(57)【要約】  そのなかに長手方向の流路を画定する実質的に円筒形の本体であって、近位端と、遠位端と、外周面および傾斜領域と、を備える本体を備える眼内注射ニードル。第２の傾斜は、第１の傾斜から近位端まで延びる。第２の傾斜は、眼内注射ニードルの先端を含み、外周面に対して第２の傾斜角を有し、ここで、第２の傾斜角は、第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜は、これらの間に移行部を画定する。移行部は、少なくとも、（１）眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に長手方向に配置されるか、（２）傾斜領域の最大高さの５０％以下の位置に垂直に配置されるか、の一方である。【選択図】図３
2019534063.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼内注射ニードルであって、
近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、前記近位端から前記遠位端まで延びる長手方向流路を当該本体内に画定する、本体と、
前記外周面に対して第１の傾斜角を有する、前記傾斜領域の第１の傾斜と、
前記第１の傾斜から前記近位端まで延びる、前記傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）当該眼内注射ニードルの先端を含み、（２）前記外周面に対して第２の傾斜角を有し、前記第２の傾斜角は前記第１の傾斜角と異なる、第２の傾斜と、
を備え、
前記第１の傾斜と前記第２の傾斜とは、これらの間の移行部を画定し、
前記傾斜領域はテーパ幅を有し、
前記移行部は、長手方向において当該眼内注射ニードルの前記先端と前記傾斜領域の最大幅の位置との間に配置される、
眼内注射ニードル。
【請求項２】
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約７．５°〜約１１．５°である、
請求項１に記載の眼内注射ニードル。
【請求項３】
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約９．５°である、
請求項２に記載の眼内注射ニードル。
【請求項４】
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°である、
請求項１に記載の眼内注射ニードル。
【請求項５】
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約２０°である、
請求項１に記載の眼内注射ニードル。
【請求項６】
前記移行部は、当該眼内注射ニードルの前記先端から５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置される、
請求項１に記載の眼内注射ニードル。
【請求項７】
眼内注射ニードルであって、
近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、前記近位端から前記遠位端まで延びる長手方向流路を当該本体内に画定する、本体と、
前記外周面に対して第１の傾斜角を有する、前記傾斜領域の第１の傾斜と、
前記第１の傾斜から前記近位端まで延びる、前記傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）当該眼内注射ニードルの先端を含み、（２）前記外周面に対して第２の傾斜角を有し、前記第２の傾斜角は前記第１の傾斜角と異なる、第２の傾斜と、
を備え、
前記第１の傾斜と前記第２の傾斜とは、これらの間に移行部を画定し、
前記傾斜領域はテーパ高を有し、前記移行部は、垂直方向において前記傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置される、
眼内注射ニードル。
【請求項８】
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約７．５°〜約１１．５°である、
請求項７に記載の眼内注射ニードル。
【請求項９】
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約９．５°である、
請求項８に記載の眼内注射ニードル。
【請求項１０】
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°である、
請求項７に記載の眼内注射ニードル。
【請求項１１】
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約２０°である、
請求項１０に記載の眼内注射ニードル。
【請求項１２】
前記移行部は、当該眼内注射ニードルの前記先端から５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置される、
請求項７に記載の眼内注射ニードル。
【請求項１３】
請求項１または請求項７に記載の眼内注射ニードル、
を備える眼内注射デバイス。
【請求項１４】
近位端と遠位端と長手方向軸とを有するキャップであって、当該キャップはその前記遠位端においてその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルリテーナを含み、前記ブリストルリテーナはその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルを有する、キャップと、
前記キャップの内部に少なくとも部分的に配置されるニードルハブと、
前記ニードルハブのハブポケットの内部に配置される前記眼内注射ニードルと、
前記ニードルハブに接続されるアプリケータと、
前記眼内注射ニードルの内部に配置される少なくとも１つのインプラントと、
をさらに備え、
前記眼内注射ニードルおよび前記少なくとも１つのインプラントは、前記キャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する、
請求項１３に記載の眼内注射デバイス。
【請求項１５】
請求項１または請求項７に記載の眼内注射ニードルとインプラントとブリストルリテーナの内部に配置されるブリストルとを含むプリロードニードルハブアセンブリと、アプリケータハンドルとを含む眼内注射デバイスを提供することと、
生物学的膜を貫通するように前記眼内注射ニードルに力を加えることと、
前記インプラントが前記眼内注射ニードルを通って直線的に前進するように前記アプリケータハンドルを作動させることと、
を備えるインプラントを患者に投与する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年９月２日に出願され、「インプラントアプリケータ（Ｉｍｐｌａｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒｓ）」と題された米国仮特許出願第６２／３８３，１２９号の利益を主張し、その全内容は参照により本明細書に明確に組み込まれる。
【０００２】
この特許出願公開文書は、様々な新規の革新（以下「開示」）を含み、著作権、マスク作業、および／または、他の知的財産権保護の対象となる資料を含む発明的態様を説明する。このような知的財産の所有者それぞれは、公開された特許庁のファイル／レコードに現れるように、誰に対しても開示のファクシミリ複製に異議を有さないが、それ以外の全ての権利を留保する。
【０００３】
（技術分野）
本開示の実施形態は、例えば、患者の眼に薬物をデリバリ（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）するニードル設計および関連するインプラントデリバリデバイスに関する。
【背景技術】
【０００４】
眼内注射の使用はワールドワイドに普及し、２０１５年において、米国で最も一般的に行われた眼科治療であった。現在、硝子体内ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）、ラニビズマブ（ｒａｎｉｂｉｚｕｍａｂ）およびアフリベルセプト（ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）といった抗血管内皮増殖因子（抗ＶＥＧＦ）剤による加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）および糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）の手当のために、多くの眼内注射が硝子体内に投与される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
ここに記載の実施形態は、一般に、医療用インプラントデリバリ装置および方法に関する。
【０００６】
いくつかの実施形態において、眼内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）注射ニードルは、本体内に長手方向流路を画定する実質的に円筒形の当該本体を有する。本体は、近位端、遠位端、外周面および傾斜領域（ｂｅｖｅｌ  ｒｅｇｉｏｎ）を有し、長手方向流路は近位端から遠位端まで延びる。傾斜領域の第１の傾斜は、外周面に対して第１の傾斜角を有する。傾斜領域の第２の傾斜は、第１の傾斜から近位端まで延びる。第２の傾斜は、眼内注射ニードルの先端を含み、外周面に対して第２の斜角を有し、第２の傾斜角が第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜は、これらの間に移行部を画定する。傾斜領域はテーパ幅を有する。移行部は、（１）長手方向において眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に配置されるか、（２）垂直方向において傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置されるかの少なくとも一方である。
【０００７】
外周面に対する第１の斜角は、約７．５°〜約１１．５°、例えば、約９．５°であり得る。
【０００８】
外周面に対する第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°、例えば、約２０°であり得る。
【０００９】
移行部は、ニードルの先端の角膜の厚さより大きいか小さい距離に配置され得る。例えば、移行部は、眼内注射ニードルの先端から、５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置され得る。
【００１０】
いくつかの実施形態において、眼内注射デバイスは、本体内に長手方向流路を画定する実質的に円筒形の当該本体を有する。本体は、近位端、遠位端、外周面および傾斜領域を有し、長手方向流路は近位端から遠位端まで延びている。傾斜領域の第１の傾斜は、外周面に対して第１の傾斜角を有する。傾斜領域の第２の傾斜は、第１の傾斜から近位端まで延びる。第２の傾斜は、眼内注射ニードルの先端を含み、外周面に対して第２の傾斜角を有し、第２の傾斜角が第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜は、これらの間に移行部を画定する。傾斜領域はテーパ幅を有する。移行部は、（１）長手方向において眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に配置されるか、（２）垂直方向において傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置されるかの少なくとも一方である。外周面に対する第１の斜角は、約７．５°〜約１１．５°、例えば、約９．５°であり得る。外周面に対する第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°、例えば約２０°であり得る。移行部は、ニードルの先端から角膜の厚さより大きいか小さい距離に配置され得る。例えば、移行部は、眼内注射ニードルの先端から５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置され得る。
【００１１】
いくつかの実施形態において、眼内注射デバイスは、近位端、遠位端および長手方向軸を有するキャップであって、キャップは、その遠位端においてその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルリテーナを含み、ブリストルリテーナはその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルを有する、キャップと、キャップの内部に少なくとも部分的に配置されるニードルハブと、ニードルハブのハブポケットの内部に配置される眼内注射ニードルと、ニードルハブに接続されるアプリケータと、眼内注射ニードルの内部に配置される少なくとも１つのインプラントと、を備え、眼内注射ニードルおよび少なくとも１つのインプラントは、キャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する。
【００１２】
いくつかの実施形態において、インプラントを患者に投与する方法は、請求項１または請求項７に記載の眼内注射ニードルとインプラントとブリストルリテーナの内部に配置されるブリストルとを含むプリロードニードルハブアセンブリと、アプリケータハンドルとを含む眼内注射デバイスを提供ことと、生物学的膜を貫通するように眼内注射ニードルに力を加えることと、インプラントが眼内注射ニードルを通って直線的に前進するようにアプリケータハンドルを作動させることと、を備える。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａ〜図１Ｇは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｅ】図１Ｅは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｆ】図１Ｆは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図１Ｇ】図１Ｇは、いくつかの実施形態にかかる第１の眼内注射ニードル設計（設計Ａ）の概略図である。
【図２Ａ】図２Ａは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｂ】図２Ｂは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｃ】図２Ｃは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｄ】図２Ｄは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｅ】図２Ｅは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｆ】図２Ｆは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図２Ｇ】図２Ｇは、いくつかの実施形態にかかる第２の眼内注射ニードル設計（設計Ｂ）の概略図である。
【図３】図３は、一次研削角と二次研削角との間の移行部の概略図である。
【図４】図４は、図１Ａ〜図１Ｅのニードル設計の正面図の概略図である。
【図５】図５は、図２Ａ〜図２Ｅのニードル設計の正面図の概略図である。
【図６】図６は、図１Ａ〜図１Ｅのニードル設計の側面の概略図である。
【図７】図７は、図２Ａ〜図２Ｅのニードル設計の側面の概略図である。
【図８】図８は、図１Ａ〜図１Ｅのニードル設計の上面の概略図である。
【図９】図９は、図２Ａ〜図２Ｅのニードル設計の上面の概略図である。
【図１０Ａ】図１０Ａは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｂ】図１０Ｂは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｃ】図１０Ｃは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｄ】図１０Ｄは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｅ】図１０Ｅは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｆ】図１０Ｆは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１０Ｇ】図１０Ｇは、比較ニードル設計（設計Ｄ）の概略図である。
【図１１】図１１は、図１０Ａ〜図１０Ｅのニードル設計の正面の概略図である。
【図１２】図１１は、図１０Ａ〜図１０Ｅのニードル設計の側面の概略図である。
【図１３】図１３は、図１０Ａ〜図１０Ｅのニードル設計の上面の概略図である。
【図１４】図１４は、図１Ａ〜図１Ｅのニードル設計に対するニードル挿入力のプロットである。
【図１５】図１５は、いくつかの実施形態にかかるアプリケータニードルハブアセンブリの分解図である。
【図１６】図１６は、いくつかの実施形態にかかる図１５のアプリケータニードルハブアセンブリと互換性のあるアプリケータハンドルの分解図である。
【図１７】図１７は、いくつかの実施形態かかるニードルの長さの確率プロットである。
【図１８】図１８は、いくつかの実施形態にかかるニードル貫通の確率プロットである。
【図１９Ａ】図１９Ａは、図１のニードル設計の充血スコアのプロットである。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、ＴＳＫラボラトリにより製造された業務用のニードルの充血スコアのプロットである。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、ベクトン  デッキンソンにより製造された業務用のニードルの充血スコアのプロットである。
【図２０Ａ】図２０Ａは、いくつかの実施形態にかかる眼内への注射の間のニードルの移行部の位置決めを示す。
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、いくつかの実施形態にかかる眼内への注射の間のニードルの移行部の位置決めを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
当業者は、図面が主に例示を目的としており、本明細書に記載されている発明の主題の範囲を限定（ｌｉｍｉｔ）することを意図していないことを理解するであろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、いくつかの例において、本明細書に開示さる発明の主題の様々な態様は、異なる特徴の理解を容易にするために、図面において誇張または拡大されて示される。図面において、類似の参照文字は一般に類似の特徴（例えば、機能的に類似の要素および／または構造的に類似の要素）を指す。緑内障の手当のために、明確な末梢角膜注入を介した眼内圧（ＩＯＰ）低下剤の前眼房のなかへの眼内注射を介した投与による複数の新規な眼科治療が設計されてきた。このような治療の例には、現在、臨床開発中の徐放性（ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）眼内ビマトプロスト（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ  ｂｉｍａｔｏｐｒｏｓｔ）、または、ＥＮＶ５１５徐放性眼内トラボプロスト（ＥＮＶ５１５）が含まれる。
