(57)【要約】本明細書において提供されるのは、ウリカーゼ組成物および／または免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物に関連する方法および組成物およびキットである。また本明細書において提供されるのは、高尿酸血症、痛風または痛風に関連する状態を有する対象を含む対象の処置のための、および痛風発赤を予防するための、方法および組成物およびキットである。【選択図】図７
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
対象に、１）免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物、ならびに２）ウリカーゼを含む組成物を共投与すること
を含む、方法。
【請求項２】
痛風発赤を予防する方法であって、以下：
対象に、１）免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物、ならびに２）ウリカーゼを含む組成物を共投与すること、ここで、対象は、痛風発赤を予防するための追加の治療剤を、共投与と共に投与されない
を含む、前記方法。
【請求項３】
対象が、痛風発赤を予防するための追加の治療剤の共投与なしでの痛風治療による処置から、痛風発赤を有していたかまたはこれを有するようになると予測されるものと同定される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
対象が、それを必要とする対象である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
対象が、上昇した血清尿酸レベルおよび／または所望されない尿酸蓄積を有する対象である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
対象が、高尿酸血症を有する、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
対象が、痛風または痛風に関連する状態を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
共投与が、対象において１回以上行われる、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
共投与が、対象において少なくとも２回行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
共投与が、対象において少なくとも３回行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
共投与が、対象において少なくとも４回行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
共投与が、対象において少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回または少なくとも１０回行われる、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
対象は、痛風発赤を予防するための追加の治療剤を、各々の共投与と共に投与されない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物が、２〜４週間毎に共に投与される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物が、１か月毎に投与される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物が、少なくとも３か月間、４か月間、５か月間、６か月間、７か月間、８か月間、９か月間、１０か月間またはそれより長くにわたり、１か月毎に投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物が、各々の投与毎に０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の用量で投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物が、各々の投与毎に０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の用量で投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物が、各々の投与毎に０．５５〜６．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物が、各々の投与毎に０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５．０ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または６．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
ウリカーゼを含む組成物が、各々の投与毎に０．１〜１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの用量で投与される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ウリカーゼを含む組成物が、各々の投与毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの用量で投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、免疫抑制剤なしで、少なくとも１回、対象に投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアなしで、少なくとも１回、対象に投与される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、少なくとも２回投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、少なくとも３回投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、４回、５回またはそれより多く投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、１か月毎に、２か月にわたり投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、免疫抑制剤なしで、各々の投与毎に０．１〜１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの用量で、投与される、請求項２３〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
ウリカーゼを含む組成物が、１回以上の共投与の後で、各々の投与毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの用量で、免疫抑制剤なしで投与される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物が、各々の共投与毎に、ウリカーゼを含む組成物の前に投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物が、各々の共投与毎に、互いの１時間以内に投与される、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
対象が、急性痛風；痛風結節を伴うかまたはこれを伴わない慢性痛風；特発性痛風；慢性難治性痛風などの難治性痛風；続発性痛風；不特定痛風；心血管の状態、腎臓の状態、肺の状態、神経学的状態、眼の状態、皮膚科学的状態または肝臓の状態に関連する痛風を有するか；あるいは、痛風発作または痛風発赤を有していたかである、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
ウリカーゼが、ペグ化ウリカーゼである、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼまたはペグロチカーゼである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
免疫抑制剤が、ｍＴＯＲ阻害剤である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
ｍＴＯＲ阻害剤が、ラパログである、請求項３７に記載の方法。
【請求項３９】
ラパログが、ラパマイシンである、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
免疫抑制剤が、合成ナノキャリア中に封入される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
合成ナノキャリアが、ポリマー性合成ナノキャリアである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
ポリマー性合成ナノキャリアが、疎水性ポリエステルを含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
疎水性ポリエステルが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ポリマー性合成ナノキャリアがさらに、ＰＥＧを含む、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項４５】
ＰＥＧが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合している、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ポリマー性合成ナノキャリアが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトン、およびＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合しているＰＥＧを含む、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
ポリマー性合成ナノキャリアが、ＰＬＡおよびＰＬＡ−ＰＥＧを含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
合成ナノキャリアの動的光散乱を用いて得られる粒子サイズ分布の平均が、１２０ｎｍより大きい直径である、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
直径が、１５０ｎｍより大きい、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
直径が、２００ｎｍより大きい、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
直径が、２５０ｎｍより大きい、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
直径が、３００ｎｍより小さい、請求項４８〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
直径が、２５０ｎｍより小さい、請求項４８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
直径が、２００ｎｍより小さい、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項５５】
合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量が、７〜１２重量％または８〜１２重量％である、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量が、７〜１０重量％または８〜１０重量％である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量が、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％または１２重量％である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５８】
各々の組成物の各々の投与が、静脈内投与である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
静脈内投与が、静脈内注入である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
さらに、追加の治療剤を対象に投与することを含む、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
追加の治療剤が、経口痛風治療剤である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
追加の治療剤が、１回以上の共投与の後で、少なくとも１回、免疫抑制剤なしで投与される、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６３】
追加の治療剤が、１回以上の共投与の後で、少なくとも１回、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアなしで投与される、請求項６０または６１に記載の方法。
【請求項６４】
追加の治療剤が、少なくとも２回、少なくとも３回、４回、５回またはそれより多く投与される、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
追加の治療剤が、抗痛風発赤処置である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
抗痛風発赤処置が、各々のウリカーゼ組成物と共に、しかしこれの投与の前に投与される予防的処置である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
抗痛風発赤処置が、コルヒチンまたはＮＳＡＩＤである、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項６８】
以下：
本明細書において記載される対象のいずれか１つに、本明細書において提供される用量のいずれか１つにおけるウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物を、１回以上投与すること
を含む、方法。
【請求項６９】
少なくとも１回の投与または各々の投与が、非筋肉内の投与の様式を介するものである、請求項１６８に記載の方法。
【請求項７０】
ウリカーゼが、ペグ化ウリカーゼである、請求項６８または６９に記載の方法。
【請求項７１】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼまたはペグロチカーゼである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼである、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
少なくとも１回の投与または各々の投与が、静脈内投与である、請求項６８〜７２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７４】
静脈内投与が、静脈内注入である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物が、少なくとも２回、少なくとも３回、４回、５回またはそれより多く、対象に投与される、請求項６８〜７４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７６】
ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物が、２〜４週間毎に投与される、請求項６８〜７５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７７】
ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物が、１か月毎に投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物が、免疫抑制剤を含む組成物と共に投与される、請求項６８〜７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７９】
以下：
請求項１〜７８のいずれか一項に記載のものなどの、本明細書において定義されるようなウリカーゼ組成物のうちのいずれか１つの１つ以上、および／または、請求項１〜７８のいずれか一項に記載のものなどの、本明細書において定義されるような免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のうちのいずれか１つの１つ以上
を含む、組成物またはキット。
【請求項８０】
１つ以上のウリカーゼ組成物および／または１つ以上の免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、本明細書において提供されるようなそれぞれの用量のうちのいずれか１つを提供するために十分な量におけるものである、請求項７９に記載の組成物またはキット。
【請求項８１】
１つ以上のウリカーゼ組成物が、凍結乾燥形態のものである、請求項７９または８０に記載の組成物またはキット。
【請求項８２】
１つ以上の組成物の免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアが、凍結懸濁液中のものである、請求項７９〜８１のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
【請求項８３】
凍結懸濁液がさらに、ＰＢＳを含む、請求項８２に記載の組成物またはキット。
【請求項８４】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む１つ以上の組成物が、凍結乾燥形態のものである、請求項７９〜８３のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
【請求項８５】
ウリカーゼが、さらにＰＢＳおよび／またはマンニトールを含む組成物中にある、請求項７９〜８４のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
【請求項８６】
さらに、０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを含む、請求項７９〜８５のいずれか一項に記載の組成物またはキット。
【請求項８７】
以下：
対象に、１）ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧを含むポリマー性合成ナノキャリアおよびラパマイシンを含む組成物；ならびに２）ウリカーゼを含む組成物を共投与すること、ここで、該ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧを含むポリマー性合成ナノキャリアおよびラパマイシンを含む組成物が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの用量で投与され、ウリカーゼを含む組成物の用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇである、
を含む、方法。
【請求項８８】
共投与が、対象において少なくとも２回または３回行われる、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧを含むポリマー性合成ナノキャリアおよびラパマイシンを含む組成物ならびにウリカーゼを含む組成物が、２〜４週間毎に共に投与される、請求項８７または８８に記載の方法。
【請求項９０】
ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧを含むポリマー性合成ナノキャリアおよびラパマイシンを含む組成物ならびにウリカーゼを含む組成物が、１か月毎に投与される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ＰＬＡ、ＰＬＡ−ＰＥＧを含むポリマー性合成ナノキャリアおよびラパマイシンを含む組成物が、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの用量で投与される、請求項８７〜９０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９２】
ウリカーゼを含む組成物が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項８７〜９１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９３】
ウリカーゼが、ペグ化ウリカーゼである、請求項８７〜９２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９４】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼまたはペグロチカーゼである、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
ペグ化ウリカーゼが、ペグシチカーゼである、請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
対象が、それを必要とする対象である、請求項８７〜９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９７】
対象が、上昇した血清尿酸レベルを有する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
対象が、痛風または痛風に関連する状態を有する、請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
対象が、痛風治療による処置から痛風発赤を有するようになると予測される、請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
以下：
対象に、１）ラパマイシンを含むポリマー性合成ナノキャリアを含む組成物；ならびに２）ペグシチカーゼを含む組成物を共投与すること、ここで、ポリマー性合成ナノキャリアを含む組成物が、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．３ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの用量で投与され、ペグシチカーゼを含む組成物の用量が、０．１ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼである、
を含む、方法。
【請求項１０１】
共投与が、対象において少なくとも２回または３回起こる、請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０２】
ラパマイシンを含むポリマー性合成ナノキャリアを含む組成物およびペグシチカーゼを含む組成物が、２〜４週間毎に共に投与される、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
ラパマイシンを含むポリマー性合成ナノキャリアを含む組成物およびペグシチカーゼを含む組成物が、１か月毎に投与される、請求項１０２に記載の方法。
【請求項１０４】
ラパマイシンを含むポリマー性合成ナノキャリアを含む組成物が、０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、または０．３ｍｇ／ｋｇのラパマイシンの用量で投与される、請求項１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
ペグシチカーゼを含む組成物が、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼの用量で投与される、請求項１００〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０６】
ポリマー性合成ナノキャリアが、疎水性ポリエステルを含む、請求項１００〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０７】
疎水性ポリエステルが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンを含む、請求項１０６に記載の方法。
【請求項１０８】
ポリマー性合成ナノキャリアがさらに、ＰＥＧを含む、請求項１０６または１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
ＰＥＧが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合している、請求項１０８に記載の方法。
【請求項１１０】
ポリマー性合成ナノキャリアが、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトン、およびＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合しているＰＥＧを含む、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
ポリマー性合成ナノキャリアが、ＰＬＡおよびＰＬＡ−ＰＥＧを含む、請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
対象が、それを必要とする対象である、請求項１００〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１３】
対象が、上昇した血清尿酸レベルを有する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
対象が、痛風または痛風に関連する状態を有する、請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１５】
対象が、痛風治療による処置から痛風発赤を有するようになると予測される、請求項１１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2016年3月11日に出願された米国仮出願62/307,412；2016年5月22日に出願された62/339,944；2016年6月6日に出願された62/346,348；2016年9月21日に出願された62/397,832；2016年9月22日に出願された62/398,422；2016年10月3日に出願された62/403,664；2016年12月6日に出願された62/430,547；および2017年1月5日に出願された62/442,948の、35 U.S.C.§119下における優先権の利益を主張し、これらの仮出願の各々の全内容は、本明細書において参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の分野
本明細書において提供されるのは、ウリカーゼ組成物および／または免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物に関連する方法および組成物およびキットである。また本明細書において提供されるのは、高尿酸血症、痛風または痛風に関連する状態を有する対象を含む、対象の処置のための、および痛風発赤を予防するための、方法および組成物およびキットである。
【発明の概要】
【０００３】
抗薬物抗体（ADA）の発生は、生物学的製剤（biotherapeutic）処置の失敗および有害な過敏反応の一般的な原因である。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアは、ウリカーゼを含む組成物に対する免疫寛容を誘導すること；ウリカーゼ含有組成物の効力の改善をもたらすことができることが示されている。改善された効力は、少なくとも、他の処置と比較して著しくより早い速度の血清尿酸レベルの経時的な低下により示されている。また、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアは、ウリカーゼを含む組成物と共に（concomitantly）投与される場合に、他の処置と比較して、痛風発赤の発生率を著しく低下させることができることも示されている。本明細書において提供されるような免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物は、有効に、かつ耐久的（durably）に（例えば少なくとも３０日間にわたり）、血清尿酸レベルを低下させる、および／または痛風発赤の発生率を低下させるために用いることができる。
【０００４】
本明細書において提供されるのは、本明細書において提供されるウリカーゼを含む組成物のうちのいずれか１つを、単独で、または本明細書において提供される免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のうちのいずれか１つと組み合わせて、対象に投与することを含む方法である。また本明細書において提供されるのは、痛風発赤を予防する方法であって、該方法は、対象に、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とを共投与することを含み、例えばここでは、痛風発赤を予防するための追加の治療剤は、当該共投与と共には投与されない。いくつかの態様において、対象は、痛風発赤を予防するための追加の治療剤の共投与なしでの痛風治療による処置から、痛風発赤を有していたかまたはこれを有するようになると予測されるものと同定される。対象は、それを必要としていてもよい。対象は、本明細書において記載される対象のうちのいずれであってもよい。
【０００５】
また本明細書において提供されるのは、痛風または痛風に関連する状態を有する対象を処置する方法であって、該方法は、本明細書において提供されるウリカーゼを含む組成物を、単独で、または本明細書において提供される免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のうちのいずれか１つと組み合わせて投与することを含む。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、本明細書において提供されるウリカーゼを含む組成物は、単独で、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のいずれか１つとまたは組み合わせて、対象に反復投与することができる。対象は、それを必要とする対象であってもよい。対象は、本明細書において記載される対象のうちのいずれか１つであってもよい。
【０００６】
一側面において、痛風または痛風に関連する状態を有するヒト対象を処置する方法が提供され、該方法は、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物を対象に投与することを含む。一態様において、投与は、非筋肉内の投与の様式を介するものである。一態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、１回より多く対象に投与される。一態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、２回より多く、３回より多く、または４回より多く、対象に投与される。一態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、２〜４週間毎に投与される。一態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、１か月毎に投与される。一態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、免疫抑制剤を含む組成物と共に投与される。
