(57)【要約】本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼ7(USP7)の阻害剤の同定、およびその使用方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2019535664.tif 000252
(I)
[式中、
R1は、H、OHまたは任意に置換されたアルキル基である；
R2は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アルキルシクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC4-C8アリールオキシ、任意に置換されたC7-C10アリールアルキルまたは任意に置換されたC5-C10ヘテロアリールアルキル基である；および
Qは、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル基である]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはN-オキシド誘導体。
【請求項２】
Qが：
【化２】
2019535664.tif 000253
［式中、
Wは、NまたはCである；
Xは、S、O、N、またはCHである；
Yは、CR6a、CR9a、N、またはNR6aである；
Zは、CR6b、N、NR6b、NR9b、またはOである；
Mは、不在またはCR8aであり、
ここで、XがSであるならば、ZはNであり、Mは不在である；およびMがCR8aであるならば、YはNではない；
R5aは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアミノである；
R5bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、ベンジル、任意に一置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、NR’R’’、またはRaNR’R’’であり、
ここで、Raは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである；および
ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、オキソ置換C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C7アルキルアミン、任意に置換されたC2-C7アルケニルアミン、任意に置換されたC3-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC4-C10アリール、任意に置換されたC3-C10ヘテロアリール、任意に置換されたC5-C10アルキルアリール、任意に置換されたC4-C10アルキルヘテロシクロアルキル、およびC4-C6アルキルヘテロアリールから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する；
R6aは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC1-C6スルフィド、任意に置換されたC1-C6スルホニル、または任意に置換されたアミノである；
R6bは、H、シアノ、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C6イノール、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたアミノである；
R7aは、Hである；
R7bは、Hまたは任意に置換されたC4-C6アリールであるか、
またはここで、R7aおよびR7bはそれらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたC1-C6アリール基を形成する；
R8aは、Hであるか、または任意に置換されたC4-C6アリールである；
R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノである；
R9bは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C8ヘテロアリール、C1-C6アルコキシである]
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Qが：
【化３】
2019535664.tif 000254
から選択され、ならびにR5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R9a、およびR9bが、請求項２と同意義である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
1つ以上の置換基が任意である官能基のいずれかについては、任意の置換基が独立して、OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-C6アルキル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、COOH、C(O)CH3、CH2NHC(O)OCH2CH3、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミン、C5-C6アリール、C3-C6ヘテロアリール、ベンジル、オキソおよびアミドから選択され、２つの隣接する置換基が、環を構成してもよい、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Qが：
【化４】
2019535664.tif 000255
であり、
R5aが、Hであり、
R5bが、メチル-またはエチルアミン-置換ピラゾール、およびNR’R’’から任意に選択され、ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、メチル、シクロヘキシルアミン、任意にメチル-、フルオロ-、またはフルオロフェニル-置換されたC2-C7エチルアミン、任意に置換されたフェニルから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項６】
R’が、Hであり、R’’が、メチル、フルオロ、またはフルオロフェニルで任意に置換されたエチルピロリジンである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Qが：
【化５】
2019535664.tif 000256
であり、および
R9aが、Cl、F、Br、I、またはシアノであり；
R9bが、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリールであり；
ここで、任意の置換基は、F、Cl、Br、メトキシ、OH、CH2OH、C1-C6アルキルアミン、シクロプロパン、ジオキソラン、Fで任意に置換されたメチルピラゾール、およびモルホリンから選択される、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８】
R9aが、Cl、F、Br、I、またはシアノであり、R9bが、F、Cl、Br、メトキシ、OH、C1-C6アルキルアミン、シクロプロパン、ジオキソラン、メチルピラゾールで任意に置換されたフェニルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Qが：
【化６】
2019535664.tif 000257
であり、および
R8aが、Hまたはフェニルであり；および任意に、ここで、R1が、OHである、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１０】
Qが：
【化７】
2019535664.tif 000258
であり、および
R6aが、H、またはC1-C6アルキルであり；
R6bが、H、または任意に置換されたC4-C6アリールであり；
ここで、任意の置換基は、C1-C6アルキルアミンから選択される、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１１】
R6aが、H、またはメチルであり、R6bが、H、またはCH2NH2もしくはCH(CH3)NH2で任意に置換されたフェニルである、請求項１０に記載の化合物
【請求項１２】
Qが：
【化８】
2019535664.tif 000259
であり、および
R6bが、H、またはC4-C6アリールであり、および任意に、ここで、R6bが、フェニルである、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１３】
Qが：
【化９】
2019535664.tif 000260
であり、および
R6aが、HまたはC1-C6アルキルであり、および任意に、ここで、R6aが、メチルであり；
R6bが、H、またはC1-C6アルキルであり、および任意に、ここで、R6bが、プロピルである、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１４】
Qが：
【化１０】
2019535664.tif 000261
であり、および
R6aが、HまたはC1-C6アルキルであり；
R6bが、H、ハロ、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリールであり；
ここで、任意の置換基は、F、CN、OH、CH2OH、アミド、NH2、C1-C6アルキルアミン、C3-C6シクロアルキルアミン、CF3、COOH、メチルモルホリン、CH(CF3)NH2、CH(CHF2)NH2およびCH2NHC(O)OCH2CH3から独立して選択される、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１５】
R6aが、H、メチルまたはエチルであり；R6bが、H、Br、任意に置換されたプロペニル、エチニル、任意に置換されたプロピニル、任意に置換されたペンチニル、任意に置換されたシクロヘキサン、任意に置換されたフェニル、ピラゾール、ピリジンであり；
ここで、任意の置換基は、F、CN、OH、CH2OH、アミド、NH2、C1-C6アルキルアミン、C3-C6シクロアルキルアミン、CF3、CH(CF3)NH2、CH(CHF2)NH2から独立して選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
R6aが、メチルであり、R6bが、1つ以上のF、CN、OH、CH2OH、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH(CH3)NH2、アミド、シクロプロピルアミン、およびシクロブチルアミンで任意に置換されたフェニルである、請求項１４または１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Qが：
【化１１】
2019535664.tif 000262
であり、および
R6aが、HまたはC1-C6アルキルであり、R6bが、C4-C6アリール、任意に、フェニルである、請求項１−４のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項１８】
R2が、CH2CRbRcRdであり、ここで、Rb、RcおよびRdのただ1つが水素である、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１９】
R2が、任意に置換されたC3-C5ヘテロアリール、任意に置換されたC4-C6アルキルシクロアルキル、任意に置換されたC5-C10アリールアルキルまたは任意に置換されたC5-C10ヘテロアリールアルキル基であり、ここで、各任意の置換基は、OH、F、メチル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、C1-C4アルコキシ、およびC3-C4シクロアルキルから独立して選択される、請求項１−１７のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項２０】
R2が、任意に置換されたエチルフェニルであり、ここで、エチル基は、メチル、メトキシメチル、CF3、CHF2、またはCH2Fで任意に置換され、フェニル基は、Fで任意に置換される、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
R2が、構造：CH2CRbRcRdを有し、ここで、Rb、RcおよびRdのただ1つが水素である、請求項１９または２０に記載の化合物。
【請求項２２】
R2が、シクロプロパンで任意に置換されたオキサゾール、またはメチルで任意に置換されたピラゾールである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-アミノ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-メトキシピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-5-アミノ-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-エチニル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-3-(3-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(プロプ-1-エン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(4H)-オン
(R)-6-((1-(3,4-ジメチルペント-4-エノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(フェニルアミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン
(R)-5-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R,E)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R,S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((E)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((E)-3-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-フェニル-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
rac-6-(((±-trans-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-(((±-cis-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((R)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルアミノ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
3-(2-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(2-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-[4,5'-biピリミジン]-6(1H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-ピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
ベンジル 4-((3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-N-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アセトアミド
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-1-(4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-フェニルブタン-1-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)インドリン-2-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-シクロヘキシル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-N-(2-((1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)アセトアミド
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
tert-ブチル((1-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート
4-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N,N,2-トリメチルモルホリン-2-カルボキサミド
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-c]ピロル--5(3H)-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-クロロベンジル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-2-((1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
(R)-6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
(R)-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(シクロペンチルアミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(8-メチル-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(5,5-ジフルオロ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1S,5R)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((1-(2,2-ジシクロブチルアセチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
1-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(オキサゾル-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-エチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート
1-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
7-シクロプロピル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-ブロモ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-モルホリノフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体またはN-オキシド誘導体。
【請求項２４】
請求項１−２３のいずれか1つに記載の化合物またはその塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２５】
療法における使用のための、請求項１−２４のいずれか1つに記載の化合物または組成物。
【請求項２６】
癌の治療における使用のための、請求項１−２４のいずれか1つに記載の化合物または組成物。
【請求項２７】
癌が、p53の調節不全を伴う、請求項２６に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項２８】
癌が、血液悪性腫瘍、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される、請求項２６に記載の使用のための化合物または組成物。
【請求項２９】
請求項１−２４のいずれか1つに記載の化合物または組成物を対象に投与することを含む、癌の治療または予防方法。
【請求項３０】
癌が、p53の調節不全を伴う、請求項２９に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項３１】
癌が、血液悪性腫瘍、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される、請求項２９に記載の癌の治療または予防方法。
【請求項３２】
化合物または組成物が、抗癌剤、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、神経薬、抗糖尿病薬、抗ウイルス薬、抗菌薬および/または放射線療法の1つ以上との併用で使用される、請求項２５−２８のいずれか1つに記載の使用のための化合物または組成物、または請求項２９−３１のいずれか1つに記載の方法。
【請求項３３】
癌を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１−２３に記載の化合物の使用。
【請求項３４】
癌が、p53の調節不全を伴う、請求項３３に記載の化合物の使用。
【請求項３５】
癌が、血液悪性腫瘍、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される、請求項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ユビキチン特異的プロテアーゼ7(USP7)の阻害剤の同定、およびその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去30年間にわたり、タンパク質ユビキチン化は、タンパク質分解、遺伝子発現、DNA修復、免疫応答、代謝および細胞周期調節を含む多数の細胞プロセスにおいて役割を果たす重要な翻訳後修飾として出現してきている。ユビキチンプロテアソームシステム(UPS)の調節不全として、また、以下が挙げられるがこれらに限定されない、複数のヒト疾患の病因に関与している：癌(Hoellerら、Nat. Rev. Cancer(2006)、6、776-788)、ウイルス感染(Gaoら、Can. J. Physiol. Pharmacol.(2006)、84、5-14)、代謝性または神経変性障害(Loosdregtら、Immunity(2013)、39、259-271；Rubinszteinら、Nature(2006)、443、780-786)ならびに免疫および炎症関連の病状(Wangら、Cell Mol. Immunol.(2006)、3、255-261；Corn J.ら、Nat. Struct. Mol. Biol.(2014)、21、297-300；Nicholsonら、Cell Biochem. Biophys.(2011)、60、61-68)。
【０００３】
マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫(MM)の治療のためのプロテアソーム阻害剤ベルケイド(登録商標)(ボルテゾミブ)およびキプロリス(登録商標)(カルフィルゾミブ)の承認および臨床的成功により、UPSは薬理学的介入に適した癌標的として検証された。しかしながら、有効ではあるが、それらの臨床的有用性は、選択性の乏しさおよび急性毒性の問題のために著しく制限されてきた。プロテアソーム26Sサブユニットを阻害することによって、現在利用可能なプロテアソーム阻害剤は、癌細胞と正常細胞の両方において無差別にタンパク質分解を傷つけ、したがって低い治療指数によって特徴付けられる。この問題を回避するために、有望な代替アプローチとして、プロテアソームのUPS上流をターゲットにすることが挙げられる。たとえば、ユビキチン特異的プロテアーゼ(USP)のレベルでユビキチン(Ub)結合/脱結合機構を妨害することにより、特異性が向上し毒性プロファイルが低下した改善された治療法の開発が可能になるはずである。
【０００４】
USPは、脱ユビキチン化酵素(DUB)の最大のサブファミリーであり、これまでに60人以上のファミリーメンバーが報告されている(Komanderら、Nat. Rev. Mol. Cell Biol.(2009)、10、550-563；Clagueら、Physiol. Rev.(2013)、93、1289-1315)。USPは、特定の標的基質からのUbの除去を触媒するシステインプロテアーゼであり、したがってプロテアソームによるそれらの誘導分解を防止するか、またはそれらの活性化および/または細胞内局在化を調節する(Collandら、Biochimie(2008)、90、270-283；Nicholsonら、Cell Biochem. Biophys.(2011)、60、61-68)。USPが、癌遺伝子および腫瘍抑制因子を含むヒトの疾患の病因に関与する多数のタンパク質の安定性および活性化を調節することは現在十分に確立されている。そのように、USPは薬理学的介入のための新しく魅力的なターゲットクラスを表す。
【０００５】
すべてのUSPの中で、ユビキチン特異的プロテアーゼ7(USP7-ヘルペス関連ユビキチン特異的プロテアーゼHAUSPとしても知られている)は、複数の発癌経路における影響のためにかなりの注目を集めている(Nicholsonら、Cell Biochem. Biophys.(2011)、60、61-68)。USP7は、E3リガーゼMDM2(およびヒトホモログMDM4)のユビキチン化および安定性を制御する上で重要な役割を果たしており、それが、次に、腫瘍抑制因子p53のプロテオソーム分解を促進する(Cumminsら、Cell Cycle(2004)、3、689-692；Cumminsら Nature(2004)、428、486)。USP7の阻害はこの過程を逆転させ、p53レベルを回復させ、そして最終的にインビトロとインビボの両方で抗増殖効果をもたら(Chengら、Cell DeathおよびDisease(2013)、4、e867；Reverdyら、Chem. Biol.(2012)、19、467-477；Collandら、Mol. Cancer Ther.(2009)、8、2286-2295；Chauhanら、Cancer Cell(2012)、22、345-358)。MDM2に加えて、USP7はまた、腫瘍抑制因子PTENおよび転写因子FOXO4のモノ脱ユビキチン化を媒介し、それらの核排除およびそれぞれの不活性化をもたらすことが示されている(Songら、Nature(2008)、455、813-817；van der Horstら、Nat. Cell Biol.(2006)、8、1064-1073)。USP7の報告されているその他の基質として以下が挙げられるがこれらに限定されない：TSPYL5(Eppingら Nat. Cell Biol.(2011)、13、102-108)、腫瘍抑制因子p16(Maertensら、EMBO J.(2010)、29、2553-2565)、ならびに、クラスピン、Tip60、UHRF1、DNMT1などのゲノムの完全性またはDNA損傷機構のいずれかに関与するさまざまなタンパク質(Faustrupら、J. Cell Biol.(2009)、184、13-19；Darら、Mol Cell Biol.(2013)、33、3309-3320；Qinら、J. Cell Biochem.(2011)、112、439-444；Duら、Sci. Signal.(2010)、3、ra80；Nicholsonら、Cell Biochem. Biophys.(2011)、60、61-68；Jacksonら、Nature Cell Biol.(2014)、16、1016-1026)。最後に、USP7の過剰発現は、前立腺癌、多発性骨髄腫,神経芽細胞腫,神経膠芽腫などの他の血液悪性腫瘍を含む複数の癌で報告されている(Songら、Nature(2008)、455、813-817；Chengら、Cell DeathおよびDisease(2013)、4、e867；Chauhanら、Cancer Cell(2012)、22、345-358；Chengら、Oncology Reports(2013)、29、1730-1736)。過剰発現は、典型的には腫瘍の攻撃性および低い生存率と相関する。したがって、USP7阻害は、単剤治療および/または併用治療様式において小分子阻害剤の潜在的使用を伴う広範な抗癌用途を有しうる。USP7阻害剤は、USP7の過剰発現によって引き起こされる障害、および/または遺伝的(たとえば、突然変異、コピー数の変動)または非遺伝的な状況によって引き起こされる障害において特に有用でありうる。
【０００６】
癌に加えて、USP7は、肝細胞培養細胞および動物実験において、FOXO1を脱ユビキチン化し、転写活性を抑制して、糖新生の抑制をもたらすことが明らかにされている(Hallら、Mol. Endrocrinol.(2014)、28、912-924)。グルコース代謝におけるUSP7の関与は、糖尿病における臨床的介入ならびに肥満を含む他の代謝障害の治療における戦略を提供しうる。さらに、USP7と、たとえば、Epstein-BarのEBNA1タンパク質または単純ヘルペス1型ウイルスのICPO/VMW110タンパク質などのウイルスタンパク質との関係および相互作用(Holowatyら、J. Biol. Chem.(2003)、278、29987-29994；Everettら J. Virol.(1999)、73、417-426)は、USP7阻害剤が、ウイルス感染症の治療にも有益である可能性があることを強く示唆する。最後に、転写因子FOXP3の安定性の調節を介してインビトロおよびインビボで実証される制御性T細胞(Treg)機能におけるUSP7の関与は、不適切な免疫応答を特徴とする障害に対する新たな治療手段を開く可能性がある(van Loosdregtら、Immunity(2013)、39、259-271)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
USP7とヒト疾患に関与する多数のタンパク質との間の、確立され、成長しつつある関連は、USP7の小分子阻害剤がヒトの健康に有益な広範な治療用途を有しうることを示す。小分子USP7阻害剤は、以下の特許出願に報告されている：US 2008/0103149 A1、WO 2010/114881 A1、WO 2010/081783 A1、WO 2011/086178 A1、WO 2013/030218 A1、EP 2565186 A1、EP 1749822 A1、WO 2016/109515 A1、WO 2016/109480 A1、WO 2016/126929 A1、WO 2016/126926 A1、WO 2016/126935 A1、WO 2016/150800 A1、WO2017/158381、およびWO2017/158388。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
USP7は、癌および腫瘍性疾患、糖尿病、ならびにウイルス感染を含むがこれらに限定されない多くの疾患および状態と関連している。たとえば、前立腺癌、血液悪性腫瘍(たとえば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、神経芽細胞腫、および神経膠芽腫が、USP7と関連している。
【０００９】
本明細書に記載の化合物は、USP7活性を選択的に阻害することができる。したがって、本明細書に提供される化合物は、前立腺癌、血液悪性腫瘍(たとえば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、神経芽細胞腫、および神経膠芽腫などの癌および腫瘍性疾患の治療および予防に適しうる。化合物は、単独療法として、または放射線および/または追加の治療薬との併用療法として使用することができる。
【００１０】
したがって、第1の態様は、式(I)：
【化１】
2019535664.tif 000002
(I)
[式中、
R1は、H、OHまたは任意に置換されたアルキル基である；
R2は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アルキルシクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC4-C8アリールオキシ、任意に置換されたC7-C10アリールアルキルまたは任意に置換されたC5-C10ヘテロアリールアルキル基である；および
Qは、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル基である]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはN-オキシド誘導体を提供する。
【００１１】
特定の実施態様では、Qは：
【化２】
2019535664.tif 000003
［式中、
Wは、NまたはCである；
Xは、S、O、N、またはCHである；
Yは、CR6a、CR9a、N、またはNR6aである；
Zは、CR6b、N、NR6b、NR9b、またはOである；
Mは、不在またはCR8aであり、
ここで、XがSであるならば、ZはNであり、Mは不在である；およびMがCR8aであるならば、YはNではない；
R5aは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアミノである；
R5bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、ベンジル、任意に一置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、NR’R’’、またはRaNR’R’’であり、
ここで、Raは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである；および
ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、オキソ置換C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C7アルキルアミン、任意に置換されたC2-C7アルケニルアミン、任意に置換されたC3-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC4-C10アリール、任意に置換されたC3-C10ヘテロアリール、任意に置換されたC5-C10アルキルアリール、任意に置換されたC4-C10アルキルヘテロシクロアルキル、およびC4-C6アルキルヘテロアリールから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する；
R6aは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC1-C6スルフィド、任意に置換されたC1-C6スルホニル、または任意に置換されたアミノである；
R6bは、H、シアノ、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C6イノール、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたアミノである；
R7aは、Hである；
R7bは、Hまたは任意に置換されたC4-C6アリールであるか、
またはここで、R7aおよびR7bはそれらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたC1-C6アリール基を形成する；
R8aは、Hであるか、または任意に置換されたC4-C6アリールである；
R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノである；
R9bは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C8ヘテロアリール、C1-C6アルコキシである]
から選択される。
【００１２】
第2の態様では、本発明は、第一の態様による式(I)で示される化合物またはその薬学的に許容される塩および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１３】
第3の態様では、本発明は、治療に使用するための、第一の態様による式(I)で示される化合物、または第二の態様による式(I)で示される化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
第4の態様では、本発明は、式(I)で示される化合物または式(I)で示される化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、癌を治療または予防する方法を提供する。
【００１５】
第5の態様では、本発明は、癌を治療または予防するための医薬の製造における式(I)で示される化合物の使用を提供する。
【００１６】
本発明による化合物の他の好ましい実施態様は、本明細書全体に、特に実施例に見られる。試験されたときに、より高い活性を有する化合物と命名されたものが特に好ましい。より高い活性を有する化合物は、より低い活性を有する化合物よりも好ましい。
【００１７】
本明細書で定義される各態様または実施態様は、そうでないことが明確に示されていない限り、他の態様と組み合わせることができる。特に、好ましいか、または有利であると示された任意の特徴は、好ましいか、または有利であると示された他の任意の特徴と組み合わせることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例29による代表的な標的結合アッセイ。HCT116細胞をビヒクル(DMSO)または化合物(μMで表示)で2時間処理し、続いて、氷上で溶解してホモジナイズした。次いで、Ub-VSプローブを細胞溶解物に添加し、そして氷上で10分間インキュベートした。サンプルをUSP7についてプロービングするウエスタンブロッティングによって分析した。+と-の記号は、Ub-VSの存在または不在を表す。
【図２】(A)HCT116中のp53、p21およびMDM2タンパク質レベルに対する実施例29の効果。HCT116細胞をビヒクル(DMSO)または実施例29(示した通り)で24時間処理し、RIPA緩衝液中で溶解し、続いて、USP7、p53、p21およびMDM2をプロービングするウエスタンブロッティングによりサンプルを分析した(示した通り)。用量依存的なp53の安定化、p21の誘導およびそれに伴うMDM2レベルの低下が観察された。(B)SJSA-1におけるp53、p21およびMDM2タンパク質レベルに対する実施例29の効果。既知の機能的p53経路を有するこの骨肉腫細胞株をこれらの実験のための第二のモデルとして使用した。細胞を上記のように処理し、そして、示したようにサンプルをウエスタンブロッティングにより分析した。濃度依存的に、p53の安定化、p21の誘導およびMDM2レベルの低下についても同様の観察がなされた。
【図３】(A)実施例29の生化学的DUB選択性プロフィール。インビトロ選択性を38個のDUB(DUBprofiler(登録商標)、Ubiquigent、ダンディー)のパネルに対して評価した。スクリーニングを100μMの固定濃度で行い、次いで、活性のレベルを決定し、そしてヒストグラムとして表した。(B)イムノブロッティングにより評価した、実施例29の代表的な細胞全体のDUB選択性実験。HCT116細胞をビヒクル(DMSO)または化合物(示した通り、μM)で2時間処理し、続いて、氷上で溶解し、ホモジナイズした。次いで、HA-UbVSプローブを細胞溶解物に添加し、そして、氷上で10分間インキュベートした。HAをプロービングするウエスタンブロッティングによってサンプルを分析した。+と-の記号はUb-VSの存在または不在を表す。標識されたHA-UbVS USP7を赤い矢印で示す。(C)いくつかの特定のUSP(示した通り)について評価した実施例29の代表的な選択性実験。UB-VSを使用して、SP4、USP47、USP11およびUSP30についてサンプルをプロービングして、図3Bで上述したように実験を行った。化合物濃度は、μMで示される(示した通り)。USP7に最も近いDUBとして、USP47を選択性の厳密試験として使用した。USP4、USP11、およびUSP30を、DUBファミリーの一般的な非関連的な代表メンバーとして使用した。+と-の記号は、Ub-VSの存在または不在を表す。
【図４】実施例29による代表的なクローン原性アッセイ。HCT116細胞を6ウェルプレート中で化合物例29で処理した。コロニーを固定し、7日後に採点し、生存率を決定し、そして化合物濃度に対してプロットした。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細な記載
本明細書において他に定義されない限り、本発明に関して使用される科学的および技術的用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。用語の意味と範囲は明確であるべきであるが、潜在的なあいまいさがある場合は、本明細書で提供される定義が任意の辞書または外部の定義よりも優先される。
【００２０】
明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、そうでないことが特記されない限り、以下の用語は示される意味を有する。
【００２１】
用語「アルキル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、典型的には1〜10、1〜8、1〜6、または1〜4個の炭素原子などの1〜15個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素置換基を意味する。「Cnアルキル」基は、n個の炭素原子を含む脂肪族基を示す。たとえば、C1-C10アルキル基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。アルキル基への結合は、炭素原子を介して起こる。このような置換基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル(分枝または非分枝)、ヘキシル(分枝または非分枝)、ヘプチル(分枝または非分枝)、オクチル(分枝または非分枝)、ノニル(分枝または非分枝)、およびデシル(分枝または非分枝)が挙げられる。
【００２２】
用語「アルケニル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、1つ以上の二重結合および典型的には2〜10、2〜8、2〜6または2〜4個の炭素原子などの2〜15個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。このような置換基の例として、エテニル(ビニル)、1-プロペニル、3-プロペニル、1,4-ペンタジエニル、1,4-ブタジエニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。
【００２３】
用語「アルキニル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、1つ以上の三重結合および典型的には2〜10、2〜8、2〜6または2〜4個の炭素原子などの2〜15個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。このような置換基の例として、エチニル、1-プロピニル、3-プロピニル、1-ブチニル、3-ブチニルおよび4-ブチニルが挙げられる。
【００２４】
用語「カルボシクリル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、3〜14個の炭素環原子(「環原子」は、一緒に結合して、環式置換基の環(単数または複数)を形成する原子である)を含む、飽和環式(すなわち、「シクロアルキル」)、部分飽和環式(すなわち、「シクロアルケニル」)、または完全不飽和(すなわち、「アリール」)炭化水素置換基を意味する。カルボシクリルは、単環(単環式)であっても多環式環構造であってもよい。
【００２５】
用語「ヘテロアルキル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、たとえば、エーテル結合を含むアルキル基などの、典型的には1〜10、1〜8、1〜6、または1〜4個の原子などの1〜15個の原子を含み、少なくとも1つの原子が、ヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素、またはイオウ)であり、残りの原子が、炭素原子である、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。「Cnヘテロアルキル」基は、n個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子を含む脂肪族基を示す。たとえば、C1-C10ヘテロアルキル基は、1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子に加えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。ヘテロアルキル基への結合は、炭素原子またはへテロ原子を介して起こる。
【００２６】
用語「ヘテロアルケニル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、1つ以上の炭素-炭素二重結合および典型的には2〜10、2〜8、2〜6または2〜4個の原子などの2〜15個の原子を含み、少なくとも1つの原子が、ヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素、またはイオウ)であり、残りの原子が、炭素原子である、直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。「Cnヘテロアルケニル」基は、n個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子を含む脂肪族基を示す。たとえば、C2-C10ヘテロアルケニル基は、1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子に加えて、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。ヘテロアルケニル基への結合は、炭素原子またはへテロ原子を介して起こる。
【００２７】
用語「ヘテロアルキニル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、1つ以上の炭素-炭素三重結合および典型的には2〜10、2〜8、2〜6または2〜4個の炭素原子などの2〜15個の炭素原子を含み、少なくとも1つの原子が、ヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素、またはイオウ)であり、残りの原子が、炭素原子である、直鎖または分枝鎖の炭化水素置換基を意味する。「Cnヘテロアルキニル」基は、n個の炭素原子および1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子を含む脂肪族基を示す。たとえば、C2-C10ヘテロアルキニル基は、1個以上のヘテロ原子、たとえば、1個のヘテロ原子に加えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。ヘテロアルケニル基への結合は、炭素原子またはへテロ原子を介して起こる。
【００２８】
カルボシクリルは、典型的には3〜8個の環原子、より典型的には3〜7個の環原子、そしてさらに典型的には5〜6個の環原子を含む、単環構造であってもよい。このような単環カルボシクリルの例として、シクロプロピル(シクロプロパニル)、シクロブチル(シクロブタニル)、シクロペンチル(シクロペンタニル)、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル(シクロヘキサニル)、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、およびフェニルが挙げられる。あるいは、カルボシクリルは、多環式でありうる(すなわち、２つ以上の環を含みうる)。多環式カルボシクリルの例として、架橋、縮合、およびスピロ環式カルボシクリルが挙げられる。スピロ環式カルボシクリルにおいて、1個の原子は2個の異なる環に共通である。スピロ環式カルボシクリルの例はスピロペンタニルである。架橋カルボシクリルにおいて、環は少なくとも2つの共通の非隣接原子を共有する。架橋カルボシクリルの例として、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-２-エニル、およびアダマンタニルが挙げられる。縮合環カルボシクリル系では、2つの環が1つの共通の結合を共有するように、2つ以上の環が一緒に縮合されてもよい。二又は三三員環カルボキシシリルの例として、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル(テトラリニル)、インデニル、インダニル(ジヒドロインデニル)、アントラセニル、フェナントレニル、およびデカリニルが挙げられる。
【００２９】
用語「シクロアルキル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、3〜14個の炭素環原子を含む飽和環式炭化水素置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には3〜8個の炭素環原子、より典型的には3〜6個の環原子を含む、単一の炭素環であってもよい。シクロアルキル基への結合は、シクロアルキル基の環原子を介していると理解される。単環シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。あるいは、シクロアルキルは、多環式であってもよいか、または複数の環を含んでもよい。多環式シクロアルキルとして、架橋、縮合、およびスピロ環式シクロアルキルが挙げられる。
【００３０】
用語「アルキルシクロアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したシクロアルキル置換基を示す。アルキルシクロアルキル置換基の例として、シクロヘキサンがエタンリンカーを介して結合する、シクロヘキシルエタンが挙げられる。他の例として、シクロプロピルエタン、シクロブチルエタン、シクロペンチルエタン、シクロヘプチルエタン、シクロヘキシルメタンが挙げられる。「Cn」アルキルシクロアルキルにおいて、Cnは、アルキル鎖およびシクロアルキル環中の炭素原子を包含する。たとえば、シクロヘキシルエタンは、C8アルキルシクロアルキルである。誤解を避けるために、Cnアルキルシクロアルキル基は、炭素含有置換基(たとえば、シクロアルキル基)で置換されてもよい。そのような実施態様において、置換基の炭素は、「ｎ」個の炭素には含まれない。
【００３１】
用語「アリール基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、5〜14個の炭素環原子、任意に5〜8、5〜7、任意に5〜6個の炭素環原子を含む芳香族カルボシクリルを意味する。「Cnアリール」基は、n個の炭素原子を含む芳香族基を示す。たとえば、C3-C10アリール基は、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。アリール基への結合は、炭素原子を介して起こる。アリール基は、単環式または多環式でありうる(すなわち、複数の環を含んでいてもよい)。多環式芳香族環の場合、多環式系中の1個の環のみが不飽和であることが必要であり、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和でありうる。アリール基への結合は、環に含まれる炭素原子を介して起こる。アリール基の例として、フェニル、ナフチル、アクリジニル、インデニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００３２】
用語「アリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したアリル置換基を意味する。アリールアルキル置換基の例として、フェニルエタン／エチルベンゼンが挙げられ、ここで、エタン鎖は、結合点までフェニル基に結合している。「Cn」アリールアルキルでは、Cnは、アルキル鎖とアリール基の炭素原子を含む。たとえば、エチルベンゼンは、C8アリールアルキルである。
【００３３】
用語「ヘテロシクリル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、少なくとも1つの環原子が、ヘテロ原子(すなわち、酸素、窒素、またはイオウ)であり、残りの原子が、炭素原子である、合計3〜14個の環原子を含む、飽和(すなわち、「ヘテロシクロアルキル」)、部分飽和(すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」)、または完全不飽和(すなわち、「ヘテロアリール」)環構造を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、1、2、3、4または5個のヘテロ原子を含みうる。ヘテロシクリル基への結合は、炭素原子および/または環内に含まれる1個以上のヘテロ原子を介して起こりうる。ヘテロシクリルは、単環(単環式)または多環式環構造であってもよい。
【００３４】
ヘテロシクリル基は、典型的には3〜7個の環原子、より典型的には3〜6個の環原子、さらにより典型的には5〜6個の環原子を含む、単環であってもよい。単環ヘテロシクリルの例として、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル(チオフラニル)、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル(1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル(フラザニル)または1,3,4-オキサジアゾリルなど)、オキサトリアゾリル、ジオキサゾリルオキサチオリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル(アジニル)、ピペリジニル、ジアジニル(ピリダジニル(1,2-ジアジニル)、ピリミジニル(1,3-ジアジニル)またはピラジニル(1,4-ジアジニル)など)、ピペラジニル、トリアジニル(1,3,5-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,2,3-トリアジニルなど)、オキサジニル(1,2-オキサジニル、1,3-オキサジニルまたは1,4-オキサジニルなど)、オキサジアジニル(1,2,3-オキサジアジニル、1,2,4-オキサジアジニル、1,4,2-オキサジアジニルまたは1,3,5-オキサジアジニルなど)、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、およびジアゼピニルが挙げられる。
【００３５】
あるいは、ヘテロシクリル基は、多環式であってもよい(すなわち、複数の環を含んでいてもよい)。多環式ヘテロシクリル基の例として、架橋、縮合、およびスピロ環式ヘテロシクリル基が挙げられる。スピロ環式ヘテロシクリル基においては、1個の原子が、2つの異なる環に共通である。架橋ヘテロシクリル基においては、環は、少なくとも2つの共通の非隣接原子を共有する。縮合環ヘテロシクリル基においては、2つの環が1つの共通の結合を共有するように、2つ以上の環が一緒に縮合されてもよい。2または3個の環を含む縮合環ヘテロシクリル基の例として、インドリジニル、ピラノピロリル、4H-キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル(ピリド[3,4-b]-ピリジニル、ピリド[3,2-b]-ピリジニル、またはピリド[4,3-b]-ピリジニルなど)、およびプテリジニルが挙げられる。縮合環ヘテロシクリル基の他の例として、インドリル、イソインドリル(イソベンゾアゾリル、プソイドイソインドリル)、インドレニニル(プソイドインドリル)、イソインダゾリル(ベンズピラゾリル)、ベンザジニル(キノリニル(1-ベンズアジニル)またはイソキノリニル(2-ベンズアニル)を含む)、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル(シンノリニル(1,2-ベンゾジアジニル)またはキナゾリニル(1,3-ベンゾジアジニル)など)、ベンゾピラニル(クロマニルまたはイソクロマニルなど)、およびベンズイソキサジニル(1,2-ベンズイソキサジニルまたは1,4-ベンズイソキサジニルなど)などのベンゾ縮合ヘテロシクリル基が挙げられる。
【００３６】
用語「ヘテロシクロアルキル基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、飽和ヘテロシクリルを意味する。「Cnヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも1個のヘテロ原子、たとえば、窒素に加えて、n個の炭素原子を含む環式脂肪族基を示す。たとえば、C1-C10ヘテロシクロアルキル基は、少なくとも1個のヘテロ原子に加えて、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。ヘテロシクロアルキル基への結合は、炭素原子または少なくとも1個のへテロ原子のうちの1つを介して起こる。
【００３７】
用語「アルキルヘテロシクロアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したヘテロシクロアルキル置換基を意味する。「Cn」アルキルヘテロシクロアルキルにおいては、Cnは、アルキル鎖およびヘテロシクロアルキル環に炭素原子を含む。たとえば、エチルピペリジンは、C7アルキルヘテロシクロアルキルである。
【００３８】
用語「窒素含有ヘテロシクリル基」は、少なくとも1個の窒素環原子を含む、単環式または二環式ヘテロシクリル基を意味し、ここで、各環は、3〜7個の環原子を含み、任意に、窒素原子に加えて、酸素原子、窒素原子およびイオウ原子からなる群から選択される、0または1または2個またはそれ以上の、同一もしくは異なるヘテロ原子、好ましくは0または1個の追加のヘテロ原子を含み；およびヘテロシクリル基は、飽和(すなわち、「ヘテロシクロアルキル」)、部分飽和(すなわち、「ヘテロシクロアルケニル」)、または完全不飽和(すなわち、「ヘテロアリール」)でありうる。二環式ヘテロシクリル基は、2つの環が1つの同じ環原子を共有するスピロ構造を有してもよいか、または環が、2つ以上の環原子を共有するビシクロ構造、たとえば、橋かけまたは縮合環を有してもよい。窒素含有ヘテロシクリル基の例として、たとえば、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、1,2,4-トリアジニル基、1,3,5-トリアジニル基、インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド[3,2-b]ピリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ジヒドロ-1,2,4-トリアゾリル基、ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾリル基、ジヒドロ-1,3,4-オキサジアゾリル基、ジヒドロ-1,2,4-チアジアゾリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジヒドロピリジル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノニル基、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノニル基、2,7-ジアザスピロ[4.5]デシル基、2,7-ジアザビシクロ[3.3.0]オクチル基、または3,6-ジアザビシクロ[3.3.0]オクチル基が挙げられる。
【００３９】
窒素含有ヘテロシクリル基は,任意に置換された、すなわち、非置換窒素含有ヘテロシクリル基または置換窒素含有ヘテロシクリル基であることができる。置換窒素含有ヘテロシクリル基は、同一または異なりうる1つ以上の置換基で置換される。可能な置換基は以下に示される。
【００４０】
用語「ヘテロアリール基」(単独または他の用語と組み合わせて)は、5〜14個の環原子を含む芳香族ヘテロシクリルを意味する。「Cnヘテロアリール」基は、n個の炭素原子および少なくとも1個のヘテロ原子を含む芳香族基を示す。たとえば、C2-C10アリール基は、少なくとも1個のヘテロ原子に加えて、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。ヘテロアリール基の結合は、炭素原子またはへテロ原子のを介して起こる。ヘテロアリール基は、単環式でも多環式であってもよい。ヘテロアリールは、単環であってもよく、または2もしくは3個の縮合環であってもよい。単環式ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、および1,3,5-、1,2,4-または1,2,3-トリアジニルなどの6員環；イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-、また1,3,4-オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの5員環が挙げられる。多環式ヘテロアリール基は、2または3個の縮合環であってもよい。多環式ヘテロアリール基の例として、ベンゾチオフラニル、ベンズイソキサゾリル、ベンズオキサゾリル、およびプリニルなどの6/5員縮合環基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、およびベンゾオキサジニルなどの6/6員縮合環基が挙げられる。多環式ヘテロアリール基の場合、多環系中の1つの環のみが不飽和であることが必要とされ、残りの環は飽和、部分飽和または不飽和でありうる。
【００４１】
窒素含有ヘテロアリール基は、環原子中の1つ以上のヘテロ原子のうちの少なくとも1つが窒素である、ヘテロアリール基である。
【００４２】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル鎖を介して結合したヘテロアリール置換基を示す。ヘテロアリールアルキル置換基の例として、エタン鎖がピリジン基を結合点に結合させる、エチルピリジン挙げられる。
【００４３】
用語「アミノ基」は、-NR’R’’基を示す。アミノ基は任意に置換されうる。非置換アミノ基においては、R’およびR’’は水素である。置換アミノ基においては、R’およびR’’はそれぞれ独立して、限定的ではないが、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、アルコキシ、スルホニル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリール基であり、ただし、R’およびR’’の両方が水素であることはない。置換アミノ基においては、R’およびR’’は、環化して、それらが結合している窒素を含むヘテロ環式基(たとえば、ピロリジン基)を形成してもよい。R’およびR’’によって形成されるヘテロ環式基は、任意に、追加のヘテロ原子、たとえば、窒素または酸素を含んでいてもよい(たとえば、NR’R’’基はモルホリンまたはピペラジンを形成してもよい)。R’およびR’’によって形成されるヘテロ環基は、単環式、多環式(たとえば、二環式)、スピロ環式または架橋環基(たとえば、ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン基)でありうる。そのような環状アミノ基は、たとえば、アミノ基、メチル基、ヒドロキシル基またはオキソ基で任意に置換されていてもよい。
【００４４】
用語「アミノアルキル」または「アルキルアミン」基(本明細書では互換的に使用される)は、-RaNR’R’’基を示し、ここで、Raは、上で定義されたアルキル鎖であり、NR’R’’は、上で定義された任意に置換されたアミノ基である。アルキル鎖Raは、直鎖でも分岐であってもよく、または環状であってもよい。アルキル鎖Raが環式である場合、該基は、「シクロアルキルアミン」と称され、該基は、NR’R’’基も結合する環炭素によって結合される。「Cnアミノアルキル」基は、n個の炭素原子を含む基を示す。たとえば、C1-C10アミノアルキル基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアミノ基が、置換アミノ基である場合、その炭素原子数には置換基中の任意の炭素原子が含まれる。アミノアルキル基への結合は、Raアルキル基の炭素原子を介して起こる。アミノアルキル置換基の例として、メチルアミン、エチルアミン、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、メチルピロリジン、およびエチルピロリジンが挙げられる。
【００４５】
用語「アミノアルケニル」または」アルケニルアミン」基(本明細書では互換的に使用される)は、RxNR’R’’基を示し、ここで、Rxは、上で定義されたアルケニル鎖である。アルケニル鎖Rxは、直鎖であっても分岐であってもよい。「Cnアミノアルケニル」基は、n個の炭素原子を含む基を示す。たとえば、C1-C10アミノアルケニル基は、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を含む。アミノアルキル基のアミノ基が、置換アミノ基である場合、その炭素原子数には置換基中の任意の炭素原子が含まれる。アミノアルケニル基への結合は、Rxアルケニル基の炭素原子を介して起こる。
【００４６】
用語「アミド基」は、-C(=O)-NR-基を意味する。結合は、炭素および/または窒素原子を介してもよい。たとえば、アミド基は、炭素原子のみを介して置換基として結合していてもよく、その場合、窒素原子は2個のR基が結合している(-C(=O)-NR2)。アミド基は、窒素原子のみによって結合していてもよく、その場合、炭素原子は結合したR基を有する(-NR-C(=O)R)。
【００４７】
用語「アルコキシ基」は、-O-アルキル基を意味する。アルコキシ基は、たとえば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ブトキシル、t-ブトキシルおよびペントキシルなどの、直鎖、分岐、また環式の、飽和または不飽和オキシ炭化水素鎖を示しうる。アルコキシ基は、1つ以上のアルコキシ基置換基で任意に置換されうる(「置換アルコキシ」)。
【００４８】
用語「アリールオキシ」は、-O-アリール基、たとえば、フェノキシ基またはベンジルオキシ基を示す。「Cnアリールオキシ」基は、n個の炭素を有するアリールオキシ基を示す。炭素は、アリール環(たとえば、C6アリールオキシは、フェノキシでありうる)または結合するアルキル鎖(たとえば、C7アリールオキシは、ベンジルオキシでありうる)の一部を形成しうる。
【００４９】
用語「アルキルエステル」は、Rが、本明細書で定義されたアルキル基である、-C(O)OR基を意味する。アルキルエステルの例は、エチルメタノエートであり、すなわち、Rがエチル基である。
【００５０】
用語「ヒドロキシル」は、-OH基を示す。
【００５１】
用語「オキソ基」は、(=O)基、すなわち二重結合によって他の原子に結合している、置換基である酸素原子を示す。たとえば、カルボニル基(-C(=O)-)は、二重結合によって酸素原子に結合した炭素原子、すなわち、炭素原子に結合したオキソ基である。
【００５２】
用語「ハロ基」は、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素から選択される基を意味する。好ましくは、ハロ基は、塩素およびフッ素から選択される。
【００５３】
「任意に置換された」という用語は、基が、同一または異なりうる、1つ以上の置換基で置換されてもよいか、または基が、置換基を有していなくてもよいことを意味する。「任意に一置換された」という用語は、基が単一の置換基を有するか、または非置換であってもよいことを意味する。
【００５４】
置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル(シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールなど)、ヘテロシクリル(ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、窒素含有ヘテロシクリル、窒素含有ヘテロアリールなど)、アミノ、アミド、エステル、エーテル、アルコキシ、またはスルホンアミド基中の炭素原子および/またはへテロ原子を介して結合しうる。用語「置換基」(または「ラジカル」)として、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アラルキル、置換アラルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびスルホキシミニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５５】
特定の態様では、置換基は、アルキル、置換アルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、カルボシクリル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ニトロ、チオ、アルカノイル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルである。
【００５６】
特定の実施態様では、いずれかの任意に置換された基の1つ以上の置換基のそれぞれは独立して、OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-C6アルキル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、C(O)CH3、CH2NHC(O)OCH2CH3、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミン、C5-C6アリール、C3-C6ヘテロアリール、ベンジル、オキソおよびアミドから選択されるか、または2つの隣接する置換基は、一緒になって、環、たとえば、ジオキソランを構成しうる。
【００５７】
基がさらなる任意に置換された基を有する置換基である場合、最初の置換基それ自体が非置換または置換のいずれかでありうることが理解される。
【００５８】
完全を期すために、本明細書で使用される特定の化学式は非局在化系を定義することにも留意されたい。この定義は、芳香族性の定義として当該技術分野で知られており、たとえば、nが整数である(4n+2)個の電子を含む平面の単、二または三環式系の存在を示すことができる。言い換えれば、これらの系はヒュッケル芳香族性を示す可能性がある。
【００５９】
いずれの態様においても、本発明の化合物は、立体化学のいくつかの態様を有しうる。たとえば、化合物はキラル中心および/または平面および/または対称軸を持つ可能性がある。したがって、化合物は、他に特記されない限り、単一の立体異性体、単一のジアステレオマー、立体異性体の混合物として、またはラセミ混合物として提供されてもよい。立体異性体は、同じ分子式および結合した原子の配列を有するが、それらの原子および/または基の空間的配向が異なる分子であることが当技術分野において知られている。
【００６０】
さらに、本発明の化合物は互変異性を示すことがある。各互変異性型は、本発明の範囲内に入ることを意図している。
【００６１】
さらに、本発明の化合物は、プロドラッグとして提供されてもよい。プロドラッグは、一般にインビボで、ある形態から本明細書に記載の活性形態に変換される。
【００６２】
さらに、本明細書に記載の元素は、一般的な同位体でもよく、または一般的な同位体以外の同位体でもよいことが理解されるであろう。たとえば、水素原子は1H、2H(重水素)でも3H(トリチウム)でありうる。
【００６３】
さらに、本発明の化合物はそれらの薬学的に許容される塩または共結晶の形で提供されてもよい。
【００６４】
用語「薬学的に許容される塩」は、酸を塩基に添加することによって形成されたイオン性化合物を意味する。用語は、たとえば、インビボで当技術分野で患者と接触して使用するのに適していると考えられるような塩を意味し、薬学的に許容される塩は、一般的にそれらの非毒性、非刺激性のために選択される。
【００６５】
「共結晶」という用語は、非イオン性相互作用を含みうる多成分分子結晶を示す。
【００６６】
薬学的に許容される塩および共結晶は、イオン交換クロマトグラフィーによって、または1種または複数の適当な溶媒中、化合物の遊離塩基形もしくは酸形を、化学量論量の過剰の所望の塩形成無機もしくは有機酸または塩基と反応させることによって、または化合物を、共結晶を形成することができる他の薬学的に許容される化合物と混合することによって、調製することができる。
【００６７】
患者との接触に使用するのに一般的に適していると当業界で知られている塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩などの無機および/または有機酸から誘導される塩が挙げられる。これらには、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリおよびアルカリ土類金属ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウムに基づくカチオンが含まれうる。さらなる参照は、たとえば、IUPACによって出版されている薬学的塩のハンドブックなどの適切な薬学的に許容される塩を概説する多数の文献情報源に見出される。
【００６８】
さらに、本発明の化合物は、双性イオンとして存在することも可能であり、これは本発明の一部と見なされる。
【００６９】
したがって、第一の態様では、本発明は、式(I)：
【化３】
2019535664.tif 000004
(I)
[式中、
R1は、H、OHまたは任意に置換されたアルキル基である；
R2は、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アルキルシクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC4-C8アリールオキシ、任意に置換されたC7-C10アリールアルキルまたは任意に置換されたC5-C10ヘテロアリールアルキル基である；および
Qは、任意に置換された窒素含有ヘテロシクリル基である]
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体またはN-オキシド誘導体を提供する。
【００７０】
特定の実施態様では、Qは：
【化４】
2019535664.tif 000005
［式中、
Wは、NまたはCである；
Xは、S、O、N、またはCHである；
Yは、CR6a、CR9a、N、またはNR6aである；
Zは、CR6b、N、NR6b、NR9b、またはOである；
Mは、不在またはCR8aであり、
ここで、XがSであるならば、ZはNであり、Mは不在である；およびMがCR8aであるならば、YはNではない；
R5aは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアミノである；
R5bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、ベンジル、任意に一置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、NR’R’’、またはRaNR’R’’であり、
ここで、Raは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである；および
ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、オキソ置換C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C7アルキルアミン、任意に置換されたC2-C7アルケニルアミン、任意に置換されたC3-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC4-C10アリール、任意に置換されたC3-C10ヘテロアリール、任意に置換されたC5-C10アルキルアリール、任意に置換されたC4-C10アルキルヘテロシクロアルキル、およびC4-C6アルキルヘテロアリールから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する；
R6aは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC1-C6スルフィド、任意に置換されたC1-C6スルホニル、または任意に置換されたアミノである；
R6bは、H、シアノ、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C6イノール、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたアミノである；
R7aは、Hである；
R7bは、Hまたは任意に置換されたC4-C6アリールであるか、
またはここで、R7aおよびR7bはそれらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたC1-C6アリール基を形成する；
R8aは、Hであるか、または任意に置換されたC4-C6アリールである；
R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノである；
R9bは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C8ヘテロアリール、C1-C6アルコキシである]
から選択される。
【００７１】
当業者には理解されるように、縮合環構造内の点線表記は、構成要素(integers)間の全ての結合が単結合であり得ること、または非局在化系の一部を形成しうることを示す。すなわち、環は、完全飽和、部分飽和または完全不飽和(すなわち芳香族)でありうる。
【００７２】
特定の実施態様では、Qは：
【化５】
2019535664.tif 000006
から選択され、および
R5aは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、または任意に置換されたアミノである；
R5bは、H、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、ベンジル、任意に一置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、NR’R’’、またはRaNR’R’’であり、
ここで、Raは、C1-C6アルキルまたはC2-C6アルケニルである；および
ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、オキソ置換C1-C6アルキル、ヒドロキシ置換C1-C6アルキル、任意に置換されたC1-C6アルコキシ、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC1-C7アルキルアミン、任意に置換されたC2-C7アルケニルアミン、任意に置換されたC3-C10ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたC4-C10アリール、任意に置換されたC3-C10ヘテロアリール、任意に置換されたC5-C10アルキルアリール、任意に置換されたC4-C10アルキルヘテロシクロアルキル、およびC4-C6アルキルヘテロアリールから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する；
R6aは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC1-C6スルフィド、任意に置換されたC1-C6スルホニル、または任意に置換されたアミノである；
R6bは、H、シアノ、ハロ、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6シクロアルケニル、任意に置換されたC2-C6イノール、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリール、任意に置換されたアミノである；
R7aは、Hである；
R7bは、Hまたは任意に置換されたC4-C6アリールであるか、
またはここで、R7aおよびR7bはそれらが結合する炭素と一緒になって、任意に置換されたC1-C6アリール基を形成する；
R8aは、Hであるか、または任意に置換されたC4-C6アリールである；
R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノである；
R9bは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C8ヘテロアリール、C1-C6アルコキシである。
【００７３】
そのような実施態様のあるものにおいては、置換基が任意である官能基のいずれかについては、任意の置換基は独立して、OH、F、Cl、Br、I、CN、C1-C6アルキル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、COOH、C(O)CH3、CH2NHC(O)OCH2CH3、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、アミノ、C1-C6アルキルアミン、C5-C6アリール、C3-C6ヘテロアリール、ベンジル、オキソおよびアミドから選択される。
【００７４】
特定の実施態様では、Qは：
【化６】
2019535664.tif 000007
であり、
R5aは、Hであり、
R5bは、メチル-またはエチルアミン-置換ピラゾール、およびNR’R’’から任意に選択され、ここで、R’およびR’’はそれぞれ独立して、H、メチル、シクロヘキシルアミン、任意にメチル-、フルオロ-、またはフルオロフェニル-置換されたC2-C7エチルアミン、任意に置換されたフェニルから選択されるか、またはここで、R’およびR’’は一緒になって、それらが結合するNを含む任意に置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキルを形成する。特定の好ましい実施態様では、R’は、Hであり、R’’は、メチル、フルオロ、またはフルオロフェニルで任意に置換されたエチルピロリジンである。
【００７５】
好ましい実施態様では、R5bは、アミノピロリジニル基、ジメチルアミノピペリジン基、任意に置換されたC1-C8アミノアルキル-置換アミノ基、または以下のタイプ：
【化７】
2019535664.tif 000008
[式中、R5cは、水素、または任意に置換されたC1-C6アルキルである]
の3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタンである。
【００７６】
特定の実施態様では、Qは：
【化８】
2019535664.tif 000009
であり、および
R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノであり；
R9bは、H、任意に置換されたC1-C6アルキル、任意に置換されたC4-C6アリールであり；
ここで、任意の置換基は、F、Cl、Br、メトキシ、OH、CH2OH、C1-C6アルキルアミン、シクロプロパン、ジオキソラン、メチルピラゾールから選択される。
【００７７】
特定の実施態様では、R9aは、Cl、F、Br、I、またはシアノであり、R9bは、F、Cl、Br、メトキシ、OH、C1-C6アルキルアミン、シクロプロパン、ジオキソラン、Fで任意に置換されたメチルピラゾール、およびモルホリンで任意に置換されたフェニルである。
【００７８】
好ましい実施態様では、R9aは、ClまたはF、好ましくは、Clである。第1表に示すように、R9aがClである化合物は、R9a=Hであるそれらの直接類似体と比較して、USP7生化学アッセイおよびLNCaP抗増殖アッセイの両方において改善された効力を示す。また、R9aが、Clである化合物は、R9aがBrまたはIである化合物と比較して、改善された効力を示しうる。さらに、R9a=Clである化合物は、R9a=Hと比較して、動的溶解度アッセイにおいて実質的に増大した溶解度を示しうる(第2表)。
【００７９】
第1表
【表１】
2019535664.tif 000010
【００８０】
第2表
【表２】
2019535664.tif 000011
【００８１】
特定の実施態様では、Qは：
【化９】
2019535664.tif 000012
であり、および
R8aは、Hまたはフェニルであり；および任意に、ここで、R1は、OHである。
【００８２】
特定の実施態様では、Qは：
【化１０】
2019535664.tif 000013
であり、および
R6aは、H、またはC1-C6アルキルであり；
R6bは、H、または任意に置換されたC4-C6アリールであり；
ここで、任意の置換基は、C1-C6アルキルアミンから選択される。
【００８３】
特定のこのような実施態様では、R6aは、H、またはメチルであり、R6bは、H、またはCH2NH2もしくはCH(CH3)NH2で任意に置換されたフェニルである。
【００８４】
特定の実施態様では、Qは：
【化１１】
2019535664.tif 000014
であり、および
R6bは、H、またはC4-C6アリールであり、および任意に、ここで、R6bは、フェニルである。
【００８５】
特定の実施態様では、Qは：
【化１２】
2019535664.tif 000015
であり、および
R6aは、HまたはC1-C6アルキルであり、および任意に、ここで、R6aは、メチルであり；
R6bは、H、またはC1-C6アルキルであり、および任意に、ここで、R6bは、プロピルである。
【００８６】
特定の実施態様では、Qは：
【化１３】
2019535664.tif 000016
であり、および
R6aは、HまたはC1-C6アルキルであり；
R6bは、H、ハロ、任意に置換されたC2-C6アルケニル、任意に置換されたC2-C6アルキニル、任意に置換されたC3-C6シクロアルキル、任意に置換されたC4-C6アリール、任意に置換されたC3-C6ヘテロアリールであり；
ここで、任意の置換基は、F、CN、OH、CH2OH、アミド、NH2、C1-C6アルキルアミン、C3-C6シクロアルキルアミン、CF3、COOH、メチルモルホリン、CH(CF3)NH2、CH(CHF2)NH2およびCH2NHC(O)OCH2CH3から独立して選択される。
【００８７】
特定のこのような実施態様では、R6aは、H、メチルまたはエチルであり；R6bは、H、Br、任意に置換されたプロペニル、エチニル、任意に置換されたプロピニル、任意に置換されたペンチニル、任意に置換されたシクロヘキサン、任意に置換されたフェニル、ピラゾール、ピリジンであり；
ここで、任意の置換基は、F、CN、OH、CH2OH、アミド、NH2、C1-C6アルキルアミン、C3-C6シクロアルキルアミン、CF3、CH(CF3)NH2、CH(CHF2)NH2から独立して選択される。
【００８８】
特定のこのような実施態様では、R6aは、メチルであり、R6bは、1つ以上のF、CN、OH、CH2OH、NH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH(CH3)NH2、アミド、シクロプロピルアミン、およびシクロブチルアミンで任意に置換されたフェニルである。
【００８９】
特定の実施態様では、Qは：
【化１４】
2019535664.tif 000017
であり、および
R6aは、HまたはC1-C6アルキルであり、R6bは、C4-C6アリールである。特定の実施態様では、R6aは、フェニルである。
【００９０】
特定の好ましい実施態様では、R2における置換基は、Rb、RcおよびRdのただ1つが水素である、配列CH2CRbRcRdを有する。誤解を避けるために、Rb、RcおよびRdにおける置換基のただ1つは水素である一方、そうでなければ、Rb、RcおよびRdにおける置換基は、本明細書に記載のR2のための適用しうる選択肢を形成するために必要ないずれかの官能基でありうる。
【００９１】
特定の実施態様では、R2は、任意に置換されたC3-C5ヘテロアリール、任意に置換されたC4-C6アルキルシクロアルキル、任意に置換されたC5-C10アリールアルキルまたは任意に置換されたC5-C10ヘテロアリールアルキル基であり、ここで、各任意の置換基は、OH、F、メチル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OH、C1-C4アルコキシ、およびC3-C4シクロアルキルから独立して選択される。
【００９２】
特定の実施態様では、R2は、任意に置換されたエチルフェニルであり、ここで、エチル基は、メチル、メトキシメチル、CF3、CHF2、またはCH2Fで任意に置換され、フェニル基は、Fで任意に置換される。
【００９３】
特定の別の実施態様では、R2は、シクロプロパンで任意に置換されたオキサゾール、またはメチルで任意に置換されたピラゾールである。
【００９４】
R2が、CH2CRaRbRcであり、ここで、Ra、RbおよびRcのただ1つが水素である、式(I)で示される化合物が、驚くべき、かつ予期せぬ利点を有することが、新たに、かつ驚くべきことに同定されている：すなわち、1つを超えるRa、RbおよびRcが水素である化合物と比較した場合のUSP7阻害のための効力の有意な増加。この驚くべき効果は、下記第3表において明確に実証される。1つを超えるRa、RbおよびRcが水素である化合物(中央欄)と比較して、Ra、RbおよびRcのただ1つが水素である場合(右欄)に、予期せぬUSP7効力増加が達成された。
【００９５】
第3表
【表３】
2019535664.tif 000018
【００９６】
好ましくは、式(I)で示される化合物は、以下から選択される：
(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-アミノ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-メトキシピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-5-アミノ-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-エチニル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-3-(3-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(プロプ-1-エン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(4H)-オン
(R)-6-((1-(3,4-ジメチルペント-4-エノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(フェニルアミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン
(R)-5-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R,E)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R,S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((E)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((E)-3-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-フェニル-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
rac-6-(((±-trans-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-(((±-cis-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((R)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルアミノ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
3-(2-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾニトリル
3-(2-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-[4,5'-biピリミジン]-6(1H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-ピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
ベンジル 4-((3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
(R)-N-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アセトアミド
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-1-(4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-フェニルブタン-1-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4-((S)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)インドリン-2-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-シクロヘキシル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-(メトキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(イソプロピルアミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-N-(2-((1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アミノ)エチル)アセトアミド
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((4-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル)アミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
tert-ブチル((1-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メチル)カルバメート
4-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N,N,2-トリメチルモルホリン-2-カルボキサミド
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-モルホリノピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-ヒドロキシ-3-メチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(テトラヒドロ-2H-フロ[2,3-c]ピロル--5(3H)-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((3-メチルオキセタン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-クロロベンジル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-(ピリジン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-(ピリジン-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-2-((1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド
(R)-6-(((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-N-(シクロプロピルメチル)-1-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-カルボキサミド
(R)-6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(シクロペンチルアミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(8-メチル-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-(5,5-ジフルオロ-2-アザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(7-オキサ-2-アザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)(ピリジン-3-イルメチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(5-メチル-2,5-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1R,5S)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1S,5R)-3-メチル-3,6-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-6-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
3-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
3-((1-(2,2-ジシクロブチルアセチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
1-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(オキサゾル-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
(R)-エチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート
1-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
7-シクロプロピル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-ブロモ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-モルホリノフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
またはその薬学的に許容される塩、互変異性体、異性体もしくはN-オキシド誘導体。
【００９７】
特定の実施態様では、本発明化合物は、約1 nM〜約10,000 nM、より好ましくは、約1 nM〜約1000 nM、または約100 nM〜約1000 nM、または約100 nM〜約500 nM、または約100 nM〜約300 nM、または約100 nM〜約250 nMである、USP7に対するIC50値を有する。特定の好ましい実施態様では、本発明化合物は、500 nM未満、最も好ましくは、250 nM未満である、USP7に対するIC50値を有する。USP7に対する化合物のIC50値を決定する方法を以下に記載する(実施例参照)。
