(57)【要約】  本発明は、新規な２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性関連の疾患の治療、特には過剰増殖性及び／又は血管新生障害の治療のための、単独薬剤として若しくは他の有効成分と組み合わせてのそれら化合物若しくは組成物の使用に関するものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化１】
2019507770.tif 000019
［式中、
Ｒ１は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表し；
Ｒ１′は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表し；
又は
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それは、−ＯＨ及び＝Ｏから独立に選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ１′が−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す、請求項１に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表し；
Ｒ１′が−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す、請求項１に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ及び＝Ｏから独立に選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている、請求項１に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ及び＝Ｏ置換基で置換されている、請求項１若しくは４に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ置換基で置換されている、請求項１若しくは４に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが＝Ｏ置換基で置換されている、請求項１若しくは４に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが＝Ｏ置換基で置換されており、前記＝Ｏ基が前記Ｎ−原子に隣接する炭素原子に結合している、請求項１、４若しくは７のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【請求項９】
下記のものである請求項１若しくは２に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化２】
2019507770.tif 000020
【請求項１０】
下記のものである請求項１若しくは３に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化３】
2019507770.tif 000021
【請求項１１】
下記のものである請求項１、４若しくは５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化４】
2019507770.tif 000022
【請求項１２】
下記のものである請求項１、４若しくは５のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化５】
2019507770.tif 000023
【請求項１３】
下記のものである請求項１、４若しくは７のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体。
【化６】
2019507770.tif 000024
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又は該化合物の生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体及び薬学的に許容される希釈剤若しくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が治療上有効量で存在する、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも一つのさらなる活性化合物をさらに含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記さらなる活性化合物が、抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不斉脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗糖尿病剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤又は抗ウィルス剤である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記さらなる活性化合物が、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン又はこれらの組み合わせである請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
容器、請求項２９の医薬組成物及び哺乳動物における疾患若しくは状態を治療するための医薬組成物の使用に関する説明書を含む、包装された医薬組成物。
【請求項２０】
細胞を、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の１以上の化合物と接触させることを含む、細胞におけるホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法。
【請求項２１】
哺乳動物におけるホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害が介在する障害の治療方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の１以上の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
前記ホスホチジルイノシトール（ｐｈｏｓｐｈｏｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏ）−３−キナーゼが介在する障害が、血管新生障害、炎症障害、自己免疫障害、心血管障害、神経変性障害、代謝障害、侵害受容障害、眼科障害、肺障害又は腎臓障害である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記心血管障害が、血栓症、肺高血圧、心肥大、アテローム性動脈硬化又は心不全である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記炎症障害がＣＯＰＤである、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記血管新生障害が、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症、黄斑変性症、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ、再狭窄、ステント内再狭窄又は移植血管再狭窄である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
哺乳動物における過剰増殖障害の治療方法であって、処置を必要とする哺乳動物に、治療上有効量の１以上の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２７】
前記過剰増殖障害ががんである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記がんが、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体又は固形腫瘍の遠位転移である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記がんが、リンパ腫、肉腫又は白血病である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
哺乳動物における過剰増殖障害の治療で使用される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
化合物の前記使用において、前記過剰増殖障害ががんである、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
化合物の前記使用において、前記がんが、乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体又は固形腫瘍の遠位転移である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
化合物の前記使用において、前記がんが、リンパ腫、肉腫又は白血病である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
化合物の前記使用において、前記消化管のがんが結腸直腸がんである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３５】
化合物の前記使用において、前記気道のがんが非小細胞肺癌である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３６】
化合物の前記使用において、前記リンパ腫が非ホジキンリンパ腫である、請求項３３に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、そのような化合物を含む医薬組成物及び単独剤として若しくは他の有効成分との組み合わせでのホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性関連の疾患の治療、特に過剰増殖性及び／又は血管新生障害の治療のためのそれらの化合物若しくは組成物の使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
過去１０年間で、異常活性のタンパク質キナーゼを標的とする抗がん薬開発の考え方によって、多くの成功が得られてきた。タンパク質キナーゼの作用に加えて、脂質キナーゼも、非常に重要な調節セカンドメッセンジャーを発生させる上で重要な役割を果たす。脂質キナーゼ類のＰＩ３Ｋファミリーは、３′−ホスホイノシチド類を発生させ、それは広範囲のシグナル伝達カスケードを開始して、各種細胞標的に結合し、それらを活性化させる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｔｏｋｅｒ，  ２００２；Ｐｅｎｄａｒｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｄｏｗｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。これらのカスケードは最終的に、細胞増殖、細胞生存、分化、小胞輸送、移動、及び走化性などの複数の細胞プロセスにおける変化を誘発する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋ類は、構造及び基質選択の両方における相違に基づいて三つの異なる分類に分けることができる。ＰＩ３Ｋ類のクラスＩＩファミリーの構成員が腫瘍増殖の調節において示唆されているが（Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｓｈｅｐａｒｄ，  ２００１；Ｔｒａｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）、非常に多くの研究が、クラスＩ酵素及びそれらのがんにおける役割に焦点を当てたものであった（Ｖｉｖａｎｃｏ  Ａｎｄ  Ｓａｗｙｅｒｓ，  ２００２；Ｗｏｒｋｍａｎ，  ２００４，  Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｈｅｎｎｅｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓｔａｕｆｆｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；  Ｓｔｅｐｈｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｃｕｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。
【０００４】
クラスＩのＰＩ３Ｋ類は従来から、タンパク質サブユニット組成における差に基づいて二つの異なる下位分類に分けられている。クラスＩＡのＰＩ３Ｋ類は、ｐ８５調節サブユニットファミリーの構成員でヘテロ二量化された触媒ｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０α、β又はδ）からなる。対照的に、クラスＩＢＰＩ３Ｋ触媒サブユニット（ｐ１１０γ）は、異なるｐ１０１調節サブユニットとヘテロ二量化する（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ,  １９９９；  Ｆｕｎａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｋａｔｓｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００１によって総覧）。これらタンパク質のＣ末端は、タンパク質キナーゼに対して遠い相同性を有する触媒ドメインを含む。ＰＩ３Ｋγ構造は、クラスＩＡｐ１１０と類似しているが、Ｎ末端ｐ８５結合部位を欠いている（Ｄｏｍｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ,  １９９７）。全体構造においては類似していても、触媒ｐ１１０サブユニット間の相同性は低ないし中等度である。ＰＩ３Ｋアイソフォーム間の最も高い相同性は、キナーゼドメインのキナーゼポケットにおけるものである。
【０００５】
クラスＩＡ  ＰＩ３Ｋアイソフォームは、ｐ８５調節サブユニットを介して活性化受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、ｃ−ＫＩＴ、ＣＳＦ−Ｒ及びＭｅｔなど）、又はチロシンリン酸化アダプタータンパク質（Ｇｒｂ２、Ｃｂｌ、ＩＲＳ−１又はＧａｂ１など）と会合することで、脂質キナーゼ活性の刺激を生じる。ｐ１１０β及びｐ１１０γアイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化は、活性化型のｒａｓ腫瘍遺伝子への結合に応答して生じることが明らかになっている（Ｋｏｄａｋｉ  ｅｔ  ａｌ,  １９９４）。実際、これらアイソフォームの腫瘍遺伝子活性は、ｒａｓへの結合を必要とする可能性がある（Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００６）。対照的に、ｐ１１０α及びｐ１１０δアイソフォームは、Ａｋｔの構成的活性化により、ｒａｓ結合とは独立に腫瘍遺伝子活性を示す。
【０００６】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ類は、ＰＩ（４，５）Ｐ２［ＰＩＰ２］のＰＩ（３，４，５）Ｐ３［ＰＩＰ３］への変換を触媒する。ＰＩ３ＫによるＰＩＰ３産生は、細胞増殖、細胞生存、分化及び細胞遊走の生理的エンドポイントを調節及び調整する複数のシグナル伝達プロセスに影響する。ＰＩＰ３は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ、ＰＤＫ１及びＡｋｔプロトオンコジーン産生物などのプレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質によって結合して、これらのタンパク質を活性シグナル伝達の領域に局在させ、さらにそれらの活性化に直接寄与する（Ｋｌｉｐｐｅｌ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９７；  Ｆｌｅｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｉｔｏｈ  ａｎｄ  Ｔａｋｅｎａｗａ,  ２００２；  Ｌｅｍｍｏｎ,  ２００３）。このＡｋｔを用いたＰＤＫ１の共局在化により、Ａｋｔのリン酸化及び活性化が促進される。Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔのカルボキシ末端リン酸化は、Ａｋｔ活性化ループにおけるＴｈｒ３０８にリン酸化を促進する（Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｔｓｉｃｈｌｉｓ,  ２００１；  Ｈｏｄｇｅｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；  Ｓｃｈｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；Ｈｒｅｓｋｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３）。活性となると、Ａｋｔは、細胞周期進行及び細胞生存に直接影響する経路の複数の調節キナーゼをリン酸化及び調節する。
【０００７】
Ａｋｔ活性化の効果の多くが、細胞生存に影響を与え、一般的に癌において無調節状態となる経路の負の調節を介して介在している。Ａｋｔは、アポトーシス及び細胞周期機構の構成要素を調節することで、腫瘍細胞生存を促進するものである。Ａｋｔは、アポトーシス促進性のＢＡＤタンパク質をリン酸化及び失活させるいくつかのキナーゼの一つである（ｄｅｌ  Ｐａｓｏ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９７；  Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９９）。Ａｋｔはさらに、Ｓｅｒ１９６上のカスパーゼをリン酸化することでシトクロムＣ依存性カスパーゼ活性化を遮断することにより、細胞生存を促進し得る（Ｃａｒｄｏｎｅ  ｅｔ  ａｌ．,  １９９８）。
【０００８】
Ａｋｔは、いくつかのレベルで遺伝子転写に影響する。Ｓｅｒ１６６及びＳｅｒ１８６上のＭＤＭ２  Ｅ３ユビキチンリガーゼのＡｋｔ介在リン酸化は、ＭＤＭ２の核内移行並びにユビキチンリガーゼ複合体の形成及び活性化を促進する。核ＭＤＭ２は、ＬＹ２９４００２によって遮断され得るプロセスである分解のためのｐ５３腫瘍抑制因子を標的とする（Ｙａｐ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｏｇａｒａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２）。ＭＤＭ２によるｐ５３の低下は、ｐ５３調節のアポトーシス促進遺伝子（例えば、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ＰＵＭＡ及びＤＲ５）、細胞周期阻害剤であるｐ２１Ｃｉｐ１及びＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の転写に悪影響を与える（Ｍｏｍａｎｄ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｈｕｐｐ  ｅｔ  ａｌ．,  ２０００；  Ｍａｙｏ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００２；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．,  ２００３）。同様に、フォークヘッド転写因子ＦＫＨＲ、ＦＫＨＲＬ及びＡＦＸのＡｋｔ介在リン酸化（Ｋｏｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｔａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）が、１４−３−３タンパク質へのそれらの結合及び細胞核から細胞質ゾルへの搬出を促進する（Ｂｒｕｎｅｔ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。フォークヘッド活性のこの機能的失活も、Ｆａｓリガンド（Ｃｉｅｃｈｏｍｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）Ｂｉｍ、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリー構成員（Ｄｉｊｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）及びアンジオポイエチン−１（Ａｎｇ−１）拮抗薬、Ａｎｇ−２（Ｄａｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）の転写などのアポトーシス促進遺伝子及び血管形成促進遺伝子転写に影響を与える。フォークヘッド転写因子は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）阻害剤ｐ２７Ｋｉｐ１の発現を調節する。実際、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｐ２７Ｋｉｐ１発現を誘発して、Ｃｄｋ１阻害、細胞周期停止及びアポトーシスを生じることが示されている（Ｄｉｊｋｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。Ａｋｔはまた、Ｔｈｒ１４５上のｐ２１Ｃｉｐ１及びＴｈｒ１５７上のｐ２７Ｋｉｐ１をリン酸化して、それらの１４−３−３タンパク質との会合を促進することで、核外搬出及び細胞質保持を生じて、それらの核Ｃｄｋ類の阻害を防止すると報告されている（Ｚｈｏｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｍｏｔｔｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｓｅｋｉｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。これらの効果に加えて、ＡｋｔはＩＫＫをリン酸化して（Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ  ａｎｄ  Ｍａｋａｒｏｖ，  １９９９）、ＩκＢのリン酸化及び分解と、それに続くＮＦκＢの核転座を生じることで、ＩＡＰ及びＢｃｌ−ＸＬなどの生存遺伝子の発現を生じる。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、アポトーシスの誘発に関連するＪＮＫ及びｐ３８ＭＡＰＫＭＡＰキナーゼを介してアポトーシスの抑制に関連づけられている。Ａｋｔは、２種類のＪＮＫ／ｐ３８調節キナーゼ、すなわちアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）（Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１：Ｌｉａｏ  ａｎｄ  Ｈｕｎｇ，  ２００３；Ｙｕａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）及び混合系統キナーゼ３（ＭＬＫ３）（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；Ｂａｒｔｈｗａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｆｉｇｕｅｒｏａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；）のリン酸化及び阻害を介してＪＮＫ及びｐ３８ＭＡＰＫシグナル伝達を抑制するものと推定されている。ｐ３８ＭＡＰＫ活性の誘発は、細胞傷害剤で処理した腫瘍で観察され、その薬剤が細胞死を誘発する上で必要である（総覧：Ｏｌｓｏｎ  ａｎｄ  Ｈａｌｌａｈａｎ，  ２００４）。従って、ＰＩ３Ｋ経路の阻害剤は、併用投与される細胞傷害剤の活性を高める可能性がある。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達における別の役割には、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の調節による細胞周期進行の調節が関与する。ＧＳＫ３活性は、静止細胞で上昇し、そこではそれがＳｅｒ２８６上のサイクリンＤ１をリン酸化し、ユビキチン化及び分解のためのタンパク質を標的とし（Ｄｉｅｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、Ｓ期への移行を遮断する。Ａｋｔは、Ｓｅｒ９上でのリン酸化を介してＧＳＫ３活性を阻害する（Ｃｒｏｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５）。これにより、細胞周期進行を促進するサイクリンＤ１レベルの上昇が生じる。ＧＳＫ３活性の阻害は、ｗｎｔ／β−カテニンシグナル伝達経路の活性化を介して細胞増殖にも影響する（Ａｂｂｏｓｈ  ａｎｄ  Ｎｅｐｈｅｗ，  ２００５；Ｎａｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗｉｌｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；Ｓｅｇｒｅｌｌｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。ＧＳＫ３のＡｋｔ介在リン酸化によって、β−カテニンタンパク質の安定化及び核局在化を生じ、それによって次に、β−カテニン／Ｔｃｆ経路の標的であるｃ−ｍｙｃ及びサイクリンＤ１の発現増加を生じる。
【００１１】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は腫瘍遺伝子及び腫瘍抑制因子の両方に関連するシグナル伝達ネットワークの多くのものによって利用されているが、ＰＩ３Ｋ及びそれの活性は癌に直接関連付けられている。ｐ１１０α及びｐ１１０βアイソフォームの両方の過剰発現が、膀胱及び結腸の腫瘍及び細胞株で認められており、過剰発現は概してＰＩ３Ｋ活性上昇と相関している（Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ｐ１１０αの過剰発現は、卵巣及び子宮頸の腫瘍及び腫瘍細胞株で、さらには肺扁平上皮癌でも報告されている。子宮頸及び卵巣の腫瘍系におけるｐ１１０αの過剰発現は、ＰＩ３Ｋ活性上昇と関連している（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ＰＩ３Ｋ活性上昇は結腸直腸癌で認められており（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）、発現増加が乳癌で認められている（Ｇｅｒｓｈｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。
