(57)【要約】  閉塞性無呼吸に関する２つのバイオマーカが提供される。第１のバイオマーカは、生体電気信号からの吸気努力の振幅及びタイミングを決定する。呼吸数が、正常な検出前の数と比較され、努力時の振幅が、正常振幅と比較される。一連の吸気努力が正常振幅を上回り、且つ振幅が増加しているが、正常レートである場合、閉塞性無呼吸が存在する可能性が高い。第２のバイオマーカは、心拍数及び呼吸数を決定する。心拍間隔の正常下限閾値が確立され、閾値下イベント（短いＲＲ間隔）が発生する場合、各一連の閾値下イベントに関する開始時間が、呼吸数により正規化されたウィンドウと比較される。閾値下イベントの数がウィンドウの最小を超える場合、閉塞性無呼吸が存在する可能性が高い。【選択図】図１０
2019535396.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
閉塞性無呼吸を検出するための方法であって、
呼吸筋群の筋電図活動を含む哺乳類からの生体電気信号を受信することと、
筋電図活動を分離するべく前記生体電気信号を処理することと、
前記分離した筋電図活動に基づいて吸気努力のタイミング及び振幅を決定することと、
吸気努力のベースライン振幅を決定することと、
吸気努力の振幅を前記決定した吸気努力のベースライン振幅と比較することと、
一連の吸気努力が前記ベースライン振幅を上回る経時的に増加する振幅を有する場合に閉塞性無呼吸の発生を判定することと、
を含む、方法。
【請求項２】
吸気努力のベースラインタイミング範囲を判定することと、吸気努力のタイミングを前記決定した吸気努力のベースラインタイミングと比較することをさらに含み、一連の吸気努力が経時的に前記ベースライン振幅を上回る増加する振幅と前記ベースラインタイミング範囲内のタイミングを有する場合に閉塞性無呼吸の発生が判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生体電気信号が心電図信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記吸気努力のタイミング及び振幅が、閉塞性無呼吸の発生が判定される前に一連の少なくとも３つの吸気努力にわたって決定される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記生体電気信号が脳波信号である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記生体電気信号が、単一の体肢から取得される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記閉塞性無呼吸の発生を判定することに応答して可聴警報を発生させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記閉塞性無呼吸の発生を判定することに応答して信号を選択的に無線通信することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記筋電図活動を含む哺乳類からの生体電気信号を受信することが、心電図信号、脳波信号、及び筋電図信号のうちの少なくとも１つを受信することを含み、
前記筋電図活動を分離するべく前記生体電気信号を処理することが、少なくとも生体電気信号に約３００Ｈｚから１ｋＨｚの間の通過帯域を有するバンドパスフィルタをかけることを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記筋電図活動を分離するべく前記生体電気信号を処理することが、経時的に通過帯域内の信号パワーを判定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記吸気努力の振幅を前記決定した吸気努力のベースライン振幅と比較することが、一連の吸気努力の振幅及びタイミングを吸気努力の振幅及びタイミングの正常範囲を表すベースラインウィンドウと比較することを含む、請求項１に記載の方法。
前記一連の吸気努力が前記ベースライン振幅を上回る経時的に増加する振幅を有する場合に閉塞性無呼吸の発生を判定することが、３つの連続する吸気努力が、該吸気努力間の間隔が正常範囲内でありながら、一定の振幅及び増加する振幅のうちの少なくとも１つと共に閾値を上回る振幅を有するかどうかを判定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
閉塞性無呼吸を判定する方法であって、
或る呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔及び変動の正常範囲を判定することと、
患者の心拍間間隔及び呼吸数を判定することと、
それぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る変動の正常範囲外の一連の少なくとも１つの心拍間間隔の開始を判定することと、
前記呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る変動の正常範囲外の一連の少なくとも１つの心拍間間隔のいくつかの開始が閾値を上回る場合に閉塞性無呼吸の開始を判定することと、
を含む、方法。
【請求項１３】
前記閾値が３である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記心拍間間隔及び前記呼吸数が、生体電気信号に基づいて判定される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記生体電気信号が、心電図信号、脳波信号、及び筋電図信号のうちの少なくとも１つである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記生体電気信号が、単一の体肢から取得される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記閉塞性無呼吸の開始を判定することに応答して可聴警報及び無線通信のうちの少なくとも１つを選択的に発生させることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記閉塞性無呼吸の開始を判定することに応答して、電話網を通じてｅ９１１（拡張９１１）コールを自動的に発生させることをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記心拍間間隔が心電図のＲ−Ｒ間隔を判定することにより判定され、
それぞれの呼吸数に関する正常心拍間間隔を短い心拍間間隔と区別するウィンドウを確立することと、
前記それぞれの呼吸数に関するウィンドウ外の心拍間間隔の時間を記録することと、
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
閉塞性無呼吸を検出するためのシステムであって、呼吸筋群の筋電図活動及び心拍間間隔を定義する情報のうちの少なくとも１つを含む哺乳類からの生体電気信号を受信するように構成された入力部と、判定した閉塞性無呼吸の発生に応じて信号を通信するための出力部と、（ａ）（１）筋電図活動を分離するべく生体電気信号を処理し、（２）前記分離した筋電図活動に基づいて吸気努力のベースライン振幅を決定し、（３）経時的な一連の吸気努力が、前記分離した筋電図活動に応じて判定された吸気努力のベースライン振幅を上回る増加する振幅を有する場合に、閉塞性無呼吸の発生を判定する、及び（ｂ）（１）或る呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔及び変動の正常範囲を判定し、（２）患者の心拍間間隔及び呼吸数を判定し、（３）それぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る変動の正常範囲外の一連の心拍間間隔の開始を判定し、（４）前記呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る一連の少なくとも１つの心拍間間隔のいくつかの開始が閾値を上回る場合に閉塞性無呼吸の開始を判定する、のうちの少なくとも１つを行うように構成された少なくとも１つのプロセッサと、を備える、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、閉塞性無呼吸又は呼吸困難を検出するためのシステム及び方法、並びに、閉塞性無呼吸又は呼吸困難のためのバイオマーカの分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道閉塞は、数分以内に死につながる重大な健康上の緊急事態であり得る。部分閉塞も起こり得る。
【０００３】
無呼吸は、呼吸の一時停止である。無呼吸中に、肺の体積は、最初は不変のままである。気道がどれだけ塞がるか（開存度）に応じて、肺と環境との間のガスの流れが存在する場合又はしない場合があり、肺内のガス交換及び細胞呼吸への急性の影響はない。
【０００４】
閉塞性無呼吸では、呼吸が試みられることにより、横隔膜及び肋間筋を含む他の呼吸筋群の活性が増大する。数分の長引いた無呼吸後に、血液酸素が低下し、様々な二次的反応が起こる。
【０００５】
てんかん発作は、閉塞性無呼吸と関連付けられる。発作活動は、喉頭運動ニューロンへ広がって喉頭痙攣を引き起こす。喉頭痙攣は、結果的に、部分的な又は完全な気道閉塞を生じる。発作活動は、呼吸の頻度、振幅、変動性を変化させ、中枢性無呼吸を引き起こすことがある。閉塞性無呼吸だけが、急速な高度の動脈酸素飽和度低下、徐脈、及び死と関連付けられている。突然死は、気道閉塞中の呼吸停止及びほぼ同時のＬＶ拡張及びアジストリーの結果である。てんかんにおける突然死は、数十秒以内に呼吸停止及び心臓のアジストリーにつながる閉塞性無呼吸を引き起こすのに十分な、発作により誘発された喉頭痙攣の結果であり得る。
【０００６】
反回神経（ＲＬＮ）は、輪状甲状筋を除いて喉頭のすべての内在筋につながる迷走神経（脳神経Ｘ）の枝である。これらの筋は、声帯を開く及び閉じるように作用し、声帯を開くための唯一の筋である後輪状披裂筋を含む。この神経は、両側から支配を受ける披裂間筋を除いて体の同じ側の筋群につながる。ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ＿ｌａｒｙｎｇｅａｌ＿ｎｅｒｖｅ参照。反回神経は、声帯の下の喉頭に感覚を送り、深心臓神経叢への心臓枝、及び気管、食道、及び下咽頭収縮筋への枝を与える。声帯を開くことができる唯一の筋である後輪状披裂筋は、この神経による支配を受ける。この神経はまた、声帯の下面の下の喉頭の粘膜、並びに、感覚線維、分泌線維、及び運動線維から食道及び気管の頚部に感覚情報を伝える。
【０００７】
てんかんモニタリングユニット研究（ＭＯＲＴＥＭＵＳ）での死亡率は、全般性強直間代発作で始まって死で終わるてんかん患者における一貫した一連のイベントを特定した［Ｒｙｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ．  １２：９６６，  ２０１３］。発作の終了後数分以内に最終無呼吸となり、最終的に心停止となることを立証するのに１０の症例が用いられた。最も重要なことには、この研究は、それらのＳＵＤＥＰ症例に関する特異なパターンを立証した。
【０００８】
参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第５，８００，４７０号は、呼吸筋筋電図心拍応答型植込み可能ペースメーカを開示する。直接検出された筋電図（ＥＭＧ）信号が、増幅され、バンドパスフィルタされ、あらゆる心電図（ＥＣＧ）信号又はペーシングインパルス信号を除去するべく処理され、全波整流され、移動時間平均信号を生成するべく処理され、該移動時間平均信号から、換気回数を表す回数制御信号を生成するべく、ＥＭＧ移動時間平均のピーク、最大スロープ、及び平均スロープが、移動時間平均ＥＭＧの連続するスロープ検出間の吸気時間及び呼気時間と併せて計算及び処理され得る。ＥＭＧは、傍胸骨肋間筋、外肋間筋、内肋間筋、横隔膜、或いは斜角筋又は胸鎖乳突筋などのあらゆる他の呼吸筋内に又はその付近に植込まれ、従来の方式で設計された又は特別な構成のペースメーカパルス発生器及び心臓ペース／センスリードシステムに結合された電極から選択的にピックアップされ得る。
【０００９】
参照により本明細書に明確に組み込まれる米国特許第４，９６１，４２３号は、患者の心臓と接触している電極にわたって反射される場合の患者の呼吸を反映する制御信号を導出するべく従来の心臓ペーシングリードシステムと併せて特異的な筋電図又はＥＭＧ（筋活動に関連する電気信号のグラフ）信号処理回路を採用することを提案している。特異的なフィルタ及び信号処理の使用により、ＥＭＧ信号を、心電図（ＥＣＧ）信号から分離し、ペーシング刺激インパルスを、ペーシングチップ及びもしかすると電極対にわたって又はＥＭＧの検出専用の別個の電極にわたってピックアップされる多重化信号（ａｇｇｒｅｇａｔｅ  ｓｉｇｎａｌ）から分離することが提案される。
【００１０】
参照により本明細書に明確に組み込まれる、Ｇｅｔｚｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒ  Ｒａｔｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｏ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，”  ＩＥＥＥ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ３２ｎｄ  ＣＥＭＢ，  １９７９，  ｐ．  １２３、及び“Ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｒｄｉａｃ  Ｐａｃｅｍａｋｅｒ  Ｒａｔｅ  Ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｔｏ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ，”  ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ，  ｏｎ  Ｂｉｏｍｅｄ．  Ｅｎｇ．，  Ｖｏｌ．  ＢＭＥ−２６，  Ｎｏ．  ９，  Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９７９，  ｐ．  ５２６．は、ペースメーカの制御生理的入力として用いるための分時換気量に比例する制御信号を生成するための横隔膜筋電図の電子的統合（ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）を説明している。
【００１１】
参照により本明細書に明確に組み込まれるＵＳ２０１６／００８９５４０は、患者を治療する方法であって、呼吸を示す生物学的パラメータを感知することと、呼吸サイクルを識別するべく生物学的パラメータを分析することと、呼吸サイクルの吸気相を識別することと、患者の舌下神経に刺激を送達することとを含み、呼吸サイクルの吸気相の持続時間が呼吸サイクル全体の持続時間のうちの所定の割合よりも長い場合に刺激が送達される、方法である。
【００１２】
次のように、ＥＣＧ信号に呼吸アーチファクトが存在することが知られている。Ｒ−Ｒ間隔を含む内因性のＥＣＧ信号は、呼吸に敏感に反応することも知られている。
【００１３】
Ｎａｋａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ，  ｃｅｎｔｒａｌ  ａｎｄ  ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ａｐｎｅａ  ｄｕｒｉｎｇ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ：  Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｆｏｒ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ，  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １２８  ，  １２６  −  １３９  （Ｄｅｃ．  ２０１６），  ＤＯＩ：ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｅｐｌｅｐｓｙｒｅｓ．２０１６．０８．００４；  ｗｗｗ．ｅｐｉｒｅｓ−ｊｏｕｒｎａｌ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／Ｓ０９２０−１２１１（１６）３０１２４−３／ａｂｓｔｒａｃｔは、動物モデルを用いててんかんにおける突然死の病態生理学を説明しており、喉頭痙攣、閉塞性無呼吸、閉塞性無呼吸中の飽和度低下、閉じた気道に対して息を吸う試み中に発生した力の直接的尺度、及びＥＣＧ記録におけるアーチファクトの証拠を例示するいくつかの図を有する。
【００１４】
自律神経系へ広がる発作は、てんかんでの突然の予期せぬ死における重要な役割を果たすと考えられる（ＳＵＤＥＰ；（Ｂｅｒｍｅｏ−Ｏｖａｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５；  Ｄｅｖｉｎｓｋｙ，  ２０１１；  Ｌａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｓｈｏｒｖｏｎ  ａｎｄ  Ｔｏｍｓｏｎ，  ２０１１；  Ｓｔｅｗａｒｔ，  ２０１１；  Ｓｕｒｇｅｓ  ａｎｄ  Ｓａｎｄｅｒ，  ２０１２；  Ｔｏｌｓｔｙｋｈ  ａｎｄ  Ｃａｖａｚｏｓ，  ２０１３））。米国の人口のおよそ１％がてんかんを持っており、突然死をどのように定義するかによるが、これらの患者における死の２％〜１７％がＳＵＤＥＰに分類される（例えば（Ｎｅｉ  ａｎｄ  Ｈａｙｓ，  ２０１０））。てんかんを持っている成人では、死亡率は、それらの非てんかん性の対照群よりも２〜３倍高く（Ｌａｎｇａｎ，  ２０００；  Ｔｈｕｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）、ＳＵＤＥＰは単一の最も一般的な死亡原因である（Ｌａｔｈｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９８；  Ｗａｎｎａｍａｋｅｒ，  １９８５）。
【００１５】
発作は、顕著な呼吸変化をもたらすことが知られている（（Ｍａｓｓｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４；  Ｓｏｗｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）でレビューされている）。発作時無呼吸（Ｂｌｕｍ，  ２００９）は、発作中の酸素飽和度低下に関係があるとされる（Ｂａｔｅｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｓｅｙａｌ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）。実際は、ヒツジでの研究が、発作時低換気は高度の徐脈及び死につながることを示したので、動物での研究で、発作によって引き起こされた死での発作時低酸素血症の重要性が立証された（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５；  Ｊｏｈｎｓｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。同様の所見が、ラット（Ｓａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００８；  Ｓｔｅｗａｒｔ，  ２０１１）、ネコ（Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ  ａｎｄ  Ｌａｔｈｅｒｓ，  １９８３）、及びマウス（Ｆａｉｎｇｏｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０；  Ｕｔｅｓｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０）で述べられている。しかしながら、発作を呼吸機能障害に結び付ける生理機構は十分に解明されていない。
【００１６】
発作時呼吸促迫症の１つの考えられる原因は、上気道を部分的に又は完全に閉塞する声帯の緊張性の内転である、喉頭痙攣である。喉頭痙攣は、発作中に又は発作後に観察されており、喘鳴及び気管内チューブを入れようとしているときの狭窄した気道（Ｔａｖｅｅ  ａｎｄ  Ｍｏｒｒｉｓ，  ２００８）又は高度の空気飢餓感を伴う強い吸気努力（Ａｍｉｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８３）が証拠となる。化学的に誘発された発作中の低換気及び声門閉塞がネコ及び子ブタで経験されている（Ｌｅａｍｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９；  Ｔｅｒｎｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５ａ；  Ｔｅｒｎｄｒｕｐ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９５ｂ）。肺水腫がＳＵＤＥＰ症例における検死での最も一般的な単一所見であることも、喉頭痙攣の間接的証拠である（Ａｎｔｏｎｉｕｋ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１；  Ｍｏｒｅｎｔｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｃａｒａｚ，  ２００２；  Ｓａｌｍｏ  ａｎｄ  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，  ２００２）。肺水腫は、閉じた気道に対して「引く」ときに起こることがあり、吸気努力が肺の毛細血管圧を増加させる（Ｅａｄ，  ２００３；  Ｍｕｒｒａｙ−Ｃａｌｄｅｒｏｎ  ａｎｄ  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，  １９９７；  Ｕｍｂｒａｉｎ  ａｎｄ  Ｃａｍｕ，  １９９３）。発作は、自律神経系の延髄運動領域（ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ｍｏｔｏｒ  ｒｅｇｉｏｎｓ）を介して声帯の遠心性神経支配である迷走神経の喉頭枝へ広がることによって発作時喉頭痙攣を引き起こすこともある。
【００１７】
