(57)【要約】  本発明は、投与製剤の製造方法；前記方法によって得られる、表面反応炭酸カルシウムからなる顆粒並びにタブレット及び／又はカプセル；そのような方法における表面反応炭酸カルシウムの使用；前記顆粒を含む投与製剤；医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品における前記顆粒、又は前記タブレット及び／又はカプセル、又は前記投与製剤の使用；並びに前記顆粒、又は前記タブレット及び／又はカプセル、又は前記投与製剤を含む、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品；に関する。
2019522053.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、表面反応炭酸カルシウムを含む顆粒の製造方法：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【請求項２】
前記天然粉砕炭酸カルシウムが、大理石、白亜、ドロマイト、石灰岩、及びこれらの混合物を含む群から選択される鉱物を含む炭酸カルシウムから選択されるか；又は前記沈降炭酸カルシウムが、アラゴナイトの、バテライトの若しくはカルサイトの鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウム、及びこれらの混合物を含む群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記表面反応炭酸カルシウムは、
（ａ）窒素を使用したＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法で測定して、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇの、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇの、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇの、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇの、いっそう好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する；かつ／又は
（ｂ）１μｍ〜５０μｍの、好ましくは１μｍ〜４５μｍの、より好ましくは２μｍ〜３０μｍの、さらにより好ましくは３μｍ〜１５μｍの、最も好ましくは４μｍ〜１２μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含む；かつ／又は
（ｃ）水銀圧入式ポロシメーターでの測定結果から計算して、０．１５ｃｍ３／ｇ〜１．３５ｃｍ３／ｇの、好ましくは０．３０ｃｍ３／ｇ〜１．３０ｃｍ３／ｇの、最も好ましくは０．４０ｃｍ３／ｇ〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する；
請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ローラー圧縮機による圧縮工程（ｂ）は、１〜２８ｋＮ／ｃｍの範囲の、より好ましくは１〜２０ｋＮ／ｃｍの範囲の、最も好ましくは２〜１０ｋＮ／ｃｍの範囲のローラー圧密圧力で行われる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｃ）の顆粒を、少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかける工程（ｄ）をさらに含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
ふるいにかける工程（ｄ）は、二つ又は二つを超える、異なるメッシュサイズのふるいに、好ましくは、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズのふるいにかけることによって行われる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｃ）で得られた顆粒及び／又は行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒を、少なくとも一つの配合助剤と混合する工程（ｅ１）をさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも一つの配合助剤が、崩壊剤、好ましくは、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコレート、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースとその結晶多形、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、又はこれらの混合物を含む群から選択される崩壊剤；潤滑剤、特に、内部潤滑剤及び／又は外部潤滑剤；衝撃改質剤；可塑剤；ワックス；安定剤；顔料；着色剤；着香剤；矯味剤；香味剤；甘味料；食感改良剤；希釈剤；フィルム形成剤；接着剤；緩衝剤；吸着剤；臭気マスキング剤；及びこれらの混合物を含む群から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持する工程（ｅ２）をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が、香料、香味料、ハーブ抽出物、果実抽出物、栄養物、微量ミネラル、忌避剤、食品、化粧品、難燃剤、酵素、高分子、殺虫剤、肥料、保存剤、酸化防止剤、反応性化学品、合成起源の、半合成起源の若しくは天然起源の薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体、及びこれらの混合物を含む群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が液体の形態であり、好ましくは、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が溶媒中に提供され、好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−オクタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、植物油及びその誘導体、動物油及びその誘導体、溶融脂肪及びワックス、並びにこれらの混合物を含む群から選択され、より好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール及び／又はアセトンである、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
担持工程（ｅ２）は、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、噴霧又は滴下すること、並びに流動床乾燥機／造粒機、プラウシェアミキサー、垂直又は水平混合器、高せん断又は低せん断混合器、及び高速ブレンダーを含む群から選択される装置中で混合することによって行われる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｅ２）で得られた担持された顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ２）で得られた担持された顆粒をカプセルに充填する、最終工程（ｆ）をさらに含む、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
任意に、請求項８で規定した少なくとも一つの配合助剤と混合され、かつ／又は請求項１０で規定した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、請求項１〜３のいずれか一項に定義した表面反応炭酸カルシウムからなる顆粒。
【請求項１５】
請求項１３に記載の方法により得られるタブレット及び／又はカプセル。
【請求項１６】
請求項１４に記載の顆粒を含む、投与製剤、好ましくはタブレット、ミニタブレット又はカプセル。
【請求項１７】
医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品における、請求項１４に記載の顆粒、又は請求項１５に記載のタブレット及び／又はカプセル、又は請求項１６に記載の投与製剤の使用。
【請求項１８】
請求項１４に記載の顆粒、又は請求項１５に記載のタブレット及び／又はカプセル、又は請求項１６に記載の投与製剤を含む、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法における、請求項１〜３のいずれか一項に定義した表面反応炭酸カルシウムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、投与製剤の製造方法；前記方法によって得られる、表面反応炭酸カルシウムからなる顆粒（細粒）並びにタブレット及び／又はカプセル；そのような方法における表面反応炭酸カルシウムの使用；前記顆粒を含む投与製剤；医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品における前記顆粒、又は前記タブレット及び／又はカプセル、又は前記投与製剤の使用；並びに前記顆粒、又は前記タブレット及び／又はカプセル、又は前記投与製剤を含む、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品；に関する。
【背景技術】
【０００２】
表面反応炭酸カルシウム粉末は、その高い多孔性と活性／不活性剤の高い担持容量（充填容量）のために、非常に幅広い用途において担体として使用することができる。したがって、表面反応炭酸カルシウムは、投与製剤の製造にますます重要なものとなりつつある。最終的な用途に応じて、そのような投与製剤のための担体材料又はマトリックスは、まず、必要な活性成分又は不活性前駆体材料と混合する必要があり、そして、投与製剤を製造することができるように、混合可能な配合助剤を見つける必要がある。かかる投与製剤は、主に粉末のものから製造される。しかしながら、そうした粉末は、自由に流動せず、低い嵩密度を有し、かつ多過ぎる粉塵を生じる、といった問題をしばしば引き起こす。したがって、表面反応炭酸カルシウムを含有する圧縮された材料の形態である投与製剤を製造し、かつ上述した不都合を回避するための方法が開発されてきた。
【０００３】
例えば、公開前の出願である欧州特許出願第１５１６０１９４．５号は、分散性の投与製剤の製造方法に言及しており、この方法は以下の工程を含む：ａ）水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数の酸との反応生成物である機能性炭酸カルシウム含有材料を提供すること、ここで、前記二酸化炭素は、前記酸での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；ｂ）少なくとも一つの崩壊剤を提供すること；ｃ）任意に、少なくとも一つのさらなる配合助剤を提供すること；ｄ）工程ａ）の機能性炭酸カルシウム含有材料、工程ｂ）の少なくとも一つの崩壊剤、及び任意に工程ｃ）の少なくとも一つのさらなる配合助剤を混合すること；ｅ）工程ｄ）で得られた混合物を、２〜２０ｂａｒの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、リボンの形態物にすること；ｆ）工程ｅ）のリボンを粉砕して顆粒にすること；及びｇ）工程ｆ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズのふるいにかけること。
【０００４】
公開前の出願である欧州特許出願第１４１９９０３７．４号は、薬剤送達システムの製造方法に言及しており、この方法は以下の工程を含む：ａ）水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数の酸との反応生成物である表面反応炭酸カルシウムを提供すること、ここで、前記二酸化炭素は前記酸での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；ｂ）少なくとも一つの薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体を提供すること；ｃ）少なくとも一つの配合助剤を提供すること；ｄ）工程ａ）の表面反応炭酸カルシウム、工程ｂ）の少なくとも一つの薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体、及び工程ｃ）の少なくとも一つの配合助剤を混合すること；ｅ）工程ｄ）で得られた混合物を、４〜２０ｂａｒの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮すること；及びｆ）薬剤送達システムを得るために、工程ｅ）で得られたローラー圧縮された混合物を圧縮すること。
【０００５】
公開前の出願である欧州特許出願第１５１９７３９５．５号は、表面反応炭酸カルシウムを含有する顆粒を製造する方法に言及しており、この方法は以下の工程を特徴とする：ａ）水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物である表面反応炭酸カルシウムを提供すること、ここで、前記二酸化炭素は前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；ｂ）液体の形態で１又は複数の活性成分を提供すること；ｃ）液体の形態の１又は複数の活性成分に、表面反応炭酸カルシウムを飽和させること；ｄ）１又は複数の結合剤を提供すること；及びｅ）攪拌装置中で攪拌下に、工程ｃ）で得られた飽和の表面反応炭酸カルシウムを、工程ｄ）の１又は複数の結合剤と混合すること。
【０００６】
しかしながら、上記の文献に記載されている方法では、表面反応炭酸カルシウム粉末のみならず使用される活性剤にも混合可能なものであることが必要であって、さらには、所望の最終用途に適していなければならないもの（例えば、ヒト及び／又は動物による摂取のために承認されるものでなければならないもの）である、結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤を圧縮時に使用することが要求されている。
【０００７】
したがって、既存の投与製剤と同じ性能又はより良い性能を提供するとともに、特に結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤無しで圧縮される投与製剤を製造することを可能にする、投与製剤とその製造のための方法に対する継続的な必要性が存在する。さらに、粉末にされたときと比較して、改良された流動性と改良されたゆるみ嵩密度及びタップ嵩密度とを有し、粉塵が著しく少ないか又は粉塵がほとんど生じず、したがって、さらなる加工に使用し易いものであり得る投与製剤を製造できる方法が望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
したがって、本発明の目的は、投与製剤を製造する方法を提供することである。もう一つの目的は、投与製剤を製造するための高い効率を有する圧縮方法を提供することである。さらなる目的は、結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤が無くても圧縮される投与製剤を製造する方法を提供することである。もう一つの目的は、粉末にされたときと比較して、改良された流動性と改良されたゆるみ嵩密度及びタップ嵩密度とを有し、粉塵が著しく少ないか又は粉塵がほとんど生じず、したがって、さらなる加工に使用し易いものであり得る投与製剤を製造する方法を提供することである。
【０００９】
上述した問題点及びその他の問題点の１又は複数は、独立請求項としてここに記載されている主題によって解消される。本発明の有利な実施形態は、対応する従属請求項に定義されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の第一の態様は、投与製剤の製造方法に関する。この方法は以下の工程を含む：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【００１１】
本発明の別の態様によれば、ここに定義されている表面反応炭酸カルシウムが提供され、この表面反応炭酸カルシウムは、任意に、ここで定義されている少なくとも一つの配合助剤と混合され、かつ／又はここで定義されている少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持（装填）される。本発明のさらなる態様によれば、ここに定義されている方法によって得られるタブレット及び／又はカプセルが提供される。
【００１２】
本発明のさらなる態様によれば、ここに定義されている顆粒を含む投与製剤、好ましくはタブレット、ミニタブレット又はカプセルが提供される。
【００１３】
本発明のさらに別の態様によれば、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品における、ここに定義されている顆粒、又はここに定義されているタブレット及び／又はカプセル、又はここに定義されている投与製剤の使用が提供される。
【００１４】
本発明のさらなる態様によれば、ここに定義されている顆粒、又はここに定義されているタブレット及び／又はカプセル、又はここに定義されている投与製剤を含む、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品及びパーソナルケア製品が提供される。
【００１５】
本発明の別の態様によれば、ここに定義されている方法における表面反応炭酸カルシウムの使用が提供される。
【００１６】
本発明の方法のある一つの実施形態によれば、前記天然粉砕炭酸カルシウムは、大理石、白亜、ドロマイト、石灰岩、及びこれらの混合物を含む群から選択される鉱物（無機物）を含む炭酸カルシウムから選択されるか；又は前記の沈降炭酸カルシウムは、アラゴナイトの、バテライトの若しくはカルサイトの鉱物結晶形を有する沈降炭酸カルシウム、及びこれらの混合物を含む群から選択される。
【００１７】
本発明の方法のまた別の実施形態によれば、前記表面反応炭酸カルシウムは、
（ａ）窒素を使用したＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法で測定して、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇの、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇの、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇの、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇの、いっそう好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有し；かつ／又は
（ｂ）１μｍ〜５０μｍの、好ましくは１μｍ〜４５μｍの、より好ましくは２μｍ〜３０μｍの、さらにより好ましくは３μｍ〜１５μｍの、最も好ましくは４μｍ〜１２μｍの体積メジアン粒径ｄ５０を有する粒子を含み；かつ／又は
（ｃ）水銀圧入式ポロシメーターでの測定結果から計算して、０．１５ｃｍ３／ｇ〜１．３５ｃｍ３／ｇの、好ましくは０．３０ｃｍ３／ｇ〜１．３０ｃｍ３／ｇの、最も好ましくは０．４０ｃｍ３／ｇ〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲内の粒子内侵入比細孔容積を有する。
【００１８】
本発明の方法のさらに別の実施形態によれば、工程（ｂ）のローラー圧縮機による圧縮は、１〜２８ｋＮ／ｃｍの範囲の、より好ましくは１〜２０ｋＮ／ｃｍの範囲の、最も好ましくは２〜１０ｋＮ／ｃｍの範囲のローラー圧密圧力で行われる。
【００１９】
本発明の方法のある一つの実施形態によれば、この方法は、工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズのふるいにかける工程（ｄ）をさらに含む。
【００２０】
本発明の方法の別の実施形態によれば、ふるいにかける工程（ｄ）が、二つ又は二つを超える、異なるメッシュサイズのふるいに、好ましくは、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズのふるいにかけることによって行われる。
【００２１】
本発明の方法のまた別の実施形態によれば、この方法は、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物を、又は工程（ｃ）で得られた顆粒及び／又は行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒を、少なくとも一つの配合助剤と混合する工程（ｅ１）をさらに含む。
【００２２】
本発明の方法のある一つの実施形態によれば、前記少なくとも一つの配合助剤は、崩壊剤、好ましくは、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコレート、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースとその結晶多形、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、又はこれらの混合物を含む群から選択される崩壊剤；潤滑剤、特に、内部潤滑剤及び／又は外部潤滑剤；衝撃改質剤；可塑剤；ワックス；安定剤；顔料；着色剤；着香剤；矯味剤；香味剤；甘味料；食感改良剤；希釈剤；フィルム形成剤；接着剤；緩衝剤；吸着剤；臭気マスキング剤；及びこれらの混合物を含む群から選択される。
【００２３】
本発明の方法の別の実施形態によれば、この方法は、担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持する工程（ｅ２）をさらに含む。
【００２４】
本発明の方法のまた別の実施形態によれば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が、香料、香味料、ハーブ抽出物、果実抽出物、栄養物、微量ミネラル、忌避剤、食品、化粧品、難燃剤、酵素、高分子（巨大分子）、殺虫剤、肥料、保存剤、酸化防止剤、反応性化学品、合成起源の、半合成起源の若しくは天然起源の薬学的活性剤又は薬学的不活性前駆体、及びこれらの混合物を含む群から選択される。
