(57)【要約】  本発明はヒト化抗ＣＤ３抗体とその複合体を提供する。複合体は前立腺癌などの疾病の処置で有用であり得る。【選択図】図３６Ｂ
2019512002.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む第１のアミノ酸配列と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項２】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上を含む、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、または１１０の１つ以上を含む、請求項１または２に記載の抗体。
【請求項４】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２を含む、請求項１−３のいずれかに記載の抗体。
【請求項５】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１４−１２３の１つ以上を含む、請求項１−４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１１または１１２を含む、請求項１−５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む、請求項１−６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７を含む、請求項１−７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む、請求項１−８のいずれかに記載の抗体。
【請求項１０】
第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８６または９８を含む、請求項１−９のいずれかに記載の抗体。
【請求項１１】
第１のアミノ酸配列は軽鎖定常ドメイン配列を含み、第２のアミノ酸配列は軽鎖定常ドメイン配列を含み、あるいは、第１と第２のアミノ酸配列の両方はそれぞれ軽鎖定常ドメイン配列を含む、請求項１−１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
第１のアミノ酸配列は重鎖定常ドメイン配列を含み、第２のアミノ酸配列は重鎖定常ドメイン配列を含み、あるいは、第１と第２のアミノ酸配列の両方はそれぞれ重鎖定常ドメイン配列を含む、請求項１−１１のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
請求項１−１２のいずれかの抗体を含む第１の部分と、第２抗体または抗体フラグメントを含む第２の部分を含む、組成物。
【請求項１４】
（ａ）第１のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、
（ｂ）第２のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、
あるいは、（ｃ）第１のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、第２のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸である、請求項１−１２のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
第１のアミノ酸配列の軽鎖定常ドメイン配列、第２のアミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列、あるいは第１のアミノ酸配列の軽鎖定常ドメイン配列と第１のアミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列の内部にある非天然のアミノ酸を含む、請求項１−１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
重鎖定常ドメイン配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８６と９８から選択されたアミノ酸配列、あるいは（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０９の１つ以上から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の抗体。
【請求項１７】
軽鎖定常ドメイン配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１１と１１２から選択されたアミノ酸、あるいは（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１３−１２３の１つ以上から選択されたアミノ酸配列を含む、請求項１５または１６に記載の抗体。
【請求項１８】
非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである、請求項１４−１７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
請求項１−１８のいずれかの抗体と細胞標的分子とを含む組成物。
【請求項２０】
非天然のアミノ酸によって請求項１４−１８のいずれかの抗体に結合された細胞標的分子を含む組成物。
【請求項２１】
細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含み、
【化１】
2019512002.tif 000142
式中、
Ｌは
【化２】
2019512002.tif 000143
であり、
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ１は、
【化３】
2019512002.tif 000144
であり、
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ２は、
【化４】
2019512002.tif 000145
であり、
Ａ３は単結合、
【化５】
2019512002.tif 000146
であり、
Ｌ３は、
【化６】
2019512002.tif 000147
であり、
Ｘ２は、
【化７】
2019512002.tif 000148
であり、
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ３は、
【化８】
2019512002.tif 000149
あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
Ｑは、
【化９】
2019512002.tif 000150
からなる群から選択され、および、
Ｅは、
【化１０】
2019512002.tif 000151
からなる群から選択される、請求項１９−２１のいずれかに記載の組成物。
【請求項２３】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上、および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６の１つ以上のアミノ酸残基に取って代わる非天然のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む、第１のアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項２４】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む、請求項２３に記載の抗体。
【請求項２５】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む、第２のアミノ酸配列をさらに含む、請求項２３または２４に記載の抗体。
【請求項２６】
請求項２３−２５のいずれかに記載の抗体と細胞標的分子とを含む組成物。
【請求項２７】
細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含む、請求項２３−２７のいずれかの抗体を含む組成物であって、
【化１１】
2019512002.tif 000152
式中、
Ｌは、
【化１２】
2019512002.tif 000153
であり、
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ１は、
【化１３】
2019512002.tif 000154
であり、
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ２は、
【化１４】
2019512002.tif 000155
であり、
Ａ３は単結合、
【化１５】
2019512002.tif 000156
であり、
Ｌ３は、
【化１６】
2019512002.tif 000157
であり、
Ｘ２は、
【化１７】
2019512002.tif 000158
であり、
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ３は、
【化１８】
2019512002.tif 000159
あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
Ｑは、
【化１９】
2019512002.tif 000160
からなる群から選択され、および、
Ｅは、
【化２０】
2019512002.tif 000161
からなる群から選択される、組成物。
【請求項２９】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列、および、（ｂ）非天然のアミノ酸を含む、抗体。
【請求項３０】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む、請求項２９に記載の抗体。
【請求項３１】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む、請求項２９または３０に記載の抗体。
【請求項３２】
第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８を含む、請求項２９−３１のいずれかに記載の抗体。
【請求項３３】
第１のアミノ酸配列は非天然のアミノ酸を含む、請求項２９−３２に記載の抗体。
【請求項３４】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、または１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む第２のアミノ酸配列をさらに含む、請求項２９−３３のいずれかに記載の抗体。
【請求項３５】
請求項２９−３４のいずれかに記載の抗体と細胞標的分子とを含む組成物。
【請求項３６】
細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含む、請求項２９−３６のいずれかの抗体を含む組成物であって、
【化２１】
2019512002.tif 000162
式中、
Ｌは、
【化２２】
2019512002.tif 000163
であり、
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ１は、
【化２３】
2019512002.tif 000164
であり、
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｌ２は、
【化２４】
2019512002.tif 000165
であり、
Ａ３は単結合、
【化２５】
2019512002.tif 000166
であり、
Ｌ３は、
【化２６】
2019512002.tif 000167
であり、
Ｘ２は、
【化２７】
2019512002.tif 000168
であり、
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、あるいはヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
ｐは０、１、２、３、または４であり、
Ｘ３は、
【化２８】
2019512002.tif 000169
あるいは−Ｓ−であり、
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
Ｑは、
【化２９】
2019512002.tif 000170
からなる群から選択され、および、
Ｅは、
【化３０】
2019512002.tif 000171
からなる群から選択される、組成物。
【請求項３８】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６の１つ以上を含むアミノ酸配列と非天然のアミノ酸、および、（ｂ）非天然のアミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む、組成物。
【請求項３９】
非天然のアミノ酸は、アミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列内にある、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む、請求項３８または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む、請求項３８−４０のいずれかに記載の組成物。
【請求項４２】
アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６の１つ以上のアミノ酸残基に取って代わる非天然のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む、請求項３８−４１のいずれかに記載の組成物。
【請求項４３】
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む、第２のアミノ酸配列を含む、請求項３８−４２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４４】
非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである、請求項３８−４３のいずれかに記載の組成物。
【請求項４５】
細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する、請求項３８−４４のいずれかに記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年２月４日に出願された米国仮特許出願６２／２９１，１４３号の利益を主張するものであり、この文献は全体として参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）は、生物製剤と小分子薬物の両方の特有の特性にてこ入れする有望なクラスの治療法である。リンカーによって薬物の抗体を繋ぎ止めることによって、これらの複合体は高い標的特異性を獲得することもあれば、その非複合形態に対して血清安定性を増加させるか、あるいは細胞透過性を改善させることもある。こうした複合体の特性と有効性を合わせるための基本変数は、リンカー結合（抗体と薬物の両方で）の化学的な部位、抗体構造、およびリンカー組成物／長さを含む。
【０００３】
いくつかの癌では、特定の細胞表面受容体の過剰発現は、小分子薬物を用いる癌細胞の選択的な標的化を可能にするとともに、正常細胞に対する効果を最小限に抑えることが可能となる。例えば、前立腺癌に特有の膜抗原（ＰＭＳＡ）−２−標的化２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）−ウレイド］ペンタン酸（ＤＵＰＡ）は、前立腺癌細胞を殺す細胞傷害性Ｔ細胞を選択的に補充するために、Ｔ細胞表面抗原（αＣＤ３）結合抗体に複合可能である。Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（葉酸）も、ＦＲ＋癌細胞株で過剰発現される葉酸受容体（ＦＲ）抗原に結合するために標的化薬剤として使用可能である。
【発明の概要】
【０００４】
本開示の１つの態様では、小分子と共に、ＰＳＭＡとＦＲの抗原などの細胞表面受容体を発現する癌細胞を標的とする抗体薬物複合体（ＡＤＣ）が提供される。さらに、分化３（ＣＤ３）Ｔ細胞共受容体のクラスターに特異的な抗体も提供され、これは、特定の細胞表面受容体を発現する癌細胞へのＴ細胞を媒介とする溶解を標的とするためにＡＤＣで使用されてもよい。本明細書で提供される典型的なＡＤＣは、ＰＭＳＡ標的化分子に複合した抗ＣＤ３抗体を含む。こうしたＡＤＣは前立腺癌の処置に役立つことがある。他の典型的なＡＤＣは、葉酸に複合した抗ＣＤ３抗体を含み、したがって、ＦＲ＋の過剰発現がある癌の処置に役立つ。
【０００５】
１つの態様では、抗体が本明細書で提供され、該抗体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む第１のアミノ酸配列と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、または１１０の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１４−１２３の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１１または１１２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８６または９８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は軽鎖定常ドメイン配列を含み、第２のアミノ酸配列は軽鎖定常ドメイン配列を含み、あるいは、第１と第２のアミノ酸配列の両方はそれぞれ軽鎖定常ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は重鎖定常ドメイン配列を含み、第２のアミノ酸配列は重鎖定常ドメイン配列を含み、あるいは、第１と第２のアミノ酸配列の両方はそれぞれ重鎖定常ドメイン配列を含む。いくつかの実施形態において、組成物が提供され、該組成物は、抗体を含む第１の部分と、第２抗体または抗体フラグメントを含む第２の部分を含んでいる。
【０００６】
いくつかの実施形態では、（ａ）第１のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、（ｂ）第２のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、あるいは、（ｃ）第１のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸であり、第２のアミノ酸配列の１つ以上のアミノ酸は非天然のアミノ酸である。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含み、該非天然のアミノ酸は、第１のアミノ酸配列の軽鎖定常ドメイン配列、第２のアミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列、あるいは第１のアミノ酸配列の軽鎖定常ドメイン配列と第１のアミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列の内部にある。いくつかの実施形態において、重鎖定常ドメイン配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８６と９８から選択されたアミノ酸配列、あるいは（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０９の１つ以上から選択されたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、軽鎖定常ドメイン配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１１と１１２から選択されたアミノ酸、あるいは（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１３−１２３の１つ以上から選択されたアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、抗体と細胞標的分子とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する。いくつかの実施形態において、組成物は、式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含み、
【０００７】
【化１】
2019512002.tif 000003
【０００８】
式中、
【０００９】
Ｌは
【００１０】
【化２】
2019512002.tif 000004
であり、
【００１１】
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００１２】
Ｌ１は、
【００１３】
【化３】
2019512002.tif 000005
であり、
【００１４】
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００１５】
Ｌ２は、
【００１６】
【化４】
2019512002.tif 000006
であり、
【００１７】
Ａ３は単結合、
【００１８】
【化５】
2019512002.tif 000007
であり、
【００１９】
Ｌ３は、
【００２０】
【化６】
2019512002.tif 000008
であり、
【００２１】
Ｘ２は、
【００２２】
【化７】
2019512002.tif 000009
であり、
【００２３】
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００２４】
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
【００２５】
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
【００２６】
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
【００２７】
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
【００２８】
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
【００２９】
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
【００３０】
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【００３１】
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【００３２】
ｐは０、１、２、３、または４であり、
【００３３】
Ｘ３は、
【００３４】
【化８】
2019512002.tif 000010
あるいは−Ｓ−であり、
【００３５】
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
【００３６】
Ｑは、
【００３７】
【化９】
2019512002.tif 000011
からなる群から選択され、および、
【００３８】
Ｅは、
【００３９】
【化１０】
2019512002.tif 000012
からなる群から選択される。
【００４０】
別の態様では、第１のアミノ酸配列を含むことを含む抗体が本明細書に提供され、第１のアミノ酸配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上、および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６の１つ以上のアミノ酸残基に取って代わる非天然のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列をさらに含む抗体がさらに提供され、第２のアミノ酸配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、抗体と細胞標的分子とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する。いくつかの実施形態において、抗体を含む組成物が提供され、組成物は式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含み、
【００４１】
【化１１】
2019512002.tif 000013
【００４２】
式中、
【００４３】
Ｌは、
【００４４】
【化１２】
2019512002.tif 000014
であり、
【００４５】
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００４６】
Ｌ１は、
【００４７】
【化１３】
2019512002.tif 000015
であり、
【００４８】
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００４９】
Ｌ２は、
【００５０】
【化１４】
2019512002.tif 000016
であり、
【００５１】
Ａ３は単結合、
【００５２】
【化１５】
2019512002.tif 000017
であり、
【００５３】
Ｌ３は、
【００５４】
【化１６】
2019512002.tif 000018
であり、
【００５５】
Ｘ２は、
【００５６】
【化１７】
2019512002.tif 000019
であり、
【００５７】
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００５８】
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
【００５９】
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
【００６０】
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
【００６１】
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
【００６２】
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
【００６３】
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
【００６４】
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【００６５】
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【００６６】
ｐは０、１、２、３、または４であり、
【００６７】
Ｘ３は、
【００６８】
【化１８】
2019512002.tif 000020
あるいは−Ｓ−であり、
【００６９】
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
【００７０】
Ｑは、
【００７１】
【化１９】
2019512002.tif 000021
からなる群から選択され、および、
【００７２】
Ｅは、
【００７３】
【化２０】
2019512002.tif 000022
からなる群から選択される。
【００７４】
別の態様では、抗体が本明細書で提供され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列、および、（ｂ）非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、抗体は第２のアミノ酸配列を含み、第２のアミノ酸配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、または１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、抗体と細胞標的分子とを含む組成物が提供される。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する。いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物およびその立体異性体を含む、請求項２９−３６のいずれかの抗体を含む組成物が提供され、
【００７５】
【化２１】
2019512002.tif 000023
【００７６】
式中、
【００７７】
Ｌは、
【００７８】
【化２２】
2019512002.tif 000024
であり、
【００７９】
Ａ１は、アリール、５〜６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００８０】
Ｌ１は、
【００８１】
【化２３】
2019512002.tif 000025
であり、
【００８２】
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００８３】
Ｌ２は、
【００８４】
【化２４】
2019512002.tif 000026
であり、
【００８５】
Ａ３は単結合、
【００８６】
【化２５】
2019512002.tif 000027
であり、
【００８７】
Ｌ３は、
【００８８】
【化２６】
2019512002.tif 000028
であり、
【００８９】
Ｘ２は、
【００９０】
【化２７】
2019512002.tif 000029
であり、
【００９１】
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から選択され、
【００９２】
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され、
【００９３】
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され、
【００９４】
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、あるいはヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、
【００９５】
Ｇ１とＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−からなる群から独立して選択され、
【００９６】
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−からなる群から独立して選択され、
【００９７】
Ｚ４は、単結合、アリール、および５〜６員のヘテロアリールから選択され、
【００９８】
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【００９９】
ｍ１、ｍ２、およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され、
【０１００】
ｐは０、１、２、３、または４であり、
【０１０１】
Ｘ３は、
【０１０２】
【化２８】
2019512002.tif 000030
あるいは−Ｓ−であり、
【０１０３】
Ｌ４は修飾されたアミノ酸に直接結合した単結合であるか、あるいは、修飾されたアミノ酸に結合したリンカーであり、ここで修飾されたアミノ酸は抗体の一部であり、
【０１０４】
Ｑは、
【０１０５】
【化２９】
2019512002.tif 000031
からなる群から選択され、および、
【０１０６】
Ｅは、
【０１０７】
【化３０】
2019512002.tif 000032
からなる群から選択される。
【０１０８】
別の態様では、組成物が本明細書で提供され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６の１つ以上を含むアミノ酸配列と非天然のアミノ酸、および、（ｂ）非天然のアミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は、アミノ酸配列の重鎖定常ドメイン配列内にある。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７、９２、９６、または１２４の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９９−１０８の１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９８、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６の１つ以上のアミノ酸残基に取って代わる非天然のアミノ酸を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、抗体は第２のアミノ酸配列を含み、第２のアミノ酸配列は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３の１つ以上、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、７４、１１０の１つ以上、あるいは（ｃ）（ａ）と（ｂ）の組み合わせを含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）または葉酸受容体と相互に作用する。
【図面の簡単な説明】
【０１０９】
【図１Ａ】リンカー（Ｌ）によって重鎖に結合した抗ＣＤ３抗体（例えば、ｈｕＬ５Ｈ２）の単一の突然変異体ＤＵＰＡ複合体の概略的な合成を示す。
【図１Ｂ】２つのリンカー（Ｌ）によって重鎖と軽鎖の両方に結合した抗ＣＤ３抗体（例えば、ｈｕＬ５Ｈ２）の二重突然変異体ＤＵＰＡ複合体の概略的な合成を示す。
【図１Ｃ】リンカー（Ｌ）によって重鎖と軽鎖の両方に結合した抗ＣＤ３抗体（例えば、ｈｕＬ５Ｈ２）の二重突然変異体葉酸複合体の概略的な合成を示す。
【図１Ｄ】リンカー（Ｌ）によって重鎖に結合した抗ＣＤ３抗体（例えば、ｈｕＬ５Ｈ２）の単一の突然変異体葉酸複合体の概略的な合成を示す。
【図２】抗ＣＤ３変数重鎖と軽鎖アミノ酸配列のアライメントを示し、超可変領域は、それぞれＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６に対応するＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、ＬＣＤＲ３、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３によって表示される。ＶＨ  ｈｕ１とＶＨ  ｈｕ２はそれぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５と２６に相当する。ＶＬ  ｈｕ１からＶＬ  ｈｕ１０はそれぞれ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７に相当する。これらの配列をコードする核酸配列は、ＩＬ２シグナルペプチド配列下でｐＦＵＳＥベクターへ個別にクローン化される。
【図３】ヒトＣＤ３への抗体ｈｕＬ５Ｈ２（重鎖ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１と軽鎖ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）の優れた結合を示し、これは、蛍光ベースのフローサイトメトリーアッセイにおけるヒトＴ細胞上でのマウス抗ＣＤ３に匹敵した。
