(57)【要約】  一般式（Ｉ）に示される尿素系化合物、その薬学的に許容可能な塩、及びその製造方法、並びに、ＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ阻害剤として、特に癌の予防及び／又は治療に用いる用途を提供する。2019507779.tif 000193
2019507779.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化１】
2019507779.tif 000186
（式中、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ａ、Ａ１はそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ｗ、Ｚはそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基はさらに１つ又は複数のＱ基により置換されてもよく、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＲｕＯＲｘ、−ＲｕＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳ（Ｏ）ｎＲｘから選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基はさらに、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基−ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、Ｒ４は水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ４、Ｒ１は連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ２が水素である場合、Ｇはアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基から選ばれ、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
Ｒ２が水素ではない場合、ＧとＲ２はそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ３はＱ基から選ばれ、
Ｒｕは結合、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基から選ばれ、
Ｒｘは水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選ばれ、又は、
−ＲｕＯＲｘ−に、酸素とそれが連結するＲｕ及びＲｘは共に酸素を含有する３−７員複素環を形成し、前記複素環は１種又は複数種のＱ基により置換されてもよく、
ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
ｎは０−２の整数である。）
【請求項２】
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる請求項１に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化２】
2019507779.tif 000187
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ５９はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、その中でも、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは請求項１における定義と同様である。）
【請求項３】
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化３】
2019507779.tif 000188
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは請求項１における定義と同様である。）
【請求項４】
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる請求項１−３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【化４】
2019507779.tif 000189
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれ、
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは請求項１における定義と同様である。）
【請求項５】
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれ、ここで、Ｒｙ、Ｒｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる請求項１−４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項６】
Ｗ、Ｚは下記４種類の形態から選ばれる請求項１−５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
ａ）Ｗ、ＺはＣＱであること、
ｂ）Ｗ、ＺはＮであること、
ｃ）ＷはＣＱで且つＺはＮであること、
ｄ）ＺはＣＱで且つＷはＮであること。
（ただし、Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基から選ばれる。）
【請求項７】
Ｒ１が存在せず、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれる請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基から選ばれ、前記アルキル基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、４〜６員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、Ｃ５〜Ｃ７ハロアリール基、５〜７員ヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基−  ５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記４〜６員ヘテロシクリル基は好ましくは酸素又は窒素を含有する４〜６員ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５〜Ｃ７アリール基又はＣ５〜Ｃ７ハロアリール基は好ましくはフェニル基又はハロフェニル基であり、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項９】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−ＲｕＯＲｘから選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１０】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、ここで、ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基、好ましくは６員ヘテロシクリル基又は６員ヘテロアリール基、より好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を形成し、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１１】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、
ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基を形成し、好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アザシクロヘプタン基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１２】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−ＲｕＣ（Ｏ）ＯＲｘから選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、
Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１３】
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、５〜７員アリール基又は５〜７員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくはチアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、前記５〜７員アリール基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、アミド基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は請求項１における定義と同様である請求項１−６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１４】
Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、又は
Ｒ４、Ｒ１は連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基を形成し、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよい請求項８−１３のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１５】
Ｒ２が水素である場合、ＧはＣ５〜Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロアリール基又は５−７員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは
【化５】
2019507779.tif 000190
であり、
前記Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロアリール基又は５−７員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
Ｒ２が水素ではない場合、ＧとＲ２はそれらが連結する窒素原子とともに５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基を形成し、好ましくは、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基であり、前記５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよい請求項１−１４のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１６】
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる請求項１−１５のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
【請求項１７】
前記化合物は以下から選ばれる請求項１−１６のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ。
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−イソキサゾール−３−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸−１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インドール−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インダゾール−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
１−［４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メチルイミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシプリン−９−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジブチルアミノプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（４−モルホリン−４−イル−［１,２,５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
４−（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
４−｛５−［３−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル｝−エチルベンゾアート；
１−（２−アクリリル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−尿素；
３−アミノ−５−メチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール−１−ギ酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素。
【請求項１８】
請求項１−１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法であって、
【化６】
2019507779.tif 000191
適切な温度、ｐＨ及び適切な溶剤において、アルカリの作用下で、式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
前記溶剤は、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエンであり、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンであり、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３は請求項１における定義と同様である製造方法。
【請求項１９】
【化７】
2019507779.tif 000192
適切な温度、ｐＨ及び適切な溶剤において、アルカリの作用下で、式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
前記溶剤は好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンであり、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３は請求項１における定義と同様である請求項１−１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法。
【請求項２０】
医薬組成物であって、治療有効量の請求項１−１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物。
【請求項２１】
請求項１−１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又は請求項２０に記載の医薬組成物の、ＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ阻害剤の製造における用途。
【請求項２２】
請求項１−１７のいずれかに記載の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又は請求項２０に記載の医薬組成物の、ヒトを含む哺乳動物の癌を予防及び／又は治療する薬物の製造における用途。
【請求項２３】
前記癌は、白血病などの非固形腫瘍、皮膚癌、黒色腫、肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、結腸癌などの固形腫瘍を含む請求項２２に記載の用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規尿素系化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物、ならびにＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ阻害剤としての用途、特に癌の予防及び／又は治療における用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌はヒトの臨床的死を引き起こす主要な疾患の１つであり、特に、たとえば肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌、腸癌、食道癌や白血病などの悪性腫瘍は、死亡率が極めて高い。今のところ、癌を予防、治癒、根絶するための効果的な方法や薬物はない。優れた特異性、高活性、低毒性及び薬物耐性のない高品質抗癌薬及び治療法は臨床的において緊急に必要とされている。
【０００３】
血液癌である白血病は、異常な造血幹細胞を伴うクローン性悪性疾患であり、白血病細胞が成熟機能性血球への分化の能力を失うことで細胞発育の異なる段階に留まり、悪性増殖をして、骨髄やほかの造血組織において白血病細胞が大量増殖して蓄積しほかの器官や組織に浸潤し、正常な造血が阻害されて、貧血、出血、感染及び様々な器官の浸潤などの臨床症状が引き起こされる。白血病の発症率は全腫瘍のうち６／７位にあり、特に小児及び高齢者では、発症率が高い。白血病は細胞異種性の悪性腫瘍であり、種類が多く、病因が複雑で、臨床的に異なる特徴を示しており、その中でも、一部の白血病は発症が早く、死亡率が高く、生存期間が短くて、再発しやすく、予後が不良で、治療が極めて困難である。たとえば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、６０歳以上の患者の中、５年生存率が１０％−２０％、６０歳以下の生存率が４０％−５０％である（Ｄoｈｎｅｒ Ｈら, Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１５； ３７３（１２）： １１３６−５２）。
【０００４】
血癌の臨床治療には、たとえば化学療法、放射線療法、免疫療法、標的療法、誘導分化療法及び骨髄／幹細胞移植などの複数の方法が使用できるが、過去４０年間に急性骨髄性白血病の臨床的治療はほとんど変化しておらず、標準治療として寛解導入を主にし、即ち、「７＋３」基礎療法（ダウノルビシン２５−４５ｍｇ／ｍ２、１−３日目にＩＶ、シタラビン１００ｍｇ／ｍ２、１−７日目にＩＶ、急性前骨髄球性白血病ＡＰＬを除く）が使用されている。古典的な化学療法は短時間内でＡＭＬ病状の寛解導入を効果的に実現し、癌細胞を抑制又は殺滅できる反面、このような薬物は副作用が大きく、選択性が悪く、再発や薬物耐性が発生しやすく、根治的治療を実現できない。標的療法及び腫瘍免疫療法は現在の臨床的癌治療の発展方向となり、その中で、標的薬は、治療の特異性に優れて、副作用が小さく、治療効果が顕著である。たとえばイマチニブ（ＣＭＬ治療用）などの複数の標的薬は、一部の白血病をも含む異なるタイプの癌への応用が実用化されているが、今日まで、世界中でＡＭＬ治療のために承認された有効な標的薬は存在せず、ＡＭＬ治療用の薬物が臨床的に大量且つ緊急に必要とされている。
【０００５】
ＡＭＬ患者の臨床サンプルの細胞遺伝学的ゲノムビッグデータを分析したところ、遺伝子突然変異の頻発がＡＭＬの主な特徴の１つであり、たとえば、細胞シグナル伝達経路関連遺伝子の突然変異の発生率は約５０−６０％、ＤＮＡメチル化関連遺伝子の異常は４４％、染色体修飾遺伝子変異は約３０％、骨髄性転写因子遺伝子の異常は２０−２５％、転写因子融合遺伝子の発生率は１８％程度、腫瘍抑制遺伝子の突然変異は１４％を占める。たとえば、ＡＭＬ患者の中、最も一般的な遺伝子異常としては、ＦＬＴ３−ＩＴＤ（１９−２８％）、ＦＬＴ３−ＴＫＤ（５−１０％）、ＮＰＭ１（突然変異２７−３５％）、ＤＮＭＴＡ（突然変異２６％）、ＮＲＡＳ（突然変異８−９％）、ＡＳＸＬ１（突然変異１７−１９％）、ＣＥＢＰＡ（突然変異４−６％）、ＴＥＴ２（突然変異８−２７％）、ＷＴ１（遺伝子異常８％）、ＩＤＨ２（点突然変異８−９％）、ＩＤＨ１（突然変異９％）、ＫＩＴ（突然変異率２−４％）、ＲＵＮＸ１（遺伝子突然変異範囲５−１０％）、ＭＬＬ−ＰＴＤ（５％）、ＰＨＦ６（３％）、ＫＲＡＳ（突然変異２−４％）、ＴＰ５３（突然変異率２−８％）、ＥＺＨ２（突然変異約２％）、ＪＡＫ２（突然変異１−３％）がある（Ｃｏｏｍｂｓ ＣＣら, Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．  ２０１６；１３,３０５−３１８。Ｗｅｌｃｈ ＪＳら, Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｃｅｌｌ． ２０１２；１５０：２６４−２７８。Ｋａｎｄｏｔｈ Ｃ ら, Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｃｒｏｓｓ １２ ｍａｊｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｙｐｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１３； ５０２（７４７１）：３３３−３３９。 Ｄｉｎｇ Ｌ ら, Ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ． ２０１２； ４８１：５０６−５１０。Ｈａｎａｈａｎ Ｄら, Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ． ２０００；１００：５７−７０。Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｄｅ ｎｏｖｏ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０１３； ３６８：２０５９−２０７４）。
【０００６】
プロテインキナーゼは、細胞生長、発育、分化、代謝、老化及びアポトーシスなどの重要な生理学的機能に必須なタンパク質アミノ酸ホスホリラーゼであり、主に膜貫通プロテインキナーゼと細胞質プロテインキナーゼの２種のタイプがある。プロテインキナーゼの異常は、臨床的に異なる疾患、たとえば癌、炎症、免疫系、神経系及び心臓血管・脳血管疾患を直接引き起こすことがある。何十年にもわたり努力を重ねた結果、多数のプロテインキナーゼ、たとえばＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／３／４、ＶＥＧＦＲｓ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−ＭＥＴ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＦＧＦＲｓ、ＣＳＦ−１Ｒ、ＴＲＫ受容体、Ｅｐｈｒｉｎ受容体、ＴＡＭ受容体、ＴＩＥ−２、ＦＬＴ−３、ＲＥＴ、ＡＬＫ、ＢＣＲ−ＡＢＬ、ＪＡＫｓ、ＳＲＣ、ＦＡＫ、ＢＴＫ、ＳＹＫ、ＢＬＫ、ＣＤＫ、ＰＩ３Ｋ、ＭＥＫ／ＲＡＳ／ＲＡＦなどは臨床上の異なる疾患の標的タンパク質分子として同定されている。その中で、たとえばＢＣＲ−ＡＢＬ、ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＶＥＧＦＲ、ＪＡＫなど、一部のプロテインキナーゼ阻害剤は、標的療法薬として臨床的に使用されており、且つ優れた治療効果を示している。ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＭＳ−Ｌｉｋｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ３、ＦＬＴ３）は、胎児肝臓キナーゼ２（ｆｅｔａｌ  ｌｉｖｅｒ  ｋｉｎａｓｅ−２、ＦＬＫ−２）又はヒト幹細胞キナーゼ１（ｈｕｍａｎ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｋｉｎａｓｅ−１、ＳＴＫ−１）とも呼ばれ、ＩＩＩ型受容体チロシンキナーゼである。このキナーゼファミリーはコロニー刺激因子１受容体ＣＳＦ１Ｒ、血小板由来増殖因子ＰＤＧＦＲα／β、幹細胞因子受容体ＫＩＴを含む。正常に生長発育をする生理学的環境下で、ＦＬＴ３遺伝子は主に脳、肝、胎盤、生殖腺や造血球の早期発育に発現されている。骨髄性やリンパ系幹細胞の生長発育過程において、ＦＬＴ３遺伝子及びそのリガンド遺伝子ＦＬＴ３−Ｌは共に高発現を示しており、ＦＬＴ３−ＬとＦＬＴ３は結合されてＦＬＴ３タンパク質自体のリン酸化を誘発して、ＦＬＴ３酵素の活性及びそれが仲介した下流ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ／ＳＴＡＴやＲＡＳなどのシグナル伝達経路を活性化させ、血球の生長、発育、増殖や分化などの生物学的機能に関与する（Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧら、  ＦＬＴ３：  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ．  ２００４  ；  ２２（２）：７１−３．  Ｒｅｖｉｅｗ）。たとえば、ＦＬＴ３遺伝子欠損実験マウスでは、骨髄系前駆細胞とリンパ系前駆細胞の数量が減少される。しかし、ＦＬＴ３遺伝子に異常、たとえば異常発現又は突然変異が発生したとき、正常な血球が癌化して白血病を引き起こす。前記のとおり、約３０％の急性骨髄系白血病（ＡＭＬ）患者にＦＬＴ３内部タンデムリピート（ＩＴＤ、１９−２８％）とチロシンキナーゼドメイン（ＴＫＤ、５−１０％）の突然変異が発生し、中等度又は高リスク骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）患者には、ＦＬＴ３突然変異率が２％、ＡＰＬ患者には、ＦＬＴ３突然変異率が５％未満であり、ＡＬＬには、発生率が１％より低く、且つ主に二重表現型のＡＬＬ症例に生じる。
【０００７】
ＦＬＴ３の上記２種の突然変異、及びＦＬＴ３−ＩＴＤ／ＦＬＴ３−ＴＫＤの二重突然変異がいずれもＦＬＴ３タンパク質自体のリン酸化を引き起こして、ＦＬＴ３リガンドの非依存性活性化及びその下流シグナル伝達の異常を招き、さらに白血病細胞の悪性増殖を促進したり細胞の正常なアポトーシスを抑制したりする。ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性化突然変異はＡＭＬにおける最も主要な突然変異の１つであり、ＡＭＬの主な病因の１つでもある。ＦＬＴ３−ＩＴＤクローンは選択的生長優位性を有するため、一般的な化学療法薬を単独使用すると、このような白血病を治癒しにくく、また、このような白血病患者は化学療法薬の作用に対する耐性が強く、臨床予後が悪く、患者は化学療法薬に対して耐性を発生しやすいとともに再発しやすく、このため、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性化突然変異はＡＭＬ標的療法における重要な標的となっている（Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ ＤＧ, Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＦＬＴ３ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ．２００２； １００（５）：１５３２−１５４２。 Ｋｉｙｏｉ Ｈ．ら, Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＬＴ３ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｏｆ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．１９９８； １２（９）：１３３３−１３３７）。
【０００８】
ＦＬＴ３−ＩＴＤとＦＬＴ３−ＴＫＤ阻害剤の研究開発はＡＭＬ研究分野において注目されている。今のところ、前臨床研究をした結果、約１００種類の異なるタイプの小分子化合物が、インビトロで選択的／非選択的にＦＬＴ３プロテインキナーゼ活性及びＦＬＴ３突然変異型発現陽性の白血病細胞系又は白血病患者のサンプル細胞のインビトロ増殖と異種移植片内の腫瘍生長を阻害又は部分的に阻害できることが見出され、その中でも、一部は臨床試験の各段階に入り、たとえばＣＥＰ７０１、ＣＨＩＲ−２５８、ＰＫＣ４１２、ＭＬＮ−５１８、スニチニブ、ＡＣ２２０、ＸＬ−９９９、ソラフェニブ、パナチニブ、Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ、ＡＳＰ２２１５、ＡＫＮ−０２８、ＴＡＫ−６５９、Ｅ６２０１、カボティニブ、ＰＬＸ３３８７及びＦＬＸ９２５が挙げられる（Ｓｍｉｔｈ ＢＤら, Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ ＣＥＰ−７０１, ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ, ｓｈｏｗｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３（１０）：３６６９−７６；Ｌｏｐｅｓ ｄｅ Ｍｅｎｅｚｅｓ ＤＥら, ＣＨＩＲ−２５８： ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＦＬＴ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；１１（１４）：５２８１−９１；Ｗｅｉｓｂｅｒｇ Ｅら, Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ＦＬＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＫＣ４１２． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２００２；１（５）：４３３−４３；Ｚａｒｒｉｎｋａｒ ＰＰら, ＡＣ２２０ ｉｓ ａ ｕｎｉｑｕｅｌｙ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＦＬＴ３ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＡＭＬ）． Ｂｌｏｏｄ． ２００９；１１４（１４）：２９８４−９２；Ｋｅｌｌｙ ＬＭら, ＣＴ５３５１８, ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＦＬＴ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＡＭＬ）． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２００２；１（５）：４２１−３２；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ＩＪら, Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ＭＬＮ５１８, ａ ｄｕａｌ ＦＬＴ３ ａｎｄ ＫＩＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ, ｏｎ ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ． Ｂｌｏｏｄ． ２００４；１０４（９）：２９１２−８；Ｓｍｉｔｈ ＣＣら, Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ ｉｓ ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔｙｐｅ Ｉ ｐａｎ−ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ． ２０１４；１１１（１４）：５３１９−２４；Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ＥＩら, Ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ ｉｓ ａｃｔｉｖｅ ａｇａｉｎｓｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ＦＬＴ３���ＩＴＤ−ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１３；１２２（２２）：３６０７−１５；Ｓａｆａｉａｎ ＮＮら, Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（Ｎｅｘａｖａｒ） ｉｎｄｕｃｅｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｅｘｔｒａｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ＦＬＴ３−ＩＴＤ＋ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ． ２００９；３３（２）：３４８−５０；Ｚｈａｎｇ Ｗら, Ｍｕｔａｎｔ ＦＬＴ３： ａ ｄｉｒｅｃｔ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ２００８；１００（３）：１８４−９８）。一部のＦＬＴ３阻害剤は臨床試験初期に有望な結果を示して、ＡＭＬ患者の病状を改善しているものの、大部分の化合物は、臨床試験後期に、単独に使用する場合にもＡＭＬ患者の併用療法に用いる場合にも、期待される臨床効果を実現できず、現在までに、世界中でＡＭＬの臨床的治療のために承認されたＦＬＴ３選択的阻害剤は１つもない。
【０００９】
ＡＭＬ疾患の特殊な性質のために、従来のＦＬＴ３阻害剤の前臨床と臨床試験データを集めて分析したところ、上記多数のＦＬＴ３阻害剤に様々な問題が存在することにより、臨床効果が制限されてしまい、たとえば、（１）副作用が深刻である。（２）正常な血球の生長と発育に悪影響を与えて、患者自身の免疫力を低下させる。（３）獲得薬物耐性を発生させる。（４）腫瘍崩壊の副作用を有する。（５）患者の応答率が低い。（６）再発しやすい。その要因は化合物の選択性、活性、インビボ代謝、毒性及び有効性に関わる（Ｋａｄｉａ ＴＭら, Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＡＭＬ）． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１６；２７（５）：７７０−８。Ｓｔｅｉｎ ＥＭら, Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ＡＭＬ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１６；１２７（１）：７１−８。Ｓｔｅｉｎ ＥＭ, Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｌｙ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｍ Ｓｏｃ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｅｄｕｃ Ｐｒｏｇｒａｍ． ２０１５； （１）：５７９−８３）。
【００１０】
ＭＶ４−１１、ＭＯＬＭ−１３及びＭＯＬＭ−１４の３種類のヒト白血病細胞系は現在最も広く使用されているＦＬＴ３−ＩＴＤ発現細胞である。その中、ＭＶ４−１１細胞はＦＬＴ３  ＩＴＤ  ホモ接合体突然変異（＋／＋）を含有し、ヒト急性リンパ芽球性単球性白血病である。ＭＯＬＭ−１３及びＭＯＬＭ−１４は同一患者由来の姉妹細胞系であり、ＦＬＴ３  ＩＴＤ／ＷＴヘテロ接合体突然変異（＋／−）を含有し、ヒト急性骨髄性白血病に属する（Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ Ｈ ら,ＦＬＴ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２００３；１７（１）： １２０−１２４）。大量の研究により証明されたとおり、ＦＬＴ３−ＩＴＤを標的に阻害することによって、この３種類の白血病細胞のインビボとインビトロ生長を効果的に阻害でき、これら細胞系、特にＭＶ４−１１は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ選択的阻害剤のスクリーニングと同定用の一般的な細胞モデルとなっている。
【００１１】
本発明では、（１）ＦＬＴ３−ＩＴＤ発現陽性細胞系ＭＶ４−１１とＭＯＬＭ−１３；（２）ＦＬＴ３遺伝子野生型高発現陽性細胞系ＲＳ４；１１；（３）臨床的によく使用されているほかの癌遺伝子発現陽性白血病細胞系及び各種タイプの固形腫瘍細胞系を細胞モデルとして、有効なＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ（活性化型突然変異）選択的阻害剤として、癌、特に白血病の予防及び／又は治療に用いられ得る、高活性、高選択性、優れた薬理学的特性及び生体内の代謝参数を有し副作用が低い新規化合物の開発に取り組んでいる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｄoｈｎｅｒ Ｈら, Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２０１５； ３７３（１２）： １１３６−５２
【非特許文献２】Ｃｏｏｍｂｓ ＣＣら, Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．  ２０１６；１３,３０５−３１８
【非特許文献３】Ｗｅｌｃｈ ＪＳら, Ｔｈｅ ｏｒｉｇｉｎ ａｎｄ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｃｅｌｌ． ２０１２；１５０：２６４−２７８
【非特許文献４】Ｋａｎｄｏｔｈ Ｃ ら, Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｌａｎｄｓｃａｐｅ ａｎｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ａｃｒｏｓｓ １２ ｍａｊｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｔｙｐｅｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２０１３； ５０２（７４７１）：３３３−３３９
【非特許文献５】Ｄｉｎｇ Ｌ ら, Ｃｌｏｎａｌ ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｌａｐｓｅｄ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ． Ｎａｔｕｒｅ． ２０１２； ４８１：５０６−５１０
【非特許文献６】Ｈａｎａｈａｎ Ｄら, Ｔｈｅ ｈａｌｌｍａｒｋｓ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ． Ｃｅｌｌ． ２０００；１００：５７−７０
【非特許文献７】Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ Ｇｅｎｏｍｉｃ ａｎｄ ｅｐｉｇｅｎｏｍｉｃ ｌａｎｄｓｃａｐｅｓ ｏｆ ａｄｕｌｔ ｄｅ ｎｏｖｏ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｎ． Ｅｎｇｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． ２０１３； ３６８：２０５９−２０７４）
【非特許文献８】Ｄｒｅｘｌｅｒ  ＨＧら、  ＦＬＴ３：  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｄ  ｌｉｇａｎｄ．  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒｓ．  ２００４  ；  ２２（２）：７１−３．  Ｒｅｖｉｅｗ
【非特許文献９】Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ ＤＧ, Ｇｒｉｆｆｉｎ ＪＤ． Ｔｈｅ ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＦＬＴ３ ｉｎ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ．２００２； １００（５）：１５３２−１５４２
【非特許文献１０】Ｋｉｙｏｉ Ｈ．ら, Ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＦＬＴ３ ｇｅｎｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｍｏｄａｌｉｔｙ ｏｆ ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｗｈｉｃｈ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．１９９８； １２（９）：１３３３−１３３７）
【非特許文献１１】Ｓｍｉｔｈ ＢＤら, Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ ＣＥＰ−７０１, ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ, ｓｈｏｗｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ．２００４；１０３（１０）：３６６９−７６
【非特許文献１２】Ｌｏｐｅｓ ｄｅ Ｍｅｎｅｚｅｓ ＤＥら, ＣＨＩＲ−２５８： ａ ｐｏｔｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ＦＬＴ３ ｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｔｕｍｏｒ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５；１１（１４）：５２８１−９１
【非特許文献１３】Ｗｅｉｓｂｅｒｇ Ｅら, Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ＦＬＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＰＫＣ４１２． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２００２；１（５）：４３３−４３；Ｚａｒｒｉｎｋａｒ
【非特許文献１４】Ｋａｄｉａ ＴＭら, Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ （ＡＭＬ）． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１６；２７（５）：７７０−８。Ｓｔｅｉｎ ＥＭら, Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ＡＭＬ． Ｂｌｏｏｄ． ２０１６；１２７（１）：７１−８
【非特許文献１５】Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ Ｈ ら,ＦＬＴ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｌｅｕｋｅｍｉａ． ２００３；１７（１）： １２０−１２４）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異型発現白血病細胞系ＭＶ４−１１とＭＯＬＭ−１３のインビトロ生長を効果的に阻害して、細胞アポトーシスを誘発することができ、ＧＩ５０がサブナノモルの範囲にあり、ＦＬＴ３野生型高発現又は正常発現又は無発現の癌細胞系の生長に対しては顕著な阻害作用がない新規尿素系化合物に関する。また、本発明の化合物は、効果的且つ迅速に、濃度依存的にＦＬＴ３−ＩＴＤ白血病細胞ＭＶ４−１１異種移植動物のインビボでの腫瘍生長を阻害できる。さらなる薬物動態学と薬学的研究をしたところ、本発明の化合物は、ラットのインビボで良好な薬理学的特性を有することが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
このため、本発明は、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグを提供する。
【化１】
2019507779.tif 000003
（式中、
Ｘ、Ｙはそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ａ、Ａ１はそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ｗ、Ｚはそれぞれ独立にＮ又はＣ−ＢＲ１から選ばれ、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、又はヘテロアリール基はさらに１つ又は複数のＱ基により置換されてもよく、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、−ＲｕＯＲｘ、−ＲｕＣ（Ｏ）ＯＲｘ、−ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳ（Ｏ）ｎＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、−ＲｕＳ（Ｏ）ｎＲｘから選ばれ、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、アミド基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ハロアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基−ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、Ｒ４は水素、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれ、又はＲ４、Ｒ１は連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ２が水素である場合、Ｇはアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基から選ばれ、前記アリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクリル基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アシル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
Ｒ２が水素ではない場合、ＧとＲ２はそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、及びヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基はさらにハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ３はＱ基から選ばれ、
Ｒｕは結合、アルキレン基、アルケニレン基、又はアルキニレン基から選ばれ、
Ｒｘは水素、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、又はアルキニル基から選ばれ、又は、
