(57)【要約】【課題】新たなるパクリタキセル医薬組成物及びその経口の固形調製物を提供すること。【解決手段】本発明はパクリタキセル医薬組成物及び医薬調製物、その調製方法及びその使用に関する。パクリタキセル組成物は、有効成分としてパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含む。パクリタキセル調製物は、経口の固形調製物の形状である。パクリタキセル組成物及びその医薬調製物は、哺乳類における悪性腫瘍及び適切な病気を予防及び処置するための薬剤の調製に使用することができる。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物であって、
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートマレアートからなる群から選択される１以上のものである、
ことを特徴とするパクリタキセル医薬組成物。
【請求項２】
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項３】
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体に対するパクリタキセル重量比が、１：１−１：５、好ましくは１：１−１：３、より好ましくは１：３である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物がポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを更に含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートの量が、パクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の総重量に基づき、１〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１５ｗｔ％であることを特徴とする請求項４に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項６】
パクリタキセルが、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中で、アモルファス状態で完全に分散していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物を含み、好ましくは医薬組成物が粉末、顆粒、丸薬、カプセル又は錠剤の形状である経口固形医薬調製物。
【請求項８】
医薬調製物が医薬的に許容可能な賦形剤を更に含み、該賦形剤が界面活性剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤からなる群から選択される１以上のものであることを特徴とする請求項７に記載の経口固形医薬調製物。
【請求項９】
哺乳類における悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置のための薬剤の製造における、請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物、又は、請求項７又は８に記載の医薬調製物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物を調製するための方法であって、
パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを、化学量論比において１２０℃〜１８０℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に直接的に供給すること、又は
均一混合の後に、パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを、化学量論比において１２０℃〜１８０℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に供給すること、及び、
押し出された混合物を冷却、粉砕し、ふるいにかけて、パクリタキセル医薬組成物を取得すること、
を含む方法。
【請求項１１】
ホットメルト押し出し機の融解温度が１２０〜１８０℃であり、スクリュの回転速度が５０〜５００ｒｐｍであり、スクリュの直径に対する長さの比率が１５−４０であること、を特徴とする請求項１０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年２月４日に出願された中国出願番号２０１６１００８０３７８．６、発明の名称「パクリタキセル医薬組成物、その医薬調製物、その調製方法及びその使用」の優先権を主張する。その内容はその全体が引用によって本願に組み込まれる。
【０００２】
パクリタキセル医薬組成物、その医薬調製物（ないし製剤）、その調製方法及びその使用、特に有効成分としてパクリタキセルを含む医薬組成物、並びに該医薬組成物を含む医薬調製物、その調製方法及びその使用（ないし用途）が提供される。
【背景技術】
【０００３】
パクリタキセル（ＰＴＸ）は、イチイ属の植物（Taxus plants）から抽出される天然のアルカロイドである。その化学名は、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサン−１１−エン−９−オン−４，１０−ジアセタート−２−ベンゾアート−１３［（２′Ｒ，３′Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンエステル］である。構造式は以下のようである。
2019507740.tif 000002
【０００４】
新たなタイプの抗マイクロチューブル薬剤として、パクリタキセルは、微小管（マイクロチューブル）の安定性を維持し、かつ、微小管の脱集合化（分離）を阻害しつつ微小管の集合（聚合）を促進することによって細胞分裂を阻害する。インビトロでの実験では、パクリタキセルが驚くべき放射線増感作用を有し、細胞が放射線療法に対して感受性の期間であるＧ２期及びＭ期に細胞（分裂）を停止（中止）できることが示されている。パクリタキセルは、細胞微小管を安定させるというその独特のメカニズム、良好な治療効果、広範なスペクトル及び副作用がほとんど無いことに起因して、抗癌剤の第１の選択肢として国際的に認識されている。現在では、パクリタキセルは、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、肺癌、喉頭癌及び食道癌などの種々の悪性腫瘍の処置において広範囲に亘って使用される。
【０００５】
現在では、臨床において最も一般的に使用されるパクリタキセル注射は、主に、例えば、ブリストル・マイヤーズスクイブ社のTaxol（登録商標）、フォールディング社のAnzatax（登録商標）、及び（中国）国産のPaclitaxel（登録商標）及びTaxol（登録商標）などを含む。それらの全てが、６ｍｇ／ｍＬのパクリタキセル注射液を調製するようにポリオキシエチレンヒマシ油（Cremophor EL）及び無水アルコールの５０：５０（ｖ／ｖ）混合溶媒の中にパクリタキセルを溶解することによって、調製されている。しかしながら、上述の市販の製造物の全てが多量のCremophor ELを含み、Cremophor ELはインビボにおいてヒスタミン放出を生じさせるだろうから、結果として投与後に一部の患者において薬剤性発疹、多呼吸、気管支けいれん、低血圧症などの深刻なアレルギー反応を引き起こすだろう。この視点において、現在では、アレルギー反応を阻止するためにデキサメタゾン及びアミノフィリンなどのコルチコステロイド又は抗ヒスタミン剤が投与前に使用される。それでも、２％を上回って重篤なアレルギー反応が未だに生じており、そして死亡すら生じている。更に、これらのパクリタキセル注射液の中のCremophor ELは、ポリビニルクロリド製のプラスチックパイプ及び輸液バッグと接触した際に、多量の可塑剤ジエチルエチルフタラートを浸出させ得るため、毒性をもたらす。更に、製品は希釈後に非常に不安定であり、２４時間を超えると顆粒状の沈殿物が形成されるだろうから、臨床上の使用において大きなリスクをもたらす。これらの問題点は、パクリタキセル注射液製品の適用を厳しく制限する。
【０００６】
