(57)【要約】  式Ｉ（Ｉ）の化合物が提供される。2019514861.tif 000121  式中、Ｔ、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｇ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b及びｎは、明細書本文に記載の意味を有し、該化合物は、（例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素のファミリー、Ｓｙｋキナーゼ、及びチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーのうちの１種以上のメンバーの阻害による）抗炎症活性を有し、肺、眼及び腸の炎症性疾患を含めて、特に炎症性疾患の処置において、薬剤併用を含めた療法に使用される。
2019514861.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体：
【化１】
2019514861.tif 000096
式中、
Ｔは、
【化２】
2019514861.tif 000097
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＣＨ3であり、
Ｖは、Ｎ又はＣＲ1であり、
Ｒ1は、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニルであり、後者の４種の基は、ハロ、ヒドロキシ及びＣ1〜2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ1はＨであり、
Ｒ2は、−ＮＲA1Ｓ（Ｏ）2ＲB1、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＲB2、−Ｐ（Ｏ）ＲB3ＲB4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲA2ＲA3又は−ＣＨ2ＮＲA4Ｃ（Ｏ）ＲA5であり、
ＲA1からＲA5は独立に、Ｈ、若しくはハロ、ヒドロキシ、ＮＲCＲD及びＣ1〜2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルであり、又はＲA2とＲA3は一緒になって、Ｃ3〜6ｎ−アルキレンまたはＣ２とＣ３の間に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）q−若しくは−Ｎ（ＲE）−が介在するＣ4〜5ｎ−アルキレンを表し、
ＲB1からＲB4は独立にＣ1〜3アルキル又はＣ3〜6シクロアルキルであり、後者の２種の基は１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
ＲC及びＲDは独立にＨ若しくはＣ1〜3アルキルであり、この置換基はヒドロキシル若しくはＣ1〜2アルコキシで任意に置換されていてもよく、又はＲCとＲDは一緒に、任意にＣ２とＣ３の間に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）q−若しくは−Ｎ（ＲE）−が介在してもよいＣ4〜6アルキレンを形成し、
ＲEはＨ又はメチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ3は、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル又はＣ3〜7シクロアルキルであり、後者の４種の基は、ヒドロキシル、Ｃ1〜2アルコキシ若しくはハロで任意に置換されていてもよく、又はＲ3は、モルホリニル若しくはトリメチルシリルであり、
Ａは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ3〜5シクロアルコキシ若しくはＣ1〜3アルキルであり、これら３種の基は、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ4は、エチニル、シアノ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、ハロ若しくはＨであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｒ5a及びＲ5bは独立にＨ、メチル若しくはハロであり、又はＲ5aとＲ5bは一緒になってＣ2〜6ｎ−アルキレンを表し、
ｎが１であるとき、ＺはＯ、Ｓ若しくはＮＲ7であり、又は
ｎが２若しくは３であるとき、Ｚは、
それぞれＯ原子であり、若しくは
１つはＳ原子若しくはＮＲ7であり、それ以外は各々Ｏ原子であり、
Ｒ6及びＲ7は独立にＨ又はメチルであり、
Ｇは、−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈ又はカルボン酸イソスターであり、
ｒは０であるか、又はＨｅｔ1が環ヘテロ原子を介して（ＣＨ2）rに結合しているときには、ｒは代わりに１でもよく、
Ｈｅｔ1は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む全芳香族である５若しくは６員複素環基、又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、完全に飽和若しくは部分的に不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、４〜７員複素環基
であり、
Ｈｅｔ1は、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
式Ｉｙの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【化３】
2019514861.tif 000098
【請求項３】
式Ｉｘ又はＩａの化合物である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【化４】
2019514861.tif 000099
【化５】
2019514861.tif 000100
式中、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ及びｎは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項４】
式Ｉｂの化合物である、請求項１又は請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【化６】
2019514861.tif 000101
式中、Ｒ2、Ａ、Ｑ及びｎは請求項１に定義されているとおりである。
【請求項５】
Ｒ1がメトキシ又は重水素化メトキシであり、
Ｒ3がトリメチルシリル又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｒであり、式中、Ｒはエチニル又はメチルであり、及び／又は
Ｒ4がシクロプロポキシ又はメトキシであり、後者の基が１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよい、
請求項１又は請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3又は−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である、請求項１及び３から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＡがＣＨである、請求項１及び３から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＯである、請求項１及び３から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎが２であり、
Ｒ5a及びＲ5bが独立にＨ若しくはメチルであり、又はＲ5aとＲ5bが一緒になって−（ＣＨ2）2−を表し、及び／又は
Ｇが−ＣＯ2Ｈ若しくは−Ｈｅｔ1−ＣＯ2Ｈであり、前記−Ｈｅｔ1−ＣＯ2Ｈ部分が、
【化７】
2019514861.tif 000102
から選択される構造フラグメントであり、
又はＧがテトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【化８】
2019514861.tif 000103
から選択されるカルボン酸イソスター、若しくは後者の３種の基のいずれかの互変異性体である、
請求項１及び３から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ2が−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、
ＱがＣ（Ｏ）ＮＨ又はＯであり、
ｎが２である、
請求項１及び３から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルフィニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
６−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）ピリダジン−３−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロポキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸、
４−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、
１−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド、
２−（（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、（Ｒ）−異性体、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、（Ｓ）−異性体、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸、
１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド、及び
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
を含むリストから選択される化合物である、請求項１及び３から１０のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【請求項１２】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を含む医薬製剤。
【請求項１３】
（Ａ）請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、及び
（Ｂ）他の治療薬
を含む組合せ製剤であって、
構成要素（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれが、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して製剤化される、組合せ製剤。
【請求項１４】
医薬品に使用される、請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【請求項１５】
炎症性疾患の治療又は予防に使用される、請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は請求項１２に定義された薬学的製剤又は請求項１３に定義された組合せ製剤。
【請求項１６】
前記炎症性疾患が、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎及び気腫を含む）、喘息、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎又は乾癬、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ又は眼球乾燥症）、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、萎縮型及び／又は滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、手術後白内障炎症、ぶどう膜炎（後部、前部及び全ぶどう膜炎を含む）、角膜移植及び角膜縁細胞移植拒絶、グルテン過敏性腸疾患（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病、クローン病及び潰瘍性大腸炎を含むリストから選択される、請求項１５に記載の使用のための化合物、製剤又は組合せ製剤。
【請求項１７】
前記炎症性疾患が、ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ又は眼球乾燥症）、クローン病又は潰瘍性大腸炎である、請求項１５又は請求項１６に記載の使用のための化合物、製剤又は組合せ製剤。
【請求項１８】
請求項１５から１７のいずれか一項に定義された、炎症性疾患の治療又は予防のための薬剤の調製のための、
請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
請求項１２に定義された薬学的製剤若しくは請求項１３に定義された組合せ製剤
の使用。
【請求項１９】
請求項１５から１７のいずれか一項に定義された炎症性疾患を治療又は予防する方法であって、
請求項１から１１のいずれか一項に定義された化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
請求項１２に定義された薬学的製剤若しくは請求項１３に定義された組合せ製剤
の有効量を対象に投与することを含む、方法。
【請求項２０】
式Ｉの化合物の調製方法であって、
（ａ）Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである式Ｉの化合物の場合、式Ｉ（Ｐ）のエステルの加水分解又は水素化分解；
【化９】
2019514861.tif 000104
式中、ＲxはそれぞれＣ1〜6アルキル又はベンジルであり、Ｔ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、ｎ、ｒ及びＨｅｔ1は、請求項１から１１のいずれか一項に定義されているとおりであり、
（ｂ）式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応；
【化１０】
2019514861.tif 000105
式中、Ｚ1とＺ2の一方は、式ＩＶａ又はＩＶｂの構造フラグメントであり、
【化１１】
2019514861.tif 000106
Ｚ1とＺ2の他方は、式Ｖの構造フラグメントであり、
【化１２】
2019514861.tif 000107
式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｇ及びｎは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されており、
（ｃ）式ＩＩａの化合物と適切なアジド形成剤との反応；
【化１３】
2019514861.tif 000108
式中、Ｚ1は上で定義したとおりであり、
該反応は、単離なしで、その後に（式Ｚ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3の）中間体アシルアジドの熱転位が続いて、その場で、式ＩＩの化合物を与え、該化合物は、次いで、上で定義された式ＩＩＩの化合物と反応し、
（ｄ）式ＩＩｂの化合物と上で定義された式ＩＩＩの化合物との反応；
【化１４】
2019514861.tif 000109
式中、ＬＧ1は脱離基であり、Ｚ1は上で定義したとおりであり、
（ｅ）式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応；
【化１５】
2019514861.tif 000110
式中、ＬＧ2は脱離基であり、Ｒ1からＲ3及びＡは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、
【化１６】
2019514861.tif 000111
式中、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ、Ｇ及びｎは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、
（ｆ）ＱがＳ（Ｏ）1〜2である式Ｉの化合物の場合、ＱがＳである式Ｉの対応化合物の酸化；
（ｇ）ＱがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物の場合、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応；
【化１７】
2019514861.tif 000112
式中、ＬＧ3は、ＯＨ、ＯＲx又は脱離基であり、Ｒxは上で定義したとおりであり、Ｒ1からＲ3及びＡは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、
【化１８】
2019514861.tif 000113
式中、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｚ、Ｇ及びｎは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、
（ｈ）Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである式Ｉの化合物の場合、式Ｘａのアルコールの酸化；
【化１９】
2019514861.tif 000114
式中、Ｔ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、ｎ、ｒ及びＨｅｔ1は、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、又は
（ｉ）Ｇが、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2である式Ｉの化合物の場合、Ｇが−ＣＯ2Ｈである式Ｉの対応化合物とそれぞれヒドロキシルアミン、メトキシアミン、メタンスルホンアミド又はジメチルスルファミドとのカップリング；
（ｋ）Ｇが、下記構造を有するヒドロキシ置換されたイソオキサゾールである式Ｉの化合物の場合、
【化２０】
2019514861.tif 000115
式Ｘｂの化合物とヒドロキシルアミンとの反応；
【化２１】
2019514861.tif 000116
式中、Ｔ、Ａ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ及びｎは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されたとおりであり、Ｒxは上で定義したとおりであり、
（ｌ）Ｇがテトラゾル−５−イルである式Ｉの化合物の場合、式Ｘｃの化合物とアジド源との反応；
【化２２】
2019514861.tif 000117
式中、Ｔ、Ａ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ及びｎは、請求項１から１１のいずれか一項に定義されており、
（ｍ）Ｇが５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルである式Ｉの化合物の場合、上で定義された式Ｘｃの化合物とヒドロキシルアミンとの反応、続いて生成したＮ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）化合物と−Ｃ（Ｏ）−源との反応；
（ｎ）式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護であって、前記保護誘導体が前記式Ｉの化合物のＯ又はＮ原子上に保護基を有する脱保護；
を含む、方法。
【請求項２１】
請求項２０に定義された式Ｉ（Ｐ）の化合物又はその塩。
【請求項２２】
Ｒ1がメトキシであり、
Ｒ2が−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、
Ｒ3がｔｅｒｔ−ブチルであり、
ＡがＣＨであり、
Ｒ4がメトキシであり、
Ｒ5aとＲ5bがどちらもＨであり、
ＱがＯであり、
ＺがＯであり、
ｎが２であり、及び／又は
Ｒxがエチルである、
請求項２１に記載の式Ｉ（Ｐ）の化合物。
【請求項２３】
【化２３】
2019514861.tif 000118
（エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート）
又はその塩である、請求項２１又は請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
（ａ）請求項２０に定義された式ＩＩ若しくはＩＩｂの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、式中、Ｚ1は、請求項２０に定義された式Ｖの構造フラグメントであり、
前記式ＩＩ又はＩＩｂの化合物の前記保護誘導体は、Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈであるとき、前記Ｃ（Ｏ）2Ｈ部分が式Ｃ（Ｏ）ＯＲxのエステルとして保護され、式中、Ｒxは請求項２０若しくは請求項２２に定義された化合物、又は、
（ｂ）請求項２０に定義された式ＩＩＩの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、式中、Ｚ2は、請求項２０に定義された式Ｖの構造フラグメントであり、
前記式ＩＩＩの化合物の前記保護誘導体は、
（ｉ）式ＩＩＩのＮＨ2基がニトロで置換された、又は式ＩＩＩのＮＨ2基のＨ原子が、
Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−、式中、Ｒ’は、１個以上のフルオロ基で任意に置換されていてもよいＣ1〜8アルキルである、又はＲ’は、Ｈ、フェニル若しくはベンジルであり、後者の２種の基が、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい、又は
Ｒ”−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、式中、Ｒ”はｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル又はフルオレニルであり、後者の３種の基は、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい、
で置換された、化合物、及び／又は
（ｉｉ）Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈであるとき、式ＩＩＩのＣ（Ｏ）2Ｈ部分が式Ｃ（Ｏ）ＯＲxのエステルとして保護され、式中、Ｒxが請求項２０又は請求項２２に定義された化合物。
【請求項２５】
ＡがＣＨであり、
Ｒ4がメトキシであり、
Ｒ5aとＲ5bが共にＨであり、
ＱがＯであり、
ＺがＯであり、及び／又は
ｎが２である、
請求項２４に記載の式ＩＩ、ＩＩｂ若しくはＩＩＩの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体。
【請求項２６】
【化２４】
2019514861.tif 000119
（エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセテート）又は
【化２５】
2019514861.tif 000120
（エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセテート）
である、請求項２４若しくは請求項２５に記載の式ＩＩＩの化合物、又はその塩。
【請求項２７】
ＬＧ1がイミダゾリル、クロロ又はアリールオキシである、請求項２４又は請求項２５に記載の式ＩＩｂの化合物又はその塩若しくはこれらの保護誘導体。
【請求項２８】
ＬＧ1がフェノキシであり、
ＧがＣ（Ｏ）2Ｈであり、
前記式ＩＩｂの化合物の前記保護誘導体は、前記Ｃ（Ｏ）2Ｈ部分が式Ｃ（Ｏ）ＯＲxのエステルとして保護され、式中、Ｒxが請求項２０又は請求項２２に定義された、化合物である、
請求項２４、２５及び２７のいずれか一項に記載の式ＩＩｂの化合物又はその塩若しくはこれらの保護誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、（例えば、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ酵素のファミリー（本明細書ではｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤と称する）、例えば、そのアルファキナーゼサブタイプ、Ｓｙｋキナーゼ、及びチロシンキナーゼのＳｒｃファミリーのうちの１種以上のメンバーの阻害による）抗炎症剤である化合物に関する。本発明は、肺（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ：ｃｈｒｏｎｉｃ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｄｉｓｅａｓｅ）など）、眼（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（眼球乾燥症としても知られるドライアイ疾患）など）及び消化管（クローン病、潰瘍性大腸炎など）の炎症性疾患を含めて、特に炎症性疾患の処置において、単独及び併用療法を含めた療法におけるこうした化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
本明細書における既刊とおぼしき文献の掲載又は考察は、必ずしも文献が最新技術の一部であり、一般的知識であることを認めるものと解釈すべきではない。
各々異なるパターンの組織発現を示す４種のｐ３８ＭＡＰＫアイソフォーム（それぞれアルファ、ベータ、ガンマ及びデルタ）が同定された。ｐ３８ＭＡＰＫアルファ及びベータアイソフォームは、体全体に一様に見られ、多種多様な細胞型で存在し、幾つかの既述の低分子量化合物によって阻害される。初期のクラスの阻害剤は、化合物の非特異的作用をもたらすこれらのアイソフォームの広範な組織分布のために、極めて有毒であった。より最近同定された阻害剤の一部は、ｐ３８ＭＡＰＫアルファ及びベータアイソフォームに対する選択性が改善され、安全域がより広い。
【０００３】
ｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ヒト疾患における、例えば、重症喘息、ＣＯＰＤ及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ：ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）における、慢性の持続的な炎症の惹起及び維持に関与するシグナル伝達経路の多くで極めて重要な役割を果たすと考えられる。現在、ｐ３８ＭＡＰキナーゼがある範囲の炎症誘発性サイトカインによって活性化され、その活性化が更なる炎症誘発性サイトカインの動員及び放出をもたらすことを実証する多数の文献がある。実際、幾つかの臨床試験のデータは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤による治療中の患者の疾患活動性における有益な変化を示している。例えば、Ｓｍｉｔｈは、ヒトＰＢＭＣからのＴＮＦα（ＩＬ−８ではない）放出に対するｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の阻害効果を記述している（非特許文献１）。
【０００４】
ＣＯＰＤ及びＩＢＤの治療におけるｐ３８ＭＡＰキナーゼの阻害剤の使用も提案されている。ｐ３８ＭＡＰＫα／βを標的にする小分子阻害剤は、
−一般にコルチコステロイド非感受性であるＣＯＰＤ患者から得られる細胞及び組織（非特許文献１）、
−ＩＢＤ患者からの生検材料（非特許文献２）、及び
−インビボ動物モデル（非特許文献３、４）
における炎症の種々のパラメータの減少に有効であることが証明された。
【０００５】
Ｉｒｕｓｅｎと同僚も、核におけるグルココルチコイド受容体（ＧＲ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）の結合親和性の減少によるコルチコステロイド非感受性に対するｐ３８ＭＡＰＫα／βの関与の可能性を示唆した（非特許文献５）。ＡＭＧ５４８、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ７０２、ＳＣＩＯ４６９及びＳＣＩＯ３２３を含めて、ある範囲のｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を用いた、炎症性疾患における臨床的検討が記述された（非特許文献６）。しかし、ヒト慢性炎症性疾患の処置においてｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の有用性を妨げる主要な障壁は、患者において認められた毒性であった。これは、具体的に上述したものすべてを含めて、進行中の化合物のうち多くの臨床開発の中止をもたらすのに十分深刻であった。
【０００６】
ＣＯＰＤは、根本的な炎症が吸入コルチコステロイドの抗炎症効果にかなり抵抗性を示すことが報告された症状である。したがって、ＣＯＰＤを治療する優れた戦略は、本来の抗炎症効果と吸入コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ患者の肺組織の感受性を高める能力の両方を有する処置を開発することであろう。Ｍｅｒｃａｄｏらの最近の刊行物（非特許文献７）は、ｐ３８ＭＡＰＫγのサイレンシングがコルチコステロイドに対する感受性を回復する可能性があることを示している。したがって、ＣＯＰＤの治療にｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤を使用することは患者に二重の利点があるかもしれない。
【０００７】
喘息又はＣＯＰＤと診断された多くの患者は、抑制されない症状、及び入院という結果になり得るその健康状態の悪化に苦しみ続けている。これは、吸入コルチコステロイドと長時間作用性β作動薬の組合せ製品を含む、最新の現在利用可能な治療計画の使用にもかかわらず起こる。過去１０年間に蓄積されたデータによれば、肺における疾患の根本的炎症成分を有効に管理できなかったことが、悪化の生じた最も可能性の高い理由である。喘息の治療において抗炎症剤としてのコルチコステロイド、特に吸入コルチコステロイドの有効性が確立されていることを考慮すると、これらの知見は、真剣な検討を呼び起こすものである。その結果生じた研究によれば、幾つかの環境的傷害が、患者の肺においてコルチコステロイドに非感受性の炎症性変化を引き起こしている。一例は、喘息及びＣＯＰＤに関連する罹患率の増加に特に重要であるウイルス媒介性上気道感染症（ＵＲＴＩ：ｕｐｐｅｒ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｔｒａｃｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）から生じる応答である。
【０００８】
ｃ−ＳｒｃキナーゼとＳｙｋキナーゼの両方の活性を阻害する化合物がライノウイルスの複製に対して有効な薬剤であり（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、特許文献１）、ｐ５９−ＨＣＫを阻害する化合物がインフルエンザウイルスの複製に対して有効である（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃ．Ｅ．ら、特許文献２）ことが以前に開示された。ｐ３８ＭＡＰＫの阻害と総合すると、これらは、慢性呼吸器疾患患者を治療するように意図された化合物が持つのに特に魅力的な性質である。
【０００９】
ある種のｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤も呼吸器多核体ウイルスの複製の阻害剤として記述された（Ｃａｓｓ  Ｌ．ら、特許文献３）。
ＩＢＤの正確な病因は不確かであるが、管腔ミクロフローラの成分に対する過剰及び不十分に制御された粘膜炎症反応を促進するように相互作用する遺伝要因と環境要因によって支配されると考えられる。この応答は、周辺からの炎症性好中球、樹状細胞及びＴ細胞の浸潤によって媒介される。ｐ３８は、炎症細胞におけるその広範な発現の結果としてＩＢＤモデルにおける調査の明白な標的になった。ＩＢＤの動物モデル及びＩＢＤ患者からのヒト生検材料におけるｐ３８阻害剤の有効性を検討する研究によれば、ｐ３８は、ＩＢＤの治療の標的になり得る（非特許文献８、２）。しかし、これらの知見は、ｐ３８阻害剤を用いて効果のないことを報告した別のグループと完全には一致していない（非特許文献９）。クローン患者におけるｐ３８アルファ阻害剤ＢＩＲＢ７９６を用いた臨床試験は、Ｃ反応性タンパク質レベルが改善する潜在的な臨床上の利点を示した。しかし、この改善は、一過性であり、８週でベースラインに戻った（非特許文献１０）。重症クローン病患者におけるＣＮＩ−１４９３、ｐ３８及びＪｎｋ阻害剤の有効性を検討した小規模臨床試験は、臨床スコアの改善を８週間にわたって示した（非特許文献１１）。
【００１０】
Ｔ細胞は、消化管の炎症に関係する重要な役割を果たすことが知られている。Ｐｏｗｒｉｅと同僚による先駆的研究によれば、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）動物へのナイーブＣＤ４＋細胞の移行は、共生細菌の存在に依存する結腸炎の発生をもたらす（非特許文献１２）。さらに、ＩＢＤ患者由来の粘膜の調査は、患者がクローン病又は潰瘍性大腸炎を有するかどうかによってＴｈ１（ＩＦＮγ／ＩＬ−２）又はＴｈ２（ＩＬ５／ＴＧＦβ）に偏るＣＤ４＋細胞の上方制御を示した（非特許文献１３）。同様に、Ｔ細胞は、眼の炎症性障害において重要な役割を果たすことが知られ、幾つかの研究は、ベーチェット患者の血清中のＴ細胞関連サイトカイン（ＩＬ−１７及びＩＬ−２３）レベルの増加を報告した（非特許文献１４）。これらの観察を支持して、Ｄｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉと同僚は、ベーチェット患者ではそれらの末梢血においてＴｈ１７細胞が増加し、Ｔｒｅｇ細胞が減少することを示した（非特許文献１５）。
【００１１】
Ｔ細胞活性化を阻害する一手法は、Ｔ細胞受容体シグナル伝達複合体の活性化に関与するキナーゼを標的にすることである。Ｓｙｋ及びＳｒｃファミリーキナーゼは、この経路において重要な役割を果たすことが知られ、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、Ｆｙｎ及びＬｃｋは、Ｔ細胞受容体の下流で活性化される最初のシグナル伝達分子である（非特許文献１６）。それらは、Ｔ細胞受容体のチロシンリン酸化を惹起し、ＳｙｋファミリーキナーゼＺＡＰ−７０の漸増を引き起こす。動物試験によれば、ＺＡＰ−７０のノックアウトは、ＳＣＩＤ表現型をもたらすことが示された（非特許文献１７）。
【００１２】
関節リウマチ患者におけるＳｙｋ阻害剤フォスタマチニブを用いた臨床試験は、抗炎症標的としてのＳｙｋの可能性を示し、患者は、臨床成績が改善し、ＩＬ−６及びＭＭＰ−３の血清レベルが低下した（非特許文献１８）。Ｓｙｋキナーゼは、造血系の細胞において、最も著しくはＢ細胞及び成熟Ｔ細胞において、広範に発現される。免疫受容体チロシンベースの活性化モチーフ（ＩＴＡＭ：ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ−ｂａｓｅｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｍｏｔｉｆ）との相互作用によって、それは、Ｔ細胞及びＢ細胞増殖の制御並びに炎症細胞における免疫受容体シグナル伝達の媒介において重要な役割を果たす。Ｓｙｋ活性化は、ＩＢＤ及び関節リウマチを含めて、炎症性障害において上方制御されることが一般に見いだされた炎症伝達物質ＩＬ−６及びＭＭＰの放出をもたらす（非特許文献１９、２０）。
【００１３】
炎症誘発経路の活性を制御する細胞シグナル伝達事象において重要な役割を果たすことに加えて、キナーゼ酵素は、現在、ＤＮＡの保存性の維持（非特許文献２１）及び細胞分裂の複雑なプロセスの調整を含めて、ある範囲の細胞機能の活性を調節することも認識されている。実際、ある種のキナーゼ阻害剤（いわゆる「Ｏｌａｈａｒｓｋｉキナーゼ」）は、インビトロでの小核形成の頻度を変えることが見いだされた（非特許文献２２）。小核形成は、有糸分裂プロセスの破壊に関係し、又は関連し、したがって望ましくない。グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α（ＧＳＫ３α：ｇｌｙｃｏｇｅｎ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ｋｉｎａｓｅ  ３α）の阻害は、小核形成を促進するキナーゼ阻害剤の可能性を増大させる特に重要な要因であることが判明した。また、ＲＮＡｉによるキナーゼＧＳＫ３βの阻害は、小核形成を促進することが報告された（非特許文献２３）。
【００１４】
用量の最適化及び／又は分子の投与経路の変更によって、ＧＳＫ３αなどのＯｌａｈａｒｓｋｉキナーゼの阻害の有害作用を減弱させることが可能かもしれないが、ＧＳＫ３αなどのＯｌａｈａｒｓｋｉキナーゼの阻害が小さい若しくは無視し得る更なる治療上有用な分子を特定し、及び／又は（例えば、有糸分裂アッセイで測定して）有糸分裂プロセスの破壊が少ない若しくは無視し得ることが有利であろう。
【００１５】
尿素誘導体を含めて、種々の化合物が１種以上のキナーゼを阻害するとして開示されている。こうした化合物の例は、特許文献４〜４４に見ることができる。更なる例は、
−非特許文献２４、
−非特許文献２５〜２８、
−非特許文献２９〜３２、
−非特許文献３３、
−非特許文献３４、
−非特許文献３５、
−非特許文献３６、
−非特許文献３７、及び
−非特許文献３８
に発表された論文に見ることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２０１１／１５８０４２号
【特許文献２】国際公開第２０１１／０７０３６９号
【特許文献３】国際公開第２０１１／１５８０３９号
【特許文献４】国際公開第９９／２３０９１号
【特許文献５】国際公開第００／０４１６９８号
【特許文献６】国際公開第００／０４３３８４号
【特許文献７】国際公開第００／０５５１３９号
【特許文献８】国際公開第０１／３６４０３号
【特許文献９】国際公開第０１／４１１５号
【特許文献１０】国際公開第０２／０８３６２８号
【特許文献１１】国際公開第０２／０８３６４２号
【特許文献１２】国際公開第０２／０９２５７６号
【特許文献１３】国際公開第０２／０９６８７６号
【特許文献１４】国際公開第２００３／００５９９９号
【特許文献１５】国際公開第２００３／０６８２２３号
【特許文献１６】国際公開第２００３／０６８２２８号
【特許文献１７】国際公開第２００３／０７２５６９号
【特許文献１８】国際公開第２００４／０１４８７０号
【特許文献１９】国際公開第２００４／１１３３５２号
【特許文献２０】国際公開第２００５／００５３９６号
【特許文献２１】国際公開第２００５／０１８６２４号
【特許文献２２】国際公開第２００５／０２３７６１号
【特許文献２３】国際公開第２００５／０４４８２５号
【特許文献２４】国際公開第２００６／０１５７７５号
【特許文献２５】国際公開第２００６／０４３０９０号
【特許文献２６】国際公開第２００７／００４７４９号
【特許文献２７】国際公開第２００７／０５３３９４号
【特許文献２８】国際公開第２０１３／０５０７５６号
【特許文献２９】国際公開第２０１３／０５０７５７号
【特許文献３０】国際公開第２０１４／０２７２０９号
【特許文献３１】国際公開第２０１４／０３３４４６号
【特許文献３２】国際公開第２０１４／０３３４４７号
【特許文献３３】国際公開第２０１４／０３３４４８号
【特許文献３４】国際公開第２０１４／０３３４４９号
【特許文献３５】国際公開第２０１４／０７６４８４号
【特許文献３６】国際公開第２０１４／１４０５８２号
【特許文献３７】国際公開第２０１４／１６２１２１号
【特許文献３８】国際公開第２０１４／１６２１２２号
【特許文献３９】国際公開第２０１４／１６２１２６号
【特許文献４０】国際公開第２０１５／０９２４２３号
【特許文献４１】国際公開第２０１５／１２１４４４号
【特許文献４２】国際公開第２０１５／１２１６６０号
【特許文献４３】国際公開第２０１６／０５１１８７号
【特許文献４４】国際公開第２０１６／０５１１８８号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｓｍｉｔｈ，  Ｓ．  Ｊ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００６，  １４９：３９３−４０４
【非特許文献２】Ｄｏｃｅｎａ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｔｒａｎｓ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２０１０，  １６２：１０８−１１５
【非特許文献３】Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ，  Ｄ．  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ．，  ２０００，  ２７９：Ｌ８９５−９０２
【非特許文献４】Ｎａｔｈ，  Ｐ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  ２００６，  ５４４：１６０−１６７
【非特許文献５】Ｉｒｕｓｅｎ，  Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ２００２，  １０９：６４９−６５７
【非特許文献６】Ｌｅｅ，  Ｍ．  Ｒ．  ａｎｄ  Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ，  Ｃ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ２００５，  １２：２９７９−２９９４．
【非特許文献７】２００７；  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ａ５６
【非特許文献８】Ｈｏｖｅ，  Ｔ．  ｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇｕｔ，  ２００２，  ５０：５０７−５１２
【非特許文献９】Ｍａｌａｍｕｔ  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｄｉｇ．  Ｄｉｓ．  Ｓｃｉ，  ２００６，  ５１：１４４３−１４５３
【非特許文献１０】Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ．  Ｇａｓｔｒｏ．  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，  ２００６，  ４：３２５−３３４
【非特許文献１１】Ｈｏｍｍｅｓ，  Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２００２  １２２：７−１４
【非特許文献１２】Ｐｏｗｒｉｅ  Ｆ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９３  ５：１４６１−７１
【非特許文献１３】Ｆｕｓｓ  ＩＪ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １９９６  １５７：１２６１−７０．
【非特許文献１４】Ｃｈｉ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｉｎｖｅｓｔ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ  Ｓｃｉ．  ２００８  ４９：３０５８−６４
【非特許文献１５】Ｄｉｒｅｓｋｅｎｅｌｉ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２０１１  １２８：６６５−６
【非特許文献１６】Ｂａｒｂｅｒ  ＥＫ．  ｅｔ  ａｌ．  ＰＮＡＳ  １９８９，  ８６：３２７７−８１
【非特許文献１７】Ｃｈａｎ  ＡＣ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９４，  １０；２６４（５１６５）：１５９９−６０１
【非特許文献１８】Ｗｅｉｎｂｌａｔｔ  ＭＥ．  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．  ２００８  ５８：３３０９−１８
【非特許文献１９】Ｗａｎｇ  ＹＤ．  ｅｔ  ａｌ  Ｗｏｒｌｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  ２００７；  １３：  ５９２６−５９３２
【非特許文献２０】Ｌｉｔｉｎｓｋｙ  Ｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ．  ２００６  Ｊａｎ  ３３：１０６−１０
【非特許文献２１】Ｓｈｉｌｏ，  Ｙ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，  ２００３，  ３：  １５５−１６８
【非特許文献２２】Ｏｌａｈａｒｓｋｉ，  Ａ．  Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＰＬｏＳ  Ｃｏｍｐｕｔ．  Ｂｉｏｌ．，  ２００９，  ５（７），  ｅ１０００４４６；  ｄｏｉ：  １０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｃｂｉ．１０００４４６
【非特許文献２３】Ｔｉｇｈｅ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，  ＢＭＣ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ２００７，  ８：３４
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌ．  （２００４，        ７（５），  ６００−６１６
【非特許文献２５】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００７，  ５０，  ４０１６−      ４０２６）
【非特許文献２６】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００９，  ５２，  ３８８１−      ３８９１）
【非特許文献２７】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１０，  ５３，  ５６３９−      ５６５５）
【非特許文献２８】Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１６，  ５９，  １７２７−      １７４６）
【非特許文献２９】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２００７      ，  １７，  ３５４−３５７）
【非特許文献３０】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２００８      ，  １８，  ３２５１−３２５５）
【非特許文献３１】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２００９      ，  １９，  ２３８６−２３９１）
【非特許文献３２】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  （２０１０      ，  ２０，  ４８１９−４８２４）
【非特許文献３３】Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２００８，  ８      ，  １４５２−１４６７）
【非特許文献３４】Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  （２０１０，  １８，        ５７３８−５７４８）
【非特許文献３５】Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２０１０，  ６３２，        ９３−１０２）
【非特許文献３６】Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｆ．  Ｍｏｄｅｌ．  （２０１１，  ５１      ，  １１５−１２９）
【非特許文献３７】Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  （２０１５，  １７２，        ３８０５−３８１６
【非特許文献３８】Ｉｎｆｌａｍｍ．  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓ．  （２０１６，  ２２，        １３０６−１３１５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
それでも、新しいキナーゼ阻害剤、特に炎症の治療に適切なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤の代替物を特定し、開発する必要がある。現在利用可能な治療よりも治療可能性が改善された、又は、特に、優れた治療指数を示す、こうした阻害剤（例えば、少なくとも同等に有効であり、１つ以上の観点で、関連する治療量において以前の薬剤よりも毒性の低い阻害剤）が特に必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明者らは、今回、驚くべきことに、ある種のアニリン置換ジアリール尿素がｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｓｙｋ及びＳｒｃファミリーキナーゼの１種以上を阻害し、したがって良好な抗炎症性を有することを発見した。
【００２０】
したがって、本発明の第１の態様によれば、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体が提供される。
【００２１】
【化１】
2019514861.tif 000003
【００２２】
式中、
Ｔは、
【００２３】
【化２】
2019514861.tif 000004
【００２４】
であり、
Ｗは、Ｏ、Ｓ又はＮＣＨ3であり、
Ｖは、Ｎ又はＣＲ1であり、
Ｒ1は、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ2〜3アルケニル、Ｃ2〜3アルキニルであり、後者の４種の基は、ハロ、ヒドロキシ及びＣ1〜2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ1はＨであり、
Ｒ2は、−ＮＲA1Ｓ（Ｏ）2ＲB1、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＲB2、−Ｐ（Ｏ）ＲB3ＲB4、−Ｃ（Ｏ）ＮＲA2ＲA3又は−ＣＨ2ＮＲA4Ｃ（Ｏ）ＲA5であり、
ＲA1からＲA5は独立に、Ｈ、若しくはハロ、ヒドロキシ、ＮＲCＲD及びＣ1〜2アルコキシから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜3アルキルであるか、又はＲA2とＲA3は一緒になって、Ｃ3〜6ｎ−アルキレンまたはＣ２とＣ３の間に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）q−若しくは−Ｎ（ＲE）−が介在するＣ4〜5ｎ−アルキレンを表し、
ＲB1からＲB4は独立にＣ1〜3アルキル又はＣ3〜6シクロアルキルであり、後者の２種の基は１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
ＲC及びＲDは独立にＨ若しくはＣ1〜3アルキルであり、後者の置換基はヒドロキシル若しくはＣ1〜2アルコキシで任意に置換されていてもよく、又はＲCとＲDは一緒に、Ｃ２とＣ３の間に−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）q−若しくは−Ｎ（ＲE）−が任意に介在してもよいＣ4〜6アルキレンを形成し、
ＲEはＨ又はメチルであり、
ｑは０、１又は２であり、
Ｒ3は、Ｃ2〜7アルキル、Ｃ2〜7アルケニル、Ｃ2〜7アルキニル又はＣ3〜7シクロアルキルであり、後者の４種の基は、ヒドロキシル、Ｃ1〜2アルコキシ若しくはハロで任意に置換されていてもよく、又はＲ3は、モルホリニル若しくはトリメチルシリルであり、
Ａは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜3アルコキシ、Ｃ3〜5シクロアルコキシ若しくはＣ1〜3アルキルであり、後者の３種の基は、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ4は、エチニル、シアノ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、ハロ若しくはＨであり、
Ｑは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）又はＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ6）であり、
ｎは１、２又は３であり、
ｐは０、１又は２であり、
Ｒ5a及びＲ5bは独立にＨ、メチル若しくはハロであり、又はＲ5aとＲ5bは一緒になってＣ2〜6ｎ−アルキレンであり、
ｎが１であるとき、ＺはＯ、Ｓ若しくはＮＲ7であり、又は
ｎが２若しくは３であるとき、Ｚは、
それぞれＯ原子であり、若しくは
１つはＳ原子若しくはＮＲ7であり、それ以外は各々Ｏ原子であり、
Ｒ6及びＲ7は独立にＨ又はメチルであり、
Ｇは、−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈ又はカルボン酸イソスターであり、
ｒは０であり、又はＨｅｔ1が環ヘテロ原子を介して（ＣＨ2）rに結合しているときには、ｒは代わりに１でもよく、
Ｈｅｔ1は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む全芳香族である５若しくは６員複素環基、又は
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、完全飽和若しくは部分不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、４〜７員複素環基
であり、
Ｈｅｔ1は、Ｃ1〜3アルキル、Ｃ1〜3アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル及びオキソから選択される１個以上の置換基で場合によっては置換されている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
この化合物を以下「本発明の化合物」と称する場合もある。
列挙し得る薬学的に許容される塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。こうした塩は、従来の手段によって、例えば、場合によっては溶媒中で、又は塩が不溶である媒体中で、式Ｉの化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と適切な酸又は塩基の１種以上の均等物との反応と、それに続く標準技術を用いた（例えば、減圧下、凍結乾燥による、又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって、形成することができる。塩は、塩の形の式Ｉの化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を用いて、別の対イオンで交換することによって調製することもできる。
【００２６】
薬学的に許容される塩の例としては、鉱酸及び有機酸から誘導される酸付加塩、並びに金属から誘導される塩が挙げられる。
不確かさを回避するために、式Ｉの化合物は、規定の原子をそれらの天然又は非天然の同位体の形のいずれかで含むことができる。なお、列挙し得る本発明の実施形態としては、
（ａ）式Ｉの化合物が該化合物の任意の原子に関して同位体濃縮も標識もされていない実施形態、及び
（ｂ）式Ｉの化合物が該化合物の１個以上の原子に関して同位体濃縮又は標識された実施形態
が挙げられる。
【００２７】
本明細書における「同位体誘導体」という表記は、これら２つの実施形態の２番目に関係する。本発明の特定の実施形態においては、式Ｉの化合物は、１個以上の安定同位体で（化合物の１個以上の原子に関して）同位体濃縮又は標識されている。したがって、列挙し得る本発明の化合物としては、例えば、重水素などの１個以上の原子で同位体濃縮又は標識された式Ｉの化合物が挙げられる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、互変異性を示すことができる。すべての互変異性型及びそれらの混合物は、本発明の範囲内である。
別段の記載がない限り、本明細書に定義したアルキル基及びアルコキシ基は、直鎖でも、十分な数（すなわち最低３個）の炭素原子があるときには、分枝でもよい。列挙し得る特定のアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。列挙し得る特定のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ及びブトキシが挙げられる。
【００２９】
別段の記載がない限り、本明細書に定義したシクロアルキル基は、十分な数（すなわち最低４個）の炭素原子があるときには、部分環式／非環式とすることができる。
別段の記載がない限り、本明細書に定義したアルキレン基は、直鎖でも、十分な数（すなわち最低２個）の炭素原子があるときには、分枝でもよい。本発明の特定の実施形態においては、アルキレンとは直鎖アルキレンを指す。
【００３０】
不確かさを回避するために、Ｈｅｔ1で表される複素環基上に存在し得るオキソ置換基は、価数の有する箇所で、環内のＣ、Ｎ及び／又はＳ原子（それによってケト、Ｎ酸化物、Ｓ（Ｏ）及び／又はＳ（Ｏ）2基を形成する）を含めて、複素環中の任意の適切な原子に結合することができる。
【００３１】
列挙し得るＨｅｔ1基としては、以下が挙げられ、特定の結合位置は、式Ｉの化合物のＣ（Ｒ5a）（Ｒ5b）及び−ＣＯ2Ｈ基に対するものである：フラニル（例えば、２及び４又は、特に、２及び５位に結合したフラニル）、オキサジアゾリル（例えば、３及び５位に結合した１，２，４−オキサジアゾリルなどのオキサジアゾリル）、ピラゾリル（例えば、１及び４位に結合したピラゾリル、３−メチルピラゾリルなどのピラゾリル）、ピリダジニル（例えば、３及び６位に結合したピリダジニル）、ピロリル（例えば、２及び５位に結合した１−メチルピロリルなどのピロリル）、テトラヒドロフラニル（例えば、２及び４又は、特に、２及び５位に結合したテトラヒドロフラニル）及びチエニル（例えば、２及び４又は２及び５位に結合したチエニル）。
【００３２】
別段の記載がない限り、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード、特にフルオロ、クロロ又はブロモ、特にフルオロ又はクロロの表記を含む。
基Ｇに関連して本明細書で使用するときの「カルボン酸イソスター」という用語は、Ｌａｓｓａｌａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１６）、５９、３１８３〜３２０３、Ｂａｌｌａｔｏｒｅら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）、８（３）、３８５〜３９５及びＢｏｙｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１５）、２５、１９９０〜１９９４に開示されたものなどの当業者に既知のカルボン酸イソスターの表記を含む。これらの文献の開示を参照により本明細書に援用する。
【００３３】
したがって、Ｇが表し得るカルボン酸イソスターとしては、以下が挙げられる。
（ａ）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2若しくは−Ｐ（Ｏ）（Ｈ）（ＯＨ）などのホスホン酸若しくはホスフィン酸部分又はその塩、
（ｂ）−Ｓ（Ｏ）2（ＯＨ）若しくは−Ｓ（Ｏ）（ＯＨ）などのスルホン酸若しくはスルフィン酸部分又はその塩、
（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ若しくは−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＣＨ3）ＯＨなどのヒドロキサム酸又はその塩、
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ3又は−Ｏ−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3などのヒドロキサム酸エステル、
（ｅ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2又は−Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3などのスルホンアミド、
（ｆ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3などのアシルスルホンアミド、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＮＨ2などのアシルスルファミド、
（ｇ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3などのアシル尿素、
（ｈ）−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3などのスルホニル尿素、
（ｉ）２，６−ジフルオロフェノールなどの電子不足フェノール部分（例えば、フェニル環の３又は４位を介して分子の残りの部分に結合）、
（ｊ）−Ｓ（Ｏ）0〜2−フェノール（例えば、フェノール部分は、フェニル環の２位を介してＳ原子に結合）、
（ｋ）−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）ＣＦ3又は−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3（又はその水和体、−Ｃ（ＯＨ）2ＣＦ3）、
（ｌ）３−又は４−ヒドロキシキノリン−２−オン、
（ｍ）テトラゾール、
（ｎ）Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、全芳香族、部分不飽和又は完全飽和であるヒドロキシ、チオ又はオキソ置換４又は５員複素環、例えば、チアゾリジンジオン、オキサゾリジンジオン、チアゾリジノン、オキサゾリジノン、チアジアゾリノン、オキサジアゾール−５（４Ｈ）−チオン、オキサチアジアゾール−２−オキシド若しくはヒドロキシ置換イソオキサゾールから選択されるヒドロキシ若しくはオキソ置換複素環基、イソチアゾール又はオキサジアゾール、又は
（ｏ）テトロン酸、テトラミン酸、シクロペンタン−１，３−ジオン、シクロペンタン−１，２−ジオン、スクエア酸などの炭素環状酸、後者の基は、任意に−Ｎ（Ｈ）−部分を介して分子の残りの部分に結合してもよい。
【００３４】
例えば、カルボン酸イソスターは、上記（ａ）から（ｌ）で述べた部分、又は以下から選択される環状部分、又はその互変異性体のいずれかとすることができる。
【００３５】
【化３】
2019514861.tif 000005
【００３６】
