(57)【要約】１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式Ｉ）である化合物並びにそのエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩が開示される。2019514863.tif 000049１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸並びにそのエナンチオマー及び薬学的に許容できる塩の医薬組成物並びにそのような化合物及び組成物により癌を治療する方法も開示される。
2019514863.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式Ｉ）である化合物
【化１】
2019514863.tif 000045
又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩ）
【化２】
2019514863.tif 000046
又はその薬学的に許容できる塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
請求項４に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、（Ｓａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩＩ）
【化３】
2019514863.tif 000047
又はその薬学的に許容できる塩の構造を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
請求項７に記載の化合物の薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の、結晶形態の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩ）
【化４】
2019514863.tif 000048
又はその薬学的に許容できる塩の固体形態。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び医薬賦形剤、担体、若しくは希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１３】
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
癌を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項１６】
癌の治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ−１）は、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の重要な抗アポトーシスメンバー及び細胞生存の主要な制御因子である。ＭＣＬ１遺伝子の増幅及び／又はＭｃｌ−１タンパク質の過剰発現は複数の癌タイプに観察され、腫瘍の発生に通常関与している。実際に、ＭＣＬ１は、ヒト癌における最も頻繁に増幅される遺伝子の１つである。多くの悪性腫瘍において、Ｍｃｌ−１は重要な生存因子であり、それが種々の抗癌剤に対する薬剤耐性を媒介することが示された。
【０００２】
Ｍｃｌ−１は、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、Ｂａｋ、及びＢａｘのようなアポトーシス促進性タンパク質に結合し、それらの細胞死誘導性の活性を中和することにより、細胞生存を促進する。Ｍｃｌ−１の阻害は、それによって、これらのアポトーシス促進性タンパク質を開放し、多くの場合、生存に関してＭｃｌ−１に依存性である腫瘍細胞におけるアポトーシスの誘導をもたらす。したがって、単独又は他の療法と組み合わせてＭｃｌ−１を治療標的化することは、多くの悪性腫瘍を治療し、多くのヒト癌における薬剤耐性を克服する、期待の持てる戦略である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
一実施形態において、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式Ｉ）
【化１】
2019514863.tif 000003
が開示される。
【０００４】
一実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩ）
【化２】
2019514863.tif 000004
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０００５】
一実施形態において、（Ｓａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩＩ）
【化３】
2019514863.tif 000005
である化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０００６】
一実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩ）又はその薬学的に許容できる塩の固体形態が開示される。
【０００７】
一実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩及び医薬賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
【０００８】
一実施形態において、癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０００９】
一実施形態において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１０】
一実施形態において、癌を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【００１１】
一実施形態において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図２】図２は、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図３】図３は、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図４】図４は、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図５】図５は、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図６】図６は、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図７】図７は、形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図８】図８は、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図９】図９は、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図１０】図１０は、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸ナトリウム塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図１１】図１１は、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸ナトリウム塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図１２】図１２は、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸メグルミン塩の粉末Ｘ線回折ダイアグラムを表す。
【図１３】図１３は、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸メグルミン塩の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）トレースを表す。
【図１４】図１４は、ＭＯＬＰ−８担癌マウスにおける実施例２の用量依存的抗腫瘍活性を表す。
【図１５】図１５は、ＮＣＩ−Ｈ９２９担癌マウスにおける、ボルテゾミブと組み合わせた実施例２の抗腫瘍活性を表す。
【図１６】図１６は、ＭＶ−４−１１担癌マウスにおける実施例２により誘導された腫瘍退縮を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
化合物
一実施形態において、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式Ｉ）
【化４】
2019514863.tif 000006
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。いくつかの態様において、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。いくつかの態様において、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩ）
【化５】
2019514863.tif 000007
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。いくつかの態様において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。いくつかの態様において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１５】
いくつかの実施形態において、（Ｓａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（式ＩＩＩ）
【化６】
2019514863.tif 000008
又はその薬学的に許容できる塩が開示される。いくつかの態様において、（Ｓａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。いくつかの態様において、（Ｓａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の薬学的に許容できる塩が開示される。
【００１６】
「薬学的に許容できる塩」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物の生物学的な有効性及び性質を保持し、典型的には、生物学的にも他の面でも望ましくないということがない酸付加塩又は塩基塩を含む。多くの場合、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、塩基性基及び／若しくはカルボキシル基又はそれに類似する基の存在により、酸及び／又は塩基塩を形成することができる。一実施形態において、薬学的に許容できる塩は四級アンモニウム塩を含む。
【００１７】
薬学的に許容できる酸付加塩は、無機酸及び有機酸により形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、硫酸塩／硫酸水素塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。塩を誘導できる無機酸には、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などがある。塩を誘導できる有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、スルホサリチル酸などがある。
【００１８】
薬学的に許容できる塩基付加塩は、無機及び有機塩基により形成できる。塩が誘導できる無機塩基には、例えば、アンモニア及びアンモニウムの塩並びに周期表のＩ〜ＸＩＩ列の金属がある。特定の実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛、及び銅から誘導され；特に好適な塩には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウム塩がある。塩を誘導できる有機塩基には、例えば、一級、二級、及び三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などがある。特定の有機アミンには、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート（ｃｈｏｌｉｎａｔｅ）、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンがある。いくつかの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩はナトリウム塩である。いくつかの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩はメグルミン塩である。
【００１９】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、従来の化学方法により塩基性部分又は酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基（Ｎａ＋、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋、又はＫ＋、水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩など）と反応させることにより、又は遊離塩基形態のこれらの化合物を、化学量論量の適切な酸と反応させることにより調製できる。そのような反応は、典型的には、水中若しくは有機溶媒中、又は２つの混合物中で実施される。一般的に、実施可能な場合、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体の使用が望ましい。追加の好適な塩のリストは、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ”２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，（１９８５）；Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．”１９７７，６６，１−１９並びにＳｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）に見いだすことができる。
【００２０】
本明細書に与えられるあらゆる式は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の標識されていない形態並びに同位体標識された形態も表すものとする。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が同じ元素だが異なる質量数を有する原子と替えられている以外、本明細書に与えられる式により描写される構造を有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物並びにその塩に組み込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位元素、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、３５Ｓ、及び１２５Ｉなどがある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌなどの放射性同位元素が存在している種々の同位体標識された化合物を含み得る。同位体標識された式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、一般的に、当業者に公知である従来の技法によっても、先に利用された非標識の試薬の代わりに適切な同位体標識された試薬を使用する添付される実施例に記載されるものに類似なプロセスによっても調製できる。
【００２１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、異なる異性体形態を有し得る。「光学異性体」又は「立体異性体」という言葉は、所与の式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物に存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを指す。特に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物は、ビアリール結合の周りの制限された回転により軸不斉を有し、したがって、約０％〜９８％超のｅ．ｅの鏡像体過剰率を有するエナンチオマー／アトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル中心での立体化学は、ＲａかＳａのいずれかにより明示できる。そのような名称は、１つのエナンチオマーに濃縮される混合物にも使用できる。アトロプ異性及び軸不斉のさらなる説明並びにコンフィグレーションの帰属のルールは、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆  Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４に見いだすことができる。絶対配置が未知である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向によって（右旋性又は左旋性）、（＋）又は（−）と称され得る。本開示は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態、及び中間の混合物を含む、そのような可能性のある異性体を全て含むものとする。光学活性な（Ｒａ）−及び（Ｓａ）−異性体は、キラルシントン、キラル試薬、又はキラル触媒を使用して調製することも、キラルＨＰＬＣなど、当技術分野に周知である従来の技法を使用して分割することもできる。
【００２２】
実施例中の中間体１〜２５及びそれらの塩も本明細書に開示される。
【００２３】
固体形態
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の固体形態が開示される。「固体形態」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の多形体、結晶性の塩、溶媒和物、水和物、及び非晶質形態を含む。「多形体」という用語は、同じ化学組成を有するが異なる分子充填を有する結晶性の物質を含む。表現「結晶性の塩」は、同じ化学物質を有するが、結晶構造の分子充填内に酸又は塩基付加塩を組み込んでいる結晶構造を含む。「溶媒和物」という用語は、同じ化学物質であるが、結晶構造の分子充填内に溶媒の分子を組み込んでいる結晶構造を含む。「水和物」という用語は、同じ化学物質であるが、結晶構造の分子充填内に水の分子を組み込んでいる結晶構造を含む。「非晶質形態」という言葉は、同じ分子材料の化合物であるが、同じ分子材料の結晶構造（例えば、多形体、結晶性の塩、溶媒和物、又は水和物）の分子秩序のない化合物を含む。
【００２４】
固体材料が、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、拡散反射赤外フーリエ変換（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液及び／又は固体状態核磁気共鳴分光法などの従来の技法を利用して特性化できることが一般に知られている。そのような固体材料の含水量は、カールフィッシャー分析により決定できる。
【００２５】
本明細書に記載される固体形態は、図に示されるＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを与え、本明細書に含まれる表に示される種々の２−シータ（２θ）値を表す。当業者は、使用される装置又は機械などの記録条件に応じて１つ以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターン又はディフラクトグラムが得られることを理解するだろう。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度が、好ましい配向の結果として、測定条件又は試料調製に応じて変動し得ることが一般的に知られている。ＸＲＰＤの当業者は、ピークの相対強度が、例えば、大きさが３０μｍを超える粒子及び非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によっても影響され得ることにさらに気づくだろう。当業者は、反射の位置が、試料が回折計中で置かれている正確な高さと、回折計のゼロ較正によっても影響され得ることを理解する。試料の表面平面性も少し影響を有し得る。