【００２５】
本発明の方法のある一つの実施形態によれば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は液体の形態であり、好ましくは、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が溶媒中に提供され、好ましくは、前記溶媒は、水、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−オクタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、植物油及びその誘導体、動物油及びその誘導体、溶融脂肪及びワックス、並びにこれらの混合物を含む群から選択され、より好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール及び／又はアセトンである。
【００２６】
本発明の方法の別の実施形態によれば、担持工程（ｅ２）は、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、噴霧又は滴下すること、並びに流動床乾燥機／造粒機、プラウシェアミキサー、垂直又は水平混合器、高せん断又は低せん断混合器、及び高速ブレンダーを含む群から選択される装置中で混合することによって行われる。
【００２７】
本発明の方法のまた別の実施形態によれば、この方法は、工程（ｅ２）で得られた担持された顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ２）で得られた担持された顆粒をカプセルに充填する最終工程（ｆ）をさらに含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図２】図２は、１０重量％のオイゲノールを担持した表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図３】図３は、２５重量％のオイゲノールを担持した表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図４】図４は、４０重量％のオイゲノールを担持した表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図５】図５は、１０重量％のイブプロフェンを担持した表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図６】図６は、４０重量％のイブプロフェンを担持した表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
【図７】図７は、安息角βの計算方法を示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の目的のために、以下に記載する用語は以下に説明する意味を有するものと理解される。
【００３０】
本発明の目的のために、「酸」とは、ブレンステッド−ローリーの酸として定義されるものであり、すなわち、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体である。「酸性塩」とは、電気的に陽性の元素によって部分的に中和されたＨ３Ｏ＋イオン供給体、例えば水素含有塩として定義される。「塩」とは、アニオンとカチオンから形成された電気的に中性のイオン化合物として定義される。「部分結晶性塩」とは、Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析において実質的に離散的な回折像を示す塩として定義される。
【００３１】
本発明にしたがって、ｐＫａとは、所与の酸中の所与のイオン化可能な水素に関連した酸解離定数を表す記号であり、所与の温度で水中での平衡状態で、この酸からのこの水素の解離の本来の度合いを示すものである。こうしたｐＫａ値は、Ｄ．Ｃ．ハリスによる「定量化学分析：第３版」、１９９１年、Ｗ．Ｈ．フリーマン社（米国）、ＩＳＢＮ  ０−７１６７−２１７０−８のような参照用教科書に見出すことができる。
【００３２】
「表面反応炭酸カルシウム」は、炭酸カルシウムと、好ましくは、前記炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面から延びた、水不溶性で少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩とを含む材料である。前記の少なくとも部分的に結晶性の非炭酸カルシウム塩を形成するカルシウムイオンは、表面反応炭酸カルシウムの中核部を形成するのにも役立つ出発物質である炭酸カルシウム材料に大部分が由来する。そのような塩は、ＯＨ−アニオン及び／又は結晶水を含んでいてもよい。
【００３３】
本発明の意義において、「水不溶性」の材料とは、脱イオン水と混合され、０．２μｍの細孔径を有するフィルターを使用し２０℃でろ過して液体であるろ液を回収したときに、前記の液体であるろ液１００ｇを９５〜１００℃で蒸発させた後に回収される固体材料が、０．１ｇ未満又は０．１ｇ（０．１ｇ以下）である材料として定義される。「水溶性」の材料は、前記の液体であるろ液１００ｇを９５〜１００℃で蒸発させた後に回収される固体材料が、０．１ｇを超えるような回収をもたらす材料として定義される。
【００３４】
本発明の意味するところにおいて、炭酸カルシウムの「比表面積（ＳＳＡ）」は、その炭酸カルシウムの質量で割った、当該炭酸カルシウムの表面積として定義される。ここで使用される比表面積は、ＢＥＴ等温線（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）を用いた窒素ガス吸着によって測定され、ｍ２／ｇの単位で規定される。
【００３５】
「少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体」との用語は、配合助剤とは異なるものと解され、すなわち、この少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、結合剤（バインダー）、崩壊剤、潤滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、着香剤、矯味剤、香味剤、食感改良剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤、及びこれらの混合物を含むものでなければ、これらの物質自体であることもない。
【００３６】
本発明の意味するところにおいて、「圧縮」との用語は、体積及び／又は密度の減少並びに加圧下で得られる顆粒の硬度の向上を意味する。
【００３７】
本明細書及び特許請求の範囲において「含む（又は含有する；ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」との用語が使用される場合、それは他の要素を排除するものではない。本発明の目的のために、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語は、上記の「含む（又は含有する；ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下に、あるグループが少なくともある一定の数の実施形態を含むように定義される場合、これはまた、好ましくはこれらの実施形態のみからなるグループを開示するものとしても理解される。
【００３８】
単数名詞に言及するときに不定冠詞又は定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」又は「ｔｈｅ」が使用される場合、何か他の事柄が明確に述べられていない限り、これはその名詞の複数形を含む。
【００３９】
「得ることができる」又は「定義できる」及び「得られた（得られる）」又は「定義された（定義される）」といった用語は互換的に使用される。これは、例えば、文脈が明確に違ったように指示しない限り、「得られた（得られる）」との用語は、例えばある実施形態が、例えば「得られた（得られる）」という用語に続く工程の順番によって得られなければならないということを示すことを意味するものではないが、そのような限定された理解は、好ましい実施形態として、「得られた（得られる）」又は「定義された（定義される）」との用語に常に含まれる、ということを意味する。
【００４０】
本発明によれば、投与製剤は、結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤の不存在下で表面反応炭酸カルシウムを圧縮することによって製造することができる。圧縮された表面反応炭酸カルシウムには、それから、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持される。さらに、製造された投与製剤は、粉末として作製されたときに比較して、改良された流動性と改良されたゆるみ嵩密度及びタップ嵩密度とを有し、粉塵が著しく少ないか又は粉塵がほとんど生じず、したがって、さらなる加工に使用し易いものであり得る。加えて、本発明の方法は、投与製剤を効率的に圧縮する可能性をも提供するものである。
【００４１】
以下に、本発明を、特に、投与製剤を製造するための方法について上述した工程を、さらに詳細に説明する。
【００４２】
方法工程（ａ）
本発明の方法における工程（ａ）では、表面反応炭酸カルシウムが提供される。
【００４３】
表面反応炭酸カルシウムは、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場（ｉｎ−ｓｉｔｕ）で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される。
【００４４】
本発明の文脈におけるＨ３Ｏ＋イオン供与体は、ブレンステッド酸及び／又は酸性塩である。
【００４５】
「酸性塩」とは、電気的に陽性の元素によって部分的に中和されたＨ３Ｏ＋イオン供給体、例えば水素含有塩として定義される。「塩」とは、アニオンとカチオンから形成された電気的に中性のイオン化合物として定義される。「部分結晶性塩」とは、Ｘ線回折（ＸＲＤ）分析において実質的に離散的な回折像を示す塩として定義される。
【００４６】
本発明の好ましい実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる：
（ａ）天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を準備すること、
（ｂ）２０℃でｐＫａ値が０若しくは０未満（０以下）又は２０℃でｐＫａ値が０〜２．５である少なくとも一つの酸を工程（ａ）の懸濁液に加えること、及び
（ｃ）工程（ｂ）の前、工程（ｂ）の間又は工程（ｂ）の後で、工程（ａ）の懸濁液を二酸化炭素で処理すること。
別の実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、以下の工程を含むプロセスによって得られる：
（Ａ）天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの懸濁液を準備すること、
（Ｂ）少なくとも一つの水溶性の酸を準備すること、
（Ｃ）ＣＯ２ガスを準備すること、
（Ｄ）工程（Ａ）の天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、工程（Ｂ）の少なくとも一つの酸及び工程（Ｃ）のＣＯ２と接触させること、
ここで、上記プロセスは、以下の（ｉ）と（ｉｉ）を特徴とする：
（ｉ）工程（Ｂ）の少なくとも一つの酸は、その最初に利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で２．５より大きくかつ７未満又は７（７以下）であるｐＫａを有し、対応するアニオンは、水溶性のカルシウム塩を形成することができるこの最初に利用可能な水素が失われるときに形成される；及び
（ｉｉ）少なくとも一つの酸と天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムとの接触に続いて、水素含有塩が前記の最初に利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で７より大きいｐＫａを有し、その塩のアニオンが水溶性のカルシウム塩を形成することができる場合には、少なくとも一つの水溶性塩がさらに供給される。
【００４７】
「天然粉砕炭酸カルシウム（ＧＣＣ）」（又は「天然炭酸カルシウム」ともいう）は、好ましくは、大理石、白亜、ドロマイト、石灰岩、及びこれらの混合物を含む群から選択される鉱物（無機物）を含む炭酸カルシウムから選択される。天然粉砕炭酸カルシウムは、炭酸マグネシウム、アルミノケイ酸塩等のような天然に存在する成分をさらに含むことができる。
【００４８】
一般的に、天然粉砕炭酸カルシウムの粉砕は乾式又は湿式の粉砕工程とすることができ、例えば、二次的物体による衝撃の結果として大部分の粉砕が生じるような条件下で、任意の慣用的な粉砕装置、すなわち、下記の１又は複数の装置を用いて実施することができる：ボールミル、ロッドミル、振動ミル、ロール粉砕機、遠心衝撃式ミル、垂直ビードミル、摩擦粉砕機、ピンミル、ハンマーミル、粉砕機、シュレッダー、デ・クランパー、ナイフカッター、又は当業者に既知であるそのようなその他の装置。炭酸カルシウム含有鉱物材料が、湿った粉砕炭酸カルシウム含有鉱物材料を含む場合、粉砕工程は自生の粉砕が起こるような条件下で、及び／又は水平ボール粉砕によって、及び／又は当業者に既知の他のそのようなプロセスによって行うことができる。こうして得られた、湿式処理された天然粉砕炭酸カルシウム含有鉱物材料は、周知の方法、例えば、凝集、ろ過又は乾燥前の強制的な蒸発によって洗浄され、脱水される。（必要であれば）続く乾燥工程は、噴霧乾燥のような単一の工程で行うか又は少なくとも二つの工程で行うことができる。このような鉱物材料は、不純物を除去するために選鉱工程（例えば、浮遊選鉱、漂白又は磁気分離工程）を経ることも一般的である。
【００４９】
本発明の意味するところにおける「沈降炭酸カルシウム（ＰＣＣ）」は、水性環境での二酸化炭素と水酸化カルシウムの反応後の沈殿によって、又は溶液からのカルシウムイオン及び炭酸イオンの沈殿、例えばＣａＣｌ２及びＮａ２ＣＯ３の沈殿によって、通常得られる合成材料である。ＰＣＣを製造するさらなる可能な方法は、石灰ソーダ法又はＰＣＣがアンモニア製造の副生成物となるソルベー法である。沈降炭酸カルシウムには、三つの主要な結晶形態、すなわち、カルサイト、アラゴナイト及びバテライトが存在し、これらの結晶形のそれぞれについて多くの異なる多形体（晶癖）がある。カルサイトは三方晶系構造を有しており、偏三角面体（Ｓ−ＰＣＣ）、菱面体晶（Ｒ−ＰＣＣ）、六方晶系角柱、卓面体、コロイド状（Ｃ−ＰＣＣ）、立方晶系、及び角柱体（Ｐ−ＰＣＣ）のような典型的な晶癖を有する。アラゴナイトは、双晶の六方晶系である角柱状結晶の典型的な晶癖を有する斜方晶系構造のみならず、薄く細長い角柱状、湾曲したブレード状のもの、急勾配のピラミッド形のもの、チゼル状（のみ状）結晶、分岐したツリー及びサンゴ状又は虫のような形状といった多様な分類の構造を有する。バテライトは六方晶系に属する。得られたＰＣＣスラリーは、機械的に脱水して乾燥させることができる。
【００５０】
本発明のある一つの実施形態によれば、沈降炭酸カルシウムは、好ましくはアラゴナイトの、バテライトの若しくはカルサイトの鉱物結晶形又はそれらの混合物を含む沈降炭酸カルシウムである。
【００５１】
沈降炭酸カルシウムは、二酸化炭素及び少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供与体での処理の前に、上述した天然炭酸カルシウムの粉砕に使用されるのと同じ手段で粉砕することができる。
【００５２】
本発明のある一つの実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．０５〜１０．０μｍ、好ましくは０．２〜５．０μｍ、より好ましくは０．４〜３．０μｍ、最も好ましくは０．６〜１．２μｍ、特には０．７μｍの重量メジアン粒径ｄ５０を有する粒子の形態である。本発明のさらなる実施形態によれば、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、０．１５〜５５μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、より好ましくは２〜２５μｍ、最も好ましくは３〜１５μｍ、特には４μｍのトップカット粒径ｄ９８を有する粒子の形態である。
【００５３】
天然粉砕炭酸カルシウム及び／又は沈降炭酸カルシウムは、乾燥状態で又は水中に懸濁して使用することができる。好ましくは、対応するスラリーは、スラリーの重量に基づいて、１重量％〜９０重量％、より好ましくは３重量％〜６０重量％、さらにより好ましくは５重量％〜４０重量％、及び最も好ましくは１０重量％〜２５重量％の範囲内の天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの含有率を有する。
【００５４】
表面反応炭酸カルシウムの調製に使用される１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供給体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する、任意の強酸、中程度の強酸若しくは弱酸又はそれらの混合物である。本発明によれば、この少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、調製条件下でＨ３Ｏ＋イオンを生成する酸性塩とすることもできる。
【００５５】
ある一つの実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、２０℃で０又は０未満（０以下）のｐＫａを有する強酸である。
【００５６】
別の実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、２０℃で０〜２．５のｐＫａ値を有する中程度の強酸である。２０℃でのｐＫａが０又は０未満（０以下）である場合は、この酸は、好ましくは、硫酸、塩酸又はそれらの混合物から選択される。２０℃でのｐＫａが０〜２．５である場合は、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体は、好ましくは、Ｈ２ＳＯ３、Ｈ３ＰＯ４、シュウ酸、又はそれらの混合物から選択される。少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、酸性塩、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＳＯ４−若しくはＨ２ＰＯ４−、又はＬｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−とすることもできる。少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体はまた、１又は複数の酸及び１又は複数の酸性塩の混合物であってもよい。
【００５７】
さらに別の実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、２０℃で測定したときに、最初に利用可能な水素のイオン化に関連して、２．５より大きくかつ７未満又は７（７以下）のｐＫａ値を有し、かつ水溶性カルシウム塩を形成することができる対応するアニオンを有する弱酸である。続いて、水素含有塩がその最初に利用可能な水素のイオン化に関連して、２０℃で測定したときに７より大きいｐＫａを有し、その塩のアニオンが水溶性のカルシウム塩を形成することができる場合に、少なくとも一つの水溶性塩がさらに供給される。好ましい実施形態によれば、弱酸は、２０℃で２．５を超えて５までのｐＫａ値を有し、より好ましくは、弱酸は、酢酸、ギ酸、プロパン酸、及びこれらの混合物からなる群から選択される。前記水溶性塩の例示的なカチオンは、カリウム、ナトリウム、リチウム、及びそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましい実施形態では前記カチオンはナトリウム又はカリウムである。前記水溶性塩の例示的なアニオンは、リン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、シュウ酸アニオン、ケイ酸アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。より好ましい実施形態において、前記アニオンはリン酸アニオン、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。最も好ましい実施形態において、前記アニオンは、リン酸二水素アニオン、リン酸一水素アニオン、それらの混合物及びそれらの水和物からなる群から選択される。水溶性塩の添加は、滴下することで行うこともできるし、又は一工程で行うこともできる。滴下による添加の場合には、かかる添加は、好ましくは１０分以内の時間で行われる。一工程で前記塩を添加することがより好ましい。
【００５８】
本発明のある一つの実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、クエン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、及びそれらの混合物からなる群から選択される。好ましくは、前記少なくとも１つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸；Ｌｉ＋、Ｎａ＋又はＫ＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨ２ＰＯ４−；Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋のような対応するカチオンで少なくとも部分的に中和されたＨＰＯ４２−；及びそれらの混合物からなる群から選択され、より好ましくは、前記少なくとも一つの酸は、塩酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、シュウ酸、又はまたはそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくは、前記少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体はリン酸である。
