(57)【要約】リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物が本明細書で提供される。リポソームの脂質膜成分又はその一部は不飽和リン脂質を含む。リポソームの抗生物質対脂質成分の重量比は、約０．５対１〜約３対１の範囲である。一部の実施形態における医薬組成物はまた、封入された抗生物質に加えて、遊離抗生物質を含む。さらに、細菌感染症、例えば、非結核性抗酸菌感染症などの肺細菌感染症を該医薬組成物で治療する方法も提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物であって、前記リポソームの脂質成分が不飽和リン脂質を含み、前記抗生物質対脂質成分の重量比が０．５（抗生物質）対１（脂質成分）以上である、前記医薬組成物。
【請求項２】
前記不飽和リン脂質が不飽和ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記不飽和リン脂質が１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記不飽和リン脂質が１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記不飽和ＰＥが、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、又は１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記不飽和ＰＥがジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記不飽和ＰＥがＮ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記不飽和ＰＥが１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記リポソームの脂質成分がコレステロールをさらに含む、請求項１から請求項８のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記リポソームの脂質成分がＤ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）をさらに含む、請求項１から請求項９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記リポソームの脂質成分がコレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）をさらに含む、請求項１から請求項１０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記リポソームの脂質成分が１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）をさらに含む、請求項１から請求項１０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記リポソームの脂質成分が１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）をさらに含む、請求項４から請求項１２のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記リポソームの脂質成分が１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記リポソームの脂質成分が１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記リポソームの脂質成分が、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）と１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）とからなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記リポソームの脂質成分が、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、コレステロール、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記リポソームの脂質成分が、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、コレステロール、Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記リポソームの脂質成分が、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）からなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）対１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）のモル比が、約５（ＤＯＰＣ）：約１（ＤＰＰＧ−Ｎａ）〜約１２（ＤＯＰＣ）：約１（ＤＰＰＧ−Ｎａ）である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）対１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）のモル比が、約９（ＤＯＰＣ）：約１（ＤＰＰＧ−Ｎａ）である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステロール対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約１（ＰＯＰＥ）：約４（コレステロール）：約５（ＤＯＰＣ）〜約５（ＰＯＰＥ）：約２（コレステロール）：約３（ＤＯＰＣ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステロール対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約６（ＰＯＰＥ）：約７．５（コレステロール）：約１０（ＤＯＰＣ）である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステロール対Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約１（ＰＯＰＥ）：約１（コレステロール）：約０．５（ＴＨＳ）：約１（ＤＯＰＣ）〜約９（ＰＯＰＥ）：約９（コレステロール）：５（ＴＨＳ）：約９（ＤＯＰＣ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステロール対Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約４（ＰＯＰＥ）：約４（コレステロール）：約１（ＴＨＳ）：約２．５（ＤＯＰＣ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステロール対Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約６（ＰＯＰＥ）：約６（コレステロール）：約１．５（ＴＨＳ）：約１０（ＤＯＰＣ）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約１（ＰＯＰＥ）：約１（ＣＨＥＭＳ）：約１（ＤＯＰＣ）〜約５（ＰＯＰＥ）：約１（ＣＨＥＭＳ）：約５（ＤＯＰＣ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）対コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）対１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）のモル比が、約４（ＰＯＰＥ）：１（ＣＨＥＭＳ）：４（ＤＯＰＣ）である、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記リポソームの脂質成分が以下のうちの１つから選択される、請求項１に記載の医薬組成物：
【表９−１】
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【表９−２】
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【請求項３０】
前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約０．５（抗生物質）：１（脂質成分）以上、約１（抗生物質）：１（脂質成分）以上、約１．５（抗生物質）：１（脂質成分）以上、約２（抗生物質）：１（脂質成分）以上、又は約２．５（抗生物質）：１（脂質成分）以上である、請求項１から請求項２９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約０．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である、請求項１から請求項３０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約１対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である、請求項１から請求項３０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約１．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である、請求項１から請求項３０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
前記組成物における前記抗生物質対脂質成分の重量比が、約２対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である、請求項１から請求項３０のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記抗生物質が、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である、請求項１から請求項３４のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
前記アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記アミノグリコシドが、アミカシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記アミカシンの薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記アミノグリコシドが、ストレプトマイシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ストレプトマイシンの薬学的に許容される塩が硫酸ストレプトマイシンである、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
遊離抗生物質をさらに含む、請求項１から請求項４１のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：１００〜約１００：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：５０〜約５０：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：１０〜約１０：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：５〜約５：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：４〜約４：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：３〜約３：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
遊離抗生物質対前記リポソームに封入された抗生物質の重量比が約１：２〜約２：１である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記遊離抗生物質が、遊離アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である、請求項４２から請求項４９のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記遊離アミノグリコシドが、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記遊離アミノグリコシドが、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
前記遊離アミノグリコシドが、遊離アミカシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記遊離したアミカシンの薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記遊離アミノグリコシドが、遊離ストレプトマイシン又はその薬学的に許容される塩である、請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
前記遊離したストレプトマイシンの薬学的に許容される塩が硫酸ストレプトマイシンである、請求項５５に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
請求項１から請求項５６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物とネブライザーとを含むシステム。
【請求項５８】
前記組成物がエアロゾルである、請求項１から請求項５６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
細菌感染症、又は細胞内細菌感染症に関連した疾患を、治療を必要とする患者において治療する方法であって、前記患者に、請求項１から請求項５６のうちのいずれか１項に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、前記方法。
【請求項６０】
前記患者に前記投与することが非経口投与を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記非経口投与が、静脈内投与、筋肉内投与、又は皮下投与を含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記患者に前記投与することが吸入投与を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６３】
吸入投与がネブライザーを介して行われる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
吸入投与が乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して行われる、請求項６２に記載の方法。
【請求項６５】
前記細菌感染症がロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）感染症がＲ．エクイ（Ｒ．ｅｑｕｉ）感染症である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）感染症がＲ．ファシアンス（Ｒ．ｆａｓｃｉａｎｓ）感染症である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記細菌感染症が、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ストレプトバシラス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）、エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、タンネレラ・フォーサイシア（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）、マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎａ）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）、又はボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）の感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記細菌感染症がサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症が、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）又はサルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）の感染症である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記細菌感染症がリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染症がリステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ）感染症である、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記細菌感染症がエルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７４】
前記エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎａ）感染症が、Ｙ．ペスティス（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、Ｙ．アルドバエ（Ｙ．ａｌｄｏｖａｅ）、Ｙ．アレクシシアエ（Ｙ．ａｌｅｋｓｉｃｉａｅ）、Ｙ．ベルコビエン（Ｙ．ｂｅｒｃｏｖｉｅｎ）、Ｙ．エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、Ｙ．エントモファガ（Ｙ．ｅｎｔｏｍｏｐｈａｇａ）、Ｙ．フレデリクセニイ（Ｙ．ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ）、Ｙ．インターメディア（Ｙ．ｉｎｔｅｒｍｄｉａ）、Ｙ．クリステンセニイ（Ｙ．ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉ）、Ｙ．マッセリエンシス（Ｙ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｙ．モラレッティイ（Ｙ．ｍｏｌｌａｒｅｔｉｉ）、Ｙ．ヌルミイ（Ｙ．ｎｕｒｍｉｉ）、Ｙ．ペカネニイ（Ｙ．ｐｅｋｋａｎｅｎｉｉ）、Ｙ．フィロミレジア（Ｙ．ｐｈｉｌｏｍｉｒａｇｉａ）、Ｙ．シュードツベルクロシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｙ．ローディ（Ｙ．ｒｏｈｄｅｉ）、Ｙ．ラッケリ（Ｙ．ｒｕｃｋｅｒｉ）、又はＹ．シミリス（Ｙ．ｓｉｍｉｌｉｓ）の感染症である、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記細菌感染症がストレプトバシラス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７６】
前記ストレプトバシラス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）感染症が、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）感染症である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記細菌感染症がエントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項７８】
前記エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）感染症が、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）又はエントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ）の感染症である、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記細菌感染症がマイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８０】
前記マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）感染症が、Ｍ．ジェニタリウム（Ｍ．ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）又はＭ．ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）の感染症である、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記細菌感染症がプレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８２】
前記プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）感染症が、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）又はプレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）の感染症である、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記細菌感染症がクラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８４】
前記クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）感染症がクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）感染症である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記細菌感染症がトレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８６】
