(57)【要約】  リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａ（ＬＳＤ１）介在性疾患または障害を処置するために有用であることが示された式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は本明細書で定義されている通りである。    【化１】2019512474.tif 000193
2019512474.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019512474.tif 000183
（式中：
Ｒ１が、独立して、１〜２個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜２個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｄで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲｂで置換されている６員環のヘテロアリール）、
【化２】
2019512474.tif 000184
から選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３が、独立して、
【化３】
2019512474.tif 000185
から選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７が、出現するごとに、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ８が、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｙが、出現するごとに、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｗが、独立して、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒａが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、およびＮＨＲｅから選択され；
Ｒｂが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＨＲｅ  ０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、およびＮＨＲｅから選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒｅが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒｆが、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍが、独立して、１および２から選択され；
ｎが、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑが、独立して、１、２および３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、１個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１個のＲｄで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲｂで置換されている６員環のヘテロアリール）、
【化４】
2019512474.tif 000186
から選択され；
Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３が、独立して、
【化５】
2019512474.tif 000187
から選択され；
Ｒ４が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６が、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７が、出現するごとに、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ８が、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｙが、出現するごとに、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｗが、独立して、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒａが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され、；
Ｒｃが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
ｍが、独立して、１および２から選択され；
ｎが、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑが、独立して、１、２および３から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
前記化合物が式（Ｉ−１）：
【化６】
2019512474.tif 000188
（式中：
Ｒ１が、独立して、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【化７】
2019512474.tif 000189
から選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ６が、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒａが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂが、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃが、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
ｍが、独立して、１および２から選択され；
ｎが、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑが、独立して、１、２および３から選択される）
のものである、請求項１または２に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が、独立して、１個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【化８】
2019512474.tif 000190
から選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ６が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒａが、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され，
Ｒｃが、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨＣＨ３から選択され；
ｍが、独立して、１および２から選択され；
ｎが、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑが、独立して、１および２から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のＲｂで置換されているフェニル、および１〜２個のＲｂで置換されているピリジルから選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ６が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃが、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨＣＨ３から選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１が、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは１〜２個のＲｂで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ５が、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ６が、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙが、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｄが、独立して、ＯＨおよびＮＨＣＨ３から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項７】
前記化合物が、実施例１〜１０２から選択される、請求項１に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項８】
【化９】
2019512474.tif 000191
または医薬として許容できるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化１０】
2019512474.tif 000192
または医薬として許容できるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
１つまたは複数の医薬として許容できる担体、および請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を含む、医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも１つの前記追加の治療剤が、他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、鎮吐薬、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せから選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａが介在する疾患または障害を処置するための医薬の製造における、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩の使用。
【請求項１５】
前記疾患または障害が、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、鼻咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、および軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、および鎌状細胞疾患から選択される、請求項１４の使用。
【請求項１６】
治療有効量の、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容できるその塩を、そのような処置を必要とする対象へ投与するステップを含む、リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａが介在する疾患または障害を処置するための方法。
【請求項１７】
前記疾患または障害が、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、鼻咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、および軟部組織肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、および鎌状細胞疾患から選択される、請求項１６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シアノ置換インドール化合物、そのような化合物を含む組成物、およびリシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａ（ＬＳＤ１）介在性疾患または障害を処置するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒストンのリシン鎖の翻訳後修飾は、クロマチン構造を改変し、遺伝子発現を制御する主要方法である。メチル化およびアセチル化は、そのような化学的修飾の例である。ヒストン修飾をもたらすいくつかの酵素が発見されており、これらは遺伝子発現および細胞機能に対して効果を与えるため、治療的介入の標的とされてきた。ＬＳＤ１は、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）を補因子として使用するヒストン脱メチル化酵素である。メチル化ヒストンＨ３Ｋ４およびＨ３Ｋ９はＬＳＤ１の標的であることが示されている。他の非ヒストン基質としては、ｐ５３、Ｅ２Ｆ１、ＤＮＭＴ１およびＳＴＡＴ３が挙げられる。
【０００３】
ＬＳＤ１は、ヌクレオソームの標的化において機能するＮ末端Ｓｗｉ３−Ｒｓｃ８−Ｍｏｉｒａ（ＳＷＩＲＭ）ドメイン、タンパク質−タンパク質相互作用に関与するタワードメイン、およびモノアミンオキシダーゼと類似するＣ末端触媒ドメインの３つの主要なドメインからなる。ＬＳＤ１はまた、別のリシン脱メチル化酵素ＬＳＤ２と相同性を共有するが、Ｊｕｍｏｎｊi型ヒストン脱メチル化酵素とはまったく異なる。ＬＳＤ１の酵素活性は、ＦＡＤの酸化還元プロセスに依存し、メチル化リシンのプロトン化窒素が、ヒストンＨ３（Ｈ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９）の４位または９位におけるモノおよびジメチル化リシンに対してその活性を制限すると考えられている。
【０００４】
ＬＳＤ１は、細胞増殖、上皮間葉転換、幹細胞生物学および細胞の悪性転換を含むいくつかの生物学的プロセスに関与することが報告されている。また、細胞分化に関与することも示されている。ＬＳＤ１は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのいくつかの骨髄増殖性およびリンパ球増殖性疾患に関与する。また、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体の異常機能ならびに小細胞性肺癌などの他の癌に関連することも示されている。様々な可逆的および不可逆的ＬＳＤ１阻害剤を記載している概説が、Mould, Daniel P., et al., "Reversible Inhibitors of LSD1 as Therapeutic Agents in Acute Myeloid Leukemia: Clinical Significance and Progress to Date," Med. Res. Rev., 35, No. 3, 586-618, (2015);およびXheng, Yi-Choa, et. al., "A Systematic Review of Histone Lysine-Specific Demethylase 1 and Its Inhibitors" Med. Res. Rev., 35, No. 5, 1032-1071, (2015)によって公開されている。したがって、ＬＳＤ１は、抗癌剤の創薬標的である。
【０００５】
創薬標的として、ＬＳＤ１はフラビン依存性モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）とかなりの構造的類似性を有する。ＬＳＤ１およびモノアミンオキシダーゼのいずれも、例えば、G.W.Humphrey et.al., "Stable Histone Deacetylase Complexes Distinguished by the Presence of SANT Domain Proteins CoREST/kiaa0071 and Mta-L1" J. Biol. Chem, 276, 6817-6824 (2001)およびShi, et.al., "Coordinated histone modifications mediated by a CtBP co-repressor complex" Nature, 422 , 735-738(2003)によって報告されるように、補因子としてＦＡＤを利用する。したがって、いくつかのＭＡＯ阻害剤が、ＦＡＤの不可逆的相互作用によってＬＳＤ１を阻害することが示されている。ＬＳＤ１の可逆的阻害剤を発見する試みも行われてきた。
【０００６】
要約すると、ＬＳＤ１は、ＬＳＤ１の活性と関連する癌および他の障害に対する薬理学的標的となる。特に、不可逆的および可逆的阻害剤の両方を含む、ＬＳＤ１の活性を阻害する新規な小分子の必要性が存在する。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2019512474.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書で定義されている通りである）の化合物を提供し、これは、それらの立体異性体、互変異性体、医薬として許容できる塩、多形体または溶媒和物を含み、これらは、ＬＳＤ−１介在性疾患または障害の処置に有用である。
【０００９】
本発明は、本発明の化合物を作るための方法および中間体も提供する。
【００１０】
本発明は、本発明の化合物の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤をさらに含み得る。特に注目されるのは：他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せから選択される追加の治療剤である。
【００１１】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の処置に使用できる。
【００１２】
本発明の化合物は、治療に使用できる。
【００１３】
本発明の化合物は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための医薬の製造に使用できる。
【００１４】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と投与するステップを含み、第１の治療剤は本発明の化合物であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤である方法を提供する。
【００１５】
ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の例は、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、鼻咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、および軟部組織肉腫、例えば横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、および鎌状細胞疾患を含むが、これらに限定されない。
【００１６】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と投与するステップを含み、第１の治療剤がＬＳＤ１阻害剤であり、第２の治療剤が１つの他の種類の治療剤であり；疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、前立腺癌および肝細胞癌から選択される、方法を提供する。
【００１７】
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または１つまたは複数の、好ましくは１から２つの他の作用剤と組み合わせて、同時にまたは連続して使用できる。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は、以下に詳述されている説明および特許請求の範囲から明らかになると予想される。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
Ｉ．化合物
第１の態様において、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）：
【００２０】
【化２】
2019512474.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、独立して、１〜２個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１〜２個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｄで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜３個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含み、０〜３個のＲｂで置換されている６員環のヘテロアリール）、
【００２１】
【化３】
2019512474.tif 000005
から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、
【００２２】
【化４】
2019512474.tif 000006
から選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ８は、出現するごとに、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｙは、出現するごとに、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｗは、独立して、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒａは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、およびＮＨＲｅから選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、ＮＨＲｅ  ０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＲｅＲｆ、およびＮＨＲｅから選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒｅは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒｆは、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは、独立して、１および２から選択され；
ｎは、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００２３】
第２の態様において、本発明は、第１の態様の範囲内で、式（Ｉ）
（式中：
Ｒ１は、独立して、１個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１個のＲｄで置換されているＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（炭素原子とＮおよびＮＲａから選択される１〜２個のヘテロ原子とを含み、０〜２個のＲｂで置換されている６員環のヘテロアリール）、
【００２４】
【化５】
2019512474.tif 000007
から選択され；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、独立して、
【００２５】
【化６】
2019512474.tif 000008
から選択され；
Ｒ４は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキルおよびＣ３〜Ｃ６シクロアルキルから選択され；
Ｒ６は、独立して、Ｈ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ７は、出現するごとに、独立して、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＮＨＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ８は、出現するごとに、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、およびＣ１〜Ｃ４ハロアルキルから選択され；
Ｙは、出現するごとに、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｗは、独立して、ＯおよびＮＨから選択され；
Ｒａは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
ｍは、独立して、１および２から選択され；
ｎは、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００２６】
第３の態様において、本発明は、第１または第２の態様の範囲内で、式（Ｉ−１）：
【００２７】
【化７】
2019512474.tif 000009
（式中：
Ｒ１は、独立して、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【００２８】
【化８】
2019512474.tif 000010
から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒａは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃは、独立して、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され；
ｍは、独立して、１および２から選択され；
ｎは、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００２９】
第４の態様において、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（Ｉ−１）
（式中：
Ｒ１は、独立して、１個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【００３０】
【化９】
2019512474.tif 000011
から選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択され；
Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒａは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され，
Ｒｃは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨＣＨ３から選択され；
ｍは、独立して、１および２から選択され；
ｎは、出現するごとに、独立して、０および１から選択され；
ｑは、独立して、１および２から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００３１】
第５の態様において、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（Ｉ−１）
（式中：
Ｒ１は、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のＲｂで置換されているフェニル、および１〜２個のＲｂで置換されているピリジルから選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯＮＨ２、０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル、および０〜１個のＲｃで置換されているＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｃは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、およびＣＯＮＨ２から選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨ、＝Ｏ、およびＮＨＣＨ３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００３２】
第６の態様において、本発明は、上の態様のいずれかの範囲内で、式（Ｉ）または（Ｉ−１）
（式中：
Ｒ１は、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルまたは１〜２個のＲｂで置換されているフェニルから選択され；
Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｙは、独立して、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒｂは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよびＣ１〜Ｃ４アルコキシから選択され；
Ｒｄは、独立して、ＯＨおよびＮＨＣＨ３から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００３３】
第７の態様において、本発明は、例示的な実施例から選択される化合物または医薬として許容できるその塩を提供し、これらは、実施例１から１０２のすべての化合物を含む。
【００３４】
第８の態様において、本発明は、
【００３５】
【化１０】
2019512474.tif 000012
から選択される化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００３６】
第９の態様において、本発明は、
【００３７】
【化１１】
2019512474.tif 000013
から選択される化合物または医薬として許容できるその塩を提供する。
【００３８】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、−（ＣＨ）ｎ−（１個のＲｅで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（０〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【００３９】
【化１２】
2019512474.tif 000014
から選択される。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１個のＲａで置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、１個のＲａで置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニル、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているフェニル）、−（ＣＨ）ｎ−（１〜２個のＲｂで置換されているピリジル）、ピペリジニル、
【００４１】
【化１３】
2019512474.tif 000015
から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキル、１〜２個のＲｂで置換されているフェニル、および１〜２個のＲｂで置換されているピリジルから選択される。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルおよび１〜２個のＲｂで置換されているフェニルから選択される。
【００４４】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１個のＲｄで置換されているＣ４〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１〜２個のＲｂで置換されているフェニルおよび１〜２個のＲｂで置換されているピリジルである。
【００４６】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１〜２個のＲｂで置換されているフェニルである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ１は、独立して、１〜２個のＲｂで置換されているピリジルである。
【００４８】
別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【００４９】
別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３、およびシクロプロピルから選択される。
【００５０】
別の実施形態において、Ｒ５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ３から選択される。
【００５１】
別の実施形態において、Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣ１〜Ｃ４アルキルから選択される。
【００５２】
別の実施形態において、Ｒ６は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択される。
【００５３】
別の実施形態において、ＹはＣＨである。
【００５４】
別の実施形態において、ＹはＮである。
【００５５】
別の実施形態において、本発明の化合物は、本明細書で開示されているＬＳＤ１  ＬＣ−ＭＳおよび／またはＬＳＤ１抗増殖アッセイを使用して、ＩＣ５０値≦１μＭ、好ましくは、ＩＣ５０値≦０．５μＭ、より好ましくは、ＩＣ５０値≦０．１μＭを有する。
【００５６】
ＩＩ．他の実施形態
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つを含む組成物を示す。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物を示す。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または医薬として許容できるその塩の少なくとも１つ、および医薬として許容できる担体、希釈剤または賦形剤の少なくとも１つを含む医薬組成物を示す。
【００５９】
医薬組成物は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の処置に有用である。
【００６０】
別の実施形態において、本発明は、さらなる追加の治療剤を含む、上で定義されている医薬組成物を示す。
【００６１】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を作るための方法を示す。
【００６２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を作るための中間体を示す。
【００６３】
別の実施形態において、本発明は、単体で、または任意選択で、本発明の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて、治療に使用するための本発明の化合物を示す。
【００６４】
別の実施形態において、本発明は、単体で、または任意選択で、本発明の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の治療に使用するため、処置するための本発明の化合物を示す。
【００６５】
別の実施形態において、本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、そのような処置を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１つの本発明の化合物を、単体で、または任意選択で、本発明の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて投与するステップを含む方法を示す。
【００６６】
別の実施形態において、本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１および第２の治療剤を投与するステップを含み、第１の治療剤は、本発明の化合物であり、第２の治療剤は１つの他の種類の治療剤である方法を示す。
【００６７】
別の実施形態において、本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を、単体で、または任意選択で、本発明の別の化合物および／もしくは少なくとも１つの他の種類の治療剤と組み合わせて処置するための医薬を製造するための本発明の化合物の使用も示す。
【００６８】
別の実施形態において、本発明は、治療に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤を組み合わせた調製物を示す。
【００６９】
別の実施形態において、本発明は、同時にまたは別々に治療に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤の組合せを示す。
【００７０】
別の実施形態において、本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の処置に同時に、別々にまたは連続的に使用するための、本発明の化合物および追加の治療剤を組み合わせた調製物を示す。化合物は、本明細書に記載されている医薬組成物として投与できる。
【００７１】
ＬＳＤ１が介在する疾患または障害の例は、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、鼻咽頭癌、結腸癌、胆嚢癌、食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、および軟部組織肉腫、例えば横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、および鎌状細胞疾患を含むが、これらに限定されない。
【００７２】
本発明は、ＬＳＤ１が介在する疾患または障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の第１の治療剤を、任意選択で第２の治療剤と投与するステップを含み、第１の治療剤がＬＳＤ１阻害剤であり、第２の治療剤が１つの他の種類の治療剤であり；疾患または障害が、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、他のリンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、胃癌、悪性ラブドイド腫瘍、前立腺癌および肝細胞癌から選択される、方法を提供する。
【００７３】
別の実施形態において、組み合わせた医薬組成物、または組み合わせた方法、または組み合わせた使用に使用される追加の治療剤は、以下の治療剤：他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せの１つまたは複数、好ましくは１から３つから選択される。
