(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）  【化１】2019512009.tif 000126の化合物、ならびにこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、およびブロドラッグに関するものであり、式（Ｉ）において、ＱはＯ、Ｓ、およびＳｅから選択され、ＪはＳまたはＳｅであり、Ｗ１およびＷ２は存在するとき、独立してＮおよびＣから選択され、Ｒ１およびＲ２は独立して水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アシル、アリールアルキル、およびアシルアミドから選択され、すべては任意に置換され得、ここでＷ１およびＷ２の少なくとも１つが存在して窒素原子であり、Ｒ１またはＲ２は環状であるとき、各Ｗ１またはＷ２は環構造の一部を形成し得る。本発明はまた、このような化合物を含む医薬組成物、このような化合物を用いた、特にＮＬＲＰ３インフラマソーム仲介障害の治療の方法、および関連した診断利用に関する。【選択図】なし
2019512009.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019512009.tif 000123
の化合物であって、
ここで、ＱはＯ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
ＪはＳまたはＳｅであり、
Ｗ１およびＷ２は、存在するとき、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アシル、アリールアルキル、およびアシルアミドからなる群から選択され、これらのすべては任意に置換され得、
ここでＷ１およびＷ２の少なくとも１つは存在して窒素原子であり、Ｒ１またはＲ２が環状であるとき、各Ｗ１およびＷ２は環構造の一部を形成し得る、
化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ１Ｗ１−が（Ｒ１）２Ｎ−または（Ｒ１）ＨＮ−または（Ｒ１）−であり、ここで−Ｗ２Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＨ（Ｒ２）または−（Ｒ２）であり、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子および／または−Ｗ２Ｒ２の窒素原子が分子の残りの部分に結合される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−Ｗ２Ｒ２は融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリール基は１つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意に置換され得る、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリールを含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得、
Ｒ１Ｗ１−の窒素原子がＪと結合され、
−Ｗ２Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール基であり、ここで前記アリールまたは前記ヘテロアリール基はαおよびα’位で置換され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意にさらに置換され得る、
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１Ｗ１−がＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１は融合二環基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１が融合二環基を形成し、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｗ１およびＲ１またはＷ２およびＲ２の少なくとも１つが結合し、
【化２】
2019512009.tif 000124
からなる群から選択される部分を形成し、ここで各破線は独立して結合であり得、
ＴはＯまたはＳであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、存在するとき、それぞれは独立してＯ、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択され得、
Ｒ３の各出現は独立して水素、ハライド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、アシル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれは必要に応じて任意に置換され得、
ｎは０、１、２、または３である、
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式（Ｉ）の前記化合物が、式（（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、もしくは（ＶＩ）、またはこれらの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択され、
【化３】
2019512009.tif 000125
ここで、Ｗ１およびＷ２は、存在する場合、Ｒ１およびＲ２は先行請求項のいずれか一項に記載の通りであり、
Ｒ１５の各出現は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、およびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択され、
Ａは任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、環窒素を通してスルホニルのイオウと結合される、
先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
（ｉ）Ｒ１またはＡが、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、およびインドールのような少なくとも１つの５員複素環と融合されたベンゼン環を含む融合二環または三環から選択され得、基のそれぞれがハロ、イソプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基によって環原子が任意に置換され得、これらの基のそれぞれがＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれ自体が任意に置換され得、または
（ｉｉ）Ｒ１またはＡが独立して、ハロ、イソプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基によって環原子が任意に置換されたピラゾールまたはトリアゾールかた選択され得、それぞれの基はそれ自体がＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換され得る、
請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１５がイソプロピル、シクロプロピル、およびＣ３〜Ｃ５ヒドロキシルアルキルから選択される、請求項７または８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが、ＮＬＲＰ３インフラマソームの阻害剤である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに医薬品として許容可能な担体、希釈剤、および／もしくは賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
疾患、障害、または症状の治療または予防の方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、または請求項１１に記載の医薬組成物の効果的な量を投与するステップを含み、これによって前記疾患、障害、または症状を治療または予防する、方法。
【請求項１３】
前記疾患、障害、または症状が、
（ｉ）ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性の阻害、および／または
（ｉｉ）ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−３３、およびＴｈ１７細胞の１つ以上の調節
に応答するものである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患、障害、または症状が、
（ｉ）免疫系の疾患、障害、または症状、
（ｉｉ）炎症性疾患、障害、もしくは症状、または自己免疫疾患、障害、もしくは症状、
（ｉｉｉ）皮膚の疾患、障害、または症状、
（ｉｖ）心臓血管経の疾患、障害、または症状、
（ｖ）癌、腫瘍、または他の悪性腫瘍、
（ｖｉ）腎臓系の疾患、障害、または症状、
（ｖｉｉ）胃腸管の疾患、障害、または症状
（ｖｉｉｉ）呼吸器系の疾患、障害、または症状、
（ｉｘ）内分泌系の疾患、障害、または症状、および／または
（ｘ）中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患、障害、または症状、
である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記疾患、障害、または症状が、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マクルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）および新生児発症性多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損（ＭＫＤ）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、Ａ２０のハプロ不全（ＨＡ２０）、周期性肉芽腫関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損および免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損および免疫調節不全（ＡＰＬＡＩＤ）、ならびにＢ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期熱、および発達遅延（ＳＩＦＤ）を含む構成的炎症；多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シューグレン症候群、およびシュニッツラー症候群を含む自己免疫疾患；マクロファージ活性化症候群；ブラウ症候群；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息のような喘息およびステロイド耐性喘息、石綿症、ケイ肺症、および嚢胞性線維症を含む呼吸器疾患；接触性皮膚炎を含む皮膚炎；パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳傷害を含む中枢神経系疾患；２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽通風を含む代謝疾患；眼球上皮の疾患、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、角膜感染症、およびドライアイを含む眼疾患；慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、および糖尿病性腎症を含む腎疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびアルコール性肝疾患を含む肝臓疾患；接触過敏症および日焼けを含む皮膚における炎症反応；骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発軟骨炎を含む関節における炎症反応；アルファウイルス（チチクングニヤ、ロスリバー）およびフラビウイルス（デング、ツィカ）、インフルエンザ、ＨＩＶを含むウイルス感染；化膿性汗腺炎（ＨＳ）および他の嚢胞由来皮膚疾患；肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病を含む癌；多発性筋炎；虚血性脳卒中を含む脳卒中；再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞；うっ血性心不全；塞栓症；心臓血管疾患；移植片対宿主病；高血圧；大腸炎；蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤；創傷治癒：抑うつ、心理的ストレス；虚血再灌流傷害、および個体がＮＬＲＰ３における生殖系または体性の非サイレント変異を有すると判断されている疾患からなる群から選択される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記疾患、障害、または症状が、
（ｉ）クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マクルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症性多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、または化膿性関節炎、膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）のような、自己炎症性疾患、
（ｉｉ）パーキンソン病またはハンチントン病、
（ｉｉｉ）痛風または若年性特発性関節炎、
（ｉｖ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
（ｖ）シュウ酸腎症または腎石灰化症、
（ｖｉ）ブドウ膜炎、
（ｖｉｉ）化膿性汗腺炎（ＨＳ）、
（ｖｉｉｉ）骨髄異形成症候群、マクロファージ活性化症候群、シュニッツラー症候群、成人発症スティル病、またはベーチェット病、
である、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記疾患、障害、または症状の治療または予防が、ヒト被験体のような哺乳動物に実施される、請求項１２〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物における疾患、障害、または症状を診断する方法であって、標識した請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、またはこれらの金属イオンキレート錯体を、前記哺乳動物または前記哺乳動物から得られる生物学的サンプルに投与して、前記哺乳動物における疾患、障害、または症状の診断を容易にするステップを含む、方法。
【請求項１９】
生物学的標的の活性を調節する方法であって、前記生物学的標的を、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物、またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグに暴露するステップを含む、方法。
【請求項２０】
前記生物学的標的が、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−３３、およびＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は疾患の薬物療法および診断の分野に関する。より具体的には、本発明は新規スルホニルウレアおよび関連化合物、ならびにＮＬＲＰ３の阻害あるいはＮＬＲＰ３または炎症過程の関連成分の活性化の阻害に対して応答する疾患または症状を治療または特定する上でのこれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
本明細書における背景技術に対するいずれの参考文献も、このような技術がオーストラリアまたは他の地域における一般的な知識を構成するという承認として解釈されるべきではない。
【０００３】
ＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）ファミリー、パイリン領域含有タンパク質３（ＮＬＲＰ３）インフラマソームは炎症過程の成分であり、その異常な活性化は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）のような遺伝性疾患、ならびに多発性硬化症、２型糖尿病、アルツハイマー病、およびアテローム性動脈硬化症のような複合症を発症させる。
【０００４】
ＮＬＲＰ３は、多くの病原体由来、環境的、およびホスト由来の因子を感知する細胞内シグナル化分子である。活性化では、ＮＬＲＰ３はカスパーゼ活性化および動員領域を含むアポトーシス関連スペック様タンパク質（ＡＳＣ）と結合する。そして、ＡＳＣは重合してＡＳＣスペックとして知られる大型凝集体を形成する。重合したＡＳＣは、今度はシステインプロテアーゼであるカスパーゼ−１と相互作用してインフラマソームと呼ばれる複合体を形成する。この結果、カスパーゼ−１が活性化され、これにより炎症促進性サイトカインであるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８をこれらの活性化型に切断し、炎症性細胞型にパイロトーシスとして知られる死を仲介する。ＡＳＣスペックはまたカスパーゼ−８を動員して活性化することができ、プロ−ＩＬ−１βおよびプロ−ＩＬ−１８を処理してアポトーシス細胞死を引き起こすことができる。
【０００５】
カスパーゼ−１はプロ−ＩＬ−１βおよびプロ−ＩＬ−１８を、細胞から分泌されるこれらの活性型に切断する。活性カスパーゼ−１はまた、ガスデルミン−Ｄを切断してパイロトーシスを引き起こす。パイロトーシス細胞死経路のその制御を通して、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３３および高移動度群ボックス１タンパク質（ＨＭＧＢ１）のようなアラーミン分子の放出を仲介する。カスパーゼ−１はまた、細胞内ＩＬ−１Ｒ２を切断してその分解をもたらし、ＩＬ−１αを放出させる。ヒト細胞では、カスパーゼ−１はまた、ＩＬ−３７のプロセシングおよび分泌を制御し得る。細胞骨格および解糖経路の成分のような多くの他のカスパーゼ−１基質は、カスパーゼ−１依存性炎症に関与し得る。
【０００６】
ＮＬＲＰ３依存性ＡＳＣスペックは細胞外環境に放出され、これらはカスパーゼ−１を活性化してカスパーゼ−１基質の処理を誘発して炎症を増加させることができる。
【０００７】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化由来の活性サイトカインは、炎症の重要な作動体であり、他のサイトカイン経路と相互作用して感染および傷害に対する免疫反応を定める。例えば、ＩＬ−１βシグナル化は炎症促進性サイトカインＩＬ−６およびＴＮＦの分泌を誘発する。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８はＩＬ−２３と相乗作用して、メモリＣＤ４  Ｔｈ１７細胞による、およびＴ細胞受容体結合の存在なしでγδＴ細胞によるＩＬ−１７産生を誘発する。ＩＬ−１８およびＩＬ−１２も相乗作用して、メモリＴ細胞からのＩＦＮ−γ産生およびＮＫ細胞誘導性Ｔｈ１反応を誘発する。
【０００８】
他の細胞内パターン認識受容体（ＰＲＲ）はまた、インフラマソームを形成することができる。これらには、ＮＬＲＰ１およびＮＬＲＣ４のような他のＮＬＲファミリーメンバー、ならびに二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）センサーであるアビセントインメラノーマ２（ＡＩＭ２）およびインターフェロンγ誘発性タンパク質１６（ＩＦＩ１６）のような非ＮＬＲ  ＰＲＲが含まれる。ＮＬＲＰ３依存性ＩＬ−１βプロセシングはまた、カスパーゼ−１１の下流の間接的な非標準的経路によって活性化され得る。
【０００９】
遺伝性ＣＡＰＳ疾患であるマックルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性感冒自己炎症性症候群、および新生児期発症多臓器性炎症性疾患がＮＬＲＰ３における機能獲得型変異によって生じ、このため、ＮＬＲＰ３を炎症過程の重大な構成要素として定める。ＮＬＲＰ３はまた、とりわけ、２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満、および痛風を含む多くの複合疾患の発病と関連している。
【００１０】
中枢神経系の疾患におけるＮＬＲＰ３に関する役割が明らかになり、肺疾患もＮＬＲＰ３によって影響されることが認められている。さらに、ＮＬＲＰ３は肝臓疾患、腎臓疾患、および加齢の進行における役割を有する。これらの関連の多くはＮＩｒｐ３−／−マウスを用いて明らかにされたが、これらの疾患におけるＮＬＲＰ３の特異的活性化に関しても洞察されている。２型糖尿病では、膵臓における膵島アミロイドポリペプチドの沈着がＮＬＲＰ３およびＩＬ−１βシグナル化を活性化し、細胞死および炎症をもたらす。
【００１１】
いくつかの小分子がＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することが認められている。グリブリドはＮＬＲＰ３の活性化に応答してＩＬ−１β産生をマイクロモル濃度で阻害するが、ＮＬＲＣ４またはＮＬＲＰ１に対してはそうではない。他の既に特徴付けされているＮＬＲＰ３阻害剤には、パルテノライド、３，４−メチレンジオキシ−β−ニトロスチレン、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれるが、これらの薬剤は限定された能力を有し、非特異的である。
【００１２】
ＮＬＲＰ３関連疾患に関する現在の治療には、ＩＬ−１を標的にする生物学的薬剤が含まれる。これらは組換えＩＬ−１受容体拮抗剤アナキンラ、中和性ＩＬ−１β抗体カナキムマブ、および溶解性デコイＩＬ−１受容体リロナセプトである。これらの方法は、ＣＡＰＳの治療において成功することが証明されており、これらの生物学的薬剤は他のＩＬ−１β関連疾患における臨床試験で使用されている。
【００１３】
特定のジアリールスルホニルウレア含有化合物がサイトカイン放出阻害薬剤（ＣＲＩＤ）として特定されている（Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ  ｅｔ  ａｌ．；Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２９９，１８７−１９７  ２００１）。ＣＲＩＤは、ＩＬ−１βの転写後プロセシングを阻害するジアリールスルホニルウレア含有化合物系である。ＩＬ−１βの転写後プロセシングは、カスパーゼ−１および細胞死の活性化によって遂行される。ＣＲＩＤは活性化単球を阻止して、カスパーゼ−１は不活性のまま細胞膜潜在が維持される。
【００１４】
特定のスルホニルウレア含有化合物もＮＬＲＰ３の阻害剤として開示されている（Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５９（５），１６９１−１７１０，２０１６）。
【００１５】
改善された薬理学的および／または生理学的および／または物理化学的特性を有する化合物、および／または既知の化合物に対して有用な代替をもたらす化合物を提供することが必要とされている。
【発明の概要】
【００１６】
本発明の第一態様により、式（Ｉ）：
【化１】
2019512009.tif 000003
の化合物、あるいはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供され、
ここで、ＱはＯ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
ＪはＳまたはＳｅであり、
Ｗ１およびＷ２は、存在するとき、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アシル、アリールアルキル、およびアシルアミドからなる群から選択され、これらのすべては任意に置換され得、
ここでＷ１およびＷ２の少なくとも１つは存在して窒素原子であり、Ｒ１またはＲ２が環状であるとき、各Ｗ１またはＷ２は環構造の一部を形成し得る。
【００１７】
本発明の第二態様により、第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびに医薬品として許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。
【００１８】
本発明の第三態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防の方法に関するものであり、第一態様の化合物、あるいは医薬品として許容可能なこの塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは第二態様の医薬組成物の効果的な量を投与するステップを含み、これによって当該疾患、障害、または症状を治療または予防する。
【００１９】
