(57)【要約】  本発明は、式Iの化合物:  【化１】2019507766.tif 000194(式中、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5、R6a、X、Cy1、Cy2、並びに下付き文字n及びmは、本明細書に定義されている通りである)を開示する。本発明は、本発明の化合物を投与することによる、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患を伴う疾患の予防及び/又は治療のための、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体のアンタゴニスト化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、及びそれを用いる治療方法に関する。【選択図】なし
2019507766.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iaの化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの溶媒和物の塩:
【化１】
2019507766.tif 000190
(式中、
Xは、=O又は=N-CNであり;
R1aは:
−以下のもの
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であるか、或いは
Cy1は、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環、又はN、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-OH、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-S(O)2-C1-4アルキル、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【請求項２】
式Ibによるものもしくはその医薬として許容し得る塩、又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの溶媒和物の塩である、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２】
2019507766.tif 000191
(式中、
R1aは:
−以下のもの
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルから独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【請求項３】
式IVによるものである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化３】
2019507766.tif 000192
。
【請求項４】
R3が、その各々が、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されている、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項５】
R3がC3-7単環式シクロアルキルである、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項６】
式Va〜Vbのいずれかによるものである、請求項1、2、又は3記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化４】
2019507766.tif 000193
。
【請求項７】
R4がC1-4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項８】
Cy2がピリジニルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項９】
下付き文字mが、1、2、3、又は4である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
R5が、1以上の独立に選択されるR13基で置換されたC1-4アルキルである、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
R13が、F、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、又は-OCH2CH2OCH3である、請求項10記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
R5がC1-4アルコキシである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩、及び医薬として許容し得る担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
さらなる治療剤を含む、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
医薬において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項13もしくは14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は請求項13もしくは14記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記さらなる治療剤が、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項14記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な化合物に関する。特に、本発明の化合物は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に関与するスフィンゴシン受容体のファミリーである、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストであり得る。本発明は、本発明の化合物の製造方法、本発明の化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
スフィンゴ脂質は、全ての真核生物細胞膜の構造成分である。形質膜中で、それは、機械的に安定でかつ化学的に耐性のある脂質二重層の外葉を形成することにより、細胞表面を保護すると一般に考えられている。スフィンゴ脂質は全て、アミド結合によって脂肪酸分子に結合しているスフィンゴイド長鎖塩基(スフィンゴシン)骨格を含有する。スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)は、スフィンゴシンキナーゼによって、スフィンゴシン(2-アミノ-4-オクタデセン-1,3-ジオール;不飽和炭化水素鎖を有する脂肪族18-炭素アミノアルコール)から産生される(Takabeらの文献、2008)。
【０００３】
S1Pは、他の機能の中でも特に、細胞増殖、血管新生、炎症、及び悪性形質転換に関与する強力な生体活性スフィンゴ脂質である。S1Pは、低ナノモル濃度の親和性で、S1P受容体と命名された5つの関連Gタンパク質共役受容体(S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5)に結合する(Adadaらの文献、2013; Milstien及びSpiegelの文献、2006)。
【０００４】
S1PR1、S1PR2、及びS1PR3サブタイプがヒトの体内で広範に発現されるのに対し、S1PR4及びS1PR5は、はるかにより制限された組織発現を示す(Sobelらの文献、2013)。
【０００５】
しかしながら、S1PR1、S1PR2、S1PR3、S1PR4、及びS1PR5が全てヒトの生理機能に関与するのに対し、S1PR2は、免疫系、神経系、代謝系、心筋系、筋骨格系、及び腎臓系において特に重要であるように思われる(Adadaらの文献、2013; Blankenbachらの文献、2016)。
【０００６】
さらに、S1P及びS1PRシグナル伝達が、一般に、様々な組織及び単離された細胞における線維症促進性応答において役割を果たすという証拠が増えているように思われる。実際、様々なS1P受容体アゴニストを正常な肺線維芽細胞で使用すると、線維症促進性応答がS1PR2及びS1PR3の活性化によって観察され、これにより、特異的S1P受容体であるS1P2R及びS1P3Rのアンタゴニストが線維症を軽減するのに特に有益であり得ることが示唆される(Sobelらの文献、2013)。
【０００７】
線維症は、毒物、ウイルス感染、炎症、又は機械的ストレスによる慢性的な組織損傷によって誘発され得るプロセスであり(Nanthakumarらの文献、2015);かつ細胞外マトリックス(ECM)の異常な又は過剰な産生及び蓄積として定義することができる。
【０００８】
特に、線維症は、特発性肺線維症、進行肝疾患(例えば、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH))、及び進行腎疾患を含む、多くの炎症性疾患及び代謝性疾患における進行性臓器機能不全の重要な駆動因子である。これらの疾病は、疾患メカニズムの理解の進展、及びつい最近では、特に、IPFで新しい治療を特定する必要性を反映した臨床試験の数の増加にもかかわらず、依然として治療が困難である(Nanthakumarらの文献、2015)。例えば、IPFの場合、2種の薬物しか承認されておらず、それゆえ、療法の改善に明らかな余地がある(Raghuの文献、2015)。
【０００９】
それゆえ、現在の療法は満足の行くものではなく、効果的な治療手段(therapeutic arsenal)を開発する際に、S1PR、及び特にS1PR2の新規のモジュレーターは、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び又は治療に特に有益であろう。
【発明の概要】
【００１０】
(発明の概要)
本発明は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用な本発明の化合物に関する。本発明は、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療の方法も提供する。
【００１１】
したがって、本発明の第一の態様において、式Iaを有する本発明の化合物が提供される:
【化１】
2019507766.tif 000003
(式中、
Xは、=O又は=N-CNであり;
R1aは:
−以下のもの
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−1以上のハロで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であるか、或いは
Cy1は、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環、又はN、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-OH、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-S(O)2-C1-4アルキル、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、式Ibを有する本発明の化合物が提供される:
【化２】
2019507766.tif 000004
(式中、
R1aは:
−以下のもの:
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−以下のもの:
・ハロ、
・-CN、
・-C1-4アルコキシ、及び
・-NR7aR7b
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-NR8aR8b、並びに
−-CONR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
−各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【００１３】
特定の態様において、本発明の化合物は、線維症の予防及び/又は治療において使用するために提供される。
【００１４】
特定の態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン 1-ホスフェート受容体(S1PR)モジュレーターである。より具体的な実施態様において、本発明の化合物は、スフィンゴシン 1-ホスフェート受容体2(S1PR2)アンタゴニストである。最も具体的な実施態様において、本発明の化合物は、S1PR2に対する選択性を示すことができ、そしてこのことが、オフターゲット関連副作用を軽減する際に有益であり得る。
【００１５】
さらに別の態様において、本発明の化合物は、経口バイオアベイラビリティの改善をもたらし得る、良好なADME特性、特に、良好な代謝安定性を驚くほどに示すことができる。
【００１６】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物と組み合わせて使用するのに好適なさらなる治療的活性成分をさらに含むことができる。より具体的な態様において、該さらなる治療的活性成分は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の治療のための薬剤である。
【００１７】
さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な本発明の化合物は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に記載される疾病の中から選択される疾病、特に、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している、哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載される本発明の医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物、及び医薬において使用するための好適な医薬担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するためのものである。
【００２０】
さらなる態様において、本発明は、本明細書において後ほど開示される代表的な合成プロトコル及び経路により、本発明の化合物を合成する方法を提供する。
【００２１】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考慮から当業者に明白になるであろう。
【００２２】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じ得ることが認識されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００２４】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使用する方法を含み得る本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義される部分はいずれも種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義がそのような置換された部分を以下に提示されるその範囲内に含むことが意図されることも理解されるべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示される通りに定義されることになる。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用される場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００２５】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、該冠詞の1つ又は複数の(すなわち、少なくとも1つの)文法上の対象を指すために使用され得る。例として、「類似体(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００２６】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する線状又は分岐状の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキル基は、1〜6個の炭素原子又は1〜4個の炭素原子を有する。分岐状とは、メチル、エチル、又はプロピルなどの1以上のアルキル基が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。特定のアルキル基は、メチル(-CH3)、エチル(-CH2-CH3)、n-プロピル(-CH2-CH2-CH3)、イソプロピル(-CH(CH3)2)、n-ブチル(-CH2-CH2-CH2-CH3)、tert-ブチル(-CH2-C(CH3)3)、sec-ブチル(-CH2-CH(CH3)2)、n-ペンチル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、n-ヘキシル(-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3)、及び1,2-ジメチルブチル(-CHCH3)-C(CH3)H2-CH2-CH3)である。特定のアルキル基は1〜4個の炭素原子を有する。
【００２７】
「アルコキシ」は、アルキル基が指定された数の炭素原子を有する基O-アルキルを指す。特に、この用語は、基-O-C1-6アルキルを指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらなる特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００２８】
「アリール」は、もとの芳香環系の単一の炭素原子からの1つの水素原子の除去により誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環原子を有する、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10個の環員を含む基を含む。特定のアリール基には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【００２９】
「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式、縮合多環式、架橋多環式、又はスピロ環式の非芳香族ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜12個の炭素原子、特に、3〜10個、より特には、3〜7個の炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単環構造が含まれる。
【００３０】
「シアノ」は、ラジカル-CNを指す。
【００３１】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００３２】
化合物又は化合物上に存在する基を説明するために使用される場合の「ヘテロ」は、該化合物又は基中の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子により置き換えられていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1〜3個のヘテロ原子、より典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有するアルキル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のいずれに適用され得る。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子並びに指定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単環式環又は縮合5員及び6員環もしくは2つの縮合6員環もしくはさらなる例として、2つの縮合5員環から形成される縮合二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘテロアリール環は、少なくとも1個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることができる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性窒素原子の数は、5個未満である。
【００３４】
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
別の5員環に縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾリル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
5員環に縮合した6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
2つの縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジニルから誘導されたものである。
【００３９】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化３】
2019507766.tif 000005
(式中、各々のYは、>C(=O)、NH、O、及びSから選択される)。
【００４０】
「ヘテロシクロアルキル」は、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子及び指定された数の環原子を含む、単環式、縮合多環式、スピロ環式、又は架橋多環式の非芳香族完全飽和環構造を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、4〜12個の環員、特に、4〜10個の環員、より特には、4〜7個の環員を有し得る。各々の環は、窒素、硫黄、及び酸素から典型的に選択される、最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘテロシクロアルキル環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。ヘテロ環式環の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、テトラヒドロフラニル(例えば、1-テトラヒドロフラニル、2-テトラヒドロフラニル、及び3-テトラヒドロフラニル)、テトラヒドロチオフェニル(例えば、1-テトラヒドロチオフェニル、2-テトラヒドロチオフェニル、及び3-テトラヒドロチオフェニル)、ピペリジニル(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、テトラヒドロピラニル(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、テトラヒドロチオピラニル(例えば、4-テトラヒドロチオピラニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、又はピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
単環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化４】
2019507766.tif 000006
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００４２】
縮合二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化５】
2019507766.tif 000007
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択される)。
【００４３】
架橋二環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化６】
2019507766.tif 000008
(式中、各々のW及びYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から独立に選択され、かつZは、N及びCHから選択される)。
【００４４】
スピロ環式環の特定の例は、以下の実例に示される:
【化７】
2019507766.tif 000009
(式中、各々のYは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択される)。
【００４５】
「ヒドロキシル」は、ラジカル-OHを指す。
【００４６】
「オキソ」は、ラジカル=Oを指す。
【００４７】
「置換された」は、1以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基で置換されている基を指す。
【００４８】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどのラジカルを指す。
【００４９】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「1以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様において、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用語は、1個の置換基を指す。
【００５１】
「チオアルコキシ」は、基-S-アルキルを指し、ここで、該アルキル基は、指定された数の炭素原子を有する。特に、この用語は、基-S-C1-6アルキルを指す。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオエトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキシ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブトキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち、1〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００５２】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかを問わず、安定で、化学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環式環は、芳香族ヘテロ環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原子を有し得る。
【００５３】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より特には、ヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されている又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載されていることを意味する。
【００５４】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、親化合物の所望の薬理活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は無毒であり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩には、(1)無機酸、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとともに形成される酸付加塩;又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などとともに形成される酸付加塩;或いは(2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンにより置換されているか;又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミンなどと配位するときに形成される塩が含まれる。塩には、ほんの一例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などがさらに含まれる。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどにより例示される。
【００５５】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を指す。
【００５６】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を含む化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
「溶媒和物」は、溶媒と、通常、加溶媒分解反応によって会合している化合物の形態を指す。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、EtOH、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製することができ、溶媒和されたものであっても、水和されたものであってもよい。好適な溶媒和物には、医薬として許容し得る溶媒和物、例えば、水和物が含まれ、さらに、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方が含まれる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合、分離することができる。「溶媒和物」は、溶液相と分離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００５８】
「対象」には、ヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００５９】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような疾患の治療をもたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、並びに治療されることになる対象の年齢、体重などによって異なり得る。
【００６０】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクの軽減(すなわち、疾患を引き起こす原因物質に暴露され得るか、又は疾患の発症前に疾患に罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状の少なくとも1つを発症させないこと)を指す。
【００６１】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、疾患を治療し又は治癒させることではなく、疾患を予防することである対策又は処置を指す。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病であるか、又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つ抗マラリア剤、例えば、クロロキンの投与を挙げることができる。
【００６２】
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一実施態様において、疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又はその臨床症状のうちの少なくとも1つの発現、範囲、もしくは重症度を低下させること)を指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されない可能性がある、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。さらに別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６３】
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「喘息」という用語は、あらゆる原因(内因性、外因性、又はその両方;アレルギー性又は非アレルギー性)の気道狭窄と関連する肺の気流の変動を特徴とする肺の任意の疾患を指す。喘息という用語は、原因を示す1以上の形容詞とともに使用され得る。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「線維症」という用語は、細胞外マトリックスの過度の産生、沈着、及び収縮による過度の瘢痕化を特徴とし、細胞及び/もしくはフィブロネクチン及び/もしくはコラーゲンの異常な蓄積並びに/又は線維芽細胞動員の増加と関連し、限定されないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格、及び消化管などの個々の器官又は組織の線維化を含む疾患である疾患を指す。特に、線維症という用語は、特発性肺線維症(IPF);嚢胞性線維症、医原性薬物誘導性線維症、職業誘導型線維症及び/もしくは環境誘導型線維症を含む様々な病因の他のびまん性実質性肺疾患、肉芽腫性疾患(サルコイドーシス、過敏性肺炎)、膠原血管病、肺胞タンパク症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患(ヘルマンスキー・プドゥラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝性蓄積症、家族性間質性肺疾患);放射線誘導性線維症;慢性閉塞性肺疾患;強皮症;ブレオマイシン誘導性肺線維症;慢性喘息;珪肺症;アスベスト誘導性肺線維症;急性呼吸窮迫症候群(ARDS);腎線維症;尿細管間質線維症;糸球体腎炎;糖尿病性腎症、巣状分節状糸球体硬化症;IgA腎症;高血圧;アルポート;腸線維症;肝線維症;肝硬変;アルコール誘導性肝線維症;毒物/薬物誘導性肝線維症;ヘモクロマトーシス;非アルコール性脂肪性肝炎(NASH);胆汁鬱滞、胆管損傷;原発性胆汁性肝硬変;感染誘導性肝線維症;ウイルス誘導性肝線維症;及び自己免疫性肝炎;角膜瘢痕化;肥厚性瘢痕化;デュピュイトラン病、ケロイド、皮膚線維症;皮膚強皮症;全身性硬化症、脊髄損傷/線維症;骨髄線維症;デュシェンヌ型筋ジストロフィー(DMD)関連筋骨格線維症、血管再狭窄;アテローム性動脈硬化症;動脈硬化症;ウェゲナー肉芽腫症;ペイロニー病、又は慢性リンパ球性を指す。より特には、「線維症」という用語は、特発性肺線維症(IPF)、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維症、及び皮膚線維症を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ(RA)、変形性関節症(OA)、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(IBD)(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。より特には、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６６】
本明細書で使用される場合、「自己免疫疾患」という用語は、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、喘息(例えば、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、小児喘息)、特に、慢性又は難治性喘息(例えば、遅発性喘息及び気道過敏)などの疾病を含む閉塞性気道疾患、気管支喘息を含む気管支炎、全身エリテマトーデス(SLE)、皮膚エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、乾癬、ドライアイ疾患、I型糖尿病及びそれと関連する合併症、アトピー性湿疹(アトピー性皮膚炎)、甲状腺炎(橋本甲状腺炎及び自己免疫性甲状腺炎)、接触性皮膚炎及びさらなる湿疹様皮膚炎、炎症性腸疾患(例えば、クローン病及び潰瘍性大腸炎)、アテローム性動脈硬化症、並びに筋萎縮性側索硬化症を含む疾患群を指す。特に、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。より特には、この用語は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患を指す。
【００６７】
本明細書で使用される場合、「増殖性疾患」という用語は、癌(例えば、子宮平滑筋肉腫もしくは前立腺癌)、骨髄増殖性疾患(例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び骨髄線維症)、白血病(例えば、急性骨髄性白血病、急性及び慢性リンパ芽球性白血病)、多発性骨髄腫、乾癬、再狭窄、強皮症、又は線維症などの疾病を指す。特に、この用語は、癌、白血病、多発性骨髄腫、及び乾癬を指す。
【００６８】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、皮膚における、又は例えば、限定されないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、胃、もしくは腸などの身体器官における細胞の悪性又は良性増殖を指す。癌は、隣接組織に浸潤し、遠隔器官、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に拡大(転移)する傾向がある。本明細書で使用される場合、癌という用語は、転移性腫瘍細胞型(例えば、限定されないが、黒色腫、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及び肥満細胞腫)と組織癌型(例えば、限定されないが、結腸直腸癌、前立腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、乳癌、膵癌、膀胱癌、腎臓癌、胃癌、膠芽腫、原発性肝癌、卵巣癌、前立腺癌、並びに子宮平滑筋肉腫)の両方を含む。特に、「癌」という用語は、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星細胞腫、非定型奇形腫様/横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉腫及び悪性線維性組織球腫)、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳脊髄腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞リンパ腫、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼癌、網膜芽腫、胆嚢癌、胃(gastric)(胃(stomach))癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞(肝臓)癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍(内分泌膵臓)、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球増加症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨の悪性線維性組織球腫、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、乳頭腫症、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中等度分化型の松果体実質腫瘍、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞(腎臓)癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮細胞癌、胃(stomach)(胃(gastric))癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、T細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、並びにウィルムス腫瘍を指す。
【００６９】
本明細書で使用される場合、「白血病」という用語は、血液及び造血器官の腫瘍性疾患を指す。そのような疾患は、宿主を極めて感染及び出血しやすい状態にする骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし得る。特に、白血病という用語は、急性骨髄性白血病(AML)及び急性リンパ芽球性白血病(ALL)及び慢性リンパ芽球性白血病(CLL)を指す。
【００７０】
本明細書で使用される場合、「代謝性疾患」という用語は、特定の栄養素及びビタミンを処理する身体の能力に影響を及ぼす疾病群を指す。代謝性疾患のいくつかの例としては、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病が挙げられる。代謝異常の特定の例は、肥満及び/又は糖尿病である。
【００７１】
本明細書で使用される場合、「心血管疾患」という用語は、心臓もしくは血管又はその両方を冒す疾患を指す。特に、心血管疾患としては、不整脈(心房性もしくは心室性又はその両方);アテローム性動脈硬化症及びその後遺症;狭心症;心律動障害;心筋虚血;心筋梗塞;心臓又は血管動脈瘤;血管炎、巨細胞性動脈炎、卒中;四肢、器官、又は組織の末梢性閉塞性動脈疾患;脳、心臓、腎臓、又は他の器官もしくは組織の虚血後の再灌流傷害;内毒素性ショック、手術ショック、又は外傷性ショック;高血圧、心臓弁膜症、心不全、異常血圧;ショック;血管収縮(片頭痛を伴うものを含む);血管異常、炎症、単一の器官又は組織に限定される機能不全が挙げられる。特に、この用語は、卒中、血管炎、狭心症、アテローム性動脈硬化症、又は末梢性閉塞性動脈疾患を指す。より特には、この用語は、卒中又は血管炎を指す。
【００７２】
「本発明の化合物」及び等価な表現は、本明細書に記載される式の化合物を包含することを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物が含まれる。同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているかどうかに関わらず、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００７３】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アルキル)、範囲の引用は、該範囲の各々の成員の表示とみなされるべきである。
