(57)【要約】本明細書では、ＤＥＰＴＯＲの阻害剤として有用な置換ヒドラゾン化合物を提供する。本発明は更に、本発明の化合物の医薬組成物を提供する。本発明は、置換ヒドラゾン化合物の医療における使用も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１】
2019535815.tif 000029
［式中、
Ａは、置換されてもよいアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、または
【化２】
2019535815.tif 000030
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、Ｈ、または置換されてもよいアルキルである］を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２】
Ｒ１がハロである、請求項１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣｌである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がハロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣｌである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がハロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣｌである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がハロである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４がＣｌである、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４がそれぞれハロであり、好ましくはそれぞれＦまたはＣｌである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが、−ＮＨＲ６または−ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアリールである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、置換されてもよいフェニルである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記置換基が、好ましくは環のメタ位及びパラ位に位置する、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ６及びＲ７が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、
【化３】
2019535815.tif 000031
であり、
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または電子吸引置換基である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記電子吸引置換基が、ハロゲンもしくはシアノ、ニトロ、カルボニル、またはスルホニル基である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ８及びＲ９がＨであり、Ｒ１０がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ９がＨであり、Ｒ８及びＲ１０がハロである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ８及びＲ９がＨであり、Ｒ１０が置換されてもよい低級アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０が、−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａが、
【化４】
2019535815.tif 000032
であり、
Ｒ１１が、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリールであり、
Ｒ１２が、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａが、
【化５】
2019535815.tif 000033
である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１１が、置換されてもよいアルキルまたはフェニルであり、
Ｒ１２が、置換されてもよいフェニルである、請求項２２または２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１１が、電子吸引置換基で置換されてもよいフェニルである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記電子吸引置換基が、ハロゲンもしくはシアノ、ニトロ、カルボニル、またはスルホニル基である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１１が
【化６】
2019535815.tif 000034
であり、Ｒ１３が、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ１３がＦである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ１３が、置換されてもよい低級アルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ１１とＲ１２とが同じである、請求項２２〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ５が、置換されてもよい分枝鎖アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５が低級アルキルである、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ５がｔ−ブチルである、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａが、
【化７】
2019535815.tif 000035
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ａが、
【化８】
2019535815.tif 000036
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
先行請求項のいずれかに記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項３７】
対象のがんを治療または予防する方法であって、前記対象に請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
【請求項３８】
前記がんが、乳癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、または肺癌である、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記多発性骨髄腫の細胞が、ＤＥＰＴＯＲの過剰発現を特徴とする、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、前記がん細胞を請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４２】
ＤＥＰＴＯＲが前記がん細胞で過剰発現している、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
細胞内のＤＥＰＴＯＲ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物または請求項３６に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項４４】
前記細胞がＤＥＰＴＯＲを過剰発現している、請求項４３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府の所有権
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により授与された助成番号Ｒ２１ＣＡ１６８４９１の政府支援によってなされたものである。アメリカ合衆国政府は本発明に対して一定の権利を有するものである。本研究は、アメリカ合衆国退役軍人省の支援を受けたものであり、アメリカ合衆国連邦政府は本発明に対して一定の権利を有するものである。
【０００２】
関連出願
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの２０１６年１１月７日出願の米国仮特許出願第６２／４１８，３６２号に基づく優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００３】
ＤＥＰＴＯＲは、ｍＴＯＲに結合してＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２複合体内のこのキナーゼを阻害する。ｍＴＯＲの阻害剤として、ＤＥＰＴＯＲの発現が多くの腫瘍細胞において極めて低いことは驚きではない。しかしながら、多発性骨髄腫（ＭＭ）の患者のがん細胞ではＤＥＰＴＯＲの過剰発現が生じる。
【０００４】
ＤＥＰＴＯＲの過剰発現のレベルが最も高い細胞は、ＩｇＨ遺伝子とＭＡＦ遺伝子との転座、または染色体８ｑ２４２（ＤＥＰＴＯＲ遺伝子を含む領域）におけるコピー数増加を有するＭＭの特定の遺伝子カテゴリーにおいて見られる。高ＤＥＰＴＯＲ発現ＭＭ細胞株におけるＤＥＰＴＯＲのノックダウンは、増殖停止及びアポトーシスを誘導する。ＤＥＰＴＯＲはｍＴＯＲ阻害剤であるため、ＤＥＰＴＯＲノックダウンによって直ちに生じる分子作用はｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２活性の活性化である。ＴＯＲＣ１を機能麻痺させるとＤＥＰＴＯＲノックダウンからＭＭ細胞が保護されるという知見は、ｍＴＯＲにＤＥＰＴＯＲが結合し、その結果、ＴＯＲＣ１が阻害されることで、ＭＭの生存率及び増殖に寄与することを示すものである。ＤＥＰＴＯＲのサイレンシングの抗ＭＭ効果、及びＭＭにおける単一の過剰発現は、ＤＥＰＴＯＲがこの悪性腫瘍における潜在的な治療標的となることを示唆している。
【０００５】
したがって、ＤＥＰＴＯＲを阻害し、有用な治療薬となりうる新規化合物を発見及び開発することが引き続き求められている。
【発明の概要】
【０００６】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造：
【化１】
2019535815.tif 000002
［式中、
Ａは、置換されてもよいアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、または
【化２】
2019535815.tif 000003
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、Ｈ、または置換されてもよいアルキル、好ましくは分枝鎖アルキル、最も好ましくはｔ−ブチルである］を有する化合物に関する。
【０００７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、例えばＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれハロ、好ましくはそれぞれＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌである。
【０００８】
特定の実施形態では、Ａは、−ＮＨＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（好ましくは−ＮＨＲ６）であり、Ｒ６及びＲ７は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール（例えばフェニル）、または置換されてもよいヘテロアリールであり、好ましくは置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリール（例えば置換されてもよいフェニル）である。ここで、Ｒ６またはＲ７が置換されたフェニルである場合、置換基は好ましくは環のメタ位及びパラ位に位置する。したがって、特定の好ましいかかる実施形態では、Ｒ６は
【化３】
2019535815.tif 000004
であり、式中、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））であり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はＨであり、Ｒ１０はハロである。他の実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はハロである。更に他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はＨであり、Ｒ１０は、置換されてもよい低級アルキル、例えば−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【０００９】
特定の実施形態では、Ａは、
【化４】
2019535815.tif 000005
好ましくは
【化５】
2019535815.tif 000006
であり、式中、
Ｒ１１は、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール（例えば置換されてもよいフェニル）であり、
Ｒ１２は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール（例えば置換されてもよいフェニル）である。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））で置換されてもよいフェニルであり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、
【化６】
2019535815.tif 000007
であり、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１３はＦである。他の実施形態では、Ｒ１３は、置換されてもよい低級アルキルである。
【００１１】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））で置換されてもよいフェニルであり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。
【００１２】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１とＲ１２とは同じである。
【００１３】
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換されてもよい低級アルキルである。
【００１４】
本発明はまた、本明細書に開示される化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物にも関する。
【００１５】
本発明は更に、本明細書に開示される化合物及び組成物の使用により、がんを治療する方法、がん細胞の増殖を阻害する方法、及び細胞内のＤＥＰＴＯＲ活性を阻害する方法に関する。特定の実施形態では、がんは、乳癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、または肺癌である。特定の実施形態では、ＤＥＰＴＯＲはがん細胞内で過剰発現される。例えば、特定の実施形態では、ＤＥＰＴＯＲは多発性骨髄腫の細胞内で過剰発現される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＤＥＰＴＯＲ−ｍＴＯＲ相互作用の阻害剤として同定されたＮＣＩ阻害剤ライブラリからのヒット化合物を示す。
【図２】化合物Ｂ（ＮＳＣ１２６４０５）の例示的な構造的修飾を示す。
【図３】図３Ａ〜図３Ｃは、本明細書に開示される各化合物の例示的なアッセイのデータを示す。図３Ａは、８２２６細胞を０．５ｕＭの各薬剤に６時間曝露した後、リン酸化ｐ７０Ｓ６Ｋ、全ｐ７０、またはアクチンの発現について行ったイムノブロットを示す。Ｂ−１＝ＮＣＩから入手した化合物Ｂ；Ｂ−２＝ＵＣＬＡで合成された化合物Ｂ。図３Ｂは、各誘導体を０．５ｕＭで使用した４つの別々の実験（ｎ＝４）からのｐ７０リン酸化のデータの要約を示す（平均±ＳＤ）。ＭＴＴ細胞毒性アッセイ（ｎ＝４）からのＩＣ５０を各バーの下に示す（平均±ＳＤ）。図３Ｃは、４つの最初に試験した誘導体（４ｂ、３ｄ、３ｅ及び３ｆ）のＭＴＴ細胞毒性のデータを示す（平均±ＳＥ、ｎ＝３）を示す。
【図４】図４Ａ〜図４Ｅは、本明細書に開示される各化合物の例示的なアッセイのデータを示す。図４Ａは、各誘導体の濃度を増加させたことによる、化合物Ｂに対するｐ７０リン酸化の代表的な実験を示す（６時間の曝露）。図４Ｂは、増加する濃度の各誘導体に６時間曝露した後のリン酸化ｐ７０／全ｐ７０のデンシトメトリーに基づく比の、化合物Ｂに対する（化合物Ｂを便宜上「１」に維持する）増加倍率として示したｐ７０リン酸化のデータ（平均±ＳＤ、ｎ＝４）の要約を示す。図４Ｃは、各誘導体によってアップレギュレートしたｐ２１の発現を示す。図４Ｄは、化合物Ｂに対する全誘導体のＭＴＴ細胞毒性アッセイを示す（４８時間のアッセイ）（平均±ＳＤ、ｎ＝４）。図４Ｅは、異なる誘導体への曝露の４８時間後のアポトーシス率（％）を示す（平均±ＳＤ、ｎ＝４）。
【図５】図５Ａ〜図５Ｅは、本明細書に開示される各化合物の例示的なアッセイのデータを示す。図５Ａは、８２２６ＭＭ細胞またはＰＢＬに対する薬剤Ｂ及び各誘導体のＩＣ５０を示す（４８時間のアッセイ、結果は５つの別々の実験の平均である）。治療指数(ＴＩ)は、ＰＢＬに対するＩＣ５０／８２２６細胞に対するＩＣ５０として算出した。図５Ｂは、８２２６細胞をＤＭＳＯまたは薬剤Ｂで処理（６時間）した後、ＤＥＰＴＯＲの免疫沈降を行い、ＤＥＰＴＯＲまたは結合したｍＴＯＲを沈降させてからイムノブロッティングを行った結果を示す。図５Ｃは、８２２６細胞をＤＭＳＯまたは０．５ｕＭの各誘導体で処理（６時間）した後、同様の共免疫沈降アッセイを行った結果を示す。図５Ｄは、８２２６細胞にｓｈＲＡＰＴＯＲまたはコントロールのｓｈＳＣＲＡＭＢＬＥを発現するレンチウイルスを感染させた後、ＲＡＰＴＯＲ、リン酸化ｐ７０、全ｐ７０、ＤＥＰＴＯＲ、またはチューブリンについてイムノブロットを行った結果を示す。図５Ｅは、ｓｈＳＣＲＡＭＢＬＥまたはｓｈＲＡＰＴＯＲを発現するＭＭ細胞を、増加する濃度の各誘導体とインキュベートした後、ＭＴＴアッセイ（４８時間）を行った結果を示す。ＲＡＰＴＯＲをサイレンシングさせた細胞で誘導した細胞毒性（すなわち細胞生存率の低下）は、コントロールのｓｈＳＣＲＡＭＢＬＥ細胞と比較して有意に低下していた（ｐ＜０．０５）。
【図６】図６Ａ〜図６Ｄは、本明細書に開示される各化合物の例示的なアッセイのデータを示す。化合物３ｇは、骨髄腫細胞株８２２６（図６Ａ）、ＯＰＭ２（図６Ｂ）及びＨ９２９（図６Ｃ）に対して試験した場合に薬剤ＮＳＣ１２６４０５に対して向上した治療指数を示した。図６Ｄは、３ｇ及び化合物Ｂ（ＮＳＣ１２６４０５）のＩＣ５０のデータを特に示す。図６Ｅは、３ｇ及び化合物Ｂ（ＮＳＣ１２６４０５）への曝露の４８時間後のアポトーシス率（％）を示す。
【図７】図７Ａ〜図7Ｆは、本明細書に開示される各化合物の例示的なアッセイのデータを示す。図７Ａは、化合物３ｇがｍＴＯＲへのＤＥＰＴＯＲの結合を阻害することを示すデータを示す。図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄは、化合物３ｇがＤＥＰＴＯＲの速やかなプロテアソーム依存分解を誘導することを示すデータを示す。図７Ｅ及び７Ｆは、ＤＥＰＴＯＲの更なる形質導入によってこのタンパク質を過剰発現させることによって抗腫瘍効果が弱められたことを示すデータを示す。
【図８】図８Ａ及び８Ｂは、骨髄腫増殖の皮下異種移植腫瘍モデルにおいて３ｇがＮＳＣ１２６４０５よりも効果的であり（図８Ａ）、正常なＷＢＣ数に与える影響は最小である（図８Ｂ）ことを示す化合物３ｇについての例示的なアッセイのデータを示す。末梢血を白血球（ＷＢＣ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、ヘモグロビン濃度（ＨｇＩ）、及び血小板数について分析した。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
特定の態様では、本発明は、置換ヒドラゾン化合物、及びその医薬組成物を提供する。詳細には、かかる置換ヒドラゾン化合物はＤＥＰＴＯＲ阻害剤として有用であり、したがって抗がん剤として使用することができる。
【００１８】
Ｉ．化合物
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造：
【化７】
2019535815.tif 000008
［式中、
Ａは、置換されてもよいアミノ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシルアミノ、ジアシルアミノ、または
【化８】
2019535815.tif 000009
であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルであり、
Ｒ５は、それぞれの場合で独立して、Ｈ、または置換されてもよいアルキル、好ましくは分枝鎖アルキル、最も好ましくはｔ−ブチルである］を有する化合物または薬学的に許容される塩に関する。
【００１９】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ３は、ハロ、例えばＣｌである。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、例えばＣｌである。一部の実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれハロ、好ましくはそれぞれＦまたはＣｌ、最も好ましくはＣｌである。