本発明の第四態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防における使用のために、第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは第二態様の医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明の第五の態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防のための医薬品の製造における、第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【００２１】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答する。
【００２２】
上記態様の特定な非限定的な実施形態では、疾患、障害、または症状は、免疫系、心臓血管系、内分泌系、消化管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害、または症状であり、癌または他の悪性腫瘍であり、および／または病原体によって生じる、または病原体と関連する。
【００２３】
本発明の第六態様では、哺乳動物における疾患、障害、または症状を診断する方法が提供され、標識された第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、哺乳動物、または哺乳動物から得られた生物学的サンプルに投与するステップを含み、哺乳動物における疾患、障害、または症状の診断を容易にする。
【００２４】
本発明の第七態様は、生物学的標的の活性を調節する方法に関するものであり、生物学的標的を第一態様の化合物またはこの医薬品として許容可能な塩に暴露するステップを含む。
【００２５】
生物学的標的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−３３、およびＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る。
【００２６】
上記個別セクションにおいて言及される本発明の様々な特徴および実施形態は、必要に応じて、他のセクションに必要な変更を加えて適用する。結果として、一つのセクションで特定される特徴は、他のセクションで特定される特徴と必要に応じて組み合わされ得る。
【００２７】
本発明のさらなる特徴および利点は、次の詳細な説明によって明らかになるであろう。
【００２８】
本発明が容易に理解されて実際の成果に取り込まれ得るため、ここで好ましい実施形態が図を伴う参考による例によって説明される。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】ａ）対照実験としてＥＤＴＡと結合するＣａ２＋（左上図）およびＥＤＴＡと結合するＣｕ２＋（左下図）、同時にｂ）ＭＣＣ９５０（ナトリウム塩）がＣａ２＋と結合しないが（右上図）、Ｃｕ２＋とは有意に結合する（右下図）ことを示すデータを示す、一連の等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）の図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳細な説明
本発明は、特定のスルホニルウレアおよび関連化合物が効果的な特性を有し、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害、および／またはＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７および／またはＩＬ−１８、および／またはＩＬ−１α、および／またはＩＬ−３７、および／またはＩＬ３３の阻害における有用な活性を示し、ならびにＴｈ１７のようなＴヘルパー細胞の活性を干渉または調節するという発見を少なくとも部分的に根拠としている。特に、本発明の化合物は、炎症過程、あるいはＮＬＲＰ３インフラマソームおよび／またはＩＬ−１βおよび／またはＩＬ−１７および／またはＩＬ−１８、および／またはＩＬ−１α、および／またはＩＬ−３７、および／またはＩＬ３３および／またはＴｈ１７細胞が一部役割を担う幅広い障害の治療において有用である。
【００３１】
ヒトＣＡＰＳ患者およびＣＡＰＳのマウスモデルから得られるエビデンスによって、本発明者らはＮＬＲＰ３阻害がＩＬ−１生物製剤を超える優れた治療であり、すべてのＮＬＲＰ３依存性過程の阻害が、ＩＬ−１シグナル化のような単一のＮＬＲＰ３依存性過程の阻害よりも有効であると考えている。
【００３２】
ＣＡＰＳを有する個体は、ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８の両方の下方調節された分泌を示し、抗ＩＬ−１生物製剤によって治療されたＣＡＰＳ患者は残存病変を有する。骨過成長および関節奇形のような徴候は、ＩＬ−１生物製剤によって防止されない。さらに、難聴のような中枢神経系を含む徴候は、中枢神経系に十分侵入しないと考えられるＩＬ−１生物製剤を用いて制御することは困難である。ＣＡＰＳのマウスモデルにおける試験は、ＩＬ−１シグナル化またはＩＬ−１８単独のどちらかにおける欠損は、特に老齢動物において、全身性炎症をブロックするのに不十分である。ＣＡＰＳの重篤なモデルでは、カスパーゼ−１シグナル化の完全な欠如のみが疾患を完全に救済する。
【００３３】
第一態様の化合物のようなスルホニルウレア含有化合物によるＮＬＲＰ３の特異的阻害は、ＡＳＣスペック形成およびカスパーゼ−８およびカスパーゼ−１活性化を含む、ＮＬＲＰ３の下流にあるすべての過程をブロックし得る。結果として、ＮＬＲＰ３阻害は、ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、およびＩＬ−３７プロセシングおよび分泌、ガスデルミンＤ切断、パイロトーシス、ならびにＩＬ−１α、ＩＬ−３３、およびＨＭＧＢの放出のようなすべてのカスパーゼ−１依存性過程をブロックする。さらに、ＡＳＣスペックのＮＬＲＰ３依存性細胞外放出がブロックされ、カスパーゼ−８依存性プロＩＬ−１βおよびプロＩＬ−１８切断、ならびにアポトーシス細胞死が防止される。このため、第一態様の化合物によるＮＬＲＰ３の特異的阻害は、複数の下流炎症シグナルを防止し、従ってＩＬ−１遮断単独よりも抗炎症療法として有効であることがわかる。
【００３４】
抗ＩＬ−１生物製剤は、ＮＬＲＰ３依存性供給源、例えば他のインフラマソーム（例えば、ＮＬＲＣ４、ＮＬＲＰ１、ＮＬＲＰ６、ＡＩＭ２）によって産生されるＩＬ−１をブロックし、後者の経路によって産生されるＩＬ−１は、病原体に対するホスト防御のために重要であり得る。例えば、ＩＬ−１／ＩＬ−１Ｒ拮抗剤を受けている患者は上気道感染の罹患率増加を示す。このため、本化合物によるＮＬＲＰ３の特異的阻害は、抗ＩＬ−１生物製剤と比べて低い全身性免疫抑制をもたらし得る。
【００３５】
ＮＬＲＰ３／カスパーゼ−１系によって産生されるＩＬ−１βおよびＩＬ−１８は、ＣＤ４  Ｔｈ１７細胞およびγδＴ細胞によるＩＬ−１７産生を推進させるのに重要な役割を担う。ＩＬ−１βおよびＩＬ−１８はＩＬ−２３と相乗作用して、メモリＣＤ４  Ｔｈ１７細胞による、およびＴＣＲ結合の存在なしでγδＴ細胞によるＩＬ−１７産生を誘発する。ＩＬ−１誘発性ＩＬ−１７もまた、乾癬、Ｉ型糖尿病、関節リウマチ、２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満、痛風、および近年では喘息に関与している。
【００３６】
基本的に、これらの疾患それぞれは、細胞外に蓄積する代謝物の食作用の不具合によって引き起こされる組織マクロファージ、樹状細胞、または脳ミクログレアの活性化を含むことが認められている。ＮＬＲＰ３はこの食作用事象を感知し、ＩＬ−１放出を導き、不要な物質を取り除く炎症を引き起こす。この過程が慢性的または過剰活性化となる場合に疾患が生じ、多くの疾患にＮＬＲＰ３が関与することが示される理由を説明する。ＮＬＲＰ３活性化を防ぐように作用する阻害剤は、そのため、ＩＬ−１７誘発、ならびにＩＬ−１誘発疾患における効用を有することができる。
【００３７】
本特許明細書において、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含んでいる｛ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、または類似した用語は、非除外的な包含を意味し、構成要素のリストを含む方法または組成物はこれらの構成要素のみを含むものでなく、リスト化されていない他の構成要素も十分含み得る。
【００３８】
他に定められていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する従来技術の当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。
【００３９】
用語「医薬品として許容可能な塩」は、本明細書で使用されるとき、全身または局所投与のために毒物学的に安全である塩、例えば医薬品として許容可能な非毒性塩基または酸（無機または有機塩基および無機または有機酸を含む）から調製される塩を意味する。医薬品として許容可能な塩は、アルカリまたはアルカリ土類、アンモニウム、アルミニウム、鉄、グルコサミン、塩化物、硫酸塩、スルホン酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸、酒石酸水素塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リンゴ酸、マレイン酸、ナプシル酸、フマル酸、コハク酸、酢酸塩、安息香酸塩、テレフタレート、パモ酸塩、ピペラジン、ペクチン酸塩、およびＳ−メチルメチオニン塩などを含む群から選択され得る。
【００４０】
用語「アルキル」は、例えば１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜約９個の炭素原子、より好ましくは１〜約６個の炭素原子、さらにより好ましくは１〜約４個の炭素原子、なおさらにより好ましくは１〜２個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル置換基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、ヘプチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−エチルブチル、３−エチルブチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどからなる群から選択され得る。記載される炭素数は、炭素骨格および炭素分枝化を意味するが、いずれかの置換基に属する炭素原子、例えば、主炭素原子から分枝化したアルコキシ置換基の炭素原子などは含まない。置換アルキルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、リン酸、およびホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の部分によって置換されたアルキル、ならびに「任意に置換された」の定義の下で説明されるものを含む。「アルキレン」基は、二価アルキル基と同様に定義される。
【００４１】
用語「アルケニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜９個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和直鎖または分枝炭化水素基を意味する。必要に応じて、アルケニル基は特定された数の炭素原子を有し得、例えば、直鎖または分枝配列に２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルケニル基を含むＣ２〜Ｃ６アルケニルである。記載される炭素の数は、炭素骨格および炭素分枝化に関するものであり、いずれかの置換基に属する炭素原子を含まない。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓ−およびｔ−ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプタ−１，３−ジエニル、ヘキサ−１，３−ジエニル、ノナ−１，３，５−トリエチルなどからなる群から選択され得る。置換アルケニルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、リン酸、およびホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の部分によって置換されたアルケニル、ならびに「任意に置換された」の定義の下で説明されるものを含む。「アルケニレン」基は、二価アルケニル基と同様に定義される。
【００４２】
用語「アルキニル」は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜９個の炭素原子、より好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和直鎖または分枝炭化水素基を意味する。必要に応じて、アルキニル基は特定数の炭素原子を有し得、例えば、直鎖または分枝配列に２、３、４、５、または６個の炭素原子を有するアルキニル基を含むＣ２〜Ｃ６アルキニルである。記載される炭素の数は、炭素骨格および炭素分枝化に関するものであり、いずれかの置換基に属する炭素原子を含まない。アルキニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ブト−１−インイル、ブト−２−インイルなどからなる群から選択され得る。置換アルキニルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、リン酸、およびホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の部分によって置換されたアルキニル、ならびに「任意に置換された」の定義の下で説明されるものを含む。「アルキニレン」基は、二価アルキニル基と同様に定義される。
【００４３】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子によって結合された直鎖または分枝鎖アルキル基（すなわち、−Ｏ−アルキル）を意味し、ここでアルキルは前述の通りである。特定の実施形態では、アルコキシは１〜１０個の炭素原子を含む酸素結合基（Ｃ１〜１０アルコキシ）を意味する。さらなる実施形態では、アルコキシは、１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜８アルコキシ）、１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜６アルコキシ）、１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルコキシ）、または１〜３個の炭素原子（Ｃ１〜３アルコキシ）を含む酸素結合基を意味する。
【００４４】
用語「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」は、飽和および不飽和単環式、二環式、または三環式炭素基を意味する。必要に応じて、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基は、特定の炭素原子数を有し得、例えばＣ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、３、４、５、または６個の炭素原子を有する炭素環基をその範囲内に含む。シクロアルキルおよびシクロアルケニル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどからなる群から選択され得る。置換シクロアルキルまたはシクロアルケニルは、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）、ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃｌ、ＣＨ２ＣＦ３、またはＣＦ２ＣＦ３）、ヒドロキシル、アミノ、カルボン酸、カルボキサミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、アジド、シアノ、チオ、スルホン酸、硫酸、リン酸、およびホスホン酸からなる群から選択される１つ以上の部分を有する置換基、ならびに「任意に置換された」の定義の下で説明されるものを含む。
【００４５】
本明細書で使用される用語「アルキルチオ」は、１つのアルキル置換基を有するチオ基（すなわち、−Ｓ−アルキル）を意味し、ここでアルキルは前述のように定められる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アミノ」は、構造ＮＲ２３によって示される部分を意味し、一級アミン、ならびにアルキルによって置換された二級および三級アミン（すなわち、アルキルアミノ）を含む。このためＲ２３は、例えば、２個の水素原子、２つのアルキル部分、または１個の水素原子と１つのアルキル部分を表し得る。
【００４７】
用語「アリール」は、各環において８員までの単環、二環、三環、または他の多環炭素環を意味し、ここで少なくとも１つの環はヒュッケルの４ｎ＋２則によって定められる芳香族である。本用語は、前述のように、少なくとも１つの環がアリールである限り、飽和炭素環あるいはヘテロアリールまたは複素環基を含む多環系を含む。「アリーレン」基は、二価アリール基と同様に定義される。
【００４８】
本明細書で使用される用語「アラルキル」および「アリールアルキル」は、前述で定められるアルキレン基を介して分子と結合される前述で定められるアリール基を意味する。
【００４９】
本発明の目的のため、基の組み合わせが１つの部分と称され、例えば、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、またはアルキニルアリールが挙げられ、最後に記載される基はその部分を分子の残りの部分と結合させる原子を含む。アリールアルキル基の典型的な例はベンジルである。
【００５０】
用語「ヘテロアリール」は、１個以上（特に１〜４）の非炭素環原子（特にＮ、Ｏ、またはＳ）またはこれらの組み合わせを含むアリール基を意味する。ヘテロアリール基は、１個以上の炭素または窒素原子で任意に置換され得る。ヘテロアリール環はまた、１つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され得る。ヘテロアリールは、限定されないが、１個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、チオフェン、ピロール、フラン）；１、２位または１，３位に２個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、プリン）；３個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、トリアゾール、チアジアゾール）；４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール（例えば、テトラゾール）；１個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン、フェナントリン、５，６−シクロヘプテノピリジン）；２個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、ピラジン、ピリミジン、キナゾリン）；３個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリール（例えば、１，３，５−トリアジン）；および４個のヘテロ原子を有する６員ヘテロアリールを含む。「置換ヘテロアリール」は、１つ以上の基を置換基として有し、「任意に置換された」によって定められる置換基を含むヘテロアリールを意味する。「ヘテロアリール」基は、二価ヘテロアリーレン基と同様に定義される。
【００５１】
本明細書で使用される「ヘテロシクリル」は、環に３〜８個の原子、好ましくは環に５〜８個の原子を有する非芳香族環を意味し、これらの原子の１〜４個はヘテロ原子（特に、Ｎ、Ｏ、またはＳ）である。複素環はまた、１つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され得る。複素環は、部分的またはすべてが飽和された複素環基を含む。複素環式は、炭素原子のいずれかの数またはラジカルのヘテロ原子によって別の部分と結合され得、飽和および不飽和の両方であり得る。複素環基の非限定的な例には、Ｃ４〜Ｃ６セレノシクリル、ピロリジニル、ピロリニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサニル、ジオキシニル、オキサジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキセピニル、およびチアピニル、イミダゾリニル、チオモルホリニルなどを含む。
【００５２】
本明細書で使用される「アシル」は、Ｃ（Ｏ）Ｒ１９を意味し、ここでＲ１９はアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。
【００５３】
本明細書で使用される用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を意味する。同様に、本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。
【００５４】
置換基に関して「任意に置換された」は、１つ以上の部分によって任意に置換された置換基を意味し、例えば、Ｃ１〜１０アルキル（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルキル）；任意に置換されたＣ３〜６シクロアルキル（例えば、任意に置換されたシクロプロピル）、任意に置換されたヒドロキシルアルキル；任意に置換されたＣ１〜１０アルコキシ（例えば、任意に置換されたＣ１〜６アルコキシ）；任意に置換されたＣ２〜１０アルケニル；任意に置換されたＣ２〜１０アルキニル；任意に置換されたＣ６〜１２アリール；アリールオキシ；任意に置換されたヘテロアリール；任意に置換されたヘテロシクリル；ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル；ハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３、２−Ｂｒ−エチル、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３、およびＣＦ２ＣＦ３）；アミノ（例えば、ＮＨ２、ＮＲ２４Ｈ、およびＮＲ２４Ｒ２５）；アルキルアミノ；アリールアミノ；アシル；アミド；ＣＮ；ＮＯ２；Ｎ３；ＣＨ２ＯＨ；ＣＯＮＨ２；ＣＯＮＲ２４Ｒ２５；ＣＯ２Ｒ２４；ＣＨ２ＯＲ２４；ＮＨＣＯＲ２４；ＮＨＣＯ２Ｒ２４；Ｃ１〜３アルキルチオ；硫酸；スルホン酸；メタンスルホニルを含むアルキルまたはアリールアルキルスルホニルのようなスルホン酸エステル；ホスホン酸；リン酸；ホスホン酸；モノ−、ジ−、またはトリリン酸エステル；トリチルまたはモノメトキシトリチル；Ｒ２４ＳＯ；Ｒ２４ＳＯ２；ＣＦ３Ｓ；ＣＦ３ＳＯ２；ジメチル−ｔ−ブチルシリルまたはジフェニルメチルシリルのようなトリアルキルシリルからなる群から選択されるものが挙げられ、ここでＲ２４およびＲ２５はそれぞれ独立してＨ、または任意に置換されたＣ１〜１０アルキル、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜４アルキルから選択される。任意の置換基はまた、親部分と融合された、環状炭化水素（例：シクロアルキル、シクロアルケニル）、複素環、アリール、およびヘテロアリール環のような環状構造を含む。
【００５５】
構造内の原子の数の範囲が示されている場合（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ１０、Ｃ１〜Ｃ９、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、またはＣ２〜Ｃ２０、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ１０、Ｃ２〜Ｃ９、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４アルキル、アルケニルなど）、示された範囲内にある炭素原子の任意の下位範囲または個別数も使用することができることが具体的に考えられる。従って、例えば、本明細書で言及される任意の化学基（例えば、アルキルなど）に関して使用される、１〜１２個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ１２）、１〜９個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ９）、１〜６個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ６）、１〜４個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ４）、１〜３個の炭素原子（例えば、Ｃ１〜Ｃ３）、または２〜８個の炭素原子（例えば、Ｃ２〜Ｃ８）の記述は、必要に応じて、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、および／または１２個の炭素原子、ならびにこれらの任意の下位範囲（例えば、必要に応じて、１〜２個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、１〜４個の炭素原子、１〜５個の炭素原子、１〜６個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、１〜９個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜１１個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、２〜３個の炭素原子、２〜４個の炭素原子、２〜５個の炭素原子、２〜６個の炭素原子、２〜７個の炭素原子、２〜８個の炭素原子、２〜９個の炭素原子、２〜１０個の炭素原子、２〜１１個の炭素原子、２〜１２個の炭素原子、３〜４個の炭素原子、３〜５個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、３〜７個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜９個の炭素原子、３〜１０個の炭素原子３〜１１個の炭素原子、３〜１２個の炭素原子、４〜５個の炭素原子、４〜６個の炭素原子、４〜７個の炭素原子、４〜８個の炭素原子、４〜９個の炭素原子、４〜１０個の炭素原子、４〜１１個の炭素原子、および／または４〜１２個の炭素原子など）を包含し、具体的に説明する。
