(57)【要約】患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式（Ｉ）による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を開示し、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、ここで化学療法薬は、白金イオンを含む。かかる化学療法薬の例は、オキサリプラチンである。マンガンイオンを含むこれまでの金属錯体化合物の欠点は、解消される。蓄積したマンガン神経毒性を伴う従来技術における問題が解消されるので、本薬物のより頻繁な使用が可能である。化合物を、化学療法とは別に、時間的および空間的に投与することができる。【選択図】図４
2019535823.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、前記ジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、ここで前記化学療法薬は、白金イオンを含み、
式Ｉ
【化１】
2019535823.tif 000008
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す、
前記白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項２】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項３】
前記遷移金属でない金属がカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項４】
前記化合物が前記化合物の１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項５】
前記化合物が前記化合物の５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項６】
前記化合物が前記化合物の５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項７】
Ｒ５がヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚが結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙが結合であり；Ｒ６がモノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７がヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項８】
Ｒ３がエチレンであり、各基Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５がヒドロキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項９】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されたものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項１０】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項１１】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための方法であって、前記化学療法薬が白金イオンを含み、前記方法が式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含み、ここで前記ジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、
式Ｉ
【化２】
2019535823.tif 000009
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す、
前記方法。
【請求項１２】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記遷移金属でない金属がカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の約１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の約５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の約５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ５がヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚが結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙが結合であり；Ｒ６がモノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７がヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がエチレンであり、各基Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５がヒドロキシである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されたものである、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化３】
2019535823.tif 000010
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここで前記ジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
前記化学療法薬は、白金イオンを含む、
前記使用。
【請求項２３】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉ
【化４】
2019535823.tif 000011
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
前記化学療法薬は、白金イオンを含む、
前記使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学療法薬損傷、特に白金イオン含有化学療法薬、例えばオキサリプラチンによって誘発される末梢性感覚神経障害（ＰＳＮ）の処置における使用のための、非遷移金属配位ジピリドキシル化合物、例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキシル−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰもしくはホジピル）または他の関連化合物（例えばピリドキシルエチルジアミン誘導体；ＰＬＥＤ誘導体）に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）と組み合わせたオキサリプラチンは、結腸直腸がん（ＣＲＣ）を処置するための強力な化学療法薬であるが、オキサリプラチンの臨床的使用は、重度の末梢性感覚神経障害（ＰＳＮ）によって損なわれる。ＰＳＮの背後にある正確な機序は、ほとんど解明されていないが、それは、体内でのＰｔ２＋の貯留およびその後のタンパク質結合に関係している。オキサリプラチン関連ＰＳＮは、シスプラチン関連ＰＳＮとは異なる。両方によって末梢靴下・手袋型神経障害が生じ、それは、累積用量に伴って悪化する（非特許文献１）。オキサリプラチンは急性神経障害の問題と関連しているが、シスプラチンは関連せず、それは、一般に各オキサリプラチン投与後に生じ、しばしば数日以内に消失する。急性型は非常に厄介であり得るが、一般的な用量制限問題であり、オキサリプラチン処置の完全な中止の主な原因は、慢性ＰＳＮである。慢性神経障害は、足および手に現れる両側対称性の感覚症状（例えばしびれ、刺痛および疼痛）によって特徴づけられる。ＰＳＮを引き起こすのは後根神経節におけるＰｔ２＋の貯留であることが、一般に認められている。
【０００３】
多くの金属、例えば鉛、カドミウム、水銀、マンガン、アルミニウム、鉄、銅、タリウム、ヒ素、クロム、ニッケルおよび白金へのヒトの曝露によって、各金属について異なる毒性作用がもたらされ得る。白金（Ｐｔ）の場合、および他の多くの金属についてと同様に、金属性の非荷電（非イオン性）形態は、健康に対するいかなる主要な有害作用とも関連していない。しかし、可溶性金属化合物、例えば金属イオン、特にＰｔ２＋を含む配位錯体、例えば化学療法薬オキサリプラチンは、はるかに毒性が強い。Ｐｔ含有薬物の殺腫瘍活性は、ＤＮＡ鎖のＰｔ２＋架橋に依存する。オキサリプラチンの多くの代謝物の１つであるＰｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２は、ＤＮＡを架橋できるオキサリプラチンの唯一の代謝物である。しかし、活性代謝物Ｐｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２に変換されるのは、オキサリプラチンの３％未満である（非特許文献２）。Ｐｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２は、非分裂末梢神経細胞においてある種のＤＮＡ架橋に寄与し得ることが可能であるが、かかる効果は、かなり制限されると予想される。したがって、Ｐｔ２＋が神経細胞の細胞内タンパク質に結合することによってオキサリパルチン誘発性ＰＳＮを引き起こすのは非活性代謝物であると予想することは、妥当である（Ｓｈｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。
【０００４】
キレート剤は、金属イオンと錯体を形成する分子である。キレート分子は、正に荷電した遷移金属イオンとの結合を形成するために利用可能な電子を有する。キレート化処理の主な目標は、生物学的リガンドを有する毒性金属錯体を、毒性金属イオンとキレート剤との間の新たな無毒性錯体に変換することであり、それは、生物体から容易に排泄され得る。これらの目標は、しかしながら、満たすのは容易ではないが、例えば鉄および銅の過負荷の処置のために臨床的に利用可能なリガンドが存在する（非特許文献３）。
【０００５】
オキサリプラチンは、二座配位子である１，２−ジアミノシクロヘキサンおよび二座シュウ酸基に配位した正方形の平面状白金（ＩＩ；Ｐｔ２＋）中心を特徴とする。オキサリプラチン由来白金の主な排泄の経路は、腎臓を通してである。しかし、大部分が、かなりの時間にわたって体内に蓄積する。文献および以下の考察から、オキサリプラチンによって引き起こされる毒性の副作用、例えば神経毒性は、殺腫瘍性Ｐｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２のもの以外のＰｔ代謝物の貯留、および正常細胞におけるＰｔ２＋のタンパク質へのその後の結合に主に起因することを提唱することは妥当であると見られる。
【０００６】
オキサリプラチンまたはシスプラチンのいずれかについて常習的に推奨されるキレート療法はないが、限定されたヒトのデータによって、シスプラチンの殺腫瘍特性に有意な影響を及ぼすことなく、毒性副作用を軽減するために、高用量シスプラチン療法を受けている患者における可能な有効な処置としてのＤＤＴＣ（ジエチルカルボジチオ酸ナトリウム）が示唆されている（Ｂｌａｎｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，２００５）。しかし、以下に論じるように、オキサリプラチンの毒性および治療プロファイルは共に、シスプラチンのものとは異なる。この差は最もおそらく、オキサリプラチンがシスプラチンよりもはるかに親油性の高い化合物であることによるものであり、それは、これらの化合物が投与後に体内でどのように分布するかに対してかなりの影響を及ぼす。脂肪親和性のはるかに高いオキサリプラチンは、シスプラチンよりも細胞外コンパートメントからはるかに急速に消失し、Ｐｔ由来のオキサリプラチンは、したがって腎排泄性キレート剤、すなわち親水性キレート剤に到達するのがより困難である。この差が、一見したところこれら２つの化合物の毒性を処置する可能性を支配しているようである。