式中、Ｘ1はＯ又はＳであり、Ｘ2はＯ又はＮＨである。
列挙し得る特定のカルボン酸イソスターとしては、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3などのアシルスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2などのアシルスルファミド、
【００３７】
【化４】
2019514861.tif 000006
【００３８】
などのヒドロキシ置換イソオキサゾール、又は
【００３９】
【化５】
2019514861.tif 000007
【００４０】
などのその互変異性体、又は
【００４１】
【化６】
2019514861.tif 000008
【００４２】
などの５−ヒドロキシ置換１，２，４−オキサジアゾール、又は
【００４３】
【化７】
2019514861.tif 000009
【００４４】
などのその互変異性体が挙げられる。
列挙し得る本発明の実施形態としては、
（ａ）Ｔが、
【００４５】
【化８】
2019514861.tif 000010
【００４６】
であり、
（ｂ）Ｒ4がＣ1〜3アルコキシ若しくはＣ1〜3アルキルであり、後者の２種の基が１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ4がエチニル、シアノ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、ハロ若しくはＨであり、
（ｃ）Ｒ5a及びＲ5bが独立にＨ、メチル又はハロであり、
（ｄ）ＺがそれぞれＯ原子であり、
（ｅ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）2Ｈである
実施形態が挙げられる。
【００４７】
こうした実施形態においては、式Ｉの化合物を式Ｉｘの化合物として表すことができる。
【００４８】
【化９】
2019514861.tif 000011
【００４９】
式中、
Ｒ1からＲ3、Ａ及びＱは、上で定義したとおりであり、
Ｒ4は、Ｃ1〜3アルコキシ若しくはＣ1〜3アルキルであり、後者の２種の基は１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、又はＲ4は、エチニル、シアノ、Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、ハロ若しくはＨであり、
Ｒ5a及びＲ5bは独立にＨ、メチル又はハロである。
【００５０】
列挙し得る本発明の別の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
（ａ１）Ｔは、
【００５１】
【化１０】
2019514861.tif 000012
【００５２】
であり、
（ｂ１）Ｒ4は、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいＣ3〜5シクロアルコキシであり、
（ｃ１）Ｒ5aとＲ5bは一緒になってＣ2〜6ｎ−アルキレンを表し、
（ｄ１）ｎが２若しくは３であるとき、Ｚは、１つはＳ原子又はＮＲ7であり、それ以外は各々Ｏ原子であり、
（ｅ１）Ｇは、−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］−Ｃ（Ｏ）2Ｈ又はカルボン酸イソスターである。
【００５３】
特に、列挙し得る本発明の実施形態としては、上記（ａ１）から（ｅ１）の任意の１つ、任意の２つ、任意の３つ、任意の４つ又はすべてが適用される実施形態が挙げられる。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉ又はＩｘの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
【００５４】
（ａ）ＷはＯであり、
（ｂ）ＶはＮであり、
（ｃ）Ｒ1は、重水素化Ｃ1〜2アルコキシ（例えば、ＯＣＤ3）又は、特に、Ｃ1〜2アルコキシ若しくはＨであり、
（ｄ）Ｒ2は、−Ｐ（Ｏ）ＲB3ＲB4、−Ｓ（Ｏ）2ＲB2又は、特に、−ＮＲA1Ｓ（Ｏ）2ＲB1（例えば、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＲB1）、−Ｓ（Ｏ）ＲB2若しくは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲA2であり、
（ｅ）ＲA1からＲA5は独立にＨ、又は１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいメチルであり、
（ｆ）ＲB1からＲB4は独立に、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいＣ1〜2アルキルであり、
（ｇ）Ｒ3は、Ｃ3〜5アルキル、Ｃ3〜6アルキニル又はトリメチルシリルであり、
（ｈ）ＡはＮ又は、特に、ＣＨであり、
（ｉ）Ｒ4は、Ｃ3〜4シクロアルコキシ又は、特に、エチニル、シアノ、ハロ、Ｃ1〜2アルコキシ若しくはＣ1〜2アルキルであり、後者の２種の基は１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく、
（ｊ）Ｑは、Ｓ、ＳＯ2Ｎ（Ｒ6）又は、特に、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2若しくはＯであり、
（ｋ）ｎは１又は、特に、２若しくは３であり、
（ｌ）ｐは０又は、特に、１若しくは２であり、
（ｍ）Ｒ5aとＲ5bは一緒になって−（ＣＨ2）2〜4−を表し、又は、特に、Ｒ5a及びＲ5bは独立にＨ若しくはメチルであり、
（ｎ）Ｚは（それぞれ）Ｏ原子であり、又は、ｎが２若しくは３であるとき、Ｚは代わりに、１つがＳ原子であり、それ以外は各々Ｏ原子であってもよく（例えば、それぞれ、ＺはＯ原子である）、
（ｏ）Ｇは、（例えば、上で定義した）カルボン酸イソスター、−（ＣＨ2）−Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）2Ｈ、−Ｈｅｔ1−Ｃ（Ｏ）2Ｈ又は、特に、−Ｃ（Ｏ）2Ｈであり、
（ｐ）Ｈｅｔ1は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、全芳香族である５又は６員複素環基であり（例えば、Ｈｅｔ1は、フラニル、オキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリルなど）、ピラゾリル、ピリダジニル、ピロリル又はチエニルである）、又は、
Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、完全飽和若しくは部分不飽和であり、単環式である、又は縮合若しくは架橋二環式である、５又は６員複素環基であり（例えば、Ｈｅｔ1は、テトラヒドロフラニルである）、
Ｈｅｔ1は、Ｃ1〜2アルキル、ヒドロキシル及びオキソから選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい（例えば、Ｈｅｔ1は、１個以上のメチル基で任意に置換されていてもよい）。
【００５５】
列挙し得る本発明の実施形態としては、式Ｉ又はＩｘの化合物が式Ｉａの化合物である実施形態が挙げられる。
【００５６】
【化１１】
2019514861.tif 000013
【００５７】
式中、Ｒ1からＲ4、Ａ、Ｑ及びｎは上で定義したとおりである。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉ、Ｉｘ及びＩａの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
【００５８】
（ａ）Ｒ1は、重水素化メトキシ（例えば、ＯＣＤ3）又は、特に、メトキシであり、
（ｂ）Ｒ2は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ2ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3又は−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）ＣＨ3又は、特に、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3）であり、
（ｃ）Ｒ3は、トリメチルシリル又は、特に、−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｒであり、式中、Ｒは、エチニル又は、特に、メチルであり（例えば、Ｒ3はｔｅｒｔ−ブチルである）、
（ｄ）ＡはＮ又は、特に、ＣＨであり、
（ｅ）Ｒ4は、シクロプロポキシ若しくはメトキシであり、後者の基は、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよく（例えば、１個以上（例えば、２個又は３個）のフルオロ置換基で任意に置換されていてもよいメトキシ）、又は、特に、Ｒ4は、メトキシであり、
（ｆ）Ｑは、Ｓ又は、特に、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2若しくはＯであり、
（ｇ）ｎは３又は、特に、２であり、
（ｈ）Ｒ5aとＲ5bは一緒になって−（ＣＨ2）2−を表し、又は、特に、Ｒ5a及びＲ5bは独立にＨ若しくはメチルであり（例えば、Ｒ5aはＨであり、Ｒ5bはメチルである、Ｒ5aとＲ5bはどちらもメチルである、又は、特に、Ｒ5aとＲ5bはどちらもＨである）、
（ｉ）Ｇは、−ＣＯ2Ｈ若しくは−Ｈｅｔ1−ＣＯ2Ｈであり、−Ｈｅｔ1−ＣＯ2Ｈ部分は、
【００５９】
【化１２】
2019514861.tif 000014
【００６０】
から選択される構造フラグメントであり、
又はＧは、テトラゾリル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、
【００６１】
【化１３】
2019514861.tif 000015
【００６２】
若しくは後者の３種の基のいずれかの互変異性体
から選択されるカルボン酸イソスターである。
列挙し得る本発明の更なる実施形態としては、式Ｉ、Ｉｘ又はＩａの化合物が式Ｉｂの化合物である実施形態が挙げられる。
【００６３】
【化１４】
2019514861.tif 000016
【００６４】
式中、Ｒ2、Ａ、Ｑ及びｎは上で定義したとおりである。
列挙し得る本発明の実施形態としては、以下の定義の１つ以上が式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ及びＩｂの化合物に適用される実施形態が挙げられる。
【００６５】
（ａ）Ｒ2は−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3であり、
（ｄ）ＡはＣＨであり、
（ｅ）Ｑは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又は、特に、Ｏであり、
（ｇ）ｎは２である。
【００６６】
この点で、列挙し得る本発明の特定の実施形態としては、式Ｉの化合物が式Ｉｙの化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体である実施形態が挙げられる。
【００６７】
【化１５】
2019514861.tif 000017
【００６８】
列挙し得る式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの他の化合物としては、以下に記載の例の化合物が挙げられる。すなわち、列挙し得る本発明の実施形態としては、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物が以下のリストから選択される化合物、又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体である実施形態が挙げられる。
【００６９】
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル））ウレイド−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルフィニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
６−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）ピリダジン−３−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロポキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸、
４−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、
１−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド、
２−（（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、（Ｒ）−異性体、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、（Ｓ）−異性体、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸、
１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸、
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド、及び
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸。
【００７０】
列挙し得る本発明の実施形態としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉａ又はＩｂの化合物が上で定義され、
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
（ａ）である、若しくは
（ｂ）ではない、
又は薬学的に許容されるそれらの塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体である実施形態が挙げられる。
【００７１】
式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物の塩の例としては、ＨＣｌ、Ｈ2ＳＯ4、ＨＢｒの塩（例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒの塩）などの強い鉱酸の酸付加塩、メタンスルホン酸などの強い有機酸の付加塩など、ただしそれらに限定されないすべての薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００７２】
列挙し得る式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物の特定の塩としては、塩酸塩、メグルミン塩、カリウム塩及びナトリウム塩が挙げられる。
本発明の化合物（式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物）という表記は、文脈上別段の記載がない限り、その化合物及び前記化合物のすべての薬学的に許容される塩、溶媒和物及び／又は互変異性体の表記を含むものとする。この点で、列挙し得る溶媒和物としては、水和物が挙げられる。
【００７３】
本発明の化合物（式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物）は、（特にアルファサブタイプの）ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤であり、したがって、特に炎症性疾患の処置用の、医薬品に有用である。列挙し得る本発明の更なる態様としては、したがって、以下が挙げられる。
【００７４】
（ａ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を含む医薬製剤。
【００７５】
（ｂ）（Ａ）上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、及び
（Ｂ）別の治療薬
を含み、
成分（Ａ）及び（Ｂ）の各々が、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合して処方される、組合せ製剤。
【００７６】
本発明のこの態様においては、組合せ製剤は、単一（組合せ）医薬製剤又はパーツからなるキット（ｋｉｔ−ｏｆ−ｐａｒｔｓ）とすることができる。
したがって、本発明のこの態様は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、及び別の治療薬を含む医薬製剤を包含する（該製剤を以下「組合せ製剤」と記述する）。
【００７７】
それは、以下の成分、すなわち、
（ｉ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を含む医薬製剤、及び
（ｉｉ）薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された、別の治療薬を含む医薬製剤
を含み、
成分（ｉ）と（ｉｉ）が、他方と併せた投与に適切である形で各々提供される、
パーツからなるキットも包含する。
【００７８】
パーツからなるキットの成分（ｉ）は、したがって、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された上記成分（Ａ）である。同様に、成分（ｉｉ）は、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合された上記成分（Ｂ）である。
【００７９】
（ｃ）上記態様（ａ）の医薬製剤を調製方法であって、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合するステップを含む、方法。
【００８０】
列挙し得る本発明のこの態様の実施形態としては、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体が、局所的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体である（及び／又はその方法が、局所医薬製剤、すなわち局所投与に適合する医薬製剤を調製するためのものである）実施形態が挙げられる。
【００８１】
（ｄ）医薬品に使用される（又は薬物若しくは薬剤として使用される）、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体。
【００８２】
（ｅ）炎症性疾患の処置又は防止に使用される、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤。
【００８３】
（ｆ）炎症性疾患の処置又は防止のための医薬品の調製のための、
上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
の使用。
【００８４】
（ｇ）炎症性疾患を治療又は予防するための方法であって、有効量の
上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を対象に投与することを含む、方法。
【００８５】
（ｈ）対象をコルチコステロイドの抗炎症効果に対して感作させる方法であって、有効量の
上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を対象に投与することを含む、方法。
【００８６】
列挙し得る本発明のこの態様の実施形態としては、対象がコルチコステロイドの抗炎症効果に対して不応性になった対象である実施形態が挙げられる。
「炎症性疾患を予防する」という表記は、以前にこうした疾患にかかった対象（例えば、以前に該疾患の治療、例えば、上記（ｇ）に記載の方法による治療を受けた対象）における炎症性疾患の再発を防止すること（又は再発の可能性を低下させること）の表記を含む。
したがって、列挙し得る本発明の更なる態様としては、以下が挙げられる。
【００８７】
（ｉ）以前に炎症性疾患の治療（例えば、上で定義された式Ｉ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤を用いた治療）を受けた対象における該疾患の再発の可能性を低下させるのに使用される、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤。
【００８８】
（ｊ）以前に炎症性疾患の治療（例えば、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤を用いた治療）を受けた対象における該疾患の再発の可能性を低下させるための医薬品の調製のための、
上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
の使用。
【００８９】
（ｋ）以前に炎症性疾患の治療（例えば、上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤を用いた治療）を受けた対象における該疾患の再発の可能性を低下させる方法であって、有効量の
上で定義された式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ若しくはＩｂの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体、又は
本発明の態様（ａ）若しくは（ｂ）に関連して定義された医薬製剤若しくは組合せ製剤
を前記対象に投与することを含む、方法。
【００９０】
製剤
上記態様（ａ）及び（ｂ）に関連して、列挙し得る希釈剤及び担体としては、非経口、経口、局所、粘膜及び直腸投与に適切なものが挙げられる。
【００９１】
上記態様（ａ）及び（ｂ）の医薬製剤及び組合せ製剤は、例えば、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、硝子体内、眼周囲、球後、結膜下、テノン嚢下、局所眼球又は関節周囲投与用に；例えば、特に溶液、乳濁液又は懸濁液の形で、特に錠剤又はカプセル剤の形で、及び特に結腸標的薬物放出を与えることを目的とした技術を含み、経口投与用に（Ｐａｔｅｌ，Ｍ．Ｍ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２０１１、８（１０）、１２４７〜１２５８）；特に粉体、点鼻薬又はエアロゾル及び経皮投与の形で、局所、例えば、肺又は鼻腔内投与用に；特に溶液、乳濁液、懸濁液、軟膏剤、移植片／挿入断片、ゲル剤、ゼリー剤又はリポソーム微粒子製剤の形で、局所点眼用に（Ｇｈａｔｅ，Ｄ．；Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，Ｈ．Ｆ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．２００６、３（２）、２７５〜２８７）；特に生分解性及び非生分解性移植片、リポソーム並びにナノ粒子の形で、点眼用に（Ｔｈｒｉｍａｗｉｔｈａｎａ，Ｔ．Ｒ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａｙ  ２０１１、１６（５／６）、２７０〜２７７）；例えば、頬、舌下又は膣粘膜への粘膜投与用に、及び例えば、坐剤又は浣腸の形で、直腸投与用に、調製することができる。
【００９２】
上記態様（ａ）及び（ｂ）の医薬製剤及び組合せ製剤は、好都合には、単位剤形で投与することができ、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、イーストン、ＰＡ．（１９８５）に記載のように、医薬品技術分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与製剤は、賦形剤として滅菌水又は食塩水、プロピレングリコールなどのアルキレングリコール、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、水素化ナフタレンなどを含むことができる。経鼻投与製剤は、固形とすることができ、賦形剤、例えば、ラクトース若しくはデキストランを含むことができ、又は点鼻薬若しくは定量噴霧剤の形で使用される水性若しくは油性溶液とすることができる。口腔投与の場合、典型的な賦形剤としては、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。
【００９３】
経口投与に適切な医薬製剤及び組合せ製剤は、１種以上の生理学的に適合する担体及び／又は賦形剤を含むことができ、固形又は液体の形とすることができる。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ剤、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント又はポリビニルピロリドン；ラクトース、スクロース、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの潤滑剤；及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤を用いて調製することができる。液体組成物は、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース又は食用脂；レシチン、アラビアゴムなどの乳化剤；アーモンド油、ヤシ油、タラ肝油、落花生油などの植物油；ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）などの防腐剤などの従来の添加剤を含むことができる。液体組成物は、単位剤形を提供するために、例えば、ゼラチンに封入することができる。
【００９４】
固形経口剤形としては、錠剤、ツーピース硬カプセル剤及びソルトジェル（ＳＥＧ：ｓｏｆｔ  ｅｌａｓｔｉｃ  ｇｅｌａｔｉｎ）カプセル剤が挙げられる。こうしたツーピース硬カプセル剤は、例えば、ゼラチン又はヒドロキシルプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から製造することができる。
【００９５】
乾燥シェル製剤は、一般に、約４０％〜６０％ｗ／ｗ濃度のゼラチン、約２０％〜３０％濃度の可塑剤（グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコールなど）、及び約３０％〜４０％濃度の水を含む。防腐剤、色素、乳白剤、香料などの他の材料も存在することができる。液体充填材料は、溶解、可溶化若しくは（蜜蝋、水添ヒマシ油、ポリエチレングリコール４０００などの懸濁化剤を用いて）分散された固体薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオール、界面活性剤などの溶剤若しくは溶剤の組合せ中の液剤を含む。
【００９６】
本発明の化合物は、局所的に（例えば、肺、眼又は腸に）投与することができる。したがって、列挙し得る上記態様（ａ）及び（ｂ）の実施形態としては、局所投与に適合する医薬製剤及び組合せ製剤が挙げられる。こうした製剤としては、（任意のアジュバント、希釈剤及び／又は担体を含めた）賦形剤が局所的に許容される製剤が挙げられる。
【００９７】
肺への局所投与は、エアロゾル製剤を使用して行うことができる。エアロゾル製剤は、一般に、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ハイドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの適切なエアロゾル噴霧剤に懸濁又は溶解した活性成分を含む。適切なＣＦＣ噴霧剤としては、トリクロロモノフルオロメタン（噴霧剤１１）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴霧剤１１４）及びジクロロジフルオロメタン（噴霧剤１２）が挙げられる。適切なＨＦＣ噴霧剤としては、テトラフルオロエタン（ＨＦＣ−１３４ａ）及びヘプタフルオロプロパン（ＨＦＣ−２２７）が挙げられる。噴霧剤は、一般に、４０％〜９９．５％、例えば４０％〜９０重量％の全吸入組成物を含む。製剤は、共溶媒（例えば、エタノール）及び界面活性剤（例えば、レシチン、トリオレイン酸ソルビタンなど）を含めた賦形剤を含むことができる。別の可能な賦形剤としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、グリセリンなどが挙げられる。エアロゾル製剤は缶に詰められ、適切な用量が（例えば、Ｂｅｓｐａｋ、Ｖａｌｏｉｓ若しくは３Ｍによって、あるいはＡｐｔａｒ、Ｃｏｓｔｅｒ若しくはＶａｒｉによって供給される）絞り弁によって送達される。
【００９８】
肺への局所投与は、水溶液、懸濁液などの非加圧製剤を使用して行うこともできる。これは、噴霧器、例えば、手持ち型及び携帯型、又は家庭若しくは病院用（すなわち、非携帯型）噴霧器によって投与することができる。製剤は、水などの賦形剤、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤及び共溶媒を含むことができる。懸濁液及びエアロゾル製剤（加圧又は非加圧）は、一般に、例えばＤ50が０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍの微粉形態の本発明の化合物を含む。粒径分布は、Ｄ10、Ｄ50及びＤ90値で表すことができる。粒径分布のＤ50中央値は、分布を半分に分割するミクロン単位の粒径と定義される。レーザー回折由来の測定は、体積分布としてより正確に記述され、その結果、この手順によって得られるＤ50値は、より有意にＤｖ50値（体積分布の中央値）と称される。本明細書ではＤｖ値とは、レーザー回折によって測定された粒径分布を指す。同様に、レーザー回折に関連して使用されるＤ10及びＤ90値は、Ｄｖ10及びＤｖ90値を意味するとされ、それぞれ、分布の１０％がＤ10値未満であり、分布の９０％がＤ90値未満である粒径を指す。
【００９９】
肺への局所投与は、乾燥粉末製剤を使用して行うこともできる。乾燥粉末製剤は、一般に空気力学的質量中央径（ＭＭＡＤ：ｍａｓｓ  ｍｅａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）が１〜１０μｍ又はＤ50が０．５〜１０μｍ、例えば約１〜５μｍの微粉形態の本開示の化合物を含む。微粉形態の本発明の化合物の粉体は、微粒化プロセス又は類似のサイズリダクションプロセスによって調製することができる。微粒化は、Ｈｏｓｏｋａｗａ  Ａｌｐｉｎｅによって製造されたジェットミルなどのジェットミルを用いて行うことができる。得られる粒径分布は、レーザー回折（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００Ｓ機器）によって測定することができる。製剤は、一般に、通常は大きい粒径、例えばＭＭＡＤが５０μｍ以上、例えば１００μｍ以上又はＤ50が４０〜１５０μｍの、ラクトース、グルコース、マンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を含む。本明細書では「ラクトース」という用語は、αラクトース一水和物、βラクトース一水和物、無水αラクトース、無水βラクトース及びアモルファスラクトースを含めて、ラクトース含有成分を指す。ラクトース成分は、微粒化、篩分け、粉砕、圧縮、凝集又は噴霧乾燥によって処理することができる。種々の形態のラクトースの市販形態は、例えば、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ（登録商標）（吸入グレードラクトース；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）、ＩｎｈａＬａｃ（登録商標）７０（ドライパウダー吸入器用篩分ラクトース；Ｍｅｇｇｌｅ）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）及びＲｅｓｐｉｔｏｓｅ（登録商標）（篩分吸入グレードラクトース；ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ）製品も包含する。一実施形態においては、ラクトース成分は、αラクトース一水和物、無水αラクトース及びアモルファスラクトースからなる群から選択される。好ましくは、ラクトースは、αラクトース一水和物である。
【０１００】
乾燥粉末製剤は、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどの別の賦形剤を含むこともできる。
乾燥粉末製剤は、一般に、ドライパウダー吸入器（ＤＰＩ：ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒ）装置を用いて送達される。乾燥粉末送達システムの例としては、ＳＰＩＮＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＨＡＬＥＲ、ＴＵＲＢＯＨＡＬＥＲ、ＤＩＳＫＵＳ及びＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲが挙げられる。乾燥粉末送達システムの更なる例としては、ＥＣＬＩＰＳＥ、ＮＥＸＴ、ＲＯＴＡＨＡＬＥＲ、ＨＡＮＤＩＨＡＬＥＲ、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲ、ＣＹＣＬＯＨＡＬＥＲ、ＢＲＥＥＺＨＡＬＥＲ／ＮＥＯＨＡＬＥＲ、ＭＯＮＯＤＯＳＥ、ＦＬＯＷＣＡＰＳ、ＴＷＩＮＣＡＰＳ、Ｘ−ＣＡＰＳ、ＴＵＲＢＯＳＰＩＮ、ＥＬＰＥＮＨＡＬＥＲ、ＭＩＡＴＨＡＬＥＲ、ＴＷＩＳＴＨＡＬＥＲ、ＮＯＶＯＬＩＺＥＲ、ＰＲＥＳＳＡＩＲ、ＥＬＬＩＰＴＡ、ＯＲＩＥＬドライパウダー吸入器、ＭＩＣＲＯＤＯＳＥ、ＰＵＬＶＩＮＡＬ、ＥＡＳＹＨＡＬＥＲ、ＵＬＴＲＡＨＡＬＥＲ、ＴＡＩＦＵＮ、ＰＵＬＭＯＪＥＴ、ＯＭＮＩＨＡＬＥＲ、ＧＹＲＯＨＡＬＥＲ、ＴＡＰＥＲ、ＣＯＮＩＸ、ＸＣＥＬＯＶＡＩＲ及びＰＲＯＨＡＬＥＲが挙げられる。
【０１０１】
一実施形態においては、本発明の化合物は、例えば、ＡＥＲＯＬＩＳＥＲなどの単回投与装置に充填された、又はＤＩＳＫＵＳなどの複数回投与装置に充填された、任意にステアリン酸マグネシウムと一緒に、適切なグレードのラクトースを更に含む、微粉化乾燥粉末製剤中で提供される。
【０１０２】
本発明の化合物は、水性又は油性溶液並びに懸濁液及び乳濁液を含む、例えば坐剤又は浣腸の形で、直腸投与することもできる。こうした組成物は、当業者に周知の以下の標準手順に従って調製される。例えば、坐剤は、活性成分をカカオ脂、他のグリセリド、例えばＳｕｐｐｏｃｉｒｅなどの従来の坐剤基剤と混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合される。こうした材料はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０３】
一般に、点眼剤又は眼軟膏の形で眼に局所投与されることを目的とする組成物の場合、阻害剤の総量は、約０．０００１〜４．０％（ｗ／ｗ）未満である。
好ましくは、局所点眼の場合、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液及び別の剤形として処方される。水溶液は、一般に、製剤の容易さ、患者が１、２滴の溶液を患部の眼に滴下することによってこうした組成物を容易に投与できることから好ましい。しかし、組成物は、懸濁液、粘稠性若しくは半粘稠性ゲル、又は別のタイプの固体若しくは半固体組成物とすることもできる。懸濁液は、水にやや難溶性である化合物に好ましいことがある。
【０１０４】
本発明に従って投与される組成物は、等張化剤、緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒及び増粘剤を含めて、ただしそれらに限定されない種々の他の成分を含むこともできる。本発明の好ましい医薬組成物は、阻害剤と等張化剤及び緩衝剤を含む。本発明の医薬組成物は、更に任意に、界面活性剤及び／又は緩和剤及び／又は安定化ポリマーを含むことができる。
【０１０５】
種々の等張化剤を使用して、組成物の張性を調節することができ、好ましくは眼科用組成物の場合には自然涙の張性に調節することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、フルクトース、ガラクトースなどの単糖、及び／又は、糖アルコールのマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトールなどの単にポリオール、及び水素化デンプン加水分解物を組成物に添加して、生理学的張性を近似させることができる。等張化剤のこうした量は、添加する特定の薬剤に応じて変わる。しかし、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容される重量オスモル濃度（一般に、約１５０〜４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０〜３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）を有するのに十分な量の等張化剤を含む。一般に、本発明の等張化剤は、２〜５％ｗ／ｗ（例えば、２〜４％ｗ／ｗ）の範囲で存在する。本発明の好ましい等張化剤としては、単糖又はＤ−マンニトールなどの糖アルコールが挙げられる。
【０１０６】
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム又はホウ酸）を組成物に添加して、貯蔵条件下でのｐＨドリフトを防止することができる。特定の濃度は、使用する薬剤に応じて変わる。しかし、好ましくは、緩衝剤は、ｐＨ５〜８の範囲内の標的ｐＨ、より好ましくはｐＨ５〜７の標的ｐＨ、又は６．５〜７．６の標的ｐＨを維持するように選択される。
【０１０７】
界面活性剤は、任意に、より高濃度の阻害剤を送達するように使用することができる。界面活性剤は、阻害剤を可溶化し、ミセル溶液、マイクロエマルジョン、乳濁液、懸濁液などのコロイド分散を安定化するように機能する。任意に使用することができる界面活性剤の例としては、ポリソルベート、ポロクサマー、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン及びソルビタンモノラウラートが挙げられる。本発明に使用される好ましい界面活性剤は、ＴｒｉｔｏｎＸ１１４、チロキサポールなど、親水性／親油性／バランス「ＨＬＢ：ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｅ／ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ／ｂａｌａｎｃｅ」が１２．４〜１３．２の範囲であり、眼科用に許容される。
【０１０８】
本発明の眼科用組成物に添加することができる追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘滑剤である。安定化ポリマーは、局所眼球使用に優先されるイオン／荷電した例、より具体的には、物理的安定性のためにゼータ電位（−）１０〜５０ｍＶを示すことができるその表面に負電荷を有し、水に分散させることができる（すなわち水溶性）ポリマーとすべきである。本発明の好ましい安定化ポリマーは、カルボマー、ポリカルボフィル、Ｐｅｍｕｌｅｎ（登録商標）、特にＣａｒｂｏｍｅｒ９７４ｐ（ポリアクリル酸）などの、０．１〜０．５％ｗ／ｗなどの架橋ポリアクリラートのファミリー由来の高分子電解質、又は１種を超える場合は複数の高分子電解質であろう。
【０１０９】
別の化合物を本発明の眼科用組成物に添加して、担体の粘度を増加させることもできる。増粘剤の例としては、ヒアルロン酸及びその塩、コンドロイチン硫酸及びその塩、デキストラン、セルロースファミリーの種々のポリマーなどの多糖、ビニルポリマー、並びにアクリル酸ポリマーが挙げられるが、それらに限定されない。
【０１１０】
局所眼科用製品は、一般に複数回投与形態で包装される。したがって、使用中の微生物混入を防止するために防腐剤が必要である。適切な防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１、又は当業者に既知の他の薬剤が挙げられる。こうした防腐剤は、一般に、０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は、無菌であるが、一般に保存されない。こうした組成物は、したがって、一般に防腐剤を含まない。
【０１１１】
開業医又は他の当業者は、本発明の化合物の適切な投与量、したがって任意の特定の医薬製剤（単位剤形であろうとなかろうと）に含むべき本発明の化合物の量を決定することができる。
【０１１２】
上記（ｂ）の組合せ製剤に関連して列挙し得る本発明の実施形態としては、別の治療薬が炎症性疾患（例えば、下記の特定の疾患）の治療に適切であることが当業者によって知られている１種以上の治療薬である実施形態が挙げられる。
【０１１３】
例えば、呼吸器障害（ＣＯＰＤ、喘息など）の治療の場合、別の治療薬は、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤である。
−ステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、モメタゾンフランカルボン酸、フルチカゾンフランカルボン酸；更なる一例はシクレソニドである）、
−ベータ作動物質、特にベータ２作動物質（例えば、テルブタリン、サルブタモール、サルメテロール、フォルモテロール、更なる例は、ビランテロール、オロダテロール、レプロテロール及びフェノテロールである）、及び
−キサンチン（例えば、テオフィリン）。
【０１１４】
例えば、呼吸器障害（ＣＯＰＤ、喘息など）の治療の場合、別の治療薬は、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤である。
−ムスカリン受容体拮抗薬（例えば、チオトロピウム、ウメクリジニウム、グリコピロニウム、アクリジニウム及びダラトロピウム（ｄａｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、例えば臭化物塩としてのこれらのいずれか）、及び
−ホスホジエステラーゼ阻害薬。
【０１１５】
さらに、胃腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤とすることができる。
−５−アミノサリチル酸又はそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジドなど）；
−コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン又はブデソニド）；
−免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン又は６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル又はゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えば、ウステキヌマブ）又は小分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えば、アピリモッド）；
−抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）；
−トール様受容体（ＴＬＲ：ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）遮断薬（例えば、ＢＬ−７０４０；Ａｖｅｃｉａ（ケンブリッジ、ＵＫ））；
−ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えば、ＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４−インテグリンに対する抗体（例えば、ナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブ又はバシリキシマブ）；
−抗Ｓｍａｄ７抗体（例えば、モンジャーセン（ＧＥＤ０３０１；ａｌｌ−Ｐ−ａｍｂｏ−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐチオシチジリル−（３’→５’）−Ｐ−チオチミジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−５−メチル−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオシチジリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオアデニリル−（３’→５’）−２’−デオキシ−Ｐ−チオグアニリル−（３’→５’）−２’−デオキシシチジン））；
−スフィンゴシン１−リン酸受容体１（Ｓ１Ｐ１）調節物質（例えば、オザニモド（（Ｓ）−５−（３−（１−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾル−５−イル）−２−イソプロポキシベンゾニトリル）、アミセリモド（ＭＴ１３０３；２−アミノ−２−｛２−［４−（ヘプチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝プロパン−１，３−ジオール）又はＡＰＤ３３４（２−［７−［４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドル−３（Ｒ）−イル］酢酸））；
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ（１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル）、フィルゴチニブ（Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド）、ペフィシチニブ（４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）、ウパダシチニブ（（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）、ＴＤ−１４７３又はＲ３４８（例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２０６７０８号））；
−ＳＴＡＴ３阻害剤（例えば、ＴＡＫ−１１４；（３Ｅ）−１−メチル−３−（２−オキソ−１Ｈ−インドル−３−イリデン）インドル−２−オン）；
−受容体共役タンパク質−１（ＲＩＰ１：ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９８２７７２）；
−Ｓｙｋ阻害剤及びそのプロドラッグ（例えば、フォスタマチニブ及びＲ−４０６）；
−ホスホジエステラーゼ−４阻害剤（例えば、テトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティクス；
−マイクロバイオーム調節物質（例えば、ＳＧＭ１０１９）；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；及び
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）
（例えば、胃腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎など）の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤とすることができる。
【０１１６】
−５−アミノサリチル酸又はそのプロドラッグ（スルファサラジン、オルサラジン、バルサラジドなど）；
−コルチコステロイド（例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン又はブデソニド）；
−免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、メトトレキサート、アザチオプリン又は６−メルカプトプリン）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル又はゴリムマブ）；
−抗ＩＬ１２／ＩＬ２３抗体（例えば、ウステキヌマブ）又は小分子ＩＬ１２／ＩＬ２３阻害剤（例えば、アピリモッド）；
−抗α４β７抗体（例えば、ベドリズマブ）；
−ＭＡｄＣＡＭ−１遮断薬（例えば、ＰＦ−００５４７６５９）；
−細胞接着分子α４−インテグリンに対する抗体（例えば、ナタリズマブ）；
−ＩＬ２受容体αサブユニットに対する抗体（例えば、ダクリズマブ又はバシリキシマブ）；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えば、トファシチニブ又はＲ３４８）；
−Ｓｙｋ阻害剤及びそのプロドラッグ（例えば、フォスタマチニブ及びＲ−４０６）；
−ホスホジエステラーゼ−４阻害剤（例えば、テトミラスト）；
−ＨＭＰＬ−００４；
−プロバイオティクス；
−デルサラジン；
−セマピモド／ＣＰＳＩ−２３６４；及び
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
【０１１７】
眼疾患（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤とすることができる。
−コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート又はフルオシノロンアセトニド）；
−グルココルチコイド作動物質（例えば、マプラコラト）；
−免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ＥＳＢＡ−１０５又はゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−アデノシンＡ３受容体作動物質（例えば、ＣＦ−１０１）；
−リフィテグラスト；
−ＩＬ１遮断薬（例えば、ＥＢＩ−００５；Ｈｏｕら、ＰＮＡＳ  ２０１３、１１０（１０）、３９１３〜３９１８）；
−ＲＧＮ−２５９（サイモシンβ４）；
−ＳＩ−６１４；
−ＯＴＸ−１０１；
−ＪＮＫ阻害剤（例えば、ＸＧ−１０４）；
−ＭＡＰキナーゼシグナル伝達阻害剤（例えば、ＤＡ−６０３４；｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５−メトキシ−４−オキソクロメン−７−イル］オキシ｝酢酸）；
−ムチン刺激物質（例えば、レバミピド；２−［（４−クロロベンゾイル）アミノ］−３−（２−オキソ−１Ｈ−キノリン−４−イル）プロパン酸）；
−ＭＩＭ−Ｄ３（Ｔａｖｉｌｅｒｍｉｄｅ；例えば、米国特許出願公開第２０１３／０３４５３９５号参照）；
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ（１−（エチルスルホニル）−３−［４−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−１−イル］−３−アゼチジンアセトニトリル）、フィルゴチニブ（Ｎ−［５−［４−［（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル］フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］シクロプロパンカルボキサミド）、ペフィシチニブ（４−（（（１Ｒ，２ｒ，３Ｓ，５ｓ，７ｓ）−５−ヒドロキシアダマンタン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド）、ウパダシチニブ（（３Ｓ，４Ｒ）−３−エチル−４−（３Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［２，３−ｅ］ピラジン−８−イル）−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピロリジン−１−カルボキサミド）、ＴＤ−１４７３又はＲ３４８（例えば、米国特許出願公開第２０１４／０２０６７０８号））；及び
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
【０１１８】
（例えば、眼疾患（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤とすることができる。
【０１１９】
−コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート又はフルオシノロンアセトニド）；
−グルココルチコイド作動物質（例えば、マプラコラト）；
−免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ＥＳＢＡ−１０５又はゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−アデノシンＡ３受容体作動物質（例えば、ＣＦ−１０１）；
−リフィテグラスト；
−ＪＡＫ３阻害剤（例えば、トファシチニブ又はＲ３４８）；及び
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
【０１２０】
特定の実施形態においては、眼疾患（ぶどう膜炎、乾性角結膜炎（ドライアイ）など）の治療の場合、別の治療薬は、例えば、以下を含むリストから選択される１種以上の薬剤とすることができる。
【０１２１】
−コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、ジフルプレドナート又はフルオシノロンアセトニド）；
−免疫抑制薬（例えば、シクロスポリン、ボクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル又はタクロリムス）；
−抗ＴＮＦα抗体（例えば、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ  ペゴル、ＥＳＢＡ−１０５又はゴリムマブ）；
−抗ＩＬ−１７Ａ抗体（例えば、セクキヌマブ）；
−ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、シロリムス）；
−ＶＧＸ−１０２７；
−ＪＡＫ阻害剤（例えば、トファシチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ペフィシチニブ、ウパダシチニブ又はＲ３４８）（例えば、トファシチニブ、Ｒ３４８などのＪＡＫ３阻害剤）；及び
−プロテインキナーゼＣ阻害剤（例えば、ＡＥＢ−０７１）。
【０１２２】
医学的使用
本発明の化合物は、炎症性疾患のための単独療法、又はこうした疾患のための併用療法として使用することができる。
【０１２３】
したがって、列挙し得る上記態様（ｅ）から（ｇ）の実施形態としては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物（又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体）が、治療に利用される唯一の薬理活性成分である実施形態が挙げられる。
【０１２４】
しかし、上記態様（ｅ）から（ｇ）の別の実施形態においては、式Ｉ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉａ又はＩｂの化合物（又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはこれらの同位体誘導体）が、１種以上の別の治療薬も投与された対象に投与される（例えば、１種以上の別の治療薬は、組合せ製剤に関連して上で定義したとおりである）。
【０１２５】
本明細書で使用するとき、「炎症性疾患」という用語は、以下のいずれか１つ以上の表記を具体的に含む。
（ｉ）嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症又は、特に、ＣＯＰＤ（慢性気管支炎及び気腫を含む）、喘息若しくは小児喘息などの炎症性要素を有する肺疾患又は障害；
（ｉｉ）アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬などの炎症性要素を有する皮膚病又は障害；
（ｉｉｉ）アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎などの炎症性要素を有する鼻疾患又は障害；
（ｉｖ）結膜炎、アレルギー性結膜炎、緑内障、糖尿病性網膜症、黄斑浮腫（糖尿病性黄斑浮腫を含む）、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ：ｃｅｎｔｒａｌ  ｒｅｔｉｎａｌ  ｖｅｉｎ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ）、萎縮型及び／又は滲出型加齢黄斑変性症（ＡＭＤ：ａｇｅ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、手術後白内障炎症、又は、特に、乾性角結膜炎（眼球乾燥症としても知られるドライアイ）、ぶどう膜炎（後部、前部及び汎ぶどう膜炎を含む）、角膜移植及び角膜縁細胞移植拒絶などの炎症性要素を有する眼疾患又は障害；並びに
（ｖ）グルテン過敏性腸疾患（セリアック病）、好酸球性食道炎、腸移植片対宿主病又は、特に、クローン病又は潰瘍性大腸炎などの炎症性要素を有する胃腸の疾患又は障害。
【０１２６】
炎症性要素を有する疾患という表記は、疾患の他の（非炎症性）症候又は結果の有無にかかわらず、炎症を含む疾患の表記を含む。
本発明の更なる一態様によれば、式Ｉの化合物の調製方法が提供され、該方法は以下を含む。
【０１２７】
（ａ）Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである式Ｉの化合物の場合、例えば、室温で水系溶媒系（例えば、ＮａＯＨの２Ｍ〜６Ｍ溶液などの水溶液とメタノールなどのアルコール及びＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒の混合物）の存在下でアルカリ金属水酸化物を用いた塩基性加水分解によるなどの当業者に既知の条件下での、式Ｉ（Ｐ）のエステルの加水分解又は水素化分解、
【０１２８】
【化１６】
2019514861.tif 000018
【０１２９】
式中、ＲxはそれぞれＣ1〜6アルキル（例えば、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチル）又はベンジルであり、Ｔ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、ｎ、ｒ及びＨｅｔ1は上で定義したとおりである、
（ｂ）例えば当業者に既知の条件下で、例えば周囲温度（例えば、１５〜３０℃）〜約１１０℃の温度で適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物）の存在下での、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応、
【０１３０】
【化１７】
2019514861.tif 000019
【０１３１】
式中、Ｚ1とＺ2の一方は、式ＩＶａ又はＩＶｂの構造フラグメントであり、
【０１３２】
【化１８】
2019514861.tif 000020
【０１３３】
Ｚ1とＺ2の他方は、式Ｖの構造フラグメントであり、
【０１３４】
【化１９】
2019514861.tif 000021
【０１３５】
式中、Ｗ、Ｖ、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、Ｇ及びｎは上で定義したとおりである、
（ｃ）周囲温度以下から周囲温度（例えば、初期温度約−５〜５℃から反応後周囲温度）でアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの立体障害塩基）及び適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物）の存在下などの当業者に既知の条件下で、式ＩＩａの化合物と適切なアジド形成剤（すなわち、ジフェニルリン酸アジドなどの脱離基及び活性化アジドイオンの適切な供給源、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９７４、３０、２１５１〜２１５７参照）との反応、
【０１３６】
【化２０】
2019514861.tif 000022
【０１３７】
Ｚ1は上で定義したとおりである、
該反応は、単離なしで、その後に、例えば周囲温度（１５〜３０℃など）で、（式Ｚ1−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3の）中間体アシルアジドの熱転位（例えば、加熱下）が続いて、その場で、式ＩＩの化合物を与え、該化合物は、次いで、上で定義された式ＩＩＩの化合物と反応して、式Ｉの化合物を与える、
（ｄ）例えば、周囲温度（例えば、周囲〜８０℃）で、任意にアミン塩基（例えば、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような立体障害塩基）及び適切な有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒、又は酢酸イソプロピルなどのエステル）の存在下など、当業者に既知の条件下での、式ＩＩｂの化合物と上で定義された式ＩＩＩの化合物との反応、
【０１３８】
【化２１】
2019514861.tif 000023
【０１３９】
式中、ＬＧ1は適切な脱離基（例えば、イミダゾリル、クロロ、又はフェノキシなどのアリールオキシ）であり、Ｚ1は上で定義したとおりである、
（ｅ）ＡがＮである式Ｉの化合物の場合、高温（例えば、５０〜１１０℃）で適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなどの極性非プロトン性溶媒、又はそれらの混合物）及び、任意に、酸性触媒（例えば、パラトルエンスルホン酸などのスルホン酸）の存在下、又は
ＡがＣＨである式Ｉの化合物の場合、高温（例えば、６０〜１００℃）で適切な有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−ブタノールなどの極性溶媒）、塩基（例えば、炭酸カリウムなどの無機塩基）及び適切な触媒（例えば、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（［（２−ジ−シクロヘキシルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート）などのパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下
などの、例えば当業者に既知の条件下で（例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１１、１３３、１５６８６〜１５６９６に記載のように）、
式ＶＩの化合物と式ＶＩＩの化合物との反応、
【０１４０】
【化２２】
2019514861.tif 000024
【０１４１】
式中、ＬＧ2は、適切な脱離基（例えば、クロロ、ブロモなどのハロ基）であり、Ｔ及びＡは上で定義したとおりである、
【０１４２】
【化２３】
2019514861.tif 000025
【０１４３】
式中、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ、Ｇ及びｎは上で定義したとおりである、
（ｆ）ＱがＳ（Ｏ）1〜2である式Ｉの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で（例えば、０〜２５℃で適切な溶媒（ジクロロメタン、メタノール又はそれらの混合物など）及びメタクロロ過安息香酸などの過酸の存在下で）、ＱがＳである式Ｉの対応化合物の酸化、
（ｇ）ＱがＣ（Ｏ）ＮＨである式Ｉの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で、式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物との反応、
【０１４４】
【化２４】
2019514861.tif 000026
【０１４５】