【００９８】
特定の実施態様では、式(I)で示される化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤が提供される。
【００９９】
第2の態様では、本発明は、第1の態様のいずれかの実施態様による化合物および少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１００】
医薬組成物は、たとえば、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、コーティング剤、乳化剤、懸濁剤、溶媒、安定剤、吸収促進剤および/または軟膏基剤を混合することによって、それらの特定の用途および目的に従って製剤されうる。組成物は、経口、注射、直腸または局所投与に適しうる。
【０１０１】
適切な薬学的に許容される賦形剤は、たとえば以下のように、当業者に知られている：脂肪、水、生理食塩水、アルコール(エタノールなど)、グリセリン、ポリオール、ブドウ糖水溶液、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料またはアロマタイザー、濃縮剤、希釈剤、緩衝剤、溶剤または可溶化剤、貯蔵効果を得るための化学物質浸透圧調整用塩、コーティング剤または酸化防止剤、ラクトースまたはグルコースなどの糖類；とうもろこし、小麦または米の澱粉；ステアリン酸などの脂肪酸；メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどの無機塩または無水リン酸カルシウム；ポリビニルピロリドンまたはポリアルキレングリコールなどの合成ポリマー；ステアリルアルコールまたはベンジルアルコールなどのアルコール；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの合成セルロース誘導体；およびゼラチン、タルク、植物油およびアラビアガムなどの他の慣用の添加剤。
【０１０２】
たとえば、医薬組成物は、錠剤、コーティング錠、硬または軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の形態で経口投与することができる。投与はまた、たとえば、坐剤を用いて直腸的に、たとえば、軟膏、クリーム、ゲルを用いて局所的または経皮的に、または注射用溶液を用いて非経口的に行うこともできる。
【０１０３】
錠剤、コーティング錠または硬ゼラチンカプセル剤の製造のためには、本発明の化合物を薬学的に不活性の無機または有機賦形剤と混合してもよい。適切な賦形剤の例として、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルクまたはステアリン酸もしくはそれらの塩が挙げられる。軟ゼラチンカプセル剤と共に使用するのに適した賦形剤としては、たとえば、植物油、ワックス、脂肪および半固体または液体ポリオールが挙げられる。
【０１０４】
液剤およびシロップ剤の調製のためには、賦形剤として、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖およびグルコースが挙げられる。
【０１０５】
注射用液剤のためには、賦形剤として、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリンおよび植物油が挙げられる。
【０１０６】
坐剤および局所および経皮投与のためには、賦形剤として、たとえば、天然または硬化油、ワックス、脂肪および半固体または液体ポリオールが挙げられる。
【０１０７】
医薬組成物はまた、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、着臭剤、緩衝剤、コーティング剤および/または抗酸化剤を含みうる。
【０１０８】
併用療法のためには、第2の薬物は、本発明の医薬組成物中に提供されてもよいか、または別々に提供されてもよい。
【０１０９】
したがって、経口投与用の医薬製剤は、たとえば、顆粒剤、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、懸濁剤または乳剤でありうる。たとえば、静脈内、筋肉内または皮下使用のための非経口注射の場合、溶液を等張にするために、たとえば、塩および/またはグルコースなどの他の物質を含みうる滅菌水溶液が提供されうる。抗癌剤は、坐剤またはペッサリーの形態で投与することもでき、あるいは、ローション、液剤、クリーム、軟膏または散布剤の形態で局所塗布することもできる。
【０１１０】
第3の態様では、本発明は、療法、好ましくは、癌の治療および/または予防に使用するための、第1の態様または第2の態様の任意の実施態様による化合物または組成物を提供する。本発明による化合物または組成物によって治療するのに適した癌または腫瘍性疾患として、たとえば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、CNS癌(たとえば、神経芽細胞腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液悪性腫瘍(たとえば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫)が挙げられる。特定の好ましい実施態様では、癌は、p53の調節不全を伴う。特定の好ましい実施態様では、癌は、血液悪性腫瘍(たとえば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される。
【０１１１】
本発明の化合物または組成物は、単剤療法および/または併用療法において使用されうる。本発明による化合物または組成物との組み合わせ様式で使用されるのに適した薬剤として、抗癌剤、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、神経薬、抗糖尿病薬、抗ウイルス薬、抗菌薬および/または放射線療法の1つ以上が挙げられる。
【０１１２】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、本発明の化合物によって標的化されるものと同じかまたは類似の生物学的経路を標的としてもよく、あるいは、異なるかまたは無関係な経路において作用してもよい。
【０１１３】
治療される疾患に応じて、さまざまな組み合わせパートナーを本発明の化合物と同時投与することができる。第2の活性成分として、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素、ベンダムスチンなどのアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンなどの白金誘導体；ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンならびにオーロラおよびポロキナーゼなどの有糸分裂キナーゼの阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンの類似体などのトポイソメラーゼ阻害剤；5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびプレメトレキセドなどの代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、およびラパチニブなどのプロテインキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；バルプロエートおよびSAHAなどのヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブなどの抗血管新生薬；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブなどのモノクローナル抗体；ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタンなどのモノクローナル抗体の複合体；抗エストロゲン薬(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン薬(フルタミド、ビクルタミド)および黄体形成ホルモン類似体または拮抗薬などのホルモン療法が挙げられうるが、これらに限定されない。
【０１１４】
第4の態様では、本発明は、本発明の第1の態様のいずれかの実施態様による化合物または本発明の第2の態様のいずれかの実施態様による組成物を対象に投与することを含む、癌を治療または予防する方法を提供する。これらの方法によって治療または予防するのに適した癌または腫瘍性疾患として、たとえば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、CNS癌(たとえば、神経芽細胞腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液悪性腫瘍(たとえば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫)が挙げられる。特定の好ましい実施態様では、癌は、p53の調節不全を伴う。特定の好ましい実施態様では、癌は、血液悪性腫瘍(たとえば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される。
【０１１５】
第4の態様による方法の一部として、本発明の化合物または組成物は、単剤療法および/または併用療法において使用されうる。本発明による化合物または組成物との組み合わせ様式で使用されるのに適した薬剤として、抗癌剤、抗炎症薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、神経薬、抗糖尿病薬、抗ウイルス薬、抗菌薬および/または放射線療法の1つ以上が挙げられる。
【０１１６】
本発明の化合物と組み合わせて使用される薬剤は、本発明の化合物によって標的化されるものと同じかまたは類似の生物学的経路を標的としてもよく、あるいは、異なるかまたは無関係な経路において作用してもよい。
【０１１７】
治療される疾患に応じて、さまざまな組み合わせパートナーを本発明の化合物と同時投与することができる。第2の活性成分として、シクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン、クロロエチルニトロソ尿素、ベンダムスチンなどのアルキル化剤；シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチンなどの白金誘導体；ビンカアルカロイド(ビンクリスチン、ビノレルビンおよびビンブラスチン)、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、エポチロンならびにオーロラおよびポロキナーゼなどの有糸分裂キナーゼの阻害剤；アントラサイクリン、エピポドフィロトキシン、カンプトテシンおよびカンプトテシンの類似体などのトポイソメラーゼ阻害剤；5-フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、ゲムシタビン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、メトトレキサートおよびプレメトレキセドなどの代謝拮抗剤；イマチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、エルロチニブ、ダサチニブ、およびラパチニブなどのプロテインキナーゼ阻害剤；ボルテゾミブなどのプロテアソーム阻害剤；バルプロエートおよびSAHAなどのヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ベバシズマブなどの抗血管新生薬；トラスツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、パニツムマブなどのモノクローナル抗体；ゲムツズマブ・オゾガマイシン、イブリツモマブ・チウキセタンなどのモノクローナル抗体の複合体；抗エストロゲン薬(タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン)、抗アンドロゲン薬(フルタミド、ビクルタミド)および黄体形成ホルモン類似体または拮抗薬などのホルモン療法が挙げられうるが、これらに限定されない。
【０１１８】
第5の態様では、本発明は、癌を治療または予防するための医薬の製造における第1の態様のいずれかの実施態様による化合物の使用を提供する。そのような医薬によって治療または予防するのに適した癌または腫瘍性疾患として、たとえば、前立腺癌、結腸癌、乳癌、肺癌、腎臓癌、CNS癌(たとえば、神経芽細胞腫、神経膠芽腫)、骨肉腫、血液悪性腫瘍(たとえば、白血病、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫)が挙げられる。特定の好ましい実施態様では、癌は、p53の調節不全を伴う。特定の好ましい実施態様では、癌は、血液悪性腫瘍(たとえば、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫)、前立腺癌、神経芽細胞腫、または神経膠芽腫から選択される。
【０１１９】
本発明による化合物の治療的使用に関する本発明の態様に関して、化合物は治療を必要とする対象に「有効量」で投与されうる。「有効量」という用語は、対象への単回または複数回投与時に、疾患の治療において治療的有効性を提供する、化合物の量もしくは投与量を意味する。本発明による化合物の治療有効量は、単回投与量当たり約0.1 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲の量を含みうる。任意の個々の患者に対する治療有効量は、当業者によって理解される方法により、医療専門家によって決定されうる。任意の所与の時点で投与される化合物の量は、治療の過程で、単独で使用されるか、または他の任意の治療薬と組み合わせて、最適量の化合物が投与されるように変動しうる。本発明による化合物またはそのような化合物を含む医薬組成物を、他の癌治療と組み合わせて、併用療法として投与することも企図される。
【０１２０】
本開示またはその好ましい実施態様の要素を導入する場合、冠詞「a」、「an」、「the」および「said」は、1つ以上の要素があることを意味することを意図する。「含む」および「有する」という用語は、包括的であることを意図し、列挙された要素以外の追加の要素がありうることを意味する。
【０１２１】
前述の詳細な説明は、説明および例示のために提供されたものであり、添付の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。本明細書にて説明された現在の好ましい実施態様における多くの変形は当業者には明らかであり、そして添付の特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内に留まる。
【実施例】
【０１２２】
ここで、本発明をいくつかの実施例に関して説明する。
以下に示す実施例は、後述する方法に従って合成された。IC50値は、下記のように決定され、以下の表に示される。
【０１２３】
第4表：例示化合物による生化学アッセイにおけるUSP7阻害
【表４】
2019535664.tif 000019
【表５】
2019535664.tif 000020
【表６】
2019535664.tif 000021
【０１２４】
第4表中の代表例について、USP7阻害活性は、以下のように分類される：
【表７】
2019535664.tif 000022
【０１２５】
実験セクション
略語および頭字語
Ac2O：無水酢酸；AcOH：酢酸；aq：水性；dba：ジベンジリデンアセトン；Boc：tert-ブチルオキシカルボニル；DCM：ジクロロメタン；br：広域；d：二重；DIPEA：ジイソプロピルエチルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DME：ジメトキシエタン；DMF：N,N-ジメチルホルムアミド；DMSO：ジメチルスルホキシド；dppf：1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン；EDC：N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩；equiv.：当量；EtOAc：酢酸エチル；EtOH：エチルアルコール；ESI：エレクトロスプレーイオン化；h：時間；HATU：N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウム ヘキサフルオロホスフェート N-オキシド；HPLC：高圧液体クロマトグラフィー；IPA：イソプロピルアルコール；LC：液体クロマトグラフィー；LCMS：液体クロマトグラフィー質量分析；LDA：リチウムジイソプロピルアミド；M：モル；m/z：質量対電荷比；mCPBA：3-クロロ過安息香酸；MeCN：アセトニトリル；MeOH：メタノール；min：分；Ms：メチルスルホニル；MS：質量分析；m：多重(スペクトルの)；NBS：N-ブロモスクシンイミド；NMO：N-モルホリンオキシド；NMP：N-メチル-2-ピロリドン；NMR：核磁気共鳴；OAc：酢酸塩；PE：石油エーテル(40-60℃)；q：四重；五重：五重；RT：保持時間；RT：室温；RuPhos：2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジイソプロポキシビフェニル；s：一重；SEM：2-トリメチルシリルエトキシメチル；SM：出発物質；sxt：六重；t：三重；tert-ブチル X-Phos：2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル；TFA：トリフルオロ酢酸；THF：テトラヒドロフラン；Ts：p-トルエンスルホニル；v/v：単位体積当たりの体積；Walphos SL-W008-2：(S)-1-{(SP)-2-[2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)フェニル]フェロセニル}エチルビス[3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]ホスフィン；キサントホス：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン。
【０１２６】
一般的な実験条件
溶媒および試薬
反応に使用される一般的な有機溶媒(たとえば、THF、DMF、DCM、およびメタノール)は、Sure/Seal(登録商標)ボトルでSigma-Aldrich(登録商標)から無水で購入し、窒素下で適切に取り扱った。Elga PURELAB Option-Qを用いて水を脱イオンした。使用した他のすべての溶媒(すなわち後処理および精製用)は、一般にHPLCグレードであり、種々の商業的供給源から供給されたままで使用した。特に明記しない限り、使用したすべての出発物質は、商業的供給業者から購入し、供給されたままで使用した。
【０１２７】
マイクロ波合成
Synergy 1.5ソフトウェアによって制御されるCEM Discover(商標)/ Explorer 24(商標)システムが使用された場合について特に明記しない限り、マイクロ波実験は、Biotage Initiator(商標)Eightシステムを使用して行った。両装置とも、60-250℃の温度範囲および最大20バールまでの圧力で、良好な再現性と制御性を示す。
【０１２８】
フラッシュクロマトグラフィー
フラッシュクロマトグラフィーによる化合物の精製は、Biotage Isolera Fourシステムを用いて達成した。特に明記しない限り、Biotage KP-Sil SNAPカートリッジカラム(10-340 g)を、記載した溶媒システムおよび化合物の極性に応じた適切な溶媒勾配とともに使用した。極性および塩基性のより高い化合物の場合は、Biotage KP-NH SNAPカートリッジカラム(11 g)を使用した。
【０１２９】
NMR分光法
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance(300 MHz)、Bruker Avance III(400MHz)またはBruker Ascend(500MHz)分光計を用い、周囲温度で記録した。すべての化学シフト(δ)は、ppmで表される。残留溶媒シグナルを内部標準として使用し、特徴的な溶媒ピークを、J. Org. Chem.、1997、62、p7512-7515に概説された参考データに対して補正した；他の場合には、NMR溶媒はテトラメチルシランを含有し、これを内部標準として使用した。
【０１３０】
液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)
保持時間(RT)および関連する質量イオンを決定するための液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)実験は、以下の方法を用いて行った：
【０１３１】
方法A：このシステムは、UVダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結されたAgilent Technologies 6130四重極質量分析計で構成された。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するエレクトロスプレーイオン化源で構成された。以下の条件を用いて、提出された各サンプルについてLCMS実験を行った：LCカラム：Agilent Eclipse Plus C18 RRHD、1.8 μm、50 x 2.1 mm、40℃に維持。移動相：A)0.1%(v/v)ギ酸水溶液；B)0.1%(v/v)ギ酸のアセトニトリル溶液。
【表８】
2019535664.tif 000023
【０１３２】
方法B：このシステムは、UVダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結されたAgilent Technologies 6140シングル四重極質量分析計で構成された。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)で構成された。以下の条件を用いて、提出された各サンプルについてLCMS実験を行った：LCカラム：Zorbax Eclipse Plus C18 RRHD、1.8 μm、50 x 2.1 mm、40℃に維持。移動相：A)0.1%(v/v)ギ酸水溶液；B)0.1%(v/v)ギ酸のアセトニトリル溶液。
【表９】
2019535664.tif 000024
【０１３３】
方法C：このシステムは、UVダイオードアレイ検出器およびオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1290 Infinity LCシステムに連結されたAgilent Technologies 6140シングル四重極質量分析計で構成された。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)で構成された。以下の条件を用いて、提出された各サンプルについてLCMS実験を行った：LCカラム：Phenomenex XB-C18、1.7 μm、50 mm x 2.1 mm、40℃に維持。標準化された勾配は、0.1%ギ酸を含むHPLCグレードの水(溶媒A)中、2-98%の、0.1%ギ酸を含むHPLCグレードのアセトニトリル(溶媒B)であり、1.5分間平衡化した後、1.5分間98%Bに保持した。
【０１３４】
分取高速液体クロマトグラフィー
方法A：このシステムは、多波長検出器およびオートサンプラーを備えたAgilent Technologies 1200 Preparative LCシステムに連結されたAgilent Technologies 6120シングル四重極質量分析計で構成された。質量分析計は、陽イオンモードおよび陰イオンモードで作動するマルチモードイオン化源(エレクトロスプレーおよび大気圧化学イオン化)を用いた。画分回収は、マストリガーで行った(マルチモード陽イオンおよび陰イオン)した。精製実験は、特記しない限り、LCMS法を用いて見出される保持時間によって典型的に決定される適切な溶媒勾配における塩基性条件下で行った。塩基性条件が成功しなかった場合は、酸性条件を用いた。
【０１３５】
塩基性条件：LCカラム：Waters XBridge(商標) Prep C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mmカラム、RTにて。移動相：A)0.1%(v/v)水酸化アンモニウム水溶液；B)95：5のアセトニトリル/水中の0.1%(v/v)水酸化アンモニウム。総実験時間は、およそ10分であり、方法の例を示す：
【表１０】
2019535664.tif 000025
【０１３６】
酸性条件：LCカラム：Waters XBridge(商標) Prep C18 5 μm OBDTM 19 x 50 mmカラム、RTにて。移動相：A)水 0.1%(v/v)ギ酸水溶液；B)95：5のアセトニトリル/水中の0.1%(v/v)ギ酸。総実験時間は、およそ10分であり、方法の例を示す：
【表１１】
2019535664.tif 000026
【０１３７】
方法B：このシステムは、UVダイオードアレイ検出(210-400 nm)およびmass-directed回収による、流速60 mL/分、25℃で作動させる、5μm、50 mm x30 mm 内径、Phenomenex製Gemini NX-C18カラムを備えたWaters Autopurification HPLC/MSから構成された。典型的な勾配は、10分間にわたる、HPLCグレードの水中の5-50%のHPLCグレードのアセトニトリル(移動相B)＋0.1%(v/v)のアンモニア溶液(移動相A)であるか、または必要に応じて修正した。使用した質量分析計は、150〜1000の分子量スキャン範囲を有する、陽または陰イオンエレクトロスプレーイオン化モードで作動する、Waters Micromass ZQ2000質量分析計であった。
【０１３８】
特に明記しない限り、純粋画分は、合わせて、Genevac EZ-2 Eliteを用いて濃縮した。
【０１３９】
超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)
SFCを用いてキラル分離を行った。分離は、5 μm、150 mm x 21 mm 内径の、Daicel製のChiralcel OXカラムを備えた、PIC Solution Inc SFC-PICLab PREP 100を用いて、流速70 mL/分、40℃および100バールで作動させて行い、UVダイオードアレイ検出(210-400 nm)により画分を回収した。典型的な分離は、超臨界二酸化炭素(溶媒A)中の0.1%の水酸化アンモニウム(溶媒B)を含有する40%HPLCグレードのメタノールを用いるイソクラティック溶離および6分の実行時間を使用するか、または必要に応じて修正した。エナンチオマー過剰率は、3 μm、50 mm x 4.6 mm i.d.分析用SFCクロマトグラフィーを用いて決定した。分析は、3μm、50 mm x 4.6 mm 内径の、Daicel製のChiralcel OXカラムを備えた、Waters UPC2装置を用いて、流速4.0 mL/分、40℃および105バールで作動させて行った。典型的な分析は、超臨界二酸化炭素(溶媒A)中の0.1%の水酸化アンモニウム(溶媒B)を含有する45%HPLCグレードのメタノールを用いるイソクラティック溶離および2.5分の実行時間を使用するか、または必要に応じて修正した。
【０１４０】
質量分析(MS)
質量スペクトルは、150〜1000の分子量スキャン範囲で、陽または陰イオンエレクトロスプレーイオン化(ESI)モードで作動する、Waters Micromass ZQ2000分析計を使用して回収した。
【０１４１】
命名法
特に明記しない限り、実施例1-234については、ChemBioDraw Ultra 12.0.2の、または実施例235-245については、ChemDraw Professional 15.1.0の「構造から名前への変換」機能を使用して構造の名称を決定した(CambridgeSoft/PerkinElmer)。
【０１４２】
一般的な手順
一般的な手順1：ピリミジノンによるエポキシド開環
DMF中のピリミジノン(1当量)、エポキシド(1-3当量)およびCs2CO3(1-3当量)の懸濁液を８０℃にて10-24時間加熱した。次いで、反応物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)を加え、混合物をBiotage相分離器を用いてDCM(×3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-SilおよびKP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して生成物を得た。
【０１４３】
一般的な手順2：N-Boc脱保護
DCM/TFA中のN-Bocピペリジンの溶液を、1-24時間攪拌した後、濃縮した。次いで、残渣をトリエチルアミンおよびDCMに溶解した後、Biotage KP-NHカラム(0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc、または0-100% DCM/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/DCM)で精製して、生成物を得た。
【０１４４】
一般的な手順3：EDCカップリング
アミン(1当量)、カルボン酸(1当量)およびEDC(3当量)の溶液を、(DCM)中、1-24時間攪拌した。水の添加によって反応を停止し、得られる混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-SilおよびKP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、生成物を得た。
【０１４５】
一般的な手順4：DCM中のHATUカップリング
DCM中のアミン(1当量)、カルボン酸(1.5当量)およびHATU(1.5当量)の懸濁液に、DIPEA(4当量)を加えた。反応物を、1-24時間攪拌した後、飽和NaHCO3(水性)の添加によって反応を停止し、得られる混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-SilおよびKP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、生成物を得た。
【０１４６】
一般的な手順5：鈴木カップリング
反応バイアルに、1,4-ジオキサン/水またはDME/水中のブロミド(1当量)、有機ホウ素試薬(1-3当量)、Pd触媒(0.05-0.1当量)および無機塩基(2-5当量)の混合物を充填し、脱気によりO2を除去し、N2を3回再充填した後、反応管を密封した。反応物を、指示された条件下で指示された時間加熱した後、室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)を添加した。次いで、混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-SilおよびKP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、生成物を得た。
【０１４７】
一般的な手順6：園頭カップリング
反応管に、ブロミド(1当量)、Cu触媒(0.2-0.4当量)およびPd触媒(0.1-0.2当量)を充填し、脱気し、N2を3回再充填した。これに、トルエン、トリエチルアミン(20-40当量)、次いでアルキン(1-4当量)を加えた後、混合物を再度脱気し、N2を3回再充填した。反応管を密封し、反応物を、指示された条件下で加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)の添加によって反応を停止した。混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(x3)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-SilおよびKP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサンまたはPE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して生成物を得た。
【０１４８】
一般的な手順7：N-Cbz脱保護
EtOH中のN-Cbz化合物(1当量)、10% Pd/炭素(0.1当量)およびギ酸アンモニウム(10-30当量)の懸濁液を、指示された時間加熱還流した後、反応混合物を室温に冷却し、MeOHで希釈し、ダイカライト(登録商標)でろ過した。固体を、MeOH(x3)で洗浄し、次いで、合わせたろ液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-30% MeOH/DCM)により精製して、生成物を得た。
【０１４９】
一般的な手順8：モノサイクルライブラリのためのSNAr法A
1,4-ジオキサン(2.6 mL)中の6-クロロ-3-[[4-ヒドロキシ-1-[(3R)-3-フェニルブタノイル]-4-ピペリジル]メチル]ピリミジン-4-オン、中間体A(30.0 mg、0.0769 mmol)および選択されたアミン(10当量)[たとえば、実施例140では、D-プロリノール(77.8 mg、0.769 mmol)]の混合物を、マイクロ波照射下、150℃にて45分間加熱した。冷却後、反応混合物を真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(たとえば、実施例140では、酢酸イソプロピル中0-100% MeOH)、次いで、分取HPLC(方法B)により精製して、生成物を得た(たとえば、実施例140では、36%収率)。
【０１５０】
一般的な手順9：モノサイクルライブラリのためのSNAr方法B
1,4-ジオキサン(2.0 mL)中の6-クロロ-3-[[4-ヒドロキシ-1-[(3R)-3-フェニルブタノイル]-4-ピペリジル]メチル]ピリミジン-4-オン、中間体A(33.3 mg、0.0854 mmol)および選択されたアミン(約5当量)[たとえば、実施例144では、ピペリジン-4-オール(48.8 mg、0.482 mmol)の混合物を、密封容器中で100℃に14時間加熱し、冷却し、真空濃縮した。粗残渣を分取HPLC(方法B)により精製して、生成物を得た(たとえば、実施例144では、54%収率)。
【０１５１】
一般的な手順10：モノサイクルライブラリのためのSNAr方法C
1,4-ジオキサン(0.8 mL)中の6-クロロ-3-[[4-ヒドロキシ-1-[(3R)-3-フェニルブタノイル]-4-ピペリジル]メチル]ピリミジン-4-オン、中間体A(30 mg、0.077 mmol)、DIPEA(50 uL、0.29 mmol)および選択されたアミン(2当量)の混合物を、密封容器中で100℃に16時間加熱し、冷却し、真空濃縮した。粗残渣を分取HPLC(方法B)により精製して、生成物を得た。
【０１５２】
一般的な手順11：DMF中のHATUカップリング
DMF中のアミン(1当量)、カルボン酸(1.5当量)およびHATU(1.25当量)の懸濁液に、DIPEA(3当量)を加えた。反応物を、1-24時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液の添加によって反応を停止し、得られる混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を減圧除去した。残りの残渣を必要であれば逆相カラムを用い、分取HPLC(方法B)、次いで、SFCによって精製して、生成物を得た。
【０１５３】
エポキシド1：tert-ブチル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
【化１５】
2019535664.tif 000027
市販されているか、または文献手順(J. Med. Chem. 2008、51、2170)の変形に従って製造された：250 mL三つ首丸底フラスコ中のDME(100 mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(22.5 g、102 mmol)の懸濁液に、N2下、KOt-Bu(12.5 g、111 mmol)を加えた。30分後、この懸濁液を0℃に冷却し、DME(20 mL)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(20 g、100 mmol)の溶液を、均圧滴下ロートから40分間かけて滴下した。次いで、反応物を16時間にわたって室温に温めた後、水(150 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、Et2O(3 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機相を、食塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、揮発物を真空除去した。次いで、得られる油状物にトルエン(50 mL)を加え、揮発物を真空除去して、エポキシド1(16.5 g、83%収率)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 3.81-3.58(m、2H)、3.40(ddd、2H)、2.67(s、2H)、1.78(ddd、2H)、1.56-1.30(m、2H)、1.45(s、9H)。
【０１５４】
エポキシド2：(R)-3-フェニル-1-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ブタン-1-オン
【化１６】
2019535664.tif 000028
ステップ1：(R)-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-オン：新たに調製したピペリジン-4-オン塩酸塩(PCT国際出願2011/084402、14 Jul 2011)(1.70 g、12.6 mmol)に、EDC(2.89 g、15.1 mmol)、DMAP(153 mg、1.26 mmol)、DCM(15 mL)およびDIPEA(11 mL、62.7 mmol)を加えた。10分後、DCM(10 mL)中の(R)-3-フェニルブタン酸(2.47 g、15.1 mmol)の溶液を加えた。20時間後、EDC(2.89 g、15.1 mmol)を加え、反応物をさらに4時間攪拌した後、飽和NaHCO3(水性)(150 mL)の添加によって反応を停止した。次いで、混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、水(50 mL)、次いで、食塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 50 g KP-Sil、0-60% EtOAc/PE)により精製して、(R)-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-オン(2.93 g、95%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：RT=1.07分、m/z=246 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.44-7.13(m、5H)、4.30-4.03(m、1H)、3.77-3.58(m、1H)、3.46(tdd、2H)、3.11-2.93(m、2H)、2.82-2.61(m、4H)、1.86(m、1H)、1.77-1.62(m、1H)、1.54-1.33(m、2H)。
【０１５５】
ステップ2：(R)-3-フェニル-1-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)ブタン-1-オン(エポキシド2)：DMSO(30 mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(6.09 g、29.9 mmol)の溶液に、NaH(1.19 g、29.9 mmol)を加えた。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した後、DMSO(15 mL)中の(R)-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-オン(2.93 g、11.9 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を50℃にて2時間攪拌した後、室温に冷却し、水(100 mL)の添加によって反応を停止し、混合物を、Et2O(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil、0-70% EtOAc/PE)により精製して、エポキシド2(2.68 g、87%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：RT=1.16分、m/z=260 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.43-7.14(m、5H)、4.30-3.95(m、1H)、3.69-3.18(m、4H)、2.84-2.47(m、4H)、1.87-1.66(m、2H)、1.51-1.31(m、2H)、1.37(d、3H)。
【０１５６】
エポキシド3：3-フェニル-1-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-1-オン
【化１７】
2019535664.tif 000029
ステップ1：1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-オン：DCM(25 mL)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(5 g、25.1 mmol)の溶液に、TFA(9.67 mL、125 mmol)を加えた。得られる混合物を室温にて24時間攪拌した後、溶媒を真空除去し、生成物を高真空乾燥した。無水DCM(125 mL)中のTFA塩の攪拌懸濁液に、N2下、DIPEA(13.2 mL、75.0 mmol)を5分間にわたって滴下した後、3-フェニルプロパン酸(4.52 g、30.1 mmol)、EDC(6.26 g、32.6 mmol)およびDMAP(0.307 g、2.510 mmol)を加えた。反応混合物を室温にて18時間攪拌した後、DCM(150 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(250 mL)で洗浄した。相を分離し、水層をDCM(75 mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を3% HCl(水性)(150 mL)、次いで、食塩水(150 mL)で洗浄し、Biotage相分離器を用い、乾燥した。次いで、得られる溶液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil 100 g、0-100% EtOAc/PE)により精製して、生成物を無色油状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.51-6.98(m、5H)、3.89(t、2H)、3.66(t、2H)、3.04(t、2H)、2.73(t、2H)、2.44(t、2H)、2.26(t、2H)。
【０１５７】
ステップ2：3-フェニル-1-(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)プロパン-1-オン(エポキシド3)：無水DMSO(20 mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(4.59 g、22.5 mmol)の溶液に、NaH(0.899 g、22.5 mmol)を加えた。得られる混合物を室温にて1時間攪拌した後、無水DMSO(10 mL)中の1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-オン(2.08 g、8.99 mmol)の溶液を加えた。反応混合物を50℃にて2時間攪拌した後、室温に冷却し、水(100 mL)の添加によって反応を停止し、混合物をEt2O(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 50 g KP-Sil、0-60% EtOAc/PE)により精製して、エポキシド2(1.41 g、64%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：RT=1.07分、m/z=246 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.44-7.13(m、5H)、4.30-4.03(m、1H)、3.77-3.58(m、1H)、3.46(tdd、2H)、3.11-2.93(m、2H)、2.82-2.61(m、4H)、1.86(m、1H)、1.77-1.62(m、1H)、1.54-1.33(m、2H)。
【０１５８】
エポキシド4：ベンジル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
【化１８】
2019535664.tif 000030
DME(50 mL)中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム(11.7 g、53.0 mmol)の懸濁液に、N2下、KOt-Bu(6.49 g、57.8 mmol)を加えた。30分後、この懸濁液を0℃に冷却し、DME(20 mL)中のベンジル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(11.2 g、48.2 mmol)の溶液を45分間にわたって滴下した。反応物を16時間にわたって室温に温めた後、水(150 mL)の添加によって反応を停止した。次いで、混合物を、Et2O(3 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機相を、食塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、揮発物を真空除去した。得られる油状物にトルエン(50 mL)を加え、揮発物を真空除去して、ベンジル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(9.00 g、76%)を黄色油状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.41-7.28(m、5H)、5.16(s、2H)、3.93-3.75(m、2H)、3.55-3.39(m、2H)、2.71(s、2H)、1.93-1.73(m、2H)、1.53-1.37(m、2H)。
【０１５９】
実施例1：(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン(中間体A)
【化１９】
2019535664.tif 000031
DMF(3 mL)中の6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(米国特許出願公開2009/0149466、11 Jun 2009)(200 mg、1.53 mmol)、エポキシド2(397 mg、1.53 mmol)およびDIPEA(401 μl、2.30 mmol)の懸濁液を、80℃にて16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)(20 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 25 g KP-Sil、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(350 mg、59%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.11分、m/z=390、392 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.28(s、0.4H(配座異性体A))、8.24(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.13(m、5H)、6.58(s、1H)、4.27-4.09(m、1H)、4.00(dd、0.8H(配座異性体A))、3.84(dd、1.2H(配座異性体B))、3.74-3.57(m、1H)、3.39-2.86(m、3H)、2.86-2.67(m、1H)、2.66-2.43(m、1H)、1.66-1.20(m、7H)、0.93-0.79(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６０】
実施例2：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(ピリジン-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２０】
2019535664.tif 000032
150℃にて10分間のマイクロ波加熱下の密閉管中の中間体A(25 mg、0.064 mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(12 mg、0.096 mmol)、Na2CO3(14 mg、0.128 mmol)、Pd(PPh3)4(3.7 mg、3.21 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(24 mg、86%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.81分、m/z=433 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.76-8.62(m、2H)、8.23(s、0.4H(配座異性体A))、8.13(s、0.6H(配座異性体B))、7.83-7.71(m、2H)、7.40-7.13(m、5H)、6.95(s、1H)、4.49-4.23(m、1H)、4.21-3.80(m、3H)、3.67-3.47(m、1H)、3.44-2.87(m、3H)、2.72-2.59(m、1H)、2.59-2.42(m、1H)、1.68-1.21(m、7H)、0.94-0.71(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６１】
実施例3：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２１】
2019535664.tif 000033
150℃にて10分間のマイクロ波加熱下の密閉管中の中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(11 mg、0.096 mmol)、Na2CO3(14 mg、0.128 mmol)、Pd(PPh3)4(3.7 mg、3.21 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により標記化合物(19 mg、70%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.921分、m/z=422 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.28(s、0.4H(配座異性体A))、8.18(s、0.6H(配座異性体B))、7.65-7.56(m、1H)、7.37-7.14(m、5H)、7.05-6.92(m、1H)、6.81-6.71(m、1H)、4.44-4.20(m、1H)、4.21-3.79(m、2H)、3.65-2.86(m、4H)、2.71-2.57(m、1H)、2.57-2.41(m、1H)、1.63-1.21(m、7H)、0.90-0.73(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６２】
実施例4：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２２】
2019535664.tif 000034
アニリン(175 μL、1.92 mmol)中の中間体A(30 mg、0.08 mmol)の溶液を、130℃にて1時間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(22 mg、64%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.20分、m/z=447 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.23(d、0.4H(配座異性体A))、8.08(d、0.6H(配座異性体B))、7.43-6.92(m、10H)、6.56(s、0.4H(配座異性体A))、5.65(s、0.6H(配座異性体B))、4.26-3.51(m、4H)、3.35-2.85(m、3H)、2.85-2.65(m、1H)、2.64-2.41(m、1H)、1.63-1.20(m、7H)、0.95-0.73(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６３】
実施例5：(R)-6-アミノ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２３】
2019535664.tif 000035
6M NH3中のMeOH(0.5 mL、3.00 mmol)中の中間体A(25 mg、0.064 mmol)の溶液を、120℃にて20分間マイクロ波条件下で加熱した後、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(16 mg、67%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.82分、m/z=371 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.77(s、0.4H(配座異性体A))、7.66(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.16(m、5H)、5.48-5.42(m、1H)、4.80(br s、2H)、4.50-4.30(m、1H)、4.03-3.17(m、6H)、3.07-2.82(m、1H)、2.72-2.58(m、1H)、2.57-2.42(m、1H)、1.78-1.11(m、7H)、0.63-0.49(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６４】
実施例6：(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２４】
2019535664.tif 000036
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、N,N-ジメチルエチレンジアミン(85 mg、0.962 mmol)およびエタノール(0.5 mL)の混合物を、120℃にて20分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(22 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.60分、m/z=442 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.71(s、0.4H(配座異性体A))、7.60(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.15(m、5H)、5.68-5.58(m、1H)、5.29-5.23(m、1H)、4.49-4.32(m、1H)、4.00-3.48(m、3H)、3.43-3.07(m、4H)、3.05-2.84(m、1H)、2.71-2.59(m、1H)、2.56-2.42(m、3H)、2.25(s、6H)、1.61-1.11(m、7H)、0.62-0.49(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１６５】
実施例7：(R)-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２５】
2019535664.tif 000037
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、N,N,N’-トリメチルエチレンジアミン(0.083 mL、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(24 mg、82%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.64分、m/z=456 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.74(s、0.4H(配座異性体A))、7.63(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.15(m、5H)、5.38-5.30(m、1H)、4.50-4.33(m、1H)、4.00-3.17(m、8H)、3.08-2.84(m、4H)、2.72-2.59(m、1H)、2.57-2.40(m、3H)、2.28(d、6H)、1.62-1.10(m、7H)、0.63-0.50(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１６６】
実施例8：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２６】
2019535664.tif 000038
中間体A(27 mg、0.069 mmol)、1-メチルピペラジン(77 μL、0.693 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(28 mg、89%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.67分、m/z=454 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.78(s、0.4H(配座異性体A))、7.67(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.14(m、5H)、5.50-5.40(m、1H)、5.00(br s、1H)、4.50-4.30(m、1H)、4.03-3.17(m、9H)、3.06-2.83(m、1H)、2.73-2.58(m、1H)、2.56-2.28(m、8H)、1.61-1.10(m、7H)、0.68-0.52(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１６７】
実施例9：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-メトキシピリミジン-4(3H)-オン
【化２７】
2019535664.tif 000039
MeOH(0.5 mL)中の中間体A(25 mg、0.064 mmol)およびナトリウムメトキシド(35 mg、0.641 mmol)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(14 mg、56%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.96分、m/z=386 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.94(s、0.4H(配座異性体A))、7.82(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.16(m、5H)、5.76(s、1H)、4.49-3.69(m、5H)、3.66-2.82(m、6H)、2.72-2.58(m、1H)、2.57-2.42(m、1H)、1.70-1.16(m、7H)、0.64-0.50(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１６８】
実施例10：(R)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２８】
2019535664.tif 000040
中間体A(25 mg、0.064 mmol)および2-(ジメチルアミノ)エタノール(200 μL、1.99 mmol)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(17 mg、59%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.58分、m/z=443 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.95(s、0.4H(配座異性体A))、7.83(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.16(m、5H)、5.78(s、1H)、4.47-4.23(m、3H)、4.11-4.02(m、0.6(配座異性体Bのみ)、3.90-3.69(m、1.4H(0.4H=配座異性体A))、3.64-3.49(m、1H)、3.42-3.16(m、2H)、3.10-2.85(m、1H)、2.75-2.58(m、3H)、2.56-2.42(m、1H)、2.32(d、6H)、1.58-1.16(m、7H)、0.68-0.52(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１６９】
実施例11：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化２９】
2019535664.tif 000041
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(81 μL、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(22 mg、73%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.61分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.69(s、0.4H(配座異性体A))、7.58(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.15(m、5H)、5.31-5.23(m、1H)、5.12(s、0.6H(配座異性体B))、4.94(s、0.4H(配座異性体A))、4.51-4.33(m、1H)、3.99-3.09(m、8H)、3.06-2.83(m、1H)、2.77-2.58(m、3H)、2.57-2.41(m、5H)、1.85-1.08(m、10H)、0.96-0.83(m、0.4H(配座異性体A))、0.60-0.46(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１７０】
実施例12：6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化３０】
2019535664.tif 000042
ステップ1：tert-ブチル((S)-1-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート：中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート(119 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、150℃にて75分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(24 mg、69%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.23分、m/z=540 [M+H]+。
【０１７１】
ステップ2：6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：tert-ブチル((S)-1-(1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(24 mg、0.048 mmol)、TFA(0.5 mL)およびDCM(0.5 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(19 mg、90%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.60分、m/z=440 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.75(s、0.4H(配座異性体A))、7.65(s、0.6H(配座異性体B))、7.40-7.16(m、5H)、5.21(s、1H)、4.50-4.32(m、1H)、4.03-3.17(m、11H)、3.05-2.83(m、1H)、2.72-2.58(m、1H)、2.57-2.42(m、1H)、2.29-2.08(m、1H)、1.91-1.70(m、1H)、1.69-1.10(m、9H)、0.64-0.50(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１７２】
実施例13：(R)-6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化３１】
2019535664.tif 000043
ステップ1：(R)-tert-ブチル(1-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート：中間体A(25 mg、0.064 mmol)、tert-ブチル アゼチジン-3-イルカルバメート(110 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、150℃にて15分間マイクロ波条件下で加熱し、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(24 mg、71%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.19分、m/z=526 [M+H]+。
【０１７３】
ステップ2：(R)-6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：(R)-tert-ブチル(1-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アゼチジン-3-イル)カルバメート(21 mg、0.040 mmol)、TFA(0.5 mL)およびDCM(0.5 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(14 mg、82%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.56分、m/z=426 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.75(s、0.4H(配座異性体A))、7.65(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.15(m、5H)、5.15-5.05(m、1H)、4.50-4.19(m、3H)、4.00-3.17(m、9H)、3.05-2.83(m、1H)、2.72-2.58(m、1H)、2.58-2.42(m、1H)、1.93-1.10(m、9H)、0.63-0.49(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１７４】
実施例14：(R)-5-アミノ-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化３２】
2019535664.tif 000044
エポキシド2(100 mg、0.386 mmol)、5-アミノ-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(56 mg、0.386 mmol)、DIPEA(101 μL、0.578 mmol)およびDMF(0.8 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(90 mg、46%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：RT=1.03分、m/z=405、407 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.57(s、0.4H(配座異性体A))、7.46(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.14(m、5H)、4.45-4.21(m、3H)、4.11-3.70(m、3H)、3.63-3.45(m、1H)、3.40-3.12(m、2H)、3.08-2.83(m、1H)、2.71-2.58(m、1H)、2.57-2.40(m、1H)、1.60-1.20(m、7H)、0.75-0.60(m、0.6H(配座異性体B))。
【０１７５】
実施例15：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化３３】
2019535664.tif 000045
エポキシド2(86 mg、0.333 mmol)、9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン(J. Am. Chem. Soc. 1957、79、490)(50 mg、0.333 mmol)、Cs2CO3(163 mg、0.500 mmol)およびDMF(0.7 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(63 mg、46%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.85分、m/z=410 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.22(s、0.4H(配座異性体A))、8.11(s、0.6H(配座異性体B))、7.74(s、1H)、7.38-7.12(m、5H)、4.58-4.01(m、4H)、3.77(s、3H)、3.65-3.48(m、1H)、3.41-3.18(m、2H)、3.10-2.86(m、1H)、2.69-2.41(m、2H)、1.65-1.23(m、7H)、1.01-0.85(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１７６】
実施例16：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化３４】
2019535664.tif 000046
ステップ1：8-ブロモ-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン：反応管中のAcOH(1.3 mL)中の9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン(190 mg、1.27 mmol)の攪拌懸濁液に、Br2(196 μL、3.80 mmol)を滴下した。次いで、反応管を密閉し、混合物を95℃にて16時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。次いで、この混合物に、MeOH(7 mL)およびEt2O(7 mL)を加えた。得られる沈殿をろ過によって集め、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物(246 mg、85%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.38分、m/z=229、231 [M+H]+。
【０１７７】
ステップ2：(R)-8-ブロモ-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン：エポキシド2(45 mg、0.175 mmol)、8-ブロモ-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン(40 mg、0.175 mmol)、Cs2CO3(85 mg、0.262 mmol)およびDMF(0.35 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(55 mg、64%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.02分、m/z=488、490 [M+H]+。
【０１７８】
ステップ3：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：マイクロ波装置において、150度にて10分間の、(R)-8-ブロモ-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン(57 mg、0.117 mmol)、フェニルボロン酸(43 mg、0.350 mmol)、K3PO4(74 mg、0.350 mmol)、Pd(PPh3)4(13.5 mg、0.012 mmol)、1,4-ジオキサン(0.9 mL)および水(0.23 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(46 mg、81%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.17分、m/z=486 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.14(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.86-7.73(m、2H)、7.61-7.45(m、3H)、7.41-7.12(m、5H)、4.42-3.94(m、3H)、3.85(d、3H)、3.66-2.84(m、5H)、2.71-2.40(m、2H)、1.65-1.24(m、7H)、0.97-0.78(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１７９】
実施例17：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化３５】
2019535664.tif 000047
ステップ1：9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：6-クロロ-N4-フェニルピリミジン-4,5-ジアミン(J. Combinatorial Chem. 2003、5、653)(250 mg、1.133 mmol)およびギ酸(1.78 mL、46.5 mmol)の溶液を、を8時間還流した。次いで、溶液を濃縮し、pH=10が達成されるまで、残渣にNH4OHを加えた。粗生成物を集め、水から再結晶させて、標記化合物を無色針状物で得た(127 mg、53%)。LCMS(方法A)：RT=0.63分、m/z=213 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.48(s、1H)、8.10(s、1H)、7.82-7.73(m、2H)、7.65-7.54(m、2H)、7.53-7.44(m、1H)。
【０１８０】
ステップ2：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：エポキシド2(61 mg、0.236 mmol)、9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(50 mg、0.236 mmol)、Cs2CO3(115 mg、0.353 mmol)およびDMF(0.5 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(61 mg、55%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.15分、m/z=472 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.20(s、0.4H(配座異性体A))、8.09(s、0.6H(配座異性体B))、8.00(s、1H)、7.63-7.41(m、5H)、7.36-7.12(m、5H)、4.41-3.95(m、3H)、3.64-3.50(m、1H)、3.39-2.89(m、3H)、2.69-2.40(m、2H)、1.68-1.24(m、7H)、1.01-0.83(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１８１】
実施例18：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
【化３６】
2019535664.tif 000048
ステップ1：(E)-tert-ブチル 3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート：トルエン(8 mL)中のtert-ブチル 2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(PCT国際出願2004/058763、15 Jul 2004)(1 g、3.92 mmol)およびtert-ブトキシビス(ジメチルアミノ)メタン(1.21 mL、5.88 mmol)の溶液を、90℃にて24時間密閉管中で加熱した後、揮発物を真空除去した。粗生成物をDCM/MeOHからの結晶化によって精製して、(E)-tert-ブチル 3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(0.650 g、53%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.14分、m/z=311 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.16(t、1H)、3.79(d、2H)、3.37-3.19(m、2H)、3.02(s、6H)、2.86(s、2H)、1.79(d、2H)、1.66-1.52(m、2H)、1.45(s、9H)。
【０１８２】
ステップ2：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：AcOH(1.5 mL)中の(E)-tert-ブチル 3-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-オキソ-1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシレート(120 mg、0.387 mmol)、ピリジン-2-アミン(36 mg、0.387 mmol)およびNaOAc(32 mg、0.387 mmol)の懸濁液を16時間還流した。反応物を室温に冷却し、次いで、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(20% MeOH/DCMで予め平衡化)に充填し、カラムを重力下で、20% MeOH/DCM(2 x 50 mL)、次いで、DCM中の20% 7M NH3/MeOH(2 x 50 mL)でフラッシュした。所望生成物を含んだNH3洗液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/PE、次いで、0-30% MeOH/DCM)により精製して、約30%の純粋な(3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(11 mg)を得た。この物質を、(R)-3-フェニルブタン酸(10.45 mg、0.064 mmol)、HATU(24 mg、0.064 mmol)、DIPEA(30 μl、0.170 mmol)およびDCM(1 ml)を用いる一般的な手順4に直接用いて、標記化合物(2.8 mg、1.8%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=0.99分、m/z=406 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.12-9.05(m、1H)、8.30-8.13(m、1H)、7.83-7.68(m、2H)、7.40-7.16(m、6H)、4.53-4.44(m、1H)、4.44-4.30(m、1H)、3.61-3.47(m、1H)、3.43-3.25(m、2H)、3.08-2.86(m、2H)、2.78-2.71(m、1H)、2.71-2.61(m、1H)、2.59-2.44(m、1H)、1.60-1.28(m、6H)、0.94-0.69(m、1H)。
【０１８３】
実施例19：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
【化３７】
2019535664.tif 000049
ステップ1：3-ブロモ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：CCl4(20 mL)中の9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(Org. Biomol. Chem.、2011、9、p6559-6565)(454 mg、2.04 mmol)の溶液に、NBS(436 mg、2.45 mmol)を加え、反応物を室温にれ44時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(10 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、DCM(20 mL)で抽出し、有機層を飽和NaHCO3(水性)(20 mL)で洗浄した。有機層を相分離器に通し、濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 50 g KP-Sil、0-100% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(440 mg、72%)を無色固体で得たが、静置すると暗色になった。LCMS(方法A)：RT=1.44分、m/z=301、303 [M+H]+.1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.18(dd、1H)、8.60(s、1H)、7.81(dd、1H)、7.67-7.57(m、2H)、7.57-7.42(m、3H)、7.32(t、1H)。
【０１８４】
ステップ2：tert-ブチル 4-((4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート：100℃にて3日間の3-ブロモ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(346 mg、1.15 mmol)、tert-ブチル 4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート(PCT国際出願2013/027001、28 Feb 2013)(446 mg、1.38 mmol)、Pd(PPh3)4(66 mg、0.057 mmol)、Na2CO3(487 mg、4.60 mmol)、DME(5 mL)および水(1 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(354 mg、74%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.84分、m/z=418 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.13(dd、1H)、8.26(s、1H)、7.69(dd、1H)、7.65-7.55(m、2H)、7.52-7.38(m、3H)、7.21(t、1H)、6.35(s、1H)、3.52(t、2H)、3.40(t、2H)、2.52-2.19(m、4H)、1.47(s、9H)。
【０１８５】
ステップ3：tert-ブチル 2-(4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート：DCM(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート(150 mg、0.359 mmol)の溶液に、50-55% mCPBA(186 mg、0.539 mmol)を加えた。反応物を室温にて2時間攪拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(10 mL)の添加によって反応を停止した。次いで、Biotage相分離器を用いて、混合物をDCM(2 x 10 mL)で抽出し、合わせた有機層を、相分離器を用いて飽和NaHCO3(水性)(10 mL)で洗浄した。有機相を濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(25 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(77 mg、49%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：RT=1.71分、m/z=434 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.11(dd、1H)、8.28(d、1H)、7.76(dd、1H)、7.66-7.56(m、2H)、7.53-7.39(m、3H)、7.28(t、1H)、4.11(s、1H)、3.67(t、2H)、3.55-3.29(m、2H)、1.96-1.71(m、2H)、1.56-1.35(m、2H)、1.41(s、9H)。
【０１８６】
ステップ4：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：EtOAc(2 mL)中のtert-ブチル 2-(4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)-1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(77 mg、0.178 mmol)、10% Pd/C(19 mg、0.018 mmol)、Et3N(248 μL、1.776 mmol)およびギ酸(68 μL、1.776 mmol)の懸濁液を、室温にて18時間攪拌した後、ダイカライト(登録商標)スピード・プラスで反応物をろ過し、ろ液をDCM(20 mL)および水(20 mL)に分配した。Biotage相分離器を用いて、混合物をDCM(3 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(49 mg、63%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.54分、m/z=436 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.14(dd、1H)、8.25(s、1H)、7.75(dd、1H)、7.67-7.59(m、2H)、7.56-7.42(m、3H)、7.28(t、1H)、4.41(br s、1H)、3.99-3.60(m、2H)、3.20(t、2H)、2.89(s、2H)、1.68-1.49(m、4H)、1.45(s、9H)。
【０１８７】
ステップ5：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(49 mg、0.113 mmol)、TFA(1 mL)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(31 mg、81%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.65分、m/z=336 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.14(dd、1H)、8.26(s、1H)、7.74(dd、1H)、7.70-7.58(m、2H)、7.57-7.41(m、3H)、7.26(t、1H)、3.47(s、1H)、3.28-2.66(m、4H)、2.91(s、2H)、2.00-1.40(m、5H)。
【０１８８】
ステップ6：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(31 mg、0.092 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(23 mg、0.139 mmol)、HATU(53 mg、0.139 mmol)、DIPEA(65 μL、0.370 mmol)およびDCM(2 ml)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(38 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.46分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.16-8.98(m、1H)、8.32-8.03(m、1H)、7.75-7.64(m、1H)、7.62-7.51(m、2H)、7.50-7.33(m、3H)、7.30-7.06(m、6H)、4.57-4.39(m、1H)、4.37-4.18(m、1H)、3.58-3.11(m、3H)、3.05-2.34(m、5H)、1.60-1.20(m、6H)、0.84-0.64(m、1H)。
【０１８９】
実施例20：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化３８】
2019535664.tif 000050
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(284 mg、1.33 mmol)、2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(PCT国際出願2007/013964、01 Feb 2007)(200 mg、1.33 mmol)、Cs2CO3(1.30 mg、4.00 mmol)およびDMF(2.6 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(389 mg、80%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.99分、m/z=386 [M+Na]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.02(s、1H)、7.86(s、1H)、4.38-4.02(m、5H)、3.95-3.74(m、2H)、3.26-3.12(m、2H)、1.73-1.55(m、4H)、1.44(s、9H)。
【０１９０】
ステップ2：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(120 mg、0.330 mmol)、TFA(2 mL)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(82 mg、94%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.23分、m/z=264 [M+H]+。
【０１９１】
ステップ3：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(28 mg、0.106)、(R)-3-フェニルブタン酸(18 mg、0.106 mmol)、EDC(61 mg、0.319 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順3により、標記化合物(27 mg、62%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.91分、m/z=410 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.91-7.74(m、2H)、7.36-7.16(m、5H)、4.38-3.88(m、6H)、3.60-2.90(m、5H)、2.69-2.43(m、2H)、1.67-1.24(m、7H)、0.92-0.78(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１９２】
実施例21：(R)-3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(中間体B)
【化３９】
2019535664.tif 000051
ステップ1：3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：10 mLバイアル中のAcOH(2.664 mL)中の2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(400 mg、2.66 mmol)の攪拌懸濁液に、Br2(412 μL、7.99 mmol)を滴下した。バイアルを密閉し、混合物を、95℃にて16時間加熱した後、室温に冷却した。この混合物に、MeOH(4 mL)およびEt2O(4 mL)。を加えた得られる沈殿をろ過によって集め、Et2Oで洗浄し、真空乾燥して、標記化合物(555 mg、91%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.40分、m/z=229、231 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 12.06(br s、1H)、7.85(s、1H)、4.07(s、3H)。
【０１９３】
ステップ2：(R)-3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(中間体B)：エポキシド2(453 mg、1.75 mmol)、3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(400 mg、1.75 mmol)およびCs2CO3(854 mg、2.62 mmol)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(529 mg、62%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=488、490 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.89(s、0.4H(配座異性体A))、7.77(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.16(m、5H)、4.45-4.38(m、1H)、4.14(s、3H)、4.00-3.84(m、2H)、3.62-2.86(m、5H)、2.71-2.42(m、2H)、1.74-1.23(m、7H)、0.80-0.68(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１９４】
実施例22：(R)-3-エチニル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４０】
2019535664.tif 000052
ステップ1：tert-ブチル 4-((3-ブロモ-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(中間体C)：エポキシド1(293 mg、1.28 mmol)、3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(300 mg、1.41 mmol)およびCs2CO3(500 mg、1.54 mmol)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(223 mg、39%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=464、466 [M+Na]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.92(s、1H)、4.19-4.02(m、2H)、4.16(s、3H)、4.00-3.76(m、2H)、3.26-3.07(m、2H)、1.73-1.52(m、4H)、1.46(s、9H)。
【０１９５】
ステップ2：10℃にて16時間の、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：中間体I(60 mg、0.136 mmol)、CuI(5.2 mg、0.027 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9.5 mg、0.014 mmol)、トリエチルアミン(0.378 mL、2.71 mmol)、エチニルトリメチルシラン(75 μL、0.918 mmol)およびトルエン(1.4 mL)1を用いる一般的な手順6により、標記化合物(41 mg、66%)を黄色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.60分、m/z=460 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.94(s、1H)、4.27-4.00(m、5H)、4.00-3.77(m、2H)、3.27-3.06(m、3H)、1.75-1.39(m、13H)、0.31(s、9H)。
【０１９６】
ステップ3：3-エチニル-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-((トリメチルシリル)エチニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(32 mg、0.070 mmol)、TFA(1 mL)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順2により、TMSおよび脱シラン化アルキンの混合物を得た。この物質をMeOH(1 mL)中のK2CO3(29 mg、0.209 mmol)で45分間処理した後、反応物をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% DCM/PE、次いで、0-40% MeOH/DCM)により直接精製し、標記化合物(16 mg、80%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.33分、m/z=288 [M+H]+。
【０１９７】
ステップ4：(R)-3-エチニル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：3-エチニル-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(12 mg、0.042 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(7 mg、0.042 mmol)、EDC(24 mg、0.125 mmol)およびDCM(0.4 mL)を用いる一般的な手順3により、標記化合物(9 mg、50%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=434 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.94(s、0.4H(配座異性体A))、7.82(s、0.6H(配座異性体B))、7.39-7.16(m、5H)、4.42-4.32(m、1H)、4.17(s、3H)、4.01-3.88(m、2H)、3.61-2.87(m、5H)、2.71-2.41(m、2H)、1.67-1.23(m、8H)、0.89-0.75(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０１９８】