−ＲｕＯＲｘ−に、酸素とそれが連結するＲｕ及びＲｘはともに酸素を含有する３−７員複素環を形成し、前記複素環は１種又は複数種のＱ基により置換されてもよく、
ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、又はハロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともにヘテロシクリル基又はヘテロアリール基を形成し、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、ハロアルキル基、アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シアノ基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アミノ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基はさらにヒドロキシ基、ハロゲン、アルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
ｎは０−２の整数である。）
【００１５】
本発明の一好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる。
【化２】
2019507779.tif 000004
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ５９はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれ、その中でも、前記アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基はさらにハロゲン、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、エステル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよい。
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは一般式（Ｉ）における定義と同様である。）
【００１６】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる。
【化３】
2019507779.tif 000005
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４及びＲ５５はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれる。
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは一般式（Ｉ）における定義と同様である。）
【００１７】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１は下記構造から選ばれる。
【化４】
2019507779.tif 000006
（Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基から選ばれる。
Ｒ１、Ｂ、Ｒｙ、Ｒｚは一般式（Ｉ）における定義と同様である。）
【００１８】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、−Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれ、ここで、Ｒｙ、Ｒｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる。
【００１９】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、Ｗ、Ｚは下記４種類の形態から選ばれる。
ａ）Ｗ、ＺはＣＱであること、
ｂ）Ｗ、ＺはＮであること、
ｃ）ＷはＣＱで且つＺはＮであること、
ｄ）ＺはＣＱで且つＷはＮであること。
（ただし、Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基から選ばれる。）
【００２０】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在せず、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれる。
【００２１】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基から選ばれ、前記アルキル基はさらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、４〜６員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、Ｃ５〜Ｃ７ハロアリール基、５〜７員ヘテロアリール基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、  ５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、その中でも、前記４〜６員ヘテロシクリル基は好ましくは酸素又は窒素を含有する４〜６員ヘテロシクリル基であり、前記Ｃ５〜Ｃ７アリール基又はＣ５〜Ｃ７ハロアリール基は好ましくはフェニル基又はハロフェニル基であり、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２２】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に、−ＲｕＯＲｘから選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２３】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、ここで、ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基、好ましくは６員ヘテロシクリル基又は６員ヘテロアリール基、より好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を形成し、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２４】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−ＲｕＮ（Ｒｙ）（Ｒｚ）から選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、
ＲｙとＲｚはそれぞれ独立に水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基から選ばれ、又は、
ＲｙとＲｚはそれらが連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基、好ましくはモルホリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、アザシクロヘプタン基、ピリジル基、ピリミジニル基を形成し、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２５】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立−ＲｕＣ（Ｏ）ＯＲｘから選ばれ、ここで、ＲｕはＣ１−Ｃ６アルキレン基から選ばれ、
Ｒｘは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２６】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ１が存在しない場合、Ｂは水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基から選ばれ、
Ｒ１が存在する場合、Ｂは同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に−Ｏ−又は−ＮＲ４−から選ばれ、好ましくは−Ｏ−であり、且つ、Ｒ１は同一又は異なり、且つ、それぞれ独立に５〜７員アリール基又は５〜７員ヘテロアリール基から選ばれ、好ましくはチアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基、フェニル基、ピリジル基、ピリミジニル基であり、前記５〜７員アリール基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにＣ３〜Ｃ６シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、アミド基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、
Ｒ４は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００２７】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ４は水素又はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、又はＲ４、Ｒ１は連結する窒素原子とともに５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基、好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基を構成し、前記５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよい。
【００２８】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ２が水素である場合、ＧはＣ５〜Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロアリール基又は５−７員ヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは
【化５】
2019507779.tif 000007
であり、
前記Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５−７員ヘテロアリール基又は５−７員ヘテロシクリル基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アシル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、前記Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、エステル基及びシアノ基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよく、又は、
Ｒ２が水素ではない場合、ＧとＲ２はそれらが連結する窒素原子とともに５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基、好ましくはピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基を形成し、前記５−７員ヘテロシクリル基又は５−７員ヘテロアリール基はさらにハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、５〜７員ヘテロシクリル基、Ｃ５〜Ｃ７アリール基、５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる１種又は複数種の基により置換されてもよい。
【００２９】
本発明の別の好適な実施形態では、本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグにおいて、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、シアノ基、Ｃ５〜Ｃ７員アリール基、５〜７員ヘテロシクリル基又は５〜７員ヘテロアリール基から選ばれる。
【００３０】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物の代表例として、以下を含むが、これらに制限されない。
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−イソキサゾール−３−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−  ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
モルホリン−４−カルボン酸−１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルエステル；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−  ［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インドール−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インダゾール−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素；
１−［４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メチルイミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシプリン−９−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジブチルアミノプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（４−モルホリン−４−イル−［１,２,５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
４−（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素；
４−｛５−［３−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル｝−エチルベンゾアート；
１−（２−アクリリル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−尿素；
３−アミノ−５−メチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール−１−ギ酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−  ［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
４−（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド；
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド；
３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−尿素；
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素。
【００３１】
本発明の別の局面によれば、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法を提供し、
【化６】
2019507779.tif 000008
適切な温度、ｐＨ及び適切な溶剤において、アルカリの作用下で、式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
前記溶剤は好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンであり、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００３２】
本発明の別の局面によれば、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグの製造方法を提供し、
【化７】
2019507779.tif 000009
適切な温度、ｐＨ及び適切な溶剤において、アルカリの作用下で、式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物を反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得るステップを含み、
前記溶剤は好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは好ましくはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンであり、
Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３は一般式（Ｉ）における定義と同様である。
【００３３】
本発明はさらに、活性成分として治療有効量の本発明による一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、及び１種又は複数種の薬学的に許容可能な担体を含有する医薬組成物に関する。
【００３４】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物の、ＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ阻害剤の製造における用途に関する。
【００３５】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物の、ヒトを含む哺乳動物の癌を予防及び／又は治療する薬物の製造における用途に関する。前記癌は、たとえば白血病などの非固形腫瘍、たとえば皮膚癌、黒色腫、肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌肝臓癌及び結腸癌などの固形腫瘍を含むが、それらに制限されない。
【００３６】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物の、ＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼ阻害剤としての用途に関する。
【００３７】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物の、ヒトを含む哺乳動物の癌を予防及び／又は治療する薬物としての用途に関する。前記癌は、たとえば白血病などの非固形腫瘍、たとえば皮膚癌、黒色腫、肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌及び結腸癌などの固形腫瘍を含むが、それらに制限されない。
【００３８】
本発明はさらに、必要とされる患者に阻害有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物を投与することを含むＦＬＴ３チロシンプロテインキナーゼの阻害方法に関する。
【００３９】
本発明はさらに、必要とされる患者に治療有効量の一般式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物又はプロドラッグ、又はそれを含有する医薬組成物を投与することを含むヒトを含む哺乳動物の癌の予防及び／又は治療方法に関する。前記癌は、たとえ白血病などの非固形腫瘍、たとえば皮膚癌、黒色腫、肺癌、胃癌、乳癌、膵臓癌、肝臓癌及び結腸癌などの固形腫瘍を含むが、それらに制限されない。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
特に説明しない限り、本明細書に使用されているすべての技術用語と科学用語は当業者が一般的に理解する定義を有する。すべての特許、出願、開示した出願及びほかの出版物はすべて全内容を参考として組み入れる。本明細書に使用されている用語が複数の定義を有する場合、特に説明しない限り、本節の記載を基準にする。いずれかの所定置換基の数について制限しない場合、１つ又は複数の置換基を有してもよい。たとえば「ハロアルキル基」は１つ又は複数の同一又は異なるハロゲンを含有してもよい。本明細書の説明において、化学構造と化学名が矛盾する場合、化学構造を基準にする。本明細書に使用されている場合、任意の保護基、アミノ酸及びほかの化合物の略語については、特に説明しない限り、一般的な使用されている公知略語で表示し、又はＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅに準じて表示する（、Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９７２、 ７７：９４２−９４４参照）。
【００４１】
反対の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている用語は下記定義を有する。
【００４２】
用語「アルキル基」とは、炭素数１−２０の直鎖と分岐状基を含む飽和脂肪族炭化水素基である。炭素数１〜１８、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜６、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖又は分岐状アルキル基を含む。非限定的な例として、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、イソヘプチル基、ｎ−オクチル基、イソオクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などが含まれる。本明細書において、「アルキル基」はさらに、炭素数３〜１０、好ましくは炭素数３〜８、より好ましくは炭素数４〜６の環状アルキル基、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、デカヒドロナフチル基、ノルボルネン、アダマンチル基を含む。アルキル基は置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は使用可能な任意の連結点で置換されてもよく、好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４３】
用語「アルケニル基」とは、炭素と水素原子からなり少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐状の鎖式炭化水素基であり、単結合又は二重結合を介して分子の残りの部分に連結される。好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、さらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する。非限定的な例として、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ペンタジエニル基、ヘキセニル基が含まれる。アルケニル基は置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４４】
用語「アルキニル基」とは、炭素原子と水素原子からなり少なくとも１つの三重結合を含有する直鎖又は分岐状の鎖式炭化水素基であり、単結合又は三重結合を介して分子の残りの部分に連結される。好ましくは２〜１０個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子、さらに好ましくは２〜４個の炭素原子を有する。非限定的な例として、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基が含まれる。アルキニル基は置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４５】
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽且つ単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、３−２０個の炭素原子、好ましくは３−１２個の炭素原子を有し、より好ましくはシクロアルキル環は３−１０個の炭素原子、最も好ましくはシクロアルキル環は３−７個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれ、シクロプロピル基、シクロヘキセニル基が好ましい。多環式シクロアルキル基はスピロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４６】
用語「ヘテロシクリル基」とは、飽和又は部分不飽且つ単環式又は多環式の環状炭化水素置換基であり、３−２０個の環原子を含み、その中、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ここで、ｍは０−２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３−１２個の環原子を含み、そのうち、１〜４個はヘテロ原子であり、より好ましくはヘテロシクリル環は３−１０個の環原子、より好ましくはヘテロシクリル環は５−７個の環原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な例として、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基、テトラヒドロフラニル基などが含まれる。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ、縮合環及び架橋環のヘテロシクリル基を含む。ヘテロシクリル基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、オキソ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４７】
用語「アリール基」とは、共役π電子系を有する全炭素単環式又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）基であり、好ましくは５−１０員、より好ましくは５−７員、さらに好ましくはフェニル基及びナフチル基、最も好ましくはフェニル基である。アリール基は完全芳香族基、たとえばフェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基などであってもよい。アリール基は芳香族環と非芳香族環の組み合わせ、たとえば、インデン、フルオレン及びアセナフテンなどであってもよい。前記アリール環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されてもよく、その中でも、母体構造と連結する環はアリール環であり、非限定的な例として、以下が含まれる。
【化８】
2019507779.tif 000010
【００４８】
アリール基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００４９】
用語「ヘテロアリール基」とは、１−４個のヘテロ原子、５−１４個の環原子を含有するヘテロ芳香族系であり、その中でも、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は好ましくは５−１０員、より好ましくは５−７員、さらに好ましくは５員又は６員であり、たとえばチアジアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ−アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾリル基、テトラゾリル基などが挙げらえる。前記ヘテロアリール環はアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル基の環に縮合されてもよく、その中でも、母体構造と連結する環はヘテロアリール環であり、非限定的な例として、以下が含まれる。
【化９】
2019507779.tif 000011
【００５０】
ヘテロアリール基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００５１】
用語「アルコキシ基」とは、−Ｏ−（アルキル）と−Ｏ−（未置換シクロアルキル）であり、その中でも、アルキル基、シクロアルキル基の定義は前記のとおりである。非限定的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが含まれる。アルコキシ基は、置換されてもよく、又は置換されなくてもよく、置換された場合、置換基は好ましくは、独立にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプタン、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルアルキルチオ基、アミノ基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から選ばれる１つ又は複数である。
【００５２】
用語「ハロアルキル基」とは、その１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置換されたアルキル基であり、その中でも、アルキル基の定義は前記のとおりである。非限定的な例として、クロロメチル基、トリフルオロメチル基、１−クロロ−２−フルオロエチル基、２,２−ジフルオロエチル基、２−フルオロプロピル基、２−フルオロプロプ−２−イル、２,２,２−トリフルオロエチル基、１,１−ジフルオロエチル基、１,３−ジフルオロ−２−メチルプロピル基、２,２−ジフルオロシクロプロピル基、（トリフルオロメチル）シクロプロピル基、４,４−ジフルオロシクロヘキシル基及び２,２,２−トリフルオロ−１,１−ジメチル−エチル基が含まれる。
【００５３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。
【００５４】
用語「シアノ基」は−ＣＮを意味する。
【００５５】
用語「ヒドロキシ基」は−ＯＨ基を意味する。
【００５６】
用語「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基であり、その中でも、アルキル基の定義は前記のとおりである。
【００５７】
用語「ヒドロキシアルコキシ基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルコキシ基であり、その中でも、アルコキシ基の定義は前記のとおりである。
【００５８】
用語「アシル基」とは、−Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基の定義は前記のとおりである。非限定的な例として、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ビニルアシル基、アクリリル基が含まれる。
【００５９】
用語「アミド基」とは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒであり、ここで、Ｒはアルキル基、アルケニル基、アルキニル基であり、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基の定義は前記のとおりである。非限定的な例として、ホルムアミド基、アセトアミド基、プロピオンアミド基、ブチラミド基、バレンタミド基、ヘキサノアミド基、ビニルアミド基、アクリルアミド基が含まれる。
【００６０】
用語「エステル基」とは−Ｃ（Ｏ）ＯＲであり、ここで、Ｒはアルキル基又はシクロアルキル基であり、アルキル基、シクロアルキル基の定義は前記のとおりである。非限定的な例として、エチルエステル基、プロピルエステル基、ブチルエステル基、ペンチルエステル基、シクロプロピルエステル基、シクロブチルエステル基、シクロペンチルエステル基、シクロヘキシルエステル基が含まれる。
【００６１】
本明細書における「置換されてもよい」は未置換の又は１つ又は複数（たとえば２、３、４個）の置換基により置換されることをいう。置換基は、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、ハロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、ヘテロシクリルアルコキシ基、ハロアリールアルキルオキシ基、アルキルアミノ基、アルキルアシル基、シアノ基、又はヘテロシクリル基などからなる群から選ばれる。これら置換基はさらに置換されてもよい。たとえば、置換基としてのアルキル基はさらにハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アルキルアミノ基、ピロリジニル基、フェニル基、ピリジル基、又はハロフェニル基から選ばれる１つ又は複数の基により置換される。置換基としてのヘテロシクリル基はさらにハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数の基により置換される。
【００６２】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物の製造方法
【００６３】
本発明の化合物の目的を達成させるために、本発明は主に下記合成経路と技術案を用いる。
【化１０】
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【００６４】
本発明の化合物の第１合成方法としては、本発明の一般式（Ｉ）化合物の構造を上記のようにＡ部分とＢ部分に分け、Ａ部分はアミン系中間体の式（ＩＩ）化合物、Ｂ部分は活性エステル中間体の式（ＩＩＩ）化合物である。
【化１１】
2019507779.tif 000013
１、Ａ部分であるアミン系中間体の式（ＩＩ）化合物の合成方法は以下のとおりである。
方法１：置換反応によるＡ部分であるアミン系中間体の合成
ａ）ベンズイミダゾール系中間体１又は中間体２又は中間体３を下記スキーム１のように合成する。
【化１２】
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まず、ベンズイミダゾール系中間体Ｍを出発材料として、適切な温度及びｐＨの条件において、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリで触媒されて、たとえばＤＭＦ、アセトニトリルなどの適切な溶剤において置換反応させて中間生成物を得る。次に、中間生成物のニトロ基をアミノ基に還元して、中間体１、２、３を得た。ニトロ基の還元は、たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はＨ２／パラジウム炭素系で行われてもよい。
ｂ）ほかのタイプの中間体の合成はスキーム２に示されるとおりである。
【化１３】
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ベンズイミダゾール系中間体Ｍを対応した出発原料に変更する以外、上記ベンズイミダゾール系中間体の合成方法と同様に、他のタイプの中間体を得る。
【００６５】
方法２：環化反応によるＡ部分であるアミン系中間体の合成
ａ）ベンズイミダゾール系中間体４、中間体５、中間体６及び中間体７の合成は下記スキーム３（方法１）とスキーム４（方法２）に示されるとおりである。
【化１４】
2019507779.tif 000016
ステップ１：中間体Ｍ１とｐ−ブロモニトロベンゼンを適切な溶剤においてアルカリ、触媒及びリガンドの作用でＢｕｃｈｗａｌｄ反応させて中間体Ｍ２を得る。前記溶剤は好ましくはジオキサン、トルエン、前記アルカリは好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、前記触媒は好ましくは（ｐｄ）２（ｄｂａ）３、酢酸パラジウム、ｐｄ（ｄｂａ）２、前記リガンドは好ましくはＸｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰである。
ステップ２：たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はＨ２／パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体Ｍ２の２つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体Ｍ３を得る。
ステップ３：たとえば塩酸の酸性条件下で、中間体Ｍ３とギ酸を高温で環化反応させて、中間体４を得る。
ステップ４：Ｒ０がメトキシ基から選ばれる場合、たとえばＨＢｒの酸性条件下で、中間体４を加熱還流して中間体５を得る。
ステップ５：たとえば水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリの触媒下で、たとえばＤＭＦなどの適切な溶剤において、適切な温度で、中間体５と対応した活性ハライドとを反応させて中間体６を得る。
【化１５】
2019507779.tif 000017
ステップ１：たとえば炭酸カリウムなどのアルカリの存在下で、たとえばＤＭＦなどの適切な溶剤において、２−ニトロ−５−フルオロアニリンと中間体Ｍ４を置換反応させて、中間体Ｍ５を得る。
ステップ２：中間体Ｍ５とｐ−ブロモニトロベンゼンを、好ましくはジオキサン、トルエンの適切な溶剤において、好ましくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムであるアルカリ、好ましくは（ｐｄ）２（ｄｂａ）３、酢酸パラジウム、ｐｄ（ｄｂａ）２である触媒、及び好ましくはＸｐｈｏｓ、ＢＩＮＡＰであるリガンドの作用下で、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応させて中間体Ｍ６を得る。
ステップ３：たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はＨ２／パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体Ｍ６の２つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体Ｍ７を得る。
ステップ４：たとえば塩酸の酸性条件下で、中間体Ｍ７とギ酸を高温で環化反応させて、中間体７を得る、。
ｂ）ほかのタイプの中間体の合成は下記スキーム５に示されるとおりである。
【化１６】
2019507779.tif 000018
ステップ１：たとえばトリエチルアミンのアルカリの存在下で、たとえばＤＭＳＯの適切な溶剤において、中間体Ｍ８と中間体Ｍ９を置換反応させて、中間体Ｍ１０を得る。
ステップ２：たとえば鉄粉塩化アンモニウム系又はＨ２／パラジウム炭素系の還元条件下で、中間体Ｍ１０の２つのニトロ基をアミノ基に還元して、中間体Ｍ１１を得る。
ステップ３：たとえば塩酸の酸性条件と高温条件下で、中間体Ｍ１１とギ酸を環化反応させて、中間体８を得る。
２、Ｂ部分である活性エステル中間体式（ＩＩＩ）化合物の合成
１）ピラゾール系中間体の合成は下記スキーム６に示されるとおりである。
【化１７】
2019507779.tif 000019
適切な温度とｐＨの条件下で、たとえばエタノールの適切な溶剤において、たとえば塩酸の酸触媒下で反応させて、ピラゾール系中間体を得る。
２）ほかのイソキサゾール系、オキサゾール系、チアゾール系、チアジアゾール系中間体はすべて市販品として入手される。
３）活性エステルの合成方法
Ｂ部分の中間体に１つだけの尿素形成部位がある場合、下記スキーム７に示されるように、活性エステルを製造する。
【化１８】
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適切な温度とｐＨの条件下で、たとえばエチルアセテート、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、水などの適切な溶剤において、たとえばピリジン、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウムなどのアルカリの触媒下で、フェニルクロロホルメートと対応したアミン（中間体Ｍ１２）とを反応させて、対応した活性エステルを得る。アミノ基に連結する基は異なるため、活性が異なり、このため、反応をするときに、選択されたアルカリはわずかに異なり、当業者であれば、本分野の常識に基づいて選択できる。
【００６６】
Ｂ部分の中間体に２つの尿素形成部位（−ＮＨ−と−ＮＨ２−）、たとえば
【化１９】
2019507779.tif 000021
がある場合、Ａ部分であるアミン系中間体を活性エステルとして製造する。即ち、本発明の化合物の第２合成方法になり、本発明の一般式（Ｉ）化合物の構造をＡ部分とＢ部分に分け、Ａ部分は活性エステル中間体の式（ＩＶ）化合物、Ｂ部分はアミン系中間体の式（Ｖ）化合物である。
【化２０】
2019507779.tif 000022
式中、Ａ部分である活性エステル中間体の式（ＩＶ）化合物の製造方法は、下記Ｂ部分を活性エステルとするときの製造方法と類似する。即ち、適切な温度とｐＨの条件下で、適切な溶剤において、アルカリの触媒下で、Ａ部分であるアミン系中間体の式（ＩＩ）化合物とフェニルクロロホルメートとを反応させて、Ａ部分である活性エステル中間体を得る。
【００６７】
最後に、前記のとおり、中間体式（ＩＩ）化合物と式（ＩＩＩ）化合物、又は中間体式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物について、適切な温度、ｐＨ及び適切な溶剤において、アルカリの作用下で、活性エステルから１分子のフェノールを除去して、対応したイソシアネート中間体を得て、さらに、アルカリの作用下で、対応したアミンと反応させて、最終的な尿素系化合物である一般式（Ｉ）の化合物を生成する。前記溶剤は、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、前記アルカリは、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＤＭＡＰ、ピリジンである。
【００６８】
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ａ１、Ｚ、Ｗ、Ｒ１、Ｂ、Ｒ２、Ｇ、Ｒ３は一般式１における定義と同様であり、説明しない限り、Ｒ０、Ｒ０１、Ｒ０２は−ＢＲ１の定義と同様である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物は、プロドラッグがプロドラッグ設計原則に従い、生体内の正常な生理的状態で、酵素加水分解、加水分解、酸加水分解又は代謝分解を行って、活性を有する一般式（Ｉ）に示される化合物を放出する。ここで、化合物におけるヒドロキシ基のエステル化（たとえば、リン酸エステルと炭酸エステルを形成する）、アミノ基及びカルボキシ基による保護を含むが、これらに制限されない。プロドラッグの設計については（１）Ｋａｒａｍａｎ Ｒ,Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｄｅｓｉｇｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｎｔｅｒ− ａｎｄ ｉｎｔｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ． Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓ．  ８２（６）：６４３−６８, ２０１３；（２）Ｒａｕｔｉｏ Ｊなど,Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ． ７（３）：２５５−７０ ２００８；（３）Ｊａｍｐｉｌｅｋ Ｊ, Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ Ｄｅｓ．１７（３２）：３４８０−１, ２０１１；（４） Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｈ． Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｕｇｓ． Ｅｌｓｅｒｖｉｅｒ, １９８５を参照する。
【００７０】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物の薬学的に許容可能な塩は、酸付加塩又はアルカリ付加塩である。酸は無機酸であってもよく、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸を含むが、それらに制限されず、又は、有機酸であってもよく、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、グリコール酸、安息香酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、サリチル酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−ベンゼンスルホン酸及びＤ−ショウノウスルホン酸などを含むが、それらに制限されない。アルカリは無機アルカリであってもよく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムを含むが、それらに制限されず、又は、有機アルカリであってもよく、水酸化アンモニウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロルプロカイン、コリン、アンモニア、ジエタノールアミン及びほかのヒドロキシアルキルアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェニルエチルアミン、アルギニン又はリシンを含むが、それらに制限されず、又は、アルカリ金属塩であってもよく、リチウム、カリウム及びナトリウム塩を含むが、それらに制限されず、又は、アルカリ土類金属塩であってもよく、バリウム、カルシウム及びマグネシウム塩を含むが、それらに制限されず、又は、遷移金属塩であってもよく、亜鉛塩を含むが、それに制限されず、又はほかの金属塩であってもよく、リン酸水素ナトリウムとリン酸水素二ナトリウムを含むが、それに制限されない。
【００７１】
本発明の別の局面によれば、一般式（Ｉ）に示される化合物又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグを用いて、臨床的に使用可能な医薬組成物を製造する。臨床的適応症、投与経路及び手段に応じて、その製剤は、たとえば錠剤、ゲル剤、ソフト／ハードカプセル、エマルジョン、分散性粉剤、顆粒剤、水／油懸濁エマルジョンの経口投与製剤；静脈注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、直腸投与座薬、頭蓋内注射剤を含み、水溶液であっても油性溶液であってもよい注射剤；クリーム、軟膏剤、ゲル剤、水／油溶液及び包接化合物製剤を含む局所製剤；微細粉末、液体エアロゾルを含む吸入剤；及び体内植入に適する各種の剤形を含むが、それらに制限されない。
【００７２】
本発明の医薬組成物には、必要に応じて薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を添加してもよい。これら担体、希釈剤又は賦形剤は薬物製剤の製造プロセスの要件を満たし、活性成分と相溶性を有するものである。固体経口投与製剤の担体は、マンニトール、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、セルロース、グルコース、スクロース、シクロデキストリン及び腸吸収を促進する分子担体であるビタミンＥ−ＰＥＧ１０００を含むが、それらに制限されない。経口製剤には、適切な着色剤、甘味剤、矯味剤及び防食剤を添加してもよい。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグは、０．０１−１００ｍｇ／ｋｇの単位用量で温血動物に投与される。しかしながら、当業者が公知するように、薬物の投与用量は、使用される化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の健康状態、患者の行為、患者の飲食、投与時間、投与方式、排泄速度、薬物の組み合わせなどを含むが、これらに制限されない複数の要因に依存する。このため、最適な治療方式、たとえば治療モード、一般式（Ｉ）化合物の１日用量又は薬学的に許容される塩の種類は従来の治療計画により証明できる。
