(57)【要約】  剛性ハウジングは、底部と、少なくとも１つの壁部とを備え、前記底部と前記少なくとも１つの壁部は共に、底部が処理位置で少なくとも１つの壁部の下に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジングは、可撓性バッグを内部容積内に保持するように構成され、底部は、回転軸を中心に回転可能であり、前記回転軸は、前記剛性ハウジングの長手方向軸に実質的に平行であり、底部は、底部が少なくとも１つの壁部の下の位置から回転される装填位置に設けることができる。【選択図】図２ａ
2019500883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）と、少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）とを備える剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）であって、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）と前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）は共に、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が処理位置で前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）の下に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）は、可撓性バッグを前記内部容積内に保持するように構成され、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）は、回転軸を中心に回転可能であり、前記回転軸は、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）の長手方向軸（Ａ）に実質的に平行であり、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）は、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）の下の位置から回転される装填位置に設けることができる、剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項２】
前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）および前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）または前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）に接続されたスタンドに接続された継手（１１、７７）をさらに備え、前記継手（１１、７７）が、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が回転可能な前記回転軸を提供する、請求項１に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項３】
前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）が、液体の伝達、前記バイオリアクタの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスおよび／または前記バッグの内部のミキサ要素の外部駆動ユニットへの結合を可能にする少なくとも１つの開口部（９ａ、９ｂ、９ｃ、８８）を備える、請求項１または２に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項４】
前記底部（３ｃ、３ｅ、７３、８３）が、
ａ）前記底部（３ｃ、３ｅ、７３、８３）が前記処理位置で前記壁部（５ｃ、７５、８５）の下に設けられたときに前記壁部（５ｃ、７５、８５）の少なくとも１つの開口部（９ｃ、８８）を閉じているドア部（３１、６１、７９、８７）を備える、および／または
ｂ）底板（１３）と、前記底板（１３）から延びて前記底板（１３）と共にコンテナを形成する周囲壁（１５）とを備える、
請求項１乃至３のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項５】
前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が、前記液体の伝達、前記可撓性バッグの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスおよび／または前記可撓性バッグに設けられたミキサ要素の外部駆動ユニットへの結合を可能にする１つまたは複数の開口部（１７、３３、８１）を備える、請求項１乃至４のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項６】
第１の継手（１１ｄ）によって前記少なくとも１つの壁部（５、８５）または前記少なくとも１つの壁部（５、８５）に接続されたスタンドおよび第２の継手（５３）によって前記底部（３、８３）に接続された延長ロッド（５１）をさらに備え、これにより、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）の長手方向軸（Ａ）に両方が実質的に平行な２つの回転軸を提供する、請求項１乃至５のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項７】