そのため、臨床上の使用に関して、Abraxane（登録商標）（注射用のパクリタキセル・アルブミンナノ粒子懸濁液）、Lipusu（登録商標）（注射用のパクリタキセル・リポソーム）及びGenexolo-paclitaxel（登録商標）（注射用のパクリタキセル−ポリ乳酸ポリエチレングリコールミセル）など、非常に少数のパクリタキセル調製物が認可されているに過ぎない。それにもかかわらず、これらの静脈内投与用注射液の適用は病院での医療監督下で実行する必要があり、患者に対して不便さをもたらす。そのため、柔軟な投与、低価格、患者の高いコンプライアンスをもたらす経口の固形調製物がより有利であることは明白である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、経口の固形調製物のためのパクリタキセル医薬組成物の開発は、パクリタキセルの低い水溶性に起因して、未だに遅遅としたものである。パクリタキセルは１１．９９のｐＫａを有し、その水への溶解度は約１０μｇ／ｍＬより低く（０．１〜＜１０μｇ／ｍＬと報告されている）、そして、パクリタキセルの構造中に官能性塩形成基が欠落していることは、塩として調製することによる溶解度の改善を不可能にしている。さらに、流出タンパク質であるＰ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）の胃腸粘膜細胞内での流出機能に起因して、血液内に吸収されるパクリタキセルの量が減少し、結果としてパクリタキセルの経口生物学的利用度が更に低下する（約２％）。
【０００９】
従って、新たなるパクリタキセル医薬組成物及びその経口の固形調製物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
１つの視点において、有効成分としてパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物が提供される。
【００１１】
他の視点において、本発明のパクリタキセル医薬組成物及び医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬調製物（ないし製剤）も提供される。医薬調製物は、粉末、顆粒、丸薬、カプセル又は錠剤など、経口固形調製物の形状のものである。
【００１２】
他の視点において、パクリタキセル医薬組成物及びその医薬調製物を調製する方法も提供され、ホットメルト押し出し及びスプレー乾燥を含むがそれらに限定されない。
【００１３】
他の視点において、悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置のための薬剤の製造におけるパクリタキセル医薬組成物又はその医薬調製物の使用が提供される。
【００１４】
他の視点において、悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置を必要とする被験者に対して本発明のパクリタキセル医薬組成物又はその医薬調製物を投与することを含む、悪性腫瘍及び関連病を予防及び処置する方法も提供される。
【００１５】
他の視点において、悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置における使用のための本発明のパクリタキセル医薬組成物又はその医薬調製物も提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は各製造物のＸ−ＲＤパターンを示す。ここで「１」はバルク状薬剤物質としてのパクリタキセルを表わし、「２」はパクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０−ＴＰＧＳの物理的混合物を表わし、そして「３」は比較組成物１−１を表わす。
【図２】図２は、各製造物のＸ−ＲＤパターンを示す。ここで、「１」は、バルク状薬剤物質としてのパクリタキセルを表わし、「２」は、パクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ−ＴＰＧＳの物理的混合物を表わし、「３」は、本発明の医薬組成物２−４を表わす。
【図３】図３は、ビーグル犬への本発明の医薬組成物２−４及びＯＲＡＸＯＬ（商標）の投与後のパクリタキセルの平均血漿薬剤濃度−時間曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
本発明は、更に以下に詳細に示される。記載は本発明を表記することを意図したものであり、発明を限定することを意図したものではないと理解されるべきである。
【００１８】
定義
他に定義されない限り、本願において使用した技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾が存在する場合には、本願によってもたらされる定義が優先されるだろう。量、濃度、あるいは他の値又はパラメータが範囲、好ましい範囲、あるいは好ましい上限値又は好ましい下限値の形式で表現される場合には、それは、範囲が具体的に開示されているか否かにかかわらず、範囲のいずれかの上限又は好ましい値と範囲いずれかの下限又は好ましい値との組み合わせによって構成されるので、具体的に開示されるいずれかの範囲と同等であると理解されるべきである。特記されない限り、本願にリストされる数値範囲は、範囲の端点及び範囲内の全ての整数及び分数（少数）を含む。
【００１９】
用語「約」、「およそ」とは、変更可能な数値と組み合せて使用される場合に、一般的には変更可能な値及び変更可能な全ての値が、実験上の誤差の範囲内（例えば、平均値に関して９５％の確度の範囲内）、具体的に示される値の±１０％又はより幅広い範囲の範囲内であることを意味する。
【００２０】
用語「化学量論比」とは、ある重量比に従った種々の物質の調製について言及するものである。例えば、本発明において、有効成分としてのパクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体、任意的に追加されるポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナート（ＴＰＧＳ）が具体的な重量比によって調製される。
【００２１】
用語「医薬的に許容可能な」とは、合理的な利益／リスク割合を有し、かつ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無く、使用目的に関して有効な、通常の範囲の医学的判断の範囲内での患者の組織との接触を意味する。
【００２２】
用語「アモルファス（不定形）状態で分散している」とは、アモルファス状態の担体材料の中に薬剤が実質的に分散しており、単一相を形成する材料がもたらされていることを意味する。例えば、薬剤は完全にアモルファス状態で存在することができ、すなわち、粉末Ｘ線回折での検出において結晶回折に特徴的なピークが明らかに存在しない。本発明においてこの用語は、有効成分としてのパクリタキセルが、アモルファス状態の担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中に完全に分散しており、単一相を形成する医薬組成物（固体分散体又は固溶体）がもたらされていることを意味する。
【００２３】
用語「溶解された」、「アモルファス状態で分散している」、「固体分散体」及び「固溶体」は、本発明においてこれらの形状のいずれか及び全てのものをカバーする。これらの用語は、本願において、種々の調製段階及び種々の温度の本発明の医薬組成物を記載するために便宜的に使用される。
【００２４】
用語「医薬調製物（ないし製剤）」、「医薬調製物製品」、「医薬投与形態」、「投与形態」などは、処置の必要がある患者に対して投与される薬剤を意味し、それは粉末、顆粒、丸薬、カプセル、錠剤、溶液又は懸濁液、パッチなど、固形状又は液体状であり得る。
【００２５】
用語「医薬組成物」とは、有効成分としてのパクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体、及び任意的に追加されるＴＰＧＳを含む固体分散体の形状の薬剤−担体組成物を意味する。
【００２６】
用語「ブランク組成物」とは、有効成分（すなわち、パクリタキセル）を含まないが、対応する医薬組成物と比較して他の構成要素を含む固体分散体の形状の組成物を意味する。
【００２７】