【００７４】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルである。
【００７５】
本明細書で使用される場合、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成する原子のうちの1つ又は複数において非天然の比率の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、ニトロ(15N)、又は同類のものなどの1以上の非放射性同位体を含有し得る。そのような同位体置換が行われる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dとなり得、任意の炭素が13Cとなり得、又は任意の窒素が15Nとなり得るように、様々に異なり得るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の技量の範囲内で決定され得ることが理解されるであろう。同様に、本発明は、例えば、得られる化合物を薬物及び/又は基質の組織分布試験に使用できる場合、放射性同位体を用いた同位体変種の調製を含み得る。放射性同位体トリチウム、すなわち、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13Nなどの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)試験において基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００７６】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内での配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７７】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いの重ね合わせることのできない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマーが可能となる。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン及びプレローグのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記述され、右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ(+)又は(-)-異性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７８】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の転位の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理により同様に形成される。
【００７９】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生体活性の実現に関連し得る。
【００８０】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成されることができる。
【００８１】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命名は、個々のエナンチオマーと、ラセミ体かそうでないかは別にして、その混合物の両方を含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分野において周知である。
【００８２】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性のある代謝体を生じ得ることが認識されるであろう。
【００８３】
(本発明)
本発明は、新規化合物の同定、並びに線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において有用であり得る、スフィンゴシン 1-ホスフェート(S1P)受容体アンタゴニストとして作用するその能力に基づいている。
【００８４】
本発明はまた、これらの化合物の製造方法、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を投与することによる、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療方法を提供する。
【００８５】
したがって、本発明の第一の態様において、式Iaを有する本発明の化合物が提供される:
【化８】
2019507766.tif 000010
(式中、
Xは、=O又は=N-CNであり;
R1aは:
−以下のもの:
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
-NR6aR6b、
C1-4アルコキシ、
C3-7単環式シクロアルキル、
1以上のハロで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であるか、或いは
Cy1は、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環、又はN、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-OH、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-S(O)2-C1-4アルキル、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
C3-7単環式シクロアルキル、並びに
N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、並びに
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【００８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、Xは、=N-CNである。
【００８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、Xは、=Oである。
【００８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環である。特定の実施態様において、Cy1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである。
【００８９】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環である。特定の実施態様において、Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個の-CH3で任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環である。より具体的な実施態様において、Cy1は、その各々が1個の-CH3で任意に置換されていてもよい、テトラヒドロイミダゾピリジニル又はテトラヒドロピラゾロピリジニルである。
【００９０】
本発明のさらなる態様において、式Ibを有する本発明の化合物が提供される:
【化９】
2019507766.tif 000011
(式中、
R1aは:
−以下のもの：
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−以下のもの:
・ハロ、
・-CN、
・-C1-4アルコキシ、並びに
・-NR7aR7b
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は、以下のもの:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
【００９１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、R1bはHである。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、R1bは、C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R1bは、-CH3である。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Iaによるものであり、式中、Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、5員単環式ヘテロアリール環である。特定の実施態様において、Cy1は、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルである。より具体的な実施態様において、Cy1は、イミダゾリルである。別のより具体的な実施態様において、Cy1は、ピラゾリルである。
【００９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIによるものである:
【化１０】
2019507766.tif 000012
(式中、R1a、R2a、R2b、R3、R4、R5、Cy2、下付き文字n及びmは、先に記載されている通りである)。
【００９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R1aは、-CH3である。
【００９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、1以上の独立に選択されるOHで置換されたC1-4アルキル; 1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ; -SO2-C1-4アルキル; -O-C3-7単環式シクロアルキル;並びに-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である。特定の実施態様において、R1aは、1個のOHで置換されたC1-4アルキル; 1以上の独立に選択されるOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ;-SO2-C1-4アルキル; -O-C3-7単環式シクロアルキル;又は-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である。より具体的な実施態様において、R1aは、1個のOHで置換された-CH3; 1以上の独立に選択されるOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ; -SO2-C1-4アルキル; -O-C3-7単環式シクロアルキル;又は-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である。
【００９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、-NR6aR6bであり、かつ各々のR6a及びR6bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、各々のR6a及びR6bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。さらなる特定の実施態様において、R6aはHであり、かつR6bは、H又はC1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、R6aはHであり、かつR6bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される。さらなるより具体的な実施態様において、R6aとR6bはどちらも、C1-4アルキルである。最も具体的な実施態様において、R1aは、-NHCH3又は-N(CH3)2である。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、C1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R1aは、-OCH3又は-OCH2CH3である。より具体的な実施態様において、R1aは、-OCH3である。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1aは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R1aは、シクロプロピルである。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R1aは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。特定の実施態様において、R1aは、モルホリニルである。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R1aは、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のフルオロで置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。より具体的な実施態様において、R1aは、その各々が1以上のハロで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。より具体的な実施態様において、R1aは、1以上のフルオロで置換されたアゼチジニルである。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、-O-C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1aは、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R1aは、-O-シクロプロピルである。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia、Ib、又はIIによるものであり、式中、R1aは、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R1aは、-O-オキセタニル又は-O-テトラヒドロフラニルである。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIによるものである:
【化１１】
2019507766.tif 000013
(式中、R2a、R2b、R3、R4、R5、Cy2、並びに下付き文字m及びnは、先に記載されている通りである)。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IIIのいずれか1つによるものであり、式中、各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立な-OH又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R2aはHであり、かつR2bは、H、並びに-OH及びC1-4アルコキシから独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキルから選択される。より具体的な実施態様において、R2aはHであり、かつR2bは、H、及びその各々が-OH及びC1-4アルコキシから独立に選択される1以上の基で任意に置換されている、-CH3、-CH2CH3から選択される。さらなるより具体的な実施態様において、R2aはHであり、かつR2bは、H及び-CH3から選択される。最も具体的な実施態様において、R2a及びR2bはHである。
【０１０６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVによるものである:
【化１２】
2019507766.tif 000014
(式中、R3、R4、R5、Cy2、並びに下付き文字m及びnは、先に記載されている通りである)。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R3は、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である。より具体的な実施態様において、R3は、-CH3である。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R3は、その各々が1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されている、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である。別の特定の実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、R3は、1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である。さらなるより具体的な実施態様において、R3は、1個のハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、R3は、1個のハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換された、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である。特定の実施態様において、R7aはHであり、かつR7bは、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R7a及びR7bは、C1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、各々のR7a及びR7bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。さらなるより具体的な実施態様において、R7a及びR7bは、-CH3である。最も具体的な実施態様において、R3は、-CF3である。
【０１０９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R3は、その各々が1以上のハロで置換されている、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である。より具体的な実施態様において、R3は、-OCF3、-OCH2CHF2、又は-OCH2CF3である。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R3は、シクロプロピルである。
【０１１１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R3は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、-NR8aR8bであり、ここで、各々のR8a及びR8bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R8aはHであり、かつR8bは、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R8a及びR8bは、C1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、各々のR8a及びR8bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。さらなるより具体的な実施態様において、R3は、-N(CH3)2である。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、R3は、-C(=O)NR8cR8dであり、ここで、各々のR8c及びR8dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R8cはHであり、かつR8dは、H又はC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R8c及びR8dは、C1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、各々のR8c及びR8dは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。さらなるより具体的な実施態様において、R3は、-C(=O)N(CH3)2である。
【０１１４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、下付き文字nは0である。
【０１１５】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜IVのいずれか1つによるものであり、式中、下付き文字nは、1又は2である。特定の実施態様において、nは1である。
【０１１６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va又はVbによるものである
【化１３】
2019507766.tif 000015
(式中、R4、R5、Cy2、及び下付き文字mは、先に記載されている通りである)。
【０１１７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R4は、C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R4は、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である。より具体的な実施態様において、R4は、-CH3である。
【０１１８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R4は、1以上の独立に選択されるR12基で置換されたC1-4アルキルである。別の実施態様において、R4は、その各々が1以上の独立に選択されるR12基で置換されている、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である。特定の実施態様において、R4は、1、2、又は3個の独立に選択されるR12基で置換されたC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R4は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR12基で置換されている、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である。より具体的な実施態様において、R4は、1個のR12基で置換されたC1-4アルキルである。より具体的な実施態様において、R4は、その各々が1個の独立に選択されるR12基で任意に置換されている、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である。最も具体的な実施態様において、R4は、-CH2-R12である。
【０１１９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、ハロである。特定の実施態様において、R12は、F又はClである。より具体的な実施態様において、R12はFである。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12はOHである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、C1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R12は、-OCH3又は-OCH2CH3である。より具体的な実施態様において、R12は、-OCH3である。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、-SO2-C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R12は、-SO2-CH3である。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R12は、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。より具体的な実施態様において、R12は、シクロプロピルである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R12は、1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。より具体的な実施態様において、R12は、その各々が1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。さらなるより具体的な実施態様において、R12は、その各々が1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R12は、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R12は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。より具体的な実施態様において、R12は、その各々が1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである。さらなるより具体的な実施態様において、R12は、その各々が1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、-NR9aR9bであり、ここで、各々のR9a及びR9bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R9a及びR9bのうちの一方はHであり、もう一方はC1-4アルキルである。別の実施態様において、R9a及びR9bは、独立に選択されるC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R9a及びR9bは、H及び-CH3から独立に選択される。最も具体的な実施態様において、R12は、-N(CH3)2である。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R12は、-CNである。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R4は、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R4は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R4は、シクロプロピルである。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜Vbのいずれか1つによるものであり、式中、R4は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。より具体的な実施態様において、R4は、テトラヒドロフラニルである。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa又はVIbによるものである:
【化１４】
2019507766.tif 000016
(式中、R5、Cy2、及び下付き文字mは、先に記載されている通りである)。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIbのいずれか1つによるものであり、式中、Cy2は、フェニルである。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIbのいずれか1つによるものであり、式中、Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Cy2は、ピリジニルである。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIIa、VIIb、VIIc、又はVIIdのいずれか1つによるものである:
【化１５】
2019507766.tif 000017
(式中、R5及び下付き文字mは、先に記載されている通りである)。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、下付き文字mは0である。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、下付き文字mは、1、2、3、又は4である。特定の実施態様において、下付き文字mは、2又は3である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、ハロ、CNから選択され、OHから選択される。特定の実施態様において、R5は、F、Cl、CN、又はOHである。より具体的な実施態様において、R5は、F、Cl、又はCNである。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、-CH3又は-CH2CH3である。
【０１３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、1以上の独立に選択されるR13で置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR13で置換されている-CH3又は-CH2CH3である。より具体的な実施態様において、R5は、1、2、又は3個の独立に選択されるR13で置換されたC1-4アルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR13基で置換されている-CH3又は-CH2CH3である。最も具体的な実施態様において、R5は、1個のR13基で置換されたC1-4アルキルである。別の最も具体的な実施態様において、R5は、その各々が1個のR13基で置換されている-CH3又は-CH2CH3である。
【０１４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、1以上の独立に選択されるR13基で置換されたC1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR13基で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3である。より具体的な実施態様において、R5は、1、2、又は3個の独立に選択されるR13基で置換されたC1-4アルコキシである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR13基で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3である。最も具体的な実施態様において、R5は、1個のR13基で置換されたC1-4アルコキシである。別の最も具体的な実施態様において、R5は、その各々が1個のR13基で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3である。
【０１４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、ハロ、-CN、又は-OHである。特定の実施態様において、R13は、F、-CN、又は-OHである。
【０１４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R13は、その各々が、OH、C1-4アルコキシ、及びハロから独立に選択される1以上の基で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3である。別の特定の実施態様において、R13は、-OH、-OCH3、及びFから独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルコキシである。より具体的な実施態様において、R13は、その各々が-OH、-OCH3、及びFから独立に選択される1以上の基で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3である。最も具体的な実施態様において、R13は、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、又は-OCH2CH2OCH3である。
【０１４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-C(=O)NR16aR16bであり、ここで、各々のR16a及びR16bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、各々のR16a及びR16bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。より具体的な実施態様において、R16aはHであり、かつR16bは、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される。最も具体的な実施態様において、R13は、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、又は-C(=O)N(CH3)(CH2CH3)である。
【０１４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-NR16cC(=O)-C1-4アルキルであり、ここで、R16cは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。特定の実施態様において、R13は、-NR16cC(=O)-CH3又は-NR16cC(=O)-CH2CH3であり、ここで、R16cは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。
【０１４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシであり、ここで、R16dは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。特定の実施態様において、R13は、-NR16dC(=O)-OCH3又は-NR16dC(=O)-OCH2CH3であり、ここで、R16dは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。
【０１４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-SO2-C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R13は、-SO2-CH3又は-SO2-CH2CH3である。
【０１４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-SO2NR16eR16fであり、ここで、各々のR16e及びR16fは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、各々のR16e及びR16fは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。より具体的な実施態様において、R16eはHであり、かつR16fは、H、-CH3、及び-CH2CH3から選択される。最も具体的な実施態様において、R13は、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、又は-SO2N(CH3)(CH2CH3)である。
【０１４８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、-NR16gSO2-C1-4アルキルであり、ここで、R16gは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。特定の実施態様において、R13は、-NR16gSO2-CH3又は-NR16gSO2-CH2CH3であり、ここで、R16gは、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される。
【０１４９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R13は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R13は、シクロプロピル又はシクロブチルである。
【０１５０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R13は、その各々が1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。別のより具体的な実施態様において、R13は、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。最も具体的な実施態様において、R13は、その各々が1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。最も具体的な実施態様において、R13は、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で置換されたシクロプロピルである。
【０１５１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R13は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R13は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2-CF3で任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。さらなる特定の実施態様において、R13は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2-CF3で任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、又は-C(=O)N(CH3)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。さらなるより具体的な実施態様において、R13は、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2-CF3で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。最も具体的な実施態様において、R13は、その各々が1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で任意に置換されている、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである。さらなる最も具体的な実施態様において、R13は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、又はテトラヒドロピラニルである。
【０１５２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-CF3である。
【０１５３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、又は-OCH2CHF2である。
【０１５４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、
【化１６】
2019507766.tif 000018
である。
【０１５５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R5は、シクロプロピル又はシクロブチルである。最も具体的な実施態様において、R5は、シクロプロピルである。
【０１５６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、1以上の独立に選択されるR14基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R5は、1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。最も具体的な実施態様において、R5は、1又は2個の独立に選択されるR14基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1又は2個の独立に選択されるR14基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【０１５７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである。
【０１５８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである。より具体的な実施態様において、R5は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである。最も具体的な実施態様において、R5は、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1又は2個の独立に選択されるR14基で置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1又は2個の独立に選択されるR14基で置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである。
【０１５９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-O-C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R5は、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチルである。最も具体的な実施態様において、R5は、-O-シクロプロピルである。