発作活動中の喉頭痙攣の詳細な研究を可能にするべく、ウレタン／カイニン酸ラットモデル（（Ｎａｇｇａｒ  ａｎｄ  Ｓｔｅｗａｒｔ，  ２０１５；  Ｓｔｅｗａｒｔ，  ２０１１）でレビューされる）が用いられた。このモデルは、発作活動中の侵襲的モニタリングを可能にする。発作中のＲＬＮ活動のパターン、喉頭機能に対する発作活動の影響、及び呼吸に対する喉頭機能障害の影響を定義するべく、同時の喉頭鏡検査（Ｍｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）と共に、反回神経から喉頭への主要な運動出力の記録が得られる（Ｂａｒｔｌｅｔｔ，  ２０１１；  Ｂｒａｎｃａｔｉｓａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１；  Ｋｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９１；  Ｋｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８８；  Ｋｕｎａ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９０）。これらのデータは、発作中の喉頭痙攣の複雑さと、喉頭機能のどのような変化が死に寄与し得るかを浮き彫りにする。
【００１８】
外来環境で心臓信号をモニタリングするために、いくつかの選択肢が利用可能である。生体電気信号が、胸壁、体肢、及び指から取得される場合がある。プレチスモグラフィと皮膚、手首、足首、及び指上の光学センサにより取得することができるパルス情報を用いて、心拍数及びパルス変動も取得されることがある。
【００１９】
参照：
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＥｎｇｅｒｙＥｘｐｅｎｄｉｔｕｒｅ２０１４＿ＭｏｂｉＨｅａｌｔｈ＿ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／Ｌｏｎｇｔｅｒｍ−Ｒｅｍｏｔｅ−Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ＿ＨｅａｌｔｈＩｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ＿２０１４＿ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／ＡｕｔｏｍａｔｅｄＰｒｅｄｉｃｔｉｏｎ＿２０１４＿ＩＥＥＥ＿ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／Ｄｏｃｕｍｅｎｔｓ／２０１４−Ｓｌｅｅｐ−Ａｂｓｔｒａｃｔ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／ｐｒｅｓｓ／Ｃｈａｎ２０１３ＥＭＢＣ＿ＶｉｔａｌＣｏｎｎｅｃｔＰａｔｃｈ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／ｐｒｅｓｓ／Ｓｅｌｖａｒａｊ２０１３ＥＭＢＣ＿ＯＳＡｅｖｅｎｔＤｅｔｅｃｔｉｏｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＳｉｇｎａｌｓ．ｐｄｆ；
ｗｗｗ．ｖｉｔａｌｃｏｎｎｅｃｔ．ｃｏｍ／ｕｐｌｏａｄ／ｐｒｅｓｓ／Ｃｈａｎ２０１３ＥＭＢＣ＿ＲｅｓｐｉｒａｔｉｏｎＥＣＧａｎｄＡｃｃｅｌｅｒｏｍｅｔｅｒ．ｐｄｆ；
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．，  Ｓａｍｕｅｌ  Ｍ．，  Ｔｈｏｓａｎｉ  Ａ．，  Ｚｉｍｅｔｂａｕｍ  Ｐ．，  “Ｕｓｅ  ｏｆ  ａ  ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ  ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｄｅｖｉｃｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｔｒｉａｌ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ：  ａ  ｐｉｌｏｔ  ｓｔｕｄｙ”，  Ｐａｃｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  ２０１３；３６（３）：  ３２８−３３３。
【００２０】
米国特許及び米国特許出願公開も参照：３９４２５１３；３９５０７９９；４０３３３３２；４１６９４６２；４１９７８５６；４２８９１４２；４３５０１６６；４３８１７８８；４３８７７２２；４３９１２７９；４４０３２１５；４４２２４５８；４４４６８６９；４４７４１８５；４４７５５５９；４５０６６２６；４５５８７０８；４５９５０１６；４６３０６１４；４６５７０２６；４６８６９７５；４６９４８３９；４７１５３６７；４７２４８４４；４７３２１５９；４７３６７４９；４７４５９２５；４７５７８２４；４７５７８２５；４７６５３４０；４８０２４８５；４８０２４８６；４８０３９９７；４８０６１１２；４８３８２７９；４８８９１１６；４８９５１６２；４９２４８６０；４９２８６９２；４９２８７０３；４９５８６３８；４９６１４２３；４９８２７３８；５００５２３４；５００５５７１；５０１６６３６；５０３６８５２；５０５２４００；５０９５９００；５０９９８３６；５１０７８５５；５１３１３８７；５１３３３４６；５２０６８０７；５２７１４１２；５２９５４９０；５３０７８１７；５３０９９２１；５３１１８７５；５３５３７９３；５３６０００８；５３９５３０１；５４８５８５０；５４９５２４２；５６０３３１６；５６４５０５３；５６７１７３３；５７０４３４５；５７６５５５４；５７６９０８４；５７７９６３１；５７８２２４０；５７９２０６８；５８００３６０；５８００４７０；５８２５２９３；５８５３００５；５８７３８２１；５８７９３１３；５９１３８２６；５９２８１５７；５９５４０５３；５９６１４４７；５９６４７２０；６０１７３１５；６０１９７３２；６０２９６６５；６０４５５１４；６０６２２１６；６０６４９１０；６１３４４６０；６１３８６７５；６１５０１０４；６１５０９４１；６１６８５６８；６２０８８９７；６２２３０６４；６２４１６８３；６２４８０６８；６２６１２３８；６２６７７３０；６２８６５０８；６２９０６５４；６３４２０３９；６３４２０４０；６３６３９３３；６３６８２８７；６３７５６２１；６３９０９８７；６４５０１６８；６４５４７２４；６４７０８８８；６４７７７１０；６４９８６５２；６５１０３３９；６５３７２２８；６５４４１９２；６５４９７９５；６５５０４７８；６５５３２４２；６５５３２５６；６５７４５０７；６５８０９４３；６５８０９４４；６６２１２７８；６６７５７９７；６７２１９８０；６７７３４０４；６７８５５６８；６８１６２６６；６８４９０４９；６８５６１４１；６８８１１９２；６９１５７０５；６９２０８７７；６９７０７３７；６９８４９９３；６９８９７４４；７０２０５１１；７０３５４３２；７０３９１５２；７０７４１７７；７０８０５５４；７０９２７５５；７１１７０３６；７１２６４６７；７１２９８３３；７１４８７９７；７１６６１２３；７１６８４２９；７１７０４０４；７１７３５２５；７１７９２２９；７２２５０２１；７２６９４５９；７３１５７６０；７３２０３２０；７３３０１２７；７３４０３０２；７３６３０８６；７３９１３１６；７４０３１１０；７４１５０９３；７４３１７００；７４３５２２１；７４６０８９９；７４６７０１２；７４７３２２７；７４７７１４２；７４７７１４３；７４７７１４４；７５０８３０７；７５１５０５９；７５２２０３５；７５３３５７１；７５９３７６４；７５９７６５９；７６１１４７２；７６５６２８７；７６６１４２６；７６６７６２４；７６７８０５８；７７１１５７９；７７１５９０５；７７１６７６７；７７２５１８１；７７３０８８６；７７３４３３５；７７９４７１６；７８００５０５；７８１１２３４；７８１８０５８；７８２７９８８；７８８４７３５；７８９４８４９；７８９９５２１；７９０９７６４；７９３８１１４；７９４２８２２；７９７６４７０；７９８８６４０；８０１１３６５；８０３１０８０；８０５０７６５；８１０６７８１；８１１９１３４；８１２１６９２；８１３６５２１；８１４２３４３；８１５５７３５；８１６１９７１；８２０４５８０；８２１９１８５；８２２６５７０；８２２６５７１；８２３８９９６；８２５５０２９；８２５８９７３；８２６２５７８；８２７３０５３；８３０１２１９；８３０１２３２；８３６００６０；８３６０９８３；８３８１７２２；８３９３２３３；８３９６５３７；８４０３８６１；８４１７３５１；８４４２５７８；８４４９４７３；８４８２４１８；８４８３８０７；８４８３８１１；８４８３８３４；８４８９１８２；８５０９８８２；８５２７０２８；８５３８５１０；８５５１０１０；８５５４３２３；８５６００４４；８５６２５２６；８５６６１１５；８５６８１６０；８５７９７９２；８５９５１６４；８６１６２０３；８６３０７０４；８６４１６３１；８６８３９９９；８７００１３７；８７１８７５１；８７２１５５４；８７２１５６０；８７２１５７３；８７３１６４４；８７５０９８７；８７５２５４７；８７６８７３１；８７９０２７０；８８０１６２０；８８２８３８６；８８４４５２５；８８６２２１１；８８６８１５２；８８８０２０７；８８９２１９４；８９２３９７１；８９４８８５４；８９５４１３７；８９８３５８７；８９８５１０６；９０１９１００；９０２２０３２；９０２４７８１；９０２６２０２；９０３７４７７；９０４４３６２；９０７８５７７；９０８９６９１；９１０１２７７；９１１３７８８；９１３１８９２；９１３２２５０；９１４４３８９；９１７７４５９；９１８０２７０；９１９２３３６；９１９８６１６；９１９８６１７；９１９９０５３；９２０２０８４；９２１５０７５；９２１６２９１；９２２０４５９；９２２０４６０；９２２７０３４；９２６９０００；９２７７８６７；９３０２１１６；９３０７９２１；９３３３３１８；９３６４１８０；９３７０６３４；９４１４７８７；９４１５１８２；９４４５７３６；９４４５７４０；９４４５７４７；９４５１８８８；９４６８８３５；９４７７８１２；Ｄ２８４６９７；ＲＥ３２１８０；２００１００１８５５７；２００１００４４５８８；２００２０００７１２６；２００２００７８９５７；２００２００９９３００；２００２０１０５３４０；２００２０１６１２９０；２００２０１７３７０７；２００３００２４５２８；２００３０１１１０７９；２００３０１６１４３６；２００３０１６１４４０；２００３０１６３０５９；２００３０１９９９４５；２００３０２０８１３０；２００３０２１３４８８；２００３０２３６５４８；２００４０００２７４２；２００４００８２８７４；２００４０１０４７３３；２００４０１２３８６６；２００４０１５８１９３；２００４０１８６５２３；２００４０１８７８７０；２００４０１９４２２０；２００４０２０７４０９；２００４０２５７２３３；２００５００２７２０４；２００５００２７２０６；２００５００５３２６２；２００５００８５７３６；２００５００８５８６３；２００５００８５８６５；２００５０１０１８３３；２００５０１１３６５６；２００５０１７７０５１；２００５０２１１２４８；２００５０２１１２４９；２００５０２７３３６１；２００５０２７７８４２；２００５０２８８５７２；２００６００００４７５；２００６０００４２４５；２００６００１１２００；２００６００２５６９６；２００６００２５６９７；２００６００３０８９４；２００６００５０９３０；２００６００８７３２５；２００６０１２２６７５；２００６０１３４１０６；２００６０１７９５７１；２００６０２２９４８９；２００６０２５８９１６；２００６０２５８９２１；２００６０２６４７７０；２００７００６１３９３；２００７００６２５４０；２００７００７３１７７；２００７０１００３８１；２００７０１０６５３６；２００７０１０６５３７；２００７０１０６７５０；２００７０１０６７５１；２００７０１０６７５２；２００７０１０６７５３；２００７０１０６７５４；２００７０１１６０３６；２００７０１１６０３７；２００７０１４２７１３；２００７０１４２７４１；２００７０１６７６９４；２００７０１６８４６１；２００７０１９９２６２；２００７０２１５１４６；２００７０２５５３１０；２００７０２６５５３９；２００７０２８２２１２；２００８０００９７５５；２００８００１５４５４；２００８００１５４５７；２００８００３９７３０；２００８００４０１５１；２００８００４１３８２；２００８００４１３８３；２００８００４５８３２；２００８００５１８４５；２００８００５８８７３；２００８００５８８９２；２００８００６０１３８；２００８００７１１８５；２００８００８２０１６；２００８００９１０８２；２００８００９２８９８；２００８０１０１５３２；２００８０１５４１１０；２００８０１６１７０８；２００８０１６３８７３；２００８０１６７５６７；２００８０１７０６５４；２００８０１７７７８９；２００８０１８３０９５；２００８０１８３２３９；２００８０１９０４３０；２００８０１９０４３６；２００８０２４３０２１；２００８０２６２３６０；２００８０２８７７６９；２００８０２８７７７０；２００８０２８８０１３；２００８０３００４９９；２００８０３０８１１２；２００８０３１３８１６；２００８０３１９５１３；２００９００３６７９０；２００９００９９４６２；２００９００９９４６９；２００９０１１８６２９；２００９０１４９７７８；２００９０１７２７７３；２００９０１７７０５０；２００９０１７７４９５；２００９０１８３３１２；２００９０２０３９７２；２００９０２２６８６１；２００９０２２６８６２；２００９０２２６８６３；２００９０２２６８６４；２００９０２２６８６５；２００９０２７０７７３；２００９０３１８８２０；２００９０３２６９８１；２０１００００４５４９；２０１０００１０３５９；２０１０００１６７８３；２０１０００１８５３０；２０１０００３６２０９；２０１０００３６２６３；２０１０００３６２６８；２０１０００３６２６９；２０１０００５６８５０；２０１０００６３４３８；２０１０００９９９６３；２０１００１３７７２３；２０１００１５９４２６；２０１００１６８５７８；２０１００１７９３９６；２０１００１９８０８３；２０１００１９８２８９；２０１００２０４５５０；２０１００２２２６８５；２０１００２２２６８９；２０１００２２８１２０；２０１００２４２９６５；２０１００２５２０３７；２０１００２５２０３９；２０１００２５２０４０；２０１００２５２０４１；２０１００２５２０４２；２０１００２５３５０５；２０１００２５８１２３；２０１００２６２０３５；２０１００２６８０９３；２０１００２９７１２９；２０１００３０７５００；２０１００３２８０７５；２０１１０００９７２２；２０１１００１１４０２；２０１１００２１９７０；２０１１００３４８２０；２０１１０１０５９２１；２０１１０１３１０５７；２０１１０１６０６０１；２０１１０１７２５５２；２０１１０１８４２９８；２０１１０１８４３０４；２０１１０１９０６５１；２０１１０２１４６７６；２０１１０２４５７０６；２０１１０２８４００３；２０１１０３０１４３５；２０１１０３０１４３９；２０１１０３１９７７７；２０１２０００４７４９；２０１２００２８５０４；２０１２００２９３６２；２０１２００３２７７８；２０１２００４６７０９；２０１２００５６７４６；２０１２００８８９９８；２０１２０１０１６９０；２０１２０１０９０２７；２０１２０１３０２０４；２０１２０１３０４４６；２０１２０１３６２３１；２０１２０１５２２５２；２０１２０１６０２４３；２０１２０１６５７１１；２０１２０１７２６８９；２０１２０１７３４７０；２０１２０１８９６３２；２０１２０１９７１４４；２０１２０２０３４９１；２０１２０２０９０９６；２０１２０２３２３９８；２０１２０２３２４１６；２０１２０２４０９３４；２０１２０２５２７０９；２０１２０２７２４２９；２０１２０２８３５２７；２０１２０３２３１０４；２０１２０３３０１２３；２０１３００１２８２７；２０１３００３０７１１；２０１３００４６１５１；２０
１３００４６１５６；２０１３００４６１５７；２０１３００４６１６０；２０１３００４６１６１；２０１３００４６１８４；２０１３００４６１８５；２０１３００４６１８６；２０１３００４６１８７；２０１３００４６１８８；２０１３００５３６７４；２０１３００６０４８０；２０１３００８１４７９；２０１３００８５６８８；２０１３００９６４４７；２０１３００９６４５０；２０１３０１２３６５４；２０１３０１３１５２２；２０１３０１６５８０９；２０１３０１７４８４７；２０１３０１７８７１９；２０１３０２１１２１０；２０１３０２１８０３０；２０１３０２３４５３５；２０１３０２５５６８３；２０１３０２６１４８５；２０１３０２６８０３０；２０１３０２８１８１５；２０１３０２９１０６０；２０１３０２９６６６０；２０１３０３００５７５；２０１３０３０７６８５；２０１３０３１２７５２；２０１３０３１２７５７；２０１３０３３１６６３；２０１３０３４０５００；２０１４００１２１４５；２０１４００１８７７９；２０１４００２５１４１；２０１４００３１７０５；２０１４００３１７０９；２０１４００５８２７４；２０１４００６６７４１；２０１４００６６７９８；２０１４００７３９６９；２０１４００９４６６９；２０１４０１００６２８；２０１４０１０７５０１；２０１４０１５０７９３；２０１４０１５２４６７；２０１４０１６３３４３；２０１４０１６３３８６；２０１４０１７１７８３；２０１４０１８０１４８；２０１４０１８０１５４；２０１４０２１８２１０；２０１４０２２１８５９；２０１４０２２８６５１；２０１４０２４３９３４；２０１４０２４６０２４；２０１４０２４６０２５；２０１４０２５８７４３；２０１４０２７６２８７；２０１４０３０９５６８；２０１４０３０９９４３；２０１４０３２０３０９；２０１４０３２３９４６；２０１４０３３０１５５；２０１４０３３０５４０；２０１４０３６３７４０；２０１４０３６４７０６；２０１５０００５６４６；２０１５００１８６６０；２０１５００３５６４３；２０１５００３８８６７；２０１５００３９１１０；２０１５００６５８９１；２０１５００７３２８５；２０１５０１０１６０９；２０１５０１１２２０２；２０１５０１１９７３９；２０１５０１２６８４７；２０１５０１４１７６６；２０１５０１４１８６２；２０１５０１５０５００；２０１５０１７３６７２；２０１５０１８２１３２；２０１５０１８２８４２；２０１５０２１６４４８；２０１５０２２８１７６；２０１５０２５１０１６；２０１５０２５７６５３；２０１５０３０５６３４；２０１５０３１４０９８；２０１５０３２０５８８；２０１５０３２１０２２；２０１５０３５９９６４；２０１５０３６６５１１；２０１５０３７０３２０；２０１５０３７４３２８；２０１６０００４８２０；２０１６００２２１４５；２０１６００２２２０４；２０１６００３０６８９；２０１６００４５１３４；２０１６００４５１６６；２０１６００４５１６７；２０１６００４５６５４；２０１６００４５６９５；２０１６００６６８０５；２０１６００６６８０９；２０１６００７４６０６；２０１６００８９５４０；２０１６００９５９９７；２０１６０１００７９８；２０１６０１２０４３０；２０１６０１２０４３１；２０１６０１２０４３３；２０１６０１２０４３４；２０１６０１２８２０９；２０１６０１３５７０６；２０１６０１４３５９４；２０１６０１６９９３０；２０１６０１７４８５７；２０１６０２２０１９７；２０１６０２２８０２４；２０１６０２２８０６０；２０１６０２５６０６３；２０１６０２５６６４４；２０１６０２６３３９３；２０１６０２７８６５８；２０１６０２９６１２４；２０１６０３０２７２６、及び２０１６０３１０１０３。
【００２１】
指先電位計に基づく心周期センサが、ＵＳ２０１２／０００４５２３に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
発作は、顕著な呼吸変化をもたらすことが知られており、自律神経系へ広がる発作は、結果的に命にかかわる心血管機能障害及び呼吸機能障害を生じることがある。発作時無呼吸及び／又は発作時徐脈は、てんかん発作における自律神経兆候の一部としてよく認識されている。長引く発作直前直後の（ｐｅｒｉ−ｉｃｔａｌ）無呼吸と徐脈は、両方とも、てんかんにおける突然死（ＳＵＤＥＰ）に関する危険因子とみなされる。ＳＵＤＥＰは、てんかんを持っている人の中での主な死亡原因である。しかしながら、ＳＵＤＥＰの生理機構はあまり理解されておらず、ＳＵＤＥＰイベントの特異的インジケータは知られていない。発作時呼吸促迫症の１つの考えられる原因は、上気道を部分的に又は完全に閉塞する声帯の緊張性の内転である、喉頭痙攣である。ラットモデルを用いて、発作及び低酸素血症により誘発された症状に起因する突然死を研究した。本発明者らの所見に基づいて、いくつかの発作は、完全な気道閉塞をもたらすのに十分に高度の喉頭痙攣を引き起こす。閉塞されると、閉じた気道に対して息を吸う試みは、試みを止める（呼吸停止の時点）まで累進的により強くなっていく。これらの試みは、その振幅が試みられた吸気の力と高く相関する明らかなアーチファクトを心電図（ＥＣＧ）信号及び脳波（ＥＥＧ）信号の記録に生じる。閉塞の後期に、ＲＲ間隔変動が、息を吸う試みと密接に関連したさらなる非常に短いＲＲ間隔と共同して、全体的により遅い心拍数に起因して劇的に増加する。
【００２３】
喉頭痙攣によって引き起こされた閉塞性無呼吸中のＥＣＧ及びＥＥＧにおけるアーチファクトは、実験動物での吸気努力の直接的尺度と時間において対応し、サイズにおいて相関する。同様に、これらの吸気努力は、横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群からの強い筋電図検査（ＥＭＧ）信号を生じ、一方、結果的に生じる低酸素血症は、徐脈と、各試みられた吸気時の非常に短いＲＲ間隔を伴う心拍変動の突然の増加につながる。
【００２４】
ＥＣＧにおけるＲ波は、ＥＣＧ及びＥＥＧ記録からのＲＲ間隔分析及びアーチファクト検出及び定量化を通じて自動的に識別することができる。
【００２５】
これらの信号により検出及び分析されるこれらの生理的影響は、閉塞性無呼吸（例えば、喉頭痙攣）の実用的なバイオマーカとして用いることができる。上気道閉塞に特異的な２つの特定のバイオマーカは、
−  ＥＣＧ信号に重畳した高周波ＥＭＧ信号、
−  Ｒ−Ｒ波間隔の変動、
を含む。
【００２６】
高周波信号は、吸気努力に対応する振幅を有し、したがって、呼吸アーチファクトを経時的にモニタリングすることにより、適応的ベースラインが確立され得る。
【００２７】
閉塞性無呼吸が起こるときに、呼吸アーチファクトは独特の様態で変化する。振幅は、連続する試みで増加し、これらの試みのタイミングは、正常呼吸数とは異なる。高周波信号とＲ−Ｒ波間隔の変動との両方は、閉塞性無呼吸に敏感に反応し、横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群の無呼吸活動パターンを示す。
【００２８】
これらのバイオマーカは、ＥＣＧ分析自体を必要としないので、それらは、指又は手首などの心臓のモニタリングのための非標準的な場所にある電極から検出されてよい。したがって、モニタリング装置は、リストバンド、指輪の形態、又は他の便利な形態をとってよい。もちろん、従来の胸部電極が採用されてもよい。
【００２９】
Ｒ−Ｒ間隔は、基礎心拍数であり、したがって、レート及びその変動性は、代替的な様態で、例えば、心電図電極なしに、例えば、物理的又は光学的パルスセンサ、音響センサ、心弾動センサなどで判定することができる。
【００３０】
他方では、心電図信号に重畳した、横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群からの高周波筋電図信号は、一般に、検出のための電子センサを必要とするであろう。しかしながら、他のタイプの呼吸センサ及び検出が採用され得るが、呼吸を直接測定するときに、無呼吸に関するバイオマーカ又は間接測定の必要性は低減される。
【００３１】