【図４】ヒトＣＤ３への抗体ｈｕＬ５Ｈ２（重鎖ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１と軽鎖ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９）の結合を示し、これは、蛍光ベースのフローサイトメトリーアッセイにおけるカニクイザルＴ細胞に対するマウス抗ＣＤ３の結合に匹敵した。
【図５】ｐＡｃＦの非古典的なアミノ酸を含む、精製された抗ＣＤ３抗体（カッパ＝ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９と４１、ラムダ＝ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８、４１）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。カッパ定常部を備えたＦａｂを有する抗ＣＤ３抗体は、ラムダ定常部から構成されるＦａｂよりもほぼ４倍高い発現レベルをもたらした。
【図６Ａ】過剰なリンカーがサイズ濾過（Ａｍｉｃｏｎ、１０Ｋおよび３０Ｋ）によって除去された後に、ＱＴＯＦ質量分析法によって確認されたように、ｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２）のｐ−ＴｒｉＡとの複合結合反応の完了を示す。ｈｕＬ５Ｈ２−ｐＴｒｉＡは、各軽鎖に複合したものと各重鎖に複合したものの２つのＤＵＰＡ分子（２ｘＤＵＰＡ）を有する。
【図６Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２（２ｘＤＵＰＡ）二重突然変異体を生成するために重鎖と軽鎖でのｐ−ＴｒｉＡによる複合の前後に、精製された抗ＣＤ３  Ｆａｂ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２）のＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルを示す。
【図７】フローサイトメトリー蛍光アッセイを示しており、ｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２）とＵＣＨＴ−１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８４と８５）の抗体、および、ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）複合体（ｐ−ＴｒｉＡに複合したＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２、「ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）」）は、ＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞への非特異的な結合を最小限にして、比較可能なそれぞれ同等のＪｕｒｋａｔ（ヒト）Ｔ細胞とＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞への細胞表面結合を実証した。
【図８Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）およびＵＣＨＴ−１−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）抗体の複合体は、細胞毒性アッセイでの効能に匹敵して、Ｃ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞に対してヒトＰＢＭＣを選択的に再度方向づけた。
【図８Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２−とＵＣＨＴ−１−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）抗体の複合体がＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞の最小限の非特異的な死滅を引き起こしたことを示す。
【図９】ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）のみが、ＥＣ５０＝６０．５ｐＭで、カニクイザルＰＢＭＣを用いてＣ４−２細胞の溶解を引き起こしたことを示す。
【図１０Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）の両方のｐ−ＴｒｉＡ複合体が、ＰＳＭＡ陽性細胞中の同様のレベルのＴ細胞活性化を引き起こしたことを示す。
【図１０Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）の複合体のｐ−ＴｒｉＡが、ＰＳＭＡ陰性細胞における最小限のＴ細胞活性化を引き起こした。
【図１１Ａ】ｐ−ＴｒｉＡ  ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）の両方の複合体が、フローサイトメトリーアッセイにおいてＰＳＭＡ陽性細胞中で同様のＴ細胞増殖を引き起こしたことを示す。
【図１１Ｂ】ｐ−ＴｒｉＡ  ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）と両方の複合体が、フローサイトメトリーアッセイにおいてＰＳＭＡ陰性細胞の最小限のＴ細胞増殖を引き起こしたことを示す。
【図１２Ａ】ＰＳＭＡ陽性のＣ４−２細胞がある状態で、ｐ−ＴｒｉＡ  ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）の両方の複合体が、ヒトＴ細胞からの炎症性のサイトカインの同等のレベルを引き起こしたことを示す。
【図１２Ｂ】ＰＳＭＡ陰性のＤ∪１４５細胞がある状態で、ｐ−ＴｒｉＡ  ｈｕＬ５Ｈ２とＵＣＨＴ−１（２ｘＤＵＰＡ）の両方の複合体が、ヒトＴ細胞からの炎症性のサイトカインの最小限レベルを引き起こしたことを示す。
【図１３Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）を有するマウスにおけるＣ４−２異種移植片の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図１３Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）が、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおいてＣ４−２異種移植片に対して用量依存性のインビボの抗腫瘍活性を実証したことを示す。
【図１４Ａ】ＨｕＬ５Ｈ２−ＤＵＰＡ（２ｘＤＵＰＡ）と活性化Ｔ細胞を有するＰＣＳＤ１  ＰＤＸ（患者由来の異種移植片）モデルにおいて腫瘍の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図１４Ｂ】ＰＢＭＣと組み合わせたｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ（２ｘＤＵＰＡ）が、ＰＤＸマウスモデルに関して腫瘍体積の減少を実証したことを示す。
【図１５】有意に減少した免疫原性スコアをもたらすＥｐｉｖａｘソフトウェアによってインシリコで予測されたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１の可変重鎖における４つの脱免疫化突然変異の導入を示す：結果として生じた抗体重鎖は、ｐＡｃＦによって複合するように構成されると、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４３とＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４を有する。
【図１６】過剰なリンカーがｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡを生成するためにサイズ濾過（Ａｍｉｃｏｎ、１０Ｋおよび３０Ｋ）によって除去された後に、ＱＴＯＦ質量分析法によって確認されるような、ｐ−ＴｒｉＡとの脱免疫化された（ＤＩ）ＤＩ−ＨｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４４）の複合結合反応の完了を示す。
【図１７Ａ】ヒトＴ細胞に対する同様の結合プロフィールがｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２）およびＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４４）で観察されたことを示し、このことは、脱免疫化突然変異を導入した後でさえ、ヒトＣＤ３に対する交差反応性が保持されたことを示唆している。
【図１７Ｂ】カニクイザルＴ細胞に対する同様の結合プロフィールがｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４２）およびＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４４）で観察されたことを示し、このことは、脱免疫化突然変異を導入した後でさえ、カニクイザルＣＤ３に対する交差反応性が保持されたことを示唆している。
【図１８】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９と４４）、およびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４４）の複合体が、同等の効能（それぞれＥＣ５０＝３．２ｐＭ、３．１ｐＭ）でＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞に対してヒトＰＢＭＣを再度方向づけし、ＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞の最小限の非特異的な死滅を引き起こしたことを示す。
【図１９Ａ】本明細書に記載された典型的なＤＵＰＡ複合体のそれぞれ代表的な重鎖と軽鎖を示す。重鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）は、リンカーによってＤＵＰＡに複合される非古典的なアミノ酸（ｐＡｃＦ）によって結合される。軽鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）は、リンカーによってＤＵＰＡに複合する非天然のアミノ酸によって結合される。標的薬剤抗体複合体は、結合した軽鎖のみ、結合した重鎖のみ、あるいは結合した軽鎖と結合した重鎖の両方を含むことがある。
【図１９Ｂ】本明細書に記載された典型的なＤＵＰＡ複合体のそれぞれ代表的な重鎖と軽鎖を示す。重鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）は、リンカーによってＤＵＰＡに複合される非古典的なアミノ酸（ｐＡｃＦ）によって結合される。軽鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）は、リンカーによってＤＵＰＡに複合する非天然のアミノ酸によって結合される。標的薬剤抗体複合体は、結合した軽鎖のみ、結合した重鎖のみ、あるいは結合した軽鎖と結合した重鎖の両方を含むことがある。
【図１９Ｃ】本明細書に記載された典型的な葉酸複合体のそれぞれ代表的な重鎖と軽鎖を示す。重鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）は、リンカーによって葉酸塩に複合する非天然のアミノ酸によって結合される。軽鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）は、リンカーによって葉酸塩に複合する非天然のアミノ酸によって結合される。標的薬剤抗体複合体は、結合した軽鎖のみ、結合した重鎖のみ、あるいは結合した軽鎖と結合した重鎖の両方を含むことがある。
【図１９Ｄ】本明細書に記載された典型的な葉酸複合体のそれぞれ代表的な重鎖と軽鎖を示す。重鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８０）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１）は、リンカーによって葉酸塩に複合する非天然のアミノ酸によって結合される。軽鎖のＮ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８２）とＣ末端（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８３）は、リンカーによって葉酸塩に複合する非天然のアミノ酸によって結合される。標的薬剤抗体複合体は、結合した軽鎖のみ、結合した重鎖のみ、あるいは結合した軽鎖と結合した重鎖の両方を含むことがある。
【図２０Ａ】２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン２酸（ＤＵＰＡ）の化学構造を示す。
【図２０Ｂ】（（１−カルボキシ−２−メルカプトエチル）カルバモイル）グルタミン酸（ＣＭＣＧ）、（（２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）−１−カルボキシエチル）カルバモイル）グルタミン酸（ｔＢｕＣＭＣＧ）、および（（１−カルボキシ−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）プロピル）カルバモイル）グルタミン酸（ＣＴＣＧ）などの２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン酸（ＤＵＰＡ）の化学構造の典型的なアナログを示す。
【図２０Ｃ】Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（葉酸／葉酸塩）の化学構造を示す。
【図２０Ｄ】（４−（（１−（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）エチル）メチル）アミノ）ベンゾイル）グルタミン酸（デノプテリン）、および（４−（（（２，４−ジアミノプテリジン−６−イル）メチル）（メチル）アミノ）ベンゾイル）グルタミン酸（メトトレキサート）などのＮ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（葉酸／葉酸塩）の化学構造の典型的なアナログを示す。
【図２１Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９、４４）とｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０、４４）の複合体が同様の率でＰＳＭＡ＋細胞へ内在化されることを示す。
【図２１Ｂ】それぞれＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡに関する内在化速度定数（線形に適合した勾配）の計算を示す。
【図２１Ｃ】それぞれＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡに関する内在化速度定数（線形に適合した勾配）の計算を示す。
【図２２】ＰＢＭＣがある状態における、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  １ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  ２ｘＤＵＰＡの両方が、ＰＳＭＡ＋Ｃ４−２細胞（１０：１の比率のＰＢＭＣ：Ｃ４−２細胞）に対して細胞毒性であったことを示す。
【図２３】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  １ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  ２ｘＤＵＰＡがＣ４−２癌細胞におけるサイトカイン放出レベルを実証したことを示す。サンプルは、図２２の細胞毒性研究で使用される培地から得られた。
【図２４】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  １ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  ２ｘＤＵＰＡが、ヒトＰＢＭＣにおいて、有意なＰＳＭＡ＋依存性の活性化マーカーＣＤ２５／ＣＤ６９のアップレギュレーションを実証したことを示す。
【図２５】ヒトＰＢＭＣを使用する際に、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  １ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ  ２ｘＤＵＰＡが有意なＴ細胞増殖活性を実証したことを示す。
【図２６】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、ＶＣａＰ、Ｃ４−２、およびＬＮＣａＰの細胞株で用量依存的な細胞毒性を実証したことを示す。
【図２７】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、２２Ｒｖ−１細胞系統を使用して用量依存的な細胞毒性を実証したことを示す。
【図２８】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ（バッチＩＤ  Ｐ００９２５）とｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ（バッチＩＤ  Ｐ００７７４）が、Ｊｕｒｋａｔ  ＮＦＡＴアッセイにおいて、ヒトＰＢＭＣとＣ４−２細胞がある状態で、非結合ヒトＰＳＭＡによってＴ細胞を活性化することを有意に阻害されなかったことを示す。
【図２９】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ（バッチＩＤ  Ｐ００９２５）とｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ（バッチＩＤ  Ｐ００７７４）は、ＰＢＭＣドナー５０５３細胞を使用して、非結合ヒトＰＳＭＡによるＣ４−２細胞に対する細胞毒性の有意な阻害を実証しなかったことを示す。
【図３０】Ｃ４−２細胞がある状態で、蛍光ベースのＪｕｒｋａｔ（ＮＦＡＴ−Ｌｕｃ）アッセイにおいてＴ細胞活性化のためのＤＵＰＡ複合体の様々なバッチ（ＩＤ＝Ｐ０＃＃＃＃）の比較を示す。
【図３１Ａ】陽性対照ＰＭＡとイオノマイシン（ｌｏｎｏｍｙｃｉｎ）が蛍光ベースのＪｕｒｋａｔ（ＮＦＡＴ−Ｌｕｃ）アッセイにおいてＴ細胞を活性化したことを示す。
【図３１Ｂ】内部の陽性対照の組み換えのルシフェラーゼがＤＵＰＡ複合体のバッチで一貫した信号を生成したことを示す。
【図３２】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、様々な血清において４８時間のインキュベーション後にＬＣＭＳ−ＱＴＯＦ質量分析法によって構造あるいは質量の認識できる変化がなかったことを示す。
【図３３Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、マウスまたはヒトの血清において４８時間のインキュベーション後にＣ４−２  ＰＳＭＡ＋細胞に対する細胞毒性の認識できる変化がなかったことを示す。
【図３３Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、ラットまたはサルの血清において４８時間のインキュベーション後にＣ４−２  ＰＳＭＡ＋細胞に対する細胞毒性の認識できる変化がなかったことを示す。
【図３４Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、マウスまたはヒトの血清において４８時間のインキュベーション後に（サイトカイン放出によって証拠づけられるような）ＰＳＭＡ＋細胞におけるＴ細胞活性化の認識できる損失がなかったことを示す。
【図３４Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが、ラットまたはサルの血清において４８時間のインキュベーション後に（サイトカイン放出によって証拠づけられるような）ＰＳＭＡ＋細胞におけるＴ細胞活性化の認識できる損失がなかったことを示す。
【図３５Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの毎日の注射剤を用いて、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおけるＣ４−２異種移植片の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図３５Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの毎日の注射スケジュールが、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおける同様の用量依存的なインビボの抗腫瘍活性を実証したことを示す。
【図３５Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ、およびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの毎日の注射スケジュールが、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルでの処置中に有意な体重減少を実証したことを示す。
【図３６Ａ】ＱＯＤ（一日おき）の注射スケジュールでｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡを用いるＣ４−２異種移植片の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図３６Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡのＱＯＤの注射スケジュールが、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおける同様の用量依存的なインビボの抗腫瘍活性を実証したことを示す。
【図３６Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡのＱＯＤの注射スケジュールが、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルでの処置中に有意な体重減少を実証したことを示す。
【図３７Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡは、ＱＤ（毎日）とＱＯＤ（一日おき）の注射スケジュールの両方についてヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルでの処置中に有意なサイトカイン放出を実証したことを示す。
【図３７Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの処置は、ＱＤ（毎日）とＱＯＤ（一日おき）の注射スケジュールの両方についてヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルでの処置中に有意なマウスのサイトカイン放出を実証したことを示す。
【図３８Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ処置がＱＤ（毎日）の注射スケジュールでのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡよりも大きな体重の減少を引き起こしたことを示す。
【図３８Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ処置がＱＯＤ（一日おき）の注射スケジュールでのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡよりも大きな体重の減少を引き起こしたことを示す。
【図３８Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ処置が腫瘍細胞のない状態では、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡよりも大きな体重の減少を引き起こしたことを示す。
【図３９Ａ】ヒトＴ細胞を加えることなく、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの毎日の注射によるＣ４−２異種移植片の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図３９Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡがＴ細胞のない状態で体重の有意な減少を実証しなかったことを示しており、このことは、毒性がＴ細胞活性化によるものであることを示唆している。
【図３９Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡがＴ細胞のない状態で体重の有意な減少を実証しなかったことを示しており、このことは、毒性がＴ細胞活性化によるものであることを示唆している。
【図４０Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、Ｔ細胞のない状態で有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４０Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、Ｔ細胞のない状態で有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４０Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、Ｔ細胞のない状態で有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４０Ｄ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、Ｔ細胞のない状態で有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４０Ｅ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、Ｔ細胞のない状態で有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４１】Ｔ細胞の細胞計数とサイトカインレベルの処置後の分析を含む、Ｃ４−２異種移植片の処置のためにセットアップされた実験を示す。
【図４２】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡがヒトＰＢＬで再構成されたＮＳＧマウスモデルでの用量依存的なインビボ抗腫瘍活性を実証したことを示し、Ｃ４−２異種移植片マウスモデルのＰＢＭＣを使用する実験に対して、抗腫瘍活性にわずかな遅延が見られる。
【図４３】体重減少が腫瘍量によって引き起こされたことを示す。ＰＢＬとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡは、腫瘍のない状態で有意な体重減少を実証しなかった。
【図４４Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、ヒトＰＢＬで再構成されたＮＳＧマウスモデルで有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４４Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、ヒトＰＢＬで再構成されたＮＳＧマウスモデルで有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４４Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡが、ヒトＰＢＬで再構成されたＮＳＧマウスモデルで有意な血液毒性を実証しなかったことを示す。
【図４５Ａ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡによる処置が周辺のヒトＴ細胞の減少を実証したことを示しており、このことは腫瘍への動員を示唆した。
【図４５Ｂ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡによる処置が周辺のヒトＴ細胞の減少を実証したことを示しており、このことは腫瘍への動員を示唆した。
【図４５Ｃ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡによる処置が、血漿サンプルから測定されたように腎臓と肝臓の機能を保存したことを示す。
【図４５Ｄ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡによる処置が、血漿サンプルから測定されたように腎臓と肝臓の機能を保存したことを示す。
【図４５Ｅ】ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡあるいは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡによる処置が、血漿サンプルから測定されたように腎臓と肝臓の機能を保存したことを示す。
【図４６】マウスモデル中のｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡと比較して、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡが長時間の暴露を実証したことを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１０】
ヒト化抗ＣＤ３抗体とそれぞれの標的薬剤抗体複合体が本明細書で開示される。これらの抗体は、ヒトの中で潜在的な免疫原性を低下し、かつＴ細胞への結合を最適化するために導入された追加の突然変異でヒト化される。本明細書で提供される例は、ヒト化、結合の最適化、およびマウス異種間の反応的な抗ＣＤ３抗体の免疫原性の減少を実証する。本明細書で提供される例はさらに、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と結合する２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン酸（ＤＵＰＡ）との、結果として生じるヒト化抗体の複合を実証する。ＤＵＰＡ複合の典型的な概略図が図１Ａと図１Ｂで示される。ヒト化抗ＣＤ３抗体ＤＵＰＡ複合体は、本明細書において異種移植片モデルで実証されるように、Ｔ細胞とその細胞毒性活性をＰＳＭＡ陽性細胞に方向づけて、Ｔ細胞とＰＳＭＡ陽性細胞の両方と結合することができる。このことは、こうした複合体がヒトにおいて前立腺癌の処置に役立つことがあることを示す。さらに、こうしたヒト化抗ＣＤ３抗体は、他の癌あるいは疾病の処置に使用される他の標的とする薬剤（例えば葉酸）にも複合することがある。
【０１１１】
１つの態様では、マウス抗ＣＤ３抗体（例えば、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６）からのＣＤＲを有するヒト化抗ＣＤ３抗体配列が提供される。例えば、軽鎖変異体５と重鎖変異体２を備えたヒト化抗体クローンは「ｈｕＬ５Ｈ２」（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９と４１）と本明細書では呼ばれ、マウス抗体と匹敵する、ヒトとカニクイザルの両方のＴ細胞のに対する結合活性を実証した。加えて、ＨｕＬ５Ｈ２の重鎖本明細書では「ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ」あるいは「ＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２」（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９と４３）のフレームワーク領域内に４つの点突然変異の導入することで、インシリコの免疫原性スコア（Ｋ１９Ｒ、Ｓ４１Ｐ  Ｋ８９Ｒ、Ｔ９０Ａ）を有意に減少させた。こうした突然変異は抗体の発現レベル、ヒトとカニクイザルのＴ細胞への結合親和性、あるいはインビトロ活性に影響を与えなかった。単一のＤＵＰＡ分子（「ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ」、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３９と４４）と複合したｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩは、２倍の複合体（ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０と４４）と比較して、類似した生物物理学的および薬理学的な性質を実証した。
【０１１２】
Ｉ．抗体
１つの態様では、抗体とその複合体および／またはその融合体が本明細書で提供される。非限定的な例において、抗体は抗ＣＤ３抗体であり、さらに、抗ＣＤ３抗体の複合体と融合体が提供される。典型的な抗体複合体は、抗ＣＤ３抗体と、細胞標的分子とを含む。典型的な抗体融合体は、抗ＣＤ３抗体と、その別の抗体または部分などの第２のアミノ酸分子とを含む。いくつかの実施形態において、抗体融合体は、ペプチドリンカーによって第２のアミノ酸分子に結合された抗ＣＤ３抗体の少なくとも１つの鎖を含む。
【０１１３】
抗体は、以下を含む、機能的な領域あるいは抗体の他のフラグメントを含んでいる：抗原結合（Ｆａｂ）領域、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆ（ａｂ’）３、Ｆａｂ’、フラグメント結晶化可能な（Ｆｃ）領域、単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）、ＤＩ−ｓｃＦｖ、単一ドメイン免疫グロブリン、三機能性免疫グロブリン、化学的に結合したＦ（ａｂ’）２、および、これらの組み合わせ。場合によっては、抗体への言及はその抗体フラグメントを含んでいる。場合によっては、抗体フラグメントは、抗体と呼ばれ、例えば、ＦａｂあるいはｓｃＦｖは、抗体または抗体フラグメントと呼ばれることもある。抗体フラグメントは、相補性決定領域（ＣＤＲ）、フレームワーク領域、重鎖定常ドメイン（例えば、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３）、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、あるいはその任意の組み合わせをさらに含んでいる。本明細書で提供される抗体の重鎖定常ドメイン配列の非限定的な例は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８６および９８−１０９を含む。本明細書で提供される抗体の軽鎖定常ドメイン配列の非限定的な例は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１１１−１２３を含む。抗体フラグメントは、抗体の抗原結合フラグメントを含む。
