(57)【要約】本発明は、化合物、その組成物、ならびにＴＹＫ２の阻害、およびＴＹＫ２媒介性の障害の処置のために、これらの化合物および組成物を使用する方法を提供する。本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２７】
2019535807.tif 000393
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｒ１は、Ｒ、ＲＤ、または−ＯＲであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２】
式Ｉ−ａ：
【化３２８】
2019535807.tif 000394
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３】
式Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：
【化３２９】
2019535807.tif 000395
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項４】
式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【化３３０】
2019535807.tif 000396
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項５】
式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂ：
【化３３１】
2019535807.tif 000397
の、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項６】
一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎが、以下：
【化３３２】
2019535807.tif 000398
【化３３３】
2019535807.tif 000399
【化３３４】
2019535807.tif 000400
のうちの１つである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｃｙ２が、以下：
【化３３５】
2019535807.tif 000401
から選択され；
これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、
【化３３６】
2019535807.tif 000402
である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
式ＶＩＩＩ：
【化３３７】
2019535807.tif 000403
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＶＩＩＩにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｙは、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、またはハロゲンであり；
Ｒ、ＲＤ、または−ＯＲ；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式の部分不飽和またはヘテロ芳香族の環であり；ここでＣｙ３は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１２】
式ＶＩＩＩ−ａ：
【化３３８】
2019535807.tif 000404
の、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１３】
式Ｘ−ａまたはＸ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄ：
【化３３９】
2019535807.tif 000405
のうちの１つの、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１４】
式ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、またはＸＩ−ｅ：
【化３４０】
2019535807.tif 000406
のうちの１つの、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１５】
式ＸＩＩ−ｂ、ＸＩＩ−ｃ、ＸＩＩ−ｄ、またはＸＩＩ−ｅ：
【化３４１】
2019535807.tif 000407
のうちの１つの、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ１がＨである、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３がＨである、請求項１１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｃｙ３が５員環である、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎが、以下：
【化３４２】
2019535807.tif 000408
【化３４３】
2019535807.tif 000409
のうちの１つである、請求項１１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｃｙ２が、以下：
【化３４４】
2019535807.tif 000410
【化３４５】
2019535807.tif 000411
から選択され；
これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている、請求項１１〜２０のいずれかに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化３４６】
2019535807.tif 000412
である、請求項１１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
式ＸＶＩ：
【化３４７】
2019535807.tif 000413
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、およびＺ２のうちの１つはＮであり、そして他の３つはＣであり；
Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２４】
式ＸＶＩ−ａ：
【化３４８】
2019535807.tif 000414
の、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２５】
式ＸＶＩＩＩ−ａまたはＸＶＩＩＩ−ｂ：
【化３４９】
2019535807.tif 000415
の、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２６】
式ＸＩＸ−ａまたはＸＩＸ−ｂ：
【化３５０】
2019535807.tif 000416
の、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２７】
式ＸＸ−ａまたはＸＸ−ｂ：
【化３５１】
2019535807.tif 000417
の、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項２８】
一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎが、以下：
【化３５２】
2019535807.tif 000418
【化３５３】
2019535807.tif 000419
【化３５４】
2019535807.tif 000420
のうちの１つである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｃｙ２が、以下：
【化３５５】
2019535807.tif 000421
から選択され；
これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている、請求項２３〜２８のいずれかに記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が、
【化３５６】
2019535807.tif 000422
である、請求項２３〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｙ２またはＺ２のいずれかがＮである、請求項２３〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
式ＸＶＩ’：
【化３５７】
2019535807.tif 000423
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式ＸＶＩ’において：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、およびＺ２のうちの１つはＮであり、そして他の３つはＣであり；
Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここで該環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここで該鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、該窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３４】
ＱがＣＨである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＱがＮである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３６】
本明細書の表１〜３に記載される化合物から選択される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
【請求項３８】
ＴＹＫ２を生物学的サンプルにおいて阻害する方法であって、該サンプルを、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項３９】
ＴＹＫ２媒介性の障害、疾患、または状態を、患者において処置する方法であって、該患者に、請求項３７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項４０】
前記障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記障害は自己免疫障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記自己免疫障害は、１型糖尿病、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、全身性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記障害は炎症性障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
前記炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記障害は増殖性障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４６】
前記増殖性障害は血液学的がんである、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記増殖性障害は白血病である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記白血病はＴ細胞白血病である、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｔ細胞白血病はＴ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する、請求項４５に記載の方法。
【請求項５１】
前記障害は移植に関連する、請求項４０に記載の方法。
【請求項５２】
前記障害は、移植拒絶または対宿主性移植片病である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記障害は内分泌性障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５４】
前記内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記障害は神経学的障害である、請求項４０に記載の方法。
【請求項５６】
前記神経学的障害はアルツハイマー病である、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３のシグナル伝達に関連する、請求項４０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、非レセプターチロシン−プロテインキナーゼ２（「ＴＹＫ２」）（チロシンキナーゼ２としても公知）を阻害するために有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置においてこれらの組成物を使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
新たな治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素または他の生体分子の構造のよりよい理解によって、大いに助けられている。広範な研究の主題である酵素の１つの重要なクラスは、プロテインキナーゼファミリーである。
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞内での種々のシグナル伝達プロセスの制御を担う、構造的に関連する酵素の大きなファミリーを構成する。プロテインキナーゼは、これらの構造および触媒機能の保存に起因して、共通の先祖遺伝子から進化したと考えられる。ほぼ全てのキナーゼが、類似の２５０〜３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。これらのキナーゼは、これらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／トレオニン、脂質など）によって、ファミリーにカテゴリー化され得る。
【０００４】
一般に、プロテインキナーゼは、ヌクレオシド三リン酸から、シグナル伝達経路に関与するタンパク質アクセプターへの、ホスホリル移動を起こすことによって、細胞内シグナル伝達を媒介する。これらのリン酸化事象は、標的タンパク質の生物学的機能を変調または調節し得る、分子オン／オフスイッチとして働く。これらのリン酸化事象は、最終的に、種々の細胞外刺激および他の刺激に応答して、誘発される。このような刺激の例としては、環境ストレスシグナルおよび化学ストレスシグナル（例えば、浸透圧性ショック、熱ショック、紫外線放射、細菌性内毒素、およびＨ２Ｏ２）、サイトカイン（例えば、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α））、ならびに増殖因子（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、および線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ））が挙げられる。細胞外刺激は、細胞増殖、移動、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調節に関連する、１またはそれより多くの細胞応答に影響を与え得る。
【０００５】
多くの疾患が、キナーゼ媒介性事象により誘発される、異常な細胞応答に関連する。これらの疾患としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝病、神経学的疾患および神経変性疾患、がん、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ならびにホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有用であるプロテインキナーゼ阻害剤を見出す必要性が残っている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。
【０００７】
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＴＹＫ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
【０００８】
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＴＹＫ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＴＹＫ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。
【００１０】
ＴＹＫ２の偽キナーゼ結合ポケットは、複数の水和部位を含み、これらの水和部位の各々は、１分子の水によって占有される。これらの水分子の各々は、それに関連する安定性評価（ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｒａｔｉｎｇ）を有する。本明細書中で使用される場合、用語「安定性評価」とは、各水分子に関連するエンタルピー値、エントロピー値、および自由エネルギー値を含む数値計算をいう。この安定性評価は、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子の相対的安定性の、測定可能な決定を可能にする。
【００１１】
２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する、ＴＹＫ２の結合ポケットにおける水和部位を占有する水分子は、「不安定な水」と呼ばれる。
【００１２】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌより大きい安定性評価を有する水分子）の移動または破壊、あるいは安定な水（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定性評価を有する水分子）の阻害剤による置き換えは、この阻害剤のより固い結合をもたらすと考えられる。従って、１個またはそれより多くの不安定な水分子（すなわち、いずれの公知の阻害剤によっても移動させられない不安定な水分子）を移動させるように設計された阻害剤は、より固い結合剤であり、従って、不安定な水分子を移動させない阻害剤と比較して、より強力な阻害剤である。
【００１３】
驚くべきことに、提供される化合物は、１個またはそれより多くの不安定な水分子を移動させるかまたは破壊することが見出された。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、少なくとも２個の不安定な水分子を移動させるかまたは破壊する。
【００１４】
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2019535807.tif 000002
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＣｙ１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００１７】
特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化２】
2019535807.tif 000003
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩにおいて、Ｘ、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＣｙ１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
【００２０】
特定の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩ’：
【化３】
2019535807.tif 000004
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ’において、Ｑ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＣｙ１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、下で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＶＩ’の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、または希釈剤を含有する、薬学的組成物を提供する。
【００２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の疾患、障害、または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式ＸＶＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する。
２．化合物および定義：
【００２３】
本発明の化合物は、本明細書中に一般的に記載された化合物を含み、そして本明細書中に開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書中で使用される場合、以下の定義が、他に示されない限り適用される。本発明の目的で、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，第７５版に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版，編者：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１に記載されており、その全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００２４】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個〜５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３〜Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個〜１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
【化４】
2019535807.tif 000005
が挙げられる。
【００２６】
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルである。
【００２７】
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
【００２８】
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
【００２９】
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１〜８（もしくはＣ１〜６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
【００３１】
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００３２】
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
【００３３】
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３４】
単独でか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個〜１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個〜７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
【００３５】
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」とは、５個〜１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ−」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、他に特定されない限り、その複素芳香族環上にあるか、またはこのヘテロ芳香族環が縮合している環のうちの１つ上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、およびテトラヒドロイソキノリニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員〜７員の単環式、または７員〜１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個〜４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
【００３７】
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル  ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
【００３９】
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、用語「必要に応じて」が先行しようと先行するまいと、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
【００４０】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ２）０〜４Ｒ○、−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ○）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１−ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ３；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○３；−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜４ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○、−（ＣＨ２）０〜４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４ＳＳＲ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；−（ＣＨ２）０〜４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−（ＣＨ２）０〜４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○２；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○２；−Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；−ＳｉＲ○３；−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２；または−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、−ＣＨ２−（５員〜６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
【００４１】
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、−（ＣＨ２）０〜２Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＣＨ（ＯＲ●）２；−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ３、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＳＨ、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＲ●、−（ＣＨ２）０〜２ＮＲ●２、−ＮＯ２、−ＳｉＲ●３、−ＯＳｉＲ●３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ１〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または−ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
【００４２】
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
【００４３】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４４】
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する非置換５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
【００４５】
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ２、−ＮＨＲ●、−ＮＲ●２、または−ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
【００４６】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
【００４７】
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
【００４８】
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。特定の実施形態において、与えられる化合物の弾頭（ｗａｒｈｅａｄ）部分Ｒ１は、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子を含む。特定の実施形態において、提供される化合物の環Ｂは、１個またはそれより多くのジュウテリウム原子で置換され得る。
【００４９】
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＴＹＫ２を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
【００５０】
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３−環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６−９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２−５７によって記載されるものが挙げられる。
【００５１】
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
【００５２】
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン−酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体−酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
【００５３】
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ−Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ  ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ  Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ  ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ−Ｘ−ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’−ジクロロ−２’，７’−ジメトキシ−フルオレセイン、ＤＭ−ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’−テトラ−ブロモスルホン−フルオレセイン、テトラメチル−ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド−Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ−［３−［４’−［（ｐ−メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］−３−メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’−［２，３，５，６−テトラフルオロ−４−（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００〜２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
【００５５】
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＴＹＫ２プロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
【００５６】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
【化５】
2019535807.tif 000006
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｒ１は、Ｒ、ＲＤ、または−ＯＲであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である。
【００５７】
上で一般的に定義されたように、Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）であり、ここでＲ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）であり、ここでＲ３はフルオロである。
【００５８】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、Ｒ、ＲＤ、または−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたエチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたは−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＨである。
【００５９】
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲＣである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、この例において、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２であり、ここでＣｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化６】
2019535807.tif 000007
である。
【００６０】
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１〜６脂肪族である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族の環を形成し、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。
【００６２】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ１は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されている。
【００６３】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００６４】
いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎは、以下：
【化７】
2019535807.tif 000008
【化８】
2019535807.tif 000009
【化９】
2019535807.tif 000010
から選択され；ここでＲ、ＲＣ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００６５】
いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎは、先行する段落または以下：
【化１０】
2019535807.tif 000011
の基から選択される。
【００６６】
いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎは、先行する２段落または以下：
【化１１】
2019535807.tif 000012
【化１２】
2019535807.tif 000013
の基から選択される。
【００６７】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ２は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はＣ３〜７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化１３】
2019535807.tif 000014
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、先行する段落または以下の基から選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化１４】
2019535807.tif 000015
【００７１】
いくつかの実施形態において、ｐは、１または２であり、そしてＲ６のうちの少なくとも１つの例は、−ＣＮ、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、または−ＣＦ３である。
【００７２】
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｈ）−である。
【００７３】
上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
【００７４】
上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【００７５】
上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
【００７６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−であり、これによって、式Ｉ−ａ：
【化１５】
2019535807.tif 000016
の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ａにおいて、Ｘ、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００７７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＮまたはＣ（Ｒ３）であり、これによって、それぞれ式Ｉ−ｂまたはＩ−ｃ：
【化１６】
2019535807.tif 000017
の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉ−ｂおよびＩ−ｃにおいて、Ｃｙ１、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００７８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１がＮまたはＣ（Ｒ３）であり、これによって、それぞれ式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂ：
【化１７】
2019535807.tif 000018
の化合物を形成する、式Ｉ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩ−ａおよびＩＩ−ｂにおいて、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂ：
【化１８】
2019535807.tif 000019
の化合物を形成する、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＩＩ−ａおよびＩＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが、１、２または３であり、そしてＲ５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、それぞれ式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂ：
【化１９】
2019535807.tif 000020
の化合物を形成する、式ＩＩＩ−ａまたはＩＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＶ−ａおよびＩＶ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、またはＶ−ｈ：
【化２０】
2019535807.tif 000021
【化２１】
2019535807.tif 000022
の化合物を形成する、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｖ−ａ、Ｖ−ｂ、Ｖ−ｃ、Ｖ−ｄ、Ｖ−ｅ、Ｖ−ｆ、Ｖ−ｇ、およびＶ−ｈにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本発明は、第２のＲ５基（Ｒ５ｂ）が、ＮＨの結合点に対してメタであり、これによって、それぞれ式ＶＩ−ａ、またはＶＩ−ｂ：
【化２２】
2019535807.tif 000023
の化合物を形成する、式Ｖ−ａまたはＶ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩ−ａおよびＶＩ−ｂにおいて、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５がＲＢである、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環がｑ個の例のＲＣによって置換されている、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物を提供する。
【００８４】
いくつかの実施形態において、本発明は、−ＯＲが、メトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＶＩ−ａまたはＶＩ−ｂの化合物を提供する。
【００８５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ５の１個の例がオキソであり、これによって、それぞれ式ＶＩＩ−ａまたはＶＩＩ−ｂ：
【化２３】
2019535807.tif 000024
のピリドン化合物を形成する、式ＩＩ−ａまたはＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩ−ａおよびＶＩＩ−ｂにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００８６】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ：
【化２４】
2019535807.tif 000025
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）であり；
Ｙは、ＮまたはＣ（Ｒ１）であり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、またはハロゲンであり；
Ｒ、ＲＤ、または−ＯＲ；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式の部分不飽和またはヘテロ芳香族の環であり；ここでＣｙ３は、ｒ個の例のＲ８で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、およびｒの各々は独立して、０、１、２、３、または４である。
【００８７】
上で一般的に定義されたように、Ｘは、ＮまたはＣ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）であり、ここでＲ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ３）であり、ここでＲ３はフルオロである。
【００８８】
上で一般的に定義されたように、Ｙは、ＮまたはＣ（Ｒ１）である。いくつかの実施形態において、ＹはＮである。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｒ１）である。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｄ）である。いくつかの実施形態において、ＹはＣ（Ｒ１）であり、ここでＲ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｒ１）であり、ここでＲ３はフルオロである。
【００８９】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、Ｈ、Ｄ、またはハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はフルオロである。
【００９０】
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲＣである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、この例において、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２であり、ここでＣｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化２５】
2019535807.tif 000026
である。
【００９１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族の環を形成し、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。
【００９２】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ１は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されている。
【００９３】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００９４】
いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎは、以下：
【化２６】
2019535807.tif 000027
【化２７】
2019535807.tif 000028
から選択され；ここでＲ、ＲＣ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【００９５】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ２は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
【００９６】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はＣ３〜７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【００９７】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化２８】
2019535807.tif 000029
【化２９】
2019535807.tif 000030
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、先行する段落または以下の基から選択され、これは、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化３０】
2019535807.tif 000031
【００９９】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式の部分不飽和またはヘテロ芳香族の環であり；ここでＣｙ３は、ｒ個の例のＲ８で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員の単環式の部分不飽和またはヘテロ芳香族の環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の単環式の部分不飽和の環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の単環式ヘテロ芳香族環である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ３は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｒ個の例のＲ８によって置換されている：
【化３１】
2019535807.tif 000032
【化３２】
2019535807.tif 000033
【０１０１】
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｒ）−である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は−Ｎ（Ｈ）−である。
【０１０２】
上で一般的に定義されたように、Ｒ８は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、または１個〜２個のＲＣによって置換されているＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、０個〜２個のＲＣによって置換されているＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、クロロまたはフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、クロロ、フルオロ、メチル、シクロプロピル、またはヒドロキシメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、クロロ、フルオロ、またはヒドロキシメチルである。
【０１０３】
上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
【０１０４】
上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０１０５】
上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
【０１０６】
上で一般的に定義されたように、ｒは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−であり、これによって、式ＶＩＩＩ−ａ：
【化３３】
2019535807.tif 000034
の化合物を形成する、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＶＩＩＩ−ａにおいて、Ｘ、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＣ（Ｒ３）でありかつＹがＣ（Ｒ１）であるか、またはＸがＣ（Ｒ３）でありかつＹがＮであるか、またはＸがＮでありかつＹがＣ（Ｒ１）であるか、またはＸとＹとの両方がＮであり；これによって、それぞれ式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、またはＩＸ−ｄ：
【化３４】
2019535807.tif 000035
の化合物を形成する、式ＶＩＩＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、およびＩＸ−ｄにおいて、Ｃｙ１、Ｃｙ３、Ｌ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が−Ｎ（Ｈ）−であり、これによって、それぞれ式Ｘ−ａまたはＸ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄ：
【化３５】
2019535807.tif 000036
の化合物を形成する、式ＩＸ−ａ、ＩＸ−ｂ、ＩＸ−ｃ、またはＩＸ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、およびＸ−ｄにおいて、Ｃｙ１、Ｃｙ３、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がフェニルであり、これによって、式ＸＩ−ａ：
【化３６】
2019535807.tif 000037
の化合物を形成する、式ＶＩＩＩ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ａにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｒ２、Ｒ５、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、またはＸＩ−ｅ：
【化３７】
2019535807.tif 000038
の化合物を形成する、式Ｘ−ａ、Ｘ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、およびＸＩ−ｅにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが１、２または３であり、そしてＲ５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、式ＸＩＩ−ａ：
【化３８】
2019535807.tif 000039
の化合物を形成する、式ＸＩ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ａにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｃｙ３、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが、１、２または３であり、そしてＲ５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、式ＸＩＩ−ｂ、ＸＩＩ−ｃ、ＸＩＩ−ｄ、またはＸＩＩ−ｅ：
【化３９】
2019535807.tif 000040
の化合物を形成する、式ＸＩ−ｂ、ＸＩ−ｃ、ＸＩ−ｄ、またはＸＩ−ｅの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｂ、ＸＩＩ−ｃ、ＸＩＩ−ｄ、およびＸＩＩ−ｅにおいて、Ｃｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１４】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ａ−ｉ、ＸＩＩ−ａ−ｉｉ、ＸＩＩ−ａ−ｉｉｉ、またはＸＩＩ−ａ−ｉｖ：
【化４０】
2019535807.tif 000041
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ａ−ｉ、ＸＩＩ−ａ−ｉｉ、ＸＩＩ−ａ−ｉｉｉ、およびＸＩＩ−ａ−ｉｖにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ｂ−ｉ、ＸＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｂ−ｉｉｉ、またはＸＩＩ−ｂ−ｉｖ：
【化４１】
2019535807.tif 000042
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｂ−ｉ、ＸＩＩ−ｂ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｂ−ｉｉｉ、およびＸＩＩ−ｂ−ｉｖにおいて、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１６】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ｃ−ｉ、ＸＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｃ−ｉｉｉ、またはＸＩＩ−ｃ−ｉｖ：
【化４２】
2019535807.tif 000043
【化４３】
2019535807.tif 000044
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ｃの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｃ−ｉ、ＸＩＩ−ｃ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｃ−ｉｉｉ、およびＸＩＩ−ｃ−ｉｖにおいて、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ｄ−ｉ、ＸＩＩ−ｄ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｄ−ｉｉｉ、またはＸＩＩ−ｄ−ｉｖ：
【化４４】
2019535807.tif 000045
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｄ−ｉ、ＸＩＩ−ｄ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｄ−ｉｉｉ、およびＸＩＩ−ｄ−ｉｖにおいて、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１８】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ−ｅ−ｉ、ＸＩＩ−ｅ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｅ−ｉｉｉ、またはＸＩＩ−ｅ−ｉｖ：
【化４５】
2019535807.tif 000046
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ｅの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩ−ｅ−ｉ、ＸＩＩ−ｅ−ｉｉ、ＸＩＩ−ｅ−ｉｉｉ、およびＸＩＩ−ｅ−ｉｖにおいて、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ５基が、ＮＨの結合点に対してメタであり、これによって、式ＸＩＩＩ−ａ：
【化４６】
2019535807.tif 000047
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ａ−ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ａにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２０】
いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ５基が、ＮＨの結合点に対してメタであり、これによって、式ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｃ、ＸＩＩＩ−ｄ、またはＸＩＩＩ−ｅ：
【化４７】
2019535807.tif 000048
の化合物を形成する、式ＸＩＩ−ｂ−ｉ、ＸＩＩ−ｃ−ｉ、ＸＩＩ−ｄ−ｉ、またはＸＩＩ−ｅ−ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｃ、ＸＩＩＩ−ｄ、およびＸＩＩＩ−ｅにおいて、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５がＲＢである、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｃ、ＸＩＩＩ−ｄ、またはＸＩＩＩ−ｅの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環がｑ個の例のＲＣによって置換されている、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｃ、ＸＩＩＩ−ｄ、またはＸＩＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本発明は、−ＯＲが、メトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＸＩＩＩ−ａ、ＸＩＩＩ−ｂ、ＸＩＩＩ−ｃ、ＸＩＩＩ−ｄ、またはＸＩＩＩ−ｅの化合物を提供する。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ５の１個の例がオキソであり、これによって、式ＸＩＶ−ａ：
【化４８】
2019535807.tif 000049
のピリドン化合物を形成する、式Ｉ−ａの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＶ−ａにおいて、Ｘ、Ｙ、Ｃｙ３、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ５の１個の例がオキソであり、これによって、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、またはＸＶ−ｄ：
【化４９】
2019535807.tif 000050
のピリドン化合物を形成する、式Ｘ−ａまたはＸ−ｂ、Ｘ−ｃ、またはＸ−ｄの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶ−ａ、ＸＶ−ｂ、ＸＶ−ｃ、およびＸＶ−ｄにおいて、Ｃｙ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１２５】
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式ＸＶＩ’：
【化５０】
2019535807.tif 000051
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ’において：
Ｑは、ＣＨまたはＮであり；
Ｘは、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、およびＺ２のうちの１つは、Ｎであり、そして他の３つはＣであり；
Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である。
【０１２６】
上で一般的に定義されたように、Ｑは、ＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態において、ＱはＣＨである。いくつかの実施形態において、ＱはＮである。
【０１２７】
上で一般的に定義されたように、Ｘは、ＮまたはＣ（ＲＸ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＮである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（ＲＸ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（Ｈ）である。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（ＲＸ）であり、ここでＲＸはハロゲンである。いくつかの実施形態において、ＸはＣ（ＲＸ）であり、ここでＲＸはフルオロである。
【０１２８】
上で一般的に定義されたように、Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＮＲＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−Ｎ（ＲＤ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたエチル基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素、メチルまたは−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メチルまたは−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＣＤ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は−ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤであり、ここでＲ１は水素ではない。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＲ２、または−ＮＲＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族、−ＮＲ２、または−ＮＲＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＲまたはＮＨＲＤである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＮＨＣＨ３またはＮＨＣＤ３である。
【０１２９】
上で一般的に定義されたように、Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＲＣである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒであり、ここでＲは、この例において、必要に応じて置換されたＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２であり、ここでＣｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は
【化５１】
2019535807.tif 000052
である。
【０１３０】
上で一般的に定義されたように、Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ３はＣ１〜６脂肪族である。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜３個のヘテロ原子を有する５員の部分不飽和または芳香族の環を形成し、ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されている。
【０１３２】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ１は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されている。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ１は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【０１３４】
いくつかの実施形態において、一緒になったＣｙ１（Ｒ５）ｎは、以下：
【化５２】
2019535807.tif 000053
【化５３】
2019535807.tif 000054
【化５４】
2019535807.tif 000055
から選択され；ここでＲ、ＲＣ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１３５】
上で一般的に定義されたように、Ｃｙ２は、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されている。
【０１３６】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、１個〜４個の窒素を有する６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリジルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピラジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はピリミジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はトリアジニルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、またはオキサジアゾリルであり、いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、またはチアジアゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はＣ３〜７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２はシクロプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、Ｃｙ２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化５５】
2019535807.tif 000056
【０１３８】
上で一般的に定義されたように、Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。いくつかの実施形態において、Ｌ１は共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ１は、Ｃ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられている。
【０１３９】
上で一般的に定義されたように、ｍは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。
【０１４０】
上で一般的に定義されたように、ｎは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。
【０１４１】
上で一般的に定義されたように、ｐは、０、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１、２、３、または４である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｐは２である。いくつかの実施形態において、ｐは３である。いくつかの実施形態において、ｐは４である。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＱがＮであり、これによって、式ＸＶＩ：
【化５６】
2019535807.tif 000057
の化合物を形成する、式ＸＶＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩにおいて：
Ｘは、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、およびＺ２のうちの１つは、Ｎであり、そして他の３つはＣであり；
Ｒ１は、Ｄ、Ｒ、ＲＤ、−ＮＲ２、−ＮＲＲＤ、−Ｎ（ＲＤ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲＲＤ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲＲＤ、−ＯＲ、または−ＯＲＤであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＲＣ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、−ＯＣｙ２、−ＳＣｙ２、またはＣｙ２であり；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であるか；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、それらの間の原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の部分不飽和または芳香族の環を形成し；ここでこの環は、ｍ個の例のＲ４で置換されており；
Ｃｙ１およびＣｙ２の各々は独立して、フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり、ここでＣｙ１は、ｎ個の例のＲ５で置換されており；そしてＣｙ２は、ｐ個の例のＲ６で置換されており；
Ｌ１は、共有結合、またはＣ１〜４の二価の飽和もしくは不飽和の、直鎖もしくは分枝鎖の炭化水素鎖であり、ここでこの鎖の１個または２個のメチレン単位は独立して、−Ｃ（Ｒ７）２−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−によって、必要に応じて置き換えられており；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の各例は独立して、ＲＡまたはＲＢであり、そしてｑ個の例のＲＣによって置換されており；
ＲＡの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＯＲＤ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
ＲＢの各例は独立して、Ｃ１〜６脂肪族；フェニル；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する８員〜１０員の二環式ヘテロアリール環；３員〜７員の飽和または部分不飽和の炭素環式環；窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環；あるいは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する７員〜１２員の飽和または部分不飽和の二環式複素環式環であり；
ＲＣの各例は独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、もしくは−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択され；
ＲＤは、１個またはそれより多くの水素が重水素によって置き換えられているＣ１〜４脂肪族基であり；
ＲＸは、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜６脂肪族であり、
各Ｒは独立して、水素、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ１〜６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜２個のヘテロ原子を有する３員〜７員の飽和または部分不飽和の複素環式、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員のヘテロアリール環から選択されるか、あるいは：
同じ窒素上の２個のＲ基は、それらの間の原子と一緒になって、この窒素に加えて、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される０個〜３個のヘテロ原子を有する４員〜７員の飽和、部分不飽和、またはヘテロアリールの環を形成し；そして
ｍ、ｎ、ｐ、およびｑは独立して、０、１、２、３、または４である。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、式ＸＶＩ−ａ：
【化５７】
2019535807.tif 000058
の化合物を形成する、式ＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ−ａにおいて、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩ−ｂまたはＸＶＩ−ｃ：
【化５８】
2019535807.tif 000059
の化合物を形成する、式ＸＶＩの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ−ｂおよびＸＶＩ−ｃにおいて、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＸとＲ３との両方がＨであり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ−ａまたはＸＶＩＩ−ｂ：
【化５９】
2019535807.tif 000060
の化合物を形成する、式ＸＶＩ−ｂまたはＸＶＩ−ｃの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩ−ａおよびＸＶＩＩ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩＩ−ａまたはＸＶＩＩＩ−ｂ：
【化６０】
2019535807.tif 000061
の化合物を形成する、式ＸＶＩＩ−ａまたはＸＶＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩＩ−ａおよびＸＶＩＩＩ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＸＩＸ−ａまたはＸＩＸ−ｂ：
【化６１】
2019535807.tif 000062
の化合物を形成する、式ＸＶＩＩＩ−ａまたはＸＶＩＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＸ−ａおよびＸＩＸ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが、１、２または３であり、そしてＲ５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、それぞれ式ＸＸ−ａまたはＸＸ−ｂ：
【化６２】
2019535807.tif 000063
の化合物を形成する、式ＸＩＸ−ａまたはＸＩＸ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸ−ａおよびＸＸ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、またはＸＸＩ−ｈ：
【化６３】
2019535807.tif 000064
の化合物を形成する、式ＸＸ−ａまたはＸＸ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、およびＸＸＩ−ｈにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ５基が、ＮＨの結合点に対してメタであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩ−ａ、またはＸＸＩＩ−ｂ：
【化６４】
2019535807.tif 000065
の化合物を形成する、式ＸＸＩ−ａまたはＸＸＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩ−ａおよびＸＸＩＩ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５がＲＢである、式ＸＸＩＩ−ａまたはＸＸＩＩ−ｂの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環がｑ個の例のＲＣによって置換されている、式ＸＸＩＩ−ａまたはＸＸＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【０１５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、−ＯＲがメトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＸＸＩＩ−ａまたはＸＸＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【０１５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ５の１個の例がオキソであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩＩ−ａまたはＸＸＩＩＩ−ｂ：
【化６５】
2019535807.tif 000066
のピリドン化合物を形成する、式ＸＶＩＩＩ−ａまたはＸＶＩＩＩ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩＩ−ａおよびＸＸＩＩＩ−ｂにおいて、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｚ２がＮであり、そしてＹ１、Ｙ２、およびＺ１がＣである、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、またはＸＸＩＩＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｙ２がＮであり、そしてＹ１、Ｚ１、およびＺ２がＣである、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、またはＸＸＩＩＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。
【０１５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｚ２がＮであり、かつＹ１、Ｙ２、およびＺ１がＣであるか；またはＹ２がＮであり、かつＹ１、Ｚ１、およびＺ２がＣであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＶ−ａまたはＸＸＩＶ−ｂ：
【化６６】
2019535807.tif 000067
の化合物を形成する、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＶ−ａおよびＸＸＩＶ−ｂにおいて、Ｘ、Ｌ１、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、それぞれ式ＸＸＶ−ａまたはＸＸＶ−ｂ：
【化６７】
2019535807.tif 000068
の化合物を形成する、式ＸＸＩＶ−ａまたはＸＸＩＶ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶ−ａおよびＸＸＶ−ｂにおいて、Ｘ、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５７】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＣであり、そしてＲＸがＨであり、これによって、それぞれ式ＸＸＶＩ−ａまたはＸＸＶＩ−ｂ：
【化６８】
2019535807.tif 000069
の化合物を形成する、式ＸＸＶ−ａまたはＸＸＶ−ｂの化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶＩ−ａおよびＸＸＶＩ−ｂにおいて、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【化６９】
2019535807.tif 000070
である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２であり、ここでＣｙ２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化７０】
2019535807.tif 000071
式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、またはＸＸＶＩ−ｂのうちの１つの化合物を提供する。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＱがＣＨであり、これによって、式ＸＶＩ’’：
【化７１】
2019535807.tif 000072
の化合物を形成する、式ＸＶＩ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ’’において、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、式ＸＶＩ−ａ’：
【化７２】
2019535807.tif 000073
の化合物を形成する、式ＸＶＩ’’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ−ａ’において、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｘが、ＮまたはＣ（ＲＸ）であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩ−ｂ’またはＸＶＩ−ｃ’：
【化７３】
2019535807.tif 000074
の化合物を形成する、式ＸＶＩ’’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩ−ｂ’およびＸＶＩ−ｃ’において、Ｌ１、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、ＲＸ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６２】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＲＸとＲ３との両方がＨであり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ−ａ’またはＸＶＩＩ−ｂ’：
【化７４】
2019535807.tif 000075
の化合物を形成する、式ＸＶＩ−ｂ’またはＸＶＩ−ｃ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩ−ａ’およびＸＶＩＩ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩＩ−ａ’またはＸＶＩＩＩ−ｂ’：
【化７５】
2019535807.tif 000076
の化合物を形成する、式ＸＶＩＩ−ａ’またはＸＶＩＩ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＶＩＩＩ−ａ’およびＸＶＩＩＩ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がフェニルであり、これによって、それぞれ式ＸＩＸ−ａ’またはＸＩＸ−ｂ’：
【化７６】
2019535807.tif 000077
の化合物を形成する、式ＸＶＩＩＩ−ａ’またはＸＶＩＩＩ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＩＸ−ａ’およびＸＩＸ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、およびｎの各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ｎが、１、２または３であり、そしてＲ５のうちの少なくとも１つの例が、ＮＨの結合点に対してオルトであり、これによって、それぞれ式ＸＸ−ａ’またはＸＸ−ｂ’：
【化７７】
2019535807.tif 000078
の化合物を形成する、式ＸＩＸ−ａ’またはＸＩＸ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸ−ａ’およびＸＸ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、本発明は、オルトのＲ５基が、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、またはＸＸＩ−ｈ’：
【化７８】
2019535807.tif 000079
の化合物を形成する、式ＸＸ−ａ’またはＸＸ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、およびＸＸＩ−ｈ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、本発明は、第二のＲ５基が、ＮＨの結合点に対してメタであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩ−ａ’、またはＸＸＩＩ−ｂ’：
【化７９】
2019535807.tif 000080
の化合物を形成する、式ＸＸＩ−ａ’またはＸＸＩ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩ−ａ’およびＸＸＩＩ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５がＲＢである、式ＸＸＩＩ−ａ’またはＸＸＩＩ−ｂ’の化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ５が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個〜４個のヘテロ原子を有する５員〜６員の単環式ヘテロアリール環であり、この環が、ｑ個の例のＲＣによって置換されている、式ＸＸＩＩ−ａ’またはＸＸＩＩ−ｂ’の化合物を提供する。
【０１６９】
いくつかの実施形態において、本発明は、−ＯＲがメトキシ、フルオロメトキシ、またはジフルオロメトキシである、式ＸＸＩＩ−ａ’またはＸＸＩＩ−ｂ’の化合物を提供する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｃｙ１がピリジルであり、ｎが２であり、そしてＲ５の１個の例がオキソであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩＩ−ａ’またはＸＸＩＩＩ−ｂ’：
【化８０】
2019535807.tif 000081
のピリドン化合物を形成する、式ＸＶＩＩＩ−ａ’またはＸＶＩＩＩ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＩＩ−ａ’およびＸＸＩＩＩ−ｂ’において、Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ５の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７１】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｚ２がＮであり、そしてＹ１、Ｙ２、およびＺ１がＣである、式ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、またはＸＸＩＩＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｙ２がＮであり、そしてＹ１、Ｚ１、およびＺ２がＣである、式ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、またはＸＸＩＩＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｚ２がＮであり、そしてＹ１、Ｙ２、およびＺ１がＣであるか；またはＹ２がＮであり、そしてＹ１、Ｚ１、およびＺ２がＣであり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＶ−ａ’またはＸＸＩＶ−ｂ’：
【化８１】
2019535807.tif 000082
の化合物を形成する、式Ｉ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＩＶ−ａ’およびＸＸＩＶ−ｂ’において、Ｑ、Ｘ、Ｌ１、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｌ１が共有結合であり、これによって、それぞれ式ＸＸＶ−ａ’またはＸＸＶ−ｂ’：
【化８２】
2019535807.tif 000083
の化合物を形成する、式ＸＸＩＶ−ａ’またはＸＸＩＶ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶ−ａ’およびＸＸＶ−ｂ’において、Ｑ、Ｘ、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＸがＣであり、そしてＲＸがＨであり、これによって、それぞれ式ＸＸＶＩ−ａ’またはＸＸＶＩ−ｂ’：
【化８３】
2019535807.tif 000084
の化合物を形成する、式ＸＸＶ−ａ’またはＸＸＶ−ｂ’の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式ＸＸＶＩ−ａ’およびＸＸＶＩ−ｂ’において、Ｑ、Ｃｙ１、Ｒ１、およびＲ２の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上で定義され、そして本明細書中の実施形態において記載されるとおりである。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｒ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２、またはＣｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃｙ２、または−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｒである、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が、
