(57)【要約】【課題】本発明は生物医薬分野に関し、ナフチリジン化合物、薬物組成物およびそれらの応用を開示する。【解決手段】本発明のナフチリジン化合物は、式（Ｉ）に示す構造を有し、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグである。本発明のナフチリジン化合物は、従来技術よりも遥かに優れた抗腫瘍効果を有し、且つプロテインキナーゼ媒介疾患を治療できる。2019534323.tif 000033【選択図】図１
2019534323.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に示す構造を有するナフチリジン化合物、または、その立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ。
【化１】
2019534323.tif 000028
（ただし、
Ｒ1とＲ2はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキル基から選ばれ、
Ｒ3はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環基から選ばれ、そのうち、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環基はさらに、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基、３-８員ヘテロ脂環基、Ｃ6-Ｃ10アリール基、Ｃ5-Ｃ10ヘテロアリール基またはヒドロキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3ハロアルキル基から選ばれる。）
【請求項２】
【化２】
2019534323.tif 000029
、
Ｒ3はそれぞれキノリン環の６-位、７-位またはそれぞれキノリン環の７-位、６-位にある請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ1とＲ2はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキル基から選ばれ、且つＲ1とＲ2は同時に水素でない請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環Ｃ1-Ｃ6アルキレン基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシＣ1-Ｃ6アルキレン基またはＣ6-Ｃ10アリールＣ1-Ｃ6アルキレン基から選ばれる請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、
【化３】
2019534323.tif 000030
、
２-メトキシエチル基、２-ヒドロキシエチル基またはベンジル基から選ばれる請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
下記構造のうちの１つ、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有する請求項１に記載の化合物。
【化４】
2019534323.tif 000031
【化５】
2019534323.tif 000032
【請求項７】
薬物組成物であって、
薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、および活性成分である請求項１〜６のいずれかに定義された化合物を含む薬物組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物または請求項７に記載の組成物の、プロテインキナーゼ媒介疾患の治療薬の製造における応用。
【請求項９】
前記プロテインキナーゼ媒介疾患はｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌまたはＲＥＴに関連する疾患から選ばれることを特徴とする請求項８に記載の応用。
【請求項１０】
前記疾患は、結腸直腸癌、膀胱癌、乳癌、肝癌、肺癌、膵臓癌、消化器癌、白血病、卵巣癌、頭頸部癌、前立腺癌、腎臓癌、鼻咽頭癌、神経膠芽細胞腫、扁平上皮細胞癌、星細胞腫、カポジ肉腫、黒色腫、神経膠腫、泌尿生殖器癌、骨髄増殖性疾患；アテローム性動脈硬化症または肺繊維化から選ばれることを特徴とする請求項９に記載の応用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生物医薬分野に関し、特にナフチリジン化合物に関し、本発明はさらに該ナフチリジン化合物のプロテインキナーゼ阻害剤としての応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、真核細胞のうち最大の遺伝子ファミリーであり、たとえば、細胞増殖、細胞死、細胞周期プロセス、分化や細胞生存などの複数種の細胞プロセスに対して重要な調節作用を果たす。プロテインチロシンキナーゼ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ、ＰＴＫｓ）はプロテインキナーゼファミリーのうち最も重要なクラスである。プロテインチロシンキナーゼは、正常細胞のシグナル伝達メカニズムにおいて重要な作用を果たし、その異常な発現により複数の疾患、特に腫瘍を引き起こすため、チロシンキナーゼの過剰発現を阻害して生理学的バランスを取り戻すことは、新しい治療手段となっている。
【０００３】
過去十数年間で、チロシンキナーゼシグナル伝達経路に基づく新規な癌治療薬が複数開発された。さらに、チロシンキナーゼ阻害剤（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ、ＴＫＩｓ）は、分子量が小さく、経口的に有効で耐性に優れるという特徴を有し、たとえば、肺癌、乳癌、腎臓癌、膵臓癌、および消化器癌や慢性白血病などの腫瘍への利用が承認されている。
【０００４】
より多くの基礎研究と臨床研究から明らかなように、腫瘍は、複数の要素、複数種のシグナルによる影響を受ける疾患であり、発症メカニズムが非常に複雑である（ＧｉａｍａｓＧ．, Ｍａｎ Ｙ． Ｌ．, Ｈｉｒｎｅｒ Ｈ． Ｂｉｓｃｈｏｆ Ｊ, Ｋｒａｍｅｒ Ｋ, Ｋｈａｎ Ｋ, Ａｈｍｅｄ ＳＳ, Ｓｔｅｂｂｉｎｇ Ｊ, Ｋｎｉｐｐｓｃｈｉｌｄ Ｕ． Ｋｉｎａｓｅｓ ａｓｔａｒｇｅｔｓ ｉｎ ｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｒｓ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ ２０１０, ２２（７）, ９８４-１００２．）。マルチターゲットキナーゼ阻害剤は、複数の細胞増殖シグナル伝達経路を同時に阻害または遮断することができ、腫瘍治療や新薬開発の重点となっている。
【０００５】
ｃ-Ｍｅｔはチロシンキナーゼファミリーのうちの重要なメンバーであり、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に属し、最初に発癌性融合タンパク質（ＴＰＲ-ＭＥＴ）とされているが、現在、プロトオンコジーンＭＥＴによりコードされるチロシンキナーゼ受容体であることが証明されており、肝細胞増殖因子（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、ＨＧＦ）の唯一の高親和性受容体である。腫瘍の形成および進行において、特に浸潤および転移能を有する腫瘍に対して、ＨＧＦ／ｃ-Ｍｅｔシグナル伝達経路は重要な作用を果たす。腫瘍細胞はＩＬ-１、ＦＧＦ-２、およびＰＤＧＦなどのサイトカインを放出することで、周辺の線維芽細胞を刺激してＨＧＦを分泌させる。一部の腫瘍細胞は自己分泌経路によりｃ-ＭｅｔとＨＧＦを同時に過剰発現できる。ｃ-Ｍｅｔの過剰発現はヒト肝癌、胆管癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、胸膜間質腫瘍などに発生する。転移性腫瘍では、ＨＧＦ／ｃ-Ｍｅｔシグナル伝達経路は、腫瘍細胞間の接着に影響を与えたり、細胞外マトリックスの分解を促進したり、血管新生を誘導したり、細胞増殖を促進したりする。ＨＧＦ／ｃ-Ｍｅｔシグナル伝達経路を標的とすることで、複数の経路を同時に干渉しやすく、腫瘍細胞における異常に活性化されて過剰発現されたＨＧＦ／ｃ-Ｍｅｔシグナル伝達経路が遮断されると、腫瘍細胞は、細胞形態変化、増殖速度低下、腫瘍形成性低下、侵襲的能力低下などの一連の変化を生じせる。（Ｔｈｅ ＭＥＴ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｄｒｉｖｅｓａ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｌｉｎｋｉｎｇ ｃａｎｃｅｒ ｔｏｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ． Ｎａｔｕｒｅ ２００５, ４３４, ３９６-４００；Ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＭＥＴ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ：ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｅ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｅｄｉｅｎｃｅ． Ｎａｔ．Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２００８, ７, ５０４-５１６；Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ＭＥＴ ｉｎｃａｎｃｅｒ： ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒｏｇｒｅｓｓ．Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１４, ５７, ４４２７-４４５３．）
【０００６】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）はこれまでに発見された最も強力で特異的な血管新生促進因子である。ＶＥＧＦは脈管形成、血管新生および血管移動において重要な調節的役割を果たし、そして、様々な悪性腫瘍で過剰発現し、腫瘍の成長、転移、予後に密接に関連する。ＶＥＧＦＲはチロシンキナーゼ膜貫通糖タンパク質ＶＥＧＦＲであり、主にＶＥＧＦＲ-１（Ｆｌｔ-１）、ＶＥＧＦＲ-２（ＫＤＲ／Ｆｌｋ-１）、ＶＥＧＦＲ-３（Ｆｌｔ-４）の３種類の受容体を含み、そのうち、ＶＥＧＦＲ-２は特異的糖タンパク質であり、相対分子質量が２１００００〜２３００００であり、主に血管内皮細胞と造血幹細胞に分布しており、ＶＥＧＦ-Ａ、ＶＥＧＦ-Ｃ、ＶＥＧＦ-Ｄ、ＶＥＧＦ-Ｅと結合可能であり、主にＶＥＧＦの血管内皮細胞での生理的反応、たとえば透過性、増殖や移動を調節し、生理学的および病理学的血管新生における重要なシグナルセンサーである。ＶＥＧＦＲ-２は卵巣癌、甲状腺癌、黒色腫および髄芽腫において過剰発現し、主に腫瘍脈管系（血液とリンパを含む）を制御することで大部分の腫瘍組織に栄養を提供する。この他、ＶＥＧＦＲ-２の悪性腸癌、肺癌、乳癌などの腫瘍での発現レベルも非腫瘍組織よりも遥かに高い。一部の薬物はＶＥＧＦＲシグナル応答を標的とし、単独で投与しても、または他の化学療法剤と組み合わせて投与しても、進行悪性腫瘍患者に有効である。（Ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＶＥＧＦＲ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ． ２００９, ６, ５６９-５７９； Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｖｅｓｓｅｌ ｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ． Ｎａｔ． Ｒｅｖ． ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ． ２０１１, １０, ４１７-４２７； Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ （ＶＥＧＦ）Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１２, ５５, １０７９７-１０８２２）。
【０００７】
Ａｘｌキナーゼは受容体チロシンキナーゼＴＡＭファミリーに属し、リガンドＧａｓ６と結合することでＡｘｌのチロシンキナーゼ活性を活性化させて、さらにその下流にあるシグナル伝達経路を活性化させ、細胞の成長、移動、凝集やアポトーシスなどのプロセスに関与する。最近の研究によれば、Ａｘｌキナーゼは複数種の癌で過剰発現または活性化され、特に、化学療法および受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療後に耐性が生じた癌細胞の場合、Ａｘｌの過剰発現が特に深刻であり、薬剤耐性を招く要因の１つとなっていることが明らかになり、このため、Ａｘｌキナーゼ阻害剤は癌を治療する新規な手段である。（Ａｘｌ Ｋｉｎａｓｅ ａｓ ａ Ｋｅｙ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ： Ｆｏｃｕｓ ｏｎ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ． Ｍｏｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１４, １３, ２１４１-２１４８）。
【０００８】
