(57)【要約】  本出願は、種々の癌細胞系に対して強力な阻害作用を示す、全ての変数が本明細書に記載されるように定義される一般式Ｉの化合物を開示する。本明細書に開示される化合物は、癌などの新生物疾患及び慢性関節リウマチなどの非新生物疾患を含む増殖性疾患の治療に有用である。また、式Ｉの化合物と、少なくとも１種の担体、希釈剤、又は賦形剤と、場合により抗癌剤を含む１種以上の追加の治療活性物質とを、含有する医薬組成物も開示される。本出願はまた、癌などの新生物疾患及び慢性関節リウマチなどの非新生物疾患を含む、増殖性疾患を治療するための方法を開示する。
2019514951.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019514951.tif 000225
［ここで、
Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
Ｌ２は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２はＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａはＨ以外であるか、又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２つはＨ以外でかつ別個であり；
Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｌ１が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ２が単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）である、請求項１、２、又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０、１、又は２である、請求項１、２、３、又は４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルであり、各Ｒ３ｂが独立してＨである、請求項１、２、３、４、又は５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ｃがＨ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項１、２、３、４、５、又は６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルキルである、請求項１、２、３、４、５、６、又は７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ２が単結合であり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ１が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ１が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり、そしてＷがハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
置換もしくは非置換アリーレンが、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、請求項１、１０、又は１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
各Ｒ３ｂがＨで、かつｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレン基であり、ここで、置換もしくは非置換アリーレン基が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｌ１が−ＣＨ２−であり；Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルであり、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｌ１が単結合であり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり、各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４であり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり；各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換１Ｈ−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジン−２，４−ジイル、置換もしくは非置換ピリジン−２，５−ジイル、又は置換もしくは非置換ピリジン−２，６−ジイルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｗが、ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリミジン−４−イル−アミノ、ピリミジン−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノ、又はピリジン−４−イル−アミノである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２６】
以下からなる群から選択される化合物：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（イソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（フェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソブチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（３−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−シアノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−アミノピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｐ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（フェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−｛４−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２７】
以下の構造を有する式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019514951.tif 000226
［ここで
Ｌ２は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）であり；
Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２はＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａはＨ以外であり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｒ３ｃが、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
各Ｒ３ｂが独立してＨである、請求項２７又は２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項２７、２８、又は２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｌ２が、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、請求項２７、２８、２９、又は３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
ｍが、０、１、又は２である、請求項２７、２８、２９、３０、又は３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019514951.tif 000227
［ここで：
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２個はＨ以外であり、かつ別個である］。
【請求項３４】
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４がそれぞれ独立してＨ、シアノ、メチル、又はハロである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019514951.tif 000228
［ここで
Ｒ３ａは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノである］。
【請求項３６】
Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌ１が、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、請求項３５又は３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、請求項３５、３６、又は３７に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｗが、置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、請求項３５、３６、３７、３８、又は３９に記載の化合物。
【請求項４０】
医薬として使用される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項２６に記載の化合物、又は請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物、又は請求項３３もしくは３４に記載の式ＩＩＩの化合物、又は請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の式ＩＶの化合物、又は、それぞれ、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４１】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項２６に記載の化合物、又は請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物、又は請求項３３もしくは３４に記載の式ＩＩＩの化合物、又は請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の式ＩＶの化合物、又は、それぞれ、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体の治療有効量と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項４２】
請求項４１に記載の医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法。
【請求項４３】
増殖性疾患の治療に使用される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項２６に記載の化合物、又は請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物、又は請求項３３もしくは３４に記載の式ＩＩＩの化合物、又は請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の式ＩＶの化合物、又は、それぞれ、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４４】
前記増殖性疾患が、新生物疾患及び非新生物疾患から選択される、請求項４３に記載の使用のための化合物。
【請求項４５】
新生物疾患が癌である、請求項４４に記載の使用のための化合物。
【請求項４６】
癌が、悪性腫瘍、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性星細胞腫、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜由来の腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、膵臓腫瘍、肝臓癌、頭部眼、頸部癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、大腸癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌腫、乳癌（breast cancer）、乳癌（mamma carcinoma）、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌腫、前立腺癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌（cervical cancer）、子宮頸癌（cervix carcinoma）、子宮体癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、基底細胞腫、脊髄腫、メラノーマ、眼内メラノーマ、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、幹細胞白血病、胚細胞癌、及び転移性増殖から成る群から選択される、請求項４５に記載の使用のための化合物。
【請求項４７】
前記肝臓癌が、肝細胞癌、胆管癌、及び肝芽細胞腫からなる群から選択される、請求項４６に記載の使用のための化合物。
【請求項４８】
癌幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害するのに使用される、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項２６に記載の化合物、又は請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物、又は請求項３３もしくは３４に記載の式ＩＩＩの化合物、又は請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の式ＩＶの化合物、又は、それぞれ、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項４９】
少なくとも１種の追加の治療活性物質をさらに含む、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記追加の治療活性物質が癌の治療のためのものである、請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
新生物疾患及び非新生物障害から選択される増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又は請求項２６に記載の化合物、又は請求項２７〜３２のいずれか１項に記載の式ＩＩの化合物、又は請求項３３もしくは３４に記載の式ＩＩＩの化合物、又は請求項３５〜３９のいずれか１項に記載の式ＩＶの化合物、又は、それぞれ、それらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換２，４−アミノ−キノリン誘導体、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関する。
本発明の新規な置換２，４−アミノ−キノリン誘導体は、癌を含む増殖性障害の治療に有用である。
本発明は、一般に増殖性疾患、特に癌を治療する分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌は、異常な細胞の無秩序な増殖と拡散を特徴とする疾患である。これらの異常な細胞は、膨張性の塊を形成し、重要な臓器に広がり、最終的に患者の死を引き起こす可能性がある。癌は世界中の人々に影響を与える。
【０００３】
異常な細胞増殖の治療に対する伝統的なアプローチには、手術、化学療法、放射線療法など、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。腫瘍のサイズ又は位置及び／又は進行した転移によっては、手術が常に選択肢であるとは限らない。さらに手術は新生物組織を完全に除去できない場合がある。放射線療法は、しばしば重篤な副作用を引き起こすことがある。化学療法は、典型的には癌細胞増殖を阻害する１個以上の化合物の使用を含む。最も知られている抗癌剤は、残念ながら癌に対する選択性が狭く、基本的に癌組織と正常組織の両方に対して有毒である。それらはまた、脱毛、造血の抑制、吐き気などの深刻な副作用を引き起こし得る。患者の全身的な健康状態によっては、このような副作用は化学療法剤の投与を妨げる可能性があり、又は少なくとも患者にとって極めて不快でいやなものであり、癌患者の残りのクオリティオブライフを著しく低下させる。
【０００４】
新たな抗癌剤の発見は、最近は、細胞ベースのアッセイから、詳細に特性決定され、単離され、トランスフェクション支援発現された薬剤候補タンパク質に対するより集中的なインビトロアプローチへと移行している。細胞傷害性化学療法から、分子標的化された抗癌剤の発見及び開発への移行により、治療の成功例が増加しており、これが多数の癌患者の生活に影響を及ぼしている。ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ（imatinib）は一般に、明確な患者集団（この場合、ＢＣＲ−ＡＢＬ転座によって進行する慢性骨髄性白血病の患者）を治療するための小分子治療薬の設計の概念を最も印象的に立証した先駆的薬剤とみなされており、その生存率の改善は劇的であった（Druker, S. et al., N. Engl. J. Med. 2006 (355) 2408-2417）。しかし、新しい分子標的療法で大幅な進歩が見られたにもかかわらず、いくつかの癌はキナーゼ阻害剤の臨床使用に対して自然の耐性を有するようであるか、又は分子標的療法は実際には適切ではない（例えば、肝細胞癌及び膵臓癌）。さらに、細胞形質転換、癌増殖、癌微小環境、及び転移の進行の分子的理解及び分子的説明は、例えば癌幹細胞（ＣＳＣ）又は腫瘍開始細胞（ＴＩＣ）の概念については依然として発展途上である。
【０００５】
２０１３年には、肝臓癌の推定数は、男性では５５万９０００人、女性では２３万３０００人であり、これは、優性肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、及び肉腫を含む。この腫瘍による推定死亡数は、それぞれ５５万４０００人及び２５万４０００人であった。世界的に肝臓癌は、男性では２番目に多い癌であり、女性では５番目に多い癌であり、その生存率の中央値は７．２ヶ月である（Global burden of cancer 2013 JAMA Oncol 2015 (1) 505-527）。ソラフェニブ（ＳＯＣ：sorafenib）が承認され、広く適用されているにもかかわらず、進行した肝細胞癌（ＨＣＣ）患者の予後は依然としてよくない。近年、癌幹細胞（ＣＳＣ）と名付けられた癌細胞の高度に腫瘍形成性の亜集団が、治療後の腫瘍再発に関係していると言われている。実際ＣＳＣは化学療法に抵抗性であり、腫瘍内のすべてのタイプの細胞を再生する能力を有する。このため、本来の作用機序を有しＣＳＣと戦うことができる革新的な薬剤は、患者の癌治療を改善するであろう。  この文脈において、我々は、偏りのない表現型細胞スクリーニングアッセイの開発によって、細胞区画全体及び細胞培養環境に取り組むこととした。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って上記の考察により、癌などの新生物及び非新生物の増殖性疾患の予防及び治療を助けることができる、改善された効果又は低減された副作用を有する活性化合物に対する必要性が絶えず存在することが分かる。
【０００７】
特に、癌耐性の問題に取り組むことを助け得るこのような活性化合物に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の開示）
予想外に、特定の置換２−アミノ−４−２級アミノ−キノリン誘導体が、驚くべきことに特定の癌細胞株に対して強力な抗増殖作用及び細胞傷害作用を示すことが発見された。本出願人は実験において、本発明の化合物が少なくとも７つのヒト癌細胞株に対して、顕著な抗増殖作用と細胞傷害作用を示すことを実際に証明した。この抗増殖活性は、本発明の化合物が、異常な細胞増殖に関連する多種多様な障害の治療に有用であることを示唆している。これらの障害又は疾患は、悪性新生物などの腫瘍的性質のものでも、又は良性腫瘍や乾癬などの非腫瘍的性質のものでもよい。すなわち本発明の化合物及びそれらを含む組成物は、細胞増殖又は細胞分化の任意の障害（悪性又は非悪性）の治療と予防に使用することができる。これらはまた、癌、転移性癌、薬物耐性癌、又は放射線耐性癌の治療にも使用することができる。さらに、本発明の化合物及びそれらを含有する組成物は、放射線療法のような他の療法に対して被験体を感作するために使用することができ、又は癌患者の維持療法として使用することもできる。さらに、このクラスの化合物は、抗癌治療後の癌の再発の原因であると広く認識されているヒト癌幹細胞（ＣＳＣ）に対して、同様に追加の活性を示す。腫瘍球形成アッセイ（tumor sphere formation assay）は、ＣＳＣに対する活性を説明するための癌幹細胞機能機能性マーカーとして使用された（Tovar, V. et al. Gut 2015 (0) 1-11, Hashimoto, N. et al. BMC Cancer 2014 (14) 722）。本発明の別の目的は、癌幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉細胞の増殖又は分化を阻害する方法を提供することである。
【０００９】
従って、１つの態様において本発明は、構造式（Ｉ）で表される置換２−アミノ−４−２級アミノ−キノリン化合物の群：
【化１】
2019514951.tif 000003
［ここで、
・Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
・Ｌ２は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
・Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；
・Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）であり；
・Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
・Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
・各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
・Ｒ３ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２はＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａはＨ以外であるか、又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２つはＨ以外でかつ別個であり；
・Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
・ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］、
【００１０】
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体に関する。
【００１１】
本発明の他の好適な実施態様は以下に提示され、これらの実施態様の２個以上の任意の組み合わせは本発明の範囲内であるとみなされる。
【００１２】
・好適な実施態様は、Ｌ１が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様は、Ｌ２が単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・本発明のさらに別の好適な実施態様は、Ｒ２が、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の好適な実施態様において本発明は、ｍが０、１、又は２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルであり、各Ｒ３ｂが独立してＨである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ３ｃがＨ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・具体的な実施態様において本発明は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・本発明の別の具体的な実施態様は、Ｌ２が単結合であり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・別の実施態様において本発明は、Ｌ１が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・さらなる実施態様において本発明は、Ｌ１が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり、そしてＷがハロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、置換もしくは非置換アリーレンが、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、各Ｒ３ｂがＨで、かつｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・本発明のさらなる好適な実施態様は、Ｌ１が−ＣＨ２−であり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり、ここで、置換もしくは非置換アリーレン基が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・好適な実施態様において本発明は、Ｌ１が−ＣＨ２−であり；Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルであり、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、Ｌ１が単結合であり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・好適な実施態様において、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり、各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物が開示される。
・別の好適な実施態様において、Ｒ１が置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４であり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
・さらに別の好適な実施態様において、Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルである、式（Ｉ）の化合物が開示される。
・好適な実施態様において本発明は、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり；各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・さらに好適な実施態様において本発明は、Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換１Ｈ−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
・さらなる好適な実施態様において本発明は、Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジン−２，４−ジイル、置換もしくは非置換ピリジン−２，５−ジイル、又は置換もしくは非置換ピリジン−２，６−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる好適な実施態様において本発明は、Ｗが、ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリミジン−４−イル−アミノ、ピリミジン−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノ、又はピリジン−４−イル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１３】
・さらなる実施態様において、以下からなる群から選択される化合物：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（イソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（フェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソブチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（３−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−シアノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−アミノピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｐ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（フェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−｛４−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
【００１４】
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体が開示される。
【００１５】
好適な実施態様において、式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019514951.tif 000004
［ここで
−Ｌ２は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
−Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）であり；
−Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
−各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
−Ｒ３ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２はＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａはＨ以外であり；
−ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］、
【００１６】
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体が提供される。
【００１７】
好適な実施態様において、Ｒ３ｃが、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
・別の好適な実施態様において、各Ｒ３ｂが独立してＨである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
・さらなる好適な実施態様において、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。好ましくは、ハロ原子はフッ素である。
・なおさらなる好適な実施態様において、Ｌ２が、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
・なおさらなる好適な実施態様において、ｍが、０、１、又は２である、式（ＩＩ）の化合物が提供される。
【００１８】
本発明はまた、好適な実施態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
【化３】
2019514951.tif 000005
［ここで：
−Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２個はＨ以外であり、かつ別個である］。
【００１９】
・さらなる実施態様において本発明は、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４がそれぞれ独立してＨ、シアノ、メチル、又はハロである、式（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、好適な実施態様において、以下の構造を有する式（ＩＶ）の化合物を提供する：
【化４】
2019514951.tif 000006
［ここで
−Ｒ３ａは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
−Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
−Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；
−Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノである］。
【００２１】
・さらに好適な実施態様において本発明は、Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
・別の好適な実施態様において本発明は、Ｌ１が、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ１が、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
・さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｗが、置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（ＩＶ）の化合物を提供する。
【００２２】
別の態様において本発明はまた、医薬として使用される、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を提供する。
【００２３】
さらなる態様において本発明はまた、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又は同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体の治療有効量と、医薬的に許容し得る賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００２４】
さらに別の態様において本発明はまた、必要とする患者に本発明の医薬組成物を投与することを含む、増殖性疾患を治療する方法を提供する。
【００２５】
本発明の別の態様において、増殖性疾患の治療に使用するための、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体が提供される。具体的には増殖性疾患は、新生物疾患及び非新生物性疾患から選択される。具体的には新生物疾患は癌である。さらに具体的には、癌は、悪性腫瘍、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性星細胞腫、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜由来の腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、膵臓腫瘍、肝臓癌、頭部眼、頸部癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、大腸癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌腫、乳癌（breast cancer）、乳癌（mamma carcinoma）、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌腫、前立腺癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌（cervical cancer）、子宮頸癌（cervix carcinoma）、子宮体癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、基底細胞腫、脊髄腫、メラノーマ、眼内メラノーマ、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、幹細胞白血病、胚細胞癌、及び転移性増殖から成る群から選択される。具体的には癌は、肝細胞癌、胆管癌、及び肝芽細胞腫からなる群から選択される肝臓癌である。
【００２６】
さらなる態様において本発明はまた、癌幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害するのに使用される、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を提供する。
【００２７】
好適な実施態様において本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの追加の治療活性物質をさらに含む。具体的には、追加の治療活性物質は、癌の治療のためのものである。
【００２８】
さらに別の態様において本発明はまた、新生物疾患及び非新生物障害から選択される増殖性疾患の治療のための医薬の製造における、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体の使用を提供する。
【００２９】
式Ｉ（又はＩＩ、ＩＩＩ、ＩＩＩ’ 又はＩＶ）の構造を有する化合物の、プロドラッグ、立体異性体、立体異性体の混合物、ラセミ体、互変異性体、塩、水和物、溶媒和物、塩水和物、酸塩水和物、及び同形結晶形態もまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本発明は、式（Ｉ）の化合物が、特に哺乳動物における細胞増殖性疾患の治療に有用であり得るという認識に基づく。本発明はまた、本発明の化合物の調製方法、それらの調製のための中間体、本発明の化合物を含む医薬組成物、及び細胞増殖性疾患の治療のための医薬品としてのそれらの使用を提供する。
【００３１】
本明細書で使用されるセクションの見出しは、構成目的のみのためのものであり、記載される主題を限定するものと解釈されるべきではない。特に限定されるものではないが、特許、特許出願、記事、書籍、マニュアル、及び論文を含む、本出願で引用されているすべての文書又は文書の一部は、任意の目的のためにその全体が参照として明示的に取り込まれる。
【００３２】
本明細書で使用される用語「本発明の化合物」及び同等の表現は、上記の一般式（Ｉ）の化合物を包含することを意味し、文脈上許容し得る場合には、その表現には、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体変異体、互変異性体、立体異性体、及びそれらの多形体を含まれる。同様に、文脈上許容し得る場合には、中間体への言及は、それ自体が特許請求されているか否かにかかわらず、その塩、溶媒和物、及び同位体変異体を包含することを意味する。明確にするために、文脈で許される特定の例が本文に時々示されるが、これらの例は純粋に例示的なものであり、文脈が許す限り他の例を排除することを意図しない。
【００３３】
「本明細書で上に定義された」という語句は、発明の概要又は最も広い請求項に記載されているように、各群の最も広い定義を指す。以下に提供される他のすべての実施態様において、各実施態様に存在し得る明示的に定義されていない置換基は、発明の概要で提供される最も広い定義を保持する。
【００３４】
本明細書において、特に他に言及しない場合は、単数形の使用には複数形が含まれる。本明細書及び添付の請求項で使用される時、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上他に明確に指示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。本明細書において、「又は」の使用は、他に記載がない限り「及び／又は」を意味する。さらに、用語「含む」及び「含まれる」などの他の形態の使用は限定的ではない。
【００３５】
標準的な化学用語の定義は、Carey and Sundberg “ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 5TH ED.”Vols. A (2008) and B (2010), Plenum Press, New York を含む参考文献中に見いだされる。特に別の指定がなければ、当業者の技術範囲内である質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、及び薬理学の従来の方法が使用される。特に別の指定がなければ、本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、医薬品化学、及び製薬化学と関連して使用される命名法、及び実験手順及び技術は、当該分野で公知である。標準的な技術は、化学合成、化学分析、薬学的調製、製剤化、送達、及び患者の治療に使用することができる。組換えＤＮＡ、オリゴヌクレオチド合成、及び組織培養や形質転換（例えば、電気穿孔法、リポフェクション）のために、標準的な技術を使用することができる。反応及び精製技術は、例えば、製造業者の仕様のキットを使用して、又は当技術分野で一般的に行われているか、又は本明細書に記載されているように、実施することができる。前述の技術及び手順は、当技術分野で公知の従来の方法、及び本明細書全体を通して引用及び議論されている様々な一般的及びより具体的な参考文献に記載されているように、一般的に行うことができる。
本明細書に記載の方法及び組成物は、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコール、細胞株、構築物、及び試薬に限定されず、従って変更し得ることを理解されたい。本明細書で使用される用語は、具体的な実施態様のみを説明するためのものであり、本明細書に記載の方法及び組成物の範囲を限定するものではなく、添付の特許請求の範囲によりのみ限定されることも理解されたい。
本明細書で言及される全ての刊行物及び特許は、例えば、その刊行物に記載されている構築物及び方法論を記載及び開示する目的で、その全体が参照により本明細書に組み込まれが、これらは、本明細書に記載の方法、組成物、及び化合物に関連して使用し得る。本明細書で論じられる刊行物は、本出願の出願日前のそれらの開示のためにのみ提供される。これは、本明細書に記載された発明者が、先行発明により又は他の何らかの理由で、そのような開示に先行する資格がないことを認めるものと、理解すべきではない。
【００３６】
置換基の定義
用語「独立して」は、本明細書において、同じ化合物内の同一又は異なる定義を有する変数の存在又は非存在に関係なく、変数は任意の１つの例に適用されることを示すために使用される。すなわち例えば、置換基Ｙ＊が２回現れ、「独立して基Ｇ１又は基Ｇ２」と定義される化合物において、両方のＹ＊がＧ１であっても、両方のＹ＊がＧ２であってもよく、又は１つのＹ＊がＧ１で他法がＧ２であってもよい。
【００３７】
「アルキル」基は脂肪族炭化水素基を指す。アルキル部分は「飽和アルキル」基であってもよく、これは、アルケン又はアルキン部分を全く含まないことを意味する。アルキル部分はまた「不飽和アルキル」部分であってもよく、これは少なくとも１つのアルケン又はアルキン部分を含むことを意味する。「アルケン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する基を指し、「アルキン」部分は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する基を指す。アルキル部分は、飽和であっても不飽和であっても、分枝鎖、直鎖、又は環状（この場合、「シクロアルキル」基としても知られている）であってもよい。構造に依存してアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（この場合「アルキレン」基としても知られている）であり得る。アルキル基はまた、１〜６個の炭素原子を有する「低級アルキル」であってもよい。
【００３８】
本明細書で使用されるＣ１〜Ｃｘは、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、・・・Ｃ１〜Ｃｘを含む。。単なる例として「Ｃ１〜Ｃ４」は、この部分中に１〜４個の炭素原子、すなわち１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、又は４個の炭素原子を含む基、ならびにＣ１〜Ｃ２からＣ１〜Ｃ３の範囲を含む基である。従って、単なる一例として「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、このアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。本明細書に現れるときはいつでも、「１〜１０」のような数値範囲は、所定の範囲内の各整数を指す。例えば「１〜１０個の炭素原子」は、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、６個の炭素原子、７個の炭素原子、８個の炭素原子、９個の炭素原子、又は１０個の炭素原子を有することを意味する。
【００３９】
「アルキル」部分は、１〜１０個の炭素原子を有していてもよい（本明細書に現れるときはいつも、「１〜１０」のような数値範囲は所定の範囲内の各整数を指す；例えば「１〜１０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子等、１０個までの炭素原子を有することができるが、本定義はまた、数値範囲が指定されていない用語「アルキル」の存在をも含む）。本明細書に記載の化合物のアルキル基は、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」又は類似の名称で表すことができる。単なる例として「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在することを示し、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔ−ブチルから選択される。すなわちＣ１〜Ｃ４アルキルには、Ｃ１〜Ｃ２アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルキルが含まれる。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。典型的なアルキル基には、特に限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、エテニル、プロペニル、ブテニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
【００４０】
用語「アルキレン」は、アルキルが上記のようにジラジカルであるアルキル基を指す。典型的にはアルキレン基は、分子の残りへの２つの結合点（例えば、本発明の式Ｉで表される分子中の−Ｌ１−及び／又は−Ｌ２−）を有する。アルキレン基の２つの結合点は、その１つの炭素原子上又は２つの異なる炭素原子上に位置することができる。
アルキレン基は分枝鎖又は直鎖であってもよい。アルキレン基は不飽和であってもよい（この場合、これは「アルケニレン」基又は「アルキニレン」基としても知られている）。アルキレン基は環状であってもよい（この場合、これは「シクロアルキレン」基としても知られている）。アルキレン基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルキレン基は、１〜１０個の炭素原子を有することができる。好ましいアルキレン基は、１〜８個の炭素原子を有するものである。最も好ましいアルキレン基は、１〜６個の炭素原子を有するものである。
分枝鎖又は直鎖の典型的なアルキレン基には、特に限定されるものではないが、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、エタン−１，１−ジイル（−ＣＨ（ＣＨ３）−）、プロピレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、１−メチル−エチレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）、プロパン−１，１−ジイル（−（ＣＨ）−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロパン−２，２−ジイル（−Ｃ（ＣＨ３）２−）、プロピレン−１，１−ジイル（−（−ＣＨ）−ＣＨ２−ＣＨ３）、プロピレン−１，１−３−ジイル（−（−ＣＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ブチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ブタン−１，１−ジイル（−（−ＣＨ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３）が含まれる。
不飽和の典型的なアルキレン基（すなわち、アルケニレン又はアルキニレン）には、特に限定されるものではないが、１−プロペン−３，３−ジイル、１−プロピン−３，３−ジイル、１−ブテン−４，４−ジイル、１−ブチン−４，４−ジイル、２−ブテン−１，４−ジイル、２−ブチン−１，４−ジイル、２−ペンテン−１，５−ジイル、３−ペンテン−１，５−ジイル、２−ペンチン−１，５−ジイル、３−ペンチン−１，５−ジイル、３−ヘキセン−１，６−ジイル、３−ヘキシン−１，６−ジイル、４−ヘキセン−１，６−ジイル、及び４−ヘキシン−１，６−ジイルが含まれる、
飽和又は不飽和の環状の典型的なアルキレン基（すなわちシクロアルキレン）には、特に限定されるものではないが、シクロプロパン−１，１−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，１−ジイル、シクロブタン−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，１−ジイル、シクロペンタン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，１−ジイル、シクロヘキサン−１，２−ジイル、シクロヘキサン−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，４−ジイル、１−シクロペンテン−３，５−ジイル、１−シクロヘキセン−３，４−ジイル、１−シクロヘキセン−３，５−ジイル、又は１−シクロヘキセン−３，６−ジイルなどが含まれる。
【００４１】
本明細書で使用される用語「非環状アルキル」は、環状でないアルキル（すなわち、少なくとも１個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖）を指す。非環状アルキルは、完全に飽和していてもよく、非環状アルケン及び／又はアルキンを含有していてもよい。非環状アルキルは、場合により置換されていてもよい。
【００４２】
用語「アルケニル」は、アルキル基の最初の２個の原子が、芳香族基の一部ではない二重結合を形成する一種のアルキル基を指す。すなわちアルケニル基は、原子−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ）−Ｒで始まり、ここでＲはアルケニル基の残りの部分を指し、これは同じであっても異なっていてもよい。アルケニル部分は、分枝状、直鎖状、又は環状であってもよい（この場合、これは「シクロアルケニル」基としても知られている）。構造に依存してアルケニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルケニレン基）であり得る。アルケニル基は、場合により置換されていてもよい。アルケニル基の非限定例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３が含まれる。アルケニレン基には、特に限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２−が含まれる。アルケニル基は、２〜１０個の炭素を有することができる。アルケニル基はまた、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」でもよい。