前記底部（３、８３）が、供給および／または制御システムに接続された少なくとも１つの流体導管または電気ケーブルを備え、その流体導管または電気ケーブルが、供給および／または制御システムと底部（３、８３）との間に送られ、前記底部（３、８３）が前記装填位置と前記処理位置との間で移動するときに前記導管またはケーブルの方向に沿って軸方向に実質的に変位しないようになっている、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
【請求項８】
可撓性バッグを請求項１乃至７のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に設ける方法であって、
−前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１）の前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）を装填位置に回転させるステップと、
−前記可撓性バッグを前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）に装填するステップと、
−前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）および前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）が内部容積を有する剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１）を形成する処理位置に戻るように前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）を回転させるステップとを含む、方法。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に装着された可撓性バッグを備える、バイオリアクタ。
【請求項１０】
前記バイオリアクタに前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に装填された前記可撓性バッグを設けるステップと、培養培地および細胞を前記バッグに添加するステップと、攪拌下で細胞を培養するステップとを含む、請求項９に記載の可撓性バッグの細胞を培養する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、可撓性バッグを保持する剛性ハウジング、および可撓性バッグを剛性ハウジングに装填する方法に関する。可撓性バッグは、使い捨てバイオリアクタとすることができる。
【背景技術】
【０００２】
可撓性バイオリアクタバッグは、剛性ハウジングの内側に設けることができる。可撓性バッグを剛性ハウジングに装填するための様々な解決策が、記載されている。
【０００３】
可撓性バッグを剛性ハウジングに装填するための標準的な解決策は、リアクタ壁の開口部を利用して、この開口部を通して折り畳まれたバッグを挿入することである（ＸＤＲ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）。次いで補強板を使用して、処理中および液体で充填されたときに開口部の表面を横切ってバッグを支持する。この装填方法は、小さなサイズに折り畳むことができるバッグに適用可能である。可撓性バッグを装填する別の方法は、１つまたは複数のドアセグメントをバイオリアクタの剛性ハウジングに利用することである。バッグ装填後にドアを閉じることにより、剛性ハウジングは、処理中および液体で充填されたときにバッグを支持する。可撓性バッグはまた、剛性ハウジングの上部の開口部を通して装填されてもよい。しかし、この方法は、典型的には、剛性ハウジングの高さが約５０ｃｍを超えないより小さなバイオリアクタにのみ適用可能である。
【０００４】
上述したバッグ装填方法はすべて、オペレータがバイオリアクタおよび剛性ハウジングの内部にアクセスし、例えば、バッグの磁気インペラを剛性ハウジングの底の磁気駆動板にドッキングさせることによってバッグをその必要な位置に配置する必要があるという欠点を有する。使い勝手の悪さや人間工学的なこの問題は、リアクタのサイズに比例している。
【０００５】
剛性ハウジングの底へのより良好なアクセスを可能にする別の装填方法は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅの製品Ｍｏｂｉｕｓ（登録商標）２０００  Ｌｉｔｅｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−Ｕｓｅ  Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒに記載されている。ここでは、底の装填引き出しが使用される。引き出しは、軌道上を導かれ、剛性ハウジングの下に引き出すことができる。引き出しの内側に使い捨てバイオリアクタを設け、この引き出しを剛性ハウジングの残りの部分の下の位置に押し戻すことができる。別の例は、ＡＢＥＣ  ＣＳＲ−Ｂｉｏｒｅａｃｔｏｒ（商標）で見ることができる。ここでは、剛性ハウジングの底部として小さなキャリッジが設けられる。キャリッジは、剛性ハウジングの外側の装填位置に移動することができる。使い捨てバイオリアクタは、その後剛性ハウジング内に戻されるキャリッジに設けられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第２０１５／１５７９９４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ装置の可動底部の欠点は、バイオリアクタの底およびシステムのケーブルおよび／または配管接続点の間の距離の変化にそれぞれ対応するためにケーブルおよび／または配管キャリアを用いなければならないことである。可動底の直線運動および変位のために、これらのケーブルキャリアは静的ではなく、可動性および可撓性である必要があり、剛性ハウジングおよびバイオリアクタの下方に追加のスペースを必要とする。
【０００８】
