(57)【要約】  ナジフロキサシン、すなわち、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含む医薬組成物、および細菌感染症の処置、管理、または予防におけるそれらの使用が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含み、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ｐＨが、十分量のＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩の添加によって前記範囲内に維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨが、十分量の１つまたは複数の緩衝液の添加によって前記範囲内に維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記モル浸透圧濃度が、塩化ナトリウムの添加によって、前記範囲内に維持される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
塩化ナトリウムが、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
塩化ナトリウムが、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１００ｍｌ溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）約２００〜約２０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項１８に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、請求項９から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）  ０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
細菌感染症を処置、管理、または予防するための方法における、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
細菌感染症の処置、管理、または予防のための医薬の調製における、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
対象における細菌感染症の処置、管理、または予防のための方法であって、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記組成物が、非経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連の特許出願
この出願は、２０１７年４月１４日出願のインド仮特許出願第２０１７２１０１３４００号の優先権および利益を主張するものであり、その開示は、本明細書に完全に再記載されるがごとく参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、医薬組成物および細菌感染症の処置、管理、または予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌に起因する感染症は、依然として世界規模で重大な関心分野である。既知の抗細菌剤に対する細菌の耐性の出現は、細菌感染症の処置における主要な難題となりつつある。細菌感染症、特に耐性細菌によって引き起こされる感染症を進んで処置する一法は、細菌の耐性に打ち勝つことのできる新しい抗細菌剤を開発することである。Ｃｏａｔｅｓら（Br. J. Pharmacol. 2007; 152(8), 1147-1154）は、新しい抗生物剤の開発へのアプローチを概説している。しかし、新しい抗細菌剤の開発は、難度の高い課題である。例えば、Ｇｗｙｎｎら（Annals of the New York Academy of Sciences, 2010, 1213: 5-19）は、抗細菌剤の発見における難題を概説している。先行技術には、抗細菌性の薬剤および／または組成物がいくつか記載されている。しかし、細菌感染症の処置、管理、および／または予防に使用するための強力な抗細菌性の薬剤および／または組成物が依然として求められている。
【発明の概要】
【０００３】
したがって、医薬組成物および対象における細菌感染症の処置、管理、または予防におけるそれらの使用が提供される。
一般的な一態様では、溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含み、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有する、医薬組成物が提供される。
別の一般的な態様では、細菌感染症を処置、管理、または予防するための方法における本発明による組成物の使用が提供される。
別の一般的な態様では、対象における細菌感染症の処置、管理、または予防のための方法であって、本発明による組成物を前記対象に投与することを含む、方法が提供される。
本発明の１つまたは複数の実施形態の詳細は、下記の記載に述べられている。本発明の他の特長、目的、および利点は、特許請求の範囲を含む以下の記載から明らかとなる。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
これから、例示的な実施形態に言及し、具体的な用語を本明細書で使用してそうした実施形態を説明する。しかしながら、本発明の範囲の限定をそれによって意図するものではないと理解されるべきである。本発明の特長の本明細書に例示される変更およびさらなる改変、ならびに本発明の原理の本明細書に説明されるような追加的な適用は、当該分野にあって本開示を所有する当業者には思い付くと思われるが、それらは本発明の範囲内にあるとみなすべきである。この明細書および添付の特許請求の範囲に使用されるように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、その内容が特段に明確に述べない限り、複数の言及を含むことが留意されねばならない。本明細書に引用されている特許、特許出願、および文献を含む全ての参照文献は、参照によりその全体が本明細書に明示的に組み込まれる。
本明細書に使用される際の用語「薬学的に許容される塩」とは、遊離化合物の所望の薬理活性を有し、かつ生物学的にもその他も望ましくないものではない、所与の化合物の１つまたは複数の塩を指す。一般に、「薬学的に許容される塩」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずにヒトおよび動物の組織に接触させる使用に適し、かつ理に適った利益／リスク比に見合う塩を指し、含む。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら（J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)）は、様々な薬学的に許容される塩を詳細に記載している。
【０００５】
本明細書に使用される際の用語「感染症」または「細菌感染症」とは、その増殖が阻害されるならば対象にとって利益をもたらすと思われる細菌が、対象の中または上に存在することを指し、かつ包含する。そのため、用語「感染症」はまた、細菌の存在を指すのに加えて、望ましくない通常の菌叢を指す。用語「感染症」は、細菌によって引き起こされる感染症を含む。