これらのバイオマーカの組み合わせは、人の呼吸が妨げられ、呼吸を試み、これらの試みにおいて大きい呼吸力が発生しているときを明瞭に示す。ケアをする人に警告するべくこの時点で発せられる警報は、確実に呼吸停止が起こらないようにする又は呼吸停止が起こる場合に生命を救うべく蘇生ステップを講じることができるのに十分な時間を与えることになる。これらのバイオマーカはまた、過去のケースに適用し、結果を改善するべく患者をモニタリングするのに用いることができる。
【００３２】
これらのバイオマーカは、種々のタイプの閉塞性無呼吸での用途を有し得る。好ましいシステム及び方法は、発作時閉塞性無呼吸を対象としているが、喘息症状が同様のバイオマーカを生じ得る。したがって、喘息発作が起こるときに、気道が制限され、低減した胸部圧迫感及び大きい吸気努力につながる。喘息性無呼吸は、不完全な詰まりとなる傾向があり、ゆえに、経時的パターンは、喉頭痙攣により誘発された無呼吸とは異なり得るが、バイオマーカは、種々の用途での適用を可能にするのに十分に広範である。
【００３３】
喘息の場合には、詰まりの度合いを判定しようとする人もいるかもしれないが、特に、需要の増加が気道制限に重なる運動誘発喘息では、常に直接明らかとは限らない。しかしながら、この制限は、必要とされる努力を増加させ、圧力差が増大することになり、したがって、喘息性の制限は、単に労作に起因して増加した呼吸数とは区別され得る。
【００３４】
これらのバイオマーカに基づいて、閉塞性無呼吸の期間を検出することができ、且つ、呼吸停止を防ぐのに間に合うように又は蘇生を可能にするのに間に合うように警報を発するのに用いることができる、システム及び方法が提供される。
【００３５】
システム及び方法の具体的な態様は、ＥＣＧデータ、ＥＥＧデータ、又は他の生体電気信号からのバイオマーカの一方又は両方の抽出である。バイオマーカ抽出に用いられるデータは、したがって、複数のソースから生じることがある。ＥＣＧデータ又はＥＥＧデータ、例えば、重症管理室、てんかんモニタリングユニットなどで用いられるような病院環境でのあらゆる連続するＥＣＧ記録又はＥＥＧ記録が既に収集され、分析に利用可能な状況では、既存の計装にバイオマーカ識別アルゴリズムを追加することができる。外来又は家庭環境では、遠隔測定コンポーネントが一般に腕輪に取り付けられることになり、受信ステーション、例えば、スマートフォンがバイオマーカ検出ソフトウェア及び警報のために用いられるハードウェアを搭載することになることを除いては、ＥＣＧは、一般的なＨＲモニタリングに用いられるものなどの最小限に侵入的な「腕輪」により得ることができる。電極付きの帽子又は頭皮モニタもＥＥＧデータを提供することができる。
【００３６】
もちろん、データ分析は、センサモジュール内で提供することができ、可聴警報及び／又は視覚警報が、該モジュールから発せられる。閉塞の感知は、およそ１０〜３０秒の待ち時間を伴う場合があり、患者に永久的損傷が起こるまでの時間はほんの数分であり、患者の気道の完全な喉頭閉塞を防ぐ機会のほんの小さいウィンドウを与え、したがって、近くにいる介護者が直ちに援助をする必要があり、遠隔モニタリングはあまり効率的ではないであろう。しかしながら、病院又は他の設備内では、遠隔の無線の警報が有用であり得る。同様に、気管支狭窄などの不完全な閉塞のケースでは、無呼吸の起始及び解決は、介入の機会のより大きいウィンドウを提供する。
【００３７】
バイオマーカ抽出は、ＥＣＧ信号をとり、これを２つのバイオマーカのそれぞれに関して異なる方法で処理することを含む。
【００３８】
バイオマーカ１
バイオマーカ１（アーチファクト増大）に関するアルゴリズムは、およそ１０Ｈｚ〜＞１ｋＨｚの帯域幅で記録されたＥＣＧに適用される以下のステップに関係する：
１．データに二次フィルタを適用しておよそ３００Ｈｚ〜１ｋＨｚを通過させる。
２．整流及び積分又は信号「包絡線」定量化などの方法により呼吸アーチファクトを検出及び測定する。
３．値を振幅閾値と比較する。
４．イベントの保持値及び時間が閾値を上回る。
５．連続するイベント間の間隔を、呼吸数に関して確立されたウィンドウと比較する。
６．以下の場合に警報を発する：
ａ）３つの連続するイベントが閾値を上回る、
ｂ）イベント間の間隔が呼吸数に関して適切である、
ｃ）イベント振幅が一定である又は増加している。
【００３９】
より一般には、横隔膜活動及び肋間筋活動を含む呼吸筋群の活動からの寄与を含む生体電気信号が得られる。生体電気信号は、吸気努力の振幅及びタイミングを表すべく処理される。呼吸数が、正常な検出前の数と比較され、生体電気信号の振幅が、検出前の正常振幅と比較される。一連の吸気努力が正常振幅を上回り、且つ増加する振幅を有するが、正常レートである場合、閉塞性無呼吸が存在する可能性が高い。
【００４０】
バイオマーカ２
バイオマーカ２（非常に短いＲＲ間隔）に関するアルゴリズムは、以下のステップでの取得したＥＣＧ信号の分析に関係する：
１．Ｒ波を検出する。
２．ＲＲ間隔を測定する。
３．間隔をベースライン範囲と比較する。
４．非常に短い間隔が検出される（ＲＲ間隔が閾値を下回る）場合、イベントの値及び時間を記憶する。
５．間髪入れずに連続する短い間隔が、単一のイベントとして記憶される。
６．連続するイベント間の時間を、呼吸数に関して確立されたウィンドウと比較する。
７．以下の場合に警報を発する：
ａ）３セットの短い間隔が呼吸間隔により離間される。
【００４１】
より一般には、心拍数が判定され、ベースライン平均と比較される。正常下限閾値が確立され、閾値下イベント（短いＲＲ間隔）が生じる場合、各一連の閾値下イベントの開始が、呼吸数により正規化されたウィンドウと比較される。閾値下イベントの数がウィンドウの最小を超える場合、閉塞性無呼吸が存在する可能性が高い。
【００４２】
この技術は、呼吸筋群から生じる筋電図信号を含む生体電気信号を受信する任意のデバイスで実装されてよい。例えば、自動体外式除細動器（ＡＥＤ）デバイスは、ＥＣＧ電極が筋電図信号を読み出し、通常の除細動器機能に加えて閉塞性無呼吸の表示を提供することを可能にする、プログラム命令を備えてよい。述べたように、本発明のシステムは、現在の生体電気信号をベースライン信号と比較しようとするものであり、これは緊急事態で利用可能でない場合がある。同様に、ＡＥＤは、患者を観察することができる付き添いの人間のユーザで採用される傾向がある。しかしながら、ユーザは訓練されていない場合があり、したがって、患者を無呼吸に関して自動的にモニタリングすること、及び、異なるタイプの無呼吸を区別することが、特に、ＡＥＤに接続されている患者が正常な洞律動を有し、それなのに苦しんでいる場合の鑑別診断のために有用であり得る。
【課題を解決するための手段】
【００４３】
したがって、１つの目的は、閉塞性無呼吸を検出するための方法であって、横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群の筋電図活動を含む哺乳類からの生体電気信号を受信することと、筋電図活動を分離するべく生体電気信号を処理することと、分離した筋電図活動に基づいて吸気努力のタイミング及び振幅を決定することと、吸気努力のベースライン振幅を決定することと、吸気努力の振幅を決定した吸気努力のベースライン振幅と比較することと、一連の吸気努力がベースライン振幅を上回る経時的に増加する振幅を有する場合に閉塞性無呼吸の発生を判定することと、を含む方法を提供することである。
【００４４】
この方法は、吸気努力のベースラインタイミングを決定することと、吸気努力のタイミングを決定した吸気努力のベースラインタイミングと比較することをさらに含み得るものであり、一連の吸気努力が経時的にベースライン振幅を上回る増加する振幅とベースラインタイミングを有する場合に閉塞性無呼吸の発生が判定される。
【００４５】
吸気努力のタイミング及び振幅は、閉塞性無呼吸の発生が判定される前に一連の３つの吸気努力にわたって決定され得る。
【００４６】
生体電気信号は、心電図信号であり得る。生体電気信号は、脳波信号であり得る。生体電気信号は、単一の体肢から取得され得る。
【００４７】
この方法は、閉塞性無呼吸の発生を判定することに応答して可聴警報を発生させることをさらに含み得る。この方法は、閉塞性無呼吸の発生を判定することに応答して無線通信を発生させることをさらに含み得る。
【００４８】
横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群の筋電図活動を含む哺乳類からの生体電気信号を受信することは、心電図信号、脳波信号、及び筋電図信号のうちの少なくとも１つを受信することを含み得る。筋電図活動を分離するべく用いられ得る生体電気信号を処理することは、生体電気信号に約３００Ｈｚから１ｋＨｚの間の通過帯域を有するバンドパスフィルタをかけることを含む。筋電図活動を分離するべく用いられ得る生体電気信号を処理することは、経時的に通過帯域内の信号パワーを判定することを含む。
【００４９】
吸気努力の振幅を決定した吸気努力のベースライン振幅と比較することは、一連の吸気努力の振幅及びタイミングを吸気努力の振幅及びタイミングの正常範囲を表すベースラインウィンドウと比較することを含み得る。
【００５０】
一連の吸気努力がベースライン振幅を上回る経時的に増加する振幅を有する場合に閉塞性無呼吸の発生を判定することは、３つの連続する吸気努力が、該吸気努力間の間隔が正常範囲内でありながら、一定の振幅及び増加する振幅のうちの少なくとも１つと共に閾値を上回る振幅を有するかどうかを判定することを含み得る。
【００５１】
さらなる目的は、閉塞性無呼吸を判定する方法であって、
或る呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔及び変動の正常範囲を判定することと、患者の心拍間間隔及び呼吸数を判定することと、それぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る変動の正常範囲外の一連の心拍間間隔の開始を判定することと、前記呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る一連の少なくとも１つの心拍間間隔のいくつかの開始が閾値を上回る場合に閉塞性無呼吸の開始を判定することと、を含む方法を提供することである。閾値は３であり得る。
【００５２】
心拍間間隔及び呼吸数は、生体電気信号に基づいて判定され得る。
【００５３】
生体電気信号は、心電図信号、脳波信号、及び／又は筋電図信号であり得る。生体電気信号は、単一の体肢から取得され得る。
【００５４】
この方法は、閉塞性無呼吸の開始を判定することに応答して、可聴警報を発生させることをさらに含み得る。この方法は、閉塞性無呼吸の開始を判定することに応答して、無線通信を発生させることをさらに含み得る。この方法は、閉塞性無呼吸の開始を判定することに応答して、電話網を通じてｅ９１１（拡張９１１）コールを自動的に発生させることをさらに含み得る。
【００５５】
心拍間間隔は、心電図のＲ−Ｒ間隔を判定することにより判定され得る。
【００５６】
この方法は、それぞれの呼吸数に関する正常心拍間間隔を短い心拍間間隔と区別するウィンドウを確立することと、それぞれの呼吸数に関するウィンドウ外の心拍間間隔の時間を記録することをさらに含み得る。
【００５７】
さらなる目的は、閉塞性無呼吸を検出するためのシステムであって、横隔膜及び肋間筋を含む呼吸筋群の筋電図活動を含む哺乳類からの生体電気信号を受信するように構成された入力部と、筋電図活動を分離するべく生体電気信号を処理し、分離した筋電図活動に基づいて吸気努力のタイミング及び振幅を決定し、吸気努力のベースライン振幅を決定し、吸気努力の振幅を決定した吸気努力のベースライン振幅と比較し、一連の吸気努力がベースライン振幅を上回る経時的に増加する振幅を有する場合に閉塞性無呼吸の発生を判定するように構成された少なくとも１つのプロセッサと、判定した発生に応じて警報を通信するための出力部とを備えるシステムを提供することである。
【００５８】
別の目的は、閉塞性無呼吸を判定するためのシステムであって、心拍間間隔を定義する情報を受信するように構成された入力部と、或る呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔及び変動の正常範囲を判定し、患者の心拍間間隔及び呼吸数を判定し、それぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る変動の正常範囲外の一連の心拍間間隔の開始を判定し、前記呼吸間隔内のそれぞれの呼吸数に関するベースライン心拍間間隔を下回る一連の少なくとも１つの心拍間間隔のいくつかの開始が閾値を上回る場合に閉塞性無呼吸の開始を判定するように構成された少なくとも１つのプロセッサと、判定した開始に応じて警報を通信するための出力部とを備えるシステムを提供することである。
【００５９】
これらの及び他の目的は、本明細書の説明をよく見ることを通じて明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１Ａ】ハイパスフィルタリングによるＥＥＧ及びＥＣＧにおける強化されたアーチファクトを示す図である。矢印は最後の呼吸の試みを示す。
【図１Ｂ】ＥＣＧ及びＥＥＧアーチファクトとピーク吸気圧（ＰＩＰ）の相関を示す図である。
【図１Ｃ】経時的ＲＲ（下）、閉塞中のＰＩＰ（中央）、及びＰＩＰピークマーカ（上）のプロットを示す図である。ＲＲ分散は閉塞の後期に増加する。
【図１Ｄ】ＲＲ間隔の標準偏差を示す図である（ｎ＝１６匹の動物）。
【図１Ｅ】ＰＩＰに対する時間の関数としてのＲＲ間隔のプロットを示す図である（ｎ＝１６匹の動物）。
【図２】発作中のＲＬＮ活動の極端な増加を示す図である。
【図３−１】カイニン酸により誘発された発作活動中のプレチスモグラフィを示す図である。
【図３−２】カイニン酸により誘発された発作活動中のプレチスモグラフィを示す図である。
【図３−３】カイニン酸により誘発された発作活動中のプレチスモグラフィを示す図である。
【図３−４】カイニン酸により誘発された発作活動中のプレチスモグラフィを示す図である。
【図４Ａ】経時的な披裂軟骨の運動のグラフを示す図である。
【図４Ｂ】発作活動中の不規則な声帯運動を実証する、経時的な発作中の平均声門開大のグラフを示す図である。
【図５】発作中の閉塞性無呼吸及び中枢性無呼吸を示す図である。
【図６】閉塞性無呼吸中及び中枢性無呼吸中の反回神経活動を示す図である。
【図７】ベースライン状態（左）、片麻痺状態（中央）、及び喉頭痙攣状態（右）での喉頭鏡画像、プレチスモグラフトレース、ＥＣＧ、及びＥＥＧ（ｘ２）トレーシングを示す図である。
【図８】上気道閉塞中のＥＣＧ（上）、パルスオキシメータ（上から２番目）、気道内圧（下から２番目）、及び血圧（下）の同時のトレーシングを示す図である。
【図９】コントロールされた気道閉塞中の心エコーを示す図である。
【図１０】閉塞した上気道に対する息を吸う試み中のバイオマーカ１（増加する胸筋ＥＭＧがＥＣＧ信号に含まれていくことに起因してＥＣＧ記録のバックグラウンド活動のピークツーピーク振幅が増加する）のヒト被検者におけるパイロットテストのグラフを示す図である。
【図１１】コントロールされた気道閉塞中の心臓パラメータ及び呼吸パラメータの要約を示す図である。
【図１２】従来技術のＥＣＧ取得システムを示す図である。
【図１３】従来技術のＥＣＧ取得システムを示す図である。
【図１４】従来技術のＥＣＧアナログ取得及び無線送信器システムを示す図である。
【図１５】図１４の従来技術のＥＣＧ無線送信器システム及びＥＣＧアナログ取得システムのやや概略的な図である。
【図１６】図１４の従来技術のＥＣＧ無線送信器システム及びＥＣＧアナログ取得システムのやや概略的な図である。
【図１７】図１４に係る従来技術のＥＣＧアナログ取得及び無線送信器システムのアルゴリズム実装に関する従来技術の流れ図である。
【図１８】ＵＳ２０１６／０１２８２０９に係る従来技術の電子デバイスのブロック図である。
【図１９】ＵＳ２０１６／０１２８２０９に係る電子デバイスを含むネットワーク環境を例示する図である。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
実施例１
ウレタン麻酔したＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットでの反復する発作を誘発するために非経口でカイニン酸を使用した。気管内挿管あり又は挿管なしでの反回神経（ＲＬＮ）活動のマルチユニット記録又はヘッドアウト式プレチスモグラフィ中に、ＥＥＧ記録とビデオ喉頭鏡検査法を含む心肺モニタリングの組み合わせを行った。突然の閉塞後の心臓及び呼吸の変化の動力学を研究するのに気管チューブのコントロールされた閉塞を用いた。発作活動は、声帯の異常な高周波運動に関連したＲＬＮの顕著な発火の増加をもたらした。喉頭痙攣からの部分的気道閉塞がプレチスモグラムで明らかであり、これは挿管により防がれた。完全な声門閉鎖（喉頭鏡検査法により確認された）が、非挿管動物のサブセットでＲＬＮ活動の最大の増加と共同して起こり、空気流の停止に続いて、すべての閉塞した動物で数十秒以内にＳＴセグメント上昇、徐脈、及び死となった。
【００６２】
最高３３秒の期間にわたる発作中に、挿管ラットと非挿管ラットとの両方で中枢性無呼吸の期間が生じ、中程度に増加したＲＬＮ活動、ごく小さな心臓の乱れ（ｄｅｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）、及び喉頭鏡検査での開いた気道と関連付けられた。
【００６３】
コントロールされた気道閉塞のために、ウレタン麻酔ラットの遠位気管にＴチューブを挿入した。ＥＥＧ、ＥＣＧ、及びＴチューブの側枝での吸気圧を１Ｈｚ〜１ｋＨｚでバンドパスフィルタした。Ｔチューブのオープンポートを１００秒間又は呼吸停止となるまで塞いだ。ＥＥＧ及びＥＥＧ記録での吸気アーチファクトを、デジタルハイパスフィルタ（折点周波数３６７Ｈｚ、ロールオフ−３ｄＢ／オクターブ）で分離し、全波整流により定量化した。気道閉塞中の吸気アーチファクトを吸気圧極値と突き合わせた。動物での比較におけるピーク吸気圧とアーチファクト振幅との相関（ｒ）は、−０．８８（ＥＣＧ）及び−０．７５（ＥＥＧ）であり、ＥＣＧ記録から抽出されたアーチファクトは、ＥＥＧ記録から導出されたものよりも良好であり得ることを示唆する。アーチファクトの大きさ（ＥＣＧ）とピーク吸気圧の平均相関は、−０．８９±０．０４（Ｎ＝５匹のラット）であった。結果は、ＥＥＧ及びＥＣＧ記録における吸気アーチファクトの振幅の突然の増加が、閉塞した気道を示すことを示唆し、増加する吸気アーチファクトサイズと増加する吸気努力の非常に高い相関が観察された。このアーチファクトパターンは、２つの重要な様態で、すなわち、第１に、確認されているＳＵＤＥＰ症例への閉塞性無呼吸の寄与の可能性に関する既存の記録をよく読むことと、第２に、リアルタイムでモニタリングされている患者での閉塞性無呼吸について警告することで、バイオマーカとして役立つことができた。バイオマーカの特異性は、発作活動及び心拍数の減少をマークすることによりさらに強化されるであろう。バイオマーカの感度を最大にするために、ＥＥＧ及びＥＣＧは、可能な最高帯域幅（利用可能な機器の能力内の、例えば、最高１０ｋＨｚの帯域幅）で記録されるべきである。このバイオマーカの最も魅力的な特徴は、てんかんモニタリングユニットで、さらにはもしかすると病院外のポータブルのデバイスでよく用いられる測度から導出できることである。
【００６４】
同時の、自律神経の、心血管の、及び呼吸のモニタリングを可能にするラットモデルを用いて、発作により誘発された喉頭痙攣が閉塞性無呼吸を引き起こし、閉塞性無呼吸は、発作を止め、呼吸停止してその後心停止となるまで持続したことを実証した。ＭＯＲＴＥＭＵＳ研究は、呼吸の証拠としてＥＥＧ記録でのアーチファクトを用いた。本明細書での重要な所見は、閉塞中に呼吸する試みが、実際の呼吸に関連したアーチファクトに似たアーチファクトをＥＥＧ及びＥＣＧ記録に生じたことである。
【００６５】
気道閉塞中の息を吸う試みの電気的アーチファクトを、閉塞性無呼吸の実用的なバイオマーカとして用いることができる。図１Ａに、ＥＣＧ及びＥＥＧ記録における呼吸に関係したアーチファクトが気管内圧と併せて示される。ハイパスフィルタされたアーチファクトサイズは、ピーク吸気圧と高く相関した（ｒ２＝０．８５、ｎ＝１４匹の動物）。アーチファクト自体のサイズで、実際の呼吸と呼吸をする試みとを区別することはできない。特異的バイオマーカは、気道閉塞中の増加する努力に関するマーカとしてのアーチファクトサイズの上昇傾向である。
【００６６】
徐脈性不整脈は、ほとんどの患者［Ｒｙｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．］及び動物に存在する。［Ｎａｋａｓｅ  ｅｔ  ａｌ．；  Ｈｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５０：  ９２３，  ２００９］。吸気中のＥＣＧ  ＲＲ間隔変動の突然の変化（ＳＤＮＮ；ＥＣＧ及びフィルタしたＥＣＧ）とＲＲ間隔の正常な延長は、閉塞期間の後期に覆されることもある。このパターンは、短時間サンプルであっても、気道閉塞に関する第２のバイオマーカを表す。吸気に関連する異常に短いＲＲ間隔は、ベースラインでの動物には生じず、閉塞早期に１６匹の動物のうち４匹、及び閉塞後期に１６匹のうち１５匹に生じた。
【００６７】
図１Ａ〜図１Ｅは、閉塞性無呼吸に関するバイオマーカとしての閉塞中の吸気に関連したアーチファクト及びＲＲ間隔の長さの変化の実証を示す図である。
図１Ａは、ハイパスフィルタリングによるＥＥＧ及びＥＣＧにおける強化されたアーチファクトを示す図である。矢印は最後の呼吸の試みを示す。
図１Ｂは、ＥＣＧ及びＥＥＧアーチファクトとピーク吸気圧（ＰＩＰ）の相関を示す図である。
図１Ｃは、経時的ＲＲ（黒）、閉塞中のＰＩＰ（青）、及びＰＩＰピークマーカ（赤）のプロットを示す図である。ＲＲ分散は閉塞の後期に増加する。ＲＲ間隔の相対的最小は、極度の吸気努力中にベースラインよりも短いだけである。矢印は、失敗した呼吸の直前の呼吸に関するアーチファクト又はＲＲプロットの最小を示す。グラフ下部の黒い太線は、インセットに示されている時間である。
図１Ｄは、ＲＲ間隔の標準偏差を示す図である（ｎ＝１６匹の動物）。
図１Ｅは、ＰＩＰに対する時間の関数としてのＲＲ間隔のプロットを示す図である（ｎ＝１６匹の動物）。ベースライン及び起始に関する近似曲線は右縦軸を用いる。ＲＲと吸気ピークの逆関係に注意されたい。
【００６８】
実施例２
正常安静呼吸中（ベースライン）及びカイニン酸により誘発された発作活動中のＲＬＮ活動をキャラクタライズすることに向けられた実験の１つの組で、喉頭の主要な運動神経であるＲＬＮ上の発作活動の広がりを研究した。動物を喉頭痙攣から保護するのにＲＬＮを両側で保護する気管開口部又はＴ形気管チューブを用いた。気管チューブありの動物では、酸素飽和度低下に関する懸念なしに喉頭鏡検査法で完全な声門閉鎖の期間を研究することができた。中枢性無呼吸及び閉塞性無呼吸の期間などの特異的イベント中のＲＬＮ活動を取り込むことを目的として他の実験中にもＲＬＮ記録を行った。ＥＥＧ、マルチユニットＲＬＮ活動、及びＥＣＧをすべての動物で記録した。実験中にいくつかの間隔で喉頭鏡検査法を行った。
【００６９】
実験の第２の組で、換気に対する喉頭痙攣及び発作活動の影響をヘッドアウト式プレチスモグラフィで評価した。発作誘発前に動物の１つの群に気管内チューブを挿管し、これらの動物を非挿管動物と比較した。非挿管動物は、２つの部分群で構成され：１つは、発作を誘発するためのカイニン酸以外の処理はなされず、もう１つは、発作前条件で反射性喉頭痙攣が起こるのを防ぐために両側の上喉頭神経が切離された。
