(57)【要約】  式（Ｉ）で示されるベンゾジオキソール誘導体（ＡＤ−３５）の調製方法およびその中間体を提供する。本発明の方法は、ピペロニル酸を原料として使用し、ブロム化、エステル化、シアン化、シクロプロパンラクタム化、アミドのＮ−アルキル化、脱保護、ピペリジンのＮ−アルキル化および塩化を経て、式（Ｉ）の化合物を得る。本発明の方法は、出発原料が安価で入手しやすく、合成手順が少なく、処理が簡単で、工業生産に適している。【化１】2019516669.tif 000056
2019516669.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖで表される化合物。
【化１】
2019516669.tif 000041
【請求項２】
式Ｖで表される化合物を調製する方法であって、
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップを含む、方法。
【化２】
2019516669.tif 000042
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）
【請求項３】
前記グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物は、エチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応用溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
反応温度は０〜３５℃、好ましくは０〜２０℃に制御されることを特徴とする請求項２〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶで示される化合物と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１〜１．５であることを特徴とする請求項２〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶで示される化合物と、グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とのモル比が、１：１〜５、好ましくは１：２〜３であることを特徴とする請求項２〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶで示される化合物の調製方法は、
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を得るステップ（１）と、
【化３】
2019516669.tif 000043
式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得るステップ（２）と、
【化４】
2019516669.tif 000044
式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得るステップ（３）と、
【化５】
2019516669.tif 000045
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
を含むことを特徴とする請求項２〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（１）において、
反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれ、好ましくは水であり、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれ、前記ピペロニル酸と塩基とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）とのモル比が１：１．２〜２：１．４〜２．４であり、反応温度は０〜７０℃、好ましくは３０〜４５℃に制御され、
ステップ（２）において、
Ｒ３はメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくはエチル基であり、前記酸は濃硫酸であり、
ステップ（３）において、
前記シアン化物イオンドナーは、金属シアン化物から選ばれ、好ましくはシアン化第一銅（ＣｕＣＮ）、またはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）であり、より好ましくはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）であり、
さらに好ましくは、
式ＩＩＩで示される化合物とヨウ化第一銅（ＣｕＩ）とのモル比が１：１〜２、好ましくは１：１．１〜１．５であり、式ＩＩＩで示される化合物とフェロシアン化カリウム（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６）とのモル比が１：０．１５〜０．３５、好ましくは１：０．１８〜０．２５であり、反応温度が１００〜１６０℃、好ましくは１２０〜１４０℃に制御され、反応用溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｖで表される化合物を用い、式ＶＩＩで表される化合物を調製する方法であって、
塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップを含む方法。
【化６】
2019516669.tif 000046
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
【請求項１１】
前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖで示される化合物と、式ＶＩで示される化合物とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５であることを特徴とする請求項１０〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項１０〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
反応温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃であることを特徴とする請求項１０〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
【化７】
2019516669.tif 000047
塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップ（ａ）と、
【化８】
2019516669.tif 000048
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
式ＶＩＩで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去し、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を得るステップ（ｂ）と、
【化９】
2019516669.tif 000049
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。）
塩基の作用下で、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を、式ＩＸで示される化合物またはその塩と反応させ、式ＸＩで示される化合物を得るステップ（ｃ）と、
【化１０】
2019516669.tif 000050
（式中、Ｙはハロゲンまたはスルホニルオキシ基である。）
式ＸＩで示される化合物をリン酸と反応させ、式Ｉの化合物を得るステップ（ｄ）と、
【化１１】
2019516669.tif 000051
を含む方法。
【請求項１７】
ステップ（ａ）において、
前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２であり、式Ｖで示される化合物と式ＶＩで示される化合物とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５であり、反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであり、反応温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃であり、
ステップ（ｂ）において、
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つ酸性条件下でアミノ基の保護基を除去する場合、当該酸は、硫酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸または塩酸から選ばれ、好ましくは塩酸であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒であり、より好ましくはエタノールと酢酸エチルとの体積比が２：３であり、反応温度は２０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃に制御され、
ステップ（ｃ）において、
式ＩＸで示される化合物におけるＹは、ハロゲンである場合には塩素、臭素またはヨウ素であることが好ましく、スルホニルオキシ基である場合にはスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基であることが好ましく、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれ、好ましくは炭酸カリウムであり、式ＶＩＩＩで示される化合物と式ＩＸで示される化合物とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．４〜２であり、式ＶＩＩＩで示される化合物と塩基とのモル比が１：１．５〜４、好ましくは１：２〜３．５であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒であり、
ステップ（ｄ）において、
使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールから選ばれ、好ましくはエタノールであり、式ＸＩで示される化合物とリン酸とのモル比が１：０．９５〜１．０５であり、反応温度は２０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃に制御される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を得るステップ（１）と、
【化１２】
2019516669.tif 000052
式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得るステップ（２）と、
【化１３】
2019516669.tif 000053
式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得るステップ（３）と、
【化１４】
2019516669.tif 000054
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップ（４）と、
【化１５】
2019516669.tif 000055
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）
からなる方法により、式Ｖで示される化合物を調製することを特徴とする請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物の調製における、請求項１に記載の式Ｖの化合物の用途。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
〔技術分野〕
本発明は、アルツハイマー病を治療するための式（Ｉ）で示される臨床試験薬物、すなわち、６−［２−［１−（２−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オンリン酸塩（ＡＤ−３５）の調製方法、およびその合成中間体に関する。
【０００２】
〔背景技術〕
ＷＯ２０１４００５４２１には、アセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有し、アルツハイマー病の治療に適用できるベンゾジオキソール化合物が報告されている。この種類の化合物のうち、特に、６−［２−［１−（２−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オンリン酸塩（代表記号はＡＤ−３５）が注目されており、その化学構造は以下の式Ｉの通りである。
【０００３】
【化１】
2019516669.tif 000003
【０００４】
ＡＤ−３５は、体外におけるアセチルコリンエステラーゼ阻害活性がドネペジルの１割程度であり、比較的弱いアセチルコリンエステラーゼ阻害剤である。しかし、当該化合物は、モリス水迷路テストでは、ドネペジルに相当する薬効を示し、すなわち、記憶や学習能力の改善において効果がドネペジルに相当する。これは、ＡＤ−３５が体内において別のメカニズムにより記憶や学習能力の改善効果をもたらす可能性が示唆される。Ａβ２５−３５により誘発されたアルツハイマー病ラットモデルに対する更なる研究によると、ＡＤ−３５は、炎症性サイトカインＴＮＦ−αとＩＬ−１βとの産出および放出を顕著に阻害することができ、神経細胞へのＡβ２５−３５毒性を大幅に減少させ、神経細胞を効果的に保護することができることが知られている。
【０００５】
また、ＡＤ−３５は、体外においては、Ｃｕ２＋などの遷移金属イオンをキレート化させる働きを示す。しかし、Ｃｕ２＋は、Ａβ繊維の形成を促進し、神経細胞へのＡβ毒性を強化するため、神経細胞の死亡を促進してしまう。したがって、脳中の過剰なＣｕ２＋は、アルツハイマー病を誘発する危険因子の１つだと考えられる（Sarell et al.J.BＩol.Chem.2010,285(53),41533）。化学的構造の観点から見れば、ＡＤ−３５分子中、ピペリジン環、ピリジン環にそれぞれ存在する２つの窒素原子は、エチレンジアミンに類似する構造ユニットを形成している。このことは、なぜ該化合物が遷移金属イオンをある程度キレート化させるかの理由に説明が付く。化合物の安全性について、マウスの急性毒性試験では、ＡＤ−３５の毒性はドネペジルよりもはるかに低いことがわかった。最近、実施された第１段階の単一用量漸増臨床試験（ＳＡＤ）では、被験者は単回用量の９０ｍｇのＡＤ−３５を服用しても、有害反応が発生しなかったため、該化合物の安全性が高いことが証明された。
【０００６】
以上をまとめると、ＡＤ−３５は、副作用が比較的少なく、アルツハイマー病を治療する新薬になる見込みがある。ＡＤ−３５は、その複合作用のメカニズムにより、アルツハイマー病患者の症状を緩和するのみならず、さらに、この疾患の進行を遅らせることができる。
【０００７】
ＷＯ２０１４００５４２１に報告された、ＡＤ−３５およびその類似物を調製する方法は、合成手順が多く、処理が複雑で、収率が低く、さらに、いくつかのステップは工業生産に適していない。したがって、従来の調製方法の課題を克服するために、新たなプロセス手順を開発する必要がある。
【０００８】
〔発明の内容〕
上記技術的課題を解決するために、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するための重要な中間体（式Ｖの化合物）およびその調製方法を提供することである。
【０００９】
【化２】
2019516669.tif 000004
【００１０】
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物を調製するための、式Ｖで示される中間体を提供する。
【００１１】
【化３】
2019516669.tif 000005
【００１２】
本発明の他の態様では、式Ｖで表される化合物を調製する方法であって、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）と、グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップを含む、方法を提供する。
【００１３】
【化４】
2019516669.tif 000006
【００１４】
式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１５】
反応におけるグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物は、エチルマグネシウムブロミドであることが好ましい。
【００１６】
反応の溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはジクロロメタンである。
【００１７】
反応の温度は０〜３５℃、好ましくは０〜２０℃に制御される。
【００１８】
反応において、式ＩＶで示される化合物とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とのモル比は、１：１〜３、好ましくは１：１〜１．５である。
【００１９】
反応において、式ＩＶで示される化合物とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とのモル比は、１：１〜５、好ましくは１：２〜３である。
【００２０】
本発明の他の態様では、式ＶＩＩで表される化合物を調製する方法であって、塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップを含む、方法を提供する。
【００２１】
【化５】
2019516669.tif 000007
【００２２】
式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。
【００２３】
反応に使用される塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。
【００２４】
反応において、式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比は、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２である。
【００２５】
反応において、式Ｖで示される化合物と式ＶＩで示される化合物とのモル比は、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５である。
【００２６】
反応の溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドである。
【００２７】
反応の温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃に制御される。
【００２８】
本発明の第２の目的は、上記中間体を用いて式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供し、さらには、アセチルコリンエステラーゼ（acetylcholinesterase）を阻害する式（Ｉ）のベンゾジオキソール誘導体を高収率で簡単に調製する改良された方法を提供することである。すなわち、化合物６−［２−［１−（２−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オンリン酸塩を調製する方法を提供する。
【００２９】
【化６】
2019516669.tif 000008
【００３０】
当該方法は、
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を得るステップ（１）と、
