(57)【要約】（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその溶媒和物、水和物もしくは多形を調製するためのプロセスが、本明細書中に提供される。他の実施形態において、それらの方法は、９５％を超える純度の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
【請求項２】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する前記工程が、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる工程、および（ｂ）（ａ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記塩基が、無機塩基を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が、炭酸塩基を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウムである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と接触させる前記工程が、第１の溶媒中で行われる、請求項２〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記第１の溶媒が、塩素化炭化水素を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の溶媒が、ジクロロメタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸との前記反応が、第２の溶媒中で行われる、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記第２の溶媒が、ニトリルを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
（ａ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸との前記反応が、約４０〜約６０℃の範囲の温度において行われる、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が、約４５〜約５５℃の範囲の温度において行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
単離工程をさらに含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する前記工程が、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を単離せずに行われる、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる前記工程の前に、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するのに適した条件下で、脱保護工程を介して（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを反応させる工程をさらに含む、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの前記脱保護工程が、酸の存在下において行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記酸が、塩化水素・ジオキサン溶液または２−メチルテトラヒドロフラン溶液を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応が、溶媒の存在下において行われる、請求項１９または２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、塩素化炭化水素を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記溶媒が、ジクロロメタンを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記脱保護工程が、約０〜約２５℃の範囲の温度において行われる、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
塩基を加える工程をさらに含む、請求項１８〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
前記塩基が、カーボネートを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記塩基が、炭酸水素ナトリウムである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記水溶液から前記溶媒を分離する工程をさらに含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
第２の溶媒を加える工程をさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第２の溶媒が、ニトリル溶媒を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第２の溶媒が、アセトニトリルを含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
酸を加える工程をさらに含む、請求項１８〜３１のいずれかに記載の方法。
【請求項３３】
前記酸が、塩化水素の溶液を含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記酸が、塩化水素・Ｃ１−６アルコール溶液を含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記酸が、塩化水素・プロパン−２−オール溶液である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
別の溶媒を加える工程をさらに含む、請求項３２〜３５のいずれかに記載の方法。
【請求項３７】
前記溶媒が、アセトニトリルまたは酢酸エチルを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記反応が、約５〜約８０℃の範囲の温度において行われる、請求項３２〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項３９】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程をさらに含む、請求項１８〜３８のいずれかに記載の方法。
【請求項４０】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、請求項１８〜３９のいずれかに記載の方法。
【請求項４１】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、請求項１８〜４０のいずれかに記載の方法。
【請求項４２】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、請求項１８〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項４３】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するのに適した条件下において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と反応させる工程をさらに含む、請求項１〜４２のいずれかに記載の方法。
【請求項４４】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記反応が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの塩を用いて行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記塩が、スルホン酸塩を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記塩が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｓ）−（＋）カンファースルホン酸塩である、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応が、バリンまたはアラニンを含む、請求項４３〜４６のいずれかに記載の方法。
【請求項４８】
前記ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸が、Ｌ−バリンである、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、塩基の存在下において行われる、請求項４３〜４８のいずれかに記載の方法。
【請求項５０】
前記塩基が、４−ジメチルアミノピリジンである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応が、カップリング試薬の存在下において行われる、請求項４３〜５０のいずれかに記載の方法。
【請求項５２】
前記カップリング試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、溶媒中で行われる、請求項４２〜５２のいずれかに記載の方法。
【請求項５４】
前記溶媒が、ジクロロメタンを含む、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、約０〜約２５℃の範囲の温度において行われる、請求項４３〜５４のいずれかに記載の方法。
【請求項５６】
前記（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートが、ジクロロメタン中の溶液として得られる、請求項４３〜５５のいずれかに記載の方法。
【請求項５７】
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応の前に、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するために３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールをキラル分割剤と反応させる工程をさらに含む、請求項１〜４１のいずれかに記載の方法。
【請求項５８】
前記キラル剤が、酸を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記酸が、カンファースルホン酸を含む、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記酸が、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸である、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との前記反応が、溶媒の存在下において行われる、請求項５７〜６０のいずれかに記載の方法。
【請求項６２】
前記溶媒が、水およびアルコールを含む、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記溶媒が、水およびエタノールを含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記水とエタノールの溶媒比が、約１：１７または約１：１９である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記反応が、約２０〜約７５℃の範囲の温度において行われる、請求項６１〜６４のいずれかに記載の方法。
【請求項６６】
前記反応が、約２０〜約６５℃の範囲の温度において行われる、請求項６１〜６５のいずれかに記載の方法。
【請求項６７】
前記反応が、約２０〜約５０℃の範囲の温度において行われる、請求項６１〜６６のいずれかに記載の方法。
【請求項６８】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸を結晶化する工程をさらに含む、請求項５７〜６７のいずれかに記載の方法。
【請求項６９】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、請求項５７〜６８のいずれかに記載の方法。
【請求項７０】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、請求項５７〜６９のいずれかに記載の方法。
【請求項７１】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．２％以上、約９９．３％以上、約９９．４％以上、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、請求項５７〜７０のいずれかに記載の方法。
【請求項７２】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを還元して、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成した後、キラル剤と反応させる工程をさらに含む、請求項１〜７１のいずれかに記載の方法。
【請求項７３】
前記還元が、酸の存在下において行われる、請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記酸が、ルイス酸を含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記ルイス酸が、塩化リチウムである、請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記酸が、酢酸、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸またはそれらの混合物から選択される有機酸である、請求項７２に記載の方法。
【請求項７７】
前記酸が、酢酸である、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記還元が、還元剤の存在下において行われる、請求項７２〜７７のいずれかに記載の方法。
【請求項７９】
前記還元剤が、ホウ水素化物を含む、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、９−ＢＢＮ、シアノボロヒドリド（ｃｙａｎｏ  ｂｏｒｏｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ビス−トリフェニルホスフィン、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラエチルアンモニウムボロヒドリドまたは水素化トリエチルホウ素リチウムから選択される、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記還元が、溶媒の存在下において行われる、請求項７２〜８１のいずれかに記載の方法。
【請求項８３】
前記溶媒が、ジクロロメタンおよびアルコールを含む、請求項７２〜８２のいずれかに記載の方法。
【請求項８４】
前記溶媒が、ジクロロメタンおよびエタノールを含む、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
前記反応が、約−５〜約−１５℃の範囲の温度において行われる、請求項７２〜８４のいずれかに記載の方法。
【請求項８６】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを結晶化させる（ｃｒｙｓｔａｌｌｙｚｉｎｇ）工程をさらに含む、請求項７２〜８５のいずれかに記載の方法。
【請求項８７】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、請求項７２〜８６のいずれかに記載の方法。
【請求項８８】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、請求項７２〜８７のいずれかに記載の方法。
【請求項８９】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９７．６％以上または約９８．１％以上純粋である、請求項７２〜８８のいずれかに記載の方法。
【請求項９０】
前記還元工程の前に、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するために６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩を３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩と反応させる工程をさらに含む、請求項１〜８９のいずれかに記載の方法。
【請求項９１】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との前記反応が、溶媒の存在下において行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
前記溶媒が、ヘプタンを含む、請求項９０または９１のいずれかに記載の方法。
【請求項９３】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との前記反応が、約３０〜約４０℃の範囲の温度において行われる、請求項９０〜９２のいずれかに記載の方法。
【請求項９４】
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩を塩基と反応させた後、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させる工程をさらに含む、請求項９０〜９３のいずれかに記載の方法。
【請求項９５】
前記３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩が、カルボン酸塩を含む、請求項９３に記載の方法。
【請求項９６】
前記カルボン酸塩が、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩を含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記塩が、シュウ酸塩またはクエン酸塩である、請求項９５に記載の方法。
【請求項９８】
前記塩基が、炭酸ナトリウムである、請求項９４〜９７のいずれかに記載の方法。