【００１２】
この数年間かけて、ｐ１１０αをコードする遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）における体細胞変異が多くの癌において確認されている。今日までに集められたデータから、結腸直腸癌の約３２％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｉｋｅｎｏｕｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、乳癌の１８％から４０％（Ｂａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、グリア芽細胞腫の２７％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｈａｒｔｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５、Ｇａｌｌｉａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）、胃癌の２５％（Ｂｙｕｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、肝細胞癌の３６％（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、卵巣癌の４％から１２％（Ｌｅｖｉｎｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）、肺癌の４％（Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｗｈｙｔｅ  ａｎｄ  Ｈｏｌｂｅｃｋ，  ２００６）及び子宮内膜癌の４０％以下（Ｏｄａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）でＰＩＫ３ＣＡが突然変異していることが示唆される。ＰＩＫ３ＣＡ突然変異は、乏突起膠腫（ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｍａ）、星状細胞腫、髄芽腫及び甲状腺腫瘍でも報告されている（Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｇａｒｃｉａ−Ｒｏｓｔａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。突然変異が高頻度で観察されたことに基づくと、ＰＩＫ３ＣＡが、癌に関連する二つの最も高頻度で突然変異する遺伝子の一つであり、他方は、Ｋ−ｒａｓである。８０％を超えるＰＩＫ３ＣＡ突然変異が、そのタンパク質の二つの領域、すなわち、らせんドメイン（Ｅ５４５Ｋ）及び触媒ドメイン（Ｈ１０４７Ｒ）内にある。生化学的分析及びタンパク質発現研究により、両方の突然変異によって構成的ｐ１１０α触媒活性の上昇が生じ、実際にその突然変異は発癌性であることが示されている（Ｂａｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６；Ｋａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａｍｕｅｌｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｓａｍｕｅｌｓ  ａｎｄ  Ｅｒｉｃｓｏｎ，  ２００６）。最近、ＰＩＫ３ＣＡノックアウトマウス胎仔線維芽細胞が各種増殖因子受容体（ＩＧＦ−１、インシュリン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ）から下流のシグナル伝達において欠損があり、各種発癌性ＲＴＫ（ＩＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ及びＥＧＦＲの体細胞性活性化突然変異体、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ）による形質転換に対して抵抗性であると報告されている（Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。
【００１３】
イン・ビボでのＰＩ３Ｋの機能研究で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在低下がヌードマウスにおけるＡｋｔリン酸化及びＨｅＬａ細胞腫瘍増殖の両方を阻害することが示されている（Ｃｚａｕｄｅｒｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３）。同様の実験で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在低下も、イン・ビトロ及びイン・ビボで悪性神経膠腫細胞の成長を阻害することが示された（Ｐｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６）。ドミナント・ネガティブｐ８５調節サブユニットによるＰＩ３Ｋ機能の阻害は、有糸分裂誘発及び細胞形質転換を遮断することができる（Ｈｕａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６；Ｒａｈｉｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６）。脂質キナーゼ活性上昇を生じるＰＩ３Ｋのｐ８５α及びｐ８５β調節サブユニットをコードする遺伝子におけるいくつかの体細胞突然変異が、多くの癌細胞でも確認されている（Ｊａｎｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｊｉｍｅｎｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｐｈｉｌｐ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；Ｊｕｃｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｓｈｅｋａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。中和ＰＩ３Ｋ抗体も有糸分裂誘発を遮断し、イン・ビトロでアポトーシスを誘発することができる（Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４：Ｒｏｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）。ＰＩ３Ｋ阻害剤ＬＹ２９４００２及びワートマニンを用いるイン・ビボ原理証明研究で、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害によって、イン・ビボでの腫瘍増殖が遅くなることが示されている（Ｐｏｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９４；Ｓｈｕｌｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；Ｓｅｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｉｈｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。
【００１４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の過剰発現又はそれの脂質キナーゼ活性の刺激は、標的アプローチ（イマチニブ及びトラツズマブなど）及び細胞傷害性化学療法アプローチの両方、並びに放射線療法に対する抵抗性に関連する（Ｗｅｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００２；Ｇｕｐｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｏｓａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｎａｇａｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４；Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００５）。ＰＩ３Ｋの活性化が、前立腺癌細胞における多剤抵抗性タンパク質−１（ＭＲＰ−１）の発現及びその後の化学療法に対する抵抗性の誘発を生じることも明らかになっている（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。
【００１５】
腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要性は、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子、ＰＩ（３）Ｐホスファターゼがヒト癌において最も共通に失活する遺伝子であるという知見によってさらに理解される（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７、Ｓｔｅｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７；Ａｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；Ｉｓｈｉｉ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９）。ＰＴＥＮは、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を脱リン酸してＰＩ（４，５）Ｐ２とすることで、ＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達に拮抗する。機能的に不活性なＰＴＥＮを含む細胞は、上昇したＰＩＰ３レベル、高レベルのＰＩ３Ｋシグナル伝達活性（Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、増殖能力上昇、及びアポトーシス促進刺激に対する感受性低下（Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８）を有する。機能性ＰＴＥＮの再構成は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を抑制し（Ｔａｙｌｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００）、細胞増殖を阻害し、アポトーシス促進刺激に対して細胞を再感作する（Ｍｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；Ｚｈａｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００４）。同様に、機能性ＰＴＥＮを欠く腫瘍におけるＰＴＥＮ機能の回復は、イン・ビボで腫瘍増殖を阻害し（Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００３；Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  ２００３）、細胞傷害剤に対して細胞を感作する（Ｔａｎａｋａ  ａｎｄ  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  ２００３）。
【００１６】
クラスＩファミリーのＰＩ３Ｋは明瞭に、細胞生存及び細胞増殖を促進する複数のシグナル伝達経路における調節において重要な役割を果たし、それらの脂質キナーゼ活性の活性化はヒト悪性腫瘍の発達に大きく寄与する。さらに、ＰＩ３Ｋの阻害は、化学療法剤に対する抵抗性の根底にある細胞機序を回避し得るものである。従って、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の強力な阻害剤は、腫瘍増殖を阻害するだけではなく、イン・ビボでのアポトーシス促進刺激に対して腫瘍細胞を感作する能力も有するものと考えられる。
【００１７】
化学誘引物質受容体から生じるシグナル伝達経路は、炎症疾患における白血球運動性を制御する上で重要な標的であると考えられる。白血球輸送は、ヘテロ三量体ＧＰＣＲを活性化することで、各種の下流細胞内事象を誘発する化学誘引因子によって制御される。遊離Ｃａ２＋の動員、細胞骨格再構築及び指向性運動を生じるこれら経路の一つによるシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ活性によって産生される脂質由来の第２メッセンジャーによって決まる（Ｗｙｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０００；Ｓｔｅｉｎ  ａｎｄ  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  ２０００）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋγは基底線ｃＡＭＰレベルを調節し、細胞における収縮性を制御する。最近の研究で、基底線ｃＡＭＰレベルにおける変化が突然変異マウスにおける収縮性上昇に寄与することが示されている。従って、この研究は、ＰＩ３Ｋγ阻害剤が鬱血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不全、心肥大、アテローム性動脈硬化、血栓塞栓症及び糖尿病の治療の可能性を提供するであろうことを示している。
【００１９】
ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＧＰＣＲからのシグナル伝達を遮断し、各種免疫細胞の活性化を遮断して、喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、関節疾患、関節リウマチ及びグレーブス病などの自己免疫病、糖尿病、癌、心筋収縮障害、血栓塞栓症及びアテローム性動脈硬化などの炎症疾患及び免疫調節疾患の治療の可能性を有する広い抗炎症プロファイルを生じることが期待されると考えられる。
【００２０】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド（１０）（以下、「コパンリシブ」と称する）は、クラスＩホスファチジルイノシトール−３−キナーゼ類（ＰＩ３Ｋ類）を阻害する新規な作用機序を有する一般用抗癌剤である。ＰＩ３Ｋ類が生存及び増殖のための表面受容体からの細胞シグナル伝達において中心的役割を果たすことから、このクラスのキナーゼ類は魅力的な標的である。コパンリシブは、イン・ビトロ及びイン・ビボの両方で多くの組織型の腫瘍に対して広い活性スペクトルを示す。
【００２１】
コパンリシブは、２００４年４月８日にＷＯ０４／０２９０５５Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１０３７７（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）、２６頁以降に記載の方法に従って合成することができる。
【００２２】
コパンリシブは、２００８年６月１２日にＷＯ２００８／０７０１５０Ａ１として公開された国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０２４９８５（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１３の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドとして公開されている。
【００２３】
コパンリシブは、ＷＯ２００８／０７０１５０、９頁以降及び４２頁以降に記載の方法に従って合成することができる。前記の式（Ｉ）化合物についての生物試験データが、ＷＯ２００８／０７０１５０の１０１頁から１０７頁にある。
【００２４】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩（１１）、（以下、「コパンリシブ２塩酸塩」と称される）が、２０１２年１０月１１日にＷＯ２０１２／１３６５５３として公開の国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ２０１２／０５５６００（参照によって全体が本明細書に組み込まれる）で、実施例１及び２の化合物：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド２塩酸塩として公開されており、それは前記実施例１及び２に記載の方法に従って合成することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】ＷＯ０４／０２９０５５Ａ１
【特許文献２】ＷＯ２００８／０７０１５０
【特許文献３】ＷＯ２０１２／１３６５５３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
しかしながら、上記の最新技術には、本明細書で記載及び定義の、下記において「本発明の化合物」と称される、本明細書に記載の具体的な２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ−［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド類、又はそれらの立体異性体、互変異体、Ｎ−オキサイド、水和物、溶媒和物若しくは塩、又はそれらの混合物や、それらの薬理活性については記載されていない。
【００２７】
前記本発明の化合物が驚くべき及び有利な特性を有し、特にそれらが抗増殖活性を示すことから、過剰増殖関連の障害を予防若しくは治療する上で有用であることが見出され、それが本発明の基礎を構成する。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
第１の態様によれば、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【化１】
2019507770.tif 000002
【００２９】
式中、
Ｒ１は、水素原子又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表し；
Ｒ１′は、−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表し；
又は
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それは、−ＯＨ及び＝Ｏから独立に選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている。
【００３０】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１が水素原子を表し；
Ｒ１′が−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３１】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ基を表し；
Ｒ１′が−（ＣＨ２）２ＯＨ基を表す、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３２】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ及び＝Ｏから独立に選択される１個若しくは２個の置換基によって置換されている、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３３】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ及び＝Ｏ置換基で置換されている、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３４】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが−ＯＨ置換基で置換されている、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３５】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが＝Ｏ置換基で置換されている、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３６】
第１の態様の１実施形態において、本発明は、
Ｒ１及びＲ１′が、それらが結合しているＮ−原子とともに、モルホリニル基を形成しており、それが＝Ｏ置換基で置換されており、前記＝Ｏ基が前記Ｎ−原子に隣接する炭素原子に結合している、一般式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３７】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化２】
2019507770.tif 000003
2019507770.tif 000004
【００３８】
から選択される式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００３９】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化３】
2019507770.tif 000005
【００４０】
である式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００４１】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化４】
2019507770.tif 000006
【００４２】
である式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００４３】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化５】
2019507770.tif 000007
【００４４】
である式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００４５】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化６】
2019507770.tif 000008
【００４６】
である式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００４７】
第１の態様の別の実施形態において、本発明は、
【化７】
2019507770.tif 000009
【００４８】
である式（Ｉ）の化合物又はそれの生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物若しくは立体異性体に関するものである。
【００４９】
化学名と描かれた化学構造との間に不一致がある場合、描かれた化学構造の方が、与えられた化学名に優先する。
【００５０】
理論及び機序に拘束されるものではないが、本発明の化合物は、特に、活性が、化合物の化学構造、特にはＲ１がＲ５及びＲ５′で置換されていても良いアミノであることによる化合物の塩基性に基づくものであると考えられたことから、先行技術の化合物に勝るホスファチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害についての驚くべき活性並びに化学的及び構造的安定性を示す。
【００５１】
定義
化合物、塩、多形体、水和物、溶媒和物などの用語の複数形が本明細書で使用されている場合、それは、単一の化合物、塩、多形体、異性体、水和物、溶媒和物なども意味するものと理解される。
【００５２】
本発明の化合物は、所望の各種置換基の位置および性質に応じて、１以上の不斉中心を含むことができる。不斉炭素原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配置で存在して、単一の不斉中心の場合にはラセミ混合物を、複数の不斉中心の場合はジアステレオマー混合物を生じることができる。ある場合では、所定の結合、例えば、指定された化合物の二つの置換された芳香族基に隣接する中心結合を中心とした回転が制限されているために、不斉が存在する可能性もある。環上の置換基は、シス型又はトランス型でも存在し得る。そのような配置（エナンチオマー及びジアステレオマーを含む）全てが本発明の範囲に包含されるものとする。好ましい化合物は、より望ましい生理活性を生じるものである。本発明の化合物の分離された、純粋な、又は部分的に精製された異性体及び立体異性体又はラセミ混合物若しくはジアステレオマー混合物も、本発明の範囲に包含される。そのような取得物の精製及び分離は、当業界で公知の標準的な技術によって行うことができる。
【００５３】
本発明は、全ての実施例化合物の薬学的に許容される塩、共沈物、代謝物、水和物、溶媒和物及びプロドラッグなどの、本明細書に開示の化合物の有用な形態に関するものでもある。さらに、本発明の化合物が遊離型で、例えば遊離塩基として、又は遊離酸として、又は両性イオンとして存在することができ、又は塩の形態で存在することができる。前記塩は、いずれかの塩、有機又は無機付加塩、特には、薬学において一般に使用されるか、例えば、本発明の化合物を単離若しくは精製するのに使用される薬学的に許容される有機若しくは無機付加塩であることができる。
【００５４】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の無機若しくは有機酸付加塩を指す。例えば、Ｓ．  Ｍ．  Ｂｅｒｇｅ，  ｅｔ  ａｌ．  ″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，″  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，  ６６，  １−１９を参照する。
【００５５】
本発明の化合物の好適な薬学的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である鎖状又は環状の窒素原子を有する本発明の化合物の酸付加塩であることができ、例えば、無機酸、又は「鉱酸」、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、重硫酸、リン酸若しくは硝酸との酸付加塩、又は有機酸、例えばギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、樟脳酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、パモ酸、ペクチン酸、３−フェニルプロピオン酸、ピバリン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ナフタリンジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、Ｄ−グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸若しくはチオシアン酸との酸付加塩などがある。