【０００７】
一側面において、痛風または痛風に関連する状態を有する対象を処置する方法が提供され、該方法は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とを対象に共投与することを含む。
【０００８】
また本明細書において提供されるのは、痛風発赤を経験し得る対象を処置する方法であって、該方法は、本明細書において提供されるウリカーゼを含む組成物のうちのいずれか１つを、本明細書において提供される免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のうちのいずれか１つと組み合わせて投与することを含む。一側面において、対象において痛風発赤を予防する方法であって、該方法は、対象免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とを共投与することを含む。一態様において、対象は、前記共投与と共には、抗痛風発赤治療剤などの痛風発赤を予防するための追加の治療剤を投与されない。いくつかの態様において、対象は、前記共投与と共には、コルヒチンまたはＮＳＡＩＤを投与されない。一態様において、対象は、尿酸を低下させる治療剤などの痛風治療剤による処置から、痛風発赤を有していたかまたはこれを有するようになると予測されるものと同定される。一態様において、対象は、痛風発赤を予防するための追加の治療剤の共投与なしで、痛風発赤を有していたかまたはこれを有するようになると予測されるものと同定される。
【０００９】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、共投与は、１回より多く対象において行われる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、共投与は、対象において、少なくとも２回（例えば少なくとも３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回または１０回）行われる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とは、２〜４週間毎に共に投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とは、１か月毎に、共に投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物とウリカーゼを含む組成物とは、１か月毎に、少なくとも３か月間（例えば４、５、６、７、７、８、９、１０か月間またはそれより長く）にわたり、共に投与される。
【００１０】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、ウリカーゼを含む組成物は、各々の共投与などの各々の投与毎に０．１ｍｇ／ｋｇ〜１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの表示用量において、投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、ウリカーゼを含む組成物は、各々の共投与などの各々の投与毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、または１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの表示用量において、投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、ウリカーゼを含む組成物は、各々の共投与などの各々の投与毎に０．２〜０．４ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの表示用量において、投与される。
【００１１】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．０５ｍｇ／ｋｇ〜０．５ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の表示用量において、投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．０７ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．０８ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、または０．５ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の表示用量において、投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．０７５〜０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．０８〜０．１２５ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の表示用量において、投与される。
【００１２】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．５ｍｇ／ｋｇ〜６．５ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１０ｍｇ／ｋｇ、１．１２５ｍｇ／ｋｇ、１．５ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、４．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、５．５ｍｇ／ｋｇ、６．０ｍｇ／ｋｇ、または６．５ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．６〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．７〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．８〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．９〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１．０〜２．５ｍｇ／ｋｇ、１．５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、または２．０〜２．５ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．６５〜２．５ｍｇ／ｋｇ、０．６５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、０．６５〜１．５ｍｇ／ｋｇ、または０．６５〜１．０ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．７５〜２．０ｍｇ／ｋｇ、０．８〜１．５ｍｇ／ｋｇ、０．９〜１．５ｍｇ／ｋｇまたは１〜２ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、各々の共投与毎に０．９〜２ｍｇ／ｋｇまたは１〜１．５ｍｇ／ｋｇの表示用量において投与され、ここで、用量は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアのｍｇとして与えられる。
【００１３】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、方法はさらに、ウリカーゼを含む組成物を、共投与（単数または複数）の後で、免疫抑制剤を含む組成物など（免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物など）の追加の治療剤の共投与なしで、少なくとも１回（例えば少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９または１０回またはそれより多く）、対象に投与することを含む。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、方法はさらに、ウリカーゼを含む組成物を、共投与（単数または複数）の後で、少なくとも２回投与することを含む。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、方法はさらに、ウリカーゼを含む組成物を、各々の投与の共投与（単数または複数）の後で、免疫抑制剤を含む組成物など（免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物など）の追加の治療剤の共投与なしで、１か月毎に、２か月間にわたり投与することを含む。いくつかの態様において、ウリカーゼを含む組成物は、１回以上の共投与の後で、免疫抑制剤なしで、各々の投与毎に０．１〜１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの表示用量において、投与される。いくつかの態様において、ウリカーゼを含む組成物は、１回以上の共投与の後で、免疫抑制剤なしで、各々の投与毎に０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、０．４ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、０．６ｍｇ／ｋｇ、０．７ｍｇ／ｋｇ、０．８ｍｇ／ｋｇ、０．９ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．１ｍｇ／ｋｇ、１．２ｍｇ／ｋｇのウリカーゼの表示用量において投与される。
【００１４】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、例えば各々の共投与毎に、ウリカーゼを含む組成物の前に投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物およびウリカーゼを含む組成物は、互いの１時間以内に投与される。
【００１５】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、対象には、追加の痛風治療剤などの追加の治療剤（痛風発赤を予防するものなど）は投与されない。これらの態様のうちの一態様において、追加の痛風治療剤などの追加の治療剤（痛風発赤を予防するものなど）は、各々の共投与と共には投与されない。
本明細書において提供される方法、組成物またはキットのいずれか１つは、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つを処置するために用いることができる。
【００１６】
本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、上昇した血清尿酸レベルを有する。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、≧５ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルを有する。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、≧６ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルを有する。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、≧７ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルを有する。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、高尿酸血症；急性痛風；痛風結節を伴うかまたはこれを伴わない慢性痛風；特発性痛風；難治性痛風；続発性痛風；不特定（unspecified）痛風；心血管の状態、腎臓の状態、肺の状態、神経学的状態、眼の状態、皮膚科学的状態または肝臓の状態に関連する痛風を有するか、またはこれを有するリスクがあるか；あるいは、痛風発作または痛風発赤を有していたかである。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、尿酸を低下させる治療剤などの痛風治療剤（ウリカーゼを含む組成物など）による処置から、痛風発赤を有するようになると予測される。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、対象は、ａ）痛風結節、ｂ）過去６か月間以内の痛風発赤、およびｃ）慢性痛風性関節症のうちの少なくとも１つを有する痛風を有する。
【００１７】
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ウリカーゼは、ペグ化ウリカーゼである。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ペグ化ウリカーゼは、ペグシチカーゼ（pegsiticase）またはペグロチカーゼである。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、ペグ化ウリカーゼは、ペグシチカーゼである。
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤は、合成ナノキャリア中に封入される。
【００１８】
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、免疫抑制剤は、ｍＴＯＲ阻害剤である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ラパログ（rapalog）である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ラパログは、ラパマイシンである。
【００１９】
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアは、ポリマー性合成ナノキャリアである。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ポリマー性合成ナノキャリアは、疎水性ポリエステルを含む。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、疎水性ポリエステルは、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンを含む。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ポリマー性合成ナノキャリアはさらに、ＰＥＧを含む。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ＰＥＧは、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合している。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ポリマー性合成ナノキャリアは、ＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトン、およびＰＬＡ、ＰＬＧ、ＰＬＧＡまたはポリカプロラクトンに抱合しているＰＥＧを含む。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、ポリマー性合成ナノキャリアは、ＰＬＡおよびＰＬＡ−ＰＥＧを含む。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアは、本明細書において提供される例示される方法のうちのいずれか１つに従って記載されるか、またはそれにより得ることができるものである。
【００２０】
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアの動的光散乱を用いて得られる粒子サイズ分布の平均は、１２０ｎｍより大きい直径である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、１５０ｎｍより大きい。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、２００ｎｍより大きい。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、２５０ｎｍより大きい。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、３００ｎｍより小さい。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、２５０ｎｍより小さい。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、直径は、２００ｎｍより小さい。
【００２１】
本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量は、７〜１２重量％または８〜１２重量％である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量は、７〜１０重量％または８〜１０重量％である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量は、９〜１１重量％である。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量は、７重量％、８重量％、９重量％、１０重量％、１１重量％または１２重量％である。
【００２２】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、各々の投与は、静脈内投与である。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、静脈内投与は、静脈内注入である。
【００２３】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、方法はさらに、追加の治療剤を対象に投与することを含む。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、副腎皮質ステロイドなどの抗炎症治療剤である。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、経口痛風治療剤などの痛風治療剤である。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、その後投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、ウリカーゼ組成物（単数または複数）および合成ナノキャリア組成物（単数または複数）の共投与による処置の完了の後に、例えば本明細書において提供されるレジメンのいずれか１つに従って投与される。
【００２４】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、抗痛風発赤処置である。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、抗痛風発赤処置は、各々のウリカーゼ組成物と共に、しかしこれの投与の前に投与される予防的処置であって、例えば本明細書において提供されるレジメンのいずれか１つにより投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、抗痛風発赤処置は、コルヒチンまたはＮＳＡＩＤである。
【００２５】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの一態様において、追加の治療剤は、副腎皮質ステロイドであり、副腎皮質ステロイドは、共に、例えば各々のウリカーゼ組成物の投与の前に共に、例えば本明細書において提供されるレジメンのうちのいずれか１つに従って、投与される。
【００２６】
別の側面において、方法は、本明細書において記載される対象のうちのいずれかに、表示用量を含む本明細書において提供される用量のうちのいずれか１つでウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物を、１回以上（例えば２、３、４、５、６、７、８、９または１０回またはそれより多く）投与することを含む。いくつかの態様において、少なくとも１回の投与または各々の投与は、非筋肉内の投与の様式を介するものである。いくつかの例において、少なくとも１回の投与または各々の投与は、静脈内注入などの静脈内投与である。いくつかの態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、２週間に１回または４週間に１回に投与される。いくつかの態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、１か月毎に投与される。いくつかの態様において、ウリカーゼおよび薬学的に許容し得るキャリアを含む組成物は、本明細書において記載される免疫抑制剤を含む組成物のうちのいずれか１つと共に投与される。
【００２７】
一側面は、ウリカーゼを、単独で、または免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む１つ以上の組成物と組み合わせて含む、１つ以上の組成物を含む、組成物またはキットである。ウリカーゼを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおける、本明細書において提供されるようなウリカーゼを含む組成物のうちのいずれか１つであってもよい。ウリカーゼを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、本明細書において提供されるようなウリカーゼのいずれか１つ以上の用量（表示用量を含む）を提供するような量であってもよい。ウリカーゼを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、凍結乾燥形態であってもよい。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおける、本明細書において提供されるような免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物のうちのいずれか１つであってもよい。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、本明細書において提供されるような免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアまたは免疫抑制剤のいずれか１つ以上の用量（表示用量を含む）を提供するような量であってもよい。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、凍結乾燥形態であってもよい。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む各々の組成物は、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、凍結懸濁液であってもよい。組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、凍結懸濁液はさらに、リン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）を含む。組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、凍結乾燥形態はさらに、ＰＢＳおよび／またはマンニトールを含む。組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、組成物またはキットはさらに、０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを含む。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図1は、DECTを用いて可視化した痛風結節／尿酸蓄積を示す画像である。
【図２】図２は、SEL-212の構成成分の模式図である。
【図３】図３は、非ヒト霊長類における、空のナノキャリア＋ペグシチカーゼ、またはペグシチカーゼ＋０．１×もしくは１×のラパマイシンを含む合成ナノキャリア（ＳＶＰ−ラパマイシン）による処置の後の、ＡＤＡレベルのグラフである。
【図４】図４は、第１ａ相臨床治験の５つのコホートにおける、ペグシチカーゼの単回静脈内注入の後の平均血清尿酸（ｓＵＡ）レベルのグラフである。
【図５】図５は、第１ａ相臨床治験のコホート＃３ならびに第１ｂ相臨床治験におけるコホート＃９、コホート＃４、およびコホート＃６における各対象についての、血清尿酸レベルおよびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを示すグラフによる説明である。
【００２９】
【図６】図６は、第１ａ相臨床からのコホート＃３ならびに第１ｂ相臨床治験からのコホート＃９、コホート＃１、コホート＃２、コホート＃３、コホート＃４、コホート＃５およびコホート＃６の血清尿酸レベルを示すグラフである。
【図７】図７は、左から右へ、２回の反復Kystexxa（登録商標）治験からのデータを示し、中央は、ＳＶＰ−ラパマイシン単独、対ペグシチカーゼ単独（コホート＃９）および次いで、ラパマイシン単独、対コホート＃６（ＳＥＬ−２１２コホート）のデータである。
【図８】図８は、ペグシチカーゼにより、単独で、またはラパマイシンを含む合成ナノキャリア（ＳＶＰ−ラパマイシン）（０．１または０．３ｍｇ／ｋｇ）と組み合わせて処置された対象の血清尿酸レベルを示すグラフによる説明である。
【図９】図９は、第２相臨床治験のための用量を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
発明の詳細な説明
Ａ．概略
痛風は、有痛かつ身体に障害を与える可能性があり、過剰な尿酸からもたらされると考えられている。加えて、高濃度の尿酸、例えば血清尿酸は、心血管、心血管代謝、関節および腎臓の疾患を含む併存症のリスクを増大する可能性がある。米国および欧州連合において、それぞれ約８３０万および１０００万人の痛風罹患者が存在する。
【００３１】
本明細書において示されるとおり、ペグシチカーゼは、尿酸レベルが上昇している対象において、尿酸の血清濃度を安全に低下させることを見出した。本明細書において例示されるとおり、ペグシチカーゼの単回静脈内注入の効果は、２２人の対象全員において、約１０時間以内に、著しく低下した血清尿酸レベルをもたらした。しかし、血清尿酸レベルは、患者の大多数において、投与の後１４〜２１日間でリバウンドした。いかなる特定の理論によっても拘束されることなく、このことは、ＡＤＡの形成に起因すると考えられる。
【００３２】
野生型マウス、ウリカーゼ欠損（ノックアウト）マウス、ラットおよびカニクイザルを含む多数の種において、ラパマイシンを含むＰＬＡ−ＰＥＧナノ粒子が、ペグ化ウリカーゼペグシチカーゼと共投与された場合に、ペグシチカーゼ特異的な免疫寛容を誘導し、有効かつ耐久性の血清尿酸レベル低下をもたらすことを見出した。
【００３３】
この驚くべき耐久性の有効性に加えて、別の驚くべき結果が認められた。尿酸低下治療の開始に続いて起こりえる痛風発赤の合併症（Mikuls T.R.：Urate-Lowering Therapy、Firestein G.S.、Budd R.C.、Harris E.D.、McInnes I.B.、Ruddy S.およびSergent J.S.（編）：Kelley's Textbook of Rheumatology、第8版中、Philadelphia, PA：Elsevier Saunders、2009年）が、例２および３において記載されるとおり研究された対象において著しく減少した。
【００３４】
ペグロチカーゼ治験（第１、２および３相）は、一方、治療の最初の２か月間において、痛風発赤の増加をもたらした。急性痛風発赤は、ペグロチカーゼを用いる場合に極めて一般的であった。ペグロチカーゼの第２相治験において、研究対象の８８％が、３か月間の研究の間に、１回以上の発赤を報告した（Sundy JS、Becker MA、Baraf HSら、Reduction of plasma urate levels following treatment with multiple doses of pegloticase (polyethylene glycol-conjugated uricase) in patients with treatment-failure gout: results of a phase II randomized study. Arthritis Rheum. 2008;58:2882-2891）。６か月間の期間にわたり実施された２回の第３相治験において、痛風発赤予防薬（コルヒチンまたはＮＳＡＩＤ）の投与にもかかわらず、患者の８０％において最初の３か月間において痛風発赤が報告された（John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional Treatment Two Randomized Controlled Trials. JAMA. 2011;306(7):711-720）。
【００３５】
同様に、例２において記載される第１相においてペグシチカーゼを単独で投与した場合、痛風の病歴を有した患者のうちの５７％（７人の患者のうちの４人）が、研究薬を投与された後の最初の１か月において、痛風発赤の兆候を有した（表１、例３）。しかし対照的に、例３において記載される第２相治験において、ラパマイシンを含むＰＬＡ／ＰＬＡ−ＰＥＧ合成ナノキャリアをペグシチカーゼと共投与した場合、痛風の病歴を有した対象（６３人の登録患者のうちの１６人）において、１回のみの痛風発赤が報告された（表２、例３）。この対象は、ラパマイシン含有ナノキャリアのみ（ウリカーゼなし）を投与されたコホート中にあった。痛風の前診断を有していなかったもう１人の対象が、処置後の発赤を報告した。この患者の血清尿酸レベルは、薬物投与の後９０分以内に８．８ｍｇ／ｄＬから０．１ｍｇ／ｄＬに低下した。したがって、この対象は、研究の前に、無兆候性の高尿酸血症のみを診断されていたが、発赤は、血清尿酸の低下と一致すると考えられた。
【００３６】
第２相研究もまた行われた（例３）。この研究は、安全性および耐容性を評価するために、ラパマイシンを含むＰＬＡ／ＰＬＡ−ＰＥＧ合成ナノキャリアの複数回のＩＶ注入を、ペグシチカーゼと一緒に投与することを含む。３８人の対象を無作為化して投与し、８人の対象が、痛風発赤を罹患したと報告した（表３、例３）。
【００３７】
対象の発赤率を、ペグロチカーゼ治験における発赤率と比較した。痛風発赤予防薬を投与された対象について、４８回の処置周期にわたり、全２回の発赤が起こった。これは、処置周期１回あたり０．０４回の発赤、言い換えれば、患者１人あたり１か月あたり０．０４回の発赤の頻度に等しいといえる。対照的に、第３相ペグロチカーゼ治験（John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional TreatmentTwo Randomized Controlled Trials. JAMA. 2011;306(7):711-720）は、以下を報告した：最初の３か月間にわたり、２週間に１回のペグロチカーゼを投与された８５人の患者について、患者１人あたり２．３回の発赤、および最初の３か月間にわたり、１か月に１回のペグロチカーゼを投与された８４人の患者について、患者１人あたり２．７回の発赤。これらの数は、それぞれ、患者１人あたり１か月あたり０．７７および０．９回の発赤の発赤頻度に等しい。
