(57)【要約】  本開示は薬物被覆バルーン、特に微結晶構造を有する薬物被覆バルーンと、薬物の塗布及び保持のために血管透過性を高める技術を対象とする。特定の側面は、例えばバルーンを含む医療デバイスを対象とする。バルーンは外表面と、バルーンの外表面上の薬物被覆層とを有する。薬物被覆層は、不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向及び／又は角度で前記バルーンの外表面に配置された複数の微結晶を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面を含むバルーン、及び
前記バルーンの外表面の薬物被覆層を含み、
前記薬物被覆層は、不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記バルーンの外表面に配置された複数の微結晶を含む、医療器具。
【請求項２】
前記複数の微結晶は、前記バルーンの外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持つ、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記薬物被覆はパクリタキセルを含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項４】
前記バルーンの外表面は非多孔性重合体を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項５】
前記バルーンの外表面は多孔性重合体を含む、請求項１に記載の医療器具。
【請求項６】
前記バルーンは積層材料を含み、前記積層材料は、多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着した重合体層を含み、これらの層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層である、請求項１に記載の医療器具。
【請求項７】
前記薬物被覆層は、２〜１０μｍの平均侵入深さで前記バルーンの外表面を侵入している、請求項６に記載の医療器具。
【請求項８】
内室を規定する熱可塑性重合体層、
前記熱可塑性重合体層の少なくとも一部を覆う重合体層、及び
前記重合体層の少なくとも一部に接する被覆層、を含み、
前記被覆層は治療薬及び賦形剤を含み、
前記被覆層は不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記重合体層の外表面に配置された複数の微結晶を含む、医療用バルーン。
【請求項９】
前記重合体層は多孔性である、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１０】
前記重合体層は非多孔性である、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１１】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、これらの微結晶の主要幅寸法の少なくとも１０倍より大きい主要長さ寸法を持つ、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１２】
前記複数の微結晶は前記重合体層の外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１３】
前記治療薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、プロタキセル、三酸化ヒ素、サリドマイド、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ジプロプリオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン２１−パルミチン酸エステル、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、又はテムシロリムスを含む、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１４】
前記被覆層は前記治療薬及び前記賦形剤を３：１から２０：１の間の所定の重量比で含む、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１５】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、主要幅寸法の少なくとも１３倍又は少なくとも１５倍の主要長さ寸法を持つ、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１６】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、１２μｍから２２μｍの間の主要長さ寸法を持ち、かつそれぞれ、０．５μｍから２μｍの間の主要幅寸法を持つ、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１７】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１４％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１８】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１２％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１９】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の長さに沿って前記血管内腔に均一に移動する、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項２０】
組織での保持力を向上させる薬物投与のための組織を調製する方法であって、
ａ）外表面を含むバルーン及び前記バルーンの外表面の薬物被覆を含む１つ以上の医療器具を準備すること、及び
ｂ）前記１つ以上の医療器具で血管治療部位をｎ回連続して治療することを含み、
前記連続治療の１時間後に前記組織によって保持される薬物被覆からの薬物投与量は、単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量のｎ倍より多い、方法。
【請求項２１】
前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される投与量は、前記単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量の約６倍であり、前記単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量は前記薬物被覆の充填投与量の１％から１０％である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記連続治療後に前記組織中に保持される薬物の半減期は１３時間より長い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
前記バルーンは膨張時に前記薬物被覆から６５％から８５％の薬物を放出するようになっている、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は７５０μｇ／ｇより多い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は１１５０μｇ／ｇより多い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は５０μｇ／ｇより多い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
前記連続治療の１日後に前記組織中に保持される薬物の投与量は１μｇ／ｇより多い、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）外表面を含むバルーン、及び前記バルーンの外表面に薬物被覆を含み、前記薬物被覆は前記バルーンの外表面に不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で配置された複数の微結晶を含む医療器具を準備すること、及び
ｂ）前記医療器具で血管治療部位を治療することを含む薬物投与のために血管を調製して組織での保持力を向上させる方法。
【請求項２９】
前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約３５％未満が前記バルーンの外表面に残留する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記バルーンは多孔性材料を含み、前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約１５％から約３０％が前記バルーンの外表面に残留する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記バルーンは非多孔性材料を含み、前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約１０％未満が前記バルーンの外表面に残留する、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記薬物被覆はパクリタキセルを３〜４μｇ／ｍｍ２の投与量で含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物被覆からの薬物の投与量は、前記バルーンの充填投与量の５％よりも多い、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の７２時間後に前記組織中に保持される薬物被覆からの薬物の投与量は、前記バルーンの充填投与量の２％より多い、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物被覆層からの薬物の投与量は５０μｇ／ｇよりも多い、請求項３２に記載の方法。
【請求項３６】
前記バルーンは非多孔性材料を含み、前記治療の１時間後の表面組織被覆率は１２％より大きい、請求項３２に記載の方法。
【請求項３７】
前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の１時間後の表面組織被覆率は１５％より大きい、請求項３２に記載の方法。
【請求項３８】
ａ）近位部、遠位部、及び膨張内腔を持つ細長いカテーテル軸、
ｂ）室を規定するバルーン壁及び積層材料を含む、前記軸の遠位部に被せたバルーン、及び
ｃ）フッ素重合体層上の薬物被覆を含み、
前記積層材料は多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着した重合体層を含み、前記重合体層と前記フッ素重合体層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層であり、前記薬物被覆は前記バルーンに不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で配置された複数の微結晶を持つ、医療器具。
【請求項３９】
前記薬物被覆はパクリタキセル及び賦形剤を含む、請求項３８に記載の医療器具。
【請求項４０】
前記薬物被覆は、パクリタキセル及び前記賦形剤を３：１から２０：１の間の所定の重量比で含む、請求項３９に記載の医療器具。
【請求項４１】
前記薬物被覆の投与量密度は２．０から７．０μｇ／ｍｍ２である、請求項３８に記載の医療器具。
【請求項４２】
前記バルーンは約６０秒の膨張時間で前記薬物被覆から薬物の７０％から８５％を放出するようになっている、請求項３８に記載の医療器具。
【請求項４３】
前記複数の微結晶は、前記フッ素重合体層に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している、請求項３８に記載の医療器具。
【請求項４４】
前記薬物被覆は平均侵入深さが２〜１０μｍで前記フッ素重合体層に侵入している、請求項３８に記載の医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国特許仮出願第６２／３５４，６３６号（２０１６年６月２４日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）、米国特許仮出願第６２／４１４，４５９号（２０１６年１０月２８日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）、米国特許仮出願第６２／４２１，１１２号（２０１６年１１月１１日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）、米国特許仮出願第６２／４３８，５４７号（２０１６年１２月２３日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）、米国特許仮出願第６２／４３９，３５１号（２０１６年１２月２７日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）、及び米国特許仮出願第６２／４８８，６４６号（２０１７年４月２１日出願、発明の名称「フルオロポリマーバルーンカテーテルデバイス並びに動脈透過性及び薬物保持を高める方法」）に基づく優先権の利益を主張する。なお、これらの出願の内容はその全体があらゆる目的において本開示に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、薬物で被覆されたバルーンに関し、特に微結晶構造を持つ薬物被覆バルーン、及び薬物の塗布及び保持のために血管透過性を高める技術に関する。
【背景技術】
【０００３】
アテローム性動脈硬化、動脈閉塞、及び再狭窄などの血管疾患は人の死亡及び病的状態の原因になる。血管疾患は様々な原因から生じ、手術又は血管内介入が必要になる場合もある。血管系の外傷もまた、外傷を受けた組織を治療するために手術介入が必要な場合がある。血管疾患の治療は、全身性ではなく局所的に行うのが好ましい場合が多い。血管疾患を治療するために薬物を標的組織に局所投与するのに比べて、薬物の全身投与は望ましくない副作用を引き起こすことがある。薬物で被覆した血管内医療器具の使用は血管疾患の治療では標準的な技術となっている。特に、血管疾患の一般的な治療では、組織にバルーン又はステントなどの血管内医療器具を短期又は長期に接触させる。これらの医療器具はそれぞれ、接触部位の血管疾患を予防あるいは軽減する薬物で被覆されている。カテーテル型のバルーンを含む血管医療器具の短期接触は、血管疾患及び血管外傷を治療するのに用いられる。長期接触は、例えば、血管グラフト、ステントグラフト、及びステントを含む血管内医療器具の埋め込みに用いられる。血管内医療器具を疾患のある血管組織に接触させると、接触部位で薬物が血管内医療器具から周囲の組織内に溶出し、これによって全身ではなく局所的に血管疾患を治療する。
【０００４】
薬物被覆バルーン（ＤＣＢ）は薬物被覆された血管内医療器具の一例である。文献には、冠動脈疾患及び末梢動脈疾患を含む血管疾患の治療にＤＣＢを使用することが開示されている（例えば、Dror et al.の米国特許第５，１０２，４０２号を参照のこと）。Dror et al.には、血管壁を治療するために血管内腔にＤＣＢを配置すること、バルーンを膨張させること、及びバルーン表面を血管内腔壁と接触させて薬物を血管壁に送達することが開示されている。ＤＣＢを用いる薬物の治療部位への投与の状態は、埋め込みすなわち配置の直後には非常に変動しやすく予測できない場合がある。また、血管組織中の局所的な薬物濃度が長期間に亘って非常に変動しやすく予測できない場合がある。従って、信頼性が高く、再現性がある薬物投与を行うことができるように向上された、血管疾患を治療する薬物被覆バルーン及び技術が望まれている。