【００２６】
これらの事柄の結果として、提示される回折パターンデータは、絶対値としてとられるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），‘Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），‘Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。本明細書に具体化される固体形態が、図に示されるＸＲＰＤパターンと同一であるＸＲＰＤパターンを与えるものに限定されず、図に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを与えるあらゆる固体形態が対応する実施形態の範囲内にあることも理解されるべきである。ＸＲＰＤの当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的な同一性を判断できる。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角の測定誤差はおよそ２θ（±０．２°）であり、そのような程度の測定誤差は、図中のＸ線粉末回折パターンを考察する場合、及び本明細書に含まれる表に含まれるデータを読み取る場合、考慮に入れるべきである。
【００２７】
当業者は、特定の化合物のＤＳＣサーモグラムに観察される値又は値の範囲が、異なる純度のバッチの間で変動を示すことも理解する。したがって、ある化合物では範囲が小さくなり得るが、他のものでは、範囲は非常に大きくなり得る。一般に、ＤＳＣ熱事象における回折角の測定誤差はおよそプラス又はマイナス５℃であり、そのような程度の測定誤差は、本明細書に含まれるＤＳＣデータを検討する場合考慮に入れるべきである。ＴＧＡサーモグラムは、ＴＧＡサーモグラムの実質的な同一性を判断する場合に測定誤差を考慮に入れるべきであると当業者が認識するような類似の変動を示す。
【００２８】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、又はその薬学的に許容できる塩の固体形態が開示される。
【００２９】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、又はその薬学的に許容できる塩の非晶質形態が開示される。
【００３０】
形態Ａ
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物が開示される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約７．０°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３２】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約８．４°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３３】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約１２．５°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３４】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約７．０°及び８．４°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３５】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約７．０°及び１２．５°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３６】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約８．４°及び１２．５°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３７】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約７．０°、８．４°、及び１２．５°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３８】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約５．４°、７．０°、８．４°、１０．７°、１２．５°、１３．１°、１４．４°、１５．１°、１５．６°、１７．１°、及び１８．２°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００３９】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、表２に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４０】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、図１に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００４１】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約１２１℃での脱溶媒和開始及び約１５２℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約１８１℃での融解／分解開始及び約１９４℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００４３】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、図２に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００４４】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、約２５℃から約１６０℃への加熱時に約４．０％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００４５】
いくつかの実施形態において、形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物は、図２に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【００４６】
形態Ｂ
いくつかの実施形態において、形態Ｂ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メタノール溶媒和物が開示される。
【００４７】
形態Ｃ
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。
【００４８】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約５．１°、６．８°、８．１°、１０．１°、１２．０°、１４．１°、１４．８°、１５．３°、１６．５°、及び１７．２°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００４９】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、表３に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５０】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図３に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００５１】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約１２３℃での脱溶媒和開始及び約１４０℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５２】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約１８５℃での融解／分解開始及び約１９６℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００５３】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図４に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約２５℃から約１６０℃への加熱時に、約６．４％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００５５】
いくつかの実施形態において、形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図４に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【００５６】
形態Ｄ
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。
【００５７】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約５．７°、８．０°、１１．７°、１３．４°、１４．７°、１６．５°、１８．５°、１９．５°、及び２１．９°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５８】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、表４に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００５９】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図５に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００６０】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約１５６℃での融解開始及び約１７５℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００６１】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図６に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００６２】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約２５℃から約１７０℃への加熱時に、約３．６％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００６３】
いくつかの実施形態において、形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図６に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【００６４】
形態Ｅ
いくつかの実施形態において、形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸が開示される。
【００６５】
いくつかの実施形態において、形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、約８．３°、１０．２°、１１．６°、１２．６°、１３．９°、１４．９°、１６．０°、１６．５°、１７．５°、及び１８．６°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６６】
いくつかの実施形態において、形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、表５に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００６７】
いくつかの実施形態において、形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸は、図７に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００６８】
形態Ｆ
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物が開示される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約７．９°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約１１．９°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７１】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約１７．０°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約７．９°及び１１．９°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約７．９°及び１７．０°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７４】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約１１．９°及び１７．０°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約７．９°、１１．９°、及び１７．０°の２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約５．４°、７．９°、１０．６°、１１．９°、１２．９°、１４．３°、１４．９°、１５．７°、１７．０°、及び１８．９°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、表６に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００７８】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、図８に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００７９】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約４０℃での脱溶媒和開始及び約６７℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８０】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約１８５℃での融解／分解開始及び約１９５℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８１】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、図９に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００８２】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、約２５℃から約１００℃への加熱時に、約４．３％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００８３】
いくつかの実施形態において、形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物は、図９に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【００８４】
ナトリウム塩
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩が開示される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、約１０．７°、１１．５°、１３．４°、１５．３°、１６．３°、１８．０°、１８．６°、１９．２°、１９．９°、及び２３．２°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８６】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、表７に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００８７】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、図１０に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００８８】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、約１００℃〜約２００℃でのブロードな脱溶媒和開始を有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、約２３９℃での融解／分解開始及び約２４６℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００８９】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、図１１に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００９０】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、約２５℃から約１７５℃への加熱時に、約４．０％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００９１】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩は、図１１に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【００９２】
メグルミン塩
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩が開示される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、約６．３°、７．６°、８．５°、９．２°、１１．８°、１２．９°、１４．３°、１５．７°、及び１８．２°から選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００９４】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、表８に列記されるピークから選択される２θ（±０．２°）として表される少なくとも１つのピークを含むＸＲＰＤパターンを有する。
【００９５】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、図１２に実質的に類似なＸＲＰＤパターンを有する。
【００９６】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、約６９℃での脱溶媒和開始及び約８８℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、約１０２℃での融解／分解開始及び約１０４℃でのピークを有する吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
【００９７】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、図１３に実質的に類似なＤＳＣパターンを有する。
【００９８】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、約２５℃から約１５０℃への加熱時に、約１０．６％の質量減少を示すＴＧＡサーモグラムを有する。
【００９９】
いくつかの実施形態において、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩は、図１３に実質的に類似なＴＧＡパターンを有する。
【０１００】
医薬組成物