【００３８】
２つのプライマリーブランドの（primary branded）経口尿酸低下薬であるフェブキソスタットおよびレシヌラドを用いて、さらなる比較を行った。第３相の無作為化した盲検の多施設治験からのデータに基づいて（Michael A. Becker, M.D., H. Ralph Schumacher, Jr., M.D., Robert L. Wortmann, M.D., Patricia A. MacDonald, B.S.N., N.P., Denise Eustace, B.A., William A. Palo, M.S., Janet Streit, M.S., and Nancy Joseph-Ridge, M.D. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461December 8, 2005）、８０ｍｇ／日の用量は、２５５人のうち、少なくとも１回の痛風発赤のための処置を必要とする５５人の対象をもたらした。このことは、患者１人あたり１か月あたり少なくとも０．２２回、および場合によってはそれより多くの発赤の発赤頻度に等しいであろう。１２０ｍｇ／日の用量において、２５０人の対象のうちの９０人が、少なくとも１回の痛風発赤のための処置を必要とし、これは、患者１人あたり１か月あたり少なくとも０．３６回、、および場合によってはそれより多くの発赤の発赤頻度に等しい。
【００３９】
なおさらなる比較を行った。レシヌラドの効力および耐容性を評価するための第２相の無作為化された二重盲検研究の間（Perez -Ruiz F, Sundy JS, Miner JN for the RDEA594-203 Study Group, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol, Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:1074-1080）、処置を必要とする痛風発赤は、毎日２００ｍｇで投与されたものにおいては、１か月間において４６人の患者のうちの１０人において、毎日４００ｍｇで投与されたものにおいては、１か月間において４２人の患者のうちの１３人において、および毎日６００ｍｇで投与されたものにおいては、１か月間において４８人の患者のうちの１５人において、報告された。このことは、それぞれ、患者１人あたり１か月あたり０．２２、０．３１および０．３１回の発赤の発赤頻度に等しい。前述の比較は、表４、例３において記載される。
【００４０】
発赤頻度は、ペグシチカーゼと共投与されたラパマイシン含有ナノキャリアを投与された対象について、他の医薬すべてと比較して、明らかに減少する。この予想外の結果は、他の治療よりも著しくより良好である。このことはまた、ウリカーゼなどの尿酸低下治療への患者のアドヒアランスのための利益を有する。なぜならば、アドヒアランスは、治療の開始の後でリバウンド発赤が起こると、著しく低下するからである（Treatment of chronic gouty arthritis: it is not just about urate-lowering therapy. Schlesinger N - Semin. Arthritis Rheum. - October 1, 2012; 42 (2); 155-65）。
【００４１】
研究およびデータ、本明細書において上および他の箇所において提供される例に基づいて、提供される組成物および方法が、現在利用可能な処置よりも実質的により有効であり、ウリカーゼ、例えばペグ化ウリカーゼの送達に関連する所望されない免疫応答を軽減することができ、患者において血清尿酸レベルの強力かつ耐久的な制御を提供することができ、患者のために有痛性かつ傷害性の尿酸蓄積（慢性結節性痛風によるものなど）の除去をもたらすことができ、および／または尿酸低下治療、例えばウリカーゼにより起こり得る痛風発赤のリスクを実質的に軽減または除去することができることを示した。
【００４２】
Ｂ．定義
「追加の治療剤」とは、本明細書において用いられる場合、別の処置に加えて用いられる任意の治療剤を指す。例えば、方法が、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアによる処置に向けられるものであって、当該方法が、追加の治療剤の使用を含む場合、追加の治療剤は、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアに対して加えられるものである。別の例として、方法が、ウリカーゼを含む組成物と免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物との組み合わせによる処置に向けられるものであって、当該方法が、追加の治療剤の使用を含む場合、追加の治療剤は、ウリカーゼと合成ナノキャリア組成物との組み合わせに対して加えられるものである。一般的に、追加の治療剤は、異なる治療剤であろう。追加の治療剤は、他方の治療剤と同じ時間に投与しても、これと異なる時間に投与しても、および／または、これと同じ投与の様式を介して投与しても、これと異なる投与の様式を介して投与してもよい。好ましい態様において、追加の治療剤は、他方の治療剤の有効処置ウィンドウの間に対象に利益を提供するであろう時間および方法において、投与されるであろう。２つの組成物が特定の期間により投与される場合、一般的に、当該期間は、第１の組成物の開始から第２の組成物の開始まで測定される。本明細書において用いられる場合、２つの組成物が１時間以内に投与される場合、例えば、第１の組成物の投与の開始の前の時間は、第２の組成物の投与の開始の約１時間前である。
【００４３】
いくつかの態様において、追加の治療剤とは、痛風または痛風に関連する状態の処置のための別の治療剤である。本明細書において用いられる場合、「痛風治療剤」は、投与することができる任意の治療剤であって、痛風を有する対象が、その投与に起因する利益をそれから誘導し得るものである。いくつかの態様において、痛風治療剤は、経口痛風治療剤（すなわち、経口で服用することができるか投与することができる痛風治療剤）である。
【００４４】
追加の治療剤は、本明細書において記載されるか当該分野において別段に公知の先に承認された治療剤のうちのいずれか１つであってもよい。いくつかの態様において、追加の治療剤は、尿酸を低下させる治療剤である。かかる治療剤は、対象において、当該治療剤の投与を受けない対象における血清尿酸レベルと比較して、より低い血清尿酸レベルをもたらす任意のものである。かかる尿酸を低下させる治療剤として、ウリカーゼが挙げられる。
【００４５】
いくつかの態様において、追加の治療剤は、痛風発赤を予防するための治療剤であり、または本明細書においてまた抗痛風発赤治療剤として言及される。痛風発赤を予防するために用いることができる任意の治療剤が、このクラスの治療剤に含まれる。それらの態様のいくつかにおいて、痛風発赤を予防するための治療剤は、他方の治療剤の投与の前に投与される。いくつかの態様において、痛風発赤を予防するための治療剤は、コルヒチンである。他の態様において、痛風発赤を予防するための治療剤は、ＮＳＡＩＤである。
【００４６】
一態様において、本明細書において提供されるような対象のうちのいずれか１つを処置するための方法のいずれか１つまたは組成物またはキットのうちのいずれか１つは、それぞれ、追加の治療剤の投与または追加の治療剤を含んでもよい。別の態様において、本明細書において提供されるような対象のうちのいずれか１つを処置するための方法のいずれか１つまたは組成物またはキットのうちのいずれか１つは、それぞれ、追加の治療剤の投与（もう一方の治療剤の有効処置ウインドウ内のものなど）、または追加の治療剤を含まない。
【００４７】
「投与すること」または「投与」または「投与する」とは、対象において薬理学的結果が存在するような様式において、対象に材料を与えることを意味する。これは、直接投与、または別の臨床医もしくは対象自身を含む別の対象に投与を行うように誘導または指示することなどによる間接投与であってもよい。
【００４８】
対象への投与のための組成物または用量に関する「有効量」とは、対象において所望される１つ以上の応答をもたらす組成物の量または用量を指す。いくつかの態様において、有効量は、薬力学的有効量である。したがって、いくつかの態様において、有効量は、本明細書において提供されるような所望される治療効果および／または免疫応答のうちの１つ以上をもたらす、本明細書において提供される組成物の任意の量または用量である。この量は、in vitroまたはin vivoでの目的のためのものであってもよい。in vivoでの目的のために、量は、臨床医が、それを必要とする対象のための臨床的利益を有し得ると考えるものであってもよい。本明細書において提供されるような組成物、または表示用量を含む用量のいずれか１つは、有効量におけるものであってもよい。
【００４９】
有効な量は、所望されない応答のレベルを低下させることを伴い得るが、いくつかの態様においては、所望されない応答を全て予防することを伴う。有効な量はまた、所望されない応答の発生を遅延させることを伴い得る。有効な量はまた、所望される治療エンドポイントまたは所望される治療結果をもたらす量であってもよい。他の態様において、有効な量は、治療エンドポイントまたは結果などの所望される応答のレベルを増強することを伴い得る。有効な量は、好ましくは、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つにおいて、治療結果またはエンドポイント、および／または処置に対するＡＤＡの減少もしくは除去をもたらすか、ならびに／あるいは痛風発赤の予防をもたらす。前述のもののいずれかの達成は、慣用的な方法によりモニタリングすることができる。
【００５０】
有効な量は、無論、処置されている特定の対象；状態、疾患または障害の重篤度；年齢、身体的状態、サイズおよび体重を含む個々の患者のパラメーター；処置の期間；同時治療（ある場合は）の性質；特定の投与の経路、および保健の実務家の知識および経験の内の同様の因子に依存するであろう。これらの因子は、当業者に周知であり、慣用的な実験のみを用いて取り組むことができる。最大用量、すなわち、健全な医学的判断に従って最も高い安全な用量が用いられることが一般的に好ましい。しかし、当業者は、患者が、医学的な理由、心理学的な理由のために、または実質的にあらゆる他の理由のために、より低い用量または耐用可能な用量を主張する場合があることを理解するであろう。
【００５１】
本発明の組成物のうちのいずれか１つにおける、または本発明の方法のうちのいずれか１つにおいて用いられる構成成分の用量は、組成物中の構成成分の量、投与される対象によって受容されるそれぞれの構成成分の実際の量、または、ラベル上に現れる量（本明細書においてまた表示用量としても言及される）を指し得る。用量は、所望される量（単数または複数）の構成成分を提供する合成ナノキャリアの数に基づいて投与され得る。
【００５２】
「付着する（attach）」または「付着している（attached）」または「カップリングする」または「カップリングしている」（など）は、１つの実体（例えば部分）を別の実体に化学的に関係させることを意味する。いくつかの態様において、付着は共有結合性であり、これは、付着が、２つの実体の間の共有結合の存在に関して起こることを意味している。非共有結合の態様において、非共有結合性の付着は、非共有結合相互作用により媒介され、これは、これらに限定されないが、電荷相互作用、アフィニティー相互作用、金属配位、物理的吸着、主客相互作用、疎水性相互作用、ＴＴスタッキング（TT stacking）相互作用、水素結合相互作用、ファン・デル・ワールス相互作用、磁性相互作用、静電相互作用、双極子−双極子相互作用、および／またはそれらの組み合わせを含む。態様において、封入が、付着の一形態である。
【００５３】
「平均」とは、本明細書において用いられる場合、別段に記述されない限り、算術平均を指す。
「共に（concomitantly）」とは、２つ以上の材料／剤を、時間的に相関する、好ましくは、生理学的または免疫学的応答の調節を提供するために時間的に十分に相関する様式において、対象に投与すること、およびさらにより好ましくは、２つ以上の材料／剤は、組み合わせて投与されることを意味する。態様において、併用投与は、２つ以上の材料／剤の、特定の期間内、好ましくは１か月間以内、より好ましくは１週間以内、なおより好ましくは１日以内、およびさらにより好ましくは１時間以内の投与を包含し得る。態様において、２つ以上の材料／剤は、連続的に投与される。態様において、材料／剤は、共に反復投与されてもよい；すなわち、１回より多くの共投与であってもよい。
【００５４】
「用量」とは、所与の時間にわたる対象への投与のための薬理学的に活性な材料の特定の量を指す。別段に特定されない限り、ペグ化ウリカーゼを含む組成物について言及される用量は、ウリカーゼの重量（すなわち、ペグ化ウリカーゼを含む組成物のＰＥＧまたは任意の他の構成成分の重量を含まないタンパク質）を指す。また、別段に特定されない限り、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物について言及される用量は、免疫抑制剤の重量（すなわち、合成ナノキャリア材料または合成ナノキャリア組成物の他の構成成分のいずれかの重量を含まないもの）を指す。投与のための用量について言及する場合、本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの一態様において、本明細書において提供される用量のうちのいずれか１つは、ラベル上に現れるとおりの用量／表示用量である。
【００５５】
「封入する」とは、物質の少なくとも一部を合成ナノキャリア中に囲い込むことを意味する。いくつかの態様において、物質は、合成ナノキャリア中に完全に囲い込まれる。他の態様において、封入される物質のうちのほとんどまたは全ては、合成ナノキャリアの外部の局所環境に暴露されない。他の態様において、局所環境に暴露されるのは、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％または５％（重量／重量）以下である。封入は、吸収とは区別し得、吸収は、物質のうちのほとんどまたは全てを合成ナノキャリアの表面上に配置させ、物質を、合成ナノキャリアの外部の局所環境に暴露させたままにする。本明細書において提供される方法または組成物のうちのいずれか１つの態様においては、免疫抑制剤が、合成ナノキャリア中に封入される。
【００５６】
「上昇した血清尿酸レベル」とは、対象の血清中の尿酸の任意のレベルであって、望ましくない結果をもたらし得るか、医師により上昇しているとみなされるであろうものを指す。一態様において、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つの対象は、≧５ｍｇ／ｄＬ、≧６ｍｇ／ｄＬ、または≧７ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルを有し得る。かかる対象は、高尿酸血症の対象であり得る。対象が上昇した血中尿酸レベルを有するか否かは、医師により決定され得、いくつかの態様においては、対象は、医師が、上昇した血清尿酸レベルを有すると同定したか、そのように同定するであろうものである。
【００５７】
「痛風」とは、一般的に、尿酸の蓄積、例えば組織および関節における尿酸の結晶の蓄積、および／または臨床的に関連する上昇した血清尿酸レベルに関連する障害または状態を指す。尿酸の蓄積は、尿酸の過剰産生または尿酸の排出の減少に起因し得る。痛風は、無兆候性から重篤かつ有痛性の炎症性状態までの範囲であり得る。「痛風に関連する状態」とは、対象における任意の状態であって、対象が、炎症および免疫応答を含む局所および／または全身性の痛風の作用を経験し、当該状態が痛風により引き起こされるかまたはこれにより増悪するか、あるいは当該状態が痛風をもたらすかまたはこれを増悪させるものを指す。痛風発赤とは、痛風の症状の「発作」または増悪であって、これは、任意の時点において起こりえる。痛風発赤は、尿酸低下治療の投与の後で起こる痛風発赤を含み得る。
【００５８】
「疎水性ポリエステル」とは、１つ以上のポリエステルポリマーまたはその単位を含み、疎水性の特徴を有する、任意のポリマーを指す。ポリエステルポリマーとして、これらに限定されないが、ＰＬＡ、ＰＬＧＡ、ＰＬＧおよびポリカプロラクトンが挙げられる。「疎水性」とは、水への水素結合に実質的に関与しない材料を指す。かかる材料は、一般的に、非極性、本来は非極性、または電荷において中性である。合成ナノキャリアは、疎水性ポリエステルまたはその単位から完全になっていてもよい。しかし、いくつかの態様においては、合成ナノキャリアは、疎水性ポリエステルまたはその単位を、他のポリマーまたはその単位と組み合わせて含む。これらの他のポリマーまたはその単位は、疎水性であってもよいが、必ずしもそうではない。いくつかの好ましい態様において、合成ナノキャリアが、疎水性ポリエステルに加えて１つ以上の他のポリマーまたはその単位を含む場合、他のポリマーまたはその単位と疎水性ポリエステルとのマトリックスは、全体として疎水性である。本発明において用いることができ、疎水性ポリエステルを含む合成ナノキャリアの例は、米国公開番号US 2016/0128986およびUS 2016/0128987において見出すことができ、かかる合成ナノキャリアおよびかかる合成ナノキャリアの開示は、本明細書において参考として援用される。
【００５９】
「免疫抑制剤」とは、本明細書において用いられる場合、抗原に特異的な免疫寛容原性免疫応答を引き起こすことができる化合物を意味し、これはまた、本明細書において「免疫抑制効果」として言及される。免疫抑制効果は、一般的に、所望されない免疫応答を阻害もしくは予防するか、または所望される免疫応答、例えば特異的抗原に対する調節性の免疫応答を促進する、抗原提示細胞（ＡＰＣ）によるサイトカインまたは他の因子の産生または発現を指す。ＡＰＣが、このＡＰＣにより提示される抗原を認識する免疫細胞において、免疫抑制機能を（免疫抑制効果下において）獲得する場合、免疫抑制効果が、提示された抗原に対して特異的であると言われる。免疫抑制剤の例として、「ｍＴＯＲ阻害剤」、ｍＴＯＲを阻害する薬物のクラス、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）のファミリーに属するセリン／スレオニン特異的タンパク質キナーゼが挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤として、これらに限定されないが、ラパマイシンなどのラパログ、ならびにｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２二重阻害剤などのＡＴＰ競合的ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が挙げられる。
【００６０】
本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つの態様において、本明細書において提供される免疫抑制剤は、合成ナノキャリアに付着している。好ましい態様において、免疫抑制剤は、合成ナノキャリアの構造を構築する材料に追加される要素である。例えば、一態様において、合成ナノキャリアが１つ以上のポリマーから構築される場合、免疫抑制剤は、当該１つ以上のポリマーに追加されてこれに付着する化合物である。合成ナノキャリアの材料もまた免疫抑制効果をもたらすような態様の場合、免疫抑制剤は、免疫抑制効果をもたらす合成ナノキャリアの材料に追加されて存在する要素である。
【００６１】
「負荷量（load）」とは、合成ナノキャリアを含む組成物中に含む場合、例えば合成ナノキャリアにカップリングしている場合、全合成ナノキャリア中の材料の合計の乾燥処方重量に基づく組成物中の免疫抑制剤の量である（重量／重量）。一般的に、かかる負荷量は、合成ナノキャリアの集合全体での平均として計算される。一態様において、合成ナノキャリア全体での平均の負荷量は、０．１％〜１５％である。別の態様において、負荷量は、０．１％〜１０％である。さらなる態様において、負荷量は、１％〜１５％である。さらにさらなる態様において、負荷量は、５％〜１５％である。なおさらなる態様において、負荷量は、７％〜１２％である。なおさらなる態様において、負荷量は、８％〜１２％である。なお別の態様において、負荷量は、７％〜１０％である。なお別の態様において、負荷量は、８％〜１０％である。さらにさらなる態様において、負荷量は、合成ナノキャリアの集合全体での平均で５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、または１５％である。本明細書において提供される方法、組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、ラパマイシンなどの免疫抑制剤の負荷量は、本明細書において提供される負荷量のうちのいずれか１つであってもよい。
【００６２】
懸濁液中のナノキャリアのラパマイシン負荷量は、試験物のＨＰＬＣ分析により決定されるようなナノキャリアのラパマイシン含有量をナノキャリア質量で除算することにより計算される。合計のポリマー含有量は、乾燥ナノキャリア質量の重量測定的収量により、またはナノキャリア溶液の合計の有機物含有量の決定により、薬局方の方法に従って測定され、ＰＶＡ含有量について補正される。
【００６３】
「合成ナノキャリアの最大寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定されるナノキャリアの最大の寸法を意味する。「合成ナノキャリアの最小寸法」は、合成ナノキャリアの任意の軸に沿って測定される合成ナノキャリアの最小の寸法を意味する。例えば、球体の合成ナノキャリアについては、合成ナノキャリアの最大および最小寸法は、実質的に同一であり、その直径のサイズであろう。同様に、立方状の合成ナノキャリアについては、合成ナノキャリアの最小寸法は、その高さ、幅または長さのうちの最小のものであり、一方、合成ナノキャリアの最大寸法は、その高さ、幅または長さのうちの最大のものである。一態様において、試料中の合成ナノキャリアの総数に基づいて、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法は、１００ｎｍと等しいかこれより大きい。一態様において、試料中の合成ナノキャリアの総数に基づいて、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最大寸法は、５μｍと等しいかこれより小さい。好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数に基づいて、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法は、１１０ｎｍより大きく、より好ましくは１２０ｎｍより大きく、より好ましくは１３０ｎｍより大きく、およびより好ましくは１５０ｎｍよりなお大きい。合成ナノキャリアの最大および最小寸法のアスペクト比は、態様に依存して変化し得る。例えば、合成ナノキャリアの最小寸法に対する最大寸法のアスペクト比は、１：１〜１，０００，０００：１、好ましくは１：１〜１００，０００：１、より好ましくは１：１〜１０，０００：１、より好ましくは１：１〜１０００：１、なおより好ましくは１：１〜１００：１、およびさらにより好ましくは１：１〜１０：１で変化し得る。
【００６４】
好ましくは、試料中の合成ナノキャリアの総数に基づいて、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最大寸法は、３μｍ以下、より好ましくは２μｍ以下、より好ましくは１μｍ以下、より好ましくは８００ｎｍ以下、より好ましくは６００ｎｍ以下、およびより好ましくはなお５００ｎｍ以下である。好ましい態様において、試料中の合成ナノキャリアの総数に基づいて、試料中の合成ナノキャリアの少なくとも７５％、好ましくは少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％の最小寸法は、１００ｎｍ以上、より好ましくは１２０ｎｍ以上、より好ましくは１３０ｎｍ以上、より好ましくは１４０ｎｍ以上、およびより好ましくはなお１５０ｎｍ以上である。合成ナノキャリアの寸法（例えば有効直径）の測定は、いくつかの態様において、合成ナノキャリアを液体（通常は水性）媒体中に懸濁して、動的光散乱（ＤＬＳ）を用いる（例えばBrookhaven ZetaPALS装置を用いる）ことにより、得ることができる。例えば、合成ナノキャリアの懸濁液を、水性バッファーから精製水中に懸濁して、約０．０１〜０．５ｍｇ／ｍＬの最終の合成ナノキャリア懸濁液濃度を達成することができる。希釈懸濁液は、ＤＬＳ分析の中で直接的に、またはこれのために好適なキュベットに移して、調製することができる。キュベットを、次いで、ＤＬＳ中に置き、制御された温度に平衡化させて、次いで、媒体の粘度および試料の屈折率についての適切なインプットに基づいて安定かつ再現性のある分布を得るために十分な時間にわたりスキャンしてもよい。有効直径または分布の平均を、次いで報告する。高アスペクト比の、または非球状の合成ナノキャリアの有効サイズを決定することは、例えばより正確な測定を得るために、電子顕微鏡法などの拡大技術を必要とする場合がある。合成ナノキャリアの「寸法」または「サイズ」または「直径」は、例えば動的光散乱を用いて得られる、粒子サイズ分布の平均を意味する。
【００６５】
「ペグ化ウリカーゼ」とは、１つ以上のＰＥＧ（ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（オキシエチレン））分子（すなわち、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）またはポリ（オキシエチレン）ポリマーまたはその単位）に付着している任意のウリカーゼを示す。好ましくはいくつかの態様において、１つ以上のＰＥＧ分子は、ポリ（エチレングリコール）分子である。用語「ペグ化される」または「ペグ化」とは、それぞれ、ウリカーゼの抱合形態またはウリカーゼへの抱合の作用を指す。かかる修飾ウリカーゼは、ペグ化ウリカーゼとして言及される。ペグ化ウリカーゼとして、これらに限定されないが、ペグシチカーゼおよびペグロチカーゼ（KRYSTEXXA（登録商標））が挙げられる。
【００６６】
「薬学的に許容し得る賦形剤」または「薬学的に許容し得るキャリア」は、組成物を処方するために薬理学的に活性な材料と一緒に用いられる、薬理学的に不活性な材料を意味する。薬学的に許容し得る賦形剤は、当該分野において公知の多様な材料を含み、これは、これらに限定されないが、糖（例えばグルコース、ラクトースなど）、抗菌剤などの保存剤、再構成補助剤、着色剤、食塩水（リン酸緩衝化食塩水など）、およびバッファーが挙げられる。本明細書において提供される組成物のうちのいずれか１つは、薬学的に許容し得る賦形剤またはキャリアを含んでもよい。
【００６７】
「ラパログ」とは、ラパマイシンおよびラパマイシン（シロリムス）に構造的に関連する分子（アナログ）であって、好ましくは疎水性であるものを指す。ラパログの例として、限定することなく、テムシロリムス（CCI-779）、デフォロリムス、エベロリムス（RAD001）、リダフォロリムス（AP-23573）、ゾタロリムス（ABT-578）が挙げられる。ラパログのさらなる例は、例えば、WO公開WO 1998/002441および米国特許第8,455,510号において見出すことができ、かかるラパログの開示は、本明細書においてその全体において参考として援用される。本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて、免疫抑制剤は、ラパログであってもよい。
【００６８】
「対象」とは、ヒトおよび霊長類などの温血哺乳動物；鳥類；ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマおよびブタなどの家内飼育動物または家畜動物；マウス、ラットおよびモルモットなどの研究動物；魚類；爬虫類；動物園および野生動物などを含む動物を意味する。本明細書において提供される方法、組成物およびキットのうちのいずれか１つにおいて、対象は、ヒトである。本明細書において提供される方法、組成物およびキットのうちのいずれか１つにおいて、対象は、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つ、例えば、痛風または痛風に関連する他の状態などの、本明細書において提供される状態うちのいずれか１つを有する対象である。
【００６９】
「合成ナノキャリア（単数または複数）」とは、天然においては見出されない個別の物体であって、その少なくとも１つの寸法がサイズが５マイクロン以下であるものを意味する。合成ナノキャリアは、多様な異なる形状であってよく、これは、これらに限定されないが、球状、立方状、錐体状、長方形、円柱状、ドーナツ状などを含む。合成ナノキャリアは、１つ以上の表面を含む。
【００７０】
合成ナノキャリアは、これらに限定されないが、１つまたは複数の脂質ベースのナノ粒子（本明細書においてまた脂質ナノ粒子、すなわち、それらの構造を構成する材料の大部分が脂質であるナノ粒子として言及される）、ポリマー性ナノ粒子、金属ナノ粒子、界面活性剤ベースのエマルション、デンドリマー、フラーレン（buckyball）、ナノワイヤ、ウイルス様粒子（すなわち、主にウイルスの構造タンパク質から構成されるが、感染性ではないか、低い感染性を有する粒子）、ペプチドまたはタンパク質ベースの粒子（本明細書においてまたタンパク質粒子、すなわち、それらの構造を構成する材料の大部分がペプチドまたはタンパク質である粒子として言及される）（アルブミンナノ粒子など）、および／またはナノ材料の組み合わせを用いて開発されたナノ粒子、例えば脂質−ポリマーナノ粒子であってもよい。合成ナノキャリアは、多様な異なる形状であってよく、これは、これらに限定されないが、球状、立方状、錐体状、長方形、円柱状、ドーナツ状などを含む。合成ナノキャリアの例として、以下が挙げられる：（１）Grefらへの米国特許第5,543,158号において開示される生分解性ナノ粒子、（２）Saltzmanらへの公開された米国特許出願20060002852のポリマー性ナノ粒子、（３）DeSimoneらへの公開された米国特許出願20090028910のリソグラフィーにより構築されたナノ粒子、（４）von AndrianらへのWO 2009/051837の開示、（５）Penadesらへの公開された米国特許出願2008/0145441において開示されるナノ粒子、（６）P. Paolicelliら、「Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles」、Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)において開示されるナノ沈殿したナノ粒子、および（７）Lookら、「Nanogel-based delivery of mycophenolic acid ameliorates systemic lupus erythematosus in mice」J. Clinical Investigation 123(4):1741-1749(2013)のもの。
【００７１】