実施例23：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４１】
2019535664.tif 000053
ステップ1：2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(4 mL)および水(1.5 mL)中の2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(150 mg、0.999 mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(468 mg、3.00 mmol)の混合物に、t-BuOOH(484 μL、5.00 mmol)を滴下した。反応物は、24時間後に不完全な転換を示し、したがって、さらにトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(468 mg、3.00 mmol)およびt-BuOOH(484 μL、5.00 mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を水(20 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(5 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、次いで、真空乾燥して、標記化合物(147 mg、68%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.61分、m/z=219 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 12.29(br s、1H)、7.96(d、1H)、4.21(s、3H)。
【０１９９】
ステップ2：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(207 mg、0.972 mmol)、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(212 mg、0.972 mmol)、Cs2CO3(475 mg、1.458 mmol)およびDMF(2 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(243 mg、58%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.22分、m/z=432 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.30(s、1H)、7.94(s、1H)、4.11-3.71(m、7H)、3.24-3.07(m、2H)、1.76-1.39(m、13H)。
【０２００】
ステップ3：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(124 mg、0.287 mmol)、TFA(2 mL)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(85 mg、89%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.37分、m/z=332 [M+H]+。
【０２０１】
ステップ4：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(30 mg、0.091 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(15 mg、0.091 mmol)、EDC(52 mg、0.272 mmol)およびDCM(0.9 mL)を用いる一般的な手順3により、標記化合物(23 mg、53%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.21分、m/z=478 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.01(s、0.4H(配座異性体A))、7.90(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.16(m、5H)、4.41-3.86(m、6H)、3.63-3.49(m、1H)、3.39-2.86(m、4H)、2.71-2.41(m、2H)、1.67-1.22(m、7H)、0.89-0.75(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０２】
実施例24：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシ-3-メチルブト-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４２】
2019535664.tif 000054
70℃にて1時間の、中間体B(40 mg、0.061 mmol)、CuBr・SMe2(0.7 mg、3.28 μmol)、Pd(PPh3)4(1.9 mg、1.64 μmol)、トリエチルアミン(0.46 mL、3.28 mmol)および2-メチルブト-3-イン-2-オール(8 mg、0.090 mmol)を用いる一般的な手順6により、標記化合物(27 mg、68%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=492 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.94(s、0.4H(配座異性体A))、7.86(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.15(m、5H)、4.45-3.83(m、6H)、3.63-3.46(m、1H)、3.39-3.19(m、2H)、3.12-2.90(m、1H)、2.71-2.41(m、2H)、2.08(br s、2H)、1.76-1.21(m、13H)、1.01-0.82(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０３】
実施例25：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-5-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４３】
2019535664.tif 000055
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、(1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(28 mg、0.246 mmol)、K3PO4(52 mg、0.246 mmol)、Pd(PPh3)4(9 mg、8.19 μmol)、1,4-ジオキサン(0.65 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(26 mg、67%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.97分、m/z=476 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.87(s、0.4H(配座異性体A))、7.81-7.71(m、1.6H(+配座異性体B))、7.39-7.15(m、6H)、6.95(br s、1H)、4.46-3.90(m、6H)、3.77-3.47(m、2H)、3.44-2.88(m、3H)、2.72-2.42(m、2H)、1.79-1.24(m、7H)、0.97-0.74(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０４】
実施例26：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(ピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４４】
2019535664.tif 000056
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(50 mg、0.102 mmol)、ピリジン-4-イルボロン酸(38 mg、0.307 mmol)、K3PO4(65 mg、0.307 mmol)、Pd(PPh3)4(12 mg、10.24 μmol)、1,4-ジオキサン(0.8 mL)および水(0.2 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(37 mg、74%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.86分、m/z=487 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.87-8.75(m、2H)、7.93(s、0.4H(配座異性体A))、7.82(s、0.6H(配座異性体B))、7.58(d、2H)、7.40-7.14(m、5H)、4.43-3.91(m、6H)、3.71-3.49(m、2H)、3.41-2.87(m、3H)、2.72-2.41(m、2H)、1.68-1.24(m、7H)、0.98-0.79(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０５】
実施例27：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４５】
2019535664.tif 000057
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、フェニルボロン酸(30 mg、0.246 mmol)、K3PO4(52 mg、0.246 mmol)、Pd(PPh3)4(9.5 mg、8.19 μmol)、1,4-ジオキサン(0.7 mL)および水(0.15 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(31 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.23分、m/z=486 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.84(s、0.4H(配座異性体A))、7.73(s、0.6H(配座異性体B))、7.65-7.44(m、5H)、7.39-7.14(m、5H)、4.43-3.88(m、6H)、3.68-3.44(m、2H)、3.40-2.85(m、3H)、2.71-2.41(m、2H)、1.66-1.23(m、7H)、0.93-0.73(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０６】
実施例28：(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
【化４６】
2019535664.tif 000058
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、(3-carbamoylフェニル)ボロン酸(41 mg、0.246 mmol)、K3PO4(52 mg、0.246 mmol)、Pd(PPh3)4(9.5 mg、8.19 μmol)、1,4-ジオキサン(0.65 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(29 mg、67%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.96分、m/z=529 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.48-8.43(m、1H)、8.19(s、0.4H(配座異性体A))、8.13-8.05(m、1.6H(+配座異性体B))、7.99-7.93(m、1H)、7.63-7.54(m、1H)、7.39-7.17(m、5H)、6.97(s、1H)、4.51-3.79(m、3H)、3.66-3.48(m、1H)、3.45-2.81(m、3H)、2.75-2.44(m、2H)、1.75-1.24(m、9H)、0.76-0.60(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０７】
実施例29：(R)-3-(3-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４７】
2019535664.tif 000059
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、(3-アミノフェニル)ボロン酸(34 mg、0.246 mmol)、K3PO4(52 mg、0.246 mmol)、Pd(PPh3)4(9.5 mg、8.19 μmol)、1,4-ジオキサン(0.65 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(35 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.99分、m/z=501 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.83(s、0.4H(配座異性体A))、7.73(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.15(m、6H)、6.87-6.71(m、3H)、4.42-3.71(m、8H)、3.59-3.43(m、1H)、3.42-3.11(m、2H)、3.09-2.82(m、1H)、2.71-2.40(m、2H)、1.93(s、1H)、1.63-1.23(m、7H)、0.96-0.73(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２０８】
実施例30：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４８】
2019535664.tif 000060
ステップ1：(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート：マイクロ波装置において、130℃にて15分間の、中間体B(25 mg、0.051 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(43 mg、0.128 mmol)、K3PO4(33 mg、0.154 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg、5.12 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.1 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(19 mg、60%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.37分、m/z=615 [M+H]+。
【０２０９】
ステップ2：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(16 mg、0.026 mmol)、TFA(0.5 mL)およびDCM(0.5 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(11 mg、82%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.71分、m/z=515 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.74(s、0.4H(配座異性体A))、7.63(s、0.6H(配座異性体B))、7.51-7.41(m、4H)、7.30-7.08(m、5H)、4.37-4.27(m、0.6H(配座異性体B))、4.26-4.15(m、0.4H(配座異性体A))、4.15-3.78(m、7H)、3.56-3.41(m、1H)、3.34-3.07(m、2H)、3.04-2.75(m、1H)、2.64-2.50(m、1H)、2.50-2.35(m、1H)、1.54-1.14(m、9H)、0.77-0.63(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２１０】
実施例31：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化４９】
2019535664.tif 000061
ステップ1：110℃にて16時間の、6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロプ-1-イン-1-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：中間体B(30 mg、0.061 mmol)、CuI(2.3 mg、0.012 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(4.3 mg、6.14 μmol)、トリエチルアミン(0.171 mL、2.71 mmol)、2-(プロプ-2-イン-1-イルオキシ)テトラヒドロ-2H-pyran(34 mg、0.246 mmol)およびトルエン(0.6 mL)を用いる一般的な手順6により、標記化合物(15 mg、45%)を黄色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.31分、m/z=548 [M+H]+。
【０２１１】
ステップ2：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシプロプ-1-イン-1-イル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：MeOH(0.2 mL)中の6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロプ-1-イン-1-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(12 mg、0.022 mmol)の溶液に、p-TsOH・H2O(0.834 mg、4.38 μmol)を加え、反応混合物を16時間攪拌した後、K2CO3(0.606 mg、4.38 μmol)を加え、得られる懸濁液を30分間攪拌した。混合物を水(20 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30%MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(8 mg、79%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.95分、m/z=464 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.91(s、0.4H(配座異性体A))、7.81(s、0.6H(配座異性体B))、7.40-7.14(m、5H)、4.61(s、2H)、4.46-3.78(m、6H)、3.65- 3.47(m、1H)、3.40-2.82(m、3H)、2.72-2.41(m、2H)、1.68-1.21(m、7H)、0.93-0.77(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２１２】
実施例32：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(プロプ-1-エン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５０】
2019535664.tif 000062
マイクロ波装置において、130℃にて45分間の、中間体B(75 mg、0.154 mmol)、イソプロペニルトリフルオロボラン酸カリウム(68 mg、0.461 mmol)、K3PO4(98 mg、0.461 mmol)、Pd(PPh3)4(18 mg、0.015 mmol)、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(56 mg、81%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.12分、m/z=450 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.85(s、0.4H(配座異性体A))、7.74(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.13(m、5H)、5.66-5.55(m、1H)、5.32-5.25(m、1H)、4.44-3.88(m、6H)、3.77-3.46(m、2H)、3.40-3.14(m、2H)、3.11-2.85(m、1H)、2.71-2.57(m、1H)、2.57-2.41(m、1H)、2.27(d、3H)、1.66-1.21(m、7H)、0.93-0.74(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２１３】
実施例33：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５１】
2019535664.tif 000063
MeOH(10 mL)中の(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(プロプ-1-エン-2-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.111 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)、1 mL/分、50℃、60バール H2)で水素化した。得られる溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 10 g KP-Sil、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(20 mg、40%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.02分、m/z=452 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.70(s、0.4H(配座異性体A))、7.59(s、0.6H(配座異性体B))、7.38-7.15(m、5H)、4.48-4.26(m、1H)、4.19-3.83(m、5H)、3.65-2.84(m、6H)、2.72-2.58(m、1H)、2.58-2.42(m、1H)、1.64-1.21(m、13H)、0.79-0.63(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０２１４】
実施例34：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(4H)-オン
【化５２】
2019535664.tif 000064
実施例33の調製中に単離された。(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-イソプロピル-2-メチル-5,6-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(4H)-オン(22 mg、43%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.05分、m/z=454 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.35-7.15(m、5H)、4.57-4.23(m、3H)、4.15-4.06(m、0.6H(配座異性体Bのみ)、3.86(s、3H)、3.69-3.17(m、6.4H)、3.11-2.89(m、2H)、2.71-2.58(m、1H)、2.56-2.43(m、1H)、1.74-1.17(m、13H)、0.78-0.64(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２１５】
実施例35：(R)-6-((1-(3,4-ジメチルペント-4-エノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５３】
2019535664.tif 000065
ステップ1：(R)-3,4-ジメチルペント-4-エノン酸：LiOH(88 mg、3.67 mmol)をTHF(9 mL)および水(9 mL)中の(S)-3-((R)-3,4-ジメチルペント-4-エノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(Tetrahedron Lett. 1998、39、8593)(501 mg、1.83 mmol)の溶液に加え、反応物を18時間激しく攪拌した後、水(10 mL)を加えた。次いで、混合物を、DCM(3 x 5 mL)で抽出して、助剤を除去し、3M HCl(水性)を滴下することによって水相をpH3-4まで酸性化した。Biotage相分離器を用いて、酸性化された水相をDCM(5 x 5 mL)で抽出し、注意深く濃縮して、標記化合物(114 mg、49%)を無色油状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 4.80-4.69(m、2H)、2.68(sxt、1H)、2.58-2.45(m、1H)、2.39-2.25(m、1H)、1.74(s、3H)、1.11(d、3H)。
【０２１６】
ステップ2：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：90℃にて16時間の、中間体C(223 mg、0.504 mmol)、フェニルボロン酸(184 mg、1.51 mmol)、PdCl2(dppf)(9 mg、0.013 mmol)、K3PO4(642 mg、3.03 mmol)、1,4-ジオキサン(4 mL)および水(0.8 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(161 mg、73%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.26分、m/z=440 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.86(s、1H)、7.60-7.41(m、5H)、4.08(s、3H)、4.22-3.94(m、2H)、3.92-3.70(m、2H)、3.62-3.41(m、1H)、3.23-2.98(m、1H)、1.67-1.47(m、4H)、1.43(s、9H)。
【０２１７】
ステップ3：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン、中間体D：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-メチル-7-オキソ-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(161 mg、0.366 mmol)、TFA(3 mL)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(89 mg、72%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.49分、m/z=340 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.91(s、1H)、7.66-7.44(m、5H)、4.16(s、3H)、4.12(s、2H)、3.07-2.60(m、6H)、1.78-1.50(m、4H)。
【０２１８】
ステップ4：(R)-6-((1-(3,4-ジメチルペント-4-エノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：中間体D(15 mg、0.044 mmol)、(R)-3,4-ジメチルペント-4-エノン酸(8.5 mg、0.066 mmol)、HATU(25 mg、0.066 mmol)、DIPEA(31 μL、0.177 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(19 mg、96%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.17分、m/z=450 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.84(m、1H)、7.62-7.44(m、5H)、4.71(s、2H)、4.44-4.29(m、1H)、4.21(dd、1H)、4.12(s、3H)、3.98(d、1H)、3.69(d、1H)、3.59(d、1H)、3.49-3.31(m、1H)、3.12-2.96(m、1H)、2.74-2.55(m、1H)、2.53-2.40(m、1H)、2.33-2.18(m、1H)、1.73(s、3H)、1.68-1.49(m、4H)、1.07(d、3H)。
【０２１９】
実施例36：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５４】
2019535664.tif 000066
ステップ1：(S,E)-4-フェニル-3-(4,4,4-トリフルオロブト-2-エノイル)オキサゾリジン-2-オン：DCM(10 mL)中の(E)-4,4,4-トリフルオロブト-2-エノン酸(2.06 g、14.7 mmol)の溶液に、0℃にて、塩化オキサリル(1.07 mL、12.3 mmol)を加えた。5分後、DMF(50 μL、0.646 mmol)を加え、混合物を室温にて2時間攪拌した。別の容器にて、NaH(60% 分散液、735 mg、18.4 mmol)を、室温にて、THF(20 mL)中の(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(2 g、12.3 mmol)の溶液に加え、混合物を2時間攪拌した。次いで、酸塩化物のDMF溶液を、シリンジにて、ナトリウムイオン付加した(S)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン溶液に加えた。18時間攪拌した後、混合物を水(50 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(1.07 g、30%収率)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.33分、m/z=286 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.93(dq、1H)、7.49-7.22(m、5H)、6.80(dq、1H)、5.50(dd、1H)、4.77(t、1H)、4.36(dd、1H)。
【０２２０】
ステップ2：(S)-3-((R)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン：THF(6.71 ml、2.63 mmol)中のプロプ-1-エン-2-イルマグネシウムブロミドの0.392M溶液を、-60℃にて、THF(12 mL)中のCuBr.SMe2(541 mg、2.63 mmol)の懸濁液に加えた。1時間後、THF(6 mL)中の(S,E)-4-フェニル-3-(4,4,4-トリフルオロブト-2-エノイル)オキサゾリジン-2-オン(500 mg、1.75 mmol)の溶液を加え、反応物を-60℃にて3時間攪拌した後、18時間にわたって-20℃に温める。次いで、飽和NH4Cl(水性)(50 mL)の添加によって反応を停止し、混合物を酢酸エチル(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50 g Biotage KP-Sil、0-40% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(356 mg、62%収率)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.68分、m/z=328 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.50-7.00(m、5H)、5.35(dd、1H)、4.87(d、2H)、4.63(t、1H)、4.20(dd、1H)、3.56-3.27(m、2H)、3.19(dd、1H)、1.66(s、3H)。
【０２２１】
ステップ3：(R)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノン酸：LiOH(48 mg、2.02 mmol)を、THF(5 mL)および水(5 mL)中の(S)-3-((R)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)-4-フェニルオキサゾリジン-2-オン(331 mg、1.01 mmol)の溶液に加え、反応物を18時間激しく攪拌した後、水(10 mL)を加えた。次いで、混合物を、DCM(3 x 5 mL)で抽出して、助剤を除去し、3M HCl(水性)を滴下することによって水相をpH3-4まで酸性化した。酸性化された水相をDCM(5 x 5 mL)で抽出し、Biotage相分離器を用いて、合わせたDCM洗液を乾燥し、注意深く濃縮して、標記化合物(116 mg、63%収率)を無色油状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 5.13(s、1H)、5.05(s、1H)、3.33(五重 1H)、2.87-2.65(m、2H)、1.86(s、3H)。
【０２２２】
ステップ4：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：中間体D(16 mg、0.047 mmol)、(R)-4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ペント-4-エノン酸(13 mg、0.071 mmol)、HATU(27 mg、0.071 mmol)、DIPEA(33 μL、0.189 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(17 mg、72%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.29分、m/z=504 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3、この分子は、1：1の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.91-7.70(m、1H)、7.62-7.40(m、5H)、5.14-5.06(m、1H)、5.04-4.95(m、1H)、4.43-4.28(m、1H)、4.27-4.08(m、1H)、4.13(s、3H)、4.04-3.90(m、1H)、3.81-3.33(m、4H)、3.15-3.00(m、1H)、2.82-2.61(m、2H)、1.91-1.83(m、3H)、1.80-1.49(m、4H)。
【０２２３】
実施例37：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５５】
2019535664.tif 000067
ステップ1：(E)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブト-2-エノン酸：LiOH(132 mg、5.5 mmol)を、室温にて、THF(10 mL)および水(5 mL)中の(E)-エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブト-2-エノエート(J. Fluorine Chem. 2013、152、56.)(1.22 g、5 mmol)の溶液に加えた。1時間後、1M HCl(水性)の添加によって反応混合物のpHをpH4に調節し、Biotage相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、生成物を真空乾燥して、標記化合物(1.06 g、98%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.27分、m/z=215 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 13.22(br s、1H)、7.54-7.38(m、3H)、7.36-7.22(m、2H)、6.84(s、1H)。
【０２２４】
ステップ2：(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸：MeOH(6 mL)中のビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(3.46 mg、9.25 μmol)およびWalphos SL-W008-2(8.72 mg、9.25 μmol)の懸濁液を、N2で脱気した。30分後、溶液を得、(E)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブト-2-エノン酸(200 mg、0.925 mmol)を加えた。次いで、反応物をParr(登録商標)Shaker装置にて3.5-4バール H2で22時間振とうした。変換がなかったので、さらにビス(ノルボルナジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(3.46 mg、9.25 μmol)およびWalphos SL-W008-2(8.72 mg、9.25 μmol)を加え、反応物をParr(登録商標)Shaker装置にて5バール H2で24時間振とうした。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(10 g Biotage KP-Sil、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(100 mg、49%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.24分、m/z=217 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 10.67(br s、1H)、7.49-7.21(m、5H)、3.89(m、1H)、3.20-2.82(m、2H)。
【０２２５】
ステップ3：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：中間体D(16 mg、0.047 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(15 mg、0.071 mmol)、HATU(27 mg、0.071 mmol)、DIPEA(33 μL、0.189 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(21 mg、84%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.35分、m/z=540 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3、この分子は、1：1の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.79-7.71(m、1H)、7.61-7.45(m、5H)、7.43-7.28(m、5H)、4.33-4.21(m、1H)、4.17-3.83(m、6H)、3.73-3.28(m、3H)、3.04-2.84(m、3H)、1.66-1.45(m、3H)、1.30-1.08(m、1H)。
【０２２６】
実施例38：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５６】
2019535664.tif 000068
エポキシド3(65 mg、0.266 mmol)、2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(PCT国際出願2007/013964、01 Feb 2007)(40 mg、0.266 mmol)およびCs2CO3(260 mg、0.799 mmol)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(54 mg、51%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.85分、m/z=396 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.91(s、1H)、7.78(s、1H)、7.31-7.18(m、5H)、4.32(d、1H)、4.21-3.95(m、5H)、3.60(d、1H)、3.38-3.30(m、1H)、3.10-3.01(m、1H)、2.92(t、2H)、2.66-2.55(m、2H)、1.62-1.37(m、4H)。
【０２２７】
実施例39：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化５７】
2019535664.tif 000069
エポキシド3(34 mg、0.138 mmol)、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(30 mg、0.138 mmol)、Cs2CO3(54 mg、0.165 mmol)およびDMF(0.3 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(27 mg、42%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.16分、m/z=464 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.95(s、1H)、7.38-7.19(m、5H)、4.44-4.24(m、4H)、4.13-3.95(m、2H)、3.66-3.54(m、1H)、3.37-3.30(m、1H)、3.20-2.91(m、4H)、2.70-2.56(m、2H)、1.63-1.22(m、4H)。
【０２２８】
実施例40：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化５８】
2019535664.tif 000070
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体A(20 mg、0.051 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(16 mg、0.077 mmol)、Na2CO3(11 mg、0.103 mmol)、Pd(PPh3)4(3.0 mg、2.56 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(12 mg、54%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.89分、m/z=436 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.36(s、0.4H(配座異性体A))、8.33(s、0.6H(配座異性体B))、8.02(s、1H)、7.35-7.17(m、5H)、6.67(s、1H)、4.25-4.13(m、1H)、4.03(dd、1H)、3.96(s、3H)、3.88(dd、1H)、3.72-3.65(m、1H)、3.28-3.22(m、1H)、3.09-2.92(m、1H)、2.84-2.73(m、1H)、2.64-2.49(m、1H)、1.65-1.26(m、7H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２２９】
実施例41：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(1-イソブチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化５９】
2019535664.tif 000071
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体A(20 mg、0.051 mmol)、1-イソブチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(19 mg、0.077 mmol)、Na2CO3(11 mg、0.103 mmol)、Pd(PPh3)4(3.0 mg、2.56 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(22 mg、91%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.10分、m/z=478 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.33(s、0.4H(配座異性体A))、8.29(s、0.6H(配座異性体B))、8.24(s、1H)、8.05(s、1H)、7.35-7.16(m、5H)、6.68(s、1H)、4.25-4.13(m、1H)、4.03(dd、1H)、4.01(d、2H)、3.89(dd、1H)、3.72-3.65(m、1H)、3.26-3.15(m、1H)、3.09-2.92(m、1H)、2.84-2.73(m、1H)、2.64-2.49(m、1H)、2.23(septet、1H)、1.66-1.31(m、7H)、0.99-0.89(m、0.6H(配座異性体B))、0.94(d、6H)。
【０２３０】
実施例42：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレン-6-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩 
【化６０】
2019535664.tif 000072
1,4-ジオキサン(1 mL)中の中間体A(20 mg、0.051 mmol)、tert-ブチル 6-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-1,4-エピミノナフタレンe-9-カルボキシレート(20 mg、0.077 mmol)、キサントホス(4.45 mg、7.69 μmol)およびCs2CO3(33 mg、0.103 mmol)の混合物を、N2で5分間バブリングして脱気した。Pd2(dba)3(2.3 mg、2.56 μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波装置において、25℃にて30分間加熱した。DCMで希釈した後、混合物をセライトで(登録商標)ろ過し、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage 10 g KP-Sil、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製した。得られる物質をDCM(0.5 mL)に溶解し、1,4-ジオキサン中の4M HCl(0.5 mL)を加えた。2時間攪拌した後、Et2O(2 mL)を加え、得られる懸濁液を10分間攪拌した。上清を除去し、残留物に、追加のEt2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間攪拌した。上清を除去した後、得られる固体を凍結乾燥して、標記化合物(11 mg、41%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.71分、m/z=514 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.22(s、0.4H(配座異性体A))、8.18(s、0.6H(配座異性体B))、7.66(s、1H)、7.47(d、1H)、7.38-7.17(m、5H)、5.25(m、2H)、4.25-4.13(m、1H)、4.00(s、1H)、3.86(dd、1H)、3.75-3.64(m、2H)、3.30-3.17(m、2H)、3.09-2.94(m、1H)、2.85-2.74(m、1H)、2.65-2.50(m、1H)、2.40-2.30(m、2H)、1.71-1.31(m、9H)、0.94-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２３１】
実施例43：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(フェニルアミノ)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化６１】
2019535664.tif 000073
中間体B(30 mg、0.061 mmol)を1,4-ジオキサン(1 mL)に溶解し、Cs2CO3(28 mg、0.086 mmol)、次いで、アニリン(5.61 μL、0.061 mmol)を加えた。混合物をN2で脱気した。Pd(OAc)2(1.379 mg、6.14 μmol)、次いで、キサントホス(5.33 mg、9.21 μmol)を加え、管を密封した。混合物を、100℃にて1時間加熱した。追加の2 μLのアニリンを加え、混合物を、100℃にて時間16加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv 4 g シリカ、0-100% EtOAc/c-hex、次いで、0-30% MeOH/EtOAcで溶離；次いで、Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/c-hex、次いで、0-30% MeOH/EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物を泡状物で得た(11 mg、36%)。LCMS(方法A)：室温=1.20分、m/z=501 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.35(s、1H)、7.85(d、1H)、7.26(m、4H)、7.15(m、3H)、6.77(t、1H)、6.69(d、2H)、4.88(d、1H)、3.90(m、6H)、3.65(m、1H)、3.18(m、2H)、2.86(m、1H)、2.57(m、2H)、1.30(m、4H)、1.21(d、3H)。
【０２３２】
実施例44：(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン
【化６２】
2019535664.tif 000074
ステップ1：tert-ブチル 4-((4-クロロ-5-メチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(2.5 mL)中の6-クロロ-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン(300 mg、2.075 mmol)、エポキシド1(443 mg、2.075 mmol)およびDIPEA(0.54 mL、3.11 mmol)の溶液を、80℃にて16時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、飽和NH4Cl(水性)(20 mL)の添加によって反応を停止し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(148 mg、20%)をオフホワイト固体で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.93(s、1H)、4.10-3.80(br m、4H)、3.20-3.10(br m、3H)、2.20(s、3H)、1.63-1.50(br m、4H)、1.45(s、9H)。
【０２３３】
ステップ2：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン。TFA：DCM(1 mL)中のtert-ブチル 4-((4-クロロ-5-メチル-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150 mg、0.419 mmol)およびTFA(0.5 mL、6.49 mmol)の溶液を、室温にて1時間攪拌し、続いて、真空濃縮した。DCMを3回添加することによって過剰のTFAを除去し、次いで、真空濃縮した。得られる固体をEt2O(x2)でトリチュレートし、真空乾燥して、標記化合物(145 mg、93%)を白色固体で得、それを精製せずに用いた。LCMS(方法B)：室温=0.39分、m/z=258。
【０２３４】
ステップ3：(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン：DCM(1 mL)中の6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン、TFA(145 mg、0.390 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(96 mg、0.585 mmol)、HATU(201 mg、1.56 mmol)およびDIPEA(0.273 mL、1.560 mmol)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(63 mg、40%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.08分、m/z=404 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.16(s、0.4H(配座異性体A))、8.11(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.17(m、5H)、4.24-4.12(m、1H)、4.02(dd、1H)、3.87(dd、1H)、3.71-3.64(m、1H)、3.28-3.16(m、1H)、3.06-2.90(m、1H)、2.84-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.17(s、1.8H(配座異性体B))、2.17(s、1.2H(配座異性体A))、1.63-1.27(m、7H)、0.93-0.85(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２３５】
実施例45：(R)-5-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化６３】
2019535664.tif 000075
DMF(1.5 mL)中の(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(50 mg、0.107 mmol)およびNBS(19.0 mg、0.107 mmol)を、室温にて3日間攪拌した。追加のNBS(9 mg、0.051 mmol)を加え、反応物を3時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(13 mg、23%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=546/548 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.07(s、0.4H(配座異性体A))、8.03(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、4.23-4.11(m、1H)、4.11-3.79(m、3H)、3.70-3.66(m、3H)、3.27-3.16(m、2H)、3.08-2.93(m、1H)、2.87-2.49(m、7H)、1.96-1.84(m、3H)、1.61-1.24(m、7H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２３６】
実施例46：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化６４】
2019535664.tif 000076
ステップ1：ベンジル 4-((3-ブロモ-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド4(3.24 g、13.1 mmol)、3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(2.00 g、8.73 mmol)、Cs2CO3(4.27 g、13.10 mmol)およびDMF(40 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(4.16 g、定量的)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.13分、m/z=476、478 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.88(s、1H)、7.41-7.28(m、5H)、5.13(s、2H)、4.15(s、3H)、4.25-3.87(m、4H)、3.31-3.10(m、2H)、2.88(s、1H)、1.75-1.48(m、4H)。
【０２３７】
ステップ2：ベンジル 4-((3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、130℃にて30分間の、ベンジル 4-((3-ブロモ-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(476 mg、1.00 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(1.00 g、3.00 mmol)、Pd(PPh3)4(58 mg、50.0 μmol)、K3PO4(1.27 g、6.00 mmol)、1,4-ジオキサン(7.5 mL)および水(2.5 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(448 mg、74%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.44分、m/z=603 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.80(s、1H)、7.52(d、2H)、7.46(d、2H)、7.39-7.28(m、5H)、5.12(s、2H)、4.39(d、2H)、4.11(s、3H)、4.08(s、2H)、4.00-3.81(m、2H)、3.40(s、1H)、3.30-3.06(m、2H)、1.65-1.51(m、4H)、1.48(s、9H)。
【０２３８】
ステップ3：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート：ベンジル 4-((3-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(448 mg、0.743 mmol)、10% Pd/炭素(79 mg、0.074 mmol)、ギ酸アンモニウム(1.41 g、22.3 mmol)およびEtOH(7.4 mL)を用いる一般的な手順7により、45分後、標記化合物(260 mg、74%)を無色固体で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.88(s、1H)、7.56(d、2H)、7.48(d、2H)、5.02(br. s、1H)、4.40(d、2H)、4.15(s、3H)、4.11(s、2H)、3.01-2.82(m、4H)、1.75-1.50(m、4H)、1.48(s、9H)。
【０２３９】
ステップ4：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(80 mg、0.171 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(56 mg、0.256 mmol)、HATU(97 mg、0.256 mmol)、DIPEA(0.119 mL、0.683 mmol)およびDCM(3.4 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(1.5 mL)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(79 mg、81%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.81分、m/z 569 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.02-7.90(m、1H)、7.65(d、2H)、7.54(d、2H)、7.44-7.22(m、5H)、4.91(s、1H)、4.11(s、3H)、4.16-3.69(m、7H)、3.26-3.09(m、2H)、3.03-2.69(m、2H)、2.04(br. s、2H)、1.67-1.14(m、4H)。
【０２４０】
実施例47：6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩
【化６５】
2019535664.tif 000077
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(S)-tert-ブチル ピペリジン-3-イルカルバメート(64 mg、0.321 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製した。得られる物質をDCM(0.5 mL)に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加えた。2時間攪拌した後、Et2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、追加のEt2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、固体を凍結乾燥して、標記化合物(19 mg、60%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.66分、m/z=454 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.06(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.51(s、1H)、4.61(br s、1H)、4.23-4.09(m、2H)、4.02-3.87(m、1H)、3.78(dd、1H)、3.70-3.64(m、1H)、3.52-3.43(m、1H)、3.28-2.94(m、4H)、2.85-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.20-1.95(m、1H)、1.85-1.75(m、1H)、1.61-1.24(m、10H)、0.96-0.90(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４１】
実施例48：(R)-6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩
【化６６】
2019535664.tif 000078
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、tert-ブチル ピペリジン-4-イルカルバメート(64 mg、0.321 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製した。得られる物質をDCM(0.5 mL)に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加えた。2時間攪拌した後、Et2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、追加のEt2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、固体を凍結乾燥して、標記化合物(29 mg、92%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.66分、m/z=454 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.17(s、0.4H(配座異性体A))、8.13(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.19(m、5H)、4.89(s、1H)、4.49(br s、2H)、4.25-4.13(m、1H)、3.87(dd、1H)、3.73-3.65(m、1H)、3.57-3.42(m、2H)、3.28-2.95(m、4H)、2.84-2.74(m、1H)、2.64-2.50(m、1H)、2.31-2.26(m、1H)、2.13-2.10(m、1H)、1.95-1.85(m、1H)、1.63-1.28(m、6H)、0.92-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４２】
実施例49：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩
【化６７】
2019535664.tif 000079
中間体A(20 mg、0.051 mmol)、tert-ブチル 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボキシレート(62 mg、0.256 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製した。得られる物質をDCM(0.5 mL)に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.5 mL)を加えた。2時間攪拌した後、Et2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、追加のEt2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間トリチュレートした。上清を除去し、固体を凍結乾燥して、標記化合物(6 mg、24%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.70分、m/z=494 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.13(s、0.4H(配座異性体A))、8.09(s、0.6H(配座異性体B))、7.29-7.17(m、5H)、4.89(s、1H)、4.24-4.12(m、1H)、3.95-3.94(m、1H)、3.89-3.60(m、5H)、3.46-3.42(m、1H)、3.32-3.14(m、4H)、3.10-2.89(m、2H)、2.84-2.73(m、2H)、2.62-2.50(m、1H)、2.06-2.02(m、2H)、1.73-1.28(m、10H)、0.92-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４３】
実施例50：6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化６８】
2019535664.tif 000080
メタノール(1 mL)中の6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン塩酸塩(12 mg、0.024 mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液)(12 μL、0.163 mmol)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(86 mg、0.408 mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。真空濃縮した後、残渣をDCMに溶解し、洗浄し(水性、NaHCO3)、乾燥し(Biotage相分離器)、再濃縮した。凍結乾燥により、標記化合物(8 mg、70%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.67分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.07(s、0.4H(配座異性体A))、8.02(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.49(s、1H)、4.53-4.50(m、1H)、4.23-4.05(m、2H)、3.89(dd、1H)、3.79(dd、1H)、3.71-3.63(m、1H)、3.28-3.15(m、2H)、3.07-2.90(m、3H)、2.83-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.4(s、6H)、2.12-2.05(m、1H)、1.89-1.82(m、1H)、1.61-1.28(m、9H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４４】
実施例51：(R,E)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(3-(ピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化６９】
2019535664.tif 000081
中1,4-ジオキサン(2 mL)-水(0.4 mL)の中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(E)-(3-クロロプロプ-1-エン-1-イル)ボロン酸(15. mg、0.128 mmol)、ピロリジン(0.021 mL、0.256 mmol)およびK2CO3(44 mg、0.321 mmol)の混合物を、N2でバブリングすることにより脱気し、Pd(Ph3P)4(7.41 mg、6.41 μmol)を加えた。反応物を、マイクロ波装置において、20分間160℃にて加熱し、次いで、EtOAcで希釈し、セライト(登録商標)でろ過した。ろ液を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し(水)、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11g KP-NHカラム、0-100% EtOAc/c-hex、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製した。分取HPLC(方法A)によるさらなる精製によって、標記化合物(13 mg、22%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.70分、m/z=465 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.28(s、0.4H(配座異性体A))、8.23(s、0.6H(配座異性体B))、7.31-7.17(m、5H)、7.03(dt、1H)、6.50(d、1H)、6.35(s、1H)、4.24-4.12(m、1H)、4.01(dd、1H)、3.86(dd、1H)、3.71-3.64(m、1H)、3.28-3.15(m、2H)、3.08-2.91(m、2H)、2.84-2.72(m、1H)、2.66-2.60(m、4H)、2.53-2.48(m、1H)、1.87-1.84(m、4H)、1.63-1.28(m、7H)、0.94-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４５】
実施例52：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化７０】
2019535664.tif 000082
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン(41 mg、0.321 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A)によって精製し、標記化合物(14 mg、44%)を無色ガム状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.68分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.03(s、0.4H(配座異性体A))、7.98(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.29(s、1H)、4.24-4.12(m、1H)、3.97-3.64(m、3H)、3.40-3.35(m、2H)、3.28-3.15(m、2H)、3.07-2.92(m、1H)、2.83-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、7H)、1.67-1.28(m、12H)、0.94-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２４６】
実施例53：(R,S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化７１】
2019535664.tif 000083
ステップ1：(rac)-エチル 4-メトキシ-3-フェニルブタノン：ホスホノ酢酸トリエチル(0.859 mL、4.33 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、溶液を-78℃に冷却した。
ブチルリチウム(2.5Mヘキサン溶液、1.86 mL、4.66 mmol)を滴下し、得られる混合物を15分間攪拌した。THF(10 mL)中の溶液として2-メトキシ-1-フェニルエタノン(0.459 mL、3.33 mmol)を加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで、室温に戻し、さらに90分間攪拌した。混合物を真空濃縮した。希HClの添加によって反応を停止し、次いで、混合物をジクロロメタン(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を希NaHCO3および食塩水で連続的に洗浄し、次いで、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Grace Resolv 12 g Si；0-20% EtOAc/c-hexで溶離)により精製して、無色油状物を得た。これを、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)、1 mL/分、50バール、室温)で水素化し、得られる溶液を濃縮して、標記化合物を無色油状物で得た(510 mg、69%)。LCMS(方法A)：室温=1.50分、m/z=223 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.27(m、5H)、4.06(m、2H)、3.50(m、3H)、3.33(s、3H)、2.80(dd、1H)、2.56(dd、1H)、1.13(t、3H)。
【０２４７】
ステップ2：(rac)-4-メトキシ-3-フェニルブタン酸：(rac)-エチル 4-メトキシ-3-フェニルブタノン(505 mg、2.272 mmol)をエタノール(10 mL)に溶解し、水(10 mL)中の水酸化ナトリウム(182 mg、4.54 mmol)の溶液をを加えた。得られる混合物を、50℃にて2時間攪拌した。揮発物を真空除去し、次いで、混合物を希HClでpHが約1になるまで酸性化した。混合物を酢酸エチル(x2)で抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、標記化合物を無色油状物で得た(290 mg、66%)。LCMS(方法A)：室温=1.00分、m/z=195 [M+H]+。
【０２４８】
ステップ3：(rac)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：(rac)-4-メトキシ-3-フェニルブタン酸(8.3 mg、0.043 mmol)、tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(20 mg、0.043 mmol)、HATU(24 mg、0.064 mmol)、DIPEA(0.030 mL、0.171 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、Boc-保護化合物を無色ガラス状物で得た。これをDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)に溶解し、1時間攪拌し、次いで、真空濃縮した。残渣をメタノールに入れ、2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをMeOHでフラッシュし、次いで、MeOH中の2M NH3で溶離した。NH3 画分を濃縮して、ガラス状物を得、クロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH；50-100% EtOAc/c-hex、次いで、0-40% MeOH/EtOAcで溶離)により精製してガラス状物を得、エーテル、次いで、水で共沸し、標記化合物(13 mg、56%)をワックス状固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.68分、m/z=545 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1H)、7.64(d、2H)、7.54(d、2H)、7.25(m、4H)、7.15(m、1H)、4.87(d、1H)、4.10(s、2H)、3.97(m 、3H)、3.80(m、2H)、3.65(m、1H)、3.45(m、2H)、3.20(d、3H)、2.60-2.85(m、1H)、2.63(m、2H)、2.20(m、2H)、1.50(m、1H)、1.30(m、4H)。
【０２４９】
実施例54：(R)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７２】
2019535664.tif 000084
ステップ1：N,N-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン：アセトニトリル(2 mL)中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(100 mg、0.515 mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩(82 mg、0.567 mmol)、およびCs2CO3(504 mg、1.546 mmol)の混合物を、90℃にて3日間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をDCMおよび水に分配した。水層をDCMで抽出し、合わせた抽出物を洗浄し(水)、乾燥し(MgSO4)、真空濃縮して、標記化合物(76 mg、56%)を無色油状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.61分、m/z=266 [M+H]+。
【０２５０】
ステップ2：(R)-6-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-1H-ピラゾール-4-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)中の中間体A(50 mg、0.128 mmol)、N,N-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタンアミン(34 mg、0.128 mmol)およびNa2CO3(27 mg、0.256 mmol)の混合物を、N2を5分間バブリングすることによって脱気した。Pd(PPh3)4(7.4 mg、6.4 μmol)を加え、反応物を、150℃にて10分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を2 g SCX-2カートリッジに直接充填した。5分間静置した後、カートリッジをDCM：MeOH(4：1)で洗浄した。次いで、生成物をMeOH(4：1)中のDCM：2M NH3で溶離した。分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(12 mg、17%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=493 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.46(s、1H)、8.34(s、0.4H(配座異性体A))、8.31(s、1H)、8.29(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、6.68(s、1H)、4.45(t、2H)、4.24-4.12(m、1H)、4.01(dd、1H)、3.89(dd、1H)、3.74-3.65(m、1H)、3.28-2.92(m、3H)、3.14(t、2H)、2.84-2.71(m、1H)、2.64-2.49(m、1H)、2.54(s、6H)、1.66-1.24(m、7H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２５１】
実施例55：6-((E)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７３】
2019535664.tif 000085
ステップ1：(R,E)-tert-ブチル(1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)ピロリジン-3-イル)カルバメート：MeCN(1 mL)中の(E)-2-(3-クロロプロプ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランe(50 mg、0.247 mmol)、(R)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート(92 mg、0.494 mmol)、およびK2CO3(68.3 mg、0.494 mmol)の混合物を、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、粗標記化合物(80 mg)を黄色油状物で得、精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.81分、m/z=353 [M+H]+。
【０２５２】
ステップ2：6-((E)-3-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン.HCO2H：1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)中の中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(R,E)-tert-ブチル(1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(54 mg、0.154 mmol)、およびNa2CO3(27 mg、0.256 mmol)の混合物を、N2で5分間バブリングすることによって脱気した。Pd(PPh3)4(7.4 mg、6.4 μmol)を加え、反応物を、150℃にて10分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗残渣をDCM(0.5mL)に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.5mL)を加えた。30分間攪拌した後、溶液を2 g SCX-2カートリッジに直接充填した。5分間静置した後、カートリッジをDCM：MeOH(4：1)で洗浄した。次いで、生成物をMeOH(4：1)中のDCM-2M NH3で溶離した。分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(9 mg、13%)を黄色ガム状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.57分、m/z=480 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.38(s、1H)、8.32(s、0.4H(配座異性体A))、8.29(s、0.6H(配座異性体B))、7.34-7.19(m、5H)、6.99(dt、1H)、6.54(d、1H)、6.41(s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、4.02-3.64(m、4H)、3.56-3.35(m、1H)、3.28-2.90(m、6H)、2.85-2.46(m、3H)、2.39-2.23(m、1H)、2.19-2.12(m、1H)、1.87-1.81(m、1H)、1.64-1.29(m、6H)、0.95-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２５３】
実施例56：6-((E)-3-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７４】
2019535664.tif 000086
ステップ1：(S,E)-tert-ブチル(1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)ピロリジン-3-イル)カルバメート：MeCN(1 mL)中の(E)-2-(3-クロロプロプ-1-エン-1-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランe(50 mg、0.247 mmol)、(S)-tert-ブチル ピロリジン-3-イルカルバメート(92 mg、0.494 mmol)、およびK2CO3(68 mg、0.494 mmol)の混合物を、室温にて18時間攪拌した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、粗標記化合物(60 mg)を黄色油状物で得、精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.83分、m/z=353 [M+H]+。
【０２５４】
ステップ2：6-((E)-3-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)プロプ-1-エン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン.HCO2H：1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)中の中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(S,E)-tert-ブチル(1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アリル)ピロリジン-3-イル)カルバメート(54 mg、0.154 mmol)、およびNa2CO3(27 mg、0.256 mmol)の混合物を、N2で5分間バブリングすることによって脱気した。Pd(PPh3)4(7.4 mg、6.4 μmol)を加え、反応物を、150℃にて10分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を真空濃縮した。粗残渣をDCM(0.5mL)に溶解し、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.5mL)を加えた。30分間攪拌した後、溶液を2 g SCX-2カートリッジに直接充填した。5分間静置した後、カートリッジをDCM-MeOH(4：1)で洗浄した。次いで、生成物をMeOH(4：1)中のDCM-2M NH3で溶離した。分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(12 mg、18%)を黄色ガム状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.57分、m/z=480 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.43(s、1H)、8.32(s、0.4H(配座異性体A))、8.28(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.19(m、5H)、6.99(dt、1H)、6.54(d、1H)、6.40(s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、4.02-3.64(m、4H)、3.56-3.35(m、1H)、3.28-2.90(m、6H)、2.84-2.48(m、3H)、2.39-2.23(m、1H)、2.19-2.12(m、1H)、1.87-1.81(m、1H)、1.65-1.24(m、6H)、0.96-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２５５】
実施例57：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-フェニル-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７５】
2019535664.tif 000087
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(S)-1-フェニル-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(66 mg、0.321 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(8 mg、20%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.83分、m/z=558 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.56(s、1H)、7.99(s、0.4H(配座異性体A))、7.95(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、10H)、5.29(s、1H)、4.22-4.11(m、1H)、3.94-3.62(m、3H)、3.32-2.50(m、13H)、1.99-1.85(br m、4H)、1.58-1.22(m、7H)、0.92-0.86(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２５６】
実施例58：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化７６】
2019535664.tif 000088
ステップ1：(R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド：アセトニトリル(17 mL)中の(R)-2-アミノプロパンアミド塩酸塩(685 mg、5.50 mmol)、K2CO3(760 mg、5.50 mmol)、およびKI(2.74 mg、0.016 mmol)の混合物に、1,4-ジブロモブタン(0.657 mL、5.50 mmol)を加えた。80℃に18時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、2N HCl(15 mL)およびDCM(20 mL)を加えた。水層を水性NaOHで塩基性化し、DCM、EtOAcおよびCHCl3-IPA(4：1)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮して、標記化合物(362 mg、46%)を白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 6.85(br s、1H)、5.25(br s、1H)、2.90(br m、1H)、2.50-2.70(br m、4H)、1.40-1.60(br m、4H)、1.35(d、3H)。
【０２５７】
ステップ2：(R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン：THF(15 mL)中の(R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパンアミド(360 mg、2.53 mmol)の溶液を、0℃に冷却した。LiAlH4(384 mg、10.13 mmol)を加え、混合物を、50℃にて18時間加熱した。追加のLiAlH4(384 mg、10.13 mmol)を加え、50℃にて3日間加熱を継続した。反応物に少量の40%水性KOHを加えて反応を停止し、30分間攪拌した。得られる懸濁液をセライト(登録商標)でろ過し、真空濃縮して、標記化合物(>100%)を黄色油状物で得、精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 3.76-3.72(m、4H)、2.73(d、2H)、2.34-2.26(m、1H)、1.89-1.84(m、4H)、1.10(d、3H)。
【０２５８】
ステップ3：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン.HCO2H：中間体A(50 mg、0.128 mmol)、((R)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(82 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(27 mg、40%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.52(s、1H)、8.12(s、0.4H(配座異性体A))、8.08(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.42(s、1H)、4.22-4.10(m、1H)、3.99-3.55(m、5H)、3.51-2.93(m、10H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、2.11-2.02(m、4H)、1.62-1.28(m、7H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２５９】
実施例59：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-2-(ピロリジン-1-イル)プロピル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７７】
2019535664.tif 000089
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、((S)-2-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-アミン(82 mg、0.641 mmol)(上記(R)-エナンチオマーと同様に調製)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(15 mg、22%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.66分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.53(s、1H)、8.12(s、0.4H(配座異性体A))、8.08(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.42(s、1H)、4.22-4.11(m、1H)、3.98-3.55(m、5H)、3.51-2.93(m、10H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、2.10-2.00(m、4H)、1.62-1.28(m、7H)、0.97-0.90(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６０】
実施例60：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７８】
2019535664.tif 000090
ステップ1：(R)-tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート：THF(10 mL)中の(R)-2-アミノプロパン-1-オール(1 mL、12.85 mmol)の溶液を、0℃に冷却し、Na2CO3(1.634 g、15.42 mmol)、次いで、水(2 mL)を加えた。THF(4 mL)中のBoc2O(3.04 mL、13.10 mmol)の溶液を、15分間ゆっくりと加え、反応物を0℃にてさらに1.5時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮した。残渣をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物(2.35 g、104%)を無色油状物で得、されに精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 4.65(br s、1H)、3.77(br s、1H)、3.60-3.70(m、1H)、3.48-3.53(m、1H)、2.61(br s、1H)、1.45(s、9H)、1.14(d、3H)。
【０２６１】
ステップ2：(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル メタンスルホネート：DCM(20 mL)中の(R)-tert-ブチル(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバメート(2.25 g、12.84 mmol)およびEt3N(3.58 mL、25.7 mmol)の溶液を、0℃に冷却し、MsCl(1.20 mL、15.41 mmol)を加えた。室温にて30分間攪拌した後、反応物に、希水性NaHCO3を加えて反応を停止した。水層を、DCMで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し(Biotage相分離器)、真空濃縮して、標記化合物(3.19 g、98%)を淡黄色固体で得た1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 4.61(br s、1H)、4.28-4.20(br m、1H)、4.17-4.14(dd、1H)、4.05-3.95(br m、1H)、3.04(s、3H)、1.45(s、9H)、1.24(d、3H)。
【０２６２】