【０００５】
血管疾患を治療する従来のＤＣＢ及び技術を向上させるため、ＤＣＢを特定の特性をもたらすべく選択された１つ以上の層で構成し、用途によって特定の方法でＤＣＢの性能を最適にするようにしてもよい。多層すなわち複合バルーンの場合、複合体中の複数の層は異なる材料で物理特性及び／又は化学特性のほどよい組み合わせをえて、性能を最適にしてもよい。Cully et al.の米国特許出願公開第２０１６／０１０６９６１には複合ＤＣＢすなわち積層ＤＣＢが開示されている。上記の複合材料は、吹込成形可能な重合体（例えば、複合材料）に付着させた多孔性層を含んでいてもよい。吹込成形可能な重合体は、延伸吹込成形過程により吹込成形可能な重合体に付着させた発泡フッ素重合体層を含んでいる。また、Cleek et al.の米国特許出願公開第２０１４／０２７１７７５には、高いアスペクト比の晶癖が配向された薬物結晶を持つ基材を含む複合ＤＣＢすなわち積層ＤＣＢが開示されている。上記の複合材料は、多孔性微細構造を含む基材、及び基材に関連付けられた中空結晶晶癖を含む所定量の結晶性パクリタキセルを含んでいてもよい。
【０００６】
Cully et al.及びCleek et al.に記載された多層すなわち複合バルーンは薬物投与についてある程度の信頼性及び再現性を達成したが、従来の多層すなわち複合バルーンの多くでは最適な薬物投与及び保持よりも低い。この現象は、基材に塗布された薬物の不均一さ、ＤＣＢの展開時の薬物被覆の粒子化又は損失、及び／又は血管内腔表面への薬物被覆の不均一又は不完全な移動など、複数の要因により生じる。これらは、結局、最適な薬物投与及び保持を低下させる。従って、薬物投与及び保持のための血管透過性を高める薬物被覆バルーン及び技術の向上に対する必要性がある。
【発明の概要】
【０００７】
局所的な組織保持が生物学的応答を決定すると考えられているが、バルーンによる送達で保持を決定する因子についてはほとんど理解されていない。様々な方法を用いて被覆の形態（例えば、バルーン表面の少なくとも一部の薬物被覆）に対する薬物と組織との結合を調べて、被覆の形態、動脈薬物分布とその保持を視覚化した。同様のパクリタキセル投与量（例えば、３．５μｇ／ｍｍ２）を含む異なる薬物製剤で被覆した様々なバルーン表面の画像処理から、異なる被覆形態が明らかになった。同様のパクリタキセル投与量（例えば、３．５μｇ／ｍｍ２）を含む同じ薬物製剤で被覆した様々なバルーン表面の画像処理から、同様の被覆形態が明らかになった。特に、現在市販されている薬物被覆バルーンを本明細書で記載する様々な薬物被覆バルーンの実施形態と比較したところ、市販の薬物被覆バルーンは破損した非結晶の形態を持ち、記載する様々な薬物被覆バルーンの実施形態は微結晶の形態を持つことが分かった。治療面の画像処理から、異なる薬物送達及び保持と相関する異なる被覆効率が明らかになった。本明細書で記載する様々な薬物被覆バルーンの実施形態は、送達及び保持において優れていた。
【０００８】
また、多孔性微細構造又は非多孔性微細構造の何れかを持つバルーンを薬物被覆血管内医療器具として用いる場合について調べた。特に、薬物投与量又は薬物被覆バルーン（ＤＣＢ）の膨張回数が増えると、薬物の送達及び組織保持が増加すると考えられているが、これは実証されていない。さらに調べてみたところ、意外にも、ＤＣＢを用いてある部位で複数の治療を行ったところ、薬物の組織保持は単に投与に曝すのみの場合で予測されるよりも高くなることが分かった。複数の治療は、（ｉ）複数のＤＣＢを用いてそれぞれ１回以上膨張させる、あるいは（ｉｉ）単一のＤＣＢを用いて複数回膨張させることにより行ってもよい。
【０００９】
様々な実施形態では、外表面を含むバルーン、及び前記バルーンの外表面の薬物被覆層を含む医療器具が提供される。前記薬物被覆層は、不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記バルーンの外表面に配置された複数の微結晶を含んでいてもよい。前記複数の微結晶は、前記バルーンの外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持っていてもよい。前記薬物被覆はパクリタキセルを含んでいてもよい。
【００１０】
態様によっては、前記バルーンの外表面は非多孔性重合体を含む。他の実施形態では、前記バルーンの外表面は多孔性重合体を含む。
【００１１】
特定の態様では、前記バルーンは積層材料を含み、多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着した重合体層を含み、これらの層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層である。前記薬物被覆層は２〜１０μｍの平均侵入深さで前記バルーンの外表面に侵入していてもよい。
【００１２】
様々な実施形態では、医療用バルーンは、内室を規定する熱可塑性重合体層、前記熱可塑性重合体層の少なくとも一部を覆う重合体層、及び前記重合体層の少なくとも一部に接する被覆層を含む。前記被覆層は、治療薬、賦形剤、及び前記被覆層は不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記重合体層の外表面に配置された複数の微結晶を含んでいてもよい。
【００１３】
態様によっては、前記重合体層は多孔性である。他の実施形態では、前記重合体層は非多孔性である。
【００１４】
態様によっては前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、これらの微結晶の主要幅寸法の少なくとも１０倍より大きい主要長さ寸法を持つ。
【００１５】
態様によっては、前記複数の微結晶は前記重合体層の外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している。
【００１６】
特定の態様では、前記治療薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、プロタキセル、三酸化ヒ素、サリドマイド、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ジプロプリオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン２１−パルミチン酸エステル、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、又はテムシロリムスを含む。
【００１７】
態様によっては、前記被覆層は前記治療薬及び前記賦形剤を３：１から２０：１の所定の重量比で含む。前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、主要幅寸法の少なくとも１３倍あるいは少なくとも１５倍の主要長さ寸法を持っていてもよい。他の実施形態では、前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、１２μｍから２２μｍの主要長さ寸法を持ち、かつそれぞれ、０．５μｍから２μｍの間の主要幅寸法を持つ。
【００１８】
態様によっては、前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１４％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する。
【００１９】
他の実施形態では、前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１２％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する。
【００２０】
態様によっては、前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の長さに沿って前記血管内腔に均一に移動する。
【００２１】
様々な実施形態では、組織での保持力を向上させる薬物投与のための組織を調製する方法が提供される。前記方法は、外表面を含むバルーン及び前記バルーンの外表面の薬物被覆を含む１つ以上の医療器具を準備すること、及び前記１つ以上の医療器具で血管治療部位をｎ回連続して治療することを含む。前記連続治療の１時間後に前記組織によって保持される薬物被覆からの薬物投与量は、単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量のｎ倍より多い。
【００２２】
態様によっては、前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される投与量は、前記単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量の約６倍であり、前記単一治療の１時間後に前記組織によって保持される投与量は前記薬物被覆の充填投与量の１％から１０％である。
【００２３】
場合によっては、前記連続治療後に前記組織中に保持される薬物の半減期は１３時間より長い。態様によっては、前記バルーンは膨張時に前記薬物被覆から６５％から８５％の薬物を放出するようになっている。
【００２４】
特定の態様では、前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は７５０μｇ／ｇより多い。他の実施形態では、前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は１１５０μｇ／ｇより多い。他の実施形態では、前記連続治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物の投与量は５０μｇ／ｇより多い。さらに他の実施形態では、前記連続治療の１日後に前記組織中に保持される薬物の投与量は１μｇ／ｇより多い。
【００２５】
様々な実施形態では、薬物投与のために血管を調製して組織での保持力を向上させる方法が提供される。この方法は、外表面を含むバルーン、及び前記バルーンの外表面の薬物被覆を含み、前記薬物被覆は前記バルーンの外表面に不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で配置された複数の微結晶を含む医療器具を準備すること、及び前記医療器具で血管治療部位を治療することを含む。
【００２６】
態様によっては、前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約３５％未満が前記バルーンの外表面に残留する。
【００２７】
態様によっては、前記バルーンは多孔性材料を含み、前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約１５％から約３０％が前記バルーンの外表面に残留する。他の実施形態では、前記バルーンは非多孔性材料を含み、前記薬物被覆はパクリタキセルを含み、前記治療は前記治療部位にて１分間前記バルーンを膨張させることを含み、前記バルーンが前記治療部位にて１分間膨張すると前記薬物被覆の約１０％未満が前記バルーンの外表面に残留する。
【００２８】
特定の態様では、前記薬物被覆はパクリタキセルを３〜４μｇ／ｍｍ２の投与量で含む。場合によっては、前記治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物被覆からの薬物の投与量は、前記バルーンの充填投与量の５％よりも多い。態様によっては、前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の７２時間後に前記組織中に保持される薬物被覆からの薬物の投与量は、前記バルーンの充填投与量の２％より多い。
【００２９】
態様によっては、前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の１時間後に前記組織中に保持される薬物被覆層からの薬物の投与量は５０μｇ／ｇより多い。他の実施形態では、前記バルーンは非多孔性材料を含み、前記治療の１時間後の表面組織被覆率は１２％より大きい。さらに他の実施形態では、前記バルーンは多孔性材料を含み、前記治療の１時間後の表面組織被覆率は１５％より大きい。
【００３０】
様々な実施形態では、医療器具は近位部、遠位部、及び膨張内腔を持つ細長いカテーテル軸、及び室を規定するバルーン壁及び積層材料を含む、前記軸の遠位部に被せたバルーンを含む。前記積層材料は、多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着させた重合体層を含んでいてもよい。前記重合体層と前記フッ素重合体層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層であってもよい。前記医療器具は、前記フッ素重合体層に薬物被覆を含んでいてもよい。前記薬物被覆は、前記バルーンに不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で配置された複数の微結晶を持っていてもよい。
【００３１】
態様によっては、前記薬物被覆はパクリタキセル及び賦形剤を含む。場合によっては、前記薬物被覆は、パクリタキセル及び前記賦形剤を３：１〜２０：１の所定の重量比で含む。
【００３２】
特定の態様では、前記薬物被覆の投与量密度は２．０から７．０μｇ／ｍｍ２である。
【００３３】
態様によっては、前記バルーンは約６０秒の膨張時間で前記薬物被覆から薬物の７０％から８５％を放出するようになっている。
【００３４】
態様によっては、前記フッ素重合体層に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している。
【００３５】
場合によっては、前記薬物被覆は平均侵入深さが２〜１０μｍで前記フッ素重合体層に侵入している。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
添付の図面は、本発明をさらに理解するために含まれており、本明細書に組み込まれてその一部を構成する。また、本発明の実施形態を例示し、その記載と共に本発明の原理を説明するためのものである。
【００３７】
【図１】図１は本開示のいくつかの態様による重合による微小管の組立を示す。
【００３８】
【図２Ａ】図２Ａは、比較例のＤＣＢと本開示のいくつかの態様によるＤＣＢ実施形態の顕微鏡写真を示す。
【００３９】
【図２Ｂ】図２Ｂは、比較例のＤＣＢと本開示のいくつかの態様によるＤＣＢ実施形態の顕微鏡写真を示す。
【００４０】
【図２Ｃ】図２Ｃは、比較例のＤＣＢと本開示のいくつかの態様によるＤＣＢ実施形態の顕微鏡写真を示す。
【００４１】
【図３Ａ】図３Ａは、３つの異なる市販ＤＣＢにより送達される薬物の組織での保持時間の比較を示すグラフである。
【００４２】
【図３Ｂ】図３Ｂは、３つの異なる市販ＤＣＢにより送達される薬物の生物学的効果の比較の表である。
【００４３】
【図４Ａ】図４Ａは、本開示のいくつかの態様による比較例のＤＣＢの顕微鏡写真を示す。
【００４４】
【図４Ｂ】図４Ｂは、本開示のいくつかの態様による比較例のＤＣＢの粒子化を示す。
【００４５】
【図５Ａ】図５Ａは、本開示のいくつかの態様によるＤＣＢの実施形態の顕微鏡写真を示す。
【００４６】
【図５Ｂ】図５Ｂは、本開示のいくつかの態様による実質的に粒子化がないＤＣＢ実施形態を示す。
【００４７】
【図６Ａ】図６Ａは、本開示のいくつかの態様による実施例３で試験した複数の異なるＤＣＢによる薬物送達後の末梢動脈を比較した顕微鏡写真を示す。
【００４８】
【図６Ｂ】図６Ｂは、本開示のいくつかの態様による実施例３で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の表面組織被覆である。