【００７４】
本発明の一般式（Ｉ）に示される化合物又は薬学的に許容可能な塩又はプロドラッグは、上記癌の治療に用いるとき、単独に使用してもよく、又は臨床的に一般的に使用される放射線療法、化学療法、免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス、ＲＮＡｉ、癌支援治療及び骨髄移植や幹細胞移植のうちの１種又は複数種の方法と併用してもよく、以下の抗腫瘍薬と治療方法を含むが、それらに制限されない。
１）アルキル化剤、たとえばシスプラチン、オキサリプラチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、テモゾロミド、ブスルファン、ニトロソウレア系。
２）抗腫瘍抗生物質系、たとえばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、ミトラマイシン；抗有糸分裂薬、たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、Ｐｏｌｏキナーゼ阻害剤。
３）抗代謝及び抗葉酸剤、たとえばフルオロピリミジン、メトトレキセート、シタラビン、アザシチジン、デシタビン、トムデックス、ヒドロキシ尿素、ＩＤＨ１／ＩＤＨ２突然変異株阻害剤。
４）トポイソメラーゼ阻害剤、たとえばポドフィロトキシン、カンプトテシン、イリノテカン。
５）細胞増殖阻害剤、たとえば、抗エストロゲン／抗アンドロゲン薬たとえばタモキシフェン、フフルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン；
ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト、たとえば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン、プロゲストゲンたとえば酢酸メゲストロール；
アロマターゼ阻害剤、たとえば、アナストロゾール、レトロゾール、ボロゾール、エキセメスタン、５ａ−還元酵素阻害剤たとえばフィナステリド。
６）侵入阻害剤、たとえば、ｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、メタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼの抗体。
７）細胞増殖機能阻害剤、たとえば、チロシンキナーゼ阻害剤；及びたとえばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤、ＭＥＫ及び／又はＡＫＴキナーゼの細胞シグナル伝達阻害剤、ｃ−Ｋｉｔ阻害剤、ｃ−Ｍｅｔ阻害剤、ＰＤＧＦＲ阻害剤、ＡＢＬキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＥＧＦＲファミリーキナーゼ阻害剤、ＦＧＦＲファミリーキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体キナーゼ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤などのセリン／スレオニンキナーゼの阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤たとえばＣＤＫ２及び／又はＣＤＫ４、ＣＤＫ６阻害剤、カリオフェリンＣＲＭ１阻害剤、Ｗｎｔ／ｂｅｔａ−ｃａｔｅｎｉｎ阻害剤。
８）抗アポトーシスタンパク質阻害剤、たとえばＢＣＬ２阻害剤（Ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）及びＭＣＬ１阻害剤。
９）ＰＡＲＰ阻害剤、たとえばＯｌａｐａｒｉｂ及びＲｕｃａｐａｒｉｂなど。
１０）抗血管新生剤、たとえばＶＥＧＦＲ阻害剤。
１１）エピジェネティック阻害剤、たとえばヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤とＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）阻害剤。
１２）腫瘍免疫療法は、患者の腫瘍細胞の免疫原性を向上できる任意のインビトロ及びインビボ方法を含む。たとえば、サイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４又はＧＭ−ＣＳＦに対するトランスフェクション；Ｔ細胞の無効エネルギーを低下させる方法、たとえば抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ単抗；トランスフェクションされた免疫細胞、たとえばサイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞を用いた方法；サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いる方法；免疫抑制細胞たとえば制御性Ｔ細胞、骨髄由来サプレッサー細胞、又はインドールアミン２,３−デオキシゲナーゼを発現させる樹状細胞の機能を低下させる方法；及び腫瘍関連抗原タンパク質又はペプチドからなる癌ワクチンを用いた方法。
１３）キメラ抗原受容体Ｔ細胞免疫療法（ＣＡＲ  Ｔ）。
１４）腫瘍遺伝子治療、たとえばＣＲＩＳＰＲ−Ｃａｓ  ９、  ＲＮＡｉ及び遺伝子導入。
【００７５】
実施例
以下、実施例にて本発明についてさらに説明するが、これら実施例は本発明の範囲を限制しない。
【００７６】
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及びマススペクトル（ＭＳ）により確認される。ＮＭＲシフト（δ）は１０−６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定に（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ−４００）核磁気共鳴装置が使用され、測定用溶剤として、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）が使用され、内部標準物としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）が使用される。
【００７７】
ＭＳ測定に液体クロマトグラフ質量分析計（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｕｌｔｉｍａｔｅ３０００／ＭＳＱ）が使用される。
【００７８】
ＨＰＬＣ測定に高圧液体クロマトグラフィー（アジレント１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ、Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ２５０×４．６ｍｍ、５ｕカラム）が使用される。
【００７９】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されるシリカゲルプレートＨＳＧＦ２４５は、規格０．１５ｍｍ〜０．２ｍｍを用い、薄層クロマトグラフィーによる分離精製製品は、規格０．９ｍｍ〜１．０ｍｍ（煙台黄海）を用いる。
【００８０】
カラムクロマトグラフィー法は一般的に２００〜３００メッシュのシリカゲルを担体（煙台黄海製シリカゲル）とする。
【００８１】
本発明の既知出発原料は本分野で公知する方法で合成されるか、又は上海達瑞精細化学品有限公司、上海泰坦科技股フン有限公司、上海潤捷化学試薬有限公司、ＴＣＩ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ製のものとして入手される。実施例において具体的な条件が明記されていない実験方法は、通常、一般的な条件、又は原料又は商品のメーカにより推薦される条件を用いた。具体的な由来が明記されていない試薬は、市販品として購入される一般的な試薬である。
【００８２】
実施例では、特に説明しない限り、反応はアルゴンガス雰囲気又は窒素ガス雰囲気で行われる。アルゴンガス雰囲気又は窒素ガス雰囲とは、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴンガス又は窒素ガスのバルーンが接続されていることをいう。
【００８３】
実施例では、特に説明しない限り、溶液は水溶液である。
【００８４】
実施例では、特に説明しない限り、反応温度は室温、すなわち２０℃〜３０℃である。
【００８５】
実施例１
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−イソキサゾール−３−イル−尿素（化合物１）の製造
【化２１】
2019507779.tif 000023
ステップ１：１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
室温で、ベンズイミダゾール（２３．６ｇ、０．２ｍｏｌ）とｐ−フルオロニトロベンゼン（３１．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ３００ｍｌに溶解して、無水炭酸カリウム（６９．０ｇ、０．５ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱して、６時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水にゆっくりと注入して、室温で０．５時間撹拌して、濾過した。得られた固体を水洗して、一晩真空乾燥させた。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体状の１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを４６ｇ得た。
ステップ２：４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンの製造
ステップ１で得られた１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４６ｇ、０．１９ｍｏｌ）、還元鉄粉（５３．９ｇ、０．９６ｍｏｌ）、塩化アンモニウム（８１．３ｇ、１．５２ｍｏｌ）をエタノール（５００ｍｌ）／水（１２５ｍｌ）に加えて、得られた混合物を８０℃に加熱し、４ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）にゆっくりと注入して、エチルアセテート（５００ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として黄色固体状の４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを３７ｇ得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾール（ＴＣＩ）（８４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解して、室温でピリジン（２．３７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴において０〜５℃に降温して、フェニルクロロホルメート（２．３４ｇ、１５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して、室温にゆっくりと昇温した。ＴＬＣで反応終了が検出されたとき、反応液を水に注入して、エチルアセテート（１００×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、白色固体状のイソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを１．５ｇ得た。
ステップ４：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−イソキサゾール−３−イル−尿素の製造
ステップ２で得られた４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリン（１００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、ステップ３で得られたイソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（１４６．４ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４５ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−イソキサゾール−３−イル−尿素を５０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．８１ （ｓ,１Ｈ）, ９．３６（ｓ,１Ｈ）, ８．７６−８．７７（ｄ,１Ｈ）, ８．５２（ｓ,１Ｈ）, ７．７７−７．７９（ｍ,１Ｈ）, ７．７０−７．７２（ｄ,２Ｈ）, ７．６０−７．６３（ｄ,２Ｈ）, ７．５７−７．６０（ｍ,１Ｈ）, ７．２９−７．３６（ｍ,２Ｈ）, ６．８８−６．８９（ｄ,１Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
実施例２
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物２）の製造
【化２２】
2019507779.tif 000024
ステップ３における３−アミノイソキサゾールを５−メチル−３−アミノイソキサゾール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例１の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．５５（ｓ,１Ｈ）, ９．０９（ｓ,１Ｈ）, ８．５１（ｓ,１Ｈ）, ７．７６−７．７９（ｍ,１Ｈ）, ７．６８−７．７１（ｄ,２Ｈ）, ７．６０−７．６２（ｄ,２Ｈ）, ７．５７−７．６０（ｍ,１Ｈ）, ７．３０−７．３４（ｍ,２Ｈ）, ６．５７（ｄ,１Ｈ）, ２．３８（ｓ,３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
実施例３
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物３）の製造
【化２３】
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ステップ３における３−アミノイソキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−アミノイソキサゾール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例１の製造方法と同様に、白色固体状の１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ：９．７３（ｓ,１Ｈ）, ９．３４（ｓ,１Ｈ）, ８．５１（ｓ,１Ｈ）, ７．７６−７．７８（ｍ,１Ｈ）, ７．６９−７．７１（ｄ,２Ｈ）, ７．５７−７．６２（ｍ,３Ｈ）, ７．３０−７．３５（ｍ,２Ｈ）,  ６．５４（ｄ,１Ｈ）, １．３１（ｓ,９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
実施例４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物４）の製造
【化２４】
2019507779.tif 000026
ステップ１：（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、２−ニトロ−４−メトキシアニリン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、達瑞社製）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４２５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解して、９０℃で３時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で５分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、赤黒色固体状の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンを２．５ｇ得た。
ステップ２：（４−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミンの製造
ステップ１で得られた生成物の（４−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（２．５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．９１ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４．６２ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）／水（１２．５ｍｌ）に加えて、得られた混合物を９０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入して、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として黄色固体状の（４−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミンを１．８ｇ得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ２で得られた生成物の（４−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミン（１．８ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）６０ｍｌに溶解して、室温でギ酸２ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を冷却させて、氷浴下でアンモニア水を用いてＰＨ＞９に調整し、エチルアセテートで（８０ｍｌ×２）抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黄色固体状の４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを１．２ｇ得た。
ステップ４：１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールの製造
４０％臭化水素酸１５ｍｌにおいて、ステップ３で得られた生成物の４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（８７５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１２０℃に加熱して、６ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた。固体を濾過して、水７０ｍｌに溶解した。濾過し、濾液をアンモニア水で約ＰＨ＝７に調整して、白色固体を析出させて、濾過し、固体を水洗して真空乾燥させ、灰白色固体状の１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを６００ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ：９．１３（ｓ,１Ｈ）, ８．１９（ｓ,１Ｈ）, ７．２３−７．２５（ｄ,１Ｈ）, ７．１９−７．２２（ｄ,２Ｈ）, ７．０２（ｄ,１Ｈ）, ６．７６−６．７９（ｄｄ,１Ｈ）, ６．７０−６．７３（ｄ,２Ｈ）, ５．４１（ｓ,２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
ステップ４で得られた１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（１００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（１７３．３ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１３７．５ｍｇ、１．３３２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ）δ： ９．６０（ｓ,１Ｈ）,９．２７（ｓ,１Ｈ）,９．１１（ｓ,１Ｈ）,８．３８（ｓ,１Ｈ）,７．６６−７．６８（ｄ,２Ｈ）,７．５６−７．５８（ｄ,２Ｈ）,７．３７−７．３９（ｄ,１Ｈ）,７．０６−７．０７（ｄ,１Ｈ）,６．８１−６．８４（ｄｄ,１Ｈ）,６．５２（ｓ,１Ｈ）,１．３０（ｓ,９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８９】
実施例５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物５）の製造
【化２５】
2019507779.tif 000027
ステップ５における１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．５９（ｓ,１Ｈ）, ９．０６（ｓ,１Ｈ）, ８．４４（ｓ,１Ｈ）, ７．６７−７．６９（ｄ,２Ｈ）, ７．５８−７．６０（ｄ,２Ｈ）, ７．４６−７．４８（ｄ,１Ｈ）, ７．２９−７．３０（ｄ,１Ｈ）, ６．９４−６．９７（ｄｄ,１Ｈ）, ６．５３（ｓ,１Ｈ）, ３．８２（ｓ,３Ｈ）, １．３０（ｓ,９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
実施例６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物６）の製造
【化２６】
2019507779.tif 000028
ステップ１：４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４に合成したもの）（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（３１１ｍｇ、２．０ｍｍｏ）、水酸化リチウム（９６ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌにおいて６０℃で一晩反応させた。翌日、反応液を室温に冷却させて、水（８０ｍｌ）に注入し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黒黄色固体状の４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを４００ｍｇ得た。
ステップ２：１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ： ９．６０（ｓ,１Ｈ）, ９．０８（ｓ,１Ｈ）, ８．４４（ｓ,１Ｈ）, ７．６７−７．６９（ｄ,２Ｈ）, ７．５７−７．６０（ｄ,２Ｈ）, ７．４５−７．４７（ｄ,１Ｈ）, ７．２７−７．２８（ｄ,１Ｈ）, ６．９３−６．９６（ｄｄ,１Ｈ）, ６．５３（ｓ,１Ｈ）, ４．０５−４．１１（ｑ,２Ｈ）, １．３４−１．３８（ｔ,３Ｈ）, １．３１（ｓ,９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
実施例７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７）の製造
【化２７】
2019507779.tif 000029
ステップ１：４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４に合成したもの）（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−クロロヘキサン（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌに加えて、混合物を９０℃に加熱して、２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、水（８０ｍｌ）に注入し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品として４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを４００ｍｇ得た。製品を精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ２：１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．６０（ｓ,１Ｈ）, ９．０７（ｓ,１Ｈ）, ８．４４（ｓ,１Ｈ）, ７．６７−７．６９（ｄ,２Ｈ）, ７．５８−７．６０（ｄ,２Ｈ）, ７．４５−７．４７（ｄ,１Ｈ）, ７．２８−７．２９（ｄ,１Ｈ）, ６．９４−６．９６（ｄｄ,１Ｈ）, ６．５３（ｓ,１Ｈ）, ４．００−４．０３（ｔ,２Ｈ）, １．７２−１．７６（ｍ,２Ｈ）, １．４１−１．４６（ｍ,２Ｈ）, １．３２−１．３６（ｍ,４Ｈ）, １．３１（ｓ,９Ｈ）, ０．８７−０．９１（ｔ,３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
実施例８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物８）の製造
【化２８】
2019507779.tif 000030
ステップ１におけるヨードエタンをヨウ化イソプロピル（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例６の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．６０（ｓ,１Ｈ）, ９．０７（ｓ,１Ｈ）, ８．４６（ｓ,１Ｈ）, ７．６８−７．７０（ｄ,２Ｈ）, ７．５８−７．６１（ｄ,２Ｈ）, ７．４５−７．４７（ｄ,１Ｈ）, ７．３１−７．３２（ｄ,１Ｈ）, ６．９３−６．９５（ｄｄ,１Ｈ）, ６．５３（ｓ,１Ｈ）, ４．６１−４．６７（ｍ,１Ｈ）, １．３１（ｓ,９Ｈ）, １．２９−１．３０（ｄ,６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
実施例９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物９）の製造
【化２９】
2019507779.tif 000031
ステップ１における１−クロロヘキサンを３−クロロメチル−３−メチルオキセタン（達瑞社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６,４００ＭＨｚ） δ： ９．５９（ｓ,１Ｈ）, ９．０７（ｓ,１Ｈ）, ８．４５（ｓ,１Ｈ）, ７．６８−７．７０（ｄ,２Ｈ）, ７．５８−７．６０（ｄ,２Ｈ）, ７．４７−７．４９（ｄ,１Ｈ）, ７．３５−７．３６（ｄ,１Ｈ）, ６．９９−７．０１（ｄｄ,１Ｈ）, ６．５３（ｓ,１Ｈ）, ４．５２−４．５４（ｄ,２Ｈ）, ４．３２−４．３４（ｄ,２Ｈ）, ４．１１（ｓ,２Ｈ）, １．４０（ｓ,３Ｈ）, １．３１（ｓ,９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
実施例１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１０）の製造
【化３０】
2019507779.tif 000032
ステップ１における１−クロロヘキサンを２−クロロメチルテトラヒドロフラン（達瑞社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ８．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１６−４．２２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９５−４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８−３．８３ （ｍ, １Ｈ）, ３．６７−３．７２ （ｍ, １Ｈ）, １．９８−２．０５ （ｍ, １Ｈ）, １．８１−１．９３ （ｍ, ２Ｈ）, １．６８−１．７３ （ｍ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
実施例１１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１１）の製造
【化３１】
2019507779.tif 000033
ステップ１における１−クロロヘキサンをブロモエタノール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９５−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．８７−４．９０ （ｔ, １Ｈ）, ４．０２−４．０６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７３−３．７７ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
実施例１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１２）の製造
【化３２】
2019507779.tif 000034
ステップ１：４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
【化３３】
2019507779.tif 000035
室温で、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４で製造したもの）（１８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解して、水酸化ナトリウム（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、その過程に固体が析出された。室温で、クロロエチルメチルエーテル（１１．３４ｇ、０．１２ｍｏｌ、ＴＣＩ）を加えて、混合物を９０℃に加熱して１．５時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、ゆっくりと水６００ｍｌに注入して、固体を析出させ、室温で３０分間撹拌した。濾過し、得られた固体を水洗して、真空乾燥させてピンク色固体状の４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを２０．５ｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．３２−７．３５ （ｄ, １Ｈ）, ７．２６ （ｄ, １Ｈ）, ７．２２−７．２４ （ｄ, ２Ｈ）, ６．９０−６．９３ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．７２−６．７４ （ｄ, ２Ｈ）, ５．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１２−４．１５ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６７−３．７０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ２８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５９−７．６２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４７−７．５０ （ｄ, １Ｈ）, ７．３８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９８−７．０１ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１３−４．１５ （ｔ, ２Ｈ）, ３．６８−３．７１ （ｔ, ２Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
実施例１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１３）の製造
【化３４】
2019507779.tif 000036
ステップ１における１−クロロヘキサンを２−クロロエチルエチルエーテル（達瑞社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．３１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１３−４．１６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７２−３．７４ （ｔ, ２Ｈ）, ３．５０−３．５５ （ｑ, ２Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）, １．１３−１．１７ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
実施例１４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素（化合物１４）の製造
【化３５】
2019507779.tif 000037
ステップ１における１−クロロヘキサンを２−クロロエトキシエタノール（泰坦社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４７−７．４９ （ｄ, １Ｈ）, ７．３２−７．３３ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．６６ （ｂｒ, １Ｈ）, ４．１５−４．１６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７７−３．７９ （ｔ, ２Ｈ）, ３．４９−３．５２ （ｍ, ４Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
実施例１５
モルホリン−４−カルボン酸−１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルエステル（化合物１５）の製造
【化３６】
2019507779.tif 000038
化合物７（４１ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３ｍｇ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、室温で４−モルホリンカルボニルクロライド（１９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、達瑞社製）を加え、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を水に注入して（３０ｍｌ）、エチルアセテート（３０ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状のモルホリン−４−カルボン酸−１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルエステルを２０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．５５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６０−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５６ （ｄ, １Ｈ）, ７．５２−７．５３ （ｄ, １Ｈ）, ７．１０−７．１３ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ３．５８−３．６２ （ｍ,８Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
実施例１６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１６）の製造
【化３７】
2019507779.tif 000039
ステップ１：４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
【化３８】
2019507779.tif 000040
１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４で製造したもの）（３．０ｇ、０．０１３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解して、室温で水酸化ナトリウム（１．６０ｇ、０．０４ｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（３．７６ｇ、０．０２０ｍｏｌ、ＴＣＩ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を９０℃に加熱して、一晩反応させた。反応液を室温に冷却させて、水１００ｍｌにゆっくりと注入して、固体を析出させた。室温で３０分間撹拌し、濾過し、得られた固体を水洗して、真空乾燥させて黄色固体状の４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを３．４ｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．３２−７．３４ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２２−７．２４ （ｄ, ２Ｈ）, ６．８９−６．９２ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．７２−６．７４ （ｄ, ２Ｈ）, ５．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１１−４．１４ （ｔ, ２Ｈ）, ３．５８−３．６０ （ｔ, ４Ｈ）, ２．７０−２．７３ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４８−２．５０ （ｍ, ４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ８．２０ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ,）, ７．７５−７．７７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３８−７．４１ （ｄ, １Ｈ）, ７．３５−７．３６ （ｄ, １Ｈ）, ６．９９−７．０２ （ｄｄ, １Ｈ）, ５．９４ （ｓ, １Ｈ）, ４．２０−４．２３ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７６−３．７９ （ｔ, ４Ｈ）, ２．８６−２．８９ （ｔ, ２Ｈ）, ２．６２−２．６４ （ｔ, ４Ｈ）, １．３９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
実施例１７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１７）の製造
【化３９】
2019507779.tif 000041
ステップ１における１−クロロヘキサンを１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジン塩酸塩（潤捷社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１１−４．１４ （ｔ, ２Ｈ）, ２．６７−２．７０ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４５ （ｍ, ４Ｈ）, １．４８−１．５４ （ｍ, ４Ｈ）, １．３８−１．４１ （ｍ, ２Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
実施例１８
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物１８）の製造
【化４０】
2019507779.tif 000042
ステップ１における１−クロロヘキサンを２−（シクロヘキシルイミノ）エチルクロリド塩酸塩（潤捷社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６２ （ｓ, １Ｈ）, ９．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１１−４．１４ （ｔ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７７ （ｍ, ４Ｈ）, １．６２ （ｍ, ４Ｈ）, １．５５ （ｍ, ４Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
実施例１９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素（化合物１９）の製造
【化４１】
2019507779.tif 000043
ステップ１における１−クロロヘキサンを１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン二塩酸塩（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７−７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９３−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．０４−４．０７ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４３−２．４６ （ｔ, ２Ｈ）, ２．３５ （ｍ,８Ｈ）, ２．１６ （ｓ, ３Ｈ）, １．８７−１．９０ （ｍ, ２Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
実施例２０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物２０）の製造
【化４２】
2019507779.tif 000044
ステップ１における１−クロロヘキサンをジメチルアミノクロロエタン塩酸塩（潤捷社製）に変更する以外、実施例７の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５６ （ｓ, １Ｈ）, ８．８９ （ｓ, １Ｈ）, ８．０４ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１−７．７３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４１−７．４３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３４−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ６．９９−７．０２ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．１１ （ｓ, １Ｈ）, ４．２０−４．２２ （ｔ, ２Ｈ）, ２．８９−２．９２ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４７ （ｓ, ６Ｈ）, １．３７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
実施例２１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物２１）の製造
【化４３】
2019507779.tif 000045
ステップ１：４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシアニリンに変更する以外、実施例４のステップ１〜３と同様に、４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
実施例４のステップ５と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６２ （ｓ, １Ｈ）, ９．１０ （ｓ, １Ｈ）, ８．６６ （ｓ, １Ｈ,）, ７．７９−７．８０ （ｄ, １Ｈ）, ７．７０−７．７２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６４ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３２−７．３５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
実施例２２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物２２）の製造
【化４４】
2019507779.tif 000046
ステップ１：４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−４−フルオロアニリンに変更する以外、実施例４のステップ１〜３と同様に、４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
実施例４のステップ５と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．１０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．６２ （ｍ, ４Ｈ）, ７．２０−７．２３ （ｍ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, １．２８ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
実施例２３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物２３）の製造
【化４５】
2019507779.tif 000047
ステップ１：４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−４−トリフルオロメチルアニリンに変更する以外、実施例４のステップ１〜３と同様に、４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６２ （ｓ, １Ｈ）, ９．１２ （ｓ, １Ｈ）, ８．７３ （ｓ, １Ｈ）, ８．１６ （ｄ, １Ｈ）, ７．７５−７．７７ （ｄ, １Ｈ）, ７．７１−７．７３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６３−７．６６ （ｍ, ３Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０８】
実施例２４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物２４）の製造
【化４６】
2019507779.tif 000048
ステップ１：４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−４−メチルアニリンに変更する以外、実施例４のステップ１〜３と同様に、４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６ （ｍ, １Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．１４−７．１７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．４５ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例２５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物２５）の製造
