(57)【要約】Ｄ−Ａｒｇ−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ２の様々な結晶塩形態を開示する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉの塩の結晶形態であって、
【化１】
2019512542.tif 000043
表１〜２０のいずれか１つに記載される２θ値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２】
化合物Ｉの塩の結晶形態であって、
【化２】
2019512542.tif 000044
図１〜２６のいずれか１つに記載されるＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３】
表１１〜１８のいずれか１つに記載される２θ値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
表５、６、９及び１０のいずれか１つに記載される２θ値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
表１、２、３、４、７、８、１９及び２０のいずれか１つに記載される２θ値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態であって、
【化３】
2019512542.tif 000045
６．０、１０．４、１１．０、１２．０、１４．９、１９．３、２０．４、及び２１．４の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項７】
６．０、１０．４、１１．０、１２．０、１４．９、１５．７、１８．８、１９．３、２０．４、２０．８、２１．２、２１．４、２１．６、２２．０、２２．５、２２．９、２５．９、及び２６．４の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項６に記載の結晶形態。
【請求項８】
化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態であって、
【化４】
2019512542.tif 000046
３．２、４．３、６．０、１２．８、１７．５、１８．９、２０．６、２１．４、及び２２．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項９】
３．２、４．３、６．０、１２．０、１２．４、１２．８、１４．６、１５．８、１５．９、１７．５、１８．４、１８．９、１９．４、１９．８、２０．１、２０．６、２１．４、２２．７、２３．２、２３．８、２４．８、２５．４、及び２６．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項８に記載の結晶形態。
【請求項１０】
化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態であって、
【化５】
2019512542.tif 000047
１１．６、１２．２、１３．４、１５．４、１７．０、２０．２、２２．４、２２．７、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項１１】
６．３、１１．６、１２．２、１３．４、１４．７、１５．４、１６．１、１７．０、１８．９、２０．２、２２．４、２２．７、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１０に記載の結晶形態。
【請求項１２】
化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態であって、
【化６】
2019512542.tif 000048
６．５、１２．０、１３．０、１３．３、１５．７、１７．３、１９．４、２０．５、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項１３】
６．５、１１．６、１１．８、１２．０、１３．０、１３．３、１５．０、１５．７、１５．９、１７．３、１９．４、１９．６、２０．５、２２．４、２２．８、２３．１、及び２３．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１２に記載の結晶形態。
【請求項１４】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化７】
2019512542.tif 000049
３．６、１２．０、１６．０、２１．２、２３．０、２３．３、２４．７、２４．９、及び２５．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項１５】
３．６、７．２、１１．１、１２．０、１３．２、１６．０、１７．９、１８．３、１９．０、１９．４、２１．２、２３．０、２３．３、２４．７、２４．９、２５．７、２６．１、及び２８．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１４に記載の結晶形態。
【請求項１６】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化８】
2019512542.tif 000050
４．２、１１．３、１１．７、１２．４、１４．８、１７．０、１７．２、２０．７、２２．６、２３．６、２３．３、２４．１、２４．５、及び２５．０の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項１７】
４．２、５．３、１０．３、１１．３、１１．７、１２．０、１２．４、１２．７、１３．０、１３．３、１４．８、１５．５、１５．８、１６．１、１７．０、１７．２、１８．１、２０．７、２１．２、２２．０、２２．３、２２．６、２３．６、２３．３、２４．１、２４．５、２５．０、２５．６、２６．０、及び２８．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１６に記載の結晶形態。
【請求項１８】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化９】
2019512542.tif 000051
４．６、１１．２、１４．６、１９．９、２０．５、２４．２、２４．６、及び２５．２の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項１９】
４．６、１１．２、１４．６、１９．３、１９．９、２０．３、２０．５、２２．８、２３．１、２３．３、２３．６、２４．２、２４．３、２４．６、２５．２、２５．６、２６．５、及び２７．３の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項１８に記載の結晶形態。
【請求項２０】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化１０】
2019512542.tif 000052
１１．４、１４．０、１９．６、１９．８、２２．９、２３．２、２４．３、及び２４．５の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２１】
１１．４、１３．３、１４．０、１６．０、１６．２、１９．６、１９．８、２１．６、２２．４、２２．９、２３．２、２３．６、２４．３、２４．５、２５．６、及び２６．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項２０に記載の結晶形態。
【請求項２２】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化１１】
2019512542.tif 000053
１２．３、２１．０、２３．２、２４．０、２４．７、２５．０、２５．４、２６．０、２６．４、及び２７．５の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２３】
６．６、１２．０、１２．３、１３．１、１３．６、１６．１、１９．６、２０．５、２１．０、２１．５、２３．２、２４．０、２４．７、２５．０、２５．４、２６．０、２６．４、２７．５、２８．０、及び２８．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項２２に記載の結晶形態。
【請求項２４】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化１２】
2019512542.tif 000054
２１．５、２２．２、２３．１、２３．９、２４．１、２４．６、２５．２、及び２６．０の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２５】
１３．４、１６．３、１８．５、２１．５、２２．２、２３．１、２３．６、２３．９、２４．１、２４．６、２５．２、２６．０、２６．９、及び２８．９の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項２４に記載の結晶形態。
【請求項２６】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化１３】
2019512542.tif 000055
６．６、１２．３、１３．６、１６．０、１９．２、１９．６、２０．４、２１．０、２１．１、２２．３、２３．２、２４．０、２５．３、及び２６．０の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２７】
６．６、１２．３、１３．６、１６．０、１７．７、１８．１、１９．２、１９．６、２０．４、２１．０、２１．１、２２．３、２３．２、２４．０、２４．６、２５．０、２５．３、２６．０、２６．３、及び２７．４の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項２６に記載の結晶形態。
【請求項２８】
化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態であって、
【化１４】
2019512542.tif 000056
１３．２、２０．３、２２．７、２１．４、２１．９、２３．６、２４．０、２４．４、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項２９】
９．４、１１．２、１３．２、１８．６、２０．３、２１．４、２１．７、２１．９、２２．７、２３．２、２３．６、２４．０、２４．４、２５．６、２６．８、及び２８．５の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項２８に記載の結晶形態。
【請求項３０】
化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態であって、
【化１５】
2019512542.tif 000057
５．０、５．８、１１．９、１２．３、１２．６、１６．１、１６．８、及び１７．０の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３１】
５．０、５．８、１０．５、１１．９、１２．３、１２．６、１３．２、１６．１、１６．８、１７．０、及び１９．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３０に記載の結晶形態。
【請求項３２】
化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態であって、
【化１６】
2019512542.tif 000058
７．４、１２．４、１３．１、１５．６、１６．３、１７．７、及び１９．８の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３３】
７．４、１２．４、１３．１、１３．４、１４．４、１５．６、１６．３、１７．７、１９．５、及び１９．８の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３２に記載の結晶形態。
【請求項３４】
化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態であって、
【化１７】
2019512542.tif 000059
５．０、７．３、１３．４、１７．３、２１．３、２２．５、２２．９、及び２４．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３５】
５．０、７．３、１２．２、１３．２、１３．４、１５．０、１６．２、１７．３、１８．６、２０．１、２１．３、２２．５、２２．９、２３．３、２４．４、及び２４．７の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３４に記載の結晶形態。
【請求項３６】
化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態であって、
【化１８】
2019512542.tif 000060
３．８、４．３、８．１、１９．８、２０．７、２２．３、２４．９、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３７】
３．８、４．３、７．０、８．１、１８．２、１８．３、１９．１、１９．８、２０．３、２０．７、２１．１、２２．３、２２．８、２３．２、２３．５、２４．０、２４．６、２４．９、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３６に記載の結晶形態。
【請求項３８】
化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態であって、
【化１９】
2019512542.tif 000061
５．４、９．８、１０．８、１８．８、１９．７、２１．１、２１．８、及び２２．３の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項３９】
５．４、９．８、１０．８、１１．８、１４．４、１５．１、１５．６、１７．２、１７．７、１８．８、１９．０、１９．７、２１．１、２１．５、２１．８、及び２２．３の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項３８に記載の結晶形態。
【請求項４０】
化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態であって、
【化２０】
2019512542.tif 000062
５．４、１０．８、１１．０、１４．５、１７．３、１８．７、１９．６、２１．０、２１．４、及び２２．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項４１】
５．４、９．７、１０．８、１１．０、１４．５、１５．０、１６．０、１７．３、１７．７、１８．７、１９．６、２１．０、２１．４、２２．１、及び２４．０の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項４０に記載の結晶形態。
【請求項４２】
化合物Ｉの安息香酸塩の結晶形態であって、
【化２１】
2019512542.tif 000063
５．１、１０．２、１３．２、１４．０、２０．４、２１．９、及び２５．３の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項４３】
５．１、１０．２、１１．９、１３．２、１３．８、１４．０、１６．０、１６．７、２０．４、２１．９、２３．１、２３．５、２４．５、及び２５．３の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
【請求項４４】
化合物Ｉのコハク酸塩の結晶形態であって、
【化２２】
2019512542.tif 000064
４．２、５．１、６．６、９．９、１４．１、１８．０、及び２４．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、結晶形態。
【請求項４５】