【００７４】
本発明の様々な（列挙されている）実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態において特定されている特徴は、他の特定されている特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を示し得ることが認識されると予想される。実施形態の個々の要素それぞれが、それ自体独立した実施形態であることも理解される。
【００７５】
本発明の他の特徴は、上の例示的な実施形態の説明の過程で明らかになるはずであり、この実施形態は、本発明の例証のために示され、それらを限定することを意図するものではない。
【００７６】
ＩＩＩ．定義
本明細書において以上および以下で使用される一般用語は、好ましくは、別段の指示がない限り、本発明の文脈内で以下の意味を有し、使用されるいかなる場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置き換えられてもよく、またはそのままであってもよく、結果として本発明のより詳細な実施形態を定義する。
【００７７】
本明細書に記載されているすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、いずれも、任意の適切な順序で実施できる。本明細書で示される任意の、およびすべての例の使用、または例示的な語句（例えば「例えば（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、本発明をさらに理解しやすくするよう意図しているにすぎず、別途請求されている本発明の範囲を限定しない。
【００７８】
「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「その（ｔｈｅ）」という用語、および本発明の文脈で（とりわけ特許請求の範囲の文脈で）使用されている類似した用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈に明らかに矛盾しない限り、単数形および複数形の両方を包含すると解釈される。
【００７９】
本明細書で使用されている、「ヘテロ原子」という用語は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）または硫黄（Ｓ）原子、特に窒素または酸素を指す。
【００８０】
別段の指示がない限り、不飽和原子価を有する任意のヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると仮定される。
【００８１】
本明細書で使用されている「アルキル」という用語は、一般式ＣｎＨ２ｎ＋１の炭化水素ラジカルを指す。アルカンラジカルは、直鎖または分岐であってよい。例えば、「Ｃ１〜Ｃ１０アルキル」または「Ｃ１からＣ１０アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を含有する、一価の直鎖または分岐脂肪族基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ネオペンチル、３，３−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−メチルペンチル、ヘプチルなど）を指す。
【００８２】
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」または「Ｃ１からＣ６アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を含有する二価の直鎖または分岐脂肪族基（例えば、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、ｎ−プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、ｎ−ブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、イソブチレン、ｔｅｒｔ−ブチレン、ｎ−ペンチレン、イソペンチレン、ネオペンチレン、ｎ−ヘキシレンなど）を指す。
【００８３】
「アルコキシ」という用語は、酸素に結び付いたアルキルを指し、これは、−Ｏ−Ｒまたは−ＯＲとしても表されることもあり、式中、Ｒは、アルキル基を表す。「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」または「Ｃ１からＣ６アルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６アルコキシ基を含むよう意図されている。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）およびｔ−ブトキシを含むが、それらに限定されない。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているアルキル基；例えばメチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。
【００８４】
「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る（置換基として好ましいハロゲンは、フッ素および塩素である）。
【００８５】
「ハロアルキル」は、１つまたは複数のハロゲンで置換されている特定の数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。ハロアルキルの例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルを含むが、それらに限定されない。ハロアルキルの例は、「フルオロアルキル」も含み、これは、１つまたは複数のフッ素原子で置換されている特定の数の炭素原子を有する、分岐および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むよう意図されている。
【００８６】
「ハロアルコキシ」は、酸素架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ」または「ＣからＣ６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ６ハロアルコキシ基を含むよう意図されている。ハロアルコキシの例は、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシおよびペンタフルオロトキシを含むが、それらに限定されない。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して付着している指示されている数の炭素原子を有する、上で定義されているハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。
【００８７】
「オキソ」または−Ｃ（Ｏ）−という用語は、カルボニル基を指す。例えば、ケトン、アルデヒド、または酸、エステル、アミド、ラクトンもしくはラクタム基の一部。
【００８８】
「シクロアルキル」という用語は、完全に水素化した環である非芳香族炭素環式環を指し、単、二または多環式環系を含む。「Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル」または「Ｃ３からＣ８シクロアルキル」は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８シクロアルキル基を含むよう意図されている。実施例のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびノルボルニルを含むが、それらに限定されない。
【００８９】
「アリール」という用語は、単環（例えば、フェニル）または縮合環系（例えば、ナフタレン）を有する６から１０員の芳香族炭素環式部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。
【００９０】
本明細書で使用されている「ベンジル」という用語は、１個の水素原子がフェニル基で置き換えられているメチル基を指す。
【００９１】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願で定義されているシクロアルキルを意味するが、但し、１つまたは複数の指示されている環炭素が、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−および−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分で置き換えられており、Ｒは、水素、Ｃ１〜４アルキルまたは窒素保護基（例えば、カルボベンジルオキシ、ｐ−メトキシベンジルカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンゾイル、ベンジル、ｐ−メトキシ−ベンジル、ｐ−メトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシベンジルなど）であることが条件である。例えば、３から８員環ヘテロシクロアルキルは、エポキシ、アジリジニル、アゼチジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル１，１−ジオキシド、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノ、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロリルなどを含む。
【００９２】
「部分飽和ヘテロ環」という用語は、部分的に水素化され、単環、二環式環（縮合環を含む）として存在し得る非芳香族環を指す。特に規定がなければ、前記ヘテロ環式環は、一般的に、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−および−Ｓ−から選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する５から１０員環である。部分飽和ヘテロ環式環は、基、例えばジヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピリジニル、イミダゾリニル、１Ｈ−ジヒドロイミダゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、２Ｈ−クロメニル、オキサジニルなどを含む。部分飽和ヘテロ環式環は、ヘテロ環式環が、アリールまたはヘテロアリール環（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル（もしくは２，３−ジヒドロインドリル）、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３−ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｂ］ピラジニルなど）に縮合している基も含む。
【００９３】
「部分または完全飽和ヘテロ環」という用語は、部分的にまたは完全に水素化され、単環、二環式環（縮合環を含む）またはらせん環として存在し得る非芳香族環を指す。特に規定がなければ、ヘテロ環式環は、一般的に、独立して、硫黄、酸素および／または窒素から選択される１から３個のヘテロ原子（好ましくは１または２個のヘテロ原子）を含有する３から１２員環である。「部分または完全飽和ヘテロ環」という用語が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」および「部分飽和ヘテロ環」を含むよう意図されている。らせん環の例は、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、３−アザスピロ［５．５］ウンデカニル、３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカニルなどを含む。
【００９４】
「ヘテロアリール」という用語は、５から１０員の芳香族環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、インドリル、インダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリルなど）の中に、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはそれらの組合せ）を含有する芳香族部分を指す。ヘテロ芳香族部分は、単環または縮合環系からなっていてよい。典型的な単一のヘテロアリール環は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から６員環であり、典型的な縮合ヘテロアリール環系は、独立して、酸素、硫黄および窒素から選択される１から４個のヘテロ原子を含有する９から１０員環系である。縮合ヘテロアリール環系は、一緒に縮合した２つのヘテロアリール環、またはアリール（例えば、フェニル）に縮合したヘテロアリールからなり得る。
【００９５】
「ヘテロ環」という用語が使用される場合、これは、「ヘテロシクロアルキル」、「部分または完全飽和ヘテロ環」、「部分飽和ヘテロ環」、「完全飽和ヘテロ環」および「ヘテロアリール」を含むよう意図されている。
【００９６】
「対イオン」という用語は、負に荷電した化学種、例えば塩化物、臭化物、水酸化物、酢酸塩および硫酸塩、または正に荷電した化学種、例えばナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、アンモニウム（ＲｎＮＨｍ＋、式中ｎ＝０〜４、ｍ＝０〜４およびｍ＋ｎ＝４）などを表すために使用される。
【００９７】
環構造内に点線の環が使用される場合、これは、環構造が飽和している、部分的に飽和している、または不飽和である可能性があることを指し示す。
【００９８】
「置換されている」という用語は、本明細書で述べられる場合、通常の価数が維持され、置換により安定な化合物が生じるという条件で、少なくとも１個の水素原子が水素以外の基で置き換えられていることを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられる。ケト置換基は、芳香族部分に存在しない。環系（例えば、炭素環式またはヘテロ環式）が、カルボニル基または二重結合で置換されているといわれる場合、これは、カルボニル基または二重結合が環の一部（すなわち、その内部）となることが意図されている。本明細書で使用されている環二重結合は、２個の隣接した環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
【００９９】
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらは、本発明の他の化合物を得るために酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換できる。したがって、示され指摘された窒素原子は、示されている窒素およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【０１００】
化合物の任意の構成成分または式において、任意の変化が１回超発生する場合、その定義は、出現するごとに、他のあらゆる発生の定義から独立する。したがって、例えば、０〜３個のＲで置換されている基が示されている場合、前記基は、非置換であっても、３個までのＲで置換されていてもよく、出現するごとに、Ｒは、Ｒの定義から独立して選択される。
【０１０１】
置換基への結合が、環において２個の原子を接続する結合をかけることを示す場合、そのような置換基は、環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基は、そのような置換基が所定の式の化合物の残部に結合する際に原子の指示なしで列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基におけるいずれの原子を経由しても結合できる。
【０１０２】
置換基の組合せおよび／または変化は、そのような組合せにより安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
【０１０３】
当業者は理解できると予想されるように、例えば、分子におけるケトン（−ＣＨ−Ｃ＝Ｏ）基は、そのエノール形態（−Ｃ＝Ｃ−ＯＨ）に互変異性化し得る。したがって、本発明は、構造がそれらのうち１つしか描写していないとしても、すべての可能性のある互変異性体をカバーするよう意図されている。
【０１０４】
「医薬として許容できる」という語句は、物質または組成物が、製剤を含めた他の原料と化学的および／もしくは毒性学的に相溶性でなければならず、ならびに／またはそれらを用いて哺乳動物が処置されることを指し示す。
【０１０５】
特に規定がなければ、「本発明の化合物」または「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）または（Ｉ−１）の化合物ならびに異性体、例えば立体異性体（ジアステレオ異性体、鏡像異性体およびラセミ化合物を含む）、幾何学的異性体、立体配座異性体（回転異性体およびアトロプ異性体を含む）、互変異性体、同位体標識化合物（重水素置換を含む）および固有に形成される部分（例えば、多形体、溶媒和物および／または水和物）を指す。塩を形成することが可能な部分が存在する場合、塩、特に医薬として許容できる塩も含まれる。
【０１０６】
本発明の化合物は、キラル中心を含有し得、それ自体は様々な異性型で存在し得ることは、当業者により認識されると予想される。本明細書で使用されている「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、原子の配列および配置の点で異なる様々な化合物を指す。
【０１０７】
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像の立体異性体の対である。鏡像異性体対の１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。この用語は、適切な場合にラセミ混合物を指定するために使用される。本発明の化合物の立体化学を指定する場合、２つのキラル中心の相対および絶対配置が明らかな単一の立体異性体は、従来のＲＳ体系（例えば、（１Ｓ，２Ｓ））を使用して指定され；相対配置は明らかであるが、絶対配置が不明な単一の立体異性体は、星印（例えば、（１Ｒ＊，２Ｒ＊））で指定される；また、２文字（例えば（１ＲＳ，２ＲＳ）のラセミ化合物は、（１Ｒ，２Ｒ）および（１Ｓ，２Ｓ）のラセミ混合物；（１ＲＳ，２ＳＲ）は、（１Ｒ，２Ｓ）および（１Ｓ，２Ｒ）のラセミ混合物と指定される）。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、これらは互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−ｌｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ体系に従って特定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳで特定できる。絶対配置が不明な分割した化合物は、これらがナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向（右旋性または左旋性）に応じて、（＋）または（−）に指定できる。あるいは、分割した化合物は、対応する鏡像異性体／ジアステレオ異性体のそれぞれの保持時間で、キラルＨＰＬＣにより定義できる。
【０１０８】
本明細書に記載されている化合物の一部は、１つもしくは複数の不斉中心または不斉軸を含有し、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および絶対立体化学の観点から（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義できる他の立体異性体を生じ得る。
【０１０９】
幾何異性体は、化合物が二重結合、または、一定量の構造剛性を分子に与える他のある特徴を含有する場合に発生し得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置である。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
【０１１０】
立体配座異性体（または配座異性体）は、１つまたは複数の結合の周囲における回転により異なり得る異性体である。回転異性体は、単結合のみの周囲における回転が異なる配座異性体である。
【０１１１】
「アトロプ異性体」という用語は、分子内の回転が束縛されることから生じる軸性または面性不斉に基づく構造異性体を指す。
【０１１２】
特に規定がなければ、本発明の化合物は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間体混合物を含む、そのような可能性があるすべての異性体を含むよう意味する。光学活性（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来の技術を使用して分割され得る（例えば、適切な溶媒または溶媒の混合物を使用して、キラルＳＦＣまたはＨＰＬＣクロマトグラフィーカラム、例として、ＤＡＩＣＥＬ  Ｃｏｒｐ．から入手できるＣＨＩＲＡＬＰＡＫ（登録商標）およびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）で分離して、良好な分離を達成する）。
【０１１３】
本化合物は、光学活性形態またはラセミ体で単離できる。光学活性体は、ラセミ体の分割により、または光学活性出発原料からの合成により調製され得る。本発明の化合物を調製するために使用されるすべてのプロセス、およびそのプロセス内で作られる中間体は、本発明の一部をなすと考えられる。鏡像異性体またはジアステレオ異性体生成物が調製される場合、これらは、従来の方法、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離してよい。
【０１１４】
プロセスの条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離（中性）または塩の形態で得られる。これらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。所望により、化合物の１つの形態は、別の形態に変換してよい。遊離塩基または酸は、塩に変換してよく、塩は、遊離化合物または別の塩に変換してよく、本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離してよい。
【０１１５】
医薬として許容できる塩が好ましい。しかし、他の塩も、例えば、調製中に用いられ得る単離または精製ステップで有用なので、本発明の範囲内と考慮される。
【０１１６】
本明細書で使用されている「医薬として許容できる塩」は、開示されている化合物の誘導体を指し、未変化体は、それらの酸性または塩基性塩を作ることにより修飾される。例えば、医薬として許容できる塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロルテオフィロネート（ｃｈｌｏｒｔｈｅｏｐｈｙｌｌｏｎａｔｅ）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩／ヒドロキシマロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸エステル、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／二水素リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩またはキシナホ酸塩の形態を含むが、それらに限定されない。
【０１１７】
医薬として許容できる酸付加塩は、無機酸および有機酸で形成できる。塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、好ましくは塩酸を含む。塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
【０１１８】
医薬として許容できる塩基付加塩は、無機および有機塩基で形成できる。塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩および周期表のＩからＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅に由来し；特に適切な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩を含む。塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級および第三級アミン、天然起源の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂などを含む。ある有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
【０１１９】
本発明の医薬として許容できる塩は、従来の化学的方法により、塩基性または酸性部分を含有する未変化体から合成できる。一般的に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態のこれらの化合物を、水もしくは有機溶媒中、またはこの２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより調製できる；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の列挙は、Allen, L.V., Jr., ed., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012)で見出され、その発明は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１２０】
水素結合の供与体および／または受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物は、適切な共結晶形成剤で共結晶を形成することが可能になり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順により、本発明の化合物から調製され得る。そのような手順は、すり潰し、加熱、共昇華、共溶融または、結晶化条件下での溶液中における本発明の化合物と共結晶形成剤の接触、およびこうして形成された共結晶の単離を含む。適切な共結晶形成剤は、国際公開第２００４／０７８１６３号パンフレットに記載されているものを含む。したがって、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに示す。
【０１２１】
本明細書で示されているいかなる式も、化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書で示されている式で描写されている構造を有する。本発明の化合物内に組み込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２５Ｉをそれぞれ含む。本発明は、本明細書で定義されている様々な同位体標識化合物、例えば、本明細書中で提示されている放射性同位体、例として３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃを用いる）、反応動態の研究（例えば２Ｈまたは３Ｈを用いる）、検出または撮像技術、例えば、薬物または基質組織分散アッセイを含む陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射性処置に有用である。詳細には、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、スキームまたは例で開示されている手順を実行することにより、さらに容易に入手できる下記同位体標識試薬を非同位体標識試薬と置き換えて、下記の調製を実行することにより調製され得る。
【０１２２】
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）での置換により、代謝安定性が高まることから生じる、ある治療利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長、または投与の必要性の低下、または治療指数の改善を得ることができる。この文脈における重水素は、本発明の化合物の置換基とみなされることが理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体の濃縮係数により定義され得る。本明細書で使用されている「同位体の濃縮係数」という用語は、特定の同位体の、同位体存在度および天然存在度の間における比を意味する。本発明の化合物における置換基が、重水素を表す場合、そのような化合物は、それぞれ指定した重水素原子に対して、少なくとも３５００（各々指定した重水素原子で５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体の濃縮係数を表す。
【０１２３】
同位体標識した本発明の化合物は、一般的に、当業者に公知の従来の技術により、または、他で用いられる非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識試薬を使用して、本明細書に記載されているものに類似したプロセスにより調製できる。そのような化合物は、例えば、有望な医薬品化合物が標的タンパク質または受容体に結合する能力の判定における標準物質および試薬としての用途、またはｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで生物学的受容体に結合する本発明のイメージング化合物用の多彩な潜在的用途を有する。
【０１２４】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な程度の純度への単離、および効果のある治療剤への製剤化に耐えるのに十分なほど強固な化合物を指し示すことを意味する。本発明の化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）２ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【０１２５】
「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、有機または無機を問わない１つまたは複数の溶媒分子の物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む。ある例では、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に、単離することが可能であると予想される。溶媒和物における溶媒分子は、規則的な配列および／または不規則な配列で存在し得る。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒分子を含み得る。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物は、水和物、エタノール和物、メタノール和物およびイソプロパノール和物を含むが、それらに限定されない。溶媒和の方法は、当業界で一般的に公知である。
【０１２６】
本明細書で使用されている「多形体」は、同一の化学構造／組成物を有するが、結晶を形成する分子および／またはイオンの空間的な配列が異なる結晶形態を指す。本発明の化合物は、非晶質固体または結晶性固体として得ることができる。凍結乾燥を用いて、本発明の化合物を固体として得ることもできる。
【０１２７】
「ＬＳＤ１」は、リシン（Ｋ）特異的脱メチル化酵素１Ａを指す。
【０１２８】
「ＬＳＤ１介在性疾患または障害」という用語は、直接的にまたは間接的によりＬＳＤ１により制御されるあらゆる疾患または障害を指す。
【０１２９】
「ＬＳＤ１が介在する疾患または障害」という用語は、直接的にまたは間接的にＬＳＤ１により制御される疾患または障害を指す。
【０１３０】
本明細書で使用されている、「患者」という用語は、すべての哺乳類種を包含する。
【０１３１】
本明細書で使用されている、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は哺乳動物である。「対象」は、ＬＳＤ１阻害剤での処置から潜在的に利益を得ることができる、ヒトまたはヒト以外の生物のいずれかも指す。対象は、例えば、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども指す。ある実施形態において、対象は霊長類である。さらに他の実施形態において、対象はヒトである。例示的な対象は、癌疾患に対する危険因子を有する任意の年齢のヒトを含む。
【０１３２】
本明細書で使用されている対象は、そのような対象が、そのような処置から生物学的に、医学的にまたはクオリティオブライフで利益を得る場合に、処置「の必要性がある」（好ましくはヒト）。
【０１３３】
本明細書で使用されている、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所定の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の減少もしくは抑圧、または生物学的活性もしくはプロセスのベースライン活性の有意な低下を指す。
【０１３４】
本明細書で使用されている、任意の疾患／障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患／障害の処置を指し：（ａ）疾患／障害を寛解する（すなわち、疾患／障害もしくはそれらの臨床症状の少なくとも１つの発現の遅延もしくは停止もしくは低下させる）ステップ；（ｂ）疾患／障害を緩和もしくは調節するステップ（すなわち、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメータの安定化）、もしくはその両方で疾患／障害の退縮を引き起こす）；（ｃ）対象により認識可能ではないことがあるものを含む、少なくとも１つの身体的パラメータを軽減もしくは寛解するステップ；ならびに／または（ｄ）哺乳動物において、特に、そのような哺乳動物が疾患または障害の素因を有し得るが、まだそれを有するとは診断されていない場合に、疾患もしくは障害の発症もしくは発現もしくは進展が生じることを防止もしくは遅延させるステップを有する。
【０１３５】
本明細書で使用されている「防止すること」または「防止」は、臨床的疾患状態が発生する確率を低下させることを目的とした、哺乳動物、特にヒトにおける無症候性疾患状態の防止的処置（すなわち、予防および／または危険性の低下）をカバーする。患者は、一般集団と比較して、臨床的疾患状態に罹患する危険性を上昇させることが公知の因子に基づいて、防止的治療のために選択される。「予防」療法は、（ａ）一次防止および（ｂ）二次防止に分けられ得る。一次防止は、臨床的疾患状態をまだ提示していない対象における処置と定義され、一方、二次防止は、同一のまたは類似した臨床的疾患状態の二次的な発生の防止と定義される。
【０１３６】
本明細書で使用されている「危険性の低下」または「危険性を低下させること」は、臨床的疾患状態が発現する確率を下げる治療法をカバーする。一次および二次防止療法は、それ自体が、危険性を低下させる例である。
【０１３７】
「治療有効量」は、対象の生物学的または医学的反応、例えば、ＬＳＤ１の低下もしくは阻害、症状の寛解、状態の緩和、疾患の進展の遅らせもしくは遅延、またはＬＳＤ１が介在する疾患もしくは障害の防止を導く、本発明の化合物の量を含むよう意図されている。組合せに適用される場合、この用語は、組み合わせて、順次、または同時に投与されても、防止または治療効果を生じる活性成分を組み合わせた量を指す。
【０１３８】
本明細書で使用されている略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」は摂氏温度、「ａｑ」は水溶液、「Ｃｏｌ」はカラム、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモル濃度、「ｎＭ」はナノモル濃度、「ｍｏｌ」はモル、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＯＮ」は終夜、「ａｔｍ」は気圧、「ｐｓｉ」はポンド／平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ａｑ」は水溶液、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＭＷ」は分子量、「ｍｗ」または「μｗａｖｅ」はマイクロ波、「ｍｐ」は融点、「Ｗｔ」は重量、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃ」は質量分析、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能質量分析、「ＬＣ−ＭＳ」は液体クロマトグラフィー質量分析、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ  ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」は一重線、「ｄ」は二重線、「ｔ」は三重線、「ｑ」は四重線、「ｍ」は多重線、「ｂｒ」は幅広線、「Ｈｚ」はヘルツ、「ｅｅ」は「鏡像異性体過剰率」ならびに「α」、「β」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」および「Ｚ」は、当業者に周知の立体化学的表記である。
【０１３９】
本明細書で使用される以下の略語は、対応する意味を有する：
ＡＣＮ  アセトニトリル
Ａｃ  アセチル
ＡＩＢＮ  アゾビスイソブチロニトリル
Ｂｎ  ベンジル
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ  二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＢＯＰ  ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸（phosphinic）
Ｂｕ  ブチル
Ｃｓ２ＣＯ３  無水炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３  クロロホルム
ＤＡＳＴ  ジエチルアミノサルファートリフルオリド