【００４３】
用語「アルキニル」は、アルキル基の最初の２個の原子が三重結合を形成する一種のアルキル基を指す。すなわちアルキニル基は、−Ｃ＝Ｃ−Ｒで始まり、ここで、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指し、これは同じでも異なっていてもよい。アルキニル部分の「Ｒ」部分は、分枝状、直鎖状、又は環状であり得る。構造に依存してアルキニル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、アルキニレン基）であり得る。アルキニル基は、場合により置換されていてもよい。アルキニル基の非限定例には、特に限定されるものではないが、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ≡Ｃ−、及び−Ｃ≡ＣＣＨ２−が含まれる。アルキニル基はまた、２〜１０個の炭素を有することができる。アルキニル基はまた、２〜６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」でもよい。
【００４４】
本明細書で使用される用語「環」は、任意の共有結合で閉じた構造を指す。環には、例えば、炭素環（例えば、アリール及びシクロアルキル）、複素環（例えば、ヘテロアリール及び非芳香族複素環）、芳香族（例えば、アリール及びヘテロアリール）、及び非芳香族（例えば、シクロアルキル及び非芳香族複素環）が含まれる。環は、単環式又は多環式であり得る。環は、場合により置換することができる。
本明細書で使用される用語「環系」は、１個以上の環を指す。
用語「員環」は、任意の環式構造を包含し得る。用語「員の」は、環を構成する骨格原子の数を意味する。従って、例えばシクロヘキシル、ピリジン、ピラン、及びチオピランは６員環であり、シクロペンチル、ピロール、フラン、及びチオフェンは５員環である。
用語「縮合した」は、２個以上の環が１個以上の結合を共有する構造を指す。
用語「炭素環式」又は「炭素環」は、環を形成する各原子が炭素原子である環を指す。炭素環には、アリール及びシクロアルキルが含まれる。従ってこの用語は、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１個の原子（すなわち、ヘテロ原子）を含む複素環（「複素環」）から、炭素環を区別する。複素環には、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルが含まれる。炭素環及び複素環は、場合により置換することができる。
【００４５】
用語「芳香族」は、４ｎ＋２ｎ個（ｎは整数である）の電子を含む非局在化π電子系を有する平面状の環を指す。芳香族環は、５，６，７，８，９、又は１０以上の原子から形成することができる。芳香族は場合により置換することができる。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（例えば、フェニル）、及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。この用語は、単環式又は縮合環多環式（すなわち、隣接する炭素原子対を共有する環）基を含む。
【００４６】
本明細書で使用される用語「アリール」は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上の炭素原子により形成することができる。アリール基は、場合により置換することができる。アリール基の例には、特に限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル、及びインデニルが含まれる。構造に依存してアリール基は、モノラジカル又はジラジカルであってもよく、その場合、これはアリーレン基として知られている。アリーレン基の例には、特に限定されるものではないが、ベンゼン−１，３−ジイル、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，５−ジイル、アセナフテン−ジイル、フェナントレン−３，８−ジイル、フルオロアンテン−ジイルなどが含まれる。
【００４７】
「アラルキル」は、アリール基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチルなどが含まれる。
【００４８】
「アラルケニル」は、アリール基で置換された、本明細書で定義されるアルケニル基を意味する。
【００４９】
用語「シクロアルキル」は、炭素と水素のみを含み、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和であり得る単環式又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。シクロアルキル基の例は以下の部分：
【化５】
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などが含まれる。構造に依存して、シクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。シクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」であってもよい。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが含まれる。
【００５０】
用語「複素環」は、それぞれＯ、Ｓ、及びＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む複素芳香族及び複素脂環式基を指し、各複素環基は環系に４〜１０個の原子を有するが、但し、前記基の環は２つの隣接するＯ原子もＳ原子も含まない。ここで、複素環における炭素原子の数（例えば、Ｃ１〜Ｃ６複素環）が示されるときはいつも、少なくとも１つの他の原子（ヘテロ原子）が環内に存在しなければならない。「Ｃ１〜Ｃ６複素環」のような名称は、環中の炭素原子の数のみを指し、環中の総原子数を指すものではない。複素環式環は環内に追加のヘテロ原子を有することができることが理解される。「４〜６員複素環」のような名称は、環内に含まれる原子の総数を指す（すなわち、４、５、若しくは６員環であり、ここで、少なくとも１個の原子は炭素原子であり、少なくとも１個の原子はヘテロ原子であり、残りの２〜４個の原子は炭素原子又はヘテロ原子のいずれかである）。２個以上のヘテロ原子を有する複素環において、これらの２個以上のヘテロ原子は、互いに同じであっても異なっていてもよい。複素環は、場合により置換されている。複素環への結合は、ヘテロ原子でも又は炭素原子を介していてもよい。非芳香族複素環基には、環系中に４個の原子のみを有する基が含まれるが、芳香族複素環基は、環系中に少なくとも５個の原子を有していなければならない。複素環基はベンゾ縮合環系を含む。４員複素環基の例は、アゼチジニル（アゼチジンから誘導される）である。５員複素環基の例はチアゾリルである。６員複素環基の例はピリジルであり、１０員複素環基の例はキノリニルである。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、及びキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びフロピリジニルである。上に列挙した基から誘導された前述の基は、可能な場合にはＣ−結合又はＮ−結合されていてもよい。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル（Ｎ−結合）又はピロール−３−イル（Ｃ−結合）であってもよい。さらに、イミダゾールから誘導される基は、イミダゾール−１−イル又はイミダゾール−３−イル（いずれもＮ−結合）又はイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、又はイミダゾール−５−イル（すべてＣ−結合）であってもよい。複素環基には、ベンゾ縮合環系、及びピロリジン−２−オンなどの１又は２個のオキソ（＝Ｏ）部分で置換された環系が含まれる。構造に依存して、複素環基はモノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクレン基）であり得る。
【００５１】
用語「ヘテロアリール」又は代替的に「複素芳香族」は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「複素芳香族」又は「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１個が窒素原子である芳香族基を指す。ヘテロアリール基の例は以下の部分：
【化６】
2019514951.tif 000008
などが含まれる。構造に依存して、ヘテロアリール基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。
ヘテロアリーレン基の例には、特に限定されるものではないが、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、フランジイル、チオフェンジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、ベンゾフランジイル、ベンゾチオフェンジイル、ベンゾオキサゾールジイル、ベンゾチアゾールジイル、及びインドールイルが含まれる。ヘテロアリーレン基の具体的な例には、特に限定されるものではないが、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、1、３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、６−メチル−ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイルなどが含まれる。
【００５２】
本明細書で使用される用語「非芳香族複素環」、「ヘテロシクロアルキル」、又は「複素脂環式」は、環を形成する１個以上の原子がヘテロ原子である非芳香族環を指す。「非芳香族複素環」又は「ヘテロシクロアルキル」基は、窒素、酸素、及び硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。この基は、アリール又はヘテロアリールと縮合していてもよい。ヘテロシクロアルキル環は、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上の原子により形成することができる。ヘテロシクロアルキル環は、場合により置換されていてもよい。特定の実施態様において、非芳香族複素環は、１個以上のカルボニル又はチオカルボニル基、例えば、オキソ及びチオ含有基を含み得る。ヘテロシクロアルキルの例には、特に限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオアミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３−オキサチオランが含まれる。非芳香族複素環とも呼ばれるヘテロシクロアルキル基の例は：
【化７】
2019514951.tif 000009
などが含まれる。複素脂環式という用語はまた、特に限定されるものではないが、単糖類、二糖類、及びオリゴ糖を含む、すべての環形態の炭水化物を含む。構造に依存して、ヘテロシクロアルキル基は、モノラジカル又はジラジカル（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。ヘテロシクロアルキレン基の非限定例には、ピロリジン−ジイル、ピペリジン−ジイル、モルホリン−ジイル、ピペラジン−ジイル、テトラヒドロピラン−ジイル、２−オキソピペリジン−ジイル、又はチオモルホリン−ジイルなどが含まれる。
【００５３】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」又は代替的に「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを意味する。
【００５４】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、「ハロアルキニル」、及び「ハロアルコキシ」は、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、及びアルコキシ構造を含む。２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された特定の実施態様において、ハロゲン原子はすべて互いに同じである。他の実施態様において、２個以上の水素原子がハロゲン原子で置換された他の実施態様において、ハロゲン原子はすべて互いに同じではない。
【００５５】
本明細書で使用される用語「フルオロアルキル」は、少なくとも１個の水素がフッ素原子で置換されたアルキル基を指す。フルオロアルキル基の例には、特に限定されるものではないが、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などが含まれる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、及び「ヘテロアルキニル」は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子（例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン、又はそれらの組み合わせ）である、場合により置換されたアルキル、アルケニル、及びアルキニル基を含む。そのヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に、又はヘテロアルキル基が分子の残りに結合している位置に配置されてもよい。例には、特に限定されるものではないが、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３が含まれる。さらに、例えば−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、最大２個のヘテロ原子が連続していてもよい。
用語「ヘテロ原子」は、炭素又は水素以外の原子を指す。ヘテロ原子は、典型的には、酸素、硫黄、窒素、ケイ素、及びリンの中から独立して選択されるが、これらの原子に限定されない。２個以上のヘテロ原子が存在する実施態様において、この２個以上のヘテロ原子はすべて互いに同じであってもよく、２個以上のヘテロ原子の一部又はすべてがそれぞれ他と異なっていてもよい。
【００５７】
用語「結合」又は「単結合」は、２個の原子間の化学結合を、又は結合によりつながれた原子がより大きな部分構造の一部であると考えられる場合は２つの部分間の化学結合を指す。
【００５８】
「アルコキシ」基は、−Ｏ（アルキル）基を指し、ここで、アルキルは本明細書で定義されるとおりである。アルコキシ基の非限定例には、特に限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシなどが含まれる。
【００５９】
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ヒドロキシアルキルの非限定例には、特に限定されるものではないが、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチル、及び２−（ヒドロキシメチル）−３−ヒドロキシプロピルが含まれる。
【００６０】
「アルコキシアルキル」は、本明細書で定義されるアルコキシ基で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
【００６１】
「アルケニルオキシ」基は、−Ｏ（アルケニル）基を意味し、ここでアルケニルは本明細書で定義されるとおりである。
【００６２】
「アリールオキシ」基は、−Ｏ（アリール）基を指し、ここでアリールは本明細書で定義されるとおりである。
【００６３】
用語「アミノ」は−ＮＨ２基を意味する。
【００６４】
用語「アルキルアミノ」又は「アルキルアミン」は、基−ＮＨＲ２０を指し、ここで、Ｒ２０は、本明細書で定義されるアルキル基を表す。アルキルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ジアルキルアミノ基の非限定例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ブト−３−エニルアミノ、［（Ｚ）−ブト−２−エニル］−メチル−アミノ、ヘキシルアミノなどが含まれる。
【００６５】
用語「ジアルキルアミノ」又は「ジアルキルアミン」は、基−ＮＲ２１Ｒ２２を指し、ここで各Ｒ２１及びＲ２２基は、独立して、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、又はヘテロアリール基である。特定の実施態様において、Ｒ２１及びＲ２２基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環式環系、特に５又は６員の窒素含有複素環を形成することができる。ジアルキルアミノ基は置換されていても置換されていなくてもよい。ジアルキルアミノ基の非限定例には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチル（メチル）アミノ、ブチル（エチル）アミノ、１−ブテニル（エチル）アミノ、［（Ｚ）−ブタ−２−エニル］−メチル−アミノ、ジブチルアミノ、ヘキシル（メチル）アミノ、シクロペンチル（メチル）アミノ、シクロペント−２−エン−１−イル（メチル）アミノ、モルホリノ、メチルピペラジノなどが含まれる。
【００６６】
用語「アリールアミノ」又は「アリールアミン」は、−ＮＲ２３Ｒ２４基を指し、ここでＲ２３は本明細書で定義されるアリールであり、Ｒ２４基は水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、又はヘテロアリール基である。アリールアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アリールアミノ基の非限定例には、フェニルアミノ、トリルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、４−フェニルフェニルアミノ、４−トリフルオロメチルフェニルアミノ、３−メトキシフェニル（メチル）アミノ、２−フルオロメチルフェニルアミノ、及び３−フェニルフェニルアミノなどが含まれる。
【００６７】
用語「ヘテロアリールアミノ」又は「ヘテロアリールアミン」は、−ＮＲ２５Ｒ２６基を指し、ここで、Ｒ２５は本明細書で定義されるヘテロアリールであり、Ｒ２６基は水素、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、又はヘテロアリール基である。ヘテロアリールアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。ヘテロアリールアミノ基の非限定例には、ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリミジン−４−イル−アミノ、ピリミジン−５−イル−アミノ、（６−メチルピリミジン−２−イル）アミノ（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）、（４−フルオロ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）アミノ、（４−メトキシ−６−メチル−ピリミジン−２−イル）アミノ、（４−シアノピリミジン−２−イル）アミノ、［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（ジメチルアミノ）−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（３−ピリジル）ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（３，５−ジメチルピラゾール−１−イル）−６−メチル−ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ、［４−（２−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］アミノ、６−（１−メチルピラゾール−４−イル）−２−ピリジル］アミノ、［６−（４−シクロプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジル］アミノ、［６−４−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ピリジル］アミノ、［２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ、［５−シアノ−２−（３−ピリジル）ピリミジン−４−イル］アミノ、（６−フルオロ−２−モルホリノ−ピリミジン−４−イル）アミノ、（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ、（６−メチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）アミノ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノ、又はピリジン−４−イル−アミノが含まれる。
【００６８】
「アルキルアミノアルキル」は、本明細書で定義されるアルキルアミンで置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。
【００６９】
用語「アシルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２８を指し、ここでＲ２７は水素又は本明細書で定義されるアルキルであり、Ｒ２８は水素、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。構造に依存して、アシルアミノ基は、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、又はヘテロアリールカルボニルアミノとしても知られているであろう。アシルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アシルアミノ基の非限定例には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、アセチル（メチル）アミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチルカルボニルアミノ、ベンジルカルボニルアミノ、メチル（ベンジルカルボニル）アミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイル（メチル）アミノ、（３−メトキシベンゾイル）−メチル−アミノ、（４−メトキシピリジン−２−カルボニル）−アミノ、ピリジン−２−カルボニルアミノ、ピリジン−２−カルボニル（メチル）アミノなどが含まれる。
【００７０】
用語「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２９Ｒ３０を指し、ここでＲ２９及びＲ３０はそれぞれ独立して水素、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。特定の実施態様において、Ｒ２９及びＲ３０基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環式環系、特に５員若しくは６員の窒素含有複素環を形成することができる。構造に依存して、アミノカルボニル基はまた、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニルとしても知られているであろう。アミノカルボニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アミノカルボニル基はまた、カルバモイルとしても知られているであろう。アミノカルボニル基の非限定例には、アミノカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２）、ジメチルアミノカルボニル、２−ヒドロキシエチルアミノカルボニル、２−メトキシエチルアミノカルボニル、２−ジメチルアミノエチルアミノカルボニル、ベンジルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、フェニル（メチル）アミノカルボニル、トリル（メチル）アミノカルボニル、ピペリジン−１−カルボニル、モルホリン−４−カルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、ピリミジン−２−イル−アミノカルボニル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノカルボニルなどが含まれる。
【００７１】
「アシルアミノ」基及び「アミノカルボニル」基は、化学的には、アミド部分である。アミド部分は、アミノ酸又はペプチド分子と本明細書に記載の化合物との間に結合を形成することができ、それによりプロドラッグを形成し得る。本明細書に記載の化合物上の任意のアミン又はカルボキシル側鎖はアミド化することができる。このようなアミドを製造するための手順及び特定の基は、当業者に公知であり、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, 及び Benoiton N. Leo, Chemistry of Peptide synthesis, CRC Press 2005（これらは、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）などの文献中に見いだされる。
【００７２】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ基を意味する。
【００７３】
用語「アシル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３１をを指し、ここで、Ｒ３１は、水素、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。アシル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アシル基の非限定例には、アセチル、プロパノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル、ベンゾイル、ピリジン−３−カルボニル、４−メトキシベンゾイル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２−ヒドロキシアセチル、９，９，１０，１０，１０−ペンタフルオロデカノイル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）アセチルなどが含まれる。
【００７４】
用語「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３２を指し、ここでＲ３２は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。アルコキシカルボニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルコキシカルボニル基の非限定例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−ヒドロキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−ジメチルアミノエトキシカルボニル、３−（ジメチルアミノ）プロポキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（３−メトキシフェニル）エトキシカルボニル、2-モルホリノエトキシカルボニルなどが含まれる。
【００７５】
用語「アリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３３基を指し、ここで、Ｒ３３は本明細書で定義されるアリールである。アリールオキシカルボニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７６】
用語「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ３４を指し、ここで、Ｒ３４は本明細書で定義されるヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシカルボニル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７７】
用語「アシルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３１基を指し、ここで、Ｒ３１は本明細書で定義されるものである。アシルオキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００７８】
アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及びアシルオキシ基は、「エステル」基として知られている官能基のファミリーに属する。エステル（すなわち、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、又はアシルオキシ基）を製造するための手順（例えばエステル化反応）及び特定の基は、当業者に公知であり、例えばGreene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999（これは参照のためその全体が本明細書に組み込まれる）などの文献中に見いだされる。本明細書に記載の化合物上の任意のヒドロキシ又はカルボキシル側鎖はエステル化することができる。
【００７９】
用語「アミノカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ２７、Ｒ２９、及びＲ３０は、それぞれ独立して本明細書で定義されるものである。アミノカルボニルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８０】
用語「アミノカルボニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２９Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、上で定義されたとおりである。アミノカルボニルオキシ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８１】
用語「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３５を指し、ここでＲ２７は上記で定義したものであり、Ｒ３５は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールアルキルである。アルコキシカルボニルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。アルコキシカルボニルアミノ基の代表例は、特に限定されるものではないが、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ又は９Ｈ−フルオレン−９−イルオキシカルボニルアミノである。
【００８２】
用語「アリールオキシカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３６を指し、Ｒ２７は上記で定義した通りであり、Ｒ３６は本明細書で定義されるアリールである。アリールオキシカルボニルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８３】
用語「ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ」は、基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３７を指し、ここでＲ２７は上記で定義した通りであり、Ｒ３７は本明細書で定義されるヘテロアリールである。ヘテロアリールアルコキシカルボニルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８４】
本明細書で使用される用語「部分」、「化学的部分」、「基」、及び「化学基」は、分子の特定のセグメント又は官能基を指す。化学的部分は、しばしば、分子に埋め込まれているか、又は分子に付加されている認識された化学的実体である。
【００８５】
用語「スルホニル」は、二価の基−Ｓ（＝Ｏ）２−を意味する。「置換スルホニル」基は、基−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ３８を指し、ここで、Ｒ３８は、本明細書で定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、又はヘテロアリールである。
【００８６】
用語「アミノスルホニル」又は「スルホンアミド」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を指す。「置換アミノスルホニル」又は「置換スルホンアミド」は、基−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ３０を指し、ここで、Ｒ２９及びＲ３０は、それぞれ独立して本明細書に記載のとおりである。
【００８７】
用語「スルホニルアミノ」は、アミノ基−Ｎ（Ｒ２７）−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３８に結合したスルホニル基を意味しかつ包含し、ここで、Ｒ２７及びＲ３８は、それぞれ独立して本明細書に記載のとおりである。スルホニルアミノ基は、置換されていても置換されていなくてもよい。
【００８８】
用語「スルホ」は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨを指す。「置換スルホニル」基は、基−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ３１を指し、ここで、Ｒ３１は上で定義したとおりである。
【００８９】
用語「スルフィニル」は、二基−Ｓ（＝Ｏ）−を指す。「置換スルフィニル」は、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３８を指し、ここで、Ｒ３８は、本明細書で定義される任意の置換基である。
【００９０】
用語「スルファニル」は、二価の基−Ｓ−を指す。「置換スルファニル」は、−ＳＲ３８などの基を指し、ここで、Ｒ３８は本明細書で定義される任意の置換基である。置換スルファニル基の非限定例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ブト−３−エニルスルファニル、ヘキシルチオ、ベンジルチオ、フェニルチオ、（３−メトキシフェニル）スルファニル、又は２−ピリジルスルファニルが含まれる。
【００９１】
本明細書で使用される用語「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【００９２】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを指す。
【００９３】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、二価基−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。
【００９４】
「イソシアナート」基は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ基を指す。
【００９５】
「イソチオシアナート」基は、−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ基を指す。
【００９６】
本明細書で使用される用語「トリハロメタンスルホニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＸ３の基を指し、ここで、Ｘはハロゲンである。
【００９７】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、式−ＣＮの基を指す。
【００９８】
「シアノアルキル」は、少なくとも１個のシアノ基で置換された本明細書で定義されるアルキル基を意味する。
【００９９】
本明細書で使用される用語「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【０１００】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す。
【０１０１】
本明細書で使用される用語「Ｏ−チオカルバミル」は、式−ＯＣ（＝Ｓ）ＮＲ２の基を指す。
【０１０２】
本明細書で使用される用語「Ｎ−チオカルバミル」は、式−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲの基を指す。
【０１０３】
用語「置換された」又は「場合により置換された」は、参照されている基が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素脂環式、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、シアノ、ハロ、アシル、ニトロ、ハロアルキル、フルオロアルキル、モノ−及びジ−置換アミノ基を含むアミノ、及びこれらの保護された誘導体から、個々に及び独立して選択される１個以上の追加の基で置換されてよい。例えば任意の置換基はＬｎＲｎ’でもよく、ここで、各Ｌｎは、結合、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−、−（置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、又は−（置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）から独立して選択され；各Ｒｎ’は、Ｈ、（置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、（置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、ヘテロアリール、又はヘテロアルキルから独立して選択される。上記置換基の保護誘導体を形成し得る保護基は、当業者に公知であり、上記のGreene and Wutsなどの参考文献中に見いだされる。
【０１０４】
その他の定義
本明細書で使用されるいくつかの他の用語又は語句は、以下に定義される。
−本明細書で使用される塩、担体、賦形剤、又は希釈剤などの物質、又は製剤、組成物、もしくは成分に関する用語「許容し得る」又は「医薬的に許容し得る」は、処置されている被験体の一般的な健康に対して持続的な悪影響が無く、又はその化合物の生物学的活性又は特性を無効にせず、比較的毒性が無いことを、すなわち、前記材料、製剤、組成物、又は成分は、望ましくない生物学的作用を引き起こすことなく、又はそれが含有されている組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することなく、被験体に投与できることを、意味する。
−本明細書で使用される用語「プロドラッグ」は、個体への投与及びその後の吸収の後に、代謝経路による変換などのいくつかのプロセスを介して、活性種又はより活性な種に変換される薬物前駆体を指す。すなわちこの用語は、受容者に投与すると、本発明の化合物又はその薬学的に活性な代謝産物又は残基を直接又は間接的に提供することができる化合物の任意の誘導体を包含する。いくつかのプロドラッグは、それを低活性にし、及び／又は溶解性又はある種の他の特性を薬物に付与する化学基を、プロドラッグ上に有する。一旦化学基がプロドラッグから切断及び／又は修飾されると、活性薬物が生成される。プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るので、しばしば有用である。これらは、例えば経口投与により生物学的利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。特に好ましい誘導体もしくはプロドラッグは、そのような化合物が個体に投与されたとき（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることにより）、本発明の化合物の生物学的利用能を増加させる誘導体、又は生物学的区画（例えば、脳、又はリンパ系）への親化合物の送達を増強する誘導体である。
−用語「溶媒和物」は、非共有結合性分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において、溶媒和物は、水、エタノールなどの溶媒を用いた結晶化プロセス中に形成されることがある。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。
−本明細書で使用される用語「医薬的に許容し得る塩」は、特定の化合物の遊離酸及び塩基の生物学的有効性を保持し、生物学的又はその他の点で望ましくないことは無い塩をいう。本明細書に記載の化合物は酸性又は塩基性基を有することができ、従って、いくつかの無機又は有機塩基、及び無機及び有機酸のいずれかと反応して医薬的に許容し得る塩を形成することができる。これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離中に及び精製中に、又はその遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別々に反応させ、そのようにして形成された塩を単離することにより、インサイチュで調製することができる。
−本明細書で使用される用語「治療する」、「治療している」、又は「治療」、及び他の文法上の同等語は、疾患又は状態、又はその１つ以上の症状を緩和、軽減、又は改善すること、追加の症状を予防すること、症状の根底にある代謝原因を予防すること、疾患又は状態を抑制すること、例えば疾患又は状態の進行を停止させること、疾患又は状態を緩和すること、疾患又は状態の退行を引き起こすこと、疾患又は状態により引き起こされる症状を緩和すること、又は疾患又は状態の症状を停止させることを含み、予防を含むことが意図される。この用語は、治療的利益及び／又は予防的利益を達成することをさらに含む。治療的利益とは、治療される基礎疾患の根絶又は改善を意味する。また、個体が依然として根底にある障害に罹患しているにも関わらず、基礎疾患に関連する１つ以上の生理学的症状の根絶又は改善により、治療上の利益が達成されて、個体において改善が観察される。予防的利益のために、組成物は、特定の疾患を発症するリスクのある個体に、又は疾患の診断が行われていないにもかかわらず、疾患の生理的症状の１つ以上を報告する個体に投与される。
−用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、障害、疾患、又は状態、及び／又はそれに付随する症状の発症を遅延及び／又は排除する方法、被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するのを妨げる方法、又は被験体が障害、疾患、又は状態を獲得するリスクを低下させる方法、を含むことを意味する。
−用語「阻害すること、阻害、及び／又は遅延」は、本発明の目的を以下のように参照することを意図する：「部分的又は完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延」。この場合、通常の測定及び決定方法により、そのような阻害すること、阻害、及び／又は遅延を測定及び決定することは、平均的な当業者の専門知識の範囲内である。従って、例えば部分的な阻害すること、阻害、及び／又は遅延は、完全な阻害すること、阻害、及び／又は遅延に関連して、測定及び決定することができる。
−本明細書で使用される用語「被験体」及び「患者」は、癌又は非新生物状態などの増殖性疾患について治療される個体を指すために互換的に使用される。 具体的な実施態様において、個体は霊長類、より具体的にはヒトである。 別の具体例において、個体は、特に限定されるものではないが、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット及びマウスである。
−用語「患者」、「被験体」、又は「個体」は、互換的に使用される。本明細書中で使用される場合、これらは疾患、具体的には異常な細胞増殖に関連する疾患（例えば、癌又は非新生物疾患など）に関連する疾患、に罹患している個体を指し、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。どの用語も、個人が医療従事者のケア及び／又は監督を受けていることを必要とはしない。哺乳類は哺乳綱 （Mammalian class）の任意のメンバーであり、特に限定されるものではないが、ヒト、非哺乳動物、例えばチンパンジー、及び他の類人猿やサル種；農場動物、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家畜、例えばウサギ、イヌ、及びネコ；げっ歯類を含む実験動物、例えばラット、マウス、及びモルモットなどを含む。非哺乳動物の例には、特に限定されるものではないが、鳥類、魚類などが含まれる。本明細書で提供される方法及び組成物のいくつかの実施態様において、個体は哺乳動物である。好適な実施態様において、個体はヒトである。
−用語「増殖性障害」及び「増殖性疾患」は、癌又は異形成などの異常な細胞増殖に関連する障害を指す。増殖性疾患は、良性又は悪性の増殖性疾患であり得、例えば良性前立腺肥大又は新生物疾患、好ましくは悪性増殖性疾患、例えば癌、例えば固形腫瘍、特に進行した固形腫瘍であり得る。
−用語「腫瘍」、「新生物」、及び「新生物障害又は疾患」は、本明細書において互換的に使用され、多細胞生物に傷害（すなわち、不快感又は平均余命の減少）をもたらす多細胞生物における、細胞の１つ以上のサブセットの望ましくない細胞増殖を指すことを意味する。特定の実施態様において、腫瘍は、良性（非癌性）又は前癌病変を含む悪性（癌性）であり得る。
−用語「癌」は悪性新生物を指すことを意味し、これは、本来は、細胞増殖速度を支配するであろう正常な調節制御を細胞が失った、無秩序な細胞増殖を特徴とする。これらの無秩序に分裂する細胞は、「転移」と呼ばれるプロセスで体全体に広がり、正常組織に侵入する可能性がある。
−用語「新生物」は、自律増殖のための能力、すなわち急速に増殖する細胞増殖を特徴とする異常な状態又は症状を有する細胞を意味する。新生物疾患状態は、病理学的、すなわち、疾患状態を特徴付けるか又は構成するものとして分類することができ、又は非病理学的、すなわち正常からの逸脱であるが疾患状態に関連しないものとして分類することができる。この用語は、組織病理学的タイプ又は侵襲性ステージにかかわらず、あらゆるタイプの癌性増殖、又は発癌プロセス、転移組織、又は悪性に形質転換された細胞、組織、又は臓器を含むことを意味する。
−用語「腫瘍増殖を阻害する」及びその文法上の同等語は、異常な細胞増殖を阻害することができる任意のメカニズムを指す。特定の実施態様において、異常な細胞増殖は、異常細胞の増殖を遅らせることにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞の増殖を停止させることにより阻害される。特定の実施態様において、腫瘍細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞を死滅させることにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞のアポトーシスを誘導することにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、異常な細胞の移動を防止することにより阻害される。特定の実施態様において、異常細胞の増殖は、癌細胞などの異常細胞の浸潤を防止することにより阻害される。
−本明細書で使用される用語「癌幹細胞（ＣＳＣ）」は、正常な幹細胞に関連する特徴（具体的には特定の癌試料中に見出される全ての細胞型を生じる能力）を有する癌細胞（腫瘍又は血液癌内に見出される）を指す。ＣＳＣは、自己再生及び複数の細胞型への分化の幹細胞プロセスを介して腫瘍を生成し得る。より最近の文献において、初期の用語「癌幹細胞」は、用語「腫瘍幹様細胞」又は「腫瘍開始細胞」に置き換えられている。すなわち用語「腫瘍幹様細胞」又は「腫瘍開始細胞」は、本質的に「癌幹細胞」と同義である。
−用語「放射線療法（radiation therapy）」、「放射線療法的処置」、又は「放射線療法（radiotherapy）」は、内部及び外部の放射線療法、放射線免疫療法を含む複数のタイプの放射線療法、ならびに様々なタイプの放射線（Ｘ線、ガンマ線、アルファ粒子、ベータ粒子、光子、電子、中性子、放射性同位体を含む、複数のタイプの放射線、及び他の形態の電離放射線）の使用を指す。好ましくは、放射線療法はＸ線の使用を含む。
−本明細書で使用される用語「医薬組成物」は、特に限定されるものではないが、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、賦形剤などの少なくとも１種の医薬的に許容し得る化学成分と場合により混合された、生物学的に活性な化合物を指す。
−用語「医薬的に許容し得る担体」、「医薬的に許容し得る賦形剤」、「生理学的に許容し得る担体」、又は「生理学的に許容し得る賦形剤」は、液体、又は固体充填剤、希釈剤、溶媒、又は封入材料を含む、医薬的に許容し得る材料、組成物、又はビヒクルを指す。１つの実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合性があり、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は問題もしくは合併症無しで、ヒトや動物の組織又は臓器と接触して使用するのに適しているという意味で「医薬的に許容し得る」。Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22th ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2012; the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2011); The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009; Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; 及び Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009を参照されたい。
−本明細書で使用される用語「医薬的組み合わせ」、「追加療法の実施」、「追加治療薬の投与」などは、２種以上の活性成分の混合又は組み合わせから生じる医薬療法を指し、活性成分の固定された及び固定されていない組み合わせの両方を含む。用語「固定された組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の補助剤とが、単一の実体又は投与の形態で同時に個体に投与されることを意味する。用語「固定されていない組み合わせ」は、本明細書に記載の化合物の少なくとも１種と少なくとも１種の補助剤とが、別個の実体として同時に又は可変介入時間制限内で連続して投与されることを意味し、このような投与は、個体の体内における２種以上の化合物の有効レベルを提供する。これらはまた、カクテル療法、例えば３種以上の活性成分の投与にも適用される。
−本明細書で使用される用語「投与する」、「投与している」、「投与」などは、化合物又は組成物を所望の生物学的作用部位に送達するのに使用できる方法を指す。これらの方法には、特に限定されるものではないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、又は注入を含む）、局所、及び直腸投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載の化合物及び方法と共に使用することができる投与技術に精通している。好適な実施態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、経口投与される。