【請求項９９】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩に変換する工程；および（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
【請求項１００】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩にして、それをｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む、方法。
【請求項１０１】
前記反応が、約２０〜約７０℃の範囲の温度において行われる、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
濾過工程をさらに含む、請求項１０１または１０２に記載の方法。
【請求項１０３】
単離工程をさらに含む、請求項１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０４】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、保護された好適なＬ−バリンと反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを脱保護して、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程；および（ｃ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
【請求項１０５】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を塩基と反応させる工程；および（ｃ）工程（ｂ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程を含む、方法。
【請求項１０６】
前記調製された（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、不純物を実質的に含まない、請求項１〜１０１のいずれかに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１２月２３日に出願された米国仮出願第６２／３８７，４４２号の利益を主張し、その開示は、その全体が本明細書において参考として援用される。
【０００２】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を調製するためのプロセスが、本明細書中に提供される。
【背景技術】
【０００３】
多動障害は、過剰で異常な不随意運動を特徴とする。これらの神経障害には、振戦、ジストニア、バリズム、チック、静座不能、常同症、舞踏病、ミオクローヌスおよびアテトーシスが含まれる。これらの運動障害の病態生理学は、十分に理解されていないが、基底核における神経伝達物質の調節不全が、重要な役割を果たしていると考えられている（Ｋｅｎｎｅｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，６，７−１７）。典型的な神経遮断薬（ｎｅｕｒｏｐｌｅｔｉｃｓ）または中枢作用性ドーパミン受容体遮断制吐薬の慢性使用および高用量投薬により、患者が遅発性症候群を発症しやすくなる。遅発性ジスキネジアは、後者の症候群のサブタイプの１つであり、顔面、肢または体幹の速い反復性かつ常同性の不随意運動を特徴とする（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２）。
【０００４】
テトラベナジン（ＴＢＺ）としても知られる３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ-ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オンによる小胞モノアミントランスポーター−２系（ＶＭＡＴ２）の可逆的阻害は、様々な多動運動障害の処置を改善する。しかしながら、かかる処置の欠点は、応答が変動すること、ＴＢＺの迅速な代謝に起因して頻繁な摂取を必要とすること、および副作用である。ＴＢＺに関連する副作用としては、鎮静、うつ、静座不能およびパーキンソニズムが挙げられる。
【０００５】
ＴＢＺは、２つのキラル中心を含むため、２つの立体異性体のラセミ混合物であり、インビボでは、その還元型であるジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）としても知られる３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールに迅速かつ広く代謝される。ＤＨＴＢＺは、４つの個別の異性体：（±）アルファ−ＤＨＴＢＺおよび（±）ベータ−ＤＨＴＢＺとして存在すると考えられている。（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）または（＋）アルファ−ＤＨＴＢＺが、活性な代謝産物の絶対配置であると考えられている（Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，９，５９−６２）。テトラベナジンは、米国ではオーファンドラッグの状態であり、ある特定の欧州諸国では承認されている。その使用は、ハンチントン病（Ｈｕｎｇｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）を有する患者における舞踏病の治療に対しても認められている。しかしながら、テトラベナジンは、迅速に代謝されるので、終日にわたって頻繁に投与しなければならない（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２）。ゆえに、当該分野では、遅発性ジスキネジアを含む多動運動障害を処置するために有効な治療薬を開発する必要があり、そのニーズはまだ満たされていない。
ジヒドロテトラベナジンの（＋）−α−異性体のプロドラッグであるバルベナジン、すなわち、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルが、最近、遅発性ジスキネジアの症候を含む多動運動障害の処置において、薬物動態学的プロファイルおよび耐容性プロファイルの改善を伴う際立った改善を示した。
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イルエステルを合成するための方法は、米国特許第８，０３９，６２７号および同第８，３５７，６９７号（この各開示の全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第８，０３９，６２７号明細書
【特許文献２】米国特許第８，３５７，６９７号明細書
【非特許文献】
【０００７】
【特許文献１】Ｋｅｎｎｅｙら、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，６，７−１７
【特許文献２】Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２
【特許文献３】Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，９，５９−６２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を調製するための、安全で、効率的で、費用効果が高く、かつ／または容易に拡張可能な方法が、本明細書中に提供される。他の実施形態において、それらの方法は、９５％を超える純度の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）を提供する。
【０００９】
本明細書中に提供される方法は、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するのに適した条件下において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、適切に保護されたＬ−バリンと反応させること；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを脱保護して、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成すること；および（ｃ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換することに広く関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。本明細書中で言及されるすべての刊行物および特許は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
定義
【００１１】
本明細書中に示される開示の理解を容易にするために、いくつかの用語を下記で定義する。
【００１２】
通常、本明細書中で使用される命名法、ならびに本明細書中に記載される有機化学、医薬品化学および薬理学における検査手技は、当該分野において周知かつ通常使用されているものである。別段定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学用語は、通常、本開示が属する分野の当業者が通常理解している意味と同じ意味を有する。
【００１３】
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の一価の飽和炭化水素ラジカルのことを指し、ここで、そのアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。例えば、Ｃ１−６アルキルとは、１〜６個の炭素原子の直鎖の一価の飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価の飽和炭化水素ラジカルのことを指す。ある特定の実施形態において、アルキルは、１〜２０個（Ｃ１−２０）、１〜１５個（Ｃ１−１５）、１〜１０個（Ｃ１−１０）もしくは１〜６個（Ｃ１−６）の炭素原子を有する直鎖の一価の飽和炭化水素ラジカル、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価の飽和炭化水素ラジカルである。本明細書中で使用されるとき、直鎖のＣ１−６アルキル基および分枝鎖のＣ３−６アルキル基は、「低級アルキル」とも称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル（すべての異性体を含む）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル（すべての異性体を含む）、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル（すべての異性体を含む）およびヘキシル（すべての異性体を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１４】
用語「アルケニル」とは、１つまたは複数の、１つの実施形態では１〜５個、別の実施形態では１個の、炭素−炭素二重結合（複数可）を含む、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルのことを指し、ここで、そのアルケニルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。用語「アルケニル」は、当業者が認識するような、「ｃｉｓ」もしくは「ｔｒａｎｓ」配置またはそれらの混合物、またはあるいは、「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置またはそれらの混合物を有するラジカルを包含する。例えば、Ｃ２−６アルケニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の不飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。ある特定の実施形態において、アルケニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１５】
用語「アルキニル」とは、１つまたは複数の、１つの実施形態では１〜５個、別の実施形態では１個の、炭素−炭素三重結合（複数可）を含む、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルのことを指し、ここで、そのアルキニルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。例えば、Ｃ２−６アルキニルとは、２〜６個の炭素原子の直鎖の一価の不飽和炭化水素ラジカルまたは３〜６個の炭素原子の分枝鎖の一価の不飽和炭化水素ラジカルのことを指す。ある特定の実施形態において、アルキニルは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例としては、エチニル（−Ｃ＝ＣＨ）、プロピニル（すべての異性体、例えば、１−プロピニル（−Ｃ＝ＣＣＨ３）およびプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ）を含む）、ブチニル（すべての異性体、例えば、１−ブチン−１−イルおよび２−ブチン−１−イルを含む）、ペンチニル（すべての異性体、例えば、１−ペンチン−１−イルおよび１−メチル−２−ブチン−１−イルを含む）およびヘキシニル（すべての異性体、例えば、１−ヘキシン−１−イルを含む）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１６】
用語「シクロアルキル」とは、一価の環状炭化水素ラジカルのことを指し、ここで、そのシクロアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。１つの実施形態において、シクロアルキル基は、飽和であっても不飽和であってもよいが、非芳香族および／またはスピロおよび／または非スピロおよび／または架橋および／または非架橋および／または縮合二環式基であり得る。ある特定の実施形態において、シクロアルキルは、３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）または３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニルおよびアダマンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
用語「アリール」とは、少なくとも１つの芳香族炭素環を含む、一価の単環式芳香族基および／または一価の多環式芳香族基のことを指し、ここで、そのアリールは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、アリールは、６〜２０個（Ｃ６−２０）、６〜１５個（Ｃ６−１５）または６〜１０個（Ｃ６−１０）の環原子を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニルおよびテルフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリール」は、二環式または三環式の炭素環のことも指し、ここで、それらの環のうちの１つは、芳香族であり、その他の環は、飽和であっても、部分不飽和であっても、芳香族であってもよく、例えば、ジヒドロナフチル、インデニル、インダニルまたはテトラヒドロナフチル（テトラリニル）であり得る。
【００１８】
用語「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、１つまたは複数のアリール基で置換された一価のアルキル基のことを指し、ここで、そのアラルキルまたはアリールアルキルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、アラルキルは、７〜３０個（Ｃ７−３０）、７〜２０個（Ｃ７−２０）または７〜１６個（Ｃ７−１６）の炭素原子を有する。アラルキル基の例としては、ベンジル、２−フェニルエチルおよび３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの芳香環を含む、一価の単環式芳香族基および／または一価の多環式芳香族基のことを指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子をその環に含む。ヘテロアリール基は、芳香環を通じて分子の残りの部分に結合される。ヘテロアリール基の各環は、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、１〜４個のＮ原子および／または１もしくは２個のＰ原子を含み得るが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４またはそれ未満であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５〜２０個、５〜１５個または５〜１０個の環原子を有する。単環式ヘテロアリール基の例としては、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。二環式ヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジルおよびチエノピリジルが挙げられるが、これらに限定されない。三環式ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾリル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル（ｐｈｅｎａｒｓａｚｉｎｙｌ）、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびキサンテニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。
【００２０】