【化８４】
2019535807.tif 000085
である、式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、Ｒ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃｙ２であり、ここでＣｙ２は、以下のものから選択され、これらの各々は、ｐ個の例のＲ６によって置換されている：
【化８５】
2019535807.tif 000086
式ＸＶＩ−ａ、ＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ−ｃ、ＸＶＩＩ−ａ、ＸＶＩＩ−ｂ、ＸＶＩＩＩ−ａ、ＸＶＩＩＩ−ｂ、ＸＩＸ−ａ、ＸＩＸ−ｂ、ＸＸ−ａ、ＸＸ−ｂ、ＸＸＩ−ａ、ＸＸＩ−ｂ、ＸＸＩ−ｃ、ＸＸＩ−ｄ、ＸＸＩ−ｅ、ＸＸＩ−ｆ、ＸＸＩ−ｇ、ＸＸＩ−ｈ、ＸＸＩＩ−ａ、ＸＸＩＩ−ｂ、ＸＸＩＩＩ−ａ、ＸＸＩＩＩ−ｂ、ＸＸＩＶ−ａ、ＸＸＩＶ−ｂ、ＸＸＶ−ａ、ＸＸＶ−ｂ、ＸＸＶＩ−ａ、ＸＸＶＩ−ｂ、ＸＶＩ’、ＸＶＩ’’、ＸＶＩ−ａ’、ＸＶＩ−ｂ’、ＸＶＩ−ｃ’、ＸＶＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩ−ｂ’、ＸＶＩＩＩ−ａ’、ＸＶＩＩＩ−ｂ’、ＸＩＸ−ａ’、ＸＩＸ−ｂ’、ＸＸ−ａ’、ＸＸ−ｂ’、ＸＸＩ−ａ’、ＸＸＩ−ｂ’、ＸＸＩ−ｃ’、ＸＸＩ−ｄ’、ＸＸＩ−ｅ’、ＸＸＩ−ｆ’、ＸＸＩ−ｇ’、ＸＸＩ−ｈ’、ＸＸＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＩＩ−ａ’、ＸＸＩＩＩ−ｂ’、ＸＸＩＶ−ａ’、ＸＸＩＶ−ｂ’、ＸＸＶ−ａ’、ＸＸＶ−ｂ’、ＸＸＶＩ−ａ’、またはＸＸＶＩ−ｂ’のうちの１つの化合物を提供する。
【０１７６】
本発明の例示的な化合物は、以下の表１に記載されている。
【表１−１】
2019535807.tif 000087
【表１−２】
2019535807.tif 000088
【表１−３】
2019535807.tif 000089
【表１−４】
2019535807.tif 000090
【表１−５】
2019535807.tif 000091
【表１−６】
2019535807.tif 000092
【表１−７】
2019535807.tif 000093
【表１−８】
2019535807.tif 000094
【表１−９】
2019535807.tif 000095
【表１−１０】
2019535807.tif 000096
【表１−１１】
2019535807.tif 000097
【表１−１２】
2019535807.tif 000098
【表１−１３】
2019535807.tif 000099
【表１−１４】
2019535807.tif 000100
【表１−１５】
2019535807.tif 000101
【表１−１６】
2019535807.tif 000102
【表１−１７】
2019535807.tif 000103
【表１−１８】
2019535807.tif 000104
【表１−１９】
2019535807.tif 000105
【表１−２０】
2019535807.tif 000106
【表１−２１】
2019535807.tif 000107
【表１−２２】
2019535807.tif 000108
【表１−２３】
2019535807.tif 000109
【表１−２４】
2019535807.tif 000110
【表１−２５】
2019535807.tif 000111
【表１−２６】
2019535807.tif 000112
【表１−２７】
2019535807.tif 000113
【表１−２８】
2019535807.tif 000114
【表１−２９】
2019535807.tif 000115
【表１−３０】
2019535807.tif 000116
【表１−３１】
2019535807.tif 000117
【表１−３２】
2019535807.tif 000118
【表１−３３】
2019535807.tif 000119
【表１−３４】
2019535807.tif 000120
【表１−３５】
2019535807.tif 000121
【表１−３６】
2019535807.tif 000122
【表１−３７】
2019535807.tif 000123
【表１−３８】
2019535807.tif 000124
【表１−３９】
2019535807.tif 000125
【表１−４０】
2019535807.tif 000126
【表１−４１】
2019535807.tif 000127
【表１−４２】
2019535807.tif 000128
【表１−４３】
2019535807.tif 000129
【表１−４４】
2019535807.tif 000130
【表１−４５】
2019535807.tif 000131
【表１−４６】
2019535807.tif 000132
【表１−４７】
2019535807.tif 000133
【表１−４８】
2019535807.tif 000134
【表１−４９】
2019535807.tif 000135
【表１−５０】
2019535807.tif 000136
【表１−５１】
2019535807.tif 000137
【０１７７】
本発明の例示的な化合物は、以下の表２に記載されている。
【表２−１】
2019535807.tif 000138
【表２−２】
2019535807.tif 000139
【表２−３】
2019535807.tif 000140
【表２−４】
2019535807.tif 000141
【表２−５】
2019535807.tif 000142
【０１７８】
本発明の例示的な化合物は、以下の表３に記載されている。
【表３−１】
2019535807.tif 000143
【表３−２】
2019535807.tif 000144
【０１７９】
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表２に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を利用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表２に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表２に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、上記方法は、上記表３に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を利用する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表３に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、上記表３に記載される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を、薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤、または希釈剤と一緒に含有する薬学的組成物を提供する。
【０１８２】
いずれの特定の理論によっても束縛されることを望まないが、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分の、目的の水への近接は、この阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分による、この水の移動または破壊を容易にすると考えられる。いくつかの実施形態において、阻害剤化合物、または阻害剤化合物のペンダント部分によって、移動させられるかまたは破壊される水分子は、不安定な水分子である。
【０１８３】
特定の実施形態において、この方法は、ＴＹＫ２と阻害剤とを含む複合体を使用し、この複合体において、ＴＹＫ２の少なくとも１個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。いくつかの実施形態において、選択された少なくとも２個の不安定な水は、この阻害剤によって移動させられるかまたは破壊される。
４．本化合物を提供する一般方法
【０１８４】
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
【０１８５】
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、スキーム１に図示される以下の一般手順に従って調製される。
スキーム１。式Ｉの化合物の合成。
【化８６】
2019535807.tif 000145
【０１８６】
Ｌ１がＮＨであるいくつかの実施形態において、式Ｃｙ１−ＮＨ２の中間体は、ＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、およびＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載される方法に従って調製され、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０１８７】
いくつかの実施形態において、式ＶＩＩＩＩの化合物は、スキーム２に図示される以下の一般手順に従って調製される。
スキーム２。式ＶＩＩＩの化合物の合成。
【化８７】
2019535807.tif 000146
【０１８８】
Ｌ１がＮＨであるいくつかの実施形態において、式Ｃｙ１−ＮＨ２の中間体は、ＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、およびＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載される方法に従って調製され、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０１８９】
いくつかの実施形態において、式ＸＸＩＶ−ｂの化合物は、スキーム３に図示される以下の一般手順に従って調製される。
スキーム３。式ＸＸＩＶ−ｂの化合物の合成。
【化８８】
2019535807.tif 000147
ここでＸ、Ｌ１、およびＣｙ１の各々は、単独でと組み合わせてとの両方で、上記および本明細書中の実施形態において定義されるとおりである。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
【０１９０】
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、ＴＹＫ２プロテインキナーゼまたはその変異体を、生物学的サンプル中または患者において、測定可能に阻害するために有効であるような量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
【０１９１】
用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９２】
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」とは、それが一緒に処方される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ホスフェート）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸のグリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素蓋ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
「薬学的に受容可能な誘導体」とは、レシピエントに投与されると、直接または間接的のいずれかで、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは残渣を与えることができる、本発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
【０１９４】
本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または残渣」とは、その代謝産物または残渣が、ＴＹＫ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の阻害剤でもあることを意味する。
【０１９５】
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬的に、膣的に、または移植されたレザバを介して、投与され得る。用語「非経口」は、本明細書中で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、滑液包内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病変内、および頭蓋内の、注射技術または注入技術を包含する。好ましくは、これらの組成物は、経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性または油性の懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、当該分野において公知である技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、処方され得る。滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能な溶液または懸濁物（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒のうちでもとりわけ、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油が、溶媒または懸濁媒として従来使用されている。
【０１９６】
この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドが挙げられる、任意のブランドの固定油が使用され得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油の、特にそれらのポリオキシエチレン化バージョン）と同様に、注射可能物質の調製において有用である。これらの油溶液または油懸濁物はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、または薬学的に受容可能な剤形（エマルジョンおよび懸濁剤が挙げられる）の処方において一般的に使用される類似の分散剤）を含有し得る。他の一般的に使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般的に使用される他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ増強剤）もまた、処方の目的で使用され得る。
【０１９７】
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口で受容可能な剤形（カプセル剤、錠剤、水性懸濁物または溶液が挙げられるが、これらに限定されない）で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために必要とされる場合、その活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と合わせられる。所望であれば、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた、添加され得る。
【０１９８】
あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、この剤を、室温では固体であるが直腸温度では液体であることにより、直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって、調製され得る。このような物質としては、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１９９】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、処置の標的が局所適用により容易にアクセス可能な領域または器官を含む場合（眼、皮膚、または下方腸管の疾患が挙げられる）に特に、局所投与され得る。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々について、容易に調製される。
【０２００】
下方腸管のための局所適用は、直腸坐剤処方物（上記を参照のこと）または適切な浣腸処方物で行われ得る。局所経皮パッチもまた使用され得る。
【０２０１】
局所適用のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くのキャリアに懸濁または分散した活性成分を含有する、適切な軟膏剤に処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種またはそれより多くの薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性成分を含有する、適切なローションまたはクリームに処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステル蝋、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０２】
眼用途のために、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の微細化懸濁物として、または好ましくは、等張性のｐＨを調整された滅菌生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコニウムクロリドなどの防腐剤ありまたはなしのいずれかで、処方され得る。あるいは、眼用途のために、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中に処方され得る。
【０２０３】
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻エアロゾルまたは吸入によって投与され得る。このような組成物は、製薬処方の分野において周知である技術に従って調製され、そして生理食塩水中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、ならびに／あるいは他の従来の可溶化剤または分散剤を使用して、調製され得る。
【０２０４】
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。このような処方物は、食物を伴って投与されても伴わずに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴って投与される。
【０２０５】
単回剤形で処方物を製造するためにキャリア物質と合わせられ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、具体的な投与様式に依存して変わる。好ましくは、提供される組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の阻害剤が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。
【０２０６】
任意の特定の患者についての具体的な投薬量および処置計画は、種々の要因（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出の速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重篤度が挙げられる）に依存することもまた理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物に依存する。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
【０２０７】
本明細書中に記載される化合物および組成物は、１種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害のために、大いに有用である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物および方法によって阻害されるキナーゼは、ＴＹＫ２である。
【０２０８】
ＴＹＫ２は、プロテインキナーゼのＪａｎｕｓキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーの非レセプターチロシンキナーゼメンバーである。哺乳動物ＪＡＫファミリーは、４つのメンバー、すなわちＴＹＫ２、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３からなる。ＪＡＫタンパク質（ＴＹＫ２を含めて）は、サイトカインシグナル伝達のために統合される。ＴＹＫ２は、Ｉ型およびＩＩ型のサイトカインレセプター、ならびにインターフェロンＩ型およびＩＩＩ型のレセプターの細胞質ドメインと会合し、そしてサイトカイン構築のときに、これらのレセプターによって活性化される。ＴＹＫ２活性化に関与するサイトカインとしては、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−κ、ＩＦＮ−δ、ＩＦＮ−ε、ＩＦＮ−τ、ＩＦＮ−ω、およびＩＦＮ−ζ（リミチンとしても公知）、ならびにインターロイキン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−３１、オンコスタチンＭ、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン１、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびＬＩＦ）が挙げられる。Ｖｅｌａｓｑｕｅｚら，「Ａ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  α／β  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ」，Ｃｅｌｌ（１９９２）７０：３１３；  Ｓｔａｈｌら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ−Ｔｙｋ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＣＮＴＦ−ＬＩＦ−ＯＳＭ−ＩＬ−６β  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓ」，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （１９９４）  ２６３：９２；  Ｆｉｎｂｌｏｏｍら，「ＩＬ−１０  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｈｅ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｔｙｋ２  ａｎｄ  Ｊａｋ１  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ａｓｓｅｍｂｌｙ  ｏｆ  Ｓｔａｔ１  ａｎｄ  Ｓｔａｔ３  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｎｄ  ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ」，Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （１９９５）  １５５：１０７９；  Ｂａｃｏｎら，  「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  １２  （ＩＬ−１２）  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｊａｋ２  ａｎｄ  Ｔｙｋ２：  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｕｓｅ  ｏｆ  Ｊａｎｕｓ  ｆａｍｉｌｙ  ｋｉｎａｓｅｓ  ｂｙ  ＩＬ−２  ａｎｄ  ＩＬ−１２」，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．  （１９９５）  １８１：３９９；  Ｗｅｌｈａｍら，  「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１３  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｌｙｍｐｈｏｈｅｍｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｃｅｌｌｓ：  ｓｉｍｉｌａｒｉｔｉｅｓ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−４  ａｎｄ  ｉｎｓｕｌｉｎ」，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．  （１９９５）  ２７０：１２２８６；  Ｐａｒｈａｍら，  「Ａ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｉｃ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＩＬ−２３  ｉｓ  ｃｏｍｐｏｓｅｄ  ｏｆ  ＩＬ−１２Ｒβ１  ａｎｄ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｕｎｉｔ，  ＩＬ−２３Ｒ」，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２００２）  １６８：��６９９。次いで、活性化したＴＹＫ２は、さらなるシグナル伝達タンパク質（例えば、ＳＴＡＴファミリーのメンバーであり、ＳＴＡＴ１、ＳＴＡＴ２、ＳＴＡＴ４、およびＳＴＡＴ６が挙げられる）のリン酸化に進む。
【０２０９】
ＩＬ−２３によるＴＹＫ２活性化は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、および潰瘍性大腸炎と結び付けられている。Ｄｕｅｒｒら，「Ａ  Ｇｅｎｏｍｅ−Ｗｉｄｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＩＬ２３Ｒ  ａｓ  ａｎ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｂｏｗｅｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｇｅｎｅ」，  Ｓｃｉｅｎｃｅ  （２００６）  ３１４：１４６１−１４６３。ＩＬ−２３の下流エフェクターとして、ＴＹＫ２はまた、乾癬、強直性脊椎炎、およびベーチェット病において役割を果たす。Ｃｈｏら，「Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｕｌｔｉｆａｃｔｏｒｉａｌ  ｎａｔｕｒｅ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ａｕｔｏ−ｉｍｍｕｎｅ  ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｎ．  Ｅｎｇｌ．  Ｊ．  Ｍｅｄ  （２０１１）  ３６５：１６１２−１６２３；Ｃｏｒｔｅｓら，「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｉｓｋ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｆｏｒ  ａｎｋｙｌｏｓｉｎｇ  ｓｐｏｎｄｙｌｉｔｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｈｉｇｈ−ｄｅｎｓｉｔｙ  ｇｅｎｏｔｙｐｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｌｏｃｉ」，Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２０１３）  ４５（７）：７３０−７３８；Ｒｅｍｍｅｒｓら，「Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｖａｒｉａｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＭＨＣ  ｃｌａｓｓ  Ｉ，  ＩＬ１０，  ａｎｄ  ＩＬ２３Ｒ−ＩＬ１２ＲＢ２  ｒｅｇｉｏｎｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２０１０）  ４２：６９８−７０２。２，６２２人の乾癬を有する個体のゲノムワイド関連解析は、疾患の感受性とＴＹＫ２との間の関連を同定した。Ｓｔｒａｎｇｅら，「Ａ  ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ｎｅｗ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｌｏｃｉ  ａｎｄ  ａｎ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ＨＬＡ−Ｃ  ａｎｄ  ＥＲＡＰ１」，  Ｎａｔ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２０１０）  ４２：９８５−９９２。ＴＹＫ２のノックアウトまたはチルホスチン阻害は、ＩＬ−２３誘導およびＩＬ−２２誘導の両方の皮膚炎を有意に減少させる。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２  ｉｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ−ｌｉｋｅ  ｓｋｉｎ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，  Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１３），  ｄｏｉ：  １０．１０９３／ｉｎｔｉｍｍ／ｄｘｔ０６２。
【０２１０】
ＴＹＫ２はまた、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺がん、および嚢胞性線維症などの呼吸疾患において、役割を果たす。杯細胞過形成（ＧＣＨ）および粘液過分泌は、ＴＹＫ２のＩＬ−１３誘導活性化によって媒介され、これは次に、ＳＴＡＴ６を活性化する。Ｚｈａｎｇら，「Ｄｏｃｋｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｇａｂ２  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｍｕｃｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｇｏｂｌｅｔ  ｃｅｌｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ＴＹＫ２／ＳＴＡＴ６  ｐａｔｈｗａｙ」，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  （２０１２）  ２６：１−１１。
【０２１１】
低下したＴＹＫ２活性は、コラーゲン抗体誘導関節炎（ヒト関節リウマチのモデル）からの関節の保護をもたらす。機構的には、低下したＴｙｋ２活性は、Ｔｈ１／Ｔｈ１７関連サイトカインおよびマトリックスメタロプロテアーゼ、ならびに他の主要な炎症マーカーの産生を低下させた。Ｉｓｈｉｚａｋｉら，「Ｔｙｋ２  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｔｅｃｔｓ  ｊｏｉｎｔｓ  ａｇａｉｎｓｔ  ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｎｔｉ−ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｉｎ  ｍｉｃｅ」，  Ｉｎｔｌ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２０１１）  ２３（９）：５７５−５８２。
【０２１２】
ＴＹＫ２ノックアウトマウスは、コントロールと比較して、実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ、多発性硬化症（ＭＳ）の動物モデル）において、完全な抵抗性を示し、脊髄へのＣＤ４  Ｔ細胞の浸潤がなかった。このことは、ＴＹＫ２が、ＭＳにおける病原性のＣＤ４媒介性の疾患の発症のために必須であることを示唆する。Ｏｙａｍａｄａら，「Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  Ｐｌａｙｓ  Ｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ＣＤ４  Ｔ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  Ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ」，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  （２００９）  １８３：７５３９−７５４６。これは、増大したＴＹＫ２発現とＭＳ感受性とを結び付ける、以前の研究の確証となる。Ｂａｎら，「Ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＴＹＫ２  ａｓ  ａ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｆａｃｔｏｒ」，  Ｅｕｒ  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００９）  １７：１３０９−１３１３。ＴＹＫ２における機能変異の損失は、減少した脱髄およびニューロンの増加した髄鞘再形成をもたらし、ＭＳおよび他のＣＮＳ脱髄障害の処置におけるＴＹＫ２阻害剤の役割をさらに示唆する。
【０２１３】
ＴＹＫ２は、ＩＬ−１２とＩＬ−２３とに共通する、単一のシグナル伝達メッセンジャーである。ＴＹＫ２ノックアウトは、マウスにおいて、メチル化ＢＳＡ注射誘導足蹠厚さ（ｆｏｏｔｐａｄ  ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）、イミキモッド誘導乾癬様皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸誘導大腸炎を減少させた。
【０２１４】
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ、自己免疫障害）を用いる、種々のＩ型ＩＦＮシグナル伝達遺伝子の関節連結および結合研究（Ｊｏｉｎｔ  ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎｄ  ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ）は、ＴＹＫ２に対する機能変異の損失と、罹患した構成員を含む家族におけるＳＬＥの有病率の低下との間の、強い有意な相関を示した。Ｓｉｇｕｒｄｓｓｏｎら，「Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｆａｃｔｏｒ  ５  Ｇｅｎｅｓ  Ａｒｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｈｕｍ．  Ｇｅｎｅｔ．  （２００５）  ７６：５２８−５３７。ＳＬＥを有する個体の、罹患していないコホートに対するゲノムワイド関連解析は、ＴＹＫ２座とＳＬＥとの間の非常に有意な相関を示した。Ｇｒａｈａｍら，「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＮＣＦ２，  ＩＫＺＦ１，  ＩＲＦ８，  ＩＦＩＨ１，  ａｎｄ  ＴＹＫ２  ｗｉｔｈ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｌｕｐｕｓ  Ｅｒｙｔｈｅｍａｔｏｓｕｓ」，  ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  （２０１１）  ７（１０）：ｅ１００２３４１。
【０２１５】
ＴＹＫ２は、腫瘍サーベイランスの維持において重要な役割を果たすことが示されており、そしてＴＹＫ２ノックアウトマウスは、損なわれた細胞傷害性Ｔ細胞応答、および加速した腫瘍発症を示した。しかし、これらの影響は、ナチュラルキラー（ＮＫ）および細胞傷害性Ｔリンパ球の十分な抑制に結び付けられており、このことは、ＴＹＫ２阻害剤が、自己免疫障害または移植拒絶の処置のために非常に適切であることを示唆する。他のＪＡＫファミリーメンバー（例えば、ＪＡＫ３）は、免疫系において類似の役割を有するが、ＴＹＫ２は、より少ない、より密接に関連したシグナル伝達経路に関与して、より少ないオフターゲット効果をもたらすので、より優れた標的であると示唆されている。Ｓｉｍｍａら．  「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｎ  Ｉｎｄｉｓｐｅｎｓａｂｌｅ  Ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  ２  ｉｎ  ＣＴＬ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．  （２００９）  ６９：２０３−２１１。
【０２１６】
しかし、Ｓｉｍｍａらによって観察された、減少した腫瘍サーベイランスとは矛盾して、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）における研究は、Ｔ−ＡＬＬが、抗アポトーシスタンパク質ＢＣＬ２のアップレギュレーションによってがん細胞の生存を維持するために、ＳＴＡＴ１媒介性のシグナル伝達を介するＴＹＫ２を介して、ＩＬ−１０に高度に依存することを示す。ＴＹＫ２のノックダウンは、細胞増殖を減少させたが、他のＪＡＫファミリーメンバーのノックダウンは、細胞増殖を減少させなかった。がん細胞の生存を促進する、ＴＹＫ２に対する特定の活性化変異としては、ＦＥＲＭドメイン（Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、およびＲ４２５Ｈ）、ＪＨ２ドメイン（Ｖ７３１Ｉ）、ならびにキナーゼドメイン（Ｅ９５７ＤおよびＲ１０２７Ｈ）に対する活性化変異が挙げられる。しかし、ＴＹＫ２のキナーゼ機能は、増大したがん細胞生存のために必要とされることもまた同定された。なぜなら、活性化変異（Ｅ９５７Ｄ）に加えて、キナーゼデット変異（ｋｉｎａｓｅ−ｄｅａｄ  ｍｕｔａｔｉｏｎ）（Ｍ９７８ＹまたはＭ９７８Ｆ）を特徴とするＴＹＫ２酵素は、形質転換の失敗をもたらしたからである。Ｓａｎｄａら．「ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ１−ＢＣＬ２  Ｐａｔｈｗａｙ  Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｉｎ  Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ａｃｕｔｅ  Ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．  （２０１３）  ３（５）：５６４−５７７。
【０２１７】
従って、ＴＹＫ２の選択的阻害は、ＩＬ−１０および／またはＢＣＬ２中毒の腫瘍（例えば、成人Ｔ細胞白血病の症例のうちの７０％）のための適切な標的であることが示唆されている。Ｆｏｎｔａｎら．「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｎｇ  Ｗｈａｔ  Ｍａｋｅｓ  ＳＴＡＴ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ＴＹＫ  ｉｎ  Ｔ−ＡＬＬ」，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃ．  （２０１３）  ３：４９４−４９６。
【０２１８】
ＴＹＫ２媒介性のＳＴＡＴ３シグナル伝達はまた、アミロイド−β（Ａβ）ペプチドにより引き起こされるニューロン細胞死を媒介することが示されている。Ａβ投与後の、ＳＴＡＴ３の低下したＴＹＫ２リン酸化は、低下したニューロン細胞死をもたらし、そしてＳＴＡＴ３の増大したリン酸化が、アルツハイマー病の患者の死後の脳において観察されている。Ｗａｎら．「Ｔｙｋ／ＳＴＡＴ３  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｅｄｉａｔｅｓ  β−Ａｍｙｌｏｉｄ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｎｅｕｒｏｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ：  Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ」，  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  （２０１０）  ３０（２０）：６８７３−６８８１。
【０２１９】
ＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル伝達経路の阻害はまた、発毛、および、円形脱毛症に関連する毛髪脱落の逆行にも関与する。Ｘｉｎｇら，「Ａｌｏｐｅｃｉａ  ａｒｅａｔａ  ｉｓ  ｄｒｉｖｅｎ  ｂｙ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｎｄ  ｉｓ  ｒｅｖｅｒｓｅｄ  ｂｙ  ＪＡＫ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ」，Ｎａｔ．  Ｍｅｄ．  （２０１４）  ２０：  １０４３−１０４９；  Ｈａｒｅｌら，「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＪＡＫ−ＳＴＡＴ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｈａｉｒ  ｇｒｏｗｔｈ」，Ｓｃｉ．  Ａｄｖ．  （２０１５）  １（９）：ｅ１５００９７３。
【０２２０】
従って、ＴＹＫ２の活性を阻害する化合物（特に、ＪＡＫ２を超える選択性を有するもの）は、有利である。このような化合物は、本明細書中に記載される状態のうちの１つまたはそれより多くを、ＪＡＫ２の阻害に関連する副作用なしで、好ましく処置する薬理学的応答を誘導するはずである。
【０２２１】
ＴＹＫ２阻害剤は当該分野において公知であるにもかかわらず、より効果的または優れた薬学的に関連する特性を有する、新規な阻害剤を提供することが、依然として必要とされている。例えば、増大した活性、他のＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ２）を超える選択性、およびＡＤＭＥＴ（吸収、分布、代謝、排出、および／または毒性）特性を有する化合物である。従って、いくつかの実施形態において、本発明は、ＪＡＫ２を超える選択性を示す、ＴＹＫ２の阻害剤を提供する。
【０２２２】
本発明において利用される化合物の、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤としての活性は、インビトロ、インビボ、または細胞株内で、アッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、活性化したＴＹＫ２またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、この阻害剤がＴＹＫ２に結合する能力を定量する。阻害剤結合は、結合前の阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＴＹＫ２複合体を単離し、そして結合した放射線標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤結合は、新規阻害剤が、既知の放射性リガンドに結合したＴＹＫ２と一緒にインキュベートされる、競合実験を行うことによって、決定され得る。ＴＹＫ２阻害剤を評価する際に有用な、代表的なインビトロアッセイおよびインビボアッセイとしては、例えば、に記載および開示されるものが挙げられ、その各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本発明において、ＴＹＫ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
【０２２３】
本明細書中で使用される場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような、疾患または障害、あるいはその１つまたはそれより多くの症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害をいう。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたはそれより多くの症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮して、そして／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられ得る。
【０２２４】
提供される化合物は、ＴＹＫ２の阻害剤であるので、ＴＹＫ２またはその変異体の活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２媒介性の障害を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
【０２２５】
本明細書中で使用される場合、用語「ＴＹＫ２媒介性」の障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＴＹＫ２またはその変異体が役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその疾患の重篤度を低下させることに関する。このようなＴＹＫ２媒介性の障害としては、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害および移植に関連する障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害を処置する方法を提供し、ここでこれらの障害は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、および移植に関連する障害から選択され、この方法は、この処置を必要とする患者に、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する。
【０２２７】
いくつかの実施形態において、この障害は、自己免疫障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、１型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、ＰＯＥＭＳ症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
【０２２８】
いくつかの実施形態において、この障害は、炎症性障害である。いくつかの実施形態において、この炎症性障害は、関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫大、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
【０２２９】
いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、血液学的がんである。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、白血病である。いくつかの実施形態において、この白血病は、Ｔ細胞白血病である。いくつかの実施形態において、このＴ細胞白血病は、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性または血小板増加症である。
【０２３０】
いくつかの実施形態において、この障害は、内分泌性障害である。いくつかの実施形態において、この内分泌性障害は、多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または１型糖尿病である。
【０２３１】
いくつかの実施形態において、この障害は、神経学的障害である。いくつかの実施形態において、この神経学的障害は、アルツハイマー病である。
【０２３２】
いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、ＴＹＫ２における１つまたはそれより多くの活性化変異に関連する。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、ＦＥＲＭドメイン、ＪＨ２ドメイン、またはキナーゼドメインに対する変異である。いくつかの実施形態において、ＴＹＫ２における活性化変異は、Ｇ３６Ｄ、Ｓ４７Ｎ、Ｒ４２５Ｈ、Ｖ７３１Ｉ、Ｅ９５７Ｄ、およびＲ１０２７Ｈから選択される。
【０２３３】
いくつかの実施形態において、この障害は、移植に関連する。いくつかの実施形態において、この移植に関連する障害は、移植拒絶、または対宿主性移植片病である。
【０２３４】
いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、またはＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、Ｉ型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１０シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−１２シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において、この障害は、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する。
【０２３５】
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態（例えば、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡）、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
【０２３６】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態（例えば、炎症成分を有する疾患または状態）の処置（例えば、目の疾患および状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎）、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するか、または自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸管症候群、セリアック病、歯周炎、硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性突発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ  ｃｈａｎｇｅ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）が挙げられる）を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症  腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗（ｍｕｓｃｌｅｗａｓｔｉｎｇ）、異化障害（ｃａｔａｂｏｌｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、中程度、中等度、重篤、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘導される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の減少、気道炎症、気管支過活動、再造形もしくは疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘導される肺損傷、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、もしくは２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口��炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、もしくは外陰炎が挙げられる）の処置）のために使用され得る。
【０２３７】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性突発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、ならびに変形性関節症から選択される。
【０２３８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、Ｔｈ１またはＴｈ１７媒介性疾患である。いくつかの実施形態において、このＴｈ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎が挙げられる）から選択される。
【０２３９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法によって処置され得る炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、目の状態（例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎）、ならびに鼻に影響を与える疾患（例えば、アレルギー性鼻炎）から選択される。
【０２４０】
さらに、本発明は、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、自己免疫障害、炎症性障害、もしくは増殖性障害、または移植に関連して一般におこる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
併用療法
【０２４１】
処置されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤が、本発明の化合物および組成物と組み合わせて投与され得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患または状態のために適切である」として公知である。
【０２４２】
特定の実施形態において、提供される組み合わせ物またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
【０２４３】
本発明の組み合わせ物がまた組み合わせられ得る剤の例としては、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤（例えば、アリセプト（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；ＨＩＶの処置剤（例えば、リトナビル）；パーキンソン病の処置剤（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン（ｅｎｔａｃａｐｏｎｅ）、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトザントロン）；喘息の処置剤（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための剤（例えば、ジプレクサ（ｚｙｐｒｅｘａ）、リスパダール、リスパダール、およびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ−１  ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤）；心臓血管疾患を処置するための剤（例えば、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、増殖因子および成長因子）；薬物速度論を延長または改善する剤（例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル））、ならびに免疫不全障害を処置するための剤（例えば、γグロブリン）が挙げられる。
【０２４４】
特定の実施形態において、本発明の併用療法またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療剤と組み合わせて投与される。
【０２４５】
これらのさらなる剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一投薬組成物として混合された、単一剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２つの活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内で（通常、互いから５時間以内で）与えられ得る。
【０２４６】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「組み合わせられた」、および関連する用語は、本発明による複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の組み合わせ物は、別の治療剤と、同時にか、別々の単位剤形中で順番にか、または単一の単位剤形中で一緒に投与され得る。
【０２４７】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物中で通常投与される量より多くない。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、その剤を唯一の治療上活性な剤として含有する組成物中に通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。
【０２４８】
１つの実施形態において、本発明は、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を含有する組成物を提供する。この治療剤は、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物と一緒に投与され得るか、または式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。適切な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。特定の実施形態において、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物は、この治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態において、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物は、この治療剤の５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後までに投与され得る。
【０２４９】
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このようなさらなる治療剤は、低分子または組換え生物学的剤であり得、そして例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）もしくはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗−ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（ｇｏｌｉｍｕｍａｂ）（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（ｃｅｒｔｏｌｉｚｕｍａｂ  ｐｅｇｏｌ）（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（ａｄａｌｉｍｕｍａｂ）（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（ａｎａｋｉｎｒａ）（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ）（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ（ｔｏｆａｃｉｔｉｎｉｂ））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（ａｂａｔａｃｅｐｔ）（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）もしくはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ（ｔａｎｅｚｕｍａｂ））、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）もしくはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（���録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（ｌｅｖａｌｂｕｔｅｒｏｌ）（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（ヴァイデックス（登録商標））、エムトリシタビン（エムトリバ（登録商標））、ラミブジン（エピビル（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（コンビビル（登録商標））、スタブジン（ｓｔａｖｕｄｉｎｅ）（ゼリット（登録商標））、およびザルシタビン（ハイビッド（登録商標）））、非ヌクレオシド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、デラビルジン（レスクリプター（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ビラミューン（登録商標））およびエトラビリン（ｅｔｒａｖｉｒｉｎｅ）（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆トランスクリプターゼ阻害剤（例えば、テノホビル（ビリアー��（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（ａｍｐｒｅｎａｖｉｒ）（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（レイアタッツ（登録商標））、ダルナビル（ｄａｒｕｎａｖｉｒ）（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（レクシヴァ（登録商標））、インジナビル（クリキシバン（登録商標））、ロピナビル（ｌｏｐｉｎａｖｉｒ）およびリトナビル（カレトラ（登録商標））、ネルフィナビル（ビラセプト（登録商標））、リトナビル（ノービア（登録商標））、サキナビル（フォートベイス（登録商標）もしくはインビラーゼ（登録商標））、ならびにチプラナビル（ｔｉｐｒａｎａｖｉｒ）（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（ｅｎｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（ｍａｒａｖｉｒｏｃ）（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（ｒａｌｔｅｇｒａｖｉｒ）（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、あるいはこれらの任意の組み合わせ物（単数または複数）が挙げられる。
【０２５０】
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ−ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（エンブレル（登録商標））、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ−１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））ならびに「抗ＩＬ−６」剤（例えば、トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）））から選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））ならびにモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される。
【０２５２】
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））ならびに抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される。
【０２５３】
いくつかの実施形態において、本発明は、クローン病、潰瘍性大腸炎、または炎症性腸疾患を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシラート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、ならびに抗コリン作用薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））などの鎮痙薬）、抗ＴＮＦ治療剤、ステロイド、ならびに抗生物質（例えば、フラジールもしくはシプロフロキサシン）から選択される。
【０２５４】
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ならびにＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される。
【０２５５】
いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、β−２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（セレベント（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、イプラトロピウムブロミド（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（スピリーバ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ−Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ−ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ−２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｉｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、ならびにＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される。
【０２５６】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０２５７】
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、ならびにこれらの組み合わせから選択される。
【０２５８】
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性腫瘍を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この血液学的悪性腫瘍は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｃａｕｓａｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｅｄｇｅｈｏｇ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎ  ｄｉｆｆｕｓｅ  ｌａｒｇｅ  Ｂ−ｃｅｌｌ  ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２），７月１７日にオンラインで公開され、その全体は本明細書中に参考として援用される）である。
【０２５９】
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される。
【０２６０】
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物および１種またはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含し、このさらなる治療剤は、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される。
【０２６１】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、突発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オルド甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ  ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーヴズ病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症（Ｌｙｍｅ  ｎｅｕｒｏｂｏｒｒｅｌｉｏｓｉｓ）、ギヤン−バレー症候群、急性散在性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス−ミオクローヌス症候群（ｏｐｓｏｃｌｏｎｕｓ−ｍｙｏｃｌｏｎｕｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドバスチャー症候群、突発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ヴェーゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症（ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、表在性の刺激あるいは灼熱感を訴える慢性の外陰病変（ｖｕｌｖｏｄｙｎｉａ）、過剰増殖性疾患、移植された器官もしくは組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、対宿主性移植片病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、もしくはゴキブリ腎杯に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘーノホ−シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎  心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、耳管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、腱鞘炎、鞘膜炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラスマ細胞骨��腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラスマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病が挙げられる）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移が挙げられるが、これらに限定されない）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性疾患、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、自己免疫性多発内分泌腺疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ  ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（自己免疫性多発内分泌腺症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドバスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性突発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節症、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギヤン−バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流障害）、ならびにグレーヴズ病から選択される。
【０２６２】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、がん、神経変性障害、脈管形成障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心臓血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される。
【０２６３】
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨もしくは甲状腺の良性もしくは悪性の腫瘍、癌腫もしくは固形腫瘍；肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫もしくは胃腸がん（特に、結腸癌もしくは結腸腺腫または頭頚部腫瘍）、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新形成、上皮特徴の新形成、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンもしくはホジキン病とも呼ばれる）が挙げられる）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット−ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン−ゾナナ症候群（Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方を含めた、あらゆる型または発生の喘息、中程度喘息、中等度喘息、重篤な喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺動脈疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（急性、アラキン酸、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性の気管支炎が挙げられるが、これらに限定されない）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により発症する、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、ダチョウ肺塵症、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症および綿肺症が挙げられる）、レフラー症候群、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症が挙げられる）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ−ストラウス症候群が挙げられる）、好酸球性肉芽腫、および薬物反応により引き起こされる気道を冒す好酸球関連障害）の結果であるかまたは同時に存在する、気道の好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、鼻に影響を与える疾患（アレルギー性鼻炎が挙げられる）、ならびに自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎��性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび突発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スチーブン−ジョンソン症候群、突発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーヴズ病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、突発性ネフローゼ症候群もしくは微小変化型腎症が挙げられる）を伴うかまたは伴わないもの）が挙げられる）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物およびＢｃｌ−２阻害剤を投与する工程を包含し、ここでこの疾患は、炎症性障害、自己免疫障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、この障害は、増殖性障害、狼瘡、またはループス腎炎である。いくつかの実施形態において、この増殖性障害は、慢性リンパ性白血病、びまん性大Ｂ細胞型リンパ腫、ホジキン病、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、骨髄異形成症候群、リンパ腫、血液学的新生物、または固形腫瘍である。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、ＴＹＫ２偽キナーゼ（ＪＨ２）ドメイン結合化合物およびＴＹＫ２キナーゼ（ＪＨ１）ドメイン結合化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この疾患は、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害である。いくつかの実施形態において、このＪＨ２結合化合物は、式Ｉ、ＶＩＩＩ、またはＸＶＩ’の化合物である。他の適切なＪＨ２ドメイン結合化合物としては、ＷＯ２０１４０７４６６０Ａ１、ＷＯ２０１４０７４６６１Ａ１、ＷＯ２０１５０８９１４３Ａ１に記載される化合物が挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。適切なＪＨ１ドメイン結合化合物としては、ＷＯ２０１５１３１０８０Ａ１に記載される化合物が挙げられ、その全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０２６６】
これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、自己免疫障害、炎症性障害、増殖性障害、内分泌性障害、神経学的障害、または移植に関連する障害を処置するため、またはその重篤度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および性別、感染の重篤度、特定の剤、その投与方法などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしかつ投薬量を均一にするために、単位剤形に配合される。本明細書で使用する「単位剤形」という表現は、治療がなされる患者に適した薬剤の、物理的に切り離された単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、治療される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別、および食事；用いられる特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；および医療分野で周知の同様の要因を含めた様々な要因に依存する。用語「患者」とは、本明細書中で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、そして最も好ましくはヒトを意味する。
【０２６７】
本発明の、薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよびその他の動物に、治療がなされる感染の重症度に応じて経口的に、経直腸的に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤などによる）、経頬的に、または経口スプレー剤もしくは経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日当たりの被験体体重に対して約０．０１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与され得る。
【０２６８】
経口投与用の液体剤形には、限定するものではないが薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば水またはその他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、および乳化剤であって、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物などを含有してもよい。不活性希釈剤の他、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
【０２６９】
注射製剤、例えば滅菌注射用の水性または油性の懸濁剤は、適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により配合され得る。滅菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、懸濁液、または乳濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来通り用いられる。この目的で、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含めた任意のブランド不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射物質の調製に使用される。
【０２７０】
注射製剤は、使用前に、例えば細菌保持フィルタを通した濾過によって、または滅菌水もしくはその他の滅菌注射媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
【０２７１】
本発明の化合物の効果を長続きさせるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶質または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって実現され得る。したがって化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって実現される。注射デポ形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなど、生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポ注射製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
【０２７２】
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくは本発明の化合物と、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤蝋などの、適切な非刺激性賦形剤またはキャリアとを混合することによって調製できる坐薬である。
【０２７３】
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、および／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
【０２７４】
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用した軟質および硬質充填ゼラチンカプセル内の充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬品配合の技術分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数種の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
【０２７５】
活性化合物は、上述の１種または複数種の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品配合の分野で周知のその他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロースやラクトース、デンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。そのような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤成形滑沢剤およびステアリン酸マグネシウムや微結晶性セルロースなどその他の錠剤成形助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延する様式で、腸管のある部分のみまたは優先的にその部分に（１種または複数種の）活性成分を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質および蝋が含まれる。
【０２７６】
本発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性化合物は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあると考えられる。さらに本発明は、身体に対して制御された化合物送達を行うことができるというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図するものである。そのような剤形は、適切な媒体に化合物を溶解しまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物の流れを増大させるために使用することができる。その速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
【０２７７】
１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルを、本発明の化合物または前記化合物を含む組成物と接触させる工程を含む、生物学的サンプルにおいてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関する。
【０２７８】
別の実施形態によれば、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。特定の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体の活性を、生物学的サンプルにおいて不可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この生物学的サンプルを、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。
【０２７９】
別の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２を、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、およびＪＡＫ３のうちの１つまたはそれより多くを超えて選択的に阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の２倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の５０倍より高く選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＪＡＫ１／２／３の１００倍より高く選択的である。
【０２８０】
用語「生物学的サンプル」としては、本明細書中で使用される場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙液、もしくは他の体液またはその抽出物が挙げられる。
【０２８１】
ＴＹＫ２（またはその変異体）の活性の、生物学的サンプルにおける阻害は、当業者に公知である種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２８２】
本発明の別の実施形態は、患者においてプロテインキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。
【０２８３】
別の実施形態によれば、本発明は、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体の活性を阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。特定の実施形態によれば、患者においてＴＹＫ２、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くの活性を可逆的または非可逆的に阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、ＴＹＫ２、またはその変異体により媒介される障害の処置を必要とする患者において、その障害を処置する方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明による化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
【０２８４】
処置されるべき特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤も、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書において、特定の疾患または状態を処置するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患または状態にとって適切なもの」として知られている。
【０２８５】
本発明の化合物はまた、他の治療化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。いくつかの実施形態において、これらの他の治療化合物は、他の抗増殖化合物である。このような抗増殖化合物としては、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘導する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗男性ホルモン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物的反応修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ−３の活性を標的化、減少または阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−ジメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（テモダール（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられるが、これらに限定されない。用語「アロマターゼ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲン産生（例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれエストロンおよびエストラジオールへの転換）を阻害する化合物に関する。この用語は、ステロイド（特に、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに特に、非ステロイド（特に、アミノグルテチミド、ログレチミド（ｒｏｇｌｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール（ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾール）を包含するが、これらに限定されない。エキセメスタンは、商品名アロマシンＴＭのもとで市場に出ている。フォルメスタンは、商品名レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。ファドロゾールは、商品名アフェマＴＭのもとで市場に出ている。アナストロゾールは、商品名アリミデックスＴＭのもとで市場に出ている。レトロゾールは、商品名フェマーラＴＭまたはフェマール（Ｆｅｍａｒ）ＴＭのもとで市場に出てい��。アミノグルテチミドは、商品名オリメテン（Ｏｒｉｍｅｔｅｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、ホルモンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２８６】