−本明細書で使用される用語「同時投与」、「と組み合わせて投与される」、及びそれらの文法上の同等語などは、選択された治療薬の単一の個体への投与を包含することを意味し、薬剤が、同じ又は異なる投与経路により、又は同じ時間もしくは異なる時間に投与される治療処方を包含することを意味する。いくつかの実施態様において、本明細書に記載の化合物は他の薬剤と同時投与される。これらの用語は、動物への２種以上の薬剤の投与を包含し、その結果、両方の薬剤及び／又はこれらの代謝産物が同時に動物に存在する。これらには、別々の組成物中の同時投与、別々の組成物中の異なる時間での投与、及び／又は両方の薬剤が存在する組成物中での投与が含まれる。従っていくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、単一の組成物中で投与される。いくつかの実施態様において、本発明の化合物及び他の薬剤は、組成物中で混合される。
−用語「活性成分」、「活性物質」、又は「活性薬剤」は、状態、障害、又は疾患の１種又は２種以上の症状を治療、予防、又は改善するために、被験体に、単独で又は１種以上の医薬的に許容し得る賦形剤と組合せて投与される化合物又はその医薬組成物を指す。本明細書で使用される「活性成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載の化合物の光学活性異性体であり得る。
−用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法剤」は、状態、障害、又は疾患の１種以上の症状を治療、予防、又は改善するために被験体に投与される化合物、又はその医薬組成物を指す。
−用語「接触している」、又は「接触させる」は、治療薬及び細胞又は組織を一緒にして、そのような接触の結果として、生理学的及び／又は化学的効果が生じるようにすることを意味する。接触は、インビトロ、エクスビボ、又はインビボで行うことができる。１つの実施態様において、治療薬は、細胞培養物中の細胞と（インビトロで）接触して、細胞に対する治療薬の効果を決定する。別の実施態様において、治療薬と細胞又は組織との接触は、接触させるべき細胞又は組織を有する被験体への治療薬の投与を含む。
−本明細書で使用される用語「有効量」、「治療有効量」、又は「医薬的有効量」は、治療される疾患又は状態の１つ以上の症状をある程度緩和する、投与される少なくとも１種の薬剤又は化合物の十分な量を指す。その結果は、疾患の徴候、症状、又は原因の減少及び／又は軽減、又は生物系の任意の他の所望の改変であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患の臨床的に有意な減少を提供するのに必要な本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。適切な「有効」量は、個人により異なる場合がある。個々の場合の適切な「有効」量は、用量漸増研究などの技術を使用して決定することができる。
−本発明の目的のための医薬組成物中のような用語「組成物」は、活性成分、及び担体を構成する不活性成分を含む生成物、ならびに任意の２種以上の成分の組み合わせ、複合体化、又は凝集から、又は１種以上の成分の解離から、又は１種以上の成分の他の種類の反応もしくは相互作用から、直接又は間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。従って本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬的に許容し得る担体とを混合することにより作製される任意の組成物を包含する。
−本明細書で使用されるＩＣ５０又はＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で、用量依存性応答を誘発する特定の試験化合物の用量、濃度、又は量を指す。
−用語「約」又は「およそ」は、当業者により決定されるような特定の値に対する許容可能な誤差を意味し、これは一部は、値がどのように測定又は決定されるかに依存する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、１，２，３、又は４標準偏差以内を意味する。特定の実施態様において、用語「約」又は「およそ」は、ある値又は範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％以内である。
【０１０５】
−本明細書で使用される表現及び用語は、説明のためのものであり、限定的であると見なされるべきではないことを理解されたい。本明細書中の「含む（including）」「含む（comprising）」、又は「有する」、及びそれらの変形は、その後に列挙される項目及びその同等語ならびに追加の項目を含むことを意味する。
【０１０６】
ＩＩ．本発明の化合物
式（Ｉ）の化合物、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、多形体、互変異性体、同位体変異体、及び立体異性体が本明細書に記載される。
【０１０７】
本発明の化合物は、一般に式（Ｉ）：
【化８】
2019514951.tif 000010
で示される化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体に属する。
【０１０８】
本発明において、ｍは０、１、２、３、又は４である。
【０１０９】
本発明において、ｄは０〜６の整数であり、但し、ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である。
【０１１０】
本発明のＬ１は、単結合、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり；アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は場合により置換されている。いくつかの実施態様において、Ｌ１は単結合である。他の実施態様において、Ｌ１はアルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンである。特定の実施態様において、Ｌ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。特にＬ１は、単結合又はメチレン（−ＣＨ２）−である。
【０１１１】
本発明のＲ１は、アリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレンであり；アリール、ヘテロアリール、アリーレン、又はヘテロアリーレン基は、場合により置換されている。１つの実施態様において、Ｒ１は、場合により置換されているアリーレン又はヘテロアリーレンである。
Ｒ１のアリーレンの具体例には、フェニレン−１，４−ジイル、３−メチル−フェニレン−１，４−ジイル、２，４−メチル−フェニレン−１，４−ジイル、３−メトキシ−フェニレン−１，４−ジイル、２−フルオロ−フェニレン−１，４−ジイル、３−フルオロ−フェニレン−１，４−ジイル、フェニレン−１，３−ジイル、４−メチル−フェニレン−１，３−ジイル、４−メトキシ−フェニレン−１，３−ジイル、５−メチル−フェニレン−１，３−ジイル、及びナフタレン−１，４−ジイルが含まれる。
Ｒ１のヘテロアリーレンの具体例には、フラン−２，５−ジイル、チオフェン−２，４−ジイル、１，３，４−オキサジアゾール−２，５−ジイル、１，３，４−チアジアゾール−２，５−ジイル、１，３−チアゾール−２，４−ジイル、１，３−チアゾール−２，５−ジイル、ピラゾール−３，４−ジイル、ピリジン−２，３−ジイル、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，５−ジイル、６−メチル−ピリジン−２，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−２，５−ジイル、キノリン−２，３−ジイル、ピリダジン−ジイル、トリアジン−ジイルなどが含まれる。
【０１１２】
本発明においてＬ２は、単結合、カルボニル、アルキレン、アルケニレン、又はアルキニレンであり；アルキレン基、アルケニレン基、及びアルキニレン基は場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｌ２は単結合である。いくつかの実施態様において、Ｌ２は単結合以外のものである。他の特定の実施態様において、Ｌ２はカルボニルである。特定の実施態様において、Ｌ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、又はＣ２〜Ｃ６アルキニレンである。いくつかの好適な実施態様において、Ｌ２は、単結合、又はカルボニル（−Ｃ（＝Ｏ）−）である。
【０１１３】
本発明のＲ２は、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、又はヘテロアリールオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、又はアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６であり、ここで各Ｒ５及びＲ６は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクロアルキルから選択され、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成してもよい。Ｒ２について、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、及びヘテロアリールアミノカルボニルアミノは、場合により置換される。
【０１１４】
本発明において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、スルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノから成る群から選択される。Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の各々について、基アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、スルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノは、場合により置換される。いくつかの実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルケニル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル  Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びＣ１〜Ｃ６ジアルキルアミノからなる群から選択される。特定の実施態様において、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２個はＨ以外であり、かつ別個である。
【０１１５】
本発明において各Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及びアミノカルボニルからなる群から選択される；基アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、及びアミノカルボニルは、場合により置換される。いくつかの実施態様において、Ｒ３ａはＨである。他の実施態様においてＲ３ａは、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルである。
【０１１６】
本発明において各Ｒ３ｂは、独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルから成る群から選択される。Ｒ３ｂの各々について、基アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールは、場合により置換される。いくつかの実施態様において、各Ｒ３ｂはＨである。いくつかの特定の実施態様において、Ｒ３ｂの少なくとも１つはＨ以外である。他の実施態様において、Ｒ３ｂの少なくとも１つはＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０１１７】
本発明のＲ３ｃは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、又はヘテロシクロアルキルであるが、但し、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２がＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａがＨ以外であるか、又はＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４のうちの２つはＨ以外であり、かつ別個である。Ｒ３ｃについて、基、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルは場合により置換される。いくつかの実施態様においてＲ３ｃはＨである。他の実施態様においてＲ３ｃは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、又はＣ３〜Ｃ７シクロアルケニルである。
【０１１８】
本発明において、Ｗは場合により存在し、存在する場合、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、スルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノから成る群から選択される。Ｗについて、基アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、スルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アシル、アシルアミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、 アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、及びヘテロアリールオキシカルボニルアミノは、場合により置換される。いくつかの実施態様において、Ｗはハロ、好ましくはクロロである。他の特定の実施態様において、Ｗは置換又は非置換ヘテロアリールアミノである。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体変異体、互変異性体、及び立体異性体もまた、本発明により企図される。
【０１２０】
本明細書に記載された２つ以上の実施態様の任意の組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【０１２１】
本発明は、Ｌ１が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２２】
本発明は、Ｌ２が単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２３】
本発明はまた、Ｒ２が、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）である、式（Ｉ）の化合物を提供する。別の好適な実施態様において本発明は、ｍが０、１、又は２である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２４】
本発明はまた、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供；各Ｒ３ｂは独立してＨである。
【０１２５】
本発明はまた、Ｒ３ｃがＨ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２６】
本発明はまた、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルキルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２７】
さらに本発明は、Ｌ２が単結合であり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２８】
本発明はまた、Ｌ１が置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２９】
本発明は、Ｌ１が置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり；Ｗがハロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３０】
本発明はまた、置換もしくは非置換アリーレンが、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３１】
さらに本発明は、各Ｒ３ｂがＨであり、ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はまた、Ｌ１が−ＣＨ２−であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレン基であり、ここで、置換もしくは非置換アリーレン基が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３２】
本発明はさらに、Ｌ１が−ＣＨ２−であり；Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルであり、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、ＣＮ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３３】
本発明はまた、Ｌ１が単結合であり、Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３４】
本発明はまた、Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３５】
本発明はさらに、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり、各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３６】
本発明はまた、Ｒ１が置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４−ジイルであり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明はさらに、Ｒ１が、置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、又は置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３７】
本発明はまた、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３８】
さらに本発明は、Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノであり；各Ｒ３ｂがＨであり；ｍが０、１、又は２であり；ｍが０である場合、ｄは２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して３であり；又はｍが２である場合、ｄは４である、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３９】
本発明は、Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換１Ｈ−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４０】
本発明はさらに、Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジン−２，４−ジイル、置換もしくは非置換ピリジン−２，５−ジイル、又は置換もしくは非置換ピリジン−２，６−ジイルである、式（Ｉ）の化合物を提供する。さらなる好適な実施態様において本発明は、Ｗが、ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリミジン−４−イル−アミノ、ピリミジン−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノ、又はピリジン−４−イル−アミノである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４１】
本発明の好適な化合物は、以下：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（イソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（フェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソブチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（３−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−シアノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（モルホリノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−アミノピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−モルホリノピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｐ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（フェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−｛４−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン。
【０１４２】
又はその水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体から成る群から選択される。
【０１４３】
本発明の好適な化合物は、以下の式（ＩＩ）：
【化９】
2019514951.tif 000011
［ここで
−Ｌ２は、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
−Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるか、又はＲ５及びＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、置換もしくは非置換複素環を形成する）であり；
−Ｒ３ａは、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
−各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
−Ｒ３ｃは、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであるが、ただし、Ｒ３ｃがＨである場合、Ｌ２は単結合以外であるか、又はＲ２はＮＲ５Ｒ６以外であるか、又はＲ３ａはＨ以外であり；
−ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］の構造、
【０１４４】
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を有する。
【０１４５】
本発明は、Ｒ３ｃがＨ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換シクロアルキルである、式（ＩＩ）の特定の化合物を提供する。
【０１４６】
本発明は、各Ｒ３ｂが独立してＨである、式（ＩＩ）の特定の化合物が提供される。
【０１４７】
本発明はまた、Ｒ３ａが、Ｈ、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（ＩＩ）の特定の化合物を提供する。
本発明はまた、Ｌ２が、単結合、カルボニル、置換もしくは非置換アルキレンである、式（ＩＩ）の特定の化合物を提供する。
【０１４８】
本発明はまた、ｍが、０、１、又は２である、式（ＩＩ）の特定の化合物を提供する。
【０１４９】
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物には、特に限定されるものではないが、以下の表１に示される式（ＩＩ）の化合物が含まれる：
【化１０】
2019514951.tif 000012
【表１−１】
2019514951.tif 000013
【表１−２】
2019514951.tif 000014
【表１−３】
2019514951.tif 000015
【表１−４】
2019514951.tif 000016
【表１−５】
2019514951.tif 000017
【表１−６】
2019514951.tif 000018
【表１−７】
2019514951.tif 000019
【表１−８】
2019514951.tif 000020
【表１−９】
2019514951.tif 000021
【表１−１０】
2019514951.tif 000022
【表１−１１】
2019514951.tif 000023
【表１−１２】
2019514951.tif 000024
【表１−１３】
2019514951.tif 000025
【０１５０】
本発明はまた、好適な実施態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ）の化合物を提供する：
【化１１】
2019514951.tif 000026
［ここで：
−Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の少なくとも２個はＨ以外であり、かつ別個である］。
好ましくは、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立してＨ、シアノ、メチル、又はハロである。
【０１５１】
本発明の代表的な化合物には、特に限定されるものではないが、以下の表２に示される化合物、及び下記の式（ＩＩＩの化合物が含まれる。
【表２】
2019514951.tif 000027
【０１５２】
本発明はまた、好適な実施態様において、以下の構造を有する式（ＩＩＩ’）の化合物を提供する：
【化１２】
2019514951.tif 000028
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、式Ｉで定義されたものである。好ましくはＱ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシである］。
【０１５３】
本発明の代表的な化合物には、特に限定されるものではないが、以下の表２’に示され、及び下記の式（ＩＩＩ’）に示される化合物が含まれる。
【表３】
2019514951.tif 000029
【０１５４】
本発明はまた、以下の構造を有する式（ＩＶ）の特定の化合物を提供する：
【化１３】
2019514951.tif 000030
［ここで
−Ｒ３ａは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
−Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
−Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；そして
−Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノである］。
【０１５５】
さらに本発明は、Ｒ３ａがハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、式（ＩＶ）による特定の化合物を提供する。
本発明はまた、Ｌ１が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、式（ＩＶ）の特定の化合物を提供する。
【０１５６】
本発明は、Ｒ１が置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、式（ＩＶ）のさらなる特定の化合物を提供する。
本発明はまた、Ｗが置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、式（ＩＶ）の別の特定の化合物を提供する。
【０１５７】
式（ＩＶ）の代表的な化合物としては、特に限定されるものではないが、以下の表３に示される化合物が含まれる。
【表４−１】
2019514951.tif 000031
【表４−２】
2019514951.tif 000032
【表４−３】
2019514951.tif 000033
【表４−４】
2019514951.tif 000034
【表４−５】
2019514951.tif 000035
【表４−６】
2019514951.tif 000036
【０１５８】
式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの）、鏡像異性体、及びジアステレオ異性体は、混合物中で又は純粋もしくは実質的に純粋な形成で、本発明の範囲内であると考えられる、本発明の化合物は、任意の炭素原子で不斉中心を有することができる。その結果、それらはラセミ体、純粋な鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の形態で、又はこれらの鏡像異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態で存在することができる。混合物は、立体異性体の所望の混合比を有することができる。従って、例えば、１つ以上のキラリティー中心を有し、ラセミ化合物又はジアステレオ異性体混合物として存在する本発明の化合物は、それ自体公知の方法により、光学的に純粋な異性体、すなわち鏡像異性体又はジアステレオ異性体に分画することができる。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974 Recommendationsにより定義されるＳ又はＲ立体配置を有し得る。ラセミ体又はジアステレオ異性体混合物で存在し得る本発明の化合物の分離は、キラル又は非キラル相でのカラム分離、分別結晶化、又は場合により光学活性溶媒からの再結晶化により、又は光学活性酸もしくは塩基の使用、又は例えば光学活性アルコールなどの光学活性試薬による誘導体化、及び引き続く基の脱離により行うことができる。いくつかの例では本発明の化合物は、各二重結合がＥ（トランス）又はＺ（シス）配置、又はそれらの組み合わせで存在する１個以上の二重結合を有することができる。  特定の立体中心を反転させるか又は変化させないで残す技術、及び立体異性体の混合物を分割する技術は、例えば、Furniss et al. (編),  VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 第５版, Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; and Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128 中に見いだされる。
【０１５９】
可能であれば本発明の化合物は、互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体の形態であり得る。
【０１６０】
式（Ｉ）（又は（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）、もしくは（ＩＶ））の化合物は、治療における意図された使用に適した任意の形態で提供され得る。適切な形態には、本発明の範囲内にある医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、多形体、プロドラッグ、及び同位体変異体が含まれる。
【０１６１】
本明細書で使用される用語「塩」は、無機及び／又は有機の酸及び塩基で形成される酸性及び／又は塩基性塩を示す。さらに、式（Ｉ）の化合物が、特に限定されるものではないがピリジニル、イミダゾリル、又はアミンなどの塩基性部分と、特に限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分との両方を含む場合、双性イオンが形成され、本明細書で使用される用語「塩」に含まれる。医薬的に許容し得る（すなわち、非毒性の、生理学的に許容し得る）塩が好ましいが、他の塩も、例えば調製中に使用され得る単離又は精製工程において有用である。式（Ｉ）の化合物の塩は、例えば式（Ｉ）の化合物を、ある量、例えば当量の酸又は塩基と、塩が沈殿する媒体又は水性媒体中で反応させて、次に凍結乾燥することにより形成することができる。
適切な塩のリストは、例えば、"Remington's Pharmaceutical Sciences", 第２２版, Allen Loyd V. Jr., (2012); 及び "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 第２版、Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2011)中に見いだされる。
【０１６２】
限定されるものではないが、アミン又はピリジルもしくはピリミジニル環などの塩基性部分を含む式（Ｉ）の化合物は、様々な有機酸及び無機酸と塩を形成し得る。酸付加塩の例には、酢酸塩（例えば、酢酸又はトリハロ酢酸、例えばトリフルオロ酢酸と形成されるもの）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩（例えば２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸炎、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩（例えば３−フェニルプロピオン酸塩）、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸で形成されたもの）、スルホン酸塩（本明細書で言及されるようなもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、例えばトシル酸塩、ウンデカン酸塩などが含まれる。
【０１６３】
限定されるものではないがカルボン酸などの酸性部分を含む式（Ｉ）の化合物は、様々な有機及び無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩；アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩、リチウム塩、及びカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩；有機塩基（例えば有機アミン）との塩、例えばベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グリカミド、ｔ−ブチルアミン、及びアルギニン、リシンなどのアミノ酸との塩が含まれる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えばメチル、エチル、プロピル、及びブチルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えばジメチル、ジエチル、ジブチル、及びジアミル硫酸塩）、長鎖ハロゲン化物（例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリルの塩化物、臭化物、及びヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジル及び臭化フェネチル）などを使用して四級化される。
【０１６４】
用語「水和物」は、非共有結合分子間力により結合された化学量論量又は非化学量論量の水をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。水和物には、特に限定されるものではないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物などが含まれる。本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る塩の水和物は、これらの化合物又はその医薬的に許容し得る塩に、適切な条件下で水を接触させることにより調製することにより、選択した水和物を生成することができる。
【０１６５】
用語「溶媒和物」は、非共有結合分子間力により結合された化学量論的、又は非化学量論的量の溶媒をさらに含む、本明細書に記載の本発明の化合物を意味する。いくつかの実施態様において溶媒和物は、水、エタノールなどの溶媒を使用する結晶化プロセス中に形成し得る。溶媒和物の非限定例には、溶媒が水である場合に形成され得る水和物、及び溶媒がアルコールである場合に形成され得るアルコラートが含まれる。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に便利に調製又は形成することができる。ほんの一例として、本明細書に記載の化合物の水和物は、特に限定されるものではないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン、又はメタノールを含む有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより便利に調製することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和していない形態及び溶媒和した形態で存在することができる。一般に溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及びその用途の目的で非溶媒和形態と、等価であると考えられる。
【０１６６】
用語「プロドラッグ」は、生物学的条件下（インビトロ又はインビボ）で加水分解、酸化、又はその他の方法で反応して、本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、そのような反応において生物学的条件下で活性になるか、又はそれらの未反応形態で活性を有し得る。さらにプロドラッグは、生体外環境において化学的又は生化学的方法により、本出願の化合物に変換することができる。例えばプロドラッグは、適切な酵素又は化学試薬を使用して経皮パッチリザーバーに入れたときは、本出願の化合物にゆっくりと変換することができる。プロドラッグは、当技術分野で一般的に知られている手段を使用して形成することができ、従って当業者に認識されている本質的に任意の形態をとることができる。プロドラッグを形成するために修飾される部分には、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、及びチオールなどの反応性官能基が含まれる。ヒドロキシルの修飾基の具体例には、アセチル、プロピオニル、イソブチリル、ピバロイル、ベンゾイル、４−メチルベンゾイル、ジメチルカルバモイル、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、ジカルボン酸（例えばスクシニル）と形成されるモノエステル、リン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、スルホニル、スルフィニルなどが含まれる。カルボキシメチルの修飾基の具体例には、エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（アセチルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、カルボキシメチル、メチル（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）、フェニル、ｏ−トリルなどが含まれる。
アミノの修飾基の具体例には、ヘキシルカルバモイル、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−メチル、メチル（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）などが含まれる。様々な形態のプロドラッグが当該分野で公知であり、例えば、（ｉ）Wermuth CG et al., Chapter 31: 671-696, The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press 1996；（ｉｉ）Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985; 及び (iii) Bundgaard H, Chapter 5: 131-191 , A Textbook of Drug Design and Development, Harwood Academic Publishers 1991に開示されている。前記文献は参照により本明細書に組み込まれる。
プロドラッグは、状況によっては親薬物よりも投与が容易であり得るため、しばしば有用である。それらは、例えば経口投与により生物学的利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。特に好ましい誘導体又はプロドラッグは、そのような化合物が個体に投与されたとき（例えば、経口投与された化合物をより容易に血液中に吸収させることにより）、本発明の化合物の生物学的利用能を上昇させるもの、又は生物学的区画（例えば、脳又はリンパ系）への親化合物の送達を増強するものである。
【０１６７】
本明細書で使用される「同位体変異体」は、それぞれ本明細書中に記載されている医薬的塩、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグを含む本開示の化合物を指し、ここで１個以上の原子は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により置換されている。本開示の化合物中に取り込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８０，１７Ｏ，３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃ１）が含まれる。本開示化合物の同位体変異体は、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素−１４（１４Ｃ）標識化合物は、調製及び検出の容易さのために特に好ましい。さらに、重水素（２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療上の利点、例えばインビボ半減期の増加又は必要用量の減少をもたらすことができ、従って状況によっては好ましいことがある。医薬的塩、エステル、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグを含む本発明の化合物の同位体変異体は、当技術分野で公知の任意の手段により調製することができる。さらに、重水素などのより重い同位体による通常の豊富な水素（１Ｈ）の置換は、例えば改善された吸収、分布、代謝、及び／又は排泄（ＡＤＭＥ）特性から生じる治療的利点を与えることができ、改良された有効性、安全性、及び／又は耐容性を有する薬物を作り出すことができる。また、通常は豊富な１２Ｃを１３Ｃで置き換えることにより、利益を得ることもできる。国際公開第２００７／００５６４３号、国際公開第ＷＯ２００７／００５６４４号、国際公開第２００７／０１６３６１号、及び国際公開第２００７／０１６４３１号を参照されたい。
【０１６８】
いくつかの例では、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩もしくはプロドラッグは、様々な多形形態で存在してもよく、ある種の修飾物がさらに準安定であることがある。これらの多形体形態の化合物はすべて、本発明に属するとみなされるべきである。本明細書で使用される用語「多形体」は、本明細書に記載の本発明の化合物の固体結晶形を意味する。同じ化合物の異なる多形体が、異なる物理的、化学的、及び／又は分光学的特性を示すことがある。異なる物理的特性としては、特に限定されるものではないが、安定性（例えば、熱又は光）、圧縮性、及び密度（製剤化及び製品製造において重要）、及び溶解速度（これは生物学的利用能に影響を及ぼす可能性がある）が含まれる。安定性の差異は、化学反応性（例えば、別の多形体ではなくある多形体からなる場合、剤形がより急速に変色するような示差的酸化）、又は機械的特性（例えば、動力学的に好ましい多形体が熱力学的により安定な多形体に変換されて、錠剤が貯蔵中に砕ける）、又はその両方（例えば、１つの多形体の錠剤は高湿度でより壊れやすい）の変化から生じ得る。多形体の異なる物理的性質は、それらの処理に影響を及ぼし得る。例えば１つの多形体は例えば、その粒子の形状、サイズ、又は粒度分布のために、他のものよりも、溶媒和物を形成し易いか、又は濾過又は洗浄がより困難であり得る。
【０１６９】
さらに、化学物質が体内で代謝産物に変換され、これが、適切な場合には、いくつかの状況では、より顕著な形態でさえも所望の生物学的作用を引き出すことができることが知られている。本発明の化合物のいずれかからの代謝によりインビボで変換された任意の生物学的に活性な化合物は、本発明の範囲と精神内の代謝産物である。本明細書で使用される用語「代謝産物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の誘導体を指す。本明細書で使用される用語「活性代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書で使用される用語「代謝された」は、生物により特定の物質が変化するプロセス（特に限定されるものではないが、加水分解反応、及び酵素により触媒される反応を含む）の全体を指す。すなわち酵素は、化合物に対して特異的な構造変化を生じ得る。例えば、サイトクロムＰ４５０は種々の酸化還元反応を触媒するが、ウリジン２リン酸グルクロン酸転移酵素は、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、及び遊離スルフヒドリル基への活性グルクロン酸分子の転移を触媒する。代謝に関するさらなる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から得られる。
【０１７０】
ＩＩＩ．本発明の化合物を調製するための一般的合成方法
本発明はさらに、上記で定義した式（Ｉ）の化合物の一般的な調製方法を提供する。
【０１７１】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知のものを含む種々の有機化学方法を使用して調製することができる。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物の合成は、以下の工程を含む一般的な合成手順に従って行うことができる（スキームＩも参照）。
【０１７３】
工程（１）：下記構造：
【化１４】
2019514951.tif 000037
（ここで、Ｘ、Ｘ’は独立してハロであり、Ｒ３ａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、一般式（Ｉ）で定義した通りである）を有する式（Ｉ−ａ）の化合物に、
下記構造：
【化１５】
2019514951.tif 000038
（ここで、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３ｃ、及びＷは、一般式（Ｉ）で定義した通りである）を有する式（Ｉ−ｂ）のアミン化合物を反応させて、式（Ｉ−ｃ）の中間体化合物：
【化１６】
2019514951.tif 000039
（ここで、Ｘはハロであり、Ｌ１、Ｒ１、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ３ａ、Ｒ３ｃ、及びＷは、一般式（Ｉ）で定義した通りである）を形成する。
【０１７４】
工程（２）：式（Ｉ−ｃ）の中間体化合物に、以下の構造：
【化１７】
2019514951.tif 000040
（ここで、ｄ、ｍ、Ｌ２、Ｒ２、及びＲ３ｂは、一般式（Ｉ）で定義した通りである）を有する式（Ｉ−ｄ）の環状アミノ化合物を反応させる。
【０１７５】
スキームＩ：
【化１８】
2019514951.tif 000041
【０１７６】
一般的合成方法の工程１は、標準的Buchwald (又はBuchwald-Hartwig) アミノ化条件（Buchwald, SL et al. ; J. Org. Chem. 2001, 66 (8), 2560-2565; or Buchwald, SL, et al., ; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 1617-1627; Surry D.S et al. Chemical Science 2011, 2, 27-50）に従って、特に、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＣＯＡｃ）２）などのパラジウム触媒、リガンド、好ましくはキサントホス（ＣＡＳ番号：１６１２６５−０３−８）などの二座有機リンリガンド、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブチルオキサイドなどの塩基の存在下で、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、又は１，４−ジオキサンなどの溶媒、及びこれらの任意の混合物中で行うことができる。工程１は、室温から最大１５０℃までの温度、好ましくは７０℃〜１２０℃の温度で行うことができる。
注：式（Ｉ−ａ）の化合物（２，４−ジハロ−キノリン、最終的に基Ｒ３ａ、及び／又は基Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４の１個以上を有する）は、市販されているか、又は当業者に公知の方法に従って調製することができる。
【０１７７】
一般的な合成方法の工程２は、当業者に公知の種々の条件下で行うことができる。特に、位置４にハロ（例えば、クロロ又はブロモ）置換基を有する得られた化合物（１−ｂ）は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）などの塩基の存在下で、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）などの極性溶媒中で、マイクロ波照射下で、及び８０℃〜２５０℃、特に１２０℃〜２００℃の範囲の温度で、化合物（１−ｄ）（環状２級アミン）との求核芳香族置換反応（ＳＮＡｒ）に供することができる。化合物（１−ｄ）（環状２級アミン）とハロ化合物（１−ｂ）とのカップリングはまた、パラジウム（０）触媒下で、２つの有機基質間の効率的なクロスカップリングを促進する適切なホスフィンベースのリガンドの存在下で行うことができる。複素芳香族ハロゲン化物とアミンを効率的にカップリングするための条件に関する多くの変法は、化学文献で知られている（例えば、Surry DS, Buchwald SL., Chem. Sci., 2011, 2(1), 27-51参照）。
【０１７８】
スキームＩＩ：
【化１９】
2019514951.tif 000042
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、反応スキームＩＩに示すように調製することができ、ここで、工程１’及び２’は、それぞれ工程２と１について上記したように行うことができる。
【０１７９】
スキームＩＩＩ：
【化２０】
2019514951.tif 000043
【０１８０】
いくつかの実施態様において、Ｒ３ｃがＨである式（Ｉ）（又はＩ−ｆ）の化合物は、以下のアルキル化剤：Ｒ３ｃ−ＬＧ（Ｉ−ｇ）［ここで、ＬＣは、ハロ（例えば、クロロ、ヨード、ブロモ）、又はスルホン酸エステル（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸（トリフラート）、メタンスルホン酸塩（メシラート）、又はｐ−トルエンスルホン酸塩（トシラート））などの適切な脱離基であり、Ｒ３ｃは、置換もしくは置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである］の存在下で、Ｎ−アルキル化反応（スキームＩＩ参照）に供することができる。これらの実施態様に従って、Ｎ−アルキル化反応は、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）又はジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの反応不活性有機溶媒中で、１５０℃未満、好ましくは２５℃〜１２０℃の温度で攪拌することにより、行うことができる。特に、前記Ｎ−アルキル化反応は、水素化ナトリウム（ＮａＨ）などの塩基の存在下で、場合によりアルカリ金属ヨウ化物（例えばＫＩ又はＮａＩ）の存在下で行われる。
【０１８１】