ステップ3：(R)-tert-ブチル(1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート：THF(5 mL)中の(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロピル メタンスルホネート(500 mg、1.97 mmol)およびピロリジン(1.632 mL、19.74 mmol)の溶液を、70℃にて18時間加熱した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し(食塩水)、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮して、標記化合物(389 mg、86%)を得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 4.61(br s、1H)、3.67(br m、1H)、2.60-2.45(m、5H)、2.33(dd、1H)、1.80-1.72(m、4H)、1.45(s、9H)、1.17(d、3H)。
【０２６３】
ステップ4：(R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン：DCM(2.5 mL)中の(R)-tert-ブチル(1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)カルバメート(389 mg、1.704 mmol)およびTFA(1.5 mL、19.47 mmol)の溶液を、1時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、5g SCX-2カートリッジに充填した。30分間静置した後、カートリッジをDCM：MeOH(4：1)で洗浄した。MeOH(4：1)中のDCM-2M NH3で溶離し、次いで、真空濃縮して、標記化合物(178 mg、81%)を薄茶色誘導体で得、さらに精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 3.09-3.02(m、1H)、2.65-2.61(m、1H)、2.51-2.35(br m、6H)、2.25(dd、1H)、1.88-1.74(m、4H)、1.08(d、3H)。
【０２６４】
ステップ5：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(R)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(82 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(23 mg、35%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.66分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.52(s、1H)、8.12(s、0.4H(配座異性体A))、8.08(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.42(s、1H)、4.45(br s、1H)、4.22-4.10(m、1H)、3.94-3.61(m、3H)、3.51-2.94(m、10H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、2.10-2.00(m、4H)、1.62-1.26(m、9H)、0.98-0.91(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６５】
実施例61：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((S)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化７９】
2019535664.tif 000091
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(S)-1-(ピロリジン-1-イル)プロパン-2-アミン(82 mg、0.641 mmol)(上記(R)-エナンチオマーと同様に調製)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(15 mg、22%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.54(s、1H)、8.11(s、0.4H(配座異性体A))、8.07(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.41(s、1H)、4.45(br s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、4.00-3.65(m、3H)、3.51-2.93(m、10H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、2.10-2.00(m、4H)、1.62-1.26(m、9H)、0.95-0.88(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６６】
実施例62：6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化８０】
2019535664.tif 000092
メタノール(2 mL)中の6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、HCO2H(50 mg、0.103 mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液)(31 μL、0.412 mmol)の混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(218 mg、1.03 mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。真空濃縮した後、残渣をDCMに溶解し、洗浄し(水性NaHCO3)、乾燥し(Biotage相分離器)、再濃縮した。凍結乾燥により、標記化合物(28 mg、59%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.63分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.08(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.22(s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、4.02-3.64(m、5H)、3.30-3.15(m、3H)、3.08-2.92(m、2H)、2.83-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.39(s、6H)、2.42-2.27(m、1H)、2.00-1.85(m、1H)、1.62-1.27(m、7H)、0.95-0.88(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６７】
実施例63：rac-6-(((±-trans-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８１】
2019535664.tif 000093
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(rac)-trans-1,2-ジアミノシクロヘキサン(77 μl、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(14 mg、21%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.53(s、1H)、8.10(s、0.4H(配座異性体A))、8.06(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.41(s、1H)、4.22-4.10(m、1H)、3.99-3.61(m、4H)、3.29-2.93(m、4H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、2.18-1.98(m、2H)、1.90-1.80(m、2H)、1.63-1.29(m、10H)、0.99-0.88(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６８】
実施例64：6-(((±-cis-1,2)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８２】
2019535664.tif 000094
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、cis-1,2-ジアミノシクロヘキサン(77 μL、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(22 mg、33%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.69分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.53(s、1H)、8.12(s、0.4H(配座異性体A))、8.08(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.55(s、1H)、4.40(br s、1H)、4.22-4.10(m、1H)、4.00-3.61(m、3H)、3.50-3.43(m、1H)、3.29-2.96(m、3H)、2.83-2.73(m、1H)、2.63-2.50(m、1H)、1.90-1.29(m、15H)、0.98-0.88(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２６９】
実施例65：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((R)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８３】
2019535664.tif 000095
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(R)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(73 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(24 mg、37%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.71分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.43(s、1H)、8.15(s、0.4H(配座異性体A))、8.11(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.17(m、5H)、5.34(s、1H)、4.55(br s、1H)、4.21-4.08(m、1H)、4.01-3.61(m、3H)、3.51-3.43(m、1H)、3.32-2.97(m、6H)、2.74(s、3H)、2.63-2.50(m、1H)、2.25-1.91(m、4H)、1.62-1.31(m、7H)、1.02-0.92(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２７０】
実施例66：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((((S)-1-メチルピロリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８４】
2019535664.tif 000096
中間体A(50 mg、0.128 mmol)、(S)-(1-メチルピロリジン-2-イル)メタンアミン(73 mg、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、150℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(26 mg、39%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.72分、m/z=468 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.44(s、1H)、8.15(s、0.4H(配座異性体A))、8.11(s、0.6H(配座異性体B))、7.36-7.17(m、5H)、5.34(s、1H)、4.55(br s、1H)、4.21-3.61(m、4H)、3.50-3.40(m、1H)、3.32-2.97(m、6H)、2.73(s、3H)、2.63-2.50(m、1H)、2.25-1.91(m、4H)、1.62-1.31(m、7H)、0.99-0.88(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２７１】
実施例67：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化８５】
2019535664.tif 000097
ピリミジン-4(3H)-オン(22 mg、0.23 mmol)、Cs2CO3(94 mg、0.29 mmol)、エポキシド2(50 mg、0.19 mmol)およびDMF(1 mL)を用いる一般的な手順Aにより、標記化合物(27 mg、39%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.88分、m/z=356 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.92-8.10(m、2H)、7.25(m、溶媒によって部分的に不明瞭、5Hと推定される)、6.52(d、1H)、4.25-4.50(m、1H)、3.48-4.06(m、4H)、2.80-3.46(m、3H)、2.70(m、1H)、2.51(m、1H)、1.50(m、2H)、1.28(m、4H)、0.70(m、1H)。
【０２７２】
実施例68：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
【化８６】
2019535664.tif 000098
ステップ1：tert-ブチル 4-((6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンジルカルバメート：THF(21 mL)中のtert-ブチル 4-アミノベンジルカルバメート(2.36 g、10.6 mmol)(PCT国際出願99/05096、04 Feb 1999)の溶液を、均圧滴下ロートを用いて、THF(21 mL)中の4,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(2.06 g、10.6 mmol)およびNEt3(1.78 mL、12.7 mmol)の溶液にゆっくりと加えた。16時間後、飽和NaHCO3(水性)(150 mL)の添加によって反応を停止し、混合物をEtOAc(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相が微細な沈殿を有したので、DCM(200 mL)を加えて、均質な溶液を得、Biotage相分離器に通した後、濃縮した。混合物をMeOHおよびDCM(1：1 〜75 mL)の混合物中でスラリー化し、沈殿をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(2.58 g、64%)を黄色固体で得た。この化合物をさらに精製することなく用いた。LCMS(方法A)：室温=1.57分、m/z=380、382 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.48(s、1H)、7.41(d、2H)、7.23(d、2H)、4.10(s、2H)、1.39(s、9H)。
【０２７３】
ステップ2：tert-ブチル 4-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンジルカルバメート：AcOH(68 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンジルカルバメート(2.58 g、6.79 mmol)およびFe(3.79 g、67.9 mmol)の懸濁液を、80℃にて1時間加熱した後、室温に冷却し、反応混合物をろ過して未反応のFeを除去した。ろ液を濃縮し、飽和NaHCO3(水性)(500 mL)を添加し、Biotage相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 200 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120 g GraceResolv(商標) シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(900 mg、38%)を黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.28分、m/z=350、352 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.10(s、1H)、7.47-7.30(m、2H)、7.20-7.00(m、2H)、5.03(br. s、1H)、4.23(d、2H)、3.90(br. s、2H)、1.47(s、9H)。
【０２７４】
ステップ3：tert-ブチル 4-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)ベンジルカルバメート：MeCN(2.80 mL)中のtert-ブチル 4-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンジルカルバメート(245 mg、0.700 mmol)、オルトギ酸トリエチル(0.583 mL、3.50 mmol)およびNEt3(98 μL、0.700 mmol)の溶液を、140℃にて1時間、マイクロ波装置において加熱した。追加のオルトギ酸トリエチル(0.583 mL、3.50 mmol)を加え、反応物を、140℃にて5時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv(商標) シリカ、0-70% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(228 mg、90%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.34分、m/z=360、362 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.82(s、1H)、8.39(s、1H)、7.68(d、2H)、7.53(d、2H)、4.99(br. s、1H)、4.42(d、2H)、1.48(s、9H)。
【０２７５】
ステップ4：tert-ブチル 4-(6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート：tert-ブチル 4-(6-クロロ-9H-プリン-9-イル)ベンジルカルバメート(201 mg、0.559 mmol)、1M NaOH(水性)(2.24 mL、2.235 mmol)およびMeOH(2.24 mL)の混合物を、80℃にて17時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。の添加によりpHをpH4に調節し、ろ過により沈殿を単離した。沈殿を水(3 x 5 mL)で洗浄し、次いで、高真空下で50℃にて乾燥して、標記化合物(89 mg、46%)をピンクがかったベージュ色固体で得た。次いで、合わせたろ液および洗液を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。次いで、合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv(商標) シリカ、0-40% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(52 mg、27%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.94分、m/z=342 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 12.42(br. s、1H)、8.45(s、1H)、8.09(s、1H)、7.71(d、2H)、7.52(t、1H)、7.42(d、2H)、4.19(d、2H)、1.40(s、9H)。
【０２７６】
ステップ5：ベンジル 4-((9-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド4(120 mg、0.486 mmol)、tert-ブチル 4-(6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート(83 mg、0.243 mmol)、Cs2CO3(87 mg、0.267 mmol)およびDMF(0.8 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(94 mg、65%)を濁ったガム状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.36分、m/z=589 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.03(s、1H)、8.02(s、1H)、7.58(d、2H)、7.50(d、2H)、7.39-7.30(m、5H)、5.31(s、1H)、5.13(s、2H)、4.98(br. s、1H)、4.41(d、2H)、4.08-3.89(br. m、2H)、3.34-3.17(br. m、2H)、1.6-1.54(br. m、4H)、1.48(s、9H)。
【０２７７】
ステップ6：tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート：ベンジル 4-((9-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(90 mg、0.153 mmol)、10% Pd/炭素(16 mg、0.015 mmol)、ギ酸アンモニウム(289 mg、4.59 mmol)およびEtOH(1.5 mL)を用いる一般的な手順7により50分後に標記化合物(54 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.71分、m/z=455 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.13(s、1H)、7.99(s、1H)、7.56(d、2H)、7.48(d、2H)、4.39(d、2H)、4.18(s、2H)、2.96-2.85(m、4H)、1.75-1.50(m、4H)、1.47(s、9H)。
【０２７８】
ステップ7：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン：tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート(29 mg、0.064 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(16 mg、0.096 mmol)、HATU(36 mg、0.096 mmol)、DIPEA(45 μL、0.255 mmol)およびDCM(1.3 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(1 mL)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(24 mg、65%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.66分、m/z=501 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.47(s、1H)、8.29-8.22(m、1H)、7.70(d、2H)、7.54(d、2H)、7.29-7.21(m、4H)、7.20-7.11(m、1H)、4.91(d、1H)、4.25-3.84(m、3H)、3.84-3.48(m 、3H)、3.30-3.08(m、2H)、2.99-2.52(m、3H)、1.61(m、4H)、1.20(d、3H)。
【０２７９】
実施例69：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８７】
2019535664.tif 000099
ステップ1：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル メタンスルホネート：DCM(15 mL)中のtert-ブチル(2-ヒドロキシエチル)カルバメート(1.5 mL、9.70 mmol)およびEt3N(3.38 mL、24.24 mmol)の溶液を、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.907 mL、11.64 mmol)をゆっくりと加えた。室温にて30分間攪拌した後、反応物に、水性NaHCO3を加えて反応を停止した。水層をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Biotage相分離器)、濃縮して、標記化合物(2.54 g、109%)を無色油状物で得、精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 4.92(br s、1H)、4.29(t、2H)、3.50-3.46(m、2H)、3.04(s、3H)、1.45(s、9H)。
【０２８０】
ステップ2：(S)-tert-ブチル(2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート：THF(2 mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル メタンスルホネート(200 mg、0.836 mmol)および(S)-2-メチルピロリジン(0.211 mL、2.09 mmol)の溶液を、70℃に3時間加熱した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮して、粗標記化合物(181 mg、< 95%)を黄色油状物で得、精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.56分、m/z=229 [M+H]+。
【０２８１】
ステップ3：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：DCM(2 mL)中の(S)-tert-ブチル(2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(181 mg、0.793 mmol)およびTFA(0.5 mL、6.49 mmol)の溶液を、30分間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、2g SCX-2カートリッジに充填した。30分間静置した後、カートリッジをDCM-MeOH(4：1)で洗浄した。MeOH(4：1)中のDCM-2M NH3で溶離し、次いで、真空濃縮して、粗(S)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミンを得、中間体A(40 mg、0.103 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)と合わせ、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(11 mg、21%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.68分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.53(s、1H)、8.11(s、0.4H(配座異性体A))、8.06(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.38(s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、3.94(dd、1H)、3.80(dd、1H)、3.77-3.55(m、3H)、3.51-3.38(m、1H)、3.29-3.15(m、2H)、3.09-2.93(m、3H)、2.83-2.72(m、1H)、2.63-2.49(m、1H)、2.30-2.21(m、1H)、2.10-1.98(m、4H)、1.74-1.26(m、10H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２８２】
実施例70：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化８８】
2019535664.tif 000100
ステップ1：(R)-tert-ブチル(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート：(S)-tert-ブチル(2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)カルバメートのための手順にしたがって、(R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン(0.26 mL、2.09 mmol)を反応させて、粗(R)-tert-ブチル(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(187 mg、<87%)を得、精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.60分、m/z=259 [M+H]+。
【０２８３】
ステップ2：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸、のための手順にしたがって、(R)-tert-ブチル(2-(2-(メトキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(187 mg、0.724 mmol)および中間体A(40 mg、0.103 mmol)を反応させ、混合物を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(30 mg、57%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.82分、m/z=512 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.03(s、0.4H(配座異性体A))、7.98(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.29(s、1H)、4.24-4.12(m、1H)、3.99-3.64(m、4H)、3.43-2.92(m、7H)、2.83-2.72(m、2H)、2.63-2.49(m、2H)、2.40-2.33(m、1H)、2.05(s、3H)、2.00-1.91(m、1H)、1.83-1.72(m、2H)、1.63-1.28(m、8H)、0.95-0.87(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２８４】
実施例71：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化８９】
2019535664.tif 000101
ステップ1：(S)-2-メチルブタン-1,4-ジイル ジメタンスルホネート：DCM(10 mL)中の(S)-2-メチルブタン-1,4-ジオール(0.5 mL、4.76 mmol)およびEt3N(3.32 mL、23.81 mmol)の溶液を、0℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(0.891 mL、11.43 mmol)をゆっくりと加えた。室温にて30分間攪拌した後、反応物に、水性NaHCO3を加えて反応を停止した。水層をDCMで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(Biotage相分離器)、濃縮して、標記化合物(粗、1.39 g)をオレンジ色油状物で得、精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 4.37-4.27(m、2H)、4.12(ddd、2H)、3.03(s、6H)、2.18-2.08(m、1H)、2.00-1.91(m、1H)、1.70-1.61(m、1H)、1.07(d、3H)。
【０２８５】
ステップ2：(S)-tert-ブチル(2-(3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート：(S)-2-メチルブタン-1,4-ジイル ジメタンスルホネート(300 mg、1.152 mmol)およびtert-ブチル(2-アミノエチル)カルバメート(0.9 mL、5.76 mmol)の混合物を、10分間のマイクロ波条件下において100℃に加熱した。反応混合物をDCMおよび水性NaHCO3に分配した。水層をDCMで抽出した。合わせた抽出物を洗浄し(水性NaHCO3)、乾燥し(Biotage相分離器)、濃縮して、標記化合物(粗、374 mg)をオレンジ色油状物で得、精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.50分、m/z=229 [M+H]+。
【０２８６】
ステップ3：(S)-2-(3-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミン：DCM(2 mL)中の(S)-tert-ブチル(2-(3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)カルバメート(263 mg、1.152 mmol)およびTFA(1.0 mL、12.98 mmol)の溶液を、1時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いで、5g SCX-2カートリッジに充填した。30分間静置した後、カートリッジをDCM-MeOH(4：1)で洗浄した。MeOH(4：1)中のDCM-2M NH3で溶離し、次いで、真空濃縮して、標記化合物(粗、135 mg)をオレンジ色油状物で得、精製することなく用いた。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 6.67(br s、2H)、3.04-2.99(m、2H)、2.91-2.63(m、5H)、2.36-2.27(m、1H)、2.21(dd、1H)、2.11-2.03(m、1H)、1.47-1.38(m、1H)、1.06(d、3H)。
【０２８７】
ステップ4：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((S)-3-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：中間体A(40 mg、0.103 mmol)、(S)-2-(3-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミン(66 mg、0.513 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)の混合物を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(10 mg、19%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.84分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.52(s、1H)、8.11(s、0.4H(配座異性体A))、8.07(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.38(s、1H)、4.22-4.10(m、1H)、3.99-3.44(m、6H)、3.29-2.93(m、6H)、2.83-2.72(m、2H)、2.63-2.44(m、2H)、2.28-2.19(m、1H)、1.70-1.28(m、8H)、1.16(d、3H)、0.96-0.89(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２８８】
実施例72：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化９０】
2019535664.tif 000102
ステップ1：tert-ブチル 4-(6-クロロ-8-メチル-9H-プリン-9-イル)ベンジルカルバメート：MeCN(3 mL)中のtert-ブチル 4-((5-アミノ-6-クロロピリミジン-4-イル)アミノ)ベンジルカルバメート(264 mg、0.755 mmol)、オルト酢酸トリメチル(0.480 mL、3.77 mmol)およびNEt3(0.105 mL、0.755 mmol)の溶液を、140℃にて1時間、マイクロ波装置において加熱した。追加のオルト酢酸トリメチル(0.480 mL、3.77 mmol)を加え、反応物を、140℃にて15時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv(商標) シリカ、0-70% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(200 mg、71%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.30分、m/z=374、376 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.67(s、1H)、7.56(d、2H)、7.37(d、2H)、4.99(br. s、1H)、4.45(d、2H)、2.62(s、3H)、1.49(s、9H)。
【０２８９】
ステップ2：tert-ブチル 4-(8-メチル-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート アセテート：tert-ブチル 4-(6-クロロ-8-メチル-9H-プリン-9-イル)ベンジルカルバメート(223 mg、0.597 mmol)、1M NaOH(水性)(2.39 mL、2.39 mmol)およびMeOH(2.39 mL)の混合物を、80℃にて24時間加熱した。追加の1M NaOH(水性)(1 mL)を加え、反応物を、80℃にてさらに16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、AcOHを加えて、pHを〜pH4に調節した。混合物を水(15 mL)で希釈し、次いで、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 25 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(175 mg、70%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.94分、356 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 12.31(br. s、1H)、11.95(br. s、1H)、7.91(s、1H)、7.53(t、1H)、7.49-7.39(m、4H)、4.23(d、2H)、2.33(s、3H)、1.91(s、3H)、1.41(s、9H)。
【０２９０】
ステップ3：ベンジル 4-((9-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-8-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド4(119 mg、0.481 mmol)、tert-ブチル 4-(8-メチル-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート アセテート(100 mg、0.241 mmol)、Cs2CO3(165 mg、0.505 mmol)およびDMF(0.8 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(100 mg、69%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：1.35分、m/z=603 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.96(s、1H)、7.47(d、2H)、7.41-7.23(m、7H)、5.20(t、1H)、5.11(s、2H)、4.41(d、2H)、4.25-3.83(m、5H)、3.33-3.09(m、2H)、2.42(s、3H)、1.69-1.50(m、4H)、1.48(s、9H)。
【０２９１】
ステップ4：tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート：ベンジル 4-((9-(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)-8-メチル-6-オキソ-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg、0.166 mmol)、10% Pd/炭素(18 mg、0.017 mmol)、ギ酸アンモニウム(314 mg、4.98 mmol)およびEtOH(1.7 mL)を用いる一般的な手順7により、2時間後、標記化合物(56 mg、72%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.71分、m/z=469 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.04(s、1H)、7.49(d、2H)、7.31(d、2H)、5.20(br. s、1H)、4.41(d、2H)、4.16(s、2H)、3.02-2.66(m、4H)、2.44(s、3H)1.74-1.50(m、4H)、1.48(s、9H)。
【０２９２】
ステップ6：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン：tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート(30 mg、0.065 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(16 mg、0.097 mmol)、HATU(37 mg、0.097 mmol)、DIPEA(45 μL、0.260 mmol)およびDCM(1.3 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(1 mL)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(24 mg、73%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.66分、m/z=515 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15-8.09(m 1H)、7.55(d、2H)、7.42(d、2H)、7.32-7.22(m、4H)、7.20-7.11(m、1H)、4.90(s、1H)、4.14-3.84(m、2H)、3.82(s、2H)、3.73-3.58(m、1H)、3.26-3.05(m、3H)、2.94-2.54(m、4H)、2.34(s、3H)、1.59-1.25(m、4H)、1.21(d、3H)。
【０２９３】
実施例73：6-((2-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化９１】
2019535664.tif 000103
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル メタンスルホネート(200 mg、0.836 mmol)、Et3N(0.47 mL、3.34 mmol)および(R)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(210 mg、1.672 mmol)の溶液を、70℃にて3時間加熱した。反応混合物を、EtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣を1,4-ジオキサン(2 mL)中の4M HClに溶解し、18時間攪拌した後、濃縮乾固した。得られる固体を中間体A(40 mg、0.103 mmol)、Et3N(0.1 mL、0.717 mmol)および1,4-ジオキサン(1.5 mL)と合わせ、175℃にて60分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を真空濃縮し、得られる残渣を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(3.0 mg、6%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.67分、m/z=486 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.42(s、1H)、8.06(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.19(m、5H)、5.32(s、1H)、4.23-4.12(m、1H)、3.92(dd、1H)、3.79(dd、1 H)、3.72-3.38(m、4H)、3.28-2.72(m、8H)、2.63-2.49(m、1H)、2.40-2.03(m、2H)、1.63-1.28(m、8H)、0.95-0.87(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２９４】
実施例74：6-((2-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化９２】
2019535664.tif 000104
実施例73のための手順にしたがって、(S)-3-フルオロピロリジン塩酸塩(210 mg、1.672 mmol)を反応させて、標記化合物(4.1 mg、8%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.67分、m/z=486 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.40(s、1H)、8.06(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、5H)、5.33(s、1H)、4.23-4.11(m、1H)、3.92(dd、1H)、3.79(dd、1H)、3.72-3.38(m、4H)、3.28-2.72(m、8H)、2.63-2.49(m、1H)、2.38-2.03(m、2H)、1.63-1.28(m、8H)、0.95-0.87(m、0.6H(配座異性体B))。
【０２９５】
実施例75：3-(4-((R)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化９３】
2019535664.tif 000105
ステップ1：(R)-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸：NaIO4(5.99 g、28.0 mmol)およびNH4Cl(2.16 g、28.0 mmol)を、アセトン(93 ml)および水(93 ml)中の(R)-tert-ブチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバメート(3.24 g、9.33 mmol)(PCT国際出願2011/123419、06 Oct 2011)の懸濁液に加え、反応物を室温にて16時間攪拌した後、混合物を濃縮して、大部分のアセトンを除去した。初期pHがpH6-7である得られる水性懸濁液を水(50 mL)およびDCM(50 mL)で希釈し、次いで、1M HCl(水性)の添加によってpHをpH5に調節した。次いで、Biotage相分離器を用いて、相を分離し、水相をDCM(2 x 50 mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv(商標)シリカ、0-15% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(1.09 g、44%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(s、1H)、7.70(t、2H)、7.38(d、1H)、7.25(d、2H)、4.60(m、1H)、3.61(s、1H)、1.36(s、9H)、1.29(d、3H)およびボロキシンシグナル。
【０２９６】
ステップ2：(R)-3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(中間体E)：3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(132 mg、0.385 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(70 mg、0.32 mmol)、HATU(122 mg、0.32 mmol)、DIPEA(0.224 mL、1.283 mmol)およびDCM(20 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(142 mg、82%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.19分、m/z 542,544 [M+H]+。
【０２９７】
ステップ3：3-(4-((R)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：マイクロ波装置において、130℃にて1時間の、中間体E(30 mg、0.055 mmol)、(R)-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸(29 mg、0.111 mmol)、Pd(PPh3)4(6.4 mg、5.53 μmol)、K3PO4(47 mg、0.221 mmol)、1,4-ジオキサン(0.415 mL)および水(0.138 mL)を用いる一般的な手順5により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(12 mg、35%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.89分、m/z=583 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.02-7.93(m、1H)、7.70-7.49(m、4H)、7.45-7.23(m、5H)、4.90(s、1H)、4.26-3.64(m、7H)、3.56-2.76(m、8H)、1.65-0.94(m、7H)。
【０２９８】
実施例76：3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化９４】
2019535664.tif 000106
ステップ1：(S)-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸：NaIO4(5.53 g、25.8 mmol)およびNH4Cl(1.99 g、25.8 mmol)を、アセトン(86 ml)および水(86 ml)中の(S)-tert-ブチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)カルバメート(2.99 g、8.61 mmol)(PCT国際出願2011/123419、06 Oct 2011)の懸濁液に加え、反応物を室温にて16時間攪拌した後、混合物を濃縮して、大部分のアセトンを除去した。初期pHがpH6-7である、得られる水性懸濁液を、水(50 mL)およびDCM(50 mL)で希釈した後、1M HCl(水性)の添加によってpHをpH5に調節した。次いで、Biotage相分離器を用いて、相を分離し、水相をDCM(2 x 50 mL)でさらに抽出した。合わせた有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv(商標) シリカ、0-15% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(928 mg、40%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(s、1H)、7.70(t、2H)、7.38(d、1H)、7.25(d、2H)、4.60(m、1H)、3.61(s、1H)、1.36(s、9H)、1.29(d、3H)およびボロキシンシグナル。
【０２９９】
ステップ2および3：3-(4-((S)-1-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：マイクロ波装置において、130℃にて1時間の、中間体E(30 mg、0.055 mmol)、(S)-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル)フェニル)ボロン酸(29 mg、0.111 mmol)、Pd(PPh3)4(6.4 mg、5.53 μmol)、K3PO4(47 mg、0.221 mmol)、1,4-ジオキサン(0.415 mL)および水(0.138 mL)を用いる一般的な手順5により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(11 mg、34%(2ステップ))を得た。LCMS(方法A)：室温=0.89分、m/z=583 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.00-7.93(m、1H)、7.64(d、2H)、7.57(d、2H)、7.44-7.25(m、5H)、4.90(s、1H)、4.16-3.71(m、7H)、3.54-2.70(8H)、1.72-0.96(m、7H)。
【０３００】
実施例77：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
【化９５】
2019535664.tif 000107
tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート(25 mg、0.055 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(18 mg、0.083 mmol)、HATU(31 mg、0.083 mmol)、DIPEA(0.038 mL、0.220 mmol)およびDCM(1.1 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(21 mg、68%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.82分、m/z=555 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.47(s、1H)、8.29-8.20(m、1H)、7.70(d、2H)、7.55(d、2H)、7.46-7.26(m、5H)、4.93(s、1H)、4.21-3.72(m、7H)、3.47-2.76(m、4H)、1.72-0.98(m、4H)。
【０３０１】
実施例78：(R)-9-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化９６】
2019535664.tif 000108
tert-ブチル 4-(1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-6-オキソ-1H-プリン-9(6H)-イル)ベンジルカルバメート(27 mg、0.058 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(19 mg、0.086 mmol)、HATU(33 mg、0.086 mmol)、DIPEA(0.040 mL、0.230 mmol)およびDCM(1.2 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(24 mg、73%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.80分、m/z=569 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15-8.07(m、1H)、7.55(d、2H)、7.47-7.22(m、7H)、4.91(s、1H)、4.24-3.68(m、7H)、3.30-3.06(m、2H)、3.01-2.73(m、2H)、2.34(s、3H)、2.16(br. s、2H)、1.66-0.97(m、4H)。
【０３０２】
実施例79：(R)-3-(4-((ジメチルアミノ)メチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化９７】
2019535664.tif 000109
THF(2 mL)およびメタノール(2 mL)の混合物中の(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(25 mg、0.044 mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液、8 μL、0.110 mmol)の溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7 mg、0.110 mmol)を加えた。混合物を、室温にて5時間攪拌した。追加のホルムアルデヒド(37%水溶液、8 μL、0.110 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7 mg、0.110 mmol)を加え、混合物をにて一夜攪拌した。反応混合物を予洗した2 g Biotage Isolute SCX-2カートリッジに充填し、10分間結合させ、80：20 DCM：メタノールで洗浄した後、生成物を80：20 DCM：2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固して、ジエチルエーテル中でスラリー化し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標) シリカ 4 gカートリッジ、DCM：2Mアンモニア/メタノール、100：0〜90：10の勾配溶離)、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH 11 g カートリッジ、DCM：メタノール、100：0〜90：10の勾配溶離)により精製し、凍結乾燥して、標記化合物(6 mg、90%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.85分、m/z=597 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、1H)、7.68(d、2H)、7.50(d、2H)、7.39-7.45(m、2H)、7.28-7.39(m、3H)、4.90(s、1H)、4.04-4.19(m、4H)、3.85-4.03(m、3H)、3.71-3.83(m、1H)、3.48(s、2H)、3.11-3.32(m、2H)、2.78-3.03(m、2H)、2.20(s、6H)、1.15-1.68(m、4H)。
【０３０３】
実施例80：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化９８】
2019535664.tif 000110
ステップ1：エチル 4,4-ジフルオロ-3-フェニルブト-2-エノエート：無水THF(100 mL)中の水素化ナトリウム(60%鉱物油中、1.54 g、38.4 mmol)の懸濁液を、0℃に冷却した後、ホスホノ酢酸トリエチル(7.05 mL、35.2 mmol)を滴下した。0℃にて30分間攪拌した後、2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノン(5.0 g、32.0 mmol)を滴下し、混合物を0℃にてさらに60分間攪拌した。反応混合物に水(100 mL)を添加して反応を停止し、EtOAc(3 x 50 mL)に抽出した。合わせた有機相を食塩水(50 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標) シリカ 120 gカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、95：5〜60：40の勾配溶離)により精製して、標記化合物(3.38 g、47%)を無色油状物で得た。
【０３０４】
ステップ2：エチル 4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノン：メタノール(88 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-3-フェニルブト-2-エノエート(1.00 g、4.42 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/Cカートリッジ、60バール H2、60℃、1 mL/分)により水素化した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標) シリカ 80 gカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、100：0〜80：20の勾配溶離)により精製して、標記化合物(975 mg、97%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.55分、m/z=229 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.23-7.39(m、5H)、5.94(td、1H)、3.98-4.15(m、2H)、3.51-3.74(m、1H)、2.96(dd、1H)、2.78(dd、1H)、1.15(t、3H)。
【０３０５】
ステップ3：4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸：1,4-ジオキサン(8.5 mL)中のエチル 4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノン(975 mg、4.27 mmol)の溶液に、1M 水酸化ナトリウム溶液(8.5 mL、8.54 mmol)を加え、反応物を室温にて60分間攪拌 した。反応混合物を、2M HCl(水性)の添加によりpH4に酸性化し、次いで、に抽出した。EtOAc(3 x30 mL)。合わせた有機相を食塩水(30 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン(20 mL)中でスラリー化して、標記化合物(682 mg、80%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.10分、m/z=199 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：7.20-7.40(m、5H)、5.92(td、1H)、3.48-3.72(m、1H)、3.02(dd、1H)、2.83(dd、1H)。
【０３０６】
ステップ4：(S)-4-ベンジル-3-((R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：無水THF(25 mL)中の4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸(2.00 g、10.0 mmol)、(S)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(1.95 g、11.0 mmol)およびリチウムクロリド(850 mg、20.0 mmol)の溶液を、-20℃に冷却した後、ピバロイルクロリド(3.07 mL、25.0 mmol)、次いで、トリエチルアミン(3.62 mL、26.0 mmol)を滴下した。得られる混合物を、-20℃にて30分間攪拌し、次いで、室温に温め、飽和アンモニウムクロリド溶液(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)に抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標) シリカ 330 gカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、95：5〜60：40の勾配溶離、後の実行、単離されたジアステレオ立体異性体)により精製して、標記化合物(1.42 g、40%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.67分、m/z=360 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.19-7.43(m、8H)、6.96-7.06(m、2H)、5.99(td、1H)、4.59-4.69(m、1H)、4.20(ddd、1H)、4.14(dd、1H)、3.76-3.90(m、1H)、3.69(dd、1H)、3.44(dd、1H)、3.02(dd、1H)、2.62(dd、1H)。
【０３０７】
ステップ5：(R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸：THF(28 mL)および水(5.6 mL)の混合物中の(S)-4-ベンジル-3-((R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(1.42 g、3.95 mmol)の溶液を、0℃に冷却した後、30%過酸化水素水溶液(1.01 mL、9.88 mmol)、次いで、水(5.6 mL)中の水酸化リチウム(237 mg、9.88 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃にて90分間攪拌し、次いで、2M チオ硫酸ナトリウム(水性)(19.8 mL、39.5 mmol)の添加によって反応を停止し、水(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で洗浄した。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液(3 x 20 mL)に抽出し、水相を上記からのものと合わせた。合わせた水相を、2M HCl溶液の添加によって〜pH4に調節し、次いで、EtOAc(3 x 20 mL)に抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、シクロヘキサン(15 mL)中でスラリー化して標記化合物(683 mg、86%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.11分、m/z=199 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.23-7.40(m、5H)、5.92(td、1H)、3.49-3.70(m、1H)、3.02(dd、1H)、2.82(dd、1H)。
【０３０８】
ステップ6：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(50 mg、0.171 mmol)、(R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸(21 mg、0.107 mmol)、HATU(60.9 mg、0.160 mmol)、DIPEA(0.075 mL、0.427 mmol)およびDCM(3.4 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(1.5 mL)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.74分、m/z 551 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1 H)、7.64(d、2 H)、7.55(d、2 H)、7.30(m、5 H)、6.23(td、1 H)、4.90(s、1 H)、3.50-4.15(m、9 H)、2.75-3.25(m、4 H)、2.30-1.95(m、2 H)、1.65-1.15(m、5 H)。
【０３０９】
実施例81：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
【化９９】
2019535664.tif 000111
ステップ1：tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(35 mL)中の6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(3.72 g、28.5 mmol)、エポキシド1(6.08 g、28.5 mmol)およびDIPEA(7.47 mL、42.7 mmol)の溶液を、80℃にて16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した後、飽和NH4Cl(水性)(20 mL)の添加によって反応を停止し、得られる混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(Grace 120 g Resolv、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(5.87 g、60%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.99分、m/z=342 [M+H]+。
【０３１０】
ステップ2：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン：150℃にて15分間(マイクロ波)の、tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg、0.29 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロランe(73.3 mg、0.44 mmol)、ジオキサン(2 mL)、炭酸ナトリウム(61.7 mg、0.58 mmol)、水(1 mL)、およびPd(PPh3)4(16.8 mg、0.015 mmol)を用いる一般的な手順5により、ガラス状固体を得た。これをDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)に溶解し、15分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をMeOHに溶解し、および2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをMeOHで洗浄し、次いで、2M NH3/MeOHで溶離して、標記化合物(61 mg、84%)を白色固体で得た。1H NMR(CDCl3、300 MHz)：δ 8.08(s、1H)、6.51(s、1H)、6.24(br s、1H)、5.44(br s、1H)、4.00(s、2H)、2.92(m、4H)、2.06(s、3H)、1.56(m、4H)、1.43(s、1H)。
【０３１１】
ステップ3：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン：(R)-3-フェニルブタン酸(39.5 mg、0.241 mmol)、3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン(60 mg、0.241 mmol)、DIPEA(0.050 mL、0.289 mmol)、DCM(2 mL)およびHATU(101 mg、0.265 mmol)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(69 mg、73%)を白色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.12分、m/z=396 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.24(d、1H)、7.25(m、4H)、7.17(m、1H)、6.41(s、1H)、6.17(s、1H)、5.42(s、1H)、4.95(s、1H)、4.00(m、1H)、3.89(d、1H)、3.82(m、1H)、3.63(m、1H)、3.15(m、2H)、2.87(m、1H)、2.60(m、2H)、2.02(s、3H)、1.25-1.55(m、4H)、1.20(d、3H)。
【０３１２】
ステップ3：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(プロプ-1-エン-2-イル)ピリミジン-4(3H)-オン(49 mg、0.124 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、ギ酸アンモニウム(78 mg、1.24 mmol)、次いで、10%パラジウム/炭素(13 mg、0.012 mmol)を加えた。混合物を1時間加熱還流し、次いで、冷却し、セライト(登録商標)でろ過し、濃縮した。残渣を水に入れ、でDCM抽出した；相分離カートリッジを用いて相を分離し、次いで、有機層を濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(Grace 12 gカラム；20-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-15% MeOH/EtOAc)により精製し、得られるガラス状物を水と共沸して、標記化合物(18 mg、37%)をガラス状固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.15分、m/z=398 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.23(d、1H)、7.26(m、4H)、7.21(m、1H)、6.20(m、1H)、4.94(m、1H)、3.99(m、1H)、3.86(m、2H)、3.63(m、1H)、3.15(m、2H)、2.88(m、1H)、2.68(m、3H)、1.10-1.55(m、13H)。
【０３１３】
実施例82：(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１００】
2019535664.tif 000112
マイクロ波装置において、130℃にて30分間の、中間体E(24 mg、0.045 mmol)、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジルカルバメート(47 mg、0.134 mmol)(PCT国際出願2013/134219、12 Sep 2013)、Pd(PPh3)4(5.15 mg、4.46 μmol)、K3PO4(57 mg、0.268 mmol)、1,4-ジオキサン(0.45 mL)および水(0.15 mL)を用いる一般的な手順5により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(10 mg、39%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.86分、m/z=587 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.02-7.96(m、1H)、7.74-7.66(m、1H)、7.57-7.50(m、2H)、7.44-7.26(m、5H)、4.91(s、1H)、4.13(s、3H)、4.16-3.88(m、4H)、3.85-3.70(m、3H)、3.30-3.10(m、2H)、3.02-2.74(m、2H)、2.20(br. s、2H)、1.66-1.18(m、4H)。
【０３１４】
実施例83：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０１】
2019535664.tif 000113
ステップ1：tert-ブチル メチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)カルバメート：無水1,4-ジオキサン(2 mL)中のtert-ブチル 4-ブロモベンジル(メチル)カルバメート(150 mg、0.50 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(190 mg、0.75 mmol)および酢酸カリウム(147 mg、1.50 mmol)の溶液を、窒素を10分間バブリングすることによって脱気し、次いで、PdCl2(dppf)-DCMアダクト(20 mg、0.025 mmol)を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で95℃にて一夜加熱し、室温に冷却し、水(5 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 5 mL)に抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標) シリカ 12 gカートリッジ、シクロヘキサン：酢酸エチル、95：5〜70：30の勾配溶離)により精製して、標記化合物(72 mg、42%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=2.02分、m/z=292 [M-ブテン+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.77(d、2H)、7.20(br d、2H)、4.43(br s、2H)、2.68-2.89(m、3H)、1.39-1.53(m、9H)、1.33(s、12H)。
【０３１５】
ステップ2：(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート：150℃にて15分間、マイクロ波装置において、中間体E(42 mg、0.077 mmol)、tert-ブチル メチル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)カルバメート(40 mg、0.116 mmol)、K3PO4(41 mg、0.232 mmol)、PdCl2(dppf)-DCMアダクト(3.2 mg、3.87 μmol)、1,4-ジオキサン(1.7 mL)および水(0.4 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(24 mg、45%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.38分、m/z=683 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.74(d、1H)、7.55(d、2H)、7.42(d、2H)、7.29-7.39(m、5H)、4.51(br s、2H)、4.22-4.35(m、1H)、3.85-4.22(m、6H)、3.58-3.73(m、1H)、3.27-3.45(m、2H)、2.79-3.03(m、6H)、1.44-1.64(m、11H)、1.23-1.32(m、1H)、1.01-1.10(m、1H)。
【０３１６】
ステップ3：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-((メチルアミノ)メチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(1 mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル(メチル)カルバメート(24 mg、0.035 mmol)の溶液に、TFA(1 mL)を加え、得られる混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、予め洗浄した5 g Biotage Isolute SCX-2カートリッジに充填し、10分間結合させ、80：20 DCM：メタノールで洗浄した後、生成物を、80：20 DCM：2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(13 mg、64%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.80分、m/z=583 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1H)、7.67(d、2H)、7.53(d、2H)、7.38-7.44(m、2H)、7.27-7.38(m、3H)、4.89(s、1H)、4.03-4.19(m、4H)、3.86-4.03(m、3H)、3.70-3.83(m、3H)、3.09-3.30(m、2H)、2.77-3.03(m、2H)、2.32(s、3H)、1.13-1.67(m、4H)。
【０３１７】
実施例84：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０２】
2019535664.tif 000114
ステップ1：(E)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブト-2-エノン酸：EtOH(8 mL)中の1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエタノン(860 mg、4.09 mmol)、エチル 2-(ジエトキシホスホリル)アセテート(0.893 mL、4.50 mmol)およびK3PO4(2.17 g、10.2 mmol)の懸濁液を、室温にて2.5時間攪拌した後、温度を30℃に上昇し、混合物をさらに21時間攪拌した。混合物を水(16 mL)で希釈し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残渣に3M HCl(水性)を加え、ろ過によって、得られる沈殿を単離した。生成物を水(3 x 10 mL)で洗浄し、65℃にて高真空乾燥して、標記化合物(800 mg、78%(9：1 E/Z))を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.36分、m/z=251 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.44(br. s、1H)、6.91(tt、1H)、6.86-6.77(m、2H)、6.64(d、1H)。
【０３１８】
ステップ2：3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸：MeOH(30 mL)中の(E)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブト-2-エノン酸(766 mg、3.04 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)、1 mL/分、50℃、50バール H2、次いで、1 mL/分、60℃、60バール)を用いて還元した。溶液を濃縮し、生成物を真空乾燥して、標記化合物(660 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.33分、m/z=253 [M-H]-。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.98(br. s、1H)、6.93-6.76(m、3H)、3.87(m、1H)、3.07(dd、1H)、2.88(dd、1H)。
【０３１９】
ステップ3：(R)-4-ベンジル-3-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：トリメチルアセチルクロリド(0.781 mL、6.34 mmol)、次いで、NEt3(0.920 mL、6.60 mmol)を、THF(6 mL)中の3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(645 mg、2.54 mmol)、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(495 mg、2.79 mmol)およびLiCl(215 mg、5.08 mmol)の懸濁液に、-20℃にて加えた。30分後、反応物を室温に温めた後、飽和NH4Cl(水性)(50 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、EtOAc(3 x30 mL)で抽出し、合わせた有機層を、食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥した。混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120 g GraceResolv(商標) シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(433 mg、41%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.81分、m/z=414 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.40-7.24(m、3H)、7.23-7.12(m、2H)、7.01-6.88(m、2H)、6.81(tt、1H)、4.64-4.52(m、1H)、4.20(d、2H)、4.19-4.03(m、1H)、3.68(dd、1H)、3.58(dd、1H)、3.27(dd、1H)、2.75(dd、1H)。(R)-4-ベンジル-3-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン-2-オンのNMRは、Org. Process Rev. Dev. 2009、13、1161-1168において、(S)-4-ベンジル-3-((S)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン-2-オンについて報告されたものに一致する。
【０３２０】
ステップ4：(R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸：LiOH(12 mg、0.484 mmol)を、THF(1.2 mL)および水(1.2 mL)中の(R)-4-ベンジル-3-((R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(100 mg、0.242 mmol)およびH2O2(30% 水溶液)(0.099 mL、0.968 mmol)の溶液に、0℃にて加えた。1時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、THFを加熱することなく除去した。混合物を水(3 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用いて、DCM(2 x 5 mL)で抽出して、キラル補助基を除去した。水相中のH2O2を飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(0.2 mL)の添加によって反応を停止し、3M HCl(水性)の添加によってpHをpH1-2に調節し、Biotage相分離器を用いて、水相をDCM(3 x 5 mL)で抽出した。酸性抽出物からの合わせた有機相を濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(42 mg、67%)を無色固体で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 6.93-6.76(m、3H)、3.87(m、1H)、3.07(dd、1H)、2.88(dd、1H)。
【０３２１】
ステップ5：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(33 mg、0.071 mmol)、(R)-3-(3,5-ジフルオロフェニル)-4,4,4-トリフルオロブタン酸(27 mg、0.106 mmol)、HATU(40 mg、0.106 mmol)、DIPEA(49 μL、0.683 mmol)およびDCM(1.4 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(29 mg、68%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.85分、m/z=605 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.00-7.94(m、1H)、7.64(d、2H)、7.53(d、2H)、7.34-7.14(m、3H)、4.92(s、1H)、4.29-4.14(m、1H)、4.10(s、3H)、4.03-3.86(m、3H)、3.80(s、2H)、3.78-3.68(m、1H)、3.33-3.17(m、2H)、3.05-2.78(m、2H)、2.16(br. s、2H)、1.70-1.19(m、4H)。
【０３２２】
実施例85：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０３】
2019535664.tif 000115
ステップ1：(E)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブト-2-エノン酸：2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン(961 mg、5 mmol)、NaOAc(820 mg、10.0 mmol)およびAc2O(10 mL、106 mmol)の混合物を、密閉管中で130℃にて20時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。混合物を水(40 mL)で希釈し、EtOAc(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機層を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv(商標) シリカ、0-70% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(470 mg、40%(4：1 E/Z))を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.31分、m/z=233 [M-H]-。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.31-7.20(m、2H)、7.14-7.03(m、2H)、6.59(d、1H)。
【０３２３】
ステップ2：4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸：MeOH(30 mL)中の(E)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブト-2-エノン酸(450 mg、1.92 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)、1 mL/分、50℃；50バール H2)を用いて還元した。溶液を濃縮し、生成物を真空乾燥して、標記化合物(380 mg、84%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.27分、m/z=235 [M-H]-。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.36-7.20(m、2H)、7.11-6.97(m、2H)、3.86(m、1H)、3.07(dd、1H)、2.90(dd、1H)。
【０３２４】
ステップ3：(R)-4-ベンジル-3-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：トリメチルアセチルクロリド(0.490 mL、3.98 mmol)、次いで、NEt3(0.577 mL、4.14 mmol)を、THF(4 mL)中の4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸(376 mg、1.59 mmol)、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(310 mg、2.79 mmol)およびLiCl(135 mg、3.18 mmol)の懸濁液に、-20℃にて加えた。30分後、反応物を室温に温めた後、飽和NH4Cl(水性)(30 mL)の添加によって反応を停止し、混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層を、食塩水(30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv(商標) シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(291 mg、46%)を無色粘稠油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.78分、m/z=396 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.43-7.24(m、5H)、7.22-7.14(m、2H)、7.12-7.01(m、2H)、4.56(ddt、1H)、4.21-4.04(m、3H)、3.72(dd、1H)、3.57(dd、1H)、3.25(dd、1H)、2.73(dd、1H)。
【０３２５】
ステップ4：(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸：THF(2 mL)および水(2 mL)中のの溶液に、(R)-4-ベンジル-3-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(161 mg、0.407 mmol)およびH2O2(30% 水溶液)(0.166 mL、1.63 mmol)LiOH(20 mg、0.814 mmol)を0℃にて加えた。1時間後、反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮して、加熱することなくTHFを除去した。混合物を水(3 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用いて、DCM(2 x 5 mL)で抽出して、キラル補助基を除去した。水相中のH2O2を飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(0.3 mL)の添加によって反応を停止し、3M HCl(水性)の添加によってpHをpH1-2に調節し、Biotage相分離器を用いて、水相をDCM(3 x 5 mL)で抽出した。酸性抽出物からの合わせた有機相を濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(76 mg、79%)を無色固体で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.35-7.25(m、2H)、7.11-7.01(m、2H)、3.87(m、1H)、3.08(dd、1H)、2.90(dd、1H)。
【０３２６】
ステップ5：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(36 mg、0.076 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(4-フルオロフェニル)ブタン酸(27 mg、0.114 mmol)、HATU(43 mg、0.114 mmol)、DIPEA(53 μL、0.305 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、次いで、TFA(0.7 mL)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(33 mg、74%(2ステップ))を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.80分、m/z=587 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01-7.93(m、1H)、7.64(d、2H)、7.57-7.41(m、4H)、7.24-7.12(m、2H)、4.91(s、1H)、4.26-4.11(m、1H)、4.10(s、3H)、4.02-3.86(m、3H)、3.81(s、2H)、3.78-3.68(m、1H)、3.29-3.11(m、2H)、3.04-2.75(m、2H)、1.64-1.16(m、4H)。
【０３２７】
実施例86：(R)-6-((2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化１０４】
2019535664.tif 000116
ステップ1：tert-ブチル(2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート：THF(2 mL)中の2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エチル メタンスルホネート(200 mg、0.836 mmol)、4-フルオロイソインドリン・HCl(218 mg、1.254 mmol)およびEt3N(0.349 mL、2.51 mmol)の混合物を、70℃にて18時間加熱した。混合物をEtOAcおよび水に分配した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を洗浄(食塩水)し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー、(Biotage 11 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して標記化合物(52 mg、22%)を黄色油状物で得た。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.21-7.16(m、1H)、6.99(d、1H)、6.91-6.86(m、1H)、5.09(br s、1H)、4.01(s、2H)、3.97(s、2H)、3.34-3.30(m、2H)、2.87(t、2H)、1.45(s、9H)。
【０３２８】