用語「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、少なくとも１つの非芳香環を含む、一価の単環式非芳香環系および／または一価の多環式環系のことを指し、ここで、それらの非芳香環原子のうちの１つまたは複数の非芳香環原子は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択されるヘテロ原子であり；残りの環原子は、炭素原子である。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基または複素環式基は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個または５〜６個の環原子を有する。ヘテロシクリル基は、非芳香環を通じて分子の残りの部分に結合される。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、スピロ、縮合または架橋であり得る、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、ここで、窒素原子または硫黄原子は、任意選択で酸化され得、窒素原子は、任意選択で四級化（ｑｕａｔｅｍｉｚｅｄ）され得、いくつかの環は、部分的または完全に飽和していてもよいし、芳香族であってもよい。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において主要構造物に結合され得る。そのような複素環式基の例としては、アゼピニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、１３−カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ジヒドロベンゾイソオキサジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４−ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４−ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニルおよび１，３，５−トリチアニルが挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。
【００２１】
用語「アルケン」とは、１つまたは複数の、１つの実施形態では１〜５個、別の実施形態では１個の、炭素−炭素二重結合（複数可）を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素のことを指し、ここで、そのアルケンは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。用語「アルケン」は、当業者によって認識されるような、「ｃｉｓ」もしくは「ｔｒａｎｓ」配置またはそれらの混合物、またはあるいは、「Ｚ」もしくは「Ｅ」配置またはそれらの混合物を有する化合物を包含する。例えば、Ｃ２−６アルケンとは、２〜６個の炭素原子の直鎖の不飽和炭化水素または３〜６個の炭素原子の分枝鎖の不飽和炭化水素のことを指す。ある特定の実施形態において、アルケンは、２〜２０個（Ｃ２−２０）、２〜１５個（Ｃ２−１５）、２〜１０個（Ｃ２−１０）もしくは２〜６個（Ｃ２−６）の炭素原子の直鎖の炭化水素、または３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）もしくは３〜６個（Ｃ３−６）の炭素原子の分枝鎖の炭化水素である。
【００２２】
用語「シクロアルケン」とは、１つまたは複数の、１つの実施形態では１〜５個、別の実施形態では１個の、炭素−炭素二重結合（複数可）を含む環状炭化水素のことを指し、ここで、そのシクロアルケンは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。１つの実施形態において、シクロアルケンは、非芳香族および／またはスピロおよび／または非スピロおよび／または架橋および／または非架橋および／または縮合二環式であり得る。ある特定の実施形態において、シクロアルケンは、３〜２０個（Ｃ３−２０）、３〜１５個（Ｃ３−１５）、３〜１０個（Ｃ３−１０）または３〜７個（Ｃ３−７）の炭素原子を有する。
【００２３】
用語「アレーン」とは、少なくとも１つの芳香族炭素環を含む、単環式芳香族化合物および／または多環式芳香族化合物のことを指し、ここで、そのアレーンは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、アレーンは、６〜２０個（Ｃ６−２０）、６〜１５個（Ｃ６−１５）または６〜１０個（Ｃ６−１０）の環原子を有する。用語「アレーン」は、二環式炭素環または三環式炭素環のことも指し、ここで、それらの環のうちの１つは、芳香族であり、その他（複数可）は、飽和、部分不飽和または芳香族であり得る。
【００２４】
用語「ヘテロアレーン」とは、少なくとも１つの芳香環を含む、単環式芳香族化合物および／または多環式芳香族化合物のことを指し、ここで、少なくとも１つの芳香環は、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子をその環に含む。ヘテロアレーンの各環は、１もしくは２個のＯ原子、１もしくは２個のＳ原子、１〜４個のＮ原子および／または１もしくは２個のＰ原子を含み得るが、但し、各環におけるヘテロ原子の総数は、４またはそれ未満であり、各環は、少なくとも１つの炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、ヘテロアレーンは、５〜２０個、５〜１５個または５〜１０個の環原子を有する。ある特定の実施形態において、ヘテロアレーンは、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。
【００２５】
用語「複素環」とは、単環式非芳香環系および／または多環式非芳香環系のことを指し、ここで、１つまたは複数の非芳香環原子は、ヘテロ原子であり、それらの各々は、独立して、Ｏ、Ｓ、ＮおよびＰから選択され；残りの環原子は、炭素原子である。ある特定の実施形態において、複素環は、３〜２０個、３〜１５個、３〜１０個、３〜８個、４〜７個または５〜６個の環原子を有する。ある特定の実施形態において、複素環は、スピロ、縮合または架橋であり得る、単環式、二環式、三環式または四環式環系であり、ここで、窒素原子または硫黄原子は、任意選択で酸化され得、窒素原子は、任意選択で四級化され得、いくつかの環は、部分的に飽和していてもよいし、完全に飽和していてもよい。ある特定の実施形態において、複素環は、本明細書中の他の箇所に記載されるような１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。
【００２６】
用語「アルコール」とは、アルキル−ＯＨ、アルケニル−ＯＨ、アルキニル−ＯＨ、シクロアルキル−ＯＨ、アリール−ＯＨ、アラルキル−ＯＨ、ヘテロアリール−ＯＨまたはヘテロシクリル−ＯＨのことを指し、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書中で定義されるとおりである。
【００２７】
用語「カルボン酸」とは、アルキル−ＣＯＯＨ、アルケニル−ＣＯＯＨ、アルキニル−ＣＯＯＨ、シクロアルキル−ＣＯＯＨ、アリール−ＣＯＯＨ、アラルキル−ＣＯＯＨ、ヘテロアリール−ＣＯＯＨまたはヘテロシクリル−ＣＯＯＨのことを指し、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書中で定義されるとおりである。
【００２８】
用語「カルボン酸エステル」または「エステル」とは、アルキル−ＣＯＯＲ’、アルケニル−ＣＯＯＲ’、アルキニル−ＣＯＯＲ’、シクロアルキル−ＣＯＯＲ’、アリール−ＣＯＯＲ’、アラルキル−ＣＯＯＲ’、ヘテロアリールＣＯＯＲ’またはヘテロシクリル−ＣＯＯＲ’のことを指し、各Ｒ’は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルであり；ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ本明細書中で定義されるとおりである。
【００２９】
用語「任意選択で置換される」は、基または置換基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基）が、１つまたは複数の置換基Ｑで置換され得ることを意味すると意図されており、それらの置換基Ｑの各々は、独立して、例えば、（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（−ＣＮ）およびニトロ（−ＮＯ２）；（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ１−１５アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル（これらの各々は、さらに、１つまたは複数の、１つの実施形態では、１、２、３または４個の、置換基Ｑａで、任意選択で置換される）；および（ｃ）−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮｂＲｃ、−Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、−ＳＲａ−Ｓ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃおよび−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｅおよびＲｄは、それぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１４アリール、Ｃ７−１５アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（これらの各々は、１つまた複数の、１つの実施形態では、１、２、３または４個の、置換基Ｑａで、任意選択で置換される）；または（ｉｉｉ）結合しているＮ原子と一体となってヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成するＲｂおよびＲｅ（このＲｂおよびＲｅの各々は、１つまたは複数の、１つの実施形態では、１、２、３または４個の、置換基Ｑａで、任意選択で置換される）である）から選択される。本明細書中で使用されるとき、別段特定されない限り、置換され得るすべての基が、「任意選択で置換される」。
【００３０】
用語「同位体的に富化された」とは、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子のことを指す。「同位体的に富化された」は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含む化合物のことも指し得る。
【００３１】
本明細書中に提供される化合物に関して、特定の原子位置が、重水素または「Ｄ」を有すると明示されるとき、その位置における重水素の存在度は、重水素の天然存在度（約０．０１５％である）よりも実質的に高いと理解される。重水素を有すると明示される位置は、代表的には、特定の実施形態では、明示された各重水素位置に、少なくとも１０００（１５％の重水素の取り込み）、少なくとも２０００（３０％の重水素の取り込み）、少なくとも３０００（４５％の重水素の取り込み）、少なくとも３５００（５２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素の取り込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素の取り込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素の取り込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素の取り込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素の取り込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素の取り込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素の取り込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素の取り込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素の取り込み）という最小の同位体富化係数（ｉｓｏｔｏｐｉｃ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｆａｃｔｏｒ）を有する。
【００３２】
本明細書中に提供される化合物の同位体富化は、質量分析、核磁気共鳴分光法および結晶学をはじめとした当業者に公知の従来の分析方法を用いて決定され得る。
【００３３】
薬物動態（「ＰＫ」）プロファイル、薬力学（「ＰＤ」）プロファイルおよび毒性プロファイルを改善するための医薬の同位体富化（例えば、重水素化）は、一部のクラスの薬物で以前に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ  Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照のこと。
【００３４】
薬物の同位体富化は、例えば、（１）望まれない代謝産物を減少させるためもしくは排除するため、（２）親薬物の半減期を延長するため、（３）所望の効果を達成するために必要な投薬回数を減少させるため、（４）所望の効果を達成するために必要な投薬量を減少させるため、（５）少しでも形成される場合、活性な代謝産物の形成を増加させるため、ならびに／あるいは（６）特定の組織において有害な代謝産物の生成を減少させるため、および／または併用療法が意図されているかいないかに関わらず併用療法にとってより有効な薬物および／もしくはより安全な薬物を生成するために使用され得る。
【００３５】
ある原子をその同位体のうちの１つの代わりに用いると、化学反応の反応速度が変化することが多い。この現象は、速度論的同位体効果（「ＫＩＥ」）として知られている。例えば、Ｃ−Ｈ結合が、ある化学反応の律速段階（すなわち、最も高い遷移状態エネルギーを有する段階）において壊れる場合、その水素の代わりに重水素を用いると、反応速度が低下し、そのプロセスは、減速する。この現象は、重水素速度論的同位体効果（「ＤＫＩＥ」）として知られている（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照のこと）。
【００３６】
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が壊れる所与の反応の速度と、水素の代わりに重水素を用いた同じ反応の速度との間の比として表現され得る。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きな数値（例えば、５０またはそれより大きな数値（これは、水素の代わりに重水素を用いたとき、その反応が５０倍またはそれを上回って遅くなり得ることを意味する））の範囲に及び得る。高ＤＫＩＥ値は、不確定性原理の結果であるトンネリングとして知られる現象に部分的に起因し得る。トンネリングは、水素原子の小さい質量が原因であるとされており、プロトンが関わる遷移状態が、時折、必要とされる活性化エネルギーの非存在下において生じ得るので、トンネリングが生じる。重水素は、水素よりも大きな質量を有するので、この現象を起こす確率が統計的にかなり低い。
【００３７】
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生装置および放射性医薬品において使用される、水素の放射性同位体である。トリチウムは、２つの中性子を核に有し、３に近い原子量を有する、水素原子である。トリチウムは、天然には環境中に非常に低い濃度で存在し、最も一般的には、Ｔ２Ｏとして見出される。トリチウムは、ゆっくり崩壊し（半減期＝１２．３年）、ヒトの皮膚の外層を透過できない低エネルギーベータ粒子を放出する。内部被曝が、この同位体に関連する主な害であるが、有意な健康上のリスクをもたらすためには、大量に摂取されなければならない。重水素と比べて、トリチウムは、危険なレベルに到達するまでに、より少ない量が消費されるはずである。水素の代わりにトリチウム（「Ｔ」）を用いることによって、重水素よりもさらに強い結合がもたらされ、数値的により大きな同位体効果がもたらされる。同様に、他の元素の代わりに同位体を用いること（炭素の代わりの１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の代わりの３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ、窒素の代わりの１５Ｎ、および酸素の代わりの１７Ｏまたは１８Ｏが挙げられるがこれらに限定されない）によって、同様の速度論的同位体効果がもたらされ得る。
【００３８】
例えば、おそらく塩化トリフルオロアセチルなどの反応種の生成を制限することによって、ハロタンの肝毒性を低下させるために、ＤＫＩＥが用いられた。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに当てはまらない可能性がある。例えば、重水素の取り込みは、代謝スイッチングをもたらし得る。代謝スイッチングの概念は、異物（ｘｅｎｏｇｅｎ）が、第Ｉ相酵素によって隔離されたとき、一過性に結合し、種々の立体配座で再結合した後、化学反応（例えば、酸化）を生じ得ると主張する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における比較的大きなサイズの結合ポケットおよび多くの代謝反応の無差別な（ｐｒｏｍｉｓｃｕｏｕｓ）性質によって支持される。代謝スイッチングは、潜在的に異なる比率の公知の代謝産物ならびに全く新しい代謝産物をもたらし得る。この新しい代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性をもたらし得る。
【００３９】
動物の身体は、治療薬などの外来物質をその循環系から排除する目的で種々の酵素を発現する。そのような酵素の例としては、これらの外来物質と反応してこれらの外来物質を腎排泄に向けてより極性の中間体または代謝産物に変換するための、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。薬学的化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合を炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）π結合のいずれかに酸化することを含む。得られる代謝産物は、生理学的条件下において安定である場合もあるし、不安定である場合もあり、親化合物と比べて実質的に異なる薬物動態学的プロファイル、薬力学的プロファイルならびに急性毒性プロファイルおよび長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物の場合、そのような酸化は、速い。ゆえに、これらの薬物は、複数用量の投与または高い日用量の投与を必要とすることが多い。
【００４０】
