(57)【要約】  本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、（Ｉ）若しくはその同位体標識類似体、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表し、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤を伴う。【化１】2019535715.tif 000130
2019535715.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と、を含む、医薬組成物： 
【化１】
2019535715.tif 000125
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し；
Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表す。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７の少なくとも１つはＦを表し、且つＲ６はＦを表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の少なくとも１つはＦを表し、且つＲ７はＦを表す、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ４はＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ４はＣＨ３である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ５はＨである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物：
【化２】
2019535715.tif 000126
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立してＨ又はＦを表し；
Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【請求項９】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはＦを表す、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ１はＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記式Ｉの化合物が、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物が、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
の少なくとも１つの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記式Ｉの化合物の同位体標識類似体の薬学的に許容される塩を含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記同位体標識類似体が重水素化類似体である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
治療における医薬として使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記疾患、障害、及び／又は状態が、認知症、加齢性認知障害、神経変性障害、並びに／又は疾患に関連する認知障害、自閉症スペクトラム障害、情動障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び運動障害で構成される群から選択される、請求項２４に記載の使用のための化合物。
【請求項２６】
前記疾患、障害、及び／又は状態が、認知症、加齢性認知障害及び統合失調症で構成される群から選択される、請求項２４又は２５に記載の使用のための化合物。
【請求項２７】
大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
前記疾患、障害、及び／又は状態が、認知症、加齢性認知障害、神経変性障害、並びに／又は疾患に関連する認知障害、自閉症スペクトラム障害、情動障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び運動障害で構成される群から選択される、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
前記疾患、障害、及び／又は状態が認知症、加齢性認知障害、及び統合失調症で構成される群から選択される、請求項２７又は２８に記載の使用。
【請求項３０】
大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態を治療及び／又は予防する方法であって、治療上許容される量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識化合物若しくはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３１】
前記疾患、障害、及び／又は状態が、認知症、加齢性認知障害、神経変性障害、並びに／又は疾患に関連する認知障害、自閉症スペクトラム障害、情動障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び運動障害で構成される群から選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記疾患、障害、及び／又は状態が、認知症、加齢性認知障害、及び統合失調症で構成される群から選択される、請求項３０又は３１に記載の方法。
【請求項３３】
式Ｉの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩であって、但し、前記式Ｉの化合物は、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩：
【化３】
2019535715.tif 000127
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し；
Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表す。
【請求項３４】
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、請求項３３に記載の式Ｉの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７の少なくとも１つはＦを表し、Ｒ６はＦを表す、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の少なくとも１つはＦを表し、Ｒ７はＦを表す、請求項３３又は３４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
Ｒ４はＨである、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される類似体。
【請求項３８】
Ｒ４はＣＨ３である、請求項３３〜３６のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒ５はＨである、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４０】
Ｒ５はＣ１〜Ｃ４アルキルである、請求項３３〜３８のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４１】
前記式Ｉの化合物は式Ｉａの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩であり、但し、前記式Ｉａの化合物は、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、請求項３３〜４０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物：
【化４】
2019535715.tif 000128
式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立してＨ又はＦを表し；
Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し；
Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【請求項４２】
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、請求項４１に記載の式Ｉａの化合物。
【請求項４３】
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはＦを表す、請求項４１又は４２に記載の式Ｉａの化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４４】
Ｒ１はＨである、請求項３３〜４３のいずれか１項に記載の化合物、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩。
【請求項４５】
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）  アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項３３又は３４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４６】
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、請求項３３又は３４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４７】
式Ｉの化合物であって、
【化５】
2019535715.tif 000129
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
の化合物の少なくとも１つの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩であり、但し、前記式Ｉの化合物は３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩ではない、化合物。
【請求項４８】
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩である、請求項４７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４９】
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩であり、但し、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩ではない、請求項４７に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５０】
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩である、請求項３３又は３４に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５１】
前記式Ｉの化合物の同位体標識類似体の薬学的に許容される塩である、請求項３３〜５０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５２】
前記同位体標識類似体が重水素化類似体である、請求項３３〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、哺乳動物の脳の大脳皮質領域におけるドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン等のモノアミンのレベルを調節するため、より具体的には中枢神経系障害の治療のために有用な、新規３−フェノキシ−アゼチジン誘導体に関する。本開示はまた、治療方法におけるこれらの化合物の使用及び本開示の化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
大脳皮質は、思考、感情、記憶、及び計画等のより高度な機能に関与するいくつかの主要な領域を包含する。ドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン等のモノアミンは、哺乳動物の皮質機能のための神経伝達物質として重要である。上昇するセロトニン作動性経路及びノルアドレナリン作動性経路は、大脳皮質を含む脳の事実上全ての領域を神経支配する。ＣＮＳのドーパミン作動性ニューロンは、多数の特定の皮質下経路に加えて、主に前頭皮質を神経支配する中皮質経路を含むより明確な突起を有する。大脳皮質を神経支配するモノアミン経路の活性における一次的又は二次的機能障害は、皮質ドーパミン、ノルエピネフリン、及びセロトニン受容体における活性の異常、並びにその後の精神的及び神経学的症状の発現をもたらす。
【０００３】
皮質のモノアミンは、影響、不安、動機、認識、注意、覚醒、及び覚醒状態を制御する皮質機能のいくつかの局面を調節する。従って、カテコールアミンドーパミン、及びノルエピネフリンは前頭皮質領域に強い影響を及ぼし、その完全性は、例えば、注意、行動計画、及び衝動制御に関連するいわゆる実行認識機能にとって不可欠である。ノルエピネフリンは、不安及び恐怖を調節する回路の主要部分であり、従って、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）及び特定の恐怖症等の不安障害において調節不全であると考えられている。気分及び情動機能に関して、鬱病及び不安の治療における特にノルエピネフリン及びセロトニン神経伝達を促進する化合物の有用性は、これらの神経伝達物質が両方とも情動機能の調節に関与しているという広く受け入れられている概念に強く貢献してきた。
【０００４】
非特許文献１は、モノアミン、より正確にはノルエピネフリン、ドーパミン、及びセロトニンの伝達に特異的に影響を及ぼす化合物が、例えば、鬱病、不安、及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を患っている患者の情動、認知、又は注意症状を軽減するために成功裏に使用されることを開示している。更に、非特許文献２は、ＡＤＨＤに対する現在の薬理学的治療法全てがカテコールアミン伝達を促進することを開示している。更に、非特許文献３は、モノアミン作動性伝達の調節が自閉症スペクトラム障害の治療のための有望な原理として示唆されていることを開示している。
【０００５】
非特許文献４は、アルツハイマー病において、上昇するモノアミン系の進行性変性が認知的及び非認知的症状に関連しており、モノアミン伝達の増強をもたらす薬理学的介入が、アルツハイマー病の対症的治療及び疾患修飾治療の両方のための戦略として示唆されていることを開示している。
【０００６】
更に、皮質中のモノアミン系は、統合失調症の中核症状に直接的又は間接的に関与していることが知られている。この障害は、様々な病理学的病因が、統合失調症の症状として臨床的に明らかにされている皮質微小回路の調節不全をもたらす皮質シナプス過程に集中するにつれて出現することが提唱されている（非特許文献５）。この皮質微小回路は、グルタミン酸塩、ＧＡＢＡ、及びドーパミンを含むいくつかの神経伝達物質によって調節される。更に、皮質ドーパミン伝達の薬理学的増強がこの微小回路の機能を回復させる可能性があり、統合失調症の改善された治療のための有用な戦略を提供することが提唱されている（非特許文献６）。
【０００７】
特許文献１は、アザ環誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用を開示している。塩形態及び非塩形態のそれぞれの化合物３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジンは、例示されている誘導体の１つである。
【０００８】
特許文献２は、アゼチジン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用を開示している。
【０００９】
特許文献３及び４は、電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤の合成における合成中間体としてのある種の３−フェノキシ−アゼチジン誘導体を開示している。前者の出願において開示された化合物の中には、それらの中性型の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−アゼチジン及び３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンがあり、後者の出願の中には、同じくそれらの中性型の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン及び３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンがある。更に、それらの中性型の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン及び３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンは、上記の両出願に開示されている合成中間体の中にある。
【００１０】
特許文献５は、ジペプチジルペプチダーゼ４阻害剤の合成に使用される合成中間体の１つとして３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンを開示している。
【００１１】
特許文献６は、ホスホジエステラーゼ９型の阻害剤の合成における合成中間体としてのある種の３−フェノキシ−アゼチジン誘導体を開示している。開示された化合物の中には、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの塩酸塩がある。
【００１２】
非特許文献７は、ホスホジエステラーゼ９型の阻害剤の合成における合成中間体としてのある種のアゼチジン誘導体を開示している。開示された化合物の中には、その中性型の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンがある。
【００１３】
非特許文献８は、化合物３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、及び３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジンを非塩形態で、それぞれ市販されている化学物質の形態で開示している。また更に、それらの塩酸塩として、３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、及び３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンを市販されている化学物質として提供している。
【００１４】
特許文献７は、皮質カテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとしての３−フェニル−３−メトキシピロリジン誘導体を開示している。
【００１５】
特許文献８は、皮質カテコールアミン作動性神経伝達のモジュレーターとして有用な３−フェニルアゼチン誘導体を開示している。
【００１６】
特許文献９は、ＴＡＡＲ（微量アミン関連受容体）リガンドとしての置換アゼチジン誘導体を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】国際公開第２００４／１１３２９７号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第２７５４６５３号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１０／０２２０５５号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２０１１／１０３１９６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００７／１４８１８５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２０１０／０８４４３８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２０１０／０５８０１８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２０１０／０５８０１７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２０１６／０３０３１０号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｈａｍｏｎら（Ｐｒｏｇ  Ｎｅｕｒｏ−Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍ＆Ｂｉｏ  Ｐｓｙｃｈ、２０１３、４５、５４−６３）
【非特許文献２】Ａｒｎｓｔｅｎ（Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ、２０１１、６９（１２）；８９−９９）
【非特許文献３】Ｗａｎｇ（Ｆｒｏｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、２０１５、９；１−２３）
【非特許文献４】Ｔｒｉｌｌｏら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ＆Ｂｉｏｂｅｈａｖ  Ｒｅｖ、２０１３、３７；１３６３−７９）
【非特許文献５】Ｈａｒｒｉｓｏｎら、Ｍｏｌ  Ｐｓｙｃｈ、２００５、１０；４０−６８
【非特許文献６】Ａｂｉ−Ｄａｒｇｈａｍら、Ｅｕｒ  Ｐｓｙｃｈ、２００５、２０；１５−２７
【非特許文献７】Ｃｌａｆｆｅｙら（Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２０１２、５５、９０５５−９０６８）
【非特許文献８】データベースＳｃｉＦｉｎｄｅｒ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本開示の目的は、中枢神経系における障害の治療に特に有用な新規の治療活性化合物を提供することである。更なる目的は、ヒトの脳を含む哺乳動物の脳におけるドーパミン及びノルエピネフリンの神経伝達の調節のための化合物の提供である。なお更なる目的は、皮質エンハンサープロファイルを有する新規化合物の提供である。更なる目的は、経口投与後に治療効果を有する化合物を提供することである。なお更なる目的は、例えばプラズマ半減期、生物学的利用能、溶解度、並びにインビトロ及びインビボでの有効性等、より最適な薬力学的及び薬物動態学的特性を有する化合物を提供することである。更なる目的は、有効性及び／又は副作用に関して、ＣＮＳの機能障害に関連するいくつかの障害の治療において現在知られている化合物よりも優れている化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本開示は、大脳皮質中のモノアミンに対して特定の効果を示す本明細書に開示される化合物、及び特定のＣＮＳ障害の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。意外なことに、本開示の化合物は前頭皮質におけるカテコールアミンレベルの局所選択的増加を生じることが見出された。認知、注意、及び影響に関連する皮質機能に対するモノアミンによる特異的な調節効果のために、本明細書に開示される化合物は、そのような機能の欠陥を特徴とする障害の治療に使用することができる。従って、本明細書に開示される化合物は、認知障害、情動障害、及び不安障害の治療に使用することができる。化合物はまた、認知障害、及び精神病において出現する大脳皮質の機能不全を特徴とする統合失調症の症状を治療するためにも使用することができる。
【００２１】
α２受容体拮抗薬イダゾキサンは、α２受容体の遮断を介して前前頭皮質におけるドーパミン及びノルエピネフリンの放出を増加させることが知られている（Ｄｅｖｏｔｏら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００１）、６（６）、６５７−６６４を参照）。特定の理論に縛られることを望まないが、本開示の化合物は、α２アドレナリン作動性受容体を遮断することによって少なくとも部分的に作用し得ると考えられる。
【００２２】
更に、本開示の化合物は、驚くべきことに、ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン、及びドーパミントランスポータに高い親和性で結合しない（即ち、モノアミン神経伝達物質の取り込みを阻害しない）ことが見出された。
【００２３】
本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表し、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤及び／又は希釈剤を伴う。
【００２４】
【化１】
2019535715.tif 000003
【００２５】
更に、医薬として使用するための本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供される。医薬は、疾患、障害、又は状態が大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬であり得る。
【００２６】
疾患、障害、又は状態が大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩も提供される。
【００２７】
疾患、障害、又は状態が大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための医薬を製造するための、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の使用も提供される。
【００２８】
ヒトの疾患、障害、及び／又は状態を治療及び／又は予防又は緩和する方法も提供され、障害、疾患、又は状態は大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応し、方法は、治療有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩、あるいは本明細書に開示される化合物の治療活性代謝物を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む。
【００２９】
式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩も提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表し、
但し、式Ｉの化合物は、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない。
【００３０】
【化２】
2019535715.tif 000004
【００３１】
また、式Ｉの化合物も提供され、これは、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
の化合物の少なくとも１つの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩であり、但し、式Ｉの化合物は、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩ではない。
【００３２】
【化３】
2019535715.tif 000005
【００３３】
本開示の他の態様は、以下の詳細な説明及び実施例から当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
本開示は、治療有効量の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表し、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤を伴う。
【００３５】
【化４】
2019535715.tif 000006
【００３６】
本明細書に記載の医薬組成物の式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７について以下の値を有し得る。
【００３７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７の少なくとも１つがＦを表してもよく、Ｒ６はＦを表してもよい。
【００３８】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の少なくとも１つはＦを表してもよく、Ｒ７はＦを表してもよい。
【００３９】
Ｒ４は、Ｈであり得る。あるいは、Ｒ４は、ＣＨ３であり得る。
【００４０】
Ｒ５は、Ｈであってもよい。あるいは、Ｒ５は、０、１、２、３、又は４個のＦで任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
【００４１】
式Ｉの化合物が式Ｉａの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩である本明細書に記載の医薬組成物が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の各々は独立してＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表す。
【００４２】
【化５】