【００５９】
少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、濃縮された溶液として又はより希釈された溶液として懸濁液に添加することができる。好ましくは、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムに対するＨ３Ｏ＋イオン供給体のモル比は、０．０１〜４、より好ましくは０．０２〜２、さらにより好ましくは０．０５〜１、最も好ましくは０．１〜０．５８である。
【００６０】
代替として、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを懸濁させる前に、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体を水に添加することも可能である。
【００６１】
次の段階では、前記天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムは、二酸化炭素で処理される。天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムのＨ３Ｏ＋イオン供給体による処理に、硫酸又は塩酸のような強酸が使用される場合は、二酸化炭素は自動的に形成される。代替として又は追加的に、二酸化炭素は外部供給源から供給することができる。
【００６２】
Ｈ３Ｏ＋イオン供給体による処理及び二酸化炭素による処理は同時に行うことができ、これは強酸又は中程度の強酸が使用される場合である。例えば、２０℃で０〜２．５の範囲のｐＫａを有する中程度の強酸を用いて、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体による処理を最初に行うこともでき、ここでは二酸化炭素はその場で形成され、したがって、二酸化炭素による処理は、自動的にＨ３Ｏ＋イオン供給体による処理と同時に行われることとなり、続いて、外部供給源から供給される二酸化炭素を用いた追加の処理を行うことができる。
【００６３】
好ましくは、懸濁液中の二酸化炭素ガスの濃度は、体積換算で、（懸濁液の体積）：（ＣＯ２ガスの体積）の比が、１：０．０５から１：２０、さらにより好ましくは１：０．０５から１：５であるような濃度である。
【００６４】
好ましい実施形態では、Ｈ３Ｏ＋イオン供給体による処理工程及び／又は二酸化炭素による処理工程は、少なくとも一回、より好ましくは数回繰り返される。ある一つの実施形態によれば、少なくとも一つのＨ３Ｏ＋イオン供給体は、少なくとも約５分、好ましくは少なくとも約１０分、典型的には約１０分〜約２０分、より好ましくは約３０分、さらにより好ましくは約４５分、及び時には約１時間又は１時間を超える時間にわたって添加される。
【００６５】
Ｈ３Ｏ＋イオン供給体による処理及び二酸化炭素による処理の後で、２０℃で測定される水性懸濁液のｐＨは、当然ながら、６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きい値に到達し、それによって、６．０より大きい、好ましくは６．５より大きい、より好ましくは７．０より大きい、さらにより好ましくは７．５より大きいｐＨを有する水性懸濁液として、表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムが調製される。
【００６６】
表面反応天然粉砕炭酸カルシウムの調製について、さらに詳細には、国際公開第００／３９２２２  Ａ１号、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号、国際公開第２００５／１２１２５７  Ａ２号、国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０８  Ａ１号公報、欧州特許出願公開第２  ２６４  １０９  Ａ１号公報、及び米国特許出願公開第２００４／００２０４１０  Ａ１号公報に開示されており、これらの文献の内容は本願に援用される。
【００６７】
同様に、表面反応沈降炭酸カルシウムが得られる。国際公開第２００９／０７４４９２  Ａ１号から詳細に理解されるように、表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムを、Ｈ３Ｏ＋イオン及び水性媒体中で可溶化されて水不溶性カルシウム塩を形成することができるアニオンと、水性媒体中で接触させて、表面反応沈降炭酸カルシウムのスラリーを形成することによって得られ、ここで、前記表面反応沈降炭酸カルシウムは、沈降炭酸カルシウムの少なくとも一部の表面上に形成された前記アニオンの、不溶性で少なくとも部分的に結晶性のカルシウム塩を含む。
【００６８】
前記の可溶化されたカルシウムイオンは、Ｈ３Ｏ＋イオンによる沈降炭酸カルシウムの溶解時に自然に生成された可溶化されたカルシウムイオンに対して過剰な可溶化されたカルシウムイオンに相当し、ここで、前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、もっぱらアニオンに対する対イオンの形態で、すなわち、酸又は非カルシウム酸性塩の形態のアニオンの添加を介して、任意のさらなるカルシウムイオン又はカルシウムイオン発生源の不存在下で提供される。
【００６９】
前記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンは、好ましくは可溶性の中性又は酸性カルシウム塩の添加によって、あるいは可溶性の中性又は酸性カルシウム塩をその場で生成する酸又は中性若しくは酸性の非カルシウム塩の添加によって提供される。
【００７０】
前記Ｈ３Ｏ＋イオンは、酸又は前記アニオンの酸性塩の添加によって、あるいは前記の過剰な可溶化されたカルシウムイオンの全部又は一部を同時に提供するのに役立つ酸又は酸性塩の添加によって提供することができる。
【００７１】
表面反応天然粉砕炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製のさらに好ましい実施形態は、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを、ケイ酸塩、シリカ、水酸化アルミニウム、例えばアルミン酸ナトリウム又はアルミン酸カリウムのようなアルカリ土類金属のアルミン酸塩、酸化マグネシウム、又はそれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一つの化合物の存在下で、前記酸及び／又は前記二酸化炭素と反応させることである。好ましくは、前記少なくとも一つのケイ酸塩は、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、又はアルカリ土類金属のケイ酸塩から選択される。これらの化合物は、前記酸及び／又は前記二酸化炭素の添加前に、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムを含有する水性懸濁液に添加することができる。
【００７２】
代替として、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと酸及び二酸化炭素との反応が既に開始しているものの、前記のケイ酸塩及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類金属のアルミン酸塩及び／又は酸化マグネシウム成分を、天然炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムの水性懸濁液に添加することができる。少なくとも一つのケイ酸塩及び／又はシリカ及び／又は水酸化アルミニウム及び／又はアルカリ土類金属のアルミン酸塩成分の存在下での表面反応天然粉砕炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムの調製について、さらに詳細には、国際公開第２００４／０８３３１６  Ａ１号に開示されており、これらの文献の内容は本願に援用される。
【００７３】
表面反応炭酸カルシウムは懸濁液の状態にしておくことができ、任意に分散剤でさらに安定化することができる。当業者に既知の慣用の分散剤を使用することができる。好ましい分散剤は、ポリアクリル酸及び／又はカルボキシメチルセルロースである。
【００７４】
代替として、上述した分散液は乾燥させることができ、それによって、顆粒の又は粉末の形態で、固体の（すなわち、乾燥しているか又は流体形態にならないくらいほとんど水を含まない）表面反応天然炭酸カルシウム又は表面反応沈降炭酸カルシウムを得ることができる。
【００７５】
表面反応炭酸カルシウムは、例えば、薔薇、ゴルフボール及び／又は脳などのような、異なる粒子形態を有することができる。
【００７６】
好ましい実施形態では、表面反応炭酸カルシウムは、窒素を使用したＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法で測定して、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇの、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇの、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇの、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇの、いっそう好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇの比表面積を有する。本発明の意味するところにおいて、このＢＥＴ比表面積は、粒子の質量で割った、当該粒子の表面積として定義される。ここで使用される比表面積は、ＢＥＴ等温線（ＩＳＯ  ９２７７：２０１０）を用いた吸着によって測定され、ｍ２／ｇの単位で規定される。
【００７７】
ある一つの実施形態によれば、表面反応炭酸カルシウムは、１μｍ〜５０μｍの、好ましくは１μｍ〜４５μｍの、より好ましくは２μｍ〜３０μｍの、さらにより好ましくは３μｍ〜１５μｍの、最も好ましくは４μｍ〜１２μｍの体積メジアン粒径ｄ５０（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。
【００７８】
さらに好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、４０．０μｍ未満又は４０．０μｍ（４０．０μｍ以下）、好ましくは３０．０μｍ未満又は３０．０μｍ（３０．０μｍ以下）、より好ましくは２５．０μｍ未満又は２５．０μｍ（２５．０μｍ以下）、さらにより好ましくは２０．０μｍ未満又は２０．０μｍ（２０．０μｍ以下）、いっそう好ましくは１９．０μｍ未満又は１９．０μｍ（１９．０μｍ以下）の粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、５．０〜４０μｍ、好ましくは６〜３０μｍ、より好ましくは７．０〜２５．０μｍ、さらにより好ましくは１０．０〜２０．０μｍ、いっそう好ましくは１１．０〜１９．０μｍの範囲の粒径ｄ９８（ｖｏｌ）を有する粒子を含む。
【００７９】
値ｄｘとは、ｘ％の粒子がｄｘ未満の直径を有することに関連した直径を表すものである。このことは、ｄ９８値とは、全粒子のうち９８％がこの値より小さい粒径を有することを意味する。ｄ９８値は「トップカット」としても規定される。ｄｘ値は、体積パーセント又は重量パーセントで与えることができる。したがって、ｄ５０（ｗｔ）値は重量メジアン粒径、つまり、全粒子のうち５０重量％がこの粒径よりも小さいことを意味し、また、ｄ５０（ｖｏｌ）値は体積メジアン粒径、つまり、全粒子のうち５０体積％がこの粒径よりも小さいことを意味する。
【００８０】
体積メジアン粒径ｄ５０は、マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システム（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００  Ｌａｓｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｓｙｓｔｅｍ）を使用して決定された。マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システムを使用して測定されたｄ５０又はｄ９８値は、粒子の５０体積％又は９８体積％のそれぞれがこの値未満の直径を有するような直径の値を意味する。測定によって得られる生データは、粒子屈折率１．５７及び吸収係数０．００５を用いて、ミー理論（Ｍｉｅ  ｔｈｅｏｒｙ）を使用して分析される。
【００８１】
重量メジアン粒径は、重力フィールドでの沈降挙動の分析法である沈降法によって測定される。この測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈＴＭ  ５１００又は５１２０を用いて行われる。この方法及びこの機器は当業者に知られており、フィラーや顔料の粒子サイズを決定するために一般的に使用されている。この測定は、０．１重量％Ｎａ４Ｐ２Ｏ７水溶液中で行われる。試料は、高速の攪拌器を用いて分散され、超音波処理される。
【００８２】
このプロセスと機器は当業者に知られており、フィラーや顔料の粒子サイズを決定するために一般的に使用されている。
【００８３】
比細孔容積は、０．００４μｍ（〜ｎｍ）のラプラス喉直径（Ｌａｐｌａｃｅ  ｔｈｒｏａｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）と等価である水銀の最大適用圧力４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）を有する、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメーター測定法を用いて測定される。それぞれの圧力段階で使用される平衡時間は２０秒である。試料材料は、分析のために５ｃｍ３の粉体貫通度計チャンバー中に密封される。データはソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張及び試料材料の圧縮に対して補正される（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．による、「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐｐ．１７５３−１７６４）。
【００８４】
積算侵入データに見出される全細孔容積は、強く寄与する任意の凝集構造間の試料の粗いパッキングを示す２１４μｍから約１〜４μｍに至るまでの侵入データを有する二つの領域に分けることができる。これらの直径未満では、粒子それ自体の微細な粒子間パッキングが存在する。粒子が粒子内細孔をも有する場合は、この領域はバイモーダル（二峰性）であり、モードの転換地点よりも細かい細孔、すなわちバイモーダルな変曲点よりも細かい細孔に水銀が侵入した比細孔容積をもってして、ここでは粒子内侵入比細孔容積を定義している。これらの三つ領域の合計は、粉末の合計の全体としての細孔容積を与えるが、もともとの試料の圧縮／粗い細孔末端の分布における粉末の沈降に強く依存する。
【００８５】
積算侵入曲線の一次導関数をとることにより、細孔の遮へいを不可避的に含む、ラプラス直径と等価なものに基づく細孔径分布が明らかになる。これらの微分曲線は、粗い凝集物の細孔構造領域、粒子間細孔領域及び存在する場合には粒子内細孔領域を明確に示す。粒子内細孔径の範囲がわかれば、残りの粒子間細孔容積及び凝集物間細孔容積を合計細孔容積から差し引いて、単位質量当たりの細孔容積として（比細孔容積として）、内部細孔のみについての所望の細孔容積を得ることができる。むろん、同じ差し引きの原理は、興味ある任意のその他の細孔径領域を分離する場合にも当てはまる。
【００８６】
好ましくは、表面反応炭酸カルシウムは、水銀圧入式ポロシメーターでの測定結果から計算して、０．１５ｃｍ３／ｇ〜１．３５ｃｍ３／ｇの、好ましくは０．３０ｃｍ３／ｇ〜１．３０ｃｍ３／ｇの、最も好ましくは０．４０ｃｍ３／ｇ〜１．２５ｃｍ３／ｇの範囲にある粒子内侵入比細孔容積を有する
【００８７】
表面反応炭酸カルシウムの孔径は、水銀圧入式ポロシメーターでの測定結果により決定して、４〜５００ｎｍの範囲内にあり、より好ましくは２０〜８０ｎｍの範囲内、特に３０〜７０ｎｍの範囲内、例えば５０ｎｍである。
【００８８】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内細孔径は、水銀圧入式ポロシメーターでの測定結果により決定して、好ましくは０．００４〜１．６μｍの範囲内、より好ましくは０．００５〜１．３μｍの範囲内、特に好ましくは０．００６〜１．１５μｍの範囲内、最も好ましくは０．００７〜１．０μｍの範囲内、例えば０．００４〜０．５１μｍの範囲内である。
【００８９】
好ましい実施形態によれば、工程（ａ）によって得られる表面反応炭酸カルシウムの粒子内細孔及び／又は粒子間細孔は中空であり、したがって、工程（ａ）の表面反応炭酸カルシウムは無担持である（活性成分は担持されていない）。
【００９０】
表面反応炭酸カルシウムは、細粉（ダスト）又は粉末（パウダー）の形態とすることができ、好ましくは粉末の形態とすることができる。
【００９１】
方法工程（ｂ）
本発明の方法における工程（ｂ）によれば、工程（ａ）の表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にする。
【００９２】
「ローラー圧縮」との用語は、微細な粉末が二つの逆回転するローラーの間に入れられて、リボン、ニードル（針）及び／又はフレーク（薄片）のような圧縮形態物に固められるプロセスを意味する。
【００９３】
本発明の目的のために、ローラー圧縮は、当業者に既知の任意の適切なローラー圧縮機で実施することができる。例えば、ローラー圧縮は、米国のフィッツパトリック社（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ）の、Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ（登録商標）  Ｃｈｉｌｓｏｎａｔｏｒ  ＣＣＳ２２０  ローラー圧縮機を使用して実施することができる。
【００９４】
本発明の方法の一つの必要条件は、工程（ｂ）が１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力で実施されることである。好ましくは、ローラー圧縮工程（ｂ）は、１〜２８ｋＮ／ｃｍの範囲の、より好ましくは１〜２０ｋＮ／ｃｍの範囲の、最も好ましくは２〜１０ｋＮ／ｃｍの範囲のローラー圧密圧力で行われる。
【００９５】
加えて又は代替として、ローラー圧縮工程の間の供給速度及び／又はロール速度は、圧縮形態物が、０．２〜６ｍｍ、好ましくは０．３〜３ｍｍ、より好ましくは０．４〜１ｍｍの厚さで得られるように調節することができる。例えば、ローラー圧縮工程（ｂ）の間の供給速度又はロール速度は、圧縮形態物が、０．２〜６ｍｍ、好ましくは０．３〜３ｍｍ、より好ましくは０．４〜１ｍｍの厚さで得られるように調節することができる。代替として、ローラー圧縮工程（ｂ）の間の供給速度及びロール速度は、圧縮形態物が、０．２〜６ｍｍ、好ましくは０．３〜３ｍｍ、より好ましくは０．４〜１ｍｍの厚さで得られるように調節することができる。
【００９６】
本発明の方法の一つの有利な点は、前記表面反応炭酸カルシウムの前記圧縮を結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤の不存在下で実施することができることである。
【００９７】
したがって、本発明の一つの特定の必要条件は、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態物が、工程（ａ）の表面反応炭酸カルシウムからなるということである。
【００９８】
方法工程（ｃ）
本発明の方法における工程（ｃ）によれば、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物を粉砕して顆粒（細粒）にする。
【００９９】
粉砕（又は製粉；ｍｉｌｌｉｎｇ）は、当業者に既知の任意の慣用のミルで実施することができる。例えば、粉砕は、米国のフィッツパトリック社の、ＦｉｔｚＭｉｌｌ（登録商標）を使用して実施することができる。
【０１００】
ある一つの実施形態では、工程（ｃ）で得られた顆粒は、１０〜４５００μｍ、好ましくは５０〜２５００μｍ、より好ましくは１００〜１２００μｍ、さらに好ましくは１８０〜７１０μｍのメジアン粒径を有する。
【０１０１】
加えて又は代替として、工程（ｃ）で得られる顆粒は、窒素を使用したＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法を用いて測定して、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、いっそう好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積を有する。
【０１０２】
加えて又は代替として、工程（ｃ）で得られる顆粒は、０．１〜０．９ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜０．７ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬの嵩密度を有する。
【０１０３】
加えて又は代替として、工程（ｃ）で得られる顆粒は、０．１〜０．９ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．９ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．４〜０．７ｇ／ｍＬ、いっそう好ましくは０．５〜０．７ｇ／ｍＬのタップ密度を有する。
【０１０４】
加えて又は代替として、工程（ｃ）で得られる顆粒は、１０〜４０、好ましくは１２〜３５、より好ましくは１４〜３２、最も好ましくは１４〜３０、いっそう好ましくは１５〜２８の圧縮性指数を有する。
【０１０５】