用語「物理的混合物」とは、有効成分としてのパクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるＴＰＧＳを物理的な混合のみによって調製した混合物を意味する。
【００２８】
用語「血漿薬剤濃度（Ｔｍａｘ）のピーク時間」とは、投与後の薬剤の最大の血漿薬剤濃度（Ｃｍａｘ）に到達するまでの平均時間を意味する。
【００２９】
用語「ピーク血漿薬剤濃度（Ｃｍａｘ）」とは、薬剤投与後の血漿内のピーク薬剤濃度を意味する。
【００３０】
用語「ＡＵＣ０−∞」とは、薬剤投与後の０〜∞にわたる期間における血漿薬剤濃度の平均曲線下積分面積を意味する。
【００３１】
用語「ＡＵＣ０−ｔ」とは、薬剤投与後の０〜ｔにわたる期間における血漿薬剤濃度の平均曲線下積分面積を意味する。
【００３２】
用語「平均血漿薬剤濃度（Ｃａｖｅ）」とは、薬剤投与後の０〜ｔにわたる期間における血漿薬剤濃度の平均曲線下積分面積（ＡＵＣ０−ｔ）を放出時間ｔで除算することによって得られる平均血漿薬剤濃度を意味する。
【００３３】
用語「血漿薬剤濃度の変動」とは、平均血漿薬剤濃度（Ｃａｖｅ）に対するピーク血漿薬剤濃度（Ｃｍａｘ）の割合を意味する。好ましいＣｍａｘ／Ｃａｖｅは３以下である。そのような割合は、より高い割合によって生じる有害な薬剤副作用を回避しつつ、処置窓における平均濃度をもたらす。
【００３４】
用語「生物学的利用度（ないし活用度）（Bioavailability：ＢＡ）」とは、投与後にターゲット組織によって利用され得る薬剤又は治療上の活性物質の程度を意味する。一般的には医薬調製物の生物学的利用度は、吸光度パーセンテージとして表現される、例えば、静脈内注射（ｉ．ｖ．）又は相等（相同）の経路（ｐ．ｏ．）を介した薬剤の参照製剤（Ｒ）に対する非血管の経路（例えば、経口、ｐ．ｏ．）を介して投与されたテスト製剤（Ｔ）の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）の割合を意味する。テスト試薬及び参照試薬の投与経路の間の類似性及び差に従って、絶対的ＢＡと相対的ＢＡとに区分することができる。更に、ドーズ（Ｄ）が異なり得ることを考慮すると、計算式は以下のものとなる。
絶対的な生物学的利用度（絶対的ＢＡ）＝AUCpo×Div/AUCiv×Dpo ×100%
相対的な生物学的利用度（相対的ＢＡ）＝AUCT×DR/AUCR×DT ×100%
【００３５】
上記式においてＡＵＣはＡＵＣ０−ｔ、すなわち薬剤投与後の０〜ｔの期間にわたる血漿薬剤濃度の曲線の下の平均積分面積を意味する。
【００３６】
医薬組成物、その医薬調製物及びその調製物
有効成分としてパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物が提供される。
【００３７】
本発明の一実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート（ＨＰＭＣＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリタート（ＨＰＭＣＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート（ＨＰＭＣＡＰ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートマレアート（ＨＰＭＣＡＭ）からなる群から選択される１以上のものである。
【００３８】
本発明の好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＴ及びＨＰＭＣＡＭからなる群から選択される１以上のものである。本発明のより好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、ＨＰＭＣＡＳからなる群から選択される。
【００３９】
本発明の好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、以下のアセチル系の内容物及びスクシニル系の内容物を有する少なくとも１つのＨＰＭＣＡＳから選択される。
（ｉ）ＨＰＭＣＡＳの総重量を基準として５〜９ｗｔの平均アセチル基含量及び１４〜１８ｗｔ％の平均スクシニル基含量を有するＨＰＭＣＡＳ
（ｉｉ）ＨＰＭＣＡＳの総重量を基準として７〜１１ｗｔ％の平均アセチル基含量及び１０〜１４ｗｔ％の平均スクシニル基含量を有するＨＰＭＣＡＳ
（ｉｉｉ）ＨＰＭＣＡＳの総重量を基準として１０〜１４ｗｔ％の平均アセチル基含量及び４〜８ｗｔ％の平均スクシニル基含量を有するＨＰＭＣＡＳ
【００４０】
本発明の特に好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、ＨＰＭＣＡＳの総重量を基準として７−１１ｗｔ％の平均アセチル基含量及び１０−１４ｗｔ％の平均スクシニル基含量を有するＨＰＭＣＡＳから選択される。
【００４１】
より具体的には、本発明の非常に特別な好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）は、例えば、信越社のAQOAT（登録商標）AS-L、AQOAT（登録商標）AS-M及びAQOAT（登録商標）AS-H、並びに、アシュランド社のAquaSolve（商標）L、AquaSolve（商標）LM、AquaSolve（商標）LH及びAquaSolve AS（商標）L、AquaSolve AS（商標）M、AquaSolve AS（商標）Hの１以上の市販の製造物から選択することができるが、それらに限定されない。
【００４２】
本発明の非常に特別な好ましい実施形態において、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体は、AQOAT（登録商標）AS-Mからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の一実施形態において、有効成分としてのパクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の重量比は、約１：１〜約１：１０、好ましくは約１：１〜約１：５、より好ましくは約１：１〜１：３であり、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０などを含むがそれらに限定されない。
【００４４】
更に、本発明の他の一実施形態において、パクリタキセル医薬組成物は、ポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナート（Ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートとして知られ、ＴＰＧＳ、ビタミンＥ  ＴＰＧＳ、又はトコフェルソランとしても知られている）を更に含むことができる。ＴＰＧＳは、ビタミンＥスクシナート（ＶＥＳ）及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）１０００のエステル化によって形成されるビタミンＥの水溶性の誘導体であり、そして、約１５１３の相対的分子量を有し、米国薬局方において登録されている。ＴＰＧＳは、本発明の医薬組成物において溶解剤（ないし可溶化剤：solubilizer）として作用し、薬剤の浸出（流出）に対して影響を与えることによって経口の生物学的利用度を更に改善することができる。
【００４５】
本発明の他の実施形態において、ＴＰＧＳは、例えば、ＢＡＳＦ社から購入される市販の製品Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳであり得るが、それに限定されない。
【００４６】
本発明の他の一実施形態において、ＴＰＧＳは、Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳである。
【００４７】
本発明のパクリタキセル医薬組成物において使用されるＴＰＧＳの量は特に限定されず、実用的なシチュエーションに従って調節することができる。一般的には、ＴＰＧＳの量は、有効成分としてのパクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の総重量を基準として、約１〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１５ｗｔ％、より好ましくは５〜１０ｗｔ％であり、より好ましくは１０〜１５ｗｔ％ですらあり、例えば、５ｗｔ％、８ｗｔ％、１０ｗｔ％、１２ｗｔ％、１５ｗｔ％、２０ｗｔ％などを含むがそれらに限定されない。