【００７０】
発作活動は、ＲＬＮ活動の増加及び声帯の異常な高周波運動と関連付けられた。単一発作内で、ＲＬＮ活動は累進的に増加し、その最高レベルの活動は、発作の終点付近で最もよく観察された。ＲＬＮ活動の全パターンが単一発作中に増加し、気管チューブ又はウィンドウにより気道が確保されたときに、発作の終了時にそのベースラインへの減少を観察することができた（図２）。発作活動中の喉頭痙攣は、呼吸に対する顕著な影響を有した。
【００７１】
図２は、発作中のＲＬＮ活動の極端な増加を示す。１つの発作全体からのいくつかのセグメントが、ＲＬＮ上の正常呼吸のバースティング（左上、偶数ライン）、発火の顕著な増加（上のトレースの右側、第２のトレースの右側で最大）、そして最終的な発火の減少（下のトレース）に移行する状態で示される。ＥＥＧは奇数ライン上に示される。発作の起始及び終末の推定（低周波活動の変化及びスパイキングに基づく）が矢印でマークされる。これらの動物では、個々の発作中のＲＬＮ活動の全プロファイルが取り込まれ得るように、気管インプラントで又は軟骨気管にあけた開口部で気道が確保された。
【００７２】
ウレタン麻酔下の正常ｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ中に、ラットでの早期呼気ピークは、ヒトの呼吸に似ている（Ａｒｉｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７）。１４匹の非挿管ラットのうちの３匹と、６匹の挿管ラットのうちの１匹は、要約データに含まれていなかった低周波の反復性のあえぎ呼吸によって主に特徴付けられる発作活動を有した。この部分群でのＳＬＮ損傷前及びＳＬＮ損傷後に、並びに、挿管動物での挿管前及び挿管後にプレチスモグラフ記録をとった。測定したパラメータのいずれも、ＳＬＮ損傷又は挿管に起因する差を示さなかった。発作時値との比較のために用いた発作前値は、ＫＡのみの動物に関するベースライン条件、挿管動物に関する挿管後条件、及びＳＬＮ損傷動物に関する損傷後条件であった。非挿管ラットの２つの部分群の間に差はなく、それらの測度は、これらの２つの群を互いに比較したときを除いて、統計のためにプールした。非挿管ラット及び挿管ラットに関するフローボリュームループの例が図３に示される。
【００７３】
図３は、カイニン酸により誘発された発作活動中のプレチスモグラフィを示す。１匹の非挿管ラット（パネルＡ１、Ｃ１）と１匹の挿管ラット（パネルＢ１、Ｄ１）からのヘッド式プレチスモグラフィの例である。各動物に関する発作前ベースライン条件が、上の段（パネルＡ１、Ｂ１）に示され、対応する発作に関連した条件が、下に示される（パネルＣ１、Ｄ１）。各パネルに関して、各ケースでのフローボリュームループを生成するべく５分相当の連続する呼吸が分析された。各フローボリュームグラフ上の上側水平赤線は、平均ピーク呼気フローであり、下側水平赤線は、平均ピーク吸気フローであり、垂直赤線は、平均一回換気量である。いくつかの重要な特徴が明らかである：１）発作活動中の一回換気量は両方の動物でより低い、２）発作中の呼吸のフローボリュームの変動性は両方の動物で増加する、３）ピーク吸気フローとピーク呼気フローとの比は、非挿管ラットで減少し、挿管ラットで増加する（計算された平均が、各フローボリュームグラフの右上に示される）。
【００７４】
発作活動は、すべての残りのラット（非挿管１１匹と挿管５匹）での呼吸数の大きな増加と関連付けられ、処置に関係なく、非挿管ラット及び挿管ラットでの平均発作前呼吸数８５±１１及び９８±１７回／分から、それぞれ発作に関連したラットで３７１±５４及び２９５±４３回／分へ大きく増加した。多変量ＡＮＯＶＡのＳｃｈｅｆｆｅ  ｐｏｓｔ  ｈｏｃ補正後に増加は顕著であった（ｐ＜０．０００１）。５匹のＫＡのみのラット及び６匹の非挿管ＳＬＮ損傷動物で８９及び８１回／分の発作前平均呼吸数が観察され、両方の群に関する発作に関連した平均呼吸数は３７１回／分であった（両方の比較に関してｐ＜０．０００１）。
【００７５】
他の詳細は、一次及び二次プレチスモグラフィ変数の要約を示す表１に与えられる。測定したプレチスモグラフィ変数のすべての組が、ベースライン、操作（挿管又はＳＬＮ損傷）後、及び発作活動中に関する詳細と共に示される。操作（挿管又はＳＬＮ損傷）は、どのパラメータに関するベースライン値も顕著に変化させなかったが、発作活動は、すべての動物での持続時間及びボリュームに関係した多くのパラメータを変化させた。非挿管動物と挿管動物とを区別するための主要な測度は、吸気ピークフローと呼気ピークフローの比であった。Ｓｃｈｅｆｆｅ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ補正をｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡに適用した。ｐ＜０．０００１を示すのに０のｐ値が用いられる。
【００７６】
一回換気量は、非挿管ラットで顕著に減少した。１．５０±０．３６ｍｌ／ｂｒｅａｔｈの平均発作前一回換気量は、０．４６±０．１４ｍｌ／ｂｒｅａｔｈ（ｐ＜０．０００１）に減少した。部分群の一回換気量は、それぞれ顕著に減少した：ＫＡのみのラットで１．２から０．４６へ（ｐ＝０．００８）、ＳＬＮ損傷ラットで１．７から０．４６へ（ｐ＜０．０００１）。挿管動物での発作前一回換気量（１．０３±０．６９ｍｌ／ｂｒｅａｔｈ）と発作時一回換気量（０．５３±０．２６ｍｌ／ｂｒｅａｔｈ）の差は統計的有意性に達しなかった。
【００７７】
発作活動中に換気回数がおよそ３倍に増加し、一回換気量がおよそ１／３に減少したと仮定すると、発作活動中の平均分時換気量は、ベースラインと顕著には異ならなかったが、より低い値へ向かう傾向があった。非挿管ラット及び挿管ラットに関する１２４．８±２７．３及び１２４．２±６１．８ｍｌ／分の平均発作前値が、１００．８±３５．７及び９３．２±４２．３ｍｌ／分（ＮＳ，ＮＳ）の平均発作時値と関連付けられた。ＳＬＮ損傷した部分群だけが、１３８．８±１３．２から１０６±２２．４ｍｌ／分（ｐ＜０．０００１）への分時換気量の顕著な減少を示した。ＫＡのみのラットに関する平均発作前値と平均発作時値は、顕著には異ならなかった（１０８．０±２５．０対９４．４±４９．７ｍｌ／分；ＮＳ）。
【００７８】
最も劇的な差は、吸気中のピークフローと呼気中のピークフローの比で見られた。このパラメータは、上気道閉塞を識別するのに用いられる。普通は、この比は≧１であり、値＜１は、胸郭外（例えば、上気道）閉塞を示す（Ｂｌｉｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｍｅｙｅｒ，  ２００６；  Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  １９８７）。平均発作前比は、非挿管ラットで１．０４±０．２５であり、挿管ラットで１．０２±０．１０であった。これらの値は、挿管ラット（１．５６±０．３８へ増加する；ｐ＝０．０１１）と非挿管ラット（０．５２±０．３２へ減少する；ｐ＜０．００１）とで反対方向に変化した。非挿管動物の個々の部分群は、吸気中のピークフローと呼気中のピークフローの比の減少をそれぞれ示した：ＫＡのみのラットで０．９５から０．６０へ（ＮＳ）及びＳＬＮ損傷ラットで１．１１から０．４６へ（ｐ＝０．００１）。ＰＦ（ｉ）／ＰＦ（ｅ）の減少は、喉頭痙攣からの部分的気道閉塞と一致するのに対し、ＰＦ（ｉ）／ＰＦ（ｅ）の増加は、明らかに可変の胸腔内閉塞の典型的要因のうちの１つからのものではない。挿管動物に閉塞は存在しなかったので、挿管動物のフローボリューム特徴は、気道狭窄からの寄与なしに、発作により誘発された無秩序な換気を反映する。これが正しいならば、非挿管ラットで見られる減少したＰＦ（ｉ）／ＰＦ（ｅ）は、少なく見積もられていると考えられ、それら自体の発作前条件とよりも、挿管ラットの発作時条件とより適正に比較されるべきである。
【００７９】
プレチスモグラフィデータからの要約統計量を示す表２に値が要約される。ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ＡＮＯＶＡを補償するために、プレチスモグラフから導出される４つの変数（呼吸数、一回換気量、分時換気量、及び吸気ピークフローと呼気ピークフローの比）で各動物に関して差スコア（発作時条件−発作前条件）を計算した。挿管試験群とプールした非挿管試験群との間のこれらのスコアの変化の分布の差の両側マン・ホイットニー検定を行った。ランク付けされたスコアに対して行われる独立サンプル両側ｔ検定に基づいて、４つの測度に関する修正ｐ値に達するように、ブートストラッピング（２０，０００レプリケーション）を用いた（ＳＡＳ  ９．４  Ｐｒｏｃ  Ｍｕｌｔｔｅｓｔ）。
【００８０】
図４Ａ及び図４Ｂは、発作活動中の不規則な声帯運動を示す。発作活動中の喉頭鏡検査は、プレチスモグラフィ及び異常なＲＬＮ活動からの部分閉塞の所見と一致する披裂軟骨の「振戦」運動を明らかにした。喉頭声帯及び披裂軟骨の運動のビデオ記録の分析では、左右の披裂軟骨の高く相関した運動は、図４Ａに示すように、−０．９５±０．０４と−０．７９±０．１１（ｎ＝１０；ｐ＝０．０００７）の平均ピヤソン相関から部分的に切り離される。喉頭鏡検査のビデオ記録中の声帯及び披裂軟骨の位置のフレーム毎の分析は、呼吸中の声帯の典型的な協調した外転及び内転（図４Ａの上側のグラフの周期的低周波トレース）を示す。正中線に対する左披裂軟骨の位置は、上のグラフに上方偏向として示され、右披裂軟骨の位置は、下方偏向として示される。相関は高い（０．９８）。発作活動（高周波トレース）中に、総変位はより少なく、周波数はより高く、相関は減少する（０．７５）。
【００８１】
ピークツーピーク声門開大（ベースラインで測定される）のクォンタイルでの時間の分布が図４Ｂに示される。声門開大度（ビンサイズ＝ベースライン条件での最小〜最大開大の２０％）にわたる時間の分布は、より大きい開大へ向けて、しかし声門開大のより小さい変動を伴ってシフトされた。実際には、１０秒にわたる平均総正規化声門開大は、ベースライン中よりも発作活動中により大きかった（ベースライン中０．３６±０．０３、発作中０．４７±０．０６；ｐ＝０．００００５）。ベースライン（四角）で、開大角度を通して速いサイクルをなす状態で（ｒａｐｉｄ  ｃｙｃｌｉｎｇ）、時間の最大のフラクションは閉位置にある。正弦波（点線）に関する時間の分布が参考のために示される。発作活動中（丸）に、時間のより大きいフラクションが比較的開状態にあるときにプロファイルが顕著に変化し、これは比較的静止した開大を緩和するように見えるであろう。データは、平均±標準偏差として示される。
【００８２】
喉頭痙攣に起因する部分的気道閉塞の明らかな証拠がいつものように観察されるのに対して、分時換気量の僅かな減少は、発作中の呼吸の乱れが十分に補償されたことを示唆した。しかしながら、完全な声門閉鎖（喉頭鏡検査で確認された）が、個別の発作中に非挿管動物のサブセットでＲＬＮ活動の最大の増加と共同して起こり、空気流の停止に続いて、すべての動物で数十秒以内にＥＣＧにおけるＳＴセグメント上昇、徐脈、最終的には死となった。完全な閉塞性無呼吸は、１１匹の非挿管ラットのうちの７匹及び５匹の挿管ラットのうちの０匹で起こった（ｐ＝０．０３、フィッシャーの正確確率検定、両側）。すべての７匹の動物が死亡した。閉塞性無呼吸期の始点は、ピークツーピーク空気流が無呼吸前のピークツーピーク空気流の＜１０％に達した時点からの時間としてとり、終点は、記録が止められ、プレチスモグラフィチャンバからの取り出し時に明白な心肺停止に関連したＥＣＧ上の高度の徐脈の証拠と共にプレチスモグラフィチャンバから動物を取り出した時間であった。人工気道が存在したときにのみ、喉頭痙攣に起因する完全な声門閉鎖の期間が、各呼吸での開閉の正常パターンへの復帰と共にそれ自体で終了するのが見られた。
【００８３】
図５は、発作中の閉塞性無呼吸及び中枢性無呼吸を示す図である。上のパネルは、低酸素性心臓不整脈を伴う喉頭痙攣に起因する閉塞性無呼吸のエピソードを例示する。トレースの各組は、プレチスモグラフィ（上）、ＥＣＧ（中央）、ＥＥＧ（下）からなる。閉塞性無呼吸は、呼吸あたりの空気の量の急速な、しかし該量が無視できるまでの連続的な（数秒の）減少として現れる。完全な閉塞として示される時に（同時の喉頭鏡検査により確認される、右に示されるシングルフレーム）、ＥＣＧに低酸素血症からのＳＴセグメント上昇が現れると共に明らかな徐脈性不整脈が現れる。記録は、発作の終点からとられ、発作活動は、例示したデータの始めから存在し、発作の終末の推定（ＥＥＧの完全に平坦なライニングに基づく）が矢印によりマークされる。それに対して、中枢性無呼吸のエピソードは、呼吸及び空気の流れの突然の中断によって特徴付けられたが、声帯は開位置に停止した（右のビデオフレーム）。同じ時間期間にわたって心臓の乱れは存在しなかった。発作の中期からとられるすべての記録は、発作活動を表示する。
【００８４】
プレチスモグラフィ記録上で、空気流はゼロ又はほぼゼロの流れへと急速に減少した（図５の上）。すべてのケースにおいて、ＥＣＧ記録上のＳＴセグメント上昇は、低酸素血症の明らかな証拠であった。喉頭鏡検査は、完全な声門閉鎖を明らかにした。明白な心肺停止をもたらす閉塞性無呼吸の最も短い持続期間は５６秒であった。声門閉鎖の喉頭鏡確認で記録されたＲＬＮ活動（ｎ＝２）は、喉頭痙攣に関連した強い発火と、低酸素症のＥＣＧ証拠を示した（図５の上）。ＳＬＮ損傷動物での喉頭痙攣の発生は、喉頭痙攣が、喉頭鏡又は唾液分泌により活性化されていたかもしれない咽頭反射／喉頭反射により媒介されなかったというさらなる証拠である。
【００８５】
図６は、閉塞性無呼吸中及び中枢性無呼吸中の反回神経活動を示す。閉塞性無呼吸（上のパネル）及び中枢性無呼吸（下のパネル）中のＲＬＮ発火（各パネルの中央のトレース）は、両方のタイプの無呼吸中にＲＬＮが活発であることを示す。ＲＬＮは、喉頭の外転筋と内転筋との両方に関する運動出力を伝える。マルチユニット記録は、外転筋又は内転筋に関する神経活動の区別を可能にしないが、内転は、閉塞性無呼吸中に優位であり、外転は、中枢性無呼吸中に優位である。ビデオフレームが右に示される。同じく右に示されるのは、閉塞性無呼吸中のはっきりしたＳＴセグメントの上昇及び緩徐と、中枢性無呼吸中の一様なＰＱＲＳＴ複合とを例示するための、各タイプの無呼吸に関する３つのＥＣＧスイープである。閉塞性無呼吸を例示する記録は、発作の終点からとられ、発作活動は、例示したデータの始めから存在し、発作の終末の推定（ＥＥＧの完全に平坦なライニングに基づく）が矢印によりマークされる。
【００８６】
閉塞性無呼吸の全身的な影響とは対照的に、呼吸努力の突然の中断、完全に開いた声門、中程度のＲＬＮ発火、及びプレチスモグラフィ上の空気の流れがないことによって特徴付けられる中枢性無呼吸の期間は、ＥＣＧにおけるＳＴセグメント上昇、又はこれらのエピソードが命にかかわるものであり得るというどのような他の証拠とも決して関連付けられなかった（図５の下及び図６の下、表３）。
【００８７】
表３は、閉塞性無呼吸と中枢性無呼吸との対比を示す。非挿管ラット及び挿管ラットで取り込んだ閉塞性無呼吸期及び中枢性無呼吸期の詳細である。閉塞性無呼吸は非挿管ラットでのみ現れ、その差は顕著であった（ｐ＝０．０３４）。中枢性無呼吸期の持続時間は平均して＜１０秒であったが、いくつかの期間は３０秒を超える持続時間であった。心臓活動に対する両方のタイプの無呼吸の影響を比較するために、プレチスモグラフィ記録に基づいて無呼吸の起始から等しい１０秒の期間にわたるＨＲ、及びＳＴセグメント上昇の有無を比較した。ＳＴセグメントの変化は、閉塞性無呼吸期中にのみ見られた。ベースラインとの比較でのこの期間にわたる最小ＨＲをとると、閉塞性無呼吸期と中枢性無呼吸期との両方は、顕著な徐脈と関連付けられたが、閉塞性無呼吸に関連する変化はより大きかった。すべての比較は、対応のない両側ｔ検定であった。
【００８８】
声門閉鎖が能動的であって受動的ではなかった（例えば、声帯麻痺（Ｍｏｒ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１４）に似ている）ことのさらなる証拠として、プレチスモグラフィを行い、右声帯がＲＬＮ損傷により麻痺していた動物での声帯運動を記録した（図７の片麻痺）。発作により誘発された閉塞性無呼吸の期間中に、ＥＣＧは、ＳＴセグメント上昇を示し、プレチスモグラフは、空気の動きがないことを示す。左声帯の収縮力は、右声帯からの抵抗がない状態で、実際に披裂軟骨を、正中線を越えるように押した。
【００８９】
図７はまた、喉頭痙攣中の収縮力の実証を示す。この例では、披裂軟骨の正常開閉状態が、同時にとられたプレチスモグラフィ、ＥＣＧ、及びＥＥＧ記録と一緒に、ベースラインパネル（左）に例示される。プレチスモグラフィ記録上のチェックマークは、ビデオスナップショットの時点を示す。声門は、正中線からの披裂軟骨の最小の偏位であっても、完全には閉鎖されないことに注目されたい。中央のパネルでは、片麻痺を引き起こすべく右ＲＬＮを押しつぶすことにより右声帯が麻痺していた。呼吸は、規則的な大きい呼吸から、大きいあえぎと混じり合ったより頻繁なより小さい呼吸へ変化する。一番右のパネルは、閉塞性無呼吸をもたらすのに十分な発作により誘発された喉頭痙攣中に同じラットからとられたセグメントを示す。声門は完全に閉鎖されるが、喉頭の活きている右側（ビデオスナップショットにおける白の矢印）に拮抗されないときに喉頭の左側が実際に正中線をどれくらい横切るかが注目される。ＳＴセグメント上昇は他の二状態と対照的に顕著である（ＥＣＧトレース上の星印）ことも注目される。（キャリブレーション：０．５秒、０．２５ｍｌ（プレチスモグラフィ）、０．５ｍＶ（ＥＣＧ）、及び０．１ｍＶ（ＥＥＧ））。
【００９０】
閉塞性無呼吸期の致死率は、同じ動物での中枢性無呼吸期の最小の影響と対比される。これらの過渡的な中枢性無呼吸期は、呼吸停止を特徴付ける中枢性無呼吸とは区別される。中枢性無呼吸期は、プレチスモグラフィ記録で分かるように、≧１秒の期間にわたる呼吸の突然の中断により定義された。これらは、群間の中枢性無呼吸期の頻度又は持続時間の差がない状態で、すべての群の動物での発作活動中に記録された。中枢性無呼吸期は、ベースライン条件、発作前／挿管後条件、又は発作前／ＳＬＮ切離後条件では見受けられなかった。５匹のＳＬＮ損傷動物のうち３匹、及び５匹の挿管動物のうち５匹と比較して、６匹のＫＡのみの動物のうち３匹が中枢性無呼吸期を示した。３３秒ほどの長さの中枢性無呼吸期が記録された。中枢性無呼吸期≧１秒の平均持続時間及びカウント、及びその持続時間が≧５秒の期間のサブセットを表３に詳細に示す。
【００９１】
２つの所見は、閉塞性無呼吸と中枢性無呼吸との対比を浮き彫りにする。第１に、中枢性無呼吸期中の喉頭鏡検査で、声帯は、外転し、不動であり、無呼吸期の全体にわたって声門を完全に開いた構成に保持した（図５、図６）。喉頭の開状態は、中枢性無呼吸期中のＲＬＮ活動により示されるように、活きている状態である。第２に、閉塞性無呼吸の期間中に、徐脈がはるかにより広い範囲に現れたことに加えて、ＳＴセグメント上昇が顕著であったが、中枢性無呼吸ではそうではない。閉塞性無呼吸期が中枢性無呼吸期よりも長く持続した（すべての中枢性無呼吸期は、無呼吸前の呼吸パターンに戻る状態で自発的に終了した）ことは事実であるが、無呼吸の起始から同時に、閉塞性無呼吸だけが心機能に影響を与えた。すべての群からの１５秒以上のすべての中枢性無呼吸期を単一のプールへ取り込み（ｎ＝６匹の動物からの９つの無呼吸期）、無呼吸前の平均心拍数との比較のために５〜１５秒の時間窓内の心拍数の変化を調べた。閉塞性無呼吸の５〜１５秒の時間窓の間の平均及び最小心拍数測度は、無呼吸前の心拍数に比べて顕著に減少した。中枢性無呼吸期に関して、５〜１５秒間の最小心拍数は顕著に減少したが、１０秒のエポックにわたる平均心拍数ではない。相対変化を比較すると、閉塞性無呼吸中の心拍数の減少（−３１．４±１３．９％変化、ｎ＝７）は、同じ時間枠にわたる中枢性無呼吸（−１７．３±９．７％変化、ｎ＝９）よりも顕著に大きかった（表３）。記録を止める前の閉塞性無呼吸の期間にわたる平均最小心拍数は、０．８６±０．３８ｂｅａｔｓ／ｓであった（ベースラインでの＞６ｂｅａｔｓ／ｓから下がる）。
【００９２】
発作活動中に完全な閉塞が起こるときの不確かさなしの反応動力学を研究するために、気道のコントロールされた完全な閉塞を用いる一連の実験を行った。ＲＬＮを両側で自由になるように切離した後でＴ形気管チューブを差し込んだ。これにより、正常な喉頭機能を妨げずに気管チューブを定位置に固定することができた。気管チューブの側枝上の圧力トランスデューサで、気管チューブが大気開放されている状態での正常呼吸中又は気密キャップでのオープンポートの完全な閉鎖中のいずれで発生した力も記録した。１００秒間又は呼吸停止が起こってから２０秒までの間、このどちらが先であったとしても、気道の完全な閉塞が行われた。気管側枝圧に加えて、ＥＣＧ及びパルスオキシメトリを継続的に記録した。動物のサブセットにおいて、心エコー検査及び／又は連続動脈血圧モニタリングを行った。
【００９３】
閉塞中に、吸う呼吸努力が累進的に増加し、次いで、普通は１分未満（６０．４±２４．０秒；メジアン＝５４．４秒；ｎ＝１６）で止まった。呼吸停止は、心臓の拡張及びアジストリー、体血圧の増加（蘇生せずに虚脱した）、及び完全な声門閉鎖に十分な喉頭痙攣と関連付けられた。これは、能動的に開く気道に関連した先に報告した中枢性無呼吸のエピソードとは異なるタイプの中枢性無呼吸である。ＬＶ拡張期腔サイズが約４０％拡張することになり（ベースラインでの０．４７±０．０７に対して呼吸停止１０秒後に０．６４±０．２２ｃｍ）、収縮末期ＬＶ腔サイズが３００％近く拡張することになった（ベースラインでの０．１２±０．０３及び呼吸停止１０秒後に０．４４±０．２３ｃｍ）。ＬＶ駆出率は、９４±２パーセントから４９±２３パーセントへ低下した。
【００９４】
例示的な実験が図７に示され、心機能及び呼吸機能パラメータが、コントロールされた気道閉塞中の心エコーを示す図８及び図９に要約される。図８は、気管の１００秒の閉塞（起始及び終了が矢印でマークされる）中のＥＣＧ、パルスオキシメトリ、気道内圧トランスデューサ、及び動脈血圧記録を示す。徐脈性不整脈の発現と進行性の吸気努力を明確に視認できる。吸気努力は、各呼吸する試みに関連したより大きいパルスオキシメトリ波から明らかなように、血流に顕著に影響を与えるのに十分である。図９は、それぞれ図８のＥＣＧトレースでのマーキングに対応する参照番号を有するそれぞれの２秒期間を表す、一連のＭモード心エコー図パネルを示す。正常心機能は、閉塞前の記録で見ることができる（図９のパネル０）。図９のパネル１〜６は、閉塞の期間中の或る時点で得られ、律動異常及び進行性の左室拡張を示す。呼吸が停止したときには（図９のエコーパネル５）、心臓はほぼ無動である。回復パネルは、気道閉塞が除去され、呼吸が回復した後の、心機能の突然の戻りを示す。上のパネルにおける各プロット上の主目盛：ＥＣＧ＝０．２５ｍＶ；ｐｕｌｓｅ  ｏｘ＝５％変動（ハイパスフィルタされる）；気道トランスデューサ＝２５ｍｍＨｇ；ＢＰ＝１０ｍｍＨｇ。
【００９５】
実施例３
