(57)【要約】本開示は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性を阻害する式（Ｉ）で示される特定の(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−フェニルエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド化合物（それらの薬学的に許容される塩を含む）の有効量を含む組成物を用いて、気管支拡張症、例えば非嚢胞性線維症気管支拡張症を処置する方法に関する。本明細書で提供される方法は、予防、患者における肺機能の増大、および／またはおよび／または患者における肺増悪率の低下に有用である。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドである。2019522039.tif 000047
2019522039.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気管支拡張症の処置を必要とする患者における気管支拡張症を処置するための方法であって、該患者に、式（Ｉ）：
【化１】
2019522039.tif 000043
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2019522039.tif 000044
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；
Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む、方法。
【請求項２】
Ｒ1が、
【化３】
2019522039.tif 000045
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
ＸがＯであり；Ｒ6がＣ1-3アルキルであり；Ｒ7が水素である、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
式（Ｉ）で示される化合物が、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イル・メタンスルホン酸塩；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾシアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；または
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド；
およびその薬学的に許容される塩
からなる群から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項５】
式（Ｉ）で示される化合物が、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化４】
2019522039.tif 000046
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
式（Ｉ）で示される化合物が、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドである、請求項１記載の方法。
【請求項７】
組成物が、薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体を含む、請求項１〜６いずれか１項記載の方法。
【請求項８】
投与が、経口投与を含む、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項９】
患者への投与が１日１回行われる、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
患者への投与が１日２回行われる、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１１】
患者への投与が１日おきに行われる、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
患者への投与が２日おきに行われる、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
【請求項１３】
処置することが、非処置の気管支拡張症患者と比較して、最初の肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
【請求項１４】
増加させることが、約１日間、約３日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間または約６週間増加させることを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
増加させることが、約２０日間〜約１００日間、または約３０日間〜約１００日間、または約２０日間〜約７５日間、または約２０日間〜約５０日間、または約２０日間〜約４０日間増加させることを含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪率を低下させることを含む、請求項１〜１５いずれか１項記載の方法。
【請求項１７】
率が、約１週間、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１５か月間、約１８か月間、約２１か月間または約２４か月間にわたって算出される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％低下する、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項１９】
患者における肺増悪率が、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％低下する、請求項１６または１７記載の方法。
【請求項２０】
処置することが、処置前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪の期間を減少させることを含む、請求項１〜１９いずれか１項記載の方法。
【請求項２１】
肺増悪期間減少が、約６時間、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約９６時間、または少なくとも約１６８時間の期間減少である、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
肺増悪期間減少が、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の期間減少である、請求項２０または２１記載の方法。
【請求項２３】
肺増悪が、患者が少なくとも４８時間示す下記の症状のうち３つ以上によって特徴付けられる、請求項１３〜２２いずれか１項記載の方法：（１）咳の増加；（２）痰の量の増加または痰のコンシステンシーの変化；（３）痰の化膿性の増加；（４）息切れの増加および／または運動耐性の低下；（５）疲労および／または倦怠感；（６）喀血。
【請求項２４】
処置することが、処置前の患者の肺機能と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺機能を改善することを含む、請求項１〜２３いずれか１項記載の方法。
【請求項２５】
肺機能の改善が、１秒量（forced expiratory volume in one second）（ＦＥＶ1）の増加である、請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
ＦＥＶ1の増加が、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％の増加である、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ＦＥＶ1の増加が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％の増加である、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
ＦＥＶ1の増加が、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％または約２５％〜約５０％の増加である、請求項２５記載の方法。
【請求項２９】
ＦＥＶ1の増加が、少なくとも約５％の増加である、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
ＦＥＶ1の増加が、約５％〜約５０％、または約１０％〜約５０％、または約１５％〜約５０％である、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
ＦＥＶ1の増加が、約２５ｍＬ〜約５００ｍＬの増加である、請求項２５〜３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３２】
ＦＥＶ1の増加が、約２５ｍＬ〜約２５０ｍＬである、請求項２５〜３０いずれか１項記載の方法。
【請求項３３】
患者における肺機能の改善が、処置前の患者の肺機能と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの努力肺活量（ＦＶＣ）の増加である、請求項２４記載の方法。
【請求項３４】
ＦＶＣの増加が、処置前の患者のＦＶＣと比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、約１％の増加、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％の増加である、請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
処置することが、処置前の患者のＱＯＬと比較して、患者の生活の質（ＱＯＬ）を改善することを含む、請求項１〜３４いずれか１項記載の方法。
【請求項３６】
ＱＯＬが、生活の質−気管支拡張症（ＱＯＬ−Ｂ）質問票によって評価される、請求項３５記載の方法。
【請求項３７】
ＱＯＬが、レスター咳質問票（ＬＣＱ）によって評価される、請求項３５記載の方法。
【請求項３８】
ＱＯＬが、セントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）によって評価される、請求項３５記載の方法。
【請求項３９】
処置することが、処置前の活性ＮＥ痰濃度と比較して、患者における活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）痰濃度を減少させることを含む、請求項１〜３８いずれか１項記載の方法。
【請求項４０】
活性ＮＥ痰濃度を減少させることが、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％または約８０％減少させることを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４１】
活性ＮＥ痰濃度を減少させることが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、または少なくとも約８０％減少させることを含む、請求項３９記載の方法。
【請求項４２】
処置することが、患者の痰の色が、マレー（Murray）の痰カラーチャートによって測定したとき、処置前の患者の痰の色と比較して、明るくなることを含む、請求項１〜４１いずれか１項記載の方法。
【請求項４３】
患者の痰の色が薄くなることが、患者の痰の色が１階調明るくなることを含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
患者の痰の色が明るくなることが、化膿性（暗黄色および／または深緑色）から粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）へ明るくなることを含む、請求項４２または４３記載の方法。
【請求項４５】
患者の痰の色が明るくなることが、粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）から粘液性（透明）へ明るくなることを含む、請求項４２または４３記載の方法。
【請求項４６】
患者の痰の色が明るくなることが、化膿性（暗黄色および／または深緑色）から粘液性（透明）へ明るくなることを含む、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
患者が肺感染症を呈する、請求項１〜４６いずれか１項記載の方法。
【請求項４８】
肺感染症がマイコバクテリア感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項４９】
マイコバクテリア感染症が、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５０】
マイコバクテリア感染症が非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５１】
ＮＴＭ感染症が、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、マイコバクテリウム・アブセサス（M. abscessus）、マイコバクテリウム・ケロネー（M. chelonae）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（M. bolletii）、マイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・ウルセランス（M. ulcerans）、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（M. intracellulare））、マイコバクテリウム・コンスピクム（M. conspicuum）、マイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・ペレグリヌム（M. peregrinum）、マイコバクテリウム・イムノゲヌム（M. immunogenum）、マイコバクテリウム・ゼノピ（M. xenopi）、マイコバクテリウム・マリヌム（M. marinum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（M. malmoense）、マイコバクテリウム・マリヌム（M. marinum）、マイコバクテリウム・ムコゲニクム（M. mucogenicum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（M. nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シミアエ（M. simiae）、マイコバクテリウム・スメグマチス（M. smegmatis）、マイコバクテリウム・ツルガイ（M. szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（M. terrae）、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス（M. terrae complex）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（M. haemophilum）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（M. genavense）、マイコバクテリウム・アジアチクム（M. asiaticum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（M. shimoidei）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（M. gordonae）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（M. nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・トリプレックス（M. triplex）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（M. lentiflavum）、マイコバクテリウム・セラツム（M. celatum）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（M. fortuitum）、マイコバクテリウム・フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（マイコバクテリウム・フォーチュイタム（M. fortuitum）とマイコバクテリウム・ケロネー（M. chelonae））またはこれらの組合せである、請求項５０記載の方法。
【請求項５２】
肺感染症がマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（M. intracellulare））感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５３】
