(57)【要約】  経皮パッチなどの経皮薬物送達システムのためのフルオロシリコーン含有剥離ライナー、そのような剥離ライナーを含む経皮薬物送達システム、及びそれを使用して有効医薬成分を送達する方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
バッキングと、
前記バッキング上に配置された活性層であって、
有効医薬成分と、
接着剤と、
を含む、活性層と、
前記活性層上に配置された剥離ライナーであって、
基材と、
前記基材上に配置された剥離層と、
を含む、剥離ライナーと、
を備え、
前記剥離層の少なくとも一部分が、前記活性層と接触しており、
前記剥離層が、
エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、
少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を含み、フッ素原子を含有しない非フッ素化シリコーンポリマーと、
からなる反応生成物と、
のブレンドを含み、
前記有効医薬成分が、少なくとも１つのアミンを含む、
経皮薬物送達システム。
【請求項２】
前記第２のフルオロシリコーンポリマーの前記架橋性官能基が、エチレン性不飽和基を含む、請求項１に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項３】
前記非フッ素化シリコーンポリマーの前記架橋性官能基が、エチレン性不飽和基を含む、請求項１又は２に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項４】
前記有効医薬成分が、ブプレノルフィン、クロニジン、フェンタニル、グラニセトロン、メチルフェニデート、オキシブチニン、リバスチグミン、ロチゴチン、スコポラミン、セレギリン、ニコチン、スマトリプタン、カプサイシン、ジクロフェナクエポラミン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノラプロモルフィン、サルブテロール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、オランザピン、及びジクロフェナクのうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項５】
前記アミンが第二級アミン又は第三級アミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項６】
前記接着剤がシリコーン接着剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項７】
前記活性層が、前記有効医薬成分の少なくとも一部を含むリザーバを備える、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項８】
前記有効医薬成分がマトリックス内に配置されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項９】
前記剥離層が、前記非フッ素化シリコーンポリマーと前記第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量に基づいて６５〜９７重量パーセントの前記非フッ素化シリコーンポリマーを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項１０】
前記剥離層が、前記第２のフルオロシリコーンポリマー及び前記非フッ素化シリコーンポリマー合わせて１００重量部当たり、少なくとも１重量部かつ３０重量部以下の前記第１のフルオロシリコーンポリマーを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項１１】
前記非フッ素化シリコーンポリマーが、１当量当たり１，５００〜１０，０００グラムのビニル当量を有する、請求項３〜１０のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項１２】
前記経皮送達システムから前記剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋｇの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項１３】
前記剥離層が、
エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、
少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を含み、フッ素原子を含有しない非フッ素化シリコーンポリマーと
架橋剤と、
からなる反応生成物と、
のブレンドを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システム。
【請求項１４】
薬物を送達する方法であって、
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システムから前記剥離ライナーを除去する工程と、
対象に、前記経皮薬物送達システムの前記活性層を接触させる工程と
を含む、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
前記活性層を剥離ライナーに適用する工程と、
前記活性層上に前記バッキング層を積層する工程と
を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、経皮薬物送達システム、特にフルオロシリコーン含有剥離ライナーを有する経皮薬物送達システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
パッチなどの経皮薬物送達システムは、多くの薬物の送達のための魅力的な経路である。経皮送達システムは、典型的には、１種以上の有効医薬成分及び接着剤が配置された、基材を含む。接着剤は典型的には剥離ライナーで覆われ、剥離ライナーは、例えば、望まれない物質が経皮送達システムに接着することを防止する働きをする。剥離ライナーは、経皮薬物送達システムを対象に適用する前に除去され得る。適切な剥離ライナーを見つけるのは困難であることが多い。
【発明の概要】
【０００３】
経皮薬物送達システムは、バッキング上に活性層が配置されたバッキングを備えていてもよい。活性層は、有効医薬成分と、接着剤と、を含み得る。剥離ライナーは、活性層上に配置されていてもよい。剥離ライナーは、基材と、基材上に配置された剥離層と、を含み得る。剥離層は、（ｉ）エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、（ｉｉ）少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を含み、フッ素原子を含有しない非フッ素化シリコーンポリマーと、からなる反応生成物と、のブレンドを含む。剥離層の少なくとも一部分は、活性層と接触していてもよい。有効医薬成分は、第２のフルオロシリコーンポリマーの架橋性官能基、非フッ素化シリコーンポリマーの架橋性官能基、又はそれらの両方と化学反応性のある、１つ以上の官能基を含有していてもよい。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
本開示を通じて、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの単数形は、しばしば便宜上使用されるが、単数形が単独のみであることが明示的に指定されている場合又は文脈によって明確に示されている場合を除いて、単数形は複数形を含むよう意図されると理解されたい。
【０００５】
本出願で使用されるいくつかの用語は、本明細書に定義する特殊な意味を有する。その他の用語は全て、当業者に公知であると考えられ、本発明の時点で当業者が当該用語に付与すると考えられる意味を与えられる。
【０００６】
「独立して選択される」は、１つ以上の可変要素の識別情報に言及して使用されるとき、当該可変要素のいずれも、それぞれの出現時に、当該参照要素の他の出現時の識別情報に関係なく、指定された制限の範囲内で、同一又は異なる識別情報を有してもよいことを意味する。したがって、要素「Ｅ」が２つ出現し、要素Ｅが、識別情報Ａ又は識別情報Ｂから独立して選択され得る場合、Ｅの２つの出現はそれぞれ、Ａ又はＢのいずれかの任意の組み合わせ（例えば、ＡＡ、ＡＢ、ＢＡ、又はＢＢ）であることができる。
【０００７】
「フルオロカーボン」は、少なくとも１個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられている脂肪族炭化水素基又はラジカル（文脈の指示による）を指す。
【０００８】
