(57)【要約】式(1)の化合物を調製するための合成方法が本明細書において提供される。本開示はまた、式(1)の化合物の有用な中間体および塩、非晶形および多形形態を提供する。これらの化合物は、がん、異常細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、および変形性関節症、ならびにWnt関連疾患を含む、様々な疾患に対して有用である。2019522640.tif 000261
2019522640.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000200
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000201
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000202
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
2019522640.tif 000203
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000204
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000205
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000206
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。
【請求項２】
Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1および4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000207
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000208
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000209
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000210
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000211
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000212
またはその塩を調製する工程; ならびに
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
【請求項７】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000213
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000214
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000215
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000216
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000217
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000218
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000219
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
【請求項８】
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項6または7記載の方法。
【請求項９】
窒素保護基がトリチルである、請求項6〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
Aが、
2019522640.tif 000220
からなる群より選択される、請求項6〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
Aが、
2019522640.tif 000221
である、請求項6〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
X1が-Brである、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
X1が-Iである、請求項6〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
X2が-Brである、請求項6〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
X2が-Iである、請求項6〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項6〜15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項16記載の方法。
【請求項１８】
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項16〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項6および16〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項6および16〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、請求項6〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、請求項6〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項6〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項23記載の方法。
【請求項２５】
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項23〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項23〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項23〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、請求項23〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
塩基がK3PO4である、請求項28〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
塩基 対 式(4)の化合物、その塩の比が約3.0:1である、請求項28〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、請求項6〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項6〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項6〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、請求項6〜34のいずれか一項記載の方法。
【請求項３６】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、請求項6〜35のいずれか一項記載の方法。
【請求項３７】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法。
【請求項３８】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項6〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、請求項6〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項４４】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜36のいずれか一項記載の方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項４５】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3の存在下で行われる、請求項6〜44のいずれか一項記載の方法。
【請求項４６】
Na2SO3が粉砕Na2SO3である、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、請求項6〜46のいずれか一項記載の方法。
【請求項４８】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項6〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項6〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、請求項6〜49のいずれか一項記載の方法。
【請求項５１】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、請求項6〜50のいずれか一項記載の方法。
【請求項５２】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法。
【請求項５４】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項6〜53のいずれか一項記載の方法。
【請求項５５】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、請求項6〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５６】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、請求項6〜54のいずれか一項記載の方法。
【請求項５７】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項５８】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項6〜51のいずれか一項記載の方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物のシュウ酸塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項５９】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000222
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000223
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000224
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
2019522640.tif 000225
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000226
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000227
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000228
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項６０】
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項59記載の方法。
【請求項６１】
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項59〜60のいずれか一項記載の方法。
【請求項６２】
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項59〜61のいずれか一項記載の方法。
【請求項６３】
パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項60〜62のいずれか一項記載の方法。
【請求項６４】
パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項60〜63のいずれか一項記載の方法。
【請求項６５】
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、請求項59〜64のいずれか一項記載の方法。
【請求項６６】
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、請求項59〜65のいずれか一項記載の方法。
【請求項６７】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項59〜66のいずれか一項記載の方法。
【請求項６８】
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項67記載の方法。
【請求項６９】
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項67〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項67〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項67〜70のいずれか一項記載の方法。
【請求項７２】
反応が塩基の存在下で行われる、請求項67〜71のいずれか一項記載の方法。
【請求項７３】
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項72記載の方法。
【請求項７４】
塩基がK3PO4である、請求項72〜73のいずれか一項記載の方法。
【請求項７５】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、請求項59〜74のいずれか一項記載の方法。
【請求項７６】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項59〜75のいずれか一項記載の方法。
【請求項７７】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項59〜76のいずれか一項記載の方法。
【請求項７８】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、請求項59〜77のいずれか一項記載の方法。
【請求項７９】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、請求項59〜78のいずれか一項記載の方法。
【請求項８０】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜79のいずれか一項記載の方法。
【請求項８１】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜80のいずれか一項記載の方法。
【請求項８２】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜81のいずれか一項記載の方法。
【請求項８３】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項59〜82のいずれか一項記載の方法。
【請求項８４】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜83のいずれか一項記載の方法。
【請求項８５】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、請求項59〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜85のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(11)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項８７】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜86のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項８８】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3をさらに含む、請求項59〜87のいずれか一項記載の方法。
【請求項８９】
Na2SO3が粉砕Na2SO3である、請求項88記載の方法。
【請求項９０】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、請求項59〜89のいずれか一項記載の方法。
【請求項９１】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項59〜90のいずれか一項記載の方法。
【請求項９２】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項59〜91のいずれか一項記載の方法。
【請求項９３】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、請求項59〜92のいずれか一項記載の方法。
【請求項９４】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、請求項59〜93のいずれか一項記載の方法。
【請求項９５】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜94のいずれか一項記載の方法。
【請求項９６】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜95のいずれか一項記載の方法。
【請求項９７】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項59〜96のいずれか一項記載の方法。
【請求項９８】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、請求項59〜97のいずれか一項記載の方法。
【請求項９９】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、請求項59〜98のいずれか一項記載の方法。
【請求項１００】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜99のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物の塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項１０１】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項59〜100のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物のシュウ酸塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項１０２】
以下の工程を含む方法により式(8)の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む、請求項59〜101のいずれか一項記載の方法:
(i) 式(13)の化合物:
2019522640.tif 000229
またはその塩を亜硝酸ナトリウムと反応させて式(14)の化合物:
2019522640.tif 000230
またはその塩を調製する工程; および
(ii) 式(14)の化合物またはその塩をトリチル基で保護して式(8)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１０３】
以下の工程を含む方法により式(10)の化合物を調製する工程をさらに含む、請求項59〜102のいずれか一項記載の方法:
(i) 式(15)の化合物:
2019522640.tif 000231
またはその塩を式(20)の化合物:
2019522640.tif 000232
式中、X3は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(10)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１０４】
式(20)の化合物が塩化イソバレリルである、請求項103記載の方法。
【請求項１０５】
式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が少なくとも1:1.3である、請求項103または104記載の方法。
【請求項１０６】
式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が1:1.3である、請求項103または104記載の方法。
【請求項１０７】
式(6)の化合物またはその塩が以下の工程を含む方法により調製される、請求項59〜106のいずれか一項記載の方法:
(i) 式(16)の化合物:
2019522640.tif 000233
またはその塩をBr2と反応させて式(17)の化合物:
2019522640.tif 000234
またはその塩を調製する工程;
(ii) 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物:
2019522640.tif 000235
またはその塩と反応させて式(19)の化合物:
2019522640.tif 000236
またはその塩を調製する工程; および
(iii) 式(19)の化合物またはその塩のニトロ基を選択的に還元して式(6)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１０８】
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒をさらに含む、請求項107記載の方法。
【請求項１０９】
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項107または108記載の方法。
【請求項１１０】
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程が、パラジウム触媒をさらに含み、かつN2雰囲気下で行われる、請求項107記載の方法。
【請求項１１１】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、請求項59〜110のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１２】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、請求項6〜58のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１３】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000237
またはその塩を調製するための方法:
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000238
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000239
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000240
またはその塩を調製する工程。
【請求項１１４】
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物:
2019522640.tif 000241
またはその塩を調製する工程をさらに含む、請求項113記載の方法。
【請求項１１５】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000242
またはその塩を調製するための方法:
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000243
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000244
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
【請求項１１６】
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項115記載の方法。
【請求項１１７】
窒素保護基がトリチルである、請求項115または116記載の方法。
【請求項１１８】
Aが、
2019522640.tif 000245
からなる群より選択される、請求項115〜117のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１９】
Aが、
2019522640.tif 000246
である、請求項115〜118のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２０】
X1が-Brである、請求項115〜119のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２１】
X1が-Iである、請求項115〜120のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２２】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項115〜121のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２３】
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項122記載の方法。
【請求項１２４】
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項122記載の方法。
【請求項１２５】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項122〜124のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２６】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項122〜125のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２７】
式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、請求項115〜126のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２８】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000247
式中、X2は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000248
またはその塩を調製する工程
をさらに含む、請求項115〜127のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２９】
X2が-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される、請求項128記載の方法。
【請求項１３０】
X2が-Brである、請求項129記載の方法。
【請求項１３１】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項115〜130のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３２】
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、請求項131記載の方法。
【請求項１３３】
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、請求項131記載の方法。
【請求項１３４】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項131〜133のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３５】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項131〜134のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３６】
式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、請求項131〜135のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３７】
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項136記載の方法。
【請求項１３８】
塩基がK3PO4である、請求項136記載の方法。
【請求項１３９】
塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比が約3:1である、請求項136〜138のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４０】
以下の工程を含む、式(7)の化合物:
2019522640.tif 000249
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法:
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000250
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000251
またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１４１】
以下の工程を含む、式(3)の化合物:
2019522640.tif 000252
式中、
R1は窒素保護基であり、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法:
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000253
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１４２】
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、請求項141記載の方法。
【請求項１４３】
窒素保護基がトリチルである、請求項141または142記載の方法。
【請求項１４４】
Aが、
2019522640.tif 000254
からなる群より選択される、請求項141〜143のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４５】
Aが、
2019522640.tif 000255
である、請求項141〜144のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４６】
X1が-Brである、請求項141〜145のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４７】
X1が-Iである、請求項141〜145のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４８】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、請求項141〜147のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４９】
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、請求項148記載の方法。
【請求項１５０】
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、請求項149記載の方法。
【請求項１５１】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項148〜150のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５２】