【００１５】
さらに、例えば、急性閉塞隅角緑内障中の眼内圧上昇を軽減し、白内障手術中にサイドポートを作成し、および／または、経角膜（ｔｒａｎｓｃｏｒｎａｌ）注射の実施が必要とされるとき、または、経角膜チャネルの形成が必要とされるときの他の用途のために、前眼房穿刺には、明確な末梢角膜を介した注射用に特に最適化された新規の眼内ニードル設計が必要とされる。
【００１６】
注射ニードルの進入位置および貫通の容易さは、注射ベースの治療により起こされる眼組織への損傷の程度を決定する際の重要な要素である。例えば、眼の特定の部分に瘢痕があると、視力の低下を招き得る。
【００１７】
本開示の実施形態は、薬物を患者の眼にデリバリするための改良されたニードル設計および関連するインプラントデリバリデバイスに関する。このような設計およびデバイスは、患者における経角膜薬物インプラントの忍容性の改善を促進し得る。
【００１８】
優れた鋭さを有する新規なニードル設計
【００１９】
ＥＮＶ５１５は、透明な末梢角膜を通しての眼内注射を介して投与されるように設計されており、注射部位は、縁部のなかで約１，０００μｍである（角膜と結膜との間の移行部）。硝子体内注射を含むがこれに限定されない他の眼内注射によるＥＮＶ５１５および他の全ての眼内治療の効果的な眼内投与をサポートするために、本発明者らは、驚くべきことに、ニードル設計Ａ（例として、図１、図４、図６および図８を参照して図示および記載される）、および、ニードル設計Ｂ（例として、図２、図５、図７および図９を参照して図示および記載される）（ここでは、「眼内注射ニードル」とも呼ばれる）が、非常に優れた鋭さを有し、よって、眼内注射、経角膜注射、および、ＥＮＶ５１５および他の眼内治療（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ）のデリバリのために、特に有用であることを発見した。
【００２０】
理論に縛られることを望まないが、設計Ａおよび設計Ｂに従って製造されたニードルの予想外の鋭さは、少なくとも部分的には、ニードル設計Ａおよび設計Ｂの新規な構造的特徴に起因すると考えられ、ニードル傾斜の一次研削と二次研削との間の移行が、ニードル傾斜幅がニードルチューブの外径に達する前に行われる（ここで、方向性は、ニードルの先端から始まり、先端から研削間の移行部へ、そして続いてニードルのヒール（ｈｅｅｌ）へと、ニードルに沿って長手方向に動くことにより説明される−下図３の概説を参照）。言い換えると、例示的なニードル設計Ａおよびニードル設計Ｂにおいて、一次研削と二次研削との間の移行部は、ニードル先端と、ニードル傾斜が、その長手軸方向に沿って最大幅に達する位置との間に配置される。最大傾斜幅は、ニードルチューブ（ｎｅｅｄｌｅ  ｔｕｂｉｎｇ）の外径に等しいか、または、実質的に等しくてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態において、いつ（つまり、注射プロセスの間のいずれの段階で）、移行部が角膜を通って移動するかを制御するように、移行部は、眼内注射ニードルの先端から、ヒト角膜の厚さとは異なる距離に配置される。例えば、移行部は、眼内注射ニードルの先端から５００μｍ未満（例えば４５０μｍ）または６００μｍ超（例えば６５０μｍ）に配置することができる。例示的な移動部は、図３の円３１８により識別される。ニードルの傾斜のなかの移行部の寸法例および位置決め例が、設計Ａおよび設計Ｂそれぞれのために図４および図５に提供され、これはまた、設計Ａおよび設計Ｂに関連する全ての図および概略図において構造的特徴として存在する。以下に、より詳細に説明される設計Ａおよび設計Ｂの追加的な側面図および上面図が、図６〜図９に示される。
【００２２】
二次的な設計上の特徴は、ニードル傾斜幅が、ニードルチューブの外径に達する前に起こるこの移行の結果として生じ、これもまたニードルの鋭さに寄与する。設計Ａおよび設計Ｂにおいて、この移行部は、ニードルの底部に対するニードルの全高の５０％未満の高さで生じる（この高さは、傾斜領域を除き、ニードル本体またはシャフトの直径とも呼ばれることがある）。ニードルの高さに対する移行部のこの配置は、設計Ａについて図４において示され、設計Ｂについて図５において、明示的に寸法決めされる。
【００２３】
ニードルアーキテクチャ用語
【００２４】
図３は、いくつかの実施形態にかかる注射ニードルの構造的特徴の概要を示す。図３に示されるように、ニードル３００は、幅３０２Ａ（ニードルの長手方向寸法に直交し、ここでは「高さ」または「直径」とも呼ばれる）を有し、先端（ｔｉｐ；または近位端（ｐｒｏｘｉｍａｌ））３１４を有する本体または「シャフト」部３０２を含む。「傾斜」領域は、ニードルヒール３２０から先端部３１４まで延びるニードルの部分を含む。傾斜領域は、ルーメン３１２（本明細書ではオリフィスまたはアパーチャとも呼ばれる）を画定し、ニードルヒール３２０から移行部３１８まで延びる一次研削角３０６を含む。傾斜領域はまた、先端部３１４から移行部３１８まで延びる二次研削角３０８を含む。ニードルルーメン３１２の両側（例えば、左側および右側）には、一次研削と二次研削との間の移行部があることに留意されたい。
【００２５】
設計Ａの説明
【００２６】
ここで、図１を参照すると、ニードルアーキテクチャ１００が示される。図１Ａは、幅１０２Ａ（ニードルの長手方向寸法に直交し、ここでは「高さ」または「直径」とも呼ばれる）の本体または「シャフト」部１０２を有し、遠位端１５０および先端（または「近位端」）１１４を有するニードルを示す。図１Ａは、近位端のルーメン１１２を示すニードルの上面図を示し、傾斜領域において画定されるルーメン１１２は、一次傾斜１０６（ここでは「一次研削」とも呼ばれる）および二次傾斜１０８（同様にここでは「二次研削」とも呼ばれる）を含む。一次傾斜は長さ１０６Ａを有し、二次傾斜は長さ１０８Ａを有する。一次傾斜長１０６Ａおよび二次傾斜長１０８Ａは、集合的に「ポイント長（ｐｏｉｎｔ  ｌｅｎｇｔｈ）」１１０を画定する。図１Ｂは、設計Ａのニードルの第１の側面図であり、一次傾斜角１０６Ｂ（本明細書では「一次研削角」とも呼ばれる）、および、一次傾斜と二次傾斜との間の移行部１１８を示す。図１Ｃは、設計Ａのニードルの第２の斜視側面図であり、二次傾斜角１０８Ｂ（ここでは「二次研削角」とも呼ばれる）およびニードルの先端１１４を示す。図１Ｄは、ニードルの裏背面（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｂａｃｋ）図である。図１Ｅは、図１Ｂの断面Ａ−Ａに沿って見たニードルの端面図を示す。図１Ｆは、ニードルの背面／背面図の拡大図であり、ニードル断面の中心線に対する二次傾斜回転角を示す。二次傾斜回転角は従属変数であり、その一例が図１Ｇに示される。図１Ｇに示された製造規格が、医療用途の設計Ａニードルを製造するために使用された。
【００２７】
図４は、シャフト１０２を有する設計Ａのニードルの端面図を示し、ここで、ニードルの幅（または高さ）１０２Ａは約０．０１６３インチ（０．０１６３”）であり、移行部１１８はニードルの断面の正中線より０．０００５”〜０．００１５”下に位置する。ルーメン１１２は中央に配置され、一次傾斜１０６および二次傾斜１０８もまた示される。図６は、設計Ａのニードルの斜視図を示し、移行部１１８、ルーメン（または「オリフィス」）１１２、および、一次傾斜１０６および二次傾斜１０８も示す。図８は、設計Ａのニードルの上面図であり、移行部１１８、ルーメン（または「オリフィス」）１１２、および、一次傾斜１０６および二次傾斜１０８も示す。図８には、傾斜領域の外側のニードルシャフトの直径が約０．０１６３１”であると示され、傾斜領域の最大幅１０２Ａは０．０１６３１”であると示され、これは設計上、ニードルの最大外径よりも小さい。ルーメン１１２は、０．０１１２９”の最大幅を有する。
【００２８】
設計Ｂの説明
【００２９】
図２を参照すると、ニードルアーキテクチャ２００が示される。図２Ａは、幅２０２Ａ（ニードルの長手方向寸法に直交し、本明細書では「高さ」または「直径」とも呼ばれる）を有する本体または「シャフト」部分２０２と、遠位端２５０と、先端（または「近位端」）２１４とを有するニードルを示す。図２Ａは、近位端のルーメン２１２を示すニードルの上面図であり、ルーメン２１２は、一次傾斜２０６（本明細書では「一次研削」とも呼ばれる）および二次傾斜２０８（本明細書では「二次研削」とも呼ばれる）を含む傾斜領域内に画定される。一次傾斜は長さ２０６Ａを有し、二次傾斜は長さ２０８Ａを有する。一次傾斜長２０６Ａおよび二次傾斜長２０８Ａは、集合的に「ポイント長」２１０（これは全体傾斜長さとも呼ばれる）を画定する。図２Ｂは、設計Ｂのニードルの第１の側面図であり、一次傾斜角２０６Ｂ（本明細書では「一次研削角」とも呼ばれる）と、一次傾斜および二次傾斜の間の移行部２１８を示す。図２Ｃは、設計Ｂのニードルの第２の斜視側面図であり、二次傾斜角２０８Ｂ（本明細書では「二次研削角」とも呼ばれる）およびニードルの先端２１４を示す。図２Ｄは、ニードルの裏面／背面（ｒｅｖｅｒｓｅ／ｂａｃｋ）図である。図２Ｅは、図２Ａの断面Ａ−Ａに沿って見たニードルの端面図を示す。図２Ｆは、ニードルの裏面／背面図の拡大図であり、ニードル断面の中心線に対する二次傾斜回転角を示す。二次傾斜回転角は従属変数であり、その一例は図２Ｇに示される。図２Ｇに示される製造規格は、医療用の設計Ｂのニードルの製造に使用された。
【００３０】
図５は、シャフト２０２を有する設計Ｂのニードルの端面図を示し、ここで、ニードルの幅（または高さ）２０２Ａは約０．０１６３インチ（０．０１６３”）であり、移行部２１８はニードルの正中線より下の０．００１０”〜０．００２０”の間に位置する。ルーメン（または「オリフィス」）２１２は中央に配置され、一次傾斜２０６および二次傾斜２０８も示される。図７は、設計Ｂのニードルの斜視図を示し、移行部２１８、ルーメン（または「アパーチャ」）２１２、および、一次傾斜２０６および二次傾斜２０８も示す。図９は、設計Ｂの針の上面図であり、移行部２１８、ルーメン（または「オリフィス」）２１２、および、一次傾斜２０６および二次傾斜２０８も示す。図９において、傾斜領域の外側のニードルシャフトの直径は、約０．０１６３４”であると示され、傾斜領域の最大幅１０２Ａは、０．０１６２０”であると示され、これは設計上、最大ニードル外径よりも小さい。ルーメン２１２は、０．０１１６３”の最大幅を有する。
【００３１】
既存のニードルの設計との比較
【００３２】
ニードルの設計Ａおよび設計Ｂの性能が、参照「設計Ｄ」と比較され、ここで、設計Ｄのニードルは、上記の構造的特徴を欠く（つまり、傾斜の研削面の間の移行部は、本明細書に記載の実施形態を参照して説明したように配置されない）。ニードルを先端からヒールまで長手方向に横切って測定するとき、一次角研削と二次角研削との間の移行は、傾斜がその最大幅に達した後に（または長手方向を超えて）、且つ、ニードル傾斜幅がニードルチューブの外径に達した後に、傾斜において生じるので、ニードルの設計Ｄはニードルの設計Ａおよび設計Ｂより鋭くない。ニードルの設計Ｄでは、そのような移行は、ニードルのヒール（図３の参照番号３２０を参照）と傾斜が、その最大幅に達する点との間で起こる。ニードルの設計Ｄの全ての構造寸法については、図１０〜図１３を参照のこと。結果として、設計Ｄの移行部は、ニードルの底部に対して、ニードルの全高の５０％を超えて起きる。この幾何学的形状は、図１１〜図１２に示される。
【００３３】
設計Ｄのニードルアーキテクチャ４００は、図１０Ａ〜図１０Ｆに示される。図１０Ａは、幅４０２Ａ（ニードルの長手方向寸法に直行し、本明細書では「高さ」または「直径」とも呼ばれる）を有し、遠位端４５０および先端（または「近位端」）４１４を有する本体または「シャフト」部分４０２を有するニードルを示す。図１０Ａは、近位端のルーメン４１２を示すニードルの上面図を示し、ルーメン４１２は、一次傾斜４０６（本明細書では「一次研削」とも呼ばれる）および二次傾斜（本明細書では「二次研削」とも呼ばれる）を含む傾斜領域のなかに画定される。一次傾斜は長さ４０６Ａを有し、二次傾斜は長さ４０８Ａを有する。一次傾斜長４０６Ａおよび二次傾斜長４０８Ａは、まとめて「ポイント長」４１０を画定する。図１０Ｂは、設計Ｄのニードルの第１の側面図であり、一次傾斜角４０６Ｂ（本明細書では「一次研削角」とも呼ばれる）、および、一次傾斜と二次傾斜との間の移行点４１８を示す。図１０Ｃは、設計Ｄのニードルの第２の斜視側面図であり、二次傾斜角４０８Ｂ（本明細書では「二次研削角」とも呼ばれる）およびニードルの先端４１４を示す。図１０Ｄは、ニードルの裏面／背面を示す。図１０Ｅの断面Ａ−Ａに沿って見たニードルの端面図を示す。図１０Ｆは、ニードルの裏面／背面の拡大図であり、ニードル断面の正中線に対する二次傾斜回転角を示す。二次傾斜回転角は従属変数であり、その一例が図１０Ｇに示される。図１０Ｇに示される製造規格が、設計Ｄのニードルの製造に用いられた。
【００３４】
図１１は、設計Ｄニードルの端面を示し、ここで、ニードル幅（または高さ）４０２Ａが約０．０１６３”であり、移行部４１８は、ニードル断面の正中線より上の０．００１０”〜０．００１８”に配置される。ルーメン（または「オリフィス」）４１２は中央に配置され、一次傾斜４０６および二次傾斜４０８も示される。図１２は、設計Ｄのニードルの側面図であり、シャフト４０２、移行部４１８、一次傾斜４０６および二次傾斜４０８、および、先端４１４を示す。図１３は、設計Ｄのニードルの上面図であり、シャフト４０２、移行部４１８、ルーメン（または「オリフィス」）４１２、および、一次傾斜４０６および二次傾斜４０８も示す。傾斜領域の外側のニードルシャフトの直径は約０．０１６３４”であると図１３に示され、また、一次傾斜から二次傾斜への移行部における傾斜領域の幅４０２Ａは、０．０１５９５”であると示される。ルーメン４１２は、０．０１２１４”の最大幅を有する。
【００３５】
力測定による鋭さ評価
【００３６】
ニードルの鋭さは、一定の貫通速度（１００ｍｍ ／分）でのニードル挿入力測定により評価された。ニードルそれぞれは、ヒトの角膜を模した人工膜に挿入され、挿入力が測定された。ニードルの設計Ａの力曲線が図１４に示される。膜への挿入の間のニードルの異なる構造的特徴と相関するいくつかの過渡的な力のピークがある。
・Ｆ０  −  ニードルの先端が人工膜に入る
・Ｆ１  −   膜に入る一次研削と二次研削との間の移行
・Ｆ２  −  一次研削が全ニードル径に移行
・全ニードル外径の間の摩擦による滑り力
【００３７】
比較のために、米国ＦＤＡ５１０Ｋ承認され業務用に供給されるニードル−ベックトン  デッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ；ＢＤ）により供給される２７ゲージ（ｇａ）標準壁ニードルが、対照として使用された。ニードルの設計Ａ、設計Ｂおよび設計Ｄは、業務用ニードルの製造業者により確立され、図１〜図９に示される規格に従って、２７ｇａのニードルとして製造され、ニードルの挿入力のためにテストされた。図１４に示されたニードルの設計Ａについての全力曲線、および、鍵となる力（ｋｅｙ  ｆｏｒｃｅｓ；上記に定義のＦ０，Ｆ１，Ｆ２および滑り力（ｇｌｉｄｅ）を含む）の表が、ニードルの設計Ａ、設計Ｂ、設計Ｄおよび対照となる２７ｇａの標準壁ＢＤニードルについて表１に提供された。
表１：挿入力測定値（全ての測定値はニュートン（Ｎ））
【表１】
2019534063.tif 000003
【００３８】
測定された力とＦ１力との関連性
【００３９】
Ｆ１挿入力は、ＥＮＶ５１５投与中のヒト患者への前眼内注射中のヒト末梢角膜の貫通に特に重要であることが前もって判断された。前もって、ヒト患者は、Ｆ１が−１．２Ｎであると測定されたニードルで、眼内的に注射がなされた。このようなニードルは、眼内注射の間にヒトの角膜をうまく貫通できず、角膜への組織損傷をもたらし得る。別の群のヒト患者に、Ｆ１が−０．６９Ｎであると測定されたニードルで、眼内的に注射がなされた。このようなニードルはうまくいった。ヒト患者におけるこれらの観察結果に基づき、眼内注射の間、およびＥＮＶ５１５の眼内投与の間に、０．６９Ｎ未満のＦ１貫通力を有するニードルは、ヒト患者において良好に機能し、より小さいＦ１力を有するニードルは、より大きいＦ１力を有するニードルより良好に機能するであろう。ニードルの設計Ａおよび設計Ｂについての−０．４６Ｎおよび−０．４７ＮのＦ１力（上記の表１参照）に基づいて、これらのニードルは、対照のＢＤニードルと比較したとき、眼内注射用途およびＥＮＶ５１５投与のために優れる。ニードルの設計Ａおよび設計Ｂは、眼内（ｉｎｔｒａｃａｍｅｒａｌ）注射、他の眼内（ｉｎｔｒｏｏｃｕｌａｒ）注射および一般的なあらゆる注射のために特に好ましい。
【００４０】
ウサギの眼における眼内注射
【００４１】
除核された（ｅｎｕｃｌａｔｅｄ）ウサギの眼および設計Ａ、設計Ｂ、設計Ｄおよび対照のＢＤニードルに従って製造されたニードルが、除核されたウサギの眼に眼内注射を介して注射するためにともに眼内注射の訓練がなされた眼科専門訓練を有する医師および熟練した研究開発（Ｒ＆Ｄ）要員より使用された。ニードルの設計Ａおよび設計Ｂは、眼内注射の間の挿入の容易さ（または貫通力）に基づいて、ニードルの設計Ｄおよび対照のＢＤニードルと比較して、眼内注射のために優れていることが見いだされた。
【００４２】
実験結果−眼内インプラント挿入
【００４３】
ＥＮＶ５１５（トラボプロスト；ｔｒａｖｏｐｒｏｓｔ）眼内インプラントが、ＥＮＶ５１５第２ｂ−３相インプラントアプリケータに代わるＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータと呼ばれる挿入器具を用いて眼の前房に挿入された。アプリケータはＥＮＶ５１５（トラボプロスト）の眼内インプラントのデリバリのためのプラットホームである。インプラントアプリケータの例は、関連する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０２１０８１号に示され、記載されており、その全内容は参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００４４】