ＲＥＴは、受容体チロシンキナーゼであり、細胞表面分子として細胞増殖および分化のためのシグナルを変換することができ、この遺伝子は神経隆起の発達に対して重要な役割を果たし、且つ細胞遺伝学的な再構成のために、インビボおよびインビトロの両方ともに発癌性活性化が生じる。ＲＥＴ遺伝子の突然変異が多発性内分泌腫瘍症、先天性メガコロン、および甲状腺髄様癌のいずれにも繋がっている。ＲＥＴの機能的に強化された突然変異は、甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症の形成（２Ａ型、および２Ｂ型）、褐色細胞腫および副甲状腺過形成の原因となる。ＲＥＴ再編成は非小細胞肺癌においても頻繁に起こり、肺癌の発症や発展に密接に関連している。（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ＲＥＴ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｕｒｒ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１１, １８, １６２-１７５）。
【０００９】
プロテインキナーゼに関連する他の病理学的状態として、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生、再狭窄、眼科疾患、関節リウマチや他の炎症性疾患、免疫疾患、動脈硬化症などの心血管疾患や複数の腎疾患が含まれる。
【００１０】
ナフチリジン誘導体は、広い範囲の生物学的活性を有し、医薬分野において重要な用途を有する。近年、多数のナフチリジン系小分子化合物がプロテインキナーゼ阻害剤として、異常なキナーゼ活性に関連する種々の疾患、たとえば、腫瘍、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管新生、眼科疾患、関節リウマチや他の炎症性疾患、免疫疾患、動脈硬化症などの心血管疾患や複数の腎疾患を治療するために広く使用されている。そのうち、２，７-ナフチリジン系化合物（ＷＯ２０１３０３３９８１、ＷＯ０１９２２５６、ＷＯ０２４２２６４）、１，５-ナフチリジン系化合物（ＷＯ２００６１０６０４６）、１，６-ナフチリジン系化合物（ＷＯ２００７０６００２８、ＷＯ２０１００３７２４９、ＷＯ２０１００８８１７７）、２，６-ナフチリジン系化合物（ＷＯ２００８１２２６１４）、複素環縮合ナフチリジン系化合物（ＷＯ２００９１４８８８７、ＷＯ２００９１４８９１６）、２，７-ナフチリジノン系化合物（ＷＯ２００８１０９６１３、ＷＯ２００９０９７２８７、ＷＯ２０１３０３３９８）、１,８-ナフチリジノン系化合物（ＷＯ２０１０００２７７９）などはいずれもプロテインキナーゼ阻害剤に用いられる。
【００１１】
【化１】
2019534323.tif 000003
【００１２】
１,６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-オンはそのうちの重要なナフチリジン化合物の１つであり、分子式がＣ8Ｈ6Ｎ2Ｏ、分子量が１４６．１であり、上記に示す化学構造を有する。
【００１３】
【化２】
2019534323.tif 000004
ＷＯ２０１３０９７７５３に開示されている化合物の構造一般式
【００１４】
ＷＯ２０１３０９７７５３特許においてｃ-Ｍｅｔキナーゼ阻害剤としての１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-オン系化合物が開示されている以外、１，６-ナフチリジン-１（２Ｈ）-オン系化合物によるプロテインキナーゼ阻害剤への治療について殆ど報告されていない。該特許では、Ａ断片がキナゾリンにより置換された一連の化合物を中心に研究した。しかしながら、市販された一部のキナーゼ阻害剤の構造の特徴を分析した結果、Ａ断片がキノリン環の場合、化合物のドラッガビリティが好ましいことを見出した。従って、本発明では、構造タイプがより豊富で、キナーゼ阻害活性および疾患治療効果がより高いナフチリジン系化合物の開発を試みている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明の目的は、様々な腫瘍を治療するための新規なナフチリジン化合物を提供することである。
【００１６】
本発明の発明者は、多くの科学的研究を行った結果、式（Ｉ）に示す構造を有するナフチリジン化合物を製造すると共に、該ナフチリジン化合物がｃ-ＭｅｔとＶＥＧＦＲ-２に対して優れた阻害活性を示し、ＷＯ２０１３０９７７５３に開示されているモデル化合物ＡとＢよりも遥かに優れることを見出した。さらに、該ナフチリジン化合物の動物レベルでの抗腫瘍活性も同様にモデル化合物Ａより優れるため、より優れた腫瘍治療効果を示す。
【００１７】
【化３】
2019534323.tif 000005
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明は、式（Ｉ）に示す化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグに関する。
【００１９】
【化４】
2019534323.tif 000006
【００２０】
ただし、
Ｒ1とＲ2はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキル基から選ばれ、
Ｒ3はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルコキシ基から選ばれ、
Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環基から選ばれ、そのうちＣ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環基はさらに、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基、３-８員ヘテロ脂環基、Ｃ6-Ｃ10アリール基、Ｃ5-Ｃ10ヘテロアリール基またはヒドロキシ基から選ばれる１つまたは複数の置換基によって置換されてもよく、
Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ1-3アルキル基またはＣ1-3ハロアルキル基から選ばれる。
【００２１】
アルキル基は、所定数の炭素原子を有する未置換または置換の直鎖または分岐状飽和炭化水素基である。本発明におけるアルキル基は、一般的に炭素数１-６、好ましくは炭素数１-４、最も好ましくは炭素数１-３である。アルキル基の代表例として、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｔ-ブチル基、ｎ-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ-ヘキシル基、イソヘキシル基、２，２-ジメチルブチル基および２，３-ジメチルブチル基が含まれるが、それらに制限されない。
【００２２】
アルキレン基は、単独でまたは別の置換基としての部分として、２つの一価の末端基の中心を有する直鎖飽和または不飽和アルカンジイル基を意味し、直鎖親アルカン、アルケンまたはアルキンの２つの末端炭素原子からそれぞれ１つの水素原子を除去して得るものである。アルキレン基の代表例として、メチレン基、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、プロピレン基、ブチレン基などが含まれるが、それらに制限されない。
【００２３】
アルコキシ基は-Ｏ-アルキル基を示し、ここでアルキル基は本明細書で定義されたとおりである。Ｃ1-Ｃ6アルコキシ基の代表例は、好ましくはＣ1-Ｃ3アルコキシ基であり、メトキシ基、エトキシ基を含むが、それらに制限されない。
【００２４】
ハロゲンまたはハロゲン基はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素、臭素である。Ｃ1-Ｃ3ハロアルキル基は、その１つまたは複数の水素がハロゲンにより置換されたアルキル基であり、好ましくは１つ、２つまたは３つのハロゲン基を含む。
【００２５】
３-８員全炭素単環式シクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンを含むが、それらに制限されない。
【００２６】
ヘテロ脂環基は、１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む単環または縮合環を示す。代表例として、１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む３-８員複素環基、好ましくは１つまたは複数のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む３-６員複素環基、たとえばプロピレンオキシド基、ブチレンオキシド基、ピペラジノ基、モルフォリノ基、ピペリジノ基、ピロリジニル基およびその誘導体などが挙げられる。
【００２７】
ピペラジノ基とは以下の化学構造を有する基である。
【００２８】
【化５】
2019534323.tif 000007
【００２９】
モルフォリノ基とは以下の化学構造を有する基である。
【００３０】
【化６】
2019534323.tif 000008
【００３１】
チオモルフォリノ基とは以下の化学構造を有する基である。
【００３２】
【化７】
2019534323.tif 000009
【００３３】
ピペリジノ基とは以下の化学構造を有する基である。
【００３４】
【化８】
2019534323.tif 000010
【００３５】
ピロリジニル基とは以下の化学構造を有する基である。
【００３６】
【化９】
2019534323.tif 000011
【００３７】
「アリール基」は炭素数６-１０の全炭素単環または縮合多環基を示し、完全共役π電子系を有する。「アリール基」は、ベンゼン；ナフタリンなどを含み、置換であってもよく、または未置換であってもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール基」は５-１０個の環原子を有する単環または縮合環基を示し、Ｎ、ＯまたはＳから選ばれる１つ、２つ、３つまたは４つの環ヘテロ原子を有し、残りの環原子はＣであり、さらに完全共役π電子系を有する。ヘテロアリール基は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、インドール、インダゾール、アザインドール、ベンゾイミダゾール、インドリン、インドロン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、チエノピリジン、チエノピリミジンなどを含むが、それらに制限されない。このような基の好ましい実施例は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリドン、ピリミジン、インダゾール、インドロン、キノリンである。
【００３９】
一好適形態において、
【００４０】
【化１０】
2019534323.tif 000012
、
【００４１】
Ｒ3はそれぞれキノリン環６-位、７-位またはそれぞれキノリン環７-位、６-位にある。
【００４２】
さらに好ましくは、Ｒ1とＲ2はＨ、Ｃ1-Ｃ3アルキル基から選ばれ、且つＲ1とＲ2は同時に水素ではならない。
【００４３】
さらに、Ｒ1とＲ2はメチル基から選ばれる。Ｒ3はＨ、メトキシ基から選ばれる。
【００４４】
一好適形態において、Ｒ4はＨ、Ｃ1-Ｃ6アルキル基、３-８員全炭素単環式シクロアルキル基、３-８員ヘテロ脂環Ｃ1-Ｃ6アルキレン基、Ｃ1-Ｃ6アルコキシＣ1-Ｃ6アルキレン基またはＣ6-Ｃ10アリールＣ1-Ｃ6アルキレン基から選ばれる。
【００４５】
さらに、Ｒ4は水素、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、
【００４６】
【化１１】
2019534323.tif 000013
、
【００４７】
２-メトキシエチル基、２-ヒドロキシエチル基またはベンジル基から選ばれる。
【００４８】
一好適形態において、Ｒ5はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣＮから選ばれ、さらに、Ｒ5はＨ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選ばれる。
【００４９】
キノリン環の的６-位と７-位による置換位置は以下のとおりである。
【００５０】
【化１２】
2019534323.tif 000014
【００５１】
本発明は、以下のうちの１つの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグに関するが、これらの化合物に制限されない。
【００５２】
【化１３】
2019534323.tif 000015
【００５３】
【化１４】
2019534323.tif 000016
【００５４】
本発明はさらに、本発明の化合物およびその薬学的に許容可能な塩の応用、すなわち本発明で説明した疾患を含む急性および慢性血管新生媒介疾患を治療する医薬品の生産を含む。本発明は、本発明の化合物の抗癌薬の生産における応用を含む。本発明の化合物は、ｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌまたはＲＥＴ媒介疾患を軽減、阻止、制御または治療する医薬品の生産にも用いられ得る。本発明は薬物組成物を含み、該薬物組成物は、式（Ｉ）に示す化合物と少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体、佐剤または希釈剤とが結合するのに必要な有効な治療使用量を含む。
【００５５】
本発明はさらに、患者の血管新生媒介疾患を治療する、またはこのような疾患に鋭敏な方法を含み、該方法は式（Ｉ）に示す化合物の治療有効量で患者を治療することを含む。
【００５６】
特に記載のない限り、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、窒素酸化物、水和物、溶媒和物、代謝産物および薬学的に許容可能なプロドラッグは本発明の範囲に属する。
【００５７】
具体的には、塩は薬学的に許容可能な塩である。「薬学的に許容可能な」の用語に含まれる物質または組成物は化学または毒物学的に適するものでなければならず、製剤を構成する他の成分と治療すべき哺乳動物に繋がっている。
【００５８】