加えて又は代替として、工程（ｃ）で得られる顆粒は、１０〜８０°、好ましくは１５〜７５°、より好ましくは２０〜７０°、最も好ましくは３０〜６５°、いっそう好ましくは３５〜６０°の安息角を有する。
【０１０６】
好ましくは、工程（ｃ）で得られる顆粒は、以下を有する：
ｉ）１０〜４５００μｍ、好ましくは５０〜２５００μｍ、より好ましくは１００〜１２００μｍ、さらにより好ましくは１８０〜７１０μｍのメジアン粒径；及び
ｉｉ）窒素を使用したＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法を用いて測定して、２０ｍ２／ｇ〜４５０ｍ２／ｇ、好ましくは２０ｍ２／ｇ〜２５０ｍ２／ｇ、より好ましくは３０ｍ２／ｇ〜１６０ｍ２／ｇ、最も好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１５０ｍ２／ｇ、いっそう好ましくは４０ｍ２／ｇ〜１４０ｍ２／ｇのＢＥＴ比表面積；及び
ｉｉｉ）０．１〜０．９ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．８ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜０．７ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．４〜０．６ｇ／ｍＬの嵩密度；及び
ｉｖ）０．１〜０．９ｇ／ｍＬ、好ましくは０．２〜０．９ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．３〜０．８ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．４〜０．７ｇ／ｍＬ、いっそう好ましくは０．５〜０．７ｇ／ｍＬのタップ密度；及び
ｖ）１０〜４０の、好ましくは１２〜３５、より好ましくは１４〜３２、最も好ましくは１４〜３０、いっそう好ましくは１５〜２８の圧縮性指数；及び
ｖｉ）１０〜８０°、好ましくは１５〜７５°、より好ましくは２０〜７０°、最も好ましくは３０〜６５°、いっそう好ましくは３５〜６０°の安息角。
【０１０７】
任意の方法工程
本発明の方法における任意の工程（ｄ）によれば、工程（ｃ）で得られた顆粒は、少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかける工程（ｄ）に供される。
【０１０８】
そのようなふるい分けは、当業者に既知の任意の慣用のふるい分け手段を用いて行われる。ふるい分けは１又は複数のメッシュサイズを使って行われる。適切なメッシュサイズは、順に、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍであるが、これらに限定されるものではない。
【０１０９】
こうしてふるいにかけられた顆粒は、異なるメッシュサイズでふるい分けされることによって得られる、好ましくは、順に、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでのふるい分けによって得られる、９０〜７１０μｍのメジアン粒径を有する。より好ましくは、順に、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、ふるい分けした顆粒を混合することによって、９０μｍ未満のメジアン粒径及び７１０μｍを超えるメジアン粒径を有する顆粒は除外される。例えば、スイスのＶｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ社のＶｉｂｒａｔｉｎｇ  ｓｉｅｖｅ  ｔｏｗｅｒ（振動シーブ塔）を使用して実施することができる。
【０１１０】
ある一つの実施形態では、ふるい分けは、順に、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズを使用して行われる。
【０１１１】
こうしてふるいにかけられた顆粒は、異なるメッシュサイズでふるい分けされることによって得られる、好ましくは、順に、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでのふるい分けによって得られる、１８０〜７１０μｍのメジアン粒径を有する。より好ましくは、順に、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、ふるい分けした顆粒を混合することによって、１８０μｍ未満のメジアン粒径及び７１０μｍを超えるメジアン粒径を有する顆粒は除外される。例えば、スイスのＶｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ社のＶｉｂｒａｔｉｎｇ  ｓｉｅｖｅ  ｔｏｗｅｒ（振動シーブ塔）を使用して実施することができる。
【０１１２】
代替の実施形態では、ふるい分けは、順に、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズを使用して行われる。
【０１１３】
こうしてふるいにかけられた顆粒は、異なるメッシュサイズでふるい分けされることによって得られる、好ましくは、順に、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでのふるい分けによって得られる、２５０〜７１０μｍのメジアン粒径を有する。より好ましくは、順に、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ及び７１０μｍのメッシュサイズでふるい分けし、ふるい分けした顆粒を混合することによって、２５０μｍ未満のメジアン粒径及び７１０μｍを超えるメジアン粒径を有する顆粒は除外される。例えば、スイスのＶｉｂｒｏ  Ｒｅｔｓｃｈ社のＶｉｂｒａｔｉｎｇ  ｓｉｅｖｅ  ｔｏｗｅｒ（振動シーブ塔）を使用して実施することができる。
【０１１４】
他のメッシュサイズ及び他のメッシュサイズの組み合わせも本発明の意図する範囲内にあることは、本発明の理解の範囲内にあるものである。
【０１１５】
かかる実施形態では、前記投与製剤を製造する方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；及び
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０１１６】
既に上記で概説したように、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態物は、結合剤及び／又は崩壊剤のような配合助剤の不存在下で製造される。
【０１１７】
しかしながら、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムに、少なくとも一つの配合助剤を混合することができる。
【０１１８】
したがって、ある一つの実施形態では、本発明の方法は、工程（ｃ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること、及び／又は行う場合には、工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合する工程（ｅ１）をさらに含む。好ましくは、混合工程（ｅ１）において、工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合する。
【０１１９】
混合工程（ｅ１）は、工程（ｃ）で得られた顆粒及び／又は行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒を、少なくとも一つの配合助剤と、混合物を形成するために任意の順番で混合することによって行うことができる。
【０１２０】
本発明の目的のために、技術的に知られている任意の適した混合手段を、混合工程（ｅ１）を実施するために使用することができる。しかしながら、混合工程（ｅ１）は、ミキサー及び／又はブレンダー中で、好ましくは回転ミキサーのようなミキサー中で、好ましくは行われる。
【０１２１】
「少なくとも一つの」配合助剤との表現は、その配合助剤が、１又は複数の配合助剤を含むことを意味する。
【０１２２】
本発明のある一つの実施形態によれば、配合助剤は一つの配合助剤のみを含む。本発明のまた別の実施形態によれば、配合助剤は二つ又は二つを超える配合助剤の混合物を含む。例えば、配合助剤は、二つ又は三つの配合助剤の混合物を含む。
【０１２３】
本発明のある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの配合助剤は、一つの配合助剤のみを含む。
【０１２４】
例えば、前記少なくとも一つの配合助剤は、崩壊剤、潤滑剤、衝撃改質剤、可塑剤、ワックス、安定剤、顔料、着色剤、着香剤、矯味剤、香味剤、甘味料、食感改良剤、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、臭気マスキング剤、及びこれらの混合物を含む群から選択される。ある一つの実施形態では、前記の少なくとも一つの配合助剤は、また、結合剤であってもよい。
【０１２５】
上記の配合助剤は単なる例示的な特質を有するものであり、限定的な特質を有する配合助剤を意図するものではないことは、当業者の理解の範囲内である。
【０１２６】
好ましくは、前記少なくとも一つの配合助剤は、変性セルロースガム、不溶性架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコレート、微結晶セルロース、アルファー化デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルキルセルロースエステル、ヒドロキシアルキルセルロースエステル、カルボキシアルキルセルロースエステル、アルギネート、微結晶セルロースとその結晶多形、イオン交換樹脂、ガム、キチン、キトサン、クレー、ジェランガム、架橋ポラクリリンコポリマー、寒天、ゼラチン、デキストリン、アクリル酸ポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム／カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、シェラック、又はこれらの混合物を含む群から選択される崩壊剤である。
【０１２７】
適切な崩壊剤の例示は以下の通りである：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標）、ＦＭＣ、米国（変性セルロースガム）；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、ＢＡＳＦ、ドイツ（不溶性架橋ポリビニルピロリドン）；Ｖｉｖａｓｔａｒ（登録商標）、ＪＲＳ、ドイツ（デンプングリコール酸ナトリウム）；ＭＣＣ  Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ  ＩＩ  （ＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  Ｂｕｒｓｔ（登録商標））、Ｐｈａｒｍａｔｒａｎｓ  Ｓａｎａｑ  ＡＧ、スイス（標準微結晶セルロース（ＭＣＣ）としての、微結晶セルロースＭＣＣ  ＳＡＮＡＱ  １０２の安定な結晶多形ｔｙｐｅ  ＩＩ）。
【０１２８】
ある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの配合助剤は潤滑剤、特に内部潤滑剤及び／又は外部潤滑剤であり、好ましくは少なくとも一つの外部潤滑剤である。あるいは、前記少なくとも一つの配合助剤は、少なくとも一つの内部潤滑剤及び外部潤滑剤である。
【０１２９】
前記少なくとも一つの内部潤滑剤は、脂肪酸のソルビタンエステル及びポリオキシエトキシル化された水素化ひまし油（例えば、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）の商品名で販売されている製品）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー（例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）及びＰＯＬＯＸＡＭＥＲの商品名で販売されている製品）、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸及びポリオキシエチレンステアリン酸エステルのソルビタンエステル、ステアリルアルコール、ジベヘン酸グリセロール、フマル酸ステアリルナトリウム、ジステアリン酸グリセロール及びこれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも一つの内部潤滑剤は、フマル酸ステアリルナトリウムである。
【０１３０】
前記少なくとも一つの外部潤滑剤は、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸塩、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル酒石酸エステル、食用脂肪酸のモノ及びジグリセリドのクエン酸エステル、脂肪酸のサッカロースエステル、脂肪酸のポリグリセロールエステル、エステル交換されたひまし油酸のポリグリセロールエステル（Ｅ４７６）、ステアロイル乳酸ナトリウム、ステアロイルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリン酸カルシウム、水素化植物油、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コロイド状シリカ、タルク及びこれらの組み合わせを含む群から選択することができる。好ましくは、前記少なくとも1つの外部潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム及び／又はステアリン酸カルシウムであり、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
【０１３１】
ある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの配合助剤は可塑剤である。例えば、可塑剤は、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸トリブチル（ＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）及びクエン酸アセチルトリ−２−エチルヘキシル（ＡＴＥＨＣ）からなる群から選択されるクエン酸ベースの可塑剤とすることができる。
【０１３２】
さらなる実施形態によれば、前記少なくとも一つの配合助剤は、希釈剤、フィルム形成剤、接着剤、緩衝剤、吸着剤、天然又は合成着香剤、天然又は合成香味剤、天然又は合成着色剤、天然又は合成甘味料、天然又は合成臭気マスキング剤、天然又は合成の香味若しくは味覚マスキング剤、天然及び／又は合成食感改良剤、並びにこれらの混合物から、さらに選択することができる。
【０１３３】
適切な天然又は合成着香剤には、一般的には非常に低い濃度で、ヒト又はその他の動物が嗅覚によって感知する１又は複数の揮発性の化合物が含まれる。
【０１３４】
適切な天然又は合成香味剤には、ペパーミントのようなミント類；メントール、バニラ、シナモン、様々なフルーツフレーバー；チモール、ユーカリプトール、メントール及びサリチル酸メチルなどの個々の又は混合精油；アリルピラジン、メトキシピラジン、２−イソブチル−３−メトキシピラジン、アセチル−Ｌ−ピラジン類、２−アセトキシピラジン、アルデヒド類、アルコール類、エステル類、ケトン類、ピラジン類、フェノール類、テルペノイド類、並びにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３５】
香味剤は、個々の風味によって変わる量で一般的に使用され、例えば、最終投与製剤の約０．５重量％〜約４重量％の量の範囲とすることができる。
【０１３６】
適切な天然又は合成着色剤には、二酸化チタン、フラボン色素、イソキノリン色素、ポリエン染料、ピラン染料、ナフトキノン色素、キノン及びアントラキノン色素、クロメン色素、ベンゾピロン色素並びにインジゴイド色素及びインドール染料が含まれるが、これらに限定されない。これらの例は、カラメル着色、アナトー、クロロフィリン、コチニール、ベタニン、ターメリック、サフラン、パプリカ、リコペン、パンダン及びチョウマメなどである。
【０１３７】
適切な天然又は合成甘味料には、キシロース、リボース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、スクロース、糖、マルトース、部分加水分解デンプン又はコーンシロップ固形物、及び糖アルコール（例えばソルビトール、キシリトール、マンニトール及びこれらの混合物）；可溶性サッカリン塩（すなわち、サッカリンのナトリウム又はカルシウム塩）、シクラメート塩、アセスルファム−Ｋ等のような水溶性人工甘味料、及びＬ−アスパルチル−フェニルアラニンメチルエステル、Ａｌｉｔａｍｅ（登録商標）又はＮｅｏｔａｍｅ（登録商標）のようなサッカリン及びアスパルテーム系甘味料の遊離酸形態が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１３８】
一般的に、甘味料の量は、特定の製剤組成のために選択された甘味料の所望の量によって変わる。
【０１３９】
適切な天然及び／又は合成食感改良剤には、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ−１ＮＦ）（住友精化株式会社（大阪）提供のＬｏｔ．Ｌ２０１４１０１７Ａ）；ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ  ＬＨ−１１）（信越化学工業（日本）、Ｌｏｔ．５０５２００）；ヒドロキシプロピルエチルセルロース（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ  Ｅ１５  ＬＶ  Ｐｒｅｍｉｕｍ  ＥＰ）、Ｌｏｔ．ＬＤ２５００１２Ｎ２３；Ｇｕｍｍｉ  ａｒａｂｉｃｕｍ、Ｐｈｅｕｒ、Ｒｏｔｈ、ドイツ、Ｌｏｔ．０２４２０８２１３；又はＩｎｓｔａｎｔ  ｇｕｍ  ＡＡ、Ｎｅｘｉｒａ、フランス；又はそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１４０】
ある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの配合助剤は、工程（ａ）の表面反応炭酸カルシウムの総重量に対して、約０．１重量％〜約９９．０重量％、好ましくは約０．３重量％〜約５０．０重量％、より好ましくは約０．３重量％〜約１０．０重量％、さらにより好ましくは約０．３重量％〜約５．０重量％、最も好ましくは約０．５重量％〜約２．５重量％の総量で供給される。
【０１４１】
本発明の方法が、少なくとも一つの配合助剤の提供を含む場合に、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；及び
（ｅ１）工程（ｃ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０１４２】
本発明の方法が、さらにふるい分けすることを含む場合に、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；及び
（ｅ１）工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０１４３】
追加的に又は代替として、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持することができる。
【０１４４】
したがって、ある一つの実施形態では、本発明の方法は、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持する工程（ｅ２）をさらに含む。好ましくは、工程（ｄ）で得られた顆粒を、担持工程（ｅ２）において少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体に担持する。
【０１４５】
本発明のある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を含み、好ましくは一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体からなる。あるいは、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、二つ若しくは二つを超える活性成分及び／又はその不活性前駆体を含み、好ましくは二つ若しくは二つを超える活性成分及び／又はその不活性前駆体からなる。例えば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、二つ若しくは三つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を含み、好ましくは二つ若しくは三つの活性成分及び／又はその不活性前駆体からなる。
【０１４６】
好ましくは、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、一つの活性成分又はその不活性前駆体を含み、好ましくは一つの活性成分又はその不活性前駆体からなる。
【０１４７】
本発明の意味するところにおいて、「活性成分」との用語は、有機体において特異的な効果を有する物質であって、ヒト、動物、微生物及び／又は植物において特異的な反応を起こす物質のことを指す。
【０１４８】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、キラル化合物とすることができると理解される。したがって、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、（Ｒ）−エナンチオマー、（Ｓ）−エナンチオマー、及びこれらの混合物、例えばラセミ混合物を包含する。
【０１４９】
追加的に又は代替として、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、異性化合物とすることができる。したがって、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、（Ｚ）−異性体、（Ｅ）−異性体、及びこれらの混合物を包含する。
【０１５０】