ステップ2：(R)-6-((2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)アミノ)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：DCM(0.5 mL)中のtert-ブチル(2-(4-フルオロイソインドリン-2-イル)エチル)カルバメート(53.9 mg、0.192 mmol)およびHCl(4M/1,4-ジオキサン)(1 mL、32.9 mmol)の溶液を、30分間攪拌した。Et2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間攪拌した。上清を除去し、追加のEt2O(2 mL)を加え、懸濁液を10分間攪拌した。上清を除去した後、得られる固体を5分間真空乾燥し、NMP(0.5 mL)中の中間体A(30 mg、0.077 mmol)およびEt3N(0.054 mL、0.385 mmol)と合わせた。混合物を175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱し、反応混合物を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(12.7 mg、28%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.77分、m/z=534 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.35(s、1H)、8.06(s、0.4H(配座異性体A))、8.01(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.17(m、6H)、7.09(d、1H)、6.96(dd、1H)、5.35(s、1H)、4.23-4.10(m、1H)、4.12(s、2H)、4.10(s、2H)、4.00-3.65(m、3H)、3.60-3.40(m、1H)、3.28-3.15(m、2H)、3.10-2.92(m、3H)、2.85-2.72(m、1H)、2.63-2.46(m、1H)、1.63-1.28(m、7H)、0.95-0.87(m、0.6H(配座異性体B))。
【０３２９】
実施例87：(R)-3-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０５】
2019535664.tif 000117
ステップ1：(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェネチルカルバメート：150℃にて15分間、マイクロ波装置において、中間体E(30 mg、0.055 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェネチルカルバメート(PCT国際出願2011/123419、06 Oct 2011)(29 mg、0.083 mmol)、K3PO4(30 mg、0.166 mmol)、PdCl2(dppf)-DCMアダクト(2.3 mg、2.77 μmol)、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(23 mg、61%)を黄色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.33分、m/z=683 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.73(d、1H)、7.27-7.61(m、9H)、5.30(s、1H)、4.55-4.72(m、2H)、3.80-4.36(m、7H)、3.65(t、1H)、3.24-3.49(m、3H)、2.77-3.04(m、4H)、1.35-1.67(m、11H)、1.16-1.35(m、1H)、0.96-1.17(m、1H)。
【０３３０】
ステップ2：(R)-3-(4-(2-アミノエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(1 mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェネチルカルバメート(24 mg、0.035 mmol)の溶液に、TFA(1 mL)を加え、得られる混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、予め洗浄した5g Biotage Isolute SCX-2カートリッジに充填し、10分間結合させ、80：20 DCM：メタノールで洗浄した後、生成物を、80：20 DCM：2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(16 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.79分、m/z=583 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1H)、7.62(d、2H)、7.38-7.45(m、4H)、7.27-7.38(m、3H)、4.89(s、1H)、4.03-4.17(m、4H)、3.84-4.03(m、3H)、3.71-3.82(m、1H)、3.12-3.30(m、2H)、2.77-3.03(m、4H)、2.73(t、2H)、1.11-1.82(m、6H)。
【０３３１】
実施例88：(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０６】
2019535664.tif 000118
マイクロ波装置において、130℃にて1時間の、中間体E(80 mg、0.148 mmol)、(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)ボロン酸(86 mg、0.295 mmol)、Pd(PPh3)4(17 mg、15.2 μmol)、K3PO4(56 mg、0.490 mmol)、1,4-ジオキサン(3 mL)および水(1 mL)を用いる一般的な手順5により、次いで、TFA(1 mL)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(51 mg、35%(2ステップ))を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.87分、m/z=609 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(d、1H)、7.7-7.6(m、4H)、7.45-7.25(m、5H)、4.91(s、1H)、4.12(s、3H)、4.0-3.4(m、7H)、3.2-3.1(m、2H)、3-2.8(m、2H)、2.16(m、2H)、2.07(m、1H)、1.8-1.6(m、2H)、1.4-1.2(4H)
【０３３２】
実施例89：(R)-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化１０７】
2019535664.tif 000119
ステップ1：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：DCM(40 mL)中のtert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(5.87 g、17.1 mmol)およびTFA(20 mL、260 mmol)の溶液を、室温にて30分間攪拌し、続いて、真空濃縮した。DCMに3回溶解して、過剰のTFAを除去し、次いで、溶媒を真空除去した。残渣を4：1 CHCl3/IPAに溶解し、水性NaHCO3で塩基性化した。層を分離し、水相を10% MeOH/EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標記化合物(3.09 g、74%)を白色固体で得、それを精製せずに用いた。LCMS(方法B)：室温=0.15分、m/z=244 [M+H]+。
【０３３３】
ステップ2：(R)-6-クロロ-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン(80 mg、0.328 mmol)、(R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸(99 mg、0.492 mmol)、DIPEA(0.229 mL、1.313 mmol)、HATU(187 mg、0.492 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(68 mg、48%)を無色油状物で得た。LCMS(方法B)：室温=1.01分、m/z=426 [M+H]+。
【０３３４】
ステップ3：(R)-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸：NMP(1 mL)中の(R)-6-クロロ-3-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン(60 mg、0.141 mmol)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.089 mL、0.704 mmol)およびEt3N(0.098 mL、0.704 mmol)の溶液を、175℃にて30分間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(22.4 mg、31%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.67分、m/z=504 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.51(s、1H)、8.12(s、0.4H(配座異性体A))、8.08(s、0.6H(配座異性体B))、7.40-7.29(m、5H)、6.11(tt、1H)、5.39(s、0.4H(配座異性体A))、5.38(s、0.6H(配座異性体B))、4.16-4.08(m、1H)、3.95(dd、1H)、3.86-3.55(m、6H)、3.07-2.91(m、3H)、2.87-2.82(m、1H)、2.12-2.02(m、7H)、1.66-1.31(m、5H)、1.19-1.11(m、0.6H(配座異性体B))。
【０３３５】
実施例90：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１０８】
2019535664.tif 000120
エポキシド3(55 mg、0.224 mmol)、2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン(Liebigs Annalen der Chemie、1989、p409-411にしたがって調製)(41 mg、0.204 mmol)、Cs2CO3(80 mg、0.245 mmol)およびDMF(1.5 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(36 mg、40%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.12分、m/z=445 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.20(s、1H)、7.47-7.06(m、5H)、4.69-4.28(m、2H)、4.17-3.90(m、2H)、3.62(d、1H)、3.49-3.26(m、1H)、3.19-2.87(m、3H)、2.74(s、3H)、2.69-2.50(m、2H)、1.87-1.32(m、4H)。
【０３３６】
実施例91：3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１０９】
2019535664.tif 000121
エポキシド3(81 mg、0.331 mmol)、フロ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(WO2010/014930、p39、Compound 23にしたがって調製)(45 mg、0.331 mmol)、Cs2CO3(323 mg、0.992 mmol)およびDMF(0.6 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(100 mg、79%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.94分、m/z=382 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.10(s、1H)、7.81(d、1H)、7.32-7.19(m、5H)、6.80(d、1H)、4.35(d、1H)、4.17-4.00(m、2H)、3.92(s、1H)、3.60(d、1H)、3.33(t、1H)、3.09-2.92(m、3H)、2.65-2.58(m、2H)、1.61-1.26(m、4H)。
【０３３７】
実施例92：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１１０】
2019535664.tif 000122
水(3 mL)中のOXONE(登録商標)(763 mg、1.24 mmol)の溶液を、MeOH(3 mL)およびTHF(3 mL)中の6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルチオ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン(138 mg、0.310 mmol)の溶液に、加えた。反応物を、室温にて30分間攪拌した後、温度を50℃に上昇させた。4.5時間後、反応物を室温に冷却した後、飽和NaHCO3(水性)(50 mL)に注ぎ入れ、混合物をEtOAc(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(25 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(77 mg、52%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.07分、m/z=477 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.45(s、1H)、7.63-6.91(m、5H)、4.51-3.81(m、4H)、3.58(d、1H)、3.41(s、3H)、3.36-3.19(m、1H)、3.06-2.79(m、3H)、2.74-2.44(m、2H)、1.75-1.32(m、4H)。
【０３３８】
実施例93：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルアミノ)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１１１】
2019535664.tif 000123
6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-(メチルスルホニル)チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン(20 mg、0.042 mmol)および2M MeNH2/MeOH(0.525 mL、1.05 mmol)の混合物を、マイクロ波装置において、100℃にて30分間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/PE；次いで、0-40% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(11 mg、62%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.88分、m/z=428 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.02(s、1H)、7.59-7.19(m、5H)、6.52(br. S、1H)、4.45(d、1H)、4.24-3.94(m、3H)、3.62(d、1H)、3.43-3.27(m、1H)、3.11(s、3H)、3.06-2.90(m、2H)、2.73-2.51(m、2H)、1.56-1.33(m、4H)。
【０３３９】
実施例94：3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン
【化１１２】
2019535664.tif 000124
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-ヨードフラン-3-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：tert-ブチル 4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(Bioorg. Med. Chem. Lett.、2010、20、p7458にしたがって調製)(100 mg、0.434 mmol)、2-ヨードフラン-3-カルボン酸(103 mg、0.434 mmol)、EDC(166 mg、0.868 mmol)およびDCM(5.4 mL)を用いる一般的な手順3により、標記化合物(123 mg、63%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.22分、m/z=473 [M+Na]+。
【０３４０】
ステップ2：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(6 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((2-ヨードフラン-3-カルボキサミド)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(400 mg、0.888 mmol)、ホルムアミジン塩酸塩(358 mg、4.44 mmol)、CuI(17 mg、0.089 mmol)およびK2CO3(368 mg、2.67 mmol)の懸濁液を、マイクロ波装置において150℃にて8時間加熱した。混合物を1：1 食塩水/水(40 mL)およびEtOAc(10 mL)に分配し、混合物をセライト(登録商標)のプラグでろ過した。水層を分離し、EtOAc(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機層を、1：1 食塩水/水(40 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/PE)により精製して、標記化合物(34 mg、11%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.17分、m/z=372 [M+Na]+。
【０３４１】
ステップ3：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソフロ[2,3-d]ピリミジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(34 mg、0.097 mmol)、TFA(0.6 mL)およびDCM(0.6 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(23 mg、95%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.23分、m/z=250 [M+H]+。
【０３４２】
ステップ4：3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)フロ[2,3-d]ピリミジン-4(3H)-オン(23 mg、0.092 mmol)、3-フェニルプロパン酸(14 mg、0.092 mmol)、EDC(53 mg、0.277 mmol)およびDCM(0.9 mL)を用いる一般的な手順3により、標記化合物(13 mg、37%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.91分、m/z=382 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.99(s、1H)、7.49(d、1H)、7.33-7.21(m、5H)、6.92(d、1H)、4.41(d、1H)、4.16-4.00(m、2H)、3.56(d、1H)、3.32(t、1H)、3.08-2.94(m、4H)、2.66-2.60(m、2H)、1.65-1.27(m、4H)。
【０３４３】
実施例95：6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルプロパノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１１３】
2019535664.tif 000125
エポキシド3(34 mg、0.138 mmol)、2-メチル-3-(トリフルオロメチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(30 mg、0.138 mmol)、Cs2CO3(54 mg、0.165 mmol)およびDMF(0.3 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(27 mg、42%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.16分、m/z=464 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.95(s、1H)、7.38-7.19(m、5H)、4.44-4.24(m、4H)、4.13-3.95(m、2H)、3.66-3.54(m、1H)、3.37-3.30(m、1H)、3.20-2.91(m、4H)、2.70-2.56(m、2H)、1.63-1.22(m、4H)。
【０３４４】
実施例96：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１１４】
2019535664.tif 000126
ステップ1：9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン：DCM(2 mL)および水(0.75 mL)中の9-メチル-1H-プリン-6(9H)-オン(100 mg、0.666 mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(312 mg、2.00 mmol)の混合物に、t-BuOOH(323 μL、3.33 mmol)を滴下した。反応物は、24時間後に不完全な転換を示し、そこで、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム(312 mg、2.00 mmol)およびt-BuOOH(323 μL、3.33 mmol)を加えた。24時間後、反応混合物を水(20 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(5 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機層を、濃縮し、次いで、真空乾燥して、標記化合物(110 mg、76%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.58分、m/z=219 [M+H]+。
【０３４５】
ステップ2：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン：エポキシド2(149 mg、0.573 mmol)、9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-1H-プリン-6(9H)-オン(125 mg、0.573 mmol)、Cs2CO3(280 mg、0.860 mmol)およびDMF(1.1 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(76 mg、28%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.19分、m/z=478 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 8.27(s、0.4H(配座異性体A))、8.16(s、0.6H(配座異性体B))、7.35-7.15(m、5H)、4.39-3.93(m、4H)、3.89(s、3H)、3.63-3.49(m、1H)、3.40-2.87(m、3H)、2.70-2.41(m、2H)、1.68-1.23(m、7H)、0.99-0.83(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３４６】
実施例97：3-(2-フルオロフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１１５】
2019535664.tif 000127
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(33 mg、0.068 mmol)、(2-フルオロフェニル)ボロン酸(28 mg、0.203 mmol)、K3PO4(43 mg、0.203 mmol)、Pd(PPh3)4(7.8 mg、6.76 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.13 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(24 mg、71%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.23分、m/z=504 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.86(s、0.4H(配座異性体A))、7.74(s、0.6H(配座異性体B))、7.61-7.44(m、2H)、7.41-7.15(m、7H)、4.44-3.89(m、6H)、3.62-2.86(m、5H)、2.70-2.41(m、2H)、1.63-1.23(m、7H)、0.98-0.71(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３４７】
実施例98：(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾニトリル
【化１１６】
2019535664.tif 000128
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(33 mg、0.068 mmol)、(3-シアノフェニル)ボロン酸(30 mg、0.203 mmol)、K3PO4(43 mg、0.203 mmol)、Pd(PPh3)4(7.8 mg、6.76 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.13 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(24 mg、70%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.20分、m/z=511 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.92-7.67(m、5H)、7.33-7.18(m、5H)、4.43-3.90(m、6H)、3.65-2.86(m、5H)、2.72-2.41(m、2H)、1.66-1.23(m、7H)、0.92-0.77(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３４８】
実施例99：3-(2-アミノフェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１１７】
2019535664.tif 000129
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、2-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(36 mg、0.205 mmol)、K3PO4(70 mg、0.328 mmol)、Pd(PPh3)4(9.5 mg、8.19 μmol)、1,4-ジオキサン(0.7 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(33 mg、80%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.14分、m/z=501 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.82(s、0.4H(配座異性体A))、7.72(s、0.6H(配座異性体B))、7.39-7.13(m、5H)、7.13-7.05(m、1H)、6.93-6.57(m、3H)、4.40-3.84(m、6H)、3.62-2.84(m、5H)、2.70-2.41(m、2H)、1.64-1.24(m、7H)、0.92-0.77(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３４９】
実施例100：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-モルホリノピリミジン-4(3H)-オン
【化１１８】
2019535664.tif 000130
中間体A(30 mg、0.077 mmol)、モルホリン(67 μL、0.769 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、マイクロ波装置において、150℃にて15分間加熱した。反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により直接精製して、標記化合物(31 mg、91%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.00分、m/z=441 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.78(s、0.4H(配座異性体A))、7.67(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.14(m、5H)、5.49-5.40(m、1H)、5.02(s、0.6H(配座異性体B))、4.84(s、0.4H(配座異性体A))、4.51-4.31(m、1H)、4.16-3.43(m、11H)、3.43-3.17(m、2H)、3.07-2.84(m、1H)、2.71-2.42(m、2H)、1.65-1.11(m、7H)、0.68-0.52(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３５０】
実施例101：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
【化１１９】
2019535664.tif 000131
ステップ1：tert-ブチル 4-((4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート：3-ブロモ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(Heterocycles、2009、78、p2477にしたがって調製)(200 mg、0.889 mmol)、tert-ブチル 4-((4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート(WO2013/027001にしたがって調製)(345 mg、1.07 mmol)、Pd(PPh3)4(51 mg、0.044 mmol)、Na2CO3(376 mg、6.27 mmol)、DME(4 mL)および水(0.8 mL)を用いる一般的な手順5により、80℃にて3日後、標記化合物(216 mg、71%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.29分、m/z=342 [M+H]+。
【０３５１】
ステップ2DCM(0.75 mL)：tert-ブチル 4-((4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート(35 mg、0.103 mmol)、K2OsO4.2H2O(3.8 mg、10.3 μmol)およびNMO(14 mg、0.123 mmol)の激しく攪拌した混合物に、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシ(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：水(0.25 mL)を加えた。24時間後、混合物を水(10 mL)の添加により希釈し、次いで、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(10 g Biotage KP-Sil、0-40% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(14 mg、36%)を黄色油状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.09(d、1H)、8.34(s、1H)、7.89-7.69(m、2H)、7.33-7.20(m、1H)、4.48(br. s.、1H)、4.32-3.73(m、3H)、3.24-2.99(m、2H)、1.94(dd、1H)、1.18-1.69(m、3H)、1.44(s、9H)。
【０３５２】
ステップ3：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシ(4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(14 mg、0.037 mmol)、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(9 mg、88%)を淡黄色固体で得た1H NMR(300 MHz、メタノール-d4)：δ 9.17-8.90(m、1H)、8.61-8.28(m、1H)、8.02-7.83(m、1H)、7.75-7.51(m、1H)、7.44-7.13(m、1H)、3.42-3.07(m、4H)、3.00-2.54(m、4H)、2.10-0.71(m、4H)。
【０３５３】
ステップ4：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(9 mg、0.033 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(8 mg、0.049 mmol)、HATU(19 mg、0.049 mmol)、DIPEA(23 μL、0.131 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(10 mg、73%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.86および0.85分間(2 ジアステレオ立体異性体s)、m/z=422 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.08(d、1H)、8.41-8.24(m、1H)、7.90-7.71(m、2H)、7.34-7.09(m、6H)、4.58-4.33(m、2H)、4.27(d、1H)、3.73-3.44(m、1H)、3.41-3.14(m、2H)、2.98-2.82(m、1H)、2.72-2.37(m、2H)、1.98-1.71(m、2H)、1.61-1.09(m、5H)、1.05-0.62(m、1H)。
【０３５４】
実施例102：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-[4,5'-biピリミジン]-6(1H)-オン
【化１２０】
2019535664.tif 000132
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(ピリミジン-5-イルボロン酸(12 mg、0.096 mmol)、Na2CO3(14 mg、0.128 mmol)、Pd(PPh3)4(3.7 mg、3.21 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.16 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(24 mg、86%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.93分、m/z=434 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 9.37-9.21(m、3H)、8.28(s、0.4H(配座異性体A))、8.17(s、0.6H(配座異性体B))、7.41-7.14(m、5H)、6.96(s、1H)、4.48-4.35(m、0.6H(配座異性体B))、4.35-4.22(m、0.4H(配座異性体A))、4.22-3.82(m、2H)、3.67-2.86(m、5H)、2.74-2.58(m、1H)、2.58-2.42(m、1H)、1.64-1.24(m、7H)、0.84-0.67(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３５５】
実施例103：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１２１】
2019535664.tif 000133
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、2-アミノエタノール(59 mg、0.962 mmol)およびエタノール(0.5 mL)の混合物を、マイクロ波装置において、120℃にて20分間加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(20 mg、75%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.81分、m/z=415 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.83(s、0.4H(配座異性体A))、7.74(s、0.6H(配座異性体B))、7.37-7.15(m、5H)、6.08-5.94(m、1H)、5.26(s、1H)、5.07-4.84(m、1H)、4.42-4.23(m、1H)、4.02-3.47(m、6H)、3.40-3.15(m、4H)、3.07-2.82(m、1H)、2.72-2.57(m、1H)、2.57-2.43(m、1H)、1.54-1.22(m、6H)、0.92-0.80(m、0.4H(配座異性体A))、0.80-0.65(m、0.6H(配座異性体B))。
【０３５６】
実施例104：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(3-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１２２】
2019535664.tif 000134
マイクロ波装置において、150度にて10分間の、中間体B(32 mg、0.066 mmol)、(3-ヒドロキシフェニル)ボロン酸(27 mg、0.197 mmol)、K3PO4(42 mg、0.197 mmol)、Pd(PPh3)4(7.6 mg、6.55 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.13 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(21 mg、64%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.09分、m/z=502 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、メタノール-d4、この分子は、それぞれ2：3の比率で2つの配座異性体AとBとして現れる)：δ 7.89(s、0.4H(配座異性体A))、7.83(s、0.6H(配座異性体B))、7.34-7.01(m、6H)、7.00-6.89(m、2H)、6.89-6.78(m、1H)、4.19-3.70(m、6H)、3.66-3.47(m、1H)、3.26-2.31(m、5H)、1.60-1.08(m、7H)、0.85-0.69(m、0.6H(配座異性体Bのみ))。
【０３５７】
実施例105：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン
【化１２３】
2019535664.tif 000135
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシ(4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：DCM(1.5 mL)中のtert-ブチル 4-((4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチレン)ピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg、0.240 mmol)、K2OsO4.2H2O(2.2 mg、5.99 μmol)およびNMO(34 mg、0.287 mmol)の激しく攪拌した混合物に、水(0.500 ml)を加えた。24時間後、追加のt-BuOH(0.5 mL)を加えた。4日後、K2OsO4・2H2O(2.2 mg、5.99 μmol)を加え、反応混合物をさらに24時間攪拌した。混合物を水(10 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 10 g KP-Sil、0-40% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(93 mg、86%)を黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.32分、m/z=452 [M+H]+。
【０３５８】
ステップ2：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシ(4-オキソ-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(93 mg、0.206 mmol)、TFA(2 mL)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(65 mg、90%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.46分、m/z=352 [M+H]+。
【０３５９】
ステップ3：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン：3-(ヒドロキシ(4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-4-オン(37 mg、0.105 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(26 mg、0.158 mmol)、HATU(60 mg、0.158 mmol)、DIPEA(74 μL、0.421 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(37 mg、71%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.28および1.27分間(2 ジアステレオ立体異性体s)、m/z=498 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 9.15-9.08(m、1H)、8.39-8.22(m、1H)、7.85-7.76(m、1H)、7.68-7.57(m、2H)、7.56-7.44(m、3H)、7.37-7.07(m、6H)、4.57-4.18(m、3H)、3.69-3.44(m、1H)、3.41-3.11(m、2H)、2.99-2.81(m、1H)、2.72-2.38(m、2H)、1.97-1.74(m、1H)、1.62-1.29(m、5H)、0.98-0.73(m、1H)。
【０３６０】
実施例106：(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンズアミド
【化１２４】
2019535664.tif 000136
マイクロ波装置において、130℃にて15分間の、中間体B(25 mg、0.051 mmol)、(4-carbamoylフェニル)ボロン酸(21 mg、0.128 mmol)、K3PO4(33 mg、0.154 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg、5.12 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.1 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(22 mg、81%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.94分、m/z=529 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.11(s、1H)、8.06(d、J=8.2 Hz、2H)、8.01(d、J=12.4 Hz、1H)、7.82(d、J=8.2 Hz、2H)、7.49(s、1H)、7.30-7.21(m、4H)、7.19-7.13(m、1H)、4.87(d、J=5.7 Hz、1H)、4.15(s、3H)、4.05-3.89(m、3H)、3.69-3.61(m、1H)、3.28-3.12(m、3H)、2.90-2.84(m、1H)、2.62-2.56(m、1H)、1.55-1.29(m、4H)、1.21(d、J=6.9 Hz、3H)。
【０３６１】
実施例107：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１２５】
2019535664.tif 000137
マイクロ波装置において、130℃にて15分間の、中間体B(25 mg、0.051 mmol)、(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)ボロン酸(19 mg、0.128 mmol)、K3PO4(33 mg、0.154 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg、5.12 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.1 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(19 mg、72%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.01分、m/z=516 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、J=12.6 Hz、1H)、7.69-7.65(m、2H)、7.54-7.49(m、2H)、7.29-7.23(m、4H)、7.17-7.14(m、1H)、5.32(t、J=5.7 Hz、1H)、4.86(d、J=5.9 Hz、1H)、4.60(d、J=5.7 Hz、2H)、4.10(s、3H)、4.07-3.87(m、3H)、3.69-3.61(m、1H)、3.27-3.13(m、2H)、2.92-2.83(m、1H)、2.66-2.55(m、2H)、1.57-1.28(m、4H)、1.21(d、J=6.9 Hz、3H)。
【０３６２】
実施例108：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(3-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１２６】
2019535664.tif 000138
マイクロ波装置において、130℃にて15分間の、中間体B(25 mg、0.051 mmol)、4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)モルホリン(39 mg、0.128 mmol)、K3PO4(33 mg、0.154 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg、5.12 μmol)、1,4-ジオキサン(0.4 mL)および水(0.1 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(19 mg、63%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.76分、m/z=585 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(d、J=12.7 Hz、1H)、7.64(s、1H)、7.60(d、J=7.7 Hz、1H)、7.54(t、J=7.6 Hz、1H)、7.46(d、J=7.5 Hz、1H)、7.26(t、J=6.4 Hz、4H)、7.18-7.12(m、1H)、4.88(d、J=5.9 Hz、1H)、4.11(s、3H)、4.14-3.86(m、4H)、3.70-3.53(m、6H)、3.27-3.13(m、2H)、2.92-2.83(m、1H)、2.66-2.55(m、2H)、2.44-2.35(m、4H)、1.58-1.25(m、4H)、1.21(d、J=6.9 Hz、3H)。
【０３６３】
実施例109：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１２７】
2019535664.tif 000139
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、2-メトキシエタンアミン(0.056 mL、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、マイクロ波装置において、150℃にて15分間加熱した。反応混合物を、食塩水(15 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(10 mL)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(17 mg、62%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.85分、m/z=429 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、J=13.6 Hz、1H)、7.31-7.21(m、4H)、7.20-7.12(m、1H)、6.95(s、1H)、5.09(s、1H)、4.99(d、J=3.3 Hz、1H)、4.03-3.94(m、1H)、3.84-3.58(m、4H)、3.42(t、J=5.6 Hz、2H)、3.25(s、3H)、3.28-3.12(m、3H)、2.93-2.86(m、1H)、2.62-2.53(m、2H)、1.48-1.22(m、4H)、1.20(d、J=6.8 Hz、3H)。
【０３６４】
実施例110：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(((R)-ピロリジン-3-イル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１２８】
2019535664.tif 000140
中間体A(25 mg、0.064 mmol)、(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.109 mL、0.641 mmol)および1,4-ジオキサン(0.5 mL)の混合物を、マイクロ波装置において、150℃にて75分間加熱した。反応混合物を食塩水(15 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(10 mL)で抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(R)-tert-ブチル 3-((1-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレートを得た。この物質を、DCM(0.2 mL)およびTFA(0.2 mL)中で2時間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCM(1 mL)およびNEt3(1 mL)に溶解し、混合物をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/PE、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により直接精製して、標記化合物(13 mg、89%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.64分、m/z=440 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、J=13.6 Hz、1H)、7.32-7.19(m、4H)、7.19-7.13(m、1H)、7.03(d、J=6.5 Hz、1H)、5.03(s、1H)、4.98(s、1H)、4.03-3.93(m、1H)、3.87-3.57(m、4H)、3.23-3.09(m、2H)、2.99-2.83(m、3H)、2.79-2.71(m、1H)、2.64-2.53(m、2H)、2.00-1.90(m、1H)、1.64-1.54(m、1H)、1.49-1.22(m、5H)、1.20(d、J=6.9 Hz、3H)。
【０３６５】
実施例111：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチル-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１２９】
2019535664.tif 000141
10 mLバイアルの中に、1,4-ジオキサン(1.0 mL)中の(R)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-5-メチルピリミジン-4(3H)-オン(40 mg、0.099 mmol)(実施例44)および2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.126 mL、0.990 mmol)で充填して、淡黄色溶液を得た。容器を密閉し、150℃にて加15分間熱(Biotage マイクロ波)。不完全な反応により、反応物を、175℃に1時間加熱した(Biotage マイクロ波)。反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、得られる二相混合物を分離し、EtOAc(x 2)を用いて水相を抽出し、合わせた有機相を、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(11g KP-NHカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(12 mg、25%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.70分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 7.99(m、1H)、7.35-7.14(m、5H)、4.25-4.10(m、1H)、4.02-3.59(m、5H)、3.28-3.12(m、2H、オーバーラップ溶媒)、3.05-2.88(m、1H)、2.83-2.45(m、8H)、1.90-1.77(m、6H)、1.62-0.85(m、8H)。
【０３６６】
実施例112：ベンジル 4-((3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート
【化１３０】
2019535664.tif 000142
tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(20 mg、0.043 mmol)を、DCM(1 mL)に溶解し、DIPEA(0.022 mL、0.13 mmol)、次いで、クロロギ酸ベンジル(6.7 μL、0.047 mmol)を加えた。混合物を、室温にて10分間攪拌し 、次いで、TFA(1 mL)を加えた。混合物を、室温にてさらに10分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに入れ、2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをMeOHでフラッシュし、次いで、2M NH3/MeOHで溶離した。NH3画分を濃縮して、ガラス状物を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH；50-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-35% MeOH/EtOAcで溶離)により精製して、標記化合物(14 mg、65%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.77分、m/z=503 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(s、1H)、7.63(d、2H)、7.53(d、2H)、7.35(m、5H)、5.07(s、2H)、4.92(s、1H)、4.10(s、3H)、3.99(s、2H)、3.81(m、4H)、3.14(m、2H)、2.13(m、2H)、1.50(m、2H)、1.42(m、2H)。
【０３６７】
実施例113：(R)-N-(1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリミジン-4-イル)-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アセトアミド、ギ酸
【化１３１】
2019535664.tif 000143
密閉バイアル中、室温にて、THF(1 mL)中の中間体A(100 mg、0.214 mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(0.045 mL、0.257 mmol)およびAc2O(0.022 mL、0.235 mmol)を加えた。1時間後、追加のDIPEA(0.045 mL、0.257 mmol)およびAc2O(0.022 mL、0.235 mmol)を加えた。さらに1時間後、追加のDIPEA(0.045 mL、0.257 mmol)およびAc2O(0.022 mL、0.235 mmol)を加えた。さらに1時間後、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(6.9 mg、6%)を淡オレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.72分、m/z=510 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 8.48(br s、1H)、8.39-8.28(m、1H)、7.38-7.14(m、5H)、6.50(s、1H)、4.28-3.98(m、4H)、3.96-3.77(m、1H)、3.75-3.58(m、1H)、3.20-2.43(m、8H、オーバーラップ溶媒)、2.25(s、3H)、2.15-1.88(m、5H)、1.67-0.78(m、9H)。
【０３６８】
実施例114：3-((4-ヒドロキシ-1-((R)-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化１３２】
2019535664.tif 000144
リアクターチューブ中、マイクロ波装置において、1,4-ジオキサン(1.5 mL)中の中間体A(40 mg、0.103 mmol)および(R)-2-(2-メチルピロリジン-1-イル)エタンアミン(65.8 mg、0.513 mmol)から、淡黄色溶液を得た。マイクロ波照射を用いて、反応混合物を150℃にて30分間加熱した。不完全な反応により、マイクロ波照射を用いて、反応混合物を175℃に30分間加熱した。不完全な反応により、マイクロ波照射を用いて、反応混合物を175℃に1時間加熱した。反応混合物を、分取HPLC(方法A、酸性条件)により直接精製して、標記化合物(8.8 mg、16%)を得た。LCMS(方法B)：室温=0.73分、m/z=482 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 8.50(s、1H)、8.12-8.01(m、1H)、7.35-7.14(m、5H)、5.37(s、1H)、4.15(ddt、1H)、3.98-3.52(m、3H)、3.50-3.38(m、1H)、3.28-3.15(m、1H、オーバーラップ溶媒)、3.11-2.88(m、3H)、2.84-2.69(m、1H)、2.66(s、1H)、2.54(ddd、1H)、2.30-2.19(m、1H)、2.11-1.94(m、5H)、1.77-0.84(m、12H)。
【０３６９】
実施例115：(R)-1-(4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-フェニルブタン-1-オン
【化１３３】
2019535664.tif 000145
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：2-メチル-5-フェニルピラジン(200 mg、1.18 mmol)(市販)をTHF(3 mL)に溶解し、および溶液をN2下、-78℃に冷却した。LDA(2M THF/ヘプタン/エチルベンゼン中、1.18 mL、2.36 mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。tert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(351 mg、1.76 mmol)を、THF(3 mL)中の溶液として加え、混合物を-78℃にて30分間攪拌し、次いで、3時間攪拌して室温に戻した。飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液を加え、混合物を酢酸エチル(x3)に抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv(商標)12 g；0-50% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)により精製して、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(102 mg、24%)をガラス状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.55分、m/z=370 [M+H]+。
【０３７０】
ステップ2：4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-ol：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(102 mg、0.28 mmol)をDCM(2 mL)に溶解し、TFA(2 mL)を加えた。混合物を、室温にて15分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに入れ、2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをMeOHでフラッシュし、次いで、2M NH3/MeOHで溶離した。NH3画分を濃縮して、ガラス状物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー(Biotage 11 g KP-NH；30-100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)により精製して、4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール(38 mg、51%)をガラス状固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.59分、m/z=270 [M+H]+。
【０３７１】
ステップ3：(R)-1-(4-ヒドロキシ-4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)-3-フェニルブタン-1-オン：、4-((5-フェニルピラジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-オール(35 mg、0.13 mmol)、HATU(54 mg、0.14 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(24 mg、0.14 mmol)、DIPEA(0.030 mL、0.17 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により標記化合物(39 mg、72%)を無色ガラス状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.46分、m/z=416 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 9.15(s、1H)、8.58(d、1H)、8.12(d、2H)、7.51(m、3H)、7.24(m、4H)、7.14(m、1H)、4.71(d、1H)、4.02(m、1H)、3.62(m、1H)、3.15(m、2H)、2.85(m、3H)、2.60(m、2H)、1.05-1.50(m、7H)。
【０３７２】
実施例116：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１３４】
2019535664.tif 000146
ステップ1：tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(6.08 g、28.5 mmol)、6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(3.72 g、28.5 mmol)、DIPEA(7.47 mL、42.7 mmol)およびDMF(35 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(5.87 g、60%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.99分、m/z=224 [M+H-Boc]+。
【０３７３】
ステップ2：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン：tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(100 mg、0.29 mmol)およびトリメチルアミン(0.24 mL、1.75 mmol)を、DMF(1 mL)に溶解し、フェニルアセチレン(0.07 mL、0.64 mmol)を加えた。混合物を脱気し、N2で3回再充填した。トリフェニルホスフィン金(I)クロリド(7.2 mg、0.015 mmol)を加え、管を密閉した。混合物を、60℃にて16時間加熱し、次いで、室温に冷却した。混合物を水で希釈し、次いで、酢酸エチル(x3)で抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv 12 g；0-100% EtOAc/シクロヘキサンで溶離)により精製して、オレンジ色シロップを得た。これをDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)に溶解し、5分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをメタノールでフラッシュし、次いで、2M NH3/メタノールで溶離した。NH3画分を濃縮して、標記化合物(60 mg、67%)を得た。LCMS(方法A)：室温=0.73分、m/z=310 [M+H]+。
【０３７４】
ステップ3：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニルエチニル)ピリミジン-4(3H)-オン(58 mg、0.19 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(33.9 mg、0.21 mmol)、DIPEA(0.043 mL、0.24 mmol)、HATU(82 mg、0.22 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(9 mg、11%)を無色ガラス状物で得た。LCMS(方法B)：室温=1.25分、m/z=456 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.28(d、1H)、7.60(d、2H)、7.50(m、3H)、7.26(m、4H)、7.22(m、1H)、6.68(m、1H)、4.96(m、1H)、4.00(m、1H)、3.94(m、2H)、3.71(m、1H)、3.21(m、2H)、2.90(m、1H)、2.55(m、2H)、1.05-1.55(m、7H)。
【０３７５】
実施例117：(R)-6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１３５】
2019535664.tif 000147
ステップ1：6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：tert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(60 mg、0.18 mmol)およびベンジルトリフルオロボレート(31 mg、0.19 mmol)をトルエン(2 mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.036 mL、0.26 mmol)、次いで、水(0.2 mL)を加えた。混合物を脱気し、N2で3回再充填し、次いで、PdCl2(dppf)(12.8 mg、0.017 mmol)を加えた。管を密閉し、混合物を、110℃にて16時間加熱した。混合物を冷却し、水で希釈し、次いで、酢酸エチル(x3)に抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄し、次いで、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv 12 g；10-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-15% MeOH/EtOAcで溶離)により精製して、無色ガラス状物を得た。これをDCM(1 mL)およびTFA(1 mL)に溶解し、10分間攪拌し、次いで、濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、2 g SCX-2カートリッジに加えた。カラムをメタノールでフラッシュし、次いで、2M NH3/メタノールで溶離した。NH3画分を濃縮して、標記化合物(11 mg、21%)を無色ガラス状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.55分、m/z=300 [M+H]+。
【０３７６】
ステップ2：(R)-6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：6-ベンジル-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン(11 mg、0.037 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(6.6 mg、0.04 mmol)、HATU(15.4 mg、0.040 mmol)、DIPEA(7.7 μL、0.044 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(11 mg、67%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.14分、m/z=446 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.20(d、1H)、7.27(m、9H)、7.22(m、1H)、6.21(m、1H)、4.92(m、1H)、3.86(m、2H)、3.76(s、3H)、3.60(m、1H)、3.14(m、2H)、2.80(m、1H)、2.55(m、2H)、1.10-1.50(m、7H)。
【０３７７】
実施例118：3-(4-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１３６】
2019535664.tif 000148
ステップ1：(S,Z)-N-(4-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：250 mL丸底フラスコの中に、トルエン(43.2 ml)中の4-ブロモベンズアルデヒド(10 g、54.0 mmol)を加えて、無色溶液を得た。これに、(S)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(6.55 g、54.0 mmol)を少しずつ加え、次いで、室温にて15分間攪拌した。得られる混合物に、水酸化ナトリウム(2.16 g、54.0 mmol)を加えた。16時間後、硫酸ナトリウム(2.5 g)およびセライト(登録商標)(2.5 g)を加えた。15分後、ろ過により固体を除去し、ろ液を真空濃縮し、次いで、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 330gカートリッジ、5-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(13.5 g、87%)を黄色油状物で得、静置して固化させた。LCMS(方法A)：室温=1.57分、m/z=288、290 [M+H]+。
【０３７８】
ステップ2：(S)-N-((R)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：40 mLの反応管の中に、DMF(10 mL)中の(S,Z)-N-(4-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.00 g、3.47 mmol)およびテトラブチルアンモニウムアセテート(1.03 g、3.47 mmol)を加え、無色溶液を得た。反応混合物を攪拌し、0℃に冷却し、次いで、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.28 mL、8.67 mmol)を滴下した。90分後、反応混合物を飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 25 mL)に抽出した。合わせた有機相を1：1 水/食塩水(3 x 25 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。得られる固体物質を、シクロヘキサン(30 mL)を用いてスラリー化し、標記化合物(878 mg、71%)を黄褐色固体で回収した。LCMS(方法A)：室温=1.57分、m/z=358、360 [M+H]+。
【０３７９】
ステップ3：(S)-2-メチル-N-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド：40 mLの反応管の中に、無水1,4-ジオキサン(5.6 mL)中の(S)-N-((R)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(500 mg、1.40 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(532 mg、2.09 mmol)および酢酸カリウム(411 mg、4.19 mmol)を加えた。得られる無色溶液を10分間脱気し(窒素バブリング)、次いで、PdCl2(dppf).DCM(57.0 mg、0.070 mmol)を添加し、窒素雰囲気下、温度を一夜95℃に上げた。反応混合物を室温に冷却し、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)に抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Grace 80gカートリッジ、5-60%、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(333 mg、59%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.78分、m/z=406 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.84(d、2H)、7.42(d、2H)、4.83(quin、1H)、3.63(d、1H)、1.34(s、12H)、1.25(s、9H)。
【０３８０】
ステップ4：(S)-2-メチル-N-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド：10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)の混合物中の中間体E(30 mg、0.055 mmol)、(S)-2-メチル-N-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(33.6 mg、0.083 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(28.9 mg、0.166 mmol)を加え、黄色溶液を得た。窒素を10分間バブリングすることによって、これを脱気し、次いで、PdCl2(dppf).DCM(2.3 mg、2.77 μmol)を添加し、15分間のマイクロ波照射下で120℃に加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)に抽出した。合わせた有機相を食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(20 mg、49)を黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.31分、m/z=685 [M-ブテン+H]+。
【０３８１】
ステップ5：3-(4-((R)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、メタノール(1 mL)中の(S)-2-メチル-N-((R)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(20 mg、0.027 mmol)を加え、黄色溶液を得た。これに、塩酸の4M 1,4-ジオキサン溶液(0.027 mL、0.108 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて1時間攪拌した。反応混合物を、予め平衡化した2g SCX-2カートリッジに充填した。10分後、20% MeOH/DCMを用いてカートリッジを洗浄した後、20% 2Mアンモニア/メタノール/DCMを用いて溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテルを用いてトリチュレートし、凍結乾燥して、標記化合物(12 mg、70%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.98分、m/z=637 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、1H)、7.67-7.77(m、4H)、7.27-7.44(m、5H)、4.89(s、1H)、4.61(sex、1H)、4.04-4.19(m、4H)、3.86-4.02(m、3H)、3.71-3.82(m、1H)、3.10-3.29(m、2H)、2.78-3.02(m、2H)、2.61(d、2H)、1.12-1.68(m、4H)。
【０３８２】
実施例119：3-(4-((S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１３７】
2019535664.tif 000149
ステップ1：(R,Z)-N-(4-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：100 mL丸底フラスコの中に、トルエン(22 mL)中の4-ブロモベンズアルデヒド(5 g、27.0 mmol)を加え、無色溶液を得た。これに、(R)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(3.28 g、27.0 mmol)を少しずつ加え、次いで、室温にて15分間攪拌した。得られる混合物に、水酸化ナトリウム(1.08 g、27.0 mmol)を加え、次いで、室温にて攪拌した。さらに16時間後、固体硫酸ナトリウム(1.3 g)およびセライト(登録商標)(1.3 g)を加え、得られる懸濁液を15分間攪拌した。ろ過により固体を除去し、ろ液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 120 gカートリッジ、5-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(5.10 g、66%)を黄色油状物で得、静置して固化させた。LCMS(方法B)：室温=1.45分、m/z=288、290 [M+H]+。
【０３８３】
ステップ2：(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：40 mLの反応管の中に、DMF(10 mL)中の(R,Z)-N-(4-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.00 g、3.47 mmol)およびテトラブチルアンモニウムアセテート(1.03 g、3.47 mmol)を加え、無色溶液を得た。これを0℃に冷却し、次いで、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(1.28 mL、8.67 mmol)を滴下し、0℃にて90分間攪拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液(50 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 25 mL)に抽出した。合わせた有機相を1：1 水/食塩水(3 x 25 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル(20 mL)中でスラリー化して、標記化合物(336 mg、27%)を黄褐色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.35分、m/z=358、360 [M+H]+。
【０３８４】
ステップ3：(R)-2-メチル-N-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド：15 mLの反応管の中に、無水1,4-ジオキサン(3.7 mL)中の(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(336 mg、0.938 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(357 mg、1.41 mmol)および酢酸カリウム(276 mg、2.81 mmol)を加え、無色溶液を得た。これを、窒素で10分間溶液をバブリングすることによって脱気し、次いで、PdCl2(dppf).DCM(38.3 mg、0.047 mmol)を添加し、窒素下で95℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)に抽出した。合わせた有機相を、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 80gカートリッジ、5-60% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(184 mg、48%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.52分、m/z=406 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.84(d、2H)、7.42(d、2H)、4.83(quin、1H)、3.63(d、1H)、1.34(s、12H)、1.25(s、9H)。
【０３８５】
ステップ4：(R)-2-メチル-N-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド：10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 ml)の混合物中の中間体E(30 mg、0.055 mmol)、(R)-2-メチル-N-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(33.6 mg、0.083 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(28.9 mg、0.166 mmol)を加えたて、黄色溶液を得た。窒素10分間バブリングすることによってこれを脱気し、次いで、PdCl2(dppf).DCM(2.3 mg、2.77 μmol)を加え、20分間のマイクロ波照射下で120℃に加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)に抽出した。合わせた有機相を食塩水(10 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100% EtOAc/シクロヘキサン；0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(30 mg、73%)を黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.31分、m/z=685 [M-ブテン+H]+。
【０３８６】
ステップ5：3-(4-((S)-1-アミノ-2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、メタノール(1 mL)中の(R)-2-メチル-N-((S)-2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)プロパン-2-スルフィンアミド(30 mg、0.040 mmol)黄を加え、色溶液を得た。これに、塩酸の4M 1,4-ジオキサン溶液(0.040 mL、0.162 mmol)を加え、得られる混合物を、室温にて1時間攪拌した。反応混合物を、予め平衡化した2g SCX-2カートリッジに充填し、10分間結合させ、20% MeOH/DCMを用いて洗浄した後、20% 2Mアンモニア/メタノール/DCMを用いて溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(19 mg、74%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.99分、m/z=637 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、1H)、7.67-7.77(m、4H)、7.27-7.44(m、5H)、4.89(s、1H)、4.61(sex、1H)、4.04-4.19(m、4H)、3.86-4.02(m、3H)、3.71-3.82(m、1H)、3.10-3.29(m、2H)、2.78-3.02(m、2H)、2.61(d、2H)、1.12-1.68(m、4H)。
【０３８７】
実施例120：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１３８】
2019535664.tif 000150
ステップ1：メチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート：鉱物油中の水素化ナトリウムの60%分散液(720 mg、18 mmol)を、0℃にて、THF(30 mL)中のメチル 4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(2.57 g、15 mmol)の懸濁液に加えた。1時間後、ヨードメタン(1.46 mL、18 mmol)を加え、反応物を室温に温めた後、60℃にて16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水(60 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 60 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120 g GraceResolv シリカ、0-70% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(1.76 g、59%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.97分、m/z=200 [M+H]+。
【０３８８】
ステップ2：メチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート：MeOH(88 mL)中のメチル 1-エチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.75 g、8.79 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)1 mL/分、室温、20バール H2；次いで、1 mL/分、40℃、40バール H2；次いで、1.5 mL/分、50℃、50バール H2)で還元した。得られる溶液を濃縮し、標記化合物(1.45 g、98%)を紫色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.35分、m/z=170 [M+H]+。
【０３８９】
ステップ3：2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DIPEA(8 mL、45.8 mmol)およびEtOH(8 mL)中のメチル 4-アミノ-1-エチル-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.45 g、8.57 mmol)およびホルムアミジンアセテート(0.982 g、9.43 mmol)の懸濁液を、マイクロ波装置において、110℃にて1時間加熱した。反応物を一夜放置し、ろ過によって沈殿を単離した。沈殿をEt2O(30 mL)で洗浄し、次いで、高真空下、75℃にて乾燥し、標記化合物(1.15 g、82%)を無色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 11.82(s、1H)、8.36(s、1H)、7.76(s、1H)、4.35(q、J=7.3 Hz、2H)、1.45(t、J=7.3 Hz、3H)。
【０３９０】
ステップ4：3-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：反応管中、Br2(1.06 mL、20.7 mmol)を、AcOH(7 mL)中の2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(1.13 g、6.88 mmol)の懸濁液に加えた。管を密閉し、混合物を95℃にて18時間加熱した後、室温に冷却し、1：1 EtOH/Et2O(50 mL)を加えた。次いで、ろ過により、得られる沈殿を単離し、Et2O(2 x30 mL)で洗浄した。次いで、沈殿を飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(50 mL)に懸濁し、30分間激しく攪拌した後、ろ過によって固体を単離した。次いで、生成物を水(3 x30 mL)で洗浄し、80℃にて高真空下で乾燥して、標記化合物(1.47 g、88%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 12.04(s、1H)、7.85(d、J=3.6 Hz、1H)、4.41(q、J=7.1 Hz、2H)、1.42(t、J=7.1 Hz、3H)。
【０３９１】
ステップ5：tert-ブチル 4-((3-ブロモ-2-エチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(427 mg、2.00 mmol)、3-ブロモ-2-エチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(243 mg、1 mmol)、Cs2CO3(358 mg、1.10 mmol)およびDMF(3.3 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(430 mg、94%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.91(s、1H)、4.47(q、J=7.3 Hz、2H)、4.24-3.98(m、2H)、3.98-3.73(m、2H)、3.27-3.03(m、2H)、1.77-1.47(m、7H)、1.44(s、9H)。
【０３９２】
ステップ6：3-ブロモ-2-エチル-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(5 mL)およびTFA(5 mL)中のtert-ブチル 4-((3-ブロモ-2-エチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(430 mg、0.942 mmol)の溶液を、20分間攪拌した後、同時に3 x 10 g Biotage SCX-2カートリッジ(10% MeOH/DCM、次いで、MeOH/DCM中の20% 7M/NH3)を用いて反応物を精製し、塩基性相を濃縮して、標記化合物(326 mg、97%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.05(s、1H)、4.69(s、1H)、4.41(q、J=7.2 Hz、2H)、3.93(s、2H)、2.90-2.56(m、4H)、1.51-1.22(m、7H)。
【０３９３】
ステップ7：(R)-3-ブロモ-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：3-ブロモ-2-エチル-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(47 mg、0.131 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(43 mg、0.197 mmol)、HATU(75 mg、0.197 mmol)、DIPEA(92 μL、0.526 mmol)およびDCM(2.6 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(59 mg、81%)をベージュ色泡状物で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.93-7.69(m、1H)、7.44-7.27(m、5H)、4.48(q、J=7.3 Hz、2H)、4.35-3.83(m、4H)、3.75-3.56(m、1H)、3.43-3.26(m、1H)、3.10-2.81(m、4H)、1.66-0.96(m、7H)。
【０３９４】
ステップ8：(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：130℃にて1時間、マイクロ波装置において、(R)-3-ブロモ-2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(59 mg、0.106 mmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(80 mg、0.318 mmol)、K3PO4(135 mg、0.636 mmol)、Pd(PPh3)4(6 mg、5.30 μmol)、1,4-ジオキサン(0.9 mL)および水(0.3 mL)を用いる一般的な手順5により、(R)-tert-ブチル 4-(2-エチル-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメートを無色固体で得た。この物質をDCM(2 mL)およびTFA(2 mL)中で10分間攪拌した後、濃縮した。残渣をDCM(2 mL)およびNEt3(2 mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(28 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-30% MeOH/DCM)によって直接精製し、凍結乾燥後、標記化合物(327 mg、53%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.81分、m/z=583 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99-7.91(m、1H)、7.59-7.48(m、4H)、7.46-7.24(m、5H)、4.89(s、1H)、4.38(q、J=7.2 Hz、2H)、4.16-4.03(m、1H)、4.02-3.86(m、3H)、3.81(s、3H)、3.29-3.11(m、2H)、3.03-2.79(m、2H)、2.04(s、2H)、1.39(q、J=8.0、7.6 Hz、7H)。
【０３９５】
実施例121：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-6-(フェニル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン、ギ酸
【化１３９】
2019535664.tif 000151
反応管中の1,4-ジオキサン(1.0 mL)中の中間体A(50 mg、0.128 mmol)、N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アニリン(36.6 mg、0.192 mmol)、キサントホス(11.1 mg、0.019 mmol)、およびCs2CO3(84 mg、0.256 mmol)の攪拌懸濁液に、Pd2(dba)3(5.9 mg、6.41 μmol)を加えた。容器を密閉し、温度を80℃に上昇させた。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、ろ過し、溶媒を真空除去した。残りの残渣を、分取HPLC(方法A、酸性条件)により精製して、標記化合物(3.3 mg、4%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.83分、m/z=544 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 8.53(br s、1H)、8.21-8.12(m、1H)、7.54(t、2H)、7.43(t、1H)、7.36-7.14(m、7H)、7.01(t、1H)、4.26-3.59(m、6H)、3.25-2.46(m、8H、オーバーラップ溶媒)、2.09-1.86(m、5H)、1.63-0.78(m、9H)。
【０３９６】
実施例122：3-(4-((S)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４０】
2019535664.tif 000152