本発明の化合物がアルカリ性の場合、所望の塩は文献に提供されている任意の適切な方法によって製造することができ、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸やリン酸などの無機酸を用いる。または、たとえば酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、アセトン酸、蓚酸、グリコール酸およびサリチル酸などの有機酸；たとえばグルクロン酸とガラクツロン酸であるピラノース酸；たとえばクエン酸と酒石酸であるα-ヒドロキシ酸；たとえばアスパラギン酸とグルタミン酸であるアミノ酸；たとえば安息香酸と桂皮酸である芳香族酸；たとえばｐ-トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸であるスルホン酸などを用いる。
【００５９】
本発明の化合物が酸性の場合、所望の塩は適切な方法によって製造することができ、たとえば、無機アルカリまたは有機アルカリ、たとえばアミン（第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン）、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物などを用いる。適切な塩は、アミノ酸から得られた有機塩、たとえばグリシンとアルギニン；アミン、たとえば第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン；環状アミン、たとえばピペリジン、モルホリンおよびピペラジンなど；およびナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウムおよびリチウムから得る無機塩を含むが、それらに制限されない。
【００６０】
本発明の化合物の組成物、製剤および投与
別の局面によれば、本発明の薬物組成物は、式（Ｉ）の化合物、本発明に挙げられた化合物、または実施例１〜１８の化合物、および薬学的に許容可能な担体、佐剤、または賦形剤を含むことを特徴とする。本発明の組成物における化合物の量は、生物モデルまたは患者の体内のプロテインキナーゼを効果的且つ検出可能に阻害できる。
【００６１】
本発明の化合物は、遊離形態、または適切で薬学的に許容可能な誘導体があり得る。本発明によれば、薬学的に許容可能な誘導体は、薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩、エステル、エステル類の塩、あるいは、直接または間接的に患者の必要に応じて投与する他の任意の付加物または誘導体、本発明の他の局面において説明した化合物、その代謝産物または他の残留物を含むが、それらに制限されない。
【００６２】
本発明で説明したとおり、本発明の薬学的に許容可能な組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体、佐剤、または賦形剤を含み、これらは本発明に応用される、任意の溶媒、希釈剤、その他の液体賦形剤、分散剤、懸濁剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、乳化剤、防食剤、固体接着剤または潤滑剤などを含み、特有のターゲット剤型に適する。以下の文献「ＩｎＲｅｍｉｎｇｔｏｎ ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ,２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ,２００５,ｅｄ．Ｄ．Ｂ．Ｔｒｏｙ,Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ,Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ,ａｎｄ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,ｅｄｓ． Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄＪ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ,１９８８-１９９９,Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ」において説明したとおり、ここでの文献の内容を参照すると、異なる担体は、薬学的に許容可能な組成物の製剤とそれらの周知の製造方法に適用できることが明らかになる。通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合な場合、たとえば任意の不良な生物学的効果が生じるか、または薬学的に許容可能な組成物のいずれかの成分と有害な方式で相互作用する場合以外、それらの用途も本発明の範囲に含まれる。
【００６３】
本発明の化合物および組成物の用途
本発明の薬物組成物は、式（Ｉ）に示す化合物または本発明に挙げられた化合物、および薬学的に許容可能な担体、佐剤または賦形剤を含むことを特徴とする。本発明の組成物における化合物の量は、プロテインキナーゼ、たとえばｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌまたはＲＥＴの活性を効果的且つ検出可能に阻害できる。本発明の化合物またはその組成物は、抗腫瘍薬として、患者の治療またはｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌまたはＲＥＴシグナル応答による有害作用の軽減に用いられる。
【００６４】
本発明の化合物は、本発明の化合物または組成物を有効量で患者に投与することにより患者の増殖性疾患を予防または治療することに用いられるが、それに制限されない。このような疾患は、癌、特に転移性癌、アテローム性動脈硬化症および肺繊維化を含む。
【００６５】
本発明の化合物で治療可能な腫瘍は癌と転移性癌を含み、具体的には、癌、たとえば膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝癌、肺癌（小細胞肺癌を含む）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および皮膚癌（扁平上皮細胞癌を含む）；リンパ系造血腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛状細胞白血病およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系造血腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病を含む）；間葉系細胞由来の腫瘍（線維肉腫と横紋筋肉腫、および、たとえば軟組織と軟骨を含む他の肉腫を含む）；中枢末梢神経系腫瘍（星状細胞瘤、神経芽細胞腫、神経膠腫、および神経鞘腫を含む）；および他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、ケラトアカントーマ（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腫瘍およびカポジ肉腫を含む）を含むが、それらに制限されない。
【００６６】
本発明の化合物はさらに、眼科疾患、たとえば角膜移植拒絶、眼の新生血管形成、損傷または感染後の新生血管形成を含む網膜新生血管形成；糖尿病性網膜症；水晶体後線維増殖症と新血管新生緑内障；網膜虚血；硝子体出血；潰瘍性疾患、たとえば胃潰瘍；病理学的な非悪性状態、たとえば、幼児血管内皮細胞腫、鼻咽頭の血管線維腫や無血管性骨壊死を伴う血管線維腫を含む血管腫；女性の生殖器障害、たとえば子宮内膜症に用いられ得る。これら化合物は、水腫や脈管透過性が高すぎる状況の治療にも適用できる。
【００６７】
本発明の化合物は、糖尿病関連病症、たとえば糖尿病性網膜症や微小血管疾患の処置に適用できる。本発明の化合物は癌患者の血流量減少にも適用できる。本発明の化合物は患者腫瘍の転移軽減にも有益な効果がある。
【００６８】
本発明の化合物は、ヒトの治療に対して有用であるだけでなく、獣医によりペット、哺乳動物、げっ歯類を含む動物や農場の動物の導入品種などの治療に適用できる。また、動物の一部の例には、馬、犬および猫が含まれる。ここで、本発明の化合物はその薬学的に許容可能な誘導体を含む。
【発明の効果】
【００６９】
本発明の他の特徴や利点は、後述する発明を実施するための形態の部分において詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
図面は本発明をさらに理解するために提供されるものであり、明細書の一部を構成し、以下の発明を実施するための形態と共に本発明を解釈することに用いられるが、本発明を制限するものではない。
【図１】図１は実施例４と比較化合物ＡによるＵ８７ＭＧ腫瘍成長曲線である。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、ここで説明する実施形態は本発明を説明して解釈するために過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００７２】
本明細書に記載の範囲における端点とすべての値は厳格に該範囲または値に制限されず、このような範囲または値は該範囲または値に近い値として理解すべきである。数値の範囲の場合、各範囲の端点値の間、各範囲の端点値と独立した点の値の間、および独立した点の値同士は組み合わせて１つまたは複数の新しい数値範囲を構成可能であり、これら数値の範囲も本明細書の具体的な開示とされるべきである。
【００７３】
本発明は化合物およびその製造方法、該化合物の中間体およびその製造方法、並びに該化合物のｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌまたはＲＥＴ阻害剤としての応用を開示しており、当業者であれば、本明細書の内容に基づいて、プロセスパラメータを適宜改良することによっても達成できる。なお、すべての類似した置換や変化は当業者にとっては自明なことであり、すべて本発明に含まれる。本発明の方法および応用は、好適実施例によって説明されたが、当業者であれば、本発明の内容、趣旨や範囲を逸脱することなく、本明細書の前記方法と応用を修正したり、適宜変更したり、組み合わせたりして、本発明の技術を実現して応用することができる。
【００７４】
以下、実施例にて、本発明についてさらに説明する。
【００７５】
実施例１：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
【００７６】
【化１５】
2019534323.tif 000017
【００７７】
ステップ１）：２-ベンジルオキシ-１-メトキシ-４-ニトロベンゼンの合成
室温条件において、２-メトキシ-５-ニトロフェノール（５ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）６０ｍＬに溶解して、磁気撹拌し、無水Ｋ2ＣＯ3（６．１ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この系に臭化ベンジル（５．５６ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、４０℃に昇温し、一晩反応させて、ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：アセトン＝２０：５、Ｒf＝０．４）を行った。減圧蒸留により大部分のＤＭＦを除去して、撹拌しながら、残った系を氷水に注入して、大量の固体を析出させた。濾過して、濾液が無色になるまで濾過ケーキをアルカリ溶液で洗浄し、濾過ケーキを乾燥して、暗赤色の固体を得た。収率は９９％であった。
【００７８】
ステップ２）：３-ベンジルオキシ-４-メトキシアニリンの合成
２-ベンジルオキシ-１-メトキシ-４-ニトロベンゼン（７．１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（４．４ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）を２００ｍＬナシフラスコに投入して、それにエタノール（７２ｍＬ）、水（２４ｍＬ）を加えた。室温下、磁気撹拌の条件において、鉄粉（１２．３ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間還流反応させて、ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：アセトン＝２０：７、Ｒf＝０．４）を行った。５０℃に冷却して、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮してエタノールをできるだけ除去し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和Ｋ2ＣＯ3で２回洗浄して、水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、黒色固体を得た。収率は８４％であった。
【００７９】
ステップ３）：５-（（（３-ベンジルオキシ）-４-メトキシフェニル）メチン）-２，２-ジメチル-１，３-ジオキサン-４，６-ジオンの合成
３-ベンジルオキシ-４-メトキシアニリン（５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、イソプロピリデンマロネート（３．７５６ｇ、２６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（５５ｍＬ）に溶解した。磁気撹拌しながら、それにオルトギ酸トリエチル（３．８６ｇ、２６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えて、次に加熱して１時間還流し、大量の茶緑色固体を析出させた。氷浴下で２時間撹拌し続け、濾過して、濾過ケーキを冷却した無水エタノールで洗浄して、茶緑色の固体を得た。収率は９２％であった。
【００８０】
ステップ４）：７-ベンジルオキシ-６-メトキシ-キノリン-４-オールの合成
５-（（（３-ベンジルオキシ）-４-メトキシフェニル）メチン）-２，２-ジメチル-１，３-ジオキサン-４，６-ジオン（５ｇ、１３ｍｍｏｌ）をｏ-ジクロロベンゼン（４０ｍＬ）に加えて、懸濁液を得た。１８０℃に加熱して、７時間反応させ、ＴＬＣモニタリング（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１、Ｒf＝０．２）を行った。室温まで冷却した後、氷浴下で２時間撹拌し続け、濾過して、濾過ケーキを冷却したｏ-ジクロロベンゼンで洗浄し、さらにエーテルで洗浄し、乾燥して浅褐色の固体を得た。収率は５４％であった。