【００２０】
特定の実施形態では、Ａは、−ＮＨＲ６または−ＮＲ６Ｒ７（好ましくは−ＮＨＲ６）であり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいシクロアルキル、置換されてもよいアリール（例えばフェニル）、または置換されてもよいヘテロアリールであり、好ましくは置換されてもよいアルキルまたは置換されてもよいアリール（例えば置換されてもよいフェニル）である。ここで、Ｒ６またはＲ７が置換されたフェニルである場合、置換基は好ましくは環のメタ位及びパラ位に位置する。したがって、特定の好ましいかかる実施形態では、Ｒ６は
【化９】
2019535815.tif 000010
であり、式中、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０は、それぞれの場合でそれぞれ独立して、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））であり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はＨであり、Ｒ１０はハロである。他の実施形態では、Ｒ９はＨであり、Ｒ８及びＲ１０はハロである。更に他の実施形態では、Ｒ８及びＲ９はＨであり、Ｒ１０は、置換されてもよい低級アルキル、例えば−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００２１】
特定の実施形態では、Ａは、
【化１０】
2019535815.tif 000011
好ましくは
【化１１】
2019535815.tif 000012
であり、式中、
Ｒ１１は、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアリールもしくはヘテロアリール（例えば置換されてもよいフェニル）であり、
Ｒ１２は、置換されてもよいアリールまたはヘテロアリール（例えば置換されてもよいフェニル）である。
【００２２】
特定の実施形態では、Ｒ１１は、電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））で置換されてもよいフェニルであり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１１は、
【化１２】
2019535815.tif 000013
であり、Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＦである。他の実施形態では、Ｒ１３は、置換されてもよい低級アルキルである。
【００２３】
特定の実施形態では、Ｒ１２は、電子吸引置換基（例えば、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボニル、スルホニルなど。すなわち、フェニル環に電子供与できる孤立電子対を有さない置換基（例えば、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシなど））で置換されてもよいフェニルであり、好ましくはＨ、ハロ、または置換されてもよいアルキルである。
【００２４】
特定の好ましい実施形態では、Ｒ１１とＲ１２とは同じである。
【００２５】
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換されてもよい低級アルキルである。
【００２６】
特定の実施形態では、Ａは、
【化１３】
2019535815.tif 000014
2019535815.tif 000015
である。
【００２７】
特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、親化合物中のヒドロキシルがエステルもしくはカルボン酸塩として与えられるか、または親化合物中に存在するカルボン酸がエステルとして与えられる、式Ｉの化合物のプロドラッグとすることができる。特定のかかる実施形態では、プロドラッグはインビボで活性な親化合物へと代謝される（例えば、エステルが対応するヒドロキシル、またはカルボン酸に加水分解される）。
【００２８】
特定の実施形態では、本発明の化合物はラセミ体とすることができる。特定の実施形態では、本発明の化合物は一方のエナンチオマーが濃縮されたものとすることができる。例えば、本発明の化合物は、ｅｅが３０％よりも高くともよく、ｅｅが４０％、ｅｅが５０％、ｅｅが６０％、ｅｅが７０％、ｅｅが８０％、ｅｅが９０％であってよく、または更には９５％以上のｅｅを有してもよい。本発明の化合物は、複数の立体中心を有する。したがって、本発明の化合物は、１つ以上のジアステレオマーが濃縮されたものとすることができる。例えば、本発明の化合物は、ｄｅが３０％よりも高くともよく、ｄｅが４０％、ｄｅが５０％、ｄｅが６０％、ｄｅが７０％、ｄｅが８０％、ｄｅが９０％であってよく、または更には９５％以上のｄｅを有してもよい。
【００２９】
特定の実施形態では、下記に詳細に述べるように、本発明は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩によってがんを治療または予防する方法に関する。特定の実施形態では、主に化合物（例えば式Ｉの）の一方のエナンチオマーを与えるように治療用製剤を濃縮することができる。エナンチオマーを濃縮した混合物は、例えば少なくとも６０ｍｏｌ％、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、または更には９９ｍｏｌ％の一方のエナンチオマーを含むことができる。特定の実施形態では、一方のエナンチオマーを濃縮した化合物は他方のエナンチオマーを実質的に含まないが、ここで実質的に含まないとは、例えば組成物または化合物の混合物中の他方のエナンチオマーの量と比較して、対象とされる物質が、１０％未満、または５％未満、または４％未満、または３％未満、または２％未満、または１％未満を構成することを意味する。例えば、組成物または化合物の混合物が９８グラムの第１のエナンチオマーと、２グラムの第２のエナンチオマーとを含む場合、組成物または化合物の混合物は、９８ｍｏｌ％の第１のエナンチオマーと、わずか２％の第２のエナンチオマーとを含むと言われる。
【００３０】
特定の実施形態では、主に化合物の（例えば式Ｉの）１つのジアステレオマーを与えるように治療用製剤を濃縮することができる。ジアステレオマーを濃縮した混合物は、例えば少なくとも６０ｍｏｌ％、またはより好ましくは少なくとも７５、９０、９５、または更には９９ｍｏｌ％の１つのジアステレオマーを含むことができる。
【００３１】
特定の実施形態では、本発明は、有効量の式Ｉのいずれかの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、ヒト患者のがんの治療における使用に適した医薬製剤を提供する。特定の実施形態では、医薬製剤は、本明細書に述べられる病態または疾患の治療または予防使用のものとすることができる。特定の実施形態では、医薬製剤は、ヒト患者での使用に適当であるような充分に低い発熱因子活性を有する。
【００３２】
上記の構造のいずれの化合物も、本明細書に開示される疾患または病態の治療用の医薬の製造に使用することができる。
【００３３】
ＩＩ．医薬組成物
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
本発明の組成物及び方法は、治療を要する個体を治療するために用いることができる。特定の実施形態では、かかる個体はヒトなどの哺乳動物、または非ヒト哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物または化合物は、例えば本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物として投与されることが好ましい。薬学的に許容される担体は当該技術分野では周知のものであり、例えば、水もしくは生理学的緩衝食塩水などの水溶液、またはグリコール、グリセロール、オリーブ油などのオイル、もしくは注射用有機エステルなどの他の溶媒またはビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態では、かかる医薬組成物がヒトへの投与用、特に非侵襲的投与（上皮バリアを通じた輸送または拡散を迂回する注射または埋込みなどの経路）である場合、水溶液は発熱因子を含まないものか、または発熱因子を実質的に含まないものである。賦形剤は、例えば、薬剤を徐放するか、または１つ以上の細胞、組織もしくは臓器を選択的に標的化する目的で選択することができる。医薬組成物は、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルなど）、粒剤、再構成するための凍結乾燥剤、粉末剤、液剤、シロップ剤、坐剤、注射剤、またはこれらに類するものなどの投与単位とすることができる。組成物は、例えば皮膚パッチのような経皮的送達システム中に存在させてもよい。組成物は、点眼液のような局所投与に適した溶液中に存在させてもよい。
【００３５】
薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物のような化合物を安定化させるか、その溶解度を高めるか、またはその吸収性を高めるように作用する生理学的に許容される剤を含むことができる。かかる生理学的に許容される剤としては、例えば、グルコース、スクロースまたはデキストランなどの炭水化物、アスコルビン酸またはグルタチオンのような酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、または他の安定化剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容される剤を含む、薬学的に許容される担体の選択は、例えば組成物の投与経路によって決まる。製剤または医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システムまたは自己マイクロ乳化型薬物送達システムとすることができる。医薬組成物（製剤）は、例えば本発明の化合物を内部に取り込むことができるリポソームまたは他のポリマーマトリックスとすることもできる。例えば、リン脂質または他の脂質で構成されるリポソームは、比較的製造及び投与が簡単な、無毒性で生理学的に許容される、代謝可能な担体である。
【００３６】
「薬学的に許容される」なる語句は、本明細書では、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合う、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症をともなわずに、正しい医学的判断の範囲内でヒト及び動物の組織と接触する使用に適した化合物、材料、組成物、及び／または剤形のことを指して用いられる。
【００３７】
本明細書で使用するところの「薬学的に許容される担体」なる語句は、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶剤、もしくは封入材料などの薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクルを意味する。それぞれの担体は、製剤の他の成分と適合性を有し、患者にとって有害ではないという意味において「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として機能しうる材料のいくつかの例としては、（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；（２）トウモロコシデンプン及びバレイショデンプンなどのデンプン類；（３）セルロース、ならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；（４）トラガカント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバター及び坐剤用ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、サフラワー油、ごま油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などのオイル；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール類；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール類；（１２）オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル類；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱因子非含有水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝液；（２１）ならびに、医薬製剤中に用いられる他の無毒性の適合した物質が挙げられる。
【００３８】
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水性もしくは非水性溶液または懸濁液のようなドレンチ剤、錠剤、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルなど）、ボーラス剤、粉末剤、粒剤、舌に塗布されるペースト剤）；口腔粘膜を通じた吸収（例えば舌下）；肛門内、直腸内、または膣内（例えば、ペッサリー、クリーム剤、または発泡剤として）；非経口（例えば滅菌溶液または懸濁液として筋肉内、静脈内、皮下、または髄腔内）；鼻腔内；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に貼付されるパッチとして）；ならびに局所（例えば、皮膚に塗布されるクリーム剤、軟膏、もしくはスプレー剤、または点眼液として）を含む、多くの投与経路のいずれによって対象に投与することもできる。化合物は、吸入用に配合することもできる。特定の実施形態では、化合物を滅菌水中に単純に溶解または懸濁することができる。適当な投与経路及びそれに適した組成物の詳細については、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号、及び同第４，１７２，８９６号、ならびにこれらの特許文献に記載される特許にみることができる。
【００３９】
かかる製剤は単位剤形として便宜よく提供するができ、薬学分野では周知のいずれの方法によっても調製することができる。担体材料と組み合わせて単回剤形を生成することができる有効成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に応じて異なる。担体材料と組み合わせて単回剤形を生成することができる有効成分の量は、一般的に治療効果を生じる化合物の量である。一般的に、１００％のうち、この量は、約１％〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【００４０】
これらの製剤または組成物を調製する方法は、本発明の化合物のような活性化合物を担体、及び必要に応じて１つ以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、または微粉砕された固体担体、またはその両方と均一かつ近密に会合させた後、必要に応じて製品を成形することによって調製される。
【００４１】
経口投与に適した本発明の製剤は、有効成分としての所定量の本発明の化合物をそれぞれが含有する、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、オブラート、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(着香された基剤、通常はスクロース及びアカシアまたはトラガカントを用いる）、凍結乾燥剤、粉末剤、粒剤、または水性液もしくは非水性液中の溶液または懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤、またはスクロース及びアカシア)、及び／またはマウスウォッシュなどの形態とすることができる。組成物または化合物は、ボーラス、舐剤、またはペーストとして投与することもできる。
【００４２】
経口投与用の固体剤形（カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末剤、粒剤など）を調製するには、有効成分を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１つ以上の薬学的に許容される担体、及び／または以下のもののいずれかと混合する。すなわち、（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／またはケイ酸などの充填剤または増量剤、（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／またはアカシアなどの結合剤、（３）グリセロールなどの保湿剤、（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（５）パラフィンなどの溶液遅延剤、（６）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（７）例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、（８）例えばカオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、（９）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物などの潤滑剤、（１０）改質及び非改質シクロデキストリンなどの錯化剤、ならびに（１１）着色剤。カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸剤の場合には、医薬組成物は緩衝剤も含むことができる。同様の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、ソフト及びハード充填カプセル中の充填剤として使用することもできる。
【００４３】
錠剤は、必要に応じて１つ以上の補助成分とともに圧縮または型成形により調製することができる。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、または架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。型成形された錠剤は、適当な機械の中で、不活性の液体希釈剤で湿潤された粉末化化合物の混合物を型成形することにより調製することができる。
【００４４】
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）丸剤、及び粒剤などの医薬組成物の他の固体剤形は、必要に応じて分割線を入れるか、または腸溶コーティング及び医薬品製剤化の分野では周知の他のコーティングのような、コーティング及びシェルとともに調製することができる。これらの剤形は、例えば、所望の放出プロファイルを与えるための異なる比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム、及び／またはマイクロスフェアを使用して製剤中の有効成分の徐放性または制御放出性を与えるように製剤化することもできる。これらの剤形は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用直前に滅菌水もしくは他の何らかの滅菌注射媒質に溶かすことができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を含有させることにより滅菌することができる。これらの組成物は必要に応じて不透明化剤を含有してもよく、有効成分（複数化）のみを放出するか、または有効成分を消化管の特定の部分で選択的に、必要に応じて遅延させて放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、それが適当である場合には、上記に述べた賦形剤の１つ以上のものとマイクロカプセル化された形態とすることもできる。
【００４５】
経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、再構成のための凍結乾燥剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。有効成分以外に、液体剤形は、当該技術分野で広く使用されている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（詳細には、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含むことができる。
【００４６】
不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤などの補助剤を含んでもよい。
【００４７】
懸濁液は、有効化合物以外に、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、ヒドロキシアルミニウムオキシド、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、ならびにこれらの混合物などの懸濁化剤を含むことができる。
【００４８】
直腸、膣、及び尿道内投与用の医薬組成物の製剤は、坐剤として与えることができ、かかる坐剤は、１つ以上の活性化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の適当な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、また、かかる坐剤は、室温で固体であるが体温で液体となり、直腸または膣腔内で溶けて活性化合物を放出する。
【００４９】