2019535715.tif 000007
【００４３】
式Ｉａの化合物に関して、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはＦを表し得る。
【００４４】
更に、式Ｉａの化合物におけるような式Ｉの化合物に関して、Ｒ１はＨであり得る。例えば、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦであり得る。一例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。更なる例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。なお更なる例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。これらの例では、Ｒ４及びＲ５は本明細書に記載の値を有し得る。
【００４５】
式Ｉの化合物が、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【００４６】
更に、式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、本明細書に記載の医薬組成物が提供される。
【００４７】
式Ｉの化合物が、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００４８】
式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００４９】
式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５０】
式Ｉの化合物が、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５１】
式Ｉの化合物が、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５２】
式Ｉの化合物が、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５３】
式Ｉの化合物が
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン
の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５４】
式Ｉの化合物が
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つである、本明細書に記載の医薬組成物も提供される。
【００５５】
本開示はまた、本明細書に記載の式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物の同位体標識類似体の薬学的に許容される塩を提供する。同位体標識類似体は重水素化類似体であり得る。式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物の同位体標識類似体は、本明細書に記載の医薬組成物の一部を形成してもよい。
【００５６】
本開示はまた、式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の各々はＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３を表し、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルを表し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦを表し、但し、式Ｉの化合物は、
非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、又は
非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は
非塩形態の３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
ではない。
【００５７】
【化６】
2019535715.tif 000008
【００５８】
更に、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供され、但し、式Ｉの化合物は、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又はは
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩、又は
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン若しくはその塩
ではない。
【００５９】
本明細書に記載の式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７について以下の値を有することができる。
【００６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ７の少なくとも１つはＦを表してもよく、Ｒ６はＦを表してもよい。
【００６１】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ６の少なくとも１つはＦを表してもよく、Ｒ７はＦを表してもよい。
【００６２】
Ｒ４は、Ｈであり得る。あるいは、Ｒ４は、ＣＨ３であり得る。
【００６３】
Ｒ５は、Ｈであり得る。あるいは、Ｒ５は、０、１、２、３、又は４個のＦで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキルであってもよい。Ｃ１〜Ｃ４アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
【００６４】
式Ｉの化合物において、Ｒ６及びＲ７は両方ともＦであり得、それによって以下の化学構造を有する式Ｉａの化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ独立してＨ又はＦを表し、Ｒ４はＨ又はＣＨ３であり、Ｒ５はＨ又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、但し、化合物は、非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、又は非塩形態の３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジンではない。
【００６５】
【化７】
2019535715.tif 000009
【００６６】
従って、本明細書に記載の式Ｉａの化合物を定義する範囲は、非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，３，４）−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、及び３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジンの化合物を含まない場合があることを理解されよう。更に、非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン及び３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンは除外されてもよい。しかしながら、本明細書に記載の式Ｉａの化合物を定義する範囲は、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、及び３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、及び場合により３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン並びに／又は３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンの化合物の薬学的に許容される塩を含み得る。
【００６７】
本明細書に記載の式Ｉａの化合物等の式Ｉの化合物は、３−フェノキシ−アゼチジン誘導体である。
【００６８】
更なる例では、本明細書に記載の式Ｉの化合物が提供され、ここで化合物３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、３−（２，３、４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジンは除外され、即ち、これらの化合物はそれ自体、即ち塩形態及び／又は非塩形態で除外される。更に、３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン及び３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンは、それ自体、塩形態及び／又は非塩形態で除外されてもよい。
【００６９】
また、本明細書に記載の式Ｉａの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３の少なくとも１つはＦを表す。
【００７０】
また、本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、Ｒ１はＨである。
【００７１】
例えば、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７の少なくとも２つはＦであり得る。一例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。更なる例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＦであり、Ｒ７はＨであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。なお更なる例では、Ｒ１はＨであり、Ｒ６はＨであり、Ｒ７はＦであり、Ｒ２はＨ又はＦであり、Ｒ３はＨ又はＦである。これらの例では、Ｒ４及びＲ５は本明細書に記載の値を有し得る。
【００７２】
また、式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供され、そのうちの少なくとも１つは、  
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］  −３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］  −３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
である。
【００７３】
また、式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供され、そのうちの少なくとも１つは、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
である。
【００７４】
また、式Ｉの化合物が提供され、これは、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン、
の化合物の少なくとも１つの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩であり、但し、式Ｉの化合物は、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩ではない。
【００７５】
【化８】
2019535715.tif 000010
【００７６】
一例では、式Ｉの化合物は、３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩であり得る。あるいは、薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩以外の塩であり、即ち薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩を含まない。
【００７７】
更なる例では、３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩が提供され、但し、式Ｉの化合物は３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩ではない。
【００７８】
尚、更なる例では、本明細書に記載の式Ｉの化合物は、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
の化合物の少なくとも１つの同位体標識類似体又は薬学的に許容される塩であり得る。
【００７９】
なお更なる例では、３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩が提供される。
【００８０】
本開示はまた、式Ｉの化合物の同位体標識類似体の薬学的に許容される塩である、本明細書に記載の式Ｉの化合物を提供する。同位体標識類似体は重水素化類似体であり得る。
【００８１】
治療における医薬として使用するための本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩も提供される。例えば、式Ｉの化合物は、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］  −３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］  −３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン、
３−［２，３，５−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つであり得る。
【００８２】
更なる例では、式Ｉの化合物は、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン、
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩、
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン、
又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩の少なくとも１つであり得る。
【００８３】
本開示は、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための本明細書に記載の式Ｉの化合物又はその同位体標識類似体若しくはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８４】
本明細書に開示されている化合物は薬学的に許容される塩の形態であり得る。従って、本明細書に記載の式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩が提供される。
【００８５】
一例では、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩
の少なくとも１つが提供される。
【００８６】
薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩を含み得る。あるいは、薬学的に許容される塩は、ＨＣｌ塩ではない塩であり得る。
【００８７】
更なる例では、
３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（２，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（３，４−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンの薬学的に許容される塩、
の少なくとも１つが提供され、但し、薬学的に許容される塩はＨＣｌ塩ではない。
【００８８】
更なる例では、薬学的に許容される塩は塩酸塩であり得る。
【００８９】
従って、
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン、
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−フェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩、及び
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
で構成される群から選択される、式Ｉの化合物が提供される。
【００９０】
本明細書で使用される場合、本開示の化合物への全ての言及は、全ての可能な薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、多形体、及び立体異性体を含むことを意図することを理解されたい。
【００９１】
更に、本明細書に記載の化合物はプロドラッグの形で投与することができる。プロドラッグは、それ自体薬理学的活性をほとんど又は全く有しない化合物であるが、そのような化合物を患者の体内又は体上に投与すると、それが所望の活性を有する式Ｉの化合物に変換される。様々なプロドラッグが当技術分野で公知である（例えば、Ｒａｕｔｉｏら、Ｎａｔ  Ｒｅｖ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ、２００８年、７（３）；２５５〜７０）。
【００９２】
本明細書に記載の式Ｉの化合物を投与するとインビボで形成される化合物である本明細書に記載の化合物の代謝産物も、本開示の範囲内に含まれる。
【００９３】
本開示の化合物は、特にその経口投与時に満足のいく生物学的利用能を提供するために、満足のいく薬理学的プロファイル並びに有望な生物学的特性、例えば毒物学的プロファイル、代謝及び薬物動態学的特性、溶解度及び透過性を有すると考えられる。
【００９４】
本開示の化合物は、増強された効力及び／又は増強された選択性等、先行技術の化合物と比較して有利な特性を有し得る。そのような利点は、実用において対応する有用な特性を提供し得る。例えば、医薬として使用されるとき、本開示の化合物は、先行技術の化合物と比較して、より低い一日の臨床用量、より長い作用期間及び／又は改善された副作用プロファイルを有し得る。
【００９５】
薬学的に許容される塩
本開示の化合物は、意図する投与に適した任意の形態で提供することができる。適切な形態には、本明細書に開示の化合物の薬学的に（即ち生理学的に）許容される塩が含まれる（Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ  ＧＳら、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００７、５０；６６６５−７２及びＢｅｒｇｅ  ＳＭら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１９７７、６６；１−１９）。本明細書で使用される場合、そのような塩が可能である場合、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される無毒の酸から調製される塩、即ち薬学的に許容される酸付加塩を含む。
【００９６】
薬学的に許容される塩の例としては、限定されるものではないが、非毒性の無機及び有機酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ホウ酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、アコネート、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、エンボネート、エナンテート、フマレート、グルタメート、グリコレート、ラクテート、マレエート、マロネート、マンデレート、メタンスルホネート、ナフタレン−２−スルホネート、フタレート、プロピオン酸塩、サリチレート、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸塩等が挙げられる。酸の半塩、例えば半硫酸塩も形成することができる。そのような塩は、当技術分野において周知で記載されている手順によって形成することができる。更なる例では、薬学的に許容される塩は塩酸塩を含まない、即ち塩酸の塩を含まない。
【００９７】
薬学的に許容されるとは考えられないシュウ酸等の他の酸は、本開示の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に有用であり得る。
【００９８】
共結晶
塩では、活性医薬成分と塩の対イオンとの間でプロトン移動が起こり得る。しかしながら、いくつか場合では、プロトン移動が全くないか又は部分的にしかなく、従って固体は真の塩ではない。プロトン移動は実際には連続体であり、温度と共に変化する可能性があり、従って塩が「共結晶」としてよりよく説明される点は主観的であり得ることが認められている。本明細書で使用される「共結晶」という用語は、１又は複数のホスト分子（活性医薬成分）及び１又は複数のゲスト（又は共形成）分子が存在する多成分系を指す。ゲスト又は共形成分子は、共結晶を溶媒和物と区別するために室温で固体として存在すると定義される。しかしながら、共結晶はそれ自体溶媒和物を形成し得る。共結晶では、一般に、水素結合等の非イオン力による相互作用が優勢である。
【００９９】
溶媒和物
本開示の特定の化合物は、遊離化合物の溶媒和物又は化合物の塩の溶媒和物を含む溶媒和形態及び非溶媒和形態で存在し得ることもまた理解されるべきである。「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物及び１又は複数の薬学的に許容される溶媒分子、例えばエタノールを含む分子複合体を説明するために本明細書で使用される。「水和物」という用語は、溶媒が水のときに用いられる。従って、溶媒和形態は、一水和物、二水和物、半水和物、三水和物、四水和物等の水和形態を含み得る。
【０１００】
多形体
本開示の化合物は、完全に非晶質から完全に結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在し得る。従って、異なる多形体の混合物などの全ての多形体は、特許請求の範囲に記載の化合物の範囲内に含まれることを理解されたい。
【０１０１】
標識化合物
本開示の化合物は、それらの標識形態又は非標識形態で使用され得る。本開示の文脈において、標識化合物は、天然に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられた１又は複数の原子を有する。標識化はこの化合物の容易な定量的検出を可能にするであろう。
【０１０２】
本開示の標識化合物は、診断ツール、放射性トレーサ、又は様々な診断方法におけるモニタリング剤として、またインビボ受容体イメージングに有用であり得る。
【０１０３】
本開示の標識化合物は、標識として少なくとも１つの放射性核種を含み得る。陽電子放出放射性核種は全て使用の候補である。本開示の文脈では、放射性核種は、２Ｈ（重水素）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１８Ｏ、１７Ｏ、１９Ｆ、及び１８Ｆ等の水素、炭素、窒素、フッ素、及び酸素の同位体から選択することができる。１以上の水素原子を重水素（２Ｈ）で置換する等のより重い同位体での置換は、代謝安定性の増加等、いくつかの例で薬理学的利点を提供し得ることが知られている。
【０１０４】
本開示の標識化合物を検出するための物理的方法は、位置放射型断層撮影法（ＰＥＴ）、単一光子イメージングコンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）、磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）、及び計算軸Ｘ線断層撮影法（ＣＡＴ）、又はそれらの組み合わせから選択され得る。
【０１０５】
調製方法
本開示の化合物は、化学合成のための従来の方法、例えば実施例の節で説明する方法によって調製することができる。本出願に記載されている方法のための出発物質は既知であるか、又は市販の化学物質から従来の方法によって容易に調製することができる。
【０１０６】
また、例えば、当技術分野でよく知られているアルキル化技術を用いて本開示の化合物をそのＮ−アルキル化誘導体に変換する等の従来の方法を用いて、本開示の１つの化合物を本開示の別の化合物に変換することができる。
【０１０７】
本明細書に記載される反応の最終生成物は、従来の技術によって（例えば抽出、結晶化、蒸留、クロマトグラフィーなどによって）単離することができる。
【０１０８】
当業者であれば、本開示の化合物を代替的に（場合によってはより便利な方法で）得るために、前述の個々の工程段階を異なる順序で行うことができ、及び／又は個々の反応を全体的な経路の異なる段階で行うことができる（即ち、化学変換は、特定の反応とこれまでに関連したものとは異なる中間体で実施することができる）ことを理解するであろう。
【０１０９】
使用した動物モデルの説明
哺乳動物の脳の上行性ドーパミン作動性投射の末端領域におけるドーパミンの代謝回転の変化は、脳内の生化学的指標の変化、例えば、線条体及び前頭皮質における３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）等のドーパミン代謝産物の濃度の変化を測定することによって説明することができる。
【０１１０】
ＤＯＰＡＣの組織含有量の測定は、１９６０年代以来研究の分野で確立されている。要するに、断頭の６０分前にオスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに試験化合物を投与する。脳を速やかに摘出し解剖する。線条体を速やかに凍結し、続いてＨＰＬＣ及び電気化学的検出によりそのＤＯＰＡＣ含有量に関して定量的に分析する。各試験化合物／ビヒクルに使用した動物の数は５匹／群である。
【０１１１】
微小透析技術は、神経伝達物質の細胞外レベルを測定するためのよく確立された技術である（Ｕｎｇｅｒｓｔｅｄｔ、Ｊ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ、１９９１、２３０；３６５−７３）。微小透析技術を用いて、意識のある自由に動くラットの線条体及び前頭皮質におけるモノアミン伝達物質（ＮＡ、ＤＡ、及び５−ＨＴ）の流出に対する本明細書に開示の化合物の効果を測定した。
【０１１２】
Ｓｅｓａｃｋら（Ａｎａｔｏｍ  Ｓｕｂｓｔｒ  Ｇｌｕｔ−Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒ．Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ＮＹ  ＡｃａｄＳｃｉ、２００３、１００３；３６−５２）は、脳のドーパミン作動系が中枢グルタミン酸神経伝達と強く相互作用することを開示している。皮質及び線条体のＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体関連シナプスシグナル伝達に対する本明細書に開示される化合物の潜在的な効果を調べるために、急性投与時のＡｒｃ  ｍＲＮＡ誘導を評価した。Ａｒｃ（Ａｒｃ／Ａｒｇ３．１活性調節細胞骨格関連タンパク質／活性調節遺伝子３．１；（Ｌｉｎｋ  Ｗら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ、米国、１９９５、９２；５７３４−８及びＬｙｆｏｒｄ  ＧＬら、Ｎｅｕｒｏｎ、１９９５，１４；４３３−４５）は、シナプス活性によって誘導される即時型初期遺伝子（ＩＥＧ）であり、その発現及びシナプス部位での局在化は、特にＮＭＤＡ受容体活性化によって引き起こされ、神経可塑性に強く関連する（Ｓｔｅｗａｒｄ及びＷｏｒｌｅｙ、Ｎｅｕｒｏｎ、２００１，３０；２２７−４０、Ｋａｗａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ、２００９，１０６（１）；３１６−２１及びＢｒａｍｈａｍら、Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２０１０，２００；１２５−４０）。
【０１１３】
本開示の化合物が薬物未投与ラットの自発運動活性に及ぼす影響も調べた。動物を薬物投与直後に運動性メーターに入れ、自発運動活性を６０分間記録した（カウント／６０分±ＳＥＭ）。結果は対照のパーセントとして提示されている。
【０１１４】
生物活性
セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤（ＳＮＤＲＩ）は、トリプル再取り込み阻害剤（ＴＲＩ）としても知られ、モノアミン神経伝達物質セロトニン、ノルエピネフリン、及びドーパミンの複合再取り込み阻害剤として作用する薬物の一種である。それは、セロトニントランスポータ（ＳＥＲＴ）、ノルエピネフリントランスポータ（ＮＥＴ）、及びドーパミントランスポータ（ＤＡＴ）をそれぞれ同時に阻害することによってこれを行う。これらの神経伝達物質の再取り込みの阻害はそれらの細胞外濃度を増加させ、従って、脳を横切るセロトニン作動性、アドレナリン作動性、及びドーパミン作動性神経伝達の増加をもたらす。しかしながら、ヒトにおける三重再取り込み阻害剤の使用（特にＤＡＴの阻害）には、濫用責任のために潜在的な懸念がある。コカインは最もよく知られている三重取り込み阻害剤であり、乱用薬物として広く遭遇する。本開示の化合物は、驚くべきことに、ヒトセロトニン（５−ＨＴ）、ノルエピネフリン、及びドーパミントランスポータに高い親和性で結合しない（即ち、モノアミン神経伝達物質の取り込みを阻害しない）ことが見出された。本明細書では、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する高い親和性は、本明細書に記載のアッセイを用いた場合に親和性が約７５％以上、例えば約８０％又は約９０％であることを意味すると理解され、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度は１０μＭである。本明細書に記載される化合物の親和性を測定するための１つのアッセイは、ヒトトランスポータ及び受容体を発現する細胞を用いる放射性リガンド結合アッセイからの阻害率であり得（表５）、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度は１０μＭである。あるいは、当業者に公知の他のアッセイを用いてこの化合物の親和性を測定することができ、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度は１０μＭである。従って、本開示の化合物は、本明細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約７５％未満の親和性で結合する。更に、本開示の化合物は、本明細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約６０％未満の親和性で結合する。本開示のいくつかの化合物は、本明細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約５０％未満の親和性で結合する。本開示のいくつかの化合物は、本明細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約３０％、約２５％、又は約２０％未満の親和性で結合する。本開示のいくつかの化合物は、本明細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約１５％、約１０％、又は約５％未満の親和性で結合する。本開示のいくつかの化合物は、本��細書に開示のアッセイに従って試験し、そのようなアッセイにおける各試験化合物の濃度が１０μＭである場合、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対して約５％未満又は約０％未満の親和性で結合する。
【０１１５】
自発運動活性は、本明細書に記載の行動活性をモニターすることによって、又は本明細書に記載のアッセイに対応する手段によって試験することができ、ここで行動活性は評価される任意の化合物による治療の前後にモニターされる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較した場合、驚くべきことに用量依存的に自発運動活性を増加させないことがわかった。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群又は当技術分野において公知の参照化合物と比較した場合、用量依存的に自発運動活性を増加させないことが驚くべきことに見出された。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、驚くべきことに、対照手段（即ち、食塩水）と比較して用量依存的に自発運動活性を低下させることが示されている。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、驚くべきことに、対照手段（即ち、食塩水）に対して、また当技術分野において公知の参照化合物に対して用量依存的に自発運動活性を低下させることが示された。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、食塩水処置対照の自発運動活性の約６０〜７０％まで自発運動活性を低下させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、食塩水処置対照の自発運動活性の約６０〜７０％以下に自発運動活性を低下させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、食塩水処置対照の自発運動活性の約２０〜２５％以下に自発運動活性を低下させる。化合物のいくつかは、ＤＡＴに対して低い親和性を有し、有意に低い自発運動活性を示す。
【０１１６】
更に、本明細書に開示される化合物は、大脳皮質中のモノアミンに対する調節効果を有し、そのような化合物及びそのような化合物の医薬組成物は両方とも、精神障害等の多数の中枢神経系障害を治療するのに有用である。特に、本明細書に開示される化合物及びそれらの医薬組成物は、皮質モノアミン作動系が直接的又は間接的な原因により機能不全であるＣＮＳ障害の治療に有用である。本開示による化合物は、情動障害及び認知障害、例えば神経変性障害及び神経発達障害並びに／又は疾患を治療するために使用することができる。また、ドーパミン作動系に対する調節効果を有する化合物は、運動障害を患っている患者の運動機能を改善するために使用され得る。
【０１１７】
大脳皮質中のモノアミンに対する調節効果を有する化合物は、運動機能及び認知機能を改善するため、並びに加齢、神経変性障害、及び／又は疾患（例えば、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、加齢性認知障害、及び血管障害）及び発達障害（自閉症スペクトラム障害、ＡＤＨＤ、脳性麻痺、ジル・デ・ラ・トゥレット症候群等）及び脳損傷後に関連する感情障害の治療に使用され得る。そのような脳損傷は、外傷性、炎症性、感染性、新生物性、血管性、低酸素性若しくは代謝性の原因によって、又は外因性化学物質に対する毒性反応によって誘発され得、外因性化学物質は、乱用物質、医薬化合物、環境化合物で構成される群から選択され、本開示による医薬組成物は通常、最初に乳児期、小児期、又は青年期に診断される行動障害、並びに衝動制御障害にも使用され得る。
【０１１８】
気分及び不安障害、鬱病及び強迫性疾患もまた、本開示による化合物及び組成物で治療することができる。
【０１１９】
本開示の化合物は、薬物乱用障害並びに食物の誤用を特徴とする障害を治療するために使用することができる。本開示の化合物は、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満、及び頭痛、並びに筋緊張の増大を特徴とする症状における他の疼痛で構成される群から選択される状態の治療に更に有用である。
【０１２０】
神経学的適応症には、パーキンソン病、並びに関連するパーキンソン症候群、ジスキネジア（Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア等）及びジストニアにおける精神的及び運動機能を改善するための、本明細書に開示の化合物及びそれらの医薬組成物の使用が含まれる。本明細書に開示される化合物はまた、異なる起源のチック及び振戦を寛解するために使用され得る。更に、本明細書に開示される化合物は、筋緊張の増加を特徴とする症状における疼痛を軽減するために使用され得る。
【０１２１】
本明細書に開示される化合物は、ハンチントン病及び他の運動障害、並びに薬物によって誘発される運動障害の治療にも使用することができる。不穏下肢及び関連障害並びにナルコレプシーもまた、本開示による化合物で治療することができる。
【０１２２】
本明細書に開示される化合物は、統合失調症並びに統合失調症様障害及び双極性障害並びに薬物誘発性精神病性障害等のあらゆる形態の精神病の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。医原性及び非医原性の精神病及び幻覚症も治療することができる。
【０１２３】
医薬組成物
治療有効量の本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物も提供される。
【０１２４】
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、化合物が投与される患者において所望の治療効果を誘発するのに十分である、本明細書で開示される化合物の量を意味する。
【０１２５】
本開示は、本発明の化合物を含む医薬組成物及びＣＮＳ障害の治療におけるその使用に関する。有機酸及び無機酸の両方を使用して、本開示による化合物の非毒性の薬学的に許容される酸付加塩を形成することができる。本開示の化合物の適切な酸付加塩は、上述のもの等の薬学的に許容される塩を用いて形成されたものを含む。本開示による化合物を含む医薬組成物はまた、医薬調製物の生産又は調製物の投与を容易にするために使用される賦形剤を含み得る。そのような賦形剤は当業者に周知であり、例えば薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、担体、及び保存剤であり得る。
【０１２６】
臨床診療において、本開示による化合物は通常、遊離塩基として、又は薬学的に許容される無毒の塩（例えば酸付加塩、例えば、薬学的に許容される担体、賦形剤、又は希釈剤と組み合わせた塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、又はスルファミン酸塩）としてのいずれかで活性成分を含む医薬製剤の形態で経口、経腸、経鼻、又は注射により投与されるであろう。担体、賦形剤、又は希釈剤は、固形、半固形、又は液状製剤であり得る。通常、活性物質は製剤の０．１〜９９重量％、より具体的には注射を意図した製剤については０．５〜２０重量％、経口投与に適した製剤については０．２〜５０重量％を構成するであろう。
【０１２７】
経口適用のための投与単位の形態で本開示による化合物を含有する医薬製剤を生産するために、選択された化合物は、固体賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（バレイショデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン等）、セルロース誘導体、結合剤（ゼラチン又はポリビニルピロリジン等）、及び潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィン等）と混合され、その後錠剤に圧縮され得る。被覆錠剤が必要とされる場合、コア（上記のように調製された）を、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタン等を含有する濃縮糖溶液で被覆してもよい。あるいは、錠剤は、容易に揮発する有機溶媒又は有機溶媒の混合物に溶解された、当業者に公知のポリマーでコーティングすることができる。異なる活性物質又は異なる量の活性化合物を含有する錠剤を容易に区別するために、これらのコーティングに染料を添加してもよい。
【０１２８】
軟ゼラチンカプセルを調製するために、化合物を、例えば植物油又はポリエチレングリコールと混合してもよい。硬ゼラチンカプセルは、錠剤用の上記賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン（例えば、バレイショデンプン、コーンスターチ、又はアミロペクチン）、セルロース誘導体、又はゼラチンのいずれかを用いた活性物質の顆粒を含んでいてもよい。また、薬物の液体又は半固体を硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【０１２９】
経口投与に適した即時放出錠剤及びカプセル製剤の例を以下に示す。
【０１３０】
錠剤Ｉ                                              ｍｇ／錠剤
化合物                                              １００
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              １８２．７５
クロスカルメロースナトリウム                        ２．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                            ３．０
【０１３１】
錠剤ＩＩ                                    ｍｇ／錠剤
化合物                                      ５０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                      ２２３．７５
クロスカルメロースナトリウム                ６．０
トウモロコシデンプン                        １５．０
ポリビニルピロリドン（５％ｗ／ｖペースト）  ２．２５
ステアリン酸マグネシウム                    ３．０
【０１３２】
錠剤ＩＩＩ                                          ｍｇ／錠剤
化合物                                              １．０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ                              ９３．２５
クロスカルメロースナトリウム                        ４．０
トウモロコシデンプンペースト（５％ｗ／ｖペースト）  ０．７５
ステアリン酸マグネシウム                            １．０
【０１３３】
カプセル                ｍｇ／カプセル
化合物                  １０
ラクトースＰｈ．Ｅｕｒ  ４８８．５
マグネシウム            １．５
【０１３４】
経腸適用のための投与単位は、溶液若しくは懸濁液であり得るか、又は中性脂肪基剤との混合物中に活性物質を含む坐剤、又は植物油若しくはパラフィン油と混合した活性物質を含むゼラチン経腸カプセルの形態で調製され得る。経口適用のための液体製剤は、シロップ又は懸濁液の形態、例えば本明細書に記載の活性物質を約０．２重量％〜約２０重量％含有し、残部は糖及びエタノール、水、グリセロール及びプロピレングリコールの混合物である溶液であってもよい。場合により、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、増粘剤としてサッカリン及びカルボキシメチルセルロース、又は当業者に公知の他の賦形剤を含有してもよい。
【０１３５】
注射による非経口適用のための溶液は、活性物質の水溶性の薬学的に許容される塩の水溶液で、好ましくは０．５重量％〜約１０重量％の濃度で調製することができる。これらの溶液はまた、安定化剤及び／又は緩衝剤を含有してもよく、種々の投与単位のアンプルで便利に提供されてもよい。治療される患者への使用及び投与は当業者には容易に明らかであろう。
【０１３６】
鼻腔内投与又は吸入による投与のために、本発明の化合物は、溶液、乾燥粉末、又は懸濁液の形態で送達され得る。投与は、患者によって圧搾又はポンプ送出されるポンプスプレー容器を介して、あるいは適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の適切なガスの使用を伴う加圧容器若しくはネブライザーからのエアロゾルスプレーの提示を通して行われ得る。本発明の化合物はまた、乾燥粉末吸入器を介して、担体物質（例えば、サッカリン）と組み合わせた微粉化粉末として、又はミクロスフェアとして投与することができる。吸入器、ポンプスプレー、又はエアロゾルスプレーは、単回投与又は複数回投与であり得る。投与量は、測定量の活性化合物を送達する弁を通して制御することができる。
【０１３７】
本開示の化合物はまた、制御放出製剤で投与され得る。化合物はその後所望の期間にわたって一定の薬理活性を維持するのに必要な速度で放出される。そのような剤形は、所定の期間中に身体への薬物の供給を提供し、従って、従来の非制御製剤よりも長期間にわたって薬物レベルを治療範囲内に維持する。化合物はまた、活性化合物の放出を標的とする制御放出製剤に製剤化することができる。例えば、化合物の放出は、製剤のｐＨ感受性を介して消化器系の特定の領域に限定され得る。そのような製剤は当業者に周知である。
【０１３８】
治療される障害及び患者並びに投与経路に応じて、組成物は様々な用量で投与され得る。投与量はまた、効力と吸収性との関係及び投与の頻度及び経路にも依存するであろう。そのような用量は、一日一回、二回、又は三回以上投与され得る。本発明の化合物は、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の用量で対象に投与することができるが、治療される対象の体重、性別及び状態、治療されている疾患の状態、並びに選択された特定の投与経路に応じて変動が必然的に生じるであろう。しかしながら、１日当たり体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内の投与量レベル、単回投与又は分割投与が、疾患の治療のためにヒトにおいて最も望ましく使用される。あるいは、投与量レベルは、０．１ｎＭ〜１０μＭの化合物の血清濃度が得られるようなものである。
【０１３９】
本開示はまた、医薬として使用するための本明細書に開示の化合物を提供する。
【０１４０】
更に、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防に使用するための本明細書に開示される化合物及び／又は本明細書に例示される特定の化合物、又はその薬学的に許容される塩が提供される。あるいは又は更に、疾患、障害、及び／又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【０１４１】
また、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防のための医薬を製造するための、本明細書に開示される化合物及び／又は本明細書に例示される特定の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。あるいは又は更に、疾患、障害、及び／又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【０１４２】
また、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態を治療及び／又は予防する方法も提供され、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物及び／又は本明細書に例示される特定の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与する工程を含む。あるいは又は更に、疾患、障害、及び／又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【０１４３】
例えば、疾患、障害、及び／又は状態は、認知症、加齢性認知障害、神経変性障害、並びに／又は疾患に関連する認知障害、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、情動障害、統合失調症、不安障害、及び運動障害で構成される群から選択されてもよい。認知症の例には、アルツハイマー病及び前頭側頭型認知症が含まれる。自閉症スペクトラム障害の例には、自閉症及びアスペルガー症候群が含まれる。情動障害の例には、大鬱病障害、双極性障害、及び鬱病が含まれる。不安障害の例には、パニック障害、全般性不安障害（ＧＡＤ）、及び社会恐怖症が含まれる。運動障害の例には、パーキンソン病及びハンチントン病が含まれる。あるいは又は更に、疾患、障害、及び／又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【０１４４】
更なる例では、疾患、障害、及び／又は状態は、認知症、加齢性認知障害、神経変性障害及び／又は疾患に関連する認知障害、自閉症スペクトラム障害、情動障害、統合失調症、不安障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、及び運動障害で構成される群から選択され得る。また更なる例では、疾患、障害、及び／又は状態は、認知症、加齢性認知障害、及び統合失調症で構成される群から選択されてもよい。
【０１４５】
本明細書では、疾患、障害、及び／又は状態の治療及び／又は予防は、上記疾患、障害、及び／又は状態に関連する症状の緩和を含み得る。例えば、症状の緩和は症状の軽減又は症状の難しさの軽減であり得る。
【０１４６】
併用療法
本明細書に記載の１以上の化合物は、少なくとも１つの他の治療活性剤と組み合わせることができ、この治療活性剤は、大脳皮質においてモノアミンの調節に反応する疾患、障害及び／又は状態の治療及び／又は予防に有用である。例えば、疾患、障害、又は状態は、認知症、加齢性認知障害、神経変性関連認知障害及び／又は疾患、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、情動障害、鬱病、統合失調症、不安障害、及びパニック障害で構成される群から選択され得る。あるいは更に、疾患、障害、及び／又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【０１４７】
本明細書に開示される１以上の化合物と少なくとも１つの他の治療活性剤との組み合わせは、単一組成物として提供されてもよい。あるいは、組み合わせは部品のキットとして提供されてもよい。
【０１４８】
従って、
（ｉ）本明細書に開示される化合物と；
（ｉｉ）治療活性剤であって、この治療活性剤が大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患又は障害又は状態の治療、予防、又は緩和に有用である、治療活性剤と；
を含む、又はこれらから構成される部品のキットが提供される。
【０１４９】
部品のキットの成分（ｉ）の化合物は、薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に提供されてもよい。更に、部品のキットの成分（ｉｉ）の治療活性剤は、薬学的に許容される担体、賦形剤、及び／又は希釈剤と共に提供されてもよい。
【０１５０】
部品のキットは更に、使用説明書、例えば部品のキットの成分（ｉ）の化合物と成分（ｉｉ）の治療活性剤との同時、順次、又は別々の投与のための説明書を含み得る。
【０１５１】
医薬として使用するための本明細書に開示される単一の組成物又は部品のキット等の組み合わせも提供される。
【０１５２】
更に、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、又は状態の治療及び／又は予防に使用するための本明細書に開示される単一組成物又は部品のキットなどの組み合わせが提供される。
【０１５３】
更に、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療のための医薬の製造に使用するための本明細書に開示される単一組成物又は部品のキット等の組み合わせが提供される。
【０１５４】
更に、大脳皮質におけるモノアミンの調節に反応する疾患、障害、及び／又は状態の治療方法が提供され、この方法は、本明細書に開示される単一の組成物又は部品のキットの成分等の有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【０１５５】
本明細書に開示される部品のキットの成分（ｉ）の化合物及び成分（ｉｉ）の治療剤は、同時に、順次、又は別々に投与され得ることが理解されよう。
【０１５６】
更に、本明細書に開示される単一組成物又は部品のキット等の組み合わせの文脈では、疾患、障害、及び／又は状態は、認知症、加齢性認知障害、神経変性関連認知障害並びに／又は疾患、自閉症スペクトラム障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、情動障害、鬱病、統合失調症、不安障害、及びパニック障害で構成される群から選択され得ることが理解されよう。代替的又は追加的に、疾患、障害、又は状態は、本明細書の他の場所に記載されている通りであり得る。
【実施例】
【０１５７】
本発明を以下の実施例及び以下に概説するように更に説明するが、これらは決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０１５８】
以下の一般的な実験手順を用いた。
（ｉ）７０ｅＶのイオン化電位で動作するＨＰ  ５９７０Ａ機器で低分解能質量スペクトルを記録した。Ｈｅガス流４０ｃｍ／ｓを有するＨＰ−５ＭＳ  ＵＩ  ＧＣカラム（１５ｍ、０．２５ｍｍ、０．２５μｍ）を備えたＨＰ５７００ガスクロマトグラフに、質量検出器を接続した。
（ｉｉ）液体クロマトグラフィー−質量スペクトル（ＬＣ  ＭＳ）は、ＨＰ−Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＭＳＤシステムを使用し、移動相として酢酸水溶液（０．０３％酢酸）を使用して取得した。
（ｉｉｉ）ＮＭＲ実験は、Ｏｘｆｏｒｄ８００磁石、４チャンネル、５ｍｍＴＸＯコールドプローブ及びＡＳＴＭ  １３Ｃ  Ｓ／Ｎ３３００を有するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ分光計、又はＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ分光計を用いて行った。
（ｉｖ）融点はＢｕｃｈｉ  Ｂ−５４５により決定し、補正されていない。
（ｖ）フラッシュクロマトグラフィーのために、ＳＮＡＰ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌを有するＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｅｒａ  Ｖｅｒｓ１．２、イソオクタン／酢酸エチル／メタノールの移動相勾配混合物を使用した。
（ｖｉ）溶媒の蒸発は、Ｖａｒｉｏ  ＰＣ２００１真空ポンプに接続したＬａｂｏｒｏｔａ４０００を用いて行った。
【０１５９】
本明細書に開示されている化合物の命名は、ソフトウェアパッケージＪ  Ｃｈｅｍ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌ、ｖｅｒ．１６．１０．１７００．３４７３を使用して行った。本明細書では、化学名と化学構造が矛盾している場合、化学構造が正しいと見なされるべきである。
【０１６０】
略語
本明細書では以下の略語を使用する。
ＮＡ  ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）
ＮＭ  ノルメタネフリン
ＤＡ  ドーパミン
ＤＯＰＡＣ  ３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸
３−ＭＴ  ３−メトキシチラミン
５−ＨＴ  セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチルアゾジカルボキシレート
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＧＣ  ＭＳ    ガスクロマトグラフィー質量分析
ｂｐ  ベースピーク
ＨＣｌ  塩化水素
ＬＣ  ＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＭＴＢＥ  メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍ．ｐ．  融点
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＳＥＲＴ    セロトニントランスポータ
ＮＥＴ  ノルエピネフリントランスポータ（ノルアドレナリントランスポータ）
ＤＡＴ  ドーパミントランスポータ
ＳＮＤＲＩ  セロトニン−ノルエピネフリン−ドーパミン再取り込み阻害剤
ＴＲＩ  トリプル再取り込み阻害剤
ＦＣ  前頭皮質
Ｓｔｒｉ  線条体
Ｍ  モル
ｎＭ  ナノモル
【０１６１】
全般
予言例
予言例の化合物は本開示の一部を形成し、適切な出発物質及び試薬を用いて実施例１〜４について記載された手順と同様にして調製することができる。全ての予言例は、例番号の前に予言的であると示されている。
【０１６２】
Ｎ−アルキル化
また、任意のＮ−アルキル化反応は、当業者に周知のアルキル化技術を用いて行われてもよい。例えば、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物は、トリエチルアミン等の塩基を加え、続いて例えばヨウ化メチル又はヨウ化エチル等のアルキル化剤を加えることにより、ＴＨＦ等の溶媒中でアルキル化することができる。あるいは、アルキル化反応は還元的アルキル化反応であり得る。従って、Ｒ５がＨである式Ｉの化合物は、ホルムアルデヒド又はアセトアルデヒド等の適切なアルデヒドを加え、続いて例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を加えることによって、ＤＣＭ等の溶媒中でアルキル化することができる。場合により、そのような還元アルキル化反応は、例えば酢酸等の酸の存在下で実施することができる。
【０１６３】
同位体標識化合物