式中、ＬＧ3は、ＯＨ、ＯＲx又は適切な脱離基（ハロなど）であり、Ｔ、Ａ、Ｒ4及びＲxは上で定義したとおりである、
【０１４６】
【化２５】
2019514861.tif 000027
【０１４７】
式中、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｚ、Ｇ及びｎは上で定義したとおりである、
例えば、ＬＧ3がＯＲxであるとき、周囲温度で適切なルイス酸触媒（例えば、トリメチルアルミニウムなどのトリアルキルアルミニウム試薬）及び非プロトン性有機溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下での反応、
ＬＧ3がＯＨであるとき、第三級アミン塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン、又はＮ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの環状アミン）、アミド（ペプチド）カップリング試薬（例えば、Ｔ３Ｐ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、又はＤＣＣ、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド）及び非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＣＭなどの塩素系溶剤、酢酸エチルなどのエステル、ＤＭＦなどのジメチルアミンのアミド、又は任意のこうした溶媒の混合物）の存在下での反応、又は
ＬＧ3がハロなどの脱離基であるとき、塩基（例えば、上述した第三級アミン塩基）及び非プロトン性有機溶媒（例えば、上述した塩素化、エステル又はアミド溶媒）の存在下での反応、
（ｈ）Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである式Ｉの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で（例えば、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｒｇａｎｉｃ−ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．ｏｒｇ／ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ／Ｃ２Ｏ／ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄｓ／ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓａｌｃｏｈｏｌｓ．ｓｈｔｍ及びＴｏｊｏ，Ｇ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ｉ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、２００７参照）、以下の酸化剤を用いた反応を含めた、式Ｘａのアルコールの酸化、
【０１４８】
【化２６】
2019514861.tif 000028
【０１４９】
式中、Ｔ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ａ、Ｑ、Ｚ、ｎ、ｒ及びＨｅｔ1は上で定義したとおりである、
Ｈ5ＩＯ6（例えば、ＣｒＯ3、クロロクロム酸ピリジニウムなどの触媒１〜２ｍｏｌ％、及びアセトニトリル、アセトニトリルと水の混合物などの溶媒の存在下で）、
ｔ−ＢｕＯＯＨなどの過酸化物（例えば、酸化ビスマス（ＩＩＩ）などの触媒の存在下で）、又は
分子状酸素又は空気（例えば、（ｉ）パラジウム（０）触媒（例えば、Ｐｄ／Ｃ）、ホウ化水素（例えば、ＮａＢＨ4）、無機塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3又はＫＯＨ）及び水溶性アルコール（例えば、エタノール又はメタノール）の混合物；（ｉｉ）銀Ｎ−複素環式カルベン触媒（例えば、１，３−ビス［（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル］イミダゾル−２−イリデン銀触媒などのビス（イミダゾル−２−イリデン）銀触媒）及びＫＯＨ、水酸化第四級アンモニウム（例えば、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム）などの水酸化物塩基；（ｉｉｉ）２−クロロアントラキノンなどの有機触媒及び可視光照射；又は（ｉｖ）１種以上の触媒（例えば、ＶＯ（ａｃａｃ）2、Ｃｕ（ＩＩ）２−エチルヘキサノアート、又はそれらの混合物）、強塩基（例えば、ＤＡＢＣＯ）及び１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムトリフルオロメタンスルホナートに基づく液体などのイオン性液体の存在下で）、
あるいは、第一級アルコールからカルボン酸への酸化は、Ｔｏｊｏ，Ｇ．；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｍ．Ｉ．Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ａｌｃｏｈｏｌｓ  ｔｏ  Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  Ａｃｉｄｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、ニューヨーク、２００７、７章、ｐｐ１０５〜１１０に概説された手法の一つを用いて、段階的に、すなわち、中間体アルデヒドを介して、行うことができる、又は
（ｉ）Ｇが−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2である式Ｉの化合物の場合、当業者に既知の条件下で、Ｇが−ＣＯ2Ｈである式Ｉの対応化合物とそれぞれヒドロキシルアミン、メトキシアミン、メタンスルホンアミド又はジメチルスルファミドとのカップリング（例えば、メタンスルホンアミドとのカップリングの場合、例えば上記（ｇ）に記述されたように、第三級アミン塩基、アミド（ペプチド）カップリング試薬及び非プロトン性有機溶媒の存在下での反応）、
（ｋ）Ｇが、下記構造を有するヒドロキシ置換イソオキサゾールである式Ｉの化合物の場合、
【０１５０】
【化２７】
2019514861.tif 000029
【０１５１】
例えば当業者に既知の条件下で、式Ｘｂの化合物とヒドロキシルアミンとの反応（例えば、還流時などの高温で、エタノールなどのプロトン性有機溶媒の存在下で、及び任意に炭酸水素ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での反応）、
【０１５２】
【化２８】
2019514861.tif 000030
【０１５３】
式中、Ｔ、Ａ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ、ｎ及びＲxは上で定義したとおりである、
（ｌ）Ｇがテトラゾル−５−イルである式Ｉの化合物の場合、例えば当業者に既知の条件下で、式Ｘｃの化合物と適切なアジド源（例えば、アジドトリメチルシラン）との反応（例えば、高温でトルエンなどの非プロトン性有機溶媒及び任意に酸化ジブチルスズなどの触媒の存在下での反応）、
【０１５４】
【化２９】
2019514861.tif 000031
【０１５５】
式中、Ｔ、Ａ、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｑ、Ｚ及びｎは上で定義したとおりである、
（ｍ）Ｇが５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イルである式Ｉの化合物の場合、（例えば、高温でプロトン性溶媒（例えば、ＥｔＯＨ若しくは水、又はそれら２つの混合物）の存在下での反応などの当業者に既知の条件下で）上で定義した式Ｘｃの化合物とヒドロキシルアミンとの反応、続いて生成したＮ−ヒドロキシアミジン（アミドキシム）化合物と−Ｃ（Ｏ）−部分の適切な供給源（例えば、周囲温度以下で非プロトン性有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）及び塩基（例えば、ピリジン）の存在下などの当業者に既知の条件下で、例えば、クロロギ酸イソブチルなどのクロロギ酸エステル、又はホスゲン）との反応、
（ｎ）当業者に既知の条件下で、式Ｉの化合物の保護誘導体の脱保護、ここで保護誘導体は、式Ｉの化合物のＯ又はＮ原子上に保護基を有する（不確かさを回避するために、式Ｉの一化合物の保護誘導体は、式Ｉの別の化合物であっても、なくてもよい）。
【０１５６】
式Ｉの化合物の保護誘導体の例としては、以下のものが挙げられる。
−Ｏ原子がベンジル基で保護され、ベンジル基が、例えばパラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃなど）の存在下で、水素化によって除去できるもの、
−酸（例えば、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸）のＯ原子がアルキル基（メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチルなど）で保護され、アルキル基が塩基性加水分解（例えば、メチル又はエチル基の場合、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物を用いた加水分解反応）又は酸加水分解（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル基の場合、トリフルオロ酢酸などの酸を用いた加水分解反応）によって除去できるもの、
−アミンのＮ原子がベンジル又はｔｅｒｔ−ブチルカルバマートなどのカルバマート基で保護され、該基がベンジル又はｔｅｒｔ−ブチル基をＯ原子から除去するのに使用される条件と類似の条件下で除去できるもの。
【０１５７】
式Ｉの化合物の保護誘導体としては、式Ｉ（Ｐ）の化合物が挙げられる。
上記（ｂ）から（ｇ）に記載のプロセスにおいては、化合物Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである、以下の化合物、すなわち、
Ｚ1が式Ｖの構造フラグメントである、式ＩＩ、ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物、
Ｚ2が式Ｖの構造フラグメントである、式ＩＩＩの化合物、又は
式ＶＩＩ若しくはＩＸの化合物。
においてＣ（Ｏ）2Ｈ基を保護することが望ましい場合もある。
【０１５８】
これらの化合物中のＣ（Ｏ）2Ｈ基が保護されるときには、保護基は、例えば、エステルとすることができ（例えば、Ｃ（Ｏ）2Ｈが、Ｒxが上で定義されたＣ（Ｏ）ＯＲxなどのエステルとして保護される）、エステル基は、当業者に既知の手順に従って（例えば、上記（ａ）に記載のものなどの条件下で）除去することができる。
【０１５９】
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＶＩ及びＶＩＩＩの化合物は、当業者に既知の方法、例えば国際公開第２０１４／１６２１２６号及び国際公開第２０１５／０９２４２３号に概説された手順に従って、又は類似の方法によって、調製することができる。
【０１６０】
ＱがＯ又はＳである式ＶＩＩ又はＸｃの化合物は、例えば当業者に既知の条件下で、式Ｘの化合物と式ＸＩの化合物（式ＶＩＩの化合物の調製の場合）又は式ＸＩａ（式Ｘｃの化合物の調製の場合）との反応、
【０１６１】
【化３０】
2019514861.tif 000032
【０１６２】
式中、Ｑ’はＯ又はＳであり、ＦＧは、顕在又は潜在ＮＨ2基（すなわち、ニトロ又は保護変異体ＮＨ−ＰＧなどのＮＨ2基に容易に転換される基、式中、ＰＧは、カルバミン酸エステル、カルボキサミドなどの典型的な保護基である。例えば、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｗｉｌｅｙ、第４改訂版、２００６；ＩＳＢＮ１０：０４７１６９７５４０参照）であり、Ｒ4は上で定義したとおりである、
【０１６３】
【化３１】
2019514861.tif 000033
【０１６４】
式中、ＬＧ4は適切な脱離基（メタンスルホナート、ハロなど）であり、Ｇ’は−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｒy又はカルボン酸イソスター（又はその保護変異体）であり、ＲyはＨ又はＲxであり、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｚ、Ｒx及びｎは上で定義したとおりである、
続いて、
（ｉ）ＦＧがＮＨ−ＰＧであるときには、ＰＧ保護基の除去、
ＦＧがＮＯ2であるときには、ＮＯ2からＮＨ2への還元、又は
ＦＧがＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜6アルキル）であるときには、対応するカルボン酸を与える鹸化、次いで適切なアジド形成剤との反応、及び生成したアシルアジドの熱転位、及び／又は
（ｉｉ）ＲyがＲxであるときには、例えば加水分解による（例えば、上記プロセス（ａ）に関して記載のように）、Ｒx基の除去
によって調製することができる。
【０１６５】
式ＩＸの化合物又はその保護誘導体は、当業者に既知の方法、例えば国際公開第２０１１／０３７６１０号に概説された手順に従って、又は類似の方法によって、調製することができる。
【０１６６】
式Ｘｂの化合物は、当業者に既知の（ペプチド）カップリング条件下で、Ｇが−ＣＯ2Ｈである式Ｉの対応化合物と２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（メルドラム酸）との反応（例えば、上記（ｇ）に記述されたように、第三級アミン塩基、アミド（ペプチド）カップリング試薬及び非プロトン性有機溶媒の存在下での反応）、続いて、得られた生成物（メルドラム酸のアシル化体）の熱分解（１当量のアセトン及び１当量のＣＯ2の減少を引き起こす）によって調製することができる。
【０１６７】
式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩの化合物と式ＸＩＩＩａの化合物との反応によって、
【０１６８】
【化３２】
2019514861.tif 000034
【０１６９】
式中、Ｒy1はＨ又は保護基（例えば、ベンジル）であり、ｎは上で定義したとおりである、
【０１７０】
【化３３】
2019514861.tif 000035
【０１７１】
式中、ＬＧ5は適切な脱離基（メタンスルホナート、ハロなど）であり、Ｒ5a、Ｒ5b及びＧ’は上で定義したとおりである、
又は、Ｒ5aがＨであり、Ｇ’がカルボン酸イソスター（又はその保護変異体）若しくは−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｒxである式ＸＩの化合物の場合、式ＸＩＩＩｂの化合物との反応によって、どちらの場合にも当業者に既知のものなどの条件下で、
【０１７２】
【化３４】
2019514861.tif 000036
【０１７３】
式中、Ｇ”はカルボン酸イソスター（又はその保護変異体）又は−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｒxであり、Ｒ5b及びＲxは上で定義したとおりである、
続いて、例えばＲy1が保護基であるとき、（例えば、当業者に既知の条件下で）該保護基の除去によって、Ｒy1Ｏ−基からＬＧ4基への転化、続いて試薬（例えば、ＬＧ4がメタンスルホナートである式ＸＩＩの化合物の場合、塩化メタンスルホニルなどの試薬）及び当業者に既知の条件の使用によって、
調製することができる。
【０１７４】
式ＩＩ、ＩＩｘ及びＩＩｂで表される化合物が一般に反応性中間体であることを当業者は理解されたい。これらの中間体は、その場で形成され、単離せずに、式ＩＩＩの化合物と直接反応して、式Ｉの化合物を与えることができる。さらに、化学的に感応性の官能基、例えば、ヒドロキシル基又はアミノ基を有する基Ｚ1及びＺ2のいずれかの場合、適切な保護基の使用が上記プロセス中に必要になり得ることを当業者は理解されたい。
【０１７５】
上記化合物（例えば、式ＩＸ、ＸＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩａ及びＸＩＩＩｂの化合物などの中間体）は、市販され、又は引用手順を用いて得ることができ、又は従来法によって当業者が容易に調製することができる。例えば、Ｒｅｇａｎ，Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３、４６、４６７６〜４６８６、国際公開第２０００／０４３３８４号、国際公開第２００７／０５３３４６号、国際公開第２００７／０８７４４８号、国際公開第２００７／０８９５１２号、国際公開第２００９／１１７０８０号、国際公開第２０１３／０５０７５６号、国際公開第２０１４／０２７２０９号、国際公開第２０１４／０３３４４６号、国際公開第２０１４／０３３４４７号、国際公開第２０１４／０３３４４９号、国際公開第２０１４／０７６４８４号、国際公開第２０１４／１４０５８２号、国際公開第２０１４／１６２１２１号、国際公開第２０１４／１６２１２６号、国際公開第２０１５／０９２４２３号、国際公開第２０１６／０５１１８７号、国際公開第２０１６／０５１１８８号、Ｌａｓｓａｌａｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１６）、５９、３１８３〜３２０３、Ｂａｌｌａｔｏｒｅら、Ｃｈｅｍ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２０１３）、８（３）、３８５〜３９５及びＢｏｙｄら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０１５）、２５、１９９０〜１９９４を参照されたい。
【０１７６】
式Ｉａ、Ｉｘ、Ｉｙ、Ｉｂ及びＩｃの化合物は、上記中間体が、必要に応じて、置換基の定義が適切に変更された化合物で置換される方法などの、上記に類似した方法によって調製することができる。例えば、式Ｉｘ又はＩｙの化合物の合成の場合、以下の中間体を使用することができる（式中、Ｒ1からＲ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒx、Ａ、Ｑ、ｎ、ＬＧ2及びＬＧ3は上で定義したとおりである）。
【０１７７】
【表ａ−１】
2019514861.tif 000037
【０１７８】
【表ａ−２】
2019514861.tif 000038
【０１７９】
【表ａ−３】
2019514861.tif 000039
【０１８０】
本明細書に記載の新規中間体は、本発明の一態様を形成する。この点で、本発明の更なる態様は、
（ｉ）上で定義された式Ｉ（Ｐ）、Ｉｘ（Ｐ）若しくはＩｙ（Ｐ）の化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、
（ｉｉ）Ｚ1が式Ｖ、Ｖｘ又はＶｙの構造フラグメントである、上で定義された式ＩＩ、ＩＩａ若しくはＩＩｂの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、
（ｉｉｉ）Ｚ2が式Ｖ、Ｖｘ又はＶｙの構造フラグメントである、上で定義された式ＩＩＩの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体、及び
（ｉｉｉ）上で定義された式ＶＩＩ、ＶＩＩｘ若しくはＶＩＩｙの化合物、又はその塩若しくは保護誘導体
に関係する。
【０１８１】
本発明のこれらの態様においては、列挙し得る式Ｉ（Ｐ）、Ｉｘ（Ｐ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩ及びＶＩＩｘの化合物の実施形態としては、以下の１つ以上（例えば、全部）が該当する実施形態に挙げられる。
【０１８２】
（ａ）Ｒ4が、１個以上（例えば、２又は３個）のハロ（例えば、フルオロ）置換基で任意に置換されていてもよいメトキシである、又は、特に、Ｒ4がメトキシである、
（ｂ）Ｒ5aとＲ5bがどちらもＨである、
（ｃ）ＱがＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又は、特に、Ｏである、
（ｄ）ＺがＯである、
（ｅ）ｎが１、２又は３（例えば、３又は、特に、２）である、
（ｆ）式Ｉ（Ｐ）、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩＩの化合物の場合、ＡがＮ又は、特に、ＣＨである。
【０１８３】
列挙し得る式Ｉ（Ｐ）又はＩｘ（Ｐ）の化合物の更なる実施形態としては、以下の１つ以上（例えば、全部）が該当する実施形態に挙げられる。
（ａ）Ｒ1がメトキシである、
（ｂ）Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ3、−Ｓ（Ｏ）1〜2ＣＨ3、−Ｐ（Ｏ）（ＣＨ3）2、−Ｎ（ＣＨ3）Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3又は−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である、
（ｃ）Ｒ3がトリメチルシリル又はｔｅｒｔ−ブチルである、
（ｄ）ＡがＣＨ又はＮである、
（ｅ）Ｒ4が、１個以上のハロ置換基で任意に置換されていてもよいメトキシである、
（ｆ）Ｒ5aとＲ5bがどちらもＨである、
（ｇ）ＱがＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2又はＯである、
（ｈ）ＺがＯである、
（ｉ）ｎが１、２又は３である。
【０１８４】
こうした実施形態のいずれかにおいては、また、式Ｉｙ（Ｐ）の化合物の実施形態に関して、Ｒxは、Ｃ1〜6アルキル又はベンジルとすることができる。
列挙し得る式Ｉ（Ｐ）又はＩｘ（Ｐ）の化合物の更なる実施形態としては、以下の１つ以上（例えば、全部）が該当する実施形態に挙げられる。
【０１８５】
（ａ）Ｒ1がメトキシである、
（ｂ）Ｒ2が−ＮＨＳ（Ｏ）2ＣＨ3である、
（ｃ）Ｒ3がｔｅｒｔ−ブチルである、
（ｄ）ＡがＣＨである、
（ｅ）Ｒ4がメトキシである、
（ｆ）Ｒ5aとＲ5bがどちらもＨである、
（ｇ）ＱがＯである、
（ｈ）ＺがＯである、
（ｉ）ｎが２である。
【０１８６】
こうした実施形態のいずれかにおいては、また、式Ｉｙ（Ｐ）の化合物の実施形態に関して、Ｒxはエチルとすることができる。
式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ及びＩＩＩの化合物の特定の実施形態としては、
ＡがＣＨである、
Ｒ4がメトキシである、
Ｒ5aとＲ5bがどちらもＨである、
ＱがＯである、
ＺがＯである、かつ
ｎが２である、
実施形態が挙げられる。
【０１８７】
式ＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩｘ及びＶＩＩｙの化合物の保護誘導体としては、必須のＮＨ2基が保護された保護誘導体が挙げられる。なお、こうした保護誘導体としては、これらの化合物のアミド又は、特に、カルバマートが挙げられる。例えば、これらの保護誘導体としては、ＮＨ2基が（ＮＨ2でないことを除いて、上で定義された（例えば、ＦＧがニトロである））ＦＧで置換された、又は、特にＮＨ2基のＨ原子が、
Ｒ’−Ｃ（Ｏ）−、式中、Ｒ’は、１個以上のフルオロ基で置換されたＣ1〜8アルキルである、又はＲ’は、Ｈ、Ｃ1〜8アルキル、フェニル若しくはベンジルであり、後者の２種の基が、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい、又は
Ｒ”−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、式中、Ｒ”はｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ベンジル又はフルオレニルであり、後者の３種の基は、ハロ、ヒドロキシ、メチル及びメトキシから選択される１個以上の基で任意に置換されていてもよい、
化合物が挙げられる。
【０１８８】
Ｇが−［（ＣＨ2）r−Ｈｅｔ1］0〜1−Ｃ（Ｏ）2Ｈである式ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＶＩＩの化合物の場合、並びに式ＶＩＩｘ及びＶＩＩｙの化合物の場合、これらの化合物の保護誘導体としては、さらに（又はあるいは）カルボキシル部分が保護された保護誘導体が挙げられる。この点で、こうした保護誘導体としては、こうした化合物の（例えば、Ｃ（Ｏ）2Ｈが、Ｒxが上で定義されたＣ（Ｏ）ＯＲxなどのエステルとして保護された）エステルも挙げられる。
【０１８９】
列挙し得る式Ｉ（Ｐ）又はＩｘ（Ｐ）の化合物の特定の実施形態としては、
メチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）アセタート、
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート、及び
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
又はその塩が挙げられる。
【０１９０】
本明細書に記載の本発明の態様（例えば、上記化合物、組合せ、方法及び使用）は、本明細書に記載の症状の治療において、それらの症状やその他の治療に使用される先行技術で公知の類似の化合物、組合せ、方法（治療）又は使用よりも、それらが、医師及び／又は患者に好都合であり、有効であり、毒性が低く、選択性に優れ、広範な活性を有し、強力であり、副作用が少なく、薬物動態学的及び／又は薬力学的プロファイルに優れ、適切な固体状態形態を有し、長期安定性を有し、又は別の有用な薬理学的性質を有する利点を有し得る。
【０１９１】
本発明の化合物は、さらに（又はあるいは）、
−作用期間及び／又は作用持続が長い（例えば、例えばＢＩＲＢ７９６などの別の以前に開示されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤に比べて）、
−Ｓｙｋを強力に阻害する（例えば、それらは、Ｓｙｋに対するＩＣ50が３５０ｎＭ以下などの５００ｎＭ以下であり得る）、
−ＧＳＫ３αを強力には阻害しない（例えば、それらは、ＧＳＫ３αに対するＩＣ50が１，５００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、６，０００、７，０００、８，０００、９，０００、１０，０００ｎＭ以上などの１，０００ｎＭ以上であり得る）、
−ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎ選択性スコアの低下によって示されるように、カイノームのより小さい部分を、すなわち改善された選択性で、標的にする、
−投与量間で比較的高い局所薬物濃度（例えば、ＢＩＲＢ７９６などの別の以前に開示されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤に比べて高い局所濃度）を維持する、
−局所／局部投与に特に適した性質を示す（例えば、局所／局部投与後、例えば高い腎臓又は肝臓抽出の結果として、標的組織濃度は高いが、式（Ｉ）の化合物の血漿中濃度が低く、及び／又は血漿からの式（Ｉ）の化合物のクリアランスが速い）、
−細胞中でβカテニン誘導及び／又は有糸分裂阻害をほとんど又は全く示さない、
−細胞傷害性が低い、
−ヒトリンパ球インビトロ小核試験において小核を含む二核細胞を増加させない、
−チトクロムＰ４５０スーパーファミリーのメンバーの時間依存阻害をほとんど又は全く示さない、
−例えばＢＩＲＢ７９６などの以前に開示されたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤に比べて水の存在下で化学的安定性（例えば、高温の混合水溶液における加水分解に対する安定性）が改善される、
−患者に投与後、安全性（例えば、毒性）の懸念がほとんど又は全くない代謝産物を生じる、
−局所投与後、前臨床種とヒトの両方において眼球刺激性又は毒性が低下する、
−例えば参照化合物Ａ、（３−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−プロパン酸、及び／又は参照化合物Ｂ、３−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミドに比べて、良好な水溶解度及び／又は細胞透過性を示す（例えば、良好な水溶解度及び細胞中でＩＬ−８及び／又はＩＦＮγなどのある種のサイトカインの放出の強力な阻害を示す）、
−例えば参照化合物Ａ及び／又は参照化合物Ｂに比べて、腸液又は結腸液中でより速い溶解速度を生じる、
−水溶液中でｐＨ範囲７〜８でより少量の可溶化剤を用いてより容易に処方される、
−結晶化度が高い、及び／又は
−固体状態で吸湿性をほとんど又は全く示さない
可能性がある。
【図面の簡単な説明】
【０１９２】
【図１】下記実施例３１の方法１（上の線、下表Ａに記載のピーク）又は方法２（下の線、下表Ｂに記載のピーク）によって製造された２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、ナトリウム塩の２個の試料の比較ＸＲＰＤプロファイルを示す図である。
【表Ａ】
2019514861.tif 000040
表Ａ：実施例３１、方法１の生成物のＸＲＰＤプロファイルのピークリスト
【表Ｂ】
2019514861.tif 000041
表Ｂ：実施例３１、方法２の生成物のＸＲＰＤプロファイルのピークリスト
【図２】下記実施例３１の方法１（上の線）又は方法２（下の線）によって製造された２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、ナトリウム塩の２個の試料のＤＳＣ分析によって得られる熱流線を示す図である。
【実施例】
【０１９３】
実験法
一般的手順
すべての出発物質及び溶媒を商業供給源から入手し、又は文献引用に従って調製した。別段の記載がない限り、すべての反応物を撹拌した。有機溶液を常法に従って無水硫酸マグネシウムで乾燥した。水素化をＴｈａｌｅｓ  Ｈ−ｃｕｂｅフロー反応装置上で表示条件下で、又は水素風船下で、行った。マイクロ波反応をＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ａｎｄＳｍｉｔｈｃｒｅａｔｏｒマイクロ波反応器中で行い、出力可変マイクロ波照射によって一定温度に加熱した。
【０１９４】
順相カラムクロマトグラフィを充填済シリカ（２３０〜４００メッシュ、４０〜６３μｍ）カートリッジを用いたＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  ＲＦシステムなどの自動フラッシュクロマトグラフィシステム上で常法に従って行った。ＳＣＸをＳｕｐｅｌｃｏから購入し、使用前に１Ｍ塩酸で処理した。別段の記載がない限り、精製する反応混合物をまずＭｅＯＨで希釈し、数滴のＡｃＯＨで酸性にした。この溶液をＳＣＸに直接添加し、ＭｅＯＨで洗浄した。次いで、ＭｅＯＨ中の１％ＮＨ3で洗浄して、所望の材料を溶出させた。
【０１９５】
分析法
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて０．１％ギ酸水溶液中のＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸の勾配で溶出させて、又はＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶出させて、分析ＨＰＬＣを行った。溶出ピークのＵＶスペクトルをＡｇｉｌｅｎｔ１１００システムのダイオードアレイ又は可変波長検出器で測定した。
【０１９６】
Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて０．１％ギ酸水溶液中のＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸の勾配で溶出させて、又はＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、２．５μｍ、４．６×３０ｍｍカラムを用いて１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配で溶出させて、分析ＬＣＭＳを行った。溶出ピークのＵＶ及び質量スペクトルを正及び負イオンエレクトロスプレーを備えた６１２０単一四重極質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１２００又はＡｇｉｌｅｎｔ  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ１２６０ＬＣＭＳの可変波長検出器で測定した。
【０１９７】
０．１％ギ酸水溶液中のＭｅＣＮ中の０．１％ギ酸の勾配、若しくは１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配を使用したＷａｔｅｒｓ  Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用して、又は１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液中のＭｅＣＮの勾配を使用したＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラムを使用して、分取ＨＰＬＣを行った。Ｇｉｌｓｏｎ２１５分取ＨＰＬＣ若しくはＶａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒ分取ＨＰＬＣの可変波長検出器によって測定された単一波長におけるＵＶによる、又は正及び負イオンエレクトロスプレーを備えたＺＱ単一四重極質量分析計及びＷａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＬＣＭＳの二重波長検出器によって測定された質量及び単一波長におけるＵＶによる、検出後に画分を回収した。
【０１９８】
1Ｈ  ＮＭＲ分光法：1Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩＩ分光計を用いて４００ＭＨｚで取得した。クロロホルム−ｄ、ジメチルスルホキシド−ｄ6の中心ピーク又はテトラメチルシランの内部標準を参照として使用した。
【０１９９】
本発明の化合物の調製
実施例１
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）酢酸、塩酸塩
【０２００】
【化３５】
2019514861.tif 000042
【０２０１】
（ｉ）メチル３−アミノ−５−メトキシ安息香酸
０℃のＭｅＯＨ（１Ｌ）中の３−アミノ−５−メトキシ安息香酸（４７ｇ、２８１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に塩化チオニル（１２３ｍＬ、１６８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温し、７２時間撹拌した。得られた固体を濾過によって単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、生成物をＨＣｌ塩として得た。濾液を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ／エーテルを用いて固体から不純物を溶解除去し、濾過し、エーテルで洗浄した。それらを混合した固体をＤＣＭ（５００ｍＬ）に懸濁させ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３００ｍＬ）を用いて激しく撹拌しながら塩基性にした。有機相を分離し、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させて、固体を得た。エーテル／イソヘキサンを用いて固体から不純物を溶解除去し、副題化合物（４６ｇ）を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ６．８３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．３７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １８２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０２】
（ｉｉ）メチル３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
ｔＢｕＯＨ（４００ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の生成物（１０．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）、微粉砕炭酸カリウム（１５．２ｇ、１１０ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（８００ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2で徹底して脱気した。反応物を窒素下９０℃（ブロック温度）で２時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、セライトを用いて濾過し、減圧濃縮して、褐色発泡体を得た。Ｅｔ2Ｏ（５００ｍＬ）を用いて発泡体から不純物を溶解除去した。得られた固体を濾過し、更にＥｔ2Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥させて、副題化合物（２５．６ｇ）をオフホワイト／淡灰色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．５５  −  ７．６５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９６  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．６２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５３  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０３】
（ｉｉｉ）メチル３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
ＨＣｌ（５Ｎ  ｉＰｒＯＨ溶液）（７９ｍＬ、３９５ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｉ）の生成物（２０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に添加し、反応物を終夜撹拌放置した。Ｅｔ2Ｏ（３００ｍＬ）を添加し、生成した沈殿を濾過によって単離し、更なるＥｔ2Ｏで洗浄した。固体をＤＣＭ（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６００ｍＬ）に分配した。有機層を疎水性フリットを介して脱水し、減圧濃縮して、副題化合物（１５．５ｇ）をベージュ色の発泡体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．１８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ５．８３  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０４】
（ｉｖ）メチル３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸
トリエチルアミン（２８μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）をフェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；４８０ｍｇ、１．２２３ｍｍｏｌ）と上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（４１２ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＡｃ（１５ｍＬ）溶液に６０℃（ブロック温度）で添加し、混合物を２４時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、赤色油を得た。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィ（４０ｇカラム、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、副題化合物（５８０ｍｇ）を薄桃色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ７１４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０５】
（ｖ）３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ安息香酸、塩酸塩
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の生成物（５８０ｍｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（６Ｍ水溶液）（２ｍＬ、１２．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁させ、生成したゲル様固体を濾過し、水で洗浄した。得られた固体をフリット上で１時間乾燥し、次いで更に４０℃で減圧乾燥して、副題化合物（５２６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６９９．７７  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０６】
（ｖｉ）メチル２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）アセタート、トリフルオロ酢酸塩
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル２，２−ジメチル−４−オキソ−３，８，１１−トリオキサ−５−アザトリデカン−１３−オアート（例えば、国際公開第２０１１／０３７６１０号参照；１９５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧濃縮し、次いでトルエンから再濃縮して、副題化合物（２３０ｍｇ）を無色油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  １７８  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０７】
（ｖｉｉ）メチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）アセタート
ＨＡＴＵ（１２０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｖ）の生成物（１５０ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基（２５０μＬ、１．４３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を２時間撹拌した。反応物を水（１５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出し、混合有機物を水及び塩水で洗浄し、次いで疎水性フリットを介して脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をＣｏｍｐａｎｉｏｎクロマトグラフィ（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の１〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、副題化合物（１７３ｍｇ）を無色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８５９  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０８】
（ｖｉｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシベンズアミド）エトキシ）エトキシ）酢酸、塩酸塩
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉｉ）の生成物（１７３ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ（６Ｍ水溶液）（０．３０ｍＬ、１．８００ｍｍｏｌ）を添加した。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、生成した溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を減圧濃縮して、黄色固体を得た。固体を１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を超音波処理した。得られた懸濁液を濾過し、回収した固体を水で洗浄し、次いで４０℃で終夜減圧乾燥させて、標題化合物（１４０ｍｇ）を無色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４６  （ｔ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  −  ７．７４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ６．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ４．０１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５１  −  ３．６０  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．４０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８４５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２０９】
実施例２
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２１０】
【化３６】
2019514861.tif 000043
【０２１１】
（ｉ）エチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アセタート
ジアゾ酢酸エチル（１．９ｍＬ、１８．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液をジエチレングリコール（５．０ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）と酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（１６０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に１時間以上滴下した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、副題化合物（２．３８ｇ）を紺青色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ４．０５  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２１２】
（ｉｉ）エチル２−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉ）の生成物（１．２０ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）とＥｔ3Ｎ（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０〜５℃で滴下し、室温に加温し、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜７０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、副題化合物（１．４９４ｇ）を油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ；  ＣＤＣｌ3）  δ  ４．４２  −  ４．３９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２４  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．１５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．７９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  −  ３．７２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２１３】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（１．９７３ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉ）の生成物（２．９２ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（４．４８ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）の混合物を６０℃で２０時間加熱した。反応物を室温に冷却し、次いでエーテル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）に分配した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、副題化合物（３．３５ｇ）を黄色油として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２１４】
（ｉｖ）エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３．３５ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５ｗｔ％）（０．５ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５バール（０．５ＭＰａ）Ｈ2雰囲気下で８時間撹拌した。反応物をＮ2パージし、次いでセライトを用いて濾過した。濾液を減圧濃縮して、副題化合物（３．０ｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ５．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９３  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  −  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ３１４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２１５】
（ｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリミジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；３００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｖ）の生成物（２４７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）及びｐＴＳＡ水和物（３０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６５℃で４０時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍＬ）に分配し、有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、副題化合物（３７８ｍｇ）を発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８４７  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２１６】
（ｖｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＴＨＦ（５ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｖ）の生成物（３７６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（７００μＬ、１．４００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、ＡｃＯＨで酸性化した。混合物を蒸発させ、残留物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）クロマトグラフィ（４０ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）により精製して、標題化合物（７２ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ；  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｂｒｓ，  ２Ｈ），  ６．５４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８１９  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２１７】
実施例３
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２１８】
【化３７】
2019514861.tif 000044
【０２１９】
方法１
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；４９７ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例２（ｉｖ）参照；４２０ｍｇ、１．３４０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（５５６ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物を減圧下で脱気し、Ｎ2を３回充填した。ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（３７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を水（５０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）により精製して、副題化合物（８７０ｍｇ）を無色発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ６４８  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２２０】
（ｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉ）の生成物（６９０ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を室温で２０時間撹拌し、次いで蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４０ｍＬ）に分配し、有機層を分離し、水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物（５７２ｍｇ）を褐色ゴムとして得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ５４８  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２２１】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；４９０ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉ）の生成物（５７０ｍｇ、１．０４１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を還流下で２４時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、副題化合物（７３６ｍｇ）を発泡体として得た。
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８４４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２２２】
（ｉｖ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＴＨＦ（８ｍＬ）−ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（８０３ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）と２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１．３ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（３ｍＬ）で酸性化し、次いで減圧濃縮して、淡色固体を得た。残留物をＣｏｍｐａｎｉｏｎ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（４０ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）を用いてクロマトグラフィによって精製して、標題化合物（６５３ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  −  ７．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５８  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  −  ３．６１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８１８  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２２３】
方法２
（Ｉ）エチル２−［２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ］アセタート
５Ｌフラスコに窒素下で６０％ＮａＨ（７３．５ｇ、１．８３７５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２．３Ｌ）を添加した。得られたスラリーを０〜５℃に冷却した。ＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解した２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エタノール（３００ｇ、１．５２８７ｍｏｌ）を次いで１時間かけて滴下した。発熱及びガス発生が添加中に反応の進行とともに認められた。反応物を４０分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（２０７ｍＬ、１．８３７５ｍｏｌ）を次いで１時間かけて滴下し、温度を＜５℃に維持した。反応の進行とともに、混合物が黄色になった。反応物を２時間撹拌し、室温に加温した。ＬＣによれば、生成物６８％及び出発物質１．６％であった。反応物にＴＢＭＥ（１Ｌ）及び水（１Ｌ）を添加した。有機物を分離し、水相をＴＢＭＥ（２Ｌ及び１Ｌ）で再抽出した。それらを混合した有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物（４６２ｇ）をシリカ（３ｋｇ）上で１０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０Ｌ）、２０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１０Ｌ）、２５％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（２０Ｌ）及び３０％ＥｔＯＡｃ：ヘプタン（１０Ｌ）で溶出させて精製した。生成物含有画分を減圧濃縮して、副題化合物３２２．６ｇ（収率７４％）を得た。1Ｈ  ＮＭＲ分析によれば、純度＞９５％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  ７．２５−７．３７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．１６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３−３．７６  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２２４】
（ＩＩ）エチル２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］アセタート
５Ｌフラスコに窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（３２ｇ）を充填し、続いてＥｔＯＨ（３．２Ｌ）に溶解した上記ステップ（Ｉ）の生成物（３２０ｇ、１．１３３ｍｏｌ）を添加した。反応物を４時間水素パージし、次いで水素雰囲気下で終夜撹拌した。1Ｈ  ＮＭＲによれば、出発物質２．５％が残り、そのため反応物を２時間水素パージした。次いで、1Ｈ  ＮＭＲによれば、反応が完結した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、エタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮して、副題化合物を得た。次いで、残留物をトルエン（３００ｍＬ）及びＤＣＭ（２×３００ｍＬ）から減圧濃縮して、次の段階で反応し得る微量のエタノールを除去した。溶媒を含めて合計２１７．８ｇの副題化合物（収率１００％）を得た。
【０２２５】
あるいは、副題化合物を以下の方法によって調製した。
２０Ｌ容器に窒素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｇ）を充填し、続いてＤＣＭ（１０．３Ｌ）に溶解した上記ステップ（Ｉ）の生成物（１００３ｇ）を添加した。反応物を水素雰囲気下で終夜撹拌し、その後、ＮＭＲ分析によれば、反応が完結した。混合物をセライトを用いて濾過し、ＤＣＭ（３×１Ｌ）で洗浄した。それによって得られたこの生成物を次のステップ（メシル化反応）に更に精製せずにそのまま使用した（ステップ（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）後の収率８６％）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  ４．２３  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．１３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６８−３．７７  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５９−３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．５１−２．５７  （ｂｒ  ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２２６】