ＤＢＵ  ２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＭＡＰ  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ  １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ  ジフェニルホスホリルアジド
ＥＡ  酢酸エチル
Ｅｔ  エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＨＡＴＵ  ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ  塩酸
ＨＯＡｃ  酢酸
ｉ−Ｂｕ  イソブチル
ｉ−Ｐｒ  イソプロピル
ＫＯＡｃ  酢酸カリウム
ＬｉＡｌＨ４  水素化アルミニウムリチウム
ＬｉＣｌ  塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍＣＰＢＡ  ３−クロロ過安息香酸
Ｍｅ  メチル
Ｍｅ４−ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，４，５，６−テトラメチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスファン
ＭｅＣＮ  アセトニトリル
ＭｎＯ２  二酸化マンガン
Ｎ２  窒素
ＮａＢＨ４  水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ  Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＰＥ  石油エーテル
Ｐｈ  フェニル
ＰＰｈ３  トリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４  パラジウム（０）テトラキス（トリフェニルホスフィン）
ｐＨ３Ｐ＝Ｏ  酸化トリフェニルホスフィン
ｔ−ＢｕまたはＢｕｔ  ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＢＡＢ  臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＡＦ  フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
ＴＢＳ  ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＥＡ  トリエチルアミン
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
Ｔｓ−Ｃｌ  塩化ｐ−トルエンスルホニル
Ｚｎ（ＣＮ）２  シアン化亜鉛
【０１４０】
ＩＶ．合成
本発明の化合物は、本明細書で示されている方法、反応スキームおよび例の観点において、有機合成分野の業者に公知のいくつかの手段で調製できる。本発明の化合物は、下記方法を、合成有機化学業界で公知の合成方法と一緒に使用して、または、当業者により理解されるその変化形により合成できる。好ましい方法は、下記を含むが、それらに限定されない。反応は、用いられる試薬および材料に適しており、遂行される変換に適切な溶媒または溶媒混合物中で実施される。分子に存在する官能基は、目的の変換と一致すべきであることは、有機合成分野の業者により理解されると予想される。これは、場合により本発明の望ましい化合物を得るために、合成ステップの順序を改変する、または、別のものから１つの特定のプロセスのスキームを他から選択する判断を必要とすると予想される。
【０１４１】
出発原料は、一般的に、商業的供給源、例えばＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）から入手でき、または当業者に周知の方法（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v.  1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd-ed., Wiley-VCH Weinheim, Germany (1999)または捕捉を含めた（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースを経由しても利用できる）Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlinで、概説されている方法により調製される）を使用して容易に調製できる。
【０１４２】
例証の目的で、以下に描写されている反応スキームは、本発明の化合物ならびに重要な中間体の合成に有望な経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明に関しては、以下の実施例のセクションを参照されたい。当業者は、他の合成経路を使用して、本発明の化合物を合成できることを理解すると予想される。特定の出発原料および試薬がスキームで描写され、以下で論じられているが、他の出発原料および試薬は、容易に置換して、多彩な誘導体および／または反応条件を示すことができる。さらに、本発明を踏まえ、下記方法により調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を使用してさらに改変できる。
【０１４３】
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基の保護が必須であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて変化すると予想される。そのような保護の必要性は、当業者により容易に判定できる。保護基およびそれらの使用の概説に関しては、Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley (2007)を参照されたい。本発明の化合物を作る際に組み込まれる保護基、例えばトリチル保護基は、１個の位置異性体として示され得るが、位置異性体の混合物としても存在し得る。
【０１４４】
スキーム１（以下）は、式（Ｉ）の化合物を含む本発明の化合物を生成するための有望な経路を説明する。式（Ｉ）の化合物は、実質的に光学的に純粋な出発原料を使用することにより、または分離クロマトグラフィー、再結晶化もしくは当業界で周知の他の分離技術により、実質的に光学的に純粋にすることができる。より詳細な説明に関しては、下の実施例のセクションを参照されたい。
【０１４５】
【化１４】
2019512474.tif 000016
【０１４６】
スキーム１下で、置換１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１を、臭素化試薬（例えばＮＢＳまたはＢｒ２）で処理し、置換３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル２を形成し、これを対応するハロゲン化物でアルキル化し、生成物３を得た。化合物３を、Ｓｕｚｕｋｉ反応下で、ボロン酸またはボロネートとカップリングし、化合物４を得た。あるいは、置換１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル１を、ハロゲン化物で最初に処理し、アルキル化生成物５を得、これをボロン酸またはボロネートと反応させ、カップリングされた化合物４を生成した。いくつかの別の例では、３をビス（ピナコラト）ジボロンで処理し、対応するボロネート化合物６を生成し、これをハロゲン化物でアルキル化し、化合物４を生成した。
【０１４７】
一般的方法
他に注記がなければ、例示的な実施例で以下の方法を使用した。
【０１４８】
中間体および最終生成物の精製は、順相または逆相クロマトグラフィーにより実行した。順相クロマトグラフィーは、別段の指示がない限り、ヘキサンおよび酢酸エチルまたはＤＣＭおよびＭｅＯＨの勾配で溶出する充填済みＳｉＯ２カートリッジを使用して実行した。高極性アミンに関しては、ＭｅＯＨ中のＤＣＭおよび１Ｍ  ＮＨ３の勾配を使用した。逆相分取ＨＰＬＣは、ＵＶ２１４ｎｍおよび２５４ｎｍで、Ｃ１８カラムを使用して、または溶媒Ａ（水と０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．１％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（水と０．０５％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．０５％ＴＦＡ）の勾配で、または溶媒Ａ（水と０．０５％アンモニア）および溶媒Ｂ（アセトニトリルと０．０５％アンモニア）の勾配で溶出する分取ＬＣ−ＭＳ検出を使用して実行した。
【０１４９】
実施例の特徴付けに用いられるＬＣ／ＭＳ方法
逆相分析用ＨＰＬＣ／ＭＳを、６１１０（方法Ａ〜Ｄ）、または６１２０（方法ＥおよびＦ）、または６１３０（方法Ｇ）質量分析計を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ１２００系で実施した。
方法Ａ：１．２分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル。
方法Ｂ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｃ：１．２分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１．３分間ホールド、０．０１分かけて９５％から５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％水
溶媒Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸、９９．９％アセトニトリル。
方法Ｄ：１．４分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１．６分間ホールド、０．０１分間かけて９５％から５％Ｂの直線勾配；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｅ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍ
流量：２ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｆ：１．５分間かけて５％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍおよび２５４ｎｍおよび３００ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水と０．１％アンモニア
溶媒Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｇ：２分間かけて１０％から９５％Ｂの直線勾配、９５％Ｂで１分間ホールド；
２１４ｎｍ、２５４ｎｍおよび３００ｎｍでＵＶ可視化
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）Ｃ１８、４．６×３０ｍｍ、２．５μｍ
流量：１．８ｍＬ／分
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：ＭｅＯＨと０．１％ギ酸
【０１５０】
実施例の特徴付けに用いられるＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、以下のような周波数で操作するＢｒｕｋｅｒフーリエ変換分光器で得られた：1H NMR: 400 MHz (Bruker). 13C NMR: 100 MHz (Bruker).スペクトルデータは：化学シフト（多重度、水素の数）の形式で報告されている。化学シフトは、テトラメチルシラン内部標準のｐｐｍ低磁場（δ単位、テトラメチルシラン＝０ｐｐｍ）で特定され、および／または溶媒ピークに言及され、これは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ２ＨＳＯＣＤ３は２．４９ｐｐｍ、ＣＤ２ＨＯＤは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮは１．９４およびＣＤＣｌ３は７．２４ｐｐｍで現れ、および１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルでは、ＣＤ３ＳＯＣＤ３は３９．７ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤは４９．０ｐｐｍおよびＣＤＣｌ３は７７．０ｐｐｍで現れる。すべての１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルをプロトンデカップルした。
【０１５１】
Ｖ．実施例
以下の実施例は、本明細書で開示されている方法を使用して調製され、単離され、特徴付けられる。以下の例は、本発明の部分的な範囲を実証し、これは、本発明の範囲を限定することを意味しない。
【０１５２】
特に規定がなければ、出発原料は、一般的に、非排他的な商業的供給源、例えばＴＣＩ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｊａｐａｎ）、Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｈｅｒｅ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｕｒｏｒａ  Ｆｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＬＬＣ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）、ＦＣＨ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（Ｗｉｎｄｈａｍ、Ｎ．Ｈ．）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｆａｉｒｌａｗｎ、Ｎ．Ｊ．）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、Ｃｈｅｍｂｒｉｄｇｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ＵＳＡ）、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ＵＳＡ）、Ｃｏｎｉｅｒ  Ｃｈｅｍ＆Ｐｈａｒｍ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ（Ｃｈｉｎａ）、Ｅｎａｍｉｎｅ  Ｌｔｄ（Ｕｋｒａｉｎｅ）、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＵＳＡ）、Ｏａｋｗｏｏｄ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．（ＵＳＡ）、Ａｐｏｌｌｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（ＵＫ）、Ａｌｌｉｃｈｅｍ  ＬＬＣ．（ＵＳＡ）およびＵｋｒｏｒｇｓｙｎｔｅｚ  Ｌｔｄ（Ｌａｔｖｉａ）、ＰｈａｒｍａＢｌｏｃｋ  Ｒ＆Ｄ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｎａｎｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｃｃｅｌａ  ＣｈｅｍＢｉｏ  Ｃｏ．Ｌｔｄ（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ａｌｐｕｔｏｎ  Ｉｎｃ．（Ｓｈａｎｇｈａｉ、Ｃｈｉｎａ）、Ｊ＆Ｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｔｄ．（Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａ）から入手できる。
【０１５３】
中間体
中間体２：３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１５４】
【化１５】
2019512474.tif 000017
【０１５５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１）（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．３９９ｍＬ、７．７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加した。沈殿物を収集し、高真空中で乾燥させて、表題化合物（１．３ｇ、７１％）を褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 221.0; 223.0.
【０１５６】
中間体４：３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１５７】
【化１６】
2019512474.tif 000018
【０１５８】
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の化合物３（２．８ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（３．５ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＥＡおよび水を混合物に添加した。有機層を分離し、水性層をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝８％〜２０％）により精製して、表題化合物（３．１ｇ７４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.40 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.27 (d, 2H), 2.63 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．２，２３７．２。
【０１５９】
[実施例１]
３−（５−イソシアノ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アニリン
中間体１．１：３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１６０】
【化１７】
2019512474.tif 000019
【０１６１】
２−プロパノール（１０ｍＬ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６６．７ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、重炭酸ナトリウム（１６０ｍｇ、１．９００ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（２）（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ）および（３−ニトロフェニル）ボロン酸（１９０ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水（１ｍＬ）を添加した。混合物を、窒素保護下、９０℃で２０時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカカラムにより精製して、表題化合物（１６０ｍｇ、５８％）を褐色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.12 (s, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.42 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.54 (d, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０。
【０１６２】
中間体１．２：１−（ブロモメチル）−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン
【０１６３】
【化１８】
2019512474.tif 000020
【０１６４】
ＣＣｌ４（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシエトキシ）−４−メチルベンゼン（１ｇ、６．０２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（０．０４９ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．２８５ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２０時間撹拌し、濾過した。濾過残留物を濃縮し、シリカカラムにより精製して、表題化合物（１．１ｇ、７１％）を無色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (t, 2H), 3.76 (t, 2H), 3.46 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５．０；２４７．０。
【０１６５】
中間体１．３：１−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−３−（３−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１６６】
【化１９】
2019512474.tif 000021
【０１６７】
水素化ナトリウム（３６．５ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）および１．１（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１０分間撹拌し、次いでＤＭＦ（１ｍＬ）中の１．２（２０５ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温でさらに２０分間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカカラムにより精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、７６％）を黄色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 - 8.45 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.13 (d 1H), 7.82 (d, 1H), 7.73 (t, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.29 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.23 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
【０１６８】
【化２０】
2019512474.tif 000022
【０１６９】
エタノール（１０ｍＬ）中の中間体１．３（２６０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）および鉄（２７２ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩酸（０．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物から鉄を濾別した。濾液を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過して、濃縮した。残留物をシリカカラムにより精製し、表題化合物（１００ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.52 (d 1H), 7.25 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.91 - 6.94 (m, 3H), 6.87 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.02 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.26 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
【０１７０】
[実施例２]
１−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−３−（３−（メチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２．１：３−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１７１】
【化２１】
2019512474.tif 000023
【０１７２】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１を中間体２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．０、３８７．０。
【０１７３】
中間体２．２：Ｎ−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
【０１７４】
【化２２】
2019512474.tif 000024
【０１７５】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−Ｎ−メチルアニリン（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７５１ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２１９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３１７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で６０時間撹拌した。混合物をシリカカラムにより精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、３４％）を褐色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.07 (t, 1H), 6.82 - 6.88 (m, 2H), 6.63 (d, 1H), 5.57 (q, 1H), 2.65 (s, 1H), 1.29 (s, 12H).［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．２。
【０１７６】
【化２３】
2019512474.tif 000025
【０１７７】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体２．１および中間体２．２と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.16 - 7.24 (m, 3H), 6.85 - 6.95 (m, 4H), 6.57 - 6.61 (m, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１。
【０１７８】
[実施例３]
３−（３−アミノフェニル）−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３．１：３−ブロモ−１−（４−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０１７９】
【化２４】
2019512474.tif 000026
【０１８０】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 - 7.80 (m, 3H), 7.58 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 5.62 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．０、３３８．０。
【０１８１】
【化２５】
2019512474.tif 000027
【０１８２】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体３．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.64 - 7.71 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.60 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１。
【０１８３】
[実施例４]
４−（（３−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンズアミド
中間体４．１：メチル４−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンゾエート
【０１８４】
【化２６】
2019512474.tif 000028
【０１８５】
表題化合物を中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２およびメチル４−（ブロモメチル）ベンゾエートと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 5.60 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０、３７１．０。
【０１８６】
中間体４．２：４−（（３−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸
【０１８７】
【化２７】
2019512474.tif 000029
【０１８８】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体４．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.15 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.93 (d 1H), 6.60 (d, 1H), 5.62 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
【０１８９】
【化２８】
2019512474.tif 000030
【０１９０】
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の中間体４．２（５０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３６．４ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１３８ｍｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６０．２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃で２０時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカカラムにより精製し、表題化合物（３０ｍｇ、５７％）をオフホワイト固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 (b, 1H), 7.65 - 7.71 (m, 3H), 7.42 - 7.48 (m, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.60 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．１。
【０１９１】
[実施例５]
３−（（３−（３−アミノフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンズアミド
中間体５．１：３−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸
【０１９２】
【化２９】
2019512474.tif 000031
【０１９３】
表題化合物を中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエートと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５３．０、３５５．０。
【０１９４】
中間体５．２：３−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０１９５】
【化３０】
2019512474.tif 000032
【０１９６】
表題化合物を、実施例４のものと同様の手順を使用して、中間体４．２を中間体５．１と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１、３５６．１。
【０１９７】
【化３１】
2019512474.tif 000033
【０１９８】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体５．２および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 - 7.42 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.52 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２。
【０１９９】
[実施例６]
３−（３−アミノフェニル）−１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体６．１：３−ブロモ−１−（３−シアノベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２００】
【化３２】
2019512474.tif 000034
【０２０１】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および３−（ブロモメチル）ベンゾニトリルと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 2H), 5.55 (s, 2H).
【０２０２】
【化３３】
2019512474.tif 000035
【０２０３】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を、中間体６．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.40 - 7.60 (m, 6H), 7.19 (t, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.51 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９．１。
【０２０４】
[実施例７]
３−（３−アミノフェニル）−１−ベンジル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７．１：１−ベンジル−３−ブロモ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２０５】
【化３４】
2019512474.tif 000036
【０２０６】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および（ブロモメチル）ベンゼンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 5H), 5.49 (s, 2H).
【０２０７】
【化３５】
2019512474.tif 000037
【０２０８】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体７．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.10 - 7.30 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.39 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．２。
【０２０９】
[実施例８]
３−（３−アミノフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８．１：３−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２１０】
【化３６】
2019512474.tif 000038
【０２１１】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.85 (t, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.81 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０、３４３．０）。
【０２１２】
【化３７】
2019512474.tif 000039
【０２１３】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体８．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.00 - 7.06 (m, 4H), 6.85 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２。
【０２１４】
[実施例９]
３−（３−アミノフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９．１：３−ブロモ−１−（３−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２１５】
【化３８】
2019512474.tif 000040
【０２１６】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および１−（クロロメチル）−３−メトキシベンゼンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.81 - 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.70 (s, 3H).