【０００７】
オキサリプラチンと関連する「キレート療法」という表現は、腫瘍医の間で頻繁に使用される表現である。しかしながら、この文脈における表現の意味論的意味は、奇妙であり、金属中毒を処置するためにキレート化合物を投与するという意味で「キレート療法」と共通するものはない。フランスの研究者らは当初、カルシウムおよびマグネシウムの注入がオキサリプラチンで誘発された神経障害を予防するために役立つと提唱した；オキサリプラチンとシスプラチンとの神経毒性の違いの理由は、シュウ酸塩がオキサリプラチンから代謝され、シュウ酸塩が、神経膜におけるイオンチャネルの機能に関与する元素であるカルシウムおよびマグネシウムをキレート化することが知られていることであったという仮説が立てられた。したがって、カルシウムおよび／またはマグネシウムは、オキサリプラチンで誘発された神経毒性を防止または改善し得ると考えられた（非特許文献４）。この仮説によって、腫瘍学分野における「キレート療法」という表現が定義された。この仮説は、理論的な観点からは多かれ少なかれありそうもないが、この特定の注入は、１０年より長くにわたって一般的に用いられていた。第３相臨床試験（Ｎ０８ＣＢ／Ａｌｌｉａｎｃｅ）において、カルシウムおよびマグネシウムの注入がオキサリプラチン関連ＰＳＮを防止しないことが、最終的に例証された（Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．２０１４）。」
【０００８】
オキサリプラチンで誘発されたＰＳＮに対して有効であると証明されている他の処置はない（非特許文献５）。最近の臨床結果から、マンガホジピル（ＭｎＤＰＤＰ）またはカルマンガホジピル［ＭｎＣａ４（ＤＰＤＰ）５］がこの状態に対する有効な療法として用いられ得ることが示唆される。一例として、マンガホジピルが末梢性感覚神経障害に対して保護し得ることを示唆する特許文献１のデータの解釈がある（３列上）。先行技術によると、これらの化合物またはそれらの代謝物は、遷移金属マンガンに依存する触媒活性を介して、オキサリプラチンで誘発されたＰＮＳに対して保護する。この意味で、マンガホジピルおよびカルマンガホジピルは、超酸化物（Ｏ２−）をＨ２Ｏ２およびＨ２Ｏにディスムテートする（ｄｉｓｍｕｔａｔｅ）ことにより、世界で最も速い酵素であるミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）を模倣する。好気性生物は、機能的ＳＯＤなしで生存しない。天然のＭｎＳＯＤおよびＭｎＳＯＤ模倣物の両方は、ディスムテーティング作用の間に一電子酸化および一電子還元を触媒するマンガン（Ｍｎ３＋／Ｍｎ２＋）に依存する。しかし、マンガンによって、ＭｎＳＯＤ模倣体の反復使用を制限する脳毒性の累積的形態が引き起こされ得る。理論的仮定によって、カルマンガホジピルの１５回までの反復用量を安全に投与することが可能であるべきであるが、マンガホジピルについては、この数はより少ないことが示唆されている（非特許文献６）。これらの錯体中のマンガンによって、マンガンで誘発された神経毒性を含む多くの所望されない影響がもたらされ得る。
【０００９】
結腸または直腸のがん（結腸直腸腺がん；ＣＲＣ）は、米国およびヨーロッパで２番目に多いがんである。結腸直腸がん患者の約半数が、最終的に当該疾患で死亡し、これは、米国では年間約５０，０００人（非特許文献７）およびヨーロッパでは２００，０００人（非特許文献８）に相当する。
【００１０】
結腸直腸がん（ＣＲＣ）から生存する可能性は、疾患のステージに依存して異なり、原発部位に限局したがんを有する患者では一般に高く（ステージＩおよびステージＩＩ）、進行した転移がんにおいては低い（ステージＩＶ）（Ｏ’Ｎｅｉｌ  ＆  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，２００８）。診断された結腸直腸がんの約１／３で、この疾患は、１つ以上のリンパ節に局所的に進行している（ステージＩＩＩ）。ステージＩＩＩの結腸がん患者における補助化学療法によって、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）を代わりにカペシタビン単独、および現在はオキサリプラチンと併用して、長年、実質的にこの群の生存率が約５０％から７０％超に増加している。市販されている他のＰｔ（ＩＩ）含有薬物、すなわちシスプラチンおよびカルボプラチン（単独または他の化学療法薬との併用）によっては、ＣＲＣに対する有効性は例証されない。
【００１１】
オキサリプラチン＋５−ＦＵ（ＦＯＬＦＯＸ）またはオキサリプラチン＋カペシタビン（ＸＥＬＯＸ）は、それぞれ２週間または３週間のサイクルで投与される。補助療法の設定では、患者を、１２回のＦＯＬＦＯＸサイクルまたは９回のＸＥＬＯＸサイクルで処置する。重度の有害事象のために、オキサリプラチン用量の減量によって引き起こされる特にＰＳＮが、一般的である。対症的な設定では、患者を、処置が有益である限り処置する。
【００１２】
しかし、オキサリプラチンの５−ＦＵとの併用における有効性は、毒性、特にオキサリプラチンで誘発された末梢性感覚神経障害（ＰＳＮ）の実質的なリスクのために重度に低下する。毒性は、患者の過半数に耐え難い負担を提示し、用量の減量、遅れ、または価値ある場合には療法の完全な中止を引き起こす。ＰＳＮは、オキサリプラチンを完全に中止する主な原因である。残存（慢性）ＰＳＮは、オキサリプラチンを使用する恐れられている結果である。ＰＮＳを防止および処置するための多数の方法が、現在まで不成功であることが証明されている（非特許文献９）。
【００１３】
オキサリプラチン、第３世代白金製剤は、ＣＲＣの処置に用いられる２つの最も重要な新薬の１つと考えられている（非特許文献１０）。この剤に対する臨床的影響および付随する熱意にもかかわらず、オキサリプラチンの利用可能性は、大部分ＰＳＮによって制限される。重要なことに、腫瘍進行ではなく神経毒性が、患者にこの剤でのさらなる療法を先送りするように強いる最も頻度の高い理由である。オキサリプラチンの承認された使用によって、結腸直腸がん（ＣＲＣ）を有する患者の全生存期間が５０年以上で初めて改善されたため、オキサリプラチンで誘発されたＰＮＳに関する革新的な研究が、高く評価されている（Ｈｉｇａ  ＆  Ｓｙｐｕｌｔ，２０１６）。重要なことに、臨床データによって、Ｐｔで誘発された神経毒性と腫瘍応答との間に相関が明らかにないことが示され（非特許文献１１）、神経毒性が殺腫瘍効果を変化させることなく防止され得ることが示唆される。
【００１４】
Ｃｏｒｉａｔおよび共同研究者による最近の報告（非特許文献１２）およびＹｒｉ  ｅｔ  ａｌ．による過去の症例報告（非特許文献１３）では、しかしながら、ｉ．ｖ．マンガホジピルでの同時処置によってＣＲＣ患者におけるオキサリプラチンで誘発されたＰＳＮが低下し得ることが記載されている。重要なことに、Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．の研究からのデータによって、マンガホジピルが進行中のＰＳＮを防止するだけでなく、驚くべきことにまた治癒させることが示唆されている。これらの著者らは、既存のオキサリプラチンで誘発されたＰＳＮ（グレード２または１〜３スケール相当）を有する患者が、オキサリプラチンおよびマンガホジピルの併用療法後に改善したことを例証した。オキサリプラチンで誘発されたＰＮＳの重症度は累積用量と相関するため、オキサリプラチン単独での継続された処置は、ＰＮＳを悪化させると予想される。両方の刊行物は、マンガホジピルのマンガン超酸化物ジスムターゼ（ＭｎＳＯＤ）模倣活性（非特許文献１４；非特許文献１５）がオキサリプラチンで誘発されたＰＳＮに対して、ＭｎＰＬＥＤ誘導体がそれぞれ虚血再潅流（非特許文献１６）およびドキソルビシン（非特許文献１７）によって引き起こされる心筋損傷、化学療法で誘発された骨髄抑制（非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０）ならびにパラセタモール（アセトアミノフェン）で誘発された肝不全（Ｂｅｄｄａ  ｅｔ  ａｌ．，２００３）に対して保護するのと同様の方式において保護することを示唆する。
【００１５】
外部から投与されたＭｎＳＯＤ模倣体は、しかしながら、主に身体からのＭｎＰＬＥＤ誘導体（すなわち、ＭｎＤＰＤＰ、ＭｎＤＰＭＰおよびＭｎＰＬＥＤ）の排除によって支配されるＳＯＤ活性の一時的な増加をもたらすことが予想される。ヒトボランティアからの薬物動態学的データは、Ｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．（非特許文献２１）によって記載されているように、ＤＰＤＰ／ＤＰＭＰ／ＰＬＥＤに結合したＭｎ２＋が、ＭｎＤＰＤＰの投与から１０時間後に体内にほとんどまたは全く残っていないことを示唆する。理論的根拠から、かかる化合物は、したがって、オキサリプラチン投与に近接して投与した場合に予防効果を有し、既に確立されたＰＳＮに対する治癒効果を有しないと予想されるに過ぎない。
【００１６】
ＭｎＰＬＥＤ誘導体の同時投与は、化学療法の抗がん効果を負に妨害しない。逆に、ＭｎＰＬＥＤ誘導体は、それ自体の抗がん作用を有する（非特許文献２２；非特許文献２３；Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）。マンガホジピル（および他のＭｎＰＬＥＤ誘導体）の抗がん効果は、完全なマンガン複合体の固有の特性ではなく、ホジピル（またはその代謝物、ＤＰＭＰおよびＰＬＥＤ）のみの固有の特性であり（特許文献２；特許文献１；Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）、一方、例えば、その心臓保護効果は、ＳＯＤ模倣活性に依存する（非特許文献２４を参照）。
【００１７】
マンガン（Ｍｎ）は必須であり、潜在的に神経毒性の金属である（非特許文献２５）。長年、マンガンに慢性的に曝露された状態の下で、パーキンソン病（ＰＤ）に似た錐体外路機能不全の症候群が起こりうることが知られている。Ｍｎ神経毒性は、非経口栄養を受けている患者では十分に確立されており、１μｍｏｌ／日を超える用量（７０キログラムの人では１４ｎｍｏｌ／ｋｇに相当する）は、神経学的症状を発症する高まったリスクと関連する。Ｍｎは脳内に蓄積し、消失半減期は５０日を超える。サルにおける累積静脈内Ｍｎ毒性についての閾値は、十分に定義されており（５ｍｇ／ｋｇ）、約１００μｍｏｌ／ｋｇに相当する。
【００１８】
神経学的症状は、基底核におけるＭｎの蓄積と良好に相関し、Ｔ１強調ＭＲＩで高信号として見られる（非特許文献２６）。前述の症例報告（Ｙｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９）の患者は、１５サイクルの化学療法中１４サイクルで１０μｍｏｌ／ｋｇのマンガホジピルを投与され、結果として１４０μｍｏｌ／ｋｇの累積用量となった。マンガホジピルによる１４サイクル後の脳ＭＲＩは、基底核においてＴ１強調信号強度の増加を示した。この患者は、ＰＤ様神経症状を示した。
【００１９】
Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４は、平均血漿Ｍｎ含有量が１１．８±５．５ｎＭから１９．８±４．３ｎＭに増加し、すべては、５μｍｏｌ／ｋｇのマンガホジピル同時処置（累積用量４０μｍｏｌ／ｋｇに相当）での８サイクルの後に正常基準値内であることを報告した。しかし、血漿Ｍｎは、Ｍｎ神経毒性の弱い予測因子と考えられている（Ｔａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００２）。はるかにより信頼できる予測因子は、脳Ｔ１強調ＭＲＩである。ＭＲＩは、Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．による試験では実施しなかった。本発明の発明者のうちの２名（ＫａｒｌｓｓｏｎおよびＪｙｎｇｅ）は、Ｊｕｄｙ  ＡｓｃｈｎｅｒおよびＭｉｃｈａｅｌ  Ａｓｃｈｎｅｒ（マンガン神経毒の分野における２名の名高い専門家）と共に、神経毒性の深刻な問題に関して、Ｃｏｒｉａｔ論文に関して、Ｅレター２０１４（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｏｎｔｅｎｔ．ｔｈｅ−ｊｃｉ．ｏｒｇ／ｅｌｅｔｔｅｒｓ／ｖｉｅｗ／６８７３０）において、ＪｏｕｒｎａｌＯｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎに対してコメントした。