【０１１４】
いくつかの例では、抗体は、哺乳動物の抗体であるか、哺乳動物の抗体に由来するか、あるいは哺乳動物の抗体から修飾される。抗体はキメラ抗体であってもよい。抗体は操作された抗体であってもよい。抗体は組み換え抗体であってもよい。抗体はヒト化免疫グロブリン、ヒト用に改変された抗体、または完全なヒト抗体から選択されてもよい。
【０１１５】
本明細書で使用されるように、抗体と免疫グロブリンは交換可能なことがある。免疫グロブリンは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＹ、およびＩｇＷから選択されることがある。
【０１１６】
ヒト化抗体が本明細書で提供される。ヒト化抗体はヒト抗体を含んでもよく、ヒト抗体の少なくとも１つのＣＤＲは、ヒト以外の種の生成された抗体からのＣＤＲと取り替えられるか、当該ＣＤＲで修飾される。ヒト化抗体はヒト抗体を含んでもよく、ヒト抗体の少なくとも１つのＣＤＲは、ヒト以外の種で生成された抗体からのＣＤＲと少なくとも部分的に取り替えられるか、当該ＣＤＲで少なくとも部分的に修飾される。ヒト化抗体はヒト抗体を含んでもよく、ヒト抗体の１つ〜６つのＣＤＲは、少なくともヒト以外の種で生成された抗体からの１つ〜６つのＣＤＲと少なくとも部分的に取り替えられるか、当該ＣＤＲで少なくとも部分的に修飾される。ヒト化抗体はヒト抗体を含んでもよく、ヒト抗体の少なくとも１つのＣＤＲは、ヒト以外の種において抗原と結合する抗体からのＣＤＲと少なくとも部分的に取り替えられるか、当該ＣＤＲで少なくとも部分的に修飾される。ヒト以外の種において抗原と結合する抗体あるいはヒト以外の種で生成される抗体は、本明細書では「ドナー抗体」と呼ばれることがある。ヒト化抗体および／またはドナー抗体のＣＤＲは、軽鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＬ）であってもよい。ヒト化抗体および／またはドナー抗体のＣＤＲは、重鎖ＣＤＲ（ＣＤＲＨ）であってもよい。ヒト化抗体および／またはドナー抗体のＣＤＲは、ＣＤＲＬ１（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１）、ＣＤＲＬ２（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２）、ＣＤＲＬ３（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３）、ＣＤＲＨ１（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４）、ＣＤＲＨ２（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５）、およびＣＤＲＨ３（例えばＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６）から選択されることがある。ヒト化抗体のＣＤＲはヒトラムダ軽鎖可変ドメインのＣＤＲであってもよい。ドナー抗体は異種間反応性であってもよい。ドナー抗体は、非限定的な例として、ヒト、マウス、サル（例えばカニクイザル）、ウサギ、ヒツジ、ラット、モルモット、ヤギ、ロバ、トリ、およびハムスターから選択された２つ以上の種と異種間反応性であってもよい。ヒト以外の種はマウス、ヒト、およびカニクイザルと異種間反応性であってもよい。
【０１１７】
本明細書で開示された抗体とそのフラグメントはラムダ軽鎖またはその一部を含むことがある。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、カッパ軽鎖またはその一部を含むことがある。場合によっては、その一部は、約５〜約１０のアミノ酸、約５〜約１０のアミノ酸、および５〜約１５のアミノ酸を含んでいる。場合によっては、その一部は、少なくとも５つのアミノ酸、少なくとも約１０のアミノ酸、少なくとも約１５のアミノ酸、少なくとも約２０のアミノ酸、少なくとも約２５のアミノ酸、少なくとも約３０のアミノ酸、少なくとも約３５のアミノ酸、少なくとも約４０のアミノ酸、および少なくとも約５０のアミノ酸を含んでいる。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、ガンマ重鎖、デルタ重鎖、アルファ重鎖、ミュー重鎖、イプシロン重鎖から、およびその一部から選択された重鎖部分を含むことがある。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、ラムダ軽鎖の一部とカッパ軽鎖の一部の組み合わせを含むことがある。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、ヒトカッパ軽鎖可変ドメインとヒトラムダ軽鎖定常ドメインを含むことがある。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、ヒトラムダ軽鎖可変ドメインとヒトカッパ軽鎖定常ドメインを含むことがある。本明細書で開示された抗体と抗体フラグメントは、軽鎖ラムダ可変ドメインの少なくとも一部、および／または軽鎖カッパ定常ドメインの少なくとも一部を含むことがある。場合によっては、抗体フラグメントの少なくとも一部は、少なくとも５つのアミノ酸、少なくとも約１０のアミノ酸、少なくとも約１５のアミノ酸、少なくとも約２０のアミノ酸、少なくとも約２５のアミノ酸、少なくとも約３０のアミノ酸、少なくとも約３５のアミノ酸、少なくとも約４０のアミノ酸、および少なくとも約５０のアミノ酸を含んでいる。
【０１１８】
本明細書で提供される抗体または抗体フラグメントは２つ以上のアミノ酸配列を含むことがある。第１のアミノ酸配列は第１の抗体鎖を構成することがあり、第２のアミノ酸配列は第２抗体鎖を構成することがある。第１の抗体鎖は第１のアミノ酸配列を含むことがあり、第２抗体鎖は第２のアミノ酸配列を含むことがある。抗体の鎖は、抗体重鎖、抗体軽鎖、あるいは、抗体重鎖のある領域またはすべてと抗体軽鎖のある領域またはすべての組み合わせとを指すことがある。非限定的な例として、本明細書で提供される抗体は、重鎖またはそのフラグメントと、軽鎖またはそのフラグメントを含む。２つの抗体鎖を含む抗体の２つのアミノ酸配列は、１つ以上のジスルフィド結合、化学的リンカー、ペプチドリンカー、あるいはその組み合わせによって結合されることがある。化学的リンカーは非天然のアミノ酸を介してリンカーを含む。化学的リンカーは化学的な複合体を含んでいる。ペプチドリンカーは、２つのアミノ酸配列を結合する任意のアミノ酸配列も含んでいる。場合によっては、ペプチドリンカーは、少なくとも約１、３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、８０、９０、１００、あるいはそれ以上のアミノ酸を含む。場合によっては、ペプチドリンカーは、可変ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、および／またはＣＬドメインなどの抗体のドメインを含む任意の抗体の一部であってもよい。場合によっては、重鎖と軽鎖は例えば、ペプチドリンカーを介して結合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成する。場合によっては、重鎖と軽鎖は例えば、１つ以上のジスルフィド結合によって結合される。
【０１１９】
抗体と抗体フラグメントはエフェクター細胞上の抗原と反応的なことがある。例えば、エフェクター細胞は免疫細胞である。しかしながら、免疫細胞（例えば、繊維芽細胞、多分化能性幹細胞、脂肪細胞）として伝統的に分類されない細胞は、免疫細胞活性（例えば細胞毒性活性）を持つように随意に（遺伝学的に）修飾される。免疫細胞は別の細胞に細胞毒性活性を及ぼすことができることがある。免疫細胞は白血球であってもよい。免疫細胞はリンパ球であってもよい。免疫細胞は、マクロファージ、赤血球、血小板、好中球、単球、マクロファージ、好酸球、好塩基性細胞、マスト細胞、ＮＫ細胞、Ｂ細胞、あるいはＴ細胞から選択されてもよい。免疫細胞は骨髄性細胞であってもよい。Ｔ細胞は細胞傷害性Ｔ細胞であってもよい。Ｔ細胞はナチュラルキラーＴ細胞であることがある。エフェクター細胞は遺伝的に修飾された細胞であってもよい。エフェクター細胞は細胞毒性活性を持つように遺伝的に修飾されてもよい。エフェクター細胞は細胞毒性活性を増強させるように遺伝的に修飾されてもよい。エフェクター細胞は細胞毒性活性を低下させるように修飾されてもよい。
【０１２０】
抗体または抗体フラグメントは、Ｔ細胞上の受容体と相互に作用することがある。受容体はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）であってもよい。ＴＣＲはＴＣＲアルファ、ＴＣＲベータ、ＴＣＲガンマ、および／またはＴＣＲデルタを含むことがある。受容体はＴ細胞受容体ゼータであってもよい。
【０１２１】
抗体または抗体フラグメントは、リンパ球、樹状細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、単球、好中球、および／またはＮＫ細胞上の受容体と結合することがある。受容体はＦｃ受容体であってもよい。Ｆｃ受容体は、Ｆｃガンマ受容体、Ｆｃアルファ受容体、および／またはＦｃイプシロン受容体であってもよい。Ｆｃガンマ受容体としては、限定されないが、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩＡ（ＣＤ１６ａ）、およびＦｃγＲＩＩＩＢ（ＣＤ１６ｂ）が挙げられる。Ｆｃアルファ受容体としては、限定されないが、ＦｃαＲＩが挙げられる。Ｆｃイプシロン受容体としては、限定されないが、ＦｃεＲＩおよびＦｃεＲＩＩが挙げられる。受容体はＣＤ８９（ＩｇＡ受容体またはＦＣＡＲのＦｃフラグメント）であってもよい。標的とする薬剤は、抗ウイルス薬、抗生物質、および抗寄生虫薬から選択されることがある。例えば、標的薬剤抗体複合体は、Ｆｃ受容体結合抗体を含むとき、病原性菌または真菌に特異的に結合することがある。
【０１２２】
抗体または抗体フラグメントは、Ｔ細胞上で分化タンパク質（ＣＤ）のクラスターと相互に作用することがある。ＣＤは、非限定的な例として、ＣＤ３、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ４５、およびＣＤ１５４から選択されることがある。
【０１２３】
抗体または抗体フラグメントは、Ｔ細胞上で共受容体と相互に作用することがある。共受容体はＣＤ３、ＣＤ４、および／またはＣＤ８から選択されることがある。ＣＤ８はＣＤ８アルファおよび／またはＣＤ８ベータ鎖を含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＣＤ３共受容体と相互に作用することがある。ＣＤ３共受容体は、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、および／またはＣＤ３イプシロンから選択されることがある。
【０１２４】
抗体または抗体フラグメントは、分化３タンパク質（ＣＤ３）のクラスターと結合することがある。したがって、抗体または抗体フラグメントは、抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体フラグメントであってもよい。抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントであってもよい。ヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ヒト化抗ＣＤ３  Ｆａｂであってもよい。哺乳動物では、ＣＤ３は、４つの明確な鎖、１つのＣＤ３ガンマ鎖、１つのＣＤ３デルタ鎖、および２つのＣＤ３イプシロン鎖のタンパク質複合体である。特段の定めのない限り、ＣＤ３は任意の１つの明確な鎖、あるいはこれらの明確な鎖の組み合わせも含む。したがって、抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、およびＣＤ３イプシロンから選択されたＣＤ３と結合することがある。ＣＤ３はヒト以外のＣＤ３であってもよい。ＣＤ３は、マウスＣＤ３、サルＣＤ３、およびヒトＣＤ３から選択されることがある。抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体フラグメントは、異種間反応的であってもよい。例えば、抗ＣＤ３抗体または抗ＣＤ３抗体フラグメントは、別の種で発現されたＣＤ３と同様に、ヒトＣＤ３と結合することもある。
【０１２５】
抗体または抗体フラグメントは軽鎖を含むことがあり、軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８から選択されたヌクレオチド配列によってコードされる。抗体または抗体フラグメントは軽鎖を含むことがあり、軽鎖は、少なくとも２０の連続するヌクレオチド、少なくとも５０の連続するヌクレオチド、少なくとも１００の連続するヌクレオチド、少なくとも２００の連続するヌクレオチド、少なくとも３００の連続するヌクレオチド、少なくとも４００の連続するヌクレオチド、少なくとも５００の連続するヌクレオチド、あるいは少なくとも６００の連続するヌクレオチドを有するヌクレオチド配列によってコードされ、連続するヌクレオチドはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８から選択された配列で見られる配列を有する。
【０１２６】
抗体または抗体フラグメントは軽鎖を含むことがあり、軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０から選択されたアミノ酸配列を有する。抗体または抗体フラグメントは軽鎖を含むことがあり、軽鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。
【０１２７】
抗体または抗体フラグメントは軽鎖可変ドメインを含むことがあり、軽鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７から選択されたアミノ酸配列により表される。抗体または抗体フラグメントは軽鎖可変ドメインを含むことがあり、軽鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２のアミノ酸配列により表される。抗体または抗体フラグメントは軽鎖可変ドメインを含むことがあり、軽鎖可変ドメインは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７から選択されたアミノ酸配列によって表され、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。抗体または抗体フラグメントは軽鎖可変ドメインを含むことがあり、軽鎖可変ドメインは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２のアミノ酸配列によって表され、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。
【０１２８】
抗体または抗体フラグメントは重鎖を含むことがあり、重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２から選択されたヌクレオチド配列によってコードされる。抗体または抗体フラグメントは重鎖を含むことがあり、重鎖は、少なくとも２０の連続するヌクレオチド、少なくとも５０の連続するヌクレオチド、少なくとも１００の連続するヌクレオチド、少なくとも２００の連続するヌクレオチド、少なくとも３００の連続するヌクレオチド、少なくとも４００の連続するヌクレオチド、少なくとも５００の連続するヌクレオチド、あるいは少なくとも６００の連続するヌクレオチドを有するヌクレオチド配列によってコードされ、連続するヌクレオチドはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２から選択された配列で見られる配列を有する。
【０１２９】
抗体または抗体フラグメントは重鎖を含むことがあり、重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列を有する。抗体または抗体フラグメントは重鎖を含むことがあり、重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。抗体または抗体フラグメントは軽鎖可変ドメインを含むことがあり、重鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１のアミノ酸配列により表される。重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１によって表されることがあり、少なくとも１つのアミノ酸は代替的なアミノ酸と取り替えられる。少なくとも１つのアミノ酸は、位置１９（Ｋ１９）のリジン、位置４１（Ｓ４１）のセリン、位置８９（Ｋ８９）のリジン、および位置９０（Ｔ９０）のトレオニンから選択されてもよい。Ｋ１９はアルギニン（Ｋ１９Ｒ）と取り替えられることがある。Ｓ４１はプロリン（Ｓ４１Ｐ）と取り替えられることがある。Ｋ８９はアルギニン（Ｋ８９Ｒ）と取り替えられることがある。Ｔ９０はアラニン（Ｔ９０Ａ）と取り替えられることがある。重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４１によって表されることがあり、これらの交換の任意の組み合わせが作られてもよい。重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４５−４８から選択されたアミノ酸配列によって表されることがある。重鎖は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４９−５０から選択されたアミノ酸配列を含むことがある。
【０１３０】
抗体または抗体フラグメントは重鎖可変ドメインを含むことがあり、重鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表される。抗体または抗体フラグメントは重鎖可変ドメインを含むことがあり、重鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸によって表される。抗体または抗体フラグメントは重鎖可変ドメインを含むことがあり、重鎖可変ドメインは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表され、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。抗体または抗体フラグメントは重鎖可変ドメインを含むことがあり、重鎖可変ドメインは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列によって表され、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７の約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸は代替的なアミノ酸で置換されている。
【０１３１】
抗体または抗体フラグメントは軽鎖を含むことがあり、軽鎖は可変ドメインを含む。可変ドメインはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、およびその任意の組み合わせを含むことがある。可変ドメインは、２つのＣＤＲの間の領域を含むことがある。２つのＣＤＲの間の領域は、本明細書で「ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域」と呼ばれる、ＣＤＲ１とＣＤＲ２の間の領域であることがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されることがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９の配列によって表されることがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるペプチドを含むことがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドを含むことがある。２つのＣＤＲの間の領域は、本明細書で「ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域」と呼ばれる、ＣＤＲ２とＣＤＲ３の間の領域であることがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７２−７７から選択された配列によって表されることがある。
【０１３２】
ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＫＰＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６４）によって表されるペプチドを含むことがある。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ１はリジンである。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ１は極性アミノ酸と塩基性アミノ酸から選択される。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ１はヒスチジンとアルギニンから選択される。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ２はプロリンである。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ２は極性アミノ酸である。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、アミノ酸配列ＱＸ１Ｘ２ＤＨＬＦＲ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６５）によって表されるペプチドを含むことがあり、Ｘ２は、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、およびグルタミンから選択される。
【０１３３】
ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６６（Ｘ１ＶＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＤＨＬＦＲＧＸ６Ｘ７Ｇ）によって表されることがある。Ｘ１はトリプトファンであってもよい。Ｘ２はグルタミンであってもよい。Ｘ３はグルタミンとグルタミン酸から選択されることがある。Ｘ４はリジンであってもよい。Ｘ５はプロリンであってもよい。Ｘ６はロイシンであってもよい。Ｘ７はイソロイシンであってもよい。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．７７（Ｘ１ＶＸ２ＱＸ３Ｘ４ＤＨＬＦＸ５ＧＸ６Ｘ７Ｇ）によって表されることがある。Ｘ１はトリプトファンであってもよい。Ｘ２はグルタミンであってもよい。Ｘ３はリジンであってもよい。Ｘ４はプロリンであってもよい。Ｘ５はアルギニンとトレオニンから選択されることがある。Ｘ６はロイシンであってもよい。Ｘ７はイソロイシンであってもよい。ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６８（Ｘ１ＶＸ２Ｘ３Ｘ４Ｘ５ＤＨＬＦＸ６ＧＸ７Ｘ８Ｇ）によって表されることがある。Ｘ１はトリプトファンであってもよい。Ｘ２はグルタミンであってもよい。Ｘ３はグルタミンとグルタミン酸から選択されることがある。Ｘ４はリジンであってもよい。Ｘ５はプロリンであってもよい。Ｘ５はアルギニンとトレオニンから選択されることがある。Ｘ７はロイシンであってもよい。Ｘ８はイソロイシンであってもよい。場合によっては、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ．６６−６８から選択されたある配列の位置２のバリンはフェニルアラニンで置換される。
【０１３４】
抗体または抗体フラグメントは、本明細書で開示された配列によって表される２つ以上のペプチドあるいはポリペプチドの組み合わせを含むことがある。当業者は、抗体または抗体フラグメントの特性を維持しつつ、少数のアミノ酸が代替的なアミノ酸で置換されることがあることを容易に理解するであろう。少数のアミノ酸は約１〜約５のアミノ酸、約１〜約１０のアミノ酸、あるいは約１〜約２０のアミノ酸であってもよい。次のいくつかのパラグラフは、非限定的な例として、本明細書で開示される配列によって表される２つ以上のペプチドあるいはポリペプチドの組み合わせを含み得る、本明細書で開示された抗体あるいは抗体フラグメントを記載している。
【０１３５】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖とを含むことがある。
【０１３６】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖可変ドメインとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖可変ドメインとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖可変ドメインとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によって表される重鎖可変ドメインとを含むことがある。重鎖可変ドメインはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２７のアミノ酸配列によって表されることがある。
【０１３７】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６から選択されたアミノ酸配列によって表されるＣＤＲとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６から選択されたアミノ酸配列によって表されるＣＤＲとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６から選択されたアミノ酸配列によって表されるＣＤＲとを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５６から選択されたアミノ酸配列によって表されるＣＤＲとを含むことがある。
【０１３８】
抗体または抗体フラグメントは重鎖を含むことがあり、重鎖は可変ドメインを含む。可変ドメインはＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、およびその任意の組み合わせを含むことがある。可変ドメインは、２つのＣＤＲの間の領域を含むことがある。２つのＣＤＲの間の領域は、本明細書で「ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域」と呼ばれる、ＣＤＲ１とＣＤＲ２の間の領域であることがある。ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７０−７１から選択された配列によって表されることがある。２つのＣＤＲの間の領域は、本明細書で「ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域」と呼ばれる、ＣＤＲ２とＣＤＲ３の間の領域であることがある。ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７８−７９から選択された配列によって表されることがある。可変ドメインは、ＣＤＲの隣の領域を含むことがある。ＣＤＲの隣の領域は、本明細書で「ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１」と呼ばれる、ＣＤＲ１のＮ末端の領域であってもよい。ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９によって表されることがある。
【０１３９】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７２−７７から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７２−７７から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７２−７７から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６４によって表されるペプチドと、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７２−７７から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域とを含むことがある。
【０１４０】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７０−７１から選択された配列によって表されるＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７８−７９から選択された配列によって表されるＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域とを含むことがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５７−６１から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含み、ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９によって表されてもよい。
【０１４１】
抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドを含み、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７８−７９から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドを含み、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７０−７１から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６２−６８から選択された配列によって表されるペプチドを含み、ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９によって表されることがある。
【０１４２】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９から選択された配列によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７０−７１から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７８−７９から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含み、ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９によって表されてもよい。
【０１４３】
抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７０−７１から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６４によって表されるＬＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ１／２  領域を含むことがあり、ＨＣ  ｉｎｔｅｒ−ＣＤＲ２／３領域は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：７８−７９から選択された配列によって表されることがある。抗体または抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４によって表されるペプチドを含み、ＨＣ  Ｐｒｅ−ＣＤＲ１領域はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９によって表されてもよい。
【０１４４】
ヒト化抗ＣＤ３抗体とそのフラグメント
【０１４５】
抗体または抗体フラグメントは、ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントであってもよい。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ラムダ軽鎖またはその一部を含むことがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、カッパ軽鎖またはその一部部分を含むことがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ガンマ重鎖、デルタ重鎖、アルファ重鎖、ミュー重鎖、およびイプシロン重鎖から選択された重鎖を含むことがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ラムダ軽鎖の一部とカッパ軽鎖の一部の組み合わせを含むことがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ヒトカッパ軽鎖可変ドメインとヒトラムダ軽鎖定常ドメインを含むことがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ヒトラムダ軽鎖可変ドメインとヒトカッパ軽鎖定常ドメインを含むことがある。
【０１４６】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５から選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含むことがある。ＶＨは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５の少なくとも約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、あるいは約３００の連続するヌクレオチドによってコードされることがある。ＶＨはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約５、約１〜約１０、約１〜約２０、あるいは約１〜約３０のヌクレオチド置換基を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５であってもよい。置換基はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３−５の中のヌクレオチドの代替的なヌクレオチドであってもよい。
【０１４７】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によってコードされた重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を有することがある。抗体または抗体フラグメントはＶＨを含むことがあり、ＶＨはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２５−２７は、代替的なアミノ酸で置換された約１〜１０のアミノ酸を有する。