本明細書に使用される際の用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、予防目的および／または治療目的で、医薬組成物または１つもしくは複数の医薬活性成分(active ingredient)を含む医薬を投与することを指す。用語「予防的処置」とは、まだ感染していないが感染を受け易いかまたはその他感染のリスクがある対象を処置すること（細菌感染症を予防すること）を指す。用語「治療的処置」とは、既に感染症に罹っている対象に、処置を投与することを指す。また、本明細書に使用される際の用語「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、（ｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状のどちらかを低減もしくは排除するか、または（ｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状の進行を遅延させるか、または（ｉｉｉ）細菌感染症または細菌感染症の１つもしくは複数の症状の重症度を低減するか、または（ｉｖ）細菌感染症の臨床徴候を抑制するか、または（ｖ）細菌感染症の有害な症状の徴候を抑制するために、追加の医薬活性成分または不活性な成分と併せるかまたは併せずに、本明細書に議論される組成物、または医薬活性成分のうちの１つもしくは複数を投与することを指す。
【０００６】
本明細書に使用される際の用語「医薬有効量」または「治療有効量」または「有効量」とは、治療効果を有する量または対象に治療効果を生じるのに必要な量である、量を指す。例えば、治療有効量または医薬有効量の抗細菌剤または医薬組成物とは、臨床試験の結果、モデル動物の感染試験、および／またはｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験（例えば寒天培地もしくはブロス培地での）によって判断され得るような、所望の治療効果を生じるのに必要な抗細菌剤または医薬組成物の量である。医薬有効量はいくつかの要因に依存し、そのようなものとしては、以下に限定されないが、関与する微生物（例えば細菌）、対象の特徴（例えば、身長、体重、性別、年齢、および病歴）、感染症の重症度、ならびに使用される抗細菌剤の具体的なタイプが挙げられる。予防的処置については、治療有効量または予防有効量とは、微生物（例えば細菌）感染症を予防する際に有効になると思われる量である。本発明による化合物および／または医薬組成物は、所望の治療の効果または結果をもたらすのに有効な量で使用される。
【０００７】
用語「投与」または「投与すること」は、組成物または１つもしくは複数の医薬活性成分を対象に送達することを含み、それは例えば、組成物またはその活性成分または他の医薬活性成分を感染の部位に送達する役割を果たす、任意の適切な方法によるものである。投与の方法は、様々な要因、例えば、医薬組成物の構成成分、または医薬活性成分もしくは不活性な成分の性質、潜在的なまたは実際の感染の部位、関与する微生物、感染症の重症度、対象の年齢および健康状態などに応じて変わり得る。この発明による組成物または医薬活性成分を対象に投与する方法のいくつかの非限定的な例としては、経口、静脈内、局所、呼吸器内、腹腔内、筋肉内、非経口、舌下、経皮、鼻腔内、エアロゾル、眼内、気管内、直腸内、膣、遺伝子銃、皮膚パッチ、点眼剤、点耳剤、または洗口剤が挙げられる。２種以上の（活性または不活性な）成分を含む医薬組成物の場合、そのような組成物を投与する方法の１つは、成分を（例えば、錠剤、カプセル、溶液、粉末などの適した単位剤形の形態で）混和させ、次いで、その剤形を投与することによるものである。あるいはまた、組成物が全体として相乗的なおよび／または所望の効果をもたらすように、これらの成分が有益な治療レベルに到達する限りにおいて、成分は別々に（同時にまたは順々に）投与されることがある。
本明細書に使用される際の用語「増殖」とは、１種または複数の微生物の増殖を指し、その微生物（例えば細菌）の繁殖または集団の拡大を含む。用語「増殖」はまた、微生物の生存を保つ過程を含めて、微生物（例えば細菌）の進行中の代謝過程の維持も含む。
【０００８】
本明細書に使用される際の用語「有効性」とは、処置または組成物または１つもしくは複数の医薬活性成分が所望の生物学的効果を対象において生じる能力を指す。例えば、組成物または抗細菌剤の用語「抗細菌有効性」とは、組成物または抗細菌剤が対象において微生物（例えば細菌）感染症を処置または予防する能力を指す。
本明細書に使用される際の用語「相乗的な」または「相乗効果」とは、組み合わされた効果が個々の効果よりも大きくなるような、２種以上の薬剤の相互作用を指す。
用語「医薬的に不活性な成分」、「不活性成分」、「担体」、または「賦形剤」とは、例えば化合物の溶解性を増加させるためを含む、化合物の投与を容易にするために、使用される化合物または材料を指す。固体担体の典型的かつ非限定的な例としては、デンプン、ラクトース、リン酸二カルシウム、スクロース、およびカオリンなどが挙げられる。液体担体の典型的かつ非限定的な例としては、滅菌水；生理食塩水；緩衝液；非イオン性界面活性剤；および油脂、ピーナッツ油、およびゴマ油などの食用油などが挙げられる。さらに、当技術分野でよく使用される様々なアジュバントが含まれることがある。これらのおよび他のそのような化合物は、文献に、例えば、メルクインデックス（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ、ローウェー、ニュージャージー州）に記載されている。医薬組成物中の様々な構成成分の関与についての考察が、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるGilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.に記載されている。
【０００９】
本明細書に使用される際の用語「対象」とは、哺乳動物を含む脊椎動物または無脊椎動物を指す。用語「対象」は、ヒト、動物、鳥、魚、または両生類を含む。「対象」の典型的かつ非限定的な例としては、ヒト、ネコ、イヌ、ウマ、ヒツジ、乳牛、ブタ、仔羊、ラット、マウス、およびモルモットが挙げられる。
用語「非経口投与」とは、胃腸管に直接的に関与しない投与経路を指し、含む。非経口の投与経路の典型的かつ非限定的な例としては、静脈内の（静脈内への）、動脈内の（動脈内への）、骨内注入の（骨髄内への）、筋肉内の、脳内の、くも膜下腔内の、皮下の投与が挙げられる。一般に、非経口投与は、胃腸管の直接的な関与を伴わずに組成物または活性成分を直接的に対象内へ注射または注入することによって実施される。
一般的な一態様では、溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含み、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有する、医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、溶液は、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する。
【００１０】
本発明による組成物は、溶液の形態であり、例えば、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を薬学的に許容される液体希釈剤に溶解することによって、取得することができる。あるいはまた、本発明による組成物は、薬学的に許容される希釈剤に溶解された際にＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩をもたらすことが可能な任意の他の化合物を溶解することによって、取得することもできる。そのような他の化合物の典型的かつ非限定的な例としては、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩の、四水和物形態を含む様々な水和物形態が挙げられる。そのような液体希釈剤の典型的かつ非限定的な例としては、水、塩化ナトリウム溶液、デキストロース溶液、生理食塩水溶液などが挙げられる。一部の実施形態では、本発明による組成物は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を水に溶解することによって取得される。一部の他の実施形態では、本発明による組成物は、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩四水和物を水にから溶解することによって取得される。