「パーフルオロカーボン」は、水素原子のいくつかが塩素、臭素、又はヨウ素で置き換えられている可能性を排除するものではないが、実質的に全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられている、フルオロカーボンを指す。例えば、パーフルオロカーボン基を含有するポリマーをクロロトリフルオロエチレンとの重合反応によって製造するとき、水素原子のいくつかは、フッ素の代わりに塩素で置き換えられていてもよい。
【０００９】
「フルオロエーテル」は、エーテル部分の少なくとも１個の水素原子がフッ素原子によって置き換えられているエーテル部分を指す。
【００１０】
「パーフルオロエーテル」は、水素原子のいくつかが塩素、臭素、又はヨウ素で置き換えられている可能性を排除するものではないが、実質的に全ての水素原子がフッ素原子によって置き換えられている、フルオロエーテルを指す。例えば、パーフルオロエーテル基を含有するポリマーをクロロトリフルオロエチレンとの重合反応によって製造するとき、水素原子のいくつかは、フッ素の代わりに塩素で置き換えられていてもよい。
【００１１】
経皮薬物送達システムは、バッキング層と、バッキング層上に配置された活性層と、活性層上に配置された剥離ライナーと、を備えることができる。活性層は、有効医薬成分及び接着剤を含むことができる。剥離ライナーは、剥離層の少なくとも一部分が、活性層の少なくとも一部分と、特に接着剤の少なくとも一部分と接触しているように、基材と、基材上に配置された剥離層と、を含んでいてもよい。
【００１２】
剥離ライナーの基材は、任意の好適な基材とすることができる。好適な基材としては、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、紙、例えばクラフト、スーパーカレンダークラフト、グラシン、ポリエチレン、若しくはポリプロピレンコートクラフト紙、ポリエチレン、例えば低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、低密度直鎖状ポリエチレン、ナイロン、酢酸セルロース、ポリウレタン、エチルセルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリジン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、又はこれらの材料のうち任意のものの複合体が挙げられる。基材は、典型的には、薄いフィルムの形態である。
【００１３】
剥離ライナーの基材上に配置されている剥離層は、エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、少なくとも２つの架橋性官能基を含む非フッ素化シリコーンポリマーと、からなる反応生成物と、のブレンドを含むことができる。
【００１４】
第１のフルオロシリコーンポリマーは、エチレン性不飽和基を含有せず、かつ、Ｓｉ−Ｈ基、又はエチレン性不飽和基若しくはＳｉ−Ｈ基と化学反応する基も含有しない。しかしながら、エポキシ基、エーテル基、フルオロエーテル基、又はパーフルオロエーテル基などのエチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と容易に反応しない他の官能基が含まれていてもよい。したがって、第１のフルオロシリコーンポリマーは、シロキサン骨格及び少なくとも１つのペンダントフッ素化基を有し得る。ペンダントフッ素化基は、フルオロアルキル又はフルオロエーテル基であり得、これは、シロキサン骨格に化学結合していてもよい。フルオロアルキル又はフルオロエーテル基は、シロキサン基に直接的に化学結合しているか、又は連結基によって化学結合しているかのいずれでもよい。
【００１５】
ペンダントフッ素化基がパーフルオロアルキルであるとき、これは、１〜６個の炭素原子、例えば２〜６個の炭素原子、又は２〜４個の炭素原子を有することができる。１つの例示的なパーフルオロアルキル基は、Ｃ４Ｆ９である。１つ以上の連結基が存在するとき、連結基は、一般的には、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレン基から独立して選択される。エチレンが一般的である。したがって、ペンダントフッ素化基は、エチレン連結基によってシロキサン骨格に共有結合したＣ４Ｆ９基を含み得る。
【００１６】
ペンダントフッ素化基は、フルオロエーテル基であってもよい。好適なフルオロエーテル基は、国際公開第２０１４／１９３６５４号に記載されている。
【００１７】
第１のフルオロシリコーンポリマーは、エチレン性不飽和基若しくはＳｉ−Ｈ基又はエチレン性不飽和基若しくはＳｉ−Ｈ基と反応する基を有するフルオロシリコーンポリマーから、これらの官能基の全てを、エチレン性不飽和基でもＳｉ−Ｈ基でもなく、かつエチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と反応しない他の官能基に変換することによって、調製することができる。例えば、エチレン性不飽和基を、ペンタメチルジシロキサンなどのモノヒドリド官能基含有シリコーンと反応させて、第１のフルオロシリコーンポリマーを形成することができる。特定の第１のフルオロシリコーンポリマーは、ビニル官能性フッ素化ポリオルガノシロキサンポリマーの反応によって調製することができる。第１のフルオロシリコーンポリマーの調製に好適なビニル官能性フッ素化ポリオルガノシロキサンポリマーとしては、フッ素化ビニル官能性ポリジメチルシロキサンが挙げられる。第１のフルオロシリコーンポリマーの調製に好適なビニル官能性フッ素化ポリオルガノシロキサンポリマーは、例えば、ＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７７８５及びＳＹＬ−ＯＦＦ  ７７８６の商品名で市販されている（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ）。
【００１８】
ビニル官能化フッ素化ポリオルガノシロキサンの反応は、有機溶媒中で行うことができる。任意の好適な溶媒を使用することができる。好適な溶媒としては、液体アルカン、例えばヘプタン、ヘキサン、及びシクロヘキサン、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ペンタメチルジシロキサン、又はビニル官能化フッ素化ポリオルガノシロキサン中のエチレン性不飽和基と反応して非反応性基を形成し得る同様の薬剤を加えてもよい。ヒドロシリル化に好適な触媒などの触媒を使用することもできる。そのような触媒は公知であり、例としては、ＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７７８５及びＳＹＬ−ＯＦＦ  ７７８６が配合された白金ヒドロシリル化触媒が挙げられる。この反応は、室温で行ってもよいが、より一般的には、５０℃よりも高い温度などの高温で、最も一般的には、使用される溶媒の沸点程度で行われる。
【００１９】
第１のフルオロシリコーンポリマーの他の例としては、ＦＭＳ−１４１の商標名で入手可能なポリマー（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）、及び国際公開第２０１５／０９５１７３号に非官能性フッ素化シリコーンポリマーとして記載されているものが挙げられる。
【００２０】
第２のフルオロシリコーンポリマーは、架橋性基を有する。架橋性基は、通常はエチレン性不飽和基であるが、他の基を使用することもできる。
【００２１】
第２のフルオロシリコーンポリマーは、ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性基を有する。これは、ポリマー鎖当たり、架橋性基、典型的にはエチレン性不飽和基が、平均で少なくとも２つ存在することを意味する。ほとんどの場合、ポリマー鎖の全てが、少なくとも２つの架橋性基、典型的にはエチレン性不飽和基を有するが、典型的にはエチレン性不飽和基である架橋性基の平均数がポリマー鎖当たり少なくとも２つである限り、いくつかのポリマー鎖は２つよりも少なく、いくつかはそれよりも多くを有することが可能である。
【００２２】
必要量の架橋性基、例えばエチレン性不飽和基を有する、任意のフルオロシリコーンポリマーが、第２のフルオロシリコーンポリマーとして機能することができる。架橋性基がエチレン性不飽和基であるとき、少なくとも２つのエチレン性不飽和基は、２つの末端エチレン性不飽和基として存在することが多いが、これは、具体的に指示されている場合を除き、必須ではない。少なくとも２つのエチレン性不飽和基の一方又は両方が、末端にあるのではなく、ポリマー鎖からのペンダント基であることも可能である。
【００２３】