【００８１】
ステップ５）：７-ベンジルオキシ-４-クロロ-６-メトキシ-キノリンの合成
７-ベンジルオキシ-６-メトキシ-キノリン-４-オール（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を再蒸留トルエン（１０ｍＬ）に加えて、懸濁液を得て、再蒸留ＰＯＣｌ3（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。１２０℃に加熱して、１．５時間反応させ、ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：アセトン＝２０：６、Ｒf＝０．４）を行った。室温まで冷却して、水を加え、３Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝８に調整して、濾過し、水洗して乾燥し、浅褐色の固体を得た。収率は９０％であった。
【００８２】
ステップ６）４-クロロ-６-メトキシキノリン-７-オールの合成
７-ベンジルオキシ-４-クロロ-６-メトキシ-キノリン（１．６７５、５．５８ｍｍｏｌ）、氷酢酸（１０ｍＬ）を５０ｍＬナシフラスコに加え、磁気撹拌しながら、大量の白色固体を発生させた。次に、系に臭化水素水溶液（４０％、１０ｍＬ）を加えて、８０℃に昇温して３時間反応させた。反応系を４５℃程度に冷却して、エーテル８０ｍＬに注入して撹拌し、大量の白色固体を析出させ、吸引濾過、エーテル洗浄、真空乾燥を行って白色固体を得た。収率は８０％であった。
【００８３】
ステップ７）：１-（４-クロロ-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オールの合成
４-クロロ-６-メトキシキノリン-７-オール（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ混合溶媒（３ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１：１、Ｖ／Ｖ）に溶解して、それにＮａＯＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とメチルプロピレンオキサイド（１７２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を順次加えた。４５℃で７２時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した後、１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ×４）で母液を洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄して、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製（ＴＬＣ、石油エーテル：アセトン＝２０：５、Ｒf＝０．４５）を行って白色固体を得た。収率は４２．４％であった。
【００８４】
ステップ８）：１-（４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）２-メチルプロパン-２-オールの合成
１-（（４-クロロ-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オール（５７０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と２-フルオロ-４-ニトロフェノール（４７５ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を再蒸留トルエン（１０ｍＬ）に懸濁させ、次に反応系にＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、５２０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。油浴温度が１２０℃の条件において、４８時間反応させた。酢酸エチルで反応系を希釈して、次に１Ｎ  ＮａＯＨで有機相を洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製（ＴＬＣ、石油エーテル：アセトン＝２０：８、Ｒf＝０．３）を行って灰色固体を得た。収率は５３％であった。
【００８５】
ステップ９）：１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）２-メチルプロパン-２-オールの合成
１-（４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）２-メチルプロパン-２-オール（４１０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（１６３ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、エタノール：水＝３：１（１２ｍＬ）を２５ｍＬナシフラスコに加えて、鉄粉（３９９ｍｇ、７．１２５ｍｍｏｌ）を加え、油浴温度８０℃で、１時間反応させた。５０℃程度に冷却した後、珪藻土で吸引濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。母液を酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせた後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、カラムクロマトグラフィー精製を行って浅褐色の固体を得た。収率は８４％であった。
【００８６】
ステップ１０）：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの合成
１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）-６-メトキシキノリン-７-イル）オキソ）２-メチルプロパン-２-オール（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１,６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オン（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナシフラスコに加え、次にイソプロパノール（６ｍＬ）を加えて、磁気撹拌しながら、ｐ-トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ・Ｈ2Ｏ、３７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して１時間反応させた。不溶分を濾過して、濾過ケーキをイソプロパノールで洗浄した後、乾燥して白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ６）： δ １３．４０ （ｓ, １Ｈ）, １２．９６ （ｓ, １Ｈ）, ８．８８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２３ - ８．３３ （ｍ, ２Ｈ）, ８．１１ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ７．７７ - ７．７１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６９ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ - ７．６３ （ｍ, １Ｈ）, ７．６１ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１７ （ｄ, Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．９９ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【００８７】
実施例２：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
【００８８】
【化１６】
2019534323.tif 000018
【００８９】
ステップ１）：７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシキノリンの合成
７-ベンジルオキシ-４-クロロ-６-メトキシキノリン（２．５ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、２-フルオロ-４-ニトロフェノール（２．６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に再蒸留トルエン（２５ｍＬ）を加え、磁気撹拌しながら、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に加熱して４８時間還流し、ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：アセトン＝２０：８、Ｒf＝０．４）をした。室温まで冷却した後、酢酸エチル２００ｍＬを加え、１Ｍ  ＮａＯＨ溶液で有機相を、水相が無色になるまで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、有機相を濃縮させ、エーテルを加えて再結晶化し、浅褐色の固体を得た。収率は８０％であった。
【００９０】
ステップ２）：４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシキノリン-７-オールの合成
７-ベンジルオキシ-４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシキノリン（１．５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）に氷酢酸１０ｍＬを加えて撹拌し、大量の白色固体を発生させた。次に、それに臭化水素水溶液（４０％、１０ｍＬ）を加えて、８０℃に加熱し、４時間反応させて、ＴＬＣモニタリング（ジクロロメタン：メタノール＝４０：１、Ｒf＝０．２）を行った。室温まで冷却した後、この系をエーテル１００ｍＬに注入し、２時間撹拌した。濾過して、濾過ケーキをエーテルで洗浄し、白色固体を得た。収率は９０％であった。
【００９１】
ステップ３）：４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシ-７-（エチレンオキシド-２-イルメトキシ）キノリンの合成
４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシキノリン-７-オール（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６２７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナシフラスコに加え、次にＤＭＦ（１３ｍＬ）、エピクロロヒドリン（７００ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を加えて、８０℃に昇温して、１０時間反応させた。室温まで冷却した後、水中に注入し、酢酸エチルで抽出して、有機相を合わせてから乾燥し、カラムクロマトグラフィーを行って化合物を得た。収率は３０％であった。
【００９２】
ステップ４）：１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）プロパン-２-オールの合成
４-（２-フルオロ-４-ニトロフェノキシ）-６-メトキシ-７-（エチレンオキシド-２-イルメトキシ）キノリン（１４６ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１５ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。撹拌しながら、それにＰｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えて、水素雰囲気下で、室温で一晩反応させた。反応液から溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー精製を行って浅黄色の固体を得た。収率は６３％であった。
【００９３】
ステップ５）：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの合成
１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）キノリンー７-イル）オキソ）プロパン-２-オールと５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オン（４４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を１０ｍＬナシフラスコに加え、次にイソプロパノール（４ｍＬ）を加え、磁気撹拌しながら、ＰＴＳＡ・Ｈ2Ｏ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、９０℃に昇温して１時間反応させた。室温まで冷却した後、固体を析出させないと、イソプロパノールを除去し、カラムクロマトグラフィー精製を行って黄色の固体を得た。収率は４７％であった。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．２２ （ｓ, １Ｈ）, １２．４９ （ｓ, １Ｈ）, ８．６７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４４ （ｄ, Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．７４ - ７．６８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．５６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５０ （ｓ, １Ｈ）, ７．４７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２４ （ｔ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．８８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０１ （ｓ, １Ｈ）, ４．０７ - ４．０８-４．００ （ｍ, ５Ｈ）, １．９５ - １．８７ （ｍ, １Ｈ）, １．２３ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, ３Ｈ）．