【００４８】
更に、本発明のパクリタキセル医薬組成物を含む医薬調製物も提供される。
【００４９】
本発明の他の実施形態において、上述の医薬組成物に加えて、本発明のパクリタキセル医薬調製物は追加の医薬的に許容可能な賦形剤（単数又は複数）も含むことができる。
【００５０】
本発明の他の実施形態において、医薬的に許容可能な賦形剤は、界面活性剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤の１以上を含むが、それらに限定されない。
【００５１】
本発明の他の実施形態において、界面活性剤は、アニオン性の、カチオン性の、両性イオン性の、又は非イオン性の界面活性剤又はその混合物であり得る。本発明の他の好ましい実施形態において、界面活性剤は両性イオン性の又は非イオン性の界面活性剤又はその混合物である。本発明の更なる他のより好ましい実施形態において、界面活性剤は２以上の界面活性剤の混合物である。
【００５２】
界面活性剤は、本発明の医薬調製物の具体的な成分及び組成に従って選択することができる。
【００５３】
本発明の他の好ましい実施形態において、本発明に適する界面活性剤は、以下の物質から選択される１以上のものであり得る。
−−ポリオキシエチレングリセロールトリリシンオレアート、ポリオキシエチレンエーテル３５ひまし油（Cremophor EL、ＢＡＳＦ）などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（単数又は複数）
−−ポリオキシエチレングリセリルステアラート
−−ポリエチレングリコール４０水素付加ひまし油（Cremophor RH40）又はポリエチレングリコール６０水素付加ひまし油（Cremophor RH60）などのポリエチレングリコールひまし油誘導体（単数又は複数）
−−ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３８８又はポロキサマー４０７（ＢＡＳＦ）などの、ポリオキシエチレン  ポリオキシプロピレンブロック共重合体又はポリオキシエチレン  ポリプロピレングリコールとしても知られている、エポキシエタン及びエポキシプロパンのブロック共重合体
−−ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレアート（Tween 80）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノステアラート（Tween 60）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノパルミテート（Tween 40）、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウラート（Tween 20）などの、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノ脂肪酸エステル
−−ＰＥＧ−２００モノラウラート、ＰＥＧ−２００ジラウラート、ＰＥＧ−３００ジラウラート、ＰＥＧ−４００ ジラウラート、ＰＥＧ−３００ジステアラート又はＰＥＴ−３００ジオレアートなどのポリエチレングリコールの脂肪酸エステル
−−プロピレングリコールモノラウラートなどのアルキレングリコールの脂肪酸モノエステル
−−ソルビタンモノラウラート（Span 20）、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート（Span 40）又はソルビタンステアラートなどのソルビタン脂肪酸モノエステル
【００５４】
本発明の他の好ましい実施形態において、本発明に適する界面活性剤は、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（単数又は複数）、エポキシエタン及びエポキシプロパンのブロック共重合体の１以上であり、特に好ましくはCremophor RH40及び／又はポロキサマー１８８である。
【００５５】
本発明の他の実施形態において、本発明に適するｐＨ調節剤は、クエン酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、リンゴ酸、こはく酸、 シュウ酸、マロン酸、安息香酸、マンデル酸及びアスコルビン酸からなる群から選択される１以上のものであり得、好ましくはクエン酸である。
【００５６】
本発明の他の実施形態において、本発明に適する希釈剤は、微結晶性セルロース、デンプン、アルファ化でんぷん、ラクトース、マンニトール、亜リン酸カルシウムからなる群から選択される１以上のものであり得る。
【００５７】
本発明の他の実施形態において、本発明に適する崩壊剤は、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプンカルボキシメチルナトリウム、クロスリンクしたポリビニルピロリドン（すなわち、クロスポビドン）、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）、及びデンプンヒドロキシメチルからなる群から選択される１以上のものであり得る。
【００５８】
本発明の他の実施形態において、本発明に適する結合剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、又はヒプロメロースからなる群から選択される１以上のものであり得る。
【００５９】
本発明の他の実施形態において、本発明に適する潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、シリカ、タルク、ステアリン酸、及び水素付加植物油からなる群から選択される１以上のものであり得る。
【００６０】
上記のリストした医薬的に許容可能な賦形剤は例示的な及び代表的なものに過ぎないことに注意すべきである。従って、本発明の医薬調製物は、上記のリストした医薬的に許容可能な賦形剤に限定されない。当業者であれば、本発明の保護範囲を超えること無く、通常の技術に従って上記の賦形剤を種々に変更、修飾又は均等物で置き換えることができる。
【００６１】
本発明の一実施形態において、医薬調製物は経口の固形調製物である。例えば、粉末、顆粒、丸薬、カプセル又は錠剤の形状のものである。
【００６２】
パクリタキセル医薬組成物を調製する方法も提供される。該方法は、ホットメルト（触解）押し出し及びスプレー乾燥を含むがそれらに限定されない。
【００６３】
本発明の一実施形態において、ホットメルト押し出しは、パクリタキセル医薬組成物を調製することに適用される。該方法は以下のステップを含む。
【００６４】
化学量論比において有効成分としてのパクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるＴＰＧＳを、約１２０℃〜約１８０℃に予熱されたホットメルト押し出し機に供給し、そして押し出された混合物を冷却、粉砕して、ふるいにかけて、本発明のパクリタキセル医薬組成物を取得する。
【００６５】
本発明の他の実施形態において、ホットメルト押し出しはパクリタキセル医薬組成物を調製することに適用されるが、本発明のターゲット製造物を取得できるならば、供給の順序に特定の制限は無い。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、ホットメルト押し出しは、パクリタキセル医薬組成物を調製することに適用され、ここでパクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるＴＰＧＳは、供給の前に化学量論比で混合されるか、又は上述の成分は、事前の混合無しに直接的に供給される。
【００６７】
本発明の他の実施形態において、冷却方法に関しては特別な制限が無い。それは、空冷、水冷、機械的な冷却などを含み得る。
【００６８】
本発明の方法に適するタイプの押し出し機の型も特に制限されず、単一スクリュ式又はツインスクリュ式のホットメルト押し出し機を含むが、それらに限定されない。
【００６９】