【００５６】
本発明の第一態様により、式（Ｉ）：
【化２】
2019512009.tif 000004
の化合物、あるいはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグが提供され、
ここで、ＱはＯ、Ｓ、およびＳｅから選択され、
ＪはＳまたはＳｅであり、
Ｗ１およびＷ２は、存在するとき、独立してＮおよびＣから選択され、
Ｒ１およびＲ２は独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、アミノ、アミド、アルキルチオ、アシル、アリールアルキル、およびアシルアミドからなる群から選択され、これらのすべては任意に置換され得、
ここでＷ１およびＷ２の少なくとも１つは存在して窒素原子であり、Ｒ１またはＲ２が環状であるとき、各Ｗ１またはＷ２は環構造の一部を形成し得る。
【００５７】
式（Ｉ）の構造が、Ｗ１またはＷ２のどちらかが窒素である化合物、ならびにＷ１およびＷ２がともに窒素である化合物を網羅することは従来技術の当業者に明らかであろう。従って、Ｗ１および／またはＷ２が窒素であるとき、窒素はＲ１またはＲ２と結合する鎖の一部であり得、あるいは環構造の一部を形成する原子であり得る。
【００５８】
好ましい実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は（Ｒ１）２Ｎ−または（Ｒ１）ＨＮ−または（Ｒ１）−であり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｎ（Ｒ２）２または−ＮＨ（Ｒ２）または−（Ｒ２）であり、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子および／または−Ｗ２Ｒ２の窒素原子が分子の残りの部分と連結（すなわち、結合）される。
【００５９】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−のｓｐ３混成窒素原子はＪと結合される。
【００６０】
別の実施形態では、−Ｒ２Ｗ２のｓｐ３混成窒素原子は、式（Ｉ）の分子の残りの部分と結合される。
【００６１】
好ましい実施形態では、ＱはＯであり、ＪはＳである。
【００６２】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ１０アルキルである。
【００６３】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ８アルキルである。
【００６４】
さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００６５】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ１０アルケニルである。
【００６６】
あらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ８アルケニルである。
【００６７】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ６アルケニルである。
【００６８】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ１０アルキニルである。
【００６９】
さらなる実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ８アルキニルである。
【００７０】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ１〜Ｃ６アルキニルである。
【００７１】
一つの実施形態では、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基の１つ以上の水素は重水素化される。
【００７２】
特定の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、それぞれが任意に置換され得るＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００７３】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、それぞれが任意に置換され得るＣ４〜Ｃ７シクロアルキルまたはシクロアルケニルである。
【００７４】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｃ５またはＣ６シクロアルキルまたはシクロアルケニルから選択され、それぞれが任意に置換され得る。
【００７５】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ６〜Ｃ８アリールである。
【００７６】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ６〜Ｃ７アリールである。
【００７７】
一つの実施形態では、Ｗ２およびＲ２はインダセン基を形成し得、置換、例えばハロゲン化および水素化されたこれらの変形を含む。
【００７８】
一つの実施形態では、Ｗ２およびＲ２はヘキサヒドロ−インダセン基、好ましくはヘキサヒドロ−ｓ−インダセン基を形成し得る。
【００７９】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ５〜Ｃ８ヘテロアリールである。
【００８０】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ５〜Ｃ７ヘテロアリールである。
【００８１】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ５またはＣ６ヘテロアリールから選択され、それぞれが任意に置換され得る。
【００８２】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルである。
【００８３】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立して、任意に置換され得るＣ４〜Ｃ７ヘテロシクリルである。
【００８４】
一つの実施形態では、Ｒ１およびＲ２は独立してＣ５またはＣ６ヘテロシクリルから選択され、それぞれが任意に置換され得る。
【００８５】
Ｗ１およびＷ２は独立してＲ１による置換度に応じて−Ｎ−または−ＮＨ−を表し得ると理解される。すなわち、Ｒ１が例えばＣ３アルキルであるとき、Ｗ１はＣ３アルキルによって一または二置換され得る。このため、すべての定義において、Ｒ１またはＲ２が、例えばアルキル、アルケニルなどとして説明される場合、これはまたジアルキル、ジアルケニルなどとして読み取られ得る。
【００８６】
一つの実施形態では、Ｗ１／Ｒ１またはＷ２／Ｒ２はセレノ環を形成し得る。
【００８７】
一つの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位で置換され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意にさらに置換され得る。例えば、−Ｗ２Ｒ２は２−および６−位で置換されたフェニル基であり得る。αおよびα’位の一般的な置換基には、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基が含まれる。より一般的には、αおよびα’位の置換基は独立して、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環状アルキル基のようなアルキルまたはシクロアルキル基から選択され、例えば、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはｔ−ブチル基が挙げられる。αおよびα’位の他の一般的な置換基には、α、β、および／またはα’、β’位にわたって親アリールまたはヘテロアリールと融合される環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環が含まれる。このような融合アリールおよび融合ヘテロアリール基は、後述でさらに詳細が説明される。
【００８８】
本明細書で使用されるとき、命名α、β、α’、β’は、アリールまたはヘテロアリール基の原子の位置を、この分子の残りの部分との−Ｗ２Ｒ２の結合点に対して意味する。例えば、−Ｗ２Ｒ２が１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル部である場合、α、β、α’、およびβ’位は次の通りである。
【化３】
2019512009.tif 000005
【００８９】
一つの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され、ここ−Ｗ２Ｒ２は任意に置換され得る。
【００９０】
別の実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は２つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意に置換され得る。一般的に、２つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環は、アリールまたはヘテロアリール基とそれぞれオルト融合され、すなわち、各融合した環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環はアリールまたはヘテロアリール基と共通の２つの原子および１つの結合のみを有する。
【００９１】
さらに別の実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であり、ここで第一環状炭化水素、複素環、アリールまたはヘテロアリール環はα、β位にわたってアリールまたはヘテロアリール基と融合され、第二環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環はα’、β’位にわたってアリールまたはヘテロアリール基と融合され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意に置換され得る。
【００９２】
一般的に 、−Ｗ２Ｒ２が融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であるいずれかの実施形態では、、Ｒ１Ｗ１−は（Ｒ１）２Ｎ−またはＲ１ＮＨ−であり、ＪはＳであり、ＱはＯであり、ここでＲ１は前述で定められた通りである。
【００９３】
一つの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は
【化４】
2019512009.tif 000006
から選択される式を有し、ここでＡ１およびＡ２はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、またはＳを任意に含み得、Ｂ１は水素またはいずれかの任意の置換基である。Ｂ１、およびＡ１またはＡ２に結合されるいずれかの任意の置換基は、これらがさらにそれ自体が置換され得るさらに融合した環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成して結合される原子と結合し得る。同様に、Ａ１と結合されるいずれかの任意の置換基、およびＡ２と結合されるいずれかの任意の置換基は、これらがさらにそれ自体が任意に置換され得るさらに融合した環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリールを形成して結合される原子と結合し得る。
【００９４】
一般的に、Ｂ１は水素またはハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ４ハロアルコキシ基である。
【００９５】
一般的に、Ａ１またはＡ２を含むいずれかの環は５員または６員環である。
【００９６】
さらなる実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は、
【化５】
2019512009.tif 000007
から選択される式を有する。
【００９７】
−Ｗ２Ｒ２が融合アリールまたは融合ヘテロアリール基である化合物の例には、後述の例１〜４３の化合物および下記の化合物が含まれる。
【化６】
2019512009.tif 000008
2019512009.tif 000009
2019512009.tif 000010
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【００９８】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はヘテロアリール基を含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリール基を含むいずれかの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合される。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリール基を含み、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子がＪと結合されるいずれかの実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリール基を含むいずれかの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。より一般的には、Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリール基を含むいずれかの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合され、−Ｗ２Ｒ２はアリール基であり、ここでアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。
【００９９】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１はヘテロアリール基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１がヘテロアリール基またはヘテロアリール基によって置換される環状基を形成し、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る。
【０１００】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＨｅｔ−Ｌ−ＮＨ−またはＨｅｔ−Ｌ−ＮＲ１−であり、ここでＨｅｔは任意に置換されたヘテロアリールであり、−Ｌ−は結合または任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアリーレン基であり、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、またはＳを任意に含み得、Ｒ１は前述で定められる通りである。一般的に、−Ｌ−は結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基である。
【０１０１】
一つの実施形態では、Ｈｅｔは任意に置換された単環または二環ヘテロアリール基である。一般的に、このような基は非置換、あるいは１つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、またはハロゲン化アルキル基によって置換される。
【０１０２】
さらなる実施形態では、Ｈｅｔは任意に置換されたフラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、またはプテリジニル基から選択される。一般的に、このような基は非置換、あるいは１つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン化アルキル基によって置換される。
【０１０３】
Ｒ１Ｗ１−がヘテロアリール基を含む化合物の例には、後述の例４、８、１３、１４、１５、１７〜２３、２７、２９、３０、３５、３９、４２、および４３、ならびに下記の化合物が含まれる。
【化７】
2019512009.tif 000017
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2019512009.tif 000040
【０１０４】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は複素環に１つの窒素原子および少なくとも１つのさらなる窒素原子を含む複素環基を含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る。例えば、Ｒ１Ｗ１−は複素環に少なくとも２つの窒素原子を含む複素環基を含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る。一般的に、Ｒ１Ｗ１−が複素環に１つの窒素原子および少なくとも１つのさらなる窒素原子を含む複素環基を含むいずれかの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合され、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、Ｒ１Ｗ１−が窒素原子を含む複素環基および複素環にさらに窒素原子のような少なくと１つのヘテロ原子を含むいずれかの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。
【０１０５】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここでこれらがともに結合されるＲ１および窒素原子の両方が、複素環における少なくとも１つのさらなるヘテロ原子Ｎ、Ｏ、またはＳを含む任意に置換された複素環基を形成する。一般的に、Ｒ１Ｗ１−は（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここでこれらが互いに結合されているＲ１および窒素原子の両方が、複素環における少なくとも１つのさらなる窒素原子を含む任意に置換された複素環基を形成する。一般的に、複素環基は単環または二環式である。
【０１０６】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで（Ｒ１）２Ｎ−は任意に置換されたピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル基である。一般的に、このような基は非置換、あるいは１つ以上のハロ、アルキル、アルコキシ、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはハロゲン化アルキル基によって置換される。
【０１０７】
Ｒ１Ｗ１−が複素環に一つの窒素原子および少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む複素環基を含む化合物の例には、後述の例１、２、１３、１６、１７、および４１、ならびに下記の化合物が含まれる。
【化８】
2019512009.tif 000041
2019512009.tif 000042
2019512009.tif 000043
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2019512009.tif 000049
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【０１０８】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１は融合された二環基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１が融合二環基を形成し、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得る。融合二環基は任意に置換され得、炭素環または複素環であり得る。二環基の両環は芳香族であり得、または１つの環は芳香族、他は非芳香族であり得、あるいは両環は非芳香族であり得る。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１は融合二環基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１が融合二環基を形成するいずれかの実施形態では、、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１は融合二環基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１が融合二環基を形成するいずれかの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位、ならびに任意に他の位置で置換される。
【０１０９】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＢｉｃ−Ｌ−ＮＨ−またはＢｉｃ−Ｌ−ＮＲ１−であり、ここでＢｉｃは任意に置換された融合二環基であり、−Ｌ−は結合または任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアリーレン基であり、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、またはＳを任意に含み得、Ｒ１は前述で定められる通りである。一般的に、−Ｌ−は結合またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基である。
【０１１０】
一つの実施形態では、Ｂｉｃは６員環と融合された５員環を含む。一般的に、このような実施形態では、６員環は芳香族である。このような基の例には、任意に置換されたインドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル、インデニル、インダニル、および１，３−ベンゾジオキシリル基が含まれる。
【０１１１】
Ｒ１Ｗ１−がＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり、ここで少なくとも１つのＲ１は融合二環基を含む、またはこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ１が融合二環基を形成する化合物の例には、後述の例８、２８、３４、３６、３７、３８、４０、４２、および４３の化合物、および下記の化合物が含まれる。
【化９】
2019512009.tif 000051
2019512009.tif 000052
2019512009.tif 000053
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2019512009.tif 000065
2019512009.tif 000066
【０１１２】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はハロ置換される。一般的に、このような実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は１つ以上のフルオロおよび／またはクロロ基によって置換される。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がハロ置換されるいずれかの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合され、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、Ｒ１Ｗ１−がハロ置換されるいずれかの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。
