(57)【要約】  本明細書には、とりわけ、心疾患を処置する新規方法が提示される。
2019506459.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋症の処置または予防を必要とする患者の心筋症の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記心筋症が、アントラサイクリン投与、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋梗塞、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、遺伝子変異、心臓タンパク質の遺伝子変化、または冠動脈インターベンションと関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記心筋症が、アントラサイクリン投与と関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシンである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ダブザルグロンが、前記アントラサイクリンと共投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ダブザルグロンが、前記アントラサイクリンの投与前に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項７】
前記ダブザルグロンが、前記アントラサイクリンの投与後に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、前記心筋症を処置することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記方法が、前記心筋症を予防することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者の血圧が、前記投与の結果として増加しない、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者の血圧が、前記投与の結果として５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｍＨｇ以下の量で増加する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記血圧が収縮期血圧である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有効量が、約０．００１〜１０００、０．１〜１００、１〜５０、または５〜２５マイクログラム／キログラム患者体重である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記有効量が、約２０マイクログラム／キログラム患者体重である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記有効量が、２０マイクログラム／キログラム患者体重である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記有効量が、１日に前記患者に投与される総量である、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記投与が、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
心細胞ミトコンドリア機能不全の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【請求項１９】
心細胞死の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【請求項２０】
前記心細胞死がアポトーシスである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記心細胞死がネクローシスである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
心不全の処置または予防を必要とする患者の心不全の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年２月２６日出願の米国仮特許出願第６２／３００，５４９号、及び２０１７年１月２６日出願の米国仮特許出願第６２／４５０，９９６号の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ＡＳＣＩＩテキストファイルとして提出された配列表、表またはコンピュータプログラム表付録の参照
２０１７年２月２４日にマシン形式ＩＢＭ−ＰＣ、ＭＳ  Ｗｉｎｄｏｗｓオペレーティングシステムで作成された５，８７８バイトのファイル４８５３６−５５６００１ＷＯ＿ＳＴ２５．ＴＸＴ内に記載された配列表は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００３】
連邦政府資金による研究開発の下でなされた発明の権利に関する記載
本発明は、アメリカ国立衛生研究所によって拠出された助成金番号Ｒ０１  ＨＬ０３１１１３、Ｋ０８  ＨＬ０８５２９３、ＨＬ０８００７４、ＴＲ０００１１１及びＨＬ０９６８３６の下で政府支援により行われたものである。政府は、本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
心筋疾患を処置するための多くの薬物は、アンタゴニストまたは阻害剤、例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬、またはアンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはアルドステロンもしくはアンジオテンシン受容体遮断薬などである。これらのアンタゴニストを使用するための基本的な根拠は、細胞にとって有毒または有害な細胞経路を遮断することである。これらの薬物は、心不全などの状態に効果的な可能性があるが、それらの有効性は限定されている。現在のところ、細胞にとって有益または有用な細胞経路を活性化する方法を採る薬物で、一般的に使用されているものはない。アルファ−１−アドレナリン受容体は、心臓内の多数の適応プロセスを制御する。現在の臨床用途において、アルファ−１−アドレナリン受容体アゴニストは、平滑筋収縮を刺激する、例えば、低血圧または尿失禁を処置するように設計されていて、平滑筋収縮をもたらす量で使用される。そのような平滑筋収縮は、多くの心臓または脳関連疾患を有する患者にとって有益ではない場合がある。本発明は、当該技術分野におけるこれらの及びその他の問題に対して解決策を提供する。
【発明の概要】
【０００５】
第１の態様では、心筋症の処置または予防を必要とする対象の心筋症を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のアルファ−１Ａ（α１Ａ）アドレナリン受容体アゴニストのダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０００６】
別の態様では、心不全の処置または予防を必要とする対象の心不全を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。実施形態では、本方法は心収縮を改善（例えば、増加）させることを含む。
【０００７】
別の態様では、心収縮の改善を必要とする対象の心収縮を改善する方法が提供され、本方法は、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０００８】
別の態様では、心毒性の処置または予防を必要とする対象の心毒性を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【０００９】
別の態様では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法が提供される。本方法は、α１Ａアドレナリン受容体を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）と接触させることを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１−１】ダブザルグロンは、無傷の野生型マウスにおいて血圧に影響を及ぼさないか、または心筋肥大を引き起こさない。図１Ａでは、血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を、雄マウスにおいてＣＯＤＡ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇテールカフシステム（Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、１０日連続で非侵襲的に測定した。１０日間の全ての値は、少なくとも２０回のカフ膨張の平均を表す。最初の５日間はマウスを装置に馴化させ、その間は薬物を投与しなかった。６〜１０日目に、マウスにダブザルグロン（１００ｎｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇ）または水を強制投与によって１日２回施した。ＨＲ及び収縮期ＢＰは、５日間のダブザルグロンを用いた処置による影響を受けない。図１Ｂでは、雄マウスを、ダブザルグロン１０μｇ／ｋｇを用いて強制投与によって１日２回、７日間処置した。心重量（ＨＷ、ｍｇ単位）を脛骨長（ＴＬ、ｍｍ単位）に連動させた。
【図１−２】ダブザルグロンは、無傷の野生型マウスにおいて血圧に影響を及ぼさないか、または心筋肥大を引き起こさない。図１Ｃでは、定量的ＲＴ−ＰＣＲを、犠牲時に急速凍結した心臓組織を使用して実施した。標的転写物（ＡＮＰ＝心房性ナトリウム利尿ペプチド、ＭＨＣβ＝ミオシン重鎖ベータ、α−ｓｋＡｃｔ＝アルファ骨格アクチン）を、２つの標準的な転写物（Ｐｏｌｒ２ａ＝ＤＮＡ指向性ＲＮＡポリメラーゼＩＩ、サブユニットＡ、ＴＢＰ＝ＴＡＴＡ結合タンパク質）と比較して定量化した。
【図２Ａ】ダブザルグロンは、α１Ａ−ＡＲを活性化することによってドキソルビシン心毒性からマウスを保護する。野生型（ＷＴ）マウス及びα１Ａ−ＡＲが欠如しているノックアウト（ＡＫＯ）マウスにベースライン心エコー検査を受けさせ、次いで、ＤＯＸ２０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル対照（ＶＣ、リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを単回ｉ．ｐ．注射によって施し、続いて７日間、ダブザルグロン１０μｇ／ｋｇまたは水のいずれかを用いて強制投与によって１日２回処置した。７日目に、マウスを犠牲死させる前に心エコー検査を受けさせた。図２Ａは、短縮率、収縮機能の程度、さらに代表的なＭモード心エコー図画像である。結果を、ＡＮＯＶＡによって処置条件間で比較した。
【図２Ｂ】ダブザルグロンは、α１Ａ−ＡＲを活性化することによってドキソルビシン心毒性からマウスを保護する。野生型（ＷＴ）マウス及びα１Ａ−ＡＲが欠如しているノックアウト（ＡＫＯ）マウスにベースライン心エコー検査を受けさせ、次いで、ＤＯＸ２０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル対照（ＶＣ、リン酸緩衝生理食塩水）のいずれかを単回ｉ．ｐ．注射によって施し、続いて７日間、ダブザルグロン１０μｇ／ｋｇまたは水のいずれかを用いて強制投与によって１日２回処置した。７日目に、マウスを犠牲死させる前に心エコー検査を受けさせた。図２Ｂは、マッソントリクロームで染色したこれらのマウス（すなわち、野生型マウス）の一部の心臓断面図である。線維化（加重平均コラーゲン含有量）を、Ａｐｅｒｉｏ  ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅソフトウェアを使用して定量化した。結果を、ＡＮＯＶＡによって処置条件間で比較した。
【図３−１】ダブザルグロンは、ドキソルビシンで処置したマウスの心臓においてミトコンドリア転写物発現及び機能を増強する。雄マウスをドキソルビシン２０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）のいずれかで単回腹腔内注射によって処置し、続いて７日間、ダブザルグロン１０μｇ／ｋｇまたは水のいずれかを用いて強制投与によって１日２回処置した。心臓組織を７日目の犠牲死直後に収集した。図３Ａでは、ＲＮＡｓｅｑを、処置群（ＰＢＳ＋水、ＰＢＳ＋ダブザルグロン、ドキソルビシン＋水、ドキソルビシン＋ダブザルグロン）ごとに３匹のマウスの心臓から単離したＲＮＡを使用してＩｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ２０００システム上で実施した。遺伝子セット分析を、これらの４つのカテゴリー間におけるオムニバス検定からのＤＥＳｅｑ２誘導統計値で実施した。ミトコンドリアプロセスに関与する遺伝子セットで高度に濃縮された結果が得られたため、その選択物を本明細書に示す。図３Ｂでは、全て配列決定したシトクロムＣオキシダーゼサブユニット（２５遺伝子）、ミトコンドリア複合体Ｉサブユニット（４２遺伝子）、及びＡＴＰシンターゼサブユニット（１７遺伝子）のＲＮＡ存在量を群ごとに集計し、ビヒクル処置と比較した。
【図３−２】ダブザルグロンは、ドキソルビシンで処置したマウスの心臓においてミトコンドリア転写物発現及び機能を増強する。雄マウスをドキソルビシン２０ｍｇ／ｋｇまたはビヒクル（リン酸緩衝生理食塩水、ＰＢＳ）のいずれかで単回腹腔内注射によって処置し、続いて７日間、ダブザルグロン１０μｇ／ｋｇまたは水のいずれかを用いて強制投与によって１日２回処置した。心臓組織を７日目の犠牲死直後に収集した。図３Ｃでは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１−アルファ（ＰＧＣ１α）の定量的ＲＴ−ＰＣＲを、マウス心臓組織（個々のバーがｎ）で実施した。図３Ｄでは、ＡＴＰ含有量を新たに採取したマウス心臓組織（個々のバーが総ｎ）で測定し、次いで、タンパク質含有量と比較して定量化した。結果を、４つの独立した実験についてビヒクル処置と比較して提示する。図３Ｅでは、チオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）をマウス心筋でアッセイした。
【図４−１】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、α１Ａ−ＡＲの古典的下流シグナル伝達パートナーであるＥＲＫを活性化する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、β−ＡＲアンタゴニストプロプラノロールで前処置し、次いで、非選択的α１−ＡＲアゴニストノルエピネフリン（ＮＥ）を陽性対照として使用して、様々な濃度のダブザルグロンに１５分間曝露した。反応を直ちに停止し、溶解物を総ＥＲＫ及びホスホ−ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）についてブロットした。図４Ａは、代表的なウェスタンブロットである。図４Ｂでは、ＥＣ５０を５つの別個の実験間で４つの濃度のダブザルグロンから算出した。図４Ｃは、５つの異なるＮＲＶＭ単離物を使用した実験に関するｐＥＲＫ／ＥＲＫの概要である。各実験の平均ｐＥＲＫ／ＥＲＫ比を少なくとも２つの個々のウェルから誘導し、ビヒクル処置ＮＲＶＭのｐＥＲＫ／ＥＲＫ比を基準として正規化した。
【図４−２】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、α１Ａ−ＡＲの古典的下流シグナル伝達パートナーであるＥＲＫを活性化する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、β−ＡＲアンタゴニストプロプラノロールで前処置し、次いで、非選択的α１−ＡＲアゴニストノルエピネフリン（ＮＥ）を陽性対照として使用して、様々な濃度のダブザルグロンに１５分間曝露した。反応を直ちに停止し、溶解物を総ＥＲＫ及びホスホ−ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）についてブロットした。図４Ｄ及び図４Ｅでは、マウスをＤＯＸ、ＤＯＸ及びダブザルグロン、トラメチニブ（Ｔｒａｍ）、またはＤＯＸ、ダブザルグロン及びＴｒｍで７日間処置した。心臓溶解物をｐＥＲＫ及びＥＲＫについてブロットした。結果を、Ｔｕｋｅｙの事後検定を用いる一元配置ＡＮＯＶＡを使用して比較した。図４Ｆでは、Ｔｒａｍ、ＤＯＸ及びＴｒａｍ、またはＤＯＸ、Ｔｒａｍ及びダブザルグロンで処置した７日後、意識のある状態でマウスに心エコー検査を受けさせた。
【図５Ａ】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、ドキソルビシンに起因するアポトーシス及び壊死性細胞死から保護する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下でドキソルビシン２μＭを用いて４時間処置した。アポトーシスを、ＦＩＴＣ標識アネキシンＶを使用して検出し、細胞死を、ヨウ化プロピジウムを使用して検出し、核をＨｏｅｃｈｓｔで標識した。図５Ａは、各処置条件についての代表的な落射蛍光顕微鏡法である。
【図５Ｂ】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、ドキソルビシンに起因するアポトーシス及び壊死性細胞死から保護する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下でドキソルビシン２μＭを用いて４時間処置した。アポトーシスを、ＦＩＴＣ標識アネキシンＶを使用して検出し、細胞死を、ヨウ化プロピジウムを使用して検出し、核をＨｏｅｃｈｓｔで標識した。図５Ｂでは、蛍光強度を、３回の独立した実験についてＩｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用し、各実験について条件ごとに少なくとも２つのウェルを使用して分析した。
【図６Ａ】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、ドキソルビシンでの処置後にアポトーシスの活性化因子を調節し、ミトコンドリア膜電位を保護する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下でドキソルビシン２μＭを用いて４時間処置した。図６Ａでは、ミトコンドリア膜電位を、ＪＣ−１を使用して評価し、蛍光強度を、プレートリーダーを使用して定量化した。赤色は無傷のミトコンドリア膜電位を示し、緑色は変化したミトコンドリア膜電位を示す（相対的）。
【図６Ｂ】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、ドキソルビシンでの処置後にアポトーシスの活性化因子を調節し、ミトコンドリア膜電位を保護する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下でドキソルビシン２μＭを用いて４時間処置した。図６Ｂは、代表的な画像を提示する。溶解物を、選択したアポトーシスの調節因子及びミトコンドリア細胞死エフェクターについてブロットした。各実験における条件ごとに少なくとも２つのウェルを用いた３回の独立した実験からの代表的なウェスタンブロットを示す。
【図６Ｃ】新生児ラット心室筋細胞では、ダブザルグロンは、ドキソルビシンでの処置後にアポトーシスの活性化因子を調節し、ミトコンドリア膜電位を保護する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）を、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下でドキソルビシン２μＭを用いて４時間処置した。図６Ｃは、代表的な知見概要を提示する。溶解物を、選択したアポトーシスの調節因子及びミトコンドリア細胞死エフェクターについてブロットした。各実験における条件ごとに少なくとも２つのウェルを用いた３回の独立した実験からの代表的な知見概要を示す。
【図７】Ｒｏ−１１５（すなわち、ダブザルグロン）は、毒性刺激から新生児ラット心室筋細胞を保護する。心保護ＥＲＫの活性化と一致して、ダブザルグロンは、毒性傷害によって引き起こされる筋細胞死を防止する。ダブザルグロン（Ｒｏ−１１５）が、Ｈ２Ｏ２による酸化ストレスによって引き起こされる筋細胞死を防止することを図７に示す。
【図８】Ｒｏ−１１５（すなわち、ダブザルグロン）は、横行大動脈縮窄（ＡＯＣ）によって引き起こされる圧負荷心筋症からマウスの心臓をインビボで保護する。０日目にマウスにＴＡＣ手術を施し、４週間後に浸透圧ミニポンプを皮下に移植して、Ｒｏ−１１５（すなわち、ダブザルグロン）またはビヒクルを連続して送達した。２用量のＲｏ−１１５（すなわち、ダブザルグロン）、すなわち２０ｕｇ／ｋｇ／日または２００ｕｇ／ｋｇ／日を投与した。心機能をＴＡＣ前、及び２週間ごとに心エコー検査を使用して測定した。５５日目の試験終了時に、Ｒｏ−１１５（すなわち、ダブザルグロン）の両用量は、ビヒクルと比較して心機能（短縮率）の有意な改善をもたらしたため、このことは心筋症の救済処置であることを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
Ｉ．定義
本明細書で使用される略語は、化学及び生物学技術分野内におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に示される化学構造及び式は、化学技術分野において既知の化学原子価の標準規則に従って構築される。
【００１２】
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助ける物質を指し、患者に対して甚大かつ有害な毒物学的作用を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれ得る。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸リンゲル、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、食塩水（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプンなど、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色料などが挙げられる。そのような調製物は滅菌され、所望される場合に、本発明の化合物、薬剤、または薬物と有害反応を示さない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香物質などと混合され得る。当業者は、その他の薬学的賦形剤が本発明において有用であることを理解することになる。
【００１３】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載される化合物上で見られる特定の置換基に応じて、比較的毒性のない酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒のいずれかにおいて十分な量の所望の塩基と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウムの塩、または同様の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を、純粋なまたは好適な不活性溶媒のいずれかにおいて十分な量の所望の酸と接触させることによって得られ得る。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導される塩、加えて酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などの比較的毒性のない有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９を参照のこと）。ある特定の本発明の化合物は、化合物を塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換可能な塩基性官能基及び酸性官能基の両方を含有する。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、本発明の方法で使用される化合物の酸性塩または塩基性塩を指す。許容される塩の実例は、鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸など）の塩、有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）の塩、第四級アンモニウム（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）の塩である。
【００１５】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸などを用いて塩として存在してよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に既知の方法によって調製されてよい。
【００１６】
塩形態に加えて、本発明はプロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化して本発明の化合物を提供するそれらの化合物である。さらに、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、好適な酵素または化学試薬を含む経皮パッチリザーバ内に配置された場合に本発明の化合物に変換され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（本明細書においては「本発明の化合物」とも称される）のプロドラッグは、本明細書に記載される方法（実施形態を含む）で使用されてよい。
【００１７】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形または非晶形で存在してよい。本発明の特定の化合物は、多形形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明が意図する用途について同等であり、本発明の範囲内であることを意図する。
【００１８】
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心もしくはキラル中心）または二重結合を有してよく、絶対立体化学の観点から、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、立体異性体は、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−と、またはアミノ酸については（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−と定義されてよく、個々の異性体は本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、不安定すぎて合成及び／または単離できないと当該技術分野において知られている化合物を含まない。本発明は、別段の指定がない限り、ラセミ体及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製されてよいか、または従来技術を使用して分離されてよい。本明細書に記載される化合物がオレフィン結合またはその他の幾何学的非対称中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「異性体」という用語は、同じ数及び種類の原子を有し、それゆえ同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関して異なる化合物を指す。
【００２０】
「互変異性体」という用語は、本明細書で使用される場合、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に変換される２つ以上の構造異性体のうち１つを指す。
【００２１】
本発明の特定の化合物が互変異性型で存在してよいことは当業者に明らかとなり、化合物のそのような互変異性型は全て本発明の範囲内である。
【００２２】
別段の記載がない限り、本明細書に記載される化合物はまた、化合物の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体に加えてエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物が、本発明の範囲内である。
【００２３】
別段の記載がない限り、本明細書に記載される化合物はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在のみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムにより水素が置き換えられているか、または１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により炭素が置き換えられている本明細書に記載される化合物が、本発明の範囲内である。
【００２４】
本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子のうち１個以上に不自然な比率の原子同位体を含有してよい。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、または炭素−１４（１４Ｃ）などで放射性標識されてよい。本発明の化合物に関する全ての同位体変化物は、放射性であるか否かを問わず、本発明の範囲内に包含される。
【００２５】
本明細書全体を通して、代替物はマルクーシュ群で記載されることに留意すべきである。マルクーシュ群の各要素は別個に考慮されるべきであり、それによって別の実施形態を含むことが特に考慮される。
【００２６】
「ａ」または「ａｎ」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上を意味する。さらに、「ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａ［ｎ］（で置換された）」という語句は、本明細書で使用される場合、特定の基が指定の置換基のいずれかまたは全てのうち１つ以上で置換されてよいことを意味する。例えば、アルキル基またはヘテロアリール基などの基が、「非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、または非置換２〜２０員ヘテロアルキルで置換されている」場合、その基は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、及び／または１つ以上の非置換２〜２０員ヘテロアルキルを含有してよい。さらに、部分がＲ置換基で置換されている場合、その基は「Ｒ置換された」と称されてよい。部分がＲ置換されている場合、その部分は少なくとも１つのＲ置換基で置換されていて、各Ｒ置換基は場合により異なる。
【００２７】
本発明の化合物の記載は、当業者に既知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうち１つ以上によって置換されていてもよい場合、そのような置換は、化学結合の原理に従って、本質的に不安定ではない、かつ／または周囲条件、例えば、水性条件、中性条件、及びいくつかの既知の生理学的条件などの下で不安定となる可能性があると当業者に知られているであろう化合物をもたらすように選択される。
【００２８】
「モジュレーター」という用語は、標的分子のレベルもしくは標的分子の機能または標的細胞のレベルもしくは機能を増加または減少させる組成物を指す（例えば、標的はα１アドレナリン受容体（例えば、α１Ａ−ＡＲ）であってよく、増加または減少する機能は、受容体活性化もしくは受容体からの下流シグナル伝達（例えば、ＥＲＫタンパク質、リン酸化ＥＲＫ、もしくは経路）であってよい、または標的は心細胞であってよく、モジュレーターは、細胞のレベルもしくは数を増加もしくは減少させてよい、もしくは細胞の健康もしくは生存を調節してよい）。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、疾患の１つ以上の症状（例えば、細胞機能の消失、細胞の消失）の重症度を低減させる化合物である。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、心筋細胞または心筋細胞機能の低下を低減させる。