口腔に投与するための医薬組成物の製剤は、マウスウォッシュ、または経口スプレー、または経口軟膏として与えることができる。
【００５０】
これに代えるかまたはこれに加えて、組成物を、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の管腔内装置を介して送達するために製剤化することができる。かかる装置を介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または小腸に送達するうえで特に有用となりうる。
【００５１】
膣内投与に適した製剤には、当該技術分野で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も含まれる。
【００５２】
局所または経皮投与用の剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が含まれる。活性化合物を、薬学的に許容される担体、及び必要とされうる任意の防腐剤、緩衝剤、または噴射剤と滅菌条件下で混合することができる。
【００５３】
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、活性化合物以外に、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの賦形剤を含むことができる。
【００５４】
粉末及びスプレーは、活性化合物以外に、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、または他はこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーは、更に、フロン、ならびにブタン及びプロパンなどの揮発性非置換炭化水素などの一般的な噴射剤を更に含むことができる。
【００５５】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を行うことができるという更なる利点を有している。かかる剤形は、活性化合物を適当な媒質中に溶解または分散することにより調製することができる。吸収促進剤を用いて皮膚を通じた化合物のフラックスを増大させることもできる。かかるフラックスの速度は、速度制御膜を与えるか、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲル中に分散することにより制御することができる。
【００５６】
眼用製剤、眼用の軟膏、粉剤、溶液なども本発明の範囲内に含まれるものと考えられる。眼用製剤の例は、その内容を本明細書に参照によって援用するところの米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号、及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されている。必要に応じて、液体眼用製剤は、涙液、水性体液もしくは硝子体液に類似した特性を有するか、またはかかる液体と相溶性を有する。好ましい投与経路は、局所投与（例えば、点眼液などの局所投与、または埋込みによる投与）である。
【００５７】
本明細書で使用するところの「非経口投与」および「非経口的に投与される」なる語句には、腸内及び局所投与以外の投与様式（通常、注射による）を意味し、これらに限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内、ならびに胸骨内への注射及び注入が含まれる。
【００５８】
非経口投与に適した医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を、１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水性溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルション、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液中で再構成することができる滅菌粉末と組み合わせて含み、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、製剤を対象とするレシピエントの血液と等張とする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含むことができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物に使用することができる適当な水性および非水性の担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの適当な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれる。例えばレシチンなどのコーティング物質の使用、分散液の場合には必要な粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって適当な流動性を維持することができる。
【００６０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含むこともできる。微生物の活動を、各種の抗細菌および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、及びフェノールソルビン酸など）を添加することによって確実に防止することができる。糖及び塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物中に含有させることが望ましい場合もある。更に、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を添加することによって注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。
【００６１】
場合により、薬剤の効果を延ばすために皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶性または非晶質材料の懸濁液の使用によって実現することができる。したがって、薬剤の吸収速度は、結晶のサイズ及び結晶の形態に依存しうるその溶解速度によって決まる。また、非経口投与される剤形の遅延吸収は、薬剤をオイルビヒクル中に溶解または懸濁することによっても実現される。
【００６２】
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で本化合物をマイクロカプセル化させたマトリクスを形成することにより調製される。ポリマーに対する薬剤の比、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポ剤の注射可能な製剤は、身体の組織と適合性を有するリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによっても調製される。
【００６３】
本発明の方法で使用するためには、活性化合物はそれ自体で投与するか、または例えば０．１〜９９．５％（より好ましくは０．５〜９０％）の有効成分を薬学的に許容される担体とともに含む医薬組成物として投与することができる。
【００６４】
導入の方法は、再充填式または生分解性の装置によってあたえることもできる。タンパク質性バイオ医薬品をはじめとする、薬剤を制御送達するためのさまざまな徐放ポリマー装置が近年開発され、インビボで試験されている。生分解性及び非生分解性ポリマーを含む広範な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を使用して特定の標的部位で化合物を徐放するためのインプラントを形成することができる。
【００６５】
医薬組成物中の有効成分の実際の用量レベルを変えることで、患者に毒性を示すことなく、特定の患者に望ましい治療反応、組成物、及び投与様式を実現するうえで有効な有効成分の量を得ることができる。
【００６６】
選択される用量レベルは、使用される特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそれらのエステル、塩、もしくはアミドの活性、使用される特定の化合物（複数可）の投与経路、投与回数、排出速度、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と併用される他の薬剤、化合物、及び／または材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態、及び過去の病歴、ならびに医療分野では周知の同様の要因を含む、各種の要因に依存する。
【００６７】
当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師であれば、必要な医薬組成物の治療有効量を容易に決定して処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物または化合物中の用量を、所望の治療効果を得るために必要な量より低い量で開始し、所望の効果が得られるまで用量を段階的に増加させることができる。「治療有効量」とは、所望の治療効果を得るうえで充分な化合物の濃度を意味する。化合物の有効量は、対象の体重、性別、年齢、及び病歴によって異なる点は一般的に理解されよう。有効量に影響する他の要因としては、これらに限定されるものではないが、患者の状態の重症度、治療される疾患、化合物の安定性、及び、必要に応じて本発明の化合物とともに投与される別の種類の治療薬を挙げることができる。薬剤の複数回の投与によってより大量の総用量を投与することができる。有効性及び用量を決定するための方法は当業者には周知のものである（参照により本明細書に援用する、Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １３  ｅｄ．，１８１４−１８８２）。
【００６８】
一般的に、本発明の組成物及び方法に使用される活性化合物の適当な日用量は、治療効果を生じるうえで有効な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、一般的に上記に述べた要因によって決まる。
【００６９】
所望により、活性化合物の有効な日用量を、必要に応じて単位剤形で、１日を通じて適当な間隔で別々に投与される１回、２回、３回、４回、５回、６回、またはそれよりも多い分割用量として投与することができる。本発明の特定の実施形態では、活性化合物は１日２回または３回投与することができる。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与することができる。
【００７０】
かかる治療を受ける患者は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の動物、ならびに家禽及びペット全般を含む、治療を要するあらゆる動物である。
【００７１】
特定の実施形態では、本発明の化合物は単独で使用するか、または別の種類の治療薬と共同投与することができる。本明細書で使用するところの「共同投与」なる語句は、先に投与された治療化合物が体内で依然有効である間に第２の化合物が投与されるような、複数の異なる治療化合物のあらゆる投与の形態のことを指す（例えば、２つの化合物は患者の体内で同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果が含まれうる）。例えば、異なる治療化合物を、同じ製剤中または別々の製剤中で、同時または順次に投与することができる。特定の実施形態では、異なる治療化合物を、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または１週間以内に投与することができる。したがって、かかる治療を受ける個人は、異なる治療化合物の組み合わされた効果から利することができる。
【００７２】
特定の実施形態では、本発明の化合物と１つ以上の更なる治療薬（複数可）（例えば１つ以上の更なる化学療法剤（複数可））との共同投与は、本発明の化合物（例えば式Ｉの化合物）または１つ以上の更なる治療薬（複数可）のそれぞれの個別の投与に対して向上した効果を与える。特定のかかる実施形態では、共同投与は相加効果を与えるが、ここで相加効果とは、本発明の化合物と１つ以上の更なる治療薬（複数可）の個別の投与の効果のそれぞれの総和のことを指す。
【００７３】
本発明は、本発明の組成物及び方法における本発明の化合物の薬学的に許容される塩の使用を含む。本明細書で使用するところの「薬学的に許容される塩」なる用語には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、グリコール酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及び他の酸を含む無機または有機酸から誘導される塩が含まれる。薬学的に許容される塩の形態には、塩を構成する分子の比が１：１ではない形態が含まれうる。例えば、塩は、１分子の式Ｉの化合物につき２個の塩酸分子のように、塩基１分子につき複数の無機または有機酸分子を含むことができる。別の例として、塩は、酒石酸１分子につき２分子の式Ｉの化合物のように、塩基１分子につき１個未満の無機または有機酸分子を含んでもよい。
【００７４】
更なる実施形態では、想到される本発明の塩として、これらに限定されるものではないが、アルキル、ジアルキル、トリアルキル、またはテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられる。特定の実施形態では、想到される本発明の塩として、これらに限定されるものではないが、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられる。特定の実施形態では、想到される本発明の塩としては、これらに限定されるものではないが、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎまたは他の金属塩が挙げられる。
【００７５】
薬学的に許容される酸付加塩は、例えば水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミドなどとの各種の溶媒和物として存在してもよい。かかる溶媒和物の混合物を調製することもできる。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒からのもの、調製もしくは結晶化溶媒中に内在するもの、またはかかる溶媒に対して外因性のものでありうる。
【００７６】
湿潤化剤、乳化剤及び潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び酸化防止剤も組成物中に更に存在してよい。
【００７７】
薬学的に許容される酸化防止剤の例としては、（１）アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなどの水溶性酸化防止剤、（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びα−トコフェロールなどの脂溶性酸化防止剤、ならびに（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸などの金属キレート剤が挙げられる。
【００７８】
ＩＩＩ．ＤＥＰＴＯＲ阻害剤の使用
特定の態様では、本発明は、対象に、例えば治療有効量の本明細書に開示される式Ｉの化合物または組成物を投与することを含む、がんの治療方法を提供する。
【００７９】
特定の実施形態では、がんは、乳癌、前立腺癌、慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、甲状腺癌、または肺癌である。一部の実施形態では、がんは多発性骨髄腫である。一部の実施形態では、多発性骨髄腫の細胞は、ＤＥＰＴＯＲの過剰発現を特徴とする。
【００８０】
特定の実施形態では、本発明は、がん細胞を有効量の式Ｉの化合物と接触させることを含む、がん細胞の増殖を阻害する方法を提供する。特定の実施形態では、ＤＥＰＴＯＲはがん細胞内で過剰発現される。
【００８１】
本発明はまた、細胞を本明細書に開示される式Ｉの化合物または組成物と接触させることを含む、細胞内のＤＥＰＴＯＲ活性を阻害する方法も提供する。特定の実施形態では、細胞はＤＥＰＴＯＲを過剰発現する。特定の実施形態では、細胞はがん細胞である。かかる方法はインビボまたはインビトロで行うことができる。
【００８２】
特定の実施形態では、がんは固形腫瘍である。対象は、一般的にはがん性腫瘍を有すると診断された者、または過去にがん性腫瘍の治療を受けたことがある者である（例えば過去に腫瘍を手術によって除去した場合など）。がん性腫瘍は、原発性腫瘍及び／または続発性（例えば転移性）腫瘍であってよい。
【００８３】
特定の実施形態では、対象は哺乳動物、例えばヒトである。特定の実施形態では、対象はがん性細胞にＤＥＰＴＯＲの高発現を有する。
【００８４】
ＩＶ．定義
「アシル」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）−により表される基を指す。
【００８５】
「アシルアミノ」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、アシル基で置換されたアミノ基を指し、例えば式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）ＮＨ−により表すことができる。
【００８６】
「アシルオキシ」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、一般式：ヒドロカルビルＣ（Ｏ）Ｏ−、好ましくはアルキルＣ（Ｏ）Ｏ−により表される基を指す。
【００８７】
「アルコキシ」なる用語は、酸素が結合したアルキル基、好ましくは低級アルキル基を指す。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、−ＯＣＦ３、エトキシ、プロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００８８】
「シクロアルキルオキシ」なる用語は、酸素が結合したシクロアルキル基を指す。
【００８９】
「アルコキシアルキル」なる用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、一般式：アルキル−Ｏ−アルキルにより表すことができる。
【００９０】
「アルキルアミノアルキル」なる用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【００９１】
本明細書で使用するところの「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の二重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルケニル」及び「置換アルケニル」の両方を含むものとし、後者はアルケニル基の１つ以上の炭素原子上の水素を置換した置換基を有するアルケニル部分を指す。かかる置換基は、１個以上の二重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上にあってよい。更に、かかる置換基には、安定性が極めて高い場合を除いて、以下に述べるようなアルキル基について想到されるすべてのものが含まれる。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルケニル基の置換が想到される。
【００９２】
「アルキル」基または「アルカン」は、完全に飽和した直鎖または分枝鎖の非芳香族炭化水素である。一般的に、直鎖または分枝鎖アルキルは、特に定義されないかぎり、１個〜約２０個の炭素原子、好ましくは１個〜約１０個を有する。直鎖及び分枝鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ペンチル、及びオクチルが挙げられる。Ｃ１〜Ｃ６の直鎖または分枝鎖アルキル基は「低級アルキル」基とも呼ばれる。
【００９３】
更に、本明細書、実施例及び請求の範囲の全体を通じて使用するところの「アルキル(または低級アルキル)」なる用語は、「非置換アルキル」及び「置換アルキル」の両方を含むものとし、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換した置換基を有するアルキル部分を指す。特に指定しないかぎり、かかる置換基としては、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミルもしくはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル、チオアセテート、もしくはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分を挙げることができる。当業者には、それが適当であれば、炭化水素鎖上に置換された部分は、それ自体が置換されてもよい点は理解されよう。例えば、置換アルキルの置換基としては、アミノ、アジド、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む）、スルホニル（サルフェート、スルホンアミド、スルファモイル及びスルホネートを含む）、及びシリル基、ならびにエーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート及びエステルを含む）、−ＣＦ３、及び−ＣＮなどの置換及び非置換の形態を挙げることができる。例示的な置換アルキルは下記に述べる。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニル置換アルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮなどによって更に置換されてもよい。