上述のＡＢＥＣ装置は、配管および／または電気ケーブルの変位に対応するために可撓性ケーブルキャリアを必ずしも必要とするわけではないが、最初にキャリッジを取り外すために、キャリッジとシステムとの間で配管およびケーブルを物理的に接続および切断する必要がある。
【０００９】
本発明の目的の一つは、可撓性バッグをオペレータにとって人間工学的に優れた簡単な方法で剛性ハウジングに装填することができるように可撓性バッグを保持するための剛性ハウジングを提供することである。
【００１０】
本発明の他の目的は、可撓性バッグを剛性ハウジングに容易に装填する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
これは、底部と、少なくとも１つの壁部とを備える剛性ハウジングで達成され、前記底部と前記少なくとも１つの壁部は共に、前記底部が処理位置で前記少なくとも１つの壁部の下に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジングは、可撓性バッグを前記内部容積内に保持するように構成され、前記底部は、回転軸を中心に回転可能であり、前記回転軸は、前記剛性ハウジングの長手方向軸に実質的に平行であり、前記底部は、前記底部が前記少なくとも１つの壁部の下の位置から回転される装填位置に設けることができる。
【００１２】
これは、上述したような可撓性バッグを剛性ハウジングに設ける方法でも達成され、前記方法は、
−前記剛性ハウジングの前記底部を装填位置に回転させるステップと、
−前記可撓性バッグを前記底部に装填するステップと、
−前記底部および前記少なくとも１つの壁部が内部容積を有する剛性ハウジングを形成する処理位置に戻るように前記底部を回転させるステップとを含む。
【００１３】
これは、底部と、前部を備える少なくとも１つの壁部とを備える剛性ハウジングでも達成され、前記底部と前記少なくとも１つの壁部は共に、前記前部が処理位置に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジングは、可撓性バッグを前記内部容積内に保持するように構成され、前記前部は、前記剛性ハウジングの別の部分にも取り付けられる多関節構造に取り付けられ、前記前部は、処理位置とも呼ばれる、前記前部が残りの側壁と共に前記内部容積を囲む閉鎖位置と、装填位置とも呼ばれる、前記前部が前記残りの側壁の後ろに折り畳まれ、可撓性バッグを前記底部に装填するためのアクセスが前記底部に与えられる折り畳み位置の両方に設けることができる。
【００１４】
これにより、底部または壁部は、他の部分から回転され、オペレータは、可撓性バッグを内部に装填するために底部に良好なアクセスを得ることができる。可撓性バッグの装填および対応する装填位置については後述するが、本発明の技術的および人間工学的利点は、バッグ装填中のその改善された装填位置と同等に、バッグの取り外し中に適用されることが理解される。さらに、本発明では、バイオリアクタの底の下方での配管および／または電気ケーブルの移動および変位ならびに接続部に対応するための、可撓性キャリアのような特別に設計された構成は必要ない。その代わりに、例えば回転するアームおよびホルダのような部品および／またはガイド手段の角度アラインメントの変化に追従するために、回転点に沿って十分に曲げることができる限り、配管および／または電気ケーブルを回転部品に沿って送ることができる。さらに、底部の下のスペースは、装填および処理位置の両方で空いている（前に使用された方法のいくつかの場合のように車輪または軌道がない）ので、サービスおよびメンテナンスのための良好なアクセスが可能になる。バイオリアクタの底に送られた前記配管は、バイオリアクタの底が熱交換機構を収容し、可撓性バッグおよびバイオリアクタの流体容積への、またはからの熱をジャケット付き容器に伝達する（またはその逆）ための二重ジャケットを有して設計される場合、加熱または冷却のために用いられる熱交換流体用の配管を含んでもよい。バイオリアクタの底に送られた前記電気接続部およびケーブルは、バイオリアクタの底から可撓性バッグおよびバイオリアクタ流体に熱を伝達するための熱交換機構に対応するバイオリアクタ底部の一部を覆う熱ブランケットへの配線を含んでもよい。上述した熱交換機構用の配線の配管は、好ましくは、それらが再使用され、使い捨てバッグとは対照的に、処理作業の間に交換および再接続する必要なく、バイオリアクタの底に固定して永久的に取り付けられる。バイオリアクタの底に送られた配管の別の例は、バイオリアクタバッグへのガス伝達のための配管である。バイオリアクタには、典型的には、滅菌等級の入口フィルタおよび入口ガス用の接続部が装備されているので、ガス入口配管を使い捨てバイオリアクタに接続するための配管およびコネクタ手段は、バイオリアクタの底に、かつ使い捨てバイオリアクタバッグへの接続点に恒久的に送ることができる。
【００１５】
本発明の実施形態は、従属請求項および以下の詳細な説明において説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１ａ】本発明の一実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図１ｂ】本発明の別の実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図１ｃ】本発明の別の実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図１ｄ】本発明の別の実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図１ｅ】本発明の別の実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図２ａ】本発明の一実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図２ｂ】上面図で図２ａの剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図３ａ】本発明の一実施形態による剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図３ｂ】上面図で図３ａの剛性ハウジングを概略的に示す図である。
