(57)【要約】  酸素飽和度を調節する方法は、患者の酸素飽和度を測定するステップ、吸入一酸化窒素を投与するステップ、該吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整するステップを含み得る。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の線維症を調節する方法であって：
線維症の対象を識別するステップ；
筋線維芽細胞の存在量を調節するために有効量の一酸化窒素を該対象に供給するステップ；
酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ；並びに
該ガス混合物中の該一酸化窒素放出剤を該還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップ；並びに
対象による吸入のために一酸化窒素を投与するステップを含む、前記方法。
【請求項２】
線維症のバイオマーカーをアッセイするステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
線維症のマーカーとして前記対象のコラーゲンの産生をアッセイするステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項４】
前記アッセイするステップが非侵襲性である、請求項2記載の方法。
【請求項５】
用量が、0.1〜1 ppmで最大30分である、請求項1記載の方法。
【請求項６】
用量が、0.1〜5 ppmで最大30分である、請求項1記載の方法。
【請求項７】
用量が間欠的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項８】
用量が連続的に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項９】
コラーゲンの産生を減少させるステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１０】
補給酸素を該対象に供給するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１１】
炎症を軽減するために行われる、請求項1記載の方法。
【請求項１２】
肺線維症を軽減するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１３】
酸化ストレスを軽減するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１４】
高標高による酸素欠乏に対処するために行われる、請求項1記載の方法。
【請求項１５】
前記一酸化窒素放出剤が二酸化窒素である、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
水素ガスを送達するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１７】
送達される前記ガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、少なくとも0.01 ppmであり、かつ最大で2 ppmである、請求項1記載の方法。
【請求項１８】
（H＋O2）又は（H＋NO）又は（H＋NO＋O2）の組み合わせで水素を添加するステップをさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１９】
前記患者が、間質性肺疾患、酸素誘発性炎症、心虚血、心筋機能不全、ARDS、肺炎、肺塞栓症、COPD、気腫、線維症、又は高標高による高山病の症状について処置される、請求項1記載の方法。
【請求項２０】
前記水素が、ペルオキシ亜硝酸を排除するように作用し、これにより一酸化窒素の悪影響が低減される、請求項15記載の方法。
【請求項２１】
前記一酸化窒素が、そのホルメシスを調節するのに有効な量で供給される、請求項1記載の方法。
【請求項２２】
前記一酸化窒素が、例えば、敗血症、機械的循環補助、弁機能不全、鎌状赤血球貧血などの最中の溶血を最小限にするのに有効な量で供給される、請求項1記載の方法。
【請求項２３】
前記一酸化窒素が新生児に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２４】
前記一酸化窒素が小児患者に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２５】
前記一酸化窒素が成人に投与される、請求項1記載の方法。
【請求項２６】
前記一酸化窒素が、ポータブルシステムで投与される、請求項1記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の主張）
本出願は、米国特許法第119条（e）の下、引用により全容が本明細書中に組み込まれている、2015年12月11日に出願された米国仮特許出願第62/266,466号及び2016年5月15日に出願された米国仮特許出願第62/336,731号の優先権を主張するものである。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、酸素を含むガス流と一酸化窒素放出剤を含むガス流とを、カートリッジであり得るレセプタクル内で混合して、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素に変換することに関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ニトロシルラジカルとしても知られる一酸化窒素は、フリーラジカルであり、重要なシグナル伝達分子である。例えば、NOは、血管の平滑筋を弛緩させ、これにより血管の拡張をもたらし、該血管の血流を増大させることができる。NOは極めて反応性が高く、僅か数秒の寿命であり、体内で急速に代謝され得るため、これらの効果は、小さい生物学的領域に限定され得る。
【０００４】
一部の障害又は生理学的状態は、一酸化窒素の吸入によって仲介され得る。低濃度の吸入一酸化窒素の使用は、障害の進行を防止する、回復させる、又は制限することができる。このような障害には、限定されるものではないが、急性肺血管収縮、外傷、吸引もしくは吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、山酔い、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児遷延性肺高血圧症、周生期吸引症候群（perinatal aspiration syndrome）、ヒアリン膜症（haline membrane disease）、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息重積状態、又は低酸素症が含まれ得る。一酸化窒素は、慢性肺高血圧症、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、及び特発性もしくは原発性肺高血圧症、又は慢性低酸素症の治療に使用することもできる。
【０００５】
一般に、一酸化窒素は、個人の肺に吸入される、又は他の方法で送達され得る。治療量のNOの投与により、NOの吸入によって仲介され得る障害もしくは生理学的状態に苦しんでいる患者を治療することができる、又はこのような障害もしくは生理学的状態における従来の処置を補完する、もしくはその必要性を最小限にすることができる。典型的には、NOガスは、窒素ガス（N2）で希釈されて容器に入れられたガスの形態で供給することができる。NOは、O2の存在下で二酸化窒素（NO2）に酸化され得るため、NOガスのタンク内に極微量の酸素（O2）さえも存在しないように十分に注意を払うべきである。NOとは異なり、NO2ガスは、100万分の1の濃度でも、吸入されると非常に毒性が高く、肺で硝酸及び亜硝酸が発生し得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（概要）
一般に、対象の線維症を調節する方法は、線維症の対象を識別するステップ、筋線維芽細胞の存在量を調節するために有効量の一酸化窒素を該対象に投与するステップ、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ、並びに該ガス混合物中の該一酸化窒素放出剤を還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップ；並びに対象による吸入のための一酸化窒素を送達するステップを含み得る。
【０００７】
特定の実施態様では、この方法は、線維症のマーカーとしてバイオマーカーをアッセイするステップをさらに含み得る。特定の実施態様では、この方法は、線維症のマーカーとして対象のコラーゲンの産生をアッセイするステップを含み得る。特定の実施態様では、このアッセイするステップは非侵襲性であり得る。
【０００８】
有効量、例えば、0.1〜1 ppmの用量を最大30分間投与することができる。また、例えば、0.1〜5 ppmの用量を最大30分間投与することもできる。この用量は、医師の診断及び推奨に従って投与することができる。この用量は、間欠的に投与することができる。この用量は、連続的に投与することもできる。
【０００９】
この方法は、コラーゲンの産生を減少させるステップをさらに含み得る。この方法は、補給酸素を対象に供給するステップをさらに含み得る。この方法は、炎症を軽減するために行うことができる。この方法はさらに、肺線維症を軽減するために行うことができる。この方法はさらに、酸化ストレスを軽減するために行うことができる。
【００１０】
この方法は、高標高による酸素欠乏に対処するために実施することもできる。
【００１１】
特定の例では、一酸化窒素放出剤は二酸化窒素である。特定の例では、この方法は、水素ガスを送達するステップをさらに含み得る。
【００１２】
特定の実施態様では、第2のガスは不活性ガス又は酸素を含み得る。
【００１３】
特定の実施態様では、送達される前記ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppmであり、かつ最大で2 ppmである。他の実施態様では、この方法は、（H＋O2）又は（H＋NO）及び／又は（H＋NO＋O2）の組み合わせで水素を添加するステップをさらに含み得る。
【００１４】
特定の実施態様では、対象は、間質性肺疾患、酸素誘発性炎症、心虚血、心筋機能不全、ARDS、肺炎、肺塞栓症、COPD、気腫、線維症、又は高標高による高山病の症状で処置される。
【００１５】
特定の実施態様では、水素は、ペルオキシ亜硝酸を排除するように作用し、これにより一酸化窒素の悪影響が低減される。一酸化窒素は、そのホルメシスを調節するのに有効な量で供給することができる。一酸化窒素は、敗血症、機械的循環補助、弁機能不全、及び/又は鎌状赤血球貧血などの最中に溶血を最小限にするのに有効な量で供給することができる。
【００１６】
一酸化窒素は、新生児に投与することができる。特定の実施態様では、一酸化窒素は小児患者に投与される。他の実施態様では、一酸化窒素は成人に投与される。
【００１７】
特定の実施態様では、一酸化窒素は、ポータブルシステムで投与することができる。このシステムは、ウェラブルであり得、かつ使い捨て部品を含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
（図面の簡単な説明）
【図１】図1は、特許請求の範囲に記載の方法の一実施態様を示す概略図である。
【図２】図2は、レセプタクルの図である。
【図３】図3の（a）〜（c）は、レセプタクルを含むシステムの図である。
【図４】図4は、レセプタクルを含むシステムを示す図である。
【図５】図5は、使い捨てカセットを含む特許請求の範囲に記載のシステムの一実施態様である。
【図６】図6は、使い捨てサブシステム及び再利用可能なサブシステムの概略図である。
【図７】図7は、使い捨てサブシステムの概略図である。
【図８】図8は、再利用可能なサブシステムの概略図である。
【図９】図9は、ウェラブルシステムの一実施態様である。
【図１０】図10は、ウェラブルシステムを示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
一酸化窒素は、特定の条件下で、抗線維化エフェクター（antifibrotic effector）として投与することができる。本出願者の発見まで、線維症状態に罹患している対象又はこれに罹患するリスクのある対象を識別し、該対象の筋線維芽細胞の存在量を調節するために一酸化窒素を有効量で供給し、特に線維症状態を有すると識別された患者に特定の用量の一酸化窒素を調薬及び投与し、そして調節された線維症のためのバイオマーカーをアッセイする既知の統合的アプローチは存在しなかった。
【００２０】
線維症を含む特定の障害又は生理学的状態は、一酸化窒素の吸入によってもたらされ得る。線維症を含む状態に罹患している患者又はこれに罹患するリスクのある患者を識別したら、一酸化窒素を、このような状態の進行を防止する、逆転する、又は制限するために投与することができ、このような状態には、限定されるものではないが、様々な形態の線維症、急性肺血管収縮、外傷、吸引もしくは吸入傷害、肺の脂肪塞栓症、アシドーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性肺水腫、山酔い、心臓手術後の急性肺高血圧症、新生児遷延性肺高血圧症、周産期呼吸症候群、ヒアリン膜症、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、敗血症、喘息及び喘息重積状態、又は低酸素症が含まれ得る。一酸化窒素は、慢性肺高血圧症、気管支肺異形成、慢性肺血栓塞栓症、及び特発性もしくは原発性肺高血圧症、又は慢性低酸素症の処置に使用することもできる。有利なことに、有害な副生物、例えば、二酸化窒素の非存在下で、一酸化窒素を生成して送達することができる。一酸化窒素は、補給酸素を投与して患者の組織の酸化的損傷を最小限にすると共に目標の効果を達成するように、処置を必要とする哺乳動物に送達するのに適した濃度で生成することができる。
【００２１】
一酸化窒素（NO）を治療用途で哺乳動物に送達する場合、該哺乳動物への二酸化窒素（NO2）の送達を回避することも重要である。二酸化窒素（NO2）は、一酸化窒素（NO）の酸素（O2）での酸化によって生成することができる。二酸化窒素（NO2）の生成速度は、酸素（O2）濃度に一酸化窒素（NO）濃度の二乗を乗じた値に比例し得る。NO送達システムは、二酸化窒素（NO2）を一酸化窒素（NO）に変換することができる。加えて、一酸化窒素は、高濃度で二酸化窒素を生成することができる。
【００２２】
図1を参照すると、対象の線維症を調節する方法は、一般に、線維症の対象を識別するステップ（1001）、線維症の診断又はその確認のためにバイオマーカー（例えば、コラーゲンの産生）を任意にアッセイするステップ（1002）；筋線維芽細胞の存在量を調節するために対象に一酸化窒素を有効量で供給するステップ（1003）、酸素を含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをレセプタクル内で混合してガス混合物を生成するステップであって、該レセプタクルが、入口、出口、及び還元剤を含む、該ステップ（1004）、並びに該ガス混合物中の該一酸化窒素放出剤を該還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップ（1005）；並びに対象による吸入のための一酸化窒素を投与するステップ（1006）を含む。さらなる任意の実施態様は、対象の線維症が調節されたか否かを確認するためにバイオマーカーをアッセイするステップ（1007）を含み得る。
