(57)【要約】  本発明は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）二次粒子の形態の結晶粒子状の抗真菌薬と、ｂ）安定剤と、ｃ）１又は複数種の賦形剤と、を含有する均質な呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末。
【請求項２】
前記二次粒子が、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１に記載の乾燥粉末。
【請求項３】
前記二次粒子が、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１に記載の乾燥粉末。
【請求項４】
前記二次粒子が、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１に記載の乾燥粉末。
【請求項５】
前記二次粒子が、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項１に記載の乾燥粉末。
【請求項６】
前記二次粒子が、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である、請求項２に記載の乾燥粉末。
【請求項７】
前記抗真菌薬が、約１重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項８】
前記抗真菌薬が、約４０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項９】
前記抗真菌薬が、約５５重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１０】
前記抗真菌薬が、約５５重量％〜約７５重量％の量で存在する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１１】
前記抗真菌薬が、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１２】
前記抗真菌薬が、約４０重量％〜約６０重量％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１３】
前記抗真菌薬が、少なくとも５０％結晶性である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１４】
前記抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ）の比が、約１：１〜５０：１である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１５】
前記抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ）の比が、１０：１以上、約１０：１、又は約２０：１である、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１６】
前記抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ）の比が、約５：１〜約２０：１、約７：１〜約１５：１、又は約９：１〜約１１：１である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１７】
前記安定剤が、約０．０５重量％〜約４５重量％の量で存在する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１８】
前記安定剤が、約４重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項１９】
前記１又は複数種の賦形剤が、約１０重量％〜約９９重量％の量で存在する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２０】
前記１又は複数種の賦形剤が、約５重量％〜約５０重量％の量で存在、請求項１９に記載の乾燥粉末。
【請求項２１】
前記賦形剤が、ナトリウム塩である、請求項２０に記載の乾燥粉末。
【請求項２２】
前記１又は複数種の賦形剤が、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、又はそれらの組合せを含む、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２３】
前記１又は複数種の賦形剤が、ナトリウム塩及びアミノ酸を含む、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２４】
前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウム及び硫酸ナトリウムからなる群から選択され、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項２３に記載の乾燥粉末。
【請求項２５】
前記ナトリウム塩が、塩化ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項２４に記載の乾燥粉末。
【請求項２６】
前記ナトリウム塩が、硫酸ナトリウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項２４に記載の乾燥粉末。
【請求項２６】
前記１又は複数種の賦形剤が、マグネシウム塩及びアミノ酸を含む、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２７】
前記マグネシウム塩が、乳酸マグネシウムであり、前記アミノ酸が、ロイシンである、請求項２６に記載の乾燥粉末。
【請求項２８】
前記抗真菌薬が、トリアゾール抗真菌薬である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項２９】
前記トリアゾール抗真菌薬が、イトラコナゾールである、請求項２８に記載の乾燥粉末。
【請求項３０】
前記抗真菌薬が、ポリエン抗真菌薬ではないことを条件とする、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３１】
前記安定剤が、ポリソルベート８０であり、１０ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３２】
前記安定剤が、オレイン酸であり、１０ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３３】
前記安定剤が、ポリソルベート８０であり、７ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３４】
前記安定剤が、オレイン酸であり、７ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３５】
前記安定剤が、ポリソルベート８０であり、３ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３６】
前記安定剤が、オレイン酸であり、３ｗｔ％以下の量で存在する、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３７】
前記呼吸用乾燥粒子が、約１０ミクロン以下の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３８】
前記呼吸用乾燥粒子が、約５ミクロン以下の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項３９】
前記呼吸用乾燥粒子が、約０．２ｇ／ｃｃ以上のタップ密度を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４０】
前記呼吸用乾燥粒子が、０．２ｇ／ｃｃ〜１０ｇ／ｃｃのタップ密度を有する、請求項１〜３８のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４１】
前記乾燥粉末が、約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４２】
前記乾燥粒子が、レーザ回析により測定して、約１．５未満の１／４バール分散比（１／４バール）を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４３】
前記乾燥粒子が、レーザ回析により測定して、約１．５未満の０．５／４バール分散性比（０．５／４バール）を有する、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４４】
前記乾燥粉末が、総用量約２５％以上の５ミクロン未満のＦＰＦを有する、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４５】
前記乾燥粉末が、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて、患者に送達される、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４６】
前記呼吸用乾燥粒子が、以下の条件：総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて３秒間にわたり吸入流量３０ＬＰＭで、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、少なくとも８０％のカプセル放出粉末質量を有し、前記総質量は、呼吸用乾燥粒子からなり、ここで、前記吸入器から放出される前記呼吸用乾燥粒子の体積中央幾何学径が、レーザ回析により測定して、５ミクロン以下である、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【請求項４７】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、真菌感染症の治療方法。
【請求項４８】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、嚢胞性線維症患者の呼吸器に投与することを含む、嚢胞性線維症患者の真菌感染症の治療方法。
【請求項４９】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、嚢胞性線維症患者の呼吸器に投与することを含む、喘息患者の真菌感染症の治療方法。
【請求項５０】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、アスペルギルス症の治療方法。
【請求項５１】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、それが必要な患者の呼吸器に投与することを含む、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療方法。
【請求項５２】
呼吸器疾患の急性増悪を治療する、又はその頻度若しくは重症度を軽減する方法であって、有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末をそれが必要な患者の呼吸器に投与することを含み、前記急性増悪が真菌感染症である方法。
【請求項５３】
有効量の請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末を、それが必要な免疫不全患者の呼吸器に投与することを含む、免疫不全患者の真菌感染症の治療方法。
【請求項５４】
個体の真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
【請求項５５】
嚢胞性線維症患者の真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記嚢胞性線維症患者の真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
【請求項５６】
喘息患者の真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記喘息患者の真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
【請求項５７】
個体のアスペルギルス症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記アスペルギルス症が治療される、乾燥粉末。
【請求項５８】
個体のアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）が治療される、乾燥粉末。
【請求項５９】
個体の呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記個体の呼吸器に投与することを含み、これにより前記急性増悪が治療される、乾燥粉末。
【請求項６０】
免疫不全患者の真菌感染症の治療に使用するための請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末であって、前記使用は、有効量の前記乾燥粉末を、前記免疫不全患者の呼吸器に投与することを含み、これにより前記真菌感染症が治療される、乾燥粉末。
【請求項６１】
任意選択の賦形剤と共に界面活性剤安定化懸濁液を噴霧乾燥するステップを含む工程により製造され、これにより組成的に均質な乾燥粉末が製造される、請求項１〜４６のいずれか１項に記載の乾燥粉末。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１０月１４日に提出された米国特許出願第６２／４０８，３７６号明細書に対する優先権を主張し、その全内容を参照により本明細書に組み込むものとする。
【背景技術】
【０００２】
アスペルギルス属種（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）及びその他の真菌による肺真菌感染症は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者など、呼吸機能が低下した患者において益々大きな懸念事項となっている。例えば、患者は、慢性肺真菌感染症又はアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有し得るが、これは、典型的に、重症の炎症状態であり、長期にわたって経口ステロイドにより治療される。いくつかの抗真菌薬が知られており、そうしたものとして、トリアゾール（例えば、イトラコナゾール）、ポリエン（例えば、アムホテリシンＢ）、及びエキノキャンディンなどがある。抗真菌薬は、典型的に、水溶性が低く、しかも経口バイオアベイラビリティも乏しいため、安全且つ治療レベルの抗真菌薬を供給するために投与することができる医薬製剤の取得は、困難であった。抗真菌薬は、典型的に、肺感染症及びＡＢＰＡをはじめとする真菌感染症の治療薬として経口又は静脈内（ＩＶ）製剤として投与される。しかし、こうした製剤は、乏しい経口アベイラビリティ、有害な副作用及び毒性、並びに広範な薬物同士の相互作用によって制限される。理論的に全身副作用を低減し得る代替アプローチ、例えば、吸入による気道への送達なども、困難を呈する。特に、難水溶性の薬剤は、吸入されると、局所肺毒性（例えば、局所炎症、肉芽腫）を引き起こすことがよく知られている。難溶性薬剤の局所毒性に取り組む従来のアプローチは、例えば、非晶質製剤を用いて、その溶解速度を高めるように薬剤を製剤化することである。
【０００３】
イトラコナゾールの化学構造は、米国特許第４，９１６，１３４号明細書に記載されている。イトラコナゾールは、治療利益（例えば、真菌感染症の治療において）をもたらすトリアゾール抗真菌薬であり、ＳＰＯＲＡＮＯＸ（登録商標）（イトラコナゾール；Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）中の活性成分であり、これは、経口若しくは静脈内送達され得る。イトラコナゾールは、当技術分野で公知の様々な方法を用いて、合成することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
真菌感染症を治療するために安全に投与することができる抗真菌薬の新規製剤が求められる。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、任意選択で３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する均質な呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。１つの具体的な態様では、結晶粒子形態の抗真菌薬は、ポリエン抗真菌薬ではない。別の具体的な態様では、本発明は、１）結晶粒子形態のトリアゾール抗真菌薬と、２）安定剤と、任意選択で３）１又は複数種の賦形剤とに関する。さらに別の具体的な態様では、トリアゾール抗真菌薬は、イトラコナゾールである。
【０００６】
本発明の全ての態様において、結晶粒子形態の抗真菌薬は、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）の二次粒子（ｓｕｂ−ｐａｒｔｉｃｌｅ）の形態である。一実施形態では、二次粒子は、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、二次粒子は、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、二次粒子は、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。一実施形態では、二次粒子は、約１００ｎｍ〜約３００ｎｍ（Ｄｖ５０）である。抗真菌薬は、約１重量％〜約９５重量％の量で存在する。抗真菌薬は、約４０重量％〜約９０重量％の量で存在する。抗真菌薬は、約５５重量％〜約８５重量％の量で存在する。抗真菌薬は、約５５重量％〜約７５重量％の量で存在する。抗真菌薬は、約６５重量％〜約８５重量％の量で存在する。抗真菌薬は、約４０重量％〜約６０重量％の量で存在する。好ましくは、抗真菌薬は、少なくとも約５０％結晶性である。抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ）の比は、約１：１〜５０：１である。抗真菌薬：安定剤の比は、１０：１以上、約１０：１、又は約２０：１であってよい。抗真菌薬：安定剤の比は、約５：１〜約２０：１、約７：１〜約１５：１、又は約９：１〜約１１：１であってよい。安定剤は、約０．０５重量％〜約４５重量％の量で存在する。安定剤は、約４重量％〜約１０重量％の量で存在してよい。１又は複数種の賦形剤は、約１０重量％〜約９９重量％の量で存在する。１又は複数種の賦形剤は、約５重量％〜約５０重量％の量で存在してよい。賦形剤は、ナトリウム塩であってよい。
【０００７】
一部の実施形態では、１又は複数種の賦形剤は、一価金属カチオン塩、二価金属カチオン塩、アミノ酸、糖アルコール、又はそれらの組合せを含み得る。１又は複数種の賦形剤は、塩化ナトリウム又は、硫酸ナトリウム、及びロイシンなどのナトリウム塩及びアミノ酸を含み得る。１又は複数種の賦形剤は、乳酸マグネシウム及びロイシンなどのマグネシウム塩及びアミノ酸を含み得る。
【０００８】
一部の実施形態では、安定剤は、ポリソルベート８０又はオレイン酸若しくはその塩であってよい。安定剤は、ポリソルベート８０であってよく、１０ｗｔ％以下の量で存在し得る。安定剤は、ポリソルベート８０であってよく、７ｗｔ％以下の量で存在し得る。安定剤は、ポリソルベート８０であってよく、３ｗｔ％以下の量で存在し得る。安定剤は、オレイン酸であってよく、１０ｗｔ％以下の量で存在し得る。安定剤は、オレイン酸であってよく、７ｗｔ％以下の量で存在し得る。安定剤は、オレイン酸であってよく、３ｗｔ％以下の量で存在し得る。
【０００９】
一部の実施形態では、呼吸用乾燥粒子は、約１０ミクロン以下、約５ミクロン以下の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有し得る。一部の実施形態では、呼吸用乾燥粒子は、０．２ｇ／ｃｃ以上のタップ密度を有し得る。呼吸用乾燥粒子は、０．２ｇ／ｃｃ〜１０ｇ／ｃｃのタップ密度を有し得る。
【００１０】
一部の実施形態では、乾燥粉末は、約１ミクロン〜約５ミクロンのＭＭＡＤを有する。乾燥粒子は、レーザ回析により測定して、約１．５未満の１／４バール分散比（１／４バール）を有し得る。乾燥粒子は、レーザ回析により測定して、約１．５以下の０．５／４バール分散性比（０．５／４）を有し得る。乾燥粉末は、総用量が約２５％以上の５ミクロン未満のＦＰＦを有し得る。
【００１１】
本発明は、さらに、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、真菌感染症を治療する方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、嚢胞性線維症を治療する方法にも関する。本発明は、さらにまた、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、喘息を治療する方法にも関する。本発明は、さらに、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、アスペルギルス症を治療する方法にも関する。本発明はまた、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療する方法にも関する。さらに、本発明は、本明細書に記載の乾燥粉末を、それが必要な被験者に吸入により投与することによって、呼吸器疾患の急性増悪を治療する、又はその重症度を軽減する方法にも関する。さらにまた、本発明は、真菌感染症の治療に使用するための本明細書に記載の乾燥粉末にも関する。本発明は、アスペルギルス症の治療に使用するための本明細書に記載の乾燥粉末にも関する。本発明は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療に使用するための本明細書に記載の乾燥粉末にも関する。本発明は、個体における呼吸器疾患の急性増悪の治療に使用するための本明細書に記載の乾燥粉末にも関する。
【００１２】
乾燥粉末は、カプセルベースの受動乾燥粉末吸入器を用いて、患者に送達することができる。
【００１３】
本発明はまた、任意選択の賦形剤と共に界面活性剤安定化懸濁液を噴霧乾燥することを含む工程により製造される乾燥粉末にも関し、この工程で、組成的に均質な乾燥粒子が製造される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】製剤Ｉ及びＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図２】製剤ＩＩＩ及びＩＶの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図３】製剤Ｖ及びＶＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図４】製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図５】製剤ＸＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図６】製剤ＸＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図７】製剤ＸＩＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図８】製剤ＸＩＶの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図９】製剤ＸＶの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図１０】製剤ＸＶＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図１１】製剤ＸＶＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図１２】製剤ＸＶＩＩＩの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図１３】製剤ＸＩＸの粒子Ｘ線回析プロットを示す。
【図１４】ＵｎｉＤｏｓｅを用い、６０Ｌ／分でＲＳ０１からイトラコナゾール粉末製剤をエーロゾル化し、次にＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ構成を用いたＰＯＤ溶解試験後に収集したＩＳＭの累積質量溶出を示す。
【図１５】ＵｎｉＤｏｓｅを用い、６０Ｌ／分でＲＳ０１からのイトラコナゾール粉末製剤をエーロゾル化し、次にＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ構成を用いたＰＯＤ溶解試験後に収集したＩＳＭの累積パーセンテージ質量溶出を示す。
【図１６ａ】異なる粉末製剤中のイトラコナゾールの溶解半減期と粒径との間の関係を示す。
【図１６ｂ】異なる粉末製剤中のイトラコナゾールの溶解半減期と表面積との間の関係を示す。
【図１７】異なる粉末製剤中のイトラコナゾールの溶解半減期とＣｍａｘとの間の関係を示す。
【図１８】製剤ＸＩＸに対する比として表されるイトラコナゾールの異なる粉末製剤の溶解半減期と用量調節Ｃｍａｘとの間の関係を示す。
【図１９】ＵｎｉＤｏｓｅを用い、１５Ｌ／分でマイクロミスト（Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ）ネブライザーからイトラコナゾール懸濁液製剤（製剤ＸＸ及びＸＸＩ）をエーロゾル化し、次にＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ構成を用いたＰＯＤ溶解試験後に収集したＩＳＭの累積パーセンテージ質量溶出を示す。
【図２０】ｃＮＧＩのステージ４に付着したイトラコナゾールの異なる粉末製剤から回収された用量の累積質量パーセントを示す。
【図２１】異なる粉末製剤中のイトラコナゾールの溶解半減期とＣｍａｘとの間の関係を示す。
【図２２】製剤ＸＩＸに対する比として表されるイトラコナゾールの異なる粉末製剤の拡散速度と用量調節Ｃｍａｘとの間の関係を示す。
【図２３】ｃＮＧＩのステージ４に付着したイトラコナゾールの噴霧された懸濁液製剤（製剤ＸＸ及びＸＸＩ）から回収された用量の累積質量パーセントを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本開示は、結晶粒子形態の抗真菌薬を含有する呼吸用乾燥粉末に関する。本発明者らは、非晶質形態の抗真菌薬（イトラコナゾールなど）を含有する乾燥粉末製剤が、治療用量で吸入されると、肺滞留時間が短く、肺：血漿曝露比が低く、しかも肺組織に対して望ましくない毒性作用を有することを見出した。いずれの特定の理論にも拘束されることは意図しないが、材料の結晶形態（例えば、ナノ結晶形態）は、肺においてより遅い溶解速度を有するため、投与後２４時間にわたってより継続的な曝露をもたらすと共に、全身曝露を最小限にすると考えられる。加えて、非晶質を投与しない場合、肺組織内に観察される局所毒性は、総用量及び曝露時間に関して、薬物に対する肺組織の総曝露と関連しない。イトラコナゾールは、ヒト又は動物の細胞に対して既知の活性がないために、局所濃度を増加しても、局所毒性の原因を説明するための局所薬理活性がない。その代わり、非晶質形態の毒性は、イトラコナゾールの非晶性に派生する溶解度の増大に関連すると思われ、これによって間質空間内に薬物の過飽和が起こり、その結果生じた組織内の再結晶化が、局所肉芽腫性炎を引き起こす。驚くことに、本発明者らは、結晶粒子形態の抗真菌薬を含有する乾燥粉末が肺組織に対して毒性が低いことを見出した。このことは、結晶粒子抗真菌薬は、非晶質形態に比べ溶解速度が低く、非晶質形態の抗真菌薬の対応用量よりも長く肺内に滞留するため、意外であった。
【００１６】
抗真菌薬の結晶性、並びに抗真菌薬結晶粒子のサイズは、有効な療法及び肺内の毒性低減のために重要であると思われる。いずれの特定の理論に拘束されることは意図しないが、抗真菌薬の結晶粒子は、より大きな結晶粒子よりも高速で気道被覆液中に溶解する（一部には、総表面積量が大きいため）と考えられる。また、結晶性抗真菌薬は、非晶質抗真菌薬よりも低速で気道被覆液中に溶解することも考えられる。従って、所望の結晶度及び粒径をもたらす結晶粒子形態の抗真菌薬を用いて、本明細書に記載の乾燥粉末を製剤化することができ、さらには、肺内の許容できない毒性を回避しながら、所望の薬物動態特性を達成するように設計することができる。
【００１７】
本開示の呼吸用乾燥粉末は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、任意選択で３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する均質な呼吸用乾燥粒子を含む。従って、乾燥粉末は、安定剤と、任意選択で１又は複数種の賦形剤と、結晶性抗真菌薬を含む二次粒子（呼吸用乾燥粒子より小さい粒子）と、を含有する呼吸用乾燥粒子を特徴とする。こうした呼吸用乾燥粒子は、任意の好適な方法、例えば、結晶粒子形態の抗真菌薬が、賦形剤の水溶液中に懸濁した供給原料を調製し、この供給原料を噴霧乾燥することにより、調製することができる。