【０１６０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、1以上の独立に選択されるR14基で置換された-O-C3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R5は、1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換された-O-C3-7単環式シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである。最も具体的な実施態様において、R5は、1又は2個の独立に選択されるR14基で置換された-O-C3-7単環式シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1又は2個の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである。
【０１６１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている。特定の実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、又は-C(=O)N(CH3)2でさらに置換されている。より具体的な実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。より具体的な実施態様において、R5は、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである。最も具体的な実施態様において、R5は、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、又は-O-ジオキサニルである。
【０１６２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている。特定の実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、-SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)NHCH3、又は-C(=O)N(CH3)2でさらに置換されている。より具体的な実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。さらなるより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである。より具体的な実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。さらなるより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである。最も具体的な実施態様において、R5は、-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1個のR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。さらなる最も具体的な実施態様において、R5は、その各々が1個のR14基で置換されている、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである。
【０１６３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R14は、ハロ、CN、OH、1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルから選択される。特定の実施態様において、R14は、F、Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、又は-OCH2CHF2である。
【０１６４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-SO2-C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、-SO2-CH3である。
【０１６５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-SO2-NR15aR15bであり、ここで、各々のR15a及びR15bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R5は、-SO2-NR15aR15bであり、ここで、各々のR15a及びR15bは、H及び-CH3から独立に選択される。
【０１６６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-C(=O)NR15cR15dであり、ここで、各々のR15c及びR15dは、H及びC1-4アルキルから独立に選択される。特定の実施態様において、R5は、-C(=O)NR15cR15dであり、ここで、各々のR15c及びR15dは、H及び-CH3から独立に選択される。
【０１６７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Ia〜VIIdのいずれか1つによるものであり、式中、R5は、-NR17aR17bであり、ここで、各々のR17a及びR17bは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され、該アルキルは、1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されている。特定の実施態様において、R5は、-NR17aR17bであり、ここで、各々のR17a及びR17bは、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、及び-CH2CH2OCH3から独立に選択される。
【０１６８】
一実施態様において、本発明の化合物は:
1-(2-エトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレア、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレア、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エチル]ウレア、
1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(5-クロロ-6-エトキシ-3-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-(シクロプロピルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ウレア、
1-[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[6-[1-(メトキシメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-シアノ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(6-クロロ-2-エトキシ-3-メチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-シクロプロピル-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(6-クロロ-5-エトキシ-3-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2-メトキシエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2-メトキシエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-シアノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2,6-ジエトキシピリミジン-4-イル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-[(2,2-ジフルオロシクロプロピル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2,2-ジフルオロプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-エトキシ-6-メチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-(テトラヒドロフラン-3-イルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[2-(1,4-ジオキサン-2-イルメトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(6-クロロ-2-エトキシ-ピリミジン-4-イル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-(トリフルオロメチル)-6-[[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]メトキシ]-4-ピリジル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-テトラヒドロピラン-4-イルオキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[2-(2-メトキシ-1-メチル-エトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-[(3,3-ジフルオロシクロブチル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-(2-クロロ-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア
1-[3-ブロモ-2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-テトラヒドロフラン-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[6-[1-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[6-(3-シクロプロピル-1-メチル-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[[6-[1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[6-[1-(2-ヒドロキシプロピル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(6-シアノ-2-エトキシ-3-メチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(6-シアノ-3-シクロプロピル-2-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[6-シアノ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-シクロプロピル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]-5-モルホリノ-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-(ジメチルアミノ)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メトキシ-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-(ジメチルアミノメチル)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[4,5-ジメチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア
N,N-ジメチル-2-[[4-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチルカルバモイルアミノ]-6-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]オキシ]アセトアミド、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[6-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、及び
1-[[6-(1,5-ジメチルピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレアから選択される。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明の化合物は:
1-(3-クロロ-2-エトキシ-6-メチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,6-ジメチル-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
2-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジン、
1-(3-シアノ-2-エトキシ-6-メチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
2-シアノ-1-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジン、
2-シアノ-1-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,6-ジメチル-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジン、
2-シアノ-1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジン、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[6-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[[6-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[5-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-3-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ウレア、
1-(5-クロロ-6-エトキシ-3-ピリジル)-3-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア、
1-[5-クロロ-6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル]-3-[[6-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[6-[3-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-(3-メチルスルホニルピロリジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-(3-メチルスルホニルアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-(2-エトキシ-6-メチル-4-ピリジル)ウレア、
1-(3-クロロ-2-エトキシ-6-メチル-4-ピリジル)-3-[[6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[[6-[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]-3-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)ウレア、
1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]-3-[[6-[2-(ジメチルアミノメチル)モルホリン-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、
1-(2,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、及び
1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-(1,1,2,2,2-ペンタジューテリオエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレアから選択される。
【０１７０】
一実施態様において、本発明の化合物は、1-(2-エトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレア、1-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、又は2-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジンである。
【０１７１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、1-(2-エトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレア 1-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア、及び/又は2-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジンではない。
【０１７２】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１７３】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、遊離塩基として存在する。
【０１７４】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、医薬として許容し得る塩である。
【０１７５】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、該化合物の溶媒和物である。
【０１７６】
一態様において、本明細書に記載される実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１７７】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、上記の式及び本明細書に提示される他の式におけるいくつかの又は各々の実施態様が、各々の変数について、それぞれ指定された1以上の特定の成員又は基から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１７８】
各々の実施態様についての明示された基は、通常、上で個別に記載されているが、本発明の化合物は、1以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1以上の実施態様から選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいずれかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１７９】
或いは、ある基もしくは実施態様、又はそれらの組合せに由来する1以上の明示された変数の排除も、本発明によって企図される。
【０１８０】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体及び同類のもの、N-アルキルモルホリンエステル及び同類のものが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態は、多くの場合、哺乳動物での溶解性、組織適合性、又は遅延放出という利点を提供する(Bundgardの文献、1985)。プロドラッグには、例えば、もとの酸と好適なアルコールとの反応により調製されるエステル、又はもとの酸化合物と置換もしくは非置換アミンとの反応により調製されるアミド、又は酸無水物、又は混合無水物などの、当業者に周知の酸誘導体が含まれる。本発明の化合物に付いている酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特に有用であるのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2-C8アルケニル、アリール、C7-C12置換アリール、及びC7-C12アリールアルキルエステルである。
【０１８２】
さらなる態様において、上記の実施態様の1つ又は複数による本発明の化合物は、良好なADMEプロファイルを示し得る。特定の態様において、上記の実施態様の1つ又は複数による本発明の化合物は、低い血漿タンパク質結合(PPB)を示し得る。
【０１８３】
さらなる態様において、上記の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物のADMEプロファイルは、より低用量のレジメン及び用量レジメンの良好な遵守を可能にし得る。
(条項)
1.式Iaの化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの溶媒和物の塩:
【化１７】
2019507766.tif 000019
(式中、
Xは、=O又は=N-CNであり;
R1aは:
−以下のもの:
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−1以上のハロで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であるか、或いは
Cy1は、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環、又はN、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含み、N、O、もしくはSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)に縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-OH、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-S(O)2-C1-4アルキル、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、並びに
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
2.同位体変種ではない、条項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
3. Xが=N-CNである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. Xが=Oである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
5. Cy1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環である、条項1、2、3、又は4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
6. Cy1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルである、条項1、2、3、又は4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. Cy1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリール環(該ヘテロアリールは、1個のC1-4アルキルで任意に置換されていてもよい)と縮合した、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル環である、条項1、2、3、又は4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. Cy1が、テトラヒドロイミダゾピリジニル又はテトラヒドロピラゾロピリジニルである、条項1、2、3、又は4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
9.式Ibによるものもしくはその医薬として許容し得る塩、又はそれらの溶媒和物もしくはそれらの溶媒和物の塩である、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
【化１８】
2019507766.tif 000020
(式中、
R1aは:
−以下のもの
・OH、
・1以上の独立に選択されるOH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
・-SO2-C1-4アルキル、
・-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
・-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から独立に選択される1以上の基で任意に置換されたC1-4アルキル;
−-NR6aR6b、
−C1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-O-C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)
から選択され;
R1bは、H又はC1-4アルキルであり;
Cy1は、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5員単環式ヘテロアリール環であり;
各々のR2a及びR2bは、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
R3は:
−1以上の独立に選択される:
・ハロ、
・-CN、
・-C1-4アルコキシ、又は
・-NR7aR7b
で任意に置換されたC1-4アルキル;
−1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシ、
−C3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-CN、
−-NR8aR8b、並びに
−-C(=O)NR8cR8d
から選択され;
各々のR4は:
−1以上の独立に選択されるR12基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−C3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
Cy2は、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含むフェニル又は5〜6員単環式ヘテロアリールであり;
各々のR5は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR13基で任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換された-O-C3-7単環式シクロアルキル、
−-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で任意に置換される、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルであり、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子は、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている)、
−-SO2-C1-4アルキル、
−-SO2NR15aR15b、
−-C(=O)NR15cR15d、並びに
−-NR17aR17b
から独立に選択され;
各々のR12は:
−ハロ、
−OH、
−C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−-NR9aR9b、並びに
−-CN
から独立に選択され;
各々のR13は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−-C(=O)NR16aR16b、
−-NR16cC(=O)-C1-4アルキル、
−-NR16dC(=O)-C1-4アルコキシ、
−-SO2-C1-4アルキル
−-SO2NR16eR16f、
−-NR16gSO2-C1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、並びに
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるハロ又は1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキルで任意に置換され、かつNヘテロ原子が存在する場合、該Nヘテロ原子が、1個の-C(=O)-C1-4アルキル、-C(=O)-C1-4アルコキシ、-SO2-C1-4アルキル、-C(=O)-NH2、-C(=O)NHC1-4アルキル、又は-C(=O)N(C1-4アルキル)2でさらに置換されている、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル
から独立に選択され;
各々のR14は:
−ハロ、
−-CN、
−-OH、
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルコキシ、及び
−1以上のハロで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR6a、R6b、R7a、R7b、R8a、R8b、R8c、R8d、R9a、R9b、R15a、R15b、R15c、R15d、R16a、R16b、R16c、R16d、R16e、R16f、及びR16gは、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
各々のR17a及びR17bは、H、及び1以上の独立に選択されるハロ、OH、又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択され;
下付き文字nは、0、1、2、又は3であり;かつ
下付き文字mは、0、1、2、3、又は4である)。
10. R1bがHである、条項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
11. R1bが-CH3である、条項1〜9のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. Cy1が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、5員単環式ヘテロアリール環である、条項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
13. Cy1がイミダゾリルである、条項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
14. Cy1がピラゾリルである、条項1〜10のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
15.式IIによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１９】
2019507766.tif 000021
。
16. R1aがC1-4アルキルである、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R1aが-CH3である、条項16記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
18. R1aが、1個のOHで置換されたC1-4アルキル; 1以上の独立に選択されるOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ; -SO2-C1-4アルキル; -O-C3-7単環式シクロアルキル;又は-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R1aが、1個のOHで置換された-CH3; 1以上の独立に選択されるOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルコキシ; -SO2-C1-4アルキル; -O-C3-7単環式シクロアルキル;又は-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
20. R1aが-NR6aR6bである。条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
21.各々のR6a及びR6bが、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される、条項20記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
22. R1aが、-NHCH3又は-N(CH3)2である、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R1aがC1-4アルコキシである、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R1aが、-OCH3又は-OCH2CH3である、条項23記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R1aが、C3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
26. R1aが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項25記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
27. R1aがシクロプロピルである、条項25記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
28. R1aが、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上のハロで任意に置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
29. R1aが、その各々が1以上のハロで任意に置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R1aがモルホリニルである、条項28記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R1aが-O-C3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
32. R1aが、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである、条項31記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R1aが、-O-ヘテロシクロアルキル(ここで、該ヘテロシクロアルキルが、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである)である、条項1〜15のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R1aが、-O-オキセタニル又は-O-テトラヒドロフラニルである、条項33記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
35.式IIIによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２０】
2019507766.tif 000022
。
36.各々のR2a及びR2bが、H、及び1以上の独立に選択される-OH又はC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜35のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
37. R2aがHであり、かつR2bがC1-4アルキルである、条項1〜35のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
38. R2aがHであり、かつR2bが-CH3である、条項1〜35のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
39. R2a及びR2bがHである、条項1〜35のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
40.式IVによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２１】
2019507766.tif 000023
。
41. R3がC1-4アルキルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R3が-CH3である、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R3が、1以上の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R3が、その各々が1、2、又は3個の独立に選択されるハロ、-CN、-C1-4アルコキシ、又は-NR7aR7bで置換されている、-CH3、-CH2CH3、又は-(CH2)2CH3である、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
45.各々のR7a及びR7bが、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される、条項44記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R3が-CF3である、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R3が1以上のハロで置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R3が、その各々が1以上のハロで置換されている、-OCH3、-OCH2CH3、又は-OCH2CH2CH3である、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
49. R3が、-OCF3、-OCH2CHF2、又は-OCH2CF3である、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R3がC3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
51. R3がシクロプロピルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R3が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R3が、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチオモルホリニルである、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
54. R3が-NR8aR8bであり、ここで、各々のR8a及びR8bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
55. R3が-NR8aR8bであり、ここで、各々のR8a及びR8bが、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
56. R3が-CONR8cR8dであり、ここで、各々のR8c及びR8dが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. R3が-CONR8cR8dであり、ここで、各々のR8c及びR8dが、H、-CH3、及び-CH2CH3から独立に選択される、条項1〜40のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58.下付き文字nが0である、条項1〜57のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59.下付き文字nが1である、条項1〜57のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.式Va〜Vbのいずれか1つによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２２】
2019507766.tif 000024
。
61. R4がC1-4アルキルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. R4が-CH3である、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63. R4が、1以上の独立に選択されるR12基で置換されたC1-4アルキルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R4が、その各々が1以上の独立に選択されるR12基で置換されている、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
65. R4が、1個のR12基で置換されたC1-4アルキルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
66. R4が、その各々が1個のR12基で置換されている、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、又は-CH(CH3)2である、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. R4が-CH2-R12である、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68. R12が、OH、F、又はClである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