用語「抗エストロゲン」は、本明細書中で使用される場合、エストロゲンの効果をエストロゲンレセプターレベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、タモキシフェン、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、ラロキシフェンおよび塩酸ラロキシフェンを包含するが、これらに限定されない。タモキシフェンは、商品名ノバルデックスＴＭのもとで市場に出ている。塩酸ラロキシフェンは、商品名エビスタＴＭのもとで市場に出ている。フルベストラントは、商品名ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）ＴＭのもとで投与され得る。抗エストロゲンである化学療法剤を含有する本発明の組み合わせは、エストロゲンレセプター陽性腫瘍（例えば、乳房腫瘍）の処置のために特に有用である。
【０２８７】
用語「抗男性ホルモン」は、本明細書中で使用される場合、男性ホルモンの生物学的効果を阻害し得る任意の物質に関し、そしてビカルタミド（カソデックスＴＭ）が挙げられるが、これに限定されない。用語「ゴナドレリンアゴニスト」としては、本明細書中で使用される場合、アバレリクス（ａｂａｒｅｌｉｘ）、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが挙げられるが、これらに限定されない。ゴセレリンは、商品名ゾラデックスＴＭのもとで投与され得る。
【０２８８】
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、トポテカン、ジャイマテカン（ｇｉｍａｔｅｃａｎ）、イリノテカン、カンプトテシンおよびそのアナログ、９−ニトロカンプトテシンおよび高分子カンプトテシン結合体ＰＮＵ−１６６１４８を包含するが、これらに限定されない。イリノテカンは、例えば、カンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）ＴＭの商品名のもとでその市場に出ている形態で、投与され得る。トポテカンは、商品名ハイカムチン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２８９】
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（セリックス（Ｃａｅｌｙｘ）ＴＭなどのリポソーム処方物を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ））、アントラキノンであるミトザントロンおよびロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを包含するが、これらに限定されない。エトポシドは、商品名エトホス（Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。テニポシドは、商品名ＶＭ  ２６−Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市場に出ている。ドキソルビシンは、商品名アクリバスタチン（Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ）ＴＭまたはアドリアマイシンＴＭのもとで市場に出ている。エピルビシンは、商品名ファルモルビシンＴＭのもとで市場に出ている。イダルビシンは、商品名ザベドス（Ｚａｖｅｄｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。ミトザントロンは、商品名ノバントロンのもとで市場に出ている。
【０２９０】
用語「微小管活性剤」は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物および微小管重合阻害剤に関し、タキサン類（例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル）；ビンカアルカロイド類（例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン）；ディスコデルモリド（ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）；コルヒチンおよびエポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）ならびにこれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルは、商品名タキソールＴＭのもとで市場に出ている。ドセタキセルは、商品名タキソテールＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンブラスチンは、商品名ビンブラスチンＲ．ＰＴＭのもとで市場に出ている。硫酸ビンクリスチンは、商品名ファルミスチン（Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２９１】
用語「アルキル化剤」は、本明細書中で使用される場合、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵもしくはグリアデル（Ｇｌｉａｄｅｌ））を包含するが、これらに限定されない。シクロホスファミドは、商品名シクロスチン（Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。イホスファミドは、商品名ホロキサン（Ｈｏｌｏｘａｎ）ＴＭのもとで市場に出ている。
【０２９２】
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これに限定されない。
【０２９３】
用語「抗腫瘍性代謝拮抗物質」は、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５−アザシチジンおよびデシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ））、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ））を包含するが、これらに限定されない。カペシタビンは、商品名ゼローダＴＭのもとで市場に出ている。ゲムシタビンは、商品名ジェムザールＴＭのもとで市場に出ている。
【０２９４】
用語「プラチン化合物」は、本明細書中で使用される場合、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム（ｃｉｓｐｌａｔｉｎｕｍ）およびオキサリプラチンを包含するが、これらに限定されない。カルボプラチンは、例えば、カルボプラット（Ｃａｒｂｏｐｌａｔ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。オキサリプラチンは、例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）ＴＭの商品名のもとで市場に出ている形態で投与され得る。
【０２９５】
用語「タンパク質または脂質のキナーゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはタンパク質または脂質のホスファターゼ活性を標的化／減少する化合物；あるいはさらなる抗血管形成化合物」は、本明細書中で使用される場合、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤（例えば、ａ）血小板由来増殖因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＰＤＧＦレセプターを阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ−１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子レセプター（ＦＧＦＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｃ）インスリン様成長因子レセプターＩ（ＩＧＦ−ＩＲ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ−ＩＲの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ＩＧＦ−Ｉレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ−Ｉレセプターもしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）Ａｘｌレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲレセプターチロシンキナーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、イマチニブ）；ｈ）Ｃ−ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼ（これは、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である）の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｋｉｔレセプターチロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｋｉｔレセプターを阻害する化合物であり、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ−Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、例えば、Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体であり、例えば、イマチニブもしくはニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ  ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５））；ｊ）プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ−ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、およびＲａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化、減少または阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリン）が挙げられる；さらなる化合���の例としては、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール（ｓａｆｉｎｇｏｌ）、ＢＡＹ  ４３−９００６、ブリオスタチン（Ｂｒｙｏｓｔａｔｉｎ）１、ペリホシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；イルモホシン（ｉｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ  ３１８２２０およびＲＯ  ３２０４３２；ＧＯ  ６９７６；Ｉｓｉｓ  ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２もしくはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる）；ｋ）プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、プロテイン−チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、メシル酸イマチニブ（グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）ＴＭ）またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ−５０８１０；ＡＧ  ９９；チルホスチンＡＧ  ２１３；チルホスチンＡＧ  １７４８；チルホスチンＡＧ  ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ  ５５５；ＡＧ  ４９４；チルホスチンＡＧ  ５５６、ＡＧ９５７）およびアダフォスチン（ａｄａｐｈｏｓｔｉｎ）（４−｛［（２，５−ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝−安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ  ６８０４１０、アダフォスチン）が挙げられる）；ｌ）レセプターチロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１  ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、上皮増殖因子レセプターファミリーの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＥＧＦレセプターチロシンキナーゼファミリー（例えば、ＥＧＦレセプター、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４）のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンド（ＣＰ  ３５８７７４、ＺＤ  １８３９、ＺＭ  １０５１８０）に結合する、化合物、タンパク質または抗体である；トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）ＴＭ）、イレッサ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、ＯＳＩ−７７４、Ｃｌ−１０３３、ＥＫＢ−５６９、ＧＷ−２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３、および７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ｍ）ｃ−Ｍｅｔレセプターの活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、ｃ−Ｍｅｔの活性を標的化、減少または阻害する化合物であり、特に、ｃ−Ｍｅｔレセプターのキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するかもしくはＨＧＦに結合する抗体））、ｎ）１種またはそれより多くのＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ−ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、ＳＢ−１５７８、バリシチニブ（ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）、ＶＸ−５０９、ＡＺＤ−１４８０、ＴＧ−１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ（ｂｕｐａｒｌｉｓｉｂ）、ピクトレリシブ（ｐｉｃｔｒｅｌｉｓｉｂ）、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ（ｄａｃｔｏｌｉｓｉｂ）、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブ（ｉｄｅｌａｌｉｓｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンドレセプター（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化するか、低下させるか、または阻害する化合物（シクロパミン（ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）、ビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、イトラコナゾール、エリスモデギブ（ｅｒｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）、およびＩＰＩ−９２６（サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ））が挙げられるが、これらに限定されない）を包含するが、これらに限定されない。
【０２９６】
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーの１種またはそれより多くの酵素（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ−Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０−α、ｐ１１０−β、ｐ１１０−γ、ｐ１１０−δ、ｐ８５−α、ｐ８５−β、ｐ５５−γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７が挙げられるが、これらに限定されない）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明において有用であるＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、ＡＴＵ−０２７、ＳＦ−１１２６、ＤＳ−７４２３、ＰＢＩ−０５２０４、ＧＳＫ−２１２６４５８、ＺＳＴＫ−４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ−４６９１５０２、ＢＹＬ−７１９、ダクトリシブ、ＸＬ−１４７、ＸＬ−７６５、およびイデラリシブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
用語「ＢＴＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＡＶＬ−２９２およびイブルチニブが挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
用語「ＳＹＫ阻害剤」としては、本明細書中で使用される場合、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（ＰＲＴ−０６２０７０、Ｒ−３４３、Ｒ−３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ−０６２６０７、およびフォスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９９】
用語「Ｂｃｌ−２阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ−２）に対する阻害活性を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されず、ＡＢＴ−１９９、ＡＢＴ−７３１、ＡＢＴ−７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ−Ｂｃｌ−２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ−２／Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４−１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照のこと）、ＮＨ−１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照のこと）、Ｓ−００１（Ｇｌｏｒｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、ならびにベネトクラックス（ｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、このＢｃｌ−２阻害剤は、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃ）である。
【０３００】
ＢＴＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３０１】
ＳＹＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３、およびＷＯ２００６０７８８４６（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３０２】
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４、およびＷＯ２００７０４４７２９（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３０３】
ＪＡＫ阻害化合物、および本発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６、およびＷＯ２００７０７０５１４（その全体は、本明細書中に参考として援用される）に見出され得る。
【０３０４】
さらなる抗血管形成化合物としては、その活性について別の機構（例えば、タンパク質または脂質のキナーゼ阻害に無関係）を有する化合物（例えば、サリドマイド（サロミド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ）ＴＭ）およびＴＮＰ−４７０）が挙げられる。
【０３０５】
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用であるプロテアソーム阻害剤の例としては、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガレート（ｅｐｉｇａｌｌｏｃａｔｅｃｈｉｎ−３−ｇａｌｌａｔｅ）（ＥＧＣＧ）、サリノスピラミドＡ（ｓａｌｉｎｏｓｐｏｒａｍｉｄｅ  Ａ）、カルフィルゾミブ（ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ）、ＯＮＸ−０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
タンパク質または脂質のホスファターゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
【０３０７】
細胞分化プロセスを誘導する化合物としては、レチン酸、α−トコフェロール、γ−トコフェロールもしくはδ−トコフェロール、またはα−トコトリエノール、γ−トコトリエノールもしくはδ−トコトリエノールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０８】
用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、本明細書中で使用される場合、Ｃｏｘ−２阻害剤、５−アルキル置換２−アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（例えば、セレコキシブ（セレブレックス（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ）ＴＭ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）（バイオックス（Ｖｉｏｘｘ）ＴＭ）、エトリコキシブ（ｅｔｏｒｉｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ））、または５−アルキル−２−アリールアミノフェニル酢酸（例えば、５−メチル−２−（２’−クロロ−６’−フルオロアニリノ）フェニル酢酸）、ルミラコキシブ（ｌｕｍｉｒａｃｏｘｉｂ）を包含するが、これらに限定されない。
【０３０９】
用語「ビスホスホネート」は、本明細書中で使用される場合、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ）酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を包含するが、これらに限定されない。エチドロン酸は、商品名ダイドロネルＴＭのもとで市場に出ている。クロドロン酸は、商品名ボネフォス（Ｂｏｎｅｆｏｓ）ＴＭのもとで市場に出ている。チルドロン酸は、商品名スケリッド（Ｓｋｅｌｉｄ）ＴＭのもとで市場に出ている。パミドロン酸は、商品名アレディアＴＭのもとで市場に出ている。アレンドロン酸は、商品名フォサマックＴＭのもとで市場に出ている。イバンドロン酸は、商品名ボンドラナト（Ｂｏｎｄｒａｎａｔ）ＴＭのもとで市場に出ている。リセドロン酸は、商品名アクトネルＴＭのもとで市場に出ている。ゾレドロン酸は、商品名ゾメタＴＭのもとで市場に出ている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、そして抗増殖活性を有する化合物（例えば、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパミューン（Ｒａｐａｍｕｎｅ）（登録商標））、エベロリムス（サーティカン（Ｃｅｒｔｉｃａｎ）ＴＭ）、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８）に関する。
【０３１０】
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、硫酸ヘパリン分解を標的化、減少または阻害する化合物をいう。この用語は、ＰＩ−８８を包含するが、これに限定されない。用語「生物的反応修飾物質」とは、本明細書中で使用される場合、リンホカインまたはインターフェロンをいう。
【０３１１】
用語「Ｒａｓがん遺伝子アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓ）は、本明細書中で使用される場合、Ｒａｓのがん遺伝子活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、Ｌ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（ＺａｒｎｅｓｔｒａＴＭ）などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」）をいう。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。テロメラーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、テロメラーゼレセプターを阻害する化合物（例えば、テロメスタチン（ｔｅｌｏｍｅｓｔａｔｉｎ））である。
【０３１２】
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ベンガミド（ｂｅｎｇａｍｉｄｅ）またはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１３】
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書中で使用される場合、プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物をいう。プロテアソームの活性を標的化、減少または阻害する化合物としては、ボルテゾミブ（ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ）ＴＭ）およびＭＬＮ  ３４１が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
用語「マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）は、本明細書中で使用される場合、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタット（ｂａｔｉｍａｓｔａｔ）およびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）（ＢＢ−２５１６）、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ｍｅｔａｓｔａｔ）（ＮＳＣ  ６８３５５１）ＢＭＳ−２７９２５１、ＢＡＹ  １２−９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を包含するが、これらに限定されない。
【０３１５】
用語「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」は、本明細書中で使用される場合、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤（これらは、ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物である）；インターフェロン、１−β−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン（ａｒａ−ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ＡＬＫ阻害剤（これらは、未分化リンパ腫キナーゼ（ａｎａｐｌａｓｔｉｃ  ｌｙｍｐｈｏｍａ  ｋｉｎａｓｅ）を標的化、減少または阻害する化合物である）、ならびにＢｃｌ−２阻害剤を包含するが、これらに限定されない。
【０３１６】
ＦＭＳ様チロシンキナーゼレセプター（Ｆｌｔ−３Ｒ）の活性を標的化、減少または阻害する化合物は特に、Ｆｌｔ−３Ｒレセプターキナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８）である。
【０３１７】
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」は、本明細書中で使用される場合、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０ファミリー蛋白質が結合する蛋白質（ＨＳＰ９０  ｃｌｉｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を分解、標的化、減少または阻害する化合物を包含するが、これらに限定されない。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化、減少または阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体（例えば、１７−アリルアミノ，１７−脱メトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）およびＨＤＡＣ阻害剤）である。
【０３１８】
用語「抗増殖性抗体」は、本明細書中で使用される場合、トラスツズマブ（ハーセプチンＴＭ）、トラスツズマブ−ＤＭ１、アービタックス、ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）ＴＭ）、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を包含するが、これらに限定されない。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０３１９】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。具体的には、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤ならびに／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物（例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトザントロン、イダルビシン、カルボプラチナム（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎｕｍ）およびＰＫＣ４１２）と組み合わせて投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＩＴＤおよび／またはＤ８３５Ｙの変異に関連するＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物を、１つまたはそれより多くのＦＬＴ３阻害剤と一緒に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、（ＡＣ２２０）、スタウロスポリン誘導体（例えば、ミドスタウリンまたはレスタウルチニブ（ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ））、ソラフェニブ、タンズチニブ（ｔａｎｄｕｔｉｎｉｂ）、ＬＹ−２４０１４０１、ＬＳ−１０４、ＥＢ−１０、ファミチニブ（ｆａｍｉｔｉｎｉｂ）、ＮＯＶ−１１０３０２、ＮＭＳ−Ｐ９４８、ＡＳＴ−４８７、Ｇ−７４９、ＳＢ−１３１７、Ｓ−２０９、ＳＣ−１１０２１９、ＡＫＮ−０２８、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、トザセルチブ（ｔｏｚａｓｅｒｔｉｂ）、およびスニチニブから選択される。いくつかの実施形態において、これらのＦＬＴ３阻害剤は、キザルチニブ、ミドスタウリン、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、およびスニチニブから選択される。
【０３２０】
他の抗白血病化合物としては、例えば、Ａｒａ−Ｃ、ピリミジンアナログ（これは、デオキシシチジンの２’−α−ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である）が挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６−メルカプトプリン（６−ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化、減少または阻害する化合物（例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ））は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチン（Ｔｒｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ、ならびに米国特許第６，５５２，０６５号に開示される化合物（Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩（特に、乳酸塩）が挙げられるが、これらに限定されない）が挙げられる。ソマトスタチンレセプターアンタゴニストとは、本明細書中で使用される場合、ソマトスタチンレセプターを標的化、処置または阻害する化合物（例えば、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０）をいう。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチをいう。上記および本明細書中以下に記載される、用語「電離放射線」とは、電磁線（例えば、Ｘ線およびγ線）または粒子（例えば、α粒子およびβ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、限定されないが、放射線治療において提供され、そして当該分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｎｃｅｒ，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｄｅｖｉｔａら編，第４版，第１巻，ｐｐ．２４８−２７５（１９９３）を参照のこと。
【０３２１】
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書中で使用される場合、リンパ球再循環を調節する免疫抑制薬のクラス（例えば、ＦＴＹ７２０）をいう。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、ピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログ（フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ−Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンが挙げられるが、これらに限定されない）をいう。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は特に、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体である。
【０３２２】
特に、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１−（４−クロロアニリノ）−４−（４−ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；アンギオスタチン（Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；エンドスタチン（Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ）ＴＭ；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦレセプター抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、マクゴン（Ｍａｃｕｇｏｎ））；ＦＬＴ−４阻害剤、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ−２  ＩｇＧＩ抗体、アンジオザイム（Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（ＲＰＩ  ４６１０）およびベバシズマブ（アバスチンＴＭ）などの、ＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
【０３２３】
光ダイナミック療法とは、本明細書中で使用される場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として既知である特定の化学物質を使用する治療をいう。光ダイナミック療法の例としては、ビスダイン（Ｖｉｓｕｄｙｎｅ）ＴＭおよびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
【０３２４】
止血性ステロイドとは、本明細書中で使用される場合、血管新生を遮断または阻害する化合物（例えば、アネコルタブ（ａｎｅｃｏｒｔａｖｅ）、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１−α−エピヒドロコルチゾール（１１−α−ｅｐｉｈｙｄｒｏｃｏｔｉｓｏｌ）、コルテキソロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾン）をいう。
【０３２５】
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物をいう。
【０３２６】
他の化学療法化合物としては、植物アルカロイド、ホルモン性化合物およびアンタゴニスト；生物的反応修飾物質（好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン）；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機構もしくは未知の作用機構を有する化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２７】
本発明の化合物はまた、特に、本明細書中で先に記載されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質（例えば、抗炎症物質、気管支拡張物質または抗ヒスタミン薬物物質）と組み合わせて使用するための共治療化合物として有用である（例えば、このような薬物の治療活性の増強剤として、またはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低下させる手段として）。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合され得るか、または他の薬物物質とは別に、その前にか、同時にか、もしくは後に投与され得る。従って、本発明は、本明細書中で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症物質、気管支拡張物質、抗ヒスタミン物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを包含し、この本発明の化合物およびこの薬物物質は、同じ薬学的組成物中または異なる薬学的組成物中にある。
【０３２８】
適切な抗炎症薬としては、ステロイド（特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン））；非ステロイド性糖質コルチコイドレセプターアゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ−１９５５４３、ＳＣ−５３２２８、ＢＩＩＬ  ２８４、ＯＮＯ  ４０５７、ＳＢ  ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルーカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ−１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９−８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ−３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）（Ａｌｍｉｒａｌｌ  Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ−１２−２８１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ−８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ−１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ−４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ−４４９０（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにβ−２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、ならびに特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。適切な気管支拡張薬物としては、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
【０３２９】
適切な抗ヒスタミン薬物質としては、塩酸塩セチリジン、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラタジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよび塩酸フェキソフェナジン、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）およびテルフェナジンが挙げられる。
【０３３０】
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカインレセプター（例えば、ＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５）のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ−５アンタゴニスト（例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト（例えば、Ｎ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミニウムクロリド（ＴＡＫ−７７０）））との組み合わせである。
【０３３１】
コード番号、一般名または商品名により識別される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ  Ｗｏｒｌｄ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
【０３３２】
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス（例えば、ホルモンまたは放射線の投与）と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、提供される化合物は、放射線増感剤として（特に、放射線治療に対して乏しい感度を示す腫瘍の処置のために）使用される。
【０３３３】
本発明の化合物は、単独で投与されても、１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与されてもよく、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種以上の他の治療化合物との投与が交互であるか、もしくは互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種以上の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与され得る。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの観点で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍回帰後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えば危険がある患者における化学防御治療である。
【０３３４】
これらのさらなる剤は、個々の化合物含有化合物とは別に、複数投薬計画の一部として投与され得る。あるいは、これらの剤は、本発明の化合物と単一の組成物に混合された、単一の剤形の一部であり得る。複数投薬計画の一部として投与される場合、これらの２種の活性剤は、同時にか、順番にか、または互いからある期間以内（通常、互いから５時間以内）に与えられ得る。
【０３３５】
本明細書中で使用される場合、用語「組み合わせ」、「併用」、および関連する用語は、本発明に従う、複数の治療剤の同時または順番の投与をいう。例えば、本発明の化合物は、別の単位剤形中でかまたは単一の単位剤形中で一緒に、別の治療剤と同時にかまたは順番に投与され得る。従って、本発明は、本発明の化合物、さらなる治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、単一の剤形を提供する。
【０３３６】
単一の剤形を製造するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物とさらなる治療剤との両方の（上記のようなさらなる治療剤を含有する組成物中での）量は、処置される宿主、および特定の投与形態に依存して変わる。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように、処方されるべきである。
【０３３７】
さらなる治療剤を含有する組成物において、そのさらなる治療剤および本発明の化合物は、相乗作用し得る。従って、このような組成物中のさらなる治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、０．０１μｇ／ｋｇ体重／日〜１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投薬量のさらなる治療剤が投与され得る。
【０３３８】
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になる。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な剤としてその剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％に及ぶ。
【０３３９】
本発明の化合物またはその薬学的組成物はまた、装具、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたはその他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
【実施例】
【０３４０】
例示
以下の実施例に記載されるように、特定の例示的実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。本発明の化合物の合成を記載するが、以下の一般方法および当業者に公知である他の方法が、全ての化合物、ならびに本明細書中に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
【０３４１】
実施例１。Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１の合成
【化８９】
2019535807.tif 000148
【化９０】
2019535807.tif 000149
【０３４２】
化合物１．２の合成。１．１（５０ｇ，２５３．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７０ｇ，５０７．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そして１５分間撹拌した。この懸濁物に、ＭｅＩ（７２ｇ，５０７．６ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加し、そして反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を氷水に移した。沈殿した生成物を濾過し、乾燥させて、１．２（５０．０ｇ，９３．０％）を得た。MS(ES):  m/z  212.2  [M+H]+。
【０３４３】
化合物１．３の合成。１．２（５０ｇ，２３６．７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ａｑ．ＮＨ４ＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、その後、メタノール性ＮＨ３（１６００ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を氷冷水で洗浄した。沈殿物を乾燥させて、１．３（４５．０ｇ，９６．０％）を得た。MS(ES):  m/z  197.2  [M+H]+。
【０３４４】
化合物１．４の合成。ＮａＮ３（２１．８ｇ，３３６ｍｍｏｌ，３．０当量）のアセトニトリル（２２０ｍＬ）中の懸濁物に、ＳｉＣｌ４（２８．６ｇ，１６８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この撹拌懸濁物に、化合物１．３（２２．０ｇ，１１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水を添加した。析出した沈殿物を濾過して、１．４（１８．０ｇ，７２．５％）を得た。MS(ES):  m/z  222.2  [M+H]+。
【０３４５】
化合物１．５の合成。１．４（１５．０ｇ，６７．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２３．４ｇ，１６９．７ｍｍｏｌ，２．５当量）を０℃で添加した。これにＭｅＩ（１９．１ｇ，１３５．７ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の位置異性体１．５（１０．０ｇ，６２．７％）を得た。MS(ES):  m/z  236.2  [M+H]+。
【０３４６】
化合物１．６の合成。１．５（１０．０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。この反応の完了後、混合物をセライト床で濾過し、そしてＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．６を得た。（５．３ｇ，６０．７％）。MS(ES):  m/z  206.3  [M+H]+。
【０３４７】
化合物１．８の合成。１．７（１．０ｇ，４．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）にＳＯＣｌ２（５．０ｍＬ）を添加し、その後、ＤＭＦ（触媒）を添加し、そして１６時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、塩化アシルを得た。メチルヒドラジン（０．２０ｇ，４２．５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２０．０ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＯＨ（０．７２ｇ，１７７ｍｍｏｌ，４．０当量）の水（５．０ｍＬ）中の溶液を添加した。この溶液に、先に作製した塩化アシルのＣＨ２Ｃｌ２中の溶液（２０．０ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を１５分間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．８を得た。（１．１ｇ，９７．０％）。MS(ES):  m/z  255.5  [M+H]+。
【０３４８】
化合物１．９の合成。１．８（１．０ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）の１−ペンタノール（１５．０ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．４９ｇ，３．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてｐＨ＝６．０を、１ＮのＨＣｌを使用して調整した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、１．９を得た。（０．１５ｇ，１７．５％）。MS(ES):  m/z  219.2  [M+H]+。
【０３４９】
化合物１．９１の合成。１．９（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）および１．６（０．１８８ｇ，０．９１７ｍｍｏｌ，２．０当量）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１．０ＭのＬＨＭＤＳの溶液（１．６ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ，３．５当量）を−７８℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。水層を１．０ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、純粋な１．９１を得た。（０．１ｇ，５６．３７％）。MS(ES):  m/z  387.9  [M+H]+。
【０３５０】
化合物Ｉ−１の合成。ＤＭＡ（０．５ｍＬ）中の１．９１（０．０２０ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．００５ｇ，０．０６２ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０３３ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．００５ｇ，０．００５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（０．００６ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。懸濁物をさらに５分間脱気した。次いで、この反応物を１３０℃で５時間加熱した。この反応の完了後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中１０％のメタノールを溶出液として使用して、シリカプラグカラムに通した。得られた画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを逆相ＨＰＬＣによりさらに精製して、Ｉ−１（０．００５ｇ，２２．２％）を得た。MS(ES):  m/z  436.6  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  8.92  (s,  1H),  7.79-7.77  (d,  1H),  7.67-7.66  (d,  1H),  7.45-7.40  (m,  1H),  4.45  (s,  3H),  3.88  (s,  3H),  3.47  (s,  3H),  1.69-1.59  (m,  1H),  1.13-1.12  (m,  2H),  0.91-0.90  (m,  2H)。
【０３５１】
実施例２。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン  Ｉ−２の合成
【化９１】
2019535807.tif 000150
【０３５２】
ＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の化合物１．９１（０．０４０ｇ，０．１０３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミン（０．０２１ｇ，０．１５５ｍｍｏｌ，１．５当量）、およびＫ３ＰＯ４（０．０４３ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いで［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）−２−（２′−アミノ−１，１′−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（０．００８ｇ，０．０１ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。懸濁物をさらに５分間脱気した。この反応物を５０℃で１５分間撹拌した。この反応の完了後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）で希釈し、そしてＣＨ２Ｃｌ２中８％のメタノールを溶出液として使用して、シリカプラグカラムに通した。得られた画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを逆相ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−２（０．００８ｇ，１５．８４％）を得た。MS(ES):  m/z  489.75  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  9.27  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.14-8.12  (d,  1H),  7.70-7.68  (d,  1H),  7.41-7.39  (d,  1H),  7.11-7.08  (t,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.89-6.88  (d,  1H),  4.43  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.65  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  3.43  (s,  3H)。
【０３５３】
実施例３。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−３の合成
【化９２】
2019535807.tif 000151
【０３５４】
化合物Ｉ−３を、化合物１．９１および５−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。MS(ES):  m/z  459.64  [M+H]+;  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  10.68  (s,2H),  9.76  (s,1H),  8.93  (s,1H),  8.11  (s,1H),  7.79-7.77  (d,1H),  7.65-7.57  (m,2H),  7.42-7.38  (m,1H),  7.2  (s,1H),  4.47  (s,3H),  3.79  (s,3H),  3.29  (s,3H),  2.24  (s,3H)。
【０３５５】
実施例４。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−４の合成
【化９３】
2019535807.tif 000152
【０３５６】
化合物Ｉ−４を、化合物１．９１およびピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。MS(ES):  m/z  445.68  [M+H]+ 1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  9.97  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.27-8.26  (d,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.80-7.78  (d,  1H),  7.74-7.71  (m,  1H),  7.65-7.63  (d,  1H),  7.42-7.38  (t,  1H),  6.97-6.94  (t,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.29  (s,  3H)。
【０３５７】
実施例５。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−５の合成
【化９４】
2019535807.tif 000153
【０３５８】
化合物Ｉ−５を、化合物１．９１および４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。MS(ES):  m/z  459.7  [M+H]+;  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  9.98  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  8.14-8.13  (d,  1H),7.79-7.77  (d,  1H),  7.65-7.63  (d,  1H),  7.42-7.38  (t,  1H),  6.82-6.81  (d,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.30  (s,  3H)。
【０３５９】
実施例６。６−（（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−６の合成
【化９５】
2019535807.tif 000154
【０３６０】
化合物Ｉ−６を、化合物１．９１および（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。MS(ES):  m/z  475.58  [M+H]+;  1H  NMR  (DMSO-d6,  400  MHz):  10.01  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.20-8.19  (d,  1H),8.17  (s,  1H),  7.79-7.77  (d,  1H),  7.66-7.64  (d,  1H),  7.42-7.38  (t,  1H),  6.92-6.90  (d,  1H),  5.42  (s,  1H),  4.52  (s,  2H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.30  (s,  3H)。
【０３６１】
実施例７。Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１４の合成
【化９６】
2019535807.tif 000155
【０３６２】
化合物１．９２を、１．９１のために使用した手順に従って調製した。化合物Ｉ−１４を、化合物１．９１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。（収率：２２．２％）。MS(ES):  m/z  436.6  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96%,  HPLC純度:  91%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  8.92  (s,  1H),  7.79-7.77  (d,  J=8Hz,  1H),  7.67-7.66  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.45-7.40  (m,  1H),  4.45  (s,  3H),  3.88  (s,  3H),  3.47  (s,  3H),  1.69-1.59  (m,  1H),  1.13-1.12  (m,  2H),  0.91-0.90  (m,  2H)。
【０３６３】
実施例１３。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７の合成
【化９７】
2019535807.tif 000156
【０３６４】
化合物Ｉ−７を、化合物１．９１および５−モルホリノピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：８．７６％）。MS(ES):  m/z  530.81  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  98.59%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.79-9.75  (bs,  2H),  8.94  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=8Hz,1H),  7.64-7.63(d,  J=7.6Hz,  1H),  7.46-7.38  (m,  3H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.77-3.74  (t,  4H),  3.29  (s,  3H),  3.10-3.08  (t,  4H)。
【０３６５】
実施例１４。６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８の合成
【化９８】
2019535807.tif 000157
【０３６６】
化合物Ｉ−８を、化合物１．９１および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１６．２４％）。MS(ES):  m/z  477.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.71%,  HPLC純度:  99.14%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.87  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.22  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=8Hz,  1H),  7.64-7.62(d,  J=7.2Hz,  1H),  7.42-7.38  (t,  1H),  6.96  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.28  (s,  3H)。
【０３６７】
実施例１５。６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９の合成
【化９９】
2019535807.tif 000158
【０３６８】
化合物Ｉ−９を、化合物１．９１および２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１１．９８％）。MS(ES):  m/z  474.58  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.76%,  HPLC純度:  96.42%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.34-8.29  (bs,  2H),  7.86-7.84  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.73-7.71(d,  J=8Hz,  1H),  7.41-7.37  (t,  1H),  6.89  (s,  1H),  6.25  (s,  1H),  4.48  (s,  3H),  3.85  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  2.64  (s,  3H),  2.42  (s,  3H)。
【０３６９】
実施例１６。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０の合成
【化１００】
2019535807.tif 000159
【０３７０】
化合物Ｉ−１０を、化合物１．９１および６−メチルピリダジン−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．０３％）。m/z  460.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.69%,  HPLC純度:  98.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.23  (bs,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.29-8.27  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.79-7.77  (d,  J=8Hz,  1H),  7.65-7.64  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.50-7.48  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.40-7.36  (t,  J=8Hz,  1H),  6.99  (bs,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.80  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.53  (s,  3H)。
【０３７１】
実施例１７。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１の合成
【化１０１】
2019535807.tif 000160
【０３７２】
化合物Ｉ−１１を、化合物１．９１および５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：９．７８％）。MS(ES):  m/z  528.68  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.10%,  HPLC純度:  98.65%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  9.76  (bs,  1H),  8.89  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.03-7.00  (m,  2H),  5.72  (s,  1H),  4.40  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.54  (s,  3H),  3.17-3.03  (m,  4H),  2.63  (s,  1H),  1.72  (s,  4H),  1.60-1.59  (d,  2H)。
【０３７３】
実施例１８。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−５８の合成
【化１０２】
2019535807.tif 000161
【０３７４】
化合物Ｉ−５８を、化合物１．９１および５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１１．０８％）、MS(ES):  m/z  514.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.44%,  HPLC純度:  97.39%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  9.96  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  7.72-7.621  (m,  3H),  7.51  (s,  2H),  7.24-6.98  (m,  2H),  6.40  (s,  1H),  4.50  (s,  3H),  3.68  (s,  4H),  3.45  (s,  3H),  3.25  (s,  3H),  1.98  (s,  4H)。
【０３７５】
実施例１９。６−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−５９の合成
【化１０３】
2019535807.tif 000162
【０３７６】
化合物Ｉ−５９を、化合物１．９１および５−シクロプロピルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２３．２８％）、MS(ES):  m/z  485.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.26%,  HPLC純度:  97.44%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  9.74  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.95-7.93  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.81-7.79  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.63-7.61  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.43-7.36  (m,  2H),  7.18  (s,  1H),  4.48  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  1.89  (s,  1H),  0.94-0.93  (d,  J=6.8Hz,  2H),  0.69-0.68  (d,  J=6.8Hz,  2H)。
【０３７７】
実施例２０。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−６０の合成
【化１０４】
2019535807.tif 000163
【０３７８】
化合物Ｉ−６０を、化合物１．９１および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３９．２５％）、MS(ES):  m/z  513.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.01%,  HPLC純度:  98.84%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.85  (s,  1H),  10.29  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.13-8.11  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.98-7.94  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.82-7.79  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.65-7.64  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.40-7.33  (m,  2H),  4.48  (s,  3H),  3.80  (s,  3H),  3.32  (s,  3H)。
【０３７９】
実施例２１。４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−６−（（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−６３の合成
【化１０５】
2019535807.tif 000164
【０３８０】
化合物Ｉ−６３を、化合物１．９１および６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．４８％）、MS(ES):  m/z  530.40  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.25%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  9.49  (bs,  1H),  8.98  (s,  1H),  7.68-7.66  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.38-7.34  (t,  J=8.0Hz,  2H),  7.05-7.01  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.26-6.24  (d,  J=7.2Hz,  1H),  5.88-5.86  (d,  J=8.0Hz,  1H),  5.73  (bs,  1H),  4.40  (s,  3H),  4.37-4.32  (m,  1H),  4.29-4.25  (m,  2H),  3.96-3.93  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.51  (s,  3H),  3.36  (s,  3H)。
【０３８１】
実施例２２。６−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−６４の合成
【化１０６】
2019535807.tif 000165
【０３８２】
化合物Ｉ−６４を、化合物１．９１および６−アミノピラジン−２−カルボニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．５５％）、MS(ES):  m/z  471.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.79%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.96  (s,  1H),  10.66  (s,  1H),  9.36  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  7.83-7.81  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.68-7.66  (dd,  J=1.2Hz,  8.0Hz,  1H),  7.44-7.42  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.40-7.38  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.80  (s,  3H),  3.43  (s,  3H)。
【０３８３】
実施例２３。６−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−６５の合成
【化１０７】
2019535807.tif 000166
【０３８４】
化合物Ｉ−６５を、化合物１．９１および６−シクロプロピルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：７．９８％）、MS(ES):  m/z  485.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.64%,  HPLC純度:  96.85%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.42  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.81-7.79  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.09-7.07  (d,  J=7.2Hz,  1H),  6.98-6.96  (d,  J=7.2Hz,  1H),  6.02  (s,  1H),  4.44  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  3.48  (s,  3H),  2.28  (s,  1H),  1.26  (s,  2H),  1.09  (s,  2H)。
【０３８５】
実施例２４。Ｎ−エチル−６−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリンアミド，Ｉ−６６の合成
【化１０８】
2019535807.tif 000167
【０３８６】
化合物Ｉ−６６を、化合物１．９１および６−アミノ−Ｎ−エチルピコリンアミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１２．５０％）、MS(ES):  m/z  516.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.85%,  HPLC純度:  95.48%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  8.18  (s,  1H),  7.91-7.86  (t,  1H),  7.82-7.80  (d,  J=8.0Hz,  1H  ),  7.74-7.72  (m,  1H),  7.68-7.67  (d,  1H),  7.39-7.35  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.19  (s,  1H),  4.48  (s,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  3.52-3.46  (q,  J=7.2Hz,  2H),  1.28-1.25  (t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０３８７】
実施例２６。４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン，Ｉ−１６の合成
【化１０９】
2019535807.tif 000168
【０３８８】
化合物Ｉ−１６を、化合物１．９２および５−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．６８％）。MS  (ES):  m/z  458.2  [M+H]+,  LCMS純度:  99.65%,  HPLC純度:  99.81%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.67  (s,  1H),  9.76  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  7.84  (s,  1H),  7.68-7.66  (d,  J=8Hz,  1H),  7.59-7.57  (m,  2H),  7.32-7.18  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.23  (s,  3H)。
【０３８９】
実施例２７。６−（（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−２５の合成
【化１１０】
2019535807.tif 000169
【０３９０】
化合物Ｉ−２５を、化合物１．９２および６−アミノニコチノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１２．０８％）。MS  (ES):  m/z  469.7  [M+H]+,  LCMS純度:  99.49%,  HPLC純度:  99.22%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.39  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.57  (s,  1H),  8.25-8.23  (m,  1H),  8.14-8.11(m,  1H),  7.68-7.66  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.60-7.58  (d,  J=8Hz,  1H),  7.33-7.29  (m,  1H),  7.10  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.31(s,  3H)。
【０３９１】
実施例２８。４−（（４−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−４２の合成
【化１１１】
2019535807.tif 000170
【０３９２】
化合物２８．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、２８．１を得た（収率：２４％）。MS  (ES):  m/z  340.2  [M+H]+。
【０３９３】
化合物Ｉ−４２を、化合物２８．１および４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１２．５３％）、MS(ES):  m/z  411.52  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.32%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.18-8.17  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.47-7.45  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  7.08-  7.06  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.96-  6.94  (d,  J=4.8Hz,  1H),  6.79  (s,  1H),  5.69  (s,  1H),  3.98  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  2.37  (s,  3H)。
【０３９４】
実施例２９。Ｎ−（４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−４２の合成
【化１１２】
2019535807.tif 000171
【０３９５】
化合物２９．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、２９．１を得た（収率：５７．３２％）。MS  (ES):  m/z  335.8  [M+H]+。
【０３９６】
化合物Ｉ−４２を、化合物２９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．４６％）、MS(ES):  m/z  384.51  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.04%,  HPLC純度:  93.08%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.67-10.64  (d,  J=1.2Hz,  2H),  8.41  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.38-7.36  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.09  (s,  1H),  6.96-6.94  (d,  J=8.0Hz,  1H),  5.24  (t,  J=8.0Hz,  1H),  4.51-4.49  (d,  J=8.0Hz,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.19  (s,  3H),  1.99  (s,  1H),  0.79  (s,  4H)。
【０３９７】
実施例３０。Ｎ−（４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−４５の合成
【化１１３】
2019535807.tif 000172
【０３９８】
化合物３０．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、３０．１を得た（収率：５７．５１％）。MS  (ES):  m/z  349.8  [M+H]+。
【０３９９】
化合物Ｉ−４５を、化合物３０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２３．４％）、MS(ES):  m/z  398.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.46%,  HPLC純度:  95.23%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.70-10.67  (d,  J=12.4Hz,  2H),  8.49  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.41-  7.39  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.96-6.94  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.40  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.35  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  1.99  (s,  1H),  0.79-0.78  (d,  J=3.6Hz,  4H)。
【０４００】
実施例３１。Ｎ−（４−（（３−（１，３−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−４６の合成
【化１１４】
2019535807.tif 000173
【０４０１】
化合物３１．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、３１．１を得た（収率：４９．０８％）。MS  (ES):  m/z  400.7  [M+H]+。
【０４０２】
化合物Ｉ−４６を、化合物３１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：５．４５％）、MS(ES):  m/z  449.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.95%,  HPLC純度:  97.22%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  7.79-7.77  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.43-7.34  (m,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.49  (s,  3H),  2.41  (s,  3H),  1.84  (s,  1H),  1.02-0.90  (m,  4H)。