肺感染症がヘモフィルス・エンフルエンザエ（Haemophilus influenzae）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５４】
肺感染症がシュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５５】
肺感染症がストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５６】
肺感染症がスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５７】
肺感染症が、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）感染症である、請求項４７記載の方法。
【請求項５８】
患者が非嚢胞性線維症（ＣＦ）気管支拡張症患者である、請求項１〜５７いずれか１項記載の方法。
【請求項５９】
処置することが予防を含む、請求項１〜５８いずれか１項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年７月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／３６８,４００号に基づく優先権を主張する（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。
【背景技術】
【０００２】
気管支拡張症は、異常な粘液産生によって引き起こされる閉塞性の呼吸につながり得る気管支および細気管支の限局性の不可逆的拡張によって特徴付けられる。気管支拡張症の症状としては、典型的には、慢性の乾性咳または湿性咳が挙げられる。他の症状としては、息切れ、喀血および胸痛が挙げられる。喘鳴およびばち爪が生じることもある。当該疾患を有する人は、しばしば、頻繁に肺感染症にかかる。
【０００３】
気管支拡張症は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群および嚢胞性線維症（ＣＦ）とともに、大規模な炎症反応に起因する重度の肺機能障害のすべての病態（condition）である。これらの炎症性肺疾患の組織学的特徴は、肺の間質および肺胞における好中球の蓄積である。好中球活性化は、活性酸素種およびプロテアーゼ（セリン、システインおよびメタロプロテアーゼ）を含む複数の細胞傷害性産物の放出をもたらす。
【０００４】
気管支拡張症の患者は、平均１.５〜６回／年の範囲で肺増悪（pulmonary exacerbation）を経験する（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３）。現在、気管支拡張症の標準治療（ＳＯＣ）薬理学的治療はない。治療の主な目的は、根本的な原因を治療し、疾患の進行を防ぎ、肺機能を維持または改善し、症状および生活の質を改善することである。
【０００５】
本発明は、例えば非嚢胞性線維症患者における、気管支拡張症の治療に有効な治療法の必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Goeminne et al.  Respir Med. 2014;108(2):287-96
【非特許文献２】Kelly et al.  Eur J Intern Med 2003; 14(8):488-92
【非特許文献３】Chalmers et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014; 189(5):576-85
【発明の概要】
【０００７】
一の態様において、気管支拡張症患者を処置するための方法が提供される。該方法は、一の実施態様において、該処置を必要とする患者に、式（Ｉ）：
【化１】
2019522039.tif 000003
［式中、
Ｒ1は、
【化２】
2019522039.tif 000004
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；
Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルもしくはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物、または式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物を投与することを含む。
【０００８】
一の実施態様における気管支拡張症患者は、嚢胞性線維症患者に存在する。別の実施態様において、本明細書で提供される方法のうちの１つで処置される患者は、嚢胞性線維症に罹っていない（本明細書では「非ＣＦ気管支拡張症」と称する）。
【０００９】
気管支拡張症の処置を必要とする患者における気管支拡張症を処置するための方法の一の実施態様において、医薬組成物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
【化３】
2019522039.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む。
【００１０】
当該方法の一の実施態様において、患者は、該組成物の投与を１日１回受ける。別の実施態様において、患者は、該組成物の投与を１日２回、または１日おき、または週１回受ける。投与は、一の実施態様において、経口経路による。
【００１１】
気管支拡張症を処置するための方法の一の実施態様において、処置することとは、非処置の気管支拡張症患者と比較して、最初の肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む。さらなる実施態様において、この増加させることとは、約１日、約３日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間もしくは約６週間増加させること、または少なくとも約１日、少なくとも約３日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間もしくは少なくとも約６週間増加させることを含む。別の実施態様において、この増加させることとは、約２０日間〜約１００日間、または約３０日間〜約１００日間、または約２０日間〜約７５日間、または約２０日間〜約５０日間、または約２０日間〜約４０日間増加させることを含む。
【００１２】
気管支拡張症を処置するための方法の別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。処置することとは、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪率を低下させることを含む。さらなる実施態様において、該率は、約１週間、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１５か月間、約１８か月間、約２１か月間または約２４か月間にわたって算出される。さらなる実施態様において、患者における肺増悪率は、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７０％低下する。
【００１３】
気管支拡張症を処置するための方法の別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。この実施態様において、処置することとは、処置前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺増悪の期間を減少させることを含む。さらなる実施態様において、肺増悪期間減少は、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１４４時間、または少なくとも約１６８時間の期間減少である。別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の期間減少である。さらに別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約１日〜約１週間、約２日間〜約１週間、約３日間〜約１週間、約４日間〜約１週間、約５日間〜約１週間、または約６日間〜約１週間の期間減少である。さらに別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約１日〜約２週間、約２日間〜約２週間、約４日間〜約２週間、約６日間〜約２週間、約８日間〜約２週間、または約１０日間〜約２週間の期間減少である。
【００１４】
気管支拡張症を処置するための方法の別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。この実施態様において、処置することとは、処置前の患者の肺機能と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺機能を改善することを含む。
【００１５】
一の実施態様において、肺機能の改善は、処置前の患者のＦＥＶ1と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、１秒量（forced expiratory volume in one second）（ＦＥＶ1）の増加である。さらなる実施態様において、ＦＥＶ1の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、または約５０％の増加である。別の実施態様において、ＦＥＶ1の増加は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、または少なくとも約５０％の増加である。さらに別の実施態様において、ＦＥＶ1の増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、約５％〜約２０％、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％、または約２５％〜約５０％の増加である。さらに別の実施態様において、ＦＥＶ1の増加は、約２５ｍＬ〜約５００ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約２５０ｍＬの増加である。
【００１６】
別の実施態様において、患者における肺機能の改善は、処置前の患者の肺機能と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、努力肺活量（forced vital capacity）（ＦＶＣ）の増加である。さらなる実施態様において、ＦＶＣの増加は、処置前の患者のＦＶＣと比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約１％の増加、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％または約９０％の増加である。
【００１７】
気管支拡張症を処置するための方法の別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。処置することとは、処置前の患者の生活の質（ＱＯＬ）と比較して、患者のＱＯＬを改善することを含む。ＱＯＬは、レスター咳質問票（Leicester Cough Questionnaire）（ＬＣＱ）、セントジョージ呼吸器質問票（St. George's Respiratory Questionnaire）（ＳＧＲＱ）、または生活の質−気管支拡張症（ＱＯＬ−Ｂ）質問票によって評価される。
【００１８】
気管支拡張症を処置するための方法のさらに別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。この実施態様において、処置することとは、処置前の活性ＮＥ痰濃度と比較して、患者における活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）の痰濃度を減少させることを含む。さらなる実施態様において、活性ＮＥ痰濃度を減少させることとは、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％減少させることを含む。別の実施態様において、本明細書で提供される方法のうちの１つにより処置される患者は、非処置の患者と比較して、ＮＥ痰濃度が低い。さらなる実施態様において、活性ＮＥ痰濃度は、非処置患者の活性ＮＥ濃度よりも約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約７０％低い。
【００１９】
気管支拡張症を処置するための方法のさらに別の実施態様において、処置を必要とする患者は、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物の投与を受ける。この実施態様において、処置することとは、マレー（Murray）の痰カラーチャートによって測定したとき、患者の痰の色が、処置前の患者の痰の色と比較して、明るくなることを含む。さらなる実施態様において、患者の痰の色が明るくなることとは、患者の痰の色が１階調明るくなることを含む。さらなる実施態様において、明るくなることとは、化膿性（暗黄色（dark yellow）および／または深緑色（dark green））から粘液膿性（淡黄色（pale yellow）および／または淡緑色（pale green））へである。別の実施態様において、明るくなることとは、粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）から粘液性（透明）へである。さらに別の実施態様において、明るくなることとは、化膿性（暗黄色および／または深緑色）から粘液性（透明）へである。
【００２０】
発明の詳細な説明
好中球は、４つの主要なタイプの顆粒：（ｉ）アズール親和性顆粒または一次顆粒、（ｉｉ）特異顆粒または二次顆粒、（ｉｉｉ）ゼラチナーゼまたは三次顆粒、および（ｉｖ）分泌顆粒を含む。アズール親和性顆粒は、骨髄中での好中球成熟の間に最初に形成されると考えられ、関連する好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）：好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３およびカテプシンＧの発現によって特徴付けられる。リソソームシステインジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）は、アズール親和性顆粒構築の間それらの前駆体からＮ末端ジペプチド配列を除去することによってこれら３つのＮＳＰを活性化するプロテイナーゼである（Pham et al.  (2004). J Immunol. 173(12), pp. 7277-7281）。ＤＰＰ１は、組織において幅広く発現するが、好中球のような造血系統の細胞において高発現する。
【００２１】
炎症性サイト（inflammatory sight）で好中球が活性化すると細胞外環境に豊富に分泌されるこれら３つのＮＳＰは、ファゴリソソーム内部での貪食された微生物の分解を助けるために活性酸素種と組み合わせて作用すると考えられている。放出されたプロテアーゼの一部は原形質膜の外表面にて活性形態で結合したままであるので、可溶性ＮＳＰおよび膜結合型ＮＳＰは両者とも、ケモカイン、サイトカイン、増殖因子および細胞表面受容体などの種々の生体分子の活性を調節することができる。調節は、個々の生体分子を活性形態に変換することによって、またはタンパク質分解的切断により生体分子を分解することによって生じると考えられる。分泌されたプロテアーゼは、粘液分泌を刺激し、粘液線毛クリアランスを阻害することができるが、リンパ球を活性化し、アポトーシス分子および接着分子を切断することもできる（Bank and Ansorge (2001). J Leukoc Biol. 69, pp. 197-206；Pham (2006). Nat Rev Immunol. 6, pp. 541-550；Meyer-Hoffert (2009). Front Biosci. 14, pp. 3409-3418；Voynow et al. (2004). Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 287, pp. L1293-302（各記載内容は、全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００２２】
プロテアーゼと抗プロテアーゼとの生理学的バランスは、肺の結合組織の維持に必要である。例えば、プロテアーゼが有利な不均衡は、肺損傷を引き起こすことがある（Umeki et al. (1988). Am J Med Sci. 296, pp. 103-106；Tetley (1993). Thorax 48, pp. 560-565（各記載内容は、全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００２３】
本明細書で提供される方法は、ＤＰＰ１の可逆性阻害剤を使用する。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で提供される方法によって投与された式（Ｉ）で示される化合物は、炎症および粘液分泌過多を減少させることにより有益な効果をもたらし、これは次に気管支拡張症患者における、肺増悪の減少、肺増悪率の低下、ならびに／または咳、痰産生および／もしくは肺機能の改善（例えば、１秒量［ＦＥＶ1］）を引き起こすと考えられる。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書で提供される方法は、肺機能低下および／または肺組織破壊の加速速度を低下させることによって気管支拡張症進行を改変すると考えられる。