【００９４】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、「Ｃｘ〜ｙ」なる用語は、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む基を含むものとする。例えば「Ｃｘ〜ｙアルキル」なる用語は、トリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチルなどのハロアルキル基を含む、鎖中にｘ〜ｙ個の炭素を含む直鎖アルキル及び分枝鎖アルキル基を含む、置換または非置換の飽和炭化水素基を指す。Ｃ０アルキルとは、基が末端の位置にある場合には水素を、内部にある場合には結合を示す。「Ｃ２〜ｙアルケニル」及び「Ｃ２〜ｙアルキニル」なる用語は、上記に述べたアルキルと長さ及び可能な置換において同様であるが、少なくとも１個の二重結合または三重結合をそれぞれ含む、置換または非置換の不飽和脂肪族基を指す。
【００９５】
本明細書で使用するところの「アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【００９６】
本明細書で使用するところの「アルキルチオ」なる用語は、アルキル基で置換されたチオール基を指し、一般式：アルキルＳ−で表すことができる。
【００９７】
本明細書で使用するところの「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の三重結合を含む脂肪族基を指し、「非置換アルキニル」及び「置換アルキニル」の両方を含むものとし、後者はアルキニル基の１個以上の炭素原子上の水素を置換した置換基を有するアルキニル部分を指す。かかる置換基は、１個以上の三重結合に含まれるかまたは含まれない１個以上の炭素上にあってよい。更に、かかる置換基には、安定性が極めて高い場合を除いて、上記に述べたようなアルキル基について想到されるすべてのものが含まれる。例えば、１個以上のアルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基によるアルキニル基の置換が想到される。
【００９８】
本明細書で使用するところの「アミド」なる用語は、基：
【化１４】
2019535815.tif 000016
を指し、式中、各Ｒ１００は独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ１００はそれらが結合するＮ原子と共に環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を形成する。
【００９９】
「アミン」及び「アミノ」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、非置換及び置換アミンならびにそれらの塩を指し、例えば、
【化１５】
2019535815.tif 000017
により表すことができる部分であり、
式中、各Ｒ１００は独立して水素もしくはヒドロカルビル基を表すか、または２個のＲ１００はそれらが結合するＮ原子と共に環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を形成する。
【０１００】
本明細書で使用するところの「アミノアルキル」なる用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０１】
本明細書で使用するところの「アラルキル」なる用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用するところの「アリール」なる用語には、環の各原子が炭素である置換または非置換の単環式芳香族基が含まれる。好ましくは、環は５〜７員環であり、より好ましくは６員環である。「アリール」なる用語には、２個の隣接した環で２個以上の炭素が共通している２個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであってよい。アリール基としては、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、及びアニリンなどが挙げられる。
【０１０３】
「アリールアミノ」なる用語は、アミノ基を介して結合した、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール基を指す。
【０１０４】
「カルバメート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基
【化１６】
2019535815.tif 000018
を指し、式中、Ｒ９０及びＲ１００は独立して水素またはアルキル基などのヒドロカルビル基を表すか、またはＲ９０とＲ１００とは介在原子（複数可）と共に環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を形成する。
【０１０５】
本明細書で使用するところの「炭素環」及び「炭素環式」なる用語は、環の各原子が炭素である飽和または不飽和環を指す。炭素環なる用語には、芳香族炭素環及び非芳香族炭素環の両方が含まれる。非芳香族炭素環には、すべての炭素原子が飽和したシクロアルカン環、及び少なくとも１個の二重結合を有するシクロアルケン環の両方が含まれる。「炭素環」には、５〜７員の単環式及び８〜１２員の二環式環が含まれる。二環式炭素環のそれぞれの環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。炭素環には、１個、２個、または３個以上の原子が２個の環で共有された二環式分子が含まれる。「縮合炭素環」なる用語は、環のそれぞれが他方の環と２個の隣接原子を共有する二環式炭素環を指す。縮合炭素環のそれぞれの環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。例示的な一実施形態では、芳香族環、例えばフェニルが、飽和または不飽和環、例えばシクロヘキサン、シクロペンタン、またはシクロヘキセンと縮合されてよい。価数的に可能であるかぎり、飽和、不飽和、及び芳香族二環式環の任意の組み合わせが炭素環の定義に含まれる。例示的な「炭素環」としては、シクロペンタン、シクロヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，５−シクロオクタジエン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタ−３−エン、ナフタレン、及びアダマンタンが挙げられる。例示的な縮合炭素環としては、デカリン、ナフタレン、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ビシクロ［４．２．０］オクタン、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インデン、及びビシクロ［４．１．０］ヘプタ−３−エンが挙げられる。「炭素環」は、水素原子を有することができる任意の１つ以上の位置で置換されてよい。
【０１０６】
「シクロアルキル」基は、完全に飽和した環状炭化水素である。「シクロアルキル」には、単環式及び二環式環が含まれる。一般的に、単環式シクロアルキル基は、特に定義されないかぎり、３個〜約１０個の炭素原子、より一般的には３個〜８個の炭素原子を有する。二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。シクロアルキルには、１個、２個、または３個以上の原子が２個の環で共有された二環式分子が含まれる。「縮合シクロアルキル」なる用語は、環のそれぞれが他方の環と２個の隣接原子を共有する二環式シクロアルキルを指す。縮合二環式シクロアルキルの第２の環は、飽和環、不飽和環、及び芳香族環から選択することができる。「シクロアルケニル」基は、１個以上の二重結合を有する環状炭化水素である。
【０１０７】
本明細書で使用するところの「カルボシクリルアルキル」なる用語は、カルボシクリル基で置換されたアルキル基を指す。
【０１０８】
「カーボネート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基：−ＯＣＯ２−Ｒ１００（式中、Ｒ１００はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１０９】
本明細書で使用するところの「カルボキシ」なる用語は、式：−ＣＯ２Ｈにより表される基を指す。
【０１１０】
本明細書で使用するところの「エステル」なる用語は、基：−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１００（式中、Ｒ１００はヒドロカルビル基を表す）を指す。
【０１１１】
本明細書で使用するところの「エーテル」なる用語は、酸素を介して別のヒドロカルビル基に結合されたヒドロカルビル基を指す。したがって、ヒドロカルビル基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−でありうる。エーテルは、対称的または非対称的でありうる。エーテルの例としては、これらに限定されるものではないが、複素環−Ｏ−複素環、及びアリール−Ｏ−複素環が挙げられる。エーテルには、一般式：アルキル−Ｏ−アルキルにより表すことができる「アルコキシアルキル」基が含まれる。
【０１１２】
本明細書で使用するところの「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語はハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ、及びヨードが含まれる。
【０１１３】
本明細書で使用するところの「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」なる用語は、ヘタリール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１１４】
本明細書で使用するところの「ヘテロアルキル」なる用語は、２個のヘテロ原子が隣接しない、炭素原子と少なくとも１個のヘテロ原子の飽和または不飽和鎖を指す。
【０１１５】
本明細書で使用するところの「ヘテロアルキルアミノ」なる用語は、ヘテロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１１６】
「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」なる用語には、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の芳香族単環式構造、好ましくは５〜７員環、より好ましくは５〜６員環が含まれる。「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」なる用語には、２個の隣接した環で２個以上の炭素が共通している２個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、環の少なくとも１つはヘテロ芳香族であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロアリール基としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジンなどが挙げられる。
【０１１７】
本明細書で使用するところの「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外の任意の元素の原子を意味する。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄である。
【０１１８】
「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」なる用語は、その環構造が少なくとも１個のヘテロ原子、好ましくは１個〜４個のヘテロ原子、より好ましくは１個または２個のヘテロ原子を含む、置換または非置換の非芳香族環構造、好ましくは３〜１０員環、より好ましくは３〜７員環を指す。「ヘテロシクリル」及び「複素環式」なる用語には、２個の隣接した環で２個以上の炭素が共通している２個以上の環式環を有する多環式環系も含まれ、環の少なくとも１つは複素環式であり、例えば他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／またはヘテロシクリルであってよい。ヘテロサイクリル基としては、例えば、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン、及びラクタムなどが挙げられる。ヘテロシクリル基はオキソ基によって置換されてもよい。例えば「ヘテロシクリル」には、ピロリジン及びピロリジノンの両方が含まれる。
【０１１９】
本明細書で使用するところの「ヘテロシクリルアミノ」なる用語は、ヘテロシクリル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１２０】
本明細書で使用するところの「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、複素環基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２１】
本明細書で使用するところの「ヘテロシクロアルキルアミノ」なる用語は、ヘテロシクロアルキル基で置換されたアミノ基を指す。
【０１２２】
本明細書中で使用される「ヒドロカルビル」なる用語は、置換基＝Ｏも置換基＝Ｓも有さず、一般的には少なくとも１個の炭素−水素結合と主として炭素の主鎖を有するがヘテロ原子を含んでもよい、炭素原子を介して結合した基を指す。従って、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル、及びトリフルオロメチルなどの基は本出願の目的においてヒドロカルビルとみなされるが、アセチル（結合炭素上に置換基＝Ｏを有する）及びエトキシ（炭素ではなく、酸素を介して結合している）などの置換基はヒドロカルビルとみなされない。ヒドロカルビル基としては、これらに限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びその組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
本明細書で使用するところの「ヒドロキシアルキル」なる用語は、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。
【０１２４】
アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシなどの化学部分とともに使用される場合、「低級」なる用語は、置換基に１０個以下、好ましくは６個以下の非水素原子が含まれる基を含むものとする。「低級アルキル」とは例えば、１０個以下、好ましくは６個以下の炭素原子を含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、例えばヒドロキシアルキル及びアラルキル(その場合、例えばアルキル置換基中の炭素原子を数える際にアリール基中の原子は数えない)といった記載におけるように、それらが単独で示されるかまたは他の置換基と組み合わせて示されるかによらず、本明細書で定義されるアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアルコキシ置換基は、それぞれ低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、または低級アルコキシである。
【０１２５】
本明細書で使用するところの「オキソ」なる用語は、カルボニル基を指す。オキソ置換基が例えばオキソ置換シクロアルキル基（例えば３−オキソ−シクロブチル）のようにオキソ置換基がなければ飽和している基に存在する場合、置換された基はそれでも飽和基であるものとする。ある基が「オキソ」基によって置換されていると言われる場合、これはカルボニル部分（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−）が、メチレン単位（すなわち−ＣＨ２−）を置き換えていることを意味しうる。
【０１２６】
「ポリシクリル」、「多環」、及び「多環式」なる用語は、２個の隣接した環で２個以上の原子が共通している（例えば環が「縮合環」である）２個以上の環（例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／またはヘテロシクリル）を指す。多環の環のそれぞれは、置換されても非置換でもよい。特定の実施形態では、多環のそれぞれの環は、環内に３個〜１０個、好ましくは５個〜７個の原子を含む。
【０１２７】
「シリル」なる用語は、３個のヒドロカルビル部分が結合したケイ素部分を指す。
【０１２８】
「置換された」なる用語は、主鎖の１個以上の炭素上の水素を置換している基を有する部分を指す。「置換」または「〜で置換された」とは、かかる置換が置換された原子と置換基との可能な価数に基づいたものであり、置換が安定した化合物（例えば、転位、環化、脱離などによって自然に変化しない）を生じるという、暗黙の条件を含むことが理解されよう。本明細書で使用するところの「置換された」なる用語には、有機化合物のすべての可能な置換基が含まれることが想到される。広義の一態様において、可能な置換基には、有機化合物の非環式及び環式、分枝及び非分枝、炭素環式及び複素環式、芳香族及び非芳香族の置換基が含まれる。可能な置換基は、適当な有機化合物について１つ以上であってよく、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、及び／またはヘテロ原子の価数を満たす本明細書に述べられる有機化合物のあらゆる可能な置換基を有することができる。置換基としては、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(カルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシルなど)、チオカルボニル(チオエステル、チオアセテート、またはチオホルメートなど)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分などの本明細書に述べられる任意の置換基が挙げられる。当業者には、それが適当であれば、置換基はそれ自体が置換されてもよい点は理解されよう。特に「非置換」であると断らないかぎり、本明細書において化学部分という言及には置換物が含まれるものと理解される。例えば「アリール」基または部分には、置換物及び非置換物の両方が暗黙のうちに含まれる。
【０１２９】
「サルフェート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基：−ＯＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【０１３０】
「スルホンアミド」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、一般式：
【化１７】
2019535815.tif 000019
（式中、Ｒ９及びＲ１０は独立して、水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはＲ９とＲ１０とは介在原子（複数可）と共に環構造中に４〜８個の原子を有する複素環を形成する）により表される基を指す。
【０１３１】
「スルホキシド」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基：−Ｓ（Ｏ）−Ｒ１００（式中、Ｒ１００はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１３２】
「スルホネート」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基：ＳＯ３Ｈ、または薬学的に許容されるその塩を指す。
【０１３３】
「スルホン」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、基：−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ１００（式中、Ｒ１００はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１３４】
本明細書で使用するところの「チオアルキル」なる用語は、チオール基で置換されたアルキル基を指す。
【０１３５】
本明細書で使用するところの「チオエステル」なる用語は、基：−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１００または−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１００（式中、Ｒ１００はヒドロカルビルを表す）を指す。
【０１３６】
本明細書で使用するところの「チオエーテル」なる用語はエーテルと等価であるが、この場合、酸素が硫黄で置換されたものである。
【０１３７】
「尿素」なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、一般式：
【化１８】
2019535815.tif 000020
（式中、Ｒ９０及びＲ１００は独立して水素またはアルキルなどのヒドロカルビルを表すか、またはそれぞれのＲ９０はＲ１００及び介在原子（複数可）と共に環構造に４〜８個の原子を有する複素環を形成する）により表すことができる。
【０１３８】
「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合される際に官能基の反応性を遮蔽、低減または抑制する原子群を指す。一般的に、保護基は、合成過程において必要に応じて選択的に除去することができる。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄ  Ｅｄ．，１９９９，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ  ａｎｄ  Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｖｏｌｓ．１−８，１９７１−１９９６，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹにみることができる。代表的な窒素保護基としては、これらに限定されるものではないが、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチル及び置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、及びニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられる。代表的なヒドロキシル保護基としては、これらに限定されるものではないが、ベンジル及びトリチルエーテルなどの、ヒドロキシル基がアシル化（エステル化）またはアルキル化されたもの、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳまたはＴＩＰＳ基）、グリコールエーテル、例えばエチレングリコール及びプロピレングリコール誘導体、ならびにアリルエーテルが挙げられる。