【００１８】
乾燥粉末は、経口吸入などの吸入により患者に投与してもよい。経口吸入を達成するために、受動乾燥粉末吸入器などの乾燥粉末吸入器を使用してもよい。患者の真菌感染症、例えばアスペルギルス感染症などを治療又は予防するために、乾燥粉末製剤を使用することができる。乾燥粉末により利益を受ける患者は、例えば、嚢胞性線維症、喘息に罹患した患者、及び／又は重度免疫不全のために真菌感染症を発症するリスクが高い患者である。吸入される抗真菌薬（例えば、イトラコナゾール）製剤は、これらの患者を治療する上での経口又は静脈内（ＩＶ）製剤の多くの欠点を最小限にする。
【００１９】
定義
本明細書で使用されるとき、用語「約」は、記載される値の±５％の相対範囲を指し、例えば、「約２０ｍｇ」は、「２０ｍｇ±１ｍｇ」となる。
【００２０】
本明細書で使用されるとき、呼吸用乾燥粒子の「投与」又はそれを「投与すること」という用語は、被験者の呼吸器に呼吸用乾燥粒子を導入することを指す。
【００２１】
本明細書で使用されるとき、用語「非晶質」は、粉末Ｘ線回析（ＸＲＤ）により分析する場合、有意な結晶性の欠如を示す。
【００２２】
本明細書で使用されるとき、用語「カプセル放出粉末質量」又は「ＣＥＰＭ」は、吸入操作中にカプセル又は用量単位容器から放出される乾燥粉末製剤の量を指す。ＣＥＰＭは、典型的に、吸入操作の前及び後にカプセルを計量して、除去された粉末製剤の質量を決定することにより重量測定で測定される。ＣＥＰＭは、除去された粉末の質量（ミリグラム）、又は吸入操作前のカプセル内の初期充填粉末質量のパーセンテージのいずれかとして表すことができる。
【００２３】
用語「結晶粒子形態」は、本明細書で使用されるとき、粒子（すなわち、本明細書に開示する乾燥粉末を含む呼吸用乾燥粒子より小さい二次粒子）の形態であり、その中で、抗真菌薬が少なくとも約５０％結晶性である、抗真菌薬（塩、水和物、鏡像体などをはじめとするその薬学的に許容される形態を含む）を指す。抗真菌薬の結晶化度パーセントは、二次粒子中に存在する化合物の総量に対して結晶形態である化合物のパーセンテージを指す。所望であれば、抗真菌薬は、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％結晶化度であってよい。結晶粒子形態中の抗真菌薬は、約５０ナノメートル（ｎｍ）〜約５，０００ｎｍ体積中央径（Ｄｖ５０）、好ましくは８０ｎｍ〜１７５０ｎｍ  Ｄｖ５０、又は好ましくは５０ｎｍ〜８００ｎｍ  Ｄｖ５０の粒子の形態である。
【００２４】
用語「分散性」は、呼吸用エーロゾル中に発散させようとする乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子の特徴を表す技術用語である。乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子の分散性は、本明細書において、一態様では、１バールの分散（すなわち、標準）圧力で測定される体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を４バールの分散（すなわち、標準）圧力で測定したＶＭＧＤで割った商、又はＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳを用いるなど、レーザ回析により測定される０．５バールのＶＭＧＤを４バールのＶＭＧＤで割った商として表される。これらの商は、本明細書において、それぞれ「１バール／４バール分散性比」及び「０．５バール／４バール分散性比」と呼ばれ、分散性は低い商と相関する。例えば、１バール／４バール分散性比は、ＨＥＬＯＳ又は他のレーザ回折システムにより測定される通り、約１バールでＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（若しくは同等の技術）の開口部から放出される乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子のＶＭＧＤを、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳにより４バールで測定される同じ乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子のＶＭＧＤで割ったものを指す。従って、高度に分散性の乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子は、１．０に近い１バール／４バール分散性比又は０．５バール／４バール分散性比を有することになる。高度に分散性の粉末は、互いに集まって塊になる、凝集する、又は集塊形成する傾向が低く、及び／又は互いに集まって塊になる、凝集する、又は集塊形成しても、吸入器から放出されると、容易に分散又は解凝集されて、被験者により吸入される。別の態様では、分散性は、流量の関数として、吸入器から放出される粒径を測定することによって評価する。吸入器を介した流量が減少するにつれ、粉末に輸送されて、これを分散させるのに利用可能な空気流中のエネルギーの量も減少する。高度に分散性の粉末は、空気力学的にはその質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）を、又は幾何学的には、人による吸入に典型的な流量、例えば、毎分約１５〜約６０リットル（ＬＰＭ）、約２０〜約６０ＬＰＭ、又は約３０ＬＰＭ〜約６０ＬＰＭなどの範囲にわたって実質的に増加しないそのＶＭＧＤを特徴とする粒度分布を有する。高度に分散性の粉末はまた、より低い吸入流量であっても約８０％以上の放出粉末質量若しくは用量、又はカプセル放出粉末質量若しくは用量を有し得る。ＶＭＧＤは、体積中央径（ＶＭＤ）、×５０、又はＤｖ５０と呼ばれることもある。
【００２５】
用語「乾燥粒子」は、本明細書で使用されるとき、合計最大約１５％の水及び／又は別の溶媒を含有し得る呼吸用粒子を指す。好ましくは、乾燥粒子は、乾燥粒子の重量に基づき、合計最大約１０％、合計最大約５％、合計最大約１％、又は合計約０．０１％〜１％の水及び／若しくは別の溶媒を含有するか、又は水及び／若しくは別の溶媒を実質的に含まなくてもよい。
【００２６】
用語「乾燥粉末」は、本明細書で使用されるとき、呼吸用乾燥粒子を含む組成物を指す。乾燥粉末は、合計最大約１５％の水及び／又は別の溶媒を含有し得る。好ましくは、乾燥粉末は、乾燥粒子の重量に基づき、合計最大約１０％、合計最大約５％、合計最大約１％、又は合計約０．０１％〜１％の水及び／若しくは別の溶媒を含有するか、又は水及び／若しくは別の溶媒を実質的に含まなくてもよい。一態様では、乾燥粉末は、呼吸用乾燥粉末である。
【００２７】
本明細書で使用されるとき、用語「有効量」は、所望の効果；例えば、患者、例えば嚢胞性線維症（ＣＦ）患者、喘息患者及び免疫不全患者の呼吸器内の真菌感染症、例えば、アスペルギルス感染症の治療；アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の治療；並びに呼吸器疾患の急性増悪の治療又はその頻度若しくは重症度の軽減を達成するのに必要な薬剤の量を指す。具体的な使用のための実際の有効量は、具体的な乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子、投与方法、被験者の年齢、体重、全身の健康状態、及び治療対象の症状若しくは状態の重症度に応じて変動し得る。投与しようとする乾燥粉末及び乾燥粒子の好適な量、及び具体的な患者の投薬スケジュールは、上記及びその他の考察事項に基づいて、通常の知識を有する臨床医が決定することができる。
【００２８】
本明細書で使用されるとき、用語「放出量」又は「ＥＤ」は、発射又は分散イベント後の好適な吸入装置からの薬物製剤の送達の示度を指す。より具体的には、乾燥粉末製剤の場合、ＥＤは、単位用量パッケージから引き出され、吸入装置のマウスピースから出る粉末のパーセンテージの測度である。ＥＤは、吸入装置により送達される用量と名目用量（すなわち、発射前に好適な吸入装置内に入っている単位用量当たりの粉末の質量）の比として定義される。ＥＤは、実験により測定されるパラメータであり、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３ｔｈ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７の方法を用いて決定することができる。この方法は、患者への投与を模倣するようにセットアップされたｉｎ  ｖｉｔｒｏ装置を使用する。
【００２９】
用語「名目用量」は、本明細書で使用されるとき、１ｍｇ以上の抗真菌薬の個別用量を指す。名目用量は、１カプセル、ブリスター、又はアンプルを用いて、吸入／投与される総用量である。
【００３０】
用語「ＦＰＦ（＜Ｘ）」、「ＦＰＦ（＜Ｘミクロン）」、及び「Ｘミクロン未満の微粒子分率」（Ｘは、例えば、３．４ミクロン、４．４ミクロン、５．０ミクロン、又は５．６ミクロンに等しい）は、本明細書で使用されるとき、Ｘミクロン未満の空気力学径を有する乾燥粒子のサンプルの分率を指す。例えば、ＦＰＦ（＜Ｘ）は、ステージ２及び２ステージ崩壊アンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ）の最終収集フィルター上に付着した呼吸用乾燥粒子の質量を、計器への送達用のカプセル中に計量された呼吸用乾燥粒子の質量で割ることによって決定することができる。このパラメータは、「ＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）」として識別することができ、ここで、ＴＤは、総用量を意味する。同様の測定を、８ステージＡＣＩを用いて実施することもできる。８ステージＡＣＩカットオフは、標準６０Ｌ／分流量で異なるが、８ステージ完全データセットからＦＰＦ＿ＴＤ（＜Ｘ）を補外することもできる。８ステージＡＣＩ結果は、ＦＰＦを決定するためにカプセル中にあったものではなく、ＡＣＩ中に収集された用量を用いるＵＳＰ方法によって計算することもできる。同様に、７ステージ次世代インパクター（ＮＧＩ）を用いることができる。
【００３１】
用語「ＦＰＤ（＜Ｘ）」、「ＦＰＤ＜Ｘミクロン」、「ＦＰＤ（＜Ｘミクロン）」及び「Ｘミクロン未満の微粒子用量」（Ｘは、例えば、３．４ミクロン、４．４ミクロン、５．０ミクロン、又は５．６ミクロンに等しい）は、本明細書で使用されるとき、Ｘミクロン未満の空気力学径を有する呼吸用乾燥粒子により送達される治療薬の質量を指す。ＦＰＤ＜Ｘミクロンは、標準６０Ｌ／分流量の８ステージＡＣＩを使用し、最終収集フィルターに付着した質量を合計して、ＦＰＤ値を直接計算するか、又はＦＰＤ値を補外するかのいずれかによって決定することができる。
【００３２】
用語「呼吸用」は、本明細書で使用されるとき、吸入により被験者の気道への送達（例えば、肺送達）に好適な乾燥粒子又は乾燥粉末を指す。呼吸用乾燥粉末又は乾燥粒子は、約１０ミクロン未満、好ましくは約５ミクロン未満の質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）を有する。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、用語「呼吸器」は、上気道（例えば、鼻孔、鼻腔、喉、及び咽頭）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、気管支、及び細気管支）並びに肺（例えば、呼吸細気管支、肺胞管、肺胞嚢、及び肺胞）を含む。
【００３４】
本明細書で呼吸用乾燥粒子を表すために使用されるとき、用語「微小な」は、約１０ミクロン以下、好ましくは約５ミクロン以下、又は５ミクロン未満の体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を有する粒子を指す。
【００３５】
本明細書で使用されるとき、用語「安定剤」は、抗真菌薬が難溶性である液体中に懸濁したとき、結晶粒子形態の抗真菌薬の物理的安定性を向上させる（例えば、粒子の集塊形成、凝集、オストヴァルト熟成（Ｏｓｔｗａｌｄ  ｒｉｐｅｎｉｎｇ）及び／又はフロキュレーションを低減する）化合物を指す。好適な安定剤は、界面活性剤及び両親媒性材料であり、そうしたものとして以下のものが挙げられる：ポリソルベート（ＰＳ：ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル）、例えば、ＰＳ２０、ＰＳ４０、ＰＳ６０及びＰＳ８０など；脂肪酸、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、オレイン酸及びステアリン酸など；ソルビタン脂肪酸エステル、例えば、Ｓｐａｎ２０、Ｓｐａｎ４０、Ｓｐａｎ６０、Ｓｐａｎ８０、及びＳｐａｎ８５など；リン脂質、例えば、ジパルミトイルホスホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−Ｌ−セリン（ＤＰＰＳ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイルホスファチジルコリン（ＰＯＰＣ）、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）；ホスファチジルグリセロール（ＰＧ）、例えば、ジホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ＤＳＰＧ、ＤＰＰＧ、ＰＯＰＧなど；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）；脂肪族アルコール；ベンジルアルコール、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル；グリココール酸塩；サーファクチン；ポロキソマー（ｐｏｌｏｘｏｍｅｒ）；ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）；ＰＥＧ／ＰＰＧブロックコポリマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ／Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）；ポリオキシエチレンクロレステリルエーテル；ＰＯＥアルキルエーテル；チロキサポール；レシチンなど。好ましい安定剤は、ポリソルベート及び脂肪酸である。特に好ましい安定剤は、ＰＳ８０である。別の好ましい安定剤は、オレイン酸である。
【００３６】
用語「均質な乾燥粒子」は、本明細書で使用されるとき、界面活性剤安定化懸濁液として前処理された、結晶性薬物（例えば、ナノ結晶性薬物）を含有する粒子を指す。次に、界面活性剤安定化懸濁液を（任意選択の）賦形剤と一緒に噴霧乾燥し、界面活性剤で被覆された結晶性薬物粒子と任意選択で１若しくは複数種の賦形剤とからなるそれらの組成物中で、組成的に均質な、又はより具体的には、組成的に同一である乾燥粒子を取得することによって、均質な乾燥粒子を形成する。
【００３７】
乾燥粉末及び乾燥粒子
本発明は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、任意選択で３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。本明細書に記載の製剤には任意の所望の抗真菌薬を含有させることができる。多種の抗真菌薬が知られており、例えば、以下のものがある：ポリエン抗真菌薬、例えば、アムホテリシンＢなど；トリアゾール抗真菌薬、例えば、イトラコナゾール、ケトコナゾール、フルコナゾール、ボリコナゾール、及びポサコナゾールなど；エキノキャンディン抗真菌薬、例えば、カスポファンギン、ミカファンギン、及びアニデュラファンギンなど。他のトリアゾール抗真菌薬として、クロトリマゾール、イサブコナゾール（Ｉｓａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、及びミコナゾールが挙げられる。新規化学クラスのトリテルペノイドグルカミンシンターゼ阻害剤、例えば、ＳＣＹ−０７８も含まれる。さらに、ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼを阻害するオロトミド抗真菌薬、例えば、Ｆ９０１３１８も含まれる。
【００３８】
抗真菌薬の結晶化度、並びに抗真菌薬二次粒子の粒径は、有効な療法及び肺内での毒性低減のために重要であると思われる。いずれの特定の理論にも拘束される意図はないが、結晶形態の抗真菌薬の微小な二次粒子は、大きな粒子よりも速く気道被覆液中に溶解する（一部には、表面積が大きいため）と考えられる。また、結晶性抗真菌薬は、非晶質抗真菌薬よりも遅く気道被覆液中に溶解するとも考えられる。従って、所望の結晶化度及び二次粒子粒径を達成する結晶粒子形態の抗真菌薬を用いて、本明細書に記載の乾燥粉末を製剤化することができ、これは、肺内の許容できない毒性を回避しながら、所望の薬物動態特性を達成するように設計することができる。
【００３９】
呼吸用乾燥粒子は、重量基準で約１％〜約９５％（ｗｔ％）の抗真菌薬を含有する。呼吸用乾燥粒子は、治療有効量が投与されて、１日に４回以上多量の乾燥粉末を吸入する必要なく、これを維持することができるように、特定の量の抗真菌薬を含有することが好ましい。例えば、呼吸用乾燥粒子は、重量基準で約１０％〜７５％、約１５％〜７５％、約２５％〜７５％、約３０％〜７０％、約４０％〜６０％、約２０％、約５０％、又は約７０％（ｗｔ％）の抗真菌薬を含有することが好ましい。呼吸用乾燥粒子は、重量基準で約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、又は約９５％（ｗｔ％）の抗真菌薬を含有し得る。特定の実施形態では、呼吸用乾燥粒子中の抗真菌薬の範囲は、重量基準で約４０％〜約９０％、約５５％〜約８５％、約５５％〜約７５％、又は約６５％〜約８５％（ｗｔ％）である。重量基準で呼吸用乾燥粒子中に存在する抗真菌薬の量は、「薬物負荷」とも呼ばれる。
【００４０】
抗真菌薬は、結晶粒子形態（例えば、ナノ結晶）の呼吸用乾燥粒子中に存在する。より具体的には、約５０ｎｍ〜約５，０００ｎｍ（Ｄｖ５０）の二次粒子の形態であり、好ましくは、少なくとも５０％結晶性の抗真菌薬を含む。例えば、任意の所望の薬物負荷について、二次粒子粒径は、約１００ｎｍ、約３００ｎｍ、約１５００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約２５０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約２００ｎｍ、約１００ｎｍ〜約１５０ｎｍ、約１２００ｎｍ〜約１５００ｎｍ、約１５００ｎｍ〜約１７５０ｎｍ、約１２００ｎｍ〜約１４００ｎｍ、又は約１２００ｎｍ〜約１３５０ｎｍ（Ｄｖ５０）であってよい。特定の実施形態では、二次粒子は、約５０ｎｍ〜約２５００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約１０００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約８００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約６００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約５００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約４００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約３００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約２００ｎｍ、又は約１００ｎｍ〜約３００ｎｍである。さらに、任意の所望の薬物負荷及び二次粒子粒径について、抗真菌薬の結晶化度は、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、又は約１００％結晶性であり得る。好ましくは、抗真菌薬は、約１００％結晶性である。
【００４１】
結晶性粒子形態の抗真菌薬は、要望されれば、安定剤を含む好適な方法を用いて、例えば、湿式粉砕、ジェットミル粉砕又は他の好適な方法により、任意の所望の二次粒子粒径に調製することができる。
【００４２】
呼吸用乾燥粒子は、安定剤も含む。安定剤は、原料の湿式粉砕、噴霧乾燥の工程中、結晶性粒子形態の抗真菌薬の所望の粒径を維持することを助け、湿潤及び分散に役立つ。所望の乾燥粉末を取得するのに必要な最少量の安定剤を使用するのが好ましい。安定剤の量は、典型的に、乾燥粒子中に存在する抗真菌薬の量に関連し、約１：１（抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ））〜約５０：１（ｗｔ：ｗｔ）の範囲であってよく、≧１０：１（以上）が好ましい。例えば、乾燥粒子中の抗真菌薬：安定剤（ｗｔ：ｗｔ）の比は、≧１０：１（以上）、約１０：１、約２０：１、又は約１０：１〜約２０：１であってよい。特定の実施形態では、この比は、約５：１〜約２０：１、約７：１〜約１５：１、又は約９：１〜約１１：１である。さらに、乾燥粒子中に存在する安定剤の量は、重量基準で約０．０５％〜約４５％（ｗｔ％）の範囲であってよい。特定の実施形態では、この範囲は、重量基準で約１％〜約１５％、約４％〜約１０％、又は約５％〜約８％（ｗｔ％）である。一般に、呼吸用乾燥粒子は、約１０重量％（ｗｔ％）未満、例えば、７ｗｔ％、５ｗｔ％又は１ｗｔ％の安定剤を含むことが好ましい。あるいは、呼吸用乾燥粒子は、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約７．５ｗｔ％、約８ｗｔ％、又は約１０％の安定剤を含む。特に、呼吸用乾燥粒子は、約５ｗｔ％の未満の安定剤を含むのが好ましい。本明細書に記載の乾燥粉末に使用するのに特に好ましい安定剤は、ポリソルベート８０である。別の好ましい安定剤は、オレイン酸（又はその塩形態）である。界面活性剤を用いて、生成された乾燥粉末中の結晶化の開始を防ぐ従来の技術とは対照的に、本発明における界面活性剤は、貧溶媒中の結晶性薬物のコロイド懸濁液を安定化するために添加する。
【００４３】
呼吸用乾燥粒子はまた、任意の好適で、所望の量の１又は複数種の賦形剤も含む。乾燥粒子は、約１０ｗｔ％〜約９９ｗｔ％の総賦形剤含量を含有し得るが、約２５ｗｔ％〜約８５ｗｔ％、又は約４０ｗｔ％〜約５５ｗｔ％がより一般的である。乾燥粒子は、約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約４ｗｔ％、約６ｗｔ％、約８ｗｔ％、又は約１０ｗｔ％未満の総賦形剤分を含有し得る。特定の実施形態では、上記の範囲は、約５％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、又は約５％〜約１５％である。
【００４４】
多種の賦形剤が当技術分野でよく知られており、本明細書に記載する乾燥粉末及び乾燥粒子に含有させることができる。本明細書に記載する乾燥粉末及び乾燥粒子に特に好ましい薬学的に許容される賦形剤として、一価及び二価金属カチオン塩、炭水化物、糖アルコール並びにアミノ酸が挙げられる。
【００４５】
好適な一価金属カチオン塩として、例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩が挙げられる。本発明の呼吸用乾燥粒子中に存在し得る好適なナトリウム塩として、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、重リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、メタケイ酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００４６】
好適なカリウム塩として、例えば、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、重炭酸カリウム、硝酸カリウム、過硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、亜硫酸水素カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、グルタミン酸カリウム、グアニル酸二カリウム、グルコン酸カリウム、リンゴ酸カリウム、アスコルビン酸カリウム、ソルビン酸カリウム、コハク酸カリウム、酒石酸ナトリウムカリウム及びそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００４７】
好適な二価金属カチオン塩として、マグネシウム塩及びカルシウム塩が挙げられる。好適なマグネシウム塩として、例えば、乳酸マグネシウム、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、リン酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、亜硫酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、硝酸マグネシウム、ホウ酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、マレイン酸マグネシウム、コハク酸マグネシウム、リンゴ酸マグネシウム、タウリン酸マグネシウム、オロト酸マグネシウム、マグネシウムグリシネート、ナフテン酸マグネシウム、マグネシウムアセチルアセトナト、ギ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ヘキサフルオロケイ酸マグネシウム、サリチル酸マグネシウム又はそれらの任意の組合せが挙げられる。
【００４８】
好適なカルシウム塩として、例えば、塩化カルシウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、リン酸カルシウム、アルギン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ソルビン酸カルシウム、グルコン酸カルシウムなどが挙げられる。
【００４９】
好ましいナトリウム塩は、硫酸ナトリウムである。好ましいナトリウム塩は、塩化ナトリウムである。好ましいナトリウム塩は、クエン酸ナトリウムである。好ましいマグネシウム塩は、乳酸マグネシウムである。
【００５０】
これに関して有用な炭水化物賦形剤として、単糖及び多糖類が挙げられる。代表的な単糖として、デキストロース（無水物及び一水和物；グルコース及びグルコース一水和物とも呼ばれる）、ガラクトース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどが挙げられる。代表的な二糖として、ラクトース、マルトース、スクロース、トレハロースなどが挙げられる。代表的な三糖として、ラフィノースなどが挙げられる。デキストラン、マルトデキストリン及びシクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどを含む他の炭水化物賦形剤を要望に応じて使用することができる。代表的な糖アルコールとして、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。好ましい糖アルコールは、マンニトールである。
【００５１】
好適なアミノ酸賦形剤は、標準的な医薬製造技術の下で粉末を形成する天然アミノ酸のいずれかを含み、そうしたものとして、非極性（疎水性）アミノ酸及び極性（非荷電、陽荷電及び陰荷電）アミノ酸が挙げられ、このようなアミノ酸は、医薬品グレードであり、米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）により概して安全として認定されている（ＧＲＡＳ）。非極性アミノ酸の代表的な例として、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、トリプトファン及びバリンが挙げられる。極性、非荷電アミノ酸の代表的な例として、シスチン、グリシン、グルタミン、セリン、トレオニン、及びチロシンが挙げられる。極性、陽荷電アミノ酸の代表的な例として、アルギニン、ヒスチジン及びリシンが挙げられる。陰荷電アミノ酸の代表的な例として、アスパラギン酸及びグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、ロイシンである。
【００５２】
本明細書に記載の乾燥粒子は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、任意選択で３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する。いくつかの態様では、乾燥粒子は、一価又は二価金属カチオン塩である第１賦形剤と、アミノ酸、炭水化物又は糖アルコールである第２賦形剤と、を含有する。例えば、第１賦形剤は、ナトリウム塩又はマグネシウム塩であってよく、第２賦形剤は、アミノ酸（ロイシンなど）であってよい。より具体的な例では、第１賦形剤は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム又は乳酸マグネシウムであってよく、第２賦形剤は、ロイシンであってよい。より具体的には、第１賦形剤は、硫酸ナトリウムであってよく、第２賦形剤は、ロイシンであってよい。別の例では、第１賦形剤は、ナトリウム塩又はマグネシウム塩であってよく、第２賦形剤は、糖アルコール（マンニトールなど）であってよい。より具体的な例では、第１賦形剤は、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム又は乳酸マグネシウムであってよく、第２賦形剤は、マンニトールであってよい。他の例では、乾燥粒子は、結晶粒子形態の抗真菌薬と、安定剤と、１種の賦形剤、例えば、ナトリウム塩、マグネシウム塩又はアミノ酸（例えば、ロイシン）とを含む。