【００２０】
ホジピルに結合したＭｎ２＋は非神経毒性であるようであるが、ホジピルから放出されたＭｎ２＋は血液脳関門を通過し、神経毒性を引き起こし得る。マンガホジピルのＭｎ２＋含有量の約８０％は、静脈内投与により放出される（Ｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）。Ｍｎ２＋含有量の４／５をＣａ２＋で置き換えることによってマンガホジピルを安定化することが可能であり、カルマンガホジピル［Ｃａ４Ｍｎ（ＤＰＤＰ）５］として知られる化合物が得られる（特許文献１；Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）。同量の静脈内Ｍｎ投与で、カルマンガホジピルによって、ラット脳におけるＭｎ放出および保持がかなり減少し、化学療法で誘発された白血球減少症に対してマウスを防御するのにマンガホジピルよりはるかにより有効である。マンガン貯留（および脳内貯留）は約５０％に低下するが、それは尚存在し、カルマンガホジピルの使用を制限している。したがって、これらの欠点を伴わないＰＳＮの処置を提供することが、尚望まれている。
【００２１】
カルマンガホジピルは現在、ＣＲＣ患者の臨床第ＩＩ相、ステージＩＶにある（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１６１９４２３）。これまでに提示された本研究の予備的結果（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７を参照）は、カルマンガホジピルがオキサリパルチンで誘発されたＰＳＮを改善しうることを示唆している。ＰｌｅｄＰｈａｒｍａ  ＡＢによって提示された他のデータは、急性型に対するよりも慢性型ＰＳＮに対する本化合物のより顕著な効果を示唆している。これらのデータは、一見したところまたカルマンガホジピルの防止効果よりもむしろ治癒効果を支持しているようである。ステージＩＩＩのＣＲＣ患者における５−ＦＵ＋オキサリプラチン（ＦＯＬＦＯＸ）による標準化学療法には、１２の連続サイクルが含まれる。リスク便益の観点から、ＰＳＮの発生率を低下させるために、カルマンガホジピルの併用投与をこれらのサイクルの各々に含めることは妥当であると思われる。より頻繁に使用するためには、蓄積したＭｎ神経毒性が、克服できない障害を表す可能性が最も高い。したがって、オキサリプラチンおよび白金イオンを含む他の類似の薬物の頻繁な使用中にＰＳＮを処置できることは、先行技術における問題である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２２】
【特許文献１】米国特許第９，１８７，５０９号明細書
【特許文献２】米国特許第８３７７９６９号明細書
【非特許文献】
【００２３】
【非特許文献１】Ｌｏｐｒｉｎｚｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  ＣｌｉｎＯｎｃｏｌ  ２０１４；３２：９９７−１００５
【非特許文献２】Ｓｈｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；２２：２３０１−２３０９
【非特許文献３】Ｂｌａｎｕｓａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００５；１２：２７７１−２７９４
【非特許文献４】Ｇａｍｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００４；１０：４０５５−４０６１
【非特許文献５】Ｐａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ２０１４；１２４：７２−７４
【非特許文献６】Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌ  ２０１７；１０：６４１−６４９
【非特許文献７】Ｏ’Ｎｅｉｌ  ＆  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ．Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ．２００８；１３；１０７４−１０８３
【非特許文献８】Ｆｅｒｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．ＡｎｎＯｎｃｏｌ．２００６；１８：５８１−５９２
【非特許文献９】Ｐａｃｈｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４；１２４：７２−７４
【非特許文献１０】Ｈｉｇａ  ＆  Ｓｙｐｕｌｔ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  Ｉｎｓｉｇｈｔ：Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．２０１６；１０：２７−３４
【非特許文献１１】ＭｃＷｈｉｎｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００９；８：１０−１６
【非特許文献１２】Ｃｏｒｉａｔおよび共同研究者、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２０１４；１２４：２６２−２７２
【非特許文献１３】Ｙｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＡｃｔａＯｎｃｏｌ．２００９；４８：６３３−６３５
【非特許文献１４】Ｂｒｕｒｏｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ．１９９９；２５４：７６８−７７２
【非特許文献１５】Ｂｅｄｄａ  ｅｔ  ａｌ．（Ｈｅｐａｔｏｌ．２００３；３９：７６５−７７２
【非特許文献１６】Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌ．２００１；４２：５４０−５４７
【非特許文献１７】Ｋｕｒｚ  ｅｔ  ａｌ．ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌ．２０１２；５：２５２−２５９
【非特許文献１８】Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００６；９８：２３６−２４４
【非特許文献１９】Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌ．２０１２Ａ；５：３２−３８
【非特許文献２０】Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌ．２０１２Ｂ；５：４９２−５０２
【非特許文献２１】Ｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｃｔａ  Ｒａｄｉｏｌ  １９９７；３８：６７７−６８９
【非特許文献２２】Ｌａｕｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００５；６５：９４８−９５６
【非特許文献２３】Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００６；９８：２３６−２４４
【非特許文献２４】Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ．２０１５；２０：４１１−４２１
【非特許文献２５】Ａｓｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００５；３５：１−３２
【非特許文献２６】Ｔａｋａｇｉ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｎｕｔｒ．２００２；３５：１１２−１１８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２４】
本発明の目的は、従来技術の欠点の少なくともいくつかを軽減し、白金イオンを含む化学療法薬によって引き起こされる末梢性感覚神経障害を防止または処置するための改善された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明は、白金イオン含有化学療法薬からの化学療法で誘発された薬物損傷、例えばオキサリプラチンで誘発されたＰＳＮを処置するための使用のための非遷移金属配位化合物を提供する。
【００２６】
第１の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物、またはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、ここで化学療法薬は、白金イオンを含み、
式Ｉ
【化１】
2019535823.tif 000003
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す。
【００２７】
第２の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための方法であって、化学療法薬が白金イオンを含み、当該方法が上に記載した式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含み、ジピリドキシル化合物が配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位している、前記方法を提供する。
【００２８】
第３の態様では、上に記載した式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供し、ジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための薬剤の製造のためであり、化学療法薬は、白金イオンを含む。
【００２９】
第４の態様において、ジピリドキシル化合物が配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位している、上に記載した式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供し、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のためであり、ここで化学療法薬は、白金イオンを含む。
【００３０】
本発明の利点は、白金イオンを含む化学療法薬、例えばオキサリプラチンの欠点を効率的に減少させる可能性を含む。さらに、マンガンイオンを含有する以前の化合物の欠点が、解消される。
【００３１】
さらなる利点は、蓄積したマンガン神経毒性を有する以前の処置の欠点が解消されるので、薬物のより頻繁な使用が可能であることである。したがって、マンガン含有化合物、例えばマンガホジピルおよびカルマンガホジピルと比較して、はるかにより頻繁な投与が可能である。
【００３２】
さらに別の利点は、式Ｉによる化合物を化学療法から時間的および空間的に分離して投与することができることである。
【００３３】
本発明を、以下の図面を参照して記載する。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、実施例１に記載したような細胞生存率の減少として見られる、結腸がん細胞（ＣＴ２６）中のホジピルのがん細胞死滅活性を概略的に例示し、