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物並びに薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤を含む医薬組成物が開示される。
【０１０１】
「薬学的に許容できる賦形剤、担体、又は希釈剤」という言葉は、当業者により確認される通り、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症なしに、ヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を含む。
【０１０２】
開示される組成物は、経口的な使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ剤、ハード又はソフトカプセル、水性又は油性懸濁剤、乳剤、分散性散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性若しくは油性の液剤若しくは懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉砕された散剤又は液体エアゾールとして）、吹送による投与に（例えば、微粉砕された散剤として）、又は非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、若しくは筋肉内投薬用の滅菌された水性若しくは油性の液剤として、又は直腸投薬用の坐剤として）好適な形態であり得る。
【０１０３】
開示される組成物は、当技術分野に周知である従来の医薬賦形剤を使用して従来の手順により得ることができる。そのため、経口使用向けの組成物は、例えば、１種以上の着色剤、甘味剤、香味剤、及び／又は保存剤を含み得る。
【０１０４】
錠剤製剤用の好適な薬学的に許容できる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウムなどの不活性な希釈剤；コーンスターチ又はアルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）などの造粒剤及び崩壊剤；スターチなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はプロピルなどの保存剤；並びにアスコルビン酸などの酸化防止剤がある。錠剤製剤は、コーティングされないことも、その崩壊及び消化管内での有効成分のその後の吸収を調節するために、又はその安定性及び／若しくは外観を改善するために、当技術分野に周知である従来のコーティング剤及び手順を利用してコーティングされることもある。
【０１０５】
経口使用のための組成物は、有効成分が不活性な固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、又はカオリンと混合されているハードゼラチンカプセルの形態でよく、或いは、有効成分が、水又は油、例えば、落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油などと混合されているソフトゼラチンカプセルとしてあってもよい。
【０１０６】
水性懸濁剤は、一般的に、微細に粉末化された形態、又はナノサイズ若しくはミクロンサイズにされている粒子の形態の有効成分を、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムなどの懸濁化剤；レシチン又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えばポリオキセチレン（ｐｏｌｙｏｘｅｔｈｙｌｅｎｅ）ステアラート）、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、若しくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートなど、若しくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導された部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの分散化剤又は湿潤剤の１種以上と共に含む。水性懸濁剤は、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはプロピルなどの保存剤；アスコルビン酸などの酸化防止剤；着色剤；着香剤；及び／又はスクロース、サッカリン、若しくはアスパルテームなどの甘味剤の１種以上も含み得る。
【０１０７】
油性懸濁剤は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはヤシ油などの植物油中に、又は流動パラフィンなどの鉱油中に懸濁させることにより製剤することができる。油性懸濁剤は、蜜蝋、固形パラフィン、又はセチルアルコールなどの増粘剤も含み得る。上述のものなどの甘味剤及び着香剤も、味のよい経口調合物を与えるために加えられ得る。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加により保存できる。
【０１０８】
水の添加による水性懸濁剤の調製に好適な分散性散剤及び顆粒剤は、一般に、有効成分を、分散化剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤と共に含む。好適な分散化剤又は湿潤剤、及び懸濁化剤は、上記で既に述べられてものにより例示される。甘味剤、香味剤、及び着色剤などの追加の賦形剤も存在してよい。
【０１０９】
医薬組成物は、水中油型エマルションの形態でもよい。油相は、オリーブ油又は落花生油などの植物油でも、例えば流動パラフィンなどの鉱油でも、これらのいずれの混合物でもよい。好適な乳化剤は、例えば、アラビアゴム又はトラガカントゴムなどの天然のゴム、大豆などの天然のリン脂質、レシチン、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル又は部分エステル（例えばソルビタンモノオレアート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートなどであり得る。エマルションは、甘味剤、香味剤、及び保存剤も含んでよい。
【０１１０】
シロップ剤及びエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテーム、又はスクロースなどの甘味剤と共に製剤することができ、粘滑剤、保存剤、香味剤、及び／又は着色剤も含んでよい。
【０１１１】
医薬組成物は、滅菌された注射用の水性又は油性懸濁剤の形態でもよく、上述された、適切な分散化剤又は湿潤剤及び懸濁化剤の１種以上を利用して公知の手順に従って製剤できる。滅菌された注射用調合物は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の滅菌された注射用液剤又は懸濁剤、例えば１，３−ブタンジオール溶液でもよい。
【０１１２】
吸入による投与用の組成物は、有効成分を、微粉砕された固体か液滴を含むエアゾールとして分注するように構成された従来の加圧エアゾールの形態でよい。揮発性フッ化炭化水素又は炭化水素などの従来のエアゾール噴射剤が使用でき、エアゾール装置は、定量の有効成分を分注するように好都合に構成されている。
【０１１３】
製剤についてのさらなる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．２章を参照されたい。
【０１１４】
１種以上の賦形剤と組み合わされて単一の剤形を生み出す有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与経路によって必然的に変わるだろう。投与経路及び投与計画に関するさらなる情報には、読者は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｃｏｒｗｉｎ  Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ  ｏｆ  Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ  Ｂｏａｒｄ），Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ  １９９０の第５巻の第２５．３章を参照されたい。
【０１１５】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、１日に１回、２回、３回又は２４時間の期間に医学的に必要とされるだけの多くの回数で投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、毎日、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、又は週に６回投与され得る。当業者ならば、対象に基づいて各個別の投与の量を容易に決定できるだろう。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、１つの剤形で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、複数の剤形で投与される。
【０１１６】
使用方法
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０１１７】
一態様において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１１８】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１１９】
一態様において、癌の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１２０】
「癌」という用語は、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫などの血液系悪性腫瘍並びに固形腫瘍、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、乳癌、神経芽細胞腫、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、子宮癌、子宮内膜癌、及び結腸癌を含むがこれらに限定されない。
【０１２１】
一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０１２２】
一態様において、多発性骨髄腫の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１２３】
一態様において、多発性骨髄腫を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１２４】
一態様において、多発性骨髄腫の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１２５】
一態様において、それを必要とする対象における急性骨髄性白血病を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０１２６】
一態様において、急性骨髄性白血病の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１２７】
一態様において、急性骨髄性白血病を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１２８】
一態様において、急性骨髄性白血病の治療に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１２９】
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１３０】
一態様において、癌の治療に使用するための、抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１３１】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１３２】
一態様において、癌の治療に使用するための、抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１３３】
「と組み合わせた」という言葉は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩を、連続的に、別々に、又は同時に投与することを含む。いくつかの態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩は、同じ製剤で、例えば、固定投与量製剤で投与される。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩と抗癌剤又はその薬学的に許容できる塩は別々の製剤で投与され、実質的に同じ時間に、連続的に、又は別々に投与される。
【０１３４】
「抗癌剤」という言葉は、放射線、アルキル化剤、血管新生阻害剤、抗体、抗体−薬物複合体、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、他の細胞死アクチベーター（例えば、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１の阻害剤）、細胞死受容体経路のアクチベーター（例えば、ＦＡＳ又はＴＲＡＩＬアゴニスト）、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＢＥＴ（ブロモドメイン）阻害剤、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー）抗体、生体応答調節物質、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、ＤＶＤ（二重可変領域抗体）、白血病ウイルス癌遺伝子ホモログ（ＥｒｂＢ２）受容体阻害剤、成長因子阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫学的製剤（ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、アポトーシス阻害因子（ＩＡＰ）の阻害剤、挿入性抗生物質（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、Ｊａｋ２阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、マイクロＲＮＡ、分裂促進因子活性化細胞外シグナル調節キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノシチド−３キナーゼ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エチノイド（ｅｔｉｎｏｉｄｓ）／デルトイド（ｄｅｌｔｏｉｄｓ）植物アルカロイド、低分子阻害性（ｓｍａｌｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ）リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、及びユビキチンリガーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない。式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物のいずれかと抗癌剤との組み合わせが本明細書に開示される。
【０１３５】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、ＣＬＯＲＥＴＡＺＩＮＥ（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ  ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルビジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マホスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、ニトロソウレア、オキサリプラチン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、ＴＲＥＡＮＤＡ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミド（ｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）などがある。
【０１３６】
血管新生阻害剤には、内皮特異的受容体、（Ｔｉｅ−２）阻害剤、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、インスリン成長因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジンアナログ、血管内皮細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤、ＡＬＫ阻害剤などがある。
【０１３７】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、単独又はロイコボリンと組み合わせた５−フロオロウラシル、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシウレア、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ペメクストレド（ｐｅｍｅｘｔｒｅｄ）、ラルチトレキセド、リバビリン、トリアピン、トリメトレキサート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０１３８】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害剤には、ＡＢＴ−１９９、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９又はオブリメルセン（Ｂｃｌ−２−標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、ＡＢＴ−７３７、ＡＢＴ−２６３、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などがある。
【０１３９】
Ｂｔｋ阻害剤には、イブルチニブ及びアカラブルチニブなどがある。
【０１４０】
ブロモドメイン阻害剤には、Ｉ−ＢＥＴ  ７６２、ＯＴＸ−０１５、ＣＰＩ−２０３、ＬＹ２９４００２などがある。ＣＤＫ阻害剤には、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０１４１】
ＥＧＦＲ阻害剤には、ＥＧＦＲ抗体、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＴＡＧＲＩＳＳＯ（ＡＺＤ９２９１）などがある。
【０１４２】
ＡＬＫ阻害剤には、クリゾチニブ、セリチニブなどがある。
【０１４３】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツヅマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファルニブ（ｉｏｎａｆａｒｎｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗−ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ  ＨＥＲ２二価二重特異性抗体、ｍＡＢ  ＡＲ−２０９、ｍＡＢ  ２Ｂ−１などがある。
【０１４４】
抗体薬物複合体には、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗−ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗−ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａｍ  ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などがある。
【０１４５】
キネシン阻害剤には、ＡＺＤ４８７７、ＡＲＲＹ−５２０などのＥｇ５阻害剤；ＧＳＫ９２３２９５ＡなどのＣＥＮＰＥ阻害剤がある。
【０１４６】
ＭＥＫ阻害剤には、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＸＬ５１８）、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０１４７】
ＢＲＡＦ阻害剤には、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ＧＤＣ−０８７９、ＬＧＸ８１８などがある。