【００２３】
酸素補給を必要とする線維症及び状態
線維症、例えば、肺線維症の特定の状態は、補給酸素の投与を必要とする。従って、酸素は、様々な医学的及び外科的専門分野にわたる広範囲の臨床的状態の適切な管理の必須要素であり得る。一般に、酸素療法の臨床目標は、低酸素血症を処置し、呼吸仕事量を減少させ、かつ/又は心筋仕事量を減少させることである。酸素療法が開始される最も一般的な理由としては、ショック、喘息、肺炎、又は心不全によって引き起こされるような急性低酸素血症、心筋梗塞、ヘモグロビンの質もしくは種類の異常、外傷における急性失血、又はシアン化物中毒によって引き起こされるような虚血が挙げられる。患者の酸素療法の必要性は、特定の臨床状態に基づいている。酸素療法は、しばしば、COPD、肺炎、喘息、異形成（又は新生児の未発達の肺）、心不全、嚢胞性線維症、睡眠時無呼吸症、肺疾患、又は呼吸器系の外傷を含む、肺の酸素の吸収を妨げる肺の状態のために、自力で十分な酸素を得ることができない患者に処方される。
【００２４】
酸素療法は、急性（短期）及び慢性（長期）の状態及び疾患の両方に処方され得る。短期酸素療法は、通常は、未熟児における重度の肺炎、いくつかの喘息、呼吸窮迫症候群（RDS）、又は気管支肺異形成症（BPD）に対して処方される。肺炎は、肺の空気嚢に炎症を引き起こす感染症を伴う。これは、空気嚢が十分な酸素を血液に移動させるのを妨げる。
【００２５】
重度の喘息発作では、気道が炎症を起こして狭くなる。大部分の喘息患者は、その症状に対応することができるが、重度の喘息発作は、入院及び酸素療法を必要とすることがある。最後に、未熟児には、経鼻持続気道陽圧（NCPAP）装置もしくは人工呼吸器、又は鼻腔チューブを介して増量された酸素を投与することができる。
【００２６】
長期酸素療法は、特定の状態、例えば、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、肺線維症、嚢胞性線維症（CF）、気腫、慢性気管支炎、α1抗トリプシン欠乏症、及び睡眠関連呼吸障害に使用することができる。COPDは、空気嚢の損傷により十分な酸素の血流への移動が妨げられる進行性の疾患である。「進行性」とは、病気が時間とともに悪化することを意味する。
【００２７】
CFは、粘液及び汗を生成する腺を含む分泌腺の遺伝病である。CFを有する人は、気道に溜まる厚い粘着性の粘液を有する。この粘液は、細菌の増殖を容易にする。これにより、重度の肺感染が繰り返されることになる。時間が経つと、これらの感染は、肺を重度に損傷させ得る。
【００２８】
気腫は、肺の小さな空気嚢が徐々に損傷し、その損傷により正常な呼吸が困難になったときに診断される。気腫を有する人は、しばしば、定期的に息切れするようになる。しかしながら、酸素補給は、血中酸素濃度を上げて身体の酸素分布をより容易にすることによってある程度の軽減に役立ち得る。
【００２９】
慢性気管支炎は、長期にわたって吸引されるタバコの煙並びに有害な毒素及び汚染物質によっても引き起こされ得る。時間が経つにつれて悪化する疾患は、持続性の咳及び大量の粘液によって特徴付けられる。この疾患は、早期に発見されれば対処することができる。
【００３０】
α1抗トリプシン欠乏症は、若年時に呼吸問題を引き起こし、そして最終的に肺気腫又は慢性閉塞性肺疾患（COPD）に進行し得る遺伝性疾患である。α1抗トリプシン酵素は、肺及び血流中に見られ、肺における炎症及びその影響を妨げることを意味する。この酵素が患者の体で欠乏すると、気腫に至り、呼吸困難になることがある。気管支拡張薬及び肺リハビリテーションと併せた酸素補給は一般的な処置である。
【００３１】
睡眠中に血液中の酸素濃度の低下をもたらす睡眠関連呼吸障害、例えば、睡眠時無呼吸及び末期心不全も酸素療法を必要とし得る。これは、心臓が体の要求を満たすために酸素が豊富な血液を十分に拍出できない状態である。
【００３２】
筋線維芽細胞
筋線維芽細胞は、線維芽細胞及び平滑筋細胞の両方の表現型の特徴を共有し、かつ線維症のバイオマーカーとして使用できるコラーゲン沈着に重要な役割を果たす。対象における筋線維芽細胞の存在量を調節することにより、線維症を軽減することができる。例えば、引用により本明細書中に組み込まれている、Vernetらの文献「Peyronieの線維性プラーク及びそのラットモデルにおける線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化に対する酸化窒素の影響（Effect of nitric oxide on the differentiation of fibroblasts into myofibroblasts in the Peyronie’s fibrotic plaque and in its rat model）」（Nitric Oxide 7（2002）262-276）を参照されたい。NOは、強力な抗線維化エフェクターとして作用し、そして線維症のランドマークであるコラーゲンの過剰沈着を抑制することが示された。例えば、NOは、線維芽細胞の数及び分化の両方を低減することによって筋線維芽細胞の濃縮及びコラーゲン合成の刺激を弱めると同時に、コラーゲン合成を抑制することが示されている。同一文献。
【００３３】
臨床医は、初期のコラーゲン濃度をバイオマーカーとして測定して、線維症を確認又は診断することができる。NOで処置したら、コラーゲン濃度を再び測定して、線維化が減少したか否かを判定することができる。コラーゲン濃度のアッセイは、非侵襲的に行うことができる。
【００３４】
リアルタイム監視
線維症状態は、様々な方法で監視することができる。例えば、肺線維症の殆どの人は、息切れを経験し、酸素濃度を測定することができる。心筋線維症は、心機能障害をもたらす。心臓の2つの主要なコラーゲンタイプであるプロコラーゲンI型及びIII型のプロペプチドは、循環中で検出することができる。これらのプロペプチドは、コラーゲン合成を反映するが、コラーゲン及びマトリックスメタロプロテイナーゼの分解産物も、細胞外マトリックスの分解に関与し、血液中で検出することができ、かつコラーゲンの代謝回転を調べるために使用される。臨床試験は、これらのバイオマーカーの使用法を心不全患者の診断方法又は予後方法で試験した。
【００３５】
酸素濃度は、無線監視システムによって監視することができる。無線監視システムは、典型的には、遠隔測定インプラント（植え込み可能な肺動脈センサを含む）、監視ユニット、及びインターネットベースの世界的アクセスのためのデータベース管理システム（例えば、患者電子システム）の3つの構成要素から構成される。無線監視システムを使用して、左心（左心房もしくは左心室）、右心（右心房もしくは右心室）、又はその両方を監視することができる。
【００３６】
一般に、計画された胸部手術の補助として植え込まれる植え込み可能な血行動態モニタ、及び独立した手順の間に肺動脈（PA）又は左心房のいずれかにカテーテルベースの技術によって経皮的に送達されるインプラントの2種類のインプラントがある。PAセンサは、概ね小さなペーパークリップのサイズであり、両端部に細い湾曲したワイヤを備えている。このセンサは、バッテリもワイヤも一切必要としない。
【００３７】
送達システムは、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）であり、植え込み型センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００３８】
患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ、及び枕が含まれる。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。
【００３９】
センサは、肺動脈圧を監視する。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００４０】
肺動脈圧を監視するために使用されるシステムの一例として、CardioMEMS（商標）システムが挙げられる。CardioMEMS HFシステムを使用して、前年に心不全で入院した、ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII心不全患者におけるPA圧及び心拍数を無線で測定し、監視することができる。PA圧及び心拍数は、心不全の管理のため及び心不全の入院を減らす目的で医師によって使用される。
【００４１】
CardioMEMS HFシステムは、PA圧の測定値を入手して再検討するために、病院又は医療機関で医師によって使用される。患者は、CardioMEMS HFシステムを自宅又は他の非臨床現場で使用して、患者の医師による再検討及び評価のためにPA圧及び心拍数の測定値を入手して安全なデータベースに無線で送信する。
【００４２】
PA圧データへのアクセスにより、医師に、患者の心不全をより良く管理して心不全関連の入院を潜在的に削減する別の方法を提供する。心不全の入院の削減は、患者の幸福に直接的な影響を与える。550人の参加者に装置を植え込んだ臨床試験では、参加者の医師がPA圧データにアクセスできる該参加者の心不全関連入院が臨床的及び統計的に有意に減少した。加えて、6ヶ月の間、装置又はシステムに関連した合併症又は圧力センサの故障がなかった。
【００４３】
このシステムは、肺動脈（PA）圧を測定することができる。肺動脈圧センサを肺動脈に植え込むことができ、該センサは、電子システムを介してデータを送信することができる。この結果、右心室圧又は左心室圧、又はその両方を評価することができる。
【００４４】
植え込まれた装置は、センサ圧力に基づくアルゴリズムによって、肺動脈圧（mPAP）、収縮期肺動脈圧（sPAP）、拡張期肺動脈圧（dPAP）、心拍数（HR）、及び/又は心拍出量（CO）のデータを収集することができる。このデータは、リアルタイムで収集することができる。
【００４５】
CardioMEMS（商標）のMRI環境での使用は、実現可能であり、貴重な付加情報を生成することが示されている。血行力学的問題（hemodynamic challenge）に対する容積応答及び圧力応答を同時に評価する能力が実証されている。興味深いのは、iNO及びドブタミンに対する心室血管整合比の応答である。iNO非応答者では、心室血管整合（VVC）に対する変化は最小限であったが、患者は、ドブタミンの変化に対してより応答性が高い。
【００４６】
無線監視の例は、文献「PAH患者におけるCardiomems HF Systemの使用の実現可能性及び安全性を調べるための試験（A Study to Explore the Feasibility and Safety of Using Cardiomems HF System in PAH Patients）」（Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 191; 2015 -A5529）に記載されている。
【００４７】
同様の無線監視システムを使用して、右心（右心房又は右心室）を監視することができる。心臓の両側（左側及び右側）が互いに独立に機能しなくなる可能性があり、各事象には独自の原因と影響があることに注意することが重要である。
【００４８】
心臓には：戻ってくる「使用済み」の血液を収集してこれを、酸素を豊富にするべき肺に拍出すること、及び酸素を多く含む血液を肺から収集して体の残りの部分に拍出することの2つの仕事がある。左心室は、全身に血液を拍出するという困難な仕事をするため、心臓の2等分のうちの遥かに大きい方である。左心室は、新鮮な酸素で満たされた左肺から血液を引き込む。こちら側の心臓のポンプ機能は、生きて働くために酸素を必要とする全ての身体の臓器及び四肢に血液を送る。酸素が血液から枯渇すると、血液は心臓の右側に戻される。右心室は、血液を肺に戻してプロセスが再開される。左心室及び右心室の仕事の両方が、人が生きるために必要であり−いずれか又は両方の仕事が、心不全によって中断され得る。
【００４９】
心不全は、心臓の片側又は両側が、拍出が困難である場合（又は、拍出間の弛緩が困難である場合）に発生する。これは、血栓又は心臓発作から先天性要因までの多数のものによって引き起こされ得る。しかしながら、心不全は、心臓のどちら側に起きるかによって異なる影響を有する。
【００５０】
左心不全では、心臓は、もはや肺からの新鮮な血液を十分に取り込むことができず、体に拍出することができない。これにより、血液が左肺に逆流して溜まる。息切れ、胸の重苦しさ、及び呼吸困難は、左心不全の一般的な徴候である。
【００５１】
右心不全は、しばしば左心不全に応答して起きる。右心室は、働き過ぎとなり、その後心不全を起こす。右心不全が単独で起きた場合は、体から戻る血液が逆流する。
【００５２】
右心用のPAセンサも同様に、植え込み用に設計することができる。右心用のPAセンサは、概ね小さなペーパークリップのサイズであって、両端部に細い湾曲したワイヤを備えるように構成することもできる。このセンサは、バッテリもワイヤも一切必要としない。右心用の送達システムも、血管を通って移動する細長い可撓性チューブ（カテーテル）を有することができ、かつ植え込み型センサを肺動脈の遠端で解放するように設計されている。
【００５３】
右心用の患者電子システムには、電子機器ユニット、アンテナ及び枕も含まれ得る。合わせて、患者電子システムの構成要素は、センサから無線でPA圧の測定値を読み取り、次いでその情報を医師に送信する。アンテナは、例えば、パドル形状であり、患者がより容易かつより快適に測定値を読み取れるように枕の中に予め組み立てられる。
【００５４】
右心用のセンサモニタは、肺動脈圧を監視することもできる。患者は、情報を医師に送信する患者電子システムを使用して、自宅又は他の非臨床現場から測定値を毎日読み取る。情報を分析した後、医師は、患者の心不全の処置を助けるために投薬を変更することができる。
【００５５】
補給酸素の要求量の決定
次いで、測定された酸素飽和度及び患者の状態の診断に基づいて、医師などの医療提供者が、患者に投与するための補給酸素の有効量を決定及び選択する。健康な患者のベースラインの酸素飽和度は、典型的には95〜100％である。患者の酸素飽和度が90％未満であれば、通常は酸素補給療法が必要となり、補給酸素の適切な用量が欠乏に基づいて決定される。
【００５６】
急性呼吸器疾患（例えば、インフルエンザ）又は呼吸困難（例えば、喘息発作）の患者では、92％以下のSpO2は、酸素補給の必要性を示唆している可能性がある。安定した慢性疾患（例えば、COPD）の患者において、92％以下のSpO2では、長期酸素療法の必要性についてのさらなる検査を速やかに紹介するべきである。
【００５７】
例えば、測定酸素飽和度が80％である場合は、低流量送達装置用の補給酸素の典型的な用量は、鼻カニューレでは1〜6L /分であり、酸素マスクでは5〜6L /分である。高流量送達装置は、約30L /分以上の典型的な用量を提供することができる。
【００５８】
診断された状態に応じて、酸素補給の目標は、一般に55〜60mmHgのPaO2を維持することであり、これは約90％のSpO2に相当する。より高い酸素濃度は、低酸素換気駆動力を弱めることがあり、低換気及びCO2保持を引き起こし得る。
【００５９】