アプリケータは、ＥＮＶ５１５インプラントを前眼房にデリバリするための使い捨ての無菌２７ゲージニードルベースの器具として提供される。アプリケータは２つの個別の部品を含み、２つの個別の滅菌包装で供給され、１つはＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号（Ｐａｒｔ  Ｎｕｍｂｅｒ）１０５３９−３２５−２１１ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５ジェネレーション３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）を含み、もう１つはＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）を含む。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルは、ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータニードルハブアセンブリと、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリとの両方を含む複数のニードルハブアセンブリで使用できるように設計およびテストされた。ＥＮＶ５１５ Ｇｅｎ ３インプラントアプリケータは、ＥＮＶ５１５−３−２（トラボプロスト）眼内インプラントをデリバリするために、確立された皮下注射ニードル製造業者ＩＳＰＧ、Ｉｎｃ．により（図１Ａ〜１Ｇを参照して示されるように、設計Ａに従って）カスタム製造された２７ゲージの単一ルーメン皮下注射ニードルを使用する。図１Ｇに示される製造規格が、臨床使用のための設計Ａのニードルを製造するために使用された。ＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリおよびハンドルは、組み立ておよび包装の後、ガンマ線照射により最終滅菌される。
【００４５】
ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａ臨床スタディ（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓｔｕｄｙ）のために、コホート（ｃｏｈｏｒｔ）３（プロトコル改正０５を組み入れたＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａテストプロトコル）、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリとＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルとを含むＥＮＶ５１５Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ、および、ＥＮＶ５１５−３−２（トラボプロスト）眼内インプラントが個別に包装され、インプラントは、緑内障患者に投与される前に、滅菌場でアプリケータに装填されよう。
【００４６】
アプリケータは、インプラント用の容器クロージャとして機能するインプラントアプリケータのニードルハブアセンブリとともに、無菌ＥＮＶ５１５インプラントが無菌インプラントアプリケータにプリロードされるように使用されうると考えられる。
【００４７】
インプラントアプリケータの設計、製造および使用
【００４８】
上記のように、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、確立された皮下注射ニードル製造業者ＩＳＰＧ，Ｉｎｃ．によりカスタム製造された２７ゲージ単一ルーメン皮下注射ニードル、および、医療用グレードの材料から製造された、モールド形成され、機械加工された、または、既製（ｏｆｆ−ｔｈｅ−ｓｈｅｌｆ）の部品を利用して設計される。スクロールホイールを介して作動させられるステンレス鋼の金属シャフトが、ニードルのルーメンから棒状のＥＮＶ５１５インプラントを前進させる。
【００４９】
設計および開発計画、設計入力、設計出力、設計レビュー、パイロット設計検証、設計移管、および設計変更の履歴を網羅し、ユーザのニーズと要件、アプリケータのユーザからのフィードバック、ハザード分析、設計失敗モードおよび影響分析（ＤＦＭＥＡ）、および、設計の適合証明書に関するレポートを含む完全な設計履歴ファイルが２１  ＣＦＲ  ８２０に従って確立され、保守される。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）の設計は、図１６を参照して本明細書に記載される。設計履歴ファイルには、購入または製造された全ての部品の部品品質計画および部品適合証明書に準拠し、ＥＧ−Ｇｉｌｅｒｏの製造元の部品およびサブアセンブリの品質管理計画およびデバイスアセンブリの適合証明書に準拠した検査が含まれる。
【００５０】
ＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３インプラントアプリケータは、アプリケータニードルのルーメンからＥＮＶ５１５（トラボプラスト）眼内インプラントを押しだすために、ステンレススチールシャフトを利用したスクロールホイール作動ドライアプリケータとして設計され、製造される。ＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３インプラントアプリケータは、２つの個別の滅菌包装で提供され、１つはＥＮＶ５１５Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）を含み、１つはＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）を含む。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３ＡインプラントアプリケータニードルハブアセンブリとＥＮＶ５１５Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリとの両方を含む複数のニードルハブアセンブリで使用できるように、ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルは設計され、テストされた。
【００５１】
ＥＮＶ５１５Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、現在のＩＮＤ（改正０５を組み入れたＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａテストプロトコル）の下に提出されたＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディにおいて使用するために製造された。ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディにおいて、ＥＮＶ５１５−３−２（トラボプロスト）眼内インプラントは、負荷および注射手順に関する必須の訓練の後、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディにおいて訓練を受けた担当者が使用する直前に、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータに装填される。
【００５２】
ＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３  インプラントアプリケータの設計は、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３  アプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）とＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）からなる。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリの設計は図１５に含まれる。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリに使用される材料は、下表２において提供される。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの設計は図１６に含まれる。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルで使用される材料は、表２において提供される。
【００５３】
図１５は、いくつかの実施形態にかかるアプリケータニードルハブアセンブリの分解図であり、その内部部品を示す。図１５に示されるように、アプリケータニードルハブアセンブリ５００Ａは、近位キャップ５１６、遠位キャップ５２６、ポケットプッシャワイヤコネクタ５１８、拡張二次プッシャワイヤ５２０、ニードルハブ５２２、およびニードル５２４（例えば、図１Ａ〜図１Ｅまたは図２Ａ〜図２Ｅの眼内注射ニードル）を含む。
表２：ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５ジェネレーション３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）において使用される材料
【表２−１】
2019534063.tif 000004
【表２−２】
2019534063.tif 000005
【００５４】
図１６は、いくつかの実施形態にかかり、図１５のアプリケータニードルハブアセンブリと互換性のあるアプリケータハンドルの分解図である。図１６に示されるように、アプリケータハンドル５００Ｂは、例えばソケットヘッドキャップネジ５３２Ａおよびソケットヘッドキャップネジ５３２Ｂ、および、ネジインサート５４８Ａおよびネジインサート５４８Ｂを介して互いに結合され、固定されるように構成された左ハンドル５２８Ａおよび右ハンドル５３０Ｂを含む。左ハンドル５２８Ａおよび右ハンドル５３０Ａが互いに結合されると、コネクタ領域が部分５３０Ａおよび５３０Ｂにより形成され、このコネクタ領域はアプリケータニードルハブアセンブリと嵌合するように構成され得る。アプリケータハンドル５００Ｂはまた、ホイールリム５４４Ａおよびホイールリム５４４Ｂ、ホイールアクスル５４０、および、ホイールハブ５４１（集合的に「ホイールサブアセンブリ」）、ケブラースプリング５３８、一次プッシャワイヤ５３４、シャトルベース５５２、ドッグボーンスプリング５５０、ドッグボーンアンカ５５４、シャトルクロージャ５４６およびパウル（ｐａｗｌ）５３６を含む。使用の間（例えば、アプリケータハンドル５００Ｂが図１５のアプリケータニードルハブアセンブリに結合され、１つ以上のインプラントがニードルのルーメンに装填されるとき）、アプリケータハンドルのホイールサブアセンブリはスクロールホイール作動させられ得て、プッシャワイヤ５３４を前進させ、ニードルのルーメンから１つ以上のインプラントを排出する。
表３：ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）において使用される材料
【表３−１】
2019534063.tif 000006
【表３−２】
2019534063.tif 000007
【００５５】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、ヒト対象と直接接触する部品、または、ＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラントである。
【００５６】
眼の前房へのインプラント挿入の間にインプラントおよびヒト対象に直接、接触するＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ部品は、２７Ｇ  ＸＴＷ  ９．５  Ｄｅｇｒｅｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｇｒｉｎｄ  Ａｎｇｌｅ  Ｎｅｅｄｌｅ（１０５３９−３２５−２３２  ＲＥＶＤ  ２７Ｇ  ＸＴＷ  ９．５  ＤＥＧＲＥＥ  ＰＲＩＭＡＲＹ  ＧＲＩＮＤ  ＡＮＧＬＥ  ＮＥＥＤＬＥ）、および、ステンレス鋼Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｐｕｓｈｅｒ  Ｗｉｒｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄ（１０５３９−３２５−２３３  ＲＥＶＡ  ＳＥＣＯＮＤＡＲＹ  ＰＵＳＨＥＲ  ＷＩＲＥ  ＥＸＴＥＮＤＥＤ）（図１および表１）からなる。ＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラントは、使用直前に、ニードルの傾斜を通してＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３アプリケータに装填される。投与手順の間、注射は透明な周辺角膜を介して行われ、その間、ニードルおよびアプリケータシャフトは２０秒未満の間、透明な周辺角膜と接触する。２７Ｇ  ＸＴＷ  ９．５  Ｄｅｇｒｅｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｇｒｉｎｄ  Ａｎｇｌｅ  Ｎｅｅｄｌｅは、上述したように、確立された皮下注射ニードル製造業者ＩＳＰＧ，Ｉｎｃ．によりカスタム製造された２７ゲージ単一ルーメン皮下注射ニードルである。ニードルをそのハブに組み付けた後、ニードル傾斜のエッジ品質を確認するために目視検査が実施され、続いて詳細なテストが行われる。Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ  Ｐｕｓｈｅｒ  Ｗｉｒｅ  Ｅｘｔｅｎｄｅｄは、３０４ステンレス鋼の真っ直ぐなワイヤーを備える（図１および表１）。
【００５７】
いくつかの実施形態によるＥＮＶ５１５ Ｇｅｎ ３インプラントアプリケータの製造のための工程の一連のステップが、表４に示される。
表４：ＥＮＶ５１５ Ｇｅｎ ３インプラントアプリケータの製造におけるステップ
【表４】
2019534063.tif 000008
【００５８】
要約すると、いくつかの実施形態において、部品は、入手され、射出成形され、および／または機械加工され得る。いくつかの実施形態において、ニードルは、本明細書に開示される方法および／または設計に従って、確立された皮下注射ニードル製造業者により精密に製造され得る。いくつかの実施形態において、いくつかまたは全ての構成要素は、検査を受け、組み立て前にリリース（ｒｅｌｅａｓｅ）される。ニードルハブアセンブリの患者接触部品は、脱イオン水、エタノールなどで完全に洗浄される。ニードルおよびプッシャワイヤは、さらに発熱物質除去を受け得て、次いでインプラントアプリケータが完全に組み立てられ得る。
【００５９】
いくつかの実施形態によれば、各インプラントアプリケータニードルハブアセンブリおよびハンドルは、例えば、Ｔｙｖｅｋ（商標）ポーチ（ヒートシール被覆ＣＲ２７ １０７３Ｂ ＤｕＰｏｎｔ Ｔｙｖｅｋ＆４８ＧＡ ＰＥＴ ／１．５ミルＰＥ（３５７９１−Ｅ）−ＢＥＭＩＳ）の中に個別に包装され、有効な滅菌手順を経て滅菌するための適切な文書とともに契約滅菌業者に出荷される。滅菌されたインプラントアプリケータは、本明細書に記載されるように、以下のテストを受け得る：滅菌検証および無菌テスト、包装の完全性（シール剥離および気泡放出出現テスト）、生体適合性（細胞毒性、溶血、感作、急性全身毒性、および刺激性）、エンドトキシン、粒子状物質、酸性度とアルカリ度との限界、および、抽出可能な金属の限界、寸法測定、および、機能的評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出およびニードル貫通測定）。本明細書に記載されるように、加速エージング条件下および倉庫条件の下で追加のテストが行われる（「Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ［ＥＮＶ５１５  Ｐｈａｓｅ  Ｇｅｎ  ３  Ｉｍｐｌａｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｏｒ］を参照）」。
【００６０】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータのラベル付け（Ｌａｂｅｌｉｎｇ）
【００６１】
Ｔｙｖｅｋポーチに貼られるラベルは、Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより設計され、少なくとも以下の情報を含む：
・ロット番号
・有効期限日
・製造者情報
・処方箋のみで利用可能
・無菌
・使い捨て
・損傷に関する警告
・非発熱性
【００６２】
ラベルの代表例が以下に提供される。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディの目的に使用され得、ＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラントおよびＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータを含む臨床トライアル材料キット（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｍａｔｅｒｉａｌ  Ｋｉｔ）としてテスト現場に提供される。キット、インプラントおよびインプラントアプリケータのラベルの例が以下に示される。
【００６３】
ENV515 Kit Label
ＥＮＶ５１５キットラベル
Sponsor: Envisia Therapeutics Inc. Durham, NC 27703 Ph: (919) 973-1440 
提供者：Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．  Ｄｕｒｈａｍ，  ＮＣ  ２７７０３  Ｐｈ：（９１９）  ９７３−１４４０
Protocol Number: ENV515-01
プロトコル番号:ＥＮＶ５１５−０１
KIT ID: XXXXXX
キットＩＤ：ＸＸＸＸＸＸ
ENV515-3-2 (travoprost) Intracameral Implant: 26.1 μ travoprost/implant
ＥＮＶ５１５−３−２（トラボプロスト）前眼内インプラント：２６．１μトラボプロスト／インプラント
Contents: (5) ENV515-3-2 sterile implants, (3) plastic sterile field drapes, (2) sterile ocular drapes
内容：（５）ＥＮＶ５１５−３−２滅菌インプラント、（３）プラスチック製滅菌フィールドドレープ、（２）滅菌眼科用ドレープ
Dose to be loaded into applicator: 2 implants
アプリケータに装填する用量：２本のインプラント
Opening instructions:
オープニングインストラクション：
1. Use sterile technique in sterile field to open primary packaging for the applicator (provided separately) and ENV515 implants.