前記トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）感染症が、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、トレポネーマ・パラジウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、又はトレポネーマ・カラテウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｃａｒａｔｅｕｍ）の感染症である、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記細菌感染症がストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項８８】
前記ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）感染症が、レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）Ｌ型、Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、又はＳ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ）の感染症である、請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記細菌感染症が、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項９０】
前記ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）感染症がＰ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）感染症である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記細菌感染症が、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）感染症である、請求項６８に記載の方法。
【請求項９２】
前記クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）感染症が、クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ）感染症である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記細菌感染症がシゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａｅ）感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９４】
前記シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａｅ）感染症が、Ｓ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．ディゼンテリエ（Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓ．フレキシネリ（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、又はＳ．ソンネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ）の感染症である、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
前記細菌感染症がＬ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９６】
前記細菌感染症がリケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９７】
前記細菌感染症がレジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９８】
前記レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）感染症が、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、Ｌ．ロングビーチェ（Ｌ．ｌｏｎｇｂｅａｃｈａｅ）、Ｌ．フィーレイィ（Ｌ．ｆｅｅｌｅｉｉ）、Ｌ．ミクダデイ（Ｌ．ｍｉｃｄａｄｅｉ）、又はＬ．アニサ（Ｌ．ａｎｉｓａ）の感染症である、請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
前記細菌感染症がマイコバクテリア感染症である、請求項５９から請求項６４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１００】
前記マイコバクテリア感染症が、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）感染症である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）が多剤耐性を持つ、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
治療を必要とする前記患者がＶａｎｋ病に罹っている、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記マイコバクテリア感染症が、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）感染症である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０４】
前記マイコバクテリア感染症が、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症である、請求項９９に記載の方法。
【請求項１０５】
前記ＮＴＭ感染症がＮＴＭ肺感染症である、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
前記ＮＴＭ肺感染症が、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウム亜種（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．）ホミニスイス（ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ボルレティイ（Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．マッシリエンス（Ｍ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウムコンプレックス（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ））、Ｍ．コンスピキュウム（Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、Ｍ．ペレグリヌム（Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、Ｍ．イムノゲナム（Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、Ｍ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．ムコゲニカム（Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．ノンクロモゲニクム（Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ  ）コンプレックス、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．アシアティクム（Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、Ｍ．シモイデイ（Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ）、Ｍ．ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ノンクロモゲニクム（Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．トリプレックス（Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ）、Ｍ．レンチフラブム（Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ）、Ｍ．セラタム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）コンプレックス（Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）及びＭ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ））の肺感染症、又はそれらの組み合わせである、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
前記ＮＴＭ肺感染症がマイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０８】
前記ＮＴＭ肺感染症がマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）コンプレックス（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ））肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０９】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１０】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１１】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１２】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１３】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１４】
前記ＮＴＭ肺感染症がＭ．マッシリエンス（Ｍ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）肺感染症である、請求項１０５に記載の方法。
【請求項１１５】
前記ＮＴＭ肺感染症が、過敏症肺疾患と同様の症状を持つＮＴＭ肺感染症である、請求項１０５から請求項１１４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記ＮＴＭ肺感染症が、マクロライド耐性ＮＴＭ肺感染症である、請求項１０５から請求項１１５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記封入された抗生物質が、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩であり、前記投与することが吸入投与を含む、請求項５９から請求項１１６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記封入されたアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩が硫酸アミカシンである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項１１９】
前記医薬組成物の有効量が、投与期間の間に、１日１回又は隔日１回投与される、請求項５９から請求項１１８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記投与期間の間又は前記投与期間の後に、前記患者に、マイコバクテリア培養の完全な半定量的スケールでのベースラインからの変化、及び／又はＮＴＭ培養陰性化が認められる、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
前記投与期間の間又は前記投与期間の後に、前記患者の６分歩行試験（６ＭＷＴ）における歩行メートル数が、前記投与期間の前の前記患者の歩行メートル数と比較して増加しているか、又は前記６ＭＷＴにおける歩行メートル数が、前記ＮＴＭ肺感染症の非リポソームアミノグリコシド治療を受けた患者と比較してより大きい、請求項１１９又は請求項１２０に記載の方法。
【請求項１２２】
前記投与期間が終了した後少なくとも１５日間、前記患者に、治療前の前記患者のＦＥＶ１と比べてＦＥＶ１の改善が認められる、請求項１１８から請求項１２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記組成物の前記有効量が、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩、又は約２００ｍｇ〜約９００ｍｇのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩、又は約３００ｍｇ〜約８００ｍｇのアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩を含む、請求項５９から請求項１２２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記組成物の有効量が、投与期間の間に、単回投与セッションで１日１回投与される、請求項５９から請求項１２３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２５】
治療を必要とする前記患者が嚢胞性線維症の患者である、請求項５９から請求項１２４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２６】
治療を必要とする前記患者が気管支拡張症の患者である、請求項５９から請求項１２５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２７】
治療を必要とする前記患者が喫煙者であるか又は喫煙の既往歴がある、請求項５９から請求項１２６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２８】
治療を必要とする前記患者が慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を有する、請求項５９から請求項１２７のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２９】
治療を必要とする前記患者が喘息を有する、請求項５９から請求項１２８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３０】
治療を必要とする前記患者が以前にＮＴＭ療法に対して非応答性であった、請求項１０４から請求項１２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３１】
治療又は予防を必要とする前記患者が線毛運動障害の患者である、請求項５９から請求項１３０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３２】
治療を必要とする前記患者が、前記肺ＮＴＭ感染症に加えて、糖尿病、僧帽弁障害、急性気管支炎、肺高血圧症、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭異常、気管異常、気管支異常、アスペルギルス症、ＨＩＶ、又は気管支拡張症から選択される共存症病態を有する、請求項５９から請求項１３１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３３】
前記僧帽弁障害が僧帽弁脱出症である、請求項１３２に記載の方法。
【請求項１３４】
治療を必要とする前記患者に１つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項５９から請求項１３３のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３５】
前記患者のＦＥＶ１が、前記投与期間前の前記患者のＦＥＶ１に対して少なくとも５％増加している、請求項５９から請求項１３４のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３６】
前記患者のＦＥＶ１が、前記投与期間前の前記患者のＦＥＶ１に対して少なくとも１０％増加している、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
前記患者のＦＥＶ１が、前記投与期間前の前記患者のＦＥＶ１に対して少なくとも１５％増加している、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３８】
前記患者のＦＥＶ１が、前記投与期間前のＦＥＶ１に対して５％〜５０％増加している、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３９】
前記患者の前記６分歩行試験（６ＭＷＴ）における歩行メートル数が、前記治療方法を受ける前の前記患者の歩行メートル数と比較して増加している、請求項１０４から請求項１３８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４０】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約５メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約１０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約２０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４３】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約３０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４４】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約４０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４５】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、少なくとも約５０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４６】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、約５メートル〜約５０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４７】
前記６ＭＷＴにおける前記増加した歩行メートル数が、一実施形態において、約１５メートル〜約５０メートルである、請求項１３９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１１月１８日に出願された米国仮出願第６２／２５６，８５１号の優先権を主張するものであり、その開示は、あらゆる目的に対し本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によって引き起こされる感染症の罹患数が増えていると報告されている。Ｆａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８０９０１４。ＮＴＭ感染症は全身に発症し得るが、皮膚及び柔組織、リンパ節、ならびに肺の感染症が最も多く見られている。Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｉｓｅｍａｎ（２０１３）．Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ３４，ｐｐ．１１０−２３。
【０００３】
ＮＴＭは、抗生物質耐性を付与するバイオフィルムを形成することができることに加えて、マクロファージ内に存在し、かつマクロファージ内で増殖すると報告されている。肺ＮＴＭの場合には、これらの細菌類は、肺胞マクロファージ内だけではなく気道粘膜下組織におけるマクロファージ内にも存在し、かつ該マクロファージ内で増殖し得る。ＮＴＭがマクロファージ内に存在し、かつマクロファージ内で増殖する例では、薬物療法は、治療を効果的にするために、細胞内で静菌作用又は殺菌作用を及ぼすように設計されるべきである（Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（９），ｅ１０８７０３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０８７０３）。
【０００４】
感受性宿主における肺ＮＴＭ感染症により、罹患した人の中には重度の病的状態になる可能性があり、またさらには死亡する場合もある。感染率が上昇していることから、肺非結核性抗酸菌症（ＰＮＴＭ）は、米国で新たな公衆衛生上の懸念事項となっている。米国における肺ＮＴＭ感染症の大多数は、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（ＭＡＣ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、及びＭ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）に起因している。
【０００５】
米国における肺ＮＴＭ感染症の有病率は、ここ１５年で２倍超になっている。米国胸部疾患学会（ＡＴＳ）／米国感染症学会（ＩＤＳＡ）がＰＮＴＭについて報告したところでは、肺ＮＴＭ感染症の２年間の有病率は１０万人当たり８．６人である。肺ＮＴＭ感染症の有病率は年齢と共に増加して、少なくとも５０歳の人では１０万人当たり２０．４人となり、特に女性によく見られている（年齢中央値：６６歳、女性：５９％）。
【０００６】
感受性を有する個体においては、肺ＮＴＭ感染症は、重篤になるか、又は生命を脅かす可能性がある。利用できる治療法は忍容性が低い恐れがあり、また重要な有害事象を持つ恐れがある。
【０００７】
本発明は、新規な抗生物質リポソーム製剤とその使用方法とを提供することによって、細菌感染症の有効な治療法、特に肺ＮＴＭ感染症の有効な治療法への必要性に対処するものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｆａｒｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２０１５）．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｓ，Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８０９０１４