酸素吸入濃度（FiO2）は、測定される空間における酸素の割合又はパーセンテージである。呼吸困難を経験している内科患者には、大気FiO2よりも高いことを意味する酸素富化空気が供給される。自然の空気には20.9％の酸素が含まれ、これは、0.209のFiO2に等しい。酸素富化空気は、0.21よりも高く、最大で100％酸素を意味する1.00までのFiO2を有する。FiO2は、酸素の毒性を回避するために、機械換気の場合でも典型的には0.5未満に維持される。患者が鼻カニューレ又は単純なフェイスマスクを装着している場合は、酸素が1リットル追加されるごとに、そのFiO2に約4％が加算される（例えば、2Lの酸素の鼻カニューレが装着された患者は、21％＋8％＝29％のFiO2を有することになる）。時にはCarrico指数とも呼ばれる、分圧動脈酸素と酸素吸入濃度の比は、血液中の酸素濃度と吸い込まれる酸素濃度との比較である。
【００６０】
酸素の潜在的な有害作用
一般に、酸素療法は安全で効果的である。酸素療法の正味の効果は、低酸素血症を回復させることであり、その利益は、一般にリスクを上回る。しかしながら、臨床医が認識しなければならない酸素療法の危険性には、酸素中毒及びCO2保持が含まれる。明確な範囲の有効量で特定の生化学的及び生理学的作用を有する薬物としての酸素が次第に承認されてきているが、高用量では明確な有害作用も存在する。
【００６１】
28％を超える酸素吸入濃度（FiO2）に曝露された患者は、特に曝露が長引くと、酸素中毒になることがある。酸素中毒はフリーラジカルに関連している。通常の酸素代謝の主な最終生成物は水である。しかしながら、一部の酸素分子は、スーパーオキシドアニオン、ペルヒドロキシラジカル、及びヒドロキシルラジカルを含む高反応性ラジカルに変換され、肺胞及び気管気管支細胞にとって有毒である。
【００６２】
病態生理学的変化には、肺コンプライアンスの低下、吸気流の減少、拡散能力の低下、及び抹消気道機能不全が含まれる。これらの変化は、50％を超えるFiO2が投与される機械的換気の患者の急性期治療環境において十分に認識されているが、低流量（24〜28パーセント）の酸素の長期の影響については殆ど分かっていない。長期酸素療法の生存率の上昇及び生活の質の利点が、起こり得るリスクを上回ることは広く受け入れられている。
【００６３】
実際、酸素療法が患者の状態に悪影響を与えることが知られている特定の状況が存在する。例えば、パラコート中毒に苦しんでいる患者では、酸素が毒性を高める可能性がある。さらに、酸素療法は、典型的には、ブレオマイシン処置に起因する肺線維症又は他の肺損傷を受けている患者には推奨されない。
【００６４】
加えて、幼児に与えられる高濃度の酸素は、典型的には、視野を妨げる眼内の新しい血管の過成長を促進することによって失明を引き起こす。これは、未熟児網膜症（ROP）と呼ばれている。例えば、O.D. Saugstaadの文献（Journal of Perinatology (2006) 26, S46-S50）を参照されたい。
【００６５】
慢性閉塞性肺疾患COPDの悪化
慢性閉塞性肺疾患（COPD）の患者は、しばしばCO2保持の有無にかかわらず、慢性低酸素血症を有する。この状況での酸素は、悪化が治まるまで必要とされる。最大100％の高FiO2を、低酸素血症が重度である場合には最初に投与することができるが、すぐに約50〜60％のFiO2に漸減される。
【００６６】
既に議論したように、酸素補給の目標は、約90％のSpO2に相当する55〜60mmHgのPaO2を維持することである。なぜなら、より高い酸素濃度は、低酸素換気駆動力を弱めることがあり、低換気及びCO2保持を引き起こし得るからである。従って、酸素送達を適正範囲に保証する、換気マスクなどの流量調整装置を使用することが推奨される。患者が安定したら、該患者にとってより快適で受け入れやすい装置である鼻カニューレに替えてもよい。
【００６７】
急性重症気管支喘息
急性重症喘息又は喘息状態の患者は、重度の気道閉塞及び炎症を有する。これらは、一般に低酸素症である。動脈血試料を直ちに採取し、35〜40％のFO2を達成するように、酸素を鼻カニューレを介して、又は好ましくはフェイスマスクを介して酸素を4〜6L /分の流量で開始する。より高い流量では、酸素供給を改善する可能性は低い。流量は、約80mmHg又はほぼ通常値のPa O2を維持するように調整される。同時に行われる気管支の清浄化と静脈内輸液、気管支拡張剤、及びコルチコステロイドの投与により、殆どの状況で問題が緩和されるはずである。鎮静剤及び精神安定剤の投与は回避しなければならない。鎮静剤は、COPD患者だけでなく喘息でもCO2保持を引き起こし得る。低酸素血症の持続及び/又は高炭酸ガス血症の促進がある場合には、補助換気が必要である。
【００６８】
NOの役割
一酸化窒素は、肺血管における重要なシグナル伝達分子である。一酸化窒素は、肺動脈圧の上昇によって引き起こされる肺高血圧を緩和することができる。例えば、0.01〜100ppmの範囲の低濃度の一酸化窒素を吸入することにより、肺血管の血管拡張による哺乳動物の肺高血圧を迅速かつ安全に低下させることができる。
【００６９】
NOは、酸化促進剤及び抗酸化物質の両方として関与している。従って、高い吸入O2の存在下でのNOの添加は、高いO2曝露に対する全応答を変更し得ると予想する者もいるであろう。例えば、高いO2は、スーパーオキシドの産生を増加させ、そしてスーパーオキシドとNOが自然に反応して、毒性であり得るペルオキシ亜硝酸を生成する。さらに、酸素とNOは、容易に結合して、同様に毒性であり得るNO2を生成する。他方、NOは、脂質ペルオキシラジカルと反応して脂質過酸化を防止することができ、これは、酸素中毒に関連する脂質過酸化の増加を阻止するのに役立つであろう。さらに、NOは、好中球の蓄積及び活性化を阻害することができる。内因性NOの産生が、Nω−ニトロ−l−アルギニンメチルエステルで比較的O2耐性がある新生仔ラットでブロックされる場合、対照ラットと比較して、95％を超えるO2曝露では有意に生存率が低いことが示され、内因性NOがある程度の保護効果を有することを示唆している。
【００７０】
吸入NOは、ラットでは高いO2曝露で生存率が上昇することが示された。高い吸入O2にNOを加える影響は、臨床的に適切である。なぜなら、様々な形の急性肺傷害、例えば、成人呼吸窮迫症候群、及び胎便吸引によって引き起こされる新生児の持続性肺高血圧症などの多くの患者は、非常に高濃度の吸入O2を与えられながら吸入NOで処置されているためである。
【００７１】
要するに、NOを使用することにより、酸素補給量を減らすことができ、これにより、酸化ストレスを減少させると共に、必要な酸素強化（oxygen enhancement）を提供する。
【００７２】
NOの潜在的な毒性
研究により、吸入NO、O2、又はO2＋NOへの短期曝露は、新生仔ブタにおける肺コラーゲン蓄積を増加させることが示されている。これは、NOが、O2又はO2＋NOとは異なり、肺マトリックスの分解の同時増加を誘導しないためであり得る。実際、NO曝露で見出された肺コラーゲン含有量の増加は、RAにおける3日間の回復期間後の有意な低下によって実証されるように、潜在的に可逆的であるようであった。NOで観察された肺コラーゲン蓄積の増加は、NOが肺線維症を誘発する可能性を有し得るという知見を示す。Ekekezieの文献「高用量の吸入一酸化窒素及び酸素過剰が仔ブタの肺コラーゲン蓄積を増加させる（High-dose Inhaled Nitric Oxide and Hyperoxia Increases Lung Collagen Accumulation in Piglets）」（Biology of the Neonate, 78(3) (2000)）。
【００７３】
水素補給
水素ガスは、抗酸化物質の役割を果たすことができ、かつフリーラジカルスカベンジャーである。水素は、宇宙で最も豊富な化学元素であるが、殆ど治療薬としては見なされていない。最近のエビデンスによれば、水素は、強力な抗酸化剤、抗アポトーシス剤、及び抗炎症剤であるため、細胞、組織、及び器官において潜在的な医療用途を有し得ることが示されている。
【００７４】
NOと水素ガスの混合物の吸入での使用は、例えば、計画された冠動脈介入の間、又は虚血−再灌流（I / R）傷害の処置に有用であり得る。要するに、吸入NOは、I / R組織の炎症を抑制し、水素ガスは、NO曝露の有害な副産物、ペルオキシ亜硝酸を排除する。
【００７５】
しかしながら、出願人の発見までは、特許請求の範囲に記載の装置及び方法を使用した水素ガスと呼吸ガスとの組み合わせに成功していない。出願人は、吸入NOガスにH2を添加することにより、抗酸化物質としてのNOの効果が、ペルオキシ亜硝酸などのNO吸入の高反応性副産物を排除することによって高められ得ることを見出した。具体的には、出願人は、（1）LPSが気管内投与されたマウスが著しい肺傷害を示したが、この肺傷害が、LPS投与の5分後又は3時間後から開始された3時間の2％H2及び/又は20ppm NO処置により有意に改善されること；（2）H2及び/又はNO処置が、LPS誘発性の肺の初期及び後期NF-κB活性化を阻害すること；（3）H2及び/又はNO処置が、肺炎症及び細胞アポトーシスを下方制御すること；（4）H2及び/又はNO処置がまた、複数菌による敗血症における肺傷害を有意に軽減すること；並びに（5）H2及びNOの閾値以下の濃度での併用療法が、LPS誘発性及び複数菌による敗血症誘発性の肺傷害を相乗的に軽減できることを見出した。結論として、これらの結果は、H2及びNOとの併用療法が、恐らく、NF-κB活性の低下に関連し得る肺炎症及びアポトーシスの軽減により、LPS誘発性及び複数菌による敗血症誘発性のALIをより有意に改善することができることを実証している。
【００７６】
研究により、水素ガスが、細胞保護効果を示し、転写を変化させ、そしてヒドロキシルラジカル及びペルオキシ亜硝酸の生成を選択的に低減することができ、これにより細胞を酸化的損傷から保護することが示された。Yokotaの文献「分子水素は、軟骨細胞（chrondrocyte）を酸化ストレスから保護し、かつ一酸化窒素由来のペルオキシ亜硝酸を減少させることによって間接的に遺伝子発現を変化させる（Molecular hydrogen protects chrondrocytes from oxidative stress and indirectly alters gene expressions through reducing peroxynitrite derived from nitric oxide）」（Medical Gas Research 2015）。
【００７７】
局所的なFiO虚血−再灌流（I / R）によって脳に酸化ストレスが誘導された急性ラットモデルでは、吸入水素ガスが、関連する脳損傷を著しく抑制した。従って、吸入による水素ガスの投与が、虚血−再灌流の有効な治療として役立つ可能性があり、水素ガスが膜を通って迅速に拡散する能力に基づいて、虚血組織を酸化損傷から保護さえできることが示唆された。Ohsawa Iらの文献「水素は、細胞毒酸素ラジカルを選択的に減少させることによって治療用抗酸化物質として作用する（Hydrogen acts as a therapeutic antioxidant by selectively reducing cytotoxic oxygen radicals）」（Nat Med 13: 688-694, 2007）。
【００７８】
また、NOと水素ガスを吸い込むことにより、NO吸入のみによって生成されるニトロチロシンの排除によって、心外傷が減少し、左心室機能の回復が早まることも判明した。例えば、Shinboらの文献「一酸化窒素と水素を吸い込むことにより、マウスの心臓における虚血−再灌流傷害及びニトロチロシン産生が減少した（Breathing nitric oxide plus hydrogen has reduced ischemia-reperfusion injury and nitrotyrosine production in murine heart）」（Am J. Physiol Heart Circ Physiol., 305: H542-H550, 2013）を参照されたい。加えて、データは、水素ガス及びNOとの併用療法が、マウスにおけるLPS誘発性の肺の炎症及び傷害を効果的に軽減し得ることを示している。Liuらの文献「ALIでのNO及びH2との併用療法（Combination therapy with NO and H2 in ALI）」。
【００７９】
水素を投与するいくつかの方法、例えば、水素ガスの吸入、水素リッチ溶液のエアロゾル吸入、水に溶解した水素の経口摂取、水素リッチな生理食塩水（HRS）の注入、及び水素浴が存在する。水素溶液（生理食塩水/純水/水素で飽和した他の溶液）の経口摂取は、日常生活においてより実用的であり、毎日の摂取により適し得る。Shenらの文献「救急及び救命医療における新しい治療薬としての水素の実験的研究のレビュー（A review of experimental studies of hydrogen as a new therapeutic agent in emergency and critical care medicine.）」（Medical Gas Research, 2014.）。水素分子は、細胞膜を通過して迅速に拡散し、ヒドロキシルラジカル及びペルオキシ亜硝酸を含む活性酸素種を減少させ、そしていくつかの臓器における酸化ストレス誘発性傷害を抑制するが、毒性は知られていない。Fuらの文献「水素分子は、パーキンソン病のラットモデルにおける6-ヒドロキシドーパミン誘発性黒質線条体変性から保護する（Molecular hydrogen is protective against 6-hydroxydopamine-induced nigrostriatal degeneration in a rat model of Parkinson’s disease.）」（Neurosci. Lett. 2009.）。
【００８０】
水素補給はまた、NO＋O2（H＋NO＋O2）又はO2（H＋O2）と組み合わせた場合に酸化ストレスの低減に効力を発揮し得る。
【００８１】
補給酸素の投与
補給酸素及びNOは、滴定によって投与することができる。NOは、滴定によって投与することができる。滴定は、可視又は検出可能な変化が達成されるまで所定用量の化合物、例えば、NOを投与する方法又はプロセスである。
【００８２】
あらゆる適切なシステムを用いてNOを送達することができる。NOは、滴定によって投与することができる。既に論じたように、滴定は、既知量の試験溶液との反応で所与の効果をもたらすために必要な最少量の既知濃度の試薬についての溶解物質の濃度を決定する方法又はプロセスである。
【００８３】
一実施態様では、一酸化窒素送達システムは、カートリッジを含み得る。カートリッジは、入口及び出口を備えることができる。カートリッジは、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換することができる。一酸化窒素放出剤は、二酸化窒素（NO2）、四酸化二窒素（N2O4）、又は亜硝酸イオン（NO2-）の1種以上を含み得る。亜硝酸イオンは、亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムの形態で導入することができる。
【００８４】