ステップ1：(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：100 mL丸底フラスコの中に、無水THF(20 mL)中の(R,Z)-N-(4-ブロモベンジリデン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(1.00 g、3.47 mmol)および(ジフルオロメチル)トリメチルシラン(1.08 g、8.67 mmol)を加え、無色溶液を得た。これを攪拌し、-78℃に冷却し、次いで、無水THF(15 mL)中のカリウムtert-ブトキシド(0.973 g、8.67 mmol)の溶液を添加した。15分後、温度を室温まで温めた。反応混合物に水(30 mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(3 x30 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Grace 120g、10-60%、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(750 mg、64%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.24分、m/z=340、342 [M+H]+。
【０３９７】
ステップ2：(R)-N-((S)-2,2-ジフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：100 mL丸底フラスコの中に、無水1,4-ジオキサン(8.8 mL)中の(R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)-2,2-ジフルオロエチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(750 mg、2.20 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(840 mg、3.31 mmol)および酢酸カリウム(649 mg、6.61 mmol)を加えた。得られる無色溶液を10分間脱気(窒素をバブリング)した。PdCl2(dppf).DCM(90 mg、0.110 mmol)を加え、温度を95℃に上昇させ、反応混合物を窒素下で攪拌した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(30 mL)で希釈し、EtOAc(3 x30 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空除去した。残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Grace 80g、5-60%、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(640 mg、75%)を黄褐色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.40分、m/z=388 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.84(dt、2H)、7.38(dt、2H)、5.96(td、1H)、4.66(tdd、1H)、3.66(d、1H)、1.34(s、12H)、1.23(s、9H)。
【０３９８】
ステップ3：(R)-N-((S)-2,2-ジフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド：10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)の混合物中の中間体E(30 mg、0.055 mmol)、(R)-N-((S)-2,2-ジフルオロ-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(32.1 mg、0.083 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(28.9 mg、0.166 mmol)を加えた。得られる黄色溶液を10分間脱気(窒素をバブリング)した。PdCl2(dppf).DCM(2.3 mg、2.77 μmol)を加え、反応混合物を20分間のマイクロ波照射下で120度に加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空除去した。残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(28 mg、70%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.23分、m/z=667 [M-ブテン+H]+。
【０３９９】
ステップ4：3-(4-((S)-1-アミノ-2,2-ジフルオロエチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、メタノール(1 mL)中の(R)-N-((S)-2,2-ジフルオロ-1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(28 mg、0.039 mmol)を加え、黄色溶液を得た。これに、塩酸の4M 1,4-ジオキサン溶液(0.039 mL、0.155 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて60分間攪拌した。反応混合物を、予め平衡化した2g SCX-2カートリッジに充填した。10分後、カートリッジを4：1 DCM/メタノールで洗浄した後、生成物を、4：1 DCM/2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、白色固体を得、それをフラッシュクロマトグラフィー(Grace 4gカートリッジ、0-25% 2Mアンモニア/メタノール/DCM)により精製し、凍結乾燥して、標記化合物(5 mg、21%)を白色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.84分、m/z=619 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、1H)、7.71(d、2H)、7.63(d、2H)、7.38-7.44(m、2H)、7.27-7.38(m、3H)、6.06(td、1H)、4.90(s、1H)、4.03-4.26(m、5H)、3.85-4.02(m、3H)、3.71-3.82(m、1H)、3.11-3.32(m、2H)、2.77-3.02(m、2H)、2.25(br s、2H)、1.12-1.67(m、4H)。
【０４００】
実施例123：(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４１】
2019535664.tif 000153
ステップ1：tert-ブチル 4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート：50 mL丸底フラスコの中に、THF(10 mL)中の(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)メタンアミン(872 mg、3.43 mmol)(市販)を加え、無色溶液を得た。っこれを0℃に冷却した後、水(5 mL)中の水酸化ナトリウム(549 mg、13.7 mmol)の溶液、次いで、THF(5 mL)中のジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.59 mL、6.86 mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を0℃にて60分間攪拌した。反応混合物を室温に温め、酢酸エチル(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固し、およびフラッシュクロマトグラフィー(Grace 40gカートリッジ、0-30%、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(1.02 g、84%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.86分、m/z=298 [M-ブテン+H]+。
【０４０１】
ステップ2：tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート：40 mL反応管の中に、無水1,4-ジオキサン(11.3 mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(1.00 g、2.82 mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.08 g、4.24 mmol)および酢酸カリウム(0.831 g、8.47 mmol)を加えた。得られる無色溶液を攪拌し、10分間脱気(窒素をバブリング)した。PdCl2(dppf).DCM(0.115 g、0.141 mmol)を加え、窒素下で温度を95℃に上昇させた。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(20 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Grace 80gカートリッジ、0-30%、EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(884 mg、78%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法A)：室温=2.04分、m/z=346 [M-ブテン+H]+。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 8.05(s、1H)、7.94(d、1H)、7.56(d、1H)、4.91(t、1H)、4.51(d、2H)、4.44(s、9H)、1.34(s、12H)。
【０４０２】
ステップ3：(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート：10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)の混合物中の中間体E(30 mg、0.055 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(33.3 mg、0.083 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(28.9 mg、0.166 mmol)を加えた。得られる黄色溶液を攪拌し、10分間脱気(窒素をバブリング)した。15分間のマイクロ波照射下、PdCl2(dppf).DCM(2.3 mg、2.77 μmol)および反応混合物を150℃に加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20%、MeOH/EtOAc)、およびさらなるフラッシュクロマトグラフィー(Grace 12gカートリッジ、0-10% 2Mアンモニア/メタノール/DCM)により精製して、標記化合物(17 mg、42%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.63分、m/z=737 [M+H]+。
【０４０３】
ステップ4：(R)-3-(4-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、DCM(1 mL)中の(R)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジルカルバメート(17 mg、0.023 mmol)を加え、無色溶液を得た。これに、トリフルオロ酢酸(1.0 mL、13.0 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、予め平衡化した2g SCX-2カートリッジに充填した。10分後、カートリッジを4：1 DCM/メタノールを用いて洗浄した後、4：1 DCM/2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(10 mg、68%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.91分、m/z=637 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.96-8.08(m、4H)、7.27-7.45(m、5H)、4.91(s、1H)、4.03-4.18(m、4H)、3.85-4.03(m、5H)、3.71-3.83(m、1H)、3.11-3.31(m、2H)、2.77-3.02(m、2H)、1.13-1.68(m、4H)。
【０４０４】
実施例124：(R)-3-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４２】
2019535664.tif 000154
ステップ1：(R)-tert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート：10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(1.2 mL)および水(0.3 mL)の混合物中の中間体E(30 mg、0.055 mmol)、tert-ブチル(1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート(29.8 mg、0.083 mmol)(市販)およびリン酸カリウム三塩基性(28.9 mg、0.166 mmol)を加えた。得られる黄色溶液を攪拌し、10分間脱気(窒素をバブリング)した。PdCl2(dppf).DCM(2.3 mg、2.77 μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、150℃にて15分間加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% メタノール/EtOAc)、およびさらなるフラッシュクロマトグラフィー(Grace 12gカートリッジ、0-10%、2Mアンモニア/メタノール/DCM)により精製して、標記化合物(16 mg、42%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.54分、m/z=695 [M+H]+。
【０４０５】
ステップ2：(R)-3-(4-(1-アミノシクロプロピル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、DCM(1 mL)中の(R)-tert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロプロピル)カルバメート(16 mg、0.023 mmol)を加え、無色溶液を得た。これに、トリフルオロ酢酸(1 mL、13.0 mmol)を加え、得られる混合物を室温にて30分間攪拌した。反応混合物を、予め平衡化した2 g SCX-2カートリッジに充填した。10分後、カートリッジを、4：1 DCM/メタノールを用いて洗浄した後、生成物を、4：1 DCM/2Mアンモニア/メタノールで溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、ジエチルエーテル中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(8 mg、58%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.87分、m/z=595 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.96(d、1H)、7.61(d、2H)、7.49(d、2H)、7.38-7.44(m、2H)、7.27-7.38(m、3H)、4.90(s、1H)、4.03-4.19(m、4H)、3.82-4.03(m、3H)、3.69-3.82(m、1H)、3.10-3.32(m、2H)、2.76-3.03(m、2H)、2.69(br s、2H)、1.12-1.70(m、4H)、0.95-1.12(m、4H)。
【０４０６】
実施例125：(S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４３】
2019535664.tif 000155
ステップ1：(Z)-エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブト-2-エノエート：THF(7 mL)中の鉱物油中のNaHの60%分散液(205 mg、5.13 mmol)の懸濁液に、0℃にて、ホスホノ酢酸トリエチル(0.685 mL、3.42 mmol)を加えた。混合物を30分間攪拌して、黄色溶液を得、これに2,2,2-トリフルオロ-1-(5-メチルチオフェン-2-イル)エタノン(664 mg、3.42 mmol)を加えた。混合物を室温にてさらに16時間攪拌した後、水(30 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x30 mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g Graceカラム、0-50% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(537 mg、59%)(E/Z=1：8)を淡黄色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.82分、m/z=265 [M+H]+。
【０４０７】
ステップ2：エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノン：MeOH(20 mL)中の(Z)-エチル 4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブト-2-エノエート(524 mg、1.98 mmol)の溶液を、H-Cube(登録商標)(10% Pd/C CatCart(登録商標)室温、1 mL/分、60℃；60バール H2(完全に変換するために繰り返し実行))を用いて還元し、得られる溶液を濃縮して、標記化合物(450 mg、85%)を黄色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.76分、m/z=266 [M-H]-。
【０４０８】
ステップ3：4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタン酸：1,4-ジオキサン(3.4 mL)中のエチル 4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノン(450 mg、1.69 mmol)の溶液に、1M NaOH(水性)(3.4 mL、3.4 mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した後、3M HCl(水性)の添加によって、pHを〜pH2に調節した。混合物を水(10 mL)で希釈し、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機相を、濃縮して、標記化合物(391 mg、97%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.34分、m/z=237 [M-H]-。
【０４０９】
ステップ4：(R)-4-ベンジル-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：PivCl(0.491 mL、3.99 mmol)、次いで、NEt3(0.578 mL、4.15 mmol)を、THF(4 mL)中の4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタン酸(380 mg、1.60 mmol)、(R)-4-ベンジルオキサゾリジン-2-オン(311 mg、1.76 mmol)およびLiCl(135 mg、3.19 mmol)の懸濁液に、-20℃にて加えた。30分後、反応物を室温に温めた後、飽和NH4Cl(水性)(30 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 20 mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(276 mg、43%)を淡黄色固体で得、(R)-4-ベンジル-3-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(303 mg、47%)を黄色油状物で得た。(R)-4-ベンジル-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：LCMS(方法A)：室温=1.86分、m/z=398 [M+H]+。(R)-4-ベンジル-3-((R)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン：LCMS(方法A)：室温=1.82分、m/z=398 [M+H]+。
【０４１０】
ステップ5：(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタン酸：LiOH(0.033 g、1.389 mmol)を、THF(3.5 mL)および水(3.5 mL)中の(R)-4-ベンジル-3-((S)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)オキサゾリジン-2-オン(276 mg、0.694 mmol)および過酸化水素(30重量%水溶液)(0.284 mL、2.78 mmol)の溶液に、0℃にて加えた。10分後、飽和チオ硫酸ナトリウム(水性)(0.5 mL)を加え、混合物を室温に温めた。混合物を水(30 mL)で希釈し、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。次いで、3M HCl(水性)を添加して、水相を〜pH2まで酸性化し、混合物を、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。酸性抽出物からの合わせた有機相を、Biotage相分離器を通過させ、濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(161 mg、97%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.37分、m/z=237 [M-H]-。
【０４１１】
ステップ6：(S)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(17 mg、0.036 mmol)、(S)-4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタン酸(13 mg、0.054 mmol)、HATU(21 mg、0.054 mmol)、DIPEA(0.025 mL、0.145 mmol)およびDCM(0.7 mL)を用いる一般的な手順4により、(S)-tert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)ブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート を無色泡状物で得た。次いで、この物質をDCM(0.7 mL)およびTFA(0.7 mL)中で10分間攪拌した後、反応物を濃縮した。残渣をEt3N(1 mL)およびDCM(1 mL)に溶解し、フラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、0-30% MeOH/DCM)により精製し、凍結乾燥後、標記化合物(14 mg、67%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.89分、m/z=589 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01-7.94(m、1H)、7.68-7.61(m、2H)、7.57-7.41(m、2H)、6.96-6.88(m、1H)、6.71-6.64(m、1H)、4.92(s、1H)、4.37-4.24(m、1H)、4.10(s、3H)、4.06-3.90(m、3H)、3.80(s、2H)、3.78-3.67(m、1H)、3.30-3.17(m、1H)、3.16-2.77(m、3H)、2.44-2.34(m、3H)、2.11(s、2H)、1.72-1.27(m、4H)。
【０４１２】
実施例126：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)インドリン-2-オン
【化１４４】
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小さい蓋付きバイアルの中に、DMF(1.0 mL)中のインドリン-2-オン(25.7 mg、0.193 mmol)およびエポキシド2(50 mg、0.193 mmol)を加え、無色溶液を得た。鉱物油中60%のNaH(8.5 mg、0.212 mmol)を加え、反応混合物を80℃にて攪拌した。4時間後、反応混合物をEtOAcおよび水に分配し、得られる二相混合物を分離し、水相を抽出(EtOAc x3)した。合わせた有機相を、水を用いて洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を真空除去した。残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Grace 4gカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(28.4 mg、38%)を薄茶色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.11分、m/z=393 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 7.33-7.01(m、9H)、4.31-4.16(m、1H)、3.75-3.50(m、5H)、3.28-3.10(m、2H、オーバーラップ溶媒)、2.97-2.68(m、2H)、2.62-2.43(m、1H)、1.67-0.85(m、7H)。
【０４１３】
実施例127：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４５】
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ステップ1：tert-ブチル 4-(6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート：25 mL丸底フラスコの中に、無水DCM(3.2 mL)中のtert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(30 mg、0.064 mmol)、3,3-ジシクロプロピルプロパン酸(9.9 mg、0.064 mmol)およびHATU(29.2 mg、0.077 mmol)を加えた。室温にて、攪拌溶液に、DIPEA(22.37 μL、0.128 mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液(10 mL)で希釈し、DCM(3 x 5 mL)に抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、5-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(34 mg、88%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.34分、m/z=605 [M+H]+。
【０４１４】
ステップ2：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：25 mL丸底フラスコの中に、DCM(3 mL)中のtert-ブチル 4-(6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(17 mg、0.028 mmol)を加えた。得られる無色溶液を攪拌し、0℃に冷却し、次いで、トリフルオロ酢酸(1 mL、13.0 mmol)を添加した。10分後、温度を室温に上昇させた。さらに30分後、反応混合物を予め平衡化した5g SCX-2カートリッジに充填した。10分後、カートリッジを4：1 DCM/メタノールで洗浄した後、4：1 DCM/2Mアンモニア/メタノールを用いて溶離した。得られる溶液を減圧下で濃縮乾固し、フラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 11gカートリッジ、0-20% MeOH/DCM)により精製し、凍結乾燥して、標記化合物(9 mg、63%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.72分、m/z=505 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.00(s、1H)、7.65(dt、2H)、7.54(dt、2H)、4.91(s、1H)、3.94-4.12(m、6H)、3.81(s、2H)、3.74(dt、1H)、2.94(ddd、1H)、2.49-2.54(m、1H)、2.38-2.43(m、2H)、2.24(br s、2H)、1.54(ddd、1H)、1.35-1.49(m、3H)、0.57-0.75(m、3H)、0.32-0.42(m、2H)、0.23-0.32(m、2H)、0.13-0.22(m、2H)、0.00-0.10(m、2H)。
【０４１５】
実施例128：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１４６】
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ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((6-オキソ-9-フェニル-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(121 mg、0.565 mmol)、9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(60 mg、0.283 mmol)、Cs2CO3(101 mg、0.311 mmol)およびDMF(0.9 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(107 mg、89%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.16分、m/z=426 [M+H]+。
【０４１６】
ステップ2：1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((6-オキソ-9-フェニル-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(107 mg、0.251 mmol)、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(80 mg、98%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.40分、m/z=326 [M+H]+。
【０４１７】
ステップ3：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(35 mg、0.108 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(35 mg、0.161 mmol)、HATU(61 mg、0.161 mmol)、DIPEA(75 μL、0.430 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(38 mg、67%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.27分、m/z=526 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.51(s、1H)、8.26(d、J=6.0 Hz、1H)、7.83-7.75(m、2H)、7.66-7.55(m、2H)、7.54-7.46(m、1H)、7.45-7.26(m、5H)、4.92(s、1H)、4.19-3.88(m、4H)、3.85-3.71(m、1H)、3.30-3.11(m、2H)、3.04-2.75(m、2H)、1.68-1.27(m、4H)。
【０４１８】
実施例129：(R)-1-((1-(4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１４７】
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1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(32 mg、0.098 mmol)、(R)-4,4-ジフルオロ-3-フェニルブタン酸(30 mg、0.148 mmol)、HATU(56 mg、0.148 mmol)、DIPEA(69 μL、0.393 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(39 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.17分、m/z=508 [M+H]+。1H NMR(300 MHz、DMSO-d6)：δ 8.51(s、1H)、8.26(d、J=6.2 Hz、1H)、7.83-7.72(m、2H)、7.68-7.56(m、2H)、7.56-7.45(m、1H)、7.38-7.18(m、5H)、6.24(td、J=56.5、3.1 Hz、1H)、4.92(s、1H)、4.15-3.90(m、3H)、3.80-3.51(m、2H)、3.30-3.14(m、1H)、3.01-2.73(m、3H)、1.63-1.20(m、4H)。
【０４１９】
実施例130：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４８】
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10 mLマイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(2.8 mL)および水(0.7 mL)の混合物中の中間体E(70 mg、0.129 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(43.2 mg、0.194 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(67.4 mg、0.387 mmol)を加えた。得られる黄色溶液を攪拌し、10分間脱気(窒素をバブリング)した。PdCl2(dppf).DCM(5.3 mg、6.45 μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下、150℃にて15分間加熱した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、食塩水(10 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、減圧下で濃縮乾固した。得られる黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 28gカートリッジ、10-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc)、およびさらなるフラッシュクロマトグラフィー(Grace 24gカートリッジ、0-30% 2Mアンモニア/メタノール/DCM)により精製して、無色固体を得、これをジエチルエーテル(3 mL)中でスラリー化し、凍結乾燥して、標記化合物(18 mg、25%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.78分、m/z=559 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.93(d、1H)、7.38-7.43(m、2H)、7.27-7.38(m、3H)、6.12(t、1H)、4.88(s、1H)、4.03-4.17(m、1H)、4.04(s、3H)、3.82-4.00(m、3H)、3.69-3.81(m、1H)、3.08-3.30(m、4H)、2.75-3.04(m、2H)、2.59-2.72(m、4H)、2.30-2.40(m、3H)、1.11-1.65(m、4H)。
【０４２０】
実施例131：6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１４９】
2019535664.tif 000161
ステップ1：3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：ジクロロメタン(8 mL)およびトリフルオロ酢酸(8 mL)中で、tert-ブチル 4-((3-ブロモ-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(0.8 g、1.81 mmol)を20分間攪拌した後、反応物を真空濃縮した。同時に4 x 10 g SCX-2カートリッジ(10% メタノール/ジクロロメタン；次いで、ジクロロメタン中の10% 7M アンモニア/メタノール)を用いて残渣を精製して、標記化合物(0.333 g、54%)を無色固体で得た。1H NMR(300 MHz、CDCl3)：δ 7.96(s、1H)、4.14(s、3H)、4.09(s、2H)、2.95-2.83(m、4H)、1.95-1.46(m、4H)。
【０４２１】
ステップ2：6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：小さい蓋付きバイアルの中に、ジクロロメタン(1 mL)中の3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.146 mmol)、無水酢酸(0.028 mL、0.292 mmol)およびトリエチルアミン(0.061 mL、0.438 mmol)を加えた。2時間後、混合物を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液に分配した。固体沈殿をろ過により回収した。相を分離し、有機相を乾燥し(相分離器)、溶媒を真空除去した。固体を沈殿と合わせて、標記化合物(41.0 mg、73%)を得、さらに精製することなく用いた。LCMS(方法A)：室温=0.27分、m/z=384 [M+H]+。
【０４２２】
ステップ3：6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.3 mL)中の6-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-ブロモ-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(41 mg、0.107 mmol)、フェニルボロン酸(39 mg、0.320 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(136 mg、0.640 mmol)の攪拌溶液を、窒素で5分間バブリングして脱気した。次いで、PdCl2(dppf).DCM(2.2 mg、2.67 μmol)を加え、反応混合物を窒素で5分間バブリングして脱気した後、90℃に加熱し、16時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空除去し、残りの混合物を、飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液(5 mL)およびジクロロメタン(10 mL)に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、ろ過し、真空濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(勾配0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-50% メタノール/EtOAc)により精製した。残渣をメタノール(1 mL)および水(10 mL)に懸濁し、凍結乾燥して、標記化合物(32.7 mg、80%)を得た。LCMS(方法A)：室温=0.79分、m/z=382 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01(s、1H)、7.72(d、2H)、7.59(t、2H)、7.48-7.55(m、1H)、4.90(s、1H)、4.11(s、3H)、3.94-4.07(m、3H)、3.58(d、1H)、3.28(t、1H)、2.92(td、1H)、1.98(s、3H)、1.57(td、1H)、1.34-1.50(m、3H)。
【０４２３】
実施例132：3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１５０】
2019535664.tif 000162
ステップ1：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、HCl：25 mL丸底フラスコの中に、DCM(2 mL))および4M HCl/1,4-ジオキサン(2 mL、8.00 mmol)中のtert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(257 mg、0.748 mmolを入れた。得られる淡黄色溶液を、室温にて攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去して、Et2O(x2)を用いて残渣をスラリー化した。残留溶媒を真空除去して、標記化合物(粗、201 mg)を白色固体で得、さらに精製することなく次工程に用いた。
【０４２４】
ステップ2：3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン：反応バイアルに、DCM(1 mL)中の6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、HCl(粗、100 mg、0.357 mmolと想定)、Ac2O(0.067 mL、0.714 mmol)およびEt3N(0.149 mL、1.07 mmol)を入れた。反応混合物を室温にて攪拌した。2時間後、溶媒を真空除去して、標記化合物(粗、100 mg)を得、精製することなく次工程に用いた。
【０４２５】
ステップ3：3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン：10 mLバイアルに、 3-((1-アセチル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-クロロピリミジン-4(3H)-オン(粗、100 mg、0.350 mmolと想定)、2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.222 mL、1.75 mmol)および1,4-ジオキサン(2.0 mL)を充填した。容器を密閉し、得られる淡黄色溶液を、マイクロ波照射を用いて、150℃にて30分間加熱した。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(11g KP-NHカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製し、凍結乾燥して、標記化合物(70.4 mg、55%)を、吸湿性があるように見える淡黄色固体(放置すると油状物に変わる)で得た。LCMS(方法A)：室温=0.78分、m/z=559 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.05(s、1H)、6.90(br s、1H)、5.11(br s、2H)、4.05(dt、1H)、3.85(q、2H)、3.62(dt、1H)、3.33(ddd、1H)、2.99(ddd、1H)、2.67(t、1H)、2.61(apparent br d、1H)、2.54-2.41(m、6H、オーバーラップ溶媒)、2.03(s、3H)、1.79-1.28(m、8H)。
【０４２６】
実施例133：3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１５１】
2019535664.tif 000163
ステップ1：6-クロロ-3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン：小さい蓋付きバイアルの中に、)DCM(1 mL)中の6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン、HCl(50 mg、0.178 mmol)、3,3-ジシクロプロピルプロパン酸(41.3 mg、0.268 mmol)およびDIPEA(0.125 mL、0.714 mmolを充填した。反応混合物を攪拌し、HATU(102 mg、0.268 mmol)を加えた。1時間後、水を加え、得られる二相混合物を分離し、有機相を乾燥し(相分離器)、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 11 gカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(46 mg、68%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.12分、m/z=380 [M+H]+。
【０４２７】
ステップ2：3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン：マイクロ波管の中に、1,4-ジオキサン(2 mL)中の 6-クロロ-3-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)ピリミジン-4(3H)-オン(45 mg、0.118 mmol)および2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.075 mL、0.592 mmol)を充填した。得られる淡黄色溶液を、マイクロ波照射を用いて、150℃にて30分間加熱した。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(Grace 4 gカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-30% MeOH/EtOAc)、およびさらなるフラッシュクロマトグラフィー(KP-NH 11 gカラム、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc)により精製し、凍結乾燥して、標記化合物(25.6 mg、47%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.66分、m/z=458 [M+H]+。
1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(s、1H)、6.82(br s、1H)、5.10-4.96(m、2H)、4.03(br dt、1H)、3.86-3.67(m、3H)、3.30-3.06(m、3H、オーバーラップ溶媒)、2.95(ddd、1H)、2.57-2.36(m、8H)、1.72-1.62(m、4H)、1.51-1.20(m、4H)、0.74-0.57(m、3H)、0.41-0.01(m、8H)。
【０４２８】
実施例134：(R)-3-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５２】
2019535664.tif 000164
1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中の中間体E(50 mg、0.092 mmol)、シクロヘキシ-1-エン-1-イルボロン酸(11.6 mg、0.092 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(78 mg、0.369 mmol)の懸濁液を、反応管に入れた。反応混合物を20分間脱気(窒素をバブリング)した。Pd(PPh3)4(10.7 mg、9.22 μmol)を加え、容器を密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下、130℃にて30分間加熱した。容器を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)溶液の添加によって反応を停止した。得られる二相混合物を、DCM(x3)を用いて抽出した(相分離器)。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、KP-NHカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(44.5 mg、88%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.45分、m/z=544 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、CDCl3)：δ 7.67(d、1H)、7.42-27(m、5H)、6.09-6.02(m、1H)、4.30(t、1H)、4.20-4.04(m、4H)、4.03-3.83(m、1H)、3.72-3.57(m、1H)、3.44-3.28(m、2H)、3.03-2.82(m、3H)、2.50-2.39(m、2H)、2.36-2.25(m、2H)、1.90-1.70(m、4H)、1.65-1.43(m、2H)、1.33-1.17(m、3H)、1.07-0.81(m、1H)。
【０４２９】
実施例135：(R)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５３】
2019535664.tif 000165
ステップ1：(R)-tert-ブチル(3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート：マイクロ波バイアルの中で、ヨウ化第一銅(0.4 mg、2.31 μmol)およびビス(トリフェニルホスフィン)パレラジウム(II)クロリド(3.2 mg、4.61 μmol)を、予め脱気したトリエチルアミン(0.2 mL、1.44 mmol)/DMF(1.0 mL)中の中間体E(50.0 mg、0.092 mmol)、tert-ブチル プロプ-2-イン-1-イルカルバメート(28.6 mg、0.184 mmol)およびヨウ化テトラブチルアンモニウム(68.1 mg、0.184 mmol)の溶液に加えた。反応容器を密閉し、反応混合物を、100℃にてマイクロ波照射を用いて、15分間加熱した(80 Wシーリング)。反応混合物をジエチルエーテルおよび1：1 水/食塩水に分配し、分離し、抽出し(ジエチルエーテル x3)、乾燥し(相分離器)、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(41.4 mg、73%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.41分、m/z=617 [M+H]+。
【０４３０】
ステップ2：(R)-3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(2.0 mL)中の(R)-tert-ブチル(3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)プロプ-2-イン-1-イル)カルバメート(41.4 mg、0.067 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、トリフルオロ酢酸(1.0 mL、13.0 mmol)を加えた。30分後、反応混合物を予め平衡化した5 g SCX-2カートリッジに直接ロードし、メタノールで洗浄し、生成物を2Mアンモニア/MeOHで溶離した。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(13.0 mg、38%)をオフホワイト固体で得た。
LCMS(方法A)：室温=0.86分、m/z=517 [M+H]+。
【０４３１】
ステップ3：(R)-3-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：メタノール(1.0 mL)中の(R)-3-(3-アミノプロプ-1-イン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(13.0 mg、0.025 mmol)およびホルムアルデヒド(37%水溶液)(6 μL、0.076 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26.7 mg、0.126 mmol)を加えた。1時間後、温度を50℃に上昇させた。18時間後、反応混合物を室温に冷却し、追加のホルムアルデヒド(37%水溶液)(5.6 μL、0.076 mmol)および触媒量の酢酸(3滴)を加えた。 30分後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.9 mg、0.126 mmol)を加えた。さらなる1時間後、反応混合物を予め平衡化した2 g SCX-2カートリッジに直接ロードし、メタノールで洗浄し、生成物を2Mアンモニア/MeOHを用いて溶離した。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、KP-NHカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィー、およびGrace 12gカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-25% MeOH/EtOAc)を用いるさらなるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して、標記化合物(5.8 mg、40%)をオフホワイト固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.88分、m/z=545 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01(d、1H)、7.43-7.22(m、5H)、4.89(s、1H)、4.17-4.03(m、4H)、4.01-3.82(m、3H)、3.80-3.70(m、1H)、3.66(s、2H)、3.29-3.10(m、2H)、3.00-2.71(m、2H)、2.28(s、6H)、1.63-0.85(m、4H)。
【０４３２】
実施例136：(R)-3-シクロヘキシル-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５４】
2019535664.tif 000166
メタノール(10 mL)中の(R)-3-(シクロヘキシ-1-エン-1-イル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(39.4 mg、0.072 mmol)(実施例134)の溶液を、以下のセッテイング下、10% Pd-Cカートリッジを備えたH-Cube(登録商標)装置に通した：流速1.0 mL/分、室温、水素(フルH2モード)。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、Grace 12 gカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(18.2 mg、46%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.52分、m/z=546 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.87(d、1H)、7.45-7.25(m、5H)、4.87(s、1H)、4.16-4.04(m、1H)、4.02(s、3H)、3.99-3.80(m、3H)、3.79-3.70(m、1H)、3.28-3.10(m、2H)、3.05-2.77(m、3H)、2.02-1.68(m、6H)、1.62-1.12(m、8H)。
【０４３３】
実施例137：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-(4-(モルホリノメチル)フェニル)-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５５】
2019535664.tif 000167
反応管中で、1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)中の中間体E(50 mg、0.092 mmol)、(4-(モルホリノメチル)フェニル)ボロン酸(40.8 mg、0.184 mmol)およびトリリン酸カリウム(78 mg、0.369 mmol)の懸濁液を、20分間、予め脱気(窒素をバブリング)した。Pd(Ph3P)4(10.7 mg、9.22 μmol)を加え、反応容器を密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射を用いて、130℃にて30分間加熱した。容器を室温に冷却し、飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液の添加によって反応を停止し、混合物を、DCM(x3)を用いて抽出し、乾燥した(相分離器)。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、KP-NHカートリッジ(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；0-10%、MeOH/EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(48.0 mg、82%)を白色綿毛上状固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.90分、m/z=639 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1H)、7.67(d、2H)、7.51(d、2H)、7.44-7.27(m、5H)、4.88(s、1H)、4.18-4.03(m、4H)、4.02-3.84(m、3H)、3.82-3.70(m、1H)、3.60(t、4H)、3.55(s、2H)、3.30-3.10(m、2H)、3.02-2.78(m、2H)、2.40(t、4H)、1.66-1.14(m、4H)。
【０４３４】
実施例138：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５６】
2019535664.tif 000168
ステップ1：tert-ブチル 4-(6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート：無水DCM(5.0 mL)中のtert-ブチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(31 mg、0.066 mmol)、3-シクロブチルプロパン酸(9.33 mg、0.073 mmol)およびHATU(30.2 mg、0.079 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、DIPEA(0.023 mL、0.132 mmol)を加えた。2時間後、LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で希釈し、DCM(x3)に抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、溶媒を真空除去し、残りの残渣を、KP-NHカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(34.5 mg、90%)を白色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.39分、m/z=579 [M+H]+。
【０４３５】
ステップ2：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(2.0 mL)中のtert-ブチル 4-(6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート(34.5 mg、0.060 mmol)の攪拌溶液に、窒素下、室温にて、トリフルオロ酢酸(1.0 mL、13.0 mmol)を加えた。30分後、LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を予め平衡化した5 g SCX-2カートリッジに直接充填した、メタノールで洗浄し、生成物を、2Mアンモニア/MeOHで溶離した。溶媒を真空除去し、残りの残渣を、KP-NHカラム(0-100%、EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-10% MeOH/EtOAc)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、凍結乾燥して、標記化合物(20.5 mg、71%)を白色綿毛状固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.75分、m/z=479 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.00(s、1H)、7.65(d、2H)、7.54(d、2H)、4.92(s、1H)、4.14-3.92(m、6H)、3.81(s、2H)、3.61(br d、1H)、3.31-3.20(m、1H)、2.97-2.86(m、1H)、2.30-2.06(m、4H)、2.04-1.93(m、2H)、1.86-1.70(m、2H)、1.62-1.18(m、9H)。
【０４３６】
実施例139：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン
【化１５７】
2019535664.tif 000169
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((8-ヨード-4-オキソピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：無水DMF(3 mL)中の8-ヨードピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(300 mg、1.14 mmol)(市販)、エポキシド1(244 mg、1.14 mmol)およびDIPEAの混合物を、80℃にて23時間攪拌し、放冷した。混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、1：1 水/食塩水、次いで、食塩水を用いて、分離された有機相を洗浄した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。残渣をDCMでトリチュレートし、ろ過により固体を回収し、高真空乾燥して、標記化合物を白色固体で得た(315 mg)。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(10-100% 酢酸イソプロピル/ヘプタン)により精製して、標記化合物のさらなる量(110 mg)を得た(425 mg、78%)。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.17(s、1H)、8.16(s、1H)、4.90(s、1H)、3.95(s、2H)、3.75-3.65(m、2H)、3.15-2.9(br s、2H)、1.56-1.39(m、4H)、1.39(s、9H)。MS(ESI)：m/z=420 [M-ブテン+H]+。
【０４３７】
ステップ2：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソ-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((8-ヨード-4-オキソピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(166 mg 0.35 mmol)、フェニルボロン酸(63.7 mg、0.52 mmol)、酢酸カリウム(61.5 mg、0.63 mmol)、炭酸ナトリウム(62.7 mg、0.59 mmol)およびPdCl2(dppf).DCM(23.2 mg、0.028 mmol)を脱気したアセトニトリル(3.5 mL)および水(0.7 mL)中に一緒に懸濁した。混合物を真空パージし、窒素で3回再充填し、マイクロ波照射下、100℃にて30分間加熱した。冷却した混合物をセライト(登録商標)のパッドでろ過し、これを酢酸イソプロピルで濯ぎ、ろ液を酢酸イソプロピルで希釈した。分離された有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(50-100% 酢酸イソプロピル/ヘプタン)により精製して、標記化合物(78.5 mg、53%)。1H NMR(400 MHz、CDCl3)を得た：δ 8.27(s、1H)、7.94(s、1H)、7.85(dd、J=7.5、1.9 Hz、2H)、7.43(t、J=7.7 Hz、2H)、7.34-7.28(m、1H)、4.08(s、2H)、3.87(s、2H)、3.25-3.12(m、2H)、2.44(s、1H)、1.79-1.52(m、4H)、1.45(s、9H)。MS(ESI)：m/z=370 [M-ブテン+H]+。
【０４３８】
ステップ3：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン：DCM(0.6 mL)およびMeOH(0.6 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((4-オキソ-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-3(4H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(78.5 mg、0.18 mmol)の溶液に、4M HCl 1,4-ジオキサン(0.46 mL)を加え、混合物を、40℃にて5時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を、イオン交換カートリッジ(Strata X-C 33 μm ポリマー強カチオン樹脂)を通して無塩にして、標記化合物(56.4 mg、94%)を白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、メタノール-d4)：δ 8.45(s、1H)、8.12(s、1H)、8.01-7.95(m、2H)、7.45-7.38(m、2H)、7.32-7.25(m、1H)、4.08(s、2H)、3.60(s、1H)、3.01-2.84(m、4H)、1.81-1.68(m、2H)、1.64-1.52(m、2H)。MS(ESI)：m/z=326 [M+H]+。
【０４３９】
ステップ4：(R)-3-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン：DCM(3.4 mL)中の3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-フェニルピラゾロ[1,5-a][1,3,5]トリアジン-4(3H)-オン(55.0 mg、0.17 mmol)および(R)-3-フェニルブタン酸(41.6 mg、0.25 mmol)の溶液を、DIPEA(0.12 mL、0.68 mmol)およびHATU(105 mg、0.27 mmol)で室温にて処理した。混合物を、40℃にて0.5時間、次いで、室温にて18時間攪拌し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で反応を停止し、DCM(x3)を用いて抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0-50% メタノール/酢酸イソプロピル)、次いで、分取HPLC(方法B)により精製して、標記化合物(32.0 mg、36%)を白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.63(s、1H)、8.16(d、1H)、8.03(dd、1H)、8.02(dd、1H)、7.47-7.41(m、2H)、7.35-7.20(m、5H)、7.19-7.12(m、1H)、4.95(s、1H)、4.14-4.03(m、1H)、3.99(q、1H)、3.90(s、1H)、3.73-3.63(m、1H)、3.23-3.13(m、2H)、2.85(t、1H)、2.66-2.52(m、3H)、1.51-1.37(m、3H)、1.21(d、3H)。MS(ESI)：m/z=472 [M+H]+。
【０４４０】
以下の実施例は、表に示される一般的な手順に従って調製された。対応するラセミ混合物(一般的な手順9を用いて調製した)をSFCによりキラル分離することにより、単一の未知の立体異性体として、実施例180(最初に溶離された)および実施例181(2番目に溶離された)を得た。
【０４４１】
【表１２】
2019535664.tif 000170
【０４４２】
【表１３】
2019535664.tif 000171
【０４４３】
【表１４】
2019535664.tif 000172
【０４４４】
【表１５】
2019535664.tif 000173
【０４４５】
【表１６】
2019535664.tif 000174
【０４４６】
【表１７】
2019535664.tif 000175
【０４４７】
【表１８】
2019535664.tif 000176
【０４４８】
【表１９】
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【０４４９】
【表２０】
2019535664.tif 000178
【０４５０】
【表２１】
2019535664.tif 000179
【０４５１】
【表２２】
2019535664.tif 000180
【０４５２】
【表２３】
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【０４５３】
【表２４】
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【０４５４】
【表２５】
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【０４５５】
【表２６】
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【０４５６】
【表２７】
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【０４５７】
【表２８】
2019535664.tif 000186
【０４５８】
【表２９】
2019535664.tif 000187
【０４５９】
実施例182：(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１５８】
2019535664.tif 000188
ステップ1：ベンジル 4-((3-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：1,4-ジオキサン(6 mL)および水(1.2 mL)中のベンジル 4-((3-ブロモ-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(200 mg、0.420 mmol)、(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)ボロン酸(367 mg、1.26 mmol)およびリン酸カリウム三塩基性(535 mg、2.52 mmol)の攪拌懸濁液を、窒素で5分間バブリングして脱気した。PdCl2(dppf).DCM(8.6 mg、10.50 μmol)を加え、反応混合物を窒素で5分間バブリングして脱気した後、90℃に加熱し、2時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空除去して、残りの混合物を飽和アンモニウムクロリド(水性)溶液(20 mL)およびジクロロメタン(40 mL)に分配した。層を分離し、水相をジクロロメタン(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、ろ過し、真空濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(110 mg、41%)を得た。LCMS(方法A)：室温=1.66分、m/z=643 [M+H]+。
【０４６０】
ステップ2 tert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート：エタノール(2 mL)中のベンジル 4-((3-(4-(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロブチル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(110 mg、0.172 mmol)の攪拌溶液を、加熱還流した。10% w/wパラジウム/炭素(18.3 mg、0.017 mmol)を加え、次いで、ギ酸アンモニウム(325 mg、5.15 mmol)を少しずつ加え、懸濁液を1時間攪拌した。懸濁液をセライトを通してろ過(登録商標)し、メタノール(4 x 20 mL)で洗浄した。有機溶媒を真空除去した。得られる残渣を、KP-NHカラム(化合物は、約3 mLの1：1 DCM/トリエチルアミン、0-100% DCM/シクロヘキサン；次いで、0-30% メタノール/DCMを用いてロードされた)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(85.5 mg、98%)を得た。LCMS(方法A)：室温=0.96分、m/z=509 [M+H]+。
【０４６１】
ステップ3：(R)-tert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート：無水DCM(4 mL)中のtert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(85.5 mg、0.168 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.060 mL、0.336 mmol)の攪拌溶液に、was added(R)-3-フェニルブタン酸(27.6 mg、0.168 mmol)、次いで、HATU(77 mg、0.202 mmol)を加え、溶液を室温にて3時間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液(10 mL)で洗浄した。水相を分離し、ジクロロメタン(3 x 7 mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、真空濃縮した。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-5% メタノール/EtOAc)により精製して、標記化合物(45.7 mg、42%)を得た。LCMS(方法A)：室温=1.60分、m/z=655 [M+H]+。
【０４６２】
ステップ4：(R)-3-(4-(1-アミノシクロブチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン：無水DCM(2 ml)中の(R)-tert-ブチル(1-(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)フェニル)シクロブチル)カルバメート(45.7 mg、0.070 mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL、0.070 mmol)を加え、溶液を10分間攪拌した。SCX-2カートリッジ(5 g)をジクロロメタン中の20% v/v メタノール(50 ml)で前処理した。DCM(3 x 1 mL)を用い、反応混合物を直接ロードして、残留物質を反応フラスコからロードした。5分後、カラムをジクロロメタン中の20% v/v メタノール(50 mL)、次いで、ジクロロメタン中の20% v/v(7M アンモニア/メタノール)(50 mL)でフラッシュした。アンモニア含有画分を真空中で減少させた。残渣をメタノール(1 mL)および水(8 mL)に溶解し、凍結乾燥して、標記化合物(36.8 mg、95%)を得た。LCMS(方法A)：室温=0.89分、m/z=555 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(d、1H)、7.62-7.71(m、4H)、7.21-7.31(m、4H)、7.12-7.20(m、1H)、4.87(d、1H)、4.11(s、3H)、3.85-4.08(m、3H)、3.59-3.71(m、1H)、3.12-3.28(m、2H)、2.81-2.94(m、1H)、2.52-2.80(m、4H)、2.40-2.47(m、2H)、2.09-2.23(m、2H)、1.95-2.09(m、1H)、1.64-1.78(m、1H)、1.25-1.59(m、4H)、1.21(d、3H)。
【０４６３】
実施例183：3-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１５９】
2019535664.tif 000189
ステップ1：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン：1,4-ジオキサン(10 mL)中のtert-ブチル 4-((4-クロロ-6-オキソピリミジン-1(6H)-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(2.83 g、8.23 mmol)および1-(2-アミノエチル)ピロリジン(5.22 mL、41.2 mmol)の溶液を、マイクロ波照射を用いて、140℃にて1時間加熱した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)(200 mL)で希釈し、DCM(3 x 60 mL)を用いて混合物を抽出した。合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、真空濃縮し、残りの残渣を、1：1 DCM/TFA(20 mL)中で攪拌した。5分後、混合物を真空濃縮し、残りの残渣を、2つの予め平衡化した10 g Biotage SCX-2カートリッジ(10% MeOH/DCM；次いで、4：1 DCM/7N NH3/MeOH)を同時に用いて、精製した。塩基性洗液を真空濃縮して、標記化合物(1.52 g、57%)をオレンジ色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.27分、m/z=322 [M+H]+。
【０４６４】
ステップ2：3-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(50 mg、0.156 mmol)、3-シクロブチルプロパン酸(24 mg、0.187 mmol)、HATU(71 mg、0.187 mmol)、DIPEA(109 μL、0.622 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(46 mg、68%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.67分、m/z=432 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.98(s、1H)、6.80(br. s、1H)、5.05(s、1H)、5.02(s、1H)、3.99(ddd、1H)、3.78(dd、2H)、3.58(ddd、1H)、3.29-3.06(m、3H)、2.93(ddd、1H)、2.54(t、2H)、2.48-2.40(m、4H)、2.23(dd、1H)、2.16(t、2H)、2.03-1.93(m、2H)、2.84-1.71(m、2H)、1.71-1.61(m、4H)、1.61-1.25(m、8H)。
【０４６５】
実施例184：3-((1-(2,2-ジシクロブチルアセチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン
【化１６０】
2019535664.tif 000190
3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-((2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリミジン-4(3H)-オン(50 mg、0.156 mmol)、2,2-ジシクロブチル酢酸(31 mg、0.187 mmol)、HATU(71 mg、0.187 mmol)、DIPEA(109 μL、0.622 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(51 mg、69%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.85分、m/z=472 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(s、1H)、6.80(br. s、1H)、5.05(s、1H)、5.02(s、1H)、4.01(ddd、1H)、3.84(ddd、1H)、3.79(dd、2H)、3.37-3.27(m、1H(HDOによって部分的に隠されたシグナル))、3.17(br. s、2H)、3.02-2.93(m、1H)、2.85(t、1H)、2.58-2.31(m、9H(DMSOによって部分的に隠されたシグナル))、1.94-1.21(m、19H)。
【０４６６】
実施例185：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６１】
2019535664.tif 000191
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((7-オキソ-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(10 mL)中の3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン(1.00 g、4.71 mmol)(市販)およびエポキシド1(1.01 g、4.72 mmol)の溶液を、DIPEA(1.24 mL、7.08 mmol)で処理し、80℃に加熱した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、エポキシド1(502 mg、2.35 mmol)の第2部分で処理し、80℃に加熱した。3日後、冷却した混合物を水で希釈し、酢酸エチルに2回抽出した。合わせた有機相を水および食塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、セライト(登録商標)パッドを通してろ過し、真空濃縮して、ベージュ色固体を得た(2.25 g)。残渣をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(1-20% MeOH/DCM)により精製して、白色固体を得た(1.82 g)。これを、熱エタノールから再結晶して、標記化合物(1.38 g、69%)を白色結晶固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.48(s、1H)、8.08-7.99(m、2H)、7.68(dd、J=8.5、7.1 Hz、2H)、7.63-7.54(m、1H)、4.91(s、1H)、4.09(s、2H)、3.68(d、J=13.2 Hz、2H)、3.05(s、2H)、1.51(ddd、J=13.3、11.2、4.6 Hz、2H)、1.40(s、9H)、1.43-1.36(m、2H)。MS(ESI)：m/z=427 [M+H]+。
【０４６７】
ステップ2：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン：DCM(30 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((7-オキソ-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-6(7H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.11 g、2.60 mmol)の懸濁液を、TFA(6 mL、80 mmol)で処理し、得られる溶液を、室温にて攪拌した。30分後、溶媒を真空除去して、白色泡状物を得た。残渣を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液で処理し、ろ過して、有利塩基として物質を回収し、これを高真空乾燥して、標記化合物(703 mg、83%)を白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.49(s、1H)、8.08-7.99(m、2H)、7.73-7.63(m、2H)、7.63-7.54(m、1H)、4.92(s、1H)、4.10(s、2H)、2.95-2.79(m、4H)、1.61(ddd、J=14.7、10.5、4.7 Hz、2H)、1.45(d、J=13.6 Hz、2H).MS(ESI)m/z：327 [MH+]。
【０４６８】
ステップ3：(R)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン：6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン(61.7 mg、0.189 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(45.1 mg、0.275 mmol)、HATU(91.5 mg、0.238 mmol)、DIPEA(100 μL、0.570 mmol)およびDMF(1.0 mL)を用いる一般的な手順11により、次いで、分取HPLC(方法B)およびSFCを用いて精製して、標記化合物(18.9 mg、21%)を白色固体で得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.47(d、J=8.4 Hz、1H)、8.04(d、J=7.3 Hz、2H)、7.68(t、J=7.9 Hz、2H)、7.58(t、J=7.4 Hz、1H)、7.33-7.22(m、4H)、7.20-7.12(m、1H)、4.92(s、1H)、4.17-3.99(m、3H)、3.67(s、1H)、3.32-3.10(m、2H)、2.87(t、J=11.4 Hz、1H)、2.68-2.52(m、2H)、1.61-1.23(m、4H)、1.21(d、J=6.9 Hz、3H)。MS(ESI)：m/z=473 [M+H]+。
【０４６９】
実施例186：6-((1-(3-シクロブチルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６２】
2019535664.tif 000192
実施例185に記載の手順と同様にして、6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オンおよび3-シクロブチルプロパン酸を用いる一般的な手順11を行って、標記化合物を得た(16%収率)。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.49(s、1H)、8.04(d、J=7.3 Hz、2H)、7.68(t、J=7.8 Hz、2H)、7.58(t、J=7.4 Hz、1H)、4.95(s、1H)、4.10(m、3H)、3.63(d、J=13.7 Hz、1H)、3.29-3.19(m、1H)、2.91(t、J=10.6 Hz、1H)、2.30-2.14(m、3H)、2.04-1.93(m、2H)、1.86-1.70(m、2H)、1.63-1.37(m、8H)。MS(ESI)：m/z=437 [M+H]+。
【０４７０】
実施例187：6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６３】
2019535664.tif 000193
実施例185に記載の手順と同様にして、6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オンおよび3,3-ジシクロプロピルプロパン酸を用いる一般的な手順11を行って、標記化合物(30%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.49(s、1H)、8.04(d、J=7.4 Hz、2H)、7.68(t、J=7.8 Hz、2H)、7.59(t、J=7.4 Hz、1H)、4.96(s、1H)、4.18-4.03(m、3H)、3.76(br d、J=13.5 Hz、1H)、3.38-3.24(m、1H)、2.99-2.87(m、1H)、2.41(d、J=6.1 Hz、2H)、1.65-1.38(m、4H)、0.76-0.59(m、3H)、0.42-0.23(m、4H)、0.23-0.13(m、2H)、0.12-0.02(m、2H)。MS(ESI)：m/z=463 [M+H]+。
【０４７１】
実施例188：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１６４】
2019535664.tif 000194
ステップ1：6-クロロ-8-メチル-9-フェニル-9H-プリン：6-クロロ-N4-フェニルピリミジン-4,5-ジアミン(400 mg、1.81 mmol)、オルト酢酸トリメチル(0.461 mL、3.63 mmol)、3M HCl(水性)(10 μL、0.030 mmol)およびEtOH(3.6 mL)の混合物を、マイクロ波照射を用いて、150℃にて20分間、次いで、175℃にて5分間加熱した。追加のオルト酢酸トリメチル(0.461 mL、3.63 mmol)および3M HCl(水性)(10 μL、0.030 mmol)を加え、マイクロ波照射を用いて、反応物を175℃にて2時間、次いで、200℃にて40分間、さらに加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をDCM(30 mL)に溶解した後、飽和NaHCO3(水性)(40 mL)で洗浄し、水相をDCM(2 x30 mL)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥し(相分離器)、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g Grace シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(230 mg、51%)をオレンジ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.05分、m/z=245、247 [M+H]+。
【０４７２】
ステップ2：8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン塩酸塩：6-クロロ-8-メチル-9-フェニル-9H-プリン(230 mg、0.940 mmol)3M HCl(水性)(1 mL、32.9 mmol)および1,4-ジオキサン(3 mL)の溶液を、マイクロ波照射を用いて、120℃にて30分間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣をMeOHを用いて共沸し、物質を高真空下で100℃にて乾燥して、標記化合物(232 mg、94%)を薄いベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.05分、m/z=227 [M+H]+。
【０４７３】
ステップ3：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((8-メチル-6-オキソ-9-フェニル-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(375 mg、1.76 mmol)、8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン塩酸塩(231 mg、0.879 mmol)、Cs2CO3(602 mg、1.847 mmol)およびDMF(2.9 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(329 mg、85%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.38分、m/z=440 [M+H]+。
【０４７４】
ステップ4：1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：DCM(2 mL)およびTFA(2 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((8-メチル-6-オキソ-9-フェニル-6,9-ジヒドロ-1H-プリン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(323 mg、0.735 mmol)の溶液を、10分間攪拌した後、5 g SCX-2カートリッジ(10% MeOH/DCM；次いで、MeOH/DCM中の20% 7M/NH3)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、濃縮して、標記化合物(230 mg、92%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.55分、m/z=340 [M+H]+。
【０４７５】
ステップ5：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン：1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、(R)-3-フェニルブタン酸(29 mg、0.177 mmol)、HATU(67 mg、0.177 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(63 mg、88%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=486 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15-8.09(m、1H)、7.65-7.48(m、5H)、7.31-7.23(m、4H)、7.20-7.12(m、1H)、4.88-4.84(m、1H)、4.11-3.89(m、3H)、3.72-3.58(m、1H)、3.29-3.10(m、2H)、2.93-2.82(m、1H)、2.69-2.50(m、2H)、2.35(s、3H)、1.58-1.23(m、4H)、1.21(d、3H)。
【０４７６】
実施例189：(R)-1-((4-ヒドロキシ-1-(4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１６５】
2019535664.tif 000195
1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、(R)-4,4,4-トリフルオロ-3-フェニルブタン酸(39 mg、0.177 mmol)、HATU(67 mg、0.177 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(39 mg、48%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.29分、m/z=540 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15-8.09(m、1H)、7.65-7.48(m、5H)、7.45-7.28(m、5H)、4.89(s、1H)、4.17-3.88(m、4H)、3.83-3.70(m、1H)、3.30-3.10(m、2H)、3.02-2.78(m、2H)、2.35(s、3H)、1.66-1.20(m、4H)。
【０４７７】
実施例190：1-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１６６】
2019535664.tif 000196
1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、3,3-ジシクロプロピルプロパン酸(27 mg、0.177 mmol)、HATU(67 mg、0.177 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(59 mg、83%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=476 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15(s、1H)、7.65-7.48(m、5H)、4.91(s、1H)、4.13-3.98(m、3H)、3.79-3.68(m、1H)、3.35-3.24(m、1H(HDOによって隠されたシグナル))、3.00-2.89(m、1H)、2.46-2.37(m、2H)、2.35(s、3H)、1.60-1.31(m、4H)、0.75-0.59(m、3H)、0.42-0.33(m、2H)、0.32-0.24(m、2H)、0.23-0.14(m、2H)、0.10-0.01(m、2H)。
【０４７８】
実施例191：6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６７】
2019535664.tif 000197
6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(22 mg、0.221 mmol)、HATU(84 mg、0.221 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(53 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.95分、m/z=422 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01(s、1H)、7.74-7.69(m、2H)、7.62-7.56(m、2H)、7.55-7.49(m、1H)、4.91(s、1H)、4.11(s、3H)、4.01(s、2H)、4.00-3.96(m、1H)、3.96-3.91(m、1H)、3.28-3.03(br. m、2H)、1.60-1.38(m、4H)、1.21(s、3H)、0.77(dd、2H)、0.52(dd、2H)。
【０４７９】
実施例192：6-((4-ヒドロキシ-1-(オキサゾル-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６８】
2019535664.tif 000198