１.アプリケータ（別売り）およびＥＮＶ５１５インプラント用の一次包装を開封するために、滅菌分野で滅菌技術を使用する。
2. Open ENV515 Implant Applicator packaging and place the sterile ENV515 applicator into sterile field.
２．ＥＮＶ５１５インプラントアプリケータ包装を開き、滅菌済みＥＮＶ５１５アプリケータを滅菌野に入れる。
3. Do not open glass vial containing implants until ready to load into the applicator.
３．アプリケータに装着する準備ができるまで、インプラントを含むガラスバイアル（ｇｌａｓｓ  ｖｉａｌ）を開けない。
Instructions for loading the implant into the applicator by the Trained Investigator or Trained Envisia staff member:
訓練を受けた研究者または訓練を受けたＥｎｖｉｓｉａスタッフがインプラントをアプリケータに装着する手順：
1. Load ENV515 implants into the ENV515 Implant Applicator in a sterile field using sterile technique via insertion through the beveled needle end.
１.傾斜のニードルエンドからの挿入による滅菌テクニックを使用して、滅菌領域でＥＮＶ５１５インプラントアプリケータにＥＮＶ５１５インプラントを装填する。
Key Instructions for administration by Trained Investigator:
訓練を受けた治験研究者による管理の主な注意事項：
1. Instill 2nd dose of VIGAMOX into the study eye (1st dose is administered during ocular exams).
１．２回目の用量のＶＩＧＡＭＯＸ（登録商標）をテスト眼に注入する（１回目の用量の用量は眼科検査中に投与される）。
2. Treat patient's ocular surface with topical anesthetic (proparacaine 0.5% or equivalent).
２.患者の眼の表面を局所麻酔薬（プロパラカイン０．５％またはそれに相当するもの）で手当する。
3. Treat patient's ocular surface with povidone iodine and wait 2 minutes.
３．患者の眼球表面をポビドンヨードで手当し、２分間待つ。
4. Insert lid speculum.
４.検鏡（ｓｐｅｃｕｌｕｍ）を挿入する。
5. Administer the implants into the anterior chamber via intracameral injection through clear, peripheral cornea. The needle should be advanced parallel with the iris, ~1 mm anterior to the limbus with the patient sitting at the slit lamp, or with the patient supine under the operating scope.
５．透明な末梢角膜を介した眼内注射を介して前房にインプラントを投与する。患者は細隙灯の前に座っているか、手術範囲の下で患者の仰向けにして、ニードルは虹彩と平行に、縁の前方約１ｍｍまで前進させられるべきである。
6. Instill 3rd dose of VIGAMOX into the study eye.
６．３回目のＶＩＧＡＭＯＸをテスト眼に注入する。
Storage: Store at 2 to 8°C, excursions permitted to 15°C (59°F).
保管：２〜８℃で保管、１５℃（５９°Ｆ）までの偏移が可能。
Return instructions: Please refer to Investigational Medicinal Product Manual for return instruction.
返品方法：返品方法については、治験薬マニュアルを参照。
Caution: New Drug. Limited by Federal (or United States) law to Investigational Use.
注意：新薬。連邦（または米国）の法律により治験目的に限定される。
Caution: To be used by Trained Investigator only.
注意：訓練された研究者のみにより使用される。
Adhesive label legend:
粘着ラベルの凡例：
1 = Kit ID. (Sponsor filled)
１＝キットＩＤ。スポンサー記載
2 = Protocol Number: ENV515-01
２＝プロトコル番号：ＥＮＶ５１５−０１
4 = Lot No. 1616-038 
４＝ロット番号  １６１６−０３８
5 = Subject ID. (Investigator filled)
５＝件名ＩＤ（研究者記載）
6 = Investigator (Investigator filled)
６＝（研究者記載）
7 = Date Administered (Investigator filled)
７＝管理日（研究者記載）
【００６４】
ENV515 (travoprost) Intracameral Implant Sterile Vial Label
ＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラント無菌バイアルラベル
【表４−１】
2019534063.tif 000009
ENV515-3-2 (travoprost) Intracameral Implant - 26.1 lag Travoprost
Sponsor: Envisia Therapeutics Inc. (Durham, NC) are;
提供者：Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．  （Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）
Caution: Administer per protocol instructions. For intracameral route of administration
only.
注意：プロトコルインストラクションごとの管理者。眼内投与経路の管理のみ。
Caution: New Drug. Limited by Federal (or United States) law to Investigational Use.
注意：新薬。連邦（または米国）の法律により治験目的に限定される。
Storage: Store at 2 to 8°C with excursions up to 15°C (59°F) h-1
保管：最大１５℃（５９°Ｆ）までの偏移で２〜８℃で保管。
ノックアウトエリア
（ＬＯＴ／ＤＯＭ）
【００６５】
ENV515 Gen 3 Implant Applicator Label
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータラベル
ENV515 Gen 3 Implant Applicator
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３  インプラントアプリケータ
Lot No.: XXXXXX
ロット番号：ＸＸＸＸＸＸ
Sponsor: Envisia Therapeutics Inc. (Durham, NC)
提供者：Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．  （Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）
Dose to be loaded into applicator: 2 implants
アプリケータに装填する用量：２インプラント
Caution: Handle only in sterile field - see ENV515 (travoprost) Intracameral Implant Kit Label for details. 
注意：滅菌野でのみ取り扱う−詳細はＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラントキットラベルを参照。
Caution: Investigational device. Limited by Federal (or United States) law to investigational use.
注意：研究デバイス。連邦（または米国）の法律により治験目的に限定される。
Caution: To be used by Trained Investigator only. See Kit Label for details.
訓練を受けた研究者のみが使用。詳細はキットラベルを参照。
Storage: Store at up to 25°C, excursions permitted to 30°C (86°F)
保管：最大２５℃で保管、３０℃までの偏移が可能
Sterile. Non-pyrogenic.
無菌。非発熱性
【００６６】
製造者
【００６７】
下請業者を含む製造業者のリストは、表５において提供される。
表５：医薬品製造者
【表５−１】
2019534063.tif 000010
【表５−２】
2019534063.tif 000011
【表５−３】
2019534063.tif 000012
【００６８】
コンテナ閉じ込め（Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ  Ｃｌｏｓｕｒｅ）
【００６９】
組み立ておよび検査の後、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータをＴｙｖｅｋ（商標）ポーチ（ヒートシール被覆ＣＲ２７  １０７３Ｂ  Ｄｕｐｏｎｔ   Ｔｙｖｅｋ  ＆  ４８ＧＡ  ＰＥＴ  ／  １．５ミルＰＥ（３５７９１−Ｅ）−ＢＥＭＩＳ  ｆｏｒ  ｂｏｔｈ  Ｎｅｅｄｌｅ  ＨｕｂおよびＨａｎｄｌｅ  Ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）に詰め、そして最終的に、有効な滅菌方法に従って、ガンマ線照射で滅菌された。パウチの完全性は、完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整／シミュレーション出荷の後および加速エージングの後にテストされた。さらに、「安定性の要約および結論［ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ］」に本明細書に記載されたスケジュールに従って、さらなるテストが進行中である。
【００７０】
ＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ３インプラントアプリケータは、２つの個別の滅菌包装で提供され、１つはＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３８−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）を含み、１つはＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３８−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）を含む。
【００７１】
組み立て後、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、Ｔｙｖｅｋ（商標）ポーチ（ヒートシールコーティングＣＲ２７  １０７３Ｂ  Ｄｕｐｏｎｔ  Ｔｙｖｅｋ  ＆  ４８ＧＡ  ＰＥＴ  ／  １．５ミルＰＥ（３５７９１−Ｅ）−ＢＥＭＩＳ）に包装され、有効な滅菌方法に従って最終的にガンマ線照射により滅菌された。検証テストのセクションに記載されるように、出荷後の状態調整および高温での加速エージング後にパウチの完全性がテストされた。
【００７２】
検証テスト
【００７３】
ＥＮＶ５１５Ｇｅｎ ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）、および、ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）から構成されるＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ ３インプラントアプリケータに、製造されたデバイスにおいて設計規格が満たされていることを保証するための設計検証テストを実施した。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータは、本明細書に記載の完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整／シミュレーション出荷後および加速エージングの後に、リリーステスト（またはパイロット設計検証テスト）を受け、合格した。
【００７４】
完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整およびシミュレーション出荷の後のリリーステストは、以下のテスト、滅菌検証および無菌テスト、包装の完全性（シール剥離と気泡放出テスト）、生体適合性（細胞毒性、溶血、感作、急性の全身毒性および刺激性）、エンドトキシン、粒子状物質、酸性度とアルカリ度の限界および抽出可能な金属の限界、寸法測定および機能的評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出、および、ニードル貫通測定）からなる。９か月の保存可能期間（ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）をシミュレートする加速エージング後のテストは、包装の完全性テスト（シール剥離および気泡放出テスト）および機能評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出、および、ニードル貫通測定）からなる。
【００７５】
インプラントアプリケータバッチ（Ｂａｔｃｈｅｓ）
【００７６】
指定されたバッチのＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリは、ニードルハブアセンブリ部品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ、ロット番号３９６７のＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディでの使用のために製造された。指定されたバッチのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルは、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート２および３臨床スタディ、ハンドルアセンブリ部品番号１０５３９−３２５−１４９／Ｒｅｖ  Ｆ、ロット番号２５９４での使用のために製造された。
【００７７】
全てのテストは、これらの単一バッチのＥＮＶ５１５  フェーズＧｅｎ  ３  インプラントアプリケータニードルハブアセンブリおよびＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルを用いて実施された。本明細書の「医薬品の管理［ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ］」および「安定性の概要と結論［ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ］」のセクションに記載されるデータは、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディ用の単一臨床バッチで製造されたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータ付きニードルハブアセンブリ、および、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート２および３の臨床スタディ用の単一臨床バッチで製造されたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルで作成された。
【００７８】
設計検証−導入
【００７９】
ＥＧ−ＧＩＬＥＲＯは、Ｅｎｖｉｓｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ用のＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３ニードルハブアセンブリ（ＮＨＡ）およびハンドルアセンブリの開発をサポートする。以下のセクションは、客観的証拠を用いて、９ヵ月と同等の年齢まで加速エージングの後に、デバイスが臨床評価に受け入れられ得ることを確認する活動と責任を要約する。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３ニードルハブアセンブリ（ＮＨＡ）およびハンドルアセンブリは、個別に包装され、臨床使用の直前に接合される滅菌装置である。
【００８０】
範囲（Ｓｃｏｐｅ）
【００８１】
以下に要約されたデータは、以下のプロトコル１０５３９−４４０−０８Ｐ  ｒｅｖＡ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３パイロット設計検証プロトコル−Ｔ＝８か月（プロトコルは最低８か月の加速エージングを要求することに注意。プロトコルの実行の間、サンプルは９か月間、加速エージングされ、このテストの最低条件付け要件を満たした。）に従った下記のテストの結果を含む。
・ニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１、ロット３９７６）：加速エージングテスト（Ｔ＝９か月）
【００８２】
客観性
【００８３】
以下のデータの目的は、Ｔ＝９か月の時点で、Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３  ＮＨＡが製品の要件を満たしていることを客観的に証明することである。ＮＨＡサンプルを排出するためには、テストの間にハンドルアセンブリのサンプルが取り付けられる必要がある。プロトコルの実行中にＮＨＡサンプルに接続されたハンドルアセンブリのサンプルは、リアルタイムテスト後に再利用された（ハンドルアセンブリの結果については１０５３９−４４０−０７Ｒを参照）。ここでテストされた材料は、Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓを介したＩＮＤ管理の下での臨床使用のみを目的とする。