【０１３９】
本明細書中で使用するところの、疾患または病態を「予防」する治療薬とは、統計学的試料において、処理試料における疾患もしくは病態の発生を非処理のコントロール試料に対して低減するか、または疾患もしくは病態の１つ以上の症状の発症を未処理のコントロール試料に対して遅らせるかもしくはその重症度を低減させる化合物のことを指す。
【０１４０】
「治療する」なる用語には、予防的及び／または治療的処置が含まれる。「予防的または治療的」処置なる用語は当該技術分野では認識されているものであり、本発明の組成物の１つ以上をホストに投与することを含む。治療薬が望ましくない状態（例えば疾患またはホスト動物の他の望ましくない状態）の臨床症状が出現する前に投与される場合にはその治療薬は予防的（すなわち、ホストを望ましくない状態の発現から保護する）であるのに対して、望ましくない状態の出現後に投与される場合には治療薬は治療的（すなわち、既存の望ましくない状態またはその副作用を低減、改善、もしくは安定させることを目的とする）である。
【０１４１】
「プロドラッグ」なる用語には、生理的条件下で本発明の治療活性を有する物質（例えば式Ｉの化合物）に変換される化合物が含まれるものとする。プロドラッグの一般的な製造方法の１つは、生理条件下で加水分解されて所望の分子を生じる１つ以上の選択された部分を付与することである。他の実施形態では、プロドラッグはホスト動物の酵素活性により変換される。例えば、エステルまたはカルボン酸塩（例えばアルコールまたはカルボン酸のエステルまたはカルボン酸塩）は本発明の好ましいプロドラッグである。特定の実施形態では、上記に示した製剤中の式Ｉの化合物の一部またはすべてのものを、対応する適当なプロドラッグに置き換えることができる（例えば、親化合物中のヒドロキシルをエステルまたはカルボン酸塩として与えるか、または親化合物中に存在するカルボン酸をエステルとして与えるような場合）。
【実施例】
【０１４２】
実施例１：化学
酵母ツーハイブリッドスクリーンを用いてＮＣＩの小分子阻害物質ライブラリからのおよそ１５０，０００種の化合物のパイロットスクリーニングを行い、ＤＥＰＴＯＲ−ｍＴＯＲ相互作用を特異的に阻害した４つの化合物（「ヒット」）を同定した（図１）。これら４つのうち、最初の２つの化合物ＮＳＣ１１９０５５及びＮＳＣ１１９６７０は、極めて単純な構造であるために構造的なバリエーションについて多くの可能性を与えるものではなかった。第３の化合物ＮＳＣ１１８３０５は、バリエーションについていくつかの位置を与えるものであったが、ポリオレフィン単位は非選択的毒性を生じうることから本発明者らは共役ジエン単位に関して懸念をもった。実際、この化合物は正常な造血コロニー形成細胞に対して毒性を示し、０．５μＭと低い濃度でコロニー形成を完全に防止した（図示せず）。最後の化合物ＮＳＣ１２６４０５はコロニー形成に対して毒性は示さなかった（１０μＭと高い濃度で）が、分子作用（高いｍＴＯＲＣ１活性）及び抗ＭＭ細胞毒性（ＭＴＴアッセイ）を示した。したがって、単純に化合物Ｂと呼ぶ、図に示される最後の化合物ＮＳＣ１２６４０５を、修飾を行ってその活性を向上させることを試みる第１の化合物として選択した。
【０１４３】
化合物Ｂのすべての部分の可能な修飾を図２に示す。塩素を除去したものである、Ｂの非置換類似体は、恐らくは、アミノ基に正の電荷を与え、パークロロジエン系に負の電荷を与える強力な共鳴構造のために極めて反応性の高い求核物質であることが報告されている５ことから、置換度のより高い化合物がより安定的かつ反応性がより低いものと考え、完全非置換のシクロペンタジエン系は検討を行わなかった。一連の化合物を調製し、それらの生物活性について試験することにより、この一連の化合物について包括的な構造／活性の関係（ＳＡＲ）を確立した。
【０１４４】
最初にヒドラゾン単位を修飾し、詳細にはヒドラゾンアミンの窒素の置換基、すなわち、図２に示される化合物Ｂの上部を変えた。これらの化合物の合成は、２つの比較的簡単な経路によって実現された（スキーム１）９。すなわち、市販のヘキサクロロシクロペンタジエン１と選択されたヒドラジン単位２のＴＨＦ中での縮合は概ね極めて効果的に進行した。ヒドラジンのＨＣｌ塩を用い、塩基を加えることも可能であった６。最良の手順はしばしば、溶媒としてのピリジン中でのヒドラジンのＨＣｌ塩の使用であった。所望の化合物３は、通常、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製され、いくつかの化合物は同様に再結晶化させることもできた。親化合物Ｂはこの経路により収率６２％で調製された。いくつかのＮ−アルキル誘導体３ａ〜３ｃが調製され、また、この経路を用いてＲ１及び／またはＲ２がアリール基であるアルキルヒドラジンまたはＮ−アミノアニリン２のいずれかを使用することによりいくつかのＮ−アリール誘導体３ｄ〜３ｌが調製された。化合物３ａ〜３ｌは概して非常に濃い色、例えば暗橙色または暗赤色であった７。
【化１９】
2019535815.tif 000021
スキーム１．試薬及び条件：（ａ）２遊離型、ＴＨＦ、２２℃、（ｂ）２ＨＣｌ塩、ＴＥＡ、ＴＨＦ、２２℃、（ｃ）２ＨＣｌ塩、ピリジン、２２℃。
【０１４５】
次に、いくつかのＮ−モノ及びジ−アシル誘導体を調製した。４ａ〜４ｆ（スキーム２）を参照されたい９。モノアシル化合物４ａ、４ｃ〜４ｄは、示されるように、塩基の存在下で親化合物Ｂの酸無水物またはアシルクロリドのいずれかによる選択的モノアシル化により合成された。２当量のアシルクロリドをＢ及び塩基と反応させた場合、ジアシル化誘導体４ｂ、４ｅ〜４ｆが得られた。また、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートまたは対応するアルキルオキシカルボニルクロリドを使用してＢからいくつかのＮ−モノ−カルバモイル誘導体４ｇ〜４ｉが調製された。
【化２０】
2019535815.tif 000022
スキーム２．試薬及び条件：（ａ）（ＲＣＯ）２ＯまたはＲＣＯＣｌ、ＴＥＡ、ＴＨＦ、２２℃、０．５〜３時間、（ｂ）（ＲＯＣＯ）２ＯまたはＲＯＣＯＣｌ、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、０〜２２℃、１６〜２４時間。
【０１４６】
ジクロロアルケン単位を有する化合物はいくらかの非特異的毒性を示す可能性がある懸念があることから、テトラクロロシクロペンタジエン環系の代わりに数個の環状及び非環状部分を導入した（スキーム３）１０、１１。本発明者らの基質の範囲を更に広げるため、分子の下部の修飾を行った。単純なケトン、フルオレノン、及びキサントン５と、ヒドラジンまたはヒドラジンＨＣｌ塩及びＫＯＨとを還流エタノール中で反応させることにより、ヒドラゾン６ａ１０、６ｂ１１、及び６ｄを調製した。ベンゾフェノンヒドラジン６ｃは市販のものを用いた。Ｎ−Ｂｏｃ誘導体６ｅは、６ａから、ヒドラジンをジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及びピリジン及びＤＭＡＰでＴＨＦ中で処理することにより調製した１２。ヒドラゾン６ａ〜６ｅの収率は概ね極めて良好であった。インダノン、シクロペンタノン、及びアセトフェノンの非置換ヒドラゾンも調製されたが、これらの化合物は二量体アジンへの転位に対して不安定であった８。
【化２１】
2019535815.tif 000023
スキーム３．試薬及び条件：（ａ）Ｎ２Ｈ４、ＥｔＯＨまたはトリエチレングリコール（ＴＥＧ）、還流、（ｂ）Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ  ＨＣｌ、ＫＯＨ、ＥｔＯＨ、還流、（ｃ）６ａ、ジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＨＦ、０〜２２℃、３時間。
【０１４７】
最後に、ヘキサクロロシクロペンタジエン１からオキシム誘導体７ａ及びジメトキシ類似体７ｂを調製した（スキーム４）１３。
【化２２】
2019535815.tif 000024
スキーム４．試薬及び条件：（１）ヒドロキシルアミンＨＣｌ、ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、還流、８時間、（ｂ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ、２２℃、１８時間。
【０１４８】
実施例２：化学合成
本発明の化合物を調製するための方法で用いられる一般的手順について以下に述べる。
【０１４９】
反応はすべて、特に指定しないかぎりは開放空気条件下で行った。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、アルゴン雰囲気下でベンゾフェノンケチルラジカルから蒸留した。メタノール、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、及びトリエチルアミン（ＴＥＡ）をアルゴン雰囲気下で水素化カルシウムから蒸留した。ヘキサクロロシクロペンタジエンは中華人民共和国のＣｈｅｍｉｅｌｉｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．より購入し、さまざまなヒドラジンを、純度９５％以上でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、及びＴＣＩより購入し、他のすべての溶媒または試薬は必要に応じて文献の手順にしたがって精製した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で５００ＭＨｚで記録し、重溶媒のシグナル（ＣＨＣｌ３  δ７．２６；ＤＭＳＯ  δ２．４８ｐｐｍ）に対して報告した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは以下のように報告した。すなわち、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度、結合定数、（Ｈｚ）、及び積分値。分裂パターンは以下のように指定する。すなわち、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ｔｄ＝ダブレットのトリプレット、ｔｔ＝トリプレットのトリプレット、ｑｄ＝ダブレットのカルテット、ｑｔ＝トリプレットのカルテット、ｍ＝マルチプレット、及びｂｒ＝ブロード。１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で１２５ＭＨｚで記録し、重溶媒のシグナル（ＣＨＣｌ３  δ７７．０；ＤＭＳＯ  δ４０．０ｐｐｍ）に対して報告した。１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ分光計で３７６．３ＭＨｚで記録し、ベンゼン中の外部Ｆｒｅｏｎ−１１３（δ−７３．７５ｐｐｍ）に対して報告した。１３Ｃ及び１９Ｆ  ＮＭＲスペクトルのデータは、化学シフトの値で報告する。化学シフトは、パーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ、δ）で報告する。融点は、Ｂｕｃｈｉ  Ｂ−５４５融点測定装置で得たものを補正せずに用いる。反応は、紫外線（２５４及び３６５ｎｍ）下でシリカゲルＴＬＣプレートを用いて監視した後、ニンヒドリンまたはリンモリブデン酸染色溶液によって可視化した。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル６０、２３０〜４００メッシュで行った。ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳスペクトルは、ＩＤ−ＣＵＢＥイオン源及びＶａｐｕｒ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＩｏｎＳｅｎｓｅ）を備えたＴｈｅｒｍｏ  Ｅｘａｃｔｉｖｅ  Ｐｌｕｓ  ＭＳＤ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で得た。イオン源及びＭＳＤはいずれもＥｘｃａｌｉｂｕｒ、バージョン３．０により制御した。化合物の純度は、高磁場プロトン及びカーボンＮＭＲによってアッセイし、９５％以上であった。
【０１５０】
（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（Ｂ）。ヘキサクロロ−シクロペンタジエン（１．６ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ヒドラジン一水和物（１．４５ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で１０分間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物Ｂ（１．４４ｇ、６２％）を赤褐色固体として得た。Ｒｆ＝０．４（ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １８７−１８９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ１０．６７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），９．９３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．０９（ｂｒ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ＭＨｚ）δ１２９．２，１２５．６，１１９．８，１１８．２，１０４．２；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１３２．７，１３１．２，１２４．６，１１９．５，１０５．８ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ   Ｃ５Ｈ３Ｃｌ４Ｎ２として、実測値:［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３０．８８６７２，計算値：２３０．９０４４８。
【０１５１】
アルキル及びアリールヒドラゾンの代表的な合成手順
方法Ａ．１，１−ジメチル−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ａ） 。ヘキサクロロシクロペンタジエン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ｕｎｓｙｍ−ジメチルヒドラジン（０．２３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物３ａ（２５４ｍｇ、９８％）を暗褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．４５ （ヘキサン／酢酸エチル，３：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ ６９−７１ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ３．５９ （ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １２９．５，１２８．４，１２１．８，１１９．４，１０３．０，５０．５ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ７Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５８．９３４４８ ，計算値：２５８．９３６３４．
【０１５２】
１−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）−２−フェニルヒドラジン（３ｄ）。暗褐色固体（収率９４％）：Ｒｆ ＝ ０．６５ （ヘキサン／酢酸エチル，３：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １３０−１３１ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．７ （ｓ，１Ｈ），７．４０ （ｔｄ，Ｊ ＝ ７．５，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１５ （ｔｔ，Ｊ ＝ ７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４１．４，１３０．９４，１３０．９１，１２９．７，１２４．９，１２３．９，１１９．４，１１５．１，１０４．９ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ７Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３０６．９１７５４，計算値：３０６．９３６３４．
【０１５３】
１−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラジン（３ｇ）。赤褐色固体（収率４６％）：Ｒｆ ＝ ０．４５ （ヘキサン／酢酸エチル，１０：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １４６−１４８ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．６９ （ｓ，１Ｈ），７．５３−７．５２ （ｍ，３Ｈ），７．３８ （ｄ，Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４２．０，１３２．２ （ｑ，ＪＣＦ ＝ ３２．０ Ｈｚ，１Ｃ），１３０．３，１２６．９，１２５．２，１２４．８，１２２．６，１２１．１ （ｑ，ＪＣＦ ＝ ３．５ Ｈｚ，１Ｃ），１１９．８，１１７．９，１１１．７ （ｑ，ＪＣＦ ＝ ３．８ Ｈｚ，１Ｃ），１０５．４；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３７６ ＭＨｚ，１Ｈ−ｄｃ）δ −６２．９０ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ４Ｆ３Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．９０４９２，計算値：３７４．９２３７２．
【０１５４】
１−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）−２−（ｍ−トリル）ヒドラジン（３ｈ）。赤褐色固体（収率３２％）：Ｒｆ ＝ ０．６５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １３９−１４１ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １１．５５ （ｓ，１Ｈ），７．３６ （ｓ，１Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．００ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４１．４，１３９．８，１３０．８，１３０．７，１２９．５，１２５．９，１２３．７，１１９．３，１１５．６，１１２．３，１０４．８，２１．５ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２０．９３２７７，計算値：３２０．９５１９９．
【０１５５】
方法Ｂ．１−シクロヘキシル−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｂ）。シクロヘキシルヒドラジンＨＣｌ（５２７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、３．５当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に懸濁した懸濁液にトリエチルアミン（０．４９ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。ヘキサクロロシクロペンタジエン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に加えた溶液に上記で生成されたシクロヘキシルヒドラジンの遊離型を室温での濾過によって加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）により精製して所望の生成物３ｂ（６０ｍｇ、１９％）を赤褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサンのみ）；ｍｐ ７９−８１ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １０．３６ （ｄ，Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１−３．５６ （ｍ，１Ｈ），１．９３−１．８９ （ｍ，２Ｈ），１．７６−１．７２ （ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５６ （ｍ，１Ｈ），１．５３ （ｑｄ，Ｊ ＝ １２．５，３．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．３１ （ｑｔ，Ｊ ＝ １２．５，３．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．１３ （ｑｔ，Ｊ ＝ １２．５，３．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ ＭＨｚ）δ １２７．３，１２４．６，１１８．７，１１７．２，１０３．５，６１．４，３１．６，２５．３，２４．７ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．９６４６０，計算値：３１２．９８３２９．