注：ある場合には、式（Ｉａ）〜（１−ｆ）の化合物及び／又はアルカリ化剤（Ｉｇ）が、１個以上の特定の化学反応性官能基（例えば、アミン、ヒドロキシ、チオール、カルボキシ、アルデヒドなど）を独立して有することがあり、これは、所望の反応と競合し、望ましくない副反応生成物をもたらす可能性がある。望ましくない結合及び副反応生成物の形成を防止するために、官能基保護戦略を使用することができる。この基保護戦略は、当業者に公知である。すなわち保護基を使用して、特定の化学反応性官能基を一時的にマスクして、所望の中間体又は最終化合物の形成を可能にすることができる。本明細書で使用される用語「保護された」、「保護基（protecting group）」、及び「保護基（protective group）」とは、ある反応条件下にある分子中の特定の化学反応性の官能基の反応を防止又は遮断する部分（すなわち、保護基）の存在を指す。保護基は、保護される化学反応性基の種類、ならびに使用される反応条件、及びもしあれば、分子中の追加の反応性基又は保護基の存在に依存して、変化する。当該分野で公知の保護基は、Greene, T.W., et al., PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 第３版., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (1999)中に見いだされる。
【０１８２】
上記のスキーム（Ｉ）、（ＩＩ）、及び（ＩＩＩ）において、出発化合物（例えば、化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｄ））、反応物（例えば、アルキル化剤（１−ｆ））、及び中間体は、それらの調製方法が記載されていない場合は、市販されているか、又は文献に記載されているか、又はそこに記載されている方法もしくは当業者に公知の方法に従って製造することができる。
【０１８３】
ＩＶ．薬理学と有用性
有利には本発明の化合物は、異なる癌細胞株に対して強力な増殖阻害作用を示す。この強力な増殖阻害作用は、癌細胞試料、例えば本明細書に記載の以下の癌細胞株に対するインビトロアッセイにより容易に証明される：肝細胞癌細胞（ＨｅｐＧ２及びＨｕｈ７）、結腸直腸癌細胞（ＨＣＴ−１１６）、急性骨髄性白血病（ＭＯＬＭ−１４）、悪性メラノーマ細胞（Ａ３７５）、膵臓癌細胞（ＰＡＮＣ−１）、及び腎腺癌（７８６−Ｏ）細胞。本発明の化合物は、一般に約１０μＭ未満、好ましくは約５μＭ未満の阻害値ＥＣ５０を有する。
【０１８４】
それらの驚くほど強い抗癌作用のために、本発明の化合物は、従来技術の他のあまり強力でない抗癌剤と比較して、より低い用量で有利に投与され得るが、それでも、同等の又はより優れた所望の生物学的作用を達成する。さらに、そのような用量の減少は、有利には医学的有害作用がほとんど又はまったくなくなる可能性がある。さらに、本発明の化合物の高い阻害作用は、適用される用量にかかわらず、それ自体で、望ましくない副作用の減少につながる可能性がある。
【０１８５】
すなわち本発明の化合物は、個体における新生物性又は非新生物性の障害により引き起こされ得る細胞増殖性疾患に対して有効であると考えられる。
【０１８６】
本発明の化合物はまた、薬剤耐性癌又は放射線耐性癌に対して有効であると考えられる。
【０１８７】
本発明の化合物はまた、癌の退行をもたらし、癌患者の生存性を高めることができると考えられる。
【０１８８】
さらに本発明の化合物はまた、被験体を放射線療法などの他の療法に感作させるために使用することもできるし、又は癌患者の維持療法として使用することもできる。
【０１８９】
従って本発明はまた、医薬として使用するための、式Ｉ、又は式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＩＩ’、又は式ＩＶの化合物、又はそれぞれその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又は同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を提供する。そのような医薬は、特に、哺乳動物における疾患の治療又は予防を目的とすることができる。
【０１９０】
本発明はまた、新生物疾患及び非新生物疾患から選択することができる増殖性疾患の治療を目的とする医薬を調製するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【０１９１】
本発明に従って治療される増殖性疾患は、好ましくは新生物疾患又は非新生物疾患である。特に新生物疾患は、癌、腫瘍、悪性腫瘍、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性星細胞腫、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、過剰増殖性疾患、骨髄増殖性疾患、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳及び／又は神経系及び/又は髄膜に由来する腫瘍、神経芽腫、神経芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、膵臓腫瘍、肝臓腫瘍、頭部腫瘍、頚部腫瘍、喉頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、結腸癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽細胞腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌腫、乳癌、腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、前立腺癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌、子宮体癌、乳頭癌、子宮内膜癌、膀胱癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、基礎細胞癌、脊髄腫、黒色腫、眼内黒色腫、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病、急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛状細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、幹細胞白血病、胚細胞癌、転移性増殖、ならびに当業者に公知の他の新生物疾患から成る群から選択される癌である。
【０１９２】
一般に任意の癌の転移は、本発明の化合物で予防又は治療することができる。
【０１９３】
非新生物性障害の代表的な例には、特に限定されるものではないが、良性腫瘍、乾癬、良性増殖性皮膚疾患、魚鱗癬、乳頭腫、再狭窄、強皮症及び血管腫、及び白板症、慢性関節リウマチ、虚血再灌流関連脳浮腫及び傷害、皮質虚血、卵巣過形成及び血管過多、（多嚢胞性卵巣症候群）、子宮内膜症、糖尿病性網膜症、及び他の眼血管新生疾患、例えば未熟児網膜症（後水晶体線維増殖症）、黄斑変性症、角膜移植片拒絶、神経芽球性緑内障、及びオスターウェバー症候群、眼科疾患、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、移植拒絶、線維症、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、創傷治癒の障害、及び血管新生、ならびに当業者に公知の他の非新生物性疾患が含まれる。
【０１９４】
新生物疾患は、特に、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、急性骨髄性白血病、悪性黒色腫、腎腺癌、及び消化器癌（食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、及び結腸癌）から成る群から選択することができる。特に新生物疾患は、肝細胞癌、胆管癌、及び肝芽細胞腫の群から選択される肝臓癌である。
【０１９５】
前記化合物は、異なる肝臓癌細胞株（例えば、ＨｅｐＧ２又はＨｕｈ７）に対して高い阻害作用を示した。従って本発明の目的は、特に、新生物疾患の治療を目的とした医薬を調製するための、上で定義した式（Ｉ）の化合物の使用であり、ここで、新生物疾患は、肝細胞癌腫、胆管癌、及び肝芽細胞腫から選択される腎臓癌である。
【０１９６】
さらに本発明の化合物はまた、癌幹細胞（ＣＳＣ）を標的化し死滅させるのにも適している可能性がある。従って本発明はまた、癌幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉系細胞の増殖、又は分化を阻害するために使用される、式Ｉ、又は式ＩＩ、又は式ＩＩＩ、又は式ＩＩＩ’、又は式ＩＶの化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を提供する。
【０１９７】
本発明の化合物はまた、特に肝臓及び膵臓における癌の再発を阻害するの有用であり得る。
【０１９８】
Ｖ．医薬組成物−製剤−キット：
本発明の化合物は、組成物中に配合することができる（下記の「医薬組成物」の項を参照）。場合により組成物は、１種以上の追加の活性物質を含むことができる（下記の「医薬組成物」の項を参照）。医薬組成物及び薬剤併用は、任意の適切な形態（個体への所望の投与経路に依存する）であり得る。
【０１９９】
医薬組成物：
従って別の態様において本発明はまた、活性成分として、本発明の化合物の１種以上を含む医薬組成物を提供する。典型的には、活性成分として使用される本発明の化合物は、１種以上の医薬的に許容し得る担体（例えば、賦形剤、希釈剤、又は補助剤）とともに配合される。一般に本発明の化合物は、本発明の医薬組成物中に活性成分として治療有効量で存在する。
【０２００】
以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、特に固体又は液体の形態で投与するために配合することができ、以下に適合するものを含む：（１）経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び全身吸収を標的とするもの、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、（２）非経口投与、例えば滅菌溶液又は懸濁液又は徐放性製剤として、皮下、筋肉内、静脈内、又は硬膜外注射による非経口投与；（３）局所塗布、例えばクリーム、軟膏、又は制御放出パッチ又はスプレーとして皮膚に塗布する；（４）膣内又は直腸内に、例えばペッサリー、クリーム、又はフォームとして；（５）舌下；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に；（９）肺に；、又は（１０）髄腔内に投与する。
本明細書で使用される語句「治療有効量」は、任意の医療処置に適用可能な、妥当な利益／リスク比で、動物の細胞の少なくとも亜集団で何らかの所望の治療効果を生じるのに有効な、化合物、材料、又は本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
医薬的に許容し得る担体として役立ち得る材料の代表的な例には、特に限定されるものではないが、（１）糖、例えばラクトース、グルコース、及びスクロース；（２）デンプン、例えばトウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン；（３）セルロース、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロース、及びその誘導体；（４）粉末状トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオ脂及び坐薬ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）増量剤、例えば水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質を含まない水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝化溶液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、及び／又はポリ無水物；（２２）医薬製剤に使用される他の非毒性適合物質が含まれる。
組成物中にはまた、湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤、防腐剤、及び酸化防止剤も存在し得る。
医薬的に許容し得る酸化防止剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム；（２）脂溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール；及び（３）金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸が含まれる。
本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸内、膣内、及び／又は非経口投与に適したものを含む。製剤は、単位剤形で提供されるのが好都合であり、薬学分野において公知の任意の方法により調製され得る。単一剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。単一剤形を製造するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００％のうち約０．１％〜約９９％の活性成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％である。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー担体、例えばポリエステル及びポリ無水物からなる群から選択される賦形剤と、本発明の化合物とを含む。特定の実施態様において、上記製剤は、本発明の化合物を経口で生体利用可能にする。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体と、及び場合により１種以上の補助成分と会合させる工程を含む。一般に製剤は、本発明の化合物を液体担体又は細かく分割された固体担体又はその両方と、均一かつ密接に会合させ、次に必要ならば生成物を成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（風味付けされた基剤、通常はスクロース、及びアカシア、又はトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、又は水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、又は水中油型もしくは油中水型液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤もしくはシロップ剤として、又はトローチ（不活性基剤、例えばゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）として、及び／又は口腔洗浄剤などとして、それぞれ本発明の化合物の所定量を活性成分として含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。
経口投与用の本発明の固体剤形（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、タッチ剤など）において、活性成分は、１種以上の医薬的に許容し得る担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムと、及び／又は以下の任意のもの（１）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及び／又はアカシア；（３）湿潤剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えばポロキサマー、及びラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、及び非イオン性界面活性剤；（８）吸収剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、及びそれらの混合物；（１０）着色剤；及び（１１）制御放出剤、例えばクロスポビドン又はエチルセルロース、と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、医薬組成物はまた緩衝剤も含み得る。同様のタイプの固体組成物もまた、ラクトース又は乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
錠剤は、場合により１種以上の補助成分と共に、圧縮又は成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適切な機械で成形することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤及び他の剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤は、場合により、腸溶性コーティング及び製薬分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティング及びシェルを使用して、切れ目を入れるか又は調製される。それらはまた、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な割合で使用して、その中の活性成分の徐放又は制御放出を提供するように調製して、所望の放出プロファイル、他のポリマーマトリックス、リポソーム、及び／又はミクロスフェアを提供することもできる。それらは、迅速な放出のためにのために調製、例えば凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌保持フィルターにより濾過して、又は使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射用媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分のみを、又は優先的には消化管の特定の部分において、場合により遅延的に放出する組成物であってもよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、上記の賦形剤の１種以上を使用してマイクロカプセル化された形態であり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形としては、医薬的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物が含まれる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、及び防腐剤を含むこともできる。
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天、及びトラガント、ならびにそれらの混合物を含有し得る。
直腸又は膣投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、１つ以上の本発明の化合物に、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス、又はサリチル酸塩を含む１種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体を混合することにより調製することができ、及びこれは室温で固体であるが、体温では液体であり、従って直腸又は膣内で溶けて活性化合物を放出する。
膣内投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤を含む。
本発明の化合物の局所又は経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤、及び吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌条件下で、医薬的に許容し得る担体と、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物を含有することができる。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、及びポリアミド粉末、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらに、通常の噴射剤、例えばクロロフルオロヒドロカーボン、及び揮発性非置換炭化水素、例えばブタン及びプロパンを含むことができる。
経皮パッチは、体内への本発明の化合物の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解又は分散させることにより作製することができる。また、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために、吸収促進剤も使用し得る。そのような流れの速度は、速度制御膜を提供するか、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることにより制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、本発明の１種以上の化合物を、１種以上の医薬的に許容し得る無菌の等張性の水性もしくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、又は使用直前に無菌の注射可能な溶液又は分散液で復元可能な無菌の粉末と組合せて含み、これは、糖、アルコール、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図された受容体の血液と等張にする溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含有していてもよい。
本発明の医薬組成物に使用することができる適切な水性及び非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、及びそれらの適切な混合物、植物油、例えばオリーブ油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要とされる粒子サイズの維持により、及び界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。対象化合物に対する微生物作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることにより確実にすることができる。等張剤（例えば糖、塩化ナトリウム）を組成物に含めることも望ましい場合がある。さらに、注射用医薬形態の長期吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤の包含によりもたらされ得る。
場合により、薬物の作用を持続させるために、皮下又は筋肉内注射による薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質の液体懸濁液の使用により達成することができる。次に、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された剤形の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁することにより達成される。
注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に本化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作成される。薬物対ポリマーの比及び使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に薬剤を封入することにより調製される。
本発明の化合物が医薬品として、必要とする被験体（例えばヒト又は動物）に投与される場合、それ自体を投与するか、又は例えば０．１〜９９％（より好ましくは１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容し得る担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。
本発明の製剤は、経口的、非経口的、局所的、又は直腸的に投与することができる。それらは、もちろん各投与経路に適した形態で投与される。例えば、これらは、錠剤又はカプセル剤で、注射、吸入、目薬、軟膏、坐剤などにより、注射、注入、又は吸入により；ローション又は軟膏による局所的に；座薬による直腸的に、投与される経口投与が好ましい。
【０２０１】
本明細書で使用される語句「非経口投与」及び「非経口的に投与される」は、通常注射による経腸及び局所投与以外の投与様式を意味し、特に限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、膣内、嚢下、くも膜下腔、脊髄内、及び胸骨内の注射及び注入が含まれる。
本明細書で使用される「全身投与」、「全身的に投与される」、「末梢投与」及び「末梢的に投与される」という語句は、化合物、薬物、又は他の物質を、中枢神経系に直接投与する以外の投与を意味し、従ってこれは、患者の系内に入り、従って代謝及び他の同様のプロセス、例えば皮下投与の対象となる。
これらの化合物は、必要な被験体（例えば、ヒト又は動物）に、例えば経口的に、例えばスプレーにより鼻内、直腸内、膣内、非経口的、嚢内、及び散剤として、軟膏として、又は滴剤として（頬及び舌下を含む）局所的に投与することを含む、適切な投与経路により投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用され得る本発明の化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来法により、医薬的に許容し得る剤形に製剤化される。本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者への毒性無しで、特定の患者、組成物、及び投与様式について、所望の治療応答を達成するのに有効な量の活性成分を得るように変化し得る。
選択される投与量レベルは、まず、治療される被験体（ヒト又は動物）に、及び使用されている本発明の特定の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、同位体変異体、互変異性体、又はその立体異性体の活性に依存する。医薬組成物がヒト個体に投与される場合、１日用量は、通常処方する医師により決定され、その用量は一般的に、個体の年齢、性別、食事、体重、一般的健康、及び応答、個体の症状の重症度、治療される正確な適応症又は状態、治療される正確な適応症又は状態の重症度、投与される時間、投与経路、組成物の性質、排泄速度、薬物の組み合わせ、及び処方医師の裁量に依存する。また投与経路は、状態及びその重症度に依存して変化し得る。好ましくは、医薬組成物は単位剤形である。そのような形態では、調製物は、活性成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む単位用量に細分される。特定の状況のための適切な投与量の決定は、当業者の技術範囲内である。一般に治療は、化合物の最適用量よりも少ない用量で開始される。その後、その状況下での最適作用に達するまで、用量を少量ずつ増加させる。便宜上、必要であれば１日の総投与量を分割し、１日の中で分割して投与してもよい。本明細書に記載の化合物の投与量及び頻度、及び適用可能であれば他の治療薬及び／又は治療法は、上記した要因を考慮して担当する臨床家（医師）の判断に従って調節される。従って、投与される医薬組成物の量は、広範囲に変わり得る。
投与は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日（単回投与又は分割投与で）、より好ましくは少なくとも約０．１ｍｇ／ｋｇ体重／日で行われる。特定の治療用量は、例えば約０．０１ｍｇ〜約７０００ｍｇの化合物を含み、好ましくは、例えば約０．０５ｍｇ〜約２５００ｍｇを含む。より詳細には、体重が約７０ｋｇの成人の経口又は非経口投与の場合には、０．１ｍｇ〜５ｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜１ｇ、より好ましくは０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、最も好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の１日用量が適当であるが、必要な場合は上限を超えてもよい。単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の用途に依存して、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇに変更又は調整することができる。いくつかの例では、上記範囲の下限を下回る投与量レベルは十二分に適切であり、他の場合には、より多い投与量を１日を通して投与するために数回に分けて投与することにより、有害な副作用を引き起こすことなく使用し得る。投与される量は、使用される化合物の特定のＩＣ５０値又はＥＣ５０値に依存して変化する。化合物が唯一の治療ではない組合せ適用では、より少ない量の化合物を投与することが可能であり、それでも治療作用又は予防作用を有する可能性がある。所望であれば、活性化合物の有効１日用量は、１日を通して適切な間隔で別々に、場合により単位剤形で、２，３，４，５，６、又はそれ以上の副用量として投与することができる。好ましい投与は１日１回投与である。
本発明の化合物は単独で投与することも可能であるが、医薬製剤（組成物）として投与することが好ましい。本発明の化合物は、他の医薬品と同様に、ヒト又は動物用医薬品に使用するための任意の便利な方法で投与するために配合することができる。
【０２０２】
別の態様において本発明は、１種以上の医薬的に許容し得る担体（添加剤）及び／又は希釈剤とともに配合された、上記の本発明の１種以上の化合物の治療有効量を含む医薬組成物を提供する。以下に詳細に記載するように、本発明の医薬組成物は、特に固体又は液体の形態で投与するために配合することができ、以下のように適合されるものを含む：（１）経口投与、例えば飲薬（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒、舌への適用のためのペースト、（２）非経口投与、例えば滅菌溶液又は懸濁液として、皮下、筋肉内、又は静脈内注射による非経口投与；（３）局所塗布、例えば、皮膚、肺、又は粘膜に塗布されるクリーム、軟膏、又はスプレー；（４）膣内又は直腸内投与、例えばペッサリー、クリーム、又はフォーム；（５）舌下又は頬に；（６）眼に；（７）経皮的に；（８）鼻に投与。
【０２０３】
本発明の化合物は、そのままで又は医薬的に許容し得る担体と混合して投与することができ、ペニシリン、セファロスポリン、アミノグリコシド、及び糖ペプチドなどの抗菌剤と併用して投与することもできる。従って併用療法は、最初に投与されたものの治療作用が、次の化合物が投与されるときに、完全に消失しないような方法で、活性化合物の逐次、同時、及び別々の投与を含む。
マイクロ乳化技術は、いくつかの親油性（水不溶性）薬剤の生物学的利用能を改善することができる。例には、トリメトリン（Trimetrine）（Dordunoo, S. K., et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 17(12), 1685-1713, 1991）及びＲＥＶ５９０１（Sheen, P. C, et al., J Pharm Sci 80(7), 712-714, 1991）がある。特に、マイクロ乳化は、循環系の代わりにリンパ系への吸収を優先することにより生物学的利用能の向上をもたらし、これにより、肝臓をバイパスして肝胆道循環における化合物の破壊を防止する。全ての適切な両親媒性の担体が意図されているが、現時点で好ましい担体は、「一般的に安全であると認められている」（ＧＲＡＳ：General-Recognised-as-Safe）状態を有し、本発明の化合物を可溶化し、そして溶液が後に複合的水相（例えば、ヒトの消化管中に見られるもの）と接触する後の段階で、これをマイクロ乳化することができるものである。通常、これらの要件を満たす両親媒性成分は、２〜２０のＨＬＢ（親水性対親油性バランス）値を有し、及びそれらの構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の直鎖脂肪族基を含有する。例は、ポリエチレングリコール化脂肪グリセリド及びポリエチレングリコールである。市販の両親媒性担体が特に企図され、例えばGelucireシリーズ、Labrafil、Labrasol、又はLauroglycol（全てGattefosse Corporation, Saint Priest, Franceにより製造及び販売されている）、ＰＥＧ−モノオレエート、ＰＥＧ−ジオレエート、ＰＥＧ−モノラウレート及びジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国及び世界各地の多くの企業により製造及び販売されている）である。
本発明における使用に適した親水性ポリマーは、容易に水溶性であり、小胞形成脂質に共有結合され、毒性作用なしでインビボで耐容される（すなわち、生体適合性である）ものである。好適なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、及びポリビニルアルコールが含まれる。っこてなポリマーは、約１００又は１２０ダルトンから約５，０００又は１０，０００ダルトンまで、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンまでの分子量を有するポリマーである。特に好適な実施態様において、ポリマーは、約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは約３００〜約５，０００ダルトンの分子量を有するポリエチレングリコールである。特に好適な実施態様において、ポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ−７５０）である。ポリマーはまた、その中のモノマーの数により定義することもできる。本発明の好適な実施態様は、少なくとも約３個のモノマーのポリマー、例えば３つのモノマー（約１５０ダルトン）からなるＰＥＧポリマーを利用する。本発明における使用に適する他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、及び誘導体化セルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース又はヒドロキシエチルセルロースが含まれる。
特定の実施態様において、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルとメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン及びそれらのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリスチレン、乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、多糖類、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、及びこれらのブレンド、混合物、又はコポリマーを含む。
シクロデキストリンは、６、７、又は８個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖であり、それぞれギリシャ文字のアルファ、ベータ、又はガンマ文字で表される。グルコース単位が６個未満のシクロデキストリンは存在しないことが知られている。グルコース単位は、α−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位の椅子形立体配置の結果として、全ての２級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３）は環の一方の側に位置し、Ｃ−６の全ての１級ヒドロキシル基は他方側に位置する。結果として、外面が親水性になり、シクロデキストリンを水溶性にする。対照的に、シクロデキストリンの空洞は、Ｃ−３及びＣ−５原子の水素及びエーテル様酸素により裏打ちされているため、疎水性である。これらのマトリックスは、例えば、１７β−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む様々な比較的疎水性の化合物との錯化を可能にする（例えば、van Uden et al. Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38: 1-3-113 (1994)）。錯化は、ファンデルワールス相互作用及び水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学の一般的な総説については、Wenz, Agnew. Chem. Int. Ed. Engl., 33:803-822 (1994)を参照されたい。
リポソームは、水性内部区画を囲む少なくとも１つの脂質二重層膜からなる。リポソームは、膜の種類及びサイズにより特徴づけることができる。小さい単一ラメラ小胞（ＳＵＶ）は、単一の膜を有し、典型的には直径が０．０２〜０．０５μｍの範囲であり、大きい単一ラメラ小胞（ＬＵＶ）は、典型的には０．０５μｍより大きい。オリゴラメラの大きい小胞及びマルチラメラ小胞は、複数の通常は同心の膜層を有し、典型的には０．１μｍより大きい。いくつかの非同心膜を有するリポソーム、すなわちより大きな小胞内に含まれるいくつかのより小さい小胞は、多小胞と呼ばれる。
【０２０４】
本発明の１つの態様は、本発明の化合物を含有するリポソームを含む製剤に関し、ここで、リポソーム膜は、増大した担持容量を有するリポソームを提供するように処方される。あるいは又はさらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二重層内に含まれていても吸着されていてもよい。本発明の化合物は、脂質界面活性剤と凝集させて、リポソームの内部空間内に運ぶことができる。これらの場合、リポソーム膜は、活性薬剤−界面活性剤凝集物の破壊的な作用に抵抗するように調製される。
本発明の１つの実施態様において、リポソームの脂質二重層は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で誘導体化された脂質を含み、従って、ＰＥＧ鎖が脂質二重層の内面から、リポソームにより封入された内部空間に延び、脂質二重層の外側から周囲の環境へと延びる。本発明のリポソームに含まれる活性薬剤は、可溶化形態である。界面活性剤と活性薬剤の凝集物（例えば、目的の活性薬剤を含むエマルジョン又はミセル）は、本発明のリポソームの内部空間内に捕捉されてもよい。界面活性剤は、活性薬剤を分散させ、可溶化するように作用し、特に限定されるものではないが、様々な鎖長の生体適合性リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）（例えば、約Ｃ１４〜約Ｃ２０）を含む任意の適切な脂肪族、脂環式、又は芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ−脂質などの高分子誘導体化脂質も、ミセル／膜融合を阻害するように作用し、界面活性剤分子へのポリマーの添加が界面活性剤のＣＭＣを低下させ、ミセル形成を助けるため、ミセル形成に利用することができる。マイクロモル範囲のＣＭＣを有する界面活性剤が好ましい。より高いＣＭＣの界面活性剤を使用して、本発明のリポソーム内に閉じ込められたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤モノマーはリポソーム二重層安定性に影響を及ぼし、所望の安定性を有するリポソームを設計する要因となるであろう。
本発明のリポソームは、当技術分野で公知の様々な技術のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号；公開ＰＣＴ出願国際公開第９６／１４０５７号；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33-104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993を参照されたい。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーで誘導体化された脂質を、予め形成されたリポソーム中に、例えば脂質グラフト化ポリマーからなるミセルに、あらかじめ形成されたリポソームを、誘導体化されたリポソームの最終モルパーセントに対応する、リポソーム内で所望である脂質濃度で、暴露することにより調製することができる。親水性ポリマーを含有するリポソームはまた、当技術分野で公知のように、ホモジナイズ化、脂質−場水和、又は押出技術により形成することができる。
特に、リポソームは、選択されたサイズ範囲において実質的に均質なサイズを有するように調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均一な孔サイズを有する一連のポリカーボネート膜を通してリポソームの水性懸濁液を押し出すことである。膜の孔径は、その膜を通した押し出しにより生成される最大サイズのリポソームにほぼ対応する。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号（１９８８年４月１２日）を参照されたい。本発明の製剤の放出特性は、封入材料、封入された薬物の濃度、及び放出修飾物質の存在に依存する。例えば放出は、例えば胃におけるように低いｐＨでのみ又は腸におけるようなより高いｐＨでのみ放出するｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性になるように操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過するまで放出が起こらないようにすることができる。異なる材料に封入されたシアンアミドの複数のコーティング又は混合物を使用して、最初に胃で放出されて、その後腸で放出されるようにすることができる。放出はまた、カプセルからの拡散による水の摂取又は放出を増加させることができる塩又は細孔形成剤の包含により操作することもできる。放出速度を制御するために、薬物の溶解度を改変する賦形剤を使用することもできる。マトリックスの分解又はマトリックスからの放出を増強する薬剤も組み込むことができる。それらは薬物に添加することができ、別個の相として（すなわち微粒子として）添加することができ、又は化合物に依存してポリマー相に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）でなければならない。分解促進剤の種類には、無機塩、例えば硫酸アンモニウム及び塩化アンモニウム、有機酸、例えばクエン酸、安息香酸、及びアスコルビン酸、無機塩基、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、及び水酸化亜鉛、有機塩基、例えば硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミン、ならびに界面活性剤、例えばTween（登録商標）及びPluronic（登録商標）が含まれる。マトリックスに微細構造を加える細孔形成剤（すなわち、無機塩及び糖などの水溶性化合物）が、微粒子として添加される。範囲は１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）でなければならない。
取り込みはまた、腸内の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば粒子を粘膜接着ポリマーで被覆するか、又は封入材料として選択することにより達成することができる。例には、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマー、例えばキトサン、セルロース、特にポリアクリレート（本明細書中で使用される場合、ポリアクリレートは、アクリレート基及び修飾アクリレート基を含むポリマー、例えばシアノアクリレート及びメタクリレートを指す）が含まれる。
【０２０５】
医薬品の組み合わせ
さらに本発明の化合物は、本発明の化合物又は他の活性薬剤が有用性有する疾患又は状態の治療、予防、抑制、又は改善において、１種以上の他の活性薬剤（成分、薬物）と組み合わせて使用することができる。
【０２０６】
典型的には、薬物の組み合わせはいずれかの薬物単独よりも安全であるか又はより有効であり、又は組み合わせは、個々の薬物の付加的特性に基づいて予想されるよりも安全であるか又はより有効である。このような他の薬物は、本発明の化合物と同時に又は連続的に、一般的に使用される経路及び量で投与することができる。本発明の化合物を１種以上の他の薬物と同時に使用する場合、そのような他の薬物と本発明の化合物を含有する併用生成物が好ましい。しかし、併用療法はまた、本発明の化合物と１個以上の他の薬物が、異なる重複スケジュールで投与される治療法も含まれる。他の活性成分と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物又は他の活性成分又はその両方は、それぞれが単独で使用される場合よりも少ない用量で有効に使用され得ることが企図される。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、１種以上の他の活性薬剤を含むものを含むことができる。
【０２０７】
特定の実施態様において、本発明の医薬組成物に含めることができる追加の活性薬剤は、癌の治療用である。好ましくは追加の薬剤は、以下のクラスの抗癌剤から選択される：ＢＣＰｖ−ＡＢＬ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤、ＨＥＲ２受容体阻害剤、ＣＤ２０抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ＤＮＡ合成阻害剤、抗新生物剤、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、ＨＥＲ二量体化阻害剤、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）調節物質、免疫調節剤、ＣＤ４０阻害剤、プロアポトーシス受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）  ヘッジホッグアンタゴニスト、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、ＢＣＬ−２阻害剤、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、アロマターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、破骨細胞性骨吸収阻害剤、ＣＤ３３抗体薬物結合体、ＣＤ２２抗体薬物結合体、ＣＤ２０抗体薬物結合体、ソマトスタイン類似体、合成インターロイキン−１１（ＩＬ−１１）、合成エリスロポエチン、核因子κＢ受容体アクチベーター（ＲＡＮＫ）阻害剤、トロンボポエチン模倣ペプチボディ、細胞増殖刺激剤、抗インスリン様増殖因子−１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）抗体、抗ＣＳ１抗体、ＣＤ５２抗体、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤（ＨＤＩ）、アルキル化剤、生物学的応答調節剤、抗腫瘍抗生物質、抗微小管剤、カテプシンＫ阻害剤、エポチロンＢ類似体、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）阻害剤、ＴｐｏＲアゴニスト、抗有糸分裂剤、副腎ステロイド阻害剤、抗アンドロゲン剤、アンドロゲン、プロテアソーム阻害剤、ＣＤＫ１阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニスト、タキサン抗新生物剤、５ＨＴ１ａ受容体アゴニスト、ＨＰＣワクチン、鉄キレート剤、代謝拮抗剤、ビスホスホネート、脱メチル化剤、植物アルカロイド、グルココルチコステロイド、サイトカイン、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター、抗エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭ）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト、プロゲステロン、その他の細胞傷害剤。
【０２０８】
これらのクラスの抗癌剤のそれぞれの具体例を以下の表４に示す：
【表５−１】
2019514951.tif 000044
【表５−２】
2019514951.tif 000045
【表５−３】
2019514951.tif 000046
【表５−４】
2019514951.tif 000047
【表５−５】
2019514951.tif 000048
【表５−６】
2019514951.tif 000049
【表５−７】
2019514951.tif 000050
【表５−８】
2019514951.tif 000051
【０２０９】
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、以下の補助療法と組み合わせて使用することもできる：
−抗悪心：ＮＫ−１受容体アンタゴニスト：カソピタント（商品名Rezonic（登録商標）及びZunrisa（登録商標）でGlaxoSmithKlineにより販売）；及び
−細胞保護剤：アミホスチン（商品名Ethyol（登録商標）で販売）、ロイコボリン（ロイコボリンカルシウム、シトロバムム因子、及びフォリン酸としても知られている）；
【０２１０】
本開示内でなされた参考文献の引用は、引用された参考文献が本発明の特許性に悪影響を与える先行技術であることを認めるものとして理解されるべきではない。
【０２１１】
キット
別の態様において本発明は、（ａ）本発明の式の化合物と；（ｂ）癌を治療するための、同時に、別々に、又は逐次的に使用される、医薬組成物としての追加の活性物質（例えば抗癌剤）とを含むキットに関する。
【０２１２】
治療法
別の態様において本発明はまた、増殖性疾患を治療することを必要とする患者に、治療有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、又は式ＩＶの化合物を投与することを含む、上記疾患を治療する方法を提供する。
【０２１３】
本発明はまた、腫瘍などの新生物疾患の治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記疾患を治療する方法を提供する。
【０２１４】
本発明はまた、非新生物疾患の治療を必要とする患者に、治療有効量の本発明の化合物又は本発明の医薬組成物を投与することを含む、上記疾患を治療する方法を提供する。
【０２１５】
本発明をよりよく理解できるように、以下の実施例が記載される。これらの実施例は、例示のみを目的とするものであり、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書で言及される全ての刊行物は、参照のためその全体が本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【０２１６】
Ｖ．実施例
Ｉ．化学合成
材料と方法の化学
略語と頭字語
有機化学の当業者により使用される略語の包括的なリストは、The ACS Style Guide（第３版）又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに記載されている。前記リストに含まれる略語及び有機化学の当業者により使用される全ての略語は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の目的において化学元素は、元素の周期律表、ＣＡＳ版、Handbook of Chemistry and Physics, 第６７版, 1986-87に従って特定される。
【０２１７】
より詳しくは、本開示を通して以下の略語が使用される場合、それらは以下の意味を有する：
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル；
Ａｒ：アルゴン
Ｂｏｃ又はＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
ＤｉＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥＳ＋：電子噴霧イオン化
ＨＣｌ：塩酸
ＨＭＢＣ：ヘテロ核多重結合相関、核磁気共鳴
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭＳ：質量スペクトル、質量分析