【００２４】
本明細書において基が「上記で定義された」によって条件付けられる場合、該基は、最初に存在する最も広い定義、ならびにその基についての他の定義の各々および全てを包含すると解されるべきである。
【００２５】
本明細書で用いられる場合、「Ｃ1-3」とは、１、２または３個の炭素原子を有する炭素基を意味する。
【００２６】
用語「アルキル」は、他に特記しない限り、直鎖と分枝鎖の両方のアルキル基を包含し、置換されていても非置換であってもよい。「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「薬学的に許容される」とは、他に特記しない限り、健全な医学的判断に従って使用するのに適切であるとして部分（例えば、塩、投与形態または賦形剤）を特徴付けるために使用される。一般に、薬学的に許容される部分は、該部分が有し得るいかなる有害な効果を上回る１つの以上の利益を有する。有害な効果としては、例えば、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、ならびに他の問題点および合併症が包含される。
【００２８】
本明細書では、式（Ｉ）：
【化４】
2019522039.tif 000006
［式中、
Ｒ1は、
【化５】
2019522039.tif 000007
であり；
Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルキルであり；
Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成し；
Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；
Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3であり；
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；
Ｙは、ＯまたはＳであり；
Ｑは、ＣＨまたはＮである］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物の投与により気管支拡張症患者を処置する方法が提供される。
【００２９】
気管支拡張症は、嚢胞性線維症患者に存在し得る。別の実施態様において、気管支拡張症は、嚢胞性線維症を伴わない（非ＣＦ気管支拡張症）。
【００３０】
一の実施態様において、Ｒ1は、
【化６】
2019522039.tif 000008
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキル、またはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００３１】
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
【化７】
2019522039.tif 000009
であり；Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルである。
【００３２】
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
【化８】
2019522039.tif 000010
であり；Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルであり；Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮである。
【００３３】
別の実施態様において、Ｒ1は、
【化９】
2019522039.tif 000011
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｑは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、および／またはＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３４】
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
【化１０】
2019522039.tif 000012
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｙは、ＯまたはＳであり；Ｒ6は、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランによって置換されていてもよい、Ｃ1-3アルキルであり；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３５】
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
【化１１】
2019522039.tif 000013
であり；Ｘは、Ｏ、ＳまたはＣＦ2であり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。
【００３６】
さらなる実施態様において、Ｒ1は、
【化１２】
2019522039.tif 000014
であり；Ｘは、Ｏであり；Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく；Ｒ7は水素である。
【００３７】
一の実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ2Ｃ1-3アルキルまたはＣ1-3アルキルである。
【００３８】
さらなる実施態様において、Ｒ2は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣ1-3アルキルである。
【００３９】
さらなる実施態様において、Ｒ2は、水素、ＦまたはＣ1-3アルキルである。
【００４０】
一の実施態様において、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ3、ＳＯ2Ｃ1-3アルキル、ＣＯＮＨ2またはＳＯ2ＮＲ4Ｒ5であり、ここで、Ｒ4およびＲ5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン環、ピロリジン環またはピペリジン環を形成する。
【００４１】
さらなる実施態様において、Ｒ3は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮまたはＳＯ2Ｃ1-3アルキルから選択される。
【００４２】
さらなる実施態様において、Ｒ3は、水素、ＦまたはＣＮから選択される。
【００４３】
一の実施態様において、Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよく、ＯＨ、ＯＣ1-3アルキル、Ｎ(Ｃ1-3アルキル)2、シクロプロピルまたはテトラヒドロピランから選択される１個の置換基によって置換されていてもいなくてもよい。
【００４４】
さらなる実施態様において、Ｒ6は、Ｃ1-3アルキルであり、ここで、該Ｃ1-3アルキルは、１、２または３個のＦによって置換されていてもよい。さらなる実施態様において、Ｒ6は、メチルまたはエチルである。さらなる実施態様において、Ｒ6は、メチルである。
【００４５】
一の実施態様において、Ｒ7は、水素、Ｆ、ＣｌまたはＣＨ3である。さらなる実施態様において、Ｒ7は、水素である。
【００４６】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化１３】
2019522039.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩である。
【００４７】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,７−ジメチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
４'−[(２Ｓ)−２−シアノ−２−{[(２Ｓ)−１,４−オキサゼパン−２−イルカルボニル]アミノ}エチル]ビフェニル−３−イル・メタンスルホン酸塩、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−１,２−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(トリフルオロメチル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(３',４'−ジフルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(６−シアノピリジン−３−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾシアジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−７−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−７−フルオロ−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４−{３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル}フェニル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３,３−ジフルオロ−１−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(７−フルオロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−エチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(シクロプロピルメチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(プロパン−２−イル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(４−メチル−３−オキソ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−６−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２−メトキシエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(５−シアノチオフェン−２−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−２−(４'−カルバモイル−３'−フルオロビフェニル−４−イル)−１−シアノエチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロキノリン−７−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(７−クロロ−３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[３−(２,２−ジフルオロエチル)−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−{４−[２−オキソ−３−(２,２,２−トリフルオロエチル)−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル]フェニル}エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４'−(メチルスルホニル)ビフェニル−４−イル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４'−(アゼチジン−１−イルスルホニル)ビフェニル−４−イル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−フルオロビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、
(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−２−[４−(１,３−ベンゾチアゾール−５−イル)フェニル]−１−シアノエチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、または
(２Ｓ)−Ｎ−[(１Ｓ)−１−シアノ−２−(４'−シアノビフェニル−４−イル)エチル]−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド
または上記化合物のうちの１つの薬学的に許容される塩である。
【００４８】
本明細書で提供される方法は、該処置を必要とする気管支拡張症患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性の阻害剤である。気管支拡張症は、嚢胞性線維症に罹患している患者におけるもの、または嚢胞性線維症に罹患していない患者におけるもの（しばしば、「嚢胞性線維症と無関係の気管支拡張症」もしくは「非ＣＦ気管支拡張症」と称する）であり得る。投与経路は、経口投与を含む。投与スケジュールは、該方法の利用者、例えば処方医が決定することができる。一の実施態様において、投与は１日１回である。別の実施態様において、投与は１日２回である。別の実施態様において、投与は、１日おき、週３回または週４回である。
【００４９】
非ＣＦ気管支拡張症は、遺伝性疾患から気道異物滞留（retained airway foreign body）まで多数の病因によって引き起こされるかまたはそれに関連すると報告されており、また、全身性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような一般的な呼吸器疾患、およびサルコイドーシスのような稀な疾患の患者に存在することが報告されている（Chang and Bilton (2008). Thorax 63, pp. 269-276（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００５０】
気管支拡張症は、多くの疾患過程から生じる病理学的終点と考えられ、拡張した厚壁気管支によって特徴付けられる持続性または進行性の病態である。症状は、喀痰および冒されている肺の領域に局在する感染の断続的なエピソードから頻繁に大量の化膿性痰の持続性の連日喀痰までさまざまである。気管支拡張症は、他の非特異的呼吸器症状と関連し得る。理論に束縛されることを望まないが、気管支拡張症の根本的な病理過程は、炎症がその過程の中心である一事象または一連の事象から生じる気道への損傷として報告されている（Guideline for non-CF Bronchiectasis, Thorax, July 2010, V. 65(Suppl 1)（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００５１】
一の実施態様における用語「処置すること」とは、（１）状態（state）、障害または病態に罹患しているかまたは罹患しやすいが、状態、障害または病態の臨床的または無症候性の症状をまだ経験していないかまたは該症状がまだ現れていない患者において発症している状態、障害または病態の臨床的症状の出現を予防するかまたは遅延させること；（２）状態、障害または病態を抑制すること（すなわち、疾患の発症、または少なくとも１つのその臨床的もしくは無症候性の症状の維持療法の場合にはその再発を阻止すること、軽減することまたは遅延させること）；（３）病態を緩和すること（すなわち、状態、障害または病態、またはその臨床的または無症候性の症状のうちの少なくとも１つを退縮させること）を包含する。一の実施態様において、該臨床的症状は、肺増悪および／または（４）気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の予防である。
【００５２】
予防は、気管支拡張症の以前のエピソードを経験したことがあるか、またはそうでなければ気管支拡張症のリスクが高いと考えられる人の処置に特に関連すると予想される。したがって、本発明の一の実施態様において、気管支拡張症の予防を必要とする患者において気管支拡張症の予防を提供する方法が提供される。該予防を必要とする患者は、一の実施態様において、気管支拡張症の以前のエピソードを経験したことがあるか、または気管支拡張症と診断されるリスクが高い。該方法は、患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。理論に拘束されることを望むものではないが、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量の投与は、好中球エラスターゼ活性を阻害することにより、気管支拡張症患者において観察される感染／炎症／粘液線毛クリアランス不全および組織破壊のサイクルを中断すると考えられる。