例示的な第２のフルオロシリコーンポリマーは、トリオルガノシロキシでエンドキャップされたポリジオルガノシロキサンである。そのようなポリマーは、末端にＲ３ＳｉＯ基を、ポリマー鎖の残部にＲ２ＳｉＯ基を有し、式中、各Ｒは、独立して、炭化水素、エチレン性不飽和炭化水素、フルオロカーボン、又はフルオロエーテルであり、少なくとも２つのＲ基は、エチレン性不飽和炭化水素であり、少なくとも１つのＲ基は、フルオロカーボン又はフルオロエーテル基である。炭化水素及びフルオロカーボンは、通常、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する。１つ以上のＲ基がフルオロカーボンラジカルであるとき、フルオロカーボンラジカルは、パーフルオロカーボンラジカルであることが多い。１つ以上のＲ基がフルオロエーテルであるとき、フルオロエーテルは、パーフルオロエーテルであることが多い。
【００２４】
したがって、第２のフルオロシリコーンポリマーは、シロキサン骨格と、連結基に共有結合したペンダントパーフルオロアルキル又はパーフルオロエーテル基とを有し、連結基がシロキサン骨格に共有結合している、フルオロオルガノポリシロキサンポリマーとすることができる。パーフルオロアルキル基は、多くの場合、１〜６個の炭素原子、例えば１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、又は６個の炭素原子を有する。連結基はエチレン基であることが多い。特定の第２のポリマーは、エチレン連結基がシロキサン骨格とペンダントペルフルオロブチル基との両方に共有結合したシロキサン骨格を有する。エーテルを含有する連結基を使用することもできる。パーフルオロエーテル基は、パーフルオロアルキル基に加えて、あるいはそれと組み合わせて、ペンダント基として使用することができる。
【００２５】
エチレン性不飽和基は、式−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ２（式中、ｍは、いくつかの場合では、０、１、２、３、又は４である）を有する基から独立して選択することができる。ｍが０の場合、エチレン性不飽和基はビニルである。多くの場合、ｍは４であり、エチレン性不飽和基は５−ヘキセニルである。その他の場合、ｍは０〜１５であってもよい。
【００２６】
第２のフルオロシリコーンポリマーが架橋性基としてエチレン性不飽和基を含有するとき、第２のフルオロシリコーンポリマーのビニル当量は、１当量当たり５０，０００グラム以下、例えば、１当量当たり３０，０００グラム以下、又は１当量当たり２５，０００グラム以下であり得る。いくつかの場合では、フルオロシリコーンポリマーは、１当量当たり少なくとも１，０００グラム、例えば、１当量当たり少なくとも２，０００グラム、又は１当量当たり少なくとも３，０００グラムのビニル当量を有し得る。多くの場合、ビニル当量は、１当量当たり１，５００〜１０，０００グラム、例えば、１当量当たり２，０００〜８，０００グラム、又は１当量当たり３，０００〜７，０００グラムである。
【００２７】
第２のフルオロシリコーンポリマーが、他の架橋性基、例えばＳｉ−Ｈ基を含有するとき、架橋性基の量は、架橋性基当量によって定義することができ、これは、（ポリマーのグラム数をビニル基の当量とではなく）ポリマーのグラム数を架橋性基当量と比較することを除いてはビニル当量と同様である。該当する場合、架橋性基当量は、１当量当たり少なくとも１，０００グラム、例えば、１当量当たり少なくとも２，０００グラム、又は１当量当たり少なくとも３，０００グラムであり得る。多くの場合、架橋性基当量は、１当量当たり１，５００〜１０，０００グラム、例えば、１当量当たり２，０００〜８，０００グラム、又は１当量当たり３，０００〜７，０００グラムである。
【００２８】
いくつかの有用な市販の官能性フルオロシリコーンポリマーを第２のフルオロシリコーンポリマーとして使用することができ、これらは、例えばＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７７８５及びＳＹＬ−ＯＦＦ  ７７８６を含めたＳＹＬ−ＯＦＦシリーズの商標名でＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．（Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ）から入手可能であり、第２のフルオロシリコーンポリマーとして使用することができる。第２のフルオロシリコーンポリマーとして使用することのできる他の官能性フルオロシリコーンポリマーは、Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｃｏ．（Ａｌｂａｎｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、及びＷａｃｋｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販されている。更なる官能性フルオロシリコーンポリマーについては、米国特許第５，０８２，７０６号（Ｔａｎｇｎｅｙ）の第５段６７行〜第７段２７行に成分（ｅ）として記載されている。
【００２９】
非フッ素化シリコーンポリマーは、ポリマー鎖当たり、少なくとも２つの架橋性基、例えば少なくとも２つのエチレン性不飽和基を含有する。架橋性基がエチレン性不飽和基であるとき、非フッ素化シリコーンポリマーは、典型的には、１当量当たり２０，０００グラム以下、例えば、１当量当たり１５，０００グラム以下、又は１当量当たり１０，０００グラム以下であるビニル当量を有する。多くの場合、非フッ素化シリコーンポリマーは、１当量当たり少なくとも２５０グラム、例えば、１当量当たり少なくとも５００グラム、又は１当量当たり少なくとも１，０００グラムのビニル当量を有する。例示的な非フッ素化シリコーンポリマーは、１当量当たり５００〜５，０００グラム、例えば、１当量当たり７５０〜４，０００グラム、又は１当量当たり１，０００〜３，０００グラムのビニル当量を有し得る。
【００３０】
非フッ素化シリコーンポリマーが、他の架橋性基、例えばＳｉ−Ｈ基を含有するとき、架橋性基の量は、架橋性基当量によって定義することができ、これは、（ポリマーのグラム数をビニル基の当量とではなく）ポリマーのグラム数を架橋性基当量と比較することを除いてはビニル当量と同様である。該当する場合、架橋性基当量は、１当量当たり少なくとも１，０００グラム、例えば、１当量当たり少なくとも２，０００グラム、又は１当量当たり少なくとも３，０００グラムであり得る。多くの場合、架橋性基当量は、１当量当たり１，５００〜１０，０００グラム、例えば、１当量当たり２，０００〜８，０００グラム、又は１当量当たり３，０００〜７，０００グラムである。
【００３１】
好適な非フッ素化シリコーンポリマーは、例えば、ＤＭＳ−Ｖ０３、ＤＭＳ−Ｖ０５、ＤＭＳ−Ｖ２１、ＤＭＳ−Ｖ２２、ＤＭＳ−Ｖ２５、及びＤＭＳ−Ｖ４１の商標名でＧｅｌｅｓｔ，Ｉｎｃ．から市販されている。好適な他の市販のポリマーとしては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＤＯＷ  ２−７１２０及びＤＯＷ  ７８５０、Ｇｅｌｅｓｔ，Ｉｎｃ．から入手可能なＶＭＳ−Ｔ１１及びＳＩＴ７９００、Ｓｉｌｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＳＩＬＭＥＲ−ＶＩＮ  ７０、並びにＡｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から入手可能な２，４，６，８−テトラメチル−２−４−６−８−テトラビニルシクロテトラシロキサンが挙げられる。
【００３２】
非フッ素化シリコーンポリマーのビニル当量に対する第２のフルオロシリコーンポリマーの架橋性基当量又はビニル当量の比は、剥離力、すなわち、経皮薬物送達システムの残りから、特に経皮薬物送達システムの接着剤成分から、剥離層を除去するために必要な力を制御するために、変更することができる。特に、この比が大きくなるのにしたがってより低い剥離力を得ることができる。非フッ素化シリコーンポリマーに対する第２のフルオロポリシリコーンのビニル当量の適切な比は、少なくとも１、例えば少なくとも２、又は少なくとも３である。いくつかの実施形態では、この比は、２〜６、例えば３〜５である。
【００３３】
剥離層の少なくとも部分的な硬化を補助するために、剥離層の他の成分と共に架橋剤を使用してもよい。任意の好適な架橋剤を使用することができる。典型的には、有機水素シロキサン架橋剤が使用されるが、特記なき限りこれは必須ではない。好適な架橋剤としては、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．からＳＹＬ−ＯＦＦ  ７４８８、ＳＹＬ−ＯＦＦ  ７６７８、ＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７５６０、及びＳＹＬ−ＯＦＦ  ７５６１の商標名で入手可能なものが挙げられる。米国特許第５，０８２，７０６号（Ｔａｎｇｎｅｙ）及び同第５，５７８，３８１号（Ｈａｍａｄａ  ｅｔ  ａｌ．）に記載の架橋剤も使用することができる。ほとんどの場合、架橋剤は、水素化物官能基を含む。注目すべきことに、剥離層に使用される一部のポリマーは、例えば紫外光又は高温に曝されると、架橋剤なしで少なくとも部分的に硬化することができるため、架橋剤は、全ての場合で必要であるとは限らない。