（ＩＩＩ）エチル２−［２−（２−メチルスルホニルオキシエトキシ）エトキシ］アセタート
１０Ｌフラスコに窒素下で上記ステップ（ＩＩ）の生成物（２１９ｇ、１．１３９ｍｏｌ）、ＤＣＭ（４．４Ｌ）及びトリエチルアミン（３２６ｍＬ、２．３４９ｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミンを添加すると溶液が黄色になった。溶液を０〜５℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（１０８．５ｍＬ、１．４ｍｏｌ）を滴下した。反応物を８℃に加温し、その時点で反応混合物のＴＬＣによれば、反応が完結した。反応物を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（４．４Ｌ）と水（２Ｌ）に分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２Ｌ）及び塩水（２Ｌ）で洗浄した。水相を酢酸エチル（１Ｌ）で逆抽出した。混合有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮して、副題化合物を赤色油（２９７ｇ、９７％）として得た。
【０２２７】
（ＩＶ）エチル２−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
５Ｌフランジフラスコに窒素下で３−メトキシ−５−ニトロフェノール（１２６．８ｇ、０．７４９ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８８ｇ、２．０８６ｍｏｌ）、ＤＭＦ（２５３６ｍＬ）及び上記ステップ（ＩＩＩ）の生成物（１９８．４ｇアクティブ、０．７３４８ｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に終夜加熱した。ＬＣによれば、生成物９５．８％及び出発物質（３−メトキシ−５−ニトロフェノール）１．４５％であった。反応物を室温に冷却し、反応混合物を２０Ｌフラスコに移した。混合物にＴＢＭＥ（１０Ｌ）及び水（６Ｌ）を添加した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（６Ｌ）及び飽和食塩水（６Ｌ）で洗浄した後、脱水し、濾過し、減圧濃縮して、溶媒を含めて合計２４３ｇの副題化合物を得た（収率９５％）。ＬＣによれば、純度９７．７％（２５４ｎｍ）であった。
【０２２８】
（Ｖ）エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
５Ｌ水素化容器に５％Ｐｄ／Ｃ（４８．６ｇ）、上記ステップ（ＩＶ）の生成物（２４３ｇ、０．７０８ｍｏｌ）及びエタノール（２．５Ｌ）を充填した。容器を窒素で３回パージし、次いで５バール（０．５ＭＰａ）の水素雰囲気下で（水素で３回パージ）６時間撹拌した。ＬＣによれば、反応が完結した。混合物を濾過し、エタノール（１２００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機物を減圧濃縮した。次いで、残留物をヘプタン（２×５００ｍＬ）から濃縮した。これにより副題化合物２１２ｇ（収率９６％）を得た。ＬＣによれば、純度９８．１％（２５４ｎｍ）であった。1Ｈ  ＮＭＲによれば、純度＞９５％であった。
【０２２９】
（ＶＩ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）−アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
５Ｌフランジフラスコに窒素下で上記ステップ（Ｖ）の生成物（１９０ｇ、０．６０６５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２４６．９ｇ、０．６６５８ｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．４Ｌ）及び炭酸カリウム（２７２ｇ、１．９７ｍｏｌ）を添加した。反応物を３回減圧脱気し、毎回窒素下で開放した。得られたスラリーを４０℃に加熱し、次いでＢｒｅｔｔｐｈｏｓＧ３  Ｐｄ（１３．６６ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を７０℃に加熱し、３０分間撹拌した。ＬＣによれば、上記ステップ（Ｖ）の生成物＜１％が残った。これをＮＭＲで確認した。反応物を室温に冷却し、濾過し、次いで固体をＤＭＦ（７００ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を減圧濃縮した。残留物を酢酸エチル（６Ｌ）に溶解し、飽和食塩水（２×４Ｌ）で洗浄した。次いで、有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。これにより副題化合物３９３ｇ（収率１００％、溶媒を含む）を得た。ＮＭＲによれば純度約９５％であり、ＬＣによれば純度９４．５％（２５４ｎｍ）であった。
【０２３０】
あるいは、副題化合物を以下の方法によって調製した。
５０Ｌ容器に窒素下で上記ステップ（Ｖ）の生成物（９６７ｇ）及びＴＨＦ（１７４２５ｍＬ）を充填した。これに、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；１２５４ｇ）及び炭酸カリウム（１３８７ｇ）を続けて充填した。容器を減圧脱気し（×３）、窒素下で開放した（×３）。次いで、反応物にＰｄ−１７３（３９．２ｇ）を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、その後、ＬＣ分析によれば、出発物質は微量であった。反応物を６０℃に冷却し、更なるＰｄ−１７３（６．１３ｇ）を添加した。反応物を１時間加熱還流させ、その後、ＬＣ分析によれば、反応が完結した。反応混合物を濾過し、残留物をＴＨＦ（９．２Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル及びヘプタンから濃縮して、残留ＴＨＦを除去した。次いで、材料をクロマトグラフィ（１２ｋｇシリカ）によって５０％酢酸エチル：ヘプタン（６０Ｌ）、７０％酢酸エチル：ヘプタン（６０Ｌ）及び８５％酢酸エチル：ヘプタン（２０Ｌ）で溶出させて精製した。これにより副題化合物１８９６ｇ（収率９５％、溶媒（ＥｔＯＡｃ）を含む）を得た。ＮＭＲによれば、溶媒を除いて、純度＞９５％であり、ＬＣによれば、純度９７．４％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ：  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ７．８０−７．８８  （ｂｒ  ｄ，  １Ｈ），  ７．４８−７．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ６．３８−６．４１  （ｍ，  ４Ｈ），  ６．１３  （ｍ，  １Ｈ），  ４．１０−４．２４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０−３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７−３．８３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２４−１．３０  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０２３１】
（ＶＩＩ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシ−フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
５Ｌフランジフラスコに窒素下で上記ステップ（ＶＩ）の生成物（３９３ｇ、０．６０６７ｍｏｌ）、ＤＣＭ（１．７４２Ｌ）及びＴＦＡ（３５０ｍＬ、４．５７ｍｏｌ）を添加した。反応物を３０℃に終夜加熱し、その後、ＬＣ分析によれば、１８％の出発物質が残った。ＴＦＡ（１００ｍＬ）を反応物に添加し、次いでそれを２時間加熱還流させた。ＬＣによれば、１．２％の出発物質が残った。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をトルエン（１Ｌ）と共沸させた。残留物を酢酸エチル（３Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（４Ｌ）で慎重に処理し、その時点でガス放出が観測された。有機物を分離し、更に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２Ｌ）で洗浄した。混合水相は、必要に応じて塩基性であった。水相を酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。混合有機物を脱水し、濾過し、減圧濃縮した。残留物をクロマトグラフィ（４．５ｋｇシリカ）に供し、ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させた。生成物含有画分を混合し、減圧濃縮した。合計２９２ｇの（ＤＣＭを含む）副題化合物が得られた（収率８０％）。1Ｈ  ＮＭＲ分析によれば純度＞９５％であり、ＬＣによれば純度９８．５％（２５４ｎｍ）であった。
【０２３２】
（ＶＩＩＩ）エチル２−（２−（２−（３−メトキシ−５−（（４−（（４−（（フェノキシカルボニル）アミノ）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
５０Ｌ容器に上記ステップ（ＶＩＩ）の生成物（生成物１４７８ｇは約１０％のＴＨＦを含んだ）及びＴＨＦ（２０．８２５Ｌ）を充填した。続いて、ＮａＨＣＯ3（３３９．７ｇ）を添加した。混合物を−１０℃に冷却し、クロロギ酸フェニル（３３８．５ｍＬ）を充填した。反応物を１時間撹拌し、その後、ＬＣによれば、生成物９７．５％及び出発物質０．９％であった。次いで、反応物を室温に加温し、その時点で、ＬＣによれば、生成物９８％及び出発物質０．３２％であった。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２．５Ｌ）で洗浄した。残留物を２．６ｋｇに濃縮し、その後、酢酸エチル：ＴＨＦ（２．９Ｌ：２６２ｍＬ）に溶解し、次いでヘプタン（２６．７１５Ｌ）を含む５０Ｌ容器にバキュームトランスファーによって添加した。これにより、生成物が沈殿した。混合物を２時間撹拌し、濾過した。次いで、固体を減圧下４０℃で終夜乾燥させた。合計１８４３ｇ（収率１０２％、溶媒を含む）の副題化合物を得た。ＮＭＲによれば、溶媒を除いて、純度＞９５％であり、ＬＣによれば、純度９５．９％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ3）2ＳＯ）  δ：  １０．００−１０．４０  （ｂｒ，  ２Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６０−７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３９−７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．２２−７．２８  （ｍ，  ３Ｈ），  ６．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５６  （ｓ，  １Ｈ），  ６．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．２４−６．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０２−４．０９  （４Ｈ），  ３．９６−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２−３．６９  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．５０−３．５８  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１４  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２３３】
（ＩＸ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
１０Ｌフラスコに窒素下で、ｉＰｒＯＡｃ（３．１５Ｌ）に溶解した上記ステップ（ＶＩＩ）の生成物（２６２．８ｇ、０．４７９９ｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃に加熱し、フェニルＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（（メチルスルホニル）アミノ）フェニル）カルバマート（例えば、国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；１９７．１ｇ、０．５０２２ｍｏｌ）を添加した。混合物を更に５０℃に加熱して、溶液を得た。これを続いてトリエチルアミン（１３．１４ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）で処理し、反応物を６８℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物の一部（３８ｇ）をクロマトグラフィによって２５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ〜ＥｔＯＡｃで溶出させて精製した。生成物含有画分を減圧濃縮した。ＬＣ分析（２５４ｎｍ）によれば、残部の純度９８．６％であった。この材料を残留物の大半と混合し、シリカ（１０ｋｇ）上で２５％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ（８０Ｌ）、ＤＣＭ（２０Ｌ）、１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０Ｌ）、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０Ｌ）及び５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（５０Ｌ）で溶出させて精製した。生成物含有画分を混合し、減圧濃縮した。これにより、ＬＣ純度９５．４％及びＮＭＲ純度約９０％の材料３７５ｇを得た。この材料を更にクロマトグラフィ（１０ｋｇシリカ）によって精製した。カラムを１％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（６０Ｌ）、１．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０Ｌ）、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０Ｌ）、２．５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０Ｌ）、３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４０Ｌ）、次いで５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（４０Ｌ）で溶出させた。最も純粋な画分を混合し、減圧濃縮して、副題化合物３２４ｇを得た。ＬＣ分析（２５４ｎｍ）によれば純度９８．９％であり、ＮＭＲによれば純度約９５％であった。
【０２３４】
あるいは、副題化合物を以下の方法によって調製した。
上記ステップ（ＶＩＩＩ）の生成物（１９０２ｇ）及びＴＨＦ（１９．０２Ｌ）を反応器に充填した。次いで、反応物にＮ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（例えば、Ｃｉｒｉｌｌｏ，Ｐ．Ｆ．ら、国際公開第２００２／０８３６２８号、２００２年１０月２４日参照；８１５ｇ）及びトリエチルアミン（３８０．４ｍＬ）を添加した。反応物を終夜加熱還流させ、その後、ＬＣ分析によれば、反応が完結した（生成物８６％及び出発物質０．４％）。反応物を室温に冷却し、濾過して、トリエチルアミン塩酸塩を除去した。固体をＴＨＦ（３．８Ｌ）で洗浄した。濾液を３等分し、濃縮した。次いで、各部を４０％酢酸エチル：ヘプタン（３Ｌ）から濃縮して、カラムクロマトグラフィに影響し得るＴＨＦの大部分を除去した。３つの部分の各々をクロマトグラフィ（１部分当たり１０ｋｇのシリカ、粗製物質をＤＣＭ２Ｌを用いてカラムに添加）によって７５％酢酸エチル：ヘプタン（２０Ｌ）、８０％酢酸エチル：ヘプタン（１２０Ｌ）、次いで８５％酢酸エチル：ヘプタン（４０Ｌ）で溶出させて精製した。これにより、溶媒を除いて、ＬＣによる純度９８．０％及びＮＭＲ分析による純度＞９５％の材料を得た。副題化合物を収率８３％で単離した（６８７ｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  （ＣＤ3）2ＳＯ）  δ：  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９−８．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０２−６．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．０９−４．１３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９６−３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９−３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８−３．６５  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０２３５】
（Ｘ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
１０Ｌフラスコに窒素下で上記ステップ（ＩＸ）の生成物（３１７ｇ、０．３７４ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２．５４Ｌ）及びメタノール（９５０ｍＬ）を添加した。続いて、２Ｍ  ＮａＯＨ（６３３ｍＬ、１．２６６ｍｏｌ）を添加した。その時点で、小さい発熱が認められた。反応物を１時間撹拌した。ＬＣ分析によれば、反応が完結した。反応物に酢酸（６３３ｍＬ）を添加し、それによって再度小さい発熱が認められた。次いで、反応混合物を減圧濃縮して、粘稠油を得た。水（３．２Ｌ）を添加し、混合物を２０分間撹拌した。最初に油状固体がフラスコの側部に付着し、これを容器の側部からスパチュラでこすり取ると、固体は流動性綿状固体になった。固体を濾過し、水（５００ｍＬ）及びヘプタン（１．５Ｌ）で洗浄した。次いで、固体を終夜５０℃で減圧乾燥させ、その後、１０％メタノール：ＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィ（６ｋｇシリカ）に供し、１０％メタノール：ＤＣＭ（６０Ｌ）、２０％メタノール：ＤＣＭ（６０Ｌ）、次いでメタノールで溶出させた。最もきれいな画分を混合し、減圧濃縮して、粘稠油を得た。残留物をＴＨＦ（２×２Ｌ）から濃縮して、泡状固体を得た。固体（２９７ｇ）は、８．５５％のＴＨＦ及び２．２９％のＡｃＯＨを含んだ。材料を水（９００ｍＬ）中で終夜２回スラリーにし、濾過して、２６８ｇの標題化合物（２６２ｇ、溶媒を含む、収率８５％）をＬＣ分析による純度９８．２％及びＮＭＲによる純度＞９５％で得た。材料は、２．１１％のＴＨＦ及び０．２６％のＡｃＯＨを含んだ。
【０２３６】
実施例４
以下の化合物を上記と類似の方法によって調製する。
（ａ）２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２３７】
【化３８】
2019514861.tif 000045
【０２３８】
（ｂ）２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルフィニル）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２３９】
【化３９】
2019514861.tif 000046
【０２４０】
（ｃ）２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２４１】
【化４０】
2019514861.tif 000047
【０２４２】
（ｄ）２−（２−（２−（（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェニル）スルホニル）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２４３】
【化４１】
2019514861.tif 000048
【０２４４】
（ｅ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２４５】
【化４２】
2019514861.tif 000049
【０２４６】
（ｆ）６−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）ピリダジン−３−カルボン酸
【０２４７】
【化４３】
2019514861.tif 000050
【０２４８】
（ｇ）５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルボン酸
【０２４９】
【化４４】
2019514861.tif 000051
【０２５０】
（ｈ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−シクロプロポキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２５１】
【化４５】
2019514861.tif 000052
【０２５２】
（ｉ）１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）シクロプロパン−１−カルボン酸
【０２５３】
【化４６】
2019514861.tif 000053
【０２５４】
（ｊ）４−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸
【０２５５】
【化４７】
2019514861.tif 000054
【０２５６】
（ｋ）１−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０２５７】
【化４８】
2019514861.tif 000055
【０２５８】
（ｌ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２５９】
【化４９】
2019514861.tif 000056
【０２６０】
実施例５
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２６１】
【化５０】
2019514861.tif 000057
【０２６２】
（ｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−１，３−ジニトロベンゼン
４−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２，６−ジニトロフェノール（５ｇ、２０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．５６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−ｄ３（１．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を室温で４日間撹拌し、次いでエーテル（３００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物（４．３ｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０４  （ｓ，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６３】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−ニトロアニリン
１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、タイプ３９、５０％ｗ／ｗ水ペースト）を上記ステップ（ｉ）の生成物（４．２５ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン（２．５ｍＬ、２４．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱し、次いでシクロヘキセン（５ｍＬ）を更に添加した。１時間加熱後、三度目のシクロヘキセン（５ｍＬ）を添加し、２時間加熱し、次いで反応混合物を冷却し、セライトを用いて濾過した。濾液を減圧蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／エーテル（３００ｍＬ、１／１）に溶解し、０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２×１５０ｍＬ）、塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させて、副題化合物（３．４３ｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．２７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０５  （ｄ，  １Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２２８  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２６４】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉ）の生成物（３．４２ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０〜５℃でピリジン（７ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（１．９ｍＬ、２４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。混合物を１Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。有機相を１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３．９ｇ）を固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０２６５】
（ｉｖ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）フェニル）メタンスルホンアミド
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３．８５ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ−Ｃ（５００ｍｇ）の混合物のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）溶液を５バールで４時間水素化した。混合物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧蒸発させて、固体を得た。それをエーテル／イソヘキサンを用いて固体から不純物を溶解除去した。固体を濾過し、乾燥させて、副題化合物（２．９２ｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．９１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．００  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２７６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２６６】
（ｖ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）カルバマート
クロロギ酸フェニル（４７０μＬ、３．７５ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｖ）の生成物（１ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＮａＨＣＯ3（０．６１０ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を２０時間撹拌し、次いでＴＨＦ（１０ｍＬ）、続いてクロロギ酸フェニル（１５０μＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌し、次いでＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧蒸発させた。残留物をエーテル／イソヘキサンを用いて溶解除去し、濾過し、乾燥させて、副題化合物（１．４１５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．４６−７．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３２−７．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２５−７．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．７８  （ｓ，  １Ｈ），  ３．１１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３９６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２６７】
（ｖｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；２００ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）及び上記ステップ（ｖ）の生成物（１５２ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）に溶解し、ＮＥｔ3（１０．１μＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で１６時間撹拌し、減圧濃縮した。大まかなＬＣＭＳによれば、副題化合物が主成分であった。
ｍ／ｚ  ８４９．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、白色固体（２１３ｍｇ）を得た。これを下記ステップ（ｉｉ）に直接使用した。
【０２６８】
（ｖｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシ−ｄ３）−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉ）の生成物（２１３ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をＮａＯＨ（２Ｍ）水溶液（０．４５２ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（０．５ｍＬ、８．７３ｍｍｏｌ）で処理し、減圧濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）を用いて溶解除去し、濾過した。濾液をギ酸（０．２ｍＬ）で処理し、４８時間放置して沈殿させ、次いで濾過した。得られた固体は精製に供した。
【０２６９】
合計２０８ｍｇの粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、２６ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、標題化合物（１２８ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ）  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０５  −  ３．９５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８２１．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２７０】
実施例６
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド
【０２７１】
【化５１】
2019514861.tif 000058
【０２７２】
ＤＩＰＥＡ（７１．１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（上記実施例３参照；１１１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）とメタンスルホンアミド（１９．３６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で添加した。得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。更にメタンスルホンアミド（１９．３６ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１．１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７７ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、生成した溶液を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。それら有機層を混合し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で４に調節し、溶媒を減圧除去した。得られた固体を４０℃で終夜減圧乾燥させて、標記化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  −  ６．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  −  ３．６６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８９５．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２７３】
実施例７
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２７４】
【化５２】
2019514861.tif 000059
【０２７５】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１２５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（３ｍＬ）に５０℃で溶解し、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）カルバマート（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；８５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られたた混合物を溶液になるまで（約５分間）５０℃で撹拌し、次いでＮＥｔ3（６．３６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を７５℃（ブロック温度）に加熱し、１６時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１６１ｍｇ）を無色ガラスとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｑ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ７．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０４  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．４７  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ  ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８１０．６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２７６】
（ｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルカルバモイル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３５０μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のステップ（ｉ）の化合物（１６１ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（８２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  ２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸でｐＨ６に調節した。揮発性溶媒を減圧除去した。沈殿が生成し、沈殿を濾過によって回収して、標題化合物（７０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．４４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｑ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８２  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２８  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ７８２．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２７７】
実施例８
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２７８】
【化５３】
2019514861.tif 000060
【０２７９】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１２５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）カルバマート（国際公開第２０１５／０９２４２３号参照；８７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を溶液になるまで（約２分間）５０℃で撹拌し、次いでＮＥｔ3（６．３６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を７５℃（ブロック温度）に加熱し、１６時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１７２ｍｇ）を無色ガラスとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１８  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８１５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０２８０】
（ｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルフィニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３５０μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（１７２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（８２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸でｐＨ５に調節した。溶媒を除去して、標題化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ７８７．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２８１】
実施例９
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２８２】
【化５４】
2019514861.tif 000061
【０２８３】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１２５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）−カルバマート（国際公開第２０１５／０９２４２３号参照；９０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で約５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。反応物は溶液になり、次いでＮＥｔ3（６．３６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を７５℃（ブロック温度）に加熱し、１６時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１５１ｍｇ）を無色ガラスとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０４  −  ３．９７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ  ８３１．５  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０２８４】
（ｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホニル）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３５０μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のステップ（ｉ）の化合物（１５１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（８２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ギ酸でｐＨ５に調節した。溶媒を除去して、標題化合物（１１４ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９５  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ  ，  １Ｈ），  ４．０２  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．９２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７６  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８０３．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２８５】
実施例１０
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２８６】
【化５５】
2019514861.tif 000062
【０２８７】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１２５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）−カルバマート（国際公開第２０１５／０９２４２３号参照；９０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で約５分間撹拌し、ＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。ＮＥｔ3（６．３６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を７５℃（ブロック温度）に加熱し、生成した溶液を１６時間７５℃で撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１６９ｍｇ）を薄桃色ガラスとして得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．２２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８  −  ８．０３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４３  −  ７．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０３  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．５８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８２９．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ＋）
【０２８８】
（ｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（ジメチルホスホリル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（３５０μＬ、０．７００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（１６９ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（８２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸でｐＨ５に調節した。溶媒を除去して、標題化合物（１３１ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４１  −  ７．３１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．８５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．９２  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  １．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８０１．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２８９】
実施例１１
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０２９０】
【化５６】
2019514861.tif 000063
【０２９１】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１２５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−フェニル）カルバマート（国際公開第２０１６／０５１１８７号参照；９７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物を５０℃で約５分間撹拌すると、反応物が溶解した。ＮＥｔ3（６．３６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７５℃（ブロック温度）に加熱し、溶液を４時間７５℃で撹拌放置した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（８３ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８６０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０２９２】
（ｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１７５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（８３ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた黄色溶液を室温で３時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（８２μＬ、１．４２７ｍｍｏｌ）で酸性化し、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸でｐＨ５に調節した。溶媒を除去して、標題化合物（５７ｍｇ）を薄桃色固体として生成した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．７３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，１Ｈ），  ６．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２９  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３２．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０２９３】
実施例１２
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボン酸
【０２９４】
【化５７】
2019514861.tif 000064
【０２９５】
（ｉ）メチル５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）フラン−３−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の乾燥エタン−１，２−ジオール（０．２５９ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でtＢｕＯＫ（１４１ｍｇ、１．２６０ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に少量ずつ添加した。生成した溶液を更に３０分間同じ温度で撹拌した後、ＴＢＡＩ（４２．３ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を添加した。メチル５−（クロロメチル）フラン−３−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．１４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）均一溶液を上記反応混合物に滴下し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ３ｍＬを添加し、反応物を再度終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した。酢酸エチルを減圧蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１１０ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２１８．０  （Ｍ＋ＮＨ４）+  （ＥＳ+）
【０２９６】
（ｉｉ）メチル５−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）フラン−２−カルボキシラート
上記ステップ（ｉ）の生成物（１０５ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）を１ｍＬ  ＤＣＭに溶解し、ＮＥｔ3（８８μＬ、０．６２９ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（４５．０μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。その後、ＬＣＭＳで反応が完了していることを確認した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（１３０ｍｇ）を黄色油として得た。それは、徐々に硬化して黄色固体になった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５６  −  ４．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．３５  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１７  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０２９７】
（ｉｉｉ）メチル５−（（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボキシラート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（７５ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）、ステップ（ｉｉ）の生成物（１３０ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１８４ｍｇ、１．３３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に懸濁させ、８５℃（ブロック温度）に終夜加熱した。反応物を冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（３×１５ｍＬ）で抽出した。それらを混合して得た有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１２４ｍｇ）を黄色油として得た。それは、徐々に淡黄色ワックス状固体になった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８２  −  ３．７１  （ｍ，  ５Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３６９．０  （Ｍ＋ＮＨ４）+  （ＥＳ+）
【０２９８】
（ｉｖ）メチル５−（（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボキシラート
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１２０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨ−Ｃｕｂｅ（１０％Ｐｄ／Ｃ、３０×４ｍｍ、フルハイドロジェン（Ｆｕｌｌ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ）、室温、１ｍＬ／ｍｉｎ）で水素化した。遮断して、溶液を約４５分間過圧した。反応混合物を減圧濃縮して、ステップ（ｖ）にそのまま使用する油を得た。ＬＣＭＳによれば、副題化合物（ｍ／ｚ３２２．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+））とメチル５−（（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（ｍ／ｚ３２６．０（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）（１０７ｍｇ）の２：３混合物であった。
【０２９９】
（ｖ）メチル５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボキシラート（生成物Ａ）
及び
メチル５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボキシラート（生成物Ｂ）
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の混合生成物（９５ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；１６８ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、粉末化直後の炭酸カリウム（１２３ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（１３．４０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を３回繰り返した。次いで、反応物を窒素下８５℃（ブロック温度）で１６時間加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し、シリカゲル上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）の試みはほとんど分離できず、水（３ｍＬ）で析出させると生成物の不純混合物が得られた。生成物を更にクロマトグラフィによってＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８（２７ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上で精製して、生成物Ａ（３０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。得られた生成物Ａをそれ以上精製することなく実施例１３に使用した。
【０３００】
ｍ／ｚ８５８．１（２５４ｎｍにおける純度約７５％）
上記ＲＰカラムからの溶出を更に実施して、生成物Ｂ（２０ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。それを次のステップに更に精製せずに使用した。
ｍ／ｚ８５４．１（２５４ｎｍにおける純度約５５％）
【０３０１】
（ｖｉ）５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）フラン−３−カルボン酸
上記ステップ（ｖ）の生成物Ｂ（２０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）−ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１２９μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｓｅｌｅｃｔ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、標題化合物（２．４ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．０５  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４０．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３０２】
実施例１３
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−カルボン酸
【０３０３】
【化５８】
2019514861.tif 000065
【０３０４】
上記実施例１２（ｖ）の生成物Ａ（３０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を０．４ｍＬ  ＴＨＦ及び０．１ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１９２μＬ、０．３８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製して、標題化合物（７ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．９９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ８．０６  −  ８．００  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６４  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｄ，  ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｄｔ，  １Ｈ），  ６．７２  （ｑ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ５．９７  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．８３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．６９  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６６  −  ３．６０  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４０  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０１  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．９０  −  ２．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ２．０７  −  １．９９  （ｍ，  １Ｈ），  １．６６  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４４．１  （Ｍ＋Ｈ）+
【０３０５】
実施例１４
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
【０３０６】
【化５９】
2019514861.tif 000066