【０１５６】
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｃ）。赤色固体（収率５％）：Ｒｆ ＝ ０．４ （ヘキサンのみ）；ｍｐ ８０−８２ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ ９．９８ （ｓ，１Ｈ），１．３４ （ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １２７．３，１２５．１，１１９．１，１１７．３，１０３．９，５９．２，２８．２ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ１１Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８６．９６５９４，計算値：２８６．９６７６４．
【０１５７】
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｆ）。褐色固体（収率１６％）：Ｒｆ ＝ ０．６ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １８８−１９０ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．５２ （ｓ，１Ｈ），７．２２ （ｄ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０ （ｔ，Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ，１Ｈ；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４３．３，１３６．２，１３３．０，１３２．７，１２５．７，１２４．３，１１９．９，１１３．４，１０５．６ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ５Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３７４．８３９５７，計算値：３７４．８５８３９．
【０１５８】
方法Ｃ．１−（３−フルオロフェニル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｅ）。ヘキサクロロシクロペンタジエン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした溶液に３−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（２４４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）により精製して所望の生成物３ｅ（２１２ｍｇ、６５％）を褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．６ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １３４−１３６ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．６３ （ｓ，１Ｈ），７．３３ （ｄｔ，Ｊ ＝ ６．５，８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｄｔ，Ｊ ＝ １０．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０１ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８３ （ｔｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６３．８ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４５．３ Ｈｚ，１Ｃ），１４３．２ （ｄ，ＪＣＦ ＝ １０．４ Ｈｚ，１Ｃ），１３１．９，１３１．７，１３１．０ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．４ Ｈｚ，１Ｃ），１２４．８，１１９．７，１１１５．（ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．５ Ｈｚ，１Ｃ），１１０．７ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２．９ Ｈｚ，１Ｃ），１０５．３，１０２．３ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２６．８ Ｈｚ，１Ｃ）；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３７６ ＭＨｚ，１Ｈ−ｄｃ）δ −１１０．４２ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ４ＦＮ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．９０８１４，計算値：３２４．９２６９１．
【０１５９】
１−（３−メトキシフェニル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｉ）。赤褐色固体（収率５０％）：Ｒｆ ＝ ０．４ （ヘキサン／酢酸エチル，１０：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２３−１２５ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．６６ （ｓ，１Ｈ），７．２７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６ （ｓ，１Ｈ），６．８４ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６１．０，１４２．７，１３１．０，１３０．９，１３０．５，１２４．０，１１９．４，１１０．７，１０７．７，１０５．０，１００．６，５５．４ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ８Ｃｌ４Ｎ２Ｏとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３６．９２８０１，計算値：３３６．９４６９０．
【０１６０】
１−（２−フルオロフェニル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｊ）。赤褐色固体（収率５２％）：Ｒｆ ＝ ０．６ （ヘキサン／酢酸エチル，２０：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２０−１２２ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １１．１６ （ｓ，１Ｈ），７．６５ （ｔ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３６ （ｄｄ，Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０ （ｄｄ，Ｊ ＝ １２．５，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．３２ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １５１．１ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４２．４ Ｈｚ，１Ｃ），１３２．７，１３１．８，１３０．１，（ｄ，ＪＣＦ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｃ），１２５．３ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．５ Ｈｚ，１Ｃ），１２４．８，１２４．６ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ７．３ Ｈｚ，１Ｃ），１１９．５，１１５．６，１１５．５ （ｄ，ＪＣＦ ＝ １７．４ Ｈｚ，１Ｃ），１０５．６；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３７６ ＭＨｚ，１Ｈ−ｄｃ）δ −１３５．１６ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ４ＦＮ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．９０７７５，計算値：３２４．９２６９１．
【０１６１】
１−（４−フルオロフェニル）−２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（３ｋ）。褐色固体（収率４８％）：Ｒｆ ＝ ０．６ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １４７−１４９ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １１．６４ （ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５６ （ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６ （ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６０．０ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４３．３ Ｈｚ，１Ｃ），１３７．８，１３１．０，１３０．９，１２４．１，１１９．４，１１６．５ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２３．１ Ｈｚ，１Ｃ），１１６．４ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ７．９ Ｈｚ，１Ｃ），１０４．９；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３７６ ＭＨｚ，１Ｈ−ｄｃ）δ −１１７．４４ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ４ＦＮ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３２４．９０５９３，計算値：３２４．９２６９１．
【０１６２】
２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）−１，１−ジフェニルヒドラジン（３ｌ）。暗赤色固体（収率７８％）：Ｒｆ ＝ ０．６ （ヘキサン／酢酸エチル，１０：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２８−１３０ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ ７．４８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，４Ｈ），７．３７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ ＭＨｚ）δ １４６．５，１３２．２，１３１．７，１３０．４，１２８．３，１２３．６，１２３．０，１２１．７，１０６．４ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１７Ｈ１０Ｃｌ４Ｎ２として、実測値：［Ｍ］＋３８１．９５６１６，計算値：３８１．９５９８１．
【０１６３】
モノ及びジアシルヒドラゾンの代表的な合成手順
方法Ａ．Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ベンゾヒドラジド（４ａ）。（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（Ｂ、１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、無水安息香酸（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びトリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）を氷浴中で滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物４ａ（２３９ｍｇ、７１％）を褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．４５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １７０−１７２ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １１．９８ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．６９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ− ｄ６，１２５ ＭＨｚ）δ １６４．８，１４０．８，１３５．０，１３３．７，１３２．１，１２９．５，１２９．３，１２８．７，１２０．８，１０９．７ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１２Ｈ７Ｃｌ４Ｎ２Ｏとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３４．９１２３９，計算値：３３４．９３１２５．
【０１６４】
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ベンゾヒドラジド（４ｂ）。暗褐色固体（収率５２％）：Ｒｆ ＝ ０．６５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２３−１２４ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ７．１５ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，１．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８ （ｔｔ，Ｊ ＝ ７．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５６ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６２．１，１５１．０，１４９．４，１３７．７，１３４．４，１３２．６，１３２．５，１３０．６，１３０．０，１２８．９，１２８．８，１２８．１，１２７．６，１２０．２，１１２．４ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１１Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４３８．９３７０２，計算値：４３８．９５７４７．
【０１６５】
Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）アセトヒドラジド（４ｃ）。褐色固体（収率８９％）：Ｒｆ ＝ ０．７ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １４５−１４７ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．６２ （ｓ，１Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １７３．６，１３６．３，１３５．１，１２９．１，１２０．９，１０７．５，１９．６ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ７Ｈ４Ｃｌ４Ｎ２Ｏとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２７２．８９７２２，計算値：２７２．９１５６０．
【０１６６】
Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ピバロヒドラジド（４ｄ）。赤褐色固体（収率７１％）：Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １５６−１５８ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １１．１７ （ｓ，１Ｈ），１．２４ （ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ ＭＨｚ）δ １７５．４，１３９．５，１３４．５，１２８．７，１２０．７，１０９．３，３９．３，２７．０ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ４Ｎ２Ｏとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１４．９４３１４，計算値：３１４．９６２５５．
【０１６７】
４−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ベンゾヒドラジド（４ｅ）。褐色固体（収率６７％）：Ｒｆ ＝ ０．７５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２６−１２８ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ８．１７ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．５，５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．０３ （ｄｄ，Ｊ ＝ ９．０，５．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２０ （ｔ，Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．１７ （ｔ，Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６６．６ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２５５．４ Ｈｚ，１Ｃ），１６５．５ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２５３．５ Ｈｚ，１Ｃ），１６１．１，１５０．９，１４９．９，１３８．０，１３３．４ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．６ Ｈｚ，１Ｃ），１３２．８，１３０．６ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．０ Ｈｚ，１Ｃ），１２６．２ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ３．０ Ｈｚ，１Ｃ），１２３．７ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２．９ Ｈｚ，１Ｃ），１２０．２，１１６．３ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｃ），１１６．２ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．３ Ｈｚ，１Ｃ），１１２．３；１９Ｆ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，３７６ ＭＨｚ，１Ｈ−ｄｃ）δ −１０２．４２，−１０５．３７ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ９Ｃｌ４Ｆ２Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４７４．９１９７３，計算値：４７４．９３８６２．
【０１６８】
４−メチル−Ｎ−（４−メチルベンゾイル）−Ｎ’−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ベンゾヒドラジド（４ｆ）。褐色固体（収率４８％）：Ｒｆ ＝ ０．７５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １４７−１４９ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ８．０３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．２７ （ｄ，Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．４６ （ｓ，３Ｈ），２．４２ （ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６２．２，１５１．８，１４９．４，１４５．３，１４３．３，１３７．５，１３２．３，１３０．７，１２９．７，１２９．５，１２８．２，１２７．４，１２７．９，１２０．２，１１２．３ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ２１Ｈ１５Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋４６６．９７０１３，計算値：４６６．９８８７７．
