(57)【要約】凝固因子ＶＩＩＩ（ＣＦＶＩＩＩ）投与計画を提供するシステム及び方法は、ＣＦＶＩＩＩの注入後に患者から２つの血液サンプルを収集することと、２つの血液サンプルに基づいてＣＦＶＩＩＩクリアランスを決定することと、患者の半減期が所定の閾値よりも大きいかを判定することと、を含む。患者の薬物動態学的（ＰＫ）プロフィールは、患者の体重又は年齢が類似するサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いて決定される。患者の半減期が所定の閾値よりも大きい場合は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルに第１の重みが適用され、患者の半減期が所定の閾値よりも小さい場合は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルに第１の重みより小さい第２の重みが適用される。ＰＫプロフィールに基づいて、患者の投与計画が決定される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝固因子ＶＩＩＩの投与計画を提供する方法であって、
凝固因子ＶＩＩＩの注入後の患者から２つの血液サンプルを収集するステップと、
前記２つの血液サンプルに基づいて、前記患者の凝固因子ＶＩＩＩクリアランスを決定するステップと、
患者が所定閾値より大きな半減期を有するかを判定するステップと、
プロセッサにより、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いて、
前記患者の前記半減期が前記所定閾値よりも大きい場合は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールの前記ベイズモデルに第１の重み付け係数が適用され、
前記患者の前記半減期が前記所定閾値よりも小さい場合は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールの前記ベイズモデルに前記第１の重み付け係数よりも小さな第２の重み付け係数が適用される、
ように、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく前記患者の推定薬物動態学的プロフィールを決定するステップと、
前記プロセッサにより、少なくとも前記推定薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる前記患者の（ｉ）投与量及び（ｉｉ）推定凝固因子ＶＩＩＩクリアランスを含む特定の投与間隔の投与計画を決定するステップと、
前記投与計画をクライアントデバイスに表示するステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記プロセッサにより、前記患者の過去の治療に基づいて、前記患者の前記推定薬物動態学的プロフィールを調整するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記特定の投与間隔が４８時間又は７２時間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
最低閾値レベルが２０％未満である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記投与量が、前記期間にわたる前記患者の前記推定凝固因子ＶＩＩＩクリアランスが最低閾値レベルを下回らないように決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記患者の前記推定凝固因子ＶＩＩＩクリアランスが、最低閾値レベル、前記投与量、又は前記特定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ベイズモデルが、前記凝固因子ＶＩＩＩを代謝するまでの時間に対応する第１のコンパートメントと、前記患者内で一定量の前記凝固因子ＶＩＩＩを実現する投与量に対応する第２のコンパートメントとを有する２コンパートメントモデルを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
治療的血漿タンパク投与計画をクライアントデバイスに提供する装置であって、
（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）患者の年齢又は体重の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを生成するように構成されたモデル生成器と、
前記ベイズモデルと、患者内の前記治療的血漿タンパクの半減期と、前記患者の年齢又は前記患者の体重の少なくとも一方とに基づいて、前記患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定し、
前記患者の前記近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる投与量及び治療的血漿タンパクレベルを含む前記治療的血漿タンパク投与計画を決定し、
前記投与量を前記患者に適用する投与間隔を受信したことに応答して、前記治療的血漿タンパク投与計画を修正し、
前記修正した治療的血漿タンパク投与計画を前記クライアントデバイスに送信する、
ように構成された薬物動態学的サーバと、
を備えた装置。
【請求項９】
前記投与間隔が２日投与間隔であり、前記薬物動態学的サーバが、前記２日投与間隔の代わりに３日投与間隔を受信したことに応答して、前記治療的血漿タンパク投与計画をさらに修正するように構成された、請求項８に記載の装置。
【請求項１０】
前記薬物動態学的サーバが、前記治療的血漿タンパク投与計画と前記修正した治療的血漿タンパク投与計画とを決定するように構成された薬剤投与ツールを前記クライアントデバイスに送信するように構成された、請求項８に記載の装置。
【請求項１１】
前記薬物動態学的サーバが、前記患者の日常活動に基づいて、前記治療的血漿タンパク投与計画を修正するようにさらに構成された、請求項８に記載の装置。
【請求項１２】
前記薬物動態学的サーバが、前記治療的血漿タンパクを前記患者に投与する注入ポンプに前記修正した治療的血漿タンパク投与計画を送信するようにさらに構成された、請求項８に記載の装置。
【請求項１３】
前記近似薬物動態学的プロフィールが、前記患者の第１の治療的血漿タンパク治療用に決定された第１の近似薬物動態学的プロフィールであり、前記薬物動態学的サーバが、前記修正した治療的血漿タンパク投与計画に基づいて、前記患者の第２の治療的血漿タンパク治療用の前記患者の第２の近似薬物動態学的プロフィールを決定するようにさらに構成された、請求項８に記載の装置。
【請求項１４】
前記治療的血漿タンパクの前記分布容積関係が、凝固因子ＶＩＩＩ及び修飾型凝固因子ＶＩＩＩの少なくとも一方の関係である、請求項８に記載の装置。
【請求項１５】
実行された場合に、少なくとも、
患者の体重又は年齢の少なくとも一方の入力をユーザに促すことと、
（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いて、前記ベイズモデルと、患者内の前記治療的血漿タンパクの半減期と、入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方とに基づいて前記患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定することと、
前記患者の前記近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、投与量及び投与間隔を含む前記患者の投与計画を決定することと、
前記投与量を前記患者に適用する別の投与間隔を受信したことに応答して、前記投与計画を修正することと、
前記投与計画と、前記投与計画に基づく時間変動治療的血漿タンパクレベルとをユーザに対して表示可能にすることと、
を機械に行わせるように構成された命令が格納された機械アクセス可能デバイス。
【請求項１６】
実行された場合に、
２日投与間隔用の第１の投与計画を決定することと、
３日投与間隔用の第２の投与計画を決定することと、
前記第２の投与計画と併せて、前記第１の投与計画の表示を可能にすることと、
を前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１５に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項１７】
実行された場合に、前記患者に与えられている前記治療的血漿タンパクの投与量の少なくとも１つの指標を含む、前記患者内の前記治療的血漿タンパクの時間変動量のグラフィック描写を表示することを前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１５に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項１８】
実行された場合に、
（ｉ）最低濃度閾値、
（ｉｉ）前記投与間隔、又は
（ｉｉｉ）前記治療的血漿タンパクの前記投与量、
のうちの少なくとも１つのユーザによる変更を可能にするグラフィック機能を表示することを前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１５に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項１９】
実行された場合に、前記項目（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ）のうちのいずれか１つの変化を受信したことに応答して、前記投与計画を修正することを前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１８に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項２０】
実行された場合に、前記項目（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ）のうちのいずれか１つの前記変化に基づいて、ある時間にわたる前記患者内の前記治療的血漿タンパクの量の変化のグラフィック描写を表示することを前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１９に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項２１】
実行された場合に、最低濃度閾値を受信することと、前記治療的血漿タンパクレベルが前記最低濃度閾値を下回る時間を表示することと、を前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１９に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項２２】
実行された場合に、
前記治療的血漿タンパクが前記患者に投与されてからある時間後の前記患者内の前記治療的血漿タンパクの濃度を含む患者測定血液検査データを受信することと、
前記患者測定血液検査データに基づいて、前記近似薬物動態学的プロフィールを修正することと、
を前記機械に行わせるように構成された命令がさらに格納された、請求項１５に記載の機械アクセス可能デバイス。
【請求項２３】
凝固因子ＶＩＩＩの注入後に患者から収集された２つの血液サンプルを受容するように構成されたインターフェース回路と、
メモリに結合された１つ又は複数のプロセッサであり、
前記２つの血液サンプルに基づいて、前記患者の凝固因子ＶＩＩＩの第１の排出速度定数を決定し、
前記メモリにそれぞれ格納されたサンプリング患者の薬物動態学的（ＰＫ）プロフィールのベイズモデルを用いて、前記サンプリング患者により規定され且つ前記患者と類似の年齢及び体重を有する集団の前記凝固因子ＶＩＩＩの排出速度と関連付けられた第２の排出速度定数を決定し、
前記第１の排出速度定数と前記第２の排出速度定数との間の関係を決定するとともに、前記関係に基づいて前記ベイズモデルを更新し、
前記更新したベイズモデルを用いて前記患者の推定ＰＫプロフィールを決定し、
少なくとも前記推定薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる前記患者の（ｉ）投与量及び（ｉｉ）推定凝固因子ＶＩＩＩクリアランスを含む特定の投与間隔の投与計画を決定し、
前記推定薬物動態学的プロフィールに基づいて、前記凝固因子ＶＩＩＩを投与する注入ポンプを制御する、
ように構成された、１つ又は複数のプロセッサと、
を備えた薬剤投与ツール。
【発明の詳細な説明】
【優先権の主張】
【０００１】
[0001]本願は、２０１６年４月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３２３，０１５号の優先権及び利益を主張するものであり、その全内容を本明細書に援用して利用する。
【背景】
【０００２】
[0002]凝固因子ＶＩＩＩは、傷害又は出血に反応して活性化される血液凝固タンパクである。凝固因子ＶＩＩＩのレベルが比較的低い個人は、傷害及び／又は理由のない自然出血による長期出血の内部又は外部エピソードを起こしやすい。皮膚出血が重篤ではなくても、関節、筋肉、及び器官の内出血が永久的な損傷、変形、或いは死亡の原因となる可能性はある。
【０００３】
[0003]Ａ型血友病の患者は、凝固因子ＶＩＩＩが低レベルとなる遺伝的欠損を有する。患者における凝固因子ＶＩＩＩの量は、正常レベルに対する割合として表される。凝固因子ＶＩＩＩが５〜４０％の患者は、軽度のＡ型血友病を有すると考えられる一方、凝固因子ＶＩＩＩが１〜５％の患者は、中等度のＡ型血友病を有すると考えられる。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満の患者は、重度のＡ型血友病を有すると考えられる。
【０００４】
[0004]Ａ型血友病患者（又は、別の理由で凝固因子ＶＩＩＩのレベルが低い患者）の治療には、これらの患者への凝固因子濃縮物（例えば、治療的血漿タンパク）の定期的な注入を含む。凝固因子濃縮物は、自然に存在する患者の凝固因子ＶＩＩＩの交換又は補助として作用する。このような治療的血漿タンパクの一例は、ＳｈｉｒｅのＡＤＶＡＴＥ薬剤である。場合により、患者は、コントロールできない内出血に対して、治療的血漿タンパクを投与される。或いは、患者は、将来的な出血の可能性を抑えるため、治療的血漿タンパクの予防的治療計画を指示される場合がある。この計画では、１週間に３回以上、患者による医療機関の訪問及び／又は治療的血漿タンパクの自己注入によって治療を受けることが必要になる場合が多い。
【０００５】
[0005]治療計画の目標は、治療的血漿タンパクにより与えられる凝固因子ＶＩＩＩが１パーセント（１％）等の所定の閾値を下回らないように患者の訪問計画を立てることである。ただし、患者に必要な治療的血漿タンパクの量は、投与量及び患者による凝固因子ＶＩＩＩの代謝によって決まる。また、凝固因子ＶＩＩＩの薬物動態学的性質が集団内で大きく変動し得ることから、多くの患者は、投与間隔にわたって意図するＦＶＩＩＩの目標トラフを維持する適正な投与を受けていない可能性がある。このため、個々の患者の薬物動態学的プロフィールを決定して、選定された時間間隔で適正な投与が施されるようにする必要がある。
【０００６】
[0006]治療計画を指示するため、現在のところは、医療機関は、ある治療時間にわたってある投薬量の治療的血漿タンパクが患者からどのように排出されるかを決定して、患者の薬物動態学的プロフィールを特定している。患者の薬物動態学的プロフィールを完全に決定するには、１０回以上の採血によって、治療的血漿タンパク投薬量の最初の投与から種々のタイミングで患者内の治療的血漿タンパクのレベル又は濃度を決定する（例えば、治療的血漿タンパクがどのように経時的に排出されるかを決定する）ことが必要となる場合が多い。これら複数回の採血のため、患者は、医療施設での長期間の滞在又は複数回の医療施設の訪問が必要となる。これら複数回の訪問及び／又は複数回の採血は、患者及び医療施設にとって大きなストレスになる。
【０００７】
[0007]患者が所定の閾値を決して下回ることがないように、多くの医療機関では、認可された製品表示に従って患者が１日、２日、又は３日ごとに治療的血漿タンパクの注入を受ける必要がある治療計画を設計する。１日ごと又は２日ごとの計画では、比較的高頻度な注入の必要があるため、患者にとってストレスになる。また、１日ごと及び２日ごとの計画は、一部の患者に不要な場合もある。ただし、１日ごと及び２日ごとの計画では、特定ピークの治療的血漿タンパクレベルを上回る患者内の高い治療的血漿タンパクレベルを医療機関が維持するのがより容易且つより現実的となる。
【概要】
【０００８】