【化４７】
2019507779.tif 000049
ステップ１：（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、２−ニトロ−５−メトキシアニリン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４２５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解して、混合物を９０℃に加熱して、３時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で５分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、赤黒色固体状の（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンを１．７ｇ得た。
ステップ２：（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミンの製造
ステップ１で得られた（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．６３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）／水（１２．５ｍｌ）において９０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入し、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品１．３ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ２で得られた（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミン（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｌに溶解して、室温でギ酸１．５ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整して、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黒黄色固体状の４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを到１．０ｇ得た。
ステップ４：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６３−７．６６ （ｄ, １Ｈ）, ７．５９−７．６２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．０１−７．０２ （ｄ, １Ｈ）, ６．９０−６．９３ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ３．７９ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１０】
実施例２６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物２６）の製造
【化４８】
2019507779.tif 000050
ステップ１：（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、２−ニトロ−５−メトキシアニリン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４２５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解して、混合物を９０℃に加熱して、３時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で５分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、赤黒色固体状の（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンを１．７ｇ得た。
ステップ２：（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミンの製造
ステップ１で得られた生成物（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．６３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）／水（１２．５ｍｌ）において９０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入し、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出して、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品１．３ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ２で得られた生成物（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミン（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｌに溶解して、室温でギ酸１．５ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整して、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黒黄色固体状の４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを１．０ｇ得た。
ステップ４：３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールの製造
４０％臭化水素酸１５ｍｌにおいて、ステップ３で得られた生成物４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（６００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１２０℃に加熱して、６ｈ反応させた。次に、反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた、濾過し、得られた固体を水７０ｍｌに溶解した。濾過して、濾液をアンモニア水で約ＰＨ＝７に調整して、その過程に白色固体を析出させた。濾過して、固体を水洗し、真空乾燥させて、灰白色固体状の３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４８５ｍｇ得た。
ステップ５：４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
ステップ４で得られた生成物３−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２−クロロエチルメチルエーテル（３７２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌにおいて９０℃に加熱して、２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水（８０ｍｌ）に注入して、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品３６０ｍｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ６：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
ステップ５で得られた４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（１１５．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を６０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ,）, ７．６３−７．６５ （ｄ, １Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．０３−７．０４ （ｄ, １Ｈ）, ６．９１−６．９４ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１１−４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６５−３．６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３１ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例２７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−  ［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物２７）の製造
【化４９】
2019507779.tif 000051
ステップ１：（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、２−ニトロ−５−メトキシアニリン（１．５ｇ、８．９２ｍｍｏｌ、達瑞社製）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（３．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４２５ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４０８ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌに溶解して、混合物を９０℃に加熱して、３時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で５分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、赤黒色固体状の（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミンを１．７ｇ得た。
ステップ２：（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミンの製造
ステップ１で得られた生成物（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．６３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（３．１５ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）／水（１２．５ｍｌ）において９０℃に加熱ｓて、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入して、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品１．３ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ２で得られた生成物（５−メトキシ−２−アミノ−フェニル）−（４−アミノ−フェニル）−アミン（１．３ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｌに溶解して、室温でギ酸１．５ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。次に、反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黒黄色固体状の４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを１．０ｇ得た。
ステップ４：３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールの製造
４０％臭化水素酸１５ｍｌにおいて、ステップ３で得られた生成物４−（６−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（６００ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を１２０℃に加熱して、６ｈ反応させた。次に、反応液を室温に冷却させて、灰白固体を析出させた、濾過し、得られた固体を水７０ｍｌに溶解した。濾過して、濾液をアンモニア水で約ＰＨ＝７に調整して、その過程に白色固体を析出させた。濾過して、固体を水洗し、真空乾燥させて、灰白色固体状の３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４８５ｍｇ得た。
ステップ５：４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
ステップ４で得られた生成物３−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩（３７２．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１６０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２０ｍｌにおいて９０℃に加熱して、２ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水（８０ｍｌ）に注入して、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品３６０ｍｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ６：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
ステップ５で得られた生成物４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（１００ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（１１５．３ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を６０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６４ （ｓ, １Ｈ）, ８．０４ （ｓ, １Ｈ）, ８．００ （ｓ, １Ｈ,）, ７．７４−７．７９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．４５−７．４９ （ｄ, ２Ｈ）, ６．９７−７．０１ （ｍ, ２Ｈ）, ５．９３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１２−４．１５ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７４−３．７７ （ｔ, ４Ｈ）, ２．８３−２．８６ （ｔ, ２Ｈ）, ２．６０−２．６２ （ｔ, ４Ｈ）, １．３９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１２】
実施例２８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素（化合物２８）の製造
【化５０】
2019507779.tif 000052
ステップ１：Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ１−メチル−４−ニトロベンゼン−１,３−ジアミンの製造
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ、ＴＣＩ）、Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（２．４５ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌにおいて９０℃に加熱して、３時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、水に注入し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、黄色固体を得た。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体２．６６ｇを得た。
ステップ２：Ｎ１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ１−メチル−４−ニトロ−Ｎ３−（４−ニトロ−フェニル）−ベンゼン−１,３−ジアミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ１で得られた生成物（２．６６ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（４．７０ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（５３０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．２ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍｌに溶解して、９０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を室温に冷却させて、并ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で撹拌５分間、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、赤黒色固体を１．３ｇ得た。
ステップ３：Ｎ２−（４−アミノ−フェニル）−Ｎ４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ４−メチル−フェニル−１,２,４−トリアミンの製造
ステップ２で得られた生成物（１．３ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（１．０１ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．５５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）において９０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製品１．１ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ４：Ｎ−［３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエタン−１,２−ジアミンの製造
ステップ３で得られた生成物（１．１ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）４０ｍｌに溶解して、室温でギ酸１．１ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整し、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、製品を５００ｍｇ得た。
ステップ５：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−｛６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素の製造。
ステップ４で得られたＮ−［３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−Ｎ,Ｎ,Ｎ’−トリメチルエタン−１,２−ジアミン（１００ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（１６８ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体を３２ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．１８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５３−７．５５ （ｄ, １Ｈ）, ６．８０−６．８２ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．６７−６．６８ （ｄ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, ３．４２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９０ （ｓ, ３Ｈ）, ２．３７−２．４０ （ｔ, ２Ｈ）, ２．１６ （ｓ, ６Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例２９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物２９）の製造
【化５１】
2019507779.tif 000053
ステップ１：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリンの製造
５−フルオロ−２−ニトロアニリン（２．５ｇ、０．０１６ｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２．４ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、達瑞社製）、無水炭酸カリウム（６．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）をＤＭＦ５０ｍｌに溶解して９０℃に加熱し、３時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、水に注入し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、黄色固体を得た。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでスラリー化して、黄色固体状の５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリンを３ｇ得た。
ステップ２：［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ１で得られた５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−アニリン（２．５ｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモニトロベンゼン（４．２８ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（４８０ｍｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４６０ｍｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）をトルエン８０ｍｌに溶解して、９０℃で一晩撹拌して反応させた。反応液を室温に冷却させて、ジクロロメタン１００ｍｌを加え、室温で５分間撹拌して、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、赤黒色固体状の［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミンを１．８ｇ得た。
ステップ３：Ｎ２−（４−アミノ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１,２−ジアミンの製造
ステップ２で得られた生成物［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェニル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン（１．８ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）、還元鉄粉（２．２６ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（２．７０ｇ、５０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）において９０℃に加熱し、１ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）にゆっくりと注入し、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製品１．３ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ４：４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
ステップ３で得られた生成物Ｎ２−（４−アミノ−フェニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼン−１,２−ジアミン（１．３ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）５０ｍｌに溶解して、室温でギ酸１．５ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して、１ｈ反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整し、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを６００ｍｇ得た。
ステップ５：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
ステップ４で得られた４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）、イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（１２７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．６０ （ｍ, ３Ｈ）, ７．０３−７．０５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．９１−６．９２ （ｄ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, ３．１３ （ｍ, ４Ｈ）, ２．５１ （ｍ, ４Ｈ）, ２．２５ （ｓ, ３Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１４】
実施例３０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物３０）の製造
【化５２】
2019507779.tif 000054
ステップ１：３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールの製造
実施例４のステップ１−４と同様に、ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−アミノ−３−ニトロフェノールに変更する以外、３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールを得た。
ステップ２：４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを３−（４−アミノ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オールに変更し、且つ１−クロロヘキサンをＮ−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩に変更する以外、実施例７のステップ１と同様に、４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを得た。
ステップ３：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−｛４−［７−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５７ （ｓ, １Ｈ）, ９．０４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２２ （ｓ, １Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３２−７．３４ （ｄ, １Ｈ）, ７．１５−７．１９ （ｔ, １Ｈ）, ６．８４−６．８６ （ｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．０６−４．０９ （ｔ, ２Ｈ）, ３．４３−３．４５ （ｔ, ４Ｈ）, ２．４５−２．４７ （ｔ, ２Ｈ）, ２．１７ （ｍ, ４Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例３１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３１）の製造
【化５３】
2019507779.tif 000055
ステップ１：４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを５,６−ジメトキシベンズイミダゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８ （ｓ, １Ｈ,）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３１ （ｓ, １Ｈ）, ７．０４ （ｓ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．７９ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１６】
実施例３２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３２）の製造
【化５４】
2019507779.tif 000056
ステップ１：４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを５,６−ジメチルベンズイミダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．３７ （ｓ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．３４ （ｓ, ６Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
実施例３３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３３）の製造
【化５５】
2019507779.tif 000057
2019507779.tif 000058
ステップ１：（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−４−フルオロ−６−メチルアニリン（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６４ （ｓ, １Ｈ）, ９．１２ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２−７．６５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４９−７．５１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３７−７．４０ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．０３ （ｓ, ３Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
実施例３４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３４）の製造
【化５６】
2019507779.tif 000059
ステップ１：４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−ニトロ−４−メトキシアニリンを２−ニトロ−３−フルオロアニリンに変更する以外、実施例４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
実施例４のステップ５と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（４−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６２ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．４６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５５−７．６５ （ｍ,５Ｈ）, ７．２５−７．３０ （ｍ, １Ｈ）, ７．１２−７．１７ （ｍ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１９】
実施例３５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３５）の製造
【化５７】
2019507779.tif 000060
ステップ１：４−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを２−メチルベンズイミダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
実施例４のステップ５と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（２−メチルベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６３ （ｓ, １Ｈ）, ９．１２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｍ, １Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．１６−７．２３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１０−７．１２ （ｍ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．４３ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例３６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物３６）の製造
【化５８】
2019507779.tif 000061
ステップ１：４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを２−クロロベンズイミダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（２−クロロベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６４ （ｓ, １Ｈ）, ９．１６ （ｓ, １Ｈ）, ７．７０−７．７３ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５０−７．５３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．２９−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１７−７．１９ （ｍ, １Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２１】
実施例３７
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物３７）の製造
【化５９】
2019507779.tif 000062
ステップ１：４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−アニリンの製造。
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを３−メチル−４−フルオロニトロベンゼン（潤捷社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−アニリンを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−メチル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６３ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, １Ｈ）, ８．４１ （ｓ, １Ｈ）, ７．８０−７．８３ （ｍ, １Ｈ）, ７．６１−７．６２ （ｄ, １Ｈ）, ７．４８−７．５１ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．３５−７．３８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１５−７．１７ （ｍ, １Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, ２．００ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
実施例３８
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物３８）の製造
【化６０】
2019507779.tif 000063
ステップ１：４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−アニリンの製造
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−アニリンを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７７ （ｓ, １Ｈ）, ９．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４０ （ｓ, １Ｈ）, ８．０３−８．０４ （ｄ, １Ｈ）, ７．７６−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６０−７．６３ （ｄ, １Ｈ）, ７．５１−７．５４ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２０−７．２１ （ｍ, １Ｈ）, ６．５５ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２３】
実施例３９
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物３９）の製造
【化６１】
2019507779.tif 000064
ステップ１：４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−アニリンの製造
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを３,４−ジフルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３−フルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７４ （ｓ, １Ｈ）, ９．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．４５ （ｓ, １Ｈ）, ７．８０−７．８４ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．６７ （ｔ, １Ｈ）, ７．３０−７．３９ （ｍ, ４Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ  ３９３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２４】
実施例４０
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物４０）の製造
【化６２】
2019507779.tif 000065
ステップ１：４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−アニリンの製造
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを３,４,５−トリフルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−アニリンを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−３,５−ジフルオロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．９１ （ｓ, １Ｈ）, ９．４６ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７８−７．８１ （ｍ, １Ｈ）, ７．５５−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３１−７．３５ （ｍ, ３Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２５】
実施例４１
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物４１）の製造
【化６３】
2019507779.tif 000066
ステップ１：４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−アニリンの製造
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを２−クロロ−４−フルオロニトロベンゼンに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−２−クロロ−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．３２ （ｓ, １Ｈ）, ８．８９ （ｓ, １Ｈ）, ８．５６ （ｓ, １Ｈ）, ８．３９−８．４１ （ｄ, １Ｈ）, ７．９０−７．９１ （ｄ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｍ, １Ｈ）, ７．３０−７．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４９ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２６】
実施例４２
１−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物４２）の製造
【化６４】
2019507779.tif 000067
ステップ１：６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミンの製造
ステップ１におけるｐ−フルオロニトロベンゼンを２−クロロ−５−ニトロピリジンに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミンを製造した。
ステップ２：１−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イルアミンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（６−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．８０ （ｓ, １Ｈ）, ９．２０ （ｓ, １Ｈ）, ８．８８ （ｓ, １Ｈ）, ８．６８−８．６９ （ｄ, １Ｈ）, ８．１９−８．２２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．８９−７．９１ （ｄ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．３３−７．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２７】
実施例４３
１−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物４３）の製造
【化６５】
2019507779.tif 000068
ステップ１：１−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造
室温で、２−クロロ−５−ニトロピリミジン（１１８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とベンズイミダゾール（１７５．５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１５ｍｌに溶解して、無水炭酸カリウム（４１４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を水に注入して、エチルアセテート（５０×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて黄黒色固体を得た。精製せずに、次のステップに用いた。
ステップ２：２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イルアミンの製造
ステップ２における１−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールを１−（５−ニトロ−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールに変更する以外、実施例１のステップ２と同様に、２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イルアミンを得た。
ステップ３：１−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イルアミンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（２−ベンズイミダゾール−１−イル−ピリミジン−５−イル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．０１ （ｓ, １Ｈ）, ９．２５ （ｓ, １Ｈ）, ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, ２Ｈ）, ８．５１−８．５３ （ｄ, １Ｈ）, ７．７８−７．８０ （ｄ, １Ｈ）, ７．４２−７．４６ （ｍ, １Ｈ）, ７．３５−７．３９ （ｍ, １Ｈ）, ６．５２ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２８】
実施例４４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インドール−１−イル−フェニル）−尿素（化合物４４）の製造
