(57)【要約】本発明は、リンゴ酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩およびナフタレンジスルホン酸塩を含む、モルホリン誘導体の新規な医薬的に許容される塩を提供し、ここで、酒石酸塩には三種の結晶形、即ち、結晶形A、結晶形Bおよび二水和物が存在し、リンゴ酸塩、塩酸塩、酢酸塩にはひとつの結晶形が存在し、ナフタレンジスルホン酸塩は非結晶である。公知のモルホリン誘導体と比較すると、本発明には、一つ以上の改善された性質、即ち、良好な結晶状態、大きく改善された水溶性、光安定性および熱安定性等々が存在する。本発明はさらに、これらモルホリン誘導体の塩、その結晶形、医薬組成物の製造法およびその用途を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式：
【化１】
2019500385.tif 000012
で表される、モルホリン誘導体とL−リンゴ酸がモル比１：１で形成された化合物である、モルホリン誘導体リンゴ酸塩。
【請求項２】
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°の特性ピークを有する結晶形である、請求項１に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
【請求項３】
該結晶形が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、16.037°± 0.2°、16.523°±0.2°、19.410°±0.2°、22.645°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°の特性ピークを有する、請求項２に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
【請求項４】
該結晶形がFIG.１の粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１または２に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩。
【請求項５】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基をアセトン中に溶解し、Ｌ−リンゴ酸をエタノールに溶解してそのＬ−リンゴ酸のエタノール溶液をモルホリン誘導体遊離塩基のアセトン溶液中に滴下し、室温で終夜撹拌して白色固体を沈殿させ、濾取すること、を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩の製造法。
【請求項６】
モルホリン誘導体遊離塩基とリンゴ酸のモル比が１：１．１〜１：３．３である、請求項５に記載のモルホリン誘導体リンゴ酸塩の製造法。
【請求項７】
下式：
【化２】
2019500385.tif 000013
で表される、モルホリン誘導体とL−酒石酸がモル比１：１で形成された化合物である、モルホリン誘導体酒石酸塩。
【請求項８】
該モルホリン誘導体酒石酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂである、請求項７に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
【請求項９】
該結晶形Ｂが、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：5.078°±0.2°、6.864°±0.2°、8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、25.251°±0.2°、26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2°の特性ピークを有する、請求項８に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
【請求項１０】
当該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢがFIG.６のＸＲＰＤパターンを示す、請求項８または９に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩。
【請求項１１】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基をアセトン中に溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解してそのＬ−酒石酸の水溶液をモルホリン誘導体遊離塩基のアセトン溶液中に滴下し、室温で終夜撹拌して白色固体を沈殿させ、濾取すること、を含む、請求項７から１０のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の製造法。
【請求項１２】
モルホリン誘導体遊離塩基と酒石酸のモル比が１：１．０３である、請求項１１に記載の製造法。
【請求項１３】
該二水和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°の特性ピークを有する、請求項７に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
【請求項１４】
該二水和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：13.434°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、21.960°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°の特性ピークを有する、請求項１３に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
【請求項１５】
該二水和物がFIG.１１のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１３または１４に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の二水和物。
【請求項１６】
モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂをアセトンと水の混合溶媒中に加え、室温で二日間撹拌して、濾取し、モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物を得ることを含む、請求項１３から１５のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の製造法。
【請求項１７】
アセトンと水の体積比が３０：１である、請求項１６の製造法。
【請求項１８】
該四水和物が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°の特性ピークを有するモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａである、請求項７のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
【請求項１９】
粉末Ｘ線回折パターンにおいて、該結晶形Ａがさらに２θ：11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.577°±0.2°、22.426°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°の特性ピークを有する、請求項１８に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
【請求項２０】
当該結晶がFIG.１６のＸＲＰＤパターンを示す、請求項１８または１９に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物。
