(57)【要約】本開示は、式(I)で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供し、式中、R2、R3a、R3b、A、G、X、およびYは本明細書に記載のように定義される通りである。本開示はまた、がんなどのメニンの阻害に応答する状態または障害の処置における使用のための式(I)の化合物を提供する。2019514950.tif 000250
2019514950.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000228
式中、
2019514950.tif 000229
は、縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、
Gは以下：
2019514950.tif 000230
からなる群より選択され;
W1は存在しないか、または-CH2-であり;
Z1は-C(R)(-E1-R4a)-、-N(-E1-R4a)-および-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-からなる群より選択され;
W2は存在しないか、または-CH2-であり;
Z2は-N(-E3-R4c)-および-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-からなる群より選択され;
W3は存在しないか、または-CH2-であり;
Z3は-N(-E5-R4e)-および-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-からなる群より選択され;
2019514950.tif 000231
は単結合または二重結合であり、但し、
2019514950.tif 000232
が二重結合である場合、R6hおよびR6iは存在せず;
Q1およびQ2はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
X-Yは以下:
-N(R1a)-C(=O)-; 
-C(=O)-O-; 
-C(=O)-N(R1b)-; 
-CH2N(R1c)-CH2-; 
-C(=O)N(R1d)-CH2-; 
-CH2CH2-N(R1e)-; 
-CH2N(R1f)-C(=O)-; および
-CH2O-CH2-
からなる群より選択されるか;または
XおよびYは化学結合を形成せず、かつ
Xは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
Yは、シアノ、ヒドロキシ、および-CH2-R12からなる群より選択され;
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、およびE10は、それぞれ独立して以下:
-C(=O)-; -C(=O)N(R13)-; -[C(R14a)(R14b)]mO-; -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-;  -[C(R14c)(R14d)]n-; -CH2(=O)-; および-S(=O)2-からなる群より選択されるか;または
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、およびE10は、それぞれ独立して存在せず;
Rは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1bは、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
R1cは、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、(ヘテロアリール)アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され;
R1dは、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
R1eは、水素、アルキル、および(アリールオキシ)アルキルからなる群より選択され;
R1fは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k、R4l、およびR4mは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R4h、R4i、およびR4jは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、およびR6hは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6iは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、およびR7fは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7gは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8eは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R12は、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、および-NHC(=O)-R16からなる群より選択され;
mは2、3、4、または5であり、
nは1、2、3、4、または5であり、
R13は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14cおよびR14dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R15は、水素およびアルキルからなる群より選択され;かつ
R16は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択される。
【請求項２】
式II:
2019514950.tif 000233
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３】
式III:
2019514950.tif 000234
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４】
GがG-1である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５】
GがG-2である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６】
GがG-3である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７】
GがG-4である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項８】
GがG-5である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項９】
GがG-6である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
GがG-7である、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
W1が存在しない、請求項4記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
W2が存在しない、請求項5記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
W3が存在しない、請求項6記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
2019514950.tif 000235
が単結合であり、かつR6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、請求項4または11記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iが、それぞれ水素である、請求項14記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、請求項5または12記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gが、それぞれ水素である、請求項16記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、請求項6または13記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eが、それぞれ水素である、請求項18記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
Gが以下:
2019514950.tif 000236
からなる群より選択され、但し、Q1はNであり、かつQ2はCHおよびNからなる群より選択される、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、-C(=O)-、-C(=O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(=O)-、および-S(=O)2-からなる群より選択される、請求項1〜3または20のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-C(=O)-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-C(=O)N(R13)-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14a)(R14b)]mO-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14c)(R14d)]n-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２７】
nが1であり、R14cおよびR14dがそれぞれ水素である、請求項26記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２８】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-CH2(=O)-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項２９】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-S(=O)2-である、請求項21記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３０】
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ存在しない、請求項1〜3および20のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３１】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ独立して、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される、請求項1〜3および20〜30のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３２】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれアルキルである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３３】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいシクロアルキルである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３４】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいアリールである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３５】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいヘテロシクロである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれアラルキルである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ(ヘテロアリール)アルキルである、請求項31記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
式IV:
2019514950.tif 000237
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
E1が-[C(R14a)(R14b)]mO-であり、R4aが、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、請求項39記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
式Vを有する、請求項40記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000238
式中、
R16aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; 
R16bは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
【請求項４２】
E1が-C(R14c)(R14d)n-であり、R4aが置換C4〜6ヘテロシクロである、請求項39記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
nが1であり、R14cおよびR14dが水素である、請求項42記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
式VIiを有する、請求項43記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000239
式中、
R17aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; 
R17bおよびR17cは、独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
【請求項４５】
R17aが、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され;かつ
R17bおよびR17cが水素である、
請求項44記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４６】
R2が、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択される、請求項1〜45のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４７】
R2が非置換シクロアルキルである、請求項46記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４８】
R2が置換シクロアルキルである、請求項46記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項４９】
R2が式VIIを有する置換シクロアルキルである、請求項48記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000240
式中、
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、および-N(R20a)SO2-R20bからなる群より選択され; 
R19aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; 
R20aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R20bは、アミノ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【請求項５０】
R18が、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される、請求項49記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５１】
R18が、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択される、請求項50記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５２】
R2が、以下からなる群：
2019514950.tif 000241
2019514950.tif 000242
2019514950.tif 000243
より選択され、式中の「＊」は、分子の残部への結合点を示す、請求項46記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５３】
式VIII:
2019514950.tif 000244
を有する、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５４】
下記式:
2019514950.tif 000245
のいずれか1つまたは複数を有する、請求項53記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５５】
X-Yが、-N(R1a)-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R1b)-、-CH2N(R1c)-CH2-、-C(=O)N(R1d)-CH2-、-CH2CH2-N(R1e)-、-CH2N(R1f)-C(=O)-、および-CH2O-CH2-からなる群より選択される、請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５６】
X-Yが-N(R1a)-C(=O)-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５７】
X-Yが-C(=O)-O-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５８】
X-Yが-C(=O)-N(R1b)-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項５９】
X-Yが-CH2N(R1c)-CH2-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６０】
X-Yが-C(=O)N(R1d)-CH2-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６１】
X-Yが-CH2CH2-N(R1e)-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６２】
X-Yが-CH2N(R1f)-C(=O)-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６３】
X-Yが-CH2O-CH2-である、請求項55記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６４】
XとYとが化学結合を形成せず、Xが水素である、請求項1〜54のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６５】
Yが、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択される、請求項64記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６６】
Yがシアノである、請求項65記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６７】
Yが-CH2-R12である、請求項65記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項６８】
式IXを有する、請求項53記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000246
式中、
X-Yは-CH2N(R1c)-CH2-であるか、または
XとYとは化学結合を形成せずに、
Xは水素であり;かつ
Yは、-CNおよび-CH2-R12からなる群より選択され; 
R1cはC1〜3アルキルであり; 
R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; 
R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; 
R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【請求項６９】
下記式:
2019514950.tif 000247
のいずれか1つまたは複数を有する、請求項68記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７０】
X-Yが-CH2N(R1c)-CH2-であり;
R1cが、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択される、
請求項68または69記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７１】
式Xiを有する、請求項68記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000248
式中、
Yは、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択され; 
R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; 
R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され; 
R17bおよびR17cは、独立して、水素およびハロからなる群から選択され; 
R18は-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; 
R24は、水素およびフルオロからなる群より選択される。
【請求項７２】
下記式:
2019514950.tif 000249
のいずれか1つまたは複数を有する、請求項71記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７３】
表1に記載の1つまたは複数の化合物より選択される、請求項1記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７４】
表2または表5に記載の1つまたは複数の化合物より選択される、請求項73記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項７５】
請求項1〜74のいずれか一項記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項７６】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者を処置する方法であって、該患者に、請求項1〜74のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の治療有効量を投与する段階を含む、方法。
【請求項７７】
患者ががんを有する、請求項76記載の方法。
【請求項７８】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項７９】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項77記載の方法。
【請求項８０】
疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤の治療有効量を投与する段階をさらに含む、請求項76〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項75記載の薬学的組成物。
【請求項８２】
がんの処置における使用のための、請求項81記載の薬学的組成物。
【請求項８３】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項82記載の薬学的組成物。
【請求項８４】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項82記載の薬学的組成物。
【請求項８５】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置における使用のための、請求項1〜74のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【請求項８６】
がんの処置における使用のための、請求項85記載の化合物。
【請求項８７】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項86記載の化合物。
【請求項８８】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項86記載の化合物。
【請求項８９】
がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症の処置用の医薬の製造のための、請求項1〜74のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物の、使用。
【請求項９０】
がんの処置のための、請求項89記載の使用。
【請求項９１】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項90記載の使用。
【請求項９２】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項90記載の使用。
【請求項９３】
請求項1〜74のいずれか一項記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物と、がん、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症を有する患者に、該化合物、または薬学的に許容されるその塩、水和物、もしくは溶媒和物を投与するための説明書とを含む、キット。
【請求項９４】
患者ががんを有する、請求項93記載のキット。
【請求項９５】
がんが、副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性���間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項94記載のキット。
【請求項９６】
がんが、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、混合型白血病、NUT正中線がん、多発性骨髄腫、小細胞肺がん(SCLC)、神経芽細胞腫、バーキットリンパ腫、子宮頸がん、食道がん、卵巣がん、結腸直腸がん、前立腺がん、および乳がんからなる群より選択される、請求項94記載のキット。
【請求項９７】
1つまたは複数のさらなる治療剤をさらに含む、請求項93〜96のいずれか一項記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、メニン阻害剤としての化合物およびメニンの阻害が有益性を示す状態および疾患を処置する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
MLL(mixed-lineage leukemia)は、ヒト白血病の染色体転座部位で当初発見されたがん原遺伝子である。染色体転座に起因して、MLLは、40を超える異なるパートナータンパク質と融合して、キメラ融合タンパク質の多様なコレクションをもたらす。MLLタンパク質は、クロマチンを共有結合的に修飾し、急性白血病の特定のサブセットにおいて変異しているヒストンメチルトランスフェラーゼである。融合パートナーの多くは、急性白血病の動物モデルにおけるその発がん可能性としばしば相関する、MLLの新規な転写エフェクター特性を構成的に活性化する。MLLは、MEN1腫瘍抑制遺伝子の産物である、メニンを含む高分子複合体を形成するために、高度に保存された補因子のグループと通常会合する。MEN1遺伝子は、遺伝性および散発性の内分泌腫瘍において変異している。
【０００３】
メニンは、タンパク質-タンパク質相互作用の多様なネットワークに関与している。Cierpicki and Grembecka, Future Med. Chem. 6:447-462 (2014)(非特許文献1)。メニンの過剰発現は、Ras形質転換細胞の阻害を引き起こす。メニンは、転写因子JunDおよびNF-κBと相互作用し、遺伝子転写のそれらの活性化を抑制する。これらの相互作用するタンパク質に関する研究は、転写における阻害作用を通じてメニンがその作用を主に発揮することを示唆している。しかし、別の可能性は、標的遺伝子の転写活性化を通じてメニンがその作用を媒介することである。加えて、メニンは、DNA修復および複製に関与する一本鎖DNA結合タンパク質の成分である、RPA2と相互作用する。メニンはまた、乳がん1遺伝子(Brea1)産物とのゲノム安定性を維持する際に重要な役割を果たす核タンパク質である、FANCD2と相互作用する。
【０００４】
他のタンパク質と有意な相同性を有さないメニンが腫瘍抑制因子として機能するメカニズムは完全には分かっていない。Men1ノックアウトマウスが神経内分泌組織の増殖の増大を示し、上皮細胞におけるメニンのダウンモジュレーションが増殖を増大させ、かつトリチウム化チミジンの取り込みによってアッセイされるMen1ノックアウト線維芽細胞が野生型細胞よりも急速に増殖するため、メニンは細胞増殖を調節する役割を果たす。MEN1細胞もまたDNA損傷剤に対する感受性を増大した。メニンはHOX遺伝子のプロモーターと相互作用する。
【０００５】
特定の発がん性MLL融合タンパク質は、MLL媒介性白血病発生の開始に必要とされる高親和性相互作用を通じてメニンと安定的に会合する。メニンは、MLL会合の維持には不可欠であるが、他のがん遺伝子誘発骨髄形質転換の維持には不可欠でない。メニンの急性遺伝子除去は、MLL-メニンプロモーター会合性複合体によって媒介されるHox遺伝子発現を逆転させ、MLL-形質転換白血病性芽球の分化停止および発がん性を特異的に除去する。
【０００６】
獲得した遺伝的異常の結果である、MLL融合タンパク質は、構成的転写エフェクター活性または強制的なMLL二量体化およびオリゴマー化の誘導のいずれかによって、2つの代替メカニズムを通じて造血細胞を形質転換する。両メカニズム機構が、HOX遺伝子のサブセット、とりわけその一貫した発現がヒトMLL白血病に特有な特徴である、HOXA9の不適切な発現をもたらす。
【０００７】
メニンは、遺伝子転写および細胞シグナリングの調節に関与する、転写活性化因子、例えば、sc-Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、ビタミンD受容体、転写リプレッサー、例えばJunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1、細胞シグナル伝達タンパク質、例えば、AKT、SOS1/GEF、β-カテニン、SMAD 1,3,5、NFκB、ER、PPARγ、ビタミンD受容体、および他のタンパク質、例えば、細胞周期：RPA2、ASK; DNA修復：FANCD2; 細胞構造：GFAP、ビメンテン、NMMHCIIA、IQGAP1; その他：HSP70、CHIP(「メニン相互作用タンパク質」)などと相互作用する。Matkar, Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013)(非特許文献2)。小分子を用いて、メニン相互作用、例えばメニン-MLL相互作用を標的化することは、新規の抗がん剤を開発するための魅力的な戦略である。例えば、Cierpicki and Grembecka, Future Med. Chem. 6:447-462 (2014)(非特許文献1); He et al., J. Med. Chem. 57:1543-1556 (2014)(非特許文献3); およびBorkin et al., Cancer Cell 27:589-602 (2015)(非特許文献4)参照。