【００５３】
本明細書で用いられる場合、「肺増悪」とは、患者が少なくとも４８時間示す下記の症状のうちの３つ以上である：（１）咳の増加；（２）痰の量の増加または痰のコンシステンシーの変化；（３）痰の化膿性の増加；（４）息切れの増加および／または運動耐性の低下；（５）疲労および／または倦怠感；（６）喀血。一の実施態様において、この３つ以上の症状は、該症状を示す患者に抗生物質を処方するという医師の決定をもたらす。
【００５４】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の有効量を含む組成物を投与することにより処置することとは、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、肺増悪までの時間の長さを増加させることを含む。例えば、いくつかの実施態様において、肺増悪までの時間の長さは、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、少なくとも約２０日間増加する。他の実施態様において、肺増悪までの時間の長さは、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２０日間〜約１００日間増加する。別の実施態様において、肺増悪までの時間の長さは、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２５日間〜約１００日間、約３０日間〜約１００日間、約３５日間〜約１００日間、または約４０日間〜約１００日間増加する。他の実施態様において、該増加は、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約２５日間〜約７５日間、約３０日間〜約７５日間、約３５日間〜約７５日間、または約４０日間〜約７５日間である。他の実施態様において、肺増悪までの時間の増加は、非処置の気管支拡張症患者における肺増悪までの時間の長さと比較して、約３０日間〜約６０日間である。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５５】
一の実施態様において、肺増悪間の時間を増加させることとは、約１日間、約３日間、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間もしくは約６週間増加させること、または少なくとも約１日間、少なくとも約３日間、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間もしくは少なくとも約６週間増加させることを含む。別の実施態様において、この増加させることとは、約２０日間〜約１００日間、または約３０日間〜約１００日間、または約２０日間〜約７５日間、または約２０日間〜約５０日間、または約２０日間〜約４０日間増加させることを含む。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５６】
さらに別の実施態様において、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症を処置するための方法であって、該処置を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、該化合物は、１日１回経口投与される。処置することとは、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、肺増悪率を低下させることを含む。肺増悪率は、増悪の数を特定の期間、例えば１日間、１週間、約１か月間、約２か月間、約３か月間、約４か月間、約５か月間、約６か月間、約９か月間、約１２か月間、約１５か月間、約１８か月間、約２１か月間または約２４か月間で割ることによって算出され得る。増悪率の低下は、一の実施態様において、処置前に患者が経験した肺増悪率と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％または約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％、少なくとも約７０％の低下である。
【００５７】
別の実施態様において、増悪率の低下は、一の実施態様において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％の低下である。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００５８】
さらに別の実施態様において、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症を処置するための方法であって、該処置を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、該化合物は、１日１回経口投与される。該方法は、処置前に患者が経験した肺増悪の期間と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、肺増悪の期間を減少させることを含む。肺増悪期間減少は、約１２時間、約２４時間、約４８時間または約７２時間、少なくとも約６時間、少なくとも約１２時間、少なくとも約２４時間、少なくとも約４８時間、少なくとも約７２時間、少なくとも約９６時間、少なくとも約１２０時間、少なくとも約１４４時間または少なくとも約１６８時間の期間減少である。別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の期間減少である。さらに別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約１日間〜約１週間、約２日間〜約１週間、約３日間〜約１週間、約４日間〜約１週間、約５日間〜約１週間、または約６日間〜約１週間の期間減少である。さらに別の実施態様において、肺増悪期間減少は、約１日間〜約２週間、約２日間〜約２週間、約４日間〜約２週間、約６日間〜約２週間、約８日間〜約２週間、または約１０日間〜約２週間の期間減少である。
【００５９】
期間減少は、別の実施態様において、約６時間〜約９６時間、約１２時間〜約９６時間、約２４時間〜約９６時間、約４８時間〜約９６時間、または約４８時間〜約１６８時間の減少である。
【００６０】
一の実施態様における期間減少は、処置の間に経験した増悪の平均減少である。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６１】
別の実施態様において、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症を処置するための方法であって、該処置を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物を投与することを含む方法が提供される。一の実施態様において、該化合物は、１日１回経口投与される。この実施態様において、処置することとは、処置前の患者の肺増悪関連入院の回数と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者の肺増悪関連入院の回数を減少させることを含む。一の実施態様における入院回数は、処置期間にわたって測定され、処置前または非処置の気管支拡張症患者における同じ時間の長さと比較される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６２】
本明細書で提供される方法の一の実施態様において、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症を処置するための方法であって、該処置を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物を投与することを含む方法であり、処置前の患者における肺機能と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者における肺機能を増強させることを含む、方法が提供される。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００６３】
一の実施態様における肺機能の増強は、肺活量測定法によって測定される。
【００６４】
肺機能を増加させることとは、一の実施態様において、処置前のそれぞれの値と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、気管支拡張薬投与後の１秒量（ＦＥＶ1）を増加させること、努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させること、最大呼気流量（peak expiratory flow rate）（ＰＥＦＲ）を増加させること、または２５％〜７５％のＦＶＣの努力呼気流量（forced expiratory flow）（ＦＥＦ２５−７５）を増加させることを含む。増加させることとは、一の実施態様において、それぞれの値の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％または約５０％増加させることである。増加させることとは、一の実施態様において、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％または少なくとも約５０％増加させることである。さらに別の実施態様において、増加は、約５％〜約５０％、約５％〜約４０％、約５％〜約３０％、または約５％〜約２０％である。さらに別の実施態様において、増加させることとは、約１０％〜約５０％、約１５％〜約５０％、約２０％〜約５０％、または約２５％〜約５０％増加させることである。
【００６５】
例えばＦＥＶ1、ＰＥＦＲまたはＦＥＦ25-75測定による、肺機能の評価は、一の実施態様において、処置前、例えば処置直前の患者における肺機能を、処置の間のある時点、処置の間の測定値の平均、または処置が完了した後と比較することを含む。
【００６６】
本明細書で提供される場合、本発明による処置は、一の実施態様において、患者における肺機能を改善することを含む（ここで、該肺機能は肺活量測定法によって測定される）。肺活量測定法は、個人がどのくらいの量の空気を吸ったり吐いたりするかを測定する生理学的検査である。肺活量測定法で測定される一次シグナルは、体積または流速であり得る。本明細書に記載の方法について、肺活量測定法（例えば、ＦＥＶ1、ＦＶＣ、ＰＥＦＲおよびＦＥＦ25-75）による肺機能検査（ＰＦＴ）は、例えばMillerらによって記載されているような、米国胸部学会（American Thorasic Society）（ＡＴＳ）／欧州呼吸器学会（European Respiratory Society）（ＥＲＳ）の基準に従って行われる（Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００６７】
一の実施態様において、肺活量計は、１５秒以上、例えば、≧２０秒、≧２５秒、≧３０秒、≧３５秒の体積を蓄積することができる。一の実施態様における肺活量計は、０〜１４Ｌ・ｓ-1の流速で、読みの少なくとも±３％または±０.０５０Ｌのどちらか大きい精度で、≧８Ｌ（ＢＴＰＳ）の体積を測定することができる。一の実施態様において、１４Ｌ・ｓ-1における肺活量計の気流に対する全抵抗は、＜１.５ｃｍＨ2Ｏ／Ｌ-1・ｓ-1（０.１５ｋＰａ？Ｌ-1・ｓ-1）である。一の実施態様において、肺活量計の全抵抗は、患者と肺活量計との間に挿入され得る、含まれる任意のチューブ、バルブ、プレフィルタなどを用いて測定される。水蒸気凝縮による抵抗の変化示す装置に関して、一の実施態様において、肺活量計精度要件は、装置からの吸気なしで１０分間行われる最大８つの連続するＦＶＣ手技（maneuver）についてのＢＴＰＳ（体温、環境気圧、水蒸気による飽和）条件下で満たされる。
【００６８】
本明細書に記載の努力呼気手技（forced expiratory maneuvers）に関して、一の実施態様において、Millerらの表６に記載されるような範囲および精度推奨が満たされる（Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００６９】
一の実施態様において、肺機能の改善は、努力肺活量（ＦＶＣ）、すなわち、最大限の吸気から最大限の努力で吐き出される最大空気量の改善である。この測定値は、体温および水蒸気で飽和された環境気圧（ＢＴＰＳ）下でリットルで表される。
【００７０】
「努力肺活量」（ＦＶＣ）は、十分な吸気の位置から始まり完全な呼気で終わる努力呼気の間に吐き出される気体の量を示し、処置効果の一尺度である。本明細書で提供される方法の一の実施態様において、患者の肺機能を改善することとは、処置前の患者のＦＶＣと比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＶＣを改善することを含む。一の実施態様において、処置された患者のＦＶＣは、処置前の患者のＦＶＣと比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約１％多いか、約２％多いか、約３％多いか、約４％多いか、約５％多いか、約６％多いか、約７％多いか、約８％多いか、約９％多いか、約１０％多いか、約１１％多いか、約１２％多いか、約１３％多いか、約１４％多いか、約１５％多いか、約１６％多いか、約１７％多いか、約１８％多いか、約１９％多いか、約２０％多いか、約２５％多いか、約３０％多いか、約３５％多いか、約４０％多いか、約４５％多いか、約５０％多いか、約５５％多いか、約６０％多いか、約６５％多いか、約７０％多いか、約７５％多いか、約８０％多いか、約８５％多いか、または約９０％多い。
【００７１】
ＦＶＣ手技は、当業者に公知の手順に従って行うことができる。簡潔には、ＦＶＣ手技の３つの異なる段階は、（１）最大限に吸い込むこと；（２）「勢いよく」（blast）吐き出すこと、および（３）検査終了（ＥＯＴ）まで完全に吐き出し続けることである。該手技は、閉回路法または開回路法によって行うことができる。どちらの場合も、対象体は、急速かつ完全に吸い込み、総肺気量（ＴＬＣ）で１秒未満止める。次いで、該対象体は、直立姿勢を保ちながら、これ以上空気を吐き出すことができなくなるまで最大限に吐き出す。吐き出しは、肺から「勢いよく」息を吐き出すことで始まり、次いで、十分に吐き出すよう促される。該対象体の熱心なコーチングは最低３つの手技のために続く。
【００７２】
肺機能の改善は、一の実施態様において、処置直前の肺機能と比較したとき、または非処置の気管支拡張症患者と比較したときの改善である。さらなる実施態様において、肺機能を改善することとは、処置前の患者のＦＥＶ1と比較して、または非処置の気管支拡張症患者の１秒量（ＦＥＶ1）と比較して、ＦＥＶ1を増加させることである。ＦＥＶは、努力肺活量手技の開始から特定時間内に吐き出された気体の体積（典型的には１秒間、すなわち、ＦＥＶ1）である（Quanjer et al. (1993). Eur. Respir. J. 6, Suppl. 16, pp. 5-40（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。
【００７３】
ＦＥＶ1の増加は、一の実施態様において、少なくとも約５％の増加、例えば、約５％〜約５０％、または約１０％〜約５０％、または約１５％〜約５０％の増加である。別の実施態様において、処置された患者のＦＥＶ1は、処置前の患者のＦＥＶ1と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約１％多いか、約２％多いか、約３％多いか、約４％多いか、約５％多いか、約６％多いか、約７％多いか、約８％多いか、約９％多いか、約１０％多いか、約１１％多いか、約１２％多いか、約１３％多いか、約１４％多いか、約１５％多いか、約１６％多いか、約１７％多いか、約１８％多いか、約１９％多いか、約２０％多いか、約２５％多いか、約３０％多いか、約３５％多いか、約４０％多いか、約４５％多いか、約５０％多いか、約５５％多いか、約６０％多いか、約６５％多いか、約７０％多いか、約７５％多いか、約８０％多いか、約８５％多いか、または約９０％多い。
【００７４】
別の実施態様において、肺機能を改善することとは、処置前の患者のＦＥＶ1と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＥＶ1を約２５ｍＬ〜約５００ｍＬ、または約２５ｍＬ〜約２５０ｍＬ、または約５０ｍＬ〜約２００ｍＬ増加させることを含む。
【００７５】
一の実施態様において、肺機能を改善することとは、処置前の患者のＦＥＦ25-75と比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、患者のＦＶＣの２５％〜７５％の平均努力呼気流量（ＦＥＦ25-75）（最大中央呼気フローとも称される）を改善することを含む。該測定値は、ＦＶＣ測定値の妥当性および呼気努力のレベルに依存する。ＦＥＦ25-75インデックスは、ＦＥＶ1とＦＶＣの最大合計を有する一吹き（blow）から得られる。
【００７６】