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項148〜150のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５３】
式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、請求項141〜152のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５４】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000256
またはその塩を調製するための方法:
式(12)の化合物:
2019522640.tif 000257
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
【請求項１５５】
以下の工程を含む、薬学的組成物を調製するための方法:
(i) 請求項1〜154のいずれか一項記載の方法に従って調製される式(1)の化合物:
2019522640.tif 000258
またはその塩と (ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
【請求項１５６】
TFAが未希釈TFAである、請求項111または112記載の方法。
【請求項１５７】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約2:1〜約16:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５８】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約7:1〜約9:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５９】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約8:1である、請求項111〜112または156のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６０】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約15℃〜約25℃で行われる、請求項111〜112または156〜159のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６１】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約20℃で行われる、請求項111〜112または156〜159のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６２】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約7時間行われる、請求項111〜112または156〜161のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６３】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間〜約7時間行われる、請求項162記載の方法。
【請求項１６４】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約4時間行われる、請求項162記載の方法。
【請求項１６５】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約5時間行われる、請求項162記載の方法。
【請求項１６６】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間行われる、請求項162記載の方法。
【請求項１６７】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が以下の工程を含む、請求項111〜112または156〜166のいずれか一項記載の方法:
第1の混合物を形成する工程; および
第1の混合物に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第2の混合物を形成する工程。
【請求項１６８】
水を温度約5℃で加えて第2の混合物を形成する工程を含む、請求項167記載の方法。
【請求項１６９】
第2の混合物を約0.5時間〜約1時間再スラリー化する工程を含む、請求項167または168記載の方法。
【請求項１７０】
第2の混合物を約0.75時間再スラリー化する工程を含む、請求項167または168記載の方法。
【請求項１７１】
第2の混合物を温度約0℃〜約10℃で再スラリー化する工程を含む、請求項167〜170のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７２】
第2の混合物を温度約5℃で再スラリー化する工程を含む、請求項171記載の方法。
【請求項１７３】
第2の混合物を濾過して濾液を供給する工程をさらに含む、請求項167〜172のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７４】
濾液に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第3の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項173記載の方法。
【請求項１７５】
濾液に水を温度約5℃で加えて第3の混合物を形成する工程を含む、請求項174記載の方法。
【請求項１７６】
第3の混合物を温度約5℃〜約15℃で再スラリー化する工程を含む、請求項174または175記載の方法。
【請求項１７７】
第3の混合物を温度約10℃で再スラリー化する工程を含む、請求項176記載の方法。
【請求項１７８】
第3の混合物を約1時間〜約2時間再スラリー化する工程を含む、請求項174〜177のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７９】
第3の混合物を約1.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項178記載の方法。
【請求項１８０】
第3の混合物を濾過して第1の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項174〜179のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８１】
第1の残留固体にエタノールを加えて第4の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項180記載の方法。
【請求項１８２】
第4の混合物を温度約25℃〜約35℃で再スラリー化する工程を含む、請求項181記載の方法。
【請求項１８３】
第4の混合物を温度約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項182記載の方法。
【請求項１８４】
第4の混合物を約2時間〜約4時間再スラリー化する工程を含む、請求項181〜183のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８５】
第4の混合物を約3時間再スラリー化する工程を含む、請求項184記載の方法。
【請求項１８６】
第4の混合物を濾過して第2の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項181〜185のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８７】
第2の残留固体に水を加えて第5の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項186記載の方法。
【請求項１８８】
第5の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項187記載の方法。
【請求項１８９】
第5の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項188記載の方法。
【請求項１９０】
第5の混合物を約0.5時間〜約1.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項187〜189のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９１】
第5の混合物を約1時間再スラリー化する工程を含む、請求項190記載の方法。
【請求項１９２】
第5の混合物に塩基を加えて第6の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項187〜191のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９３】
塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびリン酸セシウムからなる群より選択される、請求項192記載の方法。
【請求項１９４】
塩基が炭酸ナトリウムである、請求項192または193記載の方法。
【請求項１９５】
第6の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項192〜194のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９６】
第6の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項195記載の方法。
【請求項１９７】
第6の混合物を約5時間〜約7時間再スラリー化する工程を含む、請求項192〜196のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９８】
第6の混合物を約6時間再スラリー化する工程を含む、請求項197記載の方法。
【請求項１９９】
第6の混合物を濾過して第3の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項192〜198のいずれか一項記載の方法。
【請求項２００】
第3の残留固体に水を加えて第7の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項199記載の方法。
【請求項２０１】
第7の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項200記載の方法。
【請求項２０２】
第7の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項201記載の方法。
【請求項２０３】
第7の混合物を約5時間〜約8時間再スラリー化する工程を含む、請求項200〜202のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０４】
第7の混合物を約6.5時間再スラリー化する工程を含む、請求項203記載の方法。
【請求項２０５】
第7の混合物を濾過して第4の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項200〜204のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０６】
以下の工程をさらに含む、請求項205記載の方法:
(a) 第4の残留固体に水を加えて第8の混合物を供給する工程;
(b) 第8の混合物を再スラリー化する工程; および
(c) 第8の混合物を濾過して第5の残留固体を供給する工程。
【請求項２０７】
工程(a)〜(c)がさらに1回または複数回行われる、請求項206記載の方法。
【請求項２０８】
第5の残留固体にイソプロパノールを加えて第9の混合物を形成する工程をさらに含む、請求項207記載の方法。
【請求項２０９】
第9の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、請求項208記載の方法。
【請求項２１０】
第9の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、請求項209記載の方法。
【請求項２１１】
第9の混合物を約1時間〜約3時間再スラリー化する工程を含む、請求項208〜210のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１２】
第9の混合物を約2時間再スラリー化する工程を含む、請求項211記載の方法。
【請求項２１３】
第9の混合物を濾過して第6の残留固体を供給する工程をさらに含む、請求項208〜212のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１４】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000259
の多形形態を調製するための方法:
(a) 式(1)の化合物を請求項1、2、54、108、113、115、154、または155のいずれか一項記載の方法に従って調製する工程; および
(b) 式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。
【請求項２１５】
工程(b)が、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、請求項214記載の方法。
【請求項２１６】
再スラリー化が室温で行われる、請求項215記載の方法。
【請求項２１７】
再スラリー化が温度約50℃で行われる、請求項215記載の方法。
【請求項２１８】
再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、請求項215記載の方法。
【請求項２１９】
再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、請求項215記載の方法。
【請求項２２０】
再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、請求項215記載の方法。
【請求項２２１】
多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、請求項215〜220のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２２】
溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、請求項215〜221のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２３】
式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、請求項215記載の方法。
【請求項２２４】
式(1)の化合物:
2019522640.tif 000260
の多形形態を調製するための方法であって、式(1)の化合物を多形形態に変換する工程を含む、方法。
【請求項２２５】
式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、請求項224記載の方法。
【請求項２２６】
再スラリー化が室温で行われる、請求項225記載の方法。
【請求項２２７】
再スラリー化が温度約50℃で行われる、請求項225記載の方法。
【請求項２２８】
再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、請求項225記載の方法。
【請求項２２９】
再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、請求項225記載の方法。
【請求項２３０】
再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、請求項225記載の方法。
【請求項２３１】
多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、請求項225〜230のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３２】
溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、請求項225〜231のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３３】
式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、請求項225〜232記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は2016年6月1日出願の米国仮出願第62/344,170号および2016年11月7日出願の米国仮出願第62/418,657号の恩典を主張するものであり、これらはその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
技術分野
その非晶形および多形形態を含むN-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミドを調製するための方法が本明細書において提供される。N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミドの中間体および薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。この化合物は、がん、異常細胞増殖、血管新生、アルツハイマー病、変形性関節症、および他のWnt関連疾患を含む、様々な疾患の処置に有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
式1の化合物:
2019522640.tif 000003
N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミドはWnt阻害剤である。式(1)の化合物は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる米国特許第8,252,812号（特許文献1）に開示されるように調製可能である。式(1)の化合物の調製のための代替的合成手順の必要性が存在する。そのような代替的合成手順が本明細書に開示される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第8,252,812号
【発明の概要】
【０００５】
概要
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法が、本明細書において提供される:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000005
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000006
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000007
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000008
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000009
またはその塩を調製する工程; および
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
【０００６】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000010
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法も本明細書において提供される:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000011
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000012
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000013
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000014
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000015
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000016
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
【０００７】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000017
またはその塩を調製するための方法が本明細書においてさらに提供される:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000018
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000019
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
2019522640.tif 000020
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000021
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000022
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000023
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
【０００８】
本開示はまた、以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000024
またはその塩を調製するための方法方法を提供する:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000025
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000026
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
2019522640.tif 000027
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000028
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000029
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000030
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。いくつかの態様では、TFAは未希釈TFAである。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約2:1〜約16:1である。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約7:1〜約9:1である。いくつかの態様では、TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比は約8:1である。
【０００９】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は温度約15℃〜約25℃で行われる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は温度約20℃で行われる。
【００１０】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は約2時間〜約7時間行われる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は約3時間〜約7時間行われる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は約2時間〜約4時間行われる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は約5時間行われる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は約3時間行われる。
【００１１】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩の脱保護は、第1の混合物を形成する工程; および第1の混合物に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第2の混合物を形成する工程を含む。いくつかの態様では、水を温度約5℃で加えて第2の混合物を形成する。いくつかの態様では、本方法は、第2の混合物を約0.5時間〜約1時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第2の混合物を約0.75時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第2の混合物を温度約0℃〜約10℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第2の混合物を温度約5℃で再スラリー化する工程を含む。
【００１２】
いくつかの態様では、本方法は、第2の混合物を濾過して濾液を供給する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、濾液に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第3の混合物を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、濾液に水を温度約5℃で加えて第3の混合物を形成する。いくつかの態様では、本方法は、第3の混合物を温度約5℃〜約15℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第3の混合物を温度約10℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第3の混合物を約1時間〜約2時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第3の混合物を約1.5時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第3の混合物を濾過して第1の残留固体を供給する工程をさらに含む。
【００１３】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、第1の残留固体にエタノールを加えて第4の混合物を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、第4の混合物を温度約25℃〜約35℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第4の混合物を温度約30℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第4の混合物を約2時間〜約4時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第4の混合物を約3時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第4の混合物を濾過して第2の残留固体を供給する工程を含む。
【００１４】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、第2の残留固体に水を加えて第5の混合物を形成する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第5の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第5の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第5の混合物を約0.5時間〜約1.5時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第5の混合物を約1時間再スラリー化する工程を含む。
【００１５】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、第5の混合物に塩基を加えて第6の混合物を形成する工程を含む。いくつかの態様では、塩基は炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびリン酸セシウムからなる群より選択される。いくつかの態様では、塩基は炭酸ナトリウムである。いくつかの態様では、本方法は、第6の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第6の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第6の混合物を約5時間〜約7時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第6の混合物を約6時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第6の混合物を濾過して第3の残留固体を供給する工程をさらに含む。
【００１６】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、第3の残留固体に水を加えて第7の混合物を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、第7の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第7の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第7の混合物を約5時間〜約8時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第7の混合物を約6.5時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第7の混合物を濾過して第4の残留固体を供給する工程をさらに含む。
【００１７】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、(a) 第4の残留固体に水を加えて第8の混合物を供給する工程; (b) 第8の混合物を再スラリー化する工程; および(c) 第8の混合物を濾過して第5の残留固体を供給する工程をさらに含む。いくつかの態様では、工程(a)〜(c)はさらに1回または複数回行われる。
【００１８】
本明細書において提供される方法のいくつかの態様では、本方法は、第5の残留固体にイソプロパノールを加えて第9の混合物を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、第9の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第9の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第9の混合物を約1時間〜約3時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第9の混合物を約2時間再スラリー化する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、第9の混合物を濾過して第6の残留固体を供給する工程をさらに含む。
【００１９】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000031
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される:
(a) 式(5)の化合物:
2019522640.tif 000032
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000033
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000034
またはその塩を調製する工程。
【００２０】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000035
またはその塩を調製するための方法が本明細書においてさらに提供される:
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000036