カートリッジは、還元剤又は還元剤の組み合わせを含み得る。多数の還元剤を、当業者によって決定される活性及び特性によって使用することができる。一部の実施態様では、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe(II)、Mo(VI)、NaI、Ti(III)、もしくはCr(III)、チオール、又はNO2-を含み得る。還元剤は、3,4ジヒドロキシ−シクロブテン−ジオン、マレイン酸、クロコン酸、ジヒドロキシ−フマル酸、テトラ−ヒドロキシ−キノン、p−トルエン−スルホン酸、トリクロロ酢酸（tricholor-acetic acid）、マンデル酸、2−フルオロ−マンデル酸、又は2,3,5,6−テトラフルオロ−マンデル酸を含み得る。還元剤は、哺乳動物、例えば、ヒトが吸入しても安全であり得る（即ち、非毒性及び/又は非苛性）。還元剤は、抗酸化物質であり得る。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、及び/又はγトコフェロールを含む任意の数の一般的な抗酸化物質を含み得る。還元剤は、上記の任意の還元剤の塩、エステル、無水物、結晶形態、又は非晶質形態を含み得る。還元剤は、乾燥又は湿潤状態で使用することができる。例えば、還元剤は溶液に溶解することができる。還元剤は、溶液中で様々な濃度であり得る。還元剤の溶液は、飽和溶液でも不飽和溶液でも良い。有機溶液中の還元剤を使用できるが、水溶液中の還元剤が好ましい。還元剤及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）を含む溶液も使用することができる。
【００８５】
カートリッジは担体を含み得る。担体は、少なくとも1つの固体又は非流体表面を有する任意の材料であり得る（例えば、ゲル）。少なくとも1つの表面の表面積が大きい担体を有することが有利であり得る。好ましい実施態様では、担体は多孔質又は浸透性であり得る。担体の一例として、表面活性材料、例えば、水を保持できる又は水分を吸収できる表面積の大きい材料を挙げることができる。表面活性材料の特定の例として、シリカゲル又は綿を挙げることができる。「表面活性材料」という語は、その表面に活性剤を保持する材料を意味する。
【００８６】
担体は還元剤を含み得る。前述の別の方法では、還元剤は担体の一部であり得る。例えば、還元剤は、担体の表面に存在することができる。これを達成できる1つの方法では、担体の少なくとも一部を還元剤で被覆することができる。場合によっては、システムは、還元剤を含む溶液で被覆することができる。好ましくは、システムは、変換を行う単純かつ有効な機構として、抗酸化物質の水溶液で被覆された表面活性材料を利用することができる。還元剤を含む担体を用いて行われる一酸化窒素放出剤からのNOの生成は、最も効果的な方法であり得るが、還元剤のみを使用して一酸化窒素放出剤をNOに変換することもできる。
【００８７】
状況によっては、担体は、マトリックス又はポリマー、より具体的には親水性ポリマーであり得る。担体は、還元剤の溶液と混合することができる。還元剤の溶液は、撹拌して、担体でろ過し、次いで脱水することができる。湿潤担体−還元剤混合物を乾燥させて、適切なレベルの水分を達成することができる。乾燥後、担体−還元剤混合物は、湿潤状態のままにしても良いし、完全に乾燥させても良い。乾燥は、加熱装置、例えば、オーブン又はオートクレーブで行っても良いし、又は空気乾燥によって行っても良い。
【００８８】
一般に、一酸化窒素放出剤は、該一酸化窒素放出剤を含むガスを還元剤に接触させることによってNOに変換することができる。一例では、一酸化窒素放出剤を含むガスを、還元剤を含む担体上を通過させる、又は担体に通すことができる。還元剤がアスコルビン酸（即ち、ビタミンC）である場合、二酸化窒素の一酸化窒素への変換は、周囲温度で定量的であり得る。
【００８９】
生成される一酸化窒素は、ヒトであり得る哺乳動物に送達することができる。一酸化窒素の送達を容易にするために、システムは患者インターフェイスを含み得る。患者インターフェイスの例として、マウスピース、鼻カニューレ、フェイスマスク、完全密封型フェイスマスク、又は気管内チューブを挙げることができる。患者インターフェイスは、送達導管に接続することができる。送達導管は、人工呼吸器又は麻酔器を含み得る。
【００９０】
ホルメシスの調節
NOを提供する方法は、外因性NOを投与してNOのホルメシス特性を調節することを含み得る。この場合のホルメシスは、NOに対する刺激反応対抑制反応に関連する時間及び用量依存性を指す。例えば、NOは、低酸素中に低用量でHIFを30分間刺激する。NOは、高用量で30分後に抑制性となる。これは、例えば、高用量の連続送達ではなく間隔を空けた繰り返しで最大30分間、用量を0.1〜5ppmに下げると有効であろうことを示唆している。
【００９１】
図1は、本発明の一実施態様を示している。この方法は、患者の酸素濃度を測定するステップ（1000）、及び吸入一酸化窒素を投与するステップ（1005）を含む。ある実施態様では、この方法は、酸素ガスを含む第1のガスと一酸化窒素放出剤を含む第2のガスをカートリッジ内で混合するステップ（1003）、そして一酸化窒素放出剤を還元剤に接触させて一酸化窒素を生成するステップ（1004）を任意に含み得る。この方法は、例えば、患者の状態又は疾患状態に基づいて第1の酸素要求量を決定するステップ（1006）をさらに含み得る。次いで、酸素要求量が決定されたら、臨床家、例えば、医師、又は他の専門家、又は医療施設で働いている人が、吸入一酸化窒素に基づいて酸素の用量を第2の用量にリアルタイムで調整することができる（1007）。臨床家は、酸素の用量が第2の用量に調整される又は目標酸素濃度に達するまで滴定される前又は滴定された後に、吸入一酸化窒素を考慮して、酸素要求量の低下を決定することができる（1008）。酸素要求量の低下が決定又は調整された後に、臨床家は、酸素要求量の低下及び一酸化窒素を含むガス混合物に基づいて所定用量の補給酸素を送達することができる（1009）。
【００９２】
図2は、一酸化窒素放出剤をNOに変換することによってNOを生成するためのカートリッジの例示的な一実施態様を例示している。カートリッジ100は、入口105及び出口110を備えることができる。カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムに挿入することができ、かつこれらから取り外すことができる。好ましくは、カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムにおいて交換可能であり、より好ましくは、カートリッジは使い捨てとすることができる。スクリーン及びガラスウール115を、入口105及び出口110の一方又は両方に配置することができる。カートリッジ100の残りの部分は担体を含み得る。好ましい一実施態様では、レセプタクル100は、表面活性材料120で満たすことができる。表面活性材料120は、抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬して表面活性材料を被覆することができる。スクリーン及びガラスウール115はまた、カートリッジ100に挿入する前に抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬することもできる。
【００９３】
一般に、一酸化窒素放出剤をNOに変換するプロセスは、一酸化窒素放出剤を含むガスを入口105に送るステップを含み得る。ガスは、出口110に連通し、還元剤に接触することができる。好ましい一実施態様では、ガスは、還元剤で被覆された表面活性材料120を通って出口110に流体連通することができる。表面活性材料が水分を維持し、還元剤が変換で使い尽くされない限り、一般的なプロセスは、周囲温度での一酸化窒素放出剤のNOへの変換において効果的であり得る。
【００９４】
入口105は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、該ガスを拡散管又は透過セルに流体連通させるガスポンプから受け取ることができる。入口105は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、例えば、一酸化窒素放出剤の加圧容器から受け取ることができる。加圧容器は、タンクと呼ばれることもある。入口105は、窒素（N2）中、空気中、又は酸素（O2）中のNO2ガスであり得る一酸化窒素放出剤を含むガスを受け取ることができる。僅か数ml/分〜最大5,000 ml/分の流量の範囲の様々な流量及びNO2濃度で試験に成功した。
【００９５】
一酸化窒素放出剤のNOへの変換は、広範囲の濃度の一酸化窒素放出剤で起こり得る。例えば、実験は、空気中濃度が約2 ppm〜100 ppmのNO2、さらには1000 ppmを超えるNO2で行った。一例では、長さが約6インチ（約15.24 cm）、直径が1.5インチ（3.81 cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルを充填した。湿潤シリカゲルを、Aldrich Chemical社のA.C.S（米国化学会）試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸及びS8 32-1、グレード40のサイズが35〜70メッシュと指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを用いて調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、直径が8インチ（20.32 cm）のシリカゲルも機能し得る。
【００９６】
別の例では、35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、撹拌し、水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通してろ過することによって調製したアスコルビン酸の飽和水溶液でシリカゲルを湿潤させ、次いで脱水した。NO2のNOへの変換は、還元剤、例えば、アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルを含む担体が湿潤している場合は十分に進行し得る。特定の例では、湿潤シリカゲル/アスコルビン酸が充填されたカートリッジでは、12日間連続で、150 ml/分の流量で空気中1000 ppmのNO2をNOに定量的に変換することができた。
【００９７】
カートリッジは、吸入治療に使用することができる。一酸化窒素放出剤を、吸入治療中に送達される一酸化窒素に変換するのに加えて、カートリッジは、吸入治療中に化学的に生じる全てのNO2を除去することができる（例えば、一酸化窒素が酸化されて二酸化窒素が生じる）。このような一例では、カートリッジは、加圧容器供給源からNOを送達するNO吸入治療のためのNO2スクラバとして使用することができる。カートリッジは、有害レベルのNO2が誤って患者に吸入されないようにするために使用することができる。
【００９８】
加えて、カートリッジを使用して、従来のNO吸入治療で吸入治療中に使用される安全装置の一部又は全てを補完又は置換することができる。例えば、あるタイプの安全装置は、NO2の濃度が、通常は1 ppm以上のNO2であるプリセット範囲又は設定範囲を超えたときにガス中のNO2の存在を警告することができる。このような安全装置は、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前のNO送達システムにカートリッジが配置されている場合は不要であろう。カートリッジは、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前で全てのNO2をNOに変換することができ、これにより、装置がガス中のNO2の存在を警告する必要がない。
【００９９】
さらに、吸入機器、ガスライン、又はガス管の出口の近傍に配置されたカートリッジは、該吸入機器、該ガスライン、又は該ガス管の通過時に起こるNO2の生成に関連した問題を軽減又は排除することもできる。従って、カートリッジの使用は、従来の適用例では必要であるガス配管を通るガスの迅速な輸送を保障する必要性を低減又は排除することができる。また、カートリッジにより、NOガスをガスバルーンと共に使用して患者に供給される全てのガスを制御することができる。
【０１００】
あるいは、又はこれに加えて、NO2除去カートリッジを、送達システムの患者への取り付け具の直前に挿入して、さらに安全性を高め、微量の有毒なNO2も全て除去されるようにすることができる。NO2除去カートリッジは、微量のNO2を全て除去するために使用されるカートリッジであり得る。あるいは、NO2除去カートリッジは、加熱活性化アルミナを含み得る。サイズが8〜14メッシュであるASOS-212と指定された、例えば、Fisher Scientific International社から供給される加熱活性化アルミナを含むカートリッジは、空気流又は酸素気流からの低濃度のNO2の除去で有効であり得、しかもNOガスを損失なく輸送することができる。活性化アルミナ、及び活性化アルミナのように表面積の大きい他の材料を使用してNO2をNO吸入ラインから除去することができる。
【０１０１】
別の例では、カートリッジを使用して、治療ガスの送達のためにNOを生成することができる。一酸化窒素放出剤をNOに変換するカートリッジの有効性により、二酸化窒素（気体もしくは液体）又は四酸化二窒素をNOの供給源として使用することができる。二酸化窒素又は四酸化二窒素が、NOを生成するための供給源として使用される場合は、NOガスを送達システムに供給するための加圧ガス容器がなくても良い。NOを供給するための加圧ガス容器の必要性をなくすことにより、送達システムは、NOガスの加圧ガス容器からNOガスを患者に送達するために使用される従来の装置と比較して単純化することができる。加圧ガス容器を使用しないNO送達システムは、加圧ガス容器に依存する従来のシステムよりも持ち運びが容易であろう。
【０１０２】
一部の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量にほぼ等しくすることができる。例えば、治療量の20 ppmの一酸化窒素が患者に送達される場合は、20 ppmの一酸化窒素放出剤（例えば、NO2）を含むガスをガス容器又は拡散管から放出させることができる。患者に送達するために、20 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジを通過させて20 ppmの一酸化窒素放出剤を20 ppmの一酸化窒素に変換することができる。しかしながら、他の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量よりも多くすることもできる。例えば、800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを、ガス容器又は拡散管から放出させることができる。800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジに通して、800 ppmの一酸化窒素放出剤を800 ppmの一酸化窒素に変換することができる。次いで、患者に送達するために、800 ppmの一酸化窒素を含むガスを酸素（例えば、空気）を含むガスで希釈して、20 ppmの一酸化窒素を含むガス混合物を得ることができる。従来、送達システムのライン又は管で、一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合して一酸化窒素の濃度を希釈する。一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとの混合は、二酸化窒素が生成し得るため問題が起こり得る。この問題を回避するために、2つのアプローチが使用されている。第1に、一酸化窒素が酸素に曝露される時間を最小限にして二酸化窒素の生成を低減するために、ガスの混合を患者インターフェイスの直前のライン又は管で行うことができる。第2に、生成する全ての二酸化窒素を一酸化窒素に戻すために、カートリッジを、ガスの混合が行われるライン又は管の地点の下流の位置に配置することができる。