４．２、５．１、６．６、８．０、９．９、１０．３、１３．１、１４．１、１４．６、１７．６、１８．０、１８．５、１９．０、１９．９、２０．８、２２．２、２２．４、２３．４、及び２４．１の２シータ（°２θ）値に、ＸＲＰＤパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項４４に記載の結晶形態。
【請求項４６】
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の結晶形態を含む、組成物。
【請求項４７】
化合物１を含む医薬組成物を作製するプロセスであって、
【化２３】
2019512542.tif 000065
請求項１〜４５のいずれか１項に記載の結晶形態を溶解させる工程を含む、プロセス。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
本出願は、２０１６年３月１１日出願の米国仮特許出願第６２／３０７，０９５号の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
酸化的リン酸化を介して、ミトコンドリアは、栄養素及び酸素を、ほとんどの好気性生物におけるエネルギーの化学運搬体であるアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）に転化する。ミトコンドリアの電子伝達系（ＥＴＣ）は、ＡＴＰの主要な供給源であり、また活性酸素種（ＲＯＳ）の供給源でもある。ミトコンドリア機能障害は、ＡＴＰ産生を低下させ、結果として、細胞を維持するのにエネルギーが不十分となる。そのような機能障害は、過剰なＲＯＳ生成をもたらし、急増する細胞傷害、及び最終的に細胞のアポトーシスをもたらす。ミトコンドリア機能障害は、様々な重篤な衰弱性疾患の根源にあると考えられる主要な要素である。
【０００３】
コエンザイムＱ及びビタミンＥなどの天然の抗酸化剤は、ミトコンドリア機能障害に関連するＲＯＳレベルの上昇により誘導される傷害から細胞を多少保護することが示されている。しかしながら、抗酸化剤又は酸素スカベンジャーは、ＲＯＳを不健康なレベルまで減らすことも示されており、またミトコンドリアの不均衡を是正するのに十分な濃度でＥＴＣに達することができない。従って、ＥＴＣを選択的に標的化し、有効な酸化的リン酸化を回復させ、さらにそれによってミトコンドリア疾患及び機能障害に対処できる新規な化合物に対する要求がある。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、化合物Ｉの塩を特徴とする：
【化１】
2019512542.tif 000002
化合物Ｉは、過剰なＲＯＳ生成により生じる酸化的傷害から器官を保護するのを助け、さらに正常なＡＴＰ産生を回復させるのを助けることにより、ミトコンドリア疾患プロセスに影響を及ぼすことが示されている。
【０００５】
化合物Ｉの塩の結晶形態を用いて、物性（例えば、結晶化度、吸湿性、融点、又は水和）、薬剤学的特性（例えば、溶解度／溶解速度、安定性、又は適合性）、並びに結晶化特性（例えば、純度、収率、又は形態）を含むがそれらに限定されない、その化合物の物理化学的特性を調節／改善することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００６】
【図１】化合物Ｉの塩酸塩のＸＲＰＤパターン
【図２】化合物Ｉの酒石酸塩のＸＲＰＤパターン
【図３】化合物Ｉのメシル酸塩のＸＲＰＤパターン
【図４】化合物Ｉのリンゴ酸塩のＸＲＰＤパターン
【図５】化合物Ｉのトシル酸塩のＸＲＰＤパターン
【図６】化合物Ｉのフマル酸塩のＸＲＰＤパターン
【図７】コレステリル硫酸塩パターン１（メタノール）のＸＲＰＤパターン
【図８】コレステリル硫酸塩パターン２（アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図９】化合物Ｉのトシル酸塩パターン１（アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図１０】化合物Ｉのトシル酸塩パターン２（２−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図１１】化合物Ｉのメシル酸塩パターン１（ジクロロメタン）のＸＲＰＤパターン
【図１２】化合物Ｉのメシル酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図１３】化合物Ｉのシュウ酸塩パターン１（２−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図１４】化合物Ｉのシュウ酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図１５】化合物Ｉのエシル酸塩パターン１（２−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図１６】化合物Ｉのエシル酸塩パターン２（アニソール）のＸＲＰＤパターン
【図１７】化合物Ｉのフマル酸塩パターン１（２−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図１８】化合物Ｉのフマル酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図１９】化合物Ｉのフマル酸塩パターン３（２−プロパノール／水（再調製））のＸＲＰＤパターン
【図２０】化合物Ｉのフマル酸塩パターン４（２−プロパノール／水（スケールアップ））のＸＲＰＤパターン
【図２１】化合物Ｉのフマル酸塩パターン５（水中にスラリー化後のパターン４）のＸＲＰＤパターン
【図２２】化合物Ｉのフマル酸塩パターン６（再調製中アセトニトリル）のＸＲＰＤパターン
【図２３】化合物Ｉのフマル酸塩パターン７（再調製中１−ブタノール）のＸＲＰＤパターン
【図２４】化合物Ｉのフマル酸塩パターン８（再調製中１−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図２５】化合物Ｉの安息香酸塩パターン１（２−プロパノール）のＸＲＰＤパターン
【図２６】化合物Ｉのコハク酸塩パターン１（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））のＸＲＰＤパターン
【図２７】原子ラベルを表示したＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２の不斉単位の図。全ての非水素原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図２８】原子ラベルを表示したＭＴＰ−１３１親分子の図。全ての非水素原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図２９】原子ラベルを表示したＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２の不斉単位のＯＲＴＥＰ図。全ての非水素原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図３０】原子ラベルを表示したＭＴＰ−１３１親分子のＯＲＴＥＰ図。全ての非水素原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図３１】親ＭＴＰ−１３１、パターン２分子の近接する水素原子間で対立する水素結合を表す。全ての非水素原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される（対称コード：（ｉ）＋ｘ、＋ｙ、−１＋ｚ）。
【図３２】完全体の分子を含むＭＴＰ−１３１、パターン２の単位胞のａ軸の図。全ての原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図３３】完全体の分子を含むＭＴＰ−１３１、パターン２の単位胞のａ軸の図。全ての原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図３４】完全体の分子を含むＭＴＰ−１３１、パターン２の単位胞のｃ軸の図。全ての原子は５０％の確率水準での熱振動楕円体で示される。
【図３５】ＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２のシミュレーションされたＸＲＰＤ  ２θ  ディフラクトグラム
【図３６】ＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２のＸＲＰＤ  ２θ  ディフラクトグラムと、ＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２のシミュレーションされたＸＲＰＤ  ２θ  ディフラクトグラムとの比較
【発明を実施するための形態】
【０００７】
ある実施形態では、本発明は、化合物（Ｉ）の結晶塩、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬製剤を提供する。ある実施形態では、医薬製剤は、本明細書に記載の状態又は疾患を治療又は予防するのに使用するためのものであってよい。
【０００８】
ある実施形態では、結晶塩の多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）により特徴づけられる。θは、度（°）で測定した回折角を表す。ある実施形態では、ＸＲＰＤで用いられる回折計は、回折角θの２倍として回折角を測定する。従って、ある実施形態では、本明細書に記載の回折パターンは、角度２θに対して測定したＸ線強度を称する。
【０００９】
ある実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶塩は溶媒和されていない（例えば、結晶格子は、溶媒の分子を含まない）。ある別の実施形態では、化合物（Ｉ）の結晶塩は溶媒和されている。一部の例では、溶媒は水である。
【００１０】
１つの態様では、本発明は、図１〜２６のいずれか１つに示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。
【００１１】
別の態様では、本発明は、表１〜２０のいずれか１つに示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。
【００１２】
表１〜２０、並びに図１〜２６における各ピークの相対強度、並びに２θ値は、ある条件下で変化又はシフトしうるが、結晶形態は同じである。当業者は、所定の結晶形態が、表１〜２０並びに図１〜２６の１つに記載されているものと同じ結晶形態であるか否かを、それらのＸＲＰＤデータを比較することにより容易に特定することができるはずである。
【００１３】
別の態様では、本発明は、表１１〜１８のいずれか１つに示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。
【００１４】
別の態様では、本発明は、表５、６、９及び１０のいずれか１つに示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。
【００１５】
別の態様では、本発明は、表１、２、３、４、７、８、１９及び２０のいずれか１つに示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。
【００１６】
さらに別の態様では、本発明は、図３に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００１７】
別の態様では、本発明は、６．０、１０．４、１１．０、１２．０、１４．９、１９．３、２０．４、及び２１．４の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００１８】
別の態様では、本発明は、６．０、１０．４、１１．０、１２．０、１４．９、１５．７、１８．８、１９．３、２０．４、２０．８、２１．２、２１．４、２１．６、２２．０、２２．５、２２．９、２５．９、及び２６．４の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００１９】
さらに別の態様では、本発明は、図１１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２０】
さらに別の態様では、本発明は、表５に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２１】
別の態様では、本発明は、３．２、４．３、６．０、１２．８、１７．５、１８．９、２０．６、２１．４、及び２２．７の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００２２】
別の態様では、３．２、４．３、６．０、１２．０、１２．４、１２．８、１４．６、１５．８、１５．９、１７．５、１８．４、１８．９、１９．４、１９．８、２０．１、２０．６、２１．４、２２．７、２３．２、２３．８、２４．８、２５．４、及び２６．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００２３】
さらに別の態様では、本発明は、図１２に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、表６に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、表５に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのメシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２６】
別の態様では、本発明は、１１．６、１２．２、１３．４、１５．４、１７．０、２０．２、２２．４、２２．７、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００２７】
別の態様では、本発明は、６．３、１１．６、１２．２、１３．４、１４．７、１５．４、１６．１、１７．０、１８．９、２０．２、２２．４、２２．７、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、図９に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００２９】
さらに別の態様では、本発明は、表３に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３０】
別の態様では、本発明は、６．５、１２．０、１３．０、１３．３、１５．７、１７．３、１９．４、２０．５、及び２３．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００３１】
別の態様では、本発明は、６．５、１１．６、１１．８、１２．０、１３．０、１３．３、１５．０、１５．７、１５．９、１７．３、１９．４、１９．６、２０．５、２２．４、２２．８、２３．１、及び２３．７の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００３２】
さらに別の態様では、本発明は、図１０に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３３】
さらに別の態様では、本発明は、表４に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのトシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３４】
さらに別の態様では、本発明は、図６に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３５】
別の態様では、本発明は、３．６、１２．０、１６．０、２１．２、２３．０、２３．３、２４．７、２４．９、及び２５．７ｆの２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００３６】
別の態様では、本発明は、３．６、７．２、１１．１、１２．０、１３．２、１６．０、１７．９、１８．３、１９．０、１９．４、２１．２、２３．０、２３．３、２４．７、２４．９、２５．７、２６．１、及び２８．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００３７】
さらに別の態様では、本発明は、図１７に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３８】