【００５３】
一態様において、本発明は、１）結晶粒子形態の抗真菌薬と、２）安定剤と、３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関するが、ここで、抗真菌薬は、ポリエン抗真菌薬（例えば、アムホテリシンＢ）ではないものとする。
【００５４】
１つの好ましい態様において、本発明は、１）結晶粒子形態のトリアゾール抗真菌薬と、２）安定剤と、３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００５５】
一態様において、本発明は、約５０％〜約８０％の結晶粒子形態のトリアゾール抗真菌薬と、約４％〜約４０％の安定剤と、約１％〜約９％の１又は複数種の賦形剤；約４５％〜約８５％の結晶粒子形態のトリアゾール抗真菌薬と、約３％〜約１５％の安定剤と、約３％〜約４０％のナトリウム塩と、約１％〜約９％の１又は複数種のアミノ酸；約４５％〜約８５％の結晶粒子形態のトリアゾール抗真菌薬と、約３％〜約１５％の安定剤と、約３％〜約４０％の硫酸ナトリウムと、約１％〜約９％のロイシンとを含む呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関し；ここで、パーセンテージは全て、重量パーセンテージであり、製剤は全て、無水ベースで総計１００％に達する。
【００５６】
具体的な好ましい態様において、本発明は、１）結晶粒子形態のイトラコナゾールと、２）安定剤と、３）１又は複数種の賦形剤と、を含有する呼吸用乾燥粒子を含む乾燥粉末製剤に関する。この特に好ましい態様では、乾燥粉末製剤は、ラクトースを含まない。
【００５７】
一態様において、本発明は、５０％のイトラコナゾールと、３５％の硫酸ナトリウムと、１０％のロイシンと、５％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００５８】
一態様において、本発明は、５０％のイトラコナゾールと、３７％の硫酸ナトリウムと、８％のロイシンと、５％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００５９】
別の態様において、本発明は、６０％のイトラコナゾールと、２６％の硫酸ナトリウムと、８％のロイシンと、６％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００６０】
別の態様において、本発明は、７０％のイトラコナゾールと、１５％のナトリウムと、８％のロイシンと、７％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００６１】
別の態様において、本発明は、７５％のイトラコナゾールと、９．５％の硫酸ナトリウムと、８％のロイシンと、７．５％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００６２】
別の態様において、本発明は、８０％のイトラコナゾールと、４％の硫酸ナトリウムと、８％のロイシンと、８％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００６３】
別の態様において、本発明は、８０％のイトラコナゾールと、１０％の硫酸ナトリウムと、２％のロイシンと、８％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。
【００６４】
別の態様において、本発明は、８０％のイトラコナゾールと、１１％の硫酸ナトリウムと、１％のロイシンと、８％のポリソルベート８０と、を含む乾燥粉末製剤に関する。乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、微小で、質量が高密度であり、且つ分散性であるのが好ましい。体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）を測定するために、レーザ回析システム、例えば、Ｓｐｒａｙｔｅｃシステム（粒径分析計、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）及びＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステム（乾燥分散ユニットを備えたレーザ回析センサー、Ｓｙｍｐａｔｅｃ  ＧｍｂＨ）を用いることができる。呼吸用乾燥粒子は、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて、最大オリフィスリング圧で１．０バールの分散圧設定（レギュレータ圧力とも呼ばれる）でのレーザ回折により測定されるＶＭＧＤが、約１０ミクロン以下、約５ミクロン以下、約４μｍ以下、約３μｍ以下、約１μｍ〜約５μｍ、約１μｍ〜約４μｍ、約１．５μｍ〜約３．５μｍ、約２μｍ〜約５μｍ、約２μｍ〜約４μｍ、又は約２μｍ〜約３μｍである。ＶＭＧＤは、約５ミクロン以下、又は約４μｍ以下であるのが好ましい。一態様では、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約０．５ミクロン又は約１．０ミクロンの最小ＶＭＧＤを有する。
【００６５】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、好ましくは、約２．０未満（例えば、約０．９〜約２未満）、約１．７以下（例えば、約０．９〜約１．７）、約１．５以下（例えば、約０．９〜約１．５）、約１．４以下（例えば、約０．９〜約１．４）、又は約１．３以下（例えば、約０．９〜約１．３）である１バール／４バール分散性比及び／若しくは０．５バール／４バール分散性比を有し、好ましくは、約１．５以下（例えば、約１．０〜約１．５）、並びに／又は約１．４以下（例えば、約１．０〜約１．４）の１バール／４バール及び／若しくは０．５バール／４バールを有する。
【００６６】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、少なくとも約０．２ｇ／ｃｍ3、少なくとも約０．２５ｇ／ｃｍ3のタップ密度、少なくとも約０．３ｇ／ｃｍ3、少なくとも約０．３５ｇ／ｃｍ3のタップ密度、少なくとも約０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有するのが好ましい。例えば、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、０．４ｇ／ｃｍ3超（例えば、０．４ｇ／ｃｍ3超〜約１．２ｇ／ｃｍ3）のタップ密度、少なくとも約０．４５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．４５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．５５ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．５５ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）、少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3（例えば、約０．６ｇ／ｃｍ3〜約１．２ｇ／ｃｍ3）又は少なくとも約０．６ｇ／ｃｍ3〜約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。あるいは、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約０．０１ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．０５ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．５ｇ／ｃｍ3、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．４ｇ／ｃｍ3、又は約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．４ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有するのが好ましい。あるいは、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約０．１５ｇ／ｃｍ3〜約１．０ｇ／ｃｍ3のタップ密度を有する。
【００６７】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、少なくとも０．１ｇ／ｃｍ3、又は少なくとも０．８ｇ／ｃｍ3の嵩密度を有する。例えば、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約０．１ｇ／ｃｍ3〜約０．６ｇ／ｃｍ3、約０．２ｇ／ｃｍ3〜約０．７ｇ／ｃｍ3、約０．３ｇ／ｃｍ3〜約０．８ｇ／ｃｍ3の嵩密度を有する。
【００６８】
呼吸用乾燥粒子、及び乾燥粉末（乾燥粉末が呼吸用乾燥粉末である場合）は、１０ミクロン未満のＭＭＡＤ、好ましくは約５ミクロン以下、又は約４ミクロン以下のＭＭＡＤを有するのが好ましい。一態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約０．５ミクロン、又は約１．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有するのが好ましい。一態様では、呼吸用乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、約２．０ミクロン、約３．０ミクロン、又は約４．０ミクロンの最小ＭＭＡＤを有するのが好ましい。
【００６９】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、総用量の少なくとも約３５％、好ましくは少なくとも約４５％、少なくとも約６０％、約４５％〜約８０％、又は約６０％〜約８０％の、約５．６ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜５．６μｍ）を有するのが好ましい。
【００７０】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、総用量の少なくとも約２０％、好ましくは少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、約２５％〜約６０％、又は約４０％〜約６０％の、約３．４ミクロン未満のＦＰＦ（ＦＰＦ＜３．４μｍ）を有するのが好ましい。
【００７１】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、好ましくは、最大約１５重量％、最大約１０重量％、最大約５重量％、最大約１重量％、若しくは約０．０１％〜約１％の合計水分及び／又は溶媒分を有するか、あるいは、水又は他の溶媒を実質的に含まない場合もある。
【００７２】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、好ましくは、低吸入エネルギーで投与することができる。様々な吸入流量、体積の粉末の分散、及び様々な抵抗の吸入器からの粉末の分散を関連付けるために、吸入操作を実施するのに必要なエネルギーを計算することができる。吸入エネルギーは、方程式Ｅ＝Ｒ2Ｑ2Ｖから計算することができ、Ｅは、吸入エネルギー（ジュール）、Ｒは、吸入抵抗（ｋＰａ1/2／ＬＰＭ）であり、Ｑは、定常流量（Ｌ／分）であり、Ｖは、吸入された空気量（Ｌ）である。
【００７３】
健常な成人の集団は、乾燥粉末吸入器についての両ＦＤＡガイダンス資料、並びに様々なＤＰＩによって成人が平均２．２Ｌの吸入量を有することを見出したＴｉｄｄｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ．の論文（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｚｏｌ  Ｍｅｄ，１９（４），ｐ．４５６−４６５，２００６）に基づき、２Ｌの吸入量で、０．０２及び０．０５５ｋＰａ1/2／ＬＰＭの２つの吸入器抵抗からの流量Ｑについて、Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｅｒｏｚｏｌ  Ｍｅｄ，６（２），ｐ．９９−１１０，１９９３）により測定されたピーク吸気流量（ＰＩＦＲ）の値を用いることにより、快適な吸入の２．９ジュールから最大吸入の２２ジュールまでの範囲の吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【００７４】
軽度、中度及び重度の成人ＣＯＰＤ患者は、それぞれ、５．１〜２１ジュール、５．２〜１９ジュール、及び２．３〜１８ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができると予測される。これもまた、吸入エネルギーの方程式の流量Ｑについて測定されたＰＩＦＲ値の使用に基づく。各群について達成可能なＰＩＦＲは、吸入が行われる吸入器抵抗の関数である。Ｂｒｏｅｄｅｒｓらの論文（Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｊ，１８，ｐ．７８０−７８３，２００１）を用いて、抵抗が各々０．２１及び０．０３２ｋＰａ1/2／ＬＰＭの２つの乾燥粉末吸入器からの最大及び最小達成可能ＰＩＦＲを予測した。
【００７５】
同様に、成人喘息患者は、ＣＯＰＤ集団及びＢｒｏｅｄｅｒｓらのＰＩＦＲデータと同じ仮定に基づき、７．４〜２１ジュールの最大吸入エネルギーを達成することができると予測される。
【００７６】
健常な成人及び小児、ＣＯＰＤ患者、５歳以上の喘息患者、及びＣＦ患者は、例えば、乾燥粉末製剤を空にして、分散するのに十分な吸入エネルギーを供給することができる。
【００７７】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器に加えられる約５ジュール、約３．５ジュール、約２．４ジュール、約２ジュール、約１ジュール、約０．８ジュール、約０．５ジュール、又は約０．３ジュールの総吸入エネルギーを受ける受動乾燥粉末吸入器からの高い放出量、例えば、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％のＣＥＰＭを特徴とする。乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を保持する容器は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、又は約３０ｍｇを含有し得る。一態様では、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量３０ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて３秒間のラン。別の態様では、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量２０ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて３秒間のラン。また別の態様では、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、下記の条件で、毎分約０．０３６ｓｑｒｔ（ｋＰａ）／リットルの抵抗を有する受動乾燥粉末吸入器から放出されるとき、８０％以上のＣＥＰＭ及び５ミクロン以下のＶＭＧＤを特徴とする：空気流量１５ＬＰＭ、総質量１０ｍｇを含有するサイズ３カプセルを用いて４秒間のラン。
【００７８】
乾燥粉末は、単位用量容器を充填することができ、又は単位用量容器は、少なくとも２％充填、少なくとも５％充填、少なくとも１０％充填、少なくとも２０％充填、少なくとも３０％充填、少なくとも４０％充填、少なくとも５０％充填、少なくとも６０％充填、少なくとも７０％充填、少なくとも８０％充填、又は少なくとも９０％充填されていてよい。単位用量容器は、カプセル（例えば、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、及び４で、それぞれ、１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、及び２００μｌの容積を有する）であってよい。カプセルは、少なくとも約２％充填、少なくとも約５％充填、少なくとも約１０％充填、少なくとも約２０％充填、少なくとも約３０％充填、少なくとも約４０％充填、又は少なくとも約５０％充填であってよい。単位用量容器は、ブリスターであってよい。ブリスターは、単一ブリスター、又は複数のブリスター、例えば、７ブリスター、１４ブリスター、２８ブリスター若しくは３０ブリスターの１セットの一部としてパッケージすることができる。１つ又は複数のブリスターは、好ましくは、少なくとも３０％充填、少なくとも５０％充填又は少なくとも７０％充填であってよい。
【００７９】
本発明の利点は、広範囲の流量にわたって良好に分散すると共に、比較的流量非依存的である粉末を生成することである。本発明の乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、広範な患者集団のために、単純な、受動ＤＰＩの使用を可能にする。
【００８０】
特定の態様では、本発明は、結晶粒子形態の抗真菌薬（例えば、約８０ｎｍ〜約１７５０ｎｍ、例えば、約６０ｎｍ〜約１７５ｎｍ、約１５０ｎｍ〜約４００ｎｍ又は１２００ｎｍ〜約１７５０ｎｍなどの粒子）と、安定剤と、任意選択で１又は複数種の賦形剤と、を含む乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子に関する。特に、乾燥粉末及び呼吸用乾燥粒子は、表１に示す以下の配合を有する。本明細書に記載する乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、好ましくは、以下：１）１バールのＶＭＧＤが、ＨＥＬＯＳ／ＲＯＤＯＳシステムを用いて測定して、約１０ミクロン以下、又は好ましくは約５ミクロン以下であり；２）１バール／４バール分散性比及び／又は０．５バール／４バール分散性比が、約１．５以下、約１．４以下若しくは約１．３以下であり；３）ＭＭＡＤが、約１０ミクロン以下、好ましくは５ミクロン以下であり；４）総用量のＦＰＦ＜５．６μｍが、少なくとも約４５％若しくは少なくとも約６０％であり；且つ／又は５）総用量のＦＰＦ＜３．４μｍが、少なくとも約２５％若しくは少なくとも約４０％であることを特徴とする。所望であれば、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、さらに、タップ密度が、約０．２ｇ／ｃｍ3以上、約０．３ｇ／ｃｍ3以上、約０．４ｇ／ｃｍ3以上、０．４ｇ／ｃｍ3超、約０．４５ｇ／ｃｍ3以上、又は約０．５ｇ／ｃｍ3以上であることを特徴とする。
【００８１】
【表１】
2019534270.tif 000003
【００８２】
【表２】
2019534270.tif 000004
【００８３】
【表３】
2019534270.tif 000005
【００８４】
上記の範囲、又は具体的に開示した製剤のいずれかにより表され、上の段落で特徴付けられる乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、容器、例えば、カプセル又はブリスター中に充填してもよい。容器がカプセルであるとき、カプセルは、例えば、サイズ２又はサイズ３カプセルであり、好ましくは、サイズ３カプセルである。カプセル材料は、例えば、ゼラチン又はＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）であってよく、好ましくは、ＨＰＭＣである。
【００８５】
上に記載され、特徴付けられる乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）内に含有させてもよい。ＤＰＩは、カプセルベースのＤＰＩ又はブリスターベースのＤＰＩであってよく、好ましくは、カプセルベースのＤＰＩである。より好ましくは、乾燥粉末吸入器は、乾燥粉末吸入器（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｉｔａｌｙ）のＲＳ０１ファミリーから選択する。さらに好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲ又はＲＳ０１  ＵＨＲ２から選択する。最も好ましくは、乾燥粉末吸入器は、ＲＳ０１  ＨＲである。
【００８６】
乾燥粉末及び乾燥粒子を調製する方法
呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、任意の好適な方法を用いて調製することができるが、ここで、乾燥粉末製剤は、即時分散物となり得ないものとする。乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を調製するための多くの好適な方法は、当技術分野においてごく一般的であり、シングル及びダブルエマルジョン溶媒蒸発、噴霧乾燥、噴霧−凍結乾燥、粉砕（例えば、ジェットミル）、ブレンド、溶媒抽出、溶媒蒸発、相分離、シンプル及び複合コアセルベーション、界面重合、超臨界二酸化炭素（ＣＯ2）、超音波照射下の結晶生成、ナノ粒子凝集体形成の使用を含む好適な方法、並びにこれらの組み合わせを含む他の好適な方法が挙げられる。呼吸用乾燥粒子は、当分野では公知のマイクロスフィア又はマイクロカプセルを製造する方法を用いて製造することができる。これらの方法は、所望の空気力学特性（例えば、空気力学粒径及び幾何粒径）を備えた呼吸用乾燥粒子の形成をもたらす条件下で使用することができる。所望であれば、粒度などの所望の特性を備えた呼吸用乾燥粒子は、篩い分けなどの好適な方法を用いて、選択することができる。
【００８７】
粒度及び密度などの所望の特性を備えた呼吸用乾燥粒子を選択する好適な方法としては、湿式篩い分け、乾式篩い分け、及び空気力学分類器（例えば、サイクロン）が挙げられる。
【００８８】
呼吸用乾燥粒子は、噴霧乾燥するのが好ましい。好適な噴霧乾燥技術は、例えば、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓにより“Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）に記載されている。一般に、噴霧乾燥中、加熱空気又は窒素などの高温ガスを用いて、連続的な液体フィードを噴霧乾燥することにより形成される液滴から溶媒蒸発させる。高温空気を使用する場合には、その使用前に、空気中の水分を少なくとも部分的に除去する。窒素ガスを使用する場合には、窒素ガスは、「乾燥」状態で供給することができるため、さらなる水蒸気がガスと結合することはない。所望であれば、噴霧乾燥ランの開始前に、「乾燥」窒素を超える固定値に窒素又は空気の水分レベルを設定することができる。所望であれば、乾燥粒子を調製するのに用いられる噴霧乾燥又は他の装置（例えば、ジェットミル装置）は、呼吸用乾燥粒子の生成中にその幾何粒径を決定するインライン幾何粒度計、及び／又は呼吸用乾燥粒子の生成中にその空気力学粒径を決定するインライン空気力学粒度計を含んでもよい。
【００８９】
噴霧乾燥の場合、好適な溶媒（例えば、水性溶媒、有機溶媒、水性−有機混合物又はエマルジョン）中に生成しようとする乾燥粒子の成分を含有する溶液、エマルジョン又は懸濁液を噴霧装置により乾燥容器に分布させる。例えば、ノズル又は回転噴霧器を用いて、溶液又は懸濁液を乾燥容器に分布させることができる。ノズルは、二流体ノズルであってよく、これは、内部混合セットアップ又は外部混合セットアップであってもよい。あるいは、４−又は２４−羽根車を備える回転噴霧器を用いてもよい。好適な噴霧乾燥器は、回転噴霧器及び／又はノズルを装備してもよく、例として、数ある噴霧乾燥器の選択肢の中でも、Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ又はＭｏｄｅｌ  ＰＳＤ−１（いずれも、ＧＥＡ  Ｎｉｒｏ，Ｉｎｃ．（Ｄｅｎｍａｒｋ）製）、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＰｒｏＣｅｐＴ  Ｆｏｒｍａｔｒｉｘ  Ｒ＆Ｄ噴霧乾燥器（ＰｒｏＣｅｐＴ  ｎｖ，  Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）が挙げられる。実際の噴霧乾燥条件は、部分的に、噴霧乾燥溶液又は懸濁液の組成及び材料の流量に応じて変動し得る。当業者であれば、噴霧乾燥しようとする溶液、エマルジョン又は懸濁液の組成、所望の粒子特性及びその他の要因に基づいて、適切な条件を決定することができよう。一般に、噴霧乾燥器の入口温度は、約９０℃〜約３００℃である。噴霧乾燥器の出口温度は、供給温度及び乾燥する材料の特性などの要因に応じて変動し得る。一般に、出口温度は、約５０℃〜約１５０℃である。所望であれば、生成される呼吸用乾燥粒子は、例えば、篩を用いて、体積粒度別に分別するか、又はサイクロンを用いて、空気力学粒度別に分別する、及び／又は当業者には周知の技術を用いて、密度に応じてさらに分離することができる。
【００９０】
本発明の呼吸用乾燥粒子を調製するためには、概して、乾燥粉末の所望の成分を含有するエマルジョン又は懸濁液（すなわち、原料）を調製し、好適な条件下で噴霧乾燥する。好ましくは、原料中の溶解又は懸濁固形物濃度は、少なくとも約１ｇ／Ｌ、少なくとも約２ｇ／Ｌ、少なくとも約５ｇ／Ｌ、少なくとも約１０ｇ／Ｌ、少なくとも約１５ｇ／Ｌ、少なくとも約２０ｇ／Ｌ、少なくとも約３０ｇ／Ｌ、少なくとも約４０ｇ／Ｌ、少なくとも約５０ｇ／Ｌ、少なくとも約６０ｇ／Ｌ、少なくとも約７０ｇ／Ｌ、少なくとも約８０ｇ／Ｌ、少なくとも約９０ｇ／Ｌ、又は少なくとも約１００ｇ／Ｌである。原料は、好適な溶媒中に好適な成分（例えば、塩、賦形剤、その他の活性成分）を溶解、懸濁、又は乳化させることによって単一溶液、エマルジョン又は懸濁液を調製することにより、取得することができる。溶液、エマルジョン又は懸濁液は、配合物を形成する乾燥及び／若しくは液体成分のバルク混合又は液体成分の静的混合などの任意の好適な方法を用いて、調製することができる。例えば、静的混合を用いて、親水性成分（例えば、水溶液）と疎水性成分（例えば、有機溶液）を合わせることにより、配合物を形成することができる。次に、配合物を噴霧して、液滴を生成することができ、これを乾燥させて、呼吸用乾燥粒子を形成する。静的ミキサー中で成分を合わせた直後に噴霧ステップを実施するのが好ましい。あるいは、噴霧ステップは、バルク混合した溶液で実施する。
【００９１】
原料は、粒子形態の抗真菌薬が低溶解性を有する任意の溶媒、例えば、有機溶媒又はそれらの混合物を用いて調製することができる。使用することができる好適な有機溶媒として、限定はしないが、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどのアルコールが挙げられる。その他の有機溶媒として、限定はしないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、パーフルオロカーボン、ジクロロメタン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなどが挙げられる。使用することができる共溶媒として、水性溶媒及び有機溶媒、例えば、限定はしないが、前述の有機溶媒が挙げられる。水性溶媒は、水と緩衝液を含む。好ましい溶媒は、水である。
【００９２】
原料を調製するための溶質及び溶媒を混合するのに、様々な方法（例えば、静的混合、バルク混合）を用いることができ、これらは当技術分野で公知である。要望されれば、他の好適な混合方法を用いてもよい。例えば、混合をもたらす、又は促進する追加成分を原料に含有させることができる。例えば、二酸化炭素は、泡立ち又は発泡を起こすため、溶質及び溶媒の物理的混合を促進する上で役立ち得る。
【００９３】
原料又は原料の成分は、任意の要望されるｐＨ、粘度又はその他の特性を有してもよい。所望であれば、溶媒若しくは共溶媒又は形成された混合物に、ｐＨ緩衝剤を添加することができる。概して、混合物のｐＨは、約３〜約８の範囲である。
【００９４】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を製造した後、例えば、サイクロンを用いた濾過又は遠心分離により分離して、好ましい粒度分布を有する粒子サンプルを提供することができる。例えば、サンプル中の呼吸用乾燥粒子の約３０％超、約４０％超、約５０％超、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超が、選択された範囲内の粒径を有し得る。特定のパーセンテージの呼吸用乾燥粒子が含まれる選択範囲は、例えば、約０．１〜約３ミクロンＶＭＧＤなど、本明細書に記載する粒度範囲のいずれであってもよい。