一の実施態様において、肺機能を改善することとは、患者の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）を改善することを含む。この改善は、処置直前のＰＥＦＲと比較した改善または非処置の気管支拡張症患者と比較した改善である。ＰＥＦＲは、対象体が吐き出すことができる最速の空気を測定する。一の実施態様において、処置された患者のＰＥＦＲは、処置前の患者のＰＥＦＲと比較して、または非処置の気管支拡張症患者と比較して、約１％多いか、約２％多いか、約３％多いか、約４％多いか、約５％多いか、約６％多いか、約７％多いか、約８％多いか、約９％多いか、約１０％多いか、約１１％多いか、約１２％多いか、約１３％多いか、約１４％多いか、約１５％多いか、約１６％多いか、約１７％多いか、約１８％多いか、約１９％多いか、約２０％多いか、約２５％多いか、約３０％多いか、約３５％多いか、約４０％多いか、約４５％多いか、約５０％多いか、約５５％多いか、約６０％多いか、約６５％多いか、約７０％多いか、約７５％多いか、約８０％多いか、約８５％多いか、または約９０％多い。
【００７７】
本発明のさらに別の実施態様において、気管支拡張症を処置するための方法であって、該処置を必要とする患者に式（Ｉ）で示される化合物の有効量を投与することを含む方法であり、処置することが、処置前の患者の生活の質（ＱＯＬ）、例えばベースライン値と比較して、生活の質を上昇させることを含む、方法が提供される。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００７８】
一の実施態様において、患者のＱＯＬは、生活の質−気管支拡張症（ＱＯＬ−Ｂ）質問票により評価される。ＱＯＬ−Ｂ質問票は、気管支拡張症に罹患している対象体の症状、機能および健康関連ＱＯＬを評価する有効な自己記入患者報告アウトカム（ＰＲＯ）である（Quittner et al. (2014). Chest 146(2), pp. 437-448；Quittner et al. (2015) Thorax 70(1), pp. 12-20（それぞれ、全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。ＱＯＬ−Ｂは、８つのドメイン（呼吸器症状（Respiratory Symptoms）、身体機能（Physical Functioning）、日常役割機能（Role Functioning）、情緒的機能（Emotional Functioning）、社会生活機能（Social Functioning）、活力（Vitality）、健康認識（Health Perceptions）および治療負荷（Treatment Burden））について３７の項目を含んでいる。
【００７９】
別の実施態様において、患者のＱＯＬは、レスター咳質問票（ＬＣＱ）によって評価される。ＱＯＬの改善は、一の実施態様において、患者のＬＣＱスコアのベースライン（処置前）からの変化である。ＬＣＱは、気管支拡張症および咳が一般的な症状である他の状態に罹患している対象体におけるＱＯＬに対する咳を評価する有効な質問票である（Murray et al. (2009). Eur Respir J. 34: 125-131（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。ＬＣＱは、１９の項目を含んでおり完了するためには５〜１０分を要する。各項目は、過去２週間にわたる症状または症状の影響を７段階リッカート尺度（seven-point Likert scale）で評価する。３つのドメイン（身体的、心理的および社会的）におけるスコアは、各ドメインについての平均として算出される（１〜７の範囲）。総スコア（３〜２１の範囲）は、また、ドメインスコアを合計することによって算出される。より高いスコアは、より良好なＱＯＬを示します。
【００８０】
別の実施態様において、患者のＱＯＬは、セントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）によって評価される。ＱＯＬの改善は、一の実施態様において、患者のＳＧＲＱスコアのベースライン（処置前）からの変化である。セントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）は、慢性的な気流制限のある対象体の健康関連の健康状態を測定および定量化するように設計された５０の質問で自己記入される（Jones et al. (1991). Respir Med. 85 Suppl B 25-31; discussion 33-7（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））。ＳＧＲＱは、下記の３つの健康ドメインを評価することによって健康関連の生活の質を評価する：（１）症状（呼吸器症状によって引き起こされる窮迫）、（２）活動（運動性および身体活動に対する妨害の影響）、および（３）衝撃（雇用、個人の健康管理、および薬物療法の必要性などの要因に対する疾患の影響）。喘息およびＣＯＰＤを有する対象体における３つのドメインの確立された尺度をよく相関することが示されている。ＮＣＦＢＥにおける使用も実証されている。複合総スコアは、可能な範囲での最高のスコア０および可能な範囲で最低のスコア１００による症状、活動および衝撃に関するドメインスコアの合計として導き出される。４単位のスコアの減少は、一般的に、ＱＯＬの臨床的に意味のある改善として認識される。
【００８１】
本明細書で提供される気管支拡張症を処置するための方法の別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む組成物が該処置を必要とする患者に投与され、当該方法は、処置前の患者のＮＥ痰濃度と比較して、活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）痰濃度を減少させることを含む。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与により投与される。さらなる実施態様において、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回または週４回である。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８２】
活性ＮＥ痰濃度を減少させることとは、一の実施態様において、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％減少させることを含む。別の実施態様において、活性ＮＥ痰濃度を減少させることとは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％または少なくとも約８０％減少させることを含む。
【００８３】
本明細書で提供される気管支拡張症を処置するための方法のさらなる別の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の有効量が該処置を必要とする患者に投与され、当該方法は、Murray 2009の痰カラーチャート（Murray et al. (2009). Eur Respir J. 2009; 34:361-364（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する））によって測定したとき、患者の痰の色が、処置前の患者の痰の色と比較して、明るくなることを含む。一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、経口投与により投与される。さらなる実施態様において、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回または週４回である。一の実施態様における式（Ｉ）で示される化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
色が明るくなることとは、一の実施態様において、１階調明るくなることである。例えば、一の実施態様において、明るくなることとは、化膿性（暗黄色および／または深緑色）から粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）へである。別の実施態様において、明るくなることとは、粘液膿性（淡黄色および／または淡緑色）から粘液性（透明）である。
【００８５】
色の変化は、別の実施態様において、２階調明るくなることである、すなわち、明るくなることとは、化膿性（暗黄色および／または深緑色）から粘液性（透明）へである。
【００８６】
痰の誘導は、患者自身が痰を産生することができない場合に行われる。痰の誘導は、一の実施態様において、患者によるセイライン溶液のネブライゼーションにより開始される。セイラインのパーセンテージ、例えば、３％または７％または１０％または１３％は、この方法の好みの使用者に基づいて決定される。選択されたセイラインはネブライザーに入れられ、対象体は座位またはセミファウラー位である。一の実施態様における対象体は、ネブライゼーションの間じゅう、ノーズクリップを装着する。対象体は、ネブライザーマウスピースを介してゆっくりと深く呼吸し、該塩水ミストを吸入する。対象体は、素早く呼吸するのではなく、ゆっくりと深呼吸し、粒子を沈着させるためにピークで吸い込みを小休止するよう注意喚起される。一の実施態様におけるネブライゼーション時間は１０分間である。
【００８７】
ネブライゼーションの終わりに、対象体は、数回深呼吸し、口の中の余分な唾液を飲み込み、痰試料を喀出するよう指示される。対象体は、深く咳をする方法および／または「ハフィング」咳法を用いて強制的に咳をするよう勧められる。痰はすべて、検体容器に入れられる。採取した痰の量、例えば１ｍＬ未満、２ｍＬ未満または３ｍＬ未満が十分ではない場合、この手順を繰り返すことができる。
【００８８】
本明細書で提供される方法は、肺感染症を呈する気管支拡張症患者（例えば、非ＣＦ気管支拡張症患者）を処置するために利用することができる。一の実施態様において、肺感染症は、マイコバクテリア感染症である。マイコバクテリア感染症は、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）感染または非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）であり得る。本明細書で提供される方法によって処置可能な患者が呈し得るＮＴＭ感染症の例としては、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・アビウム・サブスピーシス・ホミニスイス（M. avium subsp. hominissuis）（ＭＡＨ）、マイコバクテリウム・アブセサス（M. abscessus）、マイコバクテリウム・ケロネー（M. chelonae）、マイコバクテリウム・ボルレティイ（M. bolletii）、マイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・ウルセランス（M. ulcerans）、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（M. avium complex）（ＭＡＣ）（マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）とマイコバクテリウム・イントラセルラーレ（M. intracellulare））、マイコバクテリウム・コンスピクム（M. conspicuum）、マイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・ペレグリヌム（M. peregrinum）、マイコバクテリウム・イムノゲヌム（M. immunogenum）、マイコバクテリウム・ゼノピ（M. xenopi）、マイコバクテリウム・マリヌム（M. marinum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（M. malmoense）、マイコバクテリウム・マリヌム（M. marinum）、マイコバクテリウム・ムコゲニクム（M. mucogenicum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（M. nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（M. scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シミアエ（M. simiae）、マイコバクテリウム・スメグマチス（M. smegmatis）、マイコバクテリウム・ツルガイ（M. szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（M. terrae）、マイコバクテリウム・テラエコンプレックス（M. terrae complex）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（M. haemophilum）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（M. genavense）、マイコバクテリウム・アジアチクム（M. asiaticum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（M. shimoidei）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（M. gordonae）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（M. nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・トリプレックス（M. triplex）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（M. lentiflavum）、マイコバクテリウム・セラツム（M. celatum）、マイコバクテリウム・フォーチュイタム（M. fortuitum）、マイコバクテリウム・フォーチュイタムコンプレックス（M. fortuitum complex）（マイコバクテリウム・フォーチュイタム（M. fortuitum）とマイコバクテリウム・ケロネー（M. chelonae））またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
気管支拡張症患者が呈し得る他の肺感染症としては、ヘモフィルス・エンフルエンザエ（Haemophilus influenzae）、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）およびモラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施態様において、該肺細菌感染症は、シュードモナス・エルギノーサ（Pseudomonas aeruginosa）感染症である。
【００９０】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の方法のうちの１つによって気管支拡張症の処置に使用される他の化合物と併せて投与することもできる。
【００９１】
該第２の活性成分は、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の処置のために、式（Ｉ）で示される化合物と同時に、連続して、または混合して投与される。
【００９２】
該第２の活性成分は、一の実施態様において、グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）、例えば、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、プレドニゾン、フロ酸モメタゾン、エタボン酸ロテプレドノール、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フルオシノロンアセトニド、シペシル酸デキサメタゾン、デスイソブチリルシクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[(１Ｓ,２Ｒ)−２−[１−(４−フルオロフェニル)インダゾール−５−イル]オキシ−２−(３−メトキシフェニル)−１−メチル−エチル]アセトアミド、または３−[５−[(１Ｒ,２Ｓ)−２−(２,２−ジフルオロプロパノイルアミノ)−１−(２,３−ジヒドロ−１,４−ベンゾジオキシン−６−イル)プロポキシ]インダゾール−１−イル]−Ｎ−[(３Ｒ)−テトラヒドロフラン−３−イル]ベンズアミドである。
【００９３】
該第２の活性成分は、別の実施態様において、ｐ３８アンタゴニスト、例えば、ＰＨ７９７８０４（３−[３−ブロモ−４−(２,４−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル]−４,Ｎ−ジメチル−ベンズアミド）、ロスマピモド、ＰＦ０３７１５４５５（１−[５−tert−ブチル−２−(３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル)ピラゾール−３−イル]−３−[[２−[[３−[２−(２−ヒドロキシエチルスルファニル)フェニル]−[１,２,４]トリアゾロ[４,３−ａ]ピリジン−６−イル]スルファニル]フェニル]メチル]ウレア）またはＮ−シクロプロピル−３−フルオロ−４−メチル−５−[３−[[１−[２−[２−(メチルアミノ)エトキシ]フェニル]シクロプロピル]アミノ]−２−オキソ−ピラジン−１−イル]ベンズアミドである。