【００４９】
【図７Ａ】図７Ａは、本開示のいくつかの態様による医療用バルーンの実施形態を示す。
【００５０】
【図７Ｂ】図７Ｂは、図７Ａに示されるＤＣＢ実施形態を形成する複合材料の断面を示す。
【００５１】
【図７Ｃ】図７Ｃは、図７Ａに示されるＤＣＢ実施形態を形成する複合材料の断面を示す。
【００５２】
【図７Ｄ】図７Ｄは、本開示のいくつかの態様によるＤＣＢを形成する複合材料の厚さの特徴を示す。
【００５３】
【図８Ａ】図８Ａは、本開示のいくつかの態様による非多孔性及び多孔性バルーン基材の微結晶性形態を示す。
【００５４】
【図８Ｂ】図８Ｂは、本開示のいくつかの態様による非多孔性及び多孔性バルーン基材の微結晶性形態を示す。
【００５５】
【図９】図９は、本開示のいくつかの態様によるバルーンカテーテル組立体を示す。
【００５６】
【図１０】図１０は、本開示のいくつかの態様による実施例１で試験したＤＣＢを１回又は３回膨張させた後の動脈パクリタキセル総含有量を示すグラフである。
【００５７】
【図１１Ａ】図１１Ａは、本開示のいくつかの態様による実施例１で試験したＤＣＢを１回又は３回膨張させた後（３０日後）の標準組織学パラメータのグラフである。
【００５８】
【図１１Ｂ】図１１Ｂは、本開示のいくつかの態様による実施例１で試験したＤＣＢを１回又は３回膨張させた後の動脈の組織学試料を示す。
【００５９】
【図１２】図１２は、本開示のいくつかの態様による実施例１で試験したＤＣＢを１回又は３回膨張させた後（７日後）の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）評価のグラフである。
【００６０】
【図１３】図１３は、本開示のいくつかの態様による実施例３で試験した複数の異なるＤＣＢの薬物放出を比較したものである。
【００６１】
【図１４Ａ】図１４Ａは、本開示のいくつかの態様による実施例２で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の組織保持を比較したグラフである。
【００６２】
【図１４Ｂ】図１４Ｂは、本開示のいくつかの態様による実施例２で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の組織保持を比較した表である。
【００６３】
【図１４Ｃ】図１４Ｃは、本開示のいくつかの態様による実施例２で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の組織保持を比較したものである。
【００６４】
【図１５】図１５は、本開示のいくつかの態様による実施例２で試験した複数の異なるＤＣＢの薬物放出を比較したものである。
【００６５】
【図１６】図１６は、本開示のいくつかの態様による実施例２で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の組織保持を比較したものである。
【００６６】
【図１７】図１７は、本開示のいくつかの態様による実施例３で試験した複数の異なるＤＣＢによって送達された薬物の組織保持を比較したものである。
【００６７】
【図１８】図１８は、本開示のいくつかの態様による実施例３で試験した様々なＤＣＢの表面組織被覆を示すグラフである。
【００６８】
【図１９】図１９は、実施例３で試験した様々なＤＣＢの表面組織被覆を示すグラフである。
【００６９】
【図２０】図２０は、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した複数の異なるＤＣＢの薬物被覆を比較したグラフである。
【００７０】
【図２１Ａ】図２１Ａは、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した急性組織移行後の複数の異なるＤＣＢを比較したグラフである。
【００７１】
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した急性組織移行後の複数の異なるＤＣＢを比較したグラフである。
【００７２】
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した急性組織移行後の複数の異なるＤＣＢを比較したグラフである。
【００７３】
【図２２】図２２は、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した複数の異なるＤＣＢの薬物被覆を比較したグラフである。
【００７４】
【図２３】図２３は、本開示のいくつかの態様による実施例４で試験した複数の異なるＤＣＢから粒子化した薬物被覆を比較したグラフである。
【発明の詳細な説明】
【００７５】
当業者であれば自明であるが、本開示の様々な態様は意図された機能を行うようになっている任意の数の方法及び装置により実現することができる。すなわち、他の方法及び装置は、意図された機能を行うために本明細書に組み込まれてもよい。また、本明細書で参照される添付図面は必ずしも縮尺で描かれたものではなく、本開示の様々な態様を例示するために誇張されている場合がある。これらの図面を限定と解釈するべきではない。最後に、本開示は様々な原理及び考えに関連して記載される場合があるが、本開示は理論によって束縛されるものではない。
【００７６】
本明細書で用いる以下の用語の意味は次の通りである。
【００７７】
用語「ａ」及び「ａｎ」は、本開示で明記しない限り、１以上として定義する。
【００７８】
用語「実質的に」、「ほぼ」、及び「約」は、一般の当業者により理解されているように、必ずしも全体ではないが主に規定されている範囲と定義する（及び規定されている範囲全体を含む）。任意の開示された実施形態では、用語「実質的に」、「ほぼ」、又は「約」は、規定されている範囲の「［百分率］以内」で置き換えてもよい。この百分率は、０．１、１、５、及び１０パーセントを含む。用語「大部分は」又は「大部分」は少なくとも半分、すなわち５０％を指す。
【００７９】
用語「含む」（及び「含む」、「含み」など含むの任意の形態）、「持つ」（及び「持つ」、「持ち」など持つの任意の形態）、「備える」（及び「備える」、「備え」など備えるの任意の形態）、及び「含有する」（及び「含有する」、「含有し」など含有するの任意の形態）は、非制限の連結動詞である。その結果、１つ以上の要素を「含む」、「持つ」、「備える」、又は「含有する」本発明の装置、システム、及び方法のいずれも、これら１つ以上の要素を保有するが、保有するのはこれら１つ以上の要素に限定されない。同様に、１つ以上の特徴を「含む」、「持つ」、「備える」、又は「含有する」装置、システム、又は方法の要素は、これら１つ以上の特徴を保有するが、保有するのはこれら１つ以上の特徴に限定されない。
【００８０】
本発明の装置、システム、及び方法のいずれも、記載した要素及び／又は特徴及び／又は工程のいずれかを含む／備える／含有する／持つではなく、それからなる、あるいは本質的になる場合がある。従って、ある請求項の範囲を非制限の連結動詞を用いたものから変更するために、請求項のいずれかで用語「からなる」又は「本質的になる」は、上で引用した非制限の連結動詞のいずれかと置き換えることができる。
【００８１】
さらに、ある機能を実行することができる構造、あるいは特定の方法で構成された構造は、少なくともその方法で実行することができる又は構成されるが、示されていない方法で実行することができる、又は構成されていてもよい。
【００８２】
本明細書で用いられる「公称直径」は、公称膨張圧力でのバルーンの近似直径を意味する。この状態を越えると、（例えば、定格の破裂圧力まで）圧力が上昇すると、直径は２０％未満、１５％未満、あるいは１０％未満増加する。公称直径は典型的には、末端使用者（例えば、臨床医など）用の指示書に表示された直径である。
【００８３】
用語「積わら状微結晶」又は「積わら状の配向の微結晶」は、配置された表面との角度が２０°未満で配向されている複数の微結晶として定義する。また、複数の微結晶の大部分はそれぞれ、主要（全体）長さ寸法が複数の微結晶の主要（全体）幅寸法の少なくとも５倍より大きい。
Ｉ．導入部
【００８４】
様々な実施形態では、外表面を持ち、この外表面に薬物被覆層を含むバルーンが提供される。血管疾患を治療する従来の手法は、薬物被覆バルーン（drug coated balloon = ＤＣＢ）の使用を含む。しかしながら、従来のＤＣＢに関連する問題は、治療部位へのＤＣＢ輸送中、特に、薬物が受容体と会合及び／又は受容体から解離する（すなわち、可逆的結合及び結合動力学）速度を高めるような要因が存在する場合、薬物の組織での保持を継続し体液（例えば、血液）中での薬物の損失を低減することが困難なことである。例えば、組織内における薬物の受容体への可逆的結合は、投与量及び滞留時間の関数である。図１は、微小管内における薬物（例えば、タキサン）の受容体部位への可逆的結合が組織での保持にどのように影響を及ぼし得るかを示している。αβチューブリンヘテロ二量体１０５の重合による微小管の組立て１００は２つの相、すなわち核生成１１０相及び伸長１１５相で起こる。短い重合核の形成に続いて、各端部でのチューブリン亜単位(subunit)の可逆的非共有結合付加により伸長、すなわち重合体の成長が起こる。網状重合体の伸長では、チューブリンヘテロ二量体１０５の成長している微小管への会合は微小管の解重合よりも速い。しかしながら、定常状態では、αβヘテロ二量体付加による微小管重合体の成長はαβチューブリン亜単位への分解による収縮で相殺される。従って、重合微小管１２０は、一連の成長と収縮との間で切り替わり、この特性を動的不安定性（すなわち、微小管にとっての正常平衡）と言う。
【００８５】
タキサン１２５（例えば、パクリタキセル）は、重合微小管１２０の内腔の特定の部位を標的とする微小管結合薬物である。タキサン１２５は、ＧＤＰ結合βチューブリン分子に結合して、それらの高次構造をより安定したＧＴＰ結合βチューブリン構造に変化させてこれら分子を安定化する作用を持っている。タキサンの細胞毒性効果は、チューブリンに結合してプロトフィラメントを安定化する能力に起因し、微小管の過重合を引き起こし、究極的には細胞の自然死を招く。しかしながら、理論に束縛されるものではないが、タキサン１２５が重合微小管１２０内腔に可逆的結合すると、タキサン１２５は微小管の軸に沿った拡散が妨げられ、従って、タキサン１２５の組織での保持が影響を受けている可能性がある。
【００８６】
上記の組織での保持及び薬物損失の問題を克服するため、様々な実施形態は、治療部位（例えば、動脈壁）へのＤＣＢの輸送、膨張、及び収縮時にＤＣＢの表面に薬物を維持しつつ、ＤＣＢから移行させた薬物の組織での保持を高める被覆の形態を利点として持つＤＣＢに向けられる。例えば、ＤＣＢの除去可能な被覆及び／又はＤＣＢの表面を覆う多孔性層は、ＤＣＢの輸送、膨張、及び収縮時にＤＣＢ表面の薬物を維持するのに用いられている従来の技術である。しかしながら、このような技術を単独又は組み合わせて用いても、ＤＣＢの輸送、膨張、及び収縮時のＤＣＢ表面での薬物損失を最少にしつつ、薬物の組織での保持を最適にすることは達成されていない。
【００８７】
にもかかわらず、ＤＣＢの被覆の形態を薬物の投与量と独立して制御し、被覆を覆う追加の覆い／層を必要とせず輸送、膨張、及び収縮時の薬物損失を最少にしつつ、薬物の組織での保持を最大にすることができることが分かったことは意外である。図２Ａ、図２Ｂ、及び図２Ｃに示すように、同程度の薬物投与量（例えば、パクリタキセルの表示量である約３．５μｇ／ｍｍ２、又はパクリタキセルの計測量３．３μｇ／ｍｍ２）を持つ様々なＤＣＢ表面を画像処理したところ、薬物の異なる被覆形態が明らかになった。例えば、倍率５００ｘの顕微鏡写真（図２Ａ）は、投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２で、割れ（例えば、ケーキ状又は不定形の破砕した外観）を持つ滑らかな被覆の形態を持つナイロン製バルーンから構成されるＤＣＢの比較例を示す。これに対して、倍率５００ｘの顕微鏡写真（図２Ｂ）及び倍率５０ｘの顕微鏡写真（図２Ｃ）は、投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２で、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態を持つフッ素重合体から構成される様々な実施形態によるＤＣＢのうちの一例を示している。
【００８８】
これに加えて、あるいはこれに代えて、上記の組織での保持の問題を克服するため、他の実施形態はＤＣＢから移行させた薬物の組織での保持を高める技術に向けられる。バルーンの薬物投与量を変更及び／又は薬物吸収のために血管を調製して組織での保持を高める技術が複数ある。例えば、薬物の投与量を増やすこと（例えば、図３Ａでは、投与量密度が２．０μｇ／ｍｍ２のＤＣＢ１、投与量密度が２．０μｇ／ｍｍ２のＤＣＢ２、及び投与量密度が３．０μｇ／ｍｍ２のＤＣＢ３の比較と、組織での保持に及ぼす影響を示している）及び／又はバルーン血管形成術前拡張及び／又はアテローム切除術（例えば、レーザー、方向式、回転式、軌道式、又はLithoplasty式（石灰化部分を衝撃波で破壊する術式）アテローム切除術）を用いて血管を調製することは、ＤＣＢから移行させた薬物の組織での保持を高めるために従来用いられてきた技術である。しかしながら、このような技術を単独又は組み合わせて用いてもＤＣＢにより送達された薬物の組織での保持を最適にすることはできなかった。図３Ｂは、ＤＣＢ１、ＤＣＢ２、及びＤＣＢ３での投与量密度及び組織での保持を高める生物学的効果を示している。
【００８９】
にもかかわらず、フッ素重合体表面を持つＤＣＢを用いると、ＤＣＢからの組織での保持は、例えば、同じ治療部位で複数のバルーンを膨張させるなど、反復膨張の利点を示すことが分かったのは意外である。しかし、これは、仮定されているような投与量への暴露の増加によるものではない。例えば、当業者であれば３つのＤＣＢを用いて３回膨張させると保持量が最大３倍になると予測するであろうが、以下の実施例１に示されるように、膨張の反復、すなわち治療により３倍より多い保持力との相乗効果により組織での保持が高まったのである。これは、反復拡張（例えば、多孔性微細構造を持つフッ素重合体表面を持つＤＣＢの投与量密度が３．６〜４．１μｇ／ｍｍ２）により、吸収力が高められた血管を調製し、かつ／又は単回投与量での保持の制限を克服し得ることを示している。
【００９０】
さらに、図４Ａ、図４Ｂ、図５Ａ、及び図５Ｂに示すように、同様の薬物投与量（例えば、約３．５μｇ／ｍｍ２のパクリタキセル）で膨張及び収縮時の様々なＤＣＢを画像処理したところ、ＤＣＢの表面からの薬物の粒子化に差異があることが分かった。これは、様々な被覆及び／又は下になるバルーン基材を構成するのに用いられる材料（例えば、ナイロン対フッ素重合体）に依存している場合がある。例えば、図４Ａ及び図４Ｂは、薬物投与量密度が約３．５μｇ／ｍｍ２で、割れ（例えば、ケーキ状の外観、又は不定形で破損した外観）を持つナイロンの表面／基材を持つバルーンから構成されたＤＣＢの比較例を示す。図４Ｂに示すように、ナイロンのＤＣＢは、乾燥状態で膨張及び収縮させると粒子化した。これに対して、図５Ａ及び図５Ｂは、投与量密度が約３．５μｇ／ｍｍ２のフッ素重合体の表面／基材、及び積わら状の配向した微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態を持ち、乾燥状態で膨張及び収縮時に実質的に粒子化がないバルーンから構成された様々な実施形態によるＤＣＢの一例を示す。
【００９１】