【００９４】
実施例３：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンを５-クロロ-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンに変更する以外、製造方法は実施例１と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４５ （ｓ, １Ｈ）, １２．９３ （ｓ, １Ｈ）, ８．８９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２５ - ８．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ８．１１ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ - ７．７２ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６５ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３８ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１７ （ｄ, Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０７ （ｓ, ３Ｈ）, ３．９９ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【００９５】
実施例４：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）キノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
【００９６】
【化１７】
2019534323.tif 000019
【００９７】
ステップ１）：４-クロロキノリン-７-オールの合成
窒素保護下で、-７０℃の条件において、４-クロロ-７-メトキシキノリン（０．９５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）溶液にＢＢｒ３（４．９ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）希釈溶液をゆっくりと滴下した。次に反応系を室温まで昇温して、それにベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（ＴＥＢＡ、０．１９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）希釈溶液を加え、室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣモニタリング（石油エーテル：アセトン＝２０：５、Ｒf＝０．４）を行った。氷浴で冷却して撹拌しながら、この系に氷水（２５ｍＬ）をゆっくりと加えてＢＢｒ3をクエンチした。大部分のジクロロメタンを除去して、１Ｎ  ＮａＯＨで残りの溶液をｐＨ＝７に調整し、大量の白色固体を析出させて、吸引濾過し、真空（４５℃）乾燥を２４時間行って化合物を得た。収率は９０％であった。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １０．５４ （ｓ, １Ｈ）, ８．６９ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０６ （ｄ, Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５１ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３０ - ７．３６ （ｍ, ２Ｈ）．
【００９８】
ステップ２）：１-（（４-クロロキノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オールの合成
４-クロロキノリン-７-オール（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏの混合溶媒（８ｍＬ、ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１：１、Ｖ／Ｖ）に溶解して、それにＮａＯＨ（６６．６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）とメチルプロピレンオキシド（４００ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を順次加えた。４５℃で２４時間撹拌して、酢酸エチルで希釈し、次に１Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ×４）で母液を洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製（ＴＬＣ、石油エーテル：アセトン＝２０：５、Ｒf＝０．４５）を行って、白色固体を得た。収率は６３％であった。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ７．８８ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．７０ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５２ - ６．５７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．８８ （ｓ, １Ｈ）, ３．０６ （ｓ, ２Ｈ）, ０．４１ （ｓ, ６Ｈ）．
【００９９】
ステップ３）：１-（（４-（２-フルオロ-４-ニトロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オールの合成
１-（（４-クロロキノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オール（０．４５６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）と２-フルオロ-４-ニトロフェノール（０．５６８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を再蒸留トルエン（２０ｍＬ）に懸濁させ、次に反応系にＮ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（０．５８３ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。油浴の温度が１２０℃の条件において、３０時間反応させた。酢酸エチルで反応系を希釈して、次に１Ｎ  ＮａＯＨで有機相を洗浄して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィー精製（ＴＬＣ、石油エーテル：アセトン＝２０：８、Ｒf＝０．３）を行って、灰色固体を得た。収率は９０％であった。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ８．７２ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４８ （ｄ, Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２０ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１６ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６４ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４ （ｓ, １Ｈ）, ７．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．８０ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７６ （ｓ, １Ｈ）, ３．９３ （ｓ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１００】
ステップ４）：１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オールの合成
１-（（４-（２-フルオロ-４-ニトロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オール（５４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。撹拌しながら、それにＰｄ／Ｃ（１１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、室温で５時間反応させた。溶媒を除去してカラムクロマトグラフィー精製（ＴＬＣ、石油エーテル：アセトン＝２０：１０、Ｒf＝０．３）を行って灰色固体を得た。収率は９０％であった。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ ８．５５ （ｄ, Ｊ ＝ ４．２Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１８ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３ （ｓ, １Ｈ）, ７．２８ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０６ （ｔ, Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．５３ （ｄ, Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４４ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．３８ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５１ （ｓ, ２Ｈ）, ４．７２ （ｓ, １Ｈ）, ３．８９ （ｓ, ２Ｈ）, １．２６ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０１】
ステップ５）：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）キノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オール（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナシフラスコに加え、次にイソプロパノール（８ｍＬ）を加え、磁気撹拌しながら、濃塩酸（１滴）を加えて、９０℃に昇温して１時間反応させた。不溶分を濾過して、濾過ケーキをジクロロメタンとメタノールの混合溶媒１０ｍＬに溶解して、等当量のトリエチルアミンを加え、室温で０．５時間撹拌し、析出した固体を吸引濾過した後に乾燥し、白色固体を得た。収率は８８％であった。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４１ （ｓ, ２Ｈ）, ９．０３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３０ （ｄ, Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２１ （ｓ, １Ｈ）, ８．０６ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １Ｈ）, ７．７７ - ７．７２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７２ - ７．６３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３３ （ｓ, １Ｈ）, ７．２９ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１０ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０２】
実施例５：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）キノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（２-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンを５-クロロ-３-（２-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンに変更する以外、製造方法は実施例４と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．２２ （ｓ, １Ｈ）, １３．０８ （ｓ, １Ｈ）, ８．９８ （ｄ, Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４３ （ｄ, Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１５ - ８．２４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７９ （ｓ, １Ｈ）, ７．６４ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５５ - ７．７５ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４８ - ７．５４ （ｍ １Ｈ）, ７．４３ - ７．４７ （ｍ, １Ｈ）, ７．２６ - ７．３３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．０７ - ７．１２ （ｍ, １Ｈ）, ７．０１ - ７．０６ （ｍ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０３】