【図２】図２は、実施例１に記載したような生存率の減少として見られる、結腸がん細胞（ＣＴ２６）中の種々の濃度のホジピルの非存在下および存在下での、オキサリプラチンのがん細胞死滅活性を概略的に例示し、
【図３】図３は、静脈内に投与したオキサリプラチン（２ｍｇ／ｋｇ）、生理食塩水（対照）、マンガホジピル（２６．４μｍｏｌ／ｋｇ）またはホジピル（２６．４μｍｏｌ／ｇ）と静脈内同時投与した後のラットにおける尿中の白金の０〜２４時間の回収（％施与用量）を示し、
【図４】図４は、式Ｉを示し、種々の基の意味を、明細書中で説明する。
【図５】図５は、ＦＯＬＦＯＸサイクルの６、８、および１０日目の各々に１５μｍｏｌ／ｋｇのホジピルを静脈内注入することによって、または１日目にマンガホジピル、あるいはまたカルマンガホジピルの静脈内注入による前処置と別々に、または併用して、ＣＲＣ患者に本発明をどのように使用できるかを示す意図的な一例を示す。ホジピルに関しては、本処置スケジュールは、キレート化し、蓄積した神経毒性Ｐｔの排泄を増加させ、それによってオキサリプラチン関連用量制限ＰＳＮの重篤な問題を低下させる魅力的な可能性を提供する。
【図６】図６は、ＦＯＬＦＯＸサイクルの６、８および１０日の各々に、別々に、またはマンガホジピルの静脈内注入による前処置と組み合わせて、腸溶コーティングＣａＰＬＥＤの経口投与により、ＣＲＣの患者に本発明がどのように使用され得るかを示す意図的な一例を示す。腸溶コーティングＣａＰＬＥＤに関しては、本処置スケジュールは、キレート化し、蓄積した神経毒性Ｐｔの排泄を増加させ、それによってオキサリプラチン関連用量制限ＰＳＮの重篤な問題を低下させる魅力的な可能性を提供する。５０％の生物学的利用能を予測すると、経口用量あたりの妥当な用量は、３０μｍｏｌ／ｋｇ／処置日であろう。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
本発明を詳細に開示し、記載する前に、本発明が、特定の化合物、構成、方法ステップ、基質、および本明細書に開示した材料に限定されるものではなく、かかる化合物、構成、方法ステップ、基質、および材料が、多少変化し得ることを理解するべきである。また、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲およびその均等物によってのみ制限されるので、本明細書で使用する用語を、特定の実施形態を説明する目的のみに使用し、限定することを意図しないことを理解するべきである。
【００３６】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００３７】
他に何も定義しない場合、本明細書で使用するあらゆる用語および科学的用語は、本発明が関係する当業者によって一般に理解される意味を有することを意図する。
【００３８】
本明細書で使用する「アルキル」および「アルキレン」という用語は、直鎖状および分枝状、飽和および不飽和炭化水素を包含する。用語「１，２−シクロアルキレン」は、シスおよびトランスシクロアルキレン基の両方、ならびに５〜８個の炭素原子を有するアルキル置換シクロアルキレン基を含む。用語「１，２−アリーレン」は、フェニルおよびナフチル基、ならびに６〜１０個の炭素原子を有するそれらのアルキル置換誘導体を包含する。特に指定のない限り、いかなるアルキル、アルキレンまたはアルケニル部分も、好都合には１〜２０個、より具体的には１〜８個、より具体的には１〜６個およびさらにより具体的には１〜４個の炭素原子を含有し得る。シクロアルキル部分は、好都合には３〜１８個の環原子、特に５〜１２個の環原子およびさらにより具体的には５〜８個の環原子を含有し得る。フェニルまたはナフチル基を含むアリール部分が、好ましい。アラルキル基としては、フェニルＣ１〜８アルキル、特にベンジルが、好ましい。基が任意にヒドロキシル基によって置換されていてもよい場合、これは単置換または多置換であってもよく、多置換の場合には、アルコキシおよび／またはヒドロキシル置換基は、アルコキシ置換基によって担持されていてもよい。
【００３９】
本明細書で使用する「遷移金属」という用語は、原子が部分的に充填されたｄサブシェルを有する元素を示す。例としては、Ｓｃ、Ｔｉ、Ｖ、Ｃｒ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｙ、Ｚｒ、Ｎｂ、Ｍｏ、Ｔｃ、Ｒｕ、Ｒｈ、Ｐｄ、Ａｇ、Ｃｄ、Ｌａ、Ｈｆ、Ｔａ、Ｗ、Ｒｅ、Ｏｓ、Ｉｒ、Ｐｔ、Ａｕ、およびＨｇが挙げられるが、これらに限定されない。「非遷移金属」は、遷移金属ではない金属を示す。本明細書で用いる「金属」という用語は、文脈上明確に別段の指示がない限り、イオンおよび元素状金属の両方を包含する。
【００４０】
本明細書で使用する「キレート化」という用語は、配位錯体とも呼ばれるキレート錯体を形成する化合物の特性を示す。例としては、化合物および白金イオンとキレート錯体（すなわち、配位錯体）を形成する能力を有する白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物が挙げられる。白金キレート化合物は、他の金属イオンもキレート化できる可能性が高く、例えば、本発明のジピリドキシル化合物は、白金イオンおよび他のイオンをキレート化できる。「白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物」は、したがって、ジピリドキシル化合物が白金イオンとキレート化し、キレート（すなわち、錯体）を形成する能力を有することを意味するが、それは、化合物が白金のみとのキレートを形成するように制限されることを意味せず、反対に、化合物が他のイオンと同様にキレートを形成することができることを意味する。化合物に対する金属イオンの親和性は、種々のイオン間で変化し得る。
【００４１】
本明細書で使用する「配位した」という用語は、化合物および金属イオンが配位錯体を形成することを示す。かかる配位錯体は、キレート錯体とも呼ばれる。本発明の化合物の場合において、それが配位する化合物の場合、一つの金属イオンが一つの分子と配位する。本発明のジピリドキシル化合物は、配位していないか、または金属イオンと配位して、配位錯体またはキレート錯体を生成する。
【００４２】
第１の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物、または薬学的に許容し得るその塩を提供し、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、ここで化学療法薬は、白金イオンを含み、
式Ｉ
【化２】
2019535823.tif 000004
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す。
【００４３】
ジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位していると考えられる。したがって、１つの実施形態において、ジピリドキシル化合物は、配位していない、すなわち、いかなる金属イオンとも配位していない。別の態様において、ジピリドキシル化合物は、遷移金属イオンではない金属イオンと配位している。ジピリドキシル化合物が配位している場合、１つのジピリドキシル化合物は、典型的には、１つの金属イオンと配位している。
【００４４】
１つの実施形態において、化学療法薬は、オキサリプラチンを含む。化学療法薬の組み合わせ、例えば５−ＦＵとオキサリプラチンとの組み合わせもまた、包含される。
【００４５】
１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１つを含む。非遷移金属または遷移金属ではない金属の制限によって金属、例えばマンガンが除外されることに留意することが重要である。１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、カルシウムである。１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、マグネシウムである。１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、カルシウムおよびマグネシウムの混合物であり、その結果、いくつかの錯体はカルシウムイオンを含み、いくつかの錯体はマグネシウムイオンを含む。カルシウムおよびマグネシウムは、式Ｉによるキレート化合物に対するそれらの親和性が好適であるので、好適な金属イオンである。それらの親和性は白金イオンのものよりも低いと予想されるが、これらの化合物に対する白金イオンの親和性は知られていない。それにもかかわらず、白金イオンが存在する場合、平衡は、相当量の配位したカルシウムおよび／またはマグネシウムイオンが白金イオンによって置き換えられるようにシフトすると推定される。同時に、カルシウムおよびマグネシウムイオンは、関連する濃度ではいかなる顕著な負の影響も引き起こさないようである。逆に、配位したカルシウムは、実際に、急速静脈内投与により、遊離のカルシウムの細胞外濃度の（配位していない）ホジピルで誘発された低下に対して保護し得る。心臓は、その血液ポンプ活性について細胞外カルシウムに絶対的に依存しているので、遊離カルシウムの細胞外含有量の急速な減少によって、急性心不全が誘発され得る。これは、カルシウム配位したホジピル（または代謝物）を利用することによって容易に解決され得る（米国特許第９，１８７，５０９号）。１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、いかなる顕著な有害作用も引き起こさないことが知られている金属である。
【００４６】
１つの実施形態において、化合物を、１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物で投与する。代替の実施形態において、化合物を、５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物で投与する。さらに代替の実施形態において、化合物を、５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物で投与する。１つの実施形態において、化合物を、経口投与する。別の態様において、化合物を、静脈内投与する。１つの実施形態において、化合物の注射用溶液中の濃度は、１〜１００ｍＭの間隔である。
【００４７】
式Ｉによる化合物、例えば、ホジピルまたは他のＰＬＥＤ誘導体を、医薬組成物において好適に投与する。任意に、化合物を含む医薬組成物は、１種以上の生理学的に許容し得る担体および／または賦形剤を、当業者に周知の方法で含むことができる。１つの実施形態において、化合物を、例えば、液体媒体中に、任意に薬学的に許容し得る賦形剤を添加して懸濁または溶解してもよい。医薬組成物に好適な賦形剤には、安定剤、酸化防止剤、浸透圧調整剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、結合剤、充填剤などを含むが、これらに限定されない、任意の慣用の医薬または獣医学的製剤賦形剤が含まれる。医薬組成物は、非経口投与および経腸投与の両方を含む投与に適した形態であり得る。具体的な実施形態では、組成物は、例えば、注射または注入に適した形態であり得る。したがって、本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の医薬投与形態、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、分散液、シロップ、座薬、エアロゾル、軟膏、硬膏などであってもよい。
【００４８】
かかる組成物を、種々の経路、例えば、経口、経皮、直腸内、髄腔内、局所的、または吸入もしくは注射、特に皮下、筋肉内、腹腔内もしくは血管内注射によって投与してもよい。他の投与の経路も同様に使用してもよく、鼓室内および鼻腔内を含み、生成物の有効性、生物学的利用能または耐性を増加させる経路が、好ましい。最も適切な経路を、使用する特定の処方に従って、当業者によって選択することができる。
【００４９】