【０３０７】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エタノール（５ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、相分離器に通し、減圧濃縮した。次いで、それを乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）に窒素下で再溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（鉱油中６０％、１．０７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。エチル２−ブロモプロパノアート（３．７３ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ）を１５分間滴下した。反応物を終夜撹拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をシリカゲル上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって（８０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）精製して、副題化合物（１．５１ｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５１  −  ７．０９  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．７０  −  ３．４１  （ｍ，  ８Ｈ），  １．２７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３０８】
（ｉｉ）エチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）プロパノアート
上記ステップ（ｉ）の生成物（１．５ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６０ｍＬ、５．０６ｍｍｏｌ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（０．５３９ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）上で１バールＨ2で１６時間室温で水素化した。反応物をセライトを用いて濾過し、固体をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）で洗浄し、混合物を減圧濃縮して、副題化合物（９３１ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１２  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ４．０４  （ｑ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  −  ３．４５  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３０９】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
上記ステップ（ｉｉ）の生成物（９３２ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮＥｔ3（７５６μＬ、５．４２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（３８７μＬ、４．９７ｍｍｏｌ）を順次滴下し、反応物を１時間氷浴中で撹拌した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、黄色油１．１３ｇを得た。この黄色油２８２ｍｇ、３−メトキシ−５−ニトロフェノール（１６０ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁させ、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２００ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｄｄｑ  ，  ２Ｈ），  ４．０５  （ｑ，  １Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５６  −  ３．４６  （ｍ，  １Ｈ），  １．２６  （ｄ，  ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３１０】
（ｉｖ）エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ／Ｃ（５ｗｔ％、タイプ８７Ｌ）（６１．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を３バールＨ2下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、減圧濃縮して、副題化合物（１３０ｍｇ）を赤色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ４．０６  （ｑ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５５  −  ３．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２８  （ｄ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３１１】
（ｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
上記ステップ（ｉｖ）の生成物（１３０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２２６ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．１９１ｍｍｏｌ）及びＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（１８．００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液を窒素を用いて１０分間脱気した。反応物を窒素下８５℃（ブロック温度）で２時間加熱した。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮して、暗褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、ＤＣＭ中の１〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、副題化合物（１２５ｍｇ）を薄ベージュ色の発泡体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ  ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１１  （ｑｄ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．５５  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．５５  −  ３．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  −  １．２３  （ｍ，  １２Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８６０．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３１２】
（ｖｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸
上記ステップ（ｖｉ）の生成物（１２０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（７６７μＬ、１．５３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水（５ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（６４ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．４８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３６  −  ９．３０  （ｍ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９５  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８２  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ５．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６７  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．５３  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．４４  −  ３．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０２  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１９  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｄ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３１３】
実施例１５
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０３１４】
【化６０】
2019514861.tif 000067
【０３１５】
（ｉ）（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）（エチル）スルファン
亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１８ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１，２−ジエチルジスルファン（３．２９ｍＬ、２６．８ｍｍｏｌ）と５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロアニリン（２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の撹拌暗褐色溶液に室温で滴下した。次いで、反応物を加熱還流させ（ブロック温度８０℃）、暗褐色溶液を２時間還流撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。暗赤色残留物をトルエン（３×２５ｍＬ）と共沸させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜２０％ＭＴＢＥ：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１．００７ｇ）をオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５３  （ｄ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３１６】
（ｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（エチルスルホニル）−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン
ｍ−ＣＰＢＡ（１．７４７ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉ）の化合物（１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で添加し、生成したオレンジ色のスラリーを０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に加温し、室温で２．５時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）に溶解したチオ硫酸ナトリウム（２．３４８ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の溶液でクエンチし、室温で３０分間撹拌した。層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、分離させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ4）。溶媒を除去して、暗赤色油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、２０〜１００％ＤＣＭ：ヘプタン）によって精製して、副題化合物（９３５ｍｇ）を濃いオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３４  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１５  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３０２．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３１７】
（ｉｉｉ）５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシアニリン
ＮＨ4Ｃｌ（６６．４ｍｇ、１．２４１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉ）の化合物（９３５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）と鉄（１７３３ｍｇ、３１．０ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。生成した黒色スラリーを１時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（８２０ｍｇ）を濃い黄色の油として得た。
ｍ／ｚ  ２７２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０３１８】
（ｉｖ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）カルバマート
クロロギ酸フェニル（４１７μＬ、３．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中のステップ（ｉｉｉ）の化合物（８２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（７６２ｍｇ、９．０６ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。得られたスラリーを室温で１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、薄オレンジ色の固体を得た。これをシクロヘキサン（１０ｍＬ）を用いて固体から不純物を溶解除去し、得られた固体を濾過によって回収し、シクロヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、副題化合物（９４０ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
ｍ／ｚ  ３９２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０３１９】
（ｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、上記ステップ（ｉｖ）の化合物（７５ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物をカルバマートが溶解するまで（約５分間）５０℃で撹拌し、次いでＮＥｔ3（５．０９μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を７５℃で４時間撹拌した。溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって上で精製した。生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって再精製して、副題化合物（８６ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１９  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．９８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２２  −  １．１２  （ｍ，  ６Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４５．５  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０３２０】
（ｖｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１７５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｖ）の化合物（８６ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２４．１４μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物（６７ｍｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．６９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６６  −  ７．５６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９９  −  ３．８６  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｑ，  ４Ｈ），  ３．４４  （ｑ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１５  （ｑ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８１７．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３２１】
実施例１６
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０３２２】
【化６１】
2019514861.tif 000068
【０３２３】
（ｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロフェニル）エタンスルホンアミド
塩化エタンスルホニル（４７５μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−ニトロアニリン（７５０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）とピリジン（１０８２μＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に０℃で添加した。生成した溶液を０℃で５分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応物を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物、黄色油９１５ｍｇを得た。これは、静置すると固化した。固体をエーテル：イソヘキサン（１：１比、１０ｍＬ）を用いて固体から不純物を溶解除去して、副題化合物（６８６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．２２  （ｑ，  ２Ｈ），  １．４０  −  １．１８  （ｍ，  １２Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３１５  （Ｍ−Ｈ）−  （ＥＳ−）
【０３２４】
（ｉｉ）Ｎ−（３−アミノ−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）エタンスルホンアミド
１０％Ｐｄ／Ｃ、５０％水ペースト、タイプ３９（４６．２ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（６８６ｍｇ、２．１６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られたスラリーをＨ2下で５バール圧力で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去して、副題化合物（６００ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．６１  −  ６．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．８８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０９  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２８７．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０３２５】
（ｉｉｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）カルバマート
クロロギ酸フェニル（２８９μＬ、２．３０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉ）の化合物（６００ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（５２８ｍｇ、６．２９ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。得られたスラリーを室温で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、オレンジ色の油を得た。これは、静置すると固化した。これをシクロヘキサン（１０ｍＬ）を用いて固体から不純物を溶解除去し、得られた固体を濾過によって回収し、シクロヘキサン（２×２ｍＬ）で洗浄して、副題化合物（７８８ｍｇ、１．８４２ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄いベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．１９  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ３．７７  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１５  （ｑ，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ４２９．４  （Ｍ＋Ｎａ）＋  （ＥＳ＋）
【０３２６】
（ｉｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、ステップ（ｉｉｉ）の化合物（９７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。得られた混合物をカルバマートが溶解するまで（約５分間）５０℃で撹拌した。ＮＥｔ3（５．０９μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を７５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は、十分な純度を示さなかった。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって再精製して、副題化合物（７０ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３７  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２１  −  ３．１２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８６０．５  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）．
【０３２７】
（ｖ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（エチルスルホンアミド）−２−メトキシフェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４０．７μＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の化合物（７０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２４．１μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物（６８ｍｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９０  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．２０  −  ３．１３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３２．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３２８】
実施例１７
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０３２９】
【化６２】
2019514861.tif 000069
【０３３０】
（ｉ）フェニル（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）カルバマート
ＤＣＭ（８ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）中のクロロギ酸フェニル（０．４９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ、５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−アミン（０．５ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（０．８９９ｇ、１０．７０ｍｍｏｌ）のスラリーを室温で４時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、無色油を得た。これをシクロヘキサン（１０ｍＬ）中で１０分間撹拌した。白色固体が生成し、それを濾過によって回収して、副題化合物（６７４ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．２８  （ｄｄｔ，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．４４  （ｓ，  １Ｈ），  １．３０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２６１．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３３１】
（ｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−アミノナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉ）参照；１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＡｃ（２ｍＬ）に５０℃で溶解し、（ｉ）の生成物（６２．４ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、カルバマートが溶解するまで（約５分間）５０℃で撹拌した。ＮＥｔ3（５．１μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を７５℃で４時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。シリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）は十分な純度を示さず、粗生成物を更にクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（８６ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ１Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１６  −  ４．０５  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０２  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６４  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ７１４．２  （Ｍ＋Ｈ）＋  （ＥＳ＋）
【０３３２】
（ｉｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）イソオキサゾル−３−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１７５μＬ、０．３５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（８６ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２４．１μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分をギ酸で中和し、濃縮して、標題化合物（５９ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４５  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２１  （ｔ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６５  −  ７．５５  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．７７  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５２  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ９Ｈ）
ｍ／ｚ  ６８６．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）．
【０３３３】
実施例１８
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド
【０３３４】
【化６３】
2019514861.tif 000070
【０３３５】
（ｉ）１−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（メタンスルホンアミド）−２−メトキシ−フェニル］−３−［４−［［２−［３−［２−［２−［２−（２，２−ジメチル−４，６−ジオキソ−１，３−ジオキサン−５−イル）−２−オキソ−エトキシ］エトキシ］エトキシ］−５−メトキシ−アニリノ］−４−ピリジル］オキシ］−１−ナフチル］ウレイド
ＤＣＭ（３ｍＬ）とＴＨＦ（３ｍＬ）中の２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（上記実施例３参照；５００ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（７４．７ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ＤＣＣ（１３９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間撹拌し、次いで２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で１０分間、次いで室温で終夜撹拌した。更にＤＣＣ（３７．８ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２６．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）を黄色懸濁液に添加し、撹拌を４時間続けた。溶媒を除去して、オレンジ色の固体を得た。これを冷ＤＣＭ（３ｍＬ）に懸濁させ、濾過し（焼結漏斗、Ｇｒａｄｅ  １  Ｗｈａｔｍａｎ紙）、冷ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で洗浄した。濾液を冷却し、綿充填物に通して再濾過し、溶媒を除去して、淡黄色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン、次いで４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（７７１ｍｇ）を白色固体として得た。
ｍ／ｚ  ９４４．６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３３６】
（ｉｉ）エチル４−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−３−オキソブタノアート
上記ステップ（ｉ）の生成物（４０３ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中でスラリーにし、２４時間加熱還流させた。溶媒を減圧除去して、ゴムを得た。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（２００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を無色ゴムとして得た。
ｍ／ｚ  ８８６．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３３７】
（ｉｉｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−２，５−ジヒドロイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）−メタンスルホンアミド
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の（ｉｉ）の生成物（１００ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３１．３ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５１２μＬ、０．５６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を１時間加熱還流させ、その後、均一な溶液を得た。反応物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で７に調節し、有機溶媒をＮ2気流下で蒸発させ、試料を遮光した。次いで、水系溶媒をロータリエバポレータで３０℃で除去し、標題化合物（２０ｍｇ）を薄桃色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５７．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３３８】
実施例１９
２−（（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）酢酸
【０３３９】
【化６４】
2019514861.tif 000071
【０３４０】
（ｉ）メチル２，２，３，３−テトラメチル−４，７−ジオキサ−１０−チア−３−シラドデカン−１２−オアート
２，２’−オキシジエタノール（７．０５ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ3（８．３６ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＴＢＳＣｌ（７．２８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を１５分間滴下し、混合物を室温に終夜加温した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ4Ｃｌ（１００ｍＬ）、次いで飽和ＮａＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、無色油（８．９５ｇ）を得た。この油（２．０ｇ）とＮＥｔ3（１．８２ｍＬ、１３．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に０〜５℃でＭｓＣｌ（０．６１１ｍＬ、７．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。絵得られた混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、淡黄色油２．４５ｇを得た。ＮａＨ（鉱油中６０％、０．７３１ｇ、１８．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）に懸濁させ、氷浴中で冷却し、２−メルカプト酢酸メチル（１．５１５ｍＬ、１６．６０ｍｍｏｌ）を窒素下で滴下した。室温で３０分後、混合物を氷浴中で冷却し、上記淡黄色油（２．３６ｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）溶液として添加し、２時間撹拌した。飽和ＮＨ4Ｃｌ（水溶液）（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。それらを混合して得た有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、シリカゲル上に減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１．２２ｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３．７１  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．７４  （ｔ，  ２Ｈ），  ０．８６  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．０４  （ｓ，  ６Ｈ）
【０３４１】
（ｉｉ）メチル２−（（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）チオ）アセタート
上記ステップ（ｉ）の生成物（５４６ｍｇ、１．７７０ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ：水（３ｍＬ；２：１比）に溶解し、室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧除去して、副題化合物（３４７ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４０  −  ３．３３  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．７０  （ｔ，  ２Ｈ）．
【０３４２】
（ｉｉｉ）メチル２−（（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エチル）チオ）アセタート
上記ステップ（ｉｉ）の生成物（３４４ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮＥｔ3（３７０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（１６６μＬ、２．１２５ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（３９６ｍｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３２  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１５  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７３  （ｔ，  ２Ｈ）．
【０３４３】
（ｉｖ）メチル２−（（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）アセタート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（１１８ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９０ｍｇ、２．０９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁／溶解し、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１７０ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２９  −  ４．１５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４２  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  ２Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３４６．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３４４】
（ｖ）メチル２−（（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）アセタート
上記ステップ（ｉｖ）の生成物（１７０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。鉄（１６５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＮＨ4Ｃｌ（２１１ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、窒素を３回充填した。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳによれば、副題化合物に完全に転化された。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧濃縮して、副題を淡黄色油（１２０ｍｇ）として得た。
ｍ／ｚ  ３１６．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３４５】
（ｖｉ）メチル２−（（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）アセタート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｖ）の生成物（１２０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２１７ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（７．４３ｍｇ、９．５１μｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（１５８ｍｇ、１．１４１ｍｍｏｌ）の懸濁液を３サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。反応物を７０℃（ブロック温度）に２時間加熱し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２６ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（１５２ｍｇ）を無色ガラス状固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），    ８．３４  −  ８．２６  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０２  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４１  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７７  （ｔ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４８．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３４６】
（ｖｉｉ）２−（（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）チオ）酢酸
ステップ（ｖｉ）の生成物（１５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（９７３μＬ、１．９４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水（５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２４時間減圧乾燥させて、標題化合物（７８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５４  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０３  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．５８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．２９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．７６  （ｔ，  ２Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３３．９  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３４７】
実施例２０
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸（鏡像異性体１及び２）
【０３４８】
【化６５】
2019514861.tif 000072
【０３４９】
実施例１４の標題化合物（４０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣ精製（Ｇｉｌｓｏｎ、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｐａｋ  ＩＣカラム、４：１ヘキサン：ＤＣＭ（０．２％ジエチルアミン）中の３０％ＥｔＯＨに供して、２種類の鏡像異性体、すなわち、鏡像異性体１（９．２ｍｇ）及び鏡像異性体２（５．２ｍｇ）を得た。２種の鏡像異性体の絶対立体配置は知られていない。
【０３５０】
（ａ）鏡像異性体１
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６８  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  ，  １Ｈ），  ６．８０  −  ６．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９３  −  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．６８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２６  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２１  （ｄ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ）+
キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、４５分間法、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＤＣＭ／ヘキサン（１：４）（０．２％ＤＥＡ）中３０％ＥｔＯＨ  ＲＴ＝８．９分、８４％ｅｅ＠２５４ｎｍ。
【０３５１】
（ｂ）鏡像異性体２
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．５５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５９  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｄ，  ４Ｈ），  ３．７４  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．４５  −  ３．４２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２３  （ｄ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８３２．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
キラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣ、５ｕｍ、４．６×２５０ｍｍ、４５分間法、１．０ｍＬ／ｍｉｎ、ＤＣＭ／ヘキサン（１：４）（０．２％ＤＥＡ）中３０％ＥｔＯＨ  ＲＴ＝１１．２分、９８％ｅｅ＠２５４ｎｍ。
【０３５２】
実施例２１
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸
【０３５３】
【化６６】
2019514861.tif 000073
【０３５４】
（ｉ）エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパノアート
エチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート（１．１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３５ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．０８ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１時間撹拌した。ＭｅＩ（ＴＢＭＥ中２Ｍ）（２．０４ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。反応物をＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、シリカ上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３２８ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．３１  −  ７．１７  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５３−３．４８  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３６  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３５５】
（ｉｉ）エチル２−メチル−２−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エトキシ）プロパノアート
上記ステップ（ｉ）の生成物（３９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ、１．２５７ｍｍｏｌ）に溶解し、５ｗｔ％Ｐｄ−Ｃ（タイプ８７Ｌ、１３４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４バールのＨ2下で１６時間撹拌した。ＨＰＬＣによって、出発物質が消費されたことを確認した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、無色油を得た。油を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水氷浴中で冷却した。ＮＥｔ3（１９２μＬ、１．３７８ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（９８μＬ、１．２６３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を撹拌しながら終夜室温に加温した。反応物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を更にＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。それらを混合して得た有機層を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（３１３ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３４  −  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．６３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．４０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３５６】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパノアート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（１８８ｍｇ、１．１１２ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉ）の生成物（３１６ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（４３９ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（８０ｇカラム、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３４６ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．４７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
【０３５７】
（ｉｖ）エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパノアート
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（３３５ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％タイプ８７Ｌ、２８．８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１バールＨ2下で２時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（２２６ｍｇ）を赤色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７８  −  ５．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７５  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３３  （ｓ，  ６Ｈ），  １．１９  （ｄ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３４２．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３５８】
（ｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパノアート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の生成物（２１０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；３５０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を３サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。混合物を４０℃に５分間加熱し、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓＧ３触媒前駆体（１３．９４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）溶液として添加した。フラスコを排気し、窒素を充填し、次いで７５℃（ブロック温度）に４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、新たに粉砕した炭酸カリウム（２５５ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ−１７３（１４ｍｇ）を更に添加した。反応物を排気によって脱気し、窒素を３回充填し、７５℃（ブロック温度）に１２時間加熱し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（４０ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（７７ｍｇ）を褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｄ，  ２Ｈ），  ８．３１  −  ８．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ  ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１０  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０１  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．４６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３２  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４８．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３５９】
（ｖｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−２−メチルプロパン酸
ステップ（ｖ）の生成物（７７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４８５μＬ、０．９６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮した。次いで、固体を最小量のＥｔＯＨ（約１ｍＬ）に再溶解し、水（０．５ｍＬ）を滴下して、白色固体を粉砕した（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）。次いで、バイアルを２０００ｒｐｍで２分間遠心分離し、上清をデカンテーションして、標題化合物（４０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５６  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．４８  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．３１  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４６．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６０】
実施例２２
１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
【０３６１】
【化６７】
2019514861.tif 000074
【０３６２】
（ｉ）メチル１−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
炭酸カリウム（８２２ｍｇ、５．９５ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エチル（５９８ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ）とメチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に添加し、６０℃に２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）及び２０％ｖ／ｖ塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（４７２ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３０  −  ７．２４  （ｍ，  ３Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８０  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  −  ３．４８  （ｍ，  ２Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３０５．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６３】
（ｉｉ）メチル１−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
５０％水ペースト中の１０％Ｐｄ／Ｃ（タイプ３９）（３３．０ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉ）の生成物（４７２ｍｇ、１．５５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、得られたスラリーをＨ2下１バール圧力で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去して、副題化合物（３２６ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３１  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７８  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．４８  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３６４】