【０１６９】
方法Ｂ．ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（４ｇ）。（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン（Ｂ、１１６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４−ジメチルアミノピリジン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で加え、混合物を氷浴中で冷却した。この混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にまで昇温させ、室温で１６時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，２０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物４ｈ（９０ｍｇ、５４％）を橙色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １０８−１１０ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．２２ （ｓ，１Ｈ），１．５６ （ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １５０．５，１３５．９，１３５．７，１２８．２，１２１．４，１０７．２，８４．２，２８．０ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１０Ｈ１１Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３３０．９５３１９，計算値：３３０．９５７４７．
【０１７０】
プロパ−２−イン−１−イル ２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（４ｈ）。赤色固体（１９％及び３０％ＲＳＭ）：Ｒｆ ＝ ０．５（ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １７０−１７２ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．３７ （ｓ，１Ｈ），４．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．５８ （ｔ，Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １５１．３，１３７．４，１３６．９，１２９．２，１２１．５，１０７．４，７６．５，７６．３，５４．６ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ９Ｈ５Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３１２．９０６９８，計算値：３１２．９１０５２
【０１７１】
２−メチルブタ−３−イン−２−イル ２−（パークロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−イリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（４ｉ）。赤色固体（収率５０％）：Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １４３−１４５ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ １０．２７ （ｓ，１Ｈ），２．６２ （ｓ，１Ｈ），１．８０ （ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４９．９，１３６．６，１３６．２，１２８．６，１２１．５，１０７．３，８３．５，７５．２，７３．６，２８．９ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋３４０．９８９３８，計算値：３４０．９４１８２．
【０１７２】
（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）ヒドラジン（６ａ）。フルオレン−９−オン（３６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で滴下した。反応混合物を６時間還流した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物６ａ（３１５ｍｇ、８１％）を黄色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．１５ （ヘキサン／酢酸エチル，１０：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １５２−１５４ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ７．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．２９ （ｄ，３Ｈ），６．４１ （ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １４５．６，１４１．３，１３８．６，１３７．７，１３０．２，１２９．７，１２８．５，１２７．９，１２７．７，１２５．５，１２０．８，１２０．５，１１９．５ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋１９５．０９０８８，計算値：１９５．０９２２２．
【０１７３】
（９Ｈ−キサンテン−９−イリデン）ヒドラジン（６ｂ）。黄色固体（収率２１％）：Ｒｆ ＝ ０．３ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １２６−１２８ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ８．３２ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．９１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０ （ｍ，２Ｈ），７．２１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５ （ｍ，２Ｈ），５．８０ （ｂｒ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １５４．０，１５１．８，１３５．９，１３０．８，１２９．４，１２７．４，１２４．１，１２３．９，１２３．３，１２２．６，１１８．２，１１７．５，１１６．５ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ２Ｏとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２１１．０８５２１，計算値：２１１．０８７１４．
【０１７４】
１−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）−２−（３−フルオロフェニル）ヒドラジン（６ｄ）。３−フルオロフェニルヒドラジンＨＣｌ（３２５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、２．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（０．２９ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、２．１当量）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。反応混合物にフルオレン−９−オン（１８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、２４時間還流した。完了後、混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及び食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物６ｄ（２４２ｍｇ、８４％）を褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．４ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １５９−１６１ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ８．８０ （ｓ，１Ｈ），７．９０−７．８８ （ｍ，１Ｈ），７．８３ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６５ （ｍ，１Ｈ），７．４５ （ｔｄ，Ｊ ＝ ７．５，０．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２７ （ｍ，４Ｈ），７．１８ （ｄｔ，Ｊ ＝ １１．０，２．５，１Ｈ），６．９８ （ｄｄ，Ｊ ＝ ８．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．６８ （ｔｄ，Ｊ ＝ ８．５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １６４．０ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２４２．８ Ｈｚ，１Ｃ），１４６．２ （ｄ，ＪＣＦ ＝ １０．６ Ｈｚ，１Ｃ），１４１．５，１４１．０，１３８．１，１３７．７，１３０．５ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ９．８ Ｈｚ，１Ｃ），１３０．１，１２９．８，１２８．５，１２８．０，１２７．６，１２４．４，１２１．１，１２０．９，１１９．６，１０９．３ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２．５ Ｈｚ，１Ｃ），１０８．２ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２１．６ Ｈｚ，１Ｃ），１０１．０ （ｄ，ＪＣＦ ＝ ２６．５ Ｈｚ，１Ｃ）ｐｐｍ ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１９Ｈ１４ＦＮ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２８９．１１２５４，計算値：２８９．１１３５５．
【０１７５】
ｔｅｒｔ−ブチル  ２−（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）ヒドラジン−１−カルボキシレート（６ｅ）。（９Ｈ−フルオレン−９−イリデン）ヒドラジン（６ａ、９７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ピリジン（０．０４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、０．２当量）を室温で加え、混合物を氷浴で冷却した。この混合物に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１６４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かした混合物を０℃で滴下した。氷浴を外し、反応混合物を室温にまで昇温させ、室温で３時間攪拌した後、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及び食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物６ｅ（９６ｍｇ、６５％）を黄色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １０６−１０７ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ８．８５ （ｓ，１Ｈ），７．９３ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９ （ｄ，Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．６１ （ｄ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３５ （ｍ，２Ｈ），７．３１ （ｔ，Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．６１ （ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １５２．８，１４６．１，１４２．４，１３９．１，１３７．１，１３０．９，１２９．９，１２９．８，１２８．３，１２７．９，１２５．３，１２２．３，１２０．９，１１９．５，８２．４，２８．３ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２Ｏ２として、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２９５．１４３５３，計算値：２９５．１４３５３．
【０１７６】
２，３，４，５−テトラクロロシクロペンタ−２，４−ジエン−１−オン  オキシム（７ａ）。５０ｍＬ丸底フラスコ中のヒドロキシアミンＨＣｌ（４１７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ、６．０当量）に、メタノール（５ｍＬ）及び水酸化カリウム（３３７ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ、６．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液を室温で加え、混合物を１時間攪拌した。次いで得られたＫＣｌを濾過し、ヒドロキシルアミン溶液をヘキサクロロシクロペンタジエン（０．１６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に滴下し、混合物を６時間還流した。すべてのヘキサクロロシクロペンタジエンが消費された後、混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物７ａ（８０ｍｇ、３４％）を赤褐色固体として得た。Ｒｆ ＝ ０．５ （ヘキサン／酢酸エチル，５：１，ｖ／ｖ）；ｍｐ １７８−１８０ ℃；１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ ＭＨｚ）δ １４．５２ （ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６，１２５ ＭＨｚ）δ １４５．８，１３４．２，１２８．３，１１９．０，１０９．３ ｐｐｍ；ＤＡＲＴ−ＨＲＭＳ Ｃ５ＨＣｌ４ＮＯとして、実測値：［Ｍ＋Ｈ］＋２３１．８７０４５，計算値：２３１．８８９０５．
【０１７７】
１，２，３，４−テトラクロロ−５，５−ジメトキシシクロペンタ−１，３−ジエン（７ｂ）。ヘキサクロロシクロペンタジエン（０．４８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（３７０ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ、２．２当量）のメタノール（５ｍＬ）溶液を３０分間にわたって室温で滴下した。混合物を１８時間攪拌し、混合物を砕いた氷（７０ｍＬ）に注いだ。氷が溶けた後、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）及びＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，１０：１、ｖ／ｖ）により精製して所望の生成物７ｂ（２３０ｍｇ、２９％）を明褐色油状物として得た。Ｒｆ ＝ ０．１５ （ヘキサン／酢酸エチル，１０：１，ｖ／ｖ）；１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，５００ ＭＨｚ）δ ３．３４ （ｓ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３，１２５ ＭＨｚ）δ １２９．４，１２８．５，１０４．８，５１．９ ｐｐｍ．
【０１７８】
実施例３−生物学的結果及び考察
第１の類似体群３ａ〜３ｆ及び４ａ〜４ｂを、ＴＯＲＣ１活性についてのアッセイで親化合物Ｂと比較した。８２２６細胞株は顕著なＤＥＰＴＯＲの過剰発現を示す１，３ことから、この細胞株をこれらの実験で用いた。ｍＴＯＲに対して、ｍＴＯＲ阻害物質であるＤＥＰＴＯＲの結合を阻止する薬剤として有効な薬剤はｍＴＯＲキナーゼ活性を増大させるはずである。ｍＴＯＲＣ１において、ｍＴＯＲはｐ７０Ｓ６キナーゼをリン酸化する。このため、ウェスタンブロットを用いてこの二次スクリーンでｐ７０のリン酸化の誘導について試験した。各化合物を、６時間のインビトロ曝露により０．５、１、及び２ｕＭで試験した。８つすべての誘導体によるｐ７０のリン酸化の誘導は、毒性を示し、ｐ７０の分解を示したモノベンゾイル化された化合物４ａを除いて、１または２ｕＭで使用した場合に親化合物Ｂによるｐ７０のリン酸化の誘導と同等であった。しかしながら、０．５ｕＭでは、３つのＮ−アリール化合物３ｄ〜３ｆ及びジベンゾイル化された化合物４ｂは、ｐ７０のリン酸化の誘導について親化合物Ｂよりも効果的であった（図３Ａに示される選択されたイムノブロット）。これに対して、Ｎ−アルキル化合物３ａ〜３ｂは化合物Ｂと比較して有意な活性の増大は示さず、ｔｅｒｔ−ブチル化合物３ｃは穏やかな活性のみを示した。この場合もやはり、モノベンゾイル化された化合物４ａは毒性を示し、この低い濃度（０．５ｕＭ）においても相当の細胞死が認められた。毒性を示さなかったより低い濃度（０．０５〜０．２ｕＭ）での化合物４ａのフォローアップ実験ではｐ７０のリン酸化の増強は認められず、化合物４ａが非特異的な毒性を有することが示唆された。誘導体を０．５ｕＭで使用した４つの別々の実験からのｐ７０のリン酸化のデータの要約を図３Ｂに示す。これら第１の８つの誘導体を、４８時間ＭＴＴアッセイにおいて同じ８２２６細胞株に対する細胞毒性についてもスクリーニングした。これらのアッセイにおけるＩＣ５０を図３Ｂの棒グラフの下に示し、１つの実験の例を図３Ｃに示す。一般的には、各類似体で分子作用（すなわち、ｐ７０のリン酸化を増大させる能力）とそれらの抗ＭＭ細胞毒性作用との間に相関が示された。高い分子作用を示した４つの類似体（４ｂ、３ｄ、３ｅ及び３ｆ）は親化合物Ｂと比較してＩＣ５０もより低かった。これに対して、親化合物Ｂと比較してｐ７０のリン酸化の増大をほとんどまたはまったく示さなかった化合物（３ａ〜３ｃ）は、抗ＭＭ細胞毒性も増大されていなかった。上記に述べたように、化合物４ａはｐ７０のリン酸化に影響を及ぼさずに細胞毒性を示したことから、その抗ＭＭ採用は非特異的なものと考えられた。
【０１７９】
第１の類似体群３ａ〜３ｆ及び４ａ〜４ｂからの最初の結果に基づき、４つのカテゴリーで更なる類似体を設計して合成し、それらの分子活性及び抗ＭＭ細胞毒性活性をｐ７０リン酸化及びＭＴＴアッセイで評価した。ｐ７０のリン酸化は６時間処理した８２２６細胞で測定した。親化合物Ｂは、８２２６細胞を０．５ｕＭに曝露した後にｐ７０のリン酸化を誘導する効果が一貫して認められなかったため、０．５ｕＭの濃度を用いてこれらの更なる誘導体を分子活性の増大についてスクリーニングした。ＭＴＴ（４８時間）アッセイでは、８２２６細胞に加えて更なるＤＥＰＴＯＲ過剰発現ＭＭ細胞株であるＭＭ１．Ｓを用いた。一般的にＭＭ１．Ｓ細胞は、親化合物Ｂの細胞毒性活性に対して８２２６よりも感受性が低い（８２２６及びＭＭ１．ＳのＩＣ５０はそれぞれ１．３ｕＭ及び３．０ｕＭ）。すべての誘導体の構造及び生物活性を、構造的修飾によってカテゴリー分けして表１〜４に示す。
【０１８０】
【表１】
2019535815.tif 000025
【０１８１】
最初に、３つのＮ−アリール化された化合物３ｄ〜３ｆは有望な結果を示したことから、フェニル環３ｇ〜３ｉの３位に電子吸引基または電子供与基を有するアリール誘導体を調製し、ヒドラゾンに対するフェニル置換基の影響をより詳しく調べた。表１は、化合物３ａ〜３ｌのｐ７０リン酸化及びＭＴＴアッセイの結果を示す。最も活性が高かったのは３−トリフルオリメチルフェニル類似体３ｇであった。すなわち、ｐ７０リン酸化は４倍の増大を示し、８２２６及びＭＭ１．ＳＭＭ細胞株に対するＩＣ５０はそれぞれ０．１７ｕＭ及び１．０ｕＭであった。電子供与基を有する類似体３ｈ〜３ｉは、良好な活性を示さなかった。一般に、電子吸引置換基の数が多い類似体は最も高い活性を示した（例えば３ｇ及び３ｋ）。置換基の位置の影響についても検討を行った。３−フルオロ及び４−フルオロ類似体である３ｅ及び３ｋは、８２２６及びＭＭ１．Ｓ細胞株で同様のＩＣ５０を示したが、興味深い点として、４−フルオロ類似体３ｋがｐ７０リン酸化アッセイにおいてより高い活性を示したのに対して２フルオロ類似体３ｊは活性を示さなかった。最後にジフェニル類似体３ｌはまったく活性を示さなかった。
【０１８２】
【表２】
2019535815.tif 000026
【０１８３】
次に、モノ及びジアシル誘導体４ａ〜４ｆの一連の類似体、ならびにいくつかのカルバメート誘導体４ｇ〜４ｉについて検討した（表２）。モノベンゾイル化された類似体４ａは、８２２６及びＭＭ１．Ｓに対するＩＣ５０値がそれぞれ０．６及び０．８ｕＭであり、想定された非特異的毒性がＭＴＴアッセイによりここでもやはり示された。モノアセチル化された類似体４ｃも化合物Ｂによる処理と比較して０．５ｕＭでｐ７０リン酸化の増大は示さず、８２２６細胞に対する細胞毒性は（薬剤Ｂに対して）同様であった。これに対して、モノピバロイル化された類似体４ｄでは、ｐ７０リン酸化は７倍の大幅な増大を示し、これは、ＭＴＴアッセイにおける両方の細胞株での低いＩＣ５０値（８２２６及びＭＭ１．Ｓでそれぞれ０．１２及び２．０ｕＭ）とよく相関していた。