【化６６】
2019507779.tif 000069
ステップ１：４−インドール−１−イル−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールをインドールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−インドール−１−イル−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インドール−１−イル−フェニル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−インドール−１−イル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インドール−１−イル−フェニル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．４６ （ｓ, １Ｈ）, ８．６６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５３−７．５５ （ｄ, １Ｈ）, ７．４８−７．５１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３２−７．３３ （ｄ, １Ｈ）, ７．１６−７．２６ （ｍ, ２Ｈ）, ６．６９−６．７０ （ｄ, １Ｈ）, ５．９７ （ｓ, １Ｈ）, １．３９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２９】
実施例４５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インダゾール−１−イル−フェニル）−尿素（化合物４５）の製造
【化６７】
2019507779.tif 000070
ステップ１：４−インダゾール−１−イル−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールをインダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−インダゾール−１−イル−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インダゾール−１−イル−フェニル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−インダゾール−１−イル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−インダゾール−１−イル−フェニル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５８ （ｓ, １Ｈ）, ９．０３ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｄ, １Ｈ）, ７．８８−７．９０ （ｄ, １Ｈ）, ７．７９−７．８１ （ｄ, １Ｈ）, ７６６−７．７１ （ｍ, ４Ｈ）, ７．４７−７．５１ （ｍ, １Ｈ）, ７．２５−７．２８ （ｍ, １Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３０】
実施例４６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物４６）の製造
【化６８】
2019507779.tif 000071
ステップ１：４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを６−フルオロインダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５８ （ｓ, １Ｈ）, ９．０４ （ｓ, １Ｈ）, ８．３７ （ｓ, １Ｈ）, ７．９２−７．９５ （ｍ, １Ｈ）, ７．６５−７．７０ （ｍ, ４Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｍ, １Ｈ）, ７．１３−７．１８ （ｍ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３１】
実施例４７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物４７）の製造
【化６９】
2019507779.tif 000072
ステップ１：４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを７−フルオロインダゾールに変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−フルオロ−インダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６３ （ｓ, １Ｈ）, ９．１６−９．１７ （ｄ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．０３−８．０５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｄ, １Ｈ）, ７．０５−７．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３２】
実施例４８
１−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物４８）の製造
【化７０】
2019507779.tif 000073
ステップ１：４−ベンゾトリアゾール−１−イル−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールをベンゾトリアゾール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ベンゾトリアゾール−１−イル−アニリンを製造した。
ステップ２：１−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ベンゾトリアゾール−１−イル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６５ （ｓ, １Ｈ）, ８．１６−８．１８ （ｄ, １Ｈ）, ８．１２ （ｓ, １Ｈ）, ７．８２−７．８５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７３−７．７９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５５−７．５９ （ｍ, １Ｈ）, ７．４４−７．４８ （ｍ, １Ｈ）, ５．９４ （ｓ, １Ｈ）, １．４０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３３】
実施例４９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素（化合物４９）の製造
【化７１】
2019507779.tif 000074
ステップ１：４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（潤捷社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５５ （ｓ, １Ｈ）, ８．９８ （ｓ, １Ｈ）, ８．３０−８．３２ （ｍ, １Ｈ）, ８．０７−８．０９ （ｍ, １Ｈ）, ７．９０−７．９１ （ｄ, １Ｈ）, ７．８０−７．８２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．１８−７．２２ （ｍ, １Ｈ）, ６．７０−６．７１ （ｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３４】
実施例５０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素（化合物５０）の製造
【化７２】
2019507779.tif 000075
2019507779.tif 000076
ステップ１：［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
２−クロロ−３−ニトロピリジン（１ｇ、６．３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、（４−アミノ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（達瑞社製）（１．６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）において８５℃で一晩反応させた。翌日、反応液を水（１００ｍｇ）に注入して、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを１．２５ｇ得た。
ステップ２：［４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
［４−（３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．２５ｇ、３．８１ｍｏｌ）、還元鉄粉（１．１ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１．６３ｇ、３０．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍｌ）／水（１０ｍｌ）において２ｈ還流して反応させた。反応液を室温に冷却させた後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品１ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
室温で、［４−（３−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）３０ｍｌに溶解して、ギ酸１ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して１ｈ反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。粗製品３４０ｍｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ４：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素の製造
実施例４のステップ５と同様に、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル−フェニル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５８ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, １Ｈ）, ８．８５ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３−８．４４ （ｄｄ, １Ｈ）, ８．２０−８．２２ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．８５−７．８７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３７−７．４１ （ｑ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３５】
実施例５１
１−［４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素（化合物５１）の製造
【化７３】
2019507779.tif 000077
ステップ１：［４−（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジン（１ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、（４−アミノ−フェニル）−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１．０６ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、達瑞社製）、トリエチルアミン（２．１４ｇ、０．０２１ｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）において８０℃で４ｈ反応させた。反応液を室温に冷却させて、水（１００ｍｇ）に注入し、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：石油エーテル／エチルアセテート）で精製して、［４−（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートを７００ｍｇ得た。
ステップ２：［４−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの製造
ステップ１で得られた［４−（５−ブロモ−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（７００ｍｇ、１．７２ｍｏｌ）、還元鉄粉（４８０ｍｇ、８．５８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（７３４ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）／水（８ｍｌ）において１ｈ還流して反応させた。反応液を室温に冷却させて、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品５５０ｍｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
室温で、ステップ２で得られた［４−（３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−フェニル］−ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を塩酸（４ｍｏｌ／Ｌ）２０ｍｌに溶解して、ギ酸０．５ｍｌを加え、混合物を１２０℃に加熱して１ｈ反応させた。反応液を氷浴においてアンモニア水でＰＨ＞９に調整し、エチルアセテート（５０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黄色固体状の４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンを２３０ｍｇ得た。
ステップ４：１−［４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−［４−（６−ブロモ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０６ （ｓ, １Ｈ）, ８．９０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ８．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．８０−７．８２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ６．５４ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５５．０\４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３６】
実施例５２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物５２）の製造
【化７４】
2019507779.tif 000078
ステップ１：４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジンを５−トリフルオロメチル−３−ニトロピリジン（達瑞社製）に変更する以外、実施例５１のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−トリフルオロメチル−イミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．０９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, １Ｈ）, ８．８２ （ｄ, １Ｈ）, ８．６７ （ｄ, １Ｈ）, ７．８２−７．８４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３７】
実施例５３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物５３）の製造
【化７５】
2019507779.tif 000079
ステップ１：４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジンを２,６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例５１のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−クロロイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．８５ （ｓ, １Ｈ）, ８．２５−８．２７ （ｄ, １Ｈ）, ７．７５−７．７７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３８】
実施例５４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物５４）の製造
【化７６】
2019507779.tif 000080
ステップ１：４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジンを６−メチル−３−ニトロピリジン（達瑞社製）に変更する以外、実施例５１のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（５−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０４ （ｓ, １Ｈ）, ８．７１ （ｓ, １Ｈ）, ８．０５−８．０７ （ｄ, １Ｈ）, ７．８１−７．８３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．２３−７．２５ （ｄ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．５８ （ｓ, ３Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
実施例５５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メチルイミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素（化合物５５）の製造
【化７７】
2019507779.tif 000081
ステップ１：４−（７−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンの製造
ステップ１における２−クロロ−３−ニトロ−５−ブロモピリジンを２−クロロ−３−ニトロ−４メチルピリジン（潤捷社製）に変更する以外、実施例５１のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（７−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メチルイミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（７−メチルイミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（７−メチルイミダゾール［４,５−ｂ］ピリジン−３−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５８ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, １Ｈ）, ８．７８ （ｓ, １Ｈ）, ８．２８−８．２９ （ｄ, １Ｈ）, ７．８４−７．８６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．２１−７．２２ （ｍ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ２．６３ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４０】
実施例５６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素（化合物５６）の製造
【化７８】
2019507779.tif 000082
ステップ１：４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを４−アザベンズイミダゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−１−イル−フェニル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６１ （ｓ, １Ｈ）, ９．０９ （ｓ, １Ｈ）, ８．８０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１−８．５２ （ｄｄ, １Ｈ）, ８．０３−８．０５ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．７０−７．７２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６３−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３５−７．３８ （ｑ, １Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４１】
実施例５７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素（化合物５７）の製造
【化７９】
2019507779.tif 000083
ステップ１：４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−アニリンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを６−メトキシプリン（泰坦社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−アニリンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．７６ （ｓ, １Ｈ）, ８．６０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９−７．８１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１４ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
実施例５８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−メトキシプリン−９−イル）−フェニル］−尿素（化合物５８）の製造
【化８０】
2019507779.tif 000084
ステップ１：実施例５７のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、実施例５７のステップ１−ステップ２と同一の反応による別の生成物であった。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．６３ （ｓ, １Ｈ）, ９．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．７０ （ｓ, １Ｈ）, ８．６３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２−７．６４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ３．９８ （ｓ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
実施例５９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素（化合物５９）の製造
【化８１】
2019507779.tif 000085
ステップ１：［７−（４−アミノ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−ジメチル−アミンの製造
ステップ１におけるベンズイミダゾールを６−ジメチルアミノプリン（達瑞社製）に変更する以外、実施例１のステップ１−ステップ２の製造方法と同様に、［７−（４−アミノ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−ジメチル−アミンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素の製造
１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オールを［７−（４−アミノ−フェニル）−７Ｈ−プリン−６−イル］−ジメチル−アミンに変更する以外、実施例４のステップ５と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−３−イル）−３−［４−（６−ジメチルアミノ−プリン−７−イル）−フェニル］−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．５７ （ｓ, １Ｈ）, ９．０５ （ｓ, １Ｈ）, ８．５２ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６４−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ６．５３ （ｓ, １Ｈ）, ３．４９ （ｓ, ６Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
実施例６０
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−尿素（化合物６０）の製造
【化８２】
2019507779.tif 000086
ステップ１：チアゾール−２−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを２−アミノチアゾール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、チアゾール−２−イル−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）をチアゾール−２−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）に変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−チアゾール−２−イル−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．６５ （ｓ, １Ｈ）, ９．２４ （ｓ, １Ｈ）, ８．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．７３−７．７５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６２−７．６４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６０ （ｍ, １Ｈ）, ７．３９−７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１３−７．１４ （ｄ, １Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
実施例６１
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−尿素（化合物６１）の製造
【化８３】
2019507779.tif 000087
ステップ１：（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを２−アミノ−４−メチルチアゾール（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）を（４−メチル−チアゾール−２−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）に変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．５０ （ｓ, １Ｈ）, ９．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．７３−７．７５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｍ, １Ｈ）, ７．２９−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．６６ （ｓ, １Ｈ）, ２．２４ （ｓ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
実施例６２
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−尿素（化合物６２）の製造
【化８４】
2019507779.tif 000088
ステップ１：［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを２−アミノチアジアゾール（泰坦社製）に変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−フェニルカルバメートを製造した。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）を［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）に変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １１．１０ （ｓ, １Ｈ）, ９．３６ （ｓ, １Ｈ）, ９．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．７３−７．７９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５８−７．６５ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２９−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４７】
実施例６３
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素（化合物６３）の製造
【化８５】
2019507779.tif 000089
ステップ１：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを２−アミノ−５−ｔｅｒｔ−ブチルチアジアゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素を得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）を（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）に変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−［１,３,４］チアジアゾール−２−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １１．０９ （ｓ, １Ｈ）, ９．３５ （ｓ, １Ｈ）, ８．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．８０−７．８２ （ｍ, １Ｈ）, ７．７５−７．７７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６０ （ｍ, １Ｈ）, ７．３０−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, １．３７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
実施例６４
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６４）の製造
【化８６】
2019507779.tif 000090
ステップ１：（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートの製造
４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリン（実施例１のステップ２に合成したもの）（１０．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、ピリジン（１１．３３ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート（１１．２３ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して室温にゆっくりと昇温して３時間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、褐色固体を得た。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル（１：１）でスラリー化して、黄色固体状の（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートを１４ｇ得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素の製造
ステップ１で得られた（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−メチルピラゾール（５０．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を４０ｍｇ得て、同時に、化合物１１３（実施例１１３参照）を１０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １１．９７ （ｓ, １Ｈ）, ９．４２ （ｓ, １Ｈ）, ８．９６ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２８−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ２．２０ （ｓ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４９】
実施例６５
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６５）の製造
【化８７】
2019507779.tif 000091
ステップ２における３−アミノ−５−メチルピラゾールを３−アミノ−５−フェニルピラゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例６４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．８０ （ｓ, １Ｈ）, ９．２７ （ｓ, １Ｈ）, ９．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１−７．７９ （ｍ,５Ｈ）, ７．５８−７．６１ （ｍ, ３Ｈ）, ７．４５−７．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２９−７．３８ （ｍ, ３Ｈ）, ６．７２ （ｓ, １Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
実施例６６
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６６）の製造
【化８８】
2019507779.tif 000092
ステップ２における３−アミノ−５−メチルピラゾールを３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミノ（達瑞社製）に変更する以外、実施例６４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−シクロプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。同時に、化合物１１４（実施例１１４参照）を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．９６ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３０−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ５．９２ （ｓ, １Ｈ）, １．８５−１．８９ （ｍ, １Ｈ）, ０．９１−０．９５ （ｍ, ２Ｈ）, ０．６６−０．７０ （ｍ, ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
実施例６７
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６７）の製造
【化８９】
2019507779.tif 000093
ステップ２における３−アミノ−５−メチルピラゾールを５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例６４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−トリフルオロメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。同時に、化合物１１５（実施例１１５参照）を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １３．３０ （ｓ, １Ｈ）, ９．３３ （ｓ, １Ｈ）, ９．３３ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．７０−７．７２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６２ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２８−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４２ （ｓ, １Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３８７．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
実施例６８
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６８）の製造
【化９０】
2019507779.tif 000094
2019507779.tif 000095
ステップ１：（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートの製造
４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリン（実施例１のステップ２に合成したもの）（１０．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）、ピリジン（１１．３３ｇ、０．１４３ｍｏｌ）をＴＨＦ１００ｍｌに溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート（１１．２３ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、滴下終了後、氷浴を除去して室温に緩やかに昇温して３時間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させて褐色固体を得た。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル／石油エーテル（１：１）でスラリー化して、黄色固体状の（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートを１４ｇ得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素の製造
ステップ１で得られた（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメート（１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−アミン（５０．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を４０ｍｇ得た。同時に、化合物１１６を１２ｍｇ得た（実施例１１６参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２８−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５３】
実施例６９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物６９）の製造
【化９１】
2019507779.tif 000096
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例２２のステップ１に合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。同時に化合物１２５を得た（実施例１２５参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４３ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．６０ （ｍ, ４Ｈ）, ７．１７−７．２２ （ｍ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５４】
実施例７０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７０）の製造
【化９２】
2019507779.tif 000097
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例２３のステップ１に合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。同時に、化合物１２６を得た（実施例１２６参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４４ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．７２ （ｓ, １Ｈ）, ８．１５ （ｄ, １Ｈ）, ７．７５−７．７７ （ｄ, １Ｈ）, ７．７０−７．７２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６４−７．６７ （ｄｄ, １Ｈ）, ７．６０−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５５】
実施例７１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７１）の製造
【化９３】
2019507779.tif 000098
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例４のステップ３に合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−メトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８２ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５６】
実施例７２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７２）の製造
【化９４】
2019507779.tif 000099
代替ステップ１における中間体４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例６のステップ１に合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−エトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４０ （ｓ, １Ｈ）, ８．９８ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ６．９２−６．９５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．０６−４．１１ （ｑ, ２Ｈ）, １．３４−１．３８ （ｔ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５７】
実施例７３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７３）の製造
【化９５】
2019507779.tif 000100
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例７のステップ１に合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。同時に、化合物１１７を得た（実施例１１７参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７−７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９２−６．９５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．００−４．０３ （ｔ, ２Ｈ）, １．７０−１．７６ （ｍ, ２Ｈ）, １．４１−１．４７ （ｍ, ２Ｈ）, １．３０−１．３５ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, ０．８７−０．９１ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５８】
実施例７４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７４）の製造
【化９６】
2019507779.tif 000101
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例８で合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソプロポキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７−７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９１−６．９４ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．６１−４．６７ （ｍ, １Ｈ）, １．２８−１．３０ （ｄ, ６Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
実施例７５