【０１４８】
白金化学療法剤には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチン、ピコプラチンなどがある。
【０１４９】
ＶＥＧＦＲ阻害剤には、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ、Ｃｏｌｏ．）及びＣｈｉｒｏｎ、（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆ．））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、ＭＡＣＵＧＥＮ（ペガプタミブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）、ＧＡ１０１、オファツムマブ、ＡＢＴ−８０６（ｍＡｂ−８０６）、ＥｒｂＢ３特異的抗体、ＢＳＧ２特異的抗体、ＤＬＬ４特異的抗体、及びＣ−ｍｅｔ特異的抗体などがある。
【０１５０】
抗腫瘍性抗生物質には、挿入性抗生物質アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）又はＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リポソーマルドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルブシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０１５１】
ＣＨＫキナーゼなどのＤＮＡ修復機構の阻害剤；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ＡＢＴ−８８８（ベリパリブ）、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などを含むポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）；及びタネスピマイシン及びレタスピマイシンなどのＨｓｐ９０阻害剤。
【０１５２】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＫＹＰＲＯＬＩＳ（カーフィルゾミブ）、ＮＩＮＬＡＲＯ（イキサゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０１５３】
免疫学的製剤の例には、インターフェロン及び他の免疫強化剤がある。インターフェロンには、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンガンマ−１ｂ）又はインターフェロンガンマ−ｎ１、これらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化型グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン）、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、デカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球アルファインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗−ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット−ゲラン桿菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ  Ｃａｌｍｅｔｔｅ−Ｇｕｅｒｉｎ））、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（チマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などがある。
【０１５４】
ピリミジンアナログには、シタラビン（ａｒａ  Ｃ又はアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フロオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標）（トリアセチルウリジントロキサシタビン）などがある。
【０１５５】
抗有糸分裂剤には、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イキサベピロン（ＢＭＳ  ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０１５６】
さらに、式（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）又はＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ｐｏｌｙ  Ｉ：ｐｏｌｙ  Ｃ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エクシスリンド）、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチン又はカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン二塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標）（酢酸シプロテロン）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（Ｈｉｓ−Ａｌａリンカーによりヒト上皮成長因子に融合したジフテリア毒素の触媒及び転座ドメイン）又はＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標）（乳酸スクアラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換え型ワクチン）、ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ（登録商標）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフギノン、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトクス）、ＩＬ−１３−シュードモナス外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標）又はＭＥＰＡＣＴ（商標）（ミファムルチド）、ロナファルニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキサート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨ���ＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療）、ＯＮＣＯＶＡＸ（登録商標）（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（ネズミモノクローナル抗体）、パクリタキセル、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）及び２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むチョウセンニンジン由来のアグリコンサポニン）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ）、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、ＳＯＭＡＴＵＬＩＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド）、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラボスタット（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロミド）、テスミリフェン、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタク（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン二塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）又はＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（レチン−Ａ）、テトランドリン、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物由来のアルカロイドの誘導体）、ビタキシン（抗−αｖβ３抗体）、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテキサフィンガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標）（アトラセンタン）、ＸＹＯＴＡＸ（商標）（パクリタキセル・ポリグルメックス）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（登録商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＹＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレンドロン酸（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））、ゾルビシンなどの他の化学療法剤と組み合わせてよい。
【０１５７】
一態様において、それを必要とする対象における癌を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１５８】
一態様において、癌の治療に使用するための、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１５９】
一態様において、癌を治療するための医薬品の製造における、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１６０】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて含む、癌の治療に使用するための医薬組成物が開示される。
【０１６１】
一態様において、それを必要とする対象における多発性骨髄腫を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて投与することを含む方法が開示される。
【０１６２】
一態様において、多発性骨髄腫の治療に使用するための、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１６３】
一態様において、多発性骨髄腫を治療するための医薬品の製造における、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせた、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１６４】
一態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を、ボルテゾミブ又はその薬学的に許容できる塩と組み合わせて含む、多発性骨髄腫の治療に使用するための医薬組成物が開示される。
【０１６５】
一態様において、それを必要とする対象におけるＭｃｌ−１を阻害する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法が開示される。
【０１６６】
一態様において、Ｍｃｌ−１の阻害に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩が開示される。
【０１６７】
一態様において、Ｍｃｌ−１を阻害するための医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩の使用が開示される。
【０１６８】
一態様において、Ｍｃｌ−１の阻害に使用するための式（Ｉ）、（ＩＩ）、若しくは（ＩＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物が開示される。
【０１６９】
「Ｍｃｌ−１」という用語は、骨髄細胞白血病１、ＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質の抗アポトーシスメンバーを指す。
【０１７０】
「有効量」という言葉は、対象における生物学的又は医学的応答、例えば、Ｍｃｌ−１若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害；癌の症状の改善；又は癌の進行の緩徐化若しくは遅延を引き出す、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の量を含む。いくつかの実施形態において、「有効量」という言葉は、対象に投与される場合、癌を少なくとも部分的に緩和し、阻害し、且つ／若しくは寛解し、若しくはＭｃｌ−１を阻害し、且つ／又は対象における腫瘍の成長若しくは癌細胞の増殖を減少若しくは阻害するのに有効である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物の量を含む。
【０１７１】
「対象」という用語は、恒温哺乳動物、例えば、霊長類、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、及びマウスを含む。いくつかの実施形態において、対象は、霊長類、例えば、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は癌に罹患している。いくつかの実施形態において、対象は治療を必要としている（例えば、対象は、治療から生物学的又は医学的に利益を得るだろう）。
【０１７２】
「阻害する」、「阻害」、又は「阻害すること」という言葉は、生物学的活性又はプロセスのベースライン活性の減少を含む。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、又は（ＩＩＩ）の化合物はＭｃｌ−１を阻害する。
【０１７３】
「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という言葉は、対象におけるＭｃｌ−１若しくは癌に関連する酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、対象における癌の１つ以上の症状の改善、又は対象における癌の進行の緩徐化若しくは遅延を含む。「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という言葉は、対象における腫瘍の成長又は癌細胞の増殖の減少又は阻害も含む。
【実施例】
【０１７４】
本開示の態様は、以下の非限定的な実施例を参照してさらに定義することができ、実施例は本開示の特定の化合物及び中間体の調製並びに本開示の化合物を使用する方法を詳細に説明する。本開示の範囲から逸脱せずに、材料と方法の両方に多くの改良が実施され得ることが当業者に明らかであろう。
【０１７５】
特記されない限り：
（ｉ）全合成は、特記されない限り、周囲温度、すなわち１７〜２５℃で、窒素などの不活性ガスの雰囲気下で実施した；
（ｉｉ）蒸発は、ロータリーエバポレーションにより、又はジェネバック装置若しくはバイオタージｖ１０エバポレーターを利用して、減圧下で実施した；
（ｉｉｉ）シリカゲルクロマトグラフィー精製は、事前充填されたＲｅｄｉＳｅｐ  Ｒｆ  Ｇｏｌｄ（商標）シリカカラム（２０〜４０μｍ、球状粒子）、ＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ（商標）カートリッジ（Ｄａｖｉｓｉｌ（登録商標）シリカ）又はＳｉｌｉｃｙｃｌｅカートリッジ（４０〜６３μｍ）を使用して、自動Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標）で実施した。
（ｉｖ）キラル分取クロマトグラフィーは、ＭＳ−及びＵＶ−トリガー回収を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  １００  ＳＦＣ−ＭＳ装置又はＵＶ回収を備えたＴｈａｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩＩ  ＳＦＣ装置で実施した。
（ｖ）キラル分析クロマトグラフィーは、ＵＶ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  Ｘ５  ＳＦＣ−ＭＳ又はＵＶ及びＥＬＳＤ検出を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＣ２  ＳＦＣ−ＭＳで実施した。
（ｖｉ）収率は、存在する場合、必ずしも達成可能な最大値ではない；
（ｖｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物の構造はＮＭＲ分光法により確認した；ＮＭＲケミカルシフト値は、溶媒残留ピークを内部標準として使用してデルタスケールで測定した［プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００（４００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ３００（３００ＭＨｚ）、又はＢｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ（３００ＭＨｚ）装置で測定した］；測定は、特記されない限り周囲温度で行った；以下の略語を使用した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｄｄｄ、ダブレットのダブレットのダブレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｂｓ、ブロードなシグナル；ＡＢｑ、ＡＢカルテット。
（ｖｉｉｉ）一般に、式Ｉの最終生成物は、液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）の後に質量分析法でも特性化した；Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度４０℃、ＵＶ＝２２０〜３００ｎｍ又は１９０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングのあるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、１ｍＬ／分の流量で、１．５０分かけて９７％Ａ＋３％Ｂから３％Ａ＋９７％Ｂへの溶媒系を使用する（平衡を出発状態に戻すなどを含む全ランタイムは１．７０分）、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸若しくは０．０５％トリフルオロ酢酸（酸性処理用（ｆｏｒ  ａｃｉｄｉｃ  ｗｏｒｋ））又は水中０．１％水酸化アンモニウム（塩基性処理用（ｆｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｗｏｒｋ））及びＢ＝アセトニトリルである。酸性の分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）であった。或いは、ＵＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ  ＳＱ質量分析計（カラム温度３０℃、ＵＶ＝２１０〜４００ｎｍ、質量分析＝ポジティブ／ネガティブスイッチングのあるＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＵＰＬＣを、１ｍＬ／分の流量で、１．５分かけて２〜９８％Ｂの溶媒勾配を利用して実施したが（平衡を出発状態に戻す全ランタイムは２分）、ここで、Ａ＝水中０．１％ギ酸及びＢ＝アセトニトリル中０．１％ギ酸（酸性処理用）であるか、又はＡ＝水中０．１％水酸化アンモニウム及びＢ＝アセトニトリル（塩基性処理用）であった。酸性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＨＳＳ  Ｔ３（１．８μｍ、２．１×３０ｍｍ）であり、塩基性分析では、使用したカラムはＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ  Ｃ１８（１．７μｍ、２．１×３０ｍｍ）であった；報告される分子イオンは、特記されない限り［Ｍ＋Ｈ］＋に相当する；複数の同位体のパターン（Ｂｒ、Ｃｌなど）を有する分子では、報告される値は、特記されない限り、最高強度で得られたものである。