【００２９】
「調製」という用語は、活性剤（例えば、化合物、薬物）と担体としての材料との製剤化を含むことを意図し、これは剤形をもたらし、その中でその他の担体を含む、または含まない活性成分が担体と会合状態にある。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用され得る。
【００３０】
「処置すること」または「処置」という用語は、いかなる客観的または主観的パラメータ、例えば、緩和、寛解、症状を軽減すること、または傷害、病状もしくは状態を患者にとってより忍容できるものにすること、変性または減退の速度を遅くすること、変性の最終地点をより衰弱の少ないものにすること、患者の肉体的または精神的健康を改善することなどを含む、傷害、疾患、病状または状態の処置または改善における成功のいかなる徴候も指す。症状の処置または改善は、理学的検査、神経精神医学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくものであり得る。例えば、本明細書に提示される特定の方法は、心筋症の処置に成功する。例えば、本明細書に提示される特定の方法は、心毒性の処置に成功する。例えば、本明細書に提示される特定の方法は、心筋症の発生率を減少させること、及び／または心筋症の発症を予防、停止、逆転、もしくは遅くすることによって心筋症の処置に成功する。例えば、本明細書に提示される特定の方法は、心毒性の発生率を減少させること、及び／または心毒性の発症を予防、停止、逆転、もしくは遅くすることによって心毒性の処置に成功する。「処置すること」という用語及びその語形変化は、傷害、病状、状態、または疾患（例えば、心筋症または心毒性）の予防を含む。「処置すること」という用語及びその語形変化は、傷害、病状、状態、または疾患（例えば、心筋症または心毒性）の症状低減を含む。実施形態では、処置することは予防することである。実施形態では、処置することに予防することは含まない。
【００３１】
「有効量」は、定められた目的を達成するのに十分な量である（例えば、投与の目的である効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を増加させる、疾患または状態の１つ以上の症状を低減させる）。「有効量」の一例は、疾患の１つ以上の症状の処置、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、これは「治療有効量」とも称され得る。完全な治療効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量投与後のみ生じる場合がある（例えば、治療有効量が、そのような一連の用量で投与される場合に治療効果を有する各個別用量の量である場合、または治療有効量が、各用量によって治療効果が達成される際の各個別用量の量である場合の分割用量）。したがって、治療有効量は、１回以上の投与で投与されてよい。１つ以上の症状の「低減」（及びこの語句の文法的等価物）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の排除を意味する。薬剤（例えば、化合物、薬物、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の「予防有効量」は、対象に投与される場合、目的の予防効果、例えば、傷害、疾患、病状もしくは状態の発症（もしくは再発）を予防もしくは遅延させるか、または傷害、疾患、病状、もしくは状態、もしくはそれらの症状の発症（もしくは再発）の可能性を低減させる効果を有することになる薬剤（例えば、化合物、薬物、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の量である。完全な予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるとは限らず、一連の用量投与後のみ生じる場合がある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与されてよい。「活性減少量」は、本明細書で使用される場合、薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）が存在しない場合と比較して、酵素の活性を減少させるのに必要な薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の量を指す。「機能破壊量」は、本明細書で使用される場合、薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）が存在しない場合と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要な薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の量を指す。「機能増加量」は、本明細書で使用される場合、薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）が存在しない場合と比較して、酵素またはタンパク質の機能を増加させるのに必要な薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の量を指す。正確な量は処置の目的に応じることになり、既知の技術を使用して当業者によって確認できることになる（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，１９９２）、Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）、Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓを参照のこと）。
【００３２】
「対照」または「対照実験」は、その明らかに通常の意味に従って使用され、実験のある手順、試薬、または変数の削除を除いて、実験の対象または試薬が、並行実験と同様に扱われる実験を指す。いくつかの場合には、対照は、実験効果の評価において比較の基準として使用される。実施形態では、対照は、α１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）を投与されていない患者である。実施形態では、対照は、α１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）を投与されていない生体試料である。実施形態では、対照は、α１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）を投与されていない細胞である。実施形態では、対照は、ダブザルグロンを投与されていない細胞である。実施形態では、対照は、ダブザルグロンを投与されていない患者である。実施形態では、対照は、ダブザルグロンを投与されていない生体試料である。
【００３３】
「接触すること」は、その明らかに通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの異なる種（例えば、薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、アゴニスト、もしくはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が、反応、相互作用または物理的接触をするのに十分に近位になることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られた反応生成物は、添加試薬間の反応から直接、または反応混合物中で生成され得る、添加試薬のうち１種以上の中間体から生成され得ると理解されるべきである。
【００３４】
「接触すること」という用語は、２つの種が反応、相互作用、または物理的接触を可能にすることを含んでよく、２つの種とは、本明細書に記載されるような薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、アゴニスト、もしくはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）及び受容体（例えば、α１アドレナリン受容体、α１Ａ−ＡＲ、α１Ｂ−ＡＲ、もしくはα１Ｄ−ＡＲ）、または本明細書に記載されるような薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、アゴニスト、もしくはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）及び心細胞もしくは心臓細胞であってよい。実施形態では、受容体はα１Ａ−ＡＲである。実施形態では、受容体はヒトα１Ａ−ＡＲである。
【００３５】
本明細書で定義される場合、「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などの用語は、標的−薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト）またはタンパク質−阻害剤相互作用に関連して、阻害剤または薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト）の不存在下における標的またはタンパク質の活性または機能と比較して、標的またはタンパク質の活性または機能に負の影響を与えること（例えば、減少）を意味する。したがって、阻害は、部分的にまたは完全に刺激を遮断すること、活性化を減少、予防、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性を不活性化、脱感作、もしくは下方制御することを少なくとも部分的に含む。いくつかの実施形態では、「阻害剤」は、例えば、結合して部分的にまたは完全に、ＤＮＡ複製、細胞生存能、または細胞生存に必要な刺激を遮断すること、活性化を減少、予防、もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性を不活性化、脱感作、もしくは下方制御することによってＤＮＡ複製を阻害する化合物または細胞死を誘導する化合物であってよい。
【００３６】
本明細書で定義される場合、「活性化」、「活性化する」、「活性化すること」、「増加させる」、「増加させること」などの用語は、標的−薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト）またはタンパク質−アゴニスト相互作用に関連して、活性剤または薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の不存在下における標的またはタンパク質の活性または機能と比較して、標的またはタンパク質の活性または機能に正の影響を与えること（例えば、増加）を意味する。したがって、活性化は、部分的にまたは完全に刺激を増加させること、活性化を増加、可能に、もしくは促進すること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性を活性化、高感度化、もしくは上方制御することを少なくとも部分的に含む。いくつかの実施形態では、「活性剤」は、例えば、結合して部分的にまたは完全に、ＤＮＡ複製、細胞生存能、または細胞生存に必要な刺激を増加させること、活性化を増加、可能に、もしくは促進すること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性を活性化、高感度化、もしくは上方制御することによってＤＮＡ複製を増加させる化合物または細胞死を低減させる化合物であってよい。実施形態では、活性剤はダブザルグロンである。実施形態では、活性剤は、ダブザルグロンまたはその類似体、誘導体、もしくはプロドラッグである。
【００３７】
「患者」または「処置または予防を必要とする対象」は、本明細書で提供されるような薬剤（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、アゴニスト、もしくはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）または医薬組成物の投与によって処置され得る状態に罹患している、または罹患しやすい生物を指す。非限定的な例としては、ヒト、その他の哺乳動物（例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、雌ウシ、ヤギ、ヒツジ、ウサギ）及びその他の非哺乳動物が挙げられる。いくつかの実施形態では、患者または処置もしくは予防を必要とする対象は、疾患または状態（例えば、心筋損傷、心筋症、心毒性、または心不全）を有するヒトである。
【００３８】
「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法で処置されることができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋損傷（例えば、心筋症、心毒性、心不全）に関連する（例えば、それによって引き起こされる）疾患である。いくつかの場合には、「疾患」または「状態」は、心筋症、心毒性、心不全、または心血管疾患を指す。いくつかの実施形態では、疾患は心筋損傷である。いくつかの実施形態では、疾患は心不全である。いくつかの実施形態では、疾患は心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は心毒性である。いくつかの実施形態では、疾患は、対象への抗がん剤投与と関連する心毒性である。いくつかの実施形態では、疾患は、対象へのアントラサイクリン投与と関連する心毒性である。いくつかの実施形態では、疾患は、対象へのドキソルビシン投与と関連する心毒性である。いくつかの実施形態では、疾患は肥大型心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は拘束型心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は拡張型心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は拡張型心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は拡張型うっ血性心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患はうっ血性心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心筋梗塞、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる心不全である。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる（例えば、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心筋梗塞、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる）心不全である。いくつかの実施形態では、疾患は、特発性心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる心不全である。いくつかの実施形態では、疾患は心血管疾患である。いくつかの実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる（例えば、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる）心不全である。いくつかの実施形態では、疾患は、高血圧、心臓弁膜症、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症である。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる（例えば、高血圧、心臓弁膜症、心筋炎症、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する、またはそれによって引き起こされる）心不全である。実施形態では、疾患は、心筋梗塞と関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症ではない。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋梗塞と関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる心不全ではない。実施形態では、疾患は、心筋虚血と関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症ではない。いくつかの実施形態では、疾患は、心筋虚血と関連する、またはそれによって引き起こされる心筋症と関連する、またはそれによって引き起こされる心不全ではない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心臓及び血管を含む、循環系に影響を及ぼす疾患または状態を指す。実施形態では、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症によって引き起こされる、または悪化する疾患を含む。本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置されてよい例示的な心血管疾患としては、心筋損傷、アルコール性心筋症、心筋症、心毒性、アントラサイクリン投与と関連する心筋症、アントラサイクリン投与と関連する心毒性、ドキソルビシン投与と関連する心毒性、ドキソルビシン投与と関連する心筋症、抗がん剤投与と関連する心筋症、抗がん剤投与と関連する心毒性、冠動脈疾患、先天性心疾患、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、緻密化障害心筋症、糖尿病、高血圧、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心不全、肺性心、高血圧性心疾患、左心室肥大、冠動脈心疾患、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜性心疾患、発作、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術と関連する心筋症、冠動脈インターベンションまたは心筋梗塞と関連する心筋症、心臓タンパク質の遺伝子変化によって引き起こされる心筋症、１種以上の心臓タンパク質の遺伝子変異と関連する心筋症、１種以上の心臓タンパク質の異常発現または機能と関連する心筋症が挙げられる。
【００４０】
本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置されてよい例示的な心血管疾患としては、心筋損傷、アルコール性心筋症、心筋症、心毒性、アントラサイクリン投与と関連する心筋症、アントラサイクリン投与と関連する心毒性、ドキソルビシン投与と関連する心毒性、ドキソルビシン投与と関連する心筋症、抗がん剤投与と関連する心筋症、抗がん剤投与と関連する心毒性、冠動脈疾患、先天性心疾患、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、緻密化障害心筋症、糖尿病、高血圧、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、心不全、肺性心、高血圧性心疾患、左心室肥大、冠動脈心疾患、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜性心疾患、発作、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術と関連する心筋症、冠動脈インターベンションまたは心筋梗塞と関連する心筋症、心臓タンパク質の遺伝子変化によって引き起こされる心筋症、１種以上の心臓タンパク質の遺伝子変異と関連する心筋症、１種以上の心臓タンパク質の異常発現または機能と関連する心筋症が挙げられる。
【００４１】
本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置されてよい例示的な心血管疾患としては、心筋損傷、アルコール性心筋症、冠動脈疾患、先天性心疾患、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、緻密化障害心筋症、糖尿病、高血圧、高ホモシステイン血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、心不全、肺性心、高血圧性心疾患、左心室肥大、冠動脈心疾患、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心不整脈、炎症性心疾患、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、弁膜性心疾患、発作、高血圧、心臓弁膜症、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術と関連する心筋症、冠動脈インターベンションと関連する心筋症、心臓タンパク質の遺伝子変化によって引き起こされる心筋症、１種以上の心臓タンパク質の遺伝子変異と関連する心筋症、１種以上の心臓タンパク質の異常発現または機能と関連する心筋症が挙げられる。いくつかの実施形態では、心血管疾患を処置することは、心血管疾患によって引き起こされる状態または症状を処置することを含む。そのような処置の非限定的な例は、心筋梗塞が生じた後、心筋梗塞に起因する合併症を処置することである。いくつかの実施形態では、心血管疾患は心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は、別の疾患（例えば、心血管疾患）によって引き起こされ、心筋症の処置は、心筋症の原因疾患（例えば、心血管疾患）を処置することを含む。いくつかの実施形態では、心筋症は拡張型心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は肥大型心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は、肥大型、拘束型、または拡張型である。実施形態では、心血管疾患は心筋梗塞を含まない。実施形態では、心血管疾患を処置することは、心筋梗塞と関連する、またはそれによって引き起こされる（例えば、心筋梗塞が生じた後の）状態または症状を処置することを含まない。実施形態では、心血管疾患は心筋虚血を含まない。実施形態では、心血管疾患を処置することは、心筋虚血と関連する、またはそれによって引き起こされる（例えば、心筋虚血が生じた後の）状態または症状を処置することを含まない。実施形態では、心血管疾患は虚血性心疾患を含まない。実施形態では、心血管疾患は心筋症である。実施形態では、心血管疾患は心毒性である。実施形態では、心血管疾患は、アントラサイクリン投与と関連する心筋症である。実施形態では、心血管疾患は、アントラサイクリン投与と関連する心毒性である。実施形態では、心血管疾患は、ドキソルビシン投与と関連する心毒性である。実施形態では、心血管疾患は、ドキソルビシン投与と関連する心筋症である。実施形態では、心血管疾患は、抗がん剤投与と関連する心筋症である。実施形態では、心血管疾患は、抗がん剤投与と関連する心毒性である。
【００４２】
本明細書で使用される場合、「心筋症」という用語は、心臓に影響を及ぼす疾患または状態を指し、心筋（例えば、心筋の細胞）が損傷するか、または心筋（例えば、心筋の細胞）の機能が障害される（例えば、健康で十分に機能する心臓、心筋、もしくは心筋細胞と比較して）。本明細書で提供される化合物または方法を用いて処置されてよい例示的な心筋症としては、心筋損傷、アルコール性心筋症、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、緻密化障害心筋症、心不全、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心臓手術と関連する心筋症、冠動脈インターベンションまたは心筋梗塞と関連する心筋症、心臓タンパク質の遺伝子変化によって引き起こされる心筋症、１種以上の心臓タンパク質の遺伝子変異と関連する心筋症、１種以上の心臓タンパク質の異常発現または機能と関連する心筋症、及びアントラサイクリン（例えば、ドキソサイクリン）処置と関連する心筋症が挙げられる。いくつかの実施形態では、心筋症を処置することは、心筋症によって引き起こされる状態または症状を処置することを含む。いくつかの実施形態では、心筋症は、別の疾患（例えば、心血管疾患）によって引き起こされ、心筋症の処置は、心筋症の原因疾患（例えば、心血管疾患）を処置することを含む。いくつかの実施形態では、心筋症は拡張型心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は肥大型心筋症である。いくつかの実施形態では、心筋症は、肥大型、拘束型、または拡張型である。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「心毒性」という用語は、心臓に影響を及ぼす疾患または状態を指し、毒性剤（例えば、外因性毒性剤、アントラサイクリン、ドキソルビシン、対象に投与される、全身に投与される、心臓に投与される、局所的に投与される、別の疾患（例えば、がん）を処置するために対象に投与される薬剤）によって、心筋（例えば、心筋の細胞）が損傷するか、または心筋（例えば、心筋の細胞）の機能が障害される（例えば、健康で十分に機能する心臓、心筋、もしくは心筋細胞と比較して）。実施形態では、心毒性としては、心筋症、心筋損傷、アルコール性心筋症、不整脈原性右室心筋症、拘束型心筋症、緻密化障害心筋症、心不全、（うっ血性）心不全、高血圧性心筋症、心臓手術と関連する心筋症、冠動脈インターベンションまたは心筋梗塞と関連する心筋症、心臓タンパク質の遺伝子変化によって引き起こされる心筋症、１種以上の心臓タンパク質の遺伝子変異と関連する心筋症、アントラサイクリン（例えば、ドキソサイクリン）処置と関連する心毒性、及びアントラサイクリン（例えば、ドキソサイクリン）処置と関連する心筋症、心臓、心臓組織、心筋、または心臓細胞に対して毒性のある薬剤の投与と関連する全てが挙げられる。いくつかの実施形態では、心毒性を処置することは、心毒性によって引き起こされる状態または症状を処置することを含む。実施形態では、心毒性は心房性不整脈を含む。実施形態では、心毒性は心室性不整脈を含む。実施形態では、心毒性は伝導系異常を含む。実施形態では、心毒性は、ＱＴ間隔の延長を含む。
【００４４】
本明細書で使用される場合、「疾患関連細胞」という用語は、疾患または状態と関連する細胞を意味し、これらとしては、疾患を開始する細胞、疾患を伝播する細胞、疾患を引き起こす細胞、疾患の１つ以上の症状を引き起こす細胞、疾患の顕著な特徴である細胞、疾患の症状を引き起こす特定のタンパク質またはｍＲＮＡ分子を含有する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、疾患は、心毒性または心筋症であり、疾患関連細胞としては、心筋細胞（ｈｅａｒｔ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ）、心筋細胞（ｃａｒｄｉａｃ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｅｌｌ）、または心筋細胞（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅ）が挙げられる。
【００４５】
「発現」という用語は、検出可能なレベルで転写または翻訳される遺伝子を指す。本明細書で使用される場合、発現は「過剰発現」も包含し、これは正常細胞と比較して、通常は疾患関連細胞において検出可能なほど高レベルで転写または翻訳される遺伝子を指す。発現は、タンパク質を検出するための従来技術（例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、免疫蛍光法、免疫組織化学など）またはｍＲＮＡを検出するための従来技術（例えば、ＲＴ−ＰＣＲ、ＰＣＲ、ハイブリダイゼーションなど）を使用して検出され得る。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「マーカー」という用語は、任意の生化学的マーカー、血清学的マーカー、遺伝子マーカー、または疾患（例えば、心筋症、心血管疾患）の予後を診断もしくは提供するために使用され得る、その他の臨床的特徴もしくは超音波検査による特徴を指す。
【００４７】
「試料」という用語は、生検及び剖検試料などの組織切片、ならびに組織学的目的で採取した凍結切片を含む。そのような試料としては、血液及び血液画分または産物（例えば、血清、血漿、血小板、赤血球など）、痰、組織、培養細胞（例えば、初代培養、外植片、及び形質転換細胞）、大便、尿、その他の生体液（例えば、前立腺液、胃液、腸液、腎液、肺液、脳脊髄液など）などが挙げられる。試料は、典型的には「対象」、例えば、真核生物、最も好ましくは哺乳動物、例えば、霊長類、例えば、チンパンジーまたはヒト、雌ウシ、イヌ、ネコ、げっ歯類、例えば、モルモット、ラット、マウス、ウサギなど、または鳥類、爬虫類、もしくは魚類などから得られる。いくつかの実施形態では、試料はヒトから得られる。
【００４８】
「生検」は、診断または予後評価のために組織試料を摘出するプロセス、及び組織検体それ自体を指す。当該技術分野において既知の任意の生検技術が、本発明の診断及び予後予測方法に適用され得る（例えば、筋生検または心生検）。適用される生検技術は、その他の要因の中でも、評価される組織タイプ（例えば、心臓、筋肉など）に応じることになる。代表的な生検技術としては、切除生検、切開生検、針生検、及び外科的生検が挙げられるが、これらに限定されない。内視鏡検査またはＸ線透視検査によって行われる診断または予後予測は、「コア針生検」、または一般に細胞の懸濁液を得る「穿刺吸引生検」を必要とし得る。生検技術は、例えば、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｋａｓｐｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１６ｔｈ  ｅｄ．，２００５，Ｃｈａｐｔｅｒ  ７０、及びＰａｒｔ  Ｖの全体で述べられている。
【００４９】
本明細書で使用される場合、「投与すること」という用語は、対象への経口投与、非経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内もしくは皮下投与、または徐放デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は任意の経路によるものであり、例えば、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣内、直腸内、または経皮）を含む。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が挙げられる。その他の送達方法としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどの使用が挙げられるが、これらに限定されない。「共投与する」とは、本明細書に記載される組成物が、１つ以上の追加療法、例えば、心筋症もしくは心毒性の処置に有用な追加の薬剤（例えば、化合物、薬物、阻害剤、アンタゴニスト、アゴニスト）または心筋症関連疾患もしくは心毒性関連疾患に関する１つ以上のその他の症状の処置に有用な薬剤の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。本発明の薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、患者に単独で投与され得るか、または共投与され得る。共投与は、別個のまたは組み合わせた薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト、またはダブザルグロン、もしくはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）（２種以上の薬剤（例えば、化合物、薬物、アゴニスト））の同時投与または順次投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望される場合に、その他の活性物質と組み合わされ得る（例えば、代謝分解を低減させるために）。本発明の組成物は、アプリケータースティック、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、散剤、及びエアロゾル剤として製剤化されて、経皮的に、局所経路によって送達され得る。