【０００８】
MLLとメニンとの相互作用を妨げる小分子は、米国特許第9,212,180号(特許文献1)および第9,216,993号(特許文献2); ならびに米国特許出願公開第2011/0065690号(特許文献3);2014/0275070号(特許文献4);2016/0045504号(特許文献5); および2016/0046647号(特許文献6)に開示されている。MLLとメニンとの相互作用を妨げるペプチドは、米国特許出願公開第2009/0298772号(特許文献7)に開示されている。
【０００９】
がんおよびメニン阻害に応答する他の疾患を処置するための新規薬剤、例えば小分子の目下の必要性が存在している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第9,212,180号
【特許文献２】米国特許第9,216,993号
【特許文献３】米国特許出願公開第2011/0065690号
【特許文献４】米国特許出願公開第2014/0275070号
【特許文献５】米国特許出願公開第2016/0045504号
【特許文献６】米国特許出願公開第2016/0046647号
【特許文献７】米国特許出願公開第2009/0298772号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Cierpicki and Grembecka, Future Med. Chem. 6:447-462 (2014)
【非特許文献２】Matkar, Trends in Biochemical Sciences 38: 394-402 (2013)
【非特許文献３】He et al., J. Med. Chem. 57:1543-1556 (2014)
【非特許文献４】Borkin et al., Cancer Cell 27:589-602 (2015)
【発明の概要】
【００１２】
発明の簡単な概要
ある局面では、本開示は、本明細書において「本開示の化合物」と総称される、下記式I-VI、VIi、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、VIII-H、IX、IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、X、X-A、X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、Xi、Xi-A、Xi-B、Xi-C、Xi-D、Xi-E、Xi-F、Xi-G、またはXi-Hの1つまたは複数で表されるピペリジン類および関連類似体、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物を提供する。本開示の化合物は、メニンの阻害剤である、および／またはメニンの阻害剤を調製するために使用することができる合成中間体である。本開示の化合物は、メニンの阻害が患者に治療上の利益をもたらす疾患または状態の処置に有用である。
【００１３】
別の局面では、本開示は、それを必要とする患者、例えばヒトに治療有効量の本開示の化合物を投与することによる、状態または疾患を処置する方法を提供する。疾患または状態、例えば、がん、例えば、白血病、慢性自己免疫障害、炎症性状態、増殖性障害、敗血症、またはウイルス感染症は、メニンの阻害によって処置可能である。望ましくない増殖性細胞によって特徴付けられる状態を発症する危険性がある対象に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む、対象におけるがんなどの望ましくない増殖性細胞の増殖を予防する方法も提供される。いくつかの態様では、本開示の化合物は、望ましくない細胞中でアポトーシスおよび/または分化を誘導することによって該細胞の増殖を低減させる。
【００１４】
別の局面では、本開示は、少なくとも1つの本開示の化合物の有効量を個体に投与する段階を含む、該個体におけるメニンを阻害する方法を提供する。
【００１５】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。
【００１６】
別の局面では、本開示は、メニンの阻害が有益性を示す疾患または状態、例えば、がんの処置における使用のための、本開示の化合物と賦形剤および/または薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。
【００１７】
別の局面では、本開示は、(a) 本開示の化合物; (b) 第2の治療活性薬剤; ならびに(c) 任意に賦形剤および/または薬学的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
【００１８】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための、本開示の化合物を提供する。
【００１９】
別の局面では、本開示は、関心対象の疾患または状態、例えばがんを処置するための医薬の製造のための、本開示の化合物の使用を提供する。
【００２０】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物と、任意に、関心対象の疾患または状態の処置に有用な第2の治療剤を含む包装組成物と、疾患または状態、例えばがんの処置における使用のための説明書を含む添付文書とを含む、キットを提供する。
【００２１】
別の局面では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
【００２２】
前述の概要および以下の詳細な説明がいずれも例示的および説明的なものでしかなく、特許請求される本発明を制限するものではないということを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】処置の4日後の、MOLM-13遺伝子 MEIS1、HOX7、HOX10、およびMYBに対する化合物番号210および化合物番号366の作用を示す棒グラフである。
【図２】処置の4日後の、MV4-11遺伝子 MEIS1、HOX7、HOX10、およびMYBに対する化合物番号210および化合物番号366の作用を示す棒グラフである。
【図３】処置の66時間後の、MOLM-13遺伝子 MEIS1、HOX7、HOX10、およびITGAMに対する化合物番号366および化合物番号238の作用を示す棒グラフである。
【図４】処置の40時間後の、MOLM-13遺伝子 MEIS1、HOX7、HOX9、HOX10、およびHOX11に対する化合物番号366および化合物番号215の作用を示す棒グラフである。
【図５】処置の40時間後のMV4-11遺伝子 MEIS1、HOX7、HOX10、およびHOX11に対する化合物番号366および化合物番号215の作用を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な説明
本開示の化合物は、メニン阻害剤、および/またはメニン阻害剤を調製するために使用される合成中間体である。
【００２５】
ある態様では、本開示の化合物は、式I:
2019514950.tif 000003
で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中:
2019514950.tif 000004
は縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり;
Gは以下：
2019514950.tif 000005
からなる群より選択され;
W1は存在しないか、または-CH2-であり;
Z1は-C(R)(-E1-R4a)-、-N(-E1-R4a)-および-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-からなる群より選択され、すなわち、Z1は以下:
2019514950.tif 000006
であり;
W2は存在しないか、または-CH2-であり;
Z2は-N(-E3-R4c)-および-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-からなる群より選択され;
W3は存在しないか、または-CH2-であり;
Z3は-N(-E5-R4e)-および-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-からなる群より選択され;
2019514950.tif 000007
は単結合または二重結合であり、但し、
2019514950.tif 000008
が二重結合である場合、R6hおよびR6iは存在せず;
Q1およびQ2はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
X-Yは以下:
-N(R1a)-C(=O)-; 
-C(=O)-O-; 
-C(=O)-N(R1b)-; 
-CH2N(R1c)-CH2-; 
-C(=O)N(R1d)-CH2-; 
-CH2CH2-N(R1e)-; 
-CH2N(R1f)-C(=O)-; および
-CH2O-CH2-
からなる群より選択されるか;または
XおよびYは化学結合を形成せず、かつ
Xは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
Yはシアノ、ヒドロキシ、および-CH2-R12からなる群より選択され;
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、およびE10は、それぞれ独立して以下:
-C(=O)-;
-C(=O)N(R13)-;
-[C(R14a)(R4b)]mO-; 
-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-;
-[C(R14c)(R14d)]n-;
-CH2(=O)-; および
-S(=O)2-
からなる群より選択されるか;または
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9、およびE10は、それぞれ独立して存在せず;
Rは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1bは、水素、アルキルおよびアラルキルからなる群より選択され;
R1cは、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、(ヘテロアリール)アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され;
R1dは、水素、アルキルおよびアラルキルからなる群より選択され;
R1eは、水素、アルキル、および(アリールオキシ)アルキルからなる群より選択され;
R1fは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k、R4l、およびR4mは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R4h、R4i、およびR4jは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、およびR6hは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6iは、水素、アルキルおよびハロからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、およびR7fは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7gは、水素、アルキルおよびハロからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8eは、水素、アルキルおよびハロからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R12は、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、および-NHC(=O)-R16からなる群より選択され;
mは2、3、4、または5であり、
nは1、2、3、4、または5であり、
R13は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14cおよびR14dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R15は、水素およびアルキルからなる群より選択され;かつ
R16は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択される。
【００２６】
別の態様では、本開示の化合物は、式IIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000009
式中、R2、R3a、R3b、G、X、およびYは式Iに関して定義の通りである。
【００２７】
別の態様では、本開示の化合物は、式IIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000010
式中、R2、R3a、R3b、G、X、およびYは式Iに関して定義の通りである。
【００２８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-1である。別の態様では、W1は存在しない。別の態様では、
2019514950.tif 000011
は単結合であり、かつR6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、W1は存在せず、
2019514950.tif 000012
は単結合であり、かつR6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iは、それぞれ水素である。
【００２９】
別の態様では、E1は-C(=O)-である。別の態様では、E1は-C(=O)N(R13)-である。別の態様では、E1は-[C(R14a)(R14b)]mO-である。別の態様では、E1は-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-である。別の態様では、E1は-[C(R14c)(R14d)]n-である。別の態様では、E1は-[C(R14c)(R14d)]n-であり、nは1または2であり、R14cおよびR14dはそれぞれ水素である。別の態様では、E1は-CH2(=O)-である。別の態様では、E1は-S(=O)2-である。別の態様では、E1は存在しない。
【００３０】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-2である。別の態様では、W2は存在しない。別の態様では、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、W2は存在せず、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gは、それぞれ水素である。
【００３１】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-3である。別の態様では、W3は存在しない。別の態様では、R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、W3は存在せず、R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eは、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される。別の態様では、R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eは、それぞれ水素である。
【００３２】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-4である。
【００３３】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-5である。
【００３４】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-6である。
【００３５】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、GはG-7である。
【００３６】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Gは以下:
2019514950.tif 000013
からなる群より選択され、但し、Q1はNであり、Q2はCHおよびNからなる群より選択され、かつR4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7は式Iに関して定義の通りである。別の態様において、E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7は-C(=O)-、-C(=O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(=O)-、および-S(=O)2-からなる群より選択される。別の態様において、E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7は、それぞれ存在しない。
【００３７】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Gは以下：
2019514950.tif 000014
からなる群より選択され、R、R4a、R4m、E1、およびE10は、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、E1は、-[C(R14c)(R14d)]n-であり、R14cおよびR14dは水素であり、nは1または2である。別の態様において、E10は-[C(R14a)(R14b)]mO-であり、R14cおよびR14dは水素であり、mは2、3、または4である。
【００３８】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜IIIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、Gは、G1、G2、G3、またはG4であり; R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれ独立して、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルであり; R2、R3a、R3b、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、X、およびYは、式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれアルキルである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれシクロアルキルである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれ置換されていてもよいアリールである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれ置換されていてもよいヘテロシクロである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれ置換されていてもよいヘテロアリールである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gはそれぞれアラルキルである。別の態様では、R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gは、それぞれ(ヘテロアリール)アルキルである。
【００３９】
別の態様では、本開示の化合物は、式IVで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000015
式中、R2、R3a、R3b、R4a、R6a、R6c、R6e、R6g、E1、X、およびYは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、E1は-[C(R14a)(R14b)]mO-であり、R4aは、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される。
【００４０】
別の態様では、本開示の化合物は、式Vで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000016
式中、R16aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; R16bは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され; R2、R3a、R3b、X、およびYは、式Iに関して定義の通りである。
【００４１】
別の態様では、本開示の化合物は、式VIiで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000017
式中、R17aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; R17bおよびR17cは、独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され; R2、R3a、R3b、X、およびYは、式Iに関して定義の通りである。別の態様では、R17aは、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; R17bは水素であり; R17cは水素である。
【００４２】
別の態様では、本開示の化合物は、式I〜VIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R2は、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択される。別の態様では、R2は、非置換シクロアルキルである。別の態様では、R2は、置換シクロアルキルである。
【００４３】
別の態様では、本開示の化合物は、式I-VIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R2はある基、すなわち式VII:
2019514950.tif 000018
を有する置換シクロアルキルであり、R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、および-N(R20a)SO2-R20bからなる群より選択され; R19aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; R20aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; R20bは、アミノ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。別の態様において、R18は、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される。別の態様において、R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択される。
【００４４】
別の態様では、本開示の化合物は、式I-VIのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、R2は、以下からなる群：
2019514950.tif 000019
2019514950.tif 000020
2019514950.tif 000021
より選択され、式中の「＊」は、分子の残部への結合点を示す。
【００４５】
別の態様において、本開示の化合物は、式VIIIで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000022
式中、R3a、R3b、R4a、R18、E1、X、およびYは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され、ここでR19bは、アミノ、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択される。
【００４６】
別の態様において、本開示の化合物は、式VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、またはVIII-Hのいずれか1つまたは複数で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000023
式中、R3a、R3b、R4a、R18、E1、X、およびYは、式VIIIに関して定義の通りである。別の態様において、R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され、ここでR19bは、アミノ、アルコキシ、およびアルキルからなる群より選択される。
【００４７】
別の態様において、本開示の化合物は、式I-VI、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、またはVIII-Hのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、X-Yは、-N(R1a)-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R1b)-、-CH2N(R1c)-CH2-、-C(=O)N(R1d)-CH2-、-CH2CH2-N(R1e)-、-CH2N(R1f)-C(=O)-、および-CH2O-CH2-からなる群より選択される。この態様において、XとYは一緒になって化学結合を形成し、該化学結合の左側に列挙された基はXに対応し、かつA環に結合しており、右側に列挙された基はYに対応し、かつ-C(R2)(G)-に結合している。例えば、X-Yが-N(R1a)-C(=O)-である場合、Xが-N(R1a)-であり、A環に結合しており、Yが-C(=O)-であり、-C(R2)(G)-に結合している; X-Yが-C(=O)-O-である場合、Xが-C(=O)-であり、A環に結合しており、Yが-O-であり、-C(R2)(G)-に結合している; X-Yが-C(=O)-N(R1b)-である場合、Xが-C(=O)-であり、A環に結合しており、Yが-N(R1b)-であり、-C(R2)(G)-に結合している; 等。
【００４８】
別の態様において、本開示の化合物は、式I-VI、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、またはVIII-Hのいずれか1つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり、式中、XおよびYは化学結合を形成せず、Xは水素である。別の態様において、Yは、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択される。別の態様において、Yはシアノである。別の態様において、Yは-CH2-R12である。
【００４９】
別の態様において、本開示の化合物は、式IXで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000024
式中、X-Yは-CH2N(R1c)-CH2-であるか、またはXとYとは化学結合を形成せずに、Xは水素であり;Yは、-CNおよび-CH2-R12からなる群より選択され; R1cはC1〜3アルキルであり; R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され; R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され、R3aおよびR3bは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、X-Yは、-CH2N(R1c)-CH2-であり; R1cは、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００５０】
別の態様において、本開示の化合物は、IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、またはIX-Hのいずれか1つまたは複数で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000025
式中、X-Yは-CH2N(R1c)-CH2-であるか、またはXとYとは化学結合を形成せず、Xは水素であり;Yは、-CNおよび-CH2-R12からなる群より選択され; R1cはC1〜3アルキルであり; R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; R17aは、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され; R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され、R3aおよびR3bは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、X-Yは、-CH2N(R1c)-CH2-であり; R1cは、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択される。
【００５１】
別の態様において、本開示の化合物は、式Xiで表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000026
式中、Yは、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択され; R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択され; R17bおよびR17cは、独立して、水素およびハロからなる群から選択され; R18は-OC(=O)-アミノ、例えば-OC(=O)N(H)CH3、および-NHC(=O)-R19b、例えば-NHC(=O)OCH3からなる群より選択され; R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; R24は、水素およびフルオロからなる群より選択され、R3aおよびR3bは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、R12は、置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。別の態様において、R12は置換されていてもよいイミダゾール-1-イル、例えば、以下
2019514950.tif 000027
である。
【００５２】
別の態様において、R12は置換されていてもよい1,3,4-トリアゾール、例えば、以下
2019514950.tif 000028
である。
【００５３】
別の態様において、R12は置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール、例えば、以下
2019514950.tif 000029
である。
【００５４】
別の態様において、本開示の化合物は、Xi-A、Xi-B、Xi-C、Xi-D、Xi-E、Xi-F、Xi-G、またはXi-Hのいずれか1つまたは複数で表される化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物であり:
2019514950.tif 000030