69. R12がC1-4アルコキシである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
70. R12が、-OCH3又は-OCH2CH3である、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
71. R12が-SO2-C1-4アルキルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
72. R12が-SO2-CH3である、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
73. R12がC3-7単環式シクロアルキルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
74. R12が、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
75. R12が、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されたC3-7単環式シクロアルキルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
76. R12が、その各々が1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
77. R12が、その各々が1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、又はシクロペンチルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
78. R12が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R12が、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
80. R12が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. R12が、その各々が1以上の独立に選択される-OH、ハロ、-CN、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、又は=Oで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
82. R12が、その各々が1以上の独立に選択される-OH、F、-CN、-CH3、-OCH3、又は=Oで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、又はテトラヒドロフラニルである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R12が-NR9aR9bであり、ここで、各々のR9a及びR9bが、H及びC1-4アルキルから独立に選択される、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R12が-NMe2である、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R12が-CNである、条項63〜67のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R4がC3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
87. R4が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
88. R4がシクロプロピルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R4が、N、O、又はSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90. R4が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、又はテトラヒドロピラニルである、条項1〜60のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
91.式VIa又はVIbのいずれか1つによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２３】
2019507766.tif 000025
。
92. Cy2がフェニルである、条項1〜91のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. Cy2が、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員ヘテロアリールである、条項1〜91のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
94. Cy2がピリジニルである、条項1〜91のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
95.式VIIa、VIIb、VIIc、又はVIIdのいずれか1つによるものである、条項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化２４】
2019507766.tif 000026
。
96.下付き文字mが、1、2、3、又は4である、条項1〜95のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
97.下付き文字mが0である、条項1〜95のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. R5が、ハロ、CNから選択され、OHから選択される、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. R5が、F、Cl、又はCNから選択される、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. R5がC1-4アルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
101. R5が、-CH3又は-CH2CH3である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
102. R5が、1以上の独立に選択されるR13で置換されたC1-4アルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR13で置換されている、-CH3又は-CH2CH3である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. R5がC1-4アルコキシである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R5が、-OCH3又は-OCH2CH3である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R5が、1以上の独立に選択されるR13で置換されたC1-4アルコキシである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
107. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR13で置換されている-OCH3又は-OCH2CH3sである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R13が、F、-CN、-OH、-OCH3、-OCF3、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2OH、又は-OCH2CH2OCH3である、条項102、103、106、又は107のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R13が、1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである、条項102、103、106、又は107のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
110. R13が、その各々が1以上の独立に選択されるF、-CH3、-CH2CH3、-CF3、及び-CH2CF3で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項102、103、106、又は107のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R5が-CF3である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R5が、-OCF3、-OCH2CH2F、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OH、又は-OCH2CHF2である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
113. R5がC3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
114. R5が、シクロプロピル又はシクロブチルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
115. R5が、1以上の独立に選択されるR14基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
116. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R5が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R5が、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119. R5が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜11員単環式又は縮合もしくはスピロ二環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
120. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニニル(piperidininyl)、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
121. R5が-O-C3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
122. R5が、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
123. R5が、1以上の独立に選択されるR14基で置換された-O-C3-7単環式シクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
124. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-シクロプロピル、-O-シクロブチル、-O-シクロペンチル、又は-O-シクロヘキシルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
125. R5が-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
126. R5が、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
127. R5が-O-ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルが、O及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含み、1以上の独立に選択されるR14基で置換された、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
128. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるR14基で置換されている、-O-オキセタニル、-O-テトラヒドロフラニル、-O-テトラヒドロピラニル、又は-O-ジオキサニルである、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
129. R14が、F、Cl、-OH、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CH2CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-OCF3、-OCH2CHF2である、条項115、116、119、120、123、124、127、又は128のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
130. R5が-SO2-CH3である、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
131. R5が-SO2-NR15aR15bであり、ここで、各々のR15a及びR15bが、H及び-CH3から独立に選択される、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
132. R5が-C(=O)NR15cR15dであり、ここで、各々のR15c及びR15dが、H及び-CH3から独立に選択される、条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
133. R5が-NR17aR17bであり、ここで、各々のR17a及びR17bが、H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2OH、及び-CH2CH2OCH3から独立に選択される。条項1〜96のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【０１８４】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は、医薬分野で周知の様式で調製され、式Ia又はIbによる少なくとも1つの本発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されることになる状態、選択された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１８５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物として、又は全て経皮投与用の、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてのいずれかで製剤化される。
【０１８６】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投薬を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、液体組成物の予め充填され、予め測定されたアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、より少ない成分(約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又は担体及び所望の投薬形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１８７】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などを含む好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモジェル、もしくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１８８】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。上述の通り、そのような組成物中の式Iによる本発明の活性化合物は、通常、より少ない成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残りは、注射用担体などである。
【０１８９】
経皮組成物は、通常、活性成分を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤として製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性軟膏基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれかと組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリーム中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通常、活性成分又は製剤の安定性の皮膚透過性を増進する追加成分を含む。全てのそのような公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１９０】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、貯留槽型もしくは多孔性膜型又は固体マトリクス型のいずれかのパッチ剤を用いて達成することができる。
【０１９１】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技法などは、引用により本明細書中に組み込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、1985、Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１９２】
本発明の化合物は、持続放出形態で、又は持続放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)に見出すことができる。
【０１９３】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものである。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１９４】
(製剤1-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１９５】
(製剤2-カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明の活性化合物)中に充填することができる。
【０１９６】
(製剤3-液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加することができる。その後、十分な水を撹拌しながら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じさせることができる。
【０１９７】
(製剤4-錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することができる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)に成形することができる。
【０１９８】
(製剤5-注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１９９】
(製剤6-局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.25g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌することができる。
【０２００】
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０１】
別の実施態様において、本発明は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０２０２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。
【０２０３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、線維症、炎症性疾患、自己免疫疾患、代謝性疾患、心血管疾患、及び/又は増殖性疾患の治療剤である。
【０２０４】
一実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症である。
【０２０５】
別の実施態様において、本発明は、線維症の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。より具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症である。
【０２０６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、線維症に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。より具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症である。
【０２０７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、線維症の治療剤である。より具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症、デュピュイトラン病、非アルコール性脂肪性肝炎、門脈高血圧、全身性硬化症、腎線維化、及び皮膚線維症から選択される。最も具体的な実施態様において、線維症は、特発性肺線維症である。
【０２０８】
特定の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２０９】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１０】
治療態様の追加の方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、炎症性疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。特定の実施態様において、炎症性疾患は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１２】
特定の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１３】
別の実施態様において、本発明は、自己免疫疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１４】
治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１５】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、自己免疫疾患の治療剤である。特定の実施態様において、自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、喘息、全身エリテマトーデス、I型糖尿病、及び炎症性腸疾患から選択される。
【０２１６】
特定の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、代謝性疾患は、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、糖尿病又は高脂血症である。
【０２１７】
別の実施態様において、本発明は、代謝性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、代謝性疾患は、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、糖尿病又は高脂血症である。
【０２１８】
治療態様の追加の方法において、本発明は、代謝性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、代謝性疾患は、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、糖尿病又は高脂血症である。
【０２１９】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、代謝性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、代謝性疾患は、嚢胞性線維症、フェニルケトン尿症(PKU)、糖尿病、高脂血症、痛風、及びくる病から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、糖尿病又は高脂血症である。
【０２２０】
特定の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、心血管疾患は、卒中、血管炎、狭心症、アテローム性動脈硬化症、及び末梢性閉塞性動脈疾患から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、卒中又は血管炎である。別のより具体的な実施態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症又は虚血後の再灌流傷害である。
【０２２１】
別の実施態様において、本発明は、心血管疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、心血管疾患は、卒中、血管炎、狭心症、アテローム性動脈硬化症、及び末梢性閉塞性動脈疾患から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、卒中又は血管炎である。別のより具体的な実施態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症又は虚血後の再灌流傷害である。
【０２２２】
治療態様の追加の方法において、本発明は、心血管疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、心血管疾患は、卒中、血管炎、狭心症、アテローム性動脈硬化症、及び末梢性閉塞性動脈疾患から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、卒中又は血管炎である。別のより具体的な実施態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症又は虚血後の再灌流傷害である。
【０２２３】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、心血管疾患の治療剤である。特定の実施態様において、心血管疾患は、卒中、血管炎、狭心症、アテローム性動脈硬化症、及び末梢性閉塞性動脈疾患から選択される。より具体的な実施態様において、心血管疾患は、卒中又は血管炎である。別のより具体的な実施態様において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化症又は虚血後の再灌流傷害である。
【０２２４】
特定の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、及び黒色腫から選択される。
【０２２５】
別の実施態様において、本発明は、増殖性疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、及び黒色腫から選択される。
【０２２６】
治療態様の追加の方法において、本発明は、増殖性疾患に罹患している哺乳動物の予防及び/又は治療の方法であって、該疾病の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載される医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様において、増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、及び黒色腫から選択される。
【０２２７】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、増殖性疾患の治療剤である。特定の実施態様において、増殖性疾患は、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、肺癌、乳癌、卵巣癌、及び黒色腫から選択される。
【０２２８】
注射用量レベルは、全て約1〜約120時間、特に、24〜96時間の間に、約0.1mg/kg/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれより多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えないと考えられる。
【０２２９】
退行性状態などの長期疾病の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的には、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジメンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投薬の場合、1週間おき、1週間に1回、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より特には、1〜10日おき、さらにより特には、1〜7日おき、最も特には、1〜3日おきであり得る。
【０２３０】
これらの投薬様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供するが、特定の用量は、各々、約10〜約500mg、特に、約30〜約250mgを提供する。
【０２３１】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベルを提供するように選択される。
【０２３２】
疾病の開始を妨げるために使用される場合、本発明の化合物は、該疾病を発症するリスクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで投与される。特定の疾病を発症するリスクのある患者には、通常、該疾病の家族歴を有する者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾病を特に発症しやすいことが確認されている者が含まれる。
【０２３３】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしくは同様の治療活性を示し、かつそのような組合せ投与に安全かつ有効であることが明らかにされている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与によって、各々の顕著により少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を軽減することが可能になる。
【０２３４】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬として投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさらに含む。
【０２３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、線維症の治療及び/又は予防のための1以上のさらなる治療剤と共投与される。特定の実施態様において、本発明の化合物は、線維症の治療及び/又は予防のための1つ又は2つのさらなる治療剤と共投与される。より具体的な実施態様において、本発明の化合物は、線維症の治療及び/又は予防のための1つのさらなる治療剤と共投与される。
【０２３６】
一実施態様において、線維症の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤としては、5-メチル-1-フェニル-2-(1H)-ピリドン(Pirfenidone(登録商標));ニンテダニブ(Ofev(登録商標)又はVargatef(登録商標)); STX-100(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01371305)、FG-3019(ClinicalTrials.gov Identifier NCT01890265)、レブリキズマブ(CAS n# 953400-68-5);トラロキヌマブ(CAS n# 1044515-88-9)が挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施態様において、線維症の治療及び/又は予防のためのさらなる治療剤は、オートタキシン(又はエクトヌクレオチドピロホスファターゼ/ホスホジエステラーゼ2、すなわち、NPP2もしくはENPP2)阻害剤である。
【０２３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OKT3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定されないが、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシチニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(例えば、限定されないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３９】
一実施態様において、本発明の化合物は、増殖性障害の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:メトトレキセート、ロイコボリン、アドリアマイシン、プレドニゾン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、5-フルオロウラシル、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドキソルビシン、タモキシフェン、トレミフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、ゴセレリン、抗HER2モノクローナル抗体(例えば、Herceptin(商標))、カペシタビン、塩酸ラロキシフェン、EGFR阻害剤(例えば、Iressa(登録商標)、Tarceva(商標)、Erbitux(商標))、VEGF阻害剤(例えば、Avastin(商標))、プロテアソーム阻害剤(例えば、Velcade(商標))、Glivec(登録商標)、及びhsp90阻害剤(例えば、17-AAG)が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、式Iによる本発明の化合物は、限定されないが、放射線療法又は外科手術を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。具体的な実施態様において、増殖性疾患は、癌、骨髄増殖性疾患、又は白血病から選択される。
【０２４０】
一実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤(例えば、プリン類似体)、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード(シクロホスファミド)、ニトロソウレア、本発明の白金化合物、その他)、代謝拮抗薬(例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、及びメルカプトプリン)、細胞傷害性抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンC、ブレオマイシン、及びミトラマイシン)、抗体(例えば、抗CD20、抗CD25、又は、抗CD3(OTK3)モノクローナル抗体、Atgam(登録商標)、及びThymoglobuline(登録商標))、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン(シロリムス)、インターフェロン(例えば、IFN-β)、TNF結合タンパク質(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、又はアダリムマブ)、ミコフェノレート、フィンゴリモド、並びにミリオシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、移植片拒絶反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:カルシニューリン阻害剤(例えば、シクロスポリン又はタクロリムス(FK506))、mTOR阻害剤(例えば、シロリムス、エベロリムス)、抗増殖剤(例えば、アザチオプリン、ミコフェノール酸)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン)、抗体(例えば、モノクローナル抗IL-2Rα受容体抗体、バシリキシマブ、ダクリズマブ)、ポリクローナル抗T細胞抗体(例えば、抗胸腺細胞グロブリン(ATG)、抗リンパ球グロブリン(ALG))が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
一実施態様において、本発明の化合物は、喘息及び/又は鼻炎及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:β2-アドレナリン受容体作動薬(例えば、サルブタモール、レバルブテロール、テルブタリン、及びビトルテロール)、エピネフリン(吸入又は錠剤)、抗コリン作動薬(例えば、臭化イプラトロピウム)、グルココルチコイド(経口又は吸収)、長時間作用型β2-作動薬(例えば、サルメテロール、ホルモテロール、バンブテロール、及び持続放出性経口アルブテロール)、吸入ステロイドと長時間作用型気管支拡張薬の組合せ(例えば、フルチカゾン/サルメテロール、ブデソニド/ホルモテロール)、ロイコトリエン拮抗薬及び合成阻害剤(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト、及びジロイトン)、メディエーター放出阻害剤(例えば、クロモグリケート及びケトチフェン)、IgE応答の生体調節因子(例えば、オマリズマブ)、抗ヒスタミン薬(例えば、セテリジン(ceterizine)、シンナリジン、フェキソフェナジン)、並びに血管収縮薬(例えば、オキシメタゾリン、キシロメタゾリン、ナファゾリン、及びトラマゾリン)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４３】
さらに、本発明の化合物は、喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の緊急治療と組み合わせて投与することができ、そのような治療としては、酸素又はヘリオックス投与、噴霧型サルブタモール又はテルブタリン(抗コリン作動薬(例えば、イプラトロピウム)と任意に組み合わされる)、全身性ステロイド(経口又は静脈内、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、又はヒドロコルチゾン)、静脈内サルブタモール、非特異的β-作動薬、注射又は吸入(例えば、エピネフリン、イソエタリン、イソプロテレノール、メタプロテレノール)、抗コリン作動薬(IV又は噴霧、例えば、グリコピロレート、アトロピン、イプラトロピウム)、メチルキサンチン(テオフィリン、アミノフィリン、バミフィリン)、気管支拡張作用を有する吸入麻酔薬(例えば、イソフルラン、ハロタン、エンフルラン)、ケタミン、及び静脈内硫酸マグネシウムが挙げられる。
【０２４４】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症性腸疾患(IBD)の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ブデソニド)、合成疾患修飾性免疫調節剤(例えば、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、メサラジン、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、及びシクロスポリン)、並びに生体疾患修飾性免疫調節剤(インフリキシマブ、アダリブマブ、リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４５】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキシクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホスファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４６】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デスオキシメタゾン(Topicort(商標))のようなコルチコステロイド、フルオシノニド、ビタミンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナート、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム、及び軟膏剤などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タクロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、Humira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン及び紫外線A光線療法(PUVA))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。
【０２４７】