【００５０】
「類似体」は、化学及び生物学内のその明らかに通常の意味に従って使用され、別の化合物（すなわち、いわゆる「参照」化合物）に構造的に類似しているが、組成、例えば、異なる元素の原子によるある原子の置き換え、または特定の官能基の存在、または別の官能基によるある官能基の置き換え、または参照化合物の異性体を含む、参照化合物の１つ以上のキラル中心に関する絶対立体化学が異なる化学化合物を指す。したがって、類似体は、参照化合物と機能及び外観が類似または同等であるが、構造または起源が異なる化合物である。いくつかの実施形態では、参照化合物はダブザルグロンである。実施形態では、ダブザルグロン類似体は、ダブザルグロンと類似しているが、構造が同一ではない化合物であり、心筋症もしくは心毒性または心筋症の症状もしくは心毒性の症状に対して類似の（例えば、同一の）機能を有する。
【００５１】
「ダブザルグロン」という用語は、Ｎ−［６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド、または任意のその塩形態（例えば、Ｎ−［６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド臭化水素酸塩）、または任意のその異性体を指す。ダブザルグロンはまた、非選択的α１ＡＲアゴニストのフェニレフリンよりも強力かつより選択的なα１Ａ  ＡＲアゴニストであることが示されている。ダブザルグロンはまた、非選択的α１ＡＲアゴニストのフェニレフリン、メトキサミン、及びミドドリンよりも強力かつより選択的なα１Ａ  ＡＲアゴニストであることが示されている。実施形態では、ダブザルグロンは、Ｎ−［６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミドである。ダブザルグロンは、アルファ−１Ａ−アドレナリン受容体における部分アゴニストである。実施形態では、ダブザルグロンは、Ｎ−［６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミドの塩形態である。実施形態では、ダブザルグロンは、Ｎ−［６−クロロ−３−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメトキシ）−２−メチルフェニル］メタンスルホンアミド臭化水素酸塩である。
【００５２】
「血圧」は、心臓が収縮する時（収縮期圧）の及び心臓が安静な時（拡張期圧）の動脈の壁に対する血液の圧力である。いくつかの実施形態では、高血圧の血圧は、約１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧及び／または約９０ｍｍＨｇ以上の拡張期圧と見なされてよい。いくつかの実施形態では、高血圧の血圧は、１４０ｍｍＨｇ以上の収縮期圧及び／または９０ｍｍＨｇ以上の拡張期圧と見なされてよい。「望ましくない血圧」または「不健康な血圧」または「高血圧」は互換性のある用語であり、正常の血圧レベルを超える、または健康な血圧レベルを超える血圧レベル（例えば、高血圧の血圧）を指す。いくつかの実施形態では、高血圧は、当業者（例えば、医者、心臓専門医、内科医、医師）によって決定される／決定され得る。いくつかの実施形態では、高血圧は、高血圧の血圧である。いくつかの実施形態では、高血圧は、１４０／９０ｍｍＨｇ以上である。いくつかの実施形態では、高血圧または望ましくない血圧または不健康な血圧は、アメリカ心臓協会によって推奨される望ましい血圧範囲よりも高い血圧である。いくつかの実施形態では、高血圧または望ましくない血圧または不健康な血圧は、アメリカ心臓協会によって高血圧性または前高血圧性として分類される血圧である。
【００５３】
いくつかの態様では、「関連」または「と関連する」という用語は、医学的事象、生物学的化合物または第２疾患に関連する第１疾患（例えば、タンパク質関連疾患、別の疾患と関連する心筋症）について記載するために本明細書で使用される。そのような医学的事象、生物学的化合物または第２疾患に関連する第１疾患について記載するために使用される場合、「関連」または「と関連する」という用語は、第１疾患（例えば、心筋症）が、医学的事象、生物学的化合物または第２疾患（例えば、心毒性）に起因する、それと相関する、それによって引き起こされる、またはそれの症状であることを意味する。例えば、高血圧と関連する心筋症は、高血圧に（完全にもしくは部分的に）起因する心筋症または疾患の特定の症状が高血圧によって（完全にもしくは部分的に）引き起こされる心筋症であってよい。例えば、抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）と関連する心筋症は、抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）に（完全にもしくは部分的に）起因する心筋症または疾患の特定の症状が抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）によって（完全にもしくは部分的に）引き起こされる心筋症であってよい。例えば、抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）と関連する心毒性は、抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）に（完全にもしくは部分的に）起因する心毒性または疾患の特定の症状が抗がん剤投与（例えば、アントラサイクリン）によって（完全にもしくは部分的に）引き起こされる心毒性であってよい。例えば、心損傷（心筋損傷）と関連する心不全は、心損傷（例えば、心筋損傷）に（完全にまたは部分的に）起因する心不全であってよく、疾患の特定の症状が心損傷（例えば、心筋損傷）によって（完全にまたは部分的に）引き起こされる。例えば、心筋症と関連する心不全は、心筋症に（完全にまたは部分的に）起因する心不全であってよく、疾患の特定の症状が心筋症によって（完全にまたは部分的に）引き起こされる。例えば、心毒性と関連する心不全は、心毒性に（完全にまたは部分的に）起因する心不全であってよく、疾患の特定の症状が心毒性によって（完全にまたは部分的に）引き起こされる。本明細書で使用される場合、疾患と関連すると記載されているものが、原因物質である場合は、疾患の処置に関する標的であり得る。例えば、心筋症と関連する心不全または心筋症関連心不全は、心筋症が心不全を引き起こす場合にダブザルグロンで処置されてよい。例えば、高血圧と関連する心筋症は、高血圧を有する対象が、高血圧を有しない対象と比較した場合に発症するリスクが高い心筋症であってよい。いくつかの実施形態では、第１疾患が医学的事象、生物学的化合物または第２疾患「関連」である、またはそれら「と関連する」場合、第１疾患（またはその症状）は、医学的事象、生物学的化合物または第２疾患によって引き起こされる。
【００５４】
「異常な」という用語は、本明細書で使用される場合、正常とは異なることを指す。酵素活性について記載するために使用される場合、異常なは、正常対照または正常な非疾患対照試料の平均を超える、またはそれ未満の活性を指す。異常な活性は疾患をもたらす活性の量を指してよく、異常な活性を正常量または非疾患関連量に戻すことによって（例えば、本明細書に記載されるような化合物を投与すること、または方法を使用することによって）、疾患または１つ以上の疾患症状の低減がもたらされる。
【００５５】
心筋症は心筋の疾患であり、これは心臓細胞機能不全または心筋機能不全を特徴としてよい。心疾患のこの形態は、多くの場合に一般的な症状及び血流パターンの両方に特徴があり、診断が可能となる。診断技術の改善と共に、この疾患の認識を増加させることによって、心筋症が心不全の主な原因であり、これは高い罹患率及び死亡率を有することが示された。心筋症は、心室筋の様々な構造異常または機能異常に起因し得る。心筋症には３つの臨床的分類が存在する：肥大型、拘束型、及び拡張型うっ血性。拡張型心筋症は、虚血性または非虚血性（例えば、毒性、遺伝性、特発性など）として分類される、収縮期機能不全障害及び心室拡張が生じる場合の心筋機能の障害である。拘束型心筋症は、例えば、アミロイドまたはあるその他の異物による浸潤によって引き起こされる、心腔を適切に満たすことができないように硬くなった心室壁の結果として生じる稀な形態である。肥大型心筋症は心室肥大を特徴とし、先天性または後天性であって、高血圧によって通常引き起こされる場合がある。疾患の３つ全ての種類に関する予後は最善でも経過観察であり、多くの場合に不良である。心筋症の現在の処置は、ベータ遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、抗凝固剤の使用、及び心臓移植を含む。心筋症がひどく進行すると、それはうっ血性心不全を引き起こし、労作時あるいは安静時の息切れ、脚、足首及び足の腫脹、体液による腹部の膨満（膨張）、疲労、不整脈、ならびにめまい、ふらつき及び失神を含む、生理学的症状を伴う。
【００５６】
α１アドレナリン受容体（α１−ＡＲ）は、交感神経系応答の重要なメディエーターであり、それらは特に心血管恒常性、例えば、細動脈平滑筋収縮及び心収縮などに関与する。加えて、α１−ＡＲは、より最近では心肥大、心保護、及び虚血プレコンディショニングに関与している。α１−ＡＲは、カテコールアミン、ノルエピネフリン及びエピネフリンによって活性化される。
【００５７】
α１アドレナリン受容体は、Ｇタンパク質結合受容体のスーパーファミリーメンバーであり、細胞成長及び機能の調節に関する効果を媒介する（Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．２００３，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２７８：６７２−６７８）。α１−ＡＲは、３つのサブタイプ：α１Ａ−、α１Ｂ−、及びα１Ｄ−ＡＲからなる（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，１９９６．Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．７８：７３７−７４９）。３つの異なるα１−ＡＲサブタイプは、異なる組織及び様々な細胞型で発現される。結果として、個々の組織におけるα１−ＡＲの各々によって媒介される生理作用に関する研究は、複数のα１−ＡＲサブタイプの共存によって複雑になる（Ｍｉｎｎｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．１９９４，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．４６：９２９−９３６、Ｍｉｎｎｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ，１９９４．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，３４：１１７−１３３、Ｗｅｉｎｂｅｒｇ  ｅｔ．ａｌ，１９９４、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏ−ｐｈｙｓ  Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１：１２９６−１３０４、Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．１９９５、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．４７：９７７−９８５、Ｓｈｉｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ．１９９５、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃａｌ．４８：２５０−２５８）。アルファ−１−アドレナリン受容体アゴニストは、心疾患及び脳疾患の処置及び予防に有用であると本明細書で示される。さらに、アルファ−１−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、機能レベル、例えば、心収縮、ならびに栄養／保護レベル、例えば、細胞死の予防及び傷害の修復の両方において有益なプロセスを増加させることが注目すべき点である。いくつかの実施形態では、本発明は、平滑筋収縮に対して効果を有する用量未満の用量でのアルファ−１−アドレナリンアゴニストの使用を含む。
【００５８】
「マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ」及び「ＭＡＰＫ」ならびに「細胞外シグナル調節キナーゼ」及び「ＥＲＫ」という用語は、ＭＡＰキナーゼシグナル伝達経路においてキナーゼ活性を有するタンパク質（ホモログ、アイソフォーム、及びその機能的断片を含む）を指す。本用語は、ＭＡＰキナーゼ活性を（例えば、野生型ＭＡＰキナーゼと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％の活性内に）維持するＭＡＰＫのあらゆる組換えもしくは天然に存在する形態またはそのバリアントを含む。実施形態では、ＭＡＰＫ遺伝子によってコードされるＭＡＰキナーゼタンパク質は、ＭＡＰＫ１またはＥＲＫ２のＥｎｔｒｅｚ  ５５９４、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ２８４８２、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００２７３６に示されている、またはそれらに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＭＡＰキナーゼ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００２７４５（ＭＡＰＫ１またはＥＲＫ２）に示されている核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施形態では、配列は、ＮＰ＿００２７３６．３（ＭＡＰＫ１またはＥＲＫ２）に対応する。実施形態では、配列は、ＮＭ＿００２７４５．４（ＭＡＰＫ１またはＥＲＫ２）に対応する。実施形態では、ＭＡＰキナーゼは、ヒトＭＡＰキナーゼ、例えば、ヒト発がん性ＭＡＰキナーゼなどである。実施形態では、ＭＡＰＫ遺伝子によってコードされるＭＡＰキナーゼタンパク質は、ＭＡＰＫ３またはＥＲＫ１のＥｎｔｒｅｚ  ５５９５、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ２７３６１、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００２７３７に示されている、またはそれらに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、ＭＡＰキナーゼ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿００２７４６（ＭＡＰＫ３またはＥＲＫ１）に示されている核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施形態では、配列は、ＮＰ＿００２７３７．２（ＭＡＰＫ３またはＥＲＫ１）に対応する。実施形態では、配列は、ＮＭ＿００２７４６．２（ＭＡＰＫ３またはＥＲＫ１）に対応する。実施形態では、ＭＡＰキナーゼは、ヒトＭＡＰキナーゼ、例えば、ヒト発がん性ＭＡＰキナーゼなどである。実施形態では、「ＥＲＫ」はＥＲＫ２を指す。実施形態では、「ＥＲＫ」はＥＲＫ１を指す。実施形態では、「ＥＲＫ」はＥＲＫ１／２の両方を指す。
【００５９】
「アルファ−１Ａアドレナリン受容体」及び「α１Ａ」及び「α１Ａ−ＡＲ」及び「ＡＤＲＡ１Ａ」という用語は、アルファ−１Ａアドレナリン受容体シグナル伝達経路において活性を有するタンパク質（ホモログ、アイソフォーム、及びその機能的断片を含む）を指す。本用語は、α１Ａ−ＡＲ活性を（例えば、野生型α１Ａ−ＡＲと比較して、少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％の活性内に）維持するα１Ａ−ＡＲのあらゆる組換えもしくは天然に存在する形態またはそのバリアントを含む。実施形態では、α１Ａ−ＡＲ遺伝子によってコードされるα１Ａ−ＡＲタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ  １４８、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３５３４８、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０００６７１に示されている、またはそれらに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、α１Ａ−ＡＲ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０００６８０に示されている核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施形態では、配列は、ＮＰ＿０００６７１．２に対応する。実施形態では、配列は、ＮＭ＿０００６８０．３に対応する。実施形態では、α１Ａ−ＡＲ遺伝子によってコードされるα１Ａ−ＡＲタンパク質は、Ｅｎｔｒｅｚ  １４８、ＵｎｉＰｒｏｔ  Ｐ３５３４８、またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿１５０６４５に示されている、またはそれらに対応するアミノ酸配列を有する。実施形態では、α１Ａ−ＡＲ遺伝子は、ＲｅｆＳｅｑ（ｍＲＮＡ）ＮＭ＿０３３３０２に示されている核酸配列を有する。実施形態では、アミノ酸配列または核酸配列は、本出願の出願時に知られている配列である。実施形態では、配列は、ＮＰ＿１５０６４５．２に対応する。実施形態では、配列は、ＮＭ＿０３３３０２．３に対応する。
【００６０】
ＩＩ．処置の方法
第１の態様では、心筋症の処置または予防を必要とする対象の心筋症を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６１】
別の態様では、心筋症の処置または予防を必要とする対象の心筋症を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロンを投与することを含む。
【００６２】
本方法の実施形態では、心筋症は拡張型心筋症である。本方法の実施形態では、心筋症は肥大型心筋症である。本方法の実施形態では、心筋症は、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心筋梗塞、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する。実施形態では、本方法は心筋症を処置することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は心筋症を予防することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は心筋症を予防することを含まない。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン処置と関連する心筋症を含む。実施形態では、心筋症はアントラサイクリン処置と関連する。いくつかの実施形態では、心筋症はドキソルビシン処置と関連する。実施形態では、心筋症は化学療法処置と関連する。実施形態では、心筋症は特発性心筋症である。実施形態では、心筋症は心筋梗塞と関連する。実施形態では、心筋症は、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する。実施形態では、心筋症は心筋虚血と関連する。実施形態では、心筋症は、高血圧、心臓弁膜症、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、圧負荷誘導心肥大、または冠動脈インターベンションと関連する。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている患者の心筋症を処置または予防することを含む。実施形態では、心筋症は、心毒性と関連する（例えば、それによって引き起こされる）。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている患者の心筋症を処置することを含む。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている患者の心筋症を予防することを含む。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン誘発性心筋症を予防することを含む。実施形態では、本方法は心筋症を処置することを含むが、予防することは含まない。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン誘発性心筋症を処置することを含むが、予防することは含まない。実施形態では、本方法は、患者の心筋症を予防することを含む。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６３】
別の態様では、心不全の処置または予防を必要とする対象の心不全を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は心収縮を改善（例えば、増加）させることを含む。実施形態では、本方法は心臓発生を改善（例えば、増加）させることを含む。実施形態では、本方法は、心不全の処置を必要とする対象の心不全を処置することである。実施形態では、本方法は、心不全の予防を必要とする対象の心不全を予防することである。実施形態では、本方法は、心不全の処置を必要とする対象の心不全を処置することであるが、予防することではない。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６４】
別の態様では、心収縮の改善を必要とする対象の心収縮を改善する方法が提供され、本方法は、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。いくつかの実施形態では、心収縮を改善することは、心不全を処置する。実施形態では、心収縮を改善することは、心収縮の量を改善すること、心収縮の強さを改善すること、または収縮の長さを改善することを含む。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６５】
別の態様では、心毒性の処置または予防を必要とする対象の心毒性を処置または予防する方法が提供され、本方法は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６６】
実施形態では、本方法は心毒性を処置することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は心毒性を予防することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は心毒性を予防することを含まない。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン処置と関連する心毒性を含む。実施形態では、心毒性はアントラサイクリン処置と関連する。いくつかの実施形態では、心毒性はドキソルビシン処置と関連する。実施形態では、心毒性は化学療法処置と関連する。実施形態では、心毒性は特発性心毒性である。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている対象の心毒性を処置または予防することを含む。実施形態では、心毒性を処置することは、心毒性によって誘発される状態または症状を処置することを含む。実施形態では、心毒性は心房性不整脈を含む。実施形態では、心毒性は心室性不整脈を含む。実施形態では、心毒性は伝導系異常を含む。実施形態では、心毒性は、ＱＴ間隔の延長を含む。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている患者の心毒性を処置することを含む。実施形態では、本方法は、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシン）による処置を受けている患者の心毒性を予防することを含む。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６７】
本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として増加しない。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として５０ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として４０ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として３０ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として２０ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として１０ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として９ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として８ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として７ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として６ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として５ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として４ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として３ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として２ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、対象の血圧は、投与の結果として１ｍｍＨｇ以下の量で増加する。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンの投与後に増加する、または増加しない血圧は、収縮期血圧である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンの投与後に増加する、または増加しない血圧は、拡張期血圧である。本方法のいくつかの実施形態では、患者の血圧は、投与の結果として正常血圧から高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の収縮期血圧は、投与の結果として正常血圧から高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の拡張期血圧は、投与の結果として正常血圧から高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の血圧は、投与の結果として正常血圧から前高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の収縮期血圧は、投与の結果として正常血圧から前高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の拡張期血圧は、投与の結果として正常血圧から前高血圧の血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の血圧は、投与の結果として高血圧または望ましくない血圧または不健康な血圧になることはない。本方法のいくつかの実施形態では、患者の血圧は、投与の結果として１４０／９０ｍｍＨｇを超えて増加しない。実施形態では、本方法はダブザルグロンを投与することを含む。
【００６８】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、約０．０００１〜１００００、０．００１〜１０００、０．０１〜１００、０．１〜１０、０．００５〜０．１、０．００５〜０．０５、または０．００７〜０．０２マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、約０．０１マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、０．０１マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、１日に患者に投与される総量である（例えば、約０．０００１〜１００００、０．００１〜１０００、０．０１〜１００、０．１〜１０、０．００５〜０．１、０．００５〜０．０５、もしくは０．００７〜０．０２マイクログラム／キログラム患者体重／日または約０．０１マイクログラム／キログラム患者体重／日）。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、または１０００００マイクログラムダブザルグロン／キログラムそれを必要とする患者または対象／投与である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、または１０００００マイクログラムダブザルグロン／キログラムそれを必要とする患者または対象／日である。
【００６９】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、約０．０００１〜１００００、０．００１〜１０００、０．０１〜１００、０．１〜１００、１〜１００、１０〜１００、２５〜７５、１〜５０、１〜２０、５〜１５、１０〜１０００、１０〜５００、１０〜２５０、１０〜１５０、５０〜１５０、７５〜１２５、または１００〜１２５マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、約１０マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、１００マイクログラム／キログラム患者体重である。本方法のいくつかの実施形態では、有効量は、１日に患者に投与される総量である（例えば、約０．０００１〜１００００、０．００１〜１０００、０．０１〜１００、０．１〜１００、１〜１００、１０〜１００、２５〜７５、１〜５０、１〜２０、５〜１５、１０〜１０００、１０〜５００、１０〜２５０、１０〜１５０、５０〜１５０、７５〜１２５、または１００〜１２５マイクログラム／キログラム患者体重／日または約１０マイクログラム／キログラム患者体重／日または約１００マイクログラム／キログラム患者体重／日）。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、または１０００００マイクログラムダブザルグロン／キログラムそれを必要とする患者または対象／投与である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．０００１、０．０００２、０．０００３、０．０００４、０．０００５、０．０００６、０．０００７、０．０００８、０．０００９、０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００、６００００、７００００、８００００、９００００、または１０００００マイクログラムダブザルグロン／キログラムそれを必要とする患者または対象／日である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約２０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約２０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象／日である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約４０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象／日である。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約１．５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約３．０ｍｇ／日である。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．５〜２．５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．５〜５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．５〜１０ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、約０．５〜２５ｍｇである。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、２０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、２０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象／日である。本方法のいくつかの実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、４０マイクログラムダブザルグロン／キログラム患者または対象／日である。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、１．５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、３．０ｍｇ／日である。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．５〜２．５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．５〜５ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．５〜１０ｍｇである。本方法の実施形態では、ダブザルグロンを必要とする患者または対象に投与されるダブザルグロンの有効量は、０．５〜２５ｍｇである。