【０１４８】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５から選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有することがある。ＶＬは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５の少なくとも約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、あるいは約３００の連続するヌクレオチドによってコードされることがある。ＶＬはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約５、約１〜約１０、約１〜約２０、あるいは約１〜約３０のヌクレオチド置換基を備えたＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５であってもよい。置換基はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：６−１５の中のヌクレオチドの代替的なヌクレオチドであってもよい。
【０１４９】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７から選択されたアミノ酸配列によってコードされた軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を有することがある。抗体または抗体フラグメントはＶＬを含むことがあり、ＶＬはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２８−３７は、代替的なアミノ酸で置換された約１〜約１０のアミノ酸を有する。
【０１５０】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８から選択されたヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖（ＬＣ）を有することがある。ＬＣは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８の少なくとも約２０の連続するヌクレオチド、少なくとも５０の連続するヌクレオチド、少なくとも１００の連続するヌクレオチド、少なくとも２００の連続するヌクレオチド、少なくとも３００の連続するヌクレオチド、少なくとも４００の連続するヌクレオチド、少なくとも５００の連続するヌクレオチド、あるいは少なくとも６００の連続するヌクレオチドによってコードされることがある。ＬＣはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約１０、約１〜約２０、約１〜約３０、約１〜約４０、約１〜約５０、あるいは約１〜約６０の置換基を有するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８であってもよい。置換基はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１６−１８の中のヌクレオチドの代替的なヌクレオチドであってもよい。
【０１５１】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０から選択されたアミノ酸配列によってコードされた軽鎖（ＬＣ）を有することがある。抗体または抗体フラグメントはＬＣを含むことがあり、ＬＣはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：３８−４０は、代替的なアミノ酸で置換された約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸を有する。
【０１５２】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２から選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖（ＨＣ）を有することがある。ＨＣは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２の少なくとも約２０の連続するヌクレオチド、少なくとも５０の連続するヌクレオチド、少なくとも１００の連続するヌクレオチド、少なくとも２００の連続するヌクレオチド、少なくとも３００の連続するヌクレオチド、少なくとも４００の連続するヌクレオチド、少なくとも５００の連続するヌクレオチド、あるいは少なくとも６００の連続するヌクレオチドによってコードされることがある。ＨＣはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約１０、約１〜約２０、約１〜約３０、約１〜約４０、約１〜約５０、あるいは約１〜約６０の置換基を有するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２であってもよい。置換基はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１９−２２の中のヌクレオチドの代替的なヌクレオチドであってもよい。
【０１５３】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によってコードされた重鎖（ＨＣ）を有することがある。抗体または抗体フラグメントはＨＣを含むことがあり、ＨＣはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４から選択されたアミノ酸配列によってコードされ、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４１−４４は、代替的なアミノ酸で置換された約１〜約５、約１〜約１０、または約１〜約２０のアミノ酸を有する。
【０１５４】
ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７から選択されたヌクレオチド配列によって軽鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２１および２２から選択されたヌクレオチド配列によってコードされた重鎖とを有することがある。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７によってコードされた軽鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１によってコードされた重鎖とを有する。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７によってコードされた軽鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２によってコードされた重鎖とを有する。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８によってコードされた軽鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２１によってコードされた重鎖とを有する。ヒト化抗ＣＤ３抗体あるいはヒト化抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８によってコードされた軽鎖と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２２によってコードされた重鎖とを有する。
【０１５５】
軽鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１７と１８に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１７と１８に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約１０、約１〜約２０、約１〜約３０、約１〜約４０、約１〜約５０、あるいは約１〜約６０の置換基を有するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１７と１８であってもよい。置換基はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：１７と１８のヌクレオチドの代替的なヌクレオチドであってもよい。重鎖はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２１および２２に類似するヌクレオチド配列によってコードされることがある。ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２１と２２に類似するヌクレオチド配列は、約１〜約１０、約１〜約２０、約１〜約３０、約１〜約４０、約１〜約５０、あるいは約１〜約６０の置換基を有するＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２１と２２であってもよい。置換はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：２１および２２のヌクレオチド用の代替ヌクレオチドであってもよい。
【０１５６】
１つの態様では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５５および９６を含むアミノ酸配列を含む抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前���の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１５７】
別の態様では、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４および５５と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８７および９６の１つ以上とを含むアミノ酸配列を含む抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１５８】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、および７４の１つ以上とを含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１５９】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９と７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６０】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、および７４の１つ以上とを含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形��において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６１】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９と７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体��本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６２】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４と５５を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、および、７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６３】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４と９２を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、および、７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６４】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９と７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体��本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６５】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９２と９６を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：９７、５９、および、７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６６】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：および、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４、５５、５６、および、９６の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９と７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合���れる。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６７】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１、５２、および５３の１つ以上と、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５９および７４の１つ以上とを含むアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸塩またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２���アミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６８】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含むアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１６９】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４、５５、５６、８７、９２、および９６を含む第１のアミノ酸配列；および、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１、５２、５３、９７、５９、および７４の１つ以上を含む第２のアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１７０】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４−５６、６９−７１、７８、７９、および８７−９６の１つ以上を含むアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施���態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、���を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１７１】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５１−５３、５７−６８、７２−７７、および９７の１つ以上を含むアミノ酸配列。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６８を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態にお���て、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、抗体は非天然のアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置す���方法が本明細書で開示される。
【０１７２】
別の態様では、抗体が本明細書で開示され、該抗体は以下を含む：（ａ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：５４、５５、および５６の１つ以上を含むアミノ酸配列；および、（ｂ）非天然のアミノ酸。いくつかの実施形態において、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態において、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４４と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３９と少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態において、非天然のアミノ酸は第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内にある。いくつかの実施形態において、ＣＨ１配列はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態において、抗体は、非天然のアミノ酸によって抗体に結合した、細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互に作用する。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は、ＤＵＰＡまたはその誘導体である。いくつかの実施形態において、細胞標的分子は葉酸またはその誘導体である。いくつかの実施形態において、抗体はＣＤ３と特異的に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体はヒトとサルの抗原で異種間反応性である。いくつかの実施形態において、抗体は異種間反応性のＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列は化学結合によって結合される。いくつかの実施形態において、第１と第２のアミノ酸配列はジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部と別の抗体の少なくとも一部とを含む融合抗体が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、融合抗体は、前述の請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインと別の抗体のＦａｂドメインとを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することにより、疾患を処置する方法が本明細書で開示される。いくつかの実施形態において、前述の実施形態のいずれかの抗体を患者へ投与することにより、癌を処置する方法が本明細書で開示される。
【０１７３】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７４】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４、５５、５６、および９６の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融���抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７５】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５２、および５３の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体���開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７６】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７、５９、および７４の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体���開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７７】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５２、５３、９７、５９、および７４の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも���部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７８】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４、５５、５６、９６、５１、５２、５３、９７、５９、および７４の１つ以上；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、第１のアミノ酸配列および第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が���示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１７９】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４−５６、６９−７１、７８、７９、および８７−９６の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含む。いくつ���の実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８０】
別の態様において、本明細書には抗体が開示され、該抗体は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１−５３、５７−６８、７２−７７、および９７の１つ以上を含むアミノ酸配列；および（ｂ）非天然アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９を含む。いくつかの実���形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、抗体は、非天然アミノ酸によって抗体に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、抗体はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、抗体は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの抗体のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態において、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの抗体を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８１】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４、５５、および５６の１つ以上を含むアミノ酸配列、および非天然アミノ酸；
および（ｂ）非天然アミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで組成物はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８２】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含むアミノ酸配列、および非天然アミノ酸；および（ｂ）非天然アミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８３】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４、５５、５６、および９６の１つ以上を含むアミノ酸配列、および非天然アミノ酸；および（ｂ）非天然アミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで組成物はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開���される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８４】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５２、および５３の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列；（ｂ）非天然アミノ酸を含む第２のアミノ酸配列；および（ｃ）非天然アミノ酸によって第２のアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物の���ａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８５】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７、５９、および７４の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列；（ｂ）非天然アミノ酸を含む第２のアミノ酸配列；および（ｃ）非天然アミノ酸によって第２のアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物の���ａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８６】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１、５２、５３、９７、５９、および７４の１つ以上を含む第１のアミノ酸配列；（ｂ）非天然アミノ酸を含む第２のアミノ酸配列；および（ｃ）非天然アミノ酸によって第２のアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項の���ずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８７】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４−５６、６９−７１、７８、７９、および８７−９６の１つ以上を含むアミノ酸配列、および非天然アミノ酸；および（ｂ）非天然アミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第１のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡ、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物はＣＤ３を特異的に結合する。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８８】
別の態様において、本明細書には組成物が開示され、該組成物は、（ａ）ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１−５３、５７−６８、７２−７７、および９７の１つ以上を含むアミノ酸配列、および非天然アミノ酸；および（ｂ）非天然アミノ酸によってアミノ酸配列に結合された細胞標的分子を含む。いくつかの実施形態では、アミノ酸配列は第１のアミノ酸配列であり、ここで抗体はさらに第２のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６を含む。いくつかの実施形態では、第１のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、第２のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４との少なくとも９５％の配列同一性を含む。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸はパラアセチルフェニルアラニンである。いくつかの実施形態では、非天然アミノ酸は、第２のアミノ酸配列のＣＨ１配列内に位置する。いくつかの実施形態では、ＣＨ１配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６を含む。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は非ペプチド化合物である。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）と相互作用する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、ＤＵＰＡである。いくつかの実施形態では、組成物は特異的にそこにＣＤ３、またはその誘導体を結合する。いくつかの実施形態では、細胞標的分子は、葉酸塩、またはその誘導体である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は、ヒトおよびサルの抗原と異種間反応性である。いくつかの実施形態では、組成物は異種間反応性ＣＤＲを含む。いくつかの実施形態では、組成物はヒト化抗体を含む。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、単一の融合配列として結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、化学結合によって結合される。いくつかの実施形態では、第１および第２のアミノ酸配列は、ジスルフィド結合によって結合される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物の少なくとも一部および別の抗体の少なくとも一部を含む融合抗体が開示される。いくつかの実施形態では、融合抗体は、先行する請求項のいずれかの組成物のＦａｂドメインおよび別の抗体のＦａｂドメインを含む二重特異性抗体である。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって疾患を処置する方法が開示される。いくつかの実施形態では、本明細書には、先行する実施形態のいずれかの組成物を患者に投与することによって癌を処置する方法が開示される。
【０１８９】
抗ＣＤ３抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４−２７、４２−５０、５４−５６、６９−７１、および７８−８１から選択される重鎖領域、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３、２８−４０、５１−５３、５７、５８−６８、７２−７７、および８２−８３から選択される軽鎖領域を含み得る。限定しない例として、抗体は、重鎖ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４および軽鎖ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９を含み得る。
【０１９０】
抗ＣＤ３抗体は、本明細書の表３５−３９に提示される配列から選択される配列の組み合わせを含み得る。
【０１９１】
複合のための部位
抗体または抗体フラグメントは、別の分子、例えば、非免疫グロブリンペプチド、追加の抗体または追加の抗体フラグメント、標的薬剤、非ペプチド構造、あるいは治療用化合物への複合のための１つ以上の部位を含み得る。１つ以上の部位は、リシンまたはシステインを含み得る。一実施形態では、１つ以上の部位は、１つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。一実施形態では、抗体または抗体フラグメントの１つ以上の非天然アミノ酸は、ｐ−アセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＦ）から成る。随意に、抗体または抗体フラグメントの１つ以上の非天然アミノ酸は、セレノシステインから成る。随意に、１つ以上の非天然アミノ酸は、（ａ）Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン、ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ニトロ−Ｌ−チロシン、ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン、ｍ−メトキシ−Ｌ−フェニルアラニンおよびｐ−イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニンなどの、様々な置換されたチロシンおよびフェニルアラニンのアナログ；（ｂ）光架橋され得るアリールアジドおよびベンゾフェノンの基を有するアミノ酸；（ｃ）アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、ｍ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｏ−アリル−Ｌ−チロシン、Ｏ−（２−プロピニル）−Ｌ−チロシン、ｐ−エチルチオカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン、およびｐ−（３−オキソブタノイル）−Ｌ−フェニルアラニンを含む特有の化学反応性を有するアミノ酸；（ｄ）ｐ−ヨードおよびｐ−ブロモ−Ｌ−フェニルアラニンを含むＸ線結晶解析を段階的に導入するための重原子含有アミノ酸；（ｅ）酸化還元活性アミノ酸のジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン；（ｆ）ｂ−Ｎ‐アセチルグルコサミン−Ｏ−セリンおよびａ−Ｎ−アセチルガラクトサミン−Ｏ−トレオニンを含むグリコシル化されたアミノ酸；（ｇ）ナフチル、ダンシル、および７−アミノクマリンの側鎖を有する蛍光性アミノ酸；（ｈ）アゾベンゼンおよびニトロベンジルのＣｙｓ、Ｓｅｒ、およびＴｙｒの側鎖を有する光切断可能且つ及び光異性化可能なアミノ酸；（ｉ）ホスホチロシン模倣物（ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）のｐ−カルボキシメチル−Ｌ−フェニルアラニン；（ｊ）グルタミンホモログホモグルタミン（ｇｌｕｔａｍｉｎｅ ｈｏｍｏｌｏｇｕｅ ｈｏｍｏｇｌｕｔａｍｉｎｅ）；（ｋ）２−アミノオクタン酸；および（ｌ）（ａ）−（ｋ）の組み合わせから成る。随意に、１つ以上の非天然アミノ酸は、少なくとも１つのオキシム、カルボニル、ジカルボニル、ヒドロキシルアミン、シクロオクチン、アリール／アルキルアジド、ノルボルネン、シクロプロペン、トランス−シクロオクテン、テトラジン基、およびそれらの組み合わせから成る。１つ以上の非天然アミノ酸は、遺伝学的にコードされ得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントに組み込まれ得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントに部位特異的に組込まれ得る。標的薬剤抗体複合体は、２つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。標的薬剤抗体複合体は、３つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。標的薬剤抗体複合体は、４つ以上の非天然アミノ酸を含み得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントにおいて１つ以上のアミノ酸残基を交換し得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントの重鎖においてアミノ酸残基を交換し得る。抗体または抗体フラグメントの１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントの軽鎖においてアミノ酸残基を交換する。抗体または抗体フラグメントの１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントの可変領域においてアミノ酸残基を交換する。