【００１１】
溶液の形態では、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニンは、そのままで存在することも解離形態で存在することもある。これらの形態および他の任意の形態のどちらも、本発明の範囲内にカバーされることが意図される。
本発明による組成物は、約８〜約１１の範囲内のｐＨを維持するように適応された溶液の形態である。一部の実施形態では、溶液は、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する。一般に、ｐＨは、適したｐＨ調整剤を本組成物に添加することによって、所望のレベルに維持される。一部の実施形態では、ｐＨは、緩衝液の添加によって所望のレベルに維持される。一部の実施形態では、ｐＨは、十分量のＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩を本組成物に添加することによって、所望のレベルに維持される。
【００１２】
本発明による組成物中の活性成分および不活性成分の量は、特定の要件に応じて変わり得る。しかし、本発明による組成物中の全ての活性成分および不活性成分は治療有効量で存在し、その結果、本組成物は全体として治療上有効である。
一部の実施形態では、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩は、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。
一部の他の実施形態では、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩は、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。
【００１３】
別の一般的な態様では、溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）塩化ナトリウムを含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）塩化ナトリウムを含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の実施形態では、Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩は、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。一部の他の実施形態では、Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩は、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。
【００１４】
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、塩化ナトリウムを含む。一部の他の実施形態では、塩化ナトリウムは、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。一部の他の実施形態では、塩化ナトリウムは、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で本組成物中に存在する。
一部の実施形態では、１００ｍｌ溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）約２００〜約２０００ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）約２００〜約２０００ｍｇのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）約２００〜約２０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む、医薬組成物が提供される。
一部の実施形態では、１００ｍｌ溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）約２００〜約２０００ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）約２００〜約２０００ｍｇのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）約２００〜約２０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む、医薬組成物が提供される。
【００１５】
一部の実施形態では、本発明による組成物は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含む。一部の他の実施形態では、本発明による組成物は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩を含む。一部の他の実施形態では、本発明による組成物は、約２ｍｇ／ｍｌ〜約２０ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウムを含む。
一部の実施形態では、本発明による組成物は、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する。
このモル浸透圧濃度は、モル浸透圧濃度を改変することのできる適した物質を添加することによって、所望のレベルに調製されてもよい。一部の実施形態では、モル浸透圧濃度は、塩化ナトリウムの添加によって所望の範囲に維持される。
【００１６】
本発明による医薬組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤などを含むことがある。そのような担体または賦形剤の典型的かつ非限定的な例としては、マンニトール、ラクトース、グルコース、スクロース、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤などが挙げられる。
本発明による組成物は、広範囲の貯蔵条件にわたって安定である。一部の実施形態では、本発明による組成物は、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。一部の実施形態では、本発明による組成物は、温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。一部の実施形態では、本発明による組成物は、温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む。
【００１７】
一部の実施形態では、本発明による組成物は、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む。
【００１８】
一部の他の実施形態では、本発明による組成物は、温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む。
【００１９】