【００５６】
十分に酸性である本発明の化合物の別の好適に薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えばナトリウム若しくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム、マグネシウム若しくはストロンチウム塩、又はアルミニウム若しくは亜鉛塩、又はアンモニアから又は１〜２０個の炭素原子を有する有機１級、２級若しくは３級アミン、例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、ジエチルアミノエタノール、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、１，２−エチレンジアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル−グルカミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−グルカミン、Ｎ−エチル−グルカミン、１，６−ヘキサンジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、２−アミノ−１，３−プロパンジオール、３−アミノ−１，２−プロパンジオール、４−アミノ−１，２，３−ブタントリオールから誘導されるアンモニウム塩、又は１〜２０個の炭素原子を有する四級アンモニウムイオン、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラ（ｎ−プロピル）アンモニウム、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウム、コリン又はベンザルコニウムとの塩である。
【００５７】
さらに、特許請求の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のいずれかにより、当該化合物を適切な無機若しくは有機酸と反応させることで製造可能であることも、当業者であれば理解するであろう。或いは、本発明の酸性化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩は、各種の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることで製造される。
【００５８】
本発明は、本発明の化合物の全ての可能な塩を、単一の塩として、又はあらゆる比率での前記塩の混合物として含む。
【００５９】
本明細書において、特には実施例セクションにおいて、本発明の中間体及び実施例の合成において、化合物が相当する塩基若しくは酸との塩型として言及される場合、個々の製造及び／又は精製プロセスによって得られる当該塩型の正確な化学量論組成は、ほとんどの場合で未知である。
【００６０】
別段の断りがない限り、例えば「塩酸塩」、「トリフルオロ酢酸塩」、「ナトリウム塩」又は「ｘＨＣｌ」、「ｘＣＦ３ＣＯＯＨ」、「ｘＮａ＋」などの塩に関する化学名もしくは構造式への接尾辞は、例えば塩形態を意味するものであり、その塩型の化学量論についての記述はない。
【００６１】
これは、合成中間体又は実施例化合物又はそれらの塩が、記載の製造方法及び／又は精製方法によって、（定義される場合）化学量論組成未知で水和物などの溶媒和物として得られている場合にも同様に当てはまる。
【００６２】
本発明に関しての溶媒和物は、固体での溶媒及び本発明の化合物の錯体である。例示溶媒和物は、本発明の化合物とエタノール又はメタノールとの錯体を含むものと考えられるが、それに限定されるものではない。水和物は、溶媒が水である特定の形態の溶媒和物である。
【００６３】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明は、１以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関するものでもある。
【００６４】
本発明による化合物が全身及び／又は局所活性を有することが可能である。これに関しては、それらは好適な形態で、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、口腔、直腸、膣、皮膚、経皮、結膜、耳経路を介して、又はインプラント若しくはステントとして投与することができる。
【００６５】
これらの投与経路に関して、本発明による化合物を好適な投与形態で投与することができる。
【００６６】
経口投与に関して、本発明による化合物を、本発明の化合物を急速に及び／又は調整された形で送達する当業界で公知の剤形に製剤することができ、例えば錠剤（素錠又はコート錠、例えば、遅延して溶解するか不溶である腸溶性若しくは徐放性コーティングを有するもの）、口腔内崩壊錠、フィルム／ウェハ、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬若しくは軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、粒剤、ペレット、粉剤、乳濁液、懸濁液、エアロゾル又は液剤などがある。本発明による化合物を、結晶形態及び／又は非晶質形態及び／又は溶解形態で前記剤形に組み込むことが可能である。
【００６７】
非経口投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈、動脈、心臓内、脊髄内又は腰椎内投与）、又は吸収を伴って（例えば、筋肉、皮下、皮内、経皮又は腹腔内投与）行うことができる。非経口投与に好適な投与形態は、特には、液剤、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥品及び無菌粉剤の形態の注射及び注入用製剤である。
【００６８】
他の投与経路に好適な例は、吸入［特に、粉吸入器、ネブライザー］、点鼻剤、点鼻液、鼻噴霧剤；舌、舌下若しくは口腔投与用の錠剤／フィルム／ウェハ／カプセル剤；坐剤；点眼剤、眼軟膏剤、洗眼器、眼球挿入物、点耳剤、耳噴霧剤、耳粉剤、耳リンス、耳タンポン；膣カプセル剤、水系懸濁剤（ローション剤、攪拌混合物（ｍｉｘｔｕｒａｅ  ａｇｉｔａｎｄａｅ））、親油性懸濁液、乳濁液、軟膏、クリーム、経皮療法系（例えば、貼付剤など）、乳液、ペースト、泡剤、粉剤、インプラント又はステントである。
【００６９】
本発明による化合物は、所定の投与形態に組み込むことができる。それは、自体公知の方法で、薬学的に好適な賦形剤と混和することによって行うことができる。薬学的に好適な賦形剤には、特には、下記のものなどがある。
【００７０】
・充填剤及び担体（例えば、セルロース、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、乳糖、マンニトール、デンプン、リン酸カルシウム（例えば、Ｄｉ−Ｃａｆｏｓ（登録商標）））、
・軟膏基剤（例えば、ワセリン、パラフィン類、トリグリセリド類、ロウ類、羊毛脂、羊毛脂アルコール類、ラノリン、親水性軟膏、ポリエチレングリコール類）、
・坐剤用基剤（例えば、ポリエチレングリコール類、カカオバター、固い脂肪）、
・溶媒（例えば、水、エタノール、イソプロパノール、グリセリン、プロピレングリコール、中鎖長トリグリセリド脂肪油、液体ポリエチレングリコール類、パラフィン類）、
・界面活性剤、乳化剤、分散剤又は湿展剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、レシチン、リン脂質、脂肪アルコール類（例えば、Ｌａｎｅｔｔｅ（登録商標））、ソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｓｐａｎ（登録商標））、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類（例えば、Ｔｗｅｅｎ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリド類（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル類、ポロキサマー類（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標））、
・緩衝剤、酸及び塩基（例えばリン酸塩、炭酸塩、クエン酸、酢酸、塩酸、水酸化ナトリウム溶液、炭酸アンモニウム、トロメタモール、トリエタノールアミン）、
・等張剤（例えばグルコース、塩化ナトリウム）、
・吸着剤（例えば高分散シリカ類）、
・増粘剤、ゲル形成剤、粘稠剤及び／又は結合剤（例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、デンプン、カルボマー類、ポリアクリル酸類（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標））；アルギン酸塩、ゼラチン）、
・崩壊剤（例えば加工デンプン、カルボキシメチルセルロース−ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート（例えば、Ｅｘｐｌｏｔａｂ（登録商標））、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロース−ナトリウム（例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（登録商標）））、
・流動調整剤、潤滑剤、流動促進剤及び離型剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、高分散シリカ類（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）））、
・コーティング材料（例えば、砂糖、シェラク）及び急速若しくは調節された形態で溶解するフィルム若しくは拡散膜用のフィルム形成剤（例えばポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）））、
・カプセル材料（例えばゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、
・合成ポリマー類（例えばポリラクチド類、ポリグリコリド類、ポリアクリレート類、ポリメタクリレート類（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標））、ポリビニルピロリドン類（例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標））、ポリビニルアルコール類、ポリ酢酸ビニル類、ポリエチレンオキサイド類、ポリエチレングリコール類及びそれらのコポリマー及びブロックコポリマー）、
・可塑剤（例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン、クエン酸トリアセチル、フタル酸ジブチル）、
・浸透促進剤、
・安定剤（例えば、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビン酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル）、
・保存剤（例えばパラベン類、ソルビン酸、チオマーサル、塩化ベンザルコニウム、酢酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム）、
・着色剤（例えば、無機顔料、例えば、酸化鉄類、二酸化チタン）、
・香味剤、甘味剤、香り及び／又は臭気マスキング剤。
【００７１】
本発明はさらに、従来では１以上の薬学的に好適な賦形剤とともに少なくとも一つの本発明による化合物を含む医薬組成物、及びそれらの本発明による使用に関するものでもある。
【００７２】
過剰増殖性障害の治療方法
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療するために本発明の化合物及びそれの組成物を用いる方法に関するものである。化合物を利用して、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害、遮断、低減、低下等行う、及び／又はアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、処置を必要とするヒトなどの哺乳動物に、障害を治療するのに有効である量の本発明の化合物又はそれの薬学的に許容される塩、異性体、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物若しくはエステルを投与することを含む。
【００７３】
過剰増殖性障害には、例えば、乾癬、ケロイド及び皮膚に影響する他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍、例えば乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、眼球、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、上皮小体及びそれらの遠隔転移などがあるが、これらに限定されるものではない。それらの障害には、リンパ腫、肉腫及び白血病などもある。
【００７４】
乳がんの例には、侵襲性腺管癌、侵襲性小葉癌、非浸潤性乳管癌及び上皮内小葉癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
気道のがんの例には、小細胞及び非小細胞肺癌、並びに気管支腺腫及び胸膜肺芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
脳腫瘍の例には、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫並びに神経外胚葉及び松果体腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
男性生殖器の腫瘍には、前立腺がん及び精巣がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。女性生殖器の腫瘍には、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、膣がん及び外陰がん、並びに子宮肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７８】
消化管の腫瘍には、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、及び唾液腺のがんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
尿路の腫瘍には、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、輸尿管、尿道、並びにヒト乳頭状腎細胞がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８０】
眼球のがんには、眼球内黒色腫及び網膜芽細胞腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８１】
肝臓がんの例には、肝細胞癌（線維層板型を含むか含まない肝細胞癌）、肝内胆管癌（肝内胆管癌）及び混合肝細胞性肝内胆管癌などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８２】
皮膚がんには、扁平上皮癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８３】
頭頸部がんには、喉頭、咽頭下部、鼻咽頭、口腔咽頭がん、口唇及び口腔がん、及び扁平上皮がんなどがあるが、これらに限定されるものではない。リンパ腫には、エイズ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
肉腫には、軟組織の骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫の肉腫などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８５】
白血病には、急性骨髄白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病及び毛様細胞性白血病などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８６】
これらの障害は、ヒトにおいて十分に特性決定されているだけでなく、他の哺乳動物で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療可能である。
【００８７】
本文書を通じて言及される「治療する」又は「治療」という用語は、従来のように使用され、例えば、癌などの疾患又は障害の状態等に関して対抗、緩和、低減、軽減、改善のための対象者の管理又はケアである。
【００８８】
キナーゼ障害の治療方法
本発明は、ホスホチジルイノシトール−３−キナーゼなどの異常キナーゼ活性（例えば、チロシンキナーゼ活性）関連の障害の治療方法も提供する。
【００８９】
有効量の本発明の化合物を用いて、血管形成障害、例えばがん；炎症障害（慢性閉塞性肺障害（ＣＯＰＤ）などがあるが、これに限定されるものではない）、自己免疫障害、心血管障害（血栓症、肺高血圧、心肥大、アテローム性動脈硬化又は心不全などがあるが、これらに限定されるものではない）、神経変性障害、代謝障害、侵害受容障害、眼科障害、肺障害又は腎臓障害などの障害を治療することができる。そうではあっても、作用機序及び／又はそのキナーゼと障害との間の関係とは無関係に、そのようながん及び他の疾患を本発明の化合物で治療することができる。
【００９０】
「異常キナーゼ活性」又は「異常チロシンキナーゼ活性」という表現は、そのキナーゼをコードする遺伝子又はそれがコードするポリペチドのあらゆる異常発現又は活性を含む。そのような異常活性の例には、本遺伝子又はポリペチドの過発現、遺伝子増幅、構成的に活性若しくは活動亢進キナーゼ活性を生じる変異；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９１】
本発明はまた、その塩、多形体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）及びそれのジアステレオマー型などの本発明の化合物の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害方法も提供する。キナーゼ活性は、細胞内で（例えばイン・ビトロ）又は治療を必要とする哺乳動物対象者、特にヒト患者の細胞で阻害することができる。
【００９２】
血管新生障害の治療方法
本発明はまた、過剰及び／又は異常血管形成関連の障害及び疾患の治療方法も提供する。
【００９３】
血管形成の不適切な及び異所性発現は、生物に対して有害であり得る。多くの病態が外来性血管の成長と関連する。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞及び未熟児網膜症（Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  １９９４，  ３３１，  １４８０；  Ｐｅｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｌａｂ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  １９９５，  ７２，  ６３８）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ；Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｔｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  １９９６，  ３７，  ８５５参照）、新生血管緑内障、乾癬、後水晶体線維増殖症、血管線維腫、炎症、関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、移植血管再狭窄などがある。さらに、癌性組織及び新生物組織に関連する血液供給増加は、増殖を助けて、急速な腫瘍拡大及び転移に至る。さらに、腫瘍中の新血管及びリンパ管の成長は、異常細胞のための逃避経路を提供し、転移とその結果としての癌の拡散を助長する。従って、本発明の化合物を用いて、例えば、血管形成の阻害及び／又は低下、内皮細胞増殖又は血管形成に関与する他の種類の現象の阻害、阻止、減少、低下など並びにそのような細胞型の細胞死、又はアポトーシス誘発により、上記血管形成障害のいずれかを治療及び／又は予防することができる。
【００９４】
用量及び投与
過増殖性障害及び血管形成障害の治療若しくは予防に有用な化合物を評価することが知られる標準的実験技術に基づき、標準的毒性試験によって及び哺乳動物における上記で確認した状態の治療の決定のための標準的薬理アッセイによって、及びこれらの結果とこれらの状態を治療するのに使用される既知の医薬の結果の比較によって、本発明の化合物の有効用量を各所望の適応症の治療のために容易に決定できる。これら状態の一つの治療で投与すべき有効成分の量は、用いられる特定の化合物及び用量単位、投与形態、治療期間、治療される患者の年齢及び性別及び治療される状態の性質及び程度などを考慮して、広範囲で変動し得る。
【００９５】
投与される有効成分の総量は、一般的に約０．００１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１から３回の投与から４週間毎に１回の投与の範囲である。さらに、患者が一定期間薬物を投与されない「休薬日」が、薬理効果と耐容性の全体的バランスのために有益であり得る。単位用量は約０．５ｍｇから約１５００ｍｇの有効成分を含み、１日１回以上又は１日１回未満投与し得る。静脈注射、筋肉注射、皮下注射及び非経口注射及び点滴法などの注射による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与法は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与法は、好ましくは１日１から４回投与で０．１から２００ｍｇである。経皮濃度は、好ましくは０．０１から２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与法は、好ましくは０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【００９６】
当然のことながら、各患者についての特定の開始及び連続投与法は、担当診断医によって決定される状態の性質及び重度、用いる特定の化合物の活性、患者の年齢及び全身状態、投与時間、投与経路、薬物排泄速度、薬物併用などに従って変わる。所望の処置方法及び本発明の化合物又はその医薬として許容される塩又はエステル又は組成物の投与回数は、従来の治療試験を使用して当業者が決定できる。
【００９７】
併用療法
本発明の化合物は、単一の医薬剤として、又は組み合わせが許容できない副作用を引き起こさない１以上の他の医薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、本発明の化合物を、公知の抗過剰増殖剤、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不斉脈剤、抗高コレステロール血症剤、抗異脂肪血症剤、抗糖尿病剤又は抗ウィルス剤など、ならびにそれらの混合物及び組み合わせと組み合わせることができる。
【００９８】