一実施態様において、本発明の化合物は、アレルギー反応の治療及び/又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては:抗ヒスタミン薬(例えば、セチリジン、ジフェンヒドラミン、フェキソフェナジン、レボセチリジン)、グルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、デキサメタゾン)、エピネフリン、テオフィリン、又は抗ロイコトリエン剤(例えば、モンテルカストもしくはザフィルルカスト)、抗コリン剤、及び充血除去剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４８】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメンの一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2以上の薬剤は、単一の製剤中で、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須ではない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
【０２４９】
(化学的合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
【０２５０】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるのを防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野で周知である(Greene, T W; Wuts, P G Mの文献; 1991)。
【０２５１】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物及び比較例の調製に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。
【０２５２】
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受け取った状態で使用した。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用した。別途規定されない限り、試薬等級溶媒は、他の全ての場合に使用した。カラムクロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施した。薄層クロマトグラフィーは、予めコーティングされたシリカゲルF-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施した。1H NMRスペクトルは、Bruker DPX 400 NMRスペクトロメータ(400MHz)又はBruker Advance 300 NMRスペクトロメータ(300MHz)で記録した。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、一重線(s)、二重線(d)、三重線(t)、四重線(q)、五重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロスプレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はWaters質量検出器3100と接続された及びWaters Acquity H-Class UPLCで得た。使用されたカラム: Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×50mm L、Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、2.1mm ID×30 mm L、又はWaters Xterra MS 5μm C18、100×4.6mm。これらの方法は、MeCN/H2O勾配(H2Oは0.1％TFAもしくは0.1％NH3のどちらかを含有する)又はMeOH/H2O勾配(H2Oは0.05％TFAを含有する)のどちらかを使用する。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施した。
表I.実験の節で使用される略語のリスト:
【表１】
2019507766.tif 000027
2019507766.tif 000028
【０２５３】
(本発明の化合物の合成的調製)
(一般的合成法)
(実施例1.本発明の例示的化合物への中間体の調製)
(1.1.中間体1: 2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
【化２５】
2019507766.tif 000029
(1.1.1.工程i: 2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-4-カルボン酸)
0℃の無水THF(1.2mL、1M)中の2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(200mg、1.23mmol、1.0当量)に、tBuOK(345mg、3.08mmol、2.5当量)の無水THF(3mL、1M)溶液を添加する。得られた混合物を0℃で5分間撹拌する。トリフルオロエタノール(185mg、1.85mmol、1.5当量)を滴加する。得られた混合物を室温で24時間撹拌する。0℃の無水THF中の反応混合物酸に、tBuOK(1.0当量)の無水THF溶液を添加する。得られた混合物を0℃で5分間撹拌する。トリフルオロエタノール(1.5当量)を滴加する。得られた混合物を室温で24時間撹拌する。該混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 256; m/z MW(観測値): 256(M+H)。
【０２５４】
(1.1.2.工程ii: tert-ブチル N-[2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-ピリジル]カルバメート)
N2下、ジフェニルホスホリルアジド(0.40mL、1.85mmol、1.5当量)を、トリメチルアミン(0.52mL、3.69mmol、3.0当量)、無水tert-ブタノール(5mL、0.25M)、及び無水トルエン(5mL、0.25M)中の2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(1.23mmol、1.0当量)の溶液に添加する。得られた混合物を100℃で2時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 327; m/z MW(観測値): 327(M+H)。
【０２５５】
(1.1.3.工程iii : 2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
tert-ブチル N-[2-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-4-ピリジル]カルバメート(1.23mmol、1.0当量)を、TFA(1mL、1M)及びDCM(10mL、0.1M)中、室温で6時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 227; m/z MW(観測値): 227(M+H)。
【０２５６】
(1.2.一般的方法A: 2工程でのアニリン中間体の合成。ニトロ誘導体に対するアルコールのSNArとその後のニトロ基の還元反応)
【化２６】
2019507766.tif 000030
(1.2.1.工程i:)
0℃で、tBuOK(1.2当量)をアルコール(5.0当量)に添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後、ニトロ誘導体(1.0当量)の無水THF(1M)溶液を0℃で添加する。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、50℃で3時間加熱する。該混合物をDCM及び飽和NaHCO3溶液で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０２５７】
(1.2.2.工程ii:)
0℃のメタノール(0.15M)中の上記の工程iのニトロ誘導体(1.0当量)に、亜鉛(12.0当量)、NH4Cl(12.0当量)、及びギ酸(2滴)を添加する。得られた混合物を室温で6時間撹拌する。該混合物をセライト上で濾過し、濃縮する。残渣をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０２５８】
(1.3.方法Aの実例:中間体2、5-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-3-アミンの合成)
【化２７】
2019507766.tif 000031
(1.3.1.工程i: 3-クロロ-2-エトキシ-5-ニトロ-ピリジン)
0℃で、tBuOK(208.7mg、1.86mmol、1.2当量)をエタノール(0.45mL、7.77mmol、5.0当量)に添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後、2,3-ジクロロ-5-ニトロ-ピリジン(300mg、1.55mmol、1.0当量)の無水THF(1.5mL、1M)溶液を0℃で添加する。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、50℃で3時間加熱する。該混合物をDCM及び飽和NaHCO3溶液で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
(1.3.2.工程ii: 5-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-3-アミン)
0℃のメタノール(10mL、0.15M)中の3-クロロ-2-エトキシ-5-ニトロ-ピリジン(1.55mmol、1.0当量)に、亜鉛(1.21g、18.6mmol、12.0当量)、NH4Cl(995mg、18.6mmol、12.0当量)、及びギ酸(2滴)を添加する。得られた混合物を室温で6時間撹拌する。該混合物をセライト上で濾過し、濃縮する。残渣をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 173; m/z MW(観測値): 173(M+H)。
【０２５９】
(1.4.中間体8: 6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン)
【化２８】
2019507766.tif 000032
(1.4.1.工程i: 2-エトキシ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン)
0℃で、NaH(141mg、3.53mmol、2.0当量)をエタノール(6mL、0.3M)中の2-クロロ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(400mg、1.77mmol、1.0当量)に添加し、得られた混合物を85℃で2時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０２６０】
(1.4.2.工程ii: 6-エトキシ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-アミン)
0℃のメタノール(12mL、0.15M)中の2-エトキシ-5-ニトロ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.77mmol、1.0当量)に、亜鉛(1.39g、21.0mmol、12.0当量)、NH4Cl(1.12g、21.0mmol、12.0当量)、及びギ酸(2滴)を添加する。得られた混合物を室温で6時間撹拌する。該混合物をセライト上で濾過し、濃縮する。残渣をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 206; m/z MW(観測値): 207(M+H)。
【０２６１】
(1.5.中間体9: 2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
【化２９】
2019507766.tif 000033
(1.5.1.工程i: 2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-カルボン酸)
0℃の無水THF(3mL、1M)中の2,6-ジクロロピリジン-4-カルボン酸(500mg、3.07mmol、1.0当量)に、tBuOK(1.72g、15.35mmol、5.0当量)の無水THF(15mL、1M)溶液を添加する。得られた混合物を0℃で5分間撹拌する。フルオロエタノール(0.54mL、4.61mmol、3.0当量)を滴加する。得られた混合物を室温で24時間撹拌する。該混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 220; m/z MW(観測値): 220(M+H)。
【０２６２】
(1.5.2.工程ii: tert-ブチル N-[2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)-4-ピリジル]カルバメート)
N2下、ジフェニルホスホリルアジド(1.27g、4.61mmol、1.5当量)を、トリメチルアミン(1.29mL、9.21mmol、3.0当量)、無水tertブタノール(12mL、0.25M)、及び無水トルエン(12mL、0.25M)中の2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-カルボン酸(3.07mmol、1.0当量)の溶液に添加する。得られた混合物を100℃で2時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 291; m/z MW(観測値): 291(M+H)。
【０２６３】
(1.5.3.工程iii: 2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
tert-ブチル N-[2-クロロ-6-(2-フルオロエトキシ)-4-ピリジル]カルバメート(3.07mmol、1.0当量)を、TFA(3mL、1M)及びDCM(30mL、0.1M)中、室温で6時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 191; m/z MW(観測値): 191(M+H)。
【０２６４】
(1.6.中間体10: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化３０】
2019507766.tif 000034
(1.6.1.工程i: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸)
0℃の無水THF(1.3mL、1M)中の2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸(300mg、1.33mmol、1.0当量)に、tBuOK(746mg、6.65mmol、5.0当量)の無水THF(7mL、1M)溶液を添加する。得られた混合物を0℃で5分間撹拌する。フルオロエタノール(0.25mL、3.99mmol、3.0当量)を滴加する。得られた混合物を室温で24時間撹拌する。該混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 271; m/z MW(観測値): 272(M+H)。
【０２６５】
(1.6.2.工程ii: tert-ブチル N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]カルバメート)
N2下、ジフェニルホスホリルアジド(0.43mL、1.99mmol、1.5当量)を、トリメチルアミン(0.56mL、3.99mmol、3.0当量)、無水tertブタノール(5mL、0.25M)、及び無水トルエン(5mL、0.25M)中の2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸(1.33mmol、1.0当量)の溶液に添加する。得られた混合物を100℃で2時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 342; m/z MW(観測値): 343(M+H)。
【０２６６】
(1.6.3.工程iii: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
tert-ブチル N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]カルバメート(1.33mmol、1.0当量)を、TFA(2mL、1M)及びDCM(20mL、0.1M)中、室温で6時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 242; m/z MW(観測値): 243(M+H)。
【０２６７】
(1.7.一般的方法B: NH2基を担持するアリールハライドに対するアルコールのSNAr)
【化３１】
2019507766.tif 000035
0℃で、アルコール(3.0当量)を、無水THF(0.3M)に懸濁したNaH(3.0当量)にゆっくりと添加する。得られた混合物を室温で20分間撹拌する。アリールハライド(1.0当量)を添加し、得られた混合物を85℃で約16時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを、そのまま使用するか、又はフラッシュカラムクロマトグラフィーによってさらに精製することができる。
【０２６８】
(1.8.方法Bの実例:中間体11、2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミンの合成)
【化３２】
2019507766.tif 000036
0℃で、ジフルオロエタノール(11.7mL、183.9mmol、3.0当量)を、無水THF(200mL、0.3M)に懸濁したNaH(7.35g、183.9mmol、3.0当量)にゆっくりと添加する。得られた混合物を室温で20分間撹拌する。2,6-ジクロロピリジン-4-アミン(10g、61.3mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を85℃で15時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 95/5で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 209; m/z MW(観測値): 209(M+H)。
【０２６９】
(1.9.中間体24: 2,6-ジエトキシピリミジン-4-アミン)
【化３３】
2019507766.tif 000037
エタノール(0.27mL、4.56mmol、3当量)を0℃でNaH(60％鉱油、182mg、4.56mmol、3当量)の無水THF(4mL)懸濁液に滴加する。4-アミノ-2,6-ジクロロピリミジン(250mg、1.52mmol、1当量)を添加し、反応液を85℃で約16時間撹拌する。混合物を水とDCMの間に分配する。水層をDCMで抽出する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 183; m/z MW(観測値): 184(M+H)。
【０２７０】
(1.10.中間体25: 2-シクロプロピル-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン)
【化３４】
2019507766.tif 000038
Pd(dppf)Cl2(118mg、0.145mmol、0.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4/1mL、0.30M)中の2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン(250mg、1.45mmol、1.0当量)、シクロプロピルボロン酸(149mg、1.74mmol、1.2当量)、及びCs2CO3(1.18g、3.63mmol、2.5当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を95℃で24時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 178; m/z MW(観測値): 179(M+H)。
【０２７１】
(1.11.中間体26: 4-アミノ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化３５】
2019507766.tif 000039
2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン(500mg、2.90mmol、1.0当量)、Zn(CN)2(341mg、2.90mmol、1.0当量)、及びPd(PPh3)4(335mg、0.290mmol、0.1当量)を、マイクロ波条件下、無水DMF(12mL、0.25M)中、150℃で5分間加熱する。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 163; m/z MW(観測値): 164(M+H)。
【０２７２】
(1.12.中間体27: 2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化３６】
2019507766.tif 000040
Pd(dppf)Cl2(118mg、0.145mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(3.6mL、0.40M)中の2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン(250mg、1.45mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(260mg、4.35mmol、3.0当量)、及びCs2CO3(2.36g、7.25mmol、5.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を105℃で24時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 152; m/z MW(観測値): 153(M+H)。
【０２７３】
(1.13.中間体28: 6-クロロ-2-エトキシ-3-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化３７】
2019507766.tif 000041
(1.13.1.工程i: 3-ブロモ-6-クロロ-2-エトキシ-ピリジン-4-アミン)
2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン(500mg、2.90mmol、1.0当量)及び酢酸カリウム(284.3mg、2.90mmol、1.0当量)を、酢酸(2.90mL、1M)中、室温で1時間撹拌する。0℃で、Br2(0.15mL、2.90mmol、1.0当量)をゆっくりと添加する。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解させ、飽和NaHCO3溶液及びNa2S2O3溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 252; m/z MW(観測値): 253(M+H)。
【０２７４】
(1.13.2.工程ii: 6-クロロ-2-エトキシ-3-メチル-ピリジン-4-アミン)
Pd(dppf)Cl2(16mg、0.020mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(0.5mL、0.40M)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-エトキシ-ピリジン-4-アミン(50mg、0.199mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(35mg、0.596mmol、3.0当量)、及びCs2CO3(324mg、0.995mmol、5.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を105℃で4時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 187; m/z MW(観測値): 187(M+H)。
【０２７５】
(1.14.中間体29: 4-アミノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル)
【化３８】
2019507766.tif 000042
2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(250mg、1.20mmol、1.0当量)、Zn(CN)2(183mg、1.56mmol、1.3当量)、Pd2(dba)3(335mg、0.290mmol、0.05当量)、及びdppf(53mg、0.096mmol、0.08当量)を、無水DMF(1.2mL、1.0M)中、135℃で24時間加熱する。混合物をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 199; m/z MW(観測値): 200(M+H)。
【０２７６】
(1.15.中間体30: 2-シクロプロピル-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
【化３９】
2019507766.tif 000043
Pd(dppf)Cl2(98mg、0.120mmol、0.1当量)を、1,4-ジオキサン/水(4/1mL、0.30M)中の2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(250mg、1.20mmol、1.0当量)、シクロプロピルボロン酸MIDAエステル(283.7mg、1.44mmol、1.2当量)、及びCs2CO3(977mg、3.0mmol、2.5当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を95℃で24時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 214; m/z MW(観測値): 215(M+H)。
【０２７７】
(1.16.一般的方法C:ヨード誘導体に対するアルコールのSNArとその後のブッフバルト及びBoc脱保護)
【化４０】
2019507766.tif 000044
(1.16.1.工程i:)
0℃で、tBuOK(1.2当量)をアルコール(5.0当量)に添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後、2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.0当量)の無水THF(1M)溶液を0℃で添加する。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、50℃で3時間加熱する。該混合物をEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
【０２７８】
(1.16.2.工程ii:)
Pd2(dba)3(0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(0.25M)中のヨード誘導体(1.0当量)、Xantphos(0.3当量)、tertブチルカルバメート(1.2当量)、及びCs2CO3(1.5当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を100℃で3時間撹拌する。該混合物をセライト上で濾過し、濾液をEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０２７９】
(1.16.3.工程iii:)
tert-ブチル N-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]カルバメート(1.0当量)を、1/1のTFA/DCM(0.5M)中、40℃で18時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、2M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０２８０】
(1.17.方法Cの実例:中間体31、2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンの合成)
【化４１】
2019507766.tif 000045
(1.17.1.工程i: 2-エトキシ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン)
0℃で、tBuOK(8.76g、78.06mmol、1.2当量)を、エタノール(19mL、325.25mmol、5.0当量)に添加し、得られた混合物を室温で15分間撹拌し、その後、2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(20g、65.05mmol、1.0当量)の無水THF(65mL、1M)溶液を0℃で添加する。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、その後、50℃で3時間加熱する。該混合物をEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテルで溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 317; m/z MW(観測値): 318(M+H)。
【０２８１】
(1.17.2.工程ii: tert-ブチル N-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]カルバメート)
Pd2(dba)3(4.10g、4.48mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(180mL、0.25M)中の2-エトキシ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(14.2g、44.8mmol、1.0当量)、Xantphos(7.78g、13.4mmol、0.3当量)、tertブチルカルバメート(6.30g、53.7mmol、1.2当量)、及びCs2CO3(21.9g、67.2mmol、1.5当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を100℃で3時間撹拌する。該混合物をセライト上で濾過し、濾液をEtOAc及び水で希釈する。水相をEtOAcで抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 306; m/z MW(観測値): 307(M+H)。
【０２８２】
(1.17.3.工程iii: 2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
tert-ブチル N-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]カルバメート(44mmol、1.0当量)を、TFA(40mL)及びDCM(40mL)中、40℃で18時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、2M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 206; m/z MW(観測値): 207(M+H)。
【０２８３】
(1.18.中間体34: 2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化４２】
2019507766.tif 000046
(1.18.1.工程i: 3-ブロモ-2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
N-ブロモスクシンイミド(216mg、1.21mmol、1.0当量)及び2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(250mg、1.21mmol、1.0当量)を、無水DCM中、室温で1時間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 285; m/z MW(観測値): 287(M+H)。
【０２８４】
(1.18.2.工程ii: 2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
Pd(dppf)Cl2(29mg、0.035mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(1.0mL、0.40M)中の3-ブロモ-2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.35mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(63mg、1.05mmol、3.0当量)、及びCs2CO3(570mg、1.75mmol、5.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を105℃で5時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 220; m/z MW(観測値): 221(M+H)。
【０２８５】
(1.19.中間体35: 2-エトキシ-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化４３】
2019507766.tif 000047
(1.19.1.工程i: 3-ブロモ-2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
中間体34の合成に記載されている通り。
【０２８６】
(1.19.2.工程ii: 2-エトキシ-3-エチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
Pd(dppf)Cl2(29mg、0.035mmol、0.1当量)を、無水ジメチルホルムアミド(2.0mL、0.20M)中の3-ブロモ-2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.35mmol、1.0当量)、トリエチルブロアン(triethyl broane)(0.46mL、0.46mmol、1.3当量、ヘキサン中1M)、及びCs2CO3(572mg、1.75mmol、5.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を80℃で4時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 234; m/z MW(観測値): 235(M+H)。
【０２８７】
(1.20.中間体36: 2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化４４】
2019507766.tif 000048
(1.20.1.工程i: N-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]アセトアミド)
塩化アセチル(0.20mL、2.79mmol、1.1当量)を、無水DCM(6mL、0.4M)中、0℃のN-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]アセトアミド(500mg、2.54mmol、1.0当量)、ジメチルアミノピリジン(31mg、0.254mmol、0.1当量)、及びトリメチルアミン(0.39mL、2.79mmol、1.1当量)に添加する。得られた混合物を室温で20時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 239; m/z MW(観測値): 239(M+H)。
(1.20.2.工程ii: N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]アセトアミド)
Pd2(dba)3(19mg、0.051mmol、0.05当量)及びXantphos(24mg、0.042mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(1.7mL、0.25M)中のN-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]アセトアミド(100mg、0.419mmol、1.0当量)、3,3-ジフルオロアゼチジン(54mg、0.419mmol、1.0当量)、及びCs2CO3(410mg、1.26mmol、3.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を85℃で4時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 295; m/z MW(観測値): 296(M+H)。
(1.20.3.工程iii: 2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]アセトアミド(0.419mmol、1.0当量)を、水酸化ナトリウム(0.8mL、2.0当量、H2O中1M)及びエタノール(1.5mL、0.25M)中、50℃で24時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 253; m/z MW(観測値): 254(M+H)。
【０２８８】
(1.21.中間体37: 2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
【化４５】
2019507766.tif 000049
(1.21.1.工程i: N-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド)
塩化アセチル(0.19mL、2.64mmol、1.1当量)を、無水DCM(6mL、0.4M)中、0℃の2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(500mg、2.40mmol、1.0当量)、ジメチルアミノピリジン(29mg、0.240mmol、0.1当量)、及びトリメチルアミン(0.37mL、2.64mmol、1.1当量)に添加する。得られた混合物を室温で20時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。有機相を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 251; m/z MW(観測値): 251(M+H)。
【０２８９】
(1.21.2.工程ii: N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド)
Pd2(dba)3(37mg、0.010mmol、0.05当量)及びXantphos(46mg、0.080mmol、0.1当量)を、無水1,4-ジオキサン(3.0mL、0.25M)中のN-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド(200mg、0.798mmol、1.0当量)、3,3-ジフルオロアゼチジン(103mg、0.798mmol、1.0当量)、及びCs2CO3(780mg、2.39mmol、3.0当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を85℃で4時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 307; m/z MW(観測値): 308(M+H)。
【０２９０】
(1.21.3.工程iii: 2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド(0.798mmol、1.0当量)を、水酸化ナトリウム(1.60mL、2.0当量、H2O中1M)及びエタノール(3.2mL、0.25M)中、50℃で24時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 265; m/z MW(観測値): 266(M+H)。
【０２９１】
(1.22.中間体38: 6-クロロ-5-エトキシ-ピリジン-3-アミン)
【化４６】
2019507766.tif 000050
(1.22.1.工程i: 5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシ-ピリジン)
無水ジメチルホルムアミド(12mL、0.2M)中の5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-3-オール(500mg、2.40mmol、1.0当量)、ヨウ化カリウム(319mg、1.92mmol、0.8当量)、及び炭酸カリウム(398mg、2.88mmol、1.2当量)に、ヨウ化エチル(411.8mg、2.64mmol、1.1当量)を添加する。得られた混合物を50℃で20時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 237; m/z MW(観測値): 238(M+H)。
【０２９２】
(1.22.2.工程ii: N-(6-クロロ-5-エトキシ-3-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン)
酢酸パラジウム(27mg、0.12mmol、0.05当量)を、無水トルエン(10mL、0.25M)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-エトキシ-ピリジン(2.40mmol、1.0当量)、ベンゾフェノンイミン(435mg、2.40mmol、1.0当量)、BINAP(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)(112mg、0.18mmol、0.075当量)、及びtBuONa(299mg、3.12mmol、1.3当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を80℃で3時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 337; m/z MW(観測値): 337(M+H)。
【０２９３】