【０４０３】
実施例３２。４−（（２−メトキシ−３−（５−メチルチアゾール−２−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−４７の合成
【化１１５】
2019535807.tif 000174
【０４０４】
化合物３２．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、３２．１を得た（収率：２１．１０％）。MS  (ES):  m/z  402.7  [M+H]+。
【０４０５】
化合物Ｉ−４７を、化合物３２．１および４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２７．８８％）、MS(ES):  m/z  474.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.47%,  HPLC純度:  95.33%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  8.71  (s,  1H),  8.10-8.09  (d,  J=4.8Hz,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.55-7.53  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.35-7.33  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.96-6.92  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.75  (s,  2H),  3.39  (s,  6H),  2.55  (s,  3H),  2.37  (s,  3H)。
【０４０６】
実施例３３。Ｎ−（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−４８の合成
【化１１６】
2019535807.tif 000175
【０４０７】
化合物３３．１の合成。１．９１を調製するために使用した手順に従って、３３．１を得た（収率：５４．０５％）。MS  (ES):  m/z  323.7  [M+H]+。
【０４０８】
化合物Ｉ−４８を、化合物３３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１８．４７％）、MS(ES):  m/z  372.33  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.91%,  HPLC純度:  95.67%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.79  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.32-7.30  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.21-7.15  (m,  1H),  7.06-7.03  (d,  J=10.0Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.03-2.01  (t,  J=5.6Hz,  1H),  0.81-0.81  (d,  J=5.6Hz,  4H)。
【０４０９】
実施例３４。Ｎ−（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−４９の合成
【化１１７】
2019535807.tif 000176
【０４１０】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３４．１を得た（収率：４７．１４％）。MS  (ES):  m/z  340.2  [M+H]+。
【０４１１】
化合物Ｉ−４９を、化合物３４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した。（収率：３９．３６％）、MS(ES):  m/z  388.13  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.46%,  HPLC純度:  98.93%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  2H),  8.84  (s,  1H),  7.74  (bs,  1H),  7.46-  7.43  (t,  J=4.8Hz,  1H),  7.22-7.20  (d,  J=4.8Hz,  2H),  3.77  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  1.98  (s,  1H),  0.77  (s,  4H)。
【０４１２】
実施例３５：Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５０の合成
【化１１８】
2019535807.tif 000177
【０４１３】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３５．１を得た（収率：５４．８０％）。MS  (ES):  m/z  345.7  [M+H]+。
【０４１４】
化合物Ｉ−５０を、化合物３５．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１６．１８％）。MS(ES):  m/z  394.61  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.66%,  HPLC純度:  99.76%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.67-10.62  (d,  J=17.6Hz,  2H),  8.36  (s,  1H),  7.58  (bs,  1H),  7.29-7.268  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.83-6.83  (d,  J=1.6Hz,  1H),  6.72-6.69  (dd,  J=1.6Hz,  8.0Hz,  1H),  3.83  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.01-1.90  (m,  2H),  0.96-0.90  (m,  2H),  0.79-0.77  (d,  J=5.2Hz,  4H),  0.74-0.72  (dd,  J=3.2Hz,  4.8Hz,  2H)。
【０４１５】
実施例３６：Ｎ−（４−（（４−シクロブチル−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５１の合成
【化１１９】
2019535807.tif 000178
【０４１６】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３６．１を得た（収率：５０．６４％）。MS  (ES):  m/z  359.8  [M+H]+。
【０４１７】
化合物Ｉ−５１を、化合物３６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：４２．２７％）、MS(ES):  m/z  408.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.20%,  HPLC純度:  96.45%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.67-10.63  (d,  J=17.2Hz,  2H),  8.41  (s,  1H),  7.64  (s,  1H),  7.35-7.33  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  6.88-6.87  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.54-3.48  (q,  J=8.8Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  2.33-2.25  (m,  2H),  2.19-2.09  (m,  2H),  2.02-1.93  (m,  2H),  1.85-1.80  (m,  1H),  0.79-0.78  (d,  J=5.2Hz,  4H)。
【０４１８】
実施例３７：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５２の合成
【化１２０】
2019535807.tif 000179
【０４１９】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３７．１を得た（収率：６８．７７％）。MS  (ES):  m/z  387.7  [M+H]+。
【０４２０】
化合物Ｉ−５２を、化合物３７．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２２．２１％）。MS(ES):  m/z  436.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.49%,  HPLC純度:  94.04%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.19  (  s,  1H),  7.75-7.73  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.65  (s,  1H),  7.4467.40  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.36-7.34  (d,  J=6.4Hz,  1H),  3.99  (s,  3H),  3.47  (s,  3H),  2.61  (s,  3H),  2.03-2.00  (t,  J=6.0Hz,  1H),  0.81-0.79  (d,  J=6.0Hz,  4H)。
【０４２１】
実施例３８：Ｎ−（４−（（３−（１，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５３の合成
【化１２１】
2019535807.tif 000180
【０４２２】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３８．１を得た（収率：６８．１６％）。MS  (ES):  m/z  400.8  [M+H]+。
【０４２３】
化合物Ｉ−５３を、化合物３８．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３０．６７％）、MS(ES):  m/z  449.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.48%,  HPLC純度:  95.33%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  9.59  (bs,  1H),  8.89  (s,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.49-7.47  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.13-7.02  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.71  (s,  3H),  3.47  (s,  3H),  2.52  (s,  3H),  1.65  (s,  1H),  1.11  (s,  2H),  0.90  (s,  2H)。
【０４２４】
実施例３９：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５４の合成
【化１２２】
2019535807.tif 000181
【０４２５】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、３９．１を得た（収率：６２．１７％）。MS  (ES):  m/z  386.6  [M+H]+。
【０４２６】
化合物Ｉ−５４を、化合物３９．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．７６％）。MS(ES):  m/z  435.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.53%,  HPLC純度:  99.60%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.68-7.66  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.38-7.34  (m,  1H),  7.25-7.23  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.74  (s,  3H),  3.49  (s,  3H),  3.22  (s,  3H),  2.03-2.00  (m,  1H),  0.81-0.79  (d,  J=5.2Hz,  4H)。
【０４２７】
実施例４０：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５５の合成。
【化１２３】
2019535807.tif 000182
【０４２８】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、４０．１を得た（収率：４８．１６％）。MS  (ES):  m/z  385.7  [M+H]+。
【０４２９】
化合物Ｉ−５５を、化合物４０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．８９％）。MS(ES):  m/z  434.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.76  (bs,  1H),  8.81  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.38-7.33  (t,  J=10.0Hz,  2H),  7.21-7.19  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.61  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  0.80  (s,  4H)。
【０４３０】
実施例４１：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５６の合成
【化１２４】
2019535807.tif 000183
【０４３１】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、４１．１を得た（収率：５８．８０％）。MS  (ES):  m/z  371.8  [M+H]+。
【０４３２】
化合物Ｉ−５６を、化合物４１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２２．１０％）、MS(ES):  m/z  420.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.87%,  HPLC純度:  99.66%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.80  (bs,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.23-8.22  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.79  (s,  2H),  7.52-7.50  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.39-7.31  (m,  2H),  6.57  (s,  1H),  3.45  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  0.81  (s,  4H)。
【０４３３】
実施例４２：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−５７の合成
【化１２５】
2019535807.tif 000184
【０４３４】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、４２．１を得た（収率：３７．７７％）。MS  (ES):  m/z  385.5  [M+H]+。
【０４３５】
化合物Ｉ−５７を、化合物４２．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３１．０７％）、MS(ES):  m/z  434.63  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  96.16%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.76  (bs,  2H),  8.83  (s,  1H),  7.79  (s,  2H),  7.62-7.60  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.44-7.42  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.24-7.22  (m,  1H),  6.74-6.73  (d,  J=2.4Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.61  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  0.81  (s,  4H)。
【０４３６】
実施例４６：Ｎ−（４−（（２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−６１の合成。
【化１２６】
2019535807.tif 000185
【０４３７】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、４６．１を得た（収率：７５．１３％）。MS  (ES):  m/z  305.7  [M+H]+。
【０４３８】
化合物Ｉ−６１を、化合物４６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．８３％）、MS(ES):  m/z  354.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.86%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.69-10.67  (d,  J=10.8Hz,  2H),  8.53  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.45-7.43  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.13-7.12  (d,  J=4.0Hz,  2H),  7.03-6.99  (m,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  1.99  (s,  1H),  0.78  (s,  4H)。
【０４３９】
実施例５１：４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−６７の合成
【化１２７】
2019535807.tif 000186
【０４４０】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、５１．１を得た（収率：７８．１４％）。MS  (ES):  m/z  349.7  [M+H]+。
【０４４１】
化合物Ｉ−６７を、化合物５１．１および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．７０％）、MS(ES):  m/z  475.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  95.73%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  10.21  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.13-8.10  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.96-7.92  (t,  J=8.4Hz,  1H),  7.54-7.52  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.38-7.36  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.95-6.93  (d,  J=7.6Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  3.28  (s,  3H)。
【０４４２】
実施例５２：６−（（４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−６８の合成
【化１２８】
2019535807.tif 000187
【０４４３】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、５２．１を得た（収率：７８．１４％）。MS  (ES):  m/z  349.7  [M+H]+。
【０４４４】
化合物Ｉ−６８を、化合物５２．１および６−アミノピコリノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３２．３４％）、MS(ES):  m/z  432.34  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.69%,  HPLC純度:  96.47%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  10.24  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.08  (s,  1H),  7.89  (s,  1H),  7.56-7.53  (d,  J=10.0Hz,  2H),  7.32  (s,  1H),  7.08-7.05  (d,  J=10.4Hz,  2H),  4.41  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.33  (s,  3H),  3.28  (s,  3H)。
【０４４５】
実施例５３：Ｎ−（４−（（３−ブロモ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−６９の合成
【化１２９】
2019535807.tif 000188
【０４４６】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、５３．１を得た（収率：５６．８４％）。MS  (ES):  m/z  384.6  [M+H]+。
【０４４７】
化合物Ｉ−６９を、化合物５３．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１５．５３％）、MS(ES):  m/z  434.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.62%,  HPLC純度:  98.29%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79-10.78  (d,  J=7.6Hz,  2H),  8.83  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.46-7.44  (t,  J=9.6Hz,  1H),  7.22  (s,  1H),  7.21  (s,  1H),  3.78  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  1.98  (s,  1H),  0.79  (s,  4H)。
【０４４８】
実施例５４：４−（（４−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７２の合成
【化１３０】
2019535807.tif 000189
【０４４９】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、５４．１を得た（収率：６５．１３％）。MS  (ES):  m/z  335.8  [M+H]+。
【０４５０】
化合物Ｉ−７２を、化合物５４．１および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．５４％）、MS(ES):  m/z  461.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.86%,  HPLC純度:  95.52%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  1H),  10.20  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.15-8.13  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.96-7.92  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.52-7.49  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.38-7.36  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  7.08  (s,  1H),  6.95-6.94  (d,  J=7.6Hz,  1H),  5.24-5.22  (t,  J=5.6Hz,  1H),  4.51-4.50  (d,  J=5.6Hz,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.28  (s,  3H)。
【０４５１】
実施例５５：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７７の合成
【化１３１】
2019535807.tif 000190
【０４５２】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、５５．１を得た（収率：８１．０７％）。MS  (ES):  m/z  323.7  [M+H]+。
【０４５３】
化合物Ｉ−７７を、化合物５５．１および５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．８９％）、MS(ES):  m/z  464.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.67  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.02  (s,  2H),  7.40  (s,  2H),  7.22-7.17  (q,  J=8.4Hz,  1H),  7.01  (s,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.08  (s,  4H),  1.64  (s,  4H),  1.23  (s,  2H)。
【０４５４】
実施例５６：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７８の合成
【化１３２】
2019535807.tif 000191
【０４５５】
化合物Ｉ−７８を、化合物５５．１および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３７．８８％）、MS(ES):  m/z  384.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.80%,  HPLC純度:  93.71%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.52  (bs,  1H),  9.52  (bs,  1H),  8.78  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.42-7.39  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.21-7.15  (q,  J=8.4Hz,  1H),  7.01-6.97  (d,  J=9.6Hz,  1H),  6.88  (s,  1H),  6.35  (s,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  3.25  (s,  3H)。
【０４５６】
実施例５７：６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−７９の合成
【化１３３】
2019535807.tif 000192
【０４５７】
化合物Ｉ−７９を、化合物５５．１および６−アミノニコチノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３９．８０％）、MS(ES):  m/z  406.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.61%,  HPLC純度:  99.01%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.99  (s,  1H),  10.44  (s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.23-8.21  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.15-8.13  (dd,  J=1.6Hz,  8.8Hz,  1H),  7.43-7.41  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.25-7.19  (q,  J=8.4Hz,  1H),  7.15  (s,  1H),  7.06-7.01  (d,  J=8.8Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  3.35  (s,  3H)。
【０４５８】
実施例５８：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８０の合成
【化１３４】
2019535807.tif 000193
【０４５９】
化合物Ｉ−８０を、化合物５５．１およびピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２１．２１％）、MS(ES):  m/z  381.28  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.64%,  HPLC純度:  97.36%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  9.85  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  8.03  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.21  (s,  2H),  7.06-6.83  (m,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.29  (s,  3H)。
【０４６０】
実施例５９：６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−８１の合成
【化１３５】
2019535807.tif 000194
【０４６１】
化合物Ｉ−８１を、化合物５５．１および６−アミノピコリノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：４３．７８％）、MS(ES):  m/z  406.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.84  (s,  1H),  10.32  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.05-8.03  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.93-7.89  (t,  J=8.4Hz,  1H),  7.56-7.49  (m,  3H),  7.26-7.20  (q,  J=8.0Hz,  1H),  7.06-7.01  (t,  J=9.2Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.30  (s,  3H)。
【０４６２】
実施例６０：Ｎ−（４−（（４−（アゼチジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−８２の合成
【化１３６】
2019535807.tif 000195
【０４６３】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、６０．１を得た（収率：２４．７４％）MS  (ES):  m/z  388.8  [M+H]+。
【０４６４】
化合物Ｉ−８２を、化合物６０．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２１％）、MS(ES):  m/z  437.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.68%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  7.61-7.59  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.39  (s,  1H),  7.34-7.32  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.51-4.47  (t,  J=6.4Hz,  2H),  4.25-4.21  (t,  J=6.4Hz,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.49  (s,  3H),  2.45-2.38  (qui,  J=6.4Hz,  2H),  1.84  (s,  1H),  1.04-0.96  (m,  4H)。
【０４６５】
実施例６１：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８３の合成
【化１３７】
2019535807.tif 000196
【０４６６】
化合物Ｉ−８３を、化合物５５．１および４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３０．６８％）、MS(ES):  m/z  395.28  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.12%,  HPLC純度:  97.83%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  9.72  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.43-7.42  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.20-7.14  (m,  2H),  6.98  (s,  1H),  6.76  (s,  1H),  3.87  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.28  (s,  3H)。
【０４６７】
実施例６２：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８４の合成
【化１３８】
2019535807.tif 000197
【０４６８】
化合物Ｉ−８４を、化合物５５．１および５−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．４６％）、MS(ES):  m/z  395.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.72%,  HPLC純度:  97.18%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  8.15  (s,  1H),  7.65-7.62  (dd,  J=2.0Hz,  8.4Hz,  1H),  7.33-7.31  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.18-7.13  (m,  2H),  7.08-7.03  (t,  J=8.8Hz,  1H),  6.89-6.87  (d,  J=7.6Hz,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.54  (s,  3H),  2.31  (s,  3H)。
【０４６９】
実施例６３：６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−８５の合成
【化１３９】
2019535807.tif 000198
【０４７０】
化合物Ｉ−８５を、化合物５５．１および６−アミノピラジン−２−カルボニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．８７％）、MS(ES):  m/z  407.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.70%,  HPLC純度:  99.67%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.96  (bs,  1H),  10.67  (bs,  1H),  9.31  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  7.47-7.45  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.38  (s,  1H),  7.24-7.18  (q,  J=8.0Hz,  1H),  7.08-7.03  (t,  J=6.0Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.35  (s,  3H)。
【０４７１】
実施例６４：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８６の合成
【化１４０】
2019535807.tif 000199
【０４７２】
化合物Ｉ−８６を、化合物５５．１および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．９９％）、MS(ES):  m/z  449.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.81%,  HPLC純度:  99.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.80  (bs,  1H),  10.24  (bs,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.08-8.06  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.95-7.91  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.43-7.35  (m,  3H),  7.14-7.09  (q,  J=8.0Hz,  1H),  7.03-6.98  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.88  (s,  3H),  3.28  (s,  3H)。
【０４７３】
実施例６５：６−（（６−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８７の合成
【化１４１】
2019535807.tif 000200
【０４７４】
化合物Ｉ−８７を、化合物５５．１および６−シクロプロピルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．１９％）、MS(ES):  m/z  421.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.94%,  HPLC純度:  94.15%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.46  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  7.95-7.91  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.29-7.27  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.18-7.16  (d,  J=8.4Hz,  2H),  7.08-7.06  (d,  J=7.2Hz,  1H),  6.99-6.97  (d,  J=8.4Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.45  (s,  3H),  2.31-2.24  (m,  1H),  1.28-1.23  (m,  2H),  1.11-1.06  (m,  2H)。
【０４７５】
実施例６６：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−８８の合成
【化１４２】
2019535807.tif 000201
【０４７６】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、６６．１を得た（収率：５６．２２％）。MS  (ES):  m/z  388.7  [M+H]+。
【０４７７】
化合物Ｉ−８８を、化合物６６．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．０６％）、MS(ES):  m/z  437.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.29%,  HPLC純度:  95.84%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  7.79  (s,  1H),  7.44-7.42  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.23-7.19  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.06-7.04  (d,  J=7.6Hz,  1H),  3.74-3.71  (t,  J=6.8Hz,  2H),  3.669  (s,  3H),  3.311  (s,  3H),  2.46-2.42  (d,  J=8.0Hz,  2H),  2.17-2.10  (qui,  J=6.8Hz,  2H),  2.017  (s,  1H),  0.78  (s,  4H)。
【０４７８】
実施例６７：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−８９
【化１４３】
2019535807.tif 000202
【０４７９】
化合物Ｉ−８９を、化合物５５．１および５−モルホリノピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１３．８７％）、MS(ES):  m/z  466.52  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.70%,  HPLC純度:  95.05%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.33  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.05-8.02  (dd,  J=2.4Hz,  9.2Hz,  1H),  7.83-7.82  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.32-  7.11  (m,  5H),  6.09  (s,  1H),  3.86  (s,  3H),  3.75  (s,  4H),  3.38  (s,  3H),  3.12  (s,  4H)。
【０４８０】
実施例６８：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９０の合成
【化１４４】
2019535807.tif 000203
【０４８１】
化合物Ｉ−９０を、化合物５５．１および５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．９５％）、MS(ES):  m/z  450.42  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.66%,  HPLC純度:  96.95%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  7.61-7.58  (dd,  J=2.4Hz,  9.6Hz,  1H),  7.47-7.47  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.30-7.28  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.22-7.19  (d,  J=9.6Hz,  1H),  7.16-7.11  (m,  1H),  7.05-7.00  (d,  J=9.6Hz,  1H),  6.15  (s,1H),  3.85  (s,  3H),  3.34  (s,  3H),  3.21  (s,  4H),  1.95  (s,  4H)。
【０４８２】
実施例６９：６−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９１の合成
【化１４５】
2019535807.tif 000204
【０４８３】
化合物Ｉ−９１を、化合物５５．１および５−シクロプロピルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１５．９９％）、MS(ES):  m/z  421.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.97%,  HPLC純度:  95.65%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.50  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.85-7.83  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.31-7.29  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.23-7.12  (m,  3H),  6.14  (s,  1H),  3.85  (s,  3H),  3.38  (s,  3H),  2.04  (s,  1H),  1.02  (s,  2H),  0.72  (s,  2H)。
【０４８４】
実施例７０：４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９２の合成
【化１４６】
2019535807.tif 000205
【０４８５】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、７０．１を得た（収率：７８．１４％）。MS  (ES):  m/z  349.7  [M+H]+。
【０４８６】
化合物Ｉ−９２を、化合物７０．１および（６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）（ピロリジン−１−イル）メタノンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．０９％）、MS(ES):  m/z  572.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.64%,  HPLC純度:  95.10%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  10.32  (s,  1H),  8.67  (s,  1H),  8.22-8.20  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.89-7.87  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.53-7.51  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.95-6.93  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.42  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.47-3.43  (t,  J=6.0Hz,  2H),  3.31  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.13-3.10  (t,  J=6.0Hz,  2H),  1.89-1.81  (m,  4H)。
【０４８７】
実施例７１：４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９３の合成
【化１４７】
2019535807.tif 000206
【０４８８】
化合物Ｉ−９３を、化合物７０．１および５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２６．１８％）、MS(ES):  m/z  489.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.92%,  HPLC純度:  99.24%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.68  (s,  1H),  10.01  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  8.10-8.08  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.79-7.77  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.52-7.50  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  7.06  (s,  1H),  6.95-6.93  (d,  J=7.6Hz,  1H),  4.41  (s,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.34  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.29  (s,  3H)。
【０４８９】
実施例７２：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９４の合成
【化１４８】
2019535807.tif 000207
【０４９０】
化合物Ｉ−９４を、化合物５５．１および６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１１．５６％）、MS(ES):  m/z  466.30  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.23%,  HPLC純度:  99.29%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.66  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  8.82  (s,  1H),  7.45-7.36  (m,  1H),  7.17-7.00  (m,  2H),  5.94-5.92  (d,  J=7.2Hz,  1H),  4.28  (s,  1H),  4.04  (s,  2H),  3.87  (s,  3H),  3.67  (s,  2H),  3.26  (s,  3H),  3.22  (s,  3H)。
【０４９１】
実施例７３：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９５
【化１４９】
2019535807.tif 000208
【０４９２】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、７３．１を得た（収率：７０．７１％）。MS  (ES):  m/z  340.2  [M+H]+。
【０４９３】
化合物Ｉ−９５を、化合物７３．１および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１５．８２％）、MS(ES):  m/z  429.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.01%,  HPLC純度:  95.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  9.84  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.17-8.13  (m,  1H),  7.95  (s,  1H),  7.56-7.54  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25-7.17  (m,  2H),  6.95  (s,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.26  (s,  3H)。
【０４９４】
実施例７４：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９６の合成
【化１５０】
2019535807.tif 000209
【０４９５】
化合物Ｉ−９６を、化合物７３．１および２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．３４％）、MS(ES):  m/z  426.40  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.62%,  HPLC純度:  96.51%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.13  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.18  (s,  1H),  7.63-7.60  (d,  J=4.8Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.24-7.23  (d,  J=4.8Hz,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.44  (s,  3H),  2.32  (s,  3H)。
【０４９６】
実施例７５：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−９７の合成
【化１５１】
2019535807.tif 000210
【０４９７】
化合物Ｉ−９７を、化合物７３．１および４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１２．８２％）、MS(ES):  m/z  441.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.70%,  HPLC純度:  98.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  9.83  (s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.59  (s,  1H),  7.25-7.23  (d,  J=7.6Hz,  3H),  6.87  (s,  1H),  4.44  (s,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.36  (s,  3H),  3.29  (s,  3H)。
【０４９８】
実施例７６：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−９８の合成
【化１５２】
2019535807.tif 000211
【０４９９】
化合物Ｉ−９８を、化合物７３．１および６−アミノニコチノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１３．４０％）、m/z  422.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.00%,  HPLC純度:  97.94%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.01  (s,  1H),  10.44  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.23-8.16  (m,  2H),  7.59-7.57  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.27-7.24  (m,  2H),  7.14  (s,  1H),  3.82  (s,  3H),  3.31  (s,  3H)。
【０５００】
実施例７７：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−９９の合成
【化１５３】
2019535807.tif 000212
【０５０１】
化合物Ｉ−９９を、化合物７３．１および６−アミノピコリノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１３．１４％）、m/z  422.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.93%,  HPLC純度:  95.55%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.87  (s,  1H),  10.33  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.91  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.27-7.24  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.31  (s,  3H)。
【０５０２】
実施例７８：４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−６−（（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０４の合成
【化１５４】
2019535807.tif 000213
【０５０３】
化合物Ｉ−１０４を、化合物７０．１および５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１１．５２％）、MS(ES):  m/z  505.36  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.99%,  HPLC純度:  96.46%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  7.82-7.80  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.32-7.23  (m,  3H),  7.10  (s,  1H),  6.98-6.96  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.39  (s,  2H),  3.85  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.57  (s,  3H),  3.29  (s,  3H)。
【０５０４】
実施例７９：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０５の合成
【化１５５】
2019535807.tif 000214
【０５０５】
化合物Ｉ−１０５を、化合物７３．１および６−メチルピリダジン−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：５．４９％）、m/z  412.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.66%,  HPLC純度:  95.98%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.21  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.56  (s,  1H),  7.48-7.46  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.21-7.20  (d,  J=4.0Hz,  1H),  7.11-7.09  (d,  J=8.8Hz,  1H),  6.69-6.67  (d,  J=9.2Hz,  1H),  6.10  (s,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.34  (s,  3H)。
【０５０６】
実施例８０：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１１７の合成
【化１５６】
2019535807.tif 000215
【０５０７】
化合物Ｉ−１１７を、化合物７３．１および６−メチルピリダジン−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２１．３９％）、m/z  423.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.80%,  HPLC純度:  95.08%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.96  (s,  1H),  10.65  (s,  1H),  9.31  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  7.61-7.59  (d,  J=4.0Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.27-7.23  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.30  (s,  3H)。
【０５０８】
実施例８１：Ｎ−（４−（（３，４−ジフルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１２７の合成
【化１５７】
2019535807.tif 000216
【０５０９】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、８１．１を得た（収率：６３．９９％）。MS  (ES):  m/z  341.7  [M+H]+。
【０５１０】
化合物Ｉ−１２７を、化合物８１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．５％）、m/z  390.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.27%,  HPLC純度:  99.63%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  2H),  8.55  (s,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.29-7.20  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  1.99-1.95  (m,  1H),  0.77-0.75  (d,  J=6.4Hz,  4H)。
【０５１１】
実施例８２：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−（メチル−ｄ３）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１００
【化１５８】
2019535807.tif 000217
【０５１２】
化合物８２．１の合成。２，４，６−トリクロロニコチン酸（０．２５ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、塩化チオニル（１．２ｍＬ）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒）を添加し、そして１６時間還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、酸塩化物を得た。メチルヒドラジンｄ３スルフェート（０．１６ｇ，１．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、その後、水酸化ナトリウム（０．１８ｇ，４．４０ｍｍｏｌ，４．０当量）の水（１．２ｍＬ）中の溶液を添加した。これに先に作製した酸塩化物のジクロロメタン中の溶液（５ｍＬ）を滴下により添加し、そして反応混合物を１５分間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中で溶出させて、純粋な１．１を得た。（０．２ｇ，７０．３５％）。MS(ES):  m/z  258.5  [M+H]+。
【０５１３】
化合物８２．２の合成。８３．１（０．２ｇ，０．７７６ｍｍｏｌ，１．０当量）の１−ペンタノール（５ｍＬ）中の懸濁物に、炭酸ナトリウム（０．０８３ｇ，０．７７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、そしてｐＨ＝６を、１Ｎの塩酸を使用して調整した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、水中０．１％のギ酸／アセトニトリルを勾配法で使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、純粋な１．２を得た。（０．０８５ｇ，４９．５１％）。MS(ES):  m/z  222.06  [M+H]+。
【０５１４】
化合物８２．３の合成  １．９１を調製するために使用した手順に従って、８２．３を得た（収率：３０．７８％）。MS  (ES):  m/z  390.82  [M+H]+。
【０５１５】
化合物Ｉ−１００を、化合物８２．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（０．０２５ｇ、収率：２３．４０％）。MS(ES):  m/z  439.42  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.10%,  HPLC純度:  97.85%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (s,  2H),  8.89  (s,  1H),  7.81  (s,  1H),  7.68-7.64  (t,  J=8.0Hz,  2H),  7.40-7.36  (t,  J=8.0Hz,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  0.81  (s,  4H)。
【０５１６】
実施例８３：３−（（６−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド，Ｉ−１０２の合成
【化１５９】
2019535807.tif 000218
【化１６０】
2019535807.tif 000219
【０５１７】
化合物８３．１の合成。２−ヒドロキシ−３−ニトロ安息香酸メチル（５．０ｇ，２５．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（７．０ｇ，５０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加し、そして１５分間撹拌した。これにヨウ化メチル（７．２ｇ，５０．７６ｍｍｏｌ，２当量）を滴下により添加し、そして反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、十分に乾燥させて、８３．１（５．０ｇ，９３％）を得た。MS(ES):  m/z  212.2  [M+H]+。
【０５１８】
化合物８３．２の合成。８３．１（５ｇ，２３．６７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水性アンモニア（３０ｍＬ）を添加し、その後、メタノール性アンモニア（１６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残渣を氷冷水で洗浄した。固体を十分に乾燥させて、８３．２（４．５ｇ，９６％）を得た。MS(ES):  m/z  197.2  [M+H]+。
【０５１９】
化合物８３．３の合成。８３．２（４．５ｇ，２２．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（４５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（１．０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、８３．３を得た。（３．０ｇ，７８．６９％）。MS(ES):  m/z  167.18  [M+H]+。
【０５２０】
化合物８３．４の合成  １．９１を調製するために使用した手順に従って、８４．４を得た（収率：６２．７０％）。MS  (ES):  m/z  348.76  [M+H]+。
【０５２１】
化合物Ｉ−１０２を、化合物８３．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２．６３％）。MS(ES):  m/z  397.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.76%,  HPLC純度:  98.65%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.81  (s,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.69-7.68  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.65-7.63  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.57-7.55  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.95-6.91  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  1.49-1.46  (m,  1H),  0.78-0.77  (m,  4H)。
【０５２２】
実施例８４：３−（（６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシベンズアミド，Ｉ−１０３の合成
【化１６１】
2019535807.tif 000220
【０５２３】
化合物８４．１を、化合物８４および２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．００％）。MS  (ES):  m/z  417.45  [M+H]+。
【０５２４】
化合物Ｉ−１０３の合成。８４．１（０．１２０ｇ，０．３６３ｍｍｏｌ，１当量）に硫酸（２ｍＬ）を添加し、そして６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、水および水性アンモニアをこの反応混合物に添加し、そして室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、水中０．１％のギ酸／アセトニトリルを勾配法で使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、純粋なＩ−８４（０．０２ｇ、収率：１５．９８％）を得た。MS(ES):  m/z  435.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  95.03%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  14.19  (s,  1H),  10.15  (s,  1H),  8.61  (s,  2H),  8.15  (s,  1H),  7.73-7.65  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.48  (s,  2H),  6.97-6.93  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.34  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.34  (s,  3H)。
【０５２５】
実施例８５：４−（（２−メトキシ−４−（メトキシメチル）フェニル）アミノ）−６−（（５−メトキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０６の合成
【化１６２】
2019535807.tif 000221
【０５２６】
化合物８５．１を、化合物８５および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．６５％）。MS  (ES):  m/z  420.42  [M+H]+。
【０５２７】
化合物Ｉ−１０６の合成。８５．１（０．１２５ｇ，０．２９８ｍｍｏｌ，１当量）に硫酸（２ｍＬ）を添加し、そして６０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、水および水性アンモニアをこの反応混合物に添加し、そして室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、水中０．１％のギ酸／アセトニトリルを勾配法で使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、純粋なＩ−１０６（０．０２２ｇ、収率：１６．８８％）を得た。MS(ES):  m/z  438.44  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.97%,  HPLC純度:  96.36%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  14.21  (bs,  1H),  9.84  (s,  1H),  8.64  (s,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.15-8.11  (m,  2H),  8.02-8.01  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.66-7.61  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.00-6.92  (m,  2H),  3.32  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  2.28  (s,  3H)。
【０５２８】
実施例８６：６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０７の合成
【化１６３】
2019535807.tif 000222
【０５２９】
１．９１を調製するために使用した手順に従って、８６．１を得た（収率：７６．８９％）。MS  (ES):  m/z  321.80  [M+H]+。
【０５３０】
化合物８６．２の合成。８６．１（１．８１ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（２．５ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（３．８３ｇ，１１２．８ｍｍｏｌ，２０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（１．８５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、８６．２（１．２５ｇ、収率：６２．８０％）を得た。MS(ES):  m/z  353.79  [M+H]+。
【０５３１】
化合物Ｉ−１０７を、化合物８６．２および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（０．０６０ｇ、収率：３１．８９％）。MS(ES):  m/z  443.47  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.63%,  HPLC純度:  99.37%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  9.76  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.07  (s,  1H),  7.93-7.91  (d,  J=7.2Hz,  2H),  7.84-7.77  (m,  2H),  7.39-7.36  (t,  J=7.2Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  3.25  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.25  (s,  3H)。
【０５３２】
実施例Ｉ−８７：６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０９の合成
【化１６４】
2019535807.tif 000223
【０５３３】
化合物Ｉ−１０９を、化合物８６．２および２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２７．５２％）、MS(ES):  m/z  440.40  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.42%,  HPLC純度:  95.04%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.84  (bs,  1H),  10.09  (s,  1H),  9.15  (s,  1H),  7.94-7.92  (dd,  J=1.2Hz,  8.0Hz,  1H),  7.87-7.85  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.81-7.77(t,  J=8.0Hz,  1H),  7.44-7.34  (m,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.29  (s,  3H)。
【０５３４】
実施例８８：２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０９の合成
【化１６５】
2019535807.tif 000224
【０５３５】
化合物Ｉ−１０９を、化合物８６．２および６−メチルピリダジン−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３２．５８％）、MS(ES):  m/z  426.19  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.90%,  HPLC純度:  96.09%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.59  (bs,  1H),  10.17  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.94-7.92  (d,  J=  8.0Hz,  1H),  7.84-7.75  (m,  2H),  7.47-7.38  (m,  2H),  6.95  (s,  1H),  3.171  (s,  3H),  3.059  (s,  3H),  2.314  (s,  3H)。
【０５３６】
実施例８９：６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１０の合成
【化１６６】
2019535807.tif 000225
【０５３７】
化合物Ｉ−１１０を、化合物８６．２および４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．４２％）、MS(ES):  m/z  455.20  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.46%,  HPLC純度:  95.28%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.62  (s,  1H),  9.24  (s,  1H),  8.32-8.30  (d,  J=  6.4Hz,  1H),  8.00-7.98  (d,  J=  7.2Hz,  1H),  7.84-7.80  (m,  2H),  7.51  (t,  1H),  7.24-7.19  (m,  2H),  6.21  (s,  1H),  4.59  (s,  2H),  3.39  (s,  3H),  3.36  (s,  3H),  3.19  (s,  3H)。
【０５３８】
実施例９０：２−メチル−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１１の合成
【化１６７】
2019535807.tif 000226
【０５３９】
化合物Ｉ−１１１を、化合物８６．２および５−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．７８％）、MS(ES):  m/z  425.19  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.76%,  HPLC純度:  96.61%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  8.14  (s,  1H),  8.06-8.04  (d,  J=  8.0Hz,  1H),  7.82-7.76  (m,  2H),  7.63-7.61  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.49-7.46  (t,  J=6.8Hz,  1H),  6.90  (s,  1H),  5.81  (s,  1H),  3.56  (s,  3H),  3.34  (s,  1H),  3.11  (s,  3H),  2.30  (s,  3H)。
【０５４０】
実施例９１：６−（（２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−１１２の合成
【化１６８】
2019535807.tif 000227
【０５４１】
化合物Ｉ−１１２を、化合物８６．２および６−アミノピコリノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２３．１５％）、MS(ES):  m/z  436.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.81  (s,  1H),  10.28  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  8.05-8.03  (d,  J=  8.8Hz,  1H),  7.94-7.80  (m,  4H),  7.52-7.50  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.41-7.38  (t,  J=7.2Hz,  1H),  7.24  (s,  1H),  3.27  (s,  3H),  3.16  (s,  3H)。
【０５４２】
実施例９２：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピロリジン−１−カルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１２８の合成
【化１６９】
2019535807.tif 000228
【化１７０】
2019535807.tif 000229
【０５４３】
化合物９２．１の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３．０ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シアン化亜鉛（１．４５６ｇ，１２．４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で１５０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、９２．１を得た。（収率：６８．６９％）。MS  (ES):  m/z  188.13  [M+H]+。
【０５４４】
化合物９２．２の合成。化合物９２．１（１．６ｇ，８．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）および水酸化ナトリウム（１．０ｇ，２５．６５ｍｍｏｌ，３．０当量）に、水（３０ｍＬ）を添加し、この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。水層を塩酸で酸性にし、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、９３．２を得た。（収率：６２．４１％）。MS  (ES):  m/z  207.12  [M+H]+。
【０５４５】
化合物９２．３の合成。９２．２（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピロリジン（０．１９ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート））（1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium3-oxid  hexafluoro-phosphate）（１．８４６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中３％のメタノール中に溶出させて、純粋な９２．３（０．３９ｇ，６２．３４％）を得た。MS(ES):  m/z  260.23  [M+H]+。
【０５４６】
化合物Ｉ−１２８を、化合物７３．１および化合物９３．３から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１０．０６％）。MS(ES):  m/z  563.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  90.57%,  HPLC純度:  94.43%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.91  (bs,  1H),  10.36  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.18-8.16  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.89-7.87  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.58-7.55  (dd,  J=1.6Hz,  7.6Hz,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.21-7.14  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.45-3.42  (m,  2H),  3.29  (s,  3H),  3.12-3.08  (m,  2H),  1.88-1.79  (m,  4H)。
【０５４７】
実施例９３：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（モルホリン−４−カルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１３０の合成
【化１７１】
2019535807.tif 000230
【０５４８】
化合物９３．１の合成。６−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（０．５ｇ，２．４３ｍｍｏｌ，１．０当量）およびモルホリン（０．２３ｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート））（１．８４６ｇ，４．８６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９４ｇ，７．２９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中３％のメタノール中に溶出させて、純粋な９３．１（０．４ｇ，５９．９１％）を得た。MS(ES):  m/z  276.23  [M+H]+。
【０５４９】
化合物Ｉ−１３０を、化合物７３．１および化合物９３．１から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３０．５２％）、MS(ES):  m/z  578.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.65%,  HPLC純度:  97.61%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.89  (s,  1H),  10.38  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.17-8.15  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.87-7.84  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.57-7.56  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.32  (s,  1H),  7.22-7.14  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.66-3.42  (m,  6H),  3.29  (s,  3H),  3.19-3.15  (m,  2H)。
【０５５０】
実施例９４：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−メチルピコリノニトリル，Ｉ−１３２の合成
【化１７２】