【００７０】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に１回投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に１日投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に２日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に３日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に４日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に５日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に６日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に７日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に２週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に３週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に４週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約１か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約２か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約３か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約４か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約５か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約６か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約７、８、９、１０、１１、または１２か月間投与される。
【００７１】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれを超える年数の間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、それを必要とする患者または対象に疾患（例えば、心筋症、心毒性、心筋症と関連する疾患、化学療法処置（例えば、アントラサイクリン処置、ドキソルビシン処置）と関連する心筋症、または化学療法処置（例えば、アントラサイクリン処置、ドキソルビシン処置）と関連する心毒性）の持続期間中に投与される。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、心臓に対するものである。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、心筋に対するものである。
【００７２】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に１回投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に１日投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に２日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に３日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に４日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に５日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に６日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に７日間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に２週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に３週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に４週間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約１か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約２か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約３か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約４か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約５か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約６か月間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約７、８、９、１０、１１、または１２か月間投与される。
【００７３】
本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、またはそれを超える年数の間投与される。本方法のいくつかの実施形態では、有効量のダブザルグロンが、それを必要とする患者または対象に疾患（例えば、心筋症、心毒性、心筋症と関連する疾患、化学療法処置（例えば、アントラサイクリン処置、ドキソルビシン処置）と関連する心筋症、または化学療法処置（例えば、アントラサイクリン処置、ドキソルビシン処置）と関連する心毒性）の持続期間中に投与される。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、心臓に対するものである。本方法のいくつかの実施形態では、投与は、心筋に対するものである。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のダブザルグロンを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のダブザルグロンの類似体を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のダブザルグロンの異性体を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のダブザルグロンの薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態では、本方法は、有効量のダブザルグロンのプロドラッグを含む。
【００７５】
ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの治療有効量であって、哺乳動物での使用について、血圧に対して全く影響を及ぼさないか、または血圧の大幅な増加を一切もたらさない、もしくは血圧の許容される増加をもたらし（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｍＨｇ、または正常血圧を前高血圧もしくは高血圧の血圧に変化させない、または血圧を不健康な血圧もしくは高血圧もしくは望ましくない血圧にさせない、または血圧を１４０／９０ｍｍＨｇ超にさせない）、さらに心筋症または心毒性の発症または進行を予防する治療有効量は、当該技術分野において標準的な方法によって決定される。例えば、異なる用量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、患者（例えば、心筋症に罹患している、もしくは心筋症を発症するリスクがある、または心毒性に罹患している患者もしくは心毒性を発症するリスクがある患者または化学療法（例えば、アントラサイクリン処置）と関連する心筋症もしくは心毒性に罹患している、もしくはそれに罹患するリスクがある人）に投与され、続いて血圧のモニタリングを行う。ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが心筋症の発症を予防するのに、またはその進行を低減させるのに効果的であるか否かを決定するためのアッセイは当業者に既知であり、短縮率、駆出率、拡張末期容積及びトロポニンレベルのモニタリングを含む（Ｂｉｅｌｅｃｋａ−Ｄａｂｒｏｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｊ．２７８：１−５、Ｎｅｌｌｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉａｌ．２９：２１９−２２４に記載されている方法）。ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが心毒性の発症を予防するのに、またはその進行を低減させるのに効果的であるか否かを決定するためのアッセイは当業者に既知であり、短縮率、駆出率、拡張末期容積及びトロポニンレベルのモニタリングを含む（Ｂｉｅｌｅｃｋａ−Ｄａｂｒｏｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｊ．２７８：１−５、Ｎｅｌｌｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉａｌ．２９：２１９−２２４に記載されている方法）。一実施形態では、血圧が処置の２４時間後に測定される場合でも血圧の増加は一切観察されず、別の実施形態では、血圧が処置の４８時間、７２時間、１週間または１か月後に測定される場合でも血圧の増加は一切観察されない。さらに別の実施形態では、血圧が４８時間後、７２時間後、１週間後、または１か月後に測定される場合、血圧は、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグでの処置後に１０％未満または１５％未満増加する。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、���たはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与後に（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｍＨｇ）増加する。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与後に増加するが、正常から前高血圧または正常から高血圧または前高血圧から高血圧の血圧へと変化させない。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与後に増加するが、望ましくない血圧、高血圧、または不健康な血圧にならない。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与後に増加するが、１４０／９０ｍｍＨｇ超にならない。
【００７６】
ダブザルグロンの治療有効量であって、哺乳動物での使用について、血圧に対して全く影響を及ぼさないか、または血圧の大幅な増加を一切もたらさない、もしくは血圧の許容される増加をもたらし（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、もしくは５０ｍｍＨｇ、または正常血圧を前高血圧もしくは高血圧の血圧に変化させない、または血圧を不健康な血圧もしくは高血圧もしくは望ましくない血圧にさせない、または血圧を１４０／９０ｍｍＨｇ超にさせない）、さらに心筋症または心毒性の発症または進行を予防する治療有効量は、当該技術分野において標準的な方法によって決定される。例えば、異なる用量のダブザルグロンが、患者（例えば、心筋症に罹患している、もしくは心筋症を発症するリスクがある、または心毒性に罹患している患者もしくは心毒性を発症するリスクがある患者または化学療法（例えば、アントラサイクリン処置）と関連する心筋症もしくは心毒性に罹患している、もしくはそれに罹患するリスクがある人）に投与され、続いて血圧のモニタリングを行う。ダブザルグロンが心筋症の発症を予防するのに、またはその進行を低減させるのに効果的であるか否かを決定するためのアッセイは当業者に既知であり、短縮率、駆出率、拡張末期容積及びトロポニンレベルのモニタリングを含む（Ｂｉｅｌｅｃｋａ−Ｄａｂｒｏｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｊ．２７８：１−５、Ｎｅｌｌｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉａｌ．２９：２１９−２２４に記載されている方法）。ダブザルグロンが心毒性の発症を予防するのに、またはその進行を低減させるのに効果的であるか否かを決定するためのアッセイは当業者に既知であり、短縮率、駆出率、拡張末期容積及びトロポニンレベルのモニタリングを含む（Ｂｉｅｌｅｃｋａ−Ｄａｂｒｏｗａ  ｅｔ  ａｌ．２００８，Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ  Ｊ．２７８：１−５、Ｎｅｌｌｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．２００６，Ｃｌｉｎ．Ｃａｒｄｉａｌ．２９：２１９−２２４に記載されている方法）。一実施形態では、血圧が処置の２４時間後に測定される場合でも血圧の増加は一切観察されず、別の実施形態では、血圧が処置の４８時間、７２時間、１週間または１か月後に測定される場合でも血圧の増加は一切観察されない。さらに別の実施形態では、血圧が４８時間後、７２時間後、１週間後、または１か月後に測定される場合、血圧は、ダブザルグロンでの処置後に１０％未満または１５％未満増加する。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロンの投与後に（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、または５０ｍｍＨ���）増加する。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロンの投与後に増加するが、正常から前高血圧または正常から高血圧または前高血圧から高血圧の血圧へと変化させない。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロンの投与後に増加するが、望ましくない血圧、高血圧、または不健康な血圧にならない。いくつかの実施形態では、血圧は、治療有効量または予防有効量のダブザルグロンの投与後に増加するが、１４０／９０ｍｍＨｇ超にならない。
【００７７】
心筋症の進行は、血清バイオマーカー、例えば、クレアチンキナーゼ、トロポニン、ＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）、ＧＤＦ−１５、または脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などのレベルを測定することによって部分的にモニターされてよい。心毒性の進行は、血清バイオマーカー、例えば、クレアチンキナーゼ、トロポニン、ＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）、ＧＤＦ−１５、または脳性ナトリウム利尿ペプチド（ＢＮＰ）などのレベルを測定することによって部分的にモニターされてよい。
【００７８】
心筋症の進行は、短縮率（ＦＳ）または駆出率（ＥＦ）を測定することによって部分的に評価されてよい。心毒性の進行は、短縮率（ＦＳ）または駆出率（ＥＦ）を測定することによって部分的に評価されてよい。ＦＳは、収縮状態と弛緩状態との間における左心室の直径の変化をＭモードトレーシングで測定し、式：［（ＬＶ拡張末期径−ＬＶ収縮末期径）／ＬＶ拡張末期径）］×１００に従って比を算出することによって左心室性能を測定するために使用される。ＥＦは、［（ＬＶ拡張末期容積−ＬＶ収縮末期容積）／ＬＶ拡張末期容積）］×１００として、２次元エコーによって決定される左心室容積から算出される。ＦＳまたはＥＦの減少は、心損傷を示している。実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、ＦＳまたはＥＦの５〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の低減を防止する。別の実施形態では、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象へのダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与は、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、ＦＳまたはＥＦの５％超の低減を防止する。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、ＦＳまたはＥＦの５〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の低減を防止する。別の実施形態では、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象へのダブザルグロンの投与は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、ＦＳまたはＥＦの５％超の低減を防止する。
【００７９】
一実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、拡張末期容積の５〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の増加を防止する。別の実施形態では、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象へのダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグの投与は、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、拡張末期容積の５％超の増加を防止する。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、拡張末期容積の５〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の増加を防止する。別の実施形態では、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象へのダブザルグロンの投与は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、拡張末期容積の５％超の増加を防止する。
【００８０】
いくつかの実施形態では、心筋症または心毒性は、Ｘ線（例えば、胸部）、心エコー図、心電図、心臓カテーテル法、心生検、コンピュータ断層撮影、及び磁気共鳴画像法からなる群から選択される方法によって検出される。
【００８１】
クレアチンキナーゼ（ＣＫ）またはトロポニンは、筋細胞ネクローシスが生じる場合に筋細胞から放出されることが周知である。したがって、血清中のＣＫまたはトロポニンのレベル測定は、対象の心筋症または心毒性の発症及び進行を評価するために行われてよい。血清ＣＫレベルの測定は、当業者に既知の方法を使用して、例えば、診断キットを使用して、グルコキナーゼとグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼとの共役反応によって行われる。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中に見られるＣＫレベルと比較した場合に、対象の血清中におけるＣＫのレベルを低減させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを低減させる。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中に見られるＧＤＦ−１５レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるレベルＧＤＦ−１５を増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを調節しない。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを改善する。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、レベルを低下させることである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、レベルを増加させることである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、アメリカ心臓協会によって推奨される通りである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを改善するものの決定は、当業者（例えば、医者、心臓専門医、内科医）の技能の範囲内で十分に行われる。
【００８２】
一実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中に見られるＣＫレベルと比較した場合に、対象の血清中におけるＣＫのレベルを低減させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを低減させる。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中に見られるＧＤＦ−１５レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるレベルＧＤＦ−１５を増加させる。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを調節しない。いくつかの実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中でそれぞれ見られるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）レベルと比較した場合に、対象の血清中におけるトロポニン、ＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを改善する。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、レベルを低下させることである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、レベルを増加させることである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベル改善は、アメリカ心臓協会によって推奨される通りである。いくつかの実施形態では、対象の血清中におけるＢＮＰ、ＧＤＦ−１５、またはＳＴ２（例えば、可溶性ＳＴ２）のレベルを改善するものの決定は、当業者（例えば、医者、心臓専門医、内科医）の技能の範囲内で十分に行われる。
【００８３】
心筋症または心毒性の別の指標は、心筋細胞アポトーシスの増加である。心筋細胞アポトーシスは、当該技術分野において既知の方法、例えば、ＭＲＩによるものを含み、場合により、プローブ、例えば、アネキシンＶ（ＡＮＸ）、超常磁性酸化鉄（ＳＰＩＯ）、ＳＰＩＯ複合化ＡＮＸ（ＡＮＸ−ＳＰＩＯ）、その他の検出可能部分と複合化されたＡＮＸ、その他のホスファチジルセリン結合検出可能部分、またはその他の当該技術分野において既知のＭＲＩプローブなどを含む方法によって測定されてよい（Ｄａｓｈ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ．Ｍａｇｎ．Ｒｅｓｏｎ．Ｍｅｄ．２０１１、６６：１１５２−１１６２を参照のこと、その全体が本明細書に組み込まれる）。心筋症または心毒性は、心臓組織の線維化の増加を伴う場合もある。線維化は、シリウスレッド染色という当業者に周知の方法を使用して測定されてよい。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグは、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、心臓の線維化面積を低減させる。一実施形態では、治療有効量のダブザルグロンは、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象に投与され、ダブザルグロンは、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象と比較した場合に、心臓の線維化面積を低減させる。
【００８４】
一実施形態では、本方法は、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の短縮率と比較した場合に、対象における短縮率の５％〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の減少を防止する。一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の短縮率と比較した場合に、対象における短縮率の５％〜３０％超（例えば、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０％超）の減少を防止する。
【００８５】
一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中におけるクレアチンキナーゼまたはトロポニンの量と比較した場合に、対象の血清中におけるクレアチンキナーゼまたはトロポニンの量の２倍、４倍、または５倍超の増加を防止する。一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中におけるＳＴ２、ＧＤＦ−１５、またはＢＮＰの量と比較した場合に、ＳＴ２（インターロイキン１受容体様１）（例えば、可溶性ＳＴ２）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、またはＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）の量の増加を防止する。一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中におけるＳＴ２、ＧＤＦ−１５、またはＢＮＰの量と比較した場合に、ＳＴ２（インターロイキン１受容体様１）（例えば、可溶性ＳＴ２）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、またはＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）の量を増加させる。一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の血清中におけるＳＴ２、ＧＤＦ−１５、またはＢＮＰの量と比較した場合に、ＳＴ２（インターロイキン１受容体様１）（例えば、可溶性ＳＴ２）、ＧＤＦ−１５（増殖分化因子１５）、またはＢＮＰ（脳性ナトリウム利尿ペプチド）の量を減少させる。
【００８６】
一実施形態では、本方法は、ダブザルグロンを投与していない、心筋症または心毒性に罹患している、またはそのリスクがある対象の心臓において、心臓線維化面積のパーセンテージの１％〜２０％超（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０％超）の増加を防止する。
【００８７】
いくつかの実施形態では、本方法は、患者の心収縮を改善（例えば、増加）させることを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、心筋細胞の死を予防することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、心筋の修復を刺激することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、細胞（例えば、心筋細胞）または組織（例えば、心臓組織）の同化作用プロセスまたは機能を刺激することを含む。
【００８８】
本明細書に記載されるダブザルグロンの投与または使用を含む方法のいずれも、代わりにダブザルグロンの類似体を投与または使用してよい。本明細書に記載されるダブザルグロンの投与または使用を含む方法のいずれも、代わりにダブザルグロンの薬学的に許容される塩を投与または使用してよい。本明細書に記載されるダブザルグロンの投与または使用を含む方法のいずれも、代わりにダブザルグロンのプロドラッグを投与または使用してよい。
【００８９】
本発明の化合物は、患者に単独で投与され得るか、または共投与され得る。共投与は、別個のまたは組み合わせた化合物（２種以上の化合物）の同時投与または順次投与を含むことを意味する。したがって、調製物はまた、所望される場合に、その他の活性物質と組み合わされ得る（例えば、代謝分解を低減させるために）。
【００９０】
本発明の化合物は、多種多様な経口、非経口及び局所剤形で調製及び投与され得る。経口調製物としては、患者が摂取するのに好適な錠剤、丸剤、散剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などが挙げられる。本発明の化合物はまた、注射、すなわち、静脈内、頭蓋内、心臓内投与、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内の注射によって投与され得る。また、本明細書に記載される化合物は、吸入、例えば、鼻腔内吸入によって投与され得る。さらに、本発明の化合物は経皮投与され得る。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮）が、本発明の化合物を投与するために使用され得ることも想定される。したがって、本発明は、薬学的に許容される賦形剤及び１種以上の本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