（ｉｉｉ）メチル１−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＭｓＣｌ（１４２μＬ、１．８２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）とＴＥＡ（４２４μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）中の上記ステップ（ｉｉ）の生成物（３２６ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。第２の一定分量のＮＥｔ3（４２４μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４２μＬ、１．８２６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を室温で更に３時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、オレンジ色の油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（４３１ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．１２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２９３．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６５】
（ｉｖ）メチル１−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
炭酸カリウム（６１１ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−５−ニトロフェノール（２７４ｍｇ、１．６２２ｍｍｏｌ）と上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（４３１ｍｇ、１．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に添加し、６０℃に２日間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）及び２０％ｖ／ｖ塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（３８７ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ６．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．２２  −  ４．１１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．８２  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．７８  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３６６．４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６６】
（ｖ）メチル１−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）、水（２ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の生成物（３７８ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２２．１４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）及び鉄（５７８ｍｇ、１０．３５ｍｍｏｌ）のスラリーを１時間加熱還流させた。反応物を室温に冷却し、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（３００ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｔ，  １Ｈ），  ５．７３  （ｔ，  １Ｈ），  ５．６６  （ｔ，  ，  １Ｈ），  ５．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３３  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．９４  −  ３．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７０  −  ３．６４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３３６．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６７】
（ｖｉ）メチル１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
バイアル中のＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２３９ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖ）の生成物（１４１ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、新たに粉砕した炭酸カリウム（１７４ｍｇ、１．２６１ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を３回繰り返した。混合物を４０℃に加熱し、Ｐｄ１７５（９．５２ｍｇ、１０．５１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（２４０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。
ｍ／ｚ  ８６８．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６８】
（ｖｉｉ）メチル１−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシラート
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４１５μＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉ）の生成物（２４０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。更なるＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４１５μＬ、０．８３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２４．１４μＬ、０．４２２ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８  １２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、収率５４．０％）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８６  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３２  （ｔ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．８９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｔ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５４．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３６９】
実施例２３
Ｎ−（３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）−ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
【０３７０】
【化６８】
2019514861.tif 000075
【０３７１】
（ｉ）２，２，３，３−テトラメチル−４，７，１０−トリオキサ−３−シラドデカン−１２−ニトリル
２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）エタノール（２ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＮａＨ（油中６０％、０．３５６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のスラリーに窒素下０℃で滴下した。得られたスラリーを０℃で２０分間撹拌し、ブロモアセトニトリル（０．４４ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を反応混合物に添加した。生成した暗色溶液を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）でクエンチし、２０％ｖ／ｖ塩水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（８４０ｍｇ）を濃い褐色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．６２  −  ３．５６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５６  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ０．８２  （ｓ，  ９Ｈ），  ０．００  （ｓ，  ６Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２８２  （Ｍ＋Ｎａ）+  （ＥＳ+）
【０３７２】
（ｉｉ）２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アセトニトリル
上記ステップ（ｉ）の化合物（７２８ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（５ｍＬ）と水（２．５ｍＬ）中で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させて、副題化合物（４０９ｍｇ）を粘度の高い無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５３  （ｂｓ，  １Ｈ），  ４．４４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４１  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０３７３】
（ｉｉｉ）メタンスルホン酸２−（２−（シアノメトキシ）エトキシ）エチル
ＭｓＣｌ（３２２μＬ、４．１４ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｉ）の化合物（４２９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）とＮＥｔ3（８２４μＬ、５．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、次いで生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、２０％ｖ／ｖ塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（６４０ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３９  −  ４．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７２  −  ３．６４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．６４  −  ３．５９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３７４】
（ｉｖ）２−（２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセトニトリル
新たに粉砕した炭酸カリウム（１１８９ｍｇ、８．６０ｍｍｏｌ）を３−メトキシ−５−ニトロフェノール（５３３ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）と上記ステップ（ｉｉｉ）の化合物（６４０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に添加し、６０℃に終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、２０％ｖ／ｖ塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（７４３ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｔ，  １Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２６  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．５９  （ｍ，  ４Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３１９．２  （Ｍ＋Ｎａ）+  （ＥＳ+）
【０３７５】
（ｖ）２−（２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセトニトリル
鉄（７５４ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２８．９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の化合物（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られたスラリーを２時間加熱還流させた。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２６３ｍｇ、０．９３８ｍｍｏｌ、収率６９．５％）を濃い淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．６３  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２６７．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３７６】
（ｖｉ）Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（シアノメトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；３１０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖ）の化合物（１４５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（２２６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を３回繰り返した。混合物を窒素下４０℃に加熱し、Ｐｄ−１７５（１０．６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、濃い褐色油を得た。材料をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２０％ｖ／ｖ塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、副題化合物（３６２ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０４  −  ３．９２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．５８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），１．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ７９９．４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３７７】
（ｖｉｉ）Ｎ−（３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（（１Ｈ−テトラゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）−アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド
ＴＭＳＮ3（４９．８μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉ）の化合物（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と酸化ジブチルスズ（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、得られたスラリーを１００℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で７に調節した。溶媒を除去して、オフホワイト固体を得た。これをＥｔＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、水（４ｍＬ）で沈殿させた。生成した沈殿を濾過によって回収して、標題化合物（３１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．５８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８４２．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３７８】
実施例２４
２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）酢酸
【０３７９】
【化６９】
2019514861.tif 000076
【０３８０】
（ｉ）エチル２−（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）アセタート
炭酸カリウム（１．２２６ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−クロロエトキシ）アセタート（０．４４０ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（０．２２２ｇ、１．４７８ｍｍｏｌ）のスラリーに添加し、７０℃で２時間撹拌した。加熱を９０℃に上昇させ、反応物を２４時間撹拌放置した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と２０％ｖ／ｖ塩水（１００ｍＬ）に分配し、有機層を２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製した。得られた材料をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、副題化合物（３００ｍｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４０  −  ７．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３０  −  ４．２１  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．２０  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ３．９０  −  ３．７９  （ｍ，  ５Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３２２．２  （Ｍ＋Ｎａ）+  （ＥＳ+）
【０３８１】
（ｉｉ）エチル２−（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）アセタート
鉄（５６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（２１．４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉ）の化合物（３００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られたスラリーを１時間加熱還流させ、室温で終夜撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２３３ｍｇ）を濃い褐色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５．７５  （ｐ，  ２Ｈ），  ５．６８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），  ４．１７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１２  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．００  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８３  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２１  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２７０．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３８２】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）アセタート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２１１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉ）の化合物（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を３回繰り返した。混合物を窒素下４０℃に加熱し、Ｐｄ−１７５（７．２ｍｇ、９．２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、カップリング生成物を濃い褐色油として得た。材料をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、２０％ｖ／ｖ塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去して、副題化合物（２３３ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．１８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１１  （ｑ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  −  ３．７４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８０２．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３８３】
（ｉｖ）２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）酢酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、４６２μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の化合物（２４７ｍｇ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（１０６μＬ、１．８４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製し、生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で約７に調節した。次いで、溶媒を除去して、白色固体を得た。これを高温ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中でスラリーにし、次いで水（２ｍＬ）を用いて固体から不純物を溶解除去した。得られた固体を濾過によって回収し、水（２×１ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（１４５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｓ，  １Ｈ），  ６．７８  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ７７４．４  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３８４】
実施例２５
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）アセトアミド
【０３８５】
【化７０】
2019514861.tif 000077
【０３８６】
ＣＤＩ（２６．２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（上記実施例３参照；１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で添加し、生成した溶液を５０℃で１時間撹拌した。ジメチルスルファミド（３６．４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４４．２μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。更にジメチルスルファミド（３６．４ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（４４．２μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で更に２時間撹拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）でクエンチし、粗製反応溶液をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、１５〜５０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、揮発性溶媒を減圧除去した。次いで、ｐＨをギ酸で７に調節し、得られた固体を濾過によって回収し、水（２×１ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（４８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １１．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６１  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．８０  （ｓ，  ６Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ９２４．５  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３８７】
実施例２６
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸
【０３８８】
【化７１】
2019514861.tif 000078
【０３８９】
（ｉ）メチル５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−カルボキシラート
メチル５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（３１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ4（６８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加した。反応物を２時間撹拌し、その後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（３０３ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．６１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９２  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．８６  −  ４．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９０】
（ｉｉ）メチル５−（クロロメチル）チオフェン−２−カルボキシラート
ステップ（ｉ）の生成物（２８７ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ3（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．０５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（３当量、０．３６ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物を０℃でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を用いてクエンチし、ＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。副題化合物（３０３ｍｇ）を無色油として単離した。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．００  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．６９  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９１】
（ｉｉｉ）メチル５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の乾燥エタン−１，２−ジオール（０．３５ｍＬ、６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加した。生成した溶液を３０分間同じ温度で撹拌した後、ＴＢＡＩ（５８．１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉ）の生成物（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の均一溶液を上記反応混合物に滴下し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。冷水（２５ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１１５ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．７８  −  ４．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５８  −  ３．４４  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３９２】
（ｉｖ）メチル５−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシラート
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１１５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮＥｔ3（１１１μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（４９．７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（１２５ｍｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ７．７１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４１  −  ４．３０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８２  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．１９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０３９３】
（ｖ）メチル５−（（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシラート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（６５．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｖ）の生成物（１２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁／溶解し、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１０５ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３５  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ７．１５  （ｄｔ，  １Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７９  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．３６  −  ４．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  −  ３．７８  （ｍ，  ９Ｈ）．
【０３９４】
（ｖｉ）メチル５−（（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシラート
上記ステップ（ｖ）の生成物（１０５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）に溶解した。Ｐｄ−Ｃ（タイプ８７Ｌ）（３０．４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素（１バール）雰囲気下で１時間撹拌した。混合物をセライトを用いて濾過し、固体をエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。溶液をシリカ上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製したが、十分な純度の生成物が得られなかった。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって再精製して、副題化合物（５７ｍｇ）を暗赤色油として得た。
ｍ／ｚ  ３３８．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３９５】
（ｖｉｉ）メチル５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；９６ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖｉ）の生成物（５７ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（６．６０ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（７０．０ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を排気によって脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱し、その後、更にＰｄ−１７５（１３．２ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）溶液として２時間滴下した。反応物を冷却し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（１２ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（２３ｍｇ）を暗赤色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３２  −  ８．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ８．２０  −  ８．１４  （ｍ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．０６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７４  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．１１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７７  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７４  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．０８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０３９６】
（ｖｉｉｉ）５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−２−カルボン酸
上記ステップ（ｖｉｉ）の生成物（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７５ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（１３９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによってＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８（１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上で精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮して、標題化合物（７．８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８１  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５６．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０３９７】
実施例２７
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸
【０３９８】
【化７２】
2019514861.tif 000079
【０３９９】
（ｉ）メチル５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−カルボキシラート
メチル５−ホルミルチオフェン−２−カルボキシラート（３１１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１１４ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加した。反応物を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水相をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（２０９ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．８２  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．９７  （ｔ，  １Ｈ）．
【０４００】
（ｉｉ）メチル５−（クロロメチル）チオフェン−３−カルボキシラート
上記ステップ（ｉ）の生成物（２０９ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨＣｌ3（３ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＤＭＦ（０．０５ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）及び塩化チオニル（０．２６ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。反応物を０℃でＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を用いてクエンチした。反応物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（１９０ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．０７  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｔ，  Ｊ  ＝  １．４，  ０．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ０．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４０１】
（ｉｉｉ）メチル５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボキシラート
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の乾燥エタン−１，２−ジオール（０．２２ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ添加した。生成した溶液を更に３０分間同じ温度で撹拌した後、ＴＢＡＩ（３６．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｉ）の生成物（１９０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の均一溶液を滴下し、室温で終夜撹拌した。ＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加し、反応物を終夜撹拌した。冷水（１５ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（１０６ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｔ，  １Ｈ），  ４．７２  −  ４．６２  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５５  −  ３．４９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ）．
【０４０２】
（ｉｖ）メチル５−（（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボキシラート
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１０５ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＥｔ3（１０２μＬ、０．７２８ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（４５．４μＬ、０．５８３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を更にＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（１１５ｍｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．４７  −  ４．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  −  ３．０９  （ｍ，  ３Ｈ）．
【０４０３】
（ｖ）メチル５−（（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボキシラート
３−メトキシ−５−ニトロフェノール（５９．０ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｖ）の生成物（１１０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１４５ｍｇ、１．０４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中に懸濁／溶解し、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（９２ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４５  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｔ，  ２Ｈ），  ６．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７５  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．３１  −  ４．２０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  −  ３．８０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４０４】
（ｖｉ）メチル５−（（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボキシラート
上記ステップ（ｖ）の生成物（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）とＨ2Ｏ（０．５ｍＬ）に溶解した。鉄（８４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（１０７ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を激しく撹拌しながら７０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（４２ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．３１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．４７  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ５．７９  −  ５．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７９  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
【０４０５】
（ｖｉｉ）メチル５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボキシラート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉ）の生成物（３７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；６２．４ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（４．２８ｍｇ、５．４８μｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（４５．５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３サイクルの排気によって脱気し、窒素を充填した。反応物を７０℃に２時間加熱した。更にＰｄ−１７５（８．４８ｍｇ、１０．９μｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）溶液として２時間滴下した。反応物を減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィによってＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８（１２ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上で精製して、副題化合物（３６ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３６  −  ８．２５  （ｍ，  ２Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７７  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４０６】
（ｖｉｉｉ）５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）チオフェン−３−カルボン酸
上記ステップ（ｖｉｉ）の生成物（３３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２０９μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮した。得られた固体を最小量のエタノール（約０．３ｍＬ）に再溶解し、水（０．２ｍＬ）を滴下して、白色固体を粉砕した。バイアルを２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清の上澄みを流した。得られた固体を５５℃で４８時間減圧乾燥させて、標題化合物を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．６８  （ｂｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１２  （ｂｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．２０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．７２  （ｄ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７８  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５６．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４０７】
実施例２８
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０４０８】
【化７３】
2019514861.tif 000080
【０４０９】
（ｉ）１−ブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロベンゼン
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロフェノール（４６０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（８０４ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１３７５ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間加熱した。混合物をＴＢＭＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配し、水層をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮して、副題化合物（４００ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ８．２５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．６９  −  ７．６２  （ｍ，  １Ｈ），  ６．６０  （ｔ，  １Ｈ）．
【０４１０】
（ｉｉ）３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロフェノール
水（１．５ｍＬ）とジオキサン（１．５ｍＬ）中のＫＯＨ（１９７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）と上記ステップ（ｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の混合物を５分間脱気した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（１７．４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びＰｄ2（ｄｂａ）3（１７．０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を更に２分間脱気し、次いで窒素雰囲気下１００℃で３時間加熱した。反応物を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、副題化合物（１７６ｍｇ）を暗褐色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ3）  δ  ７．５６  （ｄ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｔ，  １Ｈ）．
【０４１１】
（ｉｉｉ）エチル２−（２−（２−（３−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉｉ）の生成物（１７４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、エチル２−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）−エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例２（ｉｉ）参照；２０２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に懸濁／溶解し、６０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、シリカゲル上に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１４７ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  −  ７．６１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｔ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２９  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３３  −  ４．２４  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１７  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８３  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ４Ｈ），  １．１９  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３９７．１  （Ｍ＋ＮＨ4）+  （ＥＳ+）
【０４１２】
（ｉｖ）エチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（タイプ８７Ｌ、５ｗｔ％）（３９．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を２バールＨ2下で２時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、混合物を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５％（０．７Ｍアンモニア／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ）によって精製して、副題化合物（８９ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．０９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９９  （ｔ，  １Ｈ），  ５．９４  （ｔ，  １Ｈ），  ５．８８  （ｔ，  １Ｈ），  ５．３７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．１６  −  ４．０８  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．００  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．２０  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３５０．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４１３】
（ｖ）エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；１２８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｖ）の生成物、Ｐｄ−１７５（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（９３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、排気によって脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、逆相カラム上に直接添加した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（１１６ｍｇ）を黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１４  −  ４．０６  （ｍ，  ４Ｈ），  ４．０６  −  ３．９９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．５７  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１８  （ｔ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８８２．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４１４】
（ｖｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（ジフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
上記ステップ（ｖ）の生成物（１１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、７２３μＬ、１．４４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）で酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物含有画分を混合し、ギ酸で約ｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮し、生成した沈殿を濾別し、水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで、固体を最小量のエタノール（約１ｍＬ）に再溶解し、水（０．５ｍＬ）を滴下して、白色固体を粉砕した。次いで、バイアルを２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清の上澄みを流した。得られた固体を５５℃で４８時間減圧乾燥させて、標題化合物（５８ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４２  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１５  （ｔ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．２７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０８  −  ３．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５４．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４１５】
実施例２９
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０４１６】
【化７４】
2019514861.tif 000081
【０４１７】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
水素化ナトリウム（４．０８ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を２−（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）エタノール（９．１４ｍＬ、５１．０ｍｍｏｌ）の氷浴冷却ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に１５分間少量ずつ添加した。反応物を１時間撹拌し、その後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセタート（８．９７ｍＬ、６１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１時間滴下した。反応物を氷浴温度で３時間撹拌し、塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチした。ＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）を添加し、有機層を塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をシリカ上に濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２２０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（１．９５ｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４３  −  ７．２０  （ｍ，  ５Ｈ），  ４．５０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．４７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４１８】
（ｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉ）の生成物（１．８３ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ−Ｃ（タイプ８７Ｌ、５ｗｔ％、０．６２７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４バールの水素下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、固体をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物（１．２３ｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．５７  （ｔ，  １Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．５１  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．５１  −  ３．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４１９】
（ｉｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉｉ）の生成物（１．２３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＥｔＮ3（１．１６ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）、続いてＭｓＣｌ（０．５２ｍＬ、６．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温に終夜加温した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を０．１Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。混合物を相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（１．８３ｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４．３５  −  ４．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．００  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．７３  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６４  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１８  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４３  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４２０】
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
３−ブロモ−５−ニトロフェノール（０．６２６ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１９１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＭＦ中に懸濁／溶解し、８０℃に終夜加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（２０ｍＬ）と塩水（２０ｍＬ）に分配した。水層をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（９６５ｍｇ）を黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０４  −  ７．８９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．７２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ４．３２  −  ４．２２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ４３９．１  （Ｍ＋ＮＨ４）+  （ＥＳ+）
【０４２１】
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−ニトロ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
Ｐｄ（ＰＰｈ）4（８６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の生成物（３１４ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．１１ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）及びエチニルトリイソプロピルシラン（０．２６８ｍＬ、１．１９５ｍｍｏｌ）の脱気懸濁液に添加した。混合物を８５℃（ブロック温度）で１時間加熱し、次いで冷却し、シリカゲル上に直接濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２５５ｍｇ）を淡黄色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４７  −  ７．４５  （ｍ，  １Ｈ），  ４．３４  −  ４．２３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  −  ３．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１９  −  １．０３  （ｍ，  ２１Ｈ）．
【０４２２】
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｖ）の生成物（２５５ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（６ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．７５ｍＬ）に溶解した。鉄（１６４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２０９ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加し、フラスコを排気し、窒素を３回充填した。反応混合物を激しく撹拌しながら８０℃に２時間加熱した。混合物を冷却し、セライトを用いて濾過し、固体をエタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。生成した粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮して、副題化合物（２０３ｍｇ）をオレンジ色の油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．３０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ６．１４  （ｄｄ，  １Ｈ），  ５．２４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９６  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７２  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  １．４２  （ｓ，  ９Ｈ），  １．０９  （ｓ，  ２１Ｈ）．
ｍ／ｚ  ４９２．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４２３】
（ｖｉｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（（トリイソプロピルシリル）エチニル）フェノキシ）エトキシ）−エトキシ）アセタート
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；２３１ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖｉ）の生成物（２００ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（１６９ｍｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解／懸濁させ、排気によって脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）に分配した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物（１５２ｍｇ）を褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．００  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１５  −  ８．０７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８９  −  ７．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７３  −  ７．６８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．５６  （ｔ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．１０  −  ４．０１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１６  −  １．０２  （ｍ，  ２１Ｈ）．
ｍ／ｚ  １０２４．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４２４】
（ｖｉｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−エチニルフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
上記ステップ（ｖｉｉ）の生成物（１５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ）（１５６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０時間室温で撹拌し、次いでＤＣＭ（４０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）に分配した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、相分離器に通し、減圧濃縮した。粗製材料（１００ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１７８μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１６時間撹拌し、更にＴＦＡ（１７８μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。揮発性物質を減圧除去し、粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物を分取ＨＰＬＣ（塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）によって更に精製して、標題化合物（６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．６１  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ２．３  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３２  （ｔ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｓ，  １Ｈ），  ７．０２  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６３  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．５１  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０６  （ｓ，  １Ｈ），  ３．９６  （ｄ，  ２Ｈ），  ３．８４  −  ３．７８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．７０  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８１２．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４２５】
実施例３０
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４２６】
【化７５】
2019514861.tif 000082
【０４２７】
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）とヒドロキシルアミン（５０％水溶液）（６．０μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−（（３−（２−（２−（シアノメトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−メトキシフェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタン−スルホンアミド（上記実施例２３（ｖｉ）参照；７９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を７５℃に加熱し、終夜撹拌放置した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×１ｍＬ）と共沸させて、透明な油を得た；ｍ／ｚ８３２．１（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。粗生成物をＤＭＦ（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ピリジン（８．８μｌ、０．１０９ｍｍｏｌ）、続いてクロロギ酸イソブチル（０．０１３ｍＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を０℃で３０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。混合有機抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、減圧濃縮して、褐色の油を得た；ｍ／ｚ９３２．５（Ｍ＋Ｈ）+（ＥＳ+）。粗製材料をＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、６５℃で終夜撹拌した。反応物を濾過し、ＤＭＦ（１ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＨを空気流下で除去し、次いで粗製反応混合物をクロマトグラフィによってＣｏｍｐａｎｉｏｎ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）上で精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で約７に調節した。溶媒を減圧除去して、暗褐色ゴムを得た。これを分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３０〜６０％ＭｅＣＮ水溶液）によって再精製し、生成物が豊富な画分を凍結乾燥して、標題化合物を無色ゴム（５ｍｇ）として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．５８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．３４  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０３  −  ３．９１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６３  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５７．７  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４２８】
実施例３１
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸、ナトリウム塩
【０４２９】
【化７６】
2019514861.tif 000083
【０４３０】
方法１
５Ｌフラスコに窒素下でＩＰＡ／水（９０：１０；２．５６Ｌ、１２体積）を添加し、溶媒を５５℃に加熱し、その温度で、２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（上記実施例３参照；２１３．９ｇ、０．２６１ｍｏｌ）を１５分間徐々に充填した。更に７分間撹拌後、式量濃度が１ｍｏｌ／Ｌの溶液（ｆｏｒｍａｌ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を得た。溶液（桃色）に炭酸水素ナトリウム（１．０５当量；０．２７４ｍｏｌ、２７４ｍＬ）を添加し、温度を５３℃で維持した。溶液を５０℃に２０分間冷却し、２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸（１．０ｇ）のナトリウム塩を播種し、種を維持し、冷却を１０℃／時間で２５℃まで続け、その後、８体積のＩＰＡ（１．７１Ｌ）を２時間充填した。バッチをこの温度で１８時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、１．５時間熟成した後、濾過によって単離した。ケーキ及び容器のリンスをバッチ溶液（ｂａｔｃｈ  ｌｉｑｕｏｒ）を用いて行い、ケーキを吸引乾燥させ、固体を５０℃で１８時間減圧乾燥させた。薄赤色固体としての標題化合物について収率８１％を得た（１７７．９ｇ）。ＨＰＬＣによれば純度は９９．２４面積％であり、プロトンＮＭＲによれば、バッチは、０．５８％ｗｔ  ＩＰＡ及び０．５５％ｗｔ水（溶媒はそれぞれＨＲＧＣ及びＫＦで測定）を含む構造に適合するバッチであった。バッチを５０℃で減圧乾燥して、ＩＰＡ濃度を２，２３８ｐｐｍ（０．２２％）に低下させた。ナトリウム含有量は、イオンクロマトグラフィによれば２．５％であった。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ：  ９．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．０８−８．１２  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．８３  （ｄ，  １Ｈ），  ７．５５−７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３５  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５−６．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．６０  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ６．００  （ｔ，  １Ｈ），  ３．７７−３．８４  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．６３−３．６８  （ｍ，  ７Ｈ），  ３．５３  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０５  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２５  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４３１】
方法２
エチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例３（ｉｉｉ）参照；４１３ｇ総量（３．１４％酢酸エチルを含む、４００ｇアクティブ、４７２．８ｍｍｏｌ、１当量に等価）をアセトン／水（８００ｍＬ及び８００ｍＬ、２体積及び２体積）及びＮａＯＨ（３７．８ｇ、９４５．７ｍｍｏｌ、２当量）と混合し、終夜２２℃で撹拌した。反応物をＡｃＯＨ（２６．６ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ、０．９８３６当量）でｐＨ７．０７（ｐＨ範囲６．９〜７．３の範囲が許容範囲である）に酸性化し、（１２体積のＩＰＡが同様の収率及び純度を与えることがわかっていたが）その後ＩＰＡ（４０００ｍＬ、１０体積）を添加した。得られた混合物を１０℃に１時間冷却し、１時間撹拌し（さらにラージスケールで調製する場合は、代わりに混合物を終夜７℃で撹拌してもよい）、その後、濾過して、粗生成物（３２９ｇ）を収率８３％で得た（ＬＣで測定した純度は９８．９％、出発材料＜０．１％であり、ＸＲＤ及びＤＳＣ分析によれば、上記方法１によって製造された形態であった。ＮＭＲ分析によれば、１．３％ＮａＯＡｃ及び０．４％ＩＰＡであった）。粗生成物（３２９ｇ、３９２ｍｍｏｌ、１当量）を８体積の１５％水：ＩＰＡ（３９５ｍＬ水：２２３７ｍＬ  ＩＰＡ）中で２２℃で２時間スラリー化した。次いで、得られた混合物を４５℃に２時間加熱し、その後３０℃に冷却し、次いで濾過した。これにより、粗生成物から標題化合物（３１５ｇ）を回収率９４％で得た。ＮａＯＡｃ含有量は０．３９％、ＩＰＡは０．３６％であった。反応物の全収率は７９％であった。
【０４３２】
実施例３２
２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
【０４３３】
【化７７】
2019514861.tif 000084
【０４３４】
（ｉ）３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
水（３０ｍＬ）とジオキサン（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３２００ｍｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（２５２０ｍｇ、４４．９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間脱気した後、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（２０６ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（２１５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を更に２分間脱気し、次いで窒素雰囲気下で１００℃で２．５時間加熱した。混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層をＨＣｌ（１Ｍ、３３ｍＬ）で〜ｐＨ３に酸性化し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。それらを混合して得た有機層を飽和塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4を用いて脱水し、濾過し、減圧濃縮して、黄色油として得た。油をジエチルエーテル（１０ｍＬ）に再溶解し、イソヘキサン（３０ｍＬ）で希釈した。生成した沈殿を濾過によって回収し、イソヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄して、副題化合物（１．７１ｇ）を黄褐色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．３４  （ｂｓ，  １Ｈ），  １０．５７  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．２８  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ６．９９  −  ６．９０  （ｍ，  １Ｈ）．
【０４３５】
（ｉｉ）ベンジル３−（２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
上記ステップ（ｉ）の生成物（２１０ｍｇ、０．９４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２５ｍＬ）に溶解／懸濁させ、臭化ベンジル（０．１１２ｍＬ、０．９４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。炭酸カリウム（３９２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（４ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート（上記実施例２９（ｉｉｉ）参照；３１０ｍｇ、１．０４０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、ＴＢＭＥ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）に分配した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、それらを混合して得た有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（１２ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２７８ｍｇ）を無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．５２  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．４５  −  ７．３４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．３４  −  ７．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ５．３８  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．２８  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ５３２．２  （Ｍ＋ＮＨ４）+  （ＥＳ+）
【０４３６】
（ｉｉｉ）３−（２−（２−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエトキシ）エトキシ）エトキシ）−５−（トリフルオロメトキシ）安息香酸
上記ステップ（ｉｉ）の生成物（２７８ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（５７．５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、Ｈ2雰囲気（２バール）下で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧濃縮して、副題化合物（２１４ｍｇ）をガラス状固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．４２  −  ７．３４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２６  −  ７．２０  （ｍ，  １Ｈ），  ４．２６  −  ４．１８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８２  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４１  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４３７】
（ｉｖ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）−エトキシ）アセタート
ＮＥｔ3（０．０７１ｍｌ、０．５１３ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）中のベンジルアルコール（０．３５５ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｉｉｉ）の生成物（１４５ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（０．０８１ｍＬ、０．３７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を８０℃に２時間加熱し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４ｇカラム、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（５３ｍｇ）を無色油として得た。
ｍ／ｚ  ５４７．２  （Ｍ＋ＮＨ4）+  （ＥＳ+）
【０４３８】
（ｖ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）アセタート
上記ステップ（ｉｖ）の生成物（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及びＰｄ−Ｃ（２０．１ｍｇ、９．４４μｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解／懸濁させ、Ｈ2雰囲気（２バール）下で１６時間撹拌した。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮して、副題化合物（３８ｍｇ）を赤色油として得た。
ｍ／ｚ  ３９６．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４３９】
（ｖｉ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）−アセタート
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）−メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；５４．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖ）の生成物（３８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−１７５（７．５１ｍｇ、９．６１μｍｏｌ）及び新たに粉砕した炭酸カリウム（３９．８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）を排気によって脱気し、窒素を３回充填した。得られた混合物を７０℃に２時間加熱した。反応混合物を冷却し、ＲＰカラムに直接注入した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、１２ｇカラム、２５〜１００％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（５２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３０  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２８  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．０７  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０７  −  ４．０２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．９８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７６  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５９  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
【０４４０】
（ｖｉｉ）２−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）エトキシ）エトキシ）酢酸
上記ステップ（ｖｉ）の生成物（５０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２６９μＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を終夜撹拌し、次いでＡｃＯＨ（０．２５ｍＬ）でｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８、４ｇカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製し、生成物含有画分をギ酸（０．６ｍＬ）でｐＨ４に酸性化し、減圧濃縮して、標題化合物（２０ｍｇ）を薄いベージュ色の固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ6）  δ  ９．５９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．２３  （ｓ，  １Ｈ），  ９．０２  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３３  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．６９  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．４，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  １Ｈ），  ７．３３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．２４  （ｔ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．６５  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．４２  −  ６．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ６．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ４．０３  （ｄｄ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５８  （ｓ，  ４Ｈ），  ３．０９  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８７２．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４４１】
実施例３３
Ｎ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（３−（４−（（２−（（３−メトキシ−５−（２−（２−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロイソオキサゾル−５−イル）メトキシ）エトキシ）エトキシ）フェニル）アミノ）ピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）フェニル）メタンスルホンアミド
【０４４２】
【化７８】
2019514861.tif 000085
【０４４３】
ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）中のエチル４−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）−ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）−３−オキソブタノアート（上記実施例１８（ｉｉ）参照；３５９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）のスラリーを０℃に冷却し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（４０４μＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した溶液を０℃で１０分間撹拌した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（８４ｍｇ、１．２１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００μＬ）溶液を調製し、０℃に冷却した。ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（６０６μＬ、１．２１３ｍｍｏｌ）をヒドロキシルアミン溶液に添加し、０℃で１０分間撹拌した。次いで、ヒドロキシルアミン溶液をエノラートの溶液に添加し、０℃で２時間撹拌した。次いで、溶液を濃ＨＣｌ（１００μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）に７５℃で滴下し、７５℃で１時間撹拌した。加熱を止め、ｐＨをＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）で約７に調節し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を２０％ｖ／ｖ塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を疎水性フリットに通し、減圧濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ、塩基性（０．１％炭酸水素アンモニウム）、塩基性、Ｗａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ−Ｃ１８、５μｍ、１９×５０ｍｍカラム、３５〜６５％ＭｅＣＮ水溶液）によって精製し、生成物が豊富な画分を凍結乾燥させて、標題化合物（３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．４７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．７０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３４  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１３  −  ８．０５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  １Ｈ），  ７．６７  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９１  −  ６．８４  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５６  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．０９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０４  （ｔ，  １Ｈ），  ４．０５  （ｓ，  １Ｈ），  ４．００  −  ３．９４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ３．７８  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５９  −  ３．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５２  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２２  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５７．２  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４４４】
実施例３４
５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
【０４４５】
【化７９】
2019514861.tif 000086
【０４４６】
（ｉ）メチル５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
水素化ホウ素ナトリウム（０．２４９ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物中のメチル５−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート（１．１ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、生成した溶液を０℃で２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で徐々にクエンチし、白色固体を粉砕した。溶液を濾過し、濾液をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧除去した。粗製材料をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、シリカ充填物に通し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５％ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧除去して、副題化合物を褐色の油（１．１２ｇ）として得た。
ｍ／ｚ  １７０．６  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４４７】
（ｉｉ）メチル５−（（２−（ベンジルオキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
ＮａＨ（油中６０％、２１３ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を２分割して上記ステップ（ｉ）の化合物（６００ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）、（（２−ブロモエトキシ）メチル）ベンゼン（０．６ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（５３２ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に窒素下０℃で５分間添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。反応物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）でクエンチし、次いで２０％ｖ／ｖ塩水（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、混合有機抽出物を２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２１３ｍｇ）を希薄無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３９  −  ７．２４  （ｍ，  ５Ｈ），  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１５  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５１  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６５  −  ３．４９  （ｍ，  ４Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３０４．１  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４４８】
（ｉｉｉ）メチル５−（（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
５０％水ペースト中の１０％Ｐｄ／Ｃ（タイプ３９）（１４．９４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｉ）の化合物（２１３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液に添加し、得られたスラリーを水素下１バール圧力で４時間撹拌した。反応物をセライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を除去して、副題化合物（１３７ｍｇ）を希薄無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１６  （ｄ，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．４９  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．５４  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．４１  （ｍ，  ２Ｈ）．
ｍ／ｚ  ２３６．１  （Ｍ＋Ｎａ）+  （ＥＳ+）
【０４４９】
（ｉｖ）メチル５−（（２−（３−メトキシ−５−ニトロフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
ＤＩＡＤ（３３９μＬ、１．７４５ｍｍｏｌ）を上記ステップ（ｉｉｉ）の化合物（３１０ｍｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）、３−メトキシ−５−ニトロフェノール（２９５ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４５８ｍｇ、１．７４５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に０℃で添加し、生成した赤色溶液を室温で終夜撹拌した。黄色溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ）（４０ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望の光延生成物を黄色固体として得た。生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液、２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）及び２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧濃縮して、副題化合物（６３８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．９６  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ４．５７  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．３０  −  ４．１７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７９  −  ３．７４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３８７．１  （Ｍ＋Ｎａ）+  （ＥＳ+）
【０４５０】
（ｖ）メチル５−（（２−（３−アミノ−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
鉄粉（９７８ｍｇ、１７．５１ｍｍｏｌ）、続いて塩化アンモニウム（３７．５ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１３ｍＬ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の上記ステップ（ｉｖ）の化合物（６３８ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られたスラリーを２時間加熱還流させた。反応物を冷却し、セライトを用いて濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（２４ｇカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、副題化合物（２３８ｍｇ）を濃い無色油として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ６．８０  （ｄ，  １Ｈ），  ６．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ５．７５  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．６７  （ｔ，  １Ｈ），  ５．０５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．９９  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７１  −  ３．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｓ，  ３Ｈ）．
ｍ／ｚ  ３３５．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４５１】
（ｖｉ）メチル５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキシラート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＮ−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−（３−（４−（（２−クロロピリジン−４−イル）オキシ）ナフタレン−１−イル）ウレイド）−２−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（国際公開第２０１４／１６２１２６号参照；４０５ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、上記ステップ（ｖ）の化合物（２３８ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、新たに粉砕した炭酸カリウム（２９５ｍｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）の懸濁液を排気し当該懸濁液に窒素を充填する操作を３回繰り返した。混合物を窒素下４０℃に加熱し、Ｐｄ−１７５（１３．９０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃で２時間加熱した。次いで、反応物を冷却し、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と２０％ｖ／ｖ塩水（５０ｍＬ）に分配した。有機層を疎水性フリットに通し、次いで濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（２４ｇカラム、１５〜８０％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製して、副題化合物（３５０ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１８  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１１  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｔ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．８９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．８６  −  ６．７７  （ｍ，  ２Ｈ），  ６．５８  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１７  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，    １Ｈ），  ６．０２  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５５  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０７  −  ３．９５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７３  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７２  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８６７．３  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４５２】
（ｖｉｉ）５−（（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）−ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（６０６μｌ、１．２１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）とＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の上記ステップ（ｖｉ）の化合物（３５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生成した溶液を室温で８時間撹拌した。更にＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）（６０６μＬ、１．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、生成した溶液を室温で終夜撹拌した。溶液をＡｃＯＨ（１３９μＬ、２．４２２ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶媒を減圧除去した。粗生成物をクロマトグラフィ（ＲＰ  Ｆｌａｓｈ  Ｃ１８）（１２ｇカラム、１５〜７５％ＭｅＣＮ／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム）によって精製した。生成物が豊富な画分を混合し、ｐＨをギ酸で７に調節した。揮発性溶媒を減圧除去し、その間に固体を粉砕した。これを濾過によって回収し、水（２×２ｍＬ）で洗浄し、固体を４０℃で終夜減圧乾燥させて、標題化合物（１６５ｍｇ）を白色固体として得た。
1Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．１９  （ｓ，  １Ｈ），  ９．３８  （ｓ，  １Ｈ），  ９．１３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．９１  （ｓ，  １Ｈ），  ８．８７  （ｓ，  １Ｈ），  ８．２９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１９  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１２  （ｄ，  １Ｈ），  ８．１０  （ｄ，  １Ｈ），  ７．８７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ７．７０  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．６１  （ｄｄｄ，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄ，  １Ｈ），  ７．０３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．９０  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７９  （ｔ，  １Ｈ），  ６．７４  （ｄ，  １Ｈ），  ６．５７  （ｄｄ，  １Ｈ），  ６．１３  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０８  （ｄ，  １Ｈ），  ６．０３  （ｔ，  １Ｈ），  ４．５３  （ｓ，  ２Ｈ），  ４．０６  −  ３．９３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８４  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．７５  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．１０  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２７  （ｓ，  ９Ｈ）．
ｍ／ｚ  ８５３．０  （Ｍ＋Ｈ）+  （ＥＳ+）
【０４５３】
生物学的試験：実験法
酵素結合アッセイ（Ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ）
本明細書に開示される化合物のキナーゼ酵素結合活性は、固定化リガンドとの活性な部位特異的競合結合を測定する所有権のあるアッセイによって測定することができる（Ｆａｂｉａｎ，Ｍ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．、２００５、２３：３２９〜３３６）。これらのアッセイは、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ（以前のＡｍｂｉｔ；サンディエゴ、ＣＡ）によって行うことができる。試験化合物とのインキュベーションによって生じる阻害割合を、非阻害対照と比較して計算することができる。
【０４５４】
酵素阻害アッセイ
本明細書に開示される化合物の酵素阻害活性は、ドナー蛍光団とアクセプター蛍光団の両方で標識された合成ペプチド（Ｚ−ＬＹＴＥ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．、ペイズリー、ＵＫ）を用いたＦＲＥＴによって測定される。
【０４５５】
ｐ３８ＭＡＰＫα酵素阻害
以下の２つの異なるアッセイをｐ３８ＭＡＰＫα阻害の測定に使用することができる。
方法１
ｐ３８ＭＡＰＫαアイソフォーム（ＭＡＰＫ１４：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する試験化合物の阻害活性を、下流分子ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性化／リン酸化レベルを測定することによって間接的に評価する。ｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（８０ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ又は０．００４μｇ／ｍＬの２．５μＬ）と２時間室温で混合する。次いで、ｐ３８α不活性標的ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、６００ｎｇ／ｍＬ）とＦＲＥＴペプチド（８μＭ；ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のリン酸化標的）の混合溶液（２．５μＬ）を添加し、次いでＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を添加することによってキナーゼ反応を開始する。混合物を１時間室温でインキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する前に、発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を１時間添加する。
【０４５６】
方法２
この方法は、上記方法１と同じステップに従うが、より高濃度のｐ３８ＭＡＰＫαタンパク質（２．５μＬの８０ｎｇ／ｍＬタンパク質の代わりに２．５μＬの２００ｎｇ／ｍＬタンパク質）を試験化合物との混合に利用する（１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ又は０．００１μｇ／ｍＬで試験）。
【０４５７】
ｐ３８ＭＡＰＫγ酵素阻害
ｐ３８ＭＡＰＫγ（ＭＡＰＫ１２：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性を上記と同様に評価する。酵素（８００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ又は０．００４μｇ／ｍＬの２．５μＬ）と一緒に２時間室温でインキュベートする。次いで、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）及び適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、４００μＭ）を酵素／化合物混合物に添加し、全体を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する前に、発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を１時間添加する。
【０４５８】
ｃ−Ｓｒｃ及びＳｙｋ酵素阻害
ｃ−Ｓｒｃ及びＳｙｋ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性を上記と同様に評価する。関連する酵素（それぞれ３０００ｎｇ／ｍＬ又は２０００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．０１μｇ／ｍＬ又は０．００１μｇ／ｍＬ、各２．５μＬ）と一緒に２時間室温でインキュベートする。次いで、ＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）及び適切なＡＴＰ溶液（２．５μＬ、ｃ−Ｓｒｃの場合８００μＭ、Ｓｙｋの場合６０μＭ  ＡＴＰ）を酵素／化合物混合物に添加し、混合物を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する前に、発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を１時間添加する。