【００９４】
該第２の活性成分は、さらに別の実施態様において、テオフィリンおよびアミノフィリンを包含するメチルキサンタニン（methylxanthanine）のようなホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、またはテトミラスト、ロフルミラスト、オグレミラスト、イブジラスト、ＧＰＤ−１１１６（３−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ[４,３−ｃ][１,８]ナフチリジン−４−オン）、ロノミラスト（ronomilast）、ＮＶＰ  ＡＢＥ  １７１（４−[８−(２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル)−１,７−ナフチリジン−６−イル]安息香酸）、ＲＰＬ５５４（２−[(２Ｅ)−９,１０−ジメトキシ−４−オキソ−２−(２,４,６−トリメチルフェニル)イミノ−６,７−ジヒドロピリミド[６,１−ａ]イソキノリン−３−イル]エチルウレア）、ＣＨＦ５４８０（[(Ｚ)−２−(３,５−ジクロロ−４−ピリジル)−１−(３,４−ジメトキシフェニル)ビニル](２Ｓ)−２−(４−イソブチルフェニル)プロパノエート）もしくはＧＳＫ２５６０６６（６−[３−(ジメチルカルバモイル)フェニル]スルホニル−４−(３−メトキシアニリノ)−８−メチル−キノリン−３−カルボキサミド）のような選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤（ＰＤＥ４阻害剤またはアイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を包含する）である。
【００９５】
さらに別の実施態様において、該第２の活性成分は、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０またはＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリーのため）のアンタゴニスト、例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２ＢまたはＣＣＲ５受容体アンタゴニスト；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーのため）、例えばＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト；またはＣ−Ｘ3−ＣファミリーのためのＣＸ3ＣＲ１である。例えば、一の実施態様における該第２の活性成分は、ＰＳ−０３１２９１（ピロリジン−１,２−ジカルボン酸２−[(４−クロロ−ベンジル)−メチル−アミド]１−[(４−トリフルオロメチル−フェニル)−アミド]）、ＣＣＸ−３５４（１−[４−(４−クロロ−３−メトキシ−フェニル)ピペラジン−１−イル]−２−[３−(１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ピラゾロ[３,４−ｂ]ピリジン−１−イル]エタノン）、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ナバリキシン（２−ヒドロキシ−Ｎ,Ｎ−ジメチル−３−[[２−[[(１Ｒ)−１−(５−メチル−２−フリル)プロピル]アミノ]−３,４−キオキソ−シクロブテン−１−イル]アミノ]ベンズアミド）、ＳＢ６５６９３３（１−(２−クロロ−３−フルオロ−フェニル)−３−(４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ピペラジン−１−イルスルホニル−フェニル)ウレア）、Ｎ−[２−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−６−[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミド、Ｎ−[６−[(１Ｒ,２Ｓ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロポキシ]−２−[(４−フルオロフェニル)メチルスルファニル]ピリミジン−４−イル]−３−メチル−アゼチジン−１−スルホンアミドまたはＮ−[２−[(２,３−ジフルオロフェニル)メチルスルファニル]−６−[[(１Ｒ,２Ｒ)−２,３−ジヒドロキシ−１−メチル−プロピル]アミノ]ピリミジン−４−イル]アゼチジン−１−スルホンアミドである。
【００９６】
別の実施態様において、該第２の活性成分は、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤または５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ＴＡ２７０（４−ヒドロキシ−１−メチル−３−オクチルオキシ−７−シナピノイルアミノ−２(１Ｈ)−キノリノン）、ＰＦ−４１９１８３４（２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド、テトラヒドロ−４−[３−[[４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル)フェニル]チオ]フェニル]−）、セチロートン、ＣＭＩ９７７（１−[４−[(２Ｓ,５Ｓ)−５−[(４−フルオロフェノキシ)メチル]テトラヒドロフラン−２−イル]ブタ−３−イニル]−１−ヒドロキシ−ウレア）、フィボフラポン（３−[３−tert−ブチルスルファニル−１−[[４−(６−エトキシ−３−ピリジル)フェニル]メチル]−５−[(５−メチル−２−ピリジル)メトキシ]インドール−２−イル]−２,２−ジメチル−プロパン酸）、ＧＳＫ２１９０９１５（１Ｈ−インドール−２−プロパン酸、３−[(１,１−ジメチルエチル)チオ]−１−[[４−(６−メトキシ−３−ピリジニル)フェニル]メチル]−α,α−ジメチル−５−[(２−ピリジニル)メトキシ]−）、リコフェロン、キフラポン（３−[３−tert−ブチルスルファニル−１−[(４−クロロフェニル)メチル]−５−(２−キノリルメトキシ)インドール−２−イル]−２,２−ジメチル−プロパン酸）、ベリフラポン（(２Ｒ)−２−シクロペンチル−２−[４−(２−キノリルメトキシ)フェニル]酢酸）、ＡＢＴ０８０（４,４−ビス[４−(２−キノリルメトキシ)フェニル]ペンタン酸）、ジロートン、ザフィルルカストまたはモンテルカストである。
【００９７】
さらに別の実施態様において、該第２の活性成分は、ＣＲＴｈ２アンタゴニストまたはＤＰ２アンタゴニスト、例えば、ＡＣＴ１２９９６８（２−[２−[(５−アセチル−２−メトキシ−フェニル)メチルスルファニル]−５−フルオロ−ベンゾイミダゾール−１−イル]酢酸）、ＡＭＧ８５３（２−[４−[４−(tert−ブチルカルバモイル)−２−[(２−クロロ−４−シクロプロピル−フェニル)スルホニルアミノ]フェノキシ]−５−クロロ−２−フルオロ−フェニル]酢酸）、ＡＭ２１１（２−[３−[２−[[ベンジルカルバモイル(エチル)アミノ]メチル]−４−(トリフルオロメチル)フェニル]−４−メトキシ−フェニル]酢酸）、２−[４−アセトアミド−３−(４−クロロフェニル)スルファニル−２−メチル−インドール−１−イル]酢酸、(２Ｓ)−２−[４−クロロ−２−(２−クロロ−４−エチルスルホニル−フェノキシ)フェノキシ]プロパン酸、２−[４−クロロ−２−[２−フルオロ−４−(４−フルオロフェニル)スルホニル−フェニル]フェノキシ]酢酸、または(２Ｓ)−２−[２−[３−クロロ−４−(２,２−ジメチルピロリジン−１−カルボニル)フェニル]−４−フルオロ−フェノキシ]プロパン酸である。
【００９８】
レスベラトロール、ピセタノール、または１−(２−イソプロポキシエチル)−２−シオキソ−５Ｈ−ピロロ[３,２−ｄ]ピリミジン−４−オンのようなミエロペルオキシダーゼアンタゴニストは、別の実施態様において、併用療法実施態様における第２の活性成分である。
【００９９】
さらに別の併用療法実施態様において、第２の活性成分は、ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト（例えば、ＴＬＲ７またはＴＬＲ９アゴニスト）；アデノシンアンタゴニスト；グルココルチコイド受容体アゴニスト（ステロイド系または非ステロイド系）；ｐ３８アンタゴニスト；ＰＤＥ４アンタゴニスト；ケモカイン受容体機能のモジュレーター（例えば、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ２またはＣＸＣＲ３受容体アンタゴニスト）；および／またはＣＲＴｈ２アンタゴニストである；
【０１００】
一の併用療法実施態様において、開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記で提供されたもののうちの１つ以上から選択される１つ以上のさらなる活性成分と同時にまたは連続して投与される。例えば、式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、気管支拡張症、例えば非ＣＦ気管支拡張症の処置要の医薬として用いるためのさらなる医薬組成物と同時にまたは連続して投与され得る。このさらなる医薬組成物は、患者にすでに処方されている可能性がある医薬（例えば、既存の標準的薬剤または治療薬剤（existing standard or care medication））であり得、それ自体が上記で定義されたものから選択される１つ以上の活性成分を含む組成物であり得る。
【０１０１】
投与される投与量は、使用される化合物、投与様式、望まれる処置および指示された障害によって変わる。例えば、一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物の日用量は、吸入される場合、０.０５μｇ／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）〜１００μｇ／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。別法として、一の実施態様において、化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の日用量は、０.０１μｇ／体重ｋｇ（μｇ／ｋｇ）〜１００ｍｇ／体重ｋｇ（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。
【０１０２】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、機構投与剤形で投与される。さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、１０ｍｇ〜５０ｍｇ投与剤形、例えば、１０ｍｇ投与剤形、１５ｍｇ投与剤形、２０ｍｇ投与剤形、２５ｍｇ投与剤形、３０ｍｇ投与剤形または５０ｍｇ投与剤形として投与される。さらなる実施態様において、投与剤形は１０ｍｇまたは２５ｍｇである。さらなる実施態様において、投与剤形は、１日１回投与される。さらにさらなる実施態様において、化合物は、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１０３】
式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で使用され得るが、一般に、式（Ｉ）化合物／塩（活性成分）が薬学的に許容される補助剤、希釈剤および／または担体を含む組成物中にある医薬組成物の形態で投与される。適切な医薬製剤の選択および調製のための慣用的手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 2nd Ed. 2002（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１０４】
投与様式に依存して、医薬組成物は、０.０５〜９９％ｗ（重量％）、例えば、０.０５〜８０％ｗ、または０.１０〜７０％ｗ、または０.１０〜５０％ｗの活性成分を含む（すべての重量％は組成物全体に基づく）。
【０１０５】
一の経口投与実施態様において、経口投与剤形は、フィルムコーティング経口錠剤である。さらなる実施態様において、投与剤形は、インビトロ試験条件下で急速溶出特性を有する即時放出投与剤形である。
【０１０６】
一の実施態様において、経口投与剤形は、１日１回投与される。さらなる実施態様において、経口投与剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば朝食前に、投与される。別の実施態様において、式（Ｉ）の有効量を含む組成物は、１日２回投与される。さらに別の実施態様において、式（Ｉ）の有効量を含む組成物は、週１回、週２回、週３回、週４回または週５回投与される。
【０１０７】
経口投与のために、開示の化合物は、補助剤、希釈剤または担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、ナンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、コーンスターチまたはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、セルロース誘導体、および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックスおよびパラフィンなどと混合され、次いで、錠剤に圧縮され得る。コーティング錠剤が必要な場合は、上記のように調製したコアを、水または易揮発性有機溶媒に溶解または分散した適切なポリマーでコーティングされ得る。別法として、錠剤は、例えばアラビアガム、ゼラチン、タリカムおよび二酸化チタンを含有し得る濃縮糖用液でコーティングされ得る。
【０１０８】
ソフトゼラチンカプセル剤の調製のために、開示の化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。ハードゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤のような医薬賦形剤を使用した化合物の顆粒を含有し得る。本開示の化合物の液体または半固体製剤をハードゼラチンカプセルに充填することもできる。
【０１０９】
一の実施態様において、該組成物は、口腔内崩壊錠剤（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、全体が飲み込まれるよりもむしろ舌の上で溶解されるように設計されているという点で伝統的な錠剤とは異なる。
【０１１０】
一の実施態様において、組成物は、口腔薄膜または口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）である。このような製剤は、舌の上に置かれると、唾液との相互作用により水和し、投与剤形から活性化合物を放出する。ＯＤＦは、一の実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ペクチン、デンプン、ポリビニルアセテート（ＰＶＡ）またはアルギン酸ナトリウムのようなフィルム形成ポリマーを含有する。
【０１１１】
経口投与用液体製剤は、シロップ剤、液剤または懸濁剤の剤形であり得る。液剤は、例えば、開示の化合物を含有し得、残部は、糖、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である。場合により、このような液体製剤は、着色剤、矯味矯臭剤、サッカリンおよび／または増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースを含有し得る。さらにまた、経口使用のための製剤を調製するときに、当業者に知られている他の賦形剤を使用し得る。
【０１１２】
当業者は、開示の化合物が公知の方法で様々な方法で調製され得ることを認識する。下記の経路は、式（Ｉ）で示される化合物の合成に用いることができるいくつかの方法の単なる例示である。
【０１１３】
本開示は、また、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化１４】
2019522039.tif 000016
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2019522039.tif 000017
［式中、ＰＧは保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物と反応させ、所望により、その後、以下の手順：
・式（Ｉ）で示される化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物に変換すること；
・保護基を除去すること；および／または
・薬学的に許容される塩を形成すること
のうちの１つ以上を行うことを含む方法を提供する。
【０１１４】
当該方法は、好都合には、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような１つ以上の活性化剤の存在下で行われる。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に室温（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中にて行われる。