さらに別の態様では、本発明は、表１１に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００３９】
別の態様では、本発明は、４．２、１１．３、１１．７、１２．４、１４．８、１７．０、１７．２、２０．７、２２．６、２３．３、２３．６、２４．１、２４．５、及び２５．０の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４０】
別の態様では、本発明は、４．２、５．３、１０．３、１１．３、１１．７、１２．０、１２．４、１２．７、１３．０、１３．３、１４．８、１５．５、１５．８、１６．１、１７．０、１７．２、１８．１、２０．７、２１．２、２２．０、２２．３、２２．６、２３．３、２３．６、２４．１、２４．５、２５．０、２５．６、２６．０、及び２８．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４１】
さらに別の態様では、本発明は、図１８に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００４２】
さらに別の態様では、本発明は、表１２に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００４３】
別の態様では、本発明は、４．６、１１．２、１４．６、１９．９、２０．５、２４．２、２４．６、及び２５．２の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４４】
別の態様では、本発明は、４．６、１１．２、１４．６、１９．３、１９．９、２０．３、２０．５、２２．８、２３．１、２３．３、２３．６、２４．２、２４．３、２４．６、２５．２、２５．６、２６．５、及び２７．３の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４５】
さらに別の態様では、本発明は、図１９に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００４６】
さらに別の態様では、本発明は、表１３に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００４７】
別の態様では、本発明は、１１．４、１４．０、１９．６、１９．８、２２．９、２３．２、２４．３、及び２４．５の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４８】
別の態様では、本発明は、１１．４、１３．３、１４．０、１６．０、１６．２、１９．６、１９．８、２１．６、２２．４、２２．９、２３．２、２３．６、２４．３、２４．５、２５．６、及び２６．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００４９】
さらに別の態様では、本発明は、図２０に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５０】
さらに別の態様では、本発明は、表１４に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５１】
別の態様では、本発明は、１２．３、２１．０、２３．２、２４．０、２４．７、２５．０、２５．４、２６．０、２６．４、及び２７．５の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００５２】
別の態様では、本発明は、６．６、１２．０、１２．３、１３．１、１３．６、１６．１、１９．６、２０．５、２１．０、２１．５、２３．２、２４．０、２４．７、２５．０、２５．４、２６．０、２６．４、２７．５、２８．０、及び２８．７の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００５３】
さらに別の態様では、本発明は、図２１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５４】
さらに別の態様では、本発明は、表１５に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５５】
別の態様では、本発明は、２１．５、２２．２、２３．１、２３．９、２４．１、２４．６、２５．２、及び２６．０の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００５６】
別の態様では、本発明は、１３．４、１６．３、１８．５、２１．５、２２．２、２３．１、２３．６、２３．９、２４．１、２４．６、２５．２、２６．０、２６．９、及び２８．９の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００５７】
さらに別の態様では、本発明は、図２２に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５８】
さらに別の態様では、本発明は、表１６に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００５９】
別の態様では、本発明は、６．６、１２．３、１３．６、１６．０、１９．２、１９．６、２０．４、２１．０、２１．１、２２．３、２３．２、２４．０、２５．３、及び２６．０の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６０】
別の態様では、本発明は、６．６、１２．３、１３．６、１６．０、１７．７、１８．１、１９．２、１９．６、２０．４、２１．０、２１．１、２２．３、２３．２、２４．０、２４．６、２５．０、２５．３、２６．０、２６．３、及び２７．４の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６１】
さらに別の態様では、本発明は、図２３に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００６２】
さらに別の態様では、本発明は、表１７に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００６３】
別の態様では、本発明は、１３．２、２０．３、２２．７、２１．４、２１．９、２３．６、２４．０、２４．４、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６４】
別の態様では、本発明は、９．４、１１．２、１３．２、１８．６、２０．３、２１．４、２１．７、２１．９、２２．７、２３．２、２３．６、２４．０、２４．４、２５．６、２６．８、及び２８．５の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６５】
さらに別の態様では、本発明は、図２４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００６６】
さらに別の態様では、本発明は、表１８に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのフマル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００６７】
別の態様では、本発明は、５．０、５．８、１１．９、１２．３、１２．６、１６．１、１６．８、及び１７．０の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６８】
別の態様では、本発明は、５．０、５．８、１０．５、１１．９、１２．３、１２．６、１３．２、１６．１、１６．８、１７．０、及び１９．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００６９】
さらに別の態様では、本発明は、図７に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００７０】
さらに別の態様では、本発明は、表１に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶化形態を特徴とする
【００７１】
別の態様では、本発明は、７．４、１２．４、１３．１、１５．６、１６．３、１７．７、及び１９．８の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００７２】
別の態様では、本発明は、７．４、１２．４、１３．１、１３．４、１４．４、１５．６、１６．３、１７．７、１９．５、及び１９．８の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００７３】
さらに別の態様では、本発明は、図８に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００７４】
さらに別の態様では、本発明は、表２に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコレステリル硫酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００７５】
別の態様では、本発明は、５．０、７．３、１３．４、１７．３、２１．３、２２．５、２２．９、及び２４．７の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００７６】
別の態様では、本発明は、５．０、７．３、１２．２、１３．２、１３．４、１５．０、１６．２、１７．３、１８．６、２０．１、２１．３、２２．５、２２．９、２３．３、２４．４、及び２４．７の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００７７】
さらに別の態様では、本発明は、図１３に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００７８】
さらに別の態様では、本発明は、表７に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００７９】
別の態様では、本発明は、３．８、４．３、８．１、１９．８、２０．７、２２．３、２４．９、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８０】
別の態様では、本発明は、３．８、４．３、７．０、８．１、１８．２、１８．３、１９．１、１９．８、２０．３、２０．７、２１．１、２２．３、２２．８、２３．２、２３．５、２４．０、２４．６、２４．９、及び２５．６の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８１】
さらに別の態様では、本発明は、図１４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００８２】
さらに別の態様では、本発明は、表８に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのシュウ酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００８３】
別の態様では、本発明は、５．４、９．８、１０．８、１８．８、１９．７、２１．１、２１．８、及び２２．３の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８４】
別の態様では、本発明は、５．４、９．８、１０．８、１１．８、１４．４、１５．１、１５．６、１７．２、１７．７、１８．８、１９．０、１９．７、２１．１、２１．５、２１．８、及び２２．３の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８５】
さらに別の態様では、本発明は、図１５に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００８６】
さらに別の態様では、本発明は、表９に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００８７】
別の態様では、本発明は、５．４、１０．８、１１．０、１４．５、１７．３、１８．７、１９．６、２１．０、２１．４、及び２２．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８８】
別の態様では、本発明は、５．４、９．７、１０．８、１１．０、１４．５、１５．０、１６．０、１７．３、１７．７、１８．７、１９．６、２１．０、２１．４、２２．１、及び２４．０の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００８９】
さらに別の態様では、本発明は、図１６に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９０】
さらに別の態様では、本発明は、表１０に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのエシル酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９１】
別の態様では、本発明は、５．１、１０．２、１３．２、１４．０、２０．４、２１．９及び２５．３．の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの安息香酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００９２】
別の態様では、本発明は、５．１、１０．２、１１．９、１３．２、１３．８、１４．０、１６．０、１６．７、２０．４、２１．９、２３．１、２３．５、２４．５、及び２５．３の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの安息香酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００９３】
さらに別の態様では、本発明は、図２５に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの安息香酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９４】
さらに別の態様では、本発明は、表１９に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの安息香酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９５】
別の態様では、本発明は、４．２、５．１、６．６、９．９、１４．１、１８．０、及び２４．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコハク酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００９６】
別の態様では、本発明は、４．２、５．１、６．６、８．０、９．９、１０．３、１３．１、１４．１、１４．６、１７．６、１８．０、１８．５、１９．０、１９．９、２０．８、２２．２、２２．４、２３．４、及び２４．１の２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコハク酸塩の結晶形態を特徴とする。
【００９７】
さらに別の態様では、本発明は、図２６に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコハク酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９８】
さらに別の態様では、本発明は、表２０に示される２シータ（°２θ）値に、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのコハク酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【００９９】
さらに別の態様では、本発明は、図１に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの塩酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【０１００】