【００９５】
懸濁液は、ナノ結晶性薬物を含有する乾燥粉末を製造する場合の中間体と類似するナノ懸濁液であってもよい。
【００９６】
乾燥粉末は、硫酸ナトリウム及びロイシンなどのマトリックス材料に埋め込まれた薬物であってもよい。任意選択で、乾燥粒子が微小、高密度、且つ分散性となるように、乾燥粉末を噴霧乾燥してもよい。
【００９７】
乾燥粉末は、他の担体又は賦形剤粒子を含まず、本明細書に記載の呼吸用乾燥粒子だけから構成することもできる（「純粉末（ｎｅａｔ  ｐｏｗｄｅｒ）」と呼ばれる）。要望されれば、乾燥粉末は、本明細書に記載の呼吸用乾燥粒子と、例えば１０ミクロン超、２０ミクロン〜５００ミクロン、並びに好ましくは２５ミクロン〜２５０ミクロンのラクトース担体粒子などの他の担体又は賦形剤粒子とのブレンドを含み得る。
【００９８】
好ましい実施形態では、乾燥粉末は、担体粒子を含まない。一態様では、賦形剤及び／又は安定剤を含むマトリックスに結晶性薬物粒子を埋め込む。乾燥粉末は、均一含有率の呼吸用乾燥粉末を含んでもよく、この場合、各粒子が結晶性薬物を含有する。従って、本明細書で使用されるとき、「均一含有率」とは、全ての呼吸用粒子が、ある量の結晶粒子形態の抗真菌薬、安定剤、及び賦形剤を含有することを意味する。
【００９９】
乾燥粉末は、呼吸用乾燥粒子を含むことができ、ここで、粒子の（重量基準で）少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は実質的に全部が、抗真菌薬を含有する。
【０１００】
乾燥粉末は、１又は複数種の賦形剤を含むマトリックス全体に分布した結晶性薬物粒子を含み得る。賦形剤は、製薬用途に好適な任意の数の塩、糖、脂質、アミノ酸、界面活性剤、ポリマー、又は他の成分を含んでもよい。好ましい賦形剤として、硫酸ナトリウム及びロイシンが挙げられる。乾燥粉末は、典型的には、最初に、当業者には周知の任意の数の技法（例えば、湿式粉砕、ジェットミル粉砕）を用いて、粒径を調節するように結晶性薬物を加工することによって製造される。安定剤を用いて、結晶性薬物を貧溶媒で処理することにより、懸濁液を形成する。好ましい安定剤としては、ポリソルベート（Ｔｗｅｅｎ）８０及びオレイン酸が挙げられる。次に、結晶性薬物の安定化した懸濁液を１又は複数種の追加賦形剤と一緒に噴霧乾燥する。得られた乾燥粒子は、賦形剤マトリックス全体にわたって分布した結晶性薬物を含み、その際、乾燥粒子の各々が均質な組成を有する。
【０１０１】
特定の実施形態では、本発明の乾燥粉末は、結晶性薬物（例えば、イトラコナゾール）から出発することによって製造されるが、これは、通常、微結晶サイズの範囲で取得可能である。当業者には周知の任意の数の技法を用いて、ミクロ結晶性薬物の粒径をナノ結晶粒径に縮小するが、そうした技法として、限定しないが、高圧均質化、高せん断力均質化、ジェットミル粉砕、ピンミル粉砕、マイクロ流動化、又は湿式粉砕（ボールミル粉砕、パールミル粉砕若しくはビーズミル粉砕としても知られる）が挙げられる。ナノメートル（＜１μｍ）粒径ドメインのものを含め、広範な粒度分布を達成することができるため、多くの場合、湿式粉砕が好ましい。サブミクロン粒径ドメインで特に重要になることは、界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０）などの表面安定化成分の使用である。界面活性剤は、粉砕工程中に生成される多数の高エネルギー表面を封鎖して、凝集及び沈殿を防ぐため、粉砕工程中のサブミクロン粒子の生成、並びに物理的に安定な懸濁液の形成を可能にする。従って、界面活性剤の存在は、界面活性剤が、粒子全体の組成均質性を確実にする均質且つ安定な懸濁液の形成を可能にすることから、均質なミクロ粒子を噴霧乾燥する上で重要である。界面活性剤の使用によって、ミクロ懸濁液又はナノ懸濁液の形成が可能になる。界面活性剤を用いて、ナノ結晶性薬物（例えば、ＩＴＺ）粒子を貧溶媒中の安定なコロイド懸濁液に懸濁させる。薬剤用の貧溶媒には、コロイド懸濁液の連続貧溶媒相として、水、又はアルコール若しくはケトンなどの他の混和性溶媒と水の組合せを使用することができる。噴霧乾燥用の原料は、所望の溶媒に可溶性成分を溶解させた後、混合しながら、得られた原料中に界面活性剤安定化結晶性薬物ナノ懸濁液を分散させることによって製造され得るが、工程は、この具体的な操作順序に限定されない。
【０１０２】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子を分析する方法を以下の例示のセクションに記載する。
【０１０３】
治療用途及び方法
本発明の乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、呼吸器、例えば、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器（例えば、肺）疾患の治療が必要な患者への投与に好適である。この治療は、アスペルギルス感染症を治療する上で特に有用である。この治療はまた、イトラコナゾールに対して感受性の真菌感染症の治療にも有用である。本発明の別の態様は、例えば、喘息又は嚢胞性線維症患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を治療するものである。
【０１０４】
他の態様では、本発明は、アスペルギルス感染症など、呼吸気道の真菌感染症により引き起こされる、急性増悪の治療、その頻度若しくは重症度の軽減、又はその予防のための方法である。別の態様では、本発明は、アスペルギルス感染症など、呼吸器の真菌感染症により引き起こされる、増悪の治療、その頻度若しくは重症度の軽減、又はその予防のための方法である。別の態様では、本発明は、例えば、喘息又は嚢胞性線維症患者において、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）により引き起こされる、増悪の治療、その頻度若しくは重症度の軽減、又はその予防のための方法である。
【０１０５】
他の態様では、本発明は、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器疾患及び／又は慢性肺疾患の症状を軽減する方法である。別の態様では、本発明は、これらの患者集団におけるアレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）の症状を軽減するための方法である。また別の態様では、本発明は、炎症を軽減する、ステロイドの使用を省く、又はステロイド治療の必要性を低減するための方法である。
【０１０６】
他の態様では、本発明は、嚢胞性線維症、喘息、特に重症喘息、及び重度の免疫不全患者など、呼吸器疾患及び／又は慢性肺疾患を有する患者の肺機能を改善するための方法である。別の態様では、本発明は、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（ＡＢＰＡ）を有する患者の肺機能を改善するための方法である。
【０１０７】
乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、任意の好適な方法、例えば、点滴技術、及び／又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）若しくは定量吸入器（ＭＤＩ）などの吸入装置を用いて、それが必要な被験者の呼吸器に投与することができる。いくつかのＤＰＩが利用可能であり、例えば、米国特許第４，９９５，３８５号明細書及び同第４，０６９，８１９号明細書に記載されている吸入器、Ｓｐｉｎｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｆｉｓｏｎｓ，Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ，Ｕ．Ｋ．）、Ｒｏｔａｈａｌｅｒｓ（登録商標）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）及びＤｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ）、ＦｌｏｗＣａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）、Ｉｎｈａｌａｔｏｒｓ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、高抵抗性、超高抵抗性、及び低抵抗性ＲＳ０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）並びに当業者には周知のその他がある。
【０１０８】
次の乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）構成：１）単回用量カプセルＤＰＩ、２）複数回用量ブリスターＤＰＩ、及び３）複数回用量レザバーＤＰＩの概説全体について下記の学術雑誌の記事を参照により組み込む。Ｎ．Ｉｓｌａｍ，Ｅ．Ｇｌａｄｋｉ，“Ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ（ＤＰＩｓ）−Ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｉｃｅ  ｒｅｌｉａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，３６０（２００８）：１−１１．Ｈ．Ｃｈｙｓｔｙｎ，“Ｄｉｓｋｕｓ  Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊｕｎｅ  ２００７，６１，６，１０２２−１０３６．Ｈ．Ｓｔｅｃｋｅｌ，Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ，“Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｐｏｗｄｅｒ  ｉｎｈａｌｅｒｓ  Ｉ：ｄｒｕｇ  ｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｍｍｏｎｌｙ  ｕｓｅｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，１５４（１９９７）：１９−２９。いくつかの代表的なカプセルベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：ＲＳ−０１（Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、Ｔｕｒｂｏｓｐｉｎ（登録商標）（ＲＨ  ＆  Ｔ，Ｉｔａｌｙ）、Ｂｒｅｚｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｐｏｄｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨａｎｄｉＨａｌｅｒ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＩＲ（登録商標）（Ｃｉｖｉｔａｓ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ（登録商標）（Ｄｏｓｅ  Ｏｎｅ，Ｍａｉｎｅ）、及びＥｃｌｉｐｓｅ（登録商標）（Ｒｈｏｎｅ  Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ）。いくつかの代表的な単位用量ＤＰＩを以下に挙げる：Ｃｏｎｉｘ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｃｒｉｃｋｅｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｄｒｅａｍｂｏａｔ（登録商標）（Ｍａｎｎｋｉｎｄ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、Ｏｃｃｏｒｉｓ（登録商標）（Ｔｅａｍ  Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）、Ｓｏｌｉｓ（登録商標）（Ｓａｎｄｏｚ）、Ｔｒｉｖａｉｒ（登録商標）（Ｔｒｉｍｅｌ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａ，Ｃａｎａｄａ）、Ｔｗｉｎｃａｐｓ（登録商標）（Ｈｏｖｉｏｎｅ，Ｌｏｕｒｅｓ，Ｐｏｒｔｕｇａｌ）。いくつかの代表的なブリスターベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｄｉｓｋｕｓ（登録商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（ＧＳＫ），ＵＫ）、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔａｐｅｒ  Ｄｒｙ（登録商標）（３Ｍ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）（ＧＳＫ）、Ｔｗｉｎｃｅｒ（登録商標）（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、Ａｓｐｉｒａｉｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ａｃｕ−Ｂｒｅａｔｈｅ（登録商標）（Ｒｅｐｉｒｉｃｓ，Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ，ＵＳＡ）、Ｅｘｕｂｒａ（登録商��）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、Ｇｙｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｏｍｎｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ｍｉｃｒｏｄｏｓｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｘ，ＵＳＡ）、Ｍｕｌｔｉｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｃｉｐｌａ，Ｉｎｄｉａ）Ｐｒｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ａｐｔａｒ）、Ｔｅｃｈｎｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ，ＵＫ）、及びＸｃｅｌｏｖａｉｒ（登録商標）（Ｍｙｌａｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。いくつかの代表的なレザバーベースのＤＰＩユニットを以下に挙げる：Ｃｌｉｃｋｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｎｅｘｔ  ＤＰＩ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｅａｓｙｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｏｒｉｏｎ）、Ｎｏｖｏｌｉｚｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄａ）、Ｐｕｌｍｏｊｅｔ（登録商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、Ｐｕｌｖｉｎａｌ（登録商標）（Ｃｈｉｅｓｉ）、Ｓｋｙｅｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｓｋｙｅｐｈａｒｍａ）、Ｄｕｏｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｖｅｃｔｕｒａ）、Ｔａｉｆｕｎ（登録商標）（Ａｋｅｌａ）、Ｆｌｅｘｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ（登録商標）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｓｗｅｄｅｎ）、及びＴｗｉｓｔｈａｌｅｒ（登録商標）（Ｍｅｒｃｌ）、並びに当業者には周知のその他。
【０１０９】
一般に、吸入装置（例えば、ＤＰＩ）は、単回吸入で最大量の乾燥粉末又は乾燥粒子を送達することができ、これは、ブリスター、カプセル（例えば、１．３７ｍｌ、９５０μｌ、７７０μｌ、６８０μｌ、４８０μｌ、３６０μｌ、２７０μｌ、及び２００μｌのそれぞれの容積に対して、サイズ０００、００、０Ｅ、０、１、２、３、及び４）又は乾燥粉末及び／若しくは呼吸用乾燥粒子を吸入器内に収容するその他の手段に関する。ブリスターは、約３６０マイクロリットル以下、約２７０マイクロリットル以下の容積を有するのが好ましく、又は約２００マイクロリットル以下、約１５０マイクロリットル以下、又は約１００マイクロリットル以下の容積を有するのがさらに好ましい。好ましくは、カプセルは、サイズ２カプセル、又はサイズ４カプセルである。より好ましくは、カプセルは、サイズ３カプセルである。従って、所望の用量又は有効量の送達は、２回以上の吸入を必要とし得る。好ましくは、それが必要な被験者に投与される各用量は、有効量の呼吸用乾燥粒子又は乾燥粉末を含有し、約４回以下の吸入を用いて投与される。例えば、各用量の乾燥粉末又は呼吸用乾燥粒子は、単回吸入、又は２、３、若しくは４回の吸入で投与することができる。乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、受動ＤＰＩを用いて、１回の吸込みで作動されるステップで投与されるのが好ましい。このタイプの装置を用いる場合、被験者の吸入のエネルギーが、呼吸用乾燥粒子を分散させると共に、粒子を呼吸器中に引き入れる。
【０１１０】
本発明の方法に使用するのに好適な乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子は、上気道（すなわち、中咽頭及び喉頭）、下気道（気管、それに続く気管支及び細気管支への分岐部）、並びに終末細気管支（これは、呼吸細気管支に分かれた後、最終呼吸領域である気胞又は肺深部に到る）を通過することができる。本発明の一実施形態では、呼吸用乾燥粒子の集団の大部分は、肺深部に沈着する。本発明の別の実施形態では、送達は、主として中央気道に向かう。別の実施形態では、送達は、上気道に向かう。好ましい実施形態では、呼吸用乾燥粒子の集団の大部分は、誘導気管支内に沈着する。
【０１１１】
要望又は指示される場合、本明細書に記載する乾燥粉末及び呼吸用乾燥粒子は、１種又は複数種の他の治療薬と一緒に投与することができる。他の治療薬は、経口、非経口（例えば、静脈内、動脈内、筋肉内、若しくは皮下注射）、局所投与、吸入（例えば、気管支内、鼻内若しくは口腔吸入、点鼻剤）により、直腸、膣などの任意の好適な経路により投与することができる。呼吸用乾燥粒子及び乾燥粉末は、他の治療薬の投与前、投与と実質的に同時、又は投与後に投与することができる。好ましくは、乾燥粉末及び／又は呼吸用乾燥粒子並びに他の治療薬は、それらの薬理学的活性の実質的な重複がもたらされるように投与する。
【０１１２】
本明細書に記載の乾燥粉末及び呼吸用乾燥粒子は、そのまま吸入されることが意図され、本発明は、即時分散物の製造における乾燥粉末製剤の使用を除外する。即時分散物は、使用前（患者に対する薬物の投与直前を意味する）に完成される調製物として当業者に知られている。本発明で使用されるとき、用語「即時分散物」は、溶液又は懸濁液が製薬業により直接製造されず、すぐに使用できる形態で市販されているが、乾燥固体組成の調製の直後、通常、患者への投与の直前に、調製される全てのケースを指す。
【０１１３】
例示
以下の実施例で用いられる材料及びその供給源を以下に記載する。塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、オレイン酸、水酸化アンモニウム、マンニトール、乳酸マグネシウム、及びＬ−ロイシンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ），Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｇａｒｄｅｎａ，ＣＡ），Ａｐｐｌｉｃｈｅｍ（Ｍａｒｙｌａｎｄ  Ｈｅｉｇｈｔｓ，ＭＯ），Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ，ＭＡ），Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ），Ｃｒｏｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｅａｓｔ  Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）又はＭｅｒｃｋ（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手した。イトラコナゾールは、Ｎｅｕｌａｎｄ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）又はＳＭＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｌｔｄ（Ｔｅｌｅｎｇａｎａ  Ｓｔａｔｅ，Ｉｎｄｉａ）から入手した。アムホテリシンＢは、Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ  Ｌｔｄ（Ａｈｍｅｄａｂａｄ，Ｉｎｄｉａ）から入手した。超純（ＡＳＴＭタイプＩＩ）水は、浄水装置（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）又は同等物から得た。
【０１１４】
方法：
懸濁液の体積粒径の幾何学。活性剤懸濁液の体積中央径（×５０又はＤｖ５０）（体積中央幾何学径（ＶＭＧＤ）と呼ばれることもある）は、レーザ回折法を用いて決定した。この装置は、サンプル操作及び除去のための自動再循環システム又は固定量サンプルキュベットを装備するＨｏｒｉｂａ  ＬＡ−９５０から構成された。脱イオン水又は脱イオン水と０．５％未満の界面活性剤（例えば、ソルベート８０若しくはドデシル硫酸ナトリウムなど）のいずれかからなる分散媒に対するサンプル。懸濁液の分散を助けるために超音波エネルギーを適用することができる。レーザ伝送が正しい範囲であるとき、５の設定値でサンプルを６０秒間音波処理した。次に、サンプルを測定し、粒度分布を記載した。
【０１１５】
乾燥粉末の幾何又は体積粒径。乾燥粉末製剤の体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）とも呼ばれこともある体積中央径（×５０又はＤｖ５０）は、レーザ回折法を用いて決定した。この装置は、ＨＥＬＯＳ回折計及びＲＯＤＯＳ乾燥粉末分散器（Ｓｙｍｐａｔｅｃ，Ｉｎｃ．，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）から構成された。ＲＯＤＯＳ分散器は、粒子のサンプルにせん断力を加えるが、これは、入来する圧縮乾燥空気のレギュレータ圧力（典型的には、最高オリフィスリング圧力で１．０バールに設定されている）により制御される。圧力設定は、粉末を分散するのに用いられるエネルギーの量を変えるために変更することができる。例えば、レギュレータ圧力を０．２バールから４．０バールに変更することにより、分散エネルギーを調節することができる。粉末サンプルをマイクロスパーテルからＲＯＤＯＳ漏斗中に分散させる。分散した粒子は、レーザビームを通過して移動し、そこで、生じた回折光パターンを、典型的には、Ｒ１レンズを用いて、一連の検出器により収集する。次に、小さい粒子ほど、大きな角度で光を回折することに基づいて、フラウンホーファ（Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒ）回折モデルを用いて、全体的回折パターンを体積ベースの粒度分布に変換する。この方法を用いて、式：（Ｄｖ［９０］−Ｄｖ［１０）／Ｄｖ［５０］により分布のスパンも決定した。このスパン値は、粒度分布の多分散性の相対示度を付与する。
【０１１６】
Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒによる空気力学性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学特性は、Ｍｋ−ＩＩ  １  ＡＣＦＭ  Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｍｉｔｅｄ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）（ＡＣＩ）で評価した。ＡＣＩ計器は、１８〜２５℃及び２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御環境条件で作動させた。この計器は、慣性衝突に基づいてエーロゾル粒子を分離する８ステージから構成される。各ステージで、エーロゾル流は、１組のノズルを通過して、対応する衝突プレートに衝突する。十分小さい慣性を有する粒子は、エーロゾル流を次のステージまで続けるが、残りの粒子はプレートに衝突することになる。連続した各ステージで、エーロゾルは、さらに高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子は、プレート上で収集される。エーロゾルが最終ステージを通過した後、フィルターが、残留する最小粒子を収集し、これは「最終収集フィルター」と呼ばれる。次に、重量測定及び／又は化学分析を実施して、粒度分布を決定することができる。また、ショートスタックカスケードインパクター（短縮（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）カスケードインパクターとも呼ばれる）も、２つの空気力学粒度カットポイントを評価する作業時間短縮を可能にするために使用されている。この短縮カスケードインパクターを用いれば、微粒子及び粗粒子画分を確認するのに必要なステップ以外のステージが除外される。使用する衝突技術によって、２つ又は８つの個別の粉末画分を収集することができた。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで充填した後、携帯型の吸込み作動式乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ又は超高抵抗ＵＨＲ２  ＤＰＩ（いずれも、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内に配置した。カプセルに孔をあけ、６０．０Ｌ／分の流量で２秒間作動するカスケードインパクターから粉末を排出させた。この流量で、８ステージについての較正カットオフ粒径は、８．６、６．５、４．４、３．３、２．０、１．１、０．５及び０．３ミクロンであり、ショートスタックカスケードインパクターで使用した２ステージについては、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒに基づいて、カットオフ粒径は、５．６ミクロン及び３．４ミクロンである。フィルターを装置内に配置することにより画分を収集し、重量測定又はＨＰＬＣでの化学測定で、フィルターに衝突した粉末の量を定量した。
【０１１７】
Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒによる空気力学径性能。吸入装置から分散された粉末の空気力学的特性をＮｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）で評価した。ＮＧＩを使用する測定の場合、１８〜２５℃及び２５〜３５％の相対湿度（ＲＨ）の制御環境条件でＮＧＩ計器を作動させた。この計器は、慣性衝突に基づいてエーロゾル粒子を分離する７ステージから構成され、様々な空気流量で作動させることができる。各ステージで、エーロゾル流は、１組のノズルを通過して、対応する衝突面に衝突する。十分小さい慣性を有する粒子は、エーロゾル流を次のステージまで持続するが、残りの粒子は表面に衝突することになる。連続した各ステージで、エーロゾルは、さらに高速でノズルを通過し、空気力学的に小さい粒子は、プレート上で収集される。エーロゾルが最終ステージを通過した後、マイクロ−オリフィス収集器が、残留する最小粒子を収集する。次に、重量測定及び／又は化学分析を実施して、粒度分布を決定することができる。カプセル（ＨＰＭＣ、サイズ３；Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に粉末を特定の重量まで充填した後、携帯型の吸込み作動式乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）装置、高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ又は超高抵抗ＲＳ０１  ＤＰＩ（いずれも、Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内に配置した。カプセルに孔をあけ、２．０Ｌ／分の吸入空気の流量で作動するカスケードインパクターから粉末を排出させた。指定の流量で、これらのステージのカットオフ粒径を計算した。湿潤フィルターを装置内に配置することにより画分を収集し、ＨＰＬＣでの化学測定で、フィルターに衝突した粉末の量を定量した。