更なる医薬薬剤は、１３１Ｉ−ｃｈＴＮＴ、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アドゥ−トラスツズマブエムタンシン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アレンドロン酸、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノグルテチミド、ヘキシルアミノレブリネート、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンセスチム、アネトールジチオレチオン、アンギオテンシンＩＩ、アンチトロンビンＩＩＩ、アプレピタント、アルシツモマブ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アキシチニブ、アザシチジン、バシリキシマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベリノスタット、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ボスチニブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、ブスルファン、カバジタキセル、カボザンチニブ、カルシウムホリナート、カルシウムレボホリナート、カペシタビン、カプロマブ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セリチニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シドフォビル、シナカルセト、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、コパンリシブ、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダブラフェニブ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デプレオチド、デスロレリン、デクスラゾキサン、塩化ジブロスピジウム、ジアンヒドロガラクチトール、ジクロフェナク、ドセタキセル、ドラセトロン、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン＋エストロン、ドロナビノール、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エンザルタミド、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エポエチンゼータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エソメプラゾール、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フェンタニル、フィルグラスチム、フルオキシメステロン、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、フォルメスタン、ホスアプレピタント、フォテムスチン、フルベストラント、ガドブトロール、ガドテリドール、ガドテル酸メグルミン、ガドベルセタミド、ガドキセト酸、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルカルピダーゼ、グルトキシム（ｇｌｕｔｏｘｉｍ）、ＧＭ−ＣＳＦ、ゴセレリン、グラニセトロン、顆粒球コロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、Ｉ−１２５シード、ランソプラゾール、イバンドロン酸、イブリツモマブ−チウキセタン、イブルチニブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インジセトロン、インカドロン酸、インゲノールメブテート、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、イオビトリドール、イオベングアン（１２３Ｉ）、イオメプロール、イピリムマブ、イリノテカン、イトラコナゾール、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、ラソコリン、レナリドマイド、レノグラスチム、レンチナン、レトロゾール、リュープロレリン、レバミソール、レボノルゲストレル、レボチロキシンナトリウム、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メラルソプロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メスナ、メタドン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、メチロシン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、モガムリズマブ、モルグラモスチム、モピダモール、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、ナビロン、ナビキシモルス、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトレキソン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ネララビン、ネリドロン酸、ニボルマブペンテトレオチド（ｎｉｖｏｌｕｍａｂｐｅｎｔｅｔｒｅｏｔｉｄｅ）、ニロチニブ、ニルタミド、ニモラゾール、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オクトレオチド、オファツムマブ、オマセタキシン・メペサクシネート、オメプラゾール、オンダンセトロン、オプレルベキン、オルゴテイン、オリロチモド、オキサリプラチン、オキシコドン、オキシメトロン、オゾガマイシン、ｐ５３遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−１０３シード、パロノセトロン、パミドロン酸、パニツムマブ、パントプラゾール、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、ＰＥＧ−エポエチンベータ（メトキシＰＥＧ−エポエチンベータ）、ペンブロリズマブ、ペグフィルグラスチム、ｐｅｇインターフェロンアルファ−２ｂ、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルフルブタン、ペルホスファミド、ペルツズマブ、ピシバニール、ピロカルピン、ピラルビシン、ピクサントロン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリビニルピロリドン＋ヒアルロン酸ナトリウム、ポリサッカライド−Ｋ、ポマリドミド、ポナチニブ、ポルフィマーナトリウム、プララトレキセート、プレドニムスチン、プレドニゾン、プロカルバジン、プロコダゾール、プロプラノロール、キナゴリド、ラベプラゾール、ラコツモマブ、塩化ラジウム−２２３、ラドチニブ、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラモセトロン、ラムシルマブ、ラニムスチン、ラスブリカーゼ、ラゾキサン、レファメチニブ、レゴラフェニブ、リセドロン酸、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、ロムルチド、ロニシクリブ、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、サツモマブ、セクレチン、シプロイセル−Ｔ、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシジダゾールナトリウム、ソラフェニブ、スタノゾロール、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タペンタドール、タソネルミン、テセロイキン、テクネチウム（９９ｍＴｃ）ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）メルペンタン、９９ｍＴｃ−ＨＹＮＩＣ−［Ｔｙｒ３］−オクトレオチド、テガフール、テガフール＋ギメラシル＋オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンα、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラマドール、トラスツズマブ、トラスツズマブエムタンシン、トレオスルファン、トレチノイン、トリフルリジン＋チピラシル、トリロスタン、トリプトレリン、トラメチニブ、トロホスファミド、トロンボポエチン、トリプトファン、ウベニメクス、バラチニブ、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ビスモデギブ、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−９０ガラスミクロスフェア、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシンであることができる。
【００９９】
概して、本発明の化合物又は組成物と組み合わせての細胞傷害剤及び／又は細胞増殖抑制剤の使用には、下記の効果があるであろう。
【０１００】
（１）いずれかの薬剤単独で投与した場合と比較して、腫瘍の増殖を低下させる上でより良好な効力を生じるか、腫瘍が消失することもあり、
（２）投与される化学療法剤の量が少なく、
（３）単一薬剤化学療法やある種の他の併用療法で認められるものと比較して、有害な薬理的合併症が少なく、患者において良好に耐容される化学療法処置が提供され、
（４）哺乳動物、特にはヒトにおいて、より広いスペクトルの異なるがん種が治療され、
（５）治療施行患者の中で、より高い応答が得られ、
（６）標準化学療法処置と比較して、治療施行患者の中で、生存期間が延長され、
（７）腫瘍進行に要する時間が長くなり、及び／又は
（８）他のがん薬剤併用によって拮抗効果が生じる既知の場合と比較して、単独使用される薬剤の場合と少なくとも同等の効力及び耐容性結果が得られる。
【０１０１】
実験の部
略称及び頭字語
当業界で通常の技術を有する有機化学者が使用する略称の総合リストが、Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ（第３版）又はｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙにある。当該リストにある略称、及び当業界で通常の技術を有する有機化学者が使用する全ての略称が、参照によって本明細書に組み込まれる。本発明に関して、化学元素は、ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，  ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  ６７ｔｈ  Ｅｄ．，  １９８６−８７の周期表に従って確認される。
【０１０２】
より具体的には、本開示全体で下記の略称を使用する場合、それらは、次の意味を有する。
【０１０３】
ａｃａｃ：アセチルアセトネート
Ａｃ２Ｏ：無水酢酸
ＡｃＯ（又はＯＡｃ）：アセテート
ａｎｈｙｄ：無水
ａｑ：水溶液
Ａｒ：アリール
ａｔｍ：気圧
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル
ＢＩＮＡＰ：２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル
Ｂｎ：ベンジル
ｂｐ：沸点
ｂｒｓ：広い一重線
Ｂｚ：ベンゾイル
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨ：ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｃ：摂氏
ｃａｌｃｄ：計算値
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＣＤ３ＯＤ：メタノール−ｄ４
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）：珪藻土フィルター剤、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）  Ｃｏｒｐ．
ＣＩ−ＭＳ：化学イオン化質量分析
１３Ｃ  ＮＭＲ：炭素−１３核磁気共鳴
ｍ−ＣＰＢＡ  ：メタ−クロロ過安息香酸
ｄ：二重線
ｄｄ：二重線の二重線
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート
ｄｅｃ：分解
ＤＩＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＩＢＡＬ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＭＡＰ：４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅ：エントゲーゲン（逆）（立体配置）
ＥＤＣｌ又はＥＤＣＩ・ＨＣｌ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＥＩ：電子衝撃
ＥＬＳＤ：蒸発光散乱検出器
ｅｑｕｉｖ：当量
ＥＳ−ＭＳ：エレクトロスプレー質量分析
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール（１００％）
ＥｔＳＨ：エタンチオール
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
Ｆｍｏｃ：９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ：ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ：ガスクロマトグラフィー−質量分析
ｈ：時間
ｈｅｘ：ヘキサン
１Ｈ  ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
ＨＭＰＡ：ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＭＰＴ：ヘキサメチルホスホリックトリアミド
ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉｎｓｏｌ：不溶性
ＩＰＡ：イソプロピルアミン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＩＲ：赤外線
Ｊ：カップリング定数（ＮＭＲスペクトル測定）
Ｌ：リットル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ：ｍｏｌ・Ｌ−１（モル濃度）
ｍ：多重線
ｍ：メタ
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
μＬ：ミクロリットル
ｍＬ：ミリリットル
μＭ：ミクロモル濃度
ｍｏｌ：モル
ｍｐ：融点
ＭＳ：質量分析スペクトラム、質量分析
Ｍｓ：メタンスルホニル
ｍ／ｚ：質量：電荷比
Ｎ：当量・Ｌ−１（規定度）
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ｎＭ：ナノモル濃度
ＮＭＭ：４−メチルモルホリン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏ：オルト
ｏｂｓｄ：実測値
ｐ：パラ
ｐ：ページ
ｐｐ：ページ
ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ：［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２：酢酸パラジウム
ｐＨ：水素イオン濃度の対数に負号を付けたもの
Ｐｈ：フェニル
ｐＫ：平衡定数の対数に負号を付けたもの
ｐＫａ：会合の平衡定数の対数に負号を付けたもの
ＰＰＡ：ポリ（リン酸）
ＰＳ−ＤＩＥＡ：ポリスチレン結合ジイソプロピルエチルアミン
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ：四重線
ｒａｃ：ラセミ体
Ｒ：右（立体配置）
Ｒｆ：遅延係数（ＴＬＣ）
ＲＴ：保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ：室温
ｓ：一重線
Ｓ：左（立体配置）
ｔ：三重線
ＴＢＤＭＳ、ＴＢＰ：ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ、ＴＰＳ：ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウム・ヘキサフルオロホスフェート
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ：トリメチルシリルクロライド
Ｔｓ：ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ：体積比
ｗ／ｖ：重量／体積比
ｗ／ｗ：重量比
Ｚ：ツザンメン（同一）（立体配置）。
【０１０４】
下記の実施例で報告されているパーセント収率は、最小モル数で用いられた出発成分に基づいたものである。空気及び水分に感受性の液体および溶液は、注射器又はカニューレによって移し、ゴム隔壁を通して反応容器中に導入した。商業用試薬及び溶媒を、さらに精製することなく使用した。「減圧下に濃縮し」という用語は、約１５ｍｍのＨｇでＢｕｃｈｉのロータリーエバポレータを用いることを指す。温度はいずれも、摂氏（℃）単位で未補正で報告している。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートガラス裏材シリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレートで行った。
【０１０５】
本発明の化合物の構造は、下記の手順の１以上を用いて確認した。
【０１０６】
ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトラムを各化合物について取得し、それは示した構造と一致していた。
【０１０７】
通常の一次元ＮＭＲスペクトル分析は、４００又は５００ＭＨｚのいずれかのＢｒｕｋｅｒ（登録商標）Ａｖａｎｃｅスペクトロメータで行った。サンプルは、重水素化溶媒に溶かした。化学シフトを、ｐｐｍスケールで報告し、通常はＴＭＳ（テトラメチルシラン）を基準とした。
【０１０８】
一般的製造方法
本発明のこの実施形態で使用される化合物の製造で用いられる特定の方法は、所望の具体的化合物によって決まる。具体的な置換基の選択などの要素が、本発明の具体的な化合物の製造において従うべき経路に影響を与える。それらの要素は、当業者であれば容易に認識するものである。
【０１０９】
本発明の化合物は、公知の化学反応及び手順を用いることで製造可能である。そうではあっても、下記の一般製造方法は、読者が本発明の化合物を合成する上で役立つものであり、より詳細な特定の実施例が下記の作業例について記載している実験の部で提供されている。
【０１１０】
本発明の化合物は、市販されているか、通常の従来の化学的方法に従って製造可能である出発材料から、従来の化学法に従って、及び／又は下記に開示の方法に従って製造することができる。当該化合物の一般的製造方法を下記に示し、代表的な化合物の製造を、実施例で具体的に説明する。
【０１１１】
本発明の化合物の合成で、及び本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成で使用することができる合成変換は、当業者に公知であるか、当業者が使用することができる。合成変換の総覧が、下記のものなどの編著にある。
【０１１２】
Ｊ．  Ｍａｒｃｈ．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ４ｔｈ  ｅｄ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９２）
Ｒ．Ｃ．  Ｌａｒｏｃｋ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）
Ｆ．Ａ．  Ｃａｒｅｙ；  Ｒ．Ｊ．  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ．  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８４）
Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ；  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ．    Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄ．；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９９）
Ｌ．Ｓ．  Ｈｅｇｅｄｕｓ．  Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ  Ｍｅｔａｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ：  Ｍｉｌｌ  Ｖａｌｌｅｙ，  ＣＡ  （１９９４）
Ｌ．Ａ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  Ｅｄ．  Ｔｈｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９９４）
Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；  Ｏ．  Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ；  Ｃ．Ｗ．  Ｒｅｅｓ，  Ｅｄｓ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９９５）
Ｇ．  Ｗｉｌｋｉｎｓｏｎ；  Ｆ．Ｇ  Ａ．  Ｓｔｏｎｅ；  Ｅ．Ｗ．  Ａｂｅｌ，  Ｅｄｓ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９８２）
Ｂ．Ｍ．  Ｔｒｏｓｔ；  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９９１）
Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；  Ｃ．Ｗ．  Ｒｅｅｓ  Ｅｄｓ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９８４）
Ａ．Ｒ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；  Ｃ．Ｗ．  Ｒｅｅｓ；  Ｅ．Ｆ．Ｖ．  Ｓｃｒｉｖｅｎ，  Ｅｄｓ．    Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ；  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９９６）
Ｃ．  Ｈａｎｓｃｈ；  Ｐ．Ｇ．  Ｓａｍｍｅｓ；  Ｊ．Ｂ．  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｅｄｓ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｏｘｆｏｒｄ，  ＵＫ  （１９９０）。
【０１１３】
さらに、合成方法及び関連するトピックについての再度の総覧には、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｔｈｅ  Ｔｏｔａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ：  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；  Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ  ＣＡ；及びＭｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ）；  Ｔｈｉｅｍｅ：  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，  Ｇｅｒｍａｎｙなどがある。さらに、合成変換のデータベースには、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（ＣＡＳ  ＯｎＬｉｎｅ又はＳｃｉＦｉｎｄｅｒのいずれかを用いて検索可能）、Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ  （Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ）（ＳｐｏｔＦｉｒｅを用いて検索可能）及びＲＥＡＣＣＳなどがある。
【０１１４】
２−アミノ−Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドの合成
【化８】
2019507770.tif 000010
【０１１５】
段階１：８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの製造
【化９】
2019507770.tif 000011
【０１１６】
８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンは、例えば、ＰＣＴ特許出願ＷＯ２００８／０７０１５０実施例１段階７に記載の方法に従って製造することができる。
【０１１７】
段階２：２−アミノ−Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドの製造
【化１０】
2019507770.tif 000012
【０１１８】
（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）３６．３ｇと、次にジイソプロピルエチルアミン３２．４ｍＬを、ＤＭＦ  １５０ｍＬ中の８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン１５ｇ及び２−アミノピリミジン−５−カルボン酸７．１ｇの混合物に加えた。反応混合物を室温で４０時間攪拌し、次に濾過した。回収固体を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物１７．４ｇを得て、それを次の段階で直接用いた。
【０１１９】
段階３：２−アミノ−Ｎ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドビス（トリフルオロアセテート）の製造
【化１１】
2019507770.tif 000013
【０１２０】
トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）８４．４ｍＬを冷却して０℃とした。２−アミノ−Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド１７．４ｇを少量ずつ加え、得られた混合物を加熱して４０℃とし、この温度で１６時間攪拌した。昇温させて７０℃とし、混合物をこの温度でさらに６時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、ジクロロメタン３０ｍＬ、ｎ−ヘキサン３０ｍＬ、ジクロロメタン：メタノールの１：１混合物（体積比）６０ｍＬ、最後にジクロロメタン３０ｍＬと共蒸留した。ｎ−ヘキサン：メタノールの１：１混合物３０ｍＬを残留物に加え、得られた懸濁液を室温で３０分間攪拌した。混合物を濾過した。回収固体をｎ−ヘキサン：メタノールの１：１混合物で２回洗浄し、真空乾燥して、１６．９ｇを得た。生成物の正確なトリフルオロ酢酸含有量は求めなかった。その生成物は、ビス（トリフルオロアセテート）として扱った。
【０１２１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、８．９８（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、１Ｈ）、４．３６−４．６５（ｍ、２Ｈ）、４．０８−４．３１（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）。
【０１２２】
段階４：４−（３−クロロプロピル）モルホリン−３−オンの製造
【化１２】
2019507770.tif 000014
【０１２３】
水素化ナトリウム（６０重量％）４．７ｇを、モルホリン−３−オン１０ｇ、１，２−ジメトキシメタン２００ｍＬ及びＤＭＦ  ２０ｍＬの混合物に加えた。その混合物を室温で３０分間攪拌した。氷水冷却浴を用い、１−ブロモ−３−クロロプロパン１８．７ｇをゆっくり加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物をジクロロメタン１００ｍＬ及び水１００ｍＬに溶かした。層を分離した。有機層を水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、ｎ−ヘプタン５０ｍＬと３回共蒸留して、所望の生成物１１．８ｇを得た。
【０１２４】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｔ、２Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ、２Ｈ）、１．９６（５重線、２Ｈ）。
【０１２５】
段階５：２−アミノ−Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドの製造
【化１３】
2019507770.tif 000015
【０１２６】
２−アミノ−Ｎ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート１６．９ｇ、炭酸セシウム４７．３ｇ、４−（３−クロロプロピル）モルホリン−３−オン１０．３ｇ、及びＤＭＦ  ４５０ｍＬの混合物を加熱して８０℃とし、この温度で２３時間攪拌した。昇温させて１００℃とし、混合物をこの温度でさらに３時間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水２００ｍＬを加えた。混合物を１時間攪拌し、濾過した。回収固体を水で２回、次にエタノールで２回洗浄し、真空乾燥して、所望の粗生成物７．３ｇを得て、それを精製せずに、次の段階で用いた。