式中、Yは、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択され; R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群から選択され; R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; R17bおよびR17cは、独立して、水素およびハロからなる群より選択され; R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群から選択され; R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群から選択され; R24は、水素およびフルオロからなる群より選択され、R3aおよびR3bは、式Iに関して定義の通りである。別の態様において、R12は置換されていてもよい5員ヘテロアリールである。別の態様において、R12は置換されていてもよいイミダゾール-1-イルである。別の態様において、R12は置換されていてもよい1,3,4-トリアゾールである。別の態様において、R12は置換されていてもよい1,2,3-トリアゾールである。
【００５５】
別の態様において、本開示の化合物は、表1の1つまたは複数の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。
【００５６】
【表１】
2019514950.tif 000031
2019514950.tif 000032
2019514950.tif 000033
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2019514950.tif 000096
2019514950.tif 000097
2019514950.tif 000098
【００５７】
別の態様において、本開示の化合物は、表2の1つまたは複数の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。
【００５８】
【表２】
2019514950.tif 000099
2019514950.tif 000100
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【００５９】
別の態様において、本開示の化合物は、表5の1つまたは複数の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、および溶媒和物である。
【００６０】
【表５】
2019514950.tif 000102
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【００６１】
本開示の化合物はメニンを阻害するものであり、種々の疾患および状態の処置において有用である。特に、本開示の化合物は、メニンの阻害が有益性を示す疾患または状態、例えばがんおよび増殖性疾患を処置する方法において有用である。本開示の方法は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む。本方法はまた、個体に本開示の化合物に加えて第2の治療剤を投与する段階を含む。第2の治療剤は、該処置を必要とする個体が罹患している疾患または状態を処置する上で有用であることが知られている薬物、例えば特定のがんを処置する上で有用であることが知られている化学療法剤および/または放射線より選択される。
【００６２】
本開示の化合物の塩、水和物、および溶媒和物も、本明細書に開示される方法において使用することができる。本開示は、本開示の化合物のすべてのありうる立体異性体および幾何異性体をさらに含み、ラセミ化合物および光学活性異性体の両方を含む。単一の鏡像異性体としての本開示の化合物が望ましい場合は、最終生成物の分割によって、または異性体的に純粋な出発原料からのもしくはキラル補助試薬の使用による立体特異的合成によって、得ることができる。例えばZ. Ma et al., Tetrahedron: Asymmetry, 8(6), pages 883-888 (1997)を参照。最終生成物、中間体、または出発原料の分割は、当技術分野において公知の任意の好適な方法で実現することができる。さらに、本開示の化合物の互変異性体がありうる状況では、本開示は本化合物のすべての互変異性形態を含むように意図される。
【００６３】
本開示は、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本開示の化合物の塩または双性イオン形態を意味する。本開示の化合物の塩は、本化合物の最終単離および精製中に調製してもよく、本化合物と好適なカチオンを有する酸とを反応させることで別途調製してもよい。本開示の化合物の薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される酸と形成される酸付加塩でありうる。薬学的に許容される塩を形成するために使用可能な酸の例としては硝酸、ホウ酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。本開示の化合物の塩の非限定的な例としては塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセリンリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、アスコルビン酸塩、イセチオン酸塩、サリチル酸塩、メタンスルホン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、およびp-トルエンスルホン酸塩が挙げられるがそれに限定されない。さらに、本開示の化合物中に存在する利用可能なアミノ基を、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル; 硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル; 塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステリル; ならびに臭化ベンジルおよびフェネチルによって四級化することができる。上記に照らせば、本明細書に現れる本開示の化合物への任意の言及は、本開示の化合物、および薬学的に許容されるその塩、水和物、または溶媒和物を含むように意図されている。
【００６４】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、通常は本化合物の生理活性または毒性を著しく改変することはなく、したがって薬理学的等価物として機能しうる。本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と溶媒分子との組み合わせ、物理的会合、および/または溶媒和、例えば、溶媒分子対本開示の化合物の比がそれぞれ約2:1、約1:1、または約1:2である二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物のことである。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を包含する。特定の場合では、例えば1個または複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合では、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在しうるものであり、本開示は、本開示の化合物の溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を含むように意図されている。溶媒和物の一種は水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。通常、溶媒和物は薬理学的等価物として機能しうる。溶媒和物の調製は当技術分野において公知である。例えば、フルコナゾールと酢酸エチルとの溶媒和物およびフルコナゾールと水との溶媒和物の調製が記載されているM. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci., 93(3):601-611 (2004)を参照。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製はE.C. van Tonder et al., AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1):Article 12 (2004)およびA.L. Bingham et al., Chem. Commun. 603-604 (2001)に記載されている。溶媒和物を調製する通常の非限定的な過程は、本開示の化合物を所望の溶媒(有機溶媒、水、またはその混合物)を20℃超〜約25℃の温度で溶解させること、次に結晶を形成するために十分な速度で溶液を冷却すること、および公知の方法、例えば濾過によって結晶を単離することを包含するであろう。溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認するために、赤外分光法などの分析技術を使用することができる。
【００６５】
本開示は、メニンの阻害が有益な効果を示す疾患および状態の処置用のメニン阻害剤としての、本開示の化合物を提供する。通常、本開示の化合物は100μM未満、例えば50μM未満、25μM未満、5μM未満、約1μM未満、約0.5μM未満、約0.1μM未満、約0.05μM未満、または約0.01μM未満のメニンに対する結合親和性(IC50)を有する。一態様では、本開示は、メニンの阻害が有益性を示す疾患または状態に罹患した個体を処置する方法であって、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００６６】
本開示の化合物はメニンの阻害剤であることから、メニンが媒介する疾患および状態を、これらの化合物を投与して処置することができる。したがって、本開示は一般に、メニンの阻害に応答する状態または障害に罹患しているかまたは罹患する危険性がある動物、例えばヒトにおいて該状態または障害を処置する方法であって、該動物に有効量の1つまたは複数の本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００６７】
本開示はさらに、メニンを阻害することを必要とする動物においてそれを行う方法であって、該動物に有効量の少なくとも1つの本開示の化合物を投与する段階を含む方法に関する。
【００６８】
本開示の方法は、本開示の化合物を純化合物としてまたは薬学的組成物として投与することで達成することができる。本開示の化合物の薬学的組成物または純化合物の投与は、関心対象の疾患または状態の発症中または発症後に行うことができる。通常、薬学的組成物は無菌であり、投与される際に有害反応を引き起こす毒性化合物、発がん性化合物、または変異原性化合物を含有しない。別々にまたは一緒に包装された、本開示の化合物と、場合によっては第2の治療剤と、これらの有効剤を使用するための説明を有する添付文書とを含む、キットがさらに提供される。
【００６９】
一態様では、本開示の化合物は、メニンの阻害が有益性を示す疾患または状態の処置において有用な第2の治療剤との組み合わせで投与される。第2の治療剤は本開示の化合物とは異なる。所望の効果を実現するために、本開示の化合物および第2の治療剤を同時投与または順次投与することができる。さらに、本開示の化合物および第2の治療剤を単一の組成物または2つの別々の組成物から投与することができる。
【００７０】
第2の治療剤は、その所望の治療効果を実現する量で投与される。各第2の治療剤の有効投与量範囲は当技術分野において公知であり、第2の治療剤は該処置を必要とする個体にそのような既定の範囲内で投与される。
【００７１】
本開示の化合物および第2の治療剤は1つの単位剤形として一緒に、または複数の単位剤形として別々に投与することができ、後者では、本開示の化合物は第2の治療剤の前に投与されるか、またはその逆である。本開示の化合物の1つもしくは複数の剤形、および/または第2の治療剤の1つもしくは複数の剤形を投与することができる。したがって、本開示の化合物を、例えば抗がん剤であるがそれに限定されない1つまたは複数の第2の治療剤との組み合わせで使用することができる。
【００７２】
本開示の方法によって処置可能な疾患および状態としては、がんおよび他の増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。一態様では、ヒト患者は、該患者においてメニン活性を阻害するために十分な量で投与される本開示の化合物、または本開示の化合物を含む薬学的組成物で処置される。
【００７３】
一態様では、本開示の化合物によって処置される疾患はがんである。処置可能ながんの例としては副腎がん、腺房細胞がん、聴神経腫瘍、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤血球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺がん、腺様嚢胞がん、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮がん、脂肪組織腫瘍、副腎皮質がん、成人T細胞白血病/リンパ腫、アグレッシブNK細胞白血病、AIDS関連リンパ腫、胞巣状横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル芽細胞繊維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺がん、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星状細胞腫、非定型奇形腫様/ラブドイド腫瘍、B細胞慢性リンパ球性白血病、B細胞性前リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、基底細胞がん、胆道がん、膀胱がん、芽細胞腫、骨がん、ブレンナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳がん、脳がん、癌腫、上皮内がん、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント質腫、骨髄肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛がん、脈絡叢乳頭腫、腎臓明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、子宮頸がん、結腸直腸がん、デゴス病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胎児性がん、内分泌腺腫瘍、卵黄嚢腫瘍、腸症関連T細胞リンパ腫、食道がん、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺がん、神経節腫、胃腸がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛がん、巨細胞性線維芽細胞腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形性神経膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢がん、胃がん、ヘアリーセル白血病、血管芽細胞腫、頭頸部がん、血管外皮腫、血液悪性腫瘍、肝芽腫、肝脾T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉がん、腸がん、腎がん、喉頭がん、悪性黒子、致死性正中線がん、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、MALTリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳房髄様がん、甲状腺髄様がん、髄芽細胞腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞がん、中皮腫、転移性尿路上皮がん、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉症、粘液性脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、上咽頭がん、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経腫、結節性黒色腫、眼がん、乏突起星細胞腫、乏突起神経膠腫、オンコサイトーマ、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔がん、骨肉腫、卵巣がん、パンコースト腫瘍、乳頭様甲状腺がん、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、原発性腹膜がん、前立腺がん、膵がん、咽頭がん、腹膜偽粘液腫、腎細胞がん、腎髄様がん、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランス���ォーメーション、直腸がん、肉腫、神経鞘腫症、セミノーマ、セルトリ細胞腫、性索性腺間質腫瘍、印環細胞がん、皮膚がん、小青色円形細胞腫瘍、小細胞がん、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊椎腫瘍、脾辺縁帯リンパ腫、扁平上皮がん(squamous cell carcinoma)、滑膜肉腫、セザリー症、小腸がん、扁平上皮がん(squamous carcinoma)、胃がん、T細胞リンパ腫、精巣がん、莢膜細胞腫、甲状腺がん、移行上皮がん、喉のがん、尿膜管がん、泌尿生殖器がん、尿路上皮がん、ぶどう膜黒色腫、子宮がん、疣状がん、視経路グリオーマ、外陰がん、膣がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられるがそれに限定されない。
【００７４】
別の態様では、がんは白血病、例えば急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、および混合型白血病(MLL)より選択される白血病である。別の態様では、がんはNUT正中線がんである。別の態様では、がんは多発性骨髄腫である。別の態様では、がんは小細胞肺がん(SCLC)などの肺がんである。別の態様では、がんは神経芽細胞腫である。別の態様では、がんはバーキットリンパ腫である。別の態様では、がんは子宮頸がんである。別の態様では、がんは食道がんである。別の態様では、がんは卵巣がんである。別の態様では、がんは結腸直腸がんである。別の態様では、がんは前立腺がんである。別の態様では、がんは乳がんである。
【００７５】
別の態様では、本開示は、良性軟組織腫瘍、骨腫瘍、脳腫瘍および脊髄腫瘍、眼瞼腫瘍および眼窩腫瘍、肉芽腫、脂肪腫、髄膜腫、多発性内分泌腫瘍症、鼻ポリープ、下垂体腫瘍、プロラクチノーマ、偽脳腫瘍、脂漏性角化症、胃ポリープ、甲状腺結節、膵嚢胞性腫瘍、血管腫、声帯結節、声帯ポリープ、および声帯嚢胞、キャッスルマン病、慢性毛巣疾患、皮膚線維腫、毛髪嚢腫、化膿性肉芽腫、ならびに若年性ポリープ症候群などであるがそれに限定されない良性増殖性障害を処置する方法を提供する。
【００７６】
また、本開示の化合物は、感染性および非感染性の炎症事象ならびに自己免疫疾患および他の炎症性疾患の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本化合物の投与によって行うことができる。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置される自己免疫性および炎症性の疾患、障害、および症候群の例としては骨盤内炎症性疾患、尿道炎、皮膚日焼け、副鼻腔炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵炎、胆嚢炎、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶反応、移植臓器超急性拒絶反応、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(多腺性自己免疫症候群としても知られる)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血性状態および自己免疫性血小板減少性状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、I型糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、ベーチェット病、強皮症、菌状息肉症、急性炎症反応(急性呼吸促迫症候群および虚血再灌流障害などの)、ならびにグレーブス病が挙げられる。
【００７７】
別の態様では、本開示は、LPS誘発性エンドトキシンショックおよび/または細菌性敗血症などの全身性炎症反応症候群の処置を、該処置を必要とする哺乳動物、特にヒトへの有効量の本開示の化合物の投与によって行う方法を提供する。
【００７８】
別の態様では、本開示は、ウイルス感染症およびウイルス疾患を処置するための方法を提供する。本明細書に記載の化合物および方法を使用して処置されるウイルス感染症およびウイルス疾患の例としては、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎ウイルス、およびC型肝炎ウイルスを含むがそれに限定されないエピソームベースのDNAウイルスが挙げられる。
【００７９】
別の態様では、本開示は、上記の疾患、特にがん、炎症性疾患、および/またはウイルス性疾患におけるインビボでのタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化、および/またはアポトーシスの治療的調節を、該治療を必要とする対象に治療有効量の本開示の化合物を投与することで行う方法を提供する。
【００８０】
別の態様では、本開示は、細胞と本開示の化合物とを接触させることで内在性プロモーター活性または異種プロモーター活性を制御する方法を提供する。
【００８１】
本開示の方法では、通常は薬学的慣行に従って製剤化される治療有効量の本開示の化合物が、該処置を必要とするヒトに投与される。そのような処置が必要であるか否かは、個々の場合に依存するものであり、存在する徴候、症状、および/または機能不全、特定の徴候、症状、および/または機能不全を発症させる危険性などの要因を考慮に入れた医学的評価(診断)を前提とする。
【００８２】
本開示の化合物は、任意の好適な経路によって、例えば経口投与、頬側投与、吸入投与、舌下投与、直腸投与、膣内投与、腰椎穿刺を通じた大槽内もしくはくも膜下腔内投与、経尿道投与、経鼻投与、経皮(percutaneous)投与、すなわち経皮(transdermal)投与、または非経口投与(静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、冠内投与、皮内投与、乳腺内投与、腹腔内投与、関節内投与、くも膜下腔内投与、眼球後投与、肺内注射、および/もしくは特定部位における外科移植を含む)によって投与することができる。非経口投与は、針およびシリンジを使用して、または高圧技術を使用して達成することができる。
【００８３】
薬学的組成物は、所期の目的を実現するために有効な量で本開示の化合物が投与される、薬学的組成物を含む。正確な製剤化、投与経路、および投与量は、診断される状態または疾患を考慮して個々の医師が決定する。治療効果を維持するために十分な本開示の化合物のレベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。
【００８４】
本開示の化合物の毒性および治療有効性は、細胞培養液または実験動物中での標準的な薬学的手順、例えば、動物中で毒性を引き起こさない最高用量と規定される化合物の最大耐量(MTD)を決定するための手順によって決定することができる。最大耐量と治療効果(例えば腫瘍増殖の阻害)との用量比を治療指数とする。投与量は、使用する剤形および利用する投与経路に応じて、この範囲内で変動しうる。治療有効量の決定は、特に本明細書に示される詳細な開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。
【００８５】
治療における使用に必要な本開示の化合物の治療有効量は、処置される状態の性質、活性が望まれる時間の長さ、ならびに患者の年齢および体調に応じて異なり、最終的には主治医が決定する。所望の治療効果を維持するために十分なメニン阻害剤の血漿中レベルが得られるように、投与量および投与間隔を個々に調整することができる。所望の用量を、単一用量で、または適切な間隔で投与される複数用量として、例えば1日当たり1、2、3、4、もしくはそれ以上の分割用量として、好都合に投与することができる。多くの場合、複数用量が望ましいかまたは必要である。例えば、本開示の化合物を以下の頻度で投与することができる: 4用量を1日当たり1用量として4日間隔で送達(q4dx4); 4用量を1日当たり1用量として3日間隔で送達(q3dx4); 1日当たり1用量を5日間隔で送達(qdx5); 週当たり1用量を3週間(qwk3); 毎日1用量を5日間、2日休止、さらに毎日1用量を5日間(5/2/5); または状況に適するように決定される任意の投与レジメン。
【００８６】
本開示の方法において使用される本開示の化合物は、用量当たり約0.005〜約500ミリグラム、用量当たり約0.05〜約250ミリグラム、または用量当たり約0.5〜約100ミリグラムの量で投与することができる。例えば、本開示の化合物は用量当たり約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、または約500ミリグラムの量で投与することができ、これは0.005〜500ミリグラムの間のすべての量を含む。
【００８７】
本開示の化合物を含有する組成物、または該組成物を含有する組成物の投与量は、約1ng/kg〜約200mg/kg、約1μg/kg〜約100mg/kg、または約1mg/kg〜約50mg/kgでありうる。組成物の投与量は、約1μg/kgを含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。組成物の投与量は、約1μg/kg、約10μg/kg、約25μg/kg、約50μg/kg、約75μg/kg、約100μg/kg、約125μg/kg、約150μg/kg、約175μg/kg、約200μg/kg、約225μg/kg、約250μg/kg、約275μg/kg、約300μg/kg、約325μg/kg、約350μg/kg、約375μg/kg、約400μg/kg、約425μg/kg、約450μg/kg、約475μg/kg、約500μg/kg、約525μg/kg、約550μg/kg、約575μg/kg、約600μg/kg、約625μg/kg、約650μg/kg、約675μg/kg、約700μg/kg、約725μg/kg、約750μg/kg、約775μg/kg、約800μg/kg、約825μg/kg、約850μg/kg、約875μg/kg、約900μg/kg、約925μg/kg、約950μg/kg、約975μg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kg、約30mg/kg、約35mg/kg、約40mg/kg、約45mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約70mg/kg、約80mg/kg、約90mg/kg、約100mg/kg、約125mg/kg、約150mg/kg、約175mg/kg、約200mg/kg、またはそれ以上を含むがそれに限定されない任意の投与量でありうる。上記投与量は平均的な場合の例示であるが、個々の例では、それよりも多いまたは少ない投与量が相応であることがあり、そのような例は本開示の範囲内である。実際には、医師が、個々の患者に最も適した実際の投与レジメンを決定し、投与レジメンは、特定の患者の年齢、体重、および応答に応じて異なりうる。
【００８８】
上記のように、本開示の化合物を第2の治療有効剤との組み合わせで投与することができる。いくつかの態様では、第2の治療剤はエピジェネティック薬である。本明細書において使用される「エピジェネティック薬」という用語は、エピジェネティック制御因子を標的とする治療剤を意味する。エピジェネティック制御因子の例としてはヒストンリジンメチルトランスフェラーゼ、ヒストンアルギニンメチルトランスフェラーゼ、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストン脱アセチル化酵素、ヒストンアセチラーゼ、およびDNAメチルトランスフェラーゼが挙げられる。ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤としてはボリノスタットが挙げられるがそれに限定されない。
【００８９】
別の態様では、増殖性疾患およびがんを処置するために、化学療法剤または他の抗増殖剤と本開示の化合物とを組み合わせることができる。本開示の化合物との組み合わせで使用可能な治療および抗がん剤の例としては、手術、放射線療法(例えばγ線、中性子線療法、電子線療法、陽子線療法、近接照射療法、および全身放射性同位体)、内分泌療法、生体応答修飾物質(例えばインターフェロン、インターロイキン、腫瘍壊死因子(TNF))、温熱療法および寒冷療法、任意の有害作用を減弱させる剤(例えば制吐薬)、ならびに任意の他の承認された化学療法薬が挙げられる。
【００９０】
抗増殖化合物の例としてはアロマターゼ阻害剤; 抗エストロゲン薬; 抗アンドロゲン薬; ゴナドレリンアゴニスト; トポイソメラーゼI阻害剤; トポイソメラーゼII阻害剤; 微小管活性剤; アルキル化剤; レチノイド、カロテノイド、もしくはトコフェロール; シクロオキシゲナーゼ阻害剤; MMP阻害剤; mTOR阻害剤; 代謝拮抗薬; プラチン化合物; メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤; ビスホスホネート; 抗増殖性抗体; ヘパラナーゼ阻害剤; Ras発がんアイソフォーム阻害剤; テロメラーゼ阻害剤; プロテアソーム阻害剤; 血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物; Flt-3阻害剤; Hsp90阻害剤; キネシンスピンドルタンパク質阻害剤; MEK阻害剤; 抗腫瘍抗生物質; ニトロソウレア; タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; タンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物が挙げられるがそれに限定されない。
【００９１】
非限定的で例示的なアロマターゼ阻害剤としては、アタメスタン、エキセメスタン、およびホルメスタンなどのステロイド、ならびにアミノグルテチミド、ログレチミド(roglethimide)、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール(ketokonazole)、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾール、およびレトロゾールなどの非ステロイドが挙げられるがそれに限定されない。
【００９２】
非限定的な抗エストロゲン薬としてはタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、およびラロキシフェン塩酸塩が挙げられるがそれに限定されない。抗アンドロゲン薬としてはビカルタミドが挙げられるがそれに限定されない。ゴナドレリンアゴニストとしてはアバレリックス、ゴセレリン、およびゴセレリン酢酸塩が挙げられるがそれに限定されない。
【００９３】
例示的なトポイソメラーゼI阻害剤としてはトポテカン、ジャイマテカン、イリノテカン、カンプトテシンおよびその類似体、9-ニトロカンプトテシン、ならびに巨大分子カンプトテシン結合体PNU-166148が挙げられるがそれに限定されない。トポイソメラーゼII阻害剤としては、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびネモルビシンなどのアントラサイクリン; ミトキサントロンおよびロソキサントロンなどのアントラキノン; ならびにエトポシドおよびテニポシドなどのポドフィロトキシンが挙げられるがそれに限定されない。
【００９４】