【０１１５】
式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＩＶ）：
【化１６】
2019522039.tif 000018
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を好適な試薬と反応させて、保護基ＰＧを除去することによって製造され得る。好適な試薬の一例はギ酸である。
【０１１６】
式（ＩＶ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化１７】
2019522039.tif 000019
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物を式（ＶＩ）：
【化１８】
2019522039.tif 000020
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物またはそのエステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
【０１１７】
式（Ｖ）で示される化合物は、アミドの脱水のための標準的な文献手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にて、バージェス試薬を使用して、またはＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかもしくは用いずにＴ３Ｐのような試薬を使用して、式（ＶＩＩ）：
【化１９】
2019522039.tif 000021
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物から製造され得る。
【０１１８】
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成のための標準的な文献手順を用いて、例えばＮ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡのような塩基およびＴＢＴＵまたはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下で、式（ＶＩＩＩ）：
【化２０】
2019522039.tif 000022
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表し、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、ＩまたはＢｒ）を表す］
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＭＦのような有機溶媒中にて行われる。
【０１１９】
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知（例えば、Tetrahedron:Asymmetry, 1998, 9, 503（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）から）であるか、または公知技術を用いて製造され得る。
【０１２０】
また、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、アミドの脱水のための標準的な文献手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にて、バージェス試薬を使用して、またはＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかまたは用いずにＴ３Ｐのような試薬を使用して、式（ＩＸ）：
【化２１】
2019522039.tif 000023
［式中、Ｒ1は、上記定義と同じであり、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を反応させ、その後、好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去することを含む、方法が提供される。好適な試薬の一例はギ酸である。
【０１２１】
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（Ｘ）：
【化２２】
2019522039.tif 000024
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を式（ＸＩ）：
【化２３】
2019522039.tif 000025
［式中、Ｒ1は、式（Ｉ）における定義と同じである］
で示されるハロゲン化物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に８０℃でジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
【０１２２】
式（Ｘ）で示される化合物は、６０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば８５℃で、ＤＭＳＯのような溶媒中にて、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような好適な触媒の存在下で、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドを用いるかまたは用いずに、酢酸カリウムのような好適な塩を用いて、式（ＸＩＩ）：
【化２４】
2019522039.tif 000026
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物をＢ2Ｐｉｎ2と反応させることによって製造され得る。
【０１２３】
式（ＸＩＩ）で示される化合物は、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下にて、式（ＸＩＩＩ）：
【化２５】
2019522039.tif 000027
で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
【化２６】
2019522039.tif 000028
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に室温（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中にて行われる。
【０１２４】
式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、アミドの形成のための標準的な文献手順を用いて、例えば、Ｎ−エチル−モルホリンまたはＤｉＰＥＡのような塩基および「ウロニウム」試薬（例えば、ＴＢＴＵ）またはＴ３Ｐのような活性化剤の存在下で、式（ＸＩＶ）：
【化２７】
2019522039.tif 000029
［式中、ＰＧは、式（ＶＩＩ）における定義と同じである］
で示される化合物をアンモニア水溶液と反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば０℃で、ＤＭＦのような有機溶媒中にて行われる。
【０１２５】
式（ＩＸ）で示される化合物は、ビス[ビス(１,２−ジフェニルホスフィノ)エタン]パラジウム(０)またはＰｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、ＰＧが保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す式（ＸＩＩ）で示される化合物を式（ＶＩ）で示される化合物またはそのボロン酸エステルと反応させることによって製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に８０℃で、ジオキサン／水またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われる。
【０１２６】
また、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（ＸＶ）：
【化２８】
2019522039.tif 000030
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物を、Ｒ1が式（Ｉ）における定義と同じである式（ＶＩ）で示される化合物またはそのエステルと反応させることを含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われ、その後、好適な試薬と反応させて保護基ＰＧを除去する。好適な試薬の一例はギ酸である。
【０１２７】
式（ＸＶ）で示される化合物は、アミドの脱水のための標準的な文献手順を用いて、例えば、−２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＤＣＭまたはＤＭＦのような溶媒中にてＤｉＰＥＡのような塩基を用いるかまたは用いずに、バージェス試薬、またはＴＢＴＵもしくはＴ３Ｐのような試薬を用いて式（ＸＩＩ）で示される化合物から製造され得る。
【０１２８】
また、上記で定義した式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、好都合には、ＤｉＰＥＡまたはＴＥＡのような塩基およびＥＤＣＩ、２−ピリジノール−１−オキシドまたはＴ３Ｐのような１つ以上の活性化剤の存在下で行われ、次いで、Ｔ３Ｐのような脱水試薬の存在下で行われる、式（ＸＶＩ）：
【化２９】
2019522039.tif 000031
［式中、Ｒ1は式（Ｉ）における定義と同じである］
で示される化合物と式（ＩＩＩ）で示される化合物との反応を含む、方法が提供される。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に室温（２５℃）で、ＤＭＦまたはＤＣＭのような有機溶媒中にて行われる。
【０１２９】
式（ＸＶＩ）で示される化合物は、Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ2・ＤＣＭまたは１,１−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドのような触媒および炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）で示される化合物を、Ｒ1が式（Ｉ）における定義と同じである式（ＶＩ）で示される化合物またはそのエステルと反応させることにより製造され得る。該反応は、好都合には、例えば２０℃〜１００℃の範囲内の温度で、特に７５℃で、ジオキサン／水混合物またはＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて行われ、次いで、ＰＧが脱保護される。
【０１３０】
式（ＩＩＩ）：
【化３０】
2019522039.tif 000032
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物は、市販されているか、または、穏やかなエステル加水分解のための文献手順（例えば、Tetr. Lett., 2007, 48, 2497（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）から）を用いて、例えば、例えば２５℃で、ＡＣＮ／水混合物のような溶媒中にて、ＬｉＢｒ、およびＴＥＡのような塩基を用いて、式（ＸＶＩＩ）：
【化３１】
2019522039.tif 000033
で示される化合物から製造され得る。
【０１３１】
ＰＧが保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、０〜４０℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＴＨＦのような溶媒中にて、還元剤、例えば、ＢＨ3−ＤＭＳを使用して、式（ＸＶＩＩＩ）：
【化３２】
2019522039.tif 000034
で示される化合物から製造され得る。
【０１３２】
ＰＧが保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、化学選択的ラクタム形成のための生体触媒変換を使用して、例えば、０〜８０℃の範囲内の温度で、例えば５５℃で、エーテルのような溶媒、例えばジオキサン中にて、Ｎｏｖｏｚｙｍ  ４３５のようなリパーゼを使用し、次いで、保護基ＰＧの導入のための条件下で、式（ＸＩＸ）：
【化３３】
2019522039.tif 000035
で示される化合物から製造され得る。
【０１３３】
式（ＸＩＸ）で示される化合物は、水素添加のための条件を用いて、例えば、２５〜８０℃の範囲内の温度で、例えば４０℃で、例えば１０バールの圧力下にて、メタノールまたはジオキサンのような溶媒中にて、Ｈ2（ｇ）、および二水酸化パラジウム−炭素のような試薬を使用して、式（ＸＸ）：
【化３４】
2019522039.tif 000036
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は、保護基（例えば、ベンジル）である］
で示される化合物から製造され得る。
【０１３４】
ＰＧ1およびＰＧ2が保護基（例えば、ベンジル）である式（ＸＸ）で示される化合物は、オキサ−マイケル反応のための条件を使用し、０〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃でトルエンのような溶媒中にて、４−メチルモルホリンのような塩基の存在下にて、メチルプロピノエート（methyl propynoate）と反応させて、式（ＸＸＩ）：
【化３５】
2019522039.tif 000037
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は、保護基（例えば、ベンジル）である］
で示される化合物から製造され得る。
【０１３５】
ＰＧ1およびＰＧ2が保護基（例えば、ベンジル）である式（ＸＸＩ）で示される化合物は、０〜７８℃の範囲内の温度で、例えば７０℃で、エタノールのような溶媒中にて、二保護（diprotected）ベンジルアミン（例えば、ジベンジルアミン）を(Ｓ)−オキシラン−２−カルボン酸メチルと反応させることにより製造され得る。
【０１３６】
別法として、式（ＩＩＩ）：
【化３６】
2019522039.tif 000038
［式中、ＰＧは、保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す］
で示される化合物は、例えば、０〜１００℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＤＣＭ／水のような溶媒中にてＮａＨＣＯ3のようなバッファーおよびテトラブチルアンモニウム重硫酸塩のような相転移触媒の存在下で、所望により臭化ナトリウムのような塩の存在下で、ＴＥＭＰＯおよび次亜塩素酸ナトリウムのような試薬を使用して、式（ＸＸＩＩ）：
【化３７】
2019522039.tif 000039
で示される化合物の酸化により製造され得る。
【０１３７】
ＰＧが保護基（例えば、tert−ブトキシカルボニル）を表す式（ＸＸＩＩ）で示される化合物は、０〜６０℃の範囲内の温度で、例えば２５℃で、ＴＨＦのような溶媒中にて、水素化ナトリウムのような塩基と反応させ、次いで、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）において定義された保護基ＰＧ、ＰＧ1およびＰＧ2を相互変換して、式（ＸＸＩＩＩ）：
【化３８】
2019522039.tif 000040
［式中、ＰＧ1およびＰＧ2は、保護基（例えば、ベンジル）である］
で示される化合物から製造され得る。
【０１３８】
ＰＧ1およびＰＧ2が保護基（例えば、ベンジル）である式（ＸＸＩＩＩ）で示される化合物は、０〜７０℃の範囲内の温度で、例えば４０℃で、エタノールまたはプロパノールのような溶媒中にて、保護３−アミノプロパノール（例えば、Ｎ−ベンジル−３−アミノプロパノール）を(Ｓ)−２−((ベンジルオキシ)メチル)オキシランと反応させ、次いで、−１０〜２５℃の範囲内の温度で、例えば−５℃で、ＤＣＭのような溶媒中、ＤｉＰＥＡのような塩基の存在下で、粗生成物をメタンスルホニルクロリドと反応させることにより製造され得る。
【０１３９】
式（ＶＩ）で示される化合物またはそのエステル、ならびに式（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）および（ＸＩＶ）で示される化合物は、市販されているか、または文献公知であるか、または公知技術を用いて製造され得る。
【０１４０】
本開示の製造方法において試薬におけるヒドロキシル基またはアミノ基のような特定の官能基は保護基によって保護されることが必要になる場合があることは、当業者に理解される。かくして、式（Ｉ）で示される化合物の製造は、適切な段階で、１つ以上の保護基を除去することを含み得る。
【０１４１】