ゆえに、本明細書中に提供される化合物のある特定の位置における同位体富化は、天然の同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書中に提供される化合物の薬物動態学的プロファイル、薬理学的プロファイルおよび／または毒物学的プロファイルに影響する検出可能なＫＩＥをもたらし得る。
【００４１】
用語「同位体バリアント」とは、治療薬を構成する１つまたは複数の原子において非天然の比率の同位体を含む、そのような治療薬のことを指す。ある特定の実施形態において、「同位体バリアント」の治療薬は、非天然の比率の１つまたは複数の同位体を含み、それらの同位体としては、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、「同位体バリアント」の治療薬は、非天然の比率の１つまたは複数の同位体を含み、それらの同位体としては、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
当業者の判断に従って実施可能である場合、ある治療薬において、任意の水素が、例えば２Ｈであり得るか、または任意の炭素が、例えば１３Ｃであり得るか、または任意の窒素が、例えば１５Ｎであり得るか、または任意の酸素が、例えば１８Ｏであり得ることが理解される。ある特定の実施形態において、「同位体バリアント」の治療薬は、非天然の比率の重水素（Ｄ）を含む。
【００４３】
本明細書および添付の請求項において使用されるとき、不定冠詞「ａ」および「ａｎ」ならびに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、単数の指示対象のみならず複数の指示対象も含む。
【００４４】
用語「約」または「およそ」は、当業者が決定したときの特定の値に対する許容され得る誤差を意味し、それは、その値がどのように測定または決定されたかに部分的に依存する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、１、２、３または４標準偏差以内を意味する。ある特定の実施形態において、用語「約」または「およそ」は、所与の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。ある特定の実施形態において、温度に関する「約」または「およそ」は、±０．５℃以内を意味する。
【００４５】
用語「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量で存在する、１つまたは複数の溶質の分子、例えば、本明細書中に提供される化合物、および１つまたは複数の溶媒の分子によって形成される複合体または凝集物のことを指す。好適な溶媒としては、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、溶媒は、薬学的に許容され得る溶媒である。１つの実施形態において、その複合体または凝集物は、結晶形態である。別の実施形態において、その複合体または凝集物は、非結晶形態である。溶媒が、水である場合、溶媒和物は、水和物である。水和物の例としては、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
化合物の「結晶形態」という用語は、遊離酸としての化合物の、遊離塩基としての化合物の、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、化合物の溶媒和物（水和物を含む）または化合物の共結晶としての、任意の結晶形態のことを指し得る。化合物の「固体形態」という用語は、化合物の任意の結晶形態、または遊離酸としての化合物の、遊離塩基としての化合物の、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の複合体、または化合物の溶媒和物（水和物を含む）としての、任意の非晶質形態、または化合物の共沈殿物のことを指し得る。多くの場合において、用語「結晶形態」および「固体形態」は、薬学的に許容され得る結晶形態および固体形態（例えば、薬学的に許容され得る付加塩、薬学的に許容され得る複合体、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る共結晶および薬学的に許容され得る共沈殿物の結晶形態および固体形態を含む）のことを指し得る。
【００４７】
用語「多動障害」または「多動運動障害」または「多動」とは、過剰で異常な不随意運動を特徴とする障害または疾患のことを指す。これらの神経障害としては、振戦、ジストニア、バリズム、チック、静座不能、常同症、舞踏病、ミオクローヌスおよびアテトーシスが挙げられるがこれらに限定されない。
【００４８】
用語「ＶＭＡＴ２」とは、モノアミン、特に、神経伝達物質（例えば、ドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびヒスタミン）を細胞のサイトゾルからシナプス小胞内に輸送するように作用する内在性膜タンパク質であるヒトモノアミントランスポーターアイソフォーム２のことを指す。
【００４９】
「薬学的に許容され得る塩」とは、その生物学的特性を保持し、薬学的使用にとって毒性でないかまたはそうでなければ望ましくなくない、本明細書中に提供される化合物の任意の塩のことを指す。そのような塩は、当該分野で周知の種々の有機対イオンおよび無機対イオンから得られ得る。そのような塩としては、（１）有機酸または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸）と形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、（ａ）金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛および水酸化バリウム）、アンモニアによって置き換えられるか、または（ｂ）有機塩基（例えば、脂肪族、脂環式または芳香族の有機アミン（例えば、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミン  ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウムなど））と配位するかのいずれかの場合に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
薬学的に許容され得る塩の単なる例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩など、および化合物が塩基性官能基を含むときは、無毒性の有機酸または無機酸の塩（例えば、ヒドロハライド（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ）、例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプトン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
用語「アミノ酸」とは、天然に存在するアミノ酸、および合成のα、β、γまたはδアミノ酸のことを指し、それらとしては、タンパク質に見出されるアミノ酸、すなわち、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、アミノ酸は、Ｌ−配置である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル（isoleuccinyl）、プロリニル、フェニルアラニニル（ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｙｌ）、トリプトファニル、メチオニニル（ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｙｌ）、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リシニル、アルギニル（ａｒｇｉｎｉｎｙｌ）、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であり得る。
【００５２】
用語「実質的に含まない」は、ある化合物を「実質的に含まない」組成物について言及しているとき、その組成物が、約２０重量％以下の、約１０重量％以下の、約５重量％以下の、約３重量％以下の、約１重量％以下の、約０．５重量％以下の、約０．２重量％以下の、約０．１重量％以下の、約０．０１重量％以下の、約０．００１重量％以下の、または約０．０００１重量％以下の、その化合物を含むことを意味している。
【００５３】
用語「実質的に純粋な」は、ある化合物または組成物について言及しているとき、その化合物または組成物が、約８０重量％以上、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．９重量％以上、約９９．９５重量％以上、約９９．９９重量％以上、約９９．９９５重量％以上、約９９．９９９重量％以上（g no less than）、約９９．９９９５重量％以上または約９９．９９９９重量％以上の純度を有することを意味する。
【００５４】
用語「プロセス」および「方法」は、化合物を調製するための本明細書中に開示される方法のことを指すために交換可能に使用される。当業者に周知の、本明細書中に開示されるプロセスおよび方法に対する改変（例えば、出発材料、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間および／または精製）も、本開示に包含される。
【００５５】
用語「加える」「反応させる」および「混合する」は、１つの反応成分（reactant）、試薬、溶媒、触媒または反応基を、別の反応成分、試薬、溶媒、触媒または反応基と接触させることを指すために交換可能に使用される。別段特定されない限り、反応成分、試薬、溶媒、触媒および反応基は、個別に、同時に、もしくは別々に加えられ得、かつ／または任意の順序で加えられ得る。それらは、熱の存在下または非存在下において加えられ得、任意選択で、不活性雰囲気（例えば、Ｎ２またはＡｒ）下で加えられ得る。ある特定の実施形態において、用語「反応させる」とは、反応基が同じ分子に存在する場合、インサイチュ形成または分子内反応のことも指し得る。
【００５６】
用語「実質的に完了する」は、反応について言及しているとき、その反応物（reaction）が、約５０％以下の、約４０％以下の、約３０％以下の、約２０％以下の、約１０％以下の、約５％以下の、約４％以下の、約３％以下の、約２％以下の、約１％以下の、約０．５％以下の、約０．１％以下の、または約０．０５％以下の残留出発材料を含むことを意味する。
【００５７】
ある構造またはその一部の立体化学が、例えば太線または破線で示されていない場合、その構造またはその一部は、その構造のすべての立体異性体を包含していると解釈されるべきである。
【００５８】
句「その薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物または多形」は、句「そこに言及されている化合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは多形；またはそこに言及されている化合物のエナンチオマーもしくはエナンチオマー混合物の薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは多形」と同じ意味を有する。
プロセス
【００５９】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供される。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法は、安全で、効率的で、費用効果が高く、かつ／または容易に拡張可能である。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形の大規模なまたは商業的な生成に適している。
【００６０】
１つの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され、その方法は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む。
【００６１】
１つの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる工程、および（ｂ）（ａ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む。
【００６２】
別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩は、第１の溶媒中で塩基と接触される。
【００６３】
ある特定の実施形態において、上記塩基は、無機塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
【００６４】
いくつかの実施形態において、工程（ａ）（すなわち、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる工程）における溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、水またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態において、その溶媒は、塩素化炭化水素である。なおも他の実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタンである。
【００６５】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩と塩基との反応は、約０〜約３０℃、約５〜約２５℃、約５〜約２０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その反応は、約２０〜約３０℃の範囲の温度において行われる。なおも他の実施形態において、その反応は、約２５℃の温度において行われる。
【００６６】
別の実施形態において、（ａ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｕｅｎｓｕｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）との反応は、第２の溶媒中で行われる。
【００６７】
いくつかの実施形態において、上記溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホルアミド、硫化炭素、水またはそれらの混合物である。
【００６８】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｌ  ｐｙｒｒｏｌｉｎｄｏｎｅ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。
【００６９】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、塩素化炭化水素、ニトリルまたはそれらの混合物である。他の実施形態において、上記溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物である。なおも他の実施形態において、上記溶媒は、ジクロロメタンとアセトニトリルとの混合物である。なおも他の実施形態において、上記溶媒は、アセトニトリルである。
【００７０】
ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１〜約１００、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１〜約１００の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約２〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４または約２５である。
【００７１】
１つの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩をｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む。
【００７２】
別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、溶媒を含む。
【００７３】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。
【００７４】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、炭化水素、ニトリルまたはそれらの混合物である。他の実施形態において、上記溶媒は、酢酸エチル、アセトニトリルまたはそれらの混合物である。なおも他の実施形態において、上記溶媒は、酢酸エチルである。
【００７５】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、約１５〜約７０℃、約２０〜約７０℃、約２５〜約７０℃の範囲の温度において行われる。なおも別の実施形態において、その反応は、約７０℃の温度において行われる。
【００７６】
ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約０．１〜約１０、約０．２〜約５、約０．５〜約５、約１〜約４、約１〜約３または約１〜約２の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約１〜約４の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約４、約４．１、約４．２、約４．３、約４．４または約４．５である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約約４、約４．１または約４．２である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約４である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約４．１である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約４．２である。いくつかの実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約４．５である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約１〜約３の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約１〜約２の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約２、約２．１、約２．２、約２．３、約２．４または約２．５である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約約２、約２．１または約２．２である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約２である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約２．１である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約２．２である。いくつかの実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩のモル比は、約２．５である。