（ｘ）中間体純度は、薄層クロマトグラフィー、質量分析法、ＬＣＭＳ、ＵＰＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣ及び／又はＮＭＲ分析により評価した；
（ｘｉ）以下の略語を使用した：
ＡＣＮ  アセトニトリル
ａｑ．水性
ｃｏｎｃ．濃
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ｄｉ−ｔ−ＢＰＦ  １，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＤＴＢＡＤ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート
ｅ．ｅ．鏡像体過剰率
ｅｑｕｉｖ．当量
ＥＳ  エレクトロスプレーモード
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｉｎｊ．注入
ＩＰＡ  イソプロピルアルコール
ＬＡＨ  水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析法
ＭＳ  質量分析法
ＮａＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＰＥ  石油エーテル
ＰＭＢ  ４−メトキシベンジル
ＲＢＦ  丸底フラスコ
ＲＴ  室温／周囲温度
ｓａｔ．飽和
ＳＦＣ  超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ  テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳ  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＢＤＰＳＣｌ  ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＧＡ  熱重量分析
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ．トルエン
ＵＰＬＣ  超高速液体クロマトグラフィー
ｗｔ％  重量パーセント
ＸＲＰＤ  粉末Ｘ線回折
【０１７６】
中間体１：メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化７】
2019514863.tif 000009
２−ブロモ−３−クロロアニリン（６００ｇ、２．９１ｍｏｌ）及び水（１５００ｍＬ）中の濃ＨＣｌ水溶液（１５００ｍＬ、４９．４ｍｏｌ）を四つ口丸底フラスコに入れた。混合物を一晩撹拌すると、溶液を与えた。ＮａＮＯ２（２１２ｇ、３．０７ｍｏｌ）の水（７２０ｍＬ）溶液を、撹拌しながら０〜５℃で滴加した。１．５時間後、ＫＯＡｃ（４０２０ｇ、４０．９ｍｏｌ）の水（６０００ｍＬ）溶液及びメチル２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート（４２０ｇ、２．９５ｍｏｌ）を、撹拌しながら０〜５℃で滴加した。生じた溶液を０〜５℃で０．５時間撹拌し、次いで２時間室温で撹拌した。次いで、溶液を２×１０ＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を１×５Ｌのブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮すると、メチル１−（（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ジアゼニル）−２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラートを与えた（１０７０ｇ、１００％、９７ｗｔ％）。
【０１７７】
濃硫酸（１０００ｍＬ、１８．８ｍｏｌ）のメタノール（１００００ｍＬ）溶液及びメチル１−（（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ジアゼニル）−２−オキソシクロペンタン−１−カルボキシラート（１４００ｇ、３．８９ｍｏｌ）を四つ口丸底フラスコに入れた。生じた溶液を７０℃で油浴中で２時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴により２０℃に冷却した。固体を濾過により回収した。固体を２×１ＬのＭｅＯＨで洗浄し、次いで、減圧下でオーブン中で乾燥させると、（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオアートを与えた（１２００ｇ、７９％）。
【０１７８】
濃硫酸（２Ｌ、３７．５ｍｏｌ）のメタノール（１０Ｌ）溶液及び（Ｅ／Ｚ）−ジメチル２−（２−（２−ブロモ−３−クロロフェニル）ヒドラゾノ）ヘキサンジオアート（１２００ｇ、２．９６ｍｏｌ、１．００当量）を四つ口丸底フラスコに入れた。生じた溶液を、８０℃で油浴中で７２時間撹拌した。反応混合物を水／氷浴で２０℃に冷却した。固体を濾過により回収し、１ＬのＭｅＯＨで洗浄し、次いで風乾した。次いで、固体を、５０℃で撹拌しながら３０分かけて２２５０ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させた。２０℃に冷却した後、固体を濾過により回収し、５００ｍＬのＭｅＯＨで洗浄し、次いで風乾すると、メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１、９３０ｇ、８４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．６８（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ）．
【０１７９】
中間体２：（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【化８】
2019514863.tif 000010
ＮＢＳ（４７．４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を、少量ずつ３０分かけて、（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（３２．０ｇ、２５３ｍｍｏｌ）の０℃のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に加えた。生じた混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、残渣を与え、それをＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１０ｍＬ）で洗浄すると、（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体２、４８．０ｇ、９２％）を与え、それをさらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０５．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０８（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）．
【０１８０】
中間体３：４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール
【化９】
2019514863.tif 000011
ＤＭＦ（１１２ｍＬ）を、（４−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体２、３．７４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）に加え、溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（０．８４０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）（油中６０％）を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、放置して室温に温め、２０分間撹拌すると、白色懸濁液が生じた。１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（２．７２ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．３０３ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌し、濃縮乾固させた。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾールを与えた（中間体３、５．６９ｇ，９６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．２６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ）．
【０１８１】
中間体４：３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
【化１０】
2019514863.tif 000012
ＴＨＦ（８３ｍＬ）を、４−ブロモ−３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体３、３．０２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）に加え、生じた透明な溶液を−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（６．９６ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）（ヘキサン中１．６Ｍ）を−７８℃でＡｒ下で加えた。混合物を−７８℃で５０分間撹拌した。２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６５ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を加えた。アセトン／ドライアイス浴を外した。混合物をゆっくりと室温に温め、４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。生じた懸濁液を珪藻土のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを与えた（中間体４、２．７６ｇ、８０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．２８（ｓ，１２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ）．
【０１８２】
中間体５：１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−オン
【化１１】
2019514863.tif 000013
１−ヒドロキシプロパン−２−オン（３４．９ｍＬ、４６３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）にＡｒ下で溶解させた。イミダゾール（３４．１ｇ、５０１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．３７ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を０℃に冷却した。ＴＢＤＰＳＣｌ（１００ｍＬ、３８６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。混合物を、Ａｒ下で０℃で１５分間撹拌し、次いで室温で１８時間撹拌した。水（１Ｌ）を加え、水相をヘキサン（４×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−オンを与えた（中間体５、１２０ｇ、１００％）。この物質をさらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋１８］＋＝３３０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．１２（ｓ，９Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，４Ｈ）．
【０１８３】
中間体６：エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタ−２−エノアート
【化１２】
2019514863.tif 000014
ＴＨＦ（１．５０Ｌ）をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６９．０ｇ、５７０ｍｍｏｌ）に加え、溶液を０℃に冷却した。シュウ酸ジエチル（７８．１ｇ、５７０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。溶液を３０分間０℃で撹拌した。１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）プロパン−２−オン（中間体５、１５０ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を、温度を０℃未満に維持しながらゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加えた。生じた混合物を、１Ｎ  ＨＣｌによりｐＨ＝２〜３に酸性化した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタ−２−エノアートを与えた（中間体６、１６０ｇ、８０％）。ｍ／ｚ（ＥＳ−），［Ｍ−Ｈ］−＝４１１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．１３（ｓ，９Ｈ），１．３９（ｔ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｑ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ）７．３９−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，４Ｈ）．
【０１８４】
中間体７：エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１３】
2019514863.tif 000015
エチル５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−ヒドロキシ−４−オキソペンタ−２−エノアート（中間体６、３５０ｇ、８４８ｍｍｏｌ）をエタノール（８０．５ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ヒドラジン一水和物（５３．２ｇ、８４８ｍｍｏｌ、８０ｗｔ％）を０℃で加えた。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後、混合物を６０℃に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１６１ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６４．６ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６４．６ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、粗生成物を与えた。粗生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラートを与えた（中間体７、１７６ｇ、６０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ−），［Ｍ−Ｈ］−＝４０７．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ），（互変異性体の混合物として報告された）δ  １．００（ｓ，９Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ），４．７３（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈメジャー），６．７１（ｓ，１Ｈマイナー），７．４２−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．６５（ｍ．４Ｈ），１３．４８（ｓ，１Ｈメジャー）１３．８１（ｓ，１Ｈマイナー）．
【０１８５】
中間体８：エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート
【化１４】
2019514863.tif 000016
エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体７、１７５ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１７５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨＭＤＳ（２３８ｍＬ、４７６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。生じた混合物を、０℃で１０分間撹拌し、次いで室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（９１．０ｇ、６４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮乾固させた。ＥｔＯＡｃ（３５００ｍＬ）を加え、生じた溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１７５０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させると、エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体８、１６０ｇ、８８％）を与え、それを精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｑ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
【０１８６】
中間体９：（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール
【化１５】
2019514863.tif 000017
ＴＨＦ（８００ｍＬ）を、エチル５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシラート（中間体８、１６０ｇ、３７８ｍｍｏｌ）に加えると、橙色の溶液が生じた。溶液を０℃に冷却し、ＬＡＨ（１８９ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中２．０Ｍ）を、温度を０℃未満に維持しながら滴加した。生じた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（１６００ｍＬ）で希釈し、水（１４．４ｍＬ）を０℃未満で滴加し、それに続いて１５％ＮａＯＨ水溶液（１４．４ｍＬ）、及び水（４３ｍＬ）を滴加した。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。塊体を珪藻土のパッドに通して濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。ろ液を濃縮すると、（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体９、１４０ｇ、９７％）を得た；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．０６（ｓ，９Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，４Ｈ）．
【０１８７】
中間体１０：５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【化１６】
2019514863.tif 000018