実施例６：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）キノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（３-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンを５-クロロ-３-（３-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンに変更する以外、製造方法は実施例４と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３５ （ｓ, ２Ｈ）, ９．０３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２５ （ｄ, Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６３ - ７．７２ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５７ - ７．６６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．５７ （ｄ, Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４９ （ｄｄ, Ｊ ＝ １４．４, ７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２５ - ７．３３ （ｍ, １Ｈ）, ７．２１ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１０ （ｄ, Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０４】
実施例７：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）キノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンを５-クロロ-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンに変更する以外、製造方法は実施例４と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４５ （ｓ, １Ｈ）, １３．２７ （ｓ, １Ｈ）, ９．０３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２４ （ｄ, Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．０７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６８ - ７．７３ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６６ （ｄ, Ｊ ＝ ９．６Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４６ （ｔ, Ｊ ＝ ７．５, ７．５ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．３８ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２, １Ｈ）, ７．２４ - ７．３３ （ｍ, １Ｈ）, ７．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．００ （ｓ, ２Ｈ）, １．２９ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０５】
実施例８：５-（（３-フルオロ-４-（（６-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-７-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
２-メトキシ-５-ニトロフェノールを２-メトキシ-４-ニトロフェノールに変更する以外、製造方法は実施例１と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３８ （ｓ, １Ｈ）, １２．９０ （ｓ, １Ｈ）, ８．８７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３１ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２６ （ｄ, Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１２ （ｄ, Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８１ （ｓ, １Ｈ）, ７．７１ - ７．７６  （ｍ, １Ｈ）, ７．６８ （ｓ, １Ｈ）, ７．５８ - ７．６４ （ｍ, １Ｈ）, ７．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ １Ｈ）, ７．２８ （ｔ, Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１０ - ７．１６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．００ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０７ （ｓ, ３Ｈ）, ４．０２ （ｓ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０６】
実施例９：５-（（３-フルオロ-４-（（６-（２-ヒドロキシ-２-メチルプロピル）-７-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
２-メトキシ-５-ニトロフェノールを２-メトキシ-４-ニトロフェノール、５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンを５-クロロ-３-フェニル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンに変更する以外、製造方法は実施例１と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３９ （ｓ, １Ｈ）, １２．８５ （ｓ, １Ｈ）, ８．８５ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８． ０３ - ８．２３ （ｍ, ２Ｈ）, ８．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７８ （ｓ, １Ｈ）, ７．６７ - ７．５９ （ｍ, ４Ｈ）, ７．４６ - ７．４０ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３５ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１５ - ７．０９ （ｍ, ２Ｈ）, ６．９７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０６ （ｓ, ３Ｈ）, ４．０１ （ｓ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０７】
実施例１０：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-メチル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１,６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オン（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬナシフラスコに加え、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、３０分間磁気撹拌して、次にヨードメタン（７１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、４時間撹拌し続けた。この系を水（１２ｍＬ）に注入して、撹拌し、不溶分を濾過して、濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、淡黄色の固体を得た。収率は７３．５％であった。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．５７ （ｓ, １Ｈ）, ８．９７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５０ （ｄ, Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４０ （ｓ, １Ｈ）, ８．３５ （ｄ, Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８３ - ７．６９ （ｍ, ３Ｈ）, ７．６８ - ７．５４ （ｍ, ３Ｈ）, ７．３８ - ７．２３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９８ （ｓ, ２Ｈ）, ３．８９ （ｓ, ３Ｈ）, １．２８ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０８】
実施例１１：１-エチル-５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンをヨードエタンに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４７ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ （ｄｄ, Ｊ ＝ １３．６, ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３４ （ｓ, １Ｈ）, ８．２７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１ - ７．３６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３２ （ｄｄ, Ｊ ＝ ９．０, ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２６ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７４ （ｓ, １Ｈ）, ４．３２ （ｑ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９１ （ｓ, ２Ｈ）, １．３９ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１０９】
実施例１２：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-プロピル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンをヨードプロパンに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４５ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｄ, Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３０ - ８．４０ （ｍ, ２Ｈ ）, ８．１８ - ８．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．６６ - ７．７６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４４ - ７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２０ - ７．３３ （ｍ, ３Ｈ）, ７．０４ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７１ （ｓ, １Ｈ）, ４．１７ - ４．３０ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９０ （ｓ, ２Ｈ）, １．７４ - １．８８ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）, ０．９０ - １．０２ （ｍ, ３Ｈ）．
【０１１０】
実施例１３：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-イソプロピル-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンを２-ヨードプロパンに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．５６ （ｓ, １Ｈ）, ８．５８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３６ （ｄｄ, Ｊ ＝ １３．６, ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１９ - ８．２４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７５ - ７．６６ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４３ - ７．３４ （ｍ, ２Ｈ）, ７．３１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ９．２, ２．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２３ - ７．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．０６ - ４．９５ （ｍ, １Ｈ）, ４．７２ （ｓ, １Ｈ）, ３．９０ （ｓ, ２Ｈ）, １．５３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, ６Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１１１】