ＦＯＬＦＯＸの補助薬としてのマンガホジピル（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ａ；Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）またはカルマンガホジピル（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０１６１９４２３）の本使用は、非経口投与によるものである。ＦＯＬＦＯＸは、院内で静脈内注入として投与され、静脈内マンガホジピルまたはカルマンガホジピルとの同時処置は、したがってほとんど問題ではない。しかしながら、化学療法から時間的および空間的に分離された処置に関しては、経口活性製剤の大きな利点であろう。これにより、病院外での処置が可能になる。理論的な出発点から、腸溶コートしたＣａ２＋配位ＰＬＥＤが、好ましい。これは、比較的小さく（Ｍｗ  ５１８）、中性ｐＨ付近の非荷電化合物である（Ｒｏｃｋｌａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｏｒｇ  Ｃｈｅｍ．１９８８；２７：３５３０−３５３４）。胃内のｐＨが低いと、Ｃａ２＋がＰＬＥＤから解離し、この結果、ＰＬＥＤの電荷が増加し、それによって、次に化合物の胃腸吸収に負の影響が及ぶ。これを、胃酸に耐性であるがそれが小腸に到達すると溶解し始める腸溶コーティングによって固定することができ、当業者に公知の方法を利用する。消化管は、上皮細胞で覆われている。薬物は、循環系中に吸収されるために、これらの細胞を通過または透過しなければならない。間接的証拠によって、ＭｎＰＬＥＤが心臓を虚血−再潅流損傷（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２００１）およびドキソルビシンによって引き起こされる損傷（Ｋｕｒｚ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２）に対して保護するために、心臓の細胞膜を容易に通過しなければならないことが示されている。このことは、実際に、ＭｎＰＬＥＤがＣａＰＬＥＤと同様に腸中で吸収されることを示唆している。これら２つの化合物の大きさおよび総電荷は、程度の差はあるが同じである。ラットの胃中に注入した後の被覆していないＭｎＰＬＥＤの胃腸吸収は、ＵＳ６３１００５１に記載されている。予想通り、未変化のＭｎＰＬＥＤの吸収は、程度の差はあるが認められず、ＰＬＥＤが１００μｍｏｌ／ｋｇの投与後５分〜２時間で血漿中に検出されたが、濃度は１μＭ以下であった。しかしながら、ＣａＰＬＥＤの腸溶コートした製剤の生物学的利用能は、上記の理由により、良好であると予想される。
【００５０】
１つの実施形態において、本発明の処置方法は、約１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物を投与することを含む。より具体的な実施形態では、本発明の処置方法は、約５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ、または約５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物を投与することを含む。投与の経口経路には、前者のより低い生物学的利用能のために、おそらく非経口経路よりも高い用量が必要であろう。当業者は、この記載に照らして、用量を適合させることができる。
【００５１】
１つの実施形態において、式Ｉによる化合物での処置を、化学療法薬での処置と同時に行う。別の態様において、式Ｉによる化合物での処置を、化学療法薬での処置と部分的に同時に行う。さらに別の実施形態では、式Ｉによる化合物での処置を、化学療法薬での処置の前に実施する。別の態様において、式Ｉによる化合物での処置を、化学療法薬での処置の後に行う。さらに別の実施形態では、処置を、上記の実施形態の任意の可能な組合せに従って行う。オキサリプラチンをおそらく他の化学療法薬と共に、少なくとも１回の１４日サイクルの間に施与すると仮定すると、１つの非限定的な実施形態では、式Ｉによる化合物を、６〜１０日目に投与する。
【００５２】
一実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚは、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙは、結合であり；Ｒ６は、モノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７は、ヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である。
【００５３】
１つの実施形態において、Ｒ３はエチレンであり、各基Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５はヒドロキシである。
【００５４】
１つの実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物である。さらに別の実施形態では、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００５５】
第２の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための方法であって、化学療法薬が白金イオンを含み、当該方法が式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含み、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位している、前記方法を提供する。
式Ｉ
【化３】
2019535823.tif 000005
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す。
【００５６】
本方法の１つの実施形態において、化学療法薬は、オキサリプラチンを含む。
【００５７】
本方法の１つの実施形態において、遷移金属ではない金属は、カルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１つを含む。
【００５８】
本方法の１つの実施形態において、本方法は、約１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物を投与することを含む。本方法の別の態様において、本方法は、約５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物を投与することを含む。本方法のさらに別の実施形態では、本方法は、約５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重の化合物を投与することを含む。
【００５９】
本方法の１つの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚは、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙは、結合であり；Ｒ６は、モノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７は、ヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である。
【００６０】
本方法の１つの実施形態において、Ｒ３はエチレンであり、各基Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５はヒドロキシである。
【００６１】
本方法の１つの態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される化合物である。本方法の別の実施形態では、本方法。
【００６２】
本方法の１つの態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００６３】
本方法の１つの実施形態において、化学療法薬は、オキサリプラチンを含む。
【００６４】
第３の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化４】
2019535823.tif 000006
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供し、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
化学療法薬は、白金イオンを含む。
【００６５】
第４の態様では、患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉ
【化５】
2019535823.tif 000007
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用を提供し、ここでジピリドキシル化合物は、配位していないか、または遷移金属ではない金属イオンと配位しており、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
化学療法薬は、白金イオンを含む。
【００６６】
上に記載した種々の実施形態のそれぞれを、すべての他の実施形態と自由に組み合わせることができる。種々の態様の実施形態を、自由に組み合わせることができ、例えば、化合物の実施形態を、本方法の実施形態と組み合わせることができる。
【００６７】
式Ｉの化合物は、２つのピリジル環上に同一の、または異なるＲ２群を有してもよく、これらは、同一の、または異なる環位置に結合していてもよい。具体的な実施形態では、置換は、ヒドロキシル基に対して５位および６位、またはより具体的には６位、パラにある。具体的な実施形態では、Ｒ２基は同一であり、同一に位置し、より具体的には６，６’位にある。
【００６８】
さらにより具体的な実施形態では、各Ｒ６は、モノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基、または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７の基である。
【００６９】
１つの実施形態において、Ｒ５は、ヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚは、結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙは、結合であり；Ｒ６は、モノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７は、ヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である。より具体的な実施形態では、Ｒ３はエチレンであり、各基Ｒ１は−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５はヒドロキシである。さらなる実施形態において、式Ｉの化合物は、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ）、またはその薬学的に許容し得る塩である。なおさらなる実施形態において、化合物は、Ｎ、Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ’−二酢酸、またはその塩である。
【００７０】
ホジピルの抗がん活性に対するオキサリプラチンの阻害作用は、これまで認められていないが、結果は、２０１２年に既に公表され、それは、今日では、新たな知見に照らして、かかる阻害を実際に示している。本発明者らのＫａｒｌｓｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｓｏｎ（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）は、最初、現在の実験を以下のように解釈した：「オキサリプラチンは、ＣＴ２６細胞を濃度依存的方式で死滅させた（記事中の図６）。１０、３０、１００μＭのホジピルは、いずれもオキサリプラチンのがん細胞死滅能力に負に干渉しなかった。１０μＭのホジピルの相加効果は、オキサリプラチンの低濃度範囲で見られた」。これは、オキサリプラチン単独および１０μＭのホジピルとの併用に関して正しい解釈であるが、Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎおよび共著者らは、１００μＭ（および３０μＭ）のオキサリプラチンがホジピルのがん細胞死滅活性に及ぼす阻害効果を監視した。しかしながら、マンガホジピルの治癒効果を示すＣｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４による驚くべき知見は、この特定の局面を特定し、更新した。