微小管活性剤としては微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤が挙げられ、これらはパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン; ビンブラスチン、ビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド; ディスコデルモリド; コルヒチンおよびエポチロンならびにそれらの誘導体を含むがそれに限定されない。
【００９５】
例示的で非限定的なアルキル化剤としてはシクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、ならびにカルムスチンおよびロムスチンなどのニトロソウレアが挙げられる。
【００９６】
例示的で非限定的なシクロオキシゲナーゼ阻害剤としては、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えばルミラコキシブが挙げられる。
【００９７】
例示的で非限定的なマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(「MMP阻害剤」)としてはコラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、バチマスタット、マリマスタット、プリノマスタット、メタスタット(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B、およびAAJ996が挙げられる。
【００９８】
例示的で非限定的なmTOR阻害剤としては、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質(mTOR)を阻害しかつ抗増殖活性を有する化合物、例えばシロリムス、エベロリムス、CCI-779、およびABT578が挙げられる。
【００９９】
例示的で非限定的な代謝拮抗薬としては5-フルオロウラシル(5-FU)、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドが挙げられる。
【０１００】
例示的で非限定的なプラチン化合物としてはカルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナム、およびオキサリプラチンが挙げられる。
【０１０１】
例示的で非限定的なメチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤としてはベンガミドまたはその誘導体、およびPPI-2458が挙げられる。
【０１０２】
例示的で非限定的なビスホスホネートとしてはエチドロン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、およびゾレドロン酸が挙げられる。
【０１０３】
例示的で非限定的な抗増殖性抗体としてはトラスツズマブ、トラスツズマブ-DM1、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、PR064553、および2C4が挙げられる。「抗体」という用語は、完全モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2つの完全抗体から形成される多重特異性抗体、および、所望の生物活性を示す限りにおいて抗体断片を含むことを意味する。
【０１０４】
例示的で非限定的なヘパラナーゼ阻害剤としては、ヘパリン硫酸分解を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPI-88およびOGT2115が挙げられる。
【０１０５】
本明細書において使用される、H-Ras、K-Ras、またはN-Rasなどの「Ras発がんアイソフォーム阻害剤」という用語は、Rasの発がん活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばL-744832、DK8G557、ティピファニブ、およびロナファーニブを意味する。
【０１０６】
例示的で非限定的なテロメラーゼ阻害剤としては、テロメラーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンが挙げられる。
【０１０７】
例示的で非限定的なプロテアソーム阻害剤としては、ボルテゾミブを含むがそれに限定されない、プロテアソームの活性を標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。
【０１０８】
本明細書において使用される、「血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物」という語句は、FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物であるFMS様チロシンキナーゼ阻害剤; インターフェロン、Ι-β-D-アラビノフラノシルシトシン(ara-c)、およびブスルファン; ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化、低減、または阻害する化合物であるALK阻害剤を含む。
【０１０９】
例示的で非限定的なFlt-3阻害剤としてはスタウロスポリン誘導体であるPKC412、すなわちミドスタウリンや、SU11248、およびMLN518が挙げられる。
【０１１０】
例示的で非限定的なHSP90阻害剤としては、HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物; あるいは、ユビキチンプロテアソーム経路を通じてHSP90クライアントタンパク質を分解、標的化、低減、または阻害する化合物が挙げられる。HSP90の固有のATPアーゼ活性を標的化、低減、または阻害する化合物としては、特に、HSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質、または抗体、例えば、ゲルダナマイシン誘導体である17-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG); 他のゲルダナマイシン関連化合物; ラディシコール、およびHDAC阻害剤がある。
【０１１１】
本明細書において使用される、「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性を標的とする/低減する化合物; またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低減する化合物; または任意のさらなる抗血管新生化合物」という語句は、タンパク質チロシンキナーゼならびに/またはセリンおよび/もしくはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、a) 血小板由来増殖因子受容体(PDGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、SU101、SU6668、およびGFB-111; b) 線維芽細胞増殖因子受容体(FGFR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物; c) インスリン様増殖因子受容体I(IGF-IR)の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害剤; e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物; g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; h) c-Kit受容体チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブ; i) c-Ablファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物(例えばBcr-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブもしくはニロチニブなどのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; またはダサチニブ; j) タンパク質キナーゼC(PKC)、およびRafセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバー、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーのメンバー、ならびに/またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えば、ミドスタウリンなどの米国特許第5,093,330号に開示されたスタウロスポリン誘導体; さらなる化合物の例としてはUCN-01、サフィンゴール、BAY 43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン; イルモホシン; RO 318220およびRO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; イソキノリン化合物; ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤; PD184352もしくはQAN697、またはAT7519が挙げられる; k) タンパク質チロシンキナーゼの活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばイマチニブメシル酸塩、またはチロホスチンA23/RG-50810; AG 99; チロホスチンAG 213; チロホスチンAG 1748; チロホスチンAG 490; チロホスチンB44; チロホスチンB44(+)鏡像異性体; チロホスチンAG 555; AG 494; チロホスチンAG 556、AG957、およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル; NSC 680410、アダフォスチン)などのチロホスチン; 1) 上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼのファミリー(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物、例えばCP 358774、ZD 1839、ZM 105180; トラスツズマブ、セツキシマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗体E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3��およびE7.6.3、ならびに7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体; ならびに、m) c-Met受容体の活性を標的化、低減、または阻害する化合物を含む。
【０１１２】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的化、低減、または阻害する例示的な化合物としてはホスファターゼ1阻害剤、ホスファターゼ2A阻害剤、またはCDC25阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体が挙げられる。
【０１１３】
さらなる抗血管新生化合物としては、タンパク質または脂質キナーゼ阻害に関連しない活性について別の機構を有する化合物、例えばサリドマイドおよびTNP-470が挙げられる。
【０１１４】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、さらなる非限定的で例示的な化学療法化合物としては、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナム、PKC412、6-メルカプトプリン(6-MP)、フルダラビンリン酸エステル、オクトレオチド、SOM230、FTY720、6-チオグアニン、クラドリビン、6-メルカプトプリン、ペントスタチン、ヒドロキシウレア、2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩、アンジオスタチン、エンドスタチン、アントラニル酸アミド、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、ベバシズマブ、rhuMAb、rhuFab、マクゴン(macugon); FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、RPI 4610、ベバシズマブ、ポルフィマーナトリウム、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-a-エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、17a-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、植物アルカロイド、ホルモン化合物および/またはアンタゴニスト、リンホカインまたはインターフェロンなどの生体応答修飾物質、アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体、shRNA、ならびにsiRNAが挙げられる。
【０１１５】
その1つまたは複数がやはり本開示の化合物と組み合わせ可能である、第2の治療剤の他の例としては、アルツハイマー病用処置薬、例えばドネペジルおよびリバスチグミン; パーキンソン病用処置薬、例えばL-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン; 多発性硬化症(MS)を処置するための剤、例えばβインターフェロン(例えばAVONEX(登録商標)およびREBIF(登録商標))、グラチラマー酢酸塩、ならびにミトキサントロン; 喘息用処置薬、例えばアルブテロールおよびモンテルカスト; 統合失調症を処置するための剤、例えばジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール; 抗炎症剤、例えば副腎皮質ステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン; 免疫抑制剤を含む免疫調節剤、例えばシクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン; 神経栄養因子、例えばアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、または抗パーキンソン病薬; 心血管疾患を処置するための剤、例えばβ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、硝酸薬、カルシウムチャネル遮断薬、またはスタチン; 肝疾患を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤; 血液障害を処置するための剤、例えば副腎皮質ステロイド、抗白血病剤、または増殖因子; あるいは免疫不全障害を処置するための剤、例えばγグロブリンが挙げられるがそれに限定されない。
【０１１６】
その1つまたは複数が本開示の化合物との組み合わせで使用可能である、上記の第2の治療有効剤は、当技術分野において記載のように調製および投与される。
【０１１７】
通常、本開示の化合物は、所期の投与経路および標準的な薬学的慣行に関して選択される薬学的担体との混合物として投与される。本開示に従って使用される薬学的組成物は、本開示の化合物の加工を容易にする、賦形剤および/または補助剤を含む1つまたは複数の生理学的に許容される担体を使用して従来のように製剤化される。
【０１１８】
これらの薬学的組成物は、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、乳化、カプセル化、封入、または凍結乾燥の過程によって製造することができる。適切な製剤化は、選択される投与経路に依存する。治療有効量の本開示の化合物を経口投与する場合、組成物は通常、錠剤、カプセル剤、散剤、溶液剤、またはエリキシル剤の形態である。組成物は、錠剤形態で投与される場合、ゼラチンまたは助剤などの固体担体をさらに含有してもよい。錠剤、カプセル剤、および散剤は約0.01%〜約95%、好ましくは約1%〜約50%の本開示の化合物を含有する。液体形態で投与される場合、水、石油、または動物起源もしくは植物起源の油などの液体担体を加えてもよい。組成物の液体形態は、生理食塩水、ブドウ糖溶液もしくは他の糖類の溶液、またはグリコールをさらに含有してもよい。組成物は、液体形態で投与される場合、約0.1重量%〜約90重量%、好ましくは約1重量%〜約50重量%の本開示の化合物を含有する。
【０１１９】
治療有効量の本開示の化合物を静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射により投与する場合、組成物は、非経口的に許容されるパイロジェンフリー水溶液剤の形態である。pH、等張性、安定性などを考慮した、そのような非経口的に許容される溶液剤の調製は、当技術分野における技能の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射、または皮下注射に好ましい組成物は通常、等張性媒体を含有する。
【０１２０】
本開示の化合物と当技術分野において周知の薬学的に許容される担体とを容易に組み合わせることができる。標準的な薬学的担体はRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995に記載されている。そのような担体によって、有効剤を、処置される患者が経口摂取するための錠剤、丸剤、糖衣錠剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液剤などとして製剤化することが可能になる。経口用の薬学的製剤は、本開示の化合物を固体賦形剤に加え、場合によっては得られた混合物を粉砕し、好適な補助剤を所望であれば加えた後に顆粒混合物を加工して錠剤または糖衣錠剤コアを得ることによって、得ることができる。好適な賦形剤としては例えば充填剤およびセルロース調製物が挙げられる。所望であれば崩壊剤を加えてもよい。
【０１２１】
本開示の化合物を注射による非経口投与、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、添加された保存料と共に、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数用量容器で提示することができる。組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤などの形態を取ることができ、懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの製剤化剤を含有することができる。
【０１２２】
非経口投与用の薬学的組成物としては、水溶性形態の有効剤の水溶液剤が挙げられる。さらに、本開示の化合物の懸濁液剤を、適切な注射用油性懸濁液剤として調製することができる。好適な親油性溶媒または媒体としては脂肪油または合成脂肪酸エステルが挙げられる。注射用水性懸濁液剤は、懸濁液剤の粘度を増加させる物質を含有してもよい。懸濁液剤は、好適な安定剤、または化合物の溶解度を増加させかつ高濃縮溶液の調製を可能にする剤を含有してもよい。あるいは、本組成物は、好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水で使用前に再構成される粉末形態であってもよい。
【０１２３】
本開示の化合物を、例えば従来の坐薬基剤を含有する坐薬または停留浣腸などの直腸用組成物として製剤化することもできる。既に記載の製剤以外に、本開示の化合物をデポー製剤として製剤化することもできる。そのような長時間作用型製剤は、移植(例えば皮下もしくは筋肉内)によって、または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば、本開示の化合物を、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料を用いて(例えば許容される油中の乳剤として)、またはイオン交換樹脂を用いて製剤化することができる。
【０１２４】
特に、本開示の化合物を、デンプンもしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤の形態で、または単独でのもしくは賦形剤との混合物としてのカプセル剤もしくは膣坐薬として、または香味料もしくは着色料を含有するエリキシル剤もしくは懸濁液剤の形態で、経口投与、頬側投与、または舌下投与することができる。そのような液体製剤は、懸濁化剤などの薬学的に許容される添加剤を用いて調製することができる。本開示の化合物を非経口注射、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射、または冠内注射することもできる。非経口投与では、本開示の化合物は通常、滅菌水溶液剤の形態で使用され、滅菌水溶液剤は、該溶液剤を血液と等張性にするための他の物質、例えば塩、またはマンニトールもしくはブドウ糖などの単糖を含有しうる。
【０１２５】
別の態様では、本開示は、本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含むキットを提供し、該化合物または組成物は、本開示の方法を実施するためのその使用を促進するように包装されている。一態様では、キットは、密封ボトルまたは密封容器などの容器中に包装された本開示の化合物(または本開示の化合物を含む組成物)を含み、本開示の方法を実施するための該化合物または組成物の使用が記載されたラベルが、容器に添付されているかまたはキットに含まれる。一態様では、該化合物または組成物は単位剤形中に包装されている。キットは、所期の投与経路に従って該組成物を投与するために好適な装置をさらに含みうる。
【０１２６】
別の局面において、本開示は以下の特定の態様に向けられる。
【０１２７】
態様I
式Iを有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000118
式中、
2019514950.tif 000119
は、縮合チエニルまたは縮合フェニル基であり、
Gは以下：
2019514950.tif 000120
からなる群より選択され;
W1は存在しないか、または-CH2-であり;
Z1は-N(-E1-R4a)-および-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-からなる群より選択され;
W2は存在しないか、または-CH2-であり;
Z2は-N(-E3-R4c)-および-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-からなる群より選択され;
W3は存在しないか、または-CH2-であり;
Z3は-N(-E5-R4e)-および-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-からなる群より選択され;
2019514950.tif 000121
は単結合または二重結合であり、但し、
2019514950.tif 000122
が二重結合である場合、R6hおよびR6iは存在せず;
Q1およびQ2はそれぞれ独立してCHまたはNであり;
X-Yは以下:
-N(R1a)-C(=O)-; 
-C(=O)-O-; 
-C(=O)-N(R1b)-; 
-CH2N(R1c)-CH2-; 
-C(=O)N(R1d)-CH2-; 
-CH2CH2-N(R1e)-; 
-CH2N(R1f)-C(=O)-; および
-CH2O-CH2-
からなる群より選択されるか;または
XおよびYは化学結合を形成せず、かつ
Xは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;かつ
Yは、シアノ、ヒドロキシ、および-CH2-R12からなる群より選択され;
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、およびE9は、それぞれ独立して以下:
-C(=O)-; -C(=O)N(R13)-; -[C(R14a)(R14b)]mO-; -[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-; -[C(R14c)(R14d)]n-; -CH2(=O)-; および-S(=O)2-からなる群より選択されるか;または
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、およびE9は、それぞれ独立して存在せず;
R1aは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R1bは、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
R1cは、水素、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクロ、(シクロアルキル)アルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アラルキル、(ヘテロアリール)アルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびアルコキシカルボニルからなる群より選択され;
R1dは、水素、アルキル、およびアラルキルからなる群より選択され;
R1eは、水素、アルキル、および(アリールオキシ)アルキルからなる群より選択され;
R1fは、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R2は、水素、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択され;
R3aおよびR3bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k、およびR4lは、それぞれ独立して、水素、アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択され;
R4h、R4i、およびR4jは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R5a、R5b、R5c、およびR5dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、およびR6hは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R6iは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、およびR7fは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R7gは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R8a、R8b、R8c、およびR8dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R8eは、水素、アルキル、およびハロからなる群より選択され;
R9aおよびR9bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R10aおよびR10bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R11aおよびR11bは、それぞれ独立して、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択され;
R12は、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、および-NHC(=O)-R16からなる群より選択され;
mは2、3、4、または5であり、
nは1、2、3、4、または5であり、
R13は、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14aおよびR14bは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R14cおよびR14dは、それぞれ独立して、水素およびアルキルからなる群より選択され;
R15は、水素およびアルキルからなる群より選択され;かつ
R16は、アルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、および置換されていてもよいシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１２８】
態様II
式II:
2019514950.tif 000123
を有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１２９】
態様III
式III:
2019514950.tif 000124
を有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３０】
態様IV
GがG-1である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３１】
態様V
GがG-2である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３２】
態様VI
GがG-3である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３３】
態様VII
GがG-4である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３４】
態様VIII
GがG-5である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３５】
態様IX
GがG-6である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３６】
態様X
GがG-7である、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３７】
態様XI
W1が存在しない、態様IVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３８】
態様XII
W2が存在しない、態様Vの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１３９】
態様XIII
W3が存在しない、態様VIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４０】
態様XIV
2019514950.tif 000125
が単結合であり、かつR6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、態様IVまたはXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４１】
態様XV
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h、およびR6iが、それぞれ水素である、態様XIVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４２】
態様XVI
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、態様VまたはXIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４３】
態様XVII
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f、およびR7gが、それぞれ水素である、態様XVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４４】
態様XVIII
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eが、それぞれ独立して、水素およびC1〜3アルキルからなる群より選択される、態様VIまたはXIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４５】
態様XIX