さらに図６Ａ及び図６Ｂに示すように、様々なＤＣＢを用いて治療した血管表面の画像処理から、被覆製剤が異なると薬物送達が異なり、血管内表面での薬物保持効果も異なることが分かった。例えば、図６Ａは、本開示の態様によるＤＣＢと比較した市販のＤＣＢで治療した治療部位の例を示す倍率が２０倍の顕微鏡写真である。図６Ａに示す顕微鏡写真は、３つの異なるＤＣＢにより治療した１時間後の治療部位での３つの表面組織被覆率を示している。これらのＤＣＢはそれぞれ６０秒間膨張させた。最初の２つのＤＣＢはそれぞれ、本開示によって延伸ポリ四フッ化エチレン（ｅＰＴＦＥ）及びナイロンから構成されている。３つ目は、図２Ａを参照して記載したナイロンから構成された市販のＤＣＢであった。この表面組織被覆率は、式（１）：表面組織被覆率＝（被覆面積／治療面積）に基づいて算出されてもよい。被覆面積は、ＤＣＢからの薬物被覆で見えるように被覆された治療部位に沿った内腔すなわち血管の面積に対応する。「治療面積」は治療部位の面積に対応する。図６Ａに示す例では、治療部位は約４０ｍｍにわたる。治療部位の長さはＤＣＢの動作時の長さに対応する。
【００９２】
市販のナイロンＤＣＢの場合（図２Ａを参照して記載したように）、図６Ａは、治療部位に移行させた薬物被覆を示し、治療１時間後の表面組織被覆率が約１０．４％（例えば、８％から１３％）であった。市販例の組織への送達は、薬物投与量が３．５μｇ／ｍｍ２のナイロン製バルーンから構成されたＤＣＢにより、単一治療の膨張時間を６０秒として行われた。実施形態によるｅＰＴＦＥ製ＤＣＢの場合、図６Ａは治療部位全体の組織への送達が行われた例を示し、治療１時間後の表面組織被覆率は約１８．７％（例えば、約１２％から約２５％）であった。この態様のＤＣＢは、単一治療の膨張時間を６０秒として薬物投与量が３．５μｇ／ｍｍ２のフッ素重合体（ｅＰＴＦＥ）バルーン（図２Ｂに記載された）から構成されていた。実施形態によるナイロン製ＤＣＢの場合、図６Ａは治療部位全体の組織への送達が行われた例を示し、治療１時間後の表面組織被覆率は約１４．３％（例えば、約１１％から約１７％）であった。この態様でのＤＣＢは、単一治療の膨張時間を６０秒として薬物投与量が３．５μｇ／ｍｍ２のナイロン製バルーンから構成されていた。
【００９３】
図６Ｂは、治療部位全体の組織への送達が行われたナイロン製ＤＣＢ（図２Ａに記載された）の市販例を示す表であり、治療１時間後の表面組織被覆率は約１０％（例えば、８％から１３％）であり、治療１日後の表面組織被覆率は約０．２％であった。図６Ｂはまた、様々な実施形態（図２Ｂに記載された）によるフッ素重合体（ｅＰＴＦＥ）ＤＣＢでの治療部位全体の組織への送達の一例を示し、治療１時間後の表面組織被覆率は約１８％（例えば、１２％から２５％）であり、治療１日後の表面組織被覆率は約１．１％であった。図６Ｂはまた、様々な実施形態によるナイロン製ＤＣＢでの治療部位全体の組織への送達の一例を示し、治療１時間後の表面組織被覆率は約１４％（例えば、１１％から１７％）であり、治療１日後の表面組織被覆率は約０．６％（例えば、０．３〜０．９％）であった。
【００９４】
特定の理論に縛られるものではないが、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態は血管の内表面での薬物分布を決定し、方法によっては薬物の組織での保持を最大にする場合があることが示された。また、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態は、以下の実施例２で示されるように薬物被覆を覆う追加の覆い／層を必要とせず輸送時及び／又は膨張及び収縮時の薬物損失を最少にする場合がある。従って、フッ素重合体表面に積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態を持つＤＣＢを用いることで薬物被覆を覆う追加の覆い／層を必要とせず輸送、膨張、及び収縮時の薬物損失が最少になることが分かったのは意外であった。また、当業者は不定形の被覆の形態（例えば、図２Ａに示すような不定形で破損した外観）を持つＤＣＢは微結晶性表面被覆の形態を持つＤＣＢよりも粒子化が少ないと予測するであろうが、フッ素重合体表面と、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態とを持つＤＣＢの結果から輸送、膨張、及び収縮時のバルーン表面の薬物保持が相乗的に増加することが示された。これらの結果から、多孔性微細構造を持つフッ素重合体表面を持つ薬物被覆バルーンは、多孔性微細構造からの微結晶成長を促進し、かつ／又は輸送、膨張、及び収縮時の薬物被覆の粒子化を克服する場合があることが示された。
【００９５】
特定の理論に縛られるものではないが、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態により、バルーンの多孔性又は非多孔性重合体層の位置にくる血管内表面の薬物分布が向上する場合があることが示された。
【００９６】
また、本発明者らの研究でフッ素重合体表面を持つ薬物塗布バルーンを用いたところ、ＤＣＢからの組織での保持は、仮定されている投与に曝される量が増加したことによるのではなく、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態による利点であることが分かったのは意外であった。当業者であれば、他のＤＣＢに比べて投与に曝される初期量を多く送達するＤＣＢはまた、他のＤＣＢに比べて１時間後の保持可能な投与量も多いと予測するであろうが、以下の実施例２に示すようにフッ素重合体表面を持ち、積わら状の配向で複数の微結晶を含む微結晶性表面被覆の形態を持つＤＣＢの結果からにより組織での保持が相乗的に増加したことが示された。これは、多孔性微細構造を持つフッ素重合体表面を持つ薬物塗布バルーンの微結晶性表面被覆の形態により、吸収を高め、かつ／又は低い薬物送達量という制限を克服するような動脈を調製する場合があることを示している。
ＩＩ．薬物被覆バルーン（ＤＣＢ）
【００９７】
様々な実施形態では、外表面を含むバルーンと、前記バルーンの外表面の薬物被覆層を含む医療器具が提供される。この薬物被覆は、前記バルーンの外表面に均一に塗布されて積わら状の配向になっている微結晶を含んでいてもよい。このバルーンは、臨床に応用するために任意の適切な寸法及び大きさを持っていてもよい。態様によっては、バルーンは動作時の長さに沿って実質的に円筒形である。態様によっては、バルーンは、巻き付け型バルーンであってもよく、例えば、２０°〜９０°あるいは４０°〜７０°、あるいは他の好適な巻き付け角度でらせん状に巻き付けられていてもよい。態様によっては、バルーンは、約９０°の角度で巻き付けられた巻き付け型バルーン（すなわち、煙草状巻き付け型バルーン）であってもよい。図７Ａに示すように、バルーン７００は、肩／先細部７１０に一体に繋がった２つの対向する脚部７０５を持つ。本開示の目的のため、「動作時の長さ」は、ほぼ対向する対向する肩／先細部７１０間を含むバルーン７００の直線本体部７１５の長さとして規定される。脚部７０５、肩／先細部７１０、及び直線本体部７１５は、バルーン７００の「全長」を規定する。バルーン７００の動作時の長さは、約１０ｍｍから約１５０ｍｍ、あるいはそれ以上であってもよい。同様に、バルーン７００の公称直径は約２ｍｍから約３０ｍｍ、あるいはそれ以上であってもよい。一例として、バルーン７００は、直径が４ｍｍ、動作時の長さが３０ｍｍであってもよい。あるいは、直径が８ｍｍ、動作時の長さが約６０ｍｍであってもよい。もちろん、本開示のバルーンは、特定の用途に合わせて適切ないずれの寸法から構成されていてもよい。バルーン７００は（図９に示すように）脈管構造内でバルーン７００を膨張させて薬物被覆を送達するためのカテーテルの脚部に取り付けられていてもよい。カテーテルは１つ以上の管を持っていてもよく、その１つはバルーン１００の室と連通して、膨張流体を供給してバルーン７００を膨張させてもよい。
【００９８】
図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄを参照すると、バルーン７００は、外表面７２５及び内表面７２７を含むバルーン壁７２０をさらに含んでいてもよい。バルーン壁７２０は室７３０を規定し、積層材料７３５から構成されていてもよい。態様によっては、積層材料７３５は、互いに重なり合うように少なくとも部分的に基材すなわち重合体層７４５に付着させた熱可塑性重合体層７４０を含む。特定の態様では、積層材料７３５を米国特許出願公開第２０１６／０１０６９６１号に記載の延伸吹込成形法により作製してもよい。他の実施形態では、一方の層を他の層に巻き付けて（例えば、らせん状の巻き付け）積層材料７３５を作製してもよく、例えば、米国特許出願公開第２０１６／０１４３７５９Ａ１号に記載されているように重合体層７４５を熱可塑性重合体層７４０に巻き付けてもよい。積層材料７３５は、熱可塑性重合体層７４０の厚さが１０μｍから４０μｍ、例えば、１５μｍから３５μｍ又は約３０μｍで、重合体層７４５の厚みが５μｍから４０μｍ、例えば、１０μｍから３０μｍ又は約１５μｍになるように吹込成形又は巻き付けにより構成されていてもよい。
【００９９】
態様によっては、熱可塑性重合体層７４０はバルーン壁７２０の内表面を規定する。バルーン壁７２０は、膨張流体を保持する袋として作用し、従って不透性又は流体密封性材料から構成されている。このような態様によれば、重合体層７４５又は他の材料層（例えば、第二の重合体層）は、バルーン壁７２０の外表面７２５を規定する。別の実施形態では、重合体層７４５はバルーン壁７２０の内表面を規定する。バルーン壁７２０は膨張流体を保持する袋として作用し、従って、不透性又は流体密封性材料から構成される。このような態様によれば、熱可塑性重合体層７４０又は他の材料層（例えば、第二の重合体層）は、バルーン壁７２０の外表面７２５を規定していてもよい。
【０１００】
様々な実施形態では、被覆層７５０（例えば、薬物被覆）は積層材料７３５の外表面７２５の少なくとも一部に均一に分布している。例えば、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄに示すように、被覆層７５０は前記重合体層の外表面７４５の少なくとも一部に均一に分布していてもよい。態様によっては、被覆層７５０は実質的にはバルーン７００の動作時の長さに亘ってのみ均一に分布している。他の実施形態では、被覆層７５０は実質的にバルーン７００の動作時の長さ及び脚部７０５の少なくとも一部及び／又は肩／先細部７１０に亘って均一に分布している。「均一な分布」、「均一に分布」などは、外表面７２５の一部の被覆層７５０の厚さが指定された厚さの特定の百分率以内で維持されていることを意味し、この百分率は３、１０、及び２０パーセントを含む。特定の態様では、被覆層７５０の厚さは５μｍから５０μｍ、例えば、１０μｍから３５μｍである。
【０１０１】
図７Ｄに示すように、積層材料７３５と被覆層７５０の厚さをラマン分光法及び走査型電子顕微鏡技術により調べたところ、被覆層７５０は多孔性微細構造を持つ重合体層７４５の平均侵入深さが２〜１０μｍ（例えば、約５μｍ）であってもよく、従って多孔性微細構造の被覆（例えば、延伸ポリ四フッ化エチレン（ｅＰＴＦＥ））の最外層に侵入していてもよいことが分かった。これに対して、被覆層７５０は、非多孔性微細構造を持つ重合体層７４５には侵入しておらず、非多孔性微細構造の被覆（例えば、ナイロン）の最外層（例えば、２つの外側の層）に完全に配置されている。従って、理論に束縛されるわけではないが、ｅＰＴＦＥなどの多孔性微細構造を持つ重合体層７４５は、被覆層７５０に対してスポンジ状の足場材料（例えば、パクリタキセル／ステアリン酸／トリス被覆）を提供し、その深さに対する被覆の侵入は約５μｍである。
【０１０２】
態様によっては、被覆層７５０と重合体層７４５の厚さは５μｍから４５μｍ、例えば、１０μｍから３５μｍ、あるいは約２５μｍである。態様によっては、被覆層７５０、熱可塑性重合体層７４０、及び重合体層７４５の厚さは、３０μｍから６０μｍ、例えば、４０μｍから５５μｍ、又は約４５μｍである。熱可塑性重合体層７４０の厚さの重合体層７４５の厚さに対する比は、１．５：１〜２．５：１、例えば、約２：１、又は重合体層７４５が１５μｍに対して熱可塑性重合体層７４０が約３０μｍであってもよい。（重合体層７４５と被覆層７５０）の厚さに対する熱可塑性重合体層７４０の厚さの比は、１：１〜１．７：１、例えば、約１．２：１、又は（重合体層７４５と被覆層７５０）が２５μｍに対して熱可塑性重合体層７４０が約３０μｍであってもよい。
【０１０３】
熱可塑性重合体層７４０は、柔軟性、半柔軟性、又は非柔軟性の熱可塑性重合体から構成されていてもよい。好適な熱可塑性重合体としては、医療等級の重合体、及び吹込成形可能な重合体が挙げられる。好適な熱可塑性重合体の例としては、ポリメチルメタクリル酸（PMMAすなわちアクリル樹脂）、ポリスチレン(PS)、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン(ABS)、ポリ塩化ビニル(PVC)、変性ポリエチレンテレフタル酸グリコール(PETG)エステル、酢酸酪酸セルロース(CAB)；ポリエチレン(PE)を含む半結晶性汎用プラスチック、高密度ポリエチレン(HDPE)、低密度ポリエチレン（LDPE又はLLDPE）、ポリプロピレン(PP)、ポリメチルペンテン(PMP)；ポリカルボナート(PC)、ポリフェニレンオキシド(PPO)、変性ポリフェニレンオキシド(Mod PPO)、ポリフェニレンエーテル(PPE)、変性ポリフェニレンエーテル(Mod PPE)、熱可塑性ポリウレタン(TPU)；ポリオキシメチレン（POMすなわちアセタール）、ポリエチレンテレフタラート（PET、熱可塑性ポリエステル）、ポリブチレンテレフタラート（PBT、熱可塑性ポリエステル）、ポリイミド（PI、イミド化プラスチック）、ポリアミド−イミド（PAI、イミド化プラスチック）、ポリベンゾイミダゾール（PBI、イミド化プラスチック）；ポリスルホン（PSU)、ポリエーテルイミド(PEI)、ポリエーテルスルホン(PES)、ポリアリールスルホン(PAS)；ポリフェニレンスルフィド(PPS)、ポリエーテルエーテルケトン(PEEK)；フッ化エチレンプロピレン(FEP)を含むフッ素重合体、エチレン−三フッ化塩化エチレン(ECTFE)、エチレン−テトラフルオロエチレン(ETFE)、ポリ三フッ化塩化エチレン(PCTFE)、ポリフッ化ビニリデン(PVDF)、ペルフルオロアルコキシ(PFA)、あるいはこれらの組み合わせ、共重合体、又は誘導体が挙げられる。他の一般に知られた医療等級材料としては、ゴム弾性を持つ有機ケイ素重合体、及びポリエーテルブロックアミド（例えば、PEBAX（登録商標））が挙げられる。特に、ポリアミドはナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６／９、及びナイロン６／６を含んでいてもよい。特定の態様では、冠動脈血管形成術又は他の高圧用途に用いられる医療用バルーンとしてPET、ナイロン、及びPEを選択してもよい。材料の特定の選択は、バルーンの所望の特性／意図した用途に応じて決めてもよい。
【０１０４】
重合体層７４５は、柔軟性、半柔軟性、又は非柔軟性重合体から構成されていてもよい。好適な重合体としては多孔性微細構造又は非多孔性微細構造が挙げられる。多孔性微細構造（本明細書では「多孔性層」と言う）を持つ実施形態では、好適な重合体としてはフッ素重合体が挙げられる。フッ素重合体としては、これらに限定されないが、過フッ素エラストマー、ポリ四フッ化エチレン、発泡性フッ素重合体などが挙げられる。非多孔性微細構造（本明細書では「非多孔性層」と言う）を持つ実施形態では、好適な重合体としてはポリアミドを含む。ポリアミドとしては、これらに限定されないが、ナイロン１２、ナイロン１１、ナイロン９、ナイロン６／９、及びナイロン６／６が挙げられる。
【０１０５】