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ：核磁気共鳴実験
ＲＴ：室温
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
１ＨＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
１３Ｃ ＮＭＲ：炭素核磁気共鳴
Δ：還流
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｍ：モルＬ−１（モル）
ｍ：多重線
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
μＭ：マイクロモル
ｍｏｌ：モル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＷ：マイクロ波
ｍ／ｚ：質量対電荷比
ｑ：カルテット
ＲＴ：保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ：室温
ｓ：シングレット
ｔ：トリプレット
【０２１８】
本発明の化合物は２個以上の塩基性アミン官能基を含むことができるため、本発明の化合物の塩形態は２個以上の酸付加物（例えばＨＣｌ）を含むことができる。例えば、酸付加物としてのＨＣｌについては、塩酸塩の化学量論は可変的であり、塩生成に使用される化合物のｐＫａ及びＨＣｌの同等物に依存し得る。従って、塩酸塩形態は、ｘ．ＨＣｌとして表され、ここでｘは１以上である。
【０２１９】
試薬及び溶媒は、商業的供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてMerckシリカゲル（４０〜６３μＭ）で行った。
【０２２０】
分析手順
試薬及び溶媒は、商業的供給元から得られ、さらに精製することなく使用した。
フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてMerckシリカゲル（４０〜６３μＭ）で行った。
本発明の化合物の構造は、以下の分析方法の１つ以上を使用して確認した。
【０２２１】
ＮＭＲ法：
方法１：１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、BRUKER分光計Avance III nanobay-300MHzを使用して行った。
方法２：１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲは、BRUKER分光計Avance III nanobay-300MHzを使用して行った。
【０２２２】
赤外法：
赤外スペクトルは、IRAFFINITY-1フーリエ変換赤外分光光度計（SHIMADZU）を使用して記録した。
【０２２３】
ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＵＶ法
方法１：ＨＰＬＣ／ＭＳ／ＵＶ／ＭＳは、AGILENT 1260 Infinityシリーズ及びMass quadrupole Agilent 6120装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：２ｍｌ／分
温度：３５℃
カラム：Poroshell 120 SB-C18  ２．７μｍ  ４．６×７５ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．１％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：メタノール
勾配溶出：
【表６】
2019514951.tif 000052
分析実行時間：８分
【０２２４】
方法２：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、AGILENT 1290シリーズ及びMass 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：０．８ｍｌ／分
温度：６０℃
カラム：Acquity UPLCBEH C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．１％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ギ酸０．１％アセトニトリル
勾配溶出：
【表７】
2019514951.tif 000053
分析実行時間：２．６分
【０２２５】
方法３：ＨＰＬＣ／ＵＶは、Waters Alliance 2695シリーズ装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：１ｍｌ／分
温度：室温
カラム：X-bridge C18  ３．５μｍ  ４．６×１５０ｍｍ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配溶出：
【表８】
2019514951.tif 000054
分析実行時間：１６分
【０２２６】
方法４：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、AGILENT 1290シリーズ及びMass Agilent 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った：
流量：０．５ｍｌ／分
温度：４５℃
カラム：Acquity UPLC BEH C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．１％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ギ酸０．１％アセトニトリル
勾配溶出：
【表９】
2019514951.tif 000055
分析実行時間：３．２分
【０２２７】
方法５：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、Waters Alliance 2695シリーズとMass Agilent 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：２ｍｌ／分
温度：室温
カラム：X-bridge C18  ３．５μｍ  ４．６×７５ｍｍ
移動相Ａ：水中の１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
勾配溶出：
【表１０】
2019514951.tif 000056
分析実行時間：５分
【０２２８】
方法６：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、Waters Alliance 2695シリーズとMass Agilent 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：０．８ｍｌ／分
温度：６０℃
カラム：Acquity UPLC BEH C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．１％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ギ酸０．１％アセトニトリル
勾配溶出：
【表１１】
2019514951.tif 000057
分析実行時間：３分
【０２２９】
方法７：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、AGILENT 1200シリーズとMass Agilent 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：０．８ｍｌ／分
温度：６０℃
カラム：Acquity UPLC BEH C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．１％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ギ酸０．１％アセトニトリル
勾配溶出：
【表１２】
2019514951.tif 000058
分析実行時間：２．６分
【０２３０】
方法８：ＨＰＬＣ／ＵＶ／ＭＳは、AGILENT 1290シリーズとMass Agilent 6130四重極装置を使用して、主に下記の勾配法で行った。
流量：０．６ｍｌ／分
温度：３５℃
カラム：Acquity UPLC BEH C18  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
移動相Ａ：ギ酸０．０５％水溶液（ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：ギ酸０．０５％アセトニトリル
勾配溶出：
【表１３】
2019514951.tif 000059
分析実行時間：４．５分
【０２３１】
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶの化合物、出発物質、反応物（例えば、アルキル化剤（Ｉ−ｇ））、及び中間体は、特に本明細書中の説明の点から、化学分野でよく知られているもの、及びComprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky and Rees, Elsevier, 1997, 例えば第３巻；Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41 : 1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12): 1328-31, (1990)（これらのそれぞれは参照により明示的に本明細書に組み込まれる）に記載の他の複素環についての方法と類似の方法、を含む合成経路により合成することができる。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee, WI)などの商業的供給源から入手可能であるか、又は当業者に公知の方法を使用して容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 又は Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, Berlin, 補遺を含む（Beilsteinのオンラインデータベースを介しても入手可能）を含む）。
式Ｉ（又はＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）の化合物及び必要な試薬及び中間体の合成に有用な合成化学変換及び保護基法（保護及び脱保護）は、当該分野で公知であり、例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene and P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3r Ed., John Wiley and Sons (1999); 及び L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、 及びそれ以降の版に記載されているものがある。
【０２３２】
実施例は、式Ｉ（及びＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ）の化合物を調製するための例示的な方法を提供する。当業者であれば、他の合成経路を使用して式Ｉ及びＩＩの化合物を合成できることを理解するであろう。特定の出発材料及び試薬は、図及び実施例に示され、議論されるが、他の出発物質及び試薬は容易に置換されて、種々の誘導体及び／又は反応条件を提供する。さらに、記載された方法により調製された例示的化合物の多くは、当業者に公知の従来の化学を使用して、本開示を考慮してさらに修飾することができる。
【０２３３】
２−（置換−アミノ）−４−クロロキノリン誘導体の合成のための、２，４−ジクロロキノリンへのパラジウムカップリング補助アミン置換の一般的手順
【化２１】
2019514951.tif 000060
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）（トルエンとジオキサンを同様に使用することができる）中の２，４−ジクロロキノリン（１０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、アミン誘導体（２０ｍｍｏｌ、２当量）とｔ−ＢｕＯＮａ（２８ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。得られた混合液をアルゴンで１０分間脱気した後、キサントホス、又はアミノアリール−ハロゲンもしくはアミノヘテロアリール−ハロゲンＰｄ補助カップリング反応で通常使用される他の二座ホスフィンリガンド（１０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）（使用した二座ホスフィンリガンドに関しては０．５当量の  ”Ｐｄ”を使用した、他のＰｄ（ＩＩ）源を使用することができるが、優先的にはＰｄ（ＯＡｃ）２）を加え、反応の完了まで反応混合液を加熱還流した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗混合物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−（置換アミノ）−４−クロロキノリンを得た。
アミノ置換基は同様にして組み立てることができ、特にＲ１−Ｗサブ構造は、パラジウム補助アリール／アリールカップリング又はパラジウム補助アリール／アミノアリールカップリングを使用して組み立てることができる。
【０２３４】
足場２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロキノリンの合成
【化２２】
2019514951.tif 000061
無水ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２，４−ジクロロキノリン（２０．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（２４．７ｍｌ、２０２ｍｍｏｌ、２当量）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２７．２ｇ、２８３ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。得られた混合液を窒素で１０分間脱気し、次にキサントホス（５．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、反応混合液を３時間加熱還流した。次に反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配  石油エーテル／ＤＣＭ、５／５〜０／１０）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロキノリンに対応する１３．５ｇ（収率４４％）の褐色固体を得た。
質量：(ES+) C18H12Cl2N2, 計算値 303; 実測値 303-305 [M+H], HPLC/MS 方法１。
【０２３５】
合成Ａ：Ｒ３ａ及びＲ３ｃがＨに等しい式（Ｉ）の４−（置換２級シクロアミン）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−キノリン塩酸塩化合物の一般的合成（以下の表５参照）
【化２３】
2019514951.tif 000062
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロキノリン（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）及び対応する置換２級シクロアミン（１．２５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ）を加え、得られた混合液を１４０℃で２４時間加熱した。次に反応混合液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、得られた混合液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
次に、化合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４当量）の添加により、塩酸塩に変換した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥した。
【表１４−１】
2019514951.tif 000063
【表１４−２】
2019514951.tif 000064
【表１４−３】
2019514951.tif 000065
【０２３６】
上記の一般的手順Ａに従って調製された化合物の化学構造：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン塩酸塩（１１６）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（モルホリン−４−イル）アゼチジン−１−イル］キノリン塩酸塩（１１８）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（メチルカルバモイル）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（１５９８）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（１６０４）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピロリジン−１−カルボニル）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（１６４８）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（１６５６）、（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２３０８）、（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２３１０）、（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２３８０）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（２９１６）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（イソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（２９１８）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩（２９４０）：
【化２４】
2019514951.tif 000066
【０２３７】
上記の一般的手順Ａに従って調製された化合物の化学構造：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２９４６）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２９５０）、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（２９５８）、（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン塩酸塩（２９８８）、（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（フェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（３０１２）、（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（３０２６）、（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩（３０６０）、（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン塩酸塩（３０９８）：
【化２５】
2019514951.tif 000067
【０２３８】
式（Ｉ）の４−（置換２級シクロアミン）−２−（置換、非置換アリール−ヘテロアリールアミン）−キノリン塩酸塩化合物の合成のための一般的手順：
【化２６】
2019514951.tif 000068
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（置換、非置換アリール−ヘテロアリールアミン）−４−クロロキノリン（１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び対応する置換２級シクロアミン（１．２５ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤｉＰＥＡ、２〜６当量）を加え、得られた混合液を、反応が完了するまで１４０℃で加熱した（基質反応性に依存して、反応温度は、１２０℃〜２００℃の間で又はマイクロ波オーブン有り又は無しで調整することができる）。次に、反応混合液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、得られた混合液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
次に、化合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液（４当量）の添加により塩酸塩に変換した。得られた溶液を室温で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をＨ２Ｏに溶解し、最後に凍結乾燥した。
【０２３９】
化合物２１２の調製：２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩：
【０２４０】
２−（４−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−４−クロロキノリン、中間体２１２−Ｉ−１の合成
【化２７】
2019514951.tif 000069
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロキノリン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミン（１．５７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）及びｔ−ＢｕＯＮａ（１．３６ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．８当量）を加えた。得られた混合液を窒素で５分間脱気し、次にキサントホス（２９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（５７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を３時間加熱還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、石油エーテル／ＤＣＭ、５／５〜０／１０）により精製して、２−（４−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−４−クロロキノリンに対応する褐色固体８００ｍｇ（収率５０％を得た。
質量：(ES+) C17H14Cl2N2, 計算値 317; 実測値 317-319 [M+H], HPLC/MS 方法１。
【０２４１】
化合物２１２：２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩の合成
【化２８】
2019514951.tif 000070
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロ−Ｎ−メチルベンジルアミノ）−４−クロロキノリン（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（１２３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２５当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７５μｌ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を１４０℃で４２時間加熱した。次に、反応混合液を冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、得られた混合液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（勾配、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１０／０〜８／２）により精製した。化合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた塩酸塩をＨ２Ｏに溶解した後、凍結乾燥して、２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩に対応する１９４ｍｇ（収率６５％）の白色の固体を得た。
【０２４２】
合成Ｂ：２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−アルキルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン誘導体（２１４，２１６，２２０）の一般的合成：
【化２９】
2019514951.tif 000071
アセトニトリル（３ｍｌ）中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ハロゲン化アルキル（４当量）及びＮａＨ（油中６０％、４当量）を加えた。得られた混合液を２４時間加熱還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、冷水（１０ｍｌ）で希釈し、得られた混合液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
【表１５】
2019514951.tif 000072
【０２４３】
化合物をＤＣＭ中で希釈し、Ｅｔ２Ｏ中の２Ｎ  ＨＣｌ（４当量）の溶液を添加することにより、塩酸塩に変換した。溶液を室温で１５分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。次に、得られた塩酸塩をＨ２Ｏに溶解し、凍結乾燥した。
【０２４４】
上記の一般的手順Ｂに従って調製された化合物の化学構造：
２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−エチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（２１４）、２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソプロピルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン塩酸塩（２１６）、２−（Ｎ−４−クロロベンジル−Ｎ−イソブチルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン（２２０）。
【化３０】
2019514951.tif 000073
【０２４５】
Ｎ−アルキル化により得られた２−（Ｎ，Ｎ−二置換アミノ）−４−［置換２級シクロアミン）−キノリン誘導体の合成の一般的手順
【化３１】
2019514951.tif 000074
アセトニトリル（３〜１０ｍｌ）中のモノ置換２−アミノキノリン誘導体Ａ−１（１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、アルキル化ハロゲン化物（４当量）及びＮａＨ（油中６０％、４当量）を加えた。得られた混合液を室温まで加熱し、又は基質反応性に依存して、反応混合液を反応完了まで、室温から１２０℃で加熱することができる（溶媒としてＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＭＴＨＦ、又はＤＭＦを使用）。反応中に臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化ベンジルトリエチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの触媒量の四級ハロゲン化アンモニウムの触媒量を使用することができ、一置換２−アミノキノリン誘導体（Ｉ−ｆ）の反応性に依存して、水素化ナトリウムをＫ２ＣＯ３又はＣｓ２ＣＯ３（２〜６当量）に置き換えてもよい。炭酸塩塩基を使用する場合、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＭＴＨＦ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、又はトルエンを溶媒として使用することができる。次に、反応混合液を室温に冷却し、冷水（１０〜５０ｍｌ）で希釈し、得られた混合液をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、式（Ｉ）のＲ３ｃ置換２−アミノ−キノリン誘導体を得た。
【０２４６】
化合物３４８、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の調製
【０２４７】
２−フルオロマロン酸、中間体３４８−Ｉ−１の合成
【化３２】
2019514951.tif 000075
ジエチル２−フルオロマロン酸エステル（１．０ｇ、５．６１７ｍｍｏｌ）に、エタノール（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、及び水酸化リチウム一水和物（０．９４３ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）を加え、次に反応物を５０℃で１６時間よく攪拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＭＴＢＥ及び水で希釈し、次に混合液を６Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、次にＭＴＢＥ（５×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して２−フルオロマロン酸に対応する４００ｍｇ（収率５８％）の白色固体を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２４８】
２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン、中間体３４８−Ｉ−２の合成
【化３３】
2019514951.tif 000076
化合物３４８−Ｉ−１（１．０ｇ、８．１９６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２０ｍｌ）を加え、次に反応物を８０℃で３０分間よく攪拌し、次に反応混合液を５０℃に冷却した。粗混合液にアニリン（０．６０９ｇ、６．５５７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温にし、氷水に注ぎ、次にアンモニア水溶液でクエンチし、次に水層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；２：９８→５：９５）により精製して、２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリンに対応する４００ｍｇ（収率２３％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C9H4Cl2FN 計算値 214.97; 実測値 215.9 [M+H], HPLC/MS  方法７。
【０２４９】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−クロロキノリン、中間体３４８−Ｉ−３の合成
【化３４】
2019514951.tif 000077
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物３４８−Ｉ−２（０．４ｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）の窒素下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（０．３９５ｇ、２．７９１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．５４１ｇ、５．５８２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（１０８ｍｇ、０．１８６０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（４２ｍｇ、０．１８６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→５０：５０）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−クロロキノリンに対応する３００ｍｇ（収率５０％）の白色固体を得た。（化合物３４８−Ｉ−３は、ＨＭＢＣ ＮＭＲ実験により確認された）。
質量：(ES+) C16H11Cl2FN2 計算値 320.03; 実測値 321.22 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２５０】
化合物３４８の遊離塩基、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンの合成
【化３５】
2019514951.tif 000078
６ｍｌのＮＭＰ中の化合物３４８−Ｉ−３（３００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（５８０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）を加え、混合液をマイクロ波オーブン中で１４０℃で３時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過し、集めた固体をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→５０：５０）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンに対応する１００ｍｇ（収率２４％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C25H30ClFN4 計算値 440.21; 実測値 441.22 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２５１】
化合物３４８、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の合成
【化３６】
2019514951.tif 000079
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の化合物３４８の遊離塩基（０．１ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩に対応する９５ｍｇ（収率８８％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：( ES+) C25H31Cl2FN4 計算値 476.19 ; 実測値 441[M-HCl +H], HPLC/MS 方法２。
【０２５２】
化合物２４０−Ｆ、２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンの調製
【０２５３】
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−クロロキノリン（３４８−１−４）の合成
【化３７】
2019514951.tif 000080
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−フルオロベンジルアミン（１．１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１４時間撹拌した。次に、反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃで分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル）により精製して、２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−クロロキノリンに対応する白色固体を収率５０％で得た。
【０２５４】
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン（２４０−Ｆ）の合成：
【化３８】
2019514951.tif 000081
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−クロロ−キノリン（１．０ｍｍｏｌ）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン（２．０ｍｍｏｌ）を密閉管中に採取し、反応混合液を１８０℃で２４時間攪拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、残留物をメタノールに溶解し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ；１％〜３％）により精製して、少量の不純物を含む１００ｍｇの白色固体を得た。この物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンをオフホワイトの固体として収率１３％で得た。
【０２５５】
化合物３５０、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の調製
【０２５６】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−クロロキノリン、中間体３５０−Ｉ−１の合成：
【化３９】
2019514951.tif 000082
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（０．０５ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（０．０４９ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．１９２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（４−クロロベンジル）−３−メチルキノリン−２−アミンに対応する３５ｍｇ（収率４７％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C17H14Cl2N2 計算値 316; 実測値 317 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２５７】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、実施例３５０の化合物の遊離塩基の合成
【化４０】
2019514951.tif 000083
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−クロロキノリン  ３５０−Ｉ−１（０．３３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（０．４９ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合液をマイクロ波中で２２０℃で２時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過し、集めた固体を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンに対応する４５ｍｇ（収率１１％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C26H33ClN4, 計算値 436; 実測値 437 [M +H], HPLC/MS 方法２。
【０２５８】
実施例３５０の化合物、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の合成
【化４１】
2019514951.tif 000084
１ｍｌのＤＣＭ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン（４５ｍｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩に対応する４１ｍｇ（収率７８％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H34Cl2N4 計算値 436 [M-HCl]; 実測値 437 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法２。
【０２５９】
化合物３５４、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の調製
【０２６０】
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル、中間体３５４−Ｉ−１の合成
【化４２】
2019514951.tif 000085
マロン酸ジメチル（２．９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を、−１０℃の無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の鉱油中の６０％水素化ナトリウム（０．８８３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素下でゆっくり加えた。室温で３０分間撹拌後、無水イサト酸（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１１５℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、氷水に注ぎ、２Ｍ  ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物を濾過により集めて、粗４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチルを得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した（収量２．８９ｇ≒約６０％）。
【０２６１】
２，４−ジクロロキノリン−３−カルボン酸メチル、中間体３５４−Ｉ−２の合成
【化４３】
2019514951.tif 000086
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸メチル（１．５ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で４時間撹拌した。反応をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）で追跡した。反応の完了後、反応混合液を室温にし、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１：９９→１０：９０）により精製して、２，４−ジクロロキノリン−３−カルボン酸メチルに対応する１．０ｇ（収率４７％）のオフホワイトの固体を得た。
【０２６２】
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロキノリン−３−カルボン酸メチル、中間体３５４−Ｉ−３の合成
【化４４】
2019514951.tif 000087
ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）中の２，４−ジクロロキノリン−３−カルボン酸メチル（０．８９ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温、フラスコ中で４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン（０．６７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１６時間攪拌した。反応をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）で追跡した。反応の完了後、反応混合液を室温にし、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；５：９５→２０：８０）により精製して、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロキノリン−３−カルボン酸メチルに対応する０．５ｇ（収率３８％）のオフホワイトの固体を得た。化合物は、ＮＯＥ  １Ｈ ＮＭＲ実験により確認した。
質量：(ES+) C20H26ClN3O2計算値 375 実測値 376 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２６３】
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル、実施例３５４の化合物の遊離塩基の合成
【化４５】
2019514951.tif 000088
トルエン（２０ｍｌ）中の４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−クロロキノリン−３−カルボン酸メチル（０．２ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（０．１１３ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１２７ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．０２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０４８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ  ０→１０）により精製して、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチルに対応する０．０４ｇ（収率２８％）の白色固体を得た。
【０２６４】
化合物３５４、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩の合成
【化４６】
2019514951.tif 000089
２ｍｌのジエチルエーテル中のチル４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル（０．０４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル塩酸塩に対応する４３ｍｇ（収率９３％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C27H34Cl2N4O2 計算値 480 (M-HCl) 実測値 481 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２６５】
化合物５６４：２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン塩酸塩の調製
【０２６６】
２，４−ジクロロ−７−メチル−８−フルオロ−キノリン、中間体５６４−Ｉ−１の合成
【化４７】
2019514951.tif 000090
２−フルオロ−３−メチルアニリン（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（１００ｍｌ）を加え、次にマロン酸（１２．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合液を８０℃で１時間撹拌した。次に、混合液を１２５℃で２時間撹拌した。反応混合液を室温にし、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；８：９２→１０：９０）により精製して、２，４−ジクロロ−８−フルオロ−７−メチルキノリンに対応する２．５ｇ（収率２７％）の白色固体を得た。
質量：ES+) C10H6Cl2FN, 計算値 229; 実測値 230 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２６７】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−メチル−８−フルオロキノリン、中間体５６４−Ｉ−２の合成
【化４８】
2019514951.tif 000091
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−７−メチル−８−フルオロ−キノリン（２．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（２．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（６３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１２：８８→１５：８５）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−メチル−８−フルオロキノリンに対応する１．１ｇ（収率３１％）の白色の固体を得た。
質量：(ES+) C17H13Cl2FN2 計算値 334; 実測値 335 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２６８】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン、実施例５６４の化合物の遊離塩基の合成
【化４９】
2019514951.tif 000092
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−メチル−８−フルオロキノリン（０．２ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（０．３２ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を加え、混合液をマイクロ波オーブン中で２００℃で４５分間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過し、集めた固体を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリンに対応する６０ｍｇ（収率２５％）の白色固体を得た。
質量：ES+) C26H32ClFN4, 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法２。
【０２６９】
５６４の化合物、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン塩酸塩の合成
【化５０】
2019514951.tif 000093
４ｍｌのジエチルエーテル中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン（０．０６ｇ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−ピペリジン−１−イル］−７−メチル−８−フルオロキノリン塩酸塩に対応する５０ｍｇ（収率７２％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454(M-HCl) ; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS ＨＰＬＣ／ＭＳ  方法２。
【０２７０】
化合物５６８：２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン、塩酸塩の調製
【０２７１】
２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フルオロ−キノリン中間体５６８−Ｉ−１の合成
【化５１】
2019514951.tif 000094