【０２１７】
【化３９】
2019512474.tif 000041
【０２１８】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体９．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 -7.26 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 - 7.80 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２。
【０２１９】
[実施例１０]
３−（３−アミノフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１０．１：３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２２０】
【化４０】
2019512474.tif 000042
【０２２１】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および１−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゼンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.40 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．０、３４３．０。
【０２２２】
【化４１】
2019512474.tif 000043
【０２２３】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体１０．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.08 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.79(d, 1H), 6.49 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.69 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１。
【０２２４】
[実施例１１]
３−（３−アミノフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１１．１：３−ブロモ−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２２５】
【化４２】
2019512474.tif 000044
【０２２６】
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５５ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて氷水浴下で添加した。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４３３ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを４５℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製して、表題化合物（２００ｍｇ  ５８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.43 (q, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.24 (t, 2H), 3.88 (t, 2H), 0.78 (s, 9H), -0.18 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７８．８、３８０．８。
【０２２７】
中間体１１．２：３−（３−アミノフェニル）−１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２２８】
【化４３】
2019512474.tif 000045
【０２２９】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１１．１（１５０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（９９ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．１９ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１１０℃で３．５時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜４：１）で精製して、表題化合物（５９ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.41 (d, 3H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.28 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 0.79 (s, 9H), -0.16 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．０。
【０２３０】
【化４４】
2019512474.tif 000046
【０２３１】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１１．２（４０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製し、生成物およびＴＢＡＦの混合物を得た。そして、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１０ｍｇ、３６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.29 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (t, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.77 (q, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１。
【０２３２】
[実施例１２]
３−（３−アミノフェニル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１２．１：３−ブロモ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２３３】
【化４５】
2019512474.tif 000047
【０２３４】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および３−（ブロモメチル）ピリジン臭化水素酸塩と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.60 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (t, 1H), 5.54 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０、３１４．０。
【０２３５】
【化４６】
2019512474.tif 000048
【０２３６】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体１２．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.46 - 8.50 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.58 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。
【０２３７】
[実施例１３]
３−（３−アミノフェニル）−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１３．１：３−ブロモ−１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２３８】
【化４７】
2019512474.tif 000049
【０２３９】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２および４−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.11 (d, 2H), 5.57 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．０、３１４．０。
【０２４０】
【化４８】
2019512474.tif 000050
【０２４１】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体１３．１および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.45 (d, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.41 - 7.47 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.56 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１。
【０２４２】
[実施例１４]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２４３】
【化４９】
2019512474.tif 000051
【０２４４】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体１３．１および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (s, 1H), 7.70 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.03 - 7.09 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.74(d, 1H), 5.58 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．９。
【０２４５】
[実施例１５]
３−（３−アミノフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１５．１：（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メタノール
【０２４６】
【化５０】
2019512474.tif 000052
【０２４７】
−５℃〜−１０℃で、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（６ｍＬ、１５：１）共溶媒中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−カルバルデヒド（４５０ｍｇ、３．９４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（９０ｍｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、０℃で、混合物に１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を泡が出現しなくなるまで添加した。混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（４１６ｍｇ、９１％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.05 - 3.57 (m, 2H), 3.45 - 3.22 (m, 4H), 3.17 (t, 1H), 1.89 - 1.43 (m, 4H), 1.37 - 1.08 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７．０。
【０２４８】
中間体１５．２：３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２４９】
【化５１】
2019512474.tif 000053
【０２５０】
室温で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４，５−ジクロロ−３，６−ジオキソシクロヘキサ−１，４−ジエン−１，２−ジカルボニトリル（１．２１６ｇ、５．３５６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（１．７２７ｍｇ、５．３５６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（１．４０５ｇ、５．３５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１５．１（３６０ｍｇ、３．１５１ｍｍｏｌ）の溶液を素早く滴下添加した。添加後、反応混合物が褐色溶液に変化し、室温でさらに１時間撹拌した。次いで、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ｐＨ＝８〜９、溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）直接精製して、粗製表題化合物（１４０ｍｇ、２５％）を無色油状物として得た。
【０２５１】
中間体１５．３：３−ブロモ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２５２】
【化５２】
2019512474.tif 000054
【０２５３】
乾燥ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２（１００ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、２７ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて氷水浴下で添加した。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて１５．２（１３８ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを５０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いで分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、７６％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 2.11 (s, 1H), 1.64 (s, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.22 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．９２、３２０．８７。
【０２５４】
【化５３】
2019512474.tif 000055
【０２５５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の１５．３（６７ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および（３−アミノフェニル）ボロン酸（５２ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．６２７ｍＬ、１．２５４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で４０分間撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１８．９ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.62 (d, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.37 - 1.24 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．１９。
【０２５６】
[実施例１９]
２−（（３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンズアミド
中間体１９．１：メチル２−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンゾエート
【０２５７】
【化５４】
2019512474.tif 000056
【０２５８】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を中間体２およびメチル２−（クロロメチル）ベンゾエートと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99-7.94 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.86 (s, 2H).
【０２５９】
中間体１９．２：２−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）安息香酸
【０２６０】
【化５５】
2019512474.tif 000057
【０２６１】
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１９．１（１４０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（４５．４ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで水（１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次いで、残留物を塩酸でｐＨ＝３に処理した。沈殿物を収集し、乾燥させて、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色固体として得、これを次のステップで直接使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.25 (b, 1H), 7.98-7.96 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 6.49 (d, 1H), 5.86 (s, 2H).
【０２６２】
中間体１９．３：２−（（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ベンズアミド
【０２６３】
【化５６】
2019512474.tif 000058
【０２６４】
表題化合物を、実施例４のものと同様の手順を使用して、中間体４．２を中間体１９．２と置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ−Ｈ］−＝３５１．６、３５３．６。
【０２６５】
【化５７】
2019512474.tif 000059
【０２６６】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体１９．３および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.62-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1), 7.35-7.32 ( m, 2H), 6.95 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.72 (s, 2H), 1.97 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．９。
【０２６７】
[実施例２０]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２６８】
【化５８】
2019512474.tif 000060
【０２６９】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体８．１および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.87 (t, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．９。
【０２７０】
[実施例２３]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２３．１：１−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２７１】
【化５９】
2019512474.tif 000061
【０２７２】
表題化合物を、中間体１．３のものと同様の手順を使用して、中間体１．１および１．２を６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルおよび１−（クロロメチル）−２−メトキシベンゼンと置き換えることにより調製した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．９。
【０２７３】
中間体２３．２：３−ブロモ−１−（２−メトキシベンジル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２７４】
【化６０】
2019512474.tif 000062
【０２７５】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２３．１（１１０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（７８ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカカラムにより精製して、表題化合物（７００ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．８、３５６．８。
【０２７６】
【化６１】
2019512474.tif 000063
【０２７７】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体２３．２および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.96-6.86 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．９。
【０２７８】
[実施例２４]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２４．１：３−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２７９】
【化６２】
2019512474.tif 000064
【０２８０】
乾燥ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の化合物２（２００ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、５５ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて、氷水浴下で添加した。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いて（３−ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（４５８ｍｇ、１．８１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを５０℃で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＥＡ％＝５％〜１０％）で精製して、表題化合物（２４６ｍｇ、６９％）を黄色油状物として得た。1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．０、３９５．０。
【０２８１】
中間体２４．２：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２８２】
【化６３】
2019512474.tif 000065
【０２８３】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、１０：１）共溶媒中の２４．１（１００ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．７６ｍＬ、１．５２４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で４０分間撹拌した。これをブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（５８ｍｇ、５５％）を褐色油状物として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.02 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.40 (t, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.03 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.05 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．６。
【０２８４】
【化６４】
2019512474.tif 000066
【０２８５】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２４．２（５０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（９３ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物をイオン交換樹脂（ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ＝１：１）により精製して、大部分のＴＢＡＦを除去した。次いで、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１３．７ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.39 (t, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.94 (t, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１。
【０２８６】
[実施例２６]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２６．１：３−ブロモ−１−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２８７】
【化６５】
2019512474.tif 000067
【０２８８】
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物２４．１（８８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（１７５ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を分取ＴＬＣ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、表題化合物（６３ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.39 (t, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．０。
【０２８９】
中間体２６．２：３−ブロモ−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２９０】
【化６６】
2019512474.tif 000068
【０２９１】
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２６．１（５５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（６０％、１２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）を複数回に分けて氷水浴下で添加した。次いで、混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてＣＨ３Ｉ（８４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこれを４５℃で終夜撹拌した。いくらか白色沈殿物が出現した。混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、８３％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.08 - 1.98 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．９、２９４．９。
【０２９２】
【化６７】
2019512474.tif 000069
【０２９３】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物２６．２（４０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４ｍＬ、０．８１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で４０分間撹拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１０．６ｍｇ、２６％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.34 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．３。
【０２９４】
[実施例２７]
（Ｅ）−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体２７．１：（Ｅ）−３−ブロモ−１−（４−ブロモブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０２９５】
【化６８】
2019512474.tif 000070
【０２９６】
２（３００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（６５．１ｍｇ、１．６２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物に、（Ｅ）−１，４−ジブロモブタ−２−エン（４３５ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物をさらに３時間撹拌した。反応を終了させ、次いで１０％クエン酸によりクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物をＥＡにより抽出した。合わせた有機層を水およびブライン溶液で連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をカラム（ＥＡ／ヘキサン  ０／１００〜２０／８０で溶離する）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、４０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．９。
【０２９７】
中間体２７．２：（Ｅ）−４−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）ブタ−２−エン−１−イルアセテート
【０２９８】
【化６９】
2019512474.tif 000071
【０２９９】
２７．１（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１３９ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥＡにより抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をシリカカラム（溶離液：ＥＡ／ヘキサン  ０／１００〜３０／７０）により精製して、表題化合物（４５ｍｇ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.93-5.86 (m, 1H), 5.69-5.62 (m, 1H), 4.76 (d, 2H), 4.56 (d, 2H), 2.05 (s, 3H).
【０３００】
中間体２７．３：（Ｅ）−３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシブタ−２−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３０１】
【化７０】
2019512474.tif 000072
【０３０２】
２７．２（４５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（８ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物にＥＡ  ２０ｍｌを添加し、混合物を濾過した。濾液を収集し、濃縮した。残留物をさらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．０、２９３．０。
【０３０３】
【化７１】
2019512474.tif 000073
【０３０４】
２７．３（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４８．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（７．７１ｍｇ、１０．９９μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２９．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波およびＮ２下、１００℃で４０分間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物をＥＡにより抽出し、ブラインにより洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をシリカカラム（溶離液：ＥＡ／ヘキサン  ０／１００〜７０／３０）により精製して、表題化合物（１０ｍｇ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 4.92 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 2.06 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．１。
【０３０５】
[実施例２８]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３０６】
【化７２】
2019512474.tif 000074
【０３０７】
実施例２７（１５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５．０３ｍｇ、４．７３μｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下（１ａｔｍ）、室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（３．５ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．９。
【０３０８】
[実施例２９]
メチル３−（３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
中間体２９．１：メチル３−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパノエート
【０３０９】
【化７３】
2019512474.tif 000075
【０３１０】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の２（８０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アクリル酸メチル（５０ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.96 (t, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２、３０９．２。
【０３１１】
【化７４】
2019512474.tif 000076
【０３１２】
ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の２９．１（１３５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２５４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６７３ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（３６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、マイクロ波反応器により、１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（５．８ｍｇ、４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.55 (t, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 1.97 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．０。
【０３１３】
[実施例３０]
３−（３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド
中間体３０．１：３−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン酸
【０３１４】
【化７５】
2019512474.tif 000077
【０３１５】
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２９．１（１００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏの水溶液（２Ｎ、３３０μＬ）を添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物の溶媒を除去して、残留物を得、これを水１．５ｍＬに溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ３〜４に中和した。固体が沈殿した。懸濁液をＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（９０ｍｇ）を得、これを精製なしで次のステップで使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.48 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 2.86 (t, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１、２９５．１。
【０３１６】
中間体３０．２：３−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパンアミド
【０３１７】
【化７６】
2019512474.tif 000078
【０３１８】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３０．１（９０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２０ｍｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（１３２ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製して、表題化合物（３３ｍｇ、３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 2.65 (t, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．４、２９４．４。
【０３１９】
【化７７】
2019512474.tif 000079
【０３２０】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）中の３０．１（２５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（２６ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６ｍｇ、０．００８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、マイクロ波反応器により１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１０．９ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (d, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 6.93 (s, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.46 (s, 2H), 2.65 (t, 2H), 2.13 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．１。
【０３２１】
[実施例３１]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３１．１：３−ブロモ−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３２２】
【化７８】
2019512474.tif 000080
【０３２３】
０℃で、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の化合物２９．１（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．９８ｍＬ、０．９７７ｍｍｏｌ）中の１Ｍ  ＣＨ３ＭｇＢｒの溶液を滴下添加した。添加後、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで４回抽出した。有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製油状物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（３８．５ｍｇ、３８％）を黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 4.35 (t, 2H), 1.90 (t, 2H), 1.21 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．２、３０９．２。
【０３２４】
【化７９】
2019512474.tif 000081
【０３２５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物３１．１（３５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３４．５ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３４０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。これをブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗生成物を得、これはＰＯＰｈ３を含有していた。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（３．６ｍｇ、９．５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.18 (s, 6H).
【０３２６】
[実施例３２]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３２．１：１−（２−ブロモエチル）シクロプロパン−１−オール
【０３２７】
【化８０】
2019512474.tif 000082
【０３２８】
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３−ブロモプロパノエート（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびチタンテトライソプロパノレート（３．４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃ２Ｈ５ＭｇＢｒ（２６ｍＬ、１．０Ｍ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃〜５℃で滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、次いでＥＡで抽出した。ＥＡ相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率：１２％）を褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.62 (t, 2H), 2.12 (t, 2H), 1.97 (s, 1H), 0.82 (t, 2H), 0.55 (q, 2H).
【０３２９】
中間体３２．２：（１−（２−ブロモエチル）シクロプロポキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０３３０】
【化８１】
2019512474.tif 000083
【０３３１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３２．１（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２０４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（３４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を氷浴下で添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水（５ｍＬ）を添加した。分離後、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（１００％ＰＥを用いて）で精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、６１％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.63 - 3.49 (m, 2H), 2.09 - 1.97 (m, 2H), 0.85 (s, 9H), 0.74 (t, 2H), 0.49 (t, 2H), 0.09 (s, 6H).
【０３３２】
中間体３２．３：３−ブロモ−１−（２−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロプロピル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３３３】
【化８２】
2019512474.tif 000084
【０３３４】
乾燥ＤＭＦ（６．５ｍＬ）中の化合物３２．２（２４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、化合物２（１５８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間加熱した。冷却した混合物に、水（４５ｍＬ）およびＥＡ（１５ｍＬ）を添加した。分離後、水性層をＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、表題化合物（３０２ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.39 (t, 2H), 1.89 (t, 2H), 0.92 (s, 9H), 0.61 (t, 2H), 0.15 - 0.06 (m, 8H).
【０３３５】
中間体３２．４：３−ブロモ−１−（２−（１−ヒドロキシシクロプロピル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３３６】
【化８３】
2019512474.tif 000085
【０３３７】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の化合物３２．３（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（３１５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌した。混合物に、ＥＡ（１５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を添加した。分離後、水性層をＥＡ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率：９５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.43 (t, 2H), 2.00 (t, 2H), 1.74 (s, 1H), 0.67 (t, 2H), 0.21 (t, 2H).