【００８４】
引用文献
・ISO 7864:2016 Sterile Hypo Needles for Single Use, Devices tested to third edition
・ISO 9626:2016 Stainless steel needle tubing for the manufacture of medical devices
・ASTM-F1886-16 Standard Test Method for Determining integrity of Seals for Flexible Packaging by Visual Inspection
・ASTM F88/F88M- 15 Standard Test Method for Seal Strength of Flexible Barrier Materials
・ASTM F2096 - 11 Standard Test Method for Detecting Gross Leaks in Packaging by Internal Pressurization (Bubble Test)
・ISO 11137-1 :2006(E) Sterilization of health care products - Radiation - Requirements for development
・10539-340-03 RevD Envisia Applicator Simulated Use Test Method
・10001-340-02 RevB Seal Strength of Flexible Barrier Materials Test Method
・10001-340-03 RevA Visual Inspection for Determining Integrity of Seals for Flexible Packaging Materials Test Method (ASTM F1886)
・10001-340-04 RevA Leak Detection by Internal Pressurization - Bubble Test (ASTM F2096-11)
・10001-340-05 Rev0l Needle Penetration Test Method
・10001-340-06 RevA ISO 7864 Hypodermic Needle Test Method
【００８５】
上記参考文献それぞれは、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【００８６】
製造
【００８７】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３ニードルハブを構成する部品は、図面の材料の部品表（Ｐ／Ｎ１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ）において要約される。包装は１０５３９−３２５−１２６  ＲｅｖＡ（ＮＨＡポーチ）および１０５３９−３２５−１３１  ＲｅｖＡ（荷送人）において規格化される。材料情報は、カスタム部品の個別の図面として文書化される。テストの間に利用されるハンドルアセンブリサンプルに関する情報は、文書１０５３９−４４０−０７Ｒに提供される。
【００８８】
本明細書に報告されるテストのために使用されるデバイスを製造するために、製造または製造と同等の部品および材料が使用された。次の製造ロットがテストされた。
表６：デバイスロット情報
【表６−１】
2019534063.tif 000013
【表６−２】
2019534063.tif 000014
【００８９】
Ｔ＝９か月テストに使用されたＮＨＡアセンブリは、ガンマ線（４０ｋＧｙ〜４８ｋＧｙ）で最大線量滅菌された。
【００９０】
プレコンディショニング（Ｐｒｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇ）
【００９１】
テストに使用されたニードルハブアセンブリは、９ヶ月の保存可能期間に相当する５０℃で４９日間加速エージングを受けた。デバイスは、ＥＧ−ＧＩＬＥＲＯの環境チャンバ（Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｃｈａｍｂｅｒ）でエージングされ、ＡＯ  １８１  温度データロガー（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  Ｄａｔａ  Ｌｏｇｇｅｒ）を使用してモニターされた。
【００９２】
次いで、ＮＨＡ包装は、ＡＳＴＭ Ｆ１８８６、ＡＳＴＭ Ｆ８８、およびＡＳＴＭ Ｆ２０９６に従って包装の完全性についてテストされた。包装の完全性テストの結果は別の報告書の下に提供された（１０５３９−３４５−１０Ｒ  Ｇｅｎ  ３  ＮＨＡ包装の完全性報告書（Ｐａｃｋａｇｅ  Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ  Ｒｅｐｏｒｔ）Ｔ＝９か月を参照）。
【００９３】
シミュレート使用テスト結果
【００９４】
シミュレート使用テストが実施された。テクスチャアナライザを使用して収集されたデータは、テストが再開される前に完了したテスト機器の新しいキャリブレーションサイクルに該当する。
【００９５】
インプラントの装填と排出、排出の視覚的表示
【００９６】
Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓにより提供された新しいインプラント（Ｅｎｖｉｓｉａハッチ番号１６０６６−４）（約２１０μｍ×２５０μｍ×１５００μｍ）が、３９本のニードルハブアセンブリそれぞれに装填され、インプラントがニードルに収まり、ハンドル（Ｈａｎｄｌｅ）を使用してプッシャワイヤを作動させてＮＨＡから正常に排出され得たことを検証する。インプラントの装填および排出についてテストされた装置は、臨床スタディでの使用と同じ方法で用意され、装填された。２つの新しいインプラントは、拡大視下でピンセット（ｔｗｅｅｚｅｒｓ）でテストサンプルに装填された。インプラントは再利用されなかった。インプラントの深さは、インプラントがニードルのヒールを越えて見えるか否かを評価することにより判断された。ニードルハブアセンブリのサンプルはキャップをされ、キャップが外され、そして、インプラントがデバイスから排出された。ニードルの端のプッシャワイヤの視認性を確認することにより排出が確認された。
【００９７】
インプラントの装填および排出、および、排出の視覚的表示についてテストされた全てのサンプルデバイスが合格した。結果は、表８に要約される。
表８：装置それぞれへの２つのインプラントの装填および排出の結果
【表８−１】
2019534063.tif 000015
【表８−２】
2019534063.tif 000016
【００９８】
ニードルの長さ
【００９９】
ハブの端部からニードルの先端までのニードルの長さは、視覚測定システムを使用して測定された。合格基準は１５ｍｍ＋０．３ｍｍである。
表９：ニードルの長さに用いられた機器
【表９】
2019534063.tif 000017
表１０：ニードルの長さのデータ
【表１０】
2019534063.tif 000018
【０１００】
ニードルの長さは可変データとして集められた。データは、正常性について検査され、次に、中程度の重要度に対する９５％信頼限界を保証するために分析された。これらの合格基準について、使用されたＫ値は２．１４０であった（両側区間に対して）。Ｍｉｎｉｔａｂを使用して結果が分析され、正常と判断された。
【０１０１】
図１７は、いくつかの実施形態にかかるニードルの長さの確率プロットである。ＬＣＬ／ＵＣＬ計算は以下の表１１において提供される。
表１１：ＬＣＬおよびＵＣＬの計算結果
【表１１】
2019534063.tif 000019
【０１０２】
ＵＣＬ＜ＵＳＬおよびＬＣＬ＞ＬＳＬが許容範囲である。ニードルの長さに関するデータは基準に適合し、中程度の重要度について許容可能な可変データである。
【０１０３】
破片（Ｄｅｂｒｉｓ）のないデバイス
【０１０４】
破片の目視検査は、通常の視力で、または、通常の視力に矯正された視力で行われる。滅菌包装から取り出した直後にデバイスが検査された。眼に見える破片はすべて失敗と見なされた。
表１２：破片検査結果
【表１２−１】
2019534063.tif 000020
【表１２−２】
2019534063.tif 000021
【０１０５】
ニードル貫通力
【０１０６】
ニードル貫通は１００ｍｍ／分の貫通速度で測定された。ニードルハブアセンブリはフォースアナライザの十字線に導かれ、ゆっくり下げられて０．４ｍｍのポリウレタンフィルムを貫通した。測定は情報提供を目的として行われ、表１４において提供される。
表１３：ニードル貫通に用いられた機器
【表１３】
2019534063.tif 000022
表１４：ニードル貫通力の結果
【表１４】
2019534063.tif 000023
【０１０７】
ニードル貫通力に対する要求は、製品が臨床開発段階にあるときに判断されるべきである。０．６６７Ｎは、情報提供のみを目的として、この統計分析の上限規格の限界に使用される。
【０１０８】
ニードルの貫入は、可変データとして集められた。プロトコルに記載されるように、データは正規性について検査され、次に厳しい基準に対して９５％の信頼限界を保証するために分析された。ニードル貫通は片側規格（ｏｎｅ−ｓｉｄｅｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）なので、片側間隔には２．２２０のＫ値が使用された。Ｍｉｎｉｔａｂを使用して結果が分析され、正常と判断された。
【０１０９】
図１８は、いくつかの実施形態にかかるニードル貫通の確率プロットである。ＵＣＬ計算は以下の表１５において提供される。
表１５：ＵＣＬ計算結果
【表１５】
2019534063.tif 000024
【０１１０】
ＵＣＬ＜ＵＳＬが許容範囲内である。ニードル貫通に関するデータは基準に適合し、厳しい基準については許容可能な可変データである。
【０１１１】
潤滑剤とニードルポイント目視検査
【０１１２】
ＮＨＡのニードルは、ＩＳＯ  ７８６４セクション１１．４（潤滑剤）およびセクション１２（ニードルポイント）に従って検査された。潤滑剤検査は、潤滑剤がニードルの表面上の流体の小滴として見えないことを要求する。ニードルポイント検査は、２．５倍の倍率でニードルが鋭利で、フェザーエッジ、バリおよびフックがないように見えることを必要とする（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＳＺ６１顕微鏡）。
【０１１３】
表１６：ニードルポイント検査結果
【表１６−１】
2019534063.tif 000025
【表１６−２】
2019534063.tif 000026
【０１１４】
結論
【０１１５】
完了したパイロット設計検証テストにおいて、ＥＮＶ５１５  ２Ｂ−３Ａ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３アプリケータは、緑内障患者での臨床使用を可能にする基準に適合した。
【０１１６】
医薬品の管理［ＥＮＶ５１５−Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケーション］
【０１１７】
Ｅｎｖｉｓｉａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓは、２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  ８２０に準拠した設計管理規制に従う。設計および開発計画、設計入力、設計出力、設計レビュー、パイロット設計検証、設計移管および設計変更履歴を網羅する完全な設計履歴ファイルが確立され、保守されてきた。ＥＮＶ５１５−Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、新しく設計および製造されたＥＮＶ５１５−Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５Ｇｅｎ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）と、前もって製造およびテストされたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインパクトアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）との組み合わせにからなる。
【０１１８】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整／シミュレーション出荷、および加速エージングの後に、リリーステスト（またはロット性能検証テスト）を受け、合格した。
【０１１９】
ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルは、完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整／シミュレーション出荷後、および本明細書に記載の加速エージングの後に、前もってリリーステスト（またはロット性能検証テスト）を受け、合格した。
【０１２０】
完全な組み立て、包装、滅菌、環境調整およびシミュレーション出荷後のリリーステストは、以下の滅菌検証および無菌テスト、包装の完全性（シール剥離と気泡放出の出現テスト）、生体適合性（細胞毒性、溶血、感作、急性全身毒性、刺激性）、エンドトキシン、粒子状物質、酸性度とアルカリ度の限界および抽出可能金属の限界、寸法測定、機能評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出、および、ニードル貫通測定）テストからなる。加速エージングの後のテストは、包装の完全性テスト（目視検査、シール剥離および気泡放出出現テスト）および機能評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出ならびにニードル貫通測定）からなる。
【０１２１】
アプリケータは２つの個別の滅菌包装で供給され、１つはＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリ（部品番号１０５３９−３２５−２１１ニードルハブアセンブリ）を含み、１つはＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（部品番号１０５３９−１４９ハンドルアセンブリ）を含む
【０１２２】
指定されたバッチのＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、ＥＮＶ５１５−０２フェーズ２ｂコホート３臨床スタディで使用するために製造された：ニードルハブアセンブリ部品番号１０５３９−３２５−２１１、Ｒｅｖｉｓｉｏｎ  Ｆ、ロット番号３９７６。
【０１２３】
指定されたバッチのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａアプリケータハンドルは、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート２臨床スタディでの使用のために製造された：ハンドルアセンブリ部品番号１０５３９−３２５−１４９、Ｒｅｖｉｓｏｎ  Ｆ、ロット番号２５９４。このロットのハンドルアセンブリは、ＥＮＶ５１５−０２フェーズ２ａコホート３臨床スタディにも使用される。
【０１２４】
以下の全てのテストとデータは、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディ用の臨床バッチで製造されたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリで生成された。以下のリリーステストの完了した後に、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリのリリーステストが、全ての設計検証テスト（テストＣｏＣ）に合格したことを証明するために、適合証明書が発行された。
【０１２５】
滅菌確認および分析
【０１２６】
ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ  １３００４：２０１３  ＶＤｍａｘ  ２５ガイドラインが使用され、ガンマ線によるＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの滅菌の検証が行われた。滅菌分析には、生物負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）測定、亜致死（ｓｕｂｌｅｔｈａｌ）量検証および無菌テストの３つの要素が含まれた。
【０１２７】
生物負荷（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）測定
【０１２８】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの臨床バッチから１０個の非照射サンプルが無作為に生物負荷テスト用に選択され、バイオテストラボラトリ（Ｂｉｏｔｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に送られた。好気性、真菌性、胞子性および絶対嫌気性負荷カウントが、アプリケータサンプルそれぞれについて行われ、生物負荷回収効率が、製品接種を用いて判断された。平均調整生物負荷は、ニードルハブアセンブリ当たり５．２ＣＦＵ未満であった。検証線量（ＳＡＬ  １０−１）は、平均生物負荷結果に基づき、ＡＮＳＩ／ＡＡＭＩ／ＩＳＯ  １３１３７−２：２０１３の表９を参照して選択された。平均生物負荷以上の最も近い数が使用された。検証線量は、ニードルハブアセンブリについて６．５ｋＧｙ±１０％であった。
【０１２９】
亜致死量検証
【０１３０】
検証用量の確立後、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの臨床バッチからの１３個のニードルハブアセンブリのサンプル（無菌性テスト用に１０個のサンプル、および、静菌（ｂａｃｔｅｒｉｏｓａｓｉｓ）／静真菌（ｆｕｎｇｉｓｔａｓｉｓ）用に３個）がテスト用に用意され、ＳＴＥＲＩＳに送られた。テストユニットの照射は、無菌サンプルについては６．２０〜６．２５ｋＧｙのデリバリ線量範囲で、静菌／静真菌サンプルについては４２．３０〜４４．１５ＫＧｙのデリバリ線量範囲で行われた。次に、これらのサンプルは処理され、テストのためにバイオテストラボラトリーズ（Ｂｉｏｔｅｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に出荷された。
【０１３１】
無菌性および静菌性／静真菌性テスト
【０１３２】