１−［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物７５）の製造
【化９７】
2019507779.tif 000102
ステップ１：４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリンの製造
室温で、１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４で製造したもの）（３００ｍｇ、１．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解して、水酸化ナトリウム（９８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、その過程に固体が析出された。室温で、２−クロロブタン（ＴＣＩ）（１７０ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃に加熱して、１．５時間反応させた。反応液を室温に冷却させた後、水１００ｍｌにゆっくりと注入して、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。黄黒色油状物を３５０ｍｇ得て、精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ２：［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−フェニルカルバメートの製造
ステップ１で得られた４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（３５０ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ピリジン（２９４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート（２９１ｇ、１．８６ｍｏｌ）を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して１．５ｈ反応させた後、水を１００ｍｌ加えてクエンチさせ、エチルアセテート（６０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−フェニルカルバメートを３５０ｍｇ得た。
ステップ３：１−［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素の製造
（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートを［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例６８のステップ２と同様に、１−［４−（５−ｓｅｃ−ブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を製造した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７−７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９２−６．９５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．３８−４．４５ （ｍ, １Ｈ）, １．５４−１．７４ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, １．２５−１．２６ （ｄ, ３Ｈ）, ０．９４−０．９７ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６０】
実施例７６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物７６）の製造
【化９８】
2019507779.tif 000103
ステップ１における２−クロロブタンを１−クロロ−２−メチルプロパン（ＴＣＩ）に変更する以外、実施例７５の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−イソブトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２６−７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８０−３．８１ （ｄ, ２Ｈ）, ２．０２−２．０８ （ｍ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, １．００−１．０２ （ｄ, ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
実施例７７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物７７）の製造
【化９９】
2019507779.tif 000104
ステップ１：４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
室温で、１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−オール（実施例４のステップ４で製造したもの）（１８．０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍｌ）に溶解して、水酸化ナトリウム（９．６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌し、その過程に固体が析出された。室温で、クロロエチルメチルエーテル（１１．３４ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えて、混合物を９０℃に加熱して、１．５時間反応させた。反応液を室温に冷却させて、ゆっくりと水６００ｍｌに注入して、固体を析出させ、室温で３０分間撹拌した。濾過して、得られた固体を水洗して、真空乾燥させて、ピンク色固体状の４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを２０．５ｇ得た。
ステップ２：｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートの製造
ステップ１で得られた４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（１０．０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）、ピリジン（８．３７ｇ、０．１０６ｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート（６．６３ｇ、０．０４２ｍｏｌ）を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して１．５ｈ反応させた後、水を２００ｍｌ加えてクエンチさせ、エチルアセテート（１００ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートを１５ｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素
ステップ２における（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートを｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例６８のステップ２と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１２０を得た（実施例１２０参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６５−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０−７．３１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９５−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１４−４．１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６８−３．７１ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６２】
実施例７８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物７８）の製造
【化１００】
2019507779.tif 000105
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを２−エトキシクロロエタンに変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−エトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４０ （ｓ, １Ｈ）, ８．９８ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９５−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１３−４．１６ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７２−３．７４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．５０−３．５５ （ｑ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, １．１３−１．１７ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
実施例７９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物７９）の製造
【化１０１】
2019507779.tif 000106
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをブロモエタノールに変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１２１を得た（実施例１２１参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４２ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２８−７．２９ （ｄ, １Ｈ）, ６．９５−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．９０ （ｍ, １Ｈ）, ４．０３−４．０６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７５−３．７６ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
実施例８０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８０）の製造
【化１０２】
2019507779.tif 000107
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを１−クロロ−３−メトキシ−２−プロパノール（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４４ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．４６ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４６−７．４８ （ｄ, １Ｈ）, ７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ５．１４ （ｓ, １Ｈ）, ３．９３−４．０２ （ｍ, ３Ｈ）, ３．４２−３．４８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３０ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
実施例８１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素化合物８１）の製造
【化１０３】
2019507779.tif 000108
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをＮ,Ｎ−ジメチルアミノクロロプロパン塩酸塩（泰坦社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０４ （ｓ, １Ｈ）, ９．５９ （ｓ, １Ｈ）, ９．０９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０４ （ｓ, １Ｈ）, ４．０４−４．０７ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４１−２．４５ （ｔ, ２Ｈ）, ２．１９ （ｓ, ６Ｈ）, １．８７−１．９０ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
実施例８２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジブチルアミノプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８２）の製造
【化１０４】
2019507779.tif 000109
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをＮ−（３−クロロプロピル）ジブチルアミン（泰坦社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−ジブチルアミノプロポキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．５２ （ｓ, １Ｈ）, ９．０２ （ｓ, １Ｈ）, ８．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４７−７．５０ （ｄ, １Ｈ）, ７．３２ （ｄ, １Ｈ）, ６．９５−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ４．１１−４．１４ （ｔ, ２Ｈ）, ３．１２ （ｍ, ２Ｈ）, ２．９５ （ｍ, ４Ｈ）, ２．１０ （ｍ, ２Ｈ）, １．５８ （ｍ, ４Ｈ）, １．２９−１．３５ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, ０．８８−１．９２ （ｔ, ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
実施例８３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物８３）の製造
【化１０５】
2019507779.tif 000110
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをクロロアセトニトリルに変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−シアノメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５３−７．５５ （ｄ, １Ｈ）, ７．５１−７．５２ （ｄ, １Ｈ）, ７．０６−７．０８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ５．２４ （ｓ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
実施例８４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物８４）の製造
【化１０６】
2019507779.tif 000111
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例２１で合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５トリフルオロメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４２ （ｓ, １Ｈ）, ９．０１ （ｓ, １Ｈ）, ８．６５ （ｓ, １Ｈ）, ７．７９ （ｄ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６４−７．６７ （ｄ, １Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３２−７．３５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
実施例８５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８５）の製造
【化１０７】
2019507779.tif 000112
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを３−クロロメチル−３−メチルオキセタン（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−メチル−オキセタン−３−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４７−７．４９ （ｄ, １Ｈ）, ７．３５−７．３６ （ｄ, １Ｈ）, ６．９８−７．０１ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．５２−４．５４ （ｄ, ２Ｈ）, ４．３２−４．３４ （ｄ, ２Ｈ）, ４．１１ （ｓ, ２Ｈ）, １．４０ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
実施例８６
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８６）の製造
【化１０８】
2019507779.tif 000113
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを２−クロロメチルテトラヒドロフラン（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１２３を合成した（実施例１２３参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１６−４．２２ （ｍ, １Ｈ）, ３．９５−４．０４ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８−３．８４ （ｍ, １Ｈ）, ３．６７−３．７２ （ｍ, １Ｈ）, １．９８−２．０７ （ｍ, １Ｈ）, １．８１−１．９５ （ｍ, ２Ｈ）, １．６６−１．７５ （ｍ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
実施例８７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８７）の製造
【化１０９】
2019507779.tif 000114
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを２−（クロロメチル）テトラヒドロピラン（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１２２を得た（実施例１２２参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４２ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７−７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８９−３．９７ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６３−３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．４７−３．４１ （ｍ, １Ｈ）, １．８２−１．８４ （ｍ, １Ｈ）, １．６７−１．７０ （ｍ, １Ｈ）, １．４６−１．５４ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７２】
実施例８８
（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート（化合物８８）の製造
【化１１０】
2019507779.tif 000115
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをクロロエチルアセテート（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテートを得た。同時に、化合物１２４を得た（実施例１２４参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４７−７．４９ （ｄ, １Ｈ）, ７．２６−７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ６．９８−７．０１ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．８４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６−４．２１ （ｑ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, １．２１−１．２５ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
実施例８９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物８９）の製造
【化１１１】
2019507779.tif 000116
ステップ１：｛４−［５−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートの製造
４−［５−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（実施例１６のステップ１に合成したもの）（３００ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）、ピリジン（２１０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解して、氷浴下でフェニルクロロホルメート（２７７．６ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を滴下し、その過程に固体が析出された。滴下終了後、室温に昇温して２ｈ反応させた後、水を５０ｍｌ加えてクエンチさせ、エチルアセテート（３０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、｛４−［５−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートを２８０ｍｇ得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：４５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素
（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−フェニルカルバメートを４−［５−（３−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例６８のステップ２の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１１９を得た（実施例１１９参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３１−７．３２ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１４−４．１７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６０ （ｍ, ４Ｈ）, ２．７３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．５１ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
実施例９０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物９０）の製造
【化１１２】
2019507779.tif 000117
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５３−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１２−４．１４ （ｔ, ２Ｈ）, ２．７０ （ｍ, ２Ｈ）, ２．４７ （ｍ, ４Ｈ）, １．４９−１．５４ （ｍ, ４Ｈ）, １．３９−１．４２ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７５】
実施例９１
１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素）化合物９１の製造
【化１１３】
2019507779.tif 000118
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを２−（シクロヘキシルイミノ）エチルクロリド（潤捷社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−｛４−［５−（２−アザシクロヘプタン−１−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４４ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０−７．３１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１２−４．１５ （ｔ, ２Ｈ）, ２．９７ （ｍ, ２Ｈ）, ２．７９ （ｍ, ４Ｈ）, １．６３ （ｍ, ４Ｈ）, １．５５ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
実施例９２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素（化合物９２）の製造
【化１１４】
2019507779.tif 000119
2019507779.tif 000120
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを１−（３−クロロプロピル）−４−メチルピペラジン（潤捷社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素を得た。同時に、化合物１１８を合成した（実施例１１８参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．５０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０３ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４４−７．４６ （ｄ, １Ｈ）, ７．２７ （ｄ, １Ｈ）, ６．９２−６．９５ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ４．０３−４．０６ （ｔ, ２Ｈ）, ２．２５−２．４６ （ｍ,１０Ｈ）, ２．１７ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５−１．９２ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
実施例９３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物９３）の製造
【化１１５】
2019507779.tif 000121
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを３−臭化フルオロベンジル（達瑞社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．５０ （ｓ, １Ｈ）, ９．０２ （ｓ, １Ｈ）, ８．４７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４２−７．５０ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３１−７．３８ （ｍ, ３Ｈ）, ７．１４−７．１８ （ｍ, １Ｈ）, ７．０５−７．０７ （ｍ, １Ｈ）, ６．０４ （ｓ, １Ｈ）, ５．２２ （ｓ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７８】
実施例９４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素（化合物９４）の製造
【化１１６】
2019507779.tif 000122
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを１−シクロヘキシル−５−（４−クロロブチル）−テトラゾール（潤捷社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛５−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブトキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４１ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４２ （ｓ, １Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０−７．３１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９３−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．３８−４．４５ （ｍ, １Ｈ）, ４．０８−４．１１ （ｔ, ２Ｈ）, ２．９９−３．０２ （ｔ, ２Ｈ）, １．６６−１．９８ （ｍ,１２Ｈ）, １．３９−１．４８ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
実施例９５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（４−モルホリン−４−イル−［１,２,５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物９５）の製造
【化１１７】
2019507779.tif 000123
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルを３−クロロ−４−モルホリニル−１,２,５−チアジアゾール（潤捷社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（４−モルホリン−４−イル−［１,２,５］チアジアゾール−３−イルオキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４３ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７５−７．７６ （ｄ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６０−７．６３ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２９−７．３２ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ３．７６−３．７８ （ｔ, ４Ｈ）, ３．５５−３．５７ （ｔ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
実施例９６
４−（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミン（化合物９６）の製造
【化１１８】
2019507779.tif 000124
ステップ１における２−クロロエチルメチルエーテルをＮ−メチル−４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド（泰坦社製）に変更する以外、実施例７７のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、４−（１−｛４−［３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ウレイド］−フェニル｝−１Ｈベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸カルボキサミドを得た。同時に、化合物１２７を得た（実施例１２７参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４４ （ｓ, １Ｈ）, ９．０１ （ｓ, １Ｈ）, ８．７７−８．８０ （ｍ, １Ｈ）, ８．６２ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１−８．５２ （ｄ, １Ｈ）, ７６３−７．７２ （ｍ, ６Ｈ）, ７．３９−７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．１８−７．２１ （ｄ, ２Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ２．７７−２．７９ （ｄ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５２５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
実施例９７
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物９７）の製造
【化１１９】
2019507779.tif 000125
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例３３のステップ１で合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５−フルオロ−７−メチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４２ （ｓ, １Ｈ）, ９．０２ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６１−７．６４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３６−７．３９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．９３−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０３ （ｓ, １Ｈ）, ２．０４ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
実施例９８
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物９８）の製造
【化１２０】
2019507779.tif 000126
ステップ１：４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンの製造
ステップ５における４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン塩酸塩を２−クロロエチルメチルエーテルに変更する以外、実施例２７のステップ１−ステップ５の製造方法と同様に、４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンを得た。
ステップ２：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリンに変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を得た。同時に、化合物１２８を得た（実施例１２８参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０３ （ｓ, １Ｈ）, ９．４０ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ,）, ７．６３−７．６５ （ｄ, １Ｈ）, ７．５６−７．５９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．０３−７．０４ （ｄ, １Ｈ）, ６．９１−６．９４ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１１−４．１３ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６５−３．６８ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３１ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例９９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素（化合物９９）の製造
【化１２１】
2019507779.tif 000127
ステップ１における４−ベンズイミダゾール−１−イル−アニリンを４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−アニリン（実施例３１のステップ１で合成したもの）に変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−尿素を得た。同時に、化合物１２９を得た（実施例１２９参照）。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １２．０２ （ｓ, １Ｈ）, ９．４０ （ｓ, １Ｈ）, ９．００ （ｓ, １Ｈ,）, ８．２７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５６−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３１ （ｓ, １Ｈ）, ７．０４ （ｓ, １Ｈ）, ６．０２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．７９ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
実施例１００
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物１００）の製造
【化１２２】
2019507779.tif 000128
ステップ１：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
ステップ３における３−アミノイソキサゾールを５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチルピラゾール（達瑞社製）に変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメート（活性エステル）を（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）に変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．１７ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６９−７．７２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６０ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２９−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ６．０８ （ｓ, １Ｈ）, ３．６３ （ｓ, ３Ｈ）, １．２３ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
実施例１０１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１０１）の製造
【化１２３】
2019507779.tif 000129
ステップ１：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（実施例７７のステップ１で製造したもの）（１０７ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（実施例１００のステップ１で製造したもの）（１５６．０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体として１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を５６ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．１６ （ｓ, １Ｈ）, ８．５７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ,）, ７．５６−７．５８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．２９−７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９７ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０８ （ｓ, １Ｈ）, ４．１４−４．１６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．６８−３．７０ （ｔ, ２Ｈ）, ３．６２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, １．２２ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ： ＥＳＩ ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
実施例１０２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素（化合物１０２）の製造
【化１２４】
2019507779.tif 000130
ステップ１：１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素の製造
４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−アニリン（実施例１６のステップ１で製造したもの）（１２５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメート（実施例１００のステップ１で製造したもの）（１５２．０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、一晩還流反応させた。翌日、反応液を減圧下で濃縮させ、残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−メトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−尿素を６０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．１７ （ｓ, １Ｈ）, ８．５７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７−７．７０ （ｄ, ２Ｈ,）, ７．５５−７．５７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４５−７．４７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０−７．３１ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．０８ （ｓ, １Ｈ）, ４．１３−４．１６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．６２ （ｓ, ３Ｈ）, ３．５８−３．６０ （ｔ, ４Ｈ）, ２．７１−２．７４ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４９−２．５１ （ｍ, ４Ｈ）, １．２２ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ： ＥＳＩ ５１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
実施例１０３
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（化合物１０３）の製造
【化１２５】
2019507779.tif 000131
ステップ１：２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノールの製造
２−ヒドラジノエタノール（６．６９ｇ、０．０８８ｍｏｌ、泰坦社製）、シアノピナコロン（１０ｇ、０．０８ｍｏｌ、達瑞社製）、濃塩酸（０．２ｍｌ）をエタノール８０ｍｌにおいて５時間還流反応させた。反応液を減圧下で濃縮させ、得られた油状物を一晩放置して、翌日、固体を析出させた。得られた固体をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでスラリー化して、黄白固体状の２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノールを１２ｇ得た。
ステップ２：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造
窒素ガス雰囲気下で、ステップ１で得られた２−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−エタノール（６．６ｇ、０．０３６１ｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳＣｌ（６．４９ｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（６．１３ｇ、０．０９ｍｏｌ）をＤＭＦ１００ｍｌに溶解して、室温で一晩反応させた。翌日、反応液を水に注入して、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させ、粗製品６ｇを得た。精製せずに、次のステップの反応に用いた。
ステップ３：｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルカルバメートの製造
ステップ３における３−アミノイソキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンに変更する以外、実施例１のステップ３の製造方法と同様に、｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルカルバメートを製造した。