【０３３８】
【化８４】
2019512474.tif 000086
【０３３９】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物３２．４（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ、０．９８３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（５．７ｍｇ、１０％）を薄黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.71 (dd, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.47 (t, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 5H), 0.46 (q, 2H), 0.13 (q, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０３４０】
[実施例３３]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（（１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３３．１：（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メタノール
【０３４１】
【化８５】
2019512474.tif 000087
【０３４２】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のシクロプロパン−１，１−ジイルジメタノール（１．５３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（２．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．５３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜撹拌した。ＥＡ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、表題化合物（１．６ｇ、４９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.61 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.19 (s, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.51 (t, 2H), 0.44 (t, 2H), 0.06 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．４。
【０３４３】
中間体３３．２：（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０３４４】
【化８６】
2019512474.tif 000088
【０３４５】
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３３．１（９７２ｍｇ、４．４９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６５８ｍｇ、５．３９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴｓＣｌ（９４２ｍｇ、４．９４１ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃で滴下添加した。混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌した。混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（１．４ｇ、８４％）を得、これを、精製なしで次のステップで使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．５。
【０３４６】
中間体３３．３：３−ブロモ−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３４７】
【化８７】
2019512474.tif 000089
【０３４８】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２（２２１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、３３．２（７４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３０１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ＥＡ（２０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水性層をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）で精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, 1H), 7.85 (t, 2H), 7.62 (dd, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 0.88 - 0.86 (m, 9H), 0.79 (q, 2H), 0.54 (q, 2H), 0.02 - -0.09 (m, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．５、４２１．５。
【０３４９】
中間体３３．４：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（（１−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３５０】
【化８８】
2019512474.tif 000090
【０３５１】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）中の化合物３３．３（１４０ｍｇ、０．３３３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９６ｍｇ、０．４１０６ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２．００２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で０．５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３ｍｇ、０．０３３３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で０．５分間脱気した。混合物を、マイクロ波条件にて、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、ＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.29 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.79 (s, 2H), 0.56 (s, 2H), -0.01 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４。
【０３５２】
【化８９】
2019512474.tif 000091
【０３５３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３３．４（９７ｍｇ、０．２１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（２４７ｍｇ、０．７８２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥＡ（１５ｍＬ）を添加し、混合物を水で洗浄した。有機層を分離し、水性層をＥＡ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.81 (t, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.10 (d, 2H), 1.99 (s, 3H), 0.67 (t, 2H), 0.48 (q, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０３５４】
[実施例３４]
３−（３−アミノフェニル）−１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体３４．１：１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３５５】
【化９０】
2019512474.tif 000092
【０３５６】
１，１０−フェナントロリン（０．１２７ｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、１ｍｏｌ／Ｌ  ＴＢＡＦ（１０．５５ｍｌ、１０．５５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（０．０５ｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼン（０．９７５ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）および化合物１（０．５ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の混合物を高真空中で濃縮した。溶媒不含残留物を、窒素保護下、１５０℃に２時間加温した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中に溶解し、濾過し、濾液をシリカカラムにより精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９３．１。
【０３５７】
中間体３４．２：３−ブロモ−１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３５８】
【化９１】
2019512474.tif 000093
【０３５９】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３４．１の溶液に、臭素（０．１４４ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れた。沈殿物を収集し、高真空中で乾燥させて、表題化合物（９００ｍｇ、８３％）を褐色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．０、３７３．０。
【０３６０】
【化９２】
2019512474.tif 000094
【０３６１】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体３４．２および（３−アミノフェニル）ボロン酸と置き換えることにより調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 9.13-9.13 (m, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.36-7.53 (m, 4H), 7.21 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.45 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．２。
【０３６２】
[実施例４８]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３６３】
【化９３】
2019512474.tif 000095
【０３６４】
室温で、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の実施例３８（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．４１ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）中の１Ｎ  ＢＢｒ３の溶液を滴下添加した。いくらか沈殿物が出現した。反応物を４０℃に４時間加熱した。反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＨ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.06 (t, 2H), 6.99 (d, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.17 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．３。
【０３６５】
[実施例４９]
３−（３−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体４９．１：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３６６】
【化９４】
2019512474.tif 000096
【０３６７】
化合物１（３ｇ、２１．１０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（５．９２０ｇ、３１．６５４ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１．５２１ｇ、８．４４１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（６０４ｍｇ、４．２２１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液６３ｍＬの混合物を真空下で濃縮し、溶媒を除去した。次いで残留物を１５０℃に６時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝４０：１〜１０：１）で精製して、表題化合物（３．０８７ｇ、５９％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.72 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．２。
【０３６８】
中間体４９．２：３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３６９】
【化９５】
2019512474.tif 000097
【０３７０】
２０℃で、ＤＭＦ（４８ｍＬ）中の４９．１（２．４ｇ、９．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（６ｍＬ）中のＮＢＳ（１．８９２ｇ、１０．６３３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、反応物を２０℃で１時間撹拌した。次いで、これをＥＡで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２０：１〜１０：１）で精製して、表題化合物（２．１０７ｇ、６６％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (d, 2H), 7.07 (d, 2H), 3.89 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、３２９．３。
【０３７１】
中間体４９．３：１−（４−メトキシフェニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３７２】
【化９６】
2019512474.tif 000098
【０３７３】
ジオキサン（１５ｍＬ）中の４９．２（５６０ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６５２ｍｇ、２．５６７ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（３３６ｍｇ、３．４２４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃に２０時間加熱した。混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝３％）で精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.20 (d, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.40 (s, 12H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。
【０３７４】
【化９７】
2019512474.tif 000099
【０３７５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、４ｍＬ）中の４９．３（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、マイクロ波反応器により１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（４．６ｍｇ、５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (d, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 4H), 7.31 (t, 1H), 7.17 (dd, 2H), 6.93 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.63 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．８。
【０３７６】
[実施例５５]
３−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体５５．１：１−（４−メトキシフェニル）−３−（４−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３７７】
【化９８】
2019512474.tif 000100
【０３７８】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）中の４９．３（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（８７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｎ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、マイクロ波反応器により１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製物を得、これを分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（２５ｍｇ、２４．３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.18 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.69 (d, 4H), 7.25 (d, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８５．４。
【０３７９】
【化９９】
2019512474.tif 000101
【０３８０】
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の５５．１（２５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、３ｍｇ）を添加した。反応懸濁液を、Ｈ２雰囲気中、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１．８ｍｇ、８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66- 7.56 (m, 4H), 7.18 (d, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．０。
【０３８１】
[実施例５６]
メチル２−（３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メトキシベンゾエート
中間体５６．１：メチル２−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メトキシベンゾエート
【０３８２】
【化１００】
2019512474.tif 000102
【０３８３】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１（１ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）、メチル２−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（２．６ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５０６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物にＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏ（５．５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＢＡＦ・３Ｈ２Ｏが完全に溶解した後に、溶媒を除去した。反応物を、Ｎ２雰囲気中、１５０℃で５時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を濃縮して、粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１〜１５：１）で精製して、表題化合物（５６０ｍｇ、２１．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．４。
【０３８４】
中間体５６．２：メチル２−（３−ブロモ−５−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）−５−メトキシベンゾエート
【０３８５】
【化１０１】
2019512474.tif 000103
【０３８６】
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の５６．１（０．５６ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３５８ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥＡで抽出し、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝３０：１〜１５：１）で精製して、表題化合物（６２０ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.44 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０７．４。
【０３８７】
【化１０２】
2019512474.tif 000104
【０３８８】
ＤＭＥ（１０ｍＬ）中の５６．２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２１２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２で脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、マイクロ波反応器により、１４０℃で３０分間加熱した。３バッチ分を行った。反応混合物を合わせ、ＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（６８．４ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dd, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．５。
【０３８９】
[実施例６２]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２−（ヒドロキシメチル）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３９０】
【化１０３】
2019512474.tif 000105
【０３９１】
０℃で、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１０、８ｍＬ）混合溶媒中の実施例５６（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（５０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチし、ＥＡで抽出し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１７．３ｍｇ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.67 (dd, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.19 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．０。
【０３９２】
[実施例６４]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体６４．１：２−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）エタン−１−オール
【０３９３】
【化１０４】
2019512474.tif 000106
【０３９４】
０℃で、ＤＣＭ（８．５ｍＬ）中の２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オール（１ｇ、６．５７１ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３４μＬ、７．８８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のＢｒ２（２．４１５ｇ、１５．１１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝５％〜８％〜１０％）で精製して、表題化合物（８９３ｍｇ、６４％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.66 (dd, 1H), 3.87 (t, 2H),3.78 (s, 3H) 2.98 (t, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４．３。
【０３９５】
中間体６４．２：（２−ブロモ−５−メトキシフェネトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
【０３９６】
【化１０５】
2019512474.tif 000107
【０３９７】
０℃で、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物６４．１（２ｇ、８．６５５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１７８ｇ、１７．３１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＢＳ−Ｃｌ（１．４３５ｇ、９．５２０ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。いくらか白色固体が沈殿した。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ）で精製して、表題化合物（２．５６８ｇ、８５％）を薄黄色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.82 (t, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.93 (t, 2H), 0.87 (s, 9H), -0.01 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．１、２１５．１。
【０３９８】
中間体６４．３：１−（２−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０３９９】
【化１０６】
2019512474.tif 000108
【０４００】
ニトロベンゼン（５ｍＬ）中の化合物６４．２（３６４ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、１．０５５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１ｍＬ）の混合物を、マイクロ波により、Ｎ２雰囲気下、１８０℃に４０分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ〜ＰＥ／ＥＡ＝５０：１〜４０：１）で直接精製して、表題化合物（１２２ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.18 - 7.07 (m, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.50 - 2.37 (m, 2H), 0.73 (s, 9H), -0.21 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．３。
【０４０１】
中間体６４．４：３−ブロモ−１−（２−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４０２】
【化１０７】
2019512474.tif 000109
【０４０３】
室温で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物６４．３（９０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４３ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（４７ｍｇ、５７％）をゲルとして得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.46 - 2.27 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．５、３７３．５。
【０４０４】
【化１０８】
2019512474.tif 000110
【０４０５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物６４．４（４７ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４５ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．３８ｍＬ、０．７６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７．７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。次いで反応混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＨ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１９．９ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.19 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２。
【０４０６】
[実施例６５]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体６５．１：１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４０７】
【化１０９】
2019512474.tif 000111
【０４０８】
６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（１ｇ、６．４０３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−４−メトキシベンゼン（１．８ｇ、９．６０５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（４６１ｍｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１８３ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の１Ｎ  ＴＢＡＦ溶液１９．２ｍＬの混合物を真空下で濃縮し、溶媒を除去した。次いで残留物を、Ｎ２雰囲気下、１５０℃に６．５時間加熱した。次いで混合物を冷却し、水およびＥＡで希釈し、濾過して、無機固体を除去した。濾液を分離し、水溶液をＥＡで２回抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１０：１〜８：１）で精製して、表題化合物（４８６ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 2H), 6.68 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０４０９】
中間体６５．２：３−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４１０】
【化１１０】
2019512474.tif 000112
【０４１１】
２０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物６５．１（４８５ｍｇ、１．８４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（３６２ｍｇ、２．０３４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、溶液を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を合わせ、ブラインで３回洗浄した。これを無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝８％）で精製して、表題化合物（５２６ｍｇ、８３％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．３、３４３．３。
【０４１２】
【化１１１】
2019512474.tif 000113
【０４１３】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物６５．２（５００ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４４４ｍｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．４ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝４：１〜３：１）で精製して、粗生成物５００ｍｇを得た。粗生成物３００ｍｇを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１２５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.60 (m, 1H), 4.94 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２。
【０４１４】
[実施例６９]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−シクロプロピル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４１５】
【化１１２】
2019512474.tif 000114
【０４１６】
トルエン（２．５ｍＬ）中の実施例６８（７６ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１０２ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２５０ｍｇ、１．１８７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで混合物を、マイクロ波により、Ｎ２雰囲気下、１４０℃に４０分間加熱した。反応の完了後、これを水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、粗生成物６０ｍｇを得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１１ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.03 (s, 3H), 1.09 - 1.00 (m, 2H), 0.81 - 0.71 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２。
【０４１７】
[実施例７０]
Ｎ−（３−（５−シアノ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）アセトアミド
【０４１８】
【化１１３】
2019512474.tif 000115
【０４１９】
表題化合物を、中間体１．１のものと同様の手順を使用して、中間体２および（３−ニトロフェニル）ボロン酸を中間体４９．２およびＮ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）アセトアミドと置き換えることにより調製した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.54-7.67 (m, 5H), 7.40 (m, 2H), 7.08-7.23 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１。
【０４２０】
[実施例７１]
３−（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７１．１：（４−メチル−５−ニトロピリジン−３−イル）ボロン酸
【０４２１】
【化１１４】
2019512474.tif 000116
【０４２２】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−メチル−５−ニトロピリジン（３５０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６１４ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（３１６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機相を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１５０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.03 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 2.62 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．９。
【０４２３】
中間体７１．２：（５−アミノ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
【０４２４】
【化１１５】
2019512474.tif 000117
【０４２５】
化合物７１．１（３１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍＬ）中のアンモニアの溶液および水中スラリーとしてのラネーニッケルへ添加した。水素を含有するバルーンを連結し、容器を真空／水素ガスで数回パージした。反応混合物を、水素雰囲気下、室温で撹拌した。１時間後、粗製反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで、次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５３．１。
【０４２６】
【化１１６】
2019512474.tif 000118
【０４２７】
化合物６５．２（４９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、化合物７１．２（６１ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０ｍｇ、０．０１４２ｍｍｏｌ）を混合物溶媒（ＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝１０：１、２ｍＬ）に添加した。次いで２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。添加後、混合物を、マイクロ波条件にて、１００℃で３５分間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離した。水性相をＥＡ（２０ｍＬ×３）でさらに抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２３ｍｇ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, 3H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．１。
【０４２８】
[実施例７２]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７２．１：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４２９】
【化１１７】
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【０４３０】
ピリジン（５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ｐ−トルエンスルホニル（５６０ｍｇ  ２．９４ｍｍｏｌ）を１０℃で少しずつ添加した。添加の完了後、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（３６０ｍｇ  ７２％）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０４３１】
中間体７２．２：３−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４３２】
【化１１８】
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【０４３３】
Ｃｓ２ＣＯ３（５５３ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の化合物２（１５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および７２．１（３４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を７０℃に２４時間加熱した。冷却後、反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.99-7.96(m, 2H), 7.66 (d, 1H), 4.90-4.82(m,1H), 4.05 (d, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.18 - 2.01 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．８。
【０４３４】
【化１１９】
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【０４３５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１ｍＬ）中の７２．２（８０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）、２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（６１ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液をＮ２で脱気し、１１０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。濾液を蒸発させて、粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２２．６、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.79 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 6.97 (t,1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.86 - 4.63 (m, 1H), 4.02 (dd, 2H), 3.60 (t, 2H), 2.10 (qd,2H), 2.00 - 1.84 (m, 5H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０４３６】
[実施例７４]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７４．１：１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル４−メチルベンゼンスルホネート
【０４３７】
【化１２０】
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【０４３８】
０℃で、ピリジン（５ｍＬ）中の１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（５００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（９０４ｍｇ、４．７４１ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を水で洗浄し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（８６０ｍｇ、８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 3.86 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 8H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３３５．３。
【０４３９】
中間体７４．２：３−ブロモ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４４０】
【化１２１】
2019512474.tif 000123
【０４４１】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物７４．１（７３６ｍｇ、２．３５６ｍｍｏｌ）、化合物２（３００ｍｇ、１．３５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３２６ｇ、４．０７１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に終夜加熱した。次いで、混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝１０〜２０％）で精製して、表題化合物（２９３ｍｇ）を白色固体として純度８０％で得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６１．２、３６３．２。
【０４４２】
中間体７４．３：３−ブロモ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４４３】
【化１２２】
2019512474.tif 000124
【０４４４】
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）共溶媒中の化合物７４．２（２４４ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に終夜加熱した。冷却後、水２ｍＬを添加した。多量の固体が沈殿し、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物（１３８ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.49 (q 2H), 7.33 (s, 1H), 4.77 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.44 (m, 2H), 2.22 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０、３１９．０。
【０４４５】
中間体７４．３：３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４４６】
【化１２３】
2019512474.tif 000125
【０４４７】
室温で、メタノール（３．５ｍＬ）中の化合物７４．３（１３０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（４６．５ｍｇ、１．３００ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物は次第に透明に変化し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（１２５ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (d, 1H) , 7.63 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.04 - 1.88 (m, 6H), 1.51 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２、３２１．２。
【０４４８】
【化１２４】
2019512474.tif 000126
【０４４９】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物７４．４（７０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（７７ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６５３μＬ、１．３０６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。同じ反応を２回繰り返した。次いで、３バッチ分を合わせ、ブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、粗生成物を得、これはＰｈ３Ｐ＝Ｏの混合物であった。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（３０ｍｇ、４０％）をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.05 (t, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.88 (s, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.88 (m, 6H), 1.50 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０。
【０４５０】
[実施例７５]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体７５．１：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４５１】
【化１２５】
2019512474.tif 000127
【０４５２】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（３．６ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物７４．２（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（９７ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（８２６μＬ、１．６５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（６０ｍｇ、４０％）を黄色泡状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.75 (dd, 2H), 4.38 (dd, 1H), 4.01 (s, 4H), 2.21 - 2.11 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．４。
【０４５３】
【化１２６】
2019512474.tif 000128
【０４５４】
ＡｃＯＨ（０．６ｍＬ）中の化合物７５．１（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水（０．１２ｍＬ）の混合物を６０℃で終夜加熱した。冷却した混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、次いでＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝８に氷浴下で塩基性化した。混合物をＥＡ（５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１６ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.61 (dd, 1H), 7.22 (t, , 1H), 7.08 (d, 2H), 5.17 (t, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.85 - 2.74 (m, 2H), 2.34 (dt, 6H), 2.13 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．３。
【０４５５】
[実施例７６および実施例７７]
【０４５６】
ｔｒａｎｓ／ｃｉｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４５７】
【化１２７】
2019512474.tif 000129
【０４５８】
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の実施例７５（５６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（３１ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）およびＣＨ３ＣＯＯＮａ（４０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物に、水（１ｍＬ）を添加した。混合物を濾過した。濾液を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２種の異性体を得た。
【０４５９】
[実施例７６]
ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７６  ２７．２ｍｇが白色固体として生成された（収率：３６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.55 (dd, 1H), 7.11 (t, 1H), 6.88 (dd, 2H), 4.58 (t, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (s, 1H), 2.62 (t, 3H), 2.16 (dd, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.98 (dd, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４。
【０４６０】
[実施例７７]
ｃｉｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
実施例７６  １２．２ｍｇが白色固体として生成された（収率：１６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, 1H), 7.12 (t, 11H), 6.88 (dd, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.39 (s, 1H), 2.67 (t,3H), 2.16 - 2.01 (m, 7H), 1.96 (t, 4H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．４。
【０４６１】
[実施例８９および実施例９０]
表題化合物は２種の鏡像異性体であり、これらは実施例８５をキラル分離することにより得られる。絶対立体は判定されなかった。
キラル分離：２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ  ４．６μｍ
流量：３．０ｍＬ／分
圧力：１００ｂａｒ
溶媒Ａ：ＭｅＯＨ
モディファイアー：３０％
【０４６２】
実施例８９：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.13-5.26 (m, 1H), 4.44-4.60 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.39-2.57 (m, 1H), 2.12-2.35 (m, 4H), 2.05 (s, 3H), 1.92-2.03 (m, 1H), 1.74-1.87 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９。実施例９０：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.47-4.60 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.11-2.34 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.91-2.01 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０。
【０４６３】
[実施例９１および実施例９２]
表題化合物は２種の鏡像異性体であり、これらは実施例８６をキラル分離することにより得られる。絶対立体は判定されなかった。
キラル分離：２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＡＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ  ４．６μｍ
流量：３．０ｍＬ／分
圧力：１００ｂａｒ
溶媒Ａ：ＭｅＯＨ
モディファイアー：３０％
【０４６４】
実施例９１：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (d, 1H), 4.98-5.10 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.24-2.37 (m, 1H), 2.14-2.24 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.88-2.01 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９。実施例９２：1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.63 (s, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.04 (t, 1H), 6.75-6.83 (m, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.98-5.12 (m, 1H), 4.39-4.50 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 4H), 2.30 (dd1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.95 (td, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．９。
【０４６５】
[実施例９３]
ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９３．１：３−ブロモ−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４６６】
【化１２８】
2019512474.tif 000130
【０４６７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物７４．１（９６０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、化合物４（４１５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に終夜加熱した。次いで、これを水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝１０〜２０％）で精製して、表題化合物（７２６ｍｇ）を純度８０％で白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.06 (dd, 4H), 1.93 (d, 2H), 1.84 - 1.76 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．２９、３７７．２４。
【０４６８】
中間体９３．２：３−ブロモ−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４６９】
【化１２９】
2019512474.tif 000131
【０４７０】
ＡｃＯＨ（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）共溶媒中の化合物９３．１（４８０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に３．５時間加熱した。室温に冷却後、水１０ｍＬを添加した。多量の固体が沈殿し、これを濾過し、水で洗浄して、表題化合物（３５７ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.65 - 2.60 (m, 4H), 2.46 - 2.39 (m, 2H), 2.20 (dd, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２。
【０４７１】
中間体９３．３：３−ブロモ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４７２】
【化１３０】
2019512474.tif 000132
【０４７３】
室温で、メタノール（１０ｍＬ）中の化合物９３．２（３４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＢＨ４（１５６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。混合物は次第に透明に変化し、室温で１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＥＡに溶解し、ブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３４５ｍｇ）を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (t, 4H), 1.80 (d, 2H), 1.64 (s, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２、３３５．３。
【０４７４】
【化１３１】
2019512474.tif 000133
【０４７５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（６ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物９３．３（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（１６８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波反応器により、１００℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜２：１）で精製して、粗生成物を得、これはＰｈ３Ｐ＝Ｏを含有していた。これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（７３．２ｍｇ、３４％）をピンク色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.47 (d, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.58 (t, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (d, 3H), 1.94 (t, 6H), 1.53 - 1.44 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３。
【０４７６】
[実施例９５]
ｃｉｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９５．１：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４７７】
【化１３２】
2019512474.tif 000134
【０４７８】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（３５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物９３．１（６９０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４７１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５．５ｍＬ、１１．０３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１２９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で４０分間撹拌した。冷却した混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製して、表題化合物（４７２ｍｇ、６４％）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.76 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (t, 1H), 6.76 (dd, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.01 (s, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.96 (d, 2H), 1.86 (dd, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．５。
【０４７９】
中間体９５．２：３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４８０】
【化１３３】
2019512474.tif 000135
【０４８１】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の化合物９５．１（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および水（１．６ｍＬ）の混合物を７０℃で終夜加熱した。冷却した混合物に水（２０ｍＬ）を添加し、次いでＮＨ４ＯＨによりｐＨ＝８に氷浴下で塩基性化した。混合物をＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ：３０％〜４０％）により精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.77 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, 1H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 4.78 (ddd, 1H), 2.69 - 2.62 (m, 7H), 2.50 (d, 2H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 5H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．４。
【０４８２】
【化１３４】
2019512474.tif 000136
【０４８３】
Ｎ２雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９５．２（１４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍ  ＬＳ−ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅｒｅｇ（１．０ｍＬ、ＴＨＦ溶液、１．０ｍｍｏｌ）を滴下添加し、温度を−５５℃で管理した。添加の完了後、混合物を−５５℃で１時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を−５５℃で滴下添加した。添加の完了後、混合物を１５分間撹拌し、次いでＥＡで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、次いで分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２１ｍｇ、収率：１５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.46 (t, 1H), 3.93 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.18 (dd, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.76 (dt, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１。
【０４８４】
[実施例９６]
ｔｒａｎｓ３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９６．１：４−アミノ−２−フルオロ−５−ヨードベンゾニトリル
【０４８５】
【化１３５】
2019512474.tif 000137
【０４８６】
アニリン４−アミノ−２−フルオロベンゾニトリル（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮＩＳ（８２７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物を約１／４の体積に濃縮し、次いで固体材料を濾取した。固体を石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物（１．２ｇ）を黄褐色固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (d, J ) 7.7 Hz, 1H), 6.61-6.55 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６３．２。
【０４８７】
中間体９６．２：４−アミノ−２−フルオロ−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ベンゾニトリル
【０４８８】
【化１３６】
2019512474.tif 000138
【０４８９】
ＴＨＦ（１７ｍＬ）中の化合物９６．１（７３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシリルアセチレン（３２９ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いでＥＡ  ７０ｍＬを添加し、混合物をブラインで洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機相を乾燥させ、濾過した。溶媒を真空中で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上でＰＥ／ＥＡ（２０：１）を使用して精製して、表題化合物（４６０ｍｇ、７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64-6.60 (m, 3H), 0.24 (s, 9H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．３。
【０４９０】
中間体９６．３：４−アミノ−５−エチニル−２−フルオロベンゾニトリル
【０４９１】
【化１３７】
2019512474.tif 000139
【０４９２】
ＭｅＯＨ  １０ｍＬ中の、化合物９６．２（５１０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１５００ｍｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（４０ｍＬ×３）。有機相を乾燥させ、濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (d, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.61 (d, 1H), 4.47 (s, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．２。
【０４９３】
中間体９６．４：６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４９４】
【化１３８】
2019512474.tif 000140
【０４９５】
ピリジン（１２ｍＬ）中の化合物９６．３（３４０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）およびＣｐＲｕ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ（１５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、９８℃で３時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ×３）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルを通して精製し、表題化合物（２４０ｍｇ、７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.71 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.58 (s, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６１．３。
【０４９６】
中間体９６．５：３−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０４９７】
【化１３９】
2019512474.tif 000141
【０４９８】
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の化合物９６．４（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２４５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。添加後、反応物を室温で１時間撹拌した。次いでこれをＥＡで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.45 (d, 1H).