２−フルオロ−３−メチルアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（４０ｍｌ）を加え、次にマロン酸（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温にし、氷水混合液に注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；２：９８→５：９５）により精製して、２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フルオロキノリンに対応する７００ｍｇ（収率１９％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C10H6Cl2FN計算値 229; 実測値 230 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２７２】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン、中間体５６８−Ｉ−２の合成
【化５２】
2019514951.tif 000095
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−８−フルオロキノリン（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（２２１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（８５９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（７５ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１２：８８→１５：８５）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−８−フルオロキノリンに対応する１００ｍｇ（収率２２％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C17H13Cl2FN2 計算値 334; 実測値 335 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２７３】
化合物５６８の遊離塩基、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリンの合成
【化５３】
2019514951.tif 000096
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−６−メチル−８−フルオロキノリン（１００ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（０．１６３ｍｇ、１．０４  ｍｍｏｌ）を加え、混合液をマイクロ波オーブン中で２００℃で３時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過した。集めた固体を分取ＨＰＬＣで精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリンに対応する４０ｍｇ（収率２９％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０２７４】
化合物５６８：２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン塩酸塩の合成
【化５４】
2019514951.tif 000097
５ｍｌのＤＣＭ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン（０．０４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２．０ｍｌ）中の１Ｍ  ＨＣｌに加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチル−８−フルオロキノリン塩酸塩に対応する３５ｍｇ（収率８１％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：ES+) C26H32ClFN4  計算値 454 (M-HCl) ; 実測値 455[M +H], HPLC/MS 方法２。
【０２７５】
化合物５７２：２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン塩酸塩の調製
【０２７６】
２，４−ジクロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン中間体５７２−Ｉ−１の合成
【化５５】
2019514951.tif 000098
２−フルオロ−３−メチルアニリン（２．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（４０ｍｌ）を加え、次にマロン酸（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合液を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温にし、氷水混合液に注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；２：９８→５：９５）により精製して、２，４−ジクロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する１．２ｇ（収率３３％）の白色固体を得た。
質量：（((ES+) C26H32ClFN4 計算値 229; 実測値 230 [M +H], HPLC/MS 方法４。
【０２７７】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン、中間体５７２−Ｉ−２の合成
【化５６】
2019514951.tif 000099
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン（６５０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（４７８ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．８４ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（１６２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２５８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する３５０ｍｇ（収率３５％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 334; 実測値 335 [M +H], HPLC/MS 方法４。
【０２７８】
化合物５７２の遊離塩基、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリンの合成
【化５７】
2019514951.tif 000100
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−７−フルオロ−８−メチルキノリン（２００ｍｇ、０．５９９ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン（０．２９９ｍｇ、１．９４  ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液をマイクロ波オーブン中で２００℃で３時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過した。集めた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する８０ｍｇ（収率３０％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法４。
【０２７９】
化合物５７２、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン塩酸塩の合成
【化５８】
2019514951.tif 000101
４ｍｌのエーテル中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン（８０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−フルオロ−８−メチルキノリン塩酸塩に対応する７０ｍｇ（収率８２％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 454 (M-HCl); 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法２。
【０２８０】
化合物５８０、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン、塩酸塩の調製
【０２８１】
２，４−ジクロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリン、中間体５８０−Ｉ−１の合成
【化５９】
2019514951.tif 000102
２−フルオロ−３−メチルアニリン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）に塩化ホスホリル（４０ｍｌ）を加え、次にマロン酸（４．２ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた反応混合液を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を室温にし、氷水に注いだ。水層をＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；２：９８→５：９５）似いい精製して、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する０．７５ｇ（収率２０％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 229; 実測値 230 [M +H], HPLC/MS 方法４。
【０２８２】
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリン、中間体５８０−Ｉ−２の合成
【化６０】
2019514951.tif 000103
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリン（７５０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（５５０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．７８ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を窒素で５分間脱気し、次にキサントホス（１８８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を２時間加熱還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する５５０ｍｇ（収率５５％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H32ClFN4 計算値 334; 実測値 335 [M +H], HPLC/MS 方法４。
【０２８３】
化合物５８０の遊離塩基、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリンの合成
【化６１】
2019514951.tif 000104
２ｍｌのＮＭＰ中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−クロロ−６−フルオロ−８−メチルキノリン（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン（０．２０９ｍｇ、１．３４  ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液をマイクロ波オーブン中で２００℃で３時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過した。集めた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリンに対応する１００ｍｇ（収率５０％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：((ES+) C26H32ClFN4 計算値 454; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法５。
【０２８４】
化合物５８０、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン塩酸塩の合成
【化６２】
2019514951.tif 000105
４ｍｌのエーテル中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン（０．１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−フルオロ−８−メチルキノリン塩酸塩に対応する９０ｍｇ（収率８２％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：( ES+) C26H32ClFN4 計算値 454 (M-HCl) ; 実測値 455 [M +H], HPLC/MS 方法２。
【０２８５】
５３２−Ｍｅの化合物、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０２８６】
Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、中間体５３２−Ｍｅ−Ｉ−１の合成
【化６３】
2019514951.tif 000106
０℃で１０％エタノール水溶液（１００ｍｌ）中のベンゼン−１，４−ジアミン（５．０ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メチルピリミジン（５．９ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（３．４ｍｌ、９２．５８ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた反応混合液を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を留去し、得られた残留物を冷水で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（REVELERIS-Grace  ４０ｇ、シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１：４→３：７）により精製して、Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに対応する３ｇ（収率３２％）の淡褐色固体を得た。
質量：ES+) C11H12N4, 計算値 200; 実測値 201.1 [M+H], HPLC/MS 方法５。
【０２８７】
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−クロロキノリン、中間体５３２−Ｍｅ−Ｉ−２の合成
【化６４】
2019514951.tif 000107
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（０．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のアルゴンガス下の溶液に、Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（０．５７ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．６３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次に反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、冷水（３０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー（REVELERIS-Grace、４０ｇ、シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル１：４→３：７）により精製して、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル４−クロロキノリンに対応する０．１８ｇ（２０％収率）の淡褐色の固体を得た。
質量：(ES+) C21H18ClN5 計算値 375.13; 実測値 376.1 [M+H], method HPLC/MS 方法６。
【０２８８】
化合物５３２−Ｍｅの遊離塩基、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化６５】
2019514951.tif 000108
３ｍｌのＮＭＰ中の２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−クロロキノリン（０．４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（０．８３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を加え、次に混合液をマイクロ波オーブン中で２４０℃で４時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過した。集めた固体をＳＦＣ分取クロマトグラフィーにより精製して、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する７０ｍｇ（収率１３％）の淡黄色の固体を得た。
質量：(ES+) C30H37N7, 計算値 495.31; 実測値 496.3 [M +H], HPLC/MS 方法５。
【０２８９】
化合物５３２−Ｍｅ、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化６６】
2019514951.tif 000109
０℃の２ｍｌのエタノール中の２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（０．０７ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（２ｍｌ）中の７．２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する６０ｍｇ（収率８０％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C30H38ClN7 計算値 531.29; 実測値 496.3 [(M-HCl + H)]+, HPLC 方法６。
【０２９０】
化合物５４０−Ｍｅの調製：２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０２９１】
Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン、中間体５４０−Ｍｅ−Ｉ−１の合成
【化６７】
2019514951.tif 000110
０℃の１０％エタノール水溶液中のベンゼン−１，３−ジアミン（２．０ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３．４ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１．１ｍｌ）を滴加し。次に、得られた混合液を１００℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を留去し、得られた残留物を冷水で希釈し、１０％ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＡｃＯＥｔ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを、フラッシュクロマトグラフィー（REVELERIS-Grace  ４０ｇ、シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル１：０→１．５：８．５）により精製して、Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンに対応する１ｇ（収率２１％）の淡褐色の固体を得た。
；ES+) C11H9F3N4, 計算値 254; 実測値 255 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２９２】
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−クロロキノリン、中間体５４０−Ｍｅ−Ｉ−２の合成
【化６８】
2019514951.tif 000111
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−メチルキノリン（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のアルゴンガス下の溶液に、Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン（０．１８ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１３ｇ、９６．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、冷水（１０ｍｌ）で希釈し、ＡｃＯＥｔ（２×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の油状物を得て、（REVELERS Grace、４０ｇ、シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１：９→２：８）により精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−クロロキノリンに対応する１ｇ（収率２０％の淡褐色固体を得た。
質量：(ES+) C21H15ClF3N5 計算値 429.10; 実測値 430 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２９３】
化合物５４０−Ｍｅの遊離塩基、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化６９】
2019514951.tif 000112
３ｍｌのＮＭＰ中の２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−クロロキノリン（０．３ｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−ピペリジン（０．５５ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を加え、混合液をマイクロ波オーブン中で２４０℃で４時間加熱した。次に、反応混合液を氷水で冷却、希釈し、濾過した。次に、集めた固体を分取ＨＰＬＣにより精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する６０ｍｇ（収率１５％）の淡黄色固体を得た。
質量：（ＥＳ  ＋）Ｃ３０  Ｈ  ３４  Ｆ  ３Ｎ  ７、必要５４９．２８；実測値(ES+) C30H34F3N7, 計算値 549.28; 実測値 550 [M +H], HPLC/MS 方法５。
【０２９４】
化合物５４０−Ｍｅ：２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化７０】
2019514951.tif 000113
０℃で２ｍｌのエタノール中の２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（０．０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（２ｍｌ）中の７．２Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する４０ｍｇ（収率７５％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C30H35ClF3N7 計算値 549 (M-HCl) ; 実測値 550 [(M-HCl + H)]+, HPLC/MS 方法４。
【０２９５】
化合物３５２−ＣＮ、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の調製
【０２９６】
中間体２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、中間体３５２−ＣＮ−Ｉ−１の調製
【化７１】
2019514951.tif 000114
アセトニトリル（７０ｍｌ）中の２，４−ジクロロキノリン−３−カルボニトリル（０．６ｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン（０．４２ｇ、２．７０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−キノリンに対応する６００ｍｇ（収率６５％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C19H23ClN4 計算値 342.16; 実測値 343 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０２９７】
化合物３５２−ＣＮの遊離塩基、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンの合成
【化７２】
2019514951.tif 000115
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン（０．２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（０．１２４ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１７０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気した後、キサントホス（３３．８ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンに対応する６０ｍｇ（収率２２％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C26H30ClN5 計算値 447.2; 実測値 448.22 [M+H], HPLC 方法４。
【０２９８】
化合物３５２−ＣＮ、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩の合成
【化７３】
2019514951.tif 000116
２ｍｌのジクロロメタン中の２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン（６０ｍｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌの溶液を加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン塩酸塩に対応する５５ｍｈ（収率７８％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C26H31Cl2N5 計算値 483 ; 実測値 446 [M-HCl-H], HPLC 方法４。
【０２９９】
化合物４９８−ＣＮ、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３００】
２−（３−メチル−４−ブロモベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、中間体４９８−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化７４】
2019514951.tif 000117
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の２−クロロ−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、中間体３５２−ＣＮ−Ｉ−１（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、３−メチル−４−ブロモベンジルアミン塩酸塩（３７７ｍｇ、１．６０８ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（２８０ｍｇ、２．９２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（８４ｍｇ、０．１４６１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１６ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル；４０：６０→１００：０）により精製して、２−（３−メチル−４−ブロモベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する２００ｍｇ（収率２７％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C27H32BrN5 計算値 505; 実測値 506 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０３０１】
化合物４９８−ＣＮの遊離塩基、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化７５】
2019514951.tif 000118
トルエン（１０ｍｌ）中の２−（３−メチル−４−ブロモベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（１９０ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン（７１ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（７２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（２１ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、０．０３７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３；０：１００→２０：８０）により精製して、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する６０ｍｇ（収率２０％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C36H39N9 計算値 597; 実測値 598 [M+H], HPLC/MS 方法６。
【０３０２】
化合物４９８−ＣＮ、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化７６】
2019514951.tif 000119
ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（０．０６ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の７．２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で１時間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する５５ｍｇ（収率８７％）の淡黄色固体を得た。
質量：( ES+) C36H40N9Cl 計算値 597 (M-HCl) ; 実測値 598[M +H], 方法４。
【０３０３】
実施例５００−ＣＮの化合物、４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（３−メチル−３−シアノ−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）キノリン塩酸塩の調製
【０３０４】
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン、中間体５００−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化７７】
2019514951.tif 000120
室温で丸底フラスコ中で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロトルエン（１．０ｇ、６．４５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−４−メチルピリミジン（０．７７ｇ、６．４５１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４１ｇ、９．６７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣ（３０％酢酸エチル／石油エーテル）で追跡した。反応の完了後、反応物質を室温にし、氷水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２．３ｇ）を得た。我々は、精製することなく直接次の工程に進んだ。
質量：(ES+) C12H12N4O2 計算値 244; 実測値 245.1 [M+H], HPLC/MS 方法７。
【０３０５】
２−メチル−Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、中間体５００−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化７８】
2019514951.tif 000121
１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）をエタノール中の化合物５００−ＣＮ−Ｉ−１（２．３ｇ、９．３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で加えた。反応混合液を水素下（５０ｐｓｉ）室温で５時間攪拌した。反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物をエーテルで洗浄し、２−メチル−Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに対応する５００ｍｇ（２工程で収率２３％）の褐色固体を得た。
質量：(ES+) C12H14N4 計算値 214.12; 実測値 215.2 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３０６】
化合物５００−ＣＮの遊離塩基、２−［４−（４−メチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンの合成
【化７９】
2019514951.tif 000122
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物５００−ＣＮ−Ｉ−２（０．２２０ｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．３ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１６８ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、２−［４−（４−メチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンに対応する５０ｍｇ（収率１０．９％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C31H36N8 計算値 520.31; 実測値 521.3 [M+H], 方法４。
【０３０７】
化合物５００−ＣＮ、２−［４−（４−メチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の合成
【化８０】
2019514951.tif 000123
１ｍｌのジクロロメタン中の２−［４−（４−メチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−メチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩に対応する４１ｍｇ（収率７５％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C31H37ClN8 計算値 555.1; 実測値 521.1 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法２。
【０３０８】
実施例５０２−ＣＮの化合物、２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の調製
【０３０９】
４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン、中間体５０２−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化８１】
2019514951.tif 000124
室温でフラスコ中で、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−フルオロ−５−ニトロトルエン（２ｇ、１２．９０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−アミノ−３，５−ジメチルピリミジン（１．５８ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（６．２ｇ、２５．８０６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合液をＴＬＣ（５０％酢酸エチル／石油エーテル）で追跡した。反応の完了後、反応物を室温にし、氷水に注ぎ、混合液をＡｃＯＥｔ（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン（２．２ｇ）を得た。粗生成物を、精製することなく次の工程に使用した。
質量：(ES+) C13H14N4O2 計算値 258.1; 実測値 259.1 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０３１０】
Ｎ１−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２−メチルベンゼン−１，４−ジアミン、中間体５０２−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化８２】
2019514951.tif 000125
エタノール中の化合物５０２−ＣＮ−Ｉ−１（２．２ｇ、８．５２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）を加えた。反応混合液を水素下（５０ｐｓｉ）、室温で５時間攪拌した。次に、反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、２−メチル−Ｎ１−（４−メチルピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに対応する５００ｍｇ（２工程で収率１６％）の褐色固体を得た。
質量：(ES+) C13H16N4 計算値 228.14; 実測値 229.2 [M+H], HPLC/MS 方法７。
【０３１１】
化合物５０２−ＣＮの遊離塩基、２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンの合成
【化８３】
2019514951.tif 000126
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物５０２−ＣＮ−Ｉ−２（０．１９９ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、中間体３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．３ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１６８ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンに対応する７０ｍｇ（収率１４．５％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C32H38N8 計算値 534.32; 実測値 535.3 [M+H], HPLC/MS 方法６。
【０３１２】
化合物５０２−ＣＮ、２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の合成
【化８４】
2019514951.tif 000127
１ｍｌのＤＣＭ中の化合物２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン（７０ｍｇ．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩に対応する６０ｍｇ（収率８１％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C32H39ClN8 計算値 569.2; 実測値 535.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３１３】
実施例５１０−ＣＮの化合物、２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３１４】
２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン、中間体５１０−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化８５】
2019514951.tif 000128
濃ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）中の２−アミノ−４−メトキシ−６−メチルピリミジン（５ｇ、３５．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、水（５ｍｌ）中のＮａＮＯ２（２．９７ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間ゆっくり滴加し、反応混合液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合液を１０Ｎ水酸化ナトリウム溶液でクエンチし、不溶性物質を濾過し、濾液を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−クロロ−４−メトキシ−６−メチルピリミジンに対応する６００ｍｇ（収率８％）の白色固体を得た。
【０３１５】
４−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン、中間体５１０−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化８６】
2019514951.tif 000129
１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中の化合物５１０−ＣＮ−Ｉ−１（６００ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物３（５７８ｍｇ、３．７９７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１４８ｇ、６．５９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（４４０ｍｇ、０．７５９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３４８ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；７０％）により精製して、４−メトキシ−６−メチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンに対応する０．３ｇ（収率２８．８％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C13H14N4O3 計算値 274.11; 実測値 275.1 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３１６】
Ｎ１−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，３−ジアミン、中間体５１０−ＣＮ−１−３の合成
【化８７】
2019514951.tif 000130
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物５１０−ＣＮ−Ｉ−２（０．３ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を水素下（１バール）で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ１−（４−メトキシ−６−メチルピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，３−ジアミンに対応する０．２０ｇの淡褐色固体を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１７】
化合物５１０−ＣＮの遊離塩基、２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化８８】
2019514951.tif 000131
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物５１０−ＣＮ−Ｉ−３（０．２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−クロロ−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、中間体３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０１４２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３８１ｍｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（６８ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５４ｍｇ、０．０５８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で４時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する９０ｍｇ（収率２８％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C32H38N8O 計算値 550.31; 実測値 551.3 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３１８】
化合物５１０−ＣＮ、２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩塩の合成
【化８９】
2019514951.tif 000132
２ｍｌの１，４−ジオキサン中の化合物５１０−ＣＮの遊離塩基（９０ｍｇ、０．１６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する８０ｍｇ（収率８４％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C32H39ClN8O 計算値 586.29; 実測値 551 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３１９】
化合物５１２−ＣＮ、２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３２０】
２−クロロ−４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン、中間体５１２−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化９０】
2019514951.tif 000133
濃ＨＣｌ水溶液（６ｍｌ）中の４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンの溶液に、水（１ｍｌ）中のＮａＮＯ２（０．３８ｇ、５．５２１ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間ゆっくり滴加し、反応混合液を室温で３時間撹拌した。反応混合液を１０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした後、得られた溶液を濾別し、濾液を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−クロロ−４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジンに対応する３００ｍｇ（収率４７％）の白色固体を得た。
【０３２１】
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、中間体５１２−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化９１】
2019514951.tif 000134
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物５１２−ＣＮ−Ｉ−１（３００ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−アミノ−４−ニトロトルエン（１５９ｍｇ、１．６４８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０７４ｇ、３．２９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（１９１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１５１ｍｇ、０．１６４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合液を１００℃で４時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；７０％）により精製して、４，６−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−アミンに対応する０．３ｇ（収率６１％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C15H14N4O3 計算値 298.11; 実測値 299.1 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３２２】
Ｎ１−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，３−ジアミン、中間体５１２−ＣＮ−Ｉ−３の合成
【化９２】
2019514951.tif 000135
ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）中の化合物５１２−ＣＮ−Ｉ−２（０．３ｇ、１．００６ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を水素下（１バール）で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、Ｎ１−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）−６−メチルベンゼン−１，３−ジアミンに対応する０．２９ｇの淡褐色の固体を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３２３】