さらに別の態様では、本発明は、図２に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの酒石酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【０１０１】
さらに別の態様では、本発明は、図４に示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉのリンゴ酸塩の結晶化形態を特徴とする。
【０１０２】
本明細書で用いられる用語「実質的に純粋」は、９０％又はそれを超えて純粋である結晶多形体を称し、対応する非晶質化合物又はその結晶塩の別の多形体を含む、１０％未満の任意の他の化合物を含みうることを意味する。好ましくは、結晶多形体は、９５％超純粋であり、又は９８％超純粋である。
【０１０３】
１つの実施形態において、本発明は、実質的に純粋である、図１〜２６のいずれか１つに示される粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。例えば、結晶形態は、少なくとも９０％純粋であり、好ましくは少なくとも９５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９８％純粋でありうる。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、実質的に純粋である、表１〜２０のいずれか１つに示される２シータ（°２θ）値に粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにおける特徴的ピークを有する、化合物Ｉの結晶形態を特徴とする。例えば、結晶形態は、少なくとも９０％純粋であり、好ましくは少なくとも９５％純粋であり、より好ましくは少なくとも９８％純粋でありうる。
【０１０５】
結晶塩を作製する方法
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶塩を調製する方法であって、ａ）第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基混合物を提供する工程；ｂ）前記遊離塩基混合物を、酸及び任意選択で第２の有機溶媒を含む試薬溶液と、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で接触させる工程；及びｃ）前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物から、式（Ｉ）の化合物の塩を結晶化させる工程を含む、方法に関する。
【０１０６】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶塩の調製方法であって、ａ）第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の第１の塩混合物を提供する工程；ｂ）前記第１の塩混合物を、酸及び任意選択で第２の有機溶媒を含む試薬溶液と、式（Ｉ）の化合物の第２の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で接触させる工程；及びｃ）前記式（Ｉ）の化合物の第２の塩を含む混合物から式（Ｉ）の化合物の第２の塩を結晶化させる工程を含む、方法に関する。
【０１０７】
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の構造を有する化合物の結晶塩の調製方法であって、ａ）第１の有機溶媒中の保護形態の式（Ｉ）の化合物を含む第１の混合物を提供する工程；ｂ）前記第１の混合物を、酸及び任意選択で第２の有機溶媒を含む試薬溶液と、前記保護形態の式（Ｉ）の化合物を脱保護しさらに式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で接触させる工程；及びｃ）前記式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物から式（Ｉ）の化合物の塩を結晶化させる工程を含む、方法に関する。
【０１０８】
ある実施形態では、工程ｂ）で形成される式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物は、溶液である。ある実施形態では、工程ｂ）で形成される混合物は、スラリー又は懸濁液である。
【０１０９】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物は溶液であり、前記混合物から塩を結晶化させる工程は、その溶液を過飽和にして式（Ｉ）の化合物の塩を溶液から析出させることを含む。
【０１１０】
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を過飽和にすることは、ヘプタン、ヘキサン、エタノール、又は有機溶媒と混和性の別の極性又は非極性の液体などの、逆溶媒（anti-solvent）をゆっくり添加すること、（溶液をシーディングする又はしないで）その溶液を冷却すること、その溶液の体積を減らすこと、又はそれらの任意の組合せを含む。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩を含む混合物を過飽和にすることは、逆溶媒を添加し、その溶液を周囲温度又はそれより低い温度まで冷却し、さらに、例えば溶液から溶媒を蒸発させることにより、溶液の体積を減らすことを含む。ある実施形態では、溶液を冷却することは、受動的（その溶液を周囲温度で放置する）であっても、又は能動的（例えば、その溶液を氷浴中又は冷凍庫で冷却する）であってもよい。
【０１１１】
ある実施形態では、調製法は、例えば、結晶を濾過することにより、結晶から流体をデカントすることにより、又は任意の他の適した分離技術により、塩の結晶を単離する工程をさらに含む。さらなる実施形態において、調製法は、結晶を洗浄する工程をさらに含む。
【０１１２】
ある実施形態では、調製法は、結晶化を誘導する工程を含む。その方法は、例えば減圧下で、結晶を乾燥する工程も含んでいてよい。ある実施形態では、沈殿又は結晶化を誘導する工程は、核形成が種結晶の存在下又は周囲（晶析装置の壁、撹拌インペラー、音波破砕等）との相互作用の存在下で生じる、二次核形成を含む。
【０１１３】
ある実施形態では、第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基混合物はスラリーである。ある実施形態では、第１の有機溶媒中の式（Ｉ）の化合物の遊離塩基混合物は溶液である。
【０１１４】
ある実施形態では、第１の有機溶媒、及び第２の有機溶媒（存在する場合）は、アセトン、アニソール、メタノール、１−ブタノール、２−ブタノン、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、シクロペンチルメチルエステル（ＣＰＭＥ）、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ）、１−プロパノール、２−プロパノール（ＩＰＡ）、水、ジクロロメタン、アニソール、アセトニトリル、エチレングリコール、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ｔ−ＢＭＥ）、ＤＭＳＯ、エチレングリコール、トルエン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ヘプタン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ヘプタン、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、２−メチルＴＨＦ、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、１−プロパノール、エタノール、酢酸エチル、ヘキサン、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、メチルエチルケトン、１，４−ジオキサン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、又はそれらの任意の組合せを含む。
【０１１５】
ある実施形態では、第１の有機溶媒と、第２の有機溶媒（存在する場合）とは同じである。別の実施形態では、第１の有機溶媒と、第２の有機溶媒（存在する場合）とは異なる。
【０１１６】
ある実施形態では、結晶を洗浄する工程は、逆溶媒、アセトニトリル、エタノール、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、又はそれらの組合せから選択される液体で洗浄することを含む。本明細書で用いられる「逆溶媒」は、それに対して塩結晶が不溶性である、最小限に溶解性である、又は部分的に溶解性である溶媒を意味する。実際に、その中に塩結晶が溶解されている溶液に、逆溶媒を添加すると、その溶液中の塩結晶の溶解度が低下し、それによって塩の析出（沈殿）を促進させる。ある実施形態では、逆溶媒と有機溶媒との組合せを用いて結晶を洗浄する。ある実施形態では、逆溶媒は水であるが、他の実施形態では、それはヘキサン又はペンタンなどのアルカン溶媒、或いはベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの芳香族炭化水素溶媒である。ある実施形態では、逆溶媒はエタノールである。
【０１１７】
ある実施形態では、結晶を洗浄する工程は、上記の溶媒又は１つ以上の溶媒の混合物を用いて、式（Ｉ）の結晶化合物を洗浄することを含む。ある実施形態では、溶媒又は溶媒の混合物は、洗浄前に冷却される。
【０１１８】
医薬組成物
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の結晶化合物又は塩と、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
【０１１９】
例示的な薬学的に許容可能な賦形剤がここに示され、例えば、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン、及び／又は緩衝剤などが挙げられる。用量（投薬量）は、患者の症状、年齢及び体重、処置又は予防されるべき疾患の性質及び重篤度、投与経路、並びに薬物の形態に依存して変化しうるが、一般に、０．０１〜３０００ｍｇの化合物の１日用量が成人患者に推奨され、これは、単回投与で又は分割投与で投与してよい。単一投与剤型を調製するために担体材料と組み合わせる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。
【０１２０】
所定の患者において治療有効性に関して最も有効な結果を生じるであろう正確な投与時期及び／又は組成物の量は、特定の化合物の活性、薬物動力学、及びバイオアベイラビリティー、患者の生理学的状態（年齢、性別、疾患のタイプ及びステージ、全身健康状態、所定の用量に対する応答性、及び投薬のタイプを含む）、投与経路などに依存するであろう。しかしながら、上記のガイドラインを、処置を微調整する（例えば、最適な投与時期及び／又は投与量を決定する）ための基準として用いることができ、そのような微調整は、対象を監視して用量及び／又はタイミングを調整することからなるルーチン実験しか必要としない、
【０１２１】
ある実施形態では、組成物が投与される個体はヒト又は非ヒト哺乳動物などの哺乳動物である。ヒトなどの動物に投与される場合、組成物又は化合物は、好ましくは、例えば、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物として投与される。薬学的に許容可能な担体は、当業者で周知であり、例えば、水又は緩衝生理食塩水などの水溶液、或いはグリコール、グリセロール、オリーブ油などの油、又は注射可能な有機エステルなどの、他の溶媒又はビヒクルが挙げられる。好ましい実施形態において、そのような医薬組成物がヒトへの投与用である場合、特に、侵襲的投与経路（すなわち、上皮バリアを介した輸送又は拡散を回避する、注射又は移植などの経路）のためである場合、水溶液は、無菌で、かつ発熱物質を含まないか又は実質的に発熱物質を含まないものである。賦形剤は、例えば、薬剤の遅延放出を行う、又は１以上の細胞、組織もしくは器官を選択的に標的化するように選択されうる。医薬組成物は、投与単位形態、例えば、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、液剤、シロップ、坐薬、注射剤などでありうる。組成物はまた、経皮送達システム、例えば、皮膚パッチ中に存在してもよい。組成物はまた、眼の粘膜投与又は角膜上皮の透過による点眼薬などの、局所投与に好適な液剤中に存在してもよい。
【０１２２】
薬学的に許容可能な担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化する、その溶解性を高める、又はその吸収を高める作用をする生理学的に許容可能な物質を含みうる。そのような生理学的に許容可能な物質として、例えば、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物；アスコルビン酸もしくはグルタチオンなどの抗酸化剤；キレート剤；低分子量タンパク質；又は他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理学的に許容可能な物質を含む、薬学的に許容可能な担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。その製剤又は医薬組成物は、自己乳化型薬物送達システム又は自己マイクロエマルジョン化薬物送達システムであってよい。医薬組成物（製剤）はまた、例えば本発明の化合物をその中に組み込むことができる、リポソーム又は他のポリマーマトリクスであってもよい。例えばリン脂質又は他の脂質を含むリポソームは、作製及び投与が比較的簡単である非毒性の生理学的に許容可能でかつ代謝可能な担体である。
【０１２３】
本明細書において用語「薬学的に許容可能な」は、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、又は他の問題もしくは合併症を起こすことなくヒト及び動物の組織と接触させて用いるのに適し、妥当な利益／リスク比に見合う、健全な医学的判断の範囲内にある化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を称するのに用いられる。
【０１２４】
本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、例えば液体又は固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又は封入剤など、薬学的に許容可能な材料、組成物、又はビヒクルを意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合性があり、かつ患者にとって有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体として役割を果たすことができる材料の一部の例として：（１）ラクトース、グルコース、及びスクロースなどの糖類；（２）コーンスターチ、ジャガイモデンプンなどのデンプン；（３）セルロース、並びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースなどのその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）ココアバター及び座薬用ろうなどの賦形剤；（９）ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油などの油類；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール、及びポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチル及びラウリル酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張生理食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；及び（２１）医薬製剤中に用いられる他の非毒性の適合性物質が挙げられる。ある実施態様では、本発明の医薬組成物は非発熱性であり、すなわち、患者に投与されたときに著しい温度上昇を誘導しない。