[0008]患者の治療的血漿タンパク投与計画を決定する例示的なシステム、方法、及び装置が開示される。この例示的なシステム、方法、及び装置では、過去にサンプリングされた患者集団及び／又は個々の患者の情報の薬物動態学的モデルに由来する患者の薬物動態学的プロフィールを用いて投与計画を決定する。患者の薬物動態学的プロフィールは、患者の過去の治療的血漿タンパク治療及び／又は年齢、体重、他の血漿タンパクレベル、身体活動レベル、性別、病状等の患者固有の特性に基づいて精緻化又は改善されるようになっていてもよい。このシステム、方法、及び装置は、ユーザ（例えば、医療専門家）が、投与量、投与間隔、及び患者内の治療的血漿タンパクの最低許容濃度を調整して、投与計画がどのように変化するかを見ることを可能とする患者の薬物動態学的プロフィールのグラフィカルインターフェースを提供する。このような構成により、医療機関は、患者の凝固因子ＶＩＩＩが低レベルとなった結果としての出血のリスクを低減（又は、防止）する最適な投与計画を決定することができる。
【０００９】
[0009]例示的な一実施形態において、方法は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いて、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく患者の推定薬物動態学的プロフィールを決定するステップを含む。また、この例示的な方法は、少なくとも推定薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる患者の（ｉ）第１の投与量及び（ｉｉ）第１の治療的血漿タンパクレベルを含む第１の特定の投与間隔の第１の投与計画を決定するステップと、少なくとも推定薬物動態学的プロフィールに基づいて、上記期間にわたる患者の（ｉ）第２の投与量及び（ｉｉ）第２の治療的血漿タンパクレベルを含む第２の特定の投与間隔の第２の投与計画を決定するステップと、を含む。この方法は、第２の投与計画と併せて第１の投与計画が表示されるように、第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイスに表示するステップをさらに含む。
【００１０】
[0010]別の例示的な実施形態において、装置は、（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）患者の年齢又は体重の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを生成するように構成されたモデル生成器を備える。また、この例示的な装置は、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重の少なくとも一方とに基づいて、患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定し、患者の近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる投与量及び治療的血漿タンパクレベルを含む治療的血漿タンパク投与計画を決定するように構成された薬物動態学的サーバを備える。また、薬物動態学的サーバは、投与量を患者に適用する投与間隔を受信したことに応答して、治療的血漿タンパク投与計画を修正し、当該修正した治療的血漿タンパク投与計画をクライアントデバイスに送信するように構成されている。
【００１１】
[0011]さらに別の例示的な実施形態において、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、少なくとも、患者の体重又は年齢の少なくとも一方の入力をユーザに促すことと、（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いることにより、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方とに基づいて、患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定することと、を機械に行わせるように構成された命令が格納されている。また、これら例示的な命令は、患者の近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、投与量及び投与間隔を含む患者の投与計画を決定することを機械に行わせる。さらに、これら例示的な命令は、投与量を患者に適用する別の投与間隔を受信したことに応答して、投与計画を修正することと、投与計画と、当該投与計画に基づく時間変動治療的血漿タンパクレベルとをユーザに対して表示可能にすることと、を機械に行わせる。
【００１２】
[0012]本明細書に記載の主題の態様は、単独で有用であってもよいし、本明細書に記載の１つ又は複数の他の態様との組み合わせで有用であってもよい。上記説明を制限することなく、本開示の第１の態様において、治療的血漿タンパク投与計画を提供する方法は、プロセッサにより、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いて、患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく患者の推定薬物動態学的プロフィールを決定するステップと、プロセッサにより、少なくとも薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる患者の（ｉ）第１の投与量及び（ｉｉ）第１の治療的血漿タンパクレベルを含む第１の特定の投与間隔の第１の投与計画を決定するステップと、プロセッサにより、少なくとも薬物動態学的プロフィールに基づいて、上記期間にわたる患者の（ｉ）第２の投与量及び（ｉｉ）第２の治療的血漿タンパクレベルを含む第２の特定の投与間隔の第２の投与計画を決定するステップと、第２の投与計画と併せて第１の投与計画が表示されるように、第１の投与計画及び第２の投与計画をクライアントデバイスに表示するステップと、を含む。
【００１３】
[0013]第１の態様と組み合わせて使用可能な本開示の第２の態様によれば、この方法は、プロセッサにより、患者の過去の治療に基づいて、患者の推定薬物動態学的プロフィールを調整するステップをさらに含む。
【００１４】
[0014]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第３の態様によれば、第２の特定の投与間隔は、第１の特定の投与間隔よりも長い。
【００１５】
[0015]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第４の態様によれば、第１の特定の投与間隔は４８時間であり、第２の特定の投与間隔は７２時間である。
【００１６】
[0016]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第５の態様によれば、最低閾値レベルは２０％未満である。
【００１７】
[0017]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第６の態様によれば、第１の投与量は、上記期間にわたる患者の第１の治療的血漿タンパクレベルが最低閾値レベルを下回らないように決定される。
【００１８】
[0018]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第７の態様によれば、患者の第１の治療的血漿タンパクレベルは、最低閾値レベル、第１の投与量、又は第１の特定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づき、患者の第２の治療的血漿タンパクレベルは、最低閾値レベル、第２の投与量、又は第２の特定の投与間隔のうちの少なくとも１つに基づく。
【００１９】
[0019]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第８の態様によれば、ベイズモデルは、治療的血漿タンパクを代謝するまでの時間に対応する第１のコンパートメントと、患者内で一定量の治療的血漿タンパクを実現する投与量に対応する第２のコンパートメントとを有する２コンパートメントモデルを含む。いくつかの実施形態において、ベイズモデルは、１回に患者に投与された凝固因子ＦＶＩＩＩの薬物動態学的性質を数学的に記述していてもよい。
【００２０】
[0020]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第９の態様によれば、治療的血漿タンパク投与計画をクライアントデバイスに提供する装置は、（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）患者の年齢又は体重の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを生成するように構成されたモデル生成器と、ベイズモデルと患者の年齢又は患者の体重の少なくとも一方とに基づいて、患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定し、患者の近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、ある期間にわたる投与量及び治療的血漿タンパクレベルを含む治療的血漿タンパク投与計画を決定し、投与量を患者に適用する投与間隔を受信したことに応答して、治療的血漿タンパク投与計画を修正し、当該修正した治療的血漿タンパク投与計画をクライアントデバイスに送信するように構成された薬物動態学的サーバと、を備える。
【００２１】
[0021]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１０の態様によれば、投与間隔は、２日投与間隔であり、薬物動態学的サーバは、２日投与間隔の代わりに３日投与間隔を受信したことに応答して、治療的血漿タンパク投与計画をさらに修正するように構成されている。
【００２２】
[0022]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１１の態様によれば、薬物動態学的サーバは、治療的血漿タンパク投与計画と修正した治療的血漿タンパク投与計画とを決定するように構成された薬剤投与ツールをクライアントデバイスに送信するように構成されている。
【００２３】
[0023]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１２の態様によれば、薬物動態学的サーバは、患者の日常活動に基づいて、治療的血漿タンパク投与計画を修正するようにさらに構成されている。
【００２４】
[0024]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１３の態様によれば、薬物動態学的サーバは、治療的血漿タンパクを患者に投与する注入ポンプに修正した治療的血漿タンパク投与計画を送信するようにさらに構成されている。本態様及びその他任意の態様において、医師は、薬物動態学的サーバにより、患者の薬物動態学的プロフィールに基づく現在の投与計画と整合する量の治療的血漿タンパクだけが患者に投与（すなわち、投薬）されるように、注入ポンプをローカル又はリモートで制御することができる。また、医師は、薬剤投与ツールにより、患者をリモートでモニタリングし、現在利用可能な量の治療的に基づいて、治療的血漿タンパクを新たに処方することができる。
【００２５】
[0025]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１４の態様によれば、近似薬物動態学的プロフィールは、患者の第１の治療的血漿タンパク治療用に決定された第１の近似薬物動態学的プロフィールであり、薬物動態学的サーバは、修正した治療的血漿タンパク投与計画に基づいて、患者の第２の治療的血漿タンパク治療用の患者の第２の近似薬物動態学的プロフィールを決定するようにさらに構成されている。
【００２６】
[0026]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１５の態様によれば、治療的血漿タンパクの分布容積関係は、凝固因子ＶＩＩＩ及び修飾型凝固因子ＶＩＩＩの少なくとも一方の関係である。
【００２７】
[0027]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１６の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、少なくとも、患者の体重又は年齢の少なくとも一方の入力をユーザに促すことと、（ｉ）治療的血漿タンパクのクリアランスと（ｉｉ）入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方に基づく治療的血漿タンパクの分布容積関係とを含むサンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのベイズモデルを用いることにより、ベイズモデルと入力された患者の体重又は年齢の少なくとも一方とに基づいて、患者の近似薬物動態学的プロフィールを決定することと、患者の近似薬物動態学的プロフィールに基づいて、投与量及び投与間隔を含む患者の投与計画を決定することと、投与量を患者に適用する別の投与間隔を受信したことに応答して、投与計画を修正することと、投与計画と、投与計画に基づく時間変動治療的血漿タンパクレベルとをユーザに対して表示可能にすることと、を機械に行わせるように構成された命令が格納されている。
【００２８】
[0028]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１７の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、２日投与間隔用の第１の投与計画を決定することと、３日投与間隔用の第２の投与計画を決定することと、第２の投与計画と併せて、第１の投与計画の表示を可能にすることと、を機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００２９】
[0029]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１８の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、患者に与えられている治療的血漿タンパクの投与量の少なくとも１つの指標を含む、患者内の治療的血漿タンパクの時間変動量のグラフィック描写を表示することを機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３０】
[0030]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第１９の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、（ｉ）最低濃度閾値、（ｉｉ）投与間隔、又は（ｉｉｉ）治療的血漿タンパクの投与量のうちの少なくとも１つのユーザによる変更を可能にするグラフィック機能を表示することを機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３１】
[0031]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第２０の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、項目（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ）のうちのいずれか１つの変化を受信したことに応答して、投与計画を修正することを機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３２】
[0032]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第２１の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、項目（ｉ）、（ｉｉ）、又は（ｉｉｉ）のうちのいずれか１つの変化に基づいて、ある時間にわたる患者内の治療的血漿タンパクの量の変化のグラフィック描写を表示することを機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３３】
[0033]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第２２の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、最低濃度閾値を受信することと、治療的血漿タンパクレベルが最低濃度閾値を下回る時間を表示することと、を機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３４】
[0034]上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて使用可能な本開示の第２３の態様によれば、機械アクセス可能デバイスは、実行された場合に、治療的血漿タンパクが患者に投与されてからある時間後の患者内の治療的血漿タンパクの濃度を含む患者測定血液検査データを受信することと、患者測定血液検査データに基づいて、近似薬物動態学的プロフィールを修正することと、を機械に行わせるように構成された命令がさらに格納されている。
【００３５】