化合物５１２−ＣＮの遊離塩基、２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化９３】
2019514951.tif 000136
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．４ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物５１２−ＣＮ−Ｉ−３（０．３１３ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９５３ｇ、２．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１２時間攪拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する３５０ｍｇ（収率５２％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C34H38N8O 計算値 574.31; 実測値 575.3 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３２４】
実施例５１２−ＣＮの化合物、２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化９４】
2019514951.tif 000137
１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の化合物５１２−ＣＮの遊離塩基（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する３３０ｍｇ（収率８８％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C34H39ClN8O 計算値 610.29; 実測値 575.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３２５】
化合物５２２−ＣＮ、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３２６】
３−メチル−４−ヨードフェニルカルバミン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル、中間体５２２−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化９５】
2019514951.tif 000138
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の２−ヨード−５−アミノトルエン（１０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１０．８１ｇ、１２８．７６ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（１４．０９ｇ、６４．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を５０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−ヨード−３−メチルフェニルカルバミン酸Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルに対応する１０ｇ（収率６９％）の褐色固体を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
質量：(ES+) C12H16INO2 計算値 333.02; 実測値 332 [M-H], HPLC/MS 方法４。
【０３２７】
３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、中間体５２２−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化９６】
2019514951.tif 000139
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の２−（ピリジン−３−イル）−４−アミノピリミジン（０．４ｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−ヨード−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５４８ｇ、４．６５１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．２７３ｇ、６．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（２７０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１３ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに対応する４００ｍｇ（収率４５％）の褐色固体を得た。
質量：(ES+) C21H23N5O2 計算値 377; 実測値 378 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３２８】
２−メチル−Ｎ１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、中間体５２２−ＣＮ−Ｉ−３の合成
【化９７】
2019514951.tif 000140
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物３−メチル−４−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）フェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４００ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１０．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌ溶液を加え、混合液を室温で１時間攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を飽和重炭酸塩溶液とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに対応する２５０ｍｇ（収率８５％）の褐色固体を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。
質量：(ES+) C16H15N5計算値 277.13; 実測値 278 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３２９】
化合物５２２−ＣＮの遊離塩基、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化９８】
2019514951.tif 000141
１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．４ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−メチル−Ｎ１−（２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン（０．３２３ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９５ｇ、２．９２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（６７．６ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合液を１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する３００ｍｇ（収率５８％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C35H37N9 計算値 583; 実測値 584 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３３０】
化合物５２２−ＣＮ、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化９９】
2019514951.tif 000142
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（３００ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（３．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する２３０ｍｇ（収率７２％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：ES+) C35H38ClN9 計算値 619.29; 実測値 584.3[M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３３１】
化合物５２４−ＣＮ、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３３２】
４−（５−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、中間体５２４−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化１００】
2019514951.tif 000143
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の４−アミノ−５−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン（５００ｍｇ、２．５３８ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物５２２−ＣＮ−Ｉ−１（１．６９ｇ、５．０７６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．６５ｇ、５．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（２９４ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２３２ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；７０％）により精製して、４−（５−シアノ−２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ）−３−メチルフェニルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルに対応する０．５ｇ（収率４９％）の淡黄色固体を得た。
質量：(ES+) C22H22N6O2 計算値 402.18; 実測値 403.1 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３３３】
４−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリル、中間体５２４−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化１０１】
2019514951.tif 000144
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の化合物５２４−ＣＮ−Ｉ−１（５００ｍｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で４時間維持した。次に、反応混合液を減圧下で濃縮した。残留物を水（１０ｍｌ）で希釈し、次に固体重炭酸塩でクエンチし、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４−［（４−アミノ−２−メチルフェニル）アミノ］−２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−５−カルボニトリルに対応する０．３ｇ（収率７９％）の褐色固体を得た。
質量：(ES+) C17H14N6 計算値 302.13; 実測値 303.1 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３３４】
化合物５２４−ＣＮの遊離塩基、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化１０２】
2019514951.tif 000145
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．４ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物５２４−ＣＮ−Ｉ−２（０．３５ｇ、１．１６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．９５３ｇ、２．８９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（１３５ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０７ｍｇ、０．１１６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する１００ｍｇ（収率１４％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C36H36N10 計算値 608.31; 実測値 609 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３３５】
化合物５２４−ＣＮ、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１０３】
2019514951.tif 000146
１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物５２４−ＣＮの遊離塩基（１００ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（２．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分攪拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する８５ｍｇ（収率８０％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C36H37ClN10 計算値 644.29; 実測値 609 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３３６】
化合物５３２−ＣＮ、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３３７】
化合物５３２−ＣＮの遊離塩基、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化１０４】
2019514951.tif 000147
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−フェニルアミン（０．２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．１７５ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１７０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（３３．８ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡＣ）２（１３ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する５０ｍｇ（収率１６．８％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C30H34N8 計算値 506.29 ; 実測値 507.22 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３３８】
化合物５３２−ＣＮ、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１０５】
2019514951.tif 000148
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物５３２−ＣＮの遊離塩基（５０ｍｇ、０．０９８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する４０ｍｇ（収率７５％）のオフホワイト色の固体を得た。
質量：(ES+) C30H35ClN8 計算値 542.27; 実測値 507 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法４。
【０３３９】
化合物５３４−ＣＮ、２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３４０】
Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン中間体、５３４−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化１０６】
2019514951.tif 000149
濃ＨＣｌ水溶液を、１０％エタノール水溶液中の２−アミノ−５−ニトロトルエン（２ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリミジン（２．３９ｇ、１３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合液を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃで分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して黄色固体を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；２０：８０）により精製して、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンに対応する８００ｍｇ（収率２５％）お黄色固体を得た。
質量：(ES+) C12H9F3N4O2計算値 298.07; 実測値 299.0 [M+H], HPLC/MS 方法６。
【０３４１】
２−メチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、中間体５３４−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化１０７】
2019514951.tif 000150
室温でエタノール中の化合物−５３４−ＣＮ−Ｉ−１（０．８ｇ、２．６８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ−Ｃを加え、反応混合液を水素下（５０ｐｓｉ）室温で５時間攪拌した。次に、反応混合液を濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をエーテルで洗浄して、２−メチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンに対応する５００ｍｇ（収率６９．３％）の黄色固体を得た。
質量：(ES+) C12H11F3N4 計算値 268.09.26; 実測値 269.1 [M+H], HPLC/MS 方法６。
【０３４２】
化合物５３４−ＣＮの遊離塩基、２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化１０８】
2019514951.tif 000151
ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．３ｇ、０．８７５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物−５３４−ＣＮ−Ｉ−２（０．２３５ｇ、０．８７７５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．２５５ｇ、２．６２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（５０．０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１０．０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製して、２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する５０ｍｇ（収率１０％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C31H33F3N8 計算値 574.28.26; 実測値 575.2M+H], HPLC/MS 方法６。
【０３４３】
化合物５３４−ＣＮ、２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１０９】
2019514951.tif 000152
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の化合物５３４−ＣＮの遊離塩基（５０ｍｇ、５７４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（１．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、得られた混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の４０ｍｇ（収率７１％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C31H34F3ClN8 計算値 610.25; 実測値 575.2 (M-HCl+H], HPLC 方法４。
【０３４４】
実施例５３８−ＣＮの化合物、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の調製
【０３４５】
Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン、中間体５３８−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化１１０】
2019514951.tif 000153
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中の２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−メチル−５−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．６４ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（３３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で６時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；３０％）により精製して、Ｎ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミンに対応する０．５ｇ（収率３１％）の淡黄色固体を得た。
質量：ES+) C12H9F3N4O2 計算値 298; 実測値 299 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３４６】
６−メチル−Ｎ１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ベンゼン−１，３−ジアミン、中間体５３８−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化１１１】
2019514951.tif 000154
ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中のＮ−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−アミン（０．５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を水素下（１バール）で６時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、６−メチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンに対応する０．３５ｇ（収率７７．７％）の淡褐色固体を得た。
質量：ES+) C12H11F3N4 計算値 268; 実測値 269 [M+H], HPLC/MS 方法２。
【０３４７】
化合物５３８−ＣＮの遊離塩基、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンの合成
【化１１２】
2019514951.tif 000155
１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）中の２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン、３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．４５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、６−メチル−Ｎ１−（４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミン、５３８−ＣＮ−Ｉ−２（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３１２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、４％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）により２回精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリンに対応する３０ｍｇ（収率４％）の淡褐色の固体を得た。
質量：(ES+) C31H33F3N8 計算値 574; 実測値 575 [M+H], HPLC 方法２。
【０３４８】
化合物５３８−ＣＮ、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩の合成
【化１１３】
2019514951.tif 000156
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン（０．０３ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１，４−ジオキサン（５．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で６時間撹拌した。次に、反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）−キノリン塩酸塩に対応する２５ｍｇ（収率７８％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C31H34ClF3N8 計算値 574(M-HCl); 実測値 575 [(M-HCl) +H]+, HPLC/MS 方法５。
【０３４９】
化合物５４０−ＣＮ、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３５０】
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、実施例５４０−ＣＮの化合物の遊離塩基の合成
【化１１４】
2019514951.tif 000157
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の化合物３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物５４０−Ｍｅ−Ｉ−１（０．２２２ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１７０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（３３．８ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡＣ）２（１３ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する７０ｍｇ（収率２１％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C30H31F3N8 計算値 560.26; 実測値 561.22 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３５１】
化合物５４０−ＣＮ、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１１５】
2019514951.tif 000158
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物５４０−ＣＮの遊離塩基（７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル（２．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する６７ｍｇ（収率９０％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：ES+) C30H32ClF3N8 計算値 596; 実測値 559 [M-HCl-H]+, HPLC/MS 方法４。
【０３５２】
化合物３１３１−ＣＮ、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３５３】
Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミン、中間体３１３１−ＣＮ−Ｉ−１の合成
【化１１６】
2019514951.tif 000159
１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中の４−（ピリジン−３−イル）−２−クロロピリミジン（２００ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−メチル−４−ニトロアニリン（１５９ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６８２ｍｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（６１ｍｇ、０．１０４７ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（９６ｍｇ、０．１０４７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で４時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；７０％）により精製して、Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−アミンに対応する０．２ｇ（収率６２％）の淡黄色固体を得た。
質量：ES+) C16H13N5O2 計算値 307.11; 実測値 308.1 [M+H], 方法８。
【０３５４】
２−メチル−Ｎ１−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，４−ジアミン、中間体３１３１−ＣＮ−Ｉ−２の合成
【化１１７】
2019514951.tif 000160
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の化合物３１３１−ＣＮ−Ｉ−２（０．２ｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合液を水素下（１バール）で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下で濃縮して、２−メチル−Ｎ１−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）ベンゼン−１，３−ジアミンに対応する０．１５ｇ（収率８３％）の淡褐色固体を得た。
質量：ES+) C16H15N5 計算値 277.13; 実測値 278 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３５５】
化合物３１３１−ＣＮの遊離塩基、２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチルフェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンの合成
【化１１８】
2019514951.tif 000161
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の３５２−ＣＮ−Ｉ−１（０．２ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、３１３１−ＣＮ−Ｉ−２（０．１６ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（０．１７０ｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（３３．８ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５３．５ｍｇ、０．０５８４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチルフェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する４０ｍｇ（収率１２％）の白色固体を得た。
質量：ES+) C35H37N9 計算値 583.32; 実測値 584.22 [M+H], HPLC/MS 方法８。
【０３５６】
化合物３１３１−ＣＮ、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１１９】
2019514951.tif 000162
ジオキサン（１ｍｌ）中の２−｛４−［４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］−３−メチルフェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン（４０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサン（１．０ｍｌ）中の４Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する３０ｍｇ（収率７１％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C35H38ClN9 計算値 619.29 ; 実測値 584 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法６。
【０３５７】
実施例５４０−Ｆの化合物、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の調製
【０３５８】
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−クロロキノリン、中間体５４０−Ｆ−Ｉ−１の合成
【化１２０】
2019514951.tif 000163
１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−フルオロキノリン（０．１ｇ、０．４６５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物中間体５４０−Ｍｅ−Ｉ−１（１４１．７ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１５８ｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで５分間脱気し、次にキサントホス（２６．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２１．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を１００℃で２時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＡｃＯＥｔに分配し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＡｃＯＥｔ−石油エーテル；１０：９０→１５：８５）により精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−クロロキノリンに対応する１１０ｍｇ（収率５５％）の白色固体を得た。
質量：(ES+) C20H12ClF4N5 計算値 433.07; 実測値 434.1 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３５９】
化合物５４０−Ｆの遊離塩基、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１２１】
2019514951.tif 000164
ＮＭＰ（２ｍｌ）中の化合物５４０−ＦＩ−１（１００ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン（１０８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）、続いてＤｉＰＥＡ（０．０６ｍｌ、０．３４５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を２２０℃でマイクロ波中で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、氷水及びＡｃＯＥｔで希釈し、水層をＡｃＯＥｔで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してオフホワイトの固体を得た。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０５：９５→１０：９０）により精製して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリンに対応する０．４ｇ（収率３１％）のオフホワイトの固体を得た。
質量：(ES+) C29H31F4N7 計算値 553.26; 実測値 554.2 [M+H], HPLC/MS 方法４。
【０３６０】
化合物５４０−Ｆ、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩の合成
【化１２２】
2019514951.tif 000165
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の化合物５４０−Ｆの遊離塩基（４０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノール（２．０ｍｌ）中の２Ｍ  ＨＣｌを加え、混合液を室温で３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン塩酸塩に対応する４０ｍｇ（収率９５％）の黄色固体を得た。
質量：(ES+) C29H32ClF4N7 計算値 553.26; 実測値 554.3 [M-HCl+H], HPLC/MS 方法４。
【０３６１】
化学合成の追加例
一般的手順ＧＰ−１
本一般的手順ＧＰ−１を使用して、式ＩＩＩの特定の化合物、特に下記式ＩＩＩ’−ａの化合物を調製することができる：
【化１２３】
2019514951.tif 000166
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシである］。
【０３６２】
２−シアノ−３−オキソ−３−（アリールアミノ）プロパン酸エチル（３）の合成
【化１２４】
2019514951.tif 000167
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、一般式ＩＩＩ’−ａで上に定義した通りである］。
ＤＭＦ中のイソシアアン酸アリール（１）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、２−シアノ酢酸エチル（２）（１．２ｍｍｏｌ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（２．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合液を砕いた氷水に注ぎ、濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄して、２−シアノ−３−オキソ−３−（アリールアミノ）プロパン酸エチル（３）に対応する固体生成物を５０〜６５％の収率で得た。
【０３６３】
２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル誘導体（４）の合成
【化１２５】
2019514951.tif 000168
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、一般式ＩＩＩ’−ａで上に定義した通りである］。
１，２−ジクロロベンゼン中の２−シアノ−３−オキソ−３−（アリールアミノ）プロパン酸エチル（３）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液を、１８５〜１９０℃で６時間加熱した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄して、所望の化合物（４）（２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル）（４）に対応する固体化合物を、少なくとも７０％（例えば、７２〜８５％）の収率で得た。
【０３６４】
２，４−ジクロロ−キノリン−３−カルボニトリル誘導体（５）の合成
【化１２６】
2019514951.tif 000169
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、一般式ＩＩＩ’−ａで上に定義した通りである］。
ＰＯＣｌ３中の２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−３−カルボニトリル誘導体（４）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の撹拌溶液に、ＰＣｌ５（０．８０ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、６時間加熱還流した。次に、反応混合液を室温に冷却し、次に減圧下で溶媒を留去して残留物を得た。得られた残留物を冷水（１５℃未満）で粉砕し、濾過し、ｎ−ペンタンで洗浄して、化合物（５）（２，４−ジクロロ−キノリン−３−カルボニトリル誘導体）を淡黄色固体として少なくとも５０％（例えば、５７〜６９％）の収率で得た。
【０３６５】
２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体（７ａ）の合成：
【化１２７】
2019514951.tif 000170
［ここで、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、一般式ＩＩＩ’−ａで上に定義した通りである］。
ＭｅＣＮ中の化合物（５）（２，４−ジクロロ−８−キノリン−３−カルボニトリル誘導体）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の攪拌溶液に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−アミン（６ａ）（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、化合物（７ａ）（２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体）（固体生成物）を少なくとも５０％（例えば、５８〜７８％）の収率で得た。
【０３６６】
式ＩＩＩ’−ａの化合物（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体）の合成
【化１２８】
2019514951.tif 000171
【０３６７】
条件Ａ（ＮＭＰ、８５℃、４８時間）下での反応：
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の化合物（７ａ）（２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の攪拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（８）（４．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を８０℃で４８時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して固体残留物を得た。後者を分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物（ＩＩＩ’−ａ）（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体）を固体生成物として少なくとも２０％の収率で得た。
【０３６８】
条件Ｂ（Ｐｄ（ＯＡｃ）２、キサントホス、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＴＨＦ、７０℃、５時間）での反応
ＴＨＦ中の化合物７ａ（２−クロロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−３−シアノキノリン誘導体）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の撹拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（８）（１．３ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、対応するＩＩＩ’−ａの化合物式（２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−キノリン誘導体）を固体として少なくとも１０％の収率で得た。
【０３６９】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−１に従って調製される：
【表１６】
2019514951.tif 000172
【０３７０】
一般的手順ＧＰ−２
本発明の手順ＧＰ−２を使用して、一般式ＩＩの特定の化合物、特に下記一般式ＩＩ−ａの化合物を調製することができる：
【化１２９】
2019514951.tif 000173
［ここで、Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
【０３７１】
３−もしくは４−置換アミノピペリジン誘導体（６）の合成：
【化１３０】
2019514951.tif 000174
［ここで、Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
【０３７２】
工程Ａ：
ＤＣＥ中の３−もしくは４−オキソピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ）（１．０ｍｍｏｌ）及びアミン（Ｂ）（１．５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の撹拌溶液に、酢酸（０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）を同じ温度で反応混合液に加え、室温で１６時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックした。ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、石油エーテル中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製して、３−もしくは４−アミノＢｏｃピペリジンＣを少なくとも３０％（３０〜６０％）の収率で得た。
【０３７３】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の４アミノＢｏｃピペリジンＣ（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の撹拌溶液に、ジオキサン（８ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を０℃で加えた。次に、反応混合液を室温で３時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、溶媒は減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物（６ｂ）（３−もしくは４−アミノピペリジン）を、塩酸塩として及び固体化合物として少なくとも６０％（例えば６５〜９５％）の収率で得た。
【０３７４】
化合物（７ｂ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（置換３−もしくは４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン）の合成：
【化１３１】
2019514951.tif 000175
［Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
ＭｅＣＮ中の２，４−ジクロロ−３−シアノキノリン（５）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、置換３−もしくは４−アミノピペリジン（６ｃ）（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、２−クロロ−３−シアノ−４−（３−もしくは４−置換アミノピペリジン−１−イル）キノリン（７ｂ）に対応する固体化合物を、少なくとも３０％（例えば、３５〜８７％）の収率で得た。
【０３７５】
注：反応混合液中のＨＣｌを中和するために、ＨＣｌ塩（６ｂ）として使用されたアミノピペリジン（６ｃ）の場合に、ＴＥＡは反応において塩基として使用された。
【０３７６】
式ＩＩ−ａの化合物（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−置換アミノピペリジン−１−イル）キノリン）の合成：
【化１３２】
2019514951.tif 000176
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物（７ｂ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−もしくは４−置換アミノピペリジン−１−イル）キノリン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の攪拌溶液に、４−クロロベンジルアミン（８）（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を７０〜８０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。後者をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の式（ＩＩ−ａ）の化合物（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−置換アミノピペリジン−１−イル）キノリン）を、固体化合物として少なくとも５％（例えば６〜５０％）の収率で得た。
【０３７７】