本発明の一実施形態において、パクリタキセル医薬組成物を調製するためのツインスクリュ式押し出し機が適用される。この場合には、スクリュの回転タイプについての特別な制限は無く、それは共回転、カウンタ回転、及び二重円錐スクリュ回転モードを含むが、それらに限定されない。
【００７０】
本発明の好ましい実施形態において、本発明のパクリタキセル医薬組成物を調製するために、共回転ツインスクリュ式押し出し機が適用される。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態において、ホットメルト押し出し機の融解温度は、約１２０〜約１９０℃、好ましくは１２０〜１８０℃、好ましくは１２０〜１７０℃、より好ましくは１２０〜１６０℃、更により好ましくは１２０〜１５０℃、最も好ましくは１４０℃に設定され、例えば１２０℃、１３０℃、１４０℃、１５０℃、１６０℃、１７０℃及び１８０℃などを含むがそれらに限定されない。
【００７２】
本発明の他の好ましい実施形態において、スクリュの回転速度は約５０〜約５００ｒｐｍ、好ましくは１００〜５００ｒｐｍ、より好ましくは１５０〜５００ｒｐｍ、更に好ましくは１５０〜２００ｒｐｍ、最も好ましくは１５０ｒｐｍであり、例えば５０ｒｐｍ、１００ｒｐｍ、１５０ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、２５０ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、３５０ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、４５０ｒｐｍ、５００ｒｐｍなどを含むがそれらに限定されない。
【００７３】
本発明の他の好ましい実施形態において、スクリュの直径に対する長さの割合（Ｌ／Ｄ）は、約１５〜約４０、好ましくは約１５〜約３５、より好ましくは約１５〜約３０、更に好ましくは約１５〜約２５、最も好ましくは約２０〜約３０、最も好ましくは約２５であり、例えば１５、１８、２０、２５、３０、３５、４０などを含むがそれらに限定されない。
【００７４】
融解温度が低すぎる場合には、Ｌ／Ｄが短か過ぎ、スクリュの回転速度が遅過ぎであり、ホットメルトプロセスに供される熱エネルギー及び機械的エネルギーが不十分であるだろう。それにより、パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）及び任意的に追加されるＴＰＧＳが融解状態を形成できず、結果的に融解した担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）の中にパクリタキセルが均一に分散できなくなる。パクリタキセルが担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）と完全に混合したとしても、低い融解温度に起因して、完全にアモルファス状態で分散している固体分散体（固溶体）を形成する単一の相が取得できない。
【００７５】
一方で、融解温度が高すぎる場合には、Ｌ／Ｄが長過ぎであるか、又はスクリュ回転速度が速過ぎであり、ホットメルトプロセスに供される熱エネルギー及び機械的エネルギーが過剰であるだろう。完全にアモルファス状態で分散している固体分散体（固溶体）を形成する単一の相が取得されたとしても、パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）及び任意的に追加されるＴＰＧＳの不必要な溶解度がもたらされるだろう。
【００７６】
従って、本発明の方法に適するホットメルト押し出し機の融解温度、スクリュ回転速度及びスクリュの直径に対する長さの割合を選択することが極めて必要である。
【００７７】
実験によって示されるように、本発明の方法に従って調製されるパクリタキセル医薬組成物において、パクリタキセルは、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中に完全に分散しているか、又はアモルファス状態で溶解している。
【００７８】
所望であれば、本発明のパクリタキセル医薬組成物を、医薬的に許容可能な賦形剤（単数又は複数）と混合し、そして特別な設備を使用して種々のタイプの経口の固形調製物に調製することができる。例えば、錠剤は、単一のパンチ錠剤マシーン（Shanghai Tianfan Pharmaceutical Machinery Factory, type DP-5）使用して錠剤化することによって調製することができる。あるいは、それは、臨床上の適用を促進するために、他の設備によって粉末、顆粒、丸薬又はカプセルに調製することができる。
【００７９】
悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置のための薬剤の製造におけるパクリタキセル医薬組成物及びその医薬調製物の使用も提供される。
【００８０】
有利な効果
先行技術と比較して、本発明の医薬組成物及びその医薬調製物の調製方法は、単純であり、かつ、特にホットメルト押し出しプロセスの操作が容易である。製造物は容易に研磨することができ、良好な加圧性、良好な再現性を有し、大規模に生産することができ、そして実験は、本発明の方法によって取得される医薬組成物において担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中でパクリタキセルが完全にアモルファス状態で分散していることを示す。
【００８１】
本願発明者は、バルク状薬剤物質としてのパクリタキセル及び対応する比較例１の組成物と比較して、本発明の有効成分としてのパクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体（単数又は複数）を含む医薬組成物の溶解度及びインビトロでの溶出度が顕著に改善されることも、予想されなかったことに、発見した。ＴＰＧＳを更に添加した場合には、取得される医薬組成物の溶解度及びインビトロでの溶出度は更に増強される。担体材料ＨＰＭＣＡＳ及びＴＰＧＳが医薬組成物に対する相乗作用性の可溶化効果を有することが示される。
【００８２】
他の視点において、本願発明者は、バルク状薬剤物質としてのパクリタキセル及び対応する比較調製物ＯＲＡＸＯＬ（商標）と比較して、本発明の医薬組成物のインビボにおける生物学的利用度が顕著に改善されることも見出した。比較調製物ＯＲＡＸＯＬ（商標）と比較して、同一の臨床上の治療効果がより低い有効成分の量のみで達成され、従って副作用を低減すること及び薬剤治療コストを削減することが可能である。
【実施例】
【００８３】
本発明の技術的解決策は、具体的な実施例によって以下に更に示される。実施例は単に例示に過ぎず、本発明の保護範囲を制限するとは解釈され得ないことに注意すべきである。本発明は、他の実施形態も有し得るし、又は種々の仕方で実施又は実行され得る。
【００８４】
他に特定されない限り、全てのパーセンテージ、割合、比率及び同様のものは、重量に基づいて計算される。
【００８５】
パクリタキセル医薬組成物の物理化学的特徴を評価及び測定する方法
粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＤ）：適切な量のバルク状薬剤物質のパクリタキセル、物理的混合物、比較組成物又は本発明の医薬組成物は、それぞれ重量が測定される。粉末Ｘ線回折のパターンは、Ｃｕターゲット、４５ｋｖ電圧及び４５ｍＡ電流の条件の下で記録される（ＢＲＵＫＥＲ社によって製造されたＤ８  ＡＤＶＡＮＣＥ型  Ｘ線回折装置）。
【００８６】
見かけ上の溶解度の測定：過剰量の医薬組成物（複数）の重量を測定し、容器の中に入れた。ｐＨ６．８のリン酸バッファ溶液をそれぞれに添加した。リン酸バッファ溶液の量（体積）は、容器の容量の約２／３であった。次に、容器を、振盪台において３７℃で３時間振盪した。結果として生じた溶液を４５μｍのフィルターメンブレンを用いてろ過し、次に、ろ液を収集して、適切な量のメタノールで更に希釈し、ボルテックスに供して混合し、そして、ＨＰＬＣによって解析した。
ここで、ＨＰＬＣの解析パラメータは以下のようである：
2019507740.tif 000003
【００８７】
溶出度測定：
2019507740.tif 000004
ここで、ｐＨ６．８は、ヒト腸管（小腸）をシミュレートする環境を表わす。
【００８８】