一部の他の実施形態では、本発明による組成物は、温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸；
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、適合性のある再構成希釈剤を投与前に添加することによって再構成できる、溶液の形態で存在する。一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口投与のためのすぐに使用可能な溶液の形態で存在する。一部の実施形態では、本発明による医薬組成物は、非経口投与の前に、ボトル、バイアル、またはバッグに収められた単位用量として、溶液の形態で存在する。一部の他の実施形態では、本発明による医薬組成物は、適合性のある再構成希釈剤を用いて投与前に希釈できる、凍結された組成物の形態である。多様な再構成希釈剤を使用することができる。再構成希釈剤の典型的かつ非限定的な例としては、注射用の水、０．９％塩化ナトリウム溶液、５％デキストロース溶液、通常の生理食塩水溶液などが挙げられる。
別の一般的な態様では、本発明による組成物は、細菌感染症の処置、管理、または予防において有用である。一部の実施形態では、本発明による組成物は、細菌感染症の処置、管理、または予防のための医薬の調製の際に使用される。
別の一般的な態様では、対象における細菌感染症の処置、管理、および／または予防のための方法であって、前記対象に本発明による組成物を投与することを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本組成物は、非経口的に投与される。
様々な置き換えおよび改変が、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、本明細書に開示される本発明になされ得ることが、当業者には容易に明らかになろう。例えば、記載されている一般記載内の種々の異なる化合物を使用して本発明が実践され得ることを、当業者は認識することになる。
【実施例】
【００２１】
以下の例は、現在最もよく知られている本発明の実施形態を説明する。しかし、以下は、例示的であるかまたは本願発明の原理の適用を説明するに過ぎないことを理解されたい。数多くの改変ならびに代替の組成物、方法、およびシステムが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく当業者によって創案されることがある。添付の特許請求の範囲は、そのような改変および翻案をカバーすることが意図されている。ゆえに、本発明が、具体性を以て上に記載されている一方で、以下の例は、最も実用的かつ好適な本発明の実施形態であると現在みなされているものと関連付けて、さらなる詳細を提供する。
【００２２】
（例１）
以下の例に使用される様々な成分を下記にまとめる。
化合物Ａ：
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩。
化合物Ｂ：
９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
化合物Ｃ：
９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
化合物Ｄ：
８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
化合物Ｅ：
８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
化合物Ｆ：
８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
化合物Ｇ：
Ｒ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸。
【００２３】
様々な成分（活性成分ならびに不活性成分）を含む多様な組成物を調製した。これらの組成物中のそのような（活性ならびに不活性）成分の量は、記載されるような範囲内にあった。これらの組成物のｐＨおよびモル浸透圧濃度は、本明細書に記載されるものを含む広範囲にわたって変化した。少数の例の詳細を下記の表１に示す。
【００２４】
【表１】
2019522052.tif 000002
【００２５】
概して、Ｌ−アルギニン、化合物Ａ、および塩化ナトリウムを、適切な量の水（２ｐｐｍ未満の溶存酸素含有量を有する注射用の水）に逐次的に添加した。１．２μのＰＰフィルターおよび０．２μのＰＥＳフィルターを使用して、バルク溶液を濾過した。濾過溶液をボトル内に詰め、滅菌した。調製した組成物の安定性を適切な条件で決定し、その結果を表２（組成物１について）および表３（組成物２について）に示す。
【００２６】
【表２】
2019522052.tif 000003
【００２７】
【表３】
2019522052.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月19日(2018.12.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含み、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ｐＨが、十分量のＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩の添加によって前記範囲内に維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ｐＨが、十分量の１つまたは複数の緩衝液の添加によって前記範囲内に維持される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、請求項１から４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記モル浸透圧濃度が、塩化ナトリウムの添加によって、前記範囲内に維持される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
塩化ナトリウムが、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
塩化ナトリウムが、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、請求項９から１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１００ｍｌ溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）約２００〜約２０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、請求項９から１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物が、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物が、温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）  ０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
非ヒト対象における細菌感染症を処置、管理、または予防するための方法における、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２７】
細菌感染症の処置、管理、または予防のための医薬の調製における、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項２８】
非ヒト対象における細菌感染症の処置、管理、または予防のための方法であって、請求項１から２５のいずれか１項に記載の組成物を前記非ヒト対象に投与することを含む、方法。