R8a、R8b、R8c、R8d、およびR8eが、それぞれ水素である、態様XVIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４６】
態様XX
Gが以下:
2019514950.tif 000126
からなる群より選択され、但し、Q1はNであり、かつQ2はCHおよびNからなる群より選択される、態様I〜IIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４７】
態様XXI
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、-C(=O)-、-C(=O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(=O)-、および-S(=O)2-からなる群より選択される、態様I〜IIIまたはXXのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４８】
態様XXII
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-C(=O)-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１４９】
態様XXIII
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-C(=O)N(R13)-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５０】
態様XXIV
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14a)(R14b)]mO-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５１】
態様XXV
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５２】
態様XXVI
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-[C(R14c)(R14d)]n-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５３】
態様XXVII
nが1であり、R14cおよびR14dがそれぞれ水素である、態様XXVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５４】
態様XXVIII
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-CH2(=O)-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５５】
態様XXIX
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ-S(=O)2-である、態様XXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５６】
態様XXX
E1、E2、E3、E4、E5、E6、およびE7が、それぞれ存在しない、態様I〜IIIおよびXXのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５７】
態様XXXI
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ独立して、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、および(ヘテロアリール)アルキルからなる群より選択される、態様I〜IIIおよびXX〜XXXのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５８】
態様XXXII
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれアルキルである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１５９】
態様XXXIII
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいシクロアルキルである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６０】
態様XXXIV
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいアリールである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６１】
態様XXXV
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいヘテロシクロである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６２】
態様XXXVI
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ置換されていてもよいヘテロアリールである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６３】
態様XXXVII
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれアラルキルである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６４】
態様XXXVIII
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、およびR4gが、それぞれ(ヘテロアリール)アルキルである、態様XXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６５】
態様XXXIX
式IV:
2019514950.tif 000127
を有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６６】
態様XL
E1が-[C(R14a)(R14b)]mO-であり、R4aが、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択される、態様XXXIXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６７】
態様XLI
式Vを有する、態様XLの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000128
式中、
R16aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; 
R16bは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
【０１６８】
態様XLII
E1が-C(R14c)(R14d)n-であり、R4aが置換C4〜6ヘテロシクロである、態様XXXIXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１６９】
態様XLIII
nが1であり、R14cおよびR14dが水素である、態様XLIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７０】
態様XLIV
式VIを有する、態様XLIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000129
式中、
R17aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; 
R17bは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシからなる群より選択される。
【０１７１】
態様XLV
R17aが、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され;かつ
R17bが水素である、
態様XLIVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７２】
態様XLVI
R2が、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、置換されていてもよいヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より選択される、態様I〜XLVのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７３】
態様XLVII
R2が非置換シクロアルキルである、態様XLVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７４】
態様XLVIII
R2が置換シクロアルキルである、態様XLVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７５】
態様XLIX
R2が式VIIを有する置換シクロアルキルである、態様XLVIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000130
式中、
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、および-N(R20a)SO2-R20bからなる群より選択され; 
R19aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; 
R20aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R20bは、アミノ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【０１７６】
態様L
R18が、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される、態様XLIXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７７】
態様LI
R18が、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択される、態様Lの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７８】
態様LII
R2が、以下からなる群：
2019514950.tif 000131
2019514950.tif 000132
2019514950.tif 000133
より選択され、式中の「＊」は、分子の残部への結合点を示す、態様XLVIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１７９】
態様LIII
式VIII:
2019514950.tif 000134
を有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８０】
態様LIV
下記式:
2019514950.tif 000135
のいずれか1つまたは複数を有する、態様LIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８１】
態様LV
X-Yが、-N(R1a)-C(=O)-、-C(=O)-O-、-C(=O)-N(R1b)-、-CH2N(R1c)-CH2-、-C(=O)N(R1d)-CH2-、-CH2CH2-N(R1e)-、-CH2N(R1f)-C(=O)-、および-CH2O-CH2-からなる群より選択される、態様I〜LIVのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８２】
態様LVI
X-Yが-N(R1a)-C(=O)-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８３】
態様LVII
X-Yが-C(=O)-O-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８４】
態様LVIII
X-Yが-C(=O)-N(R1b)-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８５】
態様LVIX
X-Yが-CH2N(R1c)-CH2-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８６】
態様LX
X-Yが-C(=O)N(R1d)-CH2-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８７】
態様LXI
X-Yが-CH2CH2-N(R1e)-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８８】
態様LXII
X-Yが-CH2N(R1f)-C(=O)-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１８９】
態様LXIII
X-Yが-CH2O-CH2-である、態様LVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９０】
態様LXIV
XとYとが化学結合を形成せず、Xが水素である、態様I〜LIVのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９１】
態様LXV
Yが、シアノおよび-CH2-R12からなる群より選択される、態様LXIVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９２】
態様LXVI
Yがシアノである、態様LXVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９３】
態様LXVII
Yが-CH2-R12である、態様LXVの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９４】
態様LXVIII
式IXを有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000136
式中、
X-Yは-CH2N(R1c)-CH2-であるか、または
XとYとは化学結合を形成せずに、
Xは水素であり;かつ
Yは、-CNおよび-CH2-R12からなる群より選択され; 
R1cはC1〜3アルキルであり; 
R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され; 
R17aは、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群より選択され; 
R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【０１９５】
態様LXIX
下記式:
2019514950.tif 000137
のいずれか1つまたは複数を有する、態様LXVIIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９６】
態様LXX
X-Yが-CH2N(R1c)-CH2-であり;
R1cが、水素およびC1〜6アルキルからなる群より選択される、
態様LXVIIIまたはLXIXの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０１９７】
態様LXXI
式Xを有する、態様Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物:
2019514950.tif 000138
式中、
R17aは、水素、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、スルホンアミド、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびカルボキシアルキルからなる群より選択され; 
R18は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、および-N(R20a)SO2-R20bからなる群より選択され;
R19aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され; 
R20aは、水素およびアルキルからなる群より選択され; 
R20bは、アミノ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。別の態様において、R18は、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される。
【０１９８】
態様LXXII
態様LXXIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物: 式中、
Yはシアノ、および-CH2-R12からなる群より選択され;
R12は、アミノおよびヘテロアリールからなる群より選択され;
R18は、-OC(=O)-アミノおよび-NHC(=O)-R19bからなる群より選択され;
R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。
【０１９９】
態様LXXIII
態様LXXIまたはLXXIIの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物; 式中、R17aは、クロロ、シアノ、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、およびヘテロアリールスルホニルからなる群から選択される。
【０２００】
態様LXXIV
下記式:
2019514950.tif 000139
のいずれか1つまたは複数を有する、態様LXXI〜LXXIIIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０２０１】
態様LXXV
式中、Yが-CH2-R12である、態様LXXI〜LXXIVのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０２０２】
態様LXXVI
式中、R12が5員ヘテロアリールである、態様LXXI〜LXXVのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０２０３】
態様LXXVII
式中、R12が置換されていてもよいイミダゾール-1-イルである、態様LXXI〜LXXVIのいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物。
【０２０４】
本開示の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を以下に定義する。
【０２０５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロ」という用語は-Cl、-F、-Br、または-Iを意味する。
【０２０６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ニトロ」という用語は-NO2を意味する。
【０２０７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シアノ」という用語は-CNを意味する。
【０２０８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシ」という用語は-OHを意味する。
【０２０９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキル」という用語は、1〜12個の炭素原子を含む非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、すなわちC1〜12アルキル、または、指定された数の炭素原子を含む非置換の直鎖もしくは分岐鎖脂肪族炭化水素、例えばメチルなどのC1アルキル、エチルなどのC2アルキル、プロピルもしくはイソプロピルなどのC3アルキルなどの、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルなどC1〜3アルキルを意味する。ある態様では、アルキルはC1〜10アルキルである。別の態様では、アルキル基はC1〜6アルキルである。別の態様では、アルキル基はC1〜4アルキルである。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜10アルキル基である。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜10アルキル基である。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜6アルキルである。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜6アルキル基である。別の態様では、アルキル基は直鎖C1〜4アルキルである。別の態様では、アルキル基は分岐鎖C3〜4アルキル基である。別の態様では、アルキル基は直鎖または分岐鎖C3〜4アルキル基である。非限定的で例示的なC1〜10アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソブチル、3-ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的で例示的なC1〜4アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、およびイソブチルが挙げられる。
【０２１０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいアルキル」という用語は、非置換であるか、または独立してニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、およびアルキルカルボニルオキシより独立に選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルキルを意味する。ある態様では、置換されていてもよいアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは1個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいアルキルは非置換である。非限定的で例示的な置換アルキル基としては-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2SCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh、および-CH2OC(=O)CH3が挙げられる。
【０２１１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキル」という用語は、3〜12個の炭素原子を有する、すなわちC3〜12シクロアルキルであるか、または指定された数の炭素を有する、1〜3個の環を含む非置換で飽和または部分不飽和の、例えば1個または2個の二重結合を含む、脂肪族環状炭化水素を意味する。ある態様では、シクロアルキル基は2個の環を有する。別の態様では、シクロアルキル基は1個の環を有する。別の態様では、シクロアルキルは飽和である。別の態様では、シクロアルキルは不飽和である。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜8シクロアルキル基である。別の態様では、シクロアルキル基はC3〜6シクロアルキル基である。「シクロアルキル」という用語は、環の-CH2-が-C(=O)-で置き換えられた基を含む。非限定的で例示的なシクロアルキル基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロペンタノンが挙げられる。
【０２１２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいシクロアルキル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、-OC(=O)-アミノ、-N(R19a)C(=O)-R19b、および-N(R20a)SO2-R20bより選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、シクロアルキルを意味し、ここでR19aは、水素およびアルキルからなる群より選択され、R19bは、アミノ、アルコキシ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択され、R20aは、水素およびアルキルからなる群より選択され、R20bは、アミノ、アルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択される。置換されていてもよいシクロアルキルという用語は、縮合された置換されていてもよいアリール、例えばフェニル、または縮合された置換されていてもよいヘテロアリール、例えばピリジルを有する、シクロアルキル基を含む。縮合された置換されていてもよいアリール基または縮合された置換されていてもよいヘテロアリール基を有する、置換されていてもよいシクロアルキルは、シクロアルキル環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残部に結合しうる。ある態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは2個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは1個の置換基で置換されている。別の態様では、置換されていてもよいシクロアルキルは非置換である。非限定的で例示的な置換シクロアルキルとしては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000140
【０２１３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリール」という用語は、6〜14個の炭素原子を有する非置換の単環式または二環式芳香環系、すなわちC6〜14アリールを意味する。非限定的で例示的なアリール基としてはフェニル基(「Ph」と略す)、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、アズレニル基、ビフェニル基、ビフェニレニル基、およびフルオレニル基が挙げられる。ある態様では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。
【０２１４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアリール」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、-CO2CH2Ph、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される1〜5個の置換基で置換されている、アリールを意味する。
【０２１５】
ある態様では、置換されていてもよいアリールは置換されていてもよいフェニルである。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは4個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは3個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは2個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは1個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいフェニルは非置換である。非限定的で例示的な置換アリール基としては2-メチルフェニル、2-メトキシフェニル、2-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、2-ブロモフェニル、3-メチルフェニル、3-メトキシフェニル、3-フルオロフェニル、3-クロロフェニル、4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-フルオロフェニル、4-クロロフェニル、2,6-ジ-フルオロフェニル、2,6-ジ-クロロフェニル、2-メチル, 3-メトキシフェニル、2-エチル, 3-メトキシフェニル、3,4-ジ-メトキシフェニル、3,5-ジ-フルオロフェニル、3,5-ジ-メチルフェニル、3,5-ジメトキシ, 4-メチルフェニル、2-フルオロ-3-クロロフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニルが挙げられる。置換されていてもよいアリールという用語は、縮合された置換されていてもよいシクロアルキルを有するフェニル基、および縮合された置換されていてもよいヘテロシクロ基を有するフェニル基を含む。縮合された置換されていてもよいシクロアルキルまたは縮合された置換されていてもよいヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいフェニルは、フェニル環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残部に結合する。非限定的な例としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000141
【０２１６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルケニル」という用語は、1個、2個、または3個の炭素-炭素二重結合を含むアルキルを意味する。ある態様では、アルケニルは1個の炭素-炭素二重結合を含む。別の態様では、アルケニル基はC2〜6アルケニル基である。別の態様では、アルケニル基はC2〜4アルケニル基である。非限定的で例示的なアルケニル基としてはエテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、sec-ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【０２１７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルケニル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、および置換されていてもよいヘテロシクロからなる群より選択される1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルケニルを意味する。
【０２１８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキニル」という用語は、1〜3個の炭素-炭素三重結合を含むアルキルを意味する。ある態様では、アルキニルは1個の炭素-炭素三重結合を有する。別の態様では、アルキニル基はC2〜6アルキニル基である。別の態様では、アルキニル基はC2〜4アルキニル基である。非限定的で例示的なアルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基、2-ブチニル基、ペンチニル基、およびヘキシニル基が挙げられる。
【０２１９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいアルキニル」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、およびヘテロシクロからなる群より選択される、1個、2個、もしくは3個の置換基で置換されている、アルキニルを意味する。