【０１２７】
段階６：２−アミノ−Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド塩酸塩の製造
【化１４】
2019507770.tif 000016
【０１２８】
上記で合成した粗２−アミノ−Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド７．３ｇ及び水２０ｍＬの混合物に、塩酸水溶液（３７重量％）を、ｐＨ２に達するまで混合物に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。ｎ−ブタノールを濾液に加え、共沸蒸留によって水を除去した。得られた懸濁液を室温で終夜攪拌し、濾過した。回収固体をｎ−ヘプタンで洗浄し、真空乾燥して４．７ｇを得た。
【０１２９】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１３．４２（ｓ、１Ｈ）、１２．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、２Ｈ）、８．３４（ｄ、１Ｈ）、７．５５−７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、４．３３−４．５６（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ）、４．０８−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、３．８４（ｔ、２Ｈ）、３．５４（ｔ、２Ｈ）、３．４０（ｔ、２Ｈ）、２．０７（５重線、２Ｈ）。
【０１３０】
生物学的評価
本発明の化合物の使用は、例えば下記イン・ビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるそれらのイン・ビトロの活性により示され得る。イン・ビトロでの腫瘍細胞増殖アッセイにおける活性と、臨床学的設定における抗腫瘍活性との間の関連性は、当業界において十分に確立されている。例えば、タキソール（Ｓｉｌｖｅｓｔｒｉｎｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  １９９３，  １１（６），  ５２８−３５）、タキソテレ（Ｂｉｓｓｅｒｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｎｔｉ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇｓ  １９９５，  ６（３），  ３３９）及びトポイソメラーゼインヒビター（Ｅｄｅｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １９９６，  ３７（５），  ３８５−９３）の治療使用は、イン・ビトロ腫瘍増殖アッセイの使用により示されている。
【０１３１】
本発明の化合物の活性の例は、当業界において十分に知られている、イン・ビトロ、エクス・ビボ及びイン・ビボアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を示すためには、次のアッセイが使用され得る。
【０１３２】
生物学的アッセイ：
本発明の化合物の効果を次のアッセイにより試験した。
【０１３３】
［ＰＩ３Ｋαのキナーゼアッセイでの化合物のＩＣ５０値の測定］
化学薬品及びアッセイ材料：
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）及びホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）を、ＤＯＯＳＡＮ  ＳＥＲＤＡＲＹ  ＲＥＳＥＡＲＣＨ  ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ（Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ）から購入した。Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識を有するＰＩ３Ｋのヒトｐ１１０α及びｐ１１０βサブユニットの組換え切断型（ΔＮ１−１０８）を、Ｓ．フルギペルダ（Ｓ．  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）９昆虫細胞において発現した。組換えヒトＰＩ３Ｋγ（Ｓ．フルギペルダ９昆虫細胞において発現されたＣ−末端でＨｉｓ６−標識と融合した全長ヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γ）を、ＡＬＥＸＩＳ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（＃２０１−０５５−Ｃ０１０；  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）から入手した。［γ３３Ｐ］ＡＴＰ及び非標識ＡＴＰを、それぞれＡＭＥＲＳＨＡＭ  ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ  ＢＩＯＴＥＣＨ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）及びＲＯＣＨＥ  ＤＩＡＧＮＯＳＴＩＣＳ（Ｍａｎｎｈｅｉｍ，  Ｇｅｒｍａｎｙ）から購入した。シンチレーションカクテルであるＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標名）シンチレーションカクテルをＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲから購入した。Ｍａｘｉｓｏｒｐ（商標名）プレートを、ＮＡＬＧＥ  ＮＵＮＣ  ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  Ｋ．Ｋ．（Ｔｏｋｙｏ，  Ｊａｐａｎ）から購入した。さらに特定されていない他の化学薬品はいずれも、ＷＡＫＯ  ＰＵＲＥ  ＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（Ｏｓａｋａ，  Ｊａｐａｎ）から購入した。
【０１３４】
固相脂質キナーゼアッセイ
化合物によるＰＩ３Ｋαの阻害を評価するために、Ｍａｘｉｓｏｒｐ（商標名）プレートを、クロロホルム：エタノール（３：７）に溶かした５０μｇ／ｍＬ  ＰｔｄＩｎｓ及び５０μｇ／ｍＬ  ＰｔｄＳｅｒを含む溶液５０μＬ／ウェルによってコーティングした。続いてプレートを、換気フードにおいて少なくとも２時間のインキュベーションにより風乾した。反応を、２５μＬ／ウェルのアッセイ緩衝液２×（１００ｍＭ  ＭＯＰＳＯ／ＮａＯＨ、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．０、８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ（脂肪酸フリー））及び７．５ｎｇ／ウェルのＰＩ３Ｋαを脂質プレコートプレートで混合することにより準備した。２％ＤＭＳＯ中、１０倍試験化合物を加えた。５μＬ／ウェルの４０μＭ  ＡＴＰ混合物（最終１０μＭ  ＡＴＰ；２０μＣｉ／ｍＬ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ）を加えることにより、反応を開始した。室温で２時間インキュベーションした後、５μＬ／ウェルの停止溶液（２５ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えることで反応を停止した。次に、プレートをＴｒｉｓ緩衝生理食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．４）によって２回洗浄した。Ｕｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄ（商標名）（ＰＥＲＫＩＮ  ＥＬＭＥＲ）シンチレーション混合物を２５μＬ／ウェルで加えた。固定化ＰＩ基質に取り込まれた放射能を、ＢｅｔａＰｌａｔｅ液体シンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて測定した。
【０１３５】
それぞれの化合物濃度での％阻害を計算し、そしてＩＣ５０値を阻害曲線から求めた。
【０１３６】
下記の化合物は、固相脂質ｐ１１０αアッセイで下記のＩＣ５０値を示した。
【表１】
2019507770.tif 000017
【０１３７】
［ＰＩ３Ｋにおけるイソ酵素選択性試験］
化学薬品及びアッセイ材料：
Ｎ−末端Ｈｉｓ６−標識を有するＰＩ３Ｋのヒトｐ１１０β及びｐ１１０αサブユニットの組換切断型（ΔＮ１−１０８）を、Ｓ．フルギペルダ９昆虫細胞において発現した。組換えヒトＰＩ３Ｋγ（Ｓ．フルギペルダ９昆虫細胞において発現されたＣ−末端でＨｉｓ６−標識と融合した全長ヒトＰＩ３Ｋｐ１１０γ）を、ＡＬＥＸＩＳ  ＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ（＃２０１−０５５−Ｃ０１０；  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）から入手した。
【０１３８】
ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋγのキナーゼアッセイにおける化合物のＩＣ５０値の測定
組換え切断ｐ１１０β又は全長ｐ１１０γを用いてのキナーゼアッセイを、［ＰＩ３Ｋαのキナーゼアッセイでの化合物のＩＣ５０値の測定］の部分に記載のものと同様にして行った。ただし、それらのイソ型はそれぞれ７．５ｎｇ及び２５．０ｎｇのタンパク質／ウェルを用いてアッセイした。
【０１３９】
下記の化合物は、固相脂質キナーゼｐ１１０βアッセイで下記のＩＣ５０値を示した。
【表２】
2019507770.tif 000018
【０１４０】
［ＰＩ３Ｋα活性の細胞に基づくアッセイにおける化合物のＩＣ５０値の測定］
化学薬品及びアッセイ材料：
９６ウェルのコラーゲン処理された透明底／黒色壁のＣｏｓｔａｒプレートを、ＣＯＲＮＩＮＧ  ＬＩＦＥ  ＳＣＩＥＮＣＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ，  ＮＹ；  ａｔ．＃３９０４）から購入した。Ｇｉｂｃｏ  ＲＰＭＩ培地（カタログ番号１１８７５）、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ  ４７３）抗体（カタログ番号４４−６２１Ｇ）及び組換えＩＧＦ−１（カタログ番号ＰＨＧ００７４）をＩＮＶＩＴＲＯＧＥＮ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，  ＣＡ）から購入した。二次サル抗ウサギＩｇＧセイヨウワサビペルオキシダーゼ結合体（カタログ番号ＮＡ９３４Ｖ）及びＥＣＬ化学ルミネセンス試薬（カタログ番号ＲＰＮ  ２２０９）をＡＭＥＲＳＨＡＭ（Ｂｕｃｋｉｎｇｈａｍｓｈｉｒｅ，  ＵＫ）から購入した。細胞培養試験されたウシ血清アルブミン溶液（ＤＰＢＳ中、３５％；カタログ番号Ａ７９７９）及び全ての他の化学薬品は、ＳＩＧＭＡ（Ｓｔ．  Ｌｏｕｉｓ，  ＭＯ）から購入した。Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳ  Ｃｏｕｎｔｅｒは、ＰＥＲＫＩＮＥＬＭＥＲ（Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ，  ＭＡ）から購入した。
【０１４１】
ＩＧＦ−１誘発ＡＫＴリン酸化アッセイ
化合物によるＩＧＦ−１誘発ＡＫＴリン酸化の阻害を試験するために、Ａ５４９細胞（５×１０４個の細胞／ウェル）を、９６ウェルのコラーゲン処理した透明底／黒色壁プレート中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）／ＲＰＭＩ培地１００μＬに接種し、そして５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で終夜インキュベートした。１０倍化合物溶液（０．１％ＢＳＡ／ＲＰＭＩ中溶液）をプレートに加え、３７℃でのインキュベーションを１時間続けた。次に、全てのウェル（ただし、ＩＧＦ−１無し対照を除く）を、５％ＣＯ２インキュベーター中、３７℃で１０分間にわたり、２５ｎｇ／ｍＬ  ＩＧＦ−１で処理した。上清の除去及びＴＢＳ（１３８ｍＭ  ＮａＣｌ及び２７ｍＭ  ＫＣｌを含む、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０）によるウェルの洗浄に続いて、３．７％ホルムアルデヒド／ＴＢＳ  ２００μＬを個々のウェルに加え、プレートを４℃で１０分間インキュベートした。上清を再び除去し、メタノール（−２０℃）５０μＬに切り換え、プレートを４℃で５分間インキュベートした。次に、０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ  ２００μＬを個々のウェルに加え、プレートを室温で３０分間インキュベートした。上清を除去し、０．１％ＢＳＡ含有ＴＢＳ中１：２５０希釈した一次抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体を含む溶液５０μＬを個々のウェルに加えた（対照／バックグラウンドウェルを除く）。次に、プレートを室温で１．５時間インキュベートした。上清を除去し、個々のウェルをＴＢＳ  ２００μＬで３回、そしてＴＢＳ−Ｔ（０．１％トリトンを含むＴＢＳ）で１：１００希釈された二次サル抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ−結合体を含む溶液１００μＬで洗浄した。次に、プレートを室温で１時間インキュベートした。二次抗体を除去後、各ウェルを、冷ＴＢＳ−Ｔで６回洗浄し、ＥＣＬ  １００μＬを各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカー上に１分間置いた。次にプレートを、ルミノメトリーウィンドウを用いてＷａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２  １４２０  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ  ＨＴＳカウンターで読み取った（最大光検出は４２８ｎＭで測定される）。ＩＣ５０値を阻害曲線から求めた。
【０１４２】
マウス
ＰＩ３Ｋ阻害剤のイン・ビボ抗腫瘍効果を評価するために、効力試験を、ＮＣｒ無胸腺雌マウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，  ＮＹ）において行った。各種組織学型のヒト癌細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、対数中期培養物から回収した。細胞をペレット化し、２回洗い、無菌ＨＢＳＳ（ハンクス液）に再懸濁させ、２．５×１０６個の細胞／ｍＬの最終濃度とした。細胞を体積０．２ｍＬ（５×１０６個の細胞）で右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植した。腫瘍が平均サイズ約１００〜１２５ｍｇに達した時点で、マウスを無作為化し、処理を開始した。各実験群はマウス１０匹からなり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇ体重であった。化合物を、静脈及び経口投与のために適合する媒体に溶かした。静脈投与のために、マウスを太陽灯下に置いて５分間暖め、次に拘束装置に入れ、尾静脈に無菌２７ゲージの１／２インチ針によって注射する。経口投与では、Ｐｏｐｐｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，  ＮＹからの無菌使い捨て給餌針（２０ゲージ／１．５インチ）を使用する。腫瘍増殖を電子カリパスを用いて週２〜３回測定し、腫瘍重量（ｍｇ）を次の式に従って計算した：［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２。阻害パーセント又は腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、次の式を用いて測定当日に計算する：（１００−処理動物の平均腫瘍値（Ｔ）／対照平均腫瘍値（Ｃ）×１００）＝％Ｔ／Ｃ。注：計算に使用される対照は、「未処理対照」又は「媒体」のいずれかであって、いずれかデータの最も保存的表示を提供するものである。
【０１４３】
ラット
ＰＩ３Ｋ阻害剤のイン・ビボ抗腫瘍効果を評価するために、効力研究を、ＨＳＤ無胸腺雌ラット（Ｈａｒｌａｎ，  ＩＤ）で行った。各種組織型のヒト癌細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、対数中期培養物から回収した。細胞をペレット化し、２回洗い、無菌ＨＢＳＳ（ハンクス液）に再懸濁して２．５×１０６個の細胞／ｍＬの最終濃度とした。細胞を０．２ｍＬ体積（５×１０６個の細胞）で右脇腹に皮下（ｓ．ｃ．）移植した。腫瘍が約２００〜４００ｍｇの平均サイズに達した時点で、ラットを無作為化し、処理を開始した。各実験群は１０匹のヌードラットからなるものであった。化合物を、静脈及び経口の両方の投与のために適合性媒体に溶かした。化合物の静脈投与のため、ラットを太陽灯下に置き、５分間暖め、次に拘束装置に入れ、尾静脈に無菌２５ゲージ針を用いて、２ｍＬ／ｋｇ〜５ｍＬ／ｋｇの範囲の投与体積で静注した。経口投与では、Ｐｏｐｐｅｒ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｈｙｄｅ  Ｐａｒｋ，  ＮＹからの無菌使い捨て給餌針（１８ゲージ／２インチ針）を使用する。腫瘍増殖を電子カリパスを用いて週２〜３回測定し、腫瘍重量（ｍｇ）を次の式に従って計算した：［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２。阻害パーセント又は腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を、次の式を用いて測定当日に計算する：（１００−処理動物の平均腫瘍値（Ｔ）／対照の平均腫瘍値（Ｃ）×１００）＝％Ｔ／Ｃ。注：計算に使用される対照は、「未処理対照」又は「媒体」のいずれかであって、いずれかデータの最も保存的表示を提供するものである。
【０１４４】
当業者は、前述の情報及び当業界において入手できる情報を用いて、本発明をその完全な程度まで利用できると考えられる。当業者には、本発明が、本明細書に記載の本発明の精神又は範囲を逸脱しない限りにおいて、開示されている構造体、材料、組成物及び方法に関して改変を加えて実施可能であること、そしてそのような改変は本発明の範囲内であると見なされることは明らかであろう。実施例に記載の化合物は本発明を代表するものであり、本発明の範囲が実施例の範囲によって制限されるものではないことは理解されよう。上記の表題はガイダンスを意味するものであり、本願では、ある種の情報があり得るが、その情報は、そのような表題に関する情報が見られ得る本願における唯一の情報源であることを意図するものではない。上記で引用される全ての刊行物及び特許は参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【０１４５】
参考文献：
１．Ａｂｂｏｓｈ，  Ｐ．  Ｈ．；  Ｎｅｐｈｅｗ，  Ｋ．  Ｐ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｃｏｎｖｅｒｇｅ  ｏｎ  ｂ−ｃａｔｅｎｉｎ  ｉｎ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｔｈｙｒｏｉｄ  ２００５，  １５，  ５５１−５６１．
２．Ａｌｉ，  Ｉ．  Ｕ．；  Ｓｃｈｒｉｍｌ，  Ｌ．  Ｍ．；  Ｄｅａｎ，  Ｍ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｐｅｃｔｒａ  ｏｆ  ＰＴＥＮ／ＭＭＡＣ１  ｇｅｎｅ：  ａ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｗｉｔｈ  ｌｉｐｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ．  Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．  １９９９，  ９１，  １９２２−１９３２．
３．Ｂａｃｈｍａｎ，  Ｋ．  Ｅ．；  Ａｒｇａｎｉ，  Ｐ．；  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｓｉｌｌｉｍａｎ，  Ｎ．；  Ｐｔａｋ，  Ｊ．；  Ｓｚａｂｏ，  Ｓ．；  Ｋｏｎｉｓｈｉ，  Ｈ．；  Ｋａｒａｋａｓ，  Ｂ．；  Ｂｌａｉｒ，  Ｂ．  Ｇ．；  Ｌｉｎ，  Ｃ．；  Ｐｅｔｅｒｓ，  Ｂ．  Ａ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．；  Ｐａｒｋ，  Ｂ．  Ｈ．  Ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌ．  Ｔｈｅｒａｐ．  ２００４，  ３，  ７７２−７７５．
４．Ｂａｄｅｒ，  Ａ．  Ｇ．；  Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｃａｎｃｅｒ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｒｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １４７５−１４７９．
５．Ｂａｒｔｈｗａｌ，  Ｍ．  Ｋ．；  Ｓａｔｈｙａｎａｒａｙａｎａ，  Ｐ．；  Ｋｕｎｄｕ，  Ｃ．  Ｎ．；  Ｒａｎａ，  Ｂ．；  Ｐｒａｄｅｅｐ，  Ａ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ｃ．；  Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，  Ｊ．  Ｒ．；  Ｒａｎａ，  Ａ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｉｘｅｄ  Ｌｉｎｅａｇｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３  ｂｙ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ／ＡＫＴ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  Ｃｅｌｌ  Ｓｕｒｖｉｖａｌ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ３８９７−３９０２．
６．Ｂｅｎｉｓｔａｎｔ，  Ｃ．；  Ｃｈａｐｕｉｓ，  Ｈ．；  Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ａ）  ｉｎ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｄｅ  ｎｏｖｏ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，  １９，  ５０８３−５０９０．
７．Ｂｒｏｄｅｒｉｃｋ，  Ｄ．  Ｋ．；  Ｄｉ，  Ｃ．；  Ｐａｒｒｅｔｔ，  Ｔ．  Ｊ．；  Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．  Ｒ．；  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．；  ＭｃＬｅｎｄｏｎ，  Ｒ．  Ｅ．；  Ｆｕｌｔｓ，  Ｄ．  Ｗ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．；  Ｂｉｇｎｅｒ，  Ｄ．  Ｄ．；  Ｙａｎ，  Ｈ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｏｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｍａｓ，  ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ  ａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｓ，  ａｎｄ  ｍｅｄｕｌｌｏｂｌａｓｔｏｍａｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６４，  ５０４８−５０５０．
８．Ｂｒｏｗｎ，  Ｒ．  Ａ．；  Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，  Ｐ．  Ｒ．  Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎｏｖｅｌ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．  ２００１，  ２９，  ５３５−５３７．
９．Ｂｒｕｎｅｔ，  Ａ．；  Ｂｏｎｎｉ，  Ａ．；  Ｚｉｇｍｏｎｄ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ｌｉｎ，  Ｍ．  Ｚ．；  Ｊｕｏ，  Ｐ．；  Ｈｕ，  Ｌ．  Ｓ．；  Ａｎｄｅｒｓｏｎ，  Ｍ．  Ｊ．；  Ａｒｄｅｎ，  Ｋ．  Ｃ．；  Ｂｌｅｎｉｓ，  Ｊ．；  Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇ，  Ｍ．  Ｅ．  Ａｋｔ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｎｇ  ａｎｄ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ．  Ｃｅｌｌ  １９９９，  ９６，  ８５７−８６８．
１０．Ｂｙｕｎ，  Ｄ．−Ｓ．；  Ｃｈｏ，  Ｋ．；  Ｒｙｕ，  Ｂ．−Ｋ．；  Ｌｅｅ，  Ｍ．−Ｇ．；  Ｐａｒｋ，  Ｊ．−Ｉ．；  Ｃｈａｅ，  Ｋ．−Ｓ．；  Ｋｉｍ，  Ｈ．−Ｊ．；  Ｃｈｉ，  Ｓ．−Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｍｏｎｏａｌｌｅｌｉｃ  ｄｅｌｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｉｐｒｏｃａｌ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００３，  １０４，  ３１８−３２７．