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の製造のいずれの段階でも、式（ＩＩ）〜（Ｖ）、(ＶＩＩ)〜（Ｘ）および（ＸＸＩＩ）−（ＸＶＩ）のいずれかで示される化合物の異性体の混合物（例えば、ラセミ体）が利用され得ることを認識する。該製造のいずれの段階でも、単一の立体異性体は、例えば、キラルクロマトグラフィー分離を使用して、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）からそれを単離することによって得られる。
【０１４２】
官能基の保護および脱保護は、‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 4th Ed, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley (2006)および‘Protecting Groups’, 3rd Ed P.J. Kocienski, Georg Thieme Verlag (2005)（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に記載されている。
【０１４３】
全体を通して提供されるように、本明細書で提供される方法によれば、式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的に許容される塩として投与され得る。式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩は、異なる温度および湿度における安定性、またはＨ2Ｏ、油もしくは他の溶媒への望ましい溶解度などのその化学的または物理的特性のうちの１つ以上のために有利であり得る。いくつかの場合、塩は、式（Ｉ）で示される化合物の単離または精製を助けるために使用され得る。
【０１４４】
式（Ｉ）で示される化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容される塩としては、アルカリ金属塩、例えばＮａまたはＫ、アルカリ土類金属塩、例えばＣａまたはＭｇ、または有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）で示される化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容される塩としては、無機または有機酸付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの価数に応じて、複数の陽イオンまたは陰イオンが存在し得る。
【０１４６】
適切な塩、および本明細書における使用に適した薬学的に許容される塩に関する総説については、Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19または“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, selection and use”, P.H. Stahl, P.G. Vermuth, IUPAC, Wiley-VCH, 2002（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）を参照。
【０１４７】
式（Ｉ）で示される化合物は、その塩および共結晶形態の混合物を形成し得る。本明細書で提供される方法は、式（Ｉ）で示される化合物のこのような塩／共結晶混合物を使用し得ることも理解されるべきである。
【０１４８】
塩および共結晶は、周知技術、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトン位置、結合長または結合角を評価するため）、固相ＮＭＲ（例えば、Ｃ、ＮまたはＰ化学シフトを評価するため）または分光学的技術（例えば、Ｏ−Ｈ、Ｎ−ＨまたはＣＯＯＨシグナルおよび水素結合によって生じるＩＲピークシフトを測定するため）を用いて特徴付けることができる
【０１４９】
式（Ｉ）で示される特定の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物を包含する溶媒和形態、例えば水和物で存在し得ることもまた理解されるべきである。
【０１５０】
一の実施態様において、式（Ｉ）で示される特定の化合物は、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマーおよびジアステレオマー混合物として存在し得る。本開示は、このような異性体をすべて包含することが理解されるべきである。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、また、結合回転がその特定の結合の周りに制限される結合（例えば、炭素−炭素結合、アミド結合のような炭素−窒素結合）、例えば環結合または二重結合の存在により生じる制限を含み得る。したがって、本明細書で提供される方法はこのような異性体を用いることができることが理解されるべきである。式（Ｉ）で示される特定の化合物は、また、複数の互変異性体を含有し得る。本開示は、このような互変異性体をすべて包含することが理解されるべきである。立体異性体は、慣用技術、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶法を用いて分離することができるか、または立体異性体は、立体選択的合成法によって製造することができる。
【０１５１】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される化合物のいかなる同位体標識（または「放射性標識」）誘導体を包含する。このような誘導体は、１個以上の原子が、自然界に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子に置き換えられている式（Ｉ）で示される化合物の誘導体である。取り込まれ得る放射性核種の例としては、2Ｈ（重水素のために「Ｄ」とも記載される）が挙げられる。したがって、一の実施態様において、１個以上の水素原子が１個以上の重水素原子によって置き換えられている式（Ｉ）で示される化合物が提供される；重水素化合物は、気管支拡張症を処置するための本明細書で提供される方法のうちの１つにおいて使用される。さらなる実施態様において、気管支拡張症は非ＣＦ気管支拡張症である。
【０１５２】
さらなる実施態様において、式（Ｉ）で示される化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解されて式（Ｉ）で示される化合物を与えるプロドラッグの形態で投与され得る。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
【０１５３】
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物のインビボ加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で加水分解して親酸またはアルコールを生成する薬学的に許容されるエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Curr. Drug. Metab. 2003, 4, 461（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）を参照。
【０１５４】
プロドラッグの種々の他の形態が当該技術分野において知られており、本明細書で提供される方法に使用され得る。プロドラッグ誘導体の例について、Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255（その開示内容は、全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）を参照。
【実施例】
【０１５５】
以下の実施例を参照して本発明をさらに例示する。しかしながら、この実施例は、上記の実施態様と同様に、例示であり、決して本発明の範囲を限定すると解釈されるべきではないことに留意すべきである。
【０１５６】
実施例  −  非嚢胞性線維症気管支拡張症を有する被験体において２４週間１日１回投与した(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル）フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミドの効力、安全性および忍容性、ならびに薬物動態
非嚢胞性線維症（ＣＦ）気管支拡張症（ＮＣＦＢＥ）を有する被験体において２４週間１日１回（ＱＤ）投与した、本実施例において「ＩＮＳ１００７」と称される、(２Ｓ)−Ｎ−{(１Ｓ)−１−シアノ−２−[４−(３−メチル−２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１,３−ベンゾオキサゾール−５−イル)フェニル]エチル}−１,４−オキサゼパン−２−カルボキサミド：
【化３９】
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の効力を評価する。被験体は、３つの処置群に対して１：１：１の比率で無作為化して、（ｉ）ＩＮＳ１００７  １０ｍｇ；（ｉｉ）ＩＮＳ１００７  ２５ｍｇまたは（ｉｉｉ）適合プラセボのいずれかを受けるようにする。
【０１５７】
スクリーニング来院（来院１）および最長４週間のスクリーニング期間の後、被験体は、来院２（１日目、「ベースライン」）に無作為化され、その後２週間（来院３）、４週間（来院４）、８週間（来院５）、１２週間（来院６）、１６週間（来院７）、２０週間（来院８）、２４週間（来院９）および２８週間（来院１０）で研究来院のために戻る。各来院中に、下記の基準の評価を可能にするために評価および手順が行われる。研究処置は来院２〜９の間に行われる。
【０１５８】
２８週目（来院１０）に、バイオマーカー評価のために血液および痰の試料を採取する。
【０１５９】
２４週間の処置期間にわたる最初の肺増悪までの時間を評価する。
【０１６０】
以下のさらなる基準が評価される。
１．２４週間の処置期間にわたる生活の質−気管支拡張症（ＱＯＬ−Ｂ）呼吸器症状ドメインスコアのベースラインからの変化。
２．２４週間の処置期間にわたる気管支拡張薬投与後ＦＥＶ1のスクリーニングからの変化。
３．処置前（スクリーニングおよび１日目の濃度の平均として定義される）から処置中（１２週目および２４週目の濃度の平均として定義される）までの痰中の活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）の濃度の変化。
４．２４週間の処置期間にわたる肺増悪率（１人当たりの事象の数／時間）。
５．２４週間の処置期間にわたるＱＯＬ−Ｂスコア（呼吸器症状ドメインを除くすべてのドメイン）のベースラインからの変化。
６．２４週間の処置期間にわたるレスター咳質問票（ＬＣＱ）スコアのベースラインからの変化。例えば、Murray et al. (2003). Thorax 58(4), pp. 339-343（出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）を参照。
７．２４週間の処置期間にわたるセントジョージ呼吸器質問票（ＳＧＲＱ）総スコアのベースラインからの変化。
８．処置前から２週目、４週目および２８週目までの痰中の活性ＮＥ濃度の変化。
９．処置前から２週目、４週目、１２週目、２４週目および２８週目までの試薬刺激血液中の活性ＮＥの濃度の変化。
１０．２週目、４週目、１２週目、２４週目および２８週目の痰の色（痰カラーチャートによって評価された）のベースラインからの変化。
１１．２週目、４週目、１２週目、２４週目および２８週目の尿中のデスモシンのベースラインからの変化。
１２．１２週目および２４週目の努力肺活量（ＦＶＣ）のスクリーニングからの変化。
１３．１２週目および２４週目の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）のスクリーニングからの変化。
１４．１２週目および２４週目の努力呼気流量２５％−７５％（ＦＥＦ25-75）のスクリーニングからの変化。
１５．２４週間の処置期間にわたる１人当たりの増悪の総期間（日数）。
１６．２４週間の処置期間にわたる救急薬（rescue medication）の使用頻度。救急薬としては、短時間作用性βアゴニスト（ＳＡＢＡ）、短時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＳＡＭＡ）、新たに処方された長時間作用性βアゴニスト（ＬＡＢＡ）、長時間作用性ムスカリンアンタゴニスト（ＬＡＭＡ）、および酸素が挙げられる。
１７．２４週間の処置期間の終わりまでに気管支拡張症の増悪に起因して入院した被験体の数。
【０１６１】
肺機能試験（ＰＦＴ)
肺活量測定法（ＦＥＶ1、ＦＶＣ、ＰＥＦＲ、およびＦＥＦ25-75）による肺機能試験（ＰＦＴ）は、来院１（スクリーニング）、来院６および来院９の時に米国胸部学会（American Thoracic Society）（ＡＴＳ／欧州呼吸器学会［ＥＲＳ］）基準に従って実施される。肺活量測定基準は、Miller et al. (2005). Standardization of Spirometry. Eur. Respir. J. 26, pp. 319-38に記載されている（全ての目的のために出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。被験体には、試験を実行する前にＡＴＳ／ＥＲＳ肺活量測定標準化に従ってＦＶＣ手技を行う方法に関する詳細な説明が提供される。
【０１６２】
被験体は、試験前６時間以内に短時間作用性吸入薬（例えば、βアゴニストアルブテロール／サルブタモールまたは抗コリン作用薬イプラトロピウムブロミド）を差し控えるようにアドバイスされる。長時間作用性βアゴニスト気管支拡張薬（例えば、サルメテロールまたはフォルモテロール）もしくは長時間作用性ムスカリン気管支拡張薬（例えば、チオトロピウム）、またはアミノフィリンもしくは徐放性βアゴニストによる経口療法は、試験前に、制限された薬物のリストについて最小時間使用される薬物に応じて１２〜２４時間差し控えるべきである。
【０１６３】
被験体は、試験前の少なくとも２４時間、吸入コルチコステロイドの使用を差し控えるようアドバイスされる。被験体が、試験前の特定期間中に、制限された薬物を服用した場合、試験は、プロトコルで特定された来院枠内で別の来院にスケジュールが変更される。来院のスケジュール変更が被験者にとって実行不可能である場合には、試験は、ソースドキュメントに適切な注記を付して通常通り行われる。
【０１６４】
痰の採取
患者が自身で痰試料を産生することができない場合、以下の手順が用いられる。誘導手順は、被験者によるセイライン溶液のネブライゼーションにより開始される。セイラインの量、例えば３％または７％は、研究者の好みに基づいて決定される。選択されたセイライン約３〜６ｍＬはネブライザーに入れられ、被験者は座位またはセミファウラー位である。被験者は、ネブライゼーションの間じゅう、ノーズクリップを装着することができる。被験者は、ネブライザーマウスピースを介してゆっくりと深く呼吸し、該塩水ミストを吸入する。被験者は、素早く呼吸するのではなく、ゆっくりと深呼吸し、粒子を沈着させるためにピークで吸い込みを小休止するよう注意喚起される。ネブライゼーション時間は１０分間である。
【０１６５】
ネブライゼーションの終わりに、被験者は、数回深呼吸し、自身の口の中の余分な唾液を飲み込み、痰試料を喀出するよう指示される。対象体は、深く咳をする方法および／または「ハフィング」咳法を用いて強制的に咳をするよう勧められる。痰はすべて、検体容器に入れられる。容器は、検体を入れる準備ができるまで開けない。容器は、試料を入れた直後に閉める。
【０１６６】
痰試料は、約３ｍＬ  −  採取容器のボトムライン（５ｍＬ）よりわずかに下であるべきである。十分な痰試料が採取されず、被験者が誘導手順に十分に耐えているように思われる場合、被験者は、さらに１０分間のネブライゼーション期間を遂行することができる。２回目の１０分間のネブライゼーション期間が必要な場合、塩化ナトリウム濃度を上げることが推奨される（すなわち、最初に３％を使用した場合、次のネブライゼーションには７％を使用すべきである；最初に７％を使用した場合、次のネブライゼーションには１０％を使用すべきである）。完了したら、痰試料は、さらなる分析のために微生物研究室に送られるまで冷蔵される。
【０１６７】
気管支拡張症の重症度インデックス（ＢＳＩ）
ＢＳＩスコアは、下記の表１に記載されるようなベースラインで計算される。
【表１】
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* * * * * * *
【０１６８】
本出願全体にわたって引用されている全ての文書、特許、特許出願、刊行物、製品説明書およびプロトコルは、全ての目的のために出典明示によりそれらの全体として本明細書の一部を構成する。
【０１６９】
本明細書に例示および説明されている実施態様は、本発明を製造および使用することが発明者らに知られている最良の方法を当業者に教示することだけを意図している。上記の教示に照らして当業者に理解されるように、本発明を逸脱することがない本発明の上記実施態様の変更およびバリエーションは可能である。したがって、特許請求の範囲およびそれらの均等物の範囲内で、本発明は、具体的に記載されたものとは別の方法で実施され得ることが理解される。
【国際調査報告】
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