【０１０３】
これらのアプローチは、患者に送達されるガス中の二酸化窒素濃度を最小限にすることができるが、これらのアプローチにはいくつかの欠点がある。重要なことに、これらのアプローチは両方とも、システムのライン又は管で一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合する。1つの問題は、ガス送達システムのライン及び管が、混合のレベルを制約し得る限定された容積を有し得ることであり得る。さらに、ガス送達システムのライン及び管内のガスが、圧力及び流量の変化を受け得る。圧力及び流量の変化により、送達システム全体における混合物中の各ガスの分布量が不均等になり得る。さらに、圧力及び流量の変化により、一酸化窒素がガス混合物中の酸素に曝露される時間が変動し得る。この1つの顕著な例は、送達システムを流れるガスをパルス送達する人工呼吸器の使用時に起こる。圧力の変化、流量の変化、及び/又はガスが混合されるラインもしくは管の限定された容積により、ガスの混合が不規則であり得、送達システムの任意の2点間で一酸化窒素、二酸化窒素、一酸化窒素放出剤、及び/又は酸素の量が異なることになる。
【０１０４】
これらの問題に対処するために、混合チャンバを使用して第1のガスと第2のガスを混合することができる。第1のガスは、酸素を含むことができる；より具体的には、第1のガスは空気であり得る。第2のガスは、一酸化窒素放出剤及び/又は一酸化窒素を含み得る。第1のガスと第2のガスをチャンバ内で混合してガス混合物を生成することができる。この混合は、チャンバ内のミキサによって行われる能動的な混合であり得る。例えば、ミキサは、可動支持体であり得る。チャンバ内での混合はまた、受動混合、例えば、拡散の結果であり得る。
【０１０５】
図3a、図3b、及び図3cに示されているように、カートリッジ200は、ガス導管225に接続することができる。酸素を含む第1のガス230は、ガス導管225を介してカートリッジ200に連通させることができる。第1のガスのガス導管を介した連通は、連続的でも良いし、又は間欠的でも良い。例えば、第1のガスの間欠的な連通は、1回以上のパルスでの第1のガスのガス導管を介した連通を含み得る。第1のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１０６】
ガス導管はガス供給源を含み得る。ガス供給源は、ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含み得る。ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含む一酸化窒素送達システムは、例えば、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許第7,560,076号及び同第7,618,594号に記載されている。あるいは、ガス供給源は、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第12/951,811号、同第13/017,768号、及び同第13/094,535号に記載されているようにリザーバ及びリストリクタを含み得る。ガス供給源は、引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第13/492,154号に記載されているように圧力容器を含み得る。ガス導管は、1つ以上の追加のカートリッジも含み得る。一酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、二酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、酸素濃度を検出する1つ以上のセンサ、1つ以上の加湿器、弁、管もしくはライン、圧力制御装置、流量制御装置、較正システム、及び/又はフィルタを含む追加の構成要素もガス導管に含めることができる。
【０１０７】
第2のガス240も、チャンバ200に連通させることができる。第2のガスは、図2b及び図2cに示されているようにガス導管に供給することができる。好ましくは、第2のガス240は、図2bに示されているように、チャンバ200の直前でガス導管225に供給することができる。第2のガス240は、ガス導管225に接合又は接続することができる第2のガス導管235を介して該ガス導管225に供給することができる。第2のガス240がガス導管225に供給されると、第1のガス230及び第2のガス240の両方が、混合用のチャンバ200の入口205に連通することができる。あるいは、第2のガス240は、図2aに示されているようにチャンバ200に供給することができる。例えば、第2のガス240は、レセプタクル200の入口205に直接供給することができる。
【０１０８】
第1のガス230及び第2のガス240がチャンバ200内に進入すると、該第1のガス230と該第2のガス240が混合して、酸素と、一酸化窒素、一酸化窒素放出剤（二酸化窒素であり得る）、及び二酸化窒素の1つ以上を含むガス混合物242を生成し得る。ガス混合物242は、チャンバ内の担体220上に存在し得る還元剤に接触し得る。還元剤は、ガス混合物中の一酸化窒素放出剤及び/又は二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができる。
【０１０９】
次いで、一酸化窒素を含むガス混合物245を哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に送達することができる。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppm、少なくとも0.05 ppm、少なくとも0.1 ppm、少なくとも0.5 ppm、少なくとも1 ppm、少なくとも1.5 ppm、少なくとも2 ppm、又は少なくとも5 ppmであり得る。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、最大100 ppm、最大80 ppm、最大60 ppm、最大40 ppm、最大25 ppm、最大20 ppm、最大10 ppm、最大5 ppm、又は最大2 ppmであり得る。
【０１１０】
一酸化窒素を含むガス混合物のチャンバ200から哺乳動物への送達は、該ガス混合物を送達導管に通すことを含み得る。送達導管255は、チャンバ200と患者インターフェイス250との間に配置することができる。一部の実施態様では、送達導管255は、チャンバ200の出口210及び/又は患者インターフェイス250に接続することができる。図2a、図2b、及び図2cに点線で示されているように、送達導管は、追加の構成要素、例えば、加湿器又は1つ以上の追加のカートリッジを含み得る。
【０１１１】
図4を参照すると、ウェラブルシステムは、例えば、使い捨て又は1回用のカセットであり得る小型カセット4001からなり得る。このカセットは、無線で使用するためにバッテリ4004で動作し得るコンソール4002又は再使用可能なベースユニットに挿入されるように構成することができる。このウェラブルの実施態様では、カセットは、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸を含む少なくとも1つの反応器カートリッジ4003、一酸化窒素放出剤を含むリザーバ4004を備えることもでき、該リザーバは、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリであり得る。
【０１１２】
各カートリッジは、抗酸化物質、ポリマー、及びシリカの混合物からなる。NO2ガスが反応器カートリッジを通過するときに、1つの酸素原子がそれぞれのNO2分子から奪われてNOが生成される。カセットからのNOの一定の流れは、低い圧力低下のカートリッジを通過し、そこで、サンプルラインで生成された全ての残留NO2ガスが送達前に除去される。低い圧力低下のカートリッジはまた、呼吸サイクル中に患者によって吸入されるNO濃度が一定に維持されるよう、ガスを混合するように設計されている。
【０１１３】
カセットが活性化されると、リザーバ（例えば、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリ）は、一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を放出する。一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）が加熱されると、該一酸化窒素放出剤が気化し、これによりNO2ガスが発生し、次いで該NO2ガスが、カセットからガス流アセンブリ4005を通ってコンソールに強制的に送られる。NO2ガスは、ベースユニット内に収容された内部空気ポンプによって、NO2ガスをNOに変換するカセット内の第1の反応器カートリッジを通過する。次いで、治療用量のNOを含む空気流が、安全性を高めるための第2の冗長反応器カートリッジを通過し、そして、例えば鼻カニューレを介して患者に送達される。患者に送達されるNOの量は、全ての周囲条件下で制御される。このシステムは、患者に送達されるNOの量及び濃度を制御するように設計された電子制御カード4006を含む。このシステムは、薬物送達中のNO濃度を監視するために化学センサを含む。これにより、NO濃度が設定用量で送達されることが保証される。
【０１１４】
図5を参照すると、ウェアラブルシステムは、使い捨てサブシステム5001及び再使用可能なサブシステム5006からなる。使い捨てサブシステムは、反応器カートリッジ（複数可）を収容するカセット、及び一酸化窒素放出剤（例えば、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリ）を含むリザーバアセンブリ、及び該一酸化窒素放出剤を加熱及び/又は気化させるように設計されたヒータを含む。このリザーバアセンブリは、作動されると一酸化窒素放出剤をカートリッジ内に放出することができる弁を含み得る。
【０１１５】
再使用可能なサブシステムは、ベースユニット又はポータブルコンソール、電子制御カード（PCB基板又はマイクロコントローラ）、並びにポンプ、圧力センサ、及びバッテリを備えるガスフローアセンブリを含む。
【０１１６】
特定の実施態様では、このシステムは、NO2ガスと平衡状態にある固定量の液体四酸化二窒素（N2O4）を含むリザーバを有する。このシステムは、非低酸素の呼吸可能なガス中で固定用量のNOガスを生成し、これを患者に送達する。GC管は、NO2の一定の流れをリザーバから、約1L /分で空気が流れている混合チャンバに供給する。小型ポンプを使用して、指定の流量で空気流を供給する。空気及びNO2からなるガス混合物が、第1及び第2のGeNOカートリッジを流れる。第2カートリッジの出力（空気及びNO）は、可撓性チューブ及び鼻カニューレを用いて患者に送られる。マイクロ細菌フィルタ（micro bacterial filter）も、第2のカートリッジアセンブリの端部で使用される。NO2の流量を一定に保つために、このシステムは、温度センサ及び閉ループ制御システムと組み合わせて加熱要素を使用することによって温度を一定に維持する。これにより、患者に送達される空気混合物中の一定濃度のNOが保証される。
【０１１７】
特定の実施態様では、このシステムは電池式であり、連続動作及び温度制御のために十分に計装されている。このシステムは、1つの充電式バッテリパックから電源を供給する。例えば、インテリジェント110V / 220V充電器/電源ユニットを、バッテリの再充電及び連続動作を保証するための該システムへの電源供給の両方のために使用することができる。バックアップバッテリを使用して、外部電源でシステムに電源供給するようにユーザに警告することもできる。
【０１１８】
図6及び図7を参照すると、インターフェイスは、これらの2つのサブシステム又はモジュール間の機能性を保証するために基本的な電気的接続及び機械的接続を提供する。特定の実施態様では、使い捨てサブシステム6001は、必要なNO2の流れを供給するために、NO2ガスと平衡にある液体N2O4を含むリザーバ、加熱要素、温度センサ、絶縁体/吸収材、及びGCカラムアセンブリを含み、ポンプの空気出口に接続された混合チャンバ、GeNOカートリッジ、及びNOを患者に送達するための鼻カニューレアセンブリの接続部を備えている。使い捨てユニットは1回用である。リザーバは、NOを24時間患者に供給できる大きさである。ユーザが使い捨てユニットを取り外すと、該ユニットは、再使用を防止するために永久に動作させることができない。使い捨てユニットはまた、既に使用済みであって廃棄するべきであるという視覚表示も提供する。特定の実施態様では、再使用可能なサブシステム（図7）は、空気ポンプ、バッテリ、マイクロコントローラ、電源管理機能、NOセンサ、圧力センサ（空気流を測定する）、大気圧センサ、センサインターフェイス、ユーザインターフェイス（インジケータ/アラーム）、及び電子回路を提供する。これらの2つのモジュール間のインターフェイスは、温度センサコネクタ、ヒータの電気接続部、空気接続部、NOセンサの接続部、位置合わせセンサ（in position sensor）、及びラッチ機構を提供する。
【０１１９】
図8A及び図8Bを参照すると、呼吸補助装置（RAD）8001が、肺及び右心室に同時に負荷がかからないようにするために、肺動脈から左心房（患者の肺に平行）にカニューレが挿入されている。統合コンプライアンス（integrated compliance）及び最大流量時に7.5 mmHgの最小流れ抵抗により、血液ポンプ、エネルギー供給、又は制御装置を必要とすることなくRADを使用することができる。RADを通る血流は、肺動脈と左心房（PA-LA）との間の圧力差に依存し、これまで可能であったよりも重度の肺高血圧症患者でより高い血流が可能となる。コンプライアンスの弾力性（elasticity of compliance）は、RADが使用されている間に調整することができる。コンプライアンスを調整する能力は、流れ抵抗、従って装置を通る血流に影響を与える。これにより、このRADは、流れ抵抗を調整することができる唯一の利用可能な肺補助装置である。
【０１２０】
図8Bを参照すると、統合RAD 8002は、固有の技術を使用して多数の弾性要素をガス交換器の繊維束に統合し、天然の肺の生理学的特性に匹敵するコンプライアンスを産み出している。これらの要素はまた、血流が繊維束を通るように誘導し、非常に効率的な流動状態を作り出す。心収縮期の間に、心臓は、血液を排出して肺循環における圧力を高める。これにより、RAD内部の弾性要素が収縮して、ガス交換繊維間により大きな空間が形成されて流れ抵抗が低下する。心拡張期の間に、血圧が低下し、弾性要素が元の形状に戻り、血液を左心房に向けて放出する。RAD内の様々な弾性要素の規定され数値的に最適化された配置と、繊維束内部で運動を生じさせる能力とにより、この装置には、血栓形成につながり得る停滞領域が存在しない。これは、血栓形成が現在の長期肺補助システムにおける主な制限の1つであるため、極めて重要である。
【０１２１】
ガス交換のために、統合RADは、ポリメチルペンテン（OXYPLUS（登録商標））から形成された中空線維を使用することができる。これらの繊維は、市販の肺補助システムで使用され、十分なガス交換を数週間にわたって提供する。RADのガス交換効率は、市販されている酸素供給システムのガス交換効率に匹敵し、同時に固有のコンプライアンス機能により圧力損失が著しく低い。