(1.22.3.工程iii: 6-クロロ-5-エトキシ-ピリジン-3-アミン)
N-(6-クロロ-5-エトキシ-3-ピリジル)-1,1-ジフェニル-メタンイミン(2.40mmol、1.0当量)を、2M HCl溶液(5mL、0.5M)及びTHF(5mL、0.5M)中、室温で30分間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 173; m/z MW(観測値): 173(M+H)。
【０２９４】
(1.23.中間体39: 6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン)
【化４７】
2019507766.tif 000051
(1.23.1.工程i: 5-ブロモ-2-クロロ-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン)
無水ジメチルホルムアミド(12mL、0.2M)中の5-ブロモ-2-クロロ-ピリジン-3-オール(500mg、2.40mmol、1.0当量)、ヨウ化カリウム(319mg、1.92mmol、0.8当量)、及び炭酸カリウム(398mg、2.88mmol、1.2当量)に、2-ヨード-1,1-ジフルオロエタン(506.7mg、2.64mmol、1.1当量)を添加する。得られた混合物を50℃で20時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 273; m/z MW(観測値): 273(M+H)。
【０２９５】
(1.23.2.工程ii: N-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタンイミン)
酢酸パラジウム(27mg、0.12mmol、0.05当量)を、無水トルエン(10mL、0.25M)中の5-ブロモ-2-クロロ-3-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン(2.40mmol、1.0当量)、ベンゾフェノンイミン(435mg、2.40mmol、1.0当量)、BINAP(2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル)(112mg、0.18mmol、0.075当量)、及びtBuONa(299mg、3.12mmol、1.3当量)の脱気懸濁液に添加する。得られた混合物を80℃で3時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 373; m/z MW(観測値): 373(M+H)。
【０２９６】
(1.23.3.工程iii: 6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-3-アミン)
N-[6-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-ピリジル]-1,1-ジフェニル-メタンイミン(2.40mmol、1.0当量)を、2M HCl溶液(5mL、0.5M)及びTHF(5mL、0.5M)中、室温で30分間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、1M HCl溶液を添加する。2つの相を分離し、水相を塩基性化し、DCM/iPrOH(4/1)で抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1で溶出)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 209; m/z MW(観測値): 209(M+H)。
【０２９７】
(1.24.中間体40: 6-クロロ-2-エトキシ-ピリミジン-4-アミン)
【化４８】
2019507766.tif 000052
0℃で、エタノール(0.13mL、2.28mmol、1.5当量)を、無水THF(4mL、0.4M)に懸濁したNaH(91mg、2.28mmol、1.5当量)にゆっくりと添加する。得られた混合物を室温で20分間撹拌する。4-アミノ-2,6-ジクロロピリミジン(250mg、1.52mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を50℃で3時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 174; m/z MW(観測値): 174(M+H)。
【０２９８】
(1.25.中間体41: 4-アミノ-6-エトキシ-5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化４９】
2019507766.tif 000053
(1.25.1.工程i: 4-アミノ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル)
無水N,N-ジメチルホルムアミド(12mL)中の2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-アミン(1.0当量、500mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量、335mg)、及びシアン化亜鉛(1.0当量、340mg)の脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5分間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 100/0〜80/20)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 163; m/z MW(観測値): 164(M+H)。
【０２９９】
(1.25.2.工程ii: 4-アミノ-5-ブロモ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル)
無水DCM(3mL)と無水アセトニトリル(1.5mL)の混合物中のN-ブロモスクシンイミド(0.85当量、297mg)の溶液を、0℃及び不活性雰囲気下で、4-アミノ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.0当量、320mg)の無水DCM(7mL)溶液に滴加する。0℃で10分後、混合物を室温で3時間撹拌する。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.15当量、52mg)の溶液を0℃で混合物に再添加し、該混合物を室温で撹拌する。反応が終了したとき、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄する。水層をDCMで逆洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 242; m/z MW(観測値): 244(M+H)。
【０３００】
(1.25.3.工程iii: 4-アミノ-6-エトキシ-5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
無水1,4-ジオキサン(2.6mL)中の4-アミノ-5-ブロモ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.0当量、250mg)、メチルボロン酸(3.0当量、185mg)、Cs2CO3(3.0当量、1.68g)、及びPd(dppf)Cl2(0.1当量、84mg)の脱気混合物を100℃で2時間加熱する。該混合物をDCM及び水で希釈する。2つの相を分離し;有機層を相分離器に通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 90/10〜80/20)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 177; m/z MW(観測値): 178(M+H)。
【０３０１】
(1.26.中間体42: 4-アミノ-6-エトキシ-5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化５０】
2019507766.tif 000054
トルエン/水(10mL/0.045mL)の混合物中の4-アミノ-5-ブロモ-6-エトキシ-ピリジン-2-カルボニトリル(1.0当量、210mg)、シクロプロピルボロン酸(2.5当量、186mg)、K3PO4(6.0当量、1.10g)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.2当量、49mg)、及び酢酸パラジウム(II)(0.2当量、39mg)の脱気混合物を100℃で3時間加熱する。該混合物をEtOAc及び水で希釈する。2つの相を分離し;有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 65/35〜50/50)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 203; m/z MW(観測値): 204(M+H)。
【０３０２】
(1.27.中間体43: 4-アミノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
【化５１】
2019507766.tif 000055
(1.27.1.工程i: 4-アミノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル)
無水N,N-ジメチルホルムアミド(9mL)中の2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(1.0当量、450mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.1当量、249mg)及びシアン化亜鉛(1.0当量、253mg)の脱気混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5分間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 100/0〜80/20)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 199; m/z MW(観測値): 200(M+H)。
【０３０３】
(1.27.2.工程ii: 4-アミノ-5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル)
無水DCM(2.0mL)と無水アセトニトリル(2.0mL)の混合物中のN-ブロモスクシンイミド(0.85当量、293mg)の溶液を、0℃及び不活性雰囲気下で、4-アミノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1.0当量、385mg)の無水DCM(6mL)溶液に滴加する。0℃で10分後、混合物を室温で2時間撹拌する。その後、N-ブロモスクシンイミド(0.15当量、52mg)の溶液を0℃で混合物に再添加し、該混合物を室温で撹拌する。反応が終了したとき、混合物をDCMで希釈し、水で洗浄する。水層をDCMで逆洗浄する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 278; m/z MW(観測値): 279(M+H)。
【０３０４】
(1.27.3.工程iii: 4-アミノ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-5-メチル-ピリジン-2-カルボニトリル)
無水1,4-ジオキサン(2.2mL)中の4-アミノ-5-ブロモ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-2-カルボニトリル(1.0当量、239mg)、メチルボロン酸(3.0当量、154mg)、Cs2CO3(3.0当量、1.40g)、及びPd(dppf)Cl2(0.1当量、70mg)の脱気混合物を100℃で2時間加熱する。該混合物をDCM及び水で希釈する。2つの相を分離し;有機層を相分離器に通して濾過し、濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 90/10〜80/20)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 278; m/z MW(観測値): 279(M+H)。
【０３０５】
(1.28.中間体44: 6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化５２】
2019507766.tif 000056
(1.28.1.工程i: 3-ブロモ-6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(100mg、0.48mmol、1.0当量)の無水DCM(2.5mL)溶液に、N-ブロモスクシンイミド(68mg、0.38mmol、0.8当量)を添加する。反応液を室温で25分間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、水及びブラインで洗浄する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮する。LCMS: MW(計算値): 288; m/z MW(観測値): 289(M+H)。
【０３０６】
(1.28.2.工程ii: 6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3-メチル-ピリジン-4-アミン)
無水ジオキサン(1.2mL)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(138mg、0.48mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(86mg、1.44mmol、3.0当量)、Cs2CO3(782mg、2.4mmol、5.0当量)、及びPd(dppf)Cl2.DCM(39mg、0.048mmol、0.1当量)の脱気混合物を100℃で1時間加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 7:3)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 223; m/z MW(観測値): 223(M+H)。
【０３０７】
(1.29.中間体45: 6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-オール)
【化５３】
2019507766.tif 000057
3.3M水性NaOH(30mL)中の3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(2.97g、18.2mmol、1当量)を還流温度で1時間撹拌する。室温で冷却したら、50％水性酢酸(10mL)をpH 〜6まで添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄する。シリカクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル; 25:75〜100:0)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 145; m/z MW(観測値): 145(M+H)。
【０３０８】
(1.30.中間体46: 6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化５４】
2019507766.tif 000058
DMF(150mL)中の6-クロロ-4-メチル-ピリダジン-3-オール(21.7g、150mmol、1当量)、Zn(CN)2(22.9g、195mmol、1.3当量)、Pd2dba3(6.87g、7.5mmol、0.05当量)、及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(6.64g、12mmol、0.08当量)の混合物を窒素下で脱気し、120℃で1時間加熱する。得られた混合物をDCM及び水性飽和NaHCO3で希釈する。水層を分離し、DCM、DCM/iPrOH(4:1)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣を石油エーテル/EtOAc(3:1)の混合物で粉砕し、濾過し、石油エーテルで洗浄し、乾燥させると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 135; m/z MW(観測値): 136(M+H)。
【０３０９】
(1.31.一般的方法D: 6-ヒドロキシ-ピリダジン誘導体の塩素化)
【化５５】
2019507766.tif 000059
POCl3(3〜6当量)をアセトニトリル(0.1〜0.6M)中の6-ヒドロキシ-ピリダジン誘導体(1当量)に添加し、得られた混合物を反応が終了するまで還流温度で加熱する。冷却した混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに希釈する。この溶液を、約7のpHまで、氷冷DCMと水性NaHCO3の撹拌混合物に注ぎ入れる。両方の層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３１０】
(1.32.方法Dの実例:中間体47、6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化５６】
2019507766.tif 000060
POCl3(18mL、193mmol、3当量)をアセトニトリル(120mL)中の6-ヒドロキシ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(8.7g、64mmol、1当量)に添加し、得られた混合物を反応が終了するまで還流温度で加熱する。冷却混合物を減圧下で濃縮し、残渣をDCMに希釈する。この溶液を氷冷DCMと水性NaHCO3の撹拌混合物に注ぎ入れる。固形NaHCO3を小分けして添加して、約7のpHを達成する。両方の層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 154; m/z MW(観測値): 154(M+H)。
【０３１１】
(1.33.一般的方法E: 6-クロロ-ピリダジン誘導体に対する鈴木反応)
【化５７】
2019507766.tif 000061
アルゴン雰囲気下に置かれている、無水DMF(0.15〜0.3M)中の塩化ヘテロアリール(1.0当量)及びボロン酸又はボロン酸エステル(0.5〜1.5当量)の脱気溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、Pd(PPh3)4(0.1当量)を添加し、混合物を室温で1〜2時間撹拌する。2.5N炭酸ナトリウムNa2CO3(2.5〜4当量)を該混合物に添加する。混合物を80〜90℃で約16時間撹拌する。該混合物を室温に冷却し、水で希釈し、有機溶媒で抽出する。後処理の後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３１２】
(1.34.方法Eの実例:中間体48、6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化５８】
2019507766.tif 000062
Pd(PPh3)4(7.44g、6.64mmol、0.1当量)を、DMF(275mL)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(64mmol、1.0当量)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(12.4g、45mmol、0.7当量)の脱気懸濁液に添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌する。2.5M水性Na2CO3溶液(64mL)を添加し、得られた混合物を終了するまで85℃で撹拌する。冷却した混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄する。有機抽出物をブラインで3回洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。シリカクロマトグラフィー(カラム: 120gシリカ25μm; EtOAc/DCM; 0:100〜10:90)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 267; m/z MW(観測値): 268(M+H)。
【０３１３】
(1.35.一般的方法F1:ニトリル誘導体の還元)
【化５９】
2019507766.tif 000063
Pd(活性炭上10％、0.15当量)をメタノール(0.1〜0.3M)中のニトリル誘導体(1当量)と6M水性HCl(2.2当量)の脱気混合物に添加する。混合物を、反応が終了するまで、水素(1気圧)下、室温で撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、メタノール、アセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をEt2Oで粉砕すると、所望の化合物の塩酸塩が得られる。
【０３１４】
(1.36.方法F1の実例:中間体49、5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンHClの合成)
【化６０】
2019507766.tif 000064
Pd(活性炭上10％、4.25g、4mmol、0.15当量)を、メタノール(180mL)中の5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル(7.3g、27.3mmol、1当量)と6M水性HCl(10mL、60mmol、2.2当量)の脱気混合物に添加する。混合物を、反応が終了するまで、水素(1気圧)下、室温で撹拌する。得られた混合物をセライトで濾過し、メタノール、アセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣をEt2Oで粉砕すると、所望の化合物の塩酸塩が得られる。LCMS: MW(計算値): 271; m/z MW(観測値): 272(M+H)。
【０３１５】
(1.37.一般的方法F2:ニトリル誘導体の還元)
【化６１】
2019507766.tif 000065
NaBH4(5当量)を、0℃のメタノール(0.2〜0.3M)中のニトリル誘導体(1.0当量)、TFA(5当量)、及びNiCl2.6H2O(0.4当量)の混合物に滴加する。3時間後、NaBH4(2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮する。SCXカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。或いは、反応混合物をDCMに希釈し、化合物を1M HCl溶液中への抽出により精製する。水溶液を塩基性化し、4:1のDCM/iPrOHで抽出し、相分離器に通して濾過する。真空中で濃縮すると、所望の生成物が得られる。
【０３１６】
(1.38.方法F2の実例:中間体50、5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンの合成)
【化６２】
2019507766.tif 000066
NaBH4(462mg、12.2mmol、5当量)を、0℃のメタノール(10mL)中の5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-カルボニトリル(2.44mmol、1.0当量)、TFA(0.94mL、12.2mmol、5当量)、及びNiCl2.6H2O(233mg、0.98mmol、0.4当量)の混合物に滴加する。3時間後、NaBH4(230mg、6.1mmol、2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮する。SCXカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 271; m/z MW(観測値): 272(M+H)。
【０３１７】
(1.39.一般的方法F3:ニトリル誘導体の還元)
【化６３】
2019507766.tif 000067
ニトリル誘導体(1当量)のメタノール(0.15M)溶液に、6.0N HCl(2.5当量)を添加し、その後、Pd/C(0.1当量)を添加する。反応混合物を、水素(1気圧)下、室温で撹拌する。1時間後、反応混合物をセライトに通して濾過し、パッドをメタノールでさらに洗浄する。濾液をSCXカラムに充填する。メタノールをカラムに通し、化合物を7N NH3で1:4のメタノール/メタノール中に溶出させる。濾液を減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３１８】
(1.40.方法F3の実例:中間体51、[5-シクロプロピル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンの合成)
【化６４】
2019507766.tif 000068
3mLのメタノール中の5-シクロプロピル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル(67mg、1.0当量、0.228mmol、100％)、10％パラジウム炭、Pd/C(25mg、0.1当量、98％)、及び6N塩酸水溶液(84μL、2.2当量)の脱気懸濁液を水素雰囲気下で90分間撹拌する。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドを10mLのメタノールですすぐ。メタノール溶液を2g SCXカラムに適用し、カラムを10mLのメタノールで洗浄する。化合物を1N NH3(メタノール)溶液でカラムから洗浄する。溶媒を蒸発させると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 297; m/z MW(観測値): 299(M+H)。
【０３１９】
(1.41.一般的方法F4:ニトリル誘導体の還元)
【化６５】
2019507766.tif 000069
NaBH4(5当量)を、0℃のメタノール(0.1M)中のニトリル誘導体(1.0当量)、TFA(5当量)、及びNiCl2.6H2O(0.4当量)の混合物に少しずつ添加する。3時間後、NaBH4(2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮する。
【０３２０】
(1.42.方法F4の実例:中間体135、C-[6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン塩酸塩の合成)
【化６６】
2019507766.tif 000070
NaBH4(462mg、12.2mmol、5当量)を、0℃のメタノール(4mL)中の6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(0.38mmol、1.0当量)、TFA(0.13mL、1.7mmol、5当量)、及びNiCl2.6H2O(36mg、0.15mmol、0.4当量)の混合物に少しずつ添加する。3時間後、NaBH4(36mg、0.95mmol、2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 228; m/z MW(観測値): 229(M+H)。
【０３２１】
(1.43.中間体52: 1-[4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール)
【化６７】
2019507766.tif 000071
0℃の4-ヨード-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(1g、3.8mmol、1.0当量)の無水THF(6mL)溶液に、K2CO3(1.6g、11.4mmol、3.0当量)を添加する。反応液を室温で10分間撹拌した後、1-クロロプロパン-2-オール(1.1g、11.4mmol、3.0当量)を添加する。反応液を80℃で一晩加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、石油エーテル/EtOAc(80/20〜0/100)を用いて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 320; m/z MW(観測値): 321(M+H)。
【０３２２】
(1.44.一般的方法F4:ニトリル誘導体の還元)
【化６８】
2019507766.tif 000072
NaBH4(5当量)を、0℃のメタノール(0.1M)中のニトリル誘導体(1.0当量)、TFA(5当量)、及びNiCl2.6H2O(0.4当量)の混合物に少しずつ添加する。3時間後、NaBH4(2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮する。
【０３２３】
(1.45.方法F4の実例:中間体135、C-[6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-イル]-メチルアミン塩酸塩の合成)
【化６９】
2019507766.tif 000073
NaBH4(462mg、12.2mmol、5当量)を、0℃のメタノール(4mL)中の6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(0.38mmol、1.0当量)、TFA(0.13mL、1.7mmol、5当量)、及びNiCl2.6H2O(36mg、0.15mmol、0.4当量)の混合物に少しずつ添加する。3時間後、NaBH4(36mg、0.95mmol、2.5当量)を添加する。得られた混合物を室温で3時間撹拌する。該混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 228; m/z MW(観測値): 229(M+H)。
【０３２４】
(1.46.中間体53: 1-(1,4-ジオキサン-2-イルメチル)-4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール)
【化７０】
2019507766.tif 000074
0℃の4-ヨード-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(350mg、1.3mmol、1.0当量)の無水DMF(2mL)溶液に、K2CO3(359mg、2.6mmol、2.0当量)を添加する。反応液を室温で10分間撹拌した後、2-(クロロメチル)-1,4-ジオキサン(355mg、2.6mmol、2.0当量)を添加する。反応液を週末にかけて80℃で加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を石油エーテル/EtOAc(90/10〜0/100)を用いて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 362; m/z MW(観測値): 363(M+H)。
【０３２５】
(1.47.中間体54: 4-ヨード-1-(2-メトキシエチル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール)
【化７１】
2019507766.tif 000075
0℃の4-ヨード-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(1g、3.8mmol、1.0当量)の無水THF(6mL)溶液に、K2CO3(1.3g、9.5mmol、2.5当量)を添加する。反応液を室温で10分間撹拌した後、2-クロロエチルメチルエーテル(0.87mL、9.5mmol、2.5当量)を添加する。反応液を週末にかけて80℃で加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を石油エーテル/EtOAc(90/10〜0/100)を用いて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 320; m/z MW(観測値): 321(M+H)。
【０３２６】
(1.48.中間体55: 4-ヨード-1-テトラヒドロフラン-3-イル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール)
【化７２】
2019507766.tif 000076
0℃の4-ヨード-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール(1g、3.8mmol、1.0当量)の無水DMF(6mL)溶液に、水素化ナトリウム(228mg、5.7mmol、1.5当量)を添加する。反応液を室温で20分間撹拌した後、3-フラノール-テトラヒドロメタンスルホネート(947mg、5.7mmol、1.5当量)を添加する。反応液を80℃で2時間加熱する。混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を石油エーテル/EtOAc(90/10〜0/100)を用いて、自動フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 332; m/z MW(観測値): 333(M+H)。
【０３２７】
(1.49.一般的方法G:ピラゾール誘導体からのボロン酸エステルの合成)
【化７３】
2019507766.tif 000077
リチウムクロロ(イソプロピル)マグネシウムクロリド(THF中1.3M、1.8当量)を仕込んだオーブン乾燥マイクロ波チューブに、ヨード誘導体(1.0当量)の無水THF(2M)溶液を、窒素下、0℃で滴加する。反応液を室温で撹拌する。24時間後、反応混合物を-20℃まで冷却し、その後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ-ボロラン(2.4当量)を添加する。冷却槽を取り外し、反応液を室温で2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加する。混合物をEtOAcで希釈する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その後、真空中で濃縮する。残渣をEt2Oに溶解させ、1N NaOHの溶液でpH 10まで洗浄する。有機層を1N NaOH溶液で数回逆抽出する。合わせた水層を1M HClでpH 2〜3まで酸性化した後、Et2O(4×50mL)で抽出する。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その後、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３２８】
(1.50.方法Gの実例:中間体56、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オールの合成)
【化７４】
2019507766.tif 000078
リチウムクロロ(イソプロピル)マグネシウムクロリド(THF中1.3M、3.1mL、4.05mmol、1.8当量)を仕込んだオーブン乾燥マイクロ波チューブに、1-[4-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-1-イル]プロパン-2-オール(720mg、2.25mmol、1.0当量)の無水THF(1mL)溶液を、窒素下、0℃で滴加する。反応液を室温で撹拌する。24時間後、反応混合物を-20℃に冷却し、その後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサ-ボロラン(1mL、5.4mmol、2.4当量)を添加する。冷却槽を取り外し、反応液を室温で2時間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和溶液(3mL)を添加する。混合物をEtOAc(100mL)で希釈する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その後、真空中で濃縮する。残渣をEt2O(50mL)に再溶解させ、1N NaOHの溶液でpH 10まで洗浄する。有機層を1N NaOH溶液で数回逆洗浄する。合わせた水層を1M HClでpH2〜3まで酸性化し、その後、Et2O(4×50mL)で抽出する。得られた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、その後、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られ、これを次の工程でそのまま使用する。LCMS: MW(計算値): 320; m/z MW(観測値): 321(M+H)。
(1.51.中間体74: 1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エタンアミン)
【化７５】
2019507766.tif 000079
(工程i: 1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エタンアミン)
1(100.0mg、0.374mmol)の無水THF(1.40mL)溶液に、MeMgBr(Et2O中3.0M、137.2μL、0.412mmol)を-20℃で滴加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌する。その後、懸濁液をメタノール(1.40mL)及びNaBH4(34.0mg、0.898mmol)で処理し、室温で撹拌させておく。90分後、反応混合物を1.0N NaOH(1.4mL)で希釈し、DCM/i-PrOH(2:1)(3×15mL)の混合物で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール/NH4OH 100:0:0〜93:6.5:1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 285; m/z MW(観測値): 286(M+H)。
【０３２９】
(1.52.中間体75:メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボキシレート)
【化７６】
2019507766.tif 000080
0℃で冷却した50mLの氷酢酸中のメチル 6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボキシレート(2.59g、1.0当量、16.64mmol、Combi-Blocks製)及び酢酸カリウムKOAc(6.60g、4.0当量)の溶液に、臭素Br2(2.54mL、2.96当量)を添加する。添加後、混合物を80℃で5時間撹拌する。該混合物を200mLの飽和Na2S2O3水溶液に注ぎ入れる。混合物をEtOAc(10％THF、3回、合計150mL)で抽出する。集めた有機層を200mLの0.01N HCl水溶液及び200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/EtOAc 95:5〜0:100)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 233; m/z MW(観測値): 235(M+H)。
【０３３０】
(1.53.中間体76: 5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボキサミド)
【化７７】
2019507766.tif 000081
メチル 5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボキシレート(2.48g、1.0当量、10.64mmol、99％)を25％アンモニア水溶液(30mL)中で16時間(一晩)撹拌する。揮発性物質を蒸発乾固させる。残渣をメタノールに懸濁させ、溶媒をもう一度蒸発させると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 218; m/z MW(観測値): 220(M+H)。
【０３３１】
(1.54.中間体77: 5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化７８】
2019507766.tif 000082
0℃で冷却した25mLの無水DMF中の5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボキサミド(2.32g、1.0当量、10.64mmol)の溶液に、オキシ塩化リン(V)のPOCl3(2.0mL、2.0当量)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌し、それを200mLの氷に注ぎ入れることによりクエンチする。50％NaOH水溶液を用いて、混合物のpHを2.5前後に調整する。該混合物をEtOAc(10％THF、2回、合計300mL使用)で抽出する。集めた有機層を200mLのHCl(pH 3前後)水溶液及び200mLのブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 200; m/z MW(観測値): 198(M-H)。
【０３３２】
(1.55.中間体78: 5-ブロモ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化７９】
2019507766.tif 000083
0℃で冷却した4mLの無水DMF中の5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル(270mg、1.0当量、1.24mmol、91％)の撹拌溶液に、水素化ナトリウムの60％鉱油分散液(65mg、1.1当量、60％)を添加し、混合物を15分以内に室温まで温め、30分間撹拌する。その後、混合物を0℃に冷却し、2-(クロロメトキシ)エチル-トリメチル-シラン(245μL、1.1当量)を添加する。添加後、混合物を室温に温めておき、それを約16時間撹拌する。反応混合物を60mLの水に注ぎ入れ、Et2O(2×40mL)で抽出する。集めた有機層を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜0:100)により精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３３３】