【図４ａ】斜視図と上面図の両方で本発明の別の実施形態による剛性ハウジングを第１の位置に概略的に示す図である。
【図４ｂ】図４ａの実施形態を第２の位置に示す図である。
【図４ｃ】図４ａの実施形態を第３の位置に示す図である。
【図５】本発明による方法のフローチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
図１ａ〜図１ｅは、本発明による剛性ハウジングの異なる実施形態を概略的に示す。本発明の一実施形態によれば、底部と、少なくとも１つの壁部とを備える剛性ハウジングが提供される。底部と少なくとも１つの壁部は共に、底部が処理位置で少なくとも１つの壁部の下に設けられたときに内部容積を画定する。剛性ハウジングは、可撓性バッグを内部容積内に保持するように構成される。さらに、本発明によれば、底部は、回転軸を中心に回転可能であり、前記回転軸は、前記剛性ハウジングの長手方向軸に実質的に平行である。これにより、底部は、底部が少なくとも１つの壁部の下の位置から回転される装填位置に設けることができる。可撓性バッグは、使い捨てバイオリアクタとすることができる。底部が回転可能な回転軸は、壁部または壁部の外側に配置することができる。
【００１８】
図１ａ〜図１ｅに示すすべての実施形態では、壁部は、管状壁であるように示されているが、幾何学的設計は変更可能であり、依然として本発明によってカバーされ得る。例えば、剛性ハウジングおよび可撓性バッグの箱形部分が実現可能であり、バッグおよび剛性ハウジングの構築のために矩形の壁を用いることができる。可撓性バッグおよび剛性ハウジングの周囲壁セグメントおよび内部容積の他の形状および幾何学的形状ならびにそれらの組み合わせ、例えば矩形、三角形、六角形などが実現可能である。
【００１９】
図１ａ〜図１ｅに示す実施形態の各々のより詳細な説明は、以下に続く。
【００２０】
図１ａは、本発明の一実施形態による剛性ハウジング１ａを概略的に示す。剛性ハウジング１ａは、底部３と、壁部５とを備える。壁部５は、この実施形態では、管状壁５として形成される。管状壁５の第１の端部７には、開口部９ａが設けられる。この開口部９ａは、例えば剛性ハウジングに設けられた可撓性バッグのポートへのアクセスを容易にすることができる。これは、プローブおよびセンサ用のポートまたはサンプリングポートとすることができる。このような開口部９ａを壁５に２つ以上設けることができ、開口部のサイズは変えることができる。底部３は、その第１の端部７で壁部５に接続される。底部３は、継手１１を介して壁部５に接続される。本発明によれば、この継手１１は、底部３が前記剛性ハウジング１ａの長手方向軸Ａに実質的に平行な回転軸を中心に回転することができるように設けられる。底部３は、この実施形態では、コンテナが形成されており、すなわち底板１３と、底板から延びて底板１３と共にコンテナを形成する周囲壁１５とを備える。可撓性バッグを剛性ハウジング１ａに装填するとき、可撓性バッグは、剛性ハウジングの底部３が壁部から回転して分離されたときにコンテナが形成された底部３に設けられる。これは、装填位置と呼ばれる。底部３はさらに、本発明の一実施形態では、開口部１７を備える。この開口部１７は、例えば、可撓性バッグのインペラを底板の中または下方に配置された磁気駆動ユニットの駆動ヘッドに接続するために設けることができる。バイオリアクタの構造に応じて、このインペラ接続点を具現化する底部の開口部の代わりに、インサート、閉鎖表面または他の解決策が見出され得る。開口部１７は、従来技術で見られる直線移行に対する底部の回転移行に関して本発明の利点を例示するために選択されている。開口部１７はまた、液体の伝達および／またはバイオリアクタの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスを可能にするために使用することができる。もちろん、２つ以上の開口部１７を底部３に設けることができる。図１ａ〜図１ｅに示されている底板１３、または底部３の周囲壁１５のいずれかに設けられる。さらに、液体の伝達および／またはバイオリアクタの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスおよび／またはバッグの内部のミキサ要素の外部駆動ユニットへの結合を可能にするためのこのような開口部は、代わりに、または相補的に壁部５に設けることができる。図１ａの開口部９ａは、このような開口部の一例である。開口部は、壁部５の別の位置または壁部のドアに設けることができる。
【００２１】
図１ａ〜図１ｅは、底部３の回転が開口部１７への容易なアクセスを提供することを示している。開口部１７は、底部３の底板１３の中心に設ける必要はなく、（図１ａ〜図１ｅに示すように）底部３が装填位置にあるときに最適なアクセスをオペレータに与える位置で中心からずれて適切に設けることができる。これは、オペレータが典型的にはバッグのインペラを磁気駆動ユニット上に配置する必要があるので、従来の解決策（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ａｂｅｃ）と比較して重要な利点である。したがって、回転移動は、典型的には、例えばインペラ結合部および流体排出ポートのような底部に複数の接続部およびインターフェース要素があるので、利点をもたらす。可撓性バッグの設置および取り外しの間にインペラ結合部のみがアクセス可能である必要がある一方、流体排出ポートは処理中にアクセス可能でなければならず、したがって、人間工学的アクセスのためにバイオリアクタの底の前部に配置する必要がある。ここに提示された本発明では、磁気インペラ結合部は、底部の装填位置のバッグ設置位置に前端位置を想定して、処理中に底板の後部に向かって配置することができる。これにより、処理中に底部に、例えば流体排出のための流体接続部を底板の前側に向かって配置することが可能になる。