【請求項２１】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基をアセトン中に溶解し、Ｌ−酒石酸を水に溶解してそのＬ−酒石酸の水溶液をモルホリン誘導体遊離塩基のアセトン溶液中に滴下し、室温で撹拌して白色固体を沈殿させ、これを濾取すること、を含む、請求項１８から２０のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体酒石酸塩四水和物の製造法。
【請求項２２】
モルホリン誘導体遊離塩基とＬ−酒石酸とのモル比が１：２．２であり、アセトンと水の体積比が２０：１である、請求項２１の製造法。
【請求項２３】
下式：
【化３】
2019500385.tif 000014
で表される、モルホリン誘導体と塩酸がモル比１：２で形成された化合物である、モルホリン誘導体塩酸塩。
【請求項２４】
該モルホリン誘導体塩酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2°、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°の特性ピークを有する結晶形である、請求項２３のモルホリン誘導体塩酸塩。
【請求項２５】
該結晶形が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、19.116°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°の特性ピークを有する、請求項２４のモルホリン誘導体塩酸塩。
【請求項２６】
該モルホリン誘導体塩酸塩がFIG.２１のＸＲＰＤパターンを示す、請求項２４または２５に記載のモルホリン誘導体塩酸塩。
【請求項２７】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基をアセトン中に溶解し、塩酸をアセトンに溶解してその塩酸のアセトン溶液をモルホリン誘導体遊離塩基のアセトン溶液中に滴下し、室温で終夜撹拌して白色固体を沈殿させ、これを濾取すること、を含む、請求項２３から２６のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体塩酸塩の製造法。
【請求項２８】
モルホリン誘導体遊離塩基と塩酸とのモル比が１：１．０３〜１：３．５である、請求項２７に記載の製造法。
【請求項２９】
下式：
【化４】
2019500385.tif 000015
で表される、モルホリン誘導体と酢酸がモル比１：１で形成された化合物である、モルホリン誘導体酢酸塩。
【請求項３０】
該モルホリン誘導体酢酸塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２θ：7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2°、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146±0.2°、24.887°±0.2°の特性ピークを有する結晶形である、請求項２９のモルホリン誘導体酢酸塩。
【請求項３１】
該結晶形が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、さらに２θ：6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、20.521°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°、38.179°±0.2°、39.325°±0.2°の特性ピークを有する、請求項３０のモルホリン誘導体酢酸塩。
【請求項３２】
該モルホリン誘導体酢酸塩がFIG.２６のＸＲＰＤパターンを示す、請求項３０または３１に記載のモルホリン誘導体酢酸塩。
【請求項３３】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基をアセトン中に溶解し、酢酸をアセトンに溶解してその酢酸のアセトン溶液をモルホリン誘導体遊離塩基のアセトン溶液中に滴下し、室温で終夜撹拌して白色固体を沈殿させ、濾取すること、を含む、請求項２９から３２のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体酢酸塩の製造法。
【請求項３４】
モルホリン誘導体遊離塩基と酢酸とのモル比が１：１．１〜１：３．１である、請求項３３の製造法。
【請求項３５】
下式：
【化５】
2019500385.tif 000016
で表され、モルホリン誘導体とナフタレンジスルホン酸がモル比１：１で形成された化合物である、モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項３６】
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩が、非結晶性塩である、請求項３５のモルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項３７】
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩がFIG.３１のＸＲＰＤパターンを示す、請求項３６に記載のモルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩。
【請求項３８】
次の工程：モルホリン誘導体遊離塩基を酢酸エチル中に溶解し、ナフタレンジスルホン酸をエタノールに溶解してそのナフタレンジスルホン酸のエタノール溶液をモルホリン誘導体遊離塩基の酢酸エチル溶液中に滴下し、室温で撹拌して白色綿状沈殿を得、これを濾取すること、を含む、請求項３５から３７のいずれか１項に記載のモルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩の製造法。
【請求項３９】
モルホリン誘導体遊離塩基とナフタレンジスルホン酸とのモル比が１：１．１〜１：３である、請求項３８の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医化学分野、特にモルホリン誘導体の塩、結晶形、その製造方法、これらを含む医薬組成物およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
化学名が、(3-(3-((R)-1-((R)-N-シクロプロピルモルホリノ-2-カルボキサミド)エチル)-6-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリミジン-1-イル)n-プロピル)カルバミン酸メチルであるモルホリン誘導体は次の構造式：
【化１】
2019500385.tif 000002
を有する。
CN103562191 (201280013626.5)は、該モルホリン誘導体の遊離塩、その製造方法およびレニン阻害作用を開示している。その遊離塩は半固体または非結晶粉末で水溶性が低く、また比較的容易に酸化されるため、長期間の保存には適さない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
先行技術の欠点に鑑み、本発明は、リンゴ酸塩、酒石酸塩、塩酸塩、酢酸塩およびナフタレン二リン酸塩を包含する、モルホリン誘導体の新たな医薬的に許容される塩を提供する。ここで、酒石酸塩は三つの結晶形、即ち結晶形Ａ（四水和物）、結晶形Ｂ（無水）および二水和物；リンゴ酸塩、塩酸塩および酢酸塩はそれぞれ一つの結晶形を有し；そしてナフタレン二リン酸塩は非結晶である。本発明は、既知のモルホリン誘導体遊離塩に比して、ひとつまたはそれ以上の改良された性質を提供する。本発明はさらに、これらモルホリン誘導体塩の製造方法、結晶形、その医薬組成物および用途を提供する。
【０００４】
本発明の一つの側面では、モルホリン誘導体リンゴ酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はモルホリン誘導体とＬ−リンゴ酸がモル比１：１で形成され、次の構造式：