2019535807.tif 000231
【０５５１】
化合物９４．１の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シアン化亜鉛（１．３５ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で１５０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、９４．１を得た。（１．０ｇ、収率：７２．６２％）。MS  (ES):  m/z  120.13  [M+H]+。
【０５５２】
化合物９４．２の合成。アセトニトリル中の化合物９４．１（１．０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２４ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、９４．２を得た。（０．４２ｇ、収率：２５．２７％）。MS  (ES):  m/z  199.02  [M+H]+。
【０５５３】
化合物９４．３の合成。９４．２（０．４２ｇ，２．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）の、水（５ｍＬ）と１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）との混合物中の溶液に、トリメチルボロキシン（trimethylboroxine）（０．４ｇ，３．１８ｍｍｏｌ，１．５当量）、ｔｅｔｒａｋｉｓ（０．０７３ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，０．０３当量）および炭酸カリウム（０．８７８ｇ，６．３６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをヘキサン中２０％の酢酸エチル中でさらに精製して、純粋な９５．３（０．１ｇ，３５．４１％）を得た。MS(ES):  m/z  134.15  [M+H]+。
【０５５４】
化合物Ｉ−１３２を、化合物７３．１および化合物９４．３から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．５１％）。MS(ES):  m/z  436.40  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.36%,  HPLC純度:  95.07%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.80  (s,  1H),  10.19  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  7.96-7.94  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.80-7.78  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.64-7.62  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.27-7.18  (m,  2H),  3.81  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.39  (s,  3H)。
【０５５５】
実施例９５：２−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１３７の合成
【化１７３】
2019535807.tif 000232
【０５５６】
化合物Ｉ−１３７を、化合物８６．２および１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３１．０３％）、MS(ES):  m/z  414.19  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  95.12%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.49  (s,  1H),  9.47  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  7.94-7.92  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.86-7.78  (m,  2H),  7.52  (s,  1H),  7.40-7.37  (m,  1H),  6.76  (bs,  1H),  6.34  (bs,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.24  (s,  3H),  3.17  (s,  3H)。
【０５５７】
実施例９６：２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１３８の合成
【化１７４】
2019535807.tif 000233
【０５５８】
化合物Ｉ−１３８を、化合物８６．２および４−メチルピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２２．６７％）、MS(ES):  m/z  425.07  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.85%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.69  (s,  1H),  9.70  (s,  1H),  9.08  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.93-7.91  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.85-7.73  (m,  3H),  7.39  (s,  1H),  7.14  (s,  1H),  6.75  (s,  1H),  3.26  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.27  (s,  3H)。
【０５５９】
実施例９７：６−（（２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−１３９の合成
【化１７５】
2019535807.tif 000234
【０５６０】
化合物Ｉ−１３９を、化合物８６．２および６−アミノニコチノニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１６．２０％）、MS(ES):  m/z  436.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.62%,  HPLC純度:  94.64%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.99  (bs,  1H),  10.43  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.14  (s,  2H),  7.97-7.95  (d,  J=7.8Hz,  1H),  7.85  (s,  2H),  7.46-7.42  (m,  1H),  7.09  (s,  1H),  3.31  (s,  3H),  3.19  (s,  3H)。
【０５６１】
実施例９８：６−（（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１４０の合成
【化１７６】
2019535807.tif 000235
【０５６２】
化合物９８．１の合成。２−クロロ−６−ニトロピリジン（２．０ｇ，２２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）および３−メトキシアゼチジン（２．４３ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ，３０．６０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な９８．１（２．０ｇ，６２．４７％）を得た。MS(ES):  m/z  210.21  [M+H]+。
【０５６３】
化合物９８．２の合成。１．２（２．０ｇ，９．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、９８．２を得た。（１．５ｇ，８７．５５％）。MS(ES):  m/z  180.22  [M+H]+。
【０５６４】
化合物Ｉ−１４０を、化合物８６．２および９８．２から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１２．３４％）、MS(ES):  m/z  496.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.42%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.593  (s,  1H),  9.492  (s,  1H),  8.906  (s,  1H),  7.950-7.932  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.802  (s,  2H),  7.534-7.391  (m,  3H),  6.986  (s,  1H),  5.879-5.860  (d,  J=7.6Hz,  1H),  4.179-4.060  (m,  1H),  3.951-3.722  (m,  2H),  3.590-3.484  (m,  2H),  3.265  (s,  3H),  3.201  (s,  3H),  3.182  (s,  3H)。
【０５６５】
実施例９９：２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１４２の合成
【化１７７】
2019535807.tif 000236
【０５６６】
化合物Ｉ−１４２を、化合物８６．２およびピリジン−２−アミンから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：２７．７７％）、MS(ES):  m/z  411.39  [M+H]+  ,  LCMS純度:  93.51%,  HPLC純度:  96.50%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.73  (s,  1H),  9.81  (s,  1H),  9.10  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.96-7.94  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.88-7.79  (m,  2H),  7.69  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.15  (s,  1H),  6.92  (s,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.19  (s,  3H)。
【０５６７】
実施例１００：６−（（５−シクロプロピルピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１４３の合成
【化１７８】
2019535807.tif 000237
【０５６８】
化合物１００．１の合成。５−ブロモピリジン−２−アミン（１ｇ，５．７８ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．６５ｇ，７．５１ｍｍｏｌ，１．３当量）およびリン酸カリウム（２．４５ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして酢酸パラジウム（０．１３ｇ，０．５７８ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．３２４ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１０１．１を得た。（０．５ｇ，６４．４７％）。MS(ES):  m/z  135.18  [M+H]+。
【０５６９】
化合物Ｉ−１４３を、化合物８６．２および化合物１００．１から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（０．０３０ｇ、収率：１５．６６％）。MS(ES):  m/z  451.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.01%,  HPLC純度:  98.86%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.67  (s,  1H),  9.71  (s,  1H),  9.07  (s,  1H),  8.04  (s,  1H),  7.95-7.93  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.85-7.81  (m,  3H),  7.40-7.33  (m,  2H),  7.07  (s,  1H),  3.26  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  1.88  (m,  1H),  0.93  (m,  2H),  0.67  (m,  2H)。
【０５７０】
実施例１０１：３−（アゼチジン−１−イル）−６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−１４４の合成
【化１７９】
2019535807.tif 000238
【０５７１】
化合物１０１．１の合成。ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の６−ブロモピリジン−２−アミン（２．０ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シアン化亜鉛（１．３５ｇ，１１．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で１５０℃で１５分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１０１．１を得た。（１．０ｇ、収率：７２．６２％）。MS  (ES):  m/z  120.13  [M+H]+。
【０５７２】
化合物１０１．２の合成。アセトニトリル中の化合物１０１．１（１．０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２４ｇ，１２．５８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２５％の酢酸エチル中に溶出させて、１０１．２を得た。（０．４２ｇ、収率：２５．２７％）。MS  (ES):  m/z  199.02  [M+H]+。
【０５７３】
化合物１０１．３の合成。１０１．２（２．０ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、アゼチジン塩酸塩（１．９ｇ，２０．２０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２７７ｇ，０．３０３ｍｍｏｌ，０．０３当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（０．３５１ｇ，０．６０６ｍｍｏｌ，０．０６当量）および炭酸セシウム（１６．４ｇ，５０．５０ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０２．３（０．５２ｇ，２９．９５％）を得た。MS(ES):  m/z  175.21  [M+H]+。
【０５７４】
化合物Ｉ−１４４を、化合物７３．１および化合物１０１．３から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．２２％）。MS(ES):  m/z  477.31  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.17%,  HPLC純度:  95.19%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.65  (s,  1H),  9.87  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  7.79-7.77  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.62-7.61  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  7.27-7.13  (m,  3H),  4.10-4.06  (m,  4H),  3.81  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.36-2.29  (m,  2H)。
【０５７５】
実施例１０２：（Ｓ）−６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル，Ｉ−１４５の合成
【化１８０】
2019535807.tif 000239
【化１８１】
2019535807.tif 000240
【０５７６】
化合物１０２．１の合成。６−アミノ−３−ブロモピコリノニトリル（０．５ｇ，７．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン塩酸塩（２．１ｇ，１５．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２１ｇ，０．２２７ｍｍｏｌ，０．０３当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）キサンテン（０．２６ｇ，０．４５４ｍｍｏｌ，０．０６当量）および炭酸カリウム（３．１３ｇ，２２．７１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１０２．１（０．０５５ｇ，９．０７％）を得た。MS(ES):  m/z  219.26  [M+H]+。
【０５７７】
化合物Ｉ−１４５を、化合物７３．１および化合物１０２．１から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１６．２８％）。MS(ES):  m/z  522.31  [M+H]+  ,  LCMS純度:  93.16%,  HPLC純度:  91.93%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.66  (s,  1H),  9.86  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  7.82-7.81  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=7.8Hz,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.39-7.37  (d,  J=9.6Hz,  1H),  7.31-7.27  (t,  J=7.8Hz,  1H),  7.19-7.18  (d,  J=7.8Hz,  1H),  4.10  (s,  1H),  3.84  (s,  3H),  3.73-3.70  (m,  1H),  3.59-3.49  (m,  3H),  3.28  (s,  6H),  2.09-2.03  (m,  2H)。
【０５７８】
実施例１０３：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−シクロプロピルピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１４６
【化１８２】
2019535807.tif 000241
【化１８３】
2019535807.tif 000242
【０５７９】
化合物１０３．１の合成。６−アミノ−３−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１ｇ，５．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１２ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物中の溶液に、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（０．９６５ｇ，６．５２６ｍｍｏｌ，１．３当量）、リン酸カリウム（２．１３ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのジクロロメタンとの錯体（０．２０５ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、再度１０分間脱気した。次いで、この反応物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１０３．１を得た。（０．４９ｇ，６０．８８％）。MS(ES):  m/z  161.18  [M+H]+。
【０５８０】
化合物Ｉ−１４６を、化合物７３．１および化合物１０３．１から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１５．６６％）。MS(ES):  m/z  463.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.63%,  HPLC純度:  96.05%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.53  (bs,  2H),  9.21(s,  1H),  8.98  (s,  1H),  7.64-7.62  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.29-7.23  (m,  3H),  3.84  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.34-2.29  (m,  1H),  1.16-1.13  (m,  2H),  1.01  (m,  2H)。
【０５８１】
実施例１０４：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−エチルピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１４７の合成
【化１８４】
2019535807.tif 000243
【０５８２】
化合物１０４．１の合成。６−アミノ−３−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（０．２ｇ，１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２０１ｇ，１．３１ｍｍｏｌ，１．３当量）およびリン酸カリウム（０．４２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして酢酸パラジウム（０．０２２ｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５６ｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして１００℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１０４．１を得た。（０．１２ｇ，８１．７０％）。MS(ES):  m/z  147.15  [M+H]+。
【０５８３】
化合物１０４．２の合成。１０４．１（０．１２ｇ，０．８２１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０３０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０４．２（０．０９ｇ，７３．９８％）を得た。MS(ES):  m/z  149.17  [M+H]+。
【０５８４】
化合物Ｉ−１４７を、化合物７３．１および化合物１０４．２から、実施例に記載される手順を使用して調製した（収率：２０．３４％）。MS(ES):  m/z  451.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.20%,  HPLC純度:  96.27%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.92  (s,  1H),  10.54  (s,  1H),  9.27  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  7.63-7.61  (dd,  J=2.0Hz,  7.2Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.27-7.24  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.93-2.87  (q,  J=7.2Hz,  2H),  1.29-1.25  (t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０５８５】
実施例１０６：３−エチル−６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１４８の合成
【化１８５】
2019535807.tif 000244
【０５８６】
化合物Ｉ−１４８を、化合物５６．１および６−アミノ−３−エチルピラジン−２−カルボニトリルから、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１８．５７％）。MS(ES):  m/z  435.24  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.91%,  HPLC純度:  96.60%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.90  (s,  1H),  10.54  (s,  1H),  9.26  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  7.47-7.45  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.25-7.20  (m,  1H),  3.05  (t,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.31  (s,  3H),  2.91-2.87  (q,  J=7.2Hz,  2H),  1.29-1.25  (t,  J=7.2Hz,  3H)。
【０５８７】
実施例１０６：４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１９９の合成
【化１８６】
2019535807.tif 000245
【０５８８】
化合物Ｉ−１９９を、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンおよび１１８．４から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１４．７１％）。MS(ES):  m/z  474.15  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.47%,  HPLC純度:  97.08%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.20  (bs,2H),  9.23  (s,  1H),  7.93-7.85  (m,  3H),  3.34  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.56  (s,  3H),  2.49  (s,  3H)。
【０５８９】
実施例１０７：６−（（４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−２０３の合成
【化１８７】
2019535807.tif 000246
【０５９０】
化合物Ｉ−２０３を、６−アミノピコリノニトリルおよび１１８．４から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．５８％）。MS(ES):  m/z  470.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.56%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (bs,1H),  10.29  (s,  1H),  9.18  (s,  1H),  8.04-8.02  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.94-7.85  (m,  3H),  7.54-7.52  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.27  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.26  (s,  3H)。
【０５９１】
実施例１０８：４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２０７の合成
【化１８８】
2019535807.tif 000247
【０５９２】
化合物Ｉ−２０７を、５，６−ジメチルピラジン−２−アミンおよび１１８．４から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１９．０６％）。MS(ES):  m/z  474.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.78%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.75  (bs,1H),  9.97  (s,  1H),  9.10  (s,  1H),  8.89  (s,  1H),  7.90-7.86  (m,  3H),  7.09  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.38  (s,  3H)。
【０５９３】
実施例Ｉ−１０９：４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２０６の合成
【化１８９】
2019535807.tif 000248
【０５９４】
化合物１０９．１の合成。２−フルオロ−４−ブロモニトロベンゼン（１．０ｇ，４．５５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１２ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、シクロプロピルボロン酸（０．５１ｇ，５．９１ｍｍｏｌ，１．３当量）および炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして酢酸パラジウム（０．１０２ｇ，０．４５５ｍｍｏｌ，０．１当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．２５５ｇ，０．９１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして８０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１０９．１を得た。（０．８１ｇ，９８．３６％）。MS(ES):  m/z  182.17  [M+H]+。
【０５９５】
化合物１０９．２の合成。１０９．１（０．８１ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびナトリウムチオメトキシド（０．３１３ｇ，４．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、添加した。反応混合物を１５０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１１０．２を得た。（０．７８ｇ，８３．３７％）。MS(ES):  m/z  210.26  [M+H]+。
【０５９６】
化合物１０９．３の合成。１０９．２（０．７８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０６０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１０９．３（０．６３ｇ，９４．２８％）を得た。MS(ES):  m/z  180.28  [M+H]+。
【０５９７】
化合物１０９．４の合成。化合物を、１０９．３および１．９から、一般手順Ａを使用して合成して、１０９．４（収率：５８．４１％）を得た。MS  (ES):  m/z  361.86  [M+H]+。
【０５９８】
化合物１０９．５の合成。１０９．４（０．５８ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．０ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（１．１ｇ，３２．２ｍｍｏｌ，２０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．５３ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、１０９．５を得た。（０．３６ｇ、収率：５７．０１％）。MS(ES):  m/z  393.86  [M+H]+。
【０５９９】
化合物Ｉ−２０６を、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンおよび化合物１０９．５から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：５．６９％）。MS(ES):  m/z  480.42  [M+H]+,  LCMS純度:  94.51%,  HPLC純度:  95.04%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.81  (s,1H),  10.08  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  7.74-7.72  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.68-7.67  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.49-7.38  (m,  2H),  7.28  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  2.36  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.10-2.13  (m,  1H),  1.05-1.10  (m,  2H),  0.76-1.73  (m,  2H)。
【０６００】
実施例１１０：４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（５，６−ジメチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２１１の合成
【化１９０】
2019535807.tif 000249
【０６０１】
化合物Ｉ−２１１を、５，６−ジメチルピラジン−２−アミンおよび化合物１０９．５から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１７．０７％）。MS(ES):  m/z  480.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.64%,  HPLC純度:  96.56%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.75  (bs,1H),  9.97  (s,  1H),  9.10  (s,  1H),  8.89  (s,  1H),  7.90-7.86  (m,  3H),  7.09  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.40  (s,  3H),  2.38  (s,  3H),  2.12-2.07  (m,  1H),  1.16-1.11  (m,  2H),  0.83-0.79  (m,  2H)。
【０６０２】
実施例１１１：６−（（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−２１２の合成
【化１９１】
2019535807.tif 000250
【０６０３】
化合物Ｉ−２１２を、６−アミノピラジン−２−カルボニトリルおよび化合物１０９．５から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１３．４０％）。MS(ES):  m/z  477.36  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.15%,  HPLC純度:  96.84%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.89  (s,  1H),  10.63  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  9.12  (s,  1H),  8.63  (s,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.71-7.70  (d,  J=1.6Hz,  1H),  7.48-7.46  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.23  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.11-2.07  (m,  1H),  1.05-1.02  (m,  2H),  0.79-1.77  (m,  2H)。
【０６０４】
実施例１１２：Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２０１の合成
【化１９２】
2019535807.tif 000251
【０６０５】
化合物Ｉ−１１２を、シクロプロパンカルボキサミドおよび化合物１０９．５から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：３．７１％）。MS(ES):  m/z  442.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.07%,  HPLC純度:  95.46%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  7.77  (s,  1H),  7.72-7.70  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.51-7.49  (d,  J=8.0Hz,  2H),  3.48  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  2.10-2.06  (m,  1H),  1.83  (m,  1H),  1.13-1.09  (m,  2H),  0.99-0.93  (m,  4H),  0.83-0.79  (m,  2H)。
【０６０６】
実施例１１３：６−（（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−２１３の合成
【化１９３】
2019535807.tif 000252
【０６０７】
化合物Ｉ−２１３を、６−アミノニコチノニトリルおよび化合物１０９．５から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１５．３４％）。MS(ES):  m/z  476.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.48%,  HPLC純度:  95.09%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.91  (s,  1H),  10.37  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.13  (s,  2H),  7.72-7.70  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.65-7.64  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.53-7.51  (dd,  J=2.0Hz,  8.0Hz,  1H),  6.98  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.13-2.08  (m,  1H),  1.08-1.03  (m,  2H),  0.79-0.75  (m,  2H)。
【０６０８】
実施例１１４：６−（（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−３３の合成
【化１９４】
2019535807.tif 000253
【０６０９】
化合物１１４．１の合成。化合物を、３−アミノ−２−メトキシベンゾニトリルおよび１．９から、一般手順Ａを使用して合成して、１１４．１（収率：６６．１２％）を得た。MS(ES):  m/z  330.74  [M+H]+。
【０６１０】
化合物Ｉ−３３を、シクロプロパンカルボキサミドおよび化合物１１５．１から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１１．６２％）。MS(ES):  m/z  379.23  [M+H]+,  LCMS純度:  99.15%,  HPLC純度:  96.87%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (bs,  2H),  8.81  (s,  1H),  7.80-7.78  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.58-7.56  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.39-7.35  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.34  (s,  3H),  2.03-2.00  (m,  1H),  0.81-0.80  (m,  4H)。
【０６１１】
実施例１１５：Ｎ−（２−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１２９の合成。
【化１９５】
2019535807.tif 000254
【０６１２】
化合物１１５．１の合成。Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．８５ｇ，７．７９ｍｍｏｌ，１．１当量）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（．６０８ｇ，１４．１８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．０ｇ，７．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）を反応混合物に滴下により添加し、そして室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾過した固体を水に移し、３０分間撹拌し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１１５．１を得た。（０．４８ｇ，２９．４２％）。MS(ES):  m/z  231.24  [M+H]+。
【０６１３】
化合物１１５．２の合成。１１５．１（０．４８ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０８ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１１５．２（０．３２２ｇ，７７．１３％）を得た。MS(ES):  m/z  201.26  [M+H]+。
【０６１４】
化合物１１５．３の合成。化合物１１５．３を、１．９および１１５．２から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：３４．２６％）。
【０６１５】
化合物Ｉ−１２９を、シクロプロパンカルボキサミドおよび化合物１１５．３から、実施例２に記載される手順を使用して調製した（収率：１８．４８％）。MS(ES):  m/z  431.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.23%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.74  (s,  2H),  8.84(s,  1H),  7.70  (s,  1H),  7.61-7.57  (t,  J=7.2Hz,  2H),  7.47-7.45  (t,  J=6.8Hz,  1H),  7.25-7.23  (t,  J=6.8Hz,  1H),  3.34  (s,  6H),  3.16  (s,  3H),  1.24  (m,  1H),  0.87-0.72  (m,  4H)。
【０６１６】
実施例１１６：Ｉ−１３３の合成
【化１９６】
2019535807.tif 000255
【化１９７】
2019535807.tif 000256
【０６１７】
化合物１１６．１の合成。５−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール（３．０ｇ，２０．４１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（５．８３３ｇ，５７．７６ｍｍｏｌ，２．８３当量）を添加した。塩化トリチル（６．１５ｇ，２２．０４ｍｍｏｌ，１．０８当量）を反応混合物に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジエチルエーテルでさらに磨砕して、純粋な１１６．１を得た。（６．０ｇ，７５．５１％）。MS(ES):  m/z  390.30  [M+H]+。
【０６１８】
化合物１１６．２の合成。１１６．１（３．０ｇ，１２．９３ｍｍｏｌ，１．０当量）、１−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロベンゼン（１６．４２ｇ，６４．６５ｍｍｏｌ，５．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７４６ｇ，０．６４６ｍｍｏｌ，０．０５当量）および酢酸カリウム（３．８０ｇ，３８．７９ｍｍｏｌ，３．０当量）のジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１６時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１１６．２（３．０ｇ，８３．１４％）を得た。MS(ES):  m/z  280.10  [M+H]+。
【０６１９】
化合物１１６．３の合成。１１６．２（３．０ｇ，１０．７５ｍｍｏｌ，１．０当量）、１１６．１（６．２８ｇ，１６．１２ｍｍｏｌ，１．５当量）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．３９３ｇ，０．５３７ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（４．４５ｇ，３２．２５ｍｍｏｌ，３．０当量）の、トルエン（２５ｍＬ）と水（０９ｍＬ）との混合物中の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１１６．３（２．５ｇ，５０．３９％）を得た。MS(ES):  m/z  462.52  [M+H]+。
【０６２０】
化合物１１６．４の合成。１１６．３（２．５ｇ，５．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１１７．４（１．７９ｇ，７６．５７％）を得た。MS(ES):  m/z  432.54  [M+H]+。
【０６２１】
化合物１１６．５の合成。化合物１１６．５を、１．９および１１６．４から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４９．７９％）。
【０６２２】
化合物１１６．６の合成。化合物を、１１６．５および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：２８．６６％）。
【０６２３】
化合物Ｉ−１３３の合成。１１６．６（０．２３ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３７３ｇ，３．２７ｍｍｏｌ，１０．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に移した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、溶出液としてジクロロメタン中５％のメタノール使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＩ−１３３（０．０１５ｇ，９．９５％）を得た。MS(ES):  m/z  461.40  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.14%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  14.62  (bs,  1H),  10.75  (s,  1H),  9.26  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.24  (s,  1H),  8.09  (s,  1H),  7.64-7.60  (t,  J=8.0Hz,  2H),  7.44-7.37  (m,  2H),  6.29  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.43  (s,  3H),  2.30  (s,  3H)。
【０６２４】
実施例１１７：Ｎ−（４−（（３−フルオロ−２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１４１の合成。
【化１９８】
2019535807.tif 000257
【０６２５】
化合物１１７．１の合成。４−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシアニリン（２．０ｇ，９．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（７．３４４ｇ，７２．７２ｍｍｏｌ，８．０当量）を添加し、そしてアルゴンで１５分間脱気した。［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．７４２ｇ，０．９０９ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度１５分間脱気した。この反応混合物を１１０℃で一酸化炭素雰囲気下で１０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトの床で濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１１７．１（０．８ｇ，４４．１９％）を得た。MS(ES):  m/z  200.18  [M+H]+。
【０６２６】
化合物１１７．２の合成。１．１（０．８ｇ，４．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、水性水酸化ナトリウム（０．３２２ｇ，８．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてクエン酸で酸性にした。得られた固体沈殿物を水で洗浄し、その後、ヘキサンで洗浄した。この固体を減圧下で乾燥させて、純粋な１１７．２（０．８ｇ，８０．６８％）を得た。MS(ES):  m/z  186.15  [M+H]+。
【０６２７】
化合物１１３．３の合成。１１７．２（０．６ｇ，３．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピロリジン（０．２３０ｇ，３．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．９８１ｇ，９．７２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてヒドロキシベンゾトリアゾール（０．９９１ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そして１０分間撹拌し、その後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１１７．３（０．４８５ｇ，５８．２８％）を得た。MS(ES):  m/z  238.26  [M+H]+。
【０６２８】
化合物１１７．４の合成。化合物１１７．４を、１．９および１１８．３から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：５１．９３％）。
【０６２９】
化合物Ｉ−１４１の合成。化合物を、１１７．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：６．７３％）。MS(ES):  m/z  469.42  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.09%,  HPLC純度:  98.20%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.83  (s,  2H),  8.95  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.36-7.34  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.22-7.19  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.48-3.45  (t,  J=6.8Hz,  2H),  3.32  (s,  3H),  3.29-3.26  (t,  J=6.8Hz,  2H),  2.03-1.99  (m,  1H),  1.90-1.82  (m,  4H),  0.88-0.80  (m,  4H)。
【０６３０】
実施例１１８：４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１５７の合成。
【化１９９】
2019535807.tif 000258
【化２００】
2019535807.tif 000259
【０６３１】
化合物１１８．１の合成。４−クロロアニリン（３．０ｇ，２３．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（９０ｍＬ）中の溶液に、チオシアン酸カリウム（２．２８ｇ，２３．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。この反応混合物を１０℃で冷却し、そして臭素溶液（３．７６ｇ，２３．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下により添加した。反応混合物をさらに、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして酢酸で洗浄した。濾過した固体を水中で加熱し、次いで水性アンモニアで中和して、固体を得、これを濾過し、そして十分に乾燥させて、純粋な１１８．１を得た。（２．５ｇ，５７．５８％）。MS(ES):  m/z  185.64  [M+H]+。
【０６３２】
化合物１１８．２の合成。１１８．１（２．５ｇ，１３．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、水酸化カリウム（９．１ｇ，１６２．４８ｍｍｏｌ，１２．０当量）の水（５０ｍＬ）中の溶液を添加した。反応混合物を１７時間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、そしてヨウ化メチル（２．１１ｇ，１４．８９ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そして１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１１８．２を得た。（１．３ｇ，５５．２９％）。MS(ES):  m/z  174.66  [M+H]+。
【０６３３】
化合物１１８．３の合成。化合物１１８．３を、１．９および１１８．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４６．０３％）。MS  (ES):  m/z  356.24  [M+H]+。
【０６３４】
化合物１１８．４の合成。１１８．３（０．１５ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１．０ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（０．２８７ｇ，８．４４ｍｍｏｌ，２０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．１４ｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、１１８．４を得た。（０．１１ｇ、収率：６７．２７％）。MS(ES):  m/z  388.24  [M+H]+。
【０６３５】
化合物Ｉ−１５７の合成。化合物を、１１８．４および６−メチルピリダジン−３−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成て、Ｉ−１５７（収率：２７．５６％）を得た。MS(ES):  m/z  460.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.62%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.94  (bs,1H),  10.21  (s,  1H),  9.09  (s,  1H),  8.23-8.21  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.89-7.84  (m,  3H),  7.50-7.48  (d,  J=8.8Hz,  1H),  6.94  (s,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.56  (s,  3H)。
【０６３６】
実施例１１９：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２１０の合成。
【化２０１】
2019535807.tif 000260
【０６３７】
化合物１１９．１の合成。（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（０．２５ｇ，２．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトン（４ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．３６４ｇ，３．６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびクロロギ酸エチル（０．２８６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして水性アンモニア（４ｍＬ）を濾液に滴下により添加した。さらに、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾過した固体を減圧下で乾燥させて、純粋な１１９．１を得た。（０．２ｇ，８０．７６％）。MS(ES):  m/z  104.10  [M+H]+。
【０６３８】
化合物Ｉ−２１０の合成。化合物を、１１９．１および１０９．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．１１％）。MS(ES):  m/z  460.41  [M+H]+,  LCMS純度:  97.95%,  HPLC純度:  100.00%,  キラルHPLC純度:  97%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.82  (s,  2H),  9.01  (s,  1H),  7.65-7.60  (m,  3H),  7.51-7.49  (d,  J=7.2Hz,  1H),  4.98-4.81  (m,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.14  (s,  3H),  2.33-2.08  (m,  2H),  1.59-1.54  (m,  2H),  1.20-1.00  (m,  2H),  0.75-1.73  (m,  2H)。
【０６３９】
実施例１２０：（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロ−Ｎ−（２−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２１６の合成。
【化２０２】
2019535807.tif 000261
【０６４０】
化合物Ｉ−２１６の合成。化合物Ｉ−２１６を、１０９．５および１１９．１から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１１．０７％）。MS(ES):  m/z  449.30  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.69%,  キラルHPLC  :  100%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  7.76  (s,  1H),  7.62-7.58  (m,  2H),  7.49-7.45  (t,  J=7.2Hz,  1H),  7.27-7.23  (t,  J=8.0Hz,  1H),  5.01-4.80  (m,  1H),  3.16  (s,  6H),  2.54  (s,  3H),  2.23-2.21  (m,  1H),  1.66-1.55  (m,  1H),  1.19-1.10  (m,  1H)。
【０６４１】
実施例１２１：Ｎ−（４−（（４−クロロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２２８の合成。
【化２０３】
2019535807.tif 000262
【０６４２】
化合物Ｉ−２２８の合成。化合物Ｉ−２２８を、１１８．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：２７．９８％）。MS(ES):  m/z  465.20  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.36%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.76  (s,  1H),  8.81  (s,  1H),  7.75-7.74  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.63-7.53  (m,  4H),  3.34  (s,  3H),  3.20  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  2.03-2.00  (qui,  J=6.0Hz,  1H),  0.81-0.79  (d,  J=6.0Hz,  4H)。
【０６４３】
実施例１２２：Ｎ−（２−メチル−４−（（４−メチル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２２９の合成。
【化２０４】
2019535807.tif 000263
【０６４４】
化合物１２２．１の合成。Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１．５ｇ，４．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリメチルボロキシン（１．８３ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，３．０当量）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２８ｇ，０．２４２ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（２．０ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，３．０当量）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を、アルゴンで３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１２２．１（０．９ｇ，７５．９３％）を得た。MS(ES):  m/z  245.27  [M+H]+。
【０６４５】
化合物１２２．２の合成。１２３．１（０．９ｇ，３．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１２２．２（０．７ｇ，８８．６６％）を得た。MS(ES):  m/z  215.28  [M+H]+。
【０６４６】
化合物１２２．３の合成。化合物１２２．３を、１２２．２および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４１．３１％）。
【０６４７】
化合物Ｉ−２２９の合成。化合物を、１２２．３および１．９から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．６９％）。MS(ES):  m/z  445.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.31%,  HPLC純度:  98.78%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  7.52-7.50  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.45  (s,  2H),  7.33-7.31  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  1.80  (m,  1H),  1.03-0.94  (m,  4H)。
【０６４８】
実施例１２３：４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）−ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２０９の合成。
【化２０５】
2019535807.tif 000264
【０６４９】
化合物Ｉ−２０９の合成。化合物Ｉ−２０９を、１１８．４および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１２．５８％）。MS(ES):  m/z  513.34  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.38%,  HPLC純度:  97.15%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.90  (s,  1H),  10.27  (s,  1H),  9.10  (s,  1H),  8.14-8.12  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.97-7.78  (m,  4H),  7.39-7.37  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.19  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.27  (s,  3H)。
【０６５０】
実施例１２４：４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２１５の合成。
【化２０６】
2019535807.tif 000265
【０６５１】
化合物Ｉ−２１５の合成。化合物Ｉ−２１５を、１０９．５および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンを使用してこれらから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１９．７０％）。MS(ES):  m/z  519.39  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.47%,  HPLC純度:  97.77%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (s,  1H),  10.21  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  8.10-8.08  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.95-7.91  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.69-7.67  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.42-7.40  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.36-7.34  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.12  (s,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.11  (m,  1H),  10.6-1.04  (m,  2H),  0.75-0.74  (m,  2H)。
【０６５２】
実施例１２５：Ｎ−（４−（（４−クロロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２３２の合成。
【化２０７】
2019535807.tif 000266
【０６５３】
化合物Ｉ−２３２の合成。化合物Ｉ−２３２を、１２５．１（１０９．５と類似の様式で調製した）およびシクロプロパンカルボキサミドを使用してこれらから、手順Ｂを使用して合成した（収率：２５．６２％）。MS(ES):  m/z  471.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.97%,  HPLC純度:  94.23%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  2H),  8.68  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.47-7.43  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.32-7.31  (d,  J=2.4Hz,  1H),  7.16-7.14  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.14  (s,  6H),  2.02-1.96  (m,  2H),  1.00-0.98  (m,  2H),  0.79-0.73  (m,  6H)。
【０６５４】
実施例Ｉ−１２６：４−（（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１９８の合成。
【化２０８】
2019535807.tif 000267
【０６５５】
化合物Ｉ−１９８の合成。化合物Ｉ−１９８を、１２６．１（１１８．４と類似の様式で調製した）および６−メチルピリダジン−３−アミンを使用してこれらから、手順Ｂを使用して合成した（収率：９．４８％）。MS(ES):  m/z  444.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.70%,  HPLC純度:  97.02%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.19  (s,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.23-8.20  (d,  J=12Hz,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.90-7.86  (m,  1H),  7.75-7.71  (m,  2H),  7.50-7.48  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.80  (s,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.25  (s,  3H),  2.55  (s,  3H)。
【０６５６】
実施例１２７：Ｎ−（２−メチル−４−（（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２３５の合成。
【化２０９】
2019535807.tif 000268
【化２１０】
2019535807.tif 000269
【０６５７】
化合物１２７．１の合成。Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５．７３３ｇ，５２．６０ｍｍｏｌ，１．１当量）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３１．１８ｇ，９５．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物１（１０．０ｇ，４７．８２ｍｍｏｌ，１．０当量）を反応混合物に滴下により添加し、そして室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾過した固体を水に移し、３０分間撹拌し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１２７．１を得た。（１０ｇ，７０．１１％）。MS(ES):  m/z  299.24  [M+H]+。
【０６５８】
化合物１２７．２の合成。１２８．１（１０．０ｇ，３３．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（１００ｍＬ）中の溶液に、亜鉛粉末（１０．９ｇ，１６７．６５ｍｍｏｌ，５．０当量）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に移した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらにジエチルエーテルで摩砕して、純粋な１２７．２を得た。（８．０ｇ，８８．９４％）。MS(ES):  m/z  269.25  [M+H]+。
【０６５９】
化合物１２７．３の合成。化合物１２７．３を、１２７．２から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：５６．５９％）。
【０６６０】
化合物１２７．４の合成。化合物１２７．４を、１２８．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、手順Ｂを使用して合成した（収率：５４．９９％）。
【０６６１】
化合物Ｉ−２３５の合成。１２７．４（０．１８ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３５３ｇ，３．１ｍｍｏｌ，１０．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に移した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、純粋なＩ−２３５（０．１２ｇ，７７．９２％）を得た。MS(ES):  m/z  499.36  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.31%,  HPLC純度:  95.29%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  7.92  (s,  1H),  7.90-7.88  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.80-7.78  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  3.48  (s,  3H),  3.34  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  1.87-1.84  (m,  1H),  1.03-0.90  (m,  4H)。
【０６６２】
実施例１２８：Ｎ−（４−（（２−（ジメチルホスホリル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１２５の合成。
【化２１１】
2019535807.tif 000270
【化２１２】
2019535807.tif 000271
【０６６３】
化合物１２８．１の合成。ホスホン酸ジエチル（５．０ｇ，３６．２０ｍｍｏｌ，１当量）のテトラヒドロフラン中の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（５．４３ｇ，７２．４ｍｍｏｌ，２当量）および炭酸カリウム（１４．９８ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。この反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１２８．１を得た。（２．３ｇ，８１．３９％）。MS(ES):  m/z  79.05  [M+H]+。
【０６６４】
化合物１２８．２の合成。２−ヨードアニリン（１．０ｇ，４．５７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物１２８．１（０．４６３ｇ，５．９４ｍｍｏｌ，１．３当量）およびリン酸カリウム（１．９３７ｇ，９．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、そして酢酸パラジウム（０．１０３ｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５２９ｇ，０．９１４ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を再度１０分間脱気し、そして１２０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのジクロロメタン中３％のメタノール中に溶出させて、１２８．２を得た。（０．４８ｇ，６２．１５％）。MS(ES):  m/z  170.16  [M+H]+。
【０６６５】
化合物１２８．３の合成。化合物を、１．９および１２８．２から、一般手順Ａを使用して合成して、１２８．３（収率：５．０２％）を得た。MS(ES):  m/z  351.74  [M+H]+。
【０６６６】
化合物Ｉ−１２５の合成。化合物Ｉ−１２５を、１２８．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１９．３２％）。MS(ES):  m/z  400.39  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.05%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  1H),  9.39  (s,  1H),  7.73-7.68  (dd,  J=8.0Hz,  12.0Hz,  1H),  7.62-7.53  (m,  2H),  7.49  (s,  1H),  7.33-7.29  (t,  J=7.6Hz,  1H),  3.28  (s,  3H),  1.97-1.96  (m,  1H),  1.70  (s,  3H),  1.67  (s,  3H),  0.77-0.75  (m,  4H)。
【０６６７】
実施例１２９：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−６２の合成。
【化２１３】
2019535807.tif 000272
【０６６８】
化合物１２９．１の合成。１．４（０．３００ｇ，１．２８ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の溶液に、ジヒドロピラン（０．４３０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ，４．０当量）およびｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．０３２ｇ，０．１２８ｍｍｏｌ，０．１当量）を窒素雰囲気下で添加し、そして９０℃で一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を３０％の酢酸エチル−ヘキサン中に溶出させて、純粋な１２９１．１（０．３２５ｇ，７９．７１％）を得た。MS(ES):  m/z  319.33  [M+H]+。
【０６６９】
化合物１２９．２の合成。１２９．１（０．３２５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０６５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１２９．２（０．２１５ｇ，７３．０３％）を得た。MS(ES):  m/z  289.35  [M+H]+。
【０６７０】
化合物１２９．３の合成。１．９（０．１ｇ，０．４５８ｍｍｏｌ，１．０当量）および１２９．２（１．０ｇ，１．６０３ｍｍｏｌ，３．５当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（２．０ｍＬ，１．６０３ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで洗浄した。水層を１Ｎの塩酸で酸性にし、沈殿した固体を濾過し、そして水で洗浄し、十分に乾燥させて、１２９．３（０．１６２ｇ，７５．１６％）を得た。MS  (ES):  m/z  470.93  [M+H]+。
【０６７１】
化合物１２９．４の合成。ジメチルアセトアミド（２．５ｍＬ）中の１２９．３（０．１６２ｇ，０．３４４ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．１１７ｇ，１．３７６ｍｍｏｌ，４．０当量）、炭酸セシウム（０．３３６ｇ，１．０３２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３９９ｇ，０．０６９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応物をマイクロ波照射下で１４０℃で加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、水中０．１％のギ酸／アセトニトリルを勾配法で使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、純粋な１２９．４（０．１２０ｇ，６７．１３％）を得た。MS(ES):  m/z  519.58  [M+H]+。
【０６７２】
化合物Ｉ−６２の合成。０℃に冷却した１２９．４（０．１２０ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを滴下により添加し、そして１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物質を得、これをメタノール（５ｍＬ）で溶解し、そしてポリマーに結合したテトラアルキルアンモニウムカーボネートで中和した。反応混合物を濾過し、そして濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテルで摩砕して、純粋なＩ−６２（０．０７５ｇ，７４．６０％）を得た。MS(ES):  m/z  435.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.64%,  HPLC純度:  98.47%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  13.70  (s,  1H),  10.78  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  7.75  (s,  1H),  7.65-7.63  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.57-7.55  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.31-7.27  (d,  J=7.2Hz,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.39  (s,  3H),  2.01  (s,  1H),  0.80  (s,  4H)。
【０６７３】
実施例１３０：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−７０の合成。
【化２１４】
2019535807.tif 000273
【０６７４】
化合物１３０．１の合成。３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．５ｇ，７．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピロリジン（０．５９４ｇ，８．３７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート（５．７８ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．９５ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。
【０６７５】
反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１３０．１（１．０ｇ，５２．５２％）を得た。MS(ES):  m/z  251.25  [M+H]+。
【０６７６】
化合物１３０．２の合成。１３０．１（１．０ｇ，３．９９ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１３０．２を得た。（０．８ｇ，９０．８９％）。MS(ES):  m/z  221.27  [M+H]+。
【０６７７】
化合物１３０．３の合成。化合物１３０．３を、１．９および１３０．２から、一般手順Ａを使用して合成した（収率：４３．４１％）。MS  (ES):  m/z  402.85  [M+H]+。
【０６７８】
化合物Ｉ−７０の合成。化合物Ｉ−７０を、１３０．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：４４．６％）、MS(ES):  m/z  451.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.09%,  HPLC純度:  95.0%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (s,  2H),  8.75  (s,  1H),  7.82  (s,  1H),  7.49-7.47  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.20-7.18  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.48  (s,  4H),  3.30  (s,  3H),  2.02  (s,  1H),  1.85  (s,  4H),  0.81  (s,  4H)。
【０６７９】
実施例１３１：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−７１の合成。
【化２１５】
2019535807.tif 000274
【化２１６】
2019535807.tif 000275
【０６８０】
化合物１３１．１の合成。３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびモルホリン（０．４８５ｇ，５．５７ｍｍｏｌ，１．１当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（３．８５ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中５０％の酢酸エチルに溶出させて、純粋な１３１．１（１．２ｇ，８８．８５％）を得た。MS(ES):  m/z  267.25  [M+H]+。
【０６８１】
化合物１３１．２の合成。１３１．１（１．２ｇ，４．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１３１．２を得た。（０．９ｇ，８４．５２％）。MS(ES):  m/z  237.27  [M+H]+。
【０６８２】
化合物１３１．３の合成。化合物を、１．９および１３１．２から、一般手順Ａを使用して合成して、１３１．３（収率：３３．９２％）を得た。MS  (ES):  m/z  418.85  [M+H]+。
【０６８３】
化合物Ｉ−７１の合成。化合物Ｉ−７１を、１３１．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（０．００５ｇ，１．７２％）。MS  (ES):  m/z  467.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.34%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  7.64-7.62  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.20  (s,  1H),  7.14-7.12  (d,  J=8.0Hz,  2H),  3.99  (s,  3H),  3.73  (bs,  4H),  3.67  (bs,  4H),  3.48  (s,  3H),  1.83  (s,  1H),  1.04-1.02  (m,  2H),  0.98-0.90  (m,  2H)。
【０６８４】
実施例１３２：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７３の合成。
【化２１７】
2019535807.tif 000276
【０６８５】
化合物５５．１の合成。化合物５５．１を、１．９および３−フルオロ−２−メトキシアニリンから、一般手順Ａを使用して合成した（収率：８１．０７％）。MS  (ES):  m/z  323.7  [M+H]+。
【０６８６】
化合物Ｉ−７３の合成。化合物Ｉ−７３を、５５．１および５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：４６．９５％）、MS(ES):  m/z  413.29  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.05%,  HPLC純度:  96.79%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.86  (bs,  1H),  9.86  (bs,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.95  (bs,  1H),  7.43-7.41  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.22-7.17  (m,  1H),  7.03-6.96  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  2.28  (s,  3H)。