【０１９２】
ＩＩ．標的薬剤
別の態様において、本明細書には、本明細書に開示される抗体または抗体フラグメント、あるいは本明細書に開示される抗体または抗体フラグメントに由来するか又はそうでなければ修飾される抗体または抗体フラグメントを含む、抗体複合体および抗体融合体が提供される。限定しない例として、標的薬剤に複合された本明細書に開示される抗体または抗体フラグメントを含む標的薬剤抗体複合体が提供される。本明細書に記載される標的薬剤が、抗体または抗体フラグメントへの又は標的薬剤を抗体または抗体フラグメントに連結するリンカーへの複合によってわずかに修飾され得ること、および本明細書に開示されるような標的薬剤が、これらのわずかに修飾された形態を含むが、そうでなければ当該技術分野で既知の治療薬に構造的且つ機能的に類似したままであることが理解されるべきである。標的薬剤は、小分子、細胞標的分子、リガンド、タンパク質、ペプチド、ペプトイド、ＤＮＡアプタマー、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ビタミン、基質、または基質アナログから選択され得る。ペプチドは、環状ペプチドまたは線状のペプチドを含み得る。標的薬剤はリガンドを含み得る。標的薬剤は、リガンドの少なくとも一部を含み得る。リガンドは化学的リガンドであり得る。リガンドはホルモンリガンドであり得る。リガンドはペプチドリガンドであり得る。リガンドはタンパク質リガンドであり得る。標的薬剤は、（例えば自然発生のタンパク質またはペプチドで）誘導体化され得る。標的薬剤は化合物であり得る。標的薬剤は（非ペプチド）小分子であり得る。標的薬剤は標的細胞を結合し得る。標的薬剤は、細胞上の細胞表面タンパク質または細胞表面マーカーを結合し得る。標的薬剤は、タンパク質、ペプチド、または生体分子を結合し得、ここで、タンパク質、ペプチド、または生体分子は、細胞に結合されない。タンパク質、ペプチド、または生体分子は、血流中で循環し得る。タンパク質、ペプチド、または生体分子は、細胞外マトリックスの成分であり得る。タンパク質は酵素であり得る。酵素は酵素活性を有し得る。生体分子は、限定しない例として、繊維、バイオポリマー（例えばコラーゲン）、グリカン、プロテオグリカン、脂質、ステロール、炭水化物、核酸、および細胞断片から選択され得る。
【０１９３】
標的薬剤抗体複合体の標的薬剤は、細胞毒性エフェクター細胞を標的細胞に近接させるため、治療効果を有し得る。標的薬剤抗体複合体の意図した効能に対する治療効果は、標的薬剤抗体複合体が細胞毒性エフェクター細胞を標的細胞へと動員することが要因であり得る。標的薬剤抗体複合体の意図した効能に対する治療効果は、標的薬剤抗体複合体が細胞毒性エフェクター細胞を標的細胞へと動員することが全体的な要因であり得る。標的薬剤抗体構築物の意図した効能に対する治療効果は、標的薬剤抗体複合体が細胞毒性エフェクター細胞を標的細胞へと動員することが主な要因であり得る。
【０１９４】
意図した効能の治療効果は、標的薬剤抗体複合体が、タンパク質、ペプチド、または生体分子を標的細胞へと動員することが要因であり得る。意図した効能の治療効果は、標的薬剤抗体複合体が、タンパク質、ペプチド、または生体分子を標的細胞へと動員することが全体的な要因であり得る。意図した効能に対する治療効果は、標的薬剤抗体複合体が、タンパク質、ペプチド、または生体分子を標的細胞へと動員することが少なくとも部分的な要因であり得る。
【０１９５】
標的薬剤は単独で、治療効果を有している標的薬剤（例えば薬物）であり得る。標的薬剤は単独で、治療効果も有している標的薬剤ではないかもしれない。標的薬剤は単独で、標的薬剤抗体複合体の意図した効能への治療効果も有しているかもしれないし、有していないかもしれない。標的薬剤は、抗ＣＤ３抗体または抗体フラグメントに複合されることなく、標的薬剤抗体複合体の意図した効能への治療効果を有しているかもしれないし、有していないかもしれない。治療効果を提供するために標的薬剤抗体複合体の一部として投与されたときの治療薬の用量は、治療薬が単独でその用量で投与されるときに治療効果を有しているかもしれないし、有していないかもしれない。標的薬剤抗体複合体の標的薬剤は、細胞毒性エフェクター細胞を標的細胞へと動員すること以外にあらゆる治療効果も有するように意図されるかもしれないし、意図されないかもしれない。標的薬剤抗体複合体の標的薬剤は、標的細胞に対する治療効果を有しているかもしれないし、有していないかもしれず、ここで治療効果は、細胞毒性エフェクター細胞、タンパク質、ペプチドまたは生体分子を標的細胞へと動員する治療効果に比べて取るに足らないものである。標的薬剤抗体複合体の標的薬剤は、標的細胞に対する治療効果を有しているかもしれないし、有していないかもしれず、ここで治療効果は、細胞毒性エフェクター細胞、タンパク質、ペプチドまたは生体分子を標的細胞へと動員する治療効果より小さい。標的細胞への標的薬剤の結合は、標的細胞からの意図しない反応を誘発し得る。標的細胞への標的薬剤の結合は、細胞毒性エフェクター細胞、タンパク質、ペプチドまたは生体分子を標的細胞へと動員する治療効果に加えて意図しない治療効果を誘発し得る。
【０１９６】
標的薬剤は、細胞表面分子を癌細胞上に結合し得る。癌細胞は、限定しない例として、乳癌細胞、脳癌細胞、膵癌細胞、皮膚癌細胞、肺癌細胞、肝臓癌細胞、胆嚢癌細胞、結腸癌細胞、卵巣癌細胞、前立腺癌細胞、子宮癌細胞、骨癌細胞、および血液癌（白血病性）癌細胞から選択され得る。細胞表面分子は、限定しない例として、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、キナーゼ受容体、サイトカイン受容体、およびケモカイン受容体から選択され得る。細胞表面分子は、限定しない例として、ＣＤ２０、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＳ１、ＢＣＭＡ、ＣＤ１２３、ＣＤ３３、ＣＬＬ−１、ＧＤ−２、ＥＧＦＲ、ＥＧＲＦ ｖＩＩＩ、メソテリン、ＣＤ３８、Ｈｅｒ２／ＥｒｂＢ２、Ｐａｔｃｈｅｄ受容体（ＰＴＣＨ）、スムーズンド受容体（ＳＭＯ）、ＦＫＢＰ−１２、エストロゲン受容体、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２）、表皮成長因子受容体、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、葉酸受容体、コレシストキニンＢ受容体、性腺刺激ホルモン放出ホルモン受容体、ソマトスタチン受容体、ガストリン放出ペプチド受容体、ニューロキニン受容体、メラノコルチン受容体、ニューロテンシン受容体、神経ペプチドＹ受容体、およびインテグリンから選択され得る。
【０１９７】
標的薬剤は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を結合し得る。ＰＳＭＡを結合する標的薬剤は、２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン二酸（ＤＵＰＡ）、またはそのアナログであり得る（例えば、図２０Ａおよび２０Ｂを参照）。そのアナログは、ＤＵＰＡに基づく及びＰＳＭＡ結合を保護する部分であり得る。ＤＵＰＡアナログは、ＤＵＰＡの構造の有意な部分を保護し得る。さらに、ＤＵＰＡアナログは、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへのその複合が原因でＤＵＰＡのわずかに修飾された形態であり得る。例えば、ＤＵＰＡアナログは、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへのＤＵＰＡカルボキシル基の複合によりわずかに修飾され得る。加えて、ＤＵＰＡは、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへのその複合が原因でわずかに修飾され得るが、そのＰＳＭＡ結合特性を維持し得る。本明細書に使用されるように、用語「ＤＵＰＡ」は、上に記載されるような２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン二酸、そのアナログ、および立体異性体を含む。
【０１９８】
標的薬剤は、葉酸受容体タンパク質（ＦＲ）を結合し得る。ＦＲを結合する標的薬剤は、Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸（葉酸）、またはそのアナログであり得る（例えば、図２０Ｃおよび２０Ｄを参照）。そのアナログは、葉酸に基づく及びＦＲ結合を保護する部分であり得る。葉酸アナログは、葉酸の構造の有意な部分を保護し得る。さらに、葉酸アナログは、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへのその複合が原因で葉酸のわずかに修飾された形態であり得る。例えば、葉酸アナログは、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへの葉酸カルボキシル基の複合によりわずかに修飾され得る。加えて、葉酸は、リンカーまたは抗体／抗体フラグメントへのその複合が原因でわずかに修飾され得るが、そのＦＲ結合特性を維持し得る。本明細書に使用されるように、用語、「葉酸」または「葉酸塩」は、上に記載されるようなＮ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸およびそのアナログを含む。
【０１９９】
ＩＩＩ．標的薬剤抗体複合体
別の態様において、本明細書には、１つ以上の標的薬剤に複合された本明細書に開示される抗体および抗体フラグメントを含む、標的薬剤抗体複合体が提供される。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、１つ以上の抗体または抗体フラグメントを含み得る。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、１つ以上の標的薬剤を含み得、これは、本明細書で多価の標的薬剤抗体複合体と呼ばれ得る。例えば、標的薬剤抗体複合体は、軽鎖に複合された第１の標的薬剤および重鎖に複合された第２の標的薬剤を有する抗体または抗体フラグメントを含み得る（例えば、図１Ａ、図１Ｃを参照）。標的薬剤抗体複合体は、軽鎖に複合された第１の標的薬剤および軽鎖に複合された第２の標的薬剤を有する抗体または抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、重鎖に複合された第１の標的薬剤および重鎖に複合された第２の標的薬剤を有する抗体または抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体は、重鎖、および複合されていない軽鎖に複合された第１の標的薬剤のみを有する抗体または抗体フラグメントを含み得る（例えば、図１Ｂ、図１Ｄを参照）。
【０２００】
本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、１つ以上の天然アミノ酸を含み得、ここで、１つ以上の標的薬剤は、１つ以上の天然アミノ酸に複合される。１つ以上の天然アミノ酸は、限定しない例として、リシンおよびシステインから選択され得る。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、１つ以上の非天然アミノ酸を含み得、ここで、１つ以上の標的薬剤は、１つ以上の非天然アミノ酸に複合される。１つ以上の標的薬剤は、リンカーによって１つ以上の天然または非天然のアミノ酸に複合され得る。
【０２０１】
標的薬剤抗体複合体は、エフェクター細胞を標的細胞に近接させ得、その結果、エフェクター細胞は、標的細胞への細胞毒性活性を有し得る。標的薬剤抗体複合体は、標的薬剤に複合されたヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。ヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂであり得る。ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３−７９、およびそれらの組み合わせから選択される配列によって表わされるペプチドまたはポリペプチドを含み得る。
【０２０２】
標的薬剤抗体複合体は、Ｔ細胞を前立腺癌細胞に近接させ得る。標的薬剤抗体複合体は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を結合する化合物に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を結合するペプチドに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、２−［３−（１，３−ジカルボキシプロピル）ウレイド］ペンタン二酸（ＤＵＰＡ）に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、ＤＵＰＡに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、１つを超えるＤＵＰＡに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、２つのＤＵＰＡに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得、ここで、第１のＤＵＰＡが、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂの軽鎖に複合され、第２のＤＵＰＡが、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂの重鎖に複合される。標的薬剤抗体複合体は、１つを超えるＤＵＰＡに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂ、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０−８３から選択されるアミノ酸配列によって表わされるペプチドまたはタンパク質を含み得る。標的薬剤抗体複合体は、図１Ａおよび図１Ｂに描写され得る。標的薬剤抗体複合体の部分は、図１９Ａまたは図１９Ｂに描写され得る。
【０２０３】
標的薬剤抗体複合体は、葉酸受容体タンパク質（ＦＲ）を結合する化合物に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、葉酸受容体タンパク質を結合するペプチドに複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、Ｎ−（４−｛［（２−アミノ−４−オキソ−１，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）−Ｌ−グルタミン酸に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、葉酸に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、１つを超える葉酸分子に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得る。標的薬剤抗体複合体は、２つの葉酸に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂを含み得、ここで、第１の葉酸が、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂの軽鎖に複合され、第２の葉酸が、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂの重鎖に複合される。標的薬剤抗体複合体は、１つを超える葉酸に複合された、ヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３ Ｆａｂ、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０−８３から選択されるアミノ酸配列によって表わされるペプチドまたはタンパク質を含み得る。標的薬剤抗体複合体は、図１Ｃおよび図１Ｄに描写され得る。標的薬剤抗体複合体の部分は、図１９Ｃまたは図１９Ｄに描写され得る。
【０２０４】
ＤＵＰＡは、リンカーによってヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントに複合され得る。ＤＵＰＡおよびリンカーはともに、式（ＶＩ）の化合物であり得る：
【０２０５】
【化３１】
2019512002.tif 000033
【０２０６】
葉酸は、リンカーによってヒト化された抗ＣＤ３抗体またはヒト化された抗ＣＤ３抗体フラグメントに複合され得る。葉酸およびリンカーはともに、式（ＶＩＩ）の化合物であり得る：
【０２０７】
【化３２】
2019512002.tif 000034
【０２０８】
式（ＶＩ）は、本明細書で「ｐ−ＴｒｉＡ」または「Ｐ−ＴｒｉＡ」として言及され得る。Ｐ−ＴｒｉＡは、非天然アミノ酸によって抗体、例えばＦａｂに複合され得る。Ｆａｂは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７および１８から選択されるヌクレオチド配列によってコードされた軽鎖、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１および２２（ＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２）から選択される、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９および２０（ｈｕＬ５Ｈ２）から選択されるヌクレオチド配列によってコードされた重鎖を含み得る。結果として生じる異種間反応性ＰＳＭＡ結合／抗ＣＤ３抗体複合体は、本明細書でｈｕＬ５Ｈ２−Ｐ−ＴｒｉＡまたはＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２−Ｐ−ＴｒｉＡと呼ばれる。ｈｕＬ５Ｈ２−Ｐ−ＴｒｉＡおよびＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２−Ｐ−ＴｒｉＡは、優れたインビトロでの効能および選択性を示し、ＰＳＭＡ陽性のＣ４−２癌異種移植片および前立腺癌患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）のモデル（例えば、実施例４および５を参照）において頑強なインビボでの抗腫瘍活性を実証した。
【０２０９】
リンカー
本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、１つ以上のリンカーを含み得る。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、２つ以上のリンカーを含み得る。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、３つ以上のリンカーを含み得る。本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体は、４、５、６、７、またはそれ以上のリンカーを含み得る。
【０２１０】
１つ以上のリンカーは官能基を含み得る。１つ以上のリンカーはアミノ酸を含み得る。１つ以上のリンカーはペプチドを含み得る。１つ以上のリンカーはポリマーを含み得る。ポリマーはポリエチレングリコールであり得る。１つ以上のリンカーはアミドを含み得る。１つ以上のリンカーはフェニル基を含み得る。
【０２１１】
１つ以上のリンカーは、抗体上のアミノ酸と標的薬剤に既に結合されたリンカーとの反応によって形成され得る。１つ以上のリンカーは、標的薬剤上のアミノ酸または別の反応性官能基と抗体に既に結合されたリンカーとの反応によって形成され得る。１つ以上のリンカーは、抗体に既に結合されたリンカーと標的薬剤に既に結合された別のリンカーとの反応によって形成され得る。抗体または標的薬剤に既に結合されたリンカーを形成するために、２つの直交した反応性の官能基を有する、二官能性リンカーが、抗体または標的薬剤にカップリングされ得、その結果、残りの１つの反応性官能基が続くカップリングに利用可能となる。反応性官能基は、アジド、アルキン、アルケン、ジエン、ニトロン、シクロオクチン、シクロプロペン、トランス−シクロオクテン、ノルボルネン、テトラジン、およびそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。
【０２１２】
１つ以上のリンカーは、抗体に既に結合されたリンカーと標的薬剤に既に結合されたリンカーとの間のバイオ直交性反応の産物であり得、それらの限定しない例は、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ １７：４１２−４１９ （２０１３）で閲覧される。
【０２１３】
抗体に既に結合されたリンカーと標的薬剤に既に結合されたリンカーは反応させられて、環化付加、メタセシス、金属媒介性のクロスカップリング反応、ラジカル重合、酸化カップリング、アシル移動反応、およびクリックケミストリーによってリンカーを形成し得る。環化付加はヒュスゲン環化付加であってもよい。環化付加は、銅フリーの［３＋２］ヒュスゲン環化付加であってもよい。環化付加はディールス・アルダー反応であってもよい。環化付加はヘテロディールス・アルダー反応であってもよい。リンカーは、抗体に既に結合されたリンカーと標的薬剤に既に結合されたリンカーとの間の酵素媒介性の反応の産物であってもよい。リンカーは、抗体に既に結合されたリンカーと標的薬剤に既に結合されたリンカーとの間のトランスグルタミナーゼ媒介性の反応の産物であってもよく、それらの限定しない例は、Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８：４５４２−４５４３（２００６）およびＷＯ ２０１３／０９３８０９に記載されている。
【０２１４】
１つ以上のリンカーは、ＰｏｌｙＴｈｅｒｉｃｓによるＴｈｉｏＢｒｉｄｇｅ（商標）技術などの、２つのシステイン残基を連結するジスルフィド架橋を含んでもよい。１つ以上のリンカーは、２つのアミノ酸残基を連結するマレイミド架橋を含んでもよい。１つ以上のリンカーは、２つのシステイン残基を連結するマレイミド架橋を含んでもよい。
【０２１５】
１つ以上のリンカーは切断可能なリンカーを含んでもよい。１つ以上のリンカーは切断不可能なリンカーを含んでもよい。１つ以上のリンカーは可動性のリンカーを含んでもよい。１つ以上のリンカーは不可動性のリンカーを含んでもよい。
【０２１６】
標的薬剤抗体複合体は、リンカー長さを調節することによって最適化され得る。１つ以上のリンカーは比較的短くてもよい。１つ以上のリンカーは比較的長くてもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１オングストローム（Å）から約１２０オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約５オングストローム（Å）から約１０５オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１０オングストローム（Å）から約１００オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１０オングストローム（Å）から約９０オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１０オングストローム（Å）から約８０オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１０オングストローム（Å）から約７０オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１５オングストローム（Å）から約４５オングストローム（Å）の間であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、２７、３０オングストロームに等しいか、またはそれ以上であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１０オングストロームに等しいか、またはそれ以上であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１５オングストロームに等しいか、またはそれ以上であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約２０オングストロームに等しいか、またはそれ以上であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１１０、１００、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４３、４２、４１、４０、３９、３８、３７、３６、３５、３４、３３、３２、３１、３０オングストロームに等しいか、またはそれ以下であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約１００オングストロームに等しいか、またはそれ以下であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約８０オングストロームに等しいか、またはそれ以下であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約６０オングストロームに等しいか、またはそれ以下であってもよい。１つ以上のリンカーの長さは、約４０オングストロームに等しいか、またはそれ以下であってもよい。
【０２１７】
本明細書に開示される１つ以上のリンカーは、式（ＩＩ）の化合物、またはその立体異性体を含み得：
【０２１８】
【化３３】
2019512002.tif 000035
式中、
Ｌは、
【０２１９】
【化３４】
2019512002.tif 000036
であり；
Ａ１は、アリール、５員から６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ１は、
【０２２０】
【化３５】
2019512002.tif 000037
であり；
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ２は、
【０２２１】
【化３６】
2019512002.tif 000038
であり；
Ａ３は、単結合、
【０２２２】
【化３７】
2019512002.tif 000039
であり；
Ｌ３は、
【０２２３】
【化３８】
2019512002.tif 000040
であり；
Ｘ２は、
【０２２４】
【化３９】
2019512002.tif 000041
であり；
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から独立して選択され；
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−から成る群から独立して選択され；
Ｚ４は、単結合、アリール、および５員から６員のヘテロアリールから選択され；
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｍ１、ｍ２およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４であり；
Ｘ３は、
【０２２５】
【化４０】
2019512002.tif 000042
または−Ｓ−であり；および
Ｌ４は、修飾されたアミノ酸に直接結合された単結合であり；修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸は抗体の一部である。
【０２２６】
本明細書に開示される１つ以上のリンカーは、式（ＩＩａ）の化合物を含み得る：
【０２２７】
【化４１】
2019512002.tif 000043
【０２２８】
本明細書に開示される１つ以上のリンカーは、式（ＩＩｂ）の化合物を含み得る：
【０２２９】
【化４２】
2019512002.tif 000044
【０２３０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｋは、１、２、３、または４であり；およびＺは単結合である。
【０２３１】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｋは４であり；およびＺは単結合である。
【０２３２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、６員のアリール、または５員のヘテロアリールである。
【０２３３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。
【０２３４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は、
【０２３５】
【化４３】
2019512002.tif 000045
である。
【０２３６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｍ１は０であり；ｋ１は、６または７であり；およびＺ１は単結合である。
【０２３７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は２であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２３８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は３であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２３９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は１０であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２４０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は、
【０２４１】
【化４４】
2019512002.tif 000046
である。
【０２４２】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＮＯ２であり；およびｐは２である。
【０２４３】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択される。
【０２４４】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は、
【０２４５】
【化４５】
2019512002.tif 000047
である。
【０２４６】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は単結合である。
【０２４７】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｍ３は、０、１、２、または３であり；ｋ３は２であり；およびＺ３は−ＮＨ−である。
【０２４８】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３から独立して選択される。
【０２４９】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈである。
【０２５０】
式（ＩＩ）、（ＩＩａ）、または（ＩＩｂ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｘ２は、
【０２５１】
【化４６】
2019512002.tif 000048
である。
【０２５２】
ＩＶ．薬剤抗体複合体の産生方法
別の態様において、本明細書には、標的薬剤抗体複合体を産生する方法が提供される。該方法は、本明細書に開示される抗体または抗体フラグメントを本明細書に開示される標的薬剤に複合する工程を含み得る。該方法は、標的薬剤を抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に複合する工程を含み得る。該方法は、１つ以上の非天然アミノ酸を抗体または抗体フラグメントに組み込む工程を含み得る。
【０２５３】
非天然アミノ酸の組み込み
１つ以上の非天然アミノ酸を抗体または抗体フラグメントに組み込む工程は、抗体または抗体フラグメントにおいて１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程を含み得る。抗体または抗体フラグメントにおいて１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程は、標的薬剤をコードするヌクレオチド配列において１つ以上のヌクレオチドを突然変異させる工程を含み得る。標的薬剤をコードするヌクレオチド配列での１つ以上のヌクレオチドを突然変異させる工程は、アミノ酸をコードするコドンをナンセンスコドンに変更する工程を含み得る。
【０２５４】
１つ以上の非天然アミノ酸を抗体または抗体フラグメントに組み込む工程は、抗体または抗体フラグメントにおいて１つ以上のアンバーコドンを産生するために抗体または抗体フラグメントにおいて１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程を含み得る。
【０２５５】
１つ以上の非天然アミノ酸は、アンバーコドンに応じて抗体または抗体フラグメントに組み込まれ得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、抗体または抗体フラグメントに部位特異的に組み込まれ得る。
【０２５６】