【０１１３】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＨａｒ−Ｌ−ＮＨ−またはＨａｒ−Ｌ−ＮＲ１−であり、ここでＨａｒはアリールまたは１つ以上のハロ、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化アルコキシ基によって置換されたヘテロアリールであり、ここでＨａｒは任意にさらに置換され得、−Ｌ−は結合または任意に置換されたアルキレン、アルケニレン、アルキニレン、またはアリーレン基であり、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、またはＳを任意に含み得、Ｒ１は前述で定められる通りである。一般的に、−Ｌ−は結合、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキレン）−基、またはＣ１〜Ｃ２アルキレン基である。
【０１１４】
一つの実施形態では、Ｈａｒは１つ以上のクロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、および／またはトリフルオロメトキシ基によって置換されるフェニルまたはトルイル基である。
【０１１５】
Ｒ１Ｗ１−がハロ置換される化合物の例には、後述の例５、６、９〜１１、３２の化合物、ならびに下記の化合物が含まれる。
【化１０】
2019512009.tif 000067
2019512009.tif 000068
2019512009.tif 000069
【０１１６】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＨｅｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、Ｈｅｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１−、またはＡｒ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１−であり、ここでＨｅｔは前述で定められる通りであり、Ａｒは任意に置換されたアリール基であり、−Ｘ−は結合、−ＮＨ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、ｍは２〜６である。一般的にｍは２〜４である。より一般的にはｍは２ある。一般的にこのような実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的にこのような実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。Ｒ１Ｗ１−がＨｅｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−、Ｈｅｔ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１−、またはＡｒ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１−である化合物の例には、後述の例５、１５、２１、および２４〜２６の化合物が含まれる。
【０１１７】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はアルキルスルホニルまたはシアノ基によって置換される。例えば、Ｒ１Ｗ１−はＲ１ＮＨ−または（Ｒ１）２Ｎ−であり得、ここで少なくとも１つのＲ１はシアノ−またはアルキルスルホニル−置換アリールまたはアリールアルキル基であり、さらなる置換基によって任意に置換され得る。一般的に、このような実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合され、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的にこのような実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。Ｒ１Ｗ１−がアルキルスルホニルまたはシアノ基によって置換されている化合物の例には、後述の例７および３３の化合物が含まれる。
【０１１８】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＲ１Ｎ（Ｍｅ）−であり、ここでＲ１は任意に置換されたアリールまたはヘテロアリール基である。一般的にこのような実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、このような実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。このような化合物の例は後述の例３１の化合物である。
【０１１９】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−はＡｍ−Ｍ−ＮＨ−またはＡｍ−Ｍ−ＮＲ１−であり、ここでＡｍは第一級、第二級、または第三級アミノ基であり、−Ｍ−は分枝化アルキレン、シクロアルキレン、またはシクロアルキル−置換アルキレン基であり、Ｒ１は前述で定められる通りである。一般的に、Ａｍはジアルキルアミノ基であり、−Ｍ−はシクロアルキル−置換アルキレン基である。一般的にこのような実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的にこのような実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。このような化合物の例は後述の例１２の化合物である。
【０１２０】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は複素環基を含み、ここで複素環基は１つ以上のヒドロキシル、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン化アルキル、またはハロゲン化アルコキシ基によって置換される。任意に、置換された複素環基は複素環基に窒素のような単一ヘテロ原子を含む。あるいは、置換された複素環基は複素環に、窒素およびＯ、Ｎ、またはＳから選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子のような２つ以上のヘテロ原子を含み得る。一般的に、置換された複素環基は１つ以上のヒドロキシまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基によって置換される。一般的に、Ｒ１Ｗ１−が置換複素環基を含むいずれかの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合される。一般的に、Ｒ１Ｗ１−が置換複素環基を含み、Ｒ１Ｗ１−の窒素原子がＪと結合されるいずれかの実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、−Ｗ２Ｒ２は−Ｒ２であり、ここでＲ２は前述で定められる通りである。一般的に、Ｒ１Ｗ１−が置換複素環基を含むいずれかの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位ならびに任意に他の位置で置換される。このような化合物の具体的な例には、後述の例２および４１の化合物、および下記が含まれる。
【化１１】
2019512009.tif 000070
2019512009.tif 000071
2019512009.tif 000072
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2019512009.tif 000078
2019512009.tif 000079
【０１２１】
一つの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール基であるとき、ここでアリールまたはヘテロアリール基はαおよびα’位および任意に他の位置で置換され、−Ｗ２Ｒ２はアリールまたはヘテロアリール基のαおよびα’位以外の位置で置換されるハロである。例えば、−Ｗ２Ｒ２はフェニル基であり得、ここでフェニル基は３−、４−、および５−位の１つ以上でフルオロ、クロロ、および／またはブロモ置換され、２−および６−位でアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基から独立して選択される基によって置換される。このような化合物の例には下記：
【化１２】
2019512009.tif 000080
Ｎ−（（４−クロロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−ピペリジン−１−スルホンアミド
および
【化１３】
2019512009.tif 000081
Ｎ−（（４−フルオロ−２，６−ジイソプロピルフェニル）カルバモイル）−ピペリジン−１−スルホンアミド
を含む。
【０１２２】
一つの実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は任意に置換された−ＮＨＲ２または−Ｎ（Ｒ２）２基であり、ここで任意にこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ２は環状基を形成し得、Ｒ１Ｗ１−はＨｅｔであり、ここでＨｅｔは前述で定められる通りである。一般的にこのような実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯである。一般的に、このような実施形態では、Ｈｅｔは任意に置換された単環または二環ヘテロアリール基である。より一般的には、Ｈｅｔは任意に置換された５員単環ヘテロアリール基、または５員および６員環を含む任意に置換され融合された二環ヘテロアリール基である。
【０１２３】
別の実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は任意に置換された−Ｎ（Ｒ２）２基であり、ここでこれらが結合される窒素原子をともに有する２つのＲ２は任意に置換環状芳香族基を形成し、任意に置換されたピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリル基などが挙げられる。一般的にこのような実施形態では、ＪはＳであり、ＱはＯであり、Ｒ１Ｗ１−はＲ１−であり、ここでＲ１は前述で定められる通りである。一般的には、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、またはトリアゾリル基は、少なくとも２位および５位で置換され、ここで２，５−二置換基はそれぞれ独立して、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基から選択される。より一般的には、２，５−二置換基はそれぞれ独立して、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環状アルキル基のようなアルキルまたはシクロアルキル基から選択され、例えば、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはｔ−ブチル基が挙げられる。あるいは、−Ｗ２Ｒ２は、
【化１４】
2019512009.tif 000082
であり得、ここでＡ１およびＡ２はそれぞれ独立して任意に置換されたアルキレンまたはアルケニレン基から選択され、その炭素骨格に１つ以上のヘテロ原子であるＮ、Ｏ、またはＳを任意に含み得る。一般的に、Ａ１またはＡ２を含むそれぞれの環は５員または６員環である。
【０１２４】
さらなる実施形態では、−Ｗ２Ｒ２は
【化１５】
2019512009.tif 000083
から選択される式を有する。
【０１２５】
後述の例４は、−Ｗ２Ｒ２が任意に置換された−Ｎ（Ｒ２）２基である化合物の例であり、ここでこれらが結合されている窒素原子をともに有する２つのＲ２は環状芳香族基を形成する。
【０１２６】
一つの実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は複素環基を含み、ここで複素環基は窒素原子のような単一ヘテロ原子を複素環に含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得、−Ｗ２Ｒ２は融合アリールまたは融合ヘテロアリール基であり、ここでアリールまたはヘテロアリール基は１つ以上の環状炭化水素、複素環、アリール、またはヘテロアリール環と融合され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意に置換され得る。
【０１２７】
別の実施形態では、Ｒ１Ｗ１−は複素環に窒素原子および少なくとも１つのさらなるヘテロ原子を含む複素環基を含み、ここでＲ１Ｗ１−は任意に置換され得、ここでＲ１Ｗ１−の窒素原子はＪと結合され、ここで−Ｗ２Ｒ２は単環アリールまたは単環ヘテロアリール基であり、ここで単環アリールまたは単環ヘテロアリール基はαおよびα’位で置換され、ここでαおよびα’位の置換基は独立してアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アシル、アリール、アルキルアリール、アルコキシアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、およびヘテロアリールアルキル基から選択され、ここで−Ｗ２Ｒ２は任意にさらに置換され得る。
【０１２８】
式（Ｉ）の化合物の一つの実施形態では、Ｗ１およびＲ１またはＷ２およびＲ２の少なくとも１つは結合し、
【化１６】
2019512009.tif 000084
からなる群から選択される部分を形成し、ここで各破線は独立して結合であり得、 ＴはＯまたはＳであり、        Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、およびＺは、存在するとき、それぞれが独立してＯ、Ｃ（Ｒ３）、Ｃ（Ｒ３）２、Ｎ、Ｎ（Ｒ３）、およびＳから選択され得、Ｒ３の各出現は独立して水素、ハライド、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６トリフルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ＝Ｏ、ＳＯ２、アシル、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロアリール、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクリル、およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択され、それぞれは必要に応じて任意に置換され得、ｎは０、１、２、または３である。
【０１２９】
上記構造に示されるそこから伸長するＲ３基を有する各環は、Ｒ３基が置換のために当該環における利用可能な位置の１つ以上またはすべてから伸長し得ると理解される。
【０１３０】
これらの「窒素結合」部分のそれぞれは、第一態様の化合物で説明される「炭素結合した」部分のいずれかと結合され得、各Ｒ１およびＲ２結合形成して最終構造を得る。
【０１３１】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）、あるいはこれらの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグから選択され、
【化１７】
2019512009.tif 000085
ここで、Ｗ１およびＷ２が存在する場合、Ｒ１およびＲ２は第一態様で説明される実施形態のいずれか１つ以上で説明される通りであり、
Ｒ１５の各出現は、独立してＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシルアルキル、およびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択され、
Ａは任意に置換されたヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、前述で定められるように、環窒素を通してスルホニルのイオウと結合される。
【０１３２】
式ＩＩ〜ＶＩのいずれか１つの一つの実施形態では、Ｒ１またはＡはピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、および少なくとも１つの５員複素環と融合されたべンゼン環を含む融合二環または三環からなる群から選択され得、一つの実施形態ではインドールであり得、それぞれは置換または非置換であり得る。
【０１３３】
式ＩＩ〜ＶＩのいずれか１つの特定の実施形態では、Ｒ１またはＡはハロ、イソプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基によって環原子が任意に置換れたピラゾールまたはトリアゾールであり得、それぞれの基はそれ自体がＣ１〜Ｃ６アルキルによって任意に置換され得る。
【０１３４】
一つの実施形態では、Ｒ１５はイソプロピル、シクロプロピル、およびＣ３〜Ｃ５ヒドロキシルアルキルから選択される。
【０１３５】
一つの実施形態では、ＡはＣ３〜Ｃ８ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれは任意に置換され得る。
【０１３６】
一つの実施形態では、ＡはＣ４〜Ｃ７ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれは任意に置換され得る。
【０１３７】
一つの実施形態では、ＡはＣ５〜Ｃ６ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり、それぞれは任意に置換され得る。
【０１３８】
Ａは、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピロール、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、およびインドールのような少なくとも１つの５員複素環と融合されたベンゼン環を含む融合二環または三環から選択され得、これらの基のすべてがハロ、イソプロピル、モルホリニル、ピペリジニル、およびピペラジニルから選択される基によって環原子が任意に置換され得、これらの基のそれぞれがＣ１〜Ｃ６アルキルによってそれ自体が任意に置換され得る。
【０１３９】
一つの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、下記
【化１８】
2019512009.tif 000086
2019512009.tif 000087
2019512009.tif 000088
からなる群から選択される。
【０１４０】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ２は炭素であり、Ｒ２はシクロアルカン、複素環、またはアリールであり、そしてＲ２は単環のシクロアルカン、複素環、またはアリール基ではない。
【０１４１】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ２は炭素であり、そしてＲ２はアルキル基ではない。
【０１４２】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ２は環系の一部である炭素であり、そしてＲ２は置換されたフェニル基ではない。
【０１４３】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ１およびＲ１はともにアルキルアミンまたはジアルキルアミンを形成し、Ｗ２は環系の一部である炭素であり、そしてＲ２は置換または非置換フェニル、テトラヒドロベンゾチオフェン、あるいは他の二環チオフェン、ピリジン、またはピリミジン基ではない。
【０１４４】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ１はピペリジンまたはモルホリンＲ１基の一部としての窒素であり、Ｗ２は環系の一部である炭素であり、そしてＲ２はピリジンまたはピリミジン基ではない。
【０１４５】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ１はピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピラゾール、イミダゾール、ピロリジン、イソキノリン、またはチエノピリジンＲ１基の一部としての窒素であり、Ｗ２は環系の一部である炭素であり、そしてＲ２はテトラヒドロベンゾチオフェン、または他の二環チオフェン、あるいはメチル置換ピリジン基ではない。
【０１４６】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ１は窒素であり、Ｗ２は環系の一部である炭素であり、そしてＲ２はインダセン、あるいはこれらの置換または水素化変形、あるいはハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ３〜Ｃ５シクロアルキルから選択される少なくとも１つの基によって置換されたフェニルであり得る。
【０１４７】
特定の実施形態では、インダセンはヘキサヒドロインダセンであり得、置換フェニル基は２，６−ジイソプロピル−４−クロロフェニル、２，６−ジシクロプロピルフェニル、および２，６−ジシクロプロピル−４−クロロ−フェニルから選択され得る。
【０１４８】
第一態様の一つの実施形態では、Ｊがイオウであるとき、Ｑはオキソであり、Ｗ１およびＲ１はともにアルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ピラゾール、アゼピン、ヒドロアゼピン、イミダゾール、ピロリジン、イソキノリン、またはチエノピリジンから選択され、そしてＷ２およびＲ２はともに独立して、置換または非置換フェニル、アルキル、シクロアルキル、ピリミジン、およびトリアジン基から選択されるいずれの基でもない。
【０１４９】
一つの特定の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、または（ＶＩ）の化合物は、
【化１９】
2019512009.tif 000089
からなる群から選択される化合物ではあり得ない。
【０１５０】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は２００〜２０００Ｄａの分子量を有する。好ましくは、式（Ｉ）の化合物は３００〜１０００Ｄａの分子量を有する。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は３５０〜５００Ｄａの分子量を有する。
【０１５１】
本発明の化合物は、従来技術のスルホニルウレアを超える１つ以上の利点をもたらし得、改善されたミクロソーム安定性、改善された透過性、低下したＰｇｐ罹病性、低下した血漿タンパク質結合、延長した半減期、改善した経口生物学的利用能、改善したＡＵＣ、改善したＣｍａｘ、低下したＣｙｐ阻害性、および改善した溶解性から選択される。
【０１５２】
ひとつの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は改善された薬理学的特性をもたらす。既知のスルホニルウレアであるＣＲＩＤ３は、３．２時間の半減期（マウス）を有し、ｔ１／２がヒトに外挿されたとき、１日４回または１日２回でほぼトラフ濃度をもたらし得る。式（Ｉ）の化合物は、例えば、これらのタンパク質結合、代謝、および経口利用能が異なり得る。
【０１５３】
一つの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９０Å2未満のｔＰＳＡを有する。
【０１５４】
一つのさらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は９０Å2未満のｔＰＳＡ、および４０５未満の分子量を有する。
【０１５５】
本発明のいくつかの実施形態では、治療上不活性なプロドラッグが提供される。プロドラッグは、哺乳動物に投与されるとき、本発明の化合物に全てまたは一部が転換される化合物である。ほとんどの実施形態では、プロドラッグは薬理学的に不活性な化学的誘導体であり、インビボで活性薬剤分子に転換されて治療効果をもたらすことができる。本明細書で説明される化合物のいくつかは、プロドラッグとして投与されて、本化合物の活性、生物学的利用能、または安定性を増加させる、さもなければ本化合物の特性を変化させることができる。プロドラッグの一般的な例には、生物学的に不安定な保護基を活性化合物の機能的部分に有する化合物が含まれる。プロドラッグには、限定されないが、酸化、還元、アミノ化、脱アミノ化、ヒドロキシル化、脱ヒドロキシル化、加水分解、脱加水分解、アルキル化、脱アルキル化、アシル化、脱アシル化、リン酸化、および／または脱リン酸化されて活性化合物を生じることができる化合物が含まれる。
【０１５６】
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は既知の抗糖尿病剤と比べて改善された特性を示し得る。式（Ｉ）のような化合物は、現在のスルホニルウレア抗糖尿病剤の非常に能力のある型としてみなされ得る。既知糖尿病剤は治療上重要な程度までにはＮＬＲＰ３を標的化しておらず、そのため、ＮＬＲＰ３インフラマソームに何らかの重要な効果をもたらすためには、非常に高い投与量を使用する必要がある。式（Ｉ）の化合物は、ＮＬＲＰ３インフラマソームに対するＩＣ５０での有意な低下における効果的な改善特性を示し、さらに既存の糖尿病剤によって認められない、改善された創傷治癒および本明細書で説明される他の利点のような、ＮＬＲＰ３阻害と関連した効果を有する。
【０１５７】
一つの実施形態では、これらの改善された特性を示す式（Ｉ）の化合物は、
【化２０】
2019512009.tif 000090
からなる群から選択される。
【０１５８】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１種類以上は、限定されないが、インスリン放出を含む使用の範囲で適用され得る光切り換え可能な化合物として有用であり得る。