【０２２０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキル」という用語は、1個または複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子、および/またはヨウ素原子で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、アルキル基は1個、2個、または3個のフッ素原子および/または塩素原子で置換されている。別の態様では、ハロアルキル基はC1〜4ハロアルキル基である。非限定的で例示的なハロアルキル基としてはフルオロメチル基、2-フルオロエチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、1,1-ジフルオロエチル基、2,2-ジフルオロエチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、3,3,3-トリフルオロプロピル基、4,4,4-トリフルオロブチル基、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【０２２１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、1個、2個、または3個のヒドロキシ基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、ヒドロキシアルキルはモノヒドロキシアルキル、すなわち1個のヒドロキシ基で置換されているヒドロキシアルキルである。別の態様では、ヒドロキシアルキルはジヒドロキシアルキル、すなわち2個のヒドロキシ基で置換されているヒドロキシアルキルである。非限定的で例示的なヒドロキシアルキル基としては、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1,2-ジヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、2-ヒドロキシ-1-メチルプロピル、および1,3-ジヒドロキシプロパ-2-イルなどのヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、およびヒドロキシブチル基が挙げられる。
【０２２２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(シクロアルキル)アルキル」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、(シクロアルキル)アルキルは「(C3〜6シクロアルキル)C1〜4アルキル」、すなわち、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルで置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(シクロアルキル)アルキル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000142
【０２２３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルスルホニル」という用語は、置換されていてもよいアルキル基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CH3がある。
【０２２４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルキルスルホニル」という用語は、ハロアルキル基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2CF3がある。
【０２２５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキルスルホニル」という用語は、置換されていてもよいシクロアルキル基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアルキルスルホニル基としては-SO2-シクロプロピルおよび-SO2-シクロペンチルが挙げられる。
【０２２６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(シクロアルキル)アルキルスルホニル」という用語は、(シクロアルキル)アルキルで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的な(シクロアルキル)アルキルスルホニル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000143
【０２２７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールスルホニル」という用語は、置換されていてもよいアリールで置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なアリールスルホニル基としては-SO2Phがある。
【０２２８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なヘテロアリールスルホニル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000144
【０２２９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロスルホニル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたスルホニル基、すなわち-SO2-を意味する。非限定的で例示的なヘテロシクロスルホニル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000145
【０２３０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「スルホンアミド」という用語は、式-SO2NR21aR21bの基を意味し、式中、R21aおよびR21bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、および置換されていてもよいアリールからなる群より選択されるか、あるいはR21aおよびR21bは、それらが結合している窒素と一緒になって、3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なスルホンアミド基としては-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(CH3)2、および-SO2N(H)Phが挙げられる。
【０２３１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルケニル、または置換されていてもよいアルキニルを意味する。ある態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアルキルである。ある態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜6アルキルである。別の態様では、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合したC1〜4アルキルである。非限定的で例示的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ、および-OCH2SO2CH3が挙げられる。
【０２３２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルチオ」という用語は、末端硫黄原子に結合した、置換されていてもよいアルキル基を意味する。ある態様では、アルキルチオ基はC1〜4アルキルチオ基である。非限定的で例示的なアルキルチオ基としては-SCH3および-SCH2CH3が挙げられる。
【０２３３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換された置換されていてもよいアルキル基を意味する。非限定的で例示的なアルコキシアルキル基としてはメトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、tert-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、sec-ブトキシメチル、およびペンチルオキシメチルが挙げられる。
【０２３４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したハロアルキルを意味する。非限定的で例示的なハロアルコキシ基としてはフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および2,2,2-トリフルオロエトキシが挙げられる。
【０２３５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合した置換されていてもよいアリールを意味する。非限定的で例示的なアリールオキシ基としてはPhO-がある。
【０２３６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。非限定的で例示的なアラルキルオキシ基としてはPhCH2O-およびPhCH2CH2O-が挙げられる。
【０２３７】
本開示において、「ヘテロアリール」という用語は、環の1つの少なくとも1個の炭素原子が、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5〜14個の環原子を有する非置換の単環式および二環式芳香環系、すなわち5〜14員ヘテロアリールを意味する。ある態様では、ヘテロアリールは、独立して酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個、2個、3個、または4個のヘテロ原子を含む。ある態様では、ヘテロアリールは3個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは2個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは1個のヘテロ原子を有する。別の態様では、ヘテロアリールは5〜10員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは5個の環原子を有し、例えば、チエニルは4個の炭素原子および1個の硫黄原子を有する5員ヘテロアリールである。別の態様では、ヘテロアリールは6個の環原子を有し、例えば、ピリジルは5個の炭素原子および1個の窒素原子を有する6員ヘテロアリールである。非限定的で例示的なヘテロアリール基としてはチエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[2,3-b]チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、4aH-カルバゾリル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。ある態様では、ヘテロアリールはチエニル(例えばチエン-2-イルおよびチエン-3-イル)、フリル(例えば2-フリルおよび3-フリル)、ピロリル(例えば1H-ピロール-2-イルおよび1H-ピロール-3-イル)、イミダゾリル(例えば2H-イミダゾール-2-イルおよび2H-イミダゾール-4-イル)、ピラゾリル(例えば1H-ピラゾール-3-イル、1H-ピラゾール-4-イル、および1H-ピラゾール-5-イル)、ピリジル(例えばピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、およびピリジン-4-イル)、ピリミジニル(例えばピリミジン-2-イル、ピリミジン-4-イル、およびピリミジン-5-イル)、チアゾリル(例えばチアゾール-2-イル、チアゾール-4-イル、およびチアゾール-5-イル)、イソチアゾリル(例えばイソチアゾール-3-イル、イソチアゾール-4-イル、およびイソチアゾール-5-イル)、オキサゾリル(例えばオキサゾール-2-イル、オキサゾール-4-イル、およびオキサゾール-5-イル)、イソオキサゾリル(例えばイソオキサゾール-3-イル、イソオキサゾール-4-イル、およびイソオキサゾール-5-イル)、およびインダゾリル(例えば1H-インダゾール-3-イル)からなる群より選択される。また、「ヘテロアリール」という用語は、ありうるN-オキシドを含む。非限定的で例示的なN-オキシドとしてはピリジルN-オキシドがある。
【０２３８】
ある態様では、ヘテロアリールは5員または6員ヘテロアリールである。ある態様では、ヘテロアリールは5員ヘテロアリールであり、すなわち、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が、独立して窒素、酸素、および硫黄より選択されるヘテロ原子で置き換えられた、5個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な5員ヘテロアリール基としてはチエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルが挙げられる。別の態様では、ヘテロアリールは6員ヘテロアリールであり、例えば、ヘテロアリールは、環の少なくとも1個の炭素原子が窒素原子で置き換えられた、6個の環原子を有する単環式芳香環系である。非限定的で例示的な6員ヘテロアリール基としてはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニルが挙げられる。
【０２３９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「置換されていてもよいヘテロアリール」という用語は、非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、ハロアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、および(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で置換されている、ヘテロアリールを意味する。ある態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは1個の置換基を有する。別の態様では、置換されていてもよいヘテロアリールは非置換である。任意の利用可能な炭素原子または窒素原子が置換され得る。置換されていてもよいヘテロアリールという用語は、縮合された置換されていてもよいシクロアルキル、または縮合された置換されていてもよいヘテロシクロ基を有する、ヘテロアリール基を含む。縮合された置換されていてもよいシクロアルキル基または縮合された置換されていてもよいヘテロシクロ基を有する、置換されていてもよいヘテロアリールは、ヘテロアリール環上の任意の利用可能な炭素原子において分子の残部に結合しうる。
【０２４０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「ヘテロシクロ」という用語は、環の1つの少なくとも1個の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられた、3〜14の環員を有する1個、2個、または3個の環を含む、非置換の飽和および(例えば1個または2個の二重結合を含む)部分不飽和環状基、すなわち3〜14員ヘテロシクロを意味する。各ヘテロ原子は独立して、酸素原子、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄原子、ならびに/または窒素原子からなる群より選択され、これらは酸化または四級化されていてもよい。「ヘテロシクロ」という用語は、環の-CH2-が-C(=O)-で置き換えられた基、例えば、2-イミダゾリジノンなどの環状ウレイド基、ならびにβ-ラクタム、γ-ラクタム、δ-ラクタム、ε-ラクタム、およびピペラジン-2-オンなどの環状アミド基を含む。また「ヘテロシクロ」という用語は、縮合された置換されていてもよいアリール基を有する基、例えばインドリニルまたはクロマン-4-イルを含む。ある態様では、ヘテロシクロ基は、C4〜6ヘテロシクロ、すなわち1個の環と1個または2個の酸素原子および/または窒素原子とを含む4員、5員または6員環状基である。ある態様において、ヘテロシクロは、1個の環と1個の窒素原子とを含むC4〜6ヘテロシクロである。ヘテロシクロは、任意の利用可能な炭素原子または窒素原子を通じて分子の残部に結合していてもよい。非限定的で例示的なヘテロシクロ基としてはアゼチジニル、ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、2-オキソピロリジン-3-イル、ピペラジン-2-オン、ピペラジン-2,6-ジオン、2-イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、およびインドリニルが挙げられる。
【０２４１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として本明細書において使用される「置換されていてもよいヘテロシクロ」という用語は、ヘテロシクロが非置換であるか、または独立してハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、CF3C(=O)-、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、アルコキシアルキル、(アミノ)アルキル、(カルボキサミド)アルキル、もしくは(ヘテロシクロ)アルキルからなる群より選択される1個、2個、3個、または4個の置換基で置換されているヘテロシクロを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素原子もしくは窒素原子またはその両方において生じうる。非限定的で例示的な置換ヘテロシクロ基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000146
【０２４２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アミノ」という用語は、式-NR22aR22bの基を意味し、式中、R22aおよびR22bはそれぞれ独立して水素、アルキル、アラルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはR22aおよびR22bは一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロを形成する。非限定的で例示的なアミノ基としては-NH2および-N(H)(CH3)が挙げられる。
【０２４３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アミノ)アルキル」という用語は、アミノで置換されたアルキルを意味する。非限定的で例示的な(アミノ)アルキル基としては-CH2CH2NH2、および-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2、および-CH2N(H)-シクロプロピルが挙げられる。
【０２４４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキサミド」という用語は、式-C(=O)NR23aR23bの基を意味し、式中、R23aおよびR23bはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、ヒドロキシアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクロ、および置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択されるか、あるいはR23aおよびR23bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。ある態様では、R23aおよびR23bはそれぞれ独立して水素または置換されていてもよいアルキルである。ある態様では、R23aおよびR23bは、それらが結合している窒素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員ヘテロシクロ基を形成する。非限定的で例示的なカルボキサミド基としては-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
2019514950.tif 000147
が挙げられる。
【０２４５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニル」という用語は、アルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアルキルカルボニル基としては-C(=O)CH3および-C(=O)CH2CH2CH2CH3が挙げられる。
【０２４６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキルカルボニル」という用語は、シクロアルキル基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なシクロアルキルカルボニル基としては-C(=O)-シクロプロピルがある。
【０２４７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アリールカルボニル」という用語は、置換されていてもよいアリール基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。非限定的で例示的なアリールカルボニル基としては-COPhがある。
【０２４８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、アルコキシ基で置換されたカルボニル基、すなわち-C(=O)-を意味する。ある態様において、アルコキシはC1〜4アルコキシである。非限定的で例示的なアルコキシカルボニル基としては-C(=O)OMe、-C(=O)OEt、および-C(=O)OtBuが挙げられる。
【０２４９】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アルコキシカルボニル)アルキル」という用語は、アルコキシカルボニル基で置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的な(アルコキシカルボニル)アルキル基としては-CH2C(=O)OMe、-CH2C(=O)OEt、および-CH2C(=O)OtBuが挙げられる。
【０２５０】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシ」という用語は式-CO2Hの基を意味する。
【０２５１】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「カルボキシアルキル」という用語は、-CO2Hで置換されたアルキル基を意味する。非限定的で例示的なカルボキシアルキル基としては-CH2CO2Hがある。
【０２５２】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アラルキル」という用語は、1個、2個、または3個の置換されていてもよいアリール基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいC5またはC6アリール基で置換されたC1〜4アルキルである。別の態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC1アルキルである。別の態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいアリール基で置換されたC2アルキルである。別の態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC3アルキルである。別の態様では、アラルキル基は、1個の置換されていてもよいフェニル基で置換されたC1またはC2アルキルである。非限定的で例示的なアラルキル基としてはベンジル、フェネチル、-CHPh2、-CH(CH3)Ph、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2-(4-CF3-Ph)、および-CH(4-F-Ph)2が挙げられる。
【０２５３】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロシクロ)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、(ヘテロシクロ)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロシクロ基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロシクロ)アルキル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000148
【０２５４】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(ヘテロアリール)アルキル」という用語は、置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、(ヘテロアリール)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1〜4アルキルである。別の態様では、(ヘテロアリール)アルキルは、1個の置換されていてもよいヘテロアリール基で置換されたC1アルキルである。非限定的で例示的な(ヘテロアリール)アルキル基としては以下が挙げられる。
2019514950.tif 000149
【０２５５】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(カルボキサミド)アルキル」という用語は、1個または2個のカルボキサミド基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、(カルボキサミド)アルキルは、1個のカルボキサミド基で置換されたC1〜4アルキル、すなわち、（カルボキサミド）C1〜4アルキルである。別の態様では、(カルボキサミド)アルキルは、2個のカルボキサミド基で置換されたC1〜4アルキルである。非限定的で例示的な(カルボキサミド)アルキル基としては-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2、および-CH2CON(H)CH3が挙げられる。
【０２５６】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「(アリールオキシ)アルキル」という用語は、アリールオキシ基で置換されたアルキルを意味する。ある態様では、(アリールオキシ)アルキルは、アリールオキシで置換されたC1〜4アルキルである。別の態様では、(アリールオキシ)アルキルは、アリールオキシで置換されたC2〜4アルキルである。非限定的で例示的な(アリールオキシ)アルキル基としては-CH2CH2OPhおよび-CH2CH2CH2OPhが挙げられる。
【０２５７】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「アルキルカルボニルオキシ」という用語は、アルキルカルボニル基で置換されたオキシ、例えば-O-を意味する。非限定的で例示的な「アルキルカルボニルオキシ」基としては-OC(=O)CH2CH3、-OC(=O)CH3すなわちアセトキシ、-OC(=O)CH2CH2CH3、および-OC(=O)CH(CH3)2が挙げられる。
【０２５８】
本開示において、それ自体でまたは別の基の一部として使用される「シクロアルキルカルボニルオキシ」という用語は、シクロアルキルカルボニル基で置換されたオキシ、例えば-O-を意味する。非限定的で例示的な「シクロアルキルカルボニルオキシ」基としては-OC(=O)-シクロプロピルおよび-OC(=O)-シクロペンチルが挙げられる。
【０２５９】
本明細書で用いられる用語「メニン阻害剤」または「メニンの阻害剤」は、メニン-MLL融合タンパク質相互作用を妨げる、例えば阻害する、化合物を意味する。
【０２６０】
「メニンの阻害が有益性を示す疾患または状態」という用語は、例えば、メニンおよび/またはメニンと相互作用するタンパク質とのメニンの相互作用が、該疾患または状態の発症、進行、または表出に重要または必要である疾患または状態、あるいは、メニン阻害剤によって処置されることが知られている疾患または状態に関する。そのような状態の例としては、がん、慢性自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、敗血症、およびウイルス感染症が挙げられるがそれに限定されない。当業者であれば、任意の特定の細胞型について、メニンが媒介する疾患または状態をある化合物が処置するか否かを、例えば、特定の化合物の活性を評価するために好都合に使用可能なアッセイによって容易に決定することができる。
【０２６１】
「第2の治療剤」という用語は、本開示の化合物とは異なりかつ関心対象の疾患または状態を処置することが知られている、治療剤を意味する。例えば、関心対象の疾患または状態ががんである場合、第2の治療剤は、例えばタキソールのような公知の化学療法薬、または放射線でありうる。
【０２６２】
「疾患」または「状態」という用語は、概して病的状態または病的機能であると見なされ、かつ特定の徴候、症状、および/または機能不全の形態で顕在化しうる、擾乱および/または異常を意味する。以下に示すように、本開示の化合物は、メニン阻害剤であり、メニンの阻害が有益性を示す疾患および状態を処置する上で使用可能である。
【０２６３】
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、疾患もしくは状態、および/またはそれに関連する症状を除去すること、減少させること、または寛解させることを意味する。疾患または状態を処置することは、疾患、状態、またはそれに関連する症状を完全に除去することを否定するものではないが、そのことを必ず伴うものではない。本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、「処置」などの用語は、「予防的処置」を含むことができ、予防的処置とは、疾患もしくは状態を有していないが、疾患もしくは状態の再発または疾患もしくは状態の再現の危険性があるかまたはそれが容易である対象において、疾患もしくは状態の再発の可能性を減少させるか、または既に管理された疾患もしくは状態の再現の可能性を減少させることを意味する。「処置する」という用語および同義語は、該処置を必要とする個体に治療有効量の本開示の化合物を投与することを想定する。
【０２６４】
本開示の意味の範囲内で、「処置」は、再発予防または病相予防、ならびに急性または慢性の徴候、症状、および/または機能不全の処置も含む。例えば症状を抑制するために、処置を症状に適応させることができる。処置は短期間行われてもよく、中期間適応させてもよく、例えば維持療法の範囲内で長期処置であってもよい。
【０２６５】
本明細書において使用される「治療有効量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される際に、関心対象の状態または疾患の処置用の有効成分を該処置を必要とする個体に有効に送達するために十分な、有効成分の量を意味する。がんまたは他の増殖性障害の場合、治療有効量の剤は、望ましくない細胞増殖を減少させ(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); がん細胞の数を減少させ; 腫瘍のサイズを減少させ; 末梢臓器中へのがん細胞浸潤を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍転移を阻害し(すなわち、ある程度遅延させ、好ましくは停止させ); 腫瘍増殖をある程度阻害し; 標的細胞中でのメニン相互作用を減少させ; かつ/または、がんに関連する1つもしくは複数の症状をある程度緩和することができる。投与される化合物または組成物は、既存のがん細胞の増殖を予防しかつ/またはそれを死滅させる限りにおいて、細胞増殖抑制性および/または細胞毒性でありうる。
【０２６６】
「容器」という用語は、薬品の保管、輸送、分注、および/または取り扱いに好適な任意の収容部および閉鎖部を意味する。
【０２６７】
「添付文書」という用語は、薬品に添付される情報を意味し、この情報は、どのようにして薬品を投与するかに関する記述を、医師、薬剤師、および患者が薬品の使用に関してインフォームドデシジョンを行うことを可能にするために必要な安全性および有効性データと共に示す。一般に、添付文書は薬品用の「ラベル」と見なされる。
【０２６８】