【０１１８】
微粒子量。微粒子量は、特定の粒度範囲内の１種又は複数種の治療薬の質量を示し、これを用いて、呼吸器内の特定の領域に到達する質量を予測することができる。微粒子量は、ＡＣＩ又はＮＧＩのいずれかによって、重量測定により、又は化学的に測定することができる。重量測定の場合、乾燥粒子は、均質であると仮定されるため、各ステージ及び収集フィルター上の粉末質量に、製剤中の治療薬の分率を掛けることにより、治療薬の質量を決定することができる。指定の流量でステージの各々に沈着した累積重量を計算し、５．０マイクロメートル径粒子に相当する累積重量を補間する。１つ又は複数のカプセル内に含まれ、インパクター中に作動される１回用量の粉末の累積重量は、５．０ミクロン未満の微粒子に等しい（ＦＰＤ＜５．０ミクロン）。
【０１１９】
質量中央空気力学径。質量中央空気力学径（ＭＭＡＤ）は、Ａｎｄｅｒｓｅｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＡＣＩ）により得られた情報を用いて決定した。各ステージについてステージカットオフ粒径未満の累積質量を計算した後、粉末の回収用量により正規化する。次に、ステージカットオフ粒径（５０パーセンタイルを括弧で示す）の線形補間により、粉末のＭＭＡＤを計算する。ＭＭＡＤを測定する別の方法は、Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ（ＮＧＩ）を用いる方法である。ＡＣＩと同様に、ＭＭＡＤは、ステージカットオフ粒径未満の累積質量を用いて計算するが、この累積質量は、各ステージについて計算した後、粉末の回収用量により正規化する。次に、ステージカットオフ粒径（５０パーセンタイルを括弧で示す）の線形補間により、粉末のＭＭＡＤを計算する。
【０１２０】
放出幾何又は体積径。粒子が乾燥粉末吸入器から放出された後の体積中央径（Ｄｖ５０）（体積中央幾何径（ＶＭＧＤ）と呼ばれることもある）は、Ｓｐｒａｙｔｅｃ回折計（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｉｎｃ．）によるレーザ回折法を用いて決定した。粉末をサイズ３カプセル（Ｖ−Ｃａｐｓ，Ｃａｐｓｕｇｅｌ）に充填してから、カプセルベースの乾燥粉末吸入器（ＲＳ０１  Ｍｏｄｅｌ  ７  Ｈｉｇｈ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｉｔａｌｙ）、すなわちＤＰＩ内に配置し、ＤＰＩをシリンダー内部に密封した。シリンダーは、システムを通る定常空気流の正圧空気源に接続するが、これは、質量流計で測定され、その持続時間は、タイマー制御電磁弁で制御された。乾燥粉末吸入器の出口を室圧に曝露させ、それによって得られるエーロゾルジェットは、開放ベンチ構成での回折粒度計（Ｓｐｒａｙｔｅｃ）のレーザを通過した後、真空抽出装置により捕捉される。システムを通過する定常空気流量は、電磁弁を用いて開始した。典型的には２秒の設定時間にわたり、典型的には６０Ｌ／分でＤＰＩから定常空気流を排出させた。あるいは、ＤＰＩから排出させる空気流は、ときに１５Ｌ／分、２０Ｌ／分、又は３０Ｌ／分で運転させた。こうして得られるエーロゾルの幾何粒度分布は、吸入時間にわたり典型的には１０００Ｈｚで採取したサンプルを用いて、光検出器で測定した散乱パターンに基づき、ソフトウェアから計算した。続いて、測定されたＤｖ５０、ＧＳＤ、ＦＰＦ＜５．０μｍを吸入時間にわたって平均した。
【０１２１】
放出量（ＥＤ）は、発射又は分散イベント後に好適な吸入装置から排出する治療薬の質量を指す。ＥＤは、ＵＳＰ  Ｓｅｃｔｉｏｎ  ６０１  Ａｅｒｏｓｏｌｓ，Ｍｅｔｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ  ａｎｄ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ−Ｄｏｓｅ  Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ，Ｓａｍｐｌｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ  Ｄｏｓｅ  ｆｒｏｍ  Ｄｒｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｉｎｈａｌｅｒｓ，米国薬局方協会（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｌ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ），Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ，１３th  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ，２２２−２２５，２００７に基づいた方法を用いて決定することができる。カプセルの内容物は、圧力降下が４ｋＰａ及び典型的流量が６０ＬＰＭのＲＳ０１  ＨＲ吸入器、又は圧力降下が４ｋＰａ及び典型的流量が３９ＬＰＭのＵＨＲ２  ＲＳ０１のいずれかを用いて、分散させる。放出粉末は、フィルターホルダーサンプリング装置内のフィルター上で収集する。サンプリング装置は、水などの好適な溶媒ですすいだ後、ＨＰＬＣ法を用いて分析する。重量測定分析の場合には、長さがより短いフィルターホルダーサンプリング装置を用いて、装置内の付着を低減し、フィルターは、ＤＰＩからフィルターへと送達された粉末の質量を決定する前及び後に計量する。次に、送達された粉末中の治療薬の含量に基づいて、治療薬の放出量を計算する。放出量は、ＤＰＩから送達された治療薬の質量として、又は充填量のパーセンテージとして記録することができる。
【０１２２】
熱重量分析：熱重量分析（ＴＧＡ）は、Ｑ５００モデル又はＤｉｓｃｏｖｅｒｙモデル熱重量分析装置（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ  Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）のいずれかを用いて実施した。開放アルミニウムＤＳＣパン、又は密封アルミニウムＤＳＣパン（試験時間前に自動的に穿孔した）のいずれかにサンプルを配置した。風袋重量は計器により事前に記載した。次の方法を使用した：周囲温度（約３５℃）から２００℃まで５．００℃／分で昇温させる。重量損失を１４０℃までの温度の関数として記載した。ＴＧＡにより、乾燥粉末内の揮発性化合物分の計算が可能になる。水のみ、又は揮発性溶媒と一緒に水を用いた製法を使用する場合には、ＴＧＡによる重量損失は、水分の正しい推定量である。
【０１２３】
Ｘ線粉末回析：粉末Ｘ線回析（ＰＸＲＤ）を用いて、製剤の結晶性を評価した。走査範囲５〜４５°２θ及びステップサイズ０．０２℃２θにわたり、データ蓄積時間１．２秒／ステップで、１．５４１８Ａを有するＣｕ  Ｘ線管を用いる粉末Ｘ線回析計（ＬＩＮＸＥＹＥ検出器を備えるＤ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ；Ｂｒｕｋｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ又は同等物）において、２０〜３０ｍｇの材料サンプルを分析する。
【０１２４】
ＨＰＬＣを用いたイトラコナゾール分／純度。紫外線（ＵＶ）検出器に接続された逆相Ｃ１８カラムを使用する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法が、ＰＵＲ１９００製剤の同定、バルク含量、アッセイ、ＣＵＰＭＤ及び純度分析のために開発されている。逆相カラムを３０℃に平衡させ、オートサンプラーを５℃に設定する。移動相、すなわち、ｐＨ２．０の２０ｍＭリン酸ナトリウム一塩基（移動相Ａ）及びアセトニトリル（移動相Ｂ）を１９．５分のラン時間の経過にわたって、５９：４１（Ａ：Ｂ）比から５：９５（Ａ：Ｂ）までの勾配溶出に使用する。検出は２５８ｎｍのＵＶにより行い、注入量は１０μＬである。粉末中のイトラコナゾール分を標準曲線に対して定量する。
【０１２５】
既知不純物、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ及びＧ（モノグラフＰｈ．Ｅｕｒ．０１／２０１１：１３５５に示す）の同定は、ＰＵＲ１９００サンプルの不純物ピークの保持時間を、不純物Ａを添加したイトラコナゾールＵＳＰ不純物ミックス対照標準のそれと比較することにより確認する。不明の不純物は、イトラコナゾール主要ピークの保持時間に対する相対保持時間により、並びに検出限界（ＬＯＤ）を超える面積を用いて同定及び定量する。全ての不純物は、イトラコナゾールピークに対する面積パーセントにより測定する。
【０１２６】
微粉化。結晶性活性剤の粒度分布は、当業者には周知のいくつかの技法を用いて調節することができ、そうした技法として、限定しないが、高圧均質化、高せん断力均質化、ジェットミル粉砕、ピンミル粉砕、マイクロ流動化、又は湿式粉砕（ボールミル粉砕、パールミル粉砕若しくはビーズミル粉砕としても知られる）が挙げられる。湿式粉砕は、ナノメートル（＜１μｍ）粒径ドメインのものを含め、広範な粒度分布を達成することができるため、多くの場合、湿式粉砕が好ましい。
【０１２７】
低エネルギー湿式粉砕を用いた微粉砕。活性剤の微粉化のための１つの技法は、低エネルギー湿式粉砕（ローラミル粉砕、又はジャーミル粉砕としても知られる）によるものであった。貧溶媒（水、又は活性剤が感知できるほど可溶性ではない任意の溶媒であってよい）中で活性剤の懸濁液を調製した。次に、安定剤（限定しないが、ノニオン性界面活性剤又は両親媒性ポリマーであってよい）を粉砕媒体（限定しないが、高耐摩耗性を有し、且つ粒径範囲が０．０３〜０．７０ミリメートルの球体であってよい）と一緒に懸濁液に添加する。続いて、ジャーミル（ＵＳ  Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ，Ｅａｓｔ  Ｐａｌｅｓｔｉｎｅ，ＯＨ  ＵＳＡ）を用いて、懸濁液を含有する容器を回転させ、その間、サンプルを定期的に採取して、粒径を評価する（ＬＡ−９５０，ＨＯＲＩＢＡ，京都、日本）。粒径が十分に減少するか、又は最小粒径に達したら、篩を通して懸濁液を漉すことにより粉砕媒体を除去した後、生成物を回収する。
【０１２８】
高エネルギー湿式粉砕を用いた微粉砕。活性剤の微粉化のための別の技法は、ロータ−ステータ、又は媒体攪拌ミルを用いた高エネルギー湿式粉砕であった。貧溶媒（水、又は活性剤が感知できるほど可溶性ではない任意の溶媒であってよい）中で活性剤の懸濁液を調製した。次に、安定剤（限定しないが、ノニオン性界面活性剤又は両親媒性ポリマーであってよい）を粉砕媒体（限定しないが、高耐摩耗性を有し、且つ粒径範囲が０．０３〜０．７０ミリメートルの球体であってよい）と一緒に懸濁液に添加する。続いて、懸濁液をミルに充填し、ミルをバッチ又は再循環モードのいずれかで作動させることができる。この工程は、懸濁液と粉砕媒体とを粉砕チャンバー内で攪拌することからなり、これによって、この系へのエネルギー入力を増大すると共に、微粉化プロセスを加速する。粉砕チャンバー及び再循環容器は、ジャケット付きで、生成物の昇温を回避するために、能動的に冷却される。工程中に懸濁液の攪拌速度及び再循環速度を制御する。サンプルを定期的に採取して、粒径を評価する（ＬＡ−９５０、ＨＯＲＩＢＡ、京都、日本）。粒径が十分に減少するか、又は最小粒径に達したら、懸濁液をミルから排出する。
【０１２９】
マイクロ流動化を用いた微粉砕。活性剤の微粉化のための別の技法は、マイクロ流動化によるものであった。マイクロフルイダイザー（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ）による処理は、液体及び固体の微粉化のために使用される高せん断力湿式処理ユニット作業である。このユニットは、様々な相互作用チャンバーで構成され、これらのチャンバーは、特定のオリフィス及び通路設計を有する円筒形のモジュールであり、それを流体が高圧で通過して、せん断速度を制御する。生成物は、入口タンクを介してユニットに入り、高圧ポンプにより最大４００ｍ／秒の速度で固定形状相互作用チャンバー中に送り込まれる。次に、必要であれば、効果的に冷却されてから、出力タンク内に収集される。この工程は、粒径目標を達成するために、必要に応じて反復することができる（例えば、複数回の「通過」）。レーザ回析（ＬＡ−９５０、ＨＯＲＩＢＡ、京都、日本）を用いて、活性剤の粒径を定期的にモニターする。粒径が十分に減少するか、又は最小粒径に達したら、懸濁液をユニットから回収する。
【０１３０】
ジェットミル粉砕を用いた微粉砕。活性剤の微粉化のための別の技法は、ジェットミル粉砕によるものであった。ジェットミルは、流体エネルギー（圧縮空気又はガス）を使用して、可動部のない単一チャンバー内で、粉砕し、分類する。高圧空気により活性化され、粒子は加速されて、浅い粉砕チャンバー内の高速回転に付される。粒子が互いに衝突し合うにつれて、その粒径は減少する。粒子が所望の微粒子径に達するまで、遠心力は、粉砕回転領域内に比較的大きな粒子を保持する。遠心力は、所望の粒子を静的分類器に向かわせ、そこで、それらの粒子が正しい粒径に達すれば、排出が可能となる。最終粒径は、供給速度及び推進ガス圧力を変更することにより制御される。
【０１３１】
噴霧乾燥のための液体原料の調製。均質な粒子の噴霧乾燥のためには、目的の成分を溶液中に溶解させるか、又は均質且つ安定した懸濁液に懸濁させる必要がある。原料には、溶液の場合には溶媒として、又は懸濁液の場合には連続相として、水、又はアルコール若しくはケトンなどの他の混和性溶媒と水の組合せを使用することができる。所望の溶媒中に可溶性成分を溶解させた後、混合しながら、得られた溶液中に界面活性剤安定化活性剤含有懸濁液を分散させることによって、様々な製剤の原料を調製したが、工程は、この具体的な操作順序に限定されない。
【０１３２】
Ｎｉｒｏ噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥。サイクロン、生成物フィルター又はその両方からの粉末収集を備えるＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥器（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）を用いた噴霧乾燥により乾燥粉末を生成した。液体フィードの噴霧は、ガスキャップ６７１４７及び流体キャップ２８５０ＳＳと共に、Ｎｉｒｏ（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）又はＳｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｃａｒｏｌ  Ｓｔｒｅａｍ，ＩＬ）１／４Ｊ二流体ノズルのいずれかからの並流二流体ノズルを用いて実施したが、他の二流体ノズルセットアップも可能である。一部の実施形態では、二流体ノズルは、内部混合セットアップ又は外部混合セットアップであってもよい。別の噴霧技術は、回転噴霧又は圧力ノズルを含む。液体フィードは、ギアポンプ（Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，ＩＬ）を用いて、二流体ノズル中に直接供給するか、又は二流体ノズルへの導入の直前にスタティックミキサー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｏｓｓ  ＆  Ｓｏｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｈａｕｐｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）中に供給した。別の液体供給技術として、加圧容器からの供給がある。空気中の水分がその使用前に少なくとも部分的に除去されていれば、窒素又は空気を乾燥ガスとして使用してもよい。加圧窒素又は空気は、二流体ノズルへの噴霧ガスフィードとして使用することができる。乾燥ガス入口温度は、７０℃〜３００℃の範囲であり、出口温度は、３０℃〜１２０℃で、液体原料の流量は、１０ｍＬ／分〜１００ｍＬ／分である。二流体噴霧器に供給するガスは、ノズルの選択に応じて変動し得るものであり、Ｎｉｒｏ並流二流体ノズルの場合には、５ｋｇ／時〜５０ｋｇ／時の範囲、また、Ｓｐｒａｙｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ１／４Ｊ二流体ノズルの場合には、３０ｇ／時〜５０ｇ／時の範囲であってよい。噴霧ガス速度は、特定のガス及び液体質量比を達成するように設定することができ、この比は、形成される液滴サイズに直接影響を及ぼす。乾燥ドラム内部の圧力は、＋３“ＷＣ〜−６“ＷＣの範囲であってよい。噴霧乾燥粉末は、サイクロンの出口で容器内に、カートリッジ若しくはバグハウスフィルタ上に、又はサイクロン及びカートリッジ若しくはバグハウスフィルタの両方から収集することができる。
【０１３３】
Ｂｕｅｃｈｉ噴霧乾燥器を用いた噴霧乾燥。標準又は高性能サイクロンのいずれかからの粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により乾燥粉末を調製した。開放ループ（単一パス）モードでの乾燥及び噴霧ガスとして空気又は窒素のいずれかを用いて、システムを作動させた。空気を用いて作動した場合、システムは、噴霧乾燥に用いる空気の安定した温度及び湿度を確実にするために、Ｂｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９６除湿器を使用した。さらに、室内の相対湿度が３０％ＲＨを超えた場合には、外部ＬＧ除湿器（モデル４９００７９０３、ＬＧ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ  Ｃｌｉｆｆｓ，ＮＪ）を常に作動させた。窒素を用いて作動した場合、加圧窒素源を使用した。さらに、システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。液体フィードの噴霧には、直径１．５ｍｍのＢｕｅｃｈｉ二流体ノズル又は０．５ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ  ９７０−０噴霧器（Ｄｕｅｓｅｎ−Ｓｃｈｌｉｃｋ  ＧｍｂＨ，Ｃｏｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用した。プロセスガスの入口温度は、１００℃〜２２０℃、また出口温度は、３０℃〜１２０℃であってよく、液体原料の流量は、３ｍＬ／分〜１０ｍＬ／分である。二流体噴霧ガスは、Ｂｕｅｃｈｉ二流体ノズル及びＳｃｈｌｉｃｋ噴霧器の場合、２５ｍｍ〜４５ｍｍ（３００ＬＰＨ〜５３０ＬＰＨ）の範囲であり、上方の噴霧空気圧は０．３バールである。吸引器速度は、５０％〜１００％の範囲である。
【０１３４】
安定性の評価：選択製剤の物理化学的安定性及びエーロゾル性能を２〜８℃、２５℃／６０％ＲＨ、並びに材料量が許せば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）Ｑ１ガイダンスに詳述されているように、４０℃／７５％ＲＨで評価した。安定性サンプルを較正チャンバー（Ｄａｒｗｉｎ  Ｃｈａｍｂｅｒｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｍｏｄｅｌｓ  ＰＨ０２４及びＰＨ０７４，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ．ＭＯ）内に保存した。バルク粉末サンプルを計量してアンバーガラスバイアル中に導入し、３０％ＲＨで密封してから、シリカ乾燥剤（２．０ｇ、Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｂｕｆｆａｌｏ，ＮＹ）と一緒にアルミニウムポーチ（Ｄｒｉｓｈｉｅｌｄ  ３０００，３Ｍ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）内にインダクションシールした。さらに、カプセル中の製剤の安定性を評価するために、目標質量の粉末を手でサイズ３、ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ  Ｖｃａｐｓ，Ｐｅａｐａｃｋ，ＮＪ）に、＋／−０．２ｍｇの誤差で、３０％ＲＨにて充填した。次に、充填したカプセルを高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に等分してから、シリカ乾燥剤と一緒にアルミニウムポーチ内にインダクションシールした。
【実施例】
【０１３５】
実施例１．硫酸ナトリウム／マンニトールを含有するポリソルベート８０安定化ナノ結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
１０３．７８９ｇの水及び１．１６６２ｇのポリソルベート８０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍロット２ＤＩ０１１２）中に１１．６６２ｇのイトラコナゾール（ＮｅｕｌａｎｄロットＩＴＩ０１１４００５）を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。次に、１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１０００ｒｐｍで１時間、続いて１５００ｒｐｍで３０分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１２４ｎｍであった。
【０１３６】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、２０ｗｔ％及び５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。噴霧乾燥中、原料を攪拌した。原料質量は、８３．３ｇであり、これは、１５分の製造キャンペーンを支持するものであった。表２は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０１３７】
【表４】
2019534270.tif 000006
【０１３８】
製剤Ｉ及びＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１３９】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤Ｉ及びＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３．０ｗｔ％、プロセスガス入口温度は、１１７℃〜１１９℃、プロセスガス出口温度は、５０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、噴霧ガス、及び液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表３に記載する。
【０１４０】
【表５】
2019534270.tif 000007
【０１４１】
Ｂ．粉末の特性決定
２つの製剤のバルク粒径の特徴は表４に見出される。製剤Ｉ及びＩＩそれぞれについて、１．８３及び１．６７という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤Ｉ及びＩＩそれぞれについて、１．０７及び１．１２という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０１４２】
【表６】
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【０１４３】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び２０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を２つの製剤について測定し、表５に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０１４４】
【表７】
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【０１４５】
８ステージアンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ−８）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表６に記載する。製剤Ｉ及びＩＩの微粒子用量はいずれも、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（それぞれ、３８．８％及び３７．１％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤Ｉ及びＩＩのＭＭＡＤは、それぞれ３．５９ミクロン及び３．１７ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０１４６】
【表８】
2019534270.tif 000010
【０１４７】
製剤Ｉ及びＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、それぞれ０．４８％及び０．１５％であることがわかった。
【０１４８】
製剤Ｉ及びＩＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、それぞれ１０２．９％及び１０３．１％である。
【０１４９】
製剤Ｉ及びＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが両方の製剤で観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図１）
【０１５０】
製剤Ｉ及びＩＩは、２〜８℃及び２５℃／６０℃ＲＨで６ヶ月間保存した後、安定していることが判明した。
【０１５１】
実施例２．塩化ナトリウム／ロイシンを含有するポリソルベート８０安定化ナノ結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
１０３．７８９ｇの水及び１．１６６２ｇのポリソルベート８０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍロット２ＤＩ０１１２）中に１１．６６２ｇのイトラコナゾール（ＮｅｕｌａｎｄロットＩＴＩ０１１４００５）を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１０００ｒｐｍで１時間、続いて１５００ｒｐｍで３０分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１２４ｎｍであった。
【０１５２】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、２０ｗｔ％及び５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。噴霧乾燥中、原料を攪拌した。原料質量は、８３．３ｇであり、これは、１５分の製造キャンペーンを支持するものであった。表７は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０１５３】
【表９】
2019534270.tif 000011
【０１５４】
製剤Ｉ及びＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１５５】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤Ｉ及びＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３．０％、プロセスガス入口温度は、１３８℃〜１４１℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、噴霧ガス、及び液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表８に記載する。
【０１５６】
【表１０】
2019534270.tif 000012
【０１５７】
Ｂ．粉末の特性決定
２つの製剤のバルク粒径の特徴は表９に見出される。製剤ＩＩＩ及びＩＶそれぞれについて、１．７６及び１．８６という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＩＩＩ及びＩＶそれぞれについて、１．１９及び１．０５という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０１５８】
【表１１】
2019534270.tif 000013