(1.56.中間体79: 5-シクロプロピル-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８０】
2019507766.tif 000084
トルエン(10mL)/水(1mL)溶媒混合物中の5-ブロモ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(700mg、1.0当量、2.01mmol、95％)、三塩基性リン酸カリウム、K3PO4(880mg、2.0当量)、シクロプロピルボロン酸(273mg、1.5当量、95％)、トリシクロヘキシルホスフィン(91mg、0.15当量)、及びPd(OAc)2(37mg、0.08当量)の脱気溶液を、密閉バイアル中、アルゴン雰囲気下、100℃で約24時間撹拌する。熱い反応液をセライトパッドで濾過し、パッドを50mLのEtOAcですすぐ。その後、得られた有機溶液を70mLの水及び70mLのブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜85:15)により精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３３４】
(1.57.中間体80: 5-シクロプロピル-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８１】
2019507766.tif 000085
10mLの無水DCM中の5-シクロプロピル-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(260mg、1.0当量、0.874mmol、98％)の溶液に、TFA、TFA(1.35mL、20当量)を添加し、混合物を室温で約60時間撹拌する。反応液を濃縮し、残渣を15mLの水に溶解させる。混合物を2×15mLのEtOAcで抽出する。集めた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。残渣を5mLの無水メタノールに溶解させ、該溶液に、1mLのメタノール溶液中の7N NH3を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残渣を10mLの0.01N HClに懸濁させる。混合物をDCM(2×10mL)で抽出する。集めた有機層をNa2SO4上で乾燥させる。溶媒の濾過及び蒸発により、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 161; m/z MW(観測値): 162(M+H)。
【０３３５】
(1.58.中間体83: 5-(ブロモメチル)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８２】
2019507766.tif 000086
6mLの無水四塩化炭素CCl4中の5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル(300mg、1.0当量、1.11mmol)溶液に、N-ブロモスクシンイミドNBS(204mg、1.0当量)、次いで、2,2'-アゾビス(2-メチルプロピオニトリル)、AIBN(19mg、0.1当量)を添加する。混合物をアルゴンでフラッシュし、密閉バイアル中、115℃で6時間撹拌する。反応液を20mLのDCMで希釈し、30mLの水に注ぎ入れる。相分離器カートリッジを用いて、層を分離する。有機層由来の溶媒を蒸発させる。得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/EtOAc100:0〜80:20)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 346; m/z MW(観測値): 346(M+H)。
【０３３６】
(1.59.中間体84: 5-(ジメチルアミノメチル)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８３】
2019507766.tif 000087
1.0mLの無水THFジメチルアミン中の5-(ブロモメチル)-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-カルボニトリル(100mg、1.0当量、0.286mmol、90％)の溶液に、2N THF溶液(429μL、3.0当量、99％)を添加し、混合物を、密閉バイアル中、室温で30分間撹拌する。揮発性物質を蒸発させ、残りをDCM(20mL)と飽和Na2CO3水溶液(20mL)の間に分配する。追加の15mLのDCMを用いて、抽出をもう一度行う。集めた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮する。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/メタノール 100:0〜93.5:6.5)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 310; m/z MW(観測値): 311(M+H)。
【０３３７】
(1.60.中間体86: 5-ヒドロキシ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８４】
2019507766.tif 000088
12mLの無水1,4-ジオキサン中の5-ブロモ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(700mg、1.0当量、2.01mmol、95％)、酢酸カリウムKOAc(598mg、3.0当量、99％)、ビス(ピナコラトジボロン)(547mg、1.05当量、98％)、及び[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)とDCMとの錯体であるPdCl2(dppf).DCM(83mg、0.05当量)の脱気溶液をアルゴン雰囲気下に置き、密閉バイアル中、90℃で2.0時間撹拌する。反応混合物を0℃に冷却する。30％過酸化水素水溶液(716μL、3.5当量)を添加する。反応液を室温に温めておき、90分間撹拌し、80mLのEtOAc及び100mLの水で希釈する。層を分離し、水層を35mLのEtOAcで抽出し、これを最初の有機層とともに集める。得られた有機相を80mLのブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を除去すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 267; m/z MW(観測値): 266(M-H)。
【０３３８】
(1.61.中間体87: 5-メトキシ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８５】
2019507766.tif 000089
ヨードメタン(128μL、1.1当量、99％)を、5mLの無水DMF中の5-ヒドロキシ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(440mg、1.0当量、0.90mmol)及び炭酸カリウムK2CO3(263mg、1.3当量、99％)の懸濁液に添加し、該懸濁液を、密閉バイアル中、65℃で1時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、70mLの水に注ぎ入れる。混合物をEtAOc(2×30mL)で抽出する。集めた有機層を40mLの水及び40mLのブラインで洗浄する。Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、得られた粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン/EtOAc 100:0〜50:50)により精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３３９】
(1.62.中間体88: 5-メトキシ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化８６】
2019507766.tif 000090
10mLの無水DCM中の5-メトキシ-6-オキソ-1-(2-トリメチルシリルエトキシメチル)ピリダジン-3-カルボニトリル(248mg、1.0当量、0.881mmol、100％)の溶液に、TFA(1.02mL、15当量)を添加し、混合物を室温で4時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させる。無水メタノール(10mL)とメタノール(1mL)中の1N NH3とを残渣に添加する。混合物を室温で2時間撹拌する。揮発性物質を蒸発させる。残渣を7mLのEt2Oに懸濁させ、蒸発後、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 151; m/z MW(観測値): 152(M+H)。
【０３４０】
(1.63.一般的方法G:ブロモ-ヒドロキシ-ピリダジン誘導体に対するSNAr反応)
【化８７】
2019507766.tif 000091
無水DMF又はTHF(0.3M)中の5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル(1当量)、トリエチルアミンTEA(3.5当量)、及び適当なアミン(遊離塩基又はHCl塩、1.5〜2当量)の溶液を、密閉バイアル中、80℃で2時間撹拌する。混合物を室温に冷却し、水に注ぎ入れる。1N HCl水溶液を用いて、該溶液のpHを4.5前後に調整する。水溶液を有機溶媒で抽出する。後処理の後、有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去すると、所望の化合物が得られる。
【０３４１】
(1.64.方法Gの実例:中間体93、6-クロロ-5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化８８】
2019507766.tif 000092
5mLの無水DMF中の5-ブロモ-6-オキソ-1H-ピリダジン-3-カルボニトリル(300mg、1.0当量、1.35mmol、90％)、トリエチルアミンTEA(666μL、3.5当量、99％)、及び3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(271mg、1.5当量)の溶液を、密閉バイアル中、80℃で90分間撹拌する。混合物を室温に冷却し、70mLの水に注ぎ入れる。1N HCl水溶液を用いて、該溶液のpHを4.5前後に調整する。水溶液をEtOAcで抽出する(3回、合計100mLを使用する)。集めた有機層を水(40mL)及びブライン(40mL)で洗浄する。有機溶液をNa2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 344; m/z MW(観測値): 345(M+H)。
【０３４２】
(1.65.中間体104: 6-クロロ-4,5-ジメチル-ピリダジン-3-オール)
【化８９】
2019507766.tif 000093
3,6-ジクロロ-4,5-ジメチル-ピリダジン(3.0g、17mmol)の水性NaOH(3.3N、28mL)懸濁液を、還流しながら2時間撹拌する。反応液を室温に冷却し、酢酸(水中50％溶液、19mL)を添加する。形成された沈殿を9:1の酢酸エチル:THF(3×100mL)で抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３４３】
LCMS: MW(計算値): 159; m/z MW(観測値): 160(M+H)。
【０３４４】
(1.66.中間体105: 6-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化９０】
2019507766.tif 000094
ジメチルホルムアミド(38mL)中の6-クロロ-4,5-ジメチル-ピリダジン-3-オール(2.7g、17mmol)、Zn(CN)2(1.23g、10.3mmol)、dppf、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(784mg、1.37mmol)の混合物をアルゴンで3回フラッシュする。Pd2(dba)3(641mg、0.686mmol)を添加し、反応液を、密閉容器中、135℃で2時間撹拌する。混合物をセライトパッドに通して濾過する。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３４５】
LCMS: MW(計算値): 149; m/z MW(観測値): 150(M+H)。
【０３４６】
(1.67.中間体105: 6-ヒドロキシ-4,5-ジメチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化９１】
2019507766.tif 000095
ジメチルホルムアミド(38mL)中の6-クロロ-4,5-ジメチル-ピリダジン-3-オール(2.7g、17mmol)、Zn(CN)2(1.23g、10.3mmol)、dppf、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(784mg、1.37mmol)の混合物をアルゴンで3回フラッシュする。Pd2(dba)3(641mg、0.686mmol)を添加し、反応液を、密閉容器中、135℃で2時間撹拌する。混合物をセライトパッドに通して濾過する。濾液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出する。合わせた有機抽出物を水(100mL)及びブライン(100mL)で洗浄する。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３４７】
LCMS: MW(計算値): 149; m/z MW(観測値): 150(M+H)。
【０３４８】
(1.68.中間体110: 6-クロロ-3-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-4-メチル-ピリダジン)
【化９２】
2019507766.tif 000096
4:1の1,4-ジオキサン:H2O中の3,6-ジクロロ-4-メチル-ピリダジン(500mg、3.0mmol、1当量)、1,3-ジメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2イル)ピラゾール(668mg、3.0mmol、1当量)、K2CO3(1.04g、7.53mmol、2.5当量)、及びPd(dppf)Cl2(245mg、0.30mmol、0.1当量)の混合物を80℃で撹拌する。4時間後、該混合物をジクロロメタンと飽和NaHCO3の間に分配する。混合物を相分離器に通して濾過し、有機層を減圧下で濃縮する。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(SiO2、メタノール/ジクロロメタン 0:100〜2:98)により精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３４９】
LCMS: MW(計算値): 223; m/z MW(観測値): 223(M+H)。
【０３５０】
(1.69.中間体111: 6-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化９３】
2019507766.tif 000097
ジメチルホルムアミド(2mL)中の6-クロロ-3-(1,3-ジメチルピラゾール-4-イル)-4-メチル-ピリダジン(100mg、0.45mmol、1当量)、Zn(CN)2(52mg、0.45mmol、1当量)、及びPd(PPh3)4(57mg、0.05mmol、0.1当量)の混合物を、マイクロ波反応器中、150℃で5分間撹拌する。該混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 213; m/z MW(観測値): 214(M+H)。
【０３５１】
(1.70.中間体115: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化９４】
2019507766.tif 000098
THF(0.72mL)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(120mg、0.78mmol、1当量)、2,4-ジメチル-1H-イミダゾール(112mg、1.17mmol、1.5当量)、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.27mL、1.56mmol、2当量)の混合物を50℃で24時間撹拌する。該混合物をDCMと飽和塩化アンモニウムの間で分配した。2つの層を分離した。有機層を洗浄し(ブライン及びH2O)し、乾燥させ(Na2SO4)濃縮すると、所望の化合物が得られた。LCMS: MW(計算値): 213; m/z MW(観測値): 214(M+H)。
【０３５２】
(1.71.中間体117: 3-クロロ-2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化９５】
2019507766.tif 000099
N-クロロスクシンイミド(88mg、0.657mmol、1.0当量)及び2-エトキシ-6-メチルピリジン-4-アミン(100mg、0.657mmol、1.0当量)を、DCM(3ml)中、室温で撹拌する。6時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた。LCMS: MW(計算値): 187; m/z MW(観測値): 187(M+H)。
【０３５３】
(1.72.中間体118: 3-ブロモ-2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化９６】
2019507766.tif 000100
N-ブロモスクシンイミド(1.17g、6.57mmol、1.0当量)及び2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン(1.0g、6.57mmol、1.0当量)を、無水DCM(33ml)中、室温で1時間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 231; m/z MW(観測値): 233(M+H)。
【０３５４】
(1.73.中間体119: 2-エトキシ-3,6-ジメチル-ピリジン-4-アミン)
【化９７】
2019507766.tif 000101
無水ジオキサン(40mL、0.1M)中の3-ブロモ-2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン(1g、4.33mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(777mg、13.0mmol、3.0当量)、Cs2CO3(7.05g、21.7mmol、5.0当量)、及びSPhos Pd G2(155mg、0.22mmol、0.05当量)の脱気混合物を100℃で5時間加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 166; m/z MW(観測値): 167(M+H)。
【０３５５】
(1.74.中間体120: 3-ブロモ-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化９８】
2019507766.tif 000102
N-ブロモスクシンイミド(56mg、0.32mmol、1.0当量)及び2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(106mg、0.32mmol、1.0当量)を、無水DCM(1.6ml)中、室温で30分間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。LCMS: MW(計算値): 415; m/z MW(観測値): 417(M+H)。
【０３５６】
(1.75.中間体121: 2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン)
【化９９】
2019507766.tif 000103
無水ジオキサン(3mL、0.1M)中の3-ブロモ-2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(0.315mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(57mg、0.945mmol、3.0当量)、Cs2CO3(513mg、1.58mmol、5.0当量)、及びSPhos Pd G2(22mg、0.032mmol、0.10当量)の脱気混合物を90℃で24時間加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮する。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 350; m/z MW(観測値): 351(M+H)。
【０３５７】
(1.76.中間体122: 3-ブロモ-6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン)
【化１００】
2019507766.tif 000104
N-ブロモスクシンイミド(427mg、2.40mmol、1.0当量)及び2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(500mg、2.40mmol、1.0当量)を、無水DCM(12ml)中、室温で2時間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 288; m/z MW(観測値): 289(M+H)。
【０３５８】
(1.77.中間体123: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-3,6-ジメチル-ピリジン-4-アミン)
【化１０１】
2019507766.tif 000105
無水ジオキサン(18mL、0.15M)中の3-ブロモ-6-クロロ-2-(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(2.40mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(718mg、12.0mmol、5.0当量)、Cs2CO3(3.91g、12.0mmol、5.0当量)、及びSPhos Pd G2(173mg、0.24mmol、0.10当量)の脱気混合物を90℃で16時間加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出した。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 202; m/z MW(観測値): 203(M+H)。
【０３５９】
(1.78.中間体124: N-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド)
【化１０２】
2019507766.tif 000106
0℃で、塩化アセチル(0.25mL、3.6mmol、1.5当量)を、ジクロロメタン(6mL、0.4M)中の2 クロロ 6(2,2-ジフルオロエトキシ)ピリジン-4-アミン(500mg、2.40mmol、1.0当量)、トリエチルアミン(1mL、7.2mmol、3.0当量)、及びDMAP(29mg、0.240mmol、0.1当量)の混合物に添加する。24時間後、出発材料はまだ存在している。0℃で、塩化アセチル(0.25mL、3.6mmol、1.5当量)を添加する。2時間後、反応混合物をDCM及び水で希釈する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 251; m/z MW(観測値): 251(M+H)。
【０３６０】
(1.79.中間体125: N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-4-ピリジル]アセトアミド)
【化１０３】
2019507766.tif 000107
無水ジオキサン(18mL、0.1M)中のN-[2-クロロ-6-(2,2-ジフルオロエトキシ)-4-ピリジル]アセトアミド(1.96mmol、1.0当量)、メチルボロン酸(351mg、5.87mmol、3.0当量)、Cs2CO3(3.2g、9.8mmol、5.0当量)、及びSPhos Pd G2(141mg、0.196mmol、0.10当量)の脱気混合物を90℃で24時間加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 230; m/z MW(観測値): 231(M+H)。
【０３６１】
(1.80.中間体126: 2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-ピリジン-4-アミン)
【化１０４】
2019507766.tif 000108
N-[2-(2,2-ジフルオロエトキシ)-6-メチル-4-ピリジル]アセトアミド(1.96mmol、1.0当量)を、NaOH(4mL、3.92mmol、2.0当量、水中1M)のエタノール(8mL、0.25M)溶液中、50℃で加熱する。反応混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出した。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 9/1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値):188; m/z MW(観測値): 189(M+H)。
【０３６２】
(1.81.中間体127: 4-アミノ-2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-3-カルボニトリル)
【化１０５】
2019507766.tif 000109
無水N,N-ジメチルホルムアミド(2mL、0.2M)中の3-ブロモ-2-エトキシ-6-メチル-ピリジン-4-アミン(100mg、0.433mmol、1.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.034mmol、0.08当量)、及びシアン化亜鉛(50mg、0.433mmol、1.0当量)の混合物を、マイクロ波照射下、150℃で5分間加熱する。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3の飽和溶液で洗浄する。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc: 9/1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 177; m/z MW(観測値): 178(M+H)。
【０３６３】
(1.82.一般的方法I:シアノグアニジン前駆体の調製)
【化１０６】
2019507766.tif 000110
ピリジン(3.0当量)及びジフェニル n-シアノカルボンイミデート(1.0当量)をジクロロメタン(0.4M)中のアミノピリジン(1.0当量)に添加する。得られた混合物を70℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた。
【０３６４】
(1.83.方法Iの実例:中間体128: 3-シアノ-1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-2-フェニル-イソウレアの合成)
【化１０７】
2019507766.tif 000111
ピリジン(0.2mL、2.48mmol、3.0当量)及びジフェニル n-シアノカルボンイミデート(197mg、0.826mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL、0.4M)中の2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(200mg、0.908mmol、1.0当量)に添加する。得られた混合物を70℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた。LCMS: MW(計算値): 364; m/z MW(観測値): 365(M+H)。
【０３６５】
(1.84.方法Iの実例:中間体129: 3-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-2-フェニル-イソウレアの合成)
【化１０８】
2019507766.tif 000112
ピリジン(0.12ml、1.45mmol、3.0当量)及びジフェニル n-シアノカルボンイミデート(105mg、0.441mmol、1.0当量)をジクロロメタン(1.2ml)中の2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(100mg、0.485mmol、1.1当量)に添加する。得られた混合物を70℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮すると、所望の化合物が得られた。そのようにして得られた固体をMTBEで粉砕した。LCMS: MW(計算値): 350; m/z MW(観測値): 351(M+H)。
【０３６６】
(1.85.一般的方法K1:クロロ-ピリダジン誘導体に対するSNAr反応)
【化１０９】
2019507766.tif 000113
DMSO又はDMF(1〜2M)中のクロロ-ピリダジン誘導体(1.0当量)、対応するアミン(1.5当量)、及びDIPEA(1.5〜2当量)の混合物をRTで一晩撹拌する。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物が得られる。
【０３６７】
(1.86.方法K1の実例:中間体132、6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化１１０】
2019507766.tif 000114
DMSO(0.5mL)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(100mg、0.65mmol、1.0当量)、3,3-ジフルオロ-ピロリジン塩酸塩(141mg、0.98mmol、1.5当量)、及びDIPEA(0.17mL、0.98mmol、1.5当量)の混合物をRTで一晩撹拌する。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水性飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 224; m/z MW(観測値): 225(M+H)。
【０３６８】
(1.87.一般的方法K2:クロロ-ピリダジン誘導体に対するSNAr反応)
【化１１１】
2019507766.tif 000115
DMSO(0.3〜2M)中のクロロ-ピリダジン誘導体(1.0当量)、対応するアミン(1.5当量)、及びDIPEA(3当量)の混合物を40℃で加熱する。4時間後、ピリジン(1当量)を添加し、得られた混合物を70℃で一晩加熱する。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物が得られる。
(1.88.方法K2の実例:中間体134、6-(3,3-ジフルオロ-ピロリジン-1-イル)-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化１１２】
2019507766.tif 000116
DMSO(2mL)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(粗製物、1.85mmol、1.0当量)、3,3-ジフルオロ-アゼチジン塩酸塩(360mg、2.78mmol、1.5当量)、及びDIPEA(0.97mL、5.55mmol、3当量)の混合物を40℃で撹拌する。4時間後、ピリジン(0.15mL、1.85mmol、1当量)を添加し、得られた混合物を70℃で一晩加熱する。得られた混合物をEtOAcで希釈し、水性飽和NH4Cl、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 214; m/z MW(観測値): 215(M+H)。
【０３６９】
(1.89.一般的方法K3:クロロ-ピリダジン誘導体に対するSNAr反応)
【化１１３】
2019507766.tif 000117
6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(1.0当量)の無水THF(0.3〜1M)溶液に、アミノ誘導体(1〜1.5当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.0〜3.0当量)を添加する。反応液を50℃〜80℃で16〜24時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NH4Clで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を次の工程でそのまま使用する。
【０３７０】
(1.90.方法K3の実例:中間体138、6-[(2S,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル]-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリルの合成)
【化１１４】
2019507766.tif 000118
DIPEA(0.5mL、2.93mmol、3.0当量)をTHF(3mL、0.3M)中の6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(150mg、0.976mmol、1.0当量)及び(2S,6S)-2,6-ジメチル-モルホリン(135mg、1.17mmol、1.2当量)に添加する。得られた混合物を55℃で加熱する。24時間後、反応混合物をDCM及び飽和NH4Cl溶液で希釈する。水相をDCMで抽出した。有機層を相分離器に通して濾過し、真空中で濃縮すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値):232; m/z MW(観測値): 233(M+H)。
【０３７１】
(1.91.中間体144: 5-メチル-6-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
【化１１５】
2019507766.tif 000119
(1.91.1.工程i: 2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン)
tert-ブチル 2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-カルボキシレート(150mg、0.63mmol、1.0当量)の無水DCM(1.9mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.2mL、10mmol、25当量)を添加する。反応液を40℃で2時間撹拌した。該反応液をトルエン(3×)と共蒸発させると、所望の生成物が得られた。LCMS: MW(計算値): 137; m/z MW(観測値): 138(M+H)。
【０３７２】
(1.91.2.工程ii: 5-メチル-6-(2-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボニトリル)
6-クロロ-5-メチル-ピリダジン-3-カルボニトリル(75mg、0.49mmol、1.0当量)の無水THF(0.49mL)溶液に、2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[4,3-b]ピリジン(82mg、0.74mmol、1.5当量)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.98mmol、2.0当量)を添加する。反応液を、50℃で一晩、その後、100℃で60時間撹拌する。混合物をDCMで希釈し、NH4Clで洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。LCMS: MW(計算値): 254; m/z MW(観測値): 255(M+H)。
【０３７３】
(1.92.中間体156: 2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン)
【化１１６】
2019507766.tif 000120
i)窒素下、フラスコ中、0℃で、CD3CD2OH(2当量、65.05mmol、3.32g)をジオキサン(30mL)で希釈する。溶液に、油中60％のNaH(2当量、65.05mmol、2.6g)を少しずつ添加し、得られた混合物を室温で30分間撹拌する。2-クロロ-4-ヨード-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(10g、32.53mmol)のジオキサン(40mL)溶液を先の混合物中に少しずつ添加する。不均一な混合物を完全転換まで室温で撹拌する。
【０３７４】
ii)反応混合物に、BocNH2(1.2当量、39.03mmol、4.573g)、Pd2(dba)3(0.5％、0.163mmol、149mg)、Xantphos(1.5％、0.488mmol、282mg)、及びCs2CO3(1.1当量、35.78mmol、11.658g)、及びジオキサン(30mL)を直接添加する。反応混合物を完全転換まで85℃で撹拌する。反応混合物をセライトのパッドで濾過し、ジオキサンですすぎ、部分濃縮する。
【０３７５】
先の混合物に、ジオキサン(100mL)中の4N HClを室温で添加し、反応混合物を完全転換まで60℃で撹拌する。その後、反応混合物を室温にまで冷却し、DCMを添加する(100mL)。懸濁液を室温で1時間撹拌し、形成された固体を濾過する。沈殿をDCMですすぐと、所望の生成物が塩酸塩として得られる。濾液を蒸発させ、DCM中で再スラリー化させ、形成された固体を濾過すると、第二の予想された生成物が塩酸塩として得られる。
【０３７６】
これら2つのバッチを合わせ、撹拌しながら、2N NaOH溶液中に少しずつ添加する。生成物をDCMで抽出し、相分離器に通す。有機層を濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 211; m/z MW(観測値): 212(M+H)。
【０３７７】
(実施例2.本発明の例示的化合物の調製)
(2.1.一般的方法H1:ウレア形成)
【化１１７】
2019507766.tif 000121
1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(1〜2当量)を、無水ピリジン(1.5〜3当量)及び無水DCM(0.2M)中のアニリン(1〜2当量)に添加する。得られた混合物を45℃で30分間撹拌し、無水THF(0.1〜0.3M)中のベンジルアミン塩酸塩(又はトリフロロ酢酸(trifuloroacetic acid)塩、1.0当量)及びジイソプロピルチラミン(diisopropylthylamine)(4〜5当量)中の混合物に添加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。有機相を1M HCl溶液又は飽和NH4Clで洗浄し、相分離器に通して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３７８】
(2.2.方法H1の実例:化合物1: 1-(2-エトキシ-6-トリフルオロメチル-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレアの合成)
【化１１８】
2019507766.tif 000122
カルボニルトリイミダゾール(1.14g、6.97mmol、1.2当量)を、無水ピリジン(1.41mL、17.4mmol、3.0当量)及び無水DCM(29.0mL、0.2M)中の2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(1.44g、6.97mmol、1.2当量)の混合物に添加する。得られた混合物を45℃で30分間撹拌する。上述の混合物を[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン塩酸塩(2.0g、5.81mmol、1.0当量)及びジイソプロピルチラミン(diisopropylthylamine)(4.0mL、4.0当量)の無水THF(8.0mL、0.3M)懸濁液に添加する。得られた混合物を室温で30分間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。有機相を1M HCl溶液で洗浄し、相分離器に通して濾過し、減圧下で濃縮する。これらの操作を4回繰り返す。粗製物を集め、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(Et2O/アセトン 95/5〜90/10で溶出)により精製すると、MTBE/MeCN中で粉砕した後に、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 503; m/z MW(観測値): 504(M+H)。
【０３７９】
(2.3.一般的方法H2:ウレア形成)
【化１１９】
2019507766.tif 000123
無水DCM(0.1M)及びピリジン(2〜3当量)中のアニリン(0.7〜1.5当量)の溶液に、1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(1〜1.5当量)を添加する。得られた混合物を50℃で撹拌する。30〜90分後、反応混合物を室温に冷却し、ベンジルアミン(1当量)の無水DCM又はTHF(0.1〜0.5M)溶液を添加する。得られた混合物を室温で撹拌させておく。1〜約16時間後、反応混合物を水又は飽和NH4Clでクエンチし、有機溶媒で抽出する。後処理の後、有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３８０】
(2.4.方法H2の実例:化合物2: 1-(2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-イル)-3-[5-メチル-6-(1-メチル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリダジン-3-イルメチル]-ウレアの合成)