【非特許文献２】Ｃｈａｎ  ａｎｄ  Ｉｓｅｍａｎ（２０１３）．Ｓｅｍｉｎ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ  ３４，ｐｐ．１１０−２３
【非特許文献３】Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（９），ｅ１０８７０３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０８７０３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
細胞内に取り込まれる病原体、ならびに特定の種類のサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、及びマイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）などのバイオフィルムの形成に関連した病原体は治療上の課題となっているが、これは、抗生物質が細胞内の感染部位で治療レベルに達し、及び／又はバイオフィルムに浸透することを必要とするからである。このため、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで活性な多くの抗生物質が、ｉｎ  ｖｉｖｏでは同じ細菌に対して不活性になることが多い。低い浸透性を補償するために、本発明は、リポソーム送達システムであって、例えば、ｐＨの低下又は他のいくつかの環境因子に基づいてリポソーム含有物を放出することによって、感染部位でその含有物を放出するように設計された該システムを利用する。あるいは又は加えて、リポソーム膜は、例えば中程度に安定なリポソーム二重層を使用することによって、薬剤を自然放出させるべく動的になるように設計される。
【００１０】
本発明は、一態様において、リポソームに封入された抗生物質（例えば、アミノグリコシド）、又はリポソームに封入されたその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と、その使用方法とを対象とする。リポソームの脂質成分は、不飽和リン脂質を含み、組成物における抗生物質対脂質成分の重量比は、約０．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、例えば、約１対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、又は約１．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である。かかる組成物は、細菌感染症、具体的には肺細菌感染症の治療を必要とする患者に投与される。一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物で治療可能な感染症は肺ＮＴＭ感染症であり、医薬組成物は、それを必要とする患者に吸入により送達される。さらなる実施形態には、ＮＴＭアブセサス（ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）肺感染症の治療が含まれる。
【００１１】
一実施形態では、リポソームの脂質成分は、不飽和ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、オレイン酸、コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームの脂質成分は、表２、表３、又は表４に提供された脂質成分のうちの１つを含む。
【００１２】
例えば、一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、又はそれらの組み合わせから選択される不飽和リン脂質を含む。さらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、コレステロール、Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）、コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）、ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）、又はそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームの脂質成分は以下のうちの１つである：（ｉ）ＤＯＰＣ；（ｉｉ）ＰＯＰＣ；（ｉｉｉ）ＤＯＰＣ、及びＤＰＰＧ−Ｎａ；（ｉｖ）ＰＯＰＥ、コレステロール、及びＤＯＰＣ；（ｖ）ＰＯＰＥ、コレステロール、ＴＨＳ、及びＤＯＰＣ、又は（ｖｉ）ＰＯＰＥ、ＣＨＥＭＳ、及びＤＯＰＣ。
【００１３】
一実施形態では、医薬組成物において封入された抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、封入されたアミノグリコシドはアミカシン又はその薬学的に許容される塩である。またさらなる実施形態では、アミカシンの薬学的に許容される塩は硫酸アミカシンである。
【００１４】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物として、リポソームに封入されたアミノグリコシドが挙げられ、該アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシンである。別の実施形態では、組成物は、リポソームに封入されたアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩を含み、アミノグリコシドは、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン（ｒｈｏｄｅｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ）、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである。別の実施形態では、封入されたアミノグリコシドは、ＡＣ４４３７、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１５】
一実施形態では、リポソーム抗生物質の抗生物質対脂質成分の重量比は、約０．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である。例えば、本発明の組成物は、約１対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）；約１．２５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）；約１．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）；約１．７５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）；又は約２対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）の重量比で抗生物質と脂質成分とを含む。
【００１６】
一実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約１０ｍｇ／ｍＬ以上、例えば、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬである。さらなる実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約２０ｍｇ／ｍＬ以上である。さらなる実施形態では、医薬組成物における抗生物質の濃度は、約３０ｍｇ／ｍＬ以上、例えば、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２０ｍｇ／ｍＬ、又は約４０ｍｇ／ｍＬ〜約８０ｍｇ／ｍＬである。さらなる実施形態では、抗生物質はアミノグリコシドであり、例えば、表１に提供されたアミノグリコシドから選択されるアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン又はその薬学的に許容される塩（例えば、硫酸アミカシン）である。
【００１７】
本明細書に記載の医薬組成物の別の実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方を含む医薬組成物が提供される。封入された抗生物質と遊離抗生物質とは同一であっても、異なっていてもよい。一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方がアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、該アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ硫酸アミカシンである。遊離抗生物質対抗生物質封入リポソームの重量比は、一実施形態では、約１：１００〜約１００：１、約１：５０〜約５０：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、又は約１：２〜約２：１である。
【００１８】
本発明の別の態様では、細菌感染症、又は細菌感染症に関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施形態における細菌感染症は、肺細菌感染症である。一部の実施形態における細菌は、バイオフィルムに会合しているか、もしくは細胞内に存在するか、又はそれらの組み合わせである。一実施形態における細菌肺感染症は、マイコバクテリア感染症である。一実施形態におけるマイコバクテリア感染菌は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）又はらい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）である。一実施形態における結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は多剤耐性を持つ。多剤耐性結核（ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）は、Ｖａｎｋ病（Ｖａｎｋ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）とも称される。
【００１９】
一実施形態では、マイコバクテリア感染症はＮＴＭ感染症である。さらなる実施形態では、肺ＮＴＭ感染菌はＭ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）である。一実施形態では、細菌感染症を治療する方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を投与することを含む。肺細菌感染症の場合、一実施形態では、該投与はネブライザーなどのエアロゾル送達デバイスを介した吸入投与を含む。
【００２０】
本明細書で提供される治療方法の一実施形態では、細菌肺感染症、又は肺細菌感染症に関連した疾患（肺（呼吸器）疾患）、例えば、気管支拡張症又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などを治療する方法が提供される。さらなる実施形態では、方法は、本明細書に記載のリポソームアミノグリコシド組成物のうちの１つの有効量を、投与期間の間、吸入送達により患者に投与することを含む。さらなる実施形態では、吸入投与は、ネブライザーを介した吸入投与を含む。別の実施形態では、吸入投与は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介している。
【００２１】
さらに別の実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を、それを必要とする患者に静脈内投与、皮下投与、鼻腔内投与、気管内投与、又は筋肉内投与することを含む。
【００２２】
本明細書に記載の組成物の有効量が噴霧化を介して投与される実施形態では、リポソームに封入された抗生物質の噴霧化後の割合は、約５０％〜約９５％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約７５％、約５０％〜約７０％、約５５％〜約７５％、又は約６０％〜約７０％である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、表１で提供されたアミノグリコシドか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドの薬学的に許容される塩は、硫酸アミカシンである。
【００２３】
一実施形態では、本明細書で提供される治療方法は、リポソームアミノグリコシド組成物をエアロゾル化することと、エアロゾル化された組成物の有効量を肺ＮＴＭ感染症の治療を必要とする患者に投与することとを含む。それゆえに、この実施形態における方法は、エアロゾル化リポソームアミノグリコシド組成物の生成を必然的に伴う。したがって、本発明の別の態様では、エアロゾル化リポソームアミノグリコシド組成物が提供される。一実施形態では、エアロゾル化組成物は、約１．０μｍ〜約５．０μｍ、約２．０μｍ〜５．０μｍ、約４．０μｍ〜約５．０μｍ、又は約４．５μｍ〜約５μｍのサイズ範囲のエアロゾル液滴を含む。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、表１に記載されたアミノグリコシドか、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、ストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩（例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン）である。
【００２４】
本明細書で提供される組成物及び方法によって治療可能な肺感染症は、一実施形態では、肺ＮＴＭ感染症である。さらなる実施形態における肺ＮＴＭ感染菌は、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）である。一実施形態におけるこうした感染症の治療には、それを必要とする患者に、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物のうちの１つの有効量を吸入により投与することが含まれる。一実施形態では、エアロゾル化組成物が生成され、エアロゾルが患者に投与される。一実施形態における治療を必要とする患者は、気管支拡張症患者、嚢胞性線維症患者、喘息に罹患している患者、又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に罹患している患者である。
【００２５】
一実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物によって治療可能なＮＴＭ感染症は、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウム亜種（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．）ホミニスイス（ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）（ＭＡＨ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．ボルレティイ（Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）コンプレックス（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ））、Ｍ．コンスピキュウム（Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、Ｍ．ペレグリヌム（Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、Ｍ．イムノゲナム（Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．マッシリエンス（Ｍ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）、Ｍ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．ムコゲニカム（Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．ノンクロモゲニクム（Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）コンプレックス、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）コンプレックス（Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）及びＭ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ））の感染症、又はそれらの組み合わせから選択される肺ＮＴＭ感染症である。さらなる実施形態では、肺ＮＴＭ感染症は、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）感染症である。他の実施形態には、Ｍ．マッシリエンス（Ｍ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、もしくはＭ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、又はそれらの組み合わせの細胞内肺ＮＴＭ感染症の治療が含まれる。一実施形態では、ＮＴＭ感染症は肺不応性（ｒｅｃａｌｃｉｔｒａｎｔ）ＮＴＭ感染症である。一実施形態では、本明細書で提供されるＮＴＭ治療方法により、治療を受けた患者のマイコバクテリア培養が半定量的スケールでベースラインから変化するようになり、及び／又は投与期間の後にＮＴＭ培養が陰性に転じるようになる。培養陰性化は、月毎の喀痰試料が少なくとも３か月連続してＮＴＭ細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。本明細書で提供される方法は、肺ＮＴＭ感染症に関連する疾患（例えば、気管支拡張症）を治療するために使用することもできる。
【００２６】
本明細書で提供される組成物及び方法を用いた治療に適用可能な他の細菌感染症として、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ））、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ）、例として髄膜炎及び敗血症に関連するリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ））、又はフランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）、ストレプトバシラス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）（例えば、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ））、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（例えば、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ、睡眠病及びナガナ病に関連））、エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）（例えば、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ））、クリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ））、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）（Ｑ熱の原因物質）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）Ｌ型；Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；Ｓ．アガラクチアエ（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ））、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）（例えば、Ｐ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ））、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）（例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ））、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）（例えば、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ））、タンネレラ・フォーサイシア（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）（例えば、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、トレポネーマ・パラジウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、トレポネーマ・カラテウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｃａｒａｔｅｕｍ））、マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）（Ｍ．ジェニタリウム（Ｍ．ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、Ｍ．ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎａ）（Ｙ．ペスティス（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、Ｙ．アルドバエ（Ｙ．ａｌｄｏｖａｅ）、Ｙ．アレクシシアエ（Ｙ．ａｌｅｋｓｉｃｉａｅ）、Ｙ．ベルコビエン（Ｙ．ｂｅｒｃｏｖｉｅｎ）、Ｙ．エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、Ｙ．エントモファガ（Ｙ．ｅｎｔｏｍｏｐｈａｇａ）、Ｙ．フレデリクセニ��（Ｙ．ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ）、Ｙ．インターメディア（Ｙ．ｉｎｔｅｒｍｄｉａ）、Ｙ．クリステンセニイ（Ｙ．ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉ）、Ｙ．マッセリエンシス（Ｙ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｙ．モラレッティイ（Ｙ．ｍｏｌｌａｒｅｔｉｉ）、Ｙ．ヌルミイ（Ｙ．ｎｕｒｍｉｉ）、Ｙ．ペカネニイ（Ｙ．ｐｅｋｋａｎｅｎｉｉ）、Ｙ．フィロミレジア（Ｙ．ｐｈｉｌｏｍｉｒａｇｉａ）、Ｙ．シュードツベルクロシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｙ．ローディ（Ｙ．ｒｏｈｄｅｉ）、Ｙ．ラッケリ（Ｙ．ｒｕｃｋｅｒｉ）、Ｙ．シミリス（Ｙ．ｓｉｍｉｌｉｓ））、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（例えば、Ｃ．ジフテリア（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ））、又はボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）の感染症が挙げられる。他の実施形態には、ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、Ｒ．エクイ（Ｒ．ｅｑｕｉ）及び／又はＲ．ファシアンス（Ｒ．ｆａｓｃｉａｎｓ））感染症の治療が含まれる。さらに、前述の細菌感染症に関連する疾患が、本明細書で提供される方法を用いた治療の対象となる。