【０１２５】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、化合物の比較的に非毒性の、無機及び有機酸付加塩を称する。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、或いは、遊離塩基形態の精製化合物を、適した有機又は無機酸と別個に反応させ、こうして形成された塩を単離することによっても調製することができる。代表的な塩として、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリルスルホン酸塩、及びアミノ酸塩等が挙げられる。結晶塩の調製は、下記の実施例に詳述されている（例えば、Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19を参照）。
【０１２６】
他の例では、本発明の方法で有用な化合物は、１つ以上の酸性官能基を含んでよく、従って薬学的に許容可能な塩基と一緒に薬学的に許容可能な塩を形成することができる。これらの例において、用語「薬学的に許容可能な塩」とは、化合物の比較的非毒性の無機及び有機の塩基付加塩を称する。これらの塩も同様に、化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ  ｓｉｔｕで調製することができ、或いは、遊離酸形態の精製化合物を、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、又は重炭酸塩などの適した塩基と、アンモニアと、或いは薬学的に許容可能な有機の第一級、第二級、又は第三級アミンと、別個に反応させることによっても調製することができる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩として、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩等が挙げられる。他の代表的な塩として、銅及び鉄塩が挙げられる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとして、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等が挙げられる（例えば上記のBerge et al.を参照）。
【０１２７】
医薬組成物（製剤）は、例えば、経口（例えば、水溶液もしくは非水溶液又は懸濁液におけるような水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するペースト）；口腔粘膜を通しての吸収（例えば、舌下又は頬）；経肛門、経直腸又は経膣（例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして）；非経口（例えば、滅菌溶液又は懸濁液として、筋肉内、静脈内、皮下又は髄腔内を含む）；経鼻；腹腔内；皮下；経皮（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；並びに、局所（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレーとして、又は点眼薬として）を含む、多くの投与経路のいずれの投与経路で対象に投与してもよい。化合物はまた、吸入用に製剤化されてもよい。ある実施形態では、化合物は、滅菌水に単に溶解又は懸濁されうる。適切な投与経路及びこれに好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、同第５，７６３，４９３号、同第５，７３１，０００号、同第５，５４１，２３１号、同第５，４２７，７９８号、同第５，３５８，９７０号及び同第４，１７２，８９６号、並びにそれらの中で引用されている特許において見ることができる。
【０１２８】
製剤は、単位剤形で好都合に提供してよく、薬学の分野において周知のいずれの方法によって調製してもよい。担体材料と組み合わせて単一剤形を作製することができる活性成分の量は、処置される宿主及び具体的な投与形態に応じて変動する。担体材料と組み合わせて単一剤形を作製することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、この量は、１００パーセントのうち、約１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。
【０１２９】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物などの活性化合物を、担体、及び任意選択的に１以上の副成分と、混合する工程を含む。一般的に、製剤は、本発明の化合物を、液体担体、もしくは微細な固体担体、又はその両方と、均一かつ丁寧に混合し、その後、必要に応じて生成物を成形して調製される。
【０１３０】
経口投与に好適な本発明の製剤は、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸薬、錠剤、トローチ剤（風味付けされた基剤、通常、スクロース及びアカシアもしくはトラガカント）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、或いは水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液として、或いは水中油型又は油中水型の液体エマルジョンとして、或いはエリキシル又はシロップとして、或いは香錠として（不活性基材、例えば、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアを使用する）、及び／又は洗口液としてなどであってよく、各々が、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する。組成物又は化合物は、ボーラス、舐剤又はペーストとして投与してもよい。
【０１３１】
経口投与のための固体剤形（カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）を調製するために、活性成分を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１以上の薬学的に許容可能な担体、及び／又は以下のいずれか：（１）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結着剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアなど；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなど；（８）吸着剤、例えば、カオリン及びベントナイトクレイ；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾及び非修飾シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤；と混合する。カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は緩衝剤も含みうる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールを使用した軟質及び硬質ゼラチンカプセルにおいて、充填剤として用いてもよい。
【０１３２】
錠剤は、任意選択的に１以上の副成分との圧縮又は成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン、微結晶性セルロース、又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性剤又は分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形することによって作製することができる。
【０１３３】
医薬組成物の錠剤、並びに糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセル及びゼラチンカプセルを含む）、丸薬、及び顆粒などの他の固体剤形は、任意選択的に、割線を入れてよく、或いは、腸溶性コーティング並びに医薬製剤分野において周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを用いて調製してもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルを付与するように様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はマイクロスフェアを使用して、活性成分の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してもよい。それらは、例えば、細菌捕捉フィルタを通した濾過によって、或いは、使用直前に滅菌水又は他の滅菌注射可能媒体中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌してよい。これらの組成物はまた、任意選択的に不透明化剤を含有してよく、また、活性成分（複数可）のみを又はそれを優先的に、任意選択的に徐放様式で、消化管のある特定の部分において放出するものであってよい。使用可能な埋め込み組成物の例として、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。活性成分はまた、適切な場合には上記賦形剤の１以上を用いて、マイクロカプセル形態にしてもよい。
【０１３４】
経口投与に有用な液体剤形として、薬学的に許容可能なエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁液、シロップ及びエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒などの当分野において一般的に使用されている不活性希釈剤、シクロデキストリン及びその誘導体、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類（特に、綿実、落花生、コーン、胚芽、オリーブ、ヒマシ及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物などを含有していてよい。
【０１３５】
不活性希釈剤の他に、本発明の組成物は、例えば、湿潤剤、滑沢剤、乳化及び懸濁剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム）などのアジュバント、或いは甘味料、香味料、着色剤、香料、保存剤、又は抗酸化剤も含んでいてよい。
【０１３６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、ならびにそれらの混合物などを含有していてよい。
【０１３７】
直腸、経膣、又は尿道投与のための医薬組成物の製剤は、坐薬として提供してよく、該坐薬は、１以上の活性化合物を、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス又はサリチル酸塩を含む１以上の好適な非刺激性賦形剤又は担体と混合することによって調製することができ、室温で固体であるが体温では液体であり、従って、直腸又は膣腔において融解して活性化合物を放出する。
【０１３８】
口腔への投与のための医薬組成物の製剤は、洗口剤、又は経口スプレー、又は口腔用軟膏として提供してよい。
【０１３９】
代替的又は付加的に、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ又は他の管腔内デバイスを介して送達するために製剤化してよい。そのようなデバイスを介した送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸への送達に特に有用となりうる。
【０１４０】
経膣投与に好適である製剤は、適切であると当分野において知られている担体を含有する、ペッサリー、タンポン、持続放出用膣リング（例えば、ポリマー膣リング）、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレー製剤も含む。
【０１４１】
局所又は経皮投与のための剤形は、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチ及び吸入剤を含む。活性化合物を、滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、及び必要とされ得る任意の保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合してよい。
【０１４２】
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、活性化合物に加えて、例えば、動物及び植物油脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はそれらの混合物などの、賦形剤を含有していてよい。
【０１４３】
粉末及びスプレーは、活性化合物に加えて、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はそれらの物質の混合物などの、賦形剤を含有していてよい。スプレーは、例えば、クロロフルオロ炭化水素及び揮発性の非置換炭化水素（例えば、ブタン及びプロパン）などの、通常の噴射剤をさらに含有していてよい。
【０１４４】
本明細書に記載の化合物は、代替的にはエアロゾルで投与することもできる。これは、本組成物を含有する水性エアロゾル、リポソーム製剤、又は固形粒子を調製することにより達成される。非水性（例えばフルオロカーボン噴射剤）の懸濁液も用いることができる。化合物の分解を引き起こしかねないせん断力への薬剤の暴露が抑えられるため、音波ネブライザーが好ましい。
【０１４５】
通常、水性エアロゾルは、従来の薬学的に許容可能な担体及び安定剤と一緒に薬剤の水溶液又は懸濁液を調合することによって作製される。担体及び安定剤は、特定の組成物の要求によって変動するが、典型的には、非イオン性界面活性剤（ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）、ソルビタンエステル、レシチン、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ））、ポリエチレングリコールなどの薬学的に許容可能な共溶媒、血清アルブミンなどの無害のタンパク質、オレイン酸、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩類、糖類、又は糖アルコールを含む。エアロゾルは一般に等張液から調製される。
【０１４６】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するという付加的な利点を有する。このような剤形は、適した媒体に薬剤を溶解又は分散させることにより作製することができる。吸収促進剤を用いて、皮膚を横切る化合物の流れを増加させることもできる。そのような流れの速度は、速度制御メンブレンを設けるか、あるいは、ポリマーマトリックス又はゲル中に化合物を分散させることにより、制御することができる。
【０１４７】
眼科製剤、眼軟膏剤、粉末、液剤などもまた、この発明の範囲内にあると企図される。例示的な眼科製剤は、米国特許出願公開第２００５／００８００５６号、及び同第２００５／００５９７４４号、同第２００５／００３１６９７号及び同第２００５／００４０７４号、ならびに米国特許第６，５８３，１２４号に記載されており、これらの内容は参照により本明細書に組み込まれる。所望により、液体眼科製剤は、涙液、房水もしくは硝子体液に類似する特性を有し、又はそれら流体と相溶性である。好ましい投与経路は局所投与（例えば、点眼薬などの局所投与、又は埋込物を介した投与）である。
【０１４８】