合成ナノキャリアは、約１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有していてもよく、補体を活性化するヒドロキシル基を有する表面を含まないか、代替的に、補体を活性化するヒドロキシル基ではない部分から本質的になる表面を含む。一態様において、１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有する合成ナノキャリアは、補体を実質的に活性化する表面を含まないか、または代替的に、補体を実質的に活性化しない部分から本質的になる表面を含む。より好ましい態様において、本発明による、１００ｎｍ以下、好ましくは１００ｎｍ以下の最小寸法を有する合成ナノキャリアは、補体を活性化する表面を含まないか、または代替的に、補体を活性化しない部分から本質的になる表面を含む。態様において、合成ナノキャリアは、ウイルス様粒子を除外する。態様において、合成ナノキャリアは、１：１、１：１．２、１：１．５、１：２、１：３、１：５、１：７より大きい、または１：１０より大きいアスペクト比を有していてもよい。
【００７２】
「処置すること」とは、対象が、当該投与に起因して生じる利益を有し得ることを期待しての、１つ以上の治療剤の投与を指す。処置することはまた、本明細書において提供されるような状態の予防をもたらし得、したがって、処置することとは、予防的処置を含む。予防的に用いられる場合、対象は、臨床医が、本明細書において提供されるような状態または他の所望されない応答の発生の可能性があると予測する対象である。いくつかの態様において、痛風発赤を有することが予測される対象は、臨床医が、痛風発赤が起こるであろう可能性があると考える対象である。処置することは、直接的であっても、別の医師または対象自身を含む別の対象に、対象を処置するように誘導または指示することなどによる、間接的なものであってもよい。
【００７３】
「重量％（weight%）」または「重量％（% by weight）」とは、１つの重量の、別の重量に対する比に、１００を掛けたものを指す。例えば、重量％は、１つの構成成分の重量の、別のものに対する比に１００を掛けたもの、または１つの構成成分の重量の、１つより多くの構成成分の合計重量に対する比に１００を掛けたものであってもよい。一般的に、重量％は、合成ナノキャリアの集合全体での平均、または組成物もしくは懸濁液中での合成ナノキャリア全体での平均として測定される。
【００７４】
Ｃ．方法および関連する組成物
本明細書において別の箇所において言及されるとおり、提供される組成物および方法は、現在利用可能な処置よりも実質的により有効であり、ペグ化ウリカーゼなどの治療剤の送達に関連する所望されない免疫応答を軽減することができ、患者において強力かつ耐久的な血清尿酸レベルの制御を提供することができ、患者にとって有痛性かつ傷害性の尿酸蓄積（例えば慢性結節性痛風によるもの）の除去を提供することができ、および／または痛風発赤の発生率を実質的に低下させることができることを示した。
【００７５】
具体的には、ラパマイシンなどの免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアが、ペグ化ウリカーゼ、例えばペグシチカーゼなどの治療剤に対する耐久的な免疫寛容を誘導することができることを見出した。いくつかの態様において、提供される方法および組成物は、所望されない免疫応答を克服して、尿酸レベルを制御することにおけるウリカーゼベースの処置の有効性を最適化することができ、および、結果として、尿酸結晶の効果的な分解および除去を可能にする。また、ここで提供される方法および組成物は、痛風発赤予防的処置があってもなくても、痛風発赤の発生の著しい減少をもたらすことができることを見出した。
【００７６】
ウリカーゼおよびペグ化ウリカーゼ
本発明において記載される方法および組成物およびキットは、ウリカーゼを含む組成物に関連する。ウリカーゼは、一般的に、尿酸のアラントインへの変換を触媒すると考えられる。アラントインは、可溶性であり、排出され得る。ウリカーゼは、ヒトおよび特定の霊長類を除いて、全ての哺乳動物にとって内因性の酵素である。ウリカーゼ酵素をコードする遺伝子は、当該分野において公知の任意のソースから得ることができ、これは、哺乳動物および微生物のソース、ならびに組み換えおよび合成技術によるものを含む。当業者には明白であろうが、遺伝子は、標準的な方法を用いて、ソースから入手して、別の生物において組み換えにより（または遺伝子導入により）発現および産生させることができる。例えば、Erlich, H A（編）（1989年）PCR Technology. Principles and Applications for DNA Amplification. New York: Stockton Press；Sambrook, Jら、（1989年）Molecular Cloning. A Laboratory Manual、第２版、Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Pressを参照。例えば、米国特許第5,700,674号は、E. coli細胞におけるウリカーゼの組み換え産生を記載する。いくつかの態様において、酵素は、E. coliにおける発酵により産生される。
【００７７】
いくつかの態様において、ウリカーゼをコードする遺伝子、またはその一部分は、哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ヒヒ、サル、マウス、ウサギまたは家畜動物から得られる。いくつかの態様において、ウリカーゼをコードする遺伝子、またはその一部分は、微生物、例えば細菌または真菌（酵母を含む）から得られる。いくつかの態様において、ウリカーゼをコードする遺伝子は、細菌のソース、例えばStreptomyces種、Bacillus種に属する細菌、またはE. coliから得られる。いくつかの態様において、ウリカーゼをコードする遺伝子は、真菌（酵母を含む）のソース、例えばCandida（例えばCandida utilis）、Anthrobacter（例えばAnthrobacter globiformis）、Saccharomyces、Schizosaccaromyces、Emericella、Aspergillus（例えばAspergillus flavus）、およびNeurospora種から得られる。いくつかの態様において、ウリカーゼは、Candida utilisに由来する。いくつかの態様において、ウリカーゼは、ペグシチカーゼのものである（米国特許第6,913,915号において記載されるような3SBio、およびかかるウリカーゼおよびその記載は、本明細書において参考として援用される）。いくつかの態様において、ウリカーゼは、Aspergillus flavusに由来する。いくつかの態様において、ウリカーゼは、rasbウリカーゼ（ELITEK（登録商標）；FASTURTEC（登録商標）、Sanofi Genzyme製）である。
【００７８】
いくつかの態様において、ウリカーゼは、キメラウリカーゼであり、ここで、ウリカーゼをコードする遺伝子の一部は、異なるソースから得られる。例えば、キメラウリカーゼをコードする遺伝子の一部分を１つの生物から得、当該キメラウリカーゼをコードする遺伝子の１つ以上の他の部分を別の生物から得てもよい。いくつかの態様において、キメラウリカーゼをコードする遺伝子の一部分をブタから得、当該キメラウリカーゼをコードする遺伝子の別の部分をヒヒから得る。いくつかの態様において、キメラウリカーゼは、ペグロチカーゼ／KRYSTEXXA（登録商標）のものである。
【００７９】
また本発明の範囲内であるのは、バリアントウリカーゼであり、これは、１つ以上の変異（置換、挿入、欠失）を含んでもよい。変異は、ウリカーゼタンパク質をコードするヌクレオチド配列において行うことができ、これは、アミノ酸変異をもたらしても、これをもたらさなくてもよい。一般的に、変異は、例えば、タンパク質の産生、タンパク質またはタンパク質をコードするｍＲＮＡの代謝回転／半減期を増強するため、ウリカーゼの酵素活性を調節する（増強するかまたは低下させる）ために行うことができる。
他の態様において、ウリカーゼをコードする遺伝子は、植物または無脊椎動物のソース、例えばDrosophilaまたはC. elegansから得られる。
【００８０】
本明細書において記載されるウリカーゼタンパク質のいずれかは、ペグ化されていてもよい。ウリカーゼは、例えばPark et al, Anticancer Res., 1:373-376 (1981)；ならびにZaplipskyおよびLee、Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris編、Plenum Press、New York、第21章（1992年）により記載されるような当該分野において公知の方法を用いて、生体適合性の連結基を介してＰＥＧに共有結合していてもよい。ＰＥＧをウリカーゼに共有結合により付着させるために用いられる連結基は、任意の生体適合性の連結基であってよく。これは、非毒性の連結基であって、in vitroまたはin vivoで、有害効果を引き起こすことなく利用することができるものを意味する。あるいは、ＰＥＧはウリカーゼに直接、例えばウリカーゼのリジン残基に直接、抱合していてもよい。
【００８１】
ウリカーゼは、ウリカーゼタンパク質の多くの異なるアミノ酸残基において、ペグ化することができる。ＰＥＧ分子および／またはＰＥＧが抱合している残基の数は、ウリカーゼの活性に影響を及ぼし得る。いくつかの態様において、ペグ化ウリカーゼは、少なくとも１つのＰＥＧ分子を含む。いくつかの態様において、ペグ化ウリカーゼは、ウリカーゼタンパク質１つあたりの平均で少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４５、５０個、またはそれより多くのＰＥＧ分子を含む。いくつかの態様において、ペグ化ウリカーゼは、ウリカーゼタンパク質１つあたり約２０〜２５個のＰＥＧ分子を含む。
【００８２】
平均すると、ＰＥＧは、５ｋＤａ〜１００ｋＤａの分子量を有する。用いられるＰＥＧの分子量（サイズ）ならびにウリカーゼをペグ化するために用いられるＰＥＧ分子の数は、いずれも変化し得る。いくつかの態様において、ＰＥＧの平均分子量は、５ｋＤａ〜１００ｋＤａ、５ｋＤａ〜７５ｋＤａ、５ｋＤａ〜５０ｋＤａ、５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、５ｋＤａ〜２０ｋＤａ、５ｋＤａ〜１０ｋＤａ、１０ｋＤａ〜７５ｋＤａ、１０ｋＤａ〜５０ｋＤａ、１０ｋＤａ〜３０ｋＤａ、５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、１５ｋＤａ〜５０ｋＤａ、１５ｋＤａ〜３０ｋＤａ、１５ｋＤａ〜２５ｋＤａ、２０ｋＤａ〜７５ｋＤａ、３０ｋＤａ〜８０ｋＤａ、３０ｋＤａ〜７０ｋＤａまたは３０ｋＤａ〜５０ｋＤａである。いくつかの態様において、ＰＥＧの分子量は、約５ｋＤａ、６ｋＤａ、７ｋＤａ、８ｋＤａ、９ｋＤａ、１０ｋＤａ、１１ｋＤａ、１２ｋＤａ、１３ｋＤａ、１４ｋＤａ、１５ｋＤａ、１６ｋＤａ、１７ｋＤａ、１８ｋＤａ、１９ｋＤａ、２０ｋＤａ、２１ｋＤａ、２２ｋＤａ、２３ｋＤａ、２４ｋＤａ、２５ｋＤａ、３０ｋＤａ、３５ｋＤａ、４０ｋＤａ、４５ｋＤａ、５０ｋＤａ、５５ｋＤａ、６０ｋＤａ、６５ｋＤａ、７０ｋＤａ、７５ｋＤａ、８０ｋＤａ、８５ｋＤａ、９０ｋＤａ、９５ｋＤａまたは１００ｋＤａである。一般的に、ＰＥＧは、ＰＥＧの分子量に基づいて言及される。例えば、ＰＥＧ−２０とは、２０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ分子を指し、ＰＥＧ−５とは、５ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ分子を指す。いくつかの態様において、ウリカーゼは、２０ｋＤａの分子量を有するＰＥＧ分子（ＰＥＧ−２０）でペグ化される。
【００８３】
ペグ化ウリカーゼとして、限定することなく、ペグシチカーゼ（3Sbioから入手可能であり、米国特許第6,913,915号において記載されるとおりであり、かかるペグ化ウリカーゼおよびその記載は、本明細書において参考として援用される）およびペグロチカーゼ／KRYSTEXXA（登録商標）（Horizon Pharmaceuticals）が挙げられる。
【００８４】
好ましくは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、ペグ化ウリカーゼは、ペグシチカーゼ、複数の２０ｋＤａの分子量のポリ（エチレングリコール）分子に抱合した組み換えウリカーゼである。ペグシチカーゼのウリカーゼ構成成分は、酵母Candida utilisからクローニングして、E. coliにおいて産生のために発現させることができる。
ペグ化ウリカーゼを含むウリカーゼの尿酸触媒活性は、当該分野において公知であるか、本明細書において別段に提供される方法を用いて評価することができる。
【００８５】
合成ナノキャリア
多様な合成ナノキャリアを用いることができる。いくつかの態様において、合成ナノキャリアは、球体または球状体である。いくつかの態様において、合成ナノキャリアは、扁平または板状である。いくつかの態様において、合成ナノキャリアは、立方体または立方状である。いくつかの態様において、合成ナノキャリアは、卵円または楕円である。いくつかの態様において、合成ナノキャリアは、円柱、円錐または錐体である。
【００８６】
いくつかの態様において、サイズまたは形状が比較的均一であって、したがって各々の合成ナノキャリアが類似の特性を有する、合成ナノキャリアの集合を用いることが望ましい。例えば、合成ナノキャリアの合計数に基づいて、合成ナノキャリアの少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％が、合成ナノキャリアの平均直径または平均寸法の５％、１０％または２０％以内に該当する最小寸法または最大寸法を有していてもよい。
【００８７】
合成ナノキャリアは、中実であっても中空であってもよく、１つ以上の層を含んでもよい。いくつかの態様において、各々の層は、他の層（単数または複数）と比較して固有の組成物および固有の特性を有する。単なる一例を挙げると、合成ナノキャリアは、コアが1つの層であり（例えばポリマー性のコア）、シェルが第２の層である（例えば脂質二重層または単層）、コア／シェル構造を有していてもよい。合成ナノキャリアは、複数の異なる層を含んでもよい。
【００８８】
好ましい態様において、合成ナノキャリアは、本明細書において提供されるようなポリマーを含む。ポリマーは、天然または非天然（合成）ポリマーであってもよい。ポリマーは、２つ以上のモノマーを含む、ホモポリマーまたはコポリマーであってもよい。配列に関して、コポリマーは、ランダムであっても、ブロックであっても、またはランダム配列とブロック配列の組み合わせを含んでもよい。典型的には、本発明によるポリマーは、有機ポリマーである。
【００８９】
本明細書において提供されるような合成ナノキャリアは、好ましくは、疎水性ポリエステルを含む。かかるポリエステルは、乳酸およびグリコール酸単位を含むコポリマー、例えば、本明細書において集合的に「ＰＬＧＡ」として参照されるポリ（乳酸−コ−グリコール酸）およびポリ（ラクチド−コ−グリコリド）；ならびに本明細書において「ＰＧＡ」として参照されるグリコール酸単位を含むホモポリマー、および本明細書において集合的に「ＰＬＡ」として参照される、乳酸単位を含むホモポリマー、例えばポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−Ｄ−乳酸、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−ラクチド、ポリ−Ｄ−ラクチドおよびポリ−Ｄ，Ｌ−ラクチドを含んでもよい。いくつかの態様において、例示的なポリエステルとして、例えば、ポリヒドロキシ酸；ＰＥＧコポリマーおよびラクチドとグリコリドとのコポリマー（例えばＰＬＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＧＡ−ＰＥＧコポリマー、ＰＬＧＡ−ＰＥＧコポリマー）、およびそれらの誘導体が挙げられる。いくつかの態様において、ポリエステルとして、例えば、ポリ（カプロラクトン）、ポリ（カプロラクトン）−ＰＥＧコポリマー、ポリ（Ｌ−ラクチド−コ−Ｌ−リジン）、ポリ（セリンエステル）、ポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステル）、ポリ［α−（４−アミノブチル）−Ｌ−グリコール酸］、およびそれらの誘導体が挙げられる。
【００９０】
いくつかの態様において、ポリエステルは、ＰＬＧＡであってもよい。ＰＬＧＡは、乳酸とグリコール酸との生体適合性かつ生分解性のコポリマーであり、ＰＬＧＡの多様な形態が、乳酸：グリコール酸の比により特徴づけられる。乳酸は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、またはＤ，Ｌ−乳酸であってもよい。ＰＬＧＡの分解速度は、乳酸：グリコール酸の比を変更することにより調整することができる。いくつかの態様において、本発明により用いられるべきＰＬＧＡは、約８５：１５、約７５：２５、約６０：４０、約５０：５０、約４０：６０、約２５：７５または約１５：８５の乳酸：グリコール酸の比により特徴づけられる。
【００９１】
合成ナノキャリアは、これもまた疎水性である１つ以上の非ポリエステルポリマーもしくはその単位、および／または疎水性でないポリマーもしくはその単位を含んでもよい。いくつかの態様において、総体的な合成ナノキャリアが、疎水性ポリエステルを含むこと、およびいくつかの態様においては、それ自体が疎水性であることが好ましい。
【００９２】
合成ナノキャリアは、非メトキシ末端のプルロニックポリマーまたはその単位である、１つ以上のポリマーを含んでもよい。「非メトキシ末端ポリマー」とは、メトキシ以外の部分で終結する少なくとも１つの末端を有するポリマーを意味する。いくつかの態様において、ポリマーは、メトキシ以外の部分で終結する少なくとも２つの末端を有する。他の態様において、ポリマーは、メトキシで終結する末端を有さない。「非メトキシ末端のプルロニックポリマー」とは、両方の末端にメトキシを有する直鎖状プルロニックポリマー以外のポリマーを意味する。
【００９３】
合成ナノキャリアは、いくつかの態様において、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリアミド、ポリエーテル、ポリオレフィン、ポリアクリレート、ポリカーボネート、ポリスチレン、シリコーン、フルオロポリマー、またはその単位を含んでもよい。本明細書において提供される 合成ナノキャリアにおいて含まれてもよいポリマーのさらなる例として、ポリカーボネート、ポリアミド、またはポリエーテル、またはそれらの単位が挙げられる。他の態様において、合成ナノキャリアのポリマーは、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール、またはそれらの単位を含んでもよい。
【００９４】
いくつかの態様において、合成ナノキャリアが、生分解性であるポリマーを含むことが好ましい。したがって、かかる態様において、合成ナノキャリアのポリマーは、ポリエーテル、例えばポリ（エチレングリコール）、またはポリプロピレングリコール、またはそれらの単位を含んでもよい。加えて、ポリマーは、ポリマーが生分解性となるように、ポリエーテルと生分解性ポリマーとのブロックコポリマーを含んでもよい。他の態様において、ポリマーは、ポリエーテルまたはその単位、例えばポリ（エチレングリコール）、またはポリプロピレングリコール、またはそれらの単位のみを含むものではない。
いくつかの態様において、本発明によるポリマーは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、21 C.F.R.§177.2600下において、ヒトにおける使用のために承認されているポリマーを含む。
【００９５】
合成ナノキャリアにおける使用のために好適なポリマーの他の例として、これらに限定されないが、ポリエチレン、ポリカーボネート（例えばポリ（１，３−ジオキサン−２オン））、ポリ無水物（例えばポリ（セバシン酸無水物））、ポリプロピルフメレート（fumerate）、ポリアミド（例えばポリカプロラクタム）、ポリアセタール、ポリエーテル、ポリエステル（例えばポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酸（例えばポリ（β−ヒドロキシアルカノエート))）、ポリ（オルトエステル）、ポリシアノアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリウレタン、ポリホスファゼン、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリウレア、ポリスチレン、およびポリアミン、ポリリジン、ポリリジン−ＰＥＧコポリマー、およびポリ（エチレンイミン）、ポリ（エチレンイミン）−ＰＥＧコポリマーが挙げられる。
【００９６】
合成ナノキャリア中に含めることができるなお他の例として、以下が挙げられる：アクリル酸ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メチルメタクリレートコポリマー、エトキシエチルメタクリレート、シアノエチルメタクリレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（メタクリル酸無水物）、メチルメタクリレート、ポリメタクリレート、ポリ（メチルメタクリレート）コポリマー、ポリアクリルアミド、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、グリシジルメタクリレートコポリマー、ポリシアノアクリレート、および前述のポリマーのうちの１つ以上を含む組み合わせ。
【００９７】
いくつかの態様において、合成ナノキャリアのポリマーは、会合してポリマー性マトリックスを形成する。広範なポリマーおよびそれらからポリマー性マトリックスを形成させるための方法が、従来から公知である。いくつかの態様において、疎水性ポリエステルを含む合成ナノキャリアは、合成ナノキャリア内に疎水性環境を有する。
【００９８】
いくつかの態様において、ポリマーは、１つ以上の部分および／または官能基で修飾されていてもよい。多様な部分または官能基を、本発明により用いることができる。いくつかの態様において、ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で、炭水化物で、および／または多糖から誘導されるアクリル酸ポリアセタール（Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786:301）で修飾されていてもよい。ある態様は、Grefらへの米国特許第5543158号またはVon AndrianらへのWO公開WO2009/051837の一般的教示を用いて行うことができる。
【００９９】
いくつかの態様において、ポリマーは、脂質または脂肪酸基で修飾されていてもよい。いくつかの態様において、脂肪酸基は、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、またはリグノセリン酸のうちの１つ以上であってもよい。いくつかの態様において、脂肪酸基は、パルミトレイン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、アルファ−リノール酸、ガンマ−リノール酸、アラキドン酸、ガドレイン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはエルカ酸のうちの１つ以上であってもよい。
【０１００】
いくつかの態様において、ポリマーは、直鎖状または分枝状のポリマーであってもよい。いくつかの態様において、ポリマーは、デンドリマーであってもよい。いくつかの態様において、ポリマーは、互いに実質的に架橋されていてもよい。いくつかの態様において、ポリマーは、実質的に架橋を含まなくともよい。いくつかの態様において、ポリマーは、架橋のステップを行うことなく、本発明により用いることができる。合成ナノキャリアは、前述のおよび他のポリマーのいずれかのブロックコポリマー、グラフトコポリマー、ブレンド、混合物、および／または付加体を含んでもよいことが、さらに理解されるべきである。当業者は、本明細書において列記されるポリマーが、所望される基準を満たすことを前提として、本発明により使用することができるポリマーの例示的なリストを代表するものであり、包括的なものではないことを理解するであろう。
【０１０１】
これらのおよび他のポリマーの特性、ならびにこれらを調製するための方法は、当該分野において周知である（例えば、米国特許6,123,727号；同第5,804,178号；同第5,770,417号；同第5,736,372号；同第5,716,404号；同第6,095,148号；同第5,837,752号；同第5,902,599号；同第5,696,175号；同第5,514,378号；同第5,512,600号；同第5,399,665号；同第5,019,379号；同第5,010,167号；同第4,806,621号；同第4,638,045号および同第4,946,929号；Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:9480；Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc., 123:2460；Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94；Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7；およびUhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181を参照）。より一般的に、特定の好適なポリマーを合成するための多様な方法は、Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts、Goethals編、Pergamon Press、1980年；Odian著、Principles of Polymerization、John Wiley & Sons、第4版、2004年；Allcockら著、Contemporary Polymer Chemistry、Prentice-Hall、1981年；Deming et al., 1997, Nature, 390:386において、ならびに米国特許6,506,577号、同第6,632,922号、同第6,686,446号および同第6,818,732号において記載される。
【０１０２】
合成ナノキャリアは、当該分野において公知の広範な方法を用いて調製することができる。例えば、合成ナノキャリアは、ナノ沈殿、流体チャネルを用いるフローフォーカス（flow focusing）、スプレー乾燥、シングルおよびダブルエマルション溶媒蒸発、溶媒抽出、相分離、粉砕（凍結粉砕を含む）、超臨界流体（超臨界二酸化炭素など）プロセッシング、マイクロエマルション手法、マイクロファブリケーション、ナノファブリケーション、犠牲層、単純および複合コアセルベーションなどの方法、ならびに当業者に周知の他の方法により、形成させることができる。代替的に、または加えて、単分散半導体、伝導性、磁性、有機性、および他のナノ材料のための、水性および有機性の溶媒合成が記載されている（Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545；およびTrindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3843）。さらなる方法は、文献において記載されている（例えば、Doubrow編、「Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy」、CRC Press、Boca Raton、1992年；Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13；Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275；およびMathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755；米国特許第5578325号および同第6007845号；P. Paolicelliら「Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles」、Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)を参照）。
【０１０３】
免疫抑制剤は、望ましい場合、C. Asteteら、「Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles」、J. Biomater. Sci. Polymer Edn、第17巻第3号、pp. 247-289（2006年）；K. Avgoustakis 「Peglyated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery」Current Drug Delivery 1:321-333 (2004)；C. Reis et al., 「Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles」Nanomedicine 2:8- 21 (2006)；P. Paolicelli et al., 「Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles」Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)
を含むがこれらに限定されない多様な方法を用いて、合成ナノキャリア中に封入することができる。材料を合成ナノキャリア中に封入するために好適な他の方法を用いてもよく、これは、限定することなく、2003年10月14日に発行されたUngerへの米国特許第6,632,671号において開示される方法を含む。
【０１０４】
ある態様において、合成ナノキャリアは、ナノ沈殿プロセスまたはスプレー乾燥により調製される。合成ナノキャリアを調製することにおいて用いられる条件は、所望されるサイズまたは特性（例えば疎水性、親水性、外部の形態学、「粘着性（stickiness）」、形状など）の粒子を得るために変更してもよい。合成ナノキャリアを調製する方法および用いられる条件（例えば溶媒、温度、濃度、気流速度など）は、合成ナノキャリアおよび／またはキャリアマトリックスの組成物中に含められるべき材料に依存し得る。
上の方法のうちのいずれかにより調製される合成ナノキャリアが、所望される範囲外のサイズ範囲を有する場合、かかる合成ナノキャリアは、例えば篩を用いて、サイズ調整することができる。
【０１０５】
好ましくは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、合成ナノキャリアは、ＰＬＡおよびＰＬＡ−ＰＥＧからなる合成ナノキャリアを含むものである。ＰＬＡは、より広範なポリ（乳酸コグリコール酸）またはＰＬＧＡの一部であり、これは、３０年間を超える市販の使用を有する生分解性ポリマーのファミリーであり、多数の承認された製品における処方構成成分である。ポリエチレングリコールまたはＰＥＧは、臨床治験において広く研究されてきたものであり、また、多数の承認された生物学的製品における処方構成成分である。
【０１０６】
例として、ラパマイシンを含む合成ナノキャリアは、以下の方法のうちの１つにより生成されるか、またはこれにより得ることができるものである：