【００７７】
別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸との反応は、約０〜約１００℃、約５〜約９０℃、約５〜約８０℃、約１０〜約７０℃、約１０〜約６０℃、約１０〜約５０℃、約１０〜約４０℃、約１０〜約３０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸との反応は、約２０〜約６０℃、約３０〜約６０℃、約４０〜約６０℃、約５０〜約６０℃の範囲の温度において行われる。なおも他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸との反応は、約４０〜約５０℃、約４５〜約５０℃、約４０〜約５５℃、約４５〜約５５℃の範囲の温度において行われる。別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩とｐ−トルエンスルホン酸との反応は、約５０℃の温度において行われる。
【００７８】
１つの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を単離する工程を含む。
【００７９】
なおも別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を単離せずに行われる。
【００８０】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、約９８重量％以上、約９８．５重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．６重量％以上、約９９．７重量％以上、約９９．８重量％以上または約９９．９重量％以上の純度を有する。
【００８１】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる工程の前に、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するのに適した条件下で、脱保護工程を介して（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを反応させる工程を含む。
【００８２】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩をｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ｔｏｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）と反応させる工程の前に、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するのに適した条件下で、脱保護工程を介して（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを反応させる工程を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの脱保護工程は、酸の存在下において行われる。ある特定の実施形態において、その酸は、無機酸である。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素の溶液を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素・エーテル溶液（a solution of hydrogen chloride in an ether）を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素・ジオキサン溶液（a solution of hydrogen chloride in dioxane）を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの脱保護工程は、溶媒の存在下において行われる。
【００８５】
いくつかの実施形態において、上記溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホルアミド、硫化炭素、水またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、塩素化炭化水素である。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、ジクロロメタンである。
【００８６】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの脱保護工程は、約０〜約２５℃、約０〜約３０℃、約５〜約２５℃、約５〜約２０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その反応は、約２０〜約３０℃の範囲の温度において行われる。なおも他の実施形態において、その反応は、約２５℃の温度において行われる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、塩基を加える工程をさらに含む。
【００８８】
ある特定の実施形態において、上記塩基は、無機塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸塩基を含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸水素カリウムを含む。いくつかの実施形態において、上記塩基は、炭酸水素ナトリウムである。
【００８９】
なおも別の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、水溶液から溶媒を分離する工程をさらに含む。ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、第２の溶媒を加える工程をさらに含む。
【００９０】
いくつかの実施形態において、第２の溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１、１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。
【００９１】
ある特定の実施形態において、第２の溶媒は、塩素化炭化水素、ニトリルまたはそれらの混合物である。他の実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物である。なおも他の実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの混合物である。なおも他の実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタンである。
【００９２】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、酸を加える工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素の溶液を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素・エーテル溶液を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素・ジオキサン溶液を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、塩化水素・Ｃ１−６アルコール溶液（a solution of hydrogen chloride in a C1-6 alcohol）を含む。
【００９３】
ある特定の実施形態において、Ｃ１−６アルコールは、第一級または第二級Ｃ１−６アルコールであり、その各々は、１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される。ある特定の実施形態において、Ｃ１−６アルコールは、１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される第一級Ｃ１−６アルコールである。ある特定の実施形態において、水素供与体は、１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される第二級Ｃ１−６アルコールである。ある特定の実施形態において、水素供与体は、メタノール、エタノール、プロパン−１−オール、プロパン−２−オール（ＩＰＡ）、ブタン−１−オール、ブタン−２−オール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、ベンジルアルコール、メントールまたはそれらの混合物である。１つの実施形態において、Ｃ１−６アルコールは、プロパン−２−オールである。
【００９４】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、別の溶媒を加える工程をさらに含む。
【００９５】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、塩素化炭化水素、ニトリル、エステルまたはそれらの混合物である。他の実施形態において、上記溶媒は、ニトリルである。なおも他の実施形態において、上記溶媒は、アセトニトリルである。
【００９６】
ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約１〜約１００、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約１〜約１００の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約２〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、ｐ−トルエンスルホン酸対アセトニトリルの体積比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対ジクロロメタンの体積比は、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４または約２５である。
【００９７】
ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約０．１〜約１０、約０．２〜約５、約０．５〜約５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約０．１〜約５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約０．２〜約５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約０．５〜約５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５．１、約５．２、約５．３、約５．４または約５．５である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５、約５．１または約５．２である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５．１である。ある特定の実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５．２である。いくつかの実施形態において、塩化水素対（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのモル比は、約５．５である。
【００９８】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、約０〜約３０℃、約５〜約８０℃、約５〜約７０℃、約５〜約６０℃、約５〜約５０℃、約５〜約４０℃、約５〜約３０℃、約５〜約２５℃、約５〜約２０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その反応は、約５〜約８０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その反応は、約５０〜約７０℃の範囲の温度において行われる。
【００９９】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するための（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの反応は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程をさらに含む。
【０１００】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、約９８重量％以上、約９８．５重量％以上、約９９重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．６重量％以上、約９９．７重量％以上、約９９．８重量％以上または約９９．９重量％以上の純度を有する。
【０１０１】
なおも他の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋な純度を有する。
【０１０２】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するのに適した条件下において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と反応させる工程を含む。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールをｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成する工程は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの塩を用いて行われる。ある特定の実施形態において、その塩は、スルホン酸塩を含む。なおも他の実施形態において、その塩は、カンファースルホン酸塩である。いくつかの実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール塩は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸塩である。
【０１０４】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との反応は、バリンまたはアラニンアミノ酸を含む。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、バリンである。なおも他の実施形態において、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸は、Ｌ−バリンである。
【０１０５】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の反応は、塩基の存在下において行われる。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、上記塩基は、有機塩基である。ある特定の実施形態において、上記塩基は、無機塩基である。ある特定の実施形態において、上記塩基は、有機塩基である。ある特定の実施形態において、上記塩基は、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは４−ジメチルアミノピリジンである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、水酸化カリウムである。いくつかの実施形態において、上記塩基は、４−ジメチルアミノピリジンである。
【０１０７】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との反応は、カップリング試薬をさらに含む。
【０１０８】
ある特定の実施形態において、上記カップリング試薬は、カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ＰＣｈ、ＰＣｌまたは１−プロパンホスホン酸環状無水物である。ある特定の実施形態において、上記カップリング試薬は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートまたは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。ある特定の実施形態において、上記カップリング試薬は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ塩酸塩）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミドメチオジド（ＥＤＣメチオジド）、１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネートまたは１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）である。いくつかの実施形態において、上記カップリング試薬は、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣまたはＥＤＣＩ）である。
【０１０９】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の反応は、溶媒の存在下において行われる。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、上記溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、水またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、塩素化炭化水素溶媒である。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、ジクロロメタンである。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、エーテルである。いくつかの実施形態において、上記溶媒は、シクロアルキルエーテルである。ある特定の実施形態において、上記溶媒は、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）である。