（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メタノール（中間体９、３８０ｇ、９９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４５６０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（８７．４ｍＬ、１２００ｍｍｏｌ）を、非常にゆっくりと０℃で加えた。反応混合物を放置して室温に温め、１時間撹拌した。別のフラスコ中で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（６３３０ｍＬ）を０℃に冷却した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液に、撹拌しながらゆっくりと加えた。二相の混合物を、泡立ちが止まるまで撹拌した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを与えた（中間体１０、３９２ｇ，９８％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８８】
中間体１１：Ｓ−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタンチオアート
【化１７】
2019514863.tif 000019
５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−３−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（中間体１０、３９０ｇ、９７７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４１３０ｍＬ）に溶解させた。チオ酢酸カリウム（２３３ｇ、１９５０ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１４９ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を、珪藻土の層に通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製すると、Ｓ−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタンチオアートを得た（中間体１１、３０９ｇ，７２％）ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．５（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．６９（ｍ，４Ｈ）．
【０１８９】
中間体１２：３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセタート
【化１８】
2019514863.tif 000020
Ｉ２（３８．７ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を、２０℃のトルエン（７５０ｍＬ）中のナトリウム４−ヒドロキシナフタレン−２−スルホナート（７５．０ｇ、３０５ｍｍｏｌ）と、Ｐｈ３Ｐ（３２０ｇ、１２２０ｍｍｏｌ）と、１８−クラウン−６（２４．２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）の混合物に窒素下で一度に加えた。生じた混合物を１００℃で１７時間撹拌した。１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）及び水（７５ｍＬ）を加え、混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ４を加えた。固体を濾過により除き、ろ液を真空下である程度濃縮すると、３−メルカプトナフタレン−１−オールを与えた（３６０ｇ、トルエン中１４ｗｔ％）。生成物を、さらに精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ−）、［Ｍ−Ｈ］−＝１７５．
【０１９０】
Ａｃ２Ｏ（１６２ｍＬ、１７２０ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（１０００ｍＬ）中のＤＭＡＰ（３．４９ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）と、３−メルカプトナフタレン−１−オール（３６０ｇ、２８６ｍｍｏｌ、トルエン中１４ｗｔ％）と、Ｅｔ３Ｎ（８０ｍＬ、５７２ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分かけて窒素下で滴加した。生じた混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、水（４×７５０ｍＬ）及び飽和ブライン（５００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセタートを与えた（中間体１２、４０．０ｇ，２工程で５０％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８８−７．９２（ｍ，３Ｈ）．
【０１９１】
中間体１３：メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化１９】
2019514863.tif 000021
３−（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（中間体４、１８．６ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサンと水の混合物（４：１、１００ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（２６．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、メチル７−ブロモ−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１、１５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（０．７８３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて追加のジオキサン及び水（３００ｍＬ、４：１）を加えた。混合物を３回脱気してＮ２で満たした。生じた茶色の透明な混合物を、１００℃に事前加熱した油浴中に配置した。混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濃縮して１００ｍＬにした。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を加えた。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１３、２０．０ｇ，９２％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４０．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．１１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｔ，２Ｈ），３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０１９２】
中間体１４：メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２０】
2019514863.tif 000022
メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１３、２２．２ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、９０．５ｗｔ％）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１８．２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌し、ＭｅＩ（４．６５ｍＬ、７４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２．５時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を加え、水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を濃縮乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解させ、生じた溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、さらにＤＭＦを除いた。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１４、２２．１ｇ、１００％、９３．１ｗｔ％）を与え、それを精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２５−４．３６（ｍ，４Ｈ），６．６７（ｄ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ）．
【０１９３】
中間体１５：メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２１】
2019514863.tif 000023
メチル６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−７−（３−（（（４−メトキシベンジル）オキシ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１４、２２．１ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２８．７ｍＬ、３７３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。氷浴を外し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。有機相を、水（３×７５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で連続的に洗浄し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、２ｍＬのＭｅＯＨ及びＥｔ３Ｎ（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、濃縮乾固させた。水（５０ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、次いでＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１５、１３．７ｇ、８５％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，２Ｈ），３．３４（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４８（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｄ，１Ｈ）．
【０１９４】
中間体１６：メチル６−クロロ−７−（３−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２２】
2019514863.tif 000024
メチル６−クロロ−７−（３−（ヒドロキシメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１５、１３．０ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を０℃に冷却し、塩化チオニル（２．６２ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、生じた溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル６−クロロ−７−（３−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１６、１３．６ｇ、１００％）を与え、それを精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４５（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２６（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ）．
【０１９５】
中間体１７：メチル６−クロロ−７−（３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２３】
2019514863.tif 000025
メチル６−クロロ−７−（３−（クロロメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１６、１３．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（７．８６ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、濃縮した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル６−クロロ−７−（３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１７、１５．７ｇ、９６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｔ，２Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），４．２２（ＡＢｑ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ）．
【０１９６】
中間体１８：メチル７−（３−（（（（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルチオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２４】
2019514863.tif 000026
メチル６−クロロ−７−（３−（ヨードメチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１７、７．６０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させると懸濁液が生じた。Ｋ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で満たした。脱気したＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＳ−（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）エタンチオアート（中間体１１、６．７４ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴加した。チオアセタート溶液の添加後、混合物を再び脱気し、次いで２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加えた。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル７−（３−（（（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１８、７．１０ｇ、６３％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝８１２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．０４（ｓ，９Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．５２−３．５７（ｍ，５Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３５−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
【０１９７】
中間体１９：メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２５】
2019514863.tif 000027
メチル７−（３−（（（（５−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロ−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１８、１３．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、ＴＢＡＦ（１７．１ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加え、有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体１９、８．４０ｇ、８６％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｄｄ，２Ｈ），３．３５（ｄｄ，２Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，７Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ）．
【０１９８】
中間体２０：メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２６】
2019514863.tif 000028
メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体１９、８．７０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下で無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させた。混合物を０℃に冷却した。塩化チオニル（１．３３ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。生じた溶液を、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体２０、９．００ｇ、１００％）を与え、それを精製せずに使用した；ｍ／ｚ（ＥＳ＋），［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９２．１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．５９（ｍ，７Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）７．６３（ｄ，１Ｈ）．
【０１９９】
中間体２１：メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２７】
2019514863.tif 000029
Ｋ２ＣＯ３（５．１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のメチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体２０、９．２０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）と３−（アセチルチオ）ナフタレン−１−イルアセタート（中間体１２、４．４５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。生じた混合物を１時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に再溶解させた。生じた溶液を、水（２×１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）により精製すると、メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体２１、７．４２ｇ、６５．３％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３２。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０９（ｓ，３Ｈ），２．６２−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．６６（ｍ，１２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．９４−３．９６（ｍ，８Ｈ），６．０７（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ）７．２４（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．３０（ｍ，１Ｈ）．