本明細書で用いられる用語「非経口投与」及び「非経口投与される」は、通常は注射による、経腸投与及び局所投与以外の投与形態を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、鞘内、嚢内、眼窩内、心腔内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硝子体内、及び胸骨内注射及び注入が挙げられるが、それらに限定されない。非経口投与に好適な医薬組成物は、１以上の活性化合物を、１以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液又は非水溶液、分散液、懸濁液又はエマルジョン、或いは、使用直前に滅菌注射可能溶液又は分散液に再構成されうる滅菌粉末と組み合わせて含み、それらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、又は懸濁剤もしくは増粘剤を含有していてよい。
【０１４９】
本明細書で用いられる用語「全身投与」、「全身投与する」、「末梢投与」、及び「末梢投与する」とは、例えば皮下投与など、患者の全身に入り、代謝及び他の同様のプロセスを受けるように、リガンド、薬物、又は他の物質を、中枢神経系に直接投与する以外の方法で投与することを意味する。
【０１５０】
本発明の医薬組成物で用いられうる適した水性及び非水性の担体の例として、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適した流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を用いたり、分散液の場合には必要な粒径を維持したり、また界面活性剤を用いるなどして、維持することができる。
【０１５１】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などのアジュバントも含んでいてよい。微生物の活動の防止は、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、メタクレゾール、安息香酸等の多様な抗菌剤及び抗カビ剤を含めることで確実にすることができる。また、糖類、塩化ナトリウム等の等張剤を組成物中に含めることが望ましい場合もある。加えて、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの、吸収を遅らせる物質を含めることにより、注射可能な投与剤型の持続性吸収をもたらすことができる。
【０１５２】
ある場合には、薬物の効果を延長するために、皮下、硝子体内又は筋肉内注射からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が乏しい結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成されうる。薬物の吸収の速度は、その溶解の速度に依存し、それはさらに、結晶サイズ及び結晶形態に依存しうる。或いは、非経口投与される薬物形態の遅延吸収は、油ビヒクルに薬物を溶解又は懸濁させることによって達成される。
【０１５３】
注射可能なデポー形態は、例えば、ポリラクチド−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって作製される。薬物対ポリマー比、及び用いられる具体的なポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソーム又はマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。
【０１５４】
薬剤の製剤は、経口的に、非経口的に、局所的に、又は直腸に投与されうる。これらはもちろん、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、これらは、錠剤又はカプセル形態で、注射、吸入、眼用ローション、軟膏、座薬、注入によって投与されたり；ローション又は軟膏によって局所投与されたり；座薬によって直腸投与されたりする。経口投与が好ましい。
【０１５５】
本発明の方法における使用のために、活性化合物は、それ自体で、又は、例えば、約０．１〜約９９．５％（より好ましくは、約０．５〜約９０％）の活性成分を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含有する医薬組成物として与えることができる。
【０１５６】
導入の方法はまた、再充填可能な又は生分解性デバイスによって提供してもよい。タンパク質性の（proteinacious）バイオ医薬品を含めた薬物の制御送達のための種々の遅延放出ポリマーデバイスが近年開発されてインビボで試験されている。生分解性及び非分解性の両方のポリマーを含めた種々の生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）を、特定の標的部位における化合物の除放のための埋込物を形成するのに使用することができる。
【０１５７】
これらの化合物は、経口投与、例えばスプレーなどによる経鼻投与、直腸、膣内、非経口、嚢内、及び粉末、軟膏又は滴剤などによる局所投与、頬及び舌下投与を含む、任意の適切な投与経路で、治療のためにヒト及び他の動物に投与されうる。
【０１５８】
選択される投与経路に関係なく、適した水和形態で用いてもよい化合物及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容可能な剤形に製剤化される。
【０１５９】
医薬組成物中の活性成分の実際の用量レベルは、患者にとって毒性となることなく、特定の患者、組成物、及び投与方法に関して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変動しうる。
【０１６０】
選択される用量レベルは、用いられる特定の化合物もしくは化合物の組合せ、又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物（複数可）の代謝又は排泄速度、処置の継続期間、用いられる特定の化合物（複数可）と併用される他の薬物、化合物及び／又は材料、処置されている患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康状態及び以前の病歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む、様々な因子に依存する。一般的に、本発明の組成物は、非経口投与の場合、他の物質の中でも、本明細書に記載の化合物を約０．１〜１０％ｗ／ｖ含有する水溶液で提供されうる。典型的な用量範囲は、１回の単回投与又は２〜４回の分割投与で、一日当たり体重１キログラム当たり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇである。各分割投与は、同じ又は異なる本発明の化合物を含んでいてよい。
【０１６１】
当該分野における通常の技能を有する医師又は獣医は、所要の医薬組成物の治療有効量を容易に決定及び処方することができる。例えば、医師又は獣医は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物又は化合物の投薬を開始し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることができる。対象の治療方法に関して、化合物の「治療有効量」は、所望の投薬計画の一部として（哺乳動物、好ましくはヒトに）投与したときに、例えばいずれかの医学的処置に適用される妥当な利益／リスク比で、治療されるべき疾患又は状態あるいは美容目的のための臨床上許容可能な基準に従って、症状を軽減する、状態を改善する、又は疾患状態の発症を遅らせる、製剤中の化合物の量を意味する。有効量に影響する他の因子として、限定されないが、患者の状態の重篤度、処置される疾患、化合物の安定性、ならびに、望ましい場合は本発明の化合物と共に投与される別のタイプの治療剤を挙げることができる。薬剤を複数回投与することによって、より多くの総投与量を送達させることができる。有効性及び用量を決定するための方法は、当業者に公知である（Isselbacher et al. (1996) Harrison’s Principles of Internal Medicine 13 ed., 1814-1882、参照により本明細書に組み込まれる）。
【０１６２】
一般的に、本発明の組成物及び方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生じるのに有用な最低用量である化合物の量である。かかる有効用量は、通常、上記の因子に依存するであろう。
【０１６３】
望ましい場合は、活性化合物の有効な１日用量は、任意選択的に単位剤形において、その日を通して適切な間隔で別々に投与される１、２、３、４、５、６又はそれより多くのサブ用量として投与してよい。本発明のある特定の実施形態では、活性化合物は、１日に２又は３回投与されうる。好ましい実施形態では、活性化合物は、１日１回投与される。
【０１６４】
この処置を受ける患者は、霊長類、好ましくはヒト、及び例えば、一般的に、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳動物、並びに鳥類及び愛玩動物を含めた、必要とするあらゆる動物である。
【０１６５】
ある実施形態では、本発明の化合物は、単独で用いても、或いは別のタイプの治療剤と一緒に投与してもよい。本明細書で用いられる用語「共同投与」は、２以上の異なる治療化合物の投与において、先に投与された治療化合物が体内で依然として有効でありながら、第２化合物が投与されるようなあらゆる投与形態を称する（例えば、２つの化合物が患者において同時に有効であり、２つの化合物の相乗効果を含んでいてよい）。例えば、異なる治療化合物を、同時又は逐次的のいずれかで、同じ製剤において又は別々の製剤においてのいずれかで投与してよい。ある実施形態では、異なる治療化合物が、互いの投与の１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、又は１週間以内に投与されうる。従って、かかる処置を受ける個体は、異なる治療化合物の組み合わせ効果からの利益を享受することができる。
【０１６６】
本発明は、本発明の組成物及び方法における、本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用を含む。ある実施形態では、本発明の企図される塩として、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明の企図される塩として、Ｌ−アルギニン、ベネタミン（benenthamine）、ベンザチン、ベタイン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リチウム、Ｌ−リシン、マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン、ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン、及び亜鉛塩が挙げられるが、これらに限定されない。ある実施形態では、本発明の企図される塩として、Ｎａ、Ｃａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｆｅ、又は他の金属の塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６７】
薬学的に許容可能な酸付加塩は、例えば、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、シクロペンチルメチルエーテルなどの様々な溶媒和物としても存在することができる。このような溶媒和物の混合物も調製することができる。このような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒由来のもの、調製もしくは結晶化の溶媒に特有のもの、又はこのような溶媒に付随的なものであってよい。
【０１６８】
湿潤剤、乳化剤及び滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなど、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び香料、保存剤、及び抗酸化剤も組成物中に存在してよい。
【０１６９】
薬学的に許容可能な抗酸化剤の例として：（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、及びアルファ−トコフェロールなど；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、及びリン酸などが挙げられる。
【０１７０】
これまで本発明を一般的に記載しているが、本発明のある態様及び実施形態の単なる例示の目的のために含まれ、本発明を限定することを意図していない、下記の実施例を参照することによって本発明をより容易に理解できるであろう。
【実施例】
【０１７１】
材料及び方法
Ｘ線回折
本明細書で用いられるＸＲＰＤデータは、３〜３５°２θの間でサンプルを走査するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  ＰｒｏＸ線回折計を用いて収集することができる。支持体としてカプトン又はマイラーポリマーフィルムを有する９６穴プレートに材料を載せた。次いで、透過モードで動作するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌＸ’ＰｅｒｔＰｒｏＸ線回折計のプレートホルダーにサンプルを装填し、以下の実験条件を用いて分析した：
生データ元：                    ＸＲＤ測定（＊ＸＲＤＭＬ）
スキャン軸：                    ゴニオ
開始位置［°２θ］：            ３．００６６
終了位置［°２θ］：            ３４．９８６６
ステップサイズ［°２θ］：      ０．０１３０
スキャンステップ時間［秒］：    １８．８７００
スキャンタイプ：                連続
ＰＳＤモード：                  スキャン法
ＰＳＤ長［°２θ］：            ３．３５
オフセット［°２θ］：          ０．００００
発散スリットタイプ：            固定
発散スリットサイズ［°］：      １．００００
試料長［ｍｍ］：                １０．００
測定温度［℃］：                ２５．００
陽極材料：                      Ｃｕ
Ｋα１［Å］：                  １．５４０６０
Ｋα２［Å］：                  １．５４４４３
Ｋβ［Å］：                    １．３９２２５
ＫＡ２／ＫＡ１比：              ０．５００００
発生装置設定：                  ４０ｍＡ、４０ｋＶ
回折計タイプ：                  ００００００００１１１５４１７３
回折計ナンバー：                ０
ゴニオメーター半径［ｍｍ］：    ２４０．００
焦点−発散スリット距離［ｍｍ］：９１．００
入射ビームモノクロメーター：    なし
回転：                          なし
【０１７２】
偏光顕微鏡（ＰＬＭ）
複屈折性の存在を、Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像取込みソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ  Ｉｍａｇｅｓ  Ｐｌｕｓ  ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５０偏光顕微鏡を使用して決定した。画像取込み前に、材料をシリコーン油中に分散させた。全ての画像を、他に明記しない限り、２０倍の対物レンズを使用して記録した。
【０１７３】
熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＴＡ）
およそ５ｍｇの材料を、蓋のないアルミニウムの受け皿に正確に秤量し、Ｓｅｉｋｏ  ＴＧＡ６２００熱重量／示差熱同時分析装置（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、サンプルを２０℃から３００℃まで１０℃／分の速度で加熱し、その間のサンプル重量の変化を任意の示差熱事象とともに記録した（ＤＴＡ）。窒素をパージガスとして３００ｃｍ３／分の流量で使用した。
【０１７４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