例えば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、香料、香味料、ハーブ抽出物、果実抽出物、栄養物、微量ミネラル、忌避剤、食品、化粧品、難燃剤、酵素、高分子、殺虫剤、肥料、保存剤、酸化防止剤、反応性化学品、その合成起源の、半合成起源の若しくは天然起源の薬学的活性剤又は薬学的不活性前駆体、及びこれらの混合物を含む群から選択される。
【０１５１】
香料は、好ましくは、単独で又は他の香料と組み合わせて香気、芳香、エッセンス又は匂いを付与するのに有用な、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌの分子量を有するアルコール、アルデヒド及び／又はケトンである。例えば、香料は、２，４−ジメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール（フローラロール）、２，４−ジメチルシクロヘキサンメタノール（ジヒドロフローラロール）、５，６−ジメチル−１−メチルエテニルビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−メタノール（アルボゾール）、α，α−４−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール（α−テルピネオール）、２，４，６−トリメチル−３−シクロヘキセン−１−メタノール（イソシクロゲラニオール）、４−（１−メチルエチル）シクロヘキサンメタノール（マヨール）、α−３，３−トリメチル−２−ノルボルナンメタノール、１，１−ジメチル−１−（４−メチルシクロヘキサ−３−エニル）メタノール、２−フェニルエタノール、２−シクロヘキシルエタノール、２−（ｏ−メチルフェニル）エタノール、２−（ｍ−メチルフェニル）エタノール、２−（ｐ−メチルフェニル）エタノール、６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン−２−エタノール（ノポール）、２−（４−メチルフェノキシ）エタノール、３，３−ジメチル−Δ２−β−ノルボルナンエタノール（ｐａｔｃｈｏｍｉｎｔ）、２−メチル−２−シクロヘキシルエタノール、１−（４−イソプロピルシクロヘキシル）エタノール、１−フェニルエタノール、１，１−ジメチル−２−フェニルエタノール、１，１−ジメチル−２−（４−メチルフェニル）エタノール、１−フェニルプロパノール、３−フェニルプロパノール、２−フェニルプロパノール（ヒドロトロピックアルコール）、２−（シクロドデシル）プロパン−１−オール（ヒドロキシアンブラン）、２，２−ジメチル−３−（３−メチルフェニル）−プロパン−１−オール（マジャントール）、２−メチル−３−フェニルプロパノール、３−フェニル−２−プロペン−１−オール（シンナミルアルコール）、２−メチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オール（メチルシンナミルアルコール）、α−ｎ−ペンチル−３−フェニル−２−プロペン−１−オール（α−アミル−シンナミルアルコール）、エチル−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオネート、２−（４−メチルフェニル）−２−プロパノール、３−（４−メチルシクロヘキサ−３−エン）ブタノール、２−メチル−４−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテン−１−イル）ブタノール、２−エチル−４−（２，２，３−トリメチル−シクロペント−３−エニル）−２−ブテン−１−オール、３−メチル−２−ブテン−１−オール（プレノール）、２−メチル−４−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテン−１−イル）−２−ブテン−１−オール、３−ヒドロキシ酪酸エチル、４−フェニル−３−ブテン−２−オール、２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール、４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−２−オン、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−ブタン−２−オン、３−メチル−ペンタノール、３−メチル−３−ペンテン−１−オール、１−（２−プロペニル）シクロペンタン−１��オール（プリノール）、２−メチル−４−フェニルペンタノール（Ｐａｍｐｌｅｆｌｅｕｒ）、３−メチル−５−フェニルペンタノール（フェノキサノール）、２−メチル−５−フェニルペンタノール、２−メチル−５−（２，３−ジメチルトリシクロ［２．２．１．０２，６］ヘプト−３−イル）−２−ペンテン−１−オール（サンタロール）、４−メチル−１−フェニル−２−ペンタノール、５−（２，２，３−トリメチル−３−シクロペンテニル）−３−メチルペンタン−２−オール（ｓａｎｄａｌｏｒｅ）、（１−メチル−ビシクロ［２．１．１］ヘプテン−２−イル）−２−メチルペント−１−エン−３−オール、３−メチル−１−フェニルペンタン−３−オール、１，２−ジメチル−３−（１−メチルエテニル）シクロペンタン−１−オール、２−イソプロピル−５−メチル−２−ヘキセノール、シス−３−ヘキセン−１−オール、トランス−２−ヘキセン−１−オール、２−イソプロペニル−４−メチル−４−ヘキセン−１−オール（Ｌａｖａｎｄｕｌｏｌ）、２−エチル−２−プレニル−３−ヘキセノール、１−ヒドロキシメチル−４−イソ−プロペニル−１−シクロヘキセン（ジヒドロクミニルアルコール）、１−メチル−４−イソプロペニルシクロヘキサ−６−エン−２−オール（カルベノール）、６−メチル−３−イソプロペニルシクロヘキサン−１−オール（ジヒドロカルベオール）、１−メチル−４−イソ−プロペニルシクロヘキサン−３−オール、４−イソプロピル−１−メチルシクロヘキサン−３−オール、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、２−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサノール、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルシクロヘキサノール（ｒｏｏｔａｎｏｌ）、４−イソプロピル−シクロヘキサノール、４−メチル−１−（１−メチルエチル）−３−シクロヘキセン−１−オール、２−（５，６，６−トリメチル−２−ノルボルニル）シクロヘキサノール、イソボルニルシクロヘキサノール、３，３，５−トリメチルシクロヘキサノール、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン−３−オール、１−メチル−４−イソプロピルシクロヘキサン−８−オール（ジヒドロテルピネオール）、１，２−ジメチル−３−（１−メチルエチル）シクロヘキサン−１−オール、ヘプタノール、２，４−ジメチルヘプタン−１−オール、６−ヘプチル−５−ヘプテン−２−オール（イソリナロール）、２，４−ジメチル−２，６−ヘプタンジエノール、６，６−ジメチル−２−オキシメチル−ビシクロ［３．１．１］ヘプト−２−エン（ｍｙｒｔｅｎｏｌ）、４−メチル−２，４−ヘプタジエン−１−オール、３，４，５，６，６−ペンタメチル−２−ヘプタノール、３，６−ジメチル−３−ビニル−５−ヘプテン−２−オール、６，６−ジメチル−３−ヒドロキシ−２−メチレンビシクロ［３．１．１］ヘプタン、１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−オール、２，６−ジメチルヘプタン−２−オール（ジメトール）、２，６，６−トリメチルビシクロ［１．３．３］ヘプタン−２−オール、オクタノール、２−オクテノール、２−メチルオクタン−２−オール、２−メチル−６−メチレン−７−オクテン−２−オール（ミルセノール）、７−メチルオクタン−１��オール、３，７−ジメチル−６−オクテノール、３，７−ジメチル−７−オクテノール、３，７−ジメチル−６−オクテン−１−オール（シトロネロール）、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール（ゲラニオール）、３，７−ジメチル−２，６−オクタジエン−１−オール（ネロール）、３，７−ジメチル−７−メトキシオクタン−２−オール（オシロール）、３，７−ジメチル−１，６−オクタジエン−１−オール（リナロール）、３，７−ジメチルオクタン−１−オール（ペラルゴール）、３，７−ジメチルオクタン−３−オール（テトラヒドロリナロール）、２，４−オクタジエン−１−オール、３，７−ジメチル−６−オクテン−３−オール（ジヒドロリナロール）、２，６−ジメチル−７−オクテン−２−オール（ジヒドロミルセノール）、２，６−ジメチル−５，７−オクタジエン−２−オール、４，７−ジメチル−４−ビニル−６−オクテン−３−オール、３−メチルオクタン−３−オール、２，６−ジメチルオクタン−２−オール、２，６−ジメチルオクタン−３−オール、３，６−ジメチルオクタン−３−オール、２，６−ジメチル−７−オクテン−２−オール、２，６−ジメチル−３，５−オクタジエン−２−オール（ムグオール）、３−メチル−１−オクテン−３−オール、７−ヒドロキシ−３，７−ジメチルオクタナール、３−ノナノール、２，６−ノナジエン−１−オール、シス−６−ノネン−１−オール、６，８−ジメチルノナン−２−オール、３−（ヒドロキシメチル）−２−ノナノン、２−ノネン−１−オール、２，４−ノナジエン−１−オール、３，７−ジメチル−１，６−ノナジエン−３−オール、デカノール、９−デセノール、２−ベンジル−ｍ−ジオキサ−５−オール、２−デセン−１−オール、２，４−デカジエン−１−オール、４−メチル−３−デセン−５−オール、３，７，９−トリメチル−１，６−デカジエン−３−オール（イソブチルリナロール）、ウンデカノール、２−ウンデセン−１−オール、１０−ウンデセン−１−オール、２−ドデセン−１−オール、２，４−ドデカジエン−１−オール、２，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエン−１−オール（ファルネソール）、３，７，１１−トリメチル−１，６，１０−ドデカトリエン−３−オール（ネロリドール）、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−２−エン−１−オール（フィトール）、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデカ−１−エン−３−オール（イソフィトール）、ベンジルアルコール、ｐ−メトキシベンジルアルコール（アニシルアルコール）、ｐ−シメン−７−オール（クミニルアルコール）、４−メチルベンジルアルコール、３，４−メチレンジオキシベンジルアルコール、サリチル酸メチル、サリチル酸ベンジル、サリチル酸ｃｉｓ−３−ヘキセニル、サリチル酸ｎ−ペンチル、サリチル酸２−フェニルエチル、サリチル酸ｎ−ヘキシル、２−メチル−５−イソプロピルフェノール、４−エチル−２−メトキシフェノール、４−アリル−２−メトキシフェノール（オイゲノール）、２−メトキシ−４−（１−プロペニル）フェノール（イソオイゲノール）、４−アリル−２，６−ジメトキシフェノール、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−エ��キシ−４−メチルフェノール、２−メチル−４−ビニルフェノール、２−イソプロピル−５−メチルフェノール（チモール）、ペンチル−オルト−ヒドロキシベンゾエート、２−ヒドロキシ−安息香酸エチル、２，４−ジヒドロキシ−３，６−ジメチル安息香酸メチル、３−ヒドロキシ−５−メトキシ−１−メチルベンゼン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−１−ヒドロキシベンゼン、１−エトキシ−２−ヒドロキシ−４−プロペニルベンゼン、４−ヒドロキシトルエン、４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−エトキシ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド、デカヒドロ−２−ナフトール、２，５，５−トリメチル−オクタヒドロ−２−ナフトール、１，３，３−トリメチル−２−ノルボルナノール（フェンコール）、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−２，４−ジメチル−４，７−メタノ−１Ｈ−インデン−５−オール、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３，４−ジメチル−４，７−メタノ−１Ｈ−インデン−５−オール、２−メチル−２−ビニル−５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）テトラヒドロフラン、β−カリオフィレンアルコール、バニリン、エチルバニリン、シンナムアルデヒド、ベンズアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、ヘプチルアルデヒド、オクチルアルデヒド、デシルアルデヒド、ウンデシルアルデヒド、ウンデシレンアルデヒド、ドデシルアルデヒド、トリデシルアルデヒド、メチルノニルアルデヒド、ジデシルアルデヒド、アニスアルデヒド、シトロネラール、シトロネリルオキシアルデヒド、シクラメンアルデヒド、α−ヘキシルシンナムアルデヒド、ヒドロキシシトロネラール、α−メチルシンナムアルデヒド、メチルノニルアセトアルデヒド、プロピルフェニルアルデヒド、シトラール、ペリラアルデヒド、トリルアルデヒド、トリルアセトアルデヒド、クミンアルデヒド、ＬＩＬＩＡＬ（登録商標）、サリチルアルデヒド、α-アミルシンナムアルデヒド及びヘリオトロピン、並びにこれらの混合物を含む群から選択することができる。
【０１５２】
様々な精油、ハーブ抽出物及び／又は果実抽出物もまた使用することができ、好ましくは、様々な医薬又は栄養補助特性を有するものを使用することができる。精油、ハーブ抽出物及び／又は果実抽出物は、一般的には、医薬として又は香味剤のために使用することができる、抽出物若しくは芳香植物、植物の部分、果実、又は果実の部分である。適切なハーブ抽出物及び／又は果実抽出物は、単独で又は様々な混合物で使用することができる。
【０１５３】
一般に使用される精油、ハーブ抽出物及び／又は果実抽出物は、エキナセア、ヒドラスチス（ゴールデンシール）、カレンジュラ、ローズマリー、タイム、カバカバ、アロエ、アカネグサ、グレープフルーツ種子抽出物、ブラック・コホッシュ、ジンセング、ガラナ、クランベリー、イチョウ、セイヨウオトギリソウ、月見草油、ヨヒンベ樹皮、緑茶、麻黄、マカ、ビルベリー、ルテイン、ショウガ、オイゲノール含有油、及びこれらの組み合わせを含む。
【０１５４】
実質的に任意のビタミン、ミネラル、及び／又は植物化学物質を含む様々な栄養物を使用することができる。例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ６、ビタミン１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＤ、ビタミンＥ、すなわち、トコフェロール、ビタミンＫ、チアミン、リボフラビン、ビオチン、葉酸、ナイアシン、パントテン酸、Ｑ１０、α−リポ酸、ジヒドロリポ酸、クルクミン、キサントフィル類、β−クリプトキサンチン、リコペン、ルテイン、ゼアキサンチン、アスタキサンチン、β−カロテン、カロテン、カロテノイド混合物、ポリフェノール、フラボノイド、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、硫黄、塩素、コリン、及び／又は植物化学物質、例えば、カロテノイド、クロロフィル、クロロフィリン、食物繊維、フラボノイド、アントシアニン、シアニジン、デルフィニジン、マルビジン、ペラルゴニジン、ペオニジン、ペチュニジン、フラバノール、カテキン、エピカテキン、エピガロールカテキン、エピガロールカテキンガレート、テアフラビン、テアルビジン、プロアントシアニン、フラボノール、ケルセチン、ケンペロール、ミリセチン、イソラムネチン、フラボノンシェスペレチン、ナリンゲニン、エリオディクトロール、タンジェレチン、フラボン、アピゲニン、ルテオリン、リグナン、植物エストロゲン、レスベラトロール、イソフラボン、ダイゼイン、ゲニステイン、グリシテイン、大豆イソフラボン、及びこれらの混合物を使用することができる。活性成分として使用することができる栄養物の例は、米国特許出願公開第２００３／０１５７２１３  Ａｌ号公報、米国特許出願公開第２００３／０２０６９９３  Ａ１号公報、及び米国特許出願公開第２００３／００９９７４１  Ａｌ号公報に説明されており、これらの文献の内容はあらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５５】
ある一つの実施形態では、微量ミネラル、例えば、マンガン、亜鉛、銅、フッ素、モリブデン、ヨウ素、コバルト、クロム、セレン、リン、及びこれらの組み合わせを使用することができる。
【０１５６】
酵素には、コエンザイムＱ１０、ペプシン、フィターゼ、トリプシン、リパーゼ、プロテアーゼ、セルラーゼ、ラクターゼ、及びそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されるものではない。高分子は、好ましくは、既知の、たんぱく質、抗体、受容体、担体、ポリペプチド、ペプチド、プロバイオティクス又は脂質である。
【０１５７】
殺虫剤は、好ましくは、任意の既知の、除草剤、殺虫剤、昆虫成長調整剤、抗線虫剤、シロアリ殺虫剤、軟体動物駆除剤、殺魚剤、鳥駆除剤、殺鼠剤、捕食動物駆除剤、殺菌剤、防虫剤、動物忌避剤、抗菌剤、殺真菌剤、消毒剤（抗菌活性剤）及び清浄剤であり、当業者に知られているものである。
【０１５８】
保存剤は、当業者に既知の任意のそのような化合物とすることができる点に留意されたい。例えば、保存剤は、フェノキシエタノール、エチルヘキシルグリセリン、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン及びそれらの混合物）、塩化ベンザルコニウム、塩化ブタノール、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１５９】
酸化防止剤は、好ましくは、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ガレート、カロチノイド、ポリフェノール（例えば、レスベラトロール、フラボノイド及びそれらの混合物）、ポリフェノールの誘導体、トコフェロール及びその塩、ベータカロチン、ユビキノン、トコトリエノール、ジヒドロケルセチン、天然起源の酸化防止剤及びこれらの混合物を含む群から選択される。天然起源の酸化防止剤の場合、かかる酸化防止剤は、例えば、針葉樹（コニファー）抽出物、フランスカイガンショウ（パイナス・パイナスター）樹皮抽出物（例えば、スイス、ＨｏｒｐｈａｇからのＰｙｃｎｏｇｅｎｏｌ（登録商標））及び／又はインドスグリ（ｅｍｂｌｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）果実抽出物（例えば、ドイツ、Ｓａｂｉｎｓａ  CｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからのＳａｂｅｒｒｙ（登録商標））とすることができる。
【０１６０】
薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、好ましくは、合成起源の、半合成起源の若しくは天然起源の薬学的活性剤又は薬学的不活性前駆体、及びそれらの組み合わせを含む群から選択される。
【０１６１】
したがって、薬学的活性剤とは、合成起源の、半合成起源の又は天然起源の薬学的活性剤及びそれらの組み合わせを指す。さらに、薬学的活性剤の薬学的不活性前駆体とは、合成起源の、半合成起源の又は天然起源の薬学的不活性前駆体及びそれらの組み合わせを指し、より後の段階で活性化されて、それぞれの薬学的活性剤となる。
【０１６２】
こうした薬学的に活性な又は不活性なプロドラッグの変換又は活性化は、当業者に知られていて一般的に利用されており、例えばｐＨ媒介又は酵素媒介の活性化によるような、例えば胃及び／又は胃腸の管での変換及び活性化である。
【０１６３】
上記の活性化法は単なる例示的な性質を有するものであり、限定的な性質を有する活性化法を意図するものではないことは、当業者の理解の範囲内である。
【０１６４】
薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、当業者に既知の任意のそのような化合物とすることができる点に留意されたい。
【０１６５】
したがって、薬学的活性剤は、ヒト及び／又は動物に投与されると、予防的及び／又は治療的特性を与える任意の化合物を含む。その例示には、医薬活性剤、治療用活性剤、獣医用活性剤、栄養補助食品及び成長調整物質並びに対応する活性な又は不活性なその前駆体が含まれるが、これらに限定されるものではない。
【０１６６】
例えば、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、抗炎症剤とすることができる。こうした薬剤には、非ステロイド系抗炎症剤、すなわちＮＳＡＩＤ、例えばプロピオン酸誘導体；酢酸誘導体；フェナミン酸誘導体；ビフェニルカルボン酸誘導体；及びオキシカムが含まれてよいが、これらに限定されるものではない。これらのＮＳＡＩＤの全ては、Ｓｕｎｓｈｉｎｅらの米国特許第４，９８５，４５９号明細書に十分に記載されており、そのようなＮＳＡＩＤの記載に関してその全体が参照により本明細書に組み込まれる。有用なＮＳＡＩＤの例には、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、マイクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシン酸、及びそれらの混合物が含まれる。
【０１６７】
ヒドロコルチゾンのようなステロイド系抗炎症薬、及びメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ又はそれらの混合物のようなＣＯＸ−２（シクロオキシゲナーゼ−２）阻害剤もまた有用である。任意の上記の抗炎症剤との混合物も使用することができる。
【０１６８】
薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体として使用することができるその他の材料には、一般的に知られている口腔及び咽喉用製品が含まれる。これらの製品には、フェニルエフリン、ジフェンヒドラミン、デキストロメトルファン、ブロムヘキシン及びクロルフェニラミン等の上気道薬（呼吸器系薬）；ファモチジン、ロペラミド及びシメチコン等の胃腸薬；硝酸ミコナゾール等の抗真菌薬；抗生物質；並びにケトプロフェン及びフルルビプロフェン等の鎮痛薬を含むが、これらに限定されない。
【０１６９】
前記少なくとも一つの薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、抗歯石剤であってもよい。ここで有用な抗歯石剤はホスフェートである。ホスフェートには、ピロホスフェート、ポリホスフェート、ポリホスホネート及びこれらの混合物が含まれる。このうちピロホスフェートは、デンタルケア製品で使用される最もよく知られているホスフェートである。歯に供給されるピロホスフェートイオンは、ピロホスフェート塩から誘導される。本発明の薬剤送達システムで有用なピロホスフェート塩は、二つのアルカリ金属のピロホスフェート塩、四つのアルカリ金属のピロホスフェート塩、及びこれらの混合物を含む。ピロリン酸二水素二ナトリウム（Ｎａ２Ｈ２Ｐ２Ｏ７）、ピロリン酸四ナトリウム（Ｎａ４Ｐ２Ｏ７）、及びピロリン酸四カリウム（Ｋ４Ｐ２Ｏ７）は、その非水和物及び水和物の形態が好ましい。抗結石剤（抗歯石剤）のホスフェートには、ピロリン酸カリウム及びピロリン酸ナトリウム；トリポリリン酸ナトリウム；エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホネート等のジホスホネート；１−アザシクロヘプタン−１，１−ジホスホネート；直鎖アルキルジホスホネート；直鎖カルボン酸並びにクエン酸ナトリウム及びクエン酸亜鉛が含まれる。
【０１７０】
薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールから選択することができる。
【０１７１】
薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、以下のものから選択することもできる：エフェドリン、マガルドレート、シュードエフェドリン、シルデナフィル、キシロカイン、塩化ベンザルコニウム、カフェイン、フェニレフリン、アンフェプラモン、オーリスタット、シブトラミン、アセトアミノフェン、アスピリン、グリタゾン、メトホルミン、クロルプロマジン、ジメンヒドリナート、ドムペリドン、メクロジン、メトクロプラミド、オダンセトロン、プレドニゾロン、プロメタジン、アクリバスチン、セチリジン、シンナリジン、クレマスチン、シクリジン、デスロラタジン、デキシクロロフェニラミン、ジメンヒドリネート、エバスチン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、レボレボプロリシン、ロラタジン、メクロジン、ミゾラスチン、プロメタジン、ミコナゾール、クロルヘキシジンジアセテート、フッ化物、デカペプチド  ＫＳＬ、フッ化アルミニウム、アミノキレートカルシウム、フッ化アンモニウム、ケイフッ化アンモニウム、アンモニウムモノフルオロホスフェート、フッ化カルシウム、カルシウムグルコネート、カルシウムグリセロホスフェート、乳酸カルシウム、カルシウムモノフルオロホスフェート、炭酸カルシウム、カルバミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンクロライド、クロルヘキシジンジアセテート、ＣＰＰ  カゼインホスホペプチド、ヘキセテジン、フッ化オクタデセニルアンモニウム、フルオロケイ酸カリウム、塩化カリウム、モノフルオロリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、フッ化ナトリウム、フルオロケイ酸ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミンジヒドロフルオリド、塩化ストロンチウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸四ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、アルギン酸、水酸化アルミニウム、炭酸水素ナトリウム、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、ヨヒンビン、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、アセチルサリチル酸、クロピドグレル、アセチルシステイン、ブロムヘキシン、コデイン、デキストロメトルファン、ジフェンヒドラミン、ノスカピン、フェニルプロパノールアミン、ビタミンＤ、シンバスタチン、ビサコジル、ラクチトール、ラクツロース、酸化マグネシウム、ピコ硫酸ナトリウム、セナグリコシド、ベンゾカイン、リドカイン、テトラカイン、アルモトリプタン、エレトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、カルシウム、クロム、銅、ヨウ素、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、セレン、亜鉛、クロラミン、過酸化水素、メトロニダゾール、トリアムシノロンアセトニド、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、フッ化物、リドカイン、アンフォテリシン、ミコナゾール、ニスタチン、魚油、イチョウ、ジンセング、ジンジャー、パープル・コーンフラワー、ノコギリヤシ、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、アクリバスチンプソイドエフェドリン、ロラタジンプソイドエフェ��リン、グルコサミン、ヒアルロン酸、デカペプチド  ＫＳＬ−Ｗ、デカペプチド  ＫＳＬ、レスベラトロール、ミソプロストール、ブプロピオン、塩酸オンダンセトロン、エソメプラゾール、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、バクテリア等、ロペラミド、シメチコン、アセチルサリチル酸及びその他、スクラルフェート、クロトリマゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、テルビナフィン、アロプリノール、プロベネシド、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ニコチン酸、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、ピロカルピン、ナプロキセン、アレンドロネート、エチドロネート、ラロキシフェン、リセドロネート、ベンゾジアゼピン、ジスルフィラム、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、コデイン、デキシトロプロポキシフェン、フェンタニル、ヒドロモルフォン、ケトベミドン、ケトプロフェン、メタドン、モルヒネ、ナプロキセン、ニコモルヒネ、オキシコドン、ペチジン、トラマドール、アモキシシリン、アンピシリン、アジスロマイシン、シプロフロキサチン、クラリスロマイシン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、フシジン酸、リメサイクリン、メトロニダゾール、モキシフロキサシン、オフロキサシン、オキシテトラサイクリン、フェノキシメチルペニシリン、リファマイシン、ロキシスロマイシン、スルファメチゾール、テトラサイクリン、トリメトプリム、バンコマイシン、アカルボース、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、インスリン、レパグリニド、トルブタミド、オセルタミビル、アシクロビル、ファムシクロビル、ペンシクロビル、バルガンシクロビル、アムロピジン、ジルチアゼム、フェロジピン、ニフェジピン、ベラパミル、フィナステリド、ミノキシジル、コカイン、ブフレノルフィン、クロニジン、メタドン、ナルトレキソン、カルシウム拮抗薬、クロニジン、エルゴタミン、β−遮断薬、アセクロフェナク、セレコキシブ、デキシプロフェン、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、メロキシカム、ナブメトン、オイロキシカム、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナミン酸、アリピプラゾール、クロルプロマジン、クロルプロチキセン、クロザピン、フルペンチキソール、フルフェナジン、ハロペリドール、炭酸リチウム、クエン酸リチウム、メルペロン、ペンフルリドール、ペリシアジン、ペルフェナジン、ピモジド、ピパンペロン、プロクロルペラジン、リスペリドン、チオリジジン、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ボリコナゾール、アヘン、ベンゾジアゼピン、ヒドロキシン、メプロバメート、フェノチアジン、アルミニウムアミノアセテート、エソメプラゾール、ファモチジン、酸化マグネシウム、ニザチド、オメプラゾール、パントプラゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、メトロニダゾール、アンフェタミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、メトプロロール、メトロプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、オーラノフィン、及びベンダザック。
【０１７２】
有用な薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体のさらなる例示は、以下のものを含む治療的薬剤の群から選択される有効成分を含むことができる：鎮痛薬、麻酔薬、解熱剤、抗アレルギー薬、抗不整脈薬、食欲抑制薬、抗真菌薬、抗炎症薬、気管支拡張薬、心血管薬、冠動脈拡張薬、脳拡張薬、末梢血管拡張薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁剤、覚醒剤、抗ヒスタミン薬、便秘薬、うっ血除去剤、消化管鎮静剤、性機能障害薬、消毒剤、抗下痢剤、抗狭心症物質、血管拡張剤、降圧剤、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠薬、鎮静薬、制吐剤、制嘔吐剤、抗痙攣剤、神経筋薬、高血糖及び低血糖薬、甲状腺及び抗甲状腺剤、利尿薬、鎮痙剤、子宮弛緩薬、抗肥満薬、食欲抑制薬、鎮痙薬、同化薬、赤血球形成剤、抗喘息薬、去痰薬、咳抑制薬、粘液溶解薬、抗排尿薬、歯科用ビヒクル、口臭除去剤、制酸剤、抗利尿薬、抗鼓腸薬、ベータ受容体遮断剤、歯のホワイトニング剤、酵素、補酵素、タンパク質、エネルギーブースター、繊維、プロバイオティクス、プレバイオティクス、ＮＳＡＩＤ、鎮咳薬、鬱血除去薬、抗ヒスタミン薬、去痰薬、抗下痢薬、水素拮抗薬、プロトンポンプ阻害薬、一般的な非選択的中枢神経（ＣＮＳ）抑制薬、一般的な非選択的中枢神経（ＣＮＳ）刺激剤、選択的中枢神経（ＣＮＳ）機能改善薬、抗パーキンソン病薬、麻薬鎮痛薬、鎮痛解熱薬、精神薬理学的薬剤、及び性機能障害薬。
【０１７３】
有用な薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体の例示は、以下のものも含むことができる：カゼイングリコマクロペプチド（ＣＧＭＰ）、トリクロサン、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、第四級アンモニウム塩、亜鉛成分、サンギナリン、フッ化物、アレキシジン、オクトニジン、ＥＤＴＡ、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ジフルニサル、フェノプロフェンカルシウム、ナプロキセン、トルメチンナトリウム、インドメタシン、ベンゾナテート、カラミフェンエジシレート、メントール、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸テオブロミン、塩酸クロフェンジアノール、塩酸プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、硫酸プソイドエフェドリン、マレイン酸ブロムフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、カルビノキサミンマレイン酸塩、フマル酸クレマスチン、マレイン酸デクスクロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンピラリド、マレイン酸アザタジン、クエン酸ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシルアミン、塩酸プロメタジン、マレイン酸ピリラミン、クエン酸トリペレンアミン、トリプロリジン塩酸塩、アクリバスチン、ロラタジン、ブロムフェニラミン、デクスブロムフェニアミン、グアイフェネシン、トコン、ヨウ化カリウム、テルピン水和物、ロペラミド、ファモチジン、ラニチジン、オメプラゾール、ランソプラゾール、脂肪族アルコール、バルビツール酸塩、カフェイン、ストリキニーネ、ピクロトキシン、ペンチレンテトラゾール、フェニヒダントイン、フェノバルビタール、プリミドン、カルバマゼピン、エトスクシミド、メトスクシミド、フェンスクシミド、トリメタジオン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピン、フェナセミド、フェネツリッド、アセタゾラミド、スルチアム、ブロム剤、レボドパ、アマンタジン、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、メトポン、オキシモルフォン、レボファノール、コデイン、ヒドロコドン、キシコドン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、サリチル酸塩、フェニルブタゾン、インドメタシン、フェナセチン、クロルプロマジン、メトトリメプラジン、ハロペリドール、クロザピン、レセルピン、イミプラミン、トラニルシプロミン、フェネルジン、リチウム、クエン酸シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィルＣＬ。例えば、オイゲノールは麻酔薬として使用することができる。
【０１７４】
有用な薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体の例示は、以下の群から選択される活性成分を含むことができる：ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害薬、抗狭心症薬、抗不整脈薬、抗喘息薬、抗コレステロール血症薬、鎮痛薬、麻酔薬、抗痙攣薬、抗鬱剤、抗糖尿病薬、下痢止め剤、解毒剤、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗脂質薬、抗躁病薬、抗嘔吐剤、抗卒中薬、抗甲状腺剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、ニキビ剤、アルカロイド、アミノ酸剤、抗鎮咳剤、抗尿毒剤、抗ウイルス薬、同化製剤、全身性及び非全身性抗感染薬、抗新生物薬、抗パーキンソン病薬、抗リウマチ薬、食欲刺激剤、生物学的応答調節薬、血液調節薬、骨代謝調節薬、心臓血管薬、中枢神経系刺激剤、コリンエステラーゼ阻害薬、避妊薬、鬱血除去薬、栄養補助食品、ドーパミン受容体作動薬、子宮内膜症管理薬、酵素、現在ＶｉａｇｒａＴＭとして販売されているクエン酸シルデナフィルなどの勃起不全治療薬、不妊治療薬、胃腸薬、ホメオパシー治療薬、ホルモン、高カルシウム血症及び低カルシウム血症治療薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、片頭痛治療薬、酔い止め薬、筋弛緩薬、肥満治療薬、骨粗鬆症治療薬、子宮収縮剤、副交感神経遮断薬、副交感神経興奮薬、プロスタグランジン、精神療法薬、呼吸器薬、鎮静薬、ブロモクリプチンのような禁煙補助剤、交感神経遮断薬、振戦製剤、尿路剤、血管拡張薬、緩下剤、制酸剤、イオン交換樹脂、解熱剤、食欲抑制剤、去痰剤、抗不安剤、抗潰瘍剤、抗炎症物質、冠動脈拡張剤、脳拡張薬、末梢血管拡張剤、向精神薬、覚醒剤、抗高血圧薬、血管収縮薬、片頭痛治療薬、抗生物質、精神安定剤、抗精神病薬、抗腫瘍薬、抗凝固薬、抗血栓薬、催眠薬、制吐剤、抗嘔吐剤、抗痙攣薬、神経筋薬、高血糖及び低血糖薬、甲状腺及び抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、テリン弛緩薬、抗肥満薬、赤血球形成薬、抗喘息薬、咳止め薬、粘液溶解薬、ＤＮＡ及び遺伝子組み換え薬、並びにこれらの組み合わせ。
【０１７５】
考慮される有用な薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体の例示は、制酸剤、Ｈ２拮抗薬及び鎮痛薬も含むことができる。例えば、制酸剤の投与量は、成分である炭酸カルシウム単独あるいは水酸化マグネシウム及び／又は水酸化アルミニウムとの組み合わせを使って調製することができる。さらに、制酸剤は、Ｈ２拮抗薬と組み合わせて使用することができる。
【０１７６】
鎮痛薬には、オキシコンチンＴＭのようなアヘン剤（鎮静剤）及びアヘン剤の誘導体、イブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、並びに任意にカフェインを含み得るそれらの組み合わせが含まれる。
【０１７７】
その他の有用な薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、ＩｍｍｏｄｉｕｍＴＭ  ＡＤなどの下痢止め薬、抗ヒスタミン薬、抗鎮咳薬、鬱血除去薬、ビタミン剤及び口臭除去剤を含むことができる。ここでは、以下のものもまた使用することが企図される：ＸａｎａｘＴＭのような抗不安薬；ＣｒｏｚａｒｉｌＴＭ及びＨａｌｄｏｌＴＭのような抗精神病薬；イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、ＶｏｌｔａｒｅｎＴＭ及びＬｏｄｉｎｅＴＭのような非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）；ＣｌａｒｉｔｉｎＴＭ、ＨｉｓｍａｎａｌＴＭ、ＲｅｌａｆｅｎＴＭ及びＴａｖｉｓｔＴＭのような抗ヒスタミン薬；ＫｙｔｒｉｌＴＭ及びＣｅｓａｍｅｔＴＭのような制吐剤；ＢｅｎｔｏｌｉｎＴＭ及びＰｒｏｖｅｎｔｉｌＴＭのような気管支拡張剤；ＰｒｏｚａｃＴＭ、ＺｏｌｏｆｔＴＭ及びＰａｘｉｌＴＭのような抗鬱剤；ＩｍｉｇｒａＴＭのような抗片頭痛薬；ＶａｓｏｔｅｃＴＭ、ＣａｐｏｔｅｎＴＭ及びＺｅｓｔｒｉｌＴＭのようなＡＣＥ阻害剤；ＮｉｃｅｒｇｏｌｉｎｅＴＭのような抗アルツハイマー薬；並びにＰｒｏｃａｒｄｉａＴＭ、ＡｄａｌａｔＴＭ及びＣａｌａｎＴＭのようなＣａＨ拮抗薬。
【０１７８】
本発明での使用が企図されている一般的なＨ２拮抗薬には、シメチジン、ラニチジン塩酸塩、ファモチジン、ニザチジン、エブロチジン、ミフェンチジン、ロキサチジン、ピサチジン及びアセロキサチジンが含まれる。
【０１７９】
活性成分としての制酸剤には以下のものが含まれるが、これらに限定されるものではない：水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、アミノ酢酸、リン酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムナトリウムカーボネート、炭酸水素塩、ビスマスアルミネート、炭酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次サリチル酸ビスマス、リン酸カルシウム、クエン酸イオン（酸又は塩）、アミノ酢酸、アルミン酸マグネシウム硫酸塩水和物、マガルドレート、アルミノケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グリシン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、乳固体分、第一リン酸アルミニウムカルシウム、リン酸三カルシウム、炭酸水素カリウム、酒石酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、アルミノケイ酸マグネシウム、酒石酸及び塩。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、メントール、フェノール、ヘキシルレゾルシノール、ベンゾカイン、塩酸ジクロニン、ベンジルアルコール、サリチルアルコール及びこれらの組み合わせのような鎮痛薬／麻酔薬から選択することができる。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、滑りやすいニレ樹皮、ペクチン、ゼラチン及びこれらの組み合わせのような粘滑剤（鎮痛剤）から選択することができる。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的  不活性前駆体は、塩化セチルピリジニウム、臭化ドミフェン、塩化デカリニウム、オイゲノール及びこれらの組み合わせのような殺菌成分から選択することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、クロフェジアノール塩酸塩、コデイン、リン酸コデイン、硫酸コデイン、デキストロメトルファン、臭化水素酸デキストロメトルファン、クエン酸ジフェンヒドラミン及び塩酸ジフェンヒドラミン及びこれらの組み合わせのような鎮咳薬成分から選択することができる。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、蜂蜜、プロポリス、アロエベラ、グリセリン、メントール及びこれらの組み合わせのような喉の鎮痛剤から選択することができる。さらに他の実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、咳止め薬から選択することができる。そのような咳止め剤は二つに分類される：粘液溶解薬や去痰薬のような痰の質感や生成を変えるもの；及びコデイン（麻薬性咳止め薬）、抗ヒスタミン薬、デキストロメトルファン及びイソプロテレノール（非麻薬性咳止め薬）のような咳反射を抑制するもの。
【０１８３】