【０２００】
中間体２２：メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
【化２８】
2019514863.tif 000030
メチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体２１、５．００ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させた。生じた溶液を０℃に冷却し、ボランテトラヒドロフラン錯体（３７．６ｍＬ、３７．６ｍｍｏｌ）（ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で５．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、０℃に冷却し、それに続いてＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び６Ｎ  ＨＣｌ（４０ｍＬ）を加えた（発熱）。生じた溶液を０℃で１０分間撹拌し、室温で２０分間撹拌した。混合物の体積を減圧下で１／３に減らした。水（２００ｍＬ）を加え、水相をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（９×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、ラセミのメチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを与えた（中間体２２、４．０５ｇ、８４％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０４。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  １．９３−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ），３．４１−３．６４（ｍ，１０Ｈ），３．６８（ｔ，２Ｈ），３．９１−３．９８（ｍ，８Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ）７．４３−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ）．
【０２０１】
中間体２３：メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート
【化２９】
2019514863.tif 000031
トリフェニルホスフィン（１．５８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、トルエン（２７．６ｍＬ）及びＴＨＦ（２．５０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシラート（１．３９ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）及びメチル６−クロロ−７−（３−（（（（５−（（（４−ヒドロキシナフタレン−２−イル）チオ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル）チオ）メチル）−１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（中間体２２、２．１２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下漏斗により１時間かけて加えた。添加後、混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、次いで水、２Ｎ  ＨＣｌ、及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣に、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を５分間超音波処理すると、白色の懸濁液が生じた。固体を回収し、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で洗浄し、乾燥させると、第１バッチの生成物が生じた（１．３４ｇ、６４％）。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製すると、第２バッチの生成物が生じた。メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート（中間体２３）の総量は１．４０ｇ（６８％）であった；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ１Ｈ），３．２１−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２０２】
中間体２４及び中間体２５：（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート及び（Ｓａ）−（−）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート
【化３０】
2019514863.tif 000032
中間体２３（４．７０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣにかけた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（登録商標）カラム、２１×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝４０℃、４５：５５  ｉ−ＰｒＯＨ：ＣＯ２、２２０ｎｍでのＵＶ検出、ローディング＝１５０ｍｇ／注入、濃度＝６０ｍｇ／ｍＬ、希釈液＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、流量＝６０ｍＬ／分、出口圧力（Ｏｕｔｌｅｔ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ）＝１００バール）。
【０２０３】
中間体２４、最初に溶離した（Ｒａ）−（＋）−異性体（１．８７ｇ、３７％、＞９８％ｅ．ｅ．）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ）３．１９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２０４】
精製後のｅｅ純度確認：
キラル分析方法：ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（登録商標）カラム、４．６×１００ｍｍ、５μｍ、温度＝４０℃、３５：６５  ｉ−ＰｒＯＨ：ＣＯ２、２２０ｎｍでのＵＶ検出、流量＝５．０ｍＬ／分、出口圧力＝１２５バール。１．６３分の保持時間、＞９８％ｅｅ、［α］Ｄ  ＋６４°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
【０２０５】
中間体２５、２番目に溶離した（Ｓａ）−（−）−異性体：（１．４０ｇ、２８％、＞９８％ｅ．ｅ．）：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８６。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．５１  （ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，１Ｈ），３．０９（ｄ，１Ｈ）３．１９−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８４−３．９６（ｍ，８Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，４Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．３８（ｍ，１Ｈ）．
【０２０６】
精製後ｅｅ純度確認：
中間体２４と同じキラル分析方法。３．７７分の保持時間、＞９８％ｅｅ、［α］Ｄ  −６４°（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）
【０２０７】
実施例１：１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸
【化３１】
2019514863.tif 000033
ＭｅＯＨ（４８ｍＬ）及びＴＨＦ（４８ｍＬ）を、メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート（中間体２３、１．２５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）に加えると、懸濁液が生じた。ＬｉＯＨ（０．５５６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）及び水（１２ｍＬ）を加え、懸濁液を脱気し、Ａｒで満たした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却した後、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮乾固させた。水（５０ｍＬ）を残渣に加えると、白色の懸濁液が生じた。白色固体を濾過により回収し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。この固体をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に再溶解させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させると、１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を与えた（実施例１、１．０５ｇ、８８％）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２  （ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２０８】
実施例２：（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸
【化３２】
2019514863.tif 000034
（Ｒａ）−（＋）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート（中間体２４、１．８７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８．３５ｍＬ）、ＴＨＦ（８．３５ｍＬ）、及び水（８．３５ｍＬ）に溶解させた。ＬｉＯＨ（０．９０ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間撹拌した。混合物を濃縮乾固させた。２Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）を加えた。水相をＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を残渣に加えると、透明な溶液が生じた。この透明な溶液を濃縮すると白色固体を与え、それを真空下で乾燥させると、（Ｒａ）−（＋）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を与えた（実施例２、１．５５ｇ、９２％、＞９８％ｅ．ｅ．）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ．ｓ．１Ｈ）．
【０２０９】
精製後ｅｅ純度確認：
キラル分析方法：ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＤ（登録商標）カラム、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ、温度＝４０℃、４０：６０  ＭｅＯＨ：ＣＯ２、２２０ｎｍでのＵＶ検出、流量＝２．８ｍＬ／分、出口圧力＝１００バール、７．３３分の保持時間、＞９８％ｅ．ｅ．、［α］Ｄ  ＋８７°（ｃ＝０．０４２、ＭｅＯＨ）
【０２１０】
実施例３：（Ｓａ）−（−）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸
【化３３】
2019514863.tif 000035
（Ｓａ）−（−）−メチル１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボキシラート（中間体２５、１．４０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）から出発して、実施例２と同じ手順を実施すると、（Ｓａ）−（−）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を得た（実施例３、１．２５ｇ、９１％、＞９８％ｅ．ｅ．）；ｍ／ｚ（ＥＳ＋）、［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．９７（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄ，１Ｈ），３．０７−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．４７（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，１Ｈ），４．０７−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．１０（ｄ，１Ｈ），１３．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）．
【０２１１】
精製後ｅｅ純度確認：
実施例２と同じキラル分析方法：９．３６分の保持時間、＞９８％ｅ．ｅ．、［α］Ｄ  −９２°（ｃ＝０．０４８
【０２１２】
実施例４：実施例１、２、及び３のインビトロ活性
カスパーゼ活性アッセイ
これは、６時間の処理後のＭＯＬＰ−８（多発性骨髄腫）、ＫＭＳ−１２−ＢＭ（多発性骨髄腫）、ＭＶ−４−１１（急性骨髄性白血病）、及びＮＣＩ−Ｈ２３（非小細胞肺癌）細胞におけるアポトーシスの誘導を測定する細胞アッセイである。第１日に、３０００（ＭＯＬＰ−８、ＫＭＳ−１２−ＢＭ、ＭＶ−４−１１）又は１２５０（ＮＣＩ−Ｈ２３）細胞／ウェルを、３８４ウェル白色マイクロプレート中の５０μＬの増殖培地（ＭＶ−４−１１には、ＩＭＤＭ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ、並びにＬ−Ｇｌｕ及び他の全細胞株には、ＲＰＭＩ−１６４０＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭ  Ｌ−Ｇｌｕ）に播種し、一晩インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２、８０％ＲＨ）。第２日に、ＥＣＨＯアコースティックリキッドハンドラーを使用して細胞をＭｃｌ−１阻害剤で処理した（１０点のハーフログ段階希釈、３１．５μＭ最高濃度、０．３％最終ＤＭＳＯ濃度）。６時間のインキュベーション後（３７℃、５％Ｃ０２、８０％ＲＨ）、２５μＬのＣａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ  ３／７試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、プレートを、遮光して室温で３０分間インキュベートした。Ｉｎｆｉｎｉｔｅ  Ｍ２００マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して、１００ｍｓの積分時間で、ルミネセンスを記録した。ＥＣ５０値を、ＧｅｎｅＤａｔａ分析ソフトウェアを使用して計算した。
【０２１３】
【表１】
2019514863.tif 000036
【０２１４】
実施例５：（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の固体形態
【０２１５】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）分析
ＸＲＰＤ分析は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ（商標）（Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ）から市販されているＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４回折計を使用して実施した。ＸＲＰＤスペクトルは、分析用の材料の試料（およそ２０ｍｇ）を、シリコン単結晶ウエハーマウント（例えば、Ｂｒｕｋｅｒケイ素ゼロバックグラウンドＸ線回折試料ホルダー）に載せ、顕微鏡スライドを利用して試料を広げて薄膜にすることにより得た。試料を毎分３０回転で回転し（計数統計を改善するため）、４０ｋＶ及び４０ｍＡで運転している銅ロング・ファイン・フォーカス管により発生させた１．５４０６Å（すなわち約１．５４Å）の波長のＸ線を照射した。試料を、シータ−シータモードで、２度から４０度の２−シータの範囲にわたり０．０２度の２−シータ増分あたり１秒間曝露させた（連続スキャンモード）。ランニングタイムは３１分、４１秒であった。
【０２１６】
ＸＲＰＤ  ２θ値は、妥当な範囲で、例えば、±０．２°の範囲内で変わることがあり、そのＸＲＰＤ強度は、基本的に同じ結晶形で測定される場合、例えば、好ましい配向を含む種々の理由で変動し得る。ＸＲＰＤの原理は、例えば、Ｇｉａｃｏｖａｚｚｏ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（１９９５），Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ；Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ．ａｎｄ  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．（１９９６），Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＫｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），Ｘ−ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの刊行物に記載されている。
【０２１７】
ＤＳＣ分析
ＤＳＣ分析は、標準的な方法に従って調製した試料に対して、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ  ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ１０００  ＤＳＣ熱量計を使用して実施した。試料（およそ２ｍｇ）をアルミニウム試料パンに量り入れ、ＤＳＣに移した。装置を５０ｍＬ／分で窒素置換し、データを、約１０℃／分の動的加熱速度（ｄｙｎａｍｉｃ  ｈｅａｔｉｎｇ  ｒａｔｅ）で、約２２℃〜３００℃で収集した。熱データを、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２１８】
熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡは、標準的な方法に従って調製した試料に対して、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）（Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ、Ｄｅｌａｗａｒｅ）から入手可能なＱ  ＳＥＲＩＥＳ（商標）Ｑ５０００熱重量分析器を使用して実施した。試料（およそ５ｍｇ）をアルミニウム試料パン中に配置し、ＴＧＡファーネスに移した。装置を５０ｍＬ／分で窒素置換し、データを、約１０℃／分の動的加熱速度で、２５℃〜３００℃で収集した。熱データを、標準的なソフトウェア、例えば、ＴＡ  ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標）のＵｎｉｖｅｒｓａｌ  ｖ．４．５Ａを使用して分析した。
【０２１９】