１１．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｉ．  Ｇ．；  Ｒｕｓｓｅｌｌ，  Ｓ．  Ｅ．；  Ｃｈｏｏｎｇ，  Ｄ．  Ｙ．  Ｈ．；  Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，  Ｋ．  Ｇ．；  Ｃｉａｖａｒｅｌｌａ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｈｏｏｉ，  Ｃ．  Ｓ．  Ｆ．；  Ｃｒｉｓｔｉａｎｏ，  Ｂ．  Ｅ．；  Ｐｅａｒｓｏｎ，  Ｒ．  Ｂ．；  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｗ．  Ａ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ａｎｄ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６４，  ７６７８−７６８１．
１２．Ｃａｒｄｏｎｅ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｒｏｙ，  Ｎ．；  Ｓｔｅｎｎｉｃｋｅ，  Ｈ．  Ｒ．；  Ｓａｌｖｅｓｅｎ，  Ｇ．  Ｓ．；  Ｆｒａｎｋｅ，  Ｔ．  Ｆ．；  Ｓｔａｎｂｒｉｄｇｅ，  Ｅ．；  Ｆｒｉｓｃｈ，  Ｓ．；  Ｒｅｅｄ，  Ｊ．  Ｃ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｐｒｏｔｅａｓｅ  ｃａｓｐａｓｅ−９  ｂｙ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９８，  ２８２，  １３１８−１３２１．
１３．Ｃｈｅｎ，  Ｙ．  Ｌ．；  Ｌａｗ，  Ｐ．−Ｙ．；  Ｌｏｈ，  Ｈ．  Ｈ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：  Ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｐａｒａｄｉｇｍ  ｆｏｒ  ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００５，  ５，  ５７５−５８９．
１４．Ｃｉｅｃｈｏｍｓｋａ，  Ｉ．；  Ｐｙｒｚｙｎｓｋａ，  Ｂ．；  Ｋａｚｍｉｅｒｃｚａｋ，  Ｐ．；  Ｋａｍｉｎｓｋａ，  Ｂ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ａｒｅ  ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  ｆｏｒ  ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＦａｓＬ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｏｆ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００３，  ２２，  ７６１７−７６２７．
１５．Ｃｒｏｓｓ，  Ｄ．  Ａ．  Ｅ．；  Ａｌｅｓｓｉ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｃｏｈｅｎ，  Ｐ．；  Ａｎｄｊｅｌｋｏｖｉｃｈ，  Ｍ．；  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．  Ａ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３  ｂｙ  ｉｎｓｕｌｉｎ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９５，  ３７８，  ７８５−９．
１６．Ｃｕｌｌｙ，  Ｍ．；  Ｙｏｕ，  Ｈ．；  Ｌｅｖｉｎｅ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｍａｋ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｂｅｙｏｎｄ  ＰＴＥＮ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ：  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｓ  ａｎ  ｉｎｔｅｇｒａｔｏｒ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｉｎｐｕｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００６，  ６，  １８４−１９２．
１７．Ｃｚａｕｄｅｒｎａ，  Ｆ．；  Ｆｅｃｈｔｎｅｒ，  Ｍ．；  Ａｙｇｕｎ，  Ｈ．；  Ａｒｎｏｌｄ，  Ｗ．；  Ｋｌｉｐｐｅｌ，  Ａ．；  Ｇｉｅｓｅ，  Ｋ．；  Ｋａｕｆｍａｎｎ，  Ｊ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ（３）−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｅｍｐｌｏｙｉｎｇ  ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｓｉＲＮＡ．  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ３１，  ６７０−６８２．
１８．ｄｅｌ  Ｐｅｓｏ，  Ｌ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，  Ｍ．；  Ｐａｇｅ，  Ｃ．；  Ｈｅｒｒｅｒａ，  Ｒ．；  Ｎｕｎｅｚ，  Ｇ．  Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−３−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＡＤ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｋｔ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７８，  ６８７−６８９．
１９．Ｄｉｅｈｌ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｍ．；  Ｒｏｕｓｓｅｌ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｓｈｅｒｒ，  Ｃ．  Ｊ．  Ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ−３ｂ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ１  ｐｒｏｔｅｏｌｙｓｉｓ  ａｎｄ  ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ．  Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．  １９９８，  １２，  ３４９９−３５１１．
２０．Ｄｉｊｋｅｒｓ，  Ｐ．  Ｆ．；  Ｍｅｄｅｍａ，  Ｒ．  Ｈ．；  Ｌａｍｍｅｒｓ，  Ｊ．−Ｗ．  Ｊ．；  Ｋｏｅｎｄｅｒｍａｎ，  Ｌ．；  Ｃｏｆｆｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｏ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  Ｂｃｌ−２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｂｉｍ  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＦＫＨＲ−Ｌ１．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  ２０００，  １０，  １２０１−１２０４．
２１．Ｄｏｍｉｎ，  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｕｓｉｎｇ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｔｏ  ｄｅｆｉｎｅ  ｔｈｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  １９９７，  ４１０，  ９１−９５．
２２．Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｇｒａｙ，  Ａ．；  Ｌｕｃｏｃｑ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｐｒｏｂｉｎｇ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００５，  １５，  ２５９−２６８．
２３．Ｆｉｇｕｅｒｏａ，  Ｃ．；  Ｔａｒｒａｓ，  Ｓ．；  Ｔａｙｌｏｒ，  Ｊ．；  Ｖｏｊｔｅｋ，  Ａ．  Ｂ．  Ａｋｔ２  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＯＳＨ−ＭＬＫ−ＪＮＫ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｃｏｍｐｌｅｘ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ４７９２２−４７９２７．
２４．Ｆｌｅｍｉｎｇ，  Ｉ．  Ｎ．；  Ｇｒａｙ，  Ａ．；  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒａｃ１−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｆａｃｔｏｒ  ｔｉａｍ１  ｉｎｖｏｌｖｅｓ  ｂｏｔｈ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｎｄ  −ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０００，  ３５１，  １７３−１８２．
２５．Ｆｕｎａｋｉ，  Ｍ．；  Ｋａｔａｇｉｒｉ，  Ｈ．；  Ｉｎｕｋａｉ，  Ｋ．；  Ｋｉｋｕｃｈｉ，  Ｍ．；  Ａｓａｎｏ，  Ｔ．  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３，４  ｋｉｎａｓｅ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２０００，  １２，  １３５−１４２．
２６．Ｇａｌｌｉａ，  Ｇ．  Ｌ．；  Ｒａｎｄ，  Ｖ．；  Ｓｉｕ，  Ｉ．  Ｍ．；  Ｅｂｅｒｈａｒｔ，  Ｃ．  Ｇ．；  Ｊａｍｅｓ，  Ｃ．  Ｄ．；  Ｍａｒｉｅ，  Ｓ．  Ｋ．  Ｎ．；  Ｏｂａ−Ｓｈｉｎｊｏ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｃａｒｌｏｔｔｉ，  Ｃ．  Ｇ．；  Ｃａｂａｌｌｅｒｏ，  Ｏ．  Ｌ．；  Ｓｉｍｐｓｏｎ，  Ａ．  Ｊ．  Ｇ．；  Ｂｒｏｃｋ，  Ｍ．  Ｖ．；  Ｍａｓｓｉｏｎ，  Ｐ．  Ｐ．；  Ｃａｒｓｏｎ，  Ｂ．  Ｓ．，  Ｓｒ．；  Ｒｉｇｇｉｎｓ，  Ｇ．  Ｊ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｐｅｄｉａｔｒｉｃ  ａｎｄ  ａｄｕｌｔ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００６，  ４，  ７０９−７１４．
２７．Ｇｅｒｓｈｔｅｉｎ，  Ｅ．  Ｓ．；  Ｓｈａｔｓｋａｙａ，  Ｖ．  Ａ．；  Ｅｒｍｉｌｏｖａ，  Ｖ．  Ｄ．；  Ｋｕｓｈｌｉｎｓｋｙ，  Ｎ．  Ｅ．；  Ｋｒａｓｉｌ’ｎｉｋｏｖ，  Ｍ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃｈｉｍ．  Ａｃｔａ  １９９９，  ２８７，  ５９−６７．
２８．Ｇｏｔｔｓｃｈａｌｋ，  Ａ．  Ｒ．；  Ｄｏａｎ，  Ａ．；  Ｎａｋａｍｕｒａ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．；  Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ，  Ｄ．  Ａ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｃａｕｓｅｓ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ＰＫＢ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．  ２００５，  ６３，  １２２１−１２２７．
２９．Ｇｕｐｔａ，  Ａ．  Ｋ．；  Ｃｅｒｎｉｇｌｉａ，  Ｇ．  Ｊ．；  Ｍｉｃｋ，  Ｒ．；  Ａｈｍｅｄ，  Ｍ．  Ｓ．；  Ｂａｋａｎａｕｓｋａｓ，  Ｖ．  Ｊ．；  Ｍｕｓｃｈｅｌ，  Ｒ．  Ｊ．；  ＭｃＫｅｎｎａ，  Ｗ．  Ｇ．  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｂｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｕｓｉｎｇ  ＬＹ２９４００２．  Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｏｎｃｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  Ｐｈｙｓ．  ２００３，  ５６，  ８４６−８５３．
３０．Ｈａａｓ−Ｋｏｇａｎ，  Ｄ．；  Ｓｈａｌｅｖ，  Ｎ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｍ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．；  Ｙｏｕｎｔ，  Ｇ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．  Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  （ＰＫＢ／Ａｋｔ）  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｅｌｅｖａｔｅｄ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ＰＴＥＮ／ＭＭＡＣ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １９９８，  ８，  １１９５−１１９８．
３１．Ｈａｒｔｍａｎｎ，  Ｃ．；  Ｂａｒｔｅｌｓ，  Ｇ．；  Ｇｅｈｌｈａａｒ，  Ｃ．；  Ｈｏｌｔｋａｍｐ，  Ｎ．；  ｖｏｎ  Ｄｅｉｍｌｉｎｇ，  Ａ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ．  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．  ２００５，  １０９，  ６３９−６４２．
３２．Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，  Ｂ．  Ｔ．；  Ｓｍｉｔｈ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｒａｍ，  Ｐ．  Ｔ．；  Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．  Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ  Ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．  ２００５，  ４，  ９８８−１００４．
３３．Ｈｏｄｇｋｉｎｓｏｎ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｓａｌｅ，  Ｅ．  Ｍ．；  Ｓａｌｅ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＤＫ２  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｇａｉｎｓｔ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｇａｍｍａ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，  ４１，  １０３５１−１０３５９．
３４．Ｈｒｅｓｋｏ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｍｕｒａｔａ，  Ｈ．；  Ｍｕｅｃｋｌｅｒ，  Ｍ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−２  ｉｓ  ａ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ｆｒａｃｔｉｏｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｄｉｐｏｃｙｔｅ  ｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ２１６１５−２１６２２．
３５．Ｈｕａｎｇ，  Ｃ．；  Ｍａ，  Ｗ．−Ｙ．；  Ｄｏｎｇ，  Ｚ．  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＡＰ−１  ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＪＢ６  Ｐ＋  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９６，  １６，  ６４２７−６４３５．
３６．Ｈｕｐｐ，  Ｔ．  Ｒ．；  Ｌａｎｅ，  Ｄ．  Ｐ．；  Ｂａｌｌ，  Ｋ．  Ｌ．  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２０００，  ３５２，  １−１７．
３７．Ｉｈｌｅ，  Ｎ．  Ｔ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．；  Ｃｈｏｗ，  Ｓ．；  Ｃｈｅｗ，  Ｗ．；  Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｍ．  Ｉ．；  Ｐａｉｎｅ−Ｍｕｒｒｉｅｔａ，  Ｇ．；  Ｍｉｎｉｏｎ，  Ｄ．  Ｊ．；  Ｈａｌｔｅｒ，  Ｒ．  Ｊ．；  Ｗｉｐｆ，  Ｐ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｒ．；  Ｋｉｒｋｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．；  Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＸ−８６６，  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐ．  ２００４，  ３，  ７６３−７７２．
３８．Ｉｋｅｎｏｕｅ，  Ｔ．；  Ｋａｎａｉ，  Ｆ．；  Ｈｉｋｉｂａ，  Ｙ．；  Ｏｂａｔａ，  Ｔ．；  Ｔａｎａｋａ，  Ｙ．；  Ｉｍａｍｕｒａ，  Ｊ．；  Ｏｈｔａ，  Ｍ．；  Ｊａｚａｇ，  Ａ．；  Ｇｕｌｅｎｇ，  Ｂ．；  Ｔａｔｅｉｓｈｉ，  Ｋ．；  Ａｓａｏｋａ，  Ｙ．；  Ｍａｔｓｕｍｕｒａ，  Ｍ．；  Ｋａｗａｂｅ，  Ｔ．；  Ｏｍａｔａ，  Ｍ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  ４５６２−４５６７．
３９．Ｉｓｈｉｉ，  Ｎ．；  Ｍａｉｅｒ，  Ｄ．；  Ｍｅｒｌｏ，  Ａ．；  Ｔａｄａ，  Ｍ．；  Ｓａｗａｍｕｒａ，  Ｙ．；  Ｄｉｓｅｒｅｎｓ，  Ａ．−Ｃ．；  Ｖａｎ  Ｍｅｉｒ，  Ｅ．  Ｇ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  ｃｏ−ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＴＰ５３，  ｐ１６／ＣＤＫＮ２Ａ，  ｐ１４ＡＲＦ，  ＰＴＥＮ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｂｒａｉｎ  Ｐａｔｈｏｌ．  １９９９，  ９，  ４６９−４７９．
４０．Ｉｔｏｈ，  Ｔ．；  Ｔａｋｅｎａｗａ，  Ｔ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎｓ．  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｕｎｉｔｓ  ｆｏｒ  ｔｅｍｐｏｒａｌ  ａｎｄ  ｓｐａｔｉａｌ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｃｅｌｌ．  Ｓｉｇｎａｌ．  ２００２，  １４，  ７３３−７４３．
４１．Ｊａｎｓｓｅｎ，  Ｊ．  Ｗ．  Ｇ．；  Ｓｃｈｌｅｉｔｈｏｆｆ，  Ｌ．；  Ｂａｒｔｒａｍ，  Ｃ．  Ｒ．；  Ｓｃｈｕｌｚ，  Ａ．  Ｓ．  Ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｆｕｓｉｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐ８５ｂ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  ＨＵＭＯＲＦ８，  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｄｅｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９９８，  １６，  １７６７−１７７２．
４２．Ｊｉｍｅｎｅｚ，  Ｃ．；  Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｃｉａｎａ，  Ｐ．；  Ｇｏｎｚａｌｅｚ−Ｇａｒｃｉａ，  Ａ．；  Ｌｅｏｎａｒｄｏ，  Ｅ．；  Ｗｅｎｎｓｔｒｏｍ，  Ｓ．；  Ｖｏｎ  Ｋｏｂｂｅ，  Ｃ．；  Ｔｏｒａｎ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｒ．−Ｂｏｒｌａｄｏ，  Ｌ．；  Ｃａｌｖｏ，  Ｖ．；  Ｃｏｐｉｎ，  Ｓ．  Ｇ．；  Ａｌｂａｒ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｇａｓｐａｒ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｄｉｅｚ，  Ｅ．；  Ｍａｒｃｏｓ，  Ｍ．  Ａ．  Ｒ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ａ，  Ｃ．；  Ｍｅｒｉｄａ，  Ｉ．；  Ｃａｒｒｅｒａ，  Ａ．  Ｃ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  １９９８，  １７，  ７４３−７５３．
４３．Ｊｕｃｋｅｒ，  Ｍ．；  Ｓｕｄｅｌ，  Ｋ．；  Ｈｏｒｎ，  Ｓ．；  Ｓｉｃｋｅｌ，  Ｍ．；  Ｗｅｇｎｅｒ，  Ｗ．；  Ｆｉｅｄｌｅｒ，  Ｗ．；  Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｒ．  Ａ．  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｆｏｒｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ８５ａ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ａ  Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ  ｌｙｍｐｈｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  （ＣＯ）．  Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ２００２，  １６，  ８９４−９０１．
４４．Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｂａｄｅｒ，  Ａ．  Ｇ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｒｅ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００５，  １０２，  ８０２−８０７．
４５．Ｋａｎｇ，  Ｓ．；  Ｄｅｎｌｅｙ，  Ａ．；  Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｖｏｇｔ，  Ｐ．  Ｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐ１１０ｂ，  −ｇ，  ａｎｄ  −ｄ  ｉｓｏｆｏｒｍｓ  ｏｆ  ｃｌａｓｓ  Ｉ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １２８９−１２９４．
４６．Ｋａｔｓｏ，  Ｒ．；  Ｏｋｋｅｎｈａｕｇ，  Ｋ．；  Ａｈｍａｄｉ，  Ｋ．；  Ｗｈｉｔｅ，  Ｓ．；  Ｔｉｍｍｓ，  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  ｉｍｍｕｎｉｔｙ，  ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ，  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  １７，  ６１５−６７５．
４７．Ｋｉｍ，  Ａ．  Ｈ．；  Ｋｈｕｒｓｉｇａｒａ，  Ｇ．；  Ｓｕｎ，  Ｘ．；  Ｆｒａｎｋｅ，  Ｔ．  Ｆ．；  Ｃｈａｏ，  Ｍ．  Ｖ．  Ａｋｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｓ  ａｎｄ  ｎｅｇａｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｋｉｎａｓｅ  １．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ２１，  ８９３−９０１．
４８．Ｋｉｍ，  Ｄ．；  Ｄａｎ，  Ｈ．  Ｃ．；  Ｐａｒｋ，  Ｓ．；  Ｙａｎｇ，  Ｌ．；  Ｌｉｕ，  Ｑ．；  Ｋａｎｅｋｏ，  Ｓ．；  Ｎｉｎｇ，  Ｊ．；  Ｈｅ，  Ｌ．；  Ｙａｎｇ，  Ｈ．；  Ｓｕｎ，  Ｍ．；  Ｎｉｃｏｓｉａ，  Ｓ．  Ｖ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．  Ｑ．  ＡＫＴ／ＰＫＢ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｆｒｏｎｔ．  Ｂｉｏｓｃｉ．  ２００５，  １０，  ９７５−９８７．