図１０は、閉塞性無呼吸を検出するためのバイオマーカ１（増加する胸筋ＥＭＧがＥＣＧ信号に含まれていくことに起因してＥＣＧ記録のバックグラウンド活動のピークツーピーク振幅が増加する）の使用を示すヒトでのパイロットトライアルの結果を示す。予備ヒト被検者データは、バイオマーカ１が、患者が閉鎖された５００ｍｌコンテナから空気を引き出して吸おうとする場合の単純な設定で現れることを示す。吸気努力中にＱＲＳ振幅に対するＥＣＧバックグラウンド振幅（ピークツーピークＥＣＧ信号とＱＲＳ複合のピークツーピーク振幅の単純比）の顕著な増加が生じる。
【００９６】
これは、バイオマーカ１が、吸気努力に関連したＥＭＧが増加し得るどの条件においても有用性を有することを実証する。
【００９７】
図１０に、結果の統計解析を示した：
ＡＮＯＶＡ：Ｆ（１．４８７，４３．１３）＝２２．４２  Ｐ＜０．０００１
多重比較：
前  対  中  ｐ＝０．０００１
前  対  後  ｐ＝０．０１２８
【００９８】
実施例４
４匹のラットに気管チューブを入れ、カイニン酸で強い発作活動を誘発した。３匹のラットにおいて、死につながる一連のイベントを記述する全身性の変数をモニタリングした。連続発作活動期間（てんかん重積状態）中に、浅い不規則な呼吸が、１／ｓのレートで起こったあえぎ呼吸と混じり合っていたが、明白に完全に止まる前に突然に１／１５秒に低下した。気道は完全に開いていたが、５４又は７７％（第３のラットに関するデータなし）の酸素飽和度が、非常に遅い又は停止した呼吸への遷移に先行した。酸素飽和度の経時変化のレートは、直線と良くフィットした（スロープ＝−０．０７±０．０５パルスオキシメトリパーセンテージポイント／秒、Ｒ２  ｖ＝０．９３±０．０４）。これらの値から、喉頭痙攣により誘発された閉塞性無呼吸又はコントロールされた閉塞の起始＜１０秒後の時間と比較して、酸素飽和度の平均１０％の低下に１３５秒（２．２５分）かかった。これらの動物は、持続した発作活動の期間中に、非常に低い酸素飽和度及び死が無傷の気道で起こることもあることを実証したが、飽和度低下にかかる時間は非常に長かったので、この機構が個別の発作中の飽和度低下に関する主要な機構である可能性は低い。むしろ、この機構はてんかん重積状態の別個の特徴である可能性が高い。
【００９９】
図１１は、コントロールされた気道閉塞中の心臓パラメータ及び呼吸パラメータの要約を示す。心拍数の変化は、ＥＣＧから導出され、パルスオキシメトリに基づく動脈酸素飽和度、呼吸数、及びピーク吸気圧は、気管インプラントの側枝上の圧力トランスデューサから導出され、左心内腔サイズ及び駆出率は心エコー検査から導出された。閉塞前ベースラインポイントは、コントロールされた気道閉塞中の３つのタイムポイント（起始１５秒後、呼吸停止時、及び呼吸停止１０秒後）、及び回復（蘇生努力の終了６０秒後）と比較される。各ポイントは、その平均及び標準偏差として示される。閉塞した動物（四角）はまた、閉塞していない対照動物（丸）といくつかの測度に関して比較される。呼吸パラメータ及び酸素飽和度の変化は、一般に、気道閉塞の起始後１５秒でのこれらのパラメータの統計学的に有意な減少から明らかなように、心臓パラメータの変化よりも先に生じる。呼吸停止するときまでに、左室機能は、顕著な拡張（拡大した収縮末期寸法）と減少した駆出率で例示されるように顕著に損なわれる。プロットの単位：ＨＲ（ｂｅａｔｓ／ｓ）、酸素飽和度（％飽和）、呼吸数（回／秒）、ピーク吸気圧（ｍｍＨｇ／１００）、心室腔サイズ（ｃｍ）、及び駆出率（収縮期中に駆出される拡張期容積％）。
【０１００】
声帯が継続的に内転される、喉頭痙攣に起因する閉塞とは異なり、閉塞の期間中に、各試みられた吸気は、吸気努力の増加に伴い開大度が増加するように声帯運動による気道の開閉と関連付けられた。各声門開大に続いて、完全に並置された披裂軟骨及び声帯に起因して気道の完全な閉鎖が起こった。最後の呼吸の試み中の最大開大角度は、２７．６±４．６°（ｐ＜０．００００１）のベースライン値に比べて、５６．７±５．３°であった。最後の呼吸の試み後に、気道は、正常呼吸前にさらに２０〜６０秒間この閉位置にとどまり、蘇生後に声帯運動が再開した、又は蘇生しなかった動物では声帯が弛緩するように見えたときに小さい声門開大が明らかとなった。
【０１０１】
最後の明白な呼吸の時点から、３０、７０、又は１４０秒で心拍数の最小に達した。２匹の動物において、喉頭が継続的にモニタリングされていなかったため、徐脈が現れた後にのみ喉頭痙攣が記録された。第３のラットに関して、喉頭痙攣の最初の証拠がビデオで取り込まれた。これは、ＥＥＧの平坦化から明らかなように、呼吸が喉頭痙攣及び発作活動の停止前に１８秒止まるように見えたことを示した。一方、コントロールされた閉塞実験で説明されるような低酸素症により誘発された喉頭痙攣は、初めの２匹のラットで観察された喉頭痙攣を説明するかもしれないが、第３のラットでの喉頭痙攣は、呼吸パターンから切り離され、明白に依然として発作活動により引き起こされた。
【０１０２】
これらの研究の重要な所見は以下の通りである：１）発作活動はＲＬＮ活動の大きな増加をもたらす、２）発作活動は、呼吸頻度、振幅、変動性を変化させ、中枢性無呼吸を引き起こすことがある、３）発作活動は、結果的に部分的な又は完全な気道閉塞（閉塞性無呼吸）を生じることがある喉頭痙攣を引き起こす、４）閉塞性無呼吸だけが、急速な高度の動脈酸素飽和度低下、徐脈、呼吸停止、及び死と関連付けられた、５）低酸素血症自体が、喉頭痙攣を引き起こすことがあり、完全な気道閉鎖を顕著に長引かせる、及び６）突然死は、気道閉塞中の呼吸停止、並びにほぼ同時の左室拡張及びアジストリーの結果である。この所見の組から、発作を経験するあらゆる動物又は人での突然死は、数十秒以内に呼吸停止及び心臓のアジストリーにつながり、心肺蘇生法によってのみ復活することができる（すなわち自然回復が起こりそうにない）閉塞性無呼吸を引き起こすのに十分な、発作により誘発された喉頭痙攣の結果であり得ると結論づけられる。
【０１０３】
発作は、正常呼吸を明らかに妨げる。呼吸頻度、一回換気量、及びサイクル変動性は、すべて、発作活動により変化した。より深刻な結果は、声門が十分に開大された状態で呼吸動因が停止した（中枢性無呼吸）ため又は喉頭痙攣に起因して声門が閉鎖された（閉塞性無呼吸）ためのいずれかのために空気流が全くない期間によってマークされた。酸素状態と心機能及び呼吸機能に対する最も顕著な影響は、発作により誘発された喉頭痙攣に次ぐ閉塞性無呼吸から生じた。これらの観察の単純な解釈は、海馬支脚から視床下部の室傍核（ＰＶＮ）への（Ｃａｎｔｅｒａｓ  ａｎｄ  Ｓｗａｎｓｏｎ，  １９９２）及びＰＶＮから延髄領域への（例えば（Ｇｅｅｒｌｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０））経路に沿った発作活動の広がりであり、そこで、延髄自律神経核（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｕｃｌｅｉ）、呼吸中枢、及び喉頭運動ニューロンに影響を及ぼす。
【０１０４】
結果的にこのような急速な高度の心肺機能障害を生じる、発作により誘発された閉塞性無呼吸とは何であろうか？中枢性無呼吸の期間は同じ悪化を引き起こさなかったので、空気流の欠如は問題ではなかったのかもしれない。閉塞性無呼吸の際立った特徴は、気道が完全に閉じられたことであった。発作により誘発された喉頭痙攣中の声帯の収縮力は、麻痺した声帯に拮抗されなかったときに活きている声帯が正中線を実際に横切ったことと、あえぐ試み中に声帯の通常の開大が起こらなかったことにより例示された。それに対して、中枢性無呼吸の期間中に、声帯は、常に完全に開位置にあった。喉頭痙攣の発生は、閉塞性無呼吸から独立している機構により心肺機能障害を引き起こした発作活動のレベルを単に反映していたと考えられる。しかしながら、カイニン酸で処理されていなかった、発作を起こしていなかったラットで気管チューブを閉じることにより気道が手動で閉塞されたときに、数秒以内に酸素飽和度低下、徐脈、及びＳＴセグメント上昇、約１分以内に呼吸停止及び高度の心臓の機械的故障、及び数分以内に心停止という同じ一連の時間経過のイベントが観察された。これらの所見の組み合わせは、心肺虚脱及び死をトリガするのは気道閉塞であることを示す。
【０１０５】
中枢性無呼吸と閉塞性無呼吸との大きな違いは、閉じた気道に対して呼吸する試み中に又は窒息中に生じるが呼吸動因のない状態では生じない強い自律神経系の反応に関係する（例えば（Ｂｒｏｓｔｒｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００７；  Ｈｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９；  Ｗｅｉｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１５））。息こらえは、害なく長時間にわたって続くことができ、ヒトでの現在の世界記録は、１１分を超える、又はさらには純酸素での過換気後に２２分以上である（Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌｅ  ｐｏｕｒ  ｌｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｐｅｍｅｎｔ  ｄｅ  ｌ’Ａｐｎｅｅ；  ｗｗｗ．ａｉｄａｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ｏｒｇ／）。これは、呼吸動因の自発的減少を含むが、声門の閉鎖を必要とせず（Ｄｏｎｚｅｌｌｉ  ａｎｄ  Ｂｒａｄｙ，  ２００４；  Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ  ａｎｄ  Ｍａｒｔｉｎ，  １９９３）、自律神経系を顕著に活性化しない。発作により誘発された中枢性無呼吸は、それらは呼吸動因のない状態で軽微な自律反応及び全身性反応のみを誘発することから一般に無害である。発作により誘発された閉塞性無呼吸は、対照的に、閉鎖した気道に対して呼吸する試みが、発作自体に起因する既に上昇した自律神経系のトーンの上に、強い自律神経系の同時活動をトリガし、最終的に心肺虚脱を生じるため致命的である。
【０１０６】
心臓系、呼吸器系、及び神経系の複雑さ及び相互依存があるとすれば、喉頭痙攣が突然死に至るのに必要且つ十分であろうとなかろうと問題が生じる。第１に、非挿管ラットの部分群は、喉頭痙攣を引き起こすために反射の求心脚を廃止することになる両側上喉頭神経損傷を有したので、発作により誘発される喉頭痙攣は、唾液分泌又は他の咽頭刺激による反射により引き起こされるのではない。プレチスモグラフィ実験中に観察された死のすべては、気管インプラントのコントロールされた閉塞中に観察されたまったく同じ時間プロファイルで、一連の発作により喉頭痙攣が誘発され、その後呼吸停止となり、次いで心停止となって起こった。したがって、気道の閉鎖自体が臨界閾値を超え、しかも発作により誘発された喉頭痙攣は、突然死に至るのに十分である。
【０１０７】
ＭＯＲＴＥＭＵＳ心拍数データは、１０人中９人の患者が、発作の終了時の、最終無呼吸の起始前の明白な呼吸期間中に心拍数の最大の低下を経験したことを示す（Ｒｙｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３の図３）。本発明のラットの実験での心拍数の急落のタイミングは、発作が終わった後（Ｓｔｅｗａｒｔ，  ２００８）であるが、ＭＯＲＴＥＭＵＳ研究（Ｒｙｖｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１３）での最終無呼吸の起始に対応すると考えられる呼吸停止の時点の前である、閉塞の期間の後期の時点に対応する。ＭＯＲＴＥＭＵＳ研究のＳＵＤＥＰ症例は、ラットに関して見受けられた呼吸停止及び死につながる一連のイベントの同じ末期から明らかなように、閉塞性無呼吸を経験した可能性があるだけでなく可能性が高いであろう。
【０１０８】
喉頭痙攣は、それが最初のトリガではないケースのときでさえも突然死に寄与し得る。手動での気道閉塞実験では、呼吸停止後に喉頭痙攣が観察された。これは、発作後の喉頭痙攣の存在が、喉頭痙攣に起因する低酸素症又は低酸素症に起因する喉頭痙攣のいずれかを示し得るので、症例報告の解釈を複雑にする。より悪い兆候では、喉頭痙攣が飽和度低下を開始するか又は飽和度低下後に起こるかにかかわらず、これは、呼吸停止後すぐに心肺蘇生法が開始されない限り確実に死を招く（呼吸への努力が存在せず、心臓が高度に拡張されるとき）。
【０１０９】
一連のイベントは、発作を突然死に結び付けると定義される。特に、発作により誘発された喉頭痙攣は、結果的に空気流の停止をもたらし、その後数十秒以内にＳＴセグメント上昇、徐脈、及び呼吸停止となった。これらのデータは、発作実験（カイニン酸で処理されたウレタン麻酔ラット）に関する確立した動物モデルで得られ、ヒトでではないが、喉頭痙攣と閉塞性無呼吸を研究するためのこのラットモデルの有用性を実証する。
【０１１０】
図１２及び図１３は、従来技術のＥＣＧ取得回路を示す。それぞれ参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる、ｗｗｗ．ｅｌｅｃｔｒｏ−ｔｅｃｈ−ｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ／ｕｎｔｉｔｌｅｄ−ｇｉｆ．２６９１１／；ｗｗｗ．ｅｌｅｃｔｒｏ−ｔｅｃｈ−ｏｎｌｉｎｅ．ｃｏｍ／ａｔｔａｃｈｍｅｎｔｓ／ｅｃｇ−ｃｉｒｃｕｉｔ−ｐｎｇ．２６４１６／；及びｇａｓｓｔａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｕｔｐｕｍｐｓ．ｆｉｌｅｓ．ｗｏｒｄｐｒｅｓｓ．ｃｏｍ／２０１２／０８／ｄｏｂｒｅｖ−ａｍｐ．ｊｐｇ参照。
【０１１１】
図１４、図１５、及び図１６は、従来技術のＥＣＧアナログ取得及び無線送信器システムの態様を示す。参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる、Ｆｅｎ  Ｍｉａｏ，  Ｙａｙｕ  Ｃｈｅｎｇ，  Ｙｉ  Ｈｅ，  Ｑｉｎｇｙｕｎ  Ｈｅ  ａｎｄ  Ｙｅ  Ｌｉ，  “Ａ  Ｗｅａｒａｂｌｅ  Ｃｏｎｔｅｘｔ−  Ａｗａｒｅ  ＥＣＧ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ  Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｕｉｌｔ−ｉｎ  Ｋｉｎｅｍａｔｉｃ  Ｓｅｎｓｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｍａｒｔｐｈｏｎｅ”，  Ｓｅｎｓｏｒｓ  ２０１５，  １５（５），  １１４６５−１１４８４；  ｄｏｉ：  １０．３３９０／ｓｌ５０５１１４６５，  ｗｗｗ．ｍｄｐｉ．ｃｏｍ／１４２４−８２２０／１５／５／１１４６５／ｈｔｍ参照。
【０１１２】
装着可能なＥＣＧ取得センサとスマートフォンを組み合わせた、提案されたＥＣＧモニタリングシステムのブロック図が図１４に示される。ＥＣＧセンサは、ＹＹ１１３９−２０００標準（ＥＣ１３国家標準から発展したｓｉｎｇｌｅ  ａｎｄ  ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ  ｅｌｅｃｔｒｏｄｉｇｒａｐｈに関する中国の医薬業界標準）に従う。ＥＣＧ取得センサにおいて、信号がＡＦＥモジュールの単一のチップにより増幅及びフィルタされ、次いで、ＭＣＵモジュールにおいて、ＡＦＥからのアナログ信号がデジタル信号に変換される。圧縮アルゴリズムで処理された後で、デジタル信号は、ＳＤカードに記録され、又はリアルタイム表示のためにスマートフォンへ送信される。一方、ＳＤカードに保存されている信号をパーソナルコンピュータへ、次いで、さらなる分析のためにクラウドプラットフォームへ送信するためのデバイスにＵＳＢポートが装備される。スマートフォンへ送信されたＥＣＧ信号は、ソフトウェアでの自動分析手法から提供される手短なレポート又はリモートサーバから提供される専門家の助言と共に、画面上にリアルタイムで表示される。個人の身体活動を認識する、したがって、異常なパターンを検出するための診断精度を向上させる一助とするために、スマートフォンの組み込み運動学的センサが用いられる。
【０１１３】
ＥＣＧ取得デバイスの従来の実装のブロック図が図１５に提示され、その回路は、従来の機器用増幅器及びＳａｌｌｅｎ−Ｋｅｙ又はＮｙｑｕｉｓｔローパスフィルタ、及び現実的なＥＣＧ検出のためのいくつかの外部機能回路からなる。システムは、回路基板領域を占有する種々の個別のコンポーネントを採用する。
【０１１４】
Ｍｉａｏらは、完全にカスタムの、完全に一体化された、低電力ＡＦＥを用いるアーキテクチャを提案しており、すべての機能回路が、従来技術の図１６に示すように、入力／出力バッファ、ハイパス機能付きの完全差動増幅器（ＤＡ）、第２のＧｍ−Ｃローパスフィルタ、付加的な増幅段、ＤＲＬ回路、リードオフ検出回路、高速リストア機能、並びに安定使用電圧及び電流を提供するための電力管理モジュールと一体化されている。
【０１１５】
参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれるＵＳ２０１６／０１２８２０９は、図１７及び図１８に示すように、本発明の技術を実装するのに用いることができる例示的なハードウェアプラットフォームを開示する。
【０１１６】
ＵＳ２０１６／０１２８２０９の図１７を参照すると、電子デバイス１００は、少なくとも１つのＡＰ（アプリケーション・プロセッサ）９１０、通信モジュール９２０、ＳＩＭ（加入者識別モジュール）カード９２４、メモリ９３０、センサモジュール９４０、入力デバイス９５０、ディスプレイ９６０（例えば、ディスプレイ装置１３）、インターフェース９７０、オーディオモジュール９８０、カメラモジュール９９１、電力管理モジュール９９５、バッテリ９９６、インジケータ９９７、及びモータ９９８のうちの少なくとも１つを構成することができる。ＡＰ９１０は、オペレーティングシステム又はアプリケーションプログラムを動作させることによりＡＰ９１０に接続された複数のハードウェアコンポーネント又はソフトウェアコンポーネントを制御し、マルチメディアデータを含む種々のデータを処理し、計算を行う。ＡＰ９１０は、例えば、システム・オン・チップ（ＳｏＣ）として具体化することができる。一実施形態によれば、ＡＰ９１０は、グラフィック処理ユニット（ＧＰＵ）をさらに含む。通信モジュール９２０（例えば、通信インターフェース１６０）は、ネットワークを介して電子デバイス１００に接続された他の電子デバイスとの通信に関連してデータの送信／受信を行うことができる。一実施形態によれば、通信モジュール９２０は、セルラーモジュール９２１、Ｗｉ−Ｆｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、ＮＦＣモジュール９２８、及び無線周波数（ＲＦ）モジュール９２９のうちの少なくとも１つを含む。セルラーモジュール９２１は、通信ネットワーク（例えば、ＬＴＥ、ＬＴＥ−Ａ、ＣＤＭＡ、ＷＣＤＭＡ（登録商標）、ＵＭＴＳ、ＷｉＭａｘ、ＧＳＭ（登録商標）、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇなど）を通じて、音声通話、ビデオ通話、テキストメッセージサービス、又はインターネットサービスを提供する。さらに、セルラーモジュール９２１は、加入者識別モジュール（例えば、ＳＩＭカード９２４）を用いることにより通信ネットワーク内の電子デバイスを区別及び認証する。一実施形態によれば、セルラーモジュール９２１は、ＡＰ９１０が提供する機能のうちの少なくともいくつかを行う。例えば、セルラーモジュール９２１は、マルチメディア制御機能のうちの少なくとも一部を行うことができる。
【０１１７】
セルラーモジュール９２１は、通信プロセッサ（ＣＰ）を含んでよい。さらに、セルラーモジュール９２１は、例えば、ＳｏＣにより実装することができる。図１７では、セルラーモジュール９２１（例えば、通信プロセッサ）、メモリ９３０、又は電力管理モジュール９９５などのコンポーネントは、ＡＰ９１０とは別個に例示されるが、ＡＰ９１０は、前述のコンポーネントのうちの少なくともいくつか（例えば、セルラーモジュール９２１）を含むように実装することができる。ＡＰ９１０又はセルラーモジュール９２１（例えば、通信プロセッサ）は、不揮発性メモリ及びそれらのそれぞれに接続された他のコンポーネントのうちの少なくとも１つから受信したコマンド又はデータを揮発性メモリにロードする、及びロードしたコマンド又はデータを処理することができる。さらに、ＡＰ９１０又はセルラーモジュール９２１は、不揮発性メモリにおける他のコンポーネントのうちの少なくとも１つから受信した又は生成されたデータを記憶することができる。
【０１１８】
Ｗｉ−Ｆｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８のそれぞれは、例えば、対応するモジュールを通じて送信／受信されるデータを処理するためのプロセッサを含むことができる。図１７には、セルラーモジュール９２１、ＷｉＦｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８は、互いから分離されたブロックとして例示されるが、一実施形態によれば、セルラーモジュール９２１、ＷｉＦｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８のうちの少なくともいくつか（例えば、２つ以上）は、１つの一体化されたチップ（ＩＣ）又は１つのＩＣパッケージに含めることができる。例えば、セルラーモジュール９２１、Ｗｉ−Ｆｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８にそれぞれ対応するプロセッサのうちの少なくともいくつか（例えば、セルラーモジュール９２１に対応する通信プロセッサ及びＷｉ−Ｆｉモジュール９２３に対応するＷｉ−Ｆｉプロセッサ）は、単一のＳｏＣにより実装することができる。
【０１１９】
ＲＦモジュール９２９は、データ、例えば、ＲＦ信号を送受信する。例示していないが、ＲＦモジュール９２９は、例えば、トランシーバ、電力増幅器モジュール（ＰＡＭ）、周波数フィルタ、低雑音増幅器（ＬＮＡ）などを含む。さらに、ＲＦモジュール９２９は、無線通信中に自由空間内で電磁波を送信／受信するための、導体又は導線などのコンポーネントをさらに含む。図１７ではセルラーモジュール９２１、Ｗｉ−Ｆｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８が１つのＲＦモジュール９２９を共有するように例示されるが、セルラーモジュール９２１、Ｗｉ−Ｆｉモジュール９２３、ＢＴモジュール９２５、ＧＰＳモジュール９２７、及びＮＦＣモジュール９２８のうちの少なくとも１つは、別個のＲＦモジュールを通じてＲＦ信号を送受信する。
【０１２０】
ＳＩＭカード９２４は、加入者識別モジュールを含むカードであり、電子デバイスの特定の部分に形成されたスロットに挿入することができる。ＳＩＭカード９２４は、固有識別情報（例えば、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  Ｃｉｒｃｕｉｔ  Ｃａｒｄ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ（ＩＣＣＩＤ））又は加入者情報（例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｓｕｂｓｃｒｉｂｅｒ  Ｉｄｅｎｔｉｔｙ（ＩＭＳＩ））を含む。