【００３４】
架橋剤は、少なくとも部分的に硬化した反応生成物を形成するための任意の好適な量で使用することができる。架橋剤がヒドリド官能基を含有するとき、架橋剤は、ポリマー中のエチレン性不飽和基に対する架橋剤中のヒドリド基の比が１以上、例えば１．１以上、１．１５以上、又は１．２以上であるような量で使用することができる。ポリマー中のエチレン性不飽和基に対する架橋剤中のヒドリド基の比は、４以下、例えば３．５以下、又は３以下であってもよい。
【００３５】
剥離層は、任意の公知の手段によって剥離ライナーの基材に被覆することができる。典型的には、溶媒流延が使用される。溶媒流延は、例えば、ロッドコーティング、グラビアコーティング、ドロップコーティング、又はスピンコーティングによって行うことができる。
【００３６】
例示的な溶媒流延プロセスでは、使用される場合は少なくとも架橋剤と共に、剥離層の成分を好適な有機溶媒に添加してよい。有機溶媒には、Ｇｅｌｅｓｔから入手可能なジビニルテトラメチルジシロキサン白金などの好適な白金ヒドロシリル化触媒と、マレイン酸ジアリルなどの阻害剤を添加することもできる。有機溶媒は、成分を溶解又は分散させる任意の溶媒であってよい。典型的には、酢酸エチル、アセトン、液体アルカン、例えばヘプタン、ヘキサン、若しくはシクロヘキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、又はそれらの何らかの組み合わせが使用される。酢酸エチルとヘキサン又は酢酸エチルとヘプタンの混合物が最も一般的である。
【００３７】
これらの成分が有機溶媒中に溶解又は分散したら、次にこれらの成分を、例えば、ロッドコーティング、グラビアコーティング、ドロップコーティング、又はスピンコーティングによって、剥離ライナーの基材に被覆することができる。
【００３８】
次に、基材上のコーティングを少なくとも部分的に硬化させて、剥離層を形成することができる。硬化は、例えばＵＶ又は可視光の照射、加熱、又はいくつかの場合ではコーティングを十分な時間にわたって放置することなどによる、任意の好適な方法によって開始することができる。
【００３９】
剥離層は、例えば、更なる硬化が剥離層の関連性のある特性を変化させないように完全に硬化させてもよいが、これは、全ての場合で必要であるとは限らない。代わりに、コーティングは、剥離特性などの所望の特性が得られるまで硬化させることができる。いくつかの場合では、剥離層は、エチレン性不飽和基などの架橋性基の全てのうち少なくとも７５％が反応するように硬化される。例えば、剥離層は、エチレン性不飽和基などの架橋性基の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、又は少なくとも９９％が架橋されるまで硬化させてもよい。
【００４０】
剥離層は、典型的には、非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量に基づいて少なくとも５０重量パーセントの非フッ素化シリコーンポリマーを含む。更に、剥離層は、多くの場合、非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量に基づいて６５〜９７重量パーセントの非フッ素化シリコーンポリマーを含む。
【００４１】
剥離層は、国際公開第２０１５／０９５１７３号に記載の剥離層とすることができ、同文献に記載の方法によって作製し、基材上に被覆することができる。
【００４２】
本経皮送達システムのバッキングは、可撓性フィルムなどの任意の好適な材料から形成されていてよい。使用することのできる可撓性フィルムの例としては、ポリプロピレン、ポリエチレン、例えば低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン、メタロセンポリエチレン、又は高密度ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリ塩化ビニリジン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、酢酸セルロース、又はエチルセルロースなどの、ポリマー製の可撓性フィルムが挙げられる。共押出しされた多層ポリマーフィルム、例えば、米国特許第５，７８３，２６９号に記載のものも好適であり得る。バッキングは、１つより多くの層を含んでいてもよく、例えば、ポリエチレンテレフタレート−アルミニウム−ポリエチレン積層構造、又はポリエチレンテレフタレート−エチレン酢酸ビニルコポリマー積層構造を使用してもよい。発泡体及びテープのバッキングも好適であり得る。例としては、３Ｍ（商標）１７７７  Ｆｏａｍ  Ｔａｐｅ及び３Ｍ（商標）１７９９  Ｆｏａｍ  Ｔａｐｅの商標名で入手可能な独立気泡ポリオレフィンフィルム（いずれもＳｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ，ＵＳＡの３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙから入手可能）が挙げられる。ポリエチレンの複合体だけでなく、１種以上のポリエチレンのブレンドなどのポリマーブレンドを使用することができる。ポリウレタンも、多くの場合に好適である。バッキングは、いくつかの場合では、半透明又は透明であり得る。バッキングは、特定のバッキングの所望の特性に応じて１種以上の添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、粘着付与剤、可塑剤、着色剤、ラジカル捕捉剤、及び酸化防止剤のうちの１種以上を挙げることができる。
【００４３】
いくつかのバッキングは不浸透性であるか、又は不浸透性層を有し、不浸透性層は、典型的には、バッキングに対する又はその中への有効医薬成分の移動を実質的又は完全に防止するために、接着剤に面して配置される。不浸透性層又はバッキングは、多くの場合、ポリエチレンテレフタレート又はアルミニウムの１つ以上の層を有するフィルムを含む。不浸透性層又はバッキングは、プラズマ蒸着された非晶質ガラス層を有するフィルム、例えば国際公開第２０１１／０６６４９３号に記載のもの、及び無機バリア層を有するフィルム、例えば米国特許公開第２００４／２０２７０８号に記載のものとすることもできる。
【００４４】
バッキングは、任意の好適な厚さであってよく、典型的には、バッキングの厚さは、経皮送達システムをヒトにより操作可能にするのに十分なものである。厚さは、１０ミクロン以上、例えば２０ミクロン以上、４０ミクロン以上、１ｍｍ以上、又は２ｍｍ以上であることが多い。多くの場合、厚さは、２ｍｍ未満、例えば１ｍｍ未満、又は１５０ミクロン未満である。
【００４５】
接着剤は、典型的には、皮膚、特に哺乳動物又はヒトの皮膚に接触するのに好適である。したがって、いくつかの場合では、接着剤は、皮膚刺激剤、毒素などの物質を含有しないか、又はそのような物質が存在する場合、それらは、有効医薬成分の全て又は一部を送達するのに十分な時間にわたり、典型的な哺乳動物、特にヒトの皮膚と接着剤の接触を妨げない、十分に低い濃度で存在する。
【００４６】
接着剤は、通常は感圧性接着剤であり、最も一般的には、皮膚、特に哺乳動物又はヒトの皮膚に、しっかりと、しかし剥離可能に接着することができる、感圧性接着剤である。いくつかの場合では、１種より多くの感圧性接着剤などの接着剤が存在してもよく、例えば、各層がバッキングの全て又は一部の上に配置されていてもよく、かつ各層が同じ接着剤又は異なる接着剤を含んでいてもよい、複数の層が存在してもよい。この場合、接着剤のそれぞれは、好適な接着剤から独立して選択することができる。好適な接着剤には、アクリレート、メタクリレート、又は最も一般的にはアクリレート及びメタクリレート両方の成分を有し得るアクリレート類、シリコーン、ポリイソブチレン、合成であっても天然であってもよいゴム、及びそれらのコポリマー又は混合物が含まれる。
【００４７】
ここで記載される経皮送達システムは、シリコーン又はポリシロキサン接着剤に特によく適している。これは、多くのシリコーン接着剤がほとんどの剥離ライナーに強力に接着し、したがってほとんどの剥離ライナーが容易に除去され得ないためである。しかしながら、本明細書に記載の剥離層を有する剥離ライナーは、許容できないほど高い力を必要とすることなくシリコーン接着剤から除去することができる。本明細書に記載の剥離層は、シリコーン接着剤以外の接着剤を用いて良好な結果を提供することができ、このような他の接着剤は、本明細書に記載のものよりも安価な剥離層と共に使用したときにも許容される結果をもたらす可能性がある。