【００９１】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は、固体または液体のいずれでもあり得る。固体形態調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、香味剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても機能してよい１種以上の物質であり得る。
【００９２】
好適な固体賦形剤としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガント、低融点ワックス、ココアバター、炭水化物、例えば、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含むが、これらに限定されない糖、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモ、またはその他の植物由来のデンプン、セルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、またはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、ならびにアラビア及びトラガントを含むゴム、加えて、例えば、ゼラチン及びコラーゲンを含むが、これらに限定されないタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。所望により、崩壊剤または可溶化剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、またはその塩、例えば、アルギン酸ナトリウムなどが添加されてよい。
【００９３】
糖衣錠コアは、濃縮糖液などの好適なコーティングを用いて提供され、これはまた、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに好適な有機溶媒または溶媒混合物を含有してよい。染料または顔料が、製品の識別のために、または活性化合物の量（すなわち、投与量）を特徴付けるために錠剤または糖衣錠コーティングに添加されてよい。本発明の医薬調製物はまた、例えば、ゼラチンから作製されたプッシュフィットカプセル剤、加えてゼラチン及びグリセロールまたはソルビトールなどのコーティングから作製された密封軟カプセル剤を使用して経口的に使用され得る。
【００９４】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。非経口注射について、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中において溶液状態で製剤化され得る。
【００９５】
非経口適用が必要または所望される場合、本発明の化合物に特に好適な混合物は、注射剤、滅菌溶液、好ましくは油性溶液または水溶液、加えて懸濁液、エマルジョン、または坐剤を含む植込錠である。特に、非経口投与用の担体としては、デキストロース水溶液、生理食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレン−ブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは便利な単位投与量である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に組み込まれ得るか、または経皮ポンプもしくはパッチを介して投与され得る。本発明での使用に好適な医薬混合物は当業者に周知であり、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）及びＷＯ９６／０５３０９に記載されていて、その両方の教示が参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９６】
経口使用に好適な水溶液は、活性成分を水中に溶解し、所望に応じて好適な着色剤、香味料、安定剤、及び増粘剤を添加することによって調製され得る。経口使用に好適な水性懸濁液は、粘性材料、例えば、天然または合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴム、ならびに分散剤または湿潤剤、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などを含む水中に微粉化活性成分を分散させることによって作製され得る。水性懸濁液はまた、１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピルなど、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤及び１種以上の甘味剤、例えば、スクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどを含有し得る。製剤は、オスモル濃度について調整され得る。
【００９７】
使用直前に経口投与用の液体形態調製物に変換することを意図する固体形態調製物もまた含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性成分に加えて、着色剤、香味料、安定剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してよい。
【００９８】
油性懸濁液は、増粘剤、例えば、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどを含有し得る。甘味剤、例えば、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどが、味の良い経口調製物を提供するために添加され得る。これらの製剤は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加によって保存され得る。注射用油性ビヒクルの一例として、Ｍｉｎｔｏ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２，１９９７を参照のこと。本発明の医薬製剤は、水中油型エマルジョンの形態でもあり得る。油相は、上に記載される植物油もしくは鉱物油、またはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤としては、天然に存在するゴム、例えば、アカシアゴム及びトラガカントゴムなど、天然に存在するホスファチド、例えば、大豆レシチンなど、脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導されたエステルまたは部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレエートなど、ならびにこれらの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどが挙げられる。エマルジョンは、シロップ剤及びエリキシル剤の製剤中におけるような甘味剤及び香味剤も含有し得る。そのような製剤は、粘滑剤、防腐剤、または着色剤も含有し得る。
【００９９】
本発明の組成物は、持続放出及び／または快適さを提供するための成分をさらに含んでよい。そのような成分は、高分子量の陰イオン性粘液模倣ポリマー、ゲル化多糖及び微粉化薬物担体基質を含む。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号、同第５，４０３，８４１号、同第５，２１２，１６２号、及び同第４，８６１，７６０号においてさらに詳細に述べられている。これらの特許の内容全体は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０１００】
本発明によって提供される医薬組成物は、活性成分が治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに効果的な量で含有される組成物を含む。特定の適用に効果的な実際の量は、とりわけ、処置されている条件に依存することになる。疾患を処置する方法で投与される場合、そのような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、α１アドレナリン受容体）の活性の調節、及び／または疾患症状（例えば、心筋症もしくは心毒性）の進行の低減、排除、もしくは遅延を達成するのに効果的な量の活性成分を含有することになる。本発明の化合物に関する治療有効量の決定は、特に本明細書での詳細な開示を考慮すると、当業者の能力の範囲内で十分に行われる。
【０１０１】
哺乳動物に投与される投与量及び頻度（単回または複数回用量）は、様々な要因、例えば、哺乳動物が別の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路、レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、体格指数、及び食事、処置されている疾患症状の性質及び程度、併用処置の種類、処置されている疾患の合併症またはその他の健康関連問題に応じて変動し得る。その他の治療レジメンまたは薬剤が、出願人らの発明の方法及び化合物と併用して使用され得る。確立された投与量（例えば、頻度及び期間）の調整及び操作は、当業者の能力の範囲内で十分に行われる。
【０１０２】
本明細書に記載されるいかなる化合物についても、治療有効量は、細胞培養アッセイから最初に決定され得る。標的濃度は、本明細書に記載される方法または当該技術分野において既知の方法を使用して測定される場合、本明細書に記載される方法を達成することができる活性化合物（複数可）のそれらの濃度であることになる。当該技術分野において周知の通り、ヒトで使用するための治療有効量も、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物に効果的であることが見出されている濃度を達成するように製剤化され得る。ヒトにおける投与量は、上記の通り、化合物の有効性をモニターし、投与量を多くまたは少なく調整することによって調整され得る。上に記載される方法及びその他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大の有効性を達成するように用量を調整することは、当業者の能力の範囲内で十分に行われる。
【０１０３】
投与量は、患者及び用いられている化合物の要件に応じて変動してよい。患者に投与される用量は、本発明との関連において、患者に有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量の量も、あらゆる有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定されることになる。特定の状況に対する適切な投与量の決定は、実施者の技術の範囲内である。
【０１０４】
投与量及び間隔は、処置されている特定の臨床的適応に効果的な投与化合物のレベルを提供するために個別に調整され得る。これにより、個体の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供されることになる。
【０１０５】
本明細書で提供される教示を利用して、実質的な毒性を引き起こすことなく、さらに特定の患者によって示される臨床症状を処置するのに効果的である、効果的な予防的または治療的処置レジメンが計画され得る。この計画は、要因、例えば、化合物の効力、相対的バイオアベイラビリティ、患者体重、有害な副作用の存在及び重症度、好ましい投与方法ならびに選択された薬剤の毒性プロファイルなどを考慮することによる、活性化合物の慎重な選択を含むべきである。
【０１０６】
特定の化合物に関する毒性と治療効果との比はその治療指数であり、ＬＤ５０（集団の５０％に致死性の化合物の量）とＥＤ５０（集団の５０％に効果的な化合物の量）との比として表され得る。高い治療指数を示す化合物が好ましい。細胞培養アッセイ及び／または動物試験から得られた治療指数データは、ヒトで使用するための投与量の範囲を決定する際に使用され得る。そのような化合物の投与量は、好ましくは、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含む血漿濃度の範囲内にある。投与量は、用いられる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動してよい。例えば、Ｆｉｎｇｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎ：ＴＨＥ  ＰＨＡＲＭＡＣＯＬＯＧＩＣＡＬ  ＢＡＳＩＳ  ＯＦ  ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ，Ｃｈ．１，ｐ．ｌ，１９７５を参照のこと。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態及び化合物が使用される特定の方法を考慮して、個々の医師によって選択され得る。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、非経口投与、例えば、静脈内（ＩＶ）投与または体腔もしくは器官の内腔への投与などに有用である。投与のための製剤は、薬学的に許容される担体中に溶解させた本発明の組成物の溶液を通常含むことになる。用いられ得る中でも許容されるビヒクル及び溶媒は、水及びリンゲル液、等張塩化ナトリウムである。加えて、減菌固定油が、溶媒または懸濁媒として慣例的に用いられ得る。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激性固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸などの脂肪酸も同様に注射剤の調製に使用され得る。これらの溶液は無菌であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの製剤は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されてよい。製剤は、およその生理学的条件に必要な場合に、薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、毒性調整剤、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを含有してよい。これらの製剤中における本発明の組成物の濃度は幅広く変動し得、選択された特定の投与方法及び患者の要望に従って、液量、粘度、体重などに主に基づいて選択されることになる。ＩＶ投与について、製剤は滅菌注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液などであり得る。この懸濁液は、これらの好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、例えば、１，３−ブタンジオールの溶液中などの滅菌注射用溶液または懸濁液であり得る。
【０１０８】
別の実施形態では、本発明の組成物の製剤は、細胞膜と融合する、または形質膜陥入されるリポソームの使用によって、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合してエンドサイトーシスをもたらす、リポソームに結合される受容体リガンドを用いることによって送達され得る。リポソームを使用することによって、特にリポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを持っているか、またはさもなければ、特定の器官を選択的に対象とする場合、本発明の組成物の送達をインビボで標的細胞に集中させることができる。（例えば、Ａｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６，１９９６、Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８，１９９５、Ｏｓｔｒｏ，Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７，１９８９を参照のこと）。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、共投与は、１種の活性剤を、第２活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２種の活性薬剤を同時に、およそ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、もしくは３０分以内）、または任意の順序で順次に投与することを含む。いくつかの実施形態では、共投与は、共製剤化、すなわち、両方の活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成され得る。その他の実施形態では、活性剤は別々に製剤化され得る。別の実施形態では、活性剤及び／または補助剤は、互いに連結または複合化されてよい。
【０１１０】
非限定的な例として、本明細書に記載される組成物、薬物、及び化合物は、例えば、ベータ−アドレナリン遮断薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、またはアルドステロンもしくはアンジオテンシン受容体遮断薬を含むが、これらに限定されない心筋症または心毒性の薬剤と共投与され得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。非限定的な例として、本明細書に記載される組成物、薬物、及び化合物は、疾患（例えば、心筋症、心毒性、心筋損傷）を処置するために、組成物、薬物、または化合物（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）の細胞取り込み（例えば、心細胞による取り込み）の増加に有用なその他の薬剤と共投与され得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態では、細胞取り込みは、細胞中の輸送体タンパク質を活性化することによって増加する。
【０１１１】
本発明の医薬組成物は、従来の周知の滅菌技術によって滅菌されてよいか、または無菌条件下で作製されてよい。水溶液は、使用のためにパッケージングされ得る、または無菌条件下で濾過して凍結乾燥され得るので、凍結乾燥調製物は投与前に滅菌水溶液と組み合わされる。組成物は、およその生理学的条件に必要な場合に、薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤、湿潤剤など、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、ソルビタンモノラウレート、及びオレイン酸トリエタノールアミンなどを含有し得る。
【０１１２】
経口投与に好適な製剤は、（ａ）溶液、例えば、希釈剤、例えば、水、生理食塩水、またはＰＥＧ４００中に懸濁させた有効量のパッケージングされたダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグなど、（ｂ）液体、固体、顆粒剤またはゼラチンとして、所定量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを各々含有するカプセル剤、サシェ剤、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁液、及び（ｄ）好適なエマルジョンを含み得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびにその他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、色素、崩壊剤、及び薬学的に適合する担体のうち１種以上を含み得る。ロゼンジ剤形態は、香味料、例えば、スクロース中にダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含み得、加えてトローチは、不活性基剤、例えば、ゼラチン及びグリセリンまたはスクロース及びアカシアエマルジョン、ゲルなどの中に、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含み、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグに加えて、当該技術分野において既知の担体を含有する。
【０１１３】
好適なアルファ−１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、単独でまたはその他の好適な成分と組み合わせて、吸入を介して投与されるためのエアロゾル製剤（すなわち、それらは「噴霧され」得る）にされ得る。エアロゾル製剤は、加圧された許容される噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に注入され得る。いくつかの実施形態では、エアロゾル製剤は、好適なアルファ−１アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）を肺に投与するために使用される。
【０１１４】
非経口投与、例えば、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、頭蓋内、心臓内、及び皮下経路によるものなどに好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。注射液及び懸濁液は、滅菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤からも調製され得る。本発明の実施において、組成物は、例えば、静脈内注入、心臓内投与によって、経口的に、局所的に、腹腔内に、膀胱内に、頭蓋内に、または髄腔内に投与され得る。非経口投与、経口投与、及び静脈内投与は、好ましい投与の方法である。化合物の製剤は、単位用量または複数回用量の密閉容器、例えば、アンプル及びバイアルなどの中に提示され得る。
【０１１５】
医薬調製物は、好ましくは単位剤形である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、ダブザルグロンを含有する単位用量に小分けにされる。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含有する単位用量に小分けにされる。単位剤形は、パッケージングされた調製物であり得、そのパッケージは別個の量の調製物、例えば、バイアルまたはアンプル中にパッケージングされた錠剤、カプセル剤、及び散剤などを含有する。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、またはロゼンジ剤それ自体であり得るか、または単位剤形は、パッケージングされた形態の適切な数のこれらのいずれかであり得る。組成物は所望により、その他の適合性のある治療剤も含有し得る。
【０１１６】
本明細書に記載される化合物は、互いに組み合わせて、心筋症、心毒性、心血管疾患の処置に有用なことが知られているその他の活性剤と組み合わせて、または単独では効果的でない場合もあるが、活性剤の有効性に寄与する可能性がある補助剤と組み合わせて使用され得る。
【０１１７】
別の態様では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法が提供される。本方法は、α１Ａアドレナリン受容体を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）と接触させることを含む。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節することは、アルファ−１アドレナリン受容体の活性を増加させることである。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節することは、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）が存在しない場合と比較して、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることである。α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のアドレナリン受容体の活性を調節することについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のα１アドレナリン受容体の活性を調節することについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。
【０１１８】
別の態様では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法が提供される。本方法は、α１Ａアドレナリン受容体を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）と接触させることを含む。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることは、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）が存在しない場合と比較して、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることである。α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のアドレナリン受容体の活性を増加させることについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させることについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。
【０１１９】
本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＥＲＫを活性化する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＥＲＫの活性を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＥＲＫの細胞保護活性を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、細胞死（例えば、アントラサイクリン投与と関連する細胞死）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、シトクロムｃ放出（例えば、膜からの、ミトコンドリアからの、ミトコンドリア膜からの）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ミトコンドリア膜電位の低減または消失を軽減する（例えば、低減または抑制した）。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心不全を予防する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心不全を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、収縮期心不全を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心筋細胞傷害（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ベータミオシン重鎖、またはアルファ−骨格アクチンの転写または発現レベルを調節しない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、アントラサイクリン処置と関連する収縮機能の減少を予防または処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心臓線維化（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を処置または予防する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、シトクロムｃオキシダーゼタンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、複合体１タンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、複合体１タンパク質及びＡＴＰシンターゼタンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、細胞中のＡＴＰレベル（例えば、心筋細胞、心臓細胞で、アントラサイクリン処置と関連する心臓細胞中のＡＴＰレベルと比較した心臓細胞中のＡＴＰレベル）を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＥＲＫリン酸化を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、細胞死（例えば、アポトーシスまたはネクローシス）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、アントラサイクリン処置と関連する細胞死（例えば、アポトーシスまたはネクローシス）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、シトクロムｃ放出（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を低減させた。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、カスパーゼ切断またはＰＡＲＰ切断（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を低減させた。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心肥大を引き起こさない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、血圧を増加させない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、心拍数を増加させない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、筋収縮の力またはエネルギーを（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＥＲＫの活性を（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロンまたはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ）は、ＭＥＫの活性を（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。
【０１２０】
別の態様では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法が提供される。本方法は、α１Ａアドレナリン受容体を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ダブザルグロン）と接触させることを含む。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節することは、アルファ−１アドレナリン受容体の活性を増加させることである。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節することは、化合物（例えば、ダブザルグロン）が存在しない場合と比較して、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることである。α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のアドレナリン受容体の活性を調節することについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のα１アドレナリン受容体の活性を調節することについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を調節する。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を調節するよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活��を調節する。