【０１５９】
本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）の１種類以上の化合物は光アフィニティープローブのようなプローブとして、あるいはビオチン化、蛍光、または光アフィニティープローブを得る直接的または結合部分を介したいずれかで修飾され得る反応性中間体として使用するのに適したものであり得る。式（Ｉ）の化合物は従来技術で十分理解されている手段によって修飾または誘導体化され、ビオチン、あるいは蛍光基または光アフィニティー標識のような分子と結合され得る。
【０１６０】
多くのプロドラッグリガンドが知られている。一般的に、遊離アミンまたはカルボン酸残基のような化合物の１つ以上のヘテロ原子のアルキル化、アシル化、または他の親油修飾が極性を低下させて、化合物の細胞通過を可能にし得る。遊離アミンおよび／またはカルボン酸部分における１つ以上の水素原子を置換することができる置換基の例には、限定されないが、アリール、ステロイド、炭水化物（糖を含む）、１，２−ジアシルグリセロール、アルコール、アシル（低級アシルを含む）、アルキル（低級アルキルを含む）、スルホン酸エステル（メタンスルホニルおよびベンジルのような、アルキルまたはアリールアルキルスルホニルを含み、ここでフェニル基は本明細書で示されるアリールの定義で示される１つ以上の置換基によって任意に置換される）、任意に置換されたアリールスルホニル、脂質（リン脂質を含む）、ホスファチジルコリン、ホスホコリン、アミノ酸残基または誘導体、アミノ酸アシル残基または誘導体、ペプチド、コレステロール、あるいはインビボで投与されたときに遊離アミンをもたらす他の医薬品として許容可能な脱離基が含まれる。これらの部分のいずれかは、開示される有効成分と併用して使用し、所望の効果を達成することができる。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、１つ以上のキラル中心を有する化合物が提供される。本発明のラセミ混合物は活性、選択的、および生物学的利用可能であり得るが、分離されたアイソマーも同様に対象であり得る。
【０１６２】
有効成分として本明細書で開示される化合物はキラル中心を含み得、（Ｒ）または（Ｓ）配位のどちらかであり得、あるいはこれらの混合物を含み得る。従って、本発明はまた、本明細書で説明される化合物の立体異性体を含み、個別または任意の比率で混合して適用可能である。立体異性体は、限定されないが、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ混合物、およびこれらの混合物を含み得る。このような立体異性体は、エナンチオマー開始物質を反応させることによって、または本発明の化合物またはプロドラッグのアイソマーを分離することのどちらかによって、従来技術を用いて調製および分離することができる。アイソマーは幾何学的アイソマーを含み得る。幾何学的アイソマーの例には、限定されないが、二重結合を通したシスアイソマーまたはトランスアイソマーが含まれる。他のアイソマーは本発明の化合物の中で考慮される。アイソマーは本明細書で説明される化合物の純粋型または他のアイソマーとの混合物のどちらかで使用され得る。
【０１６３】
任意に活性型を調製して活性を測定するための様々な方法が従来技術で知られている。このような方法には、本明細書で説明される標準的な試験および従来技術で良く知られている他の類似した方法が含まれる。本発明による化合物の光学的アイソマーを得るために使用することができる方法の例には、
ｉ）結晶の物理的な分離、これによって個別エナンチオマーの巨視的な結晶がマニュアルで分離される。この技術は別々のエナンチオマーの結晶が存在するとき、および結晶が目視によって区別されるときに特に使用され得る。
ｉｉ）同時結晶化、これによって個別エナンチオマーはラセミ体の溶液から別々に結晶化され、後者が固体状態でコングロレメートである場合にのみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分割、これによってラセミ体の部分的または完全な分離が酵素によるエナンチオマーに対する異なる反応速度の効果によって達成される。
ｉＶ）合成技術である酵素的不斉合成、これによって合成の少なくとも１ステップが酵素反応を使用して、鏡像異性的に純粋または豊富化された所望エナンチオマーの合成前駆体が得られる。
ｖ）化学的不斉合成、これによって所望のエナンチオマーが、生成物における不斉性（すなわち、キラル性）を生じる条件下でアキラル前駆体から合成され、キラル触媒またはキラル補助剤を用いて達成され得る。
ｖｉ）ジアステレオマー分離、これによってラセミ化合物が、個別エナンチオマーをジアステレオマーに転換する鏡像異性的に純粋な試薬（キラル補助）と反応される。そして得られるジアステレオマーはクロマトグラフィーまたはこれらのこの時点でより区別される構造的な差の効果による結晶化によって分離され、キラル補助は後に取り除かれて所望のエナンチオマーが得る。
Ｖｉｉ）一次−および二次−不斉転換、これによってラセミ体由来のジアステレオマーが平衡化されて所望のエナンチオマーからジアステレオマーの溶液における優勢を生じさせる、あるいは所望のエナンチオマーからのジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を妨げて、結局、原理的には、すべての材料が所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに転換される。そして所望のエナンチオマーはジアステレオマーから得られる。
ｖｉｉｉ）速度論的分割、これは速度論的条件下でキラル、非ラセミ試薬、または触媒によるエナンチオマーの不均等反応速度の効果によるラセミ体の（または部分的に分割された化合物のさらなる分割の）部分的または完全な分割を含む。
ｉｘ）非ラセミ前駆体からのエナンチオ特異的合成、これによって所望のエナンチオマーが非キラル開始物質から得られ、立体化学的完全性は合成の経路にわたって損なわれない、または最小限で損なわれるだけである。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー、これによってラセミ体のエナンチオマーは固定相に対する異なるこれらの相互作用の効果によって液体移動相で分離される。固定相はキラル物質から作製でき、移動相は異なる相互作用を引き起こす追加キラル物質を含むことができる。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー、これによってラセミ体が揮発され、エナンチオマーが、固定された非ラセミ性キラル吸着相を含むカラムによる、ガス移動相におけるこれらの異なる相互作用の効果によって分離される。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出、これによってエナンチオマーは、特定のキラル溶媒への１種類のエナンチオマーの優先的な溶解の効果によって分離される。
ｘｉｉｉ）キラル膜を通る輸送、これによってラセミ体は薄い膜障壁と接触して配置される。障壁は一般的に２種類の混和性流体を分離し、１種類はラセミ体を含み、濃度または圧力差のような作用力が膜障壁を通る優先的な輸送を生じる。分離はラセミ体の１種類のエナンチオマーのみを通過させることができる膜の非ラセミ的なキラル性の結果として生じる。
【０１６４】
化合物は鏡像異性体的に豊富化されている組成物中で調製され得、１種類のエナンチオマーが過剰、特に９５％以上、９６％以上、９７％以上、９８％以上、または９９％以上、１００％を含む範囲で存在するエナンチオマー混合物などである。
【０１６５】
本明細書で使用される用語（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）、および（Ｓ，Ｒ）は、組成物が化合物の命名されたアイソマーを他のアイソマーと比べて大きな比率で含むことを意味する。好ましい実施形態では、これらの用語は、組成物が命名されたアイソマーを重量で少なくとも９０％および１種類以上の他のアイソマーを重量で１０％以下、あるいはより好ましくは、命名されたアイソマーを重量で約９５％超および１種類以上の他のアイソマーを重量で５％以下含むことを示す。好ましい実施形態では、組成物は命名されたアイソマーを重量で少なくとも９９％および１種類以上の他のアイソマーを重量で１％以下、あるいは、命名されたアイソマーを重量で１００％および１種類以上の他のアイソマーを重量で０％含み得る。これらのパーセントは組成物に存在する本発明の化合物の全量に基づいている。
【０１６６】
本発明の化合物は、それ自体、または医薬品として許容可能なエステル、アミド、塩、溶媒和物、プロドラッグ、またはアイソマーの形態で使用され得る。例えば、本化合物は医薬品として許容可能な塩として提供され得る。使用される場合、薬剤化合物の塩は薬理学的および医薬品としてともに許容可能であるべきだが、医薬品として許容可能でない塩が遊離活性化合物またはこの医薬品として許容可能な塩を調製するために便宜的に使用され得、本発明の範囲から除外されない。このような薬理学的および医薬品として許容可能な塩は、文献で詳細されている標準的な方法を用いて、薬剤の有機または無機酸との反応によって調製することができる。
【０１６７】
本発明により有用である化合物の医薬品として許容可能な塩の例は、酸付加塩を含む。しかし、医薬品として許容可能でない酸の塩は、例えば、化合物の調製および精製において有用であり得る。本発明による適切な酸付加塩は、有機および無機酸を含む。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびイセチオン酸から生成されるものを含む。他の有用な酸付加塩は、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸などによって生成されるものを含む。医薬品として許容可能な塩の特定な例には、限定されないが、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロベンゾエート、ヒドロキシベンゾエート、メトキシベンゾエート、フタレート、スルホネート、キシレンスルホネート、フェニルアセテート、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブチラート、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、およびマンデル酸塩が含まれる。
【０１６８】
酸付加塩は適切な塩基による処理によって、遊離塩基に再変換され得る。本発明による化合物またはプロドラッグに存在し得る酸部分の塩基性塩の調製物は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリエチルアミンなどのような医薬品として許容可能な塩基を用いた同様な方法で調製され得る。
【０１６９】
本発明による有効成分化合物のエステルは、本化合物の分子構造内に存在し得るヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化を通して調製され得る。アミドおよびプロドラッグもまた、従来技術の当業者に知られている技術を用いて調製され得る。例えば、アミドは適切なアミン反応物質を用いてエステルから調製され得、あるいはこれらはアンモニアまたは低級アルキルアミンによる反応によって無水物または酸塩化物から調製され得る。さらに、本発明の化合物のエステルおよびアミドは、適切な有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトン、メタノール、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）において、カルボニル化剤（例えば、ギ酸エチル、無水酢酸、塩化メトキシアセチル、塩化ベンゾイル、メチルイソシアネート、エチルクロロホルメート、メタンスルホニルクロライド）および適切な塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム）との０〜６０℃の温度での反応によって調製することができる。プロドラッグは一般的に、個体の代謝系によって修飾されるまで治療上不活性である化合物をもたらす部分の共有結合によって調製される。医薬品として許容可能な溶媒和物の例には、限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、またはエタノールアミンと組み合わされた本発明による化合物が含まれる。
【０１７０】
固体組成物の場合には、本発明の方法において使用される化合物は異なる形態で存在し得ると理解される。例えば、化合物は安定および準安定な結晶型ならびに等方性および無定形型で存在し得、これらのすべては本発明の範囲内であることが意図される。
【０１７１】
本発明による有効成分として有用な化合物が塩基である場合、所望の塩は従来技術で知られているいずれかの適切な方法によって調製され得、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸による、あるいは酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸およびガラクツロン酸のようなピラノシジル酸、クエン酸および酒石酸のようなα−ヒドロキシ酸、アスパラギン酸およびグルタミン酸のようなアミノ酸、安息香酸および桂皮酸のような芳香族酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸のようなスルホン酸などの有機酸による、遊離塩基の処理が含まれる。
【０１７２】
有効成分として本明細書で説明される化合物が酸である場合、所望の塩は従来技術で知られている任意の適切な方法によって調製され得、アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属、またはアルカリ土類金属水酸化物などのような無機または有機塩基による遊離酸の処理が含まれる。適切な塩の例示的な例には、グリシンおよびアルギニンのようなアミノ酸、アンモニア、第一級、第二級、および第三級アミン、ならびにピペリジン、モルホリン、およびピペラジンのような環状アミン由来の有機塩、そしてナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が含まれる。
【０１７３】
本発明の第二態様により、本明細書で開示される第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、ならびに医薬品として許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１７４】
好ましくは、医薬品として許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤は、希釈剤、溶媒、ｐＨ緩衝剤、結合剤、増量剤、乳化剤、崩壊剤、ポリマー、滑沢剤、オイル、脂肪、ワックス、コーティング、粘度調節剤、滑剤などの１種類以上であり得る、または含み得る。
【０１７５】
本発明の化合物の塩型は、これらの改善された溶解性によって特に有用である。
【０１７６】
一つの実施形態では、医薬組成物はシクロデキストリンを含む。
【０１７７】
シクロデキストリンは、α、β、またはγシクロデキストリンから選択され得る。
【０１７８】
一つの実施形態では、シクロデキストリンはメチルシクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、およびスルホブチルエーテルシクロデキストリンから選択される。
【０１７９】
シクロデキストリンは本発明の化合物の製剤および送達に重要な効果をもたらすことが認められている。
【０１８０】
シクロデキストリン製剤、例えばヒドロキシプロピルβシクロデキストリンまたはメチルβシクロデキストリンを伴う本発明の１種類以上の化合物のようなシクロデキストリン製剤は、コレステロール隔離／コレステロール低下、またはＮＬＲＰ３阻害を介した非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、そしてまた、アルツハイマー病（ＡＤ）における用途を有し得る。
【０１８１】
希釈剤は、微細結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、乾燥デンプン、粉末糖などの１種類以上を含み得る。結合剤は、ポビドン、デンプン、ステアリン酸、ガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種類以上を含み得る。崩壊剤は、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムなどの１種類以上を含み得る。溶媒は、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、メチレンクロライド、水などの１種類以上を含み得る。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物オイル、ベヘン酸グリセリルなどの１種類以上を含み得る。滑剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、トウモロコシデンプンなどの１種類以上を含み得る。緩衝剤は、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、および炭酸緩衝剤を含み得るが、これらに限定されない。増量剤は、ゼラチン、デンプン、および合成ポリマーゲルを包含した１種類以上のゲルを含み得るが、これらに限定されない。コーティングは、フィルム形成剤、溶媒、可塑剤などの１種類以上を含み得る。適切なフィルム形成剤は、ヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アクリラートなどの１種類以上であり得る。適切な溶媒は、水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、メチレンクロライドなどの１種類以上であり得る。可塑剤は、プロピレングリコール、カスターオイル、グリセリン、ポリエチレングリコール、ポリソルベートなどの１種類以上であり得る。
【０１８２】
参照はＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（賦形剤ハンドブック、第６版），Ｅｄｓ．Ｒｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｅｙ＆Ｑｕｉｎｎ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）によってなされるが、本発明に従い有用であり得る賦形剤の非限定的な例が提供される。
【０１８３】
医薬品として許容可能な担体、希釈剤、および／または賦形剤の選択は、少なくとも部分的に、製剤の投与方式に依存することが認識される。例としてのみにより、組成物は錠剤、カプセル、カプレット、粉末、吸入可能な液体（例えば、溶液、懸濁液）、注入可能な液体、坐薬、緩徐放出製剤、浸透圧ポンプ製剤の剤形、または投与のために効果的で安全であるいずれかの他の剤形であり得る。
【０１８４】
好適には、医薬組成物は哺乳動物における疾患、障害、または症状の治療または予防のためのものである。
【０１８５】
本発明の第三態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防の方法に関するものであり、第一態様の化合物、あるいは医薬品として許容可能なこの塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは第二態様の医薬組成物の効果的な量を投与するステップを含み、これによって当該疾患、障害、または症状を治療または予防する。
【０１８６】
本発明の第四態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防における使用のために、第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、あるいは第二態様の医薬組成物を提供する。
【０１８７】
本発明の第五の態様は、疾患、障害、または症状の治療または予防のための医薬品の製造における、第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグの使用を提供する。
【０１８８】
本明細書で一般的に使用されるとき、用語「投与する」または「投与」などは、特定の経路または媒体などによる哺乳動物への化合物または組成物の導入を説明する。投与経路は、局所、非経口、および腸内経路を含み、経口、口腔内、舌下、鼻腔、肛門、胃腸管、皮下、筋肉内、および皮内の投与経路が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８９】
「治療する」、「治療」、または「治療している」によって、被験体によって有される疾患、障害、または症状の現存する前兆または徴候を少なくとも改善、低下、または抑制するために被験体への化合物または組成の投与が意味される。
【０１９０】
「予防する」、「予防している」、または「予防的」によって、疾患、障害、または症状の前兆または徴候を示していないが、予防がないとこのような前兆または徴候を示す可能性が予測または予期される哺乳動物のような被験体に、製剤を予防的に投与することが意味される。予防的処置は、予測される徴候または前兆を少なくとも低下または部分的に改善し得る。
【０１９１】
本明細書で使用されるとき、「効果的な量」は、治療される症状の徴候の発生を防止する、または徴候の悪化の停止をもたらす、あるいは症状の重篤度を治療および緩和または少なくとも低下するのに十分な関連有効成分の量の投与を意味する。効果的な量は、患者の年齢、性別、体重などにより、従来技術の当業者によって理解される方法で変化する。適切な投与量または投与計画は、定期的な試験を通して確認することができる。
【０１９２】
本明細書で使用されるとき、用語「被験体」または「個体」または「患者」はいずれかの哺乳動物対象を意味し得る。哺乳動物は、限定されないが、霊長類、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ）、実験動物（例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター）、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ）、および捕獲野生動物（例えば、キツネ、シカ、ディンゴ）を含み得る。好ましい被験体は、本明細書で説明される疾患、障害、または症状のために治療を必要とするヒトである。しかし、前述の用語は、徴候が必ず存在することは意味しないと理解される。
【０１９３】
一つの特定の実施形態では、疾患、障害、または症状は、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化の阻害に応答するものである。
【０１９４】
この実施形態により、第一態様の化合物、またはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはブロドラッグは、ＮＬＲＰ３の特異的阻害剤である。
【０１９５】
さらなる実施形態では、疾患、障害、または症状は、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−３３、およびＴｈ１７細胞の１つ以上の調節に応答する。
【０１９６】
一つの実施形態では、調節はＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、およびＩＬ−３３の１つ以上の阻害である。
【０１９７】
一つの実施形態では、Ｔｈ１７細胞の調節は、ＩＬ−１７の産生および／または分泌の阻害によるものである。
【０１９８】
全般的な実施形態では、疾患、障害、または症状は、免疫系、心臓血管系、内分泌系、消化管、腎臓系、呼吸器系、中枢神経系の疾患、障害、または症状であり、癌または他の悪性腫瘍であり、および／または病原体によって生じる、または病原体と関連する。
【０１９９】
疾患、障害、および症状の広い範疇によって定められるこれらの全般的な実施形態は、互いに排他的ではないと認識される。この観点では、いずれかの特定の疾患、障害、または症状は一つを超える前述の全般的な実施形態によって分類され得る。非限定的な例は、自己免疫疾患および内分泌系の疾患であるＩ型糖尿病である。
【０２００】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、免疫系のものである。特定の実施形態では、疾患、障害、または症状は、炎症性疾患、障害、または症状、あるいは自己免疫疾患、障害、または症状である。
【０２０１】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、皮膚のものである。
【０２０２】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、心臓血管系のものである。