１）０．４１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するＰＬＡを、Evonik Industries（Rellinghauser Strase 1−11 45128 Essen, Germany）から購入する（製品コードResomer Select 100 DL 4A）。約５，０００Ｄａのメチルエーテル末端ＰＥＧブロックおよび０．５０ＤＬ／ｇの総固有粘度を有するＰＬＡ−ＰＥＧ−ＯＭｅブロックコポリマーを、Evonik Industries（Rellinghauser Straβe 1−11 45128 Essen, Germany）から購入する（製品コードResomer Select 100 DL mPEG 5000（１５ｗｔ％のＰＥＧ）。ラパマイシンを、Concord Biotech Limited（1482-1486 Trasad Road, Dholka 382225, Ahmedabad India）購入する（製品コードSIROLIMUS）。EMPROVE（登録商標）ポリビニルアルコール4-88、ＵＳＰ（８５〜８９％加水分解されたもの、３．４〜４．６ｍＰａ・ｓ粘度）を、MilliporeSigma（EMD Millipore, 290 Concord Road Billerica, Massachusetts 01821）から購入する（製品コード1.41350）。ダルベッコのリン酸緩衝化食塩水１×（DPBS）を、Lonza（Muenchensteinerstrasse 38, CH-4002 Basel, Switzerland）から購入する（製品コード17-512Q）。モノパルミチン酸ソルビタンを、Croda International (300-A Columbus Circle, Edison, NJ 08837）から購入する（製品コードSPAN 40）。溶液は、以下のとおり調製される。溶液１は、ＰＬＡを１５０ｍｇ／ｍＬで、およびＰＬＡ−ＰＥＧ−Ｏｍｅを５０ｍｇ／ｍＬで、ジクロロメタン中で溶解することにより調製する。溶液２は、ラパマイシンを１００ｍｇ／ｍＬでジクロロメタン中で溶解することにより調製する。溶液３は、SPAN 40を５０ｍｇ／ｍＬでジクロロメタン中で溶解することにより調製する。溶液４は、ＰＶＡを７５ｍｇ／ｍＬで１００ｍＭのリン酸バッファー（ｐＨ８）中で溶解することにより調製する。Ｏ／Ｗエマルションは、溶液１（０．５０ｍＬ）、溶液２（０．１２ｍＬ）、溶液３（０．１０ｍＬ）、およびジクロロメタン（０．２８ｍＬ）を、厚壁ガラス製圧力管中に加えることにより調製する。組み合わせた有機相溶液を、次いで、繰り返しのピペッティングにより混合する。この混合物に、溶液４（３ｍＬ）を添加する。圧力管を、次いで、１０秒間にわたりボルテックス混合する。次に、粗エマルションを、１／８"テイパードチップを備えたBranson Digital Sonifier 250を用いて、１分間にわたる３０％の振幅における超音波処理によりホモジェナイズし、圧力管を氷水槽中に浸漬する。エマルションを次いで、ＤＰＢＳ（３０ｍＬ）を含む５０ｍＬビーカーに加える。これを、ナノキャリアが形成するように、室温で２時間にわたり撹拌してジクロロメタンを蒸発させる。ナノキャリアの一部を、ナノキャリア懸濁液を遠心管に移して７５，６００×ｇで４℃で５０分間にわたり遠心して、上清を取り除き、ペレットを０．２５％ｗ／ｖのＰＶＡを含むＤＰＢＳ中で再懸濁することにより洗浄する。洗浄の手順を繰り返し、ペレットを、０．２５％ｗ／ｖのＰＶＡを含むＤＰＢＳ中で、ナノキャリア懸濁液の名目上の濃度がポリマーに基づいて１０ｍｇ／ｍＬに達するように再懸濁する。ナノキャリア懸濁液を、次いで、MilliporeSigma（EMD Millipore, 290 Concord Rd. Billerica MA、製品コードSLGP033RB）製の０．２２μｍのＰＥＳメンブレンシリンジフィルターを用いてろ過する。ろ過したナノキャリア懸濁液を、−２０℃で貯蔵する。
【０１０７】
２）０．４１ｄＬ／ｇの固有粘度を有するＰＬＡを、Evonik Industries（Rellinghauser Strase 1−11 45128 Essen, Germany）から購入する（製品コードResomer Select 100 DL 4A）。約５，０００Ｄａのメチルエーテル末端ＰＥＧブロックおよび０．５０ＤＬ／ｇの総固有粘度を有するＰＬＡ−ＰＥＧ−ＯＭｅブロックコポリマーを、Evonik Industries（Rellinghauser Straβe 1−11 45128 Essen, Germany）から購入する（製品コードResomer Select 100 DL mPEG 5000（１５ｗｔ％のＰＥＧ）。ラパマイシンを、Concord Biotech Limited（1482-1486 Trasad Road, Dholka 382225, Ahmedabad India）から購入する（製品コードSIROLIMUS）。モノパルミチン酸ソルビタンを、Sigma-Aldrich（3050 Spruce St., St. Louis, MO 63103）から購入する（製品コード388920）。EMPROVE（登録商標）ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）4-88、ＵＳＰ（８５〜８９％加水分解されたもの、３．４〜４．６ｍＰａ・ｓの粘度）を、MilliporeSigma（EMD Millipore, 290 Concord Road Billerica, Massachusetts 01821）から購入する（製品コード1.41350）。ダルベッコのリン酸緩衝化食塩水１×（ＤＰＢＳ）を、Lonza (Muenchensteinerstrasse 38, CH-4002 Basel, Switzerland）から購入する（製品コード17-512Q）。溶液は、以下のとおり調製される：溶液１：ポリマー、ラパマイシン、およびモノパルミチン酸ソルビタン混合物は、ＰＬＡを３７．５ｍｇ／ｍＬで、ＰＬＡ−ＰＥＧ−Ｏｍｅを１２．５ｍｇ／ｍＬで、ラパマイシンを８ｍｇ／ｍＬで、およびモノパルミチン酸ソルビタンを２．５で、ジクロロメタン中で溶解することにより調製する。溶液２：ポリビニルアルコールは、１００ｍＭのｐＨ８リン酸バッファー中で５０ｍｇ／ｍＬで調製する。Ｏ／Ｗエマルションは、溶液１（１．０ｍＬ）および溶液２（３ｍＬ）を小さいガラス圧力管中で組み合わせて、１０秒間にわたりボルテックス混合することにより調製する。処方物を、次いで、１／８"テイパードチップおよび氷水槽中に浸漬した圧力管を備えたBranson Digital Sonifier 250を用いて、１分間にわたる３０％の振幅における超音波処理によりホモジェナイズする。エマルションを、次いで、ＤＰＢＳ（１５ｍＬ）を含む５０ｍＬビーカーに加え、アルミニウムホイルで被覆する。第２のＯ／Ｗエマルションを、上と同じ材料および方法を用いて調製し、次いで、ＤＰＢＳ（１５ｍＬ）のフレッシュなアリコートを用いて、同じビーカーに加える。次いで組み合わせたエマルションの被覆を外し、室温で２時間にわたり撹拌してジクロロメタンを蒸発させ、ナノキャリアを形成させる。ナノキャリアの一部を、ナノキャリア懸濁液を遠心管に移して、７５，６００×ｇおよび４℃で５０分間遠心分離し、上清を取り除き、０．２５％ｗ／ｖのＰＶＡを含むＤＰＢＳ中でペレットを再懸濁することにより洗浄する。洗浄の手順を繰り返し、次いで、ペレットを、０．２５％ｗ／ｖのＰＶＡを含むＤＰＢＳ中で、ナノキャリア懸濁液の名目上の濃度がポリマーに基づいて１０ｍｇ／ｍＬに達するように再懸濁する。ナノキャリア懸濁液を、次いで、MilliporeSigma（EMD Millipore, 290 Concord Rd. Billerica MA、製品コードSLGP033RB）製の０．２２μｍのＰＥＳメンブレンシリンジフィルターを用いてろ過する。ろ過したナノキャリア懸濁液を、次いで−２０℃で貯蔵する。
【０１０８】
免疫抑制剤
本明細書において提供されるような任意の免疫抑制剤を、提供される方法または組成物のうちのいずれか１つにおいて、いくつかの態様においては、合成ナノキャリアに付着させて、用いることができる。免疫抑制剤として、これらに限定されないが、ｍＴＯＲ阻害剤が挙げられる。ｍＴＯＲ阻害剤の例として、ラパマイシンおよびラパログ（例えばCCL-779、RAD001、AP23573、Ｃ２０−メタアリルラパマイシン（C20-Marap）、Ｃ１６−（Ｓ）−ブチルスルホンアミドラパマイシン（C16-BSrap）、Ｃ１６−（Ｓ）−３−メチルインドールラパマイシン（C16-iRap）（Bayle et al. Chemistry & Biology 2006、13:99-107)）、AZD8055、BEZ235（NVP-BEZ235）、クリソファン酸（クリソファノール）、デフォロリムス（MK-8669）、エベロリムス（RAD0001）、KU-0063794、PI-103、PP242、テムシロリムス、およびWYE-354（available from Selleck、Houston、TX、USA）が挙げられる。
【０１０９】
好ましくは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、免疫抑制剤は、ラパマイシンである。かかる態様のいくつかにおいて、ラパマイシンは、好ましくは、合成ナノキャリア中に封入されている。ラパマイシンは、ヒトにおける広範な以前の使用を有し、現在ＦＤＡにより１３歳以上の腎臓移植患者における臓器拒絶の予防のために承認されている免疫抑制剤である、ラパミューンの活性成分である。
【０１１０】
合成ナノキャリアにカップリングされる場合、合成ナノキャリア全体における材料の総乾燥処方重量（重量／重量）に基づく、合成ナノキャリアにカップリングされる免疫抑制剤の量は、本明細書において別の箇所で記載されるとおりである。好ましくは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、ラパマイシンまたはラパログなどの免疫抑制剤の負荷量は、７重量％〜１２重量％または８重量％〜１２重量％である。
【０１１１】
投与
本明細書において別段に特定されない限り、本明細書において提供される、ペグ化ウリカーゼを含む組成物の用量の量（重量による）ならびにバイアルあたりの濃度は、それぞれ、ウリカーゼタンパク質の量または濃度を指し、それに抱合しているＰＥＧ分子、または組成物中の任意の添加された賦形剤を含まない。かかる場合において、ペグ化ウリカーゼの実際の量は、ペグ化タンパク質形態のより高い重量に起因して、記載される用量より高いであろう。一例において、０．４ｍｇ／ｋｇのペグ化ウリカーゼを含む組成物の用量とは、０．４ｍｇ／ｋｇのウリカーゼタンパク質の用量を指す。
【０１１２】
したがって、対象への投与のためのペグ化ウリカーゼを含む組成物の用量は、本明細書において提供される用量および対象の重量に基づいて、以下の式に従って計算することができる：
（ｍｇ／ｋｇにおける用量（これはウリカーゼタンパク質のものである））×（対象重量（ｋｇ））／（バイアル中の１ｍＬあたりの濃度（再びこれはウリカーゼタンパク質のものである））＝投与されるべき容積
【０１１３】
一例として、ペグ化ウリカーゼは、無菌水中で６ｍｇ／ｍＬの濃度に再構成してもよい。したがって、この例については、体重９０．７ｋｇ（２００ｌｂｓ）の対象に０．４ｍｇ／ｋｇの用量を投与するためには、６．０４８ｍＬの再構成されたペグ化ウリカーゼ組成物を、対象に投与すべきである：
（０．４ｍｇ／ｋｇ）×（９０．７ｋｇ）／（６ｍｇ／ｍＬ）＝６．０４８ｍＬ
【０１１４】
いくつかの態様において、ペグ化ウリカーゼを含む適切な量の組成物は、例えば、所望される期間（例えば６０分間）にわたる対象への静脈内注入のために、薬学的に許容し得る賦形剤（例えば無菌食塩水溶液）中で希釈される。
【０１１５】
同様に、本明細書において別段に特定されない限り、本明細書において提供されるような、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物の用量の量（重量による）、ならびにバイアルあたりの濃度は、それぞれ、免疫抑制剤の量または濃度を指し、組成物中の合成ナノキャリア材料または任意の添加された賦形剤または他の成分を含まない。免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア組成物の実際の量は、組成物中の添加された合成ナノキャリア材料および任意の添加された賦形剤または他の構成成分の重量に起因して、記載される用量より高いであろう。一例において、０．０８ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物の用量とは、０．０８ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の用量を指す。
【０１１６】
したがって、対象への投与のための免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物の用量は、対象の重量に基づいて、以下の式に従って計算することができる：
（ｍｇ／ｋｇにおける用量（これは免疫抑制剤のものである））×（対象重量（ｋｇ））／（バイアル中の１ｍＬあたりの濃度（再びこれは免疫抑制剤のものである）＝投与されるべき容積
【０１１７】
一例として、免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物は、２ｍｇ／ｍＬの濃度（再びこれは免疫抑制剤の濃度である）におけるものである。したがって、この例については、体重９０．７ｋｇ（２００ｌｂｓ）の対象に０．０８ｍｇ／ｋｇの用量を投与するためには、３．６ｍＬの組成物を対象に投与すべきである：
（０．０８ｍｇ／ｋｇ）×（９０．７ｋｇ）／（２ｍｇ／ｍＬ）＝３．６ｍＬ
【０１１８】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアの免疫抑制剤の負荷量（例えばラパマイシン）は、免疫抑制剤および合成ナノキャリア（例えば合成ナノキャリアを含むポリマー）の両方に適合性の液液抽出を用いて合成ナノキャリアから免疫抑制剤を抽出して、抽出物を、逆相液体クロマトグラフィーおよび分析物に対して特異的なＵＶ検出により分析することにより決定することができる。免疫抑制剤負荷量（合成ナノキャリアの含有量）は、クロマトグラフィーおよびナノ粒子抽出の手順に適合性の条件下において調製され、共に分析される、定量された参照標準の較正標準曲線から、正確に（accurately）かつ的確に（precisely）計算することができる。
【０１１９】
免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物の用量の量（重量による）は、免疫抑制剤用量の量（重量による）に基づいて、以下の式に従って計算することができる：
（１／免疫抑制剤の負荷量）×（免疫抑制剤の量に基づいて示される用量）＝免疫抑制剤の量を含む合成ナノキャリアとして示される免疫抑制剤の用量
一例として、合成ナノキャリア中の免疫抑制剤の負荷量は、約１０％であってよく、０．０８ｍｇ／ｋｇの免疫抑制剤の用量が所望される場合、免疫抑制剤の量を含む合成ナノキャリアとして示される用量は、８ｍｇ／ｋｇである。
【０１２０】
ペグ化ウリカーゼ中に存在するウリカーゼタンパク質の量は、当該分野において公知の方法、例えば比色分析、ＵＶ吸光度またはアミノ酸分析を用いて決定することができる。比色分析によるアプローチは、市販の標準化されたキットに依存し、これは、ブラッドフォードまたはビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイなどの典型的な色素に基づく反応を活用する。ウリカーゼタンパク質の量は、好ましくは公定のソースから購入され、同じ分光光度計を用いて共に分析される、定量されたタンパク質参照標準の較正標準曲線から、正確にかつ的確に計算することができる。選択されたＵＶ吸光度における読み値の一貫性を保証するために、類似または異なる化学特性の既知のタンパク質の単一または複数の点の較正を、同じアッセイ中に行ってもよい。また、薬物生成物の酸加水分解から得られたアミノ酸混合物を分析してもよく、これは一般的に、的確かつ正確な定量を提供する。アミノ酸混合物は、ＵＶまたは蛍光検出のいずれかによるＨＰＬＣにより、およびクロマトグラフィー前またはクロマトグラフィー後の、一級および二級アミンの誘導体化を用いて、分析する。一般的なアミノ酸の市販の混合物を、同じアッセイ中で分析して、各々のアミノ酸を定量するための個々のアミノ酸較正曲線を構築する。いくつかの態様において、ウリカーゼタンパク質量の決定は、酵素活性を測定することにより補助され、これは、５９５ｎｍにおけるＵＶ吸光度によりモニタリングされる過剰量の尿酸の減少を測定することにより行うことができる。代替的にまたは加えて、市販のキットを用いてウリカーゼ活性を決定することができ、これは、例えば、酵素反応生成物を標識して、既知の量の酵素を分析することにより確率された較正曲線に対してウリカーゼの応答を測定することを含んでもよい。
【０１２１】
直近の上の式と同様に、ペグ化ウリカーゼを含む組成物の用量の量（重量による）は、ウリカーゼ用量の量（重量による）に基づいて、以下の式に従って計算することができる：
（１／（ペグ化ウリカーゼのうちのウリカーゼの重量／ペグ化ウリカーゼの重量））×（ウリカーゼの量に基づいて示される用量）＝ペグ化ウリカーゼの量として示されるペグ化ウリカーゼの用量
本明細書において提供される量は、組成物中のそれぞれの分子の集合に基づく平均量であってもよいことが理解されるべきである。
【０１２２】
本明細書において提供されるようなペグシチカーゼなどのウリカーゼを含む組成物についてのウリカーゼの例示的な用量は、０．１０ｍｇ／ｋｇ、０．１１ｍｇ／ｋｇ、０．１２ｍｇ／ｋｇ、０．１３ｍｇ／ｋｇ、０．１４ｍｇ／ｋｇ、０．１５ｍｇ／ｋｇ、０．１６ｍｇ／ｋｇ、０．１７ｍｇ／ｋｇ、０．１８ｍｇ／ｋｇ、０．１９ｍｇ／ｋｇ、０．２０ｍｇ／ｋｇ、０．２１ｍｇ／ｋｇ、０．２２ｍｇ／ｋｇ、０．２３ｍｇ／ｋｇ、０．２４ｍｇ／ｋｇ、０．２５ｍｇ／ｋｇ、０．２６ｍｇ／ｋｇ、０．２７ｍｇ／ｋｇ、０．２８ｍｇ／ｋｇ、０．２９ｍｇ／ｋｇ、０．３０ｍｇ／ｋｇ、０．３１ｍｇ／ｋｇ、０．３２ｍｇ／ｋｇ、０．３４ｍｇ／ｋｇ、０．３５ｍｇ／ｋｇ、０．３６ｍｇ／ｋｇ、０．３７ｍｇ／ｋｇ、０．３８ｍｇ／ｋｇ、０．３９ｍｇ／ｋｇ、０．４０ｍｇ／ｋｇ、０．４１ｍｇ／ｋｇ、０．４２ｍｇ／ｋｇ、０．４３ｍｇ／ｋｇ、０．４４ｍｇ／ｋｇ、０．４５ｍｇ／ｋｇ、０．４６ｍｇ／ｋｇ、０．４７ｍｇ／ｋｇ、０．４８ｍｇ／ｋｇ、０．４９ｍｇ／ｋｇ、０．５０ｍｇ／ｋｇ、０．５１ｍｇ／ｋｇ、０．５２ｍｇ／ｋｇ、０．５３ｍｇ／ｋｇ、０．５４ｍｇ／ｋｇ、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．５６ｍｇ／ｋｇ、０．５７ｍｇ／ｋｇ、０．５８ｍｇ／ｋｇ、０．５９ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６１ｍｇ／ｋｇ、０．６２ｍｇ／ｋｇ、０．６３ｍｇ／ｋｇ、０．６４ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．６６ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．６８ｍｇ／ｋｇ、０．６９ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７１ｍｇ／ｋｇ、０．７２ｍｇ／ｋｇ、０．７３ｍｇ／ｋｇ、０．７４ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．７６ｍｇ／ｋｇ、０．７７ｍｇ／ｋｇ、０．７８ｍｇ／ｋｇ、０．７９ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．８１ｍｇ／ｋｇ、０．８２ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、０．８４ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．８６ｍｇ／ｋｇ、０．８７ｍｇ／ｋｇ、０．８８ｍｇ／ｋｇ、０．８９ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９１ｍｇ／ｋｇ、０．９２ｍｇ／ｋｇ、０．９３ｍｇ／ｋｇ、０．９４ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、０．９７ｍｇ／ｋｇ、０．９８ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．０１ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ／ｋｇ、１．０３ｍｇ／ｋｇ、１．０４ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．０６ｍｇ／ｋｇ、１．０７ｍｇ／ｋｇ、１．０８ｍｇ／ｋｇ、１．０９ｍｇ／ｋｇ、１．１０ｍｇ／ｋｇ、１．１１ｍｇ／ｋｇ、１．１２ｍｇ／ｋｇ、１．１３ｍｇ／ｋｇ、１．１４ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇ、１．１７ｍｇ／ｋｇ、１．１８ｍｇ／ｋｇ、１．１９ｍｇ／ｋｇ、または１．２０ｍｇ／ｋｇのウリカーゼであってもよい。
【０１２３】
ラパマイシンを含む合成ナノキャリアを含む組成物についてのラパマイシンの例示的な用量は、０．０５０ｍｇ／ｋｇ、０．０５５ｍｇ／ｋｇ、０．０６０ｍｇ／ｋｇ、０．０６５ｍｇ／ｋｇ、０．０７０ｍｇ／ｋｇ、０．０７５ｍｇ／ｋｇ、０．０８０ｍｇ／ｋｇ、０．０８５ｍｇ／ｋｇ、０．０９０ｍｇ／ｋｇ、０．０９５ｍｇ／ｋｇ、０．１００ｍｇ／ｋｇ、０．１０５ｍｇ／ｋｇ、０．１１０ｍｇ／ｋｇ、０．１１５ｍｇ／ｋｇ、０．１２０ｍｇ／ｋｇ、０．１２５ｍｇ／ｋｇ、０．１３０ｍｇ／ｋｇ、０．１３５ｍｇ／ｋｇ、０．１４０ｍｇ／ｋｇ、０．１４５ｍｇ／ｋｇ、０．１５０ｍｇ／ｋｇ、０．１５５ｍｇ／ｋｇ、０．１６０ｍｇ／ｋｇ、０．１６５ｍｇ／ｋｇ、０．１７０ｍｇ／ｋｇ、０．１７５ｍｇ／ｋｇ、０．１８０ｍｇ／ｋｇ、０．１８５ｍｇ／ｋｇ、０．１９０ｍｇ／ｋｇ、０．１９５ｍｇ／ｋｇ、０．２００ｍｇ／ｋｇ、０．２０５ｍｇ／ｋｇ、０．２１０ｍｇ／ｋｇ、０．２１５ｍｇ／ｋｇ、０．２２０ｍｇ／ｋｇ、０．２２５ｍｇ／ｋｇ、０．２３０ｍｇ／ｋｇ、０．２３５ｍｇ／ｋｇ、０．２４０ｍｇ／ｋｇ、０．２４５ｍｇ／ｋｇ、０．２５０ｍｇ／ｋｇ、０．２５５ｍｇ／ｋｇ、０．２６０ｍｇ／ｋｇ、０．２６５ｍｇ／ｋｇ、０．２７０ｍｇ／ｋｇ、０．２７５ｍｇ／ｋｇ、０．２８０ｍｇ／ｋｇ、０．２８５ｍｇ／ｋｇ、０．２９０ｍｇ／ｋｇ、０．２９５ｍｇ／ｋｇ、０．３００ｍｇ／ｋｇ、０．３０５ｍｇ／ｋｇ、０．３１０ｍｇ／ｋｇ、０．３１５ｍｇ／ｋｇ、０．３２０ｍｇ／ｋｇ、０．３２５ｍｇ／ｋｇ、０．３３０ｍｇ／ｋｇ、０．３３５ｍｇ／ｋｇ、０．３４０ｍｇ／ｋｇ、０．３４５ｍｇ／ｋｇ、０．３５０ｍｇ／ｋｇ、０．３５５ｍｇ／ｋｇ、０．３６０ｍｇ／ｋｇ、０．３６５ｍｇ／ｋｇ、０．３７０ｍｇ／ｋｇ、０．３７５ｍｇ／ｋｇ、０．３８０ｍｇ／ｋｇ、０．３８５ｍｇ／ｋｇ、０．３９０ｍｇ／ｋｇ、０．３９５ｍｇ／ｋｇ、０．４００ｍｇ／ｋｇ、０．４０５ｍｇ／ｋｇ、０．４１０ｍｇ／ｋｇ、０．４１５ｍｇ／ｋｇ、０．４２０ｍｇ／ｋｇ、０．４２５ｍｇ／ｋｇ、０．４３０ｍｇ／ｋｇ、０．４３５ｍｇ／ｋｇ、０．４４０ｍｇ／ｋｇ、０．４４５ｍｇ／ｋｇ、０．４５０ｍｇ／ｋｇ、０．４５５ｍｇ／ｋｇ、０．４６０ｍｇ／ｋｇ、０．４６５ｍｇ／ｋｇ、０．４７０ｍｇ／ｋｇ、０．４７５ｍｇ／ｋｇ、０．４８０ｍｇ／ｋｇ、０．４８５ｍｇ／ｋｇ、０．４９０ｍｇ／ｋｇ、０．４９５ｍｇ／ｋｇ、０．５００ｍｇ／ｋｇのラパマイシンであってもよい。
【０１２４】
本明細書において提供されるようなラパマイシンを含む合成ナノキャリアを含む組成物の例示的な用量は、０．５５ｍｇ／ｋｇ、０．５６ｍｇ／ｋｇ、０．５７ｍｇ／ｋｇ、０．５８ｍｇ／ｋｇ、０．５９ｍｇ／ｋｇ、０．６０ｍｇ／ｋｇ、０．６１ｍｇ／ｋｇ、０．６２ｍｇ／ｋｇ、０．６３ｍｇ／ｋｇ、０．６４ｍｇ／ｋｇ、０．６５ｍｇ／ｋｇ、０．６６ｍｇ／ｋｇ、０．６７ｍｇ／ｋｇ、０．６８ｍｇ／ｋｇ、０．６９ｍｇ／ｋｇ、０．７０ｍｇ／ｋｇ、０．７１ｍｇ／ｋｇ、０．７２ｍｇ／ｋｇ、０．７３ｍｇ／ｋｇ、０．７４ｍｇ／ｋｇ、０．７５ｍｇ／ｋｇ、０．７６ｍｇ／ｋｇ、０．７７ｍｇ／ｋｇ、０．７８ｍｇ／ｋｇ、０．７９ｍｇ／ｋｇ、０．８０ｍｇ／ｋｇ、０．８１ｍｇ／ｋｇ、０．８２ｍｇ／ｋｇ、０．８３ｍｇ／ｋｇ、０．８４ｍｇ／ｋｇ、０．８５ｍｇ／ｋｇ、０．８６ｍｇ／ｋｇ、０．８７ｍｇ／ｋｇ、０．８８ｍｇ／ｋｇ、０．８９ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、０．９１ｍｇ／ｋｇ、０．９２ｍｇ／ｋｇ、０．９３ｍｇ／ｋｇ、０．９４ｍｇ／ｋｇ、０．９５ｍｇ／ｋｇ、０．９６ｍｇ／ｋｇ、０．９７ｍｇ／ｋｇ、０．９８ｍｇ／ｋｇ、０．９０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、１．０１ｍｇ／ｋｇ、１．０２ｍｇ／ｋｇ、１．０３ｍｇ／ｋｇ、１．０４ｍｇ／ｋｇ、１．０５ｍｇ／ｋｇ、１．０６ｍｇ／ｋｇ、１．０７ｍｇ／ｋｇ、１．０８ｍｇ／ｋｇ、１．０９ｍｇ／ｋｇ、１．１０ｍｇ／ｋｇ、１．１１ｍｇ／ｋｇ、１．１２ｍｇ／ｋｇ、１．１３ｍｇ／ｋｇ、１．１４ｍｇ／ｋｇ、１．１５ｍｇ／ｋｇ、１．１６ｍｇ／ｋｇ、１．１７ｍｇ／ｋｇ、１．１８ｍｇ／ｋｇ、１．１９ｍｇ／ｋｇ、１．２０ｍｇ／ｋｇ、１．２１ｍｇ／ｋｇ、１．２２ｍｇ／ｋｇ、１．２３ｍｇ／ｋｇ、１．２４ｍｇ／ｋｇ、１．２５ｍｇ／ｋｇ、１．２６ｍｇ／ｋｇ、１．２７ｍｇ／ｋｇ、１．２８ｍｇ／ｋｇ、１．２９ｍｇ／ｋｇ、１．３０ｍｇ／ｋｇ、１．３１ｍｇ／ｋｇ、１．３２ｍｇ／ｋｇ、１．３３ｍｇ／ｋｇ、１．３４ｍｇ／ｋｇ、１．３５ｍｇ／ｋｇ、１．３６ｍｇ／ｋｇ、１．３７ｍｇ／ｋｇ、１．３８ｍｇ／ｋｇ、１．３９ｍｇ／ｋｇ、１．４０ｍｇ／ｋｇ、１．４１ｍｇ／ｋｇ、１．４２ｍｇ／ｋｇ、１．４３ｍｇ／ｋｇ、１．４４ｍｇ／ｋｇ、１．４５ｍｇ／ｋｇ、１．４６ｍｇ／ｋｇ、１．４７ｍｇ／ｋｇ、１．４８ｍｇ／ｋｇ、１．４９ｍｇ／ｋｇ、１．５０ｍｇ／ｋｇ、１．５１ｍｇ／ｋｇ、１．５２ｍｇ／ｋｇ、１．５３ｍｇ／ｋｇ、１．５４ｍｇ／ｋｇ、１．５５ｍｇ／ｋｇ、１．５６ｍｇ／ｋｇ、１．５７ｍｇ／ｋｇ、１．５８ｍｇ／ｋｇ、１．５９ｍｇ／ｋｇ、１．６０ｍｇ／ｋｇ、１．６１ｍｇ／ｋｇ、１．６２ｍｇ／ｋｇ、１．６３ｍｇ／ｋｇ、１．６４ｍｇ／ｋｇ、１．６５ｍｇ／ｋｇ、１．６６ｍｇ／ｋｇ、１．６７ｍｇ／ｋｇ、１．６８ｍｇ／ｋｇ、１．６９ｍｇ／ｋｇ、１．７０ｍｇ／ｋｇ、１．７１ｍｇ／ｋｇ、１．７２ｍｇ／ｋｇ、１．７３ｍｇ／ｋｇ、１．７４ｍｇ／ｋｇ、１．７５ｍｇ／ｋｇ、１．７６ｍｇ／ｋｇ、１．７７ｍｇ／ｋｇ、１．７８ｍｇ／ｋｇ、１．７９ｍｇ／ｋｇ、１．８０ｍｇ／ｋｇ、１．８１ｍｇ／ｋｇ、１．８２ｍｇ／ｋｇ、１．８３ｍｇ／ｋｇ、１．８４ｍｇ／ｋｇ、１．８５ｍｇ／ｋｇ、１．８６ｍｇ／ｋｇ、１．８７ｍｇ／ｋｇ、１．８８ｍｇ／ｋｇ、１．８９ｍｇ／ｋｇ、１．９０ｍｇ／ｋｇ、１．９１ｍｇ／ｋｇ、１．９２ｍｇ／ｋｇ、１．９３ｍｇ／ｋｇ、１．９４ｍｇ／ｋｇ、１．９５ｍｇ／ｋｇ、１．９６ｍｇ／ｋｇ、１．９７ｍｇ／ｋｇ、１．９８ｍｇ／ｋｇ、１．９９ｍｇ／ｋｇ、２．００ｍｇ／ｋｇ、２．０１ｍｇ／ｋｇ、２．０２ｍｇ／ｋｇ、２．０３ｍｇ／ｋｇ、２．０４ｍｇ／ｋｇ、２．０５ｍｇ／ｋｇ、２．０６ｍｇ／ｋｇ、２．０７ｍｇ／ｋｇ、２．０８ｍｇ／ｋｇ、２．０９ｍｇ／ｋｇ、２．１０ｍｇ／ｋｇ、２．１１ｍｇ／ｋｇ、２．１２ｍｇ／ｋｇ、２．１３ｍｇ／ｋｇ、２．１４ｍｇ／ｋｇ、２．１５ｍｇ／ｋｇ、２．１６ｍｇ／ｋｇ、２．１７ｍｇ／ｋｇ、２．１８ｍｇ／ｋｇ、２．１９ｍｇ／ｋｇ、２．２０ｍｇ／ｋｇ、２．２１ｍｇ／ｋｇ、２．２２ｍｇ／ｋｇ、２．２３ｍｇ／ｋｇ、２．２４ｍｇ／ｋｇ、２．２５ｍｇ／ｋｇ、２．２６ｍｇ／ｋｇ、２．２７ｍｇ／ｋｇ、２．２８ｍｇ／ｋｇ、２．２９ｍｇ／ｋｇ、２．３０ｍｇ／ｋｇ、２．３１ｍｇ／ｋｇ、２．３２ｍｇ／ｋｇ、２．３３ｍｇ／ｋｇ、２．３４ｍｇ／ｋｇ、２．３５ｍｇ／ｋｇ、２．３６ｍｇ／ｋｇ、２．３７ｍｇ／ｋｇ、２．３８ｍｇ／ｋｇ、２．３９ｍｇ／ｋｇ、２．４０ｍｇ／ｋｇ、２．４１ｍｇ／ｋｇ、２．４２ｍｇ／ｋｇ、２．４３ｍｇ／ｋｇ、２．４４ｍｇ／ｋｇ、２．４５ｍｇ／ｋｇ、２．４６ｍｇ／ｋｇ、２．４７ｍｇ／ｋｇ、２．４８ｍｇ／ｋｇ、２．４９ｍｇ／ｋｇ、２．５０ｍｇ／ｋｇ、２．５１ｍｇ／ｋｇ、２．５２ｍｇ／ｋｇ、２．５３ｍｇ／ｋｇ、２．５４ｍｇ／ｋｇ、２．５５ｍｇ／ｋｇ、２．５６ｍｇ／ｋｇ、２．５７ｍｇ／ｋｇ、２．５８ｍｇ／ｋｇ、２．５９ｍｇ／ｋｇ、２．６０ｍｇ／ｋｇ、２．６１ｍｇ／ｋｇ、２．６２ｍｇ／ｋｇ、２．６３ｍｇ／ｋｇ、２．６４ｍｇ／ｋｇ、２．６５ｍｇ／ｋｇ、２．６６ｍｇ／ｋｇ、２．６７ｍｇ／ｋｇ、２．６８ｍｇ／ｋｇ、２．６９ｍｇ／ｋｇ、２．７０ｍｇ／ｋｇ、２．７１ｍｇ／ｋｇ、２．７２ｍｇ／ｋｇ、２．７３ｍｇ／ｋｇ、２．７４ｍｇ／ｋｇ、２．７５ｍｇ／ｋｇ、２．７６ｍｇ／ｋｇ、２．７７ｍｇ／ｋｇ、２．７８ｍｇ／ｋｇ、２．７９ｍｇ／ｋｇ、２．８０ｍｇ／ｋｇ、２．８１ｍｇ／ｋｇ、２．８２ｍｇ／ｋｇ、２．８３ｍｇ／ｋｇ、２．８４ｍｇ／ｋｇ、２．８５ｍｇ／ｋｇ、２．８６ｍｇ／ｋｇ、２．８７ｍｇ／ｋｇ、２．８８ｍｇ／ｋｇ、２．８９ｍｇ／ｋｇ、２．９０ｍｇ／ｋｇ、２．９１ｍｇ／ｋｇ、２．９２ｍｇ／ｋｇ、２．９３ｍｇ／ｋｇ、２．９４ｍｇ／ｋｇ、２．９５ｍｇ／ｋｇ、２．９６ｍｇ／ｋｇ、２．９７ｍｇ／ｋｇ、２．９８ｍｇ／ｋｇ、２．９９ｍｇ／ｋｇ、３．００ｍｇ／ｋｇ、３．０１ｍｇ／ｋｇ、３．０２ｍｇ／ｋｇ、３．０３ｍｇ／ｋｇ、３．０４ｍｇ／ｋｇ、３．０５ｍｇ／ｋｇ、３．０６ｍｇ／ｋｇ、３．０７ｍｇ／ｋｇ、３．０８ｍｇ／ｋｇ、３．０９ｍｇ／ｋｇ、３．１０ｍｇ／ｋｇ、３．１１ｍｇ／ｋｇ、３．１２ｍｇ／ｋｇ、３．１３ｍｇ／ｋｇ、３．１４ｍｇ／ｋｇ、３．１５ｍｇ／ｋｇ、３．１６ｍｇ／ｋｇ、３．１７ｍｇ／ｋｇ、３．１８ｍｇ／ｋｇ、３．１９ｍｇ／ｋｇ、３．２０ｍｇ／ｋｇ、３．２１ｍｇ／ｋｇ、３．２２ｍｇ／ｋｇ、３．２３ｍｇ／ｋｇ、３．２４ｍｇ／ｋｇ、３．２５ｍｇ／ｋｇ、３．２６ｍｇ／ｋｇ、３．２７ｍｇ／ｋｇ、３．２８ｍｇ／ｋｇ、３．２９ｍｇ／ｋｇ、３．３０ｍｇ／ｋｇ、３．３１ｍｇ／ｋｇ、３．３２ｍｇ／ｋｇ、３．３３ｍｇ／ｋｇ、３．３４ｍｇ／ｋｇ、３．３５ｍｇ／ｋｇ、３．３６ｍｇ／ｋｇ、３．３７ｍｇ／ｋｇ、３．３８ｍｇ／ｋｇ、３．３９ｍｇ／ｋｇ、３．４０ｍｇ／ｋｇ、３．４１ｍｇ／ｋｇ、３．４２ｍｇ／ｋｇ、３．４３ｍｇ／ｋｇ、３．４４ｍｇ／ｋｇ、３．４５ｍｇ／ｋｇ、３．４６ｍｇ／ｋｇ、３．４７ｍｇ／ｋｇ、３．４８ｍｇ／ｋｇ、３．４９ｍｇ／ｋｇ、３．５０ｍｇ／ｋｇ、３．５１ｍｇ／ｋｇ、３．５２ｍｇ／ｋｇ、３．５３ｍｇ／ｋｇ、３．５４ｍｇ／ｋｇ、３．５５ｍｇ／ｋｇ、３．５６ｍｇ／ｋｇ、３．５７ｍｇ／ｋｇ、３．５８ｍｇ／ｋｇ、３．５９ｍｇ／ｋｇ、３．６０ｍｇ／ｋｇ、３．６１ｍｇ／ｋｇ、３．６２ｍｇ／ｋｇ、３．６３ｍｇ／ｋｇ、３．６４ｍｇ／ｋｇ、３．６５ｍｇ／ｋｇ、３．６６ｍｇ／ｋｇ、３．６７ｍｇ／ｋｇ、３．６８ｍｇ／ｋｇ、３．６９ｍｇ／ｋｇ、３．７０ｍｇ／ｋｇ、３．７１ｍｇ／ｋｇ、３．７２ｍｇ／ｋｇ、３．７３ｍｇ／ｋｇ、３．７４ｍｇ／ｋｇ、３．７５ｍｇ／ｋｇ、３．７６ｍｇ／ｋｇ、３．７７ｍｇ／ｋｇ、３．７８ｍｇ／ｋｇ、３．７９ｍｇ／ｋｇ、３．８０ｍｇ／ｋｇ、３．８１ｍｇ／ｋｇ、３．８２ｍｇ／ｋｇ、３．８３ｍｇ／ｋｇ、３．８４ｍｇ／ｋｇ、３．８５ｍｇ／ｋｇ、３．８６ｍｇ／ｋｇ、３．８７ｍｇ／ｋｇ、３．８８ｍｇ／ｋｇ、３．８９ｍｇ／ｋｇ、３．９０ｍｇ／ｋｇ、３．９１ｍｇ／ｋｇ、３．９２ｍｇ／ｋｇ、３．９３ｍｇ／ｋｇ、３．９４ｍｇ／ｋｇ、３．９５ｍｇ／ｋｇ、３．９６ｍｇ／ｋｇ、３．９７ｍｇ／ｋｇ、３．９８ｍｇ／ｋｇ、３．９９ｍｇ／ｋｇ、４．００ｍｇ／ｋｇ、４．０１ｍｇ／ｋｇ、４．０２ｍｇ／ｋｇ、４．０３ｍｇ／ｋｇ、４．０４ｍｇ／ｋｇ、４．０５ｍｇ／ｋｇ、４．０６ｍｇ／ｋｇ、４．０７ｍｇ／ｋｇ、４．０８ｍｇ／ｋｇ、４．０９ｍｇ／ｋｇ、４．１０ｍｇ／ｋｇ、４．１１ｍｇ／ｋｇ、４．１２ｍｇ／ｋｇ、４．１３ｍｇ／ｋｇ、４．１４ｍｇ／ｋｇ、４．１５ｍｇ／ｋｇ、４．１６ｍｇ／ｋｇ、４．１７ｍｇ／ｋｇ、４．１８ｍｇ／ｋｇ、４．１９ｍｇ／ｋｇ、４．２０ｍｇ／ｋｇ、４．２１ｍｇ／ｋｇ、４．２２ｍｇ／ｋｇ、４．２３ｍｇ／ｋｇ、４．２４ｍｇ／ｋｇ、４．２５ｍｇ／ｋｇ、４．２６ｍｇ／ｋｇ、４．２７ｍｇ／ｋｇ、４．２８ｍｇ／ｋｇ、４．２９ｍｇ／ｋｇ、４．３０ｍｇ／ｋｇ、４．３１ｍｇ／ｋｇ、４．３２ｍｇ／ｋｇ、４．３３ｍｇ／ｋｇ、４．３４ｍｇ／ｋｇ、４．３５ｍｇ／ｋｇ、４．３６ｍｇ／ｋｇ、４．３７ｍｇ／ｋｇ、４．３８ｍｇ／ｋｇ、４．３９ｍｇ／ｋｇ、４．４０ｍｇ／ｋｇ、４．４１ｍｇ／ｋｇ、４．４２ｍｇ／ｋｇ、４．４３ｍｇ／ｋｇ、４．４４ｍｇ／ｋｇ、４．４５ｍｇ／ｋｇ、４．４６ｍｇ／ｋｇ、４．４７ｍｇ／ｋｇ、４．４８ｍｇ／ｋｇ、４．４９ｍｇ／ｋｇ、４．５０ｍｇ／ｋｇ、４．５１ｍｇ／ｋｇ、４．５２ｍｇ／ｋｇ、４．５３ｍｇ／ｋｇ、４．５４ｍｇ／ｋｇ、４．５５ｍｇ／ｋｇ、４．５６ｍｇ／ｋｇ、４．５７ｍｇ／ｋｇ、４．５８ｍｇ／ｋｇ、４．５９ｍｇ／ｋｇ、４．６０ｍｇ／ｋｇ、４．６１ｍｇ／ｋｇ、４．６２ｍｇ／ｋｇ、４．６３ｍｇ／ｋｇ、４．６４ｍｇ／ｋｇ、４．６５ｍｇ／ｋｇ、４．６６ｍｇ／ｋｇ、４．６７ｍｇ／ｋｇ、４．６８ｍｇ／ｋｇ、４．６９ｍｇ／ｋｇ、４．７０ｍｇ／ｋｇ、４．７１ｍｇ／ｋｇ、４．７２ｍｇ／ｋｇ、４．７３ｍｇ／ｋｇ、４．７４ｍｇ／ｋｇ、４．７５ｍｇ／ｋｇ、４．７６ｍｇ／ｋｇ、４．７７ｍｇ／ｋｇ、４．７８ｍｇ／ｋｇ、４．７９ｍｇ／ｋｇ、４．８０ｍｇ／ｋｇ、４．８１ｍｇ／ｋｇ、４．８２ｍｇ／ｋｇ、４．８３ｍｇ／ｋｇ、４．８４ｍｇ／ｋｇ、４．８５ｍｇ／ｋｇ、４．８６ｍｇ／ｋｇ、４．８７ｍｇ／ｋｇ、４．８８ｍｇ／ｋｇ、４．８９ｍｇ／ｋｇ、４．９０ｍｇ／ｋｇ、４．９１ｍｇ／ｋｇ、４．９２ｍｇ／ｋｇ、４．９３ｍｇ／ｋｇ、４．９４ｍｇ／ｋｇ、４．９５ｍｇ／ｋｇ、４．９６ｍｇ／ｋｇ、４．９７ｍｇ／ｋｇ、４．９８ｍｇ／ｋｇ、４．９９ｍｇ／ｋｇ、５．００ｍｇ／ｋｇ、５．０１ｍｇ／ｋｇ、５．０２ｍｇ／ｋｇ、５．０３ｍｇ／ｋｇ、５．０４ｍｇ／ｋｇ、５．０５ｍｇ／ｋｇ、５．０６ｍｇ／ｋｇ、５．０７ｍｇ／ｋｇ、５．０８ｍｇ／ｋｇ、５．０９ｍｇ／ｋｇ、５．１０ｍｇ／ｋｇ、５．１１ｍｇ／ｋｇ、５．１２ｍｇ／ｋｇ、５．１３ｍｇ／ｋｇ、５．１４ｍｇ／ｋｇ、５．１５ｍｇ／ｋｇ、５．１６ｍｇ／ｋｇ、５．１７ｍｇ／ｋｇ、５．１８ｍｇ／ｋｇ、５．１９ｍｇ／ｋｇ、５．２０ｍｇ／ｋｇ、５．２１ｍｇ／ｋｇ、５．２２ｍｇ／ｋｇ、５．２３ｍｇ／ｋｇ、５．２４ｍｇ／ｋｇ、５．２５ｍｇ／ｋｇ、５．２６ｍｇ／ｋｇ、５．２７ｍｇ／ｋｇ、５．２８ｍｇ／ｋｇ、５．２９ｍｇ／ｋｇ、５．３０ｍｇ／ｋｇ、５．３１ｍｇ／ｋｇ、５．３２ｍｇ／ｋｇ、５．３３ｍｇ／ｋｇ、５．３４ｍｇ／ｋｇ、５．３５ｍｇ／ｋｇ、５．３６ｍｇ／ｋｇ、５．３７ｍｇ／ｋｇ、５．３８ｍｇ／ｋｇ、５．３９ｍｇ／ｋｇ、５．４０ｍｇ／ｋｇ、５．４１ｍｇ／ｋｇ、５．４２ｍｇ／ｋｇ、５．４３ｍｇ／ｋｇ、５．４４ｍｇ／ｋｇ、５．４５ｍｇ／ｋｇ、５．４６ｍｇ／ｋｇ、５．４７ｍｇ／ｋｇ、５．４８ｍｇ／ｋｇ、５．４９ｍｇ／ｋｇ、５．５０ｍｇ／ｋｇ、５．５１ｍｇ／ｋｇ、５．５２ｍｇ／ｋｇ、５．５３ｍｇ／ｋｇ、５．５４ｍｇ／ｋｇ、５．５５ｍｇ／ｋｇ、５．５６ｍｇ／ｋｇ、５．５７ｍｇ／ｋｇ、５．５８ｍｇ／ｋｇ、５．５９ｍｇ／ｋｇ、５．６０ｍｇ／ｋｇ、５．６１ｍｇ／ｋｇ、５．６