臨床バッチのＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリのバッチへの無菌テストは、バイオテストラボラトリーズにより、ＩＳＯクラス６クリーンルームのなかのＩＳＯクラス５フードのなかで行われた。１０ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリのＧＭＰ無菌テストが、３０℃で１４日間のインキュベーション期間での大豆カゼイン消化ブロスのなかの浸漬法を用いて行われた；テストされたサンプルのいずれもこのテストにおいて成長を示さなかった。亜致死量検証からの３つのサンプルに対して静菌性／静真菌性テストが行われた。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、静菌性でも静真菌性でもなかった。これら２つのテストの結果は、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの臨床用バッチの滅菌保証レベル１０〜６に対して最小線量２５ｋＧｙを実証する。
【０１３３】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３臨床バッチのガンマ線照射による滅菌
【０１３４】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリのガンマ線照射による滅菌は、２７．５〜４０．０ｋＧｙの生産量で実施された。実際にデリバリされた線量は３１．０〜３３．７ｋＧｙ（滅菌証明書）と測定された。
【０１３５】
滅菌検証要約
【０１３６】
ガンマ線照射滅菌は、ＳＴＥＲＩＳによるＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ［報告１６−０６９ＴＴ（ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブ）および滅菌証明書］の許容される滅菌手段として検証された。１０−６の無菌保証レベルを達成するために。ＡＮＳＩ／ＡＡＭＭＳＯ１１３３７−２：２０１３（ＶＤｍａｘ２５）ガイドラインに従った。
【０１３７】
ＡＮＳＩ／ＡＡＭＷＳＯ  １３００４：２０１３  ＶＤｍａｘ  ２５ガイドラインは、ガンマ線によるＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの滅菌の検証にも使用された。
【０１３８】
ＳＴＥＲＩＳによるＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルのための許容できる滅菌手段として、ガンマ線照射滅菌が（例えば、生物負荷測定、亜致死量検証、および／または、無菌試験を含む滅菌分析により）検証された。
【０１３９】
環境調整とシミュレーション出荷
【０１４０】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの環境調整は、ＩＳＴＡ  Ｐ２Ａ（テストＣｏＣ）に従って行われた。シミュレーション出荷（分配（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）シミュレーション）は、ＡＭＳＴＭ４１６９−１４、ＤＣ１３、保証レベルＩ（テストＣｏＣ）に従って実施された。
【０１４１】
本明細書に記載されるように、環境条件付けおよびシミュレーション出荷は、前もってＥＮＶ５１５フェーズ２ａ−３Ｂインプラントアプリケータハンドルについて行われた。
【０１４２】
完全な組み立て、包装、滅菌および環境調整／シミュレーション出荷の後のＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータテスト
【０１４３】
包装の完全性テスト
【０１４４】
包装の完全性テストは、ＡＳＴＭ  Ｆ１８８６、ＡＳＴＭ  Ｆ８８およびＡＳＴＭ  Ｆ２０９６に準拠し、包装されたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリについて目視検査テスト、シール剥離テストおよび気泡放出テストを通して行われた。４０個のサンプルがテスト用に指定された。１０個のサンプルが目視検査および剥離強度に使用され、残りの３０個のサンプルが気泡放出出現テストに使用された。
テストされた全てのサンプルが、目視テスト、剥離強度および気泡放出出現テストに合格した。
【０１４５】
目視検査、シール剥離、および気泡放出出現テストにより、包装されたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルについて包装の完全性テストが前もって行われ、テストされた全てのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルサンプルが包装完全性テストに合格した。
【０１４６】
生体適合性テスト
【０１４７】
生体適合性を確保するために、ＩＳＯ  １０９９３−１：２００９に従って、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの評価が行われた。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの接触面の大部分は、化学的コンプライアンス（１０５３９−３２５−２３２  Ｒｅｖｉｓｏｎ  Ｄ  ２７Ｇ  ＸＴＷ  ９．５°一次研削角ニードル（９．５  Ｄｅｇｒｅｅ  Ｐｒｉｍａｒｙ  Ｇｒｉｎｄ  Ａｎｇｌｅ  Ｎｅｅｄｌｅ）、図１Ｇ参照）のためにＩＳＯ９６２６：１９９１に準拠した皮下医療用グレード３０４ステンレス鋼で作られたカスタム設計され製造されたニードルのみからなる。
【０１４８】
細胞毒性、皮内刺激性および皮膚感作性、急性全身毒性テストおよび溶血が、保守的（ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｖｅ）なテストとして実施された。この生体適合性スクリーニングは、Ｅｎｖｉｓｉａの材料、製造工程、およびガンマ線照射サイクルによる最終滅菌が予期しない生体適合性への影響を引き起こさないことを確認するために役立つ。これらの評価は、表１７に示されるＩＳＯ規格に従って実施された。
【０１４９】
生体適合性テストは、Ｇｏｏｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ（２１  ＣＦＲ  ５８）に従って、ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃにより、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリで実施された。全てのテストは、以下の表１７に要約されている規定の許容基準に適合した。
表１７：ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブ生体適合性テスト結果
【表１７−１】
2019534063.tif 000027
【表１７−２】
2019534063.tif 000028
【０１５０】
細胞傷害性テストは、前もってＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータについて行われ、テストされた全てのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルサンプルは、上表１７にリストされた細胞傷害性テスト合格基準に合格した。
【０１５１】
発熱性テスト
【０１５２】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリのリリースプロセスの一部としてロットごとに、ＵＳＰ＜８５＞細菌性エンドトキシンテスト、ＵＳＰ＜１６１＞「輸血および輸液アセンブリおよび類似の医療機器」、ならびにＦＤＡの業界向けガイダンス「発熱物質およびエンドトキシンテスト：質問と回答」に準拠して、発熱性テストが実施された。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ（報告１０５３０８８）の使用目的に従って、＜０．０５ＥＵ／ニードルハブアセンブリでのテストに準拠する。
【０１５３】
発熱テストは、ＵＳＰ＜８５＞細菌性エンドトキシンテスト、ＵＳＰ＜１６１＞輸血および輸液アセンブリ、および、類似の医療機器、および、業界向けＦＤＡガイダンス「発熱物質およびエンドトキシンテスト：質問と回答」に準拠して、ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルに前もって行われた。
【０１５４】
テストされた全てのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルサンプルは、意図された用途ごとにテストに適合した。
【０１５５】
粒子状物質テスト
【０１５６】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、ＷｕＸｉ  ＡｐｐＴｅｃによるＵＳＰ＜７８８＞粒子状物質注入法−光掩蔽法（ｌｉｇｈｔ  ｏｂｓｃｕｒａｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）（テストコード４００７１０．１、報告４２４１３）で、粒子状物質の含有量についてテストされた。環境および分解テスト結果は有効な分析を示した。抽出されたニードルハブアセンブリサンプル内のテストされた粒子数は、＞ １０μｍ、＞ ２５μｍ、および＞ ５０μｍの粒径範囲にわたって低いままであった（テストコード４００７１０．１、報告４２４１３）。
【０１５７】
酸性度、アルカリ度および抽出可能金属のテスト
【０１５８】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、ＩＳＯ  ７８６４に従って、酸性度、アルカリ度、および抽出可能な金属についてテストされた（付録Ａ、セクション５および６）。テストサンプルは、対照内で１ｐＨ単位以内（５．０５８で測定された対照ｐＨ値；テストサンプルのｐＨ値４．９７０）であるという規格に適合した（報告書１７６２６７５）。全てのテストサンプルは、個別にテストされた抽出可能な金属（Ｃｄ，Ｆｅ，Ｐｂ，Ｓｎ，Ｚｎ）の定量レベル未満、およびＰｂ，Ｚｎ，Ｓｎ，Ｆｅの複合テストで定量レベル未満であった（報告１７６２６７５）。
【０１５９】
寸法テスト
【０１６０】
ニードルの長さを含むＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの寸法特性が検証され、適合することが確認された（テストＣｏＣ）。
【０１６１】
ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの寸法テストが実施された。
【０１６２】
ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの寸法特性は全て適合することが確認された。
【０１６３】
カスタムニードルテスト
【０１６４】
ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、そのようなものとして、ＩＳＯ  ７８６４：２０１６−使い捨て滅菌皮下注射ニードルに記載された要件に対してテストされ、業務用皮下注射ニードル製造業者ＩＳＰＧによりカスタム製造された２７ゲージ、単一ルーメン皮下注射ニードルを使用する。要件は、清浄度、ニードルチューブの適合性、ニードルチューブの長さの公差、潤滑剤検査、ニードルポイント検査、欠陥のないこと、および、ニードルルーメンの開通性のテストが含んだ。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、テストされた全てのＩＳＯ  ７８４６：２０１６要件（テストＣＯＣ）に準拠していることが確認された。
【０１６５】
機能テスト
【０１６６】
Ｅｎｖｉｓｉａは、臨床構築バッチからのＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの代表的なサンプルへのニードル挿入力テスト、および完全に組み立てられて用意されたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インパクトアプリケータへのシミュレーション使用機能テストから構成されるＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの機能テストを実施した。シミュレーション使用機能テストは、２つのＥＮＶ５１５−３−２インプラントをＥＮＶ５１５ Ｇｅｎ ３インプラントアプリケータに装填し、アプリケータを作動させて装置がスクロールホイールトリガの作動の後に、設計通りにＥＮＶ５１５−３−２インプラントを排出することを確認することから構成される。インプラントアプリケータは、臨床投与の間の使用と同じ方法で用意され、装填された。組み立てられたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータデバイス（ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリおよびＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルからなる）は、適合することが確認された（テストＣｏＣ）。
【０１６７】
ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの機能テストが行われ、ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの全ての機能テスト結果が適合したことが確認された。
【０１６８】
ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルのさらなるテストが進行中である。
【０１６９】
完全な組み立て、包装、滅菌および加速エージングの後のＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータテスト
【０１７０】
最終的な組み立て、包装、および滅菌の後、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは、９か月の保存可能期間（ｓｈｅｌｆ−ｌｉｆｅ）をシミュレートする高温で加速エージングにさらされた。加速エージングの後のテストは、包装の完全性テスト（目視検査、シール剥離および気泡放出出現テスト）（報告書１０５３９−３４５−１０Ｒ）および機能的評価（ＥＮＶ５１５インプラントの装填および排出、ならびにニードル入度測定）（報告１０５３９−４４０−０８Ｒ）からなる。テストに使用された全てのサンプルは、９か月の保存可能期間に相当する５０℃で４９日間、加速エージングにかけられた。
【０１７１】
加速エージングにさらされたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータの包装完全性テスト
【０１７２】
ＡＳＴＭ  Ｆ１８８６、ＡＳＴＭ  Ｆ８８およびＡＳＴＭ  Ｆ２０９６に準拠して、目視検査テスト、シール剥離テスト、および気泡放出テスト（報告１０５３９−３４５−１０Ｒ）を通して、包装され、加速されたエージングＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの包装完全性テストが行われた。４０個のニードルハブアセンブリサンプルがテスト用に指定された。１０個のサンプルが目視検査および剥離強度に使用され、残りの３０個の試料が気泡放出出現テストに使用された。テストされた全てのニードルハブアセンブリのサンプルは、目視テスト、剥離強度および気泡放出出現テストに合格した（報告１０５３９−３４５−１０Ｒ）。
【０１７３】
加速エージングが行われた後の包装されたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの包装完全性テストが行われ、および、テストされた全てのＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルは目視テスト、剥離強度、および気泡放出出現テストに合格した。
【０１７４】
加速エージングにさらされたＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータの機能テスト
【０１７５】
加速エージングの後のＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリの機能テストは、ニードル挿入力テストとシミュレーション使用機能テストで構成される（報告  １０５３９−４４０−０８Ｒ）。シミュレーション使用機能テストは、２つのＥＮＶ５１５−３−２インプラントが完全に組み立てられて用意されたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ（加速エージングＥＮＶ５１５ Ｇｅｎ ３ニードルハブアセンブリおよびＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルからなる）に装填することと、スクロールホイールのトリガの動作の後、設計されたとおりに装置がＥＮＶ５１５−３−２インプラントを排出することを確認するためにアプリケータを作動させることから構成される（報告１０５３９−４４０−０８Ｒ）。インプラントアプリケータは、臨床投与の間の使用と同じ方法で用意され、装填された。ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３ニードルハブアセンブリは適合することが確認された（報告１０５３９−４４０−０８Ｒ）。
【０１７６】
加速エージングの後のＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドルの機能テストは前もって行われ、全ての結果が適合することが確認された。
【０１７７】
さらなるＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータテスト
【０１７８】
倉庫条件保管（「安定性の要約と結論［ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ］というタイトルのセクションを参照）の下で、以下のステップ、倉庫条件で保管した後、所定のスケジュールに従って包装の完全性および機能のテストを行うことを含むさらなる機能テストが進行中である。
【０１７９】
安定性の要約と結論［ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータ
【０１８０】
ＥＮＶ５１５フェーズ  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータの保存可能期間は、有限の耐用年数を持つデバイスの部品がないので、単に、出荷後および保管後の包装の完全性およびデバイス全体の機能性を目的とする。ＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータが使用される投与期間をカバーする安定性範囲は、加速エージングテストおよび倉庫条件のリアルタイムテストにより提供される。保存可能期間を評価するために加速エージングテストが行われ、９か月の保存可能期間がサポートされる。さらに、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディ（改正０５が組み込んだＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａテストプロトコル）の投与期間全体をカバーした倉庫保管条件の下でのリアルタイムエージングが進行中である。さらに、ＥＮＶ５１５フェーズ２ａインプラントアプリケータの支持安定性テストは、３０か月を通して全ての合格結果を保守するデータを報告した。