【０１２１】
メモリ９３０（例えば、メモリ１３０）は、内部メモリ９３２又は外部メモリ９３４を含む。内部メモリ９３２は、揮発性メモリ（例えば、ダイナミックＲＡＭ（ＤＲＡＭ）、スタティックＲＡＭ（ＳＲＡＭ）、シンクロナスダイナミックＲＡＭ（ＳＤＲＡＭ）など）及び不揮発性メモリ（例えば、ワンタイムプログラマブルＲＯＭ（ＯＴＰＲＯＭ）、プログラマブルＲＯＭ（ＰＲＯＭ）、消去可能でプログラム可能なＲＯＭ（ＥＰＲＯＭ）、電気的に消去可能でプログラム可能なＲＯＭ（ＥＥＰＲＯＭ）、マスクＲＯＭ、フラッシュＲＯＭ、ＮＡＮＤフラッシュメモリ、ＮＯＲフラッシュメモリなど）のうちの少なくとも１つを含む。
【０１２２】
一実施形態によれば、内部メモリ９３２は、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）である。外部メモリ９３４は、フラッシュ・ドライブ、例えば、コンパクト・フラッシュ（ＣＦ）、セキュア・デジタル（ＳＤ）、マイクロ・セキュア・デジタル（マイクロＳＤ）、ミニ・セキュア・デジタル（Ｍｉｎｉ−ＳＤ）、エクストリーム・デジタル（ｘＤ）、メモリスティックなどをさらに含むことができる。外部メモリ９３４は、種々のインターフェースを通じて電子デバイス１００に機能的に接続することができる。一実施形態によれば、電子デバイス１００はハードドライブなどの記憶装置（又は記憶媒体）をさらに含む。
【０１２３】
センサモジュール９４０は、物理量を測定し、又は電子デバイス１００の動作状態を検出し、測定した又は検出した情報を電気信号に変換する。センサモジュール９４０は、例えば、ジェスチャセンサ９４０Ａ、ジャイロセンサ９４０Ｂ、大気圧センサ９４０Ｃ、磁気センサ９４０Ｄ、加速度センサ９４０Ｅ、グリップセンサ９４０Ｆ、近接センサ９４０Ｇ、色センサ９４０Ｈ（例えば、赤色、緑色、及び青色（ＲＧＢ）センサ）、バイオメトリックセンサ９４０Ｉ、温度／湿度センサ９４０Ｊ、輝度センサ９４０Ｋ、及び紫外線（ＵＶ）センサ９４０Ｍのうちの少なくとも１つを含む。加えて又は代替的に、センサモジュール９４０は、例えば、電子嗅覚センサ（図示せず）、筋電図検査（ＥＭＧ）センサ（図示せず）、脳波（ＥＥＧ）センサ（図示せず）、心電図（ＥＣＧ）センサ（図示せず）、赤外線（ＩＲ）センサ、虹彩センサ（図示せず）、指紋センサ（図示せず）などを含む。センサモジュール９４０は、内蔵した１つ以上のセンサを制御するための制御回路をさらに含む。
【０１２４】
入力デバイス９５０は、タッチパネル９５２、（デジタル）ペンセンサ９５４、キー９５６、又は超音波入力デバイス９５８を含む。タッチパネル９５２は、例えば、容量方式、抵抗方式、赤外線方式、及び超音波方式のうちの少なくとも１つを通じてタッチ入力を認識する。タッチパネル９５２は、制御回路をさらに含む。容量方式タッチパネルは、物理的接触又は近接性を認識する。タッチパネル９５２は、触覚層をさらに含む。この事例において、タッチパネル９５２は、ユーザに触覚応答を提供する。
【０１２５】
（デジタル）ペンセンサ９５４は、例えば、ユーザのタッチ入力を受信する方法と同一の又は類似の方法を用いて、又は別個の認識シートを用いて具体化することができる。キー９５６は、例えば、物理的ボタン、オプティカルキー、又はキーパッドを含む。超音波入力デバイス９５８は、電子デバイス１００がマイクロフォン９８８を用いて音波を感知し、データを識別するように、超音波信号を生成する入力ツールを有し、無線認識が可能である。一実施形態によれば、電子デバイス１００は、通信モジュール９２０を用いることによりそれに接続された外部デバイス（例えば、コンピュータ又はサーバ）からユーザ入力を受信する。
【０１２６】
ディスプレイ９６０（例えば、ディスプレイ装置１３）は、パネル９６２、ホログラムデバイス９６４、又はプロジェクタ９６６を含む。パネル９６２は、例えば、液晶ディスプレイ（ＬＣＤ）、Ａｃｔｉｖｅ−Ｍａｔｒｉｘ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｉｇｈｔ  Ｅｍｉｔｔｉｎｇ  Ｄｉｏｄｅ（ＡＭ−ＯＬＥＤ）などとすることができる。パネル９６２は、例えば、可撓性、透明、又は装着可能となるように具体化することができる。パネル９６２は、タッチパネル９５２と一緒に１つのモジュールとして構成することもできる。ホログラム９６４は、光の干渉を用いることにより空中に立体像を示すことができる。プロジェクタ９６６は、像を表示するべくスクリーン上に光を投影することができる。例えば、スクリーンは、電子デバイス１００の内部又は外部に存在することができる。一実施形態によれば、ディスプレイ９６０は、パネル９６２、ホログラムデバイス９６４、又はプロジェクタ９６６を制御するための制御回路をさらに含むことができる。
【０１２７】
インターフェース９７０は、例えば、Ｈｉｇｈ−Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｍｅｄｉａ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＨＤＭＩ（登録商標））９７２、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ）９７４、光学インターフェース９７６、又はＤ−ｓｕｂｍｉｎｉａｔｕｒｅ（Ｄ−ｓｕｂ）９７８を含む。加えて又は代替的に、インターフェース９７０は、例えば、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｈｉｇｈ−ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｌｉｎｋ（ＭＨＬ）インターフェース、セキュア・デジタル（ＳＤ）カード／マルチ・メディア・カード（ＭＭＣ）インターフェース、又はＩｎｆｒａｒｅｄ  Ｄａｔａ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＩｒＤＡ）規格インターフェースを含む。
【０１２８】
オーディオモジュール９８０は、音と電気信号を双方向に変換する。オーディオモジュール９８０のコンポーネントのうちの少なくともいくつかは、入力／出力インターフェースに含めることができる。オーディオモジュール９８０は、例えば、スピーカ９８２、レシーバ９８４、イヤホン９８６、マイクロフォン９８８などを通じて入力又は出力される音声情報を処理する。
【０１２９】
カメラモジュール９９１は、画像及び動的画像を撮影することができるデバイスである。一実施形態によれば、カメラモジュール２９１は、１つ以上のイメージセンサ（例えば、フロントセンサ又はバックセンサ）、レンズ（図示せず）、イメージ・シグナル・プロセッサ（ＩＳＰ）（図示せず）、又はフラッシュ（図示せず）（例えば、ＬＥＤ又はキセノンランプ）を含む。
【０１３０】
電力管理モジュール９９５は、電子デバイス１００の電力を管理する。例示していないが、電力管理モジュール９９５は、例えば、電力管理集積回路（ＰＭＩＣ）、チャージャ集積回路（ＩＣ）、若しくはバッテリ又は燃料ゲージを含む。ＰＭＩＣは、例えば、集積回路又はＳｏＣ半導体にマウントすることができる。充電方法は、有線充電方法と無線充電方法に分類することができる。チャージャＩＣは、バッテリを充電し、チャージャから過電圧又は過電流が流れるのを防ぐ。一実施形態によれば、チャージャＩＣは、有線充電方法及び無線充電方法のうちの少なくとも１つに関するチャージャＩＣを含む。磁気共鳴スキーム、磁気誘導スキーム、又は電磁気スキームは、無線充電方法として例示することができ、コイルループ回路、共振回路、整流器回路などの無線充電のための付加的な回路を追加することができる。バッテリ燃料ゲージは、例えば、バッテリ９９６の残量、或いは充電中の電圧、電流、又は温度を測定する。バッテリ９９６は、電気を蓄え又は発生させ、蓄えた又は発生させた電気を用いて電子デバイス１００に電力を供給する。バッテリ９９６は、例えば、再充電可能なバッテリ又はソーラーバッテリを含むことができる。
【０１３１】
インジケータ９９７は、電子デバイス１００の特定の状態（例えば、ブーティング状態、メッセージ状態、充電状態など）又は電子デバイス９００の一部（例えば、ＡＰ９１０）を示す。モータ９９８は、電気信号を機械的振動へ変換する。例示していないが、電子デバイス１００は、モバイルＴＶに対応するための処理ユニット（例えば、ＧＰＵ）を含む。モバイルＴＶに対応するための処理ユニットは、デジタル・マルチメディア・ブロードキャスティング（ＤＭＢ）、デジタル・ビデオ・ブロードキャスティング（ＤＶＢ）、メディアフローなどの規格に従ってメディアデータを処理する。
【０１３２】
本開示の種々の実施形態に係る電子デバイスの前述のコンポーネントは、１つ以上のコンポーネントで形成することができ、対応するコンポーネント要素の名前は、電子デバイスのタイプに基づいて変えられてよい。本開示に係る電子デバイスは、上述のコンポーネントのうちの１つ以上を含んでよく、又は他の付加的なコンポーネントをさらに含んでよく、又は上述のコンポーネントのうちのいくつかは省略されてよい。さらに、本開示の種々の実施形態に係る電子デバイスのコンポーネントのうちのいくつかは、単一のエンティティを形成するべく組み合わされてよく、したがって、組み合わせる前に対応する要素の機能を同等に実行してよい。
【０１３３】
本開示の種々の実施形態において用いられる「モジュール」は、例えば、ハードウェア、ソフトウェア、及びファームウェアのうちの１つ、若しくは、ハードウェア、ソフトウェア、及びファームウェアのうちの２つ以上の組み合わせを含む「ユニット」を指し得る。「モジュール」は、例えば、一時的でないコンピュータ可読媒体、論理ブロック、コンポーネント、又は回路において具体化されるユニット、論理の組などの用語と交換可能であり得る。「モジュール」は、一体化されたコンポーネント要素又はその一部の最小ユニットであり得る。「モジュール」は、１つ以上の機能又はその一部を行うための最小ユニットであり得る。「モジュール」は、機械的に又は電子的に実装され得る。例えば、本開示の種々の実施形態に係る「モジュール」は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）チップ、フィールド・プログラマブル・ゲート・アレイ（ＦＰＧＡ）、及び公知の又は今後開発されることになる動作を行うためのプログラム可能な論理デバイスのうちの少なくとも１つを含み得る。
【０１３４】
ＵＳ２０１６／０１２８２０９の図１８は、バス１１０、プロセッサ１２０、メモリ１３０、入力／出力インターフェース１４０、ディスプレイ１５０、通信インターフェース１６０、及びアプリケーションオペレーションモジュール１７０を含む電子デバイス１００を含むネットワーク環境を例示する図である。バス１１０は、前述のコンポーネントを互いに接続し、前述のコンポーネント間で通信（例えば、制御メッセージ）を伝送するための回路である。例えば、プロセッサ１２０は、上述の他の要素（例えば、メモリ１３０、入力／出力インターフェース１４０、ディスプレイ１５０、通信インターフェース１６０、及びアプリケーションオペレーションモジュール１７０）からバス１１０を通じて命令を受信し、受信した命令を解読し、解読した命令に従って計算又はデータ処理を行うことができる。
【０１３５】
メモリ１３０は、プロセッサ１２０又は他の要素（例えば、入力／出力インターフェース１４０、ディスプレイ１５０、通信インターフェース１６０、アプリケーションオペレーションモジュール１７０など）から受信した、若しくは、プロセッサ１２０又は他の要素により生成された、命令又はデータを記憶する。メモリ１３０は、カーネル１３０ａ、ミドルウェア１３０ｂ、ＡＰＩ（アプリケーション・プログラミング・インターフェース）１３０ｃ、又はアプリケーション１３０ｄなどのプログラミングモジュールを含む。前述のプログラミングモジュールのそれぞれは、ソフトウェア、ファームウェア、及びハードウェア、又はこれらの組合せで形成することができる。
【０１３６】
カーネル１３０ａは、他のプログラミングモジュール、例えば、ミドルウェア１３０ｂ、ＡＰＩ１３０ｃ、又はアプリケーション１３０ｄにより実装される動作又は機能を行うために用いられるシステムリソース（例えば、バス１１０、プロセッサ１２０、メモリ１３０など）を制御又は管理する。さらに、カーネル１３０ａは、ミドルウェア１３０ｂ、ＡＰＩ１３０ｃ、又はアプリケーション１３０ｄが電子デバイス１００の個々のコンポーネントにそれを通じてアクセス及び制御又は管理することができるインターフェースを提供する。
【０１３７】
ミドルウェア１３０ｂは、ＡＰＩ１３０ｃ又はアプリケーション１３０ｄがカーネル１３０ａと通信する及びデータを交換することを可能にする中間体として役立つ。さらに、アプリケーション１３０ｄから受信した動作の要求に関連して、ミドルウェア１３０ｂは、例えば、アプリケーション１３０ｄのうち少なくとも１つのアプリケーションに関する電子デバイス１００のシステムリソース（例えば、バス１１０、プロセッサ１２０、メモリ１３０など）を用いるための順序を決定する方法を用いることにより動作の要求を制御する（例えば、スケジューリングする又は負荷分散する）。
【０１３８】
ＡＰＩ１３０ｃは、アプリケーション１３０ｄがカーネル１３０ａ又はミドルウェア１３０ｂから提供される機能をそれにより制御するインターフェースであり、例えば、ファイル制御、ウィンドウ制御、画像処理、又はテキスト制御のための少なくとも１つのインターフェース又は機能（例えば、命令）を含む。
【０１３９】
種々の実施形態によれば、アプリケーション１３０ｄは、ショート・メッセージ・サービス（ＳＭＳ）／マルチメディア・メッセージ・サービス（ＭＭＳ）アプリケーション、電子メールアプリケーション、カレンダーアプリケーション、警報アプリケーション、ヘルスケアアプリケーション（例えば、エクササイズ又は血糖の量を測定するためのアプリケーション）、環境情報アプリケーション（例えば、大気圧、湿度、又は温度を提供するためのアプリケーション）などを含む。加えて又は代替的に、アプリケーション１３０ｄは、電子デバイス１００と外部電子デバイス１０４との間の情報交換に関係したアプリケーションとすることができる。情報交換に関係したアプリケーションは、例えば、特異的情報を外部電子デバイスへ送信するための通知リレーアプリケーション、又は外部電子デバイスを管理するためのデバイス管理アプリケーションを含むことができる。
【０１４０】
例えば、通知リレーアプリケーションは、電子デバイス１００の他のアプリケーション（例えば、ＳＭＳ／ＭＭＳアプリケーション、電子メールアプリケーション、ヘルスケアアプリケーション、又は環境情報アプリケーション）において生成された通知情報を外部電子デバイス１０４へ転送する機能を含むことができる。加えて又は代替的に、通知リレーアプリケーションは、例えば外部電子デバイス１０４から、通知情報を受信することができ、受信した通知情報をユーザに提供することができる。デバイス管理アプリケーションは、例えば、電子デバイス１００と通信する外部電子デバイス１０４の少なくともいくつかの機能（例えば、外部電子デバイス（又はいくつかの要素）をオン又はオフにする、或いはディスプレイの輝度（又は解像度）を調節する）、外部電子デバイスで行われるアプリケーション、又は外部電子デバイスによって提供されるサービス（例えば、通話サービス、又はメッセージングサービス）を管理する（例えば、インストールする、削除する、又は更新する）。
【０１４１】
種々の実施形態によれば、アプリケーション１３０ｄは、外部電子デバイス１０４の属性（例えば、デバイスタイプ）に応じて指定されるアプリケーションを含む。例えば、外部電子デバイスがＭＰ３プレーヤであるケースでは、アプリケーション１３０ｄは、音楽の再生に関係したアプリケーションを含む。同様に、外部電子デバイスがモバイル医療機器であるとき、アプリケーション１３０ｄは、ヘルスケアに関係したアプリケーションを含む。一実施形態によれば、アプリケーション１３０ｄは、電子デバイス１００のための指定のアプリケーション又は異なる電子デバイス（例えば、サーバ１０６、又は外部電子デバイス１０４）から受信されるアプリケーションのうちの少なくとも１つを含む。
【０１４２】
入力／出力インターフェース１４０は、入力／出力デバイス（例えば、センサ、キーボード、又はタッチスクリーン）を通じてユーザから入力されたコマンド又はデータを、例えばバス１１０を通じて、プロセッサ１２０、メモリ１３０、通信インターフェース１６０、又はアプリケーションオペレーションモジュール１７０へ送信する。例えば、入力／出力インターフェース１４０は、プロセッサ１２０に、タッチスクリーンを通じて入力されたユーザのタッチに関するデータを提供する。さらに、入力／出力デバイス（例えば、スピーカ又はディスプレイ）を通じて、入力／出力インターフェース１４０は、バス１１０を通じてプロセッサ１２０、メモリ１３０、通信インターフェース１６０、又はアプリケーションオペレーションモジュール１７０から受信したコマンド又はデータを出力する。例えば、入力／出力インターフェース１４０は、プロセッサ１２０により処理された音声データをスピーカによりユーザへ出力する。
【０１４３】
ディスプレイ１５０は、ユーザに関する情報の種々のピース（例えば、マルチメディアデータ又はテキストデータ）を表示する。
【０１４４】
通信インターフェース１６０は、電子デバイス１００と異なる電子デバイス（例えば、外部電子デバイス１０４又はサーバ１０６）との通信接続を行う。例えば、通信インターフェース１６０は、外部電子デバイスと通信するべく無線通信又は有線通信を通じてネットワーク１６２に接続する。無線通信は、例えば、Ｗｉ−Ｆｉ、Ｗｉ−Ｆｉ  Ｄｉｒｅｃｔ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）（ＢＴ）、近距離無線通信（ＮＦＣ）、全地球測位システム（ＧＰＳ）、又は移動体通信（例えば、ＬＴＥ、ＬＴＥ−Ａ、ＣＤＭＡ、ＷＣＤＭＡ（登録商標）、ＵＭＴＳ、ＷｉＭａｘ、ＧＳＭ（登録商標）、３Ｇ、４Ｇ、５Ｇなど）のうちの少なくとも１つを含む。有線通信は、例えば、ユニバーサルシリアルバス（ＵＳＢ、ＵＳＢ２．０、ＵＳＢ３．０、ＵＳＢ３．１など）、Ｈｉｇｈ  Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｍｅｄｉａ  Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ（ＨＤＭＩ（登録商標））、イーサネット（登録商標）（８０２．３など）、Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  ２３２（ＲＳ−２３２）、及びＰｌａｉｎ  Ｏｌｄ  Ｔｅｌｅｐｈｏｎｅ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＰＯＴＳ）ポート／インターフェースのうちの少なくとも１つを含む。
【０１４５】
一実施形態によれば、ネットワーク１６２は、電気通信網とすることができる。通信ネットワークは、コンピュータネットワーク、インターネット、モノのインターネット、及び電話網のうちの少なくとも１つを含むことができる。一実施形態によれば、電子デバイス１００と外部電子デバイスとの通信のためのプロトコル（例えば、トランスポート層プロトコル、データリンク層プロトコル、又は物理層プロトコル）は、アプリケーション１３０ｄ、ＡＰＩ１３０ｃ、ミドルウェア１３０ｂ、カーネル１３０ａ、及び通信インターフェース１６０のうちの少なくとも１つによりサポートすることができる。
【０１４６】
一実施形態によれば、アプリケーションオペレーションモジュール１７０は、電子デバイス１００により実装される動作（又は機能）のうちの少なくとも１つを行うことにより電子デバイス１００の駆動をサポートする。例えば、サーバ１０６は、電子デバイス１００に実装されるアプリケーションオペレーションモジュール１７０をサポートすることができる通信制御サーバモジュール１０８を含むことができる。例えば、通信制御サーバモジュール１０８は、アプリケーションオペレーションモジュール１７０の少なくとも１つのコンポーネントを含むことができ、アプリケーションオペレーションモジュール１７０により行われる動作のうちの少なくとも１つを行う（例えば、プロキシとして行う）ことができる。
【０１４７】
アプリケーションオペレーションモジュール１７０は、他のコンポーネント（例えば、プロセッサ１２０、メモリ１３０、入力／出力インターフェース１４０、又は通信インターフェース１６０）から得られる情報の少なくとも一部を処理し、これを種々の様態で使用する。例えば、アプリケーションオペレーションモジュール１７０は、電子デバイス１００が異なる電子デバイス（例えば、外部電子デバイス１０４又はサーバ１０６）と相互に作用することができるように、プロセッサ１２０を用いることにより又はそれとは独立に、電子デバイス１００の少なくともいくつかの機能を制御する。接続制御モジュール１７０は、プロセッサ１２０へ一体化することができる。一実施形態によれば、アプリケーションオペレーションモジュール１７０の少なくとも１つのコンポーネントは、サーバ１０６（例えば、通信制御サーバモジュール１０８）に含めることができ、サーバ１０６によりサポートされる、アプリケーションオペレーションモジュール１７０により行われる、少なくとも１つの動作を有することができる。
【０１４８】
本開示は例示的な実施形態と共に説明されているが、種々の変化及び修正が当業者に提案され得る。本開示は、このような変化及び修正を付属の請求項の範囲内に入るものとして包含することを意図している。
【０１４９】
参考文献
本明細書で挙げた各参考文献（上述のものを含む）は、参照によりその全体が本明細書に明確に組み込まれる。
【０１５０】
Ａｉｂａ，  Ｉ．，  Ｎｏｅｂｅｌｓ，  Ｊ．Ｌ．，  ２０１５．  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓｔｅｍ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｓｕｄｄｅｎ  ｃａｒｄｉｏｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  ｍｏｕｓｅ  ＳＵＤＥＰ  ｍｏｄｅｌｓ．  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ７，  ２８２ｒａ２４６．
Ａｍｉｒ，  Ｊ．，  Ａｓｈｋｅｎａｚｉ，  Ｓ．，  Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄ，  Ｔ．，  Ｗｅｉｔｚ，  Ｒ．，  Ｎｉｔｚａｎ，  Ｍ．，  １９８３．  Ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ  ａｓ  ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ａｒｃｈ  Ｄｉｓ  Ｃｈｉｌｄ  ５８，  １５１−１５３．
Ａｎｔｏｎｉｕｋ，  Ｓ．Ａ．，  Ｏｌｉｖａ，  Ｌ．Ｖ．，  Ｂｒｕｃｋ，  Ｉ．，  Ｍａｌｕｃｅｌｌｉ，  Ｍ．，  Ｙａｂｕｍｏｔｏ，  Ｓ．，  Ｃａｓｔｅｌｌａｎｏ，  Ｊ．Ｌ．，  ２００１．
【０１５１】
Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ，  ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｕｔｏｐｓｉｅｄ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．  Ａｒｑ  Ｎｅｕｒｏｐｓｉｑｕｉａｔｒ  ５９，  ４０−４５．
Ａｒｉｔｏ，  Ｈ．，  Ｔａｋａｈａｓｈｉ，  Ｍ．，  Ｉｗａｓａｋｉ，  Ｔ．，  Ｕｃｈｉｙａｍａ，  Ｉ．，  １９９７．  Ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｈｅａｒｔ  ｒａｔｅ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ａｃｕｔｅ  ｏｚｏｎｅ  ｅｘｐｏｓｕｒｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ｒａｔ．  Ｉｎｄ  Ｈｅａｌｔｈ  ３５，  ７８−８６．
Ｂａｒｔｌｅｔｔ，  Ｄ．，  ２０１１．  Ｕｐｐｅｒ  Ａｉｒｗａｙ  Ｍｏｔｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ．  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．
Ｂａｔｅｍａｎ，  Ｌ．Ｍ．，  Ｌｉ，  Ｃ．Ｓ．，  Ｓｅｙａｌ，  Ｍ．，  ２００８．  Ｉｃｔａｌ  ｈｙｐｏｘｅｍｉａ  ｉｎ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ，  ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ａｎｄ  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ．  Ｂｒａｉｎ  １３１，  ３２３９−３２４５．
Ｂｅｒｍｅｏ−Ｏｖａｌｌｅ，  Ａ．Ｃ．，  Ｋｅｎｎｅｄｙ，  Ｊ．Ｄ．，  Ｓｃｈｕｅｌｅ，  Ｓ．Ｕ．，  ２０１５．  Ｃａｒｄｉａｃ  ａｎｄ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｔｏ  ＳＵＤＥＰ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ３２，  ２１−２９．
Ｂｅｒｎａｒｄ，  Ｃ，  ２０１５．  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ｅｐｉｌｅｐｓｙ’ｓ  ｗａｖｅ  ｏｆ  ｄｅａｔｈ．  Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ７，  ２８２ｆｓ２１４．  Ｂｌｉｔｚｅｒ，  Ａ．，  Ｍｅｙｅｒ，  Ｔ．，  ２００６．  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌａｒｙｎｘ，  ｉｎ：  Ｂａｉｌｅｙ，  Ｂ．Ｊ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ｊ．Ｔ．．
Ｎｅｗｌａｎｄｓ，  Ｓ．Ｄ．  （Ｅｄｓ．），  Ｈｅａｄ  ＆  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ−ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ｐｐ．  ８６７−８８２．
Ｂｌｕｍ，  Ａ．Ｓ．，  ２００９．  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ  ２６，  ３０９−３１５．
Ｂｒａｎｃａｔｉｓａｎｏ，  Ａ．，  Ｄｏｄｄ，  Ｄ．Ｓ．，  Ｅｎｇｅｌ，  Ｌ．Ａ．，  １９９１．  Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｒｉｃｏａｒｙｔｅｎｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｇｌｏｔｔｉｃ  ｓｉｚｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｈｙｐｅｒｐｎｅａ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５）  ７１，  ９７７−９８２．
Ｂｒｏｓｔｒｏｍ，  Ａ．，  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，  Ｐ．，  Ｓｔｅｒｎｂｅｒｇ，  Ａ．，  Ａｌｔｅｒｓ，  Ｊ．，  Ｍａｒｔｅｎｓｓｏｎ，  Ｊ．，  Ｓｖａｎｂｏｒｇ，  Ｅ．，  ２００７．  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  ｓｌｅｅｐ  ａｐｎｏｅａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ−ｐａｔｉｅｎｔｓ’  ｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅｉｒ  ｓｌｅｅｐ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｌｉｆｅ  ｓｉｔｕａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｄｖ  Ｎｕｒｓ  ５７，  ３１８−３２７．
Ｃａｎｔｅｒａｓ，  Ｎ．Ｓ．，  Ｓｗａｎｓｏｎ，  Ｌ．Ｗ．，  １９９２．  Ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｖｅｎｔｒａｌ  ｓｕｂｉｃｕｌｕｍ  ｔｏ  ｔｈｅ  ａｍｙｇｄａｌａ，  ｓｅｐｔｕｍ，  ａｎｄ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ：  ａ  ＰＨＡＬ  ａｎｔｅｒｏｇｒａｄｅ  ｔｒａｃｔ−ｔｒａｃｉｎｇ  ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３２４，  １８０−１９４．
Ｄｅｖｉｎｓｋｙ，  Ｏ．，  ２０１１．  Ｓｕｄｄｅｎ，  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ３６５，  １８０１−１８１１．
Ｄｏｎｚｅｌｌｉ，  Ｊ．，  Ｂｒａｄｙ，  Ｓ．，  ２００４．  Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｔｈ−ｈｏｌｄｉｎｇ  ｏｎ  ｖｏｃａｌ  ｆｏｌｄ  ａｄｄｕｃｔｉｏｎ：  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｓａｆｅ  ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ．  Ａｒｃｈ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌ  Ｈｅａｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇ  １３０，  ２０８−２１０．
Ｅａｄ，  Ｈ．，  ２００３．  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ  ａｎｄ  ｎｏｎｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｄｅｍａ．  Ｄｙｎａｍｉｃｓ  １４，  ９−１２．
Ｆａｉｎｇｏｌｄ，  Ｃ．Ｌ．，  Ｒａｎｄａｌｌ，  Ｍ．，  Ｔｕｐａｌ，  Ｓ．，  ２０１０．  ＤＢＡ／１  ｍｉｃｅ  ｅｘｈｉｂｉｔ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ａｕｄｉｏｇｅｎｉｃ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｆｏｌｌｏｗｅｄ  ｂｙ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｒｒｅｓｔ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  １７，  ４３６−４４０．
Ｇｅｅｒｌｉｎｇ，  Ｊ．Ｃ．，  Ｓｈｉｎ，  Ｊ．Ｗ．，  ＣＭｍｅｎｔｉ，  Ｐ．Ｃ．，  Ｌｏｅｗｙ，  Ａ．Ｄ．，  ２０１０．  Ｐａｒａｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ  ｎｕｃｌｅｕｓ：  ａｘｏｎａｌ  ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓｔｅｍ．  Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｎｅｕｒｏｌ  ５１８，  １４６０−１４９９．
Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｅ．Ｃ．，  １９６８．  Ａｎａｔｏｍｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｈａｆｎｅｒ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，．
Ｈｅｒｒｅｒａｓ，  Ｏ．，  Ｌａｒｇｏ，  Ｃ，  Ｉｂａｒｚ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｓｏｍｊｅｎ，  Ｇ．Ｇ．，  Ｍａｒｔｉｎ  ｄｅｌ  Ｒｉｏ，  Ｒ．，  １９９４．  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｓｙｎｃｈｒｏｎｉｚｉｎｇ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  １４，  ７０８７−７０９８．
【０１５２】
Ｈｏｔｔａ，  Ｈ．，  Ｋｏｉｚｕｍｉ，  Ｋ，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２００９．  Ｃａｒｄｉａｃ  ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｋａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｍｂｉｃ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５０，  ９２３−９２７．
Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｓ．Ｃ．，  Ｈｏｒｎ，  Ｊ．Ｋ．，  Ｖａｌｅｎｔｅ，  Ｊ．，  Ｓｉｍｏｎ，  Ｒ．Ｐ．，  １９９５．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｈｙｐｏｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｓｈｅｅｐ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３７，  ５３１−５３７．
Ｊｏｈｎｓｔｏｎ，  Ｓ．Ｃ．，  Ｓｉｅｄｅｎｂｅｒｇ，  Ｒ．，  Ｍｉｎ，  Ｊ．Ｋ，  Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｅ．Ｈ．，  Ｌａｘｅｒ，  Ｋ．Ｄ．，  １９９７．  Ｃｅｎｔｒａｌ  ａｐｎｅａ  ａｎｄ  ａｃｕｔｅ  ｃａｒｄｉａｃ  ｉｓｃｈｅｍｉａ  ｉｎ  ａ  ｓｈｅｅｐ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ．  Ａｎｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ４２，  ５８８−  ５９４．
Ｋｕｎａ，  Ｓ．Ｔ．，  Ｄａｙ，  Ｒ．Ａ．，  Ｉｎｓａｌａｃｏ，  Ｇ．，  Ｖｉｌｌｅｐｏｎｔｅａｕｘ，  Ｒ．Ｄ．，  １９９１．  Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｒｉｃｏａｒｙｔｅｎｏｉｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｄｕｌｔｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｉｎｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｕｎｔａｒｙ  ｈｙｐｅｒｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５）  ７０，  １３７７−１３８５．
Ｋｕｎａ，  Ｓ．Ｔ．，  Ｉｎｓａｌａｃｏ，  Ｇ．，  Ｗｏｏｄｓｏｎ，  Ｇ．Ｅ．，  １９８８．  Ｔｈｙｒｏａｒｙｔｅｎｏｉｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｄｕｌｔｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５）  ６５，  １３３２−１３３９．
Ｋｕｎａ，  Ｓ．Ｔ．，  Ｓｍｉｃｋｌｅｙ，  Ｊ．Ｓ．，  Ｉｎｓａｌａｃｏ，  Ｇ．，  １９９０．  Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｒｉｃｏａｒｙｔｅｎｏｉｄ  ｍｕｓｃｌｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｗａｋｅｆｕｌｎｅｓｓ  ａｎｄ  ｓｌｅｅｐ  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ａｄｕｌｔｓ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５）  ６８，  １７４６−１７５４．
Ｌａｎｇａｎ，  Ｙ．，  ２０００．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  （ＳＵＤＥＰ）：  ｒｉｓｋ  ｆａｃｔｏｒｓ  ａｎｄ  ｃａｓｅ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｓｅｉｚｕｒｅ  ９，  １７９−１８３．
Ｌａｔｈｅｒｓ，  ＣＭ．，  Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ，  Ｐ．Ｌ．，  Ｂｏｇｇｓ，  Ｊ．Ｇ．，  １９９８．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ  ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ．，  ｉｎ：  Ｅｎｇｅｌ，  Ｊ．，  Ｐｅｄｌｅｙ，  Ｔ．Ａ．  （Ｅｄｓ．），  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ：  ａ  ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｔｅｘｔｂｏｏｋ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，  ｐｐ．  １９４３−１９５５，  ｃｈａｐｔｅｒ  １１８３．
Ｌａｔｈｅｒｓ，  ＣＭ．，  Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ，  Ｐ．Ｌ．，  Ｂｕｎｇｏ，  Ｍ．Ｗ．，  ２００８．  Ｔｈｅ  ｍｙｓｔｅｒｙ  ｏｆ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｆｏｒ  ｒｉｓｋｓ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  １２，  ３−２４．
Ｌａｕｒｉｔｚｅｎ，  Ｍ．，  Ｄｒｅｉｅｒ，  Ｊ．Ｐ．，  Ｆａｂｒｉｃｉｕｓ，  Ｍ．，  Ｈａｒｔｉｎｇｓ，  Ｊ．Ａ．，  Ｇｒａｆ，  Ｒ．，  Ｓｔｒｏｎｇ，  Ａ．Ｊ．，  ２０１１．  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｒｅｌｅｖａｎｃｅ  ｏｆ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：  ｍｉｇｒａｉｎｅ，  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｓｔｒｏｋｅ，  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ａｎｄ  ｉｎｔｒａｃｒａｎｉａｌ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ，  ａｎｄ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ．  Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ３１，  １７−３５．
Ｌｅａｒｎｉｎｇ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｔｅｒｎｄｒｕｐ，  Ｔ．Ｅ．，  Ｏｇｎｉｂｅｎｅ，  Ｓ．，  １９９９．  Ｇｌｏｔｔａｌ  ｐａｔｅｎｃｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ．  Ａｃａｄ  Ｅｍｅｒｇ  Ｍｅｄ  ６，  ６８２−６８７．
Ｌｅａｏ，  Ａ．Ａ．，  １９８６．  Ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｆｕｎｃｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １，  ３６３−３６６．
Ｍａｓｃａｒｅｎｏ，  Ｅ．，  Ｇａｌａｔｉｏｔｏ，  Ｊ．，  Ｒｏｚｅｎｂｅｒｇ，  Ｉ．，  Ｓａｌｃｉｃｃｉｏｌｉ，  Ｌ．，  Ｋａｍｒａｎ，  Ｈ．，  Ｌａｚａｒ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｌｉｕ，  Ｅ，  Ｐｅｄｒａｚｚｉｎｉ，  Ｔ．，  Ｓｉｄｄｉｑｕｉ，  Ｍ．Ａ．，  ２０１２．  Ｃａｒｄｉａｃ  ｌｉｎｅａｇｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ−１  （ＣＬＰ−１）  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｃａｒｄｉａｃ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｖｉａ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｉｖｅｒｓｅ  ｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｉｃ  ａｎｄ  ｆｉｂｒｏｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ａｎｄ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ−ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｂｅｔａ  （ＴＧＦ−ｂｅｔａｌ）  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ａｘｉｓ．  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８７，  １３０８４−１３０９３．
Ｍａｓｓｅｙ，  Ｃ．Ａ．，  Ｓｏｗｅｒｓ，  Ｌ．Ｐ．，  Ｄｌｏｕｈｙ，  Ｂ．Ｊ．，  Ｒｉｃｈｅｒｓｏｎ，  Ｇ．Ｂ．，  ２０１４．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ｔｈｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  １０，  ２７１−２８２．
Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，  Ｍ．Ｓ．，  Ｍａｒｔｉｎ，  Ｒ．Ｅ．，  １９９３．  Ａｉｒｗａｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｂｒｅａｔｈ−ｈｏｌｄｉｎｇ．  Ｔｈｅ  Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｏｔｏｌｏｇｙ，  ｒｈｉｎｏｌｏｇｙ，  ａｎｄ  ｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ  １０２，  ９４１−９４４．
【０１５３】
Ｍｉｌｌｅｒ，  Ｗ．Ｆ．，  Ｓｃａｃｃｉ，  Ｒ．，  Ｇａｓｔ，  Ｌ．Ｒ．，  １９８７．  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ．  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，  Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ．
Ｍｏｒ，  Ｎ．，  Ｎａｇｇａｒ，  Ｉ．，  Ｄａｓ，  Ｏ．，  Ｎａｋａｓｅ，  Ｋ．，  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，  Ｊ．Ｂ．，  Ｓｕｎｄａｒａｍ，  Ｋ，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  Ｋｏｌｌｍａｒ，  Ｒ．，  ２０１４．  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｖｉｄｅｏ  ｌａｒｙｎｇｏｓｃｏｐｙ  ｔｏ  ｍｏｎｉｔｏｒ  ｒｅｃｏｖｅｒｙ  ｆｒｏｍ  ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ  ｌａｒｙｎｇｅａｌ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｕｒｇｅｒｙ  ：  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ−Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １５０，  ８２４−８２６．
Ｍｏｒｅｎｔｉｎ，  Ｂ．，  Ａｌｃａｒａｚ，  Ｒ．，  ２００２．  ［Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ａｎｄ  ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ］．  Ｒｅｖ  Ｎｅｕｒｏｌ  ３４，  ４６２−４６５．