【００２７】
別の実施形態では、細菌感染症は、マラリア原虫感染症、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａｅ）（例えばＳ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．ディゼンテリエ（Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓ．フレキシネリ（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ））、Ｓ．ソンネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ））、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌（Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、Ｌ．ロングビーチェ（Ｌ．ｌｏｎｇｂｅａｃｈａｅ）、Ｌ．フィーレイィ（Ｌ．ｆｅｅｌｅｉｉ）、Ｌ．ミクダデイ（Ｌ．ｍｉｃｄａｄｅｉ）、Ｌ．アニサ（Ｌ．ａｎｉｓａ）など）である。前述の病原体に関連する疾患、例えば、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）感染症の場合にはレジオネラ症及びポンティアック熱；シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）感染症の場合には赤痢；リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）の場合にはチフス及び他の節足動物媒介疾患もまた、本明細書に記載の方法で治療可能である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】図１は、培地又は細胞培養上清でのインキュベーション後における種々の組成物に関するリポソーム漏出の割合を示す棒グラフである。濃度は脂質濃度を意味する。
【００２９】
【図２】図２は、種々のインキュベーション時間での細胞内カルセイン放出の割合を示す棒グラフである。濃度は脂質濃度を意味する。
【００３０】
【図３】図３は、４時間のインキュベーション後の分化ＴＨＰ−１細胞による蛍光標識されたリポソーム製剤の取り込み（ＭＦＩ）を示す棒グラフである。
【００３１】
【図４】図４は、種々のリポソームアミカシン製剤で４日処置した後の細胞内ＣＦＵを、アミカシン濃度の関数として表すグラフである。
【００３２】
【図５】図５は、ＰＯＰＥ系アミカシンリポソーム製剤で４日処置した後の細胞内ＣＦＵを、アミカシン濃度の関数として表すグラフである。
【００３３】
【図６】図６は、アミカシン担持リポソーム製剤で４日処置した後のＭ．ａｂ．ＮＩＨ２６のＣＦＵ低減率を示す棒グラフである。      低減率は、１２８μｇ／ｍＬ、ｎ＝３での遊離アミカシン処置のベースラインから計算される。
【００３４】
【図７】図７は、アミカシン担持リポソーム製剤で４日処置した後のＭ．ａｂ．ＮＩＨ２６のＣＦＵ低減率を示すグラフである。      低減率は、３２μｇ／ｍＬ、６４μｇ／ｍＬ、及び１２８μｇ／ｍＬにおけるｎ＝３での遊離アミカシン処置のベースラインから計算される。
【００３５】
【図８】図８は、種々のリポソームアミカシン製剤で４日処置した後のマクロファージ細胞死を（健常対照群の百分率として）示すグラフである。
【００３６】
【図９】図９は、ＰＯＰＥ系リポソームアミカシン製剤で４日処置した後のマクロファージ細胞死を（健常対照群の百分率として）示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
急速に増加しているＮＴＭ亜種は、現存する抗生物質の治療で除菌することが困難な慢性衰弱性肺感染症を引き起こすものである。本発明は、抗生物質の有効搭載量をＮＴＭバイオフィルム及び感染貪食細胞に効率的に送達し、続いて抗生物質（例えばアミノグリコシド）を細胞内に放出するように設計された、リポソームに封入された抗生物質を含む新規な医薬組成物を提供することによって、こうした難題に対処するものである。本明細書に記載のリポソームを形成するのに用いられるリポソーム抗生物質組成物用の脂質ファミリーは、例えば、中程度に安定な二重層構成を利用するために、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）などの不飽和リン脂質と、不飽和ＰＣ脂質とを含む。
【００３８】
本発明は、不飽和リン脂質で構成されるリポソームを含む医薬組成物を利用して、リポソーム含有物の効率的送達、例えば、１つ以上のアミノグリコシドもしくはその薬学的に許容される塩などの１つ以上の抗生物質の細胞内放出、又はバイオフィルムでの抗生物質の放出などを可能にする。理論に束縛されることを望まないが、抗生物質の放出は、環境ｐＨが減少する（例えば、およそ中性ｐＨから酸性ｐＨ）と二次的因子に応じて物理的又は電気的な変化を呈する動的なリポソーム脂質膜、及び／又は膜融合性の膜を利用することによって成し遂げられる。一実施形態では、抗生物質（例えば、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩）は、物理的もしくは電気的に変化する間又は変化した後にリポソーム内から細胞の細胞内空間に放出されるか、又はバイオフィルム表面で放出されるか、あるいはバイオフィルムに浸透した後に放出される。一実施形態では、細胞内空間には、エンドソーム、ファゴソーム、もしくはファゴリソソーム、又は細胞サイトゾルが含まれる。一実施形態では、物理的又は電気的な変化により、脂質が標的膜（例えば、細胞膜、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜など）と融合するように誘導される。リポソーム膜が、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、又はリソソーム膜と融合すれば、細胞サイトゾル内に抗生物質を放出することが可能である。環境因子がリポソーム構造における物理的又は電気的変化を誘導する一実施形態では、該環境因子はカルシウム又は酵素である。一部の実施形態では、二次的（環境）因子は、ファゴソーム、ファゴリソソーム、もしくはエンドソーム内か、又はバイオフィルムに（もしくはバイオフィルムの表面に）含まれている。
【００３９】
リポソーム小胞と細胞との間の相互作用は、１つ以上のプロセス（例えば、安定物理的吸着、エンドサイトーシス、脂質交換、及び融合など）を介して生じ得る。上記の機序のうちの１つを使用することは、他の機序の使用や、機序の組み合わせの使用を排除するものではない。さらに、抗生物質の細胞内放出は、抗生物質を細菌（例えばＮＴＭ）バイオフィルムで、又はその近傍で放出することを排除するものではない。
【００４０】
一態様において、本発明は、リポソームに封入された抗生物質（例えば、アミノグリコシド）又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を対象とする。リポソーム脂質膜成分は、不飽和リン脂質を含んでおり、種々の実施形態では、動的であり、ｐＨ感受性があり、及び／又は膜融合性である。医薬組成物は、封入された抗生物質を備えたリポソームを有するリポソーム分散物を含む。リポソームのリポソーム脂質成分について以下に論じる。「リポソーム分散物」は、複数のリポソームを含む溶液又は懸濁液を意味する。医薬組成物に、遊離抗生物質とリポソームに封入された抗生物質との両方を含む実施形態についても以下に論じる。
【００４１】
リポソームは、封入水性体積を包含する完全に密閉された脂質二重膜である。組成物におけるリポソームは、単層小胞（単一の膜二重層を保有）、複層小胞（膜間に不規則な間隔を有するリポソーム内のリポソーム）、もしくは多重膜小胞（規則的に離間する傾向がある複数の膜二重層により特徴づけられる玉ねぎ様の構造であり、それぞれ水層によって隣同士が分離されている）、又はそれらの組み合わせであってもよい。リポソーム二重層は、疎水性の「尾」領域と、親水性の「頭」領域とを有する２つの脂質単層から構成される。膜二重層の構造は、脂質単層の疎水性（非極性）の「尾」が二重層の中心に向いている一方で、親水性の「頭」が水相に向いている。
【００４２】
一実施形態では、医薬組成物における封入された抗生物質はカチオンである。例えば、一実施形態における抗生物質は、アミノグリコシド、ポリミキシン（例えば、ポリスポリン、ネオスポリン、ポリミキシンＢ、コリスチン）、カチオン性ステロイド抗生物質（例えば、セラゲニン）、又はカチオン性ペプチド抗生物質（例えば、Ｓａｖａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．ＦＥＭＳ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２１７，ｐｐ．１−７；Ｂａｈａｒ  ａｎｄ  Ｒｅｎ（２０１３）．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）６，ｐｐ．１５４３−１５７５に記述された抗生物質であり、これら文献の各々は、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）である。一実施形態における抗生物質は、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。例えば、ストレプトマイシン、アミカシン、又はそれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で提供される組成物のうちの１つにおいて提供され得る。
【００４３】
一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、ハイグロマイシンＢ、イセパマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロデストレプトマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。なおもさらなる実施形態では、アミカシンは硫酸アミカシンである。別の実施形態では、アミノグリコシドは、表１に記載されたアミノグリコシド、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせから選択される。例えば、表１に記載されたアミノグリコシド（又はそれらの薬学的に許容される塩）のうちの１つ以上の硫酸塩などの薬学的に許容される塩は、リポソーム中及び医薬組成物中に配合することができ、細胞内細菌感染症（例えば、肺ＮＴＭ感染症）の治療を必要とする患者に、例えばネブライザー又は乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）による肺送達を介して投与され得る。
【表１】
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【００４４】
一実施形態では、本発明の医薬組成物は、リポソームに封入された、表１に記載されたアミノグリコシド又はそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせ、例えば、２種以上のアミノグリコシド又はそれらの薬学的に許容される塩の組み合わせを含む。一実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドを含む組成物は、１種〜約６種のアミノグリコシド、又はそれらの薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドを含む組成物は、表１に記載されたアミノグリコシドのうちの少なくとも１種、少なくとも２種、少なくとも３種、少なくとも４種、少なくとも５種、又は少なくとも６種（又は該アミノグリコシドの薬学的に許容される塩）を含む。別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１種〜４種のアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩を含む。さらなる実施形態では、該組み合わせは、アミカシン又はストレプトマイシン（例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン）を含む。
【００４５】
一実施形態では、アミノグリコシドは、アミノグリコシド遊離塩基、又はその塩、その溶媒和化合物、もしくは他の非共有結合誘導体である。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。本発明の薬剤組成物で使用される適切なアミノグリコシドとして、薬学的に許容される、薬剤の付加塩及び複合体が挙げられる。化合物が１つ以上のキラル中心を持ち得る場合には、明記されない限り、本発明はそれぞれ特有のラセミ化合物と、それぞれ特有の非ラセミ化合物とを含む。活性剤が不飽和炭素間二重結合を有する場合には、シス（Ｚ）異性体とトランス（Ｅ）異性体の両方が本発明の範囲内となる。抗生物質が互変異性型（ケト−エノール互変異性体など）で存在する場合には、各互変異性型は、本発明の範囲内に含まれるものとして考慮される。例えば、一実施形態では、アミカシンは、アミカシン塩基、又はアミカシン塩（例えば、硫酸アミカシン又は二硫酸アミカシン）として医薬組成物に含まれる。別の実施形態では、ストレプトマイシン塩基又は薬学的に許容されるストレプトマイシン塩が医薬組成物に含まれる。
【００４６】
本明細書で提供される医薬組成物に使用される抗生物質はまた、１つ以上の水素で重水素化され得る。
【００４７】
さらなる実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、医薬組成物に、約１０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約２０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約３０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約４０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約５０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約６０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、約７０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上、又は約８０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド以上の濃度で含まれる。さらなる実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、アミカシン又はストレプトマイシン（例えば、硫酸アミカシン又は硫酸ストレプトマイシン）である。別の実施形態では、リポソームに封入されたアミノグリコシドは、医薬組成物に、約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１５０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド、約３０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシド、又は約４０ｍｇ／ｍＬ〜約９０ｍｇ／ｍＬアミノグリコシドの濃度で含まれる。
【００４８】
本発明は、一つには、リポソーム含有物を、細胞内か又は細菌バイオフィルムに送達（例えば、バイオフィルムへの浸透又はバイオフィルムの表面での送達のいずれか）できるようにする、リポソームに封入された抗生物質を含む医薬組成物の使用に基づくものである。種々の脂質膜成分が、この目標を達成するのに有用である。理論に束縛されることを望まないが、本発明の組成物は、１つ以上の機序により抗生物質のリポソーム放出を実現すると考えられる。一実施形態では、リポソーム脂質膜は、構造的変化又は電気的変化を受ける。構造的変化又は電気的変化は、リポソームの環境特性に起因し得る。例えば、一実施形態では、リポソームの脂質膜成分又はその一部分は、酸性条件下で（例えば、リポソームの環境におけるｐＨの低下に起因して）、又はカルシウムもしくは酵素などの二次的因子の存在下で、物理的（例えば構造的）又は電荷的変化を受ける。一実施形態では、二次的因子は、エンドソーム、リソソーム、ファゴソーム、又はファゴリソソームに含まれている。あるいは又は加えて、例えば、リポソーム含有物の放出を可能にする動的膜をもたらすように、１つ以上の中程度に安定なリポソーム脂質膜成分を使用することで、構造変化が生じ得る。
【００４９】
構造的及び／又は電気的変化により、リポソーム含有物が漏出し、及び／又はリポソームと標的膜（例えば、真核生物の原形質膜、又はエンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、もしくはリソソーム膜）との融合事象が促進される。標的膜と融合することができるリポソームは、「膜融合性」として本明細書で称される。ｐＨ又は酵素などの二次的因子に応じて含有物を放出することができるリポソームは、「誘発可能な」リポソームとして本明細書で称される。膜融合性リポソームと誘発可能なリポソームの両方が、本発明の範囲内である。
【００５０】
一実施形態では、リポソーム膜が、エンドソーム膜、ファゴソーム膜、ファゴリソソーム膜、又はリソソーム膜と融合した後に、細胞サイトゾル内に抗生物質が放出される。
【００５１】
一実施形態では、リポソームは「誘発可能な」リポソームであり、該リポソームは、エンドソーム、リソソーム、ファゴソーム、ファゴリソソーム内にリポソーム含有物を放出して、それに引き続く膜融合及びサイトゾル放出を伴うか、又は細菌バイオフィルムでその含有物を放出する。
【００５２】
ｐＨ感受性を有するリポソームは、生理学的ｐＨでは安定であるが、酸性条件（ｐＨ低下）下、例えば、エンドソーム内腔、ファゴソーム内腔、もしくはファゴリソソーム内腔に存在する条件、又は炎症性、感染性、及び／もしくは腫瘍化組織の酸性環境下で不安定になる。酸性条件（又は何か他の環境条件）下で転移することができるリポソームの脂質成分により、リポソームの内部含有物が環境中に放出される。細胞との融合事象の場合には、リポソーム含有物が放出された結果、リポソーム有効搭載量が細胞内に送達される。種々の膜融合性のリポソーム脂質成分及び／又は誘発可能なリポソーム脂質成分と、それを生成するための方策とが本明細書で提供される。
【００５３】
別の実施形態では、リポソームは、「動的な」脂質膜を（例えば、コレステロール又は主相転移温度が３７℃を超える飽和鎖脂質を有することなく）利用して、含有物の放出を可能にする。この実施形態の例として、不飽和リン脂質を含む脂質膜成分が挙げられる。一実施形態では、リン脂質は不飽和ホスファチジルコリンである。さらなる実施形態では、ホスファチジルコリンは１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）である。
【００５４】
本明細書に記載の組成物は、以下にさらに説明するように、肺ＮＴＭ感染症を含めたいくつかの細胞内感染症の治療に有用である。
【００５５】
本明細書で提供される医薬組成物の各リポソームは、１つ以上の脂質を含むリポソーム膜（本明細書ではリポソームの「脂質成分」と称する）を有する。一実施形態における脂質成分は、合成脂質、半合成脂質、天然に存在する脂質、又はそれらの組み合わせを含む。さらに、正味中性、カチオン性、及び／又はアニオン性の脂質が、脂質成分における脂質として使用され得る。
【００５６】
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、又はそれらの組み合わせを含む。さらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、コレステロール、Ｄ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）、コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）、ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホグリセロールナトリウム（ＤＰＰＧ−Ｎａ）又はそれらの組み合わせを含む。
【００５７】
一実施形態では、リポソームの脂質成分は、以下のうちの１つからなる：（ｉ）ＤＯＰＣ；（ｉｉ）ＰＯＰＣ；（ｉｉｉ）ＤＯＰＣ、及びＤＰＰＧ−Ｎａ；（ｉｖ）ＰＯＰＥ、コレステロール、及びＤＯＰＣ；（ｖ）ＰＯＰＥ、コレステロール、ＴＨＳ、及びＤＯＰＣ、又は（ｖｉ）ＰＯＰＥ、ＣＨＥＭＳ、及びＤＯＰＣ。
【００５８】
一実施形態では、脂質成分は不飽和ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）を含む。例えば、一実施形態における不飽和ＰＥは、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、又は１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）である。さらなる実施形態では、不飽和ＰＥは、パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）である。なおもさらなる実施形態では、リポソームの脂質成分は、ＰＯＰＥと、コレステロール又はＣＨＥＭＳのいずれかとを含む。
【００５９】