【化２】
2019500385.tif 000003
で表される。
【０００５】
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：7.767°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、20.153±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、26.348°±0.2°、27.892°±0.2°で示される結晶形を有する。
【０００６】
好ましくは、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：
5.598°±0.2°、7.357°±0.2°、7.767°±0.2°、10.395°±0.2°、11.108°±0.2°、13.897°±0.2°、14.775°±0.2°、16.037°±0.2°、16.523°±0.2°、17.098°±0.2°、18.999°±0.2°、19.410°±0.2°、20.153°±0.2°、20.960°±0.2°、21.423°±0.2°、22.645°±0.2°、26.348°±0.2°、26.630°±0.2°、26.891°±0.2°、27.380°±0.2°、27.892°±0.2°、31.056°±0.2°、33.306°±0.2°、33.775°±0.2°、39.231°±0.2°を有する。
【０００７】
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.1の粉末Ｘ線回折パターン（XRPD）を示す。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.2の偏光顕微鏡法像(PLM)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.3の熱重量分析（TGA）プロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩が約185.8℃で分解し、分解まで試料の重量損失がないことを示している。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.4の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示す。このDSCプロットは約121℃で吸熱ピーク（95 J/g）を示す。
さらには、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.5の動的蒸気吸着分析（DVS）プロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%の範囲で約1.2％変化することを示す。
【０００８】
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の調製方法は以下の工程よりなる：即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得、Ｌ−リンゴ酸をエタノールに溶解してＬ−リンゴ酸のエタノール溶液を調製し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこのＬ−リンゴ酸のエタノール溶液を滴下して室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させこれを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩とリンゴ酸のモル比は１：１．１から１：３．３であり、好ましくは１：１．１である。
【０００９】
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体リンゴ酸塩は、ひとつまたはそれ以上の改良された性質を有していて、例えば、結晶状態が良好で湿度20%-80%の範囲において殆ど吸湿せず、一方、水溶性は大きく改善されて(~100mg/mL)、光および酸化条件下で良好な安定性を示す。
【００１０】
本発明の二つ目の側面では、モルホリン誘導体酒石酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体酒石酸塩はモルホリン誘導体とＬ−酒石酸がモル比１：１で形成され、次の構造式：
【化３】
2019500385.tif 000004
で表される。
【００１１】
該モルホリン誘導体酒石酸塩の調製方法は以下の工程よりなる：即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、一方、酒石酸を水に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酒石酸の水溶液を滴下して室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酒石酸のモル比は１：１．０３から１：２．２であり、好ましくは１：１．０３である。
該モルホリン誘導体酒石酸塩はモルホリン誘導体酒石酸塩の結晶形Ｂであり、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：3.339°±0.2°、6.562°±0.2°、11.331°±0.2°、16.396°±0.2°、22.041°±0.2°を有する。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂは、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：
3.339°±0.2°、5.078°±0.2°、6.562°±0.2°、6.864°±0.2°、
8.250°±0.2°、8.444°±0.2°、11.030°±0.2°、11.331°±0.2°、
12.864°±0.2°、13.907°±0.2°、14.642°±0.2°、16.396°±0.2°、
19.100°±0.2°、19.359°±0.2°、22.041°±0.2°、25.251°±0.2°、
26.768°±0.2°、27.894°±0.2°、29.510°±0.2°、38.343°±0.2° を有する。
【００１２】
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.6のXRPDパターンを示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.7のPLM像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.8のTGAプロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂが約186.0℃で分解し、重量の2.5%が分解まで徐々に失われることを示している（重量損失は約150℃で始まる）。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.9のDSCプロットを示す。このDSCプロットは約161.5℃で吸熱ピーク（38 J/g）を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.10のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%で約７％変化し、吸湿性であって水和物となる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂをアセトンと水の混合溶媒に加えて、混合物を室温で２日間撹拌し、それからろ過するとモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物を得る。アセトンと水の体積比は好ましくは３０：１である。
【００１３】