実施例１４：１-シクロプロピルメチル-５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンをブロモシクロプロパンに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４６ （ｓ, １Ｈ）, ８．５７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．４０ - ８．３２ （ｍ, ２Ｈ）, ８．２６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２１ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６９ （ｄ, Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５０ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４０ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３６ （ｄ, Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３０ （ｄｄ, Ｊ ＝ ９．２, ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２０ - ７．２８ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４７ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７１ （ｓ, １Ｈ）, ４．１７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９０ （ｓ, ２Ｈ）, １．４１ - １．３２ （ｍ, １Ｈ）, １．２６ （ｓ, ６Ｈ）, ０．５３ - ０．６０ （ｍ, ２Ｈ）, ０．４８ - ０．５２ （ｍ, ２Ｈ）．
【０１１２】
実施例１５：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-（エチレンオキシド-２-イルメチル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンをエピブロモヒドリンに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．１４ （ｓ, １Ｈ）, ８．５５ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３４ - ８．１６ （ｍ, ３Ｈ）, ７．５６ （ｓ, １Ｈ）, ７．５４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５２ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４６ - ７．４０ （ｍ, １Ｈ）, ７．３８ （ｄ, Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２８ - ７．２１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．２０ - ７．１４ （ｍ, １Ｈ）, ７．１３ - ７．０９ （ｍ, １Ｈ）, ６．６３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４４ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．５１ （ｄｄ, Ｊ ＝ １５．６, ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．０３ （ｄｄ, Ｊ ＝ １５．６, ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ３．９６ （ｓ, ２Ｈ）, ３．４２ - ３．３５ （ｍ, １Ｈ）, ２．９７ - ２．９２ （ｍ, １Ｈ）, ２．６２ - ２．５６ （ｍ, １Ｈ）, １．４０ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１１３】
実施例１６：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-（２-メトキシエチル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンを２-ブロモエチルメチルエーテルに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．４４ （ｓ, １Ｈ）, ８．５９ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ （ｄｄ, Ｊ ＝ １３．６, ２．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２４ - ８．１９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．７１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．５１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ９．２, １．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４１ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３７ （ｄ, Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３１ （ｄｄ, Ｊ ＝ ９．２, ２．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２３ - ７．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ７．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４８ （ｄ, Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．７３ （ｓ, １Ｈ）, ４．４９ （ｔ, Ｊ ＝ ４．２, ４．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．９１ （ｓ, ２Ｈ）, ３．７０ （ｔ, Ｊ ＝ ４．２, ４．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．２６ （ｓ, ３Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１１４】
実施例１７：５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１-（２-ヒドロキシエチル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンをブロモエタノールに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．６５ （ｓ, １Ｈ）, ８．９９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．５０ （ｄ, Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．３７ - ８．２６ （ｍ, ２Ｈ）, ８．１６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．７１ （ｄ, Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６７ （ｓ, １Ｈ）, ７．６２ （ｄ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．５９ （ｄ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．３２ - ７．２３ （ｍ, ２Ｈ）, ７．１９ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．１４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．１５ （ ｂｒ ）, ４．５１ - ４．３７ （ｍ, ２Ｈ）, ３．９８ （ｓ, ２Ｈ）, ３．８２ - ３．７１ （ｍ, ２Ｈ）, １．２７ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１１５】
実施例１８：１-ベンジル-５-（（３-フルオロ-４-（（７-（２-ヒドロキシプロピル）-６-メトキシキノリン-４-イル）オキソ）フェニル）アミノ）-３-（４-フルオロフェニル）-１，６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オンの製造
ヨードメタンを臭化ベンジルに変更する以外、製造方法は実施例１０と同様である。1Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３７ （ｓ, １Ｈ）, ８．６１ - ８．５３ （ｍ, ２Ｈ）, ８．３２ （ｄ, Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２１ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．１６ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．８０ - ７．７１ （ｍ, ２Ｈ）, ７．４９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．４２ - ７．３２ （ｍ, ４Ｈ）, ７．３２ - ７．２２ （ｍ, ６Ｈ）, ６．８６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．４６ （ｄ, Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ５．５６ （ｓ, ２Ｈ）, ４．７０ （ｓ, １Ｈ）, ３．９０ （ｓ, ２Ｈ）, １．２６ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１１６】
実施例１９：比較化合物Ｃの合成
【０１１７】
【化１８】
2019534323.tif 000020
【０１１８】
キノリン環の７-位にある分岐状アルキル基と直鎖アルキル基によるキナーゼ活性阻害への影響をさらに説明するために、比較化合物Ｃを合成した。メチルプロピレンオキシドを２-ヨードエタノールに変更する以外、製造方法は実施例４と同様である。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３３ （ｓ, １Ｈ）, １２．９１ （ｓ, １Ｈ）, ８．８３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２３ - ８．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ８．０７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６９ - ７．７５ （ｍ, ２Ｈ ）, ７．５６- ７．６３ （ｍ, １Ｈ ）, ７．４６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．２５ （ｔ, Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１５ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, ２Ｈ）, ６．９８ （ｄ, Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．２６ （ｔ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ３．８６ （ｔ, Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ, ２Ｈ）．
【０１１９】
実施例２０：比較化合物Ｄの合成
【０１２０】
【化１９】
2019534323.tif 000021
【０１２１】
キノリン環の７-位にあるヒドロキシ分岐状アルキル基である置換基におけるヒドロキシ基によるキナーゼ活性阻害への影響をさらに説明するために、比較化合物Ｄを合成した。
ステップ１）：３-フルオロ-４-（（７-（２-メトキシ-２-メチルプロポキシ）キノリン-４-イル）オキソ）アニリンの合成
１-（（４-（４-アミノ-２-フルオロフェニル）キノリン-７-イル）オキソ）-２-メチルプロパン-２-オール（３２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と無水炭酸カリウム（１７０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナシフラスコに加え、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、磁気撹拌しながら、ヨードメタン（３１０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えて、２．５時間撹拌し続けた。この系を水（４０ｍＬ）に注入して撹拌し、不溶分を濾過して、濾過ケーキを水で洗浄し、真空乾燥して、淡黄色固体を得た。