[0035]本開示の第２４の態様によれば、図１〜図３１に関連して例示及び説明した構造及び機能のいずれかは、図１〜図３１のその他のいずれかに関連して例示及び説明した構造及び機能のいずれか並びに上記態様のいずれか１つ又は複数と組み合わせて用いられるようになっていてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本開示の例示的な一実施形態に係る、例示的な薬物動態学的薬剤投与環境を示した図である。
【図２】本開示の例示的な一実施形態に係る、Ａ型血友病を患う多くの患者の患者サンプルデータを示した図である。
【図３】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図４】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図５】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図６】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図７】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図８】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図９】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図１０】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図１１】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図１２】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図１３】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬剤投与ツールにより提供され、特定の患者の投与勧告及び推定薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースを含む図である。
【図１４】本開示の例示的な一実施形態に係る、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールにより提供されるユーザインターフェースを含む図である。
【図１５】本開示の例示的な一実施形態に係る、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールにより提供されるユーザインターフェースを含む図である。
【図１６】本開示の例示的な一実施形態に係る、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールにより提供されるユーザインターフェースを含む図である。
【図１７】本開示の例示的な一実施形態に係る、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールにより提供されるユーザインターフェースを含む図である。
【図１８】本開示の例示的な一実施形態に係る、マーケティングツール実施形態における図１の薬剤投与ツールにより提供されるユーザインターフェースを含む図である。
【図１９】本開示の例示的な一実施形態に係る、投与計画を決定する例示的な手順を示したフローチャートを含む図である。
【図２０】本開示の例示的な一実施形態に係る、投与計画を決定する例示的な手順を示したフローチャートを含む図である。
【図２１】活動レベルに基づいて特定の患者の薬物動態学的プロフィールが調整される例示的な一実施形態を含む図である。
【図２２】活動レベルに基づいて特定の患者の薬物動態学的プロフィールが調整される例示的な一実施形態を含む図である。
【図２３】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２４】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２５】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２６】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２７】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２８】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図２９】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図３０】本開示の例示的な一実施形態に係る、異なる患者について投与された治療的血漿タンパクの濃度を出血リスクと相関させるグラフを示した図である。
【図３１】本開示の例示的な一実施形態に係る、図１の薬物動態学的薬剤投与環境の例示的なモデル生成器、サーバ、及び／又はクライアントデバイスの詳細なブロック図である。
【図３２】半減期が長い患者のサンプルについて凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。
【図３３】半減期が短い（すなわち、半減期が１２時間未満の）患者のサンプルについて凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。
【図３４】２７人の異なる患者に関する経時的な凝固因子ＦＶＩＩＩクリアランスを示した図である。
【図３５】予備フィッティング段階を用いた患者について凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。
【詳細な説明】
【００３７】
[0048]本開示は、一般的には薬剤投与計画を提供する方法、システム、及び装置に関し、より詳細には、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィールのモデルに基づいて薬物動態学的薬剤投与計画を提供する方法、システム、及び装置に関する。本明細書に記載の薬物動態学的薬剤投与計画は、治療的血漿タンパクのコスト効果的な使用を提供するものであり、個々の患者に合わせることができる。このため、本明細書に記載の例示的な薬物動態学的薬剤投与計画は、血液検査（のみ）に基づいて患者固有の薬物動態学的プロフィールを決定する必要なく、比較的迅速且つ正確な患者投与勧告を可能にするツールを医療機関に提供する。また、本開示では、例えば水溶性タンパク又はＦＣ融合技術の使用及び３日より長い投与方式／間隔により、患者内の平均滞留時間を天然ＦＶＩＩＩより延長するように修飾された凝固因子ＦＶＩＩＩ生成物についても検討する。
【００３８】
[0049]現在は、患者固有の薬物動態学的プロフィールを決定することにより、患者がどのように経時的に治療的血漿タンパクを代謝するかを特定することによって、自然に存在する凝固因子ＶＩＩＩのレベルが低い患者の治療計画を医療機関が策定している。患者の薬物動態学的プロフィールを決定するため、医療機関は、患者に治療的血漿タンパクが投与される前に、最初の基準採血を実行する。この基準採血は、身体中で自然に存在する凝固因子ＶＩＩＩの量を決定するために用いられる。そして、医療機関は、治療的血漿タンパクを投与し、４８時間の治療後期間にわたって３回以上の採血を実行する。この期間に、患者は治療的血漿タンパクを代謝して、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの濃度が患者自身の自然存在のレベルまで戻る。医療機関は、検査分析器によって患者の採血を分析し、各採血における患者内の凝固因子ＶＩＩＩの量を決定する。この分析された血液検査データにより、医療機関は、患者がどれほど迅速に治療的血漿タンパクを代謝するかを決定することができる。
【００３９】
[0050]原則として、ほとんどの医療機関は、患者内の凝固因子ＶＩＩＩが１％（すなわち、１ＩＵ／ｄＬ）を下回らないように、（広く許容される）目標閾値を設定する。凝固因子ＶＩＩＩが１％未満の患者は、コントロールできない出血又は自然出血を起こしやすいと考えられる。この手法が役に立つ場合もあるが、多くの患者は、日ごと、週ごと、或いは月ごとに代謝及び／又は出血の傾向が分散するため、異なる凝固因子ＦＶＩＩＩレベルで無出血を維持することが必要となり得る。これらの分散は、患者の体重、年齢、関節の健康、及び身体活動レベルと関連することが多い。患者に対して決定された投与計画は通例、これらの分散を考慮しておらず、凝固因子ＶＩＩＩが一般的に許容される１％の自然基準閾値を下回る場合及び／又は高リスク／身体活動期間中の出血の防止に必要な量に満たない場合は、患者が出血するおそれがある。
【００４０】
[0051]本明細書に開示の例示的な方法、システム、及び装置は、患者自身の集中的な薬物動態学的プロファイリングのみならず、一組の代表的サンプル患者の薬物動態学的プロフィール及び／又は最低限の患者情報を伴う限られた数の患者血液サンプルデータ点を用いた（ベイズ）モデルに基づいて個々の患者プロフィールを作成することにより、患者の薬物動態学的分散を考慮に入れている。本明細書に開示の例示的な方法、システム、及び装置により、医療機関は、患者の過去の治療及び／又は患者の活動レベルに基づいてモデルを精緻化することができる。このような構成により、医療機関は、治療を受ける患者と類似の特性を有するサンプリング患者の集団の知識に基づいて個人に合わせた投与計画を作成することにより、患者の個々の薬物動態学的分散の影響を低減するとともに、予防時に患者に起こる出血の数を低減（又は、阻止）することができる。
【００４１】
[0052]例示的な本開示は、２つの主要な実施形態を含む。第１の主要な実施形態は、過去に収集された患者データを用いて１つ又は複数の薬物動態学的モデルを確立する薬剤投与ツールを含む。例示的な方法、システム、及び装置では、このモデルを用いることにより、患者の身体属性（例えば、年齢、体重、性別、活動レベル、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル等）及び過去の投与治療に基づいて患者内の経時的な治療的血漿タンパクの変化を決定する。医療機関では、このモデルを用いて、患者の薬剤投与量及び投与間隔を決定するようにしてもよい。
【００４２】
[0053]第２の主要な実施形態は、モバイルコンピュータ（例えば、スマートフォン又はタブレットコンピュータ）上で動作するアプリケーション（「Ａｐｐ」）等の薬剤投与ツールを含む。このアプリケーションは、異なる条件下での特定の治療的血漿タンパク（例えば、ＳｈｉｒｅのＡＤＶＡＴＥ等の凝固因子ＶＩＩＩ）の作用を表示するグラフィカルインターフェースをユーザ（例えば、医薬品販売代理店）が医療機関に提供できるように構成されている。この第２の実施形態の例示的な薬物動態学的薬剤ツールは、サンプリング患者の薬物動態学的モデルを使用して、治療的血漿タンパクの１日ごと又は２日ごとの投与方式の代わりに、例えば３日ごとの投与方式、４日ごとの投与方式、５日ごとの投与方式を使用することの利益をユーザが強調できるようにする。この薬剤ツールは、治療的血漿タンパク濃度、治療的血漿タンパク投与レベル、治療的血漿タンパク投与時間、及び患者パラメータ間の関係を使用して、理論的患者の治療的血漿タンパク濃度が経時的にどのように変化するかを計算する。
【００４３】
[0054]本明細書において、用語「凝固因子ＶＩＩＩ」、「ＦＶＩＩＩ」、又は「ｒＡＨＦ」は、インタクトなＢドメインの少なくとも１部分を有し、天然ＦＶＩＩＩと関連付けられた生物学的活性を示す任意のＦＶＩＩＩ分子を表す。本開示の一実施形態において、ＦＶＩＩＩ分子は、完全長ＦＶＩＩＩである。ＦＶＩＩＩ分子は、ＦＶＩＩＩ：ＣをコードするＤＮＡとハイブリダイズできるＤＮＡ配列によりコードされるタンパク質である。このようなタンパク質は、ドメインＡ１−Ａ２−Ｂ−Ａ３−Ｃ１−Ｃ２間又はドメインＡ１−Ａ２−Ｂ−Ａ３−Ｃ１−Ｃ２内の様々な部位にアミノ酸欠失を含んでいてもよい。また、ＦＶＩＩＩ分子は、天然凝固因子ＦＶＩＩＩの類似体であってもよく、部位特異的突然変異誘発法によって１つ又は複数のアミノ酸残基が置き換えられたものである。
【００４４】
[0055]用語「組み換え因子ＶＩＩＩ」（ｒＦＶＩＩＩ）は、ＤＮＡ組み換え技術により得られた任意の異種若しくは自然発生ｒＦＶＩＩＩ又はその生物活性誘導体を含むことができる。本明細書において、「内因性ＦＶＩＩＩ」は、治療を受けようとしている哺乳動物に由来するＦＶＩＩＩを含む。また、この用語は、哺乳動物に存在する導入遺伝子又はその他任意の外来ＤＮＡから転写されたＦＶＩＩＩを含む。本明細書において、「外因性ＦＶＩＩＩ」すなわち治療的血漿タンパクは、哺乳動物に由来しない凝固因子ＶＩＩＩを含む。
【００４５】
[0056]ＦＶＩＩＩ分子は自然に存在し、治療製剤においては、単一遺伝子産物から生じたポリペプチドの不均質な分布として存在する。本明細書において、用語「凝固因子ＶＩＩＩ」は、血漿に由来するかＤＮＡ組み換え技術の使用により生成されるかに関わらず、このようなすべてのポリペプチドを表しており、ＦＶＩＩＩ類似体、ｆｃ−ＦＶＩＩＩ複合体、水溶性ポリマーで化学的に修飾されたＦＶＩＩＩ、及び他のＦＶＩＩＩ種又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＶＩＩＩを含む治療製剤の市販例としては、（Ｓｈｉｒｅ  ＰＬＣ、Ｄｕｂｌｉｎ、Ｉｒｅｌａｎｄから入手可能な）ＡＤＶＡＴＥ、ＨＥＭＯＦＩＬ  Ｍ、及びＲＥＣＯＭＢＩＮＡＴＥの商標名で販売されているものが挙げられる。他の製剤は主に、分子のＢドメイン部が欠損したＦＶＩＩＩ分子の単一の亜集団を含む。
【００４６】
[0057]本開示に有用なＦＶＩＩＩ分子は、完全長タンパク質、タンパク質の前駆体、タンパク質の生物的に活性な若しくは機能性なサブユニット若しくはフラグメント、並びに／又はその機能性誘導体のほか、本明細書の下記に記載するような変異体を含む。凝固因子ＶＩＩＩの言及は、このようなタンパク質のすべての可能な種を含むものとし、これらのＦＶＩＩＩ種はそれぞれ、インタクトな天然Ｂドメイン配列の少なくとも一部又は全部を有している。
【００４７】
[0058]本明細書において、「投与間隔」は、患者に対する複数の投与の間に経過する時間を意味する。凝固因子ＶＩＩＩを含む治療的血漿タンパクを投与する投与間隔は、少なくともおよそ１日ごと、２日ごと、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、７日ごと、８日ごと、９日ごと、１０日ごと、１１日ごと、１２日ごと、１３日ごと、１４日ごと、又はそれより長くてもよい。投与間隔は、患者の状態／特性の変化、患者内の治療的血漿タンパクの最低限許容可能な（例えば、目標トラフ）濃度の変化、及び／又は投与量の変化に基づいて変化し得る。
【００４８】
薬物動態学的薬剤投与環境
[0059]図１は、上述の実施形態の一方又は両方で実装できる例示的な薬物動態学的薬剤投与環境１００の図を示している。環境１００は、サンプリング患者データ１０４に基づいて１つ又は複数の患者の薬物動態学的モデル１０６を生成するように構成されたモデル生成器１０２を含む。また、環境１００は、１つ又は複数の薬物動態学的モデル１０６に基づいて、グラフィック式の薬物動態学的薬剤投与ツール１１０を患者、医療機関、及び／又は販売代理店に提供するように構成された薬物動態学的（「ＰＫ」）サーバ１０８を含む。図示の実施形態において、ＰＫサーバ１０８は、ネットワーク１１４（例えば、インターネット）を介してツール１１０をクライアントデバイス１１２に送信する。他の実施形態においては、ＰＫサーバ１０８がツール１１０をホスティングし、クライアントデバイス１１２がアクセス可能である。これら他の実施形態において、ＰＫサーバ１０８は、単一のサーバを含んでいてもよいし、或いは、クラウドコンピューティングフレームワーク内に分散していてもよい。
【００４９】
[0060]例示的なＰＫサーバ１０８及び／又はモデル生成器１０２は、患者の薬物動態学的モデル１０６を格納するように構成されたデータベース１１６に連通結合されていてもよい。データベース１１６としては、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気若しくは光ディスク、光学メモリ、又は他の記憶媒体等、任意の種類のコンピュータ可読媒体が挙げられ得る。また、例示的なデータベース１１６は、例えば患者データ、投与計画等、ユーザによるツール１１０の使用に応じて生成された情報を格納していてもよい。場合によっては、独立したサードパーティストレージプロバイダによってデータベース１１６が管理されていてもよい。
【００５０】
[0061]場合により、ＰＫサーバ１０８及び／又はモデル生成器１０２は、同じサーバ及び／若しくはプロセッサによる提供並びに／又は同じエンティティによる動作が行われていてもよい。これらの場合、モデル生成器１０２の機能は、ＰＫサーバ１０８の機能と併せて動作するようになっていてもよい。例えば、モデル生成器１０２は、ツール１１０を介してＰＫサーバ１０８に受信された治療的血漿タンパク投与情報及び／又は患者情報で周期的に薬物動態学的モデルを更新するようにしてもよい。
【００５１】