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：9.851°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、16.254°±0.2°、20.847°±0.2°、23.225°±0.2°を有する結晶形である。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：
9.851°±0.2°、13.434°±0.2°、14.410°±0.2°、14.774°±0.2°、15.052°±0.2°、15.415°±0.2°、15.701°±0.2°、16.254°±0.2°、16.755°±0.2°、17.283°±0.2°、18.079°±0.2°、18.576°±0.2°、20.077°±0.2°、20.847°±0.2°、21.960°±0.2°、23.225°±0.2°、24.351°±0.2°、27.046°±0.2°、27.865°±0.2°、38.458°±0.2°
を有する。
【００１４】
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.11のXRPDパターンを示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示す。このTGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、重量の6.5%が分解前に徐々に失われることを示している。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.14のDSCプロットを示す。このDSCプロットは約29.5℃で吸熱ピーク（112 J/g）、約99℃で発熱ピーク（27 J/g）、そして約154℃で吸熱ピーク（19 J/g）を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩の重量が湿度0%-80%で約11.06％変化し、比較的、吸湿性である。
【００１５】
本出願はさらに、モルホリン誘導体酒石酸塩の四水和物を開示する。当該四水和物を結晶形Ａと呼び、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：9.882°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、16.275°±0.2°、20.085°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、23.236°±0.2°を有する。
好ましくは、該モルホリン誘導体酒石酸塩四水和物は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：9.882°±0.2°、11.964°±0.2°、13.558°±0.2°、14.426°±0.2°、14.802°±0.2°、15.076°±0.2°、15.450°±0.2°、16.046°±0.2°、16.275°±0.2°、16.754°±0.2°、17.320°±0.2°、18.450°±0.2°、18.790°±0.2°、19.728°±0.2°、20.085°±0.2°、20.577°±0.2°、20.872°±0.2°、21.978°±0.2°、22.426°±0.2°、23.236°±0.2°、23.704°±0.2°、24.399°±0.2°、25.346°±0.2°、25.913°±0.2°、26.991°±0.2°、28.199°±0.2°、28.445°±0.2°、29.030°±0.2°、30.209°±0.2°、30.480°±0.2°、32.791°±0.2°、34.796°±0.2°、36.226°±0.2°、38.472°±0.2°を有する。
【００１６】
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.16のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.17のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.18のTGAプロットを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.19のDSCプロットを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.20のDSCプロットを示す。
【００１７】
本願はさらに該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａの製造方法を開示する。該方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、Ｌ−酒石酸を水に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酒石酸の水溶液を滴下して、４８時間以上終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該酒石酸塩遊離塩と酒石酸のモル比は１：２．２であり、アセトンと水の体積比は２０：１である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酒石酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶形Ａも結晶形Ｂも結晶性が良好であり、結晶形Ａは殆ど吸湿性がないが、結晶形Ｂは相対湿度20%-80%で比較的に吸湿性である。水溶性は改良され(50-300mg/mL)、結晶形Ｂは酸化条件下で結晶形Ａよりも安定であり、いずれの結晶形も光条件下では等しく安定である。
【００１８】
本発明の三つ目の側面では、モルホリン誘導体塩酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体塩酸塩はモルホリン誘導体と塩酸がモル比１：２で形成され、次の構造式：
【化４】
2019500385.tif 000005
で表される。
【００１９】
当該モルホリン誘導体塩酸塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、13.634°±0.2°、18.238°±0.2°、19.620°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、28.072°±0.2°、31.815°±0.2°を有する結晶形である。
好ましくは、該モルホリン誘導体塩酸塩結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：3.981°±0.2°、7.784°±0.2°、8.667°±0.2°、10.914°±0.2°、11.557°±0.2°、12.211°±0.2°、13.634°±0.2°、14.675°±0.2°、15.419°±0.2°、15.817°±0.2°、17.158°±0.2°、18.238°±0.2°、19.116°±0.2°、19.620°±0.2°、20.618°±0.2°、21.261°±0.2°、21.901°±0.2°、22.428°±0.2°、22.548°±0.2°、23.342°±0.2°、24.624°±0.2°、24.987°±0.2°、25.902°±0.2°、26.267°±0.2°、26.730°±0.2°、26.946°±0.2°、28.072°±0.2°、29.994°±0.2°、31.154°±0.2°、31.815°±0.2°、33.220°±0.2°、34.670°±0.2°、35.201°±0.2°を有する。
【００２０】