【００４８】
シリコーン又はポリシロキサン接着剤は、感圧性接着剤であることが多い。シリコーン感圧性接着剤は、典型的には、シリコーンポリマー又はガム及び粘着付与樹脂を含む。シリコーン接着剤は、このポリマーと樹脂を縮合反応において架橋して三次元シリケート構造物をもたらすことによって調製することができる。この縮合反応は、典型的には有機溶媒中で行われる。シリコーン接着剤の物理的特性は、樹脂に対するポリマーの比を変更することによって改変することができる。キャッピングされたシリコーン又はアミン適合性シリコーンを使用して薬物の分解を減少させてもよい。好適なシリコーン接着剤は当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第４，５９１，６２２号、同第４，５８４，３３５号、同第４，５８５，８３６号、及び同第４，６５５，７６７に記載されている。好適なシリコーン接着剤は市販されており、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ，ＵＳＡ）によってＢＩＯ−ＰＳＡの商標名で販売されているものが挙げられる。
【００４９】
本明細書に記載の経皮送達システムは、アクリレート接着剤を使用することができる。アクリレートが使用される場合、それは典型的にはコポリマーである。アクリレート接着剤は、典型的には、０．２ｄＬ／ｇの固有粘度を有し、１種以上の重合主モノマーと、任意選択により、１種以上の重合極性コモノマーとを含む。使用に好適な主モノマーには、アルキル基に４〜１２個の炭素原子を有するアルキルアクリレートと、アルキル基に４〜１２個の炭素原子を有するアルキルメタクリレートとが含まれる。特定のアルキル基の例としては、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノナール、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル（別称、２−メチルヘプチル）、２−エチルヘキシル、及びシクロヘキシルが挙げられ、これらのいずれも、アクリレート又はメタクリレートのいずれかと共に使用することができる。これらのうちの１つ以上を単独で使用してもよいし、互いと組み合わせて使用してもよい。好適な極性モノマーとしては、ヒドロキシル、アミド、カルボン酸、スルホン酸、又はホスホン酸の官能基を有するものが挙げられる。例としては、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、２−ヒドロキシエチルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、２−ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、アクリル酸、メタクリル酸、ピロリドニルエチルアクリレート、及びアルコキシエチルアクリレート、例えば２−カルボキシエチルアクリレートを挙げることができる。アクリルアミドが最も一般的である。ほとんどの場合、アクリルアミドなどの重合極性モノマーの全ての重量は、ポリマー中のモノマーの全ての重量の４０％を超過しない。いくつかの場合では、更なる極性モノマーは、接着剤を過度に堅くし得る。最も一般的には、極性モノマーは、使用される場合、全ポリマーの重量の１％〜２０％で存在する。
【００５０】
アクリレートコポリマーは、重合した任意選択のモノマーを含むこともできる。存在する場合、このような任意選択のモノマーは、接着剤の粘着性をなくさない量で含まれる。このような任意選択のモノマーは、むしろ、接着剤の性能を改善するか、コストを削減するか、又は何らかの他の目的を果す量で使用される。任意選択のモノマーの例としては、ビニルエステル、例えば酢酸ビニル、塩化ビニル、塩化ビニリデン、スチレン、並びに主モノマー及び極性モノマーと共に使用可能なマクロモノマーが挙げられる。このようなマクロモノマーとしては、ポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリルコポリマー、ポリエーテル、及びポリスチレンが挙げられる。マクロモノマーの例及びそれらの調製は公知であり、例えば、米国特許第４，９６３，７７６号に記載されている。
【００５１】
ポリイソブチレン接着剤を使用することもできる。好適なポリイソブチレン接着剤は当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，３８０，７６０号に記載されている。
【００５２】
前述の接着剤のうちのいずれかのブレンドを使用することもできる。特に、他の接着剤又はポリマーとのブレンドとして、シリコーン又はポリシロキサン接着剤を使用することができる。例えば、ポリアクリレート又はポリイソブチレン接着剤が使用される場合、これらは、単独ではなく、シリコーン又はポリシロキサン接着剤とのブレンドにおいて使用されるのが最も一般的である。用いることのできるブレンドの例は、ポリシロキサンとポリアクリレート、ポリシロキサンとポリイソブチレン、及びポリシロキサンとポリイソプレン−ポリスチレンのブレンドである。好適であり得る特定の接着剤ブレンドは当該技術分野で公知であり、例えば、米国特許第５，６５６，２８６号、同第５，９５８，４４６号、同第６，０２４，９７６号、及び同第６，６３８，５２８号に記載されている。
【００５３】
接着剤は、バッキング上に任意の好適な厚さを有することができる。厚さは、少なくとも１０ミクロン、少なくとも２０ミクロン、少なくとも３０ミクロン、又は少なくとも４０ミクロンであってよい。厚さは、２ｍｍ未満、１ｍｍ未満、又は１５０ミクロン未満であってもよい。
【００５４】
経皮送達に好適な任意の有効医薬成分を使用することも可能だが、本明細書に記載の経皮送達システムは、アミン、特に第二級及び第三級アミンを含有する有効医薬成分のために特に設計されている。
【００５５】
本明細書に記載の経皮送達システムで使用され得るいくつかの特定の活性薬剤の例としては、ブプレノルフィン、クロニジン、フェンタニル、グラニセトロン、メチルフェニデート、オキシブチニン、リバスチグミン、ロチゴチン、スコポラミン、セレギリン、ニコチン、スマトリプタン、カプサイシン、ジクロフェナクエポラミン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノラプロモルフィン（propylnorapromorphine）、サルブテロール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、オランザピン、及びジクロフェナクが挙げられる。これらの活性薬剤が特に有用であるのは、少なくとも１種のアミン、典型的には第二級又は第三級アミンを含有し、経皮送達に有用であると報告されているためである。
【００５６】
アミン官能基、特に第二級及び第三級アミン官能基を有する有効医薬成分は、従来技術のフルオロシリコーン又はフルオロポリマーの剥離ライナーでは問題を引き起こす場合がある。これらの問題は、このような剥離ライナーがシリコーン接着剤と共に使用される場合に特に克服が困難であり得る。具体的には、アミンを含有する経皮送達システムから従来技術のフルオロシリコーン剥離ライナーを除去するために必要な力は、許容できないほど高い場合があるか、又は許容できないほど高くなるまで経時的に増加する場合があるかのいずれかである。この力が許容できないほど高いと、経皮送達システムから剥離ライナーを除去するのが許容できないほど困難にある場合がある。この問題を引き起こし得る可能性のある機構の１つは、アミン官能基を有する薬学的に活性な薬剤と、従来技術のフルオロシリコーン又はフルオロポリマーの剥離層中の架橋基との化学的相互作用である。この機構が疑われるのは、アミンが、架橋基、特にエチレン性不飽和基との種々の化学反応を受けることでよく知られているためである。更に、この問題は、典型的には第一級アミンよりも求核性である第二級又は第三級アミンが薬学的に活性な薬剤中に存在するときにより顕著であり得る。しかしながら、更なる機構又は他の機構がこの現象を引き起こすこともあり得る。
【００５７】
本開示は、とりわけ、上述の問題を軽減、改善、緩和、又はいくつかの場合には解決する方法を提供する。驚くべきことに、本明細書に開示される剥離層を使用すると、剥離ライナーを除去するために必要な力が、経皮送達システムから剥離ライナーを除去することが許容できないほど困難である程度まで増加することは観察されない。
【００５８】