【０１１１】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の反応は、約０〜約２０℃、約０〜約３０℃、約５〜約８０℃、約５〜約７０℃、約５〜約６０℃、約５〜約５０℃、約５〜約４０℃、約５〜約３０℃、約５〜約２５℃、約５〜約２０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その反応は、約０〜約２０℃の範囲の温度において行われる。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートは、ジクロロメタン中の溶液として得られる。
【０１１３】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールをキラル分割剤と反応させて、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成した後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と反応させる工程を含む。
【０１１４】
ある特定の実施形態において、上記キラル剤は、アミノカプロラクタム酸（amino caprolactamic acid）、アミノプロパノール、アントリルトリフルオロエタノール、アスパラギン酸、ベンゾジオキサンカルボン酸、ベンジルアミノシクロヘキサンメタノール（ｂｅｎｚｙｌａｍｉｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｍｅｔｈａｎｏｌ）、ナフチルエチルアミン、リン酸水素ビナフチル、ビス−Ｏ−クロロベンジル（ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｘｚｙｌ）−Ｌ−トレイトール、ビス−ヒドロキシフェニルエチレンジアミン、ビス−フェニルエチルアミン、ビス−フェニルエチルフタルアミド酸、ブロモカンファースルホン酸、カンファースルホン酸、ブロモフェニルエチルアミン、ブルシン、２−ブタノール、カンファン酸、ショウノウ酸、クロロメチルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、デヒドロアビエチルアミン（ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｔｙｌ  ａｍｉｎｅ）、ジアセチル（ｄｉａｃｅｔｉｌ）酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジベンジル酒石酸（dibenzyl tartaric acid）、酒石酸ジエチル、酒石酸ジイソプロピル、酒石酸、キニン、キナ酸、ストリキニン、Ｎ，Ｎ−ジメチルフェニルエチルアミン、ジメチルフェニルテトラヒドロピリミジン、ピログルタミン酸、フェニルプロピオン酸、ナフチルエチルスクシンアミド酸、イソシアン酸ナフチルエチル、リンゴ酸、マンデル酸、クロロギ酸メンチル、グルタミン酸またはエフェドリンを含む。ある特定の実施形態において、上記キラル剤は、酸を含む。いくつかの実施形態において、その酸は、スルホン酸である。なおも他の実施形態において、その酸は、カンファースルホン酸である。なおも他の実施形態において、その酸は、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸である。
【０１１５】
他の実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との反応は、溶媒の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、その溶媒は、水およびアルコールを含む。ある特定の実施形態において、そのアルコールは、本明細書中で定義されるようなＣ１−６アルコールである。なおも他の実施形態において、溶媒混合物は、水およびエタノールを含む。ある特定の実施形態において、溶媒混合物は、水およびエタノールを、約０．１〜約１００、約０．２〜約５０、約０．５〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約１〜約５または約１〜約２の範囲の体積比で含む。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１９の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１８の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１７の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１６の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１５の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１４の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１３の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１２の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１１の範囲である。ある特定の実施形態において、水とエタノールの体積比は、約１〜約１０の範囲である。
【０１１６】
ある特定の実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との反応は、約０〜約１００℃、約５〜約９０℃、約５〜約８０℃、約１０〜約７０℃、約１０〜約６０℃、約１０〜約５０℃、約１０〜約４０℃、約１０〜約３０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との反応は、約２０〜約８０℃、約２０〜約７０℃、約２０〜約６０℃、約２０〜約７０℃の範囲の温度において行われる。他の実施形態において、その反応は、約２０〜約６５℃または約２０〜約７５℃の範囲の温度において行われる。
【０１１７】
他の実施形態において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との反応は、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を結晶化する工程をさらに含む。
【０１１８】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、約９８重量％以上、約９８．５重量％以上、約９９重量％以上、約９９．１重量％以上、約９９．２重量％以上、約９９．３重量％以上、約９９．４重量％以上、約９９．５重量％以上、約９９．６重量％以上、約９９．７重量％以上、約９９．８重量％以上または約９９．９重量％以上の純度を有する。
【０１１９】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを還元して、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成した後、キラル剤と反応させる工程を含む。
【０１２０】
他の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、酸の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、その酸は、ルイス酸を含む。他の実施形態において、そのルイス酸としては、四塩化チタン（ＴｉＣｌ４）；二塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）；三フッ化ホウ素（ＢＦ３）；ハロゲン化アルミニウムおよびハロゲン化アルキルアルミニウム（ＡｌＸ３およびＲｎＡｌＸ３−ｎ）；五フッ化リンおよび五フッ化アンチモン（ＰＦ５およびＳｂＦ５）；ならびに二塩化スズおよび四塩化スズ（ＳｎＣｌ２およびＳｎＣｌ４）；ハロゲン化リチウム（ＬｉＸ）（塩化リチウムおよび臭化リチウム（ＬｉＣｌおよびＬｉＢｒ）を含む）、ハロゲン化銅（ＣｕＸ２）（塩化銅および臭化銅（ＣｕＣｌ２およびＣｕＢｒ２）を含む）が挙げられるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、その酸は、ハロゲン化リチウムである。他の実施形態において、その酸は、塩化リチウムである。
【０１２１】
他の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、有機酸の存在下において行われる。ある特定の実施形態において、その有機酸は、カルボン酸である。ある特定の実施形態において、その有機酸は、１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換されるＣ１−１４カルボン酸である。ある特定の実施形態において、その酸は、１つまたは複数の置換基Ｑで、任意選択で置換される２−ヒドロキシ−Ｃ１−１４カルボン酸である。ある特定の実施形態において、水素供与体は、酢酸、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸またはそれらの混合物である。ある特定の実施形態において、その有機酸は、酢酸である。
【０１２２】
いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、還元剤の存在下において行われる。他の実施形態において、その還元剤は、ホウ水素化物である。ある特定の実施形態において、その還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、９−ＢＢＮ、シアノボロヒドリド、水素化ホウ素ビス−トリフェニルホスフィン、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラエチルアンモニウムボロヒドリドまたは水素化トリエチルホウ素リチウムである。他の実施形態において、その還元剤は、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、溶媒の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、その溶媒は、ジクロロメタンおよびアルコールを含む。ある特定の実施形態において、そのアルコールは、本明細書中で定義されるようなＣ１−６アルコールである。なおも他の実施形態において、溶媒混合物は、ジクロロメタンおよびエタノールを含む。ある特定の実施形態において、溶媒混合物は、ジクロロメタンおよびエタノールを、約０．１〜約１００、約０．２〜約５０、約０．５〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約１〜約５または約１〜約２の範囲の体積比で含む。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約３０の範囲である。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約１９、約２〜約１８、約２〜約１７、約２〜約１６、約２〜約１５、約２〜約１４、約２〜約１３、約２〜約１２、約２〜約１１、約２〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約１４の範囲である。ある特定の実施形態において、ジクロロメタンとエタノールの体積比は、約２〜約１６の範囲である。
【０１２４】
ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約０．５〜約１００、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１００の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約２〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２．０である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１．２である。
【０１２５】
ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約０．５〜約１００、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１００の範囲である。いくつかの実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約２〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２．０である。ある特定の実施形態において、酢酸対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１．１である。
【０１２６】
ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約０．５〜約１００、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１００の範囲である。いくつかの実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２５である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約２０である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１〜約１０である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約２〜約５０である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２．０である。ある特定の実施形態において、塩化リチウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１である。
【０１２７】
ある特定の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、約−５〜約−１５℃、約−５〜約−１０℃、約−５〜約−５℃、約−５〜約０℃、約０〜約５℃、約０〜約１０℃、約０〜約１５℃、約０〜約２０℃、約０〜約２５℃、約５〜約２５℃、約５〜約１５℃、約５〜約１０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、その還元（ｒｅｄａｃｔｉｏｎ）は、約−５〜約−１５℃の範囲の温度において行われる。ある特定の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、約−２０℃、約−１５℃、約−１０℃、約−５℃の温度範囲で行われる。ある特定の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの還元は、約−１０℃の温度範囲で行われる。
【０１２８】
他の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成するための３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの反応は、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを結晶化する工程をさらに含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９５重量％以上、約９６重量％以上、約９７重量％以上、約９７．５重量％以上、約９８重量％以上、約９８．５重量％以上、約９９重量％以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９７．５重量％以上、約９７．６重量％以上、約９７．７重量％以上、約９７．８重量％以上、約９７．９重量％以上、約９８．１重量％以上、約９８．２重量％以上、約９８．３重量％以上、約９８．４重量％以上、約９８．５重量％以上、約９８．６重量％以上、約９８．７重量％以上、約９８．８重量％以上または約９８．９重量％以上の純度を有する。いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその薬学的に許容され得る塩、またはその溶媒和物、水和物もしくは多形は、約９７．６重量％以上または約９８．１重量％以上の純度を有する。
【０１３０】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩を３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩と反応させて、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成した後、還元工程を行う工程を含む。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応は、溶媒の存在下において行われる。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、上記溶媒は、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、スルホキシド、スルホン、ニトロ化合物、ヘテロアレーン、複素環、カルボン酸、ホスホルアミド、硫化炭素、水またはそれらの混合物である。
【０１３３】