【００３１】
【化７】
2019516669.tif 000009
【００３２】
式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得るステップ（２）と、
【００３３】
【化８】
2019516669.tif 000010
【００３４】
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得るステップ（３）と、
【００３５】
【化９】
2019516669.tif 000011
【００３６】
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップ（４）と、
【００３７】
【化１０】
2019516669.tif 000012
【００３８】
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）
塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップ（５）と、
【００３９】
【化１１】
2019516669.tif 000013
【００４０】
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
式ＶＩＩで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去し、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を得るステップ（６）と、
【００４１】
【化１２】
2019516669.tif 000014
【００４２】
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。）
塩基の作用下で、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を、式ＩＸで示される化合物またはその塩と反応させ、式ＸＩで示される化合物を得るステップ（７）と、
【００４３】
【化１３】
2019516669.tif 000015
【００４４】
（式中、Ｙはハロゲンまたはスルホニルオキシ基である。）
式ＸＩで示される化合物をリン酸と反応させて塩化させ、式Ｉの化合物を得るステップ（８）とを含む。
【００４５】
【化１４】
2019516669.tif 000016
【００４６】
上記の反応ステップに関し、
ステップ（１）においては、反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれ、好ましくは水である。また、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれる。また、前記ピペロニル酸と塩基とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）とのモル比は１：１．２〜２：１．４〜２．４である。また、反応温度は０〜７０℃、好ましくは３０〜４５℃に制御される。
【００４７】
ステップ（２）においては、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基、またはイソプロピル基であり、より好ましくはエチル基である。ステップ（２）の反応は、本分野で知られている。すなわち、酸による触媒作用下で、式ＩＩで示される化合物をアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させる。触媒として使用される酸は濃硫酸が好ましい。
【００４８】
ステップ（３）においては、前記シアン化物イオンドナーは、金属シアン化物、好ましくはシアン化第一銅（ＣｕＣＮ）、またはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）、より好ましくはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）である。
【００４９】
さらに好ましくは、式ＩＩＩで示される化合物とヨウ化第一銅（ＣｕＩ）とのモル比は１：１〜２、好ましくは１：１．１〜１．５である。また、式ＩＩＩで示される化合物とフェロシアン化カリウム（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６）とのモル比は１：０．１５〜０．３５、好ましくは１：０．１８〜０．２５である。また、反応温度は１００〜１６０℃、好ましくは１２０〜１４０℃に制御される。また、反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが好ましい。
【００５０】
ステップ（４）においては、グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物は、好ましくはエチルマグネシウムブロミドである。また、溶媒はジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはジクロロメタンである。また、反応温度は０〜３５℃、好ましくは０〜２０℃に制御される。また、式ＩＶで示される化合物とチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とのモル比は１：１〜３、好ましくは１：１〜１．５である。また、式ＩＶで示される化合物とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とのモル比は１：１〜５、好ましくは１：２〜３である。
【００５１】
ステップ（５）においては、Ｒ１はアミノ基の保護基、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。また、反応に使用される塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである。また、式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比は１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２である。また、式Ｖで示される化合物と式ＶＩで示される化合物とのモル比は１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５である。また、反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドである。また、反応温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃に制御される。
【００５２】
ステップ（６）においては、Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つ酸性条件下でアミノ基の保護基を除去する場合、使用される酸は、硫酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸または塩酸から選ばれ、好ましくは塩酸（ステップ（６）の反応に使用される塩酸は特に制限されないが、濃塩酸、塩化水素ガス、塩化水素ガスを吸収した溶媒、濃塩酸を溶媒で希釈してなる混合液のうち、何れか１つを使用することができる）である。また、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒であり、より好ましくはエタノールと酢酸エチルとの体積比が２：３である。また、反応温度は２０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃に制御される。
【００５３】
ステップ（７）においては、式ＩＸで示される化合物におけるＹはハロゲンまたはスルホニルオキシ基である。ハロゲンは塩素、臭素またはヨウ素から選ばれ、スルホニルオキシ基は、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基から選ばれる。また、使用される塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれ、好ましくは炭酸カリウムである。また、式ＶＩＩＩで示される化合物と、式ＩＸで示される化合物とのモル比は１：１〜３、好ましくは１：１．４〜２である。また、式ＶＩＩＩで示される化合物と塩基とのモル比は１：１．５〜４、好ましくは１：２〜３．５である。また、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒である。また、５５〜６５℃の温度下で反応させる。
【００５４】
ステップ（８）においては、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールから選ばれ、好ましくはエタノールである。また、式ＸＩで示される化合物とリン酸とのモル比は１：０．９５〜１．０５である。また、反応温度は２０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃に制御される。
【００５５】
本発明で使用される一部の用語は以下の様に定義する。
【００５６】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５７】
「アルキル基」は、基または基の一部である場合、直鎖状脂肪族炭化水素基、または分岐鎖状脂肪族炭化水素基を指す。特に指定しない限り、最も好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル基が選ばれる。直鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、へキシル基等を含むが、これらに限定されない。
【００５８】
本発明の好ましい反応条件は、以下の構成により示される。
【００５９】
ステップ（１）：
【００６０】