[0062]例示的なクライアントデバイス１１２ａ、１１２ｂ、及び／又は１１２ｃとしては、ツール１１０の表示或いはそうでなければ動作が可能な任意のデバイスが挙げられ得る。クライアントデバイス１１２の例としては、スマートフォン、タブレットコンピュータ、ラップトップコンピュータ、デスクトップコンピュータ、ワークステーション、サーバ、プロセッサ、スマートグラス、スマートウォッチ等が挙げられる。場合によっては、ツール１１０がクライアントデバイス１１２にインストールされていてもよい。他の例において、ツール１１０は、ＰＫサーバ１０８に存在するように構成された機能に対するインターフェース（例えば、ウェブブラウザ）を提供する。これらの場合、ＰＫサーバ１０８は、ツール１１０による所望データ及び／又は機能へのアクセスを可能にするように構成された１つ又は複数のアプリケーションプログラマブルインターフェース（「ＡＰＩ」）を具備していてもよい。
【００５２】
モデル生成器
[0063]本明細書に記載の実施形態においては、薬物動態学的モデルの使用により、患者の薬物動態学的プロフィールを推定又は近似する。循環する凝固因子ＶＩＩＩを決定するのに、厳密な患者固有の薬物動態学的プロフィールは、比較的複雑であったり、大掛かりな採血なく決定するのが困難であったりするためである。例えば、Ａ型血友病の患者固有の薬物動態学的プロフィールを決定する現行の方法には、複数回の血液検査の実行を含む。これらの血液検査では、最初の採血の実行によって、患者の凝固因子ＶＩＩＩ基準を決定する。そして、治療的血漿タンパクの投与後、４８〜７２時間の注入後期間に、１０〜１２回以上の採血が実行される場合がある。当然のことながら、このような手順は、多数の個別採血のため、患者、医療機関、及び研究所にとっては特に重い負担となる。したがって、例示的なモデル生成器１０２は、年齢、体重、性別、及び活動レベルが異なる患者のサンプルに基づいて、相対的に正確な薬物動態学的モデルを生成するように構成されている。そして、これらのモデルの使用により、患者の採血及びその後の分析を一切必要とせずに、患者の薬物動態学的プロフィールを決定又は近似する。
【００５３】
[0064]一実施形態において、薬物動態学的モデル１０６は、一組又は複数組の患者データから選択された患者サンプル１０４を用いて決定される。患者サンプル１０４は、例えば上述の採血手順によって治療的投与計画を申し込み済みの患者から選択されるようになっていてもよい。また、患者サンプル１０４には、モデルの作成を目的として採血手順に進むように具体的に選択された患者を含んでいてもよい。患者サンプル１０４には、１つの病院若しくは医療制度の患者並びに／又は複数の病院、医療制度、地理的領域等と関連付けられた患者を含んでいてもよい。
【００５４】
[0065]患者サンプル１０４は、様々な年齢、体重（又は、体格指数（「ＢＭＩ」）、医学的状態、臨床検査データ、性別、及び／又は活動レベルの患者のデータを含む。本明細書に記載の例において、サンプル患者の年齢は、２〜１００歳で変化する。いくつかの実施形態において、患者のデータは、子どもと大人の年齢層それぞれについて別個のモデルが生成されるように、各年齢層に分離されるようになっていてもよい。この追加又は代替として、患者データは、体重、性別、及び／又は活動レベルに基づいて区分されるようになっていてもよい。
【００５５】
[0066]前述の通り、例示的な患者サンプル１０４は、治療的血漿タンパクが患者に注入される前の凝固因子ＶＩＩＩの決定結果を含む。そして、一定の時間後に、注入後の血液サンプルが各患者から収集される。当然のことながら、他の例では、異なる時間の血液サンプルの収集及び／又は収集血液サンプル数の増減が考えられる。例えば、子どもから収集される血液サンプルは少なくてもよい。
【００５６】
[0067]図２は、Ａ型血友病を患う１５２人の患者の患者サンプルデータ１０４を含むグラフ２００の図である。サンプルデータ１０４は、デシリットル（「ｄｌ」）当たりの国際単位（「ＩＵ」）での凝固因子ＶＩＩＩのレベルとして示している。サンプルは、１５分、３０分、１時間、３時間、６時間、９時間、２４時間、２８時間、３２時間、及び４８時間の間隔で注入前（時間０に示す）及び注入後に収集した。当然のことながら、患者内で治療的血漿タンパクにより与えられる凝固因子ＶＩＩＩの量は、注入された治療的血漿タンパクを患者が代謝することから、時間とともに低下する。
【００５７】
[0068]例示的なモデル生成器１０２は、治療的血漿タンパクの注入後のサンプリング患者の経時的な凝固因子ＶＩＩＩに関する過去の知識を用いたベイズ分析を実行することによって、薬物動態学的患者モデルを作成する。場合により、モデル生成器１０２は、注入前凝固因子ＶＩＩＩレベルと併せて、各患者のサンプリング投与履歴を分析するように構成されているため、薬物動態学的モデル１０６の構成にウォッシュアウトデータは不要である。他の実施形態において、モデル生成器１０２は、注入後凝固因子ＶＩＩＩレベルと併せて、患者ウォッシュアウトデータを使用することにより、１つ又は複数の薬物動態学的モデル１０６を作成するようにしてもよい。患者ウォッシュアウトデータは、患者が身体に治療的血漿タンパクを含まない基準に対応する。
【００５８】
[0069]例示的なモデル生成器１０２は、例えばグラフ２００に示す患者サンプルデータを用いて、１つ又は複数の薬物動態学的モデル１０６を作成する。モデル生成器１０２は、個々の患者サンプル１０４を１つ又は複数の集団プロフィール（例えば、年齢集団、体重集団、活動レベル集団、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル等）に組み込んだ後、これを各薬物動態学的モデル１０６の基礎として使用するようにしてもよい。例えば、モデル生成器１０２は、様々な年齢、体重、及び／又は活動レベルの患者サンプル１０４を異なる組にグループ化するようにしてもよい。そして、モデル生成器１０２は、各組のグループ化患者サンプル１０４に共変量・統計モデリングを実行して、当該組の集団薬物動態学的モデル１０６を作成するが、これはＢｊｏｒｋｍａｎらによる「Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｆａｃｔｏｒ  ＶＩＩＩ  −  ｔｈｅ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｔｏ  ａｇｅ  ａｎｄ  ｂｏｄｙ  ｗｅｉｇｈｔ」というタイトルのホワイトペーパーに記載された通りであり、そのすべてを本明細書に援用する。ただし、当然のことながら、モデル生成器１０２は、他のベイズ分析技術（例えば、単純ベイズ分類器）を用いてサンプリングデータ１０４をモデル化するようにしてもよい。
【００５９】
[0070]図示の例において、モデル生成器１０２が使用する共変量モデルは、薬物動態学的パラメータ（例えば、治療的血漿タンパクの代謝速度、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル等）と患者特性（例えば、年齢、体重、臨床検査データ、性別、活動レベル等）との関係を決定する。モデル生成器１０２は、統計モデルを用いて、患者、測定誤差、及びサンプリングデータ１０４の薬物動態学的モデルへのフィッティングにおける誤差間の生物学的変動の結果としての残差分散のほか、サンプリング患者の薬物動態学的パラメータの分散を決定する。
【００６０】
[0071]例示的なモデル生成器１０２は、ＳＡＳ（登録商標）ソフトウェアにおいて提供されている通り、一次積分近似法とともに非線形混合効果モデリング（ＮＬＭＩＸＥＤ手順））を用いることによって、共変量・統計モデリングを実行するように構成されている。図示の例において、モデル生成器１０２は、２コンパートメントモデルを使用する。他の例において、モデル生成器１０２は、単一のコンパートメントモデル又は３つ以上のコンパートメントモデルを使用するようにしてもよい。図示の２コンパートメント例において、第１のコンパートメントは、クリアランス（「ＣＬ」）及び分布容積（Ｖ１）という薬物動態学的パラメータを含む。
【００６１】
[0072]ＣＬは、１時間・１キログラム（「ｋｇ」）当たりのミリリットル（「ｍＬ」）単位で、患者が治療的血漿タンパクを代謝する時間を表す。言い換えると、クリアランスは、治療的血漿タンパクが患者から除去又は排泄される速度の尺度である。モデル生成器１０２は、例示的な式（１）を用いてＣＬを決定する。ここで、ＢＷは体重を示し、ｉは特定のサンプリング患者を示し、ηは統計的な患者間変動を示す。
【数１】
2019514114.tif 000002
【００６２】
[0073]Ｖ１は、現時点の患者の血液中と同じ濃度となるように治療的血漿タンパクが占めるべき理論的な体積を表す。この理論的な体積は、一定の凝固因子ＶＩＩＩレベルを実現する投与量の推定を与える。モデル生成器１０２は、例示的な式（２）を用いてＶ１を決定する。本明細書に記載の例において、Ｖ１は、およそ０．０４Ｌ／ｋｇである。
【数２】
2019514114.tif 000003
【００６３】
[0074]図示のモデルの第２の成分には、コンパートメント間クリアランス（「Ｑ」）及び患者間変動を考慮しない第２の分布容積（「Ｖ２」）を含む。モデル生成器１０２は、例示的な式（３）を用いてＱを決定し、式（４）を用いてＶ２を決定する。コンパートメント間クリアランスＱは、クリアランスＣＬとの併用により、第１の分布容積Ｖ１に対する第２の分布容積Ｖ２のスケーリング関係を決定する。本例において、コンパートメント間クリアランスＱは、体重と有意な関係になく、Ｖ１及びＶ２の累積によって定常状態の分布容積が決定されることを示している。言い換えると、総分布容積は、Ｖ１及びＶ２の加算によって決定される。一実施態様においては、患者サンプルの平均総分布容積がおよそ０．０５３Ｌ／ｋｇであることが分かった。
【数３】
2019514114.tif 000004
【数４】
2019514114.tif 000005
【００６４】
[0075]上記例示的な式（１）〜式（４）により与えられるモデル１０６を生成した後、例示的なモデル生成器１０２は、各サンプリング患者のＣＬ、Ｑ、Ｖ１、Ｖ２、及びＶ１＋Ｖ２の個々の値を決定し、その結果をモデルと比較することによって、モデルを確認するようにしてもよい。このような比較により、モデルの正確性に関する指標が与えられる。いくつかの例において、モデル生成器１０２は、サンプリング患者データの統計的分布を決定することにより、モデルが正確かを判定するようにしてもよい。モデルが正確と考えられない場合、モデル生成器１０２は、別の患者サンプル１０４のまとめ及び／又は他のモデリング技術を実行するようにしてもよい。
【００６５】
[0076]１つ又は複数の薬物動態学的モデル１０６の作成に応じて、モデル生成器１０２は、（１つ又は複数の）薬物動態学的モデル１０６をＰＫサーバ１０８に提供する。送信は、ローカルエリアネットワーク等のプライベートネットワーク上であってもよいし、インターネット等のパブリックネットワーク上であってもよい。また、モデル生成器１０２は、１つ又は複数のインターフェースを介してＰＫサーバ１０８が同じくアクセス可能なデータベース１１６にモデル１０６を格納するようにしてもよい。他の例では、モデル生成器１０２がＰＫサーバ１０８と一体化されていてもよい。
【００６６】
[0077]ランダムな患者のサンプルへの適用により上記式（１）〜式（４）に基づいて薬物動態学的モデル１０６を提供することのほか、例示的なモデル生成器１０２は、薬剤投与ツールを用いて治療的血漿タンパク投与が計算される各患者のモデルを精緻化するようにしてもよい。例えば、ＰＫサーバ１０８は、体重、年齢、性別、内因性凝固因子ＶＩＩＩレベル、及び過去の治療の投与レベル等、患者の具体的な情報を受信するようにしてもよい。モデル生成器１０２は、過去の治療情報（例えば、投与量、間隔等）を用いて、投与勧告及び薬物動態学的プロフィールが特定の患者に対してより調整される一方、潜在的な患者の分散を依然として考慮するように、モデルを精緻化又は調整する。モデル生成器１０２は、患者固有のモデルをＰＫサーバ１０８に送信する。
【００６７】
[0078]或いは、ＰＫサーバ１０８は、モデル生成器１０２により提供された薬物動態学的モデル１０６を用いて患者固有のモデルを作成することにより、患者固有の薬物動態学的分散を考慮するように構成されていてもよい。このように、特定の患者の過去の治療情報の受信に応答して、ＰＫサーバ１０８により１つ又は複数の基本モデル１０６が精緻化又は調整される。ＰＫサーバ１０８は、患者固有のモデルをデータベース１１６に格納して、後で同じ医療機関又は他の医療機関が使用できるように構成されていてもよい。
【００６８】
[0079]さらに他の実施形態において、例示的なツール１１０は、患者固有の治療情報に基づいて、薬物動態学的モデルを調整又は精緻化するように構成されていてもよい。例えば、ツール１１０は、ユーザが過去の治療情報を提供するフィールドを含んでいてもよい。例示的なツール１１０は、患者の薬物動態学的プロフィール及び投与勧告を決定する際、この過去の治療情報を使用する。この追加又は代替として、ツール１１０は、複数の患者の治療情報を使用して、モデル１０６の精緻化及び／又は調整を行うようにしてもよい。
【００６９】
患者固有のツールの実施形態
[0080]上述の通り、ＰＫサーバ１０８は、薬剤投与ツール１１０の様々な実施形態を提供するように構成可能である。図３〜図１３は、薬剤投与ツール１１０により提供され、１つ又は複数の薬物動態学的モデル１０６を用いて特定の患者の投与計画及び推定／近似薬物動態学的プロフィールを決定する例示的なユーザインターフェースの図を含む。当然のことながら、ユーザインターフェースは、薬剤投与ツール１１０の構成に基づいて体裁及び／又は機能が変更される場合がある。例えば、ユーザインターフェースのグラフィック要素は、クライアントデバイス１１２の種類（例えば、スマートフォンディスプレイ、タブレットディスプレイ、パソコンディスプレイ）に基づいて変更される場合がある。
【００７０】
[0081]図３は、医療機関による薬剤投与ツール１１０へのアクセスを可能にするユーザ登録フィールドを含むユーザインターフェース３００の図を含む。インターフェース３００は、ユーザ情報（例えば、名前、仕事、住所、連絡先）のデータフィールドを具備する。また、ユーザインターフェース３００は、ユーザが公認の医療専門家であることを確認するためにＰＫサーバ１０８が使用する麻薬取締局（「ＤＥＡ」）番号のフィールドを具備する。医療専門家がＤＥＡ番号を持たない場合、その専門家は、カスタマサポートに連絡して、ツール１１０を使用するアカウントを手動設定するようにしてもよい。
【００７１】
[0082]図３のユーザが提供する情報（適正なＤＥＡ番号を含む）の受信に応答して、例示的なＰＫサーバ１０８は、図示の実施形態において、ユーザダッシュボードを含むユーザアカウントを作成するように構成されている。図４は、ダッシュボードのユーザ情報部のユーザインターフェース４００の図を含む。ユーザインターフェース４００は、ユーザが看る患者のユーザ管理を提供する。ユーザは、ユーザインターフェース４００を用いて、新たな患者の追加、現在の患者の再有効化、（過去に決定された薬物動態学的プロフィール及び投与勧告を含む）過去の治療に関する詳細を提供するレポートのオープン、又は患者情報のレポートのオープンを行う。患者を追加するため、薬剤投与ツール１１０は、名前、住所、保険情報、年齢、性別、体重（又は、ＢＭＩ）、医学的状態、臨床検査データ等を含む患者情報の入力をユーザに促す別のユーザインターフェースを提供するようにしてもよい。
【００７２】
[0083]如何なる患者の場合も、薬剤投与ツール１１０は、推定／近似薬物動態学的プロフィール及び投与勧告をユーザが決定できるようにする。図５は、新たな患者訪問と関連付けられたユーザインターフェース５００の図を含む。この図示の例において、ユーザインターフェース５００は、治療的血漿タンパクの注入に関する患者情報のフィールドを具備する。患者がツール１１０に登録済みの場合は、フィールドの少なくとも一部が自動入力されるようになっていてもよい。また、「ＰＫ注入用投与」フィールドは、患者の推定薬物動態学的プロフィール及び投与勧告を決定するステップをユーザが進んだことに応答してツール１１０により入力されるようになっていてもよい。
【００７３】
[0084]また、例示的な薬剤投与ツール１１０は、提供された情報が所定の閾値を超える場合、ユーザに警告するように構成されていてもよい。例えば、ツール１１０は、注入前レベルが２０ＩＵ／ｋｇを超える場合、警告メッセージを与えるように構成されていてもよい。この警告は、入力値が当該フィールドに適さない旨のユーザへの指標を与える。ただし、この場合でもユーザは、警告の発生の原因となった情報をツール１１０で使用し続けるようにしてもよい。或いは、ツール１１０は、所定範囲内の情報のみを受け入れるように構成されていてもよい。
【００７４】
[0085]患者名、体重、誕生日、注入日、及びウォッシュアウト又は注入前レベル情報を提供した後、例示的な薬剤投与ツール１１０は、次のステップに進むようユーザを促す。図６は、図５のユーザインターフェース５００へのユーザの情報提供後に表示されるユーザインターフェース６００の図を含む。
【００７５】