多孔性微細構造の設計は、意図する用途での必要性に基づいて選択されてもよい。態様によっては、多孔性微細構造は実質的に小繊維化されていてもよい（例えば、一部が交点で融合している、あるいは交点の寸法が小さい実質的に小繊維のみからなる微細構造を持つ不織布ウェブ）。他の実施形態では、多孔性微細構造は、吹込成形時の材料の圧縮性／可縮性の程度に影響を及ぼす可能性がある大きな交点又は高密度領域を含んでいてもよい。さらに他の実施形態では、多孔性微細構造は、上記実施形態の間のどこかに交点及び小繊維微細構造を含んでいてもよい。態様によっては、外層がより嵩高くなり、かつ／又は薬物被覆層の外層の表面付近を占める空隙が多くなるように、多孔性微細構造は「気泡」微細構造を持っていてもよい。多孔性設計の他の例は、繊維状構造（例えば、織布又は編組布）、繊維の不織マット、微細繊維、ナノ繊維、フラッシュ紡糸膜、電界紡糸膜、及び他の多孔性膜であってもよい。
【０１０６】
態様によっては、多孔性微細構造は発泡性フッ素重合体又は発泡性ポリエチレンから構成されていてもよい（例えば、Sridharan et al.の米国特許第６，７４３，３８８号を参照のこと）。発泡性フッ素重合体の非限定的な例としては、これらに限定されないが、例えば、Brancaの米国特許第５，７０８，０４４号、Baillieの米国特許第６，５４１，５８９号、Sabolらの米国特許第７，５３１，６１１号、Fordの米国特許第８，６３７，１４４号、及びXuらの米国特許第８，９３７，１０５号など、ｅＰＴＦＥ、発泡性変性ＰＴＦＥ、及びＰＴＦＥの発泡性共重合体が挙げられる。ＰＴＦＥ、発泡性変性ＰＴＦＥ、及びＰＴＦＥの発泡性共重合体の発泡性ブレンドの特許が提出されている。
【０１０７】
重合体層７４５は、多孔性又は非多孔性微細構造を持つ重合体から形成される筒状部材で形成されていてもよい。筒状部材は、延伸管として形成されていてもよく、あるいはフィルムが巻き付けられていてもよい。筒状部材の微細構造は、円周方向、らせん状、又は軸方向に配向していてもよい。様々な実施形態では、筒状部材は、フィルム又はテープを巻き付けて形成されていてもよく、その配向を巻き付け角度によって調整してもよい。筒状部材は、円周方向に巻き付けられていてもよく、あるいはらせん状に巻き付けられていてもよい。多孔性材料をらせん状に巻き付けた場合、円周又は軸方向に巻き付けた場合に比べて所定の方向での柔軟性の度合いを変化させることができ、複合体全体の柔軟性に影響を及ぼす場合がある（本明細書で用いられる用語「軸方向」は用語「縦方向」と言い換え可能である。本明細書で用いられる「円周方向」は実質的に縦方向軸と直交する角度を意味する）。
【０１０８】
被覆層７５０は、少なくとも１種の天然、半合成、又は合成治療薬（例えば、少なくとも１種の薬物）を含んでいてもよい。被覆層７５０の機能的特徴は、バルーンの膨張時に少なくとも１種の治療薬を血管壁の組織に放出することができることである（例えば、末梢動脈阻害疾患を持つ患者で経皮経管的血管形成による治療）。特定の態様では、上記治療薬は親油性（ｎ−ブタノールと水の分配係数＞１０）であるか、非常に低い水溶性（＜１０ｍｇ／ｍｌ、２０℃）を示すかのいずれかである。表現「少なくとも１種の治療薬（又は治療薬製剤）」は、単一の治療薬又は異なる治療薬の混合物が含まれることを意味する。従って、異なる薬理作用が必要である場合、あるいは有効性又は耐性を向上させようとする場合は、様々な治療薬を組み合わせて塗布してもよい。
【０１０９】
被覆層７５０に用いる好適な治療薬は、再狭窄又は細胞増殖阻害剤（例えば、抗有糸分裂薬又は抗増殖性薬物）を含んでいてもよい。これらの阻害剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、コルヒチン）、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、抗有糸分裂性アルカロイド剤、及び抗微小管アルカロイド剤、及びタキサン（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びプロタキセル）が挙げられる。特定の態様では、この治療薬はパクリタキセル又は三酸化ヒ素を含む。あるいは、被覆層７５０に用いるのに好適な治療薬は、特定の新血管形成阻害剤（例えば、サリドマイド）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン）、抗炎症性薬物（例えば、コルチコイド）あるいはコルチコイドの親油性誘導体（例えば、ベタメタゾンジプロプリオン酸又はデキサメタゾン２１−パルミチン酸エステル）、及びリムス系薬物、特に免疫抑制剤及び有糸分裂阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、テムシロリムスなどのｍＴＯＲ阻害剤）を含んでいてもよい。すなわち、実施形態によっては、治療薬は、パクリタキセル、タキサン、ドセタキセル、ビンカアルカロイド、コルヒチン、ポドフィロトキシン、グリセオフルビン、抗有糸分裂性アルカロイド剤、抗微小管アルカロイド剤、プロタキセル、三酸化ヒ素、サリドマイド、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ベタメタゾンジプロプリオン酸、デキサメタゾン２１−パルミチン酸エステル、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、又はテムシロリムスを含む。自明であるが、上記少なくとも１種の治療薬は、上記薬物の構造的類縁体、関連物質、分解物、及び上記薬物の何れかの誘導体を含んでいてもよい。
【０１１０】
被覆層７５０は、１種以上の飽和又は不飽和脂肪酸を含む賦形剤をさらに含んでいてもよい。この賦形剤は、治療薬と共に処方された物質であり、長期安定化、有効薬効成分を含む固体製剤の増量（従って「増量剤」、「充填剤」、又は「希釈剤」という場合もある）、あるいは最終投与形態での治療薬の治療効果を高める（薬物吸収を容易にする、粘度を低下させる、又は溶解性を高めるなどの）ために含まれる。使用するのに好適な賦形剤としては、好ましくはＭｇ２＋、Ｃａ２＋、Ｚｎ２＋、又はアンモニウム（ＮＨ４＋）、より好ましいＭｇ２＋、Ｃａ２＋、又はＺｎ２＋を含む１種以上のモノカルボン酸塩（分子鎖長Ｃ６−Ｃ３０）が挙げられる。Ｃ６−Ｃ３０のモノカルボン酸は、飽和していてもよく、あるいは１つ以上の二重結合を持っていてもよい（不飽和）。Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸塩の例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ミリスチン酸カルシウム、ラウリン酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、カプリン酸マグネシウム、カプリン酸カルシウム、カプリル酸マグネシウム、カプリル酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、パルミトレイン酸マグネシウム、又はパルミトレイン酸カルシウムが挙げられる。場合によっては、これらの塩をステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、ラウリルアルコール、酢酸マグネシウム、及び／又は酢酸カルシウムのうち少なくとも１種と混合してもよい。すなわち、実施形態によっては、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸塩は、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、又はアンモニウム塩を含む。他の実施形態では、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、パルミチン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、パルミチン酸亜鉛、ミリスチン酸マグネシウム、ミリスチン酸カルシウム、ラウリン酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、カプリン酸マグネシウム、カプリン酸カルシウム、カプリル酸マグネシウム、カプリル酸カルシウム、オレイン酸マグネシウム、オレイン酸カルシウム、パルミトレイン酸マグネシウム、パルミトレイン酸カルシウム、トリスステアリン酸塩、ステアリン酸リシン、又はステアリン酸アルギニンを含む。さらに他の実施形態では、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸塩は、トリスステアリン酸塩、ステアリン酸リシン、又はステアリン酸アルギニンを含む。
【０１１１】
態様によっては、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸塩はＣ６−Ｃ３０モノカルボン酸の誘導体及び塩基である。すなわち、特定の実施形態では、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸は、ステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、アラキジン酸、カプリン酸、カプリル酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、オレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、α−リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、カプリルアルコール、カプリンアルコール（デシルアルコール）、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、リグノセリルアルコール、セロチルアルコール、酢酸マグネシウム、又は酢酸カルシウムを含む。塩基は、エタノールアミン、アミノプロパンジオール、セリノール、グルコサミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、メチルグルカミン、及びアミノ酸からなる群より選択される１価のアミンなどの有機塩基であってもよい。さらに他の実施形態では、上記塩はＣ６−Ｃ３０モノカルボン酸、トリスステアリン酸塩、及びトリスステアリン酸塩とエチレンオキシドとの反応生成物を含んでいてもよい。
【０１１２】
被覆層７５０は、被覆層７５０の製剤溶液に対して算出した所定の重量比で治療薬及び賦形剤を含んでいてもよい。特定の態様では、所定の重量比（薬物：賦形剤）は２：１より大きく、例えば、３：１〜２０：１の範囲、好ましくは３：１より大きく、例えば、４：１〜１９：１の範囲、あるいは約１９：１である。治療薬の投与量密度（例えば、３．５μｇ／ｍｍ２）は、治療の臨床投与量を提供するように選択されている。治療薬の投与量密度は、積層材料７３５の外表面７２５の部分内の治療薬の質量である。態様によっては、治療薬の投与量密度は、２．０から７．０μｇ／ｍｍ２、例えば、３．３〜３．８μｇ／ｍｍ２、又は３．６〜４．１μｇ／ｍｍ２である。他の実施形態では、投与量密度は、治療薬の臨床投与量の百分率（例えば、１００％未満）、例えば、臨床投与量の半分（例えば、１．８〜２．０５μｇ／ｍｍ２）、３分の１（例えば、１．２〜１．４μｇ／ｍｍ２）、４分の１（例えば、０．９〜１．０３μｇ／ｍｍ２）を提供するように選択されている。賦形剤の投与量密度は、被覆層７５０内で所定の重量比が維持されるように選択されている。賦形剤の投与量密度は、積層材料７３５の外表面７２５の一部分中での賦形剤の質量である。態様によっては、総賦形剤質量の投与量密度は、０．１〜０．７μｇ／ｍｍ２、例えば、０．１〜０．５μｇ／ｍｍ２、あるいは０．１〜０．３μｇ／ｍｍ２である。他の実施形態では、投与量密度は個々の構成成分で表され、Ｃ６−Ｃ３０モノカルボン酸の投与量密度が０．０５〜０．３μｇ／ｍｍ２、例えば、０．０８〜０．１５μｇ／ｍｍ２であり、塩基の投与量密度が０．０２〜、０．１μｇ／ｍｍ２、例えば、０．０３〜０．０８μｇ／ｍｍ２である。
【０１１３】
典型的には、治療薬、及び治療薬と添加剤（例えば、賦形剤）との混合物を揮発性溶媒中の液体製剤として医療器具（例えば、バルーン）に塗布する。様々な実施形態では、被覆層７５０用の製剤は、少なくとも１種の治療薬、賦形剤、及び溶媒を含む。溶媒の選択は、乾燥状態での被覆層７５０の結晶形態、及び医療器具の表面からの治療薬の放出に有用である場合がある。従って、この溶媒は、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水、及びこれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１１４】
溶媒の選択には毒性及び生体適合性を考慮してもよい。本明細書で述べる様々な態様によれば、溶媒の選択は、極性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））を除去する従来の溶媒配合から、医療器具の表面から治療薬の薬物の放出を高める成分（例えば、アセトン及び水）に有利なように修正された。極性溶媒は始め、塗布液中の治療薬（例えば、約２５ｍｇ／ｍｌ）の沈殿を防止するために従来の溶媒配合に含まれていたが、薬物の放出を高めるものではなかった。毒性が低く沸点が高いので、ジオキサンを極性溶媒に換えてもよいことが分かった。しかしながら、溶媒配合の水含有量を増加させて、アセトン、ジオキサン、及び水（例えば、それぞれ５８：１４：２８体積％）の溶媒系が得られることも分かった。従って、この溶媒は、アセトン、ジオキサン、水、及びこれらの混合物を含んでいてもよく、場合によっては、アセトン、水、及びこれらの混合物を含んでいてもよい。
【０１１５】
溶媒ジオキサンは、許容可能な薬物放出と移行をもたらす。しかしながら、特定の従来の溶媒よりも毒性が小さいものの、この溶媒の取扱い及び保存時には依然として安全性の問題が残る。この溶媒配合を、ジオキサンを除去するようにさらに修正した。しかしながら、治療薬濃度は低下し（例えば、約１７．５ｍｇ／ｍｌ）、アセトン及び水（例えば、それぞれ、７５：２５体積％）の溶媒系にたどり着いた。従って、実施形態によっては、この溶媒は、アセトン、ジオキサン、及び水を含む。他の実施形態では、この溶媒は本質的にアセトン、ジオキサン、及び水からなる。別の実施形態は、この溶媒はアセトン及び水を含む。さらに他の実施形態では、この溶媒は本質的にアセトン及び水からなる。態様によっては、この溶媒は、３５％から８５体積％、例えば、約７５％又は０．７５ｖ／ｖのアセトン、及び５％から３５体積％、例えば、約２５％又は０．２５ｖ／ｖの水を含む。他の実施形態では、この溶媒は、３５％から６５体積％、例えば、約５８％又は０．５８ｖ／ｖのアセトン、５％から３５体積％、例えば、約２８％又は０．２７ｖ／ｖの水、及び５％から３０体積％、例えば、約１４％又は０．１４ｖ／ｖのジオキサンを含む。
【０１１６】