さらに他の実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、コデイン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、ジフェンヒドラミン、ヒドロコドン、ノスカピン、オキシコドン、ペントキシベリン及びこれらの組み合わせを含む群から選択することができる。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、アクリバスチン、アザタジン、ブロムフェニラミン、クロ（フィ）ヘニラミン、クレマスチン、シプロヘプタジン、デキスブロムフェニラミン、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ヒドロキシジン、メクリジン、フェニンダミン、フェニルトロキサミン、プロメタジン、ピリラミン、トリペレンアミン、トリプロリジン及びこれらの組み合わせのような抗ヒスタミン剤から選択することができる。いくつかの実施形態では、薬学的活性剤又はその薬学的不活性前駆体は、アステミゾール、セチリジン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラチジン、テルフェナジン及びこれらの組み合わせのような非鎮静抗ヒスタミン薬から選択することができる。
【０１８４】
例えば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、香料、香味料、精油、殺虫剤、殺菌剤、薬学的に活性な薬剤又はその薬学的に不活性な前駆体、例えば消毒剤及び／又は麻酔薬及びこれらの混合物から選択することができる。最も好ましくは、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、薬学的に活性な薬剤又はその薬学的に不活性な前駆体、例えば消毒剤及び／又は麻酔薬、あるいはこれらの混合物から選択することができる。
【０１８５】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、液体の形態であることが好ましい。
【０１８６】
本発明の意味するところにおいて、「液体」との用語は、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を含む、又は前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体からなる、ガス状でない流体組成物を指し、当該組成物は、使用時の圧力条件及び温度で、すなわち本発明の方法、好ましくは方法工程（ｅ２）が実施される温度で、容易に流動性を有する。
【０１８７】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、液体の形態で又は溶媒中で提供されるように使用することができる。前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が室温で固体である場合は、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、溶液、分散液（例えばナノ分散液）、乳濁液（例えばナノエマルション）又は懸濁液（例えばナノ懸濁液）を形成するように、好ましくは（水性又は有機）溶媒中に提供される。
【０１８８】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が、溶媒中に提供される場合、前記溶媒は、好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−オクタノール、アセトン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、植物油及びその誘導体、動物油及びその誘導体、溶融脂肪及びワックス、並びにこれらの混合物を含む群から選択され、より好ましくは、前記溶媒は、水、エタノール及び／又はアセトンである。最も好ましくは、前記溶媒は、エタノール及び／又はアセトンである。
【０１８９】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が室温で固体である場合には、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、溶融状態で提供することもでき、すなわち、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、溶融温度が１８０℃以下、好ましくは２０〜１００℃である場合に溶融状態で好ましくは提供される。
【０１９０】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体それ自体が液体である場合には、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、好ましくは、０℃を超える温度範囲で、例えば３〜１８０℃、好ましくは１０〜１００℃、最も好ましくは１０〜４０℃の範囲で、液体である。例えば、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、周囲圧力条件下、すなわち大気圧下で、０℃を超える温度範囲において、例えば３〜１８０℃、好ましくは１０〜１００℃、最も好ましくは１０〜４０℃の範囲において、液体である。
【０１９１】
ある一つの実施形態では、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体は、溶媒中に溶解される。つまり、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体と溶媒とが、溶媒中に分離した固体が何ら観察されず、したがって、「溶液」を形成するような系を形成する。
【０１９２】
「懸濁液」との用語は、不溶性の固体及び溶媒並びに任意のさらなる添加剤を含む系を指し、通常、懸濁液は大量の固体を含み、したがって、懸濁液を形成する溶媒よりも、より粘稠で一般的にはより高い密度を有する。しかしながら、「実質的に不溶性」との用語は、固体物質の少なくとも一部が、ある一定の条件下で（例えば、上昇した温度で）水に溶解するといった場合を除外するものではない。
【０１９３】
前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が溶媒中に提供される場合には、当該溶媒は、方法工程（ｅ２）の直後に好ましくは除去され、例えば、蒸発によって除去される。「直後に」との用語は、担持工程（ｅ２）と、ここで定義した溶媒の除去との間に何らさらなる工程を実施しないことを意味する。しかしながら、好ましくは、溶媒の除去は、時宜を得て方法工程（ｅ２）とは分けて行うことができる。
【０１９４】
本発明の方法における工程（ｅ２）では、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持される（装填する）。例えば、工程（ｄ）で得られた顆粒には、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持される（装填される）。
【０１９５】
好ましくは、担持工程（ｅ２）は、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を、工程（ｂ）で得られた表面反応炭酸カルシウムの圧縮形態物に、又は工程（ｃ）で得られた顆粒若しくは行う場合には工程（ｄ）で得られた顆粒に、噴霧又は滴下すること、並びに表面反応炭酸カルシウムの前記圧縮形態物又は前記顆粒上に前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を均一に分布させるのに適した装置中で混合することによって行われる。
【０１９６】
本発明の目的のために、技術的に知られている任意の適切な手段を用いることができる。しかしながら、担持工程（ｅ２）は、好ましくは、流動床乾燥機／造粒機、プラウシェア（すき刃）ミキサー、垂直又は水平混合器、高せん断又は低せん断混合器、及び高速ブレンダーを含む群から選択される装置中で実施される。
【０１９７】
好ましくは、担持工程（ｅ２）は、幅広い温度及び／又は圧力範囲で実施することができる。例えば、担持工程（ｅ２）は、周囲圧力条件下、すなわち大気圧下で、０℃を超える温度範囲において、例えば３〜１８０℃、好ましくは１０〜１００℃、最も好ましくは１０〜４０℃の範囲において、実施することができる。あるいは、担持工程（ｅ２）は、減圧下（真空下）で、０℃を超える温度範囲において、例えば３〜１８０℃、好ましくは１０〜１００℃、最も好ましくは１０〜４０℃の範囲において、実施することができる。
【０１９８】
ある一つの実施形態では、担持工程（ｅ２）は、周囲温度及び圧力条件下で、例えば、約５〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃、最も好ましくは１５〜２５℃といった室温及び大気圧下で実施することができる。あるいは、担持工程（ｅ２）は、周囲温度で、例えば、約５〜３５℃、好ましくは１０〜３０℃、最も好ましくは１５〜２５℃といった室温及び減圧下（真空下）で実施することができる。
【０１９９】
本発明の方法が、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体の提供を含む場合は、前記投与製剤を製造する方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；及び
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物又は工程（ｃ）で得られた顆粒に、好ましくは、工程（ｃ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２００】
ある一つの実施形態では、本発明の方法は、工程（ｃ）で得られた顆粒をふるい分けして、特定の粒径を有する顆粒を得ることを含む。
【０２０１】
本発明の方法が、さらにふるい分けすることを含む場合に、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物又は工程（ｃ）で得られた顆粒に、好ましくは、工程（ｃ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｄ）工程（ｃ）又は工程（ｅ２）の前記顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２０２】
担持工程（ｅ２）は、ふるい分けの工程（ｄ）の後で実施することが好ましい。したがって、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；及び
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２０３】
ある一つの実施形態では、本発明の方法は、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体の提供、並びに少なくとも一つの配合助剤の提供を含む。したがって、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；及び
（ｅ１）工程（ｃ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；及び
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物又は工程（ｃ）で得られた顆粒に、好ましくは、工程（ｃ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２０４】
本発明の方法が、さらにふるい分けすることを含む場合に、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）又は工程（ｅ２）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合する工程；及び
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物又は工程（ｃ）若しくは工程（ｄ）で得られた前記顆粒に、好ましくは、工程（ｄ）で得られた前記顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２０５】
好ましくは、担持工程（ｅ２）はふるい分けの工程（ｄ）の後で実施される。この実施形態では、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；及び
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２０６】
本発明の方法が、方法工程（ｅ１）及び工程（ｅ２）を含む場合には、これらの工程は同時に又は任意の順番で別個に実施することができる。
【０２０７】
ある一つの実施形態では、方法工程（ｅ１）及び工程（ｅ２）は同時に実施される。例えば、方法工程（ｅ１）及び工程（ｅ２）は、前記少なくとも一つの配合助剤と、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体とを混合して提供するように、同時に実施される。つまり、前記少なくとも一つの配合助剤と、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体とは、方法工程（ｅ１）及び工程（ｅ２）が行われる前に、あらかじめ混合しておくことができる。
【０２０８】
ある一つの実施形態では、方法工程（ｅ１）及び工程（ｅ２）は、互いに独立して、すなわち、任意の順番で別個に行われる。例えば、方法工程（ｅ２）は、工程（ｅ１）の前に実施される。
【０２０９】
好ましくは、工程（ｅ２）で得られた顆粒を、被覆工程（ｅ３）に、すなわち、タブレット成形（錠剤化）工程（ｆ）を実施する前の、被覆工程（ｅ３）に供することができる。かかる被覆は、技術的に広く知られており、当業者に既知の慣用的な被覆手段で行うことができる。好ましくは、被覆工程は、混合工程（ｅ１）で定義した少なくとも一つの配合助剤を用いて実施される。
【０２１０】
さらなる任意の実施形態では、本発明の方法は、工程（ｅ２）又は工程（ｅ１）又は工程（ｄ）で得られた顆粒をタブレット成形（錠剤化）する最終工程（ｆ）をさらに含み、ただし、工程（ｄ）は、工程（ｅ２）又は工程（ｅ１）の後に実施され；あるいは、工程（ｅ２）又は工程（ｅ１）又は工程（ｄ）で得られた顆粒をカプセルに充填する最終工程（ｆ）をさらに含み、ただし、工程（ｄ）は、工程（ｅ２）又は工程（ｅ１）の後に実施される。
【０２１１】
本発明の意味するところにおいて、「タブレット成形（錠剤化）」とは、材料を圧縮し又は成形して、タブレット（錠剤）の形態物にするプロセスを指すものである。タブレット（錠剤）は、技術的に知られている任意の形態及び任意のサイズにすることができる。「カプセル」とは、技術的に知られている任意の種類のカプセルであり得る。例えば、カプセルは、ゼラチンカプセル又はＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルとすることができる。
【０２１２】
工程（ｆ）は、０．５〜１００ｋＮの範囲の圧縮力で実施される。工程（ｆ）で用いられる圧縮力は、工程（ｅ２）で提供される特定の少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体に依存することに留意すべきである。したがって、当業者は、それに応じて圧縮力を適合させることができる。好ましくは、工程（ｆ）は、１．０〜１００ｋＮの範囲の圧縮力で、最も好ましくは１．５〜８０ｋＮの範囲の圧縮力で実施される。例えば、工程（ｆ）は、２．０〜６０ｋＮの範囲の圧縮力で、最も好ましくは２．５〜５０ｋＮ又は２．５〜２０ｋＮの範囲の圧縮力で実施される。
【０２１３】
タブレット成形は、当業者に既知の任意の慣用的な圧縮機を使用して行うことができる。例えば、タブレット成形は、ドイツのＦｅｔｔｅ  Ｃｏｍｐａｃｔｉｎｇ  ＧｍｂＨの、Ｆｅｔｔｅ  １２００ｉ  ｔａｂｌｅｔ  ｐｒｅｓｓのようなタブレットプレスを使用して行うことができる。
【０２１４】
好ましくは、タブレット成形工程（ｆ）で得られたタブレットは、最終的な被覆工程に供することができる。かかる被覆は、技術的に広く知られており、当業者に既知の慣用的な被覆手段で行うことができる。
【０２１５】
この実施形態では、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｅ１）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と任意に混合すること； 
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物又は工程（ｃ）で得られた顆粒に、好ましくは、工程（ｃ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｆ）工程（ｅ１）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ１）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２１６】
本発明の方法が、さらにふるい分けすることを含む場合に、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｅ２）の顆粒又は行う場合には工程（ｅ１）の顆粒を、少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と任意に混合すること； 
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｂ）で得られた圧縮形態物又は工程（ｃ）で得られた顆粒に、好ましくは、工程（ｃ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｆ）工程（ｄ）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｄ）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２１７】
好ましくは、担持工程（ｅ２）はふるい分けの工程（ｄ）の後で実施される。この実施形態では、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と任意に混合すること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｆ）工程（ｅ２）で得られた顆粒又は行う場合には工程（ｅ１）で得られた顆粒をタブレット成形するか、あるいは工程（ｅ２）で得られた顆粒又は行う場合には工程（ｅ１）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２１８】
好ましくは、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｆ）工程（ｅ１）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ１）で得られた顆粒をカプセルに充填する；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２１９】
あるいは、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｅ１）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；及び
（ｆ）工程（ｅ２）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ２）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２２０】
ある一つの実施形態では、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｄ）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｅ１）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
（ｅ３）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤で被覆すること；及び
（ｆ）工程（ｅ３）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ３）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２２１】
あるいは、前記投与製剤の製造方法は、以下の工程を含み、好ましくは、以下の工程からなる：
（ａ）表面反応炭酸カルシウムを提供すること、
ここで、前記表面反応炭酸カルシウムは、水性媒体中での、天然粉砕炭酸カルシウム又は沈降炭酸カルシウムと、二酸化炭素及び１又は複数のＨ３Ｏ＋イオン供与体との反応生成物であり、前記二酸化炭素は、前記Ｈ３Ｏ＋イオン供与体での処理によってその場で形成される、かつ／又は外部供給源から供給される；
（ｂ）工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムを、１〜３０ｋＮ／ｃｍの範囲の圧密圧力でローラー圧縮機によって圧縮し、圧縮形態物にすること；
（ｃ）工程（ｂ）の前記圧縮形態物を粉砕して顆粒にすること；
（ｄ）工程（ｃ）の顆粒を少なくとも一つのメッシュサイズによるふるいにかけること；
（ｅ１）工程（ｅ２）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤と混合すること；
（ｅ２）担持された顆粒を得るために、工程（ｄ）で得られた顆粒に、少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体を担持すること；
（ｅ３）工程（ｅ１）で得られた顆粒を少なくとも一つの配合助剤で被覆すること；及び
（ｆ）工程（ｅ３）で得られた顆粒をタブレット成形するか、又は工程（ｅ３）で得られた顆粒をカプセルに充填すること；
ここで、工程（ｂ）で得られた前記圧縮形態物は、工程（ａ）の前記表面反応炭酸カルシウムからなる。
【０２２２】
本発明の方法で得られる投与製剤は、顆粒、タブレット、ミニタブレット、又はカプセルであり得る。
【０２２３】