【化１５】
2019516669.tif 000017
【００６１】
ステップ（２）：
【００６２】
【化１６】
2019516669.tif 000018
【００６３】
ステップ（３）：
【００６４】
【化１７】
2019516669.tif 000019
【００６５】
ステップ（４）：
【００６６】
【化１８】
2019516669.tif 000020
【００６７】
ステップ（５）：
【００６８】
【化１９】
2019516669.tif 000021
【００６９】
ステップ（６）：
【００７０】
【化２０】
2019516669.tif 000022
【００７１】
ステップ（７）：
【００７２】
【化２１】
2019516669.tif 000023
【００７３】
ステップ（８）：
【００７４】
【化２２】
2019516669.tif 000024
【００７５】
〔本発明の詳細な説明〕
以下、上記反応ステップ（１）〜（８）を参照しながら、本発明の調製方法をさらに詳しく説明する。
【００７６】
ステップ（１）においては、ピペロニル酸をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でオルソブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を生成する。当業者が熟知しているように、通常、ブロム化反応は、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）の中で行われる。しかし、本発明では、反応用溶媒として無機溶媒（好ましくは水）を選ぶことが好ましい。同時に、水中での原料ピペロニル酸の溶解度の向上、反応進行の促進のために、反応系中に適切な塩基を添加してピペロニル酸のカルボン酸を塩化させることで、水溶性を増加させる。ピペロニル酸（１当量）と、１．２〜２当量の塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）とを水に溶解し、１．４〜２．４当量のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を添加し、０〜７０℃の温度下、好ましくは３０〜４５℃の温度下で、反応完了まで反応させる。その後、酸（例えば、塩酸）で酸性化させることで、塩化したカルボキシ基を遊離させ、そして固体の析出、濾過を経て、式ＩＩで示される化合物を得る。あるいは、反応完了後、酸（例えば、塩酸）で酸性化させ、有機溶媒（例えば、酢酸エチル）を用いて抽出し、そして濃縮、パルプ化精製を経て、式ＩＩで示される化合物を得る。
【００７７】
ステップ（２）においては、式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得る。触媒として使用される酸は濃硫酸が好ましい。当該方法は、本分野で知られている（文献：J.Am.Chem.Soc.,1997,119(18),4097-4102を参照）。
【００７８】
ステップ（３）においては、式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得る。式ＩＩＩで示される化合物（１当量）を適切な無水溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）に溶解し、シアン化物イオンドナー（好ましくはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）を添加する。なお、ヨウ化第一銅（ＣｕＩ）の投入量は１〜２当量（好ましくは１：１〜１．５当量）であり、フェロシアン化カリウム（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６）は、予め８０℃の温度下で乾燥され、投入量が０．１５〜０．３５当量（好ましくは０．１８〜０．２５当量）である。その後、１００〜１６０℃の温度下、好ましくは１２０〜１４０℃の温度下で反応させる。反応完了後、固体を析出させ、濾過、溶解脱色、結晶化の方法により分離、精製し、式ＩＶで示される化合物を得る。
【００７９】
ステップ（４）においては、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とエチルマグネシウムハロゲン化物（グリニャール試薬）とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルから、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得る。式ＩＶで示されるシアノエステル（１当量）を無水溶媒（好ましくはジクロロメタン）に溶解し、乾燥した不活性ガス（例えば、窒素ガス）の保護下で、１〜３当量（好ましくは１〜１．５当量）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）を添加する。そして、０〜３５℃の温度下、好ましくは０〜２０℃の温度下で１〜５当量（好ましくは２〜３当量）のグリニャール試薬（好ましくはエチルマグネシウムブロミド）をゆっくりと滴下し、順次にシクロプロパン化反応およびラクタム化反応させ、その後、脱色、結晶化の方法により分離、精製し、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得る。
【００８０】
ステップ（５）においては、塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得る。式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタム（１当量）を有機溶媒（好ましくはジメチルスルホキシド）に溶解し、１〜３当量（好ましくは１．１〜２当量）の塩基（好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）と、１〜３当量（好ましくは１．１〜１．５当量）の式ＶＩで示される化合物とを添加し、２５〜７５℃の温度下、好ましくは５５〜６５℃の温度下で３〜４時間反応させる。その後、抽出、分離および脱色により、式ＶＩＩで示される化合物を得る。該化合物は、さらなる分離、精製をせずに、そのまま次のスッテプに供する。
【００８１】
ステップ（６）においては、式ＶＩＩで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去する。アミノ基の保護基Ｒ１はｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。式ＶＩＩで示される化合物を適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒、好ましくはエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒。より好ましくはエタノールと酢酸エチルとの体積比は２：３）に溶解し、酸性（例えば、硫酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸または塩酸、好ましくは塩酸）条件下で脱保護し、２０〜７０℃の温度下、好ましくは５０〜６０℃の温度下で反応させる。反応完了後、冷却して固体を析出させ、濾過して式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を得る。
【００８２】
当該反応に使用される塩酸は特に制限されないが、濃塩酸、塩化水素ガス、塩化水素ガスを吸収した溶媒、濃塩酸を溶媒で希釈してなる混合液のうち、何れか１つを使用することができる。
【００８３】
ステップ（７）においては、アルカリ性条件下で、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩と、式ＩＸの化合物またはその塩とを反応させ、式ＸＩで示される化合物を得る。１当量の式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩と、１〜３当量（好ましくは１．４〜２当量）の式ＩＸで示される化合物またはその塩（好ましくは２−クロロメチルピリジン塩酸塩）とを、適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒、好ましくはエタノールと水との混合溶媒）に溶解した後、１．５〜４当量（好ましくは２〜３．５当量）の塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、好ましくは炭酸カリウム）を添加し、５５〜６５℃の温度下で反応させる。反応完了後、冷却して固体を析出し、濾過、溶解脱色、結晶化の方法により分離、精製し、式ＸＩで示される化合物を得る。
【００８４】
ステップ（８）においては、式ＸＩで示される化合物をリン酸と反応させて塩化させ、式Ｉの化合物を得る。式ＸＩで示される化合物（１当量）を適切な溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたはイソプロパノール、好ましくはエタノール）に溶解し、０．９５〜１．０５当量のリン酸を添加し、２０〜８０℃の温度下、好ましくは６０〜７０℃の温度下で反応させる。反応完了後、固体を析出させ、濾過して式Ｉの化合物を得る。
【００８５】
本発明は、原料としてピペロニル酸を使用し、ブロム化、エステル化、シアン化、シクロプロパンラクタム化、アミドのＮ−アルキル化、脱保護、ピペリジンのＮ−アルキル化および塩化を経て、式（Ｉ）の化合物を得る。ＷＯ２０１４００５４２１で開示された調製方法に比べ、本発明の優れた点は以下のようにまとめられる。
【００８６】
ａ）合成ステップの数の減少。従来の工程では、原料として桂皮酸を使用し、１０ステップの反応により式（Ｉ）の化合物を調製する。しかし、本工程は、原料としてピペロニル酸を使用し、８ステップの反応により式（Ｉ）の化合物を調製でき、且つ、複数のステップの反応において、カラムクロマトグラフィー分離の代わりに、結晶化の方法により分離、精製するため、精製処理を簡略化し、コストを低減させることができる。