したがって、本明細書に記載の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力は、典型的には、許容できないほど高いことはない。更に、低すぎる力は、剥離ライナーと経皮送達システムの残りとの間の不十分な接着を表すものであり得るため、この力は、典型的には低すぎるものではない。低すぎる力は、使用前の剥離ライナーの意図せぬ分離をもたらし得る。したがって、経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力は、本開示の実施例の節に記載される方法によって試験したとき、典型的には５〜５０ｇ／２５ｍｍ、例えば１０〜４０ｇ／２５ｍｍである。例えば、２５℃及び６０％の相対湿度、又は更には４０℃及び７５％の相対湿度における、４週間、６週間、８週間、１２週間、６か月、１年、又は更には２年にわたる貯蔵後でさえ、経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力は、本開示の実施例の節に記載される方法によって試験したとき、典型的には５〜５０ｇ／２５ｍｍ、例えば１０〜４０ｇ／２５ｍｍである。
【００５９】
活性層は、接着剤及び薬学的に活性な薬剤の任意の好適な配置を有することができる。例えば、活性層は、薬物リザーバを形成するように配置されてもよい。薬物リザーバは、バッキングと、接着剤の全て又は一部との間の、活性薬剤の一部又は全てが存在する領域であり得る。存在する場合、薬物リザーバの表面積は、経皮送達システムの表面積と同じであってもよいが、典型的には、使用者が薬物リザーバ上の接着剤に接触することなく経皮送達システムの一部分を取り扱うことができるように、かつ薬物リザーバの全側面が接着剤の縁によって包囲され得るように、経皮送達システムの表面積よりも小さい。この構成は、皮膚、例えば哺乳動物の皮膚、特にヒトの皮膚の表面に、経皮送達システムを固定するのに役立ち得る。ほとんどの場合、薬物リザーバの表面積は、少なくとも１．０ｃｍ２、例えば少なくとも５ｃｍ２であり得る。最も一般的には、薬物リザーバは、１００ｃｍ２未満、例えば４０ｃｍ２未満の表面積を有する。薬物リザーバは、多くの場合、２ｍｍ厚以下、例えば１ｍｍ厚以下、又は１５０ミクロン厚以下である。
【００６０】
リザーバを備える活性層とバッキングとが一緒に経皮パッチを構成することができる。そのようなパッチ上のリザーバの様々な配置が可能である。例としては、ゲル状又は液体リザーバを備えるもの、例えば米国特許第４，８３４，９７９号に記載のもの；隣接する接着剤によって皮膚に付着されるマトリックスリザーバを備えるパッチ、例えば米国特許第６，００４，５７８号に記載のもの；並びに接着剤のマトリックス中に薬物を含むパッチ、例えば米国特許第６，３６５，１７８号、同第６，０２４，９７６号、同第４，７５１，０８７号、及び同第６，１４９，９３５号に記載のものが挙げられる。
【００６１】
薬物リザーバの代替物である別の構成では、別個の層であり、かつ接着剤の少なくとも一部分に接着したマトリックス中に有効医薬成分が存在してもよい。マトリックス自体は、接着性であっても非接着性であってもよい。マトリックスが非接着性である場合、又は経皮送達システムを皮膚にしっかりと固着させるには接着性が不十分である場合は、マトリックス周囲の、上述の接着剤のいずれかなどの接着剤の縁によって、付着がもたらされてもよい。
【００６２】
薬物は、接着剤に埋め込まれているか又は接着剤の表面にある、固体粒子の形態で存在することも可能である。多くの場合、これらの粒子は親水性であり、処置される皮膚表面にかかる水性流体との接触が粒子を溶解又は分解させることにより、有効医薬成分が皮膚に放出される。
【００６３】
有効医薬成分は接着剤中に存在していてよく、この接着剤は、本明細書で詳解される接着剤のいずれであってもよいが、最も一般的にはシリコーン接着剤である。特定の有効医薬成分の性質に応じて、これは接着剤中に溶解していてもよいし、あるいは分散粒子の形態で存在してもよい。有効医薬成分を接着剤に適用するための好適な方法は、米国特許公開第２００３／０５４０２５号及び米国特許第５，６８８，５２３号に開示されている。
【００６４】
活性層は、ほとんどの場合、１層の接着剤のみを含むが、いくつかの構成では、別々の２層以上の接着剤が存在することが可能である。例えば、剥離ライナーに接触する第１の接着剤層は、経皮送達システムを皮膚に固定する皮膚接触接着剤、並びに第１の接着剤層とバッキングとの間にある第２の接着剤層として機能することができる。第２の接着剤層は、薬学的に活性な成分を含有し、薬物リザーバとして機能することができる。
【００６５】
この構成では、２つの接着剤層の一方又は両方が、経皮送達システムを皮膚に固着することを超えた更なる目的を果たすことが可能である。例えば、第１の接着剤層は、薬学的に活性な成分の皮膚への送達速度を制御する働きをするという点で、速度制御性であり得る。こうした薬物の速度の制御は、薬物に対して異なる親和性を有し、薬物の異なる浸透速度を提供し、異なる厚さを有する第１の接着剤及び第２の接着剤、又は前述のものの組み合わせを選択することにより、達成することができる。この場合では、第１の接着剤層は、典型的には、薬学的に活性な成分に対して第２の接着剤層よりも低い親和性を有する。したがって、第２の接着剤又はリザーバからの薬学的に活性な成分の拡散は、第１の接着剤層が第２の接着剤層と同一である構成と比較して遅延する。経皮送達システムからの拡散速度は、第１の接着剤層の厚さを変えることによって更に制御することができる。概して、より厚い第１の接着剤層は、より遅い拡散、ひいてはより長い送達時間に対応する。典型的には、第１の接着剤層の厚さは、２５ミクロン超、５０ミクロン超、又は１００ミクロン超である。第１の接着剤層の厚さは、１５０ミクロン未満又は１２０ミクロン未満であってもよい。第２の接着剤層の厚さは、１０ミクロン超、例えば２０ミクロン超であり得る。第２の接着剤層の厚さは、５０ミクロン未満、例えば４０ミクロン未満であってもよい。
【００６６】
少なくとも１種の可溶化剤が活性層中に存在してもよい。存在する場合、少なくとも１種の可溶化剤は、典型的には、接着剤中の薬物の溶解性を増加させるために接着剤に添加される。任意の好適な可溶化剤を使用することができる。例としては、ブチレングリコール、ジエチレングリコールメチルエステル、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、及び前述のものの混合物が挙げられる。存在する場合、可溶化剤は、活性層中に任意の好適な量で使用されることが多い。好適な量は、活性層の全成分の重量に基づいて１重量パーセント以上、例えば２重量パーセント以上、又は３重量パーセント以上であり得る。可溶化剤は、活性層の全成分の重量に基づいて、活性層の１０重量パーセント以下、９重量パーセント以下、８重量パーセント以下、又は６重量パーセント以下の量で存在してもよい。可溶化剤は、全ての場合において使用されるとは限らない。活性薬剤は、必ずしも接着剤中に溶解している必要はなく、そうである場合でも、いくつかの活性薬剤は、可溶化剤が必要とされないように接着剤中に十分に可溶性である。
【００６７】
活性層には、少なくとも１種の浸透促進剤を添加することもできる。存在する場合、任意の好適な浸透促進剤を使用して、薬学的に活性な薬剤の皮膚への浸透を向上させることができる。好適な浸透促進剤としては、レブリン酸、ジプロピレングリコール、オレイン酸、及びそれらの組み合わせが挙げられる。存在する場合、浸透促進剤は、活性層中に任意の好適な量で存在してよい。例えば、浸透は、活性層の総重量に基づいて４重量パーセント以上、５重量パーセント以上、７重量パーセント以上、又は１０重量パーセント以上の量で存在し得る。浸透は、活性層の総重量に基づいて２５重量パーセント未満、２２重量パーセント未満、２０重量パーセント未満、又は１５重量パーセント未満の量で存在してもよい。
【００６８】
本経皮送達システムは、経皮送達システム又はパッチを調製する任意の好適な方法によって調製することができる。例えば、接着剤、活性薬剤、使用される場合は可溶化剤、そして使用される場合は浸透促進剤を、有機溶剤と組み合わせることができる。この目的のために使用される典型的な有機溶媒としては、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、トルエン、アルカン、例えばヘキサン、又はそれらの混合物が挙げられる。次に、この組み合わせを使用して、剥離ライナー上に活性層のフィルムを流延することができる。次に、バッキングを活性層に被せてもよい。代替的に、活性層フィルムをバッキング上に流延し、剥離層を活性層に被せてもよい。
【００６９】
本経皮送達システムは、テープ、パッチ、シート、ドレッシング材などの物品の形態、又は当該技術分野で好適な他の形態とすることができる。最も一般的には、本経皮送達システムは、パッチの形態である。
【００７０】