【０１２１】
別の態様では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法が提供される。本方法は、α１Ａアドレナリン受容体を、有効量の本明細書に記載される化合物（例えば、ダブザルグロン）と接触させることを含む。実施形態では、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることは、化合物（例えば、ダブザルグロン）が存在しない場合と比較して、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させることである。α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のアドレナリン受容体の活性を増加させることについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のアドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる方法のいくつかの実施形態では、化合物は、その他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させることについて効果が弱い。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも２倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも５０倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。本方法のいくつかの実施形態では、化合物は、それがその他のα１アドレナリン受容体の活性を増加させるよりも、少なくとも１０００倍高く、α１Ａアドレナリン受容体の活性を増加させる。
【０１２２】
本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＥＲＫを活性化する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＥＲＫの活性を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＥＲＫの細胞保護活性を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、細胞死（例えば、アントラサイクリン投与と関連する細胞死）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、シトクロムｃ放出（例えば、膜からの、ミトコンドリアからの、ミトコンドリア膜からの）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ミトコンドリア膜電位の低減または消失を軽減する（例えば、低減または抑制した）。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心不全を予防する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心不全を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、収縮期心不全を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心筋細胞傷害（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ベータミオシン重鎖、またはアルファ−骨格アクチンの転写または発現レベルを調節しない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、アントラサイクリン処置と関連する収縮機能の減少を予防または処置する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心臓線維化（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を処置または予防する。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、シトクロムｃオキシダーゼタンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、複合体１タンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、複合体１タンパク質及びＡＴＰシンターゼタンパク質のレベルを増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、細胞中のＡＴＰレベル（例えば、心筋細胞、心臓細胞で、アントラサイクリン処置と関連する心臓細胞中のＡＴＰレベルと比較した心臓細胞中のＡＴＰレベル）を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＥＲＫリン酸化を増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、細胞死（例えば、アポトーシスまたはネクローシス）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、アントラサイクリン処置と関連する細胞死（例えば、アポトーシスまたはネクローシス）を低減させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、シトクロムｃ放出（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を低減させた。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、カスパーゼ切断またはＰＡＲＰ切断（例えば、アントラサイクリン処置と関連する）を低減させた。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心肥大を引き起こさない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、血圧を増加させない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、心拍数を増加させない。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、筋収縮の力またはエネルギーを（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＥＲＫの活性を（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。本明細書に記載される方法の実施形態では、化合物（例えば、ダブザルグロン）は、ＭＥＫの活性を（例えば、化合物が存在しない場合と比較して）増加させる。
【０１２３】
ＩＩＩ．追加の実施形態
実施形態Ｐ１．心筋症の処置または予防を必要とする対象の心筋症の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【０１２４】
実施形態Ｐ２．前記心筋症が、アントラサイクリン投与、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋梗塞、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、遺伝子変異、心臓タンパク質の遺伝子変化、または冠動脈インターベンションと関連する、実施形態Ｐ１に記載の方法。
【０１２５】
実施形態Ｐ３．前記心筋症が、アントラサイクリン投与と関連する、実施形態Ｐ１に記載の方法。
【０１２６】
実施形態Ｐ４．前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシンである、実施形態Ｐ３に記載の方法。
【０１２７】
実施形態Ｐ５．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、前記アントラサイクリンと共投与される、実施形態Ｐ２〜Ｐ４の１つに記載の方法。
【０１２８】
実施形態Ｐ６．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、前記アントラサイクリンの投与前に投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ４の１つに記載の方法。
【０１２９】
実施形態Ｐ７．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグが、前記アントラサイクリンの投与後に投与される、実施形態Ｐ１〜Ｐ４の１つに記載の方法。
【０１３０】
実施形態Ｐ８．前記方法が、前記心筋症を処置することを含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ７の１つに記載の方法。
【０１３１】
実施形態Ｐ９．前記方法が、前記心筋症を予防することを含む、実施形態Ｐ１〜Ｐ７の１つに記載の方法。
【０１３２】
実施形態Ｐ１０．前記患者の血圧が、前記投与の結果として増加しない、実施形態Ｐ１〜Ｐ９の１つに記載の方法。
【０１３３】
実施形態Ｐ１１．前記患者の血圧が、前記投与の結果として５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｍＨｇ以下の量で増加する、実施形態Ｐ１〜Ｐ９の１つに記載の方法。
【０１３４】
実施形態Ｐ１２．前記血圧が収縮期血圧である、実施形態Ｐ１１に記載の方法。
【０１３５】
実施形態Ｐ１３．前記有効量が、約０．００１〜１０００、０．１〜１００、１〜５０、または５〜２５マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１２の１つに記載の方法。
【０１３６】
実施形態Ｐ１４．前記有効量が、約２０マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１２の１つに記載の方法。
【０１３７】
実施形態Ｐ１５．前記有効量が、２０マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１２の１つに記載の方法。
【０１３８】
実施形態Ｐ１６．前記有効量が、１日に前記患者に投与される総量である、実施形態Ｐ１〜Ｐ１５の１つに記載の方法。
【０１３９】
実施形態Ｐ１７．前記投与が、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである、実施形態Ｐ１〜Ｐ１６の１つに記載の方法。
【０１４０】
実施形態Ｐ１８．心細胞ミトコンドリア機能不全の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【０１４１】
実施形態Ｐ１９．心細胞死の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【０１４２】
実施形態Ｐ２０．前記心細胞死がアポトーシスである、実施形態Ｐ１９に記載の方法。
【０１４３】
実施形態Ｐ２１．前記心細胞死がネクローシスである、実施形態Ｐ１９に記載の方法。
【０１４４】
実施形態Ｐ２２．心不全の処置または予防を必要とする患者の心不全の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【０１４５】
ＩＶ．さらなる実施形態
実施形態１．心筋症の処置または予防を必要とする対象の心筋症の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを投与することを含む、前記方法。
【０１４６】
実施形態２．前記心筋症が、アントラサイクリン投与、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋梗塞、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、遺伝子変異、心臓タンパク質の遺伝子変化、または冠動脈インターベンションと関連する、実施形態１に記載の方法。
【０１４７】
実施形態３．前記心筋症が、アントラサイクリン投与と関連する、実施形態１に記載の方法。
【０１４８】
実施形態４．前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシンである、実施形態３に記載の方法。
【０１４９】
実施形態５．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ（例えば、ダブザルグロン）が、前記アントラサイクリンと共投与される、実施形態２〜４の１つに記載の方法。
【０１５０】
実施形態６．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ（例えば、ダブザルグロン）が、前記アントラサイクリンの投与前に投与される、実施形態１〜４の１つに記載の方法。
【０１５１】
実施形態７．前記ダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ（例えば、ダブザルグロン）が、前記アントラサイクリンの投与後に投与される、実施形態１〜４の１つに記載の方法。
【０１５２】
実施形態８．前記方法が、前記心筋症を処置することを含む（例えば、しかし、予防することは含まない）、実施形態１〜７の１つに記載の方法。
【０１５３】
実施形態９．前記方法が、前記心筋症を予防することを含む（例えば、しかし、処置することは含まない）、実施形態１〜７の１つに記載の方法。
【０１５４】
実施形態１０．前記患者の血圧が、前記投与の結果として増加しない、実施形態１〜９の１つに記載の方法。
【０１５５】
実施形態１１．前記患者の血圧が、前記投与の結果として５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｍＨｇ以下の量で増加する、実施形態１〜９の１つに記載の方法。
【０１５６】
実施形態１２．前記血圧が収縮期血圧である、実施形態１１に記載の方法。
【０１５７】
実施形態１３．前記有効量が、約０．００１〜１０００、０．１〜１００、１〜５０、または５〜２５マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態１〜１２の１つに記載の方法。
【０１５８】
実施形態１４．前記有効量が、約２０マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態１〜１２の１つに記載の方法。
【０１５９】
実施形態１５．前記有効量が、２０マイクログラム／キログラム患者体重である、実施形態１〜１２の１つに記載の方法。
【０１６０】
実施形態１６．前記有効量が、１日に前記患者に投与される総量である、実施形態１〜１５の１つに記載の方法。
【０１６１】
実施形態１７．前記投与が、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである、実施形態１〜１６の１つに記載の方法。
【０１６２】
実施形態１８．心細胞ミトコンドリア機能不全の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【０１６３】
実施形態１９．心細胞死の処置方法または予防方法であって、前記心細胞を、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、前記方法。
【０１６４】
実施形態２０．前記心細胞死がアポトーシスである、実施形態１９に記載の方法。
【０１６５】
実施形態２１．前記心細胞死がネクローシスである、実施形態１９に記載の方法。
【０１６６】
実施形態２２．心不全の処置または予防を必要とする患者の心不全の処置方法または予防方法であって、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグ（例えば、ダブザルグロン）を投与することを含む、前記方法。
【実施例】
【０１６７】
Ｖ．実施例
３つのアルファ−１アドレナリン受容体（α１−ＡＲ）サブタイプ：Ａ、Ｂ、及びＤが存在する。α１Ａ及びＢが心筋で見られるのに対して、α１Ｄは冠動脈で優勢である。経口α１Ａ−ＡＲアゴニストのダブザルグロンは、尿失禁の処置に関する複数の臨床試験で十分に忍容されたが、有効性の欠如ゆえに開発が中止された。ドキソルビシン（ＤＯＸ）は、広く使用されている抗腫瘍剤であるが、心不全をもたらし得る用量制限心毒性を有する。ＤＯＸ誘導性心毒性の処置選択肢は限られている。α１Ａ−ＡＲが欠如している（ＡＫＯ）マウス及び野生型（ＷＴ）同腹仔をＤＯＸで処置し、次いで経口の非昇圧かつ非肥大用量のダブザルグロンまたはビヒクルで７日間処置した。ダブザルグロンは収縮機能を維持し、ＤＯＸ処置ＷＴマウスの心臓線維化を制限した。ＡＫＯマウスは、ＤＯＸ後に生存及び収縮機能が悪化し、ダブザルグロンによっても改善しなかった。ＤＯＸ処置心臓組織に対するＲＮＡｓｅｑは、ミトコンドリア機能及びエネルギー産生に関連する経路にダブザルグロンが媒介する差を確認し、ダブザルグロンはＤＯＸ後も心臓のＡＴＰ産生を維持した。これらの有益な効果は、トラメチニブでのＥＲＫ１／２阻害によって無効となった。心筋細胞では、ダブザルグロンがＤＯＸ誘導性細胞死から保護し、ミトコンドリア膜電位を維持した。十分に忍容された経口アゴニストのダブザルグロンを用いたα１Ａ−ＡＲの選択的活性化は、恐らく心筋細胞中のミトコンドリア機能の保存に部分的に起因して、ＤＯＸ心毒性を予防する。アルファ−１−アドレナリン受容体アゴニストは、心筋傷害及び疾患の予防及び処置に使用され得る。本発明の一部は、心筋疾患を処置するために、または心筋疾患の発症を予防するために心筋細胞またはその他の心細胞中でアルファ−１アドレナリン受容体を活性化する１種以上の薬物を使用することである。疾患の存在後、アルファ−１アドレナリンアゴニストを投与することによって処置される疾患としては、心毒性、心不全、高血圧または弁疾患または虚血または特発性による心筋症、気絶心筋、冬眠心筋、心筋梗塞後の心筋機能不全、心臓手術後の心筋機能不全、冠動脈インターベンション後の心筋機能不全、アントラサイクリン誘発性心筋症、その他のがん化学療法誘発性心筋症、肺高血圧症またはその他の原因による右室不全が挙げられるが、これらに限定されないだろう。疾患の存在前にアルファ−１アドレナリンアゴニストを投与することによって予防される疾患は同じであることになり、２つの特定の例は、アントラサイクリン誘発性心筋症及び冠動脈インターベンションまたはバイパスまたはその他の侵襲的手順前のプレコンディショニングである。
【０１６８】
全ての心臓適応症について、１種以上の薬物が、アルファ−１−アドレナリン受容体を活性化するために投与されることになり、受容体は通常、ノルエピネフリンまたはエピネフリンなどのカテコールアミンによって活性化される。薬物は、アルファ−１−アドレナリン受容体の全てのサブタイプ（現在３つの既知のサブタイプが存在する）、またはサブタイプの１つもしくは２つのみ、またはサブタイプの特定の活性状態のみ（受容体は複数の活性状態を有する）を活性化する可能性がある。薬物の効果は、細胞、例えば、心筋細胞中の受容体後シグナル伝達を増加させることであり、このシグナル伝達増加は、有益な同化作用もしくは栄養もしくは代謝プロセスを増加させることによって、または細胞傷害もしくは細胞死から保護する機序を刺激することによって、または心臓発生を増加させることによって心臓において有益な効果を有することになる。心臓におけるα１Ａ活性化の治療可能性は、十分に調査されてきたわけではない。ドキソルビシン（ＤＯＸ）は、広く使用されている抗腫瘍剤であるが、心不全をもたらし得る用量制限心毒性を有する。ＤＯＸ誘導性心毒性の処置選択肢は限られている。選択的経口α１Ａアゴニストのダブザルグロンは、臨床試験で十分に忍容されたが、尿失禁の処置における有効性の欠如ゆえに開発が中止された。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される薬物もしくは化合物（例えば、ダブザルグロン）及び／または方法は、アルファ−１Ａサブタイプに結合する。別の有益な機序は、本明細書において上に記載された栄養及び保護の機序に加えて、急性適応プロセスを刺激することである。このことは、収縮を活性化することによって心機能を改善することを含む。
【０１６９】
実施例１．
経口の選択的アルファ−１Ａアドレナリン受容体アゴニストは、ドキソルビシン心毒性を予防する
マウスをＤＯＸで処置し、続いて経口により非昇圧かつ非肥大用量のダブザルグロンまたはビヒクルで７日間処置した。野生型マウスにおいてダブザルグロンによる処置は収縮機能を維持し、線維化を制限したが、α１Ａ−ＡＲが欠如しているマウスには全く効果がなかった。心臓組織に対するＲＮＡｓｅｑは、ミトコンドリア機能及びエネルギー産生に関連する経路に差を確認し、ダブザルグロンはＤＯＸ後もＡＴＰ産生を維持した。心筋細胞では、ダブザルグロンが細胞保護ＥＲＫを活性化し、ＤＯＸ誘導性細胞死から保護して、シトクロムｃ放出及びアポトーシスエフェクターを低減させ、ミトコンドリア膜電位の消失を軽減した。十分に忍容された経口アゴニストのダブザルグロンを用いたα１Ａ−ＡＲの選択的活性化は、恐らく心筋細胞中のミトコンドリア機能の保存に部分的に起因して、ドキソルビシン（ＤＯＸ）心毒性を予防する。
【０１７０】
細胞及び動物における多数の研究による証拠は、アルファ−１アドレナリン受容体（α１−ＡＲ）が心臓において多数の保護的役割を果たすことを示している。［１］３つのα１−ＡＲサブタイプ：α１Ａ、α１Ｂ、及びα１Ｄが存在する。げっ歯類及びヒト心筋では、α１Ａ及びα１Ｂが優勢であり、測定可能なα１Ｄは一切ない。α１Ｄは、ヒト及びマウス冠動脈において主要なα１−ＡＲサブタイプであり、その場合、その活性化は血管収縮を促進する。［２、３］α１Ｂの役割は不明確なままであるが、非選択的α１−ＡＲアゴニストの心保護効果が、α１Ａによって媒介されることを複数系統の証拠が示唆している。α１Ａを過剰発現するマウスは収縮性を増加させ、［４］虚血再灌流傷害、［５］心筋梗塞、［６］及び横行大動脈縮窄から保護される。［７］これらの有益なプロセスの無効は、ＡＬＬＨＡＴにおいて非選択的ドキサゾシンで処置した高血圧患者で、心不全（ＨＦ）の発症が２倍増加した原因である可能性もある。［８］動物及びヒト実験からのこの証拠及びその他の証拠は、心筋α１−ＡＲの活性化が、ＨＦにおいて治療上有効であり得たことを示唆している。
【０１７１】
この研究では、発明者らは選択的α１Ａアゴニストのダブザルグロンを使用して、心筋α１Ａの選択的刺激が、血管α１−ＡＲ活性化を介する後負荷を増加させることなく、心保護を付与し得るという発明者らの仮説を試験した。ダブザルグロン（本明細書においては、Ｒｏ１１５−１２４０、または１２４０とも称される）は、尿失禁の処置のために開発された。それは、前臨床試験において優れたα１Ａ選択性を示し［９］、第１相試験（１１）２つの第２相無作為化多施設試験（Ｒｏｃｈｅ  ＮＮ１６３７８及びＮＮ１６６９１、ｒｏｃｈｅ−ｔｒｉａｌｓ．ｃｏｍ）、ならびに後続の非盲検試験（Ｒｏｃｈｅ  ＮＮ１６５８６）において合計１，２２３人の女性に十分に忍容された。重要なことには、これらの試験のいずれにおいても、ダブザルグロンを受けた対象のＢＰに有意な変化は一切なく、このことは、選択用量が血管緊張に影響を及ぼさなかったことを示唆している。第２相試験の中間分析で、ダブザルグロンとプラセボ群との間での尿失禁に臨床的に有意義な差は一切ないことが明らかとなった時、登録を終了して、ダブザルグロンのさらなる開発を中止した。
【０１７２】
発明者らは最初に、アントラサイクリン傷害モデルを使用してダブザルグロンの治療有効性を試験することを選択した。［１１〜１３］ＤＯＸを含むアントラサイクリンは、非常に効果的かつ一般的に使用されている化学療法剤であるが、用量制限心毒性を有する。アントラサイクリン誘発性心筋症の発生率は、現在の投薬レジメンにより低下してきたが、左心室機能不全は、依然としてアントラサイクリンレシピエントの２０〜３０％で発症し［１４、１５］、今も収縮期ＨＦの重要な原因である。多数の機序が、アントラサイクリン投与後の心筋細胞傷害の一因となっているが、ミトコンドリア機能不全及び心筋細胞エネルギー産生の広範な欠如が、病因の中心となっている。［１６］
【０１７３】
発明者らは、ダブザルグロンが、α１Ａ−ＡＲを活性化することによってインビトロ及びインビボでＤＯＸの心毒性効果から保護することを示し、ミトコンドリア機能の保存が、この利益の基礎となる１つの新規機序であることを実証する。
【０１７４】
実施例２．
ダブザルグロンによる選択的α１−ＡＲ活性化は、野生型マウスの心拍数、血圧、または心臓の大きさに影響を及ぼさない。
フェニレフリンなどの非選択的α１−ＡＲアゴニストがＢＰを増加させ、心筋細胞肥大を引き起こし得ることを考慮し、発明者らは、選択的α１Ａアゴニストのダブザルグロンが同様の効果を有するかどうかを決定しようと努めた。未処置マウスを５日間、毎日テールカフ装置で訓練した。６〜１０日目に、マウスにダブザルグロン（１〜１００μｇ／ｋｇ／日）またはビヒクルを強制投与によって１日２回、５日間施し、毎日ＢＰ測定を実施した。５日後、ビヒクルで処置したマウスといずれかの用量のダブザルグロンで処置したマウスとの間に、収縮期ＢＰまたはＨＲの差は一切なかった（図１Ａ）。
【０１７５】
心肥大に対するα１Ａアゴニストの効果を試験するために、発明者らは、ダブザルグロン（１〜１００μｇ／ｋｇ／日）またはビヒクルを強制投与によって１日２回、７日間投与した。いずれの用量でも、体重または心重量に測定可能な変化は一切なく（表１）、ダブザルグロン及び水で処置した野生型マウスと比較した場合、脛骨長に連動させた心重量に差を見出すことはできなかった。（図１Ｂ）。総じて、これらの知見は、非選択的α１−ＡＲ活性化に起因した２つの特性について、ダブザルグロンの選択用量は血管緊張を増加させない、または心肥大を促進させないということを示唆している。
【０１７６】
【表１】
2019506459.tif 000003
【０１７７】
発明者らはｑＲＴ−ＰＣＲを使用し、ダブザルグロンで処置したマウスの心臓において、従来より認められている肥大の分子マーカーをアッセイした。心房性ナトリウム利尿ペプチド、ベータミオシン重鎖、またはアルファ−骨格アクチンの転写物存在量に変化は一切なかった。（図１Ｃ）
【０１７８】
実施例３．
ダブザルグロンは、α１Ａ−ＡＲを活性化することによってドキソルビシン心毒性から保護する。
α１Ａの治療活性化がＤＯＸ誘導性心傷害を予防し得るかどうかを試験するために、発明者らは、ＷＴマウス及びα１Ａが欠如しているマウス（ＡＫＯ）をＤＯＸ２０ｍｇ／ｋｇの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射で処置し、続いて７日間、水またはダブザルグロン１０μｇ／ｋｇのいずれかを用いた強制投与を１日２回実施した。（図２Ａ）ＷＴ及びＡＫＯマウスのベースライン心重量に差は一切なかった。（表２）ＤＯＸで処置した全ての動物は、それらの体重を１０〜１５％損失した。そのままの心重量及び脛骨長に連動させた心重量は、ビヒクル処置ＷＴ及びＡＫＯ対照物よりも、ＤＯＸで処置したマウスでより低かった。（表２）生存は、ＤＯＸで処置した野生型マウスでは７８％及びＤＯＸで処置し、ダブザルグロンを強制投与したマウスでは８６％（フィッシャーの正確確率検定によりｐ＝ＮＳ）であった。ＤＯＸで処置した１６匹のＡＫＯマウスの生存は、３８％（フィッシャーの正確確率検定により、ＤＯＸ処置ＷＴマウスに対してｐ＝０．０８）であって、ダブザルグロン投与による影響を受けなかった。
【０１７９】
【表２】
2019506459.tif 000004
【０１８０】
ＤＯＸ処置は生存を減少させ、この減少は、この実験及びこの時間経過においてダブザルグロンでの処置によって十分に軽減されなかった。ＤＯＸで処置したＡＫＯマウスの生存は５０％であって、表２に見られる通り、ダブザルグロン投与による影響を受けなかった。
【０１８１】
７日目の意識のある状態での心エコー検査により、ダブザルグロンの投与によって予防された、ＷＴマウスのＤＯＸ処置後の収縮機能減少が明らかとなった。（図２Ａ、表３）
【０１８２】
【表３】
2019506459.tif 000005
2019506459.tif 000006
【０１８３】
げっ歯類（２０）及びヒト（２１）の先行研究は、α１−ＡＲ活性化が、悪化していく心臓組織の変力作用を増加させるが、無傷の心臓の収縮性に対して最小効果を有することを実証した。ＷＴマウスのＤＯＸ処置後、７日目の意識のある状態での心エコー検査により、ダブザルグロンの投与によって予防された収縮機能の減少が明らかとなった。（図２Ｂ、表３）短縮率及び左室収縮末期容積の両方は、ＤＯＸ後にダブザルグロンを施した動物で維持された（表３）が、ダブザルグロンは、無傷のマウスの心エコー検査パラメータに対して全く効果がなかった。ＷＴ及びＡＫＯマウスのベースライン収縮機能に差は一切なかった。（図２Ｂ）しかしながら、生存しているＤＯＸ処置ＡＫＯマウスは、ＤＯＸ処置ＷＴマウスよりも有意に低い短縮率を有した。（ｐ＜０．０１、図２Ｂ）この収縮機能における大幅な低減は、ダブザルグロンによっても回復しなかった。（図２Ｂ）マッソントリクロームによって検出されたように、線維化の量はＤＯＸ後に有意に増加した（図２Ｃ）が、ダブザルグロンによる処置はこの増加を軽減しなかった。
【０１８４】
要約すると、ダブザルグロンによる処置は、ＤＯＸ投与後の収縮機能を維持し、線維化を低減させた。ＤＯＸで処置したＡＫＯマウスは生存が悪化し、ＷＴマウスよりも大幅に収縮機能を障害した。さらにＡＫＯでは、パラメータがダブザルグロンによって影響を受けることはなく、このことは、ダブザルグロンの有益な効果にはα１Ａの存在が必要であることを示している。
【０１８５】
実施例４．
ダブザルグロンは、ドキソルビシンによる処置後もミトコンドリア機能転写物の存在量をインビボで維持し、ＰＧＣ１αを上方制御してＡＴＰ合成を回復させる。
ＤＯＸ後の、ダブザルグロンの心保護効果の背景にある機序を調査するために、発明者らはＲＮＡｓｅｑを使用して、ダブザルグロンの有無にかかわらず、ＤＯＸで処置したマウスの心臓組織を分析した。全ての群間で転写物存在量のオムニバス検定を、ＤＥＳｅｑ２を用いて実施し、群はカテゴリー変数としてコードした。１０１の遺伝子を、ｑ＜０．０５閾値を満たすことによって有意と同定した（５％偽発見率を有する遺伝子のセット）。注記、対象となる可能性のある遺伝子を表４中に見出すことができる。
【０１８６】
【表４】
2019506459.tif 000007
2019506459.tif 000008
2019506459.tif 000009
【０１８７】
遺伝子セット分析を、ＤＥＳｅｑ２から算出した単変量統計に基づいて実施した。（表５及び表６）顕著な差を、図３Ａに見られるように、ミトコンドリア機能に関連した多数の経路において同定した。
【０１８８】
【表５】
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【０１８９】
【表６】
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【０１９０】
これらのミトコンドリア経路内の転写物に関するさらなる分析によって、ＤＯＸが複合体Ｉ（４２遺伝子）及びＡＴＰシンターゼサブユニット（１７遺伝子）の存在量を減少させたことが明らかとなった。（図３Ｂ）ダブザルグロンによる処置は、これらの遺伝子セットの発現を回復させて、ＤＯＸ後にシトクロムＣオキシダーゼサブユニット（２５遺伝子）の発現も増加させた。ＤＯＸの不存在下におけるダブザルグロンによる処置は、複合体Ｉサブユニット存在量を増加させたが、シトクロムＣまたはＡＴＰシンターゼに対して有意な効果を一切有しなかった。（図３Ｂ）。電子伝達及びその他の主なミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子の多くは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマコアクチベーター１−アルファによる転写調節下にある。（２２）発明者らは、ＤＯＸが、先行報告と一致してＰＧＣ１α存在量をインビボで減少させた（図３Ｃ）ことを見出した。（２３）ダブザルグロンによる処置は、ＤＯＸまたはビヒクル対照のいずれかで処置したマウスの心臓においてＰＧＣ１α存在量を増加させた。（図３Ｃ）。これらの転写の差に関する機能効果を評価するために、発明者らは、新たに採取した心臓ホモジネート中のＡＴＰ含有量をアッセイした。ＤＯＸは、先行報告と一致して、未処置の心臓と比較してＡＴＰ含有量を２３±７％減少させた。（１７）（図３Ｄ）ダブザルグロンによる処置は、ＤＯＸ処置マウスの心臓においてＡＴＰ含有量を回復させたが、無傷のマウスではＡＴＰに影響を及ぼすことはなかった。高度に選択的なＭＥＫ阻害剤のトラメチニブを使用して、発明者らは、ＥＲＫ１／２の活性化の阻害が、ＤＯＸ後のＡＴＰ合成に対するダブザルグロンの有益な効果を無効にしたことを見出した。酸化ストレスは、ＤＯＸ心毒性の病理生物学の中核であり、ミトコンドリア機能障害に部分的に起因する。（２４）これらの転写の知見に関する機能的影響をさらに評価するために、発明者らは、マウス心臓組織においてチオバルビツール酸反応性物質（ＴＢＡＲＳ）を測定した。脂質過酸化の尺度であるＴＢＡＲＳは、ＤＯＸで処置したマウスの心臓においてより豊富であった。ダブザルグロンの共投与によってＴＢＡＲＳ含有量を正常化した。（図３Ｅ）要約すると、ダブザルグロンは、ＤＯＸで処置したマウスの心臓においてミトコンドリア機能に関連する転写物の低減から保護し、ＡＴＰ含有量を維持して酸化ストレスを低減させた。これらの有益な効果は、ＥＲＫ１／２の活性化及びＰＧＣ１αの上方制御によって媒介される可能性がある。