【００８７】
ｂ）本工程は環境に優しい。生産過程において、従来の工程による有毒ガス（窒素酸化物）が発生することなく、さらに、従来の工程における重金属、劇物および危険な試薬（例えば、五酸化二バナジウム、塩化スズ（ＩＶ）、ジエチル亜鉛、五塩化リンなど）を使用していないため、生産の安全性と処理性を向上させることができる。
【００８８】
ｃ）従来の工程で使用される出発原料（桂皮酸）が高価で入手困難であるのに対し、本工程で使用される出発原料（ピペロニル酸）は安価で入手しやすい。
【００８９】
ｄ）本発明の方法は、大規模な工業生産に適し、収率が高い。
【００９０】
以上をまとめると、本発明は、ベンゾジオキソール誘導体の調製方法およびその中間体を提供することにより、安価で入手しやすい出発原料から、アルツハイマー病を治療するための臨床試験薬物ＡＤ−３５を得ることができると共に、合成手順が少なく、処理が簡単で、収率が高く、コストが低く、工業生産に適している。
【００９１】
〔具体的な実施形態〕
以下の実施例は本発明をさらに説明するためのものであり、本発明に対するいかなる限定をするものではない。
【００９２】
＜参考実施例１＞  原料であるｔ−ブチル４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸（式ＶＩａ）の調製
【００９３】
【化２３】
2019516669.tif 000025
【００９４】
１０Ｌの反応フラスコに、８００ｇ（３．４９ｍｏｌ）のｔ−ブチル４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−カルボン酸、５Ｌのジクロロメタン、９７４ｍＬ（６．７５ｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１６ｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。撹拌機を起動させ、７３８ｇ（３．８７ｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホニルクロリドを添加し、２５〜３８℃下で１．５時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、水を加えて洗浄し（３Ｌ×３回）、有機相を回収し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で完全に濃縮し、１３６０．３ｇの化合物ＶＩａ（ＨＰＬＣ純度：８５％）を得た。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.85-0.93(m,2H),1.38(s,9H),1.42-1.52(m,5H),2.43(s,3H),2.59(br s,2H),3.84(d,2H,J=11.3Hz),4.05(t,2H,J=6.1Hz),7.50(d,2H,J=8.1Hz),7.79(d,2H,J=8.3Hz);MS(ESI):m/z 383[M+Na]+。
【００９５】
＜参考実施例２＞  原料であるｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸（式ＶＩｂ）の調製
【００９６】
【化２４】
2019516669.tif 000026
【００９７】
５０ｍＬの反応フラスコに、５ｇ（１３．０ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸（式ＶＩａ）、３５ｍＬのアセトンおよび２．９ｇ（１９．３ｍｍｏｌ）のヨウ化ナトリウムを添加し、１時間還流加熱した。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、濃縮してアセトンを除去し、５０ｍＬの水、５０ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出を行った。５０ｍＬの水を用いて有機相を洗浄し、有機相を回収した。５０ｍＬの酢酸エチルを用いて水相に対して抽出を行った後、当該有機相を混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を完全に濃縮し、３．５ｇの化合物ＶＩｂを得た（収率７９．５％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ0.97-1.07(m,2H),1.41(s,9H),1.51-1.58(m,1H),1.63-1.66(m,2H),1.73-1.78(m,2H),2.69(br s,2H),3.31(t,2H,J=7.3Hz),3.96(d,2H,J=10.3Hz);MS(ESI):m/z 240[M-Boc+H]+。
【００９８】
＜実施例１＞  ６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（化合物ＩＩ）の調製
【００９９】
【化２５】
2019516669.tif 000027
【０１００】
２Ｌの反応フラスコに、１００ｇ（０．６０ｍｏｌ）のピペロニル酸、２９ｇ（０．７２５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムおよび１Ｌの水を順に添加し、撹拌して溶解させた。１５０ｇ（０．８４ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、３０〜４５℃で４５分間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了を確認した後、濃硫酸を滴下して反応液のｐＨを２〜３に調節した。固体を析出させ、氷浴で冷却し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した後、乾燥させて１１７．４ｇの化合物ＩＩ（ＨＰＬＣ純度：８２％）を得た（収率７９．５％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ6.15(s,2H),7.30(s,1H),7.32(s,1H),13.17(s,1H)。
【０１０１】
＜実施例２＞  ６−ブロモ−１,３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（化合物ＩＩ）の調製
【０１０２】
【化２６】
2019516669.tif 000028
【０１０３】
２Ｌの反応フラスコに、１００ｇ（０．６０ｍｏｌ）のピペロニル酸、２９ｇ（０．７２５ｍｏｌ）の水酸化ナトリウムおよび１Ｌの水を順に添加し、撹拌して溶解させた。１５０ｇ（０．８４ｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し、３０〜４５℃で４５分間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了を確認した後、１Ｌの酢酸エチルおよび４０ｍＬの濃塩酸を添加し、２０分間撹拌し、分層させた。有機相を回収し、完全に濃縮した後、２００ｍＬの水および６００ｍＬの石油エーテルをさらに添加し、１時間撹拌し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて１１６ｇの化合物ＩＩ（ＨＰＬＣ純度：９２．０％）を得た（収率７８．９％）。１Ｈ ＮＭＲデータは実施例１と同じであった。
【０１０４】
＜実施例３＞  ６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸エチル（化合物ＩＩＩａ）の調製
【０１０５】
【化２７】
2019516669.tif 000029
【０１０６】
２Ｌの反応フラスコに、１１７．３ｇ（０．３９ｍｏｌ）の６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ＩＩ）、５８５ｍＬの無水エタノールを添加した。撹拌機を起動させ、７７ｍＬ（１．４ｍｏｌ）の濃硫酸をゆっくりと添加し、６時間還流加熱して反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、氷浴で冷却し、１．２Ｌの水を滴下し、固体を析出させ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、３５〜４５℃で乾燥させて１２４．０ｇの化合物ＩＩＩａ（ＨＰＬＣ純度：８５％）を得た（収率：９３．９％）。
1H NMR(CDCl3):δ1.39(t,3H,J=7.1Hz),4.34(q,2H,J=7.1Hz),6.04(s,2H),7.07(s,1H),7.31(s,1H)。
【０１０７】
＜実施例４＞  ６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル（化合物ＩＩＩｂ）の調製
【０１０８】
【化２８】
2019516669.tif 000030
【０１０９】
１Ｌの反応フラスコに、５０ｇ（０．３０ｍｏｌ）の６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ＩＩ）、５００ｍＬの無水メタノールを添加した。撹拌機を起動させ、氷浴で冷却しながら、３３．３ｍＬ（０．６０ｍｏｌ）の濃硫酸を滴下し、６時間還流加熱した。ＴＬＣ検出により反応の完了を確認した後、氷浴で冷却し、固体を析出させ、５００ｍＬの水を滴下し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、４５〜５５℃で乾燥させて４４．４ｇの化合物ＩＩＩｂを得た（収率：８４．０％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ3.83(s,3H),6.19(s,2H),7.35(s,1H),7.36(s,1H)。
【０１１０】