様々な実施形態では、被覆層７５０用の製剤は、１０ｍｇ／ｍｌから３０ｍｇ／ｍｌ（例えば、約１７．５ｍｇ／ｍｌ）の少なくとも１種の治療薬、０．５ｍｇ／ｍｌから３．５ｍｇ／ｍｌの賦形剤（特定の実施形態では、０．２ｍｇ／ｍｌから１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．６２ｍｇ／ｍｌのＣ６−Ｃ３０モノカルボン酸及び０．０５ｍｇ／ｍｌから０．７ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．２６ｍｇ／ｍｌの塩基）； ３５％から８５体積％（例えば、約７５％又は０．７５ｖ／ｖ）のアセトン；及び５％から３５体積％（例えば、約２５％又は０．２５ｖ／ｖ）の水を含む。他の実施形態では、被覆層７５０用の製剤は、１５ｍｇ／ｍｌから３５ｍｇ／ｍｌ（例えば、約２５．０ｍｇ／ｍｌ）の少なくとも１種の治療薬；０．５ｍｇ／ｍｌから４．０ｍｇ／ｍｌの賦形剤（特定の実施形態では、０．２ｍｇ／ｍｌから１．８ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．８８ｍｇ／ｍｌ）のＣ６−Ｃ３０モノカルボン酸及び０．０５ｍｇ／ｍｌから０．９ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．３７ｍｇ／ｍｌ）の塩基、３５％から６５体積％（例えば、約５８％又は０．５８ｖ／ｖ）のアセトン；５％から３５体積％（例えば、約２８％又は０．２７ｖ／ｖ）の水；及び５％から３０体積％（例えば、約１４％又は０．１４ｖ／ｖ）のジオキサンを含む。しかしながら、当業者には自明であるが、この製剤の修正は主要構成成分を変更するものでなければ許容可能な場合があり、これら主要構成成分の類似の誘導体及び類縁体を含み、かつ／又は製剤への添加剤及び／又はその主要構成成分を含む修正を含んでいてもよい。
【０１１７】
本明細書で記載されるように、様々な実施形態は、例えば、ＤＣＢから移行させた薬物の組織での保持を高めつつＤＣＢの治療位置（動脈壁など）への輸送、膨張、及び収縮時にＤＣＢの表面の薬物を維持する被覆の形態を持つことが好ましいＤＣＢに向けられている。図８Ａ及び図８Ｂに示すように、本明細書で記載された様々な実施形態による被覆層製剤は、非多孔性（例えば、ナイロン）基材８０５及び多孔性バルーン基材（例えば、ｅＰＴＦＥ）８１０に実質的に同様の微結晶性形態を提供する。この微結晶性形態は、積わら状の配向８２０に微結晶８１５を含んでいてもよい。例えば、複数の微結晶８１５は、基材全体に均一に分布していてもよく、基材に不規則で実質的に均一性なく（不均一に）配置されている、かつ／又は不規則で実質的に均一性なく（不均一に）基材から投影角で配置されていてもよい。用語「角度」、「投影角」などは、突出した物体が基材表面の最外面に対して持つ幾何学的角度である。「配置」などは、基材表面の最外面の中心軸に対して物体が持つ回転又はオフセットを意味する。「均一な分布」、「均一に分布」などは、複数の微結晶８１５の体積百分率が特定の百分率以内に維持されることを意味し、特定の百分率は３、１０、及び２０パーセントを含む。態様によっては、複数の微結晶８１５の体積百分率は５０％から１００％、例えば、６５％から８５％である。
【０１１８】
これら複数の微結晶の大部分８１５は、２０°未満の角度で基材の表面から広がっていてもよい（従って、これらの結晶は基材面に相対的に平坦に配置されている）。他の実施形態では、前記複数の微結晶の大部分は０°〜１７°、５°〜１５°、１５°未満、１０°未満、又は８°未満の角度で基材の表面から延びている。また、前記複数の微結晶の大部分８１５はそれぞれ、主要長さ寸法が複数の微結晶の主要幅寸法の少なくとも５倍大きい。他の実施形態では前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、主要長さ寸法が複数の微結晶の主要幅寸法の少なくとも１０倍大きい。他の実施形態では、前記複数の微結晶の大部分８１５はそれぞれ、主要長さ寸法は主要幅寸法の少なくとも１３倍又は少なくとも１５倍である。また、前記複数の微結晶の大部分８１５は、場合によっては、主要長さ寸法が１２μｍから２２μｍ、例えば、１４μｍから２０μｍ又は約１７μｍであり、前記複数の微結晶の大部分８１５はそれぞれ主要幅寸法が０．５μｍから２．０μｍ、例えば、０．８μｍから１．６μｍ、あるいは約１．３μｍである。
【０１１９】
図７Ｄに示すように、被覆層７５０、従って微結晶（例えば、微結晶８１５）は、多孔性微細構造を持つ重合体層７４５の外層２〜７μｍ（例えば、約５μｍに侵入していてもよく、従って、多孔性微細構造の覆い（例えば、延伸ポリ四フッ化エチレン（ｅＰＴＦＥ））の最外層（例えば、外側の２層）に侵入していてもよい。これに対して、被覆層７５０、従って微結晶８１５は、非多孔性微細構造を持つ重合体層７４５に侵入しておらず、従って、実質的に、非多孔性微細構造の覆い（例えば、ナイロン）の最外層（例えば、外側の２層）に配置されている。従って、多孔性微細構造（例えば、ｅＰＴＦＥ）を持つ重合体層７４５は、被覆の侵入が深さ約５μｍである被覆層７５０（例えば、パクリタキセル／ステアリン酸／トリス被覆）のためのスポンジ状足場材料を提供し、これにより、追跡及び展開時の薬物損失を最少にすることを補助してもよく、またより多く塗布してもよい。
【０１２０】
利点として、被覆製剤と形態は、治療薬が（多孔性及び非多孔性）基材に十分に強固に付着して、バルーンの折り畳み、梱包、顧客への出荷を含む製造時、及び狭い止血弁、導入鞘の通過、カテーテルのガイド、及びおそらく入り組んだ狭い血管の変動する距離を含む最終での使用時に機械的応力に耐えられるようにしている。また、この被覆の形態は、製造が経済的で効率的である。というのは、粗いバルーン表面にして付着力を高める、あるいは保護鞘又は膜、もしくは他の物理的又は化学的方法で治療薬のバルーン表面への付着力を高めるための追加のコスト又は製造工程が必要ないからである。
【０１２１】
図９に示すように、バルーンカテーテル組立体９００は、カテーテル９１５の遠位部９１０に取り付けられたバルーン９０５（例えば、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄを参照して記載したバルーン７００）を含んでいてもよい。また、バルーンカテーテル組立体９００は、カテーテル９１５の近位部９２５に配置されたハブ組立体９２０を含んでいてもよい。ハブ組立体９２０は、カテーテル９１５の膨張内腔と流体連通する膨張口９３０を含んでいてもよい。膨張媒体を膨張口９３０に挿入してバルーン９０５を膨張させるようにカテーテル９１５の膨張内腔はバルーン９０５の内側領域と流体連通していてもよい。また、ハブ組立体９２０はカテーテル９１５の中央管と連通する第二の口９３５を含んでいてもよい。カテーテル９１５の中央管は、カテーテル９１５の近位部９２５からカテーテル９１５の遠位部９１０に延びており、ガイドワイヤを受容してもよい。態様によっては、カテーテル９１５の中央管は、バルーン９０５を洗浄して膨張媒体を除去するのに用いられてもよい。１つ以上の放射線不透過性マーカー９４０（例えば、これらに限定されないが、放射線不透過性白金イリジウムマーカー）をバルーン９０５に配置して、バルーン９０５の動作時の長さを示して、送達及び配置時にバルーン９０５の蛍光顕微鏡による視覚化を容易にしてもよい。態様によっては、放射線不透過性マーカーをカテーテル９１５に配置して、バルーン９０５の動作時の長さを示してもよい。図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄに記載したように、バルーン９０５はバルーン９０５の外表面の少なくとも一部に被覆層９４５を含んでいる。
ＩＩＩ．ＤＣＢを用いた治療法
【０１２２】
様々な実施形態によれば、ＤＣＢ（例えば、バルーンカテーテル組立体の一部）を用いて体の内腔内の所望の部位で１回以上の治療を行ってもよい。このＤＣＢは、図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ、及び図７Ｄで記載のようにバルーン外表面に被覆層を持つバルーンを含んでいてもよい。１回以上の治療を行う技術は、図９で記載したようにバルーンカテーテル組立体の遠位部にＤＣＢを配置すること、及び体の内腔内のＤＣＢを所望の部位まで前進させることを含んでいてもよい。ＤＣＢ又はカテーテルに配置した放射線不透過性要素を用いて、ＤＣＢ又はカテーテルを体の内腔を前進させながらその位置を監視又は追跡してもよい。ＤＣＢを一旦所望の部位まで前進させたら、ＤＣＢは所望の部位で単一治療（又は膨張）を行ってもよく、あるいは他の実施形態では複数回の、すなわち繰り返し治療（又は複数の膨張）を行ってもよい。ＤＣＢが所望の部位で単一治療を行う様々な実施形態では、ＤＣＢは、２０〜２００秒間、例えば、約４５秒間、約６０秒間、約９０秒間、約１８０秒間、あるいは他の好適な長さの時間膨張させてもよい。ＤＣＢが所望の部位で複数回の、すなわち繰り返し治療を行う他の実施形態では、ＤＣＢは、各治療（又は膨張）で２０〜２００秒間、例えば、約４５秒間、約６０秒間、約９０秒間、約１８０秒間、あるいは他の好適な長さの時間膨張させてもよい。上記１回以上の治療に続いて、ＤＣＢを収縮させて、体の内腔から回収してもよい。
【０１２３】
自明であるが、同じ治療部位で同一のＤＣＢを複数回膨張させて（上記方法に記載のように）、あるいは同じ治療部位で異なるＤＣＢを複数回膨張させる（上記方法を複数回繰り返す）ことにより、複数回すなわち繰り返し治療を行ってもよい。例えば、本開示の他の態様は、逐次医療手順で記載したＤＣＢを用いる技術に向けられる。このような技術は、ＤＣＢが取り付けられたバルーンカテーテル装置を解剖学上の導管又は血管を通して所望の位置まで送り、このＤＣＢを一度又は連続して公称直径まで膨張させることを含んでいてもよい。この方法は、バルーンを膨張させて、膨張時に前記バルーンの外表面の治療薬を周囲の組織又は血管内装置まで送達することをさらに含んでいてもよい。この方法は、上記バルーンカテーテル装置を解剖学上の導管又は血管から連続して後退させ、他のＤＣＢが取り付けられたバルーンカテーテル装置を解剖学的導管又は血管を通して所望の位置まで送り、次のバルーンを一度又は連続して公称直径まで膨張させることをさらに含んでいてもよい。
【０１２４】
様々な実施形態によれば、フッ素重合体表面を含むバルーンを用いた単一治療に用いる投与量密度は、膨張時間が約６０秒である場合、薬物被覆からの薬物充填投与量の６８％から８３％、例えば、７２％〜７７％を放出するようなものでもよい。本明細書で用いられる充填投与量は、バルーンの薬物の総質量を指す。様々な実施形態によれば、フッ素重合体表面を含む６ｍｍ×４０ｍｍのバルーンを用いた単一治療に用いる投与量密度は、膨張時間が約６０秒である場合、薬物被覆からの薬物放出が２２００．０μｇ〜２７００．０μｇ、例えば、２３５０．０〜２５００．０μｇであってもよい。単一治療の１時間後の放出された薬物の組織への送達は、表面組織被覆率が約１０．０％から３０．０％、例えば、約１４．０％から２１．０％であり、単一治療の１日後では表面組織被覆率が約０．１％から１０．０％、例えば、約０．７％から４．０％であってもよい。放出された薬物と得られた表面組織被覆率は、組織への初期の薬物送達投与量が、薬物の充填投与量の２９％から７３％、例えば、４４％から６７％であってもよい。薬物の充填投与量は、バルーンの薬物の総量に相当し、薬物の投与量密度及びバルーンの寸法に基づいて決定されてもよい。５ｍｍ×４０ｍｍのバルーンを用いる態様によっては、組織への初期の薬物送達投与量は約７５０〜１９００μｇ、例えば、１１５０μｇから１７５０μｇであってもよい。にもかかわらず、単一治療の１時間後に組織によって保持される投与量は、従来のバルーンの単一治療の１時間後に組織によって保持される投与量の数倍（例えば、２倍又は３倍より多い）であったことは意外であった。態様によっては、単一治療の１時間後に組織によって保持される投与量は、従来のバルーンの単一治療の１時間後に組織によって保持される投与量の２倍より多く、少なくとも３倍、少なくとも４倍、又は少なくとも５倍である。５×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１時間後に組織で保持される投与量は、例えば、５０μｇ／ｇ〜２０００μｇ／ｇであってもよい。５ｍｍ×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１日後に組織で保持される投与量は、例えば、１μｇ／ｇ〜１０００μｇ／ｇであってもよい。態様によっては、６ｍｍ×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１時間後に組織で保持される投与量、例えば、５０．０μｇ／ｇ〜２０００．０μｇ／ｇであってもよい。６ｍｍ×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１日後に組織で保持される投与量は、例えば、１μｇ／ｇ〜１０００μｇ／ｇであってもよい。
【０１２５】
他の実施形態によれば、繰り返し治療を行ってもよい。態様によっては、各治療に用いられる投与量密度は、同じ又は互いに異なる投与量密度であってもよい。にもかかわらず、フッ素重合体表面を含むバルーンを用いた繰り返し治療の１時間後に組織によって保持される投与量は、単一治療の１時間後に組織で保持される投与量の数倍（例えば、３倍より多い）であったことは意外であった。態様によっては、繰り返し治療の１時間後に組織によって保持される投与量は単一治療の１時間後に組織で保持される投与量の３倍より多く、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、又は少なくとも７倍である。５×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１時間後に組織で保持される投与量は、バルーンの薬物の充填投与量の約１％から約１０％、例えば、１％から３％であってもよい。態様によっては、５×４０ｍｍのバルーンによる単一治療の１時間後に組織で保持される投与量は、６０〜９０μｇ／ｇ、例えば、６９．５〜７４．７μｇ／ｇ、又は７１．５〜７２．７μｇ／ｇであってもよい。しかしながら、意外なことに、（場合によっては、各治療に同じ投与量密度を用いて）１つ以上の医療器具で血管治療部位で連続ｎ回（例えば、３回）治療した１時間後に組織で保持される投与量は、単一治療の１時間後に組織で保持される投与量のｎ倍（例えば、３倍）多く、例えば、２４０〜３６０μｇ／ｇ（４倍）、３００〜４５０μｇ／ｇ（５倍）、３６０〜５４０μｇ／ｇ（６倍）、又は４２０〜６３０μｇ／ｇ（７倍）；２７８〜２９８．８μｇ／ｇ（４倍）、３４７．５〜３７３．５μｇ／ｇ（５倍）、４１７．０〜４４８．２μｇ／ｇ（６倍）、又は４８６．５〜５２２．９μｇ／ｇ（７倍）；又は２８６．０〜２９０．８μｇ／ｇ（４倍）、３５７．５〜３６３．５μｇ／ｇ（５倍）、４２９．０〜４３６．２μｇ／ｇ（６倍）、又は５００．５〜５０８．９μｇ／ｇ（７倍）であってもよい。
【０１２６】
好都合なことに、繰り返し治療後に組織により保持される投与量はまた、ゆっくりと消失したことは意外であった。態様によっては、繰り返し治療後の組織によって保持される薬物の半減期は、単一治療後の組織によって保持される薬物の半減期よりも長くなっていた。単一治療後の組織によって保持される薬物の半減期は６〜８時間であってもよい。しかしながら、意外なことに、（場合によっては、各治療に同じ投与量密度を用いた）繰り返し治療（複数の治療）後の組織によって保持される薬物の半減期は、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、又は１５時間よりも長くてもよい。範囲としては、（場合によっては、各治療に同じ投与量密度を用いた）繰り返し治療後の組織によって保持される薬物の半減期は８〜１５時間、例えば、１０〜１４時間であってもよい。
ＩＶ．試験方法
【０１２７】
特定の方法及び装置を以下で記載するが、当然ながら一般の当業者によって好適であると判断された方法又は装置を代わりに用いてもよい。
質量、厚み、及び単位面積あたりの質量
【０１２８】
膜試料を抜き打ち加工して、約２．５４ｃｍ×約１５．２４ｃｍの長方形切片とし、重量（Mettler-Toledo化学てんびん、モデルＡＧ２０４を用いて）及び厚さ（はさみゲージ、ミツトヨ、型：５４７−４００、下部直径：０．５″を用いて）を測定した。これらデータ点を用いて、単位面積あたりの質量を下記式から算出した。単位面積あたり質量（ｇ／ｃｍ２）＝ｍ／（ｗ＊ｌ）（式中、ｍ＝質量（ｇ）、ｗ＝幅（ｃｍ）、及びｌ＝長さ（ｃｍ））。３個の測定値の平均を報告した。
発泡点試験
【０１２９】