使用中、剥離ライナーを経皮送達システムから除去することにより、活性層を露出させる。活性層は、典型的には接着剤によって皮膚に接触し、しっかりと接着される。必要に応じて、医療用テープ又は同様の固定システムを使用して、経皮送達システムを皮膚に固着してもよい。本経皮送達システムは、有効医薬成分を送達するのに十分な時間にわたって、皮膚との接触を保つ。皮膚接触時間は様々であり得るが、通常は１分間〜１４日間である。皮膚接触時間は、多くの場合、７日間（週１回の投薬）、３〜４日間（週２回の投薬）、又は１日間（１日１回の投薬）である。他の場合では、皮膚接触時間は、１分間〜１時間である。いくつかの場合では、皮膚接触時間は、少なくとも１分間、少なくとも５分間、少なくとも１５分間、又は少なくとも３０分間である。皮膚接触時間は、１時間以下、４５分間以下、３０分間以下、又は２０分間であってもよい。皮膚接触時間は、有効医薬成分の少なくとも一部を送達するのに十分なものであるが、有効医薬成分の全てを送達するのに十分なものである必要はない。皮膚から除去された後にも一部の有効医薬成分が経皮送達システムに残ることは可能である。
【００７１】
例示的な実施形態のリスト
以下の実施形態のリストは、本開示の特定の特徴を更に説明するために提供されるものであり、限定を意図するものではない。
１．バッキングと、
バッキング上に配置された活性層であって、
少なくとも１つのアミン官能基を含有する有効医薬成分と、
接着剤と、
を含む、活性層と、
活性層上に配置された剥離ライナーであって、
基材と、
基材上に配置された剥離層と、
を含む、剥離ライナーと、
を備え、
剥離層の少なくとも一部分が、活性層と接触しており、
剥離層が、
エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、
少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を含み、フッ素原子を含有しない非フッ素化シリコーンポリマーと、
からなる反応生成物と、
のブレンドを含む、経皮薬物送達システム。
２．第２のフルオロシリコーンポリマーの架橋性官能基が、エチレン性不飽和基を含む、実施形態１に記載の経皮薬物送達システム。
３．剥離層が、非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量に基づいて少なくとも５０重量パーセントの非フッ素化シリコーンポリマーを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
４．剥離層が、非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量に基づいて６５〜９７重量パーセントの非フッ素化シリコーンポリマーを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
５．ブレンドが、非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーとの合計重量１００重量部当たり、３０重量部以下の第１のフルオロシリコーンポリマーを含む、先行実施形態のいずれかに記載の組成物。
６．非フッ素化シリコーンポリマーの架橋性官能基が、エチレン性不飽和基を含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
７．有効医薬成分が、ブプレノルフィン、クロニジン、フェンタニル、グラニセトロン、メチルフェニデート、オキシブチニン、リバスチグミン、ロチゴチン、スコポラミン、セレギリン、ニコチン、スマトリプタン、カプサイシン、ジクロフェナクエポラミン、リドカイン、エチドカイン、ロピバカイン、インダパミド、アポモルフィン、プロピルノラプロモルフィン、サルブテロール、リスリド、ジヒドロエルゴタミン、ペルゴリド、テルグリド、プロテルグリド、プロプラノロール、イミプラミン、グアネチジン、シプロヘプタジン、オランザピン、及びジクロフェナクのうちの少なくとも１つを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
８．有効医薬成分が第三級アミン又は第二級アミンを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
９．接着剤がシリコーン接着剤である、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１０．活性医薬が第三級アミンを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１０ａ．有効医薬成分が第二級アミンを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮送達システム。
１１．活性層が、有効医薬成分の少なくとも一部を含むリザーバを備える、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１２．リザーバが、接着剤とバッキングとの間の空間によって画定されている、実施形態１１に記載の経皮薬物送達システム。
１３．活性層が、第２の接着剤を含み、第２の接着剤が、リザーバを構成し、有効医薬成分の少なくとも一部がその中に溶解又は分散している、実施形態１１又は１２に記載の経皮薬物送達システム。
１４．第２の接着剤が、有効医薬成分に対して第１の接着剤よりも低い親和性を有する、実施形態１１〜１３のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１５．有効医薬成分が、第１の接着剤を通して拡散するよりもゆっくりと第２の接着剤を通して拡散する、実施形態１１〜１４のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１６．経皮薬物送達システムが、有効医薬成分の制御放出をもたらす、実施形態１１〜１５のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１７．有効医薬成分がマトリックス内に配置されている、実施形態１〜１０のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１８．マトリックスが接着剤である、実施形態１〜１７のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
１９．薬学的に活性な成分が固体粒子として存在している、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０．経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ａ．経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｂ．２５℃及び６０％の相対湿度で４週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｃ．２５℃及び６０％の相対湿度で４週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｄ．２５℃及び６０％の相対湿度で８週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｅ．２５℃及び６０％の相対湿度で８週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｆ．２５℃及び６０％の相対湿度で１２週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｇ．２５℃及び６０％の相対湿度で１２週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｈ．４０℃及び７５％の相対湿度で４週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｉ．４０℃及び７５％の相対湿度で４週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｊ．４０℃及び７５％の相対湿度で８週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分で試験したときに５〜５０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｋ．４０℃及び７５％の相対湿度で８週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２０ｌ．４０℃及び７５％の相対湿度で１２週間にわたる貯蔵後の経皮送達システムから剥離ライナーを除去するために必要な力が、１８０°剥離試験において５Ｋの負荷で３０．５ｃｍ／分にて試験したときに１０〜４０ｇ／２５ｍｍである、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２１．剥離層が、第２のフルオロシリコーンポリマーと非フッ素化シリコーンポリマーとを合わせた合計重量１００重量部当たり、少なくとも１重量部の第１のフルオロシリコーンポリマーを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２２．剥離層が、第２のフルオロシリコーンポリマー及び非フッ素化シリコーンポリマーを合わせた合計重量１００重量部当たり、少なくとも１重量部かつ３０重量部以下の第１のフルオロシリコーンポリマーを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２３．非フッ素化シリコーンポリマーが、１当量当たり１，５００〜１０，０００グラムのビニル当量を有する、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２４．剥離層が、第１のフルオロシリコーンポリマーと、第２のフルオロシリコーンポリマーと、非フッ素化シリコーンポリマーと、のブレンドを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２５．剥離層が、