同位体標識化合物は、市販の同位体標識出発物質を使用することによって、又は当技術分野で周知の標準的手順によって調製することができる。例えば、適切なフェノール出発物質を、酸性重水素原子を含む強酸で処理することによって、１、２、又は３個の重水素原子を本発明の化合物の芳香族環の２、４、及び／又は６位に導入することができる（例えば、Ｐｅｒｒｉｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７、１２９、４４９０−４４９７を参照のこと）。そのような方法はフェノールのオルト及び／又はパラ位に１、２、又は３個の重水素原子を含む出発物質を提供する。あるいは又は更に、市販のｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレートを、重水素を含む還元剤、例えば、重水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＤ４）で、有機溶媒、例えば低級アルコール、例えば重水素化エタノール中で処理することによって、１個の重水素原子を本発明の化合物のアゼチジン環に導入することができる。そのような手順は、出発材料としてｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−３−（２Ｈ）アゼチジン−１−カルボキシレートを提供する。更に、市販の重水素化エピクロロヒドリンを使用する手順によって、５個の重水素原子を本発明の化合物のアゼチジン環に導入してもよい（例えば、国際公開第２０１２／１６８８１７号パンフレットの７６頁を参照のこと）。このような手順により、出発物質として１−（ジフェニルメチル）（２Ｈ５）アゼチジン−３−イルメタンスルホン酸が得られる。次に、このスルホン酸誘導体をアルキル化反応に使用することができ、ここで適当なフェノール出発物質は、調製例２及び調製例３に後述するのと同様の方法でＯ−アルキル化される。ジフェニルメチル基の脱保護は、実施例４に記載の手順によって達成することができる。更に、国際公開第２０１７／０４５６４８号パンフレットに開示されている手順を使用することによって、４個の重水素原子を本発明の化合物のアゼチジン環に導入することができる。そのような手順は、アゼチジン環の２位及び４位に４個の重水素原子を有する本発明の化合物を提供するであろう。最後に、アゼチジン環の窒素原子を市販の重水素化アルキル化剤でアルキル化することにより、重水素原子を式Ｉの任意のアルキル基Ｒ５に導入することができる。
【０１６４】
実施例１Ａ；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化９】
2019535715.tif 000011
【０１６５】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１）（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．００ｍＬ、６７．０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水に分配し、ＮａＯＨ水溶液（０．１Ｍ）を用いて水相をアルカリ性にした。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。溶離液としてＥｔＯＡｃとＭｅＯＨの混合物を用いて（勾配、０％〜１００％ＭｅＯＨ）シリカゲルクロマトグラフィーで生成物を精製した。１．４３ｇ（７３％）の非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンが得られた。次に材料の一部（０．８０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、その溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ）を加えた。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＨと繰り返し共蒸発させた。残渣を少量のＭｅＯＨに溶解し、溶液が濁るまでＥｔ２Ｏとジイソプロピルエーテル（９：１）の混合物を加えた。混合物を冷蔵庫に入れ、しばらくすると固体物質が沈殿した。固体を濾過により単離し、濾滓をＥｔ２Ｏで洗浄し、次に６０〜７５℃で乾燥させた。融点１３４．５℃の白色固体として表題化合物０．７０ｇ（７３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｚ、メタノール−ｄ４）：δ４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｍ、２Ｈ）、５．２４（ｍ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
実施例１Ｂ；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンフマル酸塩
【化１０】
2019535715.tif 000012
【０１６７】
実施例１Ａに記載したものと同様の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１）から得られた非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（２３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にフマル酸（１４５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、所望の生成物が沈殿し始めたときに酸のほとんど全てが溶解するまで混合物を加熱還流した。スラリーを室温で一晩撹拌し、固体を濾過により単離した。結晶を室温で１時間真空乾燥させ、次にオーブン中７０℃で２時間乾燥させた。融点１３８．８℃の白色固体として表題化合物２５０ｍｇ（６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、メタノール−ｄ４）：δ４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ１１５［Ｍ−Ｈ］−及び１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例２；
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化１１】
2019535715.tif 000013
【０１６９】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例２）（０．８０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次にＭｅＯＨと繰り返し共蒸発させた。残渣を真空中で２時間乾燥させ、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＮａＯＨの濃水溶液（０．１２ｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３ＳＰＥカラムで精製し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にアンモニア／ＭｅＯＨ（１．８Ｍ）で溶出した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＨに再溶解した。ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２ｍＬ）を加え、大部分の溶媒が除去されるまで溶液を濃縮した。溶液が濁るまでＥｔ２Ｏを滴下し、混合物を周囲温度で４時間撹拌した。濾過後、固体を減圧下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１５３．７℃の白色固体として表題化合物０．３７ｇ（５８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、１Ｈ）、９．６０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７０】
実施例３；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン塩酸塩
【化１２】
2019535715.tif 000014
【０１７１】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例３）（０．６０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．００ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。溶液を２０時間撹拌した。溶媒を蒸発により除去した。残渣をＭｅＯＨと繰り返し共蒸発させ、２時間真空乾燥させ、次にＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。溶液にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１ｍＬ）を加え、生成物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−３ＳＰＥカラムで、ＭｅＯＨで洗浄し、次にアンモニア／ＭｅＯＨ（１．８Ｍ）で溶出して精製した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣（０．２５ｇ）をＥｔＯＨに溶解した。ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２ｍＬ）を滴下し、溶液を大部分の溶媒が除去されるまで濃縮した。溶液が濁るまでＥｔ２Ｏを滴下し、混合物を周囲温度で３日間撹拌した。デカンテーションの後、固体を減圧下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１５２．７℃の白色固体として表題化合物０．２５ｇ（５２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、５．２０（ｍ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、９．５４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例４；
３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化１３】
2019535715.tif 000015
【０１７３】
氷浴で冷却しながら、１−クロロエチルクロロホルメート（０．５０ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンの溶液（調製例４）（１．３０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合物を冷却しながら１時間、周囲温度で１６時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を４時間加熱還流した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。水層をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。ＥｔＯＡｃとＭｅＯＨ（１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した油状物（０．４５ｇ）を得た。ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１．５ｍＬ）を滴下し、大部分の溶媒が除去されるまで溶液を濃縮した。溶液が濁るまでＥｔ２Ｏを滴下し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。形成された沈殿物を濾取した後、濾滓をＥｔ２Ｏで洗浄し、固体を減圧下で１時間乾燥させた後、更に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１６４．７℃の白色固体として表題化合物０．３２ｇ（３７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．６７（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｄ、２Ｈ）、４．２４（ｄ、２Ｈ）、６．８５（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例５；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン
【化１４】
2019535715.tif 000016
【０１７５】
実施例１Ａに記載したものと同様の方法で調製例１から得た非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．２１ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）と共に乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解した。溶液にホルムアルデヒドの水溶液（３７％、０．４２ｍＬ、５．６７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣（０．３４ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、２４０ｍｇ（６３％）の非塩形態の３−（２，３）−（ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジンを得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。１９９（６）、１５７（９）、１５６（ｂｐ）、１５５（１５）、１３８（２）、１３７（１９）、１３６（１８）、１３１（５）、１３０（７２）、１２８（１４）、１２７（７５）、１１３（４）、１１０（３）、１０９（７）、１０８（１２）、１０２（４）、１０１（１２）、８２（１０）、８１（４）、７５（６）、７０（２０）、６９（２）、６８（６）、６３（９）、５８（４）、５７（８）、５１（３）。
【０１７６】
予言例６；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン
【化１５】
2019535715.tif 000017
【０１７７】
予言例７；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン
【化１６】
2019535715.tif 000018
【０１７８】
予言例８；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン
【化１７】
2019535715.tif 000019
【０１７９】
予言例９；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン
【化１８】
2019535715.tif 000020
【０１８０】
実施例１０；
３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジンフマル酸塩
【化１９】
2019535715.tif 000021
【０１８１】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例５）（０．６６ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌した。蒸発により揮発性物質を除去し、得られた残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮して、３９０ｍｇの非塩形態の３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジンを油状物として得た。その調製物の一部（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨに溶解し、その溶液にフマル酸（１７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃に１５分間加熱し、次に室温で２時間撹拌した。濾過後、固体を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１５３．０℃の白色固体として表題化合物０．２１ｇ（３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３０（ｍ、２Ｈ）、５．１４（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｓ、２Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ  、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８２】
予言例１１；
１−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化２０】
2019535715.tif 000022
【０１８３】
予言例１２；
１−エチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化２１】
2019535715.tif 000023
【０１８４】
予言例１３；
３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化２２】
2019535715.tif 000024
【０１８５】
予言例１４；
１，３−ジメチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化２３】
2019535715.tif 000025
【０１８６】
予言例１５；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化２４】
2019535715.tif 000026
【０１８７】
予言例１６；
１−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化２５】
2019535715.tif 000027
【０１８８】
予言例１７；
１−エチル−３−（２，３，５−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化２６】
2019535715.tif 000028
【０１８９】
予言例１８；
１，３−ジメチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化２７】
2019535715.tif 000029
【０１９０】
予言例１９；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化２８】
2019535715.tif 000030
【０１９１】
実施例２０；
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化２９】
2019535715.tif 000031
【０１９２】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例６）（１．４０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮して、非塩形態の３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．７８ｇ）を得た。残渣をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、４ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を滴下した。得られたスラリーを０℃で１時間撹拌した後、固体を濾過により単離した。濾滓を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１１３．９℃の白色固体として表題化合物０．６３ｇ（５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１２（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、９．４４（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
予言例２１；
１−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３０】
2019535715.tif 000032
【０１９４】
実施例２２；
１−エチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジンシュウ酸塩
【化３１】
2019535715.tif 000033
【０１９５】
実施例２０に記載したものと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例６）から得た非塩形態の−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３を少しずつ加えることによって、１０を超えるｐＨに水溶液のｐＨを調整した。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非塩形態の表題化合物を油状物として得た（０．３１ｇ）。残渣をエタノールに溶解し、得られた溶液にシュウ酸二水和物のエタノール溶液（１６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濃縮し、残渣を高温のメタノールに溶解した。室温に冷却した後、混合物が濁るまでジエチルエーテルを滴下した。一晩放置すると沈殿物が形成され、それを濾過により単離した。結晶をフード内で風乾した後、７０℃のオーブンで２時間乾燥させた。融点１５４．１℃の白色固体として表題化合物０．３１ｇ（４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、メタノール−ｄ４）：δ１．２８（ｔ、３Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、４．６２（ｓ、２Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
予言例２３；
３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３２】
2019535715.tif 000034
【０１９７】
予言例２４；
１，３−ジメチル−３−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３３】
2019535715.tif 000035
【０１９８】
予言例２５；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化３４】
2019535715.tif 000036
【０１９９】
予言例２６；
３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３５】
2019535715.tif 000037
【０２００】
予言例２７；
１−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３６】
2019535715.tif 000038
【０２０１】
予言例２８；
１−エチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化３７】
2019535715.tif 000039
【０２０２】
予言例２９；
３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化３８】
2019535715.tif 000040
【０２０３】
予言例３０；
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化３９】
2019535715.tif 000041
【０２０４】
予言例３１；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４０】
2019535715.tif 000042
【０２０５】
予言例３２；
３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）−アゼチジン
【化４１】
2019535715.tif 000043
【０２０６】
予言例３３；
１−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４２】
2019535715.tif 000044
【０２０７】
予言例３４；
１−エチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロ−フェノキシ）アゼチジン
【化４３】
2019535715.tif 000045
【０２０８】
予言例３５；
３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４４】
2019535715.tif 000046
【０２０９】
予言例３６；
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４５】
2019535715.tif 000047
【０２１０】
予言例３７；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４６】
2019535715.tif 000048
【０２１１】
実施例３８；
１−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化４７】
2019535715.tif 000049
【０２１２】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン（調製例７）（０．３４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメタン（０．１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（１０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１０％、１０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３を少しずつ加えることによって、ｐＨ１０〜１１に水溶液のｐＨを調整した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、相分離器を通して合わせた有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜１０％ＭｅＯＨ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した油状物（１００ｍｇ）を得た。得られた溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、０．７ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを滴下して加え、１時間後、形成された固体をデカンテーションによって単離した。固体を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１２０．３℃の白色固体として表題化合物９７ｍｇ（２４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８９（ｓ、３Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、１１．０１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
実施例３９；
１−エチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化４８】
2019535715.tif 000050
【０２１４】
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン（調製例７）（０．４９ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードエタン（０．２５ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ））を加えた。混合物を３日間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３を少しずつ加えることによって、１０を超えるｐＨに水溶液のｐＨを調整した。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、相分離器を通して合わせた有機溶液を濾過した後、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜８％ＭｅＯＨ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、エタノール（１０ｍＬ）に溶解した油状物（０．３３ｇ）を得た。得られた溶液にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテルを滴下して加え、１時間後に形成された固体を濾過により単離した。濾滓をジエチルエーテルで洗浄した後、真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１３５．３℃の白色固体として表題化合物２０３ｍｇ（３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（ｔ、３Ｈ）、３．２４（ｑ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
予言例４０；
３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化４９】
2019535715.tif 000051
【０２１６】
予言例４１；
１，３−ジメチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５０】
2019535715.tif 000052
【０２１７】
予言例４２；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５１】
2019535715.tif 000053
【０２１８】
実施例４３；
３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化５２】
2019535715.tif 000054