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000037
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
【００２１】
本開示はまた、以下の工程を含む、式(7)の化合物:
2019522640.tif 000038
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法を提供する: 
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000039
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000040
またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程。
【００２２】
以下の工程を含む、式(3)の化合物:
2019522640.tif 000041
式中、
R1は窒素保護基であり、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される: 
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000042
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。
【００２３】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000043
またはその塩を調製するための方法が本明細書においてさらに提供される: 
式(12)の化合物:
2019522640.tif 000044
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
【００２４】
本開示は、以下の工程を含む、薬学的組成物を調製するための方法を提供する: 
(i) 本明細書に記載のいずれかの方法により調製される式(1)の化合物:
2019522640.tif 000045
またはその塩と (ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
【００２５】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000046
の多形形態を調製するための方法も提供される: 
(a) 本明細書において提供されるいずれか1つの方法に従って式(1)の化合物を調製する工程; および
(b) 式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。いくつかの態様では、工程(b)は、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約50℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約30℃〜約35℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約10時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約58時間〜約80時間行われる。
【００２６】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む。
【００２７】
いくつかの態様では、再スラリー化は、メタノール、水、またはその混合物より選択される溶媒または溶媒混合物を含む。
【００２８】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【００２９】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000047
の多形形態を調製するための方法も提供される:
式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約50℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は温度約30℃〜約35℃で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約10時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約58時間〜約80時間行われる。いくつかの態様では、本方法は、多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む。
【００３０】
いくつかの態様では、再スラリー化は、メタノール、水、またはその混合物より選択される溶媒または溶媒混合物を含む。
【００３１】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１Ａ】図1A〜図1Dは、式(1)の化合物の多形形態1の走査図である。図1Aは、完全乾燥形態1のX線粉末回折走査図である。
【図１Ｂ】図1A〜図1Dは、式(1)の化合物の多形形態1の走査図である。図1Bは、形態1の示差走査熱量測定走査図である。
【図１Ｃ】図1A〜図1Dは、式(1)の化合物の多形形態1の走査図である。図1Cは、形態1の熱重量分析走査図である。
【図１Ｄ】図1A〜図1Dは、式(1)の化合物の多形形態1の走査図である。図1Dは、形態1の動的蒸気吸着走査図である。
【図２Ａ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Aは、完全乾燥形態2のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｂ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Bは、形態2の示差走査熱量測定走査図である。
【図２Ｃ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Cは、形態2の熱重量分析走査図である。
【図２Ｄ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Dは、完全乾燥形態2*のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｅ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Eは、形態2*の示差走査熱量測定走査図である。
【図２Ｆ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Fは、形態2*の熱重量分析走査図である。
【図２Ｇ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Gは、形態2**のX線粉末回折走査図である。
【図２Ｈ】図2A〜図2Hは、式(1)の化合物の多形形態2、2*、および2**の走査図である。図2Hは、形態2**の示差走査熱量測定走査図である。
【図３Ａ】図3A〜図3Cは、式(1)の化合物の多形形態3の走査図である。図3Aは、完全乾燥形態3のX線粉末回折走査図である。
【図３Ｂ】図3A〜図3Cは、式(1)の化合物の多形形態3の走査図である。図3Bは、形態3の示差走査熱量測定走査図である。
【図３Ｃ】図3A〜図3Cは、式(1)の化合物の多形形態3の走査図である。図3Cは、形態3の熱重量分析走査図である。
【図４Ａ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Aは、完全乾燥形態4のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｂ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Bは、形態4の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｃ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Cは、形態4の熱重量分析走査図である。
【図４Ｄ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Dは、完全乾燥形態4*のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｅ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Eは、形態4*の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｆ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Fは、形態4*の熱重量分析走査図である。
【図４Ｇ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Gは、形態4**のX線粉末回折走査図である。
【図４Ｈ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Hは、形態4**の示差走査熱量測定走査図である。
【図４Ｉ】図4A〜図4Iは、式(1)の化合物の多形形態4、4*、および4**の走査図である。図4Iは、形態4**の熱重量分析走査図である。
【図５Ａ】図5A〜図5Dは、式(1)の化合物の多形形態5および5*の走査図である。図5Aは、完全乾燥形態5のX線粉末回折走査図である。
【図５Ｂ】図5A〜図5Dは、式(1)の化合物の多形形態5および5*の走査図である。図5Bは、形態5の示差走査熱量測定走査図である。
【図５Ｃ】図5A〜図5Dは、式(1)の化合物の多形形態5および5*の走査図である。図5Cは、形態5の熱重量分析走査図である。
【図５Ｄ】図5A〜図5Dは、式(1)の化合物の多形形態5および5*の走査図である。図5Dは、形態5*のX線粉末回折走査図である。
【図６】図6Aおよび図6Bは、式(1)の化合物の多形形態6の走査図である。図6Aは、形態6のX線粉末回折走査図である。図6Bは、形態6の示差走査熱量測定走査図である。
【図７Ａ】図7A〜図7Cは、式(1)の化合物の多形形態7の走査図である。図7Aは、完全乾燥形態7のX線粉末回折走査図である。
【図７Ｂ】図7A〜図7Cは、式(1)の化合物の多形形態7の走査図である。図7Bは、形態7の示差走査熱量測定走査図である。
【図７Ｃ】図7A〜図7Cは、式(1)の化合物の多形形態7の走査図である。図7Cは、形態7の熱重量分析走査図である。
【図８Ａ】図8A〜図8Cは、式(1)の化合物の多形形態8の走査図である。図8Aは、完全乾燥形態8のX線粉末回折走査図である。
【図８Ｂ】図8A〜図8Cは、式(1)の化合物の多形形態8の走査図である。図8Bは、形態8の示差走査熱量測定走査図である。
【図８Ｃ】図8A〜図8Cは、式(1)の化合物の多形形態8の走査図である。図8Cは、形態8の熱重量分析走査図である。
【図９Ａ】図9A〜図9Dは、式(1)の化合物の多形形態9の走査図である。図9Aは、完全乾燥形態9のX線粉末回折走査図である。
【図９Ｂ】図9A〜図9Dは、式(1)の化合物の多形形態9の走査図である。図9Bは、形態9の示差走査熱量測定走査図である。
【図９Ｃ】図9A〜図9Dは、式(1)の化合物の多形形態9の走査図である。図9Cは、形態9の熱重量分析走査図である。
【図９Ｄ】図9A〜図9Dは、式(1)の化合物の多形形態9の走査図である。図9Dは、形態9の動的蒸気吸着走査図である。
【図１０Ａ】図10A〜図10Eは、式(1)の化合物の多形形態10および10*の走査図である。図10Aは、完全乾燥形態10のX線粉末回折走査図である。
【図１０Ｂ】図10A〜図10Eは、式(1)の化合物の多形形態10および10*の走査図である。図10Bは、形態10の示差走査熱量測定走査図である。
【図１０Ｃ】図10A〜図10Eは、式(1)の化合物の多形形態10および10*の走査図である。図10Cは、形態10の熱重量分析走査図である。
【図１０Ｄ】図10A〜図10Eは、式(1)の化合物の多形形態10および10*の走査図である。図10Dは、形態10*のX線粉末回折走査図である。
【図１０Ｅ】図10A〜図10Eは、式(1)の化合物の多形形態10および10*の走査図である。図10Eは、形態10*の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ａ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Aは、完全乾燥形態11のX線粉末回折走査図である。
【図１１Ｂ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Bは、形態11の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ｃ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Cは、形態11の熱重量分析走査図である。
【図１１Ｄ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Dは、完全乾燥形態11*のX線粉末回折走査図である。
【図１１Ｅ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Eは、形態11*の示差走査熱量測定走査図である。
【図１１Ｆ】図11A〜図11Fは、式(1)の化合物の多形形態11および11*の走査図である。図11Fは、形態11*の熱重量分析走査図である。
【図１２Ａ】図12A〜図12Cは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Aは、形態12のX線粉末回折走査図である。
【図１２Ｂ】図12A〜図12Cは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Bは、形態12の示差走査熱量測定走査図である。
【図１２Ｃ】図12A〜図12Cは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態12の走査図である。図12Cは、形態12の熱重量分析走査図である。
【図１３Ａ】図13A〜図13Dは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Aは、形態13のX線粉末回折走査図である。
【図１３Ｂ】図13A〜図13Dは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Bは、形態13の示差走査熱量測定走査図である。
【図１３Ｃ】図13A〜図13Dは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Cは、形態13の熱重量分析走査図である。
【図１３Ｄ】図13A〜図13Dは、式(1)の化合物の多形形態1の非化学量論的水和物の一例である形態13の走査図である。図13Dは、形態13の動的蒸気吸着走査図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
詳細な説明
1. 定義
明確にするために別々の態様において記載されている本開示の特定の特徴が、単一の態様において組み合わせで提供されてもよいことを理解されたい。逆に、簡潔にするために単一の態様において記載されている本開示の様々な特徴は、別々にまたは任意の好適な下位の組み合わせにおいて提供されてもよい。
【００３４】
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同一の意味を有する。本明細書において引用される用語について複数の定義が存在する場合には、別途記載のない限りこの節の定義が優先する。本明細書において引用されるすべての特許、出願、出願公開、および他の刊行物は、その全体が参照により組み入れられる。
【００３５】
「例えば」および「などの」という用語、ならびにそれらの文法的等価物は、別途明示しない限り、「それに限定されない」という語句が続くものと理解される。本明細書において使用される「約」という用語は、実験上の誤差による変動を示すように意図されている。本明細書において使用される単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈上別途明らかな指示がない限り、複数の参照対象を含む。
【００３６】
「塩」という用語は、化合物の任意のイオン形と1つまたは複数の対イオン種(カチオンおよび/またはアニオン)とを含む。塩はまた、双性イオン性化合物(すなわち、もう1つのカチオン種およびアニオン種を含む分子、例えば双性イオン性アミノ酸)を含む。塩に存在する対イオンとしては任意のカチオン種、アニオン種、または双性イオン種を挙げることができる。例示的なアニオンとしては塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、硫酸水素イオン、亜硫酸イオン、亜硫酸水素イオン、リン酸イオン、酸性リン酸イオン、過塩素酸イオン、塩素酸イオン、亜塩素酸イオン、次亜塩素酸イオン、過ヨウ素酸イオン、ヨウ素酸イオン、亜ヨウ素酸イオン、次亜ヨウ素酸イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、イソニコチン酸イオン、酢酸イオン、トリクロロ酢酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、乳酸イオン、サリチル酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、パントテン酸イオン、酒石酸水素イオン、アスコルビン酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、ゲンチシン酸イオン(gentisinate)、フマル酸イオン、グルコン酸イオン、グルクロン酸イオン、サッカリン酸イオン、ギ酸イオン、安息香酸イオン、グルタミン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、エタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、p-トルエンスルホン酸イオン、p-トリフルオロメチルベンゼンスルホン酸イオン、水酸化物イオン、アルミン酸イオン、およびホウ酸イオンが挙げられるがそれに限定されない。例示的なカチオンとしてはリチウム、ナトリウム、カリウム、およびセシウムなどの一価のアルカリ金属カチオン、ならびにベリリウム、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、およびバリウムなどの二価のアルカリ土類金属が挙げられるがそれに限定されない。金、銀、銅、および亜鉛などの遷移金属カチオン、ならびにアンモニウム塩などの非金属カチオンも挙げられる。
【００３７】
また、本明細書において提供される化合物は、中間体または最終化合物中に生じる元素のすべての同位体を含みうる。同位体は、同一の原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体としては水素、重水素、およびトリチウムが挙げられる。
【００３８】
本明細書において使用される「化合物」という用語は、図示される構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および同位体を含むように意図されている。1つの特定の互変異性形態としての名称または構造によって本明細書において同定される化合物は、別途指定しない限り、他の互変異性形態を含むように意図されている。
【００３９】
本明細書において使用される「多形」という用語は、結晶格子中の分子秩序の結果として異なる物理特性を有する同じ分子の結晶を意味する。単一化合物の多形は、互いに異なる1つまたは複数の化学特性、物理特性、機械特性、電気特性、熱力学特性、および/または生物特性を有する。多形が示す物理特性の差は、貯蔵安定性、圧縮性、密度(組成物および製剤の製造において重要)、溶解速度(バイオアベイラビリティを決定する上で重要な因子)、溶解度、融点、化学安定性、物理安定性、粉末流動性、水分吸着、圧密性、ならびに粒子の形態といった薬学的パラメータに影響しうる。安定性の差は、化学反応性の変化(例えば酸化の差。これにより、1つの多形で構成される剤形は別の多形で構成される剤形よりも速やかに変色する)もしくは機械的変化(例えば貯蔵時の結晶変化。このとき、動力学的に好ましい多形は熱力学的により安定な多形に変換される)、またはその両方の変化(例えば、1つの多形は別の多形よりも吸湿性が高い)により生じうる。溶解度/溶解の差の結果として、いくつかの転移は効力および/または毒性に影響する。さらに、結晶の物理特性は加工において重要でありうる。例えば、1つの多形は、溶媒和物を比較的形成しやすいことがあり、または、濾過することおよび洗浄して不純物を除去することが困難なことがある(すなわち、粒子形状および粒径分布が1つの多形と別の多形とで異なることがある)。「多形」は、化合物の非晶形を含まない。本明細書において使用される「非晶質」とは、化合物の固体形態または化合物の可溶化形態でありうる、化合物の非結晶形を意味する。例えば、「非晶質」とは、分子または外面の規則的に反復される配置を伴わない化合物を意味する。
【００４０】
本明細書において使用される「無水」という用語は、1重量%以下の水を有する式(1)の化合物の結晶形を意味する。例えば、0.5重量%以下、0.25重量%以下、または0.1重量%以下の水である。
【００４１】
本明細書において使用される「溶媒和物」という用語は、結晶格子が1つまたは複数の結晶化溶媒を含む、式(1)の化合物の結晶形、例えば該化合物の多形形態を意味する。
【００４２】
「非化学量論的水和物」という用語は、水を含むが、含水量の変動が結晶構造の有意な変化を生じさせない、式1の化合物の結晶形を意味する。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は、水分子が拡散可能な経路または網目を結晶構造全体にわたって有する式1の化合物の結晶形を意味しうる。非化学量論的水和物の乾燥中に、結晶網目を著しく妨害することなく相当な比率の水を除去することができ、続いて、結晶を再水和して最初の非化学量論的水和結晶形を得ることができる。化学量論的水和物とは異なり、非化学量論的水和物の脱水および再水和は相転移を伴わず、したがって、非化学量論的水和物のすべての水和状態は同じ結晶形を表す。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は最大約20重量%の水、例えば約20重量%、約19重量%、約18重量%、約17重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、約7重量%、約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%、約2重量%、または1重量%超の水を有しうる。いくつかの態様では、非化学量論的水和物は1重量%〜約20重量%の水、例えば1重量%〜約5重量%、1重量%〜約10重量%、1重量%〜約15重量%、約2重量%〜約5重量%、約2重量%〜約10重量%、約2重量%〜約15重量%、約2重量%〜約20重量%、約5重量%〜約10重量%、約5重量%〜約15重量%、約5重量%〜約20重量%、約10重量%〜約15重量%、約10重量%〜約20重量%、または約15重量%〜約20重量%の水を有しうる。
【００４３】
いくつかの態様では、非化学量論的水和物などの結晶形中の水の重量%はカール・フィッシャー滴定法により決定される。いくつかの態様では、結晶形はカール・フィッシャー滴定の前に乾燥している。
【００４４】
式(1)の化合物の多形を含む組成物に関して使用される場合の「純度」とは、言及される組成物中の式(1)の化合物の別の多形形態または非晶形に対する1つの特定の多形形態の割合を意味する。例えば、純度90%を有する多形形態1を含む組成物は、90重量部の形態1、ならびに10重量部の式(1)の化合物の他の多形形態および/または非晶形を含む。
【００４５】
本明細書で使用されるように、化合物または組成物が著しい量の1つまたは複数の他の成分を含まない場合、化合物または組成物は当該の他の成分を「実質的に含まない」。当該の成分としては、出発原料、残留溶媒、または、本明細書において提供される化合物および組成物の調製および/もしくは単離により生じうる任意の他の不純物を挙げることができる。いくつかの態様では、本明細書において提供される多形形態は他の多形形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、式(1)の化合物の特定の多形が存在する式(1)の化合物の少なくとも約95重量%を構成する場合、特定の多形は他の形態を「実質的に含まない」。いくつかの態様では、式(1)の化合物の特定の多形が存在する式(1)の化合物の少なくとも約97重量%、約98重量%、約99重量%、または約99.5重量%を構成する場合、特定の多形は他の形態を「実質的に含まない」。特定の態様では、水の量が式(1)の化合物の特定の多形の約2重量%以下、約1重量%以下、または約0.5重量%以下を構成する場合、多形は水を「実質的に含まない」。
【００４６】
本明細書で使用されるように、化合物の少なくとも約50重量%が所与の多形の形態である場合、化合物は当該の多形として「実質的に存在する」。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約60重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約70重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約80重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約90重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約95重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約96重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約97重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約98重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約99重量%は当該の多形の形態である。いくつかの態様では、化合物の少なくとも約99.5重量%は当該の多形の形態である。
【００４７】
いくつかの態様では、その塩ならびに非晶形および多形形態を含む、本明細書において提供される化合物は、実質的に単離されている。「実質的に単離されている」とは、化合物が形成または検出された環境から化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されていることを意味する。部分的分離としては例えば、本明細書において提供される化合物が濃縮された組成物を挙げることができる。実質的分離としては、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97%、または少なくとも約99重量%の本明細書において提供される化合物、あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を含む組成物を挙げることができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は当技術分野において日常的である。
【００４８】
本明細書において使用される「不活性雰囲気」という用語は、実質的に無酸素で主に非反応性ガスからなる環境を意味する。例示的な不活性雰囲気としては窒素雰囲気またはアルゴン雰囲気が挙げられる。
【００４９】
本明細書において、「薬学的に許容される」という語句は、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に好適であり、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、原料、組成物、および/または剤形を意味するように使用される。
【００５０】
本明細書において使用される「周囲温度」および「室温」または「RT」という用語は、当技術分野において理解されており、反応が行われる室内の温度に近い温度、例えば反応温度、例えば、温度約20℃〜約30℃、通常は約25℃を一般に意味する。
【００５１】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も本明細書において提供される。本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」とは、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することによって親化合物が修飾された、開示される化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩; カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩; などが挙げられるがそれに限定されない。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩としては、無毒の無機酸または有機酸から例えば形成される親化合物の従来の無毒の塩が挙げられる。本明細書において提供される化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から従来の化学的方法により合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と化学量論的量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒または両者の混合物中で反応させて調製することができ、いくつかの態様では、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはブタノール)またはアセトニトリル(ACN)のような非水性媒体を使用することができる。好適な塩のリストは、いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられるRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)に見ることができる。塩形態を調製するための従来の方法はHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, 2002に例えば記載されている。
【００５２】
2. 式(1)の化合物およびその中間体を調製するための方法
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000048
を調製するための方法が、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000049
式中、R1は窒素保護基であり、X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000050
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000051
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000052
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000053
またはその塩を調製する工程; および
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を調製する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【００５３】
本明細書において使用される「脱離基」という用語は、ヘテロリティック結合開裂において一対の電子と共に脱離する原子または原子群を意味する。脱離基は、強酸、例えばハロゲン化物(例えばフッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物)またはスルホン酸エステル(例えばメタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、4-メチルベンゼンスルホン酸エステル)の安定なアニオンでありうる。また、脱離基は、パラジウム触媒鈴木・宮浦クロスカップリング反応などのパラジウム触媒反応中にパラジウムへの酸化的付加を経ることが可能な、塩化物、臭化物、ヨウ化物、またはトリフルオロメタンスルホン酸エステル基などの基でありうる。
【００５４】
本明細書において使用される「窒素保護基」という用語は、窒素官能基(例えばアミン)を可逆的に保護可能な任意の基を意味する。好適な窒素保護基は、Protective Groups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, London and New York, 1973; Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P.G.M. Wuts, fourth edition, Wiley, New York, 2006; およびProtecting Groups, P.J. Kocienski, third edition, Thieme, New York, 2005などの標準的参考資料の関連する章に見ることができる。