発泡点試験を用いて孔径を求める。これは、所定の流体と一定に湿潤した孔径に対して、気泡を孔に通すのに必要な圧力は孔径に反比例するという事実に基づいている。本明細書で開示される実施例で用いた流体はイソプロピルアルコールであり、イソプロピルアルコールの発泡点を以下のようにして測定した。材料を直径１インチの円形固定台で押さえた。この材料を、約０．２ｐｓｉ／秒の加圧速度で加圧した空気に曝した。気泡流が現れるまで圧力を上げて、同様の圧力でさらに気泡流が続くようにした。報告した値は、５個の試料の平均測定値を表す。
Ｖ．実施例
【０１３０】
本明細書で記載した実施形態の範囲を限定する意図ではないが、様々な実施形態で実施されるシステム及び方法は以下の実施例を参照することでより理解が深まる。
【０１３１】
実施例１：パクリタキセル（ＰＴＸ）をバルーンのｅＰＴＦＥ多孔性表面に塗布したＤＣＢの一実施形態の臨床前性能を評価した。
【０１３２】
方法：投与量密度が４．１μｇ／ｍｍ２（５×４０ｍｍ）又は３．６μｇ／ｍｍ２（６×４０ｍｍ）のＰＴＸ被覆バルーン(W.L. Gore, Flagstaff AZ)を３０匹のヨークシャー種ブタの末梢動脈内で６０秒間膨張させた（標的バルーン対動脈比は１．０５：１〜１．２：１）。動脈の同じ血管造影部位に、単一治療で臨床投与量を、あるいは個別のＤＣＢを用いた３連続治療で安全範囲での量だけ投与した。治療の１時間〜３０日後に動物を安楽死させ（ｎ＝４〜８／時点）、総合的な検視を行った。他の組織と共に治療した動脈を生物分析用に採集し、組織学評価及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）評価用に加工した。各治療群の総動脈薬物の時系列を平坦域のない状態（Ｒ２≧０．９９９）で二直線による近似モデルに適合させ、対応のあるｔ検定を用いて適合値を比較した。
【０１３３】
結果：末梢血管ではＤＣＢ治療は成功した。取り出したカテーテルに付着した血栓はなく、すべての動物は予定した時点まで生存した。装置は、治療中に充填したＰＴＸの７４．６％±４．６％を放出した。図１０に示すように、臨床投与量（１倍）で動脈中の最大ＰＴＸ濃度は１時間後に８０６±６７６ｎｇ／ｍｇであり、３０日後までに０．２２±０．２０ｎｇ／ｍｇまで減少した。３倍の安全範囲の投与量では、動脈中の最大ＰＴＸ濃度は、１時間後の５３１８±５１１０ｎｇ／ｍｇのほぼ７倍高く、３０日後までに３．０６±３．４４ｎｇ／ｍｇまで減少した。組織学評価では、ＤＣＢ治療は２つの投与量で好ましい組織応答に関連付けられ、装置の生体適合性と一貫性があった。両方の群で内皮化が完了し、内膜新生は最少であった。動脈損傷は希で無視できる程度であり、炎症は概して無視できる程度から最少であった。図１１Ａに示すように、ＤＣＢ治療は、１回又は３回のＤＣＢの膨張に続いて行った組織形態計測でも同程度の良好なスコアを示した。両方の群（１倍及び３倍）で内皮化が完了し、両方の群（１倍及び３倍）で内膜新生は最少であり、外膜線維症は３倍群で最少であった。動脈損傷は希で無視できる程度であり、炎症及び内腔フィブリン／血栓は概して無視できる程度から最少であった。図１１Ｂに示すように、１倍群由来の動脈は、組織学的に正常範囲内にあるように見えるが、３倍群由来の動脈は、局所的な中央蒼白／変性及び薄い内膜新生を示した。しかしながら、いずれの動脈も完全に内皮化し、血栓形成、損傷、壊死、又は外膜線維症は観察されなかった。肉眼による所見、組織学及びＳＥＭによる所見は、いずれの群でも動脈の開存性と血栓形成がないことを示していた。図１２に示されるように、ＤＣＢを用いた治療の７日後の両方の群（１倍及び３倍）のＳＥＭによる所見から、約７５％が内皮化しており、炎症（白血球付着スコア）及び凝固（フィブリン血栓）は基線付近であったことが明らかになった。
【０１３４】
充填したＰＴＸの約７５％は動脈あたりの膨張回数とは独立してバルーンから放出されたものであるが、壁に挿入されて経時的に保持された量は異なっていた。臨床単回投与群の動脈は、吸収したＰＴＸが７２．１±０．６μｇに過ぎず、その９７％は８時間の半減期で消えた。当業者であれば、最大、３個のＤＣＢを用いて３回膨張させた場合３倍（２１６．３μｇのＰＴＸ）保持されると予測するであろうが、繰り返し治療の結果は組織での保持が相乗的に増加したことを示した。３回の暴露でＰＴＸが６．６倍以上となったが、これは投与のみ（４７８±８．１μｇ、ｐ＜０．０００１）に比べて２倍であった。また、堆積物は１．６倍ゆっくりと消失し、９２％で半減期８時間に対して１３時間であった（ｐ＝０．００２８）。このようなことは意外であった。
【０１３５】
結論：１倍の臨床投与量又は３倍の安全性範囲内での投与量で本開示のＤＣＢ実施形態により末梢動脈を治療したところ、許容可能な急性な装置性能が得られた。また、安全性に関する有害事象は見られず、他のＰＴＸ被覆バルーンと同様の薬物動態を示した。本開示の実施形態からの組織での保持は、繰り返し膨張による利点を示すが、これは投与量に対する暴露を高めたことによるものではない。繰り返し拡張は吸収を高め、かつ／又は単回投与での保持の制限を克服するように動脈を調製することができる。
【０１３６】
実施例２：パクリタキセル（ＰＴＸ）をバルーンのｅＰＴＦＥ多孔性表面に塗布したＤＣＢの一実施形態の臨床前性能を評価した。
【０１３７】
方法：パクリタキセルの投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２（ラベルの表示量）又は３．３μｇ／ｍｍ２（測定量）のＰＴＸ被覆バルーン（５ｍｍ×４０ｍｍ及び６ｍｍ×４０ｍｍのｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）をヨークシャー種ブタの末梢動脈内で膨張させた。パクリタキセルの投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２（ラベルの表示量）又は３．３μｇ／ｍｍ２（測定量）のＰＴＸ被覆バルーン（市販品）をヨークシャー種ブタの末梢動脈内で膨張させた。６０秒間の膨張による単一治療により動脈に臨床投与量を投与した。治療の１時間〜３０日後に動物を安楽死させ、総合的な検視を行った。パクリタキセルの放出の分析のためにＰＴＸ被覆バルーンを採取し、他の組織と共に治療した動脈を生物分析用に採集し、組織学評価及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）評価用に加工した。
【０１３８】
また、投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２のＰＴＸ被覆バルーン（５ｍｍ×４０ｍｍ及び６ｍｍ×４０ｍｍのｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）を実験台で膨張・収縮させた。投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２のＰＴＸ被覆バルーン（市販品）を実験台で膨張・収縮させた。この膨張・収縮後に各バルーン由来の被覆の粒子を分析用に採取した。
【０１３９】
結果：図１４Ａ、図１４Ｂ、図１４Ｃ、図１５、及び図１６に示すように、投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２の本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）は、充填投与量の３８．８％、例えば、１４５６±２３３μｇのパクリタキセルを放出し、１時間後に組織濃度又は投与量１２７０μｇ／ｇを、１日後に４８μｇ／ｇを、１４日後に２２μｇ／ｇを、２８日後に６．４μｇ／ｇをそれぞれ達成した。また、クリアランス勾配指数は０．７３であった。同様の投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２であるＰＴＸ被覆バルーン（市販品）は、充填投与量の１４．９％、例えば、２４４５±３４３μｇのパクリタキセルを放出し、１時間後にパクリタキセルの組織濃度又は投与量３３０μｇ／ｇを、１日後に３０μｇ／ｇを、１４日後に６．４μｇ／ｇを、２８日後に２．５μｇ／ｇをそれぞれ達成した。また、クリアランス勾配指数は０．７３であった。
【０１４０】
ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）は、本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）に比べて送達する初期ＰＴＸ投与量が多かった（ｅＰＴＦＥ／市販品の比：０．６）が、ＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）は、ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）に比べて１時間後の最大保持可能投与量が３．８倍多くなっていた（ｅＰＴＦＥ／市販品の比：３．８）。また、ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）に比べて１日後の最大保持可能投与量が１．６倍多くなっていた（ｅＰＴＦＥ／市販品の比：１．６）。当業者であれば、ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）は、送達されるＰＴＸの初期投与量がＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）よりも多くなり、１時間後又は１日後の保持可能投与量もＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）より多くなると予測するはずだが、フッ素重合体表面及び微結晶性表面被覆の形態を持つＤＣＢの結果から組織での保持が相乗的に増加したことが判明した。
【０１４１】
意外にも、ＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）のフッ素重合体表面及び微結晶性表面被覆の形態は、ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）に比べて１時間後に送達された保持可能な薬物が３．８倍、１日後に送達された保持可能な薬物が１．６倍多かった。また、ＰＴＸ被覆バルーン（ｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）は卓上での膨張／収縮後に粒子化する兆候を示さなかったが、ＰＴＸ被覆バルーン（市販品）は粒子化を示した。
【０１４２】
結論：３．５μｇ／ｍｍ２の投与量密度で本開示のＤＣＢ実施形態により末梢動脈を治療したところ、許容可能な急性な装置性能が得られた。また、安全性に関する有害事象は見られず、他のＰＴＸ被覆バルーンと同様の薬物動態を示した。同様のパクリタキセル投与量（３．５μｇ／ｍｍ２）を塗布したバルーン表面を画像処理したところ、異なる形態であることが明らかになった。本開示の実施形態からの組織での保持は被覆バルーンのフッ素重合体表面及び微結晶性表面被覆の形態による利点を示すが、これは投与量に対する暴露を高めたことによるものではない。方法によっては微結晶性表面被覆の形態は、粒子化が低減され、薬物の組織での保持が増加する場合がある。同様のクリアランス速度は、両方の型のＤＣＢの組織でのクリアランス機構に起因することがあり、薬物の初期送達及び保持の重要性を示している。
【０１４３】
実施例３：パクリタキセル（ＰＴＸ）をバルーン表面に塗布したＤＣＢの一実施形態の臨床前性能を評価した。
【０１４４】
方法：投与量密度が４．１μｇ／ｍｍ２（５ｍｍ×４０ｍｍのバルーン）又は３．６μｇ／ｍｍ２（６ｍｍ×４０ｍｍのバルーン）で、フッ素重合体及び本開示の実施形態による被覆（５ｍｍ×４０ｍｍ及び６ｍｍ×４０ｍｍのｅＰＴＦＥ、W.L. Gore, Flagstaff AZ）を含むＰＴＸ被覆バルーンを９匹のヨークシャー種ブタの末梢動脈内で６０秒間膨張させた（標的バルーン対動脈比は、１．０５：１〜１．２：１）。投与量密度が４．１μｇ／ｍｍ２（５ｍｍ×４０ｍｍのバルーン）又は３．６μｇ／ｍｍ２（６ｍｍ×４０ｍｍのバルーン）で、ナイロン及び本開示の実施形態による被覆（５ｍｍ×４０ｍｍ及び６ｍｍ×４０ｍｍのナイロン、W.L. Gore, Flagstaff AZ）を含むＰＴＸ被覆バルーンを９匹のヨークシャー種ブタの末梢動脈内で６０秒間膨張させた（標的バルーン対動脈比は１．０５：１〜１．２：１）。投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２のナイロン及び市販の被覆を含む比較例の（市販の）ＰＴＸで被覆したバルーンを９匹のヨークシャー種ブタの末梢動脈内で６０秒間膨張させた（標的バルーン対動脈比は１．０５：１〜１．２：１）。治療の１時間後、２４時間後、及び７２時間後に血管を採取して、走査型電子顕微鏡に載せ、処理して表面組織被覆率を求めた。採取した組織中のパクリタキセルの量を画像処理後に測定した。
【０１４５】
結果：ＤＣＢ治療は末梢血管で成功した。図１３及び図１７に示すように、本開示の実施形態による被覆（「ＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーン」、W.L. Gore）を含むPTX ePTFEバルーンは充填投与量の７７．１％、例えば、２４６０μｇのパクリタキセルを放出した。本開示の実施形態による被覆（「ＰＴＸ被覆ナイロン製バルーン」、W.L. Gore）を含むＰＴＸナイロン製バルーンは９５．４％、例えば、２７８０μｇのパクリタキセルを放出した。市販の被覆を含むＰＴＸナイロン製バルーン（「市販のＰＴＸナイロン製バルーン」）は８３．９％、例えば、２３５０μｇのパクリタキセルを放出した。図６Ａに示すように、本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンは、末梢動脈の治療部位全体の薬物被覆において治療１時間後の表面組織被覆率が約１８．７％、治療１日後の表面組織被覆率が約１．１％であった。本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ナイロン製バルーンは、末梢動脈の治療部位全体の薬物被覆において治療１時間後の表面組織被覆率が約１４．３％、治療１日後の表面組織被覆率が約０．６％であった。これに対し、市販のＰＴＸナイロン製バルーンは、血管内表面の治療部位全体の薬物被覆において治療１時間後の表面組織被覆率が約１０．４％、治療１日後の表面組織被覆率が約０．２％であった。さらに図１７に示すように、本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンは、１時間後、１日後、及び３日後の組織でのパクリタキセル濃度がそれぞれ１４５０、９５、及び８５μｇ／ｇであった。本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ナイロン製バルーンは、１時間後、１日後、及び３日後の組織でのパクリタキセル濃度がそれぞれ２４２０，７３、及び２７μｇ／ｇであった。市販のＰＴＸナイロン製バルーンは、１時間後、１日後、及び３日後の組織でのパクリタキセル濃度がそれぞれ１３００、３９、及び４０μｇ／ｇであった。
【０１４６】