【０２１９】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例８）（１．６０ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣（１．０ｇ）をエタノールと共蒸発させ、次にＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、４ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテル（１５ｍＬ）を残渣に滴下した。形成されたスラリーを０℃で１時間撹拌し、次に固体を濾過により単離した。濾滓を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１３５．５℃のオフホワイトの固体として表題化合物０．６３ｇ（４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．３２（ｍ、２Ｈ）、５．１３（ｍ、１Ｈ）、９．４９（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
予言例４４；
１−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５３】
2019535715.tif 000055
【０２２１】
予言例４５；
１−エチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５４】
2019535715.tif 000056
【０２２２】
予言例４６；
３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５５】
2019535715.tif 000057
【０２２３】
予言例４７；
１，３−ジメチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５６】
2019535715.tif 000058
【０２２４】
予言例４８；
１−エチル−３−メチル−３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化５７】
2019535715.tif 000059
【０２２５】
実施例４９；
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化５８】
2019535715.tif 000060
【０２２６】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例９）（１．５０ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣、即ち非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジ（８００ｍｇ）を、ＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、４ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテル（２０ｍＬ）を滴下して加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した後、固体を濾過により単離した。濾滓を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１３１．５℃の淡灰色固体として表題化合物０．５５ｇ（４６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、２Ｈ）、９．５０（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
実施例５０；
３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化５９】
2019535715.tif 000061
【０２２８】
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１０）（０．５５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣（３３０ｍｇ）をＨＣｌ（ＥｔＯＨ２ｍＬ中１．２５Ｍ、４ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を２０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を滴下して加え、１時間後に揮発性物質を蒸発により再び除去した。ジエチルエーテルを滴下し、得られた固体を濾過により単離した。濾滓を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１６１．９℃の白色固体として表題化合物０．２２ｇ（５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｍ、２Ｈ）、９．４４（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
実施例５１；
３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化６０】
2019535715.tif 000062
【０２３０】
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１１）（０．５３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を２４時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。相分離器を通して有機溶液を濾過し、次に減圧下で濃縮した。残渣（２４８ｍｇ）をＨＣｌ（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、１ｍＬ）と共にＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１０ｍＬ）を滴下して加え、０℃で１時間後に得られた固体を濾過により単離した。濾滓を真空下で１時間、次に常圧、７０℃で２時間乾燥させた。融点１４１．８℃の白色固体として表題化合物０．１８ｇ（４２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．０１（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄｔ、１Ｈ）、７．６９（ｄｔ、１Ｈ）、９．６１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
実施例５２Ａ；３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンフマル酸塩
【化６１】
2019535715.tif 000063
【０２３２】
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１２）（２．３８ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を一晩撹拌し、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。水溶液をＤＣＭで更に抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に減圧下で濃縮した。残渣（１．２ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７２ｇの非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジンを得た。残渣の一部（０．３７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をフマル酸（２３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨに溶解した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を加熱しながらＭｅＯＨに再溶解した。蒸発及び再溶解手順を一度繰り返した後、溶液を室温に到達させた。ジエチルエーテルを滴下し、混合物を一晩放置した。形成された固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次にフード内で乾燥させた。材料を更に７０℃のオーブンで１時間乾燥させた。融点１５４℃の表題化合物０．４０ｇ（３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、メタノール−ｄ４）：δ４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．５７（ｍ、２Ｈ）、５．１８（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ１１５［Ｍ−Ｈ］−及び１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
実施例５２Ｂ；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（＋）酒石酸塩
【化６２】
2019535715.tif 000064
【０２３４】
実施例５２に記載したものと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１２）から得た非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．３５ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、（＋）−酒石酸（２８６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）と共にＭｅＯＨに溶解した。溶媒を蒸発により除去し、残渣を加熱しながらＭｅＯＨに再溶解した。蒸発及び再溶解手順を一度繰り返した後、溶液を室温に到達させた。ジエチルエーテルを滴下し、混合物を一晩放置した。形成された固体を濾過により単離し、ジエチルエーテルで洗浄し、次にフード内で乾燥させた。材料を更に７０℃のオーブンで１時間乾燥させた。融点１５３．８℃の表題化合物２００ｍｇ（３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、４．１８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
実施例５２Ｃ：
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩
【化６３】
2019535715.tif 000065
【０２３６】
実施例５２Ａに記載したものと同様の方法で調製例１２から得た非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（１．１５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（１．２５Ｍ、１０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に溶解した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をＥｔＯＨと共蒸発させた。残渣を高温のＥｔＯＨに再溶解し、得られた溶液を室温に戻した。溶液が濁るまでＥｔ２Ｏを滴下し、混合物を室温で一晩放置した。生成物を濾過により単離し、濾滓をＥｔ２Ｏで洗浄した。フード中で一晩、次に７０℃のオーブン中で１時間乾燥させた後に、融点１６１．６℃の白色固体として表題化合物０．９３ｇ（６７％）を得た。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ１８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
実施例５３：
３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン塩酸塩
【化６４】
2019535715.tif 000066
【０２３８】
実施例４９に記載したものと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例９）から得た非塩形態の３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン（１６０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。溶液にトリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（０．１０ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３を少しずつ加えることによって、１０を超えるｐＨに水溶液のｐＨを調整した。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、相分離器を通して合わせた有機溶液を濾過した後、蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜１５％ＭｅＯＨ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、非塩形態の表題化合物を油状物として得た（４０ｍｇ）。残渣をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＨＣｌのエタノール溶液（１．２Ｍ、０．３ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、次に濃縮した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を残渣に加え、氷浴で１時間冷却した後、生成物をデカンテーションにより単離した。結晶を真空中で３０分間、次にオーブン中７０℃で２時間乾燥させた。融点１３４．１℃の白色固体として表題化合物３９ｍｇ（１８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（ｔ、３Ｈ）、３．２５（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、２Ｈ）、１１．１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
実施例５４；
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン
【化６５】
2019535715.tif 000067
【０２４０】
実施例２０に記載したものと同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例６）から得た非塩形態の３−（２，３，６−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．２０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．１１ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及びプロピオンアルデヒド（０．２１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）と共に１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を室温で１５分間撹拌し、次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６２５ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を一晩撹拌し、次にＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を加えた。ＤＣＭで抽出した後、有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣（０．３１ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＭｅＯＨ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、非塩形態の３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）−１−プロピルアゼチジン２７ｍｇ（１１％）の汚染調製物を得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２４６（２）、２４５（９）、２４４（３）、２１７（１２）、２１６（ｂｐ）、１７５（５）、１７４（４４）、１６１（３）、１５５（３）、１５４（７）、１４９（４）、１４８（５２）、１４７（８）、１４６（８）、１４５（３１）、１３１（３）、１２８（３）、１２７（３）、１２６（４）、１１９（１８）、１０８（６）、１０１（２）、１００（１６）、９９（１０）、９８（５０）、９６（２）、９３（２）、８５（１４）、８４（１３）、８１（７）、７５（３）、７１（４）、７０（４４）、６９（１０）、６８（１３）、５７（３）、５６（８）、５５（４）、５４（４）、５０（２）。
【０２４１】
実施例５５；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン
【化６６】
2019535715.tif 000068
【０２４２】
実施例５２Ａに記載されているものと同様の方法で調製例１２から得た非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．３０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸（０．１９ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）と共に乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。溶液にホルムアルデヒドの水溶液（３７％、０．３６ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．０ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０％）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣（０．２９ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、非塩形態の３−（３，５）−（ジフルオロフェノキシ）−１−メチルアゼチジン１２６ｍｇ（３９％）を得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２００（２）、１９９（１５）、１５７（９）、１５６（９５）、１５５（１１）、１３７（３）、１３６（４）、１３１（２）、１３０（３２）、１２８（２０）、１２７（ｂｐ）、１１５（２）、１１４（４）、１１３（６）、１０９（４）、１０８（３）、１０２（９）、１０１（１０）、９９（１）、９４（１）、９３（１）、８２（３）、８１（３）、７５（３）、７０（７）、６８（５）、６３（７）、５８（３）、５７（４）、５２（１）、５１（２）。
【０２４３】
予言例５６；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチルアゼチジン
【化６７】
2019535715.tif 000069
【０２４４】
予言例５７；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−３−メチルアゼチジン
【化６８】
2019535715.tif 000070
【０２４５】
予言例５８；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１，３−ジメチルアゼチジン
【化６９】
2019535715.tif 000071
【０２４６】
予言例５９；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−３−メチルアゼチジン
【化７０】
2019535715.tif 000072
【０２４７】
実施例６０；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン
【化７１】
2019535715.tif 000073
【０２４８】
実施例１Ａに記載したものと同様の方法で調製例１から得た非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．３５ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン（０．８ｍＬ、５．７５ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−ｄ３（０．１２ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を所定の順序で加えた。混合物を一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次にＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄した。有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜３５％ＭｅＯＨ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、非塩形態の３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジンの汚染調製物１５９ｍｇを得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２０２（６）、１５７（８）、１５６（ｂｐ）、１５５（１４）、１３８（２）、１３７（１８）、１３６（２０）、１３１（５）、１３０（７５）、１２８（１５）、１２７（８０）、１１３（６）、１１０（３）、１０９（６）、１０８（１３）、１０２（４）、１０１（１５）、８２（１１）、８１（４）、７５（７）、７３（２１）、７１（５）、６３（１０）、６０（６）、５７（３）、５１（３）。
【０２４９】
予言例６１；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン
【化７２】
2019535715.tif 000074
【０２５０】
予言例６２；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン
【化７３】
2019535715.tif 000075
【０２５１】
予言例６３；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化７４】
2019535715.tif 000076
【０２５２】
予言例６４；
３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化７５】
2019535715.tif 000077
【０２５３】
予言例６５；
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン
【化７６】
2019535715.tif 000078
【０２５４】
予言例６６；
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン
【化７７】
2019535715.tif 000079
【０２５５】
予言例６７；
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化７８】
2019535715.tif 000080
【０２５６】
予言例６８；
３−［２，３−ジフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化７９】
2019535715.tif 000081
【０２５７】
実施例６９；
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジン
【化８０】
2019535715.tif 000082
【０２５８】
実施例５２Ａに記載したものと同様の方法で、調製例１２から得た非塩形態の３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．３０ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、トリエチルアミン（０．６７ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）及びヨードメタン−ｄ３（０．１１ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を所定の順序で加えた。混合物を一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈した。溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣（０．３１ｇ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜５０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、非塩形態の３−（３，５）−（ジフルオロフェノキシ）−１−（２Ｈ３）メチルアゼチジンの汚染調製物６０ｍｇを得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２０３（２）、２０２（１４）、１５７（８）、１５６（８７）、１５５（９）、１３７（３）、１３６（４）、１３１（２）、１３０（３２）、１２７（ｂｐ）、１１５（２）、１１４（４）、１１３（７）、１０９（４）、１０８（３）、１０２（９）、１０１（１１）、８２（２）、８１（３）、７５（３）、７３（７）、７１（４）、６３（８）、６１（４）、６０（２）、５７（３）、５１（２）。
【０２５９】
予言例７０：
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］アゼチジン
【化８１】
2019535715.tif 000083
【０２６０】
予言例７１：
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン
【化８２】
2019535715.tif 000084
【０２６１】
予言例７２：
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化８３】
2019535715.tif 000085
【０２６２】
予言例７３：
３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化８４】
2019535715.tif 000086
【０２６３】
実施例７４
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジンシュウ酸塩
【化８５】
2019535715.tif 000087
【０２６４】
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート（調製例１３）（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）添加した。溶液を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残渣をＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。水溶液をＤＣＭで抽出し、相分離器を通して合わせた有機溶液を濾過した。蒸発により、標題化合物を非塩形態で得た（１０ｍｇ）。残渣をエタノール（１ｍＬ）及びシュウ酸二水和物（７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）と混合した。数分後、沈殿物が形成され、懸濁液にジエチルエーテル（１ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に固体をデカンテーションにより単離した。真空乾燥させ、次に７０℃のオーブン中で乾燥させた後、融点１７７．２℃の白色固体として表題化合物１１ｍｇ（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１６（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．４４（ｍ、２Ｈ）、５．０９（ｍ、１Ｈ）並びに６．７０（ｄ）及び６．８９（ｔ）での痕跡。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ１８８［Ｍ＋Ｈ］＋及び１８９［Ｍ＋Ｈ］＋４：１０の比。
【０２６５】
予言例７５；
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン
【化８６】
2019535715.tif 000088
【０２６６】
予言例７６；
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化８７】
2019535715.tif 000089
【０２６７】
予言例７７；
３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化８８】
2019535715.tif 000090
【０２６８】
予言例７８；
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化８９】
2019535715.tif 000091
【０２６９】
予言例７９；
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化９０】
2019535715.tif 000092
【０２７０】