【００５５】
窒素保護基の非限定的な例としてはアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル(Trt)、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルが挙げられる。
【００５６】
一例として、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態をスキーム1に示すように調製することができ、ここでX1、X2、およびR1は上記定義の通りである。
2019522640.tif 000054
【００５７】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は、パラジウム触媒、ニッケル触媒、スズ触媒、銅触媒、またはその組み合わせの存在下で行われる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われる。
【００５８】
本明細書において使用される「パラジウム触媒」という用語は、Pd(0)およびPd(II)などのパラジウムと、触媒が反応するために必要な任意の必須配位子とを含む、触媒を意味する。「パラジウム触媒」という用語は固体支持体上のパラジウム触媒も意味しうる。
【００５９】
本明細書において使用される「ニッケル触媒」という用語は、Ni(0)およびNi(II)などのニッケルと、触媒が反応するために必要な任意の必須配位子とを含む、触媒を意味する。「ニッケル触媒」という用語は固体支持体上のニッケル触媒も意味しうる。
【００６０】
本明細書において使用される「銅触媒」という用語は、Cu(0)およびCu(II)などの銅と、触媒が反応するために必要な任意の必須配位子とを含む、触媒を意味する。「銅触媒」という用語は固体支持体上の銅触媒も意味しうる。
【００６１】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応の前に、反応性のより高い中間体に変換することができる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応の前に、ホウ素化によって反応性のより高い中間体に変換することができる。
【００６２】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3、元素硫黄、またはその組み合わせの存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3の存在下で行われる。Na2SO3は粉砕Na2SO3でありうる。例えば、粉砕Na2SO3は粒径約100ミクロン〜約300ミクロンまたは約150ミクロン〜約250ミクロンを有しうる。いくつかの態様では、粉砕Na2SO3は粒径約150ミクロン〜約250ミクロンを有する。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はSO2の存在下で行われる。
【００６３】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、有機溶媒はN-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、n-ブタノール、またはその組み合わせである。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる。
【００６４】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【００６５】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、約100℃〜約120℃、または約110℃〜約115℃で行われる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約100℃、105℃、110℃、115℃、または約120℃で行われる。
【００６６】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間〜約10時間または約7時間〜約9時間行われる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、または約10時間行われる。
【００６７】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃または約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる。
【００６８】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む。
【００６９】
化合物の塩を調製することは、例えば化合物と酸とを反応させて化合物の遊離塩基形態から化合物の塩を調製すること、または、アニオン交換によって別の塩からそれを調製することを含みうる。
【００７０】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む。
【００７１】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、有機溶媒はベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素、またはヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒である。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む。
【００７２】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物の塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【００７３】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の化合物の遊離塩基形態をヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒中に析出させる工程。
【００７４】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物のシュウ酸塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【００７５】
いくつかの態様では、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を単離する。いくつかの態様では、式(7)の化合物またはその塩は純度約90%超、92%超、94%超、96%超、98%超、または約99%超で単離される。いくつかの態様では、式(7)の化合物またはその塩は純度約99%超で単離される。いくつかの態様では、純度はクロマトグラフィーにより確定される。いくつかの態様では、純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により確定される。
【００７６】
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000055
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000056
式中、R1は窒素保護基であり、X1はハロゲン化物またはスルホン酸エステル(例えば-Cl、-Br、-I、または-OTf)である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000057
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000058
式中、X2はハロゲン化物またはスルホン酸エステル(例えば-Cl、-Br、-I、または-OTf)である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000059
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000060
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000061
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【００７７】
いくつかの態様では、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態をスキーム2に示すように調製することができ、ここでX1、X2、A、およびR1は上記定義の通りである。
2019522640.tif 000062
【００７８】
いくつかの態様では、窒素保護基はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルである。いくつかの態様では、窒素保護基はトリチル(トリフェニルメチル)基である。
【００７９】
いくつかの態様では、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される。いくつかの態様では、X1は-OTfである。
【００８０】
いくつかの態様では、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される。いくつかの態様では、X2は-OTfである。
【００８１】
いくつかの態様では、窒素保護基はテトラヒドロピラン-2-イルではない。
【００８２】
いくつかの態様では、Aは以下からなる群より選択される:
2019522640.tif 000063
式中、波線はAの結合点を示す。
【００８３】
いくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000064
である。
【００８４】
いくつかの態様では、X1は-Brである。いくつかの態様では、X1は-Iである。いくつかの態様では、X1は-Iではない。
【００８５】
いくつかの態様では、X2は-Brである。いくつかの態様では、X2は-Iである。いくつかの態様では、X2は-Iではない。
【００８６】
式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。パラジウム触媒はPd(0)触媒でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl2である。
【００８７】
いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1である。パラジウム触媒 対 式(2)の化合物のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物のモル当量比は0.03:1である。
【００８８】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物を調製する工程はN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルアセトアミド、またはその組み合わせの存在下で行われる。
【００８９】
式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃、約85℃〜約100℃、または約90℃〜約95℃で行われうる。例えば、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、または約110℃で行われうる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約92℃で行われる。
【００９０】
式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物を調製する工程は約10時間〜約25時間または約16時間〜約20時間行われうる。例えば、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は約10時間、11時間、12時間、13時間、14時間、15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、または約25時間行われうる。いくつかの態様では、期間は約15時間〜約25時間である。
【００９１】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩とホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる。
【００９２】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩および式(4)またはその塩から式(5)の化合物またはその塩を調製するために、鈴木・宮浦クロスカップリング反応が使用される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(PPh3)4である。
【００９３】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1でありうる。パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(3)の化合物のモル当量比は0.03:1である。
【００９４】
式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応は塩基の存在下で行われうる。いくつかの態様では、塩基はNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される。いくつかの態様では、塩基はK3PO4である。塩基 対 式(4)の化合物の比は約0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3.0:1、4:1、または約5:1でありうる。いくつかの態様では、塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比は約3.0:1である。
【００９５】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、有機溶媒はトルエン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)、およびジメトキシエタン、またはその組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサンの存在下で行われる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサン、DMA、THF、ジメトキシエタン、またはその組み合わせ、および水の存在下で行われる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサンおよび水の存在下で行われる。
【００９６】
いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【００９７】
いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約70℃〜約110℃、80℃〜約100℃、または約85℃〜約95℃で行われる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、または約110℃で行われる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約90℃で行われる。
【００９８】
いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は約1時間〜約5時間または約2時間〜約3時間行われる。例えば、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は約1時間、2時間、3時間、4時間、または約5時間行われうる。
【００９９】
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われうる。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる。
【０１００】
いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む。
【０１０１】
いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む。
【０１０２】
いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物と式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含みうる。
【０１０３】
いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、非極性有機溶媒はベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素、またはヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒である。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む。
【０１０４】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、(a) 式(5)の化合物を析出させる工程; (b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物の塩を調製する工程; (c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態を析出させる工程。
【０１０５】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程; (b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程; (c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。いくつかの態様では、非極性有機溶媒は脂肪族有機溶媒である。いくつかの態様では、脂肪族有機溶媒はヘキサン、ヘプタン、およびオクタンからなる群より選択される。
【０１０６】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程; (b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程; (c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【０１０７】
いくつかの態様では、式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を単離する。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩は純度約90%超、92%超、94%超、96%超、98%超、または約99%超で単離される。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩は純度約98%超で単離されうる。いくつかの態様では、純度はクロマトグラフィーにより確定される。いくつかの態様では、純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により確定される。
【０１０８】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3、元素硫黄、またはその組み合わせの存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3の存在下で行われる。Na2SO3は粉砕Na2SO3でありうる。例えば、粉砕Na2SO3は粒径約100ミクロン〜約300ミクロンを有しうる。いくつかの態様では、粉砕Na2SO3は粒径約150ミクロン〜約250ミクロンを有する。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はSO2の存在下で行われる。
【０１０９】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、有機溶媒はN-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、n-ブタノール、またはその組み合わせからなる群より選択される。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる。
【０１１０】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【０１１１】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、約100℃〜約120℃、または約110℃〜約115℃で行われる。例えば、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約100℃、105℃、110℃、115℃、または約120℃で行われうる。
【０１１２】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間〜約10時間または約7時間〜約9時間行われる。例えば、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、または約10時間行われうる。
【０１１３】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、例えば約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる。
【０１１４】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む。
【０１１５】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む。
【０１１６】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を析出させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、非極性有機溶媒はベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素、またはヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒である。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む。
【０１１７】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物の塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【０１１８】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の化合物の遊離塩基形態をヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒中に析出させる工程。
【０１１９】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程; (b) 式(7)の化合物のシュウ酸塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【０１２０】
いくつかの態様では、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を単離する。いくつかの態様では、式(7)の化合物またはその塩は純度約90%超、92%超、94%超、96%超、98%超、または約99%超で単離される。いくつかの態様では、式(7)の化合物またはその塩は純度約99%超で単離される。いくつかの態様では、純度はクロマトグラフィーにより確定される。いくつかの態様では、純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により確定される。
【０１２１】
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000065
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000066
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000067
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
2019522640.tif 000068
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000069
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000070
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000071
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程。
【０１２２】
いくつかの態様では、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態をスキーム3に示すように調製する。
2019522640.tif 000072
【０１２３】
いくつかの態様では、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択されうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl2である。
【０１２４】
パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1でありうる。パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は0.03:1である。
【０１２５】
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃、約85℃〜約100℃、または約90℃〜約95℃で行われうる。例えば、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、または約110℃で行われうる。いくつかの態様では、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約92℃で行われる。
【０１２６】
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は約15時間〜約25時間または約16時間〜約20時間行われうる。例えば、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は約15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、または約25時間行われうる。
【０１２７】
いくつかの態様では、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる。いくつかの態様では、式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる。
【０１２８】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩および式(10)またはその塩から式(11)の化合物またはその塩を調製するために、鈴木・宮浦クロスカップリング反応が使用される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(PPh3)4である。
【０１２９】
パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1でありうる。パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は0.03:1である。
【０１３０】
いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は塩基の存在下で行われる。塩基はNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択されうる。いくつかの態様では、塩基はK3PO4である。
【０１３１】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われうる。例えば、有機溶媒はトルエン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトン、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、ジメチルアセトアミド(DMA)、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、またはその組み合わせでありうる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサンの存在下で行われる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサン、DMA、THF、ジメトキシエタン、またはその組み合わせ、および水の存在下で行われる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は1,4-ジオキサンおよび水の存在下で行われる。
【０１３２】
いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【０１３３】
いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約70℃〜約110℃、80℃〜約100℃、または約85℃〜約95℃で行われる。例えば、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約70℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、または約110℃で行われうる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約90℃で行われる。
【０１３４】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われうる。いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる。
【０１３５】
いくつかの態様では、式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程は、不活性雰囲気下、パラジウム触媒および塩基の存在下で行われ、温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる。
【０１３６】
いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む。
【０１３７】
いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む。
【０１３８】
いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む。
【０１３９】
いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、非極性有機溶媒はベンゼン、トルエン、およびキシレンなどの芳香族炭化水素、またはヘキサン、ヘプタン、およびオクタンなどの脂肪族有機溶媒である。いくつかの態様では、本方法は、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む。
【０１４０】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程; (b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物の塩を調製する工程; (c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【０１４１】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程; (b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程; (c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【０１４２】
いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を単離する。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩は純度約90%超、92%超、94%超、96%超、98%超、または約99%超で単離される。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩は純度約98%超で単離される。いくつかの態様では、純度はクロマトグラフィーにより確定される。いくつかの態様では、純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により確定される。
【０１４３】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3、元素硫黄、またはその組み合わせの存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3の存在下で行われる。Na2SO3は粉砕Na2SO3でありうる。例えば、粉砕Na2SO3は粒径約100ミクロン〜約300ミクロンまたは約150ミクロン〜約250ミクロンを有しうる。いくつかの態様では、粉砕Na2SO3は粒径約150ミクロン〜約250ミクロンを有する。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程はSO2の存在下で行われる。
【０１４４】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、有機溶媒はN-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、n-ブタノール、またはその組み合わせである。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程はN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる。
【０１４５】
いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【０１４６】
いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約100℃〜約120℃または約110℃〜約115℃で行われる。例えば、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約100℃、105℃、110℃、115℃、または約120℃で行われうる。
【０１４７】
いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間〜約10時間または約7時間〜約9時間行われる。例えば、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、または約10時間行われうる。
【０１４８】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、例えば100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われうる。いくつかの態様では、式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる。
【０１４９】
いくつかの態様では、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩、クエン酸塩、または酢酸塩を調製する工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む。
【０１５０】
いくつかの態様では、本方法は、式(12)の化合物を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む。
【０１５１】
いくつかの態様では、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む。例えば、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を有機溶媒中に析出させる工程をさらに含みうる。いくつかの態様では、本方法は、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む。
【０１５２】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(12)の化合物の塩を調製する工程; (b) 式(12)の化合物の塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【０１５３】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む: 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、(a) 式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程; (b) 式(12)の化合物のシュウ酸塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【０１５４】
いくつかの態様では、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を単離する。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩は純度約90%超、92%超、94%超、96%超、98%超、または約99%超で単離される。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩は純度約99%超で単離される。いくつかの態様では、純度はクロマトグラフィーにより確定される。いくつかの態様では、純度は高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析により確定される。
【０１５５】
いくつかの態様では、本方法は、化合物(14):
2019522640.tif 000073
またはその塩をトリチル基で保護する工程を含む方法により式(8)の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む。本方法は以下の工程をさらに含みうる: 
化合物(13):
2019522640.tif 000074
を亜硝酸ナトリウムと反応させて式(14)の化合物:
2019522640.tif 000075
またはその塩を調製することにより化合物(13)またはその塩から化合物(14)を調製する工程。
【０１５６】
いくつかの態様では、本方法は、以下の工程を含む方法により式(8)の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む: 
(i) 式(13)の化合物:
2019522640.tif 000076
またはその塩を亜硝酸塩と反応させて式(14)の化合物:
2019522640.tif 000077
またはその塩を調製する工程; および
(ii) 式(14)の化合物またはその塩をトリチル基で保護して式(8)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、亜硝酸塩は亜硝酸ナトリウム、亜硝酸銀、亜硝酸カルシウム、および亜硝酸カリウムからなる群より選択される。
【０１５７】
例えば、式(8)の化合物またはその塩をスキーム4に示すように調製することができる。
2019522640.tif 000078
【０１５８】
いくつかの態様では、本方法は、以下の工程を含む方法により式(10)の化合物を調製する工程をさらに含む:
(i) 式(15)の化合物:
2019522640.tif 000079
またはその塩を式(20)の化合物:
2019522640.tif 000080
式中、X3は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(10)の化合物またはその塩を調製する工程。
【０１５９】
例えば、式(10)の化合物をスキーム5に示すように調製することができる。
2019522640.tif 000081
【０１６０】
いくつかの態様では、X3はハロゲン化物でありうる。いくつかの態様では、X3は-Clである。例えば、式(20)の化合物は塩化イソバレリル(すなわち、X3が-Clである)でありうる。
【０１６１】
式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比は少なくとも1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、または少なくとも1:2でありうる。式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比は約1:1、1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.5、または約1:2でありうる。いくつかの態様では、式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比は約1:1.3である。
【０１６２】
いくつかの態様では、式(6)の化合物またはその塩は、以下の工程を含む方法により調製される: 
(i) 式(16)の化合物:
2019522640.tif 000082
またはその塩をBr2と反応させて式(17)の化合物:
2019522640.tif 000083
またはその塩を調製する工程;
(ii) 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物:
2019522640.tif 000084
またはその塩と反応させて式(19)の化合物:
2019522640.tif 000085
またはその塩を調製する工程; および
(iii) 式(19)の化合物またはその塩のニトロ基を選択的に還元して式(6)の化合物またはその塩を調製する工程。
【０１６３】
例えば、式(6)の化合物またはその塩をスキーム6に示すように調製することができる。
2019522640.tif 000086
【０１６４】
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。いくつかの態様では、式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程は、パラジウム触媒をさらに含み、かつN2雰囲気下で行われる。
【０１６５】
いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程は酸の存在下で行われる。いくつかの態様では、酸はTFAである。TFAは未希釈TFAでありうる。いくつかの態様では、式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程は水素化分解により実現される。
【０１６６】
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000087
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000088
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000089
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
2019522640.tif 000090
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000091
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000092
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000093
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程であって、式(12)の化合物とTFAと反応させることを含む、工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【０１６７】
いくつかの態様では、Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1である。例えば、Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1でありうる。Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩の比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.03:1である。
【０１６８】
いくつかの態様では、Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1である。例えば、Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1でありうる。Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩の比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.03:1である。
【０１６９】
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000094
を調製するための方法が、本明細書においてさらに提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000095
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000096
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000097
またはその塩を調製する工程。
【０１７０】
いくつかの態様では、窒素保護基はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルである。いくつかの態様では、窒素保護基はトリチル基である。
【０１７１】
いくつかの態様では、窒素保護基はテトラヒドロピラン-2-イルではない。
【０１７２】
いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して、その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000098
を調製する工程をさらに含む。
【０１７３】
いくつかの態様では、窒素保護基はトリチル基であり、式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程は、式(7)の化合物またはその塩をTFAと反応させることを含む。
【０１７４】
その塩ならびに非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物:
2019522640.tif 000099
を調製するための方法も、本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000100
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000101
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
【０１７５】
いくつかの態様では、窒素保護基はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される。いくつかの態様では、窒素保護基はトリチルである。
【０１７６】
いくつかの態様では、窒素保護基はテトラヒドロピラン-2-イルではない。
【０１７７】
いくつかの態様では、Aは、
2019522640.tif 000102
からなる群より選択される。
【０１７８】
いくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000103
である。
【０１７９】
いくつかの態様では、X1は-Brである。いくつかの態様では、X1は-Iである。
【０１８０】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。パラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択されうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl2である。
【０１８１】
いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1である。パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は0.03:1である。
【０１８２】
いくつかの態様では、本方法は、式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む。
【０１８３】
いくつかの態様では、本方法は以下の工程をさらに含む: 
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000104
式中、X2は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000105
またはその塩を調製する工程。
【０１８４】
いくつかの態様では、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される。いくつかの態様では、X2は-Brである。
【０１８５】
いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われる。パラジウム触媒はPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択されうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(PPh3)4である。
【０１８６】
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1でありうる。パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比は0.03:1である。
【０１８７】
いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応は塩基の存在下で行われる。塩基はNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択されうる。いくつかの態様では、塩基はK3PO4である。塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比は約0.5:1、1:1、1.5:1、2:1、3.0:1、4:1、または約5:1でありうる。いくつかの態様では、塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比は約3.0:1である。いくつかの態様では、K3PO4 対 式(4)の化合物またはその塩の比は約3.0:1である。
【０１８８】
式(7)の化合物:
2019522640.tif 000106
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000107
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000108
またはその塩と反応させて式(7)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(7)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(5)の化合物と式(6)の化合物との反応を酸の存在下で行う工程を含む。いくつかの態様では、酸は塩酸(HCl)である。いくつかの態様では、最大1モル当量の酸(式(6)の化合物に対して)を加える。
【０１８９】
いくつかの態様では、窒素保護基はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される。いくつかの態様では、窒素保護基はトリチルである。
【０１９０】
いくつかの態様では、窒素保護基はテトラヒドロピラン-2-イルではない。
【０１９１】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3、元素硫黄、またはその組み合わせの存在下で行われる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はNa2SO3の存在下で行われる。いくつかの態様では、Na2SO3は粉砕Na2SO3である。例えば、粉砕Na2SO3は粒径約100ミクロン〜約300ミクロンまたは約150ミクロン〜約250ミクロンを有しうる。いくつかの態様では、粉砕Na2SO3は粒径約150ミクロン〜約250ミクロンを有する。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はSO2の存在下で行われる。
【０１９２】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は有機溶媒の存在下で行われる。いくつかの態様では、有機溶媒はN-メチル-2-ピロリドン、ジメチルアセトアミド、n-ブタノール、またはその組み合わせである。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる。
【０１９３】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は不活性雰囲気下で行われる。例えば、不活性雰囲気は窒素(N2)雰囲気またはアルゴン雰囲気でありうる。いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程はN2雰囲気下で行われる。
【０１９４】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、約100℃〜約120℃、または約110℃〜約115℃で行われる。例えば、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物を調製する工程は温度約100℃、105℃、110℃、115℃、または約120℃で行われうる。
【０１９５】
いくつかの態様では、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間〜約10時間または約7時間〜約9時間行われる。例えば、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は約5時間、6時間、7時間、8時間、9時間、または約10時間行われうる。
【０１９６】
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約75℃〜約150℃、約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われうる。例えば、式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われうる。
【０１９７】
式(3)の化合物:
2019522640.tif 000109
式中、R1は窒素保護基であり、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000110
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される。
【０１９８】
いくつかの態様では、窒素保護基はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される。
【０１９９】
いくつかの態様では、窒素保護基はトリチル基である。
【０２００】
いくつかの態様では、窒素保護基はテトラヒドロピラン-2-イルではない。
【０２０１】
いくつかの態様では、Aは以下からなる群より選択される:
2019522640.tif 000111
式中、波線はAの結合点を示す。
【０２０２】
いくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000112
である。
【０２０３】
いくつかの態様では、X1は-Brである。いくつかの態様では、X1は-Iである。いくつかの態様では、X1は-Iではない。
【０２０４】
いくつかの態様では、X2は-Brである。いくつかの態様では、X2は-Iである。いくつかの態様では、X2は-Iではない。
【０２０５】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程はパラジウム触媒の存在下で行われうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(0)触媒である。いくつかの態様では、パラジウム触媒は酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される。いくつかの態様では、パラジウム触媒はPd(dppf)Cl2である。
【０２０６】
いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1〜約0.1:1または約0.02:1〜約0.5:1である。パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は約0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.04:1、0.05:1、または約0.1:1でありうる。いくつかの態様では、パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比は0.03:1である。
【０２０７】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃、約85℃〜約100℃、または約90℃〜約95℃で行われる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物を調製する工程は温度約80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、または約110℃で行われる。式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約92℃で行われうる。
【０２０８】
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は約15時間〜約25時間または約16時間〜約20時間行われうる。例えば、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物を調製する工程は約15時間、16時間、17時間、18時間、19時間、20時間、21時間、22時間、23時間、24時間、または約25時間行われうる。
【０２０９】
いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われうる。いくつかの態様では、式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程は温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる。
【０２１０】
いくつかの態様では、本方法は、式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む。いくつかの態様では、式(3)の化合物またはその塩を濾過により単離する。
【０２１１】
式(4)の化合物:
2019522640.tif 000113
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(21)の化合物:
2019522640.tif 000114
式中、X2は上記定義の通りである;
またはその塩を式(22)の化合物:
2019522640.tif 000115
式中、X4は脱離基である;
と反応させて式(4)の化合物またはその塩を調製する工程。いくつかの態様では、脱離基はハロゲン化物または活性化エステルである。
【０２１２】
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000116
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(3)の化合物:
2019522640.tif 000117
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000118
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物を調製する工程。
【０２１３】
式(1)の化合物:
2019522640.tif 000119
あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を調製するための方法も本明細書において提供される。本方法は以下の工程を含む: 
式(12)の化合物:
2019522640.tif 000120
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の塩を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を形成する工程をさらに含む。いくつかの態様では、多形は形態1である。いくつかの態様では、多形は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【０２１４】
式(1)の化合物:
2019522640.tif 000121
の多形形態を調製するための方法も本明細書において提供される。
本方法は以下の工程を含む: 
式(12)の化合物:
2019522640.tif 000122
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程、および式(1)の化合物の多形形態を調製する工程。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は形態1である。いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
【０２１５】
いくつかの態様では、式(12)の化合物を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程は、式(12)の化合物をTFAと反応させて式(1)の化合物を供給することを含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物の多形形態を調製する工程をさらに含む。いくつかの態様では、本方法は、式(1)の化合物を多形形態に変換する工程を含む。いくつかの態様では、本方法は、式(I)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、式(1)の化合物の多形形態を残留固体として生じさせる工程を含む。いくつかの態様では、組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２１６】
その塩を含む、本明細書において提供される化合物および中間体は、公知の有機合成技術を使用して調製することができ、数多くのありうる合成経路のいずれかに従って合成することができる。
【０２１７】
本明細書において提供される化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択可能である好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲でありうる温度で、出発原料(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性でありうる。所与の反応は1つの溶媒中または2つ以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応に応じて、特定の反応に好適な溶媒を当業者が選択することができる。
【０２１８】
本明細書において提供される化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を包含しうる。保護基の化学反応はProtecting Group Chemistry, 1st Ed., Oxford University Press, 2000; March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Ed., Wiley-Interscience Publication, 2006; およびPeturssion, S. et al., "Protecting Groups in Carbohydrate Chemistry," J. Chem. Educ., 74(11), 1297 (1997)に例えば見ることができる(いずれも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)。
【０２１９】