ステップ４：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素の製造
ステップ４におけるイソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例１のステップ４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素を得た。
ステップ５：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素の製造
室温で、ステップ４で得られた１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エチル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−尿素（１．０５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３０ｍｌに溶解して、ＴＢＡＦ（１Ｍ  ＴＨＦ溶液）３ｍｌを滴下して、滴下終了後、室温で１５分間反応させた。反応液を水に注入して、エチルアセテート（８０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、黄色固体状の１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素を９３０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．３８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６０ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３１−７．３３ （ｍ, ２Ｈ）, ６．１２ （ｓ, １Ｈ）, ５．１１−５．１３ （ｔ, １Ｈ）, ４．００−４．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６８−３．７３ （ｍ, ２Ｈ）, １．２３ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
実施例１０４
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物１０４）の製造
【化１２６】
2019507779.tif 000132
ステップ１：５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンの製造
、２−ヒドラジノエタノールをフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０３のステップ１と同様に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンを得た。
ステップ２：（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメートの製造
３−アミノイソキサゾールを５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンに変更する以外、実施例１のステップ３と同様に、（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ３：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例１のステップ４と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．３０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６４−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５８ （ｍ,７Ｈ）, ７．４１−７．４４ （ｍ, １Ｈ）, ７．３０−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４１ （ｓ, １Ｈ）, １．２９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
実施例１０５
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物１０５）の製造
【化１２７】
2019507779.tif 000133
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを４−メチルフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４３ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．４１−７．４３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．２９−７．３６ （ｍ, ４Ｈ）, ６．３９ （ｓ, １Ｈ）, ２．３９ （ｓ, ３Ｈ）, １．２９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
実施例１０６
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（化合物１０６）の製造
【化１２８】
2019507779.tif 000134
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを４−メトキシフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ８．３９ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．４２−７．４６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．２８−７．３４ （ｍ, １Ｈ）, ７．０８−７．１２ （ｄ, ２Ｈ）, ６．３８ （ｓ, １Ｈ）, ３．８３ （ｓ, ３Ｈ）, １．２９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４８１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
実施例１０７
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（化合物１０７）の製造
【化１２９】
2019507779.tif 000135
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２９ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７８−７．８０ （ｍ, １Ｈ）, ７．６５−７．７２ （ｍ, ４Ｈ）, ７．５４−７．５９ （ｍ,５Ｈ）, ７．２９−７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４３ （ｓ, １Ｈ）, １．３０ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
実施例１０８
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（化合物１０８）の製造
【化１３０】
2019507779.tif 000136
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを４−フルオロフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６４−７．６６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．６１ （ｍ,５Ｈ）, ７．３７−７．４１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２８−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４０ （ｓ, １Ｈ）, １．２９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
実施例１０９
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素（化合物１０９）の製造
【化１３１】
2019507779.tif 000137
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを２−フルオロフェニルヒドラジンに変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２−フルオロ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．１７ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４７ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６３−７．６５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．６０ （ｍ,５Ｈ）, ７．５３−７．４８ （ｍ, １Ｈ）, ７．３９−７．４３ （ｍ, １Ｈ）, ７．２８−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４２ （ｓ, １Ｈ）, １．２８ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
実施例１１０
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物１１０）の製造
【化１３２】
2019507779.tif 000138
ステップ１におけるフェニルヒドラジンを２−ヒドラジノピリジン（達瑞社製）に変更する以外、実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ピリジン−２−イル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １１．３２ （ｓ, １Ｈ）, １０．２２ （ｓ, １Ｈ）, ８．５３ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０−８．５２ （ｍ, １Ｈ）, ８．０１−８．０５ （ｍ, １Ｈ）, ７．９２−７．９４ （ｄ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５９−７．６４ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２９−７．３７ （ｍ, ３Ｈ）, ６．６５ （ｓ, １Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４５２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９５】
実施例１１１
４−｛５−［３−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル｝−エチルベンゾアート（化合物１１１）の製造
【化１３３】
2019507779.tif 000139
実施例１０４のステップ１−ステップ３の製造方法と同様に、ステップ１におけるフェニルヒドラジンを４−ヒドラジノエチルベンゾアート（達瑞社製）に変更する以外、４−｛５−［３−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−ウレイド］−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル｝−エチルベンゾアートを得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．３２ （ｓ, １Ｈ）, ８．６４ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．０９−８．１１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７５−７．７８ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６４−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５５−７．５８ （ｍ, ３Ｈ）, ７．２８−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４５ （ｓ, １Ｈ）, ４．３２−４．３７ （ｑ, ２Ｈ）, １．３２−１．３６ （ｔ, ３Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
実施例１１２
１−（２−アクリリル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−尿素（化合物１１２）の製造
【化１３４】
2019507779.tif 000140
ステップ１：１−（２−アクリリル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−尿素の製造
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（化合物６８）（１５０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７７．４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌに溶解して、氷浴下（０−５℃）で塩化アクリロイル（４３．４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷浴下で３０分間反応させた後、水（３０ｍｌ）を加えてクエンチさせ、エチルアセテート（５０×２）で抽出し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法（溶出剤：ジクロロメタン／メタノール）で精製して、白色固体状の１−（２−アクリリル−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−尿素を８０ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．３６ （ｓ, １Ｈ）, １０．１３ （ｓ, １Ｈ）, ８．５２ （ｓ, １Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．７２−７．７５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６０ （ｍ, １Ｈ）, ７．４８−７．５５ （ｑ, １Ｈ）, ７．３１−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ６．７２ （ｓ, １Ｈ）, ６．６１−６．６６ （ｍ, １Ｈ）, ６．２０−６．２３ （ｍ, １Ｈ）, １．２９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４２９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９７】
実施例１１３
３−アミノ−５−メチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（化合物１１３）の製造
【化１３５】
2019507779.tif 000141
実施例６４において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．９１ （ｓ, １Ｈ）, ８．５３ （ｓ, １Ｈ）, ７．９２−７．９４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６２−７．６５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５９−７．６１ （ｍ, １Ｈ）, ７．３１−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ５．７１ （ｄ, １Ｈ）, ５．３４ （ｓ, ２Ｈ）, ２．４８ （ｄ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
実施例１１４
５−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール−１−ギ酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（化合物１１４）の製造
【化１３６】
2019507779.tif 000142
実施例６６において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．０７ （ｓ, １Ｈ）, ８．５４ （ｓ, １Ｈ）, ７．９４−７．９６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６５−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｍ, １Ｈ）, ７．３１−７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４６ （ｓ, ２Ｈ）, ５．０６ （ｓ, １Ｈ）, １．８３−１．８８ （ｍ, １Ｈ）, ０．８８−０．９３ （ｍ, ２Ｈ）, ０．７０−０．７４ （ｍ, ２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３５９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
実施例１１５
５−アミノ−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（化合物１１５）の製造
【化１３７】
2019507779.tif 000143
実施例６７において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．４０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５５ （ｓ, １Ｈ）, ７．９２−７．９５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６８−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６２−７．６４ （ｍ, １Ｈ）, ７．３０−７．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ６．９０ （ｓ, ２Ｈ）, ５．７６ （ｓ, １Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３８７．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
実施例１１６
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（化合物１１６）の製造
【化１３８】
2019507779.tif 000144
実施例６８において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．８０ （ｓ, １Ｈ）, ８．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．９１−７．９４ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７７−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．６８−７．７０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６２−７．６４ （ｍ, １Ｈ）, ７．３１−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４２ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
実施例１１７
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−ヘキシルオキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド（化合物１１７）の製造
【化１３９】
2019507779.tif 000145
実施例７３において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４９−７．５１ （ｄ, １Ｈ）, ７．２８−７．２９ （ｄ, １Ｈ）, ６．９４−６．９６ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．０１−４．０４ （ｔ, ２Ｈ）, １．７１−１．７６ （ｍ, ２Ｈ）, １．４３−１．４７ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１−１．３５ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, ０．８７−０．９１ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
実施例１１８
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−｛５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロポキシ］−ベンズイミダゾール−１−イル｝−フェニル）−アミド（化合物１１８）の製造
【化１４０】
2019507779.tif 000146
実施例９２において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２８ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｓ, １Ｈ）, ７．７８−７．８０ （ｄ, ２Ｈ）, ７．４９−７．５２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．３９−７．４１ （ｄ, １Ｈ）, ７．３４−７．３５ （ｄ, １Ｈ）, ６．９７−７．００ （ｄｄ, １Ｈ）, ５．４４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１０−４．１３ （ｔ, ２Ｈ）, ２．５０−２．７０ （ｍ,１０Ｈ）, ２．３７ （ｓ, ３Ｈ）, ２．０１−２．０８ （ｍ, ２Ｈ）, １．３１ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
実施例１１９
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１１９）の製造
【化１４１】
2019507779.tif 000147
実施例８９において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５０−７．５２ （ｄ, １Ｈ）, ７．３２−７．３３ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４２ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１５−４．１７ （ｔ, ２Ｈ）, ３．５９−３．６１ （ｔ, ４Ｈ）, ２．７３−２．７６ （ｔ, ２Ｈ）, ２．４９−２．５１ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例１２０
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１２０）の製造
【化１４２】
2019507779.tif 000148
実施例７７において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５１−７．５３ （ｄ, １Ｈ）, ７．３１−７．３２ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４２ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１５−４．１７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．６９−３．７１ （ｍ, ２Ｈ）, ３．３３ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
実施例１２１
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１２１）の製造
【化１４３】
2019507779.tif 000149
実施例７９において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５１−７．５３ （ｄ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄ, １Ｈ）, ６．９７−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．８９−４．９２ （ｔ, １Ｈ）, ４．０４−４．０６ （ｔ, ２Ｈ）, ３．７４−３．７８ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
実施例１２２
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１２２）の製造
【化１４４】
2019507779.tif 000150
実施例８７において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４８ （ｓ, １Ｈ）, ７．８９−７．９１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５０−７．５２ （ｄ, １Ｈ）, ７．２８−７．２９ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８９−３．９８ （ｍ, ３Ｈ）, ３．６３−３．６９ （ｍ, １Ｈ）, ３．３４−３．４２ （ｍ, １Ｈ）, １．８２−１．８４ （ｍ, １Ｈ）, １．６７−１．７０ （ｍ, １Ｈ）, １．４６−１．５４ （ｍ, ４Ｈ）, １．２６ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
実施例１２３
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１２３）の製造
【化１４５】
2019507779.tif 000151
実施例８６において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．４９ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５０−７．５３ （ｄ, １Ｈ）, ７．３１−７．３２ （ｄ, １Ｈ）, ６．９６−６．９９ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．１８−４．２０ （ｍ, １Ｈ）, ３．９８−４．０２ （ｍ, ２Ｈ）, ３．７８−３．８２ （ｍ, １Ｈ）, ３．６９−３．７１ （ｍ, １Ｈ）, １．６７−２．０７ （ｍ, ４Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
実施例１２４
（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−エチルアセテート（化合物１２４）の製造
【化１４６】
2019507779.tif 000152
実施例８８において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．７９ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．９０−７．９２ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６５−７．６７ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５２−７．５４ （ｄ, １Ｈ）, ７．２８ （ｄ, １Ｈ）, ６．９９−７．０２ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３２ （ｓ, １Ｈ）, ４．８４ （ｓ, ２Ｈ）, ４．１６−４．２１ （ｑ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）, １．２１−１．２５ （ｔ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
実施例１２５
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−フルオロ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド（化合物１２５）の製造
【化１４７】
2019507779.tif 000153
実施例６９において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．８１ （ｓ, １Ｈ）, ８．６１ （ｓ, １Ｈ）, ７．９１−７．９３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６７−７．６９ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５８−７．６４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１９−７．２５ （ｍ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３３ （ｓ, １Ｈ）, １．２６ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
実施例１２６
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５−トリフルオロメチル−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド（化合物１２６）の製造
【化１４８】
2019507779.tif 000154
実施例７０において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．８３ （ｓ, １Ｈ）, ８．７７ （ｓ, １Ｈ）, ８．１７ （ｄ, １Ｈ）, ７．９４−７．９６ （ｄ, ２Ｈ）, ７．８０−７．８２ （ｄ, １Ｈ）, ７．７１−７．７３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６６−７．６８ （ｄｄ, １Ｈ）, ６．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３３ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
実施例１２７
４−（１−｛４−［（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イルオキシ）−ピリジン−２−カルボン酸メチルアミド（化合物１２７）の製造
【化１４９】
2019507779.tif 000155
実施例９６において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．８２ （ｓ, １Ｈ）, ８．７８−８．７９ （ｍ, １Ｈ）, ８．６８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０−８．５２ （ｄ, １Ｈ）, ７．９３−７．９５ （ｄ, ２Ｈ）, ７．７２−７．７５ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６７ （ｄ, １Ｈ）, ７．３９−７．４０ （ｄ, １Ｈ）, ７．１８−７．２３ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４２ （ｓ, ２Ｈ）, ５．３３ （ｓ, １Ｈ）, ２．７７−２．７９ （ｄ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
実施例１２８
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸｛４−［６−（２−メトキシ−エトキシ）−ベンズイミダゾール−１−イル］−フェニル｝−アミド（化合物１２８）の製造
【化１５０】
2019507779.tif 000156
実施例９８において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ： ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１−７．９３ （ｄ， ２Ｈ，）， ７．６８−７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５−６．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１３−４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６−３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
実施例１２９
５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸［４−（５,６−ジメトキシ−ベンズイミダゾール−１−イル）−フェニル］−アミド（化合物１２９）の製造
【化１５１】
2019507779.tif 000157
実施例９９において同時に合成した。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ： ９．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．９２ （ｄ， ２Ｈ，）， ７．６７−７．６９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ （ｓ， ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ＥＳＩ ４３５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例１３０
３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミド（化合物１３０）の製造
【化１５２】
2019507779.tif 000158
2019507779.tif 000159
ステップ２における３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−５−アミンを３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾールに変更する以外、実施例６８の製造方法と同様に、３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−カルボン酸（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−アミドを得た。
１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３−ｄ, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２６ （ｓ, １Ｈ）, ８．２３−８．２４ （ｄ, １Ｈ）, ８．１４ （ｓ, １Ｈ）, ７．８９−７．９２ （ｍ, １Ｈ）, ７．８６−７．８８ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５４−７．５７ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３６−７．３８ （ｍ, ２Ｈ）, ６．４０−６．４１ （ｄ, １Ｈ）, １．３９ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
実施例１３１
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素（化合物１３１）の製造
【化１５３】
2019507779.tif 000160
ステップ１：（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを３,４−ジメチル−５−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例１のステップ３の製造方法と同様に、（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例１のステップ４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３,４−ジメチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： ９．２２ （ｓ, １Ｈ）, ９．１８ （ｓ, １Ｈ）, ８．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７８ （ｍ, １Ｈ）, ７．６９−７．７１ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６１ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３０−７．３３ （ｍ, ２Ｈ）, ２．１６ （ｓ, ３Ｈ）, １．８５ （ｓ, ３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
実施例１３２
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−尿素（化合物１３２）の製造
【化１５４】
2019507779.tif 000161
ステップ１：（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを３−イソプロピル−５−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例１のステップ３の製造方法と同様に、（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−尿素
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例１のステップ４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−イソプロピル−イソキサゾール−５−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６， ４００ＭＨｚ） δ： １０．２１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０−７．７２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６１−７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７−７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０５ （ｓ， １Ｈ）， ２．９０−２．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．２１−１．２３ （ｄ， ６Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
実施例１３３
１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素（化合物１３３）の製造
【化１５５】
2019507779.tif 000162
ステップ１：（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメート（活性エステル）の製造
３−アミノイソキサゾールを３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−アミノイソキサゾールに変更する以外、実施例１のステップ３の製造方法と同様に、（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートを得た。
ステップ２：１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素の製造
イソキサゾール−３−イル−フェニルカルバメートを（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−フェニルカルバメートに変更する以外、実施例１のステップ４の製造方法と同様に、１−（４−ベンズイミダゾール−１−イル−フェニル）−３−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−イソキサゾール−５−イル）−尿素を得た。
１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６, ４００ＭＨｚ） δ： １０．２１ （ｓ, １Ｈ）, ９．１２ （ｓ, １Ｈ）, ８．５１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７６−７．７９ （ｍ, １Ｈ）, ７．７０−７．７３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．６１−７．６３ （ｄ, ２Ｈ）, ７．５７−７．６０ （ｍ, １Ｈ）, ７．２９−７．３５ （ｍ, ２Ｈ）, ６．１０ （ｓ, １Ｈ）, １．２７ （ｓ, ９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）： ３７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
実施例１３４  化合物の塩形成実験
（１）本発明の化合物を１００ｍｇ−１０００ｍｇ秤量して、５０ｍｌ一つ口フラスコに投入した。
（２）メタノール２−１２ｍｌを投入して室温で撹拌し、濁った分散系を得た。
（３）対応した酸を３当量秤量して、少量のメタノールに溶解し、それに滴下して、滴下過程に系が溶解して澄明になった。
（４）室温で２ｈ撹拌し続けた。
（５）後処理
１）固体が析出させる場合、メタノールの体積量に対して１０倍のエチルアセテートを加えて３０ｍｉｎ撹拌し、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄して、乾燥させて製品を得た。
２）固体が析出されていない場合、反応系を濃縮させて粗製品を得て、粗製品を少量のメタノール（溶解して澄明になった程度）に溶解して、メタノールの体積量に対して１０倍のエチルアセテート又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを滴下して固体を析出させ、１ｈ−２ｈ撹拌して、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄し、乾燥させて製品を得た。
３）固体が析出されていない場合、反応系を濃縮させて粗製品を得て、粗製品を少量のメタノール（溶解して澄明になった程度）に溶解して、メタノールの体積量に対して１０倍のエチルアセテート又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを滴下して、固体が析出されておらず又は析出された固体の性状が悪い（粘稠）場合、濃縮させ続け、完全に濃縮させた後、オイルポンプで３０ｍｉｎ−１ｈ排気して、得た粗製品にエチルアセテート又はメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルを加えた後、緩やかい圧延して顆粒状にし、スラリー化して均一な分散系を得て、エチルアセテートの体積量に対して１／２０倍のメタノールを加え、３０ｍｉｎ撹拌し続けて、吸引濾過をして、得た固体をエチルアセテートで洗浄して、乾燥させて製品を得た。
【０２１９】
実施例１３５  化合物の水溶性及び安定性の実験
（１）水溶性実験
微細粉末に粉砕した試料を秤量して、２５℃±２℃の所定容量の水に投入し、５分間おきに３０秒間激しく振とうさせ、３０分間内の溶解状況を観察した。目視により視認可能な溶質粒子がないと、完全に溶解したと見なされる。易溶系とは試料１ｇが水１ｍｌ〜１０ｍｌに溶解できることを意味し、溶解系とは試料１ｇが水１０ｍｌ〜３０ｍｌに溶解できることを意味し、微溶系とは試料１ｇが水３０ｍｌ〜１００ｍｌに溶解できることを意味し、略溶系とは試料１ｇが水１００ｍｌ〜１０００ｍｌに溶解できることを意味し、略不溶又は不溶系とは試料１ｇが溶剤１００００ｍｌに完全に溶解できないことを意味する。
（２）安定性実験
１）高温試験
試料を開口したままで総合薬物安定試験箱（永生儀器社製）に入れて、６０℃で１０日間放置し、５日目と１０日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
２）高湿度試験
試料を開口したまま総合薬物安定試験箱（永生儀器社製）に入れて、２５℃、相対湿度９０％±５％の条件下で１０日間放置し、５日目と１０日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
３）強光照射試験
試料を開口したまま総合薬物安定試験箱（永生儀器社製）に入れて、４５００ＬＸ±５００ＬＸの光照射条件下で１０日間放置し、５日目と１０日目にサンプリングして、薬物安定性の調査指標に従い検出した。
（３）ＨＰＬＣ検出
適量の試料を取り、アセトニトリル−水（１：１）で溶解して、定量的希釈をして約０．３ｍｇ／ｍｌの溶液を調製し、２０ｕｌを液体クロマトグラフ（アジレント１２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）に注入して、クロマトグラムを記録し、面積百分率法で算出した。移動相をリン酸塩バッファーとアセトニトリル水溶液として、勾配溶出を行った。
表１は本発明の化合物の塩形成後の水溶性及び安定性の実験結果であった。
【０２２０】
【表１−１】
2019507779.tif 000163
【表１−２】
2019507779.tif 000164
【０２２１】
試験例１
本発明の化合物の、ＦＬＴ３野生型と内部タンデムリピート（ＩＴＤ）突然変異型を発現させた白血病細胞系に対するインビトロ５０％増殖阻害活性（ＧＩ５０）の濃度範囲の測定
実験材料及び方法
１、細胞系及び細胞培養
腫瘍細胞系は腫瘍のインビトロ増殖阻害を研究するための有効細胞モデルである。本発明では、代表的な腫瘍細胞系を選択して、本発明の化合物の細胞増殖阻害活性の測定に用いる。使用されるすべての細胞系はそれぞれＡＴＣＣ、ＤＳＭＺ及び中国科学院細胞バンクから入手される。細胞培養条件及び方法は、細胞系毎の要件に従って決定される。インビトロ培養ごとに３回継代以下にして、必要に応じて、細胞系についてモノクローナル精製と同定を行ってもよい。
細胞培地として、それぞれＲＰＭＩ１６４０（Ｇｉｂｃｏ）、ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ）、ＭｃＣＯＹ’Ｓ５Ａ（Ｇｉｂｃｏ）、ＩＭＤＭ（Ｇｉｂｃｏ）を用いて、５−２０％ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ）、１％二重抗体、２ｍＭグルタミン又は１ｍＭピルビン酸ナトリウムを添加した。