【０２０３】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、癌、腫瘍、または他の悪性腫瘍である。本明細書で使用されるとき、癌、腫瘍、および悪性腫瘍は、発癌、腫瘍マーカーの発現、腫瘍抑圧因子の発現または活性の喪失、および／または異形または異常な細胞表面マーカーの発現と関連する１つ以上の遺伝子変異、または他の遺伝子変化を含む異形または異常な分子表現型をしばしば伴う、異形または異常な細胞増殖、分化、および／または移動によって特徴付けられる疾患、障害、または症状、あるいは疾患障害、または症状と関連する細胞または組織を意味する。全般的な実施形態では、癌、腫瘍および悪性腫瘍は、肉腫、リンパ腫、白血病、固形腫瘍、芽細胞腫、神経膠腫、癌腫、黒色腫、および転移性癌を含み得るが、これらに限定されない。癌、腫瘍、および悪性腫瘍のより広範なリスト化は国立癌研究所のウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｃａｎｃｅｒｔｏｐｉｃｓ／ｔｙｐｅｓ／ａｌｐｈａｌｉｓｔに認め得る。
【０２０４】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、腎臓系のものである。
【０２０５】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、胃腸管のものである。
【０２０６】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、呼吸器系のものである。
【０２０７】
さらなる実施形態では、疾患、障害、または症状は、内分泌系のものである。
【０２０８】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、中枢神経系（ＣＮＳ）のものである。
【０２０９】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は、病原体によって生じる、または病原体と関連する。病原体はウイルス、細菌、原生生物、寄生虫、または真菌、あるいは哺乳動物に感染することができるいずれかの他の生物であり得るが、これらに限定されない。
【０２１０】
ウイルスの非限定的な例には、インフルエンザウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、チクングニヤおよびロスリバーウイルスのようなアルファウイルス、デングウイルス、ツィカウイルスおよびパピローマウイルスなどのフラビウイルスが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１１】
病原性細菌の非限定的な例には、黄色ブドウ球菌、ヘリコバクター・ピロリ、炭疽菌、百日咳菌、ジフテリア菌、破傷風菌、ボツリヌス菌、肺炎球菌、化膿連鎖球菌、リステリア菌、ヘモフィルス・インフルエンザ、パスツレラ・マルトシダ、志賀赤痢菌、結核菌、らい菌、マイコプラスマ肺炎、マイコプラズマ・ホミニス、髄膜炎菌、淋菌、斑点熱リケッチア、レジオネラ・ニューモフィラ菌、肺炎杆菌、緑膿菌、プロピオニバクテリウム・アクネス、梅毒トレポネーマ、クラミジア・トラコマチス、ビブリオ・コレラ、ネズミチフス菌、チフス菌、ボレリア・ブルグドルフェリ、およびペスト菌が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１２】
原生動物の非限定例には、マラリア原虫、バベシア属、ジアルジア属、エントアメーバ属、リーシュマニア属、およびトリパノソーマが含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
寄生虫の非限定例には、住血吸虫、回虫、条虫、および吸虫を包含する蠕虫が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１４】
真菌の非限定例には、カンジダ種およびアスペルギルス種が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１５】
さらに関連する疾患、障害、または症状は、ｈｔｔｐ：／／ｏｎｌｉｎｅｌｉｂｒａｒｙ．ｗｉｌｅｙ．ｃｏｍ／ｓｔｏｒｅ／１０．１１１１／ｊ．１３６５−２２４９．２０１１．０４４４０．ｘ／ａｓｓｅｔ／ｊ．１３６５−２２４９．２０１１．０４４４０．ｘ．ｐｄｆ？ｖ＝１＆ｔ＝ｉ６０ｃ１ｐｈｆ＆ｓ＝ｄ２６ｆ５０ａ２６２２９２６ｃｃ６ｂ４ｂｃ８５５ｂｄ９１１ａｅ９ｄｃ９７５０ｃｆでみられる学術論文Ｍｅｎｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１６６，１−１５，２０１１に引用されるものからなる群から選択され得る。
【０２１６】
特定の実施形態では、疾患、障害、または症状は、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マクルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）および新生児発症性多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、自己炎症性疾患、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、ＴＮＦ受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、メバロン酸キナーゼ欠損（ＭＫＤ）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、化膿性関節炎、膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）、Ａ２０のハプロ不全（ＨＡ２０）、周期性肉芽腫関節炎（ＰＧＡ）、ＰＬＣＧ２関連抗体欠損および免疫調節不全（ＰＬＡＩＤ）、ＰＬＣＧ２関連自己炎症、抗体欠損および免疫調節不全（ＡＰＬＡＩＤ）、ならびにＢ細胞免疫不全を伴う鉄芽球性貧血、周期熱、および発達遅延（ＳＩＦＤ）を含む構成的炎症；多発性硬化症（ＭＳ）、１型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、ベーチェット病、シューグレン症候群、およびシュニッツラー症候群を含む自己免疫疾患；マクロファージ活性化症候群；ブラウ症候群；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性喘息のような喘息およびステロイド耐性喘息、石綿症、ケイ肺症、および嚢胞性線維症を含む呼吸器疾患；接触性皮膚炎を含む皮膚炎；パーキンソン病、アルツハイマー病、運動ニューロン病、ハンチントン病、脳性マラリア、肺炎球菌性髄膜炎由来の脳傷害を含む中枢神経系疾患；２型糖尿病、アテローム性硬化症、肥満、痛風、偽通風を含む代謝疾患；眼球上皮の疾患、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、ブドウ膜炎、角膜感染症、およびドライアイを含む眼疾患；慢性腎疾患、シュウ酸腎症、腎石灰化症、および糖尿病性腎症を含む腎疾患；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）およびアルコール性肝疾患を含む肝臓疾患；接触過敏症および日焼けを含む皮膚における炎症反応；骨関節炎、全身性若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、再発性多発軟骨炎を含む関節における炎症反応；アルファウイルス（チチクングニヤ、ロスリバー）およびフラビウイルス（デング、ツィカ）、インフルエンザ、ＨＩＶを含むウイルス感染；化膿性汗腺炎（ＨＳ）および他の嚢胞由来皮膚疾患；肺癌転移、膵臓癌、胃癌、骨髄異形成症候群、白血病を含む癌；多発性筋炎；虚血性脳卒中を含む脳卒中；再発性心筋梗塞を含む心筋梗塞；うっ血性心不全；塞栓症；心臓血管疾患；移植片対宿主病；高血圧；大腸炎；蠕虫感染、細菌感染、腹部大動脈瘤；創傷治癒：抑うつ、心理的ストレス；虚血再灌流傷害、および個体がＮＬＲＰ３における生殖系または体性の非サイレント変異を有すると判断されているいずれかの疾患からなる群から選択される。
【０２１７】
一つの実施形態では、疾患、障害、または症状は自己炎症性疾患であり、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、マクルウェルズ症候群（ＭＷＳ）、家族性冷自己炎症症候群（ＦＣＡＳ）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、新生児発症性多系統炎症性疾患（ＮＯＭＩＤ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性症候群（ＴＲＡＰＳ）、高免疫グロブリン血症Ｄおよび周期性熱症候群（ＨＩＤＳ）、インターロイキン１受容体拮抗物質の欠損（ＤＩＲＡ）、マジード症候群、または化膿性関節炎、膿皮症およびアクネ症候群（ＰＡＰＡ）が挙げられる。
【０２１８】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、パーキンソン病またはハンチントン病である。
【０２１９】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、痛風または若年性特発性関節炎である。
【０２２０】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である。
【０２２１】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、シュウ酸腎症または腎石灰化症である。
【０２２２】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、ブドウ膜炎である。
【０２２３】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、化膿性汗腺炎（ＨＳ）である。
【０２２４】
別の実施形態では、疾患、障害、または症状は、骨髄異形成症候群、マクロファージ活性化症候群、シュニッツラー症候群、成人発症スティル病、またはベーチェット病である。
【０２２５】
説明されるこれらの一つの非限定的な例では、治療される疾患、障害、または症状は、ＮＡＳＨである。ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化はＮＡＳＨにおける炎症動員の中心であり、ＮＬＲＰ３の阻害は肝線維症を予防および逆転の両方をなし得る。本発明の化合物は、肝組織におけるＮＬＲＰ３インフラマソームの機能を妨げることによって、肝炎症における組織学的な低下、マクロファージおよび好中球の動員低下、ならびにＮＦ−κＢ活性化の抑制を生じることができる。ＮＬＲＰ３の阻害は、プロ−ＩＬ−１βの肝発現、ならびに正常化した肝および循環ＩＬ−１β、ＩＬ−６、およびＭＣＰ−１量を低下することができ、これによって疾患の治療を補助する。
【０２２６】
説明されるこれらのさらなる非限定的な例では、治療される疾患、障害、または症状は、重度のステロイド耐性（ＳＳＲ）喘息である。呼吸器感染は、ＳＳＲ喘息を促進する肺におけるＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ−１／ＩＬ−１βシグナル化系を誘発する。ＮＬＲＰ３インフラマソームはプロ−カスパーゼ−１を動員して活性化し、ＩＬ−１β反応を誘発する。従って、ＮＬＲＰ３インフラマソーム誘発性ＩＬ−１β反応は感染の制御において重要であるが、過剰な活性は異常な炎症をもたらし、ＳＳＲ喘息およびＣＯＰＤの病因と関連している。特定の疾患過程を標的にする第一態様の化合物の投与は、ステロイドまたはＩＬ−１βによって炎症反応を非特異的に阻害するよりも治療上魅力的である。従って、第一態様の化合物によってＮＬＲＰ３インフラマソーム／カスパーゼ−１／ＩＬ−１βを標的にすることは、ＳＳＲ喘息および他のステロイド耐性炎症症状の治療において有用であり得る。
【０２２７】
説明されるこれらのさらなる非限定的な例では、治療される疾患、障害、または症状は、パーキンソン病である。パーキンソン病は最も一般的な神経変性運動障害であり、ドーパミン作動性ニューロンの選択的な欠如によって特徴付けられ、疾患の病理学的特徴であるレビー小体へのミスフォルド化α−シヌクレイン（Ｓｙｎ）の蓄積を伴う。慢性ミクログリア神経炎症は、疾患の早期における証拠であり、病状を促進することが示されている。
【０２２８】
ミクログリアＮＬＲＰ３に関する中心的役割が、パーキンソン病の進行で仮定されている。ＮＬＲＰ３インフラマソームはＳｙｋキナーゼ依存機構を介して原線維Ｓｙｎによって活性化され、またドーパミン作用性変性の初期段階でＳｙｎ病因がなくても生じ、ニューロン喪失をもたらす。第一態様の化合物は原線維Ｓｙｎまたはミトコンドリア機能不全によってＮＬＲＰ３インフラマソーム活性をブロックし得、これによって黒質線状体ドーパミン作動系の効果的な神経保護を付与し、パーキンソン病の治療を補助する。
【０２２９】
本発明の第六態様では、哺乳動物における疾患、障害、または症状を診断する方法が提供され、標識された第一態様の化合物、あるいはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグを、哺乳動物、または哺乳動物から得られた生物学的サンプルに投与するステップを含み、哺乳動物における疾患、障害、または症状の診断を容易にする。
【０２３０】
インフラマソーム活性化、特にＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化は、非常に多くの炎症性疾患の開始、進行、および慢性的発達を促進することが知られている。第一態様のスルホニルウレアおよび関連化合物は、能力があり特異的で直接的なＮＬＲＰ３阻害剤である。従って、炎症の際に免疫細胞に存在するＮＬＲＰ３に特異的な化学的プローブは、炎症および他の関連疾患を診断する上で有用である可能性を有する。第一態様の化合物を含むＮＬＲＰ３活性化プローブは、体外（血液）または体内（ＭＲＩ、ＰＥＴなど）診断方法のための炎症疾患の効果的な代用バイオマーカーとして作用することができる。第一態様の化合物（またはこの医薬品として効果的な塩、溶媒和物、またはプロドラッグ）はまた、他の体外および／またはインビトロ診断方法において使用され得る。
【０２３１】
炎症および他の関連疾患を診断する上での式（Ｉ）の化合物（Ｉ）の使用は、近赤外蛍光イメージングおよびＩＬ−１β、プロ−カスパーゼ−１切断、およびＩＬ−１８量の阻害程度による免疫細胞の体外での特徴付けによって達成され得る。特に、末梢血単球（ＰＭＢＣ）、マクロファージ、樹状細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔｈ１細胞、およびＴｈ２細胞が関連する。インビボ診断では、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）が使用され得、本発明の化合物の２Ｈ（重水素）、１３Ｃ、１９Ｆ、および／または１５Ｎ標識した変種を使用して患者に静脈内、筋肉内、皮下、経口、局所、くも膜下などによって投与する。
【０２３２】
ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）を用いるインビボ診断も適切である。ＰＥＴは短寿命ポジトロン放出放射性核種によって放射性標識された特異的プローブを必要とする分子画像化技術である。一般的な同位元素には、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１８Ｆ、６４Ｃｕ、６２Ｃｕ、１２４Ｉ、７６Ｂｒ、８２Ｒｂ、および６８Ｇａが含まれ、１８Ｆが最も臨床的に利用される。式（Ｉ）の化合物の１種類以上の安定な６４Ｃｕまたは６２Ｃｕ塩を、当該化合物のナトリウム（または他の一価カチオン）塩との単純なイオン交換による簡単な方法で調製することができる。これは放射性イメージング、ＰＥＴなどのための診断プローブの迅速調製を可能にし、これによって診断用プローブの強度、位置、および一時的な付着によって、患者炎症状態および体内の炎症部位の代用バイオマーカーとして活性化ＮＬＲＰ３を伴う免疫細胞の程度および／または位置を特定することができる。これらはまた、体から取り出された生物学的サンプルへの適用、すなわちインビトロ診断のために有用である。
【０２３３】
図１は、スルホンウレアであるＭＣＣ９５０（ＣＲＩＤ３）のナトリウム型と塩化銅の間の錯体形成を等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）によって証明する。結果は、銅（ＩＩ）イオンがＭＣＣ９５０と強い錯体を形成し、ＥＤＴＡ・２Ｎａと匹敵しており、ＥＤＴＡ遊離酸よりもかなり強いことを示す。ＭＣＣ９５０：Ｃｕ（ＩＩ）錯体の形成は、正であるエンタルピーを伴う吸熱性であり、プロセスは強い疎水性相互作用の存在によって促進されるエントロピーだったことを示唆する。このことは、同一コア官能性スルホニルおよびウレア部分を有する式（Ｉ）の化合物が、同程度の錯体化を達成し、これによって前述のように診断におけるこれらの使用をもたらすことを強く示す。
【０２３４】
本発明の第七態様は、生物学的標的の活性を調節する方法に関するものであり、生物学的標的を第一態様の化合物またはこの医薬品として許容可能な塩、溶媒和物、またはプロドラッグに暴露するステップを含む。本方法は体外またはインビトロ法であり得る。
【０２３５】
生物学的標的は、ＮＬＲＰ３インフラマソーム、ＩＬ−１β、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１α、ＩＬ−３７、ＩＬ−３３、およびＴｈ１７細胞からなる群から選択され得る。好ましくは、標的はＮＬＲＰ３インフラマソームである。
【０２３６】
調節は第三から第五態様に前述された通りであり得る。
【０２３７】
本明細書で一般的に使用されるとき、生物学的サンプルは哺乳動物から得られる、または得ることが可能である細胞、組織、流体、分子、または他の生物学的材料を含み得る。非限定的な例には、尿、血液、およびこれらの分画で血清、血漿、リンパ球、および赤血球など、ならびに脳脊髄液、ＰＡＰスメア、鼻腔および眼分泌物、羊水、糞便、精液、組織および／または器官バイオプシー、ならびに核酸（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ）またはタンパク質サンプルが含まれるが、これらに限定されない。
【０２３８】
次の実験セクションでは、本発明の化合物のある程度の特徴付けおよびこれらの効能についてより詳細に説明する。この意図は本発明の化合物の特定の具体的な実施形態およびこれらの効能を説明することであるが、決して本発明を限定するものではない。
【０２３９】
実験
一般的方法
【化２１】
2019512009.tif 000091
【０２４０】
方法Ａ：
Ａ１：排他的ではないがトリエチルアミン（１．２当量）のような塩基が添加されたまたは添加されていない排他的ではないがテトラヒドロフランまたはジクロロメタンのような無水非プロトン性溶媒にＲ２アミン中間体（１当量）を含む溶液に、トリホスゲン（０．４〜１．１当量）を加えた。反応物を周囲温度、または必要に応じて、還流によって完了まで加熱し、一般的に２〜１８時間撹拌した。
【０２４１】
Ａ２：無水アセトニトリルまたはＴＨＦ中のジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．２〜１．４当量）にＤＭＡＰ（１５〜１００ｍｏｌ％）を加え、５分後にアセトニトリル中のＲ２アミン中間体（１．０当量）溶液を加えた。反応混合物を室温で３０〜６０分間撹拌した。
【０２４２】
方法Ｂ：
Ｂ１：Ｒ２カルボン酸中間体（１当量）をＤＭＦ２滴を添加したまたは添加していないトルエンのような適切な溶媒に溶解し、塩化チオニル（２当量）のような塩素処理剤を加えた。反応混合物を完了まで還流で加熱し、次いで真空濃縮して相当するＲ２酸塩化物中間体を得た。
【０２４３】
代替法または酸塩化物を形成することもここでは例えば同等に有用であり、上記手順はトルエンおよびＤＭＦを無添加で実施でき、これによって塩化チオニルが溶媒および塩素処理剤の両方として使用される。
【０２４４】
Ｒ２酸塩化物中間体をアセトンに溶解し、水：アセトン（５０：５０）溶液にアジ化ナトリウム（１．５当量）を含む溶液を０℃で滴下して加えた。氷冷水を加えて得られるＲ２アシルアジド中間体を沈殿させ、トルエンに溶解して脱水（ＭｇＳＯ４）してから、溶液を無水トルエンに、不活性ガスの一定流量を維持しながら還流で滴下によって加えた。反応物を完了まで、一般的には２時間加熱してＲ２イソシアネートを得た。
【０２４５】
Ｂ２：無水ＣＨ２Ｃｌ２中のＲ２酸塩化物（方法Ｂ１で示されるように生成された）をＮａＮ３（２．０当量）に０ｏＣで加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃに抽出した。オレンジ色層をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、注意深く蒸発させてアシルアジドを得た。アシルアジドを無水トルエンに溶解し、１００℃に２時間加熱した。溶媒を除去して粗Ｒ２イソシアネートを得た。
【０２４６】
方法Ｃ：
Ｃ１：Ｒ１スルホンアミド中間体（１当量）を無水ＴＨＦに溶解し、減圧下でＮａＨ（１当量）によって処理した。混合物を加熱して２時間還流させ、ついで室温に下げて、ＴＨＦ中のＲ２イソシアネート中間体を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物を完了まで還流で撹拌した。
【０２４７】
Ｃ２：Ｒ１スルホンアミド中間体（１当量）を無水ＴＨＦまたは無水メタノールに溶解し、減圧下でＮａＨ（１当量）によって処理した。発泡が止まったらＲ２イソシアネート中間体を加え、反応混合物を周囲温度で一昼夜撹拌した。
【０２４８】
Ｃ３：無水ＴＨＦ中のＲ１スルホンアミド中間体（１当量）（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）にＮａＨ（１当量）を０℃で加え、窒素雰囲気下の周囲温度で、３０分から２時間、または完了まで撹拌した。再度０℃に冷却して、ＴＨＦ中のＲ２イソシアネート（１．０当量）を加え、周囲温度で完了まで、一般的には２〜１６時間撹拌した。
【０２４９】
Ｃ４：ＴＨＦまたはＤＣＭ（５〜１１ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の粗Ｒ２イソシアネート（１．０当量）に、Ｒ１スルホンアミド（１．０当量）、続いてトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、またはＤＢＵ（１〜２当量）のような塩基を加え、反応混合物を周囲温度で一昼夜撹拌した。
【０２５０】
Ｃ５：無水ＭｅＯＨ（５ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のＲ１スルホンアミド中間体（１当量）に、ＮａＯＭｅ（１当量）を加えた［代替として、新たに調製したナトリウムメトキシド（１当量）の１ｍＭ溶液を無水メタノール中のＲ１スルホンアミド中間体（１当量）の１．０ｍＭ溶液に加えた］。そして溶媒を真空で除去した。塩をアセトニトリルまたはＴＨＦのような無水非プロトン性溶媒に懸濁させ、アセトニトリルまたはＴＨＦのような無水非プロトン性溶媒中のＲ２イソシアネート（１．０当量）を加え、混合物を周囲温度で一昼夜撹拌した。そして溶液を完了まで、一般的に９０分、還流によって加熱した。
【０２５１】
Ｃ６：Ｒ１スルホンアミド（１当量）を無水ＴＨＦに窒素雰囲気下で溶解した。固体ナトリウムメトキシド（１．０当量ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＴＨＦ中にＲ２イソシアネート（１．１７当量）を含有する溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。
【化２２】
2019512009.tif 000092
【０２５２】
方法Ｄ：
アセトニトリルにアミン（１．０当量）を０℃で含有する溶液（７〜１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、Ｈ２Ｏ（０．５〜１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）に含有する濃ＨＣｌ（１．２５〜２．２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）、続いてＨ２Ｏに溶解したＮａＮＯ２（１．２当量）の水溶液（０．３〜０．５ｍＬ／ｍｍｏｌのＮａＮＯ２）で処理した。得られる溶液を０℃で４５分間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．５〜１．２ｍＬ／ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（０．５当量）、およびＣｕＣｌ（０．０５当量）を連続して上記混合物に加え、０℃でＳＯ２ガスによって２０分間パージした。得られる反応混合物を０〜１０℃で完了まで撹拌した。
【０２５３】
方法Ｅ：
Ｅ１：ＴＨＦにスルホニルクロライド（１当量）を含有する溶液（１０〜２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を−７８℃に冷却し、アンモニアガスを溶液に通して１５分間バブリングし、撹拌をさらに３０分間続けてから周囲温度に加温して完了まで２時間撹拌した。
【０２５４】
Ｅ２：アセトンにスルホニルクロライド（１当量）を含有する溶液（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）を、水に溶解したＮＨ４ＨＣＯ３（４当量）の溶液（ＮＨ４ＨＣＯ３の１．５ｍＬ／ｍｍｏｌ）によって周囲温度で処理して、４時間または完了まで撹拌した。
【０２５５】
方法Ｆ
【化２３】
2019512009.tif 000093
トリアゾールの合成に関する一般的手順