不飽和ＰＥはそれ自体で（すなわちリポソームの単一脂質成分として）二重層を形成することはない。その代わりに、不飽和ＰＥは、二重層構造を与える脂質の添加によってリポソームに安定化され得る。リポソームの一実施形態では、脂質成分は、不飽和ＰＥと、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）又はオレイン酸（ＯＡ）とを含む。別の実施形態における不飽和ＰＥとオレイン酸とを備えたリポソーム脂質成分は、コレステロールを含む。例えば、不飽和ＰＥとオレイン酸とは、２：１のモル比で存在し得る。別の実施形態では、不飽和ＰＥ、オレイン酸、及びコレステロールは、２：１：２のモル比で存在する。別の実施形態において、不飽和ＰＥを含むリポソーム脂質成分は、コレステロールとジドデシルジメチルアンモニウム（ＤＯＤＡＣ）とを含み、任意選択的にホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）−ＰＥＧをさらに含む。不飽和ＰＥと他の成分とを含む種々のリポソーム脂質成分を、表２、表３、及び表４に提供し、本明細書に記載の組成物及び方法での使用に適用することができる。
【００６０】
本明細書で使用するための脂質の他の組み合わせとして、以下に限定されないが、ＤＯＰＥ／ＯＡ、ＤＯＰＥ／パルミトイルホモシステイン（ＰＨＣ）、ＤＯＰＥ／ジパルミトイルスクシニルグリセロール（ＤＳＰＧ）、及びＤＯＰＥ／コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）が挙げられる。
【００６１】
リポソームの別の実施形態では、脂質成分は、ＤＯＰＥとジオレオイルホスファチジルセリン（ＤＯＰＳ）とを含む。さらに別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、ＤＯＰＥと、Ｎ−スクシニル−ＤＯＰＥ又はＮ−グルタリル−ＤＯＰＥとを含む。理論に束縛されることを望まないが、リポソームにおいて負電荷を帯びた頭部を有する脂質を使用すると、酸性化によって脂質電荷が中和し、リポソーム二重層の安定性が低減すると考えられる。リポソーム二重層の安定性が低減すると、リポソームが標的膜に融合し、及び／又はリポソームから抗生物質が放出され得る。
【００６２】
一実施形態では、Ｌｕｔｗｙｃｈｅによって記述された脂質の組み合わせのうちの１つを、本明細書に記載の医薬組成物及び方法におけるリポソーム脂質成分としての用途に適用することができる（Ｌｕｔｗｙｃｈｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４２，ｐｐ．２５１１−２５２０、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。一実施形態では、脂質成分は、表２〜表４の脂質成分（及びそれらの組み合わせ）のうちの１つから選択される。
【００６３】
一実施形態では、脂質成分は、ＤＯＰＥ、Ｎ−スクシニル−ＤＯＰＥ、及びＰＥＧ−セラミドを含む。さらなる実施形態では、ＤＯＰＥ／Ｎ−スクシニル−ＤＯＰＥ／ＰＥＧ−セラミド脂質成分のモル比は、６９．５：３０：０．５又は６５：３０：５である。別の実施形態では、脂質成分は、ＤＯＰＥ、Ｎ−スクシニル−ＤＯＰＥ、コレステロール、及びＰＥＧ−セラミドを含む。さらなる実施形態では、ＤＯＰＥ／Ｎ−スクシニル−ＤＯＰＥ／コレステロール／ＰＥＧ−セラミド脂質成分のモル比は、４９．５：３０：２０：０．５又は４５：３０：２０：５である。
【００６４】
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、Ｓｉｍｏｅｓによって記述された成分のうちの１つである（Ｓｉｍｏｅｓ  ｅｔ  ａｌ．（２００４）．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５６，ｐｐ．９４７−９６５、その全体が参照により本明細書に援用される）。
【００６５】
一実施形態におけるリポソームの脂質成分は、コレステリルヘミスクシナート（ＣＨＥＭＳ）を含む。さらなる実施形態では、脂質成分はＤＯＰＥを含む。別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、Ｎ−アシルホスファチジルエタノールアミン（ＮＡＰＥ）、１，２−ジオレオイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＡＰ）、及び１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）を含む。さらなる別の実施形態では、リポソームの脂質成分は、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、コレステロール、及びＤ−α−トコフェロール−ヘミスクシナート（ＴＨＳ）を含む。
【００６６】
リポソームの脂質膜成分は、一実施形態において、ホスファチジルコリン（ＰＣ）と組み合わせたオレイルアルコール（ＯＡｌｃ）を含む。理論に束縛されることを望まないが、ＯＡｌｃは、その水酸基を介してＰＣのリン酸基における酸素原子と水素結合を形成することができ、その結果、ＤＯＰＥの形態と同様の形態を有する複合体をもたらす。これは、ラメラ相からヘキサゴナルＩＩ相への脂質転移に対するエネルギー障壁を低下させ、そのことが膜不安定化に関与する可能性がある（例えば、Ｓｕｄｉｍａｃｋ  ｅｔ  ａｌ．（２００２）．Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １５６４  ｐｐ．３１−３７を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。
【表２−１】
2019500318.tif 000004
【表２−２】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【００６７】
酸性ｐＨで相転移又は構造転移を受けるリポソームに加えて、酵素的に誘発されるリポソームの放出手法を用いることができる。酵素的に誘発されるリポソームの放出は、Ｔｈｏｍｐｓｏｎにより、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ３８，ｐｐ．３１７−３３８（１９９９）で概説されており、その開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。本明細書に記載のこうした酵素的に誘発されるリポソームの放出は、本発明の組成物及び方法で用いられ得る。
【００６８】
一実施形態では、リポソームの脂質成分はステロールを含む。本発明での使用のためのステロール類としては、以下に限定されないが、コレステロール、コレステロールヘミスクシナート、コレステロールのエステル類、コレステロールの塩類（硫酸水素コレステロール及び硫酸コレステロールを含む）、エルゴステロール、エルゴステロールのエステル類（エルゴステロールヘミスクシナートを含む）、エルゴステロールの塩類（硫酸水素エルゴステロール及び硫酸エルゴステロールを含む）、ラノステロール、ラノステロールのエステル類（ラノステロールヘミスクシナートを含む）、ラノステロールの塩類（硫酸水素ラノステロール及び硫酸ラノステロールを含む）、ならびにトコフェロール類が挙げられる。トコフェロール類としては、トコフェロール、トコフェロールのエステル類（トコフェロールヘミスクシナートを含む）、トコフェロールの塩類（硫酸水素トコフェロール及び硫酸トコフェロールを含む）が挙げられ得る。用語「ステロール化合物」は、ステロール類、トコフェロール類などを含む。様々なステロール類と、コレステロールヘミスクシナートなどのその水溶性誘導体とを使用して、リポソームが形成される；例えば、米国特許第４，７２１，６１２号（その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）を参照されたい。ＰＣＴ国際公開第８５／００９６８号（その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）には、アルファ−トコフェロールとその特定の誘導体とを含有するリポソーム内に薬剤を封入することによって、薬剤の毒性を低減させる方法が記載されていた。また、様々なトコフェロール類とその水溶性誘導体とを使用して、リポソームが形成される。これについてはＰＣＴ国際公開第８７／０２２１９号を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される。
【００６９】
本明細書で提供される医薬組成物の「抗生物質対脂質成分」の重量比（重量比は、「抗生物質対脂質」、「抗生物質：脂質」、又は「抗生物質：脂質成分」としても本明細書で称され、「Ａ：Ｌ」と省略される）は、一実施形態では、約０．５：１以上、約１：１以上（例えば約１（抗生物質）：１（脂質））、約１．５：１以上（例えば約１．５（抗生物質）：１（脂質））、約２：１以上（例えば約２（抗生物質）：１（脂質））、約２．５：１以上（例えば約２．５（抗生物質）：１（脂質））である。
【００７０】
別の実施形態では、「抗生物質対脂質成分」の重量比は、約０．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、約１対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、約１．２５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、約１．５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、約１．７５対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）、又は約２対１（抗生物質対脂質成分）〜約３対１（抗生物質対脂質成分）である。
【００７１】
抗生物質対脂質の比が、用語「以上」を含む範囲として表されている場合、その「以上」は該比の抗生物質成分を意味する。その点において、抗生物質対脂質成分の比「２対１以上」には、２重量部以上の抗生物質を有する比が含まれる。
【００７２】
本明細書に記載の医薬組成物の別の実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方を含む医薬組成物が提供される。封入された抗生物質と遊離抗生物質とは同一であっても、異なっていてもよい。一実施形態では、リポソームに封入された抗生物質と遊離抗生物質の両方が、アミノグリコシド（表１を参照）であるか又はその薬学的に許容される塩である。さらなる実施形態では、アミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩は、それぞれ硫酸アミカシンである。
【００７３】
一実施形態では、遊離抗生物質対抗生物質封入リポソームの重量比は、約１：１００〜約１００：１、約１：５０〜約５０：１、約１：１０〜約１０：１、約１：５〜約５：１、約１：４〜約４：１、約１：３〜約３：１、又は約１：２〜約２：１である。
【００７４】
投与容量を最小化し、かつ患者の投与時間を低減するために、一実施形態では、抗生物質（例えば、アミノグリコシドのアミカシン、もしくはストレプトマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩）をリポソームに極めて効率良く封入し、かつ抗生物質対脂質成分比をできる限り高くすることが重要である。
【００７５】
本明細書に記載のリポソームは、一実施形態では、溶媒注入（フラッシュ沈殿とも称される）プロセスにより製造される。「溶媒注入」は、１種以上の脂質を少量のプロセス適合性の溶媒に溶解して脂質溶液を形成することと、続いてその溶液を１種以上の抗生物質を含有する水性媒体に添加することとを含むプロセスである。典型的には、プロセス適合性の溶媒は、水性溶媒と混合でき、透析などの水性プロセスで洗い流すことができるものである。一実施形態におけるアルコールは、製造プロセスで用いられる溶媒である。「エタノール注入」は溶媒注入の１種であり、１種以上の脂質を少量のエタノールに溶解して脂質溶液を形成することと、続いてその溶液を生物活性剤を含有する水性媒体に添加することとを含むプロセスである。用語「溶媒注入」はまた、製剤成分の２つの流れがまずインラインで混合されるインライン注入プロセスを含む。
【００７６】
一実施形態では、本発明のリポソーム抗生物質製剤は、脂質溶液の流れが抗生物質溶液の流れとインラインで混合されるインライン注入法で調製される。例えば、２つの溶液は、Ｙ型コネクター又はＴ型コネクターにより先導される混合管内にてインラインで混合され得る。インライン注入法は、脂質溶液がバルクの抗生物質溶液中に入る流れとして注入される方法とは異なっている。インライン注入法によって、脂質溶液がバルクの抗生物質溶液中に注入されるバルク注入法よりも、脂質対薬剤の比がより低く（したがって、薬剤対脂質の比がより高く）なり、また封入効率が高くなる。インライン注入プロセスは、流量、温度、抗生物質濃度、脂質濃度、及び注入工程後の塩添加などのパラメータを変えることによってさらに改変され得る。注入後、例えば、封入されていない抗生物質の全て又は実質的に全てを調製物から除去するために、１つ以上の洗浄工程を利用することができる。例えば、一部の実施形態では、封入されていない抗生物質は、接線流濾過（ＴＦＦ）又は透析濾過を用いて除去される。
【００７７】
一実施形態では、本明細書に記載のリポソームは、米国特許出願公開第２０１３／０３３０４００号、又は米国特許第７，７１８，１８９号に記載された方法のうちの１つによって製造され、それらの特許文献の各々はあらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。しかしながら、リポソームは様々な方法により生成され得る。一実施形態では、米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号に記載されている方法のうちの１つ以上を本明細書において使用して、本明細書に記載のリポソームを生成する。米国特許出願公開第２００８／００８９９２７号の開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。例えば、一実施形態では、少なくとも１つの脂質と抗生物質とがコアセルベート（すなわち、分離液体相）で混合されて、リポソーム組成物を形成する。コアセルベートは、脂質と混合する前、脂質と混合する間、又は脂質と混合した後に、形成され得る。さらに、コアセルベートは、抗生物質のコアセルベートであり得る。
【００７８】
一実施形態において、リポソーム分散物は、１つ以上の脂質（すなわち、リポソーム脂質成分又はその一部分）を有機溶媒に溶解させて脂質溶液を形成することにより生成され、また抗生物質（例えばアミノグリコシド）のコアセルベートは、抗生物質（例えばアミノグリコシド）水溶液を脂質溶液と混合させることから生じる。さらなる実施形態において、有機溶媒はエタノールである。
【００７９】
一実施形態において、リポソームは、ソニケーション法、押出法、ホモジナイゼーション法、膨張法、電鋳法、インバーテッドエマルション（ｉｎｖｅｒｔｅｄ  ｅｍｕｌｓｉｏｎ）法、嵌合融合法、又は逆蒸発法により作製される。Ｂａｎｇｈａｍの方法（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．（１９６５））は、一般的な多重膜小胞（ＭＬＶ）を作製する。Ｌｅｎｋら（米国特許第４，５２２，８０３号、同第５，０３０，４５３号、及び同第５，１６９，６３７号）、Ｆｏｕｎｔａｉｎら（米国特許第４，５８８，５７８号、その全体があらゆる目的に対し参照により援用される）、及びＣｕｌｌｉｓら（米国特許第４，９７５，２８２号、その全体があらゆる目的に対し参照により援用される）は、多重膜リポソームを製造する方法を開示しており、それらのリポソームは、その水性区画の各々に、実質的に等しい膜間溶質分布を有している。Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓらの米国特許第４，２３５，８７１号（あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される）は、逆相蒸発によるオリゴ膜状リポソームの調製を開示している。各方法は、本発明を用いた使用に適合可能である。
【００８０】
単層小胞は、例えば米国特許第５，００８，０５０号及び米国特許第５，０５９，４２１号の押出法など多くの技術によりＭＬＶから作製され得る。当該特許の各々は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。ソニケーション及びホモジナイゼーションを使用して、大きなリポソームから小さい単層リポソームを製造することもできる（例えば、Ｐａｐｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（１９６８）；Ｄｅａｍｅｒ及びＵｓｔｅｒ（１９８３）；ならびにＣｈａｐｍａｎら（１９６８）を参照されたく、各文献は、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される）。
【００８１】
Ｂａｎｇｈａｍら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１３，１９６５，ｐｐ．２３８−２５２、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）のリポソーム調製は、有機溶媒中でリン脂質を懸濁させ、次いでそれを乾燥するまで蒸発させて、反応管上にリン脂質膜を形成させることを含む。次に、適切な量の水相を加え、混合して「膨張」させ、リポソームを得る。得られたリポソームは多重膜小胞（ＭＬＶ）からなり、機械的手段により分散される。この調製により、Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓら（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１３５，１９６７，ｐｐ．６２４−６３８、その全内容があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）に記載される小さなソニケート化単層小胞、及び大きな単層小胞の発生の基礎が提供される。
【００８２】
大きな単層小胞（ＬＵＶ）を作製するための技術、例えば逆相蒸発法、注入法、及び洗浄剤希釈などを使用して、本明細書に提示される医薬組成物における使用のためのリポソームを製造することができる。これら方法、及びリポソームを製造するための他の方法に関する概説は、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，Ｍａｒｃ  Ｏｓｔｒｏ，ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １内に見出すことができ、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される。また、Ｓｚｏｋａ，Ｊｒ．ら（Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９，１９８０，ｐ．４６７）を参照されたく、当該文献もまた、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
【００８３】
リポソームの他の作製方法としては、逆相蒸発小胞（ＲＥＶ：ｒｅｖｅｒｓｅ−ｐｈａｓｅ  ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）を形成するものが挙げられる（米国特許第４，２３５，８７１号、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。実質的に同等の層状溶質分布を有すると特徴づけられている他種のリポソームを使用することもできる。この種のリポソームは、安定複層小胞（ＳＰＬＶ：ｓｔａｂｌｅ  ｐｌｕｒｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）と命名されており、米国特許第４，５２２，８０３号に規定され、また米国特許第４，５８８，５７８号に記載される単相小胞と、上述の凍結融解多重膜小胞（ＦＡＴＭＬＶ：ｆｒｏｚｅｎ  ａｎｄ  ｔｈａｗｅｄ  ｍｕｌｔｉｌａｍｅｌｌａｒ  ｖｅｓｉｃｌｅｓ）とを含む。上述の参考文献の各々の開示は、あらゆる目的に対しその全体が参照により援用される。
【００８４】
一実施形態において、医薬組成物は、光散乱法により計測される場合、およそ０．０２マイクロメートル〜およそ３．０マイクロメートル、例えば約０．０５マイクロメートル〜約１．０マイクロメートル又は約０．１マイクロメートル〜約１．０マイクロメートルの範囲の平均直径を有するリポソームを含む。
【００８５】
本発明の一態様では、細菌感染症、又は細菌感染症に関連した疾患を治療する方法が提供される。一実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を投与することを含む。全体を通して説明されるように、医薬組成物は、リポソームに封入された抗生物質を含み、一部の実施形態では、遊離抗生物質（すなわち、封入されていないもの）をも含む。リポソームの脂質成分又はその一部分は、一実施形態では、不飽和リン脂質を含む。リポソーム膜は、一実施形態では、酸性ｐＨで又は環境因子（例えば、酵素反応）に呼応して、構造転移又は相転移する。あるいは又は加えて、リポソームは、膜融合性であるか又は動的であり、脂質成分はそれに応じて選択される。種々の例示的なリポソーム脂質成分を、上記に表２、表３、及び表４にて提供する。一実施形態における細菌感染症は、肺細菌感染症、内皮感染症、脳細胞感染症、又は冠状動脈感染症である。さらなる実施形態では、細菌感染症は肺細菌感染症である。なおもさらなる実施形態では、肺細菌感染症は肺ＮＴＭ感染症である。例えば、肺ＮＴＭ感染菌は、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、又はＭ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）である。
【００８６】
「治療すること」（ｔｒｅａｔｉｎｇ）という用語は、以下を含む：（１）状態、障害、もしくは病態に苦しむ可能性があるか又は罹患しやすい素因があるが、該状態、障害、もしくは病態の臨床症状又は不顕性症状をまだ経験していないか、又はまだ示していない対象において発現する、状態、障害、もしくは病態の臨床症状の出現を防止又は遅延させること；（２）状態、障害、又は病態を阻害すること（すなわち、少なくとも１つのその臨床症状又は不顕性症状に関し、疾患の発現を停止、低下、もしくは遅延させるか、又は維持治療の場合においては、その再発を停止、低下、もしくは遅延させること）；及び／又は（３）病態を緩和すること（すなわち、状態、障害もしくは病態、又はその臨床症状もしくは不顕性症状のうちの少なくとも１つの軽減をもたらすこと）。治療される患者に対する利益は、統計的に有意であるか、又は患者もしくは医師に少なくとも知覚可能である。
【００８７】
「有効量」は、所望の治療反応をもたらすのに十分な、本明細書に記載の組成物又は方法で用いられる抗生物質（例えば、アミカシン又は硫酸アミカシンなどのアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩）の量を意味する。