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.21の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.22の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.23の熱重量分析（TGA）プロットを示す。該プロットは加熱過程で重量減少を続け、分解温度は207℃、分解前に二度、重量減少の段階があって、全重量減少は約9.1％である。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.24の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、25℃と115℃の間で非常に幅広い吸熱ピーク(57.68 J/g)があり、133℃で吸熱ピーク(57.65 J/g)がある。
さらには、該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.25の動的蒸気吸着分析（DSC）プロットを示し、相対湿度０％から60％で15％の水を吸収し、この湿度範囲で潮解性がある。
【００２１】
該モルホリン誘導体塩酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、塩酸をアセトンに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの塩酸のアセトン溶液を滴下して、室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と塩酸のモル比は１：１．０３から１：３．５であり、好ましくは１：３．４である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体塩酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(＞5000mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
【００２２】
本発明の第四の側面では、モルホリン誘導体酢酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体酢酸塩はモルホリン誘導体と酢酸がモル比１：１で形成される化合物で、次の構造式：
【化５】
2019500385.tif 000006
で表される。
【００２３】
当該モルホリン誘導体酢酸塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：7.784°±0.2°、11.429°±0.2°、14.455°±0.2°、16.874°±0.2°、19.899°±0.2°、21.146°±0.2°、24.887°±0.2°を有する結晶形である。
好ましくは、該モルホリン誘導体酢酸塩結晶形は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特性ピーク２θ：6.012°±0.2°、7.457°±0.2°、7.784°±0.2°、10.391°±0.2°、10.768°±0.2°、11.429°±0.2°、13.652°±0.2°、14.089°±0.2°、14.455°±0.2°、14.841°±0.2°、15.516°±0.2°、16.301°±0.2°、16.874°±0.2°、17.592°±0.2°、18.777°±0.2°、19.375°±0.2°、19.899°±0.2°、20.521°±0.2°、21.146°±0.2°、21.541°±0.2°、22.346°±0.2°、22.966°±0.2°、23.347°±0.2°、24.585°±0.2°、24.887°±0.2°、25.546°±0.2°、26.028°±0.2°、26.328°±0.2°、27.484°±0.2°、27.753°±0.2°、29.206°±0.2°、30.611°±0.2°、30.972°±0.2°、31.233°±0.2°、31.801°±0.2°、33.696°±0.2°、34.699°±0.2°、35.313°±0.2°、36.441°±0.2°、37.961°±0.2°，38.179°±0.2°、39.325°±0.2°
を有する。
【００２４】
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.26の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱重量分析（TGA）プロットを示す。該プロットは約50℃と75℃でそれぞれ4％と9.5％の段階的な重量減少を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、95℃において吸熱ピーク(61 J/g)を示す。
さらには、該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析（DSC）プロットを示す。該モルホリン誘導体塩酸塩は最初の湿度０％の乾燥段階で約5％の重量減少があり、湿度20%から60%で重量の6.4％の吸湿、湿度90％で重量の40％の吸湿があり、潮解性を示す。
【００２５】
該モルホリン誘導体酢酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩をアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン（好ましくはアセトン）に溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液を得る。一方、酢酸をアセトンに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩のアセトン、クロロホルム、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノールまたはテトラヒドロフラン溶液中にこの酢酸のアセトン溶液を滴下して、室温で終夜撹拌することにより白色固体を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩と酢酸のモル比は１：１．１から１：３．１であり、好ましくは１：１．４である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体酢酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(150-300mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
【００２６】
本発明の第五の側面では、モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩およびその製造法を提供する。
該モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩はモルホリン誘導体とナフタレン二スルホン酸がモル比１：１で形成される化合物で、次の構造式：
【化６】
2019500385.tif 000007
で表される。
該モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩は非結晶である。
さらには、該モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩はFIG.31の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
該モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩の製造方法には以下の工程が含まれる：
即ち、該モルホリン誘導体遊離塩を酢酸エチルに溶解し、一方、ナフタレン二スルホン酸をエタノールに溶解し、該モルホリン誘導体遊離塩酢酸エチル溶液中にこのナフタレン二スルホン酸のエタノール溶液を滴下して、室温で撹拌することにより綿状沈殿を析出させ、これを濾取する。好ましくは、該モルホリン誘導体遊離塩とナフタレン二スルホン酸のモル比は１：１．１から１：３であり、好ましくは１：１．４である。
先行技術と比較して、該モルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩は一つまたはそれ以上の改良された性質を有し、例えば、結晶性が良好であり、水溶性は改良され(＞500mg/mL)、非常に吸湿性であるが、光条件下で熱的安定性は良好である。