「同時期投与」、「組み合わせで投与される」、「同時投与」、および同様の語句は、処置される対象に2つ以上の剤が同時期に投与されることを意味する。「同時期に」とは、各剤が同時投与されるか、または異なる時点にて任意の順序で順次投与されることを意味する。しかし、同時投与されない場合、これらの剤は、所望の治療効果を得るために順次かつ十分に短い時間間隔で個体に投与されるように、かつ、協調して作用しうるように意図される。例えば、本開示の化合物を、第2の治療剤と同時に投与するか、または第2の治療剤と異なる時点にて任意の順序で順次投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤を、任意の適切な形態および任意の好適な経路で別々に投与することができる。本開示の化合物および第2の治療剤が同時期に投与されない場合、それらは該投与を必要とする対象に任意の順序で投与可能であるものと理解される。例えば、本開示の化合物の投与を、該投与を必要とする個体に対して、第2の治療剤の処置様式(例えば放射線療法)の実行の前に(例えば5分前、15分前、30分前、45分前、1時間前、2時間前、4時間前、6時間前、12時間前、24時間前、48時間前、72時間前、96時間前、1週間前、2週間前、3週間前、4週間前、5週間前、6週間前、8週間前、もしくは12週間前に)、それと同時に、またはその後に(例えば5分後、15分後、30分後、45分後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、12時間後、24時間後、48時間後、72時間後、96時間後、1週間後、2週間後、3週間後、4週間後、5週間後、6週間後、8週間後、もしくは12週間後に)行うことができる。様々な態様では、本開示の化合物および第2の治療剤は1分空けて、10分空けて、30分空けて、1時間未満空けて、1時間空けて、1時間〜2時間空けて、2時間〜3時間空けて、3時間〜4時間空けて、4時間〜5時間空けて、5時間〜6時間空けて、6時間〜7時間空けて、7時間〜8時間空けて、8時間〜9時間空けて、9時間〜10時間空けて、10時間〜11時間空けて、11時間〜12時間空けて、24時間以下空けて、または48時間以下空けて投与される。一態様では、併用療法の成分は約1分〜約24時間空けて投与される。
【０２６９】
本開示の記述(特に特許請求の範囲中での)における「１つの(a)」、「１つの(an)」、「その(the)」という用語、および同様の指示語の使用は、別途指示がない限り、単数および複数の両方を網羅するものと解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書において別途指示がない限り、該範囲内のそれぞれの値に個々に言及する簡略的な方法として使用されるように意図されるものであり、それぞれの値は、本明細書に個々に記載されているかのように本明細書に組み入れられる。本明細書において示される、あらゆる例、または例示用の語法(例えば「などの(such as)」)の使用は、本開示をよりよく例示するように意図されており、別途特許請求されない限り、本開示の範囲の限定とはならない。本明細書におけるいかなる語法も、特許請求されない任意の要素が本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきではない。
【０２７０】
本明細書において使用される「約」という用語は、列挙された数±10%を含む。したがって、「約10」とは9〜11を意味する。
【実施例】
【０２７１】
実施例1
4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-シクロペンチル-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(S9)の合成
スキーム1
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【０２７２】
工程1
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-フェニルアセトニトリルの合成
乾燥THF(100 mL)に溶解したS1(3g、10.33 mmol)の-78℃撹拌溶液に、LHMDS(THF中1M、20.66 mL、20.66 mmol)を滴下した。-78℃で30分後にシクロペンチルブロミド(3.32 mL、30.99 mmol)を滴下し、ゆっくり室温まで昇温した。室温で終夜撹拌した後に飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3.64 gの化合物S2を油状物として得た。
【０２７３】
工程2
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-フェニルエタン-1-イミンの合成
工程1からのS2(506 mg、1.41 mmol)のトルエン(20 mL)溶液に、DIBALH(トルエン中0.5M、4.01 mL、7.06 mmol)を滴下し、室温で撹拌した。1時間後に2M NaOHを滴下して反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、濃縮した。
【０２７４】
工程3
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-フェニルエタン-1-アミンの合成
工程2からの粗生成物をMeOHに溶解し、NaBH4(107 mg、2.82 mmol)をゆっくり加え、撹拌した。終夜撹拌した後に水で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、セライト濾過し、濃縮してS4を得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２７５】
工程4
N-(2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-シクロペンチル-2-フェニルエチル)アセトアミドの合成
0℃の粗製S4(0.705 mmol)およびEt3N(0.2 mL、1.41 mmol)のDCM(3 mL)溶液に無水酢酸(108 mg、1.06 mmol)を加え、撹拌した。0℃で30分後、室温に置き、撹拌した。室温で30分後に水およびブラインで反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して272 mgの粗製S5を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７６】
工程5
1-(4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-シクロペンチル-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エタン-1-オンの合成
粗製S5をAcOH(6 mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(100 mg)および濃H2SO4(0.3 mL)を加え、80℃に加熱した。終夜撹拌した後に室温に冷却し、飽和NaHCO3でゆっくり反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製S6を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７７】
工程6
4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-シクロペンチル-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
室温での粗製S6のトルエン(5 mL)溶液に、Red-Al(トルエン中3.2M、0.7 mL)を滴下し、撹拌した。30分後に2M NaOHを滴下して反応停止し、水溶液をEtOAcで抽出し、濃縮した。粗製S7を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な化合物を凍結乾燥して、白色粉末としてS7-TFA塩を得た。
【０２７８】
工程7
4-シクロペンチル-2-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
S7(280 mg)をMeOH(5 mL)に溶解し、溶液を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。Pd/C(10％wt/wt、200 mg)を真空にした溶液に迅速に加え、N2雰囲気下に置いた。溶液を短時間真空にしてN2雰囲気を除去し、次いでH2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。30分後にセライト濾過し、濃縮して、粗製S8(200 mg)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０２７９】
工程8
tert-ブチル3-((4-(4-シクロペンチル-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-カルボキシレートの合成
粗製S8(200 mg、0.641 mmol)のDCM/AcOH(1:1、6 mL)溶液に、1-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒド(475 mg、2.56 mmol)を加え、撹拌した。10分後にNaBH(OAc)3 (1.08g、5.12 mmol)をゆっくり加えた。一晩後に飽和NaHCO3でゆっくり反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して粗製Boc保護-S9を得た。
【０２８０】
工程9
4-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-シクロペンチル-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンの合成
工程8からの粗生成物をトリフルオロ酢酸に溶解し、撹拌した。10分後にTFAを減圧下除去し、粗生成物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を凍結乾燥してS9-TFA塩(169 mg)を白色固体として得た。
【０２８１】
実施例2
4-シクロペンチル-2-エチル-4-(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(化合物番号148)の合成
【０２８２】
工程1
S11の合成
2019514950.tif 000151
4-フルオロベンゼンチオール(2.41g、18.80 mmol)およびK2CO3(7.78 g、56.4 mmol)のDMSO(20 mL)溶液に、4-ブロモピリジンHCl(4.02 g、20.68 mmol)を加え、110℃に加熱した。一晩後に冷却し、飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製S10(4.01 g、定量的収率)を得、それをさらに精製することなく使用した。粗製S10のアセトン/H2O(5:1、84 mL)溶液に、オキソン一過硫酸塩(15.03 g、48.90 mmol)を加えた。一晩後に飽和NaHCO3で反応停止し、EtOAcで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製してS11(定量的収率)を白色固体として得た。
【０２８３】
工程2
化合物番号148の合成
2019514950.tif 000152
化合物S9(60 mg、0.157 mmol)およびK2CO3(87 mg、0.628 mmol)のDMSO(2 mL)溶液に、S11(74 mg、0.314 mmol)を加え、次いで撹拌し、80℃に加熱した。一晩後にTFA(0.5 mL)で反応停止し、3:1 MeOH/H2Oで希釈し、分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して、化合物番号148を黄色粉末として得た。
2019514950.tif 000153
【０２８４】
実施例3
4-(3-((4-(1-シクロペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-1-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(化合物番号129)の合成
【０２８５】
工程1
S12の合成
2019514950.tif 000154
S9の合成について記載したスキーム1の工程7〜工程9を用いてS12を得た。
【０２８６】
工程2
化合物番号129の合成
2019514950.tif 000155
化合物S12および4-フルオロベンゾニトリルから出発し、化合物番号148の合成について記載したのと同様の手順を用いて、化合物番号129を合成した。ESI-MS m/z 455.83  (M+H)+
【０２８７】
実施例4
メチル(rac-(1S,2R)-2-(シアノ(フェニル)(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)シクロペンチル)カルバメート(化合物番号345)およびメチル(rac-(1R,2S)-2-(シアノ(フェニル)(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)シクロペンチル)カルバメート(化合物番号346)の合成
【０２８８】
工程1
S14の合成
2019514950.tif 000156
0℃の(1S,2S)-2-アミノシクロペンタン-1-オール-HCl(2.0g、14.53 mmol)およびEt3N(4.05 mL、29.06 mmol)のメタノール(20 mL)溶液にBoc2O(3.49 g、15.98 mmol)を加え、撹拌した。室温に昇温し、一晩後に濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、S13(2.87 g)を白色固体として得た。
【０２８９】
-78℃でPPh3(5.57 g、21.25 mmol)のTHF(40 mL)溶液にDIAD(4.17 mL、21.25 mmol)を加えた。-78℃で1時間後に化合物S13(2.87 g、14.16 mmol)のTHF(40 mL)溶液を加えた。室温で一晩後に濃縮し、次いでEt2Oで希釈した。白色沈殿物を濾別し、油状物をカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物S14(2.21 g)を油状物として得た。
【０２９０】
工程2
S17の合成
2019514950.tif 000157
乾燥した100 mLのRBフラスコにS1(1.0g、3.45 mmol)、18-クラウン-6(2.73 g、10.34 mmol)を加え、系を真空にした。真空下で30分後にN2雰囲気をゆっくり導入し、乾燥THF(30 mL)を加え、系を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。このパージを3回繰り返した。-78℃に冷却し、KHMDS(トルエン中0.5M、20.69 mL、10.34 mmol)を滴下し、撹拌した。-78℃で30分後に化合物S14(2.52 g、13.79 mmol)を滴下し、次いで反応系を真空にし、N2雰囲気下に3回置き、ゆっくり室温に昇温した。室温で一晩後に飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、カラムクロマトグラフィーで精製して、S15AおよびS15Bの1:1ジアステレオマー混合物(1.1 g)を白色固体として得た。
【０２９１】
S15AおよびS15Bの混合物(1.0g、2.11 mmol)をTFA(5 mL)中で撹拌した。30分後にTFAを減圧除去した。粗生成物をDCM(10 mL)に溶解し、Et3N(1.15 mL、8.46 mmol)を加え、撹拌し、0℃に冷却した。クロロギ酸メチル(0.327 mL、4.23 mmol)を滴下し、0℃で30分間、次いで室温で30分間撹拌した。MeOHで反応停止し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、アセトニトリルに溶解したS16AおよびS16Bの混合物(0.910 g)を得、凍結乾燥して固体を得た。
【０２９２】
S9の合成についてスキーム1に記載した工程7〜工程9に沿ってS17AとS17Bの混合物を得た。
【０２９３】
工程3
化合物番号345および346の合成
2019514950.tif 000158
S17AとS17Bの混合物から出発し、化合物番号148の合成について記載したのと同様の手順を用いて、化合物番号345と化合物番号346の混合物を得、分取HPLCによって分離した。
【０２９４】
化合物番号345:
2019514950.tif 000159
【０２９５】
化合物番号346:
2019514950.tif 000160
【０２９６】
実施例5
メチル(rac-(1S,2R)-2-(シアノ(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル)シクロペンチル)カルバメート (化合物番号349)および
メチル(rac-(1R,2S)-2-(シアノ(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)(フェニル)メチル)シクロペンチル)カルバメート(化合物番号350)の合成
2019514950.tif 000161
【０２９７】
化合物番号345および346について記載した合成戦略を用いて化合物番号349および350を得た。
【０２９８】
化合物番号349:
2019514950.tif 000162
【０２９９】
化合物番号350: 化合物番号345および346について記載した合成戦略を用いて得られた。
2019514950.tif 000163
【０３００】
実施例6
メチル((1S,2R)-2-((S)-シアノ(フェニル)(1-((1-(4-((トリフルオロメチル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)シクロペンチル)カルバメート(化合物番号403)の合成
【０３０１】
工程1
キラルS19の合成
2019514950.tif 000164
J. Org. Chem. 2010, 75, 937-940に記載の方法を用いてS19を合成した。
【０３０２】
工程2
S22のキラル合成
2019514950.tif 000165
乾燥した50 mLのRBフラスコにS1(50 mg、0.172 mmol)および18-クラウン-6(137 mg、0.517 mmol)を加え、系を真空にした。真空下で30分後にN2雰囲気をゆっくり導入し、乾燥THF(1.5 mL)を加え、系を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。このパージを3回繰り返した。-78℃に冷却し、KHMDS(トルエン中0.5M、1.03 mL、0.517 mmol)を滴下して、撹拌した。-78℃で30分後に化合物S19(227 g、0.82 mmol)を滴下し、次いで反応系を真空にし、N2雰囲気下に3回置き、ゆっくり室温に昇温した。室温で一晩後に飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、濃縮して、S20:S21の5:1混合物を得た。分取HPLCによって5:1混合物を分離した。S15からのS17の合成について記載したのと同じ合成戦略を用いて、純粋なS20から純粋なS22(10 mg)を得た。
【０３０３】
工程3
化合物番号403の合成
2019514950.tif 000166
化合物S22から出発し、Et3Nを塩基として用いて、化合物番号148の合成について記載したのと同様の手順を用いて、(単一の異性体として)化合物番号403を得た。ESI-MS m/z 619.50 (M+H)+。
【０３０４】
実施例7
rac-(1S,2R)-2-(シアノ(フェニル)(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号215)の合成
スキーム2
2019514950.tif 000167
【０３０５】
工程1
rac-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニルアセトニトリル(S23A)およびrac-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニルアセトニトリル(S23B)の混合物の合成
乾燥THF(100 mL)に溶解したS1(10 mmol)の溶液にLHMDS(THF中1M、20 mmol)を-78℃で滴下し、撹拌した。30分後にシクロペンテンオキシド(20 mmol)を-78℃で滴下し、ゆっくり室温まで昇温した。室温で一晩後に飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して、S23AとS23Bの混合物3.58g(収率96％)を得た。
【０３０６】
工程2
rac-2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル(S24A)およびrac-2-((1S,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニル-2-(ピペリジン-4-イル)アセトニトリル(S24B)の混合物の合成
工程1からのS23A/B混合物(2.7 mmol)をMeOH(5 mL)に溶解し、溶液を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。真空にした溶液にPd/C(10％wt/wt、500 mg)を素早く加え、N2雰囲気下に置いた。溶液を短時間真空にしてN2雰囲気を除去し、次いでH2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。4時間後にセライト濾過し、濃縮して、S24AとS24Bの混合物750 mg(収率98％)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３０７】
工程3
rac-2-(1-(アゼチジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニルアセトニトリル(S25)の合成
工程2からのS24AおよびS24B(2.65 mmol)の混合物のDCM/AcOH(1:1、15 mL)溶液に、1-Boc-アゼチジン-3-カルボキシアルデヒド(3.5 mmol)を加え、撹拌した。10分後にNaBH(OAc)3(8.0 mmol)をゆっくり加えた。終夜撹拌した後に飽和NaHCO3でゆっくり反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製Boc保護生成物を得た。粗生成物をトリフルオロ酢酸に溶解し、撹拌した。10分後にTFAを減圧下除去し、粗生成物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を凍結乾燥して1.05gのS25A-TFA(収率85％)塩を白色固体として得た。
【０３０８】
工程4
rac-2-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-フェニル-2-(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)アセトニトリル(S26A)の合成
工程3(0.5 mmol)からのS25AおよびK2CO3(1.6 mmol)のDMSO(3 mL)溶液にS11(1.0 mmol)を加え、次いで攪拌し、80℃に加熱した。終夜撹拌した後にTFA(0.5 mL)で反応停止し、3:1のMeOH/H2Oで希釈し、分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、水で希釈し、凍結、および凍結乾燥して、S26Aを白色粉末として得た。
【０３０９】
工程5
rac-(1S,2R)-2-(シアノ(フェニル)(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)メチル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号215)の合成
工程4からのS26A(0.2 mmol)およびNEt3(0.8 mmol)のDCM(2 mL)溶液にメチルイソシアネート(0.6 mmol)を加え、次いで室温で4時間撹拌した。TFA(0.5 mL)で反応停止し、3:1のMeOH/H2Oで希釈し、分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して化合物番号215を白色粉末として得た。
2019514950.tif 000168
【０３１０】
実施例8
rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号366)の合成
スキーム3
2019514950.tif 000169
【０３１１】
工程1
rac-(1S,2R)-2-(2-アミノ-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンタン-1-オール(S28A)およびrac-(1R,2S)-2-(2-アミノ-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンタン-1-オール(S28B)の混合物の合成
S23A/B(10 mmol)の混合物(実施例7参照)のトルエン(40 mL)溶液にDIBALH(40 mmol)を滴下し、室温で撹拌した。1時間後に2M NaOHを滴下して反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、濃縮した。得られた粗製S27A/B混合物をMeOHに溶解し、NaBH4(15 mmol)をゆっくり加えて撹拌した。終夜撹拌した後に水で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、セライト濾過し、濃縮して、S28AおよびS28Bの混合物を得、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１２】
工程2
rac-(1S,2R)-2-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンタン-1-オール(S29A)の合成
工程1からの粗製S28A/B混合物(10 mmol)、オキサルアルデヒド(40 mmol)、パラホルムアルデヒド(40 mmol)のMeOH(15 mL)溶液に、NH4Ac(40 mmol)を加え、50℃で2時間またはマイクロ波50℃で30分間撹拌した。粗生成物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な生成物を凍結乾燥して、S29A-TFA(活性異性体、3工程で35％収率)を白色固体として得た。
【０３１３】
工程3
rac-(1S,2R)-2-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-フェニル-1-(ピペリジン-4-イル)エチル)シクロペンタン-1-オール(S30A)の合成
工程2からの化合物S29A(活性異性体、2 mmol)をMeOH(10 mL)に溶解し、溶液を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。Pd/C(10％wt/wt、500 mg)を真空にした溶液に素早く加え、N2雰囲気下に置いた。溶液を短時間真空にしてN2雰囲気を除去し、次いでH2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。4時間後に反応物をセライト濾過し、濃縮して650 mgの粗製S30A(収率96％)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３１４】
工程4
rac-4-(3-((4-(1-((1R,2S)-2-ヒドロキシシクロペンチル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-フェニルエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)アゼチジン-1-イル)ベンゾニトリル(S32A)の合成
工程3からのS30A(0.05 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、S31(0.06 mmol)、K2CO3(0.15 mmol)およびKI(0.005 mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して、S32A-TFA塩(75％収率)を白色固体として得た。
【０３１５】
工程5
rac-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-シアノフェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-2-(1H-イミダゾール-1-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号366)の合成
工程4からのS32A (0.05 mmol)およびNEt3(0.2 mmol)のDCM(1 mL)溶液にメチルイソシアネート(0.3 mmol)を加え、次いで、室温で4時間撹拌した。3:1のMeOH/H2O(10％TFA)で希釈し、分取HPLCによって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して化合物番号366を白色粉末として得た。
2019514950.tif 000170
【０３１６】
実施例8
rac-(1S,2R)-2-(2-メチル-4-(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号210)の合成
スキーム4
2019514950.tif 000171
【０３１７】
工程1
rac-2-((1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルアセトニトリル(S33A)およびrac-2-((1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルアセトニトリル(S33B)の合成
乾燥THF/PhCH3(1:1、100 mL)に溶解したS23A/B(15 mmol)の溶液に0℃でNaH(65％、30 mmol)を加えて撹拌した。0℃で30分後にBnBr(16 mmol)を滴下し、室温に昇温した。室温で一晩後に飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製してS33AとS33Bの混合物を得た(収率96％)。
【０３１８】
工程2
rac-2-((1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルエタン-1-アミン(S35A)およびrac-2-((1S,2R)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルエタン-1-アミン(S35B)の合成
工程1からのS33A/B(10 mmol)のトルエン(40 mL)溶液にDIBALH(40 mmol)を滴下し、室温で撹拌した。1時間後に2M NaOHを滴下して反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、濃縮した。粗製S34A/BをMeOHに溶解し、NaBH4(15 mmol)をゆっくり加えて撹拌した。一晩後に水で反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、セライト濾過し、濃縮して、S35AとS35Bの混合物を生成し、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０３１９】
工程3
rac-4-((1R,2S)-2-(ベンジルオキシ)シクロペンチル)-4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(S38A)の合成