[0086]例示的なユーザインターフェース６００は、注入前（又は、ウォッシュアウト）情報及び投与量（すなわち、ＰＫ注入）を含む過去の患者治療及び／又はサンプルの総括を提供する。ユーザは、ツール１１０により１つ又は複数の過去の治療及び／又はサンプルからのデータを使用するように選択して、患者の薬物動態学的モデル１０６を精緻化又は調整することができる。ユーザは、インターフェース６００の右側の「オン／オフ」ボタンを切り替えることにより、この選択を行う。例えば、ユーザは、過去３年間に生じた過去の治療及び／又はサンプルを無効化するようにしてもよい。この選択の結果として、ツール１１０は、有効になった過去の治療及び／又はサンプルのみを薬物動態学的モデル１０６の精緻化に使用する。ツール１１０のこの構成によって、ユーザは、特定の過去の患者治療及び／又はサンプルのみを用いることにより、必要に応じて薬物動態学的モデルを精緻化することができる。場合により、ユーザは、過去の治療及び／又はサンプルをすべて無効化して、モデル生成器１０２が提供する薬物動態学的モデル１０６をツール１１０が使用するように選択可能である。
【００７６】
[0087]図示の実施形態においては、治療的血漿タンパクによる治療に３つの患者サンプルを示している。サンプルはそれぞれ、治療的血漿タンパクの注入治療からのある時間における患者の採血に対応する。例えば、第１のサンプルは注入後６時間で収集し、第２のサンプルは注入後２４時間で収集し、第３のサンプルは注入後３０時間で収集したものである。サンプル情報には、サンプル収集時の患者の血液中の凝固因子ＶＩＩＩの濃度の決定結果を含む。当然のことながら、選択された特定の患者サンプルと併せた薬物動態学的モデル１０６の使用により、サンプリング集団内で共通の患者変動も補償しつつ、決定された患者の薬物動態学的プロフィールが患者固有となるように精緻化され得る。
【００７７】
[0088]薬物動態学的モデル１０６に含めるべき治療及び／又はサンプルを選択した後、薬剤投与ツール１１０は、「次のステップ」ボタンの選択をユーザに促して、例示的なツール１１０が図７のユーザインターフェース７００を表示するようにする。例示的なユーザインターフェース７００は、患者の推定薬物動態学的プロフィール及び投与勧告の決定に含めるべき過去の治療及び／又はサンプルの総括を提供する。選択された過去の治療及び／又はサンプルは、過去の提供投与量に基づいて体重を投与計画に与えるのに用いられるようになっていてもよい。ユーザインターフェース７００は、「計算」ボタンの選択をユーザに促して、薬剤投与ツール１１０（又は、ＰＫサーバ１０８）が患者固有情報を薬物動態学的モデル１０６に適用することにより、患者の推定又は近似薬物動態学的プロフィール及び投与勧告を決定するようにする。場合により、ツール１１０は、結果としての決定結果がより患者固有となるように、ユーザが少なくとも所定数（例えば、３つ）の過去の治療及び／又はサンプルを提供するまで、「計算」ボタンを利用できないようにしてもよい。当然のことながら、ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者固有情報の入力を患者に促すユーザインターフェース５００及び／又は他のユーザインターフェース内で提供された患者情報と最も一致する利用可能な薬物動態学的モデルのうちの１つの薬物動態学的モデルを選択する。例えば、薬物動態学的モデルは、患者の年齢、体重、性別、及び／又は活動レベルに基づいて選択されるようになっていてもよい。
【００７８】
[0089]図８は、図７のユーザインターフェース７００の図を含み、ここでは、ツール１００及び／又はＰＫサーバ１０８による計算後の患者の決定された薬物動態学的プロフィールを表示している。「理論」フィールドは、過去の患者の治療及び／又はサンプルのない薬物動態学的モデル１０６のみに基づくデータに対応する。「調整後」フィールドは、過去の治療及び／又はサンプル情報で調整された薬物動態学的モデル１０６に基づく患者固有の薬物動態学的プロフィールデータに対応する。「オフセット」フィールドは、「理論」及び「調整後」各フィールド間の差に対応する。図示の例において、薬物動態学的プロフィールデータには、治療的血漿タンパクのクリアランス、分布容積（ｖｄＢｅｔａ）、投与後に治療的血漿タンパクが実現可能な最大濃度（ＣＭａｘ／ピーク）、治療的血漿タンパクの半減期（ＦＶＩＩＩ半減期）、及び患者内の治療的血漿タンパクの濃度の最低（又は、下側）所定閾値までの時間を含む。当然のことながら、他の実施形態において、ユーザインターフェース７００は、フィールド数を減らすことも可能であるし、Ｖ１及びＶ２並びに／又は分析タイプを含む薬物動態学的プロフィールについて、フィールドを追加することも可能である。
【００７９】
[0090]場合により、例示的なツール１１０は、薬物動態学的プロフィールデータのいずれかが、薬物動態学的モデル１０６の作成に用いられたサンプリング患者集団の特定の割合の外側となった場合、警告及び／又は警報を与えるようにしてもよい。例えば、ツール１００は、調整されたクリアランス値が、治療を受ける患者として設定された同じ集団内のサンプリング患者のクリアランス値の９５％の外側となっていることを示すようにしてもよい。警告及び／又は警報は、入力患者情報を確認するきっかけとしてユーザにより用いられるようになっていてもよい。また、警告及び／又は警報は、投与計画が異常であるか、又は、治療を受ける患者と同様の特性を有するサンプリング患者の投与計画の外側である旨の指標として用いられるようになっていてもよい。
【００８０】
[0091]図８に示す薬物動態学的プロフィールデータを提供することのほか、例示的なツール１１０は、推定薬物動態学的プロフィール及び投与勧告のグラフィック描写を与える。図９及び図１０は、特定の患者の投与及び薬物動態学的情報（例えば、患者の時間変動治療的血漿タンパクレベル（例えば、ＣＬ））を表示するユーザインターフェース９００及び１０００の図を含む。治療的血漿タンパクレベルは、患者内の凝固因子ＶＩＩＩの正常レベルに対する濃度百分率として示している。ただし、他の実施形態において、治療的血漿タンパクレベルは、測定単位として示すことも可能である。
【００８１】
[0092]図９は、患者の推定又は近似薬物動態学的プロフィール９０２をグラフィック表示したユーザインターフェース９００の図を含む。例示的な薬物動態学的プロフィール９０２は、治療的血漿タンパクの投与時を起点として、治療的血漿タンパクが患者内で経時的にどのように代謝されたかを示している。患者の薬物動態学的プロフィール９０２は、実線で示される。また、例示的なユーザインターフェース９００には、薬物動態学的モデル１０６の作成に用いられたサンプル患者の薬物動態学的プロフィール９０４に対する患者の薬物動態学的プロフィール９０２の比較も含み、破線で示される。また、ユーザインターフェース９００には、サンプル患者の薬物動態学的プロフィール９０４の±２０％を表す網掛け帯９０６も含む。
【００８２】
[0093]さらに、例示的なユーザインターフェース９００には、治療的血漿タンパクの注入後に患者が１回又は複数回の血液検査を受けた場合の患者サンプル９０８及び９１０のグラフィック描写を含む。患者サンプル９０８は、患者の薬物動態学的プロフィール９０２の決定に含まれるように選択されていないサンプルに対応し、患者サンプル９１０は、患者の薬物動態学的プロフィール９０２の決定に含める選択サンプルに対応する。血液検査の実行により、最初の注入後の患者内の治療的血漿タンパクの量を決定するとともに、患者の薬物動態学的プロフィール９０２をさらに精緻化するようにしてもよい。例えば、注入後に５回以上の採血を行う代わりに、例示的なＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０の使用により、薬物動態学的モデル１０６に基づくサンプル患者の薬物動態学的プロフィール９０４とともに少ない採血によるデータを用いて、患者の薬物動態学的プロフィール９０２を作成するようにしてもよい。
【００８３】
[0094]図１０の例示的なユーザインターフェース１０００によれば、ユーザは、投与間隔の変化に基づく投与変化及び／又は図９に示す患者の薬物動態学的プロフィール９０２に基づく治療的血漿タンパクの濃度の最低（下側）特定閾値（例えば、目標トラフ）をグラフィカルに視認可能である。例えば、図１０は、患者の推定薬物動態学的プロフィール９０２に基づいて、投与された治療的血漿タンパクがどのように代謝されたかを視覚的に示す投与計画のグラフを示している。投与計画には、治療的血漿タンパクの濃度が３０％の目標トラフを下回ることのないように、７２時間の投与間隔を含む。例示的な薬剤投与ツール１１０は、この情報を用いて、７２時間ごとに投与される推定投与量（例えば、４８．０ＩＵ又は０．７６ＩＵ／ｋｇ）を計算する。また、例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパクレベルが目標トラフを超える（例えば、下回る）時間を計算する。他の例において、ツール１１０は、治療的血漿タンパクレベルが目標トラフを下回る時間の指標を与えるようにしてもよく、これは、患者が治療的血漿タンパクによって保護されず、出血の影響を受けやすい時間に対応する。
【００８４】
[0095]例示的なツール１１０は、ユーザがインターフェース１０００を介して間隔及び目標トラフを調整でき、ひいては投与量及び治療的血漿タンパクレベルを含む投与計画を経時的に変更できるように構成されている。当然のことながら、間隔又は目標トラフのいずれかを変更しても、患者の推定薬物動態学的プロフィール９０２は変化しない。その代わり、例示的なツール１１０は、選択された間隔又は目標トラフを患者の決定された薬物動態学的プロフィール９０２に適用する。
【００８５】
[0096]例示的なツール１１０のインターフェース１０００の構成によれば、医療機関は、間隔又は目標トラフの変更に基づいて投与がどのように変化するかを決定することができる。例えば、医療機関は、２日ごとの投与間隔及び３日ごとの投与間隔（又は、１日ごとの投与間隔等の別の間隔）の投与計画を比較することにより、患者の投与間隔を延ばして（縮めて）医療施設への訪問回数及び／又は自己治療回数を減らせるかを判定することができる。目標トラフにより、医療機関は、患者内の所望の最低治療的血漿タンパクレベルの影響を投与計画がどのように受けるかを決定することができる。例えば、医療機関は、（比較的活発な）患者の場合は１０％の目標トラフが許容されるものと判定することにより、ユーザインターフェース１０００上の目標トラフを１０％に設定してもよい。目標トラフの選択の受信に応答して、例示的なツール１１０は、３日ごとの投与間隔を維持しつつ、凝固因子ＶＩＩＩの濃度が１０％の閾値を下回ることのないように、推定投与量を決定する。これにより、医療機関は、ツール１１０を用いて、投与量又はＣＭａｘが安全閾値を超えることのないように、３日ごとの投与計画が１０％の目標トラフに適しているかを判定する。
【００８６】
[0097]また、例示的な薬剤投与ツール１１０は、グラフィカルな治療的血漿タンパクレベルを経時的に提供するとともに、スケジュール（例えば、１週間、１カ月、１年等）に基づく投与量を提供する。例えば、ユーザは、インターフェース１０００中の「スケジュール」ボタンを選択して、投与に利用可能な日をツール１１０に表示させることができる。ユーザは、患者に投与すべき日を選択して、治療的血漿タンパクレベルが目標トラフを下回ることのないように、経時的な投与量及び治療的血漿タンパクレベルをツール１１０に決定させる。例えば、図１１は、治療的血漿タンパクを投与する特定日（及び／又は、時間）をユーザが選択できるようにする例示的なユーザインターフェース１１００の図である。例えば、ユーザは、４８時間の投与間隔を用いて、月曜日、水曜日、金曜日、及び日曜日に１７５３ＩＵ投与量の治療的血漿タンパクを患者に与える旨をツール１１０に入力するようにしてもよい。ユーザは、濃度ライン１１０２のいずれかの場所を選択して、日時及び患者内の凝固因子ＶＩＩＩの具体的濃度を視認するようにしてもよい。
【００８７】
[0098]図１２は、凝固因子ＶＩＩＩの量が特定濃度を上回り且つ特定濃度を下回る時間をユーザが視認できるユーザインターフェース１２００の図である。例えば、ユーザは、「下回る時間」が３％、「上回る時間」が１０％となるように選択可能である。この情報に応じて、例示的なツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、凝固因子ＶＩＩＩの量が１０％を上回り且つ３％を下回る時間を決定する。また、例示的なツール１１０は、ユーザインターフェース１２００のグラフ内にこの時間をグラフィック表示する。この情報は、例えば患者が保護され得ず、出血の影響を受けやすい３％を下回る時間と、患者が完全に保護される時間とを示す。
【００８８】
[0099]また、例示的な薬剤投与ツール１１０によれば、ユーザは、投与及び治療的血漿タンパクレベルデータと併せて、患者薬物動態学的プロフィールをデータベース１１６（及び／又は、クライアントデバイス１１２のローカルメモリ）に格納することができる。例えば、ユーザが図１０のインターフェース１０００の「保存」ボタンを選択することによって、薬剤投与ツール１１０は、図５〜図１２に関連して説明した情報をデータストレージに保存することができる。この情報は、レポートとして保存されていてもよい。図１３は、図５〜図１２に関連して説明した保存情報のレポート１３００の図を含む。医療機関は、レポート１３００を視認して、患者の治療的血漿タンパクの投与計画がどのように計算されたかを決定するようにしてもよい。
【００８９】
[00100]患者の投与情報を提供することのほか、例示的なツール１１０は、ＰＫサーバ１０８と併せて、投与情報を病院情報システム及び／又は注入ポンプ１２０に送信するように構成されていてもよい。例えば、図１に戻って、医療機関は、クライアントデバイス１１２ｃ上でツール１１０を使用することにより、患者の投与情報を決定するようにしてもよい。ツール１１０は、投与情報をＰＫサーバ１０８に送信するように構成されていてもよい。また、医療機関は、投与を行うことになる注入ポンプを識別するようにしてもよい。投与情報の受信に応答して、ＰＫサーバ１０８は、投与情報を注入ポンプ及び／又は病院情報システムに送信する。或いは、ＰＫサーバ１０８は、注入ポンプにより要求されるまで、投与情報を保持するようにしてもよい。ポンプが特定されていない場合は、患者に注入するポンプを病院情報システムが決定するとともに、投与情報を適当なポンプに送信する。
【００９０】
[00101]或いは、クライアントデバイス１１２上の例示的なツール１１０は、（例えば、近距離無線通信、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等を介して）投与情報を注入ポンプ１２０に直接伝えるようにしてもよい。例えば、ツール１１０は、通信セッションの確立又は近接配置ポンプの探索をクライアントデバイス１１２ｃに行わせるように構成されていてもよい。ポンプ１２０との通信を確立したら、ツール１１０は、投与情報を送信して注入ポンプの計画を立てる。
【００９１】
[00102]上記の追加又は代替として、ツール１１０は、患者に直接用いられるようになっていてもよい。例えば、例示的なツール１１０は、医療機関が投与計画を選択した後に、スケジュールを患者に送信するように構成されていてもよい。例えば、ツール１１０は、治療的血漿タンパクの注入量及び注入タイミングを患者に指示する投与計画又はスケジュールを患者のクライアントデバイス１１２に送信するようにしてもよい。この投与計画又はスケジュールは、治療的血漿タンパクの投与を患者が受ける１週間、１カ月、１年等のうちの特定日（及び／又は、時間）を示す（且つ、リマインダを含んでいてもよい）。さらに、ツール１１０は、患者が過去の治療を視認し、投与間隔の変化に基づいて投与計画がどのように変化するかを比較できるように、患者が利用可能であってもよい。
【００９２】
マーケティングツール環境
[00103]上記実施形態において、医療機関は、例示的なツール１１０を用いて、治療的血漿タンパクを患者に投与する投与計画を決定する。これに代わり、第２の実施形態において、例示的なツール１１０は、汎用的な投与計画（例えば、理論的患者の投与計画）を提供して、販売又はマーケティングプレゼンテーションの一部としての治療的血漿タンパクの能力を医療機関に示すように構成されていてもよい。例えば、２日ごと及び３日ごとの投与計画下で治療的血漿タンパクＡＤＶＡＴＥ薬剤がどのように作用するかを販売代理店が示すようにしてもよい。また、例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパクの第２のブランドに対して、治療的血漿タンパクの第１のブランドが理論的患者にどのように作用するかを比較するようにしてもよい。
【００９３】
[00104]図１４〜図１８は、本マーケティングツール実施形態において薬剤投与ツール１１０により提供されるユーザインターフェースを示している。ユーザインターフェースは、理論的患者の体重及び半減期を考慮に入れた理論的患者の薬物動態学的プロフィールに基づいて治療的血漿タンパクを指示可能な方法を医療機関に示すのに販売代理店が使用可能な理論的患者データを示している。半減期は、薬剤が患者内でその元の濃度の半分に達するのに要する時間である。
【００９４】
[00105]特に、例示的なツール１１０によれば、販売代理店は、特定の理論的患者に対して２日ごと又は３日ごとに投与が行われた場合の治療的血漿タンパクの作用を医療機関に示すことができる。当然のことながら、図１４〜図１８に示すユーザインターフェースは、例示的な実施形態に過ぎない。他の例においては、販売代理店の要求に基づいて、ユーザインターフェースのレイアウト及び／又は機能を変更可能である。