【０６８７】
実施例１３３：６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７４の合成。
【化２１８】
2019535807.tif 000277
【０６８８】
化合物Ｉ−７４の合成。化合物Ｉ−７４を、５５．１および２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：３９．４１％）、MS(ES):  m/z  410.34  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.95%,  HPLC純度:  96.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.13  (s,  1H),  8.88  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.49-7.45  (t,  J=8.0Hz,  3H),  7.21-7.15  (q,  J=8.0Hz,  1H),  7.06-7.01  (t,  J=6.4Hz,  1H),  3.89  (s,  3H),  2.54  (s,  3H),  2.45  (s,  3H),  2.32  (s,  3H)。
【０６８９】
実施例１３４：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７５の合成。
【化２１９】
2019535807.tif 000278
【０６９０】
化合物Ｉ−７５の合成。化合物Ｉ−７５を、５５．１および６−メチルピリダジン−３−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．６５％）、MS(ES):  m/z  396.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  97.57%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.85  (s,  1H),  10.22  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.32-8.30  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.50-7.47  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.43-7.41  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.20-7.15  (q,  J=8.0Hz,  1H),  7.04-7.01  (d,  2H),  3.90  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  2.67  (s,  3H)。
【０６９１】
実施例１３５：４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−７６の合成。
【化２２０】
2019535807.tif 000279
【０６９２】
化合物Ｉ−７６の合成。化合物Ｉ−７６を、５５．１および４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３０．４１％）、MS(ES):  m/z  425.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.57%,  HPLC純度:  95.02%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (s,  1H),  9.84  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.46-7.37  (m,  2H),  7.23-7.19  (m,  1H),  7.03-7.01  (m,  1H),  6.86  (s,  1H),  4.44  (s,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.36  (s,  3H),  3.35  (s,  3H)。
【０６９３】
実施例１３６：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１０１の合成。
【化２２１】
2019535807.tif 000280
【０６９４】
化合物１３６．１の合成。（２−アミノピリジン−４−イル）メタノール（０．５ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の冷溶液に、０℃でイミダゾール（０．２７４ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を５分間撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６１６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をヘキサン中２〜３％の酢酸エチルに溶出させて、純粋な５５．１（０．６ｇ，６２．４９％）を得た。MS(ES):  m/z  239.41  [M+H]+。
【０６９５】
化合物１３６．２の合成。化合物１３６．２を、７３．１および１３６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２５．７０％）。MS  (ES):  m/z  542.12  [M+H]+。
【０６９６】
化合物Ｉ−１０１の合成。１３６．２（０．０８２ｇ，０．１５１ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の溶液に、０℃でテトラブチルアンモニウムフルオリド（０．０８１ｇ，０．３０２ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加し、そして反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して、粗製固体を得た。この粗製固体をジクロロメタン中１０％のメタノールに溶解させ、ブラインで洗浄し、そして減圧下で濃縮して、純粋なＩ−１０１（０．０３２ｇ，４９．４７％）を得た、MS(ES):  m/z  427.86  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.07%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.752  (s,  1H),  9.78  (s,  1H),  8.85  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.60-7.58  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25-7.18  (m,  3H),  6.86  (s,  1H),  4.49  (s,  2H),  4.12-4.08  (q,  J=5.2Hz,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.27  (s,  3H)。
【０６９７】
実施例１３７：２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１３の合成。
【化２２２】
2019535807.tif 000281
【０６９８】
Ｉ−１１３の合成。化合物Ｉ−１１３を、８６．２および６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２１．０７％）、MS(ES):  m/z  479.31  [M+H]+  ,  LCMS純度:  93.97%,  HPLC純度:  97.02%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.807  (s,  1H),  10.24  (s,  1H),  9.12  (s,  1H),  8.11-8.09  (d,  J=  8.4Hz,  1H),  7.94-7.90  (m,  2H),  7.827-7.737  (m,  2H),  7.21-7.33  (m,  2H),  7.19  (s,  1H),  3.27  (s,  3H),  3.16  (s,  3H)。
【０６９９】
実施例Ｉ−１３８：４−（（６−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−Ｎ−エチル−３−メトキシベンズアミド，Ｉ−１１４の合成。
【化２２３】
2019535807.tif 000282
【０７００】
化合物１３８．１の合成。３−メトキシ−４−ニトロ安息香酸（１．０ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびエチルアミン（０．２９６ｇ，６．５９ｍｍｏｌ，１．３当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート））（２．９ｇ，７．６０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、その後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９６ｇ，１５．２１ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中５０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１３８．１（１．０ｇ，８７．９３％）を得た。MS(ES):  m/z  225.22  [M+H]+。
【０７０１】
化合物１３８．２の合成。１３８．１（１．０ｇ，４．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１３９．２（０．８５ｇ，９８．１２％）を得た。MS(ES):  m/z  195.23  [M+H]+。
【０７０２】
化合物１３８．３の合成。化合物１３８．３を、１３９．２および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：４９．３１％）。MS  (ES):  m/z  376.81  [M+H]+。
【０７０３】
化合物Ｉ−１１４の合成。化合物Ｉ−１１４を、１３８．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２２．１３％）、MS(ES):  m/z  425.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.40%,  HPLC純度:  95.03%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (s,  2H),  8.73  (s,  1H),  8.45  (s,  1H),  7.83  (s,  1H),  7.54-7.48  (m,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.28-3.26  (m,  5H),  1.99  (m,  1H),  1.13-1.09  (t,  J=7.2Hz,  3H),  0.79  (s,  4H)。
【０７０４】
実施例１３９：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１５の合成。
【化２２４】
2019535807.tif 000283
【０７０５】
化合物Ｉ−１１５の合成。化合物Ｉ−１１５を、５−モルホリノピリジン−２−アミンおよび７３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１８．７７％）、MS(ES):  m/z  482.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.54%,  HPLC純度:  96.43%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  13.70  (s,  1H),  10.68  (s,  1H),  9.60  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  7.95  (s,  2H),  7.56-7.55  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  7.32-7.03  (m,  2H),  3.80  (s,  3H),  3.73  (t,  4H),  3.26  (s,  3H),  3.07  (t,  4H)。
【０７０６】
実施例１４０：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（６−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１６の合成。
【化２２５】
2019535807.tif 000284
【化２２６】
2019535807.tif 000285
【０７０７】
化合物１４０．１の合成。３−メトキシアゼチジン（２．０ｇ，２２．９６ｍｍｏｌ，１．５当量）および２−クロロ−６−ニトロピリジン（２．４３ｇ，１５．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の溶液に、重炭酸ナトリウム（２．５７ｇ，３０．６０ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１４１．１（２．０ｇ，６２．４７％）を得た。MS(ES):  m/z  210.21  [M+H]+。
【０７０８】
化合物１４０．２の合成。１４０．１（２．０ｇ，９．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．４ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１４１．２を得た。（１．５ｇ，８７．５５％）。MS(ES):  m/z  180.22  [M+H]+。
【０７０９】
化合物Ｉ−１１６の合成。化合物Ｉ−１１６を、７３．１および１４０．２から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：３．７５％）、MS(ES):  m/z  482.94  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.80%,  HPLC純度:  95.08%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  13.98  (s,  1H),  10.65  (s,  1H),  9.44  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  7.54  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.19  (s,  3H),  5.91  (s,  1H),  4.24  (s,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.79  (s,  3H),  3.61  (s,  2H),  3.26  (s,  3H),  3.22  (s,  3H)。
【０７１０】
実施例１４１：２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１１８の合成。
【化２２７】
2019535807.tif 000286
【化２２８】
2019535807.tif 000287
【０７１１】
化合物１４１．１の合成。５−ブロモ−２−ニトロピリジン（２．０ｇ，９．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中のピペリジン（１．６７４ｇ，１９．７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびトリエチルアミン（１．０９ｇ，１０．８３ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、純粋な１４１．１（１．１ｇ，５３．８８％）を得た。MS(ES):  m/z  208.23  [M+H]+。
【０７１２】
化合物１４１．２の合成。１４１．１（１．１ｇ，５．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１４１．２を得た。（０．７ｇ，７４．４０％）。MS(ES):  m/z  178.25  [M+H]+。
【０７１３】
化合物Ｉ−１１８の合成。化合物Ｉ−１１８を、８６．２および１４１．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：９．２９％）、MS(ES):  m/z  494.59  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.43%,  HPLC純度:  98.72%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):  14.41  (bs,  1H),  11.36  (bs,  1H),  9.41  (s,  1H),  7.77-7.73  (m,  2H),  7.44-7.42  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.29-7.28  (d,  J=2.8Hz,  1H),  7.20-7.15  (m,  2H),  7.01-6.97  (t,  J=7.2Hz,  1H),  5.90  (s,  1H),  3.47  (s,  3H),  3.07  (m,  4H),  2.94  (s,  3H),  1.72  (m,  4H),  1.59-1.57  (m,  2H)。
【０７１４】
実施例１４２：６−（（２−メチル−４−（（２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１１９の合成。
【化２２９】
2019535807.tif 000288
【０７１５】
化合物Ｉ−１１９の合成。化合物Ｉ−１１９を、６−アミノピラジン−２−カルボニトリルおよび８６．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．２５％）、MS(ES):  m/z  437.19  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.05%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.94  (s,  1H),  10.64  (bs,  1H),  9.29  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  8.62  (s,  1H),  7.95-7.93  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.88-7.79  (m,  2H),  7.44-7.40  (m,  1H),  7.19  (s,  1H),  3.28  (s,  3H),  3.17  (s,  3H)。
【０７１６】
実施例１４３：６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１２０。
【化２３０】
2019535807.tif 000289
【０７１７】
化合物Ｉ−１２０の合成。化合物Ｉ−１２０を、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンおよび４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．０４０ｇ、収率：２７．０３％）。MS(ES):  m/z  475.50  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.34%,  HPLC純度:  97.70%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  1H),  9.77  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  8.11  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.55-7.51  (m,  2H),  7.24-7.20  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.02  (s,  1H),  6.73  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.62  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.26  (s,  3H)。
【０７１８】
実施例１４４：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１２１の合成。
【化２３１】
2019535807.tif 000290
【０７１９】
化合物Ｉ−１２１の合成。化合物Ｉ−１２１を、６−メチルピリダジン−３−アミンおよび４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．０４０ｇ、収率：２８．０４％）。MS(ES):  m/z  458.50  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.36%,  HPLC純度:  95.11%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  10.19  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.29  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.59-7.46  (m,  3H),  7.23-7.19  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  6.73  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.63  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  2.48  (s,  3H)。
【０７２０】
実施例１４５：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−１２２の合成。
【化２３２】
2019535807.tif 000291
【０７２１】
化合物Ｉ−１２２の合成。化合物Ｉ−１２２を、６−アミノピコリノニトリルおよび４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．０３５ｇ、収率：２４．０１％）。MS(ES):  m/z  468.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.31%,  HPLC純度:  99.49%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (bs,  1H),  10.29  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.08-8.05  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.91-7.87  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.78-7.78  (d,  J=2.0Hz,  1H),  7.61-7.52  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.29-7.25  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.74-6.73  (d,  J=2.0Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.62  (s,  3H),  3.29  (s,  3H)。
【０７２２】
実施例１４６：６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１２３の合成。
【化２３３】
2019535807.tif 000292
【０７２３】
化合物Ｉ−１２３の合成。化合物Ｉ−１４６を、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンおよび４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した（０．０３９ｇ、収率：２６．５２％）。MS(ES):  m/z  472.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.48%,  HPLC純度:  95.82%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.83  (bs,  1H),  10.10  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  7.78  (s,  1H),  7.56-7.49  (m,  3H),  7.23  (s,  1H),  6.73  (s,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.62  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.43  (s,  3H),  2.30  (s,  3H)。
【０７２４】
実施例１４７：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１２４の合成。
【化２３４】
2019535807.tif 000293
【０７２５】
化合物Ｉ−１２４の合成。化合物Ｉ−１２４を、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび４２．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．０５５ｇ、収率：３３．５６％）。MS(ES):  m/z  526.54  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.19%,  HPLC純度:  97.65%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.60  (bs,  1H),  9.55  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  7.93  (s,  2H),  7.78-7.77  (d,  J=4.0Hz,  1H),  7.58-7.39  (m,  3H),  7.24-7.20  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.04  (s,  1H),  6.73-6.72  (d,  J=4.0Hz,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.62  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  3.06  (m,  4H),  1.62  (m,  4H),  1.51  (m,  2H)。
【０７２６】
実施例１４８：３−（ジフルオロメチル）−６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−１９１の合成。
【化２３５】
2019535807.tif 000294
【０７２７】
化合物Ｉ−１９１の合成。化合物Ｉ−１９１を、５５．１および６−アミノ−３−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２７．２６％）。MS(ES):  m/z  456.36  [M+H]+,  LCMS純度:  99.36%,  HPLC純度:  97.87%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (s,  1H),  9.37  (s,  1H),  8.90  (s,  1H),  8.19-8.17  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.79-7.77  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.61-7.62  (t,  1H),  7.50  (s,  2H),  7.26-7.21  (m,  1H),  7.08-7.03  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.10  (s,  3H)。
【０７２８】
実施例１４９：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２２１の合成。
【化２３６】
2019535807.tif 000295
【０７２９】
化合物１４９．１の合成。５−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ，６３．６６ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、ボランテトラヒドロフラン錯体（１９４ｍＬ，１９０．９８ｍｍｏｌ，３．０当量）を−０．５℃で滴下により添加した。この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を−０．５℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、その後、４Ｎの塩酸（３０ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１４９．１（５．８ｇ，６３．６７％）を得た。MS(ES):  m/z  144.10  [M+H]+。
【０７３０】
化合物１４９．２の合成。１４９．１（５．８ｇ，４０．５３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１６．１２ｇ，４９．４５ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加した。１，２−ジブロモエタン（６０．９１ｇ，３２４．２４ｍｍｏｌ，１．２２当量）をこの反応混合物に滴下により添加した。この反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をリン酸ナトリウムの１０％溶液（９０ｍＬ）に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中３５％の酢酸エチル中に溶出させて、１４９．２を得た。（４．０ｇ，３９．４７％）。MS(ES):  m/z  251.05  [M+H]+。
【０７３１】
化合物１４９．３の合成。１４９．２（３．０ｇ，１２．００ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、Ｎ−メチルピロリジン（１２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を１３５℃で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、１４９．３を得た。（０．３０ｇ，１４．７８％）。MS(ES):  m/z  170.14  [M+H]+。
【０７３２】
化合物１４９．４の合成。１４９．３（０．３ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１４９．４（０．２２ｇ，８９．１３％）を得た。MS(ES):  m/z  140.16  [M+H]+。
【０７３３】
化合物Ｉ−２２１の合成。化合物Ｉ−２２１を、１４９．４および７３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１９．９６％）。MS(ES):  m/z  442.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.79%,  HPLC純度:  98.27%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.58  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  8.83  (s,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.33-7.19  (m,  2H),  6.90  (s,  1H),  6.24  (s,  1H),  4.77  (s,  2H),  4.08-4.00  (m,  4H),  3.83  (s,  3H),  3.18  (s,  3H)。
【０７３４】
実施例１５０：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピコリノニトリル，Ｉ−１３４の合成。
【化２３７】
2019535807.tif 000296
【化２３８】
2019535807.tif 000297
【０７３５】
化合物１５０．１の合成。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の６−アミノ−３−ブロモピコリノニトリル（０．５ｇ，２．５２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびピロリジン−２−オン（０．２５８ｇ，３．０３ｍｍｏｌ，１．２当量）に、Ｎ−デスメチルクロザピン（０．０７９ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，０．１当量）、リン酸カリウム（１．０７ｇ，５．０４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびヨウ化銅（０．０２４ｇ，０．１２６ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を４８時間還流させた。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１５０．１（０．１２５ｇ，２９．３８％）を得た。MS(ES):  m/z  203.22  [M+H]+。
【０７３６】
化合物Ｉ−１３４の合成。化合物Ｉ−１３４を、７３−１および１５０．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（０．０２８ｇ、収率：３７．６２％）。MS(ES):  m/z  505.28  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  98.40%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.86  (bs,  1H),  10.37  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.14-8.11  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.92-7.90  (d,  J=9.6Hz,  1H),  7.63-7.61  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.27-7.19  (m,  2H),  3.84-3.81  (m,  5H),  3.29  (s,  3H),  3.15-3.14  (d,  J=4.4Hz,  2H),  2.17-2.10  (m,  2H)。
【０７３７】
実施例１５１：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−メチルピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１３５の合成。
【化２３９】
2019535807.tif 000298
【化２４０】
2019535807.tif 000299
【０７３８】
化合物１５１．１の合成。６−アミノピラジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ，８．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．２２ｇ，１２．５０ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１５１．１（０．７５ｇ，４５．２７％）を得た。MS(ES):  m/z  200.01  [M+H]+。
【０７３９】
化合物１５１．２の合成。１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）と水（ｍＬ）との混合物中の１５１．１（０．７５ｇ，３．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）に、トリメチルボロキシン（０．４０ｇ，７．５４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。炭酸カリウム（１．５６ｇ，１１．３１ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３５ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１５１．２（０．１５ｇ，２９．６７％）を得た。MS(ES):  m/z  135.14  [M+H]+。
【０７４０】
化合物Ｉ−１３５の合成。化合物を、７３．１および１５１．２から、一般手順Ｂを使用して合成して、Ｉ−１３５（０．１２５ｇ、収率：３１．０６％）を得た。MS(ES):  m/z  437.24  [M+H]+  ,  LCMS純度:  93.43%,  HPLC純度:  94.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.91  (s,  1H),  10.50  (s,  1H),  9.22  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  7.59-7.58  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.35  (s,  1H),  7.23  (m,  2H),  3.88  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.57  (s,  3H)。
【０７４１】
実施例１５２：Ｎ−（４−（（４−エチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１５２の合成。
【化２４１】
2019535807.tif 000300
【０７４２】
化合物１５２．１の合成。４−エチルアニリン（３．０ｇ，２４．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（３０ｍＬ）中の溶液に、チオシアン酸アンモニウム（１．８８ｇ，２４．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そして臭素溶液（３．９６ｇ，２４．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、重炭酸ナトリウムの飽和溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１５２．１を得た。（１．１０ｇ，２４．９３％）。MS(ES):  m/z  179.25  [M+H]+。
【０７４３】
化合物１５２．２の合成。１５２．１（１．１ｇ，６．１７ｍｍｏｌ，１．０当量）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（４．１４ｇ，７４．０４ｍｍｏｌ，１２．０当量）の水溶液を添加した。反応混合物を４８時間還流させた。この反応混合物を室温で維持し、ヨウ化メチル（０．９６３ｇ，６．７８ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そしてこの反応物を１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、１５２．２を得た。（０．５ｇ，４８．４４％）。MS(ES):  m/z  168.27  [M+H]+。
【０７４４】
化合物１５２．３の合成。化合物１５２．３を、１．９および１５２．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：６８．７５％）。MS  (ES):  m/z  349.85  [M+H]+。
【０７４５】
化合物１５２．４の合成。１５２．３（０．１１ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（０．２ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（０．２１４ｇ，６．３ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．１０４ｇ，０．３１５ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中５０％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、１５２．４（０．０９７ｇ、収率：８０．７７％）を得た。MS(ES):  m/z  381.85  [M+H]+。
【０７４６】
化合物Ｉ−１５２の合成。化合物Ｉ−１５２を、１５２．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：２３．７７％）。MS(ES):  m/z  430.24  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.41%,  HPLC純度:  100%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.75-10.73  (d,  J=7.2Hz,  2H),  9.03  (s,  1H),  7.77  (s,  1H),  8.69-7.63  (m,  3H),  3.29  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.75-2.70  (q,  J=7.2Hz,  2H),  1.99  (s,  1H),  1.25-1.22  (t,  J=7.2Hz,  3H),  0.78-0.76  (m,  4H)。
【０７４７】
実施例１５３：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル，Ｉ−１５６。
【化２４２】
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【化２４３】
2019535807.tif 000302
【０７４８】
化合物１５３．１の合成。亜鉛末（６．０８ｇ，９３．０３ｍｍｏｌ，７．０当量）の水（７ｍＬ）中の冷懸濁物に、０℃でジフルオロメタンスルホン酸次亜塩素酸無水物（２．０ｇ，１３．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１５３．１を得た。（２．１０ｇ，５３．４８％）。MS(ES):  m/z  296.53  [M+H]+。
【０７４９】
化合物１５３．２の合成。６−クロロピリジン−２−アミン（０．５ｇ，３．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）および１５３．１（３．４５ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ，３．０当量）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合物中の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（１．７５ｇ，１９．４５ｍｍｏｌ，５．０当量）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で閉鎖容器内で８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１５３．２を得た。（０．０９５ｇ，１３．６８％）。MS(ES):  m/z  179.57  [M+H]+。
【０７５０】
化合物１５３．３の合成。１５３．２（０．０９５ｇ，０．５３２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシアン化亜鉛（０．０３７ｇ，０．３１９ｍｍｏｌ，０．６当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の溶液。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．００８ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，０．０２当量）を添加し、そしてアルゴン雰囲気下で再度１０分間脱気した。この反応混合物を１６０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１５３．３を得た。（０．０６ｇ，６６．６８％）。MS(ES):  m/z  170.13  [M+H]+。
【０７５１】
化合物Ｉ−１５６の合成。化合物Ｉ−１５６を、７３．１および１５３．３から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：２８．７５％）。MS(ES):  m/z  472.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.10%,  HPLC純度:  96.85%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.84  (bs,1H),  9.42  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.20-8.18  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.80-7.78  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.67-7.65  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.49  (s,  1H),  7.35-7.25  (m,  2H),  3.84  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.10  (s,  1H)。
【０７５２】
実施例１５４：６−（（５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２１の合成。
【化２４４】
2019535807.tif 000303
【０７５３】
化合物Ｉ−２１の合成。化合物Ｉ−２１を、５−フルオロ−４−メチルピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２２．７２％）、MS(ES):  m/z  476.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.07%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.86  (bs,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.15  (s,  1H),  7.99  (bs,  1H),  7.67-7.65  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.32-7.28  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.98  (bs,  1H),  5.8  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.28  (s,  3H)。
【０７５４】
実施例１５５：６−（（４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１９の合成。
【化２４５】
2019535807.tif 000304
【０７５５】
化合物Ｉ−１９の合成。化合物Ｉ−１９を、（２−アミノピリジン−４−イル）メタノールおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：５．４３％）。MS(ES):  m/z  474.58  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.36%,  HPLC純度:  96.55%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.02  (bs,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.20  (s,  3H),  7.68-7.59  (m,  3H),  7.30  (s,  1H),  6.92-6.90  (d,  J=4.8Hz,  1H),  4.52  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.30  (s,  3H),  2.54  (s,  1H)。
【０７５６】
実施例Ｉ−１５６：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２４の合成。
【化２４６】
2019535807.tif 000305
【０７５７】
化合物Ｉ−２４の合成。化合物Ｉ−２４を、５−（ピペリジン−１−イル）ピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１３．６８％）、MS(ES):  m/z  527.76  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.24%,  HPLC純度:  96.02%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.79  (bs,  2H),  8.94  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.59-7.58  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.44-7.43  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.32-7.28  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.77-6.44  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.09  (s,  4H),  1.64  (s,  4H),  1.52  (s,  2H)。
【０７５８】
実施例１５７：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−モルホリノピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２０の合成。
【化２４７】
2019535807.tif 000306
【０７５９】
化合物Ｉ−２０の合成。化合物Ｉ−２０を、５−モルホリノピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１３．６８％）、MS(ES):  m/z  527.76  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.24%,  HPLC純度:  96.02%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.79  (bs,  2H),  8.94  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.96  (s,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.59-7.58  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.44-7.43  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.32-7.28  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.77-6.44  (m,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.09  (s,  4H),  1.64  (s,  4H),  1.52  (s,  2H)。
【０７６０】
実施例１５８：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル，Ｉ−３１の合成。
【化２４８】
2019535807.tif 000307
【０７６１】
化合物Ｉ−３１の合成。化合物Ｉ−３１を、６−アミノピリミジン−４−カルボニトリルおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１３．７％）  MS(ES):  m/z  470.64  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.47%,  HPLC純度:  93.57%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  11.17  (bs,  1H),  10.85  (bs,  1H),  8.96  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  7.65-7.61  (t,  J=7.6Hz,  2H),  7.31-7.29  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.00  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  3.40  (s,  3H)。
【０７６２】
実施例１５９：２−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）イソニコチノニトリル，Ｉ−３２の合成。
【化２４９】
2019535807.tif 000308
【０７６３】
化合物Ｉ−１５９の合成。化合物Ｉ−１５９を、２−アミノイソニコチノニトリルおよび１．９１から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：２４．７２％）。MS(ES):  m/z  470.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.52%,  HPLC純度:  96.87%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  11.01  (s,  1H),  10.27  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.61  (s,  1H),  8.48-8.48  (d,  J=4.0Hz,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.48-7.34  (m,  2H),  6.97  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.16  (s,  3H)。
【０７６４】
実施例１６０：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ニコチノニトリル，Ｉ−１２の合成。
【化２５０】
2019535807.tif 000309
【０７６５】
化合物Ｉ−１２の合成。化合物Ｉ−１２を、１．９１および６−アミノニコチノニトリルから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２０．６０％）。MS(ES):  m/z  470.68  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.03%,  HPLC純度:  99.75%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.99  (s,  1H),  10.44  (s,  1H),  8.95  (s,  1H),  8.70  (s,  1H),  8.25-8.22  (d,  J=8.8Hz,  1H),  8.15-8.13  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.79-7.78  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.44-7.40  (t,  J=7.6Hz,  1H),  7.17  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.39  (s,  3H)。
【０７６６】
実施例１６１：４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１３の合成。
【化２５１】
2019535807.tif 000310
【０７６７】
化合物Ｉ−１３の合成。化合物Ｉ−１３を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび１．９１から、一般手順Ｃを使用して合成した（収率：１７．２９％）。MS(ES):  m/z  448.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.64%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.52  (s,  1H),  9.51  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.62-7.60  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.55  (s,  1H),  7.40-7.36  (t,  J=7.6Hz,  1H),  6.93  (bs,  1H),  6.36  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.75  (s,  3H),  3.26  (s,  3H)。
【０７６８】
実施例１６２：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−２８（）の合成。
【化２５２】
2019535807.tif 000311
【０７６９】
化合物Ｉ−２８の合成。化合物Ｉ−２８を、６−アミノピコリノニトリルおよび１．９１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１８．１３）  MS(ES):  m/z  470.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.40%,  HPLC純度:  98.61%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.32  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.10-  8.08  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.94-7.89  (t,  J=8.8Hz,  1H),  7.86-7.84  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.65-  7.63  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.56-7.54  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.49-7.41  (m,  2H),  4.47  (s,  3H),  3.80  (s,  3H),  3.32  (s,  3H)。
【０７７０】
実施例１６３：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピリミジン−４−カルボニトリル，Ｉ−２９の合成。
【化２５３】
2019535807.tif 000312
【０７７１】
化合物Ｉ−２９の合成。化合物Ｉ−２９を、６−アミノピリミジン−４−カルボニトリルおよび１．９１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１７．２７）  MS(ES):  m/z  471.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.45%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  11.20  (bs,  1H),  10.83  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.87  (s,  1H),  8.66  (s,  1H),  7.76-7.74  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.69-7.67  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.43-7.39  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.97  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.33  (s,  3H)。
【０７７２】
実施例１６４：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１８の合成。
【化２５４】
2019535807.tif 000313
【０７７３】
化合物Ｉ−１８の合成。化合物Ｉ−１８を、４−メチルピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１１．２４％）、MS(ES):  m/z  458.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.71%,  HPLC純度:  98.00%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  9.49  (bs,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  8.03-  8.01  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.60-  7.59  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.02-6.98  (t,  J=7.6Hz,  1H),  6.79  (s,  1H),  6.75-6.74  (d,  J=5.2Hz,  1H),  5.70  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.73  (s,  3H),  3.58  (s,  3H),  2.29  (s,  3H)。
【０７７４】
実施例１６５：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１５の合成。
【化２５５】
2019535807.tif 000314
【０７７５】
化合物Ｉ−１５の合成。化合物Ｉ−１５を、４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１５．８３％）、MS(ES):  m/z  488.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.20%,  HPLC純度:  98.44%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.51  (s,  1H),  8.29-8.28  (d,  J=5.2Hz,  1H),  7.76-7.74  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.65-7.63  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.36-7.32  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.05-7.04  (d,  J=5.2Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  5.78  (s,  1H),  4.51  (s,  2H),  4.04  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.56  (s,  3H),  3.46  (s,  3H)。
【０７７６】
実施例１６６：６−（（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）ピコリノニトリル，Ｉ−３０の合成。
【化２５６】
2019535807.tif 000315
【０７７７】
化合物Ｉ−３０の合成。化合物Ｉ−３０を、６−アミノピコリノニトリルおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１３．７３％）、MS(ES):  m/z  469.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.85%,  HPLC純度:  96.87%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.81  (bs,  1H),  10.31  (bs,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.10-8.08  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.93-7.89  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.76-7.74  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.59-7.50  (m,  3H),  7.36-7.32  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.97  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  3.31  (s,  3H)。
【０７７８】
実施例１６７：６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２２の合成。
【化２５７】
2019535807.tif 000316
【０７７９】
化合物Ｉ−２２の合成。化合物Ｉ−２２を、２，６−ジメチルピリミジン−４−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：９．２５％）、MS(ES):  m/z  473.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.70  %,  HPLC純度:  96.65  %,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.52  (s,  1H),  7.74-7.64  (m,  3H),  7.36-7.32  (t,  J=8.0Hz,  2H),  4.04  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.54  (s,  3H),  2.68  (s,  3H),  2.43  (s,  3H)。
【０７８０】
実施例１６８：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２３の合成。
【化２５８】
2019535807.tif 000317
【０７８１】
化合物Ｉ−２３の合成。化合物Ｉ−２３を、６−メチルピリダジン−３−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７．２９％）、MS(ES):  m/z  459.63  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.85%,  HPLC純度:  95.09%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.52  (s,  1H),  7.82-7.55  (m,  3H),  7.36-7.32  (t,  J=8.0Hz,  2H),  5.90  (s,  1H),  4.04  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.53  (s,  3H),  2.62  (s,  3H)。
【０７８２】
実施例１６９：４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（ピリジン−２−イルアミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１７の合成。
【化２５９】
2019535807.tif 000318
【０７８３】
化合物Ｉ−１７の合成。化合物Ｉ−１７を、ピリジン−２−アミンおよび１．９２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．９％）、MS(ES):  m/z  444.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  99.55%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  9.96-9.86  (m,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  7.73-  7.67  (m,  2H),  7.60-  7.58  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.32-7.28  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.96  (s,  1H),  3.96  (s,  3H),  3.78  (s,  3H),  3.30  (s,  3H)。
【０７８４】
実施例１７０：２−メトキシ−３−（（６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）ベンズアミド，Ｉ−１２６の合成。
【化２６０】
2019535807.tif 000319
【０７８５】
化合物１．２の合成。化合物１７０．１を、１１４．１および４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４８．９１％）。MS  (ES):  m/z  432.46  [M+H]+。
【０７８６】
化合物Ｉ−１２６の合成。化合物１７０．１（０．１１０ｇ，０．２５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の硫酸（２ｍＬ）中の溶液を６０℃で１時間加熱する。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却する。反応混合物を水に移し、そしてこの溶液のｐＨを、水性アンモニアを使用することにより７に調整して、固体沈殿物を得、これらを濾過して、粗製物質を得る。これらを、ペンタンを使用する摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ−１２６を得る。（収率：２１．２８％）。MS(ES):  m/z  450.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  97.39%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  14.14  (s,  1H),  10.81  (bs,  1H),  8.63  (s,  2H),  8.29-8.28  (d,  J=5.6Hz,  1H),  8.14  (s,  1H),  7.69-7.62  (m,  3H),  7.04-7.02  (d,  J=4.8Hz,  1H),  6.98-6.94  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.59  (bs,  1H),  4.53  (s,  2H),  3.43  (s,  3H),  3.38  (s,  3H),  3.15  (s,  3H)。
【０７８７】
実施例１７１：Ｎ−（４−（（３−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２２３の合成。
【化２６１】
2019535807.tif 000320
【０７８８】
化合物１７１．１の合成。化合物１７１．１を、３−メトキシピリジン−２−アミンおよび１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：８９．１５％）。MS  (ES):  m/z  306.7  [M+H]+。
【０７８９】
化合物Ｉ−２２３の合成。化合物Ｉ−２２３を、１７１．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１７．２５％）、MS(ES):  m/z  355.17  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.64%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.70  (s,  2H),  9.63  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  7.87-7.86  (d,  J=4.4Hz,  1H),  7.38-7.36  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.99-6.96  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  2.02  (m,  1H),  0.83-0.78  (m,  4H)。
【０７９０】
実施例１７２：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１３１の合成。
【化２６２】
2019535807.tif 000321
【０７９１】
化合物１７２．１の合成。（２．０ｇ，１０．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）の２−メトキシ−３−ニトロベンズアミドの、１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中の冷溶液に、ピリジン（２．４１７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ，３．０当量）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５．７５ｇ，２０．４０ｍｍｏｌ，２．０当量）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをジクロロメタン中でさらに磨砕して、純粋な１７２．１（１．０ｇ，５５．０６％）を得た。MS(ES):  m/z  179.15  [M+H]+。
【０７９２】
化合物１７２．２の合成。１７２．１（２．５ｇ，１４．０３ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（４０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミンの５０％溶液（２５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１７２．２（１．３ｇ，４３．８７％）を得た。MS(ES):  m/z  212.18  [M+H]+。
【０７９３】
化合物１７２．３の合成。１７２．２（０．７ｇ，３．３１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、リン酸カリウム（２．１０ｇ，９．９３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物を０℃で冷却し、そして塩化アセチル（０．５１６ｇ，６．６２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を１２０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中１％のメタノール中に溶出させて、純粋な１７２．３（０．３ｇ，３８．４８％）を得た。MS(ES):  m/z  236.20  [M+H]+。
【０７９４】
化合物１７２．４の合成。１７２．３（０．１ｇ，０．４２５ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０８ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１７２．４（０．０４ｇ，４５．８４％）を得た。MS(ES):  m/z  206.22  [M+H]+。
【０７９５】
化合物１７２．５の合成。化合物１７２．５を、１．９および１７２．４から、一般手順Ａを使用して合成して、１．５（収率：２６．３１％）を得た。
【０７９６】
化合物Ｉ−１３１の合成。化合物Ｉ−１３１を、１７２．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４．４４％）。
【０７９７】
実施例１７３：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール３−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−１３６の合成。
【化２６３】
2019535807.tif 000322
【０７９８】
化合物Ｉ−１３６の合成。化合物Ｉ−１３６を、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび１．９から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１４．１４％）、MS(ES):  m/z  400.27  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.81%,  HPLC純度:  98.21%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  9.72  (bs,  1H),  8.84  (s,  1H),  7.55  (s,  2H),  7.21  (s,  2H),  6.67  (bs,  1H),  6.27  (s,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  3.28  (s,  3H)。
【０７９９】
実施例１７４：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−イソプロピルピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１５８の合成。
【化２６４】
2019535807.tif 000323
【０８００】
化合物１７４．１の合成。アセトニトリル中の化合物６−アミノピラジン−２−カルボニトリル（５．０ｇ，４１．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１１．１１５ｇ，６２．４４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中２％のメタノール中に溶出させて、１７４．１を得た。（５．３ｇ、収率：６３．９８％）。MS  (ES):  m/z  200.01  [M+H]+。
【０８０１】
化合物１７４．２の合成。１７４．１（０．５ｇ，２．５１ｍｍｏｌ，１．０当量）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．１０ｇ，６．５３ｍｍｏｌ，２．６当量）の、トルエン（１３ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の溶液。この反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。酢酸パラジウム（０．０５６ｇ，０．２５１ｍｍｏｌ，０．１当量）、トリフェニルホスフィン（０．１３１ｇ，０．５０２ｍｍｏｌ，０．２当量）およびリン酸カリウム（１．５９ｇ，７．５３ｍｍｏｌ，３．０当量）を反応混合物に添加し、そして再度、反応混合物をアルゴンにより３０分間脱気した。さらに、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、水を反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中２％のメタノール中に溶出させて、純粋な１７４．２（０．３ｇ，７４．５５％）を得た。MS(ES):  m/z  161.18  [M+H]+。
【０８０２】
化合物１７４．３の合成。１７４．２（０．４ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０１６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１．３（０．３８ｇ，９３．８２％）を得た。MS(ES):  m/z  163.20  [M+H]+。
【０８０３】
化合物Ｉ−１５８の合成。化合物Ｉ−１５８を、１７４．３および１．９１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１６．０５％）。MS(ES):  m/z  465.42  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.37%,  HPLC純度:  97.61%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.89  (bs,  1H),  10.55  (s,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.96  (s,  1H),  7.64-7.61  (dd,  J=2.0Hz,  7.8Hz,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.29-7.23  (m,  2H),  3.83  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  2.93-2.90  (m,  1H),  1.28  (s,  3H),  1.27  (s,  3H)。
【０８０４】
実施例１７５：Ｎ−（４−（（３−（４，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１４９の合成。
【化２６５】
2019535807.tif 000324
【０８０５】
化合物１７５．１の合成。化合物を、３−（４，５−ジメチル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）−２−メトキシアニリンおよび１．９から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３２．７２％）。MS(ES):  m/z  400.25  [M+H]+。
【０８０６】
化合物Ｉ−１４９の合成。化合物Ｉ−１４９を、シクロプロパンカルボキサミドおよび１７５．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５２．７１％）。MS(ES):  m/z  449.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.65%,  HPLC純度:  95.05%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.67  (bs,1H),  8.90  (s,  1H),  7.67  (s,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.32-7.24  (m,  2H),  3.62  (s,  3H),  2.32  (s,  3H),  2.30  (s,  6H),  2.02-1.96  (m,  1H),  1.81-0.78  (m,  4H)。
【０８０７】
実施例１７６：Ｎ−（４−（（２−（ジフルオロメトキシ）−４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１５１の合成。
【化２６６】
2019535807.tif 000325
【化２６７】
2019535807.tif 000326
【０８０８】
化合物１７６．１の合成。３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸メチル（３．０ｇ，１５．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（３．１４ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。次いで、２−クロロ−２，２−ジフルオロアセテート（３．２９ｇ，２２．８２ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を冷水に移して、沈殿物を得た。これを濾過して、１７６．１を得た。（３．０ｇ，７９．７７％）。MS(ES):  m/z  248.51  [M+H]+。
【０８０９】
化合物１７６．２の合成。化合物１７６．１（１．５ｇ，６．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）の、メタノール（１０４ｍＬ）と水（２６ｍＬ）との混合物中の溶液に、水酸化ナトリウム（１．９４ｇ，４８．５６ｍｍｏｌ，８．０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を０℃まで冷却した。この溶液のｐＨを、２ＮのＨＣｌを使用することにより６〜７に調整して、固体の沈殿物を得、これを濾過し、そして乾燥させて、１７６．２（１．０ｇ，７０．６８％）を得た。MS(ES):  m/z  234.76  [M+H]+。
【０８１０】
化合物１７６．３の合成。１７６．２（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の溶液に、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（０．１９５ｇ，０．５１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０８３ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ピロリジン（０．０４５ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、１７６．３（０．１２０ｇ，５６．１２％）を得た。MS(ES):  m/z  229.48  [M+H]+。
【０８１１】
化合物１７６．４の合成。１７６．３（０．４８ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（６ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（０．２７５ｇ，５ｍｍｏｌｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１７６．４（０．３５０ｇ，８１．１１％）を得た。MS(ES):  m/z  257.29  [M+H]+。
【０８１２】
化合物１７６．５の合成。１７６．４（０．４８ｇ，１．６８ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．２７５ｇ，５ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下により０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１７６．５（０．０５５ｇ，１０．７３％）を得た。MS(ES):  m/z  438.52  [M+H]+。
【０８１３】
化合物Ｉ−１５１の合成。化合物Ｉ−１５１を、１７６．５およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２３．４０％）。MS(ES):  m/z  487.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.51%,  HPLC純度:  95.50%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.77  (bs,2H),  8.81  (s,  1H),  7.71  (s,  1H),  7.64-7.62  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.52-7.49  (m,  2H),  7.49-7.15  (t,  1H),  3.49  (m,  4H),  3.18  (s,  3H),  2.03-2.00  (m,  1H),  1.86  (m,  4H),  0.81-0.79  (m,  4H)。
【０８１４】
実施例１７７：Ｎ−（４−（（４−エチル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２１７の合成。
【化２６８】
2019535807.tif 000327
【化２６９】
2019535807.tif 000328
【０８１５】
化合物１７７．１の合成。炭酸セシウム（２．８ｇ，０．００８ｍｍｏｌ，１．９当量）のアセトニトリル（２８ｍＬ）中の懸濁物に、Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．５ｇ，０．００４ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、そして０℃まで冷却した。次いで、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（１ｇ，０．００４ｍｍｏｌ，１当量）を、この反応混合物中に１５分以内で滴下により添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、１７７．１を得た。（０．８ｇ，５６．９３％）。MS(ES):  m/z  310.  12  [M+H]+。
【０８１６】
化合物１７７．２の合成。化合物１７７．１（０．２ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびビニルボロン酸（０．２４ｇ，１．６１ｍｍｏｌ，２．５当量）の、トルエン（５ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物中の溶液に、リン酸カリウム（０．４８ｇ，２．２６ｍｍｏｌ，３．５当量）およびｔｅｔｒａｋｉｓ（０．０３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１０分間脱気した。次いで、酢酸パラジウム（０．０１４ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を再度５分間脱気した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で乾燥させて、１７７．２を得た。（０．８ｇ，８０．１４％）。MS(ES):  m/z  257.86  [M+H]+。
【０８１７】