【００７１】
実施例１に示すように、１００μＭの濃度のホジピルは、ＣＴ２６結腸がん細胞に対してほぼ完全な細胞死滅活性を保有する。１００μＭのホジピルの存在下で、０．１μＭから３０μＭに増加する濃度のオキサリプラチンを添加すると、がん細胞死滅活性が連続的に低下する。オキサリプラチンのアンタゴニスト活性は、１００μＭで消失した。古典的薬理学において、オキサリプラチンのかかる効果は、部分的アゴニスト効果として知られている。しかし、オキサリプラチンとホジピルとの間のかかる相互作用がどのようにして起こるのかを説明するのは、容易な作業とはほど遠い。ホジピルのがん細胞死滅活性は、ホジピルに結合する金属の存在下で消失することが知られている。高い結合親和力を有する金属、例えばＺｎ２＋は、より低い結合親和力を有する金属、例えばＭｎ２＋よりも有効な阻害剤である（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）。ホジピルに対するオキサリプラチンのアンタゴニスト効果に対する一つの妥当な説明は、Ｐｔ２＋がホジピルに結合することであり得る。しかし、Ｐｔ２＋がホジピルまたはその代謝物であるＤＰＭＰおよびＰＬＥＤに結合することを示すデータは、公表されていない。
【００７２】
オキサリプラチンで誘発されたＰＳＮに対するＭｎＰＬＥＤ誘導体の保護効果は、先行技術によると、未変化のＭｎ複合体に依存すると予想される（米国特許第９，１８７，５０９号明細書；Ｙｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４）。しかしながら、古いデータ（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）を再度解釈し、Ｐｔ２＋のホジピル（またはその代謝物）への結合を予測することにより、実施例１に記載したように、オキサリプラチンで誘発されたＰＳＮを処置するための新しく、極めて興味深い新規の可能性が明らかになる。
【００７３】
マンガホジピルは当初、ＭＲＩ造影剤として開発された（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１５を参照）。ＭＲＩ投与量（すなわち、５〜１０μｍｏｌ／ｋｇ）をヒトまたはラットに注射すると、そのマンガン（ＩＩ）（Ｍｎ２＋）の約８０％が、ホジピルまたはその代謝物から放出され、２０％のみが結合したままである。常磁性Ｍｎ２＋の放出は、実際、診断的コントラスト増強特性のための前提条件である（Ｗｅｎｄｌａｎｄ，ＮＭＲ  Ｂｉｏｍｅｄ．２００４；１７：５８１−５９４）。ＭｎＳＯＤ模倣活性は、他方、未変化のマンガン錯体に完全に依存し、すなわち、ホジピルもＭｎ２＋も、単独ではいかなるかかる活性をも保有しない（Ｂｒｕｒｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９９９）。ＭｎＳＯＤ反応では、酸化還元活性Ｍｎ２＋は、まずＯ２−（超酸化物）によってＭｎ３＋に酸化される。こうして生成したＭｎ３＋は、その後第二のＯ２−によってＭｎ２＋に還元され、この反応が遷移マンガン、銅、または鉄含有ＳＯＤ酵素によって触媒されるような真の金属で触媒された不均化になる。
【００７４】
オキサリプラチンの主要な静脈内投与量は、迅速かつ広範な非酵素的生体内変換を受け（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０００；６：１２０５−２０１８）、血液および血漿中で様々な反応性中間体を形成する。１７種までの白金含有代謝物が、患者からの血漿限外濾過試料中で検出されている。これらの代謝物（ジクロロ／モノアクアモノクロロ錯体を除く）は、殺腫瘍活性をそれ以上大きい程度に保有しないと考えられる。白金薬物について、ＤＮＡ損傷がそれらの殺腫瘍特性に大きく関与していることが一般に認められている（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００２；１：２２７−２３５）。さらに、活性代謝物、すなわち、オキサリプラチンのＰｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２複合体が、ＰＳＮにそれ以上大きい程度に寄与する可能性は低いと考えられる。なぜなら、限られた量（＜３％）のオキサリプラチンのみが、Ｐｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２錯体への生体内変換を受けるからである（Ｓｈｏｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２；２２：２３０１−２３０９０）。
【００７５】
シスプラチン（別のＰｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２）と同様に、オキサリプラチンの主要な作用機序は、ＤＮＡ付加体の生成を介して媒介される（Ｒａｙｍｏｎｄ  ｅｔ  ａｌ．ＡｎｎａｌＯｆＯｎｃｏｌｏｇｙ．１９９８；９：１０５３−１０７１）。Ｐｔ（ＩＩ）化合物が細胞内に入ると、一つの塩化物配位子が解離して、反応性のモノアクアモノクロロ錯体を生成し、それがＤＮＡ上のグアニンと速やかに反応して、モノ付加物が生成する。第二の塩化物配位子のその後の解離によって、一時的に形成されたモノ付加物の種々の安定なジ付加物への変換が可能になる。これらの鎖内付加物は、ＤＮＡ複製および転写の両方を効果的に遮断し、主要な細胞傷害性病変と考えられている。Ｐｔ２＋の排泄は、糞便中よりも主に尿中で起こる（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。物質収支研究を実施して、オキサリプラチンの単回投与後の患者における白金排泄の主要な経路を決定した。５日間にわたり、Ｐｔ投与量の５３．８％が尿中に排泄され、糞中には２．１％のみであった。このことは、施与したＰｔ用量の約半分のみが５日間にわたって体内から排泄されたことを意味する。この量は、１１日間の研究でわずかに増加しただけであった。
【００７６】
オキサリプラチンではなくシスプラチンが高度に腎毒性である理由は、不明である。オキサリプラチンではなくシスプラチンが聴器毒性を引き起こす理由も、明らかではない。シスプラチンはＰＳＮを引き起こすが、その毒性学的プロファイルはオキサリプラチンのものとは異なり、理由はほとんど知られていない。しかしながら、シスプラチンとオキサリプラチンとの間には薬物動態学的特性にいくつかの明確な差異があり、これがこれらの２つの化合物の異なる毒性プロフィールを説明している可能性がある。
【００７７】
オキサリプラチンは、シスプラチンについての約２０リットルと比較して、約６００リットルという大きな分布容積を有する（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。この差は、シスプラチンと比較してオキサリプラチンの親油性がはるかに高いことを意味する。このことは、次に、前者の細胞膜透過性および細胞保持性がはるかに高いことを意味している可能性がある。シスプラチンとは異なり、オキサリプラチンはＰｔ２＋を赤血球（ＲＢＣ）中に蓄積し、最終Ｐｔ半減期は約５０日であり、ＲＢＣのものとほぼ同じであり（Ｇａｍｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１９９７；３：８９１−８９９）、それは、不可逆的蓄積を示す。Ｐｔ２＋は、グロビンへの共有結合によりＲＢＣ中に捕捉されると考えられる。
【００７８】
シスプラチンの代謝物およびオキサリプラチンの代謝物は、スルフヒドリル基を有する小タンパク質、例えばグルタチオン、システインおよびメチオニンと、次いで共有結合を介して高分子量タンパク質と反応する（Ｂｏｉｓｄｒｏｎ−Ｃｅｌｌｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｕｌｌ  Ｃａｎｃｅｒ．２００１；８８  Ｓｐｅｃ  Ｎｏ：Ｓ１４−１９）。したがって、それらの最終半減期は長い。血漿中のＰｔ蓄積はシスプラチン投与後に起こるが、オキサリプラチン投与後はそれ以上大きい程度に起こらない。この差はまた、２つの薬物の毒性学的プロファイルの差を説明するのにも役立つであろう。
【００７９】
がん化学療法剤としてのＰｔ（ＩＩ）ベースの薬物は、広く研究されているが、細胞内でのそれらの蓄積を支配する機序の正確な知識は、依然として不足している。数年にわたって、Ｃｕトランスポーターは、Ｐｔ（ＩＩ）化学療法剤の細胞への移入および排出、ならびにそれらの耐性機構に関与することが提唱されている（Ｓｐｒｅｃｋｅｌｍｅｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ２０１４；１９：１５５８４−１５６１０）。ヒトＣｕトランスポーター１（ｈＣｔｒ１）の発現によって、シスプラチンに対する増加した感受性がもたらされ、一方ＡＴＰアーゼを輸送する２つのＣｕ（Ｉ）タンパク質、すなわちＡＴＰ７ＡおよびＡＴＰ７Ｂの発現は、薬物を標的から隔離することによって（ＡＴＰ７Ａ）、または薬物を細胞から輸送することによって（ＡＴＰ７Ｂ）、シスプラチンに対する耐性に関与する。しかし、オキサリプラチンは、ｈＣｔｒ１への依存性が高濃度では低下するという点でシスプラチンと異なる。このことは、シスプラチンよりも親油性が高いことから、オキサリプラチンの受動的拡散の程度が高いことを示唆し得る。
【００８０】
Ｙｏｋｏｏ  ｅｔ  ａｌ．（Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００７；７４：４７７−４８７）は、オキサリプラチンと比較して、シスプラチン投与後のラット腎臓におけるＰｔ２＋の蓄積がはるかに高いことを報告した。この差はおそらく、前者の腎毒性が高いことを説明する。
【００８１】
動物モデルにおける最近の研究は、白金で誘発された神経毒性における輸送機構の役割を示唆している。Ｓｐｒｏｗｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ．２０１３；１１０：１１１９９−１１２０４には、神経細胞におけるオキサリプラチンの蓄積および損傷が、後根神経節のニューロンで発現されるタンパク質である有機カチオントランスポーター２（ＯＣＴ２）と関連していることが報告された。ＯＣＴ２の過剰発現の結果、オキサリプラチンのニューロン取り込みが有意に（３５倍まで）増加し、一方ＯＣＴ２遺伝子ノックアウトは、末梢神経毒性の発生に対して保護した。
【００８２】
要約すると、腎毒性、ＰＮＳおよび聴器毒性に関して、シスプラチンとオキサリプラチンとの間の毒物学性プロフィールにおける上記の明確な差異は、おそらく、これらの薬物およびそれらのＰｔ代謝物の取り込みおよび細胞保持における差異に起因する。
【００８３】
ホジピル（またはその代謝物）の金属錯体は、ＧＦＲが支配するプロセス（Ｔｏｆｔ  ｅｔ  ａｌ．，１９９７）によって、すなわち、極めて有効なプロセスによって腎臓から排泄される。血漿中のＰｔ代謝物のＰＫは、典型的にはヒトでは三相性であり、短い初期分布相および長い最終消失相、約１１日の半減期によって特徴づけられる。長い最終半減期は、おそらく、細胞高分子の分解後の低分子量白金−アミノ酸複合体のゆっくりとした放出を表す（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）。Ｐｔ２＋−アミノ酸複合体のゆっくりとした放出は、マンガホジピルの治癒効果を説明しうる。ホジピル（またはその代謝物）は、Ｐｔ２＋（または他の酸化ステージ）に対する親和性が十分に高く、Ｍｎ２＋を部分的または完全に置換することによって、長い排泄相の間Ｐｔ２＋排泄を増加させ、その結果、次にＰｔ２＋の腎排泄を大幅に増加させ得ることがもっともらしいと見られる。かかるプロセスは、Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４の研究、およびおそらくＰｌｅｄＰｈａｒｍａ  ＡＢによって実施されたＮＣＴ０１６１９４２３研究において明らかにされているように、既存のＰＮＳに対するマンガホジピルの高度に驚くべき治癒効果を説明し得る。