【００９５】
[00106]図１４は、図１のクライアントデバイス１１２上の薬剤投与ツール１１０により提供されるユーザインターフェース１４００の図を含む。インターフェース１４００は、実際の患者又は理論的患者に対して具体化された現在の投与計画の提供をユーザに促すように構成されている。この図示の実施形態において、理論的患者は、体重が６０ｋｇで薬剤半減期が１２時間となるように具体化されている。さらに、ユーザは、４８時間ごとに２３００ＩＵの投与計画を指定する。さらに、ユーザは、スクロールバー１４０１を用いて、トラフ閾値（例えば、最低又は下側閾値）が１％となるように選択する。トラフは、ユーザインターフェース１４００内で線１４０２として示している。
【００９６】
[00107]患者及び薬剤パラメータの提供に応答して、薬剤投与ツール１１０は、薬物動態学的モデル（例えば、上述の薬物動態学的モデル１０６）を用いることにより、理論的患者の薬物動態学的プロフィールを決定する。薬剤投与ツール１１０は、このプロフィールを用いて、投与計画（例えば、投与量及び間隔）を決定する。ツール１１０は、ある期間にわたる理論的患者内の治療的血漿タンパクの濃度として投与計画をグラフィック表示する（線１４０４として示す）。例えば、時間「０」においては、２３００ＩＵの薬剤が理論的患者に投薬されることにより、患者の治療的血漿タンパクの濃度は７６．７％となることが示される。治療的血漿タンパクの濃度は、理論的患者の決定された薬物動態学的プロフィールに基づいて、次の４８時間に低下する。
【００９７】
[00108]図１５は、ユーザが「２日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択により、ツール１１０は、理論的患者の薬物動態学的プロフィールに基づいて、２日ごとの投与計画を決定する。この計画には、投与量（例えば、６００ＩＵ）と、上記期間にわたる理論的患者内の治療的血漿タンパク濃度のグラフィック表示（線１４０６として示す）を含む。例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパクの濃度が指定の１％目標トラフを下回ることのないように、２日の投与間隔の投与量を決定する。
【００９８】
[00109]また、図１５のユーザインターフェース１４００は、ユーザにより最初に提供された投与計画とツール１１０により決定された投与計画との比較を示す。図示の例において、ツール１１０は、４８時間ごとにユーザが２３００ＩＵではなく６００ＩＵを指示すればよい旨をグラフィック表示している。言い換えると、ツール１１０は、治療的血漿タンパクの濃度が１％目標トラフを下回らないために必要な投与量をユーザが多く見積もり過ぎたことを示している。
【００９９】
[00110]図１６は、ユーザが「３日」ボタンを選択した後の図１４のユーザインターフェース１４００を示している。このボタンの選択により、ツール１１０は、理論的患者の薬物動態学的プロフィールに基づいて、３日ごとの投与計画を決定する。この計画には、投与量（例えば、２６００ＩＵ）と、理論的患者内の時間変動治療的血漿タンパク濃度のグラフィック表示（線１４０８として示す）を含む。ツール１１０は、濃度が指定の１％目標トラフを下回ることのないように計画を決定する。
【０１００】
[00111]また、図１６のユーザインターフェース１４００は、ユーザにより最初に提供された投与計画とツール１１０により決定された投与計画との比較を示す。図示の例において、ツール１１０は、投与間のどの時点でも濃度が１％を下回ることのないように、７２時間ごとに医療機関が２６００ＩＵを指示すればよい旨をグラフィック表示している。販売代理店は、このグラフィック比較を用いて、投与間の時間を長くしつつ出血からの同様の保護を実現するために、４８時間ごとの現在の投与から投与量をわずかに増やせばよいことを医療機関に示すことができる。当然のことながら、投与間隔の延長によって、患者のストレスが減る（例えば、医療機関に赴く回数の減少）とともに、医療機関のストレスも減る（例えば、投与回数の減少）。
【０１０１】
[00112]販売代理店は、図１５及び図１６に表示のグラフを用いて、２日ごとの投与間隔及び３日ごとの投与間隔の使用により同じ理論的患者の投与計画がどのように変化するかを医療機関にグラフィック表示する。また、販売代理店は、このツールを用いて、１％閾値に違反することなく３日ごとに治療的血漿タンパクを患者に投与可能であることを示すことによって、３日ごとの間隔を使用する利益をグラフィック強調することができる。販売代理店は、ユーザインターフェース１４００に含まれる「両方」ボタンを選択することによって、３日ごとの間隔及び２日ごとの間隔を同時に表示するようにしてもよい。
【０１０２】
[00113]また、２日ごとの投与計画と３日ごとの投与計画との差のグラフィック表示を提供することのほか、例示的な薬剤投与ツール１１０は、特定のパラメータに基づいて、理論的患者が保護されない状態の継続期間をグラフィック表示している。例えば、図１７のユーザインターフェース１４００は、理論的患者内の時間変更治療的血漿タンパク濃度（例えば、線１４０４）が目標トラフ線１４０２を下回った旨の判定に応答して、ツール１１０により表示された指標１４１０を示している。本実施形態において、ユーザは、目標トラフが１３％まで高くなるようにスクロールバー１４０１を上げる。例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパク濃度が１３％を下回る時間を決定してこの時間を指標１４１０に示す。また、例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパク濃度が１３％の目標トラフを下回ることのないように、新たな投与計画（例えば、間隔及び／又は投与量）を決定するようにしてもよい。
【０１０３】
[00114]図１８は、理論的患者が治療的血漿タンパクによって保護されなかった状態の継続期間に関する指標１８０２を表示したユーザインターフェース１８００の図を含む。指標１８０２は、図１７に関連して決定されたように、治療的血漿タンパク濃度が１３％の目標トラフを下回った状態となる時間に基づく。また、例示的なツール１１０は、治療的血漿タンパク濃度が目標トラフを下回った状態となる時間に基づいて、１年間の出血回数を予測する。図示の例において、指標１８０２は、理論的患者が１週間に３９時間にわたって保護されない状態となり、１年間では２．３回の出血となり得ることを示したグラフを含む。販売代理店は、図１７及び図１８に提示の情報を用いて、治療的血漿タンパクの利益により患者が保護されない時間が３日ごとの投与計画でどれほど減少（又は、消滅）するかを医療機関に示すことができる。
【０１０４】
例示的な薬剤投与ツールの使用実施形態のフローチャート
[00115]図１９及び図２０は、本開示の例示的な一実施形態に係る、患者（又は、理論的患者）の投与計画を決定する例示的な手順１９００を示したフローチャートである。例示的な手順１９００は、例えば図１〜図１８に関して説明したＰＫサーバ１０８及び／又は薬剤投与ツール１１０によって実行されるようになっていてもよい。手順１９００は、図１９及び図２０に示すフロー図を参照して説明するが、当然のことながら、手順１９００と関連付けられた機能を実行するその他多くの方法が用いられるようになっていてもよい。例えば、ブロックの多くの順序が変更されてもよいし、特定のブロックが他のブロックと組み合わされてもよいし、記載のブロックの多くが任意選択であってもよい。
【０１０５】
[00116]手順１９００は、ユーザ（例えば、医療機関、販売代理店、患者等）が投与計画を決定したい旨の指標を薬剤投与ツール１１０が受信した場合に開始となる（ブロック１９０２）。この指標は、クライアントデバイス１１２上での薬剤投与ツール１１０の動作及び／又はＰＫサーバ１０８上での薬剤投与ツールへのアクセスに一致し得る。投与計画の要求の受信に応答して、薬剤投与ツールは、患者情報（例えば、体重、性別、年齢、活動レベル等）に対するプロンプトを提供する（ブロック１９０４）。患者情報は、実際の患者又は理論的患者に対応し得る。
【０１０６】
[00117]また、例示的な薬剤投与ツール１１０は、患者の過去の治療的血漿タンパク治療に対するプロンプトを提供する（ブロック１９０８）。いくつかの実施形態において、薬剤投与ツール１１０は、格納データ構造（例えば、データベース１１６）の過去の治療情報にアクセスするようにしてもよい。例示的な薬剤投与ツール１１０は、過去の治療及び／又はサンプルに基づいて、薬物動態学的モデル（例えば、薬物動態学的モデル１０６）にアクセスして精緻化する（ブロック１９１０）。当然のことながら、過去の治療情報は、利用できない場合もあるし、薬剤投与ツール１１０に提供されない場合もある。これらの実施形態において、薬剤投与ツール１１０は、薬物動態学的モデル１０６を修正せずに使用する。また、当然のことながら、この手順１９００において、薬物動態学的モデル１０６は、既に作成されてＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０に提供されている。他の例において、薬物動態学的モデル１０６は、ブロック１９０２〜１９１０に具体化されたステップ中及び／又はステップ前のどの時点でも、サンプル１０４の患者から作成されていてもよい。
【０１０７】
[00118]例示的な薬剤投与ツール１１０は、（精緻化又は修正された）薬物動態学的モデル及び患者情報を用いて、患者の（推定又は近似）薬物動態学的プロフィールを決定する（ブロック１９１２）。そして、薬剤投与ツール１１０は、投与間隔及び／又は目標トラフに対するプロンプトを提供する（ブロック１９１４）。場合により、投与ツール１１０は、トラフがユーザにより提供されないか指定されない場合、デフォルトの目標トラフ（例えば、１％）を使用するようにしてもよい。次に、薬剤投与ツール１１０は、特定の期間にわたる治療的血漿タンパクの投与量及び患者内の治療的血漿タンパクの濃度の推定値を決定する（ブロック１９１６）。薬剤投与ツール１１０は、決定した経時的な投与及び濃度を含む投与計画をユーザにグラフィックで提供する（ブロック１９１８）。
【０１０８】
[00119]投与計画を提供した後、図示の実施形態における薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる投与間隔を選択したかを判定する（ブロック１９２０）。例えば、ユーザは、２日ごと及び３日ごとの投与間隔を視認するように選択することも可能である。ユーザが異なる間隔を提供している場合、例示的な薬剤投与ツール１１０は、ブロック１９１６に戻り、選択された間隔に基づいて新たな投与計画を決定する。
【０１０９】
[00120]ただし、ユーザが異なる間隔を選択していない場合、例示的な薬剤投与ツール１１０は、ユーザが異なる目標トラフを選択したかを判定する（ブロック１９２２）。ユーザが異なるトラフを選択した場合、例示的な薬剤投与ツール１１０は、治療的血漿タンパク濃度がトラフレベル未満となる時間を決定する（ブロック１９２４）。そして、薬剤投与ツール１１０は、この時間のグラフィック表示をユーザに提供する（ブロック１９２６）。次に、薬剤投与ツール１１０は、ユーザが投与ツール１１０に関して、新たに提供された目標トラフに基づいて投与計画を決定するように選択しているかを判定する（ブロック１９２８）。ユーザが新たなトラフに基づく投与計画を望む場合は、例示的な手順１９００がブロック１９１６に戻って、薬剤投与ツール１１０が新たな計画を決定する。
【０１１０】
[00121]ただし、ユーザが新たな投与計画を見たくない場合、例示的な薬剤投与ツール１１０は、現在の投与計画を格納することを求めるプロンプトを提供する（ブロック１９３０）。投与計画の格納に応答して、例示的な手順１９００は終了となる。或いは（例えば、ユーザにより選択されるように）、例示的な手順１９００は、ブロック１９０２に戻って、別の患者の投与計画及び／又は同じ患者が別途医療機関を訪問する投与計画を決定する。
【０１１１】
患者活動レベルの例示的な実施形態
[00122]図２１及び図２２は、活動レベルに基づいて特定の患者の薬物動態学的プロフィールが調整される例示的な一実施形態を示した図である。図２１は、通常の投与計画を第１の列（すなわち、予防（ＩＵ））に、患者の活動レベルを第２の列に、投与計画の調整を第３の列に含むデータ構造２１００を示している。データ構造２１００の各行は、曜日に対応する。
【０１１２】
[00123]図３〜図１３に関して上述した手順を用いることにより、特定の患者（例えば、Ａ型血友病）について、推定又は近似薬物動態学的プロフィール及び対応する通常の投与計画が決定される。本実施形態において、図１の例示的なＰＫサーバ１０８は、患者の活動に基づいて、通常の投与計画を調整するように構成されている。この調整では、活動レベルの上昇の結果としての出血のリスクの増大を補償するため、高い閾値を上回るように患者の治療的血漿タンパクレベルを維持する必要性が大きくなる。上述の通り、患者内の治療的血漿タンパクの量又は濃度は、患者の代謝によって決まる。
【０１１３】
[00124]これらの一時的なリスク増大を補償するため、例示的なＰＫサーバ１０８は、毎週の活動スケジュールを患者又は医療機関に促すようにしてもよい。他の例では、患者が管理する電子カレンダ又は活動ログを介して、ＰＫサーバ１０８がスケジュールを受信するようにしてもよい。本実施形態においては、低強度の活動が比較的高強度の活動から分離されるように、活動が強度によって分類される。また、強度は、活動の継続時間に基づいていてもよい。ＰＫサーバ１０８は、（継続時間の調整によって）様々な活動を対応する強度レベルと関連付けるデータ構造を含んでいてもよい。
【０１１４】
[00125]例示的なＰＫサーバ１０８は、これらの活動及び関連する強度を用いて、患者の通常の薬物動態学的プロフィールを調整することにより、出血リスクが高まった一時的な期間に基づいて、修正された薬物動態学的プロフィールを決定する。そして、ＰＫサーバ１０８は、修正された薬物動態学的プロフィールを比較して、計算された治療的血漿タンパク濃度が目標トラフを下回る期間があるかを判定する。濃度が目標トラフを下回る期間が決定された場合、ＰＫサーバ１０８は、追加投与の治療的血漿タンパクが患者に提供されるタイミング及び量を決定する。他の例において、ＰＫサーバ１０８及び／又はツール１１０は、対象の患者と同様にライフスタイルが活発なサンプル患者を含む薬物動態学的モデル１０６を利用するようにしてもよい。
【０１１５】
[00126]図２１及び図２２の例において、ＰＫサーバ１０８は、月曜に計画されている活動（例えば、マウンテンバイクでのサイクリング）が比較的高強度であるため、目標トラフレベル（例えば、３％）を上回るように治療的血漿タンパクの濃度を保つ必要性が大きくなるものと判定する。したがって、ＰＫサーバ１０８は、治療的血漿タンパクの濃度が３％を下回ることのないように、追加投与の１０００ＩＵが月曜日に患者に投与されるものと判定する。
【０１１６】
[00127]図２２は、活動関連の出血リスクの一時的な変化に基づいて修正された薬物動態学的プロフィールのグラフ２２００を示している。グラフ２２００は、（追加投与が適用される前の）最初の火曜日に先立って、患者の治療的血漿タンパクの濃度が３％を下回ることを示している。また、グラフ２２００は、２回目の火曜日に先立って、月曜日に１０００ＩＵが患者に提供されることを示している。この追加投与により、治療的血漿タンパクの濃度は、３％の目標トラフを上回ったままとなる。このように、例示的なＰＫサーバ１０８は、比較的活発な患者について、出血の機会を低減する。
【０１１７】
治療的血漿タンパクの比較実施形態
[00128]ある特定種類の治療的血漿タンパクの投与計画の決定に関して、例示的なモデル生成器１０２、ＰＫサーバ１０８、及び薬剤投与ツール１１０を説明した。ただし、いくつかの例においては、複数種類又はブランドの治療的血漿タンパクについて、モデル生成器１０２が薬物動態学的モデルを生成するようにしてもよい。これにより、例えばユーザ（例えば、販売代理店）は、同一又は異なる投与間隔について、異なる治療的血漿タンパクの濃度が同じ患者に対してどの程度異なるかを比較することができる。
【０１１８】
[00129]例えば、ユーザは、ツール１１０に患者情報を提供するようにしてもよい。この患者情報は、ツール１１０によって、第１のブランドの治療的血漿タンパクの第１の薬物動態学的モデル及び第２のブランドの治療的血漿タンパクの第２の薬物動態学的モデルに組み込まれる。そして、ユーザは、第１の治療的血漿タンパクの所定の投与計画及び第２の治療的血漿タンパクの所定の投与計画をツール１１０に入力するようにしてもよく、これにより、ツール１１０は、ユーザインターフェースにおいて、ある期間にわたる患者の第１の治療的血漿タンパク及び第２の治療的血漿タンパクの濃度を同時に表示する。また、例示的なツール１１０は、投与間隔及び／又は投与量の（治療的血漿タンパクの製造業者が許可又は推奨する程度の）修正によって、変化が濃度に及ぼす影響を示し得るようにしてもよい。
【０１１９】