【請求項２９】
前記組成物が、非経口的に投与される、請求項２８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
【表３】
2019522052.tif 000005
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩を含み、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有する、医薬組成物。
〔２〕前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、前記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕前記ｐＨが、十分量のＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩の添加によって前記範囲内に維持される、前記〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
〔４〕前記ｐＨが、十分量の１つまたは複数の緩衝液の添加によって前記範囲内に維持される、前記〔１〕または〔２〕に記載の組成物。
〔５〕前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、前記〔１〕から〔４〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔６〕前記モル浸透圧濃度が、塩化ナトリウムの添加によって、前記範囲内に維持される、前記〔５〕に記載の組成物。
〔７〕Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔１〕から〔６〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔８〕Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔１〕から〔６〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔９〕溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
〔１０〕前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、前記〔９〕に記載の組成物。
〔１１〕Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１２〕Ｓ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１３〕Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１４〕Ｌ−アルギニンまたは薬学的に許容される塩が、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１５〕塩化ナトリウムが、約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１６〕塩化ナトリウムが、約４００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲内で前記組成物中に存在する、前記〔９〕から〔１０〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔１７〕１００ｍｌ溶液の形態の医薬組成物であって、前記溶液が、約８〜約１１の範囲内のｐＨを有し、前記溶液が、（ａ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＳ−（−）−９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸Ｌ−アルギニン塩、（ｂ）約２００ｍｇ〜約２０００ｍｇのＬ−アルギニンまたは薬学的に許容されるその塩、および（ｃ）約２００〜約２０００ｍｇの塩化ナトリウムを含む、医薬組成物。
〔１８〕前記溶液が、約９〜約１０．５の範囲内のｐＨを有する、前記〔１８〕に記載の組成物。
〔１９〕前記溶液が、約２５０〜約３５０ｍＯｓｍ／Ｌの範囲内のモル浸透圧濃度を有する、前記〔９〕から〔１８〕のいずれか１項に記載の医薬組成物。
〔２０〕前記組成物が、５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２１〕前記組成物が、温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２２〕前記組成物が、温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に５％ｗ／ｗ未満の総不純物を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２３〕以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）  ０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２４〕温度約４０±２℃および相対湿度約７５±５％での３か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２５〕温度約２５±２℃および相対湿度約６０±５％での２４か月間の貯蔵後に、以下：
（ｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−８−ヒドロキシ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉ）３％ｗ／ｗ未満の９−フルオロ−６，７−ジヒドロ−８−アミノ−５−メチル−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｉｉ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−フルオロ−９−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｉｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、
（ｖ）０．２５％ｗ／ｗ未満の８，９−ジフルオロ−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸、または
（ｖｉ）０．５％ｗ／ｗ未満のＲ−（＋）−９−フルオロ−８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−５−メチル−６，７−ジヒドロ−１−オキソ−１Ｈ，５Ｈ−ベンゾ［ｉ，ｊ］キノリジン−２−カルボン酸
のうち１つまたは複数を含む、前記〔１〕から〔１９〕のいずれか１項に記載の組成物。
〔２６〕細菌感染症を処置、管理、または予防するための方法における、前記〔１〕から〔２５〕のいずれか１項に記載の組成物の使用。
〔２７〕細菌感染症の処置、管理、または予防のための医薬の調製における、前記〔１〕から〔２５〕のいずれか１項に記載の組成物の使用。
〔２８〕対象における細菌感染症の処置、管理、または予防のための方法であって、前記〔１〕から〔２５〕のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
〔２９〕前記組成物が、非経口的に投与される、前記〔２８〕に記載の方法。
【国際調査報告】
2019522052.tif 000006
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