２ｍｇ／ｋｇ、５．６３ｍｇ／ｋｇ、５．６４ｍｇ／ｋｇ、５．６５ｍｇ／ｋｇ、５．６６ｍｇ／ｋｇ、５．６７ｍｇ／ｋｇ、５．６８ｍｇ／ｋｇ、５．６９ｍｇ／ｋｇ、５．７０ｍｇ／ｋｇ、５．７１ｍｇ／ｋｇ、５．７２ｍｇ／ｋｇ、５．７３ｍｇ／ｋｇ、５．７４ｍｇ／ｋｇ、５．７５ｍｇ／ｋｇ、５．７６ｍｇ／ｋｇ、５．７７ｍｇ／ｋｇ、５．７８ｍｇ／ｋｇ、５．７９ｍｇ／ｋｇ、５．８０ｍｇ／ｋｇ、５．８１ｍｇ／ｋｇ、５．８２ｍｇ／ｋｇ、５．８３ｍｇ／ｋｇ、５．８４ｍｇ／ｋｇ、５．８５ｍｇ／ｋｇ、５．８６ｍｇ／ｋｇ、５．８７ｍｇ／ｋｇ、５．８８ｍｇ／ｋｇ、５．８９ｍｇ／ｋｇ、５．９０ｍｇ／ｋｇ、５．９１ｍｇ／ｋｇ、５．９２ｍｇ／ｋｇ、５．９３ｍｇ／ｋｇ、５．９４ｍｇ／ｋｇ、５．９５ｍｇ／ｋｇ、５．９６ｍｇ／ｋｇ、５．９７ｍｇ／ｋｇ、５．９８ｍｇ／ｋｇ、５．９９ｍｇ／ｋｇ、６．００ｍｇ／ｋｇ、６．０１ｍｇ／ｋｇ、６．０２ｍｇ／ｋｇ、６．０３ｍｇ／ｋｇ、６．０４ｍｇ／ｋｇ、６．０５ｍｇ／ｋｇ、６．０６ｍｇ／ｋｇ、６．０７ｍｇ／ｋｇ、６．０８ｍｇ／ｋｇ、６．０９ｍｇ／ｋｇ、６．１０ｍｇ／ｋｇ、６．１１ｍｇ／ｋｇ、６．１２ｍｇ／ｋｇ、６．１３ｍｇ／ｋｇ、６．１４ｍｇ／ｋｇ、６．１５ｍｇ／ｋｇ、６．１６ｍｇ／ｋｇ、６．１７ｍｇ／ｋｇ、６．１８ｍｇ／ｋｇ、６．１９ｍｇ／ｋｇ、６．２０ｍｇ／ｋｇ、６．２１ｍｇ／ｋｇ、６．２２ｍｇ／ｋｇ、６．２３ｍｇ／ｋｇ、６．２４ｍｇ／ｋｇ、６．２５ｍｇ／ｋｇ、６．２６ｍｇ／ｋｇ、６．２７ｍｇ／ｋｇ、６．２８ｍｇ／ｋｇ、６．２９ｍｇ／ｋｇ、６．３０ｍｇ／ｋｇ、６．３１ｍｇ／ｋｇ、６．３２ｍｇ／ｋｇ、６．３３ｍｇ／ｋｇ、６．３４ｍｇ／ｋｇ、６．３５ｍｇ／ｋｇ、６．３６ｍｇ／ｋｇ、６．３７ｍｇ／ｋｇ、６．３８ｍｇ／ｋｇ、６．３９ｍｇ／ｋｇ、６．４０ｍｇ／ｋｇ、６．４１ｍｇ／ｋｇ、６．４２ｍｇ／ｋｇ、６．４３ｍｇ／ｋｇ、６．４４ｍｇ／ｋｇ、６．４５ｍｇ／ｋｇ、６．４６ｍｇ／ｋｇ、６．４７ｍｇ／ｋｇ、６．４８ｍｇ／ｋｇ、６．４９ｍｇ／ｋｇ、または６．５０ｍｇ／ｋｇであってよく、ここで、用量は、ラパマイシンを含む合成ナノキャリアのｍｇとして示される。
【０１２５】
ペグシチカーゼなどのウリカーゼを含む組成物について本明細書において提供される用量のいずれか１つは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて用いることができる。一般的に、対象に投与されるべき用量に言及する場合、用量は、表示用量である。ラパマイシンなどの免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物について本明細書において提供される用量のうちのいずれか１つは、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つにおいて用いることができる。一般的に、対象に投与されるべき用量に言及する場合、用量は、表示用量である。したがって、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つにおいて、用量（単数または複数）は、表示用量（単数または複数）である。
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの態様において、さらなる量（プライミング量（prime volume）を、本明細書において提供される組成物のいずれかを対象に投与するための輸液をプライミングするために用いてもよい。
【０１２６】
本明細書において提供されるのは、多数の可能な投与スケジュールである。したがって、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つを、本明細書において提供される投与スケジュールのうちのいずれか１つに従って処置してもよい。一例として、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つを、ペグ化ウリカーゼなどのウリカーゼを含む組成物、および／またはラパマイシンなどの免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物で、これらの投与スケジュールのうちのいずれか１つに従って、処置してもよい。提供される処置方法のうちのいずれか１つの、組成物（単数または複数）のための投与の様式は、静脈内投与、例えば約１時間をかけて行い得る静脈内注入によるものであってもよい。加えて、本明細書において提供される処置の方法のうちのいずれか１つは、また、追加の治療剤、例えば尿酸を低下させる治療剤（ウリカーゼなど）などの投与、または抗痛風発赤予防的処置を含んでもよい。追加の治療剤の投与は、本明細書において提供される適用可能な処置レジメンのうちのいずれか１つに従うものであってもよい。
【０１２７】
好ましくは、いくつかの態様において、ラパマイシンなどの免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア組成物と、ペグ化ウリカーゼなどのウリカーゼを含む組成物との組み合わせによる処置は、ウリカーゼ含有組成物と共にされる合成ナノキャリア組成物の３回の用量と、その後の、免疫抑制剤を含む組成物（免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア組成物）の共投与なしでの、または追加の治療剤の共投与なしでの、ウリカーゼの２回の用量を含んでもよい。かかる態様において、各々の用量は、２〜４週間毎に投与することができる。一態様において、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つが、合成ナノキャリア組成物の３回の用量を、ウリカーゼ含有組成物と共に、１か月毎に、３か月間にわたり投与される方法が提供される。別の態様において、この方法はさらに、ウリカーゼ含有組成物の用量を、単独で、または免疫抑制剤を含む合成ナノキャリア組成物などの免疫抑制剤もしくは追加の治療剤の共投与なしで、１か月毎に、２、３、４、５、６、７、８、９回または１０回以上、投与することを含む。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの態様において、対象において、処置期間の前、その間および／またはその後に、１回以上の時点において、尿酸のレベルを測定する。
【０１２８】
追加の治療剤
上昇した尿酸レベル、痛風、痛風発赤、または痛風に関連する状態のための、例えば尿酸レベルの低下、および／または痛風処置、および／または痛風発赤予防のための追加の治療剤を、本明細書において提供される対象のうちのいずれか１つに投与してもよい。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つは、これらの追加の治療剤のうちの１つ以上の投与を含んでもよい。いくつかの態様において、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つは、追加の治療剤の共投与を含まない。追加の治療剤の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる。他の例は、当業者には公知であろう。
【０１２９】
追加の治療剤として、抗炎症治療剤（すなわち、炎症を軽減するように作用し得る任意の治療剤）が挙げられる。抗炎症治療剤として、これらに限定されないが、副腎皮質ステロイドまたはコルチゾールの誘導体（ヒドロコルチゾン）が挙げられる。副腎皮質ステロイドとして、これらに限定されないが、糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドが挙げられる。副腎皮質ステロイドのなお他の例として、これらに限定されないが、以下が挙げられる：天然のもの（例えば１１−デヒドロコルチコステロン（１１−オキソコルチコステロン、１７−デオキシコルチゾン）＝２１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン；１１−デオキシコルチコステロン（デオキシコルトン、デソキシコルトン；２１−ヒドロキシプロゲステロン）＝２１−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；１１−デオキシコルチゾール（コルトドキソン、コルテキソロン）＝１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；１１−ケトプロゲステロン（１１−オキソプロゲステロン；ケトゲスチン）＝プレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン；１１β−ヒドロキシプレグネノロン＝３β，１１β−ジヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン；１１β−ヒドロキシプロゲステロン（２１−デオキシコルチコステロン）＝１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグネノロン＝３β，１１β，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン；１７α，２１−ジヒドロキシプレグネノロン＝３β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン；１７α−ヒドロキシプレグネノロン＝３β，１７α−ジヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン；１７α−ヒドロキシプロゲステロン＝１７α−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン；１８−ヒドロキシ−１１−デオキシコルチコステロン＝１８，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；１８−ヒドロキシコルチコステロン＝１１β，１８，２１−トリヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；１８−ヒドロキシプロゲステロン＝１８−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；２１−デオキシコルチゾール＝１１β，１７α−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；２１−デオキシコルチゾン＝１７α−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン；２１−ヒドロキシプレグネノロン（プレベジオロン）＝３β，２１−ジヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン；アルドステロン＝１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，１８，２０−トリオン；コルチコステロン（１７−デオキシコルチゾール）＝１１β，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；コルチゾール（ヒドロコルチゾン）＝１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；コルチゾン＝１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，１１，２０−トリオン；プレグネノロン＝プレグナ−５−エン−３β−オール−２０−オン；およびプロゲステロン＝プレグナ−４−エン−３，２０−ジオン）；合成のもの、例えば、プロゲステロン型（例えばフルゲストン（Flugestone）（フルロゲストン）＝９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；フルオロメトロン＝６α−メチル−９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；メドリゾン（ヒドロキシメチルプロゲステロン）＝６α−メチル−１１β−ヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；および酢酸プレベジオロン（２１−アセトキシプレグネノロン）＝３β，２１−ジヒドロキシプレグナ−５−エン−２０−オン２１−アセテート）およびプロゲステロン誘導体プロゲスチン（例えば酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、メドロゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、および酢酸セゲステロン（segesterone））；ヒドロコルチゾン型（例えばクロロプレドニゾン＝６α−クロロ−１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン；クロプレドノール＝６−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４，６−トリエン−３，２０−ジオン；ジフルプレドナート＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７α−ブチレート２１−アセテート；フルドロコルチゾン＝９α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；フルオシノロン＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルペロロン＝９α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−２１−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルプレドニゾロン＝６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；ロテプレドノール＝１１β，１７α，ジヒドロキシ−２１−オキサ−２１−クロロメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；メチルプレドニゾロン＝６α−メチル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；プレドニカルベート＝１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７α−エチルカーボネート２１−プロピオネート；プレドニゾロン＝１１β，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；プレドニゾン＝１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン；チキソコルトール＝１１β，１７α−ジヒドロキシ−２１−スルファニルプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン；およびトリアムシノロン＝９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）；メタゾン型（１６−メチル化）（例えばメタゾン；アルクロメタゾン＝７α−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；ベクロメタゾン＝９α−クロロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；ベタメタゾン＝９α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−���６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；クロベタゾール＝９α−フルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；クロベタゾン＝９α−フルオロ−１６β−メチル−１７α−ヒドロキシ−２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン；クロコルトロン＝６α−フルオロ−９α−クロロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；デスオキシメタゾン＝９α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；デキサメタゾン＝９α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；ジフロラゾン＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；ジフルオコルトロン（Difluocortolone）＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルクロロロン＝６α−フルオロ−９α，１１β−ジクロロ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルメタゾン＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルオコルチン＝６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０，２１−トリオン；フルオコルトロン＝６α−フルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルプレドニデン＝９α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フルチカゾン＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−チア−２１−フルオロメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フロ酸フルチカゾン＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチル−２１−チア−２１−フルオロメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７α−（２−フロエート）；ハロメタゾン＝２−クロロ−６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；メプレドニゾン＝１６β−メチル−１７α，２１−ジヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，１１，２０−トリオン；モメタゾン＝９α，２１−ジクロロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；フロ酸モメタゾン＝９α，２１−ジクロロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン１７α−（２−フロエート）；パラメタゾン＝６α−フルオロ−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６α−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；プレドニリデン＝１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−１６−メチレンプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；リメキソロン＝１１β−ヒドロキシ−���６α，１７α，２１−トリメチルプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン；およびウロベタゾール（ハロベタゾール）＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１７α−ジヒドロキシ−１６β−メチル−２１−クロロプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）；アセトニドおよび関連するもの（例えばアムシノニド＝９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、シクロペンタノン、２１−アセテートを含むもの；ブデソニド＝１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、ブチルアルデヒドを含むもの；シクレソニド＝１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、（Ｒ）−シクロヘキサンカルボキサルデヒド、２１−イソブチレートを含むもの；デフラザコート＝１１β，２１−ジヒドロキシ−２’−メチル−５'Ｈ−プレグナ−１，４−ジエノ［１７，１６−ｄ］オキサゾール−３，２０−ジオン２１−アセテート；デソニド＝１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；ホルモコータル（フルオロホルミロン）＝３−（２−クロロエトキシ）−９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシ−２０−オキソプレグナ−３，５−ジエン−６−カルボキサルデヒドサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトン、２１−アセテートを含むもの；フルクロロロンアセトニド（フルクロロニド（flucloronide））＝６α−フルオロ−９α，１１β−ジクロロ−１６α，１７α，２１−トリヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；フルドロキシコルチド（フルランドレノリド、フルランドレノリド）＝６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；フルニソリド＝
６α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；フルオシノロンアセトニド＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；フルオシノニド＝６α，９α−ジフルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトン、２１−アセテートを含むもの；ハルシノニド＝９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α−トリヒドロキシ−２１−クロロプレグナ−４−エン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの；およびトリアムシノロンアセトニド＝９α−フルオロ−１１β，１６α，１７α，２１−テトラヒドロキシプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオンサイクリック１６α，１７α−アセタール、アセトンを含むもの）；ならびになお他のもの（例えばコルチバゾール＝６，１６α−ジメチル−１１β，１７α，２１−トリヒドロキシ−２’−フェニル［３，２−ｃ］ピラゾロプレグナ−４，６−ジエン−２０−オン２１−アセテート；およびRU-28362＝６−メチル−１１β，１７β−ジヒドロキシ−１７α−（１−プロピニル）アンドロスタ−１，４，６−トリエン−３−オン）。
【０１３０】
副腎皮質ステロイド、特に糖質コルチコイドは、痛風、痛風発赤、および／または痛風に関連する状態に関連する疼痛および炎症を含む症状を管理することにおいて有効であり得る、抗炎症および免疫抑制効果を有する。副腎皮質ステロイドの投与はまた、１つ以上の追加の治療、例えばウリカーゼ置換治療に関連する過敏反応を軽減することにおいて役立ち得る。副腎皮質ステロイドのなお他の非限定的な例として、プレドニゾン、プレドニゾロン、メドロールおよびメチルプレドニゾロンが挙げられる。
【０１３１】
追加の治療剤は、痛風または痛風に関連する状態に関連する任意の症状に関連する痛風発赤または疼痛および炎症のための短期治療剤を含み、これは、抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、コルヒチン、経口副腎皮質ステロイドを含む。ＮＳＡＩＤＳの非限定的な例は、イブプロフェン、アスピリンおよびナロキセンなどのＯＴＣ薬のＮＳＡＩＤＳ、ならびにセレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカムサルサラート、スリンダク、およびトルメチンなどの処方薬のＮＳＡＩＤＳの両方を含む。
コルヒチンは、一般的に、痛風、痛風発赤、および／または痛風に関連する状態に関連する疼痛および炎症を含む症状を管理するためのＮＳＡＩＤの代替としてみなされる抗炎症剤である。
【０１３２】
追加の治療剤のさらなる例として、キサンチンオキシダーゼを阻害してキサンチンの尿酸への酸化を減少させるかまたは予防し、それにより尿酸の産生を減少させる分子であるキサンチンオキシダーゼ阻害剤が挙げられる。キサンチンオキシダーゼ阻害剤は、一般的に、プリンアナログおよび他の型のキサンチンオキシダーゼ阻害剤のいずれかとして分類される。キサンチンオキシダーゼ阻害剤の例として、アロプリノール、オキシプリノール、チソプリン、フェブキソスタット、トピロキソスタット、イノシトール（例えばフィチン酸およびミオイノシトール）、フラボノイド（例えばケンフェロール、ミリセチン、ケルセチン）、コーヒー酸および３，４−ジヒドロキス−５−ニトロベンズアルデヒド（ＤＨＮＢ）が挙げられる。
【０１３３】
追加の治療剤のなお他の例として、尿酸排泄剤が挙げられる。尿酸排泄剤は、腎細尿管の再吸収を調節することにより尿酸の血清レベルを減少させるために、尿酸の排出を増大することを目的とする。例えば、いくつかの尿酸排泄剤は、尿酸の腎トランスポーターの活性を調節する（例えばURAT1/SLC22A12阻害剤）。尿酸排泄剤の非限定的な例として、プロベネシド、ベンズブロマロン、レシヌラド、スルフィンピラゾンが挙げられる。アスピリンなどの他の追加の治療剤もまた、尿酸排泄活性を有する場合がある。
【０１３４】
追加の治療剤はまた、他のウリカーゼベースの治療剤を含み、これはペグ化ウリカーゼを含む。かかる治療は、例えばヒトに注入された場合に、血中尿酸レベルを低下させ、痛風の症状を改善することが示されている。ラスブリカーゼ（Elitek（登録商標））は、Aspergillus flavusからクローニングされたペグ化組み換えウリカーゼであり、腫瘍崩壊症候群を有する患者における尿酸レベルの管理について承認されている（Elitek（登録商標））。KRYSTEXXA（登録商標）（ペグロチカーゼ）は、慢性難治性痛風の処置のために承認されている、複数の１０ｋＤａのＰＥＧ分子が結合した組み換えウリカーゼ（本来はブタであり、ヒヒからのカルボキシル末端配列を有する）である。しかし、別の箇所において言及されるとおり、KRYSTEXXA（登録商標）を用いた臨床経験により、著しく多数の患者が抗薬物抗体を生じ、これがこの薬物の長期効力を制限することが示されている。したがって、KRYSTEXXA（登録商標）の前投与は、本明細書において提供される方法の使用のためには禁忌となり得る。
【０１３５】
本明細書において提供される処置は、患者が、その後の尿酸蓄積の所見を経験しない限り、およびそうなるまでは、キサンチンオキシダーゼ阻害剤などによる経口痛風治療に切り替えることを可能にし得、そうなった時点においては、次いで、提供される方法のいずれか１つに従う本明細書において提供されるような処置の新たなコースが行われる。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つは、したがって、提供される方法のいずれか１つに従う処置レジメンが行われた後の追加の治療剤としての、経口痛風治療剤の引き続いての投与を含んでもよい。経口治療剤は、慢性結節性痛風の病歴を有する患者における尿酸結晶の経時的な蓄積を、完全には予防できないと考えられる。結果として、本明細書において提供されるような処置が、患者において断続的に必要とされる可能性が高いと予測される。したがって、かかる対象において、対象はまた、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つに従って、１つ以上の組成物をさらに投与される。
【０１３６】