１つ以上の非天然アミノ酸を抗体または抗体フラグメントに組み込む工程は、標的薬剤を部位特異的に修飾するために、標準の２０のアミノ酸に対して直交の化学反応性を有する１つ以上の遺伝学的にコードされた非天然アミノ酸の使用を含み得る。１つ以上の非天然アミノ酸を組み込む工程は、１つ以上のアンバーナンセンスコドンに応じて標的薬剤において画定された部位で１つ以上の非天然アミノ酸を部位特異的に組み込むために、進化したｔＲＮＡ／アミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ対の使用を含み得る。
【０２５７】
１つ以上の非天然アミノ酸を標的薬剤に組み込む工程は、標的薬剤において１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程を含み得る。標的薬剤において１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程は、標的薬剤をコードするヌクレオチド配列において１つ以上のヌクレオチドを突然変異させる工程を含み得る。標的薬剤をコードするヌクレオチド配列において１つ以上のヌクレオチドを突然変異させる工程は、アミノ酸をナンセンスコドンにコードするコドンを変更する工程を含み得る。
【０２５８】
１つ以上の非天然アミノ酸を標的薬剤に組み込む工程は、標的薬剤において１つ以上のアンバーコドンを産生するために、標的薬剤において１つ以上のアミノ酸残基を修飾する工程を含み得る。
【０２５９】
１つ以上の非天然アミノ酸は、アンバーコドンに応じて標的薬剤に組み込まれ得る。１つ以上の非天然アミノ酸は、標的薬剤に部位特異的に組み込まれ得る。
【０２６０】
１つ以上の非天然アミノ酸を標的薬剤に組み込む工程は、標的薬剤を部位特異的に修飾するために、標準の２０のアミノ酸に対して直交の化学反応性を有する１つ以上の遺伝学的にコードされた非天然アミノ酸の使用を含み得る。１つ以上の非天然アミノ酸を組み込む工程は、１つ以上のアンバーナンセンスコドンに応じて標的薬剤において画定された部位で１つ以上の非天然アミノ酸を部位特異的に組み込むために、進化したｔＲＮＡ／アミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼ対の使用を含み得る。
【０２６１】
非天然アミノ酸を組み込む追加の方法は、限定されないが、Ｃｈａｔｔｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ． （Ａ Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ｆｏｒ Ｓｉｎｇｌｅ− ａｎｄ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ−Ｕｎｎａｔｕｒａｌ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄ Ｍｕｔａｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ２０１３）、Ｋａｚａｎｅ ｅｔ ａｌ． （Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， １３５（１）：３４０−６， ２０１３）、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ． （Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ， １３４（２４）：９９１８−２１， ２０１２）、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ， ７（１１）：７７９−８６， ２０１１）、およびＨｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ． （Ｊ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ， ４０６（４）：５９５−６０３， ２０１１）に開示された方法を含む。
【０２６２】
抗体、抗体フラグメント、及び／又は標的薬剤の結合
方法は、（ａ）抗体または抗体フラグメント；（ｂ）１つ以上のリンカー；および（ｃ）標的薬剤、を含む標的薬剤抗体複合体を産生するために、抗体、抗体フラグメント、標的薬剤またはそれらの中間体を結合する工程を含み得、ここで１つ以上のリンカーは、第１の抗体または抗体フラグメントを標的薬剤に結合する。該方法はさらに、標的薬剤−リンカー中間体を産生するために１つ以上のリンカーを標的薬剤に複合し、標的薬剤−リンカー中間体を抗体または抗体フラグメントにカップリングする工程を含み得る。該方法はさらに、抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体を産生するために１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントに複合し、抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体を標的薬剤にカップリングする工程を含み得る。中間体を抗体、抗体フラグメントまたは標的薬剤にカップリングする工程は、オキシムの形成を含み得る。中間体を抗体、抗体フラグメントまたは標的薬剤にカップリングする工程は、酸性溶液中のオキシムの形成を含み得る。中間体を抗体、抗体フラグメントまたは標的薬剤にカップリングする工程は、弱酸性溶液中のオキシムの形成を含み得る。中間体を抗体、抗体フラグメントまたは標的薬剤にカップリングする工程は、弱中性溶液中のオキシムの形成を含み得る。抗体または抗体フラグメントは、非天然アミノ酸を含み得る。抗体または抗体フラグメントを標的薬剤−リンカー中間体に結合する工程は、非天然アミノ酸と標的薬剤−リンカー中間体との間にオキシムを形成する工程を含み得る。標的薬剤は非天然アミノ酸を含み得る。標的薬剤を抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体に結合する工程は、非天然アミノ酸と抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体との間にオキシムを形成する工程を含み得る。
【０２６３】
標的薬剤抗体複合体を産生する方法は、（ａ）抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体を産生するために第１のリンカーを抗体または抗体フラグメントに複合する工程；（ｂ）標的薬剤−リンカー中間体を産生するために第２のリンカーを標的薬剤に複合する工程；および（ｃ）標的薬剤抗体複合体を産生するために２つの中間体を一緒に結合する工程を含み得る。リンカーを抗体、抗体フラグメント、または標的薬剤に複合する工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメント、または標的薬剤との間のイオン結合、共有結合、非共有結合、またはそれらの組み合わせをもたらすことを含み得る。リンカーを抗体、抗体フラグメントまたは標的薬剤に複合する工程は、Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４：４５９−４７６ （２００２）に記載されるように実行され得る。
【０２６４】
本明細書に開示される方法は、抗体−リンカー中間体、抗体フラグメント−リンカーの中間体及び／又は、標的薬剤抗体複合体−リンカー中間体などの、１つ以上の中間体を産生するために、１つ以上のリンカーを、１つ以上の抗体、抗体フラグメント、標的薬剤、またはそれらの組み合わせにカップリングする工程を含み得る。該方法は、抗体−リンカー中間体または抗体フラグメント−リンカー中間体を産生するために、第１のリンカーを抗体または抗体フラグメントにカップリングする工程を含み得る。該方法は、標的薬剤−リンカー中間体を産生するために、リンカーを標的薬剤にカップリングする工程を含み得る。
【０２６５】
抗体、抗体フラグメント、または標的薬剤への１つ以上のリンカーのカップリングは、同時に生じ得る。抗体、抗体フラグメント、または標的分子への１つ以上のリンカーのカップリングは、連続して生じ得る。抗体、抗体フラグメント、または標的分子への１つ以上のリンカーのカップリングは、単一の反応容積で生じ得る。抗体、抗体フラグメント、または標的分子への１つ以上のリンカーのカップリングは、２以上の反応容積で生じ得る。１つ以上のリンカーを抗体、抗体フラグメント及び／又は標的分子にカップリングする工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメントまたは標的分子との間に１つ以上のオキシムを形成する工程を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体、抗体フラグメント及び／又は標的薬剤にカップリングする工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメントまたは標的分子との間に１つ以上の安定した結合を形成する工程を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体、抗体フラグメント及び／又は標的薬剤にカップリングする工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメントまたは標的分子との間に１つ以上の共有結合を形成する工程を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体、抗体フラグメント及び／又は標的薬剤にカップリングする工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメントまたは標的分子との間に１つ以上の非共有結合を形成する工程を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体、抗体フラグメント及び／又はリガンドにカップリングする工程は、リンカーと、抗体、抗体フラグメントまたは標的分子との間に１つ以上のイオン結合を形成する工程を含み得る。
【０２６６】
１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントにカップリングする工程は、１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントに部位特異的にカップリングする工程を含み得る。部位特異的なカップリングは、１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に結合する工程を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に結合する工程は、オキシムの形成を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に結合する工程は、硫化物の形成を含み得る。１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に結合する工程は、限定しない例として、１つ以上のリンカーのヒドロキシルアミンをアミノ酸のアルデヒドまたはケトンと反応させる工程を含み得る。アミノ酸は非天然アミノ酸であってもよい。１つ以上のリンカーを抗体または抗体フラグメントの非天然アミノ酸に結合する工程は、限定しない例として、１つ以上のリンカーのブロモ誘導体をアミノ酸のチオールと反応させる工程を含み得る。アミノ酸は非天然アミノ酸であってもよい。
【０２６７】
標的薬剤抗体複合体は、式（Ｉ）Ｘ−Ｌ−Ｙまたは式（ＩＡ）：Ｙ−Ｌ−Ｘの標的薬剤抗体複合体であり得、式中、
ａ．Ｘは、抗体または抗体フラグメントを含み；
ｂ．Ｌは、１つ以上のリンカーを含み；および
ｃ．Ｙは、１つ以上のＤＵＰＡ分子を含む。
【０２６８】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩ）の化合物、およびその立体異性体を含み得：
【０２６９】
【化４７】
2019512002.tif 000049
式中、
Ｌは、
【０２７０】
【化４８】
2019512002.tif 000050
であり；
Ａ１は、アリール、５員から６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ１は、
【０２７１】
【化４９】
2019512002.tif 000051
であり；
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ２は、
【０２７２】
【化５０】
2019512002.tif 000052
であり；
Ａ３は、単結合、
【０２７３】
【化５１】
2019512002.tif 000053
であり；
Ｌ３は、
【０２７４】
【化５２】
2019512002.tif 000054
であり；
Ｘ２は、
【０２７５】
【化５３】
2019512002.tif 000055
であり；
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から独立して選択され；
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−から成る群から独立して選択され；
Ｚ４は、単結合、アリール、および５員から６員のヘテロアリールから選択され；
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｍ１、ｍ２およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
Ｘ３は、
【０２７６】
【化５４】
2019512002.tif 000056
または−Ｓ−であり；
Ｌ４は、修飾されたアミノ酸に直接結合された単結合または修飾されたアミノ酸に結合されたリンカーであり、ここで、修飾されたアミノ酸は、抗体の一部であり；
Ｑは、
【０２７７】
【化５５】
2019512002.tif 000057
から成る群から選択され；および
Ｅは、
【０２７８】
【化５６】
2019512002.tif 000058
から成る群から選択される。
【０２７９】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩａ）の化合物を含み得る：
【０２８０】
【化５７】
2019512002.tif 000059
【０２８１】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩｂ）の化合物を含み得る：
【０２８２】
【化５８】
2019512002.tif 000060
【０２８３】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩｃ）の化合物を含み得る：
【０２８４】
【化５９】
2019512002.tif 000061
【０２８５】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩｄ）の化合物を含み得る：
【０２８６】
【化６０】
2019512002.tif 000062
【０２８７】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＩＩｅ）の化合物を含み得る：
【０２８８】
【化６１】
2019512002.tif 000063
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｋは、１、２、３、または４であり；およびＺは単結合である。
【０２８９】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｋは４であり；およびＺは単結合である。
【０２９０】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、６員のアリール、または５員のヘテロアリールである。
【０２９１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−である。
【０２９２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ１は、
【０２９３】
【化６２】
2019512002.tif 000064
である。
【０２９４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｍ１は０であり；ｋ１は、６または７であり；およびＺ１は単結合である。
【０２９５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は２であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２９６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は３であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２９７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−であり；ｍ２は１０であり；ｋ２は２であり；およびＺ２は単結合である。
【０２９８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は、
【０２９９】
【化６３】
2019512002.tif 000065
である。
【０３００】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ３は−ＮＯ２であり；およびｐは２である。
【０３０１】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−から成る群から独立して選択される。
【０３０２】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は、
【０３０３】
【化６４】
2019512002.tif 000066
である。
【０３０４】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ａ３は単結合である。
【０３０５】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、ｍ３は、０、１、２、または３であり；ｋ３は２であり；およびＺ３は−ＮＨ−である。
【０３０６】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、および−ＣＦ３から独立して選択される。
【０３０７】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈである。
【０３０８】
式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、または（ＩＩＩｅ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、Ｘ２は、
【０３０９】
【化６５】
2019512002.tif 000067
である。
【０３１０】
式（ＩＩＩ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、化合物は、
【０３１１】
【化６６】
2019512002.tif 000068
およびその立体異性体から選択される。
【０３１２】
標的薬剤抗体複合体は、式（ＩＶ）の化合物、およびその立体異性体を含み得：
【０３１３】
【化６７】
2019512002.tif 000069
式中、
Ｌは、
【０３１４】
【化６８】
2019512002.tif 000070
であり；
Ａ１は、アリール、５員から６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ１は、
【０３１５】
【化６９】
2019512002.tif 000071
であり；
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ２は、
【０３１６】
【化７０】
2019512002.tif 000072
であり；
Ａ３は、単結合、
【０３１７】
【化７１】
2019512002.tif 000073
であり；
Ｌ３は、
【０３１８】
【化７２】
2019512002.tif 000074
であり；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から独立して選択され；
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−から成る群から独立して選択され；
ｋ、ｋ１、ｋ２、およびｋ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｍ１、ｍ２およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
Ｑは、
【０３１９】
【化７３】
2019512002.tif 000075
から成る群から選択され：
Ｅは、
【０３２０】
【化７４】
2019512002.tif 000076
から成る群から選択される。
【０３２１】
式（ＩＶ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、化合物は、
【０３２２】
【化７５】
2019512002.tif 000077
およびその立体異性体から選択される。
【０３２３】
標的薬剤抗体複合体は、式（Ｖ）の化合物、およびその立体異性体を含み得：
【０３２４】
【化７６】
2019512002.tif 000078
式中、
Ｌは、
【０３２５】
【化７７】
2019512002.tif 000079
であり；
Ａ１は、アリール、５員から６員のヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ１は、
【０３２６】
【化７８】
2019512002.tif 000080
であり；
Ａ２は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｌ２は、
【０３２７】
【化７９】
2019512002.tif 000081
であり；
Ａ３は、単結合、
【０３２８】
【化８０】
2019512002.tif 000082
であり；
Ｌ３は、
【０３２９】
【化８１】
2019512002.tif 000083
であり；
Ａ４は、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から選択され；
Ｒ１はそれぞれ、Ｈ、アルキル、およびハロアルキルから独立して選択され；
Ｒ２、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、およびＲ２４はそれぞれ、Ｈ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキルから独立して選択され；
Ｒ３はそれぞれ、ハロ、−ＯＲ１、−ＣＮ、−ＳＲ１、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−ＮＯ２、およびＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｇ１およびＧ２はそれぞれ、単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ１）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）−、−Ｎ（Ｒ１）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）１，２Ｎ（Ｒ１）−、および−Ｎ（Ｒ１）Ｓ（Ｏ）１，２−から成る群から独立して選択され；
Ｚ、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３はそれぞれ、単結合、−Ｏ−、および−Ｎ（Ｒ１）−から成る群から独立して選択され；
ｋ、ｋ１、ｋ２、ｋ３、およびｋ４はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｍ１、ｍ２およびｍ３はそれぞれ、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から独立して選択され；
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
Ｑは、
【０３３０】
【化８２】
2019512002.tif 000084
から成る群から選択され：
Ｅは、
【０３３１】
【化８３】
2019512002.tif 000085
から成る群から選択される。
【０３３２】
式（Ｖ）の化合物の上または下に記載されるいくつかの実施形態では、化合物は、
【０３３３】
【化８４】
2019512002.tif 000086
およびその立体異性体から選択される。
【０３３４】
いくつかの実施形態において、標的薬剤リンカーは、
【０３３５】
【化８５】
2019512002.tif 000087
から選択される化合物、およびその立体異性体を含む。
【０３３６】
いくつかの実施形態において、標的薬剤リンカーは、
【０３３７】
【化８６】
2019512002.tif 000088
から選択される化合物、およびその立体異性体を含む。
【０３３８】
ＩＶ．医薬組成物
本明細書には、本明細書に開示された抗体および／または標的薬剤抗体複合体、並びに薬学的に許容可能な担体または賦形剤を含む、医薬組成物が開示される。本明細書で使用されるように、用語「薬学的に許容可能な」は、本明細書に記載される薬剤の生物学的な活性または特性を抑止せず、且つ、比較的無毒である（即ち、物質の毒性が、物質の効果を有意に上回る）物質を指す。いくつかの例において、薬学的に許容可能な物質は、あまり望ましくない生物学的作用を引き起こさずに、またはその中に含まれる組成物の成分の何れかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。
【０３３９】
本明細書中の医薬組成物は、活性薬剤を薬学的に使用される製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）へと処理するのを促進する賦形剤および助剤を含む、１以上の生理学的に許容可能な担体を使用して、製剤され得る。適切な製剤は、選択される投与の経路に左右される。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ  （Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．：  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  １９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，  Ｊｏｈｎ  Ｅ．，  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，  Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，  Ｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，  Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  Ｎ．Ｙ．，  １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，１９９９）に見出される。
【０３４０】
本明細書に開示される医薬組成物は、薬学的に許容可能な希釈剤（複数）、賦形剤（複数）、または担体（複数）を更に含む場合がある。医薬組成物は、他の薬物または医薬品；担体；アジュバント；防腐剤、安定剤、湿潤剤、または乳化剤；溶解促進剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｒｓ）；浸透圧を調節するための塩；および／または緩衝液を含み得る。加えて、医薬組成物は、他の治療上価値のある物質も含む。
【０３４１】
本明細書に開示される医薬組成物は、非経口（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、脊髄腔内、硝子体内、点滴、または局所（ｌｏｃａｌ））、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、経口、または経鼻の投与を含むが、これらに限定されない任意の適切な投与経路によって被験体に投与され得る。適切な投与経路は微小針デバイスを含む場合もある。
【０３４２】
筋肉内、皮下、腫瘍周囲、または静脈内の注入に適切な製剤は、生理的に許容可能な無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および無菌の注入可能な溶液または分散液への再構成のための無菌の粉末剤を含み得る。適切な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例は、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモホール（ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）など）、それらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散の場合に必要とされた粒径の維持、および界面活性剤の使用によって、維持される。皮下注射に適した製剤は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分配剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）などの随意の添加剤も含む。
【０３４３】
静脈注射のために、活性薬剤は、水溶液中で、好ましくはハンク溶液、リンガー溶液、または生理食塩水のバッファーなどの生理的に互換性をもつ緩衝液中で、随意に製剤される場合もある。
【０３４４】
非経口注入は、ボーラス注入または持続注入を随意に含む。注入用製剤は、追加の防腐剤と共に、単位投薬形態、例えばアンプルにおいて、または複数回投薬の容器において随意に提供される。本明細書に記載される医薬組成物は、油性または水性のビヒクル内で無菌の懸濁液、溶液、またはエマルジョンなどの、非経口注入に適した形態であり、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）を含み得る。非経口投与のための医薬製剤は、水溶性形態の活性薬剤の水溶液を含む。加えて、懸濁液は、適切な油性の注入懸濁液として随意に調製される。
【０３４５】
本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形でもよい。単位剤形において、製剤は、本明細書に開示される活性薬剤の適量を含む単位用量に分割されてもよい。単位用量は、製剤の離散量を含むパッケージの形態でもよい。制限のない例は、包装された錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプルの中にある粉末剤である。水性懸濁液組成物は、単回用量の再密閉できない容器に包装されてもよい。代替的に、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合は、組成物中に保存剤を含むことが一般的である。ほんの一例ではあるが、非経口注入用の製剤は、添加保存料と共に、限定されないがアンプルを含む単位剤形、または複数回用量容器に入れて提供される。
【０３４６】
医薬組成物は、１日１回、１日２回、１日３回、またはそれ以上で投与され得る。医薬組成物は、週に１回、週に２回、週に３回、またはそれ以上で投与され得る。医薬組成物は隔週で投与されてもよい。医薬組成物は月ごとに投与されてもよい。医薬組成物は必要に応じて投与されてもよい。
【０３４７】
医薬組成物は、治療上の処置（例えば、抗炎症の処置、抗生物質、抗ウイルス薬、化学療法、放射線）と同時に投与されてもよい。治療上の処置は、付加的な標的薬剤抗体複合体を含む場合もある。
【０３４８】
Ｖ．治療用途
本明細書には、本明細書に開示される標的薬剤抗体複合体または医薬組成物で被験体の疾病を処置する方法が開示される。
【０３４９】
疾病は癌であるが、これに限定されない場合もある。癌は、限定されないが、前立腺癌、乳癌、脳腫瘍、膵臓癌、皮膚癌、肺癌、肝臓癌、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮癌、白血病、リンパ腫、および精巣癌から選択され得る。癌は前立腺癌であり得る。癌は再発性および／または難治性の癌を含み得る。癌の例は、限定されないが、肉腫、癌腫、リンパ腫、または白血病を含む。
【０３５０】
癌は神経内分泌癌を含み得る。癌は膵臓癌を含み得る。癌は外分泌腺膵臓癌を含み得る。癌は甲状腺癌を含み得る。甲状腺癌は髄様甲状腺癌を含み得る。癌は前立腺癌を含み得る。前立腺癌はＰＳＭＡ陽性の前立腺癌であり得る。ＰＳＭＡ発現は高度にアップレギュレートされ、前立腺癌のいくつかまたは全てのステージの癌細胞に制限され得る。癌はホルモン不応性前立腺癌であり得る。
【０３５１】
癌は上皮癌を含み得る。癌は乳癌を含み得る。癌は子宮内膜癌を含み得る。癌は卵巣癌を含み得る。卵巣癌は間質性卵巣癌を含み得る。癌は子宮頸癌を含み得る。
【０３５２】
癌は皮膚癌を含み得る。皮膚癌は新血管形成（ｎｅｏ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ）皮膚癌を含み得る。皮膚癌は黒色腫を含み得る。
【０３５３】
癌は腎臓癌を含み得る。
【０３５４】
癌は肺癌を含み得る。肺癌は小細胞肺癌を含み得る。肺癌は非小細胞肺癌を含み得る。
【０３５５】
癌は大腸癌を含み得る。癌は胃癌を含み得る。癌は結腸癌を含み得る。
【０３５６】
癌は脳癌を含み得る。脳癌は脳腫瘍を含み得る。脳癌は膠芽腫を含み得る。脳癌は神経膠星状細胞腫を含み得る。
【０３５７】
癌は血液癌を含み得る。血液癌は白血病を含み得る。白血病は骨髄性白血病を含み得る。癌はリンパ腫を含み得る。リンパ腫は非ホジキンリンパ腫を含み得る。
【０３５８】
癌は肉腫を含み得る。肉腫はユーイング肉腫を含み得る。
【０３５９】
肉腫は、硬骨、軟骨、脂肪、筋肉、血管、または他の結合組織或いは支持組織の癌である。肉腫は、骨癌、線維肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性血管内皮腫、悪性シュワン腫、両側性前庭シュワン腫（ｂｉｌａｔｅｒａｌ  ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ  ｓｃｈｗａｎｎｏｍａ）、骨肉腫、軟部組織肉腫（例えば胞状軟部肉種、血管肉腫、葉状肉腫、皮幹線維肉腫、類腱腫、類上皮肉腫、骨外性骨肉腫、繊維肉腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、リンパ肉腫、悪性線維性組織球腫、神経線維肉腫、横紋筋肉腫、および滑膜肉腫）を含んでいるが、これらに限定されない。
【０３６０】
癌腫は、身体の表面を覆い、ホルモンを産生し、且つ腺を構築する細胞である上皮細胞に発生する癌である。限定されないが、癌腫は、乳癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、直腸癌、腎臓癌、膀胱癌、胃癌、前立腺癌、肝臓癌、卵巣癌、脳癌、膣癌、外陰癌、子宮癌、口腔癌、陰茎癌、精巣癌、食道癌、皮膚癌、卵管の癌、頭頚部癌、消化管間質癌（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｓｔｒｏｍａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腺癌、皮膚黒色腫または眼球内黒色腫、肛門部の癌、小腸癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、尿道の癌、腎盤の癌、尿管の癌、子宮内膜の癌、子宮頚の癌、脳下垂体の癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、脳幹神経膠腫、および脊椎軸腫瘍を含む。いくつかの例において、癌は、基底細胞癌、扁平上皮癌（ｓｑｕａｍｏｕｓ）、黒色腫、非黒色腫、または光線（日光）角化症などの皮膚癌である。