【００８８】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、医薬組成物、例えばストレプトマイシン又はアミカシン（例えば硫酸アミカシン）などのリポソームに封入されたアミノグリコシドを、それを必要とする患者に吸入を介して（例えばネブライザーを介して）投与することを含む。一実施形態では、組成物に付与されるアミノグリコシドの量は、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約１００ｍｇ〜約９００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約７００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇである。別の実施形態では、組成物に付与されるアミノグリコシドの量は、約２００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約３００ｍｇ〜約８００ｍｇ、又は約４００ｍｇ〜約８００ｍｇである。
【００８９】
一実施形態では、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つを、細菌感染症（例えば、肺ＮＴＭ感染症）の治療を必要とする患者に、投与期間の間、投与することを含む。投与期間は、一実施形態では、１日１回の投与又は１日２回の投与を含む。一実施形態における組成物の投与は、毎日（例えば１日１回）、隔日、又は３日毎に行われる。種々の投与期間が用いられ得る。例えば、一実施形態では、投与期間は、約１５日〜約２００日、例えば約４５日〜約２００日、又は約４５日〜約１７０日、又は約８０日〜約１８０日である。例えば、本明細書で提供される方法は、本明細書に記載の組成物のうちの１つの有効量を、単回投与セッションで１日１回、約１５日〜約２００日又は約８０日〜約１８０日の投与期間の間、それを必要とする患者に投与することを含む。別の実施形態では、投与期間は約５０日〜約９０日である。
【００９０】
本明細書に記載の細菌感染症治療方法の一実施形態では、医薬組成物を、単回投与セッションで１日１回、それを必要とする患者に投与する。さらなる実施形態では、組成物をネブライザーを介したエアロゾルとして投与する。別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の組成物のうちの１つを隔日又は３日毎に投与することを含む。さらに別の実施形態では、方法は、それを必要とする患者に、本明細書に記載の組成物のうちの１つを１日２回投与することを含む。
【００９１】
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物により治療可能な細菌感染症は、マイコバクテリア感染症である。一実施形態におけるマイコバクテリア感染菌は、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）又はらい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）である。他の実施形態は、全体を通して説明されるように、肺ＮＴＭ感染症などのＮＴＭ感染症の治療を含む。
【００９２】
一実施形態では、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）（例えば、サルモネラ・チフィリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ））、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）（例えば、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ）、例として髄膜炎及び敗血症に関連するリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ））、もしくはフランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）の細菌感染症、又はかかる感染症に関連した疾患が、本明細書で提供される方法及び組成物のうちの１つを用いて治療される。さらなる実施形態では、本明細書で提供される方法は、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ）感染症に関連する腸チフスを治療するのに用いられる。
【００９３】
フランシセラ属（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ）は、マクロファージの通性細胞内寄生体を含むグラム陰性菌の一属である。細胞内感染症、及びそれぞれの細菌に関連する疾患を治療するために、これらの細菌は本明細書で提供されるリポソームにより標的とされ得る。例えば、ツラレミアは、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）によって引き起こされるため、本明細書で提供される方法及び組成物により治療可能である。Ｆ．ノビシダ（Ｆ．ｎｏｖｉｃｉｄａ  ）及びＦ．フィロミラジア（Ｆ．ｐｈｉｌｍｉｒａｇｉａ）は、侵襲性全身感染症に関連し、したがって本明細書で提供されるリポソームにより同様に標的とされ得る。
【００９４】
一実施形態では、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ（Ｅ．ｃｏｌｉ））細胞内感染症の治療を必要とする患者を、本明細書で提供される方法及び組成物のうちの１つを用いて治療する。例えば、一実施形態における患者は、細菌性敗血症又は髄膜炎の患者である。大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）は、細菌敗血症及び髄膜炎などの細胞内感染症を引き起こすものとして知られている。これらの感染症のうちの１つを有する患者は、感染症に対抗するために、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つを投与され得る。例えば、医薬組成物は、脳微小血管内皮細胞を標的にして、新生児の細菌敗血症及び髄膜炎を治療することができる。
【００９５】
本明細書で提供されるリポソームにより標的とされ得る他の病原体として、以下に限定されないが、レンサ球菌Ｌ型、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ）、トリパノソーマ類、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）、トリパノソーマ類、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ  ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｓ）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｍｕｔａｎｓ）、Ｐ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ）、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ）、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）、タンネレラ・フォーサイシア（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ）、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）、エルシニア属、サルモネラ・チフィリウム、ボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）種が挙げられる。
【００９６】
別の実施形態では、細菌感染症は、以下のうちの１つから選択される：ストレプトバシラス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ）（例えば、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Ｓｔｒｅｐｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｏｎｉｌｉｆｏｒｍｉｓ））、トリパノソーマ属（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）（例えば、トリパノソーマ・ブルセイ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｂｒｕｃｅｉ）、睡眠病及びナガナ病に関連）、コクシエラ・ブルネッティ（Ｃｏｘｉｅｌｌａ  ｂｕｒｎｅｔｉｉ）（Ｑ熱の原因因子）、ストレプトコッカス属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）（例えば、レンサ球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃａｌ）Ｌ型；Ｓ．ミュータンス（Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）、Ｓ．ピオゲネス（Ｓ．ｐｙｏｇｅｎｅｓ）；Ｓ．アガラクチア（Ｓ．ａｇａｌａｃｔｉａｅ））、ポルフィロモナス属（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ）（例えば、Ｐ．ジンジバリス（Ｐ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ））、エイケネラ・コローデンス（Ｅｉｋｅｎｅｌｌａ  ｃｏｒｒｏｄｅｎｓ）、プレボテラ属（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）（例えば、プレボテラ・メラニノゲニカ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃａ）、プレボテラ・インターメディア（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａ））、クラミジア属（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）（例えば、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ））、タンネレラ・フォーサイシア（Ｔａｎｎｅｒｅｌｌａ  ｆｏｒｓｙｔｈｉａ）、トレポネーマ属（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ）（例えば、トレポネーマ・デンティコラ（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｄｅｎｔｉｃｏｌａ）、トレポネーマ・パラジウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌａｄｉｕｍ）、トレポネーマ・カラテウム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｃａｒａｔｅｕｍ））、マイコプラスマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）（Ｍ．ジェニタリウム（Ｍ．ｇｅｎｉｔａｌｉｕｍ）、Ｍ．ニューモニエ（Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ））、エルシニア属（Ｙｅｒｓｉｎａ）（Ｙ．ペスティス（Ｙ．ｐｅｓｔｉｓ）、Ｙ．アルドバエ（Ｙ．ａｌｄｏｖａｅ）、Ｙ．アレクシシアエ（Ｙ．ａｌｅｋｓｉｃｉａｅ）、Ｙ．ベルコビエン（Ｙ．ｂｅｒｃｏｖｉｅｎ）、Ｙ．エンテロコリチカ（Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、Ｙ．エントモファガ（Ｙ．ｅｎｔｏｍｏｐｈａｇａ）、Ｙ．フレデリクセニイ（Ｙ．ｆｒｅｄｅｒｉｋｓｅｎｉｉ）、Ｙ．インターメディア（Ｙ．ｉｎｔｅｒｍｄｉａ）、Ｙ．クリステンセニイ（Ｙ．ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎｉｉ）、Ｙ．マッセリエンシス（Ｙ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｉｓ）、Ｙ．モラレッティイ（Ｙ．ｍｏｌｌａｒｅｔｉｉ）、Ｙ．ヌルミイ（Ｙ．ｎｕｒｍｉｉ）、Ｙ．ペカネニイ（Ｙ．ｐｅｋｋａｎｅｎｉｉ）、Ｙ．フィロミレジア（Ｙ．ｐｈｉｌｏｍｉｒａｇｉａ）、Ｙ．シュードツベルクロシス（Ｙ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、Ｙ．ローディ（Ｙ．ｒｏｈｄｅｉ）、Ｙ．ラッケリ（Ｙ．ｒｕｃｋｅｒｉ）、Ｙ．シミリス（Ｙ．ｓｉｍｉｌｉｓ））、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ）（例えば、Ｃ．ジフテリア（Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ））、又はボレリア属（Ｂｏｒｒｅｌｉａ）の感染症。他の実施形態には、ロドコッカス属（Ｒｈｏｄｏｃｏｃｃｕｓ）��例えば、Ｒ．エクイ（Ｒ．ｅｑｕｉ）及び／又はＲ．ファシアンス（Ｒ．ｆａｓｃｉａｎｓ））感染症の治療が含まれる。
【００９７】
別の実施形態では、細菌感染症は、マラリア原虫感染症、エントアメーバ属（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ）（例えば、エントアメーバ・ヒストリチカ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エントアメーバ・ディスパー（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｄｉｓｐａｒ））の感染症、又はクリプトスポリジウム属（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ）（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（Ｃｒｙｐｔｏｓｐｏｒｉｄｉｕｍ  ｐａｒｖｕｍ））の感染症である。
【００９８】
本明細書で提供される方法及び組成物で治療可能な他の細菌感染症として、以下に限定されないが、シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａｅ）（例えばＳ．ボイディ（Ｓ．ｂｏｙｄｉｉ）、Ｓ．ディゼンテリエ（Ｓ．ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）、Ｓ．フレキシネリ（Ｓ．ｆｌｅｘｎｅｒｉ）、Ｓ．ソンネイ（Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ））、Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）菌（Ｌ．ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、Ｌ．ロングビーチェ（Ｌ．ｌｏｎｇｂｅａｃｈａｅ）、Ｌ．フィーレイィ（Ｌ．ｆｅｅｌｅｉｉ）、Ｌ．ミクダデイ（Ｌ．ｍｉｃｄａｄｅｉ）、Ｌ．アニサ（Ｌ．ａｎｉｓａ）など）、ならびにこうした病原体に関連する疾患（例えば、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）感染症の場合にはレジオネラ症及びポンティアック熱；シゲラ属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）感染症の場合には赤痢；リケッチア属（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ）の場合にはチフス及び他の節足動物媒介疾患）が挙げられる。
【００９９】
本発明の一実施形態は、サルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。本発明の別の実施形態は、リステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。本発明のさらに別の実施形態は、マイコバクテリウム属（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）感染症（例えば、ＮＴＭ）を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を、投与期間の間、患者に投与することを含む。
【０１００】
一実施形態では、細菌感染症は、ＮＴＭ感染症、例えば肺ＮＴＭ感染症である。非結核性抗酸菌は、感受性のある個体に重篤な肺疾患を引き起こし得る、土壌や水中に見られる生物体であり、今のところそれに対する有効な治療法は限定的であり、承認されている療法は存在しない。ＮＴＭ疾患の有病率は増加していると報告されており、米国胸部学会からの報告によると、米国での結核の有病率よりも高いと見られている。米国国立バイオテクノロジー情報センターによると、疫学調査では、ＮＴＭ感染症は発展途上国で増加しており、おそらく生水の使用が原因であると示されている。特徴的表現型を有する女性が、嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子に欠陥を有する患者と同様に、ＮＴＭ感染症にかかるリスクがより高いと考えられている。一般に、ＮＴＭ肺疾患を有し、病的状態の進行かつ死亡率上昇のリスクが高い群は、空洞病巣を有し、ＢＭＩが低く、高齢で、依存疾患指数の高い群である。
【０１０１】
肺ＮＴＭ感染症（本明細書においてＮＴＭ肺感染症とも称される）は、進行性炎症と肺の損傷とをもたらし得る慢性病態であることが多く、気管支拡張症及び空洞性疾患によって特徴づけられる。ＮＴＭ感染症は、医学的管理のために長期の入院が必要になることが多い。治療には、通常、特に重症の患者又は先行治療の試みがうまくいかなかった患者において、忍容性が低く、かつ限定的な有効性を有し得る多剤併用レジメンが必要になる。Ｃｌａｒｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａ  Ｒｅｓｅａｒｃｈにより実施された会社主催の患者カルテ調査によれば、米国において、２０１１年の間に、ＮＴＭ肺疾患に罹患しているおよそ５０，０００人の患者が診療所で受診した。
【０１０２】
ＮＴＭ感染症により引き起こされる肺疾患の管理は、長期の多剤併用レジメンを含むが、このレジメンは薬剤毒性及び最適以下の転帰を伴うことが多い。ＮＴＭ培養を陰性化することは、治療目的の１つであり、肺ＮＴＭ感染症の患者において最も臨床的に重要な微生物学的エンドポイントに相当する。
【０１０３】
一実施形態では、本発明は、肺ＮＴＭ感染症を、治療を必要とする患者において治療する方法を提供する。一実施形態における方法は、患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を投与することを含む（例えば、かかる組成物の脂質成分及び抗生物質成分に関しては表１、表２、表３、及び表４を参照のこと）。一実施形態では、抗生物質はアミノグリコシド又はその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、ＮＴＭ肺感染症は不応性非結核性抗酸菌肺感染症である。一実施形態では、患者には、治療及び／又はＮＴＭ培養陰性化の前と比べて、投与期間の間、又は投与期間の後に、６分歩行試験（６ＭＷＴ）における歩行メートル数の増加が見られる。培養陰性化は、月毎の喀痰試料が少なくとも３か月連続してＮＴＭ細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。
【０１０４】
治療反応は、ユーザー（例えば、臨床医）が治療に有効な反応として認識する任意の反応であり得る。ＮＴＭ感染症に対しては、治療反応は通常、１つ以上のＮＴＭの増殖もしくは繁殖の低減、阻止、遅延又は防止、あるいは１つ以上のＮＴＭの死滅にあたる。治療反応はまた、肺機能、例えば、１秒における強制呼気量（ＦＥＶ１）の改善にも反映され得る。患者がＮＴＭ肺感染症の治療を受ける一実施形態では、治療反応は、マイコバクテリア培養の完全な半定量的スケールでのベースラインからの変化か、又は６ＭＷＴにおける歩行距離の改善として測定される。さらに、治療反応の評価に基づいて、適切な治療期間、適切な用量、及び任意の可能性のある併用療法を決定することは、当業者の技能の範囲である。
【０１０５】