【０１５９】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び２０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を２つの製剤について測定し、表１０に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０１６０】
【表１２】
2019534270.tif 000014
【０１６１】
８ステージアンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ−８）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表１１に記載する。製剤ＩＩＩ及びＩＶの微粒子用量はいずれも、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（それぞれ、５５．５％及び４９．４％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＩＩＩ及びＩＶのＭＭＡＤは、それぞれ３．１４ミクロン及び３．３０ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０１６２】
【表１３】
2019534270.tif 000015
【０１６３】
製剤ＩＩＩ及びＩＶの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、それぞれ０．１５％及び０．０８％であることがわかった。
【０１６４】
製剤ＩＩＩ及びＩＶのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、それぞれ１０３．７％及び１０４．９％である。
【０１６５】
製剤ＩＩＩ及びＩＶの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが両方の製剤で観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図２）
【０１６６】
製剤ＩＩＩ及びＩＶは、２〜８℃及び２５℃／６０℃ＲＨで６ヶ月間保存した後、安定していることが判明した。
【０１６７】
実施例３．乳酸マグネシウム／ロイシンを含有するポリソルベート８０安定化ナノ結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
１０３．７８９ｇの水及び１．１６６２ｇのポリソルベート８０（Ｓｐｅｃｔｒｕｍロット２ＤＩ０１１２）中に１１．６６２ｇのイトラコナゾール（ＮｅｕｌａｎｄロットＩＴＩ０１１４００５）を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１０００ｒｐｍで１時間、続いて１５００ｒｐｍで３０分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１２４ｎｍであった。
【０１６８】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、２０ｗｔ％及び５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。噴霧乾燥中、原料を攪拌した。原料質量は、８３．３ｇであり、これは、１５分の製造キャンペーンを支持するものであった。表１２は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０１６９】
【表１４】
2019534270.tif 000016
【０１７０】
製剤Ｖ及びＶＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１７１】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤Ｖ及びＶＩの場合、液体原料固形物濃度は、３．０％、プロセスガス入口温度は、１７１℃〜１７３℃、プロセスガス出口温度は、８０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、噴霧ガス、及び液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表１３に記載する。
【０１７２】
【表１５】
2019534270.tif 000017
【０１７３】
Ｂ．粉末の特性決定
２つの製剤のバルク粒径の特徴は表１４に見出される。製剤Ｖ及びＶＩそれぞれについて、１．７０及び１．８３という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤Ｖ及びＶＩそれぞれについて、１．０２及び１．０５という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０１７４】
【表１６】
2019534270.tif 000018
【０１７５】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び２０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を２つの製剤について測定し、表１５に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０１７６】
【表１７】
2019534270.tif 000019
【０１７７】
８ステージアンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ−８）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表１６に記載する。製剤Ｖ及びＶＩの微粒子用量はいずれも、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（それぞれ、３９．６％及び４４．６％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤Ｖ及びＶＩのＭＭＡＤは、それぞれ３．９７ミクロン及び３．４２ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０１７８】
【表１８】
2019534270.tif 000020
【０１７９】
製剤Ｖ及びＶＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、それぞれ５．１５７％及び３．０８７％であることがわかった。
【０１８０】
製剤Ｖ及びＶＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、それぞれ９９．７％及び１００．６％である。
【０１８１】
製剤Ｖ及びＶＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが両方の製剤で観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図３）
【０１８２】
製剤Ｖ及びＶＩは、２〜８℃及び２５℃／６０℃ＲＨで６ヶ月間保存した後、安定していることが判明した。
【０１８３】
実施例４．硫酸ナトリウム／ロイシンを含有するオレイン酸安定化ナノ結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
１０４．２３３ｇの水、０．５８２ｇのオレイン酸（Ｃｒｏｄａ  ０００７０５０９７）、及び９．４４ｇの１０％水酸化アンモニウム中に１１．６４６ｇのイトラコナゾール（ＮｅｕｌａｎｄロットＩＴＩ０１１４００５）を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１０００ｒｐｍで１時間、次に１５００ｒｐｍでさらに１時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１２０ｎｍであった。
【０１８４】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、オレイン酸及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％及び７０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。噴霧乾燥中、原料を攪拌した。原料質量は、１００〜１９３．３ｇの範囲であり、これは、１６〜３４分の製造キャンペーンを支持するものであった。表１７は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０１８５】
【表１９】
2019534270.tif 000021
【０１８６】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０１８７】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３．０％、プロセスガス入口温度は、１３１℃〜１３３℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分（１．８２４ｋｇ／時）であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表１８に記載する。
【０１８８】
【表２０】
2019534270.tif 000022
【０１８９】
Ｂ．粉末の特性決定
２つの製剤のバルク粒径の特徴は表１９に見出される。製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩそれぞれについて、１．９４及び１．８１という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩそれぞれについて、１．２２及び１．１１という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０１９０】
【表２１】
2019534270.tif 000023
【０１９１】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び２０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を２つの製剤について測定し、表２０に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０１９２】
【表２２】
2019534270.tif 000024
【０１９３】
８ステージアンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ−８）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表２１に記載する。製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの微粒子用量はいずれも、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（それぞれ、５６．０％及び５２．６％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩのＭＭＡＤは、それぞれ２．７７ミクロン及び３．０８ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０１９４】
【表２３】
2019534270.tif 000025
【０１９５】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、それぞれ０．４７％及び０．３３％であることがわかった。
【０１９６】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、それぞれ１０１．５％及び１０１．４％である。
【０１９７】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが両方の製剤で観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図４）
【０１９８】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩは、２〜８℃及び２５℃／６０℃ＲＨで６ヶ月間保存した後、安定していることが判明した。
【０１９９】
実施例５．対照標準液体ナノ結晶性及びミクロ結晶性イトラコナゾール製剤
結晶粒子状イトラコナゾールの液体製剤を調製した。
【０２００】
製剤ＩＸは、ポリソルベート８０を含むイトラコナゾールのミクロ懸濁液である。液体中のイトラコナゾール濃度は、５ｍｇ／ｍＬである。イトラコナゾールとポリソルベート８０の比は、１０：１（ｗｇｔ／ｗｇｔ）である。イトラコナゾール結晶の中央粒径は、１６００ナノメートルである。
【０２０１】
製剤Ｘは、ポリソルベート８０を含むイトラコナゾールのナノ懸濁液である。液体中のイトラコナゾール濃度は、５ｍｇ／ｍＬである。イトラコナゾールとポリソルベート８０の比は、１０：１（ｗｇｔ／ｗｇｔ）である。イトラコナゾール結晶の中央粒径は、１３２ナノメートルである。
【０２０２】
実施例６．硫酸ナトリウム／ロイシンを含有するオレイン酸安定化ナノ結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
８７．０１８ｇの水、１．５１９ｇのオレイン酸（Ｃｒｏｄａ  ０００７０５０９７）、及び２．５８５ｇの水酸化アンモニウム（Ａｃｒｏｓ  Ｂ０５２２４６４）中に３０．３７４ｇのイトラコナゾール（ＮｅｕｌａｎｄロットＩＴＩ０７１４０１１）を混合することにより、ナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１８００ｒｐｍで２時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１２４ｎｍであった。
【０２０３】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、オレイン酸及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料質量は、１２１９．４ｇであり、これは、約３．５時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表２２は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２０４】
【表２４】
2019534270.tif 000026
【０２０５】
製剤ＸＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２０６】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＩの場合、液体原料固形物濃度は、３．０％、プロセスガス入口温度は、１２９℃〜１３２℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２３に記載する。
【０２０７】
【表２５】
2019534270.tif 000027
【０２０８】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表２４に見出される。製剤ＸＩについて、２．７７という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＩについて、１．２８という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２０９】
【表２６】
2019534270.tif 000028
【０２１０】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び２０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を製剤について測定し、表２５に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０２１１】
【表２７】
2019534270.tif 000029
【０２１２】
ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表２６に記載する。製剤ＸＩの微粒子用量は、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（４２％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＸＩのＭＭＡＤは、３．３７ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０２１３】
【表２８】
2019534270.tif 000030
【０２１４】
製剤ＸＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、０．３１％であることがわかった。
【０２１５】
製剤ＸＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、９９．７％である。
【０２１６】
製剤ＸＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図５）
【０２１７】
実施例７．硫酸ナトリウム／ロイシンを含有する、様々な粒径のポリソルベート８０安定化結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
８７．２６２ｇの水及び３．００９ｇのポリソルベート８０中に３０．０９０ｇのイトラコナゾール（Ｎｅｕｌａｎｄ  ＩＴＩ０１１４００５及びＩＴＩ０７１４０１１）を混合することにより、製剤ＸＩＩのナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１８００ｒｐｍで１時間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１３２ｎｍであった。この工程は、以後「湿式粉砕工程＃１」と呼ぶ。
【０２１８】
脱イオン水中に１０ｗｔ％イトラコナゾールと１．０ｗｔ％ポリソルベート８０を含む懸濁液として、製剤ＸＩＩＩのナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。磁気攪拌棒により、ポリソルベート８０を８９．０％ＤＩ水に溶解させてから、やはり磁気攪拌棒を用いて、イトラコナゾールをゆっくりと添加した。一旦イトラコナゾールを全部懸濁させたら、処理中に材料を冷却するために氷水冷却コイルを用いて、３０，０００ｐｓｉのＭ−１１０Ｐ  Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒプロセッサで１２０パスにわたり製剤を処理した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１９８ｎｍであった。この工程は、以後「マイクロ流動工程＃１」と呼ぶ。
【０２１９】
８７．２６１９５ｇの水及び３．００９ｇのポリソルベート８０中に３０．０９０ｇのイトラコナゾール（Ｎｅｕｌａｎｄ  ＩＴＩ０１１４００５）を混合することにより、製剤ＸＩＶのナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。１２９．６２５ｇの５００μｍポリスチレン粉砕媒体（Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ  ＭＩ）を懸濁液に添加して、懸濁液を１０００ｒｐｍで３０分間粉砕した後、収集した。粉砕した懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、２５８ｎｍであった。この工程は、以後「湿式粉砕工程＃２」と呼ぶ。
【０２２０】
Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒジェットミル（Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＡ  ＵＳＡ）を用いて、製剤ＸＶのナノ結晶性イトラコナゾールを調製した。フィード圧を９０ｐｓｉｇに設定し、粉砕圧を４０ｐｓｉｇに設定した。６０．３ｇのイトラコナゾールが粉砕されるまで、イトラコナゾールをミルに継続的に供給した。粉砕されたＡＰＩの最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１６００ｎｍであった。この工程は、以後「ジェットミル粉砕工程＃１」と呼ぶ。続いて、製剤ＸＶの微粉化イトラコナゾールを、脱イオン水中１０ｗｔ％イトラコナゾール及び１．０ｗｔ％ポリソルベート８０から構成される懸濁液に添加した。バッチサイズは、２００ｇであった。磁気攪拌棒により、ポリソルベート８０を８９．０％ＤＩ水に溶解させてから、イトラコナゾールをゆっくりと添加し、懸濁液が分散し、且つ均質であることが視覚的に観察されるまで、混合した。
【０２２１】
原料溶液を調製し、これを用いて、結晶性イトラコナゾール、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。噴霧乾燥中、原料を攪拌した。原料質量は、１６６．６７ｇ〜１２１９．４ｇであり、これは、３０分〜３．５時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表２７は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２２２】
【表２９】
2019534270.tif 000031
【０２２３】
製剤ＸＩＩ〜ＸＶの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２２４】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの場合、液体原料固形物濃度は、３％、プロセスガス入口温度は、１２７℃〜１４０℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．０ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２８に記載する。
【０２２５】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＩＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３％、プロセスガス入口温度は、１３４℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表２８に記載する。
【０２２６】
【表３０】
2019534270.tif 000032
【０２２７】
Ｂ．粉末の特性決定
４つの製剤のバルク粒径の特徴は表２９に見出される。製剤ＸＩＩ〜ＸＶについて、２．１０未満という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＩＩ〜ＸＶについて、１．２５未満という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２２８】
【表３１】
2019534270.tif 000033
【０２２９】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び３０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を製剤ＸＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶについて測定し、表３０に記載した。６０ＬＰＭから３０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。製剤ＸＩＩＩについては、十分な材料量がなかったため、放出粒径試験は実施しなかった。
【０２３０】
【表３２】
2019534270.tif 000034
【０２３１】
８ステージアンデルセン・カスケード・インパクター（Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＡＣＩ−８）又はネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表３１に記載する。製剤ＸＩＩ〜ＸＶ全ての微粒子用量は、名目用量の３０％超がインパクターステージに到達することを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＸＩＩ〜ＸＶのＭＭＡＤは、３．４２〜４．７６であったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０２３２】
【表３３】
2019534270.tif 000035
【０２３３】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定し、表３２に詳細を示す。
【０２３４】
【表３４】
2019534270.tif 000036
【０２３５】
製剤ＶＩＩ及びＶＩＩＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定し、表３３に詳細を示す。
【０２３６】
【表３５】
2019534270.tif 000037
【０２３７】
製剤ＸＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンがこの製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図６）
【０２３８】
製剤ＸＩＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンがこの製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図７）
【０２３９】
製剤ＸＩＶの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンがこの製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図８）
【０２４０】
製剤ＸＶの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンがこの製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図９）
【０２４１】
実施例８．硫酸ナトリウム／ロイシン及び低レベルのポリソルベート８０を含有するポリソルベート８０安定化結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒジェットミル（Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＡ  ＵＳＡ）を用いて、製剤ＸＶＩのミクロ結晶性イトラコナゾールを調製した。フィード圧を９０ｐｓｉｇに設定し、粉砕圧を４０ｐｓｉｇに設定した。約６０ｇのイトラコナゾールが粉砕されるまで、イトラコナゾール（ＳＭＳ  Ｐｈａｒｍａ，ロットＩＴＺ−０７１５００５）をミルに継続的に供給した。粉砕されたＡＰＩの最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、約１５１０ｎｍであった。
【０２４２】
次に、製剤ＸＶＩのミクロ結晶性イトラコナゾールを、脱イオン水中１０ｗｔ％イトラコナゾール及び０．２５ｗｔ％ポリソルベート８０から構成される懸濁液に添加した。バッチサイズは、４４０ｇであった。磁気攪拌棒により、ポリソルベート８０を８９．７５％ＤＩ水に溶解させてから、微粉化イトラコナゾールをゆっくりと添加し、懸濁液が視覚的に分散し、且つ均質であることが観察されるまで、混合した。
【０２４３】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性イトラコナゾール、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料質量は、３０００ｇであり、これは、約１時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表３４は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２４４】
【表３６】
2019534270.tif 000038
【０２４５】
製剤ＸＶＩの乾燥粉末は、バッグフィルター収集を備えるＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥装置（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．０ｍｍ液体インサートを備えるＳｃｈｌｉｃｋ  ９４０−０噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２４６】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＶＩの場合、液体原料固形物濃度は、１．２％、プロセスガス入口温度は、１８１℃〜１８５℃、プロセスガス出口温度は、６５℃、乾燥ガス流量は、８０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２５０ｇ／分、噴霧ガス背圧は、３０．４ｐｓｉｇ〜３１．４ｐｓｉｇであり、液体原料流量は、５０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表３５に記載する。