[00130]特に、ユーザは、ツール１１０を使用して、投与間で３％の目標トラフを上回るように維持しつつ、第１のブランドの治療的血漿タンパクを３日の投与間隔で２６００ＩＵの投与量だけ提供可能であることを示すようにしてもよい。比較として、ツール１１０は、同じ３％の目標トラフを上回るように維持するため、第２のブランドの治療的血漿タンパクを２日ごとに２０００ＩＵの投与量だけ提供する必要があることを示す。この例において、第１のブランドの治療的血漿タンパクは、患者を出血から安全に保ちつつ週当たり必要な注入数を低減するために患者に投与するより良い選択肢と考えられる。
【０１２０】
治療の実施形態
[00131]上述の通り、例示的な薬剤投与ツール１１０及び／又はＰＫサーバ１０８は、患者に投与する治療的血漿タンパク（例えば、凝固因子ＶＩＩＩ）の量を決定する。治療的血漿タンパクを患者に投与するため、一態様において、治療的血漿タンパクは、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体を含む。表現「薬学的に」又は「薬理学的に」許容可能とは、安定で、凝集及び分解産物等のタンパク分解を抑止する上、当技術分野において周知の経路で投与された場合にアレルギー又は他の有害反応を生じない分子実態及び組成物を表す。「薬学的に許容可能な担体」としては、臨床的に有用なあらゆる溶媒、分散媒、被膜、抗菌薬及び抗真菌薬、等張及び吸収遅延剤等が挙げられる。
【０１２１】
[00132]製剤は、経口的、局所的、経皮的、非経口的、吸入噴霧、経膣的、経直腸的、又は頭蓋内注入的に投与される。本明細書において、非経口的という用語は、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、嚢内注射、又は注入技術を含む。特定部位における静脈注射、皮内注射、筋肉注射、乳房内注射、腹腔内注射、髄腔内注射、眼球後方注射、肺内注射、及び／又は外科的移植による投与も同様に考えられる。一般的に、組成物は本質的に、発熱物質ほか、受容者に有害となり得る他の不純物を含まない。
【０１２２】
[00133]治療的血漿タンパクの１回又は複数回の投与は、医療機関により選択された投与レベル及びパターンで実行される。上述の通り、治療的血漿タンパクの投与計画は、年齢、性別、体重、状態、活動レベル、食生活等の患者の様々な特性に基づく。また、投与計画は、治療する疾患の種類、疾患の重症度及び経過、治療的血漿タンパクが予防目的で投与されるか治療目的で投与されるか、過去の治療、患者の病歴及び治療的血漿タンパクに対する反応、並びに医療機関の裁量に基づいていてもよい。一例として、組み換え凝固因子ＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクの通常の投与量は、約３０ＩＵ／ｋｇ〜５０ＩＵ／ｋｇである。
【０１２３】
[00134]一実施形態において、凝固因子ＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクは、最初のボーラス投与の後、持続注入により投与されて、治療的血漿タンパクの治療的循環レベルが維持されるようになっていてもよい。別の実施形態において、本発明に係る化合物は、１回で投与されるようになっていてもよい。当業者であれば、例示的なツール１１０によりもたらされる結果と併せて、個々の患者の優れた実践及び病態によって決まる有効な投与量及び投与計画を容易に最適化できるであろう。投与の頻度は、薬剤の薬物動態学的パラメータ及び投与経路によって決まり得る。最終的な投与計画は、薬剤の作用を変える様々な要因（例えば、薬剤固有の活性）、損傷の重症度及び患者の反応性、患者の年齢、状態、体重、性別、及び食生活、任意の感染症の重症度、投与時間、並びに他の臨床的要因を考慮して、医療機関により決定される。
【０１２４】
[00135]治療的血漿タンパクの効果的な投与は、１５〜８５ＩＵ／ｋｇ（１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、又は８５ＩＵ／ｋｇ）であり、投与間隔は、１〜５日、２〜５日、３〜５日、３〜６日、３日、４日、５日、６日、７日、若しくは８日以上に１回、又は週当たり３回、或いは週当たり３回以下であるのが好ましい。使用可能な追加の治療的投与量は、およそ１０〜およそ１５ＩＵ／ｋｇ、より具体的には、およそ１００〜１１０、１１０〜１２０、１２０〜１３０、１３０〜１４０、１４０〜１５０ＩＵ／ｋｇ、さらに具体的には、およそ１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、又は１５０ＵＩ／ｋｇである。投与量は、効能を得るのに十分な多さであるが、重度の有害作用を回避するため多すぎないものとする。この治療濃度域は、環境及び遺伝的要因を所与として、患者ごとに異なる。
【０１２５】
[00136]患者と、平均Ｃｍａｘ、目標トラフを下回る時間、特定の閾値（例えば、患者内の治療的血漿タンパクの濃度の５、１０、２０、３０％、及び４０％）を上回る経過時間、及び予防上の出血リスク等の治療関連の変数との関係は、投与計画の最適化に使用可能な指標である。このように、止血に有効な非血友病ＦＶＩＩＩの範囲で予防的有効性の高い個人に合わせた計画が作成されて実行される。種々実施形態においては、オンデマンドの投与計画に対して、例えば上述のようなＰＫ誘導の投与計画に従う場合、年間出血率（「ＡＢＲ」）は、少なくとも５０、６０、７０、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、又は９９％だけ低下する。
【０１２６】
[00137]治療的血漿タンパク濃度が１ＩＵ／ｄＬを下回る時間の延長は、通常の予防計画で治療される重度のＡ型血友病患者の総出血及び関節血症の増加と関連する。効果的な治療方法として、７２時間の間隔でのＰＫ誘導投与を用いた基準を１％以上上回るトラフレベルの設定は実証されている。基準を１％超上回るＦＶＩＩＩトラフの設定は一般的に有効だが、この方法だけでは、すべての患者、特に、最近の高ＡＢＲ歴の患者がオンデマンド治療を受ける場合に適当とは考えられない。このような患者には、高投与及び／又は短投与間隔を含む別の投与計画によって、治療的血漿タンパク濃度の高トラフ及び／又は高頻度ピークを実現することが必要となる場合がある。
【０１２７】
[00138]一実施形態において、ＰＫ誘導の投与計画を用いる患者は、ＡＢＲの中央値が２．０（範囲０〜１７．１）であり、オンデマンド治療に対して９６％のＡＢＲ低下を表す。コホート研究では、個々のＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクの半減期（中央値：１１．７時間、範囲：７．３〜３０．７、ＩＱＲ：１０．１〜１３．６、５〜９５％百分位数：７．７〜２１．４）ひいてはＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクの投与量／注入量（中央値：４１．３（ＩＵ／ｋｇ）、範囲：１８．９〜８４．９）は、大きく変動していた。これにより、個人に合わせた計画を用いて患者の低ＡＢＲを実現するのに、ＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクトラフ以外の治療及び患者関連の変数の役割を調べることができた。
【０１２８】
[00139]３日ごとの所定のＰＫ誘導投与を行った患者（ｎ＝３４）からのデータを調べた。各患者の個々のＩＶＲ値及びそれぞれの予防注入当たりの平均投与量を用いて、これら患者の平均Ｃｍａｘを推定した。また、各患者について、個々のＰＫプロフィール及び実際の注入記録からのパラメータを用いることにより、治療的血漿タンパクの濃度及び治療的血漿タンパクＦＶＩＩＩレベルの５、１０、２０、３０、又は４０％を上回る（すなわち、止血に有効な非血友病の範囲内）経過時間を外挿した。共変量としての年齢及びＢＭＩの分析には、負の２項多変数回帰モデルを使用した。
【０１２９】
[00140]平均Ｃｍａｘの推定値は、３日ごとの注入スケジュールでＰＫ誘導の投与を行った患者において、２４．３〜１６７．５％（中央値：７０．９％）の範囲であった。図２３のグラフ２３００に示すように、低Ｃｍａｘと高出血リスクとの間には、有意な関係が見られた。図２４は、平均Ｃｍａｘ及び出血リスクを与える表２４００を含む。治療的血漿タンパクＦＶＩＩＩの濃度が２０％を上回る経過時間（関節出血のみ）、治療的血漿タンパクＦＶＩＩＩの濃度が３０％を上回る経過時間、及び治療的血漿タンパクＦＶＩＩＩの濃度が４０％を上回る経過時間は、低ＡＢＲとの有意な関係を示した。図２５は、出血リスクに関して治療的血漿タンパクＦＶＩＩＩの濃度が３０％を上回る総経過時間の百分率のグラフ２５００を示している。図２６は、出血リスクに関して非血友病範囲の経過時間の表２６００を示している。
【０１３０】
[00141]検査したすべての治療的血漿タンパク濃度変数（例えば、５％、１０％、及び２０％超）において、同様の有意な関係が見出された。ただし、係数変数は、１週間にわたる平均治療的血漿タンパク濃度の上昇とともに小さくなった。図２７は、１年にわたる出血率に関して１週間にわたる平均治療的血漿タンパク濃度（「ＡＵＣ」）のグラフ２７００の図を含む。図２８は、患者の出血リスクに関して１週間にわたる平均治療的血漿タンパク濃度を示した表２８００を含む。図２９に示すように、平均Ｃｍａｘ、％を上回る時間、及び１週間のＡＵＣ変数はすべて、強い相関関係にあった。
【０１３１】
[00142]各患者において、予防時のＡＢＲの大幅な低下が見られた。ただし、図３０のグラフ３０００に示すように、予防時にＡＢＲが高い多くの患者は、先行するオンデマンド期間において出血症状がより大きく発現しており、予防時のＡＢＲ低下割合は小さかった。これらの結果は、３日ごとのＰＫ誘導投与を行った患者において、高Ｃｍａｘ値及び／又は「止血に有効」な非血友病ＦＶＩＩＩ範囲内の経過時間とより高い予防的有効性との間の関係を実証している。逆に、低ＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパク範囲内の経過時間が長くなると、出血リスクは高くなった。基準を上回る１％超のＦＶＩＩＩ治療的血漿タンパクトラフの設定は一般的に有効で、科学界で広く受け入れられているものの、この方法だけでは、すべての患者、特に、最近の高ＡＢＲ歴の患者がオンデマンド治療を受ける場合に適当とは考えられない。このような患者には、高投与及び／又は短投与間隔を含む別の投与計画によって、高トラフ及び／又は高頻度ピークを実現することが必要となる場合がある。
【０１３２】
プロセッサ
[00143]例示的なコンピューティングデバイス（例えば、モデル生成器１０２、ＰＫサーバ１０８、及び／又はクライアントデバイス１１２）の電気的システムの詳細なブロック図を図３１に示す。本例において、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２は、主ユニット３１０２を具備しており、これは、アドレス／データバス３１０６によって１つ又は複数のメモリデバイス３１０８に連通結合された１つ又は複数のプロセッサ３１０４と、他のコンピュータ回路３１１０と、１つ又は複数のインターフェース回路３１１２とを含むのが好ましい。プロセッサ３１０４は、ＩＮＴＥＬ  ＰＥＮＴＩＵＭ（登録商標）又はＣＯＲＥ（商標）ファミリのマイクロプロセッサ等、任意適当なプロセッサであってもよい。メモリ３１０８は、揮発性メモリ及び不揮発性メモリを含むのが好ましい。メモリ３１０８は、上述の通り、環境１００の他のデバイスと相互作用するソフトウェアプログラムを格納しているのが好ましい。このプログラムは、プロセッサ３１０４によって任意適当に実行されるようになっていてもよい。例示的な一実施形態においては、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２によるクラウドコンピューティングの利用が可能となるように、メモリ３１０８が「クラウド」の一部であってもよい。また、メモリ３１０８は、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２から取得（又は、ロード）された文書、ファイル、プログラム、ウェブページ、患者サンプル、薬物動態学的モデル、患者薬物動態学的プロフィール等を示すデジタルデータを格納していてもよい。
【０１３３】
[00144]例示的なメモリデバイス３１０８は、ソフトウェア命令３１２３、患者サンプル／薬物動態学的モデル３１２４、アプリケーションインターフェース３１２６、ユーザインターフェース機能、パーミッション、プロトコル、識別コード、コンテンツ情報、登録情報、イベント情報、及び／又は設定を格納する。また、メモリデバイス３１０８は、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２が使用するネットワーク若しくはシステムインターフェース機能、パーミッション、プロトコル、設定、及び／又は選好情報３１２８を格納していてもよい。当然のことながら、本明細書に開示の方法及び装置の実装を容易化するため、メモリデバイス３１０８には、その他多くのデータフィールド及びレコードが格納されていてもよい。また、当然のことながら、本明細書に開示の方法及び装置の実装を容易化するため、任意の種類の適当なデータ構造（例えば、フラットファイルデータ構造、関係データベース、ツリーデータ構造等）が用いられるようになっていてもよい。
【０１３４】
[00145]インターフェース回路３１１２は、イーサネットインターフェース及び／又はユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）インターフェース等、任意適当なインターフェース規格を用いて実装されていてもよい。インターフェース回路３１１２には、主ユニット３１０２へのデータ及びコマンドの入力のため、１つ又は複数の入力装置３１１４が接続されていてもよい。例えば、入力装置３１１４は、キーボード、マウス、タッチスクリーン、トラックパッド、トラックボール、アイソポイント、画像センサ、文字認識、バーコードスキャナ、マイク、及び／又は音声認識システムであってもよい。
【０１３５】
[00146]また、主ユニット３１０２には、インターフェース回路３１１２を介して、１つ又は複数のディスプレイ、プリンタ、スピーカ、及び／又は他の出力装置３１１６が接続されていてもよい。ディスプレイは、陰極線管（ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、又はその他任意の種類のディスプレイであってもよい。ディスプレイは、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２の動作中に生成される視覚的表示を生成する。例えば、ディスプレイは、ユーザインターフェースを提供していてもよく、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２から受信した１つ又は複数のウェブページを表示するようにしてもよい。ユーザインターフェースとしては、リンク、ボタン、タブ、チェックボックス、サムネイル、テキストフィールド、ドロップダウンボックス等、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２のユーザからの人間による入力に対するプロンプトを含んでいてもよく、テキスト、静止画、映像、音声、及びアニメーション等、ユーザ入力に応答して様々な出力を与えるようにしてもよい。
【０１３６】
[00147]また、主ユニット３１０２には、インターフェース回路３１１２を介して、１つ又は複数の記憶装置３１１８が接続されていてもよい。例えば、ハードドライブ、ＣＤドライブ、ＤＶＤドライブ、及び／又は他の記憶装置が主ユニット３１０２に接続されていてもよい。記憶装置３１１８は、識別子、識別コード、登録情報、患者サンプル、患者情報、薬物動態学的モデル、患者薬物動態学的プロフィール、治療計画、統計データ、セキュリティデータ等、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２が使用可能な任意の種類のデータを格納していてもよい。
【０１３７】
[00148]また、コンピューティングデバイス１０２、１０８、及び／又は１１２は、ネットワーク３１２１（例えば、インターネット）への接続又はネットワーク３１２１に接続された無線送受信機３１２２を介して、他のネットワークデバイス３１２０とデータを交換するようにしてもよい。ネットワークデバイス３１２０としては、特定種類のデータ及び特に１つ又は複数のデータリポジトリに格納可能な特に大量のデータの格納に使用可能な１つ又は複数のサーバが挙げられ得る。サーバは、データベース、プログラム、ファイル、ライブラリ、識別子、識別コード、登録情報、コンテンツ情報、患者サンプル、患者情報、凝固因子ＶＩＩＩに関する治療歴、薬物動態学的モデル、患者薬物動態学的プロフィール、治療計画、統計データ、セキュリティデータ等、任意の種類のデータを処理又は管理するようにしてもよい。サーバは、大量のデータの受信、送信、処理、及び格納に関する様々なアプリケーションを格納して動作させるようにしてもよい。当然のことながら、環境１００のデバイス１０２、１０８、及び／又は１１２のサポート、保守、又は実装には、１つ又は複数のサーバの様々な構成が用いられるようになっていてもよい。例えば、ＰＫサーバ１０８のオペレータ、病院システム、患者、薬剤製造業者、サービスプロバイダ等の種々異なるエンティティによってサーバが運用されるようになっていてもよい。また、特定のデータがデバイス１０２、１０８、及び／又は１１２のうちの１つに格納されていてもよく、例えばメモリ３１０８又は記憶装置３１１８等、サーバに一時的又は恒久的に格納される。ネットワーク接続は、イーサネット接続、デジタル加入者線（ＤＳＬ）、電話線、同軸ケーブル、無線接続等、任意の種類のネットワーク接続であってもよい。