【０１８１】
安定性テスト
【０１８２】
ＥＮＶ５１５フェーズ  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータは、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータニードルハブアセンブリ（製品番号１０５３９−３２５−２１１  ＲｅｖＦ  ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ３インプラントアプリケータ−ニードルハブアセンブリ）およびＥＮＶ５１５フェーズ２ｂ−３Ａインプラントアプリケータハンドル（製品番号１０５３９−３２５−１４９ハンドルアセンブリ）からなる。
【０１８３】
保存可能期間テストには、加速エージング条件下および倉庫条件下でのＥＮＶ５１５フェーズＧｅｎ  ３インプラントアプリケータ保管が含まれる。これらの保存可能期間テストは、両方の条件下で、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディ用に製造されたＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータの最終的で、完全に組み立てられ、包装され、滅菌されたバッチについて行われる。
【０１８４】
加速および倉庫条件で出荷およびエージングした後に、以下の、気泡放出テストによるポーチの完全性、シール剥離テストによるシールの完全性および装置機能評価テストが、倉庫および加速エージング条件を用いて実施される。これらの安定性テストは、設計出力が、設計記録において規格された設計入力を満たすことを保証するために、ＩＳＯ  １１６０７−１：２００６最終滅菌医療機器用包装−パート１：材料、滅菌バリアシステム、包装システムの要件に準拠して、製品および包装の設計に、時間をかけてチャレンジする。−パート１：材料、滅菌バリアシステム、包装システムの要件。これらのテストは、表１８に示されるスケジュールで、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディ用に製造され、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータの最終的で、完全に組み立てられ、包装され、滅菌されたバッチについて行われる。
表１８：安定性テスト条件およびテストスケジュール
【表１８】
2019534063.tif 000029
a スタディは進行中
b スタディは完了
【０１８５】
倉庫条件および加速エージングテストの両方とも、計画されたＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａ臨床スタディの投与期間のための包囲安定性カバレージ（ｅｎｖｅｌｏｐｉｎｇ  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）を提供するように設計された。タイム０（Ｔｉｍｅ  ０）リアルタイム倉庫条件および加速状態テストの完了後で、３か月のリアルタイムテストの前に、ＥＮＶ５１５−０１フェーズ２ａコホート３臨床スタディでＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータが投与された最初の患者の臨床スタディが計画された。最後の患者、最後の投与量は、倉庫条件スタディのための３か月サンプル評価の前に予想される（表１、グループ２、３か月時点（ｔｉｍｅ  ｐｏｉｎｔ））。時間０リアルタイムテストおよび加速エージングテストが完了し（「医薬品の管理［ＥＮＶ５１５  ＧＥＮ  ３インプラントアプリケータ］」のセクションを参照）、ＥＮＶ５１５  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータが投与された最初の患者に先だって始まり、計画された最後の患者、最後の投与を超えて延長される９か月カバレージを提供する。
【０１８６】
ＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラントはＥＮＶ５１５フェーズ  Ｇｅｎ  ３インプラントアプリケータにプリロードされず、個別に包装されるので、安定性を含むＥＮＶ５１５（トラボプロスト）眼内インプラント評価は、適切なコンテナ閉じ込めシステムで個別に行われる（本明細書の「コンテナ閉じ込め」のセクションを参照）。
【０１８７】
図１９Ａは、図１に示されるようなニードル設計Ａの充血スコアの時間ベースのプロットである。充血または眼の発赤は、充血なし、および、数字が大きいほど範囲が広く重度の充血を示す個別の数値スコアを表す画像で、人間の眼の画像を提供する高解像度のカラー写真スケールを使用することとして定義された。比較の目的で、図１９Ｂは、ＴＳＫラボラトリ（ＴＳＫ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）により製造された業務用ニードルの充血スコアのプロットを示し、図１９Ｃは、ベックトン  デッキンソンにより製造された業務用のニードルによる充血スコアのプロットを示す。図１９Ａ〜１９Ｃそれぞれにおいて、プロットされた充血スコアそれぞれは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）に対応し、重ね合わせたエラーバーを含む。図１９Ａ〜図１９Ｃを参照すると気づかれるように、設計ＡのＥＮＶ５１５ニードルで眼内注射した後の全ての長期コホートにおいて、充血スコアは履歴的な（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ）対照と比較して一貫して低かった。充血もまた、全ての長期テストにわたって、履歴的な局所ＰＧＡ対照と比較して一貫して減少していた。このように、改良された注射ニードル設計Ａの使用は、注射後の充血（コホート３低用量）の重症度の低下、および／または、より迅速な解決（つまり、より速い回復）をもたらすことが示されてきた。
【０１８８】
図２０Ａ〜図２０Ｂは、いくつかの実施形態にかかる眼内への注射の間のニードル移行部の位置（ｐｏｓｉｔｉｏｎｉｎｇ）を示す。図２０Ａおいて、ニードル先端が角膜内層を貫通し始めると、移行部は角膜外層と角膜内層との間に位置する。図２０Ｂにおいて、ニードル先端が角膜内層を貫通し始めると、移行部は、角膜外層と角膜内層の外側に位置する（つまり、移行部は、角膜外層と角膜内層の間に位置せず、角膜外層を貫通しもしない）。このように、図２０Ａおよび図２０Ｂに示される構成のそれぞれにおいて、角膜外層を通るニードル移行部の貫通は、角膜内層へのニードル先端の貫通と同時に起きない。
【０１８９】
本明細書におけるニードルの設計は２７ゲージであると記載されるが、他のニードルのゲージもまた企図され、そして本明細書に記載される新規な構造的特徴から利益を得られる。異なるニードルゲージには、異なる傾斜長が必要とされてよい。
【０１９０】
いくつかの実施形態において、ニードル先端が角膜の最も内側の層を貫通している間に、一次傾斜と二次傾斜との間の移行部が角膜の外側で起こることが有益である。他の実施形態では、通常のヒト角膜厚さが約５００〜６００μｍで、ニードル先が角膜の最も内側の層を貫通している間に、一次傾斜と二次傾斜との間の移行部が、角膜の内側で起こることが有益である。
【０１９１】
追加の実施形態
【０１９２】
いくつかの実施形態において、装置は、第１のキャップと、近位端、遠位端、および長手方向軸を含む第２のキャップと、第２のキャップに接続されるニードルハブと、ニードルハブ内に配置されたプッシャワイヤおよびプッシャワイヤコネクタと、眼内注射ニードルと、を備える。眼内注射ニードルは、近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、近位端から遠位端まで延びる長手方向流路を本体内に画定する、本体と、外周面に対して第１の傾斜角を有する傾斜領域の第１の傾斜と、第１の傾斜から近位端まで延びる傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）眼内注射ニードルの先端を含み、（２）外周面に対して第２の傾斜角を有する、第２の傾斜と、を備え、第２の傾斜角は第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜はこれらの間に移行部を画定し、傾斜領域はテーパ幅を有する。いくつかのこのような実施形態において、移行部は、眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間において長手方向に配置される。代替的に、または、追加的に、移行部は傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に垂直に配置され得る。眼内注射ニードルの近位端はインプラントを受容するように構成され、眼内注射ニードルの遠位端はニードルハブのハブポケットの内部に配置される。第１のキャップはニードルハブに接続され、第２のキャップの近位端に配置され、プッシャワイヤ、プッシャワイヤコネクタ、および眼内注射ニードルは、第２のキャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する。プッシャワイヤは、それが眼内注射ニードルの孔に受容され得るような寸法とされ得る。プッシャワイヤは、アプリケータへの取り付けのとき、および、使用の間に、アプリケータのアクチュエータと係合するように構成され得る。
【０１９３】
いくつかの実施形態において、アプリケータは、ホイールを備え、装置を収容するように構成され、第１のキャップと、近位端と、遠位端と、長手方向軸とを含む第２のキャップと、第２のキャップに接続されるニードルハブと、ニードルハブの内部に配置されるプッシャワイヤおよびプッシャワイヤコネクタと、眼内注射ニードルと、を備える。眼内注射ニードルは、近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、近位端から遠位端まで延びる長手方向流路を本体内に画定する、本体と、外周面に対して第１の傾斜角を有する傾斜領域の第１の傾斜と、第１の傾斜から近位端まで延びる傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）眼内注射ニードルの先端を含み、（２）外周面に対して第２の傾斜角を有する、第２の傾斜と、を備え、第２の傾斜角第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜はこれらの間に移行部を画定し、傾斜領域はテーパ幅を有する。いくつかのこのような実施形態において、移行部は、長手方向において眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に配置される。代替的に、または、追加的に、移行部は、垂直方向において傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置され得る。眼内注射ニードルの近位端はインプラントを受容するように構成され、眼内注射ニードルの遠位端はニードルハブのハブポケットの内部に配置される。第１のキャップはニードルハブに接続され、第２のキャップの近位端に配置され、プッシャワイヤ、プッシャワイヤコネクタ、および眼内注射ニードルは、第２のキャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する。プッシャワイヤは、それが眼内注射ニードルの孔に受容され得るような寸法にされ得る。プッシャワイヤは、アプリケータへの取り付けのとき、および、使用の間に、アプリケータのアクチュエータと係合するように構成され得る。アプリケータは、使用の間に、ホイールが予め決められた部分的な回転をしたとき、ニードルの近位端を通して単一のインプラントを前進させるように構成される。
【０１９４】
いくつかの実施形態において、装置は、第１のキャップと、近位端と、遠位端と、長手方向軸とを有する第２のキャップであって、その遠位端においてその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルリテーナを含み、ブリストルリテーナはその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルを有する、第２のキャップと、第２のキャップの内部に少なくとも部分的に配置されるニードルハブと、近位端と遠位端とを含むニードルであって、遠位端はニードルハブのハブポケットの内部に配置される、ニードルハブと、ニードルの内部に少なくとも１つの配置されるインプラントと、を備え、第１のキャップがニードルハブに接続され、第２キャップの近位端に配置され、ニードルおよび少なくとも１つのインプラントは、第２のキャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する。ニードルは、眼内注射ニードルであり、外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、近位端から遠位端まで延びる長手方向流路を本体内に画定する、本体と、外周面に対して第１の傾斜角を有する傾斜領域の第１の傾斜と、第１の傾斜から近位端まで延びる傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）眼内注射ニードルの先端を含み、（２）外周面に対して第２の傾斜角を有する、第２の傾斜と、を備え、第２の傾斜角は第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜はこれらの間に移行部を画定し、傾斜領域はテーパ幅を有する。いくつかのこのような実施形態において、移行部は、長手方向において眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に配置される。代替的に、または、追加的に、移行部は、垂直方向において傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置され得る。装置は、ニードルハブの内部に配置され、アプリケータへの取り付けのとき、および、使用の間に、アプリケータのアクチュエータと係合するように構成されたプッシャワイヤをさらに備え得る。ブリストルリテーナは、その外面に１つ以上のリブを有するブリストルリテーナハブと、第２のキャップと締まりばめ（ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ  ｆｉｔ）するように構成される１つ以上のリブと、を含み得る。ニードルハブは、その外面に１つ以上のリブを含に得て、１つ以上のリブは第２のキャップと締まりばめするように構成される。ニードルとニードルハブとは、互いに（例えば、接着剤で）接続される。ブリストルは、ブリストルリテーナのなかに（例えば、接着剤で）部分的に固定され得る。
【０１９５】
いくつかの実施形態において、方法は、ロードツールの細長い部分がニードルサブアセンブリの長手方向軸と実質的に整列するように、ロードツールの細長い部分をニードルサブアセンブリに挿入することと、ロードツールの第１の開口部にインプラントを挿入することと、インプラントがニードルサブアセンブリのニードルの孔の内部に少なくとも部分的に受容されるように、プッシャツールの細長い部分をロードツールの第１の開口部に挿入することと、ニードルサブアセンブリからロードツールを取り外すことと、を備える。ロードツールの細長い部分は、ニードルサブアセンブリの近位端でニードルサブアセンブリに挿入され、方法は、ロードツールをニードルサブアセンブリから取り外した後に、キャップをニードルサブアセンブリの近位端に接続すること、をさらに備える。
【０１９６】
いくつかの実施形態において、デリバリデバイスは細長い本体部材であって、細長い本体部材は、その最長寸法に沿って長軸を画定し、ユーザと係合するための上面を画定し、ユーザによって係合されるとき、ユーザに最も近い近位端とユーザから最も遠い遠位端とを備える、細長い本体部材と、内径を有しカニューレの中心線に沿って長軸を画定する当該カニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）であって、カニューレの中心線に沿って長軸を画定し、長軸は、細長い本体部材の長軸と実質的に平行に向けられ、カニューレの長軸は、細長い本体部材の遠位端付近の細長い本体部材の上面よりも７ミリメートル以下だけ下にある、カニューレと、を備える。
【０１９７】
いくつかの実施形態において、装置は、近位端、遠位端および長手方向軸を有するキャップであって、その遠位端において、その内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルリテーナを含み、ブリストルリテーナはその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルを有する、キャップと、キャップのなかに少なくとも部分的に配置されるニードルハブと、近位端および遠位端を含むニードルであって、近位端は傾斜領域を含み、遠位端はニードルハブのハブポケットの内部に配置される、ニードルと、ニードルハブに接続されるアプリケータと、ニードルの内部に配置される少なくとも１つのインプラントと、を備え、ニードルおよび少なくとも１つのインプラントは、キャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する。ニードルは、眼内注射ニードルであり得て、近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、近位端から遠位端まで延びる長手方向流路を本体内に画定する、本体と、外周面に対して第１の傾斜角を有する傾斜領域の第１の傾斜と、第１の傾斜から近位端まで延びる傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）眼内注射ニードルの先端を含み、（２）外周面に対して第２の傾斜角を有する、第２の傾斜と、を備え、第２の傾斜角は第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜はこれらの間に移行部を画定し、傾斜領域はテーパ幅を有する。いくつかのこのような実施形態において、移行部は、眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に長手方向に配置される。代替的に又は追加的に、移行部は傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に垂直に配置され得る。
【０１９８】