ある特定の実施形態において、上記溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリン、クメン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１、１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、メタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、アニソール、アセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ブチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレン、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、ニトロメタン、ニトロベンゼン、Ｎ−メチルピロリドン（N-methyl pyrrolindone）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ピリジン、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヘキサメチルホスホルアミド、硫化炭素、水；またはそれらの混合物である。
【０１３４】
ある特定の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応における溶媒は、炭化水素と水との混合物を含む。ある特定の実施形態において、その溶媒は、ヘプタンと水との混合物を含む。
【０１３５】
ある特定の実施形態において、溶媒混合物は、ヘプタンおよび水を、約０．１〜約１００、約０．２〜約５０、約０．５〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約１〜約５、約１〜約３または約１〜約２の範囲の体積比で含む。ある特定の実施形態において、ヘプタンと水の体積比は、約２〜約３０の範囲である。ある特定の実施形態において、ヘプタンと水の体積比は、約２〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、ヘプタンと水の体積比は、約２〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、ヘプタンと水の体積比は、約１〜約２、約１〜約２、約１〜約５、約１．１〜約２、約１．１〜約３、約１．２〜約２、約１．２〜約３、約１．３〜約２、約１．３〜約３、約１．４〜約２、約１．４〜約３、約１．５〜約２、約１．５〜約３の範囲である。ある特定の実施形態において、ヘプタンと水の体積比は、約１．５〜約３の範囲である。
【０１３６】
ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約０．５〜約１００、約１〜約１００、約１〜約５０、約１〜約２５、約１〜約２０、約１〜約１０、約２〜約５０、約５〜約５０、約５〜約２５、約１０〜約２５または約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１〜約１００の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１〜約２０の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１〜約１０の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約２〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約５〜約５０の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１０〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１５〜約２５の範囲である。ある特定の実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩対３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンのモル比は、約１、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９または約２．０である。ある特定の実施形態において、水素化ホウ素ナトリウム対３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンのモル比は、約１．１である。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応は、約０〜約１００℃、約５〜約９０℃、約５〜約８０℃、約１０〜約７０℃、約１０〜約６０℃、約１０〜約５０℃、約１０〜約４０℃、約１０〜約３０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンまたはその塩を形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応は、約２０〜約８０℃、約２０〜約７０℃、約２０〜約６０℃、約２０〜約５０℃の範囲の温度において行われる。他の実施形態において、その反応は、約３０〜約８０℃、約３０〜約７０℃、約３０〜約６０℃、約３０〜約４０℃、約３０〜約５０℃の範囲の温度において行われる。いくつかの実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンまたはその塩を形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応は、約３０〜約４０℃の範囲の温度において行われる。
【０１３８】
ある特定の実施形態において、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との反応は、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩を塩基と反応させた後、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と反応させる工程をさらに含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩は、無機酸塩を含む。ある特定の実施形態において、その無機酸塩は、塩化水素を含む。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩は、カルボン酸塩を含む。ある特定の実施形態において、そのカルボン酸塩は、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩を含む。他の実施形態において、そのカルボン酸塩は、シュウ酸塩またはクエン酸塩を含む。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩と塩基との反応は、無機塩基を含む。なおも他の実施形態において、その塩基は、炭酸塩基、炭酸水素塩基または水酸化物塩基（hydroxide base）である。他の実施形態において、その塩基は、炭酸ナトリウムである。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩に変換する工程；および（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む。
【０１４３】
ある特定の実施形態において、工程（ａ）（すなわち、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩に変換する工程）および工程（ｂ）（すなわち、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程）は、本明細書中に記載されるように行われる。
【０１４４】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法が、本明細書中に提供され；その方法は、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、保護された好適なＬ−バリンと反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを脱保護して、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程；および（ｃ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む。
【０１４５】
ある特定の実施形態において、工程（ｂ）（すなわち、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを脱保護する工程）および工程（ｃ）（すなわち、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する工程）は、本明細書中に記載されるように行われる。
【０１４６】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって；その方法は、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を塩基と反応させる工程；および（ｃ）工程（ｂ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程を含む。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩の結晶化工程は、本明細書中に記載されるように行われる。
【０１４８】
他の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩の結晶化工程は、２０１５年１０月３０日に出願された米国仮出願第６２／２４９，０７４号（この開示はその全体が参照により本明細書中に援用される）に記載されているように行われる。
【０１４９】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、ヒトにおいて使用するため（例えば、疾患、障害または状態を処置、予防および／または管理するため）に適している。
【０１５０】
ある特定の実施形態において、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を調製するための本明細書中に提供される方法の全収率は、約３０％以上、約４０％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上または約９５％以上であり、ここで、その収率は、出発材料に基づいて算出される。
【０１５１】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、実質的に純粋である。ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形は、ヒトにおいて使用するため（例えば、疾患、障害または状態を処置、予防および／または管理するため）に適している。
【０１５２】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは多形中の全不純物は、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２．５重量％以下、約２重量％以下、約１．５重量％以下、約１重量％以下、約０．５重量％以下、または約０．１重量％以下である。
【０１５３】
ある特定の実施形態において、上記不純物は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって検出可能である。ある特定の実施形態において、上記不純物としては、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノプロパノエートおよび（Ｓ）−（２Ｓ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、上記不純物は、（Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０，１１ｂ−トリメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートである。いくつかの実施形態において、上記不純物は、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンである。いくつかの実施形態において、上記不純物は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−７−オキソ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートである。
【０１５４】
ある特定の実施形態において、上記不純物は、金属ベースの不純物である。ある特定の実施形態において、上記不純物は、揮発性有機化合物である。ある特定の実施形態において、上記不純物は、有機溶媒である。ある特定の実施形態において、上記不純物は、スルホネート、ジメチルアミン（dimethylaminne）、ホルムアルデヒド、塩化エチルまたは塩化イソプロピルである。
【０１５５】
ある特定の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって調製される（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、水和物もしくは多形の乾燥減量（ＬＯＤ）は、約５重量％以下、約４重量％以下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、約０．９重量％以下、約０．８重量％以下、約０．７重量％以下、約０．６重量％以下、約０．５重量％以下、約０．４重量％以下、約０．３重量％以下、約０．２重量％以下、または約０．１重量％以下である。
【実施例】
【０１５６】
ある特定の実施形態が、以下の非限定的な例によって例証される。
【０１５７】
下記の実施例では、別段示されない限り、すべての温度が、摂氏温度で示され、すべての部およびパーセンテージは、重量による。試薬は、商業的供給業者（例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．など）から購入され得、別段示されない限り、さらに精製せずに使用され得る。試薬は、また、当業者に公知の標準的な文献手順に従って調製され得る。溶媒は、例えば、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（登録商標）から購入され得、別段示されない限り、受け取ったまま使用され得るか、または当業者に公知の標準的な方法を用いて精製され得る。
【０１５８】
別段特定されない限り、下記に示される反応は、通常、周辺温度または室温において行われた。反応物を、ＨＰＬＣによってアッセイし、出発材料の消費によって判断したとき、終結させた。
【０１５９】
下記の実施例における化合物の構造および純度は、以下の方法：プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）分光法、１３Ｃ  ＮＭＲ分光法、質量分析、赤外分光法、融点、Ｘ線結晶構造解析および／またはＨＰＬＣのうちの１つまたは複数の方法によって確認した。ある特定の場の強度で作動するＮＭＲ分光計を用いて、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを測定した。化学シフトを、標準、例えば、ＴＭＳなどの内部標準からの百万分率（ｐｐｍ，δ）低磁場でもって報告する。あるいは、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、以下のとおり、重水素化溶媒中の残留プロトンからのシグナルが参照された：ＣＤＣｌ３＝７．２６ｐｐｍ；ＤＭＳＯｄ６＝２．５０ｐｐｍ；Ｃ６Ｄ６＝７．１６ｐｐｍ；ＣＤ３ＯＤ＝３．３１ｐｐｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，６２，７５１３）。ピーク多重度を以下のとおり指定する：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｄｄ、ダブレットのダブレット；ｔ、トリプレット；ｄｔ、トリプレットのダブレット；ｑ、カルテット；ｂｒ、広がった（broadened）；およびｍ、マルチプレット。結合定数は、Ｈｅｒｔｚ（Ｈｚ）で示される。質量スペクトル（ＭＳ）データは、ＡＰＣＩまたはＥＳＩイオン化を備えた質量分析計を用いて得た。
実施例１
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製
Ａ．３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの調製
【化１】
2019500372.tif 000002
【０１６０】
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンオキサレート（１７４ｋｇ）をｎ−ヘプタン（１８４Ｌ）と水（７５７Ｌ）との混合物に懸濁した。水（９０８Ｌ）中の水酸化ナトリウム（７５．７ｋｇ）の溶液を加え、温度を１５〜２５℃の間で安定させ、混合物をこの温度で撹拌した。先の水酸化ナトリウム／水の溶液を加えることによって、ｐＨを８〜１０に調整し、その混合物を３０〜６０分間撹拌した。次いで、水層を廃棄した。あるいは、３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンオキサレートの代わりに３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンシトレート（２４２．１ｋｇ）を使用し、反応を、本明細書中に記載されたものと同じ様式で行った。
【０１６１】
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン−ヘプタン溶液を水（３１５．２Ｌ）中の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（１２６．１ｋｇ）の溶液に加え、その混合物を約３０℃で撹拌した。標準溶液に対して１０％未満の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンが残っている場合に、その反応は完了したと判断した。その混合物を室温に冷却し、固体を濾過し、水（１７６．５Ｌ）、次いでｎ−ヘプタン（２７７．４Ｌ）（両方とも１５〜２０℃の温度で安定させた）で洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを得た（１３９ｋｇ、７９％収率）。
Ａ１．３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン遊離塩基から開始する３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンの調製
【０１６２】