【００２２】
図１ｂ〜図１ｅに関連して説明された実施形態では、一部の部品は、図１ａに記載された実施形態の部品と同一であり、それらの部品は同じ参照番号を有し、再度詳細には説明しない。
【００２３】
図１ｂは、本発明の別の実施形態による剛性ハウジング１ｂを概略的に示す。この実施形態では、壁部５ｂの開口部９ｂは、図１ａに示す実施形態よりも壁部５ｂのより大きな部分にわたって延びている。さらにドア２１をヒンジ２３に設け、開口部９ｂをドア２１で閉じることができ、ドアを開いて底部３および壁部５ｂによって画定された内部容積にアクセスすることができる。このようなより大きな開口部９ｂは、剛性ハウジング内に設けられるべき可撓性バッグに、インペラのような細長い混合装置が設けられる場合に適切となり得る。インペラのようないくつかの混合装置は、この実施形態に示すように、より大きな開口部での設置が容易である。
【００２４】
図１ｃは、本発明の別の実施形態による剛性ハウジング１ｃを概略的に示す。この実施形態では、壁部５ｃの開口部９ｃは、剛性ハウジング１ｃの高さ全体にわたって延びている。さらに、底部３ｃは、底部３ｃに接続され、回転時に底部３ｃに続くドア部３１を備える。ドア部３１は、底部３ｃが処理位置で壁部５ｃの下方に設けられるとき、すなわち、底部３ｃが装填位置まで回転していないときには、開口部９ｃを覆う。ドア部３１は、本発明のこの実施形態では、可撓性バッグに接続されるセンサおよびケーブルを通して設けることができる開口部３３を備える。本発明のこの実施形態の利点は、既に可撓性バッグが装填中に底部に設けられているときに、剛性ハウジングの内側に設けられる可撓性バッグに接続された管をドア３１上に折り畳むことができることである。これにより、可撓性バッグを剛性ハウジング内に設置するプロセスが容易になる。これらの管は、例えば接続されて液体または空気の追加または除去に使用される管とすることができる。
【００２５】
図１ｄは、本発明の別の実施形態による剛性ハウジング１ｄを概略的に示す。この実施形態は、図１ａに示す実施形態に対応する。壁部５および開口部９ａは同一であり、底部３は同一である。しかし、この実施形態では、延長ロッド５１が設けられる。底部３は、第２の継手５３を介して延長ロッド５１の一端に接続され、底部３は、剛性ハウジングの長手方向軸Ａと同じく実質的に平行な第２の回転軸を中心に回転することができる。延長ロッド５１は、第１の継手１１ｄを介して壁部５に接続され、延長ロッド５１は、上述のように回転軸を中心に回転することができる。これにより、底部３を２つの回転軸を中心に回転させることができ、バッグの装填のために最適な、または異なるおよび／または複数の位置を得る際の柔軟性を高めることができる。これにより、装填位置はまた、単一の回転継手と比較して壁部５からさらに離れることができる。
【００２６】
図１ｅは、本発明の別の実施形態による剛性ハウジング１ｅを概略的に示す。この実施形態では、第１の継手１１ｄ、第２の継手５３および延長ロッド５１は、図１ｄに関連して説明したのと全く同様に設けられる。この実施形態の唯一の相違点は、底部３ｅがドア部６１も備えることである。この実施形態では、ドア部６１は、管壁の高さ全体を覆うのではなく、高さの一部のみを覆う。そうでない場合、この実施形態は、図１ｃに示す実施形態と同様であるが、２つの継手、延長ロッドおよび２つの回転軸を中心に底部３ｅを回転させる能力が設けられる。
【００２７】
図１ｄおよび図１ｅに関連して説明した延長ロッド５１は、異なる方法で設計することができる。示されているように曲げるか、またはまっすぐとすることができる。また、伸張可能なように調整可能とすることもできる。
【００２８】
図２ａは、剛性ハウジングに脚部が設けられる本発明の一実施形態による剛性ハウジング７０を概略的に示す。この実施形態では、剛性ハウジングの壁部７５に接続された４つの脚部７１ａ、ｂ、ｃ、ｄが示されている。しかし、別の数の脚部を設けることもできる。脚部の形態および位置は、剛性ハウジングの底部７３を壁部７５から、可撓性バッグを底部７３に容易に設けることができる装填位置に回転させるのに適している。回転を可能にするために、剛性ハウジングは、床から持ち上げる必要がある。これは、脚部によって達成される。脚部７１ａ、ｂ、ｃ、ｄもまた、底部７３が壁部７５から回転するのに十分なスペースを有するように設計され、配置される必要がある。底部７３は、この実施形態では、継手７７を介して壁部７５に接続され、底部７３は、上述したように剛性ハウジングの長手方向軸Ａと実質的に平行な回転軸を中心に壁部から回転することができる。別の実施形態では、代わりに、底部を脚部の１つまたは剛性ハウジングの壁部に設けられたスタンドの別の部分に接続することができる。接続部はまた、その実施形態では、底部が壁部の直下の処理位置および壁部から分離された装填位置に回転することができるように継手を介している。図２ａに示す実施形態では、底部７３は、開口部８１を有する小さなドア部７９を備える。これに対応して、壁部７５は、底部７３が壁部７５の下方に設けられるとき、すなわち装填位置にないときに、底部７３の小さなドア部７９によって閉じられる小さな開口部８１を備える。この小さなドア部７９は、可撓性バッグをその接続点で支持するために設けられる。これにより、可撓性バッグは、可撓性バッグの底部への装填中にそのポートを正しい位置に既に設けておくことができる。
【００２９】
図２ｂは、上面図で図２ａの剛性ハウジング７０を概略的に示す。ここで、底部７３と壁部７５との間の継手７７を見ることができる。
【００３０】