【０１３８】
[00149]デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２へのアクセスは、適当なセキュリティソフトウェア又はセキュリティ対策によって制御可能である。個々のサードパーティクライアント又はコンシューマのアクセスは、デバイス１０２、１０８、及び／又は１１２によって規定され、特定のデータ及び／又は動作に制限可能である。したがって、環境１００のユーザは、１つ又は複数のコンピューティングデバイス１０２、１０８、及び／又は１１２への登録が必要となる場合がある。
【０１３９】
別の患者モデル生成環境
[00150]図１及び図２に関して上述した通り、例示的なモデル生成器１０２は、サンプリング患者の薬物動態学的プロフィール（ＰＫ）のベイズモデル（例えば、ＳｈｅｉｎｅｒらによるＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９８２に記載のモデル）（すなわち、１〜６６歳の範囲の１５２人の被検者を含む臨床試験データから作成されたＢｊｏｒｋｍａｎ集団薬物動態学的（ＰＫ）モデル）を用いて、患者の薬物動態学的プロフィールを決定又は近似するように構成されている。ベイズモデルの使用により、患者の薬物動態学的プロフィールを決定するために採取する患者の血液サンプル数を減らすことができる。例えば、Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ（「ＩＳＴＨ」）は、凝固因子ＶＩＩＩの注入後４８時間にわたって、患者から１０個の血液サンプルを収集することを推奨している。ただし、４８時間にわたって１０個のサンプルを収集することは困難であり、患者及び臨床医にとってかなりの重荷となる。
【０１４０】
[00151]例示的なモデル生成器１０２は、ベイズモデルに関してわずか２つの患者サンプルのみを用いて、患者の薬物動態学的プロフィールを決定又は近似するように構成されている。一般的に、サンプル収集の時間は、血液循環中にどれほどのフォン・ヴィレブランド因子（「ｖＷＦ」）が凝固因子ＶＩＩＩに結合するかに関係する。ｖＷＦは、凝固因子ＶＩＩＩ等の他のタンパク質に結合して出血時の血小板粘着（例えば、血液凝固）に役立つ血液糖タンパクである。未結合の凝固因子ＶＩＩＩは、約１〜１．５時間という比較的短い半減期を有する。凝固因子ＶＩＩＩに結合したｖＷＦ（すなわち、ｖＷＦ／ＦＶＩＩＩ錯体）は、約１２〜２４時間の半減期を有する。この情報に基づいて、凝固因子ＶＩＩＩの注入後約１．５〜４時間（未結合凝固因子ＶＩＩＩの半減期に対応）で第１のサンプルが収集され、注入後約２３〜３６時間（ｖＷＦ／ＦＶＩＩＩ錯体の半減期に対応）で第２のサンプルが収集される場合は、比較的正確な患者モデルを決定可能である。より具体的に、第１のサンプルは、凝固因子ＶＩＩＩの注入後約３〜４時間（±３０分）で収集され、第２のサンプルは、注入後約２４〜３２時間（±３０分）で収集される。
【０１４１】
[00152]異なる患者は、凝固因子ＶＩＩＩに関するそれぞれ自身の一意の代謝及び性質を有する。図１の例示的なモデル生成器１０２は、患者から収集された２つのサンプルをＢｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに対して比較することにより、代謝特性が類似する患者を決定するように構成されている。モデル生成器１０２は、患者の人口動態プロフィール（例えば、年齢、体重、身長、ＢＭＩ等）に基づいて、データベースに格納された複数の集団モデルから１つを選択するようにしてもよい。本例において、各集団モデルは、個体群の特定組の人口動態特性と関連付け可能であるため、モデル生成器１０２は、患者と一致する人口動態特性と関連付けられた集団モデルを選択する。別の例において、モデル生成器１０２は、患者の人口動態プロフィールと類似の人口動態プロフィールを有する患者の患者サンプルデータと関連付けて格納された患者サンプルデータを引き出すことにより、集団モデルを動的に生成するようにしてもよい。モデル生成器１０２は、患者の薬物動態学的プロフィールの決定において、これらの類似性（すなわち、患者とＢｊｏｒｋｍａｎ集団モデルの代表個体との人口動態的類似性）を利用するように構成されている。したがって、例示的なモデル生成器１０２は、異なる患者に対して最適な投与計画（例えば、投与量及び頻度）を決定することにより、事実上如何なる患者においても、投与間隔にわたって治療的に効果的な凝固因子ＶＩＩＩレベルを維持することができる。
【０１４２】
[00153]上述の通り、出血のリスクは、凝固因子ＶＩＩＩが注入間で低レベルに達した場合、劇的に高くなると考えられる。凝固因子ＶＩＩＩを１ＩＵ／ｄＬ以上に維持することによって、患者の出血の機会は大幅に少なくなる。ただし、１ＩＵ／ｄＬの閾値は患者によって異なり、１〜３日ごとの高頻度な投与において治療的に効果的な閾値としては、１〜１０ＩＵ／ｄＬの範囲が可能である。特に、特定の患者の１ＩＵ／ｄＬの閾値は、当該特定の患者と類似の人口動態プロフィールを有する集団モデルの代表患者から大幅に得る。具体的に、凝固因子ＶＩＩＩの半減期が短い方の患者群は、出血リスクが高いため、より高頻度な投与及び／又はより高レベルな投与が行われるようになっていてもよい。例えば、図３２は、半減期が長い患者のサンプルについて凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。これに対して、図３３は、半減期が短い（すなわち、半減期が１２時間未満の）患者について凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。図３２及び図３３に示すように、半減期が長い方の患者は、１ＩＵ／ｄＬの閾値を下回るリスクが極めて低い一方、半減期が短い方の患者は、１ＩＵ／ｄＬの閾値を下回るリスクが比較的高い。したがって、利便性と出血リスクとのバランスをとるためには、適当な投与量及び頻度が重要であり、また、患者の凝固因子ＶＩＩＩの半減期を考慮に入れる必要がある。
【０１４３】
[00154]調査により、ｖＷＦが極めて低く、したがって半減期が短い患者は、モデル生成器１０２により集団平均に向かって必要以上に補正されたＰＫパラメータを有する場合が多いことが分かった。必要以上の補正は、個々の患者に観察される凝固因子ＶＩＩＩの活性レベルに十分な重み付け（例えば、相対的重要性）が置かれていなかったことが原因である。必要以上の補正は、低ｖＷＦの一部の患者に規定を下回る投与量が推奨されたため、これらの患者の出血リスクが高まったことを意味する。ただし、ｖＷＦは、日常的な臨床診療において通常は測定されないため、集団モデルには含まれない。ｖＷＦについて直接測定することなくｖＷＦを考慮するため、例示的なモデル生成器１０２は、患者の２つ以上のサンプルの重み（例えば、相対的重要性）を増し、集団データの重み（例えば、相対的重要性）を減らすべきかを判定する予備フィッティング段階又は評価を用いて、ｖＷＦ及びその薬物動態の寄与を考慮するように構成されている。モデル生成器１０２による予備フィッティング段階又は評価の使用によって、患者の薬物動態学的プロフィールがより正確になるため、適当な投与量及び頻度を決定することができる。
【０１４４】
[00155]例示的なモデル生成器１０２により実行される予備フィッティング段階又は評価では、患者の凝固因子ＶＩＩＩの経時的な消失、代謝、又はクリアランスを評価する。低ｖＷＦの患者は、ｖＷＦ／ＦＶＩＩＩ錯体が少なくなるため、活動又は代謝が低く測定される。凝固因子ＶＩＩＩクリアランスの増加は、ｖＷＦ測定結果がおよそ１００〜１２０ＩＵ／ｄＬとなるまでの低ｖＷＦレベルに関係し、おおよその線形関係にある。その後、ｖＷＦが凝固因子ＶＩＩＩクリアランスに明確な影響を及ぼすことはない。
【０１４５】
[00156]例示的な予備フィッティングでは、患者のサンプリングデータをフィッティングする非コンパートメント手法（ＮＣＡ）を使用する。具体的には、凝固因子ＶＩＩＩ（ＦＶＩＩＩ）活性レベル対時間の対数線形回帰を使用する。活性レベル対時間のデータとしては、注入後所定の時間（例えば、２．５時間）以上の時点のものが可能である。この回帰は、通常最小二乗（ＯＬＳ）回帰を用いて実現可能である。言い換えると、モデル生成器１０２は、患者サンプルの実時点に対するＦＶＩＩＩ活性レベルの対数関数に対応した切片を有する線形回帰モデルを生成する。これらの時点は、例えば注入（例えば、ＰＫ注入）から２．５時間後に利用可能な患者サンプルに対応する。モデル生成器１０２は、対数線形回帰の傾斜の絶対値を求めることによって、患者のＦＶＩＩＩ排出速度定数の経験的評価λｚを計算する。
【０１４６】
[00157]また、モデル生成器１０２は、ベイズ目的関数を使用して、Ｂｊｏｒｋｍａｎ集団モデルを用いた患者サンプルデータをフィッティングする。モデル生成器１０２は、Ｂｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに対する患者サンプルデータのフィッティングによって規定されるＦＶＩＩＩ排出プロセスの推定一時速度定数（例えば、ＦＶＩＩＩの集団排出速度定数）をβとして示す。
【０１４７】
[00158]そして、モデル生成器は、経験的評価λｚと集団排出速度定数βとの間の関係を決定する。一態様において、この関係は、集団排出速度定数βに対する経験的評価λｚの比で計算される（例えば、関係＝「λｚ／β」）。この比が１以下の場合、モデル生成器１０２は、集団モデルに対して、十分な重み（例えば、適切な相対的重要性）が患者のサンプリングデータに適用されているものと判定する。このため、モデル生成器１０２は、標準的なＢｊｏｒｋｍａｎ集団モデルを用いて患者のＰＫプロフィールを生成する。この比が１より大きい場合、モデル生成器は、Ｂｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに対して、不十分な重み（例えば、小さ過ぎる相対的重要性）しか患者のサンプルデータに適用されていないものと判定する。したがって、モデル生成器１０２は、Ｂｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに対して、患者サンプリングデータに適用される重みを増やす。これは、Ｂｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに対して患者のサンプリングデータに適用される重みの増大、患者のサンプリングデータに対してＢｊｏｒｋｍａｎ集団モデルに適用される重みの低減、又はこれら２つの何らかの組み合わせによって行うことができ、患者サンプリングデータに適用される相対的な重みは、現在の重み付けから増えることになる。特定の一例において、患者サンプリングデータは、クリアランス項において追加の乗法定数を使用することにより、ベイズ目的関数によってＢｊｏｒｋｍａｎモデルにフィッティング可能である。この追加の乗法定数としては、「λｚ／β」によって規定される比が可能である。
【０１４８】
[00159]別の例示的な予備フィッティング段階では、厳選された少なくとも２つのサンプルを使って、測定された凝固因子ＶＩＩＩクリアランス又は活性対時間の対数線形回帰を用いることにより、経験的評価λｚを算出する。このλｚは、仮推定値として機能し、潜在的には、モデル生成器１０２による使用により、患者の薬物動態学的プロフィールの生成に先立ってベイズモデルが更新されることに留意するものとする。
【０１４９】
[00160]予備フィッティング段階の後、例示的なモデル生成器１０２は、式（１）〜式（４）に関して上述した通り、ベイズアルゴリズム又はモデルを用いて、患者パラメータの推定値を決定するように構成されている。モデル生成器１０２は、排出速度定数のベイズ推定値に対して、個々の患者からの経験的評価λｚを比較するように構成されている。この比較の比が１以下の場合、モデル生成器１０２は、ベイズフィッティング推定値を報告するとともに患者の薬物動態学的プロフィールを決定することによって、分析を終了する。ただし、比が１より大きい場合、モデル生成器１０２は、経験的評価λｚを用いて、ベイズモデルを一時的に更新し、集団データに対して患者のサンプルデータを再フィッティングするように構成されている。
【０１５０】
[00161]図３４は、２７人の異なる患者に関する経時的な凝固因子ＦＶＩＩＩクリアランスを示した図である。当然のことながら、このデータセットには、投与前ｖＷＦレベルが利用可能である。各患者のλｚ（すなわち、終末又は排出段階速度定数）を評価するため、例示的なモデル生成器１０２は、通常は２４時間後の終末又は排出段階における凝固因子ＦＶＩＩＩクリアランス線の傾斜を決定するように構成されている。凝固因子ＦＶＩＩＩ活性レベルの終末段階後の線の傾斜は、速度定数に対応する。そして、モデル生成器１０２は、排出速度定数のベイズ推定値に対して、この速度定数の経験的評価を比較することにより、排出速度定数のベイズ推定値に対する経験的評価の比が１以上であるかを判定する。比が１より大きい場合、モデル生成器１０２は、経験的評価λｚを用いて、ベイズモデルを一時的に更新し、集団データに対して患者のサンプルデータを再フィッティングするように構成されている。それ以外の場合、モデル生成器１０２は、ベイズフィッティング分析の実行により、患者の薬物動態学的プロフィールを決定する。
【０１５１】
[00162]この追加又は代替として、モデル生成器１０２は、患者サンプルデータを用いることにより、患者の半減期を決定するようにしてもよい。半減期が１２時間を超える患者は、通常は必要以上に補正されない。これらの患者について、モデル生成器１０２は、患者のサンプルデータよりも集団データの重みを増すように構成されている。ただし、半減期が１２時間未満の患者は、通常は集団平均に合わせて必要以上に補正されている。これらの高リスク患者について、モデル生成器１０２は、集団データよりも患者サンプルデータの重みを増すように構成されている。患者サンプルデータの重み付けは、数値が割り当てられた変数（例えば、重み付け係数）を用いて実現可能である。この数値により、モデル生成器１０２は、集団データに対する患者サンプルデータの相対的重要性を決定することができる。このため、数値の絶対値により、集団データに対する患者サンプルデータの重み付けレベルを決定することができる。
【０１５２】
[00163]図３５は、モデル生成器１０２が予備フィッティングステップを用いた患者について凝固因子ＶＩＩＩが１ＩＵ／ｄＬ閾値を上回っていた時間を示した図である。図３５に示すように、予備フィッティング段階の使用によって、患者の凝固因子ＦＶＩＩＩの半減期に関係なく、患者の少なくとも９０％以上において、それぞれの投与間隔の少なくとも８０％が１ＩＵ／ｄＬの閾値を上回っていた。したがって、予備フィッティング段階の使用では、ｖＷＦレベルが低い患者について、必要以上の如何なる補正をも考慮に入れている。
【０１５３】
[00164]当然のことながら、他の実施形態において、ｖＷＦレベルは、凝固因子ＦＶＩＩＩの投与に先立って採血を行うことにより測定されるようになっていてもよい。さらに、ｖＦＷ及び凝固因子ＦＶＩＩＩの活性は、注入後に採取された血液サンプルによって決定されるようになっていてもよい。併せて、これらの測定結果は、経時的なｖＷＦクリアランスを提供していてもよく、モデル生成器１０２がこれを使用することによって、ベイズモデルの更新及び／若しくは精緻化並びに／又は患者の薬物動態学的プロフィールの精緻化を行うようにしてもよい。例えば、ベイズモデルは、凝固因子ＦＶＩＩＩのクリアランスに関連する共変量としてｖＷＦを考慮することにより、所与の投与頻度及び目標維持活性閾値に対して、ＦＶＩＩＩ投与量を誘導するようにしてもよい。
【０１５４】
[00165]当然のことながら、本明細書に記載の開示方法及び手順はすべて、１つ又は複数のコンピュータプログラム又はコンポーネントを用いて実装可能である。これらのコンポーネントは、ＲＡＭ、ＲＯＭ、フラッシュメモリ、磁気若しくは光ディスク、光学メモリ、又は他の記憶媒体等、従来の任意のコンピュータ可読媒体上の一連のコンピュータ命令として提供されていてもよい。これらの命令は、これら一連のコンピュータ命令の実行に際して、開示の方法及び手順の全部又は一部の実行又はその容易化を図るプロセッサにより実行されるように構成されていてもよい。
【０１５５】
[00166]当業者には、本明細書に記載の例示的な実施形態の種々変更及び改良が明らかとなるであろうことが了解されるものとする。このような変更及び改良は、本主題の趣旨及び範囲から逸脱せず、その意図する利点を減縮することなく実施可能である。したがって、このような変更及び改良についても、添付の特許請求の範囲によって網羅されるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【国際調査報告】
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