反応は、当技術分野において公知である任意の好適な方法に従ってモニタリングすることができる。例えば、生成物形成を、核磁気共鳴分光法(例えば1Hもしくは13C)、赤外分光法、分光光度法(例えば紫外可視)、質量分析などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、もしくは薄層クロマトグラフィー(TLC)などのクロマトグラフィー法によってモニタリングすることができる。化合物を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)("Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization" K.F. Blom, et al., J. Combi. Chem. 6(6), 874 (2004)、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる)および順相シリカクロマトグラフィーを含む種々の方法によって当業者が精製することができる。
【０２２０】
いくつかの態様では、式20の化合物:
2019522640.tif 000123
式中、X3は-Cl、-Br、-I、-OH、および
2019522640.tif 000124
からなる群より選択され; ここで各R2は独立してアルキルまたはシクロアルキルより選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２２１】
式20のいくつかの態様では、X3はClである。
【０２２２】
いくつかの態様では、式20の化合物またはその薬学的に許容される塩は式22の構造:
2019522640.tif 000125
を有する。
【０２２３】
いくつかの態様では、式21の化合物:
2019522640.tif 000126
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２２４】
式21のいくつかの態様では、X2はBrである。
【０２２５】
いくつかの態様では、式21の化合物またはその薬学的に許容される塩は式15の構造:
2019522640.tif 000127
を有する。
【０２２６】
いくつかの態様では、式4の化合物:
2019522640.tif 000128
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２２７】
式4のいくつかの態様では、X2はBrである。
【０２２８】
いくつかの態様では、式4の化合物またはその薬学的に許容される塩は式10の構造:
2019522640.tif 000129
を有する。
【０２２９】
いくつかの態様では、式23の化合物:
2019522640.tif 000130
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２３０】
式23のいくつかの態様では、X2はBrである。
【０２３１】
いくつかの態様では、式23の化合物またはその薬学的に許容される塩は式17の構造:
2019522640.tif 000131
を有する。
【０２３２】
いくつかの態様では、式24の化合物:
2019522640.tif 000132
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２３３】
式24のいくつかの態様では、Aは以下からなる群より選択される:
2019522640.tif 000133
式中、波線はAの結合点を示す。
【０２３４】
式24のいくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000134
である。
【０２３５】
式24のいくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000135
である。
【０２３６】
いくつかの態様では、式24の化合物またはその薬学的に許容される塩は式18の構造:
2019522640.tif 000136
を有する。
【０２３７】
いくつかの態様では、式2の化合物:
2019522640.tif 000137
式中、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され;
R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２３８】
式2のいくつかの態様では、X1はBrである。
【０２３９】
式2のいくつかの態様では、R1はトリチル基である。
【０２４０】
いくつかの態様では、式2の化合物またはその薬学的に許容される塩は式8の構造:
2019522640.tif 000138
を有する。
【０２４１】
いくつかの態様では、式3の化合物:
2019522640.tif 000139
式中、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択され;
R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２４２】
式3のいくつかの態様では、Aは以下からなる群より選択される:
2019522640.tif 000140
式中、波線はAの結合点を示す。
【０２４３】
式3のいくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000141
である。
【０２４４】
式3のいくつかの態様では、Aは
2019522640.tif 000142
である。
【０２４５】
式3のいくつかの態様では、R1はトリチル基である。
【０２４６】
いくつかの態様では、式3の化合物またはその薬学的に許容される塩は式9の構造:
2019522640.tif 000143
を有する。
【０２４７】
いくつかの態様では、式5の化合物:
2019522640.tif 000144
式中、R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２４８】
式5のいくつかの態様では、R1はトリチル基である。
【０２４９】
いくつかの態様では、式5の化合物またはその薬学的に許容される塩は式11の構造:
2019522640.tif 000145
を有する。
【０２５０】
いくつかの態様では、式7の化合物:
2019522640.tif 000146
式中、R1はアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される;
またはその薬学的に許容される塩が本明細書において提供される。
【０２５１】
式7のいくつかの態様では、R1はトリチル基である。
【０２５２】
いくつかの態様では、式7の化合物またはその薬学的に許容される塩は式12の構造:
2019522640.tif 000147
を有する。
【０２５３】
3. 式(1)の化合物の多形形態を調製するための方法
式(1)の化合物:
2019522640.tif 000148
の多形形態を調製するための方法が提供される。
【０２５４】
式(1)の化合物の多形形態としては、例えば、多形形態1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、および13を例えば含む、式(1)の化合物の溶媒和物、水和物、非化学量論的水和物、および非溶媒和形態が挙げられる。
【０２５５】
1つの当該の多形は、形態1として知られる多形である。形態1は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、および18.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるX線粉末回折(XRPDまたはXRD)パターンを有する。いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、12.4±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、および19.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態1は、少なくとも°2θ値6.8±0.2、9.3±0.2、12.4±0.2、13.9±0.2、14.5±0.2、16.5±0.2、18.5±0.2、19.2±0.2、20.3±0.2、および24.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２５６】
いくつかの態様では、多形形態1を含む組成物は実質的に純粋でありうる。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態を含む。例えば、本組成物は14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る、式(1)の化合物の他の無水形態を含みうる。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の多形形態9を含む。例えば、本組成物は14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る形態9の多形を含みうる。いくつかの態様では、本組成物は約15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15重量%未満の形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。いくつかの態様では、本組成物は1重量%未満の水を含む。
【０２５７】
いくつかの態様では、多形形態1は、吸着水に関する示差走査熱量測定(DSC)により測定される約50〜100℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態1は、約270〜290℃、例えば約280℃で観察される結晶化現象を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２５８】
いくつかの態様では、多形形態1は、融点約363℃を有する多形形態9へと再結晶する。いくつかの態様では、多形形態1は、約100℃の前に、例えば約39℃〜約100℃で、熱重量分析(TGA)により測定される総質量損失約0.33%を経る。
【０２５９】
多形形態1を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を乾燥させて多形形態1を生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態1を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温(RT)で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２６０】
いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態1を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、式(1)の化合物は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、溶媒はメタノールである。いくつかの態様では、溶媒はトルエンである。いくつかの態様では、溶媒はヘプタンである。いくつかの態様では、溶媒はジクロロメタン(DCM)である。いくつかの態様では、溶媒は水である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とアセトニトリル、メタノール、酢酸エチル(EA)、メチルtert-ブチルエーテル(MtBE)、イソプロピルアルコール(IPAc)、酢酸メチル(MA)、メチルイソブチルケトン(MIBK)、DCM、酢酸n-ブチル、ヘプタン、トルエン、またはn-ブタノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２６１】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。いくつかの態様では、例えば、RH 30%超で、形態1は水を容易に吸着し、6.8±0.2から6.2±0.2への、および12.6±0.2から11±0.2への、形態1ピークの特徴的なシフトを示す。いくつかの態様では、形態1の非化学量論的水和物は最大約20重量%の水を含む。例えば、最大約20重量%、約19重量%、約18重量%、約17重量%、約16重量%、約15重量%、約14重量%、約13重量%、約12重量%、約11重量%、約10重量%、約9重量%、約8重量%、約7重量%、約6重量%、約5重量%、約4重量%、約3重量%、約2重量%、または1重量%を上回る水である。いくつかの態様では、形態1の非化学量論的水和物は1〜約20重量%の水、例えば1重量%〜約10重量%、約5重量%〜約15重量%、約10重量%〜約20重量%、1重量%〜約5重量%、約5重量%〜約10重量%、約10重量%〜約15重量%、約15重量%〜約20重量%、または約17重量%〜約20重量%の水を有する。
【０２６２】
いくつかの態様では、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物を含む組成物は、実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態(例えば式(1)の化合物の無水形態)を含む。いくつかの態様では、本組成物は、20重量%未満の°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、および21.1±0.2にピークを含むX線粉末回折パターンを有する多形形態9を含む。例えば、本組成物は15重量%未満の形態9、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る形態9の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14%未満、13%未満、12%未満、11%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満、6%未満、5%未満、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２６３】
多形形態1の非化学量論的水和物の一例は形態12と呼ばれる。
【０２６４】
一態様では、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、11.0±0.2、および18.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する多形形態12が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、および19.7±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態12は、少なくとも°2θ位置6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、16.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２６５】
いくつかの態様では、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す多形形態12が、本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態12は約283℃での発熱を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２６６】
いくつかの態様では、融点約364℃を有する多形形態12が本明細書において提供される。いくつかの態様では、多形形態12は、約100℃の前に、例えば約30℃〜約100℃で、TGAにより測定される約1.4%の重量減少を経る。
【０２６７】
多形形態1の非化学量論的水和物の別の例は形態13と呼ばれる。
【０２６８】
一態様では、多形形態13は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、11.0±0.2、および18.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、および19.7±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態13は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、9.2±0.2、11.0±0.2、15.6±0.2、16.1±0.2、18.4±0.2、19.7±0.2、20.8±0.2、24.4±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２６９】
いくつかの態様では、多形形態13は、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態13は約265〜285℃、例えば約278℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２７０】
いくつかの態様では、多形形態13は、融点約363℃を有する。いくつかの態様では、多形形態13は、約100℃の前に、TGAにより測定される約1.9%の重量減少を経る。
【０２７１】
多形形態1の非化学量論的水和物を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(I)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態1の非化学量論的水和物を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、式(I)の化合物を含む組成物は、多形形態1の非化学量論的水和物と形態1との混合物である。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２７２】
いくつかの態様では、本方法は、多形形態1の非化学量論的水和物と形態1との混合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態1の非化学量論的水和物を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とアセトニトリル、メタノール、MtBE、MA、MIBK、DCM、IPAc、酢酸n-ブチル、ヘプタン、トルエン、またはn-ブタノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０２７３】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態2として知られる多形である。形態2は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、21.5±0.2、および22.0±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、18.9±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、および24.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、14.1±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2、および26.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態2は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、10.4±0.2、14.1±0.2、17.6±0.2、18.9±0.2、19.2±0.2、21.5±0.2、22.0±0.2、24.2±0.2、および26.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２７４】
いくつかの態様では、多形形態2を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２７５】
いくつかの態様では、多形形態2は、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態2は約220〜230℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態2は約233〜238℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態2は約290〜295℃での発熱を示す。いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２７６】
いくつかの態様では、多形形態2は、融点約363℃を有する。いくつかの態様では、多形形態2は、約116℃の前に、例えば約36℃〜約116℃で、TGAにより測定される約2.7%の重量減少を経る。
【０２７７】
多形形態2を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態2を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２７８】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態2を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はアセトニトリルである。いくつかの態様では、溶媒はエタノールである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とエタノールの混合物、または水とn-プロパノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０２７９】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態3として知られる多形である。形態3は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態3は、少なくとも°2θ値7.2±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態3は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.2±0.2、11.0±0.2、14.2±0.2、17.8±0.2、18.4±0.2、19.0±0.2、21.6±0.2、22.2±0.2、および24.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２８０】
いくつかの態様では、多形形態3を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２８１】
いくつかの態様では、多形形態3は、DSCにより測定される約190〜220℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態3はDSCにより測定される約225〜235℃、例えば約230℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態3はDSCにより測定される約292〜300℃、例えば約297℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２８２】
いくつかの態様では、多形形態3は、融点約365℃を有する。いくつかの態様では、多形形態3は、約81℃の前にTGAにより測定される約1.6%の重量減少を、約81〜169℃で約1.7%の重量減少を経る。
【０２８３】
多形形態3を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態3を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２８４】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態3を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は酢酸n-ブチルである。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０２８５】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態4として知られる多形である。形態4は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、21.8±0.2、および25.1±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、および25.1±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2、および25.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態4は、少なくとも°2θ値7.0±0.2、9.6±0.2、17.6±0.2、18.3±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2、23.2±0.2、25.1±0.2、25.8±0.2、および29.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２８６】
いくつかの態様では、多形形態4を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２８７】
いくつかの態様では、多形形態4は、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約180〜215℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約220〜230℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約230〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態4は約300〜310℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２８８】
いくつかの態様では、多形形態4は、融点約366〜369℃、例えば約367℃を有する。いくつかの態様では、多形形態4は、約200℃の前に、例えば約42℃〜約200℃で、TGAにより測定される約8.3%の重量減少を経る。
【０２８９】
多形形態4を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態4を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２９０】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態4を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はEAである。いくつかの態様では、溶媒はMAである。いくつかの態様では、溶媒はMtBEである。いくつかの態様では、溶媒はn-プロパノールである。いくつかの態様では、溶媒はアセトンである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とMA、EA、またはアセトンとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０２９１】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態5として知られる多形である。形態5は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態5は、少なくとも°2θ値7.3±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、および24.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態5は、少なくとも°2θ値6.3±0.2、7.3±0.2、11.0±0.2、14.3±0.2、19.1±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.3±0.2、24.5±0.2、および26.5±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０２９２】
いくつかの態様では、多形形態5を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２９３】
いくつかの態様では、多形形態5は、DSCにより測定される約50〜100℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態5は約210〜235℃、例えば約222℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態5は約227〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態5は約280〜300℃、例えば約293℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０２９４】
いくつかの態様では、多形形態5は、融点約363℃を有する。いくつかの態様では、多形形態5は、約100℃の前にTGAにより測定される約3.1%の重量減少を、約100〜250℃で約1.7%の重量減少を経る。
【０２９５】
多形形態5を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態5を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０２９６】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態5を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はMtBEである。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０２９７】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態6として知られる多形である。形態6は、式(1)の化合物の無水多形である。
【０２９８】
いくつかの態様では、多形形態6を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０２９９】
いくつかの態様では、多形形態6は、DSCにより測定される約245〜260℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。いくつかの態様では、多形形態6は、融点約364℃を有する。
【０３００】
多形形態6を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態6を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３０１】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態6を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とIPAcとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３０２】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形は、形態7として知られる多形である。形態7は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態7は、少なくとも°2θ値7.1±0.2、21.6±0.2、および23.2±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、18.5±0.2、21.6±0.2、および23.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、23.2±0.2、および30.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態7は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、7.1±0.2、8.8±0.2、10.9±0.2、18.5±0.2、19.4±0.2、21.6±0.2、22.1±0.2、23.2±0.2、および30.3±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０３０３】
いくつかの態様では、多形形態7を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態8、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０３０４】