【０３６１】
いくつかの例において、癌は肺癌である。肺癌は、肺（気管支）または肺の小さな気嚢（気胞）を供給するために気管から分岐する気道に生じる場合もある。肺癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、および中皮腫（ｍｅｓｏｔｈｅｌｉｏｍｉａ）を含む。ＮＳＣＬＣの例は、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌を含む。中皮腫は、肺と胸腔の内膜（胸膜）、または腹部の内膜（腹膜）の癌腫瘍であり得る。中皮腫はアスベスト曝露が原因となる場合がある。癌は、膠芽腫などの脳癌であり得る。
【０３６２】
代替的に、癌は中枢神経系（ＣＮＳ）腫瘍であり得る。ＣＮＳ腫瘍は、神経膠腫または非神経膠腫として分類され得る。神経膠腫は、悪性神経膠腫、高悪性度神経膠腫、びまん性内在性橋膠腫であり得る。神経膠腫の例は、星状細胞腫、乏突起神経膠腫（または乏突起神経膠腫と星状細胞腫の要素の混合物）、および上衣腫を含む。星状細胞腫は、限定されないが、低悪性度星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形性神経膠芽腫、毛様細胞性星状細胞腫、多形性黄色星状細胞腫、および上衣下巨細胞神経膠星状細胞腫を含む。乏突起神経膠腫は、低悪性度乏突起神経膠腫（または乏突起星状細胞腫）および未分化乏突起神経膠腫を含む。非神経膠腫は、髄膜腫、脳下垂体の腺腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、および髄芽腫を含む。いくつかの例において、癌は脳膜腫である。
【０３６３】
白血病は、急性リンパ性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ性白血病、または慢性骨髄性白血病であり得る。白血病の更なるタイプは、有毛細胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、および若年性骨髄単球性白血病を含む。
【０３６４】
リンパ腫はリンパ球の癌であり、Ｂリンパ球またはＴリンパ球の何れかから進行し得る。リンパ腫の２つの主なタイプは、以前はホジキン病として知られていたホジキンリンパ腫、および非ホジキンリンパ腫である。ホジキンリンパ腫は、リード−スターンバーグ細胞の存在によって特色付けられる。非ホジキンリンパ腫は、ホジキンリンパ腫でない全てのリンパ腫である。非ホジキンリンパ腫は、緩慢性リンパ腫および侵攻性リンパ腫であり得る。非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）、脾臓周辺帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、およびリンパ腫様肉芽腫症を含むが、これらに限定されない。
【０３６５】
１つ以上の疾患または疾病は病原性感染症であり得る。標的薬剤は、感染細胞上の細胞表面分子と相互に作用し得る。標的薬剤は、バクテリア、ウイルス、または寄生生物上の分子と相互に作用し得る。病原性感染症は、１つ以上の病原体により引き起こされる場合がある。いくつかの例において、病原体は、バクテリア、真菌、ウイルス、または原虫である。
【０３６６】
典型的な病原体は、限定されないが以下のものを含む：Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ、Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ、Ｖｉｂｒｉｏ、またはＹｅｒｓｉｎｉａ。場合によっては、病原体により引き起こされた疾患または疾病は結核であり、不均一なサンプルには、バクテリアとしてＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに由来する異質分子、および被験体由来の分子を含む。いくつかの例において、バクテリアにより引き起こされる疾患または疾病は、結核；ＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓおよびＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓなどの細菌によって引き起こされ得る肺炎；Ｓｈｉｇｅｌｌａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ、およびＳａｌｍｏｎｅｌｌａによって引き起こされ得る食中毒；または、破傷風、腸チフス熱、ジフテリア、梅毒、およびハンセン病などの感染症である。前記疾患または疾病は、自然発生の細菌フローラの不均衡によって引き起こされた膣の疾患である細菌性腟症であり得る。代替的に、前記疾患または疾病は、髄膜（例えば脳と脊髄を覆う保護膜）の細菌性炎症である細菌性髄膜炎である。細菌により引き起こされた他の疾患または疾病は、限定されないが、細菌性肺炎、尿路感染症、細菌性胃腸炎、および細菌性皮膚感染症を含む。細菌性皮膚感染症の例は、限定されないが、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓまたはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓによって引き起こされ得る膿痂疹；リンパ性の拡散を伴う深い表皮の連鎖球菌細菌感染によって引き起こされ得る丹毒；および、標準の皮膚フローラまたは外因性の細菌によって引き起こされ得る蜂巣炎を含む。
【０３６７】
病原体は、限定されないがＣａｎｄｉｄａ、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ、およびＳｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓなどの真菌類であり得る。真菌類によって引き起こされる疾患または疾病の例は、限定されないが、陰金、酵母菌感染、白癬、および足白癬を含む。
【０３６８】
病原体はウイルスであり得る。ウイルスの例は、限定されないが、アデノウイルス、コクサッキーウイルス、エプスタイン−バーウイルス、肝炎ウイルス（例えばＡ型、Ｂ型、およびＣ型肝炎）、単純ヘルペスウイルス（１型および２型）、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パピローマウイルス、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、呼吸器多核体ウイルス、風疹ウイルス、および水痘・帯状ヘルペスウイルスを含む。ウイルスによって引き起こされた疾患または疾病の例は、限定されないが、風邪、インフルエンザ、肝炎、ＡＩＤＳ、水疱瘡、風疹、耳下腺炎、麻疹、疣贅、および灰白髄炎を含む。
【０３６９】
病原体は原生動物の場合もあり、限定されないが、Ａｃａｎｔｈａｍｏｅｂａ（例えば、Ａ．  ａｓｔｒｏｎｙｘｉｓ、Ａ．  ｃａｓｔｅｌｌａｎｉｉ、Ａ．  ｃｕｌｂｅｒｔｓｏｎｉ、Ａ．  ｈａｔｃｈｅｔｔｉ、Ａ．  ｐｏｌｙｐｈａｇａ、Ａ．  ｒｈｙｓｏｄｅｓ、Ａ．  ｈｅａｌｙｉ、Ａ．  ｄｉｖｉｏｎｅｎｓｉｓ）、Ｂｒａｃｈｉｏｌａ（例えば、Ｂ  ｃｏｎｎｏｒｉ、Ｂ．  ｖｅｓｉｃｕｌａｒｕｍ）、Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｃ．  ｐａｒｖｕｍ）、Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒａ（例えば、Ｃ．  ｃａｙｅｔａｎｅｎｓｉｓ）、Ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｏｚｏｏｎ（例えば、Ｅ．  ｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｅ．  ｈｅｌｌｅｍ、Ｅ．  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｉｓ）、Ｅｎｔａｍｏｅｂａ（例えば、Ｅ．  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、Ｅｎｔｅｒｏｃｙｔｏｚｏｏｎ（例えば、Ｅ．  ｂｉｅｎｅｕｓｉ）、Ｇｉａｒｄｉａ（例えば、Ｇ．  ｌａｍｂｌｉａ）、Ｉｓｏｓｐｏｒａ（例えば、Ｉ．  ｂｅｌｌｉ）、Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ（例えば、Ｍ．  ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．  ｃｅｙｌｏｎｅｎｓｉｓ）、Ｎａｅｇｌｅｒｉａ（例えば、Ｎ．  ｆｏｗｌｅｒｉ）、Ｎｏｓｅｍａ（例えば、Ｎ．  ａｌｇｅｒａｅ、Ｎ．  ｏｃｕｌａｒｕｍ）、Ｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ、Ｔｒａｃｈｉｐｌｅｉｓｔｏｐｈｏｒａ（例えば、Ｔ．  ａｎｔｈｒｏｐｏｐｈｔｈｅｒａ、Ｔ．  ｈｏｍｉｎｉｓ）、およびＶｉｔｔａｆｏｒｍａ（例えば、Ｖ．  ｃｏｒｎｅａｅ）などである。
【０３７０】
疾患または疾病は、自己免疫疾患または自己免疫関連疾患であり得る。自己免疫疾患は、身体に自身の組織を攻撃させる、身体の免疫系の機能不全であり得る。自己免疫疾患および自己免疫関連疾患の例は、限定されないが、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（ＡＰＳ）、自己免疫性再生不良性貧血、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性心筋炎、ベーチェット病、セリアック病、クローン病、皮膚筋炎、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、側頭動脈炎（側頭動脈炎）、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、
ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、糖尿病、若年型糖尿病、川崎症候群、ランバート−イートン症候群、狼瘡（ＳＬＥ）、混合性結合組織病（ＭＣＴＤ）、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、結節性多発動脈炎、Ｉ型、ＩＩ型、およびＩＩＩ型の自己免疫性多発内分泌腺症候群、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、乾癬、乾癬性関節炎、ライター症候群、再発性多発性軟骨炎、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、精子および睾丸の自己免疫病、スティッフパーソン症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎／側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、血管炎、尋常性白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含む。
【０３７１】
疾患または疾病は炎症性疾患であり得る。炎症性疾患の例は、限定されないが、肺胞炎、アミロイドーシス、脈管炎、強直性脊椎炎、乏血壊死、バセドウ病、ベル麻痺、滑液包炎、手根管症候群、セリアック病、胆管炎、膝蓋軟骨軟化症、慢性活動性肝炎、慢性疲労症候群、コーガン症候群、先天的股異形成、肋軟骨炎、クローン病、嚢胞性繊維症、ドケルヴァン腱炎、関節炎関連の糖尿病、びまん性特発性過骨症、円板状狼瘡、エーラース−ダンロス症候群、家族性地中海熱、筋膜炎、線維炎／線維筋痛、凍結肩、ガングリオン嚢胞、巨細胞性動脈炎、痛風、グレーブス病、ＨＩＶ関連のリウマチ性疾患症候群、副甲状腺機能亢進関連の関節炎、感染性関節炎、炎症性腸症候群／過敏性腸症候群、若年性慢性関節リウマチ、ライム病、マルファン症候群、ミクリッツ病、混合性結合組織病、多発性硬化症、筋膜疼痛症候群、変形性関節症、骨軟化、骨粗鬆症およびコルチコステロイド誘発性骨粗鬆症、パジェット病、回帰性リウマチ、パーキンソン病、プランマー病、リウマチ性多発性筋痛、多発性筋炎、偽痛風、乾癬性関節炎、レイノー現象／症候群、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、坐骨神経痛（腰髄神経根障害）、強皮症、壊血病、鎌状赤血球関節炎、シェーグレン症候群、脊椎管狭窄症、脊椎すべり症（ｓｐｏｎｄｙｌｏｉｓｔｈｅｓｉｓ）、スチル病、全身性エリテマトーデス、高安（脈欠損）病、腱炎、テニス肘／ゴルフ肘、甲状腺関連の関節炎、引金状手指、潰瘍性大腸炎、ウェゲナー肉芽腫症、およびウィップル病を含む。
【実施例】
【０３７２】
実施例１．ヒト化ＣＤ３抗体候補の発現および試験
哺乳動物細胞においてヒト化Ｆａｂを発現するために、図２に示されるＶＨ遺伝子（ＶＨ１とＶＨ２）およびＶＬ遺伝子（ＶＬ１〜ＶＬ１０）を、ＩＬ２シグナルペプチド配列の下でｐＦＵＳＥベクターへと個々にクローン化した。軽鎖および重鎖の発現ベクターを使用して、製造業者のプロトコルに従いＥｘｐｉ２９３Ｆ細胞を同時トランスフェクトした。３または４日目に、培養された培地を集め、分泌されたＦａｂをＧタンパク質クロマトグラフィーにより精製した。ヒトおよびカニクイザルのＴ細胞に関するヒト化された候補の結合親和性をフローサイトメトリーにより評価した。簡単に、細胞を３０分間４℃で、ヒト化されたＦａｂによりインキュベートし、染色バッファー（ＰＢＳ中で１％のＢＳＡ）により２回洗浄した。結合された抗体をＲ−フィコエリスリン（ｐｈｙｃｏｅｔｈｒｉｎ）（ＰＥ）複合抗ヒトカッパ二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）により明らかにした。数回の洗浄後、ＢＤ  ＬＳＲ  ＩＩまたはＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上でサンプルを得て、ＦｌｏｗＪｏ  ７．６．２ソフトウェアを使用して分析した。各試験において、細胞を二次抗体だけでインキュベートし、観察された平均蛍光強度（ＭＦＩ）を使用して、バックグラウンドおよび非特異的な染色を差し引いた。図３および表１と２に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２は、ヒトＴ細胞（ジャーカット）上でマウス抗ＣＤ３と匹敵するヒトＣＤ３に対する結合親和性を実証した。更に、ｈｕＬ５Ｈ２は、カニクイザルＴ細胞に対する優れた結合も実証した（ＨＳＣ−Ｆ、図４、表３）。
【０３７３】
【表１】
2019512002.tif 000089
【０３７４】
【表２】
2019512002.tif 000090
【０３７５】
【表３】
2019512002.tif 000091
【０３７６】
実施例２．Ｅ．ｃｏｌｉにおけるＨｕＬ５Ｈ２  Ｆａｂの発現（カッパｖｓラムダの軽鎖の比較）
カッパまたはラムダの軽鎖の定常領域を持つｈｕＬ５Ｈ２を、ｐＢＡＤベクターへとクローン化し、ＴＯＰ１０  Ｅｓｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）のコンピテント細胞を使用して発現させた。簡単に、コロニーを取り上げ、Ｔｅｒｒｉｆｉｃ  Ｂｒｏｔｈ（ＴＢ、１２．００ｇのカゼインペプトン、４．００（ｍＬ）の）  Ｇｌｙｅｒｏｌ，  ２．３１  ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４，  １２．５４  ｇ  Ｋ２ＨＰＯ４，  ２４．００  ｇ  Ｙｅａｓｔｏｌａｔｅ）は取られ、猛烈なブイヨン（ＴＢ、１２．００ｇのカゼインペプトン、４．００（ｍＬ）のグリセロール（Ｇｌｙｅｒｏｌ）、２．３１ｇのＫ２ＨＰＯ４、１２．５４ｇのＫ２ＨＰＯ４、２４．００ｇのイーストレイト）へと播種し、３７℃（２００ｒｐｍ）で一晩増殖させた。翌日、細胞を使用して２Ｌのフラスコ中で５００ｍＬのＴＢ発現培地を播種し、３７℃（２００ｒｐｍ）で更に培養した。０．８〜１のＯ．Ｄ．で、アラビノースを増殖培地（最終：０．２％  ｍ／ｖ）に補足して、細胞を４８時間２６℃（１３０ｒｐｍ）で増殖させた。その後、細胞をペレット状にし、細胞ペレットの１０ｍＬ／ｇにおいて溶解緩衝液（３０ｍＭのトリス−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１ｍＭのＥＤＴＡ、２０％のスクロース、細胞ペレットのリゾチーム４ｍｇ／ｇ）の中で懸濁し、３７℃（２００ｒｐｍ）で溶解した。３０分後、溶解産物から、遠心分離（１５０００ｘｇ、２０分）および濾過（０．２２μｍ）によりデブリを除去した。ＦａｂをＧタンパク質クロマトグラフィーにより溶解産物から精製して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより確認した。この手法を使用して、カッパ定常領域から成るＦａｂは、ラムダ定常領域で構成されるＦａｂよりもおよそ４倍高い発現レベルをもたらした（図５）。
【０３７７】
実施例３．カニクイザルの交差反応抗ＣＤ３−二重−ｐ−ＴｒｉＡ抗体の発現と生成
軽鎖（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７）および重鎖Ｆａｂ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１９）それぞれの上にカッパ定常領域を含む、ＣＤ３結合Ｆａｂの重鎖と軽鎖（クローンＵＣＨＴ−１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：８４、８５；またはｈｕＬ５Ｈ２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４、１０））を、バイシストロン性ｐＢＡＤベクターへとクローン化し、２つの異なる位置にてＴＡＧアンバーナンセンスコドンを導入する部位特異的突然変異（軽鎖Ｓ２０５ＴＡＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１８）および重鎖Ｋ１４１ＴＡＧ（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０）を結果としてもたらす）を、Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して実行した。抗体を、ｐ−アセチルフェニルアラニン（ｐＡｃＦ）に特異的な直交のＭｅｔｈａｎｏｃｏｃｃｕｓ  ｊａｎｎａｓｃｈｉｉのｔＲＮＡ／アミノアシル−ｔＲＮＡシンテターゼでＥｓｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ）において発現させた。ｐＡｃＦの純度および組み込みは、四重極型飛行時間（ＱＴＯＦ）質量分析計を使用するＳＤＳ−ＰＡＧＥおよび質量分析によって確認した。組み込まれたｐＡｃＦ残基を持つ突然変異体抗体（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯＳ：４０、４２）を、≧１４日の間３７℃で、ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）緩衝液中で３０倍のモル過剰のｐ−ＴｒｉＡで複合させた。複合反応の完了をＱＴＯＦにより確認した。過剰に反応しないｐ−ＴｒｉＡを、１０Ｋおよび３０Ｋの切片を持つＡｍｉｃｏｎフィルタを使用するサイズ濾過によって除去し（図６Ａ）、最終産物の大きさと純度をＳＤＳ−ＰＡＧＥによって確認した（図６Ｂ）。
【０３７８】
フローサイトメトリーを使用して、ヒト（Ｊｕｒｋａｔ）およびカニクイザル（ＨＳＣ−Ｆ）のＴ細胞上の細胞表面ＣＤ３またはＣ４−２細胞上のＰＳＭＡへの複合体の結合を試験した。簡単に、細胞はＵＣＨＴ−１抗体またはｈｕＬ５Ｈ２抗体（或いは対応するｐ−ＴｒｉＡ複合体）でインキュベートし、結合された抗体を、ＰＥ複合抗ヒトカッパ二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）で明らかにした。各試験において、細胞を二次抗体だけでインキュベートし、観察された平均蛍光強度（ＭＦＩ）を使用して、バックグラウンドおよび非特異的な染色を差し引いた。図７に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２およびＵＣＨＴ−１抗体および複合体は、ＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞に対する最小の非特異性と比較可能な、Ｊｕｒｋａｔ（ヒト）Ｔ細胞およびＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞それぞれに対する結合を実証した。著しいことに、ｈｕＬ５Ｈ２  Ｆａｂから成る抗体だけが、カニクイザルＴ細胞であるＨＳＣ−Ｆに結合した。
【０３７９】
実施例４．インビトロの試験
細胞毒性アッセイ
【０３８０】
インビトロの細胞毒性を次に行い、抗−ＣＤ３−二重−ｐ−ＴｒｉＡ抗体の複合体が抗原特異的な標的細胞の死滅を誘導したかどうかを判断した。簡潔に、１×１０５のＰＢＭＣ（ヒト）および１×１０４の標的細胞（Ｃ４−２またはＤＵ１４５）を２４時間、抗体複合体の示された濃度で共培養した。Ｃｙｔｏｔｏｘ−９６の非放射性の細胞毒性分析キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して細胞毒性を測定し、これにより、溶解細胞から上清へと放出された乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）の量を定量化する。パーセント溶解作用を次の式で計算した：（使用された値は４９０ｎＭで吸収度を表わす）％細胞毒性＝１００×［（（標的細胞＋エフェクター細胞＋スイッチ）−（標的細胞＋エフェクター細胞のみ））／（最大の標的細胞溶解）−（標的細胞のみ））］。図８Ａと８Ｂ、およびそれぞれの表４と５に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２−およびＵＣＨＴ−１−ｐ−ＴｒｉＡ抗体複合体は選択的に、比較可能な潜在能（ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ、ＥＣ５０＝１８．１ｐＭ；ＵＣＨＴ−１−ｐ−ＴｒｉＡ、ＥＣ５０＝２２．９ｐＭ）を持つＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞に対してヒトＰＢＭＣを再配向した。ＤＵ１４５（ＰＳＭＡインキュベートし）細胞の最小の非特異的な死滅を観察した。ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡだけが、カニクイザルのＰＢＭＣ（ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ、ＥＣ５０＝６０．５ｐＭ）を持つＣ４−２細胞の溶解を誘導した（図９、表６）。
【０３８１】
【表４】
2019512002.tif 000092
【０３８２】
【表５】
2019512002.tif 000093
【０３８３】
【表６】
2019512002.tif 000094
【０３８４】
活性化マーカーのアップレギュレーションおよび増殖のアッセイ
【０３８５】
抗−ＣＤ３−二重−ｐ−ＴｒｉＡ抗体複合体によるヒトＴ細胞上での活性化マーカーのアップレギュレーションを、標的細胞の存在下で評価した。これらの試験において、等しい数（１×１０５）のヒトＰＢＭＣおよびＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞またはヒトＰＢＭＣおよびＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞を、３７℃で２４時間、９６ウェルの丸底プレートにおいて、１、０．１、０．０１、または０ｎＭの抗体複合体の存在下で共培養させた。翌日、培養物を、ＰＥ複合抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８複合ＣＤ２５（ＢＣ９６）、およびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合ＣＤ６９（ＦＮ５０）抗体（全てＢｉｏｌｅｇｅｎｄから購入）で標識した。適切なアイソタイプ対照を各試験に含めて、バックグラウンドを判定し、非特異的な染色を除外した。染色されていないおよび単色の対照を得て、比較に使用した。データを図１０Ａと１０Ｂ、表７と８に示す。
【０３８６】
Ｔ細胞増殖に対する抗−ＣＤ３−二重−ｐ−ＴｒｉＡ抗体複合体の効果も評価した。１×１０５のカルボキシフルオレスセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）−標識化ヒトＰＢＭＣおよび１×１０５の標的細胞を７２時間、１ｎＭの抗体複合体の存在下で共培養した。全ての実験をＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上で行い（ａｃｑｕｉｒｅｄ）、ＦｌｏｗＪｏ７．６．２ソフトウェアを使用して分析した。図１１Ａと図１１Ｂに示されるように、両方のｐ−ＴｒｉＡ複合体は、ＰＳＭＡ依存の方式で、同様の容量のＴ細胞の活性化および増殖それぞれを誘導した。
【０３８７】
【表７】
2019512002.tif 000095
【０３８８】
【表８】
2019512002.tif 000096
【０３８９】
サイトカイン放出アッセイ
【０３９０】
上述の活性化試験の培養培地におけるサイトカインを、ＢＤ  ＣＢＡヒトＴｈ１／Ｔｈ２キットＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して定量化した。サンプルをＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上で獲得し、ＦＣＡＰ  Ａｒｒａｙソフトウェアを使用して分析した。図１２Ａと１２Ｂ、表９と１０に示されるように、両方のｐ−ＴｒｉＡ複合体は、ＰＳＭＡ陽性のＣ４−２細胞の存在下でヒトＴ細胞から比較可能なレベルの炎症性サイトカインを誘導した。
【０３９１】
【表９】
2019512002.tif 000097
【０３９２】
【表１０】
2019512002.tif 000098
【０３９３】
実施例５．インビボの試験
異種移植片
【０３９４】
ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡのインビボの効能を、Ｃ４−２異種移植片モデルの中で確立させた。６〜８週齢のオスのＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウスに、マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の１×１０６のＣ４−２細胞を皮下注入した。一旦腫瘍の大きさがおよそ１５０−２００ｍｍ３になると、２０×１０６の活性化Ｔ細胞を腹腔内注入し、翌日に、示された用量のｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡでの毎日の静脈内処置を１０日間実行した。並行して、ＰＢＳを毎日注入したマウスから成る対照群（腫瘍のみ）を含めた。外部キャリパー（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｃａｌｉｐｅｒ）を使用して腫瘍増殖を隔週でモニタリングし、次の式を使用して算出した：（ｌ ｘ ｗ ｘ ｈ）／２。図１３Ａと１３Ｂ、および表１１−１６に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡは、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおける用量依存性のインビボの抗腫瘍活性を実証した。更に、毎日および１日おきの処置は、Ｃ４−２腫瘍の根絶に等しく有効であると観察された。
【０３９５】
【表１１】
2019512002.tif 000099
【０３９６】
【表１２】
2019512002.tif 000100
【０３９７】
【表１３】
2019512002.tif 000101
【０３９８】
【表１４】
2019512002.tif 000102
【０３９９】
【表１５】
2019512002.tif 000103
【０４００】
【表１６】
2019512002.tif 000104
【０４０１】
実施例６．患者由来の異種移植片
次に、Ｃ４−２異種移植片モデルにおける結果を、ヒト前立腺癌の大腿部の転移からの初代細胞であるＰＣＳＤ１（２）を使用して患者由来の異種移植片（ＰＤＸ）モデルにおいて検証した。６〜８週齢のオスのＮＯＤ．Ｃｇ−Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ  Ｉｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウスに、２×１０６のＰＣＳＤ１腫瘍細胞を皮下注入した。一旦触知可能な腫瘍が確立されると、およそ５００ｍｍ３の２０×１０６の活性化Ｔ細胞を腹腔内注入し、翌日に、１ｍｇ／ｋｇのｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡでの毎日の静脈内処置を１０日間実行した。並行して、ＰＢＳを毎日注入したマウスの対照群（腫瘍のみ）を含めた。外部キャリパー（ｅｘｔｅｒｎａｌ  ｃａｌｉｐｅｒ）を使用して腫瘍増殖を隔週でモニタリングし、次の式を使用して算出した：（ｌ  ｘ  ｗ２）／２。図１４Ａと１４Ｂ、および表１７−１９に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡは、ＰＤＸモデルにおいて有望な効能を実証した。
【０４０２】
【表１７】
2019512002.tif 000105
【０４０３】
【表１８】
2019512002.tif 000106
【０４０４】
【表１９】
2019512002.tif 000107
【０４０５】
実施例７：脱免疫化したｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ抗体複合体の発現、生成、および特徴化
ＨｕＬ５Ｈ２抗体のインシリコの免疫原性分析（ＥｐｉＶａｘ）は、重鎖配列内に見出される潜在的なＴ細胞エピトープが原因で、前記抗体が、潜在的に免疫原性である（免疫原性スコア＝２７．７４）であることを予測した。４つの脱免疫化突然変異（Ｋ１９Ｒ、Ｓ４１Ｐ、Ｋ８９Ｒ、およびＴ９０Ａ）を導入して、図１５に示されるように著しく少ない免疫原性スコア（−５１．１９）を持つ脱免疫化（ＤＩ）バージョンのＨｕＬ５Ｈ２抗体（ＤＩ−ＨｕＬ５Ｈ２）を生成した。重鎖上の位置Ｋ１９、Ｓ４１、Ｋ８９、およびＴ９０の部位特異的な点突然変異を、Ｑｕｉｋｃｈａｎｇｅ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して導入し、上記のように発現させた。ｐＡｃＦ突然変異ＤＩ−ＨｕＬ５Ｈ２を更に、≧１４日の間３７℃で、ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）緩衝液中で３０倍のモル過剰のｐ−ＴｒｉＡで複合させた。過剰なｐ−ＴｒｉＡをサイズ濾過（Ａｍｉｃｏｎ、１０Ｋおよび３０Ｋ）により除去し、複合反応の完了はＱＴＯＦにより確認した（図１６）。
【０４０６】
フローサイトメトリーを使用して、「脱免疫化」プロセスの結果としてヒト（Ｊｕｒｋａｔ）およびカニクイザルのＴ細胞上の細胞表面ＣＤ３への潜在的な異なる結合を評価した。上述のように、細胞を３０分間ｈｕＬ５Ｈ２またはＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２抗体で培養し、結合抗体をＲ−フィコエリスリン（ｐｈｙｃｏｅｔｈｒｉｎ）（ＰＥ）複合抗ヒトカッパ二次抗体（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）で明らかにした。数回の洗浄後、ＢＤ  ＬＳＲＩＩまたはＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上でサンプルを得て、ＦｌｏｗＪｏ  ソフトウェアを使用して分析した。これらの試験において、ヒトおよびカニクイザルのＴ細胞への同様の結合特性を両抗体で観察し、このことは、ヒトＣＤ３に対する交差反応が脱免疫化突然変異の導入後にさえ保持されることを示唆している（図１７Ａと１７Ｂ、および表２０−２１）（Ｊｕｒｋａｔ：ｈｕＬ５Ｈ２  ＩＣ５０＝５．９ｎＭおよびＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２  ＩＣ５０＝４．６ｎＭ；ＨＳＣ−Ｆ：ｈｕＬ５Ｈ２  ＩＣ５０＝３．８ｎＭおよびＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２  ＩＣ５０＝３．４ｎＭ）。
【０４０７】
【表２０】
2019512002.tif 000108
【０４０８】
【表２１】
2019512002.tif 000109
【０４０９】
実施例８：インビトロの試験
細胞毒性アッセイ
【０４１０】
ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ複合体のインビトロ活性を細胞毒性アッセイにおいて評価した。実施例４で前述したように、１×１０５のＰＢＭＣ（ヒト）および１×１０４の標的細胞（Ｃ４−２）を２４時間、抗体複合体の示された濃度で共培養した。細胞毒性を、溶解細胞から放出されたある量の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）によって判定した。図１８および表２２−２３に示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２−およびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ複合体は、比較可能な潜在能（ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ、ＥＣ５０＝３．２ｐＭ；ＤＩ−ｈｕＬ５Ｈ２−ｐ−ＴｒｉＡ、ＥＣ５０＝３．１ｐＭ）を持つＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞に対してヒトＰＢＭＣを選択的に再配向し、ＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞の最小限の非特異的な死滅を誘導した。
【０４１１】
【表２２】
2019512002.tif 000110
【０４１２】
【表２３】
2019512002.tif 000111
【０４１３】
実施例９：ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの合成および比較
インビトロの結合比較アッセイ
【０４１４】