およそ５ｍｇの材料をアルミニウムのＤＳＣの受け皿に秤量し、穴を開けたアルミニウムの蓋で密閉せずに封印した。次いで、サンプルの受け皿を（冷却器を備えた）Ｓｅｉｋｏ  ＤＣＳ６２００に装填し、２０℃で保持した。安定した熱流反応が得られると、サンプル及び参照物質を約１９０℃まで、１０℃／分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニタリングした。窒素をパージガスとして５０ｃｍ３／分の流量で使用した。
【０１７５】
カールフィッシャー電量滴定（ＫＦ）
およそ１０〜１５ｍｇの固体材料を正確にガラスの計量ボートに秤量した。次いで、固体をＭｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ  Ｃ３０  Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｔｉｔｒａｔｏｒの滴定セルに手動で導入した。固体の添加後に計量ボートを秤量し直し、添加した固体の重量を計器に入力した。サンプルがセル内で完全に溶解すると、滴定を開始した。水分含量を計器により百分率（％）で自動的に算出し、データを印字した。
【０１７６】
１Ｈ核磁気共鳴分光法（１Ｈ  ＮＭＲ）
１Ｈ−ＮＭＲ分光実験をＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ５００（周波数：５００ＭＨｚ）で行った。実験をＤ２Ｏで行い、各サンプルを約１０ｍｇ濃度に調製した。
【０１７７】
動的水蒸気吸脱着測定（ＤＶＳ）
およそ１０ｍｇのサンプルをメッシュの水蒸気収着天秤皿に載せ、Ｓｕｒｆａｃｅ    Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ社のＤＶＳ−１水蒸気収着天秤に装填した。安定した重量が得られるまで（９９．５％でステップ完了）、各ステップにサンプルを維持しながら、１０％増分で４０〜９０％相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルをサンプルに施した。収着サイクルの完了後、０％ＲＨまで下がる同じ手法を使用してサンプルを乾燥させ、さらにその後、４０％ＲＨに戻る第２の吸着サイクルを用いた。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。その後、残留固体でＸＲＰＤ分析を実施した。
【０１７８】
重量蒸気吸着（ＧＶＳ）
およそ１０〜２０ｍｇのサンプルをメッシュの蒸気吸着天秤皿に入れ、Ｈｉｄｅｎ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ社のＩＧＡＳｏｒｐ  Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｓｏｒｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅr天秤に装填した。安定した重量が達成されるまで（９８％でステップ完了）、各ステップにサンプルを維持しながら、１０％増分で５〜９０％相対湿度（ＲＨ）の勾配プロファイルをサンプルに施した。収着サイクルの完了後、０％ＲＨまで下がる同じ手法を使用してサンプルを乾燥させ、さらに、最終的に４０％ＲＨに戻した。収着／脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。その後、残留固体でＸＲＰＤ分析を実施した。
【０１７９】
高速液体クロマトグラフィ−紫外線検出（ＨＰＬＣ−ＵＶ）
カラム：Ａｅｒｉｓ  Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃ１８ ３．６ Ｐｍ ２５０ｘ４．６ｍｍカラム
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（Ｈ２Ｏ中）
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡ（アセトニトリル中）
希釈剤：Ｈ２Ｏ：アセトニトリル（９０：１０ｖ／ｖ）
流速：１．０ｍＬ／分
ランタイム：３６分
カラム温度：４０℃
オートサンプラー温度：５℃
注入量：３０μＬ
検出：２２０ｎｍ
サンプル濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ
勾配プログラム：
2019512542.tif 000003
【０１８０】
イオンクロマトグラフィ（ＩＣ）
カラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１４Ａ−５Ｐｍ、３ｘ１５０ｍｍ
ガードカラム：Ｄｉｏｎｅｘ  ＩｏｎＰａｃ  ＡＧ１４Ａ−５Ｐｍ、３ｘ３０ｍｍ
移動相：８ｍＭ  Ｎａ２ＣＯ３／１ｍＭ  ＮａＨＣＯ３
希釈剤：精製水
流速：０．５ｍＬ／分
ランタイム：１５分
検出器サプレッション：５０ｍＡ、水（必要に応じて再生剤）
カラム温度：３０℃
注入量：２５μＬ（サンプル量は必要に応じて調整される）
サンプル濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ（水中）
【０１８１】
安定性試験
およそ３０ｍｇのトシル酸塩及びフマル酸塩に、下記の条件下で７日間の安定性試験を行った：
・４０℃／７５％ＲＨ
・８０℃
・周囲温度及び光
記載の条件下に７日間おいた後、得られた固体材料についてＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ分析を行った。
【０１８２】
塩不均化試験
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について塩不均化試験を行った：
・およそ３０ｍｇの塩を３００μＬの脱イオン水中にスラリー化した。
・２０℃で３０分間スラリーを撹拌し、次いで、放置して一晩撹拌する前に、ｐＨを測定した。
・２０℃で２０時間スラリーを撹拌した後、ｐＨを再測定した。
・固体材料を遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。
【０１８３】
安定性試験
およそ３０ｍｇのトシル酸塩及びフマル酸塩に、下記の条件下で７日間の安定性試験を行った：
・４０℃／７５％ＲＨ
・８０℃
・周囲温度及び光
記載の条件下に７日間おいた後、得られた固体材料についてＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ分析を行った。
【０１８４】
水和試験
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について水和試験を行った：
・およそ１５〜４０ｍｇの塩を２００〜５００μＬのＩＰＡ／水中にスラリー化し、流動スラリーが達成されるまで１００μＬのアリコートに溶媒を添加した。
・ウィルソン式を用いて決定した３つの異なる水分活性（ａｗ）を用いた：０．３６８（０．２％水）、０．６０８（７．３％水）及び０．９１１（６７．９％水）。使用前に３Ａモレキュラーシーブ上でＩＰＡを乾燥した。
・２０℃で２５時間スラリーを撹拌し、次いで固体材料を遠心分離により単離し、さらにＸＲＰＤにより分析した。
2019512542.tif 000004
【０１８５】
熱力学的溶解度試験
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について３つの異なるｐＨ値で熱力学的溶解度試験を行った：
・およそ３０ｍｇの塩を適切な緩衝溶液中にスラリー化し、流動スラリーが達成されるまで１００μＬのアリコートに溶媒を添加した。
・３つの異なる緩衝液を調製した：ｐＨ１．２、ｐＨ４．５及びｐＨ６．８。
・２０℃で撹拌し、次いでｐＨをチェックし、必要に応じてそれを調整した。
・２０℃で１．５時間撹拌し、次いで、必要に応じてさらに固体を添加してスラリーを作製した。ｐＨを再度チェックし、必要に応じてそれを調整した。
・２０℃で２２時間撹拌し、次いでｐＨをチェックし、所定の値に再調整し、合計２４時間２０℃で反応を撹拌するようにさらに２時間そのままにした。
・遠心分離により固体材料を単離し、さらにＸＲＰＤにより分析した。
・濃度に関してＨＰＬＣにより溶液を分析した。
【０１８６】
ｐＨ１．２緩衝調製物：
２５ｍＬの０．２Ｍ塩化カリウム溶液及び４２．５０ｍＬの０．２Ｍ塩酸溶液を、脱イオン水を用いて１００ｍＬまで希釈した。塩化カリウム又は塩酸溶液のいずれかを用い、要求に応じてｐＨを調整した。
【０１８７】
ｐＨ４．５緩衝調製物：
２５ｍＬの０．２Ｍフタル酸水素カリウム溶液及び２．５０ｍＬの０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、脱イオン水を用いて１００ｍＬまで希釈した。フタル酸水素カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかを用い、要求に応じてｐＨを調整した。
【０１８８】
ｐＨ６．８緩衝調製物：
２５ｍＬの０．２Ｍ第一リン酸カリウム溶液及び１１．２０ｍＬの０．２Ｍ水酸化ナトリウム溶液を、脱イオン水を用いて１００ｍＬまで希釈した。第一リン酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかを用い、要求に応じてｐＨを調整した。
【０１８９】
実施例１．一次塩スクリーニング
一次塩スクリーニングのために６つの溶媒系：メタノール、２−プロパノール、アセトン：水（９０：１０  ｖ／ｖ）、ジクロロメタン、アニソール、及びアセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０  ｖ／ｖ）を選択した。受取材料の計算した（及び測定した）ｐＫａ値に基づき、受取酢酸塩を用いる６つのブランク実験と並行して行われる塩の一次スクリーニングのために２４の対イオン（表Ｂ）を選択した。
2019512542.tif 000005
【０１９０】
適切な溶媒中の３当量超の対イオンを用い、窒素下のグローブバックにおいて３５ｍｇスケールで一次塩スクリーニングを実施した。バイアルの内容物に３０〜５℃の温度サイクルを施した。あらゆる固体を単離し、ＸＲＰＤで分析した。
・窒素下のグローブバックにおいておよそ３５ｍｇの受取材料を各バイアルに秤量した。非晶質材料又は対イオンが単離される場合、材料をバイアルに戻して、適切な溶媒の添加によって固体を再溶解した。次いで、さらなる温度サイクルを用い、その後に逆溶媒の添加及び要求に応じて蒸発を行った。存在する場合、固体を遠心によって単離し、ＸＲＰＤにより分析した。ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＴＡにより結晶材料をさらに分析し、また４０℃／７５％ＲＨで７２時間安定性試験を行ない、安定性試験後にＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ分析を行った。
2019512542.tif 000006
【０１９１】
実施例２．結晶形態の調製の一般的手順
ＭＴＰ−１３１を、窒素下のグローブバック内でバイアルに入れ、２０℃で適切な溶媒中にスラリー化した。材料を含むバイアルに対イオンの溶液を滴下した（均一性は溶媒に依存した）。スラリーを２７±７℃で撹拌して溶解させた。一部の場合には、溶解を達成するために水などの共溶媒を付加的に添加した。溶液に４０℃と０℃との間の温度サイクルを施した。ブフナー漏斗を用いた濾過によって材料を単離し、適切な溶媒で洗浄し、次いで、特徴づけの前に周囲温度で５８時間真空下において乾燥した。材料の一部を４０℃で約４８時間さらに乾燥し、次いでＴＧ／ＤＴＡにより分析した。
【０１９２】
実施例３．小スケールトシル酸塩合成
・溶解を達成するための共溶媒としての水と共にＩＰＡを用いてトシル酸塩（５００ｍｇスケール）を調製した。
・このように調製された結晶トシル酸塩形態の、相対強度を含む粉末Ｘ線回折パターン及びＸＲＰＤピークを図９及び表３にそれぞれ示す。
【０１９３】
実施例４．更なる小スケールフマル酸塩合成
・フマル酸塩を３５ｍｇスケールで調製した。
・表Ｄに示すように異なる割合のフマル酸を用いた。
・実験のために、生成固体材料を遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。
2019512542.tif 000007
【０１９４】
２０℃で２．５時間撹拌後、分離が生じた場合には有機溶媒をさらに添加して（反応５及び７）、水の添加によりスラリーを完全に溶解させた。一晩の温度サイクルの後、反応４〜６及び８から固体材料が単離された。反応１〜４及び５からパターン３が単離され、反応６及び８からは新規なパターンが単離された。反応７に追加のＩＰＡを添加しさらに一晩温度サイクルを施した後、別の新規なパターンに相当する固体材料が単離された。
【０１９５】
実施例５．フマル酸塩パターン３の調製
・溶解を達成するための共溶媒としての水と共にＩＰＡを用いてフマル酸塩（５００ｍｇスケール）を調製した。
・周囲温度で１時間撹拌後、材料は析出して濃いスラリーをもたらしたため混合は不良であった。溶媒組成物がＩＰＡ：水（〜４：１）になるまでＩＰＡのアリコートを添加した。
・周囲温度（約２３℃）で１７時間撹拌し、次いでブフナー漏斗を用いた濾過によって材料を単離し、ＩＰＡで洗浄し、次いで、特徴づけの前に周囲温度で２２．５時間真空下において乾燥した。
【０１９６】
実施例６．トシル酸塩
トシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・トシル酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、メタノールからのサンプルのＰＬＭ分析では明確に規定される形態は観察されなかった。アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０  ｖ／ｖ）からのサンプルのＰＬＭ分析では板状及びロッド状の両方が観察され、また全てのサンプルが複屈折性であった。
・パターン１は水和形態の可能性があり、恐らく水の喪失により開始から約９０℃までのＴＧＡで約１．７％の損失を有した。その後、分解の開始前に０．３％（９０〜２００℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン１は、最初の重量損失に関連して、約７０．５℃でＤＴＡにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約２０３．８℃（約２１４．８℃にピーク）で観察された。
・トシル酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、ＩＰＡからのサンプルのＰＬＭ分析で複屈折性及び針様の形態が観察された。
・パターン２も水和形態の可能性があり、恐らく水の喪失により開始から約８０℃までのＴＧＡで約１．２％の損失を有した。その後、分解の開始前に０．１％（８０〜１９０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン２は、開始約２１７．１℃（約２２６．８℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（メタノールから）は安定性試験後に結晶化度が向上したが、パターン２（ＩＰＡから）はパターン１に変化したことを示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、パターン１（メタノールから）は８０．６％の純度を有するが、パターン１（ＩＰＡから）は９８．９％の純度を有することを示した。
【０１９７】
実施例７．メシル酸塩
メシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・メシル酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、メタノール、ＩＰＡ、ＤＣＭ又はアニソールからのサンプルにおいて明確に規定される形態は観察されなかった。粒子は非常に小さいことが観察された。
・パターン１は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約１１０℃までのＴＧＡで約３．８％の損失を有した。その後、分解の開始前に１．０％（１１０〜２２０℃）の更なる重量損失が続いた。この固体の性質に関する更なる確認が必要とされる。