いくつかの態様では、多形形態7は、DSCにより測定される約227〜235℃、例えば約232℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態7は約299〜305℃、例えば約303℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０３０５】
いくつかの態様では、多形形態7は、融点約365℃を有する。いくつかの態様では、多形形態7は、約200℃の前に、例えば約36℃〜約200℃で、TGAにより測定される約12%の重量減少を経る。
【０３０６】
多形形態7を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態7を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３０７】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態7を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はメチルエチルケトン(MEK)である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とMEKとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３０８】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態8として知られる多形である。形態8は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、17.7±0.2、および21.5±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、および27.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2、および28.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態8は、少なくとも°2θ値6.9±0.2、11.5±0.2、12.7±0.2、14.2±0.2、15.3±0.2、16.9±0.2、17.7±0.2、21.5±0.2、27.6±0.2、および28.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０３０９】
いくつかの態様では、多形形態8を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態9、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０３１０】
いくつかの態様では、多形形態8は、DSCにより測定される約41〜60℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態8は約221〜235℃、例えば約231℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態8は約279〜290℃、例えば約285℃での吸熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０３１１】
いくつかの態様では、多形形態8は、融点約364℃を有する。いくつかの態様では、多形形態8は、約190℃の前にTGAにより測定される約4.2%の重量減少を、約190〜261℃で約3.9%の重量減少を経る。
【０３１２】
多形形態8を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態8を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３１３】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態8を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はMIBKである。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３１４】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態9として知られる多形である。形態9は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、および21.1±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、24.1±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2、および25.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態9は、少なくとも°2θ値4.9±0.2、10.1±0.2、15.3±0.2、16.5±0.2、18.6±0.2、21.1±0.2、22.4±0.2、24.1±0.2、25.2±0.2、および28.6±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０３１５】
いくつかの態様では、多形形態9を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態10、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０３１６】
いくつかの態様では、多形形態9は、DSCにより測定される約364℃での単一の融解吸熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱が観察される。いくつかの態様では、本明細書において提供される他の多形形態、例えば形態1および形態2が、融解の直前(すなわち約364℃)まで加熱される際に、形態9に変換されうる。
【０３１７】
いくつかの態様では、多形形態9は、融点約364℃を有する。いくつかの態様では、多形形態9は、約100℃の前に、例えば約30.5℃〜約100℃で、TGAにより測定される約0.28%の重量減少を経る。
【０３１８】
多形形態9を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態9を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３１９】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態9を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はn-ブタノールである。いくつかの態様では、溶媒はIPAcである。いくつかの態様では、溶媒は酢酸n-ブチルである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とエタノールの混合物、または水とn-プロパノールとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３２０】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態10として知られる多形である。多形形態10は、DMSOに関連している。例えば、DMSOは多形の表面に存在する。一態様では、多形形態10は、少なくとも°2θ値20.7±0.2、21.7±0.2、および24.2±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、および24.2±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および27.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態10は、少なくとも°2θ値6.7±0.2、17.8±0.2、18.2±0.2、19.0±0.2、19.9±0.2、20.7±0.2、21.7±0.2、23.4±0.2、24.2±0.2、および27.9±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０３２１】
いくつかの態様では、多形形態10を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態11、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０３２２】
いくつかの態様では、多形形態10は、DSCにより測定される約212〜237℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態10は約234〜245℃、例えば約237℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態10は約300〜325℃、例えば約308℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０３２３】
いくつかの態様では、多形形態10は、融点約364〜372℃、例えば約369℃を有する。いくつかの態様では、多形形態10は、約100℃の前にTGAにより測定される約0.6%の重量減少を、約100〜170℃で約3.8%の重量減少を、約170〜260℃で約7.1%の重量減少を経る。
【０３２４】
多形形態10を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態10を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３２５】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態10を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はDMSOである。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とDMSOとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３２６】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、形態11として知られる多形である。形態11は、式(1)の化合物の無水多形である。一態様では、多形形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、18.5±0.2、および22.4±0.2にピークを有する、CuKα1線によって得られるXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、および22.4±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、22.4±0.2、24.5±0.2、および26.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。例えば、いくつかの態様では、形態11は、少なくとも°2θ値6.4±0.2、8.4±0.2、17.8±0.2、18.5±0.2、19.9±0.2、20.3±0.2、22.4±0.2、22.9±0.2、24.5±0.2、および26.8±0.2にピークを有するXRPDパターンを有する。
【０３２７】
いくつかの態様では、多形形態11を含む組成物は実質的に純粋である。例えば、本組成物は少なくとも約90%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約95%の純度を有する。いくつかの態様では、本組成物は少なくとも約98%の純度を有する。例えば、本組成物は少なくとも98.5%、98.6%、98.7%、98.8%、98.9%、99%、99.1%、99.2%、99.3%、99.4%、99.5%、99.6%、99.7%、99.8%、または99.9%の純度を有しうる。いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の形態を実質的に含まない。例えば、いくつかの態様では、本組成物は式(1)の化合物の他の無水形態を実質的に含まない。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の他の形態を含む。いくつかの態様では、本組成物は15重量%未満の式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態、例えば、14重量%未満、13重量%未満、12重量%未満、11重量%未満、10重量%未満、9重量%未満、8重量%未満、7重量%未満、6重量%未満、5重量%未満、4重量%未満、3重量%未満、2重量%未満、1重量%未満、またはそれ以下を下回る式(1)の化合物の1つまたは複数の他の形態を含む。例えば、本組成物は約15%未満の形態1、形態2、形態3、形態4、形態5、形態6、形態7、形態8、形態9、形態10、形態1の非化学量論的水和物、またはそれらのうち2つ以上の組み合わせを含みうる。
【０３２８】
いくつかの態様では、多形形態11は、DSCにより測定される約215〜230℃での吸熱を示す。いくつかの態様では、多形形態11は約230〜240℃、例えば約235℃での発熱を示す。いくつかの態様では、多形形態11は約300〜315℃、例えば約310℃での発熱を示す。例えば、いくつかの態様では、1分当たり10℃の走査速度を使用する際に吸熱および発熱が観察される。
【０３２９】
いくつかの態様では、多形形態11は、融点約368℃を有する。いくつかの態様では、多形形態11は、約100℃の前にTGAにより測定される約0.8%の重量減少を、約100〜249℃で約7.0%の重量減少を経る。
【０３３０】
多形形態11を調製する方法が本明細書において提供される。いくつかの態様では、本方法は、その非晶形および多形形態を含む式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、形態11を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、本組成物は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。いくつかの態様では、本方法は、残留固体を例えば減圧下で乾燥させる工程をさらに含む。いくつかの態様では、乾燥工程は約60℃〜90℃、例えば約75℃の温度で行われる。
【０３３１】
いくつかの態様では、本方法は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して、多形形態11を残留固体として生成する工程を含む。いくつかの態様では、溶媒はジメチルホルムアミド(DMF)である。いくつかの態様では、溶媒は水との混合物であり、例えば、溶媒は水とDMFとの混合物でありうる。いくつかの態様では、水は約5重量%の量で存在する。いくつかの態様では、再スラリー化は室温で行われる。いくつかの態様では、再スラリー化は約50℃で行われる。
【０３３２】
4. 式(1)の化合物を含む組成物を調製するための方法
以下の工程を含む薬学的組成物を調製するための方法も、本明細書において提供される:
(i) 本明細書に記載のいずれかの方法に従って調製される式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態と(ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
【０３３３】
本明細書において提供される組成物を作製する際には、式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態を賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、または例えばカプセル、サッシェ、紙、もしくは他の容器の形態の担体に封入することができる。賦形剤は、希釈剤の役割を果たす場合、有効成分の媒体、担体、または媒質として作用する固体材料、半固体材料、または液体材料でありうる。したがって、本組成物は、錠剤、丸剤、散剤、舐剤、サッシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤(固体としてもしくは液体媒質中で)、最大10重量%の有効化合物を例えば含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐薬、滅菌注射用溶液剤、および滅菌包装散剤の形態でありうる。いくつかの態様では、本組成物は経口投与用に製剤化されている。いくつかの態様では、本組成物は錠剤またはカプセル剤として製剤化されている。
【０３３４】
本明細書において使用される「薬学的に許容される担体」は、有効成分と組み合わせられる際に、該成分が生物活性を保持しかつ対象の免疫系と反応しないことを可能にする、任意の材料を含む。例としてはリン酸緩衝食塩水、水、水中油型乳剤などの乳剤、および様々な種類の湿潤剤などの標準的薬学担体のいずれかが挙げられるがそれに限定されない。そのような担体を含む組成物を周知の従来の方法により製剤化することができる(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th edition, A. Gennaro, ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990; およびRemington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing, 2000を参照)。
【０３３５】
式(1)の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含む組成物を単位剤形で製剤化することができる。いくつかの態様では、各剤形は約1mg〜約1,000mg(1g)を含む。「単位剤形」という用語は、ヒト対象および他の患者用の単位剤形として好適な物理的に別々の単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生成するように計算された所定量の活性物質と好適な薬学的賦形剤との結合を含む。いくつかの態様では、有効物質は式(1)の化合物あるいはその塩または非晶形もしくは多形形態である。
【０３３６】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は約5mg〜約50mgの式(1)の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含む。例えば、本明細書において提供される組成物は約5mg〜約10mg、約10mg〜約15mg、約15mg〜約20mg、約20mg〜約25mg、約25mg〜約30mg、約30mg〜約35mg、約35mg〜約40mg、約40mg〜約45mg、または約45mg〜約50mgの式(1)の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含みうる。
【０３３７】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は約50mg〜約500mgの式(1)の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含む。例えば、本明細書において提供される組成物は約50mg〜約100mg、約100mg〜約150mg、約150mg〜約200mg、約200mg〜約250mg、約250mg〜約300mg、約350mg〜約400mg、または約450mg〜約500mgの式(1)の化合物あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含みうる。
【０３３８】
いくつかの態様では、本明細書において提供される組成物は約500mg〜約1,000mgの式(1)あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含む。例えば、本明細書において提供される組成物は約500mg〜約550mg、約550mg〜約600mg、約600mg〜約650mg、約650mg〜約700mg、約700mg〜約750mg、約750mg〜約800mg、約800mg〜約850mg、約850mg〜約900mg、約900mg〜約950mg、または約950mg〜約1,000mgの式(1)あるいはその薬学的に許容される塩または非晶形もしくは多形形態を含みうる。
【実施例】
【０３３９】
実施例1：N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(1)の合成
式(1)の化合物を、スキーム7に詳述および以下に記載のように合成した。
2019522640.tif 000149
【０３４０】
2019522640.tif 000150
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(9)の合成
マルチネック10L円筒形ジャケット付き反応器に(8)(300.0g、1.0当量、推定効力87.5%)、ビス(ピナコラト)ジボロン(171.2g、1.2当量)、およびKOAc(110.2g、2.0当量)を加えた。DMF(1575mL、6体積)をフラスコに加え、フラスコを排気し、N2を3回再充填した。次にPd(dppf)Cl2(12.3g、0.03当量)をフラスコに加え、容器を排気し、N2を3回再充填した。温度制御装置(TCU)を使用してフラスコを90〜95℃に終夜(例えば20時間超)加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、内温を15〜25℃に維持しながらH2O(2100mL)を容器に104分かけて滴下した。析出固体をさらに30分間攪拌した後、反応混合物をブフナー漏斗上で濾紙を通じて濾過した。続いてケークを水(1575mL、6体積)ですすいだ。滴落がなくなるまでケークをコンディショニングした。湿潤ケークの重量は840gであった。ケークを高真空下、周囲温度に終夜維持した。重量は685gに減少した。
【０３４１】
2019522640.tif 000151
N-(5-(3-ホルミル-1-トリチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(11)の合成
粗ボロン酸エステル(9)を5L三つ口丸底フラスコに加え、(10)(N-(5-ブロモピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド)(159.9g、1.0当量、推定効力90.3%)、K3PO4一水和物(388.2g、3.00当量)、1,4-ジオキサン(1269mL、5体積)、およびH2O(390mL、1.5当量)を容器に加えた。攪拌を開始し、内温を17℃から26.7℃に上昇させた。フラスコを真空/N2サイクルに3回供した。次にPd(PPh3)4(19.7g、0.03当量)をフラスコに加えた。減圧/N2サイクルを3回完了させた。フラスコを加熱マントルにより85〜95℃に70分で加熱した。180分後、混合物を周囲温度に冷却し、残留5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1-トリチル-1H-インダゾール-3-カルボアルデヒド(9)はHPLCにより検出されなかった。
【０３４２】
反応混合物を室温に冷却し、添加漏斗によってH2O(4.8L)を収容するマルチネックジャケット付き円筒形反応器に126分かけて滴下した。残渣をジオキサン(200mL)ですすいで10L反応器に入れた。次に15〜25℃で90分間攪拌した後、ブフナー漏斗上で濾紙を通じて濾過した。この濾過を約20分かけて行い、ケークを水(1.6L)ですすいだ。これを25分かけて行い、ケークを45分間コンディショニングした。ケークを乾燥皿に移し、高真空下、室温に終夜維持した。重量が約150g減少した後、固体を10L反応器に戻した。2-メチルTHF(1.69L)をフラスコに加えた。40〜50℃で約30分間攪拌後、濃褐色固体が得られた。温度を40〜50℃に維持しながら、9%シュウ酸溶液(1348g)を反応器に39分で滴下した。スラリーが形成され、それを40〜50℃で4時間エージングした後、0〜10℃で16時間攪拌した。バッチを濾過し(17分)、反応器および褐色固体を冷2-メチルTHF 615mLですすぎ、これにより相当な量の色が固体から取り除かれた。濾液のpHは1であった。固体を10L反応器に戻した後、2-メチル-THF(1.69L)を加えた。10% K2CO3溶液(1L、1067g)をスラリーに10〜20℃、24分で加えてpHを9に調整した。水層(下層、無色)を除去し、有機層を5〜10℃に冷却した。シュウ酸水溶液(1360g)を溶液に60分で加えた。固体が溶液から析出し、5〜10℃で終夜エージング後、固体(明褐色)を濾取し(94分)、冷2-メチル-THF(615mL、68分)で洗浄し、これにより相当な量の色が固体から取り除かれた。固体を10L反応器に戻し、2-メチル-THF(1.84L)に懸濁させた。混合物のpHを10% K2CO3(1.5L)で9に調整して二相性均一溶液を形成した。水層を除去し、有機層を25% NaCl(400mL)およびH2O(1575mL)で2回洗浄した。水相のpHは約7であるとpH試験紙により確定された。温度を25℃未満に維持する速度で攪拌しながら有機層をヘプタン(3860mL)に滴下して移した。この添加を3.5時間かけて行い、易流動性スラリーが得られた。スラリーをロータリーエバポレーター上で約5体積に減圧濃縮した後、ブフナー漏斗を通じて濾過した(2分)。ケークをヘプタン(2.32L)で洗浄し、40〜50℃で終夜高真空乾燥させてN-(5-(3-ホルミル-1-トリチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(化合物(11))225gを帯黄白色固体として収率71%で得た。粗化合物(11)、1回目に単離された化合物(11)シュウ酸塩、2回目に単離された化合物(11)シュウ酸塩、および化合物(11)の最終生成物を分析した。純度はそれぞれ90.89%、97.54%、97.94%、および98.27%であった。
【０３４３】
2019522640.tif 000152
N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1-トリチル-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(12)の合成
2Lマルチネック丸底フラスコに化合物(11)(70g、1.0当量、純度98%)、化合物(6)(5-(3-フルオロフェニル)ピリジン-3,4-ジアミン)(34.37g、1.00当量、効力97.6%)、粉砕Na2SO3(30.6g、2.0当量)、およびNMP(1065mL)を加えた。反応液の一部分0.1mLをカール・フィッシャー(KF)滴定分析のために取り出したところ、H2O含有量3129ppmを示した。反応混合物を加熱マントルで110〜115℃に加熱した。反応は24時間後に化合物(1)14.1%、化合物(12)78.3%、および化合物(11)0.42%で完了した。反応混合物を27分かけて10L反応器中の水(2135mL)、NaHCO3(103g)、およびEtOAc 1030mLの混合物に入れて反応停止させた。フラスコをNMP(67mL)ですすいで反応停止混合物に入れた。混合物をセライトパッドを通じて濾過し、この濾過を16分かけて行った。反応器およびケークをEtOAc(200mL)ですすいだ。濾液を10L反応器に戻し、相を分離した。水層をEtOAc(760mL)で抽出した。一緒にした有機層を水(525mL)および25% NaCl溶液(125mL)の混合物で洗浄した。9%シュウ酸溶液(308g)を有機層に45分で滴下してpH 1を得た。スラリーを濾紙を通じて21分かけて濾過した。反応器およびケークをEtOAc(380mL)ですすぎ、これをさらに10分かけて行った。湿潤ケークのアリコートを純度について分析し、結果は化合物(12)の曲線下面積(AUC)による純度87.89%を示した。湿潤ケークを5L四つ口RBFに戻した後、MeOH(693mL)およびDCM(1654mL)を加えた。混合物を還流温度(35℃)に加熱し、セライト(47g)を加えた。ブフナー漏斗の下部にセライトパッドを、上部に活性炭パッド(60g、Darco(商標)G-60)を取り付けた。混合物を還流温度で70分間攪拌した後、ブフナー漏斗を通じて熱時濾過した。この濾過を13分かけて行った。反応器およびケークをMeOH/DCM混合溶媒(173mL/414mL)ですすいだ。それを10分かけて完了させた。濃褐色溶液をロータリーエバポレーター上で約4体積に濃縮し、アセトン(870mL)を加えた。混合物を約4体積に濃縮し、再度アセトン(2x870mL)を加えた。混合物を約3体積に濃縮し、アセトン(260mL)で希釈した。溶媒の1H NMR分析はアセトンに対して2.8重量%のMeOHを示し、溶媒交換は完了したと見なされた。スラリーを濾過し、ケークをアセトン(430mL)ですすいだ。湿潤ケークのアリコートを分析したところ、純度99.10% AUCを有していた。湿潤ケークを5LマルチネックRBFに戻した後、2-メチル-THF(878mL)を加えた。10% K2CO3溶液(440mL)を20分かけて混合物に加えてpH約10を得た。混合物を2L分液漏斗に移し、相を分離した。有機層を4.8% Na2SO4溶液(2x526mL)で洗浄した後、tert-ブチルメチルエーテル(MTBE; 927mL)で希釈した。有機溶液をヘプタンに1時間51分かけて加え、温度を15〜25℃に維持した。得られたスラリーをロータリーエバポレーター上で約3体積に濃縮して非常に濃厚なスラリーを得た。濾紙を通じて濾過し(合計15分)、ケークを40〜50℃で15時間高真空乾燥させた。化合物(12)を収率66%で得た(61.1g)。HPLC分析は純度99.16%を示した。
【０３４４】
2019522640.tif 000153
N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(1)の合成
1L三つ口丸底フラスコにTFA(250mL)を加えた。氷水浴を使用して温度を20℃未満に制御しながら化合物(12)(55g)を数回に分けてフラスコに12分かけて加えた。2時間後、試料をHPLCで分析し、化合物(12)が検出不可能であったことを示した。TFA(37mL)を褐色溶液に加えてリンス量を構成した。温度を10℃未満に維持する速度でH2O(275mL)をTFA混合物に1時間37分かけて滴下した。添加中に固体が析出した。易流動性スラリーが最初に得られ、添加の終わりに非常に濃厚なスラリーになった。スラリーを0〜10℃で84分間攪拌した。バッチを濾過した。ケークを1.2:1 TFA/H2O溶液(110mL)ですすいだ。湿潤ケークを室温で終夜コンディショニングした。湿潤ケークを90% EtOH/水(672mL)中で3時間40分間スラリー化した。材料を密織濾布を通じた濾過により単離した。ケークを90% EtOH/水(134mL)ですすぎ、それをさらに1時間12分かけて行った。湿潤ケークを1L RBFに戻した後、水(385mL)を加えた。5% Na2CO3溶液(Na2CO3 19.25gを水366mLに溶解させた)をスラリーに29分かけて加えた。スラリーを約20℃で5時間攪拌した後、密織濾布を通じて濾過した。ケークを水ですすいだ後(110mL、64分かけて行った)、室温に終夜維持した。湿潤ケークを水(550mL)中、約25℃で2回(それぞれ5時間および2時間)再スラリー化した。濾過をそれぞれ47分および54分かけて行った。湿潤ケークを90% IPA/水(669mL)中、約25℃で67分間再スラリー化した後、密織濾布を通じて濾過した。この濾過を2時間9分かけて行った。ケークを90% IPA/水(200mL)ですすぎ、室温で終夜コンディショニングした。固体を90% MeOH/水(400mL)中、30〜35℃で46時間再スラリー化した後、密織濾布を通じて濾過した。ケークを90% MeOH/水(134mL)ですすいだ。乾燥後、化合物(1)18.48gを収率50%で得た。HPLC分析は純度99.33%を示した。
【０３４５】
実施例2：N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(1)の合成
化合物(1)の合成(スキーム8)は、化合物(9)を形成するためのビス(ピナコラト)ジボロンによる化合物(8)のホウ素化に続いて、化合物(11)を形成するための化合物(10)とのインサイチュー鈴木・宮浦クロスカップリングから開始した。化合物(6)による化合物(11)の環化により化合物(12)を得た。合成を、化合物(12)のトリチル基の脱保護により完了させ、化合物(1)を得た。
2019522640.tif 000154
【０３４６】
ホウ素化および鈴木・宮浦クロスカップリング反応
以下のプロセスに記載のように最初に化合物(8)をホウ素化し、続いて鈴木・宮浦クロスカップリング反応を行うことで、化合物(11)を調製および精製した。
2019522640.tif 000155
2019522640.tif 000156
2019522640.tif 000157
2019522640.tif 000158
2019522640.tif 000159
【０３４７】
イミダゾピリジン形成
以下のプロセスに記載のように、式(11)の化合物を式(12)の化合物に変換し、精製することができる。