（１）ＦＬＴ３野生型（ＷＴ）と内部タンデムリピート（ＩＴＤ）突然変異型を発現させた白血病細胞系
ヒト急性リンパ芽球性単球性白血病細胞系ＭＶ４−１１（ＦＬＴ３  ＩＴＤ＋／＋突然変異型、ＡＴＣＣ）を１×ＩＭＤＭに１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。ヒト急性骨髄性白血病細胞系ＭＯＬＭ−１３（ＦＬＴ３  ＩＴＤ−／＋突然変異型、ＤＳＭＺ）、ヒト急性リンパ性白血病細胞系ＲＳ４；１１（ＦＬＴ３  野生型、ＡＴＣＣ）、ヒト慢性骨髄性白血病細胞系Ｋ５６２（ＦＬＴ３発現陰性、ＢＣＲ−ＡＢＬ融合タンパク質発現陽性、ＡＴＣＣ）、ヒト前骨髄球性白血病細胞系ＨＬ−６０（ＦＬＴ３野生型、  ＡＴＣＣ）、ヒトＢリンパ細胞白血病細胞系ＲＡＭＯＳ（Ｂｒｕｔｏｎｓカゼインキナーゼ発現陽性、ＡＴＣＣ）、ヒト急性骨髄性白血病細胞系Ｋａｓｕｍｉ−１（ｃ−Ｋｉｔ  Ｎ８２２Ｋ突然変異型、ＡＴＣＣ）、ヒト急性単球性白血病細胞系Ｕ９３７（ＦＬＴ３野生型、ＡＴＣＣ）、ヒト急性骨髄性白血病細胞系ＯＣＩ−ＡＭＬ３（ＮＰＭｃ＋突然変異型、ＡＴＣＣ）、及びヒト急性骨髄性白血病細胞系ＫＧ−１（ＦＧＦＲ１ＯＰ２−ＦＧＦＲ１融合タンパク質発現、ＡＴＣＣ）はすべて１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
（２）ＥＧＦＲ発現細胞系
ヒト表皮癌細胞系Ａ４３１（ＥＧＦＲ野生型／高発現、中科院上海細胞バンク）；ヒト肺癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ２９２（ＥＧＦＲ野生型、中科院上海細胞バンク）；非小細胞肺癌細胞ＰＣ−９（ＡＴＣＣ）及びＨＣＣ８２７  細胞（中科院上海細胞バンク）はＥＧＦＲ  Ｅｘｏｎ１９  （Ｅ７４６−Ａ７５０）欠損型突然変異細胞系であり、ヒト非小細胞肺腺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１９７５は、ＥＧＦＲ  Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍの二重突然変異（ＡＴＣＣ）を発現させ、第一世代のＥＧＦＲ阻害剤に対して耐性を発生させた。以上の細胞は１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
（３）ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２遺伝子増幅／高発現又は突然変異をした腫瘍細胞系
ヒト胃癌細胞系ＮＣＩ−Ｎ８７（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）、ヒト乳癌細胞系ＨＣＣ１９５４（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）及びＺＲ−７５−３０（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）、ヒト腺癌細胞系ＡＵ５６５（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）、ヒト肺癌扁平上皮癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ２１７０（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）、ヒト気管支肺胞腺癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ１７８１（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  Ｉｎｓ  Ｇ７７６Ｖ、Ｃ突然変異型、ＡＴＣＣ）はそれぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０完全培地（１０％  ＦＢＳ）で培養し、ヒト肺腺癌細胞系Ｃａｌｕ−３（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）の培地は、１×ＭＥＭ、１０％  ＦＢＳ、１％二重抗体、１％  ＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ）、２ｍＭグルタミン及び１ｍＭピルビン酸ナトリウムであった。ヒト乳癌細胞系ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）はＭｃＣＯＹ’Ｓ５Ａ完全培地（１０％ＦＢＳ）で培養した。
（４）ｃ−ＭＥＴチロシンプロテインキナーゼ遺伝子増幅／過剰発現をした腫瘍細胞系
ヒト胃癌細胞系ＭＫＮ−４５（ｃ−ＭＥＴ  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）と非小細胞肺癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ１９９３（ｃ−ＭＥＴ  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）は、それぞれ１×ＲＰＭＩ１６４０に１０％ＦＢＳを添加した完全培地で培養した。
（５）ＡＬＫ融合タンパク質とＡＬＫ遺伝子突然変異を発現させた腫瘍細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞系ＮＣＩ−Ｈ２２２８（ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合遺伝子、ＡＴＣＣ発現）とヒト未分化大細胞型リンパ腫細胞系Ｋａｒｐａｓ−２９９（ＮＰＭ−ＡＬＫ融合遺伝子発現、ＡＴＣＣ）はそれぞれ１ｘＲＰＭＩ１６４０（１０％  ＦＢＳ）完全培地で培養した。神経芽細胞腫細胞ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（ＡＬＫ  Ｆ１１７４Ｌ突然変異タンパク質発現、中科院上海細胞バンク）は、ＭＥＭ完全培地（１ｘＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１％ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム）で培養した。
（６）ＦＧＦＲ１遺伝子増幅／高発現をした腫瘍細胞系
ヒト非小細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ１５８１（ＦＧＦＲ１  ａｍｐ、ＡＴＣＣ）は、ＦＧＦＲ１遺伝子増幅／過剰発現をした腫瘍細胞系であり、１ｘＲＰＭＩ１６４０（１０％  ＦＢＳ）完全培地で培養した。
（７）ＲＡＳとＲＡＦ遺伝子突然変異を発現させた腫瘍細胞系
ヒト大細胞肺癌細胞ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＫＲＡＳ  Ｇ６１Ｈ突然変異型、ＡＴＣＣ）、ヒト非小細胞肺癌細胞系Ｈ１２９９（ＮＲＡＳ  Ｑ６１Ｋ突然変異型、ＡＴＣＣ）、ヒト黒色腫細胞系Ａ３７５  （ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ突然変異型、中科院上海細胞バンク）、ヒト結腸癌細胞系ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳ  Ｇ１３Ｄ突然変異型、中科院上海細胞バンク）は、１ｘＲＰＭＩ１６４０（１０％  ＦＢＳ）完全培地で培養した。ヒト非小細胞肺癌細胞Ａ５４９（ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｓ突然変異型、中科院上海細胞バンク）は１×Ｈａｍ’Ｓ  Ｆ１２Ｋに、１０％ＦＢＳ、１％二重抗体、２ｍＭグルタミンを添加した完全培地で培養した。
２、薬物処理
接着細胞を０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ）で消化した。細胞を懸濁培養して直接遠心収集し（１７００ｒｐｍ、３分間）、上清を捨てて、細胞（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動セルカウンター、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をカウントした。各種細胞の生長周期に応じて、異なる細胞濃度（１ミリリットルあたり５−１０×１０４細胞）を調製して、１ウェルに１００マイクロリットル接種するように、９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に接種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養した。翌日、被測定化合物を培養細胞（２ウェル並行）に加え、溶剤対照ウェルに同一体積の溶剤を加え、ただし、溶剤の最終濃度は千分の一未満であった。細胞を３−５日間培養し続けて、ＭＴＴ測定をした。測定すべき本発明の化合物と対照化合物を、それぞれＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で溶解し、化合物の純度を９８％以上にした。化合物を、保存濃度１０ｍＭ、−２０℃で保存して、使用時、２倍又は１０倍で段階希釈を行った。
本発明では、対照化合物として、本社が原研公司の製造方法で合成したＦＬＴ３−ＩＴＤ  高特異性化合物ＡＣ２２０を用いた（Ｃｈａｏ Ｑら，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ−ｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）−Ｎ’−｛４−［７−（２−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌ−ｅｔｈｏｘｙ）ｉｍｉｄａｚｏ［２，１−ｂ］［１，３］ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｕｒｅａ ｄｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ （ＡＣ２２０）， ａ ｕｎｉｑｕｅｌｙ ｐｏｔｅｎｔ， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ， ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ ＦＭＳ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−３ （ＦＬＴ３） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２００９；５２（２３）：７８０８−１６）。
３、ＭＴＴ検出及びＧＩ５０計算
ＭＴＴ検出試薬はＤｏｊｉｎｄｏ  ＣＣＫ８キット、マイクロプレートリーダーはＴＨＥＲＭＯ  ＭＵＬＴＩＳＫＡＮ  ＦＣ装置を用いた。
接着細胞培地を吸引した直後、調製したばかりの１０％  ＣＣＫ８含有完全培地（５％  ＦＢＳ）を、１ウェルに１００ｕｌとなるように加えた。懸濁細胞に直接ＣＣＫ８試薬を、最終濃度が１０％となるように加えて、１−４時間し続け、溶剤対照ウェルが暗黄色になったとき、ＯＤ４５０ｎｍの光吸収値を測定して、以下の式により細胞増殖率を計算した。
細胞増殖率（％）＝１００＊（Ｔ−Ｔ０）／（Ｃ−Ｔ０）
Ｔ＝薬物処理細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値；Ｔ０＝薬物処理前の細胞ウェルの光密度値−空白対照ウェルの光密度値；Ｃ＝溶剤対照細胞ウェルの光密度−空白対照ウェルの光密度値。薬物濃度と細胞増殖率の曲線により、細胞増殖が５０％阻害されたときの薬物濃度であるＧＩ５０を計算した。試験を１〜３回繰り返して、データについて生物学的統計分析を行った。
４、実験結果
表２は、本発明の化合物の、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異型と野生型を発現させた白血病細胞系への増殖阻害活性ＧＩ５０での濃度範囲の測定結果をまとめる。ＧＩ５０値が小さいほど、細胞増殖阻害活性は強かった。化合物のＦＬＴ３−ＩＴＤ発現細胞（ＭＶ４−１１とＭＯＬＭ−１３）への増殖阻害活性（即ちＧＩ５０が低い）が強く、ＦＬＴ３野生型高発現（如ＲＳ４；１１）又は低発現又は無発現（たとえばＫ５６２）細胞への増殖阻害が弱く又は作用しない場合（即ちＧＩ５０濃度が高い）、このような化合物は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ活性化型突然変異に対する選択性が高く、ＦＬＴ３−ＩＴＤ関連疾患を治療するために、開発価値が期待できた。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【表２−１０】
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【表２−１１】
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上表２から分かるように、本発明の化合物は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ発現陽性白血病細胞ＭＶ４−１１とＭＯＬＭ−１３の生長（又は細胞アポトーシスを誘発する）を効果的に阻害でき、ＧＩ５０値がサブナノモルに達する。対照化合物ＡＣ２２０に比べて、本発明の化合物（たとえば、化合物１１、７１、７７、７９、８１及び８９）はＭＶ４−１１とＭＯＬＭ−１３細胞の生長に対してより強い阻害活性を示した。さらに、本発明の化合物はＦＬＴ３野生型高発現細胞（ＲＳＶ４；１１）又は正常発現細胞（ＨＬ−６０、Ｒａｍｏｓ、Ｕ９３７、Ｋａｓｕｍｉ−１、ＫＧ−１及びＯＣＩ−ＡＭＬ３）又は無発現細胞（Ｋ５６２）の生長に対して阻害作用が弱いか又は阻害作用がなかった。以上の結果から、本発明の化合物は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ活性化型突然変異を発現させた白血病細胞に対して高選択性と高活性を有し、新規な高活性ＦＬＴ３−ＩＴＤ選択的阻害剤として期待できることが明らかになった。
【０２２２】
試験例２
本発明の化合物の、各種腫瘍細胞に対するインビトロ５０％増殖阻害活性値（ＧＩ５０）の測定
本発明の化合物４、１１、１２、１６、２７、６８、７１、７７、７９、８９及び１１６を代表例として、各種タイプの腫瘍細胞の増殖阻害試験を行った。化合物につついて、５,０００ｎＭを開始濃度として、２倍又は１０倍で段階希釈を０．０１ｎＭになるまで行って、ＧＩ５０測定及び計算方法により試験化合物ごとにＧＩ５０値を取得した。試験を１〜３回繰り返して、データについて生物学的統計分析を行って、結果を表３に示す。
【表３】
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上記表３の結果から明らかなように、本発明の化合物１２、１６、２７、６８、７１、７７、８９及び１１６は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ発現陽性細胞系ＭＶ４−１１に対して高増殖阻害活性を有し、ＧＩ５０値がサブナノモル範囲（０．０３９〜０．８ｎＭ）にあるものの、ＦＬＴ３野生型高発現細胞ＲＳ４；１１に対しては有意な阻害作用を果たすのに高濃度、マイクロモル範囲にあるＧＩ５０が必須であった。試験化合物４、１１及び７９は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ発現陽性細胞系ＭＶ４−１１に対して高増殖阻害作用を有するが、ＦＬＴ３野生型高発現細胞ＲＳ４；１１に対しても一定の増殖阻害活性を有し、ただし、高阻害濃度、５０〜８００ｎＭ範囲にあるＧＩ５０値が必要である。表３の結果から、本発明の化合物（１２、１６、２７、６８、７１、７７、８９及び１１６）はＥＧＦＲ、ＨＥＲ２／ＥＲＢＢ２、ＦＧＦＲ１、ＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ｃＭＥＴ及びＡＬＫ遺伝子が異常に発現された腫瘍細胞増殖に対して有意な阻害作用がなく、ＧＩ５０値がマイクロモルの範囲にあり、ＦＬＴ３−ＩＴＤ遺伝子発現陽性細胞ＭＶ４−１１の増殖阻害濃度ＧＩ５０の１０００倍以上であることがさらに示唆されている。
【０２２３】
試験例３
腫瘍細胞に対するインビボ増殖阻害実験
免疫不全マウスの異種移植は、試験化合物動物のインビボ抗腫瘍活性の有効モデルである。Ｂａｂ／ｃ免疫不全マウスは一般的に使用されている腫瘍細胞異種移植動物の１つである。本発明の化合物がＦＬＴ３−ＩＴＤ発現陽性白血病細胞のインビボ増殖を効果的に阻害できるか否かをテストするために、本発明は、ＭＶ４−１１細胞Ｂａｂ／ｃヌードマウス腫瘍モデルを用いて試験を行った。成長対数期にあるＭＶ４−１１細胞を５０ｍｌ遠心分離管（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に集めて、１７００ｒｍで３分間遠心分離して、上清を捨てた。５０ｍｌ  １ｘＲＰＭＩ１６４０無血清培地で細胞を懸濁させて、遠心分離し、上清を捨てて、再懸濁させ、細胞（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動セルカウンター、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）をカウントして、１０ｘ１０７細胞／ミリリットルに調製し、氷に置いて、１０ｘ１０６（０．２ｍｌ）細胞を６〜８週齢（体重約２０グラム）の雌Ｂａｂ／ｃヌードマウスの右側背部に皮下接種した（上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入、上海中医薬大学動物センターで飼育、上海中医薬大学倫理委員会により承認された）。腫瘍塊が大きさ１００−２００ｍｍ３の体積に生長すると、ランダムにグループ化して、耳にラベルを付けて、体重を秤量した。治療群では、１群を３〜６匹のヌードマウスにし、薬物として溶剤ＰＴＰ液（３０％ポリエチレングリコール４００、０．５％ツイーン−８０、２．５％プロピレングリコール）を用いて薬物濃度が異なる乳状懸濁液を調製して、０．１ｍｌ／１０グラム体重で、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ（本発明の試験化合物は純度が９９％以上、任意の不純物が０．１％以下である）の投与量で１日に１回強制経口投与するように、連続的に投与した。対照群では、１群を３〜６匹のヌードマウスにし、同一体積（０．１ｍｌ／１０グラム体重）の溶剤ＰＴＰ液を投与して、１週間ごとに腫瘍を３〜４回測定し、対照群腫瘍の平均体積が１５００ｍｍ３になった又は２８日間投与したとき、実験を終了して、腫瘍塊を秤量して分子病理学的分析を行った。
腫瘍阻害率＝（１−治療群の相対腫瘍体積ＴＲＴＶ／対照群の相対腫瘍体積ＣＲＴＶ）×１００％。腫瘍体積は、Ｖ＝１／２ａ×ｂ２で計算され、ａが長さ、ｂが幅である。計算式ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０により、定結果から、相対腫瘍体積（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｕｍｏｒ  ｖｏｌｕｍｅ、ＲＴＶ）を算出した。式中、Ｖ０はケージごとに投与したとき（即ちｄ０）に測定した腫瘍体積、Ｖｔは測定ごとの腫瘍体積である。結果は表４に示される。
【０２２４】
【表４】
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上記表４の結果から明らかなように、本発明の化合物は、ＭＶ４−１１細胞のインビボ腫瘍に対して、濃度及び時間依存的な増殖阻害活性を示した。化合物６８は、用量≧２５ｍｇ／ｋｇでは、投与後６日目に、腫瘍増殖阻害率が８０％以上に達し、２８日目に、腫瘍が完全に消えた。化合物７１は、腫瘍増殖阻害活性が化合物６８より高く、用量１〜２．５ｍｇ／ｋｇでも、顕著な腫瘍増殖阻害活性を示した。同時に、溶剤対照群に比べて、化合物６８及び７１投与群は、用量≦２５ｍｇ／ｋｇでは、ヌードマウスの体重に対して顕著な影響がなく、用量≧５０ｍｇ／ｋｇでは、ヌードマウス体重が１０〜２０％減少した。試験化合物７７及び１６は、ＭＶ４−１１細胞のインビボ腫瘍増殖に対してより強い阻害活性を示しており、薬物用量がそれぞれ２．５ｍｇ／ｋｇであるとき、投与後１５日目に、腫瘍が完全に消え、溶剤対照群に比べて、ヌードマウス体重について顕著な影響がなかった。
【０２２５】
試験例４
ｈＥＲＧ試験
本発明の化合物７７を代表例として、全細胞モードｈＥＲＧ試験を行い、３０μＭキニジン（Ｓｉｇｍａ）を陽性対照とした。
具体的な方法として、ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルを過剰発現させたＨＥＫ−２９３細胞（科瑞斯生物社製）を、３７℃、５％ＣＯ２インキュベータで培養した。培地はＤＭＥＭに１５％ウシ胎仔血清と１％ペニシリン−ストレプトマイシンを添加したものである。安定トランスフェクションをした細胞をスライドガラスに接種して、細胞密度を５０％未満にして、一晩培養した。実験用細胞を倒立顕微鏡プラットフォーム（Ｄｉａｐｈｏｔ、Ｎｉｋｏｎ）に嵌め込まれた約１ｍＬの浴槽に移して、細胞外液を灌流速度２．７ｍＬ／ｍｉｎで灌流した。５分間安定化させて細胞を沈殿させた後、実験を始めた。ＨＥＫＡ  ＥＰＣ−１０パッチクランプアンプとＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ収集システムを用いて、膜電流（ＨＥＫＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．， Ｄ−６７４６６ Ｌａｍｂｒｅｃｈｔ／Ｐｆａｌｚ Ｇｅｒｍａｎｙ）を記録した。すべての実験は室温（２２−２４℃）で行われた。実験にはＰ−９７マイクロピペットプーラー（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｏｎｅ  Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｄｒｉｖｅ、Ｎｏｖａｔｏ、ＣＡ  ９４９４９）で電極（ＢＦ１５０−１１０−１０）をストレートに引いた。電極は、内径が１−１．５ｍｍで、内液で満ちた後の水中抵抗が２−４ＭΩであった。ｈＥＲＧカリウムチャネルの電気生理学的刺激スキーム：まず、膜電圧を−８０ｍＶに制御しながら、細胞に連続的に２ｓ、＋２０ｍＶの電圧刺激を印加して、ｈＥＲＧカリウムチャネルを活性化させ、次に−５０ｍＶになるまで分極して５ｓ持続させ、外向きテール電流を発生させて、刺激頻度について１５ｓあたりに一回とした。電流値はテール電流のピーク値である。パラメータ分析を行い、対照群と薬物処理群の電流最大値を測定して、処理群の最大電流値が対照群の最大電流値に占める比率（Ｍｅａｎ±ＳＥ）を計算することにより、測定化合物の試験濃度でのｈＥＲＧカリウムイオンチャネルへの作用効果を評価した。実験データについて、Ｏｒｉｇｉｎ  ８．５（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ  、Ｎｏｒｔｈａｍｐｔｏｎ、ＭＡ）ソフトウェアを用いて分析して統計した。各種濃度の化合物７７のｈＥＲＧカリウムチャネルを阻断した後の電流比率結果は表５に示される。
【表５】
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結果から明らかなように、本発明の化合物７７は、試験濃度範囲でｈＥＲＧカリウムチャネルに対して、一定の阻断作用を有し、ＩＣ５０が１８．２μＭであった。
【０２２６】
試験例５
本発明の化合物のラット肝細胞での安定性の研究
本発明の化合物７７を代表例として、ラット肝細胞の安定性実験を行った。
具体的な方法として、ラット肝細胞Ｗｉｌｌｉａｍ’ｓ  Ｍｅｄｉｕｍ  Ｅ  混合反応液（２＊１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬ、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）を二酸化炭素インキュベータに入れて、所定体積の被試験物又は対照品を反応系に加えて反応を開始させ、最終的な反応系において被試験物又は陽性対照であるテストステロンの濃度はいずれも１μＭであった。反応後０、５、１５、３０、４５、６０及び１２０ｍｉｎに、サンプリングして新しい遠心分離管（時刻ごとに３つ並行で準備した）に投入した直後、内部標準物を含む氷メタノール溶液をその体積に対して３倍加えて反応を停止した。次に１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた後、１００μＬ上清液を自動注入バイアルに取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析（Ｗａｔｅｒｓ社ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ、米国アプライドバイオシステムズ社の質量分析計ＡＰＩ  ４００）を行った。時刻毎に化合物７７の平均ピーク面積と内部標準物の平均ピーク面積との比値を算出し、該比値の０時刻に対する百分率を算出し、この百分率の変化として化合物７７の代謝安定性を表示した。データ処理システムは米国アプライドバイオシステムズ社製Ａｎａｌｙｓｔ  １．５ソフトウェアである。
結果から、化合物７７のラット肝細胞での半減期が１２０ｍｉｎより長いことが示されている。
【０２２７】
試験例６
本発明の化合物のラット肝ミクロソームでの代謝安定性の研究
本発明の化合物７７を代表例として、ラット肝ミクロソームでの安定性実験を行った。
具体的な方法として、所定比率で、還元型補酵素ＩＩ（１ｍｇ／ｍｌ、  Ｒｏｃｈｅ  １０６２１７０６００１）、ラット肝ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍｌ、ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ社製）、リン酸塩バッファー（０．１Ｍ）及び脱イオン水を含有した混合反応液を調製して、次に反応液を３７℃の水浴釜に入れて２分間予熱した。所定体積の化合物７７又は対照品を調製済みの混合反応液に投入して反応を開始させた。最終的な反応系において化合物７７又は陽性対照であるミダゾラム（中国薬品生物製品検定所）の濃度はともに２μＭであり還元型補酵素ＩＩを水に変更して陰性対照とした。それぞれ反応後０、１０、１５、３０、４５及び６０ｍｉｎに、反応溶液からサンプリング（５０μｌ）して新しい遠心分離管に投入し、時刻ごとに２つ並行で準備し、その直後、内部標準物を含む氷メタノール溶液をその体積に対して３倍加えて反応を停止した。次に１５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた後、１００μＬの上清液を自動注入バイアルに取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を行った（Ｗａｔｅｒｓ社製ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ、米国アプライドバイオシステムズ社質量分析計ＡＰＩ４０００）。時刻ごとに化合物７７の平均ピーク面積と内部標準物の平均ピーク面積との比値を算出し、該比値の０時刻に対する百分率を算出し、この百分率の変化として化合物７７の代謝安定性を表示した。データ処理システムは米国アプライドバイオシステムズ社製Ａｎａｌｙｓｔ１．５ソフトウェアであった。
結果から、化合物７７のラット肝ミクロソーム安定性のフィッティング曲線がｙ＝−０．００３１ｘ−２．３４０７（Ｒ２＝０．９４５４）、排除速度定数が０．００３１、半減期が２２４ｍｉｎであることが示されている。
【０２２８】
試験例７
本発明の化合物とラット血漿タンパク質との結合率の試験
透析法を用いて、ラット血漿中濃度が２μＭであるときに、本発明の化合物７７の血漿タンパク質との結合率を評価した。 
具体的な方法として、所定体積の化合物７７試料のＤＭＳＯストック溶液（１０ｍＭ）又は陽性対照であるプロプラノロール（ＵＳＰ）を空白血漿５００μＬに投入して、血漿中の試料の最終濃度を２μＭ、陽性対照の最終濃度を１μＭとして、３つ並行で調製した。調製済みの血漿サンプル３００μＬを血漿室に入れて、バッファー室に透析バッファー（リン酸塩バッファーＰＢＳに１００ｍＭリン酸ナトリウムと１５０ｍＭ塩化ナトリウムを含有したもの、ＰＨ７．２）５００μＬを投入した。密閉させて、３７℃の条件下において、１００ｒｐｍで振とうさせて４ｈインキュベートした。インキュベート終了後、血漿室及びバッファー室からサンプルを５０μＬ取り、５０μＬＰＢＳを血漿室のサンプルに投入して、５０μＬ空白血漿をバッファー室のサンプルに投入した。すぐに内部標準物を含むメタノール溶液をその体積に対して３倍加えて、血漿タンパク質を沈殿させた。遠心分離した上清液についてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。下式により血漿タンパク質の結合率を算出した。％遊離状態＝（バッファー室のピーク面積比／血漿室のピーク面積比）×１００％、％結合状態＝１００％−％遊離状態。化合物７７及びプロプラノロールのラット血漿タンパク質との結合率は表６に示される。
【表６】
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結果から、化合物７７は、ラット血漿タンパク質との結合率が９９．５４％、陽性対照であるプロプラノロールは、ラット血漿中のタンパク質との結合率が９０．１１％であることが示されている。
【０２２９】
試験例８
本発明の化合物によるＰ４５０酵素阻害活性の測定 
本発明の化合物７７を代表例として、ヒト肝ミクロソームの８種類のシトクロムｐ４５０酵素阻害反応の実験を行った。
主な反応系と過程は以下のとおりである。３７℃の水浴条件下で、試験化合物について７個の濃度（０、０．２５、０．５、５、１０、２５、５０μＭ；系中のメタノールの最終濃度はすべて１％である）でヒト肝ミクロソーム（ＢＤ  Ｇｅｎｔｅｓｔ）（０．５ｍｇ／ｍＬ）と還元型補酵素ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ  １０６２１７０６００１）（１ｍｇ／ｍＬ）及び対応したシトクロムｐ４５０酵素のプローブ基質を５〜２０分間共インキュベートした。その中、（１）ＣＹＰ１Ａ２のプローブ基質としてフェナセチン（Ｐｈｅｎａｃｅｔｉｎ、２０μμＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるα−ナフトフラボン（ａｌｐｈａ−ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎｅ、２μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（２）ＣＹＰ２ｂ６のプローブ基質としてブプロピオン（Ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ、４０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるチクロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ、１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（３）ＣＹＰ２Ｃ８のプローブ基質としてアモディアキン（Ａｍｏｄｉａｑｕｉｎｅ、１μＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるモンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ、１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（４）ＣＹＰ２Ｃ９のプローブ基質としてジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、２．５μＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるスルファフェナゾール（Ｓｕｌｐｈａｐｈｅｎａｚｏｌｅ、１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（５）ＣＹＰ２Ｃ１９のプローブ基質としてメフェニトイン（Ｍｅｐｈｅｎｙｔｏｉｎ、４０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるチクロピジン（Ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ、１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（６）ＣＹＰ２Ｄ６のプローブ基質としてデキストロメトルファン（Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ、５μＭ）（Ｓｉｇｍａ）を用い、選択的阻害剤であるキニジン（Ｑｕｉｎｉｄｉｎｅ、１０μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について平行検出を行って陽性対照とし、２０分間共インキュベートした。（７）ＣＹＰ３Ａ４−ＴとＣＹＰ３Ａ４−Ｍのプローブ基質としてそれぞれテストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、５μＭ）（Ｓｉｇｍａ）とミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ、５μＭ）（Ｓｉｇｍａ）、を用い、選択的阻害剤であるケトコナゾール（Ｋｅｔｏｃｏｎａｚｏｌｅ、１μＭ）（Ｓｉｇｍａ）について、平行検出を行って陽性対照とし、５分間共インキュベートした。上記反応系に対応した内部標準物を含むメタノールを加えて反応を停止し、内部標準化合物はトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）（Ｓｉｇｍａ）であった。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで対応した代謝産物の濃度を測定した。データ分析には、化合物７７を添加した標本代謝産物のピーク面積の、溶剤対照標本の代謝産物のピーク面積に対する減少を用いて、ＩＣ５０（５０％阻害時の被試験物の濃度）を算出した。各種濃度の化合物７７及び��択的阻害剤を添加した後、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ３Ａ４−Ｔ及びＣＹＰ３Ａ４−Ｍプローブ基質の代謝産物のピーク面積の、溶剤対照のピーク面積に対する百分率は表７に示される。
【表７】
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表７から、上記８種類の酵素の陽性対照において、代謝産物のピーク面積は溶剤対照より遥かに低いことが示されており、酵素活性が阻害されたことが分かった。化合物７７の濃度が５０μＭであるとき、ＣＹＰ３Ａ４−ＴとＣＹＰ３Ａ４−Ｍに対する有意な阻害作用が認められず、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｄ６の半数阻害濃（ＩＣ５０）は＞５０μＭ、ＣＹＰ２Ｃ８の半数阻害濃（ＩＣ５０）は５０μＭに近く又はそれより大きく、ＣＹＰ２Ｂ６の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は３８．９８μＭ、ＣＹＰ２Ｃ９の半数阻害濃度（ＩＣ５０）は４１．５６μＭであった。
【０２３０】
試験例９
化合物の、Ｃａｃｏ−２単層細胞モデルでの二方向膜貫通輸送及びＰ−ｇｐ流出特性の研究
本発明の化合物７７を代表例として、Ｃａｃｏ−２細胞輸送実験を行った。
主な過程は以下のとおりである。Ｃａｃｏ−２細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＢ−３７）を１０％ウシ胎仔血清（ＧＩＢＣＯ）とストレプトマイシン（それぞれ１００単位／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を含有する高糖ＤＭＥＭ培養液（Ｈｙｃｌｏｎｅ）において培養し、細胞を３７℃の５％ＣＯ２を含むインキュベータに培養した。輸送実験に、Ｃａｃｏ−２細胞を２ｘ１０５個／ウェルの密度で１２ウェルＴｒａｎｓｗｅｌｌ培養板（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、品目番号＃３４０１、１．１２ｃｍ２、０．４μｍ孔径）の濾過膜に接種して、接種後のＣａｃｏ−２細胞は、２１日後に、Ｐ−ｇｐ流出輸送体の発現と経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）形成を含む完全な細胞単層の形成を完了し、その間、１日おきに培養液を１回交換し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ濾過膜の頂端側（Ａｐｉｃａｌ  Ｓｉｄｅ、Ａ）と基底外側（Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ  Ｓｉｄｅ、Ｂ）の培養液容量をそれぞれ０．５ｍＬと１．５ｍＬとした。輸送実験開始前（２１日目）に、まず予熱したＨＢＳＳバッファー（１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、４．１７ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、０．３４ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、５．３７ｍＭ  ＫＣｌ、０．４４ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．２６ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．４９ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．４１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、５．５５ｍＭ  Ｄ−Ｇｌｕｃｏｓｅ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を用いて、Ｃａｃｏ−２細胞単層を３回洗浄して、３７℃で３０分間インキュベートし、次にセル抵抗計（Ｍｉｌｌｉｃｅｌｌ−ＥＲＳ２）を用いてＴＥＥＲ値を測定することで細胞単層の完全性と緻密性を確認した。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ濾過膜のＡ側又はＢ側にあるＨＢＳＳバッファーが試験化合物に変わった後、輸送実験は開示されており、最後に、３７℃で２時間インキュベートして、輸送実験を終了し、Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ濾過膜の両側からそれぞれサンプル溶液５０μＬを取って、内部標準化合物を含むアセトニトリル１００μＬに加えて均一に混合し、次に１３０００ｒｐｍ、４℃で１０ｍｉｎ遠心分離して、最後に、上清液を１０μＬ（又は特定体積）吸い取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳサンプル分析に用いた。化合物ごとに、Ａ→ＢとＢ→Ａ方向の輸送実験を３本管分繰り返して、即ちｎ＝３とした。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳサンプル分析：本研究に使用されている高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システムは、２つのポンプ（島津ＬＣ−２０ＡＤ）及び１つのオートサンプラー（島津ＳＩＬ−２０ＡＣ）からなる。高速液体クロマトグラフィーシステムは直列接続によりＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）に接続され、ここで、ＡＰＩ４０００トリプル四重極質量分析計にはエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源が配置されている。超高純度窒素ガスは、カーテンガス、ＧＡＳ１、補助ガス（ＧＡＳ２）及び衝突ガスとして用いられ、流速がそれぞれ２０Ｌ／ｈ、５５Ｌ／ｈ、６５Ｌ／ｈ及び６Ｌ／ｈｒであった。イオン源の霧化温度は５００℃に設定された。データはＡｎａｌｙｓｔ  １．５  ソフトウェアで収集された。
データ分析：見かけ透過係数（Ｐａｐｐ）は化合物がＣａｃｏ−２細胞単層を透過した速度により計算され、数値の大きさが該化合物のインビボでの吸収に繋がり、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法を用いてＡ側とＢ側の化合物濃度を測定した後、下式によりＡ→Ｂ又はＢ→Ａ方向のＰａｐｐ値を計算した。
Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）  ｏｒ  Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）＝（ｄＱ／ｄｔ）／（Ａ＊Ｃ０）＝（Ｃ２ｈ＊Ｖ）／（ｔ＊πｒ２＊Ｃ０）
上記式中、ｄＱ／ｄｔは透過速度、即ち、ｄｔ時間内に透過した化合物量、Ｃ０は投与側の薬物初期濃度、Ａは細胞単層の表面積である膜面積である。
化合物のＰａｐｐ（Ａ→Ｂ）とＰａｐｐ（Ｂ→Ａ）値が取得された後、化合物の流出比（Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ、ＥＲ）は下式により算出できる。
Ｅｆｆｌｕｘ  Ｒａｔｉｏ（ＥＲ）＝Ｐａｐｐ（Ｂ→Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）。
流出比≧２の場合、該化合物が輸送体の基質を流出すると見なされる。
【表８】
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実験結論：（１）対照化合物Ｄｉｇｏｘｉｎは、Ｃａｃｏ−２単層細胞モデルにおいて低い膜貫通浸透性（Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）値が１ｘ１０−６ｃｍ／ｓ未満である）を示し、Ｐ−ｇｐ排出基質としてＥＲ値が３２１．９であり、この結果から、本研究の正確性が確認された。（２）化合物７７は、Ｃａｃｏ−２単層細胞モデルにおいて中等度の膜貫通浸透性（Ｐａｐｐ（Ａ→Ｂ）が１〜１０ｘ１０−６ｃｍ／ｓの間にある）を示し、Ｐ−ｇｐが輸送体の基質を排出した（ＥＲ値は、Ｐ−ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８を添加していない条件下で５．８であるのに対して、Ｐ−ｇｐ阻害剤ＧＦ１２０９１８を添加した条件下で１．１である）。
【０２３１】
試験例１０
本発明の化合物のラットインビボ薬物動態学の研究
本発明の化合物７７を代表例として、ラットインビボ薬物動態学実験を行った。
具体的な方法として、６匹のＳＤ雄ラット（〜２００ｇ、上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入）を選択して、実験設計表に従って２群（表９）に分けて、それぞれ静脈内投与と経口投与を介して、投与当日に、それぞれ投与用量５ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇで１回投与した。
薬物は、所定量の試料を取り、一定体積の４０％  ＨＰ−β−ＣＤ水溶液に投入して、加熱して撹拌し溶解させ（温度２５〜４５℃）、次に同体積の脱イオン水を加えて、ＮａＯＨでｐＨを５に調整し、所望した薬物濃度を有する２０％  ＨＰ−β−ＣＤ澄明な水溶液を調製する方法により調製された。
【表９】
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静脈内投与群は、投与前と投与２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ及び２４ｈ後に頸静脈から血液サンプルを採血し、経口投与群は、投与前と投与５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ及び２４ｈ後に頸静脈から血液サンプルを採血した。血液サンプルを採血した後、０分間内に遠心分離して血漿を分離した（遠心分離条件：８０００回転／分、６分間、２−８℃）。血漿サンプルを分析するまでに、−８０℃冷蔵庫内に保存した。血漿サンプルについてＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法開発及びサンプル検出を行った。
ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  ｖ  ５．２  （Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＵＳＡ）を用いて、薬物動態学パラメータとして。ＡＵＣ（０−ｔ）、ＡＵＣ（０−∞）、Ｔ１／２、ＭＲＴ（０−∞）、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｆを計算した。また、生物利用度（Ｆ）は下式により計算された。
【数１】
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ＳＤラットに化合物７７のメタンスルホン酸塩を投与した後の薬物動態学パラメータは表１０と表１１に示される。
【表１０】
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【表１１】
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結果から、ＳＤラットに化合物７７のメタンスルホン酸塩を５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与した後、Ｃｍａｘは１８６８８ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０−ｔ）は１４４０９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、ＳＤラットに化合物７７のメタンスルホン酸塩を１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した後、Ｃｍａｘは１０５１ｎｇ／ｍＬ、ＡＵＣ（０−ｔ）は６７７１ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、生物利用度は２３．５０％であることが分かった。
【０２３２】
試験例１１
本発明の化合物によるマウス血球への影響
本発明の化合物７７を代表例として、マウスの長期経口投与時の毒性実験を行った。
具体的な方法として、健康な６週齢のＩＣＲマウス（上海西普爾−必凱実験動物有限公司から購入）を雌雄それぞれ半分で選択して、ランダムに組分けして、１群に６匹とした。試験群と対照群は、１日に経口強制経口により１回投与して、連続して４０日間投与し、毎日、マウスの体重と生理的・病理学的特徴を測定して記録した。試験群の薬物用量はそれぞれ５００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ及び２５０ｍｇ／ｋｇの化合物７７のメタンスルホン酸塩／２０％ＨＰ−β−ＣＤ澄明な水溶液（調製方法は試験例１０と同様である）、対照群は２０％ＨＰ−β−ＣＤ水溶液であった。
結果から明らかなように、化合物７７のメタンスルホン酸塩を連続して４０日間投与したとき、５００ｍｇ／ｋｇ、３５０ｍｇ／ｋｇ及び２５０ｍｇ／ｋｇの３個の薬物用量では、死亡率はそれぞれ６６．７％、１６．７％及び０％であった。対照群に比べて、体重はそれぞれ３４．７％、２３．１％及び８．２％減少された。血球パラメータを分析した結果、化合物７７のメタンスルホン酸塩は、網状赤血球へ一定の影響を及ぼすだけであり（１０〜３０％減少）、ほかの血球数には有意な影響がなかった。
【国際調査報告】
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