【０１２２】
ステップ２）：比較化合物Ｄの合成
３-フルオロ-４-（（７-（２-メトキシ-２-メチルプロポキシ）キノリン-４-イル）オキソ）アニリン（４２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と５-クロロ-３-（４-フルオロフェニル）-１,６-ナフチリジン-４（１Ｈ）-オン（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を２５ｍＬナシフラスコに加え、次にイソプロパノール（８ｍＬ）を加えて、磁気撹拌しながら、濃塩酸（１滴）を加えて、９０℃に昇温して１時間反応させた。不溶分を濾過して、濾過ケーキをジクロロメタンとメタノールの混合溶媒１０ｍＬに溶解し、等当量のトリエチルアミンを加えて、室温で０．５時間撹拌し、析出した固体を吸引濾過した後、乾燥して白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ-ｄ6）： δ １３．３４ （ｓ, １Ｈ）, １２．８６ （ｓ, １Ｈ）, ８．８４ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ８．２４ - ８．２９ （ｍ, ２Ｈ）, ８．０８ （ｄ, Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．６７ - ７．７６ （ｍ, ３Ｈ ）, ７．５６ - ７．６２ （ｍ, ２Ｈ ）, ７．４６ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．２６ （ｔ, Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ, ２Ｈ）, ７．１３ （ｄ, Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ, １Ｈ）, ７．０９ （ｄ, Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ６．９７ （ｄ, Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ, １Ｈ）, ４．１０ （ｓ, ２Ｈ）, ３．２７ （ｓ, ３Ｈ）, １．３０ （ｓ, ６Ｈ）．
【０１２３】
実施例２１：インビトロ生化レベルでのプロテインキナーゼ（ＰＫ）活性阻害実験
材料および方法：ｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌおよびＲＥＴなどのキナーゼは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ製のものである。ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ；ＴＫ ｋｉｔ（Ｃｉｓｂｉｏ社）；３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ社）；ＡＴＰ（ｓｉｇｍａ社）、ＭｇＣｌ２（ｓｉｇｍａ社）；ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳ多機能マイクロプレートリーダー（ＢＭＧ社）；低速遠心分離機（ＳｔａｉｔｅＸｉａｎｇｙｉ社）；恒温槽（Ｂｉｎｄｅｒ社）。使用される対照化合物はＷＯ２０１３０９７７５３に開示されているモデル化合物ＡとＢであり、構造は以下のとおりである。
【０１２４】
【化２０】
2019534323.tif 000022
【０１２５】
化合物の溶解および保存：溶解性に応じてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いて試験化合物を０．５-１０ｍｍｏｌ／Ｌの母液に調製し、分包後に-２０℃で保存した。
化合物作業溶液の調製：試験前に、分包した化合物を冷蔵庫から取り出して、純粋なＤＭＳＯで５０×所望の濃度に希釈した後、脱イオン水で化合物を４×所望の濃度に希釈した。
【０１２６】
１．３３×酵素緩衝液（Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｂｕｆｆｅｒ）の調製：５×酵素緩衝液（ＨＴＲＦキット由来）を脱イオン水で１．３３×に希釈し、且つ１．３３×最終濃度の対応成分として、１．３３ｍｍｏｌ／Ｌのジチオスレイトール（ＤＴＴ）と１．３３ｍｍｏｌ／ＬのＭｇＣｌ2を加えた。
【０１２７】
キナーゼ作業溶液の調製：１．３３×酵素緩衝液でＭｅｔを２×所望の最終濃度である０．２ｎｇ／μＬに希釈した。
【０１２８】
基質作業溶液の調製：１．３３×酵素緩衝液でビオチン標識基質（ＨＴＲＦキット由来）とＡＴＰ（１０ｍＭ）を４×所望の最終濃度の混合液に希釈した。
【０１２９】
検出作業溶液の調製：ＨＴＲＦアッセイバッファーを用いて１６．６７μｍｏｌ／Ｌのストレプトアビジン-ＸＬ６６５（Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ-ＸＬ６６５）を４×所望の最終濃度に希釈した後、等体積の抗体-クリプテート（Ａｎｔｉｂｏｄｙ-Ｃｒｙｐｔａｔｅ）と混合した（いずれもＨＴＲＦキット由来）。
【０１３０】
酵素反応ステップ：低容量３８４マイクロプレートのウェルごとに４μｌのキナーゼ作業溶液を加えると共に、１．３３×酵素緩衝液４μＬを陰性対照（Ｎｅｇａｔｉｖｅ）として加え、ウェルに化合物作業溶液２μｌを加えると共に、８％  ＤＭＳＯ水溶液２μＬをゼロ化合物濃度の対照（すなわち陽性対照、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ）とし、２５℃（または３０℃）で５-１０ｍｉｎインキュベートし、ウェルに基質作業溶液２μＬを加えて酵素反応を開始させて、２５℃（または３０℃）で１５-６０ｍｉｎ振盪反応させた。
【０１３１】
ＨＴＲＦ試薬検出ステップ：ウェルに検出作業溶液８μＬを加えて反応を終止し、２５℃で１時間反応させた。
【０１３２】
ＨＴＲＦシグナルの読み取り：ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳを用いてシグナルを読み取った。機器は以下のように設定した。
Ｏｐｔｉｃ ｍｏｄｕｌｅ ＨＴＲＦ（登録商標）
積分遅延（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｄｅｌａｙ、ｌａｇ ｔｉｍｅ） ５０ μｓ
積分時間（Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｔｉｍｅ）４００ μｓ
フラッシュの数（Ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｆｌａｓｈｅｓ）２００
ウェルごとに読み出した生データについて、比＝６６５ｎｍ／６２０ ｎｍ；
【０１３３】
【数１】
2019534323.tif 000023
【０１３４】
ＩＣ５０値の計算：
化合物濃度の対数を横座標、阻害率を縦座標として、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５において、非線形曲線：ｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ--Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅをフィッティングし、ＩＣ50を酵素活性阻害率が５０％であるときの被測定化合物濃度として求めた。
実験結果：ｃ-Ｍｅｔ、ＶＥＧＦＲ-２、ＡｘｌおよびＲＥＴキナーゼ活性半数阻害濃度（ＩＣ50、ｎＭ）
本発明に係る式（Ｉ）に示す構造を有する化合物によるｃ-ＭｅｔとＶＥＧＦＲ-２への半数阻害濃度（ＩＣ50）を表１に示す。
【０１３５】
【表１】
2019534323.tif 000024
【０１３６】
さらなる試験から明らかなように、実施例４と実施例７は、Ａｘｌキナーゼに対して良好な阻害活性を示し、ＩＣ50がそれぞれ１５．７ｎＭと１４．９ｎＭであり、ＲＥＴに対しても良好な阻害活性を示し、ＩＣ50がそれぞれ６２．０ｎＭと５３．０ｎＭであった。
【０１３７】
実施例２１：ラットインビボ薬物代謝の研究
比較のために、実施例４と比較化合物Ｃをポリエチレングリコール４００水溶液（７０％）としてラットに投与した。静脈内投与の場合、ラットに１ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。経口投与の場合、ラットに５ｍｇ／ｋｇの用量を投与した。実施例４と比較化合物Ｃの経口投与群については、投与してから１５、３０、４５分、１、２、４、６、８、１０、２４時間後に、それぞれ血液サンプルを約０．３ｍＬ収集してヘパリン化エッペンドロフチューブに投入し、実施例４と比較化合物Ｃの静脈内投与群については、投与してから５、１５、３０分、１、２、４、６、８、１０および２４時間後に、それぞれ血液サンプルを約０．３ｍＬ収集してヘパリン化エッペンドロフチューブに投入し、氷上に仮貯蔵した後に遠心処理した。全血８０００ｒｐｍで５分遠心処理した後、血漿を収集して血漿を９６ウェルプレートに移し、-２０℃でＬＣ-ＭＳ／ＭＳ検出まで保存した。
【０１３８】
ソフトウェアＷｉｎＮｏｎｌｉｎのノンコンパートメントモデルを用いて、ラットに投与した後の薬物動態パラメータを計算した。
ピーク濃度Ｃｍａｘ：実測値を用いた。
薬物濃度時間曲線下面積ＡＵＣ０-ｔ値：台形法で計算した。ＡＵＣ0-∞＝ＡＵＣ0-t＋Ｃｔ／ｋｅ、ここで、Ｃｔは時間点を測定可能な最後の血中薬物濃度、ｋｅは消失速度定数であった。
消失半減期ｔ1/2＝０．６９３／ｋｅ
絶対バイオアベイラビリティＦ＝Ｄｏｓｅiv＊ＡＵＣ0-t、ig／Ｄｏｓｅig＊ＡＵＣ0-t、iv×１００％
【０１３９】
表２に、静脈内投与または経口投与後、実施例４と比較化合物Ｃのラットインビボの薬物動態パラメータを示す。この結果から明らかなように、実施例４は、良好な薬物動態学的性質を有し、好ましい消失率（ＣＬ）、半減期（ｔ1/2）および暴露量（ＡＵＣ0-t）を有する。同じ用量では、実施例４の経口投与暴露量は比較化合物Ｃの２２倍であり、且つバイオアベイラビリティも比較化合物Ｃより遥かに高かった。
【０１４０】
【表２】
2019534323.tif 000025
【０１４１】
実施例２２：同種移植腫瘍モデル
本発明の化合物の薬効については、腫瘍を移植した標準マウスモデルによって評価した。ヒト腫瘍細胞（Ｕ８７ＭＧ神経膠腫細胞、ＭＫＮ４５胃腺癌細胞、Ｃａｋｉ-１腎臓癌細胞、ＨＵＨ  ７肝癌細胞、ＮＣＩ-Ｈ４４１肺腺癌上皮細胞、ＭＤＡ-ＭＢ-２３１乳癌細胞、ＳＭＭＣ-７７２１肝癌細胞、ＡＴＣＣ）を培養して収集した後、後腹側皮下から６-７週齢の雌性ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ  ｎｕ／ｎｕ、上海ＳＬＡＣ動物実験室）に接種した。腫瘍体積が１５０ｍｍ3になったとき、動物をランダムに溶媒対照群（７０％ＰＥＧ-４００の水溶液）と化合物群（群ごとに６匹の動物）に分けた。その後、腫瘍細胞を接種してから０-２２日間のいずれかの時点から、化合物を動物に強制的経口投与し（３-１０ｍｐｋ／ｄｏｓｅ、７０％ＰＥＧ-４００の水溶液に溶解した）、通常、試験中に１日ごとに１回行った。
【０１４２】
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）の分析
腫瘍の進化は腫瘍体積と時間の関係によって評価した。皮下腫瘍の長軸（Ｌ）と短軸（Ｗ）はキャリパーで１週間あたり２回測定し、腫瘍の体積（ＴＶ）は式（Ｌ×Ｗ２）／２）に従って計算した。ＴＧＩは溶媒群マウスの腫瘍体積の中央値と薬物群マウスの腫瘍体積の中央値との差値で計算し、溶媒対照群の腫瘍体積中央値の百分率として示し、下式により計算した。
【０１４３】
【数２】
2019534323.tif 000026
【０１４４】
腫瘍部分退縮（ＰＲ）：最終投与完成した時の腫瘍体積が投与開始時の腫瘍体積よりも小さい場合を腫瘍退縮とした。
元の統計分析は反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行った。次に、Ｓｃｈｅｆｆｅ ｐｓｏｔ ｈｏｃ試験方法を用いて多重比較を行った。独立溶媒（７０％ＰＥＧ-４００など）を陰性対照とした。
【０１４５】
図１に、実施例４によるＵ８７ＭＧ膠芽腫モデルへの腫瘍成長阻害効果を示す。実施例４を１日に（ＱＤ）３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇの用量で、連続的に２２日間経口投与（ｐ．ｏ．）した。その結果、あらゆる用量は統計的に有意であり、ヌードマウスの皮下Ｕ８７ＭＧ腫瘍増殖を用量依存的に阻害できた。投薬の最終日（２２日目）に、溶媒群の平均腫瘍体積に比べて、３ｍｇ／ｋｇと１０ｍｇ／ｋｇ用量では、それぞれ平均腫瘍体積は８７．０％と１０５．９％（ＴＧＩ）阻害された。
【０１４６】
【表３】
2019534323.tif 000027
【０１４７】
以上、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明したが、本発明は上記実施形態の詳細に制限されず、本発明の技術的構想を逸脱せずに、本発明の技術案について複数の簡単な変形を行うことができ、このような簡単な変形はすべて本発明の保護範囲に属する。
【０１４８】
さらに、なお、上記実施形態において説明した各具体的な技術的特徴は、矛盾しない限り、任意の適切な方式で組み合わせることができ、不必要な重複を避けるため、本発明では、可能な組み合わせ方式を網羅的に説明しないようにする。
その他、本発明の様々な異なる実施形態も任意に組み合わせてもよく、本発明の主旨に逸脱しない限り、本発明に開示されているものと考えるべきである。
【図１】
2019534323.tif 000034
【国際調査報告】
2019534323.tif 000035
2019534323.tif 000036
2019534323.tif 000037
2019534323.tif 000038