工程2からの粗製S35A/B(5 mmol)およびEt3N(15 mmol)のDCM(20 mL)溶液に、0℃で、クロロギ酸メチル(6 mmol)を加えて撹拌した。0℃で30分後に室温に置いて撹拌した。室温で30分後に水およびブラインで反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製S36A/Bを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２０】
粗製S36A/BをAcOH(5 mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(S35A/Bに基づき3当量)および濃縮TFA(2 mL)を室温で加えた。一晩後に飽和NaHCO3でゆっくり反応停止し、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗製S37A/Bを得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２１】
粗製S37A/Bのトルエン(15 mL)溶液に、室温でRed-Al(トルエン中3.2M、S35A/Bに基づき3当量)を滴下し、撹拌した。30分後に2M NaOHを滴下して反応停止し、水層をEtOAcで抽出し、濃縮した。粗製S38A/Bを逆相分取HPLCによって精製し、純粋な化合物を凍結乾燥して、白色粉末としてS38A-TFA塩(5段階で収率12％)を得た。
【０３２２】
工程4
rac-(1S,2R)-2-(2-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンタン-1-オール(S39A)の合成
工程3からの化合物S38A(0.5 mmol)をMeOH(5 mL)に溶解し、溶液を短時間真空にした後にN2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。Pd/C(10％wt/wt、100 mg)を迅速に真空にした溶液に加えてN2雰囲気下に置いた。溶液を短時間真空にしてN2雰囲気を除去し、次いでH2雰囲気下に置いた。これを3回繰り返した。4時間後にセライト濾過し、濃縮して、粗製S39A(収率96％)を得、これをさらに精製することなく使用した。
【０３２３】
工程5
rac-(1S,2R)-2-(2-メチル-4-(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンタン-1-オール(S41A)の合成
工程4からの中間体S39A(0.05 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、S40(0.06 mmol)、K2CO3(0.15 mmol)およびKI(0.005 mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCによって精製して、S41A-TFA塩(75％収率)を白色固体として得た。
【０３２４】
工程6
rac-(1S,2R)-2-(2-メチル-4-(1-((1-(4-(ピリジン-4-イルスルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチルメチルカルバメート(化合物番号210)の合成
工程5からの化合物S41A(0.05 mmol)およびNEt3(0.2 mmol)のDCM(1 mL)溶液にメチルイソシアネート(0.3 mmol)を加え、次いで室温で4時間撹拌した。3:1のMeOH/H2O(10％TFA)で希釈し、分取HPLCで精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、水で希釈し、凍結し、凍結乾燥して化合物番号210を白色粉末として得た。
2019514950.tif 000172
【０３２５】
実施例9
rac-N-((1S,2R)-2-(2-エチル-4-(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)アセトアミド(化合物番号292)の合成
スキーム5
2019514950.tif 000173
【０３２６】
工程1
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イリデン)-2-フェニルアセトニトリル(S42)の合成
1-ベンジルピペリジン-4-オン(32.3g、171 mmol)および2-フェニルアセトニトリル(20g、171 mmol)の無水メタノール(200 mL)溶液に、アルゴン下、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量％)(46.8 mL、205 mmol)を加え、混合物を還流下で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却して氷(200g)に注いだ。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下蒸発させて、表題生成物(48g、95％)を得た。MS (ESI) m/z 289.1 [M+H]+。
【０３２７】
工程2
2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルアセトニトリル(S1)の合成
工程1からのS42(48g、166 mmol)のメタノール(100 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(12.6g、333 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、水と氷の混合物(200 mL)を加え、淡黄色沈殿物を形成し、濾過した。残渣を水で洗浄し、減圧下乾燥して黄色の生成物(38g、79％)を得た。MS (ESI) m/z 291.1 [M+H]+。
【０３２８】
工程3
メチルrac-(1S,2S)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(S43A)の合成
工程2からのS1(1g、3.44 mmol)の無水トルエン(15 mL)溶液に、アルゴン下、-78℃でカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(トルエン中0.5M)(17.2 mL、8.61 mmol)を加えた。混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで対応するメチルシクロペンタ-1-エン-1-カルボキシレート(3.48g、28 mmol)を滴下した。得られた混合物を撹拌し、1時間で0℃に昇温した。反応をHPLC-Massによってモニタリングした。出発物質の変換に際し、飽和NH4Cl水溶液(5 mL)で反応停止した。混合物をジクロロメタン(2×30 mL)で抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。ジアステレオ異性体混合物を分取HPLCによって精製し、350 mg(24％)のメチルrac-(1S,2S)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(S43A)および450 mg(31％)のrac-(1R,2R)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンタン-1-カルボキシレート(S43B)を得た。MS (ESI) m/z 417.2 [M+H]+。
【０３２９】
工程4
rac-(1S,2S)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンタン-1-カルボン酸(S44A)の合成
NaOH(33 mg、0.84 mmol)の10 mL H2O溶液を、工程3からのS43A(0.21g、0.41 mmol)の10 mL メタノール溶液に室温で添加した。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した後に蒸発させた。残渣を2M HClと酢酸エチルに分離した。水層を酢酸エチルで2回逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、表題生成物(310 mg、89％)を得た。生成物を精製せずに次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 403.2 [M+H]+。
【０３３０】
工程5
tert-ブチルrac-((1S,2R)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンチル)カルバメート(S45A)の合成
工程4からのS44A(0.8g、2 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.51 mL、2.4 mmol)およびトリエチルアミン(0.83 mL、6 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。さらなるガス発生がなくなるまで、残留物を溶媒なしで80℃で加温した。次いで反応混合物を冷却し、得られた油状物を無水t-BuOH(5 mL、アルゴン下で充填した99.9％無水; AlfaAesar社)に溶解し、窒素雰囲気下に置き、90℃のバス中で終夜還流した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して油状の粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(400 mg、50.4％)を得た。MS (ESI) m/z 474.3 [M+H]+。
【０３３１】
工程6
tert-ブチルrac-((1S,2R)-2-(2-アミノ-1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-フェニルエチル)シクロペンチル)カルバメート(S46A)の合成
工程5からのS45A(256 mg、0.54 mmol)の氷冷トルエン(3 mL)溶液に、アルゴン下、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(トルエン中25％、1.8 mL)を加えた。次いで、混合物を室温に昇温し、20分間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水(1 mL)を注意深く加えることにより反応停止した。懸濁液をさらに10分間撹拌し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。残渣を減圧下乾燥し、次いでメタノール(10 mL)に溶解した。NaBH4(40 mg、1 mmol)を混合物に加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチルおよび水で希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。次いで、残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(200 mg、77％)を得た。MS (ESI) m/z 478.3 [M+H]+。
【０３３２】
工程7
tert-ブチルrac-((1S,2R)-2-(1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-((メトキシカルボニル)アミノ)-1-フェニルエチル)シクロペンチル)カルバメート(S47A)の合成
工程6からのS46A(213 mg、0.45 mmol)のジクロロメタン(20 mL)溶液に、氷/水浴中でクロロギ酸メチル(51 mg、0.54 mmol)およびトリエチルアミン(90 mg、0.89 mmol)を加えた。次いで、氷/水浴を除去し、混合物を室温で1時間撹拌した。この後、反応混合物を水で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(230 mg、96％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 536.3 [M+H]+。
【０３３３】
工程8
メチルrac-(2-((1R,2S)-2-アミノシクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルエチル)カルバメート(S48A)の合成
工程7からのS47(230 mg、0.43 mmol)のジクロロメタン(5 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(180 mg、96％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 436.3 [M+H]+。
【０３３４】
工程9
メチルrac-(2-((1R,2S)-2-アセトアミドシクロペンチル)-2-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-フェニルエチル)カルバメート(S49A)の合成
工程8からのS48A(192 mg、0.44 mmol)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、無水酢酸(67.5 mg、0.66 mmol)およびトリエチルアミン(89 mg、0.88 mmol)を加えた。反応を室温で2時間撹拌した。混合物を飽和NaHCO3で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(195 mg、93％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 478.3 [M+H]+。
【０３３５】
工程10
メチルrac-4-((1R,2S)-2-アセトアミドシクロペンチル)-4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(S50A)の合成
工程9からの中間体S49A(195 mg、0.41 mmol)のトリフルオロ酢酸(2 mL)溶液に、パラホルムアルデヒド(123 mg、4.1 mmol)を加えた。反応を室温で終夜撹拌した。混合物を反応停止し、飽和NaHCO3を用いて塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(143 mg、72％)を得た。MS (ESI) m/z 490.3 [M+H]+。
【０３３６】
工程11
rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)アセトアミド(S51A)の合成
工程10からのS50A(143 mg、0.29 mmol)の酢酸(1 mL)溶液に、HBr(H2O中40重量％)(0.5 mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波下で130℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を0℃で飽和NaHCO3を用いて注意深く塩基性化し、DCMで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(110 mg、87％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+。
【０３３７】
工程12
rac-N-((1S,2R)-2-(4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)アセトアミド(S52A)の合成
工程11からの中間体S51A(110 mg、0.25 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、アセトアルデヒド(108 mg、0.51 mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(22 mg、0.51 mmol)を加えた。混合物を終夜撹拌し、その体積の半分まで蒸発させ、飽和NaHCO3とジクロロメタンとで分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物を分取HPLCで精製して、表題化合物(74 mg、63％)を得た。MS (ESI) m/z 460.3 [M+H]+。
【０３３８】
工程13
rac-N-((1S,2R)-2-(2-エチル-4-(ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)アセトアミド(S53A)の合成
工程12からのS52A(74 mg、0.16 mmol)のメタノール(5 mL)溶液に、10％ Pd/C(17 mg)を加えた。混合物を水素雰囲気下(常圧)、室温で4時間撹拌した。Pd/C触媒を濾別した後に溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、表題化合物(55 mg、92％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 370.3 [M+H]+。
【０３３９】
工程14
rac-N-((1S,2R)-2-(2-エチル-4-(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)アセトアミド(化合物番号292)の合成
工程13からのS53A(20 mg、0.054 mmol)のアセトニトリル(2 mL)溶液に、(1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチルメタンスルホネート(S54) (22 mg、0.057 mmol)、K2CO3(15 mg、0.11 mmol)およびKI(1 mg、0.005 mmol)を加えた。混合物を80℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。残渣を分取HPLCで精製して、表題化合物(20 mg、56％)を得た。
2019514950.tif 000174
【０３４０】
実施例11
rac-1-((1S,2R)-2-(2-エチル-4-(1-((1-(4-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル)フェニル)アゼチジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-4-イル)シクロペンチル)-3-メチル尿素(化合物番号291)の合成
スキーム6
2019514950.tif 000175
【０３４１】
工程1
rac-1-((1S,2R)-2-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(シアノ)(フェニル)メチル)シクロペンチル)-3-メチル尿素(S55A)の合成
S44A(0.7g、1.74 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.45 mL、2.1 mmol)およびトリエチルアミン(0.73 mL、5.2 mmol)をジクロロメタン(25 mL)に溶解した。混合物を室温で5時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。さらなるガスの発生がなくなるまで、80℃、溶媒なしで残渣を加温した。次いで、反応混合物を冷却し、無水THFに溶解した。混合物にメチルアミン(2M、THF中)(1.74 mL、3.5 mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮して、油状の粗生成物を得、それを分取HPLCで精製して表題化合物(597 mg、80％)を得た。MS (ESI) m/z 431.3 [M+H]+。
【０３４２】
S57AおよびS58Aを、S47AおよびS50Aについての方法に従って調製した。
【０３４３】
工程2
メチルrac-4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-((1R,2S)-2-(3-メチルウレイド)シクロペンチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボキシレート(S59A)の合成
S58A(639 mg、1.2 mmol)のメタノール(3 mL)溶液に、0.2 mLの濃HCl水溶液(37重量％)を加えた。反応混合物をマイクロ波下で80℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を0℃で飽和NaHCO3を用いて注意深く塩基性化し、DCMで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(550 mg、93％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 505.5 [M+H]+。
【０３４４】
S60A、S61A、S62Aおよび化合物番号291を、それぞれS51A、S52A、S53A、および化合物番号292についての方法に従って調製した。
【０３４５】
化合物番号291;
2019514950.tif 000176
【０３４６】
実施例12
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シクロペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(化合物番号71)の合成
スキーム7
2019514950.tif 000177
【０３４７】
工程1
1-ベンジル-N-フェネチルピペリジン-4-カルボキサミド(S64)の合成
1-ベンジルピペリジン-4-カルボン酸(15g、68.4 mmol)のジクロロメタン(100 mL)懸濁液に、DMF(1滴)、続いて塩化オキサリル(7 mL、82 mmol)を滴下した。混合物を4時間撹拌し、次いで減圧下濃縮して酸塩化物を得、ジクロロメタン(100 mL)で再希釈した。トリエチルアミン(23.8 mL、171 mmol)を混合物に加え、続いて2-フェニルエタン-1-アミン(8.29g、68.4 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中での再結晶により精製して、表題化合物(14.9g、68％)を得た。MS (ESI) m/z 323.2 [M+H]+。
【０３４８】
工程2
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-3,4-ジヒドロイソキノリン(S65)の合成
工程1からのS64のトルエン(15 mL)溶液に、塩化ホスホリル(3.3 mL、35.4 mmol)および五酸化リン(3.35g、23.6 mmol)を加えた。反応混合物を還流下で終夜撹拌した。混合物を反応停止し、飽和NaHCO3で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させて、表題化合物(3.5g、97％)を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で使用した。MS (ESI) m/z 305.3 [M+H]+。
【０３４９】
工程3
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-シクロペンチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(化合物番号71)の合成
工程2からのS65の溶液に、窒素雰囲気下、0℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(0.6 mL)を添加した。混合物を5分間撹拌した後に臭化シクロペンチルマグネシウム溶液(2M、ジエチルエーテル中)(3.3 mL、6.6 mmol)を0℃で混合物に滴下した。反応混合物を終夜撹拌し、ゆっくり室温まで昇温した。飽和NH4Cl水溶液で反応停止し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物(740 mg、60％)を得た。
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【０３５０】
実施例13
実施例1〜12に記載の例示的な方法、および/または本開示を踏まえ当業者に公知の方法を用いて、以下の本開示の化合物（表1および2参照）を調製し、以下のとおりにESI-MSおよび/または1NMRによって特徴づけた。
【０３５１】
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【０３５２】
実施例1〜12に記載の例示的な方法、および/または本開示を踏まえ当業者に公知の方法を用いて、以下の本開示の化合物（表5参照）を調製し、表6に示すとおりにESI-MSによって特徴づけた。
【０３５３】
【表６】
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【０３５４】
実施例14
メニン結合親和性
蛍光偏光（FP）競合結合アッセイを用いて、代表的なメニン阻害剤の結合親和性を決定した。FAM標識蛍光プローブを設計し、MLL1ペプチド（FAM-MM2）に基づいて合成した。 FAM-MM2のメニンタンパク質に対する平衡解離定数（Kd）値は、一定濃度の蛍光プローブと完全飽和まで濃度が上昇するタンパク質とで構成される混合物の全蛍光偏光をモニタリングすることによって、タンパク質飽和試験から決定した。タンパク質の連続希釈物を、アッセイ緩衝液（0.02％ウシγ-グロブリンおよび4％DMSOを含むPBS。アッセイの直前に0.01％ Triton X-100を添加した。）中で200μlの最終容量までFAM-MM2と混合した。最終FAM-MM2濃度は2 nMであった。平衡を確保するために、穏やかに振とうしながらプレートを室温で30分間インキュベートした。Infinite M-1000プレートリーダー(Tecan U.S., Research Triangle Park, NC)を用いて、励起波長485 nmおよび発光波長530 nmでのMicrofluor 1 96ウェル、黒色、v底プレート(Thermo Scientific, Waltham, MA)中のミリ偏光単位(millipolarization unit) (mP)でのFP値を測定した。Graphpad Prism 6.0ソフトウェア(Graphpad Software, San Diego, CA)を用いてタンパク質濃度の関数としてシグモイド用量依存性FP増加をフィッティングすることによって計算したFAM-MM2のKd値は1.4 nMと決定される。
【０３５５】
代表的な本開示の化合物のIC50（表3参照）およびKi値を競合結合試験で決定した。DMSO中の試験化合物5μlとアッセイ緩衝液中のプレインキュベーションされたタンパク質/プローブ複合体溶液195μlの混合物を、アッセイプレートに添加し、室温で30分間穏やかに振とうしながらインキュベートした。メニンタンパク質の最終濃度は4 nMであり、最終的なプローブ濃度は2 nMであった。各アッセイプレートには、タンパク質/プローブ複合体のみ（0％阻害に相当）を含む陰性対照、および遊離のプローブのみを含む陽性対照（100％阻害に相当）を含めた。FP値を上記のとおりに測定した。IC50値は競合曲線の非線形回帰フィッティングによって決定した。
【０３５６】
【表３】
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【０３５７】
実施例15
細胞増殖阻害
代表的なメニン阻害剤の細胞増殖阻害活性を、CellTiter-Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイを用いて測定した。連続して希釈した化合物と共に細胞を384ウェルの白色不透明細胞培養プレートに2,000細胞/ウェルの密度で播種し、95％空気および5％CO2の雰囲気中で37℃で4日間インキュベートした。CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, Madison, WI)を用いて、製造者の指示に従って細胞生存率を測定した。簡潔には、細胞培地の容量に等しい量のCellTiter-Glo(登録商標)試薬を各ウェルに添加し、次いでプレートを室温で10〜20分間インキュベートした。発光シグナルを、Tecan Infinite M1000マルチモードマイクロプレートリーダー(Tecan, Morrisville, NC)を用いて測定した。50％阻害濃度(half maximal inhibitory concentration, IC50)は、GraphPad Prism 5ソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla, CA)を用いて計算した。
【０３５８】
【表４】
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【０３５９】
実施例16
作用機序研究
MOLM-13またはMV4-11細胞を、6ウェルプレートに500,000細胞/ウェルの密度で2 mlの培地に播種し、示した濃度で化合物番号210または化合物番号366のいずれかで処置した。処置の約4日後に細胞を採取し、各遺伝子の発現をqPCRで測定した。
【０３６０】
MOLM-13細胞において、化合物番号210または化合物番号366は、4日間の処置後にMEIS1を減少させた。これらの化合物はまた、HOX7およびHOX10を用量依存的に減少させた。化合物番号366は高濃度でMYB遺伝子を減少させ得る。MYBは、造血の調節に重要な役割を果たすタンパク質をコードする。図1参照。
【０３６１】
MV4-11細胞において、化合物番号210および化合物番号366は、4日間の処置後にMEIS1を減少させた。これらの化合物はまた、HOX10を用量依存的に減少させた。MV4-11細胞におけるHOX7のレベルは低いので、HOX7に対するこれらの化合物の作用は、HOX10ほど強くない。化合物番号210および化合物番号366は、試験した濃度での4日間の処置後にMYBに対して作用を有しない。図2参照。
【０３６２】
実施例17
作用機序研究
MOLM-13細胞を、6ウェルプレートに500,000細胞/ウェルの密度で2 mLの培地に播種し、示した濃度で化合物番号366または化合物番号238のいずれかで処置した。処置の約66時間後に細胞を採取し、各遺伝子の発現をqPCRで測定した。
【０３６３】
MOLM-13細胞において、化合物番号366または化合物番号238は、66時間の処置後にMEIS1を減少させた。これらの化合物はまた、HOX7およびHOX10を用量依存的に減少させた。これらの化合物は、CD11bをコードする遺伝子である、ITGAMには作用を有しなかった。図3参照。
【０３６４】
実施例18
作用機序研究
MOLM-13またはMV4-11細胞を、6ウェルプレートに500,000〜800,000細胞/ウェルの密度で2 mLの培地に播種し、示した濃度で化合物番号366または化合物番号215のいずれかで処置した。処置の約40時間後に細胞を採取し、各遺伝子の発現をqPCRで測定した。
【０３６５】
MOLM-13細胞において、化合物番号366は、40時間の処置後にMEIS1を減少させた。化合物番号366はまた、用量依存的に試験したすべてのHOX遺伝子を減少させる。化合物番号215はHOX9遺伝子を除き、同様の作用を有する。図4参照。
【０３６６】
MV4-11細胞において、化合物番号366は、40時間の処置後にMEIS1を減少させた。化合物番号366はまた、HOX10およびHOX11遺伝子を有意に減少させた。化合物番号366および化合物番号215のいずれも、試験した濃度で40時間の処置後にHOX7遺伝子に作用を示さなかった。図5参照。
【０３６７】
本明細書において提供される方法、化合物、および組成物をこれで完全に説明したが、当業者であれば、本明細書において提供される方法、化合物、および組成物の範囲またはその任意の態様に影響を与えることなく、条件、製剤化、および他のパラメータの広範かつ等価な範囲内でこれらを実施することができることを理解するであろう。
【０３６８】
本明細書において引用されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に完全に組み入れられる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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