４９．Ｋｌｉｐｐｅｌ，  Ａ．；  Ｋａｖａｎａｕｇｈ，  Ｗ．  Ｍ．；  Ｐｏｔ，  Ｄ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｌ．  Ｔ．  Ａ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｐｒｏｄｕｃｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｄｉｒｅｃｔｌｙ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ａｋｔ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｉｔｓ  ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ  ｈｏｍｏｌｏｇｙ  ｄｏｍａｉｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９７，  １７，  ３３８−４４．
５０．Ｋｏｄａｋｉ，  Ｔ．；  Ｗｏｓｃｈｏｌｓｋｉ，  Ｒ．；  Ｈａｌｌｂｅｒｇ，  Ｂ．；  Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｖｉｃｉａｎａ，  Ｐ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｒａｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｂｉｏｌ．  １９９４，  ４，  ７９８−８０６．
５１．Ｋｏｐｓ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｐ．  Ｌ．；  Ｄｅ  Ｒｕｉｔｅｒ，  Ｎ．  Ｄ．；  Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ−Ｓｍｉｔｓ，  Ａ．  Ｍ．  Ｍ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｄ．  Ｒ．；  Ｂｏｓ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｂｕｒｇｅｒｉｎｇ，  Ｂ．  Ｍ．  Ｔ．  Ｄｉｒｅｃｔ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＡＦＸ  ｂｙ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ３９８，  ６３０−６３４．
５２．Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｔ．，  Ｊｒ．；  Ｓｔｅｅｌｍａｎ，  Ｌ．  Ｓ．；  ＭｃＣｕｂｒｅｙ，  Ｊ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  Ｌｅａｄｓ  ｔｏ  Ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ−１  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００４，  ６４，  ８３９７−８４０４．
５３．Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｗ．；  Ｓｏｕｎｇ，  Ｙ．  Ｈ．；  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｙ．；  Ｌｅｅ，  Ｈ．  Ｗ．；  Ｐａｒｋ，  Ｗ．  Ｓ．；  Ｎａｍ，  Ｓ．  Ｗ．；  Ｋｉｍ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｌｅｅ，  Ｊ．  Ｙ．；  Ｙｏｏ，  Ｎ．  Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｓ．  Ｈ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ  ａｎｄ  ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００５，  ２４，  １４７７−１４８０．
５４．Ｌｅｍｍｏｎ，  Ｍ．  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎｓ．  Ｔｒａｆｆｉｃ  ２００３，  ４，  ２０１−２１３．
５５．Ｌｅｖｉｎｅ，  Ｄ．  Ａ．；  Ｂｏｇｏｍｏｌｎｉｙ，  Ｆ．；  Ｙｅｅ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｌａｓｈ，  Ａ．；  Ｂａｒａｋａｔ，  Ｒ．  Ｒ．；  Ｂｏｒｇｅｎ，  Ｐ．  Ｉ．；  Ｂｏｙｄ，  Ｊ．  Ｆｒｅｑｕｅｎｔ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３ＣＡ  Ｇｅｎｅ  ｉｎ  Ｏｖａｒｉａｎ  ａｎｄ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  １１，  ２８７５−２８７８．
５６．Ｌｉ，  Ｊ．；  Ｙｅｎ，  Ｃ．；  Ｌｉａｗ，  Ｄ．；  Ｐｏｄｓｙｐａｎｉｎａ，  Ｋ．；  Ｂｏｓｅ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｓ．  Ｉ．；  Ｐｕｃ，  Ｊ．；  Ｍｉｌｉａｒｅｓｉｓ，  Ｃ．；  Ｒｏｄｇｅｒｓ，  Ｌ．；  ＭｃＣｏｍｂｉｅ，  Ｒ．；  Ｂｉｇｎｅｒ，  Ｓ．  Ｈ．；  Ｇｉｏｖａｎｅｌｌａ，  Ｂ．  Ｃ．；  Ｉｔｔｍａｎｎ，  Ｍ．；  Ｔｙｃｋｏ，  Ｂ．；  Ｈｉｂｓｈｏｏｓｈ，  Ｈ．；  Ｗｉｇｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｒ．  ＰＴＥＮ，  ａ  ｐｕｔａｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ｇｅｎｅ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ，  ｂｒｅａｓｔ，  ａｎｄ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９７，  ２７５，  １９４３−１９４７．
５７．Ｌｉ，  Ｖ．  Ｓ．  Ｗ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｃ．  Ｗ．；  Ｃｈａｎ，  Ｔ．  Ｌ．；  Ｃｈａｎ，  Ａ．  Ｓ．  Ｗ．；  Ｚｈａｏ，  Ｗ．；  Ｃｈｕ，  Ｋ．−Ｍ．；  Ｓｏ，  Ｓ．；  Ｃｈｅｎ，  Ｘ．；  Ｙｕｅｎ，  Ｓ．  Ｔ．；  Ｌｅｕｎｇ，  Ｓ．  Ｙ．  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ｇａｓｔｒｉｃ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．  ＢＭＣ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００５，  ５，  ２９．
５８．Ｌｉａｏ，  Ｙ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｐ３８  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ａｋｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ａｎｄ  ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ１Ａ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００３，  ２３，  ６８３６−６８４８．
５９．Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａ，  Ｍ．；  Ｌｉ，  Ｗ．；  Ｕｒｅｎ，  Ａ．；  Ｙｕ，  Ｊ．−ｃ．；  Ｋａｚｌａｕｓｋａｓ，  Ａ．；  Ｇｕｔｋｉｎｄ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｈｅｉｄａｒａｎ，  Ｍ．  Ａ．  Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３  ｋｉｎａｓｅ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＮＫ／ＳＡＰＫｓ  ｂｙ  ＰＤＧＦ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  １９９７，  ２３２，  ２７３−２７７．
６０．Ｍａ，  Ｙ．−Ｙ．；  Ｗｅｉ，  Ｓ．−Ｊ．；  Ｌｉｎ，  Ｙ．−Ｃ．；  Ｌｕｎｇ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｃｈａｎｇ，  Ｔ．−Ｃ．；  Ｗｈａｎｇ−Ｐｅｎｇ，  Ｊ．；  Ｌｉｕ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｙａｎｇ，  Ｄ．−Ｍ．；  Ｙａｎｇ，  Ｗ．  Ｋ．；  Ｓｈｅｎ，  Ｃ．−Ｙ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｃｅｒｖｉｃａｌ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２０００，  １９，  ２７３９−２７４４．
６１．Ｍａｙｏ，  Ｌ．  Ｄ．；  Ｄｉｘｏｎ，  Ｊ．  Ｅ．；  Ｄｕｒｄｅｎ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｔｏｎｋｓ，  Ｎ．  Ｋ．；  Ｄｏｎｎｅｒ，  Ｄ．  Ｂ．  ＰＴＥＮ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｐ５３  ｆｒｏｍ  Ｍｄｍ２  ａｎｄ  ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ  ｔｏ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７，  ５４８４−５４８９．
６２．Ｍｏｍａｎｄ，  Ｊ．；  Ｗｕ，  Ｈ．−Ｈ．；  Ｄａｓｇｕｐｔａ，  Ｇ．  ＭＤＭ２  −  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ５３  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｇｅｎｅ  ２０００，  ２４２，  １５−２９．
６３．Ｍｏｔｔｉ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｄｅ  Ｍａｒｃｏ，  Ｃ．；  Ｃａｌｉｆａｎｏ，  Ｄ．；  Ｆｕｓｃｏ，  Ａ．；  Ｖｉｇｌｉｅｔｔｏ，  Ｇ．  Ａｋｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｔ１９８  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｐ２７ｋｉｐ１  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  ２００４，  ３，  １０７４−１０８０．
６４．Ｍｙｅｒｓ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｐａｓｓ，  Ｉ．；  Ｂａｔｔｙ，  Ｉ．  Ｈ．；  Ｖａｎ  Ｄｅｒ  Ｋａａｙ，  Ｊ．；  Ｓｔｏｌａｒｏｖ，  Ｊ．  Ｐ．；  Ｈｅｍｍｉｎｇｓ，  Ｂ．  Ａ．；  Ｗｉｇｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．；  Ｄｏｗｎｅｓ，  Ｃ．  Ｐ．；  Ｔｏｎｋｓ，  Ｎ．  Ｋ．  Ｔｈｅ  ｌｉｐｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｉｔｓ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  １９９８，  ９５，  １３５１３−１３５１８．
６５．Ｎａｇａｔａ，  Ｙ．；  Ｌａｎ，  Ｋ．−Ｈ．；  Ｚｈｏｕ，  Ｘ．；  Ｔａｎ，  Ｍ．；  Ｅｓｔｅｖａ，  Ｆ．  Ｊ．；  Ｓａｈｉｎ，  Ａ．  Ａ．；  Ｋｌｏｓ，  Ｋ．  Ｓ．；  Ｌｉ，  Ｐ．；  Ｍｏｎｉａ，  Ｂ．  Ｐ．；  Ｎｇｕｙｅｎ，  Ｎ．  Ｔ．；  Ｈｏｒｔｏｂａｇｙｉ，  Ｇ．  Ｎ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．；  Ｙｕ，  Ｄ．  ＰＴＥＮ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｕｍｏｒ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｂｙ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，  ａｎｄ  ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  ｐｒｅｄｉｃｔｓ  ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００４，  ６，  １１７−１２７．
６６．Ｎａｉｔｏ，  Ａ．  Ｔ．；  Ａｋａｚａｗａ，  Ｈ．；  Ｔａｋａｎｏ，  Ｈ．；  Ｍｉｎａｍｉｎｏ，  Ｔ．；  Ｎａｇａｉ，  Ｔ．；  Ａｂｕｒａｔａｎｉ，  Ｈ．；  Ｋｏｍｕｒｏ，  Ｉ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−Ａｋｔ  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｐｌａｙｓ  ａ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅ  ｉｎ  Ｅａｒｌｙ  Ｃａｒｄｉｏｍｙｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  Ｃａｎｏｎｉｃａｌ  Ｗｎｔ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．  Ｃｉｒｃ．  Ｒｅｓ．  ２００５，  ９７，  １４４−１５１．
６７．Ｏｄａ，  Ｋ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．；  Ｔａｋｅｔａｎｉ，  Ｙ．；  ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，  Ｆ．  Ｈｉｇｈ  Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｃｏｅｘｉｓｔｅｎｔ  Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ａｎｄ  ＰＴＥＮ  Ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  １０６６９−１０６７３．
６８．Ｏｇａｗａｒａ，  Ｙ．；  Ｋｉｓｈｉｓｈｉｔａ，  Ｓ．；  Ｏｂａｔａ，  Ｔ．；  Ｉｓａｚａｗａ，  Ｙ．；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ｔ．；  Ｔａｎａｋａ，  Ｋ．；  Ｍａｓｕｙａｍａ，  Ｎ．；  Ｇｏｔｏｈ，  Ｙ．  Ａｋｔ  ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｍｄｍ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００２，  ２７７，  ２１８４３−２１８５０．
６９．Ｏｌｓｏｎ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｈａｌｌａｈａｎ，  Ａ．  Ｒ．  ｐ３８  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ：  ａ  ｃｏｎｖｅｒｇｅｎｃｅ  ｐｏｉｎｔ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ２００４，  １０，  １２５−１２９．
７０．Ｏｓａｋｉ，  Ｍ．；  Ｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｍ．；  Ｉｔｏ，  Ｈ．  ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ：  Ｉｔｓ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ２００４，  ９，  ６６７−６７６．
７１．Ｐａｓｔｏｒｉｎｏ，  Ｊ．  Ｇ．；  Ｔａｆａｎｉ，  Ｍ．；  Ｆａｒｂｅｒ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｔｕｍｏｒ  ｎｅｃｒｏｓｉｓ  ｆａｃｔｏｒ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＢＡＤ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−３−ＯＨ  ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐａｔｈｗａｙ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  １９４１１−１９４１６．
７２．Ｐｅｎｄａｒｉｅｓ，  Ｃ．；  Ｔｒｏｎｃｈｅｒｅ，  Ｈ．；  Ｐｌａｎｔａｖｉｄ，  Ｍ．；  Ｐａｙｒａｓｔｒｅ，  Ｂ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．  ２００３，  ５４６，  ２５−３１．
７３．Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｗ．  Ａ．；  Ｓｔ．  Ｃｌａｉｒ，  Ｆ．；  Ｍｕｎｄａｙ，  Ａ．  Ｄ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｓ．；  Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，  Ｃ．  Ａ．  Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  １９９８，  ８３，  ４１−４７．
７４．Ｐｈｉｌｐ，  Ａ．  Ｊ．；  Ｃａｍｐｂｅｌｌ，  Ｉ．  Ｇ．；  Ｌｅｅｔ，  Ｃ．；  Ｖｉｎｃａｎ，  Ｅ．；  Ｒｏｃｋｍａｎ，  Ｓ．  Ｐ．；  Ｗｈｉｔｅｈｅａｄ，  Ｒ．  Ｈ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．  Ｊ．  Ｓ．；  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｗ．  Ａ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−ｋｉｎａｓｅ  ｐ８５ａ  ｇｅｎｅ  ｉｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｎ  ｔｕｍｏｒｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００１，  ６１，  ７４２６−７４２９．
７５．Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．；  Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ，  Ｒ．；  Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｍ．  Ｍ．；  Ｇａｌｌｅｇｏｓ，  Ａ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｒ．；  Ａｓｈｅｎｄｅｌ，  Ｃ．；  Ｚａｌｋｏｗ，  Ｌ．；  Ｍａｔｔｅｒ，  Ｗ．  Ｆ．；  Ｄｏｄｇｅ，  Ｊ．  Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ，  ａ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９４，  ５４，  ２４１９−２３．
７６．Ｐｕ，  Ｐ．；  Ｋａｎｇ，  Ｃ．；  Ｚｈａｎｇ，  Ｚ．；  Ｌｉｕ，  Ｘ．；  Ｊｉａｎｇ，  Ｈ．  Ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＢ  ｂｙ  ｓｉＲＮＡ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｇｌｉｏｍａ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．  Ｔｅｃｈｎｏｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  Ｔｒｅａｔ．  ２００６，  ５，  ２７１−２８０．
７７．Ｒａｈｉｍｉ，  Ｎ．；  Ｔｒｅｍｂｌａｙ，  Ｅ．；  Ｅｌｌｉｏｔｔ，  Ｂ．  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｉｔｏｇｅｎｉｃ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｉｎ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９６，  ２７１，  ２４８５０−２４８５５．
７８．Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．；  Ｄｏｗｎｗａｒｄ，  Ｊ．；  Ｒａｙｎａｌ，  Ｐ．；  Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，  Ｓ．  Ａ．  Ａ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｂ  （ｐ８５ａ−ｐ１１０ｂ）  ｉｎ  ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｉｔｏｇｅｎｅｓｉｓ：  ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎｓｕｌｉｎ−  ａｎｄ  ｌｙｓｏｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｉｃ  ａｃｉｄ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  １９９８，  １８，  ７１１９−７１２９．
７９．Ｒｏｃｈｅ，  Ｓ．；  Ｋｏｅｇｌ，  Ｍ．；  Ｃｏｕｒｔｎｅｉｄｇｅ，  Ｓ．  Ａ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ａ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｓｏｍｅ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｌ，  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  １９９４，  ９１，  ９１８５−９．
８０．Ｒｏｍａｓｈｋｏｖａ，  Ｊ．  Ａ．；  Ｍａｋａｒｏｖ，  Ｓ．  Ｓ．  Ｎｆ−ｋＢ  ｉｓ  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  Ａｋｔ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ＰＤＧＦ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９９９，  ４０１，  ８６−９０．
８１．Ｓａａｌ，  Ｌ．  Ｈ．；  Ｈｏｌｍ，  Ｋ．；  Ｍａｕｒｅｒ，  Ｍ．；  Ｍｅｍｅｏ，  Ｌ．；  Ｓｕ，  Ｔ．；  Ｗａｎｇ，  Ｘ．；  Ｙｕ，  Ｊ．  Ｓ．；  Ｍａｌｍｓｔｒｏｅｍ，  Ｐ．−Ｏ．；  Ｍａｎｓｕｋｈａｎｉ，  Ｍ．；  Ｅｎｏｋｓｓｏｎ，  Ｊ．；  Ｈｉｂｓｈｏｏｓｈ，  Ｈ．；  Ｂｏｒｇ，  Ａ．；  Ｐａｒｓｏｎｓ，  Ｒ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，  ｎｏｄｅ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ，  ａｎｄ  ＥＲＢＢ２，  ａｎｄ  ａｒｅ  ｍｕｔｕａｌｌｙ  ｅｘｃｌｕｓｉｖｅ  ｗｉｔｈ  ＰＴＥＮ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ６５，  ２５５４−２５５９．
８２．Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｄｉａｚ，  Ｌ．  Ａ．，  Ｊｒ．；  Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｋｉｔｔｌｅｒ，  Ｏ．；  Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｊ．  Ｍ．；  ＤｅＬｏｎｇ，  Ｌ．；  Ｃｈｅｏｎｇ，  Ｉ．；  Ｒａｇｏ，  Ｃ．；  Ｈｕｓｏ，  Ｄ．  Ｌ．；  Ｌｅｎｇａｕｅｒ，  Ｃ．；  Ｋｉｎｚｌｅｒ，  Ｋ．  Ｗ．；  Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｂ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｍｕｔａｎｔ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｃｅｌｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  ｉｎｖａｓｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００５，  ７，  ５６１−５７３．