注：化合物６ｃのいくつかの例では、基Ｒ５及び／又はＲ６はＨであってもよい。これらの例について、対応するアミン官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨ−Ｒ４又は−ＮＨ−Ｒ５）は、任意の適切な保護基（例えば、３級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルバメート（Ｃｂｚ）基）により保護することができる。従って、対応する化合物ＩＩ−ａは、ピペリジン環上にＮ−保護アミン官能基を有するであろう。これらの化合物ＩＩ−ａの対応する遊離塩基形態への変換は、当該分野で公知の任意の適切な脱保護技術を使用して行うことができる。
【０３７８】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−２に従って調製される：
【表１７−１】
2019514951.tif 000177
【表１７−２】
2019514951.tif 000178
【表１７−３】
2019514951.tif 000179
【表１７−４】
2019514951.tif 000180
【表１７−５】
2019514951.tif 000181
【０３７９】
一般的手順ＧＰ−３
本発明の手順ＧＰ−３を使用して、一般式ＩＩの特定の化合物、特に下記一般式ＩＩ−ｂの化合物を調製することができる：
【化１３３】
2019514951.tif 000182
［ここで、Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
【０３８０】
化合物（６ｄ）（３−置換アミノピロリジン誘導体）の合成：
【化１３４】
2019514951.tif 000183
［Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩ一般式ＩＩで定義した通りである］。
【０３８１】
工程Ａ：
ＤＣＥ中の３−オキソピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ’）（１．０ｍｍｏｌ）及びアミン（Ｂ）（１．５ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の撹拌溶液に、酢酸（０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．０ｍｍｏｌ）を反応混合液に同じ温度で加え、室温で１６時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌し、次に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、石油エーテル中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶出）により精製して、所望の化合物（Ｃ’）（Ｂｏｃ保護ピロリジン）を少なくとも４０％（例えば４３〜７７％）の収率で得た。
【０３８２】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物（Ｃ’）（Ｂｏｃ保護されたピロリジン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、ジオキサン（８ｍｌ）中４Ｎ  ＨＣｌ溶液（０℃）を加えた。次に、反応混合液を室温で３時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣによりチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、次に乾燥して、所望の化合物（６ｄ）（３−アミノピロリジン誘導体）を塩酸塩として及び固体化合物として、少なくとも８０％（例えば８５〜９０％）の収率で得た。
【０３８３】
化合物（７ｃ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キノリン誘導体）の合成：
【化１３５】
2019514951.tif 000184
［Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
ＭｅＣＮ（５ｍｌ）中の２，４−ジクロロ−３−シアノキノリン（５）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、化合物６ｅ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キノリン誘導体に対応する固体化合物（７ｃ）を、少なくとも５０％（５９〜８９％）の収率が得た。
【０３８４】
注：反応混合液中のＨＣｌを中和するために、塩酸塩形態（６ｄ）で得られた中間体（６ｅ）の場合に、トリエチルアミン（ＴＥＡ）は塩基として使用された。
【０３８５】
式（ＩＩ−ｂ）の化合物：２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キノリン誘導体の合成：
【化１３６】
2019514951.tif 000185
［Ｒ５及びＲ６は、一般式ＩＩで定義した通りである］。
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物（７ｃ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キノリン誘導体）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（８）（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、式ＩＩ−ｂの化合物［２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピロリジン−１−イル）キノリン誘導体］を、固体化合物として少なくとも５％（例えば６〜３２％）の収率で得た。
【０３８６】
注：化合物６ｅのいくつかの例では、基Ｒ５及び／又はＲ６はＨであってもよい。これらの例について、対応するアミン官能基（−ＮＨ２又は−ＮＨ−Ｒ４又は−ＮＨ−Ｒ５）は、任意の適切な保護基（例えば、３級ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルバメート（Ｃｂｚ）基）により保護することができる。従って、対応する化合物ＩＩ−ｂは、ピロリジン環上にＮ−保護アミン官能基を有するであろう。これらの化合物ＩＩ−ｂの対応する遊離塩基形態への変換は、当該分野で公知の任意の適切な脱保護技術を使用して行うことができる。
【０３８７】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−３に従って調製される：
【表１８−１】
2019514951.tif 000186
【表１８−２】
2019514951.tif 000187
【０３８８】
一般的手順ＧＰ−４
本発明の手順ＧＰ−４を使用して、一般式ＩＩの特定の化合物、特に下記一般式ＩＩ−ｃの化合物を調製することができる：
【化１３７】
2019514951.tif 000188
［ここで、Ｌ２は単結合であり、Ｒ２は置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
【０３８９】
中間体６ｅの合成：
【化１３８】
2019514951.tif 000189
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
【０３９０】
工程Ａ：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の化合物Ａ”（３−もしくは４−Ｂｏｃピペリジノール）（１．０ｍｍｏｌ）及びアリールヒドロキシル又はヘテロアリールヒドロキシル（Ｄ）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、ＤＩＡＤ（１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合液を室温で一晩撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、石油エーテル中の０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、中間体Ｅ（３−もしくは４−アリールオキシ又は３−もしくは４−ヘテロアリールオキシＢｏｃ−ピペリジン）を少なくとも３０％（例えば、３８〜７５％）の収率で得た。
【０３９１】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体Ｅ（３−もしくは４−アリールオキシ又は３−もしくは４−ヘテロアリールオキシＢｏｃ−ピペリジン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、ジオキサン（８ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液をに０℃で加えた。次に、反応混合液を室温で３時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の中間体（６ｅ）（３−もしくは４−アリールオキシ又は３−もしくは４−ヘテロアリールオキシピペリジン誘導体）を、塩酸塩として及び固体化合物として、少なくとも５０％（６０〜１００％）の収率で得た。
【０３９２】
中間体７ｄの合成：
【化１３９】
2019514951.tif 000190
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
ＭｅＣＮ中の２，４−ジクロロ−３−シアノキノリン（５）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、中間体（６ｆ）（３−もしくは４−アリールオキシ又は３−，４−ヘテロアリールオキシピペリジン誘導体）（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を７０〜８０℃で３時間攪拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、所望の中間体（７ｄ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−もしくは４−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピペリジン−１−イル）キノリン誘導体）を、固体化合物として少なくとも４５％（例えば５１〜７８％）の収率で得た。
【０３９３】
注：反応混合液からのＨＣｌを中和するために、塩形態（６ｅ）で使用された化合物（６ｆ）の場合に、ＴＥＡは塩基として使用された。
【０３９４】
式ＩＩ−ｃの化合物［２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−アリールオキシ−ピペリジン−１−イル）キノリン、又は２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−ヘテロアリールオキシ−ピペリジン−１−イル）キノリン］の合成：
【化１４０】
2019514951.tif 000191
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の化合物（７ｄ）（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−もしくは４−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピペリジン−１−イル）キノリン誘導体）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロベンジルアミン（８）（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
各粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、対応する式ＩＩ−ｃの所望の化合物［２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−アリールオキシ−ピペリジン−１−イル）キノリン、又は２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−もしくは４−ヘテロアリールオキシ−ピペリジン−１−イル）キノリン］を、固体化合物として少なくとも９％（例えば９％〜３８％）の収率で得た。
【０３９５】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−４に従って調製される：
【表１９−１】
2019514951.tif 000192
【表１９−２】
2019514951.tif 000193
【表１９−３】
2019514951.tif 000194
【０３９６】
一般的手順ＧＰ−５
本発明の一般的手順ＧＰ−５を使用して、一般式ＩＶの特定の化合物、特に下記一般式ＩＶ−ａの化合物を調製することができる：
【化１４１】
2019514951.tif 000195
［ここで：
Ｌ１は単結合であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり、
Ｗは、Ｈ、ハロ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アリールアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである］。
【化１４２】
2019514951.tif 000196
【０３９７】
条件Ａでの反応：
ＴＨＦ中の２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン７ａ（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物１０（アリールアミン又はヘテロアリールアミン）（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で３〜５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、対応する所望の式ＩＶ−ａの化合物（２−置換アリールアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、又は２−置換ヘテロアリールアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン）を、固体化合物として少なくとも５％（例えば５〜４３％）の収率で得た。
【０３９８】
条件Ｂでの反応：
ジオキサン中の化合物７ａ（２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物１０（アリール−又はヘテロアリールアミン）（１．５ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で３〜５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗化合物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、対応する所望の式ＩＶ−ａの化合物（２−置換アリールアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、又は２−置換ヘテロアリールアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン）を、固体化合物として少なくとも２０％（２５〜３０％）の収率で得た。
【０３９９】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−５に従って調製される：
【表２０−１】
2019514951.tif 000197
【表２０−２】
2019514951.tif 000198
【表２０−３】
2019514951.tif 000199
【表２０−４】
2019514951.tif 000200
【表２０−５】
2019514951.tif 000201
【０４００】
一般的手順ＧＰ−６
以下の手順ＧＰ−６を使用して、式ＩＶの特定の化合物、特に下記式ＩＶ−ｂの化合物を調製することができる：
【化１４３】
2019514951.tif 000202
［ここで：
Ｌ１は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；ＷはＨである］。
【０４０１】
式ＩＶ−ｂの化合物（２−置換アミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン誘導体）の合成：
【化１４４】
2019514951.tif 000203
［ここで、Ｌ１、Ｒ１、及びＷは、式ＶＩ−ｂで定義されるものである］。
Ｌ１がメチレンである化合物の例：
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の２−クロロ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン７ｅ（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、アリールメチルアミン又はヘテロアリールメチルアミン９（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで３０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を８０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。
粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：２３０〜４００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ；０％→１０％）又は分取ＨＰＬＣにより精製して、対応する所望の式ＩＶ−ｂの化合物（２−置換アリールメチルアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、又は２−置換ヘテロアリールメチルアミノ−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリンを、固体化合物として少なくとも５％（例えば７〜２５％）の収率で得た。
【０４０２】
下表の化合物は、一般的手順ＧＰ−６に従って調製される：
【表２１−１】
2019514951.tif 000204
【表２１−２】
2019514951.tif 000205
【表２１−３】
2019514951.tif 000206
【０４０３】
一般的手順ＧＰ−７：
以下の手順ＧＰ−７を使用して、式ＩＩの特定の化合物、特に下記の式ＩＩ−ｄの化合物を調製することができる：
【化１４５】
2019514951.tif 000207
［ここで、Ｌ２は単結合であり、Ｒ２は置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
【０４０４】
化合物６ｈ（３−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピロリジンＨＣｌ塩）の合成：
【化１４６】
2019514951.tif 000208
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
【０４０５】
工程Ａ：
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中のＮ−Ｂｏｃピロリジン−３−オールＡ'''（１．０ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアリールもしくはヒドロキシルヘテロアリールＤ（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、ＤＩＡＤ（１．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、反応混合液を室温で一晩撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、反応混合液を１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、室温で１０分間撹拌した。次に、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（６０−１２０メッシュ）、石油エーテル中０％〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）により精製して、化合物Ｆ（Ｎ−Ｂｏｃ３−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピロリジン）を、少なくとも２０％（例えば２５〜６７％）の収率で得た。
【０４０６】
工程Ｂ：
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の化合物Ｆ（Ｎ−Ｂｏｃ３−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピロリジン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、０℃でジオキサン（４ｍｌ）中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えた。次に、反応混合液を室温で３時間撹拌した。次に、反応の完了をＴＬＣでチェックし、ＴＬＣは出発物質の消費を示したため、溶媒は減圧下で除去した。得られた粗物質をジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、化合物６ｈ（３−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピロリジン）を塩酸塩形態で、固体化合物として少なくとも７０％（例えば８１〜９５％）の収率で得た。
【０４０７】
中間体７ｅ（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アリールオキシ又は３−ヘテロアリールオキシピロリジン−１−イル）キノリン）の合成：
【化１４７】
2019514951.tif 000209
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
ＭｅＣＮ中の２，４−ジクロロ−３−シアノキノリン５（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、アミン化合物６ｉ（３−アリールオキシもしくは３−ヘテロアリールオキシピロリジン）（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を８０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、ＭｅＣＮで洗浄して、中間体７ｅ（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アリールオキシもしくは３−ヘテロアリールオキシピロリジン−１−イル）キノリン）に対応する固体化合物を、少なくとも４０％（例えば４６〜８８％）の収率で得た。
【０４０８】
注：反応混合液からのＨＣｌを中和するために、ＨＣｌ塩６ｈの形態で使用で使用されたアミン化合物６ｉ（３−アリールオキシもしくは３−ヘテロアリールオキシピロリジン）の場合に、ＴＥＡを塩基として使用した。
【０４０９】
式ＩＩ−ｄの化合物（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アリールオキシもしくは３−ヘテロアリールオキシピロリジン−１−イル）キノリン）の合成：
【化１４８】
2019514951.tif 000210
［ここで、Ｒ−Ｏ（＝Ｒ２）は、置換もしくは非置換アリールオキシ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシである］。
ＴＨＦ（４ｍｌ）中の中間体７ｅ（２−クロロ−３−シアノ−４−（３−アリールオキシ／ヘテロアリールオキシピロリジン−１−イル）キノリン）（１．０ｍｍｏｌ）の窒素ガス下の溶液に、４−クロロ−ベンジルアミン８（１．５ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＮａ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をＡｒガスで１０分間脱気し、次にキサントホス（０．１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を還流下で３〜５時間撹拌した。次に、反応混合液を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を食塩水とＥｔＯＡｃに分配し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル：１００〜２００メッシュ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ：０％→１０％）により精製して、化合物ＩＩ−ｄ（２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アリールオキシ又は３−ヘテロアリールオキシピロリジン−１−イル）キノリン）を固体化合物として、少なくとも３％（例えば３〜４１％）の収率で得た。
【０４１０】
以下の表の化合物は、一般的手順ＧＰ−７に従って調製される：
【表２２−１】
2019514951.tif 000211
【表２２−２】
2019514951.tif 000212
【０４１１】
分析データ
【表２３−１】
2019514951.tif 000213
【表２３−２】
2019514951.tif 000214
【表２３−３】
2019514951.tif 000215
【表２３−４】
2019514951.tif 000216
＊使用されたＨＰＬＣ／ＭＳ分析方法、ｂＲｔ：保持時間（分）、ｃ使用されたＨＰＬＣ／ＵＶ分析方法、ｄＮＭＲ  １Ｈ法、ｅＮＭＲ  １３Ｃ法、＃［Ｍ−２  ＨＣｌ］ＭＨ＋、ＩＲ又は ＮＭＲ欄の印「X」は  対応するデータが利用可能であることを意味する。
【０４１２】
ＩＩＩ．生物学的評価
実施例５：ＨｅｐＧ２、Ｈｕｈ−７、ＨＣＴ−１１６、Ａ３７５、ＭＯＬＭ−１４、７８６−Ｏ細胞株における本発明の化合物の活性プロファイル
【０４１３】
細胞培養：すべての細胞株を、１％ペニシリン−ストレプトマイシン（Dutscher、Ｐ０６−０７１００）及び１０％胎児牛血清（Hyclone Dutscher、ＲＺＫ３５９２２）を含む培地中で、３７℃、５％ＣＯ２で培養して維持した。ＨｅｐＧ２（肝細胞癌）株は、ダルベッコ改変イーグル培地低グルコース（Gibco、２１８８５０２５）中で培養し、Ｈｕｈ７（肝細胞癌）、ＨＣＴ−１１６（結腸直腸癌）、ＰＡＮＣ−１（膵臓癌）、及びＡ３７５（悪性黒色腫）細胞株は、ダルベッコー改変イーグル培地（Dutscher、Ｌ０１０３）中で培養した。ＭＯＬＭ−１４（急性骨髄性白血病）細胞株は、ＭＥＭアルファ培地（Gibco、２２５６１−０２１）中で維持した。７８６−Ｏ（腎臓腺癌）細胞株は、ＲＰＭＩ１６４０培地（Dutscher、Ｌ０４９８）中で維持した。
【０４１４】
細胞生存率アッセイ：細胞生存率は、製造業者（Promega、Ref G7571）により記載されたCellTiter-Glo（登録商標）発光細胞生存率アッセイを使用して、Infinite F200Pro照度計（Tecan）を使用して測定した。簡単に説明すると、接着細胞については、細胞を、ウェル当たり９０μＬの培地中に９６ウェルプレート（白色で透明な底面を有する）上に播種し、アッセイ前に一晩増殖させた。懸濁液中で増殖する細胞については、細胞を、アッセイの１時間前に９６ウェルプレート上に播種した。１ウェルあたり播種した細胞の数を以下の表８に示す。
【表２４】
2019514951.tif 000217
【０４１５】
化合物をＨ２Ｏ又はＤＭＳＯに再懸濁し、各ウェルに異なる濃度で添加し、細胞培養物を７２時間インキュベートした。各希釈剤（Ｈ２Ｏ又はＤＭＳＯ）を対照として使用し、すべての化合物をＨ２Ｏ又はＤＭＳＯの一定割合で試験した。読み取りの日に、プレートを室温で３０分間平衡化した後、１００μＬのCellTiter-Glo（登録商標）を添加し、Infinite F200Pro（Tecan）を使用して発光を測定した。％細胞生存率は、希釈剤で処理した細胞培養物について得られたシグナルのパーセンテージとして表した。ＥＣ５０値は、希釈剤で処理した細胞培養物について得られたシグナルの５０％まで発光値を低下させるのに必要な化合物の用量として決定した。実験データは、コンピュータプログラム、Graphpad Prism v5（GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA）を使用して分析した。すべての点は、少なくとも二重測定で行った。
【０４１６】
以下の表９及び９ａは、以下の癌細胞株に対して試験した場合の、上記方法により測定された化合物のＥＣ５０範囲を示す：それぞれ、ＭＯＬＭ−１４；Ａ３７５；ＨＣＴ−１１６；Ｈｕｈ７；ＰＡＮＣ−１；７８６−Ｏ；ＨｅｐＧ２。
【０４１７】
結果を以下に示す：
Ａは、≦１０μＭ〜＞５μＭの範囲のＥＣ５０値を表す
Ｂは、≦５μＭ〜＞０．５μＭの範囲のＥＣ５０値を表す
Ｃは、≦０．５μＭ〜＞０．０５μＭの範囲のＥＣ５０値を表す
【表２５−１】
2019514951.tif 000218
【表２５−２】
2019514951.tif 000219
【表２６】
2019514951.tif 000220
【表２７−１】
2019514951.tif 000221
【表２７−２】
2019514951.tif 000222
【表２７−３】
2019514951.tif 000223
【表２８】
2019514951.tif 000224
【０４１８】
これらの結果は、種々の癌細胞株の増殖を効果的に阻害する本発明の化合物の能力を証明する。
【０４１９】
まとめると、これらのデータは、本発明の化合物が、種々の癌細胞株における細胞生存活性に影響する能力のために、抗増殖剤として、特に抗新生物剤として、より詳しくは抗癌剤として有用性を有することを証明する。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月7日(2019.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019514951.tif 000229
［式中、
Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；
Ｌ２は、単結合又はカルボニルであり；
Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；
Ｒ２は、ヒドロキシル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノカルボニルアミノ、又はＮＲ５Ｒ６（ここで、各Ｒ５及びＲ６は、独立してＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル）であり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、及びＱ４は、それぞれ独立して、Ｈ、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、ニトロ、チオール、カルボキシル、シアノ、アジド、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
Ｒ３ａは、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、又は置換もしくは非置換アミノカルボニルであり；
各Ｒ３ｂは、独立してＨ、ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、又は置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３ｃは、Ｈであり；
Ｗは、場合により存在し、存在する場合は、Ｈ，ヒドロキシル、ハロ、アジド、アミノ、ニトロ、チオール、シアノ、カルボキシル、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールアルキル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アルコキシ、置換もしくは非置換アリールオキシ、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換スルファニル、置換もしくは非置換アルキルアミノ、置換もしくは非置換ジアルキルアミノ、置換もしくは非置換アリールアミノ、置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノ、置換もしくは非置換アシル、置換もしくは非置換アシルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカーボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、置換スルホ、置換スルホニル、置換スルフィニル、置換もしくは非置換アミノスルホニル、置換もしくは非置換スルホニルアミノ、置換もしくは非置換アルキルスルホニル、置換もしくは非置換アリールスルホニル、置換もしくは非置換アミノカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アミノカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルアミノ、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニルアミノ、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニルアミノであり；
ｍは、０、１、２、３、又は４であり；
ｍが０である場合、ｄは独立して０、１、又は２であり；ｍが１である場合、ｄは独立して０、１、２、又は３であり；ｍが２である場合、ｄは独立して０、１、２、３、又は４であり；ｍが３である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、又は５であり、又はｍが４である場合、ｄは独立して０、１、２、３、４、５、又は６である］、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｌ１が単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ｍが０、１、又は２である、請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ２が単結合であり、Ｒ２がＮＲ５Ｒ６であり、式中、Ｒ５及びＲ６は請求項１に定義されるとおりである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、置換もしくは非置換アルキレン、置換もしくは非置換アルケニレン、又は置換もしくは非置換アルキニレンであり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレンであり；且つ
Ｗがハロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｌ１が単結合であり；Ｒ１が置換もしくは非置換アリーレン、又は置換もしくは非置換ヘテロアリーレンであり；Ｗが置換もしくは非置換ヘテロアリールアミノである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換もしくは非置換フェニレン−１，４−ジイル、置換もしくは非置換フェニレン−１，３−ジイル、又は置換もしくは非置換ナフタレン−１，４であり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、置換もしくは非置換アルキル、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が置換もしくは非置換ピリジンジイル、置換もしくは非置換ピリミジンジイル、置換もしくは非置換ピラジンジイル、置換もしくは非置換１Ｈ−ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、又は置換もしくは非置換イソキサゾールジイルであり；Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換アルコキシカルボニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリミジン−４−イル−アミノ、ピリミジン−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−５−イル−アミノ、１Ｈ−ピラゾール−４−イル−アミノ、フロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル−アミノ、ピリジン−２−イル−アミノ、ピリジン−３−イル−アミノ、又はピリジン−４−イル−アミノである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載される化合物：
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−メチル−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−２−（４−クロロベンジルアミノ）キノリン−３−カルボン酸メチル、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチル−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルベンジルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（３−メチル−４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ）−３−シアノ−４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−［４−（４，６−ジメチル−２−ピリミジンアミノ）−３−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチル−６−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４，６−ジメチルフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−｛３−メチル−４−［２−（ピリジン−３−イル）−５−シアノピリミジン−４−イルアミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−メチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−メチル−４−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチル−２−ピリミジンアミノ）−４−メチル−フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［４−（４−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチルフェニルアミノ］−３−シアノ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−［３−（４−トリフルオロメチルピリミジン−２−イルアミノ）フェニルアミノ］−３−フルオロ−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルアミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−８−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−７−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−６−メチルキノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
｛［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−フルオロ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−アミノピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（イソプロピルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（シクロペンチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ジエチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−アミノピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（シクロペンチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（ジエチルアミノ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−メトキシフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｐ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−クロロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（４−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（３−フルオロフェノキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（５−メチルイソキサゾール−３−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛４−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピペリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−（３−フェノキシピロリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メチルフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−メトキシフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−クロロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（４−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［３−（３−フルオロフェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（３−メチルピラジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−３−シアノ−４−｛３−［（ピリジン−４−イル）オキシ］ピロリジン−１−イル｝キノリン、
２−（フェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−メチル−４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（２−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（３，４−ジフルオロフェニルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチルオキシ）フェニルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−｛４−［（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ］フェニルアミノ｝−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピリミジン−４−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ピラジン−２−イルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（ベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メチルベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−メトキシベンジルアミノ）−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［４−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［２−（トリフルオロメチル）ベンジルアミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（フラン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−３−シアノ−４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１２】
式（ＩＩ）で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化２】
2019514951.tif 000230
［式中、
Ｌ２、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、及びｄ及びｍは、請求項１に定義されるとおりである］、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１３】
式（ＩＶ）で示される構造を有する、請求項１に記載の化合物：
【化３】
2019514951.tif 000231
［式中、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ３ａ、及びＷは、請求項１に定義されるとおりである］
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１４】
Ｒ３ａが、ハロ、シアノ、又は置換もしくは非置換アルコキシカルボニルであり；Ｌ１は、単結合、又は置換もしくは非置換アルキレンであり；Ｒ１は、置換もしくは非置換アリール、又は置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；Ｗは、置換もしくは非置換のアリールアミノ、又は置換もしくは非置換のヘテロアリールアミノである；請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
以下よりなる群から選択される化合物：
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（２Ｒ）−２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［２−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（イソ−プロポキシ）−ピペリジン−１−イル］−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（４−フェノキシピペリジン−１−イル）−キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ｍ−トリルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［４−（ピラジン−２−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（フェノキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｒ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−キノリン、
（３Ｓ）２−（４−クロロベンジルアミノ）−４−［３−（ピリジン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル］キノリン、
又は、その医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体。
【請求項１６】
ａ）単独で又は少なくとも１種の追加の治療活性物質との組合せにおける、請求項１〜１５のいずれか一項に記載される化合物又はその医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はその同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体、および
ｂ）一以上の医薬的に許容し得る担体
を含む、医薬組成物。
【請求項１７】
医薬として使用される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
単独、または少なくとも１種の追加の治療活性物質との組合せにおいて、増殖性疾患の治療、予防、抑制又は改善において使用される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、又は医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
前記増殖性疾患が、新生物疾患及び非新生物疾患から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記新生物疾患が、癌であり、前記癌が、悪性腫瘍、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性星細胞腫、良性腫瘍、固形腫瘍、肉腫、癌腫、カルチノイド、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、脳腫瘍、脳及び／又は神経系及び／又は髄膜由来の腫瘍、神経膠腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、膵臓癌、腎臓癌、腎細胞癌、前立腺癌、前立腺癌腫、結合組織腫瘍、軟部組織肉腫、線維肉腫、膵臓腫瘍、肝臓癌、頭部眼、頸部癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、食道癌、大腸癌、甲状腺癌、骨肉腫、網膜芽腫、胸腺腫、精巣癌、肺癌、肺腺癌、小細胞肺癌、気管支癌腫、乳癌（breast cancer）、乳癌（mamma carcinoma）、腸がん、結腸直腸腫瘍、結腸癌腫、前立腺癌、直腸癌、婦人科腫瘍、卵巣腫瘍、子宮癌、子宮頸癌（cervical cancer）、子宮頸癌（cervix carcinoma）、子宮体癌、コーパス癌、子宮内膜癌、膀胱癌、尿生殖路癌、膀胱癌、皮膚癌、上皮腫瘍、扁平上皮癌、基底細胞癌、基底細胞腫、脊髄腫、メラノーマ、眼内メラノーマ、白血病、単球白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、急性白血病、急性骨髄性白血、急性前骨髄性白血病（ＡＰＬ）、急性リンパ性白血病、急性Ｔリンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、好塩基球性白血病、好酸球性白血病、顆粒球性白血病、毛様細胞白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、好中球性白血病、幹細胞白血病、胚細胞癌、及び転移性増殖から成る群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記肝臓癌が、肝細胞癌、胆管癌、及び肝芽細胞腫からなる群から選択される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
癌幹細胞（ＣＳＣ）、腫瘍開始細胞、癌に関連する間葉様細胞、間葉系癌細胞、又は間葉系細胞の増殖又は分化を阻害するのに使用される、請求項１〜１５のいずれか１項化合物、又はそれらの医薬的に許容し得る塩、水和物、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、又はそれらの同位体変異体、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、医薬組成物。
【国際調査報告】
2019514951.tif 000232
2019514951.tif 000233
2019514951.tif 000234
2019514951.tif 000235