６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩（１１８．２ｋｇ）を水（３容（volume））に溶解した。ｎ−ヘプタン（１．５容）中の３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン（９９．１ｋｇ）を加え、標準溶液に対して１０％未満の６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンしか残らなくなるまで、その混合物を少なくとも４８時間、約３５℃で激しく撹拌した。固体を濾過し、水、次いでヘプタンで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを得た（１４１．１ｋｇ、８５．６％収率）。
Ｂ．３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの調製
【化２】
2019500372.tif 000003
【０１６３】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オン（６９．５ｋｇ）をジクロロメタン（１４５．９Ｌ、２．１容）に溶解した。酢酸（１３．９Ｌ、１．１当量）、塩化リチウム（９ｋｇ、１当量）およびエタノール（２０８．５Ｌ、１４容）を加えた。その混合物を−１０±５℃に冷却し、エタノール（１３９Ｌ、５容）中の水素化ホウ素ナトリウム（９．７３ｋｇ、１．２当量）の溶液を−１０±５℃においてゆっくり加えた。その反応物を数時間撹拌し、完了についてＨＰＬＣによってモニターした。反応が完了したら、その混合物を２５℃に加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（６９．５ｋｇ）を加えて、反応をクエンチした。その反応混合物を真空下、４０±５℃において蒸留して、最小体積まで濃縮した。水（１３９Ｌ）を加え、最小体積まで蒸留を繰り返した。ジクロロメタン（５４９Ｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１０．４ｋｇを２５０．２Ｌの水に溶解した）を２０±５℃において加えた後、少なくとも１５分間撹拌した。層を分離させ、有機層を回収し、一方、水層をジクロロメタンで逆抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、分離し、次いで、最小体積まで真空下で蒸留した。酢酸イソプロピル（３４７．５Ｌ）を加え、その混合物を、合計およそ３体積になるまで真空下で蒸留し、繰り返した。スラリーを８５±５℃に加熱し、０．５〜１時間保持し、次いで６５℃に冷却して、結晶化を開始させた。その混合物をさらに２０℃に冷却し、１時間保持した。固体を濾過し、酢酸イソプロピルでリンスし、次いで、真空下で乾燥させることにより、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを得た（６０ｋｇ、８６％収率）。別のバッチについて、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オン（６９．５ｋｇ）から開始して、本明細書中に記載される手順と同じ手順を用いて行うことにより、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを得た（５９．７ｋｇ、８５％収率）。
Ｃ．（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートの調製
【化３】
2019500372.tif 000004
【０１６４】
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（５９．８ｋｇ）および（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（４６ｋｇ、１当量）を１９：１エタノール：水（ｖ／ｖ）に懸濁し、次いでそれを、溶液が形成されるまで約７５℃において加熱した。その混合物を５３±２℃に冷却し、結晶化が生じるまで保持した。核生成が生じない場合は、そのバッチに（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートの種晶を加えた。その混合物を少なくとも１４時間にわたって２５±５℃に冷却した。そのスラリーを濾過し、エタノールで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートを結晶性固体として得た（３８．７、３８％収率）。別のバッチについて、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（５９．６ｋｇ）から開始して、本明細書中に記載された手順と同じ手順を用いて行うことにより、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホネートを得た（３９．５ｋｇ、３８％収率）。
Ｄ．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの調製
【化４】
2019500372.tif 000005
【０１６５】
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホネート（２５．９ｋｇ）をジクロロメタン（１２９．５Ｌ、５容）および１Ｎ水酸化ナトリウム（１１．１ｋｇを２８２．２Ｌの水に溶解した）（ｐＨ＞１０）に溶解し、次いで、その混合物を２５±５℃で撹拌した。有機物を回収し、さらなる水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機相を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、濾過して固体を除去した。Ｂｏｃ−Ｌ−バリン（１２．２ｋｇ、１．２当量）および４−ジメチルアミノピリジン（１．５５ｋｇ、０．３当量）をその有機相に投入し、次いで、その混合物をおよそ０℃に冷却した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．８ｋｇ、１．８当量）を投入し、反応物を＞３時間撹拌した。その反応混合物を０±５℃で維持し、完了についてＨＰＬＣによってモニターした。完了したら、水を加え、内容物を撹拌した。静置させた後、水層を廃棄した。有機層を、クエン酸水溶液（１０１Ｌの水中５．２ｋｇのクエン酸から調製した）、次いで、水で洗浄することにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートをジクロロメタン中の溶液として得た。
Ｅ．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩の調製
【化５】
2019500372.tif 000006
【０１６６】
塩化水素・ジオキサン溶液（４Ｍ、５７Ｌ、５当量）を、温度を５〜１０℃の間で維持しながら、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートのジクロロメタン中の溶液にゆっくり加えた。添加が完了したら、その混合物を２５±５℃で＞１２時間撹拌した。完了したら、炭酸水素ナトリウム水溶液（２１７．６ｋｇ）をゆっくり加え、その混合物を、ｐＨ＞７になるまで２５±５℃で撹拌した。有機物を回収し、さらなる炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加え、次いで、その混合物を濾過して固体を除去した。次いで、撹拌に必要な最小体積まで有機層を蒸留した。アセトニトリル（７０Ｌ）を加え、その混合物を再度、最小体積まで蒸留した。その溶液が合計１０体積になるまでアセトニトリルを加え、次いで、その溶液を１０±５℃に冷却した。塩化水素のイソプロパノール溶液（３．７Ｍ、２６．４Ｌ、２．１当量）をゆっくり加えた後、酢酸エチル（５７Ｌ）を加え、次いで、その混合物を５０±５℃に加熱した。さらなる酢酸エチルを加えた後、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩の種晶を加え、その混合物を＞１時間、７５±５℃に加熱した。そのスラリーをゆっくり２５±５℃まで冷却し、固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を得た（１６．８ｋｇ、７３％収率）。別のバッチについて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート（２４．４ｋｇ）から開始して、本明細書中に記載される手順と同じ手順を用いて行うことにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を得た（１７ｋｇ、７９％収率）。
Ｆ．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製
【化６】
2019500372.tif 000007
【０１６７】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩（１０．２ｋｇ）をジクロロメタン（９容）および炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した。その混合物を約２５℃で撹拌した。有機物を回収し、さらなる炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。有機層を回収し、ジクロロメタン中の溶液にアセトニトリルを加えた。その溶液を撹拌に必要な最小体積まで蒸留した。さらなるアセトニトリルを加え、その混合物を最小体積まで蒸留した。その混合物を水分含有量について試験し、次いで、約５０℃に加温した。この混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸（２当量）のアセトニトリル溶液をゆっくり加え、内容物を約５０℃で＞８時間撹拌した。次いで、そのスラリーを約２５℃に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）を得た（１４．７ｋｇ、９２．８％収率、９９．９％純粋）。
Ｆ１．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製
【０１６８】
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩（１５ｋｇ）をジクロロメタン（１３６．５Ｌ、９容）に懸濁し、ｐＨ＞６．５になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液（２４５ｋｇ）を加え、次いで、その混合物を２５±５℃で撹拌した。有機物を回収し、さらなる炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで、水で洗浄した。次いで、その溶液を撹拌に必要な最小体積まで蒸留した。アセトニトリル（５４Ｌ）を加え、その混合物を最小体積まで蒸留し、これを繰り返した。アセトニトリルを加え、その混合物を水分含有量について試験し、規格以内になったら、それを５０±５℃に加温した。この混合物に、アセトニトリル（５５．５Ｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸（１１．７ｋｇ、２当量）の溶液をゆっくり加え、内容物を５０±５℃で＞８時間撹拌した。次いで、そのスラリーを２５±５℃に冷却し、固体を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、次いで、真空下で乾燥させることにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）を得た（２０．６ｋｇ、８８％収率、≧９８％純粋）。
Ｇ．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製
【化７】
2019500372.tif 000008
【０１６９】
エルレンマイヤーフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）中（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホネート（２０ｇ）（１００ｍＬ）を投入した後、ＫＯＨ水溶液（２Ｍ、１１０ｍＬ）を投入した。その混合物を１５分間撹拌した。得られた二相溶液を分液漏斗に移し、層を分離させた。エマルジョン層が形成し、ブラインでこの層を分配させ、より良好に分離させた。水層を廃棄した。有機層に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えた後、数回振盪した。１５分後、層を分離し、水層を廃棄した。
【０１７０】
丸底フラスコに、遊離塩基化された上記材料（the free based material）のＭｅＴＨＦ溶液（約１００ｍＬ；上記から）を、さらなるＭｅＴＨＦ（４０ｍＬ）とともに加えた。Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−Ｖａｌ−ＯＨ（１．２当量）およびＤＭＡＰ（０．２７当量）を加えたところ、その後、透明の黄色溶液が生じた。その溶液を、アセトン氷／Ｈ２Ｏ浴を用いて０〜−１０℃に冷却した。温度に達した後、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．７７当量）を加え、撹拌を０〜−１０℃で３時間続けた。３時間後、氷浴を除去し、反応物を少なくとも５時間撹拌した。１８時間後、分析データは、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートへの完全な変換を示した。その反応物を５％クエン酸水溶液（７８ｍＬ）でクエンチした後、有機層をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機溶液は、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートからなり、それをさらに精製せずに脱保護工程に進めた。代替手順では、上記有機溶液を蒸発させることによって、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを単離した。
【０１７１】
上記からの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエート溶液を、さらなるＭｅＴＨＦ（１１０ｍＬ）とともに、清浄な丸底フラスコに移した。その溶液に、ＥｔＯＡｃ（４４ｍＬ）および３．７Ｎ  ＨＣｌ／イソプロパノール（２１ｍＬ；他のＨＣｌ溶液を使用することもできる）を加えた。その溶液を４５℃に加熱し、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩の種晶を加え、半時間撹拌した。半時間後、さらなるＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を加え、１時間にわたって温度を７０℃に上げた。１時間後、ＨＰＬＣは、まだ８％の出発材料が残っていることを示した。その反応物に、さらなる３．７Ｎ  ＨＣｌ／イソプロパノール（３ｍＬ）を加えた後、７０℃で２時間加熱した。２時間後、反応が完了した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）をゆっくり加え、その混合物を半時間撹拌し、次いで、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた遊離塩基化された材料の溶液（ＨＰＬＣ＞９５％純度）を、さらに精製せずにトシレート塩形成に進めた。
【０１７２】
上記からの遊離塩基溶液を蒸発させ、アセトニトリル（２×４０ｍＬ）を用いて溶媒交換を完了した。黄色残渣をアセトニトリル（６７ｍＬ）に溶解し、４５〜５５℃に加熱した後、ｐ−ＴｓＯＨ／アセトニトリル（８．３ｇ／１３９ｍＬ）の溶液を一度に加えた。４５℃で１８時間撹拌した後、スラリーを２５℃に冷却し、白色固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、５０℃の真空オーブン内で１８時間乾燥させることにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）を得た（１４．５ｇ、５３％全単離収率）。分析ＨＰＬＣデータによって、純度（９９．６８％）およびキラリティ（９９．７７％）が確認された。
【０１７３】
代替手順では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を濾過によって単離した後、遊離塩基化し、次いで、上に記載されたように二トシル酸塩に変換した。
Ｈ．（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の調製
【化８】
2019500372.tif 000009
【０１７４】
単離された（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩（１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に懸濁し、次いで、７０℃に加熱した。その混合物を加熱しながら、ｐ−ＴｓＯＨ（１４ｇ、４当量）を加えた。加熱中に、その混合物は、均一な透明溶液になった。その溶液を７０℃で２〜３時間寝かせた。２〜３時間後、白色固体が沈殿し、熱源を除去した。その懸濁液を１８時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、５０℃の真空オーブン内で１８時間乾燥させることにより、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（１３．２ｇ、８８％単離収率）を白色固体として得た。このサンプル（ｓａｍｐｅ）のＨ１−ＮＭＲは、工程Ｇから得られたものと一致した。
【０１７５】
本明細書中に記載される実施形態は、単に例示であると意図されており、当業者は、単なる日常的な実験法を用いて、特定の化合物、材料および手順の数多くの等価物を認識するかまたは確かめることができる。そのような等価物のすべてが、本開示の範囲内であると見なされる。
【０１７６】
本明細書中で参照されたすべての特許、特許出願および刊行物はその全体が本明細書中に援用される。本願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、そのような参考文献が、本願に対する従来技術として利用可能であることを自認するものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲に照らして、より良く理解される。
【国際調査報告】
2019500372.tif 000010
2019500372.tif 000011