図３ａは、本発明の一実施形態による剛性ハウジング８０を概略的に示す。この実施形態においても、４つの脚部７１ａ、７１ｂ、７１ｃ、７１ｄが壁部８５に設けられる。この実施形態では、図１ｄおよび図１ｅに関連して説明したように、延長ロッド５１が設けられる。第１の継手１１ｄが、延長ロッド５１の一端と壁部８５との間に接続部として設けられ、第２の継手５３が、底部８３と延長ロッド５１の他端との間に接続部として設けられる。これらの第１および第２の継手１１ｄ、５３は、図３ａに示す剛性ハウジング８０の上面図である図３ｂで見ることができる。底部８３は、図１ｃに関連して先に説明したように、底部８３が壁部の下で回転するとき、すなわち底部が装填位置にないときに壁部の高さ全体にわたって開口部８８を覆うドア部８７を備える。
【００３１】
本発明の一実施形態では、剛性ハウジングの底部は、供給および／または制御システムに接続された少なくとも１つの流体導管または電気ケーブルを備え、その流体導管または電気ケーブルは、供給および／または制御システムと底部との間に送られ、底部が装填位置と処理位置との間で移動するときに前記導管またはケーブルの方向に沿って軸方向に実質的に変位しないようになっている。
【００３２】
図４ａは、本発明の別の実施形態による剛性ハウジング１０１を概略的に示す。本発明のこの実施形態では、剛性ハウジング１０１の底部１０３は、固定される、すなわち前の実施形態のように回転することができない。本発明によれば、可撓性バッグをその中に装填するために底部１０３へのアクセスが必要である。この実施形態では、アクセスは、剛性ハウジング１０１の側壁１０５の一部を開いて回転させることによって達成される。側壁１０５のその部分は、ここでは前部１０６と呼ばれる。側壁１０５の前部１０６を開き、次いで剛性ハウジングの後ろに折り畳むことを可能にするために多関節構造が設けられる。これにより、スペースが空間に保たれる。前部１０６は、前部が装填位置とも呼ばれる開放位置にあるときに底部１０３への良好なアクセスを与えるのに十分な大きさの側壁の一部である。前部１０６は、図４ａ〜図４ｃに示すように、側壁の高さ全体にわたって延びることができるが、側壁の高さの一部であってもよい。前部１０６はまた、側壁の周囲の一部にわたって延びており、脚部が剛性ハウジングに設けられ、剛性ハウジングを床から持ち上げる。ここでは、４つの脚部１０７ａ、ｂ、ｃ、ｄが底部に取り付けられて示されている。ここでは、多関節構造は、脚部の１つに旋回可能に取り付けられた第１のバー１０８と、第１のバー１０８および前部１０６に旋回可能に取り付けられた第２のバー１０９とで具現化されている。これにより、３つの回転軸があり、それらはすべて剛性ハウジングの長手方向軸に実質的に平行である。図４ａにおいて、前部１０６は、第１の位置または装填位置と呼ばれる全開放位置に設けられる。前部１０６は、残りの側壁の後ろに折り畳まれる。第１および第２のバーは、図４ａの上面図に示すように旋回されているので、前部は残りの側壁の後ろに配置することができる。前部が大きくて重い場合は、追加の旋回バーを前部の他の高さに設ける必要がある場合もある。
【００３３】
図４ｂは、図４ａの実施形態を第２の位置に示す。第２の位置では、前部は開かれているが、剛性ハウジング１０１の後ろにまだ折り畳まれていない。
【００３４】
図４ｃは、図４ａの実施形態を処理位置とも呼ばれる第３の位置に示す。第３の位置では、前部１０６が閉じられ、剛性ハウジングは動作の準備が整っている。
【００３５】
図５は、上述のような可撓性バッグを剛性ハウジングに設ける方法のフローチャートである。方法のステップを、以下に説明する。
【００３６】
Ｓ１：剛性ハウジング１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１の底部３、３ｃ、３ｄ、３ｆ、７３、８３および／または壁部１０６のいずれかを装填位置に回転させるステップ。回転は、剛性ハウジングの長手方向軸Ａと実質的に平行な回転軸を中心とする。
【００３７】
Ｓ３：可撓性バッグを底部３、３ｃ、３ｄ、３ｆ、７３、８３に装填するステップ。可撓性バッグは、可撓性バッグをその内側に保持するように形成された適切にはコンテナである底部に設けられる。
【００３８】
Ｓ５：底部および壁部が内部容積を有する剛性ハウジングを形成する処理位置に戻るように底部および／または壁部のいずれかを回転させるステップ。
【００３９】
本発明の一実施形態では、方法は、インペラが可撓性バッグと共に剛性ハウジングの内部容積に設けられることを可能にするために、少なくとも１つの壁部のドアを開くステップをさらに含む。
【００４０】
本発明の一実施形態では、方法は、例えばケーブル、センサ、管および／または混合装置接続部を可撓性バッグのポートまたはアクセス点に接続するステップをさらに含む。接続部を確立するためのこのようなステップの接続部または部分を確立するこのステップは、ステップ５の前に実行することができる。
【００４１】
本発明はまた、上述のような剛性ハウジングに装着された可撓性バッグを備えるバイオリアクタを開示する。可撓性バッグは、上述の方法に従って剛性ハウジングに適切に装填することができる。適切には、可撓性バッグは、攪拌を行うために磁気インペラを含むことができる。バッグは、ガスを追加するためのスパージャをさらに備えてもよい。
【００４２】
さらに、本発明は、バイオリアクタの可撓性バッグの細胞の培養のためのバイオリアクタの使用、ならびにバイオリアクタの可撓性バッグの細胞を培養する方法を開示し、バイオリアクタに剛性ハウジングに装填された可撓性バッグを設けるステップと、培養培地および細胞をバッグに添加するステップと、攪拌下で細胞を培養するステップとを含む。
［実施態様１］