図１８は、ｅＰＴＦＥバルーンに本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンを用いた治療１時間後の治療部位の表面組織被覆率を示す。図１８は、治療部位の長さ（４０ｍｍ）に沿った様々な点での表面組織被覆率を示している。図１９は、市販のＰＴＸナイロン製バルーンを用いた治療１時間後の治療部位の表面組織被覆率を示す。図１９は、治療部位の長さ（４０ｍｍ）に沿った様々な点での表面組織被覆率を示している。図１９と比較して、図１８は本開示の実施形態による被覆を含むＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンを用いた場合の表面組織被覆率は、市販の被覆を含む市販のＰＴＸナイロン製バルーンを用いた場合の表面組織被覆率に比べて向上していることを示している。例えば、ＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンでは治療部位の近位端から２０ｍｍでの表面組織被覆率は約５％〜約２５％、例えば、約１０％〜約２０％、例えば、約１３％である。これに比べて、市販のＰＴＸバルーンでは約０％〜約１０％、例えば、約０％〜約５％、例えば、約２％である。また、図１８及び図１９は、市販のＰＴＸバルーンの表面組織被覆率が、治療部位の少なくとも一部に沿って約１０％超、例えば、約１５％超、又は約２０％超の表面被覆百分率を持つことを示している。これに比べて、ＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンは、治療部位の長さに沿って約０％〜約１４％の表面被覆百分率を持っている。従って、治療部位の少なくとも一部に沿った表面組織被覆率が１５％超であることを含めて、ＰＴＸ被覆ｅＰＴＦＥバルーンは治療部位の長さに沿った表面被覆が向上していることが示された。
【０１４７】
結論：本開示のＤＣＢ実施形態により末梢動脈を治療したところ、許容可能な急性な装置性能が得られた。また、安全性に関する有害事象は見られず、他のＰＴＸ被覆バルーンと同様の薬物動態を示した。同様のパクリタキセル投与量で被覆したバルーン表面を画像処理したところ、形態が異なることが分かった。ヨークシャー種ブタの末梢動脈の治療表面を画像処理したところ、異なるパクリタキセル送達及び保持と相関する被覆効果が異なることが分かった。本開示の実施形態からの組織での保持は、被覆バルーンのフッ素重合体表面及び微結晶性表面被覆の形態による利点を示すが、これは投与量に対する暴露を高めたことによるものではない。すべてのバルーンは治療１時間後に同様の組織濃度を示したが、PTX ePTFEバルーン(W.L. Gore)は、３日後に市販のＰＴＸナイロン製バルーン及び本開示の実施形態によるＰＴＸ被覆ナイロン製バルーンの組織濃度の約２〜３倍になっていた。
【０１４８】
実施例４：様々な種類のｅＰＴＦＥ微細構造及びナイロンの処理について本明細書で記載のいくつかの態様によって調製した薬物被覆製剤の臨床前性能を評価した。
【０１４９】
方法：米国特許第３，９５３，５６６号に従って作製され非晶質として固定されたｅＰＴＦＥ前駆体フィルム（Ａ）は以下の特性を持っていた：厚さが約２５μｍ、面積あたりの質量が約９ｇ／ｍ２、発泡点が約１４ｋＰａ。非晶質として固定されたｅＰＴＦＥ前駆体フィルム（Ｂ）は以下の特性を持っていた：厚さが約０．００１７インチ、面積あたりの質量が約６．２３ｇｓｍ、発泡点が約０．４１ｐｓｉ。非晶質として固定されたｅＰＴＦＥ前駆体フィルム（Ｃ）は以下の特性を持っていた：厚さが約０．０００２５インチ、面積あたりの質量が約２．６６ｇｓｍ、発泡点が約２０．３８ｐｓｉ。ｅＰＴＦＥ前駆体フィルムの管状部材は、一般に米国特許出願公開第２０１６／０１０６９６１号に従って作製された。例えば、実施形態によっては、円周に巻き付ける筒状部材を形成する際に、ｅＰＴＦＥ前駆体フィルム材料を幅の広いシート又はテープに切断し、最も強度の高い方向がテープの長さの横方向であり、最も強度の高い方向が形成されたバルーンの軸方向に配向されていた。他の円周に巻き付ける実施形態では、最も強度の高い方向が形成されたバルーンの円周方向に配向されるように最も強度の高い方向はシート又はテープの長さに沿っていた。らせん状に巻き付ける筒状部材を形成する場合は、前駆体材料をテープに切断して、最も強度の高い方向はテープの長さに沿っていた。
【０１５０】
また、投与量密度が３．５μｇ／ｍｍ２（５×４０ｍｍ）のＰＴＸ被覆バルーン(W.L. Gore, Flagstaff AZ)は一般に、米国特許出願公開第２０１６／０１０６９６１号に従うｅＰＴＦＥ前駆体フィルム及びナイロンの筒状部材から作製された。ＰＴＸ被覆バルーンをヨークシャー種ブタの末梢動脈内で膨張させた。６０秒間の膨張による単一治療により動脈に臨床投与量を投与した。治療の１時間〜３０日後に動物を安楽死させ、総合的な検視を行った。パクリタキセルの放出の分析のためにＰＴＸ被覆バルーンを採取し、他の組織と共に治療した動脈を生物分析用に採集し、組織学評価及び走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）評価用に加工した。
【０１５１】
結果：図２０に示すように、３種のｅＰＴＦＥ（すなわち、フィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ））は表面の薬物量が同程度であった。このことは、フィルムの変化に伴う濡れ性の問題によってＤＣＢに充填される薬物に統計的な違いが生じないことを示している。さらに図２１Ａ、図２１Ｂ、図及び２１Ｃに示すように、急性組織移行後の様々な種類のｅＰＴＦＥ（すなわち、フィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ））には統計的な違いは見られない。例えば、図２１Ａではフィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）はそれぞれ、治療のために膨張させたバルーンに残留したＰＴＸを４０％〜５０％含んでいた。図２１Ｂは、同程度の量のＰＴＸが治療後に組織に移行したことを示している。図２１Ｃは、梱包鞘の薬物含有量を調べて、物質収支計算のために各装置に充填したすべての薬物の所在を把握し、フィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ）の鞘内のＰＴＸ量が同程度であることが示された。さらに図２２に示すように、３種すべてのｅＰＴＦＥ（すなわち、フィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ））及びナイロンは、表面の薬物量が同程度で（仕様は標的充填量±１５％、見られる統計的な違いは許容可能な程度）あることが示された。これは、フィルム材料の変化に伴う濡れ性の問題によってはＤＣＢに充填される薬物に統計的な違いが生じないことを示している。さらに図２３に示すように、様々な種類のｅＰＴＦＥ（すなわち、フィルム（Ａ）、（Ｂ）、及び（Ｃ））で膨張／収縮時の粒子化で統計的な違いは見られない。しかしながら、ナイロン製ＤＣＢは、粒子化の度合いがわずかに大きいことが示された。
【０１５２】
結論：このデータから、ある範囲のｅＰＴＦＥ微細構造が被覆されて、パクリタキセルなどの薬物を治療部位に送達するのに用いることができることが示された。また、このデータは、ｅＰＴＦＥ製ＤＣＢに比べてナイロン製ＤＣＢは粒子化の度合いが大きいことを示している。しかしながら、このデータは、ある範囲のｅＰＴＦＥ微細構造及びナイロンはいずれも、本明細書で記載のいくつかの態様に従って調製した製剤で被覆されて、薬物を治療部位に送達するのに用いることができると結論付けられる。
【０１５３】
本発明を詳細に記載したが、当業者であれば本発明の精神及び範囲内での変更は自明である。自明であるように、本発明の態様及び様々な実施形態の一部、上記で引用した様々な特徴及び／又は添付の請求項は、その全体又は一部を組み合わせあるいは交換してもよい。当業者には自明であるように、様々な実施形態の上記の記載では、他の実施形態を参照する実施形態は、適切に他の実施形態と組み合わせてもよい。さらに、当業者には自明であるように、上記の記載は例示に過ぎず、本発明を限定する意図ではない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２】
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【図２３】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年2月18日(2019.2.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面を含むバルーン、及び
前記バルーンの外表面の薬物被覆層を含み、
前記薬物被覆層は、不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記バルーンの外表面に配置された複数の微結晶を含む、医療器具。
【請求項２】
前記複数の微結晶は、前記バルーンの外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持つ、請求項１に記載の医療器具。
【請求項３】
前記薬物被覆はパクリタキセルを含む、請求項１又は２に記載の医療器具。
【請求項４】
前記バルーンの外表面は非多孔性重合体を含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項５】
前記バルーンの外表面は多孔性重合体を含む、請求項１〜３の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項６】
前記バルーンは積層材料を含み、前記積層材料は、多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着した重合体層を含み、これらの層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層である、請求項１〜５の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項７】
前記薬物被覆層は、２〜１０μｍの平均侵入深さで前記バルーンの外表面を侵入している、請求項６に記載の医療器具。
【請求項８】
内室を規定する熱可塑性重合体層、
前記熱可塑性重合体層の少なくとも一部を覆う重合体層、及び
前記重合体層の少なくとも一部に接する被覆層、を含み、
前記被覆層は治療薬及び賦形剤を含み、
前記被覆層は不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で前記重合体層の外表面に配置された複数の微結晶を含む、医療用バルーン。
【請求項９】
前記重合体層は多孔性である、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１０】
前記重合体層は非多孔性である、請求項８に記載の医療用バルーン。
【請求項１１】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、これらの微結晶の主要幅寸法の少なくとも１０倍より大きい主要長さ寸法を持つ、請求項８〜１０の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１２】
前記複数の微結晶は前記重合体層の外表面に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している、請求項８〜１１の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１３】
前記治療薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、プロタキセル、三酸化ヒ素、サリドマイド、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ジプロプリオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン２１−パルミチン酸エステル、シロリムス、エベロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス、又はテムシロリムスを含む、請求項８〜１２の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１４】
前記被覆層は前記治療薬及び前記賦形剤を３：１から２０：１の間の所定の重量比で含む、請求項８〜１３の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１５】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、主要幅寸法の少なくとも１３倍又は少なくとも１５倍の主要長さ寸法を持つ、請求項８〜１４の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１６】
前記複数の微結晶の大部分はそれぞれ、１２μｍから２２μｍの間の主要長さ寸法を持ち、かつそれぞれ、０．５μｍから２μｍの間の主要幅寸法を持つ、請求項８〜１５の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１７】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１４％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する、請求項８〜１６の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１８】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記膨張の１時間後に前記血管内腔の一部分の少なくとも１２％が前記被覆層により覆われるように前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の少なくとも一部分に移動する、請求項８〜１７の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項１９】
前記医療用バルーンは血管内腔内で１分間膨張すると、前記被覆層の少なくとも一部分は前記血管内腔の長さに沿って前記血管内腔に均一に移動する、請求項８〜１８の何れか一項に記載の医療用バルーン。
【請求項２０】
ａ）近位部、遠位部、及び膨張内腔を持つ細長いカテーテル軸、
ｂ）室を規定するバルーン壁及び積層材料を含む、前記軸の遠位部に被せたバルーン、及び
ｃ）フッ素重合体層上の薬物被覆を含み、
前記積層材料は多孔性微細構造を含むフッ素重合体層に付着した重合体層を含み、前記重合体層と前記フッ素重合体層は互いに重なり合う関係にあり、前記フッ素重合体層は最外層であり、前記薬物被覆は前記バルーンに不規則で実質的に均一性がない積わら状の配向で配置された複数の微結晶を持つ、医療器具。
【請求項２１】
前記薬物被覆はパクリタキセル及び賦形剤を含む、請求項２０に記載の医療器具。
【請求項２２】
前記薬物被覆は、パクリタキセル及び前記賦形剤を３：１から２０：１の間の所定の重量比で含む、請求項２０又は２１に記載の医療器具。
【請求項２３】
前記薬物被覆の投与量密度は２．０から７．０μｇ／ｍｍ２である、請求項２０〜２２の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項２４】
前記バルーンは約６０秒の膨張時間で前記薬物被覆から薬物の７０％から８５％を放出するようになっている、請求項２０〜２３の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項２５】
前記複数の微結晶は、前記フッ素重合体層に対して不規則で実質的に均一性がない角度を持ち、前記複数の微結晶の大部分は５°から１５°の角度で前記外表面から突出している、請求項２０〜２４の何れか一項に記載の医療器具。
【請求項２６】
前記薬物被覆は平均侵入深さが２〜１０μｍで前記フッ素重合体層に侵入している、請求項２０〜２５の何れか一項に記載の医療器具。
【国際調査報告】
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