【００２７】
上記の本発明調製方法で「撹拌」は、磁気的撹拌や機械的撹拌のような慣用的技術により達成できる。撹拌速度は50から1800 rpm、好ましくは300 から 900 rpmである。
本発明で「室温」は15から25℃である。
本発明で「終夜」は２４時間またはそれ以上である。
さらには、本発明は、本発明のモルホリン誘導体の塩または結晶形のひとつまたはそれ以上の、治療上および／または予防上の有効量を含む医薬組成物を提供する。当該モルホリン誘導体の塩または結晶形は、本発明の方法で調製され、少なくとも一つの医薬上許容される賦形剤が含まれる。ここで、該モルホリン誘導体の塩または結晶形は、リンゴ酸塩、酒石酸塩、酒石酸塩結晶形Ａ、酒石酸塩結晶形Ｂ、塩酸塩、酢酸塩、ナフタレン二スルホン酸塩から選択され、加えて、該医薬組成物はまた、該モルホリン誘導体の他の医薬的に許容される塩、結晶形または非結晶を含んでもよい。
【００２８】
該医薬組成物の賦形剤は、砂糖；セルロースおよびその誘導体；デンプンおよび修飾デンプン；リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムのような固体の無機材料；脂質またはパラフィンのような半固体；微結晶性セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースのような結合剤；コロイド状シリカ、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウムのような流動促進剤；デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、乾燥トウモロコシデンプンのような崩壊剤；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ポリエチレングリコールのような滑沢剤が含まれる。
【００２９】
該医薬組成物は固体状態、液体状態のいずれでもよく、錠剤、顆粒剤、粉剤、ピル、カプセル等の固体の経口投与形態；液剤、シロップ、懸濁剤、分散剤、乳剤等の液体の経口投与形態；液剤、分散剤、凍結乾燥剤等を含む注射製剤がある。有効成分の速放性、遅延放出性、調節放出性の製剤がある。従来型の他、分散性、チュアブル、経口溶解性または即時融解性製剤でもよい。投与経路は経口投与、皮下静脈注射、皮下注射投与、経皮投与、直腸投与、鼻腔内投与等がある。
該医薬組成物は当業者に知られた方法により製造される。該医薬組成物を製造する場合には、本発明のモルホリン誘導体塩またはその結晶形を一つ又はそれ以上の医薬的に許容される担体と混合し、任意で該モルホリン誘導体の他の医薬的に許容される塩、結晶形又は非結晶を加え、また任意で一つ又はそれ以上の他の有効成分を混合する。固形製剤は直接混合、造粒等の工程で調製される。
さらには、本発明は前述のモルホリン誘導体の塩またはその結晶形のレニン阻害剤としての用途を提供し、高血圧、心不全、糖尿病性腎症等の予防および／または治療のための医薬の製造におけるそれらの用途を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】FIG.1はモルホリン誘導体リンゴ酸塩のXRPDパターンである。
【図２】FIG.2はモルホリン誘導体リンゴ酸塩のPLM像である。
【図３】FIG.3はモルホリン誘導体リンゴ酸塩のTGAプロットである。
【図４】FIG.4はモルホリン誘導体リンゴ酸塩のDSCプロットである。
【図５】FIG.5はモルホリン誘導体リンゴ酸塩のDVSプロットである。
【図６】FIG.6はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢのXRPDパターンである。
【図７】FIG.7はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢのPLM像である。
【図８】FIG.8はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢのTGAプロットである。
【図９】FIG.9はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢのDSCプロットである。
【図１０】FIG.10はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢのDVSプロットである。
【００３１】
【図１１】FIG.11はモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物のXRPDパターンである。
【図１２】FIG.12はモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物のPLM像である。
【図１３】FIG.13はモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物のTGAプロットである。
【図１４】FIG.14はモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物のDSCプロットである。
【図１５】FIG.15はモルホリン誘導体酒石酸塩二水和物のDVSプロットである。
【図１６】FIG.16はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡのXRPDパターンである。
【図１７】FIG.17はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡのPLM像である。
【図１８】FIG.18はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡのTGAプロットである。
【図１９】FIG.19はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡのDSCプロットである。
【図２０】FIG.20はモルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡのDVSプロットである。
【００３２】
【図２１】FIG.21はモルホリン誘導体塩酸塩のXRPDパターンである。
【図２２】FIG.22はモルホリン誘導体塩酸塩のPLM像である。
【図２３】FIG.23はモルホリン誘導体塩酸塩のTGAプロットである。
【図２４】FIG.24はモルホリン誘導体塩酸塩のDSCプロットである。
【図２５】FIG.25はモルホリン誘導体塩酸塩のDVSプロットである。
【図２６】FIG.26はモルホリン誘導体酢酸塩のXRPDパターンである。
【図２７】FIG.27はモルホリン誘導体酢酸塩のPLM像である。
【図２８】FIG.28はモルホリン誘導体酢酸塩のTGAプロットである。
【図２９】FIG.29はモルホリン誘導体酢酸塩のDSCプロットである。
【図３０】FIG.30はモルホリン誘導体酢酸塩のDVSプロットである。
【図３１】FIG.31はモルホリン誘導体ナフタレン二スルホン酸塩のXRPDパターンである。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
続く実施例を参照し本発明をさらに記述する、また、実施例において本発明の塩およびその結晶形の製造法および適用をより詳細に記述する。本発明の範囲から逸脱することなく、材料および方法に種々の変更を加え得ることは、当業者にとって明らかなことである。
【００３４】
試験機器および方法
粉末Ｘ線回折（XRPD）のための機器はブルカーD8 Advance回折計でθ-2θゴニオメーター、MoモノクロメータおよびLynxeye検出器を備えている。試験は波長1.54nmのK X線を使用し、40 kV および40 mAの条件下Cu標的で実施した。機器は使用前に、機器に備わっている標準試料を用いて、ピーク位置を標準化した。データ収集のソフトはDiffrac Plus XRD Commander、分析用のソフトはMDI Jade 5.0を用いた。試料は室温で試験し、試験試料は有機スライド上に置いた。検出条件の詳細は次の通りである：角度領域は3-4°2θ、ステップ長0.02°2θ、速度は0.2 s/step。特筆しない限り、試験前に試料をすりつぶすことはしなかった。