6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、オキサゾル-5-カルボン酸(25 mg、0.221 mmol)、HATU(84 mg、0.221 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(40 mg、62%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.81分、m/z=435 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.53(s、1H)、8.02(s、1H)、7.74-7.70(m、2H)、7.67(s、1H)、7.62-7.75(m、2H)、7.55-7.49(m、1H)、5.01(s、1H)、4.21-3.84(br. m、2H)、4.11(s、3H)、4.04(s、2H)、3.45(br. s、1H)、3.17(br. s、1H)、1.71-1.56(m、2H)、1.54-1.44(m、2H)。
【０４８０】
実施例193：6-((1-(3,3-ジシクロプロピルプロパノイル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１６９】
2019535664.tif 000199
6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、3,3-ジシクロプロピルプロパン酸(34 mg、0.221 mmol)、HATU(84 mg、0.221 mmol)、DIPEA(103 μL、0.589 mmol)およびDCM(3 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(55 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.24分、m/z=476 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01(s、1H)、7.76-7.67(m、2H)、7.62-7.56(m、2H)、7.55-7.49(m、1H)、4.91(s、1H)、4.15-4.04(m、1H)、4.11(s、3H)、4.00(dd、2H)、3.74(ddd、1H)、3.37-3.25(m、1H(HDOによって隠されたシグナル))、2.94(ddd、1H)、2.46-2.34(m、2H)、1.60-1.36(m、4H)、0.76-0.58(m、3H)、0.42-0.23(m、4H)、0.22-0.14(m、2H)、0.11-0.01(m、2H)。
【０４８１】
実施例194：(R)-エチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジルカルバメート
【化１７０】
2019535664.tif 000200
DCM(1 mL)中の(R)-3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.097 mmol)の攪拌溶液に、NEt3(27 μL、0.194 mmol)およびクロロギ酸エチル(18 μL、0.194 mmol)を加えた。30分後、飽和NaHCO3(水性)(15 mL)の添加によって反応を停止し、相分離器を用い、混合物をDCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv シリカ、0-20% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(45 mg、80%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.22分、m/z=587 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 7.97(d、1H)、7.75(t、1H)、7.66(d、2H)、7.45(d、2H)、7.30-7.22(m、4H)、7.19-7.11(m、1H)、4.87(d、1H)、4.27(d、2H)、4.10(s、3H)、4.02(q、2H)、4.07-3.85(m、3H)、3.74-3.58(m、1H)、3.29-3.10(m、2H)、2.94-2.81(m、1H)、2.69-2.51(m、2H)、1.61-1.24(m、4H)、1.21(d、3H)、1.18(t、3H)。
【０４８２】
実施例195：1-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン
【化１７１】
2019535664.tif 000201
1-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-8-メチル-9-フェニル-1H-プリン-6(9H)-オン(41.2 mg、0.121 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(22.3 mg、0.146 mmol)、HATU(55.4 mg、0.146)、DIPEA(42 μL、0.243 mmol)、およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(49.1 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.81分、m/z=475 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15(s、1H)、7.49-7.64(m、6H)、5.01(s、1H)、3.90-4.11(m、4H)、2.33-2.37(m、3H)、2.14-2.20(m、1H)、1.55-1.65(m、2H)、1.42-1.49(m、2H)、1.22-1.28(m、2H)、1.06-1.12(m、2H)、0.95-1.01(m、2H)。
【０４８３】
実施例196：6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１７２】
2019535664.tif 000202
6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-3-フェニル-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7(6H)-オン(50 mg、0.147 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(27.1 mg、0.177 mmol)、HATU(67.2 mg、0.177 mmol)、DIPEA(51 μL、0.295 mmol)、およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(69.4 mg、99%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.88分、m/z=475 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.01(s、1H)、7.74-7.70(m、2H)、7.59(t、2H)、7.55-7.49(m、2H)、5.00(s、1H)、4.11(s、3H)、4.07-3.91(m、4H)、2.20-2.14(m、1H)、1.65-1.55(m、2H)、1.51-1.46(m、2H)、1.29-1.20(m、2H)、1.12-1.06(m、2H)、1.01-0.96(m、2H)。
【０４８４】
実施例197：6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１７３】
2019535664.tif 000203
実施例185に記載の手順と同様にして、6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オンおよび1-メチルシクロプロパンカルボン酸を用いる一般的な手順11を行って、標記化合物(59%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.49(s、1H)、8.04(d、J=7.3 Hz、2H)、7.69(t、J=7.8 Hz、2H)、7.59(t、J=7.4 Hz、1H)、4.96(s、1H)、4.11(s、2H)、3.98(dt、J=13.3、4.0 Hz、2H)、3.21-3.05(m、2H)、1.62-1.51(m、2H)、1.45(d、J=13.2 Hz、2H)、1.22(s、3H)、0.78(q、J=4.0 Hz、2H)、0.52(q、J=4.2 Hz、2H)。MS(ESI)：m/z=409 [M+H]+。
【０４８５】
実施例198：6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
【化１７４】
2019535664.tif 000204
実施例185に記載の手順と同様にして、6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3-フェニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オンおよび2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸を用いる一般的な手順11を行って、標記化合物(32%収率)を得た。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.50(s、1H)、8.04(d、J=8.3 Hz、2H)、7.69(t、J=7.8 Hz、2H)、7.59(t、J=7.5 Hz、1H)、7.50(s、1H)、5.05(s、1H)、4.13(s、2H)、4.10-3.93(m、2H)、3.5-3.0(br m、2H)、2.17(ddd、J=8.3、4.9、3.5 Hz、1H)、1.71-1.59(m、2H)、1.55-1.47(m、2H)、1.14-1.05(m、2H)、1.03-0.94(m、2H)。MS(ESI)：m/z=462 [M+H]+。
【０４８６】
実施例199：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(中間体F)
【化１７５】
2019535664.tif 000205
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(21 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1 g、5.32 mmol)の溶液に、0℃にて、鉱物油中NaHの60%分散液(255 mg、6.38 mmol)を加えた。1時間後、SEM-Cl(1.13 mL、6.38 mmol)をゆっくりと加え、反応物を0℃にて2時間15分攪拌した後、水(400 mL)の添加によって反応を停止した。混合物を、相分離器を用い、DCM(3 x 100 mL)で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(120 g GraceResolv シリカ、0-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(1.13 g、66%)を無色油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=2.14分、m/z=318、320 [M+H]+。
【０４８７】
ステップ2：6-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4,6-ジクロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(1.13 g、3.55 mmol)、5M NaOH(水性)(14.2 mL、71.0 mmol)および1,4-ジオキサン(7.1 mL)の混合物を、18時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、水(150 mL)およびDCM(150 mL)に分配した。AcOHの添加によって、pHをpH4-5に調節し、相分離器を用いて、相を分離した。水相をDCM(2 x 75 mL)で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮し、生成物を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(790 mg、74%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.51分、m/z=300、302 [M+H]+。
【０４８８】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(1.12 g、5.27 mmol)、6-クロロ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(790 mg、2.63 mmol)、Cs2CO3(944 mg、2.90 mmol)およびDMF(9 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(993 mg、73%)をオレンジ色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.94分、m/z=513、515 [M+H]+。
【０４８９】
ステップ4：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(10 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(988 mg、1.93 mmol)の溶液に、0℃にてTFA(2 mL)を加えた。3時間後、1M NaOH(水性)(60 mL)の添加によって反応を停止し、水(60 mL)で希釈し、相分離器を用い、DCM(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、生成物を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(699 mg、88%)をオレンジ色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.95分、m/z=413、415 [M+H]+。
【０４９０】
ステップ5：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(694 mg、1.68 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(185 mg、1.85 mmol)、HATU(703 mg、1.85 mmol)、DIPEA(1.17 mL、6.72 mmol)およびDCM(34 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(717 mg、86%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.59分、m/z=495、497 [M+H]+。
【０４９１】
ステップ6：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(中間体F)：TFA(1.67 mL、21.7 mmol)中の6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(717 mg、1.448 mmol)の溶液を、室温にて1時間攪拌した後、混合物を濃縮した。残渣をNH4OH(1.41 mL、36.2 mmol)中で16時間攪拌した後、混合物をDCM(10 mL)で希釈して、沈殿を得た。流体をデカントし、残渣を、液体をデカントすることによってDCM(2 x 10 mL)で洗浄した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100 g Biotage KP-Sil、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-30% MeOH/EtOAc)により精製して、標記化合物(202 mg、38%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.74分、m/z=365、367 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 12.7(br. s、1H)、8.06(s、1H)、6.46(s、1H)、4.91(s、1H)、3.98(s、2H)、3.98-3.89(m、2H)、3.25-3.03(br. m、2H)、1.55-1.44(m、2H)、1.42-1.32(m、2H)、1.20(s、3H)、0.79-0.72(m、2H)、0.54-0.46(m、2H)。
【０４９２】
実施例200：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１７６】
2019535664.tif 000206
DMF(0.8 mL)中の中間体F(30 mg、0.082 mmol)、PhB(OH)2(20 mg、0.164 mmol)、Cu(OAc)2(15 mg、0.082 mmol)およびピリジン(53 μL、0.658 mmol)の懸濁液を、80℃にて16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)(60 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を、相分離器に通し、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc；11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc；次いで、12 g GraceResolv シリカ、0-20% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(7 mg、19%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.37分、m/z=441、443 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.64-7.40(m、5H)、6.82(s、1H)、4.91(s、1H)、4.01(s、2H)、3.99-3.88(m、2H)、3.15(br. s、2H)、1.58-1.46(m、2H)、1.45-1.34(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.72(m、2H)、0.56-0.47(m、2H)。
【０４９３】
実施例201：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１７７】
2019535664.tif 000207
中間体F(50 mg、0.137 mmol)、Cu(OAc)2(50 mg、0.274 mmol)および1,10-フェナントロリン(49 mg、0.274 mmol)の懸濁液を、DMF(0.7 mL)中で1時間攪拌した後、DMF(2.1 mL)中の(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-3-イル)ボロン酸(65 mg、0.411 mmol)の溶液を40分間間隔で3回に分けて(〜0.7 mL)滴下した。反応物をO2でフラッシュし、4日間攪拌した。転換が不十分なため、追加のDIPEA(0.120 mL、0.685 mmol)を加えた。3時間25分後、明らかな変化がなく、したがって、反応物をNH4OH(30 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3 x 15 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3 x 15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄した後、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、0-20% MeOH/EtOAc；次いで、12 g GraceResolv シリカ、0-20% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(7.2 mg、11%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.35分、m/z=477、479 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.69(d、1H)、7.10-7.06(m、1H)、6.79(s、1H)、5.66(t、1H)、4.92(s、1H)、4.68(d、2H)、4.01(s、2H)、3.99-3.90(m、2H)、3.15(br. s、2H)、1.56-1.46(m、2H)、1.42-1.35(m、2H)、1.20(s、3H)、0.80-0.72(m、2H)、0.55-0.48(m、2H)。
【０４９４】
実施例202：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１７８】
2019535664.tif 000208
DMF(1.4 mL)中の中間体F(52 mg、0.143 mmol)、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルボロン酸(71 mg、0.428 mmol)、Cu(OAc)2(52 mg、0.285 mmol)および1,10-フェナントロリン(51 mg、0.285 mmol)の溶液を、室温にて22時間攪拌した。温度を50℃に上昇させた。42時間後、反応混合物を室温に冷却し、NH4OH(45 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3 x 15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄した後、相分離器に通し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/EtOAc；次いで、12 g GraceResolv シリカ、0-20% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(14 mg、20%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.09分、m/z=485、487 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.11-7.06(m、2H)、6.93-6.86(m、1H)、6.77(s、1H)、6.16(s、2H)、4.92(s、1H)、4.00(s、2H)、3.99-3.89(m、2H)、3.15(br. s、2H)、1.57-1.45(m、2H)、1.43-1.33(m、2H)、1.20(s、3H)、0.80-0.71(m、2H)、0.58-0.46(m、2H)。
【０４９５】
実施例203：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１７９】
2019535664.tif 000209
DMF(2.7 mL)中の中間体F(100 mg、0.274 mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(129 mg、0.822 mmol)、Cu(OAc)2(100 mg、0.548 mmol)および1,10-フェナントロリン(99 mg、0.548 mmol)の混合物を、50℃にて18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、NH4OH(45 mL)で希釈し、混合物をEtOAc(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(3 x 15 mL)および食塩水(15 mL)で洗浄した後、相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、the 0-20% MeOH/EtOAc；次いで、12 g GraceResolv シリカ、0-15% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(10 mg、7%)を得た。LCMS(方法A)：室温=1.36分、m/z=475、477 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.10(s、1H)、7.72-7.63(m、2H)、7.57-7.48(m、2H)、6.84(s、1H)、4.92(s、1H)、4.01(s、2H)、3.95(dt、J=13.3、4.1 Hz、2H)、3.14(s、2H)、1.53-1.45(m、2H)、1.43-1.34(m、2H)、1.20(s、3H)、0.80-0.72(m、2H)、0.57-0.47(m、2H)。
【０４９６】
実施例204：6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８０】
2019535664.tif 000210
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(4-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(188 mg、1 mmol)、(4-フルオロフェニル)ボロン酸(420 mg、3 mmol)、Cu(OAc)2(363 mg、2 mmol)および1,10-フェナントロリン(360 mg、2 mmol)の混合物を、DMF(20 mL)中で22時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(200 mL)および水(200 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(126 mg、44%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.68分、m/z=282、284 [M+H]+。
【０４９７】
ステップ2：6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4,6-ジクロロ-7-(4-フルオロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(126 mg、0.447 mmol)および1M HCl(水性)(0.893 mL、0.893 mmol)を120℃にて1.5時間、マイクロ波装置において加熱した。反応物を水(5 mL)で希釈し、沈殿をろ過により単離した。沈殿を真空オーブンで一夜乾燥して、標記化合物(103 mg、87%)を淡ピンク色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.07分、m/z=264、266 [M+H]+。
【０４９８】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(162 mg、0.759 mmol)、6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(100 mg、0.379 mmol)、Cs2CO3(136 mg、0.417 mmol)およびDMF(2.5 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(183 mg、101%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.55分、m/z=477、479 [M+H]+。
【０４９９】
ステップ4：6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(178 mg、0.373 mmol)を、DCM(2 mL)およびTFA(1 mL)中で15分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(124 mg、88%)を淡ベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.76分、m/z=377、379 [M+H]+。
【０５００】
ステップ5：6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(73 mg、0.194 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(21 mg、0.213 mmol)、HATU(81 mg、0.213 mmol)、DIPEA(135 μL、0.775 mmol)およびDCM(3.9 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(57 mg、64%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.23分、m/z=459、461 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)δ 8.09(s、1H)、7.59-7.49(m、2H)、7.49-7.38(m、2H)、6.82(s、1H)、4.93(s、1H)、4.01(s、2H)、3.99-3.90(m、2H)、3.15(s、2H)、1.63-1.45(m、2H)、1.43-1.35(m、2H)、1.20(s、3H)、0.80-0.71(m、2H)、0.55-0.47(m、2H)。
【０５０１】
実施例205：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８１】
2019535664.tif 000211
6-クロロ-7-(4-フルオロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(51 mg、0.135 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(23 mg、0.149 mmol)、HATU(57 mg、0.149 mmol)、DIPEA(95 μL、0.541 mmol)およびDCM(2.7 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(45 mg、65%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.23分、m/z=512、514 [M+H]+。1H NMR(400 MHz、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.54(ddt、J=8.3、5.6、2.8 Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.48-7.39(m、2H)、6.82(s、1H)、5.01(s、1H)、4.18-3.83(m、4H)、3.56-3.00(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.68-1.54(m、2H)、1.49-1.40(m、2H)、1.14-1.04(m、2H)、1.02-0.93(m、2H)。
【０５０２】
実施例206：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８２】
2019535664.tif 000212
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(188 mg、1 mmol)、(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)ボロン酸(510 mg、3 mmol)、Cu(OAc)2(363 mg、2 mmol)および1,10-フェナントロリン(360 mg、2 mmol)の混合物を、DMF(20 mL)中で18時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(200 mL)および水(200 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、水(50 mL)、次いで、食塩水(50 mL)で洗浄し、相分離器に通した。有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv シリカ、0-60% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(81 mg、26%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.40分、m/z=312、314 [M+H]+。
【０５０３】
ステップ2：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4,6-ジクロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(81 mg、0.260 mmol)、1M HCl(水性)(0.5 mL、0.5 mmol)および1,4-ジオキサン(1 mL)の混合物を、120℃にて1.5時間、マイクロ波装置において加熱した。生成物をろ過により単離し、真空オーブンで50℃にて1時間乾燥して、標記化合物(52 mg、68%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.96分、m/z=294、296 [M+H]+。
【０５０４】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(76 mg、0.354 mmol)、6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(52 mg、0.177 mmol)、Cs2CO3(63 mg、0.195 mmol)およびDMF(1.2 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(86 mg、96%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.55分、m/z=507、509 [M+H]+。
【０５０５】
ステップ4：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(86 mg、0.170 mmol)の溶液を、15分間攪拌した後、2 g SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(60 mg、87%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.76分、m/z=407、409 [M+H]+。
【０５０６】
ステップ5：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(37 mg、0.0909 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(15 mg、0.100 mmol)、HATU(38 mg、0.100 mmol)、DIPEA(63 μL、0.364 mmol)およびDCM(1.8 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(38 mg、78%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.24分、m/z=542、544 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.50(s、1H)、7.43(dd、J=11.2、8.6 Hz、1H)、7.33(dd、J=7.7、2.5 Hz、1H)、7.04(ddd、J=8.6、3.9、2.5 Hz、1H)、6.81(s、1H)、5.01(s、1H)、4.04(s、2H)、4.11-3.89(m、2H)、3.86(s、3H)、3.53-3.00(m、2H(HDOシグナルとオーバーラップするブロードシグナル))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.66-1.52(m、2H)、1.50-1.38(m、2H)、1.13-1.05(m、2H)、1.01-0.94(m、2H)。
【０５０７】
実施例207：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８３】
2019535664.tif 000213
6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(32 mg、0.0787 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(9 mg、0.0865 mmol)、HATU(33 mg、0.0865 mmol)、DIPEA(54 μL、0.315 mmol)およびDCM(1.8 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(28.5 mg、74%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.25分、m/z=489、491 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.43(dd、J=11.2、8.6 Hz、1H)、7.33(dd、J=7.7、2.5 Hz、1H)、7.04(ddd、J=8.6、3.9、2.5 Hz、1H)、6.81(s、1H)、4.93(s、1H)、4.02(s、2H)、3.95(dt、J=13.2、4.3 Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.16(s、2H)、1.60-1.47(m、2H)、1.42-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.49(m、2H)。
【０５０８】
実施例208：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８４】
2019535664.tif 000214
ステップ1：7-(3-ブロモフェニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン：EtOH(8 mL)中のメチル 2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセテート(884 mg、4 mmol)および3-ブロモアニリン(688 mg、4 mmol)の混合物を、マイクロ波装置において、120℃にて2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣に飽和NaHCO3(水性)(75 mL)を加えた。得られる混合物を、相分離器を用いて、DCM(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、エチル 2-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-6-クロロピリミジン-5-イル)アセテート(384 mg、26%)を無色固体(LCMS(方法B)：室温=1.40分、m/z=370、372、374 [M+H]+)および標記化合物(464 mg、36%)をベージュ色固体(LCMS(方法B)：室温=1.18分、m/z=324、326、328 [M+H]+)で得た。トルエン(7.5 mL)中のエチル 2-(4-((3-ブロモフェニル)アミノ)-6-クロロピリミジン-5-イル)アセテート(348 mg、0.939 mmol)およびp-TSA(36 mg、0.188 mmol)の溶液を、1時間加熱還流し、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv シリカ、0-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(276 mg、82%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.18分、m/z=324、326、328 [M+H]+。
【０５０９】
ステップ2：7-(3-ブロモフェニル)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：反応バイアル中、7-(3-ブロモフェニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン(740 mg、2.28 mmol)、POCl3(1.3 mL、13.7 mmol)およびPhNEt2(544 μL、3.42 mmol)の混合物に、水(123 μL、6.84 mmol)を加えた。発泡がおさまった後、バイアルに蓋をし、混合物を、115℃にて1.5時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をDCM(〜2 mL)で希釈し、次いで、氷(〜5 g)上に注いだ。氷が溶けたら、飽和NaHCO3(水性)(75 mL)およびDCM(200 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。得られる混合物を、DCM(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器に通した。得られる溶液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(419 mg、53%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.55分、m/z=342、344、346 [M+H]+。
【０５１０】
ステップ3：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：2M HCl(水性)(2.34 mL、4.68 mmol)および1,4-ジオキサン(2.34 mL)中の7-(3-ブロモフェニル)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(402 mg、1.17 mmol)の懸濁液を、マイクロ波装置において、120℃にて3時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(370 mg、97%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.08分、m/z=324、326、328 [M+H]+。
【０５１１】
ステップ4：tert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(484 mg、2.67 mmol)、7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(368 mg、1.13 mmol)、Cs2CO3(406 mg、1.25 mmol)およびDMF(3.8 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(572 mg、93%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法B)：室温=1.45分、m/z=481、483、485 [M-ブテン+H]+。
【０５１２】
ステップ5：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、140℃にて30分間の、1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.6 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(125 mg、0.232 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(53 mg、0.256 mmol)、Pd(PPh3)4(13 mg、0.0116 mmol)およびNa2CO3(49 mg、0.465 mmol)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(115 mg、91%)を淡黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.44分、m/z=539、541 [M+H]+。
【０５１３】
ステップ6：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(132 mg、0.245 mmol)の溶液を、15分間攪拌した後、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(粗、121 mg、>100%)を無色泡状物で得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LCMS(方法A)：室温=0.73分、m/z=439、441 [M+H]+。
【０５１４】
ステップ7：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(61 mg、0.139 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(15 mg、0.153 mmol)、HATU(58 mg、0.153 mmol)、DIPEA(96 μL、0.556 mmol)およびDCM(2.8 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(40 mg、56%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.04分、m/z=521、523 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.74-7.69(m、2H)、7.68(dt、J=2.1、1.0 Hz、1H)、7.56-7.52(m、1H)、7.50(d、J=1.9 Hz、1H)、6.85(s、1H)、6.52(d、J=1.9 Hz、1H)、4.91(s、1H)、4.02(s、2H)、3.98-3.90(m、2H)、3.92(s、3H)、3.16(s、2H)、1.57-1.45(m、2H)、1.44-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.48(m、2H)。
【０５１５】
実施例209：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８５】
2019535664.tif 000215
無水DMF(0.5 mL)中の6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(50 mg、0.137 mmol)および炭酸カリウム(22.7 mg、0.165 mmol)の攪拌懸濁液に、ヨードメタン(21.4 mg、0.151 mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を1：1 食塩水/水(40 mL)および酢酸エチル(10 mL)に分配した。分離後、水相を、酢酸エチル(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を、1：1 食塩水/水(4 x 10 mL)を用いて洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、溶媒を真空除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-100%酢酸エチル/シクロヘキサン、次いで、0-20% メタノール/酢酸エチル)により精製した。残渣をアセトニトリル(2 mL)および水(10 mL)に懸濁し、凍結乾燥して、標記化合物(37.6 mg、72%)を得た。LCMS(方法B)：室温=0.85分、m/z=379 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.15(s、1H)、6.61(s、1H)、4.92(s、1H)、4.00(s、2H)、3.93(dt、2H)、3.66(s、3H)、3.01-3.26(m、2H)、1.42-1.56(m、2H)、1.32-1.42(m、2H)、1.20(s、3H)、0.70-0.80(m、2H)、0.44-0.56(m、2H)。
【０５１６】
実施例210：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８６】
2019535664.tif 000216
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(60 mg、0.137 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(23 mg、0.150 mmol)、HATU(57 mg、0.150 mmol)、DIPEA(95 μL、0.547 mmol)およびDCM(2.8 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(43 mg、55%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.04分、m/z=574、576 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.11(s、1H)、7.74-7.66(m、3H)、7.57-7.52(m、1H)、7.52-7.47(m、2H)、6.85(s、1H)、6.52(d、J=1.9 Hz、1H)、5.01(s、1H)、4.10-3.95(br. s、2H)、4.04(s、2H)、3.92(s、3H)、3.50-3.01(br. S、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.66-1.53(m、2H)、1.50-1.42(m、2H)、1.11-1.05(m、2H)、1.02-0.94(m、2H)。
【０５１７】
実施例211：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８７】
2019535664.tif 000217
ステップ1：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、140℃にて30分間の、1,4-ジオキサン(1.75 mL)および水(0.7 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(128 mg、0.238 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(55 mg、0.262 mmol)、Pd(PPh3)4(14 mg、0.0119 mmol)、およびNa2CO3(50 mg、0.476 mmol)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(131 mg、102%)を淡黄色泡状物で得た。この物質をさらに精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=1.02分、m/z=481、483、485 [M-ブテン+H]+。
【０５１８】
ステップ2：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(131 mg、0.243 mmol)の溶液を、30分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(91 mg、85%)を淡黄色ガム状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.71分、m/z=439、441 [M+H]+。
【０５１９】
ステップ3：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(42 mg、0.0957 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(16 mg、0.105 mmol)、HATU(40 mg、0.105 mmol)、DIPEA(63 μL、0.364 mmol)およびDCM(1.9 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(24 mg、43%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.02分、m/z=574、576 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.24(s、1H)、8.09(s、1H)、7.95(d、J=0.7 Hz、1H)、7.75(dt、J=7.9、1.3 Hz、1H)、7.67-7.64(m、1H)、7.56(t、J=7.8 Hz、1H)、7.50(s、1H)、7.24(ddd、J=7.9、2.1、1.0 Hz、1H)、6.82(s、1H)、5.02(s、1H)、4.10-3.91(br. s、2H)、4.04(s、2H)、3.86(s、3H)、3.60-2.97(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.66-1.52(m、2H)、1.50-1.41(m、2H)、1.13-1.05(m、2H)、1.02-0.95(m、2H)。
【０５２０】
実施例212：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８８】
2019535664.tif 000218
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(49 mg、0.112 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(12 mg、0.123 mmol)、HATU(47 mg、0.123 mmol)、DIPEA(78 μL、0.447 mmol)およびDCM(2.2 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(27 mg、47%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.02分、m/z=521、523 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.24(d、J=0.8 Hz、1H)、8.09(s、1H)、7.95(d、J=0.8 Hz、1H)、7.75(dt、J=7.9、1.3 Hz、1H)、7.65(t、J=1.9 Hz、1H)、7.56(t、J=7.8 Hz、1H)、7.24(ddd、J=7.8、2.1、1.0 Hz、1H)、6.83(s、1H)、4.93(s、1H)、4.02(s、2H)、3.95(dt、J=12.3、3.8 Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.16(s、2H)、1.60-1.47(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.49(m、2H)。
【０５２１】
実施例213：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１８９】
2019535664.tif 000219
ステップ1：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(61 mg、0.113 mmol)の溶液を、30分間攪拌した後、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣を真空乾燥して、標記化合物(46 mg、92%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.82分、m/z=437、439 [M+H]+。
【０５２２】
ステップ2：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(24 mg、0.0458 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(9 mg、0.0603 mmol)、HATU(23 mg、0.0603 mmol)、DIPEA(38 μL、0.219 mmol)およびDCM(1.1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(16 mg、50%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.21分、m/z=572、574 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.11(s、1H)、7.82-7.74(m、2H)、7.59-7.54(m、1H)、7.53-7.50(m、1H)、7.50(s、1H)、6.83(s、1H)、5.01(s、1H)、4.11-3.88(br. s、2H)、4.04(s、2H)、3.46-3.06(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.66-1.52(m、2H)、1.50-1.40(m、2H)、1.12-1.05(m、2H)、1.01-0.94(m、2H)。
【０５２３】
実施例214：7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９０】
2019535664.tif 000220
7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(22 mg、0.0503 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(5.5 mg、0.0553 mmol)、HATU(21 mg、0.0553 mmol)、DIPEA(35 μL、0.201 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(11 mg、43%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.21分、m/z=519、521 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.11(s、1H)、7.81-7.74(m、2H)、7.60-7.54(m、1H)、7.51(ddd、J=8.0、1.9、1.2 Hz、1H)、6.84(s、1H)、4.92(s、1H)、4.02(s、2H)、3.99-3.91(m、2H)、3.16(s、2H)、1.58-1.45(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.48(m、2H)。
【０５２４】
実施例215：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９１】
2019535664.tif 000221
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(10 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(188 mg、1 mmol)、フェニルボロン酸(420 mg、3 mmol)、Cu(OAc)2(363 mg、2 mmol)および1,10-フェナントロリン(360 mg、2 mmol)の混合物を、16時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(300 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、Biotage相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(128 mg、48%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.51分、m/z=264、266 [M+H]+。
【０５２５】
ステップ2：6-クロロ-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4,6-ジクロロ-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(125 mg、0.473 mmol)、1M HCl(水性)(2 mL、2 mmol)および1,4-ジオキサン(2 mL)を、マイクロ波照射を用いて、120℃にて2時間加熱した。冷却後、反応混合物を水(5 mL)で希釈し、得られる沈殿をろ過によって単離した。この物質を真空オーブンで50℃にて一夜乾燥して、標記化合物(77 mg、66%)を淡ピンク色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.91分、m/z=246、248 [M+H]+。
【０５２６】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(134 mg、0.627 mmol)、6-クロロ-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(77 mg、0.313 mmol)、Cs2CO3(112 mg、0.345 mmol)およびDMF(1 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(125 mg、86%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.32分、m/z=403、405 [M-ブテン+H]+。
【０５２７】
ステップ4：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：tert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(125 mg、0.272 mmol)を、DCM(2 mL)およびTFA(2 mL)中で15分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(4：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、4：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、濃縮して、標記化合物(90 mg、92%)を淡ベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.70分、m/z=359、361 [M+H]+。
【０５２８】
ステップ5：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.125 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(21 mg、0.138 mmol)、HATU(57 mg、0.150 mmol)、DIPEA(66 μL、0.376 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(47 mg、76%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.07分、m/z=494、496 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.09(s、1H)、7.63-7.53(m、3H)、7.49(s、1H)、7.48-7.44(m、2H)、6.82(s、1H)、5.00(s、1H)、4.13-3.87(m、4H)、3.60-2.97(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.21-2.13(m、1H)、1.98-1.51(m、2H)、1.51-1.41(m、2H)、1.13-1.04(m、2H)、1.02-0.95(m、2H)。
【０５２９】
実施例216：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９２】
2019535664.tif 000222
6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.125 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(17 mg、0.138 mmol)、HATU(57 mg、0.150 mmol)、DIPEA(66 μL、0.376 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(24 mg、41%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.07分、m/z=467、469 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、8.02(s、1H)、7.64-7.53(m、4H)、7.48-7.42(m、2H)、6.81(s、1H)、4.95(s、1H)、4.17-3.78(m、7H)、3.48-2.98(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、1.61-1.52(m、2H)、1.46-1.38(m、2H)。
【０５３０】
実施例217：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９３】
2019535664.tif 000223
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(20 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(387 mg、2.06 mmol)、(3-シクロプロピルフェニル)ボロン酸(1 g、6.17 mmol)、Cu(OAc)2(748 mg、4.12 mmol)および1,10-フェナントロリン(742 mg、4.12 mmol)の混合物を、16時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(400 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 75 mL)で抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(210 mg、34%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.61分、m/z=304、306 [M+H]+。
【０５３１】
ステップ2：6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4,6-ジクロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(210 mg、0.690 mmol)、1M HCl(水性)(3 mL、3 mmol)および1,4-ジオキサン(2 mL)を、120℃にて2時間、マイクロ波装置において加熱した。反応混合物を水(5 mL)で希釈し、得られる沈殿をろ過により単離した。沈殿を真空オーブンにて50℃にて一夜乾燥し、標記化合物(172 mg、87%)を淡ピンク色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.13分、m/z=286、288 [M+H]+。
【０５３２】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(254 mg、1.19 mmol)、6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(170 mg、0.595 mmol)、Cs2CO3(213 mg、0.655 mmol)およびDMF(2 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(320 mg、定量的)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.49分、m/z=443、445 [M-ブテン+H]+。
【０５３３】
ステップ4：6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(320 mg、0.601 mmol)を、DCM(3 mL)およびTFA(3 mL)中で15分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(4：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、4：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(190 mg、79%)を淡ベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.84分、m/z=399、401 [M+H]+。
【０５３４】
ステップ5：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.113 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(19 mg、0.124 mmol)、HATU(52 mg、0.135 mmol)、DIPEA(59 μL、0.338 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(42 mg、69%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.25分、m/z=534、536 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.50(s、1H)、7.45(t、1H)、7.23(d、1H)、7.18(d、1H)、7.16(t、1H)、6.79(s、1H)、5.01(s、1H)、4.14-3.84(m、4H)、3.50-3.03(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.20-2.12(m、1H)、2.05-1.97(m、1H)、1.66-1.52(m、2H)、1.52-1.39(m、2H)、1.11-1.05(m、2H)、1.04-0.93(m、4H)、0.79-0.69(m、2H)。
【０５３５】
実施例218：6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９４】
2019535664.tif 000224
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.113 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(12 mg、0.124 mmol)、HATU(52 mg、0.135 mmol)、DIPEA(59 μL、0.338 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(39 mg、72%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.25分、m/z=481、483 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.45(t、1H)、7.23(d、1H)、7.18(d、1H)、7.16(t、1H)、6.79(s、1H)、4.92(s、1H)、4.01(s、2H)、3.95(dt、2H)、3.26-3.02(m、2H)、2.06-1.98(m、1H)、1.56-1.45(m、2H)、1.44-1.34(m、2H)、1.21(s、3H)、1.04-0.98(m、2H)、0.81-0.69(m、4H)、0.47-0.56(m、2H)。
【０５３６】
実施例219：6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９５】
2019535664.tif 000225
6-クロロ-7-(3-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.113 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(16 mg、0.124 mmol)、HATU(52 mg、0.135 mmol)、DIPEA(59 μL、0.338 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(24 mg、42%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.11分、m/z=507、509 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、8.02(s、1H)、7.62(s、1H)、7.45(t、1H)、7.23(d、1H)、7.18(d、1H)、7.16(t、1H)、6.79(s、1H)、4.96(s、1H)、4.13-3.87(m、4H)、3.84(s、3H)、3.45-3.02(m、2H)、2.05-1.98(m、1H)、1.61-1.51(m、2H)、1.45-1.37(m、2H)、1.06-0.95(m、2H)、0.79-0.69(m、2H)。
【０５３７】
実施例220：6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９６】
2019535664.tif 000226
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(387 mg、2.06 mmol)、(4-シクロプロピルフェニル)ボロン酸(1 g、6.17 mmol)、Cu(OAc)2(748 mg、4.12 mmol)および1,10-フェナントロリン(742 mg、4.12 mmol)の混合物を、DMF(40 mL)中で20時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(400 mL)および水(200 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 200 mL)で抽出し、合わせた有機相を、水(250 mL)で洗浄し、相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(100 g Biotage KP-Sil、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(281 mg、45%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.62分、m/z=304、306 [M+H]+。
【０５３８】
ステップ2：6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：1M HCl(水性)(1.8 mL、1.8 mmol)および1,4-ジオキサン(3 mL)中の4,6-ジクロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(277 mg、0.911 mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射を用いて、120℃にて90分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空オーブンにて50℃で乾燥し、標記化合物(259 mg、99%)を薄いピンク色がかったオレンジ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.17分、m/z=286、288 [M+H]+。
【０５３９】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(381 mg、1.78 mmol)、6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(255 mg、0.892 mmol)、Cs2CO3(320 mg、0.982 mmol)およびDMF(3 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(360 mg、80%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法B)：室温=1.49分、m/z=443、445 [M-ブテン+H]+。
【０５４０】
ステップ4：6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(2 mL)およびTFA(1 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(360 mg、0.721 mmol)の溶液を、30分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(28 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-20% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(290 mg、100%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.85分、m/z=399、401 [M+H]+。
【０５４１】
ステップ5：6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(40 mg、0.100 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(11 mg、0.110 mmol)、HATU(46 mg、0.120 mmol)、DIPEA(53 μL、0.301 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(25 mg、52%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.26分、m/z=481、483 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.06(s、1H)、7.28(m、4H)、6.79(s、1H)、4.91(s、1H)、4.00(s、2H)、3.94(dt、2H)、3.26-3.05(m、2H)、2.07-2.00(m、1H)、1.55-1.45(m、2H)、1.48-1.40(m、2H)、1.20(s、3H)、1.06-1.00(m、2H)、0.80-0.74(m、4H)、0.54-0.49(m、2H)。
【０５４２】
実施例221：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９７】
2019535664.tif 000227
6-クロロ-7-(4-シクロプロピルフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(40 mg、0.100 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(17 mg、0.110 mmol)、HATU(46 mg、0.120 mmol)、DIPEA(52 μL、0.301 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(27 mg、50%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.25分、m/z=534、536 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.49(s、1H)、7.28(m、4H)、6.78(s、1H)、5.00(s、1H)、4.12-3.90(m、4H)、3.49-3.03(br. s、2H HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.20-2.13(m、1H)、2.07-1.99(m、1H)、1.65-1.53(m、2H)、1.48-1.40(m、2H)、1.11-1.06(m、2H)、1.06-1.01(m、2H)、1.00-0.95(m、2H)、0.79-0.74(m、2H)。
【０５４３】
実施例222：6-ブロモ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９８】
2019535664.tif 000228
ステップ1：6-ブロモ-4-クロロ-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：6-ブロモ-4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(232 mg、1 mmol)、PhB(OH)2(365 mg、3 mmol)、Cu(OAc)2(363 mg、2 mmol)および1,10-フェナントロリン(360 mg、2 mmol)の混合物を、DMF(20 mL)中で16時間攪拌した後、反応物を飽和NH4Cl(水性)(200 mL)および水(200 mL)で希釈した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv シリカ、0-60% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(170 mg、55%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.42分、m/z=308、310、312 [M+H]+。
【０５４４】
ステップ2：6-ブロモ-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：4M NaOH(水性)(1 mL、4 mmol)および1,4-ジオキサン(2 mL)中の6-ブロモ-4-クロロ-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(170 mg、0.551 mmol)の溶液を、加熱還流した。16時間後、反応混合物を室温に冷却し、1M HCl(水性)の添加によって、pHを、〜pH2に調節した。沈殿をろ過によって単離し、真空オーブンで50℃にて乾燥して、標記化合物(粗、178 mg、>100%)を褐色固体で得、それをさらに精製することなく次工程に用いた。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6：δ 12.14(br. s、1H)、7.84(s、1H)、7.60-7.50(m、3H)、7.43-7.38(m、2H)、6.85(s、1H)。
【０５４５】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-ブロモ-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(175 mg、0.603 mmol)、6-ブロモ-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(106 mg、0.365 mmol)、Cs2CO3(216 mg、0.663 mmol)およびDMF(2 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(192 mg、63%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.33分、m/z=447、449 [M-ブテン+H]+。
【０５４６】
ステップ4：6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(4 mL)およびTFA(2 mL)中のtert-ブチル 4-((6-ブロモ-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(131 mg、0.243 mmol)の溶液を、10分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-30% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(120 mg、78%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法B)：室温=0.71分、m/z=403、405 [M+H]+。
【０５４７】
ステップ5：6-ブロモ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(30 mg、0.0744 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(12.5 mg、0.0818 mmol)、HATU(31 mg、0.0818 mmol)、DIPEA(52 μL、0.298 mmol)およびDCM(1.5 mLを用いる一般的な手順4により、)凍結乾燥後、標記化合物(37 mg、93%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.07分、m/z=538、540 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.06(s、1H)、7.63-7.52(m、3H)、7.49(s、1H)、7.46-7.39(m、2H)、6.89(s、1H)、5.00(s、1H)、4.09-3.92(m、2H)、4.03(s、2H)、3.56-3.00(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.68-1.55(m、2H)、1.49-1.42(m、2H)、1.13-1.04(m、2H)、1.02-0.94(m、2H)。
【０５４８】
実施例223：6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化１９９】
2019535664.tif 000229
6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(30 mg、0.0744 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(8.2 mg、0.0818 mmol)、HATU(31 mg、0.0818 mmol)、DIPEA(52 μL、0.298 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(24 mg、66%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.08分、m/z=485、487 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.05(s、1H)、7.63-7.52(m、3H)、7.45-7.39(m、2H)、6.90(s、1H)、4.91(s、1H)、4.01(s、2H)、3.95(dt、J=13.3、4.2 Hz、2H)、3.15(s、2H)、1.56-1.45(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.48(m、2H)。
【０５４９】
実施例224：3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２００】
2019535664.tif 000230
ステップ1：4-クロロ-6-ヨード-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：無水ジメチルホルムアミド(16 mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(400 mg、1.43 mmol)、フェニルボロン酸(524 mg、4.29 mmol)、酢酸第二銅(520 mg、2.86 mmol)および1,10-フェナントロリン(516 mg、2.86 mmol)の混合物を、16時間攪拌した。反応混合物を飽和アンモニウムクロリド(80 mL)、水(80 mL)および酢酸エチル(80 mL)に分配した。分離した水相を酢酸エチル(3 x 80 mL)で抽出した。合わせた有機相を、1：1 食塩水/水(4 x 80 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(207 mg、41%)を得た。LCMS(方法B)：室温=1.42分、m/z=356 [M+H]+。
【０５５０】
ステップ2：6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：1,4-ジオキサン(1 mL)中の4-クロロ-6-ヨード-7-フェニル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(50 mg、0.141 mmol)の攪拌溶液に、水酸化ナトリウム、4M(84.4 mg、2.11 mmol)(0.53 mL)を加えた。溶液を100℃に加熱した。16時間後、反応混合物を冷却し、溶媒を真空除去した。水(3 mL)を加え、2M塩酸の滴下によって、pHを、約pH4に調節した。ろ過によって固体を回収し、真空乾燥した。この物質をDCMに溶解し、溶媒を真空除去して、標記化合物(44.2 mg、93%)を得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法B)：室温=0.93分、m/z=338 [M+H]+。
【０５５１】
ステップ3：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((6-ヨード-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(1 mL)中の6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(44.2 mg、0.131 mmol)および炭酸セシウム(128 mg、0.393 mmol)の攪拌溶液に、tert-ブチル 1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(33.6 mg、0.157 mmol)を加えた。溶液を80℃に加熱し、16時間攪拌した。冷却後、混合物を1：1 食塩水/水(10 mL)および酢酸エチル(10 mL)に分配した。分離した水相を酢酸エチル(3 x 5 mL)で抽出した。合わせた酢酸エチル画分を、1：1 食塩水/水(4 x 5 mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過し、真空下で減量した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(41.5 mg、58%)を得た。LCMS(方法B)：室温=1.33分、m/z=495 [M-ブテン+H]+。
【０５５２】
ステップ4：3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(2 mL)中のtert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((6-ヨード-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(41.5 mg、0.0754 mmol)の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、溶液を15分間攪拌した。20% v/v メタノール/DCM(50 mL)を用いて、SCX-2 シリカカートリッジ(5 g)を予め平衡化し、DCM(3 x 1 mL)を用いてロードして、反応混合物を移した。5分後、カラムを、20% v/v メタノール/DCM(50 mL)、次いで、DCM(25 mL)中の20% v/v(7M アンモニア/メタノール)を用いてフラッシュした。アンモニア含有画分を真空濃縮して、標記化合物(32.7 mg、96%)を得た。LCMS(方法B)：室温=0.72分、m/z=451 [M+H]+。
【０５５３】
ステップ5：3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：無水DCM(1 mL)中の3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-6-ヨード-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(16.4 mg、0.0364 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(5.6 mg、0.0364 mmol)およびHATU(16.6 mg、0.0437 mmol)の攪拌溶液に、DIPEA(9.4 mg、0.0728 mmol)を加えた。30分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(水性)溶液(0.5 mL)で洗浄した。分離した水相を、DCM(3 x 0.5 mL)で抽出した。合わせたDCM画分を乾燥し(相分離器)、フラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-8% メタノール/EtOAc)により精製した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(0-4% メタノール/DCM)により精製した。残渣をアセトニトリル(1 mL)および水(10 mL)に懸濁し、凍結乾燥して、標記化合物(16.7 mg、78%)を得た。LCMS(方法B)：室温=1.08分、m/z=586 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.99(s、1H)、7.53-7.61(m、3H)、7.49(s、1H)、7.37(dd、2H)、6.99(s、1H)、4.99(s、1H)、3.90-4.10(m、4H)、3.32-3.50(m、1H)、3.07-3.26(m、2H)、2.12-2.20(m、1H)、1.53-1.65(m、2H)、1.40-1.49(m、2H)、1.069-1.12(m、2H)、0.95-1.00(m、2H)。
【０５５４】
実施例225：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０１】
2019535664.tif 000231
ステップ1：tert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：密閉した反応管中で、DMF(1 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg、0.0930 mmol)、4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール(15 mg、0.112 mmol)、CuI(18 mg、0.186 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(26 mg、0.186 mmol)およびK2CO3(51 mg、0.372 mmol)の懸濁液を、N2で脱気し、110℃にて4時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)(15 mL)で希釈し、得られる混合物を、DCM(3 x 10 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(51 mg、92%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.50分、m/z=537、539 [M-ブテン+H]+。
【０５５５】
ステップ2：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-4-オキソ-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(51 mg、0.0860 mmol)の溶液を、10分間攪拌した後、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(11 g Biotage KP-NH、0-100% DCM/シクロヘキサン、次いで、0-30% MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(35 mg、82%)をガラス状固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.91分、m/z=493、495 [M+H]+。
【０５５６】
ステップ3：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：分取HPLC(方法A)後、6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-(4-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(35 mg、0.0710 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(8 mg、0.0781 mmol)、HATU(30 mg、0.781 mmol)、DIPEA(50 μL、0.284 mmol)およびDCM(1.5 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(16 mg、40%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.49分、m/z=575、577 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 9.31(s、1H)、8.27(s、1H)、8.14-8.10(m、2H)、8.08(t、J=2.1 Hz、1H)、7.78(t、J=8.1 Hz、1H)、7.53(ddd、J=7.9、2.0、0.9 Hz、1H)、6.88(s、1H)、4.92(s、1H)、4.02(s、2H)、3.95(dt、J=13.3、4.2 Hz、2H)、3.16(s、2H)、1.59-1.48(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.49(m、2H)。
【０５５７】
実施例226：6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3-モルホリノフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０２】
2019535664.tif 000232