底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）と、少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）とを備える剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）であって、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）と前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）は共に、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が処理位置で前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）の下に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）は、可撓性バッグを前記内部容積内に保持するように構成され、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）は、回転軸を中心に回転可能であり、前記回転軸は、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）の長手方向軸（Ａ）に実質的に平行であり、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）は、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）の下の位置から回転される装填位置に設けることができる、剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様２］
前記可撓性バッグが、使い捨てバイオリアクタである、実施態様１に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様３］
前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）および前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）または前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）に接続されたスタンドに接続された継手（１１、７７）をさらに備え、前記継手（１１、７７）が、前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が回転可能な前記回転軸を提供する、実施態様１または２に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様４］
前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）が、液体の伝達、前記バイオリアクタの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスおよび／または前記バッグの内部のミキサ要素の外部駆動ユニットへの結合を可能にする少なくとも１つの開口部（９ａ、９ｂ、９ｃ、８８）を備える、実施態様１乃至３のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様５］
前記底部（３ｃ、３ｅ、７３、８３）が、前記底部（３ｃ、３ｅ、７３、８３）が前記処理位置で前記壁部（５ｃ、７５、８５）の下に設けられたときに前記壁部（５ｃ、７５、８５）の少なくとも１つの開口部（９ｃ、８８）を閉じているドア部（３１、６１、７９、８７）を備える、実施態様１乃至４のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様６］
前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が、底板（１３）と、前記底板（１３）から延びて前記底板（１３）と共にコンテナを形成する周囲壁（１５）とを備える、実施態様１乃至５のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様７］
前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）が、前記液体の伝達、前記可撓性バッグの内部の流体のパラメータまたは特性の測定へのアクセスおよび／または前記可撓性バッグに設けられたミキサ要素の外部駆動ユニットへの結合を可能にする１つまたは複数の開口部（１７、３３、８１）を備える、実施態様１乃至６のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様８］
第１の継手（１１ｄ）によって前記少なくとも１つの壁部（５、８５）または前記少なくとも１つの壁部（５、８５）に接続されたスタンドおよび第２の継手（５３）によって前記底部（３、８３）に接続された延長ロッド（５１）をさらに備え、これにより、前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）の長手方向軸（Ａ）に両方が実質的に平行な２つの回転軸を提供する、実施態様１乃至７のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様９］
前記底部（３、８３）が、供給および／または制御システムに接続された少なくとも１つの流体導管または電気ケーブルを備え、その流体導管または電気ケーブルが、供給および／または制御システムと底部（３、８３）との間に送られ、前記底部（３、８３）が前記装填位置と前記処理位置との間で移動するときに前記導管またはケーブルの方向に沿って軸方向に実質的に変位しないようになっている、実施態様１乃至８のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）。
［実施態様１０］
可撓性バッグを実施態様１乃至９のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に設ける方法であって、