【０４９９】
中間体９６．６：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５００】
【化１４０】
2019512474.tif 000142
【０５０１】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物９６．５（２４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、化合物７４．１（６３５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９９８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下、１４０℃で１．５時間撹拌した。別の化合物７４．１（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を１４０℃で１．５時間さらに撹拌した。室温に冷却後、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルに通して精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.31 - 4.08 (m, 1H), 4.00 (s, 4H), 2.12-2.04 (m, 4H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H).
【０５０２】
中間体９６．７：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５０３】
【化１４１】
2019512474.tif 000143
【０５０４】
ＡｃＯＨ（８ｍＬ）中の化合物９６．６（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）の混合物を６０℃で７時間撹拌した。室温に冷却後、氷水（６０ｍＬ）を混合物に添加した。沈殿物を水で洗浄して、白色固体を得、これを乾燥させて、表題化合物（１００ｍｇ、８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.85 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (d, , 1H), 5.15 - 4.34 (m, 1H), 2.86 - 2.54 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.30-2.17 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５．１、３３７．１。
【０５０５】
中間体９６．８：３−ブロモ−６−フルオロ−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５０６】
【化１４２】
2019512474.tif 000144
【０５０７】
ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の化合物９６．７（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を氷冷却下で添加した。添加後、これを室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＤＣＭで希釈し、水で２回洗浄した。水性相をＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（８５ｍｇ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 - 7.90 (m, 3H), 4.91 - 4.67 (m, 1H), 4.61 - 4.35 (m, 1H), 3.75 - 3.49 (m, 1H), 2.10 - 1.80 (m, 6H), 1.60 - 1.38 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．２、３３９．２。
【０５０８】
【化１４３】
2019512474.tif 000145
【０５０９】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物Ｉ（８５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および化合物Ｊ（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．２ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。次いで混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３３．２ｍｇ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.72 (d, 1H), 4.62 - 4.30 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 1H), 2.04 - 1.76 (m, 9H), 1.64 - 1.38 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．１。
【０５１０】
[実施例９７]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−６−メチル−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９７．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（トシルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１１】
【化１４４】
2019512474.tif 000146
【０５１２】
０℃で、ピリジン（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（５６７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。反応物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。懸濁液をＥＡで希釈し、水およびブラインで３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧中で濃縮して、表題化合物（９１０ｍｇ）を得、これをさらなる精製なしで、次のステップで直接使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.81-7.78 (d, 2H), 7.36-7.33 (d, 2H), 4.69 - 4.64 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.79 - 1.64 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２。
【０５１３】
中間体９７．２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１４】
【化１４５】
2019512474.tif 000147
【０５１５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物９７．１（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、４（９０９．９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．２５１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、９０℃で２．５時間撹拌した。室温に冷却後、水（１５ｍＬ）を添加した。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ＝０〜３０％）で精製して、表題化合物（２７０ｍｇ、５１％）を得た。1H NMR (300 MHz,  DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.08 (t, J = 17.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 4H), 1.86 (d, J = 18.2 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８．１。
【０５１６】
中間体９７．３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−５−シアノ−６−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０５１７】
【化１４６】
2019512474.tif 000148
【０５１８】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、１０ｍＬ）中の化合物９７．２（２５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１．８ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を窒素下で添加した。混合物をマイクロ波条件にて、１１０℃で１時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空中で濃縮乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の化合物（１２５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５．５。
【０５１９】
【化１４７】
2019512474.tif 000149
【０５２０】
ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物９７．３（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（３００μＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去後、残留物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（１８．２ｍｇ、２９％）を薄灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.10 (s, 4H), 1.97 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３。
【０５２１】
[実施例９８]
ｃｉｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体９８．１：３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−ニトロベンゾエート
【０５２２】
【化１４８】
2019512474.tif 000150
【０５２３】
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ、シス／トランス８５％：１５％）、４−ニトロ安息香酸（９３５ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＡＤ（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下、０℃で滴下添加した。添加の完了後、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで終夜室温にした。混合物を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、表題化合物（９００ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 - 8.26 (m, 2H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.44 (dq, 1H), 4.47 (d, 2H), 4.37 (tt, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 2H), 2.55 - 2.44 (m, 2H).
【０５２４】
中間体９８．２：ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール
【０５２５】
【化１４９】
2019512474.tif 000151
【０５２６】
ジオキサン（１８ｍＬ）中の化合物９８．１（８５０ｍｇ、２．５９６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４Ｎ  ＮａＯＨ（１３ｍＬ、５．１９３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。ＨＯＡｃ（２３４ｍｇ、３．８９５２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を濃縮した。ＥＡ（１５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を残留物へ添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、分離した。水性層をＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（４３５ｍｇ、９４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 - 7.28 (m, 5H), 4.56 (tt, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.12 (s, 1H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２０１．２。
【０５２７】
中間体９８．３：ｃｉｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０５２８】
【化１５０】
2019512474.tif 000152
【０５２９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９８．２（４３３ｍｇ、２．４２９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４４５ｍｇ、３．６４４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＴｓＣｌ（５０９ｍｇ、２．６７２４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（７１６ｍｇ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (d, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 7H), 5.01 (dq, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.28 - 4.20 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 - 2.32 (m, 4H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝３５５．２。
【０５３０】
中間体９８．４：ｃｉｓ−１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５３１】
【化１５１】
2019512474.tif 000153
【０５３２】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４（１８０ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物９８．３（３８２ｍｇ、１．１４８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１６８４ｍｇ、５．１６８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物を得、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＰＥ（１：１、２×２５ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１９２ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.75 - 4.59 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (p, 1H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 - 2.30 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．１。
【０５３３】
中間体９８．５：ｃｉｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５３４】
【化１５２】
2019512474.tif 000154
【０５３５】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）中の化合物９８．４（１４８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｍＬ、２．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で０．５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で０．５分間脱気した。混合物を、マイクロ波条件にて、１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、ＥＡを添加し、混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、表題化合物（９８ｍｇ、６２％）を得た。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 7.63 (dd, 3H), 7.43 - 7.34 (m, 4H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.76 - 4.63 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.41 (ddd, 2H), 1.98 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．３。
【０５３６】
【化１５３】
2019512474.tif 000155
【０５３７】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物９８．５（９０ｍｇ、０．２１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（４３２μＬ、４．４８３５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３２、４５％）を得た。1H NMR (400 MHz, , DMSO-d6) δ ppm 7.63 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.31 (ddd, 2H), 1.98 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
【０５３８】
[実施例１００]
ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１００．１：ｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０５３９】
【化１５４】
2019512474.tif 000156
【０５４０】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−３−（ベンジルオキシ）シクロブタン−１−オール（４００ｍｇ、２．２４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（４１１ｍｇ、３．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４７１ｍｇ、２．４６９ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に０℃で滴下添加した。混合物を室温に加温し、室温で終夜撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、水性層をＤＣＭ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、９８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (d, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 4.55 (p, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.69 (p, 1H), 2.61 (ddd, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．４。
【０５４１】
中間体１００．２：ｔｒａｎｓ−１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−３−ブロモ−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５４２】
【化１５５】
2019512474.tif 000157
【０５４３】
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物１００．１（１５０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物４（３８２ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９３５ｍｇ、２．８７１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、粗生成物４００ｍｇを得、これをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／石油エーテル（１：１、２×２０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物（１７０ｍｇ、６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.38 (d, 4H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 5.29 - 5.16 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.33 (t, 1H), 2.66 (t, 4H), 2.57 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．３、３９７．３。
【０５４４】
中間体１００．３：ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５４５】
【化１５６】
2019512474.tif 000158
【０５４６】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１０：１、３ｍＬ）中の化合物１００．３（１４８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に、（３−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１０５ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）および２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３（１．１２ｍＬ、２．２４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２で０．５分間脱気し、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２６．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２で０．５分間再び脱気した。混合物を、マイクロ波条件にて、１００℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、ＥＡ（６０ｍＬ）を添加し、混合物を濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ：ＥＡ  ５：１）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, , 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.32 (t, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.42 (s, 1H), 2.77 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２．５。
【０５４７】
【化１５７】
2019512474.tif 000159
【０５４８】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物１００．４（８０ｍｇ、０．１８９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（４００μＬ、４．１５１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（２２ｍｇ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.66 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.46 (d, 1H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０５４９】
[実施例１０２]
３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体１０２．１：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５５０】
【化１５８】
2019512474.tif 000160
【０５５１】
化合物１（３００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−クロロ−１−メトキシベンゼン（７０１ｍｇ、３．１６５ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（１５２ｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（６０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中のＴＢＡＦ溶液（１Ｎ、６．４ｍＬ）の混合物を真空下で濃縮して、溶媒を除去した。次いで残留物を１５０℃に５時間加熱した。冷却後、残留物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 3H), 7.41 (d, = 1H), 6.89 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３．３。
【０５５２】
中間体１０２．２：３−ブロモ−１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５５３】
【化１５９】
2019512474.tif 000161
【０５５４】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１０２．１（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＢＳ（３５ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。添加後、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで混合物をＥＡで希釈し、ブラインで３回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.71 - 7.59 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３。
【０５５５】
【化１６０】
2019512474.tif 000162
【０５５６】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物１０２．２（１００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）および（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）ボロン酸（９７ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．９ｍＬ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０２８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、１００℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物をブラインで希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、表題化合物（３４．９ｍｇ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.67-7.64 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.01 (t, , 1H), 6.71 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．２。