形態Ａ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸一水和物の調製
方法１：１０ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を、１．０ｍＬのＭｅＯＨ及び５滴の水に溶解させた。生じた溶液を周囲条件で蒸発乾固させた。生じた白色粉末を形態Ａと特定した。
【０２２０】
方法２：１０ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸形態Ｃ（又は形態Ｆ）を、０．２ｍＬの水に懸濁させた。生じたスラリーを２日間撹拌した。生じた固体を形態Ａと特定した。
【０２２１】
方法３：１．５ｇの量の（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（形態Ｆ）を容器に加え、４．５ｍＬのＭｅＯＨ及び０．５ｍＬのＨ２Ｏ（９：１）を加えて、懸濁液を得た。生じたスラリーを一晩撹拌し、スラリーを蒸発乾固させた。ＸＲＰＤは、形態Ｆが形態Ａに変わったことを示した。
【０２２２】
形態Ａ（方法３）をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表２）、図１に示す。
【０２２３】
【表２】
2019514863.tif 000037
【０２２４】
形態Ａ（方法３）を、熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ａが、約１２１℃での開始及び約１５８℃でのピークを有する脱溶媒和の吸熱事象と、それに続いて約１８１℃での開始及び約１９４℃でのピークを有する融解／分解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ａが、約２５℃から約１６０℃への加熱時に約４．０％の質量減少を示すことを示した。形態Ａの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図２に示す。
【０２２５】
形態Ａの単結晶を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（体積比１：１）の緩徐な蒸発から得た。単結晶構造分析は、形態Ａが一水和物形態であることを確認した。結晶学的データ：空間群単斜晶系Ｐ２（１）、単位格子寸法：ａ＝１３．８３（３）Å、ｂ＝７．５７８（１４）Å、ｃ＝３３．５７（６）Å、β＝９０．２３（２）°、Ｖ＝３５１８（１２）Å３。
【０２２６】
形態Ｂ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の調製
（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸形態Ｂの単結晶を、（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸と、１：１モル比のメグルミンとのＭｅＯＨ溶液の緩徐な蒸発から得た。結晶が溶液から現れると、１つを手作業で回収した。単結晶構造分析は、形態Ｂが遊離酸の一メタノール溶媒和物であることを確認した。結晶学的データ：空間群斜方晶系Ｐ２（１）２（１）２（１）、単位格子寸法：ａ＝７．５３０（７）Å、ｂ＝１３．９５６（１２）Å、ｃ＝３４．４４（３）Å、Ｖ＝３６１９（５）Å３。
【０２２７】
形態Ｃ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の調製
方法１：３００ｍｇの非晶質（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に吸収させ、加熱して溶解させた。室温に冷却した後、溶液を一晩撹拌すると、固体が沈殿していた。これを濾過により回収し、乾燥させると、形態Ｃが生じた（２６６ｍｇ、８１％）。
【０２２８】
方法２：１０ｍｇの非晶質（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を、０．２ｍＬのＥｔＯＨに懸濁させた。生じたスラリーを１日撹拌した。周囲条件におけるスラリーの蒸発後に、形態Ｃを得た。形態Ｃ（方法１）をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表３）、図３に示す。
【０２２９】
【表３】
2019514863.tif 000038
【０２３０】
形態Ｃ（方法１）を熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｃが、約１２３℃での開始及び約１４０℃でのピークを有する脱溶媒和の吸熱事象と、それに続いて約１８５℃での開始及び約１９６℃でのピークを有する融解／分解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｃが、約２５℃から約１６０℃への加熱時に約６．４％の質量減少を示すことを示した。形態Ｃの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図４に示す。
【０２３１】
形態Ｄ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の調製
方法１：１０ｍｇの非晶質（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を０．２ｍＬのＥｔＯＡｃに懸濁させた。生じたスラリーを１日撹拌すると、部分的に結晶性の物質が得られた。バイアルの外部温度を１００℃に加熱し、生じたスラリーを１５分間撹拌した。周囲温度に冷却した後スラリーを３日間撹拌し、形態Ｄを特定した。
【０２３２】
方法２：１０ｍｇの非晶質（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を０．２ｍＬの熱アセトンに溶解させ、透明な溶液を室温に冷却した後、白色固体が沈殿した。生じた懸濁液を３日間撹拌した。形態Ｄを特定した。
【０２３３】
形態Ｄ（方法２）をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表４）、図５に示す。
【０２３４】
【表４】
2019514863.tif 000039
【０２３５】
形態Ｄ（方法２）を熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｄが、約１５６℃での開始及び約１７５℃でのピークを有する融解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｄが、約２５℃から約１７０℃への加熱時に約３．６％の質量減少を示すことを示した。形態Ｄの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図６に示す。
【０２３６】
形態Ｅ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸の調製
５ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を、０．５ｍＬの熱ＩＰＡ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶解させ、溶液を冷却した後に、結晶を得た。溶液をゆっくりと蒸発乾固させた。形態Ｅを特定した。
【０２３７】
形態ＥをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表５）、図７に示す。
【０２３８】
【表５】
2019514863.tif 000040
【０２３９】
形態Ｆ（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸五水和物の調製
５ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を、１．０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（３：１）に溶解させ、生じた溶液をフード中でゆっくりと蒸発させた。生じた結晶性物質を形態Ｆと特定した。
【０２４０】
形態ＦをＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表６）、図８に示す。
【０２４１】
【表６】
2019514863.tif 000041
【０２４２】
形態Ｆを熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、形態Ｆが、約４０℃での開始及び約６７℃でのピークを有する脱溶媒和の吸熱事象と、それに続いて約１８５℃での開始及び約１９５℃でのピークを有する融解／分解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、形態Ｆが、約２５℃から約１００℃への加熱時に約４．３％の質量減少を示すことを示した。形態Ｆの代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図９に示す。
【０２４３】
１０ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸を、１．０ｍＬのアセトン／Ｈ２Ｏ（４：１）に溶解させ、生じた溶液をゆっくりと蒸発乾固させると、形態Ｆが生じた。単結晶構造分析は、それが五水和物形態であることを示した。結晶学的データ：空間群三斜晶系Ｐ１、単位格子寸法：ａ＝７．４５８（９）Å、ｂ＝１３．９９３（１７）Å、ｃ＝１６．９０（２）Å、α＝９６．２９８（１５）°、β＝９１．９８７（１３）°、γ＝９１．６０４（１４）°、及びＶ＝１７５１（４）Å３。
【０２４４】
（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、ナトリウム塩の調製
１３５ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸形態Ｃ（０．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、懸濁液に２００μＬの１．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を加える。固体が溶解するまでスラリーを撹拌した。透明な溶液を蒸発させ、生じた固体をＥｔＯＡｃにより３日間スラリー化した。スラリーを蒸発乾固させた後、結晶性の物質を得た。
【０２４５】
結晶をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表７）、図１０に示す。
【０２４６】
【表７】
2019514863.tif 000042
【０２４７】
ナトリウム塩を熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、ナトリウム塩が、約１００℃から約２００℃の脱溶媒和のブロードな吸熱事象と、それに続いて約２３９℃での開始及び約２４６℃でのピークを有する融解の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、ナトリウム塩が、約２５℃から約１７５℃への加熱時に約４．０％の質量減少を示すことを示した。ナトリウム塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１１に示す。
【０２４８】
（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸、メグルミン塩の調製
１３５ｍｇの（Ｒａ）−１７−クロロ−５，１３，１４，２２−テトラメチル−２８−オキサ−２，９−ジチア−５，６，１２，１３，２２−ペンタアザヘプタシクロ［２７．７．１．１４，７．０１１，１５．０１６，２１．０２０，２４．０３０，３５］オクタトリアコンタ−１（３７），４（３８），６，１１，１４，１６，１８，２０，２３，２９，３１，３３，３５−トリデカエン−２３−カルボン酸（０．２ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＭｅＯＨに懸濁させ、０．０５ＭメグルミンのＭｅＯＨ溶液４ｍＬを加えた。スラリーを一晩撹拌し、次いで蒸発乾固させた。約２ｍＬのＥｔＯＡｃを加えると、スラリーが生じ、スラリーを３日間撹拌した。スラリーを蒸発乾固させた後に、結晶性物質を得た。
【０２４９】
メグルミン塩をＸＲＰＤにより分析し、結果を以下に表にし（表８）、図１２に示す。
【０２５０】
【表８】
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【０２５１】
メグルミン塩を熱技法により分析した。ＤＳＣ分析は、メグルミン塩が、約６９℃での開始及び約８８℃でのピークを有する脱溶媒和のブロードな吸熱事象と、それに続いて約１０２℃での開始及び約１０４℃でのピークを有する脱溶媒和の吸熱事象を有することを示した。ＴＧＡは、メグルミン塩が、約２５℃から約１５０℃への加熱時に約１０．６％の質量減少を示すことを示した。メグルミン塩の代表的なＤＳＣ／ＴＧＡサーモグラムを図１３に示す。
【０２５２】
実施例６：ヒト多発性骨髄腫腫瘍モデルにおけるインビボの実施例２の単剤及び組み合わせの活性
方法：実施例２を、３０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ｐＨ９中に製剤し、静脈内に（ｉｖ）５ｍｌ／ｋｇの体積で投薬した。５×１０６ＭＯＬＰ−８腫瘍細胞又は１０７ＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍細胞を、Ｃ．Ｂ−１７  ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に、０．１ｍＬの体積で皮下注射した。腫瘍体積（カリパスにより測定）を、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２／０．５２を利用して計算した。効能の試験には、マウスを腫瘍体積に基づいて無作為化し、成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、平均腫瘍サイズが、ＭＯＬＰ−８ではおよそ１６０ｍｍ３に、ＮＣＩ−Ｈ９２９ではおよそ２３０ｍｍ３に達したときに開始した。
【０２５３】
結果：実施例２は、ＭＯＬＰ−８担癌マウスにおいて用量依存的抗腫瘍活性を誘導した（図１４）。実施例２の１０又は３０ｍｇ／ｋｇでの単回ｉｖ投与は、それぞれ、５２％及び９２％腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の著しい抗腫瘍活性をもたらした。実施例２の６０又は１００ｍｇ／ｋｇでの単回ｉｖ投与は、投薬の１０日後に測定して、１４匹のマウスのうち１３匹に完全な腫瘍退縮を誘導した。
【０２５４】
実施例２は、ＮＣＩ−Ｈ９２９担癌マウスにおけるプロテアソーム阻害薬ボルテゾミブとの組み合わせの利益も示した（図１５）。ボルテゾミブの１ｍｇ／ｋｇでの週に１回の投与と組み合わせた実施例２の３０ｍｇ／ｋｇでの隔週の投与は腫瘍退縮をもたらしたが、いずれかの薬剤単独では、著しい抗腫瘍活性は全く観察されなかった。
【０２５５】
実施例７：ヒト急性骨髄性白血病腫瘍モデルにおけるインビボの単剤活性
方法：実施例２を、３０％２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）、ｐＨ９中に製剤し、単回静脈内（ｉｖ）投与として５ｍｌ／ｋｇの体積で投薬した。１０６ＭＶ−４−１１腫瘍細胞を、Ｃ．Ｂ−１７ＳＣＩＤ雌性マウスの右脇腹に、０．１ｍＬの体積で皮下注射した。腫瘍体積（カリパスにより測定）、動物の体重、及び腫瘍状態を、試験の期間の間、週に２回記録した。腫瘍体積（カリパスにより測定）は、式：長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２／０．５２を利用して計算した。効能の試験には、マウスを腫瘍体積に基づいて無作為化し、成長阻害を、対照群と処置群の間の腫瘍体積の差の比較により評価した。投薬は、平均腫瘍サイズがおよそ２３０ｍｍ３に達したときに開始した。
【０２５６】
結果：実施例２による処置は、皮下ＭＶ−４−１１腫瘍を有するマウスに著しい抗腫瘍活性をもたらした。１００ｍｇ／ｋｇの実施例２の単回投与を受けたマウスは、１００％腫瘍退縮を経験した（図１６）。応答は長続きし、６匹のマウスのうち４匹が療法の１６日後に腫瘍のないままであった。３０ｍｇ／ｋｇの実施例２の週に１回のｉｖ投与を受けたマウスも、腫瘍退縮を経験し（６日目に約７３％）、６匹のマウスのうち１匹は療法の開始の１６日後に腫瘍のないままであった。
【０２５７】
実施例８：実施例１、２、及び３のインビトロ結合効力
タンパク質複合体の分裂を測定する生化学的結合ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ
ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイを利用して、化合物が組換え型ヒトＭｃｌ−１と標識されたＢＩＭペプチドプローブとの間の相互作用を乱す能力を評価した。
【０２５８】
アッセイは、ＧＳＴタグ付きＭｃｌ−１タンパク質を、ユウロピウム標識抗ＧＳＴ抗体及びＢＩＭのＢＨ３ドメインに対応するＨｙＬｉｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−標識ペプチドと共にインキュベートするように構築した。化合物ＩＣ５０値を、１００μＭ又は１０μＭ化合物濃度で開始する１０点のハーフｌｏｇ１０希釈スキーマに従って評価した。具体的には、Ｍｃｌ−１由来のヒトＭｃｌ−１酵素（Ｅ１７１−Ｇ３２７）を、過剰発現ベクター中にクローニングし、Ｎ末端ＧＳＴ−タグ付き融合タンパク質としてＥ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）中に発現させ、その後にグルタチオンセファロース−アフィニティー及びサイズ排除クロマトグラフィーにより精製した。アッセイを、３８４ウェルＬＶプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８４０７５）中で実施し、対象とする化合物の存在下及び非存在下で行った。各ウェルの１２μＬアッセイ混合物は、１０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．００５％ツイン−２０、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０％ＤＭＳＯ、及び１．５ｎＭ  ＧＳＴ  Ｍｃｌ−１、０．５ｎＭ  ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ  Ｅｕタグ付きＧＳＴ抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号ＰＶ５５９４）、４．０ｎＭ  ＨｙＬｉｔｅ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７標識−ＢＩＭペプチド［Ｃ（Ｈｉｌｙｔｅ６４７  Ｃ２マレイミド）−ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ（配列番号：１）］を含んでいた。反応物を２４℃で９０分間インキュベートしてから、３４０ｎｍでの励起並びに６１２ｎｍ及び６６５ｎｍでの発光でＴｅｃａｎ  Ｍ１０００蛍光分光計で読み取った。その後に、６６５ｎｍと６１２ｎｍの蛍光発光強度の比を、各反応物で計算し、試験化合物濃度に対する比率の用量−応答を、自動パラメーターを使用して最良のフィットクオリティーを提供する選択されたフィットモデルに当てはめて、各試験化合物のＩＣ５０値を誘導した。表９は、ＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｍｃｌ１結合アッセイの結果を与える。
比率の計算＝６６５ｎｍの発光／６１２の発光＊１００００
阻害％＝１００−［（試験比率−最低（化合物対照））／（最大（ＤＭＳＯ対照−最低（化合物対照））］
【０２５９】
【表９】
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【０２６０】
備考：表１に報告する実施例３（化合物ＩＩＩ）のカスパーゼ活性及び表９に報告する実施例３（化合物ＩＩＩ）のＦＲＥＴ活性はエナンチオマー純度に非常に依存するが、その理由は、活性の大部分がＲａエナンチオマー（実施例２、化合物ＩＩ）である残留不純物から生じるからである。したがって、より低いエナンチオマー純度を有する試料が、これらのアッセイでは高い効力を示す。示されるデータは、種々のエナンチオマー純度を有する試料から得た複数の測定の幾何平均である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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