【０１２２】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含み得る。ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含む場合は、レセプタクル又はチャンバの容積を、送達導管の容積よりも大きくすることができる。相対的に大きいレセプタクルの容積により、送達の前にガス混合物が完全に混合されるようにすることができる。一般に、レセプタクルの容積の送達導管の容積に対する比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、レセプタクルの容積が送達導管の容積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。レセプタクルの容積は、送達導管の容積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１２３】
レセプタクルの容積が、送達導管の容積又は該送達導管内のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該レセプタクルから哺乳動物に直接供給されるのではなく、該レセプタクル又は該送達導管で遅延し得る。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が呼吸中に一定に維持される。
【０１２４】
この遅延により、レセプタクル内にガス混合物が保持されることになり得る。ガス混合物は、設定時間の間、レセプタクル内に保持することができる。この設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１２５】
ガス混合物の遅延（即ち、ガス混合物のレセプタクル内での保持）によって起こる混合は有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。これは、「完全混合」と呼ばれることもある。連続的な送達では、これは、哺乳動物に送達されるガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、一定時間（例えば、少なくとも1分間、少なくとも2分間、少なくとも5分間、少なくとも10分間、又は少なくとも30分間）一定に維持されることを意味し得る。濃度を一定に維持する場合、この濃度は、送達に望ましい濃度の最大±10％、最大±5％、又は最大±2％の範囲に維持することができる。
【０１２６】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含み得る。ガス混合物の間欠的な送達は、第1のガス又は第2のガスのシステムへの間欠的な連通の結果であり得る。前記別の方法では、第1のガス又は第2のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、圧力のかかる領域を増大することになり得、この領域がレセプタクルに及んで、ガス混合物の間欠的な連通をもたらし得る。間欠的な送達は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１２７】
間欠的な送達は、ガス混合物が患者に送達されるオン時間、及びガス混合物が患者に送達されないオフ時間を含み得る。間欠的な送達は、ガス混合物の1回以上のパルスを送達することを含み得る。
【０１２８】
オン時間又はパルスは、数秒から最大数分もの間持続し得る。一実施態様では、オン時間もしくはパルスは、1秒間、5秒間、10秒間、15秒間、20秒間、25秒間、30秒間、35秒間、40秒間、45秒間、50秒間、55秒間、又は60秒間持続し得る。別の実施態様では、オン時間又はパルスは、1分間、2分間、3分間、4分間、又は5分間持続し得る。好ましい一実施態様では、オン時間又はパルスは、0.5〜10秒間、最も好ましくは1〜6秒間持続し得る。
【０１２９】
間欠的な送達は、複数のオン時間又はパルスを含み得る。例えば、間欠的な送達は、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも5回、少なくとも10回、少なくとも50回、少なくとも100回、又は少なくとも1000回のオン時間もしくはパルスを含み得る。
【０１３０】
ガス混合物の各オン時間又はパルスのタイミング及び継続時間は予め設定することができる。前記別の方法では、ガス混合物を、1回以上のオン時間又はパルスの予め設定された送達順序で患者に送達することができる。これは、例えば、麻酔器又は人工呼吸器を用いて達成することができる。
【０１３１】
ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含む場合は、レセプタクルの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きくすることができる。相対的に大きいレセプタクルの容積により、ガス混合物が送達の前に完全に混合されるようにすることができる。一般に、哺乳動物に送達される1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積に対するレセプタクルの容積の比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、レセプタクルの容積が1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも2倍であるときに達成され得る。レセプタクルの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１３２】
レセプタクルの容積が、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物が該レセプタクルから哺乳動物に直接送達されるのではなく、1回以上のパルス又はオン時間を該レセプタクル又は送達導管内で遅延させることができる。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が、送達パルス又はオン時間と送達パルス又はオン時間との間、一定に維持される。
【０１３３】
オフ時間の結果としての保持に加えて、体積又は容積の相違によって生じる遅延により、ガス混合物がレセプタクル内に保持されることになり得る。ガス混合物は、レセプタクル内に設定時間保持することができる。設定時間は、パルスもしくはオン時間の間、又はパルス間もしくはオン時間間であり得る。設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１３４】
特定の実施態様では、間欠的な送達は、2回以上のパルス又はオン時間でガス混合物を供給することを含み得る。間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10％未満、5％未満、又は2％未満であり得る。言い換えれば、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の変動は、第1のパルスの一酸化窒素の濃度の10％未満（又は5％もしくは2％未満）である。別の実施態様では、間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満であり得る。前記別の方法では、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の差異は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満である。
【実施例】
【０１３５】
図4は、レセプタクルがガスの混合に使用されるシステムの一実施態様の流路の概略図を示している。この構成では、一酸化窒素放出剤を含むガス供給源は、空気中のNO2、例えば、空気中800 ppmのNO2の容器であり得る。あるいは、ガス供給源は、液体供給源に由来しても良い。液体供給源が使用される場合は、該供給源の濃度が変動し得る。場合によっては、NO2の濃度は、約1000 ppmから約50 ppmまでであり得る。液体供給源からのNO2の濃度は、該供給源の温度を調節することによって制御することができる。
【０１３６】
図3に示されている実施態様は、吸気の間に一定の濃度のNOを供給できることを実証している。図3に混合レセプタクルとして示されているレセプタクルの機能は以下を含み得る：
（1）ラインで生成し得る全てのNO2をNOに変換する。
（2）吸入の前に患者回路でNOを十分に混合する。
【０１３７】
呼吸回路への持続性のNO注入は、レセプタクルが十分な容積のミキサであり、かつ該回路からNO2を除去することができる又はNO2をNOに変換して戻すことができるのであれば、簡単で実行可能な技術であり得る。
【０１３８】
図5を参照すると、ウェラブルシステムは、例えば、使い捨て又は1回限りのカセットであり得る小型カセット4001からなり得る。このカセットは、無線で使用するためにバッテリ4004で動作し得るコンソール4002又は再使用可能なベースユニットに挿入されるように構成することができる。このウェラブルの実施態様では、カセットは、抗酸化物質、例えばアスコルビン酸を含む少なくとも1つの反応器カートリッジ4003、一酸化窒素放出剤を含むリザーバ4004を備えることもでき、該リザーバは、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリであり得る。
【０１３９】
各カートリッジは、抗酸化物質、ポリマー、及びシリカの混合物からなる。NO2ガスが反応器カートリッジを通過するときに、1つの酸素原子がそれぞれのNO2分子から奪われてNOが生成される。カセットからのNOの一定の流れは、低い圧力低下のカートリッジを通過し、そこで、サンプルラインで生成された全ての残留NO2ガスが送達前に除去される。低い圧力低下のカートリッジはまた、呼吸サイクル中に患者によって吸入されるNO濃度が一定に維持されるよう、ガスを混合するように設計されている。
【０１４０】
カセットが活性化されると、リザーバ（例えば、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリ）は、一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）を放出する。一酸化窒素放出剤（例えば、液体N2O4）が加熱されると、該一酸化窒素放出剤が気化し、これによりNO2ガスが発生し、次いで該NO2ガスが、カセットからガス流アセンブリ4005を通ってコンソールに強制的に送られる。NO2ガスは、ベースユニット内に収容された内部空気ポンプによって、NO2ガスをNOに変換するカセット内の第1の反応器カートリッジを通過する。次いで、治療用量のNOを含む空気流が、安全性を高めるための第2の冗長反応器カートリッジを通過し、そして、例えば鼻カニューレを介して患者に送達される。患者に送達されるNOの量は、全ての周囲条件下で制御される。このシステムは、患者に送達されるNOの量及び濃度を制御するように設計された電子制御カード4006を含む。このシステムは、薬物送達中のNO濃度を監視するために化学センサを含む。これにより、NO濃度が設定用量で送達されることが保証される。
【０１４１】
図6を参照すると、ウェアラブルシステムは、使い捨てサブシステム5001及び再使用可能なサブシステム5006からなる。使い捨てサブシステムは、反応器カートリッジ（複数可）を収容するカセット、及び一酸化窒素放出剤（例えば、NTO液体容器及びリストリクタアセンブリ）を含むリザーバアセンブリ、及び該一酸化窒素放出剤を加熱及び/又は気化させるように設計されたヒータを含む。このリザーバアセンブリは、作動されると一酸化窒素放出剤をカートリッジ内に放出することができる弁を含み得る。
【０１４２】
再使用可能なサブシステムは、ベースユニット又はポータブルコンソール、電子制御カード（PCB基板又はマイクロコントローラ）、並びにポンプ、圧力センサ、及びバッテリを備えるガスフローアセンブリを含む。
【０１４３】
特定の実施態様では、このシステムは、NO2ガスと平衡状態にある固定量の液体四酸化二窒素（N2O4）を含むリザーバを有する。このシステムは、非低酸素の呼吸可能なガス中で固定用量のNOガスを生成し、これを患者に送達する。GC管は、NO2の一定の流れをリザーバから、約1L /分で空気が流れている混合チャンバに供給する。小型ポンプを使用して、指定の流量で空気流を供給する。空気及びNO2からなるガス混合物が、第1及び第2のGeNOカートリッジを流れる。第2カートリッジの出力（空気及びNO）は、可撓性チューブ及び鼻カニューレを用いて患者に送られる。マイクロ細菌フィルタも、第2のカートリッジアセンブリの端部で使用される。NO2の流量を一定に保つために、このシステムは、温度センサ及び閉ループ制御システムと組み合わせて加熱要素を使用することによって温度を一定に維持する。これにより、患者に送達される空気混合物中の一定濃度のNOが保証される。
【０１４４】
特定の実施態様では、このシステムは電池式であり、連続動作及び温度制御のために十分に計装されている。このシステムは、1つの充電式バッテリパックから電源を供給する。例えば、インテリジェント110V / 220V充電器/電源ユニットを、バッテリの再充電及び連続動作を保証するための該システムへの電源供給の両方のために使用することができる。バックアップバッテリを使用して、外部電源でシステムに電源供給するようにユーザに警告することもできる。
【０１４５】
図7及び図8を参照すると、インターフェイスは、これらの2つのサブシステム又はモジュール間の機能性を保証するために基本的な電気的接続及び機械的接続を提供する。特定の実施態様では、使い捨てサブシステム6001は、必要なNO2の流れを供給するために、NO2ガスと平衡にある液体N2O4を含むリザーバ、加熱要素、温度センサ、絶縁体/吸収材、及びGCカラムアセンブリを含み、ポンプの空気出口に接続された混合チャンバ、GeNOカートリッジ、及びNOを患者に送達するための鼻カニューレアセンブリの接続部を備えている。使い捨てユニットは1回用である。リザーバは、NOを24時間患者に供給できる大きさである。ユーザが使い捨てユニットを取り外すと、該ユニットは、再使用を防止するために永久に動作させることができない。使い捨てユニットはまた、既に使用済みであって廃棄するべきであるという視覚表示も提供する。特定の実施態様では、再使用可能なサブシステム（図7）は、空気ポンプ、バッテリ、マイクロコントローラ、電源管理機能、NOセンサ、圧力センサ（空気流を測定する）、大気圧センサ、センサインターフェイス、ユーザインターフェイス（インジケータ/アラーム）、及び電子回路を提供する。これらの2つのモジュール間のインターフェイスは、温度センサコネクタ、ヒータの電気接続部、空気接続部、NOセンサの接続部、位置合わせセンサ、及びラッチ機構を提供する。
【０１４６】
図9及び図10を参照すると、呼吸補助装置（RAD）8001が、肺及び右心室に同時に負荷がかからないようにするために、肺動脈から左心房（患者の肺に平行）にカニューレが挿入されている。統合コンプライアンス及び最大流量時に7.5 mmHgの最小流れ抵抗により、血液ポンプ、エネルギー供給、又は制御装置を必要とすることなくRADを使用することができる。RADを通る血流は、肺動脈と左心房（PA-LA）との間の圧力差に依存し、これまで可能であったよりも重度の肺高血圧症患者でより高い血流が可能となる。コンプライアンスの弾性は、RADが使用されている間に調整することができる。コンプライアンスを調整する能力は、流れ抵抗、従って装置を通る血流に影響を与える。これにより、このRADは、流れ抵抗を調整することができる唯一の利用可能な肺補助装置である。
【０１４７】