2019522640.tif 000160
2019522640.tif 000161
2019522640.tif 000162
2019522640.tif 000163
【０３４８】
トリチル基の脱保護
式(1)の化合物を得るためのトリチル基の脱保護を以下の手順に記載のように実現した。
2019522640.tif 000164
2019522640.tif 000165
【０３４９】
実施例3：N-(5-(3-(7-(3-フルオロフェニル)-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-1H-インダゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)-3-メチルブタンアミド(1)の多形形態1の合成
以下に記載のように、化合物(12)からの化合物(1)の多形形態1の合成はトリチル基の脱保護、続いて結晶化を包含した。
2019522640.tif 000166
【０３５０】
A. 化合物(1)の合成
3L三つ口丸底フラスコにトリフルオロ酢酸(TFA、800g)を加えた。反応混合物の温度を20℃に維持しながら化合物(12)(100g)をフラスコにゆっくりと加えた。少なくとも99%の化合物(1)への変換が観察されるまで(通常は3〜5時間)、反応液を攪拌した。反応混合物を5℃に冷却した。反応混合物の温度を5℃に維持しながら水(250g)をフラスコにゆっくりと加え、5℃で45分間攪拌した。反応混合物を濾過した。反応フラスコを8:2.5 m:m TFA:水(150g)ですすぎ、得られた溶液を濾過ケークに通した。
【０３５１】
丸底フラスコに前2回の濾過の母液を一緒にして加え、5℃に冷却した。水(350g)を反応混合物に5℃で加え、10℃で1.5時間攪拌し、得られた混合物を濾過した。反応フラスコを4:3 m/m TFA:水(200g)ですすぎ、得られた混合物を濾過ケークと共にスラリー化し、スラリーを濾過した。前2回の濾過の母液を残留化合物(1)について試験し、濾過ケーク中の化合物(1)の純度を試験した。
【０３５２】
丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%エタノール(950g)を加え、30℃で3時間攪拌した。得られた混合物を30℃で2〜4時間攪拌し、濾過し、濾過ケークを90%エタノール(200g)ですすいだ。前2回の濾過の母液を残留化合物(1)について試験し、濾過ケーク中の化合物(1)の純度を試験した。
【０３５３】
丸底フラスコに濾過ケーク、続いて水(700g)を加え、25℃で1時間攪拌した。次に5% Na2CO3水溶液(740g)を加え、溶液を25℃で6時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水(200g)ですすいだ。
【０３５４】
丸底フラスコに濾過ケーク、続いて水(950g)を加え、25℃で6.5時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水(200g)ですすいだ。丸底フラスコに濾過ケーク、続いて水(950g)を加え、25℃で3.5時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを水(200g)ですすいだ。濾過ケーク中の化合物(1)の純度および残留Pdの量を試験した。濾過ケークの残留TFAおよび強熱残分も試験した。残留TFAが0.07%以下ではなく、かつ/または強熱残分(乾燥後)が0.4%以下でない場合、丸底フラスコに濾過ケーク、続いて水(950g)を加えた。得られた混合物を25℃で3.5時間攪拌し、濾過し、水(200g)ですすいだ。濾過ケークの残留TFAを再度試験した。残留TFA濃度が0.07%以下であり、かつ強熱残分(乾燥後)が0.4%以下である場合、丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%イソプロピルアルコール(950g)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを90%イソプロピルアルコール(200g)ですすいだ。
【０３５５】
B. 化合物(1)の多形形態1の調製
丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%メタノール(600g)を加え、得られた混合物を25℃に加熱した。化合物(1)の多形形態1 4.5gを混合物に加え、混合物を33℃に加熱し、溶液を33℃で13時間再スラリー化した。化合物(1)の多形形態1の形成を少量試料のX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)を得ることでモニタリングした後、再スラリー化を33℃でさらに13時間続けた。別の試料を得た。化合物(1)から化合物(1)の多形形態1への変換完了が生じたか否かを試験するために、XRPD分析を行った。結晶が分布2.0μm≦D50≦5.0μm、D90≦15.0μmを有するか否かを試験するために、粒径分布(PSD)を測定した。多形形態1への変換完了が生じなかったかまたはPSDが範囲外であった場合、再スラリー化を33℃で続けた。両試験により陽性結果が得られるまで、XPRDおよび粒径分布分析を13〜15時間毎に行った。
【０３５６】
次に混合物を濾過し、濾過ケークを90%メタノール(200g)ですすいだ。(1) 化合物(1)の純度が少なくとも98%(陽性結果)であるか否か、(2) 残留パラジウムが濃度10ppm以下(陽性結果)を示すか否か、(3) XRPDが多形形態1への変換完了(陽性結果)を示すか否か、および(4) 粒径分布が2.0μm≦D50≦5.0μm、D90≦15.0μm(陽性結果)であるか否かを確定するために、試験を行った。上記4つの各試験から陽性結果が得られた場合、化合物(1)の多形形態1を55℃で27時間乾燥させた。上記4つの試験のいずれかから陰性結果が得られた場合、丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%メタノール(600g)を加え、33℃で4時間再スラリー化した。混合物を濾過し、濾過ケークを90%メタノール(200g)ですすいだ。丸底フラスコに濾過ケーク、続いて90%メタノール(600g)を加え、再スラリー化を33℃で18時間行った。混合物を濾過し、濾過ケークを90%メタノール(200g)ですすいで化合物(1)の多形形態1を得た。化合物(1)の多形形態1を55℃で27時間乾燥させた。
【０３５７】
実施例4：多形スクリーニング
式(1)の化合物に対して、溶解度、多形性、および熱力学的安定性を決定するために多形スクリーニングを行った。
【０３５８】
A. 出発固体の分析
上記の実施例3Aから得られた式(1)の出発固体化合物のX線粉末回折(XRD)、示差走査熱量測定(DSC)、および熱重量分析(TGA)走査図は、出発固体が結晶性材料であり、形態1と1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物との混合物であることを示した。DSC走査図(図12B)によれば、固体は50℃〜100℃での吸熱を示し、284℃での発熱も示し、固体は最終的に364℃で融解した。TGA走査図(図12C)によれば、100℃の前に1.4%の重量減少が観察された。
【０３５９】
出発固体の溶解度を重量法により測定したところ、DMFおよびDMSOを除くすべての試験溶媒中で該化合物が室温および50℃で低い溶解度を示すことが示された。室温および50℃での溶解度データ試験の結果を表1に示す。
【０３６０】
（表１）実施例3Aから得られた出発固体の溶解度データ
2019522640.tif 000167
【０３６１】
様々な溶媒中での再スラリー化実験を行った。約30〜80mgの出発固体(1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物)を39種の異なる溶媒(純粋溶媒および二元溶媒; 有機溶媒/水の比(V/V)を95%/5%とした)中、室温および50℃で5日間スラリー化した。3種の溶媒和物、1種の非化学量論的水和物、および11種の非溶媒和形態が同定された。特定の形態の後の「*」、例えば形態2*は、形態が、わずかな差を伴う同様のXRD走査図を示し、同じクラスに属すると見なされたことを示す。一般に、同定された形態は示差走査熱量測定(DSC)走査図上で複数の吸熱/発熱を示し、形態9は単一の吸熱を示した。湿潤試料および乾燥試料の両方のXRDを走査した(図12A(乾燥試料))。データを以下の表2および表3に示す。
【０３６２】
（表２）室温での再スラリー化実験の結果
2019522640.tif 000168
【０３６３】
（表３）50℃での再スラリー化実験の結果
2019522640.tif 000169
【０３６４】
スラリー化実験では、湿潤試料からの3種の溶媒和形態(溶媒和物1、2、および3); 形態1の2種の非化学量論的水和物(形態12および13); ならびに11種の非溶媒和形態(形態1〜11)が同定された。いくつかの場合では、わずかな差を伴う同様のXRD走査図が得られた。これらは同じクラス(例えば同じ形態)の一部であると見なされた。例えば、形態2および形態2*のXRD走査図は同様であり、同じクラスに属すると見なされた。溶媒和形態が湿潤試料分析から得られ、乾燥後、試料は異なるXRDを示した。
【０３６５】
溶媒和物1がアセトンから室温で得られ、乾燥後、低結晶化度の固体が生成された。溶媒和物2がアセトンから(室温で)、アセトン/水から(室温で)得られ、乾燥後、形態4**が生成された。溶媒和物3がEtOH/水から室温で得られ、乾燥後、形態2が生成された。
【０３６６】
B. 形態1
形態1を生成した実験を以下の表4に示す。一般に、形態1は形態13または形態12の乾燥により得られた。形態1は脱水水和物と見なすことができる。多くの二元溶媒(5%の水を有する)中での再スラリー化により形態1が生成された。残留固体の純度は98.9%であった。形態1(1つの試料)固体のKFは5.8%、形態1固体の残留MeOHは0.01%であった。完全乾燥形態1固体のTGA走査を行った(図1C)。100℃の前に0.33%の重量減少が観察された。
【０３６７】
形態1はXRD走査図(図1A)上で鋭い結晶性ピークを示した。形態1のXRDピークを以下の表5に示す。DSC走査図(図1B)によれば、固体は50〜100℃での吸熱を示し、281℃での発熱を示し、融点は363℃であった。
【０３６８】
形態1固体を75℃で終夜減圧乾燥させ、XRD、DSC、およびTGA走査を行った。1回目および2回目(75℃で終夜減圧乾燥後)のXRD走査を比較したところ、変化は示されなかった。しかし、DSC走査図は吸熱が存在しなかったことを示した。DSC走査図上での初期ピークの喪失はXRDトレースに対する影響を示さなかった。このことは、DSC走査図上の50〜100℃での吸熱が遊離溶媒によるものであったことを示している。
【０３６９】
形態1固体をDSC室内で305℃に(約280℃での吸熱/発熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査の比較は、305℃に加熱後に形態1が形態9に変換されたことを示した。したがって、約280℃での吸熱/発熱が融解/結晶化現象によるものである可能性がある。
【０３７０】
形態1は、相対湿度（RH）40〜50%超で、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物(例えば形態13)に変換される傾向にあった。水和物はRH 30%未満で水分を失った。形態1は、空気に曝露された際に形態1の非化学量論的水和物に変換された。
【０３７１】
形態1固体の動的蒸気吸着(DVS)走査図はRH 90%で吸水率17%を示した(図1D)。XRDデータは、DVS試験において使用した固体が、DVS試験の開始前に水和物形態に変換されたことを示した。しかし、RH 0%で水分が失われた。このことは、固体が形態1であったことをおそらく示している。
【０３７２】
（表４）形態1を生成した実験の概要
2019522640.tif 000170
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０３７３】
（表５）形態1のXRDピーク
2019522640.tif 000171
【０３７４】
C. 形態2、2*、および2***
形態2、2*、および2**を生成した実験を以下の表6に示す。形態2、2*、および2**のXRD走査を行った(図2A、図2D、および図2Gはそれぞれ形態2、2*、および2**のXRD走査図を示す)。形態2および2*のXRDピークをそれぞれ以下の表7および表8に示す。DSC走査も行った(図2B、図2E、および図2Hはそれぞれ形態2、2*、および2**のDSC走査図を示す)。DSC走査図によれば、形態2、2*、および2**はそれぞれ、50℃〜100℃での吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した。100℃の前での吸熱は、固体に水/溶媒が含まれることが理由でありうる。形態2はアセトニトリルから得られ、形態2*はエタノールから得られ、形態2**はn-プロパノール/5%水から得られた。
【０３７５】
形態2のTGA走査図(図2C)は116℃の前に2.7%の重量減少を示した。図2Fは形態2*のTGA走査図を示す。
【０３７６】
形態2のPLM写真を撮影した（図示せず）。これは、この固体の粒径が約50umであったことを示す。
【０３７７】
形態2固体をDSC装置内で90℃に(50〜100℃での吸熱を超えて); 270℃に(約240℃での吸熱/発熱を超えて); 最後に330℃に(約330℃での発熱を超えて)加熱した。残留固体をXRDで分析した。1回目および2回目のXRDおよびDSC走査によれば、形態は90℃への加熱の前後で変化しなかった。50〜100℃での吸熱は、遊離溶媒または水和物である可能性がある。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査によれば、形態2試料を270℃に加熱した後で、固体は低結晶化度の固体に変換された。1回目および4回目のXRDおよびDSC走査によれば、試料を330℃に加熱した後で、固体は形態9に変換された。したがって、約290℃での発熱は再結晶現象であった。XRDおよびDSCオーバーレイによれば、形態2*の挙動は形態2と同様であった。
【０３７８】
形態2および2*中の残留アセトニトリルおよびEtOHは検出されなかった。
【０３７９】
（表６）形態2、2*、および2**を生成した実験の概要
2019522640.tif 000172
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０３８０】
（表７）形態2のXRDピーク
2019522640.tif 000173
【０３８１】
（表８）形態2*のXRDピーク
2019522640.tif 000174
【０３８２】
D. 形態3
形態3を生成した実験を以下の表9に示す。形態3のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図3Aおよび図3B)。以下の表10は形態3のXRDピークを示す。形態3のDSC走査図から複数の発熱および吸熱が観察された。
【０３８３】
形態3のTGA走査図を取得し(図3C)、走査図は81℃の前に固体の1.6%の重量減少を、続いて81℃〜169℃で1.7%の重量減少を示した。
【０３８４】
形態3がIPAcから室温で得られた一方、形態3*が酢酸n-ブチル中での再スラリー化により得られた。
【０３８５】
（表９）形態3および形態3*を生成した実験の概要
2019522640.tif 000175
【０３８６】
（表１０）形態3のXRDピーク
2019522640.tif 000176
【０３８７】
E. 形態4
形態4、4*、および4**を生成した実験を以下の表11に示す。形態4、4*、および4**のXRDを取得した(それぞれ図4A、図4D、および図4G)。以下の表12および表13はそれぞれ形態4および形態4*のXRDピークを示す。形態4、4*、および4**のDSC走査も行った(それぞれ図4B、図4E、および図4H)。DSC走査図によれば、形態4は50℃〜100℃で吸熱を、続いて複数の吸熱/発熱を示し、次に約367℃で融解した。形態4*および4**は形態4と同様のDSCパターンを示した。
【０３８８】
形態4、形態4*、および形態4**のTGA走査図を取得した(それぞれ図4C、図4F、および図4I)。形態4は、200℃の前に8.3%の重量減少を呈し、形態4*では、102℃の前に4.4%の重量減少、続いて102℃〜250℃で0.5%の重量減少を呈し、形態4**では3段階の重量減少を呈し、それぞれ2.8%、1.9%、および1.3%であった。
【０３８９】
これらの固体形態は酢酸メチル、n-プロパノール、MIBK、MtBE、酢酸エチル、アセトン/水、および酢酸エチル/水から得られた。
【０３９０】
（表１１）形態4、4*、および4**を生成した実験の概要
2019522640.tif 000177
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０３９１】
（表１２）形態4のXRDピーク
2019522640.tif 000178
【０３９２】
（表１３）形態4*のXRDピーク
2019522640.tif 000179
【０３９３】
F. 形態5および5*
形態5および5*を生成した実験を以下の表14に示す。形態5および5*のXRD走査図を取得した(それぞれ図5Aおよび図5D)。形態5のXRDピークを以下の表15に示す。形態5のDSC走査も行い、走査図は50℃〜100℃での吸熱、ならびに363℃で融解する前の複数の吸熱および発熱を示した(図5B)。
【０３９４】
形態5固体のTGA走査図は100℃の前に3.1%の重量減少を、続いて100℃〜250℃で1.7%の重量減少を示した(図5C)。
【０３９５】
形態5および5*は、形態12をMtBE中にて室温および50℃での再スラリー化から得られた。湿潤固体は形態5*を示し、一方、乾燥固体は形態5を示した。
【０３９６】
（表１４）形態5および5*を生成した実験の概要
2019522640.tif 000180
【０３９７】
（表１５）形態5のXRDピーク
2019522640.tif 000181
【０３９８】
G. 形態6
形態6を生成した実験を以下の表16に示す。形態6のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図6Aおよび図6B)。DSC走査図によれば、固体は250℃で小さな発熱を、358℃で融解吸熱を示した。
【０３９９】
形態6は、出発原料をIPAおよびIPA/5%水中にて室温および50℃で再スラリー化することによって得られた。
【０４００】
（表１６）形態6を生成した実験の概要
2019522640.tif 000182
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４０１】
H. 形態7
形態7を生成した実験を以下の表17に示す。形態7のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図7Aおよび図7B)。形態7のXRDピークを以下の表18に示す。DSC走査図によれば、固体は227℃および299℃で2つの発熱を、続いて365℃で融解吸熱を示した。形態7はXRD上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された低い結晶化度と関連している可能性がある。
【０４０２】
形態7固体のTGA走査図は、200℃の前に12%の重量減少を示した(図7C)。
【０４０３】
形態7は、MEKおよびMEK/5%水から室温および50℃で得られた。
【０４０４】
（表１７）形態7を生成した実験の概要
2019522640.tif 000183
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４０５】
（表１８）形態7のXRDピーク
2019522640.tif 000184
【０４０６】
I. 形態8
形態8を生成した実験を以下の表19に示す。形態8のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図8Aおよび図8B)。形態8のXRDピークを以下の表20に示す。DSC走査図によれば、固体は205℃および231℃で2つの吸熱を、続いて279℃で発熱を、続いて362℃で融解吸熱を示した。形態8はXRD走査図上で低い結晶化度を示した。DSC走査図上での二重発熱によって、XRD上で見られた低い結晶化度が確認される可能性がある(低結晶化度の材料はより高結晶化度の固体に変換される)。
【０４０７】
形態8のTGA走査図は190℃の前に4.2%の重量減少を、続いて190℃〜261℃で3.9%の重量減少を示した(図8C)。
【０４０８】
形態8は、MIBKから室温および50℃で得られた。MIBK/5%水による再スラリー化は同じ形態を生じさせない。
【０４０９】
（表１９）形態8を生成した実験の概要
2019522640.tif 000185
【０４１０】
（表２０）形態8のXRDピーク
2019522640.tif 000186
【０４１１】
J. 形態9
形態9を生成した実験を以下の表21に示す。形態9のXRDおよびDSC走査図を取得した(それぞれ図9Aおよび図9B)。形態9のXRDピークを以下の表22に示す。DSC走査図によれば、固体は364℃で単一の融解吸熱を示した。
【０４１２】
形態9のTGA走査図は、100℃の前に0.28%の重量減少を示した(図9C)。
【０４１３】
他の形態は、364℃で融解する直前まで加熱される際に、形態9に変換されるようであった。このことは形態1および2について確認された。
【０４１４】
形態9のDVS走査図は、RH 90%で吸水率0.8%を示した。形態9はDVS走査の前後で形態を変化させなかった(図9D)。
【０４１５】
（表２１）形態9を生成した実験の概要
2019522640.tif 000187
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４１６】
（表２２）形態9のXRDピーク
2019522640.tif 000188
【０４１７】
K. 形態10および10*
形態10および10*を生成した実験を以下の表23に示す。形態10および10*のXRD走査図を取得した(それぞれ図10Aおよび図10D)。形態10のXRDピークを以下の表24に示す。形態10および10*のDSC走査図も取得し、走査図は複数の吸熱/発熱を、続いて367℃での融解を示した(それぞれ図10Bおよび図10E)。
【０４１８】
形態10および10*は、非晶質固体(室温および50℃でのDMSOおよびDMSO/水による再スラリー化から得られた)の乾燥により生じた。形態10および10*はいずれもDMSOに関連している。
【０４１９】
形態10固体のTGA走査図は100℃の前に0.6%の重量減少を、続いて100℃〜170℃で3.8%の重量減少を、続いて170℃〜260℃で7.1%の重量減少を示した(図10C)。
【０４２０】
（表２３）形態10および10*を生成した実験の概要
2019522640.tif 000189
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４２１】
（表２４）形態10のXRDピーク
2019522640.tif 000190
【０４２２】
L. 形態11および11*
形態11および11*を生成した実験を以下の表25に示す。形態11および11*のXRD走査図を取得した(それぞれ図11Aおよび図11D)。形態11および形態11*のXRDピークをそれぞれ以下の表26および表27に示す。形態11および11*のDSC走査図も取得した(それぞれ図11Bおよび図11E)。DSC走査図によれば、固体は複数の吸熱/発熱を示し、最終的に368℃で融解した。両形態のXRDにおいて非晶質ハローが観察された。また、両形態のDSC上での二重発熱は、XRD走査図上で観察された非晶質ハローと関連している可能性がある。
【０４２３】
形態11および11*のTGA走査図を取得した(それぞれ図11Cおよび図11F)。形態11固体は100℃の前に0.8%の重量減少を、続いて100℃〜249℃で7.0%の重量減少を示した。形態11*固体は100℃の前に1.0%の重量減少を、続いて250℃の前に7.0%の重量減少を示した。
【０４２４】
形態11および11*は、DMFおよびDMF/5%水から室温および50℃で得られた。
【０４２５】
（表２５）形態11および11*を生成した実験の概要
2019522640.tif 000191
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４２６】
（表２６）形態11のXRDピーク
2019522640.tif 000192
【０４２７】
（表２７）形態11*のXRDピーク
2019522640.tif 000193
【０４２８】
M. 形態13および形態12
形態13および形態12を生成した実験をそれぞれ以下の表28および表30に示す。形態12および13は、1重量%〜約20重量%の水を有する形態1の非化学量論的水和物形態の例である。形態13および形態12のXRD走査図を取得した(それぞれ図13Aおよび図12A)。形態13のXRDピークを以下の表29に示す。形態13および形態12のDSC走査図も取得した(それぞれ図13Bおよび図12B)。DSC走査図によれば、形態13固体は50℃〜100℃で吸熱を、続いて278℃で小さな発熱を、363℃で融解吸熱を示した。DSC走査図によれば、形態12固体は50℃〜100℃で吸熱を、続いて283℃で発熱を、364℃で融解吸熱を示した。
【０４２９】
形態13試料の純度は98.8%、未乾燥形態13試料のKFは35.7%であった。形態13固体のDVS走査図は、RH 90%で水分吸着率17%を示した(図13D)。乾燥時に形態13は形態1に変換された。
【０４３０】
形態13固体のTGA走査図は、100℃の前に1.9%の重量減少を示した(図13C)。
【０４３１】
形態13固体をDSC室内で170℃に(50〜100℃での吸熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および2回目のXRDおよびDSC走査の比較は、170℃に加熱後に形態13が形態1に変換されたことを示した。50〜100℃での吸熱が結合水によるものであると結論づけることができる。
【０４３２】
形態13固体をDSC室内で330℃に(約300℃での吸熱/発熱を超えて)加熱し、次にXRDで走査した。1回目および3回目のXRDおよびDSC走査の比較は、170℃に加熱後に形態13が形態9に変換されたことを示した。吸熱/発熱が融解/結晶化現象によるものであると結論づけることができる。
【０４３３】
（表２８）形態13を生成した実験の概要
2019522640.tif 000194
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４３４】
（表２９）形態13のXRDピーク
2019522640.tif 000195
【０４３５】
（表３０）形態12を生成した実験の概要
2019522640.tif 000196
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４３６】
N. 溶媒和物1〜3
溶媒和物1、2、および3を生成した実験を以下の表31に示す。溶媒和物1および2の固体を空気に終夜曝露した後、XRDで分析した。分析後、固体を50℃で減圧乾燥させ、次にXRDで再度分析した。
【０４３７】
空気に終夜曝露後、溶媒和物1は低結晶化度のものに変換され、50℃で乾燥後、試料はなお低結晶化度の固体であった。空気に終夜曝露後、溶媒和物2のXRDパターンはわずかに変化し、50℃で乾燥後、形態は、固体が空気に終夜曝露されたときと同じままであった。
【０４３８】
（表３１）溶媒和物1〜3を生成した実験の概要
2019522640.tif 000197
*二元溶媒中の水の量は5%である
【０４３９】
実施例5：多形形態間の競合的再スラリー化実験
異なる形態の間での熱力学的安定性を解明するために、いくつかの競合的再スラリー化実験を行った。形態1、形態2、形態2*、形態3、形態4、形態4*、形態4**、形態5、形態7、形態8、形態9、形態10、形態11、形態11*、および形態13(各10mg)を溶媒2mL中、室温および50℃の両方で混合およびスラリー化した。固体を3〜5日間スラリー化した後、XRDで分析した。分析データによれば、形態2*が、MeOH系、EtOH系、およびアセトン系中、室温および50℃の両方で最も安定な形態であった。形態4または4*が、EA中、室温および50℃で最も安定であった。形態13が、水中、室温および50℃で最も安定であった。表32は、競合的再スラリー化実験によるXRD走査結果を示す。
【０４４０】
（表３２）競合的再スラリー化実験のXRD走査結果
2019522640.tif 000198
【０４４１】
形態13と形態9との間での熱力学的安定性を解明するために、いくつかの競合的再スラリー化実験を行った。形態1、形態9、および形態13の固体15mgをトルエン、IPAc、および酢酸n-ブチル1mL中で混合し、室温および50℃で3日間スラリー化した。
【０４４２】
残留固体をXRDで分析した。3日間の再スラリー化の後、形態13と形態9との間でどちらがより安定であったかを言うことは困難であった。当実験のXRD走査結果を以下の表33に示す。
【０４４３】
（表３３）競合的再スラリー化実験のXRD走査結果
2019522640.tif 000199
【図１Ａ】
2019522640.tif 000262
【図１Ｂ】
2019522640.tif 000263
【図１Ｃ】
2019522640.tif 000264
【図１Ｄ】
2019522640.tif 000265
【図２Ａ】
2019522640.tif 000266
【図２Ｂ】
2019522640.tif 000267
【図２Ｃ】
2019522640.tif 000268
【図２Ｄ】
2019522640.tif 000269
【図２Ｅ】
2019522640.tif 000270
【図２Ｆ】
2019522640.tif 000271
【図２Ｇ】
2019522640.tif 000272
【図２Ｈ】
2019522640.tif 000273
【図３Ａ】
2019522640.tif 000274
【図３Ｂ】
2019522640.tif 000275
【図３Ｃ】
2019522640.tif 000276
【図４Ａ】
2019522640.tif 000277
【図４Ｂ】
2019522640.tif 000278
【図４Ｃ】
2019522640.tif 000279
【図４Ｄ】
2019522640.tif 000280
【図４Ｅ】
2019522640.tif 000281
【図４Ｆ】
2019522640.tif 000282
【図４Ｇ】
2019522640.tif 000283
【図４Ｈ】
2019522640.tif 000284
【図４Ｉ】
2019522640.tif 000285
【図５Ａ】
2019522640.tif 000286
【図５Ｂ】
2019522640.tif 000287
【図５Ｃ】
2019522640.tif 000288
【図５Ｄ】
2019522640.tif 000289
【図６】
2019522640.tif 000290
【図７Ａ】
2019522640.tif 000291
【図７Ｂ】
2019522640.tif 000292
【図７Ｃ】
2019522640.tif 000293
【図８Ａ】
2019522640.tif 000294
【図８Ｂ】
2019522640.tif 000295
【図８Ｃ】
2019522640.tif 000296
【図９Ａ】
2019522640.tif 000297
【図９Ｂ】
2019522640.tif 000298
【図９Ｃ】
2019522640.tif 000299
【図９Ｄ】
2019522640.tif 000300
【図１０Ａ】
2019522640.tif 000301
【図１０Ｂ】
2019522640.tif 000302
【図１０Ｃ】
2019522640.tif 000303
【図１０Ｄ】
2019522640.tif 000304
【図１０Ｅ】
2019522640.tif 000305
【図１１Ａ】
2019522640.tif 000306
【図１１Ｂ】
2019522640.tif 000307
【図１１Ｃ】
2019522640.tif 000308
【図１１Ｄ】
2019522640.tif 000309
【図１１Ｅ】
2019522640.tif 000310
【図１１Ｆ】
2019522640.tif 000311
【図１２Ａ】
2019522640.tif 000312
【図１２Ｂ】
2019522640.tif 000313
【図１２Ｃ】
2019522640.tif 000314
【図１３Ａ】
2019522640.tif 000315
【図１３Ｂ】
2019522640.tif 000316
【図１３Ｃ】
2019522640.tif 000317
【図１３Ｄ】
2019522640.tif 000318
【国際調査報告】
2019522640.tif 000319
2019522640.tif 000320
2019522640.tif 000321
2019522640.tif 000322