【化１２０】
2019507766.tif 000124
カルボニルトリイミダゾール(726mg、4.42mmol、1.5当量)をピリジン(0.71mL、8.85mmol、3当量)及びDCM(15mL)中の2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-イルアミン(356mg、2.07mmol、0.7当量)に添加する。反応混合物を45℃で30分間撹拌する。室温に冷却したら、[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン(800mg、2.95mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌する。該混合物をDCMで希釈し、水性飽和NH4Cl及び水性飽和NaHCO3で洗浄する。有機相を相分離器に通して濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカクロマトグラフィー(メタノール/DCM; 0:100〜4:96)により精製し、その後、メチル tert-ブチルエーテル/石油エーテルの混合物中で粉砕すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 470; m/z MW(観測値): 470(M+H)。
【０３８１】
(2.5.方法H2の実例:化合物3: 1-(2-クロロ-6-エトキシ-4-ピリジル)-3-[1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エチル]ウレアの合成)
【化１２１】
2019507766.tif 000125
無水DCM(900μL)及びピリジン(43.1μL、0.585mmol)中の2-クロロ-6-エトキシ-ピリジン-4-イルアミン(23.5mg、0.136mmol)の溶液に、1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(48.0mg、0.292mmol)を添加する。得られた混合物を50℃で撹拌する。90分後、反応混合物を室温に冷却し、1-[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]エタンアミン(55.6mg、0.195mmol)の無水DCM(250μL)溶液を添加する。得られた混合物を室温で撹拌させておく。5時間後、反応混合物を水(30mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗製物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、EtOAc/シクロヘキサン 9:100〜10:1)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 484; m/z MW(観測値): 484(M+H)。
【０３８２】
(2.6.方法H2の実例:化合物72: 1-(2-エトキシ-3,6-ジメチル-4-ピリジル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレアの合成)
【化１２２】
2019507766.tif 000126
1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(534mg、3.26mmol、1.1当量)をピリジン(0.72mL、8.88mmol、3当量)及びDCM(15mL)中の2-エトキシ-3,6-ジメチル-ピリジン-4-アミン(492mg、2.96mmol、1.0当量)に添加する。反応混合物を45℃で30分間撹拌する。室温に冷却したら、[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン(802mg、2.96mmol、1.0当量)を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌する。該混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。沈殿をMTBE中で粉砕し、濾過すると、所望の化合物が得られる。固体を2つのバッチに分ける。一方をEtOAc及びMeOHに溶解させ、真空下で再濃縮する。もう一方をDCM及びMeOHに溶解させ、真空下で再濃縮する。LCMS: MW(計算値): 463; m/z MW(観測値): 464(M+H)。
【０３８３】
(2.7.化合物4: 1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
【化１２３】
2019507766.tif 000127
(2.7.1.工程i: 1-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンHCl及び2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを使用する一般的方法H1。LCMS: MW(計算値): 634; m/z MW(観測値): 634(M+H)。
【０３８４】
(2.7.2.工程ii: 1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
1-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア(0.232mmol、1.0当量)を、濃HCl(0.5mL、0.5M)及びメタノール(0.5mL、0.5M)中、室温で45分間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相を塩基性化し、DCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物を分取HPLCにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 519; m/z MW(観測値): 520(M+H)。
【０３８５】
(2.8.化合物5: 1-[2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
【化１２４】
2019507766.tif 000128
(2.8.1.工程i: 1-[2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンHCl及び2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを使用する一般的方法H1。LCMS: MW(計算値): 590; m/z MW(観測値): 590(M+H)。
【０３８６】
(2.8.2.工程ii: 1-[2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
1-[2-[(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メトキシ]-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア(0.232mmol、1.0当量)を、2M HCl(0.5mL、0.5M)及びTHF(0.5mL、0.5M)中、室温で2時間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相を塩基性化し、DCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をMeCN/MTBE中での粉砕により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 549; m/z MW(観測値): 550(M+H)。
【０３８７】
(2.9.化合物6: 1-(3,5-ジクロロフェニル)-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
【化１２５】
2019507766.tif 000129
室温で、[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン塩酸塩(80mg、0.232mmol、1.0当量)及び1,3-ジクロロ-5-イソシアナト-ベンゼン(44mg、0.232mmol、1.0当量)をDIPEA(0.16mL、0.928mmol、4.0当量)及びTHF(1.2mL、0.2M)中で撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相をDCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物をMeCN/MTBE中での粉砕により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 459; m/z MW(観測値): 459(M+H)。
【０３８８】
(2.10.化合物73: 1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
【化１２６】
2019507766.tif 000130
(2.10.1.工程i: 1-[2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンHCl及び2-[2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシエトキシ]-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミンを使用する一般的方法H1。LCMS: MW(計算値): 648; m/z MW(観測値): 648(M+H)。
【０３８９】
(2.10.2.工程ii: 1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア)
1-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]ウレア(0.114mmol、1.0当量)を、濃HCl(0.25mL、0.5M)及びメタノール(0.25mL、0.5M)中、室温で45分間撹拌する。混合物をDCM及び水で希釈する。水相を塩基性化し、DCMで抽出する。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮する。粗製物を分取HPLCにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 533; m/z MW(観測値): 534(M+H)。
【０３９０】
(2.11.一般的方法J:シアノグアニジン形成)
【化１２７】
2019507766.tif 000131
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン(遊離塩基又はHCl塩)(2.2当量)をアセトニトリル(0.5M)中のシナグアニジン(cynaguanidine)(1.0当量)、トリメチルアミン(3.0当量)に添加する。得られた混合物を85℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCによるか又はシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の化合物が得られる。
【０３９１】
(2.12.方法Jの実例:化合物80: 2-シアノ-1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジンの合成)
【化１２８】
2019507766.tif 000132
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン(117.0mg、0.431mmol、2.2当量)を、アセトニトリル(0.4mL、0.5M)中の3-シアノ-1-[2-エトキシ-3-メチル-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-2-フェニル-イソウレア(67.5mg、0.194mmol、1.0当量)、トリメチルアミン(0.08mL、0.588mmol、3.0当量)に添加する。得られた混合物を85℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 541; m/z MW(観測値): 542(M+H)。
【０３９２】
(2.13.方法Jの実例:化合物76: 2-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-3-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]グアニジンの合成)
【化１２９】
2019507766.tif 000133
[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミンHCl塩(77mg、0.25mmol、2.2当量)を、アセトニトリル(0.2mL、0.5M)中の3-シアノ-1-[2-エトキシ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-2-フェニル-イソウレア(40mg、0.114mmol、1.0当量)、トリメチルアミン(0.05mL、0.342mmol、3.0当量)に添加する。得られた混合物を85℃で撹拌する。16時間後、反応混合物をジクロロメタンと水に分配する。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を相分離器に通して濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM/MeOH 98:2〜95:5)及び再結晶化(MTBE/石油エーテル)により精製すると、所望の化合物が得られる。LCMS: MW(計算値): 527; m/z MW(観測値): 528(M+H)。
【０３９３】
(2.14.化合物99: 1-[[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メチル]-3-[2-(1,1,2,2,2-ペンタジューテリオエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]ウレア)
【化１３０】
2019507766.tif 000134
2-(1,1,2,2,2-ペンタジューテリオエトキシ)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-アミン(1.0g、4.85mmol)を無水DCM(5mL)に溶解させ、ピリジン(2当量、9.70mmol、0.78mL)を添加する。この透明な溶液に、1,1'-カルボニル-ジ-(1,2,4-トリアゾール)(1.25当量、6.06mmol、1g)を添加し、反応混合物を室温で15分間撹拌する。その後、[5-メチル-6-[1-メチル-3-(トリフルオロメチル)ピラゾール-4-イル]ピリダジン-3-イル]メタンアミン(1.2当量、5.82mmol、1.58g)の無水DCM(9mL)溶液をゆっくりと添加する。反応混合物を完全転換まで室温で撹拌する。室温で、撹拌しながら、反応混合物を1N HCl溶液(14mL)に添加する。DCMを減圧下で蒸発させ、水層をEtOAcで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物をSiO2上でのクロマトグラフィー(100/0〜30/70のDCM/酢酸エチルで溶出)により精製すると、所望の生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 508; m/z MW(観測値): 509(M+H)。
表II.本発明の例示的化合物への中間体
【表２】
2019507766.tif 000135
2019507766.tif 000136
2019507766.tif 000137
2019507766.tif 000138
2019507766.tif 000139
2019507766.tif 000140
2019507766.tif 000141
2019507766.tif 000142
2019507766.tif 000143
2019507766.tif 000144
2019507766.tif 000145
2019507766.tif 000146
2019507766.tif 000147
2019507766.tif 000148
2019507766.tif 000149
2019507766.tif 000150
2019507766.tif 000151
2019507766.tif 000152
2019507766.tif 000153
表III.本発明の例示的化合物
【表３】
2019507766.tif 000154
2019507766.tif 000155
2019507766.tif 000156
2019507766.tif 000157
2019507766.tif 000158
2019507766.tif 000159
2019507766.tif 000160
2019507766.tif 000161
2019507766.tif 000162
2019507766.tif 000163
2019507766.tif 000164
2019507766.tif 000165
2019507766.tif 000166
2019507766.tif 000167
2019507766.tif 000168
2019507766.tif 000169
2019507766.tif 000170
2019507766.tif 000171
2019507766.tif 000172
2019507766.tif 000173
2019507766.tif 000174
表IV.本発明の例示的化合物のNMRデータ
【表４】
2019507766.tif 000175
2019507766.tif 000176
2019507766.tif 000177
2019507766.tif 000178
【０３９４】
(生物学的実施例)
(実施例3.インビトロアッセイ)
(3.1. Ca2+アッセイ)
スフィンゴシン-1-ホスフェートの投与によるS1PR2の誘発は、細胞内Ca2+の一過性の増加をもたらす。Ca2+フラックスアッセイは、Ca2+感受性蛍光色素を用いて、Ca2+の放出を細胞内で測定する。このアッセイは、測定される放出されたCa2+がアゴニスト作用を有する試験化合物によって生じないことを保証するために、まずアゴニストモード(化合物のみのインキュベーション)で実行する。その後、このアッセイをアンタゴニストモードで継続する(スフィンゴシン-1-ホスフェートを、試験化合物を含有するインキュベートされた培地に添加する)。
【０３９５】
(3.1.1. S1P2アゴニストアッセイ)
ヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体2を安定に過剰発現するCHO細胞(CHO-S1PR2 Perkin Elmer; ES-594-A)を凍結ストックから384ウェル滅菌マイクロプレートに播種し(50μL; 7,500細胞/ウェル)、37℃及び5％CO2で一晩インキュベートする。翌日、細胞を飢餓培地(0.1％BSAを含有するF-12 Ham培地(脂肪酸不含: FAF))で2回洗浄し、25μLの飢餓培地中に、37℃、5％CO2で1時間放置する。この飢餓の後、細胞をCa2+感受性蛍光色素(100mlのHBSS中1％DMSO＋20mM Hepes＋5mMプロベネシド中の0.5mg Fluo8＋125mg Allura Red)を含有する25μLの緩衝液とともにインキュベートする。細胞をさらに1時間インキュベートし、その後、20mM Hepes及び0.1％BSAを含むHBSS緩衝液(FAF)に希釈した10μLの化合物を細胞に添加し、3分間蛍光を読み取ること(FDSS/μCELLリーダー)により、細胞内のCa2+変化をすぐに測定する。化合物を注入する前のバックグラウンド蛍光に対する最大蛍光の比を用いて、化合物応答を決定する。
【０３９６】
(3.1.2. S1P2アンタゴニストアッセイ)
アゴニスト活性の読み出しの後、プレートを37℃及び5％CO2で15分間インキュベートする。その後、細胞を、10μLのスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)(Avanti Polar lipids-860492P)により、そのEC80濃度で刺激する。3分間蛍光を読み取ること(FDSS/μCELLリーダー)により、細胞内のCa2+変化をすぐに測定する。化合物を注入する前のバックグラウンド蛍光に対する最大蛍光の比を用いて、化合物応答を決定する。
【０３９７】
EC50決定のために、アゴニスト及びアンタゴニストについて、それぞれ、23.3μM及び20μMの最大最終濃度から始めて1/3希釈した化合物の10点希釈系列を実施した。
【０３９８】
アゴニスト及びアンタゴニストの読み出しについての得られた比を、アゴニストモードについては、ビヒクルと対照としてのS1PのEC100とに対して、アンタゴニストモードについては、ビヒクルとS1PのEC80とに対して標準化した。これらの標準化されたデータから、化合物のEC50を導き出す。
表V.本発明の例示的化合物のS1P2アンタゴニストEC50
【表５】
2019507766.tif 000179
2019507766.tif 000180
【０３９９】
(3.1.3. S1PR1及びS1PR5選択性アッセイ)
S1PR1及びS1PR5と比べたS1PR2に対する化合物の選択性を評価するために、S1PR2カルシウムフラックスアッセイについて上で記載されているのと同様のアッセイ設定を実施した:ヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体1及びGqタンパク質を安定に過剰発現するCHO細胞(Euroscreen, FAST-0197A)又はヒトGPCRスフィンゴシン 1-ホスフェート受容体5及びGqタンパク質を過剰発現するCHO細胞を使用した(Perkin Elmer, ES-593-A)。S1PR5アッセイの場合、誘発は、S1Pの代わりに、S1PR5特異的アゴニストを用いて行った(Hobsonらの文献、2015)。
(本発明の例示的化合物のS1P1アンタゴニストEC50)
【表６】
2019507766.tif 000181
表VI.本発明の例示的化合物のS1P5アンタゴニストEC50
【表７】
2019507766.tif 000182
2019507766.tif 000183
【０４００】
(3.2. S1PR2結合アッセイ)
以下のアッセイをS1PR2結合の決定に使用することができる。この結合アッセイは、受容体に対する結合を放射性標識S1Pと競合する能力を測定する。
【０４０１】
このアッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施する。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、膜及びシンチレーション近接アッセイ(SpA)ビーズからなる100μLの混合物[S1PR2を過剰発現する安定細胞株に由来する20μg/ウェルの膜、0.5mg/ウェルのポリビニルトルエン-小麦胚芽レクチン(PVT-WGA)ビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる混合物]を添加する。全ての成分を、20mM Tris pH 7.5; 10mM MgCl2; 100mM NaCl; 0.4％BSA FAF; 1mM Na3VO4)を含有するアッセイ緩衝液に希釈し、アッセイプレートに添加するまで15分間インキュベートする。その後、50ulの放射性標識S1P(スフィンゴシン、D-エリスロ-[3-3H] 1-ホスフェート; ARC; ART0778)をウェルに添加する。室温で2時間インキュベートした後、プレートを2000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読み出し時間、1分/ウェル)。
【０４０２】
(3.3.細胞ベースのアッセイ: GTp-γS結合アッセイ)
以下のアッセイをS1PR2活性化の決定に使用することができる。[35S]GTPγSアッセイは、非加水分解性類似体[35S]GTPγSのGαサブユニットへの結合を決定することにより、GPCRのアゴニスト占有後のGタンパク質活性化のレベルを測定する。
【０４０３】
このアッセイは、以下の試薬が添加される96ウェルプレートで実施する。まず、50μLの化合物をアッセイプレートに添加し、その後、20μLのS1PをEC80濃度(S1PR2の活性の80％を与える濃度)で添加する。その後、膜-GTPγS-SpAビーズからなる30μLの混合物[S1PR2を過剰発現する安定細胞株に由来する2.5μg/ウェルの膜(膜は1μM GDPとともに4℃で15分間プレインキュベートされる)、0.1nM[35S]GTPγS(Perkin Elmer, NEG030)、及び0.5mg/ウェルのPVT-WGA SpAビーズ(Perkin Elmer, RPNQ0001)からなる混合物]を添加する。全ての成分を20mM Tris pH 7.5; 10mM MgCl2; 100mM NaCl; 0.1％BSA FAF; 50ug/mlサポニンを含有するアッセイ緩衝液に希釈する。室温で4時間インキュベートした後、プレートを2000rpmで20分間遠心分離する。遠心分離後すぐに、プレートをTopcountリーダー(Perkin Elmer)で読み取る(読み出し時間、1分/ウェル)。
表VII.本発明の例示的化合物のS1PR2結合EC50
【表８】
2019507766.tif 000184
【０４０４】
(3.4. IL-8産生)
S1Pは、S1PR2依存的なプロセスにおいて、IL-8などのサイトカインを誘導することができる(O'Sullivanらの文献、2014; Bruennertらの文献、2015)。本アッセイは、ヒト胎児肺線維芽細胞株のHFL-1細胞でのS1P誘導性IL-8に対する化合物の阻害活性を試験するために設計されている。
【０４０５】
(3.4.1. IL8アッセイ)
ヒト胎児肺細胞(HFL-1)を成長培地(F12K＋10％熱非働化FBS＋1％Pen/strep)に入れて96ウェルプレートに播種する。37℃、5％CO2で一晩インキュベートした後、細胞に、HSAを含まない飢餓培地(F12K＋1％FBS＋1％Pen/strep)を補充する。3日目に、化合物を添加し(10点連続希釈、30μMの最大濃度、1/3希釈、0.3％DMSO最終)、プレートを37℃、5％CO2で1時間インキュベートする。その後、1μMの最終濃度のS1Pを添加し、プレートを37℃、5％CO2で16〜24時間インキュベートし、その後、上清を回収した。上清中のIL-8レベルをR&DシステムのIL-8 ELISAで決定する。
表VIII.本発明の例示的化合物についてのIL8産生アッセイ
【表９】
2019507766.tif 000185
【０４０６】
(3.4.2.ヒト血清アルブミンの存在下でのIL8アッセイ)
S1P及び化合物の血漿タンパク質結合の影響を評価するために、S1P誘導性IL-8レベルを2％ヒト血清アルブミン(HSA、40％ヒト血清と等価)の存在下で評価した。化合物の活性とS1P効力の両方に影響を及ぼす2％HSAを添加することにより、生理的状態を再現し、インビボの血清条件下で予想される効力の変化を測定することができる。
【０４０７】
ヒト胎児肺細胞(HFL-1)を成長培地(F12K＋10％熱非働化FBS＋1％Pen/strep)に入れて96ウェルプレートに播種する。37℃、5％CO2で一晩インキュベートした後、細胞に、HSAを含む飢餓培地(F12K＋1％FBS＋1％Pen/strep＋1.95％HSA)を補充する。3日目に、化合物を添加し(10点連続希釈、30μMの最大濃度、1/3希釈、0.3％DMSO最終)、プレートを37℃、5％CO2で1時間インキュベートする。その後、5μMの最終濃度のS1Pを添加し、プレートを37℃、5％CO2で16〜24時間インキュベートし、その後、上清を回収した。上清中のIL-8レベルをR&DシステムのIL-8 ELISAで決定する。
表IX.本発明の例示的化合物についてのHSAを用いるIL8産生アッセイ
【表１０】
2019507766.tif 000186
【０４０８】
(3.5.インビボアッセイ)
(3.5.1.予防的ブレオマイシン誘導性肺線維症の14日間マウスモデル)
本試験の目的は、マウスにおけるブレオマイシン誘導性肺線維症の14日間モデルで3つの異なる用量の試験化合物の効力を試験することである。
【０４０９】
(3.5.1.1.動物)
本試験は、Charles River, Italyによって供給されるC527BL/6N雄マウスに対して実施される。このマウスは、12時間の明周期下、1時間に15〜20回換気して、22℃、55％相対湿度で維持された環境で少なくとも5日間馴化させられる。マウスの固形飼料及び水は、自由に与えられる。
【０４１０】
実験を開始する少なくとも1日前に、全ての動物を、下の表に示されているように、無作為に群に割り当てる。
【０４１１】
動物に関連する試験は全て、科学的研究及び他の目的での実験動物の使用を規制する2010/63/EU及び国内法令に準拠して行われる(官報55/13)。
表X.試験群
【表１１】
2019507766.tif 000187
【０４１２】
(3.5.1.2.材料)
試験溶液の溶媒は、0.5gのヒドロキシエチルセルロース(Natrosol)を、加熱することなく、磁気撹拌装置で5時間連続撹拌しながら、500mLのAqua蒸留液(0.1％)に添加することにより調製する。
【０４１３】
麻酔溶液は、1mLのNarketan(Narketan 10, Vetoquinol, Bern, Switzerland, 03605877535982)及び0.5mLのRompun(Rompun、2％: Bayer, Leverkusen, Germany)を9mLの生理食塩水中に添加することにより調製する。得られた溶液を10mL/kgで投与する。
【０４１４】
鼻腔内(i.n.)攻撃用の溶液を調製するために、ブレオマイシン(硫酸ブレオマイシン、Enzo Life Sciences社、USA; CAS No. 9041-93-4; Cat. No. BML-AP302-0010)の0.8mg/mLストック溶液を解凍し、330μLの生理食塩水に希釈する。
【０４１５】
鼻腔内(i.n)投与の前に、マウスに、上記の麻酔溶液で腹腔内(i.p.)麻酔をかける。
【０４１６】
新しいピルフェニドン製剤を0.1％Natrosol製剤中に毎日調製し、5mg/mLの最終濃度にする。投与前に、動物を計量し、投与されるピルフェニドン量を、10mL/kg体重に相当するように、個々の体重に対して適宜調整し、1日2回、経口(p.o.)で、2回の投与の間に7.5時間の間隔を置く。
【０４１７】
最後に、1mg/mL、0.3mg/mL、及び0.1mg/mLの最終濃度に達し、それにより、10mg/kg、3mg/kg、及び1mg/kgの用量の化合物が得られるように、好適な量の該試験化合物を、PEG 400(最終容量の20％)、その後、0.5％MC(最終容量の80％)に溶解させることにより、試験化合物溶液を調製する。投与前に、動物を計量し、投与される量を個々の体重に対して適宜調整する。
【０４１８】
試験用量の適用容量は10mL/kg体重に相当し、試験化合物は、経口(p.o.)で、1日2回、2回の投与の間に7.5時間の間隔を置いて投与される。
【０４１９】
(3.5.1.3.試験)
動物を、1日に2回、臨床的に調べる。臨床的兆候及びパラメータのリストは、ヒトエンドポイント表に示されている。動物を、D0から始めて、毎日計量する。
【０４２０】
14日目に、ピルフェニドン又は試験化合物を投与してから2時間後に、麻酔薬の過剰投与により、マウスを屠殺する。
【０４２１】
肺を摘出し、個々に計量する。全ての群について:全右肺上葉を、シリカビーズを含むPrecellysチューブに入れ、液体窒素中ですぐに急速凍結し、遺伝子発現解析に供する。
【０４２２】
残りの肺全てを、さらなる組織病理学的評価のために、10％緩衝ホルマリンを含む印の付いた瓶に入れる。
【０４２３】
(3.5.1.4.試料解析、データ処理、及び統計評価)
体重データ及び肺重量データは、MS Excelを用いて処理する。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。
【０４２４】
一元配置ANOVA又はマン・ホイットニー検定を肺重量に対して利用する。
【０４２５】
二元配置ANOVAを体重の変化に対して利用する。
【０４２６】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなす。
【０４２７】
組織病理学的評価については、全肺(試料採取した上右肺葉を除く)をパラフィンに包埋し、マロリー三色法で染色する。
【０４２８】
肺の組織学的変化は、AshcroftスコアのMatsuse修正を用いて評価する(Ashcroftらの文献、1988; Matsuseらの文献、1999)。統計解析及びグラフ表示は、GraphPad Prismソフトウェア(バージョン5.04)を用いて実施する。マン・ホイットニー検定を利用する。
【０４２９】
群間差は、p＜0.05のときに、統計的に有意とみなす。
【表１２】
2019507766.tif 000188
【０４３０】
(3.5.1.5. PK解析−第7群)
(3.5.1.5.1  プロトコル)
第7群の動物(n＝10)は、PK試験のためにのみ含まれており、臨床徴候スコアリングには供されない。
【０４３１】
これらの動物に、0日目の処置の開始時に疾患を誘導し、7日目に、1回目の試験化合物の投与から1時間後、3時間後、6時間後、8時間後、24時間後に、順次屠殺する。
【０４３２】
血液試料(50μL)を、各々の時点について、尾静脈からLi-ヘパリン抗凝血剤チューブに回収し、分離するまで氷上で保持する。回収後、最大30分以内に、血液試料を2000gで4℃で10分間遠心分離し、得られた血漿試料をポリプロピレンチューブに分注する(1×25μL)。試料を解析まで-20℃で凍結保存する。
【０４３３】
肺組織を、各々の動物の血液試料を採取した後、屠殺時に回収し、その後、計量し、ポリプロピレンチューブに入れた後、凍結する。試料を解析まで-80℃で凍結保存する。
【０４３４】
(3.5.1.5.2  血漿濃度及び薬物動態解析)
血漿及び肺濃度をLC-MS/MSにより測定する。試料をLC-MS/MS分析用にタンパク質沈殿により調製する。定量下限(LLOQ)を下回って測定される血漿濃度は、定量限界未満(BLQ)と報告する。
【０４３５】
血漿中の試験化合物濃度は、ng/mLで表す。
【０４３６】
平均血漿濃度を計算する。平均の計算のために、LLOQを下回る濃度は0に設定する。それゆえ、平均値は、BLQとなり得る。少なくとも3つの血漿濃度値がLLOQを上回る場合、標準偏差(SD)、平均の標準誤差(SE)、及び変動係数(CV、％)を表にする。
【０４３７】
個々の血漿濃度に対する非コンパートメント解析を、Phoenix(商標) WinNonlin(登録商標) 6.3(Pharsight Corporation)を用いて実施し、少なくとも以下の薬物動態パラメータを決定する:
−最大血漿濃度Cmax(μg/mL)と、対応する時間、tmax(h)
−最終定量可能濃度AUC0-tまでのもしくは24時間AUC0-24h(μg.h/mL)までの(化合物が投与後24時間まで定量可能な場合)、及び/又は無限AUC0-∞(μg.h/mL)までの血漿濃度対時間曲線下面積を線形アップ/対数ダウン(linear up/log down)台形公式に従って計算する。必要とみなされれば、部分AUCを計算してもよい。定量限界(BLQ)を下回る濃度は0に設定する。3未満の定量可能時点が存在する場合、AUCを計算しない。％AUCextraが＜20％の場合、AUC0-∞を検討する。
−tmaxを除く、3以上の時点が線形回帰に使用され、調整済みR2が＞0.80である場合、見かけの最終消失半減期t1/2(h)のみを報告する。
−標準化されたAUC及びCmax用量
−平均薬物動態パラメータを計算する。少なくとも3つの値が利用可能な場合、標準偏差(SD)及び変動係数(CV、％)を表にする。
【０４３８】
(実施例4. ADMEモデル)
(4.1.熱力学的溶解度)
化合物の熱力学的溶解度は、最適なpHを有する水、リン酸塩、もしくはクエン酸塩緩衝液又は生体関連胃腸培地(FaSSIF、FeSSIF、SGF)中で決定する。化合物の乾燥物質を最適な培地に添加し、室温で24時間インキュベートする。上清中の化合物の濃度をLC/MS-MSにより分析し、シグナルをその化合物の線形標準曲線に対してプロットする。
【０４３９】
2.5〜3mgの試験化合物の乾燥物質を、ガラスバイアル中の最適なpHを有する水、リン酸塩、もしくはクエン酸塩緩衝液又は生体関連胃腸培地(FaSSIF、FeSSIF、SGF)に溶解させる。磁気撹拌子を入れた後、試料を室温で24時間撹拌する。その後、バイアルを短く遠心分離し、上清を濾過する。各々の試料をDMSOに100倍及び10倍希釈する。70/30の水/アセトニトリル中の最終100倍希釈液をLCMS-MS分析用に使用する。
【０４４０】
乾燥物質から新たに調製された、DMSO中の10mMストックから始めて、標準曲線を作成する。この10mM DMSOストック溶液から、DMSO中の200、50、及び10μg/mLの中間作業溶液を作製し、DMSO中の40、20、10、5、1、0.2、0.1、及び0.04μg/mL溶液を調製するのに使用する。同じくDMSO作業ストック溶液から始めて、2つの品質対照試料: DMSO中15μg/mLのものと0.5μg/mLのものを作製する。
【０４４１】
標準曲線及び品質管理用のものを70/30の水/アセトニトリルに100倍希釈し、LC/MS-MSで分析する。標準曲線のピーク面積をグラフにプロットし、線形又は多項式二次方程式を用いて、未知の試験化合物濃度を計算する。
【０４４２】
溶解度値は、μM及びμg/mLで報告する。
【０４４３】
(4.2.ミクロソーム安定性)
DMSO中の化合物の10mMストック溶液を、105mMのリン酸塩緩衝液、pH 7.4に1,668倍希釈する。この化合物希釈液のうち、50μLを: 1つは0分の時点(T0プレート)用及び1つは30分の時点(T30プレート)用の2つの96ウェルプレートに移し、37℃で予め温める。
【０４４４】
時間0の参照試料(T0プレート)では、100μLのMeOH(1:1)をウェルに添加する。各々のアッセイプレート(T0及びT30分)において、その後、50μLのミクロソーム混合物を添加する。
【０４４５】
最終反応濃度は: 3μMの化合物、0.5mg/mLのミクロソーム、0.4U/mL GDPDH、3.3mM MgCl2、3.3mMグルコース-6-リン酸、及び1.3mM NADP+である。
【０４４６】
T30プレートを37℃、300rpmでインキュベートし、インキュベーションから30分後、反応をMeOH(1:1)で停止させる。試料を混合し、遠心分離し、上清をLC-MS/MS(API2000 Applied Biosystems製)での分析用に回収する。
【０４４７】
試料を、流量を0.5mL/分にして、LC-MS/MSで分析する。溶媒Aは、水中の0.1％ギ酸であり、溶媒Bは、メタノール中の0.1％ギ酸である。試料を、陽イオンスプレー下、Pursuit 5 C18 2.0mmカラム(Varian)上で泳動させる。溶媒勾配は、1.4分の全泳動時間を有し、10％B〜100％Bの範囲に及ぶ。時間0でのもとの化合物のピーク面積を100％残存とみなす。30分間のインキュベーションの後に残存するパーセンテージを時間0から計算する。緩衝液への最終試験濃度での化合物の溶解度を顕微鏡により調べ、結果も報告する。
【０４４８】
(4.3.肝細胞安定性)
試験化合物(1μMの初期濃度、n＝2)を、4mM L-グルタミン及び2mM硫酸マグネシウムを含むウィリアム培地E中で、250,000〜500,000生細胞/mLの細胞密度の懸濁状態のプールされた凍結保存肝細胞(Celsis International)とともにインキュベートする。インキュベーションは、振盪水浴中、37℃で実施し、100μLの試料を、0、10、20、45、及び90分でインキュベーションから採取し、カルバマゼピンを含む100μLのアセトニトリルを分析用内部標準として添加して、反応を終了させる。試料を遠心分離し、上清画分をLC-MS/MSにより分析する。残存する化合物のパーセンテージを決定するために、機器応答(すなわち、ピーク高)の基準をゼロ時点試料(100％とする)にする。各々の化合物の％残存のLnプロットを用いて、肝細胞インキュベーションの半減期を決定する。半減期の値は、関係式: T1/2(分)＝-0.693/λ(式中、λはLn濃度対時間曲線の傾きである)から計算する。標準化合物のテストステロン、ミダゾラム、及び4-メチルウンベリフェロンをアッセイ設計に含める。
【０４４９】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチンの実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、その中に含まれることが意図される。したがって、本発明は、上記の説明によるだけでなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図される。
【０４５０】
限定されないが、本明細書中に引用される特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書中に組み込まれる。
【０４５１】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び細胞アッセイでの化合物の活性の違いの一因となり得ることが理解されるべきである。
【０４５２】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学名の少なくとも一部は、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出された可能性があり、独立に確認されたものではない。この機能を実施する代表的なプログラムとしては、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール、及びMDL社によって販売されているAutonom Softwareツールが挙げられる。表示された化学名と図示された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化１３１】
2019507766.tif 000189
【国際調査報告】
2019507766.tif 000195
2019507766.tif 000196