【０４５９】
ＧＳＫ３α酵素阻害
以下の２つの異なるアッセイをＧＳＫ３α阻害の測定に使用することができる。
方法１
ＧＳＫ３α酵素アイソフォーム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に対する本発明の化合物の阻害活性を、標的ペプチドの活性化／リン酸化レベルを測定することによって評価する。ＧＳＫ３−αタンパク質（５００ｎｇ／ｍＬ、２．５μＬ）を試験化合物（４μｇ／ｍＬ、０．４μｇ／ｍＬ、０．０４μｇ／ｍＬ又は０．００４μｇ／ｍＬで２．５μＬ）と２時間室温で混合する。次いで、ＧＳＫ３αのリン酸化標的であるＦＲＥＴペプチド（８μＭ、２．５μＬ）及びＡＴＰ（４０μＭ、２．５μＬ）を酵素／化合物混合物に添加し、得られた混合物を１時間インキュベートする。蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で検出する前に、発色試薬（プロテアーゼ、５μＬ）を１時間添加する。
【０４６０】
すべての場合において、部位特異的プロテアーゼは、非リン酸化ペプチドのみを切断し、ＦＲＥＴシグナルを消去する。各反応のリン酸化レベルをクマリン発光（ドナー）とフルオレセイン発光（アクセプター）の比を用いて計算する。高い比は高いリン酸化を示し、低い比は低いリン酸化レベルを示す。各反応の阻害割合を非阻害対照と比較して計算し、次いで５０％阻害濃度（ＩＣ50値）を濃度−反応曲線から計算する。
【０４６１】
方法２
この方法は、上記方法１と同じステップに従うが、試験化合物とＧＳＫ３−αタンパク質のより短い混合時間（２時間の代わりに１０５分間）を利用する。さらに、使用する試験化合物の濃度は、１０μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ又は０．０１μｇ／ｍＬである。
【０４６２】
細胞アッセイ
本発明の化合物を以下のアッセイの１つ以上で調べた。
【０４６３】
（ａ）ジャーカット細胞におけるｐ３８ＭＡＰＫα及びＬｃｋの阻害
ジャーカットＴ細胞を実験前に飢餓培地（ＲＰＭＩ１６４０＋５％ＦＢＳ）中で２４時間培養した。細胞を回収し、飢餓培地中に１０×１０6細胞／ｍＬで再懸濁させ、次いで丸底９６ウェルプレート中に１×１０6細胞／ウェルで播種した。試験化合物の段階希釈物を、刺激前に２時間添加した（１％最終ＤＭＳＯ濃度）。化合物と一緒にプレインキュベーション後、細胞をＨ2Ｏ2（最終０．０５％）で５分間刺激した。反応を２０００ｒｐｍの遠心分離（３分間、４℃）によって停止させ、次いで上清を除去し、１００μＬの冷固定／透過溶液（ＢＤ  Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）を添加した。プレートを遠心分離前に４℃で２０分間インキュベートし、付属の１×洗浄用培地（ＢＤ  Ｆｉｘ／Ｐｅｒｍキット＃５５４７１４）で洗浄した。Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（９２１１ｓ）によって供給されるＰｈｏｓｐｈｏ−ｐ３８α（Ｔ１８０／１８２）、又はＲ＆Ｄ（ＭＡＢ７５００）によって供給されるＰｈｏｓｐｈｏ−Ｌｃｋ（Ｙ３９４）のどちらかで細胞を染色した。４℃で暗所で１時間インキュベートする前に、抗体を洗浄用培地で５μｇ／ｍＬ（Ｒ＆Ｄ）又は１：２００（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）に希釈した。氷冷洗浄用緩衝液で３回洗浄後、二次抗体（抗ウサギＦＩＴＣ＃Ｆ１３６２又は抗マウスＦＩＴＣ＃Ｆ２８８３、どちらもＳｉｇｍａ製）を１：１０００希釈で添加し、４℃で暗所で１時間インキュベートした。細胞を冷洗浄用緩衝液で３回洗浄し、次いで冷ＰＢＳで最終洗浄後、冷ＰＢＳ１５０μＬに再懸濁させた。細胞をＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６を用いたフローサイトメトリーによって分析した。
【０４６４】
（ａａ）ｄ−Ｕ９３７細胞におけるＬＰＳ誘導ＴＮＦα／ＩＬ−８放出
Ｕ９３７細胞、ヒト単球細胞株は、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ；１００ｎｇ／ｍＬ）と一緒に４８〜７２時間インキュベートすることによってマクロファージ型細胞に分化する。細胞を最終濃度の試験化合物と一緒に２時間プレインキュベートし、次いで０．１μｇ／ｍＬのＬＰＳ（大腸菌由来：０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ）で４時間刺激する。サンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によってＴＮＦα及びＩＬ−８濃度を測定するために上清を回収する。ＴＮＦα産生の阻害は、試験化合物の各濃度においてビヒクル対照と比較して１０μｇ／ｍＬのＢＩＲＢ７９６によって得られる割合として計算される。相対５０％有効濃度（ＲＥＣ50）は、得られる濃度−反応曲線から求められる。ＩＬ−８産生の阻害は、試験化合物の各濃度においてビヒクル対照と比較して計算される。５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、得られる濃度−反応曲線から求められる。
【０４６５】
（ｂ）ＰＢＭＣ細胞におけるＬＰＳ誘導によるＴＮＦα／ＩＬ−８の放出
健常者由来の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ：Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ）を全血から密度勾配によって分離する（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。ＰＢＭＣを９６ウェルプレートに播種し、化合物を用いて所望の濃度で２時間処理した後、１ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製大腸菌０１１１：Ｂ４）を通常の組織培養条件（３７℃、５％ＣＯ2）下で２４時間添加する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＩＬ−８及びＴＮＦα濃度の測定のために回収し、蛍光マイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取る。ＩＬ−８及びＴＮＦα産生の５０％阻害濃度（ＩＣ50）を用量反応曲線から計算する。
【０４６６】
（ｃ）ＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＰＢＭＣ細胞におけるＩＬ−２及びＩＦＮガンマ放出
健常者由来のＰＢＭＣを全血から密度勾配によって分離する（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。ＣＤ３／ＣＤ２８モノクローナル抗体（それぞれ０．３μｇ／ｍＬ  ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ及び３μｇ／ｍＬ  ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の混合物でプレコートされた９６ウェルプレートに細胞を添加する。次いで、所望の濃度の化合物をウェルに添加し、プレートを通常の組織培養条件下で３日間放置する。上清を回収し、ＩＬ−２及びＩＦＮガンマ放出をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定する。ＩＣ50を用量反応曲線から求める。
【０４６７】
（ｄ）ＨＴ２９細胞におけるＩＬ−１β誘導ＩＬ−８放出
ＨＴ２９細胞、ヒト結腸腺癌細胞株を９６ウェルプレートに播種し（２４時間）、所望の濃度の化合物で２時間前処理した後、５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１β（Ａｂｃａｍ）を２４時間添加する。上清をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によるＩＬ−８定量化のために回収する。ＩＣ50を用量反応曲線から求める。
【０４６８】
（ｅ）初代マクロファージにおけるＬＰＳ誘導ＩＬ−８及びＴＮＦα放出
健常者由来のＰＢＭＣを全血から密度勾配によって分離する（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。細胞を２時間インキュベートし、非接着細胞を洗浄によって除去する。細胞をマクロファージに分化させるために、それらを５ｎｇ／ｍＬのＧＭ−ＣＳＦ（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ）と一緒に通常の組織培養条件下で７日間インキュベートする。次いで、１０ｎｇ／ｍＬ  ＬＰＳで２４時間刺激する前に、２時間の前処理のために化合物を細胞に所望の濃度で添加する。上清を回収し、ＩＬ−８及びＴＮＦα放出をサンドイッチＥＬＩＳＡ（Ｄｕｏ−ｓｅｔ、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）によって測定する。ＩＣ50を用量反応曲線から求める。
【０４６９】
（ｆ）ＢＥＡＳ２Ｂ細胞におけるポリＩ：Ｃ誘導ＩＣＡＭ−１発現
ポリＩ：Ｃを単純なＲＮＡウイルス模倣物としてこれらの試験に使用する。ポリＩ：Ｃ−Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ混合物（１μｇ／ｍＬポリＩ：Ｃ、±２％Ｏｌｉｇｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ、２５μＬ；それぞれＩｎｖｉｖｏｇｅｎ  Ｌｔｄ．、サンディエゴ、ＣＡ及びＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールズバッド、ＣＡ）をＢＥＡＳ２Ｂ細胞（ヒト気管支上皮細胞、ＡＴＣＣ）にトランスフェクトする。細胞を最終濃度の試験化合物と一緒に２時間プレインキュベートし、細胞表面のＩＣＡＭ１発現のレベルを細胞ベースのＥＬＩＳＡによって測定する。ポリＩ：Ｃトランスフェクション後１８時間において、細胞を４％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液で固定し、次いで０．１％アジ化ナトリウム及び１％過酸化水素を含む洗浄用緩衝液（１００μＬ、０．０５％ＴｗｅｅｎのＰＢＳ溶液：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）の添加によって内在ペルオキシダーゼをクエンチする。細胞を洗浄用緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄し、ウェルを５％ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１００μＬ）溶液で１時間ブロック後、細胞を１％ＢＳＡ  ＰＢＳ中の抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（５０μＬ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）と一緒に終夜４℃でインキュベートする。
【０４７０】
細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄し、二次抗体（１００μＬ；ＨＲＰ複合化抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、デンマーク）と一緒にインキュベートする。次いで、細胞を基質（５０μＬ）と一緒に２〜２０分間インキュベートし、続いて停止液（５０μＬ、１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4）を添加する。参照波長６５５ｎｍに対する４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計で読み取ることによってＩＣＡＭ−１シグナルを検出する。次いで、細胞をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（３×２００μＬ）で洗浄し、クリスタルバイオレット染色（ＰＢＳ中の２％溶液５０μＬ）及び蒸留水中の１％ＳＤＳ溶液（１００μＬ）による溶出後に５９５ｎｍにおける吸光度を読み取ることによって各ウェルの全細胞数を求める。測定したＯＤ４５０〜６５５の読みを各ウェルのＯＤ５９５の読みで割ることによって細胞数で補正する。ＩＣＡＭ−１発現の阻害は、試験化合物の各濃度においてビヒクル対照と比較して計算される。５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、得られる濃度−反応曲線から求められる。
【０４７１】
（ｇ）細胞有糸分裂アッセイ
健常者由来の末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を全血（Ｑｕｉｎｔｉｌｅｓ、ロンドン、ＵＫ）から密度勾配（Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（登録商標）−１０７７、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、プール、ＵＫ）によって分離する。続いて、ＰＢＭＣ（３００万細胞／試料）を２％ＰＨＡ（フィトヘマグルチニン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、プール、ＵＫ）で４８時間処理し、続いて様々な濃度の試験化合物に２０時間曝露する。回収の２時間前に、ＰＢＭＣをデメコルチン（０．１μｇ／ｍＬ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ペイズリー、ＵＫ）で処理して中期の細胞を停止させる。有糸分裂細胞を観察するために、既報（Ｍｕｅｈｌｂａｕｅｒ  Ｐ．Ａ．及びＳｃｈｕｌｅｒ  Ｍ．Ｊ．、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００３、５３７：１１７〜１３０）のように、ＰＢＭＣをＩｎｔｒａｐｒｅｐ（５０μＬ；Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、フランス）の添加によって透過処理し、固定し、抗ホスホ−ヒストン３（０．２６ｎｇ／Ｌ；＃９７０１；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、ダンバーズ、ＭＡ）及びヨウ化プロピジウム（１ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、プール、ＵＫ）で染色する。蛍光をＡＴＴＵＮＥフローサイトメータ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ペイズリー、ＵＫ）を用いて観察し、リンパ球についてゲーティングする。有糸分裂の阻害割合を各処理でビヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理と比較して計算する。
【０４７２】
（ｈ）ライノウイルス誘導ＩＬ−８放出及びＩＣＡＭ−１発現
ヒトライノウイルスＲＶ１６をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（マナサス、ＶＡ）から入手する。細胞の８０％が細胞変性するまでＨｅＬａ細胞をＨＲＶ感染させることによってウイルスストックを生成する。
【０４７３】
ＢＥＡＳ２Ｂ細胞をＭＯＩ５でＨＲＶ感染させ、３３℃で軽く振盪しながら２時間インキュベートして吸着を促進する。次いで、細胞をＰＢＳで洗浄し、新しい培地を添加し、細胞を更に７２時間インキュベートする。Ｄｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔキット（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、ミネアポリス、ＭＮ）を用いたＩＬ−８濃度のアッセイのために上清を回収する。
【０４７４】
細胞表面に発現しているＩＣＡＭ−１のレベルを細胞ベースのＥＬＩＳＡによって求める。感染から７２時間後、細胞を４％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液で固定する。０．１％アジ化ナトリウム及び１％過酸化水素を添加することによって内在ペルオキシダーゼをクエンチ後、ウェルを洗浄用緩衝液（０．０５％ＴｗｅｅｎのＰＢＳ溶液：ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ）で洗浄する。ウェルを５％ミルクのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ溶液で１時間ブロック後、細胞を５％ＢＳＡ  ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ中の抗ヒトＩＣＡＭ−１抗体（１：５００）と一緒に終夜インキュベートする。ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、二次抗体（ＨＲＰ複合化抗ウサギＩｇＧ、Ｄａｋｏ  Ｌｔｄ．）と一緒にインキュベートする。基質を添加し、参照波長６５５ｎｍと一緒に４５０ｎｍにおいて分光光度計で読み取ることによってＩＣＡＭ−１シグナルを検出する。次いで、ウェルをＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで洗浄し、クリスタルバイオレット染色及び１％ＳＤＳ溶液による溶出後に５９５ｎｍにおける吸光度を読み取ることによって各ウェルの全細胞数を求める。測定したＯＤ450〜655の読みを各ウェルのＯＤ595の読みで割ることによって細胞数で補正する。化合物をＨＲＶ感染の２時間前に添加し、感染の２時間後に非感染ＨＲＶを洗い流す。
【０４７５】
（ｉ）ＭＲＣ５細胞におけるＨＲＶ１６誘導細胞変性効果（ＣＰＥ）の評価
ＭＲＣ５細胞を５％ＦＣＳ及び１．５ｍＭ  ＭｇＣｌ2を含むＤＭＥＭ中でＭＯＩ１でＨＲＶ１６に感染させ、続いて３３℃で１時間インキュベーションして吸着を促進する。上清を吸引し、次いで新しい培地を添加し、続いて４日間インキュベートする。必要に応じて、細胞を化合物又はＤＭＳＯと一緒に２時間プレインキュベートし、ウイルスを洗い流した後に化合物及びＤＭＳＯを再度添加する。
【０４７６】
上清を吸引し、メチレンブルー溶液（１００μＬ、２％ホルムアルデヒド、１０％メタノール及び０．１７５％メチレンブルー）と一緒に２時間室温でインキュベートする。洗浄後、１％ＳＤＳの蒸留水（１００μＬ）溶液を各ウェルに添加し、プレートを１〜２時間軽く振盪した後、６６０ｎｍにおける吸光度を読み取る。各ウェルの阻害割合を計算する。試験化合物の段階希釈によって作成される濃度−反応曲線からＩＣ50値を計算する。
【０４７７】
（ｊ）初代気管支上皮細胞におけるインビトロＲＳＶウイルス量
９６ウェルプレート中で増殖した正常ヒト気管支上皮細胞（ＮＨＢＥＣ：Ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ）を１５ｍＭ塩化マグネシウムを含むＬＨＣ８培地：ＲＰＭＩ−１６４０（５０：５０）中でＭＯＩ０．００１でＲＳＶ  Ａ２（Ｓｔｒａｉｎ  Ａ２、ＨＰＡ、ソールズベリー、ＵＫ）に感染させ、３７℃で１時間インキュベートして吸着させる。細胞をＰＢＳ（３×２００μＬ）で洗浄し、次いで新しい培地（２００μＬ）を添加し、インキュベーションを４日間続ける。必要に応じて、細胞を化合物又はＤＭＳＯと一緒に２時間プレインキュベートし、次いでウイルスを洗い流した後に再度添加する。
【０４７８】
細胞を４％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液（５０μＬ）で２０分間固定し、ＷＢ（３×２００μＬ）（洗浄用緩衝液、０．５％ＢＳＡ及び０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で洗浄し、ブロッキング溶液（５％コンデンスミルクのＰＢＳ溶液）と一緒に１時間インキュベートする。次いで、細胞をＷＢ（３×２００μＬ）で洗浄し、５％ＢＳＡのＰＢＳ−ｔｗｅｅｎ溶液中で抗ＲＳＶ（２Ｆ７）Ｆ融合タンパク質抗体（４０μＬ；マウスモノクローナル、ｌｏｔ  ７９８７６０、Ｃａｔ．Ｎｏ．ａｂ４３８１２、Ａｂｃａｍ）と一緒に１時間室温でインキュベートする。洗浄後、細胞を５％ＢＳＡのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ溶液（ｌｏｔ  ０００５３１７０、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ０４４７、Ｄａｋｏ）中のＨＲＰ複合化二次抗体溶液（５０μＬ）と一緒にインキュベートし、次いでＴＭＢ基質を添加する（５０μＬ；基質試薬パック、ｌｏｔ  ２６９４７２、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＤＹ９９９、Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）。この反応を２Ｎ  Ｈ2ＳＯ4（５０μＬ）の添加によって停止させ、得られるシグナルをマイクロプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）において比色分析で測定する（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）。
【０４７９】
次いで、細胞を洗浄し、２．５％クリスタルバイオレット溶液（５０μＬ；ｌｏｔ  ８６５６、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＰＬ７０００、Ｐｒｏ−Ｌａｂ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を３０分間適用する。ＷＢで洗浄後、１％ＳＤＳの蒸留水（１００μＬ）溶液を各ウェルに添加し、プレートを振盪機上で１時間軽く振盪した後、５９５ｎｍにおける吸光度を読み取る。測定したＯＤ450〜655の読みをＯＤ595の読みで割ることによって、ＯＤ450〜655を細胞数で補正する。各ウェルの阻害割合を計算し、化合物の段階希釈から作成される濃度−反応曲線からＩＣ50値を計算する。
【０４８０】
（ｋ）細胞生死判別法：ＭＴＴアッセイ
分化Ｕ９３７細胞を各試験化合物（下記２００μＬ培地中の最終濃度１μｇ／ｍＬ又は１０μｇ／ｍＬ）と一緒に２つの手順で、すなわち１つは５％ＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地中で４時間、２つ目は１０％ＦＣＳ  ＲＰＭＩ１６４０培地中で２４時間、プレインキュベートする。上清を新しい培地（２００μＬ）と交換し、ＭＴＴ原液（１０μＬ、５ｍｇ／ｍＬ）を各ウェルに添加する。１時間インキュベーション後に培地を除去し、ＤＭＳＯ（２００μＬ）を各ウェルに添加し、プレートを１時間軽く振盪した後、５５０ｎｍにおける吸光度を読み取る。細胞生存率の減少割合を各ウェルでビヒクル（０．５％ＤＭＳＯ）処理と比較して計算する。その結果、ビヒクルと比較した薬物処理の細胞生存率の見かけの増加を負の割合として表にする。
【０４８１】
（ｌ）ヒト生検アッセイ
腸管粘膜生検材料をＩＢＤ患者の結腸の炎症領域から得る。生検材料を小片（２〜３ｍｍ）に切り、器官培養庫のスチールグリッドに３７℃で５％ＣＯ2／９５％Ｏ2雰囲気中で無血清培地中に置く。ＤＭＳＯ対照又は所望の濃度の試験化合物を組織に添加し、器官培養庫中で２４時間インキュベートする。上清を回収して、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＩＬ−１β及びＴＮＦαレベルをＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによって測定する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害割合を、ＤＭＳＯ対照で測定されたサイトカイン放出（１００％）と比較して計算する。
【０４８２】
（ｍ）ｄ−Ｕ９３７細胞におけるβカテニンの蓄積
Ｕ９３７細胞、ヒト単球細胞株は、ＰＭＡ（１００ｎｇ／ｍＬ）と一緒に４８〜７２時間インキュベートすることによってマクロファージ型細胞に分化する。次いで、細胞を最終濃度の試験化合物又はビヒクルと一緒に１８時間インキュベートする。培地を４％ホルムアルデヒド溶液で置換することによって、試験化合物によるβカテニンの誘導を停止させる。クエンチング緩衝液（１００μＬ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ中の０．１％アジ化ナトリウム、１％Ｈ2Ｏ2）と一緒に２０分間インキュベートすることによって、内在過酸化物活性を中和する。細胞を洗浄用緩衝液（２００μＬ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で洗浄し、ブロッキング溶液（２００μＬ；５％ミルクのＰＢＳ溶液）と一緒に１時間インキュベートし、洗浄用緩衝液（２００μＬ）で再洗浄し、次いで１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中の抗βカテニン抗体溶液（５０μＬ）（ＢＤ、オックスフォード、ＵＫ）と一緒に終夜インキュベートする。
【０４８３】
洗浄用緩衝液（３×２００μＬ；０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０を含むＰＢＳ）で洗浄した後、細胞を１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中のＨＲＰ複合化二次抗体溶液（１００μＬ）（Ｄａｋｏ、ケンブリッジ、ＵＫ）と一緒にインキュベートし、得られるシグナルをＴＭＢ基質（５０μＬ；Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、アビンドン、ＵＫ）を用いて比色分析で測定する（ＯＤ：４５０ｎｍ、参照波長６５５ｎｍ）。この反応を１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4溶液（５０μＬ）の添加によって停止させる。次いで、細胞を洗浄用緩衝液で洗浄し、２％クリスタルバイオレット溶液（５０μＬ）を３０分間適用する。洗浄用緩衝液（３×２００μＬ）で洗浄した後、１％ＳＤＳ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、プレートを１時間軽く振盪した後、５９５ｎｍにおける吸光度を測定する（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）。
【０４８４】
測定したＯＤ450〜655の読みをＯＤ595の読みで割ることによって、ＯＤ450〜655を細胞数で補正する。各ウェルの誘導割合をビヒクルと比較して計算し、誘導の比を、１と定義された参照化合物Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド（１μｇ／ｍＬ）を含む標準対照による誘導と比較して規準化する。
【０４８５】
（ｎ）Ｔ細胞増殖
健常者由来のＰＢＭＣを全血から密度勾配によって分離する（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。まず、リンパ球画分をＣＤ４＋Ｔ細胞について負の磁気細胞分離によって製造者の指示に従って濃縮する（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃ  １３０〜０９１〜１５５）。次いで、ナイーブＣＤ４＋Ｔ細胞を、マイクロビーズを用いたＣＤ４５ＲＡ＋細胞の正の磁気選別によって製造者の指示に従って分離する（１３０−０４５−９０１）。細胞を９６ウェル平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ）上で１００μＬ  ＲＰＭＩ／１０％ＦＢＳ中で２×１０5細胞／ウェルに播種する培養する。２５μＬの試験化合物を適切な濃度（８×最終濃度）に通常培地で希釈し、プレート上のウェルにデュプリケートで添加して、０．０３ｎｇ／ｍＬ〜２５０ｎｇ／ｍＬの用量反応範囲にする。ＤＭＳＯを負の対照として添加する。１μｇ／ｍＬ抗ＣＤ３（ＯＫＴ３；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）で刺激する前に、プレートを２時間プレインキュベートする。７２時間後、各ウェルの培地を、１０μＭ  ＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ）を含む新しい培地１５０μＬと交換する。１６時間後、上清を除去し、プレートを乾燥させ、固定／変性溶液１００μＬを各ウェルに２０分間製造者の指示（Ｒｏｃｈｅ）に従って添加することによって細胞を固定する。プレートをＰＢＳで１回洗浄した後、抗ＢｒｄＵ検出抗体を添加し、９０分間室温でインキュベートする。次いで、付属の洗浄用緩衝液でプレートを静かに３回洗浄し、基質溶液１００μＬを添加して反応させる。反応を１Ｍ  Ｈ2ＳＯ4  ５０μＬの添加によって停止させ、４５０ｎｍにおける吸光度をプレートリーダー（Ｖａｒｉｏｓｋａｎ（登録商標）Ｆｌａｓｈ、ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で読み取る。ＩＣ50を用量反応曲線から求める。
【０４８６】
（ｏ）ＩＢＤ患者由来のＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＬＰＭＣ細胞におけるＩＬ−２及びＩＦＮγの放出
粘膜固有層単核細胞（ＬＰＭＣ：Ｌａｍｉｎａ  ｐｒｏｐｒｉａ  ｍｏｎｏｎｕｃｌｅａｒ  ｃｅｌｌ）を外科検体の炎症ＩＢＤ粘膜から、又は外科検体の正常粘膜から、以下のように単離し、精製する。
【０４８７】
粘膜を外科検体のより深い層からメスを用いて除去し、サイズ３〜４ｍｍの断片に切る。磁気撹拌機で撹拌しながら組織断片を１ｍＭ  ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、プール、ＵＫ）のＨＢＳＳ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液で３回洗浄し、各洗浄後に上清を廃棄することによって上皮を除去する。続いて、試料を１Ａ型コラゲナーゼ（１ｍｇ／ｍＬ；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で１時間撹拌しながら３７℃で処理する。次いで、得られた細胞懸濁液を１００μｍ細胞濾過器を用いて濾過し、２回洗浄し、１０％ウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍＬペニシリン及び１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）に再懸濁させ、細胞培養に使用する。
【０４８８】
新たに単離したＬＰＭＣ（２×１０5細胞／ウェル）を、ＤＭＳＯ対照又は適切な濃度の化合物の存在下で１μｇ／ｍＬ  αＣＤ３／αＣＤ２８で４８時間刺激する。４８時間後、上清を取り出し、ＴＮＦα及びＩＦＮγの存在をＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによって分析する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害割合を、ＤＭＳＯ対照で測定されたサイトカイン放出（１００％）と比較して計算する。
【０４８９】
（ｐ）ＩＢＤ患者から単離された筋線維芽細胞からのサイトカイン放出の阻害
炎症ＩＢＤ粘膜由来の筋線維芽細胞を以下のように単離する。
粘膜を解剖し、不要物を廃棄し、１ｍｍサイズの粘膜試料を３７℃で加湿ＣＯ2恒温器において２０％ＦＢＳ、１％非必須アミノ酸（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ペイズリー、ＵＫ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン及び１μｇ／ｍＬアムホテリシン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を補充したダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ：Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ’ｓ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中で培養する。筋線維芽細胞の樹立コロニーを２５ｃｍ2培養フラスコに播種し、２０％ＦＢＳ及び抗生物質を補充したＤＭＥＭ中で少なくとも４回継代培養して、刺激実験に使用するのに十分な量を供給する。
【０４９０】
１２ウェルプレートに３×１０5細胞／ウェルで播種されたサブコンフルエントな単層の筋線維芽細胞を無血清培地中で２４時間３７℃、５％ＣＯ2で飢餓状態にさせた後、ＤＭＳＯ対照又は適切な濃度の化合物の存在下で２４時間培養する。２４時間後、上清を取り出し、ＩＬ−８及びＩＬ−６の存在をＲ＆Ｄ  ＥＬＩＳＡによって分析する。試験化合物によるサイトカイン放出の阻害割合を、ＤＭＳＯ対照で測定されたサイトカイン放出（１００％）と比較して計算する。
【０４９１】
（ｑ）ヒト好中球脱顆粒
好中球を以下のようにヒト末梢血から単離する。
血液を静脈穿刺によって採取し、１：１  ＥＤＴＡ：無菌リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ：ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ、Ｃａ＋／Ｍｇ＋なし）の添加によって抗凝固処理する。デキストラン（３％ｗ／ｖ）を添加し（デキストラン溶液１部対血液４部）、血液を約２０分間室温で放置する。上清を密度勾配（Ｌｙｍｐｈｏｐｒｅｐ、Ａｘｉｓ−Ｓｈｉｅｌｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）によって慎重に層状にし、遠心分離する（１５分間、２０００ｒｐｍ、ブレーキなし）。上清を吸引除去し、細胞ペレットを無菌食塩水（０．２％）中に６０秒以下再懸濁させる（混入赤血球を溶解する）。次いで、１０倍体積のＰＢＳを添加し、細胞を遠心分離する（５分間、１２００ｒｐｍ）。細胞をＨＢＳＳ＋（サイトカラシンＢ（５μｇ／ｍＬ）及び１ｍＭ  ＣａＣｌ2を含むＨａｎｋｓ緩衝塩溶液（フェノールレッドなし））に再懸濁させて、５×１０6細胞／ｍＬにする。
【０４９２】
５×１０4個の細胞をＶ底９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、適切な濃度の試験化合物（０．３〜１０００ｎｇ／ｍＬ）又はビヒクル（ＤＭＳＯ、０．５％最終濃度）と一緒にインキュベートする（３０分間、３７℃）。脱顆粒をｆＭＬＰ（最終濃度１μＭ）の添加によって刺激する。更なるインキュベーション（３０分間、３７℃）後、細胞を遠心分離（５分間、１５００ｒｐｍ）によって除去し、上清を平底９６ウェルプレートに移す。等体積のテトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）を添加し、１０分後、等体積の硫酸（０．５Ｍ）の添加によって反応を終結させ、吸光度を４５０ｎｍで読む（６５５ｎｍのバックグラウンドを減算する）。５０％阻害濃度（ＩＣ50）は、得られる濃度−反応曲線から求められる。
【０４９３】
（ｒ）細胞毒性試験
１×１０5個のジャーカット細胞（不死化ヒトＴリンパ球）を９６ウェルプレートの適切な数のウェルに培地（１０％ウシ胎仔血清を補充したＲＰＭＩ）１００μＬで添加する。１μＬのＤＭＳＯ対照（最終濃度１．０％ｖ／ｖ）又は試験化合物（最終濃度２０、５又は１μｇ／ｍＬ）をウェルに添加し、３７℃、５％ＣＯ2でインキュベートする。２４時間後、プレートを１２００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清を廃棄する。次いで、細胞を１５０μＬ（最終濃度７．５μｇ／ｍＬ）のヨウ化プロピジウム（ＰＩ：ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）のＰＢＳ溶液に再懸濁させ、３７℃、５％ＣＯ2で１５分間インキュベートする。１５分後、細胞をフローサイトメトリー（ＢＤ  ａｃｃｕｒｉ）によってＦＬ３ウィンドウを用いて分析する。ＤＭＳＯ対照に対して規準化された試験ウェルにおいてＰＩ陰性である細胞の％として生存率％を計算する。
【０４９４】
インビボスクリーニング：薬力学及び抗炎症活性
（ｉ）マウスにおけるＬＰＳ誘導好中球蓄積
非絶食Ｂａｌｂ／ｃマウスに気管内経路によってビヒクル又は試験物質を表示時間（２〜８時間以内）で投与した後、ＬＰＳ曝露の適用によって炎症反応を刺激する。Ｔ＝０において、マウスを曝露チャンバに入れ、ＬＰＳ（７．０ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ  ＰＢＳ溶液）に３０分間曝露する。更に８時間後、動物に麻酔をかけ、それらの気管をカニューレ処置し、それらの肺にＰＢＳ１．０ｍＬを気管カテーテルを介して注入し、次いで抜き取ることによってＢＡＬＦを抽出する。ＢＡＬＦ試料中の全及び分化白血球数をＮｅｕｂａｕｅｒ血球計算器を用いて測定する。ＢＡＬＦ試料のＣｙｔｏｓｐｉｎスメアを２００ｒｐｍで５分間室温で遠心分離して調製し、ＤｉｆｆＱｕｉｋ染色システム（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ）を用いて染色する。細胞を油浸顕微鏡法によって数える。ＢＡＬ中の好中球数のデータを平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．（平均値の標準誤差）として表す。好中球蓄積の阻害割合を各処理でビヒクル処理と比較して計算する。
【０４９５】
（ｉｉ）タバコの煙モデル
小動物用Ｔｏｂａｃｃｏ  Ｓｍｏｋｅ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍ（モデルＳＩＳ−ＣＳ；柴田科学、東京、日本）を用いてＡ／Ｊマウス（雄性、５週齢）をタバコの煙（空気で希釈された４％タバコの煙）に３０分間／日で１１日間曝露する。最後のタバコの煙曝露後、試験物質を１日１回３日間鼻腔内投与する（５０％ＤＭＳＯ／ＰＢＳ溶液３５μＬ）。最後の投与から１２時間後、動物の各々に麻酔をかけ、気管をカニューレ処置し、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を回収する。肺胞マクロファージ及び好中球の数をＦＡＣＳ分析（ＥＰＩＣＳ（登録商標）ＡＬＴＲＡＩＩ、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、フラートン、ＣＡ、ＵＳＡ）によって抗マウスＭＯＭＡ２抗体（マクロファージ）又は抗マウス７／４抗体（好中球）を用いて測定する。
【０４９６】
（ｉｉｉ）マウスにおけるＤＳＳ誘導結腸炎
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ：ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｐｈａｔｅ）処理による炎症反応の刺激の１日前に（−１日目）、非絶食１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに経口経管栄養法によって毎日２回ビヒクル、参照品（５−ＡＳＡ）又は試験化合物を投与する。試験の０日目に、ＤＳＳ（５％ｗ／ｖ）を飲料水中で投与し、続いてビヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照（１００ｍｇ／ｋｇ）又は試験化合物（５ｍｇ／ｋｇ）を７日間ＢＩＤ投与する。ＤＳＳを含む飲料水を３日ごとに補給する。試験中、動物を毎日計量し、便観察をし、便の硬度に基づくスコアとして記録する。６日目に屠殺する時点で、大腸を除去し、長さ及び重量を記録する。結腸の切片を、好中球浸潤を判断するＭＰＯ分析のために、又は疾患重症度を決定する組織病理学スコアリングのために、採取する。
【０４９７】
（ｉｖ）マウスにおけるＴＮＢＳ誘導結腸炎
２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）（１５ｍｇ／ｍＬ  ５０％エタノール／５０％食塩水溶液）処理による炎症反応の刺激の１日前に（−１日目）、非絶食１０〜１２週齢雄性ＢＤＦ１マウスに経口経管栄養法によって毎日２回ビヒクル（５ｍＬ／ｋｇ）、参照品（ブデソニド２．５ｍｇ／ｋｇ）又は試験化合物（１又は５ｍｇ／ｋｇ）を投与する。試験０日目に、ＴＮＢＳ（２００μＬ）をプラスチックカテーテルを介して結腸内投与し、ビヒクル、参照又は試験化合物のＢＩＤ投与を２又は４日間続ける。試験中、動物を毎日計量し、便観察をし、便の硬度に基づくスコアとして記録する。２日目（又は４日目）に屠殺する時点で、大腸を除去し、長さ及び重量を記録する。結腸の切片を疾患重症度を決定する組織病理学スコアリングのために採取する。
【０４９８】
（ｖ）マウスにおける養子移入
試験０日目、雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウスを屠殺し、ＣＤ４５ＲＢhigh細胞単離のために脾臓を得る（ＳＣＩＤ  ＩＢＤ細胞分離手順を用いる）。次いで、約４×１０5細胞／ｍＬ  ＣＤ４５ＲＢhigh細胞を雌性ＳＣＩＤ動物に腹腔内注射する（１００μＬ／マウス）。試験１４日目、マウスを計量し、体重に基づいて処置群に無作為化する。１４日目、化合物を経口経管栄養法によって２０ｍＭ  ｐＨ７．８リン酸緩衝剤水溶液中の５％ポリオキシエチレン４０ステアラート中で用量体積５ｍＬ／ｋｇでＢＩＤ投与する。処置を試験４９日目まで続け、その時点で、朝の投与から４時間後に動物を剖検する。結腸の長さ及び重量を記録し、結腸浮腫の測定として試験における副次的評価項目として使用する。次いで、結腸を６つの断面に分割し、そのうち４つを組織病理学スコアリング（主要評価項目）に使用し、２つをサイトカイン分析のためにホモジナイズする。示したデータは、未処置動物とビヒクル動物の間の誘導期間における阻害％であり、より高い阻害は、非疾患、未処置、表現型により近いことを意味する。
【０４９９】
（ｖｉ）ラットにおけるエンドトキシン誘導ぶどう膜炎
雄性Ｌｅｗｉｓラット（６〜８週齢、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）を３つのケージに１９〜２１℃で１２時間明／暗サイクル（０７：００／１９：００）で収容し、齧歯類固形飼料の標準食及び水を自由に摂取させる。非絶食ラットを計量し、尾部の恒久的なマーカーで個々を識別し、ＬＰＳ（ＰＢＳ中で調製された大腸菌０１１１：Ｂ４、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、ＵＫ）１００ｎｇ／動物を３２ゲージ針を用いて右硝子体液（５μＬ用量体積）に硝子体内に単回投与する。無処置ラットにＰＢＳを注射する。ＬＰＳの１時間前、ＬＰＳ投与時、並びにＬＰＳ投与から１、２及び４時間後に、試験化合物又はビヒクル（ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中４％ステアリン酸ポリオキシル４０、４％マンニトール）を動物の右眼に局所経路で投与する（１０μＬ）。投与前に、投与する溶液を超音波処理して、透明溶液を確保する。ＬＰＳ投与から６時間後、ペントバルビトンの過剰投与（心臓穿刺）によって動物を安楽死させる。安楽死直後、手術用顕微鏡下で３２ゲージ針を用いた前房の穿刺によって眼房水１０μＬをラットの右眼から回収する。眼房水をＰＢＳ２０μＬで希釈し、全細胞数をＣｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）ですぐに測定する。眼房水の回収後、各動物の右の眼球を取り出し、水晶体周囲の前（前側）及び後（後側）切片に解剖する。各切片を計量し、無菌リン酸緩衝食塩水５００μＬ中にホモジナイズし、続いて１２０００ｒｐｍで４℃で２０分間遠心分離する。得られた上清を３等分し、その後のＲ＆Ｄ  ＤｕｏＳｅｔ  ＥＬＩＳＡによるサイトカイン分析まで−８０℃で貯蔵する。
【０５００】
【表１】
2019514861.tif 000087
表１  インビトロｐ３８ＭＡＰＫα（方法２）、ｃ−Ｓｒｃ及びＳｙｋ阻害アッセイの結果
【０５０１】
【表２】
2019514861.tif 000088
表２  刺激細胞におけるサイトカイン放出の阻害（上記アッセイ（ｂ）及び（ｃ））。
【０５０２】
下表３に示すように、本発明の実施例の化合物は、上記細胞毒性試験（ｒ）において高い生存率を示す参照化合物（Ｎ−（４−（４−（３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イルオキシ）ピリジン−２−イル）−２−メトキシアセトアミド；国際公開第２０１０／１１２９３６号）よりも細胞傷害性がかなり低い（表３）。さらに、本発明の実施例の化合物は、参照化合物Ａ（３−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）−ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸；国際公開第２０１４１６２１２６号）よりも２０μｇ／ｍＬにおける細胞傷害性がかなり低い。
【０５０３】
【表３】
2019514861.tif 000089
表３：ジャーカット細胞生存率に対する実施例の化合物の効果（上記アッセイ（ｒ）；ＮＴ＝未検）。
【０５０４】
下表４に示すように、参照化合物Ａ、（３−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチルスルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）エトキシ）エトキシ）プロパン酸、及び参照化合物Ｂ、３−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド｛Ｆｙｆｅ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．、国際公開第２０１４／１４０５８２号｝と並んで、実施例３の化合物も上記インビボ（養子移入）アッセイ（ｖ）においてスクリーニングした。試験の最後における未処置、対照及び処置動物における結腸重量と長さの相対比の分析によれば、単純な水性ビヒクルを用いた結腸炎症のこのＴ細胞によって引き起こされるインビボモデルにおいて、実施例３の化合物は、２種の参照化合物よりも優れた活性を示した。
【０５０５】
【表４】
2019514861.tif 000090
表４：養子移入マウスモデルの結果の概要。
【０５０６】
［†］耐容性不良（体重減少）のため、用量を２７日目に０．６ｍｇ／ｋｇに削減した。
追加の試験の概要
絶食状態をシミュレートした結腸流体（ＦａＳＳＣｏＦ）における溶解度の測定
ｐＨ６．５のＦａＳＳＣｏＦにおける本発明の化合物の溶解度を既報の手順（Ｖｅｒｔｚｏｎｉ，Ｍ．ら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０１０、２７、２１８７〜２１９６）を改変して測定する。元の手順で使用される胆汁酸塩抽出物（この抽出物はもはや入手できない）の代わりに、改変手順では、タウロコール酸ナトリウム（０．１５ｇ）、グリココール酸（０．１５ｇ）、ウルソデオキシコール酸（０．０５ｇ）、コール酸（０．０５ｇ）及びグリコデオキシコール酸（０．０５ｇ）の混合物を使用する。これら５種の胆汁酸を乳鉢と乳棒で粉砕して、以下に概説するようにＦａＳＳＣｏＦに混合される白色微粉を生成する。
【０５０７】
ＦａＳＳＣｏＦ媒体：トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（トリス；０．２７５ｇ）及びマレイン酸（０．４４ｇ）を水（３５ｍＬ）に溶解して溶液を生成し、そのｐＨを０．５Ｍ  ＮａＯＨ（約１２ｍＬ）処理により６．５に調節する。次いで、溶液を水で５０ｍＬにする。このトリス／マレイン酸緩衝液の一部（約２５ｍＬ）を０．５Ｌ丸底フラスコに添加した後、上記胆汁酸混合物０．００５６５ｇで処理する。ホスファチジルコリン（０．０１１１ｇ）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）溶液及びパルミチン酸（０．００１３ｇ）のＤＣＭ（０．１５ｍＬ）溶液を添加し、次いで知覚可能なＤＣＭ臭のない透明溶液が得られるまで有機溶媒を４０℃で減圧蒸発させる。トリス／マレイン酸緩衝液の残りを添加して、蒸発させた溶液の体積を５０ｍＬに調節し、次いでＢＳＡ（０．１１５ｇ）を添加した後、軽く撹拌して溶解させる。
【０５０８】
溶解度測定：試験化合物をｐＨ６．５ＦａＳＳＣｏＦ媒体に懸濁させて、最高最終濃度２〜１０ｍｇ／ｍＬにする。懸濁液を２５℃で２４時間平衡にした後、ガラス繊維Ｃフィルターに通して濾過する。次いで、標準を参照したＨＰＬＣによる注入及び定量化のために濾液を適宜希釈する。異なる体積の標準、希釈及び非希釈試料溶液を注入し、標準注入における主要ピークと同じ保持時間で見られるピークの積分によって求められるピーク面積を用いて溶解度を計算する。
【０５０９】
ＦａＳＳＣｏＦ溶解度を下表５に示す。それによれば、実施例の化合物（又はそれらの塩）は、ｐＨ６．５におけるＦａＳＳＣｏＦ媒体中の溶解度が０．０３ｍｇ／ｍＬを超え、一部は溶解度が１ｍｇ／ｍＬを超えた。実施例の化合物で測定されるｐＨ６．５  ＦａＳＳＣｏＦ溶解度は、参照化合物Ａ、（３−（２−（２−（３−（（４−（（４−（３−（５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−メトキシ−３−（メチル−スルホンアミド）フェニル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メトキシフェノキシ）−エトキシ）エトキシ）プロパン酸と参照化合物Ｂ、３−（（４−（（４−（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１−（ｐ−トリル）−１Ｈ−ピラゾル−５−イル）ウレイド）ナフタレン−１−イル）オキシ）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−エチニル−Ｎ−（２−（２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ）エチル）ベンズアミド｛Ｆｙｆｅ，Ｍ．Ｃ．Ｔ．、国際公開第２０１４／１４０５８２号｝の両方よりも高かった。
【０５１０】
【表５】
2019514861.tif 000091
表５：ｐＨ６．５のＦａＳＳＣｏＦにおいて本発明の実施例のある種の化合物又はそれらの塩について測定される溶解度。
【０５１１】
更なる試験によれば、０．５重量％模擬腸液を用いたｐＨ６．５、又はｐＨ７．２のリン酸緩衝食塩水においては、実施例３１の化合物（すなわち、実施例３の化合物のナトリウム）は、参照化合物Ａ（塩酸塩）とＢの両方よりも可溶性であり、かつ溶解速度が速かった。
【０５１２】
微量遠心機溶解試験
実施例３の化合物のインビトロ非シンク溶解能を微量遠心機溶解試験によって参照化合物Ａ及びＢと並んで評価した。試料を１）腸緩衝剤（ＩＢ：ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｕｆｆｅｒ）から結腸緩衝剤（ＣＢ：ｃｏｌｏｎｉｃ  ｂｕｆｆｅｒ）に移し、又は２）模擬胆汁酸塩ミセルを含む腸培地（ＩＢ−ＳＩＦ）に直接投与した。様々な時点における化合物の溶解能を、遠心分離及びオフライン逆相ＨＰＬＣ分析による上清濃度の分析によって求めた。
【０５１３】
１）腸緩衝剤（ＩＢ）から結腸緩衝剤（ＣＢ）への移行の実験
試験化合物（０．４５ｍｇ±０．０５ｍｇ）を微量遠心管に計量し、次いで０．９００ｍＬのＩＢ受容体溶液−ｐＨ６．５で３７℃に加温されたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）−を添加した。タイマーを開始し、試料管を最大設定で１分間ボルテックス撹拌した。タイマーの読みが３、１３及び２３分−それぞれ２５、１５及び５分の時点に対応する−になったとき、試料管を１５，８００相対遠心力（ＲＣＦ：Ｒｅｌａｔｉｖｅ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇａｌ  Ｆｏｒｃｅ）で１分間遠心分離した。各時点において、上清の一部（５０μＬ）を希釈剤｛ＴＨＦ／水７５／２５（ｖ／ｖ）２５０μＬ｝に添加し、化合物濃度をオフラインＨＰＬＣ分析によって測定した（表６ａ）。更に５分後、０．９００ｍＬのＣＢ受容体溶液−ｐＨ１０．７  ＰＢＳ溶液−を添加し、ｐＨを７．２に調節し、タイマーを０分にリセットした。タイマーの読みが２、８、１８、３８、８８及び１，１９８分−それぞれ４、１０、２０、４０、９０及び１，２００分の時点に対応する−になったとき、試料管を１５，８００ＲＣＦで１分間遠心分離した。各時点において、上清の一部（５０μＬ）を希釈剤｛ＴＨＦ／水７５／２５（ｖ／ｖ）２５０μＬ｝に添加し、化合物濃度をオフラインＨＰＬＣ分析によって測定した（表６ａ）。９０及び１，２００分時点のＨＰＬＣ試料を超遠心機（ＵＣＦ）中８０，０００ｒｐｍ、３７℃で８分間更に遠心分離し、次いで上清（５０μＬ）を希釈剤｛２５０μＬのＴＨＦ／水７５／２５（ｖ／ｖ）｝に添加し、化合物濃度をオフラインＨＰＬＣ分析によって測定して（表６ｂ）、遊離薬物＋ミセル中薬物の濃度を求めた。
【０５１４】
【表６ａ】
2019514861.tif 000092
表６ａ：溶解試験１）中に測定された濃度（μｇ／ｍＬ）。
【０５１５】
【表６ｂ】
2019514861.tif 000093
表６ｂ：溶解試験１）中に測定された更なる濃度（μｇ／ｍＬ）。
【０５１６】
２）模擬胆汁酸塩ミセルを含む腸培地（ＩＢ−ＳＩＦ）に直接投与する実験
試験化合物（０．４５ｍｇ±０．０５ｍｇ）を微量遠心管に計量し、次いで１．８００ｍＬのＩＢ−ＳＩＦ受容体溶液−３７℃に加温したｐＨ６．５  ＰＢＳ５０ｍＬにＳＩＦ粉体（Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ．ｃｏｍ）０．２５０ｇを溶解して前もって調製された−を添加した。タイマーを開始し、試料管を最大設定で１分間ボルテックス撹拌した。タイマーの読みが２、８、１８、３８、８８及び１，１９８分−それぞれ４、１０、２０、４０、９０及び１，２００分の時点に対応する−になったとき、試料管を１５，８００ＲＣＦで１分間遠心分離した。次いで、各時点において、上清（５０μＬ）を希釈剤｛ＴＨＦ／水７５／２５（ｖ／ｖ）２５０μＬ｝に添加し、化合物濃度をオフラインＨＰＬＣ分析によって測定した（表７ａ）。遊離薬物＋ミセル中薬物の濃度を求めるために、９０及び１，２００分時点のＨＰＬＣ試料を超遠心機（ＵＣＦ）中８０，０００ｒｐｍ、３７℃で８分間更に遠心分離し、次いで上清（５０μＬ）を希釈剤｛２５０μＬのＴＨＦ／水７５／２５（ｖ／ｖ）｝に添加し、化合物濃度をオフラインＨＰＬＣ分析によって測定した（表７ｂ）。
【０５１７】
【表７ａ】
2019514861.tif 000094
表７ａ：溶解試験２）中に測定された濃度（μｇ／ｍＬ）。
【０５１８】
【表７ｂ】
2019514861.tif 000095
表７ｂ：溶解試験２）中に測定された更なる濃度（μｇ／ｍＬ）。
【０５１９】
略語
ＡｃＯＨ      氷酢酸
ａｑ          水性
５−ＡＳＡ    ５−アミノサリチル酸
ＡＴＰ        アデノシン−５’−三リン酸
ＢＡＬＦ      気管支肺胞洗浄液
ＢＩＤ        ｂｉｓ  ｉｎ  ｄｉｅ（１日２回）
ＢＩＮＡＰ    ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＰ        （ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｂｒ          ブロード
ＢｒｄＵ      ５−ブロモ−２’−デオキシウリジン
ＢＳＡ        ウシ血清アルブミン
ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）    触媒カートリッジ
ＣＤＩ        １，１−カルボニル−ジイミダゾール
ＣＯＰＤ      慢性閉塞性肺疾患
ｄ            ダブル
ｄｂａ        ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ        １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＣ        ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ        ジクロロメタン
ＤＩＡＤ      アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ      ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ      ダルベッコ変法イーグル培地
ＤＭＦ        Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ      ジフェニルホスホリルアジド
ｄ−Ｕ９３７細胞    ＰＭＡ分化Ｕ−９３７細胞
ＥＤＴＡ      エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ    酵素結合免疫吸着アッセイ
（ＥＳ-）    エレクトロスプレーイオン化、ネガティブモード
（ＥＳ+）    エレクトロスプレーイオン化、ポジティブモード
Ｅｔ          エチル
Ｅｔ3Ｎ      トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ      エタノール
ＦＡＣＳ      蛍光活性化細胞選別法
ＦＢＳ        ウシ胎仔血清
ＦＣＳ        ウシ胎仔血清
ｆＭＬＰ    ホルミル−メチオニル−ロイシル−フェニルアラニン
ＦＲＥＴ    蛍光共鳴エネルギー移動
ＧＳＫ３α    グリコーゲン合成酵素キナーゼ３α
ＨＢＥＣ      初代ヒト気管支上皮細胞
ＨＢＳＳ      ハンクス液
ＨＰＬＣ      高速液体クロマトグラフィー
ＨＰＭＣ      ヒドロキシプロピルメチルセルロース
ｈ又はｈｒ    時間（単数又は複数）
ＨＡＴＵ      ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＡｔ      １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ      ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＲＰ        西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＨＲＶ        ヒトライノウイルス
ＩＣＡＭ−１  細胞間接着分子１
ＩＦＮγ      インターフェロンγ
ＩＬ          インターロイキン
ｉＰｒＯＡｃ  酢酸イソプロピル
ＪＮＫ        ｃ−Ｊｕｎ  Ｎ末端キナーゼ
ＬＣ          液体クロマトグラフィ
Ｌｃｋ        リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＰＳ        リポ多糖
ｍ            マルチ
（Ｍ＋Ｈ）+  プロトン化分子イオン
ＭＡＰＫ      マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２  マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２
ｍＣＰＢＡ    メタクロロ過安息香酸
Ｍｅ          メチル
ＭｅＣＮ      アセトニトリル
ＭｅＯＨ      メタノール
ＭＨｚ        メガヘルツ
ｍｉｎ又はｍｉｎｓ  分（単数又は複数）
ＭＭＡＤ      空気力学的質量中央径
ＭＯＩ        感染多重度
ＭＰＯ        ミエロペルオキシダーゼ
ＭＴＴ        臭化３−（４，５−ジメチルチアゾル−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウム
ＭＳ          質量分析法
ｍ／ｚ        質量電荷比
ＮＭＰ        Ｎ−メチルピロリジノン
ＮＭＲ        核磁気共鳴（分光法）
ＯＤ          光学濃度
ＰＢＭＣ      末梢血単核細胞
ＰＢＳ        リン酸緩衝食塩水
Ｐｈ          フェニル
ＰＨＡ        フィトヘマグルチニン
ＰＭＡ        酢酸ミリスチン酸ホルボール
ｐＴＳＡ      ４−メチルベンゼンスルホン酸（パラトルエンスルホン酸）
ＰｙＢＯＰ    （ベンゾトリアゾル−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ｑ            クアドラプル
ｒｔ又はＲＴ  室温
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィ
ｒｐｍ        毎分回転数
ＲＰＭＩ      Ｒｏｓｗｅｌｌ  Ｐａｒｋ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
ＲＳＶ        呼吸器多核体ウイルス
ｓ            シングル
ｓａｔ又はｓａｔｄ  飽和
ＳＣＩＤ      重症複合免疫不全症
ＳＣＸ        固体担持カチオン交換（樹脂）
ＳＤＳ        ドデシル硫酸ナトリウム
ＳNＡｒ      芳香族求核置換
Ｓｙｋ        脾臓チロシンキナーゼ
ｔ            トリプル
Ｔ３Ｐ        １−プロパンホスホン酸環状無水物
ＴＢＡＩ      ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ      フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＤＭＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＭＥ      ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳＣｌ    塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ｔＢｕＸＰｈｏｓ  ２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル
ＴＣＩＤ50    ５０％組織培養感染量
ＴＥＡ        トリエチルアミン
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＦＡ        トリフルオロ酢酸
ＴＧＦβ      トランスフォーミング増殖因子ベータ
ＴＩＰＳ      トリイソプロピルシリル
ＴＭＢ        ３，３’，５，５’−テトラメチルベンジジン
ＴＭＳ−Ｃｌ  塩化トリメチルシリル
ＴＮＦα      腫瘍壊死因子アルファ
接頭辞ｎ−、ｓ−、ｉ−、ｔ−及びｔｅｒｔ−はそれらの通常の意味を有する：ノルマル、第二級、イソ及び第三級。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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2019514861.tif 000125
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