図10を参照すると、統合RAD 8002は、固有の技術を使用して多数の弾性要素をガス交換器の繊維束に統合し、天然の肺の生理学的特性に匹敵するコンプライアンスを産み出している。これらの要素はまた、血流が繊維束を通るように誘導し、非常に効率的な流動状態を作り出す。心収縮期の間に、心臓は、血液を排出して肺循環における圧力を高める。これにより、RAD内部の弾性要素が収縮して、ガス交換繊維間により大きな空間が形成されて流れ抵抗が低下する。心拡張期の間に、血圧が低下し、弾性要素が元の形状に戻り、血液を左心房に向けて放出する。RAD内の様々な弾性要素の規定され数値的に最適化された配置と、繊維束内部で運動を生じさせる能力とにより、この装置には、血栓形成につながり得る停滞領域が存在しない。これは、血栓形成が現在の長期肺補助システムにおける主な制限の1つであるため、極めて重要である。
【０１４８】
ガス交換のために、統合RADは、ポリメチルペンテン（OXYPLUS（登録商標））から形成された中空線維を使用することができる。これらの繊維は、市販の肺補助システムで使用され、十分なガス交換を数週間にわたって提供する。RADのガス交換効率は、市販されている酸素供給システムのガス交換効率に匹敵し、同時に固有のコンプライアンス機能により圧力損失が著しく低い。
【０１４９】
様々な実施態様
特定の実施態様では、使用後、吸収剤は、カセット内に残存する残留N2O4液体を除去することができる。カセット内のツインカートリッジは、NO2ガスを治療用NOに変換する反応器としての機能を果たす。ツインカートリッジのそれぞれは、円筒形状であって、僅かに細長い単1電池程度のサイズ及び形状であり得る。反応器カートリッジは、バイアルの用量よりも遥かに多い液体N2O4をNOに変換する追加の能力を有するように設計されている。治療への応用には1つの反応器カートリッジのみが必要であるが、冗長性が向上された安全性のために第2のカートリッジ（同一カートリッジとすることができる）を組み込むことができる。
【０１５０】
カートリッジは、入口及び出口を備えることができる。カートリッジは、一酸化窒素放出剤を一酸化窒素（NO）に変換することができる。カートリッジは、還元剤又は還元剤の組み合わせを含み得る。当業者によって決定される活性及び特性に応じて、いくつかの還元剤を使用することができる。一部の実施態様では、還元剤は、ヒドロキノン、グルタチオン、及び/又は1種以上の還元金属塩、例えば、Fe（II）、Mo（VI）、NaI、Ti（III）、もしくはCr（III）、チオール、又はNO2-を含み得る。還元剤は、3,4ジヒドロキシ−シクロブテン−ジオン、マレイン酸、クロコン酸、ジヒドロキシ−フマル酸、テトラ−ヒドロキシ−キノン、p−トルエン−スルホン酸、トリクロロ酢酸、マンデル酸、2−フルオロ−マンデル酸、又は2,3,5,6−テトラフルオロマンデル酸を含み得る。還元剤は、哺乳動物、例えば、ヒトが吸入しても安全であり得る（即ち、非毒性及び/又は非苛性）。還元剤は、抗酸化物質であり得る。抗酸化物質は、アスコルビン酸、αトコフェロール、及び/又はγトコフェロールを含む任意の数の一般的な抗酸化物質を含み得る。還元剤は、上記の任意の還元剤の塩、エステル、無水物、結晶形態、又は非晶質形態を含み得る。還元剤は、乾燥又は湿潤状態で使用することができる。例えば、還元剤は溶液に溶解することができる。還元剤は、溶液中で様々な濃度であり得る。還元剤の溶液は、飽和溶液でも不飽和溶液でも良い。有機溶液中の還元剤を使用できるが、水溶液中の還元剤が好ましい。還元剤及びアルコール（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）を含む溶液も使用することができる。
【０１５１】
カートリッジは担体を含むことができる。担体は、少なくとも1つの固体又は非液体表面（例えば、ゲル）を有する任意の材料であり得る。大きな表面積を有する少なくとも1つの表面を有する担体を有することが有利であり得る。好ましい実施態様では、担体は多孔質又は透過性であり得る。担体の一例は、表面活性材料、例えば、水を保持することができ、又は水分を吸収することができる大きな表面積を有する材料であり得る。表面活性物質の特定の例は、シリカゲル又は綿を含むことができる。用語「表面活性物質」は、物質がその表面上に活性物質を支持することを意味する。
【０１５２】
担体は、還元剤を含むことができる。言い換えれば、還元剤は担体の一部であり得る。例えば、還元剤が担体の表面上に存在することができる。これが達成され得る1つの方法は、少なくとも部分的に還元剤で担体を被覆することであり得る。場合によっては、還元剤を含む溶液でシステムをコーティングすることができる。好ましくは、系は、変換を行うための単純で効果的な機構として、抗酸化物質の水溶液で被覆された表面活性材料を使用することができる。還元剤を含む担体を用いて行われる一酸化窒素放出剤からのNOの生成が最も効果的な方法であり得るが、還元剤のみを用いて一酸化窒素放出剤をNOに変換することもできる。
【０１５３】
場合によっては、担体はマトリックス又はポリマー、より具体的には親水性ポリマーであり得る。担体は、還元剤の溶液と混合することができる。還元剤の溶液を攪拌し、担体と一緒にストレイナーに通し、次いで水抜きすることができる。湿った担体 - 還元剤混合物を乾燥して、適切な水分レベルを得ることができる。乾燥後、担体 - 還元剤混合物は依然として湿っていてもよく、又は完全に乾燥されていてもよい。乾燥は、加熱装置、例えばオーブン又はオートクレーブを用いて行うことができ、又は空気乾燥によって行うことができる。
【０１５４】
一酸化窒素放出剤をNOに変換することによってNOを生成するためのカートリッジの一実施態様では、カートリッジは、入口及び出口を備えることができる。カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムに挿入することができ、かつこれらから取り外すことができる。好ましくは、カートリッジは、装置、プラットフォーム、又はシステムにおいて交換可能であり、より好ましくは、カートリッジは使い捨てとすることができる。スクリーン及びガラスウールを、入口及び出口のいずれか又は両方に配置することができる。カートリッジの残りの部分は担体を含み得る。好ましい一実施態様では、カートリッジは表面活性材料で満たすことができる。表面活性材料は、抗酸化物質の飽和水溶液に浸漬して表面活性材料を被覆することができる。また、スクリーンとグラスウールは、カートリッジに挿入する前に、抗酸化物質の飽和水溶液を浸しておくこともできる。
【０１５５】
一般に、一酸化窒素放出剤をNOに変換するプロセスは、一酸化窒素放出剤を含むガスを入口に送るステップを含み得る。ガスは、出口に連通して還元剤に接触することができる。好ましい一実施態様では、ガスは、還元剤で被覆された表面活性材料を介して出口110に流体的に連絡することができる。表面活性材料が湿ったままであり、還元剤が変換で使い尽くされない限り、一般的なプロセスは、一酸化窒素放出剤を周囲温度でNOに変換するのに有効であり得る。
【０１５６】
入口は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、該ガスを拡散管又は透過セルに流体連通させるガスポンプから受け取ることができる。入口は、一酸化窒素放出剤を含むガスを、例えば、一酸化窒素放出剤の加圧容器から受け取ることができる。加圧容器は、タンクと呼ばれることもある。入口は、窒素（N2）中、空気中、又は酸素（O2）中のNO2ガスであり得る一酸化窒素放出剤を含むガスを受け取ることができる。僅か数ml/分〜最大5,000 ml/分の流量の範囲の様々な流量及びNO2濃度で試験に成功した。
【０１５７】
一酸化窒素放出剤のNOへの変換は、広範囲の濃度の一酸化窒素放出剤で起こり得る。例えば、実験は、空気中濃度が約2 ppm〜100 ppmのNO2、さらには1000 ppmを超えるNO2で行った。一例では、長さが約6インチ（約15.24 cm）、直径が1.5インチ（3.81 cm）のカートリッジに、最初にアスコルビン酸の飽和水溶液に浸漬したシリカゲルを充填した。湿潤シリカゲルを、Aldrich Chemical社のA.C.S（米国化学会）試薬グレード99.1％純度と指定されたアスコルビン酸及びS8 32-1、グレード40のサイズが35〜70のメッシュと指定されたFischer Scientific International社のシリカゲルを用いて調製した。他のサイズのシリカゲルも有効であり得る。例えば、直径が8インチ（20.32 cm）のシリカゲルも機能し得る。
【０１５８】
別の例では、35重量％のアスコルビン酸を水中で混合し、撹拌し、水/アスコルビン酸混合物をシリカゲルに通してろ過することによって調製したアスコルビン酸の飽和水溶液でシリカゲルを湿潤させ、次いで脱水した。NO2のNOへの変換は、還元剤、例えば、アスコルビン酸で被覆されたシリカゲルを含む担体が湿潤している場合は十分に進行し得る。特定の例では、湿潤シリカゲル/アスコルビン酸が充填されたカートリッジでは、12日間連続で、150 ml/分の流量で空気中1000 ppmのNO2をNOに定量的に変換することができた。
【０１５９】
カートリッジは、吸入治療に使用することができる。一酸化窒素放出剤を、吸入治療中に送達される一酸化窒素に変換するのに加えて、カートリッジは、吸入治療中に化学的に生じる全てのNO2を除去することができる（例えば、一酸化窒素が酸化されて二酸化窒素が生じる）。このような一例では、カートリッジは、加圧容器供給源からNOを送達するNO吸入治療のためのNO2スクラバとして使用することができる。カートリッジは、有害レベルのNO2が誤って患者に吸入されないようにするために使用することができる。
【０１６０】
加えて、カートリッジを使用して、従来のNO吸入治療で吸入治療中に使用される安全装置を補完する、又はその一部もしくは全てを置換することができる。例えば、あるタイプの安全装置は、NO2の濃度が、通常は1 ppm以上のNO2であるプリセット範囲又は設定範囲を超えたときにガス中のNO2の存在を警告することができる。このような安全装置は、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前のNO送達システムにカートリッジが配置されている場合は不要であろう。カートリッジは、NOを含んだガスを呼吸する患者の直前で全てのNO2をNOに変換することができ、これにより、装置がガス中のNO2の存在を警告する必要がない。
【０１６１】
さらに、吸入機器、ガスライン、又はガス管の出口の近傍に配置されたカートリッジは、該吸入機器、該ガスライン、又は該ガス管の通過時に起こるNO2の生成に関連した問題を軽減又は排除することもできる。従って、カートリッジの使用は、従来の適用例では必要であるガス配管を通るガスの迅速な通過を保障する必要性を低減又は排除することができる。また、カートリッジにより、NOガスをガスバルーンと共に使用して患者に流れる全てのガスを制御することができる。
【０１６２】
あるいは、又はこれに加えて、NO2除去カートリッジを、送達システムの患者への取り付け具の直前に挿入して、さらに安全性を高め、微量の有毒なNO2も全て除去されるようにすることができる。NO2除去カートリッジは、微量のNO2を全て除去するために使用されるカートリッジであり得る。あるいは、NO2除去カートリッジは、加熱活性化アルミナを含み得る。サイズが8〜14のメッシュであるASOS-212と指定された、例えば、Fisher Scientific International社から供給される加熱活性化アルミナを含むカートリッジは、空気流又は酸素気流からの低レベルのNO2の除去で有効であり得、しかもNOガスを損失なく通過させることができる。活性化アルミナ、及び活性化アルミナのように表面積の大きい他の材料を使用してNO2をNO吸入ラインから除去することができる。
【０１６３】
別の例では、カートリッジを使用して、治療ガスの送達のためにNOを生成することができる。一酸化窒素放出剤をNOに変換するカートリッジの有効性により、二酸化窒素（気体もしくは液体）又は四酸化二窒素をNOの供給源として使用できる。二酸化窒素又は四酸化二窒素が、NOを生成するための供給源として使用される場合は、NOガスを送達システムに供給するための加圧ガス容器がなくても良い。NOを供給するための加圧ガス容器の必要性をなくすことにより、送達システムは、NOガスの加圧ガス容器からNOガスを患者に送達するために使用される従来の装置と比較して単純化することができる。加圧ガス容器を使用しないNO送達システムは、加圧ガス容器に依存する従来のシステムよりも持ち運びが容易であろう。
【０１６４】
一部の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量にほぼ等しくすることができる。例えば、治療量の20 ppmの一酸化窒素が患者に送達される場合は、20 ppmの一酸化窒素放出剤（例えば、NO2）を含むガスをガス容器又は拡散管から放出させることができる。患者に送達するために、20 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジを通過させて20 ppmの一酸化窒素放出剤を20 ppmの一酸化窒素に変換することができる。しかしながら、他の送達システムでは、ガス中の一酸化窒素放出剤の量は、患者に送達されるべき一酸化窒素の量よりも多くすることもできる。例えば、800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを、ガス容器又は拡散管から放出させることができる。800 ppmの一酸化窒素放出剤を含むガスを1つ以上のカートリッジに通して、800 ppmの一酸化窒素放出剤を800 ppmの一酸化窒素に変換することができる。次いで、患者に送達するために、800 ppmの一酸化窒素を含むガスを酸素（例えば、空気）を含むガスで希釈して、20 ppmの一酸化窒素を含むガス混合物を得ることができる。従来、送達システムのライン又は管で、一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合して一酸化窒素の濃度を希釈する。一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとの混合は、二酸化窒素が生成し得るため問題が起こり得る。この問題を回避するために、2つのアプローチが使用されている。第1に、一酸化窒素が酸素に曝露される時間を最小限にして二酸化窒素の生成を低減するために、ガスの混合を患者インターフェイスの直前のライン又は管で行うことができる。第2に、生成する全ての二酸化窒素を一酸化窒素に戻すために、カートリッジを、ガスの混合が行われるライン又は管の地点の下流の位置に配置することができる。
【０１６５】
これらのアプローチは、患者に送達されるガス中の二酸化窒素濃度を最小限にすることができるが、これらのアプローチにはいくつかの欠点がある。重要なことに、これらのアプローチは両方とも、システムのライン又は管で一酸化窒素を含むガスと酸素を含むガスとを混合する。1つの問題は、ガス送達システムのライン及び管が、混合のレベルを制約し得る限定された容積を有し得ることであり得る。さらに、ガス送達システムのライン及び管内のガスが、圧力及び流量の変化を受け得る。圧力及び流量の変化により、送達システム全体における混合物中の各ガスの分布量が不均等になり得る。さらに、圧力及び流量の変化により、一酸化窒素がガス混合物中の酸素に曝露される時間が変動し得る。この1つの顕著な例は、送達システムを通してガスをパルス送達する人工呼吸器の使用時に起こる。圧力の変化、流量の変化、及び/又はガスが混合されるラインもしくは管の限定された容積により、ガスの混合が不規則であり得、送達システムの任意の2点間で一酸化窒素、二酸化窒素、一酸化窒素放出剤、及び/又は酸素の量が異なることになる。