【００８４】
以上の記載から、毒性副作用、例えばオキサリプラチンによって生じた神経毒性は、主にＰｔ代謝物の貯留（殺腫瘍性Ｐｔ（ＩＩ）−Ｃｌ２のもの以外）および正常細胞におけるＰｔ２＋のタンパク質への不可逆的結合に起因することを提唱するのが妥当であると見られる。理論的には、オキサリプラチンの副作用を低下させる１つの選択肢は、したがって、正常細胞におけるＰｔ代謝物の保持を低下させるが、これらの薬物の殺腫瘍効能に負に干渉しない方法を見出すことであろう。オキサリプラチンの投与後のＰｔ２＋の極めて高度の体内貯留を考慮すると、合理的な方法は、「非活性」Ｐｔ画分の排泄を「選択的に」増加させることであろう。明白な理由から、かかるアプローチは、単純なアプローチとはほど遠い。
【００８５】
実施例２に例示するように、マンガホジピルおよびホジピルによって、オキサリプラチンに近接して投与すると、腎臓のＰｔ排泄がそれぞれ８．０％および４０．６％増加し、このことは、次に、Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４によって記載されているように、マンガホジピルがオキサリプラチンで誘発されたＰＳＮを防止および治癒する理由を説明しうる。
【００８６】
ホジピルがマンガホジピルよりもＰｔ排泄を増加させるという知見は、むしろ予想される。というのは、「裸の」キレート剤は、すでに遷移金属で占められているキレート剤よりも容易にＰｔ２＋に結合すると予想されるからである。オキサリプラチンの高い親油性（約６００リットルの分布容量）のため、Ｐｔ２＋は、水区画からかなり急速に消失し、大部分水溶性のキレート剤、例えばホジピルから逃れると予想される。この観点から、ホジピルの存在下でのＰｔ２＋の腎排泄の増大は、高度に有望である。Ｐｔ２＋−タンパク質付加体が分解される長い消失相（Ｇｒａｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，２０００）の間、Ｐｔ２＋は、実際にホジピルについてより容易に利用可能であり得る。特にホジピルまたは他のＰＬＥＤ誘導体を経時的に反復可能に投与した場合、次にＰｔ２＋とＰＳＮの腎排泄に対してさらにより顕著な影響をもたらし得る。それにもかかわらず、本発明は、先行技術（Ｙｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，２００９；Ｃｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４；米国特許第９，１８７，５０９号明細書）とは逆に、マンガホジピルがＰＮＳに対して保護する能力が未変化のＭｎ複合体の特性ではなく、ホジピル単独またはその代謝物（ＤＰＭＰおよびＰＬＥＤ）の特性であることを示唆する。本発明は、さらに、この効果がホジピル（またはその代謝物）がＰｔ２＋に結合し、それを腎臓から排泄し、それによって蓄積量を減少させる能力によるものであることを示唆している。
【００８７】
化学療法で誘発されたＰＳＮは、明らかに異なる抗腫瘍機構を有する薬剤クラス、例えばタキサンおよび白金化合物にまたがる化学療法薬で生じる。ＰＳＮの発生の基礎をなす潜在的に多様な機構にもかかわらず、一般的な変性経路が、末梢神経系の正常なプロセスおよびエネルギー送達機構が破壊されると引き起こされ得る。実験的研究は、これらの神経障害の発生における基礎をなす機構が、ミトコンドリアの生体エネルギー療法の減少、例えば、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）産生から生じる原発性神経感覚軸索における酸化ストレスおよびその後のミトコンドリア毒性であることを示唆している（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７を参照）。オキサリプラチンで誘発されたＰＳＮの場合において、Ｐｔ２＋の細胞内蓄積が有害な酸化ストレスおよびその後の細胞死の原因であると仮定するのが妥当であると見られる。臨床データおよび前臨床データは共に、ＭｎＳＯＤ擬態マンガホジピルがＰＳＮ処理において有効な化合物であることを示唆している。しかし、マンガホジピルおよびそのマンガン代謝物が投与後数時間以内に排泄されることを考慮すると、マンガホジピルでＭｎＳＯＤ活性を間欠的に上昇させることは、いかなる主要な治癒効果を有することも期待されない。本発明によれば、Ｐｔ２＋のホジピルまたはその代謝物へのキレート化およびその後の腎排泄は、よりもっともらしい説明である。これにより、多くの利点、例えば以前は必須であると考えられていたマンガンを除外することができることが付与される。
【００８８】
オキサリプラチンおよびシスプラチンは、正方形の平面状の金属錯体であり、Ｐｔ（ＩＩ）は、オキサリプラチンの場合は２つの二座配位子に、およびシスプラチンの場合は２つの単座配位子に結合する。Ｐｔ２＋とＤＰＤＰまたはその代謝物であるＤＰＭＰとＰＬＥＤとの親和性は、知られていない。マンガホジピルがオキサリプラチンの殺腫瘍活性に悪影響を及ぼさないことを示す先行技術を考慮すると（Ｌａｕｒｅｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００５；Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，２００６；Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１７）、「非活性」Ｐｔ２＋の腎排泄を「活性」画分に干渉せずに「選択的に」増大させることが可能であるという本知見は、明らかに驚くべきものである。それにもかかわらず、本発明は、オキサリプラチンで誘発されたＰＮＳ（および他のＰｔで誘発された副作用）の重大な問題を解決する。さらに、これをキレート剤ホジピル（ＤＰＤＰ）またはその代謝物（ＤＰＭＰおよびＰＬＥＤ）単独で達成することができるので、文字通り、マンガンで誘発された神経毒性の問題を解消する。さらに、本発明は、ホジピルまたはその誘導体を化学療法から時間的および空間的に分離して投与することができる、はるかにより有効な処置スケジュールを開拓する。かつ最も重要なことに、ホジピルまたはその誘導体を、マンガホジピルおよびカルマンガホジピルよりもはるかにより頻繁に投与することができる。
【００８９】
実施例３および４は、静脈内投与したホジピルを、別々に、またはマンガホジピルと組み合わせて使用する、いくつかの可能な処置スケジュールのうちの２つを例示する（図５および６）。マンガホジピルまたはカルマンガホジピルを用いて、急性のＦＯＬＦＯＸで誘発された酸化ストレス、例えば白血球減少症に関連する用量制限毒性を低下させることは、Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ａおよび２０１２Ｂによりヒト患者およびマウスの両方で例証されているように、動機づけられ得る。しかし、有益性を、これらの化合物のマンガン毒性の可能性から慎重に考慮しなければならない。
【実施例】
【００９０】
実施例１
この実施例では、以前に公表されたデータを再度解釈する（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）。Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ＴｒａｎｓｌＯｎｃｏｌ．２０１２Ｂ；５：４９２−５０２は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
【００９１】
ホジピルおよびオキサリプラチンを組み合わせることの別の高度に重要であるが、これまで認識されていなかった局面は、後者が前者の抗がん作用を阻害することである（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）、この実施例１に概略的に例示されている）。
【００９２】
当初の解釈
本発明者らのＫａｒｌｓｓｏｎおよびＡｎｄｅｒｓｓｏｎ（Ｋａｒｌｓｓｏｎら、２０１２Ｂ）は、現在の実験を以下のように解釈した：「オキサリプラチンは、ＣＴ２６細胞を濃度依存的方式で死滅させた（図６）。１０、３０、１００μＭのホジピルは、いずれもオキサリプラチンのがん細胞死滅能力に負に干渉しなかった。１０μＭのホジピルの相加効果は、オキサリプラチンのより低い濃度範囲で見られた」。これは、オキサリプラチン単独および１０μＭのホジピルとの併用に関して正しい解釈であるが、Ｋａｒｌｓｓｏｎ、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎおよび共著者らは、１００μＭ（および３０μＭ）のオキサリプラチンがホジピルのがん細胞死滅活性に及ぼす阻害効果を監視した。しかしながら、マンガホジピルの治癒効果を示すＣｏｒｉａｔ  ｅｔ  ａｌ．，２０１４による驚くべき知見は、この特定の局面を特定し、更新した。
【００９３】
新たな解釈
図１に模式的に示すように、１００μＭの濃度のホジピルは、ＣＴ２６結腸がん細胞に対してほぼ完全な細胞死滅活性を保有する。１００μＭのホジピルの存在下で、０．１μＭから３０μＭに増加する濃度のオキサリプラチンを添加すると、がん細胞死滅効果の連続的な低下が生じる（図２）。オキサリプラチンのアンタゴニスト活性は、１００μＭで消失した。古典的薬理学において、オキサリプラチンのかかる効果は、部分的アンタゴニスト／アゴニスト効果として知られている。Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂには、ホジピルのがん細胞死滅活性がホジピルに結合する金属の存在下で消失することが記載されている。対数生成定数（ｌｏｇＫＭＬ）が１８の高い結合親和力を有する金属、例えばＺｎ２＋は、ｌｏｇＫＭＬが１５の低い結合親和力を有する金属、例えばＭｎ２＋よりも有効な阻害剤である（Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂ）。ホジピル（ｌｏｇＫＭＬ＝９）に対する結合親和性が低く、Ｍｎ２＋の約１００万分の１であるＣａ２＋は、Ｋａｒｌｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，２０１２Ｂによって示されているように、オキサリプラチンのがん細胞死滅活性に対するいかなる阻害作用をも示さない。
【００９４】
ホジピルに対するオキサリプラチンの拮抗作用に対する魅力的で妥当な説明は、Ｐｔ２＋がホジピルに結合することであり得る。
【００９５】
実施例２
この例では、マンガホジピル（２０ｍｇ／ｋｇ）、ホジピル（１７．４ｍｇ／ｋｇ）または生理食塩水（対照）の静脈内（ｉ．ｖ．）注射に続いて２ｍｇ／ｋｇのオキサリプラチンを静脈内に（ｉ．ｖ．）施与した動物の白金（Ｐｔ）尿排泄を測定した。
【００９６】
方法