一実施形態では、本明細書に記載の方法及び組成物によって治療可能なＮＴＭ肺感染菌は、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウム亜種（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．）ホミニスイス（ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）（ＭＡＨ）、Ｍ．アビウム亜種（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．）パラ結核菌（ｐａｒａｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（クローン病）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．インディクスプラニ（Ｍ．ｉｎｄｉｃｕｓ  ｐｒａｎｉｉ）、Ｍ．ボルレティイ（Ｍ．ｂｏｌｌｅｔｉｉ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．ウルセランス（Ｍ．ｕｌｃｅｒａｎｓ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．アビウムコンプレックス（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．コンスピキュウム（Ｍ．ｃｏｎｓｐｉｃｕｕｍ）、Ｍ．ペレグリヌム（Ｍ．ｐｅｒｅｇｒｉｎｕｍ）、Ｍ．イムノゲナム（Ｍ．ｉｍｍｕｎｏｇｅｎｕｍ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、Ｍ．マッシリエンス（Ｍ．ｍａｓｓｉｌｉｅｎｓｅ）、Ｍ．マリナム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）、Ｍ．マルモエンセ（Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ）、Ｍ．ムコゲニカム（Ｍ．ｍｕｃｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．ノンクロモゲニクム（Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．スクロフラセウム（Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ）、Ｍ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、Ｍ．スメグマチス（Ｍ．ｓｍｅｇｍａｔｉｓ）、Ｍ．ツルガイ（Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）、Ｍ．テラエ（Ｍ．ｔｅｒｒａｅ）コンプレックス、Ｍ．ヘモフィルム（Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ）、Ｍ．ゲナベンス（Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ）、Ｍ．アシアティクム（Ｍ．ａｓｉａｔｉｃｕｍ）、Ｍ．シモイデイ（Ｍ．ｓｈｉｍｏｉｄｅｉ）、Ｍ．ゴルドナエ（Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ）、Ｍ．ノンクロモゲニクム（Ｍ．ｎｏｎｃｈｒｏｍｏｇｅｎｉｃｕｍ）、Ｍ．トリプレックス（Ｍ．ｔｒｉｐｌｅｘ）、Ｍ．レンチフラブム（Ｍ．ｌｅｎｔｉｆｌａｖｕｍ）、Ｍ．セラタム（Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）コンプレックス（Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）及びＭ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ））、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、非結核性抗酸菌肺感染菌は、Ｍ．アビウムコンプレックス（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレＭ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、又はＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）である。さらなる実施形態では、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）感染菌は、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）亜種ホミニスイス（ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）である。一実施形態では、非結核性抗酸菌肺感染菌は、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）コンプレックス（ＭＡＣ）（Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）及びＭ．イントラセルラーレ（Ｍ．ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）である。別の実施形��では、ＮＴＭ肺感染症は不応性非結核性抗酸菌肺感染症である。他の実施形態には、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、Ｍ．ケロナエ（Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ）、Ｍ．キセノピ（Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ）、もしくはＭ．シミエ（Ｍ．ｓｉｍｉａｅ）、又はそれらの組み合わせの細胞内肺ＮＴＭ感染症の治療が含まれる。
【０１０６】
全体を通して説明されるように、本明細書に記載の組成物及びシステムを用いて、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）によって引き起こされる感染症を治療する。一実施形態では、本明細書に記載の組成物及びシステムを用いて、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）又はマイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）によって引き起こされる感染症を治療する。なおもさらなる実施形態では、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）感染菌は、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）亜種ホミニスイス（ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）である。
【０１０７】
一実施形態では、患者は、マイコバクテリウム・アブセサス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、Ｍ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）、マイコバクテリウム・アビウム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ）、又はＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）コンプレックス（Ｍ．アビウム−イントラセルラーレ（Ｍ．ａｖｉｕｍ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、「ＭＡＣ」と省略される）の肺感染症に対して、リポソームアミノグリコシド組成物の吸入送達を介して治療される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは硫酸アミカシンであり、単回投与セッションとして１日１回投与される。なおもさらなる実施形態では、ＮＴＭ肺感染菌はＭＡＣである。
【０１０８】
ＮＴＭ肺感染症は、一実施形態では、空洞病巣を伴う。一実施形態では、ＮＴＭ肺感染症は結節性感染症である。さらなる実施形態では、ＮＴＭ肺感染症は、微小の空洞病巣を有する結節性感染症である。
【０１０９】
本発明は、一態様では、肺ＮＴＭ感染症を治療するか、肺ＮＴＭ感染症に対する予防をもたらすための方法を提供する。治療は、リポソームアミノグリコシド組成物を含む医薬組成物を、組成物の噴霧化を介した吸入により送達することで実現される。一実施形態では、組成物は、リポソームに封入されたアミノグリコシド（例えば、表１のアミノグリコシドのうちの１つ以上から選択されるアミノグリコシド、又はその薬学的に許容される塩）を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、上述のように遊離抗生物質を含むこともできる。
【０１１０】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物を、ｉｎ  ｖｉｖｏ及びｉｎ  ｖｉｔｒｏ感染症モデル（例えば、米国特許出願公開第２０１５／０２８３１３３号に記載の感染症モデル、該特許文献の全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）でＮＴＭ感染症を治療する能力について評価する。
【０１１１】
Ｒｏｓｅ（実施例を参照のこと）に記載された又はＲｏｓｅを基にしたマクロファージ評価システムを使用することができる（Ｒｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．（２０１４）．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ  ９（９），ｅ１０８７０３．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０１０８７０３、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。一部の実施形態におけるマクロファージ源は、ＴＨＰ−１ヒト単球細胞株（ＡＴＣＣ）であり、例えば、５％のウシ胎児血清（Ｇｅｍｉｎｉ、カリフォルニア州サクラメント）と２ｍＭのＬ−グルタミンとを添加したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、イリノイ州シカゴ）で培養され得る。Ｒｏｓｅに記載されたＴＨＰ−１細胞を、５％ＣＯ２の雰囲気で３７℃にて維持する。続いて、単球を１ｍＬ当たり５×１０６個の細胞になるまで増殖し、洗浄かつ１ｍＬ当たり１×１０６個の細胞となる濃度まで再懸濁し、播種する。次いで、単層を１ｍＬ当たり０．５ｍｇの酢酸ミリスチン酸ホルボールで２４時間処理して、単球の成熟を刺激する。細菌を、マックファーランド番号１の濁度標準液との比較により３×１０８ＣＦＵ／ｍｌの濃度までハンクス緩衝塩溶液（ＨＢＳＳ）に再懸濁することによって、感染用に調製する。マクロファージ単層の感染に先立って、懸濁液を攪拌し、２３ゲージの針を１０回通過させて凝集塊を分散させる。懸濁液を段階希釈し、７Ｈ１０寒天培地上で培養して、接種菌の濃度を確認する。単層をＮＴＭ（例えば、Ｍ．アビウム亜種ホミニスイス（Ｍ．ａｖｉｕｍ  ｓｕｂｓｐ．ｈｏｍｉｎｉｓｓｕｉｓ）（ＭＡＨ）、Ｍ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、Ｍ．ａｂ．、又は本明細書で述べた他のＮＴＭ種）を用いて、１０：１の感染多重度で感染させる。感染の１時間後、細胞外細菌を洗浄により除去し、細胞内感染を２４時間インキュベートさせる。感染のベースラインの定着後に、リポソーム抗生物質又は対照の添加を、所望の時間経過の間、例えば４日間１日１回などで行う。ＴＨＰ−１細胞を、滅菌Ｈ２Ｏ中の０．１％のＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００で１０分インキュベーションして溶解した後に、ＣＦＵ算出のために、混合及び希釈し、７Ｈ１０寒天プレート上で培養する。
【０１１２】
別の実施形態では、感染多重度（ＭＯＩ）約２でＭ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（基準株１９９７７又は臨床分離株のＳｔａｎｆｏｒｄ  Ａ又はＮＩＨ２６）に１時間曝露したＴＨＰ−１細胞を、ＰＭＡ中で播種及び４８時間培養した後に、５０ｍｇ／ｍＬの抗生物質で２３時間インキュベーションして、細胞外ＮＴＭ個体数を低減させることができる。リポソーム抗生物質製剤を種々の濃度で加え、細胞を３７℃で２４時間インキュベーションすることができる。ユーザーが選択した２４時間処置サイクルの終了時に、細胞を洗浄、溶解、段階希釈、培養し、３７℃で４日間インキュベーションして、最終細胞内ＣＦＵ数を算出する。
【０１１３】
一実施形態では、本明細書に記載のＮＴＭ法のうちの１つを受けた患者は、リポソームアミノグリコシド組成物の投与期間の間に、又は投与期間が完了した後に、ＮＴＭ培養陰性化を呈する。培養陰性化は、一実施形態では、月毎の喀痰試料が少なくとも３か月連続してＮＴＭ細菌に対して陰性となることとして定義される。培養陰性化の評価は、投与期間の間に開始することができる。一実施形態では、陰性化に要する時間は、約１０日、又は約２０日、又は約３０日、又は約４０日、又は約５０日、又は約６０日、又は約７０日、又は約８０日、又は約９０日、又は約１００日、又は約１１０日である。別の実施形態では、陰性化に要する時間は、該方法を開始した後、約２０日〜約２００日、約２０日〜約１９０日、約２０日〜約１８０日、約２０日〜約１６０日、約２０日〜約１５０日、約２０日〜約１４０日、約２０日〜約１３０日、約２０日〜約１２０日、約２０日〜約１１０日、約３０日〜約１１０日、又は約３０日〜約１００日である。
【０１１４】
一部の実施形態では、患者には、投与期間が終了した後少なくとも１５日間、治療前の患者のＦＥＶ１と比べて肺機能の改善が認められる。例えば、患者には、ＦＥＶ１の増加、血液酸素飽和度の増加、又はその両方が認められる。一部の実施形態では、患者は、投与期間前のＦＥＶ１に対して少なくとも５％増加したＦＥＶ１（投与期間又は治療サイクル後）を有する。他の実施形態では、ＦＥＶ１は、投与期間前のＦＥＶ１に対して５％〜５０％増加する。他の実施形態では、ＦＥＶ１は、投与期間前のＦＥＶ１に対して２５ｍＬ〜５００ｍＬ増加する。一部の実施形態では、血液酸素飽和度は、投与期間前の酸素飽和度に対して少なくとも１％増加する。
【０１１５】
一実施形態では、６ＭＷＴは、本明細書で提供される治療方法の有効性を評価するために用いられる。６ＭＷＴは、機能的運動能力を客観的に評価するために用いられ、患者が６分間の間に歩くことができる距離を測定する実用的で簡易的な試験である（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｈｏｒａｃｉｃ  Ｓｏｃｉｅｔｙ．（２００２）．Ａｍ  Ｊ  Ｒｅｓｐｉｒ  Ｃｒｉｔ  Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．１６６，ｐｐ．１１１−１１７を参照されたく、その全体があらゆる目的に対し参照により本明細書に援用される）。
【０１１６】
一実施形態では、本明細書に記載のＮＴＭ法のうちの１つを受けた患者は、治療法を受ける前に比べて、６ＭＷＴにおける歩行メートル数の増加が見られる。６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、一実施形態では、約５メートル、約１０メートル、約１５メートル、約２０メートル、約２５メートル、約３０メートル、約３５メートル、約４０メートル、約４５メートル、又は約５０メートルである。別の実施形態では、６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、少なくとも約５メートル、少なくとも約１０メートル、少なくとも約１５メートル、少なくとも約２０メートル、少なくとも約２５メートル、少なくとも約３０メートル、少なくとも約３５メートル、少なくとも約４０メートル、少なくとも約４５メートル、又は少なくとも約５０メートルである。さらに別の実施形態では、６ＭＷＴにおける増加した歩行メートル数は、約５メートル〜約５０メートル、又は約５メートル〜約４０メートル、又は約５メートル〜約３０メートル、又は約５メートル〜約２５メートルである。
【０１１７】
別の実施形態では、本明細書に記載のＮＴＭ法のうちの１つを受けた患者は、非リポソームアミノグリコシド治療を受けている患者に比べて、６ＭＷＴにおける歩行メートル数の増加が見られる。非リポソームアミノグリコシド治療を受けている患者に比べて、６ＭＷＴにおける歩行メートル増加数は、一実施形態では、約５メートル、約１０メートル、約１５メートル、約２０メートル、約２５メートル、約３０メートル、約３５メートル、約４０メートル、約４５メートル、約５０メートル、約６０メートル、約７０メートル、又は約８０メートルである。別の実施形態では、６ＭＷＴにおける歩行メートル増加数は、少なくとも約５メートル、少なくとも約１０メートル、少なくとも約１５メートル、少なくとも約２０メートル、少なくとも約２５メートル、少なくとも約３０メートル、少なくとも約３５メートル、少なくとも約４０メートル、少なくとも約４５メートル、又は少なくとも約５０メートルである。さらに別の実施形態では、６ＭＷＴにおける歩行メートル増加数は、約５メートル〜約８０メートル、又は約５メートル〜約７０メートル、又は約５メートル〜約６０メートル、又は約５メートル〜約５０メートルである。
【０１１８】
本明細書で提供される組成物の適切な送達経路は、治療される細胞内細菌感染症に応じて、当業者に明らかであろう。例えば、肺感染症の場合には、吸入投与が用いられ得る。本明細書で提供される医薬組成物を投与する適切な他の経路として、以下に限定されないが、非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、鼻腔内、腹腔内、動脈内、くも膜下腔内、皮下）が挙げられる。
【０１１９】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は静脈内投与である。
【０１２０】
一実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は筋肉内投与である。
【０１２１】
別の実施形態では、本明細書で提供される組成物の投与は皮下投与である。
【０１２２】
本明細書で提供されるように、本明細書に記載の方法は、一実施形態では、細菌肺感染症（例えば、ＮＴＭ肺感染症）の治療を必要とする患者に、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つの有効量を吸入により投与することを含む。種々の吸入送達デバイスが、本明細書に記載の治療方法に用いられ得る。例えば、吸入送達デバイスは、ネブライザー又は乾燥粉末吸入器であり得る。デバイスは医薬組成物の単回用量を含有し、かつ該用量を送達するために使用されてもよく、又はデバイスは本発明の組成物の複数回用量を含有し、かつ該用量を送達するために使用されてもよい。
【０１２３】
一実施形態では、吸入送達はネブライザーを介して行われる。ネブライザーは、患者の肺に送達させるために組成物のエアロゾルミストを供給する。「ネブライザー」又は「エアロゾル発生器」は、液体を、気道に吸入され得るサイズのエアロゾルに変換するデバイスである。特定のネブライザーが、所望の特性を有するエアロゾルを所望の排出速度で放出する場合、肺用の超音波電子ネブライザー（例えば、受動電子メッシュネブライザー、能動電子メッシュネブライザー、及び振動メッシュネブライザーなど）が本発明での使用に適用可能である。
【０１２４】
空気圧によってバルク液体を小液滴に変換するプロセスを微粒化と称する。空気式ネブライザーの操作には、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給が必要である。超音波ネブライザーは、液体槽における圧電素子により導入された電気を用いて、液体を吸入性液滴に変換する。ネブライザーの様々な種類がＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９−６２２（２０００）に記載されており、その開示内容は、その全体が参照により本明細書に援用される。用語「ネブライザー」及び「エアロゾル発生器」は本明細書を通して交換可能に用いられる。
【０１２５】
一実施形態では、本明細書で提供されるシステムは、電子メッシュネブライザー、肺用（ジェット）ネブライザー、超音波ネブライザー、呼吸増強式ネブライザー、及び呼吸作動式ネブライザーから選択されるネブライザーを含む。一実施形態では、ネブライザーは携帯型である。
【０１２６】
一実施形態では、ＮＴＭ感染症などの肺細胞内細菌感染症を治療するための方法は、リポソームアミノグリコシド組成物を、それを必要とする患者にネブライザーを介して１日１回の投与セッションで投与することによって実施される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン、例えば硫酸アミカシンである。なおもさらなる実施形態では、ネブライザーは、米国特許出願公開第２０１３／０３３０４００号に記載されたネブライザーのうちの１つであり、該特許文献はあらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１２７】
肺用ネブライザーの作動原理は、一般的に当業者に既知であり、例えば、Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．６，ｐｐ．６０９−６２２（２０００）に記載されており、当該開示内容はその全体が参照により本明細書に援用される。簡潔に言うと、空気式ネブライザーでは、液体微粒化に要する駆動力として加圧ガスの供給を用いる。圧縮ガスを送り、これが負圧領域をもたらす。続いて、エアロゾル化される溶液をガス流内に送り、液膜にせん断する。この膜は不安定であり、表面張力のために壊れて液滴になる。次に、より小さい粒子、すなわち本明細書に記載の空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）特性と微粒子割合（ＦＰＦ）特性とを有する粒子を、エアロゾル流内にバッフルを設置することにより形成することができる。肺用ネブライザーの一実施形態では、ガスと溶液とが混合された後に、出口ポート（ノズル）を出てバッフルと接する。別の実施形態では、液体とガスとが出口ポート（ノズル）を出るまで混合が生じることはない。一実施形態では、ガスは、空気、Ｏ２及び／又はＣＯ２である。
【０１２８】
「空気動力学的中央粒子径」又は「ＭＭＡＤ」は、水溶エアロゾル液滴の空気動力学的分離に関し標準化され、例えば、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ：Ａｎｄｅｒｓｏｎ  Ｃａｓｃａｄｅ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）又は次世代インパクター（ＮＧＩ：Ｎｅｘｔ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  Ｉｍｐａｃｔｏｒ）などの算出されたインパクター測定値である。ガス流量は、一実施形態では、アンダーセンカスケードインパクター（ＡＣＩ）では２８リットル／分であり、次世代インパクター（ＮＧＩ）では１５リットル／分である。「幾何標準偏差」又は「ＧＳＤ（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）」は、空気動力学的粒子サイズ分布の広がりの尺度である。「微粒子割合」又は「ＦＰＦ（Ｆｉｎｅ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）」は、本明細書において使用される場合、カスケードインパクションにより測定した際に、５μｍ未満の直径の粒子サイズを有するエアロゾルの割合を指す。ＦＰＦは通常、パーセンテージとして表される。
【０１２９】
一実施形態では、液滴サイズ及び排出速度は、肺用ネブライザーで調整され得る。しかしながら、噴霧される組成物と、組成物の特性（例えば、会合アミノグリコシドの割合（％））がネブライザーの変更に起因して変化するかどうかとに対して、考慮が払われるべきである。例えば、一実施形態では、本発明の排出速度及び液滴サイズを達成するために、ガス速度及び／又は医薬組成物の速度を変更する。加えて又は代替的に、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス及び／又は溶液の流量を調整することができる。例えば、ガス速度が増加すると、一実施形態では、液滴サイズが減少した。一実施形態では、本発明の液滴サイズ及び排出速度を達成するために、ガス流に対する医薬組成物流の比を調整する。一実施形態では、ガス流に対する液体流の比が増加すると、粒子サイズが増加する。
【０１３０】
一実施形態では、液体槽における充填容量を増加させることにより、肺用ネブライザーの排出速度が増加する。理論に束縛されることを望まないが、排出速度の増加は、ネブライザーの死容積の低減に起因する可能性がある。噴霧化時間は、一実施形態では、ネブライザーに動力を供給するための流れを増加させることにより短縮される。例えば、Ｃｌａｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９８３）．Ｌａｎｃｅｔ  ２，ｐｐ．５９２−５９４、及びＨｅｓｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）．Ｃｈｅｓｔ  １１０，ｐｐ．４９８−５０５を参照されたく、当該文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【０１３１】