【０５５７】
表１で特定されている以下の化合物は、一般的な手順ならびに上記実施例の手順を使用し、適切な出発材料および試薬を用いて調製した。
【０５５８】
【表１−１】
2019512474.tif 000163
【０５５９】
【表１−２】
2019512474.tif 000164
【０５６０】
【表１−３】
2019512474.tif 000165
【０５６１】
【表１−４】
2019512474.tif 000166
【０５６２】
【表１−５】
2019512474.tif 000167
【０５６３】
【表１−６】
2019512474.tif 000168
【０５６４】
【表１−７】
2019512474.tif 000169
【０５６５】
【表１−８】
2019512474.tif 000170
【０５６６】
【表１−９】
2019512474.tif 000171
【０５６７】
【表１−１０】
2019512474.tif 000172
【０５６８】
[実施例８０]
ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
中間体８０．１：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１−オール
【０５６９】
【化１６１】
2019512474.tif 000173
【０５７０】
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のシクロペンタン−１，３−ジオール（２００ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１３２ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＢＳ−Ｃｌ（２０７ｍｇ、１．３７１ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加した。いくらか白色固体が沈殿した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を１０％ＨＣｌ水溶液およびブラインで２回洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝０〜５％〜７％）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ、２４％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.56 - 4.27 (m, 2H), 2.19 - 1.91 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１７．４。
【０５７１】
中間体８０．２：３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル４−メチルベンゼンスルホネート
【０５７２】
【化１６２】
2019512474.tif 000174
【０５７３】
０℃で、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物８０．１（２３０ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｓ−Ｃｌ（２２３ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加後、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製表題化合物（５２８ｍｇ）を薄黄色油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１．３。
【０５７４】
中間体８０．３：３−ブロモ−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５７５】
【化１６３】
2019512474.tif 000175
【０５７６】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物８０．２（粗製物５２８ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）、化合物２（２３５ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５１９ｍｇ、１．５９５ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃に１時間加熱した。次いで混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上（溶離液：ＰＥ／ＥＡ、ＥＡ％＝５％〜７％〜９％）で精製して、表題化合物（１２７ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.10 (d, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２。
【０５７７】
中間体８０．４：ｔｒａｎｓ−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル
【０５７８】
【化１６４】
2019512474.tif 000176
【０５７９】
ｉ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（４ｍＬ、１０：１）共溶媒中の化合物８０．３（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）および２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（８３ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｎ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．４８ｍＬ、０．９５２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、マイクロ波により、１００℃で３０分間撹拌した。次いで混合物を水で希釈し、ＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（溶離液：ＰＥ／ＥＡ＝２：１）により精製して、表題化合物（７０ｍｇ、６０％）を褐色油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.79 (t, 2H), 5.01 - 4.78 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.63 - 2.47 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (d, 6H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．４。
【０５８０】
【化１６５】
2019512474.tif 000177
【０５８１】
１Ｎ  ＨＣｌ（１．５ｍＬ）およびジオキサン（１．５ｍＬ）共溶媒中の化合物８０．４（５５ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物をＮＨ３・Ｈ２ＯでｐＨ＝８〜９に塩基性化した。これをＥＡで３回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、凍結乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 6.97 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.87 (m, 1H), 1.81 (m, 2H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０５８２】
[実施例８１および実施例８２]
表題化合物は２種の鏡像異性体であり、これらは実施例８０をキラル分離することにより得られる。絶対立体は判定されなかった。
キラル分離：２５４ｎｍでＵＶ可視化
カラム：ＡＤ−Ｈ、３０×１５０ｍｍ  ４．６μｍ
流量：３．０ｍＬ／分
圧力：１００ｂａｒ
溶媒Ａ：ＭｅＯＨ
モディファイアー：２５％
【０５８３】
実施例８１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 1H), 4.83-4.95 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。実施例８２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (d, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.49 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 6.56 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 1H), 4.83-4.95 (m, 3H), 4.29 (d, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.00-2.13 (m, 1H), 1.97 (s, 3H), 1.72-1.90 (m, 3H).ＬＣ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０５８４】
表２で特定されている以下の化合物は、一般的な手順ならびに実施例８０で述べられたような実施例の手順を使用し、適切な出発材料および試薬を用いて調製した。生成物は分取ＨＰＬＣ（０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、以下の２種の異性体を得た。
【０５８５】
【表２−１】
2019512474.tif 000178
【０５８６】
【表２−２】
2019512474.tif 000179
【０５８７】
ＶＩ．薬理学および効用
ヒストン脱メチル化酵素として、ＬＳＤ１はその基質（例えばメチル化ヒストンＨ３Ｋ４）に直接結合し、対応する遺伝子転写を抑制／促進することができる。したがって、ＬＳＤ１の標的化は、多くの種類の癌を処置する、新規な治療を開発するためのきわめて魅力的な方略を表す。特に、ＬＳＤ１の活性を阻害する小分子の必要性が存在する。今般、現在開示されているＬＳＤ１阻害剤は、ＬＳＤ１介在性疾患または障害、とりわけ癌を処置するためのＬＳＤ１の標的化に有用であることが見出されている。
【０５８８】
本発明の化合物の効用は、以下の試験手順のいずれか１つを使用して実証できる。本発明の化合物を、ＦＡＤの存在下において、生化学アッセイで、ＬＳＤ１活性を阻害し、モノメチル化ヒストンＨ３リシン４を脱メチル化する能力に関して評価した。本発明の化合物のＬＳＤ１の細胞活性を阻害する能力を、ＬＳＤ１の脱メチル化酵素活性（例えばＣＤ１１ｂ）によって制御される遺伝子の発現レベル、またはヒト細胞株における領域特異的ヒストンＨ３リシン４メチル化を分析することによって評価した。本発明の化合物の癌を阻害する能力は、ＬＳＤ１活性への特異的な依存を保持して、癌の増殖を維持するまたは幹細胞様表現型（例えば低分化な）を維持するヒト癌細胞株における活性を調節する能力に由来していた。
【０５８９】
ＦＬ−ＬＳＤ１  ＬＣ−ＭＳアッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で順次および別々に３倍に希釈して、合計１２種の濃度を得た。次いで、各濃度（それぞれ１００ｎＬ）の試験化合物を、Ｍｏｓｑｕｉｔｏ（商標）によって３８４ウェルのＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ  ３８４  ｐｌｕｓプレートに移した。反応緩衝液（４０ｍＭトリス−ＨＣｌ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、１０ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＤＴＴ）中の完全長ＬＳＤ１および０．５μＭ  ＦＡＤの０．８ｎＭ溶液（５μＬ）をウェルへ添加し、次いで試験化合物と３０分間インキュベートした。反応緩衝液中の１μＭのペプチド基質Ｈ３Ｋ４ｍｅ１（ヒストンＨ３［１−２１］−ビオチン）の５μＬ溶液を添加して、各反応を開始した。反応溶液中の最終成分は、０．４ｎＭ  ＦＬ−ＬＳＤ１、０．２５μＭ  ＦＡＤ、および０．５μＭ  Ｈ３Ｋ４ｍｅ１ペプチドを含み、化合物の濃度は変動する。陽性対照は、試験化合物なしで、酵素、０．２５μＭ  ＦＡＤおよび０．５μＭ基質からなり、陰性対照は、０．５μＭ基質からのみでなった。各反応物を室温で６０分間インキュベートし、次いで３μＬのクエンチ溶液（２．５％ＴＦＡと３２０ｎＭ  ｄ４−ＳＡＨ）を添加することによって止めた。反応混合物を２０００ｒｐｍで１分間遠心分離（エッペンドルフ遠心分離機５８１０、Ｒｏｔｏｒ  Ａ−４−６２）し、Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ  ＵＦＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）を備えたＴｕｒｂｕｌｏｎ  Ｓｐｒａｙ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ）を有するＡＰＩ  ４０００三連四重極質量分析計で読み取った。これらのペプチドのイオン化効率が同じであるという仮定をもとに、Ｈ３Ｋ４ｍｅ１基質とＨ３Ｋ４ｍｅ０生成物との変換比を、Ｈ３Ｋ４ｍｅ０ペプチドのピーク面積をこれらの２つのペプチドすべての合計ピーク面積で割ることによって計算した。次いで、プログラムＨｅｌｉｏｓを使用して、データを用量反応式に適合させて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。
【０５９０】
ＣＤ１１ｂＦＡＣＳアッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で順次および別々に５倍に希釈して、合計６種の濃度を得た。次いで、化合物を１：１０００希釈で、９６ウェル丸底プレート（Ｃｏｓｔａｒ、カタログ番号３０９９）において培養したＴｈｐ１細胞へ添加して、最高濃度の１０μＭとした。ＦＡＣＳ手順の前に、細胞をさらに９６時間培養した。
【０５９１】
ＦＡＣＳプロトコール：標準的なフローサイトメトリーを使用してＦＡＣＳを行った。細胞を収集し、９６ウェルプレートにおいてＦＡＣＳ緩衝液で２回洗浄し（ＰＢＳ中の２％熱不活性化ＦＢＳ）、ＣＤ１１ｂに対する抗体またはアイソタイプ対照で染色し、次いでＦＡＣＳ緩衝液で３回洗浄してから、Ｇｕａｖａ  ８ＨＴ（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）で読み取った。結果を、Ｆｌｏｗｊｏを使用して分析し、平均蛍光を計算し、ＤＭＳＯで処理した細胞に対して正規化した。次いで、倍数値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍによって分析し、用量反応曲線に適合させて、試験化合物のＩＣ５０値を得た。ＦＡＣＳ用抗体：ＰＥマウスＩｇＧ１  ｋ鎖（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、番号５５５７４９）、ＰＥマウス抗ヒトＣＤ１１ｂ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、番号５５５３８８）
【０５９２】
ＣＤ１１ｂｑＰＣＲアッセイ
本発明の代表的な化合物を、ＤＭＳＯ中で順次および別々に５倍に希釈して、合計６種の濃度を得た。次いで、化合物を１：１０００の希釈で、２４ウェルプレートにおいて培養したＭｏｌｍ１３細胞へ添加し、最高濃度の１０μＭとした。細胞をさらに終夜培養してから、ＲＮＡをｑＰＣＲアッセイ用に収集した。
【０５９３】
ＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用してＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ品質をＮａｎｏｄｒｏｐで確認した。リアルタイムＲＴ−ＰＣＲ分析を、ＡＢＩ  Ｐｒｉｓｍ７９００  Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍで、ＳＹＢＲ  Ｇｒｅｅｎ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、ＵＳＡ）を使用して行った。ＣＤ１１ｂの相対的発現を、配列特異的プライマーを使用して検出し、アクチンに対して正規化した。次いで、化合物で処理された細胞におけるＣＤ１１ｂの発現を、ＤＭＳＯで処理した細胞の比に対して正規化した。本発明の代表的な化合物で処理した後にＣＤ１１ｂ  ｍＲＮＡレベルが増加することは、ＬＳＤ１活性の阻害を示すことになる。ｑＰＣＲプライマー配列は以下の通りである：ＣＤ１１ｂに関しては、フォワードプライマーＴＧＡＴＧＣＴＧＴＴＣＴＣＴＡＣＧＧＧＧ；リバースプライマーＡＧＡＧＡＧＣＴＴＧＧＡＧＣＣＴＧＣＴＡ；アクチンに関しては、フォワードプライマーＧＡＴＣＡＴＴＧＣＴＣＣＴＣＣＴＧＡＧＣ；リバースプライマー：ＡＣＴＣＣＴＧＣＴＴＧＣＴＧＡＴＣＣＡＣ。
【０５９４】
標的領域ＣｈＩＰ−ｑＰＣＲアッセイ
Ｍｏｌｍ１３細胞を代表的な化合物で終夜処理した。次いで細胞を、１％ホルムアルデヒドを含有する新鮮な培養培地で１０分間処理し、プロテアーゼ阻害剤を含有する氷冷ＰＢＳで２回洗浄した。細胞ペレットを、プロテアーゼ阻害剤を同様に含有するＳＤＳ溶解緩衝液中に再懸濁し（１×１０６細胞当たり溶解緩衝液２００μＬ）、氷上で１０分間インキュベートした。細胞溶解物を超音波処理（１２Ｗ、１０秒、６回）して、ＤＮＡを１００から５００ｂｐの間の長さに切断した。その後、ＣｈＩＰをＣｈＩＰアッセイキット（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、番号１７−２９５）取扱説明書に従い、Ｈ３ｋ４Ｍｅ１（Ａｂｃａｍ、番号ａｂ８８９５）Ｈ３Ｋ４Ｍｅ２（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、番号０５−７９０）、Ｈ３Ｋ４Ｍｅ２および総Ｈ３（Ｃｅｌｌ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、番号２６５０）に対する抗体を使用して行った。溶出したＤＮＡをｑＰＣＲ用に使用した。ＣｈＩＰ−ｑＰＣＲ分析に関しては、各遺伝子のヒストンメチル化との相対的な結合レベルを、総Ｈ３との結合レベルに対して正規化した。化合物処置後の、Ｈ３Ｋ４Ｍｅ１の、ＣＤ１１ｂ／ＬＩＬＲＡ５のプロモーター領域への相対的な結合レベルを、ＤＭＳＯで処理した細胞の比に対して正規化した。代表的な化合物によって介在されるＬＳＤ１活性の阻害は、ＬＳＤ１標的遺伝子ＣＤ１１ｂ／ＬＩＬＲＡ５のプロモーター／エンハンサー領域へのＨ３Ｋ４Ｍｅ１結合レベルの低下を示すことになる。
【０５９５】
Ｍｏｌｍ１３細胞における抗増殖アッセイ
急性骨髄性白血病細胞Ｍｏｌｍ１３を、標準的な細胞培養条件を使用して、１０％ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１００９９−１４１）を補充したＲＰＭＩ−１６４０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号１１８７５）で、３７℃、５％ＣＯ２で加湿したインキュベーター中で培養した。細胞増殖に対するＬＳＤ１阻害の効果を評価するために、対数増殖期の細胞を２×１０３細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６０３）に播種した。細胞を播種した後、本発明の化合物を細胞培地に添加した（０〜１００μＭの範囲の濃度で、３×希釈系列）。６日後、ｃｅｌｌ  ｔｉｔｅｒ  ｇｌｏｗ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ７５７３）１００μ／ウェルを細胞培養物へ添加し、発光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｌｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）で読み取り、生存能力のある細胞を判定した。阻害百分率を、ＤＭＳＯで処理した試料に対して計算した。次いでデータを、プログラムＰｒｉｓｍを使用して用量反応曲線に適合させ、ＩＣ５０を得た。
【０５９６】
Ｍｏｌｍ１３細胞における抗コロニー形成アッセイ
コロニーを形成するために、Ｍｏｌｍ１３細胞を、４８ウェルプレート中に、ヒトメチルセルロース基礎培地（Ｒ＆Ｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ、番号ＨＳＣ００２）を用いた標準的なアッセイ条件を使用して、２５０細胞／ウェルの密度で播種した。本発明の代表的な化合物を６ポイント、５倍に順次希釈して、メチルセルロース培地へ細胞と一緒に添加し、最高最終濃度の１０μＭとした。各ウェル中のメチルセルロース培地の合計体積は３００μｌである。プレートを３７℃のインキュベーターで８日間インキュベートしてから、コロニーを計数した。各用量でのコロニー形成の阻害を、各化合物で処理されたウェル中のコロニー数をＤＭＳＯで処理したウェル中のコロニー数で割って計算した。次いで比率をＧｒａｐｈｐａｄ  ｐｒｉｓｍソフトウェアに入力し、用量反応曲線を作製し、ＩＣ５０を得た。
【０５９７】
薬物動態学的性質の分析
現在開示されている化合物の薬物動態学的性質は、下記プロトコールを使用して判定できる。
【０５９８】
本発明の代表的な化合物を、１０％  ＰＥＧ３００、１０％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ１５およびｐＨ４．６５の８０％酢酸緩衝液に溶解して、静脈内（ＩＶ）および経口投与（ＰＯ）のために、最終濃度０．２ｍｇ／ｍＬとした。
【０５９９】
ラットＰＫ研究のために、合計３匹のオスＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットを、ラットＩＶおよびＰＯ、ＰＫ試験にそれぞれ使用した。製剤溶液を、単回ボーラスＩＶにより１ｍｇ／ｋｇで、さらに単回経口強制投与（ＰＯ）により２ｍｇ／ｋｇで、それぞれ投与した。適切な時点で、頸静脈カニューレにより血液試料（およそ１５０μＬ）を収集した。
【０６００】
マウスＰＫ研究のために、合計１２匹のオスＩＣＲマウスをＩＶおよびＰＯ研究にそれぞれ使用した。製剤溶液を、単回ボーラスＩＶにより１ｍｇ／ｋｇで、および単回経口強制投与（ＰＯ）により２ｍｇ／ｋｇで、それぞれ投与した。適切な時点（ｎ＝３）で、イソフルランにより麻酔をかけた後での後眼窩穿刺（約１５０μＬ／マウス）により、または心臓穿刺（末端採取）により、血液試料（およそ１５０μＬ）を収集した。
【０６０１】
Ｋ３−ＥＤＴＡを含有する試験管中に試料を収集し、遠心分離するまで氷上で保存した。血液試料を、２〜８℃でおよそ８０００ｒｐｍにて６分間遠心分離し、生じた血漿を分離し、およそ−８０℃で冷凍保存した。内部標準を添加した後で、検量線を使用して、血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより定量した。以下の等式を使用して、濃度曲線下面積（ＡＵＣ）、平均滞留時間（ＭＲＴ）、血漿クリアランス（Ｃｌ）、定常状態分布容積（Ｖｄｓｓ）、排泄半減期（ｔ１／２）、最高濃度（Ｃｍａｘ）、最高血中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）および経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を含むＰＫパラメータを計算した：
【０６０２】
【数１】
2019512474.tif 000180
ｔは時間であり、Ｃは時間（ｔ）における血漿中濃度である；
用量ｉｖは、静脈内投与の用量であり；用量経口は経口投与の用量である。
Ｃｌ＝用量ｉｖ／ＡＵＣ
ｔ１／２＝０．６９３×ＭＲＴ
Ｖｄｓｓ＝Ｃｌ＊ＭＲＴ
Ｆ％＝（用量ｉｖ×ＡＵＣ経口）／用量経口×ＡＵＣｉｖ）×１００％
【０６０３】
高スループット平衡溶解度アッセイのプロトコール
本発明の化合物を、純粋ＤＭＳＯ中に、最初に１０ｍＭで可溶化した。次いで、ＤＭＳＯ保存溶液をそれぞれ２０μＬ、９６ウェルプレートの６ウェルに移した。ＧｅｎｅＶａｃ溶媒エバポレータにより、３０℃、真空１ｍｂａｒで１時間ＤＭＳＯ溶媒を乾燥させた。２００μＬの緩衝液（ｐＨ６．８またはＦａＳＳＩＦ）を添加した後で、プレートに封をし、１６０ｒｐｍにて室温で２４時間振とうした。プレートを３７５０ｒｐｍで２０分間遠心分離し、５μＬの上澄みを、４９５μＬのＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１）と混合した。０．０１μＭ、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭの保存溶液を、検量線に対する一連の希釈により調製した。検量線を使用して、ＨＰＬＣまたはＬＣ／ＭＳにより上澄みを定量した。上澄みの濃度に基づいて、高スループット平衡溶解度を判定した。
【０６０４】
マウス異種移植片モデルにおける効力の研究
実施するすべての実験は、ＡＡＡＬＡＣ認可施設において、メス胸腺欠損ヌード−ｎｕマウスで実施した。ＳＰＦ条件下にて、個別の換気ケージ中において、一定温度および湿度（すなわち、２０〜２６℃；４０〜７０％）で動物を保持し、動物は各ケージに５匹以下とした。動物は、照射滅菌した乾燥粒状餌および無菌飲用水に自由に接触できる。すべての手順およびプロトコールは、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅおよび内部委員会の承認を受けた。
【０６０５】
空気中５％ＣＯ２雰囲気にて、３７℃で、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ；１００９９−１４１）および１％Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏ；１５１４０−１２２）を補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ；１１８７５−０９３）中において、細胞ＭＶ４：１１またはＨＬ６０白血病を培養した。０．５〜２×１０６細胞／ｍｌの濃度で、細胞を懸濁培養で維持した。細胞を２〜４日間ごとに１：５に分割した。異種移植片腫瘍モデルを確立するために、細胞を収集し、ＰＢＳに懸濁し、１×１０８細胞／ｍＬの濃度で、１：１の体積比にてＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）と混合し、次いで、動物１匹当たり５×１０６細胞の濃度で、ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（Ｖｉｔａｌ  Ｒｉｖｅｒ）の右脇腹に皮下注入した。
【０６０６】
化合物を、５０ｍＭ  ｐＨ６．８緩衝液中の０．５％メチルセルロース（ＭＣ）および０．５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＵＳＰに従って自家調製した）中の懸濁液として製剤し、強制経口投与により、特定の用量で経口投与した。
【０６０７】
平均腫瘍体積が、１００〜３００ｍｍ３に達した場合に、処理を開始した。腫瘍の成長および体重を一定の間隔でモニターした。異種移植片腫瘍の幅（Ｗ）および長さ（Ｌ）の２つの最大直径を手作業でノギスを用いて測定し、式：０．５×Ｌ×Ｗ２を使用して、腫瘍体積を評価した。
【０６０８】
適用可能な場合、結果を平均±ＳＥＭとして提示する。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ６．００（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を使用して、グラフ化および統計分析を実施した。腫瘍および体重変化のデータを統計的に分析した。データにおける分散が通常通りに分布している場合（等分散に対してＢａｒｔｌｅｔｔ試験）、処置群対対照群を比較するために一元配置ＡＮＯＶＡとＤｕｎｎｅｔポストホック試験を使用して、データを分析した。Ｔｕｋｅｙポストホック試験を、群内比較に使用した。別法では、Ｋｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ順位検定、Ｄｕｎｎｅｔポストホック試験を使用した。
【０６０９】
効力の測定として、実験の最後に、％Ｔ／Ｃ値を：
（Δ腫瘍体積処置／Δ腫瘍体積対照）＊１００
に従って計算する。
腫瘍退縮を：
−（Δ腫瘍体積処置／腫瘍体積処置開始時）＊１００
に従って計算する。
【０６１０】
式中、Δ腫瘍体積は、評価日の平均腫瘍体積−実験開始時における平均腫瘍体積を表す。
【０６１１】
以下に開示されている例示的な例は、上記のＬＣ−ＭＳアッセイおよびＣＤ１１ｂ  ＦＡＣＳアッセイで試験し、ＬＳＤ１阻害活性を有することが見出された。ＩＣ５０値の範囲≦１μＭ（１０００ｎＭ）が観察された。
【０６１２】
表３は、（ａ）ＬＣ−ＭＳ定性アッセイおよび／または（ｂ）ｍｏｌｍ１３細胞における抗増殖アッセイおよびまたは（ｃ）以下の実施例に関するＣＤ１１ｂ  ＦＡＣＳアッセイのＩＣ５０値を列挙している。
【０６１３】
【表３−１】
2019512474.tif 000181
【０６１４】
【表３−２】
2019512474.tif 000182
【０６１５】
したがって、本発明の化合物は、ＬＳＤ１を阻害し、ひいては、Ｂ細胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、胃癌、肝細胞癌、前立腺癌、乳癌、神経芽細胞腫、膠芽腫、鼻咽頭癌  結腸癌、胆嚢癌，食道癌、頭頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜癌、および軟部組織肉腫、例えば横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、軟骨肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫、肝線維症、および鎌状細胞疾患を含むが、これらに限定されないＬＳＤ１に関連する疾患または障害の処置に有用であることが見出された。
【０６１６】
Ｖ．医薬組成物および組合せ