【００３５】
偏光顕微鏡法（PLM）像はXP-500E 偏光顕微鏡（Shanghai Changfang Optical Instrument Co., Ltd.）を用いた。微量の粉末試料をガラススライド上に載せ、鉱物油を少量滴下してカバーグラスで覆い、XP-500E 偏光顕微鏡上に試料を置いた。試料形態を観察し、適切な倍率で写真撮影した。
【００３６】
示差走査熱量測定（DSC）データはTA機器Q200 MDSCから取得し、機器制御ソフトはThermal Advantage、分析ソフトはUniversal Analysisを使用した。一般的には、1〜10mgの試料を穴あき蓋のついたアルミニウム製るつぼ中に置き、試料を室温から200℃または300℃まで、乾燥窒素毎分50 mL/で保護しながら、毎分10℃の速度で加熱する一方、TAソフトで加熱工程中の試料温度を記録した。
熱分析（TA）データは、TA機器Q500 TGAを使用し、機器制御ソフトはThermal Advantage、分析ソフトはUniversal Analysisを使用した。一般には、5〜15 mgの試料を白金るつぼ中に置き、室温から300℃まで、乾燥窒素毎分50 mL/で保護しながら、毎分10℃の速度で加熱した。一方、TAソフトで加熱工程中の試料の重量変化を記録した。
動的蒸気吸着分析（DSC）データは、TA機器Q500 TGAを使用しデータはTA機器Q5000 TGAから取得し、機器制御ソフトはThermal Advantage、分析ソフトはUniversal Analysisを使用した。一般的には、1〜10 mgの試料を白金製るつぼ中に置き、TAソフトで相対湿度変化0%〜80%〜0%で変化させ、試料の重量変化を記録した。試料に特有の条件に従って、異なる吸着・脱吸着工程を該試料に適用した。
本発明の出発物質であるモルホリン誘導体遊離塩基は、文献CN 103562191 (WO 2012／124775)に開示された方法に従って調製した。以下の実施例においてはモルホリン誘導体遊離塩基を単に遊離塩基と呼ぶ。
【実施例１】
【００３７】
モルホリン誘導体リンゴ酸塩の調製
遊離塩基10.64 mg (0.024 mmol, 1 eq)をアセトン0.6mlに溶解し、L-リンゴ酸3.63 mg (0.027 mmol, 1.1 eq)をエタノール0.04mLに溶解して、該アセトン溶液に該エタノール溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、析出した白色固体を濾取して測定を行った。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG 1の粉末X線回折（XRPD）を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.2の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.3の粉末Ｘ線回折（XRPD）パターンを示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.4の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示す。このDSCプロットは約121℃で吸熱ピーク（95 J/g）を示す。
該モルホリン誘導体リンゴ酸塩はFIG.5の動的蒸気吸着分析（DVS）プロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体リンゴ酸塩の重量が湿度20%-80%の範囲で約1.2％変化することを示す。
【実施例２】
【００３８】
モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂの調製
遊離塩基42.72 mg (0.096 mmol, 1 eq)をアセトン1.0 mlに溶解し、L-酒石酸14.86 mg (0.099 mmol, 1.03 eq)を水0.048 mlに溶解して、該アセトン溶液に該水溶液溶液を滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、析出した白色固体を濾取して測定を行った。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG 6のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.7のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.8のTGAプロットを示す。該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂが約186.0℃で分解し、分解前に重量の2.5％が徐々に失われることを示す（約150℃から重量損失が開始される）。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.9のDSCプロットを示す。該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂが約161.5℃で吸熱ピーク（38 J/g）を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＢはFIG.10のDVSプロットを示す。このDVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂの重量が湿度20%-80%の範囲で約7％変化し、相対的に吸湿性であって水和物になることを示す。
【実施例３】
【００３９】
モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の調製
実施例２で調製したルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ｂ10 mgをアセトン−水の混合溶媒（体積比30:1）に加えた。混合物を室温で二日間撹拌し、その後、濾取して測定した。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.11のXRPDパターンを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.12のPLM像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.13のTGAプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約189.6℃で分解し、分解前に重量の6.95％がゆっくりと失われる。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.14のDSCプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物が約29.5℃で吸熱ピーク（112 J/g）、約154℃で発熱ピーク（19 J/g）を有することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物はFIG.15のDVSプロットを示し、該プロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩二水和物の重量が湿度0%-80%の範囲で約11.06％変化し相対的に吸湿性であることを示す。
【実施例４】
【００４０】
モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａ（四水和物）の調製