予言例８０；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン
【化９１】
2019535715.tif 000093
【０２７１】
予言例８１；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化９２】
2019535715.tif 000094
【０２７２】
予言例８２；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化９３】
2019535715.tif 000095
【０２７３】
予言例８３；
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン
【化９４】
2019535715.tif 000096
【０２７４】
予言例８４；
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン
【化９５】
2019535715.tif 000097
【０２７５】
予言例８５；
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化９６】
2019535715.tif 000098
【０２７６】
予言例８６；
３−［２，３，５，６−テトラフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化９７】
2019535715.tif 000099
【０２７７】
予言例８７；
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化９８】
2019535715.tif 000100
【０２７８】
実施例８８；
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジンシュウ酸塩
【化９９】
2019535715.tif 000101
【０２７９】
実施例２０に記載したものと同様の方法で調製例６から得た非塩形態の３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン（０．５００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液にトリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）及びヨードエタン−ｄ５（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２２時間撹拌し、次に揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＭＴＢＥ（２０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（１０％、２０ｍＬ）との間で分配した。相を分離し、固体Ｎａ２ＣＯ３を少しずつ加えることによって、１０を超えるｐＨに水溶液のｐＨを調整した。混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣を、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％ＭｅＯＨ）の勾配を用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製して、非塩形態の表題化合物を油状物として得た（０．３１ｇ）。残渣をエタノールに溶解し、得られた溶液に、ＥｔＯＨに溶解したシュウ酸二水和物（１６５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣を高温のメタノールに溶解した。室温に冷却した後、混合物が濁るまでジエチルエーテルを滴下した。一晩放置すると沈殿物が形成され、それを濾過により単離した。結晶をエーテルで洗浄し、フード内で風乾した後、７０℃のオーブンで１時間乾燥させた。融点１５５．２℃の白色固体として表題化合物０．２８ｇ（３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ，メタノール−ｄ４）：δ４．３７（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
予言例８９；
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン
【化１００】
2019535715.tif 000102
【０２８１】
予言例９０；
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化１０１】
2019535715.tif 000103
【０２８２】
予言例９１；
３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化１０２】
2019535715.tif 000104
【０２８３】
予言例９２；
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］アゼチジン
【化１０３】
2019535715.tif 000105
【０２８４】
予言例９３；
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン
【化１０４】
2019535715.tif 000106
【０２８５】
予言例９４；
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化１０５】
2019535715.tif 000107
【０２８６】
予言例９５；
３−［２，３，６−トリフルオロ（４−２Ｈ）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化１０６】
2019535715.tif 000108
【０２８７】
予言例９６；
１−（２Ｈ３）メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化１０７】
2019535715.tif 000109
【０２８８】
予言例９７；
１−［（１，１，２，２，２−２Ｈ５）エチル］−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン
【化１０８】
2019535715.tif 000110
【０２８９】
予言例９８；
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（３−２Ｈ）アゼチジン
【化１０９】
2019535715.tif 000111
【０２９０】
予言例９９；
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化１１０】
2019535715.tif 000112
【０２９１】
予言例１００；
３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化１１１】
2019535715.tif 000113
【０２９２】
予言例１０１；
３−［２，３，５−トリフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］アゼチジン
【化１１２】
2019535715.tif 000114
【０２９３】
予言例１０２；
３−［２，３，５−トリフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（３−２Ｈ）アゼチジン
【化１１３】
2019535715.tif 000115
【０２９４】
予言例１０３；
３−［２，３，５−トリフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，４，４−２Ｈ４）アゼチジン
【化１１４】
2019535715.tif 000116
【０２９５】
予言例１０４；
３−［２，３，５−トリフルオロ（４，６−２Ｈ２）フェノキシ］（２，２，３，４，４−２Ｈ５）アゼチジン
【化１１５】
2019535715.tif 000117
【０２９６】
調製例１；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例１Ａ及び実施例１Ｂの中間体）
【０２９７】
トリフェニルホスフィン（７．１１ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、溶液を窒素で１０分間フラッシュした。ＤＥＡＤ（１０．８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を滴下し（５分）、その後、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（３．９９ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジフルオロフェノール（３．００ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）を所定の順序で少量ずつ加えた。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した後、水とＭＴＢＥに分配した。水溶液を別の部分のＭＴＢＥで抽出し、合わせた有機溶液をＫＯＨ水溶液（１０％）、水、及び食塩水で洗浄した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した後、揮発性物質を蒸発により除去した。イソオクタンとＥｔＯＡｃの混合物（勾配、３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、５．９ｇ（９１％）の表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍｚ、メタノール−ｄ４）：δ１．４９（ｓ、９Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０７（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）。
【０２９８】
調製例２；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例２の中間体）
【０２９９】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、２，３，５−トリフルオロフェノール（０．６０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、溶液を水（３ｘ５０  ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。イソオクタンとＥｔＯＡｃの混合物（勾配、０〜１７％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、表題化合物０．８０ｇ（６６％）を油状物として得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）３５４（５）、２８１（６）、２４７（２２）、２３０（６）、２０７（２４）、２０３（６）、１７５（５）、１７４（４６）、１６１（９）、１５４（６）、１４８（２０）、１４５（１１）、１２６（７）、１１９（７）、１００（６）、８２（１１）、８１（６）、７３（７）、５８（６）、５７（ｂｐ）、５６（１６）、５５（７）、５４（５）。
【０３００】
調製例３；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（実施例３の中間体）
【０３０１】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、２，３，５，６−テトラフルオロフェノール（０．６５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液の溶媒を蒸発により除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）に溶解し、溶液を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。イソオクタンとＥｔＯＡｃの混合物（勾配、０〜１７％ＥｔＯＡｃ）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製して、０．６０ｇ（４７％）の表題化合物を得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２６６（５）、２６５（１３）、２４８（１６）、２２１（６）、２０７（１５）、１９２（２８）、１７９（８）、１７２（５）、１６６（２１）、１６３（７）、１４９（５）、１１８（９）、９９（８）、８２（８）、５８（７）、５７（ｂｐ）、５６（２８）、５５（１２）、５４（９）。
【０３０２】
調製例４；
１−（ジフェニルメチル）−３−メチル−３−（２，３，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン（実施例４の中間体）
【０３０３】
トルエン（１６ｍＬ）中の２，３，５−トリフルオロフェノール（０．６５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３０ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃に加熱した。トルエン（１０ｍＬ）中の１−（ジフェニルメチル）−３−メチルアゼチジン−３−オール（調製用、米国特許出願公開第２００６／０１６０７８６号明細書を参照のこと）（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．００ｍＬ、５．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて９５℃で滴下した。混合物を９５℃で４時間、次に８０℃で一晩撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去し、残留物をイソオクタンとＥｔＯＡｃの混合物を溶離剤として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーで精製した（勾配、０〜５０％ＥｔＯＡｃ）。１．３０ｇ（８６％）の表題化合物を油状物として得た。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ３８４［Ｍ＋Ｈ］＋、ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）２３６（６）、２０８（４）、２０７（１０）、１６８（１５）、１６７（ｂｐ）、１６６（１２）、１６５（２７）、１５２（１３）、１４８（９）、１１９（５）、９１（６）、７７（４）、６９（４）。
【０３０４】
調製例５（実施例１０の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，４−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３０５】
２，３，４−トリフルオロフェノール（０．６８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１８％ＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、０．６６ｇ（４８％）の表題化合物を油状物として得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。３５５（５）、３５４（６）、３５２（４）、２８１（１１）、２４７（１９）、２３０（１５）、２０７（３３）、１７５（９）、１７４（ｂｐ）、１４８（７０）、１４７（１５）、１４５（３６）、１１９（１３）、１００（３０）、９９（９）、８１（１５）、５７（６８）、５６（２８）、５５（１１）、５４（１１）。
【０３０６】
調製例６（実施例２０の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３０７】
２，３，６−トリフルオロフェノール（０．９５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．７ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間、次に室温で３日間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１７％ＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、１．４０ｇ（７２％）の表題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、６．８５（ｍ、２Ｈ）。
【０３０８】
調製例７（実施例３について記載したものと類似の合成を使用した、実施例３８及び実施例３９の中間体）；
３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン
【０３０９】
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，５，６−テトラフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発により除去した。残渣をＤＣＭと共蒸発させ、次にＤＣＭとＮａ２ＣＯ３水溶液（１０％）との間で分配した。水溶液をＤＣＭで抽出し、相分離器を通して合わせた有機抽出物を濾過し、蒸発させた。徐々に結晶化する油状物として表題化合物０．８５ｇ（８８％）を得た。ＬＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ２２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
調製例８（実施例４３の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３１１】
２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェノール（１．３８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．６８ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ））と共にＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．９ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１６％ＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、徐々に結晶化する油状物として表題化合物２．１６ｇ（８５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（８００Ｍｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｓ、９Ｈ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．９３（ｍ、１Ｈ）。
【０３１２】
調製例９（実施例４９の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４，６−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３１３】
２，４，６−トリフルオロフェノール（０．９１ｇ、６．１ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．４０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．６ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１８％ＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、１．５ｇ（８０％）の表題化合物を油状物として得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。３５４（９）、２８１（１１）、２４７（１９）、２３０（１５）、２０７（３３）、１７５（９）、１７４（ｂｐ）、１４８（７０）、１４７（１５）、１４５（３６）、１１９（１３）、１００（３０）、９９（９）、８１（１５）、５７（６８）、５６（２８）、５５（１１）、５４（１１）。
【０３１４】
調製例１０（実施例５０の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３１５】
３，４，５−トリフルオロフェノール（０．８５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１．３０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜２２％ＥｔＯＡｃ）の勾配を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５５ｇ（３２％）の表題化合物を黄色油状物として得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。３５４（７）、３５２（７）、２４７（５）、２０７（２４）、１８６（９）、１７５（１１）、１７４（ｂｐ）、１６１（５）、１５４（８）、１４８（６５）、１４５（４６）、１４１（５）、１３９（５）、１３１（１１）、１２８（７）、１２７（７）、１２６（６）、１２５（５）、１２０（２０）、１１９（２８）、１１０（６）、１０２（５）、１０１（７）、９９（８）、９８（５）、９４（６）、９１（９）、８２（８）、８１（１４）、７９（５）７８（７）、７７（７）、７６（６）、７５（１６）、７４（８）、７１（６）、７０（８）、６９（６）、６８（７）、６５（７）、６３（８）、５７（４４）、５６（１３）、５５（８）、５４（９）、５１（１３）。
【０３１６】
調製例１１（実施例５１の中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２，４，５−トリフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３１７】
２，４，５−トリフルオロフェノール（０．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（０．８０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．２５ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次に室温で２０時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１８％ＥｔＯＡｃ）の勾配を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、０．５３ｇ（４９％）の表題化合物を油状物として得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。３５４（３）、３５２（５）、２８１（５）、２７８（３）、２６９（３）、２５５（３）、２５３（５）、２５３（５）、２４７（９）、２３０（８）、２０９（３）、２０７（２０）、１９１（４）、１７５（１１）、１７４（ｂｐ）、１６７（４）、１６１（６）、１５６（６）、１５５（３）、１５４（３）、１４９（７）、１４８（６９）、１４６（５）、１４５（２９）、１３０（３）、１２８（７）、１２７（３）、１２６（８）、１２０（６）、１１９（１３）、１１５（３）、１１１（４）、１０１（５）、１００（１８）、９９（８）、９８（３）、９１（３）、８８（３）、８３（３）、８２（６）、８１（１０）、８０（３）、７８（３）、７７（５）、７４（３）、７３（３）、７０（６）、６９（４）、６８（３）、６３（３）、６１（５）、５９（３）、５８（４）、５７（６０）、５６（１５）、５５（６）、５４（８）、５２（４）、５１（５）、５０（５）。
【０３１８】
調製例１２（実施例５２Ａ及び実施例５２Ｂの中間体）；
ｔｅｒｔ−ブチル３−（３，５−ジフルオロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３１９】
３，５−ジフルオロフェノール（４．００ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６．９２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１０．４ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解した。次に、得られた溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．８ｍＬ、３９．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を冷却しながら１時間、次に室温で１７時間撹拌した。ＤＣＭで希釈した後、溶液をＮａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発により除去した。各回イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜８％ＥｔＯＡｃ）の勾配を用いるシリカゲル１００ｇを使用するカラムクロマトグラフィーにより生成物を３回に分けて精製して、出発フェノールでわずかに汚染されている油状物として表題化合物２．３８ｇ（２７％）を得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２３０（９）、２２９（６４）、２１２（１０）、１８５（２）、１６９（２）、１６７（２）、１５７（１０）、１５６（ｂｐ）、１４４（２）、１４３（２３）、１４１（３）、１３０（１３）、１２８（７）、１２７（３６）、１１５（３）、１１４（２）、１１３（４）、１０２（５）、１０１（９）、８２（１４）、７５（２）、６３（４）、５８（６）、５７（９８）、５６（１３）、５５（５）、５４（５）。
【０３２０】
調製例１３（実施例７４の中間体）
ｔｅｒｔ−ブチル３−［３，５−ジフルオロ（２，４，６−２Ｈ３）フェノキシ］アゼチジン−１−カルボキシレート
【０３２１】
３，５−ジフルオロフェノール（０．１３４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を重水素化ＴＦＡ（５ｇ、４３ｍｍｏｌ）と共にバイアルに入れ、バイアルを一晩８０〜８５℃に加熱した。揮発性物質を蒸発によって除去し、残渣をＤＣＭと重炭酸水溶液との間で分配した。有機溶液を蒸発により除去し、固体残渣（３３ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と共にＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．０７ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４日間撹拌した。生成物を、イソオクタン／ＥｔＯＡｃ（０〜１８％ＥｔＯＡｃ）の勾配を用いてシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、３０ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。ＧＣ  ＭＳ  ｍ／ｚ（相対強度、７０ｅＶ）。２３３（５）、２３２（４０）、２３１（１２）、２１５（８）、１６０（６）、１５９（６９）、１５８（２３）、１５７（６）、１４６（１３）、１４５（６）、１３３（１１）、１３０（２１）、１２９（１４）、１０４（６）、８２（１３）、５８（６）、５７（ｂｐ）、５６（１３）、５５（６）、５４（６）。
【０３２２】
本明細書に開示されている化合物を評価するために、以下の試験を使用した。
【０３２３】
インビボ試験：行動
Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｄｉｇｉｓｃａｎ分析装置及びデジタルインターフェースボード（ＮＢ  ＤＩＯ−２４、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳＡ）を備えたＡｐｐｌｅ  Ｍａｃｉｎｔｏｓｈコンピュータに接続した８台のＤｉｇｉｓｃａｎ活性モニター（ＲＸＹＺＭ（１６）ＴＡＯ、Ｏｍｎｉｔｅｃｈ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ、ＵＳＡ）を用いて行動活性を測定した。各活性モニターは、光ビームセンサを備えた二次金属フレーム（Ｗ×Ｌ＝４０ｃｍ×４０ｃｍ）で構成されていた。行動活性の測定中、ラットを透明なアクリル製のケージ（Ｗ×Ｌ×Ｈ、４０×４０×３０ｃｍ）に入れ、これを活性モニターに入れた。各活性モニターは３列の赤外線フォトビームセンサを備え、各列は１６個のセンサで構成されていた。ケージの床の正面と側面に沿って２列を９０°の角度で配置し、３列目を床の上１０ｃｍに配置して垂直方向の活性を測定した。光ビームセンサは２．５ｃｍ離間させた。各活性モニターは、弱い室内灯と扇風機を含む、音と光を減衰させる同一の箱に嵌め込んだ。
【０３２４】
コンピュータソフトウェアは、オブジェクト指向プログラミング（ＬａｂＶＩＥＷ（商標）、Ｎａｔｉｏｎａｌ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ、ＵＳＡ）を用いて書かれた。
【０３２５】
各時間における動物の位置（水平重心及び垂直活性）を表す各活性モニターからの行動データを、２５Ｈｚのサンプリング周波数で記録し、特注のＬＡＢＶｉｅｗ（商標）アプリケーションを使用して収集した。各記録セッションからのデータを保存し、移動距離に関して分析した。各行動記録セッションは、試験化合物の注射の約５分後から始めて６０分続いた。