本明細書において提供される処置は、患者が、いくつかの態様においては免疫抑制剤を用いることなく、いくつかの態様においては免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを用いることなく、ウリカーゼなどの尿酸を低下させる治療剤により引き続き処置されることを可能にする。
【０１３７】
本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つに従う処置はまた、抗痛風発赤治療剤による、例えばコルヒチンまたはＮＳＡＩＤＳによる、前処置を含んでもよい。したがって、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つは、かかる抗痛風発赤治療剤をさらに含んでもよく、それにより、当該抗痛風発赤治療剤は、ウリカーゼを含む組成物および免疫抑制剤を含む合成ナノキャリアを含む組成物と共投与される。
【０１３８】
対象のモニタリング、例えば血清尿酸レベルおよび／またはＡＤＡの測定が、本明細書において提供される方法のいずれか１つにおいてさらに含まれる、さらなるステップであってもよい。いくつかの態様において、かかる対象が所望されない免疫応答を発症した場合、対象は、本明細書において提供される方法のいずれか１つに従って、１つ以上の組成物をさらに投与される。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、関節および組織における尿酸蓄積を可視化するために用いることができる二重エネルギ計算機式断層写真法（ＤＥＣＴ）によりモニタリングされる。ＤＥＣＴなどによるイメージングは、本明細書において提供される方法または組成物のいずれか一つによる処置の効力を評価するために用いることができる。結果として、本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つは、ＤＥＣＴなどによるイメージングのステップをさらに含んでもよい。本明細書において提供される方法のうちのいずれか１つのいくつかの態様において、対象は、痛風、例えば慢性結節性痛風、または痛風に関連する状態が、ＤＥＣＴなどによるかかるイメージングにより診断されている対象である。
【０１３９】
対象
本明細書において提供される対象は、本明細書において提供される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つに従う処置を必要としていてもよい。かかる対象は、上昇した血清尿酸レベルまたは尿酸蓄積を有する対象を含む。かかる対象は、高尿酸血症を有する対象を含む。本明細書において提供されるような処置を必要する対象を決定することができるのは、医師の技術の範囲内である。
【０１４０】
いくつかの態様において、提供される方法のうちのいずれか１つにおいて提供されるような処置のための対象のうちのいずれか１つは、痛風または痛風に関連する状態、または本明細書において提供されるような別の状態を有する。いくつかの態様において、提供される方法のうちのいずれか１つにおいて提供されるような処置のための対象のうちのいずれか１つは、痛風発赤を有していたか、またはこれを有するようになると予測される対象である。
いくつかの態様において、対象は、痛風に関連するびらん性骨疾患、痛風、または内臓痛風に関連する硬変または脂肪性肝炎を有するか、これを有するリスクがある。
いくつかの態様において、対象は、上昇した尿酸レベル、例えば上昇した血漿または血清尿酸レベルを有するか、これを有するリスクがある。尿酸の血中レベルが生理学的な溶解度の限界を超えた場合、尿酸は、関節を含む組織中で結晶化し得、痛風および痛風に関連する状態を引き起こし得る。
【０１４１】
いくつかの態様において、≧５ｍｇ／ｄＬ、≧６ｍｇ／ｄＬ、または≧７ｍｇ／ｄＬの血清尿酸レベルは、対象が、本明細書において記載される方法または組成物またはキットのうちのいずれか１つによる処置のための候補であり得ることの指標である。いくつかの態様において、かかる対象は、≧６ｍｇ／ｄＬ、例えば、６．１ｍｇ／ｄＬ〜１５ｍｇ／ｄＬ、６．１ｍｇ／ｄＬ〜１０ｍｇ／ｄＬ、７ｍｇ／ｄＬ〜１５ｍｇ／ｄＬ、７ｍｇ／ｄＬ〜１０ｍｇ／ｄＬ、８ｍｇ／ｄＬ〜１５ｍｇ／ｄＬ、８ｍｇ／ｄＬ〜１０ｍｇ／ｄＬ、９ｍｇ／ｄＬ〜１５ｍｇ／ｄＬ、９ｍｇ／ｄＬ〜１０ｍｇ／ｄＬ、１０ｍｇ／ｄＬ〜１５ｍｇ／ｄＬ、または１１ｍｇ／ｄＬ〜１４ｍｇ／ｄＬの尿酸の血清レベルを有する。いくつかの態様において、対象は、約６．１ｍｇ／ｄＬ、６．２ｍｇ／ｄＬ、６．３ｍｇ／ｄＬ、６．４ｍｇ／ｄＬ、６．５ｍｇ／ｄＬ、６．７ｍｇ／ｄＬ、６．８ｍｇ／ｄＬ、６．９ｍｇ／ｄＬ、７．０ｍｇ／ｄＬ、７．１ｍｇ／ｄＬ、７．２ｍｇ／ｄＬ、７．３ｍｇ／ｄＬ、７．４ｍｇ／ｄＬ、７．５ｍｇ／ｄＬ、７．６ｍｇ／ｄＬ  ７．７ｍｇ／ｄＬ、７．８ｍｇ／ｄＬ、７．９ｍｇ／ｄＬ、８．０ｍｇ／ｄＬ、８．１ｍｇ／ｄＬ、８．２ｍｇ／ｄＬ、８．３ｍｇ／ｄＬ、８．４ｍｇ／ｄＬ、８．５ｍｇ／ｄＬ、８．６ｍｇ／ｄＬ、８．７ｍｇ／ｄＬ、８．８ｍｇ／ｄＬ、８．９ｍｇ／ｄＬ、９．０ｍｇ／ｄＬ、９．１ｍｇ／ｄＬ、９．２ｍｇ／ｄＬ、９．３ｍｇ／ｄＬ、９．４ｍｇ／ｄＬ、９．５ｍｇ／ｄＬ、９．６ｍｇ／ｄＬ、９．７ｍｇ／ｄＬ、９．８ｍｇ／ｄＬ、９．９ｍｇ／ｄＬ、１０．０ｍｇ／ｄＬ、１０．１ｍｇ／ｄＬ、１０．２ｍｇ／ｄＬ、１０．３ｍｇ／ｄＬ、１０．４ｍｇ／ｄＬ、１０．５ｍｇ／ｄＬ、１０．６ｍｇ／ｄＬ、１０．７ｍｇ／ｄＬ、１０．８ｍｇ／ｄＬ、１０．９ｍｇ／ｄＬ、１１．０ｍｇ／ｄＬ、１１．１ｍｇ／ｄＬ、１１．２ｍｇ／ｄＬ、１１．３ｍｇ／ｄＬ、１１．４ｍｇ／ｄＬ、１１．５ｍｇ／ｄＬ、１１．６ｍｇ／ｄＬ、１１．７ｍｇ／ｄＬ、１１．８ｍｇ／ｄＬ、１１．９ｍｇ／ｄＬ、１２．０ｍｇ／ｄＬ、１２．１ｍｇ／ｄＬ、１２．２ｍｇ／ｄＬ、１２．３ｍｇ／ｄＬ、１２．４ｍｇ／ｄＬ、１２．５ｍｇ／ｄＬ、１２．６ｍｇ／ｄＬ、１２．７ｍｇ／ｄＬ、１２．８ｍｇ／ｄＬ、１２．９ｍｇ／ｄＬ、１３．０ｍｇ／ｄＬ、１３．１ｍｇ／ｄＬ、１３．２ｍｇ／ｄＬ、１３．３ｍｇ／ｄＬ、１３．４ｍｇ／ｄＬ、１３．５ｍｇ／ｄＬ、１３．６ｍｇ／ｄＬ、１３．７ｍｇ／ｄＬ、１３．８ｍｇ／ｄＬ、１３．９ｍｇ／ｄＬ、１４．０ｍｇ／ｄＬ、１４．１ｍｇ／ｄＬ、１４．２ｍｇ／ｄＬ、１４．３ｍｇ／ｄＬ、１４．４ｍｇ／ｄＬ、１４．５ｍｇ／ｄＬ、１４．６ｍｇ／ｄＬ、１４．７ｍｇ／ｄＬ、１４．８ｍｇ／ｄＬ、１４．９ｍｇ／ｄＬ、１５．０ｍｇ／ｄＬまたはそれより高い尿酸の血清レベルを有する。いくつかの態様において、対象は、５．０ｍｇ／ｄＬ、５．１ｍｇ／ｄＬ、５．２ｍｇ／ｄＬ、５．３ｍｇ／ｄＬ、５．４ｍｇ／ｄＬ、５．５ｍｇ／ｄＬ、５．６ｍｇ／ｄＬ、５．７ｍｇ／ｄＬ、５．８ｍｇ／ｄＬ、５．９ｍｇ／ｄＬ、６．０ｍｇ／ｄＬ、６．１ｍｇ／ｄＬ、６．２ｍｇ／ｄＬ、６．３ｍｇ／ｄＬ、６．４ｍｇ／ｄＬ、６．５ｍｇ／ｄ���、６．６ｍｇ／ｄＬ、６．７ｍｇ／ｄＬ、６．８ｍｇ／ｄＬ、６．９ｍｇ／ｄＬ、または７．０ｍｇ／ｄＬの血漿または血清尿酸レベルを有する。いくつかの態様において、５．０ｍｇ／ｄＬ以上、５．１ｍｇ／ｄＬ以上、５．２ｍｇ／ｄＬ以上、５．３ｍｇ／ｄＬ以上、５．４ｍｇ／ｄＬ以上、５．５ｍｇ／ｄＬ以上、５．６ｍｇ／ｄＬ以上、５．７ｍｇ／ｄＬ以上、５．８ｍｇ／ｄＬ以上、５．９ｍｇ／ｄＬ以上、６．０ｍｇ／ｄＬ以上、６．１ｍｇ／ｄＬ以上、６．２ｍｇ／ｄＬ以上、６．３ｍｇ／ｄＬ以上、６．４ｍｇ／ｄＬ以上、６．５ｍｇ／ｄＬ以上、６．６ｍｇ／ｄＬ以上、６．７ｍｇ／ｄＬ以上、６．８ｍｇ／ｄＬ以上、６．９ｍｇ／ｄＬ以上、または７．０ｍｇ／ｄＬ以上の血漿または血清尿酸レベルを有する。
【０１４２】
いくつかの態様において、対象は、高尿酸血症を有するか、またはこれを有するリスクがある。いくつかの態様において、対象は、痛風、急性痛風、急性間欠性痛風、痛風性関節炎、急性痛風性関節炎、急性痛風性関節症、急性多関節型痛風、再発性痛風性関節炎、慢性痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、結節性痛風、慢性結節性痛風、慢性進行性痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、慢性多関節型痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、慢性痛風性関節症（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、特発性痛風、特発性慢性痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、原発性痛風、慢性原発性痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、慢性難治性痛風などの難治性痛風、体軸性痛風性関節症、痛風発作、痛風発赤、足部痛風（すなわち拇指の単関節型関節炎）、手痛風（すなわち手の単関節型関節炎）、膝痛風（すなわち膝の単関節型関節炎）、痛風性滑液包炎、痛風性脊椎炎、痛風性滑膜炎、痛風性腱鞘炎、腱および靭帯に影響を及ぼす痛風、鉛誘発性痛風（すなわち、鉛（saturnine）痛風）、薬物誘発性痛風、腎機能障害に起因する痛風、腎疾患に起因する痛風、腎機能障害に起因する慢性痛風（痛風結節を伴うものまたは伴わないもの）、腎疾患に起因する慢性痛風(痛風結節を伴うものまたは伴わないもの)、痛風に関連するびらん性骨疾患、痛風に関連する脳卒中、痛風に関連する血管粥腫、痛風に関連する硬変または脂肪性肝炎、肝臓に関連する痛風、偶発性および再発性痛風、痛風における膵臓への傷害に関連する糖尿病、痛風により増悪する一般的な炎症性疾患、他の続発性痛風、または不特定痛風を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４３】
いくつかの態様において、対象は、腎臓系に関連する状態、例えば例えば、痛風に起因する尿路の結石、尿酸尿路結石症、尿酸腎結石症、尿酸腎結石、痛風性腎症、急性痛風性腎症、慢性痛風性腎症、尿酸塩腎症、尿酸腎症、および痛風性間質性腎症を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４４】
いくつかの態様において、対象は、神経系に関連する状態、例えば、痛風に起因する末梢自律神経ニューロパシー、痛風性ニューロパシー、痛風性末梢ニューロパシー、痛風性絞扼性ニューロパシー、または痛風性神経炎を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４５】
いくつかの態様において、対象は、心血管系に関連する状態、例えば、メタボリックシンドローム、高血圧、肥満、糖尿病、心筋梗塞、脳卒中、脂質異常症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性／高血糖症、冠動脈疾患／冠動脈心疾患、痛風または高尿酸血症に関連する冠動脈の疾患または閉塞、痛風に起因する心不全、末梢動脈疾患、脳卒中/脳血管疾患、末梢血管疾患、および心筋症を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４６】
いくつかの態様において、対象は、眼系に関連する状態、例えば、痛風性虹彩炎、痛風により引き起こされる眼における炎症性疾患、ドライアイ症候群、眼の充血（red eye）、ぶどう膜炎、眼内圧上昇、緑内障、および白内障を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４７】
いくつかの態様において、対象は、皮膚に関連する状態、例えば、外耳の痛風、痛風性皮膚炎、痛風性湿疹、痛風性脂肪織炎、および汗疹性（miliarial）痛風を有するか、またはこれを有するリスクがある。
【０１４８】
組成物およびキット
本明細書において提供される組成物は、無機または有機のバッファー（例えばリン酸、炭酸、酢酸またはクエン酸のナトリウムまたはカリウム塩）、およびｐＨ調整剤（例えば塩酸、水酸化ナトリウムまたはカリウム、クエン酸または酢酸の塩、アミノ酸およびその塩）、抗酸化剤（例えばアスコルビン酸、アルファ−トコフェロール）、界面活性剤（例えばポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン９−１０ノニルフェノール、デオキシコール酸ナトリウム）、溶液および／またはクライオ／凍結（lyo）安定剤（例えばスクロース、ラクトース、マンニトール、トレハロース）、浸透圧調整剤（例えば塩または糖）、抗菌剤（例えば安息香酸、フェノール、ゲンタマイシン）、消泡剤（例えばポリジメチルシロキサン）、保存剤（例えばチメロサール、２−フェノキシエタノール、ＥＤＴＡ）、ポリマー安定剤および粘度調節剤（例えばポリビニルピロリドン、ポロキサマー４８８、カルボキシメチルセルロース）および共溶媒（例えばグリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール）を含んでもよい。
【０１４９】
本発明による組成物は、薬学的に許容し得る賦形剤を含んでもよい。組成物は、有用な剤形を達成するための従来の医薬の製造および配合の技術を用いて製造することができる。本発明を実施することにおける使用のための好適な技術は、以下において見出すことができる：Handbook of Industrial Mixing: Science and Practice、Edward L. Paul、Victor A. Atiemo-ObengおよびSuzanne M. Kresta編、2004年、John Wiley & Sons, Inc.；ならびにPharmaceutics: The Science of Dosage Form Design、第２版、M. E. Auten編、2001年、Churchill Livingstone。一態様において、組成物は、注射のために、保存剤と一緒に無菌食塩水溶液中に懸濁する。
【０１５０】
本発明の組成物は、任意の好適な様式において投与することができることが理解されるべきであり、本発明は、決して、本明細書において記載される方法を用いて製造することができる組成物に限定されない。適切な製造の方法の選択は、関連している特定の要素の特性に対する注意を必要とする場合がある。
【０１５１】
いくつかの態様において、組成物は、無菌条件下において製造するか、または初めにもしくは最後に無菌化する。このことによって、生じた組成物が無菌であり非感染性であることを保証することができ、したがって、非無菌組成物と比較して安全性が改善される。このことは、組成物を投与されている対象が免疫不全を有するか、感染を罹患しているか、および／または感染に対して感受性である場合は特に、有用な安全性対策を提供する。いくつかの態様において、組成物は、凍結乾燥して、長期間にわたり活性を喪失することのない処方戦略に依存して、懸濁液中で、または凍結乾燥粉末として保存することができる。
【０１５２】
本発明による投与は、多様な経路によるものであってよく、これは静脈内経路を含むが、これに限定されない。本明細書において参照される組成物は、従来の方法を用いての投与のために製造および調製することができる。
本発明の組成物は、有効量、例えば本明細書において別の箇所で記載される有効量において投与することができる。本明細書において提供されるような組成物の用量は、多様な量の本発明による要素を含んでもよい。投与のための組成物中に存在する要素の量は、それらの性質、達成されるべき治療利益、および他のかかるパラメーターに従って変化し得る。投与のための組成物は、本明細書において提供される頻度のうちのいずれか１つに従って投与することができる。
【０１５３】
本開示の別の側面は、キットに関する。いくつかの態様において、キットは、本明細書において提供される組成物のうちのいずれか１つ以上を含む。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、キットは、本明細書において提供されるようなウリカーゼを含む組成物うちのいずれか１つ以上を含む。好ましくは、ウリカーゼ含有組成物は、本明細書において提供されるようないずれか１つ以上の用量を提供する量である。ウリカーゼ含有組成物（単数または複数）は、キットにおいて、１つの容器中にあっても、１つより多くの容器中にあってもよい。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、キットはさらに、本明細書において提供される合成ナノキャリア組成物のいずれか１つ以上を含む。好ましくは、合成ナノキャリア組成物（単数または複数）は、本明細書において提供される合成ナノキャリア用量のうちの１つ以上を提供する量におけるものである。合成ナノキャリア組成物は、キット中で、１つの容器中にあっても、１つより多くの容器中にあってもよい。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、容器は、バイアルまたはアンプルである。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、組成物（単数または複数）は、凍結乾燥形態であって、これは、その後の時点においてそれらを再構成することができるように、各々が個別の容器中または同じ容器中にある。キットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、凍結乾燥組成物はさらに、マンニトールなどの糖を含む。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、組成物（単数または複数）は、凍結懸濁液の形態であり、これは、その後の時点においてそれらを再構成することができるように、各々が個別の容器中または同じ容器中にある。キットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、凍結懸濁液はさらに、ＰＢＳを含む。キットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、キットはさらに、ＰＢＳおよび／または０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰを含む。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、キットはさらに、再構成、混合、投与などのための説明を含む。提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、説明は、本明細書において記載される方法のうちのいずれか１つの記載を含む。説明は、任意の好適な形態、例えば、印刷された挿入物またはラベルとしてのものであってもよい。本明細書において提供されるキットのうちのいずれか１つのいくつかの態様において、キットはさらに、１つ以上のシリンジ、または組成物（単数または複数）をin vivoで対象に送達することができる他のデバイス（単数または複数）を含む。
【０１５４】
例
例1：SEL 212の臨床治験結果、非ヒト
前臨床開発
SEL 212を用いてウリカーゼ欠損マウスおよび野生型マウス、ラットおよび非ヒト霊長類を処置して、効力、用量レジメンおよび安全性を評価した。
【０１５５】
ウリカーゼ欠損マウスにおける概念証明研究
内因性ウリカーゼが遺伝的に欠損しているマウスにおける薬理学的研究を行った。研究は、SEL 212による3回の免疫化と、その後のペグシチカーゼのみの用量からなる用量レジメンの、ペグシチカーゼに対するＡＤＡの形成を予防することにおける効力を評価した。処置期間は、研究の最初の１４日間からなった。研究において、マウスを３つの処置群に分けた。処置期間の間：
・第１群は、未処置群と称され、何ら処置を受けなかった；
・第２群は、ペグシチカーゼ群と称され、ペグシチカーゼのみで処置した；および
・第３群は、ＳＶＰラパマイシン＋ペグシチカーゼ群と称され、ペグシチカーゼと共投与されたＳＶＰラパマイシンで処置した。
【０１５６】
ペグシチカーゼ群およびＳＶＰラパマイシン＋ペグシチカーゼ群は、処置期間の第０日、第７日および第１４日において処置した。各群を、次いで、研究の第３５日および第４２日、または負荷期間においてペグシチカーゼのみで処置した。ウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを記録して、ペグシチカーゼに対するＡＤＡの形成を決定した。尿酸レベルを測定して、ペグシチカーゼと共投与されたＳＶＰラパマイシンの、尿酸レベルを痛風患者のための処置標的である６ｍｇ／ｄｌより下に低下させることにおける有効性を決定した。
【０１５７】
抗体形成。ペグシチカーゼ群は、処置期間の間にペグシチカーゼに暴露された場合に、ウリカーゼ特異的ＡＤＡを生じた。未処置群もまた、ペグシチカーゼによる負荷をかけられた後すぐに、ウリカーゼ特異的ＡＤＡを生じた。処置および負荷期間の両方の間ペグシチカーゼに暴露されたにもかかわらず、ＳＶＰラパマイシン＋ペグシチカーゼ群は、いずれの期間の間にもウリカーゼ特異的ＡＤＡを生じなかった。
【０１５８】
尿酸レベル。ペグシチカーゼへの最初の暴露の後、未処置群は、約１０ｍｇ／ｄｌの高い尿酸レベルを維持した。ペグシチカーゼ群は、処置期間における最初の用量の後で、６ｍｇ／ｄｌより低い尿酸レベルを記録した。しかし、処置期間および負荷期間における引き続きの用量の間に、尿酸レベルは、６ｍｇ／ｄｌをはるかに超えるレベルに戻った。対照的に、ＳＶＰラパマイシン＋ペグシチカーゼ群は、研究全体を通して、ゼロに近い尿酸レベルを維持した。
【０１５９】
非ヒト霊長類における実証実験研究
ＳＶＰラパマイシンが非ヒト霊長類におけるウリカーゼ特異的ＡＤＡの形成を軽減する能力を評価するための前臨床研究もまた行った。図３において表すとおり、研究の間：
・ペグシチカーゼを単独で投与し、これを空ナノ粒子群と称する、または
・ペグシチカーゼをＳＶＰラパマイシンの２つの用量レベルのうちの一方と共投与し、これをそれぞれＳＶＰラパマイシン０．１ＸおよびＳＶＰラパマイシン１Ｘ群と称する。ＳＶＰラパマイシン０．１Ｘ群は、０．３ｍｇ／ｋｇのＳＶＰラパマイシンの用量レベルを投与され、ＳＶＰラパマイシン１X群は、３ｍｇ／ｋｇのＳＶＰラパマイシンの用量レベルを投与された。
【０１６０】
空ナノ粒子群は、３回の、１か月に１回のペグシチカーゼの用量を投与され、ＳＶＰラパマイシン０．１X群およびＳＶＰラパマイシン１X群の各々は、３回の、１か月に１回の、ＳＶＰラパマイシンと共投与されるペグシチカーゼの用量を投与された。全群が、次いで、２回の、１か月に１回のペグシチカーゼのみの用量を投与された。ＳＶＰラパマイシン０．１X群は、ＳＶＰラパマイシン１X群において投与された用量の１０分の１を投与された。
【０１６１】
抗体形成。研究の終了までに、空ナノ粒子群は、高レベルのウリカーゼ特異的ＡＤＡを産生することが観察された。ＳＶＰラパマイシン０．１X群およびＳＶＰラパマイシン１X群は、ウリカーゼ特異的ＡＤＡのレベルを、空ナノ粒子群と比較して著しく減少させることができ、ＳＶＰラパマイシン１X群の場合は、抗体の形成を阻害した。本研究における観察は、非ヒト霊長類において、マウスにおいて観察されたウリカーゼ特異的ＡＤＡの軽減を確認した。
【０１６２】
尿酸レベル。予測されたとおり、ペグシチカーゼのみ、またはＳＶＰラパマイシンと共投与されたペグシチカーゼが非ヒト霊長類において尿酸レベルに対して有した効果は、これらの動物において天然に存在するウリカーゼの活性に起因して、決定することができなかった。
【０１６３】
これらの前臨床研究、ならびに優良試験所基準（ＧＬＰ）と称される規制ガイドラインを確認するために行った毒性研究に基づいて、SEL 212は、前臨床動物モデルにおいて、臨床開発への移行の正当性を示すために十分な効力および安全性を示したと考えられた。
【０１６４】
例２：SEL 212臨床治験結果、ヒト
第１ａ相臨床治験
SEL 212についての第１ａ相臨床治験は、６ｍｇ／ｄｌより高くに上昇した血清尿酸レベルを有した２２人の対象を５つのコホートに分けたものにおける、ペグシチカーゼのみの上向き用量治験であった。各コホートに、以下の用量レベルにおいて、ペグシチカーゼの単回静脈内注入を投与した：コホート＃１については０．１ｍｇ／ｋｇ、コホート＃２については０．２ｍｇ／ｋｇ、コホート＃３については０．４ｍｇ／ｋｇ、コホート＃４については０．８ｍｇ／ｋｇ、およびコホート＃５については１．２ｍｇ／ｋｇ。投与は、最も低い用量から始め、コホート全体が安全に投与された後で初めて、次のコホートを開始した。対象を、注入後３０日間の期間の間、モニタリングし、来診は、第７日、第１４日、第２１日、および第３０日における治験終了来診時であった。各患者の血液および血清を、血清尿酸、ＡＤＡ（特に抗ペグ、抗ウリカーゼおよび抗ペグシチカーゼ）および安全性のパラメーターについて評価した。ペグシチカーゼが、何らの重篤な有害事象を示さず、試験した５つの用量レベルにおいて十分に耐容されたことが観察された。加えて、ペグシチカーゼが、各コホートについて平均血清尿酸レベルを６ｍｇ／ｄｌより低くに迅速に（数時間以内に）減少させ、用量レベルに依存して１４日間から３０日間にわたりこれを維持したことが示された。動物における前臨床研究と一致して、ペグシチカーゼは、この第１ａ相治験において、全対象において多様なレベルでウリカーゼ特異的ＡＤＡを誘導した。
【０１６５】
図４は、第１ａ相臨床治験の、治験の始めにおけるペグシチカーゼの単回静脈内注入の後３０日間の経過の間の、異なる測定インターバル（第７日、第１４日、第２１日および第３０日）において試験された５つのコホートの平均血清尿酸レベルを表す。
【０１６６】
ペグシチカーゼの単回静脈内注射の後で、血清尿酸レベルを、基線、ならびに第７日、第１４日、第２１日および第３０日に、ウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを、基線、ならびに第１４日および第３０日に測定した。第１ａ相臨床治験における第２１日のウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルは測定しなかった。第１ａ相臨床治験からの結果に基づいて、耐容される用量におけるペグシチカーゼは、阻害性のウリカーゼ特異的ＡＤＡの不在下において、標的の６ｍｇ／ｄｌより低い血清尿酸を達成し、これを３０日間の期間にわたり維持することができることが観察された。
【０１６７】
第１ｂ相臨床治験
第１ｂ相臨床治験には、血清尿酸レベルが６ｍｇ／ｄｌより高い６３人の患者が登録され、これを１１のコホートに分けた。以下の上向きの用量レベルにおけるＳＶＰラパマイシンのみの単回静脈内注入を、４つのコホートに、昇順で投与した。各コホートは、７人の患者からなり、以下：コホート＃１（０．０３ｍｇ／ｋｇ）、コホート＃３（０．１ｍｇ／ｋｇ）、コホート＃５（０．３ｍｇ／ｋｇ）およびコホート＃７（０．５ｍｇ／ｋｇ）のとおり、集合的にＳＶＰラパマイシンコホートと命名した。ＳＶＰ−ラパマイシンのみのコホートが、対応するＳＶＰラパマイシンの用量レベルを首尾よくかつ安全に投与された後で、ペグシチカーゼの固定された用量（０．４ｍｇ／ｋｇ）を組み合わせた。組み合わせは、単回静脈内注入として連続的に共投与し、ＳＶＰラパマイシン注入がペグシチカーゼ注入に先行した。６つのコホート（コホートあたり５人の患者）についてのコホートの指定は、以下のとおりであり、これは、コホート＃２（ＳＶＰラパマイシン０．０３ｍｇ／ｋｇ＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ）、コホート＃４（ＳＶＰラパマイシン０．１ｍｇ／ｋｇ＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ）、コホート＃６（ＳＶＰラパマイシン０．３ｍｇ／ｋｇ＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ）、コホート＃１０（４８時間離して０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ＋０．０３ｍｇ／ｋｇのＳＶＰラパマイシン）、コホート＃１２（ＳＶＰラパマイシン０．１５ｍｇ／ｋｇ＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ）およびコホート＃１４（ＳＶＰラパマイシン０．１ｍｇ／ｋｇ＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼ）であり、集合的にSEL 212コホートとした。コホート＃９において、０．４ｍｇ／ｋｇの用量レベルにおける固定された量のペグシチカーゼのみを、５人の患者に投与し、これをペグシチカーゼコホートと称する。かかる処置の方法もまた提供される。対象を、注入後３０日間の期間の間モニタリングし、来診は、第７日、第１４日、第２１日および第３０日における治験終了時の来診であった。各患者の血液および血清を、血清尿酸、ＡＤＡ（特に抗ＰＥＧ、抗ウリカーゼおよび抗ペグシチカーゼ）および安全性のパラメーターについて評価した。第１ｂ相臨床治験の第１の目的は、単独で、およびペグシチカーゼの固定された用量と組み合わせてのＳＶＰラパマイシンの安全性および耐容性を評価することであった。二次的な臨床的な目的は、ペグシチカーゼと共投与されたＳＶＰラパマイシンが、ペグシチカーゼのみの投与と比較して、血清尿酸レベルを低下させ、ウリカーゼ特異的ＡＤＡの形成を軽減する能力を評価することであった。
【０１６８】
図５は、第１ａ相臨床治験からのコホート＃３の血清尿酸レベルを示し、ここで、対象は、固定された量のペグシチカーゼのみを（同じ０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼにおいて）投与された。また第１のグラフにおけるのは、第１ｂ相臨床治験のコホート＃９（ペグシチカーゼ０．４ｍｇ／ｋｇ）からのデータである。このグラフは、２つの別々の研究にわたるデータの再現性を表す。いずれのコホートにおいても、最初の血清尿酸の制御が存在する（６ｍｇ／ｄＬより低く維持されたレベル）が、第１４日を過ぎると、個々に酵素活性が緩くなる。また図５において、ＳＶＰラパマイシン単独のコホートからのデータを提示する。全ての値は、３０日間の試験を通して本質的に同じままであり、このことは、ＳＶＰラパマイシン単独では、血清尿酸レベルに対して何らの効果も有さないことを示している。ＳＶＰラパマイシンの最も低い用量をペグシチカーゼと共投与されて投与された第１ｂ相臨床治験からのコホート＃２について、試験された５人の対象のうちの４人が、治験の第２１日まで６ｍｇ／ｄＬより低い血清尿酸レベルを維持したことが観察された。また、ＳＶＰラパマイシンの２番目に低い用量をペグシチカーゼと共投与されて投与された第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４における５人の対象のうちの４人が、第３０日まで０．１ｍｇ／ｄｌ未満の血清尿酸のレベルを維持した。コホート＃６（SEL 212コホート）について、（計画された５人のうちの）４人の対象が、第２１日まで０．１ｍｇ／ｄｌ未満の血清尿酸のレベルを維持し、（計画された５人のうちの）２人の対象が、第３０日まで０．１ｍｇ／ｄｌ未満の血清尿酸のレベルを維持した。対照的に、コホート＃９（ペグシチカーゼコホート）について、５人の対象のうちの４人は、第３０日までに、基線の血清尿酸レベルに戻った。
【０１６９】
図５は、第１ａ相臨床治験のコホート＃３および第１ｂ相臨床治験のコホート＃９（ペグシチカーゼコホート）における各対象についての、血清尿酸レベルおよびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを、第１ｂ相臨床治験におけるコホート＃４（SEL 212コホート）における各対象についての血清尿酸レベルおよびウリカーゼ特異的ADAレベルとの比較のために示す。第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４に対する比較を目的として、第１ａ相臨床治験からのコホート＃３を、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃９と並べて表す。なぜならば、これらのコホート中の対象は、同じ固定されたペグシチカーゼの用量を投与されたからである。加えて、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４を、図５において表す。なぜならば、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４中の対象は、それについての第１ｂ相臨床治験からの３０日間の観察期間データが利用可能であるもう一方のSEL 212コホートである第１ｂ相臨床治験におけるコホート＃２中の対象よりも高いＳＶＰラパマイシンの用量を投与されたからである。