【０２４７】
【表３７】
2019534270.tif 000039
【０２４８】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表３６に見出される。製剤ＸＶＩＩについて、１．９３という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＶＩＩＩについて、１．０３という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２４９】
【表３８】
2019534270.tif 000040
【０２５０】
製剤ＸＶＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、０．３７％であることがわかった。
【０２５１】
製剤ＸＶＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。イトラコナゾールの回析パターンが製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がイトラコナゾールの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図１０）
【０２５２】
実施例９．硫酸ナトリウム／ロイシンを含有するポリソルベート８０安定化ナノ結晶性アムホテリシンＢの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
３０ｍＬガラスジャー内の１６．９６ｇの水及び０．１９０ｇのポリソルベート８０（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ａ０３６５１９６）中に１．９ｇのアムホテリシンＢ（Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ  １５Ａ０２ＮＯ３）の４つの個別アリコートを添加することにより、ナノ結晶性アムホテリシンＢを調製した。次に、５７．８８ｇの３００μｍイットリア安定化ジルコニア（ＹＴＺ）セラミック粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ、日本）を懸濁液に添加し、懸濁液を２００ｒｐｍで２１時間粉砕した後、収集した。個別のサンプルを合わせて、１ロットの懸濁液を製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１３４ｎｍであった。
【０２５３】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性アムホテリシンＢ、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％アムホテリシンＢの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、アムホテリシンＢ含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料質量は、２５０ｇであり、これは、約４５分の製造キャンペーンを支持するものであった。表３７は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２５４】
【表３９】
2019534270.tif 000041
【０２５５】
製剤ＸＶＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７ｍｍ液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２５６】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＶＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、２．０％、プロセスガス入口温度は、１３２℃〜１３８℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表３８に記載する。
【０２５７】
【表４０】
2019534270.tif 000042
【０２５８】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表３９に見出される。製剤ＸＶＩＩについて、２．０２という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＶＩＩについて、１．０２という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２５９】
【表４１】
2019534270.tif 000043
【０２６０】
ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表４０に記載する。製剤ＸＶＩＩの微粒子用量は、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（４０．５％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＸＶＩＩのＭＭＡＤは、３．９０ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０２６１】
【表４２】
2019534270.tif 000044
【０２６２】
製剤ＸＶＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、３．５８％であることがわかった。
【０２６３】
製剤ＸＶＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。アムホテリシンＢの回析パターンが製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がアムホテリシンＢの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図１１）
【０２６４】
実施例１０．塩化ナトリウム／ロイシンを含有するポリソルベート８０安定化ナノ結晶性アムホテリシンＢの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
３０ｍＬガラスジャー内の１６．９６ｇの水及び０．１９０ｇのポリソルベート８０（Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  Ａ０３６５１９６）中に１．９ｇのアムホテリシンＢ（Ｓｙｎｂｉｏｔｉｃｓ  １５Ａ０２ＮＯ３）の４つの個別アリコートを添加することにより、ナノ結晶性アムホテリシンＢを調製した。次に、５７．８８ｇの３００μｍイットリア安定化ジルコニア（ＹＴＺ）セラミック粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ、日本）を懸濁液に添加し、懸濁液を２００ｒｐｍで２１時間粉砕した後、収集した。個別のサンプルを合わせて、１ロットの懸濁液を製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１３４ｎｍであった。
【０２６５】
原料溶液を調製し、これを用いて、ナノ結晶性アムホテリシンＢ、ポリソルベート８０及び他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％アムホテリシンＢの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、アムホテリシンＢ含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料質量は、２５０ｇであり、これは、約４５分の製造キャンペーンを支持するものであった。表４１は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２６６】
【表４３】
2019534270.tif 000045
【０２６７】
製剤ＸＶＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７ｍｍ液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２６８】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＶＩＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、２．０％、プロセスガス入口温度は、１３１℃〜１３２℃、プロセスガス出口温度は、６０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３０．４ｇ／分であり、液体原料流量は、６．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表４２に記載する。
【０２６９】
【表４４】
2019534270.tif 000046
【０２７０】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表４３に見出される。製剤ＸＶＩＩＩについて、２．２７という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＶＩＩＩについて、１．０１という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２７１】
【表４５】
2019534270.tif 000047
【０２７２】
ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表４４に記載する。製剤ＸＶＩＩＩの微粒子用量は、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（４７．４％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＸＶＩＩＩのＭＭＡＤは、３．９１ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０２７３】
【表４６】
2019534270.tif 000048
【０２７４】
製剤ＸＶＩＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、３．３５％であることがわかった。
【０２７５】
製剤ＸＶＩＩＩの結晶化度をＸＲＤにより評価した。アムホテリシンＢの回析パターンが製剤に観察され、ミル粉砕又は噴霧乾燥工程がアムホテリシンＢの固体状態には影響しないことを示唆している。パターンに観察された別のピークは、製剤の追加賦形剤に対応する。（図１２）
【０２７６】
実施例１１．イトラコナゾール、硫酸ナトリウム及びロイシンの噴霧乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
水−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）共溶媒系を使用する原料溶液を調製し、これを用いて、イトラコナゾール、硫酸ナトリウム及びロイシンから構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して、好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。必要量のＴＨＦを計量して、好適な大きさのガラス容器に導入した。イトラコナゾールをＴＨＦに添加し、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有ＴＨＦ溶液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料体積は、５Ｌであり、これは、約８．５時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表４５は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０２７７】
【表４７】
2019534270.tif 000049
【０２７８】
製剤ＸＶＩＩの乾燥粉末は、サイクロン粉末収集を備えるＢｕｅｃｈｉ  Ｂ−２９０  Ｍｉｎｉ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｅｒ（ＢＵＥＣＨＩ  Ｌａｂｏｒｔｅｃｈｎｉｋ  ＡＧ，Ｆｌａｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．５ｍｍキャップ及び０．７液体チップを備えるＢｕｅｃｈｉノズルを使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０２７９】
以下の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＩＸの場合、液体原料固形物濃度は、１２．０ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、９２℃〜１０３℃、プロセスガス出口温度は、４０℃、乾燥ガス流量は、１７．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２８３０ｇ／分であり、液体原料流量は、１０．０ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表４６に記載する。
【０２８０】
【表４８】
2019534270.tif 000050
【０２８１】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表４７に見出される。製剤ＸＩＸについて、２．３２という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＩＸについて、１．１２という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０２８２】
【表４９】
2019534270.tif 000051
【０２８３】
患者の流量をシミュレートした毎分６０リットル（ＬＰＭ）及び３０ＬＰＭで測定及び／又は計算した幾何学粒径並びにカプセル放出粉末質量（ＣＥＰＭ）を製剤について測定し、表４８に記載した。６０ＬＰＭから２０ＬＰＭへの、ＣＥＰＭ及び幾何学径の小さな変化は、乾燥粉末製剤が、患者の吸入流量とは比較的無関係であることを示しており、これは、様々な流量で呼吸する患者が、比較的類似した治療用量を受けるであろうことを示唆する。
【０２８４】
【表５０】
2019534270.tif 000052
【０２８５】
ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）を用いて測定及び／又は計算した空気力学粒径、微粒子画分及び微粒子用量を表４９に記載する。製剤ＸＩＸの微粒子用量は、カプセルに充填された名目用量の高いパーセンテージがインパクターステージに到達する（４１．１％）ことを示し、そのため、肺に送達されることが予測される。製剤ＸＩＸのＭＭＡＤは、３．８０ミクロンであったが、これは、中央及び誘導気道内の付着を示す。
【０２８６】
【表５１】
2019534270.tif 000053
【０２８７】
製剤ＸＩＸの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、０．３７％であることがわかった。
【０２８８】
製剤ＸＩＸのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定すると、９９．０％である。
【０２８９】
製剤ＸＩＸの結晶化度をＸＲＤにより評価した（図１３）。イトラコナゾールのピークは全く観察されず、これは、感知可能なレベルのイトラコナゾールが製剤中に存在しないことを示している。図に示すように、製剤に観察された全てのピークは、賦形剤に対応するものである。従って、製剤ＸＩＸ中のイトラコナゾールの固体状態は、非晶質として特性決定することができる。
【０２９０】
実施例１２．イトラコナゾールを含有する乾燥粉末製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
Ａ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験
イトラコナゾールの溶解を理解するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用して、予測試験を実施した。薬物溶解は、細胞の取込み及び／又は肺を介した吸収にとって必須条件である。そのため、イトラコナゾールの溶解速度論は、呼吸器からのその吸収の程度を決定する上で重要な役割を果たす。エーロゾルとして呼吸器に送達されるイトラコナゾールを含有する乾燥粒子の場合、そうした粒子におけるイトラコナゾールの運命は、それら粒子の物理化学的特性に依存する。肺に局所的作用をもたらすためのエーロゾル化乾燥粒子中のイトラコナゾールの場合、イトラコナゾールが肺液及び組織中に存在し、それにより真菌感染症に作用するために、乾燥粒子は、最初に溶解を被らなければならない。しかし、一旦肺液中へのイトラコナゾールの溶解が起こると、イトラコナゾールは、透過及び全身吸収のためにさらに利用可能となり得る。イトラコナゾールの溶解速度は、周囲の液体膜及び固体−液体界面の領域中のその溶解度、濃度に比例することが予測された。溶解度は、薬物の化合物、製剤及び物理的形態に依存する。肺内の総液体量は、１０〜３０ｍＬであり、被覆液の量は、約５μＬ／ｃｍ2に相当し、これが、イトラコナゾールなどの難溶性分子の溶解、さらには後の吸収を損ない得る。
【０２９１】
イトラコナゾール含有乾燥粉末エーロゾルの溶解特性を理解するために、以下のｉｎ  ｖｉｔｒｏモデルを使用した。ネクスト・ジェネレーション・インパクター（Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）（ＮＧＩ）（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＫ）を用い、輪郭の明らかなエーロゾル粒度分布（ＡＳＰＤ）カットオフでエーロゾル粒子を収集した後、モデル肺液を用いて、溶解挙動をシミュレートした。
【０２９２】
ＵＳＰ  Ｖ−Ｐａｄｄｌｅ  ｏｖｅｒ  ｄｉｓｋ（ＰＯＤ）装置での後の溶解試験のために、改変型ネクストジェネレーションインパクター（ＮＧＩ）と組み合わせたＵｎｉＤｏｓｅ（商標）（Ｎａｎｏｐｈａｒｍ，Ｎｅｗｐｏｒｔ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）エーロゾル用量収集システムを用いて、インパクターステージ質量（ＩＳＭ）（ネクストジェネレーションインパクターのステージ２上及びその下に収集される用量として定義される）を好適なフィルター上に均質に付着させた。
【０２９３】
Ｂ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験のための材料及び方法
試験で使用した材料を表５０に示す。粉末製剤、カプセル及びパッケージング材料を２２．５±２．５℃及び３０±５％ＲＨで平衡させた。同じ条件下で、製剤をサイズ３ＨＰＭＣカプセルに封入した。粉末調製物の充填重量は、１０ｍｇであった。単位用量、カプセルベースのＤＰＩ装置（ＲＳ０１，Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内のカプセルから製剤をエーロゾル化した。
【０２９４】
Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  ＲＳ０１乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて、各製剤の１カプセルを６０Ｌ／分（４Ｌ吸入量）でエーロゾル化した。エーロゾル用量をＵｎｉＤｏｓｅシステム内に収集した。Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ（商標）Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ（Ｈｕｄｓｏｎ  ＲＣＩ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、１ミリリットルの懸濁液製剤をｃＮＧＩに１５Ｌ／分でエーロゾル化した。ＵｎｉＤｏｓｅ収集システムを用いて、グラスマイクロファイバーフィルター膜上に全インパクターステージ質量（すなわち、ＮＧＩのステージ２より下）を均質に付着させたが、これは、円形（粒子又は液滴を表す）が付着する箇所として観察することができる。フィルターをディスクカセット中に配置し、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ  ＩＩ  ＰＯＤ（Ｐａｄｄｌｅ  Ｏｖｅｒ  Ｄｉｓｋ，ＵＳＰ  Ｖ）において、５００ｍｌ  ＰＢＳ  ｐＨ７．４＋２．０％ＳＤＳを用い、３７℃で溶解試験を実施した。全ての試験について、沈殿条件を容器内で維持した。指定された時点でサンプルを採取し、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）１２６０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＨＰＬＣで、薬物分について試験した。データは、２４０分（ｍｉｎ）時点での未補正累積質量及び累積質量パーセンテージ（％）として表示されている。
【０２９５】
【表５２】
2019534270.tif 000054
【０２９６】
Ｃ．製剤のインパクターステージ質量（ＩＳＭ）のＵｎｉＤｏｓｅ  ＰＯＤ溶解試験の結果
製剤のＩＳＭの未補正累積質量及びパーセンテージ累積質量溶解プロットを図１４及び１５にそれぞれ示す。各粉末製剤のＵｎｉＤｏｓｅ  ＩＳＭ及び溶解半減期を表５０にまとめる。懸濁液中のイトラコナゾール結晶の粒径と、測定した粒度分布を用いて推定されるイトラコナゾール結晶の比表面積（ＳＳＡ）も表５１に示す。
【０２９７】
累積質量データによれば、製剤の収集されたＩＳＭは、２．１〜２．６ｍｇイトラコナゾールの範囲であった。各粒子中のイトラコナゾール負荷は５０％で、名目用量は５ｍｇのイトラコナゾール（１０ｍｇの粉末）であったことから、これらのデータは、製剤のエーロゾル化効率が、名目用量に基づき、約５０％であることを示唆した。
【０２９８】
製剤ＸＩＸの溶解速度が最も速く、薬物の８０％超が、最初の時点までに溶解した。製剤ＸＩＸの急速な溶解反応速度のために、溶解半減期を計算することができなかった。他の粉末製剤の溶解半減期は、それらの溶解反応速度で、次の順序を示した：
ＸＩ＞ＸＩＩ＞ＸＩＩＩ＞ＸＩＶ＞ＸＶ＞純粋ＩＴＺ
【０２９９】
図１４及び１５に示すデータは、図１６ａに示すように、製剤ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、及びＸＶの粒径と、それぞれの溶解半減期との関係について評価した。これらのデータは、イトラコナゾール結晶の粒径と溶解半減期との間の良好な相関を示唆している。図１６ｂは、イトラコナゾール結晶の比表面積と溶解半減期との関係を示す。これらのデータは、製剤中の粒子の表面積が増加するにつれて、その溶解半減期が短くなることを示唆している。これらのデータは、原薬の粒径、従って表面積が製剤の溶解挙動に影響を与えることを明示するものである。
【０３００】
実施例１４に示す薬物動態データによれば、製剤ＸＩＸは、最も高い全身曝露を呈示した。これは溶解データと相関しており、この製剤が高い溶解反応速度を有することを示唆した。他の粉末製剤の溶解半減期と、Ｃｍａｘ又は製剤ＸＩＸのＣｍａｘ応答の比として表されるＣｍａｘとの関係を図１７及び１８にそれぞれ示す。溶解半減期とＣｍａｘとの間には反比例の関係があったが、これは、溶解速度が高いほど、全身曝露が増すことを示唆した。製剤ＸＩＸの全身応答に対するＣｍａｘ比と溶解半減期との間の相関は、より強度であった。これらのデータは、イトラコナゾール製剤の全身曝露応答が、それらの溶解挙動、ひいては製剤の物理化学的特性によって調節されることを示唆している。
【０３０１】
【表５３】
2019534270.tif 000055
【０３０２】
ＵｎｉＤｏｓｅ  ＰＯＤにより決定したナノ懸濁液製剤及びミクロ懸濁液製剤のＩＳＭの未補正累積質量パーセンテージ溶解プロットを図１９に示す。
【０３０３】
ナノ懸濁液製剤の溶解速度は、ミクロ懸濁液製剤よりも速かった。ナノ懸濁液製剤及びミクロ懸濁液製剤の溶解半減期は、それぞれ５．３分及び３５．５分であった。
【０３０４】
実施例１３．結晶性イトラコナゾールを含有する乾燥粉末製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解及び透過性試験
Ａ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解及び透過性試験
細胞ベースのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法を用いて、呼吸上皮界面の気相液相界面を模倣することにより、生体関連（ｂｉｏ−ｒｅｌｅｖａｎｔ）溶解試験システムを使用した。収集ステージに細胞培養プレートを組み込んだ改変型ネクストジェネレーションインパクター（ｃＮＧＩ）を用いて、細胞培養物に材料を均質に付着させた。上皮細胞単層を介した薬物の溶解及び透過を測定した。
【０３０５】
Ｂ．ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解及び透過性試験のための材料及び方法
Ｓｎａｐｗｅｌｌ（商標）（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）透過性インサート内の気相液相界面で増殖させた上皮細胞単層をｃＮＧＩに組み込んだ。非必須アミノ酸、１０％（ｖ／ｖ）ウシ胎児血清、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン−ストレプトマイシン及び１％（ｖ／ｖ）ファンギゾン（Ｆｕｎｇｉｚｏｎｅ）抗真菌薬を添加した最少必須培地（ＭＥＭ）中で、Ｃａｌｕ−３細胞株（ＡＴＣＣ，ＬＧＣ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ，Ｔｅｄｄｉｎｇｔｏｎ，ＵＫ）（継代３２〜５０）を増殖させ、３７℃、９５％／５％Ａｉｒ／ＣＯ2の加湿雰囲気中にそれぞれ維持した。細胞を５×１０5細胞．ｃｍ-2の密度でＳｎａｐｗｅｌｌインサート上に播種し、培養２日目から空気に接触する条件下で１２日間培養した。ＥＶＯＭ２  Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  Ｖｏｌｔｏｈｍｍｅｔｅｒ（Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）に接続したＥＶＯＭ２チョップスティック型電極を用いて、経上皮電気抵抗（ＴＥＥＲ）を測定し、４５０Ω．ｃｍ-2を超えるＴＥＥＲを有する単層を密集とみなした。
【０３０６】
Ｃａｌｕ−３  ＡＬＩ細胞を含むＳｎａｐｗｅｌｌを改変型ＮＧＩカップに移し、ＮＧＩ（Ｃｏｐｌｅｙ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｎｏｔｔｉｎｇｈａｍ，ＵＫ）のステージ４に配置した。粉末製剤の単一カプセルをｃＮＧＩに６０Ｌ／分で４秒間エーロゾル化した。Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ  Ｎｅｂｕｌｉｓｅｒ（Ｈｕｄｓｏｎ  ＲＣＩ，Ｔｅｍｅｃｕｌａ，ＣＡ，ＵＳＡ）を用い、１ミリリットルの懸濁液製剤をｃＮＧＩに１５Ｌ／分でエーロゾル化した。
【０３０７】
試験で使用した材料を表４９に示す。粉末製剤、カプセル及びパッケージング材料を２２．５±２．５℃及び３０±５％ＲＨで平衡させた。同じ条件下で、製剤を３ＨＰＭＣカプセルに封入した。粉末調製物の充填重量は、１０ｍｇであった。単位用量、カプセルベースのＤＰＩ装置（ＲＳ０１，Ｐｌａｓｔｉａｐｅ，Ｏｓｎａｇｏ，Ｉｔａｌｙ）内のカプセルから製剤をエーロゾル化した。Ｐｌａｓｔｉａｐｅ  ＲＳ０１乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて、各製剤の１カプセルを６０Ｌ／分（４Ｌ吸入量）でエーロゾル化した。
【０３０８】
ステージ４からＳｎａｐｗｅｌｌに用量を添加後、Ｓｎａｐｗｅｌｌを６ウェルプレートに移したが、これらは、３７℃で維持される２ｍＬのＰＢＳ  ｐＨ７．４＋２．０％ＳＤＳを含有した。様々な時点で、側底部サンプルを採取し、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ，ＵＳＡ）１２６０  ＩｎｆｉｎｉｔｙシリーズＨＰＬＣで薬物分を測定した。時間の経過により溶解した薬物の総量及び実験後の溶解細胞から、細胞に送達された総用量を測定した。
【０３０９】
Ｃ．イトラコナゾールの粉末製剤のｃＮＧＩ組込み溶解及び透過性試験の結果