＜実施例５＞  ６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸エチル（化合物ＩＶａ）の調製
【０１１１】
【化２９】
2019516669.tif 000031
【０１１２】
２Ｌの反応フラスコに、１２４ｇ（０．３８ｍｏｌ）の６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸エチル（ＩＩＩａ）、９９０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加した。撹拌機を起動させ、３３．１ｇ（０．０９ｍｏｌ）のフェロシアン化カリウムおよび１０３．３ｇ（０．５４ｍｏｌ）のヨウ化第一銅を添加し、１２０〜１４０℃まで加熱し、５時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、冷却し、水を滴下して固体を析出させ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した後、１．９Ｌのジクロロメタンの中で濾過ケークを３０分間撹拌し、濾過した。濾液に９ｇの活性炭を添加して３０分間脱色し、濾過した。濾液が少量になるまで濃縮を行い、固体を析出させた後、ｎ−ヘキサンを滴下し、氷浴で冷却し、濾過、乾燥を経て８２．８ｇの化合物ＩＶａ（ＨＰＬＣ純度：９９．５％）を得た（収率：８３．２％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.34(t,3H,J=7.1Hz),4.33(q,2H,J=7.1Hz),6.29(s,2H),7.51(s,1H),7.57(s,1H)。
【０１１３】
＜実施例６＞  ６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸エチル（化合物ＩＶａ）の調製
【０１１４】
【化３０】
2019516669.tif 000032
【０１１５】
５０ｍＬの反応フラスコに、３．５ｇ（１２．８ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸エチル（ＩＩＩａ）、３５ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２．３ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）のシアン化第一銅を添加した。撹拌機を起動させ、１２０〜１４０℃で３０〜６０分間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了を確認した後、冷却し、３０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下して固体を析出させ、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した後、濾過ケークを２００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、飽和塩化アンモニウム水溶液を用いて洗浄し（３０ｍＬ×２回）、有機相を回収した。１００ｍＬの酢酸エチルを用いて水相に対して抽出を行った後、当該有機相を混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濃縮、結晶化を経て、２．０ｇの化合物ＩＶａを得た（収率：６２．５％）。１Ｈ ＮＭＲデータは実施例５と同じであった。
【０１１６】
＜実施例７＞  ６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル（化合物ＩＶｂ）の調製
【０１１７】
【化３１】
2019516669.tif 000033
【０１１８】
１Ｌの反応フラスコに、４０ｇ（０．１５ｍｏｌ）の６−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル（ＩＩＩｂ）、１１．４ｇ（３１．０ｍｍｏｌ）のフェロシアン化カリウム、３５．２ｇ（０．１８ｍｏｌ）のヨウ化第一銅、２４０ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを添加し、１２０〜１４０℃の油浴下で加熱して２〜３時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了を確認した後、冷却し、４８０ｍＬの水を滴下して固体を析出させ、さらに氷浴で冷却し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄した後、濾過ケークを、５００ｍＬの酢酸エチルと２００ｍＬのテトラヒドロフランとの混合液に溶解し、８０℃まで加熱した。２ｇの活性炭を添加し、濾過した。濾液が少量になるまで濃縮を行い、固体を析出させた後、２００ｍＬの石油エーテルを滴下し、氷浴で冷却し、濾過した。石油エーテルで濾過ケークを洗浄し、乾燥させて２７．７ｇの化合物ＩＶｂを得た（収率：８７．６％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ3.87(s,3H),6.28(s,2H),7.49(s,1H),7.55(s,1H)。
【０１１９】
＜実施例８＞  スピロ［６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オン（化合物Ｖ）の調製
【０１２０】
【化３２】
2019516669.tif 000034
【０１２１】
２Ｌの反応フラスコに、１６ｇ（０．０７２ｍｏｌ）の式ＩＶａの化合物、１６０ｍＬのジクロロメタンを添加し、撹拌して溶解させた。窒素ガスによる保護下で、２４ｍＬ（０．０８０ｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを添加し、０〜２０℃まで冷却した後、ゆっくりと７３ｍＬ（０．２２ｍｏｌ）のエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３Ｍ）を滴下し、滴下完了後、反応の完了をＴＬＣ検出により確認した。ゆっくりと水／テトラヒドロフラン溶液（６４ｍＬの水／２４０ｍＬのテトラヒドロフラン）を滴下し、５０℃まで加熱した後、２ｇの活性炭を添加して脱色し、２０分間撹拌した。濾過し、濾過残渣を酢酸エチルで洗浄した後、４０〜５０℃、減圧下で濾液を完全に濃縮し、９６ｍＬの酢酸エチルおよび９６ｍＬの水を添加し、撹拌しながら固体を析出させた。２９０ｍＬのｎ−ヘキサンを滴下し、氷浴で冷却し、濾過した。ｎ−ヘキサンで濾過ケークを洗浄し、乾燥させて１１．９ｇの化合物Ｖ（ＨＰＬＣ純度：７０％）を得た（収率：８０．２％）。
1H NMR(DMSO-d6):δ1.33-1.41(m,4H),6.11(s,2H),6.86(s,1H),7.09(s,1H),8.53(s,1H)。
【０１２２】
＜実施例９＞  スピロ［６Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オン（化合物Ｖ）の調製
【０１２３】
【化３３】
2019516669.tif 000035
【０１２４】
５００ｍＬの反応フラスコに、１０ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）の６−シアノ−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸メチル（ＩＶｂ）、２００ｍＬのメチルｔ−ブチルエーテルを添加し、さらに１５ｍＬ（５０．７ｍｍｏｌ）のチタン（ＩＶ）イソプロポキシドを添加し、０〜２０℃まで冷却した後、ゆっくりと４９ｍＬ（０．１５ｍｏｌ）のエチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（３Ｍ）を滴下し、滴下完了後、ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された。２０ｍＬの塩酸を滴下し、２５０ｍＬの酢酸エチルを用いて抽出を行った。水で有機相を洗浄し（１００ｍＬ×２回）、有機相を回収した。１００ｍＬの酢酸エチルを用いて水相に対して抽出を行った後、当該有機相を混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、さらに活性炭で脱色し、濾過した。濾液が少量になるまで濃縮を行い、石油エーテルを滴下した後、氷浴で冷却し、濾過した。石油エーテルで濾過ケークを洗浄し、乾燥させて２．３ｇの化合物Ｖを得た（収率：２３．２％）。１Ｈ ＮＭＲデータは実施例８と同じであった。
【０１２５】
＜実施例１０＞  ｔ−ブチル４−［２−（５−オキソスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−６−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸（化合物ＶＩＩａ）の調製
【０１２６】
【化３４】
2019516669.tif 000036
【０１２７】
２５０ｍＬの反応フラスコに、１１．９ｇ（０．０４１ｍｏｌ）の式Ｖの化合物、８４ｍＬのジメチルスルホキシド、４ｇ（０．０７１ｍｏｌ）の水酸化カリウム、２７．３ｇ（０．０６ｍｏｌ）のｔ−ブチル４−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸（式ＶＩａ）を添加し、５５〜６５℃まで加熱して３〜４時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、冷却し、１５０ｍＬの水、３００ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出を行った。有機相を回収し、水で洗浄した（１５０ｍＬ×２回）。２００ｍＬの酢酸エチルを用いて水相に対して抽出を行った後、当該有機相を混合し、そこに３ｇの活性炭を添加して脱色し、３０分間撹拌して濾過した。減圧下で濾液を完全に濃縮し、化合物ＶＩＩａを得た。