ＤＭＳＯ（５００μＬ）中でアルキレン（１当量）およびアジド（１．２当量）、５ｍｏｌ％ＣｕＳＯ４、１０ｍｏｌ％ＮａＡｓｃ溶液を室温で完了まで、一般的には１２時間撹拌した。
【０２５６】
Ｒ１スルホンアミド中間体の合成：
モルホリン−４−スルホンアミド
【化２４】
2019512009.tif 000094
【０２５７】
モルホリン（１．９８ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスルフリルクロライド（５．５ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ）の混合物に周囲温度でゆっくり加えた。得られる反応混合物を加熱して２４時間還流した。溶媒を真空で除去し、残渣をトルエンで２回共沸混合してモルホリン−４−スルホニルクロライドを淡黄色オイル（２．８ｇ、６７％）として得た。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７９（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）
【０２５８】
アセトン（０．５ｍＬ）中のモルホリン−４−スルホニルクロライド（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＮＨ３水溶液（１．５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４ＯＨ、２８％ＮＨ３ベース）に０℃で加え、同温度で２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンで２回共沸混合した。残渣を２％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ溶出を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、モルホリン−４−スルホンアミドを白色固体（２７０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．８２（ｂｓ，２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）
【０２５９】
４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化２５】
2019512009.tif 000095
【０２６０】
１−メチルピペラジン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）中のスルフリルクロライド（４．８３ｍＬ、５９．９ｍｍｏｌ）の混合物に室温でゆっくり加え、得られる反応混合物を加熱して２４時間還流した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンで２回共沸混合して４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロライド塩酸塩を褐色固体（２．１ｇ、粗生成物）として得た。粗生成物を精製することなく次のステップで直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．９５（ｂｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｓ，４Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８１（３Ｈ，ｓ）
【０２６１】
アセトン（５．０ｍＬ）中の４−メチルピペラジン−１−スルホニルクロライド塩酸の溶液にＮＨ３水溶液（５．０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中ＮＨ４ＯＨ、２８％ＮＨ３ベース）を０℃で加え、得られる反応混合物を室温で約２時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をトルエンで２回共沸混合した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーによって移動相としてアセトニトリル／水を用いて精製し、４−メチルピペラジン−１−スルホンアミドを灰色がかった白色固体（１２５ｍｇ、２１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．７１（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）
【０２６２】
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化２６】
2019512009.tif 000096
【０２６３】
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを一般的方法Ｄを用いて反応させて１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロライドを得た（０．５ｇ、４３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５５（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．６６−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０９．０（Ｍ＋１）＋。一般的方法Ｅ１を用いてスルホニルクロライドを転換し、標記化合物を黄色固体（０．４５ｇ、８２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５３（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９０．０（Ｍ＋１）＋
【０２６４】
他のＲ１スルホンアミド中間体は市販品されている、および／または定型的な合成方法によって調製され得る。例えばＷＯ２０１６／１３１０９８（９０〜１３０ページ参照）は、本発明の化合物の合成で使用され得る下記のＲ１スルホンアミド中間体の合成を開示している。
シクロヘキサンスルホンアミド
シクロペンタンスルホンアミド
５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−スルホンアミド
フラン−２−スルホンアミド
５−メチルフラン−２−スルホンアミド
５−エチル−Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）フラン−２−スルホンアミド
４−（プロプ−１−エン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
ｄ６−４−（プロプ−１−エン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
４−（プロプ−１−エン−２−イル）フラン−２−スルホンアミド
４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミド
ｄ６−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−メチルフラン−２−スルホンアミド
１−ベンジル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホニルクロリド
１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−イソプロピル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
５−イソプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
１−ベンジル−５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
５−（ジメチルアミノ）ナフタレン−１−スルホンアミド
Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−６−スルホンアミド１，１−ジオキシド
３−アジドベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ペンタ−４−インアミド
ベンゼン−１，３−ジスルホンアミド
Ｎ１、Ｎ１−ジメチルベンゼン−１，３−ジスルホンアミド
３−スルファモイル安息香酸メチル
３−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（プロプ−２−イン−１−イル）−３−（４−スルファモイルフェニル）プロパンアミド
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−スルホンアミド
ピリジン−４−スルホンアミド
ピリジン−３−スルホンアミド
ピリジン−２−スルホンアミド
４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−スルホンアミド
３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジリン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−（メチル（７−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イル）アミノ）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）アセトアミド
４−（２−（７−ニトロベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール−４−イルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド
２−（７−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）−Ｎ−（４−スルファモイルフェネチル）アセトアミド
【０２６５】
Ｒ１およびＲ２アミン中間体の合成：
９Ｈ−カルバゾール−９−アミン
【化２７】
2019512009.tif 000097
【０２６６】
９Ｈ−カルバゾール（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）および酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、ついで０℃に冷却して濃ＨＣｌ：水（４：２、６ｍＬ）を加えた。溶液を水（４ｍＬ）に亜硝酸ナトリウム（１ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液による１０分間かけた滴下によって処理した。反応物を０〜１０℃で３時間または完了まで撹拌し、ついで水で希釈して酢酸エチルを用いて抽出した。有機を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮して９−ニトロ９Ｈ−カルバゾールを黄色固体として得、次の反応ステップで直接使用した。
【０２６７】
ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に含有する亜鉛（９．７ｇ、１５０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の９−ニトロ−９Ｈ−カルバゾールを滴下して加えて２時間または完了まで撹拌し続けた。反応物を酢酸エチルを用いて希釈し、セライトに通してろ過してから、有機相を水、食塩水を用いて洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、真空濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、５％酢酸エチル：ヘキサン溶出液を用いて精製し、標記化合物を半固体（３．３ｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．１０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｓ，１Ｈ）
【０２６８】
他のＲ１およびＲ２アミン中間体は市販品されている、および／または定型的な合成方法によって調製され得る。例えばＷＯ２０１６／１３１０９８（１３０〜１５７ページ参照）は、本発明の化合物の合成で使用され得る下記のＲ１およびＲ２アミン中間体の合成を開示している。
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンＨＣｌ
１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−（ｔ−ブチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−シクロヘキシル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−メチル−５−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン
１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
１−ベンジル−３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル
３−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール
８−ブロモ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
８−クロロ−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
８−メチル−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン
３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，６−ｂ］フラン−８−アミン
４−ブロモ−３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ〔５，６−ｂ〕フラン−８−アミン
３，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，６−ｂ］フラン−４−アミン
ベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−アミン
３−（３−（トリフルオロメチル）−３Ｈ−ジアジン−３−イル）アニリン
【０２６９】
Ｒ２酸中間体の合成：
Ｒ２酸中間体は市販品されている、および／または定型的な合成方法によって調製され得る。例えばＷＯ２０１６／１３１０９８（１６６〜１６９ページ参照）は、本発明の化合物の合成で使用され得る下記のＲ２酸中間体の合成を開示している。
２，３，６，７−テトラヒドロベンゾ［１，２−ｂ：４，５−ｂ’］ジフラン−４−カルボン酸
ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸
【０２７０】
化合物
例１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）モルホリン−４−スルホンアミド
【化２８】
2019512009.tif 000098
【０２７１】
４−イソシアネート−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（一般的方法Ａ２を用いて調製）およびモルホリン−４−スルホンアミドを一般的方法Ｃ２において使用して標記化合物を白色固体（２５ｍｇ、２４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９８（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０２−１．９５（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ純度：＞９５％；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２７２】
例２：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−４−メチルピペラジン−１−スルホンアミド
【化２９】
2019512009.tif 000099
【０２７３】
４−イソシアネート−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（一般的方法Ａ２を用いて調製）および４−メチルピペラジン−１−スルホンアミドを一般的方法Ｃ３において使用して標記化合物を白色固体（６０ｍｇ、５５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９６（ｂｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１５０．６，１４３．５，１３７．４，１２９．６，１１８．１，５４．３，４６．５，４５．９，３２．９，３０．７，２５．５．ＬＣＭＳ純度：＞９５％；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１８Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓ１（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＨＲＭＳである３７９．１７９８は３７９．１７９５として実測された。
【０２７４】
例３：Ｎ−［１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル］−Ｎ’−［（ジメチルアミノ）スルホニル］ウレア
【化３０】
2019512009.tif 000100
【０２７５】
４−イソシアネート−１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン（一般的方法Ａ２を用いて調製）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミドを一般的方法Ｃ２において使用して標記化合物を白色固体（２９ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．９６（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．０２−１．９６（ｍ，４Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１４３．４，１４２．９，１３７．４，１２５．１１１７．９，３８．６，３２．９，３０．７，２５．５；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３Ｏ３Ｓ１（Ｍ＋Ｈ）＋について計算されたＨＲＭＳである３２４．１３７６４は、３２４．１３８９１として実測された。
【０２７６】
例４：Ｎ−（（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）カルバモイル）−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド
【化３１】
2019512009.tif 000101
【０２７７】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９Ｈ−カルバゾール−９−アミン（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を３０分間撹拌してから、クロロギ酸フェニル（１．７２ｇ、１１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を周囲温度まで加温させ、さらに５時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて停止させ、酢酸エチルを用いて溶液を抽出した。有機相を水、食塩水を用いて洗浄し、ついで乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。粗フェニル（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）カルバマートをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン溶出液を用いて精製し、得られる白色固体を直接次の合成ステップで使用した。
【０２７８】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−スルホンアミド（０．１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮａＨ（６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）によって処理し、反応物を８０℃に２時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、フェニル（９Ｈ−カルバゾール−９−イル）カルバマート（２当量）を加え、反応物を再度８０℃まで２時間加熱した。完了時、反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を用いて希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）を用いて抽出した。混合した有機相を水、食塩水を用いて洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮した。生成物をシリカゲルの分取薄層クロマトグラフィーを用いて５０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンによって精製し、標記生成物を白色固体（１５ｍｇ、７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
【０２７９】
ＭＣＣ９５０の銅錯体
ＭＣＣ９５０のナトリウム型と塩化銅の間の錯体形成を等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を用いることによって試験して検出した。ＭＣＣ９５０（またはＣＲＩＤ３としても知られている）は、式
【化３２】
2019512009.tif 000102
を有するスルホンウレアである。
【０２８０】
自動ＩＴＣ２００（ＧＥライフサイエンス）を使用して、Ｃｕ２＋＿ＭＣＣ９５０相互作用によって誘発される熱の変化を測定し、データを自動ＩＴＣデータ分析用に適応されたＭｉｃｒｏＣａｌ  Ｏｒｉｇｉｎバージョン７．０ソフトウェアパッケージを用いて分析した。
【０２８１】
水（ミリＱ水、Ｅｌｇａ）に溶解した塩化銅（ＣｕＣｌ２の５または２．５ｍＭ）を、同様に水に溶解した０．４ｍＭのＭＣＣ９５０Ｎａを含むセルに滴定した。滴定は２５℃で１９×２μＬ注入した。コントロールとしてＥＤＴＡを遊離塩型または二ナトリウム塩として、０．４ｍＭの濃度で使用した。実験を３回繰り返し、結果を平均した。サーモグラムおよび結合等温式を使用して、エンタルピー（ΔＨ）、結合定数（Ｋ）、化学量論（Ｎ）、およびエントロピー（ＴΔＳ）を、単一部位結合モデルを用いて測定した。標準ギブス自由エネルギー（ΔＧ）における変化を、ギブス−ヘルムホルツ熱力学公式であるΔＧ＝−ＲＴｌｎｋ、ここでＲは理想気体定数（１．９８５ｃａｌ／ｍｏｌ−１Ｋ−１）、Ｔは温度（２９８Ｋ）、を用いて計算した。
【０２８２】
銅（ＩＩ）イオンがＭＣＣ９５０と強固な錯体を形成し、ＥＤＴＡ・２Ｎａとの錯体に匹敵し、ＥＤＴＡ遊離酸よりもかなり強力であることが認められた。ＭＣＣ９５０：Ｃｕ（ＩＩ）錯体の形成は、正のエンタルピーを伴う吸熱性であり、これによってプロセスは強い疎水性相互作用の存在下でエントロピーに駆動されたことを示唆した。熱力学は、下表で表され、結果は図１にも示される。
【表１】
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【０２８３】
生物学的試験方法論
ＮＬＲＰ３阻害アッセイ
次のアッセイを使用して、試験化合物のＮＬＲＰ３インフラマソームに対する阻害活性を測定することができ、アデノシン三リン酸、ニゲリシン、ＬｅｕＬｅｕ−ＯＭｅ、または尿酸一ナトリウム結晶のような一般的な刺激物質を用いる。
【０２８４】
細胞培養
ＨＭＤＭ（ヒト単球由来マクロファージ）を産生するため、ヒト単球をＦｉｃｏｌｌ−Ｐｌａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（ＧＥヘルスケア）および密度遠心分離を用いたバフィーコート血液から分離する。ＣＤ１４＋細胞選択をＭＡＣＳ磁性ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ  Ｂｉｏｔｅｃ）を用いて実施する。分離したＣＤ１４＋単球を、Ｃｒｏｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ  ２０１３  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ  ９１：６２５によって報告されているように、１０％ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を補充したＬ−グルタミン含有イスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）において１０ｎｇ／ｍＬヒトＣＳＦ−１（Ｍｉｌｔｅｎｙｌ  Ｂｉｏｔｅｃ）とともに７日間培養で分化させる。Ｈｅｔｔら（Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，９，３９８−４０５，  ２０１３）によって報告されたように安定してトランスフェクションされたＡＳＣ−セルレアンマクロファージを１０％ＦＣＳおよび１％Ｐ／Ｓが補充されたＤＭＥＭで培養する。