化合物１７７．３の合成。１７７．２（０．２ｇ，１．７７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して１２時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１７７．３（０．１ｇ，５６．１２％）を得た。MS(ES):  m/z  229.48  [M+H]+。
【０８１８】
化合物１７７．４の合成。化合物１７７．４を、１７７．３および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２４．８８％）。MS(ES):  m/z  410.16  [M+H]+。
【０８１９】
化合物Ｉ−２１７の合成。化合物Ｉ−２１７を、１７７．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．０５％）。MS(ES):  m/z  459.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.79%,  HPLC純度:  97.19%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  1H),  10.66  (s,  1H),  8.71  (s,  1H),  7.63  (s,  1H),  7.49-7.44  (m,  2H),  7.31-7.29  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.16  (s,  6H),  2.68-2.63  (q,  J=7.6Hz,  2H),  2.02-1.99  (m,  1H),  1.25-1.21  (t,  J=7.6Hz,  3H),  0.79-0.78  (m,  4H)。
【０８２０】
実施例１７８：Ｎ−（４−（（４−（メトキシメチル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２１８の合成。
【化２７０】
2019535807.tif 000329
【０８２１】
化合物１７８．１の合成。ジイソプロピルアミン（３０．１１ｇ，２９８．１ｍｍｏｌ，２．４当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（１９．０８ｇ，２９８．１ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加し、そして反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（８６．７５ｇ，２９８．１ｍｍｏｌ，２．４当量）を反応混合物に同じ温度で添加し、次いで０℃で維持し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、化合物クロロ（メトキシ）メタン（１０ｇ，１２４．２１ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をブライン溶液に移し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサンで溶出して、１７８．１を得た。（７．０ｇ，１６．８２％）。MS(ES):  m/z  336.12  [M+H]+。
【０８２２】
化合物１７８．２の合成。１７７．１（３．０ｇ，９．７０ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ−メチルピロリジン（３５ｍＬ）中の溶液に、１７８．１（７．０ｇ，２０．８９ｍｍｏｌ，２．１５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を６０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１７８．２（１．２ｇ，４５．０３％）を得た。MS(ES):  m/z  275.29  [M+H]+。
【０８２３】
化合物１７８．３の合成。１７８．２（１．２ｇ，４．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１７８．３を得た。（０．７５０ｇ，７０．１７％）。MS(ES):  m/z  245.31  [M+H]+。
【０８２４】
化合物１７８．４の合成。化合物１７８．４を、１７８．３および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１３．６５％）。MS(ES):  m/z  426.89  [M+H]+。
【０８２５】
化合物Ｉ−２１８の合成。化合物Ｉ−２１８を、１７８．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１３．４６％）、MS(ES):  m/z  475.42  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.30%,  HPLC純度:  99.18%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  8.82  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.57  (s,  1H),  7.55-7.53  (d,  J=6.4Hz,  1H),  7.40-7.38  (d,  J=8.4Hz,  1H),  4.44  (s,  2H),  3.34  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.02-1.99  (m,  1H),  0.87-0.73  (m,  4H)。
【０８２６】
実施例１７９：Ｎ−（２−（（６−（（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピラジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，Ｉ−２２５の合成。
【化２７１】
2019535807.tif 000330
【０８２７】
化合物１７９．１の合成。水（２０ｍＬ）中の２−クロロシクロペンタン−１−オン（１．０ｇ，４．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）を１００℃まで加熱し、これに、塩化第二鉄（１．４８ｇ，９．１７ｍｍｏｌ，２当量）の予熱した溶液を添加した。反応混合物を１００℃で２０分間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却した。この溶液のｐＨを、硫酸アンモニウム溶液を使用することにより７に調整し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１７９．１を得た。（０．５５ｇ，６６．４７％）。MS(ES):  m/z  99.25  [M+H]+。
【０８２８】
化合物１７９．２の合成。化合物１７９．１（０．１００ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、アミノアセトアミド二臭化水素酸塩（０．２３ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、この反応混合物のｐＨを、水酸化アンモニウム溶液を使用することにより８〜９に調整した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌを使用することにより７に調整し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、純粋な１７９．２（０．０２１ｇ，１５．８３％）を得た。MS(ES):  m/z  136.48  [M]+。
【０８２９】
化合物Ｉ−２２５の合成。化合物Ｉ−２２５を、１１５．３および１７９．２から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３５．７６％）。MS(ES):  m/z  481.36  [M+H]+,  LCMS純度:  97.58%,  HPLC純度:  98.32%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.71  (s,  1H),  9.95  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  7.71-7.69  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.59-7.57  (dd,  J=1.2Hz,  8.0Hz,  1H),  7.49-7.45  (t,  J=8.0Hz,  1H),  7.25-7.19  (m,  2H),  3.28  (s,  3H),  3.20  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.92-2.87  (m,  4H),  2.17-2.09  (qui,  J=7.6Hz,  2H)。
【０８３０】
実施例１８０：Ｎ−（４−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパン−カルボキサミド，Ｉ−２２０。
【化２７２】
2019535807.tif 000331
【０８３１】
化合物１８０．１の合成。Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２．０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（１．３５ｇ，９．８３ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加し、その後、３−メトキシアゼチジン塩酸塩（１．２１ｇ，９．８３ｍｍｏｌ，１．２２当量）を滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をリン酸ナトリウムの１０％溶液（９０ｍＬ）に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中３５％の酢酸エチル中に溶出させて、１８０．１を得た。（１．６ｇ，６２．９７％）。MS(ES):  m/z  316.34  [M+H]+。
【０８３２】
化合物１８０．２の合成。１８０．１（１．６ｇ，５．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．６ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１８０．２を得た。（１．２ｇ，８２．８８％）。MS(ES):  m/z  286.36  [M+H]+。
【０８３３】
化合物１８０．３の合成。化合物１８０．３を、１８０．２および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３２．６９％）。MS(ES):  m/z  467.94  [M+H]+。
【０８３４】
化合物Ｉ−２２０の合成。化合物Ｉ−２２０を、１８０．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１２．５１％）、MS(ES):  m/z  516.31  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.39%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHz):  8.49  (s,  1H),  7.36-7.33  (d,  J=8.4Hz,  1H),  6.70  (s,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=8.0Hz,  1H),  4.39  (m,  1H),  4.18-4.15  (m,  2H),  3.82-3.79  (m,  2H),  3.51  (s,  3H),  3.37  (s,  3H),  3.23  (s,  3H),  3.03  (s,  3H),  1.76  (m,  1H),  1.01-0.93  (m,  4H)。
【０８３５】
実施例１８１：Ｎ−（４−（（４−（アゼチジン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２１９の合成。
【化２７３】
2019535807.tif 000332
【０８３６】
化合物１８１．１の合成。Ｎ−（５−フルオロ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５．０ｇ，２０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（７．９８ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加し、その後、アゼチジン塩酸塩（１．８８ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ，１．２２当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をリン酸ナトリウムの１０％溶液（９０ｍＬ）に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中３５％の酢酸エチル中に溶出させて、１８１．１を得た。（３．４ｇ，５９．１６％）。MS(ES):  m/z  286.32  [M+H]+。
【０８３７】
化合物１８１．２の合成。１８１．１（２．０ｇ，７．０１ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．８ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１８１．２を得た。（１．５ｇ，８３．８４％）。MS(ES):  m/z  256.34  [M+H]+。
【０８３８】
化合物１８１．３の合成。化合物１８１．３を、１８１．２および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３９．９２％）。MS(ES):  m/z  437.92  [M+H]+。
【０８３９】
化合物Ｉ−２１９の合成。化合物Ｉ−２１９を、１８１．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３７．１２％）、MS(ES):  m/z  486.30  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  100.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.60  (s,  1H),  8.27  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.29-7.18  (m,  2H),  6.82-6.64  (m,  2H),  3.58-3.38  (m,  4H),  3.26  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.06  (s,  3H),  3.05-3.00  (m,  2H),  1.92-1.84  (m,  1H),  0.74-0.71  (m,  4H)。
【０８４０】
実施例１８２：４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−６−（（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２１４の合成。
【化２７４】
2019535807.tif 000333
【０８４１】
化合物Ｉ−２１４の合成。化合物Ｉ−２１４を、４−（メトキシメチル）ピリジン−２−アミンから、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：１８．９１％）。MS(ES):  m/z  495.26  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  96.75%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (bs,  1H),  9.04  (s,  1H),  6.25-6.24(d,  J=8.0Hz,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=5.6Hz,  1H),  7.69-7.67  (m,  2H),  7.51-7.49  (m,  1H),  7.24-7.11  (m,  1H),  7.04-6.99  (m,  1H),  6.45  (s,  1H),  4.52  (s,  2H),  3.44  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  2.15-2.09  (m,  1H),  1.09-1.04  (m,  2H),  0.79-0.75  (m,  2H)。
【０８４２】
実施例１８３：Ｎ−（４−（（４，５−ジフルオロ−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２３０の合成。
【化２７５】
2019535807.tif 000334
【０８４３】
化合物１８３．１の合成。４，５−ジフルオロ−２−ニトロアニリン（５．０ｇ，０．２８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の冷溶液に、トリエチルアミン（９．６ｍＬ，０．０６８６ｍｍｏｌ，２．３９当量）を滴下により添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（４．８ｍＬ，０．０６１９ｍｍｏｌ，２．１６当量）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中２０％の酢酸エチル中に溶出させて、中間体５．２ｇを得た。この中間体に、水とテトラヒドロフランとの混合物中１Ｍの水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、中間体１８３．１を得た。（２．１ｇ，２９．００％）。MS(ES):  m/z  253.19  [M+H]+。
【０８４４】
化合物１８３．２の合成。１８３．１（２．１ｇ，８．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（４．６ｇ，３３．３２ｍｍｏｌ，４．０当量）およびヨウ化メチル（３．５５ｇ，２４．９９ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中３０％の酢酸エチル中に溶出させて、１８３．２を得た。（１．５ｇ，６７．６７％）。MS(ES):  m/z  267.22  [M+H]+。
【０８４５】
化合物１８３．３の合成。１８３．２（１．５ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．２ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１８３．３（０．３ｇ，２２．５４％）を得た。MS(ES):  m/z  237.24  [M+H]+。
【０８４６】
化合物１８３．４の合成。化合物１８３．４を、１８３．３および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３１．８９％）。MS  (ES):  m/z  418.82  [M+H]+。
【０８４７】
化合物Ｉ−２３０の合成。化合物Ｉ−２３０を、１８３．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２１．９９％）。MS(ES):  m/z  467.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.04%,  HPLC純度:  97.69%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.78  (s,  1H),  8.76  (s,  1H),  8.17  (s,  1H),  7.90-7.85  (dd,  J=2.8Hz,  8.4Hz,  1H),  7.67-7.62  (dd,  J=4.0Hz,  8.0Hz,  1H),  7.60  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.04-1.97  (m,  1H),  0.80-0.78  (m,  4H)。
【０８４８】
実施例１８４：３−（（６−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸，Ｉ−２３１の合成。
【化２７６】
2019535807.tif 000335
【０８４９】
化合物１８４．１の合成。化合物１８４．１を、３−アミノ−２−メトキシ安息香酸および１．９から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３７．５１％）。MS  (ES):  m/z  349.7  [M+H]+。
【０８５０】
化合物Ｉ−２３１の合成。化合物Ｉ−２３１を、１８４．１およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１５．８０％）、MS(ES):  m/z  398.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.57%,  HPLC純度:  94.80%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  13.08  (bs,  1H),  10.81  (s,  1H),  8.84  (s,  1H),  7.73  (s,  1H),  7.69-7.67  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.48-7.44  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.31-7.27  (t,  J=8.0Hz,  1H),  3.79  (s,  3H),  3.38  (s,  3H),  2.06-1.99  (m,  1H),  0.89-0.80  (m,  4H)。
【０８５１】
実施例１８５：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２２２の合成。
【化２７７】
2019535807.tif 000336
【化２７８】
2019535807.tif 000337
【０８５２】
化合物１８５．１の合成。３−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５．０ｇ，４４．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（１．６ｇ，６６．３３ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で添加し、そして反応混合物を３０分間撹拌し、その後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（８．８６ｇ，５３．０６ｍｍｏｌ，１．２当量）を同じ温度で添加した。この反応混合物を室温にし、そして２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出させて、１８５．１を得た。（７．９ｇ，７３．４２％）。MS(ES):  m/z  244.34  [M+H]+。
【０８５３】
化合物１８５．２の合成。ジイソプロピルアミン（０．６２２ｇ，６．１６５ｍｍｏｌ，１．５当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の冷溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（０．３９４ｇ，６．１６５ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そして反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。化合物１８５．１（１．０ｇ，４．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）を反応混合物に添加し、そして−７８℃で１時間撹拌した。テトラヒドロフラン中のヨウ素溶液（０．６３５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，０．５当量）を同じ温度で添加した。１時間後、反応混合物を室温にし、そして２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム水溶液に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチル中に溶出させて、１８５．２を得た。（１．０ｇ，６５．９０％）。MS(ES):  m/z  370.23  [M+H]+。
【０８５４】
化合物１８５．３の合成。１８５．２（０．１５ｇ，０．４０６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびトリフルオロホウ酸ビニルカリウム（０．０９８ｇ，０．７３１ｍｍｏｌ，１．８当量）の、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（０．１６８ｇ，１．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．０１７ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，０．０５当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１８５．３（０．０８０ｇ，７３．１０％）を得た。MS(ES):  m/z  270.38  [M+H]+。
【０８５５】
化合物１８５．４の合成。１８５．３（０．０７ｇ，０．２５９ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ジクロロメタン（１ｍＬ）の混合物中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加した。この反応物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、そして重炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出して、純粋な１８５．４（０．０２５ｇ，６９．１６％）を得た。MS(ES):  m/z  140.11  [M+H]+。
【０８５６】
化合物１８５．５の合成。１８５．４（０．５ｇ，３．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（１．４８６ｇ，１０．７７ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で添加し、そして４−ブロモブタ−１−エン（０．５３４ｇ，３．９５ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。この反応混合物を室温で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１０％の酢酸エチルに溶出して、１８５．５を得た。（０．３４ｇ，４８．９６％）。MS(ES):  m/z  194.21  [M+H]+。
【０８５７】
化合物１８５．６の合成。１８５．５（０．３４ｇ，１．７６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（７ｍＬ）中の溶液に、Ｇｒｕｂｂ第二世代触媒（０．１１０ｇ，０．１７６ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出して、１８５．６を得た。（０．１９ｇ，６５．３７％）。MS(ES):  m/z  166.15  [M+H]+。
【０８５８】
化合物１８５．７の合成。１８５．６（０．１９ｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１８５．７（０．１３ｇ，８２．３７％）を得た。MS(ES):  m/z  138.19  [M+H]+。
【０８５９】
化合物Ｉ−２２２の合成。化合物Ｉ−２２２を、１８５．７および７３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１１．８２％）。MS(ES):  m/z  440.32  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.23%,  HPLC純度:  97.74%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.52  (s,  1H),  9.45  (s,  1H),  8.81  (s,  1H),  7.57-7.55  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25-7.17  (m,  2H),  6.95  (s,  1H),  6.14  (s,  1H),  3.94  (t,  2H),  3.82  (s,  3H),  3.25  (s,  3H),  2.72-2.67  (m,  2H),  1.96  (m,  2H),  1.77-1.74  (m,  2H)。
【０８６０】
実施例１８６：Ｎ−（２−（（６−（（１，３−ジヒドロフロ［３，４−ｃ］ピリジン−６−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，Ｉ−２２７の合成。
【化２７９】
2019535807.tif 000338
【化２８０】
2019535807.tif 000339
【０８６１】
化合物１８１．１の合成。１，３，５−トリオキサン（１２．０ｇ，１３３．２２ｍｍｏｌ，１．０当量）とトリメチルシリルヨージド（７５．９ｇ，３７９．６ｍｍｏｌ，２．８５当量）との反応混合物を４０℃で４８時間撹拌した。この反応の進行をＮＭＲ分析により監視した。反応の完了後、反応混合物を１０５℃で５ｍｍＨｇでの減圧蒸留により精製して、所望の純粋な生成物１８６．１を得た。（３５ｇ，８８．２０％）。1H  NMR  (CDCl3,  400MHz):5.75  (S,  4H)。
【０８６２】
化合物１８６．２の合成。ジイソプロピルアミン（１６．２７ｇ，１６１．１６ｍｍｏｌ，２．４当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）中の溶液を−７８℃まで冷却し、その後、ｎ−ブチルリチウム（１０．３１ｇ，１６１．１６ｍｍｏｌ，２．４当量）を添加し、そして反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。水素化トリブチルスズ（４６．９０ｇ，１６１．１６ｍｍｏｌ，２．４当量）を反応混合物に同じ温度で添加し、次いで０℃で維持し、そして３０分間撹拌した。この反応混合物を−７８℃まで冷却し、化合物１（２０ｇ，６７．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、そして反応混合物を室温まで温めた。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をブライン溶液に移し、そしてジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を溶出液としてのヘキサン中に溶出して、１８６．２を得た。（０．８５ｇ，２．０３％）。MS(ES):  m/z  625.17  [M+H]+。
【０８６３】
化合物１８６．３の合成。５−ブロモ−４−クロロピリジン−２−アミン（２．０ｇ，９．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．２５ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，２．５当量）およびトリエチルアミン（２．４２３ｇ，２４．１ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．１１７ｇ，０．９６４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１０％の酢酸エチル中に溶出させて、１８６．３を得た。（２．１０ｇ，５３．４３％）。MS(ES):  m/z  408.69  [M+H]+。
【０８６４】
化合物１８６．４の合成  １８６．３（０．６５０ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中のオキシビス（メチレン）ビス（トリブチルスタンナン）（０．９９５ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４６ｇ，１．５９ｍｍｏｌ，０．１当量）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．１５２ｇ，３．１９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１５分間脱気した。この反応混合物を１２０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチルに移した。有機層をセライト床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１８％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１８６．４（０．２５０ｇ，４６．６１％）を得た。MS(ES):  m/z  337.39  [M+H]+。
【０８６５】
化合物１８６．５の合成。化合物１８６．５を、１８６．４から、一般手順Ｃを使用して合成した。（収率：７９．０６％）。MS(ES):  m/z  137.15  [M+H]+。
【０８６６】
化合物Ｉ−２２７の合成。化合物Ｉ−２２７を、１１５．３および１８６．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２４．７８％）。MS(ES):  m/z  482.36  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.38%,  HPLC純度:  96.23%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.74  (s,  1H),  9.89  (s,  1H),  8.86  (s,  1H),  8.21  (s,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.72-7.70  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.59-7.57  (d,  J=8.0Hz,  1H),  1.50-1.48  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.21  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  5.00  (s,  4H),  3.28  (s,  3H),  3.22  (s,  3H),  3.18  (s,  3H)。
【０８６７】
実施例１８７：３−（（６−アミノ−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）−２−メトキシ安息香酸，Ｉ−２４１の合成。
【化２８１】
2019535807.tif 000340
【０８６８】
化合物Ｉ−２４１の合成。Ｉ−３３（０．０７０ｇ，０．１８４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（１ｍＬ）中の溶液に、３Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を滴下により添加し、そして反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、水中０．１％のギ酸／アセトニトリルを勾配法で使用する分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、純粋なＩ−２４１（０．０１３ｇ，２１．３４％）を得た、MS(ES):  m/z  330.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100.00%,  HPLC純度:  98.07%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  11.89  (s,  1H),  8.77  (s,  1H),  8.19  (s,  1H),  7.64-7.62  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.41-7.39  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.25-7.21  (t,  J=8.0Hz,  1H),  6.53  (s,  2H),  5.78  (s,  1H),  3.80  (s,  3H),  3.18  (s,  3H)。
【０８６９】
実施例１８８：Ｎ−（４−（（４−シクロブチル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−１８２の合成。
【化２８２】
2019535807.tif 000341
【０８７０】
化合物１８８．１の合成。３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（０．５２０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を同じ温度で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出して、１８８．１を得た。（３．０ｇ，３２．６０％）。MS(ES):  m/z  290.16  [M+H]+。
【０８７１】
化合物１８８．２の合成。１．１（３．０ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシクロブチルボロン酸（１．３ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ，１．２５当量）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（６．７４ｇ，２０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，０．０８当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１８８．２（０．３２ｇ，１５．８０％）を得た。MS(ES):  m/z  196.19  [M+H]+。
【０８７２】
化合物１８８．３の合成。１８８．２（０．３４ｇ，１．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）の、Ｎ−Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）と水（４ｍＬ）との混合物中の溶液に、ナトリウムチオメトキシド水溶液（０．２５２ｇ，３．６１ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃で滴下により添加した。この反応物を１５〜２０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１８８．３（０．２４ｇ，６５．５６％）を得た。MS(ES):  m/z  224.29  [M+H]+。
【０８７３】
化合物１８８．４の合成。１８８．３（０．１４ｇ，０．６２３ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１８８．４（０．０８ｇ，６６．０１％）を得た。MS(ES):  m/z  194.31  [M+H]+。
【０８７４】
化合物１８８．５の合成。化合物１８８．５を、１．９および１８８．４から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：５８．１６％）。MS  (ES):  m/z  375.89  [M+H]+。
【０８７５】
化合物１８８．６の合成。１８８．５（０．０７５ｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）の酢酸（１ｍＬ）中の溶液に、３０％の過酸化水素（０．１４４ｇ，４．０ｍｍｏｌ，２０．０当量）およびタングステン酸ナトリウム二水和物（０．０６６ｇ，０．２００ｍｍｏｌ，１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、ヘキサン中２５％の酢酸エチルで洗浄し、そして十分に乾燥させて、１８８．６を得た。（０．０７０ｇ、収率：８５．９９％）。MS(ES):  m/z  407.89  [M+H]+。
【０８７６】
化合物Ｉ−１８２の合成。化合物Ｉ−１８２を、１８８．６およびシクロプロパンカルボキサミド（cyclopropanecarboxamdie）から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３１．９０％）。MS(ES):  m/z  456.37  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.00%,  HPLC純度:  98.84%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.80  (s,  2H),  9.05  (s,  1H),  7.75-7.68  (m,  4H),  3.65  (m,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.16  (s,  3H),  2.34  (m,  2H),  2.14  (m,  2H),  2.00  (m,  2H),  1.86  (m,  1H),  0.77  (m,  4H)。
【０８７７】
実施例１８９：４−（（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−６−（（５−メチル−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２０８の合成。
【化２８３】
2019535807.tif 000342
【０８７８】
化合物１８９．１の合成。５−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．５００，２．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（０．５ｍＬ）中の溶液に、トリメチルボロキシン（０．５２０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。炭酸カリウム（０．８５８ｇ，６．２２ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２３９ｇ，０．２０７ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１１０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１８９．１（０．２３０ｇ，６２．９４％）を得た。MS(ES):  m/z  177.14  [M+H]+。
【０８７９】
化合物Ｉ−２０８の合成。化合物Ｉ−２０８を、１８９．１および１１８．４から、一般手順Ｂを使用して合成した（収率：７．１０％）。MS(ES):  m/z  527.34  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.28%,  HPLC純度:  96.27%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.83  (s,  1H),  10.09  (s,  1H),  9.06  (s,  1H),  8.04-8.02  (d,  J=8.0Hz,  1H),  7.91-7.90  (d,  J=1.0Hz,  1H),  7.86-7.79  (m,  3H),  7.17  (s,  1H),  3.29  (s,  3H),  3.26  (s,  3H),  2.36  (s,  3H)。
【０８８０】
実施例１９０：６−（（４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１５５の合成。
【化２８４】
2019535807.tif 000343
【０８８１】
化合物１９０．１の合成。化合物３，５−ジクロロピラジン−２−カルボン酸メチル（０．５５ｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（０．８ｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびジベンジルアミン（０．６１ｇ，３．１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１９０．１を得た。（０．５ｇ，５１．１６％）。MS(ES):  m/z  368.54  [M+H]+。
【０８８２】
化合物１９０．２の合成。化合物１９０．１（０．１８ｇ，０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（０．３６ｇ，１．０９ｍｍｏｌ，２．２当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１９０．２を得た。（０．１５ｇ，８３．３２％）。MS(ES):  m/z  368.43  [M+H]+。
【０８８３】
化合物１９０．３の合成  １９０．２（０．１５ｇ，０．４１３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（０．０２５ｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，１．２当量）を０℃で５分以内に添加した。次いで、ヨウ化メチル（０．０７ｇ，０．４９０ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を室温で４時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１９０．３を得た。（０．１ｇ，６４．２２％）。MS(ES):  m/z  382.51  [M+H]+。
【０８８４】
化合物１９０．４の合成。１９０．３（０．０８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の溶液に、亜鉛末（０．００３ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，０．２当量）およびシアン化亜鉛（０．０１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を１５分間脱気し、次いで、パラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で３０分間マイクロ波照射に維持した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１９０．４を得た。（０．０５ｇ，６４．０８％）。MS(ES):  m/z  373.28  [M+H]+。
【０８８５】
化合物１９０．５の合成。１９０．４（０．０８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１ｍＬ）中の溶液に、シクロヘキセン（０．００３ｇ，０．０４１ｍｍｏｌ，０．２当量）および水酸化パラジウム（０．０１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，０．５当量）を添加した。反応混合物を１００℃で４時間マイクロ波照射に維持した。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１９０．５（０．２ｇ，３８．７５％）を得た。MS(ES):  m/z  193.53  [M+H]+。
【０８８６】
化合物Ｉ−１５５の合成。化合物Ｉ−１５５を、１９０．５および７３．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２９．１３％）。MS(ES):  m/z  495.58  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.63%,  HPLC純度:  98.19%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.95  (s,  1H),  10.65  (s,  1H),  9.28  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  7.64-7.61  (dd,  J=1.6Hz,  8.0Hz,  1H),  7.32-7.23  (m,  3H),  3.83  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  1.55  (s,  6H)。
【０８８７】
実施例１９１：６−（（４−（（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）アミノ）−３−（２−メトキシプロパン−２−イル）ピラジン−２−カルボニトリル，Ｉ−１９０の合成。
【化２８５】
2019535807.tif 000344
【０８８８】
化合物Ｉ−１９０の合成。化合物Ｉ−１９０を、１９０．５および５５．１から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：１４．９２％）。MS(ES):  m/z  479.62  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.39%,  HPLC純度:  95.38%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.92  (s,  1H),  10.64  (s,  1H),  9.27  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  7.48-7.46  (d,  J=8.4Hz,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.27-7.21  (m,  1H),  7.07-7.02  (m,  1H),  3.91  (s,  3H),  3.32  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  1.54  (s,  6H)。
【０８８９】
実施例１９２：Ｎ−（４−（（４−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，Ｉ−２４０の合成。
【化２８６】
2019535807.tif 000345
【０８９０】
化合物１９２．１の合成。Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ，１．０当量）の、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）と水（２ｍＬ）との混合物中の溶液に、２−（５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．６１１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。炭酸カリウム（０．８０３ｇ，５．８２ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２４ｇ，０．１９４ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を１００℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１９２．１（０．５ｇ，８２．４８％）を得た。MS(ES):  m/z  313.34  [M+H]+。
【０８９１】
化合物１９２．２の合成。１９２．１（０．５ｇ，１．６ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．３ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して４時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１９２．２を得た。（０．４ｇ，８７．８７％）。MS(ES):  m/z  285.37  [M+H]+。
【０８９２】
化合物１９２．３の合成。化合物１９２．３を、１．９および１９２．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：１９．５６％）。MS(ES):  m/z  466.94  [M+H]+。
【０８９３】
化合物Ｉ−２４０の合成。化合物Ｉ−２４０を、１９２．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：２８．９７％）、MS(ES):  m/z  515.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.79%,  HPLC純度:  98.19%,  キラルHPLC:  (43:57),  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.73  (s,  1H),  10.68  (s,  1H),  8.79  (s,  1H),  7.69  (s,  1H),  7.51  (s,  2H),  7.37-7.35  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.90-3.87  (m,  2H),  3.40  (m,  2H),  3.30  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.84  (m,  1H),  2.00-1.96  (m,  2H),  1.79-1.76  (m,  1H),  1.67  (m,  2H),  0.87-0.80  (m,  4H)。
【０８９４】
実施例１９３：４−（（３−クロロ−２−メトキシフェニル）アミノ）−６−（（６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，４］オキサジン−２−イル）アミノ）−２−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−オン，Ｉ−２３４の合成。
【化２８７】
2019535807.tif 000346
【０８９５】
化合物１９３．１の合成。Ｎ−（５−ブロモ−２−ニトロフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１．０ｇ，３．５８ｍｍｏｌ，１．０当量）の、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、２−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．５１ｇ，７．１６ｍｍｏｌ，２．０当量）および炭酸カリウム（１．４８ｇ，１０．７４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２６２ｇ，０．３５８ｍｍｏｌ，０．１当量）、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を６０℃で２０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１９３．１（１．０ｇ，９８．８６％）を得た。MS(ES):  m/z  283.36  [M+H]+。
【０８９６】
化合物１９３．２の合成。１９３．１（１ｇ，３．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．１５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１９３．２（０．４２ｇ，４１．７０％）を得た。MS(ES):  m/z  285.37  [M+H]+。
【０８９７】
化合物１９３．３の合成。化合物１９３．３を、１．９および１９３．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．８４％）。MS(ES):  m/z  466.95  [M+H]+。
【０８９８】
化合物Ｉ−２３４の合成。化合物Ｉ−２３４を、１９３．３およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：５１．９５％）。MS(ES):  m/z  515.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.21%,  HPLC純度:  95.25%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.72  (s,  1H),  10.67  (s,  1H),  8.78  (s,  1H),  7.68  (s,  1H),  7.51  (s,  2H),  7.36-7.34  (d,  J=8.0Hz,  1H),  3.99-3.96  (m,  2H),  3.47-3.43  (m,  2H),  3.30  (s,  3H),  3.18  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  2.83  (m,  1H),  2.01  (m,  1H),  1.74  (m,  4H),  0.87-0.79  (m,  4H)。
【０８９９】
実施例１９４：Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２３９の合成。
【化２８８】
2019535807.tif 000347
【化２８９】
2019535807.tif 000348
【０９００】
化合物１９４．１の合成。化合物１９４（１．９とジヒドロピランの反応により調製、０．３ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，１．０当量）および１０９．４の、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．８６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を室温で撹拌して、１９４．１を得た。（０．２８ｇ，６３．３８％）。MS(ES):  m/z  445.58  [M+H]+。
【０９０１】
化合物１９４．２の合成。化合物１９４．１（０．１５０ｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド（０．１２３ｇ，１．０１３ｍｍｏｌ，３．０当量）および炭酸セシウム（０．４４ｇ，１．３５ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ｇ，０．０３３ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４０ｇ，０．．６５ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。次いで、この反応混合物をマイクロ波内で１３０℃で６０分間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、溶出液としてヘキサン中１３％の酢酸エチル使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１９４．２（０．１４０ｇ，７８．４２％）を得た。MS(ES):  m/z  530.46  [M]+。
【０９０２】
化合物１９４．３の合成。１９４．２（０．２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸エチル（３ｍＬ）中の溶液に、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（０．２８ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、水をこの反応混合物に添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１９４．３を得た。（０．１５ｇ，７０．７３％）。MS(ES):  m/z  562.47  [M+H]+。
【０９０３】
化合物Ｉ−２３９の合成。１９４．３（０．１５０ｇ，０．１６７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に移し、そして生成物をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジエチルエーテル／ｎ−ペンタン混合物での摩砕によりさらに精製して、純粋なＩ−２３９（０．０８０ｇ，６２．７３％）を得た。MS(ES):  m/z  478.42  [M+H]+,  LCMS純度:  99.70%,  HPLC純度:  98.80%,  キラルHPLC:  (51:49),  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.98  (s,  1H),  10.87  (s,  1H),  9.03  (s,  1H),  7.65-7.63  (d,  J=8.0Hz,  2H),  7.56-7.50  (m,  2H),  3.31  (s,  3H),  3.15  (s,  3H),  3.02-2.94  (m,  1H),  2.14-2.08  (m,  1H),  2.02-1.95  (m,  2H),  1.07-1.02  (m,  2H),  0.79-0.76  (m,  2H)。
【０９０４】
実施例Ｉ−１９５：（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−シクロブチル−２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２３６の合成。
【化２９０】
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【化２９１】
2019535807.tif 000350
【０９０５】
化合物１９５．１の合成。３−フルオロ−４−ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の冷溶液に、０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、１５分間撹拌し、その後、トリエチルアミン（０．５２０ｇ，４．１４ｍｍｏｌ，２．０当量）を同じ温度で滴下により添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、中性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出して、１９５．１を得た。（３．０ｇ，３２．６０％）。MS(ES):  m/z  290.16  [M+H]+。
【０９０６】
化合物１９５．２の合成。１．１（３．０ｇ，１０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシクロブチルボロン酸（１．３ｇ，１２．９７ｍｍｏｌ，１．２５当量）のトルエン（３０ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（６．７４ｇ，２０．７６ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．６０７ｇ，０．８３ｍｍｏｌ，０．０８当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を９０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１９５．２（０．３２ｇ，１５．８０％）を得た。MS(ES):  m/z  196.19  [M+H]+。
【０９０７】
化合物１９５．３の合成。Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（０．６１５ｇ，５．６４ｍｍｏｌ，１．１当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中の溶液に、炭酸セシウム（３．３３ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。化合物１９５．２（１．０ｇ，５．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）を反応混合物に滴下により添加し、そして室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過した。濾過した固体を水に移し、３０分間撹拌し、そして減圧下で乾燥させて、純粋な１９５．３を得た。（１．０ｇ，６８．６５％）。MS(ES):  m/z  285.33  [M+H]+。
【０９０８】
化合物１９５．４の合成。１９５．３（０．１４ｇ，０．４９２ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（０．０５ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１９５．４（０．０８ｇ，６３．８８％）を得た。MS(ES):  m/z  255.35  [M+H]+。
【０９０９】
化合物１９５．５の合成。化合物１９５．５を、１９５．４およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：２２．５１％）。MS  (ES):  m/z  436.93  [M+H]+。
【０９１０】
化合物１９５．６の合成。化合物１９５．６を、１９５．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：３３．３２％）。MS(ES):  m/z  485.58  [M+H]+。
【０９１１】
化合物１９５．７の合成。１９５．６（０．１ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（４ｍＬ）中の溶液に、５Ｍの水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で３６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、純粋な１９５．７を得た。（０．０７０ｇ，８１．４４％）。MS(ES):  m/z  417.50  [M+H]+。
【０９１２】
化合物Ｉ−２３６の合成  １９５．７（０．０７０ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ，１．０当量）および（１Ｓ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸（０．０２６ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，１．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液を、０℃で冷却した。（（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロ−ホスフェート））（０．０９６ｇ，０．２５２ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６５ｇ，０．５０４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加し、この反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物をジクロロメタン中５％のメタノール中に溶出させて、純粋なＩ−２３６（０．０２４ｇ，２８．４１％）を得た。MS(ES):  m/z  503.41  [M+H]+  ,  LCMS純度:  94.63%,  HPLC純度:  99.76%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  8.52  (s,  1H),  7.51-7.46  (m,  2H),  7.35-7.33  (d,  J=8.0Hz,  1H),  6.77  (s,  2H),  5.90  (s,  1H),  5.23-5.06  (m,  1H),  3.64-3.52  (m,  1H),  3.32  (s,  3H),  3.17  (s,  3H),  3.13  (s,  3H),  2.33-2.29  (m,  2H),  2.19-210  (m,  2H),  2.03-1.96  (m,  1H),  1.88-181  (m,  2H),  1.40-1.36  (m,  1H),  1.28-1.25  (m,  1H)。
【０９１３】
実施例１９６／１９７：（Ｓ）−Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２３７および（Ｒ）−Ｎ−（４−（（４−シクロプロピル−２−（メチルスルホニル）フェニル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−２，２−ジフルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド，Ｉ−２３８の合成。
【化２９２】
2019535807.tif 000351
【０９１４】
化合物Ｉ−２３７およびＩ−２３８の合成。Ｉ−２３９の異性体（０．０９０ｇ）を、カラム（ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ  ２５０×４．６ｍｍ，５ｕ）および共溶媒としてのメタノール中０．１のＤＥＡを使用して、４ｍＬ／分の流量で分離した。純粋な画分−１（ＦＲ−ａ）および画分−２（ＦＲ−ｂ）を得た。ＦＲ−ａを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２３７（０．０２１ｇ）を得た。MS(ES):  m/z  478.46  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.96%,  HPLC純度:  96.45%,  キラルHPLC純度:  97.25%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.80  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  7.64-7.61  (m,  2H),  7.49-7.47  (dd,  J=2.0Hz,  8.4Hz,  1H),  7.42  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.14  (s,  3H),  2.11-2.07  (m,  1H),  1.99-1.92  (m,  2H),  1.12-1.08  (t,  J=7.2Hz,  1H),  1.05-1.00  (m,  2H),  0.77-0.74  (m,  2H)。ＦＲ−ｂを減圧下で３０℃で濃縮して、純粋なＩ−２３８（０．０２２ｇ）を得た。MS(ES):  m/z  478.51  [M+H]+  ,  LCMS純度:  95.67%,  HPLC純度:  96.64%,  キラルHPLC純度:  95%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  10.79  (s,  1H),  8.98  (s,  1H),  7.64-7.61  (m,  2H),  7.48-7.46  (dd,  J=2.0Hz,  8.4Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  3.30  (s,  3H),  3.14  (s,  3H),  2.12-2.05  (m,  1H),  1.99-1.92  (m,  2H),  1.11-1.08  (t,  J=6.8Hz,  1H),  1.04-1.00  (m,  2H),  0.77-0.74  (m,  2H)。
【０９１５】
実施例１９８：Ｎ−（２−（（６−（（２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）アミノ）−２−メチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル）アミノ）フェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド，Ｉ−２２６の合成。
【化２９３】
2019535807.tif 000352
【０９１６】
化合物１９８．１の合成。４−ブロモピリジン−３−オール（５．０ｇ，２８．７４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（７５ｍＬ）中の溶液に、トリエチルアミン（１１．６１ｇ，１１４．９６ｍｍｏｌ，４．０当量）を滴下により添加し、その後、塩化アセチル（４．５１２ｇ，５７．４８ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトの床により濾過した。その濾液を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中５％の酢酸エチルに溶出して、１９８．１を得た。（４．９ｇ，７８．９３％）。MS(ES):  m/z  217.03  [M+H]+。
【０９１７】
化合物１９８．２の合成。１９８．１（１６．０ｇ，７４．０６ｍｍｏｌ，１．０当量）、トリメチルシリルアセチレン（９．４３ｇ，９６．７８ｍｍｏｌ，１．３当量）およびトリエチルアミン（１１２．２ｇ，１１１０．９ｍｍｏｌ，１５当量）のテトラヒドロフラン（１．６Ｌ）中の溶液。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｇ，２．２２ｍｍｏｌ，０．０３当量）およびヨウ化銅（０．８４３ｇ，４．４４ｍｍｏｌ，０．０６当量）を添加し、再度、反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気した。この反応物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、そして残留物を減圧下で濃縮した。その残渣をメタノール（２．２Ｌ）で希釈し、そしてフッ化カリウムを反応混合物に添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトの床で濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１．２（３．８２ｇ，４３．３０％）を得た。MS(ES):  m/z  120.12  [M+H]+。
【０９１８】
化合物１９８．３の合成。１９８．２（３．８２ｇ，３２．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（３００ｍＬ）中の溶液に、１０％活性炭担持パラジウム（７．０ｇ）を添加した。水素を、反応混合物に通して２〜３時間パージした。反応の完了後、反応混合物をセライト床で濾過し、そしてエタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１９８．３（３．５ｇ，９０．１１％）を得た。MS(ES):  m/z  122.14  [M+H]+。
【０９１９】
化合物１９８．４の合成。１９８．３（３．５ｇ，２８．８９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中の溶液に、メタ−クロロ過安息香酸（５．９６ｇ，３４．６６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。この反応物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中０．１％のメタノールを使用する塩基性アルミナでのカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な１９８．４（３．４ｇ，８５．８１％）を得た。MS(ES):  m/z  138.14  [M+H]+。
【０９２０】
化合物１９８．５の合成。１９８．４（１．１ｇ，８．０２ｍｍｏｌ，１．０当量）のクロロホルム（３３ｍＬ）中の溶液に、塩化ホスホリル（４．９１ｇ，３２．０８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応物を７０℃で７時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷中に移し、そして重炭酸ナトリウムで塩基性にし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そして化合物を、溶出液としてのヘキサン中１５％の酢酸エチルに溶出して、１９８．５を得た。（０．３ｇ，２４．０４％）。MS(ES):  m/z  156.58  [M+H]+。
【０９２１】
化合物１９８．６の合成。化合物１９８．６を、１９４および１１５．２から、一般手順Ａを使用して合成した。（収率：３８．９１％）。MS(ES):  m/z  466.95  [M+H]+。
【０９２２】
化合物１９８．７の合成。化合物１９８．７を、１９８．６およびシクロプロパンカルボキサミドから、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：７２．４４％）。MS(ES):  m/z  515.60  [M+H]+。
【０９２３】
化合物１９８．８の合成。１９８．７（０．１６ｇ，０．３１１ｍｍｏｌ，１当量）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に、５Ｎの水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらにヘキサン中３０％のジエチルエーテルで摩砕して、純粋な１９８．８を得た。（０．１２ｇ，８６．４３％）。MS(ES):  m/z  447.53  [M+H]+。
【０９２４】
化合物１９８．９の合成。化合物１９８．９を、１９８．８および１９８．５から、一般手順Ｂを使用して合成した。（収率：４６．０５％）。MS(ES):  m/z  566.65  [M+H]+。
【０９２５】
化合物Ｉ−２２６の合成。１９８．９（０．０７０ｇ，０．１２３ｍｍｏｌ，１当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２１ｇ，１．８４５ｍｍｏｌ，１５当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液に移し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをさらにジエチルエーテルで摩砕して、純粋なＩ−２２６（０．０５ｇ，８３．９１％）を得た。MS(ES):  m/z  482.53  [M+H]+.  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  100%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHz):  9.05  (s,  1H),  8.91  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  7.70-7.67  (m,  2H),  7.42-7.35  (m,  2H),  7.03-6.99  (t,  J=7.6Hz,  1H),  6.28  (s,  1H),  4.56-4.52  (t,  J=8.4Hz,  2H),  3.33  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  3.26-3.22  (t,  J=8.4Hz,  2H),  3.17  (s,  3H)。
【０９２６】
実施例１９９。Ｎ−（５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−１の合成
【化２９４】
2019535807.tif 000353
【０９２７】
化合物１９９．２の合成。１９９．１（２０．０ｇ，９６．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１５．７ｍＬ，１９３．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却した。これにＤＭＡＰ（１．１８ｇ，９．６４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５．１２ｇ，１４４．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を氷水でクエンチした。沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、１９９．２（１６．５ｇ，６２．１％）を得た。MS(ES):  m/z  275.3  [M]+。
【０９２８】
化合物１９９．３の合成。１９９．２（１．０ｇ，３．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．５ｍＬ，１８．１８ｍｍｏｌ，５．０当量）を−７８℃で添加し、そして３０分間撹拌した。この溶液に、トリイソプロピル−ボレート（３．４ｍＬ，１４．５３ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加し、そして反応物を−７８℃で１時間撹拌した。完了後、反応をゆっくりとクエンチし、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を１．０ＮのＨＣｌで酸性にした。得られた沈殿物を濾別し、氷冷水で洗浄して、１９９．３（０．３５ｇ，４０．１％）を得た。MS(ES):  m/z  241.5  [M+H]+。
【０９２９】
化合物１９９．４の合成。２−ブロモ−５−クロロチアゾール（０．０６８ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、化合物１９９．３（０．１０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、その後、１Ｍのａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（０．６８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、そしてＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３７ｇ，０．０３４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．４を得た。（０．０２５ｇ，２３．０％）。MS(ES):  m/z  314.4  [M]+。
【０９３０】
化合物ＶＩＩＩ−１の合成。１９９．４（０．０２５ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，１．２当量）のｉ−ＰｒＯＨ（２．５ｍＬ）中の溶液に、１．５（０．０１４ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、その後、ＴＦＡ（触媒）を添加した。この反応混合物をマイクロ波内で１４０℃で４時間加熱した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ＶＩＩＩ−１（０．００３５ｇ，１０．９％）を得た。MS(ES):  m/z  483.7  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  10.99  (s,1H),  8.35  (s,1H),  8.27  (s,1H),  8.18  (s,1H),  7.81-7.79  (d,1H),  7.74-7.72  (d,1H),  7.37-7.31  (m,2H),  4.44  (s,3H),  3.80  (s,3H),  1.59-1.52  (m,1H),  1.10-1.08  (m,2H),  0.90-0.87  (m,2H)。
【０９３１】
実施例２００。Ｎ−（５−（５−フルオロチアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−２の合成
【化２９５】
2019535807.tif 000354
【０９３２】
化合物２．１の合成。化合物２００．１を、化合物１９９．３および２−ブロモ−５−フルオロチアゾールから、実施例７に記載される手順を使用して調製した。
【０９３３】
化合物ＶＩＩＩ−２の合成。２００．１（０．０８０ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の溶液に、１．５（０．０５５ｇ，０．２６８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．２６１ｇ，０．８０４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０３０ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。懸濁物をさらに５分間脱気した。次いで、この反応物をマイクロ波内で１７５℃で１時間加熱した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＶＩＩＩ−２（０．０２５ｇ，１９．９４％）を得た。MS(ES):  m/z  467.48  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  11.02  (s,1H),  8.37  (s,1H),  8.29  (s,1H),  8.23  (s,1H),  7.84-7.81  (dd,1H),  7.77-7.75  (m,1H),  7.44-7.34  (m,2H),  4.47  (s,3H),  3.82  (s,3H),  1.58-1.55  (m,1H),  1.13-1.10  (m,2H),  0.90-0.87  (m,2H)。
【０９３４】
実施例２０１。Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−３の合成
【化２９６】
2019535807.tif 000355
【０９３５】
化合物２０１．２の合成。トルエン（３．０ｍＬ）中の化合物２０２．４（０．３ｇ，０．８０２ｍｍｏｌ，１．０当量）に、ＴＦＡＡ（１．５ｍＬ）を添加し、そして反応混合物を１時間還流させた。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０１．２を得た。（０．０７０ｇ，１９．３１％）。MS(ES):  m/z  452.7  [M]+。
【０９３６】
化合物ＶＩＩＩ−３の合成。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２０１．２（０．０５０ｇ，０．１１０ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０１１ｇ，０．１３２ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０８０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１０ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０１２ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。懸濁物をさらに５分間脱気した。次いで、この反応物をマイクロ波内で１３０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＶＩＩＩ−３（０．０１９ｇ，３４．３％）を得た。MS(ES):  m/z  501.53  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  9.86  (s,1H),  8.72  (s,1H),  8.26  (s,1H),  8.20  (s,1H),  8.13  (s,  1H),  7.86-7.84  (d,1H),  7.65-7.63  (d,1H),  7.33-7.28  (m,1H),  4.03  (s,3H),  3.81  (s,3H),  1.48-1.42  (m,1H),  1.12-1.11  (m,2H),  0.93-0.91  (m,2H)。
【０９３７】
実施例２０２。５−（６−（シクロプロパンカルボキサミド）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−カルボン酸メチル，ＶＩＩＩ−４の合成
【化２９７】
2019535807.tif 000356
【０９３８】
化合物２０２．３の合成。化合物２０２．１（２．０ｇ，９．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）のＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、化合物２０２．２（１．８６ｇ，９．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、その後、ｃｏｎｃ．ＨＣｌ（触媒）を添加した。反応混合物を４時間還流させた。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ｓａｔｄ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして圧力までの減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０２．３を得た。（１．４ｇ，３９．７％）。MS(ES):  m/z  388.7  [M]+。
【０９３９】
化合物２０２．４の合成。２０２．３（１．４ｇ，３．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（ｇ，２．０８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をジエチルエーテルで摩砕して、２０２．４を得た。（０．８３ｇ，６１．５１％）。MS(ES):  m/z  374.5  [M]+。
【０９４０】
化合物２０２．５の合成。２０２．４（０．７ｇ，１．８７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＣＨ２Ｃｌ２（７．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．５６ｇ，５．６３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。溶液を０℃まで冷却し、次いで、メチルオキサリルクロリド（０．２７５ｇ，２．２５ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。これに、ｐ−ＴｓＣｌ（０．７３ｇ，３．７５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応の完了後、水でクエンチし、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０２．５を得た。（０．３ｇ，３６．３％）。MS(ES):  m/z  442.6  [M]+。
【０９４１】
化合物ＶＩＩＩ−４の合成。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の２０２．５（０．１０ｇ，０．２２６ｍｍｏｌ，１．０当量）に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０２１ｇ，０．２４８ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０６０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物を、アルゴンを使用して１０分間脱気し、次いで、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２２ｇ，０．０２６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＸａｎｔＰｈｏｓ（０．０２５ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波内で１３０℃で１時間加熱した。この反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＶＩＩＩ−４（０．０４ｇ，３６．０％）を得た。MS(ES):  m/z  491.7  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  9.98  (s,1H),  8.80  (s,1H),  8.25  (s,1H),  8.18  (s,1H),  8.12  (s,1H),  7.84-7.83  (d,1H),  7.66-7.64  (d,1H),  7.34-7.30  (m,1H),  4.12  (s,3H),  4.03  (s,3H),  3.82  (s,3H),  1.58-1.55  (m,1H),  1.12-1.10  (m,2H),  0.92-0.90  (m,2H)。