８３．Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｅｒｉｃｓｏｎ，  Ｋ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ＰＩ３Ｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｏｎｃｏｌ．  ２００６，  １８，  ７７−８２．
８４．Ｓａｍｕｅｌｓ，  Ｙ．；  Ｗａｎｇ，  Ｚ．；  Ｂａｒｄｅｌｌｉ，  Ａ．；  Ｓｉｌｌｉｍａｎ，  Ｎ．；  Ｐｔａｋ，  Ｊ．；  Ｓｚａｂｏ，  Ｓ．；  Ｙａｎ，  Ｈ．；  Ｇａｚｄａｒ，  Ａ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｒｉｇｇｉｎｓ，  Ｇ．  Ｊ．；  Ｗｉｌｌｓｏｎ，  Ｊ．  Ｋ．  Ｖ．；  Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ，  Ｓ．；  Ｋｉｎｚｌｅｒ，  Ｋ．  Ｗ．；  Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，  Ｂ．；  Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，  Ｖ．  Ｅ．  Ｂｒｅｖｉａ：  Ｈｉｇｈ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩＫ３Ｃａ  ｇｅｎｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２００４，  ３０４，  ５５４．
８５．Ｓｃｈｅｉｄ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｍａｒｉｇｎａｎｉ，  Ｐ．  Ａ．；  Ｗｏｏｄｇｅｔｔ，  Ｊ．  Ｒ．  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｔｅｐｓ  ｉｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２００２，  ２２，  ６２４７−６２６０．
８６．Ｓｃｈｕｌｔｚ，  Ｒ．  Ｍ．；  Ｍｅｒｒｉｍａｎ，  Ｒ．  Ｌ．；  Ａｎｄｉｓ，  Ｓ．  Ｌ．；  Ｂｏｎｊｏｕｋｌｉａｎ，  Ｒ．；  Ｇｒｉｎｄｅｙ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｒｕｔｈｅｒｆｏｒｄ，  Ｐ．  Ｇ．；  Ｇａｌｌｅｇｏｓ，  Ａ．；  Ｍａｓｓｅｙ，  Ｋ．；  Ｐｏｗｉｓ，  Ｇ．  Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，  ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  １９９５，  １５，  １１３５−９．
８７．Ｓｅｇｒｅｌｌｅｓ，  Ｃ．；  Ｍｏｒａｌ，  Ｍ．；  Ｌａｒａ，  Ｍ．  Ｆ．；  Ｒｕｉｚ，  Ｓ．；  Ｓａｎｔｏｓ，  Ｍ．；  Ｌｅｉｓ，  Ｈ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｓｃｕｄｅｒｏ，  Ｒ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｃｒｕｚ，  Ａ．  Ｂ．；  Ｍａｒｔｉｎｅｚ−Ｐａｌａｃｉｏ，  Ｊ．；  Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，  Ｐ．；  Ｂａｌｌｅｓｔｉｎ，  Ｃ．；  Ｐａｒａｍｉｏ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｎｔｓ  ｏｆ  Ａｋｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００６，  ２５，  １１７４−１１８５．
８８．Ｓｅｋｉｍｏｔｏ，  Ｔ．；  Ｆｕｋｕｍｏｔｏ，  Ｍ．；  Ｙｏｎｅｄａ，  Ｙ．  １４−３−３  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｈｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｒｅｏｎｉｎｅ  １５７−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｐ２７Ｋｉｐ１．  ＥＭＢＯ  Ｊ．  ２００４，  ２３，  １９３４−１９４２．
８９．Ｓｅｍｂａ，  Ｓ．；  Ｉｔｏｈ，  Ｎ．；  Ｉｔｏ，  Ｍ．；  Ｙｏｕｓｓｅｆ，  Ｅ．  Ｍ．；  Ｈａｒａｄａ，  Ｍ．；  Ｍｏｒｉｙａ，  Ｔ．；  Ｋｉｍｕｒａ，  Ｗ．；  Ｙａｍａｋａｗａ，  Ｍ．  Ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＧ  ｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ＯＨ  ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  ＣｐＧ  ｈｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ．  Ｃｌｉｎ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００２，  ８，  ３８２４−３８３１．
９０．Ｓｈａｙｅｓｔｅｈ，  Ｌ．；  Ｌｕ，  Ｙ．；  Ｋｕｏ，  Ｗ．−Ｌ．；  Ｂａｌｄｏｃｃｈｉ，  Ｒ．；  Ｇｏｄｆｒｅｙ，  Ｔ．；  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  Ｃ．；  Ｐｉｎｋｅｌ，  Ｄ．；  Ｐｏｗｅｌｌ，  Ｂ．；  Ｍｉｌｌｓ，  Ｇ．  Ｂ．；  Ｇｒａｙ，  Ｊ．  Ｗ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｓ  ｉｍｐｌｉｃａｔｅｄ  ａｓ  ａｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ｉｎ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １９９９，  ２１，  ９９−１０２．
９１．Ｓｈｅｋａｒ，  Ｓ．  Ｃ．；  Ｗｕ，  Ｈ．；  Ｆｕ，  Ｚ．；  Ｙｉｐ，  Ｓ．−Ｃ．；  Ｎａｇａｊｙｏｔｈｉ；  Ｃａｈｉｌｌ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｇｉｒｖｉｎ，  Ｍ．  Ｅ．；  Ｂａｃｋｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  Ｍｕｔａｎｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐ８５  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｓｕｂｕｎｉｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００５，  ２８０，  ２７８５０−２７８５５．
９２．Ｓｔａｈｌ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｃｈｅｕｎｇ，  Ｍ．；  Ｓｈａｒｍａ，  Ａ．；  Ｔｒｉｖｅｄｉ，  Ｎ．  Ｒ．；  Ｓｈａｎｍｕｇａｍ，  Ｓ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｇ．  Ｐ．  Ｌｏｓｓ  ｏｆ  ＰＴＥＮ  Ｐｒｏｍｏｔｅｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｍａｌｉｇｎａｎｔ  Ｍｅｌａｎｏｍａ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ６３，  ２８８１−２８９０．
９３．Ｓｔａｍｂｏｌｉｃ，  Ｖ．；  Ｓｕｚｕｋｉ，  Ａ．；  Ｄｅ  Ｌａ  Ｐｏｍｐａ，  Ｊ．  Ｌ．；  Ｂｒｏｔｈｅｒｓ，  Ｇ．  Ｍ．；  Ｍｉｒｔｓｏｓ，  Ｃ．；  Ｓａｓａｋｉ，  Ｔ．；  Ｒｕｌａｎｄ，  Ｊ．；  Ｐｅｎｎｉｎｇｅｒ，  Ｊ．  Ｍ．；  Ｓｉｄｅｒｏｖｓｋｉ，  Ｄ．  Ｐ．；  Ｍａｋ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＫＢ／Ａｋｔ−Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ＰＴＥＮ．  Ｃｅｌｌ  １９９８，  ９５，  ２９−３９．
９４．Ｓｔａｕｆｆｅｒ，  Ｆ．；  Ｈｏｌｚｅｒ，  Ｐ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，  Ｃ．  Ｂｌｏｃｋｉｎｇ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｃｕｒｒ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ２００５，  ５，  ４４９−４６２．
９５．Ｓｔｅｃｋ，  Ｐ．  Ａ．；  Ｐｅｒｓｈｏｕｓｅ，  Ｍ．  Ａ．；  Ｊａｓｓｅｒ，  Ｓ．  Ａ．；  Ｙｕｎｇ，  Ｗ．  Ｋ．  Ａ．；  Ｌｉｎ，  Ｈ．；  Ｌｉｇｏｎ，  Ａ．  Ｈ．；  Ｌａｎｇｆｏｒｄ，  Ｌ．  Ａ．；  Ｂａｕｍｇａｒｄ，  Ｍ．  Ｌ．；  Ｈａｔｔｉｅｒ，  Ｔ．；  Ｄａｖｉｓ，  Ｔ．；  Ｆｒｙｅ，  Ｃ．；  Ｈｕ，  Ｒ．；  Ｓｗｅｄｌｕｎｄ，  Ｂ．；  Ｔｅｎｇ，  Ｄ．  Ｈ．  Ｆ．；  Ｔａｖｔｉｇｉａｎ，  Ｓ．  Ｖ．  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｔｕｍｏｒ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ  ｇｅｎｅ，  ＭＭＡＣ１，  ａｔ  ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ  １０ｑ２３．３  ｔｈａｔ  ｉｓ  ｍｕｔａｔｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｃａｎｃｅｒｓ．  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  １９９７，  １５，  ３５６−３６２．
９６．Ｓｔｅｉｎ，  Ｒ．  Ｃ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  ＰＩ３−ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ：  ａ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ？  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  Ｔｏｄａｙ  ２０００，  ６，  ３４７−３５８．
９７．Ｓｔｅｐｈｅｎｓ，  Ｌ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｒ．；  Ｈａｗｋｉｎｓ，  Ｐ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ａｓ  ｄｒｕｇ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００５，  ５，  ３５７−３６５．
９８．Ｓｕ，  Ｊ．  Ｄ．；  Ｍａｙｏ，  Ｌ．  Ｄ．；  Ｄｏｎｎｅｒ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｄｕｒｄｅｎ，  Ｄ．  Ｌ．  ＰＴＥＮ  ａｎｄ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３’−Ｋｉｎａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  Ｕｐ−Ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｐ５３  ａｎｄ  Ｂｌｏｃｋ  Ｔｕｍｏｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：  Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ａｎ  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｔｕｍｏｒ  ａｎｄ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００３，  ６３，  ３５８５−３５９２．
９９．Ｔａｎａｋａ，  Ｍ．；  Ｇｒｏｓｓｍａｎ，  Ｈ．  Ｂ．  Ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｇｅｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｗｉｔｈ  ＰＴＥＮ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ，  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  Ａｋｔ，  ａｎｄ  ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ．  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒ．  ２００３，  １０，  １６３６−１６４２．
１００．Ｔａｎｇ，  Ｅ．  Ｄ．；  Ｎｕｎｅｚ，  Ｇ．；  Ｂａｒｒ，  Ｆ．  Ｇ．；  Ｇｕａｎ，  Ｋ．−Ｌ．  Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｏｒｋｈｅａｄ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  ＦＫＨＲ  ｂｙ  Ａｋｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ２７４，  １６７４１−１６７４６．
１０１．Ｔａｙｌｏｒ，  Ｖ．；  Ｗｏｎｇ，  Ｍ．；  Ｂｒａｎｄｔｓ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｌ．；  Ｄｅａｎ，  Ｎ．  Ｍ．；  Ｃｏｗｓｅｒｔ，  Ｌ．  Ｍ．；  Ｍｏｏｄｉｅ，  Ｓ．；  Ｓｔｏｋｏｅ，  Ｄ．  ５’  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ＳＨＩＰ−２  ｃａｕｓｅｓ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  Ｂ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｅｌｌ  ｃｙｃｌｅ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．  ２０００，  ２０，  ６８６０−６８７１．
１０２．Ｔｏｋｅｒ，  Ａ．  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  ２００２，  ５９，  ７６１−７７９．
１０３．Ｔｒａｅｒ，  Ｃ．  Ｊ．；  Ｆｏｓｔｅｒ，  Ｆ．  Ｍ．；  Ａｂｒａｈａｍ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｆｒｙ，  Ｍ．  Ｊ．  Ａｒｅ  ｃｌａｓｓ  ＩＩ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ？  Ｂｕｌｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  （Ｐａｒｉｓ）．  ２００６，  ９３，  Ｅ５３−８．
１０４．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｌｅｅｖｅｒｓ，  Ｓ．  Ｊ．；  Ａｈｍａｄｉ，  Ｋ．；  Ｔｉｍｍｓ，  Ｊ．；  Ｋａｔｓｏ，  Ｒ．；  Ｄｒｉｓｃｏｌｌ，  Ｐ．  Ｃ．；  Ｗｏｓｃｈｏｌｓｋｉ，  Ｒ．；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｐ．  Ｊ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ３−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｉｎｏｓｉｔｏｌ  ｌｉｐｉｄｓ．  Ａｎｎｕ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００１，  ７０，  ５３５−６０２．
１０５．Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ，  Ｂ．；  Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ，  Ｍ．  Ｄ．  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｂｙ  Ｄｉｓｔｉｎｃｔ  Ｃｌａｓｓｅｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−Ｋｉｎａｓｅｓ．  Ｅｘｐ．  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．  １９９９，  ２５３，  ２３９−２５４．
１０６．Ｖｉｖａｎｃｏ，  Ｉ．；  Ｓａｗｙｅｒｓ，  Ｃ．  Ｌ．  Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−Ｋｉｎａｓｅ−ＡＫＴ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｎａｔ．  Ｒｅｖ．  Ｃａｎｃｅｒ  ２００２，  ２，  ４８９−５０１．
１０７．Ｗａｎｇ，  Ｙ．；  Ｈｅｌｌａｎｄ，  Ａ．；  Ｈｏｌｍ，  Ｒ．；  Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎ  Ｇｕｎｎａｒ，  Ｂ．；  Ｂｏｒｒｅｓｅｎ−Ｄａｌｅ，  Ａ．−Ｌ．  ＰＩＫ３ＣＡ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｏｖａｒｉａｎ  ｃａｒｃｉｎｏｍａｓ．  Ｈｕｍ．  Ｍｕｔａｔ．  ２００５，  ２５，  ３２２．
１０８．Ｗｅｓｔ，  Ｋ．  Ａ．；  Ｃａｓｔｉｌｌｏ，  Ｓ．  Ｓ．；  Ｄｅｎｎｉｓ，  Ｐ．  Ａ．  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｎｄ  ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔ．  Ｕｐｄａｔｅ．  ２００２，  ５，  ２３４−４８．
１０９．Ｗｈｙｔｅ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｈｏｌｂｅｃｋ，  Ｓ．  Ｌ．  Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＩＫ３Ｃａ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｒｕｇ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ＮＣＩ−６０  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅｓ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｒｅｓ．  Ｃｏｍｍｕｎ．  ２００６，  ３４０，  ４６９−４７５．
１１０．Ｗｉｌｋｅｒ，  Ｅ．；  Ｌｕ，  Ｊ．；  Ｒｈｏ，  Ｏ．；  Ｃａｒｂａｊａｌ，  Ｓ．；  Ｂｅｌｔｒａｎ，  Ｌ．；  ＤｉＧｉｏｖａｎｎｉ，  Ｊ．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−１  （ＩＧＦ−１）  ｓｋｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ．  Ｍｏｌ．  Ｃａｒｃｉｎｏｇ．  ２００５，  ４４，  １３７−１４５．
１１１．Ｗｏｒｋｍａｎ，  Ｐ．  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  Ｔｒａｎｓ．  ２００４，  ３２，  ３９３−３９６．
１１２．Ｗｕ，  Ｇ．；  Ｘｉｎｇ，  Ｍ．；  Ｍａｍｂｏ，  Ｅ．；  Ｈｕａｎｇ，  Ｘ．；  Ｌｉｕ，  Ｊ．；  Ｇｕｏ，  Ｚ．；  Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ，  Ａ．；  Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｄ．；  Ｇｏｌｌｉｎ，  Ｓ．  Ｍ．；  Ｓｕｋｕｍａｒ，  Ｓ．；  Ｔｒｉｎｋ，  Ｂ．；  Ｓｉｄｒａｎｓｋｙ，  Ｄ．  Ｓｏｍａｔｉｃ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｇａｉｎ  ｏｆ  ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｏｆ  ＰＩＫ３ＣＡ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  ２００５，  ７，  Ｒ６０９−Ｒ６１６．
１１３．Ｗｙｍａｎｎ，  Ｍ．  Ｐ．；  Ｓｏｚｚａｎｉ，  Ｓ．；  Ａｌｔｒｕｄａ，  Ｆ．；  Ｍａｎｔｏｖａｎｉ，  Ａ．；  Ｈｉｒｓｃｈ，  Ｅ．  Ｌｉｐｉｄｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｖｅ：  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ  ３−ｋｉｎａｓｅｓ  ｉｎ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  Ｔｏｄａｙ  ２０００，  ２１，  ２６０−２６４．
１１４．Ｙａｐ，  Ｄ．  Ｂ．；  Ｈｓｉｅｈ，  Ｊ．  Ｋ．；  Ｌｕ，  Ｘ．  Ｍｄｍ２  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｔｈｅ  ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ５３  ｍａｉｎｌｙ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｉｔ  ｆｏｒ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２０００，  ２７５，  ３７２９６−３０２．
１１５．Ｙｕａｎ，  Ｚ．−ｑ．；  Ｆｅｌｄｍａｎ，  Ｒ．  Ｉ．；  Ｓｕｓｓｍａｎ，  Ｇ．  Ｅ．；  Ｃｏｐｐｏｌａ，  Ｄ．；  Ｎｉｃｏｓｉａ，  Ｓ．  Ｖ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｊ．  Ｑ．  ＡＫＴ２  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ＪＮＫ／ｐ３８  ａｎｄ  Ｂａｘ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＳＫ１：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＫＴ２  ｉｎ  Ｃｈｅｍｏｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ２７８，  ２３４３２−２３４４０．
１１６．Ｚｈａｏ，  Ｈ．；  Ｄｕｐｏｎｔ，  Ｊ．；  Ｙａｋａｒ，  Ｓ．；  Ｋａｒａｓ，  Ｍ．；  ＬｅＲｏｉｔｈ，  Ｄ．  ＰＴＥＮ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｂｙ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ  ｃｅｌｌ  ｓｕｒｆａｃｅ  ＩＧＦ−ＩＲ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｏｓｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌｓ．  Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２００４，  ２３，  ７８６−７９４．
１１７．Ｚｈａｏ，  Ｊ．  Ｊ．；  Ｃｈｅｎｇ，  Ｈ．；  Ｊｉａ，  Ｓ．；  Ｗａｎｇ，  Ｌ．；  Ｇｊｏｅｒｕｐ，  Ｏ．  Ｖ．；  Ｍｉｋａｍｉ，  Ａ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｔ．  Ｍ．  Ｔｈｅ  ｐ１１０ａ  ｉｓｏｆｏｒｍ  ｏｆ  ＰＩ３Ｋ  ｉｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  ｆｏｒ  ｐｒｏｐｅｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ  ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  Ｕ．  Ｓ．  Ａ．  ２００６，  １０３，  １６２９６−３００．
１１８．Ｚｈｏｕ，  Ｂ．  Ｐ．；  Ｌｉａｏ，  Ｙ．；  Ｘｉａ，  Ｗ．；  Ｓｐｏｈｎ，  Ｂ．；  Ｌｅｅ，  Ｍ．−Ｈ．；  Ｈｕｎｇ，  Ｍ．−Ｃ．  Ｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１  ｂｙ  Ａｋｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ＨＥＲ−２／ｎｅｕ−ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｃｅｌｌｓ．  Ｎａｔ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ３，  ２４５−２５２．
【国際調査報告】
2019507770.tif 000025
2019507770.tif 000026
2019507770.tif 000027