ステージ４で細胞に送達されたイトラコナゾールの粉末製剤の総回収用量の累積質量パーセンテージ（％）プロットを図２０に示す。これらのデータは、様々な製剤の溶解と透過性反応速度との間の差を示した。未処理の純粋ＩＴＺは、他の製剤よりも低い溶解及び透過性反応速度を有したが、製剤ＸＩＸは、最も高い溶解及び透過性反応速度を有した。
【０３１０】
様々な製剤についてのｃＮＧＩデータを理解するために、本発明者らは、データを用いて、負荷用量差を考慮に入れることにより、原薬の拡散速度を計算した。これは、下記の式：
【数１】
2019534270.tif 000056
（Ｊは、フラックス（ｃＮＧＩ溶解／透過性プロフィールの勾配）であり、Ａは、障壁の面積であり、Ｃ0は、負荷用量である）
を用いて実施した。これらのデータを表５２にまとめるが、これは、製剤の拡散速度が、下記の順序に従ったことを示す：
ＸＩＸ＞ＸＩ＞ＸＩＩ＞ＸＩＩＩ＞ＸＩＶ＞ＸＶ＞純粋ＩＴＺ
【０３１１】
【表５４】
2019534270.tif 000057
【０３１２】
実施例１４に示す薬物動態データによれば、製剤ＸＩＸは、最も高い全身曝露を呈示した。これは、この製剤の拡散速度と相関しており、このことは、上記製剤が高い溶解及び透過性反応速度を有することを示唆した。他の粉末製剤の拡散速度と、Ｃｍａｘ又は製剤ＸＩＸのＣｍａｘ応答の比として表されるＣｍａｘとの関係を図２１及び２２にそれぞれ示す。拡散速度とＣｍａｘとの間には関係があったが、これは、拡散速度が高いほど、全身曝露が増すことを示唆した。製剤ＸＩＸの全身応答に対するＣｍａｘ比と拡散速度との間の相関は、より強度であった。
【０３１３】
ｃＮＧＩにより決定したナノ懸濁液製剤及びミクロ懸濁液製剤のＩＳＭの未補正累積質量パーセンテージ溶解プロットを図２３に示す。ｃＮＧＩデータは、ナノ懸濁液製剤の拡散速度が、ミクロ懸濁液製剤よりも速かったことを示唆している。
【０３１４】
実施例１４．ラットを用いた単回用量吸入ＰＫ試験
Ａ．材料及び方法
５ｍｇ／ｋｇの名目用量レベルで、イトラコナゾール及びその代謝物、ヒドロキシ−イトラコナゾールに対する雄ラットの全身曝露を評価するために、５つの異なるイトラコナゾール製剤の各々を６０分の曝露時間にわたる単回吸入で投与した後、血液及び肺組織サンプルをラットから採取した。曝露時間の終了時、並びに曝露終了後９６時間まで採取したサンプル中のイトラコナゾール及びヒドロキシ−イトラコナゾールの血漿濃度を有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。
【０３１５】
Ｂ．結果−血漿
イトラコナゾールの最大平均血漿濃度（Ｃmax）と、最後の定量可能なサンプルの時点まで推定した平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣlast）を表５３にまとめる。
【０３１６】
【表５５】
2019534270.tif 000058
【０３１７】
投与された用量の差について補正したＣmax及びＡＵＣlast値に基づいて、製剤ＸＩＸを受けた群のＣmax及びＡＵＣlast値に対する各群の最大平均血漿濃度（Ｃmax）及び平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣlast）の比を表５４に示す。
【０３１８】
【表５６】
2019534270.tif 000059
【０３１９】
イトラコナゾールに対するラットの全身曝露の速度（Ｃmax）及び範囲（ＡＵＣlast）は、製剤ＸＩＸへの曝露後が最も高かった。製剤ＸＩＩと製剤ＸＩへの曝露後のＣmax及びＡＵＣlastは、類似しており、製剤ＸＩＶへの曝露後ではやや低かった。製剤ＸＶへの曝露後のＣmax及びＡＵＣlastが最も低かった。ヒドロキシ−イトラコナゾールに対する全身曝露の速度及び範囲についても同様のパターンが観察されたが、製剤ＸＩＩへの曝露後のＣmax及びＡＵＣlastは、製剤ＸＩへの曝露後のものより低く、製剤ＸＩＶへの曝露後よりやや高かった。
【０３２０】
Ｃ．結果−肺組織
イトラコナゾールの最大平均肺組織濃度（Ｃmax）と、最後の定量可能サンプルの時点まで推定した平均肺組織濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣlast）を表５５にまとめる。
【０３２１】
【表５７】
2019534270.tif 000060
【０３２２】
投与された用量の差について補正したＣmax及びＡＵＣlast値に基づいて、製剤ＸＩＸを受けた群のＣmax及びＡＵＣlast値に対する各群の最大平均肺組織濃度（Ｃmax）及び平均肺組織濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣlast）の比を表５６に示す。
【０３２３】
【表５８】
2019534270.tif 000061
【０３２４】
イトラコナゾールに対するラットの肺の局所曝露の速度（Ｃmax）及び範囲（ＡＵＣlast）は、製剤ＸＩＸへの曝露後が最も低かった。製剤ＸＩＩ、製剤ＸＩ及び製剤ＸＩＶへの曝露後のＣmax及びＡＵＣlastは、概して類似していたが、製剤ＸＩＩへの曝露後のＡＵＣlastは、他の２つの製剤への曝露後のそれより幾分低かった。製剤ＸＶへの曝露後、Ｃmaxは、製剤ＸＩＸへの曝露後のそれよりほんのわずかに高く、他の製剤の値より低かったが、ＡＵＣlastは、製剤ＸＩＸへの曝露後より高く、他の製剤への曝露後とおおむね類似していた。ヒドロキシ−イトラコナゾールについてのＣmax及びＡＵＣlast値は、製剤ＸＩＸへの曝露後が最も高く、製剤ＸＩＩ、製剤ＸＩ、製剤ＸＩＶ及び製剤ＸＶへの曝露後はそれより低かったが、これら４つの製剤全てについておおむね類似していた。
【０３２５】
血漿の対応する値に対する肺のＡＵＣlast値の比を表５７に示す。
【０３２６】
【表５９】
2019534270.tif 000062
【０３２７】
イトラコナゾールについての肺組織：血漿比は、製剤ＸＩＸへの曝露後が最も低く、製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＩへの曝露後で類似しており、製剤ＸＩＶへの曝露後では幾分高かった。製剤ＸＶへの曝露後に最も高い比が観察された。ヒドロキシ−イトラコナゾールについての肺組織：血漿比は、各製剤への曝露後で類似しており、イトラコナゾールについて観察された比よりはるかに低かった。
【０３２８】
結論
イトラコナゾールに対するラットの全身曝露は、製剤ＸＩＸの投与後が最も高かった。製剤ＸＩＩ及び製剤ＸＩの吸入投与後で全身曝露は類似しており、製剤ＸＩＶの投与後はやや低かった。全身曝露は、製剤ＸＶの投与後が最も低かった。ヒドロキシ−イトラコナゾールへの全身曝露については類似のパターンが観察され、製剤ＸＩＩの投与後の全身曝露は、製剤ＸＩの投与後より低く、製剤ＸＩＶの投与後のそれよりやや高かった。
【０３２９】
イトラコナゾールに対するラットの肺の局所曝露は、製剤ＸＩＸへの曝露後が最も低かった。製剤ＸＩＩ、製剤ＸＩ及び製剤ＸＩＶの投与後の局所曝露は概して類似していた。製剤ＸＶの投与後、最大濃度は、製剤ＸＩＸの投与後のそれよりほんのわずかに高く、他の製剤の値より低かったが、ＡＵＣlast値は、製剤ＸＩＸへの曝露後のそれより高く、他の製剤への曝露後のものとおおむね類似していた。ヒドロキシ−イトラコナゾールに対する局所曝露は、製剤ＸＩＸの投与後が最も高く、製剤ＸＩＩ、製剤ＸＩ、製剤ＸＩＶ及び製剤ＸＶへの曝露後はそれより低かったが、これら４つの製剤全てについておおむね類似していた。
【０３３０】
実施例１５．２８日毒性試験で使用するために調製する非晶質イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
水−テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）共溶媒系を用いて原料溶液を調製し、これを用いて、イトラコナゾール、硫酸ナトリウム及びロイシンから構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。必要量のＴＨＦを計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。イトラコナゾールをＴＨＦに添加し、視覚的に均質になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有ＴＨＦ溶液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。個別の原料体積は、９．５６２５Ｌであった。１４のこれらの原料を調製して、総量１３３．８７５Ｌに達したが、これは、約３０時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表５８は、乾燥粉末の調製に使用した各原料の成分を一覧で示す。
【０３３１】
【表６０】
2019534270.tif 000063
【０３３２】
製剤ＸＸの乾燥粉末は、バッグフィルター収集を備えるＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥装置（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）での噴霧乾燥により、この原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．０ｍｍ液相インサートを備えるＮｉｒｏ噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０３３３】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＸの場合、液体原料固形物濃度は、１２ｇ／Ｌ、プロセスガス入口温度は、１２０℃〜１４０℃、プロセスガス出口温度は、４０℃、乾燥ガス流量は、８０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、３５２．２ｇ／分、噴霧器入口の噴霧ガス背圧は、４５ｐｓｉｇ〜５７ｐｓｉｇであり、液体原料流量は、７５ｍＬ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表５９に記載する。製剤中のイトラコナゾールは非晶質であった。
【０３３４】
【表６１】
2019534270.tif 000064
【０３３５】
Ｂ．粉末の特性決定
製剤のバルク粒径の特徴は表６０に見出される。製剤ＸＸについて、１．８３という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＸについて、１．０６という１バール／４バールの分散性比は、粒径が分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、広範な分散エネルギーにわたって類似した分散を可能にする望ましい特徴を示す。
【０３３６】
【表６２】
2019534270.tif 000065
【０３３７】
製剤ＸＸの重量損失をＴＧＡにより測定したところ、０．３４％であることがわかった。
【０３３８】
製剤ＸＸのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定し、これは、名目用量の１００．９％である。
【０３３９】
実施例１６．２８日毒性試験で使用するために調製する結晶性イトラコナゾールの乾燥粉末製剤
Ａ．粉末調製
製剤ＸＸＩのためのナノ結晶性イトラコナゾールは、２５ｗｔ％イトラコナゾール（ＳＭＳ  Ｐｈａｒｍａ  ロットＩＴＺ−０７１５００５）と２．５ｗｔ％ポリソルベートを含む懸濁液として調製した。磁気攪拌棒を用いて、ポリソルベート８０を７２．５％脱イオン水中に溶解させた後、イトラコナゾールを添加し、磁気攪拌棒で攪拌することにより懸濁させた。一旦イトラコナゾールを全部懸濁させたら、９０％チャンバー充填の０．２ｍｍ粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ、東京、日本）を用いて、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＭｉｎｉＣｅｒ上で製剤を処理した。以下の条件を用いて、イトラコナゾール懸濁液を製造した。ミル速度は３０００ＲＰＭ、入口ポンプ速度は１００ＲＰＭ、再循環冷却装置は１０℃、入口空気圧は４．５バール、実行時間は３０〜４０分であった。このようにして８つの懸濁液を処理し、これらを合わせることにより、最終的な懸濁液ロットを製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１３０ｎｍであった。
【０３４０】
懸濁液ＸＸＩＩのナノ結晶性イトラコナゾールは、脱イオン水中に１０ｗｔ％イトラコナゾールと０．７ｗｔ％オレイン酸、１．５％水酸化アンモニウムを含む懸濁液として調製した。磁気攪拌棒を用いて、オレイン酸を８７．８脱イオン水中に溶解させた後、水酸化アンモニウムを添加し、磁気攪拌棒により溶解させた。最後に、イトラコナゾールを添加し、攪拌棒で混合して、懸濁液を形成した。一旦イトラコナゾールを全部懸濁させたら、９０％チャンバー充填の０．５ｍｍ粉砕媒体（ＴＯＳＯＨ、東京、日本）を用いて、Ｎｅｔｚｓｃｈ  ＭｉｎｉＣｅｒ上で製剤を処理した。以下の条件を用いて、イトラコナゾール懸濁液を製造した。ミル速度は３０００ＲＰＭ、入口ポンプ速度は１００ＲＰＭ、再循環冷却装置は１０℃、入口空気圧は４．５バール、実行時間は２００〜２４０分であった。このようにして８つの懸濁液を処理し、これらを合わせることにより、最終的な懸濁液ロットを製造した。粉砕された懸濁液の最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１１５ｎｍであった。
【０３４１】
Ｑｕａｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒジェットミル（Ｓｔｕｒｔｅｖａｎｔ，Ｈａｎｏｖｅｒ，ＭＡ  ＵＳＡ）を用いて、製剤ＸＸＩＩＩのミクロ結晶性イトラコナゾールを調製した。供給圧を８５ｐｓｉｇに設定し、粉砕圧を４５ｐｓｉｇに設定した。４８０．０ｇのイトラコナゾールが粉砕されるまで、イトラコナゾールをミルに継続的に供給した。粉砕ＡＰＩの最終中央粒径（Ｄｖ（５０））は、１６４０ｎｍであった。次に、製剤ＸＸＩＩＩの微粉化イトラコナゾールを、脱イオン水中の１０ｗｔ％イトラコナゾールと０．２５ｗｔ％ポリソルベート８０から構成される懸濁液に添加した。バッチサイズは、４８００ｇであった。磁気攪拌棒を用いて、ポリソルベート８０を８８．７５％脱イオン水に溶解させた後、イトラコナゾールをゆっくりと添加し、懸濁液が視覚的に分散し、均質になるまで、混合した。
【０３４２】
原料溶液を調製し、これを用いて、結晶性イトラコナゾールと、他の追加賦形剤から構成される乾燥粉末を製造した。無水ベースで、５０ｗｔ％イトラコナゾールの薬物負荷を目標とした。粒子を噴霧乾燥するために用いた原料溶液は、以下のように製造した。必要量の水を計量して好適な大きさのガラス容器に導入した。賦形剤を水に添加した後、視覚的に透明になるまで溶液を攪拌した。次に、イトラコナゾール含有懸濁液を賦形剤溶液に添加し、視覚的に均質になるまで攪拌した。続いて、原料を噴霧乾燥した。原料を噴霧乾燥しながら、攪拌した。製剤ＸＸＩの個別の原料質量は、各々７．５ｋｇであった。これらの原料の６つを噴霧乾燥したが、これは、１５時間の製造キャンペーンを支持するものであった。製剤ＸＸＩＩの個別の原料質量は、各々６．０ｋｇであった。これらの原料の３つを噴霧乾燥したが、これは、６時間の製造キャンペーンを支持するものであった。製剤ＸＸＩＩＩの個別の原料質量は、各々８．０ｋｇであった。これらの原料の４つを噴霧乾燥したが、これは、約１１時間の製造キャンペーンを支持するものであった。表６１は、乾燥粉末の調製に使用した原料の成分を一覧で示す。
【０３４３】
【表６３】
2019534270.tif 000066
【０３４４】
【表６４】
2019534270.tif 000067
【０３４５】
製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩの乾燥粉末は、バッグフィルター収集を備えるＮｉｒｏ  Ｍｏｂｉｌｅ  Ｍｉｎｏｒ噴霧乾燥装置（ＧＥＡ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｉｎｃ．，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＭＤ）での噴霧乾燥により、これらの原料から製造した。乾燥及び噴霧ガスとして窒素を使用する開放ループ（単一パス）モードでシステムを作動させた。液体フィードの噴霧には、１．０ｍｍ液相インサートを備えるＮｉｒｏ二流体ノズル噴霧器を使用した。システムの吸引器を調節して、システム圧力を−２．０”水柱に維持した。
【０３４６】
次の噴霧乾燥条件に従って、乾燥粉末を製造した。製剤ＸＸＩ及びＸＸＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、３％、プロセスガス入口温度は、１７０℃〜１９０℃、プロセスガス出口温度は、６５℃、乾燥ガス流量は、８０．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２５０．０ｇ／分、液体原料流量は、５０．０ｇ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表６４に記載する。製剤ＸＸＩＩＩの場合、液体原料固形物濃度は、１．２％、プロセスガス入口温度は、１７０℃〜１９０℃、プロセスガス出口温度は、６５℃、乾燥ガス流量は、８０．０ｋｇ／時、噴霧ガス流量は、２５０．０ｇ／分、液体原料流量は、５０．０ｇ／分であった。得られた乾燥粉末製剤を表６３に記載する。
【０３４７】
【表６５】
2019534270.tif 000068
【０３４８】
Ｂ．粉末の特性決定
３つの製剤のバルク粒径の特徴は表６４に見出される。製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩについて、２．０５未満という１バールでのスパンは、比較的狭い粒度分布を示している。製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩについて、１．２５未満という１バール／４バールの分散性比は、それらが分散エネルギーとは比較的無関係であることを示し、これは、広範な分散エネルギーにわたり類似した粒子分散を可能にする望ましい特徴である。
【０３４９】
【表６６】
2019534270.tif 000069
【０３５０】
製剤ＸＸＩＩ〜ＸＸＩＩＩの重量損失をＴＧＡにより測定し、詳細を表６５に示す。
【０３５１】
【表６７】
2019534270.tif 000070
【０３５２】
製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩのイトラコナゾール分をＨＰＬＣ−ＵＶで測定し、詳細を表６６に示す。
【０３５３】
【表６８】
2019534270.tif 000071
【０３５４】
実施例１７．ラットを用いた２８日吸入毒性試験Ａ及びＢ
Ａ．材料及び方法
血漿及び肺薬物動態、並びに局所組織毒性の可能性の両方を評価するために、２つの個別の２８日試験を実施した。第１の試験、２８日試験Ａでは、５つの動物群に、空気若しくはプラセボ対照又は製剤ＸＸの３つの用量のうちの１つのいずれかを２８日間毎日投与した。第２の試験、２８日試験Ｂでは、７つのラット群に、結晶性ナノ粒子イトラコナゾールの３つの製剤のうちの１つを２８日間毎日、又は１つの群については３日毎に投与した。群及び達成用量の詳細を表６７及び６８に示す。
【０３５５】
【表６９】
2019534270.tif 000072
【０３５６】
【表７０】
2019534270.tif 000073
【０３５７】
両試験とも、雄及び雌ラットにおけるイトラコナゾールの肺及び全身曝露並びに蓄積を評価するために、各製剤の最初と最後の吸入投与後、ラットから血液及び肺組織サンプルを採取した。さらに、投与による微視的病理変化を評価するために、喉頭、気管、気管分岐部（竜骨）及び肺を含む肺組織サンプルを最後の投与から２４時間後に、全ての動物から採取した。サンプル中のイトラコナゾールの血漿及び肺濃度を有効なＬＣ−ＭＳ／ＭＳ方法により測定した。
【０３５８】
Ｂ．結果−血漿
雄及び雌ラットにおける１日及び２８日目のイトラコナゾールの最大平均血漿濃度（Ｃmax）と、最後の定量可能なサンプルの時点まで推定した平均血漿濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ0-last）を、非晶質イトラコナゾールを用いた２８日試験Ａからのものは表６９に、また、結晶性イトラコナゾールを用いた２８日試験Ｂからのものは表７０にまとめる。
【０３５９】
【表７１】
2019534270.tif 000074
【０３６０】
【表７２】
2019534270.tif 000075
【０３６１】
様々な製剤の間の絶対達成用量に差はあるものの、ＰＵＲ１９２０のピーク（Ｃmax）及び総（ＡＵＣ0-last）全身曝露は、単回用量（１日目）及び反復投与後（２８日目）の両方で、結晶性製剤のいずれよりも高いことが明らかである。下の表７１は、各試験からの１５ｍｇ／ｋｇ／日の目標用量を用いた両２８日試験からの製剤各々についてのイトラコナゾールの用量補正平均Ｃmax及びＡＵＣ0-lastをまとめる。補正は、測定された曝露を各日の各試験について実際に達成された用量で割ることによって実施した。
【０３６２】
【表７３】
2019534270.tif 000076
【０３６３】
１日目のラットにおけるイトラコナゾール全身曝露の用量補正Ｃmax及びＡＵＣ0-lastは、製剤ＸＸへの曝露後が最も高かった。２８日目までに、製剤ＸＸは、特に雌で、結晶性製剤ＸＸＩよりも概して高い用量補正Ｃmax及びＡＵＣ0-lastを示したが、一部の製剤については、その差はそれほど顕著ではなく、雄のＡＵＣ0-lastの値はやや高かった。これらのデータは、所与の達成された送達肺用量について、結晶性製剤の吸入の結果起こる全身曝露が、製剤ＸＸより概して低いことを明らかにする。しかし、全身曝露が、肺内の材料の溶解速度と肺組織の透過性の両方に依存することを考慮すれば、経時的に、結晶性製剤は、差を縮める、又は排除する上で適切な溶解及び組織の透過性を確かに示しており、これにより、結晶性製剤が肺において単に不溶性付着物ではないという信頼がもたらされる。
【０３６４】
Ｃ．結果−肺組織
同じ時点の対応する平均血漿濃度値に対する比として表される、各群における１日目及び２８日目トラフ平均肺組織濃度（先行用量の終了から２３時間後）を表７２に示す。
【０３６５】
【表７４】
2019534270.tif 000077
【０３６６】
イトラコナゾールの肺組織：血漿比は、製剤ＸＸへの曝露後で最も低く、１日目及び２８日目の両方で結晶性製剤の全てが一貫してはるかに高かった。これらのデータは、結晶性製剤が、試験した用量で、より低い全身曝露と共に実質的に高い肺曝露を提供し、全身曝露の不要な作用の可能性を最小限に抑えながら、作用部位での曝露を増大することを示している。
【０３６７】
Ｄ．結果−肺病理
２８日試験Ａにおいて、製剤ＸＸに関する顕微鏡所見が、呼吸器組織中に≧５ｍｇ／ｋｇ／日で存在した。全ての用量で最小から若干の肉芽腫性炎が存在し、マクロファージ及び多核巨細胞は、往々にして、細胞質内スピキュールを含有していた。２８日の回収期間が含まれる最も高い用量では、これらは部分的にしか回収されなかった。記録された病理は、その分散提示、さらには、回収期間中に十分に分解しなかったことから、全ての用量で有害とみなされた。病理として指摘されたスピキュール形成は、イトラコナゾールであると考えられ、これは、非晶質材料が肺被覆液及び間質空間を過飽和させるとき形成され、これによって、複数回の用量後にＡＰＩの結晶化を招くことが理論上想定される。同じ製剤を用いても曝露時間が短ければ、このような所見は示されなかった。
【０３６８】
２８日試験Ｂにおいて、製剤ＸＸＩ及びＸＸＩＩＩは、製剤ＸＸＩの４０ｍｇ／ｋｇ／日、すなわち、このレベルで投与された唯一の製剤でのみ肺に泡沫状マクロファージの最小有害蓄積を伴った。同等用量レベルで製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩを投与されたラット間に所見の頻度及び重症度に明瞭な差はなかった。全体として、試験した結晶性製剤の３つ全てについて、無毒性量（Ｎｏ  Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ）（ＮＯＡＥＬ）は、約１５ｍｇ／ｋｇ／日であった。
【０３６９】
ラットの呼吸器における非晶質組成物に関する病理学的所見は、結晶性製剤により誘導されるものとは異なる特徴を有し、後者の群の所見は、粘膜内の肉芽腫性炎に対する気道の管腔内の蓄積材料に対するクリアランス応答により多く関連していた。加えて、非晶質製剤に関する所見は、呼吸器内でより多くの領域に関与し、これらは、低用量で有害であった。
【０３７０】
結論
全身曝露、すなわち、イトラコナゾールに対する血漿レベルは、製剤ＸＸの投与後が最も高かった。製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩの吸入投与後の全身曝露は概して低かったが、投与の２８日目までに、それらの差は、単回用量後より小さくなった。しかし、肺曝露は、製剤ＸＸと比較して、製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩで顕著に且つ一貫して高かった。肺及び全身曝露を比較すると、製剤ＸＸの比は、全身よりも肺曝露の方が好ましかった。しかし、肺：血漿比は、結晶性製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩの各々の方が実質的に高かった。これらのデータは、結晶性製剤の方が、実質的に高いイトラコナゾールの局所濃度をもたらすが、全身曝露については製剤ＸＸと同じかそれより低くなることを示している。
【０３７１】
製剤ＸＸのイトラコナゾールの非晶質性は、１日目の有意に高い全身曝露によって証明されるように、溶解度の増加、及び肺から全身循環への急速な輸送を招く。製剤ＸＸの投与はまた、粘膜内にスピキュール付着物の形態で局所毒性も引き起こして肉芽腫性炎を招いたが、これは、全ての試験用量で、さらには５ｍｇ／ｋｇ／日という低用量でも有害であった。製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩ中に結晶性ナノ粒子を使用すると、肺滞留は実質的に高くなり、非晶質製剤よりも高い局所曝露をもたらし、全身曝露は概して同じか、若しくは低かった。曝露プロフィールにおけるこの変化は、肺内の効果を高める利点を有し、全身イトラコナゾール曝露の不要な作用は、製剤ＸＸほど悪くなく、恐らくさらに最小限に抑えられる。加えて、製剤ＸＸＩ〜ＸＸＩＩＩは、実質的に高い局所曝露にもかかわらず、有害な微視的病理所見の可能性がはるかに低いことも示した。
【０３７２】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ実施例のまとめ
乾燥粉末製剤内のイトラコナゾールの物理的形態の作用についての研究は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解及び透過性試験並びにｉｎ  ｖｉｖｏ単回及び複数回用量薬物動態及び毒性試験による反復漸進を包含した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験によって、イトラコナゾールの物理的形態、並びに製剤内の結晶性粒子の大きさは、溶解速度、さらには送達される材料が肺を通過し、全身循環中に入ると予想される速度を決定する上でも重要な役割を果たすことが実証された。これらのデータは、肺及び全身曝露両方の重要な局面を制御して、両効力のモジュレーション、さらには恐らく有害所見のモジュレーションも可能にする能力を証明している。これらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ所見は、ｉｎ  ｖｉｖｏの単回用量吸入ＰＫ試験でもテストされ、吸入により送達されると、結晶性イトラコナゾールナノ粒子を含む粉末は、単回用量後に、非晶質イトラコナゾール含有製剤と比較して、より長い滞留を達成し、高い肺：血漿比、並びに低いピーク及び総全身曝露をもたらすことが確認された。２８日吸入毒性試験を要約する実施例はさらに、乾燥粉末製剤中の非晶質及び結晶性イトラコナゾールを用いた異なる曝露反応速度が、肺及び全身曝露に関して、複数の投与日数にわたって維持されることも実証した。加えて、複数の投与日数後、非晶質及び結晶性材料の微視的病理効果を調べたところ、これらの所見の性質及び重症度の両方に差が存在することは明らかであり、結晶性材料は、より少ない有害所見を、しかもより高い肺曝露でのみ示した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６ａ】
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【図１６ｂ】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【国際調査報告】
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