したがって、ある一つの態様では、本発明は、ここで定義した少なくとも一つの配合助剤と任意に混合され、かつ／又はここで定義した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、ここで定義した表面反応炭酸カルシウムからなる顆粒にさらに向けられている。例えば、この顆粒は、ここで定義した少なくとも一つの配合助剤と混合されかつ／又はここで定義した少なくとも一つの配合助剤で被覆され、かつ／又はここで定義した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、ここで定義した表面反応炭酸カルシウムからなる。好ましくは、この顆粒は、ここで定義した少なくとも一つの配合助剤と混合され又はここで定義した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、好ましくは、ここで定義した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、ここで定義した表面反応炭酸カルシウムからなる。あるいは、この顆粒は、ここで定義した少なくとも一つの配合助剤と混合され、かつここで定義した少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体が担持された、ここで定義した表面反応炭酸カルシウムからなる。好ましくは、この顆粒は、ここで定義した通りの方法によって得られる。
【０２２４】
別の態様では、本発明は、ここで定義した通りの方法によって得られるタブレット及び／又はカプセルにさらに向けられている。
【０２２５】
したがって、投与製剤は、広い範囲のサイズに調製することができ、異なるサイズの画分は、ふるい分けのような慣用的な手段で分離することができる。
【０２２６】
一般的に、投与製剤は、０．１〜２０．０ｍｍ、好ましくは０．２〜１５．０ｍｍ、より好ましくは０．３〜１０．０ｍｍの重量メジアン粒径を有することができる。
【０２２７】
得られた良好な結果の観点から、本発明は、別の態様において、本発明の方法によって得られる投与製剤、好ましくはタブレット、ミニタブレット又はカプセルに向けられている。
【０２２８】
別の態様は、ここで定義された顆粒、又はここで定義されたタブレット及び／又はカプセル、又はここで定義された投与製剤の、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品、及びパーソナルケア製品における使用に向けられている。
【０２２９】
さらなる態様によれば、ここで定義された顆粒、又はここで定義されたタブレット及び／又はカプセル、又はここで定義された投与製剤を含む、医薬品、栄養補助食品、農薬、化粧品、家庭用製品、食品、包装品、及びパーソナルケア製品が提供される。
【０２３０】
さらなる態様は、ここで定義した方法における、表面反応炭酸カルシウムの使用に向けられている。
【０２３１】
本発明による方法の技術的な詳細を議論する際には、前記方法の定義、前記投与製剤、前記表面反応炭酸カルシウム、前記少なくとも一つの活性成分及び／又はその不活性前駆体、前記少なくとも一つの配合助剤、及びこれらの好ましい実施形態に関して、前述した説明が参照される。
【０２３２】
以下の実施例及び試験は、本発明を例示するものであるが、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【０２３３】
材料及び方法
１．測定方法
以下の測定方法は、本実施例及び特許請求の範囲で与えられたパラメーターの値を求めるために使用された。
【０２３４】
材料のＢＥＴ比表面積（ＳＳＡ）
ＢＥＴ比表面積は、２５０℃で３０分間加熱することにより試料を調整した後で窒素を用いたＩＳＯ９２７７によるＢＥＴ法によって測定した。かかる測定の前に、試料をろ過し、洗い流し、少なくとも１２時間、オーブン中１１０℃で乾燥させた。
【０２３５】
粒径分布（ｘより小さい直径を有する粒子の体積％）、粒子材料のｄ５０値（体積メジアン粒径）及びｄ９８値
体積メジアン粒径ｄ５０は、マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システムを使用して測定した。マルバーンマスターサイザー２０００レーザー回折システムを使用して測定されたｄ５０値又はｄ９８値は、それぞれ、粒子の５０体積％又は９８体積％が、この値未満の直径を有することを示すものである。この測定によって得られた生データは、粒子屈折率１．５７及び吸収係数０．００５を用いて、ミー理論を使用して分析される。
【０２３６】
重量メジアン粒径は、重力フィールドでの沈降挙動の分析法である沈降法によって測定される。この測定は、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＳｅｄｉｇｒａｐｈＴＭ  ５１００を用いて行われる。この方法及びこの機器は当業者に知られており、フィラーや顔料の粒子サイズを決定するために一般的に使用されている。この測定は、０．１重量％Ｎａ４Ｐ２Ｏ７水溶液中で行われる。試料は、高速の攪拌器を用いて分散され、超音波処理される。
【０２３７】
顆粒の粒径分布を分析するために、振動シーブ塔を使用した。顆粒１２０ｇの一定分割量を、９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ、７１０μｍ及び１ｍｍのメッシュサイズを有するスチールワイヤスクリーン（鋼線ふるい；Ｒｅｔｓｃｈ、ドイツ）の上に入れた。シーブ塔を、１ｍｍの振動変位で、１０秒間隔で３分間振動させた。
このプロセス及び装置は当業者には知られており、フィラーや顔料の粒子サイズを決定するために一般的に使用されている。
【０２３８】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内侵入比細孔容積（ｃｍ３／ｇ）
比細孔容積は、０．００４μｍ（〜ｎｍ）のラプラス喉直径（Ｌａｐｌａｃｅ  ｔｈｒｏａｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）と等価である水銀の最大適用圧力４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）を有する、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメーター測定法を用いて測定される。それぞれの圧力段階で使用される平衡時間は２０秒である。試料材料は、分析のために５ｃｍ３の粉体貫通度計チャンバー中に密封される。データはソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張及び試料材料の圧縮に対して補正される（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．による、「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐｐ．１７５３−１７６４）。
【０２３９】
積算侵入データに見出される全細孔容積は、強く寄与する任意の凝集構造間の試料の粗いパッキングを示す２１４μｍから約１〜４μｍに至るまでの侵入データを有する二つの領域に分けることができる。これらの直径未満では、粒子それ自体の微細な粒子間パッキングが存在する。粒子が粒子内細孔をも有する場合は、この領域はバイモーダル（二峰性）であり、モードの転換地点よりも細かい細孔、すなわちバイモーダルな変曲点よりも細かい細孔に水銀が侵入した比細孔容積をもってして、ここでは粒子内侵入比細孔容積を定義している。これらの三つ領域の合計は、粉末の合計の全体としての細孔容積を与えるが、もともとの試料の圧縮／粗い細孔末端の分布における粉末の沈降に強く依存する。
【０２４０】
積算侵入曲線の一次導関数をとることにより、細孔の遮へいを不可避的に含む、ラプラス直径と等価なものに基づく細孔径分布が明らかになる。これらの微分曲線は、粗い凝集物の細孔構造領域、粒子間細孔領域及び存在する場合には粒子内細孔領域を明確に示す。粒子内細孔径の範囲がわかれば、残りの粒子間細孔容積及び凝集物間細孔容積を合計細孔容積から差し引いて、単位質量当たりの細孔容積として（比細孔容積として）、内部細孔のみについての所望の細孔容積を得ることができる。むろん、同じ差し引きの原理は、興味ある任意のその他の細孔径領域を分離する場合にも当てはまる。
【０２４１】
表面反応炭酸カルシウムの粒子内侵入比細孔容積（ｃｍ３／ｇ）
比細孔容積は、０．００４μｍ（〜ｎｍ）のラプラス喉直径（Ｌａｐｌａｃｅ  ｔｈｒｏａｔ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）と等価である水銀の最大適用圧力４１４ＭＰａ（６００００ｐｓｉ）を有する、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｉｔｉｃｓ  Ａｕｔｏｐｏｒｅ  Ｖ  ９６２０水銀ポロシメーターを使用し、水銀圧入式ポロシメーター測定法を用いて測定される。それぞれの圧力段階で使用される平衡時間は２０秒である。試料材料は、分析のために３ｃｍ３の粉体貫通度計チャンバー中に密封される。データはソフトウェアＰｏｒｅ−Ｃｏｍｐを使用して、水銀の圧縮、貫通度計の膨張及び試料材料の圧縮に対して補正される（Ｇａｎｅ，Ｐ．Ａ．Ｃ．，Ｋｅｔｔｌｅ，Ｊ．Ｐ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｇ．Ｐ．及びＲｉｄｇｗａｙ，Ｃ．Ｊ．による、「Ｖｏｉｄ  Ｓｐａｃｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｐｈｅｒｅｓ  ａｎｄ  Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｅｄ  Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐａｐｅｒ−Ｃｏａｔｉｎｇ  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」，Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３５（５），１９９６，ｐｐ．１７５３−１７６４）。
【０２４２】
粒子内細孔容積領域及び粒子間細孔容積領域を示す積算侵入曲線の一次導関数は、独立しておらず、すべての場合に可分である。したがって、活性成分なしの顆粒に比較した、活性成分が担持された試料の細孔容積の差分を示すために、粒状材料の粒子内細孔容積及び粒子間細孔容積の合計の侵入容積を示す、５μｍ未満の細孔径についての積算侵入曲線をとることによって、それぞれの試料の細孔容積を求めた。
【０２４３】
ゆるみ嵩密度（嵩密度）
１２０gの選択した顆粒画分（１８０μｍ〜７１０μｍ）の顆粒を、ブラシを使って０．５ｍｍスクリーンに通してふるいにかけた。１００±０．５ｇのこの試料を、粉末用漏斗を使って注意深く、２５０ｍＬの計測シリンダーに充填し、１ｍＬの単位までその容積を読み取った。ゆるみ嵩密度は、下記の式により計算した：
ゆるみ嵩密度［ｇ／ｍＬ］＝嵩容積［ｍＬ］／試料の重量［ｇ］
結果は０．０１ｇ／ｍＬの単位まで記録した。
【０２４４】
タップ密度
１２０gの選択した顆粒画分（１８０μｍ〜７１０μｍ）の顆粒を、ブラシを使って０．５ｍｍスクリーンに通してふるいにかけた。１００±０．５ｇのこの試料を、粉末用漏斗を使って注意深く、２５０ｍＬの計測シリンダーに充填した。タップを行うことができる落下装置を備えた支持台にメスシリンダーを接続する。メスシリンダーはこの支持台に固定され、１２５０回のタップ後に体積を読み取る。続いて、１２５０回のタップからなる２回目のタッピング工程を行い、体積の値を読み取る。この２回目のタップ体積値とこの１回目のタップ体積値との差が２ｍＬ以下であるとき、２回目のタップ体積の値がタップ体積となる。２回目のタップ体積値と１回目のタップ体積との差が２ｍＬを超えるとき、次の工程での値との差が２ｍＬ以下になるまで１２５０回のタッピング工程を繰り返す。
【０２４５】
安息角
安息角を流動性試験装置で測定する。１０ｍｍのノズルを備えたホッパーに約１５０ｍＬの顆粒を充填する。ホッパーを空にした後、顆粒の斜角をレーザービームによって測定し、安息角を計算する。安息角βは、水平線に対する傾斜した側面の角度であり、図７に示されるようにして計算される。
【０２４６】
圧縮性指数（圧縮度）
圧縮性指数は以下の通り計算する：
圧縮性指数＝（タップ密度−嵩密度）／タップ密度＊１００
【０２４７】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、基本的には鉱物（無機物）試料及び充填された有機物質の燃焼による損失を測定するために使用される。ＴＧＡを測定するために使用された装置はＭｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＴＧＡ／ＤＳＣ１（ＴＧＡ  １  ＳＴＡＲｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）であり、使用したるつぼは、９００μＬの酸化アルミニウム製のものである。この方法は二つの加熱段階からなり、第一の段階は、２０℃／分の加熱速度で１０分間、３０〜１３０℃であり、第二の段階は、２０℃／分の加熱速度で２０分間、１３０〜５７０℃であった。
【０２４８】
２．材料
表面反応炭酸カルシウム（ＦＣＣ）（オムヤ  インターナショナル  ＡＧ、スイス）は、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ＦＭＣバイオポリマー、アイルランド）と同等なものとみなされた。表面反応炭酸カルシウムの詳細を以下の表１にまとめる：
【０２４９】
【表１】
2019522053.tif 000003
【０２５０】
活性成分として、オイゲノール（≧９８％、ＦＣＣ、ＦＧ、シグマアルドリッチ、Ｗ２４６７００、ＣＡＳ  Ｎｏ．９７−５３−０、ＥＣ  Ｎｏ．２０２−５８９−１）及びイブプロフェン（Ｓｈａｓｈｕｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、ＢＰ／Ｐｈ．Ｅｕｒ．、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５６８７−２７−１）を選択した。
【０２５１】
３．造粒実験
ローラー圧縮によるＦＣＣ（表面反応炭酸カルシウム）の造粒
Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＣＣＳ２２０を使って造粒を行った。バーミル及び１ｍｍ石目スクリーンを造粒のために使用した。設定したパラメーターは以下の通りであった：
ロールギャップ        ０．７ｍｍ（処理時の実際の値：０．９ｒｐｍ）
ロール力              ５ｋＮ／ｃｍ
ロール速度            ８ｒｐｍ
水平スクリュー速度    ２５ｒｐｍ（処理時の実際の値：１３ｒｐｍ）
垂直スクリュー速度    ２５０ｒｐｍ
ミル速度              ５００ｒｐｍ
９０μｍ、１８０μｍ、２５０μｍ、３５５μｍ、５００μｍ、７１０μｍ及び１０００μｍのメッシュサイズを有するＲｅｔｓｃｈタワーシーブシェーカー（振動シーブ塔）ＡＳ３００を使用して、２５０〜７１０μｍの顆粒画分を製造した。
粒径分布及び詳細なパラメーターを表２、３及び４に記載する。
【０２５２】
【表２】
2019522053.tif 000004
【０２５３】
【表３】
2019522053.tif 000005
【０２５４】
【表４】
2019522053.tif 000006
【０２５５】
活性成分なしのＦＣＣから得られた顆粒のタブレット成形
ＦＣＣから得られた顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂ）中で５分間、０．５重量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ、ＣＡＳ  Ｎｏ．５５７−０４−０、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ）とさらに混合した。この混合物をさらに使用し、ＥＵ１”工作機器設備を用いたＦｅｔｔｅ  １２００ｉで、１０ｍｍ充填カム、８つの標準的な凸型の１０ｍｍラウンドパンチ、打錠速度１５０００タブレット／時で、タブレットを製造した。充填深さは、圧縮力が２ｋＮ、４ｋＮ及び６ｋＮとなるように調節し、タブレットの重量を１７５ｍｇに固定した。成形したタブレットのパラメーターを表５に記載する。
【０２５６】
【表５】
2019522053.tif 000007
【０２５７】
ＦＣＣ（表面反応炭酸カルシウム）からなる顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図１に示す。
【０２５８】
オイゲノールのＦＣＣ顆粒への担持
１５０ｇのＦＣＣ顆粒を（２５０〜７１０μｍ）３Ｌのプラスチックビーカーに入れた。顆粒に、１６．７ｇ（１０重量％）、５０ｇ（２５重量％）及び１００ｇ（４０重量％）のオイゲノール（シグマアルドリッチ、Ｗ２４６７００）を担持した。オイゲノールは、１．５２ｍｍ幅の２ストップチューブを有する蠕動ポンプＩｓｍａｔｅｃ  ＩＰＣ８を使って、１〜２滴／秒の割合で滴下することによって担持した。担持している間は、オープンブレードパドルミキサーを用いて、８０〜１２０ｒｐｍの間に及ぶ速度で、オーバーヘッドスターラー  ＩＫＡ  ＲＷ２０によって、顆粒を絶えず混合した。液体の全量をＦＣＣ顆粒上に担持した後で、担持された顆粒（担持後の顆粒）をさらに１０分間混合し続けた。
【０２５９】
オイゲノールを担持したＦＣＣ顆粒から得られた結果を、表６、７及び８に記載する。
【０２６０】
【表６】
2019522053.tif 000008
【０２６１】
【表７】
2019522053.tif 000009
【０２６２】
【表８】
2019522053.tif 000010
【０２６３】
オイゲノールを担持したＦＣＣ顆粒から得られた顆粒のタブレット成形
オイゲノールを担持したＦＣＣから得られた顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂ）中で５分間、０．５重量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ、ＣＡＳ  Ｎｏ．５５７−０４−０、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ）とさらに混合した。この混合物をさらに使用し、ＥＵ１”工作機器設備を用いたＦｅｔｔｅ  １２００ｉで、１０ｍｍ充填カム、８つの標準的な凸型の１０ｍｍラウンドパンチ、打錠速度１５０００タブレット／時で、タブレットを製造した。充填深さは、圧縮力が２ｋＮ、４ｋＮ及び６ｋＮとなるように調節し、タブレットの重量を１７５ｍｇに固定した。成形したタブレットのパラメーターを表９に記載する。
【０２６４】
【表９】
2019522053.tif 000011
【０２６５】
１０重量％又は２５重量％又は４０重量％のオイゲノールを担持した顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図２、３及び４に示す。
【０２６６】
イブプロフェンのＦＣＣ顆粒への担持
１５０ｇのＦＣＣ顆粒を（２５０〜７１０μｍ）３Ｌのプラスチックビーカーに入れた。この粉末に、１６．７ｇ（１０重量％）及び１００ｇ（４０重量％）のイブプロフェン（ＢＡＳＦ）を担持した。イブプロフェンは、まず、１０重量％の担持では７５ｇのアセトンに、４０重量％の担持では１５０ｇのアセトンに、それぞれ溶解した。噴霧ボトルを使って、１５秒ごとに５回の割合で噴霧することによって、イブプロフェンのアセトン溶液を担持した。担持している間は、オープンブレードパドルミキサーを用いて、８０〜１２０ｒｐｍの間に及ぶ速度で、オーバーヘッドスターラー  ＩＫＡ  ＲＷ２０によって、顆粒を絶えず混合した。溶液の全量をＦＣＣ顆粒上に担持した後で、担持された顆粒（担持後の顆粒）をさらに１０分間混合し続けた。担持された顆粒（担持後の顆粒）は、溶媒が回収されなくなるまで、真空オーブンＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＶＴ  ６１３０で乾燥させた。
【０２６７】
イブプロフェンを担持したＦＣＣ顆粒から得られた結果を、表１０、１１及び１２に記載する。
【０２６８】
【表１０】
2019522053.tif 000012
【０２６９】
【表１１】
2019522053.tif 000013
【０２７０】
【表１２】
2019522053.tif 000014
【０２７１】
イブプロフェンを担持したＦＣＣ顆粒から得られた顆粒のタブレット成形
イブプロフェンを担持したＦＣＣから得られた顆粒を、Ｔｕｒｂｕｌａミキサー（Ｗｉｌｌｙ  Ａ．Ｂａｃｈｏｆｅｎ、Ｔｕｒｂｕｌａ  Ｔ１０Ｂ）中で５分間、０．５重量％の潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、Ｌｉｇａｍｅｄ  ＭＦ−２−Ｖ、ＣＡＳ  Ｎｏ．５５７−０４−０、Ｐｅｔｅｒ  Ｇｒｅｖｅｎ）とさらに混合した。この混合物をさらに使用し、ＥＵ１”工作機器設備を用いたＦｅｔｔｅ  １２００ｉで、１０ｍｍ充填カム、８つの標準的な凸型の１０ｍｍラウンドパンチ、打錠速度１５０００タブレット／時で、タブレットを製造した。充填深さは、圧縮力が２ｋＮ、４ｋＮ及び６ｋＮとなるように調節し、タブレットの重量を１７５ｍｇに固定した。成形したタブレットのパラメーターを表１３に記載する。
【０２７２】
【表１３】
2019522053.tif 000015
【０２７３】
１０重量％又は４０重量％のイブプロフェンを担持した顆粒の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を図５及び６に示す。
【図１】
2019522053.tif 000016
【図２】
2019522053.tif 000017
【図３】
2019522053.tif 000018
【図４】
2019522053.tif 000019
【図５】
2019522053.tif 000020
【図６】
2019522053.tif 000021
【図７】
2019522053.tif 000022
【国際調査報告】
2019522053.tif 000023
2019522053.tif 000024
2019522053.tif 000025