【０１６６】
これらの問題に対処するために、混合チャンバを使用して、第1のガスと第2のガスとを混合することもできる。第1のガスは酸素を含むことができる；より具体的には、第1のガスは空気であり得る。第2のガスは、一酸化窒素放出剤及び/又は一酸化窒素を含み得る。第1のガスと第2のガスを、混合チャンバ内で混合してガス混合物を生成することができる。この混合は、ミキサによって行われる能動的混合であり得る。例えば、ミキサは可動支持体であり得る。カートリッジ又は混合チャンバ内での混合はまた、受動混合、例えば、拡散の結果であり得る。
【０１６７】
NO送達
カートリッジをガス導管に結合することができる。酸素を含む第1のガスは、ガス導管を介してカートリッジに連通させることができる。ガス導管を介した第1のガスの連通は、連続的にすることもできるし、又は間欠的にすることもできる。例えば、第1のガスを間欠的に連通させることは、第1のガスをガス導管を介して1つ以上のパルスで連通させることを含み得る。ガス導管を介した第1のガスの間欠的な連通は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１６８】
ガス導管はガス供給源を含み得る。ガス供給源は、ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含み得る。
【０１６９】
ガス容器、ガスタンク、透過セル、又は拡散管を含む一酸化窒素送達システムは、例えば、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許第7,560,076号及び同第7,618,594号に記載されている。あるいは、ガス供給源は、それぞれ引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第12/951,811号、同第13/017,768号、及び同第13/094,535号に記載されているようにリザーバ及びリストリクタを含み得る。
【０１７０】
ガス供給源は、引用により全容が本明細書中に組み込まれている米国特許出願第13/492,154号に記載されているように圧力容器を含み得る。ガス導管は、1つ以上の追加のカートリッジも含み得る。
【０１７１】
一酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、二酸化窒素濃度を検出する1つ以上のセンサ、酸素濃度を検出する1つ以上のセンサ、1つ以上の加湿器、弁、管もしくはライン、圧力制御装置、流量制御装置、較正システム、及び/又はフィルタを含む追加の構成要素もガス導管に含めることができる。
【０１７２】
第2のガスも、カートリッジに連通させることができる。第2のガスは、ガス導管に供給することができる。好ましくは、第2のガスは、カートリッジの直前でガス導管に供給することができる。第2のガスは、ガス導管に接合又は接続することができる第2のガス導管を介して該ガス導管に供給することができる。第2のガスがガス導管に供給されると、第1のガス及び第2のガスの両方が、混合用のカートリッジの入口に連通することができる。あるいは、第2のガスを、カートリッジに供給することができる。例えば、第2のガスを、カートリッジの入口に直接供給することができる。
【０１７３】
第1のガス及び第2のガスがカートリッジ内に進入すると、該第1のガスと該第2のガスが混合して、酸素と、一酸化窒素、一酸化窒素放出剤（二酸化窒素であり得る）、及び二酸化窒素の1つ以上とを含むガス混合物を生成することができる。ガス混合物は、カートリッジ内の担体上に存在し得る還元剤に接触することができる。還元剤は、ガス混合物中の一酸化窒素放出剤及び/又は二酸化窒素を一酸化窒素に変換することができる。
【０１７４】
次いで、一酸化窒素を含むガス混合物を哺乳動物、最も好ましくはヒト患者に送達することができる。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、少なくとも0.01 ppm、少なくとも0.05 ppm、少なくとも0.1 ppm、少なくとも0.5 ppm、少なくとも1 ppm、少なくとも1.5 ppm、少なくとも2 ppm、又は少なくとも5 ppmであり得る。ガス混合物中の一酸化窒素の濃度は、最大100 ppm、最大80 ppm、最大60 ppm、最大40 ppm、最大25 ppm、最大20 ppm、最大10 ppm、最大5 ppm、又は最大2 ppmであり得る。
【０１７５】
送達導管
一酸化窒素を含むガス混合物のカートリッジから哺乳動物への送達は、該ガス混合物を送達導管に通すことを含み得る。送達導管は、カートリッジと患者インターフェイスとの間に配置することができる。一部の実施態様では、送達導管は、カートリッジの出口及び/又は患者インターフェイスに結合することができる。送達導管は、追加の構成要素、例えば、加湿器又は1つ以上の追加のカートリッジを含み得る。
【０１７６】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含み得る。ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に連続的に供給することを含む場合は、カートリッジの容積を、送達導管の容積よりも大きくすることができる。相対的に大きいカートリッジの容積により、送達の前にガス混合物が完全に混合されるようにすることができる。一般に、カートリッジの容積の送達導管の容積に対する比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、カートリッジの容積が送達導管の容積の少なくとも2倍であるときに起こり得る。カートリッジの容積は、送達導管の容積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１７７】
カートリッジの容積が、送達導管の容積又は該送達導管内のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合物を該カートリッジから哺乳動物に直接供給しなくても良く、該カートリッジ又は該送達導管で遅延させることができる。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が呼吸中に一定に維持される。
【０１７８】
この遅延により、カートリッジ内にガス混合物が保持されることになり得る。ガス混合物は、設定時間の間、カートリッジ内に保持することができる。この設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１７９】
ガス混合物の遅延（即ち、ガス混合物のカートリッジ内での保持）によって起こる混合は有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。これは、「完全混合」と呼ばれることもある。連続的な送達では、これは、哺乳動物に送達されるガス混合物中の一酸化窒素の濃度が、一定時間（例えば、少なくとも1分間、少なくとも2分間、少なくとも5分間、少なくとも10分間、又は少なくとも30分間）一定に維持されることを意味し得る。濃度を一定に維持する場合、この濃度は、送達に望ましい濃度の最大±10％、最大±5％、又は最大±2％の範囲に維持することができる。
【０１８０】
ガス混合物の送達は、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含み得る。ガス混合物の間欠的な送達は、第1のガス又は第2のガスのシステムへの間欠的な連通の結果であり得る。前記別の方法では、第1のガス又は第2のガスのガス導管を介した間欠的な連通は、圧力のかかる領域を増大することになり得、この領域がカートリッジに及んで、ガス混合物の間欠的な連通をもたらし得る。間欠的な送達は、ガスバッグ、ポンプ、手動ポンプ、麻酔器、又は人工呼吸器を用いて行うことができる。
【０１８１】
間欠的な送達は、ガス混合物が患者に送達されるオン時間、及びガス混合物が患者に送達されないオフ時間を含み得る。間欠的な送達は、ガス混合物の1回以上のパルスを送達することを含み得る。
【０１８２】
オン時間又はパルスは、数秒から最大数分もの間持続し得る。一実施態様では、オン時間又はパルスは、1秒間、5秒間、10秒間、15秒間、20秒間、25秒間、30秒間、35秒間、40秒間、45秒間、50秒間、55秒間、又は60秒間持続し得る。別の実施態様では、オン時間又はパルスは、1分間、2分間、3分間、4分間、又は5分間持続し得る。好ましい一実施態様では、オン時間又はパルスは、0.5〜10秒間、最も好ましくは1〜6秒間持続し得る。
【０１８３】
間欠的な送達は、複数のオン時間又はパルスを含み得る。例えば、間欠的な送達は、少なくとも1回、少なくとも2回、少なくとも5回、少なくとも10回、少なくとも50回、少なくとも100回、又は少なくとも1000回のオン時間又はパルスを含み得る。
【０１８４】
ガス混合物の各オン時間又はパルスのタイミング及び継続時間は予め設定することができる。前記別の方法では、ガス混合物を、1回以上のオン時間又はパルスの予め設定された送達順序で患者に送達することができる。これは、例えば、麻酔器又は人工呼吸器を用いて達成することができる。
【０１８５】
ガス混合物の送達が、ガス混合物を哺乳動物に間欠的に供給することを含む場合は、カートリッジの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きくすることができる。相対的に大きいカートリッジの容積により、ガス混合物が送達の前に完全に混合されるようにすることができる。一般に、哺乳動物に送達される1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積に対するカートリッジの容積の比率が増加するにつれて、より完全な混合が起こり得る。好ましい混合のレベルは、カートリッジの容積が1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも2倍であるときに起こり得る。カートリッジの容積は、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積の少なくとも1.5倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、又は少なくとも5倍であり得る。
【０１８６】
カートリッジの容積が、1回のパルス又はオン時間のガス混合物の体積よりも大きい場合は、該ガス混合を該カートリッジから哺乳動物に直接送達しなくても良く、1回以上のパルス又はオン時間を該カートリッジ又は送達導管内で遅延させることができる。この遅延が、ガスの混合に必要な時間を与えることができ、NO濃度が、送達されるパルス間又はオン時間間、一定に維持される。
【０１８７】
オフ時間の結果としての保持に加えて、容積の相違によって生じる遅延により、ガス混合物がカートリッジ内に保持されることになり得る。ガス混合物は、カートリッジ内に設定時間保持することができる。設定時間は、パルスもしくはオン時間の間、又はパルス間もしくはオン時間間であり得る。設定時間は、少なくとも1秒間、少なくとも2秒間、少なくとも6秒間、少なくとも10秒間、少なくとも20秒間、少なくとも30秒間、又は少なくとも1分間であり得る。
【０１８８】
ガス混合物の遅延（即ち、ガス混合物のカートリッジ内での保持）によって起こる混合は有効であり得るため、呼吸内変動が、予め混合されたガスが供給される理想的な条件下で達成され得る呼吸内変動と同一であり得る。間欠的な送達は、2回以上のパルス又はオン時間でガス混合物を供給することを含み得る。間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10％未満、5％未満、又は2％未満であり得る。言い換えれば、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の変動は、第1のパルスの一酸化窒素の濃度の10％未満（又は5％未満又は2％未満）である。別の実施態様では、間欠的な送達を使用すると、各パルス又はオン時間の一酸化窒素の濃度の変動は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満であり得る。前記別の方法では、第1のパルスの一酸化窒素の濃度と第2のパルスの一酸化窒素の濃度との間の差異は、10 ppm未満、5 ppm未満、2 ppm未満、又は1 ppm未満である。
【０１８９】
システムは、乳児用人工呼吸器（Bio-Med Devices CV2+）を用いて21％の酸素中20 ppmのNOを送達した。人工呼吸器の設定を表1に示す。呼吸速度が遅いと呼気中の停止が長いため、NO混合の最悪のケースとして遅い呼吸速度を使用した。
【０１９０】
表1: 人工呼吸器の設定
【表１】
2019506259.tif 000003
【０１９１】
NO測定値は、製品仕様の範囲内であった（±20％）。カートリッジ内でのNO2のNOへの変換は、混合による遅延によって生じるNO2の生成を上回る。
【０１９２】
上記説明されたように、混合は、カートリッジの容積が人工呼吸器のパルスの体積を超えると起こり得る。例えば、6000 ml/分及び40呼吸/分では、パルスの体積は150 mlである。混合チャンバの容積がこの体積の2倍を超えると、良好な混合が起こり得る。
【０１９３】
カートリッジは、本質的に全てのNO2を変換して、NOに戻すことができる。これらの2つの図面は、カートリッジのNO2をNOに変換する効果を明確に実証している、即ち、該カートリッジは、患者で測定されるNO2濃度を0.6 ppmから0 ppmに低下させた。
【０１９４】
カートリッジの混合性能を、90％立ち上がり時間が250ミリ秒である高速化学ルミネセンス検出器を用いて評価した。一酸化窒素の呼吸内変動を検出するために超高速NO検出器が必要であった。
【０１９５】
従来の技術は、人工呼吸器回路における急激な呼吸内流量の変化を追跡し、流量センサからの電子信号を使用してNOを回路に導入する弁を同期させることによってこの問題を一部解消している。これは、困難で複雑な電子的な解決策であり、高速センサ、及びリアルタイムで動作する超高速コンピュータアルゴリズムを必要とする。実行することが困難であるため、FDA（米国食品医薬品局）は（その指針書で）、これらの一時的な濃度の全期間が呼吸の体積測定期間の10％を超えなければ、NOが平均値の0〜150％の範囲で変動することを認めている。
【０１９６】
1つ以上の実施態様の詳細が、添付の図面及び詳細な説明に記載されている。他の特徴、目的、及び利点は、詳細な説明、添付の図面、及び特許請求の範囲から明らかであろう。本発明の多数の実施態様が説明されてきたが、本発明の概念及び範囲から逸脱することなく様々な変更が可能であることを理解されたい。また、添付の図面は、必ずしも縮尺通りである必要はなく、本発明の様々な特徴及び基本原理のやや簡易な表現を示していることを理解されたい。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ）】
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【図３ｂ）】
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【図３ｃ）】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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