1H NMR(CDCl3):δ1.08-1.19(m,2H),1.28(dd,2H,J=6.2,7.4Hz),1.45(s,9H),1.48-1.57(m,5H),1.72(d,2H,J=12.7Hz),2.69(t,2H,J=11.6Hz),3.20(t,2H,J=7.6Hz),4.07(d,2H,J=13.1Hz),6.03(s,2H),6.43(s,1H),7.23(s,1H);MS(ESI):m/z 437[M+Na]+。
【０１２８】
＜実施例１１＞  ｔ−ブチル４−［２−（５−オキソスピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−６−イル）エチル］ピペリジン−１−カルボン酸（化合物ＶＩＩａ）の調製
【０１２９】
【化３５】
2019516669.tif 000037
【０１３０】
２５０ｍＬの反応フラスコに、６．７ｇ（３３．０ｍｍｏｌ）の式Ｖの化合物、１００ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、２．６ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）の水酸化ナトリウム、１４ｇ（４１．３ｍｍｏｌ）のｔ−ブチル４−（２−ヨードエチル）ピペリジン−１−カルボン酸（ＶＩｂ）を添加し、２５〜３０℃で１．５時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルを添加して抽出を行い、水で有機相を洗浄して（５０ｍＬ×２回）有機相を回収した。１００ｍＬの酢酸エチルを用いて水相に対して抽出を行った後、当該有機相を混合して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を完全に濃縮し、化合物ＶＩＩａを得た。１Ｈ ＮＭＲデータは実施例１０と同じであった。
【０１３１】
＜実施例１２＞  ６−［２−（４−ピペリジン）エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オン塩酸塩（化合物ＶＩＩＩａ）の調製
【０１３２】
【化３６】
2019516669.tif 000038
【０１３３】
１００ｍＬの反応フラスコに、実施例１０で得られた式ＶＩＩａの化合物、３０ｍＬのエタノール、４５ｍＬの酢酸エチル、１０．５ｍＬの濃塩酸を添加した。撹拌機を起動させ、５０〜６０℃で３時間反応させた。反応の完了がＴＬＣ検出により確認された後、加熱を停止し、氷浴で冷却し、濾過した。酢酸エチルで濾過ケークを洗浄し、乾燥させ、８．５ｇの灰白色の固体（化合物ＶＩＩＩａ；ＨＰＬＣ純度：９７％）を得た。収率：４１．４％（実施例１０における化合物Ｖの投入量に基づいて算出）。
1H NMR(D2O):δ1.06(t,2H,J=6.7Hz),1.32-1.46(m,6H),1.60(m,1H),1.91(d,2H,J=13.5Hz),2.91-3.03(m,4H),3.39(d,2H,J=12.8Hz),5.90(s,2H),6.18(s,1H),6.68(s,1H);MS(ESI):m/z 315[M-Cl]+。
【０１３４】
＜実施例１３＞  ６−［２−［１−（２−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オン（化合物ＸＩ）の調製
【０１３５】
【化３７】
2019516669.tif 000039
【０１３６】
２Ｌの反応フラスコに、１２８．６ｇ（０．３５ｍｏｌ）の式ＶＩＩＩａの化合物、９０ｇ（０．５４ｍｏｌ）の２−クロロメチルピリジン塩酸塩（式ＩＸａ）、９６５ｍＬの水、２６ｇの活性炭を投入し、６０〜６５℃で３０分間脱色し、濾過した。６４３ｍＬの水および２１５ｍＬのエタノールを用いて濾過残渣を洗浄し、１６１ｇ（１．１６ｍｏｌ）の炭酸カリウムをゆっくりと濾液に添加し、５５〜６５℃で４〜５時間反応させた。ＴＬＣ検出により反応の完了が確認された後、氷浴で冷却し、濾過、乾燥を経て、１３７ｇの粗生成物を得た。粗生成物を１．３７Ｌのエタノールに溶解し、６０〜６５℃で加熱、溶解させた後、活性炭を用いて脱色した（２７．４ｇ／回×２回）。濾液を撹拌しながら、４．１１Ｌの水を滴下して固体を析出させ、氷浴で冷却し、濾過した。濾過ケークを水で洗浄し、乾燥させて１１８．９ｇの化合物ＸＩを得た（収率：８０．０％）。
1H NMR(CDCl3): δ1.26(dd,2H,J=6.1,7.6Hz),1.35(br s,3H),1.49-1.57(m,4H),1.72(d,2H,J=8.6Hz),2.08(t,2H,J=10.4Hz),2.89(d,2H,J=10.7Hz),3.19(t,2H,J=7.9Hz),3.64(s,2H),6.03(s,2H),6.42(s,1H),7.15(dd,1H,J=5.2,6.7Hz),7.24(s,1H),7.41(d,1H,J=7.7Hz),7.64(td,1H,J=7.6,1.8Hz),8.55(d,1H,J=4.2Hz);MS(ESI):m/z 406[M+H]+。
【０１３７】
＜実施例１４＞  ６−［２−［１−（２−ピリジルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］スピロ［［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］イソインドール−７，１’−シクロプロパン］−５−オンリン酸塩（化合物Ｉ）の調製
【０１３８】
【化３８】
2019516669.tif 000040
【０１３９】
５０ｍＬの反応フラスコに、２ｇ（４．９ｍｍｏｌ）の式ＸＩの化合物、４０ｍＬのエタノールを添加し、６０〜７０℃で加熱、溶解させた後、撹拌しながら、０．５７ｇの８５％（４．９ｍｍｏｌ）リン酸を添加して固体を析出させた。４０ｍＬの酢酸エチルを滴下し、室温まで冷却した後、１時間撹拌し、濾過した。少量の酢酸エチルで濾過ケークを洗浄し、乾燥させて２．３ｇの白色の固体（化合物Ｉ；ＨＰＬＣ純度：９９．８％）を得た（収率：９２．７％）。
1H NMR(D2O):δ1.10(t,2H,J=7.2Hz),1.33-1.64(m,7H),1.92(d,2H,J=13.4Hz),2.95-3.09(m,4H),3.46(d,2H,J=10.7Hz),4.34(s,2H),5.89(s,2H),6.20(s,1H),6.69(s,1H),7.45(dd,1H,J=5.2,7.4Hz),7.53(d,1H,J=7.8Hz),7.88(td,1H,J=7.7,1.2Hz),8.54(d,1H,J=4.6Hz)。
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月7日(2018.12.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖで表される化合物。
【化１】
2019516669.tif 000057
【請求項２】
式Ｖで表される化合物を調製する方法であって、
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップを含む、方法。
【化２】
2019516669.tif 000058
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基であり、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）
【請求項３】
前記グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物は、エチルマグネシウムブロミドであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
反応用溶媒は、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランから選ばれ、好ましくはジクロロメタンであることを特徴とする請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
反応温度は０〜３５℃、好ましくは０〜２０℃に制御されることを特徴とする請求項２〜４の何れか１項に記載の方法。
【請求項６】
式ＩＶで示される化合物と、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１〜１．５であることを特徴とする請求項２〜５の何れか１項に記載の方法。
【請求項７】
式ＩＶで示される化合物と、グリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とのモル比が、１：１〜５、好ましくは１：２〜３であることを特徴とする請求項２〜６の何れか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＶで示される化合物の調製方法は、
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を得るステップ（１）と、
【化３】
2019516669.tif 000059
式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得るステップ（２）と、
【化４】
2019516669.tif 000060
式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得るステップ（３）と、
【化５】
2019516669.tif 000061
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基である。）
を含むことを特徴とする請求項２〜７の何れか１項に記載の方法。
【請求項９】
ステップ（１）において、