【０３２６】
本明細書に開示されている化合物を、前処置されていないＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける自発運動活性に対する効果について（投与後０〜６０分移動した累積距離に基づいて）、１００μｍｏｌ／ｋｇ（皮下）までの用量で試験した。
【０３２７】
本明細書に開示の化合物の広い用量範囲にわたって、自発運動活性の増加は観察されず、むしろ、全ての試験用量における実施例２の化合物、２番目に高用量での実施例３の化合物、及び最高試験用量での実施例３９の化合物等、いくつかについて有意な減少があった。参照化合物については、自発運動活性の有意な増加が最高用量で観察された。
【０３２８】
本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、本開示の化合物のいくつかは自発運動活性に影響を及ぼさない。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、本開示のいくつかの実施形態は自発運動活性を低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、本開示のいくつかの実施形態は自発運動活性を用量依存的に減少させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、１１μｍｏｌ／ｋｇ等の低用量において本開示の化合物のいくつかは自発運動活性に影響を及ぼさない。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１１μｍｏｌ／ｋｇ等の低用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約９５％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１１μｍｏｌ／ｋｇ等の低用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約７０％以下に低下させる。
【０３２９】
本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約３３μｍｏｌ／ｋｇ等の中用量において本開示の化合物のいくつかは自発運動に影響を及ぼさない。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約３３μｍｏｌ／ｋｇ等の中用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約７５％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約３３μｍｏｌ／ｋｇ等の中用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約６０％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約３３μｍｏｌ／ｋｇ等の中用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約３５％以下に低下させる。
【０３３０】
本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示の化合物のいくつかは自発運動活性に影響を及ぼさない。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示の化合物のいくつかは自発運動活性に影響を及ぼさないが、参照化合物３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸と比較した場合には自発運動活性の低下を示す。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約８０〜９０％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約７０％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約５５％以下に低下させる。本明細書に記載のアッセイで自発運動活性を測定し、自発運動活性を対照手段の％として表し、対照手段が食塩水である場合、約１００μｍｏｌ／ｋｇ等の高用量において本開示によるいくつかの化合物は自発運動活性を約２６％以下に低下させる。
【０３３１】
本明細書で使用される「約」という用語は、プラス又はマイナス１０％等、記載された数値の妥当な範囲内を意味する。
【０３３２】
自発運動活性の増加は、アンフェタミンやコカインのような精神刺激薬の顕著な特徴であり、潜在的な濫用責任の予測因子として使用することができる。ＤＡＴに対する参照化合物の有意な親和性は、自発運動活性の観察された増加とよく相関している（表１）。
【０３３３】
表１：薬剤未投与ラットの自発運動活性に対する本明細書に開示の化合物の効果
【表１】
2019535715.tif 000118
【０３３４】
動物を薬物投与直後に運動性メーターに入れ、自発運動活性を６０分間記録した（カウント／６０分）。結果は対照手段のパーセントとして提示されている。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定（両側）対対照を用いて評価した。＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１、ｎ＝５を表す。
【０３３５】
インビボ試験：神経化学
行動活性セッションの後、ラットを断頭し、それらの脳を速やかに取り出し、氷冷ペトリ皿の上に置いた。脳を右側部分と左側部分に解剖し、右側部分を神経化学物質についてＨＰＬＣで分析し、左側部分を遺伝子発現について分析した。各ラットの辺縁系前脳、線条体、前頭皮質、海馬、及び残りの半球部分を解剖して凍結した。続いて各脳部分をそのモノアミン含有量及び代謝産物に関して分析した。
【０３３６】
モノアミン伝達物質（ＮＡ（ノルアドレナリン）、ＤＡ（ドーパミン）、５−ＨＴ（セロトニン））、及び１つの対応する酸（ＤＯＰＡＣ（３，４−ジヒドロキシフェニル酢酸））を、ＨＰＬＣ分離及び電気化学的検出によって脳組織ホモジネート中で定量した。
【０３３７】
分析方法は、アミン又は酸専用の２種類のクロマトグラフ分離に基づいている。２つのクロマトグラフィーシステムは、１０ポートバルブを備えた共通の自動インジェクタと、２つのシステムに同時注入するための２つのサンプルループを共有する。両システムとも逆相カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、粒径３μｍ、５０×２ｍｍ内径、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を備えており、電気化学的検出はガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）上で２つの電位で行う。カラム流出物はＴ字型接続部を介して検出器セル又は廃棄物排出口に送られる。これは２つの電磁弁によって行い、電磁弁は廃棄物又は検出器出口のいずれかを遮断する。クロマトグラフフロントが検出器に到達するのを防ぐことによって、より良い検出条件が達成される。酸系の水性移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸１４ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、メタノール１５％（ｖ／ｖ）、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．４５及び０．６０Ｖである。アミン系の水性イオン対移動相（０．５ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、メタノール９％（ｖ／ｖ）、ＭｅＣＮ（１０．５％（ｖ／ｖ））、デカンスルホン酸０．４５ｍＭ、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有する。Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．４５及び０．６５Ｖである。
【０３３８】
本明細書に開示の化合物は、皮質が局所的に優先されてＤＯＰＡＣレベルを上昇させることが示されている（表２）。
【０３３９】
本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約１２０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約２００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約２３０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約３００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは線条体中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約２００％又は約３００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の最大約３００％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇであり、対照手段が食塩水による処理である場合、本開示の化合物のいくつかは皮質中のＤＯＰＡＣレベルを対照手段の約３００％以上に上昇させる。
【０３４０】
本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇである場合、本開示の化合物のいくつかは線条体及び皮質中のＤＯＰＡＣレベルを上昇させる。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇである場合、本開示の化合物のいくつかは線条体又は皮質中のＤＯＰＡＣレベルに影響を及ぼさない。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇである場合、本開示の化合物のいくつかは線条体及び皮質中のＤＯＰＡＣレベルに影響を及ぼさない。本明細書に開示のアッセイで測定し、各試験化合物の濃度が１００μｍｏｌ／ｋｇである場合、本開示の化合物のいくつかは線条体及び／又は皮質中のＤＯＰＡＣレベルに影響を及ぼさないが、参照化合物３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸と比較した場合には線条体及び／又は皮質中のＤＯＰＡＣレベルを上昇させる。
【０３４１】
表２：ラットへの皮下投与（１００μｍｏｌ／ｋｇ）後の２つの異なる脳領域におけるＤＯＰＡＣの組織レベルに対する効果
【表２】
2019535715.tif 000119
【０３４２】
上表に示した各化合物又は食塩水（対照）は、動物を屠殺する６５分前に皮下（ｓ．ｃ．）投与した。ＤＯＰＡＣの結果は、対照手段の％±ＳＥＭ（平均の標準誤差）として表している。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定（両側）対対照を用いて評価した。＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、＊＊＊はｐ＜０．００１、ｎ＝５を表す。
【０３４３】
インビボ試験：経口での生物学的利用能
動脈カテーテル及び静脈カテーテルの植込みの４８時間後に実験を行う。試験化合物を１２．５μｍｏｌ／ｋｇで経口投与又は静脈カテーテルを用いて５μｍｏｌ／ｋｇで静脈内投与する（１群当たりｎ＝３）。次に、試験化合物の投与後６時間中、０、３、９、２７、６０、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分の時点で動脈血サンプルを採取する。経口での生物学的利用能は、各ラットについて静脈内投与後に得られたＡＵＣ（曲線下面積）に対する経口投与後に得られたＡＵＣの比として計算した。パラメータＡＵＣは以下に従って計算した。
【０３４４】
ＡＵＣ：時間ゼロから最終測定濃度（Ｃｌａｓｔ）までの血漿濃度対時間曲線下面積を対数／線形台形法によって計算した。
【０３４５】
試験化合物のレベルは、液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ）（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＭＳＤシリーズ）で測定する。ＬＣ−ＭＳモジュールには、クォータナリポンプシステム、真空デガッサ、サーモスタットオートサンプラ、サーモスタットカラムコンパートメント、ダイオードアレイ検出器、及びＡＰＩ−ＥＳスプレーチャンバが含まれる。データ処理は、ＨＰ  ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ  ｒｅｖ．Ａ．０６．０３システムで行った。機器設定：ＭＳＤモード：選択イオンモニタリング（ＳＩＭ）ＭＳＤ極性：ポジティブ、ガス温度：３５０℃、乾燥ガス：１３．０ｌ／分、ネブライザーガス：５０ｐｓｉｇ、キャピラリー電圧：５０００Ｖ、フラグメンター電圧：７０Ｖ
【０３４６】
分析カラム：ＡＣＥ  ＥＸＣＥＬ３Ｃ１８−ＰＦＰ（３．０×１００ｍｍ、３．０μｍ）、２０℃。移動相は酢酸（０．０３％）（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）であった。移動相の流速は０．５ｍｌ／分であった。溶出は５％の溶媒Ｂで開始し、次に、７分かけて７０％まで直線性を増加させた。
【０３４７】
抽出手順：
血漿サンプル１００μｌを、内部標準を含むＡＣＮ４００μｌと混合する。混合後、サンプルを４℃、１４０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。上清を他の試験管に移し、窒素流下で蒸発させる。次に、残渣を１５０μｌの０．１％ＨＡｃに溶解し、遠心分離し、ＬＣ−ＭＳ分析用に１００μｌのガラスバイアルに移した（１０μｌ注入）。選択イオン（ＭＨ＋）をモニターした。１〜５００ｐｍｏｌの範囲にわたる標準曲線は、ブランク血漿サンプルに適切な量の試験化合物を添加することによって作成される。
【０３４８】
インビトロ試験：ラット肝臓ミクロソームにおける代謝安定性
プールした雄ラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２５０１）。
【０３４９】
プールした雄イヌ肝臓ミクロソーム（ＤＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２６０１）。
【０３５０】
プールしたヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）（２０ｍｇ／ｍｌ）をＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入した（＃４５２１６１）。
【０３５１】
水で希釈した１μＬの０．２ｍＭ又は１ｍＭの試験物質、及び１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬラット肝臓ミクロソームを１４９μＬの３７℃緩衝液１と混合し、４０μＬの４．１ｍｇ／ｍＬ  ＮＡＤＰＨを添加することにより反応を開始させた。加熱ブロック（ＬＡＢ−ＬＩＮＥ、ＭＵＬＴＩ−ＢＬＯＫ  Ｈｅａｔｅｒ又はｌａｂ４ｙｏｕ、ＴＳ−１００Ｔｈｅｒｍｏシェーカー、７００ｒｐｍ）中、３７℃で１５分又は６０分インキュベートした後、１００μｌの純粋なアセトニトリルを添加して反応を停止させた。次に、４℃で１０分間、１０．０００ｇの遠心分離（Ｈｅｒａｅｕｓ、Ｂｉｏｆｕｇｅ  ｆｒｅｓｃｏ）後にペレットを排除することによってタンパク質沈殿物を除去した。移動相（グラジエント）として０．０３％ギ酸及びアセトニトリルを使用するＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ１８カラム（２．１＊１５０ｍｍ、５μｍ）、又は移動相（グラジエント）として０．０３％酢酸及びアセトニトリルを使用するＡＣＥ  ＥＸＣＥＬ３Ｃ１８−ＰＦＰ（３．０＊１００ｍｍ、３．０μｍ）と共に、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＭＳＤシリーズ）を用いて試験化合物を分析した。１５分の代謝回転は、１５分後に除去された試験化合物の画分として計算し、０分レベルの百分率、即ち１００×［０分での試験化合物濃度−１５分での濃度］／０分での濃度で表した。肝臓ミクロソームとのインキュベーションのプロトコルは、Ｃｒｅｓｐｉ  ＣＬ及びＳｔｒｅｓｓｅｒ  ＤＭ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｔｏｘ  Ｍｅｔｈ、２０００、４４；３２５−３１及びＲｅｎｗｉｃｋ  ＡＢら、Ｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃａ、２００１、３１（４）；１８７−２０４に記載されている。
【０３５２】
微小透析
実験を通して、体重２８０〜３２０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを用いた。実験前に、動物は各ケージに最大５匹の群で収容し、水と食物を自由に摂取させた。動物は手術の少なくとも１週間前に収容し、実験に使用した。
【０３５３】
微小透析実験には、Ｉ型プローブ（Ｓａｎｔｉａｇｏ及びＷｅｓｔｅｒｉｎｋ、Ｎ−Ｓ  Ａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９９０、３４２；４０７−１４）の修正版（Ｗａｔｅｒｓら、Ｊ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｔｒａｎｓｍ  Ｇｅｎ  Ｓｅｃｔ、１９９４、９８（１）；３９−５５）を、ＡＮ６９ポリアクリロニトリル／メチルスルホン酸ナトリウムコポリマー（ＨＯＳＰＡＬ；ｏ．ｄ／ｉ．ｄ．３１０／２２０μｍ：透析膜）（Ｇａｍｂｒｏ、Ｌｕｎｄ、Ｓｗｅｄｅｎ）と共に使用した。背側線条体では、透析膜の露出長さ３ｍｍを有するプローブを使用し、前前頭皮質では対応する長さは２．５ｍｍであった。ラットは、Ｋｏｐｆ定位固定器具に装着しながら、イソフルラン吸入麻酔下で手術した。座標はブレグマに対して計算し、Ｐａｘｉｎｏｓ及びＷａｔｓｏｎ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６；図８及び図１４）によると、背側線条体ＡＰ＋１．０、ＭＬ±２．６、ＤＶ６．２；前前頭皮質ＡＰ＋３．２、ＭＬ±１．２、ＤＶ−４，０  ８°であった。透析プローブを定位固定誘導下のバーホールに配置し、ホスファチン歯科用セメント（ＤＡＢＤｅｎｔａｌ）でセメント固定した。
【０３５４】
ラットは透析実験の前に４８時間ケージに収容し、手術から回復させ、以下の実験中に麻酔薬との薬物相互作用の危険性を最小限にした。この期間中、ラットは食物と水を自由に摂取することができた。実験当日、旋回装置を介して、ラットをマイクロ灌流ポンプに接続し、ケージ内で交換し、ケージではその監禁内で自由に動くことができた。灌流媒体は、ＮａＣｌ；１４０、ＣａＣｌ２；１．２、ＫＣｌ；３．０、ＭｇＣｌ２；１．０（ｍｍｏｌ／ｌ）を含有するリンゲル液であった（Ｍｏｇｈａｄｄａｍ及びＢｕｎｎｅｙ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、１９８９，５３；６５２−４）。ポンプを２μｌ／分の灌流速度に設定し、４０μｌのサンプル容量を２０分毎に集めた。
【０３５５】
サンプリングを開始する前に、ラットを少なくとも４０分間灌流した。各２０分のうち５つの画分を集め、最後の３つをベースラインの確立のために使用した。ベースライン画分を集めた後、透析実験に対する薬理学的試みを開始した。ビヒクルとしての０．９％ＮａＣｌ（食塩水）と共に、５ｍｌ／ｋｇの容量で試験化合物を注射（皮下）で投与した。
【０３５６】
分析方法は、アミン又は酸専用の２種類のクロマトグラフ分離に基づいていた。２つのクロマトグラフィーシステムは、１０ポートバルブを備えた共通の自動インジェクタと、２つのシステムに同時に注入するための２つのサンプルループを共有していた。
【０３５７】
先にカラム交換配置で逆相分離して、酸を逆相クロマトグラフィーにより分離し、一方アミンを逆相イオン対クロマトグラフィーにより分離した。続いてカラム交換配置で逆相分離した。長さの異なる３つの分離カラム（Ｌｕｎａ  Ｃ１８（２）、粒径３μｍ、内径２ｍｍ、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用した。電気化学的検出はガラス状炭素電極（ＭＦ−１０００、ＢｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）で行った。
【０３５８】
酸系の水性移動相（０．６ｍｌ／分）は、クエン酸（４０ｍＭ、リン酸水素二カリウム１０ｍＭ、メタノール８〜１１％（ｖ／ｖ）、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭ）を含有していた。カラム長は３０ｍｍであり、Ａｇ／ＡｇＣｌ基準に対する検出電位は０．７４Ｖであった。
【０３５９】
アミン系の水性イオン対移動相（０．４ｍｌ／分）は、クエン酸５ｍＭ、クエン酸ナトリウム１０ｍＭ、アセトン９％（ｖ／ｖ）、テトラヒドロフラン３％（ｖ／ｖ）、ドデカンスルホン酸０．０２５ｍＭ、及びＥＤＴＡ０．１ｍＭを含有していた。カラム長は５０ｍｍであり、先行カラムは２０ｍｍであった。Ａｇ／ＡｇＣｌに対する検出電位は０．４５及び０．６５Ｖであった。結合逆相分離用の水性移動相は、ドデカンスルホン酸を添加しなかったこと以外はイオン対移動相と同一であった。
【０３６０】
実験後、ラットを灌流ポンプから切り離し、ペントバルビタールｖｅｔ．で死亡させ、断頭した。ラットの脳を速やかに取り出し、その後のプローブ位置測定検査の前に約３０分間−２０℃で保存した。スウェーデンのイェーテボリにある動物倫理委員会は、これらの実験に適用される手順を承認した。
【０３６１】
データ分析：死後の脳組織の目視検査によって検証した際に透析プローブが正しく配置されたラットからの結果のみを統計分析に含めた。試験化合物の投与直前に収集した３つの連続した画分で測定されたレベルを平均することによって、各分析物及び領域について薬物投与前のベースライン値を計算した。次に、投薬後の各時点でのモノアミン透析液含有量をベースラインレベルの百分率として計算した。次に、各時点について、全てのラットからのデータを平均した。本明細書に提示された表において、投薬後に観察された最大の増加、即ち薬物投与前のベースラインの平均百分率の最大値が示されている。各分析物及び領域の平均百分率の計算に使用されたラットの数も表に示されている。
【０３６２】
インビボ脳微小透析を使用して、本明細書に開示される化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）よりも前頭皮質（ＦＣ）が局所的に優先してドーパミン及びノルエピネフリン（ノルアドレナリン）の細胞外レベルを上昇させることが示された。場合によっては、セロトニンも脳の領域にわたって増加している（表３）。本開示の化合物のいくつかは、食塩水で処置した対照群と比較した場合に、報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、前頭皮質又は線条体のいずれか又は両方において細胞外ドーパミン及びノルエフィネフリンのレベルを示し、且つ上昇させた。本開示の化合物のいくつかは、食塩水で処置した対照群と比較し、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴレベルが参照化合物：３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸よりも低い場合、報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、前頭皮質又は線条体のいずれか又は両方において細胞外ドーパミン及びノルエフィネフリンのレベルを示し、且つ上昇させた。
【０３６３】
食塩水で処置した対照群と比較し、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴレベルが対照に対して０％未満から最大６０％の間であり、これが対照と比較して約８９〜約９５％の間である参照化合物３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸レベルよりも低い場合、本開示の化合物のいくつかは、報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、前頭皮質又は線条体のいずれか又は両方において細胞外ドーパミン及びノルエフィネフリンのレベルを示し、かつ上昇させた。
【０３６４】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較して線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを約１００％〜約１５０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較して線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを約１５０％〜約２２０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較して線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを約２２０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較して線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを最大約２２０％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、食塩水で処置した対照群と比較して、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを対照群に対して約２２０％以上上昇させる。
【０３６５】
本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された未変化又は減少した自発運動活性に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）レベルにおけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。
【０３６６】
本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された未変化若しくは減少した自発運動活性及び／又は報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された線条体又は前頭皮質における未変化又は上昇したＡｒｃレベルに加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約１５０〜約２００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約２００％〜３００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約４００％〜約５００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約５００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して最大約５００％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約５００％以上に上昇させる。
【０３６７】
本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された未変化又は減少した自発運動活性に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）レベルにおけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された未変化又は減少した自発運動活性及び／又は報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。本明細書に開示されるいくつかの化合物は、対照群と比較して報告された線条体又は前頭皮質における未変化又は上昇したＡｒｃレベルに加えて、線条体（Ｓｔｒｉ）におけるドーパミンの細胞外レベルを上昇させる。
【０３６８】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約３５０％〜４００％に上昇させる。
【０３６９】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ））におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約４００％〜６００％に上昇させる。
【０３７０】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約６００％〜８００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約１６００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して最大約１６００％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約１６００％以上に上昇させる。