−前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１）の前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）を装填位置に回転させるステップと、
−前記可撓性バッグを前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）に装填するステップと、
−前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）および前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）が内部容積を有する剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１）を形成する処理位置に戻るように前記底部（３、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、７３、８３、１０３）を回転させるステップとを含む、方法。
［実施態様１１］
インペラが前記可撓性バッグと共に前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、１ｆ、７０、８０、１０１）の前記内部容積に設けられることを可能にするために、前記少なくとも１つの壁部（５、５ｂ、５ｃ、７５、８５、１０５）のドア（２１、３１、６１、８７）を開くステップをさらに含む、実施態様１０に記載の方法。
［実施態様１２］
ケーブルおよび／またはセンサおよび／または管を前記可撓性バッグに設けられたポートに接続するステップをさらに含む、実施態様１０または１１に記載の方法。
［実施態様１３］
底部（１０３）と、前部（１０６）を備える少なくとも１つの壁部（１０５）とを備える剛性ハウジング（１０１）であって、前記底部（１０３）と前記少なくとも１つの壁部（１０５）は共に、前記前部（１０６）が処理位置に設けられたときに内部容積を画定し、前記剛性ハウジング（１０１）は、可撓性バッグを前記内部容積内に保持するように構成され、前記前部（１０６）は、前記剛性ハウジング（１０１）の別の部分にも取り付けられる多関節構造（１０８、１０９）に取り付けられ、前記前部（１０６）は、処理位置とも呼ばれる、前記前部（１０６）が残りの側壁（１０５）と共に前記内部容積を囲む閉鎖位置と、装填位置とも呼ばれる、前記前部（１０６）が前記残りの側壁（１０５）の後ろに折り畳まれ、可撓性バッグを前記底部（１０３）に装填するためのアクセスが前記底部（１０３）に与えられる折り畳み位置の両方に設けることができる、剛性ハウジング（１０１）。
［実施態様１４］
実施態様１乃至９または１３のいずれか１項に記載の剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に装着された可撓性バッグを備える、バイオリアクタ。
［実施態様１５］
前記可撓性バッグが、実施態様１０乃至１２のいずれか１項に記載の方法に従って装填されている、実施態様１４に記載のバイオリアクタ。
［実施態様１６］
前記可撓性バッグの細胞の培養のための、実施態様１４または１５に記載のバイオリアクタの使用。
［実施態様１７］
前記バイオリアクタに前記剛性ハウジング（１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、１ｅ、７０、８０、１０１）に装填された前記可撓性バッグを設けるステップと、培養培地および細胞を前記バッグに添加するステップと、攪拌下で細胞を培養するステップとを含む、実施態様１４または１５に記載の可撓性バッグの細胞を培養する方法。
【符号の説明】
【００４３】
１ａ  剛性ハウジング
１ｂ  剛性ハウジング
１ｃ  剛性ハウジング
１ｄ  剛性ハウジング
１ｅ  剛性ハウジング
１ｆ  剛性ハウジング
３  底部
３ｃ  底部
３ｄ  底部
３ｅ  底部
３ｆ  底部
５  壁部、管状壁、壁
５ｂ  壁部
５ｃ  壁部
７  第１の端部
９ａ  開口部
９ｂ  開口部
９ｃ  開口部
１１  継手
１１ｄ  第１の継手
１３  底板
１５  周囲壁
１７  開口部
２１  ドア
２３  ヒンジ
３１  ドア、ドア部
３３  開口部
５１  延長ロッド
５３  第２の継手
６１  ドア部
７０  剛性ハウジング
７１ａ  脚部
７１ｂ  脚部
７１ｃ  脚部
７１ｄ  脚部
７３  底部
７５  壁部
７７  継手
７９  ドア部
８０  剛性ハウジング
８１  開口部
８３  底部
８５  壁部
８７  ドア部
８８  開口部
１０１  剛性ハウジング
１０３  底部
１０５  側壁
１０６  前部
１０７ａ  脚部
１０７ｂ  脚部
１０７ｃ  脚部
１０７ｄ  脚部
１０８  第１のバー
１０９  第２のバー
【図１ａ】
2019500883.tif 000003
【図１ｂ】
2019500883.tif 000004
【図１ｃ】
2019500883.tif 000005
【図１ｄ】
2019500883.tif 000006
【図１ｅ】
2019500883.tif 000007
【図２ａ】
2019500883.tif 000008
【図２ｂ】
2019500883.tif 000009
【図３ａ】
2019500883.tif 000010
【図３ｂ】
2019500883.tif 000011
【図４ａ】
2019500883.tif 000012
【図４ｂ】
2019500883.tif 000013
【図４ｃ】
2019500883.tif 000014
【図５】
2019500883.tif 000015
【国際調査報告】
2019500883.tif 000016
2019500883.tif 000017
2019500883.tif 000018