【０２８５】
ＮＬＲＰ３インフラマソーム活性化アッセイ
ＨＭＤＭを１×１０５個／ｍＬで播種する。翌日、一昼夜培地を交換し、細胞を大腸菌血清型０１１１：Ｂ４（シグマアルドリッチ）によって３時間刺激する。ＮＬＲＰ３刺激の３０分前に培地を取り除き、試験化合物を含有する無血清培地（ＳＦＭ）に交換する。次いで細胞を、アデノシン５’−三リン酸二ナトリウム塩水和物（５ｍＭ、１時間）、ニゲリシン（１０μＭ、１時間）、ＬｅｕＬｅｕ−ＯＭｅ（１ｍＭ、２時間）、またはＭＳＵ（２００μｇ／ｍＬ、１５時間）によって刺激する。ＡＴＰはシグマアルドリッチ、ニゲリシンおよびＭＳＵはインビトロジェン、ならびにＬｅｕＬｅｕ−ＯＭｅはＣｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌから得ることができる。
【０２８６】
ＩＬ−１β、ＩＬ−１８、ＴＮＦα、および細胞死の測定
ＥＬＩＳＡおよび細胞死アッセイ用に、細胞を９６ウェルプレートに播種する。上清を取り出し、ＥＬＩＳＡキットを製造業者の取扱説明書に従って用いて分析する（ＤｕｏＳｅｔ（登録商標）Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、ＲｅａｄｙＳｅｔＧｏ！（登録商標）ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、ＢＤ  ＯｐｔＥＩＡ（商標）、またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標））。細胞死はＣｙｔｏＴｏｘ９６（登録商標）非放射性細胞毒性アッセイ（プロメガ）を用いて、１００％細胞溶解コントロールと比較したＬＤＨ放出の測定によって評価する。
【０２８７】
血漿および脳の化合物量に関するネズミ試験
一般的実験：カルブタミドをシグマアルドリッチから購入した（カタログＮｏ．３８１５７８）。アセトニトリルはＣｈｒｏｍａｓｏｌｖ（登録商標）ＨＰＬＣグレード（シグマアルドリッチ、シドニー、オーストラリア）、ギ酸はＡＲグレード９９％〜１００％Ｎｏｒｍａｐｕｒ（ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ，ブリズベン、オーストラリア）、ＤＭＳＯはＲｅａｇｅｎｔ  Ｐｌｕｓ（登録商標）（Ｄ５８７９、シグマアルドリッチ、シドニー、オーストラリア）であり、Ｈ２ＯミリＱはろ過した。ＨＰＬＣバイアルおよびポリプロピレンインサートはＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（メルボルン、オーストラリア）から入手し、一方、１．５ｍＬエッペンドルフチューブＰｒｏｔｅｉｎ  ＬｏＢｉｎｄ  ＴｕｂｅｓはＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｔｙ  Ｌｔｄ（ブリズベン、オーストラリア）から入手した。
【０２８８】
沈殿溶液の調製：１００ｍＬのＡＣＮおよびＤＭＳＯ中の１０ｍＭカルブタミドを５μＬ（１３５ｎｇ／ｍＬカルブタミドＭＳ国際標準を有するＡＣＮ）
【０２８９】
血漿における標準曲線の調製：１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中で１ｍｇ／ｍＬの試験化合物を調製して１０倍希釈し、１００，０００ｎｇ／ｍＬストック溶液を得た。１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３溶液による１００，０００ｎｇ／ｍＬストック溶液の１０倍希釈系列により、１０，０００、１，０００、１００、および１０ｎｇ／ｍＬの濃度を得た。１００，０００ｎｇ／ｍＬストック溶液を１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３と３：７で希釈して３０，０００ｎｇ／ｍＬの濃度を得、１０倍希釈系列から３，０００、３００、３０、および３ｎｇ／ｍＬの濃度を得た。
【０２９０】
試験化合物含有溶液の２０μＬおよび沈殿溶液の１６０μＬを低結合性エッペンドルフチューブ中でマウス血漿の２０μＬに加えた。サンプルをボルテックス撹拌し、４℃で１０分間放置し、１４，０００×ｇで８分間遠分離した。上清の１５０μＬをＨＰＬＣバイアルインサートに移した。サンプルを分析まで４℃に保存した。
【０２９１】
脳ホモジネートにおける標準曲線の調製：血漿標準曲線用に調製されたサンプル溶液を、脳ホモジネート標準曲線に使用した。
【０２９２】
生理食塩水コントロールのマウス脳ホモジネートを小分けし、３分間または均一になるまでボルテックス撹拌して、１分間超音波処理した。発泡が落ち着いたとき、エッペンドルフチューブにマウスの脳ホモジネート５０μＬ、続いて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３中の試験化合物を５０μＬ、Ｈ２Ｏを１５０μＬ、および氷冷沈殿溶液を５００μＬ移し、すべての添加後にボルテックス撹拌した。標準を４℃で１０分間放置した後、１４，０００×ｇで８分間遠心分離した。上清２００μＬをＨＰＬＣバイアルインサートに移し、気泡が存在しないことを確実にして、サンプルを分析まで４℃で保存した。
【０２９３】
マウスの投与および経心臓潅流
投与：２０ｍｇ／ｋｇで経口強制投与
時点：２時間
【０２９４】
無菌ＰＢＳ中で４ｍｇ／ｍＬ投与するためのストック化合物を調製する。マウスの体重を測定し、各化合物について２０ｍｇ／ｋｇで経口強制投与によって投与した。２時間後、マウスにゾレチル（５０ｍｇ／ｋｇ）およびキシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用を用いて麻酔をかけ、血液を心臓穿刺によって１００ｍＭのＥＤＴＡを２０μＬ含有するチューブに収集した。血液を４℃で２０００×ｇ、１５分間遠心分離して血漿を収集した。
【０２９５】
分析用の血漿サンプルの調製：ＮＨ４ＨＣＯ３の２０μＬおよび沈殿溶液の１６０μＬを低結合性エッペンドルフチューブ中のマウス血漿２０μＬに加えた。サンプルをボルテックス撹拌し、４℃で１０分間放置して１４，０００×ｇで８分間遠分離した。上清の１５０μＬをＨＰＬＣバイアルインサートに移して、気泡が存在しないことを確実にした。サンプルを分析まで４℃に保存した。
【０２９６】
脳ホモジネート調製物：マウスの脳をＰＢＳで５分間潅流し、ついで解剖して重量を測定した。全脳（０．５ｇ）を４倍容量（２ｍＬ）の脱イオン水とともにホモジナイズして調製し、分析前に−２０℃で保存した。ホモジネートを小分けし、３分間または均一になるまでボルテックス撹拌して１分間超音波処理した。発泡が落ち着いたとき、エッペンドルフチューブにマウスの脳ホモジネート５０μＬ、続いて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を５０μＬ、Ｈ２Ｏを１５０μＬ、および氷冷沈殿溶液を５００μＬ移し、すべての添加後にボルテックス撹拌した。上清２００μＬをＨＰＬＣバイアルインサートに移し、気泡が存在しないことを確実にしてサンプルを分析まで４℃で保存した。
【０２９７】
分析用の脳サンプルの調製：エッペンドルフチューブに、マウスの脳の５０μＬ、続いて１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を５０μＬ、Ｈ２Ｏを１５０μＬ、および氷冷沈殿溶液を５００μＬ移し、すべての添加後にボルテックス撹拌した。溶液を４℃で１０分間放置した後、１４，０００×ｇで８分間遠心分離した。上清２００μＬをＨＰＬＣバイアルインサートに移し、気泡が存在しないことを確実にして、サンプルを分析まで４℃で保存した。
【０２９８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ：サンプルを、２台のＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  ＬＣ−３０ＡＤ溶媒送達ユニット、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｎｅｘｅｒａ  ＳＩＬ−３０ＡＣ自動サンプラー、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＤＧＵ−２０Ａ５デガッサー、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラ、およびＳｈｉｍａｄｚｕ  Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＣＴＯ−２０Ａカラムオーブンを備えたＡＢ  Ｓｃｉｅｘ  ４０００ＱＴｒａｐ  ＭＳで分析した。カラムオーブンを４０℃に設定し、一方、自動サンプラーを１５℃に設定した。２μＬ注入を実施し、ＭＳ分析を低分解能Ｑ１および低分解能Ｑ３を有するＴｕｒｂｏ  Ｓｐｒａｙ（−）−ＥＳＩを用いた選択的反応モニタリング（ＳＲＭ）モードで実施した。ＭＳパラメータ：ＣＵＲ：        ３０．００，ＩＳ：−４３００．００，ＴＥＭ：５００．００，ＧＳ１：５０．００，ＧＳ２：５０．００，ｉｈｅ：ＯＮ，ＣＡＤ：Ｈｉｇｈ，ＤＰ−６０．００，ＥＰ−１０．００，ＣＸＰ−１５．００．ＭＣＣ９５０  ＳＲＭ：Ｑ１  ４０３．２からＱ３  ２０４．３Ｄａ、取り込み１５０ｍｓｅｃ，ＣＥ−２７およびカルブタミド（ＩＳ）ＳＲＭ：Ｑ１  ２７０．０からＱ３  １７１．０Ｄａ、取り込み１００ｍｓｅｃ，ＣＥ−２５．ＨＰＬＣカラム：ＷａｔｅｒｓのＡｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３  ５μｍ  ２．１×５０ｍｍ、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）Ｔ３  ５μｍ  ２．１×１０  ｍｍカードカラム装備。流速および溶媒：０．３５ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ中に０．１％ギ酸、溶媒Ｂ：ＡＣＮ中に０．１％ギ酸；均一溶媒２％Ｂ  ０→２分、勾配２％→１００％Ｂ  ２→５分、均一溶媒１００％  ５→９分、勾配１００％→２％Ｂ  ９→９．１分、および均一溶媒Ｂ  ９．１→１３分。カルブタミドおよび試験化合物に関するＳＲＭデータから得られるピーク面積について、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  Ｗｉｚａｒｄを使用したＡＢ  Ｓｃｉｅｘ’ｓ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウェアを用いて分析した。３〜３０，０００ｎｇ／ｍＬの試験化合物溶液２０μＬにおけるｎｇ／ｍＬ濃度に対してピーク面積をプロットし、直線反応の下部および上部範囲を判断した。そしてこれらのデータをマイクロソフトエクセルにプロットして、直線反応式を使用して２０μＬ血漿溶液における試験化合物の濃度を測定した。同様に、脳ホモジネートサンプルについて、３〜３，０００ｎｇ／ｍＬ試験化合物溶液５０μＬのピーク面積を使用して、５０μＬの脳ホモジネート溶液における試験化合物濃度を測定した。
【０２９９】
結果
【表２】
2019512009.tif 000104
2019512009.tif 000105
【表３】
2019512009.tif 000106
【０３００】
例５〜４３．
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨＺで記録し、化学シフトを百万分の１量で記録した。スペクトルを、ＢＢＯ５ｍｍ液体プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩスペクトロメーターを４００ＭＨｚで用いて記録した。
【０３０１】
マススペクトルをＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨを備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムによって記録した。移動相は一般的には、１０ｍＭ重炭酸アンモニウムを含む水と混合されたアセトンからなった。
【０３０２】
分取ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍカラムを用いて、１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液におけるＭｅＣＮ勾配によって実施した。フラクションを、Ｗａｔｅｒｓ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ  ＬＣＭＳにおける正および負イオンスプレー検出器を用いた質量による検出によって収集した。
【０３０３】
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロライド
【化３３】
2019512009.tif 000107
【０３０４】
ジエチルエーテル（２０ｍＬ）中でクロロスルホニルイソシアネート（２．６３ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）を撹拌した溶液を−２０℃に冷却し、ついでジエチルエーテル（１００μＬ）に１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−アミン（５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０分間かけてゆっくり加えた。反応物を１時間撹拌してから、エーテルをほとんど真空で除去した。イソ−ヘキサン（２００ｍＬ）を加えて、混合物を超音波で５分間処理した。固体をろ過採取して一昼夜乾燥させ、標記化合物（７．５ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．１１（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ）（交換可能なプロトンは認められない）
【０３０５】
一般的手順
【化３４】
2019512009.tif 000108
【０３０６】
アミン（０．１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（０．５ｍＬ）に前溶解してから、４−メチルモルホリン（０．０４０ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１ｍＬ）に（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロライド（０．０２５ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を各ウェルに加え、反応物にキャップして室温で一昼夜振とうさせた。サンプルをＲＰＨＰＬＣＷａｔｅｒｓ  Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ  ＢＥＨ  Ｃ１８分取カラム、５μｍ、１０×５０ｍｍ、塩基性（０．１％重炭酸アンモニウム）６．５分法、１０〜４０％アセトニトリル、によって精製した。下表３に示す例５〜４０はこの方法で調製した。
【表４】
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【０３０７】
例４１：Ｎ−（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）−４−メチル−ピペラジン−１−スルホンアミド
【化３５】
2019512009.tif 000117
【０３０８】
１−メチルピペラジン（７０μＬ、０．６３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロライド(５０ｍｇ, ０．１５９ Ｍｍｏｌ)の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で一昼夜撹拌した。ＤＭＦ（１ｍＬ）を溶解性を増すために加え、混合物をさらに１時間撹拌し、ついで脱脂綿の栓を通してろ過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、標記化合物（２．８ｍｇ）を無色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ）δ６．８２（ｓ，１Ｈ），２．８９（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．４８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｂｒｓ，４Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）
ＬＣＭＳｍ／ｚ３７９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；３７７（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）
【０３０９】
例４２：１−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−３−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）スルファモイル］ウレア
【化３６】
2019512009.tif 000118
【０３１０】
（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロライド（７５ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）に１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１０５ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に加えた。混合物を６時間撹拌し、ろ過してから分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（２．３ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ／ＮａＯＤ）δ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），１．４１（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４２４（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）
【０３１１】
例４３：３−（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）−１−［（１Ｈ−インドール−５−イル）スルファモイル］ウレア
【化３７】
2019512009.tif 000119
【０３１２】
１Ｈ−インドール−５−アミン（８４ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０７６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ついで、（（１，２，３，５，６，７−ヘキサヒドロ−ｓ−インダセン−４−イル）カルバモイル）スルファモイルクロライド（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を固体として加え、混合物を３０分間撹拌し、ろ過して分取ＨＰＬＣによって精製して標記化合物（７ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．３９−６．３６（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｐ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ）
ＬＣＭＳｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）；４０９（Ｍ−Ｈ）−（ＥＳ−）
【０３１３】
生物学的アッセイ
ＮＬＲＰ３およびパイロトーシス
ＮＬＲＰ３の活性化が細胞パイロトーシスをもたらし、この特徴が臨床疾患の発現における重要な部分を担っていることは十分確立されている（Ｙａｎ−ｇａｎｇ  Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１７，８（２），ｅ２５７９；Ａｌｅｘａｎｄｅｒ  Ｗｒｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１４，５９（３），８９８−９１０；Ａｌｅｘ  Ｂａｌｄｗｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（５），１６９１−１７１０；Ｅｍａ  Ｏｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，８，１５−２７；Ｚｈｅｎ  Ｘｉｅ  ＆  Ｇａｎｇ  Ｚｈａｏ，Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，２０１４，１（２），６０−６５；Ｍａｔｔｉａ  Ｃｏｃｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２０１４，  ５７（２４），  １０３６６−１０３８２；Ｔ．  Ｓａｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ＆  Ｄｉｓｅａｓｅ，２０１３，４，ｅ６４４）。従って、ＮＬＲＰ３の阻害剤がパイロトーシスならびに細胞からの炎症促進性サイトカイン（例えば、ＩＬ−１β）の放出をブロックすることが予想される。
【０３１４】
ＴＨＰ−１細胞培養および調製
ＴＨＰ−１細胞（ＡＴＣＣ  Ｎｏ．ＴＩＢ−２０２）を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（シグマ  Ｎｏ．Ｆ０８０４）に１ｍＭピルビン酸ナトリウム（シグマ  Ｎｏ．Ｓ８６３６）およびペニシリン（１００単位／ｍＬ）／ストレプトマイシン（０．１ｍｇ／ｍＬ）（シグマ  Ｎｏ．Ｐ４３３３）が補充されたＬ−グルタミン含有ＲＰＭＩ（ギブコ  Ｎｏ．１１８３５）で増殖させた。細胞を定型的に継代させ、密集（約１０６個／ｍＬ）まで増殖させた。実験の日に、ＴＨＰ−１細胞を収集してＲＰＭＩ培地に再懸濁させた（ＦＢＳ無添加）。そして細胞を計数して、生存率（＞９０％）をトリパンプルー（シグマ  Ｎｏ．Ｔ８１５４）によって確認した。適切な希釈をして細胞を６２５，０００個／ｍＬの濃度を得た。この希釈した細胞溶液にＬＰＳ（シグマ  Ｎｏ．Ｌ４５２４）を加えて１μｇ／ｍＬの最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）を得た。最終調製物４０μＬを９６ウェルプレーの各ウェルに小分けした。そして調製したプレートを化合物スクリーニングに使用した。
【０３１５】
ＴＨＰ−１細胞パイロトーシスアッセイ
次の段階的アッセイ方法を化合物スクリーニングのために実施した。
１．１．０μｇ／ｍＬのＬＰＳを含有するＴＨＰ−１細胞（２５，０００個／ウェル）を、９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンでコーティングされた黒色壁、透明底細胞培養プレート（ＶＷＲ  Ｎｏ．７３４−０３１７）におけるＲＰＭＩ培地（ＦＢＳ無添加）４０μＬに播種する。
２．化合物（１０μＭの最高濃度で、半対数希釈した８ポイント）または賦形剤（ＤＭＳＯ、０．１％ＦＡＣ）の５μＬを適切なウェルに加える。
３．５％ＣＯ２下において３７℃で３時間インキュベーションする。
４．５μＬのニゲリシン（シグマ  Ｎｏ．Ｎ７１４３）（ＦＡＣ  ５μＭ）をすべてのウェルに加える。
５．５％ＣＯ２下において３７℃で１時間インキュベーションする。
６．インキュベーション時間の最後に、プレートを３００×ｇで３０分間スピンして上清を取り除く。
７．そして５０μＬのレサズリン（シグマ  Ｎｏ．Ｒ７０１７）（ＦＢＳ無添加ＲＰＭＩ培地においてＦＡＣ  １００μＭレサズリン）を加え、さらにプレートを５％ＣＯ２下において３７℃で１〜１．５時間インキュベーションする。
８．プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎリーダーにおいて、Ｅｘ５６０ｎｍおよびＥｍ５９０ｎｍで読み取った。
９．ＩＣ５０データを非直線回帰式にフィッティングさせる（対数阻害剤対反応−可変傾き４パラメータ）。
【０３１６】
【表５】
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【０３１７】
実施したパイロトーシスアッセイの結果を下表４にまとめて示す。
【表６】
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【図１】
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【国際調査報告】
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