溶出したサンプルの解析：溶出度測定テストにおいて取得した溶液を０．４５μｍのフィルターメンブレンで濾過し、次に、ろ液を収集して、適切な量のメタノールで更に希釈し、ボルテックスに供して混合し、そして、ＨＰＬＣによって解析した。溶出したサンプルのＨＰＬＣ解析方法は、溶解度測定において述べた上述のＨＰＬＣ解析方法と同一である。
【００８９】
比較例１  パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物（本発明ではない）
１．調製
１）組成物：パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物／物理的混合物の具体的な組成物が表１−１に示される。
【００９０】
２）調製：パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物：表１−１の具体的な組成及び量に従ってパクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦから購入した、商品名Kollidon 30（登録商標））及び任意的に追加されるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを、それぞれミキサに入れて均一に混合し、そして共回転ツインスクリュ押し出し機（Steer Corporation社（インド）のOmicron 12）のホッパに入れるか、又は表１−１の組成及び量に従って上記の成分を直接的に共回転ツインスクリュ押し出し機のホッパに入れた。共回転ツインスクリュ押し出し機の融解温度は約１９０℃に、そしてスクリュ回転速度は約１５０ｒｐｍにコントロールした。押し出された押出成形物を、冷却、粉砕してふるいにかけ、固体の粉末、すなわちパクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物（比較組成物１−１、１−２と略称される）を取得した。
【００９１】
パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０物理的混合物：表１−１の具体的な組成及び量に従って、有効成分パクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０（ＢＡＳＦから購入した、商品名Kollidon 30（登録商標））及び任意的に追加されるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを、物理的に均一に混合して、対応するパクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０物理的混合物を取得した。
【００９２】
要望があれば、上記のように取得される医薬組成物／物理的混合物は、表１−２の医薬賦形剤と均一に混合して製剤化し、対応する医薬調製物を取得する。
表１−１  パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物／物理的混合物の具体的な組成（重量による割合）
2019507740.tif 000005
【００９３】
表１−２  パクリタキセル−ＰＶＰ  Ｋ３０医薬組成物／物理的混合物の賦形剤（重量による割合）
2019507740.tif 000006
【００９４】
２．物理的及び化学的な特徴の評価
１）粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＤ）検出：粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＤ）を使用して、バルク状の薬剤物質／医薬組成物／物理的混合物における有効成分パクリタキセルの分散状態／結晶構造を更に確認した。
【００９５】
図１から分かるように、バルク状薬剤物質のパクリタキセルは、明確な結晶回折の特徴的ピーク（１）を有する。パクリタキセル、担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０及びＴＰＧＳを含む物理的混合物もパクリタキセルの結晶回折に特徴的ないくつかのピーク（２）を有し、それは、物理的混合物におけるいくらかの（部分の）パクリタキセルが結晶状態で存在することを示す。それにもかかわらず、パクリタキセル、担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０及びＴＰＧＳを含む医薬組成物（すなわち、比較組成物１−１）においてパクリタキセルの結晶に特徴的なピークは消失し、パクリタキセルが医薬組成物中にアモルファス状態（非晶質、ないし不定形状態）で完全に分散していることを示す。
【００９６】
実験は、パクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０のみを含む物理的混合物がいくつかの結晶回折に特徴的なピークを同様に有することも示し、それは、物理的混合物の中でいくらかのパクリタキセルが結晶状態で存在することを示す。その一方で、パクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０（すなわち、比較組成物１−２）を含む医薬組成物は、パクリタキセル結晶の特徴的なピークが欠落しており、それは医薬組成物の中でパクリタキセルがアモルファス状態で完全に分散していることを示す。
【００９７】
２）見かけ上の溶解度の測定
バルク状薬剤物質のパクリタキセル、比較組成物１−１及び１−２の見かけ上の溶解度を上記の方法に従って測定した。結果は下記表１−３に示される。
表１−３  ｐＨ６．８のリン酸バッファ内での見かけ上の溶解度
2019507740.tif 000007
【００９８】
表１−３から分かるように、バルク状薬剤物質のパクリタキセルと比較して、パクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０を含む医薬組成物（すなわち、比較組成物１−２）の溶解度はある程度増加している。更にKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを添加した時には、医薬組成物（すなわち、比較組成物１−１）の溶解度は顕著に増加しており、これは担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０及びKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳが、医薬組成物に対する相乗作用性の可溶化効果を有することを示す。
【００９９】
３）溶出度の測定
バルク状薬剤物質のパクリタキセル及び比較組成物１−１及び１−２の溶出度を上記の方法に従って測定した。結果は下記表１−４に示される。
表１−４  ｐＨ６．８の媒体内での溶出度の変遷
2019507740.tif 000008
【０１００】
表１−４から分かるように、ｐＨ６．８でのバルク状薬剤物質の溶出度は非常に低く、６０分間でたった１４．８％であるが、パクリタキセル及びＰＶＰ  Ｋ３０の医薬組成物（すなわち、比較組成物１−２）の溶出度は６０分間で３３．６％まで増加する。Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳの更なる添加の後に、医薬組成物（すなわち、比較組成物１−１）の溶出度は、６０分間で５２．９％まで増加する。これは、担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０及びKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳが医薬組成物に対する相乗作用性の可溶化効果を有することを示す。
【０１０１】
実施例１  パクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物／物理的混合物（本発明）
１．調製
１）組成物：パクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物／物理的混合物の具体的な組成は表２−１に示される。
【０１０２】
２）調製：
パクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物：表２−１の具体的な組成及び量に従ってパクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳ（具体的にはAQOAT（登録商標）AS-M）及び任意的に追加されるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳをそれぞれミキサに入れて均一に混合し、そして共回転ツインスクリュ押し出し機（Steer Corporation社（インド）のOmicron 12）のホッパに入れるか、又は表２−１の組成及び量に従って上記の成分を直接的に共回転ツインスクリュ押し出し機のホッパに入れた。共回転ツインスクリュ押し出し機の融解温度は約１４０℃に、そしてスクリュ回転速度は約１５０ｒｐｍにセットした。押し出された押出成形物を、冷却、粉砕してふるいにかけ、固体の粉末、すなわち本発明のパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物（組成物２−１、組成物２−４などと、組成物と略称される）を取得した。
【０１０３】
物理的混合物：有効成分パクリタキセル及び担体材料ＰＶＰ  Ｋ３０及び任意的に追加されるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを、表２−１の具体的な組成及び量に従って物理的に均一に混合して、対応する物理的混合物を取得した。
【０１０４】
要望があれば、上記のように取得される医薬組成物は、表２−２の医薬賦形剤と均一に混合して、対応する医薬調製物を取得する。例えば、錠剤は、単一のパンチ錠剤マシーン（Shanghai Tianfan Pharmaceutical Machinery Factory, type DP-5）を使用して錠剤化することによって調製することができる。又は、それは、他の設備によって粉末、顆粒、丸薬又はカプセル状に調製することができる。
表２−１  本発明のパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物の組成（重量による割合）
2019507740.tif 000009
【０１０５】
表２−２  本発明のパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物の医薬賦形剤（重量による割合）
2019507740.tif 000010
【０１０６】
２．物理的及び化学的な特徴の評価
１）粉末Ｘ線回折（Ｘ−ＲＤ）テスト：
粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）を適用して、バルク状薬剤物質／医薬組成物／物理的混合物における有効成分パクリタキセルの分散状態／結晶構造を更に確認した。
【０１０７】
図２から分かるように、バルク状薬剤物質のパクリタキセルは明確な結晶回折に特徴的なピークを有し（パターン１）、そして、パクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳを含む物理的混合物も同様にいくつかの結晶回折に特徴的なピークを有し（パターン２）、それは、物理的混合物の中でいくらかのパクリタキセルが結晶状態で存在することを示す。それにもかかわらず、本発明の医薬組成物（例えば、組成物２−４）（パターン３）においてパクリタキセルの結晶の特徴的なピークは消失しており、それは医薬組成物の中でパクリタキセルがアモルファス状態で完全に分散していることを示す。
【０１０８】
実験は、パクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳのみを含む物理的混合物がいくつかの結晶回折ピークを同様に有することも示し、それは、物理的混合物の中でいくらかのパクリタキセルが結晶状態で存在することを示す。その一方で、パクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳ（例えば、組成物２−２及び２−３）を含む医薬組成物は、パクリタキセル結晶の特徴的なピーク（パターン３）が欠落しており、それは医薬組成物の中でパクリタキセルがアモルファス状態で完全に分散していることを示す。
【０１０９】
２）見かけ上の溶解度の測定
各組成物の見かけ上の溶解度を上記の方法に従って測定した。結果は下記表２−３に示される。
表２−３  ｐＨ６．８のリン酸バッファ内での見かけ上の溶解度
2019507740.tif 000011
【０１１０】
表２−３から分かるように、バルク状薬剤物質のパクリタキセル及び比較例１と比較して、パクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳを含む本発明の医薬組成物（例えば、組成物２−２）の溶解度は明確に改善されており、それは、担体材料ＨＰＭＣＡＳが、パクリタキセルに対する可溶化効果を有し、そしてバルク状薬剤物質のパクリタキセルの溶解度及び溶出度を明確に改善することができることを示す。Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳの更なる添加の後には、医薬組成物（例えば、組成物２−４）の溶解度が大幅に改善され、可溶化効果がより明確になり、それは担体材料ＨＰＭＣＡＳ及びＴＰＧＳが医薬組成物に対する相乗作用性の可溶化効果を有することを示す。更に、比較例１と比較した時には、本発明の医薬組成物の可溶化効果は、対応する比較例１の医薬組成物よりも明確に上回っている。
【０１１１】
３）溶出度の測定
各組成物の溶出度を上記の方法に従って測定した。結果は下記表２−４に示される。
表２−４  ｐＨ６．８の媒体内での溶出度の変遷
2019507740.tif 000012
【０１１２】
表２−４から分かるように、ｐＨ６．８でのバルク状薬剤物質のパクリタキセルの溶出度は非常に低く、６０分間でたった１４．８％であるが、本発明の医薬組成物２−１（パクリタキセル：ＨＰＭＣＡＳ＝１：１、重量比）の６０分間での溶出度は約３８．７％であり、より良いものである。そして、担体材料ＨＰＭＣＡＳの増加によって、本発明の組成物２−２（パクリタキセル： ＨＰＭＣＡＳ＝１：３、重量比）及び組成物２−３（パクリタキセル： ＨＰＭＣＡＳ＝１：５、重量比）の６０分間での溶出度は、それぞれ５５．８％及び７２．７％に増加する。組成物２−２（すなわち、パクリタキセル： ＨＰＭＣＡＳ＝１：３、重量比）を基に、それぞれ対応する量のKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを更に添加した後には（ここでＴＰＧＳの量は、例えばバルク状薬剤物質及び担体材料の１０％、５％及び１５％に等しい）、驚くべきことに、取得される組成物（例えば、組成物２−６）がバルク状薬剤物質のパクリタキセルの溶出度を顕著に増加させること、例えば、溶出度が６０分間で９１．３％まで増加することが分かった。特に、Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳがバルク状薬剤物質及び担体材料の総重量の１０％に等しい量で添加される場合には、組成物（例えば、組成物２−４）の６０分間での溶出度は５５．８％から９０．６％へ増加し、そして、１２０分間での溶出度は５９．７％から９３．３％へ増加する。
【０１１３】
更に、本発明の組成物の溶出度は１５分間から１２０分間まで徐々に増加するが、バルク状薬剤物質のパクリタキセルの溶出度はこの期間の間では顕著に変化しないこともわかる。
【０１１４】
上記の実験は、本発明の医薬組成物がパクリタキセルのバルク状薬剤物質及び比較例１と比較してパクリタキセルの溶解度及び溶出度を顕著に改善できることを示す。特に、Kolliphor（登録商標）ＴＰＧＳが本発明の医薬組成物に対して更に添加される場合には、医薬組成物の溶解度が大幅に改善され、それは、担体材料ＨＰＭＣＡＳ及びKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳが医薬組成物に対する相乗作用性の可溶化効果を有することを示す。
【０１１５】
実施例２  本発明のパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ医薬組成物の薬物動態
１．実験上の調製
テスト調製物：
実施例１に従って調製されたパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ組成物２−４の錠剤