【０９４２】
実施例２０３。Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−５の合成
【化２９８】
2019535807.tif 000357
【０９４３】
ＶＩＩＩ−４（０．０３０ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ，１．０当量）の、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）およびＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ４（０．００４ｇ，０．１８３ｍｍｏｌ，３．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、水でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＶＩＩＩ−５（０．００８ｇ，２８．２％）を得た。MS(ES):  m/z  463.53  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  10.02  (s,1H),  8.70  (s,1H),  8.23  (s,1H),  8.18  (s,1H),  8.13  (s,1H),  7.82-7.81  (d,1H),  7.65-7.63  (d,1H),  7.33-7.28  (m,1H),  4.99  (s,2H),  4.03  (s,3H),  3.81  (s,3H),  1.58-1.55  (m,1H),  1.12-1.11  (m,2H),  0.92-0.88  (m,2H)。
【０９４４】
実施例２０４。Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−６の合成
【化２９９】
2019535807.tif 000358
【化３００】
2019535807.tif 000359
【０９４５】
化合物６．１の合成。化合物６．１を、１．３および（２−ブロモチアゾール−５−イル）メタノールから、実施例７に記載される手順を使用して調製した。
【０９４６】
化合物ＶＩＩＩ−６の合成。化合物ＶＩＩＩ−６を、６．１および４．２から、実施例８に記載される手順を使用して調製した。（０．００８ｇ，３．７１％）。MS(ES):  m/z  478.69  [M+H]+;  1H  NMR  (MeOD,  400  MHz):  8.58  (s,1H),  8.49  (s,1H),  8.38  (s,1H),  8.18  (s,1H),  7.77  (s,1H),  7.70-7.68  (d,1H),  7.65-7.63  (d,1H),  7.32-7.28  (t,1H),  4.88  (s,  2H),  4.04  (s,3H),  3.74  (s,3H),  1.89  (bs,1H),  1.31  (bs,1H),  0.98-0.90  (m,4H)。
【０９４７】
実施例２０５。Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−７の合成
【化３０１】
2019535807.tif 000360
【化３０２】
2019535807.tif 000361
【０９４８】
化合物２０５．１の合成。２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−チアジアゾール（０．６２ｇ，３．４７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＤＭＥ（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物１．３（１．０ｇ，４０１６ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、その後、Ｎａ２ＣＯ３（０．７３５ｇ，６．９４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、そして（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ２（０．２５３ｇ，０．３４７ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。この反応の完了後、混合物を水に移し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗製物を得、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、７．１を得た。（０．０８ｇ，７．８３％）。MS(ES):  m/z  295.7  [M]+。
【０９４９】
化合物ＶＩＩＩ−７の合成。化合物ＶＩＩＩ−７を、７．１および４．２から、実施例８に記載される手順を使用して調製した。（０．０１９ｇ，１５．１％）。MS(ES):  m/z  463.48  [M+H]+;  1H  NMR  (CDCl3,  400  MHz):  10.80  (s,1H),  8.39  (s,1H),  8.20  (s,1H),  8.18  (s,1H),  8.12  (s,1H),  7.80-7.78  (d,1H),  7.66-7.64  (d,1H),  7.32-7.28  (m,1H),  4.06  (s,3H),  3.85  (s,3H),  2.83  (s,3H),  1.56-1.54  (m,1H),  1.12-1.10  (m,2H),  0.91-0.88  (m,2H)。
【０９５０】
実施例２０６：Ｎ−（５−（イソオキサゾール−３−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−８。
【化３０３】
2019535807.tif 000362
【化３０４】
2019535807.tif 000363
【０９５１】
化合物２０６．１の合成。２０２．１（１０ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中の溶液に、−７８℃で、水素化ジイソブチルアルミニウム（５４ｍＬ，０．０５４ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応の完了後、メタノールをこの反応混合物に−７８℃でゆっくりと添加し、その後、１ＮのＨＣｌを添加し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２０６．１を得た。（７．０ｇ，８７．５２％）。MS(ES):  m/z  175.48  [M]+。
【０９５２】
化合物２０６．２の合成。２０６．１（８．０ｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（１５０ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン（７０ｍＬ，０．０４５ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をゆっくりと水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２０６．２を得た。（２．０ｇ，２３．０３％）。MS(ES):  m/z  192.38  [M]+。
【０９５３】
化合物２０６．３の合成。化合物２０６．２（２．０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ピリジン（４．２ｍＬ，４１．８８ｍｍｏｌ，５．０当量）、Ｎ−クロロスクシンイミド（７．０ｇ，５２．３５ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、トリメチルシランアセチレン（４．１１ｇ，４１．８ｍｍｏｌ，４．０当量）およびトリエチルアミン（５．９ｍＬ，４１．８ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中３％の酢酸エチル中で溶出させて、２０６．３を得た。（１．０ｇ，３３．２５％）。MS(ES):  m/z  288.41  [M]+。
【０９５４】
化合物２０６．４の合成。化合物２０６．３（０．４ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）のイソプロピルアルコール（４ｍＬ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．１９２ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中５％の酢酸エチル中で溶出させて、２０６．４を得た。（０．１５０ｇ，５０．０９％）。MS(ES):  m/z  216.53  [M]+。
【０９５５】
化合物２０６．５の合成。化合物２０６．４（０．１５０ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、アジ化ナトリウム（０．０４５ｇ，０．６９ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中で溶出させて、２０６．５を得た。（０．０６０ｇ，３８．８１％）。MS(ES):  m/z  222.53  [M]+。
【０９５６】
化合物２０６．６の合成。化合物２０６．５（０．０６０ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，１．０当量）の、テトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）と水（０．４ｍＬ）との混合物中の溶液に、トリフェニルホスフィン（０．１４ｇ，０．５４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中で溶出させて、１．６を得た。（０．０５０ｇ，６８．４１％）。MS(ES):  m/z  196.35  [M]+。
【０９５７】
化合物２０６．７の合成。化合物２０６．６（０．０５０ｇ，０．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のピリジン（０．５ｍＬ）中の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（０．０７１ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ，２．０当量）およびシクロプロピルカルボニルクロリド（０．１ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ，５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で９０℃で１時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中で溶出させて、２０６．７を得た。（０．０５０ｇ，７４．１５％）。MS(ES):  m/z  264.53  [M]+。
【０９５８】
ＶＩＩＩ−８の合成。化合物２０６．７（０．０５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、１．５（０．０５８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（０．０６５ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２１ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−８（０．０２３ｇ，２８．０５％）を得た。MS(ES):  m/z  433.25  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.99%,  HPLC純度:  96.22%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  10.59  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.52  (s,  1H),  8.46-8.40  (d,  J=10.2Hz,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.71-7.69  (d,  J=3.2Hz,  1H),  7.36  (s,  1H),  7.33  (s,  1H),  6.84  (s,  1H),  4.49  (s,  3H),  3.87  (s,  3H),  1.19-1.16  (m,  2H),  1.00-0.98  (m,  2H),  0.90  (s,  1H)。
【０９５９】
実施例２０７：Ｎ−（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−９。
【化３０５】
2019535807.tif 000364
【化３０６】
2019535807.tif 000365
【０９６０】
化合物２０７．２の合成。化合物４．２（２ｇ，９．８ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、２０７．１（１．７ｇ，９．８ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８９ｇ，０．０９８ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１．１３ｇ，１．９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２０７．２（０．９ｇ，２２．８４％）を得た。MS(ES):  m/z  341.45  [M+H]+。
【０９６１】
化合物２０７．３の合成。２０７．２（０．２７０ｇ，０．７９ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．１０１ｇ，１．１９ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（０．２７ｇ，１．９８ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７２ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０９１ｇ，０．１５８ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２０７．３（０．２５０ｇ，８１．０３％）を得た。MS(ES):  m/z  390.25  [M+H]+。
【０９６２】
化合物２０７．４の合成。２０７．３（０．２５０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（２ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒をエバポレートして、粗製物質を得た。これをさらに、氷水に移して、固体沈殿物を得、これを濾過し、十分に乾燥させて、純粋な２０７．４（０．２２０ｇ，８１．８１％）を得た。MS(ES):  m/z  423.58  [M+H]+。
【０９６３】
ＶＩＩＩ−９の合成。２０７．４（０．１５０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（０．９ｍＬ）とジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）との混合物中の溶液に、炭酸カリウム（０．０５８ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．２当量）およびエチル−２−ヒドロキシアセテート（０．０５５ｇ，０．５３ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを分取ＨＰＬＣによりさらに精製して、ＶＩＩＩ−９（０．０２８ｇ，１７．０５％）を得た。MS(ES):  m/z  463.59  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.10%,  HPLC純度:  98.82%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.33  (s,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.04-7.99  (m,  2H),  7.52-7.50  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.19-7.15  (t,  J=16.0Hz,  1H),  6.15(s,  1H),  4.85  (s,  2H),  3.94  (s,  3H),  3.67  (s,  3H),  1.84-1.79  (m,  1H),  0.93-0.91  (m,  4H)。
実施例２０８：Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−１０。
【化３０７】
2019535807.tif 000366
【化３０８】
2019535807.tif 000367
【０９６４】
化合物２０８．２の合成。２０８．１（２０ｇ，９６．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１５．７ｍＬ，１９３．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そして反応混合物を０℃まで冷却した。これにジメチルアミノピリジン（１．１８ｇ，９．６４ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、その後、シクロプロパンカルボニルクロリド（１５．１２ｇ，１４４．６ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして沈殿した生成物を濾過し、十分に乾燥させて、２０８．２（１６．５ｇ，６２．１％）を得た。MS(ES):  m/z  275.3  [M]+。
【０９６５】
化合物２０８．３の合成。化合物２０８．２（４．５ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、化合物４．２（４．０ｇ，１９．６３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。次いで、リチウム−ビス（トリメチルシリル）アミド（４９ｍＬ，４９．０９ｍｍｏｌ，３当量）を滴下により０℃で添加した。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２０８．３を得た。（３．５ｇ，４８．３４％）。MS(ES):  m/z  444.25  [M]+。
【０９６６】
化合物２０８．４の合成。化合物２０８．３（０．５ｇ，１．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、ピラゾールエチルエステル（０．４８ｇ，３．３５ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、ヨウ化銅（０．０１０ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．０５当量）および炭酸カリウム（０．４ｇ，２．８４ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で１８０℃で４０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をジクロロメタン中０．５％のメタノール中で溶出させて、２０８．４を得た。（０．０４５ｇ，７．９４％）。MS(ES):  m/z  502.64  [M]+。
【０９６７】
ＶＩＩＩ−１０の合成。２０８．４（０．０４０ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１．０当量）の、メタノール（１ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１ｍＬ）との混合物中の溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（０．００８ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。この反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、移動相としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用する分取薄層クロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１０（０．０１４ｇ，３３．９５％）を得た。MS(ES):  m/z  461.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  99.77%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.49  (s,  1H),  8.26-8.21  (d,  J=8.0Hz,  2H),  8.06  (s,  1H),  7.88  (s,  1H),  7.62-7.57  (t,  J=11.2Hz,  2H),  7.28-7.24  (t,  J=1.6Hz,  1H),  4.64  (s,  2H),  4.03  (s,  3H),  3.72  (s,  3H),  1.88  (s,  1H),  0.98-0.90  (bs,  4H)。
【０９６８】
実施例２０９：Ｎ−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−５−（ピリダジン−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＶＩＩＩ−１１。
【化３０９】
2019535807.tif 000368
【化３１０】
2019535807.tif 000369
【０９６９】
化合物２０９．１の合成  化合物２０８．３（２．０ｇ，４．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ビス−ピナコラト−ジボロン（４．５９ｇ，１８．０２ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、酢酸カリウム（０．８８ｇ，９．０５ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そして再度アルゴンで１０分間脱気した。次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドのジクロロメタンとの錯体（０．３６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして反応混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジエチルエーテルおよびヘキサンを使用する摩砕によりさらに精製して、２０９．１（１．７ｇ，７６．８４％）を得た。MS(ES):  m/z  491.26  [M]+。
【０９７０】
ＶＩＩＩ−１１の合成。化合物２０９．１（１．０ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ，１．０当量）の、水（０．５ｍＬ）とジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、ブロモピリダジン（０．４８ｇ，０．３０６ｍｍｏｌ，１．５当量）および炭酸カリウム（０．０９８ｇ，０．７１４ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、ビス（トリ−ｔｅｒｔブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２８ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で１２５℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をジクロロメタン中３％のメタノール中で溶出させて、ＶＩＩＩ−１１（０．０２０ｇ，２２．１６％）を得た。MS(ES):  m/z  443.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.78%,  HPLC純度:  99.38%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  11.48  (s,  1H),  9.14  (s,  1H),  8.75  (s,  1H),  8.43  (s,  1H),  8.31  (s,  1H),  8.12  (s,  1H),  7.97-7.95  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.66-7.64  (d,  J=8Hz,  1H),  7.63-7.59  (m,  2H),  4.02  (s,  3H),  3.90  (s,  3H),  1.61  (s,  1H),  1.12-1.11  (m,  2H),  0.91-0.89  (m,  2H)。
【０９７１】
実施例２１０：（５−（４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）−６−（（６−メチルピリダジン−３−イル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール，ＶＩＩＩ−１２。
【化３１１】
2019535807.tif 000370
【０９７２】
化合物２１０．１の合成。化合物２０２．５（０．１５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）の、水（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）との混合物中の溶液に、０℃で、水素化ホウ素リチウム（２．９３ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１０．１を得た。（０．１ｇ，７１．１８％）。MS(ES):  m/z  414.57  [M]+。
【０９７３】
ＶＩＩＩ−１２の合成。化合物２１０．１（０．１５０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、メチルピリダジンアミン（０．０１５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（０．０５ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１１ｇ，０．０１２ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１３ｇ，０．０２４ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１２（０．０３７ｇ，２０．９８％）を得た。MS(ES):  m/z  487.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  99.01%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.24  (s,  1H),  9.84  (s,  1H),  8.65  (s,  1H),  8.58  (s,  2H),  7.96-7.93  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.87  (s,  1H),  7.72-7.68  (t,  J=11.5Hz,  2H),  7.47-7.44  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.33-7.29  (t,  J=15.6Hz,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.76  (s,  3H),  2.50  (s,  3H)。
【０９７４】
実施例２１１：６−（（５−（５−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピコリノニトリル，ＶＩＩＩ−１３。
【化３１２】
2019535807.tif 000371
【０９７５】
ＶＩＩＩ−１３の合成。化合物２１０．１（０．１５０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、６−アミノピコリノニトリル（０．０５１ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（０．１５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３２ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４１ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１３（０．０２７ｇ，１５．００％）を得た。MS(ES):  m/z  497.65  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.91%,  HPLC純度:  97.55%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.47  (s,  1H),  10.04  (s,  1H),  8.69  (s,  1H),  8.54  (s,  1H),  8.16  (s,  1H),  7.91-7.89  (d,  J=8.0  Hz,  1H),  7.87-7.80  (m,  2H),  7.77-7.47  (m,  1H),  7.67-7.65  (m,  1H),  7.53-7.4  (m,  1H),  6.03-6.00  (t,  J=12.4Hz,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.76  (s,  3H)。
【０９７６】
実施例２１２：（５−（６−（（２，６−ジメチルピリミジン−４−イル）アミノ）−４−（（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタノール，ＶＩＩＩ−１４。
【化３１３】
2019535807.tif 000372
【０９７７】
ＶＩＩＩ−１４の合成。化合物２１０．１（０．１５０ｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、ジメチルピリミジンアミン（０．０５９ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸カリウム（０．１５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３２ｇ，０．０３６ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４１ｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１４（０．０２１ｇ，１１．５７％）を得た。MS(ES):  m/z  501.58  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.90%,  HPLC純度:  98.6%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.27  (s,  1H),  9.87  (s,  1H),  8.68  (s,  1H),  8.58  (s,  1H),  8.36  (s,  1H),  7.76-7.69  (m,  2H),  7.36-7.33  (m,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.03-6.00  (t,  J=8.0Hz,  1H),  4.77  (s,  2H),  3.96  (s,  3H),  3.74  (s,  3H),  2.37  (s,  3H),  2.96  (s,  3H)。
【０９７８】
実施例２１３：６−（（５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−４−（（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）アミノ）ピリジン−２−イル）アミノ）ピコリノニトリル，ＶＩＩＩ−１５。
【化３１４】
2019535807.tif 000373
【０９７９】
化合物２１３．１の合成。化合物ＶＩＩＩ−１（０．３ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、４Ｍの水酸化ナトリウム溶液（４．１ｍＬｇ，３．１１ｍｍｏｌ，５．０当量）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して残渣を得、これを水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２１３．１（０．２５ｇ，８３．１５％）を得た。MS(ES):  m/z  416.57  [M]+。
【０９８０】
ＶＩＩＩ−１５の合成。化合物２１３．１（０．０８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、６−ブロモピコリノニトリル（０．０４ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（０．１８７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２７ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１５（０．０１８ｇ，１８．０６％）を得た。MS(ES):  m/z  517.43  [M+H]+  ,  LCMS純度:  91.32%,  HPLC純度:  95.86%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  11.05  (s,  1H),  10.39  (s,  1H),  8.59  (s,  1H),  8.14  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  7.92-7.86  (m,  2H),  7.78-7.76  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.67-7.65  (d,  J=7.2Hz,  1H),  7.54-7.48  (m,  2H),  4.45  (s,  3H),  3.76  (s,  3H)。
【０９８１】
実施例２１４：５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ２−（６−メチルピリダジン−３−イル）ピリジン−２，４−ジアミン，ＶＩＩＩ−１６。
【化３１５】
2019535807.tif 000374
【０９８２】
ＶＩＩＩ−１６の合成。化合物２１３．１（０．０８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、メチルクロロピリダジン（０．０４ｇ，０．２３１ｍｍｏｌ，１．２当量）、炭酸セシウム（０．１８７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２７ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１００℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１６（０．０２０ｇ，２０．４６％）を得た。MS(ES):  m/z  507.31  [M+H]+  ,  LCMS純度:  97.53%,  HPLC純度:  97.31%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.84  (s,  1H),  10.18  (s,  1H),  8.56  (s,  1H),  8.03-7.98  (m,  2H),  7.83-7.81  (d,  J=7.6Hz,  2H),  7.69-7.67  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.46-7.43  (d,  J=9.2Hz,  1H),  7.40-7.36  (t,  J=13.2Hz,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.77  (s,  3H),  2.49  (s,  3H)。
【０９８３】
実施例２１５：５−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ４−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ２−（４−（メトキシメチル）ピリジン−２−イル）ピリジン−２，４−ジアミン，ＶＩＩＩ−１７。
【化３１６】
2019535807.tif 000375
【化３１７】
2019535807.tif 000376
【０９８４】
化合物２１５．２の合成。２１５．１（２ｇ，９．９ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、三フッ化ホウ素エーテラート（４．１８ｇ，２９．７ｍｍｏｌ，３．０当量）を滴下により添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、１．１（１．４ｇ，７５．２１％）を得た。MS(ES):  m/z  189.65  [M]+。
【０９８５】
化合物２１５．３の合成。２１５．２（１．４ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．３５ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１．５７ｇ，１１．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２１５．３（０．７ｇ，４６．５３％）を得た。MS(ES):  m/z  203.58  [M]+。
【０９８６】
ＶＩＩＩ−１７の合成。化合物２１５．３（０．０４６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１．２当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、２１３．１（０．０８０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸セシウム（０．１８７ｇ，０．５７ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０２７ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１１０℃で３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＶＩＩＩ−１７（０．０１６ｇ，１５．４８％）を得た。MS(ES):  m/z  536.35  [M+H]+  ,  LCMS純度:  96.59%,  HPLC純度:  98.40%,  1H  NMR  (CDCl3,  400MHZ):  10.84  (s,  1H),  9.91  (s,  1H),  8.55  (s,  1H),  8.16-8.15  (d,  J=5.60Hz,  2H),  8.12  (s,  1H),  7.88-7.86  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.67-7.65  (d,  J=8.8Hz,  1H),  7.44  (s,  1H),  7.55  (s,  1H),  6.82  (s,  1H),  4.47  (s,  3H),  4.42  (s,  2H),  3.71  (s,  3H),  3.34  (s,  3H)。
【０９８７】
実施例２１６：Ｎ−（１−（２−メトキシ−３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＸＶＩ−１。
【化３１８】
2019535807.tif 000377
【０９８８】
化合物２１６．２の合成。化合物２１６．１（２．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液に、化合物ベンゾフェノンヒドラゾン（１．５ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ，１８．５０ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．８６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１１％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２１６．２（１．５ｇ，５２．４４％）を得た。MS(ES):  m/z  384.15  [M+H]+。
【０９８９】
化合物２１６．３の合成。２１６．２（１．５ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，１．０当量）の水（３ｍＬ）中の懸濁物に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（１５ｍＬ）を添加し、そして室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタンおよびジエチルエーテルでの摩砕によりさらに精製して、２１６．３（０．７ｇ，６９．９８％）を得た。MS(ES):  m/z  256.46  [M+H]+。
【０９９０】
化合物２１６．４の合成。化合物２１６．３（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、ジクロロピリジンカルボニトリル（０．３５ｇ，１．８ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で１４０℃で５時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１６．４を得た。（０．０９ｇ，１６．１７％）。MS(ES):  m/z  356.48  [M]+。
【０９９１】
化合物２１６．５の合成。化合物２１６．４（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０２５ｇ，０．８４ｍｍｏｌ，６．０当量）およびナトリウムメトキシド（０．０２３ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を６０〜６５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，２．５当量）を少しずつ添加した。再度、反応混合物を６０〜６５℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２１６．５を得た。（０．０４ｇ，７６．９７％）。MS(ES):  m/z  370.28  [M]+。
【０９９２】
ＸＶＩ−１の合成。化合物２１６．５（０．０４０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０１０ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）、炭酸セシウム（０．０８ｇ，０．２５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１３ｇ，０．０２０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−１（０．０１０ｇ，２２．０９％）を得た。MS(ES):  m/z  419.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.86%,  HPLC純度:  99.81%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.99  (s,  1H),  8.53  (s,  1H),  8.04-8.02  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.77  (s,  1H),  7.61-7.59  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.46-7.42  (t,  J=11.5Hz,  1H),  4.04  (s,  3H),  3.47  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  1.90  (s,  1H),  1.02  (s,  2H),  0.92  (s,  2H)。
【０９９３】
実施例２１７：（６−クロロ−３−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルＸＶＩ−２。
【化３１９】
2019535807.tif 000378
【化３２０】
2019535807.tif 000379
【０９９４】
化合物２１７．２の合成。化合物２１７．１（０．１ｇ，０．３７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジエチルエーテル（１ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ブチルリチウム（０．７ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ，２．０当量）をアルゴン雰囲気下で−７８℃で滴下により添加した。反応混合物を−７８℃で４０分間撹拌し、そして二酸化炭素をこの反応混合物に４５分間吹き込んだ。この反応の完了後、この反応混合物を１Ｎの塩酸に移し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液を使用して中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２１７．２（０．０７０ｇ，８０．４３％）を得た。MS(ES):  m/z  235.48  [M+H]+。
【０９９５】
化合物２１７．３の合成。２１７．２（０．０８３ｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の溶液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（０．１ｇ，２４．６ｍｍｏｌ，１．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した。次いで、化合物１．２およびジ−イソプロピルエチルアミンを０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中で溶出させて、２１７．３（０．０８０ｇ，３８．４６％）を得た。MS(ES):  m/z  360.54  [M+H]+。
【０９９６】
化合物２１７．４の合成。化合物２１７．３（０．１ｇ，０．２７ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中の溶液に、オキシ塩化リン（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を５５℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を、アンモニア水溶液を使用してクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１７．４を得た。（０．０７０ｇ，７３．６９％）。MS(ES):  m/z  342.52  [M]+。
【０９９７】
化合物２１７．５の合成。化合物２１７．４（０．０５０ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．０３５ｍＬ，０．１５ｍｍｏｌ，１．０５当量）を添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中０．２％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１７．５を得た。（０．０４５ｇ，６５．７７％）。MS(ES):  m/z  468.51  [M]+。
【０９９８】
化合物２１７．６の合成。化合物２１７．５（０．１６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４ｇ，３．４２ｍｍｏｌ，１０．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（０．０９７ｇ，０．６８ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加し、そして再度アルゴンで５分間脱気した。次いで、ヨウ化銅（０．０６７ｇ，０．３４ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を７５℃で６時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中４０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１７．６を得た。（０．０５５ｇ，３５．１８％）。MS(ES):  m/z  457.82  [M]+。
【０９９９】
化合物２１７．７の合成。化合物２１７．６（０．０５５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３０分間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を水に移し、重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２１７．７を得た。（０．０３７ｇ，８６．１５％）。MS(ES):  m/z  357.28  [M]+。
【１０００】
化合物２１７．８の合成。化合物２１７．７（０．０３７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２．３ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．０２０ｇ，０．６２ｍｍｏｌ，６．０当量）およびナトリウムメトキシド（０．０１７ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．０１１ｇ，０．２７０ｍｍｏｌ，２．６当量）を添加した。反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。この反応の完了後、反応混合物を濃縮し、水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２１７．８を得た。（０．０２５ｇ，６５．０１％）。MS(ES):  m/z  371.47  [M]+。
【１００１】
ＸＶＩ−２の合成。化合物２１７．８（０．０２５ｇ，０．０６７ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０４０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ，７．０当量）、炭酸セシウム（０．０８７ｇ，０．２６ｍｍｏｌ，４．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．００６ｇ，０．００６ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．００８ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１５０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−２（０．００６ｇ，２１．２２％）を得た。MS(ES):  m/z  420.53  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.42%,  HPLC純度:  96.00%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  8.65  (s,  1H),  8.13  (s,  2H),  7.74-7.73  (d,  J=4.0Hz,  1H),  7.45  (s,  1H),  4.48  (s,  3H),  3.41(s,  3H),  3.09  (s,  3H),  1.81  (s,  1H),  1.30  (s,  2H),  0.92-0.82  (m,  4H)。
【１００２】
実施例２１８：Ｎ−（１−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＸＶＩ−３。
【化３２１】
2019535807.tif 000380
【１００３】
化合物２１８．２の合成。化合物２１８．１（２．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ，１．０当量）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液に、化合物ベンゾフェノンヒドラゾン（１．８ｇ，８．９ｍｍｏｌ，１．２当量）およびナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．６８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．８６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加した。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、２１８．２（１．６ｇ，６５．７８％）を得た。MS(ES):  m/z  384.15  [M+H]+。
【１００４】
化合物２１８．３の合成。２１８．２（１．７ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の水（２ｍＬ）中の懸濁物に、ジオキサン中４Ｍの塩酸（１７ｍＬ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタンおよびエーテルでの摩砕によりさらに精製して、２１８．３（０．８ｇ，７０．４８％）を得た。MS(ES):  m/z  256.46  [M+H]+。
【１００５】
化合物２１８．４の合成。ジクロロピリジンカルボニトリル（０．３ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）のブタノール（２ｍＬ）中の溶液に、化合物２１８．３（０．２３ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で１２０℃で５時間加熱した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮して粗生成物を得た。これを、ジクロロメタン中５％のメタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１８．４を得た。（０．１７ｇ，４０．７７％）。MS(ES):  m/z  357.48  [M]+。
【１００６】
化合物２１８．５の合成。化合物２１８．４（０．２ｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１．０当量）のメタノール（２ｍＬ）中の溶液に、パラホルムアルデヒド（０．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ，６．０当量）およびナトリウムメトキシド（０．０９ｇ，１．６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物を６０〜６５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム（０．００５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，２．５当量）を少しずつ添加した。再度、反応混合物を６０〜６５℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２１８．５を得た。（０．１２ｇ，５７．７３％）。MS(ES):  m/z  371.48  [M]+。
【１００７】
ＸＶＩ−３の合成。化合物２１８．５（０．０５０ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０５７ｇ，０．６７ｍｍｏｌ，５．０当量）、炭酸セシウム（０．１ｇ，３．３ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１２ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１５ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１１０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−３（０．０１５ｇ，２６．５２％）を得た。MS(ES):  m/z  420.38  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  100%,  1H  NMR  (MeOD,  400MHZ):  8.99  (s,  1H),  8.18-8.17  (m,  2H),  7.67-7.65  (m,  2H),  7.53-7.49  (m,  1H),  4.48  (s,  3H),  3.54  (s,  3H),  3.27  (s,  3H),  1.92-1.87  (m,  1H),  1.04-1.01  (m,  2H),  0.99-0.90  (m,  2H)。
【１００８】
実施例２１９：Ｎ−（３−エチル−１−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−６−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＸＶＩ−４。
【化３２２】
2019535807.tif 000381
【１００９】
化合物２１９．２の合成。化合物２１９．１（０．５ｇ，２．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．６３ｇ，３．９１ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．６７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（０．３０ｇ，３．１３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１９．２（０．３ｇ，４９．０１％）を得た。MS(ES):  m/z  236.06  [M+H]+。
【１０１０】
化合物２１９．３の合成。２１９．２（０．１ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．０当量）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．８４ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物を塩化アンモニウムに移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中１０％の酢酸エチル中で溶出させて、２１９．３（０．８ｇ，９２．１６％）を得た。MS(ES):  m/z  205.48  [M+H]+。
【１０１１】
化合物２１９．４の合成。化合物２１９．３（０．０２８ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の溶液に、ジ−イソプロピルエチルアミン（０．０８４ｇ，０．６５ｍｍｏｌ，５当量）およびヒドラジン水和物（０．０２２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ，３．５当量）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、１．３（０．０２３ｇ，９９．９９％）を得た。MS(ES):  m/z  182.37  [M+H]+。
【１０１２】
化合物２１９．６の合成。化合物２１９．４（０．０７ｇ，０．３８ｍｍｏｌ，１．０当量）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、化合物２１９．５（０．１８ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。反応混合物を５分間脱気した。次いで、４−ジメチルアミノピリジン（０．１８８ｇ，１．５４ｍｍｏｌ，４．０当量）および炭酸セシウム（０．３２ｇ，０．９８ｍｍｏｌ，２．５当量）を添加し、そして再度１５分間脱気した。次いで、酢酸銅（０．０７ｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加した。反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１２％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２１９．６を得た。（０．０５ｇ，４１．４５％）。MS(ES):  m/z  370.48  [M]+。
【１０１３】
ＸＶＩ−４の合成。化合物２１９．６（０．０５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ，１．０当量）のＮ−Ｎ’−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０３８ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，３．０当量）、炭酸セシウム（０．１４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１３ｇ，０．０１３ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０１７ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。反応混合物をマイクロ波照射下で１３０℃で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−４（０．０２０ｇ，３２．１４％）を得た。MS(ES):  m/z  419.63  [M+H]+  ,  LCMS純度:  100%,  HPLC純度:  100%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.99  (s,  1H),  8.99  (s,  1H),  8.06-8.04  (d,  J=6.8Hz,  1H),  7.92  (s,  1H),  7.71-7.69  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.53-7.49  (t,  J=11.5Hz,  1H),  4.47  (s,  3H),  3.29  (s,  3H),  3.10-3.05  (m,  2H),  2.01  (s,  1H),  1.42  -1.39  (t,  J=11.5Hz,  3H),  0.77-0.74  (m,  4H)。
【１０１４】
実施例２２０：Ｎ−（１−エチル−３−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＸＶＩ−５。
【化３２３】
2019535807.tif 000382
【化３２４】
2019535807.tif 000383
【１０１５】
化合物２２０．２の合成。化合物２２０．１（０．５ｇ，１．８５ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、化合物ビスピナコラトジボロン（０．７０ｇ，２．２ｍｍｏｌ，１．２当量）、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．０３当量）および酢酸カリウム（０．５４ｇ，５．５２ｍｍｏｌ，３当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次いで１２０℃で５時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中２０％の酢酸エチルを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２２０．２（０．４ｇ，６８．０９％）を得た。MS(ES):  m/z  317.58  [M+H]+。
【１０１６】
化合物２２０．４の合成。２２０．３（１．０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、水酸化カリウム（０．５４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびヨウ素（２．２ｇ，０．７５ｍｍｏｌ，１．５当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物に重炭酸ナトリウムの溶液をゆっくりと添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２２０．４（１．３ｇ，７１．４４％）を得た。MS(ES):  m/z  280.53  [M+H]+。
【１０１７】
化合物２２０．５の合成。化合物２２０．５（１．５ｇ，５．３０ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ヨウ化エチル（０．３２ｇ，６．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。次いで、水素化ナトリウム（１．０ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中１０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２２０．５を得た。（１．０ｇ，６０．５８％）。MS(ES):  m/z  308.56  [M]+。
【１０１８】
化合物２２０．６の合成。化合物２２０．５（０．１ｇ，０．３２ｍｍｏｌ，１．０当量）の、トルエン（１．０ｍＬ）とエタノール（０．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）との混合物中の溶液に、化合物２２０．２（０．１２ｇ，０．３９ｍｍｏｌ，１．２当量）を添加した。次いで、重炭酸ナトリウム（０．０８ｇ，０．９ｍｍｏｌ，３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３０ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中６０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２２０．６（０．０３３ｇ，２７．４４％）を得た。MS(ES):  m/z  370.43  [M]+。
【１０１９】
ＸＶＩ−５の合成。化合物２２０．６（０．１５０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０５２ｇ，０．６０ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸セシウム（０．２６ｇ，０．８１ｍｍｏｌ，２．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３７ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０４７ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物をマイクロ波照射下で１３０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中１．５％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−５（０．０３０ｇ，１７．６７％）を得た。MS(ES):  m/z  419.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  98.63%,  HPLC純度:  96.58%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.77  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.34  (s,  1H),  7.95-7.93  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.78-7.76  (d,  J=11.5Hz,  1H),  7.44-7.42  (m,  1H),  7.42-7.40  (m,  1H),  4.64-4.59  (m,  2H),  4.45  (s,  3H),  3.39  (s,  3H),  1.99-1.96  (d,  J=13.2Hz,  1H),  1.52-1.48  (m,  2H),  0.74  (s,  4H)。
【１０２０】
実施例２２１：Ｎ−（１−エチル−３−（２−メトキシ−３−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）シクロプロパンカルボキサミド，ＸＶＩ−６。
【化３２５】
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【１０２１】
化合物２２１．２の合成。化合物２２１．１（２ｇ，１１．６２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２２１．２（１．２ｇ，４５．４８％）を得た。MS(ES):  m/z  228.15  [M+H]+。
【１０２２】
化合物２２１．３の合成。２２１．２（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）の酢酸（１０ｍＬ）中の溶液に、鉄粉（１．２ｇ，２２．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、この反応混合物に重炭酸ナトリウムの溶液をゆっくりと添加し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これをカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、そしてその生成物をヘキサン中３０％の酢酸エチル中で溶出させて、２２１．３（０．６５ｇ，９６．９８％）を得た。MS(ES):  m/z  153.47  [M+H]+。
【１０２３】
化合物２２１．４の合成。化合物２２１．３（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の溶液に、臭素溶液（１．２ｇ，７．７ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移して、沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で十分に乾燥させて、２２１．４を得た。（１．１ｇ，６０．４２％）。MS(ES):  m/z  232.53  [M]+。
【１０２４】
化合物２２１．５の合成。化合物２２１．４（１．１ｇ，７．２ｍｍｏｌ，１．０当量）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（０．５ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次いで、ヨウ化エチル（１．６ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ，１．５当量）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を水に移して、沈殿物を得、これを濾過し、水で洗浄し、そして減圧下で十分に乾燥させて、２２１．５を得た。（０．９ｇ，７２．９７％）。MS(ES):  m/z  260.37  [M]+。
【１０２５】
化合物２２１．６の合成。化合物２２１．５（０．４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．０当量）の、水（２ｍＬ）とエタノール（４ｍＬ）とトルエン（４ｍＬ）との混合物中の溶液に、化合物２２０．２（０．６３ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，１．３当量）および重炭酸ナトリウム（０．３ｇ，３．６ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ，０．１当量）を添加し、そして再度５分間脱気した。反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。この反応の完了後、この反応混合物を濃縮し、水に移し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ヘキサン中５５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋な２２１．６を得た。（０．１５ｇ，２６．３９％）。MS(ES):  m/z  369.43  [M]+。
【１０２６】
ＸＶＩ−６の合成。化合物２２１．６（０．１５０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、シクロプロパンカルボキサミド（０．０５２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ，１．５当量）、炭酸カリウム（０．１ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，３．０当量）を添加した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０５８ｇ，０．０４０ｍｍｏｌ，０．１当量）および４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．０３６ｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，０．２当量）を添加し、再度５分間脱気した。この反応物を１３０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水に移し、そして生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗製物質を得た。これを、ジクロロメタン中２％のメタノールを溶出液として使用するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、純粋なＸＶＩ−６（０．０５０ｇ，２９．４５％）を得た。MS(ES):  m/z  418.48  [M+H]+  ,  LCMS純度:  99.91%,  HPLC純度:  100%,  1H  NMR  (DMSO-d6,  400MHZ):  10.58  (s,  1H),  8.72  (s,  1H),  8.38  (s,  1H),  7.98  (s,  1H),  7.79-7.76  (d,  J=8.8  Hz,  1H),  7.69-7.67  (d,  J=7.6Hz,  1H),  7.41-7.37  (t,  J=15.6Hz,  1H),  4.46  (s,  3H),  4.41-4.35  (m,  2H),  3.40  (s,  3H),  1.99  (s,  1H),  1.48-1.44  (t,  J=14.4,  3H),  0.77-0.74  (m,  4H)。
【１０２７】
実施例２２２。ＴＹＫ２  ＪＨ２ドメイン結合アッセイ
【１０２８】
ＪＨ２ドメインに対する本発明の化合物の結合定数を、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）アッセイ（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ）についての以下のプロトコールによって決定した。ヒトＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−シュードキナーゼ）の部分長コンストラクト（参照配列ＮＰ＿００３３２２．３に基づくアミノ酸Ｇ５５６〜Ｄ８８８）とＮＦκＢのＤＮＡ結合ドメインとの融合タンパク質を、一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞において発現させた。これらのＨＥＫ２９３細胞から、製造業者の説明書に従い、Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（Ｒｏｃｈｅ）およびＰｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｃｏｃｋｔａｉｌ  Ｓｅｔ  ＩＩ（Ｍｅｒｃｋ）の存在下でＭ−ＰＥＲ抽出バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）中で抽出物を調製した。ＴＹＫ２（ＪＨ２ドメイン−シュードキナーゼ）融合タンパク質をｑＰＣＲリードアウトのアンプリコンに融合させたＮＦκＢ結合部位（５’−ＧＧＧＡＡＴＴＣＣＣ−３’）を含有するキメラ二重鎖ＤＮＡ−タグで標識し、これを、発現抽出物に直接加えた（結合反応物中のＤＮＡ−タグの最終濃度は０．１ｎＭである）。
【１０２９】
ストレプトアビジンコーティングした磁気ビーズ（Ｄｙｎａｌ  Ｍ２８０）を室温で３０分間ビオチン化した小分子リガンドで処理し、アフィニティ樹脂結合アッセイを生成させた。リガンド付加ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％  ＢＳＡ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的な結合を低減させた。
【１０３０】
結合反応は、１６μｌのＤＮＡ−タグ付加キナーゼ抽出物、３．８μｌのリガンド付加アフィニティビーズおよび０．１８μｌの試験化合物（ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０／１０ｍＭ  ＤＴＴ／０．１％  ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）］を組み合わせることによって構築した。抽出物は、いかなる酵素精製ステップも行わずに、全体として１０，０００倍以上のストック希釈（最終的なＤＮＡ−タグ付加酵素濃度＜０．１ｎＭ）で結合アッセイにおいて直接使用した。抽出物を、ＤＮＡ−タグとともにロードし、２段階プロセスにおいて結合反応へと希釈した。最初の抽出物は、１０ｎＭ  ＤＮＡ−タグを含有する１×結合バッファー（ＰＢＳ／０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０／１０ｍＭ  ＤＴＴ／０．１％  ＢＳＡ／２μｇ／ｍｌ超音波破砕済みサケ精子ＤＮＡ）中で１：１００希釈した。この希釈物を、室温で１５分間平衡化させ、その後、引き続いて１×結合バッファー中で１：１００希釈した。試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。全ての反応は、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにおいて行った。各々が０．０２ｍＬの最終容量であった。アッセイを、振盪させながら室温で１時間インキュベートした。その後、ビーズをペレット状にし、洗浄バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０）で洗浄して、移動させられたキナーゼと試験化合物を除去した。洗浄したビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティリガンド）中に再懸濁し、振盪させながら室温で３０分間インキュベートした。溶出物中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲによって測定した。ｑＰＣＲ反応は、０．１５μＭアンプリコンプライマーおよび０．１５μＭアンプリコンプローブを含有する７．５μＬのｑＰＣＲマスターミックスに２．５μＬのキナーゼ溶出物を添加ことによって構築した。ｑＰＣＲプロトコールは、９５℃で１０分間のホットスタート、それに続く、９５℃で１５秒間、６０℃で１分間の３５サイクルから成った。
【１０３１】
試験化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中の１１１×ストックとして調製した。Ｋｄは、３点のＤＭＳＯ対照点を伴う、１１点の化合物３倍希釈シリーズを用いて決定した。Ｋｄ測定のための全化合物は、１００％  ＤＭＳＯ中で音響移送（非接触式の分注）によって配置させる。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％となるように、これらの化合物を直接アッセイへと希釈した。Ｋｄは、３０，０００ｎＭの化合物最高濃度を用いて決定した。Ｋｄ測定は、二連で実施した。
【１０３２】
結合定数（Ｋｄ）は、Ｈｉｌｌの式を用い、標準的な用量−応答曲線により計算した：
【化３２６】
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【１０３３】
Ｈｉｌｌ勾配は−１に設定した。Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ，Ｋ．，  Ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｅｒｔａｉｎ  ｎｏｎ−ｌｉｎｅａｒ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ  ｉｎ  ｌｅａｓｔ  ｓｑｕａｒｅｓ，  Ｑ．  Ａｐｐｌ．  Ｍａｔｈ．  ２，  １６４−１６８  （１９４４））とともに非線形最小二乗法フィッティングを用いて、曲線をフィッティングさせた。一部の場合には
【１０３４】
ＪＨ２結合アッセイの結果を表４に報告する。「Ａ」と記載される化合物は１００ｐＭ未満のＫｄを有する。「Ｂ」と記載される化合物は１００ｐＭ以上５００ｐＭ未満のＫｄを有する。「Ｃ」と記載される化合物は５００ｐＭ以上１ｎＭ未満のＫｄを有する。「Ｄ」と記載される化合物は１ｎＭ以上１０ｎＭ未満のＫｄを有する。「Ｅ」と記載される化合物は１０ｎＭ以上のＫｄを有する。
【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
2019535807.tif 000388
【表４−４】
2019535807.tif 000389
【表４−５】
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【１０３５】
ＪＨ２結合アッセイの結果を以下の表５に列挙する。「Ａ」と指定される化合物は１００ｐＭ〜１ｎＭの間のＫｄを有した。「Ｂ」と指定される化合物は１ｎＭ〜１０ｎＭの間のＫｄを有した。「Ｃ」と指定される化合物は１０ｎＭ〜１００ｎＭの間のＫｄを有した。「Ｄ」と指定される化合物は１００ｎＭ以上のＫｄを有した。
【表５−１】
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【表５−２】
2019535807.tif 000392
【１０３６】
Ｔｙｋ２  ＪＨ２ドメイン結合アッセイの結果は、化合物ＸＶＩ−１およびＸＶＩ−３が７〜１０ｕＭの間のＫｄを有し、化合物ＸＶＩ−２およびＸＶＩ−４〜ＸＶＩ−６が１０〜１８５ｎＭの間のＫｄを有することを示す。
【１０３７】
実施例２２３：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２の放射性キナーゼアッセイ
【１０３８】
ペプチド基質［ＫＫＳＲＧＤＹＭＴＭＱＩＧ］（２０μＭ）を、反応バッファ（２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０２％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ３ＰＯ４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ）中に調製する。ＴＹＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼを添加し、その後、ＤＭＳＯ中の化合物を添加する。３３ＰＡＴＰを添加して、１０μＭのＡＴＰ中で反応を開始させる。キナーゼ反応物を室温で１２０分間インキュベートし、そして反応を、Ｐ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃  ３６９８−９１５）上で停止させ、次いで０．７５％のリン酸中で徹底的に洗浄し、その後、放射能計数を読み取る。ＪＡＫ２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）キナーゼアッセイについては、ペプチド基質のポリ［Ｇｌｕ：Ｔｙｒ］（４：１），０．２ｍｇ／ｍｌを、ＴＹＫ２についてと同様に行う反応において、使用する。
【１０３９】
活性キナーゼアッセイの結果は、化合物Ｉ−１およびＩ−２がＴＹＫ２  ＪＨ１キナーゼの機能に対して検出可能な阻害活性を有さないことを示す。
【１０４０】
活性キナーゼアッセイの結果は、化合物ＶＩＩＩ−１、ＶＩＩＩ−２、ＶＩＩＩ−３およびＶＩＩＩ−４がＴＹＫ２またはＪＡＫ２  ＪＨ１キナーゼの機能に対して検出可能な阻害活性を有さないことを示す。
【１０４１】
実施例２２４：Ｔｙｋ２およびＪＡＫ２のカリパスアッセイ
【１０４２】
カリパス機は、オフチップモビリティシフトアッセイを利用して、キナーゼアッセイからのリン酸化ペプチド基質を、マイクロ流体力学技術を使用して検出する。これらのアッセイを、ＡＴＰ  Ｋｍに等価なＡＴＰ濃度、および１ｍＭのＡＴＰで行う。化合物をＤＭＳＯ中に系列希釈し、次いでアッセイバッファ（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、０．０１％のＴｒｉｔｏｎ、０．５ｍＭのＥＧＴＡ）中にさらに希釈する。５ｕｌの希釈化合物を最初にウェルに添加し次いで１０ｕｌの酵素ミックスをウェルに添加し、その後、１０ｕＬの基質ミックス（１０ｍＭのＭｇＣｌ２中のペプチドおよびＡＴＰ）を添加して、反応を開始させた。反応物を２８℃で２５分間インキュベートし、次いで２５ｕｌの停止バッファ（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を添加し、その後、カリパスで読み取った。１ｎＭの最終濃度のＪＡＫ２および９．７５ｎＭのＴＹＫ２は、Ｃａｒｎａ製であり、そして使用した基質は、それぞれ２０ｕＭおよび１６ｕＭのＡＴＰである。ＪＡＫ２アッセイはペプチド２２を、そしてＴＹＫ２アッセイはペプチド３０（Ｃａｌｉｐｅｒ）を、それぞれ３ｕＭで使用する。
【１０４３】
実施例２２５。ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２誘導ｐＳＴＡＴ４。
【１０４４】
ヒトＰＢＭＣをバフィコートから単離し、そして必要な場合、アッセイのために凍結貯蔵する。アッセイのための細胞を解凍し、そして血清を含む完全培地中に再懸濁させ、次いで細胞を、１．６７Ｅ６細胞／ｍｌに希釈して、１ウェルあたり１２０μｌが２００，０００個の細胞になるようにする。１５μｌの化合物またはＤＭＳＯを、所望の濃度でそのウェルに添加し、そして３７Ｃで１時間インキュベートする。調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ４および全ＳＴＡＴ４分析の３０分前に、１５μｌの刺激物質（１．７ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１２の最終濃度）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
【１０４５】
ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２誘導性ｐＳＴＡＴ４アッセイの結果は、化合物ＶＩＩＩ−１〜ＶＩＩＩ−１７がそれぞれ、１００ｎＭ〜１０ｕＭの間のＩＣ５０でｐＳＴＡＴ４産生を阻害したことを示す。
【１０４６】
実施例２２６。ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ−ＣＳＦ誘導ｐＳＴＡＴ５。
【１０４７】
細胞を、上記手順においてと同様に、分析のために調製し、そして調製した細胞溶解物を用いたｐＳＴＡＴ５および全ＳＴＡＴ５分析の２０分前に、１５μｌのＧＭ−ＣＳＦ（最終濃度５ｎｇ／ｍＬ）を添加し、そして、製造業者のプロトコールに従ってＭＳＤ試薬により分析する。このアッセイにおける化合物の最終ＤＭＳＯ濃度は、０．１％である。
【１０４８】
ヒトＰＢＭＣにおけるＧＭ−ＣＳＦ誘導性ｐＳＴＡＴ５アッセイの結果は、化合物ＶＩＩＩ−１が、５０ｕＭ超のＩＣ５０でｐＳＴＡＴ５産生を阻害することを示す。
【１０４９】
実施例２２７。エキソビボマウスＩＬ−１２誘発性ＩＦＮγ研究
【１０５０】
Ｃ５７／ＢＬ６マウスに、１０ｍＬ／ｋｇの容量でビヒクルまたは様々な用量の化合物のいずれかの単一経口用量を与える。投薬から３０分〜１時間後に、動物を安楽死させ、大静脈を介してヘパリンナトリウム採血管中に血液を集め、数回反転させる。その後、血液を抗ＣＤ３コーティングしたプレート上にプレーティングし、５％  ＣＯ２の加湿インキュベーター内で３７℃にて２４時間、ＲＰＭＩ培地中２ｎｇ／ｍｌのマウスＩＬ−１２で刺激した。インキュベーションの終わりに、血液を２６０ｇで５分間遠心分離して、上清を集める。上清中のＩＦＮγ濃度を、マウスＩＦＮγ  ＭＳＤキット（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を製造業者の説明書に従って用いて決定する。採血時に、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる薬物レベル分析のために血漿を集める。
【１０５１】
実施例２２８。Ｔ−ＡＬＬ細胞増殖アッセイ
【１０５２】
Ｔ−ＡＬＬ細胞株ＫＯＰＴ−Ｋ１、ＨＰＢ−ＡＬＬ、ＤＮＤ−４１、ＰＥＥＲおよびＣＣＲＦ−ＣＥＭを、１０％胎仔ウシ血清およびペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０中で培養する。細胞を、９６ウェルプレート中、１×１０４細胞／ウェルで三連でプレートする。Ｔ−ＡＬＬ細胞株ＤＵ．５２８、ＬＯＵＣＹおよびＳＵＰ−Ｔ１３を、同じ培地中で培養し、１．５×１０４細胞／ウェルの密度でプレートする。細胞を、ＤＭＳＯまたは異なる濃度の本発明の各化合物で処理する。薬物に対する７２時間曝露時点での細胞生存率をＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ  Ｃｅｌｌ  Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって評価する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ  Ｒｅａｇｅｎｔをウェルに添加し、１０分間インキュベートする。その後、９６ウェルプレート発光リーダーを用いて、発光を測定する。細胞生存率は、１００％としてＤＭＳＯ処理したサンプルを用いて計算する。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用い、非線形回帰によって計算する。
【１０５３】
本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者の基本的な実施例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するように変更され得ることが、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として与えられた具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されることが理解される。
【国際調査報告】
2019535807.tif 000424
2019535807.tif 000425
2019535807.tif 000426
2019535807.tif 000427