中間体F(142 mg、0.389 mmol)、(3-モルホリノフェニル)ボロン酸(241 mg、1.17 mmol)、Cu(OAc)2(141 mg、0.778 mmol)および1,10-フェナントロリン(140 mg、0.778 mmol)の混合物を、DMF(3.9 mL)中で室温にて18時間攪拌した後、反応物をNH4OH(50 mL)および水(50 mL)で希釈した。得られる混合物を、相分離器を用いて、DCM(5 x30 mL)で抽出し、合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(28 g KP-NH、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-15% MeOH/EtOAc；次いで、40 g GraceResolv シリカ、0-15% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(70 mg、34%)を淡いピンク色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=526、528 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.41(t、J=8.1 Hz、1H)、7.10(ddd、J=8.6、2.6、0.9 Hz、1H)、6.96(t、J=2.2 Hz、1H)、6.82(ddd、J=7.7、1.9、0.8 Hz、1H)、6.78(s、1H)、4.92(s、1H)、4.01(s、2H)、3.95(dt、J=13.2、4.2 Hz、2H)、3.77-3.71(m、4H)、3.27-3.04(m、6H)、1.56-1.47(m、2H)、1.42-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.48(m、2H)。
【０５５８】
実施例227：6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０３】
2019535664.tif 000233
ステップ1：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：密閉した反応管中で、DMF(1 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg、0.093 mmol)、4-フルオロ-1H-ピラゾール(10 mg、0.112 mmol)、CuI(18 mg、0.186 mmol)、trans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(26 mg、0.186 mmol)およびK2CO3(51 mg、0.372 mmol)をN2で脱気し、110℃にて4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和NH4Cl(水性)(15 mL)で希釈し、得られる混合物を、相分離器を用いて、DCM(3 x 10 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(50 mg、99%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.62分、m/z=543、545 [M+H]+。
【０５５９】
ステップ2：6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(1 mL)およびTFA(0.5 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(50 mg、0.0921 mmol)の溶液を、10分間攪拌した後、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(粗、49 mg、>100%)をガラス状固体で得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法A)：室温=0.84分、m/z=443、445 [M+H]+。
【０５６０】
ステップ3：6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(3-(4-フルオロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(41 mg、0.0926 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(10 mg、0.102 mmol)、HATU(39 mg、0.102 mmol)、DIPEA(64 μL、0.370 mmol)およびDCM(1.8 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(28 mg、58%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.32分、m/z=525、527 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.81(d、J=4.4 Hz、1H)、8.11(s、1H)、8.01(ddd、J=8.3、2.3、0.9 Hz、1H)、7.94(t、J=2.1 Hz、1H)、7.90(d、J=4.1 Hz、1H)、7.73(t、J=8.1 Hz、1H)、7.43(ddd、J=7.9、2.0、0.9 Hz、1H)、6.86(s、1H)、4.93(s、1H)、4.02(s、2H)、3.95(dt、J=13.2、4.2 Hz、2H)、3.16(s、2H)、1.59-1.46(m、2H)、1.44-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.74(m、2H)、0.55-0.49(m、2H)。
【０５６１】
実施例228：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０４】
2019535664.tif 000234
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(4-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(10 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(300 mg、1.60 mmol)、(4-クロロフェニル)ボロン酸(499 mg、3.19 mmol)、Cu(OAc)2(580 mg、3.19 mmol)の混合物に、ピリジン(1 mL、12.8 mmol)を加え、16時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(300 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、EtOAc(3 x 50 mL)で抽出し、合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、乾燥し(相分離器)、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(24 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(100 mg、21%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.74分、m/z=298、300、302 [M+H]+。
【０５６２】
ステップ2：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：マイクロ波装置において、4,6-ジクロロ-7-(4-クロロフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(100 mg、0.335 mmol)、1M HCl(水性)(2 mL、2 mmol)および1,4-ジオキサン(2 mL)を、120℃にて1.5時間加熱した。反応物を水(5 mL)で希釈し、ろ過によって沈殿を単離した。この物質を真空オーブンにて50℃にて一夜乾燥し、標記化合物(57 mg、61%)を淡いピンク色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.06分、m/z=280、282 [M+H]+。
【０５６３】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(85 mg、0.400 mmol)、6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(56 mg、0.200 mmol)、Cs2CO3(72 mg、0.220 mmol)およびDMF(1 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(80 mg、81%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.43分、m/z=437、439 [M-ブテン+H]+。
【０５６４】
ステップ4：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg、0.162 mmol)を、DCM(1 mL)およびTFA(1 mL)中で15分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(4：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、4：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(70 mg、定量的)を薄いベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.80分、m/z=393、395 [M+H]+。
【０５６５】
ステップ5：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(35 mg、0.089 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(15 mg、0.098 mmol)、HATU(41 mg、0.107 mmol)、DIPEA(47 μL、0.277 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(26 mg、55%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.35分、m/z=528、530 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、7.69-7.64(m、2H)、7.54-7.50(m、2H)、7.49(s、1H)、6.83(s、1H)、4.99(s、1H)、4.13-3.87(m、4H)、3.63-2.94(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.20-2.13(m、1H)、1.67-1.51(m、2H)、1.51-1.40(m、2H)、1.15-1.03(m、2H)、1.03-0.93(m、2H)。
【０５６６】
実施例229：6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０５】
2019535664.tif 000235
6-クロロ-7-(4-クロロフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オンまたは(35 mg、0.089 mmol)、1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸(12 mg、0.098 mmol)、HATU(41 mg、0.107 mmol)、DIPEA(47 μL、0.277 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(26 mg、55%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=501、503 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.10(s、1H)、8.02(s、1H)、7.69-7.65(m、2H)、7.62(s、1H)、7.55-7.50(m、2H)、6.83(s、1H)、4.95(s、1H)、4.17-3.75(m、7H)、3.63-2.97(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、1.62-1.49(m、2H)、1.47-1.36(m、2H)。
【０５６７】
実施例230：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０６】
2019535664.tif 000236
ステップ1：7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン：EtOH(8 mL)中のメチル 2-(4,6-ジクロロピリミジン-5-イル)アセテート(884 mg、4 mmol)および3-ブロモ-4-フルオロアニリン(760 mg、4 mmol)の混合物を、マイクロ波照射を用いて、120℃にて加熱した。2時間後、反応混合物を真空濃縮し、残渣に、飽和NaHCO3(水性)(75 mL)を加えた。得られる混合物を、DCM(3 x 50 mL)を用いて抽出し、合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、エチル 2-(4-((3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-クロロピリミジン-5-イル)アセテート(344 mg、23%)を無色固体(LCMS(方法B)：室温=1.38分、m/z=388、390、392 [M+H]+)で、および標記化合物(369 mg、26%)をベージュ色固体(LCMS(方法B)：室温=1.18分、m/z=342、344、346 [M+H]+)で得た。トルエン(9 mL)中のエチル 2-(4-((3-ブロモ-4-フルオロフェニル)アミノ)-6-クロロピリミジン-5-イル)アセテート(344 mg、0.885 mmol)およびp-TSA(34 mg、0.177 mmol)の溶液を、75分間加熱還流した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(40 g GraceResolv シリカ、0-30% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(285 mg、94%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.19分、m/z=342、344、346 [M+H]+。
【０５６８】
ステップ2：7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：反応バイアル中、7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-クロロ-5H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6(7H)-オン(654 mg、1.91 mmol)、POCl3(1.07 mL、11.4 mmol)およびPhNEt2(456 μL、2.86 mmol)の混合物に、水(103 μL、5.72 mmol)を加えた。発泡がおさまった後、バイアルに蓋をし、混合物を、115℃にて1.5時間加熱した。反応物が室温に冷却されたら、それをDCM(〜2 mL)で希釈し、次いで、氷(〜5 g)上に注いだ。氷が溶けたら、飽和NaHCO3(水性)(75 mL)およびDCM(200 mL)を加え、混合物を1時間攪拌した。得られる混合物を、DCM(3 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(80 g GraceResolv シリカ、0-40% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(358 mg、51%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.55分、m/z=360、362、364 [M+H]+。
【０５６９】
ステップ3：7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-クロロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：2M HCl(水性)(1.92 mL、3.84 mmol)および1,4-ジオキサン(3.8 mL)中の7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(347 mg、0.961 mmol)の懸濁液を、 マイクロ波照射を用いて、120℃にて1.5時間加熱した。追加の1,4-ジオキサン(1.8 mL)を加え、反応物を、マイクロ波照射を用いて、120℃にて1.5時間加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(325 mg、98%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.09分、m/z=342、344、346 [M+H]+。
【０５７０】
ステップ4：tert-ブチル 4-((7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(402 mg、1.88 mmol)、7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-クロロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(323 mg、0.942 mmol)、Cs2CO3(338 mg、1.04 mmol)およびDMF(9 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(446 mg、85%)をベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法B)：室温=1.46分、m/z=499、501、503 [M-ブテン+H]+。
【０５７１】
ステップ5：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、140℃にて1時間の、1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.6 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150 mg、0.270 mmol)、1-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(124 mg、0.594 mmol)、Pd(PPh3)4(31 mg、0.027 mmol)およびNa2CO3(86 mg、0.810 mmol)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(122 mg、81%)を淡黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.46分、m/z=501、503 [M-ブテン+H]+。
【０５７２】
ステップ6：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(2 mL)およびTFA(2 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(120 mg、0.215 mmol)の溶液を、15分間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(4：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、4：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(85 mg、86%)を薄いベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.76分、m/z=457、459 [M+H]+。
【０５７３】
ステップ7：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(40 mg、0.088 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(15 mg、0.096 mmol)、HATU(40 mg、0.105 mmol)、DIPEA(46 μL、0.263 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(33 mg、63%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.17分、m/z=592、594 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.12(s、1H)、7.73-7.69(m、1H)、7.69-7.60(m、2H)、7.57-7.54(m、1H)、7.49(s、1H)、6.84(s、1H)、6.51(s、1H)、5.00(s、1H)、4.13-3.87(m、4H)、3.82(s、3H)、3.60-2.96(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.20-2.13(m、1H)、1.69-1.51(m、2H)、1.51-1.39(m、2H)、1.14-1.03(m、2H)、1.13-0.94(m、2H)。
【０５７４】
実施例231：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０７】
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6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(40 mg、0.088 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(11 mg、0.108 mmol)、HATU(40 mg、0.105 mmol)、DIPEA(46 μL、0.263 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(23 mg、43%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.17分、m/z=539、541 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.11(s、1H)、7.73-7.69(m、1H)、7.69-7.60(m、2H)、7.57-7.54(m、1H)、6.85(s、1H)、6.53-6.49(m、1H)、4.91(s、1H)、4.02(s、2H)、3.94(dt、2H)、3.82(s、3H)、3.28-2.97(br. s、2H)、1.59-1.45(m、2H)、1.44-1.34(m、2H)、1.20(s、3H)、0.81-0.72(m、2H)、0.57-0.47(m、2H)。
【０５７５】
実施例232：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０８】
2019535664.tif 000238
ステップ1：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、140℃にて40分間の、1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.6 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(150 mg、0.270 mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(124 mg、0.594 mmol)、Pd(PPh3)4(31 mg、0.027 mmol)およびNa2CO3(86 mg、0.810 mmol)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(142 mg、94%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.47分、m/z=501、503 [M-ブテン+H]+。
【０５７６】
ステップ2：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：DCM(2 mL)およびTFA(2 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(140 mg、0.251 mmol)の溶液を、1時間攪拌した後、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(4：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、4：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応物を精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(92 mg、81%)を薄いベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.78分、m/z=457、459 [M+H]+。
【０５７７】
ステップ3：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オンまたは(45 mg、0.098 mmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(17 mg、0.108 mmol)、HATU(45 mg、0.118 mmol)、DIPEA(52 μL、0.295 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4。分取HPLC(方法A)によるさらなる精製によって、凍結乾燥後、標記化合物(19 mg、32%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=592、594 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.24(d、1H)、8.12(s、1H)、7.97(s、1H)、7.86(dd、1H)、7.52-7.44(m、2H)、7.35-7.30 m、1H)、6.83(s、1H)、5.02(s、1H)、4.11-3.92(m、4H)、3.90(s、3H)、3.62-2.99(br. s、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.20-2.14(m、1H)、1.66-1.54(m、2H)、1.49-1.41(m、2H)、1.12-1.04(m、2H)、1.03-0.95(m、2H)。
【０５７８】
実施例233：6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン
【化２０９】
2019535664.tif 000239
6-クロロ-7-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(45 mg、0.098 mmol)、1-メチルシクロプロパンカルボン酸(11 mg、0.108 mmol)、HATU(45 mg、0.118 mmol)、DIPEA(52 μL、0.295 mmol)およびDCM(1 mL)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(21 mg、39%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.18分、m/z=539、541 [M+H]+。1H NMR(500 MHz 、DMSO-d6)：δ 8.24(d、1H)、8.10(s、1H)、7.97(s、1H)、7.86(dd、1H)、7.51-7.45(m、1H)、7.35-7.30(m、1H)、6.83(s、1H)、4.92(s、1H)、4.02(s、2H)、3.99-3.92(m、2H)、3.90(s、3H)、3.27-2.99(br. s、2H)、1.57-1.45(m、2H)、1.45-1.35(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.72(m、2H)、0.57-0.47(m、2H)。
【０５７９】
実施例234：3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-7-フェニル-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
【化２１０】
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密閉反応管中、100：1 希AcOH/DMF(275 μL/1 L)/水(0.5 mL)中の6-ブロモ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパンカルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-7-フェニル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4(7H)-オン(27 mg、0.0556 mmol)、Zn(CN)2(6.5 mg、0.0556 mmol)、dppf(6.2 mg、0.0111 mmol)、Pd2(dba)3(5.1 mg、0.0056 mmol)およびZn(0.7 mg、0.0111 mmol)の懸濁液を、反応混合物に20分間N2をバブリングすることによって脱気した後、100℃にて19時間加熱した。追加のZn(CN)2(6.5 mg、0.0556 mmol)、dppf(6.2 mg、0.0111 mmol)、Pd2(dba)3(5.1 mg、0.0056 mmol)およびZn(0.7 mg、0.0111 mmol)を加え、反応物を100℃にて1時間攪拌した。反応物を室温に冷却し、水(20 mL)で希釈し、相分離器を用いて、混合物をDCM(3 x 5 mL)で抽出した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(12 g GraceResolv シリカ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン、次いで、0-15% MeOH/EtOAc；次いで、12 g GraceResolv シリカ、0-10% MeOH/DCM)および分取HPLC(方法A)により精製し、凍結乾燥した後、標記化合物(7 mg、29%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.11分、m/z=432 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)δ 8.25(s、1H)、7.77(s、1H)、7.67-7.54(m、5H)、4.93(s、1H)、4.02(s、2H)、3.95(dt、J=13.6、3.9 Hz、2H)、3.15(s、2H)、1.56-1.47(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.72(m、2H)、0.56-0.47(m、2H)。
【０５８０】
実施例235：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１１】
2019535664.tif 000241
ステップ1：5-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,2-d2：酸化ジュウテリウム(2 mL)およびTHF(2 mL)中の4-ブロモベンゼン-1,2-ジオール(690 mg、3.65 mmol)の懸濁液を、20時間攪拌した後、揮発物を真空除去し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥して、茶色がかった黄色の固体を得た。これを繰り返した後、固体をCD3OD(2 mL)および酸化ジュウテリウム(2 mL)中で3日間攪拌した。揮発物を真空除去し、残渣を真空オーブンで60℃にて乾燥して、茶色がかった灰色の固体を得た。1H NMRは、〜60%のHからDへの交換を示した。N2雰囲気下、100 mLの3-首丸底フラスコ中、NMP(2 mL)中のこの物質およびジブロモメタン-d2(2.21 mL、31.4 mmol)の溶液を、110℃にて、NMP(6 mL)中の炭酸カリウム(870 mg、6.29 mmol)の懸濁液に、シリンジにてゆっくりと滴下した。90分後、反応混合物を室温に冷却し、水(60 mL)で希釈し、得られる混合物を、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2 x 20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した。有機相をBiotage相分離器に通し、真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、100%シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(486 mg、76%)を無色油状物で得た。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 6.98-6.91(m、2H)、6.72-6.65(m、1H)。
【０５８１】
ステップ2：(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)ボロン酸：THF(4.8 mL)中の5-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-2,2-d2(486 mg、2.39 mmol)の攪拌溶液に、0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体(1.09M THF溶液、2.64 mL、2.87 mmol)を滴下した。25分後、氷浴を取り外し、反応物を放置して室温まで温めた。1時間後、1,4-ジオキサン(5 mL)を加えた。さらに1時間後、有意な反応がなかったので、追加のイソプロピルマグネシウムクロリド・リチウムクロリド複合体(1.09M THF溶液、2.64 mL、2.87 mmol)を加えた。16時間後、ホウ酸トリイソプロピル(0.67 mL、2.87 mmol)を加えた。さらに1時間後、2M HCl(水性)を加え、得られる懸濁液を23時間攪拌した。得られる黄色溶液に水(30 mL)を加え、Biotage相分離器を用い、混合物を、DCM(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥して、標記化合物(258 mg、64%)を黄色半固体で得た。この物質をさらに精製することなく次工程に用いた。
【０５８２】
ステップ3：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(10 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(96 mg、0.511 mmol)、(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)ボロン酸(257 mg、1.53 mmol)、1,10-フェナントロリン(184 mg、1.02 mmol)および酢酸第二銅(185 mg、1.02 mmol)の懸濁液を、室温にて3日間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(150 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、水(350 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機相を食塩水(300 mL)で洗浄し、Biotage相分離器に通した。得られる紫色の溶液を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、0% 次いで、10% EtOAc/シクロヘキサン(等張))により精製して、標記化合物(85 mg、53%)を淡い桃色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.63分、m/z=310、312 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、CDCl3)：δ 8.62(s、1H)、6.97(d、J=8.1 Hz、1H)、6.89-6.82(m、2H)、6.71(s、1H)。
【０５８３】
ステップ4：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：2M HCl(水性)(0.54 mL、1.08 mmol)および1,4-ジオキサン(1.08 mL)中の7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(84 mg、0.271 mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下で120℃にて2時間加熱した後、混合物を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥して、粗標記化合物(85 mg、>100%)を緑色/茶色がかったベージュ色の不均質な外観の固体で得、これをさらに精製することなく用いた。LCMS(方法A)：室温=1.02分、m/z=292、294 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 12.18-12.08(m、1H)、7.86(d、J=3.8 Hz、1H)、7.07(d、J=8.2 Hz、1H)、7.05(d、J=2.1 Hz、1H)、6.89(dd、J=8.2、2.1 Hz、1H)、6.72(s、1H)。
【０５８４】
ステップ5：tert-ブチル 4-((7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：DMF(1.9 mL)中のエポキシド1(123 mg、0.576 mmol)、7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(84 mg、0.288 mmol)および炭酸セシウム(103 mg、0.317 mmol)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(80 mg、55%)を淡いベージュ色の泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.50分、m/z=505、507 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.08(d、J=8.2 Hz、1H)、7.06(d、J=2.1 Hz、1H)、6.89(dd、J=8.2、2.1 Hz、1H)、6.75(s、1H)、4.85(s、1H)、3.99(s、2H)、3.70-3.59(m、2H)、3.11-2.99(m、2H)、1.58-1.19(m、4H)、1.39(s、9H)。
【０５８５】
ステップ6：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：TFA(0.8 mL)およびDCM(1.6 mL)中のtert-ブチル 4-((7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(80 mg、0.158 mmol)の溶液を、20分間攪拌した後、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて反応混合物を精製し、塩基性相を真空濃縮して、標記化合物(52 mg、81%)を淡いベージュ色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.79分、m/z=405、407 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.08(d、J=8.2 Hz、1H)、7.06(d、J=2.1 Hz、1H)、6.89(dd、J=8.2、2.2 Hz、1H)、6.74(s、1H)、4.59(s、1H)、3.95(s、2H)、2.75-2.61(m、4H)、2.00(s、1H)、1.43(ddd、J=13.9、9.8、4.5 Hz、2H)、1.27(dt、J=13.0、3.8 Hz、2H)。
【０５８６】
ステップ7：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：DCM(2 mL)中の7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(43 mg、0.106 mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(12 mg、0.117 mmol)、HATU(44 mg、0.117 mmol)およびDIPEA(74 μL、0.425 mmol)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(50.9 mg、97%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.07分、m/z=487、489 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.08(d、J=8.2 Hz、1H)、7.06(d、J=2.1 Hz、1H)、6.90(dd、J=8.2、2.2 Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.90(br s、1H)、4.01(s、2H)、3.94(dt、J=13.3、4.2 Hz、2H)、3.23-2.97(m、2H)、1.59-1.46(m、2H)、1.45-1.34(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.70(m、2H)、0.57-0.46(m、2H)。
【０５８７】
実施例236：7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１２】
2019535664.tif 000242
DCM(0.5 mL)中の7-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル-2,2-d2)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(10 mg、24.7 μmol)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(4.2 mg、27.2 μmol)、DIPEA(17 μL、98.8 μmol)およびHATU(10 mg、27.2 μmol)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(11 mg、81%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=1.09分、m/z=540、542 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.09(s、1H)、7.49(s、1H)、7.08(d、J=8.2 Hz、1H)、7.06(d、J=2.1 Hz、1H)、6.90(dd、J=8.2、2.1 Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.99(br s、1H)、4.13-3.89(m、2H)、4.03(s、2H)、3.49-3.05(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.4、4.9 Hz、1H)、1.65-1.54(m、2H)、1.50-1.41(m、2H)、1.12-1.06(m、2H)、1.01-0.94(m、2H)。
【０５８８】
実施例237：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化２１３】
2019535664.tif 000243
ステップ1：3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：中間体C(10 g、22.6 mmol)を、DCM(75 mL)およびTFA(37.5 mL)中で5分間攪拌した後、反応混合物を、2 x 70 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄；次いで、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を同時に用いて精製した。塩基性相を合わせ、真空濃縮して、標記化合物(7.69 g、99%)を無色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.32分、m/z=342、344 [M+H]+。
【０５８９】
ステップ2：3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：DCM(20 mL)中の3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(342 mg、1 mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(100 mg、1 mmol)、HATU(380 mg、1 mmol)およびDIPEA(0.699 mL、4 mmol)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(348 mg、82%)を非常に淡い黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.63分、m/z=424、426 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.05(s、1H)、4.89(s、1H)、4.08(s、3H)、3.99(s、2H)、3.95(dt、J=13.2、4.2 Hz、2H)、3.15(s、2H)、1.55-1.45(m、2H)、1.45-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.80-0.72(m、2H)、0.54-0.47(m、2H)。
【０５９０】
ステップ3：tert-ブチル(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル)カルバメート：マイクロ波装置にて130℃にて1時間の、3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(348 mg、0.820 mmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(618 mg、2.46 mmol)、K3PO4(1.04 g、4.92 mmol)、Pd(PPh3)4(47 mg、41.0 μmol)、1,4-ジオキサン(6 mL)および水(2 mL)を用いる一般的な手順5により、 標記化合物(453 mg、100%)を淡黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=551 [M+H]+。
【０５９１】
ステップ4：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：TFA(4 mL)およびDCM(8 mL)中のtert-ブチル(4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル)カルバメート(453 mg、0.823 mmol)の溶液を、90分間攪拌した後、反応混合物を、10 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化合物および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて精製した。塩基性相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、0-30% 約1% NH3/MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(278 mg、73%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.63分、m/z=451 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.00(s、1H)、7.71-7.60(m、2H)、7.56-7.43(m、2H)、4.89(s、1H)、4.10(s、3H)、4.01(s、2H)、3.96(dt、J=13.1、4.2 Hz、2H)、3.82(s、2H)、3.23-3.08(m、2H)、2.40(br s、2H(DMSOとオーバーラップ))、1.59-1.47(m、2H)、1.47-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.83-0.72(m、2H)、0.58-0.45(m、2H)。
【０５９２】
実施例238：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン
【化２１４】
2019535664.tif 000244
ステップ1：3-ブロモ-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：DCM(20 mL)中の3-ブロモ-6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(342 mg、1 mmol)(実施例237、ステップ1)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(153 mg、1 mmol)、HATU(380 mg、1 mmol)およびDIPEA(0.699 mL、4 mmol)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(287 mg、60%)を非常に淡い黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.67分、m/z=477、479 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.06(s、1H)、7.48(s、1H)、4.98(s、1H)、4.08(s、3H)、4.06-3.90(m、2H)、4.00(s、2H)、3.47-3.08(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.16(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.65-1.53(m、2H)、1.51-1.42(m、2H)、1.12-1.06(m、2H)、1.01-0.95(m、2H)。
【０５９３】
ステップ2：tert-ブチル(4-(6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル)カルバメート：マイクロ波装置にて、130℃にて1時間の、3-ブロモ-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(287 mg、0.601 mmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(453 mg、1.80 mmol)、K3PO4(766 mg、3.61 mmol)、Pd(PPh3)4(35 mg、30.1 μmol)、1,4-ジオキサン(4.5 mL)および水(1.5 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(334 mg、92%)を淡黄色泡状物で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=604 [M+H]+。
【０５９４】
ステップ3：3-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン：TFA(3 mL)およびDCM(6 mL)中のtert-ブチル(4-(6-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンジル)カルバメート(334 mg、0.553 mmol)の溶液を、90分間攪拌した後、反応混合物を、10 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて精製した。塩基性相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、0-30% 約1% NH3/MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(123 mg、43%)を無色固体で得た。LCMS(方法B)：室温=0.66分、m/z=504 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.00(s、1H)、7.70-7.60(m、2H)、7.56-7.43(m、2H)、7.49(s、1H)、4.98(s、1H)、4.19-3.85(m、2H)、4.10(s、3H)、4.03(s、2H)、3.81(s、2H)、3.55-3.03(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.97(br s、2H)、1.65-1.55(m、2H)、1.53-1.44(m、2H)、1.15-1.04(m、2H)、1.02-0.94(m、2H)。
【０５９５】
実施例239：6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１５】
2019535664.tif 000245
ステップ1：4,6-ジクロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン：DMF(30 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(282 mg、1.50 mmol)、(3,4-ジメトキシフェニル)ボロン酸(819 mg、4.50 mmol)、1,10-フェナントロリン(541 mg、3.00 mmol)および酢酸第二銅(545 mg、3.00 mmol)の懸濁液を、室温にて87時間攪拌し、飽和NH4Cl(水性)(100 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を水(200 mL)で希釈し、EtOAc(4 x 50 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(100 mL)および食塩水(100 mL)で洗浄し、Biotage相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、0-80% EtOAc/シクロヘキサン；次いで、GraceResolv シリカ 40 gカートリッジ、0% EtOAc/DCM 次いで、5% EtOAc/DCM(等張))により精製して、標記化合物(300 mg、61%)を無色結晶固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.53分、m/z=324、326 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.62(s、1H)、7.17-7.13(m、2H)、7.06-7.03(m、2H)、3.86(s、3H)、3.76(s、3H)。
【０５９６】
ステップ2：6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：2M HCl(水性)(1.85 mL、3.70 mmol)および1,4-ジオキサン(3 mL)中の4,6-ジクロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(300 mg、0.926 mmol)の懸濁液を、マイクロ波照射下、120℃にて2時間加熱した後、反応混合物を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(281 mg、99%)をベージュ色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.85分、m/z=306、308 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 12.11(s、1H)、7.86(d、J=3.0 Hz、1H)、7.11(d、J=8.6 Hz、1H)、7.03(d、J=2.5 Hz、1H)、6.95(dd、J=8.5、2.4 Hz、1H)、6.73(s、1H)、3.84(s、3H)、3.76(s、3H)。
【０５９７】
ステップ3：tert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート：エポキシド1(385 mg、1.81 mmol)、6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(276 mg、0.903 mmol)、炭酸セシウム(324 mg、0.993 mmol)およびDMF(6 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(219 mg、46%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.42分、m/z=519、521 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.12(d、J=8.6 Hz、1H)、7.03(d、J=2.4 Hz、1H)、6.96(dd、J=8.5、2.4 Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.85(s、1H)、3.99(s、2H)、3.84(s、3H)、3.77(s、3H)、3.70-3.61(m、2H)、3.12-2.97(m、2H)、1.47(ddd、J=13.2、11.0、4.5 Hz、2H)、1.39(s、9H)、1.37-1.30(m、2H)。
【０５９８】
ステップ4：6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：TFA(2 mL)およびDCM(4 mL)中のtert-ブチル 4-((6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-4-オキソ-4,7-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(219 mg、0.422 mmol)の溶液を、15分間攪拌した後、反応混合物を、5 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M/NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて精製した。塩基性相を真空濃縮して、標記化合物(137 mg、77%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.68分、m/z=419、421 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.12(d、J=8.5 Hz、1H)、7.03(d、J=2.4 Hz、1H)、6.96(dd、J=8.5、2.4 Hz、1H)、6.75(s、1H)、4.59(s、1H)、3.96(s、2H)、3.84(s、3H)、3.77(s、3H)、2.75-2.62(m、4H)、2.03(s、1H)、1.43(ddd、J=13.9、9.8、4.5 Hz、2H)、1.34-1.18(m、2H)。
【０５９９】
ステップ5：6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：DCM(3.2 mL)中の6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(70 mg、0.167 mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(18.4 mg、0.184 mmol)、HATU(70 mg、0.184 mmol)およびDIPEA(0.117 mL、0.669 mmol)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(82.4 mg、97%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.14分、m/z=501、503 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.12(d、J=8.6 Hz、1H)、7.03(d、J=2.4 Hz、1H)、6.96(dd、J=8.5、2.4 Hz、1H)、6.76(s、1H)、4.91(s、1H)、4.01(s、2H)、3.94(dt、J=13.2、4.3 Hz、2H)、3.85(s、3H)、3.77(s、3H)、3.17(s、2H)、1.57-1.47(m、2H)、1.43-1.36(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.73(m、2H)、0.56-0.48(m、2H)。
【０６００】
実施例240：6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１６】
2019535664.tif 000246
DCM(3.2 mL)中の6-クロロ-7-(3,4-ジメトキシフェニル)-3-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン(70 mg、0.167 mmol)(実施例239、ステップ4)、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(28.2 mg、0.184 mmol)、HATU(70 mg、0.184 mmol)およびDIPEA(0.117 mL、0.669 mmol)を用いる一般的な手順4により、凍結乾燥後、標記化合物(92.5 mg、98%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.14分、m/z=554、556 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.49(s、1H)、7.12(d、J=8.6 Hz、1H)、7.04(d、J=2.4 Hz、1H)、6.96(dd、J=8.5、2.4 Hz、1H)、6.76(s、1H)、5.00(s、1H)、4.11-3.91(m、2H)、4.03(s、2H)、3.85(s、3H)、3.77(s、3H)、3.50-3.10(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.4、4.9 Hz、1H)、1.65-1.55(m、2H)、1.50-1.42(m、2H)、1.12-1.05(m、2H)、1.01-0.94(m、2H)。
【０６０１】
実施例241：7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１７】
2019535664.tif 000247
ステップ1：1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-オン：1,4-ジオキサン(15 mL)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(598 mg、3.00 mmol)の溶液に、1,4-ジオキサン中の4M HCl(7.5 mL、30.0 mmol)を加え、20時間後、反応物を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥した。この物質に、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(300 mg、3.00 mmol)、HATU(1.14 g、3.00 mmol)、DCM(60 mL)およびDIPEA(2.10 mL、12.0 mmol)を加えた。反応物を、1時間45分攪拌した後、飽和NaHCO3(水性)(60 mL)で希釈し、得られる混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH 28 gカートリッジ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(328 mg、60%)を無色油状物で得、これを静置して固化した。LCMS(方法A)：室温=0.42分、m/z=182 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 3.80(t、J=6.3 Hz、4H)、2.38(t、J=6.3 Hz、4H)、1.27(s、3H)、0.89-0.84(m、2H)、0.59-0.53(m、2H)。
【０６０２】
ステップ2：(1-メチルシクロプロピル)(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン：DMF(4.5 mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(554 mg、2.71 mmol)の攪拌懸濁液に、室温にて、鉱物油中水素化ナトリウムの60%分散液(109 mg、2.71 mmol)を加えた。1時間後、1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-オン(328 mg、1.81 mmol)の溶液を滴下した。16時間後、反応物を1：1 水/飽和NH4Cl(水性)(40 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した後、Biotage相分離器に通した。得られる溶液を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 24 gカートリッジ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(136 mg、38%)を淡い黄色の油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.61分、m/z=196 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 3.79-3.66(m、2H)、3.63-3.43(m、2H)、2.68(s、2H)、1.69(ddd、J=13.1、8.6、4.2 Hz、2H)、1.43(ddd、J=13.3、6.5、3.8 Hz、2H)、1.23(s、3H)、0.86-0.75(m、2H)、0.60-0.48(m、2H)。
【０６０３】
ステップ3：tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート：DMF(100 mL)中の4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(940 mg、5.00 mmol)、(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸(3.77 g、15.0 mmol)、1,10-フェナントロリン(1.80 g、10.0 mmol)および酢酸第二銅(1.82 g、10.0 mmol)の懸濁液を、 室温にて19時間攪拌した後、飽和NH4Cl(水性)(150 mL)の添加によって反応を停止した。得られる混合物を、水(600 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 150 mL)で抽出した。合わせた有機相を水(150 mL)および食塩水(150 mL)で洗浄し、Biotage相分離器に通し、真空濃縮した。残渣をシリカ上にドライロードし、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil 100 gカートリッジ、0-15% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、出発物質、生成物およびしホモ共役ボロン酸と仮定されるものの混合物を得た。この物質シリカ上にドライロードし、フラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-Sil 100 gカートリッジ、0-20% EtOAc/DCM)により精製して、出発物質および生成物の1.5：1混合物を得た(1.06 g)。この無色固体をシクロヘキサン(〜200 mL)に懸濁し、得られる混合物を20分間攪拌した後、ろ過した。ろ液を真空濃縮して、標記化合物(263 mg、13%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.71分、m/z=393、395 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.61(s、1H)、7.53-7.44(m、5H)、7.08(s、1H)、4.25(d、J=6.2 Hz、2H)、1.42(s、9H)。
【０６０４】
ステップ4：tert-ブチル(4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメートアセテート：tert-ブチル(4-(4,6-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート(260 mg、0.661 mmol)、4M NaOH(水性)(0.165 mL、0.661 mmol)および1,4-ジオキサン(2.6 mL)の混合物を、加熱還流した。20.5時間後、4M NaOH(水性)(0.165 mL、0.661 mmol)、水(0.5 mL)および1,4-ジオキサン(2.6 mL)を加えた。5.5時間後、追加の4M NaOH(水性)(0.3 mL、1.2 mmol)、1,4-ジオキサン(2 mL)および水(0.5 mL)を加えた。20時間後、追加の4M NaOH(0.3 mL、1.2 mmol)を加えた。6時間後、追加の4M NaOH(1.5 mL、6 mmol)を加えた。17.5時間後、反応混合物を室温に冷却し、水(10 mL)で希釈した。得られる混合物のpHを、AcOHの添加によってに調節し、混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x 40 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣を真空オーブンで50℃にて乾燥し、標記化合物(247 mg、85%)を茶色の固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.21分、m/z=375、377 [M-アセテート]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 12.23-11.71(br m、2H)、7.85(s、1H)、7.53-7.33(m、5H)、6.76(s、1H)、4.23(d、J=6.3 Hz、2H)、1.91(s、3H)、1.41(s、9H)。
【０６０５】
ステップ5：tert-ブチル(4-(6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート：(1-メチルシクロプロピル)(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン(29 mg、0.150 mmol)、tert-ブチル(4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメートアセテート(65 mg、0.150 mmol)、炭酸セシウム(107 mg、0.329 mmol)およびDMF(1 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(50.9 mg、59%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.35分、m/z=570、572 [M+H]+。
【０６０６】
ステップ6：7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：TFA(0.5 mL)およびDCM(1 mL)中のtert-ブチル(4-(6-クロロ-3-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート(50.9 mg、89.3 μmol)の溶液を、室温にて25分間攪拌した後、反応混合物を、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M/NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて精製した。塩基性相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH 11 gカートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(31.2 mg、73%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.61分、m/z=470、472 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.07(s、1H)、7.55-7.44(m、2H)、7.40-7.32(m、2H)、6.79(s、1H)、4.90(s、1H)、4.01(s、2H)、3.95(dt、J=13.2、4.2 Hz、2H)、3.82(s、2H)、3.22-3.06(m、2H)、2.28(br s、2H)、1.58-1.46(m、2H)、1.46-1.34(m、2H)、1.21(s、3H)、0.81-0.71(m、2H)、0.57-0.47(m、2H)。
【０６０７】
実施例242：7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン
【化２１８】
2019535664.tif 000248
ステップ1：1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)ピペリジン-4-オン：
1,4-ジオキサン(15 mL)中のtert-ブチル 4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(598 mg、3.00 mmol)の攪拌溶液に、1,4-ジオキサン中の4M HCl(7.5 mL、30.0 mmol)を加え、20時間後、反応物を真空濃縮し、残渣を真空オーブンにて50℃で乾燥した。この物質に、2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボン酸(459 mg、3.00 mmol)、HATU(1.14 g、3.00 mmol)、DCM(60 mL)およびDIPEA(2.10 mL、12.0 mmol)を加えた。1時間45分後、反応混合物を飽和NaHCO3(水性)(60 mL)で希釈し、得られる二相混合物を、Biotage相分離器を用い、DCM(3 x30 mL)で抽出した。合わせた有機相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH 28 gカートリッジ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(280 mg、39%)を無色油状物で得、静置して固化した。LCMS(方法A)：室温=0.49分、m/z=235 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.59(s、1H)、3.97-3.82(m、4H)、2.49-2.45(m、4H(DMSOとシグナルオーバーラップ))、2.19(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.14-1.07(m、2H)、1.04-0.96(m、2H)。
【０６０８】
ステップ2：(2-シクロプロピルoxazol-5-イル)(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン：DMF(4 mL)中のヨウ化トリメチルスルホニウム(366 mg、1.79 mmol)の攪拌懸濁液に、室温にて、鉱物油中の水素化ナトリウムの60%分散液(72 mg、1.79 mmol)を加えた。1時間後、DMF(4 mL)中1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)ピペリジン-4-オン(280 mg、1.12 mmol)の溶液を滴下した。16時間後、反応物を1：1 水/飽和NH4Cl(水性)(40 mL)で希釈し、EtOAc(3 x 20 mL)を用いて抽出した。合わせた有機相を水(20 mL)および食塩水(20 mL)で洗浄した後、Biotage相分離器に通した。得られる溶液を空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 24 gカートリッジ、0-100% EtOAc/シクロヘキサン)により精製して、標記化合物(86 mg、28%)を淡い黄色の油状物で得た。LCMS(方法A)：室温=0.67分、m/z=249 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 7.53(s、1H)、3.83(ddd、J=13.3、6.5、4.3 Hz、2H)、3.72-3.54(m、2H)、2.70(s、2H)、2.18(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.78(ddd、J=13.2、8.7、4.2 Hz、2H)、1.49(ddd、J=13.5、6.5、3.9 Hz、2H)、1.14-1.06(m、2H)、1.03-0.96(m、2H)。
【０６０９】
ステップ3：tert-ブチル(4-(6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート：(2-シクロプロピルoxazol-5-イル)(1-オキサ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-イル)メタノン(37 mg、0.150 mmol)、tert-ブチル(4-(6-クロロ-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメートアセテート(65 mg、0.150 mmol)(実施例241、ステップ4)、炭酸セシウム(107 mg、0.329 mmol)およびDMF(1 mL)を用いる一般的な手順1により、標記化合物(47.8 mg、51%)を黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.34分、m/z=623、625 [M+H]+。
【０６１０】
ステップ4：7-(4-(アミノメチル)フェニル)-6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-3,7-ジヒドロ-4H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン：TFA(0.5 mL)およびDCM(1 mL)中のtert-ブチル(4-(6-クロロ-3-((1-(2-シクロプロピルオキサゾル-5-カルボニル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-4-オキソ-3,4-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ベンジル)カルバメート(47.8 mg、76.7 μmol)の溶液を、室温にて30分間攪拌した後、反応混合物を、2 g Biotage SCX-2カートリッジ(1：1 DCM/MeOHで予め平衡化および洗浄、次いで、1：1 DCM/7M/NH3/MeOHを用いて溶離)を用いて精製した。塩基性相を真空濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(Biotage KP-NH 11 gカートリッジ、0-10% MeOH/DCM)により精製して、凍結乾燥後、標記化合物(29.8 mg、72%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.65分、m/z=523、523 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 8.08(s、1H)、7.57-7.43(m、2H)、7.49(s、1H)、7.41-7.33(m、2H)、6.79(s、1H)、4.99(s、1H)、4.11-3.88(m、2H)、4.03(s、2H)、3.83(s、2H)、3.48-3.12(m、2H(HDOとのシグナルオーバーラップ))、2.57(br s、2H(DMSOとシグナルオーバーラップ))、2.17(tt、J=8.3、4.9 Hz、1H)、1.65-1.54(m、2H)、1.50-1.41(m、2H)、1.13-1.04(m、2H)、1.02-0.93(m、2H)。
【０６１１】
実施例243：(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
【化２１９】
2019535664.tif 000249
ステップ1：tert-ブチル (R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート：マイクロ波装置にて、120℃にて30分間の、中間体B(44 mg、0.090 mmol)、(4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(60 mg、0.270 mmol)、K3PO4(115 mg、0.541 mmol)、Pd(PPh3)4(5.2 mg、4.5 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(45 mg、85%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.53分、m/z=586 [M+H]+。
【０６１２】
ステップ2：(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸：DCM(1 mL)およびTFA(0.2 mL)中のtert-ブチル(R)-4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート(45 mg、0.077 mmol)の溶液を、室温にて4時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 12 g、0-30% 約0.1% ギ酸/MeOH/DCM)によって残渣を精製して、凍結乾燥後、標記化合物(29.7 mg、71%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.06分、m/z=530 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 13.14(s、1H)、8.15-8.09(m、2H)、8.02(d、J=12.2 Hz、1H)、7.91-7.85(m、2H)、7.26(dd、J=7.5、5.6 Hz、4H)、7.16(ddt、J=9.7、6.4、2.5 Hz、1H)、4.86(d、J=5.2 Hz、1H)、4.16(s、3H)、4.08-3.87(m、3H)、3.65(s、1H)、3.27-3.13(m、2H)、2.88(t、J=11.5 Hz、1H)、2.62-2.53(m、2H)、1.47-1.23(m、4H)、1.21(d、J=6.9 Hz、3H)。
【０６１３】
実施例244：(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
【化２２０】
2019535664.tif 000250
ステップ1：tert-ブチル(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート：マイクロ波装置において、120℃にて15分間の、中間体B(40 mg、0.082 mmol)、(3-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(55 mg、0.246 mmol)、K3PO4(104 mg、0.491 mmol)、Pd(PPh3)4(4.73 mg、4.1 μmol)、1,4-ジオキサン(0.5 mL)および水(0.2 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(41 mg、85%)を淡黄色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.60分、m/z=586 [M+H]+。
【０６１４】
ステップ2：(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸：DCM(1 mL)およびTFA(0.2 mL)中のtert-ブチル(R)-3-(6-((4-ヒドロキシ-1-(3-フェニルブタノイル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート(41 mg)の溶液を、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(GraceResolv シリカ 12 g、0-30% 約0.1% ギ酸/MeOH/DCM)によって残渣を精製して、凍結乾燥後、標記化合物(31.5 mg、84%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.13分、m/z=530 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 13.19(s、1H)、8.27(s、1H)、8.07(dt、J=7.9、1.4 Hz、1H)、8.05-7.95(m、2H)、7.72(t、J=7.8 Hz、1H)、7.26(dd、J=7.5、5.6 Hz、4H)、7.16(dq、J=6.3、3.3、2.5 Hz、1H)、4.86(s、1H)、4.13(s、3H)、4.08-3.87(m、3H)、3.65(s、1H)、3.28-3.13(m、3H)、2.93-2.83(m、1H)、2.62-2.56(m、1H)、1.33(dddd、J=44.1、28.7、10.6、4.0 Hz、4H)、1.21(d、J=7.0 Hz、3H)。
【０６１５】
実施例245：4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸
【化２２１】
2019535664.tif 000251
ステップ1：tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート：マイクロ波装置において、130℃にて30分間の、中間体C(300 mg、0.678 mmol)、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(366 mg、2.04 mmol)、K3PO4(863 mg、4.07 mmol)、Pd(PPh3)4(39.2 mg、33.9 μmol)、1,4-ジオキサン(2.25 mL)および水(0.9 mL)を用いる一般的な手順5により、標記化合物(240 mg、71%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=1.22分、m/z=498 [M+H]+。
【０６１６】
ステップ2：メチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート：室温にて20分間攪拌された、tert-ブチル 4-ヒドロキシ-4-((3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-2-メチル-7-オキソ-2,7-ジヒドロ-6H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-6-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(240 mg、0.482 mmol)、DCM(4 mL)およびTFA(2 mL)を用いる一般的な手順2により、標記化合物(170 mg、88%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.46分、m/z=398 [M+H]+。
【０６１７】
ステップ3：メチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート：室温にて1時間攪拌された、メチル 4-(6-((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート(55 mg、0.138 mmol)、1-メチルシクロプロパン-1-カルボン酸(15.2 mg、0.152 mmol)、HATU(63.1 mg、0.166 mmol)、DIPEA(72.5 μL、0.415 mmol)およびDCM(2 mL)を用いる一般的な手順4により、標記化合物(60 mg、90%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.93分、m/z=480 [M+H]+。
【０６１８】
ステップ4：4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)安息香酸：THF(0.25 mL)および水(0.125 mL)中のメチル 4-(6-((4-ヒドロキシ-1-(1-メチルシクロプロパン-1-カルボニル)ピペリジン-4-イル)メチル)-2-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-2H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-3-イル)ベンゾエート(20 mg、41.7 μmol)および水酸化リチウム(1.2 mg、50.0 μmol)の混合物を、50℃にて1時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、2M HCl(水性)の添加によって酸性化し、EtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機相を、Biotage相分離器に通し、真空濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィー(Grace Resolv 4 g、0-30% 約0.1% ギ酸/MeOH/DCM)により精製して、標記化合物(9.9 mg、50%)を無色固体で得た。LCMS(方法A)：室温=0.60分、m/z=466 [M+H]+。1H NMR(500 MHz、DMSO-d6)：δ 13.17(s、1H)、8.12(d、J=8.1 Hz、2H)、8.05(d、J=2.9 Hz、1H)、7.88(d、J=8.1 Hz、2H)、4.90(s、1H)、4.16(d、J=2.9 Hz、3H)、4.02(s、2H)、3.96(dt、J=13.3、4.0 Hz、2H)、3.15(s、2H)、1.52(s、2H)、1.43(d、J=13.2 Hz、2H)、1.21(d、J=2.9 Hz、3H)、0.77(s、2H)、0.52(s、2H)。
【０６１９】
USP7阻害活性の測定
USP7活性を、イソペプチドユビキチン-Lys-TAMRA基質(U-558、Boston Biochem)を用いる蛍光偏光(FP)ホモジニアスアッセイでモニターした。全長USP7は、Boston Biochemから購入した(His6-USP7FL、E-519)。他に特記しない限り、他のすべての試薬は、Sigma-Aldrichから購入した。酵素反応は、黒色の平底ポリスチレン384ウェルプレート(Nunc)および総容積15μL中で行った。USP7(2.5 nM、5 μL)を、阻害剤(5μl)の存在または不在下で、アッセイ緩衝液(50 mM HEPES(pH7.2)、150 mM NaCl、0.5 mM EDTA、5 mM DTT、0.05% BSA(w/v)、0.05% CHAPS)中でインキュベートした。阻害剤を、Storage Pod Systemを用い、不活性環境(低湿度、暗、低酸素、室温)中で、10mM DMSOストックとして保存し、アッセイ直前に、緩衝液中の連続希釈液を調製した(200〜0.1μM、8 dp曲線)。室温で30分間インキュベートした後、Ub基質(250 nM、5 μL)を分配することによって酵素反応を開始した。530nmにおいて励起し、575nmにおける平行および垂直光の量を測定するSynergy 4プレートリーダー(BioTek)を用い、1.5時間の期間(アッセイの直線範囲内)にわたって15分ごとにFPを測定しておよびの量を測定する。続いて、化合物が存在しない状態でFPシグナルを対照に対して正規化した。データをプロットし、そしてフィッティングし、50％阻害をもたらす濃度(IC50)を、GraphPad(Prism)を用いた非線形回帰曲線フィッティングモデルを用いて計算した。本発明の阻害剤についてのIC50値は、上記の第1表にまとめられており、少なくとも2回の実験の平均を表す。
【０６２０】
増殖アッセイ
ATCCからのLNCaP細胞を、それらの増殖培地(RPMI、Life Technologies #52400-025 + 10％ウシ胎児血清、Life Technologies #10500-064)中、96ウェルプレートフォーマット(典型的には2500細胞/ウェル)に播種し、24時間後に濃度を0から30μMまで増加させた化合物で処理した。細胞生存率を、168時間後に、CellTiter-Glo(登録商標)により、使用説明書(Promega)によって推奨されるように評価した。分析およびEC50値は、GraphPadPrismを用いて導き出した。
【０６２１】
ターゲットエンゲージメントアッセイ
ターゲットエンゲージメントアッセイを行い、ユビキチンビニルスルホン(Ub-VS)基質との競合による細胞内の例示化合物によるUSP7の阻害を実証した。
HCT116細胞をビヒクル(DMSO)またはさまざまな濃度の化合物で2時間処理し、続いて、氷上で溶解し、次いで、均質化した。次いで、Ub-VSプローブを細胞溶解液に添加し、次いで、氷上で10分間インキュベートした。サンプルをUSP7についてのウエスタンブロッティングプロービングによって分析した。
このアッセイの代表的な結果(実施例29から)を図1に示す。
他の実施例のさらなるデータを以下に示す：
【０６２２】
p53、p21およびMDM2タンパク質レベル
実施例29による処置後のp53安定化、p21誘導およびMDM2減少は、2つの細胞株(HCT116細胞およびSJSA-1細胞)において実証された(それぞれ図2Aおよび2B)。細胞をビヒクル(DMSO)または実施例29で24時間で処理し、RIPA緩衝液中で溶解し、続いてUSP7、p53、p21およびMDM2についてウエスタンブロッティングプロービングによってサンプルを分析した。用量依存的なp53安定化、p21誘導およびそれに付随するMDM2レベルの減少が、両方の細胞株において観察された。
【０６２３】
脱ユビキチン化酵素(DUB)の選択性
生化学的および細胞アッセイを行って、他のUSPならびにより広いクラスの脱ユビキチン化酵素(DUB)について、USP7に対する本発明の化合物の選択性を実証した。
【０６２４】
図3Aは、代表的な実施例29について、38個のDUB(DUBprofiler(登録商標)、Ubiquigent、Dundee)のパネルに対して評価された選択性を示す。スクリーニングを、100μMの固定濃度および決定された活性レベルで実施した。
【０６２５】
図3Bおよび3Cは、選択性についての細胞アッセイの結果を示す。図3Bにおいて、HCT116細胞をビヒクル(DMSO)または化合物(示した通り、μMで)で2時間処理し、続いて氷上で溶解し、均質化した。次いで、HA-UbVSプローブを細胞溶解液に添加し、次いで、氷上で10分間インキュベートした。サンプルをHAについて、ウエスタンブロッティングプロービングによって分析した。+と-の記号は、Ub-VSの存在または不在を表す。標識されたHA-UbVS USP7は、赤い矢印で示される。提示されたデータは実施例29に対するものであり、本発明の他の化合物に対するデータの代表である。図3Cについては、Ub-VSならびにUSP4、USP47、USP11およびUSP30についてサンプルを探索することを用いて、図3Bと同じ方法を適用した。化合物濃度はμMで示される(示した通り)。
【０６２６】
USP7に最も近いDUBとして、USP47を選択性の厳密試験として使用した。USP4、USP11、およびUSP30を、DUBファミリーの一般的な非関連的な代表メンバーとして使用した。+と-の記号、はUb-VSの存在または不在を表す。DUB間の全体的な相同性が交差反応性の予想につながるので、本発明の化合物がいかに選択的であるかは驚くべきことである。
【０６２７】
実施例29のUSP7阻害剤の抗増殖効果
図4は、HCT116細胞における実施例29の化合物についての代表的なクローン原性アッセイを示す。示されているように、細胞を7日間濃度を増加させながら処理した。
【０６２８】
他の代表的な化合物についての上記アッセイからのさらなるデータを以下に示す：
実施例27：標的結合において50-100nMの範囲のEC50。
実施例30：標的結合において50-100nMの範囲のEC50。
【０６２９】
動力学的溶解度アッセイ
アッセイ手順
96ウェルフィルタープレート中、化合物10mMのDMSOストック溶液4μLを、196μLのPBS緩衝液(pH7.4)に添加することによってサンプルを調製し、200μMおよび2%のDMSO濃度の化合物を得た。pH7.4のPBS緩衝液は、Genentech media lab製であった。フィルタープレートを、アルミニウムシーリングフィルムで密封すし、室温にて1000rpmで振盪した。24時間後、溶液を真空マニホールドを利用してきれいな96ウェルプレートに濾過した。ろ過後、ろ過プレートウェルの底に沈殿物がいくらか観察されることが多かった。ほとんどの沈殿物は、偏光顕微鏡下では結晶質であるように見えた。ろ液サンプルをpH7.4のPBS緩衝液を用いて、2の因子で希釈し、UHPLC-CLND(CLND：化学発光窒素検出器)による分析のために384ウェルプレートに移した。2回の反復分析のために、各サンプル5μLをUHPLC-CLNDに2回注入した。
【０６３０】
データ処理および溶解度決定
254nmおよびCLNDを用いてサンプルを検出し、分析した。UV 254 nmは、主にサンプルの純度を確認するために使用されるが、まれに、窒素を含まない化合物の濃度を定量するためにも使用され、ここで、化合物固有の検量線を作成するために追加の作業が行われる。各化合物のCLND標的ピークの同定は、LCMSによって確認された。サンプルの定量は、CLNDピーク強度、検量線、および化合物中に含まれる窒素の数によって達成された。カフェインの1つの検量線を溶解度の定量的決定に使用した。新しい検量線を、バッチごとに作成した。この定量化に使用される化合物中の窒素の数は、化合物中の窒素の実際の立体配置に対して補正される必要がある。[Literature reference：Linら、J. Pharm. Biomed. Anal.、2016、122、p126-140]。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ−Ｃ】
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【図４】
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【国際調査報告】
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