本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物（例えば、本発明の化合物および少なくとも１つの医薬として許容できる担体）として使用される。「医薬として許容できる担体（希釈剤または賦形剤）」は、一般的に安全と認識されている（ＧＲＡＳ）溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物安定剤、結合剤、緩衝剤（例えば、マレイン酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、酢酸、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムなど）、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、色素など、ならびに、当業者公知と予想されるそれらの組合せ（例えば、Allen, L.V., Jr. et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition, Pharmaceutical Press (2012)を参照されたいを含む、生物学的活性剤を動物、特に、哺乳動物に送達するための当業界で一般的に受け入れられる媒体を指す。本発明の目的に関して、溶媒和物および水和物は、本発明の化合物および溶媒（すなわち、溶媒和物）または水（すなわち、水和物）を含む医薬組成物と考えられる。
【０６１７】
製剤は、従来の溶解および混合手順を使用して調製できる。例えば、原薬（すなわち、本発明の化合物または化合物の安定化形態（例えば、シクロデキストリン誘導体または他の公知の錯化剤との錯体））は、１つまたは複数の上記賦形剤の存在下において、適切な溶媒中で溶解される。
【０６１８】
本発明の化合物は、任意の適切な手段、例えば、経口的に、例として錠剤、カプセル剤（そのそれぞれが、持続放出製剤または徐放製剤を含む）、丸剤、散剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤（ナノ懸濁剤、マイクロ懸濁剤、噴霧乾燥分散体を含む）、シロップ剤およびエマルション剤；舌下；頬内；非経口的に、例として皮下、静脈内、筋肉内もしくは胸骨内注入、あるいは注入技術（例えば、無菌注入可能な水溶液もしくは非水溶液または懸濁液として）；例えば噴霧吸入による鼻粘膜への投与を含む、経鼻的に；局所的に、例えばクリームまたは軟膏の形態；または直腸的に、例えば坐剤の形態により、本明細書に記載されている使用のいずれかのために投与できる。これらは、単体で投与できるが、一般的に、選択される投与経路および標準的な医薬慣行に基づいて選択される医薬担体と共に投与されると予想される。
【０６１９】
本発明の化合物は、典型的には、医薬剤形に製剤して、容易に管理可能な投与量の薬物を得ることができ、洗練されおよび容易に取扱い可能な製品を患者に与えることができる。本発明の化合物の投与計画は、もちろん、公知の因子、例えば、特定の作用剤の薬力学的特性およびその様式および投与経路；受容個体の種、年齢、性別、健康、医学的状態および重量；性質および症状の程度；同時処置の種類；処置の頻度；投与経路、患者の腎臓および肝臓の機能ならびに望ましい効果に応じて変化すると予想される。本発明の化合物は、単回の一日用量で投与してもよく、合計の一日投与量を、１日２回、３回または４回の分割量で投与してもよい。
【０６２０】
ある例において、本発明の化合物を、少なくとも１つの追加の医薬品（または治療剤）、例えば他の抗癌剤、免疫調節物質、抗アレルギー剤、制吐薬（または鎮吐薬）、鎮痛剤、細胞保護剤およびそれらの組合せと組み合わせて投与することは有利になり得る。
【０６２１】
「併用療法」という用語は、本発明に記載されている治療上の疾患、障害または状態を処置する２つ以上の治療剤の投与を指す。そのような投与は、実質的に同時の手段で、例えば、固定比の活性成分を有する単回のカプセル剤で、これらの治療剤を同時投与することを包含する。あるいは、そのような投与は、各活性成分に対して、複数または分離した容器での同時投与（例えば、カプセル剤、散剤および液剤）を包含する。本発明の化合物および追加の治療剤は、同一の投与経路または異なる投与経路により投与できる。散剤および／または液剤は、投与前に望ましい用量に再構成または希釈できる。さらに、そのような投与は、ほぼ同時または別の時間で、連続的手段での各種類の治療剤の使用も包含する。どちらの場合でも、処置レジメンにより、本明細書に記載されている状態または障害の処置において、薬物の組合せの有益な効果が得られると予想される。
【０６２２】
一般的な化学療法剤は、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注入（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４−ペントキシカルボニル−５−デオキシ−５−フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロランブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）またはＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注入（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、ダウノルビシン塩酸塩（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注入（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５−フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イホスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ−アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６−メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））、フェニックス（Ｙｔｔｒｉｕｍ９０／ＭＸ−ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラント（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））を伴うポリフェプロザン２０、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６−チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注入用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））およびビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））を含む、併用療法での使用が検討される。
【０６２３】
本発明の化合物との組合せで、特に注目される抗癌剤は、以下を含む：
【０６２４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：(Chen, S. et al., Nat Cell Biol., 12(11):1108-14 (2010); Zeng, X. et al., Cell Cycle, 10(4):579-83 (2011))アロイシンＡ；アルボシジブ（フラボピリドールまたはＨＭＲ−１２７５、２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル］−４−クロメノンとしても公知であり、米国特許第５，６２１，００２号明細書に記載されている）；クリゾチニブ（ＰＦ−０２３４１０６６、ＣＡＳ８７７３９９−５２−５）；２−（２−クロロフェニル）−５，７−ジヒドロキシ−８−［（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−３−ピロリジニル］−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、塩酸塩（Ｐ２７６−００、ＣＡＳ９２０１１３−０３−７）；１−メチル−５−［［２−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−ピリジニル］オキシ］−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−アミン（ＲＡＦ２６５、ＣＡＳ９２７８８０−９０−８）；インジスラム（Ｅ７０７０）；ロスコビチン（ＣＹＣ２０２）；６−アセチル−８−シクロペンチル−５−メチル−２−（５−ピペラジン−１−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、塩酸塩（ＰＤ０３３２９９１）；ジナシクリブ（ＳＣＨ７２７９６５）；Ｎ−［５−［［（５−ｔｅｒｔ−ブチルオキサゾール−２−イル）メチル］チオ］チアゾール−２−イル］ピペリジン−４−カルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３２、ＣＡＳ３４５６２７−８０−７）；４−［［９−クロロ−７−（２，６−ジフルオロフェニル）−５Ｈ−ピリミド［５，４−ｄ］［２］ベンゾアゼピン−２−イル］アミノ］−安息香酸（ＭＬＮ８０５４、ＣＡＳ８６９３６３−１３−３）；５−［３−（４，６−ジフルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−Ｎ−エチル−４−メチル−３−ピリジンメタンアミン（ＡＧ−０２４３２２、ＣＡＳ８３７３６４−５７−５）；４−（２，６−ジクロロベンゾイルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミド（ＡＴ７５１９、ＣＡＳ８４４４４２−３８−２）；４−［２−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−ピリミジンアミン（ＡＺＤ５４３８、ＣＡＳ６０２３０６−２９−６）；パルボシクリブ（ＰＤ−０３３２９９１）；および（２Ｒ，３Ｒ）−３−［［２−［［３−［［Ｓ（Ｒ）］−Ｓ−シクロプロピルスルホンイミドイル］−フェニル］アミノ］−５−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］オキシ］−２−ブタノール（ＢＡＹ１００００３９４）。
【０６２５】
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤：(Wu, Z. et al., Cell Death Differ., 18(11):1771-9 (2011)) 7-Hydroxystaurosporine (UCN-01)；６−ブロモ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（３Ｒ）−３−ピペリジニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ８９１４９４−６３−６）；５−（３−フルオロフェニル）−３−ウレイドチオフェン−２−カルボン酸Ｎ−［（Ｓ）−ピペリジン−３−イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ８６０３５２−０１−８）；４−［（（３Ｓ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）アミノ］−３−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−６−クロロキノリン−２（１Ｈ）−オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ４０５１６８−５８−３）；７−アミノダクチノマイシン（７−ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ−［５−ブロモ−４−メチル−２−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメトキシ］−フェニル］−Ｎ’−（５−メチル−２−ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ９１１２２２−４５−２）；スルホラファン（ＣＡＳ４４７８−９３−７、４−メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２−テトラヒドロ−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１，３（２Ｈ）−ジオン（ＳＢ−２１８０７８、ＣＡＳ１３５８９７−０６−２）；およびＴＡＴ−Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ）およびＣＢＰ５０１（（ｄ−Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ−Ｐｈｅ−Ｆ５）（ｄ−Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）；および（αＲ）−α−アミノ−Ｎ−［５，６−ジヒドロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−オキソ−１Ｈ−ピロロ［４，３，２−ｅｆ］［２，３］ベンゾジアゼピン−８−イル］−シクロヘキサンアセトアミド（ＰＦ−０４７７７３６）。
【０６２６】
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：(Yamaguchi, J. et al., Cancer Sci., 101(2):355-62 (2010))：３５５−６２（２０１０））ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル−３−アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ−１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ−１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−プロリル］（Ｃｙｌ−１）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｏ−メチル−Ｄ−チロシル−Ｌ−イソロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ−２）；環状［Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−（２Ｓ）−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル−Ｄ−プロリル］（ＨＣ−毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）−α−アミノ−η−オキソ−２−オキシランオクタノイル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−（２Ｓ）−２−ピペリジンカルボニル］（ＷＦ−３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）−環状（２−メチルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｄ−プロリル−η−オキソ−Ｌ−α−アミノオキシランオクタノイル）；Ａｐｉｃｉｄｉｎ（シクロ（８−オキソ−Ｌ−２−アミノデカノイル−１−メトキシ−Ｌ−トリプトフィル−Ｌ−イソロイシル−Ｄ−２−ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ−９０１２２８）；４−フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ−２７５、Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イル−メトキシカルボニル）−アミノ−メチル］−ベンズアミド）；およびデプデシン（４，５：８，９−ジアンヒドロ−１，２，６，７，１１−ペンタデオキシ−Ｄ−トレオ−Ｄ−イド−ウンデカ−１，６−ジエニトール）。
【０６２７】
抗腫瘍抗生物質：(Bai, J. et al., Cell Prolif., 47(3):211-8 (2014))ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）およびＲｕｂｅｘ（登録商標））；ブレオマイシン（ｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））；ダウノルビシン（ダウノルビシン塩酸塩、ダウノマイシンおよびルビドマイシン塩酸塩、Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；ダウノルビシンリポソーム用（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））；ミトキサントロン（ＤＨＡＤ、Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））；エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標））；イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｉｄａｍｙｃｉｎ  ＰＦＳ（登録商標））；マイトマイシンＣ（Ｍｕｔａｍｙｃｉｎ（登録商標））；ゲルダナマイシン；ハービマイシン；ラビドマイシン；およびデアセチルラビドマイシン。
【０６２８】
脱メチル化剤：(Musch, T. et al., PLoS One, (5):e10726 (2010))５−アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））；およびデシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））。
【０６２９】
一部の患者は、投与中または後で、本発明の化合物および／または他の抗癌剤にアレルギー性反応をきたす恐れがある；したがって、抗アレルギー剤は、アレルギー性反応の危険性を最小限にするために投与されることが多い。適切な抗アレルギー剤は、副腎皮質ステロイド(Knutson, S., et al., PLoS One, DOI:10.1371/journal.pone.0111840 (2014))、例えばデキサメタゾン（例として、Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ベクロメタゾン（例えば、Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標））、ヒドロコルチゾン（コルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウムとしても公知であり、Ａｌａ−Ｃｏｒｔ（登録商標）、リン酸ヒドロコルチゾン、Ｓｏｌｕ−Ｃｏｒｔｅｆ（登録商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｒｔ  Ａｃｅｔａｔｅ（登録商標）およびＬａｎａｃｏｒｔ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾロン（Ｄｅｌｔａ−Ｃｏｒｔｅｌ（登録商標）、Ｏｒａｐｒｅｄ（登録商標）、Ｐｅｄｉａｐｒｅｄ（登録商標）およびＰｒｅｌｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、プレドニゾン（Ｄｅｌｔａｓｏｎｅ（登録商標）、Ｌｉｑｕｉｄ  Ｒｅｄ（登録商標）、Ｍｅｔｉｃｏｒｔｅｎ（登録商標）およびＯｒａｓｏｎｅ（登録商標）の商品名で販売されている）、メチルプレドニゾロン（６−メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムとしても公知であり、Ｄｕｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒａｌｏｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）、Ｍ−Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌ（登録商標）およびＳｏｌｕ−Ｍｅｄｒｏｌ（登録商標）の商品名で販売されている）；抗ヒスタミン薬、例えばジフェンヒドラミン（例えば、Ｂｅｎａｄｒｙｌ（登録商標））、ヒドロキシジンおよびシプロヘプタジン；および気管支拡張剤、例えばβ−アドレナリン受容体作動薬、アルブテロール（例えば、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標））およびテルブタリン（Ｂｒｅｔｈｉｎｅ（登録商標））を含む。
【０６３０】
本発明の化合物と組み合わせるために特に注目される免疫調節物質は：共刺激分子の活性化因子または免疫チェックポイント分子の阻害剤（例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４の１つまたは複数の阻害因子）の１つもしくは複数またはそれらの任意の組合せを含む。
【０６３１】
ある実施形態において、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態において、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３またはＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合フラグメントまたは可溶性融合物）から選択される。
【０６３２】
ある実施形態において、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害因子である。一実施形態において、免疫調節物質は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４および／またはＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態において、免疫チェックポイント分子の阻害因子は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３もしくはＣＴＬＡ４またはそれらの任意の組合せを阻害する。「阻害」または「阻害因子」という用語は、あるパラメータ、例えば、所定の分子、例として免疫チェックポイント阻害因子の活性の低下を含む。例えば活性、例としてＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１活性の、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％以上活性を阻害することは、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
【０６３３】
一部の患者は、本発明の化合物および／または他の抗癌剤の投与中および後に悪心をきたす恐れがある；したがって、鎮吐薬は、悪心（胃上部）および嘔吐の防止に使用される。適切な鎮吐薬は、アプレピタント（Ｅｍｅｎｄ（登録商標））、オンダンセトロン（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、グラニセトロンＨＣｌ（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ロラゼパム（Ａｔｉｖａｎ（登録商標）。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、プロクロルペラジン（Ｃｏｍｐａｚｉｎｅ（登録商標））、カソピタント（Ｒｅｚｏｎｉｃ（登録商標）ならびにＺｕｎｒｉｓａ（登録商標））およびそれらの組合せを含む。
【０６３４】
処置期間中にきたした疼痛を緩和する薬は、患者をより楽にするために処方されることが多い。一般的に、Ｔｙｌｅｎｏｌ（登録商標）のような市販薬の鎮痛剤が使用されることが多い。しかし、オピオイド鎮痛薬、例えばヒドロコドン／パラセタモールまたはヒドロコドン／アセトアミノフェン（例えば、Ｖｉｃｏｄｉｎ（登録商標））、モルヒネ（例えば、Ａｓｔｒａｍｏｒｐｈ（登録商標）またはＡｖｉｎｚａ（登録商標））、オキシコドン（例えば、ＯｘｙＣｏｎｔｉｎ（登録商標）またはＰｅｒｃｏｃｅｔ（登録商標））、塩酸オキシモルホン（Ｏｐａｎａ（登録商標））およびフェンタニル（例えば、Ｄｕｒａｇｅｓｉｃ（登録商標））も、中等度または重度の疼痛に有用である。
【０６３５】
正常な細胞を処置毒性から保護し、臓器毒性を限定する試みでは、細胞保護剤（例えば神経保護物質、フリーラジカルスカベンジャー、心臓保護剤、アントラサイクリン血管外漏出中和剤、栄養素など）は、補助療法として使用できる。適切な細胞保護剤は、アミホスチン（Ｅｔｈｙｏｌ（登録商標））、グルタミネート、ジメスナ（Ｔａｖｏｃｅｐｔ（登録商標））、メスナ（Ｍｅｓｎｅｘ（登録商標））、デクスラゾキサン（Ｚｉｎｅｃａｒｄ（登録商標）またはＴｏｔｅｃｔ（登録商標））、キサリプロデン（Ｘａｐｒｉｌａ（登録商標））およびロイコボリン（カルシウムロイコボリン、シトロボラム因子およびフォリン酸としても公知である）を含む。
【０６３６】
コードナンバー、後発品または商品名により同定される活性化合物の構造は、標準的大要「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行版またはデータベース、例えばＰａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えばＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から得られる。
【０６３７】
一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物（例えば、本発明の化合物）または医薬として許容できるその塩を、ヒトまたは動物対象への投与に適している医薬として許容できる担体と一緒に、単体で、または他の抗癌剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０６３８】
一実施形態において、本発明は、細胞増殖性疾患、例えば癌に罹患したヒトまたは動物対象を処置する方法を提供する。本発明は、そのような処置を必要とするヒトまたは動物対象を処置する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物（例えば、本発明の化合物）または医薬として許容できるその塩を単体で、または他の抗癌剤と合わせて投与するステップを含む方法を提供する。
【０６３９】
特に、組成物は、併用療法として一緒に製剤され、または別々に投与されると予想される。
【０６４０】
悪性疾患を処置するための併用療法において、本発明の化合物および他の抗癌剤は、具体的な時間の制約なしで同時に、一斉にまたは連続して投与でき、そのような投与は、対象の体において、２つの化合物の治療的に有効なレベルを示す。
【０６４１】
好ましい実施形態において、本発明の化合物および他の抗癌剤は、一般的に、任意の順番で連続して、注入によりまたは経口的に投与される。この投与レジメンは、疾患の段階、患者の体力、個々の薬物の安全性プロファイルおよび個々の薬物の耐性、ならびに、組合せを投与する担当医および医療従事者に周知の他の基準に応じて変化させてよい。本発明の化合物および他の抗癌剤は、互いに処置に使用される具体的なサイクルに応じて、分、時間、日または週間隔でさえ投与できる。さらに、このサイクルは、処置サイクル中に、ある薬物の投与を、他の薬物よりも頻回に、かつ薬物の投与ごとに異なる用量で含み得る。
【０６４２】
本発明の別の態様において、１つまたは複数の本発明の化合物、および本明細書で開示されている組合せパートナーを含むキットが示される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物または医薬として許容できるその塩、（ｂ）例えば上で指し示されている、少なくとも１つの組合せパートナーを含み、これにより、そのようなキットは、添付文書または投与指示を含む他の標識を含み得る。
【０６４３】
本発明の化合物を使用して、公知の治療プロセス、例えば、ホルモン投与またはとりわけ放射線と組み合わせた利点を得ることもできる。本発明の化合物は、詳細には、放射線増感剤として、とりわけ、放射線療法への感受性をさほど呈さない腫瘍を処置するために使用できる。
【０６４４】
本発明の別の態様において、１つまたは複数の本発明の化合物、および本明細書で開示されている組合せパートナーを含むキットが示される。代表的なキットは、（ａ）本発明の化合物または医薬として許容できるその塩、（ｂ）例えば上で指し示されている、少なくとも１つの組合せパートナーを含み、これにより、そのようなキットは、添付文書または投与指示を含む他の標識を含み得る。
【０６４５】
本発明の併用療法において、本発明の化合物および他の治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤できる。さらに、本発明の化合物および他の治療（または医薬品）は：（ｉ）組み合わせた製品を医師にリリースする前（例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合）；（ｉｉ）医師自身により（または医師の指導の下で）投与の直前に；（ｉｉｉ）患者自身で、例えば本発明の化合物および他の治療剤の連続投与中に併用療法にまとめてよい。
【０６４６】
本発明の化合物は、標準物質または参照化合物として、例えばＬＳＤ１を伴う試験またはアッセイにおける品質標準または対照としても有用である。そのような化合物は、例えば、ミエロペルオキシダーゼ活性に関わる医薬研究で使用するために商用のキットで示され得る。例えば、本発明の化合物は、活性が不明な化合物に対して、明らかな活性と比較するためにアッセイでの基準として使用できる。これにより、とりわけ試験化合物が参照化合物の誘導体である場合に、実験者が、アッセイを適切に実施し、比較の根拠を示すことができるようになる。新たなアッセイまたはプロトコールを開発する場合、本発明による化合物を使用して、有効性を試験できる。本発明の化合物は、ＬＳＤ１に関わる診断アッセイにも使用できる。
【０６４７】
適用する医薬組成物（または製剤）は、薬物の投与に使用される方法に応じて、多彩な手段で包装できる。一般的に、分散させるための物品は、容器を含み、その内部に医薬製剤が適切な形態で堆積している。適切な容器は、当業者に周知であり、材料、例えばボトル（プラスチックおよびガラス）、サシェ、アンプル、プラスチック袋、金属円筒を含む。容器は、パッケージの内容物への不用意な接触を防止するための耐熱アセンブリも含み得る。さらに、容器は、容器の内容物について記載した標識が貼られている。標識は、適切な警告も含み得る。
【配列表】
2019512474000001.app
【国際調査報告】
2019512474.tif 000194
2019512474.tif 000195