結合親和性を、インハウスの器機を使用するＯｃｔｅｔ（ＦｏｒｔｅＢｉｏ）によって測定し；リガンドとしてＤＵＰＡ−ＣＤ３を使用して相互作用を試験し、そして分析物として逆転された相互作用を試験した。各リガンドを、ＰＢＳにおいて２０μｇ／ｍＬ、１５μｇ／ｍｌ、１０μｇ／ｍＬ、および５μｇ／ｍＬで調製した。分析物を、１Ｘ  ＰＢＳにおいて６μｇ／ｍＬから１μｇ／ｍＬまで１．２Ｘに連続的に希釈した。基線安定化のために１００ｍＭのグリシン（ｐＨ２．８７）の再生溶液および１×ＰＢＳも調製した。バイオセンサー、リガンド、および分析物の対は以下の通りである：（１）ＣＨ−１−抗体−組み換え型ヒトまたはカニクイザルのＣＤ３デルタ／イプシロン複合体、（２）Ｆｃ−組み換え型ヒトまたはカニクイザルのＣＤ３デルタ／イプシロン複合体−抗体（３）ＣＨ−１−抗体−組み換え型ヒトまたはカニクイザルのＰＳＭＡ；および（４）Ｎｉ−ＮＴＡ−組み換え型ヒトまたはカニクイザルのＰＳＭＡ−抗体。結合の測定前に、センサーの先端を３０分間、１×ＰＢＳにおいて予め水和し、その後、グリシン（ｐＨ２．８７）における６０秒の沈下を伴う１サイクルのプレコンディショニングを行った。その後、センサーの先端を、１８０秒の充填工程のためにリガンドを含有するウェルに移した。１×ＰＢＳにおける１２０秒の基線の沈下の後、結合動態を、異なる濃度で対応する分析物を含むウェルにリガンドで被覆されたセンサーを浸すことによって評価した。結合相互作用を１８０秒の会合時間（ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｐｅｒｉｏｄ）にわたりモニタリングし、その後、新鮮な１×ＰＢＳを含む新しいウェルにおいて７．５〜１５分の解離時間にわたりモニタリングした。結合は、１０ｎＭの親和性を持つＣＤ３に対して、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡとｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの間で比較可能であり；結合力の効果により、ＰＭＳＡがリガンドとして使用された時にｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡは著しく高い結合を示した（表２４）。ｃｙｎｏＰＳＭＡ（カニクイザルＰＳＭＡ）およびｃｙｎｏＣＤ３（カニクイザルＣＤ３）に対する両方の複合体の結合親和性は、ヒトＰＳＭＡおよびヒトＣＤ３それぞれに対する両方の複合体の結合親和性と同様であった。
【０４１５】
【表２４】
2019512002.tif 000112
【０４１６】
ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡの合成
【０４１７】
ヒト化抗ＣＤ３を含有する単一の突然変異体Ｆａｂのフォーマットの抗体は、ＰＤ−１０の使い捨て可能なカラムを使用して、５０ｍＭのＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、および１０％のグリセロールから成る複合緩衝液へと緩衝液交換され、Ａｍｉｃｏｎ１０Ｋフィルタを使用して３０ｍｇ／ｍｌに濃縮された。オキシム連結を、１０ｍｇ／ｍｌの抗体に対して２４〜２１５のモル過剰の前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）結合小分子リガンドで行い、液体クロマトグラフィー質量分析計によりモニタリングされるように室温で１８時間以内に反応を完了させた。過剰な小分子を、サイズ濾過（Ａｍｉｃｏｎ  １０Ｋ）により除去し、複合体は、インビトロおよびインビボの試験の前にｍｉｌｌｅｘ  ＧＶ  ０．２２ｕｍフィルタにより凝集された潜在的な過剰な小分子（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）の除去が後続する、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）へと緩衝液交換された。ＤＵＰＡのギ酸塩は複合に最適であると分かり、複合の効率は９９．８６％であった（表２５と表２６）。
【０４１８】
【表２５】
2019512002.tif 000113
【０４１９】
【表２６】
2019512002.tif 000114
【０４２０】
ＰＳＭＡ媒介性の内部移行の比較
【０４２１】
フローサイトメトリーを使用して、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよび２ｘＤＵＰＡの内部移行速度を判定した（図２１Ａ、図２１Ｂ、図２１Ｃ）。抗体複合体を、製造業者のプロトコルの通りにＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８抗体標識キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８で複合した。ＤＵＰＡ（即ち、１ｘＴＡＧ）へと複合されなかった対応する抗体は、抗原特異的な対照として役立った。２５μｇのＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８標識化抗体を、特定の期間にわたり３７℃で、または３０分間氷の上で（対照）、０．５×１０６  Ｃ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞でインキュベートした。内部移行を止め、過剰な複合体を、続く氷冷の染色緩衝液（２％のＦＢＳ／１ｍＭ  ＥＤＴＡ／ＤＰＢＳ）を使用した洗浄で除去した。各時点について、細胞を、３０分間氷の上で、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、またはこれを用いずにインキュベートした。クエンチされた（Ｑ）およびクエンチされていない（ＮｏｎＱ）細胞の平均蛍光を、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩの上で評価し、これを使用して前述のように内部移行速度を計算した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．  ２００８  Ｄｅｃ；５７（１２）：１８７９−９０  ａｎｄ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｃｅｌｌ．  ２００４  Ｄｅｃ；１５（１２）：５２６８−８２））。これらの試験において、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの両複合体は、ＰＳＭＡ陽性細胞上で同程度で内在化した（表２７）。
【０４２２】
【表２７】
2019512002.tif 000115
【０４２３】
インビトロの細胞毒性（ｃｙｔｏｘｉｃｉｔｙ）
【０４２４】
ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよび２ｘＤＵＰＡのインビトロの効能を細胞毒性アッセイにおいて評価した。実施例４で前述したように、１×１０５のＰＢＭＣ（ヒト）および１×１０４の標的細胞（Ｃ４−２、ＰＳＭＡ陽性、またはＤＵ１４５、ＰＳＭＡ陰性）を２４時間、示された濃度の抗体複合体を用いて１０：１（エフェクター：標的細胞）の比率で共培養した。細胞毒性を、溶解された標的細胞から放出されたある量の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を計算することによって判定した。示されるように、両複合体はＣ４−２細胞に対してヒトＰＢＭＣを選択的に再配向し、そこでは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡ（ＥＣ５０＝３９．９ｐＭ）と比較して、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ（ＥＣ５０＝１８．５ｐＭ）にてわずかに増大した効果が観察された（図２２）。ＤＵ１４５のオフターゲットの死滅は、両複合体には観察されなかった。
【０４２５】
サイトカイン放出
【０４２６】
上述の細胞毒性アッセイの培養培地におけるサイトカインを、ＢＤ  ＣＢＡヒトＴｈ１／Ｔｈ２キットＩＩ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用して定量化した。サンプルをＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上で獲得し、ＦＣＡＰ  Ａｒｒａｙソフトウェアを使用して分析した。示されるように、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの両方は、ＰＳＭＡ陽性のＣ４−２細胞の存在下でヒト炎症性サイトカインの比較可能な抗原特異的な放出を誘導した。ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよび２ｘＤＵＰＡは、同様のサイトカインプロファイルを実証した（図２３）。
【０４２７】
インビトロでの活性化および増殖
【０４２８】
ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗体複合体によるヒトＰＢＭＣ上での活性化マーカーのアップレギュレーションを、ＰＳＭＡ陽性およびＰＳＭＡ陰性の標的細胞の存在下で評価した。これらの試験において、等しい数（１×１０５）のヒトＰＢＭＣおよびＣ４−２（ＰＳＭＡ陽性）細胞またはおよびＤＵ１４５（ＰＳＭＡ陰性）細胞を、３７℃で２４時間、９６ウェルの丸底プレートにおいて、１、０．１、０．０１、または０ｎＭの抗体複合体の存在下で共培養させた。翌日、培養物を、ＰＥ複合抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、ＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８複合ＣＤ２５（ＢＣ９６）、およびアロフィコシアニン（ＡＰＣ）複合ＣＤ６９（ＦＮ５０）抗体（全てＢｉｏｌｅｇｅｎｄから購入）で標識した。適切なアイソタイプ対照を各試験に含めて、バックグラウンドを判定し、非特異的な染色を除外した。染色されていないおよび単色の対照を得て、比較に使用した。Ｔ細胞の増殖に対するｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗体複合体の効果も評価した。１×１０５のカルボキシフルオレスセインスクシンイミジルエステル（ＣＦＳＥ）−標識化ヒトＰＢＭＣおよび１×１０５のマイトマイシンで処理した標的細胞を、１ｎＭの抗体複合体の存在下で共培養した。７２時間後、培養物を抗ＣＤ３抗体および７−ＡＡＤ色素で標識し、生存（ｌｉｖｅ）を評価して、ＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６上でＴ細胞を分割した。図２４と図２５に示されるように、両方のＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体は、ＰＳＭＡ依存の方式で、同様の容量のＴ細胞の活性化および増殖それぞれを誘導した。
【０４２９】
ＰＳＭＡ定量化アッセイ
【０４３０】
様々な抗原密度を持つ、異なる癌細胞に対するｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよび２ｘＤＵＰＡの抗体複合体のインビトロでの活性を比較するために、異なる前立腺癌細胞株上に見出される細胞あたりの細胞表面ＰＳＭＡの相対数を確立させた（表２８）。細胞株を、ＰＥ複合抗ヒトＰＳＭＡ抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）で染色し、ＢＤ  ＦＡＣＳＣａｎｔｏ（商標）ＩＩまたはＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上で獲得した。抗原密度を、ＱｕａｎｔｉＢＲＩＴＥのＰＥの蛍光定量化キット（ＢＤ  Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の使用によって生成した標準曲線からシグナル強度を推測することによって判定した。
【０４３１】
【表２８】
2019512002.tif 000116
【０４３２】
様々な細胞表面ＰＳＭＡ密度を持つ、異なる癌細胞に対するｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗体複合体のインビトロでの活性を、細胞毒性アッセイにおいて評価した。実施例４で前述したように、１×１０５のＰＢＭＣ（ヒト）および１×１０４の標的細胞（Ｃ４−２）を２４時間、抗体複合体の示された濃度で共培養した。細胞毒性を、溶解細胞から放出されたある量の乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）によって判定した。これらの試験において、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡと比較してｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡにて、標的細胞の死滅における軽微な増加を観察した（図２６と図２７）。
【０４３３】
ＰＳＭＡ競合アッセイ
【０４３４】
可溶性のＰＳＭＡがｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗体複合体の活性に対し負に影響を及ぼすかどうかを判定するために、活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）反応要素（Ｊｕｒｋａｔ  ＮＦＡＴ−Ｌｕｃ，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）の核因子により駆動されるホタルルシフェラーゼ遺伝子を安定して発現するヒトＰＢＭＣまたはジャーカットＴ細胞を使用して、競合アッセイを確立した。ヒトＰＢＭＣを使用するアッセイにおいて、１×１０５のＰＢＭＣおよび１×１０４の標的細胞（Ｃ４−２）を、２０ｐＭのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体および様々な濃度のヒトヒトＰＳＭＡ（ｈｕＰＳＭＡ，  Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下で共培養した。２４時間後、標的細胞の溶解を、放出された乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の量を測定することによって判定した。同様に、２×１０５のジャーカットＮＦＡＴ−Ｌｕｃ細胞および２×１０４のＣ４−２細胞を２４時間、５０ｐＭのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体および様々な濃度のヒトＰＳＭＡ（ｈｕＰＳＭＡ，  Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ）の存在下で共培養した。製造業者の指示の通りにＧａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｇｌｏｗのアッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してルシフェラーゼ産生を測定した。これらの試験において、可溶性のｈｕＰＳＭＡ（最大１０ｎＭ）は、ＰＳＭＡ陽性細胞に対するヒトＰＢＭＣの再配向において両方のｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体には干渉しなかった（図２８と図２９）。同じ程度まで、より高濃度のｈｕＰＳＭＡ（≧１ｎＭ）のみが、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの何れかを含む培養物においてＴ細胞活性化を阻害することが分かった。
【０４３５】
ジャーカット活性化アッセイ
【０４３６】
最小のアッセイ間の（ａｓｓａｙ−ｔｏ−ａｓｓａｙ）変化を持つｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの何れかの異なる産生バッチ（Ｐ０＃＃＃＃として列挙されるＤＵＰＡソース；化学物質は塩状態を示す、図３０）の活性を検証するために、６つのＮＦＡＴ反応要素（Ｊｕｒｋａｔ  ＮＦＡＴ−Ｌｕｃ、Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）によって促進されるホタルルシフェラーゼ遺伝子を発現する安定したジャーカットＴ細胞株を使用して、Ｔ細胞活性化アッセイを確立した。実施例４で前述されるように、２×１０５のジャーカットＮＦＡＴ−Ｌｕｃ細胞および２×１０４の標的細胞を、様々な濃度の抗体複合体の存在下で共培養した。ホルボール１２−ミリステート１３−酢酸塩（ＰＭＡ）およびイオノマイシン（ＩＯＮ）で処置した細胞を、対照として含めた。２４時間後、製造業者の指示の通りにＧａｕｓｓｉａ  Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ  Ｇｌｏｗのアッセイキット（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用してルシフェラーゼ産生を測定した。実験値を、ＰＭＡおよびＩＯＮで処置した細胞または組み換え型ルシフェラーゼ（組み換え型のＬｕｃｉａ，Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）から集められた吸収度へと標準化した（図３１Ａと図３１Ｂ）。図３１Ｂにおける各バーは、特異的な処置サンプルを含む各プレート上で組み換え型Ｌｕｃｉａを含む２つのウェルの平均ＲＬＵ値を表わす。このデータは、読み出し中の最小のプレート間の変化を実証する。
【０４３７】
血清の安定性
【０４３８】
血清における活性の劣化、損失、または増加（ｇａｉｎ）を判定するために、０．５ｍｇ／ｍｌの複合体を標準のＣＤ１マウス、ヒト（図３３Ａ）、ラット、およびカニクイザル（図３３Ｂ）に加えて、その後でインキュベーターにおいて、３７℃で最大４８時間、インキュベーションを行った。図３２に示されるように、複合体をＫａｐｐａＳｅｌｅｃｔアフィニティーレジンによって精製し、ＬＣＭＳ−ＱＴＯＦおよびＳＤＳ−ＰＡＧＥの上で高分解能質量分析を行った。加えて、様々な血清にさらした複合体を集め／濾過し、マウスおよびヒト血清（図３３Ａ）、同様にラットおよびサル血清（図３３Ｂ）においてＰＭＳＡ陽性の前立腺癌細胞Ｃ４−２およびＰＳＭＡ陰性のＤＵ１４５細胞を使用して細胞毒性を試験した。前立腺癌細胞の存在下でのＴ細胞からのサイトカイン放出を、マウスおよびヒト血清（図３４Ａ）、同様にラットおよびサル血清（図３４Ｂ）について評価した。ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗体複合体の何れかでは、４８時間以内の構造の大きな変化または活性／機能の損失は観察されなかった。
【０４３９】
インビボ：Ｃ４−２異種移植片モデル
【０４４０】
６〜８週齢のオスのＮＯＤ．Ｃｇ−ＰｒｋｄｃｓｃｉｄＩｌ２ｒｇｔｍ１Ｗｊｌ／ＳｚＪ（ＮＳＧ）マウスに、マトリゲル（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の１×１０６のＣ４−２細胞を皮下（ＳＣ）注入した。一旦腫瘍がおよそ１５０−２００ｍｍ３の大きさに到達すると、２０×１０６のヒト活性化Ｔ細胞または１０×１０６ヒトＰＢＭＣを腹腔内（ＩＰ）注入し、その翌日、示された用量のｈｕＬ５Ｈ２−ＤＩ抗体複合体での毎日の静脈内（ＩＶ）処置を開始し、１０日間行った。外部キャリパーを使用して腫瘍増殖を３日ごとにモニタリングし、次の式を使用して算出した：（１ ｘ ｗ ｘ ｈ）／２。処置の間毎日、および処置後は３日ごとに、電子スケールを使用して体重を測定した。
【０４４１】
インビボの設定においてｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの効能を比較するために、腫瘍を持つマウスは、合計１０回の投与のために０．０５ｍｇ／ｋｇ、０．２ｍｇ／ｋｇ、および１．０ｍｇ／ｋｇの用量の抗体複合体のＩＰ注入および毎日のＩＶ注入を介して、２０×１０６のヒト活性化Ｔ細胞を受けた（図３５Ａ）。ここで、腫瘍退縮は、０．２ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの何れかで処置された動物において同等であった（図３５Ｂ、矢印は１ｍｇ／ｋｇを表わす）。しかし、有意な体重損失を、１ｍｇ／ｋｇの両方の抗体複合体を投与したマウスに観察した（図３５Ｃ）。
【０４４２】
上で観察された有意な体重損失を回避する試みにおいて、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗腫瘍活性を、１日おきの投与を伴う代替の処置レジメンにおいて評価した。実施例４で前述したように、Ｃ４−２腫瘍を持つマウスは、合計１０回の投与のために０．２ｍｇ／ｋｇの抗体複合体のＩＰ注入および毎日（ＱＤ）または隔日（ＱＯＤ）のＩＶ注入を介して、２０×１０６のヒト活性化Ｔ細胞を受けた（図３６Ａ）。並行して、腫瘍の無いマウスも同じ処置レジメンを受けた。ＢＤ  ＣＢＡ  Ｈｕｍａｎ  Ｔｈ１／Ｔｈ２  Ｋｉｔ  ＩＩ（図３７Ａ）およびＢＤ  ＣＢＡ  Ｍｏｕｓｅ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｋｉｔ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、図３７Ｂ）を使用してインビボのサイトカインを測定するために、５番目（ＱＤ）または３番目（ＱＯＤ）の投与後に、血漿を集めた。サンプルをＢＤ  Ａｃｃｕｒｉ  Ｃ６の上で獲得し、ＦＣＡＰ  Ａｒｒａｙソフトウェアを使用して分析した。処置スケジュールにかかわらず、腫瘍退縮は両方のｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体と同等であった（図３６Ｂ）。図３６Ｃは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡまたはｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡのＱＯＤ注入スケジュールが、ヒトＴ細胞で再構成されたＮＳＧマウスモデルにおいて同様の用量依存性のインビボでの抗腫瘍活性を実証したことを示す。ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡと比較してより大きな重量損失をもたらすことを観察した（図３８Ａと図３８Ｂ）。図３８Ｃは、腫瘍の無い状態で重量損失を測定した対照実験を示す。
【０４４３】
ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ抗体複合体のみがＮＳＧマウスにおいて毒性を引き起こすかどうかを判定するために、腫瘍の無い動物は、合計１０回の投与のために０．２ｍｇ／ｋｇのｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの毎日の注入を受けた（図３９Ａ）。最後の注入の２４時間後、サンプリングのために動物を屠殺した。ｓｃｉｌ  Ｖｅｔ  ａｂｃ（ｓｃｉｌ）を使用する血液細胞分析のために、およびＳｐｏｔｃｈｅｍ  ＥＺ（ｓｃｉｌ）（血小板、図４０Ａ；血液細胞、図４０Ｂ、腎機能、図４０Ｃ；肝機能、図４０Ｄ；および様々な分析物、図４０Ｅ）を使用した血漿化学特性の判定のために血漿を集めて、および、Ｈ＆Ｅ染色（Ｈｉｓｔｏｔｏｘにより提供される組織の処理、染色、およびスコア付け）のために特定された器官を集めた（表２９と表３０）。ここで、重量損失、または、血液細胞の異常な数および血清タンパク質のレベルは観察されず、このことは、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡもｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡも、Ｔ細胞が無い状態では明白な毒性を誘導しないことを示唆している（全体的な体重に応じて、図３９Ｂ、およびパーセント体重損失、図３９Ｃ）。
【０４４４】
【表２９】
2019512002.tif 000117
【０４４５】
【表３０】
2019512002.tif 000118
【０４４６】
活性化Ｔ細胞の代わりにヒトＰＢＭＣを用いてインビボでの設定におけるｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの効能を比較するために、腫瘍を持つマウスは、合計２３回の投与のために０．２ｍｇ／ｋｇの抗体複合体のＩＰ注入および毎日のＩＶ注入を介して、１０×１０６のヒトＰＢＭＣを受けた（図４１と表３１）。２０番目の投与後、血液を集め、ＣＤ３、ＣＤ４、およびＣＤ８のＴ細胞のために染色した。最後の投与の２４時間後、ｓｃｉｌ  Ｖｅｔ  ａｂｃ（ｓｃｉｌ）を使用する血液細胞分析のために、およびＳｐｏｔｃｈｅｍ  ＥＺ（ｓｃｉｌ）を使用する血漿化学分析のために血液を集め（図４４Ａ−Ｃ、図４５Ａ−Ｅ）、Ｈ＆Ｅ染色（Ｈｉｓｔｏｔｏｘにより提供される組織の処理、染色、およびスコア付け）のために示された器官を集めた（表３２と表３３、ＡＶＧ＝平均）。ここで、Ｃ４−２異種移植片モデルにおける拡大されたＴ細胞に代わるヒトＰＢＭＣの使用の結果、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡおよびｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡの抗腫瘍活性の遅延がもたらされ、１ｘＤＵＰＡは差益（ｍａｒｇｉｎａｌ  ａｄｖａｎｔａｇｅ）をもたらした（図４２）。ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−２ｘＤＵＰＡのみを受けたマウスにおいて重量損失を観察し、このことは腫瘍退縮の初期段階に一致した（各ライン＝１匹のマウス、図４３）。移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の指標を、ｈｕＬ５Ｈ２−ＤＩ処置とは別に、ＰＢＭＣを単独で受けたマウスにおいて観察した。しかし、明白な毒性（即ち、体重損失、異常血液細胞分析および化学、並びに組織損傷）は、ｈｕＬ５Ｈ２＿ＤＩ−１ｘＤＵＰＡ処置には関連しなかった。
【０４４７】
【表３１】
2019512002.tif 000119
【０４４８】
【表３２】
2019512002.tif 000120
【０４４９】
【表３３】
2019512002.tif 000121
【０４５０】
マウスＰＫアッセイ
【０４５１】
メスのＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）に、１ｍｇ／ｋｇの複合体を時間０でｉ．ｖ．注入した（ｎ＝１つの群につき３匹のマウス）。４８時間まで規則的な間隔で血液を集めて、血漿へと処理した。Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙの電気化学ルミネセンス技術によってサンプルを定量化した。捕捉物は組み換え型ヒトＰＳＭＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ）であり、検出抗体はＣａｐｔｕｒｅＳｅｌｅｃｔビオチン抗−ＩｇＧ−ＣＨ１複合体（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）であった。薬物動態パラメータを、Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  ６．３ソフトウェア（Ｃｅｒｔａｒａ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ）を使用する非コンパートメント解析によって判定した。ｈｕＬ５Ｈ２−ＤＩ＿２ｘＤＵＰＡは、ｈｕＬ５Ｈ２−ＤＩ＿１ｘＤＵＰＡと比較して長期にわたる曝露を実証した（表３４と図４６）。
【０４５２】
【表３４】
2019512002.tif 000122
【０４５３】
【表３５−１】
2019512002.tif 000123
【０４５４】
【表３５−２】
2019512002.tif 000124
【０４５５】
【表３５−３】
2019512002.tif 000125
【０４５６】
【表３５−４】
2019512002.tif 000126
【０４５７】
【表３５−５】
2019512002.tif 000127
【０４５８】
【表３５−６】
2019512002.tif 000128
【０４５９】
【表３５−７】
2019512002.tif 000129
【０４６０】
【表３６−１】
2019512002.tif 000130
【０４６１】
【表３６−２】
2019512002.tif 000131
【０４６２】
【表３６−３】
2019512002.tif 000132
【０４６３】
【表３６−４】
2019512002.tif 000133
【０４６４】
【表３７−１】
2019512002.tif 000134
【０４６５】
【表３７−２】
2019512002.tif 000135
【０４６６】
【表３７−３】
2019512002.tif 000136
【０４６７】
【表３８】
2019512002.tif 000137
【０４６８】
【表３９−１】
2019512002.tif 000138
【０４６９】
【表３９−２】
2019512002.tif 000139
【０４７０】
【表３９−３】
2019512002.tif 000140
【０４７１】
【表３９−４】
2019512002.tif 000141
【図１Ａ】
2019512002.tif 000172
【図１Ｂ】
2019512002.tif 000173
【図１Ｃ】
2019512002.tif 000174
【図１Ｄ】
2019512002.tif 000175
【図２】
2019512002.tif 000176
【図３】
2019512002.tif 000177
【図４】
2019512002.tif 000178
【図５】
2019512002.tif 000179
【図６Ａ】
2019512002.tif 000180
【図６Ｂ】
2019512002.tif 000181
【図７】
2019512002.tif 000182
【図８Ａ】
2019512002.tif 000183
【図８Ｂ】
2019512002.tif 000184
【図９】
2019512002.tif 000185
【図１０Ａ】
2019512002.tif 000186
【図１０Ｂ】
2019512002.tif 000187
【図１１Ａ】
2019512002.tif 000188
【図１１Ｂ】
2019512002.tif 000189
【図１２Ａ】
2019512002.tif 000190
【図１２Ｂ】
2019512002.tif 000191
【図１３Ａ】
2019512002.tif 000192
【図１３Ｂ】
2019512002.tif 000193
【図１４Ａ】
2019512002.tif 000194
【図１４Ｂ】
2019512002.tif 000195
【図１５】
2019512002.tif 000196
【図１６】
2019512002.tif 000197
【図１７Ａ】
2019512002.tif 000198
【図１７Ｂ】
2019512002.tif 000199
【図１８】
2019512002.tif 000200
【図１９Ａ】
2019512002.tif 000201
【図１９Ｂ】
2019512002.tif 000202
【図１９Ｃ】
2019512002.tif 000203
【図１９Ｄ】
2019512002.tif 000204
【図２０Ａ】
2019512002.tif 000205
【図２０Ｂ】
2019512002.tif 000206
【図２０Ｃ】
2019512002.tif 000207
【図２０Ｄ】
2019512002.tif 000208
【図２１Ａ】
2019512002.tif 000209
【図２１Ｂ】
2019512002.tif 000210
【図２１Ｃ】
2019512002.tif 000211
【図２２】
2019512002.tif 000212
【図２３】
2019512002.tif 000213
【図２４】
2019512002.tif 000214
【図２５】
2019512002.tif 000215
【図２６】
2019512002.tif 000216
【図２７】
2019512002.tif 000217
【図２８】
2019512002.tif 000218
【図２９】
2019512002.tif 000219
【図３０】
2019512002.tif 000220
【図３１Ａ】
2019512002.tif 000221
【図３１Ｂ】
2019512002.tif 000222
【図３２】
2019512002.tif 000223
【図３３Ａ】
2019512002.tif 000224
【図３３Ｂ】
2019512002.tif 000225
【図３４Ａ】
2019512002.tif 000226
【図３４Ｂ】
2019512002.tif 000227
【図３５Ａ】
2019512002.tif 000228
【図３５Ｂ】
2019512002.tif 000229
【図３５Ｃ】
2019512002.tif 000230
【図３６Ａ】
2019512002.tif 000231
【図３６Ｂ】
2019512002.tif 000232
【図３６Ｃ】
2019512002.tif 000233
【図３７Ａ】
2019512002.tif 000234
【図３７Ｂ】
2019512002.tif 000235
【図３８Ａ】
2019512002.tif 000236
【図３８Ｂ】
2019512002.tif 000237
【図３８Ｃ】
2019512002.tif 000238
【図３９Ａ】
2019512002.tif 000239
【図３９Ｂ】
2019512002.tif 000240
【図３９Ｃ】
2019512002.tif 000241
【図４０Ａ】
2019512002.tif 000242
【図４０Ｂ】
2019512002.tif 000243
【図４０Ｃ】
2019512002.tif 000244
【図４０Ｄ】
2019512002.tif 000245
【図４０Ｅ】
2019512002.tif 000246
【図４１】
2019512002.tif 000247
【図４２】
2019512002.tif 000248
【図４３】
2019512002.tif 000249
【図４４Ａ】
2019512002.tif 000250
【図４４Ｂ】
2019512002.tif 000251
【図４４Ｃ】
2019512002.tif 000252
【図４５Ａ】
2019512002.tif 000253
【図４５Ｂ】
2019512002.tif 000254
【図４５Ｃ】
2019512002.tif 000255
【図４５Ｄ】
2019512002.tif 000256
【図４５Ｅ】
2019512002.tif 000257
【図４６】
2019512002.tif 000258
【配列表】
2019512002000001.app
【国際調査報告】
2019512002.tif 000259
2019512002.tif 000260
2019512002.tif 000261