エチレン性不飽和基も、Ｓｉ−Ｈ基も、エチレン性不飽和基又はＳｉ−Ｈ基と化学反応性のある官能基も有しない、第１のフルオロシリコーンポリマーと、
少なくとも部分的に硬化した反応生成物であって、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を有する第２のフルオロシリコーンポリマーと、
ポリマー鎖当たり少なくとも２つの架橋性官能基を含み、フッ素原子を含有しない非フッ素化シリコーンポリマーと
架橋剤と、
からなる反応生成物と、
のブレンドを含む、先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システム。
２６．薬物を送達する方法であって、
先行実施形態のいずれかに記載の経皮薬物送達システムから剥離ライナーを除去する工程と、
対象に、活性層を接触させる工程と
を含む、方法。
２７．実施形態１〜２５のいずれかに記載の経皮薬物送達システムを作製する方法であって、
活性層を剥離ライナーに適用する工程と、
活性層上にバッキング層を積層する工程と
を含む、方法。
【実施例】
【００７２】
実施例１で使用した第１のフルオロシリコーンポリマーは、ヘプタン（１００ｍＬ）及びペンタジメチルジシロキサン（１３．１ｇ、Ｇｅｌｅｓｔ  Ｉｎｃ．，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）を、１１０．１ｇのＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７７８５（白金ヒドロシリル化触媒が配合されたビニル官能性フルオロシリコーンポリマー、ヘプタン中の固形分８８重量パーセント、９６．９ｇのポリマー、およそ３２．３ｍｍｏｌのビニル官能基、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）に添加し、この混合物を６０℃で一晩加熱することによって調製した。溶媒及び過剰なペンタメチルジシロキサンを減圧下で分離して、１００．４ｇの粘稠な明るい琥珀色の液体を得た。この液体にヘプタン（２５．１ｇ）を添加して、第１のフルオロシリコーンポリマーの固形分８０重量パーセントの溶液を得た。１Ｈ及び２９Ｓｉ  ＮＭＲスペクトルは、出発ビニル基の官能基の完全な消費を示した。
実施例１で使用した非フッ素化シリコーンポリマーは、ＳＩＬＭＥＲ  ＶＩＮ  ７０（Ｓｉｌｔｅｃｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を、１２０ｐｐｍの白金触媒（キシレン中の白金−ジビニルテトラメチルジシロキサン複合体、Ｇｅｌｅｓｔ  Ｉｎｃ．）及び０．２重量パーセントの阻害剤であるマレイン酸ジアリル（Ｍｏｍｅｎｔｉｖｅ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｉｎｃ．，Ｗａｔｅｒｆｏｒｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）と混合することによって調製した。
【００７３】
実施例１
１２ｐｐｈの第１のフルオロシリコーンポリマーを含む非フッ素化シリコーンポリマーと第２のフルオロシリコーンポリマーＳＹＬ−ＯＦＦ  ７７８６（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）との９０：１０混合物、架橋剤ＳＹＬ−ＯＦＦ  ７４８８（ヒドリド対ビニル基１．２８：１、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）、及び架橋剤ＳＹＬ−ＯＦＦ  Ｑ２−７５６０（ヒドリド対ビニル基２：１、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）を、ヘプタン：酢酸エチル（２０：８０）の溶媒系で合わせることによって、経皮薬物送達システムの剥離ライナーの剥離層を調製した。溶媒中の混合物をブレンドして、固形分１４重量パーセントのコーティング溶液を準備した。
【００７４】
次に、このコーティング溶液を、２ミルのＨｏｓｔａｐｈａｎ（登録商標）３ＳＡＣを下塗りしたＰＥＴフィルム（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ  Ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ  Ｆｉｌｍ  Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｒ，ＳＣ，ＵＳＡ）にグラビアコーティングし、約１１６℃で硬化させて、約１．３ｇ／ｍ２の被覆量とした。結果として得られた剥離ライナーを、最低でも１週間にわたり２３℃及び５０％の相対湿度でエージングさせた。
【００７５】
実施例２
シリコーン接着剤ＢＩＯ  ＰＳＡ  ７−４５６０（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）をヘプタン中に５０重量パーセントの濃度で溶媒和させ、溶媒和した接着剤中にリドカインを５重量パーセントの濃度でブレンドした。結果として得られた配合物を、次に、実施例１の剥離ライナーの被覆面上に６ミルの間隙を使用してナイフコーティングし、次に、８２℃で約１０分間乾燥させて、約４９ｇｓｍの被覆量とした。次に、乾燥したフィルムを、バッキングとした１．９７ミルのＰＥＴフィルムに（柔らかいゴムローラ及び軽い圧力を使用して）積層した。この積層品を制御環境室内で４０℃及び７５％の相対湿度にて貯蔵した。
【００７６】
比較例
シリコーン接着剤ＢＩＯ  ＰＳＡ  ７−４５６０（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）をヘプタン中に５０重量パーセントの濃度で溶媒和させ、溶媒和した接着剤中にリドカインを５重量パーセントの濃度でブレンドした。結果として得られた配合物を、次に、ＳＣＯＴＨＰＡＫ  ９７４４剥離ライナー（３Ｍ  Ｃｏｍｐａｎｙから市販されているパーフルオロ化ポリマー被覆ポリエステル基材フィルム）上に６ミルの間隙を使用してナイフコーティングし、次に、８２℃で約１０分間乾燥させて、約４９ｇｓｍの被覆量とした。次に、乾燥したフィルムを、バッキングとした１．９７ミルのＰＥＴフィルムに（柔らかいゴムローラ及び軽い圧力を使用して）積層した。この積層品を制御環境室内で４０℃及び７５％の相対湿度にて貯蔵した。
【００７７】
実施例３
実施例２及び比較例で調製した積層品を幅２５ｍｍで長さ２００〜２５０ｍｍの試料に切り分け、ＩＭＡＳＳ  ＳＰ−２１００装置（ＩＭＡＳＳ  Ｉｎｃ．，Ａｃｃｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用し、５Ｋｇロードセルを用いて剥離力を試験した。剥離ライナーの未被覆面をプラテンに両面テープで接着させることにより、各試料を装置のプラテンに個別に付着させた。試料の一端には、被覆されたバッキングを剥離ライナーから手で分離させ、約２５ｍｍ剥がし、次にそれ自体の上に折り重ねた。次に装置のクランプの一端をフィルムの折り重なった部分に取り付け、他方の端部をロードセルに取り付けた。１８０°剥離試験を３０．５ｃｍ／分で行った。
【００７８】
試料を調製し、３つの時点（４０℃及び７５％の相対湿度における制御環境室内での貯蔵の４週間後、８週間後、及び１２週間後）で試験した。試験に先立ち、試料の全てを２１℃及び５０％の相対湿度で平衡化した。各時点において、６つの試料を評価した。各時点での標準偏差を含む平均剥離力（ｇ／２５ｍｍ）の結果を表１に報告する。
【００７９】
【表１】
2019506945.tif 000002
【国際調査報告】
2019506945.tif 000003
2019506945.tif 000004
2019506945.tif 000005