【０１７０】
図５において表されるとおり、第１ａ相臨床治験からのコホート＃３および第１ｂ相臨床治験からのコホート＃９において、第１４日におけるウリカーゼ特異的ＡＤＡ形成が、基線の血清尿酸のレベルまでの回復をもたらすことが観察された。対照的に、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４については、試験された５人の対象のうちの４人において、第３０日まで、最少のウリカーゼ特異的ＡＤＡ形成と、対応する血清尿酸レベルの制御の維持が観察された。第１ａ相臨床治験において、第２１日におけるウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルは、測定しなかった。しかし、第１ａ相臨床治験を実施する過程において、第１４日と第３０日との間のかかるレベルの何らかの変化をより完全に理解するために、第２１日におけるウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを測定することが有用であろうことを学んだ。結果として、第１ｂ相臨床治験については、第２１日におけるウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルをモニタリングした。
【０１７１】
コホート＃４（SEL 212コホート）中の、第３０日において血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有さないか非常に低い血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有した３人の対象について、第３０日におけるさらなる血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡデータを収集した。これらの対象のうちの３人全員について第３７日に、３人の対象のうちの２人について第４２日または第４４日において再びデータを収集した。これら３人の対象の各々は、第３７日、該当する場合には第４２日または第４４日において、ウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有さないか、非常に低いウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有した。３人の対象全員において、第３７日において、血清尿酸レベルは、基線より低く維持された。第４２日または第４４日のデータが利用可能な２人の対象に関して、血清尿酸レベルは、測定された最後の時点までに、基線に近づくか、またはこれを超えた。第１ｂ相臨床治験データからの観察に基づいて、コホート＃４中の対象の大多数において、SEL 212は、少なくとも３０日間にわたり尿酸レベルを制御することができた。
【０１７２】
組み合わせに基づいて、第１ａ相および第１ｂ相臨床治験に関して、全８５人の対象が、SEL 212（SVPラパマイシンおよびペグシチカーゼ）、ＳＶＰラパマイシンのみまたはペグシチカーゼのみのいずれかを投与された。一般的に、SEL 212およびその構成成分であるＳＶＰラパマイシンおよびペグシチカーゼが、良好に耐容されたことが観察された。両方の第１相臨床治験において、合計４回の重篤な有害事象またはＳＡＥが存在した。全てのＳＡＥは、完全に解決した。
【０１７３】
図６は、第１ａ相臨床治験のコホート＃３および第１ｂ相臨床治験のコホート＃９（ペグシチカーゼコホート）中の各対象についての血清尿酸レベルおよびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを、第１ｂ相臨床治験におけるコホート＃４（SEL-212コホート）およびコホート＃６（SEL-212コホート）中の各対象についての血清尿酸レベルおよびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルとの比較のために示す。第１ａ相臨床治験からのコホート＃３はまた、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４およびコホート＃６に対する比較を目的として、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃９と並べて表す。なぜならば、これらのコホート中の対象は、同じ固定されたペグシチカーゼの用量を投与されているからである。加えて、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４を表す。なぜならば、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃４中の対象は、第１ｂ相臨床治験におけるコホート＃２中の対象よりも高いＳＶＰ−ラパマイシンの用量を投与されたからである。また含められたのは、第１ｂ相臨床治験からのコホート＃６である。なぜならば、これらの対象は、現在までに試験された最も高い（コホート＃２および＃４の両方よりも高い）ＳＶＰ−ラパマイシンの用量を投与されているからである。
【０１７４】
図７は、第１ｂ相臨床治験のコホート＃６におけるSEL-212の効力の、第１ｂ相臨床治験のコホート＃５との、同等でない（non-head-to-head）比較、および2011年のJournal of the American Medical Associationにおいて報告された２回の複製の無作為化された二重盲検のKRYSTEXXA（登録商標）のプラセボ対照臨床治験からのデータをを表す。これら２つのKRYSTEXXA（登録商標）臨床治験は、２週間に１回のKRYSTEXXA（登録商標）の用量を投与された８５人の患者、１か月に１回のKRYSTEXXA（登録商標）の用量を投与された８４人の患者、およびプラセボを投与された４３人の患者を含んだ。
【０１７５】
KRYSTEXXA（登録商標）は、２週間に１回の用量レジメンにおける難治性痛風の処置について承認されているが、一方、KRYSTEXXA（登録商標）の１か月に１回の用量レジメンは、上市については承認されていない。左下のグラフは、１か月に１回の用量を投与されたKRYSTEXXA（登録商標）臨床治験における対象のコホートからのKrystexxa（登録商標）の第１の用量の後４週間の期間についてのデータを表す。
【０１７６】
図７において白丸で示されるプラセボ対照対象は、４週間全体にわたり６ｍｇ／ｄｌより高い尿酸レベルを有した。KRYSTEXXA（登録商標）処置された対象であって、応答者となった者は、３か月およ６か月において８０％の時間にわたる６ｍｇ／ｄＬより低い尿酸レベルの維持により定義され、黒丸で示す。KRYSTEXXA（登録商標）処置された対象であって、非応答者となった者は、３か月およ６か月において８０％の時間にわたり６ｍｇ／ｄＬより低い尿酸レベルを維持することができないことにより定義され、黒三角で示す。１か月に１回の投与コホートにおけるKRYSTEXXA（登録商標）処置された対象のうちの３５％のみが、応答者として分類された。４週間においてすら、非応答者においては平均尿酸レベルは６ｍｇ／ｄｌより高く、これは対象の６５％を表し、応答者においては４ｍｇ／ｄｌより高かった。KRYSTEXXA（登録商標）処置された対象全員のうちの８９％が、ＡＤＡを生じた。対照的に、図７における右のグラフは、ＳＶＰ−ラパマイシンのみの単一用量を投与された第１ｂ相臨床治験のコホート＃５、およびSEL-212の単一用量を投与された第１ｂ相臨床治験のコホート＃６からのデータを表す。SEL-212で処置された第１ｂ相臨床治験のコホート＃６中の５人の対象全員が、第３０日まで０．１ｍｇ／ｄｌより低い血清尿酸のレベルを維持した。ＳＶＰ−ラパマイシンのみで処置された第１ｂ相臨床治験のコホート＃５中の対象は、尿酸レベルの著しい現象は経験せず、かかるレベルは、３０日間の期間にわたって比較的一定に維持された。また示されるのは、ＳＶＰ−ラパマイシンのみの単一用量を投与された第１ｂ相臨床治験のコホート＃５と、ペグシチカーゼのみを投与された第１ｂ相臨床治験のコホート＃９とデータの比較である。
【０１７７】
上の比較は、第１ｂ相臨床治験のコホート＃６の結果を評価することにおいて有用であると考えられる一方で、第１ｂ相臨床治験とKRYSTEXXA（登録商標）臨床治験とは、異なる研究者により異なる場所において実施された別々の治験であった。加えて、例えば以下を含む実質的な差異が存在した：KRYSTEXXA（登録商標）臨床治験が相当数の難治性痛風を有する患者を含む二重盲検治験であった一方で、第１ｂ相臨床治験は、上昇した尿酸レベルが上昇した少数の対象において混合されていない様式においてSEL-212を評価した。さらに、SEL-212は、複数用量臨床治験において評価されていなかったため、KRYSTEXXA（登録商標）の最初の注入の後の４週間の期間によるSEL-212の効力のみを比較することができた。
【０１７８】
さらなる血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡデータは、第３０日の後に、コホート＃４（SEL-212コホート）中の対象のうちの、第３０日において血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有さないか、非常に低い血清尿酸およびウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有する３人について収集した。これらの対象のうちの３人全てについて第３７日において、および３人の対象のうちの２人については、第４２日または第４４日において再びデータを収集した。これらの３人の対象のうちの各々は、第３７日において、および該当する場合には第４２日または第４４日において、ウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有しないか、非常に低いウリカーゼ特異的ＡＤＡレベルを有した。血清尿酸レベルは、３人の対象全員において第３７日に基線より低いままであった。第４２日または第４４日のデータが利用可能な２人の対象に関して、血清尿酸レベルは、測定された最後の時点までに基線に近づいたかこれを超えた。
【０１７９】
例２−第２相臨床治験
本明細書において提示されるのは、SEL-212の第２相臨床治験である。研究は、SEL-037の用量と共投与される、SEL-212の複数の用量からなる。SEL-212は、SEL-037とSEL-110との組み合わせである。SEL-037は、ペグシチカーゼ（組み換えペグ化Candida Urateオキシダーゼ）を含む。SEL-110は、ラパマイシンを封入しているＰＬＡ（ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド））およびＰＬＡ−ＰＥＧ（ポリ（Ｄ，Ｌ-ラクチド）−ブロック−ポリ（エチレン−グリコール））を含むナノ粒子である。
【０１８０】
SEL-037は、賦形剤としてリン酸バッファーおよびマンニトールとともに提供されてもよい。投与の前に、ウリカーゼタンパク質として測定された６ｍｇの凍結乾燥SEL-037を、１．１ｍｌの注射用無菌水、USP（米国薬局方）で再構成してもよく、これは、６ｍｇ／ｍＬの濃縮溶液を形成する。ウリカーゼタンパク質として測定された０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．４ｍｇ／ｋｇで再構成されたSEL-037の十分な量を、１００ｍＬの注射用０．９％塩化ナトリウム、ＵＳＰ中で希釈し、単回静脈内注入として、注入ポンプを用いて６０分間かけて投与してもよい。
【０１８１】
SEL-110は、ラパマイシン含有量に基づいてＰＢＳ中２ｍｇ／ｍＬの懸濁液として提供される。ｍｇ／ｋｇベースでのSEL-110の適切な量を、シリンジ中に充填し、ＩＶ注入としてシリンジ注入ポンプを用いて投与する。対象が、コホート３、４、５、６、７および８の一部である場合、SEL-037の前にSEL-110を、投与する。SEL-110は、シリンジ注入ポンプにより、５５分間の期間にわたり用量を送達するために十分な単一の一定の速度において、１２５ｍＬの通常生理食塩水の６０分間の注入と同時に送達し、次いで、６０分間の段階において、SEL-037注入（コホート３、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）を開始する。
【０１８２】
４８人の対象を、８つの投与コホートに分けた。各コホートは、６人の患者からなる。コホート３は、SEL-212（０．０５ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．２ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与され、コホート４は、SEL-212（０．０５ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与され、コホート５は、SEL-212（０．０８ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．２ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与され、コホート６は、SEL-212（０．０８ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与され、コホート７は、SEL-212（０．１ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．２ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与され、およびコホート８は、SEL-212（０．１ｍｇ／ｋｇのSEL-110＋０．４ｍｇ／ｋｇのペグシチカーゼを含む）を投与される。
【０１８３】
対象の分布
登録された全対象を、最初に、４つ全てのコホートについて合計１２人の対象に達した際に各コホートが３人の対象を含むように、４つのコホートに無作為化した。少なくとも１回の処置サイクルの完了の後で、全コホートに対する登録がオープンとなる前に、対象の経験を評価した。将来の登録は、全てのオープンなコホートの間で無作為化する。
【０１８４】
研究薬処置についての前投薬
全対象に、研究薬を投与する前の夜に、（１２ｈ±２ｈ）、および研究薬（すなわち、コホート３、４、５、６、７および８についてはSEL-110）を投与する２±１時間前に再び、１８０ｍｇのフェキソフェナジンを経口で投与した。加えて、彼らにはまた、研究薬を投与する１±０．５時間前（すなわち、コホート３、４、５、６、７および８についてはSEL-110の前）に、メチルプレドニゾロン４０ｍｇ（または等価の薬物、例えばプレドニゾン５０ｍｇ（ＩＶ）またはデキサメタゾン８ｍｇ（ＩＶ））を静脈内で投与した。このことは、研究薬の処置投与毎に行った（パートＡ、処置期間１−３、およびパートＢについて、処置期間４および５）。コホート３〜６には、第１および第２の用量を投与した。
【０１８５】
痛風発赤のための前投薬
全ての包含および除外の基準を満たす全対象に、痛風発赤予防のための前投薬を行う。レジメンは、研究薬の第１の投与の１週間前に開始し、対象が臨床研究に登録されている限り継続する。対象に、コルヒチン１．２ｍｇを、単一の負荷用量として投与した。次いで、彼らの治験における参加の残りにわたってコルヒチン０．６ｍｇ（ＱＤ）を継続した。コルヒチンに対する禁忌症が存在する場合、対象に、イブプロフェン６００ｍｇ（ＴＩＤ）またはＮＳＡＩＤの等価の用量を投与する。コルヒチンに対する、およびＮＳＡＩＤに対する禁忌症が存在する場合、対象には痛風発赤のための前投薬を行わない。痛風発赤予防医薬は、対象が臨床研究に登録している限り継続する。コルヒチンに対する禁忌症に起因してＮＳＡＩＤを痛風発赤予防医薬として投与され始めた対象には、対象が臨床研究に登録している限り、ＮＳＡＩＤを投与し続ける。
【０１８６】
コホート３、コホート４、コホート５、コホート６、コホート７、およびコホート８についての処置の期間
処置期間１−パートＡ
対象を、４５日間の投与の範囲内でスクリーニングした。対象が包含／除外基準を満たし、全ての評価が受入可能であると考えられた場合、対象に、痛風発赤の予防のための前投薬を開始する時期について指示した（日付および処方、第７日）。研究薬の最初の投与の日を、第０日とした。コホート３、４、５、６、７および８に割り当てられた適格な対象に、SEL-110の注入物（ｍｇ／ｋｇベースに基づく用量）において単回ＩＶを投与した。SEL-110は、シリンジ注入ポンプにより、５５分間の期間にわたり用量を送達するために十分な単一の一定の速度において送達した。SEL-110の投与と同時に、対象に、６０分間をかけて、１２５ｍＬの通常生理食塩水を投与した。この後（±３分間）、１００ｍＬの通常生理食塩水中に希釈されたSEL-037（コホート３、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）の注入物を、６０分間をかけて注入ポンプにより送達した。対象は、安全性評価およびＰＫ採血のために、SEL-110の注入の開始後９時間にわたり病院に滞在した。対象は、処置期間１、第１日、第７日、第１４日、第２１日においてＰＫおよびＰＤ採血のために、処置期間１、第７日、第１４日、第２１日において安全性および抗体採血のために戻った。
【０１８７】
処置期間２−パートＡ
処置期間２、第０日の朝に、対象は、病院に、研究薬の投与について報告した。コホート３、４、５、６、７および８に割り当てられた適格な対象に、SEL-110（ｍｇ／ｋｇベースに基づく用量）の単回ＩＶ注入を投与した。SEL-110を、シリンジ注入ポンプにより、５５分間の期間にわたり用量を送達するために十分な単一の一定の速度において送達した。SEL-110の投与と同時に、対象に、６０分間をかけて、１２５ｍＬの通常生理食塩水を投与した。この後（±３分間）、１００ｍＬの通常生理食塩水中に希釈されたSEL-037（コホート3、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）の注入物を、６０分間かけて注入ポンプにより送達した。対象は、安全性評価およびＰＫ採血のために、SEL-110の注入の開始後９時間にわたり病院に滞在した。対象は、処置期間２、第１日、第７日、第１４日および第２１日においてＰＫおよびＰＤのために、処置期間２、第７日、第１４日および第２１日において安全性および抗体採血のために戻った。
【０１８８】
処置期間３−パートＡ
処置期間３、第０日の朝に、対象は、病院に、研究薬の投与について報告する。コホート３、４、５、６、７および８に割り当てられた適格な対象に、SEL-110（ｍｇ／ｋｇベースに基づく用量）の単回ＩＶ注入を投与する。SEL-110は、シリンジ注入ポンプにより、５５分間の期間にわたり用量を送達するために十分な単一の一定の速度において、送達する。SEL-110の投与と同時に、対象に、６０分間をかけて、１２５ｍＬの通常生理食塩水を投与する。この後（±３分間）、１００ｍＬの通常生理食塩水中に希釈されたSEL-037（コホート３、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）の注入を、６０分間かけて注入ポンプにより送達した。対象は、安全性評価およびＰＫ採血のために、SEL-110の注入の開始後９時間にわたり病院に滞在する。対象は、処置期間３、第１日、第７日、第１４日および第２１日においてＰＫおよびＰＤ採血のために、処置期間３、第７日、第１４日および第２１日において安全性および抗体採血のために戻る。
【０１８９】
処置期間４−パートＢ
処置期間４、第０日の朝に、対象は、病院に、研究薬の投与について報告する。対象に、１００ｍＬの通常生理食塩水中に希釈されたSEL-037（コホート３、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＶ注入を、６０分間かけて、注入ポンプにより投与する。対象は、安全性評価およびＰＫ採血のために、SEL-037の注入の開始後９時間にわたり病院に滞在する。対象は、処置期間４、第１日、第７日、第１４日および第２１日においてＰＫおよびＰＤ採血のために、処置期間４、第７日、第１４日および第２１日において安全性および抗体採血のために戻る。
【０１９０】
処置期間５−パートＢ
処置期間５、第０日の朝に、対象は、病院に、研究薬の投与について報告する。対象に、１００ｍＬの通常生理食塩水中に希釈されたSEL-037（コホート３、５および７については０．２ｍｇ／ｋｇ；コホート４、６および８については０．４ｍｇ／ｋｇ）の単回ＩＶ注入を、６０分間かけて、注入ポンプにより投与する。対象は、安全性評価およびＰＫ採血のために、SEL-037の注入の開始後９時間にわたり病院に滞在する。対象は、処置期間５、第１日、第７日、第１４日および第２１日においてＰＫおよびＰＤ採血のために、処置期間５、第７日、第１４日および第２１日において安全性および抗体採血のために戻る。
【０１９１】
結果
例２において記載される第１相においてペグシチカーゼのみを投与した場合、痛風の病歴を有する者（７人の患者のうちの４人）のうちの５７％が、研究薬を投与された後の最初の１か月間において痛風発赤の兆候を有した（表１）。しかし対照的に、例３において記載される第２相治験において、ラパマイシンを含むＰＬＡ／ＰＬＡ−ＰＥＧ合成ナノキャリアがペグシチカーゼと共投与された場合、痛風の病歴を有した対象（６３人の登録患者のうち１６人）において１回のみの痛風発赤が報告された（表２）。この対象は、ラパマイシン含有ナノキャリアのみ（ウリカーゼなし）を投与されたコホート中のものであった。この対象はウリカーゼ治療を受けていないので、この対象の血清尿酸レベルは、著しくは低下しなかった。したがって、発赤は、血清尿酸の変化とは無関係であった。痛風の前診断を有していなかった１人のさらなる対象が、処置後の発赤を報告した。この患者の血清尿酸レベルは、薬物投与の後９０分間以内に８．８ｍｇ／ｄＬから０．１ｍｇ／ｄＬへと低下した。したがって、この対象は、研究の前に無兆候性の高尿酸血症のみを診断されていたが、発赤は、血清尿酸の低下と一致するものと思われた。
【０１９２】
【表１】
2019507797.tif 000003
【０１９３】
【表２】
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【０１９４】
第２相研究を行った（例３）。この研究は、その安全性および耐容性を評価するために、ラパマイシンを含むPLA/PLA-PEG合成ナノキャリアの複数回のＩＶ注入を、ペグシチカーゼと一緒に投与することを含んだ。３８人の対象を無作為化して投与し、８人の対象が、痛風発赤を罹患したと報告した（表３）。
【０１９５】
【表３】
2019507797.tif 000005
【０１９６】
上の対象における発赤率を、ペグロチカーゼ治験における発赤率と比較した。痛風発赤予防薬（コルヒチンまたはＮＳＡＩＤＳを含むもの）のみを投与された対象を選択して、ペグロチカーゼ対象の条件に一致させた。発赤頻度（患者１人あたり１か月あたりの発赤の数）を、発赤率を比較するための基準として選択した。この基準は、治験データが２か月間または２回の処置サイクルにわたるが、一方で、ペグロチカーゼ治験は、３５日間（Sundyら、Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous PEGylated recombinant mammalian urate oxidase in patients with refractory gout. Arthritis and Rheumatism.第５６巻第３号、２００７年３月、1021〜1028頁）から６か月間（John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MDら、Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional TreatmentTwo Randomized Controlled Trials. JAMA. 2011;306(7):711-720）で長さが異なるという事実に基づいて選択された。治験の間を比較することができるように、患者の月毎の率を選択した。
【０１９７】
コホート３および４は、ラパマイシンを含む合成ナノキャリアの同じ用量（０．０５ｍｇ／ｋｇ）を投与されているので、この分析のためにこれらを一緒にグループ化し、同様に、コホート５および６を（０．０８ｍｇ／ｋｇラパマイシンを含む合成ナノキャリア用量により）一緒にグループ化した。コホート３および４において、１９人の対象に、合計２４回の処置サイクルにわたり投与した。特定の対象がプロトコルの変更に従って中止したため、全ての対象がすべての処置を受けたわけではない。コホート５および６においては、ここまでで、１３人の対象に、合計２４回の処置サイクルにより投与した。このことは、痛風発赤予防薬を投与された対象について、４８回の処置サイクルにわたって合計で２回の発赤が起きたことを意味する。このことは、処置サイクル１回あたり０．０４回の発赤、言い換えれば、患者１人あたり１か月あたり０．０４回の発赤の発赤頻度に等しいと言える。
【０１９８】
対照的に、第３相ペグロチカーゼ治験（John S. Sundy, MD, PhD; Herbert S. B. Baraf, MD; Robert A. Yood, MD; et al. Efficacy and Tolerability of Pegloticase for the Treatment of Chronic Gout in Patients Refractory to Conventional TreatmentTwo Randomized Controlled Trials. JAMA. 2011;306(7):711-720）は、以下を報告した：２週間に１回のペグロチカーゼを投与された８５人の患者について、最初の３か月間にわたり、患者１人あたり２．３回の発赤、および、１か月に１回のペグロチカーゼを投与された８４人の患者について、最初の３か月間にわたり、患者１人あたり２．７回の発赤。これらの数は、それぞれ、患者１人あたり１か月あたり０．７７回および０．９回の発赤の発赤頻度に等しい。
【０１９９】
２つのプライマリーブランドの経口尿酸低下薬であるフェブキソスタットおよびレシヌラドを用いて、さらなる比較を行ってもよい。第３相の、無作為化された二重盲検の多施設治験において、フェブキソスタットの安全性および効力を、５２週間にわたり試験した（Michael A. Becker, M.D., H. Ralph Schumacher, Jr., M.D., Robert L. Wortmann, M.D., Patricia A. MacDonald, B.S.N., N.P., Denise Eustace, B.A., William A. Palo, M.S., Janet Streit, M.S., and Nancy Joseph-Ridge, M.D. Febuxostat Compared with Allopurinol in Patients with Hyperuricemia and Gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461December 8, 2005）。この分析のための比較期間は、痛風発赤予防薬が投与された場合、その研究の最初の８週間のみを含んだ。８０ｍｇ／日の用量において、２５５人の対象のうちの５５人が、少なくとも１回の痛風発赤のために処置を必要とした。このことは、患者１人あたり１か月あたり少なくとも０．２２回、または場合によってはそれより多くの発赤の発赤頻度に等しいであろう。１２０ｍｇ／日の用量においては、２５０人の対象のうちの９０人が、少なくとも１回の痛風発赤のために処置を必要とし、これは、患者１人あたり１か月あたり 少なくとも０．３６回、または場合によってはそれより多くの発赤の発赤頻度に等しい。
【０２００】
レシヌラドの効力および耐容性を評価するための第２相の無作為化された二重盲検の研究において、対象に、痛風発赤予防のためにコルヒチンを投与し、異なる用量におけるレシヌラドで、１か月間にわたり処置した（Perez -Ruiz F, Sundy JS, Miner JN for the RDEA594-203 Study Group, et al. Lesinurad in combination with allopurinol: results of a phase 2, randomised, double-blind study in patients with gout with an inadequate response to allopurinol, Annals of the Rheumatic Diseases 2016;75:1074-1080）。この処置期間の間、処置を必要とする痛風発赤は、１か月間において毎日２００ｍｇで投与されていた４６人の患者のうちの１０人において、１か月間において毎日４００ｍｇで投与されていた４２人の患者のうちの１３人において、および１か月間において毎日６００ｍｇで投与されていた４８人の患者のうちの１５人において報告された。このことは、それぞれ、患者１人あたり１か月あたり０．２２、０．３１および０．３１回の発赤の発赤頻度に等しい。
様々な医薬の間での発赤頻度の比較を、血清尿酸（ｓＵＡ）を減少させることにおけるそれらの効力と並べて概略する表にしたデータを、表４において集める。
【０２０１】
【表４】
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【０２０２】
ラパマイシン含有ナノキャリアをペグシチカーゼと共投与されていた対象について、他の処方の全てと比較して、発赤頻度は明らかに減少する。この予想外の結果は、他の治療を用いる場合よりも著しくより良好である。このことはまた、ウリカーゼなどの尿酸低下治療に対する患者のアドヒアランスのために利益を有する。なぜならば、治療の開始の後でリバウンドの発赤が起こる場合、アドヒアランスは、著しく低下するからである（Treatment of chronic gouty arthritis: it is not just about urate-lowering therapy. Schlesinger N - Semin. Arthritis Rheum. - October 1, 2012; 42 (2); 155-65）。
【０２０３】
他の態様
本明細書において開示される特徴の全ては、任意の組み合わせにおいて組み合わせてもよい。本明細書において開示される特徴の各々は、同じか、等価または類似の目的に役立つ代替的な特徴により、置き換えてもよい。したがって、別段に明示的に記述されない限り、開示される各々の特徴は、単に、一般的な一連の等価または類似の特徴の一例である。
【０２０４】
上の記載から、当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することができ、その精神および範囲から乖離することなく、本発明を、多様な用途および条件に適応させるために、本発明の多様な変更および修飾を行うことができる。したがって、他の態様もまた、請求の範囲内である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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