一実施形態では、噴霧化プロセスの間に貯蔵バッグを用いてエアロゾルを捕捉し、続いてエアロゾルを吸入により対象に供給する。別の実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは、バルブ付きオープンベント式設計を含む。この実施形態では、患者がネブライザーを介して吸入すると、ネブライザーの排出量が増加する。呼気相の間、一方向バルブにより、患者からの流れがネブライザーチャンバから離れる向きに方向転換される。
【０１３２】
一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは連続ネブライザーである。言い換えると、１回用量の投与中に医薬組成物をネブライザーに再充填する必要がない。
【０１３３】
一実施形態では、本明細書で提供されるネブライザーは空気圧縮機を使用せず、それゆえに気流を発生させない。一実施形態では、エアロゾルを、デバイスの混合チャンバに挿入されたエアロゾルヘッドによって生成する。患者が吸入すると、混合チャンバの背面にある一方向吸入バルブを通って空気が混合チャンバに入り、マウスピースを介してエアロゾルを患者に運ぶ。呼息時には、患者の息がデバイスのマウスピースの一方向呼息バルブを通って流れる。一実施形態では、ネブライザーは、混合チャンバ中でエアロゾルを発生させ続け、それを対象が次の呼吸時に吸い込む。このサイクルを、ネブライザーの薬剤槽が空になるまで続ける。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の有効量の噴霧化時間は、２０分未満、１８分未満、１６分未満、１５分未満、１０分未満、又は５分未満である。一実施形態では、本明細書で提供されるアミノグリコシド組成物の有効量の噴霧化時間は、１５分未満、又は１３分未満である。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物の有効量の噴霧化時間は、約１３分である。さらに別の実施形態では、医薬組成物の噴霧化時間は、約１分〜約１５分、約１分〜約１４分、約１分〜約１３分、約１分〜約１２分、約１分〜約１１分、約１分〜約１０分、約１分〜約９分、約１分〜約８分、約１分〜約７分、又は約１分〜約６分である。なおも別の実施形態では、医薬組成物の噴霧化時間は、約１分〜約１５分、約２分〜約１５分、約３分〜約１５分、約４分〜約１５分、約５分〜約１５分、約６分〜約１５分、約７分〜約１５分、約８分〜約１５分、約９分〜約１５分、又は約１０分〜約１５分である。
【０１３５】
一実施形態では、本明細書に記載の組成物は、それを必要とする患者に、投与期間の間、１日１回投与される。
【０１３６】
一実施形態では、抗生物質（例えば、アミノグリコシド）組成物の噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質（例えば、アミノグリコシド）の約１０％〜約１００％がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、抗生物質はアミノグリコシドである。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。
【０１３７】
別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質の約３０％〜約９０％、約４０％〜約９０％、又は約５０％〜約９０％、又は約６０％〜約９０％がリポソームに封入される。別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれる抗生物質の約３０％〜約９９％、約４０％〜約９９％、約５０％〜約９９％、約６０％〜約９９％、又は約７０％〜約９９％、又は約８０％〜約９９％、又は約９０％〜約９９％、又は約９５％〜約９９％がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシンもしくはトブラマイシン、又はそれらの薬学的に許容される塩である。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシンである。別の実施形態では、噴霧化前に、組成物に含まれるアミノグリコシドの約９８％がリポソームに封入される。さらなる実施形態では、アミノグリコシドはアミカシン又はトブラマイシンである。なおもさらなる実施形態では、アミノグリコシドは、アミカシン（例えば、硫酸アミカシンなど）である。
【０１３８】
一実施形態では、噴霧化の際に、リポソームに封入された抗生物質の約５％〜約９０％が、リポソームのせん断応力によって放出される。さらなる実施形態では、抗生物質はアミカシンなどのアミノグリコシドである。別の実施形態では、噴霧化の際に、リポソームに封入された抗生物質の約１０％〜約５０％又は約２０％〜約４０％が、リポソームのせん断応力によってリポソームから放出される。
【０１３９】
一実施形態では、会合抗生物質の噴霧化後の割合は、冷却トラップで凝縮することで空気からエアロゾルを再生することによって測定され、続いて、液体について、遊離アミノグリコシド及び封入されたアミノグリコシドの定量を行う。
【０１４０】
ネブライザーに加えて、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）などの非ネブライザー型の吸入送達デバイスを用いて、本明細書に記載の医薬組成物のうちの１つを送達する。１つの実施形態において、ＤＰＩは、ＮＧＩ又はＡＣＩにより測定されたときに、約１μｍ〜約１０μｍ、又は約１μｍ〜約９μｍ、又は約１μｍ〜約８μｍ、又は約１μｍ〜約７μｍ、又は約１μｍ〜約６μｍ、又は約１μｍ〜約５μｍ、又は約１μｍ〜約４μｍ、又は約１μｍ〜約３μｍ、又は約１μｍ〜約２μｍの直径のＭＭＡＤを有する粒子を生成する。他の実施形態において、ＤＰＩは、ＮＧＩ又はＡＣＩにより測定されたときに、約１μｍ〜約１０μｍ、又は約２μｍ〜約１０μｍ、又は約３μｍ〜約１０μｍ、又は約４μｍ〜約１０μｍ、又は約５μｍ〜約１０μｍ、又は約６μｍ〜約１０μｍ、又は約７μｍ〜約１０μｍ、又は約８μｍ〜約１０μｍ、又は約９μｍ〜約１０μｍのＭＭＡＤを有する粒子を生成する。
【０１４１】
別の実施形態では、本明細書で提供される方法は、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者における１種以上の肺ＮＴＭ感染症の治療用又は予防用に実施される。
【０１４２】
一実施形態では、肺ＮＴＭ感染症の治療を必要とする患者は、気管支拡張症患者である。一実施形態では、気管支拡張症は、非ＣＦ気管支拡張症である。別の実施形態では、気管支拡張症は、治療を必要とする患者においてＣＦに関連する。
【０１４３】
別の実施形態では、肺ＮＴＭ感染症の治療を必要とする患者は、ＣＯＰＤ患者である。さらに別の実施形態では、肺ＮＴＭ感染症の治療を必要とする患者は、喘息患者である。
【０１４４】
一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの１つを用いた治療を必要とする患者は、ＣＦ患者、気管支拡張症患者、線毛運動障害患者、喫煙常習者、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）患者、又は以前に治療に対して非応答性であった患者である。別の実施形態では、嚢胞性線維症患者は、本明細書で提供される方法のうちの１つを用いて肺ＮＴＭ感染症の治療を受ける。さらに別の実施形態では、患者は、気管支拡張症患者、ＣＯＰＤ患者、又は喘息患者である。肺ＮＴＭ感染菌は、一実施形態では、ＭＡＣ、Ｍ．カンサシイ（Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ）、Ｍ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）、又はＭ．フォーチュイタム（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ）である。さらなる実施形態では、肺ＮＴＭ感染症は、ＭＡＣ感染症である。
【０１４５】
本明細書に記載の方法を受けた患者は、一実施形態では、共存症状態を有する。例えば、一実施形態では、本明細書に記載の方法のうちの１つを用いた治療を必要とする患者は、肺ＮＴＭ感染症に加えて、糖尿病、僧帽弁障害（例えば、僧帽弁脱出症）、急性気管支炎、肺高血圧症、肺炎、喘息、気管癌、気管支癌、肺癌、嚢胞性線維症、肺線維症、喉頭異常、気管異常、気管支異常、アスペルギルス症、ＨＩＶ、又は気管支拡張症を有する。
【０１４６】
一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、細菌感染症の治療を必要とする患者に、１つ以上の追加の治療薬と共に投与される。一実施形態における１つ以上の追加の治療薬は、経口投与される。別の実施形態では、一実施形態における１つ以上の追加の治療薬は、静脈内投与される。さらに別の実施形態では、一実施形態における１つ以上の追加の治療薬は、吸入により投与される。
【０１４７】
一実施形態における１つ以上の追加の治療薬は、マクロライド系抗生物質である。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、タイロシン、ロキシスロマイシン、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は経口投与される。
【０１４８】
一実施形態では、１つ以上の追加の治療薬は、マクロライド系抗生物質のアジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、マクロライド系抗生物質は経口投与される。
【０１４９】
別の実施形態では、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物は、ＮＴＭ肺疾患の治療を必要とする患者に、１つ以上の追加治療薬と共に投与され、該１つ以上の追加の治療薬は、リファマイシン化合物である。さらなる実施形態では、リファマイシンはリファンピンである。別の実施形態では、リファマイシンは、リファブチン、リファペンチン、リファキシミン、又はそれらの組み合わせである。
【０１５０】
さらなる実施形態では、１つ以上の追加の治療薬はキノロンである。さらなる実施形態では、キノロンは、フルオロキノロンである。別の実施形態では、キノロンは、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、エノキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、又はそれらの組み合わせである。
【０１５１】
一実施形態では、第２の治療薬は、ＮＴＭの治療を必要とする患者に投与され、該第２の治療薬は、第２のアミノグリコシドである。さらなる実施形態では、第２のアミノグリコシドは、アミカシン、アプラマイシン、アルベカシン、アストロマイシン、ベカナマイシン、ボホルマイシン、ブルラマイシン、カプレオマイシン、ジベカシン、ダクチマイシン、エチマイシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、Ｈ１０７、ハイグロマイシン、ハイグロマイシンＢ、イノサマイシン、Ｋ−４６１９、イセパマイシン、ＫＡ−５６８５、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、プラゾマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、ロデストレプトマイシン、ソルビスチン、スペクチノマイシン、スポラリシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ベルダマイシン、ベルチルマイシン、それらの薬学的に許容される塩、又はそれらの組み合わせである。さらなる実施形態では、第２のアミノグリコシドは、静脈内に又は吸入を介して投与される。一実施形態では、第２のアミノグリコシドはストレプトマイシンである。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書で提供されるリポソームアミノグリコシド組成物は、ＮＴＭ肺疾患の治療を必要とする患者に、１つ以上の追加治療薬と共に投与され、該１つ以上の追加の治療薬は、エタンブトール、イソニアジド、セフォキシチン、又はイミペネムである。
【実施例】
【０１５３】
本発明は、以下の実施例を参照することにより、さらに解説される。しかしながら、これらの実施例は、上述の実施形態のように例示したものであり、本発明の範囲を何ら制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。
実施例１：ｐＨ感受性リポソーム組成物の設計
【０１５４】
以下の４種のリポソーム組成物を用いた（脂質成分のモル比は括弧内に与えられている）。カルセインを、フラッシュ沈殿法を用いてリポソームに封入した。
【０１５５】
ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）／コレステロール（５０／５０）（組成１）
ＤＯＰＥ／ＣＨＥＭＳ（６／４）（組成２）；
ＰＯＰＥ／Ｃｈｏｌ／ＴＨＳ（４／４／１）（組成３）；
ＮＡＰＥ／ＤＯＤＡＰ／ＤＯＰＣ（４／４／２）（組成４）。
【０１５６】
リポソーム組成物を細胞培養上清アッセイで評価して、カルセイン漏出量を、種々のインキュベーション時間及びカルセイン濃度の関数として算出した。使用した培地は２％ＦＢＳであった。このアッセイの結果を図１に提供する。組成３は、ブランクの２％ＦＢＳ培地に漏出を示さず、３時間の細胞培養の後であっても上清にも漏出を示さなかった。組成２は、２％ＦＢＳ培地には漏出を示さなかったが、３時間の細胞培養の後に、最大３０％まで徐々に漏出した。組成４は、ブランク２％ＦＢＳ培地に２０％漏出を示し、３時間の細胞培養の後に、最大６０％まで漏出した。
【０１５７】
同一組成物を、そのカルセイン放出効率に関して評価した。放出効率は、細胞外環境における漏出を考慮に入れた後の細胞内カルセイン放出の尺度である。この実験結果を図２に提供する。組成２は、最も高い「放出効率」を有することがわかった。組成３は、組成２と比べて低い放出効率を示し、組成４は最も低い放出効率を示した。組成１の放出効率は現すことができないことがわかった。
【０１５８】
最後に、４つの組成物の取り込み効率をマクロファージ細胞で評価した。組成１のリポソームを、細胞培養液に２０％（ｖ／ｖ）の糖溶液と共に加えて、凝集を回避した。組成２、組成３、及び組成４の中で、組成２と組成４とが最も高い取り込み効率を示す一方、組成３（ＰＯＰＥ）は組成４と比べて約半分の取り込み効率を有することがわかった。
実施例２：リポソームアミカシン製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性
【０１５９】
以下の製剤を、表５に示すように、粒子サイズ及び硫酸アミカシン対脂質の比などの種々のパラメータについて評価した。製剤をインライン注入プロセスにより製造した。脂質流を、１０ｍＬ／ｍｉｎ〜約２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの脂質濃度にて注入し、硫酸アミカシン水流を、１５ｍＬ／ｍｉｎ〜４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で４０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬの硫酸アミカシン濃度で注入した。注入後、生成物を洗浄し、接線流濾過（ＴＦＦ）を用いて封入されていない硫酸アミカシンを除去した。
【表５−１】
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【表５−２】
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【０１６０】
正常細胞における取り込み
【０１６１】
肺に存在する貪食細胞によるリポソーム製剤の細胞取り込み量を比較するために、マクロファージによる粒子のｉｎ  ｖｉｔｒｏ取り込み量を測定した。取り込みアッセイを行う前に、ＴＨＰ−１単球を、５０ｎｇ／ｍＬの酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ：ｐｈｏｒｂｏｌ  ｍｙｒｉｓｔａｔｅ  ａｃｅｔａｔｅ）とともに２４時間インキュベーションした後、新鮮なＲＰＭＩ培地中で２４時間インキュベーションすることによりマクロファージへと分化させた。取り込みアッセイとして、５％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含有するＯｐｔｉ−ＭＥＭ培地中で培養された分化したマクロファージを、ＡＦ６４７標識粒子（最終脂質濃度１４０μｇ／ｍＬ）と共にインキュベーションして、静かに回収し、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した。個々の細胞への粒子取り込み量を、蛍光活性化細胞ソーティング（ＦＡＣＳ）により定量し、培地１ｍＬ当たりに添加された蛍光標識総量に対して標準化して、標準化された平均蛍光強度（ＭＦＩ：ｍｅａｎ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）を算出した。
【０１６２】
４００超のＭＦＩ値を伴うマクロファージへの高取り込みが、高濃度のＣＨＥＭＳ又はＴＨＳのいずれかからなる製剤１４、製剤２９、製剤３２、及び製剤３４（脂質成分については表５を参照のこと）で生じた（表６、図３）。様々なモル比のＤＯＰＣ、ＣＨＥＭＳ、ＴＨＳ、及びＤＰＰＧ−Ｎａ（表５の製剤１０、製剤１２、製剤１３、製剤１９、製剤２１、製剤２７、製剤２８、製剤３１、及び製剤４１）、又はＰＯＰＥ、Ｃｈｏｌ、ＴＨＳ、及びＣＨＥＭＳ（表５の製剤１５、製剤３３、及び製剤３９）を含有する他の製剤も、マクロファージと線維芽細胞の両方への良好な取り込み（１００超のＭＦＩ値）を示した（表６、図３）。
【表６】
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【０１６３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏ効力
【０１６４】
一部のリポソームアミカシン製剤に抗生物質を担持し、ＮＴＭアブセサス（ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）に感染したＴＨＰ−１細胞の細胞内ＣＦＵを低減させる能力について評価した。
【０１６５】
感染多重度（ＭＯＩ）約２でＭ．アブセサス（Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ）（基準株１９９７７又は臨床分離株のＳｔａｎｆｏｒｄ  Ａ又はＮＩＨ２６）に１時間曝露したＴＨＰ−１細胞を、ＰＭＡ中で播種及び４８時間培養した後に、５０ｍｇ／ｍＬの硫酸アミカシンで２３時間インキュベーションして、細胞外ＮＴＭ個体数を低減させた。リポソームアミカシン製剤を１６μｇ／ｍＬ、３２μｇ／ｍＬ、６４μｇ／ｍＬ、及び１２８μｇ／ｍＬの活性濃度で加え、３７℃で２４時間インキュベーションした。２４時間処置サイクルの終了時に、細胞を洗浄、溶解、段階希釈、培養し、３７℃で４日間インキュベーションして、最終の細胞内ＣＦＵ数を算出した。ＣＦＵ数を表７に示す。
【表７】
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【０１６６】
評価された全ての製剤は、Ｍ．ａｂ．１９９７７に感染したＴＨＰ−１細胞において前処置レベルと比べて９６％以上ＣＦＵを低減させ、Ｍ．ａｂ．Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ａに感染したＴＨＰ−１細胞において９８．５％以上ＣＦＵを低減させ、Ｍ．ａｂ．ＮＩＨ２６に感染したＴＨＰ−１細胞において８５％以上ＣＦＵを低減させた。死滅効率が最も高く記録されたのは、製剤番号８、製剤番号１５、製剤番号３３、及び製剤番号３９であった（脂質成分については表５を参照のこと）。ＮＩＨ２６感染モデルの結果を図４〜図７にプロットしている（製剤の脂質成分については表５を参照のこと）。
実施例３−リポソームアミカシン製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ毒性
【０１６７】
リポソームアミカシン製剤の毒性を評価するために、分化された正常ＴＨＰ−１細胞を、７種のリポソームアミカシンの製剤８、製剤１４、製剤１５、製剤３１、製剤３３、製剤３５、製剤３９（脂質成分については表５）に対して１６μｇ／ｍＬ、３２μｇ／ｍＬ、６４μｇ／ｍＬ、又は１２８μｇ／ｍＬのアミカシン濃度で４回（１回２４時間毎）処置した。製剤１４は無処置の対照と比べて１２８μｇ／ｍＬで細胞死を２５％超増加させ、製剤８は１２８μｇ／ｍＬで細胞死を１１％増加させ、製剤１５及び製剤３１は無処置の対照と比べて細胞死に差異を示さず、製剤３３及び製剤３９では製剤８の細胞死レベルと製剤１５の細胞死レベルの間になる（図８及び図９）。
実施例４−リポソームストレプトマイシン製剤のｉｎ  ｖｉｔｒｏ特性
【０１６８】
硫酸ストレプトマイシンリポソーム製剤を、インライン注入プロセスにより製造した。脂質流を、１０ｍＬ／ｍｉｎ〜約２５ｍＬ／ｍｉｎの流量で２０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの脂質濃度にて注入し、硫酸アミカシン水流を、１５ｍＬ／ｍｉｎ〜４０ｍＬ／ｍｉｎの流量で８０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシン濃度で注入した。注入後、生成物を洗浄し、接線流濾過（ＴＦＦ）を用いて硫酸ストレプトマイシンアミカシンを除去した。
【０１６９】
製剤にストレプトマイシンを担持し、Ｍ．アブセサス株の１９９７７及びＳｔａｎｆｏｒｄ  Ａに対して評価した。結果を表８に示す。
【表８】
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＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊  ＊
【０１７０】
本出願全体にわたり引用される全ての文献、特許、特許出願、公報、製品説明、及びプロトコルは、あらゆる目的に対しその全体が参照により本明細書に援用される。
【０１７１】
本明細書に記載され論じられた実施形態は、本発明を実施かつ使用するために、発明者に既知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。上述の本発明の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく修正及び変更することが可能である。したがって、本発明が、本特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、具体的に記載された以外の方法で実施され得ると理解される。それゆえに、前述の記載及び図面は単に一例であり、本開示は以下の特許請求の範囲によって詳細に説明される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【国際調査報告】
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