【０１９１】
これらの転写の差に関する機能効果を評価するために、発明者らは、新たに採取した心臓ホモジネート中のＡＴＰ含有量をアッセイした。ＤＯＸは、未処置の心臓と比較してＡＴＰ含有量を２３±７％減少させた。（図３Ｃ）ダブザルグロンによる処置は、ＤＯＸ処置マウスの心臓においてＡＴＰ含有量を回復させたが、未処置マウスではＡＴＰに影響を及ぼすことはなかった。
【０１９２】
要約すると、ダブザルグロンは、ＤＯＸで処置したマウスの心臓においてミトコンドリア機能に関連する転写物の低減から保護し、ＡＴＰ含有量を維持した。
【０１９３】
ダブザルグロンは、ドキソルビシンに起因する細胞死から新生児ラット心室筋細胞を保護する。ＥＲＫ１／２活性化は、ダブザルグロンの心保護効果に寄与する。新生児ラット心室筋細胞（ＮＲＶＭ）はα１Ａ及びα１Ｂサブタイプを発現し、これらは非選択的α１−ＡＲ活性化の効果を評価し、α１−ＡＲ生物学をインビボで正確に予測するために広範に使用されている。（２５、２６）無傷のＮＲＶＭに対するα１Ａアゴニストの効果を試験するために、発明者らは、様々な濃度のダブザルグロンを投与した。処置の１５分後、発明者らは、α１Ａの古典的下流シグナル伝達パートナーであり、α１Ａ活性化の細胞保護効果をインビトロで媒介するＥＲＫの活性化についてＮＲＶＭ溶解物をブロットした（図４Ａ）。（１３）ダブザルグロンは、用量依存的方法でＥＲＫリン酸化を増加させ、ＥＣ５０は４．８×１０−７Ｍであった。（図４Ｂ）ｐＥＲＫ／ＥＲＫ比はダブザルグロン１０μＭによる処置後、おおよそ１．５倍増加し、効果はノルエピネフリン（ＮＥ）１μＭと同等であった（非選択的α−ＡＲ遮断薬のプロプラノロール１μＭの存在下において）。（図４Ｃ）。次いで、発明者らは、トラメチニブを使用して、ダブザルグロンの心保護効果におけるＥＲＫ活性化の役割をインビボで試験した。トラメチニブ（強制投与により１日１回、１ｍｇ／ｋｇ）は、ほぼ完全にＥＲＫ活性化を排除した。（図４Ｄ及び図４Ｅ）ＤＯＸも、先行報告と一致してＥＲＫ活性化を低減させた。（２７）ダブザルグロンによる処置は、その効果を部分的に軽減したが、トラメチニブ後のＥＲＫ活性化を回復させることはできなかった。（図４Ｄ及び図４Ｅ）トラメチニブとＤＯＸ及びダブザルグロンとの共投与は、収縮機能に対するダブザルグロンの保護効果を無効にし（図４Ｆ）、このことは、α１Ａ媒介陽性変力作用にはＥＲＫ活性化が必要であることを示唆している。
【０１９４】
α１Ａアゴニストの細胞保護効果を試験するために、発明者らは、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下においてＤＯＸ２μＭでＮＲＶＭを処置し、次いで、アネキシンＶ−Ｆｌｕｏｓ及びヨウ化プロピジウムを使用してアポトーシス及び細胞死をアッセイした（図５Ａ）。ＤＯＸによる４時間の処置によってアポトーシス（アネキシンＶ染色）、ならびに壊死性細胞死（アネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムで共染色）が増加した。（図５Ｂ）ダブザルグロンによる同時処置は、これらの効果を無効にした。ＤＯＸの不存在下におけるダブザルグロンによる処置は、未処置細胞と比較した場合にアネキシンＶまたはヨウ化プロピジウム染色を変化させなかった。
【０１９５】
実施例５．
ダブザルグロンは、新生児ラット心室筋細胞においてアポトーシスの活性化因子及びミトコンドリア膜電位を調節する。
ダブザルグロンによる処置が、ＤＯＸ曝露後もミトコンドリア機能をインビボで維持し、インビトロで細胞死から保護したという発明者らの知見を考慮して、発明者らは、ＮＲＶＭのミトコンドリア機能面に対するダブザルグロンの効果を調査しようと努めた。ミトコンドリア膜電位の維持はＡＴＰ生成に必須であり、膜電位の消失は、シトクロムｃ放出を増加させて［２４］、プロアポトーシスエフェクターの活性化をもたらすことによりアポトーシスの一因となり得る。ＤＯＸは、ミトコンドリア膜電位を維持するための細胞能力に干渉し、ミトコンドリア機能不全はドキソルビシン心毒性に大いに寄与する。［２５］
【０１９６】
ミトコンドリア膜電位に対するα１Ａ活性化の効果を試験するために、発明者らは、ダブザルグロン１０μＭの存在下及び不存在下において、４時間ＤＯＸ２μＭでＮＲＶＭを処置し、次いで膜透過性色素のＪＣ−１で染色した。ＪＣ−１は、低ミトコンドリア膜電位では緑色蛍光モノマーとして、及び高ミトコンドリア膜電位では赤色蛍光凝集体として存在する。ＤＯＸは、ミトコンドリア膜電位の大幅な消失をもたらし、この電位はダブザルグロンの共投与によって部分的に回復された。（図６Ａ〜図６Ｃ）。
【０１９７】
ＤＯＸ誘導性アポトーシスに対するα１Ａ媒介ミトコンドリア保護の役割を調査するために、発明者らは、シトクロムｃ及びアポトーシスの下流エフェクターについてＮＲＶＭの溶解物をイムノブロットした。ＤＯＸはシトクロムｃ放出を増加させ、カスパーゼ及びＰＡＲＰの切断を引き起こしたため、このことはドキソルビシン細胞傷害の先行する特徴付けと一致して、ミトコンドリア損傷が内因性アポトーシス経路の活性化を誘導したことを示唆している。［２６］ダブザルグロンの共投与は、これらの変化を無効にした（図６Ａ〜図６Ｃ）。
【０１９８】
要約すると、ダブザルグロンによるα１Ａ−ＡＲの活性化は、ミトコンドリア膜電位に対するＤＯＸの有害作用を軽減し、ミトコンドリア損傷に対するアポトーシス応答に関する重要な要素の活性化を無効にした。これらの知見は、ミトコンドリア機能の保存が、α１Ａ活性化の細胞保護効果の根拠となる可能性があることを示唆している（図５Ａ〜図５Ｂ）。
【０１９９】
本研究の重要な知見は、経口の選択的α１Ａ−ＡＲアゴニストのダブザルグロンが、アントラサイクリン誘発性心毒性から保護することの実証である。発明者らは、ダブザルグロンのα１Ａサブタイプ選択性及びダブザルグロンが２つの大きな無作為化臨床試験で十分に忍容されたという事実を理由として、ダブザルグロンを研究することを選択した。発明者らは、その心保護効果がミトコンドリア機能の保存を部分的に介して媒介され、その機序が以前よりα１Ａ活性化に起因していたものではなかったことを見出した。
【０２００】
α１−ＡＲは、心血管生物学において中心的な役割を果たす。それらは、脈管構造におけるそれらの役割で最もよく知られていて、α１−ＡＲ活性化は血管収縮を促進する。心臓α１−ＡＲは、β１−ＡＲと比較して目立たないＡＲ亜集団であるが、それらは心臓において多数の重要なプロセスに寄与している。［２７］高用量では、非選択的α１−ＡＲアゴニスト、例えば、フェニレフリン及びノルエピネフリンなどは、ＢＰを実験的かつ臨床的に増加させる。重要なことには、非選択的α１−ＡＲアゴニストの非昇圧用量は心肥大を引き起こし得、このことは直接の及び負荷非依存的な効果を示している。［２８］この研究では、発明者らは、ある範囲のダブザルグロン用量で処置したマウスのＢＰまたはＨＲに対して何の効果もなかったことを見出した。発明者らは、後続の実験では１０μｇ／ｋｇを使用することを選択し、その理由とは、ダブザルグロンが開発中であった時、この用量ではブタまたはウサギのいずれにおいてもＢＰに対して全く効果がなかったからである［９］。これらの知見は、尿失禁の可能な処置としてダブザルグロンを用いた公開されたヒトの経験を反映し、その際に１日２回の１．５ｍｇの経口投与は、ＢＰまたはＨＲを変化させなかった。［１０］
【０２０１】
発明者らは、α１Ａの活性化が、様々な遺伝子改変α１Ａマウスモデルと一致して、心筋肥大を引き起こさなかったことも見出した。発明者らは、先天性Ｃ５７Ｂｌ６の背景を持つα１Ａが欠如しているマウスが、混合型背景を持つα１ＡＫＯマウスと一致して、正常な心臓の大きさを有することを本明細書で示す。［２９］心臓の大きさは、全体的及び心臓特異的α１Ａ過剰発現を有するマウスでも正常である。［４〜６］心筋α１サブタイプの両方が欠如している（α１ＡＢＫＯ）マウスは小さい心臓を有し、先天的背景を持つα１Ｂが欠如しているマウスでも同様である。［３０］総じて、これらの知見は、非選択的α１−ＡＲアゴニストによって誘導された心筋細胞肥大が、α１Ｂサブタイプによって媒介されていることを示唆している。
【０２０２】
α１−ＡＲは、血管受容体として最もよく知られていて、α１−ＡＲ活性化は血管収縮を促進する。高用量では、フェニレフリンなどの非選択的α１−ＡＲアゴニストは、ＢＰを実験的かつ臨床的に増加させる。この研究では、発明者らは、ある範囲のダブザルグロン用量で処置したマウスのＢＰまたはＨＲに対して何の効果もなかったことを見出した。発明者らは、後続の実験では１０μｇ／ｋｇを使用することを選択し、その理由とは、Ｒｏｃｈｅがブタ及びウサギでこの用量を研究したからである。（１０）発明者らの知見は、尿失禁の処置としてダブザルグロンを用いた公開されたヒトの経験を反映し、その際に１日２回の１．５ｍｇの経口投与は、ＢＰまたはＨＲを変化させなかった。（（１１）及びｒｏｃｈｅ−ｔｒｉａｌｓ．ｃｏｍ）
【０２０３】
心臓α１−ＡＲは、α１−ＡＲと比較して目立たないＡＲ亜集団であるが、それらは心臓において多数の重要なプロセスに寄与している。（２６）非選択的α１−ＡＲアゴニストの非昇圧用量は心肥大も引き起こし得、このことは、心臓に対する直接の及び負荷非依存的な効果を示している。（３０）発明者らは、α１Ａの活性化が、全体的及び心臓特異的α１Ａ過剰発現を有するマウスにおいて心臓の大きさが正常であるという事実と一致して、心筋肥大を引き起こさなかったことを見出した。（４〜６）先天性Ｃ５７Ｂｌ６の背景を持つα１ＡＫＯマウスも、正常な心臓の大きさ及び血圧を有する。心筋α１サブタイプの両方が欠如している（α１ＡＢＫＯ）マウスは、小さい心臓を有する。（３１）総じて、これらの知見は、α１Ｂサブタイプが非選択的α１−ＡＲアゴニストによって誘導された心筋細胞肥大を媒介していることを示唆している。
【０２０４】
発明者らは、非昇圧用量のダブザルグロンの経口投与が、ＷＴマウスをＤＯＸ心毒性から保護したことを見出した。この有益な効果はＡＫＯマウスにはなく、このことは、ダブザルグロンの適応効果がα１Ａのオンターゲット活性化に起因することを示している。ＤＯＸ処置ＡＫＯマウスの高い死亡率及び非常に悪化した収縮機能は、α１Ａ−ＡＲの心保護機能をさらに補強する。その他の研究室は、α１Ａのトランスジェニック過剰発現を使用して心保護効果を確認したが、発明者らの研究室では、ＡＫＯマウスの心傷害に対してより高い感受性を実証することが第１研究である。そのため、発明者らは、新規の薬理学的機能獲得及び新規の遺伝子機能喪失方法の両方を使用して心臓α１Ａ−ＡＲの適応機能を支持する証拠を提示する。
【０２０５】
心筋細胞ミトコンドリアにおけるα１−ＡＲの機能は、これまで少しも十分な程度まで調査されてこなかった。発明者らの研究では、ダブザルグロンは、ＮＲＶＭにおけるＤＯＸ誘導性アポトーシス及びネクローシスから保護し、内因性アポトーシスエフェクターのレベルを減少させたため、このことは、この利益がミトコンドリア完全性及び機能の保存と関連する可能性があることを示唆している。発明者らのＲＮＡｓｅｑ結果の分析は、以前では認識されていなかったα１Ａ活性の機序である、治療的α１Ａ活性化後のミトコンドリア機能及び代謝と関連する経路の回復を示した。ＤＯＸによる処置がこれらの経路内で転写物存在量を減少させたのに対して、ダブザルグロンの共投与は、複合体Ｉ、シトクロムｃオキシダーゼ、及びＡＴＰシンターゼ遺伝子の発現を回復させた。ダブザルグロンによる処置は、心筋ＡＴＰレベルのＤＯＸ誘導性低減を無効にし、このことは転写変化の機能的意義を示している。発明者らは、これらの知見に対するその他の細胞型による寄与を除外することはできないが、それらは、α１Ａが心臓の非筋細胞上では発現されないため、心筋細胞の変化を表す可能性が最も高いと思われる。（３２）
【０２０６】
発明者らは、ダブザルグロンが、ＮＲＶＭにおいてα１Ａの古典的下流シグナル伝達パートナーであるＥＲＫを活性化し、ＤＯＸで処置したマウスの心臓においてＥＲＫ活性化を部分的に回復させることを示す。高度に選択的なＭＥＫ阻害剤のトラメチニブを使用して、発明者らは、ＥＲＫリン酸化が、変力作用及びＡＴＰ合成に対するダブザルグロンの保護効果に重要であることを実証する。ＥＲＫ活性化は、アデノウイルス構築物をインビトロで使用した先行研究におけるα１Ａ媒介細胞保護にとって重要であることが見出された（１３）が、発明者らの実験は、α１ＡアゴニストによるインビボでのＥＲＫ活性化を示すことが第１である。興味深いことに、ダブザルグロン媒介心保護は、無傷の心臓に見られるレベルまで、ＥＲＫ活性化を完全に回復させる必要はない。ＤＯＸの広範な細胞効果を考慮すると、ＤＯＸは複数の経路を介してＥＲＫ活性化を障害し、その全てがα１Ａ活性化によって改変されるとは限らない可能性がある。α１−ＡＲは、複数の経路、すなわち、ＰＫＣ依存性（３３）及びＰＫＣ非依存性（３４）の両方を介してＥＲＫを活性化し得、このことはシグナル伝達の回復を示唆している。さらに、α１Ａ活性化は、活性化ＥＲＫの標的をカベオラとすることによって、活性化ＥＲＫの存在量に対するＤＯＸの有害作用を軽減する可能性があり、その場合、その機能が、これまでにインビトロで示されたように増強される。（３５、３６）
【０２０７】
発明者らは、２０ｍｇ／ｋｇのＤＯＸを腹腔内投与したが、この用量は、ヒトではおおよそ６０ｍｇ／ｍ２まで相対成長的に調整する（ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／Ｄｒｕｇｓ／Ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ＵＣＭ０７８９３２．ｐｄｆ）。この調整用量は、乳がん及びリンパ腫の処置に関する典型的な範囲の上限であるが、発明者らの研究で観察した死亡率は心機能の傷害と比例せず、このことは、マウスが、この用量でヒト応答を十分に代表するものではない非心毒性を患う可能性があることを示唆している。急性ＤＯＸ心毒性と関連する病因及びシグナル伝達は恐らく、慢性的なＤＯＸ心筋症とは異なり、このモデルにおける酸化ストレスの寄与が不均衡に表されている可能性がある。
【０２０８】
慢性心筋症は、ＤＯＸ関連心疾患罹患率のうち最も重大な疾患であるが、多数の研究は、急性ＤＯＸ心毒性が、これまでの見解（１１％（３７）〜２１％（３８））よりも一般的であり、転帰不良と予測することを示している。ある最近の研究では、３２％の対象でＤＯＸ後に急性にＴｎＩが上昇した。駆出率（ＥＦ）は、大半の対象において３か月で測定可能なほどに低下し、初期＋ＴｎＩによってＥＦの長期低減が予想された。（３９）フォローアップ研究では、著者らは、証拠に基づくＨＦ療法の早期開始が、慢性アントラサイクリン心筋症から保護したことを見出した。（４０）総じて、これらの知見は、急性ＤＯＸ心毒性が臨床的に有意義かつ使用可能な実体である可能性があることを示唆している。
【０２０９】
ダブザルグロンは、ＮＲＶＭにおけるＤＯＸ誘導性アポトーシス及びネクローシスから保護し、シトクロムｃ及び内因性アポトーシスエフェクターのレベルを減少させたため、このことは、この利益がミトコンドリア完全性及び機能の保存と関連する可能性があることを示唆している。興味深いことに、先行研究は、非選択的α１−ＡＲ活性化と活性酸素種の生成とを関連付けした［３１、３２］が、α１−ＡＲは明らかに、酸化ストレスを誘導する心傷害、例えば、虚血再灌流、心筋梗塞、及びドキソルビシンなどから保護する。［２７］そのため、心筋α１の効果は、サブタイプ、背景、及び用量に依存する可能性がある。
【０２１０】
ミトコンドリア機能不全及び心筋細胞エネルギー障害は、病因にかかわらず、ＨＦの病理生物学の中核である。［３４］下方制御されて機能不全となるβ−ＡＲとは異なり、α１Ａの存在量は、悪化していくヒト心臓組織中で維持される、または増加する。［３６、３７］ＨＦを処置するために非選択的α１−ＡＲアゴニストを使用する方向性は、一般に使用される用量での血管緊張に対する効果を考慮すると、直観的に魅力がない。α１Ａの長期にわたる２倍の全身性過剰発現は、寿命の延長、がん発生率の減少［４０］、及び認知の改善と関連する。［４１］
【０２１１】
実施例６．
方法及び実験の設定
ダブザルグロン化学構造の検証。ダブザルグロンを公開済み化学構造１によって合成した。化合物の純度（＞９５％）及び同一性を、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル及びマススペクトル（ＭＳ）によって確認した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをプロトンに対して４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ分光計上で取得した。ＭＳデータを、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を用いたＡｇｉｌｅｎｔ  ６１１０シングル四重極質量分析計を使用して陽イオンモードで取得した。
【０２１２】
動物．Ｃ５７Ｂｌ６Ｊマウスは、Ｊａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙから、または発明者らの繁殖コロニーからのものであった。Ｐａｕｌ  Ｃ．Ｓｉｍｐｓｏｎからのα１Ａ−ＡＲノックアウト（ＡＫＯ）マウスは、少なくとも１０世代のＣ５７Ｂｌ６Ｊ背景を持つコンジェニック系であって、発明者らの動物施設でヘテロ接合交配によって作製した。８〜１２週齢の雄を全ての実験に使用した。新生同腹仔を有する雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからのものであった。動物飼育及び実験プロトコールは、ＵＮＣ  ＩＡＣＵＣによって承認され、Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｕｐｄａｔｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，２０１１）に従った。
【０２１３】
テールカフ血圧測定：テールカフ血圧（ＢＰ）及び心拍数（ＨＲ）を、ＣＯＤＡ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇテールカフシステム（Ｋｅｎｔ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用し、反復測定によって覚醒マウスから得た。２匹のマウスをデータ収集前に５日間、装置で訓練した。収縮期ＢＰ及びＨＲ測定値は、毎日午後のマウス１匹当たり少なくとも２０回のテールカフ膨張の平均を表す。
【０２１４】
ドキソルビシン注射、ダブザルグロン及びトラメチニブ強制投与：マウスを３日間の飼育で訓練し、次いで０日目にマウスに心エコー検査を受けさせた。１日目に、マウスに０．５ｃｃのインスリンシリンジを使用して、ＤＯＸ２０ｍｇ／ｋｇまたは生理食塩水ビヒクルの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射を受けさせた。１日目〜７日目に、マウスにダブザルグロン１０  ｇ／ｋｇまたは生理食塩水を強制投与（Ｋｅｎｔ  ＃ＦＮＣ２０−１．５）によって、体重の１％の量で１日２回施した。一部のマウスにトラメチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ）１ｍｇ／ｋｇを強制投与によって１日１回、単独でまたはドキソルビシンもしくはダブザルグロンと組み合わせたいずれかで施した。７日目に、マウスに心エコー検査を受けさせ、イソフルランの過剰投与後に頸椎脱臼によって犠牲死させた。
【０２１５】
定量的逆転写酵素ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）：全ＲＮＡを細胞及び組織から単離し（ＱｉａｇｅｎＲＮｅａｓｙ  Ｐｌｕｓ  ｍｉｎｉ  ｋｉｔ  ＃７４１３４）、ＮａｎｏＤｒｏｐ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して分析した。ｑＲＴ−ＰＣＲのために、１  ｇのＲＮＡを、Ｈｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃４３６８８１４）を使用して逆転写した。２ステップｑＲＴ−ＰＣＲ反応物は、２％のｃＤＮＡ産物を含有していた。全ての反応を、Ｒｏｃｈｅ  ４８０  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｙｃｌｅｒ中で３回反復して実施した。ＰＣＲ産物の相対的定量はΔΔＣｔ法を使用し、２つの有効な参照遺伝子（Ｔｂｐ及びＰｏｌｒ２ａ）と比較した。類似した効率を全てのプライマーで確認した。全てのプローブ及びプライマーは、Ｒｏｃｈｅからのものであった。
【０２１６】
ｑＲＴ−ＰＣＲプライマー：
【０２１７】
参照遺伝子：
Ｔｂｐ マウスＦ：ｇｇｃｇｇｔｔｔｇｇｃｔａｇｇｔｔｔ（配列番号：１）、
Ｒ：ｇｇｇｔｔａｔｃｔｔｃａｃａｃａｃｃａｔｇａ（配列番号：２）、ＵＰＬプローブ＃１０７、
ラットＦ：ｇｇｇｇａｇｃｔｇｔｇａｔｇｔｇａａｇｔ（配列番号：３）、
Ｒ：ｃｃａｇｇａａａｔａａｔｔｃｔｇｇｃｔｃａｔａ（配列番号：４）、ＵＰＬプローブ＃９７、
Ｐｏｌｒ２ａ  マウスＦ：ａａｔｃｃｇｃａｔｃａｔｇａａｃａｇｔｇ（配列番号：５）、
Ｒ：ｔｃａｔｃａｔｃｃａｔｔｔｔａｔｃｃａｃｃａ（配列番号：６）、ＵＰＬプローブ＃６９、
ラット：Ｆ：ｔｔｃｇｇｃｔｃａｇｔｇｇａｇａｇｇ（配列番号：７）、
Ｒ：ｇｃｔｃｃｃａｃｃａｔｔｔｃｔｃｃａｇ（配列番号：８）、ＵＰＬプローブ＃７１。
【０２１８】
標的遺伝子：
アルファ１Ａ−ＡＲ   マウスＦ：ａｔｔｇｔｇｇｔｇｇｇａｔｇｃｔｔｃｇｔｃｃｔ（配列番号：９）、
Ｒ：ｔｇｔｔｔｃｃｇｇｔｇｇｃｔｔｇａａａｔｔｃｇｇ（配列番号：１０）、ＵＰＬプローブ＃１０５、
ラットＦ：ｇｇｔｔｇｃｔｔｃｇｔｃｃｔｃｔｇｃｔ（配列番号：１１）、
Ｒ：ｇａａａｔｃｃｇｇｇａａｇａａａｇａｃｃ（配列番号：１２）、ＵＰＬプローブ＃１０５、
ＡＮＦ マウスＦ：ｃａｃａｇａｔｃｔｇａｔｇｇａｔｔｔｃａａｇａ（配列番号：１３）、
Ｒ：ｃｃｔｃａｔｃｔｔｃｔａｃｃｇｇｃａｔｃ（配列番号：１４）、ＵＰＬプローブ＃２５、
ラットＦ：ｃａｃａｇａｔｃｔｇａｔｇｇａｔｔｔｃａａｇａ（配列番号：１５）、
Ｒ：ｃｃｔｃａｔｃｔｔｃｔａｃｃｇｇｃａｔｃ（配列番号：１６）、ＵＰＬプローブ＃２５、
ｓｋＡｃｔ    マウスＦ：ｃｃｔｇｃｃａｔｇｔａｔｇｔｇｇｃｔａｔｃ（配列番号：１７）、
Ｒ：ｃｃａｇａａｔｃｃａａｃａｃｇａｔｇｃ（配列番号：１８）、ＵＰＬプローブ＃５６、
ラットＦ：ｔｇａａｇｃｃｔｃａｃｔｔｃｃｔａｃｃｃ（配列番号：１９）、
Ｒ：ｃｇｔｃａｃａｃａｔｇｇｔｇｔｃｔａｇｔｔｔｃ（配列番号：２０）、ＵＰＬプローブ＃８１、
ＭＨＣ−ベータ マウスＦ：ｃｔｇｃａｇｇａｃｃｔｇｇｔｇｇａｃ（配列番号：２１）、
Ｒ：ｇｇａａｃｔｔｇｇａｃａｇｇｔｔｇｇｔｇ（配列番号：２２）、ＵＰＬプローブ＃６４、
ラットＦ：ｃｔｃｃａｃｇｃａｃｃｃｔｃａｃｔｔ（配列番号：２３）、
Ｒ：ｃａｔｇａｃｃａｇｇｇｇｇｔｔｇｔｃ（配列番号：２４）、ＵＰＬプローブ＃８０、
ＰＧＣ１−アルファ   マウスＦ：ａｇｃｃｔｇｃｇａａｃａｔａｔｔｔｇａｇａ（配列番号：２５）、
Ｒ：ａｔｇａｇｇｇｃａａｔｃｃｇｔｃｔｔｃ（配列番号：２６）、ＵＰＬプローブ＃４７、
ラットＦ：ｇｃａｇｔｃｇｃａａｃａｔｇｃｔｃａ（配列番号：２７）、
Ｒ：ｇｇｇｔｃａｔｔｔｇｇｔｇａｃｔｃｔｇｇ（配列番号：２８）、ＵＰＬプローブ＃６。
【０２１９】
マウス心エコー検査：意識のある状態での経胸壁心エコー検査を、ＭｃＡｌｌｉｓｔｅｒ  Ｈｅａｒｔ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ａｎｉｍａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  Ｃｏｒｅにおいて、ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ  Ｖｅｖｏ  ２１００超音波システム（ＶｉｓｕａｌＳｏｎｉｃｓ，Ｉｎｃ．、トロント、オンタリオ州、カナダ）を使用して、ゆるく拘束したマウスで実施した。２次元及びＭモード心エコー検査を、乳頭筋レベルにおいて傍胸骨長軸像で実施した。左室収縮機能を、短縮率（％ＦＳ＝［（ＬＶＥＤＤ−ＬＶＥＳＤ）／ＬＶＥＤＤ］×１００）によって評価した。報告値は、マウス１匹当たり少なくとも５回の心周期の平均を表す。超音波検査者及び調査者は、画像取得及び分析の間、マウスの処置条件について盲検状態であった。
【０２２０】
マウス心臓組織学：マウスをヘパリン処置し、心臓を１０ｍＬのＰＢＳで、続いて２０ｍＬの４％ＰＦＡ／ＰＢＳで２３Ｇの翼状針によって灌流し、切除して４％ＰＦＡ／ＰＢＳ中に２４時間置き、次いで７０％ＥｔＯＨに移した。心臓を、ＵＮＣ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｒｅにおいて標準的な方法を使用して染色した。線維化を、各処置群からの４つまたは５つの心臓の、３つのマッソントリクローム（ＭＴ）染色切片で分析した。スライドを、Ａｐｅｒｉｏ  ＳｃａｎＳｃｏｐｅ（Ａｐｅｒｉｏ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ビスタ、カリフォルニア州）を使用してスキャンし、Ａｐｅｒｉｏ  ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅソフトウェアで分析した。Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ  Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  Ｐｉｘｅｌ  Ｃｏｕｎｔ  ｖ９を使用して、色相値（０．６６）及び色相幅（０．１）を使用したＭＴによるコラーゲン染色を測定した。Ｎ正値／Ｎ合計値を使用して、各切片の加重平均コラーゲン含有量（％）を決定した。
【０２２１】
ＲＮＡｓｅｑ：ＲＮＡｓｅｑを、Ｃａｒｏｌｉｎａ  Ｃｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ  Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  Ｆａｃｉｌｉｔｙで実施した。ライブラリーを、全ＲＮＡについてＩｌｌｕｍｉｎａ  ＲＮＡ  ＴｒｕＳｅｑキットを使用して調製した。シングルリードシーケンシング（１×１００）を、Ｉｌｌｕｍｉｎａ  ＨｉＳｅｑ  ２０００システム上で実施した。ＱＣ合格リードを、ＭａｐＳｐｌｉｃｅ．３を使用してマウス参照ゲノム（ｍｍ９）にアラインメントした。アラインメントプロファイルを、Ｐｉｃａｒｄ  Ｔｏｏｌｓ  ｖ１．６４（ｂｒｏａｄｉｎｓｔｉｔｕｔｅ．ｇｉｔｈｕｂ．ｉｏ／ｐｉｃａｒｄ／）によって決定した。アラインメントしたリードを、ＳＡＭｔｏｏｌｓを使用して選別かつ索引付けし、トランスクリプトーム座標へと変換して、次いで、ＵＢＵ  ｖ１．０（ｇｉｔｈｕｂ．ｃｏｍ／ｍｏｚａｃｋ／ｕｂｕ）を使用してインデル、大きなインサート、及びゼロマッピングクオリティについてフィルタリングした。各試料についての転写物存在量の推定を、ＵＣＳＣ  ｋｎｏｗｎＧｅｎｅ転写物及び遺伝子定義を使用し、期待値最大化アルゴリズム４のＲＳＥＭを使用して実施した。全てのＲＮＡｓｅｑ試料に関する生ＲＳＥＭリード総数を、全体の上位四分位数．５を基準として正規化した。遺伝子レベルの差次的発現試験を、ＲパッケージＤＥＳｅｑ２で実行したＬｏｖｅら（２０１４）の方法を使用して実施した。遺伝子セットレベル試験を、Ｅｆｒｏｎ及びＴｉｂｓｈｉｒａｎｉ（２００６）の方法ならびに分子署名データベースのｍＳｉｇｄｂ．６で定義されるような遺伝子セットを使用して実施した。ＧＥＯアクセッション番号は、承認待ちである。
【０２２２】
ＡＴＰ活性アッセイ：マウスの心臓を取り出し、製造業者の指示に従ってルシフェリン−ルシフェラーゼＡＴＰアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａ２２０６６）のために直ちに処理した。組織を均質化し、９５℃で７分間加熱して、１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清中の総タンパク質を、Ｂｒａｄｆｏｒｄ  Ａｓｓａｙ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＃２３２００）を使用して定量化した。発光を５６０ｎｍで測定した。
【０２２３】
ＮＲＶＭ単離及び培養：雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットは、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからのものであった。ＮＲＶＭを先に記載した通りに単離した。７簡潔に述べると、１〜２日齢ラット仔の心臓を細かく刻み、コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）含有溶液中で連続して消化し、濾過して、次いで前播種して非筋細胞を除外した。次いで、ＮＲＶＭをラミニンコーティングディッシュ上の、５％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ  Ｆ２４４２）を含むＤＭＥＭ中に２４時間播種した。インスリン、トランスフェリン、及びＢｒｄＵの存在下における３６〜９６時間の血清飢餓後、実験を実施した。
【０２２４】
ＮＲＶＭ中のＥＲＫ活性化：血清飢餓状態のＮＲＶＭをアドレナリンアゴニスト及びアンタゴニストで１５分間処置し、次いで、プロテアーゼ（Ｓｉｇｍａ  Ｐ８３４０）及びホスファターゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ  ＰｈｏｓＳＴＯＰ  ＃０４９０６８３７００１）を含有するＲＩＰＡ緩衝液中に氷上で急速に溶解させた。溶解物を急速凍結し、−８０Ｃで保存した。
【０２２５】
アネキシンＶ−ｆｌｕｏｓ：３６時間の血清飢餓後、ＮＲＶＭを、ダブザルグロン１０  Ｍの存在下及び不存在下においてＤＯＸ２  Ｍまたはビヒクルで４時間処置した。細胞を冷ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、１０μＬのフルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）標識アネキシンＶ、２μＬのヨウ化プロピジウム（ＰＩ）及び１μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、アメリカ）を含む、２００μｌの結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、及び２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）を用いて１５分間室温でインキュベートした。それらを落射蛍光顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＸ８１倒立光学顕微鏡、ＵＮＣ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ  Ｃｏｒｅ）下で調査した。画像を、Ｉｍａｇｅ  Ｊソフトウェアを使用して分析した。実験は、各処置条件について２回反復し、３回独立して実施した。３５２の核の平均を、実験ごとに６つの顕微鏡視野の平均で計数した。
【０２２６】