雄Ｗｉｓｔａｒラット２匹（約２５０ｇ）に、各々２６．４μｍｏｌ／ｋｇに相当する０．２５ｍｌのマンガホジピル（２０ｍｇ／ｋｇ；ロット番号３０３００１、Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＡＳ）またはホジピル（１７．４ｍｇ／ｋｇ；ロット番号ＰＫＪ  １２８５／１１３−１４、Ｎｙｃｏｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ＡＳ）を、尾静脈の一方を介して静脈内注射した。別の対照ラットに、生理食塩水をマンガホジピルまたはホジピルの代わりに施与した。５分後、すべての動物に、２ｍｇ／ｋｇに相当する０．２５ｍｌのオキサリプラチン（２ｍｇ／ｍｌ；５％グルコースで希釈）を静脈内に施与した。ラットを、次に直ちに代謝ケージ中に配置し、０〜２４時間の期間にわたって尿を採取した。尿検体を、その後Ｐｔ解析まで−８０℃で保存した。分析の前に、試料を解凍し、激しく振盪して、均質な試料を得た。５ｍｌのアリコートを各試料から採取し、濃硝酸５ｍｌを加えた。試料を、次いでマイクロ波中で分離し、その後蒸留水で希釈した。各試料のＰｔ含有量を、ＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析）により分析した。ラットに注射したものと同じオキサリプラチンの試料（すなわち、０．２５ｍｌ）を採取し、試験管中に注射した。この試料を、尿試料と同じ方法で処理し、そのＰｔ含有量について分析した。結果を、総量として表す総０〜２４時間尿中Ｐｔ含有量として、および注射用量のパーセンテージとして提示する。
【００９７】
結果
０．２５ｍｌのマンガホジピル（２６．４μｍｏｌ／ｍｌ）またはホジピル（２６．４μｍｏｌ／ｍｌ）または対応する量の生理食塩水の静脈内注射の２４時間後、続いて０．２５ｍｌの２ｍｇ／ｍｌのオキサリプラチンの静脈内注射に続いて、生理食塩水で処置した動物の尿中のオキサリプラチン由来Ｐｔの回収量は、８６．８４μｇであり、これは、オキサリプラチン由来Ｐｔ（２７７．５μｇ）の投与量の３１．３％に相当した。マンガホジピルまたはホジピルで処置した動物における対応する回収量は、それぞれ９３．７２μｇおよび１２０．３６μｇに増加し、それぞれ３３．８％および４３．４％に相当した（図３）。これらの回収量は、それぞれ８．０％および４０．６％のＰｔ排泄の増加に相当する。
【００９８】
結論
マンガホジピルまたはホジピルでの前処置は共に、Ｐｔの腎排泄を増加させ、その結果、体内のＰｔ蓄積を低下させ、それによって、次におそらく、オキサリプラチンの重篤な副作用、特にＰＳＮが低下する。非金属配位化合物、例えばホジピルは、金属配位化合物、例えばマンガホジピルよりも容易に「競合」Ｐｔ２＋に結合すると予想されるので、ホジピルがこの特定の意味でマンガホジピルよりも有効であるという知見が予想される。しかし、ホジピルとマンガホジピルとの差異は、オキサリプラチン投与後のＰｔ２＋排泄に対するこれらの化合物の初期効果のみを研究した使用したモデルにおいて最もおそらく誇張されている。その高い親油性により、オキサリプラチンは、細胞外水コンパートメントから急速に消失し、Ｐｔ２＋は、したがってキレート剤で促進された腎排泄を大幅に免れる。半減期が１０日を超える最終消失期中の状況は、非常により有利であろう。
【００９９】
実施例３および４
これらの２つの例は、図５および６の説明文により詳細に記載するように、本発明の多くの可能な処置スケジュールのうちの２つを例示する。
【図１】
2019535823.tif 000012
【図２】
2019535823.tif 000013
【図３】
2019535823.tif 000014
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年9月13日(2018.9.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物、またはその薬学的に許容し得る塩であって、前記ジピリドキシル化合物は、遷移金属ではない金属イオンと配位しているか、または配位しておらず、ここで前記化学療法薬は、白金イオンを含み、
式Ｉ
【化１】
2019535823.tif 000018
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す、
前記白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項２】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項３】
前記遷移金属でない金属がカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１または２に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項４】
前記化合物が前記化合物の１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項５】
前記化合物が前記化合物の５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項６】
前記化合物が前記化合物の５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重で投与される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項７】
Ｒ５がヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚが結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙが結合であり；Ｒ６がモノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７がヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項８】
Ｒ３がエチレンであり、各基Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５がヒドロキシである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項９】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されたものである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項１０】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物。
【請求項１１】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための方法であって、前記化学療法薬が白金イオンを含み、前記方法が式Ｉによる白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を患者に投与することを含み、ここで前記ジピリドキシル化合物は、遷移金属ではない金属イオンと配位しているか、または配位しておらず、
式Ｉ
【化２】
2019535823.tif 000019
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表す、
前記方法。
【請求項１２】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記遷移金属でない金属がカルシウムおよびマグネシウムからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記化合物の約１〜１００μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記化合物の約５〜５０μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記化合物の約５〜３０μｍｏｌ／ｋｇ体重を投与することを含む、請求項１１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
Ｒ５がヒドロキシ、Ｃ１〜８アルコキシ、エチレングリコール、グリセロール、アミノまたはＣ１〜８アルキルアミドであり；Ｚが結合またはＣＨ２、（ＣＨ２）２、ＣＯ、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯおよびＣＨ２ＣＯＣＨ２から選択される基であり；Ｙが結合であり；Ｒ６がモノもしくはポリ（ヒドロキシもしくはアルコキシル化）アルキル基または式ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７であり；Ｒ７がヒドロキシまたは非置換アルキルもしくはアミノアルキル基である、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ３がエチレンであり、各基Ｒ１が−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し、式中Ｒ５がヒドロキシである、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）、Ｎ，Ｎ’−ジピリドキシルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＰＬＥＤ）、およびそれらの薬学的に許容し得る塩からなる群から選択されたものである、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
式Ｉの前記化合物が、Ｎ，Ｎ’−ビス−（ピリドキサール−５−ホスフェート）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＤＰＤＰ；ホジピル）またはその薬学的に許容し得る塩である、請求項１１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記化学療法薬がオキサリプラチンを含む、請求項１１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための医薬の製造のための、式Ｉ
【化３】
2019535823.tif 000020
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここで前記ジピリドキシル化合物は、遷移金属ではない金属イオンと配位しているか、または配位しておらず、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
前記化学療法薬は、白金イオンを含む、
前記使用。
【請求項２３】
患者における化学療法薬で誘発された末梢性感覚神経障害の防止または処置のための、式Ｉ
【化４】
2019535823.tif 000021
による白金イオンキレート化ジピリドキシル化合物またはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここでジピリドキシル化合物は、遷移金属ではない金属イオンと配位しているか、または配位しておらず、
式中
Ｘは、ＣＨまたはＮを表し、
各Ｒ１は、独立して水素または−ＣＨ２ＣＯＲ５を表し；
Ｒ５は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化されたアルコキシ、アミノまたはアルキルアミドを表し；
各Ｒ２は、独立してＺＹＲ６を表し、ここでＺは、結合またはＣ１〜３アルキレンもしくはオキソアルキレン基を表し、任意にＲ７により置換されており；
Ｙは、結合、酸素原子またはＮＲ６を表し；
Ｒ６は、水素原子、ＣＯＯＲ８、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラルキル基であり、任意にＣＯＯＲ８、ＣＯＮＲ８２、ＮＲ８２、ＯＲ８、＝ＮＲ８、＝Ｏ、ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）Ｒ７およびＯＳＯ３Ｍから選択される１以上の基によって置換されており；
Ｒ７は、ヒドロキシ、任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキルまたはアミノアルキル基であり；
Ｒ８は、水素原子または任意にヒドロキシル化された、任意にアルコキシル化されたアルキル基であり；
Ｍは、水素原子または生理学的に耐容し得る陽イオンの１当量であり；
Ｒ３は、Ｃ１〜８アルキレン、１，２−シクロアルキレン、または１，２−アリーレン基を表し、任意にＲ７で置換されており；各Ｒ４は、独立して水素またはＣ１〜３アルキルを表し、
前記化学療法薬は、白金イオンを含む、
前記使用。
【国際調査報告】
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