比較調製物：
ＯＲＡＸＯＬ（商標）：
フェーズＩの臨床治験において使用されるパクリタキセル経口液（臨床治験番号ＮＣＴ０１９６７０４３、ClinicalTrials.gov）、ここではＰＥＧ及びＴｗｅｅｎ８０の混合溶液の１ｍＬあたりに３０ｍｇのパクリタキセルが含まれる
【０１１６】
２．実験方法
ビーグル犬を２つのグループへランダムにグループ分けした。ビーグル犬を１期間の平行試験に供し、試験前の１２時間にわたって絶食させた。２００ｍＬの温かい水を与えつつ、ＯＲＡＸＯＬ（商標）及びパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ組成物２−４を、それぞれに対して１５ｍｇ／ｋｇのドーズで経口的に投与した。ＯＲＡＸＯＬ（商標）及びパクリタキセル−ＨＰＭＣＡＳ組成物２−４のそれぞれの経口投与５分間、及び投与０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２．０時間後に、それぞれ前肢の静脈から３ｍＬの血液を採取して、ヘパリン−コーティングされたテストチューブの中に置いた。次に、テストチューブから２ｍＬを取り出し、１０ｍＬの遠心分離チューブの中に置き、その後の使用のために冷蔵庫の中で−２０℃で貯留した。
【０１１７】
各血漿サンプル内のパクリタキセルの濃度はＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。生物統計は、薬物動態統計ソフトウェアＤＡＳ２．０によって計算及び解析した。テスト結果は、図３及び表３−１に示される。
表３−１  パクリタキセルの主要な薬物動態パラメータ
2019507740.tif 000013
【０１１８】
表３−１から分かるように、経口の液体ＯＲＡＸＯＬ（商標）と比較して、本発明の医薬組成物の相対的な生物学的利用度は２６５．６８％であり、これは本発明の医薬組成物が顕著に改善されたパクリタキセルの生物学的利用度を有することを示す。
【０１１９】
更に、図３からわかるように、インビボにおける本発明の医薬組成物の血漿薬剤濃度の変動はより小さく（Ｃｍａｘ／Ｃａｖｅ＝２．５７）、吸収はより穏やかであり、そして血漿薬剤濃度の持続時間はより長い。同様に、図３からは、本発明の医薬組成物が、インビボにおいて約１０時間にわたって、ＯＲＡＸＯＬ（商標）の平均血漿薬剤濃度Ｃａｖｅよりも高い血漿薬剤濃度を維持できることもわかる。従って、本発明の医薬組成物は、インビボにおいてパクリタキセルの吸収を大幅に増加させ、病気の処置により適する。
【０１２０】
本発明は典型的な実施形態について詳述されているが、本発明はその詳細なものには限定されない。種々の可能な変更及び置き換えは本発明の趣旨から逸脱することはないので、当業者は従来の試験によって本発明のバリエーション及び均等物を想到することができ、そのためこれらのバリエーション及び均等物の全てが特許請求の範囲に記載された発明の趣旨及び範囲の範疇内である。
【図１】
2019507740.tif 000014
【図２】
2019507740.tif 000015
【図３】
2019507740.tif 000016
【手続補正書】
【提出日】平成30年9月27日(2018.9.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分としてのパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物であって、
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルローストリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートフタラート、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートマレアートからなる群から選択される１以上のものである、
ことを特徴とするパクリタキセル医薬組成物。
【請求項２】
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項３】
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体に対するパクリタキセル重量比が、１：１−１：５、好ましくは１：１−１：３、より好ましくは１：３である、ことを特徴とする請求項１又は２に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物がポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを更に含むことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項５】
ポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートの量が、パクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の総重量に基づき、１〜２０ｗｔ％、好ましくは５〜１５ｗｔ％であることを特徴とする請求項４に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項６】
パクリタキセルが、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中で、アモルファス状態で完全に分散していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物を含み、好ましくは医薬組成物が粉末、顆粒、丸薬、カプセル又は錠剤の形状である経口固形医薬調製物。
【請求項８】
医薬調製物が医薬的に許容可能な賦形剤を更に含み、該賦形剤が界面活性剤、ｐＨ調節剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤からなる群から選択される１以上のものであることを特徴とする請求項７に記載の経口固形医薬調製物。
【請求項９】
哺乳類における悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置のための、請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物、又は、請求項７又は８に記載の医薬調製物。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか１項に記載のパクリタキセル医薬組成物を調製するための方法であって、
パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを、化学量論比において１２０℃〜１８０℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に直接的に供給すること、又は
均一混合の後に、パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール１０００ビタミンＥスクシナートを、化学量論比において１２０℃〜１８０℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に供給すること、及び、
押し出された混合物を冷却、粉砕し、ふるいにかけて、パクリタキセル医薬組成物を取得すること、
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【特許文献１】中国特許出願公開ＣＮ１０１８３６９５８Ａ
【特許文献２】中国特許出願公開ＣＮ１０３０８３２４０Ａ
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
物理的混合物：有効成分パクリタキセル及び担体材料ＨＰＭＣＡＳ及び任意的に追加されるKolliphor（登録商標）ＴＰＧＳを、表２−１の具体的な組成及び量に従って物理的に均一に混合して、対応する物理的混合物を取得した。
【国際調査報告】
2019507740.tif 000017
2019507740.tif 000018
2019507740.tif 000019
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