ミトコンドリア膜電位：ＮＲＶＭのミトコンドリア膜電位を、５，５’，６，６’−テトラクロロ−１，１’，３，３’−テトラエチルベンズイミダゾリルカルボシアニンヨウ化物（ＪＣ−１）反応によって決定した。細胞を、製造業者のプロトコールに従ってＪＣ−１（Ｍｉｔｏｐｒｏｂｅ、Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ）で染色した。簡潔に述べると、血清飢餓状態のＮＲＶＭを、ダブザルグロンの存在下または不存在下においてＤＯＸまたはビヒクルで処置した。ＪＣ−１  ２μＭをそれぞれに３０分間添加した。細胞を培地で１回洗浄し、次いでプレートリーダー（ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ、ＢＭＧ  ＬＡＢＴＥＣＨ、ドイツ）によって分析した。ＪＣ−１緑色蛍光を４８８ｎｍで励起し、発光を、５３０±４０ｎｍフィルターを使用して検出した。ＪＣ−１赤色蛍光を４８８ｎｍで励起し、発光を、６１３±２０ｎｍフィルターを使用して検出した。
【０２２７】
イムノブロッティング及び抗体：均質化した組織または細胞を、プロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤（上記の通り）を含むＲＩＰＡ緩衝液中に溶解し、溶解物をＱｉａｓｈｒｅｄｄｅｒに通過させた。均等なタンパク質存在量を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（組織溶解物）または均等な細胞数（ＮＲＶＭ）で確保した。試料を１４０ｖで２時間、氷上においてＮｏｖｅｘ  ＮｕＰＡＧＥ４〜１２％Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓゲル上で実行し、次いで９０Ｖで１時間、氷上でＰＶＤＦ膜へと移した。膜を、５％ミルク中において室温で１時間ブロックした。発明者らは、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇキット＃９１００（ｐＥＲＫ  Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４  １：２５０、ＥＲＫ  １：１０００、抗ウサギＨＲＰ  １：１０００）を使用した。ＢＩＤ：（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＳＣ−１１４２３）、シトクロムＣ：（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＳＣ−１３５６０）、ＡＩＦ：（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＳＣ−１３１１６）、カスパーゼ８：（ＭＢＬ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＪＭ−３０２０−１００）、ＰＡＲＰ：（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９５３２）、カスパーゼ３：（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９６６５）、切断型カスパーゼ３：（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、＃９６６４）
【０２２８】
薬物：ダブザルグロンを合成した。発明者らは、ノルエピネフリン（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｎ５７８５）、プロプラノロール（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８６８８）、ＤＯＸ（Ｔｏｃｒｉｓ  ＃２２５２）、及びトラメチニブ（Ｓｅｌｌｅｃｋ  Ｓ２６７３）も使用した。
【０２２９】
統計：全ての結果を平均±ＳＥＭとして提示した。比較を、Ｔｕｋｅｙ事後分析（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ）を用いたｔ検定（２群）または一元配置ＡＮＯＶＡ（３群）を使用して行った。ＥＲＫ活性化のＥＣ５０を、シグモイド用量反応分析（Ｐｒｉｓｍ）を使用して算出した。
【０２３０】
参考文献：
【０２３１】
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４．Ｌｉｎ  Ｆ，Ｏｗｅｎｓ  ＷＡ，Ｃｈｅｎ  Ｓ，Ｓｔｅｖｅｎｓ  ＭＥ，Ｋｅｓｔｅｖｅｎ  Ｓ，Ａｒｔｈｕｒ  ＪＦ，Ｗｏｏｄｃｏｃｋ  ＥＡ，Ｆｅｎｅｌｅｙ  ＭＰ，Ｇｒａｈａｍ  ＲＭ．Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ａｌｐｈａ（１ａ）−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｅｎｈａｎｃｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００１；８９：３４３−３５０．
５．Ｒｏｒａｂａｕｇｈ  ＢＲ，Ｒｏｓｓ  ＳＡ，Ｇａｉｖｉｎ  ＲＪ，Ｐａｐａｙ  ＲＳ，ＭｃＣｕｎｅ  ＤＦ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ，Ｐｅｒｅｚ  ＤＭ．Ａｌｐｈａ１ａ−ｂｕｔ  ｎｏｔ  ａｌｐｈａ１ｂ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎ  ｔｈｅ  ｉｓｃｈｅｍｉｃ  ｈｅａｒｔ  ｂｙ  ａ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ，ｃｈｅｌｅｒｙｔｈｒｉｎｅ−ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．２００５；６５：４３６−４４５．
６．Ｄｕ  ＸＪ，Ｇａｏ  ＸＭ，Ｋｉｒｉａｚｉｓ  Ｈ，Ｍｏｏｒｅ  ＸＬ，Ｍｉｎｇ  Ｚ，Ｓｕ  Ｙ，Ｆｉｎｃｈ  ＡＭ，Ｈａｎｎａｎ  ＲＡ，Ｄａｒｔ  ＡＭ，Ｇｒａｈａｍ  ＲＭ．Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ａｌｐｈａ１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｌｉｍｉｔｓ  ｐｏｓｔ−ｉｎｆａｒｃｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ  Ｒｅｓ．２００６；７１：７３５−７４３．
７．Ｄｕ  ＸＪ，Ｆａｎｇ  Ｌ，Ｇａｏ  ＸＭ，Ｋｉｒｉａｚｉｓ  Ｈ，Ｆｅｎｇ  Ｘ，Ｈｏｔｃｈｋｉｎ  Ｅ，Ｆｉｎｃｈ  ＡＭ，Ｃｈａｕｌｅｔ  Ｈ，Ｇｒａｈａｍ  ＲＭ．Ｇｅｎｅｔｉｃ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｉｔｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ−ｏｖｅｒｌｏａｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００４；３７：９７９−９８７．
８．ＡＬＬＨＡＴ  ＣＲＧ．Ｍａｊｏｒ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｖｅｎｔｓ  ｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｔｏ  ｄｏｘａｚｏｓｉｎ  ｖｓ  ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ：Ｔｈｅ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ  ａｎｄ  ｌｉｐｉｄ−ｌｏｗｅｒｉｎｇ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｈｅａｒｔ  ａｔｔａｃｋ  ｔｒｉａｌ（ａｌｌｈａｔ）．［コメントを参照のこと］．Ｊａｍａ．２０００；２８３：１９６７−１９７５．
９．Ｂｌｕｅ  ＤＲ，Ｄａｎｉｅｌｓ  ＤＶ，Ｇｅｖｅｒ  ＪＲ，Ｊｅｔｔ  ＭＦ，Ｏ’Ｙａｎｇ  Ｃ，Ｔａｎｇ  ＨＭ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＴＪ，Ｆｏｒｄ  ＡＰ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ  ｏｆ  ｒｏ  １１５−１２４０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ１ａ／１ｌ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ：Ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｓｔｒｅｓｓ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ．ＢＪＵ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００４；９３：１６２−１７０．
１０．Ｍｕｓｓｅｌｍａｎ  ＤＭ，Ｆｏｒｄ  ＡＰ，Ｇｅｎｎｅｖｏｉｓ  ＤＪ，Ｈａｒｂｉｓｏｎ  ＭＬ，Ｌａｕｒｅｎｔ  ＡＬ，Ｍｏｋａｔｒｉｎ  ＡＳ，Ｓｔｏｌｔｚ  ＲＲ，Ｂｌｕｅ  ＤＲ．Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ  ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｒｏ  １１５−１２４０，ａ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｌｐｈａ１ａ／１ｌ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ｐａｒｔｉａｌ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｉｎ  ｗｏｍｅｎ  ｗｉｔｈ  ｓｔｒｅｓｓ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｉｎｃｏｎｔｉｎｅｎｃｅ．ＢＪＵ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．２００４；９３：７８−８３．
１１．Ｃｈａｎ  Ｔ，Ｄａｓｈ  Ｒ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｐ．Ａｎ  ａｌｐｈａ−１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００８；ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
１２．Ｈｕａｎｇ  Ｙ，Ｗｒｉｇｈｔ  ＣＤ，Ｍｅｒｋｗａｎ  ＣＬ，Ｂａｙｅ  ＮＬ，Ｌｉａｎｇ  Ｑ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＴＤ．Ａｎ  ａｌｐｈａ１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ−ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｓｉｇｎａｌ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００７；１１５：７６３−７７２．
１３．Ｄａｓｈ  Ｒ，Ｃｈｕｎｇ  Ｊ，Ｃｈａｎ  Ｔ，Ｙａｍａｄａ  Ｍ，Ｂａｒｒａｌ  Ｊ，Ｎｉｓｈｉｍｕｒａ  Ｄ，Ｙａｎｇ  ＰＣ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ．Ａ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｍｒｉ  ｐｒｏｂｅ  ｔｏ  ｄｅｔｅｃｔ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ｉｎ  ｖｉｖｏ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｎ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１１；６６：１１５２−１１６２．
１４．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐａｌ  ＨＪ，ｖａｎ  Ｄａｌｅｎ  ＥＣ，Ｈａｕｐｔｍａｎｎ  Ｍ，Ｋｏｋ  ＷＥ，Ｃａｒｏｎ  ＨＮ，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｂｏｓ  Ｃ，Ｏｌｄｅｎｂｕｒｇｅｒ  Ｆ，Ｋｏｎｉｎｇ  ＣＣ，ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ  ＦＥ，Ｋｒｅｍｅｒ  ＬＣ．Ｃａｒｄｉａｃ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ５−ｙｅａｒ  ｓｕｒｖｉｖｏｒｓ  ｏｆ  ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ  ｃａｎｃｅｒ：Ａ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ．Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｌ  ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２０１０；１７０：１２４７−１２５５．
１５．Ｂｌｏｏｍ  ＭＷ，Ｈａｍｏ  ＣＥ，Ｃａｒｄｉｎａｌｅ  Ｄ，Ｋｙ  Ｂ，Ｎｏｈｒｉａ  Ａ，Ｂａｅｒ  Ｌ，Ｓｋｏｐｉｃｋｉ  Ｈ，Ｌｅｎｉｈａｎ  ＤＪ，Ｇｈｅｏｒｇｈｉａｄｅ  Ｍ，Ｌｙｏｎ  ＡＲ，Ｂｕｔｌｅｒ  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃａｒｄｉａｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ：Ｐａｒｔ  １：Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｓ，ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄ  ｉｍａｇｉｎｇ．Ｃｉｒｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．２０１６；９：ｅ００２６６１．
１６．Ｔｏｋａｒｓｋａ−Ｓｃｈｌａｔｔｎｅｒ  Ｍ，Ｚａｕｇｇ  Ｍ，Ｚｕｐｐｉｎｇｅｒ  Ｃ，Ｗａｌｌｉｍａｎｎ  Ｔ，Ｓｃｈｌａｔｔｎｅｒ  Ｕ．Ｎｅｗ  ｉｎｓｉｇｈｔｓ  ｉｎｔｏ  ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ：Ｔｈｅ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｅｎｅｒｇｅｔｉｃｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；４１：３８９−４０５．
１７．Ｂｉｓｈｏｐ  ＭＪ．Ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ｏｆ  ａｌｐｈａ１−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００７；７：１３５−１４５．
１８．Ｋｒｅｇｅ  ＪＨ，Ｈｏｄｇｉｎ  ＪＢ，Ｈａｇａｍａｎ  ＪＲ，Ｓｍｉｔｈｉｅｓ  Ｏ．Ａ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ  ｔａｉｌ−ｃｕｆｆ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｉｎ  ｍｉｃｅ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ．１９９５；２５：１１１１−１１１５．
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２８．Ｐａｔｅｌ  ＭＢ，Ｓｔｅｗａｒｔ  ＪＭ，Ｌｏｕｄ  ＡＶ，Ａｎｖｅｒｓａ  Ｐ，Ｗａｎｇ  Ｊ，Ｆｉｅｇｅｌ  Ｌ，Ｈｉｎｔｚｅ  ＴＨ．Ａｌｔｅｒｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｅａｒｔ  ｉｎ  ｄｏｇｓ  ｗｉｔｈ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｅｌｅｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｌａｓｍａ  ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．１９９１；８４：２０９１−２１００．
２９．Ｒｏｋｏｓｈ  ＤＧ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ．Ｋｎｏｃｋｏｕｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａ１ａ／ｃ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ：Ｔｈｅ  ａ１ａ／ｃ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ａｒｔｅｒｉｅｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｔｏ  ｍａｉｎｔａｉｎ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．２００２；９９：９４７４−９４７９．
３０．Ｒｏｄｒｉｇｏ  ＭＣ，Ｊｏｈｏ  Ｓ，Ｓｗｉｇａｒｔ  ＰＭ，Ｆｏｓｔｅｒ  Ｅ，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＴＤ，Ｇｒｏｓｓｍａｎ  Ｗ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  Ｐ．Ｔｈｅ  ａｌｐｈａ−１−ｂ  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ａｂｓｔｒａｃｔ）．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２００５；１１２：１２３．
３１．Ａｍｉｎ  ＪＫ，Ｘｉａｏ  Ｌ，Ｐｉｍｅｎｔａｌ  ＤＲ，Ｐａｇａｎｏ  ＰＪ，Ｓｉｎｇｈ  Ｋ，Ｓａｗｙｅｒ  ＤＢ，Ｃｏｌｕｃｃｉ  ＷＳ．Ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｍｅｄｉａｔｅ  ａｌｐｈａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ｉｎ  ａｄｕｌｔ  ｒａｔ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００１；３３：１３１−１３９．
３２．Ｇｕｏ  Ｊ，Ｇｅｒｔｓｂｅｒｇ  Ｚ，Ｏｚｇｅｎ  Ｎ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＳＦ．Ｐ６６ｓｈｃ  ｌｉｎｋｓ  ａｌｐｈａ１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｔｏ  ａ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｏｘｙｇｅｎ  ｓｐｅｃｉｅｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ａｋｔ−ｆｏｘｏ３ａ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅｓ．Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ．２００９；１０４：６６０−６６９
３３．Ｃａｒｄｉｎａｌｅ  Ｄ，Ｃｏｌｏｍｂｏ  Ａ，Ｂａｃｃｈｉａｎｉ  Ｇ，Ｔｅｄｅｓｃｈｉ  Ｉ，Ｍｅｒｏｎｉ  ＣＡ，Ｖｅｇｌｉａ  Ｆ，Ｃｉｖｅｌｌｉ  Ｍ，Ｌａｍａｎｔｉａ  Ｇ，Ｃｏｌｏｍｂｏ  Ｎ，Ｃｕｒｉｇｌｉａｎｏ  Ｇ，Ｆｉｏｒｅｎｔｉｎｉ  Ｃ，Ｃｉｐｏｌｌａ  ＣＭ．Ｅａｒｌｙ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ  ｃａｒｄｉｏｔｏｘｉｃｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１５；１３１：１９８１−１９８８．
３４．Ｒｏｓｃａ  ＭＧ，Ｔａｎｄｌｅｒ  Ｂ，Ｈｏｐｐｅｌ  ＣＬ．Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ  ｉｎ  ｃａｒｄｉａｃ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１３；５５：３１−４１．
３５．Ｊｅｎｓｅｎ  ＢＣ，Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌ  ＴＤ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ．Ａｌｐｈａ−１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔ  ｄｒｕｇｓ  ｔｏ  ｔｒｅａｔ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２０１１；５１：５１８−５２８．
３６．Ｊｅｎｓｅｎ  ＢＣ，Ｓｗｉｇａｒｔ  ＰＭ，Ｄｅ  Ｍａｒｃｏ  Ｔ，Ｈｏｏｐｅｓ  Ｃ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ．｛ａｌｐｈａ｝１−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｎｏｎｆａｉｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆａｉｌｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．Ｃｉｒｃ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．２００９；２：６５４−６６３．
３７．Ｂｒｉｓｔｏｗ  ＭＲ，Ｍｉｎｏｂｅ  Ｗ，Ｒａｓｍｕｓｓｅｎ  Ｒ，Ｈｅｒｓｈｂｅｒｇｅｒ  ＲＥ，Ｈｏｆｆｍａｎ  ＢＢ．Ａｌｐｈａ−１  ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｎｏｎｆａｉｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｆａｉｌｉｎｇ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｒｔ．Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．１９８８；２４７：１０３９−１０４５．
３８．Ｚａｋｉｒ  ＲＭ，Ｆｏｌｅｆａｃｋ  Ａ，Ｓａｒｉｃ  Ｍ，Ｂｅｒｋｏｗｉｔｚ  ＲＬ．Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｍｉｄｏｄｒｉｎｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ．Ｃｏｎｇｅｓｔ  Ｈｅａｒｔ  Ｆａｉｌ．２００９；１５：１０８−１１１．
３９．Ｃｈａｕｌｅｔ  Ｈ，Ｌｉｎ  Ｆ，Ｇｕｏ  Ｊ，Ｏｗｅｎｓ  ＷＡ，Ｍｉｃｈａｌｉｃｅｋ  Ｊ，Ｋｅｓｔｅｖｅｎ  ＳＨ，Ｇｕａｎ  Ｚ，Ｐｒａｌｌ  ＯＷ，Ｍｅａｒｎｓ  ＢＭ，Ｆｅｎｅｌｅｙ  ＭＰ，Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ  ＳＦ，Ｇｒａｈａｍ  ＲＭ．Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃａｒｄｉａｃ  ａｌｐｈａ１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｄｒｉｖｅ  ｒｅｓｕｌｔｓ  ｉｎ  ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｔｒａｃｔｉｌｅ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｒｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍａｔｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅｓ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｄｉｏｌ．２００６；４０：５４０−５５２．
４０．Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ＫＭ，Ｚｈｏｕ  ＸＤ，Ａｍｏｔｈ  ＨＭ，Ｌｙｏｎｓ  ＭＪ，Ｐａｐａｙ  ＲＳ，Ｓｅｎｓ  ＤＡ，Ｐｅｒｅｚ  ＤＭ，Ｄｏｚｅ  ＶＡ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｌｐｈａ１ｂ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｓｈｏｒｔｅｎｓ  ｌｉｆｅｓｐａｎ，ｗｈｉｌｅ  ａｌｐｈａ１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｐｒｏｌｏｎｇｓ  ｌｉｆｅｓｐａｎ  ｉｎ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｃａｎｃｅｒ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ．Ａｇｅ．２０１４；３６：９６７５．
４１．Ｄｏｚｅ  ＶＡ，Ｐａｐａｙ  ＲＳ，Ｇｏｌｄｅｎｓｔｅｉｎ  ＢＬ，Ｇｕｐｔａ  ＭＫ，Ｃｏｌｌｅｔｔｅ  ＫＭ，Ｎｅｌｓｏｎ  ＢＷ，Ｌｙｏｎｓ  ＭＪ，Ｄａｖｉｓ  ＢＡ，Ｌｕｇｅｒ  ＥＪ，Ｗｏｏｄ  ＳＧ，Ｈａｓｅｌｔｏｎ  ＪＲ，Ｓｉｍｐｓｏｎ  ＰＣ，Ｐｅｒｅｚ  ＤＭ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ａｌｐｈａ１ａ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｍｏｏｄ，ａｎｄ  ｌｏｎｇｅｖｉｔｙ．Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１１；８０：７４７−７５８．
【０２３２】
本明細書に記載される実施例及び実施形態は例示目的のためだけにすぎず、それらを考慮した様々な修正または変更が当業者に示唆されることになり、本出願の趣旨及び範囲内ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであると理解される。本明細書で引用された全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2019506459.tif 000016
【図１−２】
2019506459.tif 000017
【図２Ａ】
2019506459.tif 000018
【図２Ｂ】
2019506459.tif 000019
【図３−１】
2019506459.tif 000020
【図３−２】
2019506459.tif 000021
【図４−１】
2019506459.tif 000022
【図４−２】
2019506459.tif 000023
【図５Ａ】
2019506459.tif 000024
【図５Ｂ】
2019506459.tif 000025
【図６Ａ】
2019506459.tif 000026
【図６Ｂ】
2019506459.tif 000027
【図６Ｃ】
2019506459.tif 000028
【図７】
2019506459.tif 000029
【図８】
2019506459.tif 000030
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月25日(2018.10.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
心筋症の処置または予防を必要とする患者の心筋症を処置または予防するための、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記心筋症が、アントラサイクリン投与、高血圧、心臓弁膜症、心筋虚血、心筋梗塞、心筋炎症、心不全、肺高血圧症、気絶心筋、冬眠心筋、心臓手術、遺伝子変異、心臓タンパク質の遺伝子変化、または冠動脈インターベンションと関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記心筋症が、アントラサイクリン投与と関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アドリアマイシン、またはバルルビシンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記アントラサイクリンと共投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記アントラサイクリンの投与前に投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記アントラサイクリンの投与後に投与される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
心筋症を予防するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者の血圧が、前記処置の結果として増加しない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者の血圧が、前記処置の結果として５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１ｍｍＨｇ以下の量で増加する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記血圧が収縮期血圧である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記有効量が、０．００１〜１０００、０．１〜１００、１〜５０、または５〜２５マイクログラム／キログラム患者体重である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記有効量が、２０マイクログラム／キログラム患者体重である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記有効量が、１日に前記患者に投与される総量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記投与が、非経口、静脈内、動脈内、頬側、舌下、口腔、経口、経皮、または経鼻のものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
心細胞ミトコンドリア機能不全を処置または予防するための、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１７】
心細胞死を処置または予防するための、有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記心細胞死がアポトーシスである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記心細胞死がネクローシスである、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
心不全の処置または予防を必要とする患者の心不全を処置または予防するための、治療有効量または予防有効量のダブザルグロン、またはその類似体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2019506459.tif 000031