【０３７１】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるノルエピネフリンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約４００％〜８００％に上昇させる。
【０３７２】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約８００％〜１０００％に上昇させる。
【０３７３】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約１０００％〜１４００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示のいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約１４００％〜２０００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約２０００％〜３６００％に上昇させる。
【０３７４】
本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して最大約３６００％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイに従って測定した場合、本明細書に開示されるいくつかの化合物は、前頭皮質（ＦＣ）におけるドーパミンの細胞外レベルを、食塩水で処置した対照群に対して約３６００％以上に上昇させる。
【０３７５】
表３：ベースライン値と比較した最大効果（対照の％±ＳＥＭ）５０μｍｏｌ／ｋｇ皮下
【表３】
2019535715.tif 000120
【０３７６】
ｍ−ＲＮＡ解析
動物を薬物の注射の６０分後に断頭によって殺し、脳を４つの異なる領域、即ち辺縁系（側坐核、嗅結節、腹側淡蒼球の大部分を含む）、線条体、前頭皮質、海馬、及び残りの領域皮質に解剖した。
【０３７７】
全ＲＮＡは、グアニジンイソチオシアネート法（Ｃｈｏｍｃｚｙｎｓｋｉ  Ｐ及びＳａｃｃｈｉ  Ｎ、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ、１９８７、１６２（１）；１５６−９）により調製した。ＲＮＡペレットを無ＲＮＡｓｅ水中に溶解し、−８０℃で貯蔵した。サンプル濃度は、ＮａｎｏＤｒｏｐ  ＮＤ１０００（Ｓａｖｅｅｎ  Ｗｅｒｎｅｒ）により分光光度的に決定した。ｒ−ＲＮＡの品質指標数及び完全性数はＥｘｐｅｒｉｏｎ（Ｂｉｏ−ｒａｄ）を用いて測定した。
【０３７８】
ＳｕｐｅｒＳｃｒｉｐｔＩＩＩキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用することにより、二段階逆転写を行った。１μｇの全ＲＮＡを、５μｌの２ＸＲＴ反応混合液、１μｌのＲＴ酵素混合液を用いて、ＤＥＰＣ処理水で１０μｌに調整した総容量で逆転写した。１Ｕの大腸菌ＲＮａｓｅ  Ｈを加えた。ｃ−ＤＮＡを４０倍に希釈し、−２０℃で保存した。
【０３７９】
３つの配列（１つの対象遺伝子及び２つの参照遺伝子）をトリプレックスＰＣＲ反応で共に増幅した。リアルタイムＰＣＲ測定のために、５μｌのｃ−ＤＮＡ反応液を、１０μｌのＰｅｒｆｅＣｔａ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ  ｑＰＣＲ  Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｑｕａｎｔａ、ＶＷＲ）、３．５μｌの無ＲＮＡｓｅ水、０．１５μＭの各プライマー、及び０．１μＭの各プローブを含有する２０μｌの反応混合物中で増幅した。リアルタイムＰＣＲ測定は、ＣＦＸ９６（Ｂｉｏ−ｒａｄ）で、全ての遺伝子について９５℃で３分間のプレインキュベーション後、９５℃で１５秒間の４０サイクルの変性、６０℃で１分間のアニーリング及び伸長の設定を用いて測定した。
【０３８０】
参照遺伝子は、ＨＰＲＴ及びシクロフィリンである。
【０３８１】
最近のヒトの遺伝学的研究（Ｌａｎｄｇｒｅｎら、２０１２）は、Ａｒｃ（活性調節細胞骨格関連タンパク質）ｍＲＮＡの３’ＵＴＲにおける特定の配列変異体がアルツハイマー病の発症可能性の減少をもたらすことを示した。本明細書に開示された化合物のいくつかは、線条体及び前頭皮質においてＡｒｃ  ｍＲＮＡを増加させることを示し、またいくつかは前頭皮質に対して局所的な優先性を有する（表３）。
【０３８２】
本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、線条体又は前頭皮質において対照群と比較してＡｒｃレベルに影響を及ぼさない。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、線条体において対照群と比較してＡｒｃレベルに影響を及ぼさないが、前頭皮質においてはＡｒｃレベルを上昇させる。
【０３８３】
本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の約１４０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の最大約１５０％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の約１５０％以上に上昇させる。
【０３８４】
本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する前頭皮質におけるＡｒｃのレベルを対照群の約１５０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する前頭皮質におけるＡｒｃのレベルを対照群の約１５０％〜約２００％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の約２４０％に上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の最大約２４０％まで上昇させる。本明細書に開示のアッセイでＡｒｃのレベルを測定し、各試験化合物の濃度が３３μｍｏｌ／ｋｇであり、対照群を食塩水で処置した場合、本開示のいくつかの化合物は、対照群に対する線条体におけるＡｒｃのレベルを対照群の約２４０％以上に上昇させる。
【０３８５】
本発明の化合物のいくつかは、対照群と比較して報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する親和性の低下に加えて、Ａｒｃ  ｍＲＮＡレベルの上昇を示す。本発明の化合物のいくつかは、対照群と比較して報告された未変化又は減少した自発運動活性に加えて、Ａｒｃ  ｍＲＮＡレベルの上昇を示す。本発明の化合物のいくつかは、対照群と比較して報告された未変化又は減少した自発運動活性及び／又は報告されたＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及び／又はＤＡＴに対する減少した親和性に加えて、Ａｒｃ  ｍＲＮＡレベルの上昇を示す。
【０３８６】
【表４】
2019535715.tif 000121
【０３８７】
上記の化合物及び食塩水（対照）は、動物を屠殺する６５分前に皮下投与した。結果は対照手段の％±ＳＥＭとして示す。統計的有意性は、スチューデントのｔ検定（両側）対対照を用いて評価した。＊はｐ＜０．０５、＊＊はｐ＜０．０１、ｎ＝５、＊＊＊はｐ＜０．００１、ｎ＝５を表す。
【０３８８】
配列リスト
ａｒｃの測定に関して、プライマー及びプローブの配列は以下の通りである。
【０３８９】
活性調節遺伝子（Ａｒｃ）（受託番号Ｕ１９８６６）
センス：５’−GGA GTT CAA GAA GGA GTT TC−３’（配列番号１）
アンチセンス５’−CCA CAT ACA GTG TCT GGT−３’（配列番号２）
プローブ：CCG CTT ACG CCA GAG GAA CT（配列番号３）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品のサイズ：１４９
【０３９０】
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）（受託番号ＡＦ００１２８２）
センス：５’−AGG GAT TTG AAT CAT GTT TG−３’（配列番号４）
アンチセンス５’−CTG CTA GTT CTT TAC TGG C−３’（配列番号５）
プローブ：TGT AGA TTC AAC TTG CCG CTG TC（配列番号６）
染料：５’ＨＥＸクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１２１
【０３９１】
シクロフィリンＡ（シクロ）（受託番号Ｍ１９５３３）
センス：５’−CTG GAC CAA ACA CAA ATG−３’（配列番号７）
アンチセンス５’−ATG CCT TCT TTC ACC TTC−３’（配列番号８）
プローブ：TTG CCA TCC AGC CAC TCA GT（配列番号９）
染料：５’Ｔｅｘａｓ  ｒｅｄクエンチャー：３’ＢＨＱ２
商品サイズ：１００
【０３９２】
ｂｄｎｆ、ｃｆｏｓ、ｇａｄ、ｇｌｕｄ、ｐｅｎｋの測定についてのプライマー及びプローブの配列は、以下の通りである。
【０３９３】
脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）（受託番号ＮＭ＿０１２５１３）
センス：５’−AAA TTA CCT GGA TGC CGC AAA C−３’（配列番号１０）
アンチセンス５’−TGT GAC CCA CTC GCT AAT ACT G−３’（配列番号１１）
プローブ：CAC ACA CGC TCA GCT CCC CAC GG（配列番号１２）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１０６
【０３９４】
Ｒａｔｔｕｓ  ｎｏｒｖｅｇｉｃｕｓプロトオンコゲン（ｃ−ｆｏｓ）（受託番号ＤＱ０８９６９９）
センス：５’−CAG AGC ATC GGC AGA AGG−３’（ref N Zoric）（配列番号１３）
アンチセンス５’−AGT TGA TCT GTC TCC GCT TGG−３’（配列番号１４）
プローブ：TCT GTC AGC TCC CTC CTC CGA TTC CG（配列番号１５）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１５５
【０３９５】
グルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ６７）（受託番号３４４４５）
センス：５’−CTG TTT ATG GAG CGT TTG ATC C−３’（配列番号１６）
アンチセンス：５’−GAC TGA GAC TGA CCT TTC TAT G−３’（配列番号１７）
プローブ：GAC TGA ATT GGC CCT TTC TAT G（配列番号１８）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１５３
【０３９６】
グルタミン酸デヒドロゲナーゼ（ｇｌｕｄ）（受託番号ＮＭ＿０１２５７０）
センス：５’−AGC CTC TCC TTC CCC ATC C−３’（配列番号１９）
アンチセンス５’−CGC CTT CAC CTC ATC CAC AC−３’（配列番号２０）
プローブ：AGC ACA GCC AGC ACC GCA CGC（配列番号２１）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１４１
【０３９７】
プレプロエンケファリン（ｐｅｎｋ）（受託番号ＮＭ＿０１７１３９．１）
センス：５’−CAT GTG CTG CTT GTG CTG T−３’（配列番号２２）
アンチセンス５’−CAG TTG GGT TCA CGG GTT T−３’（配列番号２３）
プローブ：TGC CCT CGT GGT CTG GAT AAC TGC（配列番号２４）
染料：５’ＦＡＭクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：２２８
【０３９８】
ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）（受託番号ＡＦ００１２８２）
センス：５’−GGC CAG ACT TTG TTG GAT TTG−３’（配列番号２５）
アンチセンス５’−CCG CTG TCT TTT AGG CTT TG−３’（配列番号２６）
プローブ：TTT CCA CTT TCG CTG ATG ACA CAA ACA T（配列番号２７）
染料：５’ＨＥＸクエンチャー：３’ＢＨＱ１
商品サイズ：１４４
【０３９９】
シクロフィリンＡ（シクロ）（受託番号Ｍ１９５３３）
センス：５’−GTC TCT TTT CGC CGC TTG CT−３’（配列番号２８）
アンチセンス５’−TCT GCT GTC TTT GGA ACT TTG TCT G−３’（配列番号２９）
プローブ：ATG GTC AAC CCC ACC GTG TTC TTC GAC A（配列番号３０）
染料：５’Ｔｅｘａｓ  Ｒｅｄクエンチャー：３’ＢＨＱ２
商品サイズ：１２７
【０４００】
正しいＰＣＲ産物はアガロースゲル電気泳動（２％）により確認される。ＰＣＲ産物はＱｉａｇｅｎ（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ，ＵＳＡ）からのＰＣＲ精製キットを用いて精製される。全ての遺伝子はドイツのＭＷＧで配列決定されている。対象遺伝子の量は、方程式デルタ−デルタＣＴを用いて２つの参照遺伝子ＨＰＲＴ及びシクロフィリンＡで正規化されている。
【０４０１】
インビトロ結合アッセイ及びデータ
試験化合物がトランスポータ又は受容体に結合したときに放射性リガンドと競合する能力を評価するために、本明細書に記載の化合物の結合親和性を下記の参考文献に記載のものと同様の競合結合アッセイによって決定した。
【０４０２】
ヒト５−ＨＴトランスポータ（測定は、Ｔａｔｓｕｍｉ、Ｍ．、Ｊａｎｓｅｎ、Ｋ．、Ｂｌａｋｅｌｙ、Ｒ．Ｄ．及びＲｉｃｈｅｌｓｏｎ、Ｅ．（１９９９），Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｆｉｌｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃｓ  ａｔ  ｈｕｍａｎ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３６８：２７７に記載されているように行った。）
【０４０３】
細胞膜ホモジネート（タンパク質１２μｇ）を、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、及び０．１％のＢＳＡを含有する緩衝液中で、２ｎＭの［３Ｈ］イミプラミンと共に２２℃で６０分間インキュベートする。
【０４０４】
非特異的結合は、１０μＭのイミプラミンの存在下で決定される。
【０４０５】
インキュベーション後、サンプルを、０．３％ＰＥＩを予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で急速濾過し、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ及び１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する氷冷緩衝液で数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントする。
【０４０６】
結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害率として表される。
【０４０７】
ヒトノルエピネフリントランスポータ（測定は、Ｐａｃｈｏｌｃｚｙｋ、Ｔ、Ｂｌａｋｅｌｙ、Ｒ．Ｄ．及びＡｍａｒａ、Ｓ．Ｇ．（１９９１）、Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｃｏｃａｉｎｅ−ａｎｄ  ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，３５０：３５０に記載されているように行った。）
【０４０８】
細胞膜ホモジネート（タンパク質２０μｇ）を、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１２０ｍＭのＮａＣｌ、及び５ｍＭのＫＣｌを含有する緩衝液中で、１ｎＭの［３Ｈ］ニソキセチンと共に４℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合は１μＭのデシプラミンの存在下で決定される。インキュベーション後、サンプルを、０．３％ＰＥＩを予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で急速濾過し、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントする。
【０４０９】
結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害率として表される。
【０４１０】
ヒトドーパミントランスポータ（測定は、Ｐｒｉｓｔｕｂａ、Ｚ．Ｂ．、Ｗｉｌｓｏｎ、Ｊ．Ｍ．、Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｂ．Ｊ．、Ｋｉｓｈ、Ｓ．Ｊ．及びＮｉｓｎｉｋ、Ｈ．Ｂ．（１９９４）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃｌｏｎｅｄ  ａｎｄ  ｎａｔｉｖｅ  ｈｕｍａｎ  ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ：ｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ［３Ｈ］ＷＩＮ３５，４２８ａｎｄ［３Ｈ］ＧＢＲ１２，９３５ｂｉｎｄｉｎｇ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４５：１２５に記載されているように行った。）
【０４１１】
細胞膜ホモジネート（タンパク質２０μｇ）を、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）及び１００ｍＭのＮａＣｌを含有する緩衝液中で、４ｎＭの［３Ｈ］ＢＴＣＰと共に４℃で１２０分間インキュベートする。非特異的結合は、１０μＭのＢＴＣＰの存在下で決定される。インキュベーション後、サンプルを、０．３％ＰＥＩを予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通して真空下で急速濾過し、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすぐ。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントする。
【０４１２】
結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害率として表される。
【０４１３】
ヒトアドレナリン作動性α２Ａ受容体（測定は、Ｌａｎｇｉｎ、Ｄ、Ｌａｆｏｎｔａｎ、Ｍ、Ｓｔｉｌｌｉｎｇ、Ｍ．Ｒ．及びＰａｒｉｓ、Ｈ．（１９８９）、［３Ｈ］ＲＸ８２１００２：ａ  ｎｅｗ  ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｐｈａ２Ａ−ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１６７：９５に記載されているように行った）。
【０４１４】
細胞膜ホモジネート（４８μｇタンパク質）を、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する緩衝液中で、１ｎＭの［３Ｈ］ＲＸ８２１００２と共に２２℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合は１００μＭ（−）エピネフリンの存在下で決定した。インキュベーション後、０．３％ＰＥＩを予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通してサンプルを真空下で急速濾過し、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントした。
【０４１５】
結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害率として表される。
【０４１６】
非選択的アドレナリン作動性α２受容体（アンタゴニスト放射性リガンド）大脳皮質（１６０μｇタンパク質）の膜ホモジネート（ラット）を、試験化合物の非存在下又は存在下で、５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、２ｍＭのＭｇＣｌ２、及び１ｍＭのＥＤＴＡを含有する緩衝液中で、０．５ｎＭの［３Ｈ］ＲＸ８２１００２と共に２２℃で６０分間インキュベートした。非特異的結合は１００μＭ（−）エピネフリンの存在下で決定した。インキュベーション後、０．３％ＰＥＩを予め浸したガラス繊維フィルター（ＧＦ／Ｂ、Ｐａｃｋａｒｄ）を通してサンプルを真空下で急速濾過し、９６サンプルセルハーベスター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ、Ｐａｃｋａｒｄ）を使用して、５０ｍＭの氷冷Ｔｒｉｓ−ＨＣｌで数回すすいだ。フィルターを乾燥させ、次にシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ  ０、Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてシンチレーションカウンター（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）で放射能をカウントした。結果は、対照放射性リガンド特異的結合の阻害率として表される。標準参照化合物はヨヒンビンであり、これを各実験においていくつかの濃度で試験して競合曲線を得、そこからそのＩＣ５０を計算した。
【０４１７】
表５：ヒトトランスポータ及び受容体を発現する細胞を用いた放射性リガンド結合アッセイによる阻害率
【０４１８】
各化合物を１．０Ｅ−５Ｍの単一濃度で、二連で試験した。報告値は平均値である。
【０４１９】
表５は、本発明の化合物のいくつかについて、及び参照化合物として表５に挙げた先行技術における構造的に関連する化合物について、異なる放射性リガンド結合アッセイからの試験データを示す。この化合物は国際公開第２００４／１１３２９７号パンフレットに記載されており、モノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤として有用であると述べられている。参照化合物のＩＵＰＡＣ名は、３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩であり、その構造を以下に示す。
【０４２０】
【表５】
2019535715.tif 000122
【化１１６】
2019535715.tif 000123
【０４２１】
表５から分かるように、異なるモノアミントランスポータ（ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、ＤＡＴ）の各々における本発明の化合物の結合親和性は、約７５％よりもはるかに低いが、対照化合物は、３つ全てのモノアミントランスポータ（ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、ＤＡＴ）において約７５％よりも高い親和性で結合する。
【０４２２】
表６：ヒトトランスポータ及び受容体を発現する細胞を用いる放射性リガンド結合アッセイを用いた実施例１及び参照化合物３−（３，４−ジクロロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩のＩＣ５０値
【０４２３】
上記の３つのモノアミントランスポータについて同じアッセイを使用する別の結合試験において、用量−反応曲線を得るために異なる濃度で、本発明の化合物の１つ（実施例１Ａ）を試験した。更に、上記の参照化合物を同じアッセイにおいて異なる濃度で試験し、両方の化合物のＩＣ５０値を表６に示す。
【０４２４】
【表６】
2019535715.tif 000124
【０４２５】
表６から分かるように、参照化合物は、ＳＥＲＴ、ＮＥＴ、及びＤＡＴのそれぞれにおいて、実施例１Ａよりも２６、３６、及び６倍強力である。
【０４２６】
ヒトα２Ａアドレナリン作動性受容体及び／又は非選択的アドレナリン作動性α２受容体を用いたインビトロ結合試験
【０４２７】
ヒトα２Ａアドレナリン作動性受容体及び／又は非選択的アドレナリン作動性α２受容体を用いたインビトロ結合試験は、驚くべきことに、実施例１Ａ、実施例３、実施例２０、及び実施例５２Ｃによる化合物が１０μＭの濃度で９３％以上放射標識リガンドの結合を阻害することを示した。
【０４２８】
参考文献：
１．Hamon et al. (Prog Neuro-Psychopharm & Bio Psych, 2013, 45, 54-63)
２．Arnsten (Biol Psych, 2011, 69(12); 89-99)
３．Wang (Front Cell Neurosci, 2015, 9; 1-23)
４．Trillo et al. (Neurosci & Biobehav Rev, 2013, 37; 1363-79)
５．Harrison et al., Mol Psych, 2005, 10; 40-68
６．Abi-Dargham et al., Eur Psych, 2005, 20; 15-27
７．WO 2004/113297
８．EP 2754653
９．WO 2010/022055
１０．WO 2011/103196
１１．WO 2007148185
１２．WO 2010084438
１３．Claffey et al. J Med Chem, 2012, 55, 9055-9068
１４．WO 2010/058018
１５．WO 2016/185032
１６．WO 2106/073420
１７．WO 2010/058017
１８．WO 2016/030310
１９．Devoto et al, Molecular Psychiatry (2001), 6(6), 657-664
２０．Rautio et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7(3); 255-70
２１．Paulekuhn GS et al., J Med Chem, 2007, 50; 6665-72
２２．Berge SM et al., J Pharm Sci, 1977, 66; 1-19
２３．Ungerstedt, J Int Med, 1991, 230; 365-73
２４．Sesack et al. (Anatom Substr Glut-Dopamine Inter. Annals of NY AcadSci, 2003, 1003; 36-52
２５．Link W et al., Proc Natl Acad Sci, USA, 1995, 92; 5734-8 
２６．Lyford GL et al., Neuron, 1995, 14; 433-45
２７．Steward and Worley, Neuron, 2001, 30; 227-40
２８．Kawashima et al., PNAS, 2009, 106(1); 316-21 
２９．Bramham et al., Exp Brain Res, 2010, 200; 125-40)
３０．Perrin et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 4490-4497
３１．WO 2012/168817
３２．WO 2017/045648
３３．Crespi CL and Stresser DM, J Pharm Tox Meth, 2000, 44; 325-31
３４．Renwick AB et al., Xenobiotica, 2001, 31(4); 187-204
３５．Waters et al., J Neural Transm Gen Sect, 1994, 98(1); 39-55
３６．Santiago and Westerink, N-S Arch Pharmacol, 1990, 342; 407-14
３７．Paxinos and Watson (New York, Academic Press, 1986; Figure 8 and Figure 14)
３８．Moghaddam and Bunney. Neurochem., 1989, 53; 652-4
３９．Chomczynski P and Sacchi N, Anal Biochem, 1987, 162(1); 156-9
４０．Landgren et al, J. Neural Transm. 2012, 119; 833-842
４１．Tatsumi, M., Jansen, K., Blakely, R.D. and Richelson, E, Eur. J. Pharmacol. 1999, 368: 277.)
４２．Pacholczyk, T., Blakely, R.D. and Amara, S.G. Nature, 1991, 350: 350
４３．Pristuba, Z.B., Wilson, J.M., Hoffman, B.J., Kish, S.J. and Nisnik, H.B. Mol. Pharmacol., 1994, 45 : 125
４４．Langin, D., Lafontan, M., Stilling, M.R. and Paris, H. Eur. J. Pharmacol. 1989, 167: 95
【配列表】
2019535715000001.app
【国際調査報告】
2019535715.tif 000131
2019535715.tif 000132
2019535715.tif 000133