【０１８４】
Ｎ−ジベンゾイル化された化合物４ｂが初期の試験で非常に有望であったことから、フェニル環の４位に異なる置換基を有する２つの更なるジベンゾイル化化合物を調製した。予想されたように、化合物４ｅ及び４ｆはいずれもｐ７０リン酸化及びＭＴＴアッセイにおいて良好な結果を示した。更に、アリール誘導体の結果と一致して、４位に電子吸引置換基を有する化合物４ｅは、他の２つのジアシル誘導体よりも更に良好な結果を示した。カルバメート誘導体４ｇ〜４ｉも調製して検討を行った。ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル類似体４ｇは、ｐ７０リン酸化において６倍の大幅な増大を示し、８２２６及びＭＭ１．Ｓに対するＩＣ５０が０．１ｕＭ及び０．６ｕＭと細胞毒性の増大も示した。末端アセチレンを有する他のカルバメート誘導体４ｈ及び４ｉを調製してクリックケミストリーによるビオチンタンパク質標識の更なる可能な検討を行ったが、これらの化合物が示したｍＴＯＲＣ１の活性化の増大は最小であった。単純なプロパルギル化合物４ｈのみが、ＭＴＴアッセイにおいていくらかの細胞毒性を示した。
【０１８５】
ｔｅｒｔ−ブチル単位を有する３つの類似体、すなわち、アルキル類似体３ｃ、アシル類似体４ｄ、及びカルバメート４ｇを比較することが恐らく興味深い。アルキル類似体３ｃがｐ７０リン酸化において示した活性が最小であったのに対して、ピバロイル（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）類似体４ｄ及びｔ−Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）類似体４ｇはｐ７０リン酸化及びＭＴＴアッセイの両方において極めて良好な活性を示した。
【０１８６】
【表３】
2019535815.tif 000027
【０１８７】
次いで、テトラクロロシクロペンタジエン環系以外の環式及び非環式部分を有する誘導体６ａ〜６ｅについて検討した（表３）。上部の単位としての非置換ヒドラジンには変更を行わず、下部を９−フルオレニル（６ａ）、９−キサンチル（６ｂ）、及びベンゾフェノン（６ｃ）に改変した。しかしながら、これらの新規な類似体はｐ７０リン酸化及びＭＴＴアッセイのいずれにおいても何らの改善も示さなかった。３−フルオロフェニル（３ｅ）及びｔ−Ｂｏｃカルバメート（４ｇ）類似体は、テトラクロロシクロペンタジエンを下部の単位として高い生物活性を示したため、９−フルオレニル足場上でこれらの置換基を導入することで類似体６ｄ及び６ｅを得たが、これらの類似体も依然明らかではない理由により何らの活性も示さなかった。
【０１８８】
最後に、オキシム及びジメトキシ誘導体７ａ及び７ｂを検討したところ、これらはいずれもｐ７０リン酸化及びＭＴＴ細胞毒性アッセイにおいて低い活性を示した（表４）。
【０１８９】
【表４】
2019535815.tif 000028
【０１９０】
各カテゴリーのすべての誘導体は、分子として有効な誘導体間で大まかな相関を示し（すなわち、０．５ｕＭでｐ７０リン酸化を増大させることが可能である）、効果的な細胞毒性化合物であった。ｐ７０リン酸化アッセイで活性を示した（０．５ｕＭで化合物Ｂと比較して１．８倍以上の増大）９種類の分子（３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇ、３ｋ、４ｂ、４ｄ、４ｅ及び４ｇ）のすべてが、親化合物Ｂと比較して高い細胞毒性効果（すなわち、より低いＩＣ５０）を有していた。分子作用のない（すなわち、ｐ７０リン酸化の増大が１．８倍未満である）多くの化合物のうち、４ａ、４ｆ及び４ｈの３つのみが高い細胞毒性効果を示し、これらは非特異的なものと考えられた。
【０１９１】
これらのスクリーニング実験より、類似体３ｇ、３ｋ、４ｄ、４ｅ及び４ｇがｐ７０リン酸化アッセイにおいて最も活性の高い化合物として同定された。そこで、これらをより詳細に検討した。図４Ａ及び４Ｂに示されるように、これらの生化学的に修飾された化合物は、より低い濃度の親化合物Ｂと比較した場合に１ｕＭで同等の量のｐ７０リン酸化を誘導したものの、０．２５ｕＭと低い濃度で著しくより効果的であった。ＤＥＰＴＯＲノックダウンまたは親化合物Ｂの更なる分子作用として、ｐ２１を標的とするｍｉＲＮＡのＴＯＲＣ１依存性発現の低下に起因すると考えられる３、ｐ２１の発現のアップレギュレーションがある３，４。ｐ２１の発現上昇は、ＤＥＰＴＯＲ標的化の抗ＭＭ細胞毒性に寄与する３。図４Ｃに示されるように、親化合物Ｂと比較して増大したＴＯＲＣ１活性化を示すこれらの誘導体の一部のものは、ｐ２１の発現の増大も示し、これらの生化学的修飾がより効果的なＤＥＰＴＯＲ標的化を可能にするという発想を更に裏付けるものである。このことは４ｄ、４ｅ、４ｇ、及び３ｇについて明らかに示された。図４Ｄは更に、８２２６ＭＴＴアッセイにおけるこれらの薬剤の増大した抗ＭＭ細胞毒性を示している。８２２６細胞のアポトーシスを増大させるこれらの薬剤の能力について試験したところ、図４Ｅに示されるように、これらのアポトーシス活性は親化合物Ｂと比較して増大していた。
【０１９２】
抗骨髄腫効果を非特異的毒性と比較するため、これら５つの活性誘導体のそれぞれを、正常な末梢血リンパ球（ＰＢＬ）に対して８２２６ＭＭ細胞の生存を阻害するそれらの能力について比較した。直接比較を行う実験において、それぞれの標的のＩＣ５０値を計算し、比較した。図５Ａに示されるように、誘導体のそれぞれは化合物Ｂと比較して著しく低いＭＭ細胞に対するＩＣ５０値を示したが、これらの誘導体はＰＢＬに対して異なる程度の毒性の増大も示した。しかしながら、誘導体のうちの３つのもの（３ｇ、３ｋ及び４ｇ）は、親化合物Ｂと比較して著しく改善された治療指数（ＴＩ）を示した。これら３つの活性誘導体（３ｇ、３ｋ及び４ｇ）がＭＭの細胞死を誘発する能力が、ＤＥＰＴＯＲ／ｍＴＯＲの結合及びｍＴＯＲＣ１活性化のこれらの誘導体による効果的な干渉に特異的に関連しているという事実を更に支持するため、共免疫沈降実験を行った。化合物Ｂは１ｕＭで使用した場合にＭＭ細胞におけるＤＥＰＴＯＲ／ｍＴＯＲの結合を阻止したが、０．５ｕＭでは有効ではなかった（図５Ｂ）。しかしながら、高いＴＩを有する３つすべての誘導体は、０．５ｕＭで使用した場合にＤＥＰＴＯＲ／ｍＴＯＲの結合を阻止した（図５Ｃ）。これらの誘導体を、ＲＡＰＴＯＲノックダウンを有する同質遺伝子系統における抗ＭＭ細胞毒性についても試験した。図５Ｄは、ｍＴＯＲＣ１活性化に対するＲＡＰＴＯＲノックダウンの阻害効果を示している。最後に図５Ｅに示されるように、ＭＴＴ細胞毒性アッセイは、ＲＡＰＴＯＲをサイレンシングしたＭＭ細胞に対して試験した場合にも３つの誘導体すべてによって誘発された著しく低い細胞毒性を示したが、このことは、これらの誘導体の分子作用が細胞毒性効果に関連していることに一定の支持を与えるものである。
【０１９３】
実施例４．生物学的アッセイ
以下のアッセイ法を用いて、ＤＥＰＴＯＲを阻害するうえで有効な式（Ｉ）の化合物を同定及び評価した。
【０１９４】
細胞株。８２２６及びＭＭ１．Ｓ骨髄腫細胞株をＡＴＣＣより購入した。ＦＩＳＨ分析によりこれらの細胞株の特性評価を行ったところ、ＭＡＦ／Ｉｇ転座を有することが示された。ウェスタンブロットにより、ＤＥＰＴＯＲタンパク質の顕著な過剰発現が確認された。両細胞株を最後の６ヶ月内にマイコプラズマについて試験したところ、陰性であった。
ウェスタンブロットアッセイ−上記に述べたようにタンパク質を抽出し、１２．５％ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した（下記の新しい参照文献を参照）。タンパク質をポリビニリデンジフルオリド膜に転写し、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ（Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）より購入した特異的抗体を用いてそれらの発現を検出した。
【０１９５】
ＭＴＴアッセイ。１〜２×１０４個の標的細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル内の０．１ｍｌの完全培地中に播種することによりＭＴＴアッセイを行った。各化合物とのインキュベーション後、生細胞によるＭＴＴのホルマザンへの還元を、５７０ｎｍのフィルターを備えたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーにより測定した。各群で４重のウェルで試験したところ、各群のＳＤは常に平均の５％未満であった。実験群のＯＤをコントロール群（ＤＭＳＯのみでインキュベートした細胞）のＯＤと比較し、後者を便宜上１００％として、結果をコントロールに対する割合（％）及び生存率（％）として示した。
【０１９６】
アポトーシスアッセイ。アポトーシス性細胞を識別するため、活性化したカスパーゼ３（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に特異的なフィコエリトリン（ＰＥ）結合抗体を使用した。染色を行うため、１０６個の細胞をＰＢＳで洗浄し、０．５ｍｌのｃｙｔｏｆｉｘ／ｃｙｔｏｐｅｒｍ溶液で固定し、透過処理した。次いで、細胞をＰＥ結合モノクローナル抗カスパーゼ３抗体の１：５希釈液と３０分間インキュベートし、フローサイトメトリーにより分析した。
【０１９７】
ＲＡＰＴＯＲノックダウン：ＲＡＰＴＯＲまたはスクランブル配列（コントロール）を標的とするショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）／ｐＬＫＯ．１をＡｄｄｇｅｎｅより入手した。ＵＣＬＡのＶｅｃｔｏｒ  Ｃｏｒｅ  ｆａｃｉｌｉｔｙにレンチウイルスを生産してもらい、レンチウイルスにより細胞に形質導入し、ジェネティシン中で選択して安定した細胞株を調製した。
【０１９８】
統計的分析：各誘導体化合物によるｐ７０リン酸化の誘導をデンシトメトリーにより測定し、リン酸化されたｐ７０のイムノブロットシグナルを全ｐ７０に対して比較した。次に、この比を、親化合物Ｂから得られた比を便宜上「１」として親化合物Ｂからの比と比較した。各誘導体を一定の濃度範囲で用いてＭＴＴ細胞毒性のＩＣ５０を測定した。フローサイトメトリーにより、ＤＭＳＯで処理した培養物で測定されたコントロールアポトーシスを差し引くことにより、薬剤で処理した培養物におけるアポトーシス率（％）を算出した。ＤＭＳＯコントロール培養物のアポトーシス率（活性化カスパーゼ３について陽性に染色されたもの）は常に１５％未満であった。
【０１９９】
実施例５−骨髄腫増殖の異種移植腫瘍モデル
簡単に述べると、５×１０６個の８２２６細胞をマウスの皮下にチャレンジし、骨髄腫腫瘍が５００ｍｍ３に達した時点でマウスにＤＭＳＯ、化合物Ｂ、または化合物３ｇ（２０ｍｇ／ｋｇ）を４日間、毎日腹腔内投与して処理を行った。腫瘍サイズ（平均±ＳＤ、ｎ＝５）を毎日評価した（図８Ａ）。＊＝ｐ＜０．０５でコントロール（ＤＭＳＯ）との差。＊＊＝ｐ＜０．０５で化合物Ｂとの差。４日間の処理後、マウスを屠殺し、末梢血を白血球（ＷＢＣ）、ヘマトクリット（ＨＣＴ）、ヘモグロビン濃度（ＨｇＩ）、及び血小板数について分析した（図８Ｂ）。データは、コントロール（ＤＭＳＯで処理したマウスで求めた）に対する割合（％）、平均±ＳＤ、ｎ＝５で示す。＊＝ｐ＜０．０５でコントロール（ＤＭＳＯ）との差。
【０２００】
参考文献
（１）Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｔ．Ｒ．；Ｌａｐｌａｎｔｅ，Ｍ．；Ｔｈｏｒｅｅｎ，Ｃ．Ｃ．；Ｓａｎｃａｋ，Ｙ．；Ｋａｎｇ，Ｓ．Ａ．；Ｋｕｅｈｌ，Ｗ．Ｍ．；Ｇｒａｙ，Ｎ．Ｓ．；Ｓａｂａｔｉｎｉ，Ｄ．Ｍ．ＤＥＰＴＯＲ  ｉｓ  ａｎ  ｍＴＯＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｆｒｅｑｕｅｎｔｌｙ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅｉｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃｅｌｌ  ２００９，１３７，８７３−８８６．
（２）Ｃａｒｒａｓｃｏ，Ｄ．Ｒ．；Ｔｏｎｏｎ，Ｇ．；Ｈｕａｎｇ，Ｙ．；Ｚｈａｎｇ，Ｙ．；Ｓｉｎｈａ，Ｒ．；Ｆｅｎｇ，Ｂ．Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｐｒｏｆｉｌｅｓ  ｄｅｆｉｎｅ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｃｌｉｎｉｃｏ−ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｕｂｇｒｏｕｐｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２００６，９，３１３−３２５．
（３）Ｙａｎｇ，Ｙ．；Ｂａｒｄｅｌｅｂｅｎ，Ｃ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｐ．；Ｈｏａｎｇ，Ｂ．；Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｆｉｎｎ，Ｒ．；Ｇｅｒａ，Ｊ．；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．ＤＥＰＴＯＲ  ｉｓ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｏ  ａ  ＴＯＲＣ１−ｐ２１  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｃａｎｃｅｒ  ２０１４，５，４０７−４１９．
（４）Ｓｈｉ，Ｙ．；Ｄａｎｉｅｌｓ−Ｗｅｌｌｓ，Ｔ．；Ｆｒｏｓｔ，Ｐ．；Ｌｅｅ，Ｊ．；Ｆｉｎｎ，Ｒ．；Ｂａｒｄｅｌｅｂｅｎ，Ｃ．；Ｐｅｎｉｃｈｅｔ，Ｍ．；Ｊｕｎｇ，Ｍ．Ｅ．；Ｇｅｒａ，Ｊ．；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ａ  ＤＥＰＴＯＲ−ｍＴＰＲ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０１６，７６，５８２２−５８３１．
（５）Ｈａｆｎｅｒ，Ｋ．；Ｓｃｈｕｌｚ，Ｇ．；Ｗａｇｎｅｒ，Ｋ．Ｃｙｃｌｉｓｃｈ  ｋｏｎｊｕｇｉｅｒｔｅ  ５−  ｕｎｄ  ７−Ｒｉｎｇｓｙｓｔｅｍｅ  Ｉ．６−Ａｍｉｎｏ−  ｓｏｗｉｅ  ６−Ｈｙｄｒｏｘｙ−ｆｕｌｖｅｎｅ  ｕｎｄ  ｄｅｒｅｎ  Ａｚａ−ａｎａｌｏｇａ．Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６４，６７８，３９−５３．
（６）Ｄｉｓｓｅｌｎｋｏｔｔｅｒ，Ｈ．Ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒ−ｄｉａｚｏ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎ  ａｕｓ  Ｈｅｘａｃｈｌｏｒ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６４，７６，４３１−４３２．
（７）Ｆｏｒ  ａ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｏｕｒｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｏｌｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ，ｓｅｅ：  Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｊ．；Ｌｏｃｋｗｏｏｄ，Ｍ．Ｃｈｒｏｍｏｇｅｎｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｎｏｎ−ｂｅｎｚｅｎｏｉｄ  Ａｒｏｍａｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐａｒｔ  ＩＩＩ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｅｃｔｒａ，ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｆｕｌｖｅｎｅ  ａｎｄ  ６−Ａｚａｆｕｌｖｅｎｅ  Ｓｅｒｉｅｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９７６，４８−５４．
（８）Ａ  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｉｓ  ｎｏｖｅｌ  ｆｉｎｄｉｎｇ  ｗｉｌｌ  ｂｅ  ｔｈｅ  ｓｕｂｊｅｃｔ  ｏｆ  ａｎ  ｕｐｃｏｍｉｎｇ  ｍａｎｕｓｃｒｉｐｔ．
（９）Ｄｉｘｏｎ，Ｄ．Ｄ．；Ｆｏｒｄ，Ｍ．Ｅ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−Ａｃｙｌ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒｏｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｄｉｅｎｏｎｅ  ｈｙｄｒａｚｏｎｅｓ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８０，３０６−３０８．
（１０）Ｂａｒｔｕｃｃｉ，Ｍ．Ａ．；Ｗｉｅｒｚｂｉｃｋｉ，Ｐ．Ｍ．；Ｇｗｅｎｇｏ，Ｃ．；Ｓｈａｊａｎ，Ｓ．Ｈｕｓｓａｉｎ，Ｓ．Ｈ．；Ｃｉｓｚｅｋ，Ｊ．Ｗ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｈｙｄｒｏｉｎｄｏｌｉｚｉｎｅｓ  ｆｏｒ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｐｈｏｔｏｉｎｄｕｃｅｄ  ｗｏｒｋ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０１０，５１，６８３９−６８４２．
（１１）Ｈａｆｉｚ，Ｍ．；Ｔａｙｌｏｒ，Ｇ．Ａ．Ｋｅｔｅｎ．Ｐａｒｔ  １７．Ａｄｄｉｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｋｅｔｅｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｎ−ｐｈｅｎｙｌ  ｎｉｔｒｏｎｅｓ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８０，８，１７００−１７０５．
（１２）Ｇａｒｃｉａ−Ｒａｍｏｓ，Ｙ．；Ｐｒｏｕｌｘ，Ｃ．；Ｌｕｂｅｌｌ，Ｗ．Ｄ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｈｙｄｒａｚｉｎｅ  ａｎｄ  ａｚａｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｂｙ  ａｌｋｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｂａｚａｔｅｓ  ａｎｄ  ｓｅｍｉｃａｒｂａｚｏｎｅｓ．Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２０１２，９０，９８５−９９３．
（１３）Ｍａｌｉｈｉ，Ｆ．；Ｃｌｉｖｅ，Ｄ．Ｌ．Ｊ．；Ｃｈａｎｇ，Ｃ．−Ｃ．；Ｍｉｎａｒｕｚｚａｍａｎ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｎ  ＣＰ−２２４，９１７  ａｎｄ  ＣＰ−２６３，１１４：  Ａｃｃｅｓｓ  ｔｏ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｔｅｔｒａｃｙｃｌｉｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｂｙ  ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ａｎｄ  ［２，３］−Ｗｉｔｔｉｇ  ｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，７８，９９６−１０１３．
（１４）Ｔｕ，Ｙ．；Ｇａｒｄｎｅｒ  Ａ．；Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ａ．Ｔｈｅ  ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ  ３−ｋｉｎａｓｅ／ＡＫＴ  ｋｉｎａｓｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｐｌａｓｍａ  ｃｅｌｌｓ：  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２０００，６０，６７６３−６７７０
【０２０１】
参照による援用
本明細書で触れられるすべての刊行物及び特許文献は、それぞれの刊行物及び特許文献があたかも詳細かつ個別に参照により援用されていることが示されているものと同様にして、それらの全容を本明細書に参照により援用するものとする。矛盾が生じる場合、本明細書のあらゆる定義を含む本出願が優先するものとする。
【０２０２】
均等物
以上、本発明の具体的な実施形態について述べたが、上記の明細書は例示的なものであって、限定的なものではない。本発明の多くの変形例が、本明細書及び以下の特許請求の範囲を参照することで当業者には明らかとなろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を、それらの均等物の完全な範囲及びかかる変形例とともに明細書を参照することによって定められるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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