反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、水、ジクロロメタンまたはクロロホルムから選ばれ、好ましくは水であり、前記塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムから選ばれ、前記ピペロニル酸と塩基とＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）とのモル比が１：１．２〜２：１．４〜２．４であり、反応温度は０〜７０℃、好ましくは３０〜４５℃に制御され、
ステップ（２）において、
Ｒ３はメチル基、エチル基またはイソプロピル基であり、より好ましくはエチル基であり、前記酸は濃硫酸であり、
ステップ（３）において、
前記シアン化物イオンドナーは、金属シアン化物から選ばれ、好ましくはシアン化第一銅（ＣｕＣＮ）、またはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）であり、より好ましくはフェロシアン化カリウム／ヨウ化第一銅（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６／ＣｕＩ）であり、
さらに好ましくは、
式ＩＩＩで示される化合物とヨウ化第一銅（ＣｕＩ）とのモル比が１：１〜２、好ましくは１：１．１〜１．５であり、式ＩＩＩで示される化合物とフェロシアン化カリウム（Ｋ４Ｆｅ（ＣＮ）６）とのモル比が１：０．１５〜０．３５、好ましくは１：０．１８〜０．２５であり、反応温度が１００〜１６０℃、好ましくは１２０〜１４０℃に制御され、反応用溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドから選ばれる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式Ｖで表される化合物を用い、式ＶＩＩで表される化合物を調製する方法であって、
塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップを含む方法。
【化６】
2019516669.tif 000062
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
【請求項１１】
前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２であることを特徴とする請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
式Ｖで示される化合物と、式ＶＩで示される化合物とのモル比が、１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５であることを特徴とする請求項１０〜１２の何れか１項に記載の方法。
【請求項１４】
反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであることを特徴とする請求項１０〜１３の何れか１項に記載の方法。
【請求項１５】
反応温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃であることを特徴とする請求項１０〜１４の何れか１項に記載の方法。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物を調製する方法であって、
【化７】
2019516669.tif 000063
塩基の作用下で、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムと、式ＶＩで示される化合物とを結合させ、式ＶＩＩで示される化合物を得るステップ（ａ）と、
【化８】
2019516669.tif 000064
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基であり、Ｒ２はハロゲンまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である。）
式ＶＩＩで示される化合物におけるアミノ基の保護基を除去し、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を得るステップ（ｂ）と、
【化９】
2019516669.tif 000065
（式中、Ｒ１はアミノ基の保護基であり、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。）
塩基の作用下で、式ＶＩＩＩで示される化合物またはその塩を、式ＩＸで示される化合物またはその塩と反応させ、式ＸＩで示される化合物を得るステップ（ｃ）と、
【化１０】
2019516669.tif 000066
（式中、Ｙはハロゲンまたはスルホニルオキシ基である。）
式ＸＩで示される化合物をリン酸と反応させ、式Ｉの化合物を得るステップ（ｄ）と、
【化１１】
2019516669.tif 000067
を含む方法。
【請求項１７】
ステップ（ａ）において、
前記塩基は、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸セシウムから選ばれ、好ましくは水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、式Ｖで示される化合物と塩基とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．１〜２であり、式Ｖで示される化合物と式ＶＩで示される化合物とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．１〜１．５であり、反応用溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルから選ばれ、好ましくはジメチルスルホキシドであり、反応温度は２５〜７５℃、好ましくは５５〜６５℃であり、
ステップ（ｂ）において、
Ｒ１がｔ−ブトキシカルボニル基であり且つ酸性条件下でアミノ基の保護基を除去する場合、当該酸は、硫酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸または塩酸から選ばれ、好ましくは塩酸であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと酢酸エチルとの混合溶媒であり、より好ましくはエタノールと酢酸エチルとの体積比が２：３であり、反応温度は２０〜７０℃、好ましくは５０〜６０℃に制御され、
ステップ（ｃ）において、
式ＩＸで示される化合物におけるＹは、ハロゲンである場合には塩素、臭素またはヨウ素であることが好ましく、スルホニルオキシ基である場合にはベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基であることが好ましく、前記塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムから選ばれ、好ましくは炭酸カリウムであり、式ＶＩＩＩで示される化合物と式ＩＸで示される化合物とのモル比が１：１〜３、好ましくは１：１．４〜２であり、式ＶＩＩＩで示される化合物と塩基とのモル比が１：１．５〜４、好ましくは１：２〜３．５であり、使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノール、アセトニトリル、水、またはこれらの混合溶媒から選ばれ、好ましくはエタノールと水との混合溶媒であり、
ステップ（ｄ）において、
使用される反応用溶媒は、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールから選ばれ、好ましくはエタノールであり、式ＸＩで示される化合物とリン酸とのモル比が１：０．９５〜１．０５であり、反応温度は２０〜８０℃、好ましくは６０〜７０℃に制御される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
溶媒中において、ピペロニル酸を塩基の作用下で塩化させ、さらにＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）の作用下でブロム化させ、式ＩＩで示される化合物を得るステップ（１）と、
【化１２】
2019516669.tif 000068
式ＩＩで示される化合物を、酸による触媒作用下でアルコール（Ｒ３ＯＨ）とエステル化反応させ、式ＩＩＩで示されるエステルを得るステップ（２）と、
【化１３】
2019516669.tif 000069
式ＩＩＩで示される化合物を、シアン化物イオンドナーの作用下でシアン化させ、式ＩＶで示されるシアノエステルを得るステップ（３）と、
【化１４】
2019516669.tif 000070
チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）４）とグリニャール試薬型エチルマグネシウムハロゲン化物とによる作用下で、式ＩＶで示されるシアノエステルをシクロプロパンラクタム化させ、式Ｖで示されるスピロシクロプロパンラクタムを得るステップ（４）と、
【化１５】
2019516669.tif 000071
（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれ、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素である。）
からなる方法により、式Ｖで示される化合物を調製することを特徴とする請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
式Ｉの化合物の調製における、請求項１に記載の式Ｖの化合物の用途。
【化１６】
2019516669.tif 000072
【国際調査報告】
2019516669.tif 000073
2019516669.tif 000074
2019516669.tif 000075
2019516669.tif 000076
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