Ｍｕｒｒａｙ−Ｃａｌｄｅｒｏｎ，  Ｐ．，  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，  Ｍ．Ａ．，  １９９７．  Ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ  ａｎｄ  ｎｏｎｃａｒｄｉｏｇｅｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｄｅｍａ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｐｅｒｉａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ｎｕｒｓｉｎｇ  ：  ｏｆｆｉｃｉａｌ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  ＰｅｒｉＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｎｕｒｓｅｓ  ／  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  ＰｅｒｉＡｎｅｓｔｈｅｓｉａ  Ｎｕｒｓｅｓ  １２，  ８９−９４．
Ｎａｇｇａｒ，  Ｉ．，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２０１５．  Ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ  ｔｈｅ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ａｒｒｈｙｔｈｍｉａｓ  ｔｏ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ，  ｉｎ：  Ｌａｔｈｅｒｓ，  ＣＭ．，  Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ，  Ｐ．Ｌ．，  Ｌｅｅｓｔｍａ，  Ｊ．Ｅ．，  Ｗａｎｎａｍａｋｅｒ，  Ｂ．Ｂ．，  Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｌ．  Ｖｅｒｒｉｅｒ，  Ｆ．Ａ．Ｃ．Ｃ．，  Ｓｃｈａｃｈｔｅｒ，  Ｓ．Ｃ  （Ｅｄｓ．），  Ｓｕｄｄｅｎ  Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎａｌｙｚｉｎｇ  Ｒｉｓｋｓ．  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，  ｐｐ．２４１−２５０．
Ｎａｇｇａｒ，  Ｉ．，  Ｕｃｈｉｄａ，  Ｓ．，  Ｋａｍｒａｎ，  Ｈ．，  Ｌａｚａｒ，  Ｊ．，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２０１２．  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｂｏｕｎｄａｒｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ  ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｓｃｉ  ６２，  ４７９−４９２．
Ｎｅｉ，  Ｍ．，  Ｈａｙｓ，  Ｒ．，  ２０１０．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｃｕｒｒ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｒｅｐ  １０，  ３１９−３２６．
Ｐａｘｉｎｏｓ，  Ｇ．，  Ｗａｔｓｏｎ，  Ｃ，  １９９８．  Ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｒａｉｎ  ｉｎ  ｓｔｅｒｅｏｔａｘｉｃ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｓ，  ４ｔｈ  ｅｄ．  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ．
Ｒｅｎｎｉｎｇｅｒ，  Ｊ．Ｐ．，  ２００６．  Ｈｅａｄ−ｏｕｔ  ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｓａｆｅｔｙ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ．  Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｃｈａｐｔｅｒ  １０，  ＵｎｉｔｌＯ  １１．
Ｒｙｖｌｉｎ，  Ｐ．，  Ｎａｓｈｅｆ，  Ｌ．，  Ｌｈａｔｏｏ，  Ｓ．Ｄ．，  Ｂａｔｅｍａｎ，  Ｌ．Ｍ．，  Ｂｉｒｄ，  Ｊ．，  Ｂｌｅａｓｅｌ，  Ａ．，  Ｂｏｏｎ，  Ｐ．，  Ｃｒｅｓｐｅｌ，  Ａ．，  Ｄｗｏｒｅｔｚｋｙ，  Ｂ．Ａ．，  Ｈｏｇｅｎｈａｖｅｎ，  Ｈ．，  Ｌｅｒｃｈｅ，  Ｈ．，  Ｍａｉｌｌａｒｄ，  Ｌ．，  Ｍａｌｔｅｒ，  Ｍ．Ｐ．，  Ｍａｒｃｈａｌ，  Ｃ，  Ｍｕｒｔｈｙ，  Ｊ．Ｍ．，  Ｎｉｔｓｃｈｅ，  Ｍ．，  Ｐａｔａｒａｉａ，  Ｅ．，  Ｒａｂｂｅｎ，  Ｔ．，  Ｒｈｅｉｍｓ，  Ｓ．，  Ｓａｄｚｏｔ，  Ｂ．，  Ｓｃｈｕｌｚｅ−  Ｂｏｎｈａｇｅ，  Ａ．，  Ｓｅｙａｌ，  Ｍ．，  Ｓｏ，  Ｅ．Ｌ．，  Ｓｐｉｔｚ，  Ｍ．，  Ｓｚｕｃｓ，  Ａ．，  Ｔａｎ，  Ｍ．，  Ｔａｏ，  Ｊ．Ｘ．，  Ｔｏｍｓｏｎ，  Ｔ．，  ２０１３．  Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｃａｒｄｉｏｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｒｒｅｓｔｓ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ  （ＭＯＲＴＥＭＵＳ）：  ａ  ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｓｔｕｄｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  １２，  ９６６−９７７．
Ｓａｉｔｏ，  Ｔ．，  Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｋ．，  Ｋｏｉｚｕｍｉ，  Ｋ．，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２００６．  Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  ｆｏｃａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｒａｔ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｕｒｅｔｈａｎｅ  ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ  ｏｃｃｌｕｓｉｏｎ．  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  １５５，  ２４１−２５０．
Ｓａｋａｍｏｔｏ，  Ｋ．，  Ｓａｉｔｏ，  Ｔ．，  Ｏｒｍａｎ，  Ｒ．，  Ｋｏｉｚｕｍｉ，  Ｋ．，  Ｌａｚａｒ，  Ｊ．，  Ｓａｌｃｉｃｃｉｏｌｉ，  Ｌ．，  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２００８．
Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｋａｉｎｉｃ  ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｌｉｍｂｉｃ  ｃｏｒｔｉｃａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｒａｔｓ：  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｅｒｖｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ，  ａｃｕｔｅ  ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｈａｎｇｅｓ，  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４９，  ９８２−９９６．
【０１５４】
Ｓａｌｒｎｏ，  Ｅ．Ｎ．，  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ，  Ｃ．Ｅ．，  ２００２．  Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｗｅｓｔ  ｏｆ  Ｉｒｅｌａｎｄ：  ａ  １０−ｙｅａｒ  ｒｅｖｉｅｗ．  Ｉｒ  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｓｃｉ  １７１，  １９９−２０１．
Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ，  Ｐ．Ｌ．，  Ｌａｔｈｅｒｓ，  ＣＭ．，  １９８３．  Ｃａｒｄｉａｃ  ｎｅｕｒａｌ  ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｔｏｇｅｎｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃａｔ：  ａｎ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ  ｆｏｒ  ｕｎｅｘｐｌａｉｎｅｄ  ｄｅａｔｈ．  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ  ３２，  １３７１−１３８２．
Ｓｅｙａｌ，  Ｍ．，  Ｂａｔｅｍａｎ，  Ｌ．Ｍ．，  Ａｌｂｅｒｔｓｏｎ，  Ｔ．Ｅ．，  Ｌｉｎ，  Ｔ．Ｃ，  Ｌｉ，  Ｃ．Ｓ．，  ２０１０．  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｗｉｔｈ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｐｅｒｉｉｃｔａｌ  ｈｙｐｅｒｃａｐｎｉａ  ａｎｄ  ａｉｒｆｌｏｗ  ｐａｔｔｅｒｎｓ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．
Ｓｈｏｒｖｏｎ，  Ｓ．，  Ｔｏｍｓｏｎ，  Ｔ．，  ２０１１．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｌａｎｃｅｔ  ３７８，  ２０２８−２０３８．  Ｓｏｍｊｅｎ，  Ｇ．Ｇ．，  Ａｉｔｋｅｎ，  Ｐ．Ｇ．，  Ｃｚｅｈ，  Ｇ．Ｌ．，  Ｈｅｒｒｅｒａｓ，  Ｏ．，  Ｊｉｎｇ，  Ｊ．，  Ｙｏｕｎｇ，  Ｊ．Ｎ．，  １９９２．  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ｓｐｒｅａｄｉｎｇ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：  ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｒｅｃｅｎｔ  ｆｉｎｄｉｎｇｓ  ａｎｄ  ａ  ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ．  Ｃａｎ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７０  Ｓｕｐｐｌ，  Ｓ２４８−２５４．
Ｓｏｗｅｒｓ，  Ｌ．Ｐ．，  Ｍａｓｓｅｙ，  Ｃ．Ａ．，  Ｇｅｈｌｂａｃｈ，  Ｂ．Ｋ．，  Ｇｒａｎｎｅｒ，  Ｍ．Ａ．，  Ｒｉｃｈｅｒｓｏｎ，  Ｇ．Ｂ．，  ２０１３．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ｆａｔａｌ  ｐｏｓｔ−ｉｃｔａｌ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ａｒｏｕｓａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ＆  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８９，  ３１５−３２３．
Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２００８．  Ｉｓ  ａｎ  ａｂｒｕｐｔ  ”ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ  ｓｈｕｔｄｏｗｎ”  ｄｕｒｉｎｇ  ａ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｔｈｅ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＳＵＤＥＰ？，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  ｅＬｅｔｔｅｒ：  ｊｎｎｐ．ｂｍｊ．ｃｏｍ／ｃｇｉ／ｅｌｅｔｔｅｒｓ／７８／１２／１３９５＃３２９９，  １３１２  Ｆｅｂ  ２００８．
Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．，  ２０１１．  Ｔｈｅ  ｕｒｅｔｈａｎｅ／ｋａｉｎａｔｅ  ｓｅｉｚｕｒｅ  ｍｏｄｅｌ  ａｓ  ａ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｅｘｐｌｏｒｅ  ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｄｅａｔｈ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ，  ｉｎ：  Ｌａｔｈｅｒｓ，  ＣＭ．，  Ｓｃｈｒａｅｄｅｒ，  Ｐ．Ｌ．，  Ｂｕｎｇｏ，  Ｍ．Ｗ．，  Ｌｅｅｔｓｍａ，  Ｊ．Ｅ．  （Ｅｄｓ．），  Ｓｕｄｄｅｎ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  Ｆｏｒｅｎｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｓｓｕｅｓ．  Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｇｒｏｕｐ，  Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，  ＦＬ，  ｐｐ．  ６２７−６４４．
Ｓｕｒｇｅｓ，  Ｒ．，  Ｓａｎｄｅｒ，  Ｊ．Ｗ．，  ２０１２．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ，  ａｎｄ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ．  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２５，  ２０１−２０７．
Ｔａｖｅｅ，  Ｊ．，  Ｍｏｒｒｉｓ，  Ｈ．，  ３ｒｄ，  ２００８．  Ｓｅｖｅｒｅ  ｐｏｓｔｉｃｔａｌ  ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ  ａｓ  ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｆｏｒ  ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ａ  ｎｅａｒ−ｍｉｓｓ  ｉｎ  ａｎ  ＥＭＵ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４９，  ２１１３−２１１７．
Ｔｅｒｎｄｒｕｐ，  Ｔ．Ｅ．，  Ｇｒｅｇｏｒｙ，  Ｍ．Ｅ．，  Ｆｏｒｄｙｃｅ，  Ｗ．Ｅ．，  １９９５ａ．  Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｐｐｅｒ  ａｉｒｗａｙ  ｉｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｔｏ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ．  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ３８，  ６１−６６．
Ｔｅｒｎｄｒｕｐ，  Ｔ．Ｅ．，  Ｋａｄｉｓｏｎ，  Ａ．，  Ｗｏｏ，  Ｐ．，  １９９５ｂ．  Ｇｌｏｔｔａｌ  ｐａｔｅｎｃｙ  ｄｕｒｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｉｎ  ｐｉｇｌｅｔｓ．  Ｐｅｄｉａｔｒ  Ｒｅｓ  ３８，  ９３２−９３７．
Ｔｈｕｒｍａｎ，  Ｄ．Ｊ．，  Ｈｅｓｄｏｒｆｆｅｒ，  Ｄ．Ｃ，  Ｆｒｅｎｃｈ，  Ｊ．Ａ．，  ２０１４．  Ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ：  ａｓｓｅｓｓｉｎｇ  ｔｈｅ  ｐｕｂｌｉｃ  ｈｅａｌｔｈ  ｂｕｒｄｅｎ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ５５，  １４７９−１４８５．
Ｔｏｌｓｔｙｋｈ，  Ｇ．Ｐ．，  Ｃａｖａｚｏｓ，  Ｊ．Ｅ．，  ２０１３．  Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ｏｆ  ｓｕｄｄｅｎ  ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｉｎ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｂｅｈａｖ  ２６，  ４１０−４１４．
Ｕｍｂｒａｉｎ，  Ｖ．，  Ｃａｍｕ，  Ｅ，  １９９３．  Ａｃｕｔｅ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｅｄｅｍａ  ａｆｔｅｒ  ｌａｒｙｎｇｏｓｐａｓｍ．  Ａｃｔａ  ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｉｃａ  Ｂｅｌｇｉｃａ４４，  １４９−１５３．
Ｕｔｅｓｈｅｖ，  Ｖ．Ｖ．，  Ｔｕｐａｌ，  Ｓ．，  Ｍｈａｓｋａｒ，  Ｙ．，  Ｆａｉｎｇｏｌｄ，  Ｃ．Ｌ．，  ２０１０．  Ａｂｎｏｒｍａｌ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＢＡ／２  ｍｉｃｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｓｕｄｄｅｎ  ｄｅａｔｈ  ｄｕｅ  ｔｏ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ａｒｒｅｓｔ  Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  Ｒｅｓ  ８８，  １８３−１８８．
【０１５５】
Ｖｅｎｉｔ，  Ｅ．Ｌ．，  Ｓｈｅｐａｒｄ，  Ｂ．Ｄ．，  Ｓｅｙｆｒｉｅｄ，  Ｔ．Ｎ．，  ２００４．  Ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔｓ  Ｓｕｄｄｅｎ  Ｄｅａｔｈ  ｉｎ  Ｓｅｉｚｕｒｅ−ｐｒｏｎｅ  Ｍｉｃｅ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ４５，  ９９３−９９６．
Ｗａｎｎａｍａｋｅｒ，  Ｂ．Ｂ．，  １９８５．  Ａｕｔｏｎｏｍｉｃ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ．  Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ  ２６  Ｓｕｐｐｌ  １，  Ｓ３１−  ３９．
Ｗｅｉｓｓ，  Ｊ．Ｗ．，  Ｔａｍｉｓｉｅｒ，  Ｒ．，  Ｌｉｕ，  Ｙ．，  ２０１５．  Ｓｙｍｐａｔｈｏｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ａｒｔｅｒｉａｌ  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ  Ｓｌｅｅｐ  Ａｐｎｅａ  ａｎｄ  Ｃｙｃｌｉｃ  Ｉｎｔｅｒｍｉｔｔｅｎｔ  Ｈｙｐｏｘｉａ．  Ｊ  Ａｐｐｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  （１９８５），  ｊａｐ  ００３１５０２０１５．
【表１】
2019535396.tif 000003
【表２】
2019535396.tif 000004
【表３】
2019535396.tif 000005
2019535396.tif 000006
【図１Ａ】
2019535396.tif 000007
【図１Ｂ】
2019535396.tif 000008
【図１Ｃ】
2019535396.tif 000009
【図１Ｄ】
2019535396.tif 000010
【図１Ｅ】
2019535396.tif 000011
【図２】
2019535396.tif 000012
【図３−１】
2019535396.tif 000013
【図３−２】
2019535396.tif 000014
【図３−３】
2019535396.tif 000015
【図３−４】
2019535396.tif 000016
【図４】
2019535396.tif 000017
【図５】
2019535396.tif 000018
【図６】
2019535396.tif 000019
【図７】
2019535396.tif 000020
【図８】
2019535396.tif 000021
【図９】
2019535396.tif 000022
【図１０】
2019535396.tif 000023
【図１１】
2019535396.tif 000024
【図１２】
2019535396.tif 000025
【図１３】
2019535396.tif 000026
【図１４】
2019535396.tif 000027
【図１５】
2019535396.tif 000028
【図１６】
2019535396.tif 000029
【図１７】
2019535396.tif 000030
【図１８】
2019535396.tif 000031
【国際調査報告】
2019535396.tif 000032
2019535396.tif 000033
2019535396.tif 000034
2019535396.tif 000035