いくつかの実施形態において、装置は、近位端と、遠位端と、長手方向軸とを含むキャップと、プリロードハブアセンブリであって、（ａ）ニードルと、（ｂ）ブリストルテーナの内部に配置されたブリストルとを含む、ハブアセンブリと、を備え、ニードルハブアセンブリがアプリケータハンドルに接続される。ニードルは、眼内注射ニードルであり得て、近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、近位端から遠位端まで延びる長手方向流路を本体内に画定する、本体と、外周面に対して第１の傾斜角を有する傾斜領域の第１の傾斜と、第１の傾斜から近位端まで延びる傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）眼内注射ニードルの先端を含み、（２）外周面に対する第２の傾斜角を有する、第２の傾斜と、を備え、第２の傾斜角は第１の傾斜角と異なり、第１の傾斜および第２の傾斜はこれらの間の移行部を画定し、傾斜領域はテーパ幅を有する。いくつかのこのような実施形態において、移行部は、長手方向において眼内注射ニードルの先端と傾斜領域の最大幅の位置との間に配置される。代替的に、または、追加的に、移行部は、垂直方向において傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置され得る。装置は、ニードルハブアセンブリの内部に配置され、使用において、プッシャワイヤがニードルの孔の内部に配置される１つ以上のインプラントと係合するように構成されたプッシャワイヤおよびプッシャワイヤコネクタをさらに備え得る。アプリケータハンドルは作動するように構成され得て、プッシャワイヤは、使用の間にアプリケータハンドルを作動させるたびに、ニードルの孔のなかに配置された単一のインプラントが直線的に前進させられるように構成される。
【０１９９】
値の範囲が提供されているところでは、その範囲の上限と下限と、その表示範囲内の他の表示値または中間値の間の介在値それぞれは、文脈上別段の定めがない限り、下限の単位の１０分の１まで本開示に包含されることが理解される。これらのより小さな範囲の上限および下限が、独立してより小さな範囲に含まれ得るということもまた、記載されている範囲内で具体的に除外されている限定に従い、本開示内に包含される。記載された範囲が一方または両方の限定を含むところでは、それらの含まれた限定のいずれかまたは両方を除外した範囲もまた本開示に含まれる。
【０２００】
本明細書で使用されるように、用語「約」および「およそ」は、述べられた値のプラスマイナス１０％を意味し、例えば、約２５０μｍは２２５μｍ〜２７５μｍを含み、約１０００μｍは９００μｍ〜１，１００μｍを含む。
【０２０１】
本明細書において様々な発明の実施形態が説明され例示されたが、当業者は、機能を行うため、および／または、結果を得るため、および／または、本明細書に記載される利点のうちの１つもしくは複数を得るための様々な他の手段および／または構造を容易に想起し、このような変化および／または変形それぞれは、本明細書に記載の発明の実施形態の範囲のなかにあると見なされる。より一般的には、当業者は、本明細書に記載の全てのパラメータ、寸法、材料、および構成が例示的であることを意味し、実際のパラメータ、寸法、材料、および／または、構成が、発明の教示が使用される具体的な用途または用途に依存することを容易に理解するであろう。これら当業者は、本明細書に記載の具体的な発明の実施形態に対する多くの均等物を認識し、または、日常的な実験のみを用いて確かめることができるであろう。従って、前述の実施形態は例としてのみ提示され、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内であることが理解されたい。本発明の実施形態は、具体的に説明され請求されたものとは別の方法で実施されてよい。本開示の発明の実施形態は、本明細書に記載されている個々の特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法のそれぞれに関する。さらに、このような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法が互いに矛盾していないとき、このような特徴、システム、物品、材料、キット、および／または方法の２つ以上の任意の組み合わせは、本開示の発明の範囲に含まれる。
【０２０２】
上述の実施形態は、多数の方法のうちのいずれかで実施され得る。例えば、実施形態（例えば、開示されたニードルを設計および／または利用すること）は、様々な材料および方法を用いて実施されてよい。さらに、本発明の針ならびにニードル、ニードルを製造および操作する方法は、任意の数の形態で具現化することができるコンピュータと併せて使用されてよいことが理解されるべきである。
【０２０３】
また、様々な発明概念が１つまたは複数の方法として具現化されてもよく、その例が提供される。方法の一部として実行される行為は、任意の適切な方法で順序付けられてよい。従って、例示的な実施形態では順次動作として示されていても、動作が図示された順序とは異なる順序で実行される実施形態が構成されてよく、これはいくつかの動作を同時に実行することを含み得る。
【０２０４】
本明細書で定義および使用される全ての定義は、辞書の定義、参照により組み込まれる文書中の定義、および／または定義された用語の通常の意味を支配すると理解されるべきである。
【０２０５】
フロー図の使用は、実行される動作の順序に関して限定することを意味しない。本明細書に記載の主題は、異なる他の部品のなかに含まれるかまたはそれと接続される異なる部品を示すことがある。このように示されたアーキテクチャは単に例示的なものであり、実際に同じ機能を達成する他の多くのアーキテクチャが実施され得ることが理解されよう。概念的な意味において、同じ機能を達成するための部品の任意の配置は、所望の機能が達成されるように効果的に「関連付けられる」。従って、特定の機能を達成するために本明細書で組み合わされる任意の２つの部品は、アーキテクチャまたはインターメディア部品に関係なく、所望の機能が達成されるように互いに「関連付けられる」と見され得る。同様に、そのように関連付けられた任意の２つの部品もまた、「動作可能に接続」され、または、所望の機能を達成するために互いに「動作可能に結合」され、そのように関連付けることができる任意の２つの部品は、所望の機能を達成するために互いに「動作可能に結合可能」であるとも見なされ得る。動作可能に連結可能な具体例としては、物理的に嵌合可能および／または物理的に相互作用する部品を含むが、これらに限定されない。
【０２０６】
本明細書および特許請求の範囲で使用される不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、そうでないことが明確に示されていない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されるべきである。
【０２０７】
本明細書および特許請求の範囲において本明細書で使用される「および／または」という句は、そのように結合された要素の「いずれかまたは両方」、つまり、あるときには結合的に存在し、他のときには分離的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「および／または」を用いて列挙された複数の要素は、同じように解釈されるべきであり、つまり、そのように結合された要素の「１つまたは複数」である。具体的に識別された要素に関連するかどうかにかかわらず、「および／または」節によって具体的に識別された要素以外の他の要素が任意に存在してよい。よって、非限定的な実施形態として、「含む」などのオープンエンド言語（ｏｐｅｎ−ｅｎｄｅｄ  ｌａｎｇｕａｇｅ）とともに使用されるとき、「Ａおよび／またはＢ（Ａ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｂ）」への言及は、Ａのみ（選択的にはＢを含む）のみ、他の実施形態においてＢのみ（選択的にＡ以外の要素を含む）、さらに他の実施形態においてＡおよびＢの両方（選択的に他の要素を含む）などを指し得る。
【０２０８】
本明細書で使用されるとき、「または（ｏｒ）」は、上で定義されたような「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト内の項眼を分離するとき、「または」または「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」は包括的、つまり、少なくとも１つの要素を含むが複数の要素のリスト、選択的にはリストされない要素を含むと解釈されるべきである。「１つのみ」または「ちょうど（ｅｘａｃｔｌｙ）１つ」、または、特許請求の範囲で使用されている「からなる」などの反対に明確に示されている用語のみが、厳密に１つの要素の要素またはリストの包含を指す。一般に、本明細書で使用される「ｏｆ」という用語は、「いずれか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「１つの（ｏｎｅ  ｏｆ）」、「１つのみの（ｏｎｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」、「ちょうど１つの（ｅｘａｃｔｌｙ  ｏｎｅ  ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（Ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」といった排他的な用語が先行する場合にのみ、排他的な選択肢（すなわち「１つまたはこれ以外だが両方ではない（ｏｎｅ  ｏｒ  ｔｈｅ  ｏｔｈｅｒ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｂｏｔｈ）」）を示すものとして解釈され、特許請求の範囲において使用されるとき、特許法の分野で使用されるときのその通常の意味を有する。
【０２０９】
本明細書および特許請求の範囲において使用されるとき、１つまたは複数の要素のリストに関して「すくなくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」という句は、具体的にリストされた要素の任意の１つまたは複数の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、しかし、必ずしも要素のリストのなかに具体的に列挙される要素それぞれのうちの少なくとも１つを含み、要素のリスト内の要素のいかなる組み合わせも除外しない。この定義はまた、「少なくとも１つ」という句が指す要素のリスト内で具体的に識別された要素以外の要素が、具体的に識別された要素に関係するか関係しないかにかかわらず、任意に存在してよいことを可能にする。従って、非限定的な例として、「ＡおよびＢのいずれか（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ）」（または同等に「ＡまたはＢのいずれか（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ  Ａ  ｏｒ  Ｂ）」、または同等に「Ａおよび／またはＡの１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ  ｏｆ  Ａ  ａｎｄ／ｏｒ  Ｂ」））を指し得て、一実施形態では、少なくとも１つの、任意選択で１つより多いＡを含み、Ｂを含まず（および選択的にＢ以外の元素を含む）、一実施形態では、少なくとも１つの選択的に１つより多いＡを含み、Ｂを含まず（および選択的にＢ以外の元素を含む）、他の実施形態では、Ａが存在せず（そして場合によりＡ以外の元素を含む）、少なくとも１つ、ときにより１つより多いＢを含み、さらに他の実施形態では、少なくとも１つの、ときにより１つより多いＡを含み、少なくとも１つの、任意に２つ以上のＢを含む（および選択的にその他の元素を含む）などを指し得る。
【０２１０】
「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「所持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ）」などの全ての遷移句は、無制限であると理解されるべきであり、つまり、含むがこれに限定されないことを意味する。「からなる」および「から本質的になる」移行句だけが、それぞれ、米国特許庁の特許審査便覧のセクション２１１１．０３に記載されているように、クローズドまたはセミクローズド（ｓｅｍｉ−ｃｌｏｓｅｄ）移行句であるべきである。
【０２１１】
（付記）
（付記１）
眼内注射ニードルであって、
近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、前記近位端から前記遠位端まで延びる長手方向流路を当該本体内に画定する、本体と、
前記外周面に対して第１の傾斜角を有する、前記傾斜領域の第１の傾斜と、
前記第１の傾斜から前記近位端まで延びる、前記傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）当該眼内注射ニードルの先端を含み、（２）前記外周面に対して第２の傾斜角を有し、前記第２の傾斜角は前記第１の傾斜角と異なる、第２の傾斜と、
を備え、
前記第１の傾斜と前記第２の傾斜とは、これらの間の移行部を画定し、
前記傾斜領域はテーパ幅を有し、
前記移行部は、長手方向において当該眼内注射ニードルの前記先端と前記傾斜領域の最大幅の位置との間に配置される、
眼内注射ニードル。
【０２１２】
（付記２）
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約７．５°〜約１１．５°である、
付記１に記載の眼内注射ニードル。
【０２１３】
（付記３）
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約９．５°である、
付記２に記載の眼内注射ニードル。
【０２１４】
（付記４）
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°である、
付記１に記載の眼内注射ニードル。
【０２１５】
（付記５）
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約２０°である、
付記１に記載の眼内注射ニードル。
【０２１６】
（付記６）
前記移行部は、当該眼内注射ニードルの前記先端から５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置される、
付記１に記載の眼内注射ニードル。
【０２１７】
（付記７）
眼内注射ニードルであって、
近位端と遠位端と外周面と傾斜領域とを含む実質的に円筒形の本体であって、前記近位端から前記遠位端まで延びる長手方向流路を当該本体内に画定する、本体と、
前記外周面に対して第１の傾斜角を有する、前記傾斜領域の第１の傾斜と、
前記第１の傾斜から前記近位端まで延びる、前記傾斜領域の第２の傾斜であって、（１）当該眼内注射ニードルの先端を含み、（２）前記外周面に対して第２の傾斜角を有し、前記第２の傾斜角は前記第１の傾斜角と異なる、第２の傾斜と、
を備え、
前記第１の傾斜と前記第２の傾斜とは、これらの間に移行部を画定し、
前記傾斜領域はテーパ高を有し、前記移行部は、垂直方向において前記傾斜領域の最大高さの５０％より下の位置に配置される、
眼内注射ニードル。
【０２１８】
（付記８）
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約７．５°〜約１１．５°である、
付記７に記載の眼内注射ニードル。
【０２１９】
（付記９）
前記外周面に対する前記第１の傾斜角は、約９．５°である、
付記８に記載の眼内注射ニードル。
【０２２０】
（付記１０）
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約１８°〜約２２°である、
付記７に記載の眼内注射ニードル。
【０２２１】
（付記１１）
前記外周面に対する前記第２の傾斜角は、約２０°である、
付記１０に記載の眼内注射ニードル。
【０２２２】
（付記１２）
前記移行部は、当該眼内注射ニードルの前記先端から５００μｍ未満および６００μｍ超のいずれかに配置される、
付記７に記載の眼内注射ニードル。
【０２２３】
（付記１３）
付記１または付記７に記載の眼内注射ニードル、
を備える眼内注射デバイス。
【０２２４】
（付記１４）
近位端と遠位端と長手方向軸とを有するキャップであって、当該キャップはその前記遠位端においてその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルリテーナを含み、前記ブリストルリテーナはその内部に少なくとも部分的に配置されるブリストルを有する、キャップと、
前記キャップの内部に少なくとも部分的に配置されるニードルハブと、
前記ニードルハブのハブポケットの内部に配置される前記眼内注射ニードルと、
前記ニードルハブに接続されるアプリケータと、
前記眼内注射ニードルの内部に配置される少なくとも１つのインプラントと、
をさらに備え、
前記眼内注射ニードルおよび前記少なくとも１つのインプラントは、前記キャップの長手方向軸に沿って互いに実質的に整列する、
付記１３に記載の眼内注射デバイス。
【０２２５】
（付記１５）
付記１または付記７に記載の眼内注射ニードルとインプラントとブリストルリテーナの内部に配置されるブリストルとを含むプリロードニードルハブアセンブリと、アプリケータハンドルとを含む眼内注射デバイスを提供することと、
生物学的膜を貫通するように前記眼内注射ニードルに力を加えることと、
前記インプラントが前記眼内注射ニードルを通って直線的に前進するように前記アプリケータハンドルを作動させることと、
を備えるインプラントを患者に投与する方法。
【図１Ａ】
2019534063.tif 000030
【図１Ｂ】
2019534063.tif 000031
【図１Ｃ】
2019534063.tif 000032
【図１Ｄ】
2019534063.tif 000033
【図１Ｅ】
2019534063.tif 000034
【図１Ｆ】
2019534063.tif 000035
【図１Ｇ】
2019534063.tif 000036
【図２Ａ】
2019534063.tif 000037
【図２Ｂ】
2019534063.tif 000038
【図２Ｃ】
2019534063.tif 000039
【図２Ｄ】
2019534063.tif 000040
【図２Ｅ】
2019534063.tif 000041
【図２Ｆ】
2019534063.tif 000042
【図２Ｇ】
2019534063.tif 000043
【図３】
2019534063.tif 000044
【図４】
2019534063.tif 000045
【図５】
2019534063.tif 000046
【図６】
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【図７】
2019534063.tif 000048
【図８】
2019534063.tif 000049
【図９】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１０Ｄ】
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【図１０Ｅ】
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【図１０Ｆ】
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【図１０Ｇ】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【国際調査報告】
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