遊離塩基1.0g(2.25 mmol, 1 eq)をアセトン中に溶解し超音波処理で完全に溶解した。L-酒石酸0.74g(4.93 mmol, 2.2 eq 20:1)を溶解した。遊離塩基の溶液に酒石酸溶液をゆっくりと滴下し、混合物を室温で４８時間以上撹拌した。ろ過により酒石酸水和物1.01gが得られた。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.16の粉末X線回折（XRPD）を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.17の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.18の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩四水和物が10.0-10.4％の重量を失うことを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.19の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示す。このDSCプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａが約62.7℃で吸熱ピークを有し、融解吸熱ピークが159.3℃であり、191℃またはそれ以上で分解することを示す。
該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形ＡはFIG.20の動的蒸気吸着分析（DVS）プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体酒石酸塩結晶形Ａの重量変化が湿度20%-80%の範囲で約1.5％であり、殆ど吸湿性でないことを示す。
【実施例５】
【００４１】
モルホリン誘導体塩酸塩の調製
遊離塩基1.5g(3.38 mmol, 1 eq)をアセトン50mlに溶解し、超音波処理で完全に溶解した。36.5%の塩酸1.1g(10.8 mmol, 3.3 eq)を取り、遊離塩基溶液にゆっくりと滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し、塩酸塩固形物を濾取した。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.21の粉末X線回折（XRPD）を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.22の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.23の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは、該モルホリン誘導体塩酸塩が加熱過程で重量減少が続くこと、分解温度が207℃であり、分解前に二回の重量減少の段階があって全体の重量減少は約9.1％であることを示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.24の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、該DSCプロットは25℃と115℃の間にある幅広い吸熱ピーク（57.68 J/g）と、133℃の吸熱ピーク（57.65 J/g）を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.25の動的蒸気吸着分析（DVS）プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体塩酸塩が湿度0%-60%の範囲で15％の水分を吸収し、この湿度範囲で潮解性であることを示す。
【実施例６】
【００４２】
モルホリン誘導体酢酸塩の調製
遊離塩基10.64mg (0.024 mmol, 1 eq)をアセトン0.4mlに溶解し、酢酸2.03 mg (0.033 mmol, 1.4 eq)をアセトン0.1mlに溶解してこの酢酸のアセトン溶液を該遊離塩基のアセトン溶液中に滴下した。混合物を室温で終夜撹拌し沈殿した白色固体を濾取して解析した。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.26の粉末X線回折（XRPD）を示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.27の偏光顕微鏡法（PLM）像を示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.28の熱分析(TGA)プロットを示し、該TGAプロットは、該モルホリン誘導体酢酸塩が約50℃と75℃でそれぞれ4.0%と9.5%の段階的な重量減少があることを示す。
該モルホリン誘導体酢酸塩はFIG.29の示差走査熱量測定（DSC）プロットを示し、該DSCプロットは95℃に吸熱ピーク（61 J/g）を示す。
該モルホリン誘導体塩酸塩はFIG.30の動的蒸気吸着分析（DVS）プロットを示し、該DVSプロットは該モルホリン誘導体酢酸塩が乾燥段階の初期湿度0%で約5%の重量減少があり、その後、湿度20%から60%の範囲で重量の6.4％の湿度を吸収し、湿度90％では重量の40％の量の湿度を吸収し、潮解性であることを示す。
【実施例７】
【００４３】
モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩の調製
遊離塩基10.68 mg (0.024 mmol, 1 eq)を酢酸エチル2 mlに溶解し、ナフタレンジスルホン酸12.17 mg (0.034 mmol, 1.4 eq)をエタノール1 mlに溶解して、このナフタレンジスルホン酸のエタノール液を該遊離塩基の酢酸エチル溶液中に滴下した。混合物を撹拌して白色の綿状沈殿を濾取して解析した。
該モルホリン誘導体ナフタレンジスルホン酸塩はFIG.31の粉末X線回折（XRPD）を示し、それは非結晶性塩である。
【００４４】
試験例１  溶解度試験
25℃において、試料が完全に溶解するまで、実施例１−７のモルホリン誘導体の塩および遊離塩基各5 mgに純水を徐々に加えた。各試料の溶解度は、実際の試料の重量と純水の量から計算した。結果を表１に示す。試験実施中に試料の結晶の変化が生じていないことは、並行した試験が示している。
【００４５】
【表１】
2019500385.tif 000008
【００４６】
試験例２  安定性試験
実施例のモルホリン誘導体の塩各５mgにつき、湿度を20% から 80%にまで増加させた場合の重量変化を測定した。結果を表２に示す。
【表２】
2019500385.tif 000009
【００４７】
実施例のモルホリン誘導体遊離塩基および塩各１０mgにつき、酸化条件下における安定性試験を実施した。結果を表３に示す。
【表３】
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酸化条件：時計皿上に試料を適量、厚さ3-5mmに広げ、過酸化尿素を含む密閉容器内に40℃で12日間放置した。その後、試料を採取し、固体状態の特性評価およびキラルHPLCでサンプル量を決定した。結果を試験開始時のサンプル量と比較した。
【００４８】
実施例１−６のモルホリン誘導体遊離塩基および塩につき、光条件下で安定性試験を実施した。結果を表４に示す。
【表４】
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光条件：適量の試料を時計皿上に厚さ3-5mmに広げ、光箱中、4500 ±500 Lxの照明で照らし２５℃で12日間放置した。その後、試料を採取し、固体状態の特性評価およびキラルHPLCでサンプル量を決定した。結果を試験開始時のサンプル量と比較した。
上述した本発明の詳細な態様は説明目的のための提供に過ぎず、本発明の保護範囲は何ら制限されない。当本発明の技術的範囲の開示内における、当業者による創造的労力を伴わない全ての変更または選択肢は、本発明の保護範囲内に包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【国際調査報告】
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