・パターン１は、最初の溶媒損失に関連して、約８４．８℃でＤＴＡにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約１８６．４℃（約１９６．４℃にピーク）で観察された。
・パターン１の更なるＴＧ／ＤＴ分析を、ＩＰＡ及びＤＣＭから単離したサンプルで行った。ＩＰＡからのパターン１は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約１００℃までのＴＧＡで約１．３％の損失を有した。その後、分解の開始前に２．０％（１００〜２２０℃）の更なる重量損失が続いた。ＩＰＡからのパターン１は、これらの溶媒／水の損失に関連して、約７７．５℃及び約１６４．９℃でＤＴＡにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約１９１．１℃（約１９４．９℃にピーク）で観察された。
・ＤＣＭからのパターン１は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約１６０℃までのＴＧＡで約４．０％の損失を有した。その後、分解の開始前に１．０％（１６０〜２２０℃）の更なる重量損失が続いた。ＤＣＭからのパターン１は、溶媒損失に関連して、約１７８．０℃でＤＴＡにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約１８８．４℃（約１９６．１℃にピーク）で観察された。
・メシル酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、アセトン：水（９０：１０  ｖ／ｖ）からのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン２は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約１２０℃までのＴＧＡで約５．３％の損失を有した。その後、分解の開始前に２．１％（１２０〜１７５℃）の更なる重量損失が続いた。この固体の性質に関する更なる確認が必要とされる。
・パターン２は、約６２．１℃でＤＴＡにおける小さな吸熱事象、及び開始約１２９．２℃（約１３６．６℃にピーク）で更なる吸熱を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（メタノール及びＩＰＡから）並びにパターン２（アセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖから）の両方が、安定性試験後に結晶化度を損失し、異なるパターンに変化したことを示した。それぞれの場合に、幅広く不良な結晶性パターンが得られた。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、メタノールからのサンプルが９１．１％の純度を有し、ＩＰＡからのサンプルが９７．２％の純度を有し、またアセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖからのサンプルが９９．２％の純度を有することを示した。
【０１９８】
実施例８．シュウ酸塩
シュウ酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・シュウ酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であった。メタノールからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかったが、ＩＰＡからのサンプルでは針状の形態が観察された。
・パターン１は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約９０℃までのＴＧＡで約７．７％の損失を有し、その後、分解の開始前に６．６％（９０〜１６０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン１は、開始約５３．０℃（約６９．５℃にピーク）、開始約１３４．３℃（約１３７．６℃にピーク）、開始約１６８．０℃（約１７８．５℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・シュウ酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、アセトン：水（９０：１０  ｖ／ｖ）からのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン２は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約１４０℃までのＴＧＡで約７．０％の損失を有した。更なる重量損失はおそらく分解に関連するであろう。
・パターン２は、おそらく分解に関連すると思われる、開始約１８５．４℃（約２０３．５℃にピーク）でＤＴＡにおける幅広い吸熱事象を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（ＩＰＡから）並びにパターン２（アセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖから）の両方が、安定性試験後に全ての結晶化度を損失し、非晶質材料に変化したことを示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、ＩＰＡからのサンプルが９９．０％の純度を有し、またアセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖからのサンプルが９７．１％の純度を有することを示した。
【０１９９】
実施例９．エシル酸塩
エシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・エシル酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であった。ＩＰＡからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった；粒子は小さく、多少凝集が観察された。
・パターン１は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約９０℃までのＴＧＡで約３．０％の損失を有し、その後、分解の開始前に０．４％（９０〜２００℃）の更なる重量損失が続いた。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン１は、開始約７８．６℃（約８０．５℃にピーク）、及び開始約１５８．６℃（約１６９．７℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・エシル酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、ジクロロメタン又はアニソールから得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン２は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約９０℃までのＴＧＡで約３．４％の損失を有し、その後、分解の開始前に０．２％（９０〜１４５℃）及び０．６％（１４５〜２１０℃）の更なる重量損失が続いた。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン２は、開始約４３．０℃（約６１．６℃にピーク）でＤＴＡにおける幅広い吸熱事象、及びさらに、開始約１５４．３℃（約１６８．８℃及び１８１．８℃にピーク）で重なり合う吸熱事象を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（ＩＰＡから）並びにパターン２（アニソールから）の両方が、安定性試験後に新規なパターンに変化したことを示した。ＩＰＡからのサンプルはこの変化において結晶化度を損失したが、アニソールからのサンプルでは結晶化度が向上した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、ＩＰＡからのサンプルが９５．８％の純度を有し、またアニソールからのサンプルが９０．５％の純度を有することを示した。
【０２００】
実施例１０．フマル酸塩
フマル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・フマル酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であった。ＩＰＡからのサンプルではロッド様及び針様の両方の形態が観察された。
・パターン１は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約１００℃までのＴＧＡで約４．５％の損失を有した。その後、分解の開始前に２．０％（１００〜１６０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン１は、開始約１３２．６℃（約１４０．８℃にピーク）、及び開始約１８３．１℃（約１９８．５℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・フマル酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、アセトン：水（９０：１０  ｖ／ｖ）から得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン２は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約５０℃までのＴＧＡで約２．６％の損失を有した。その後、分解の開始前に５．１％（５０〜１５０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン２は、開始約１３７．３℃（約１４７．１℃にピーク）、及び開始約１８８．２℃（約２０７．８℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、安定性試験後に、パターン１（ＩＰＡから）は一部の結晶化度を損失したが、同じ形態を保持したことを示した。パターン２は安定性試験を行うのに十分な材料が残らなかった。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、ＩＰＡからのサンプルが９９．８％の純度を有することを示した。
【０２０１】
実施例１１．安息香酸塩
安息香酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・安息香酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、ＩＰＡからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン１は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約１３０℃までのＴＧＡで約５．８％の損失を有した。その後、分解の開始前に２．４％（１３０〜１８０℃）及び２．７％（１８０〜２４０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン１は、おそらく分解に関連する約２４５．５℃での吸熱事象まで、ＤＴＡにおける事象を示さなかった。
・パターン１は安定性試験を実施するのに十分な材料が残らなかった。
【０２０２】
実施例１２．コハク酸塩
コハク酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・コハク酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、アセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン１は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約１４５℃までのＴＧＡで約８．３％の損失を有した。その後、分解の開始前に７．９％（１４５〜２４０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン１は、約１４０．３℃での小さな発熱事象と共に、開始約６４．８℃（約７５．０℃にピーク）でＤＴＡにおける吸熱事象を示した。開始約１７８．６℃（約１９９．７℃にピーク）での更なる吸熱事象は、分解の開始に関連する。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（アセトン：水  ９０：１０  ｖ／ｖから）が、安定性試験後に結晶化度を損失し、非晶質になったことを示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、アセトン：水（９０：１０  ｖ／ｖ）からのサンプルが９８．０％の純度を有することを示した。
【０２０３】
実施例１３．コレステリル硫酸塩
コレステリル硫酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた：
・コレステリル硫酸塩パターン１は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、メタノールからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン１は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約２００℃までのＴＧＡで約２．９％の損失を有した。更なる重量損失は、分解の開始に関連する。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン１は、約１０５．１℃で小さな吸熱事象、及び開始約２０４．０℃（約２１５．３℃にピーク）で更なる吸熱事象を示した。
・コレステリル硫酸塩パターン２は、ＸＲＰＤ分析により結晶性であり、及びＰＬＭ分析により複屈折性であり、アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０  ｖ／ｖ）から得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン２は、溶媒和物／水和物の可能性があり、開始から約９０℃までのＴＧＡで約１．５％の損失を有し、その後、分解の開始前に８．１％（９０〜１５０℃）の更なる重量損失が続いた。
・パターン２は、開始約１０４．５℃（１１８．４℃にピーク）及び約２０５．１℃で、ＤＴＡにおける吸熱事象を示した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、パターン１（メタノールから）が、安定性試験後に結晶化度を損失したことを示し、ディフラクトグラムでは投入パターンの痕跡が見えるだけである。パターン２（アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０  ｖ／ｖ）から）は、安定性試験後に異なるパターンに変化した。
・４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後のサンプルのＨＰＬＣ分析は、希釈剤としてＤＭＳＯを用いた場合でさえ、サンプルの低い溶解性のせいでうまくいかなかった。
【０２０４】
実施例１４．トシル酸塩パターン１の調製
二次塩スクリーニングにおけるトシル酸塩の調製及び特徴付けの間に以下の観察及び結果が得られた：
・パターン２のパターン１への変化を助けるために水を添加して、二次塩スクリーニングにおける反応溶媒としてＩＰＡを用いた。
・水を用いてスラリーを溶解させた後、２５℃で２時間撹拌した後に大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのＸＲＰＤ分析は、それが望ましいパターン１の材料であることを示した。
・ＩＰＡで希釈し、さらに６４時間温度サイクルを施した後のその固体のサンプルのＸＲＰＤ分析は、それがまだ望ましいパターン１の材料であることを示した。
・単離及び周囲温度での５８時間の乾燥後、０．６４ｇの材料が得られた（３当量のトシル酸塩に基づき、８８％の収率）。
・乾燥した材料は、ＸＲＰＤ分析によりパターン１のままであることが観察され、ＰＬＭ分析によりわずかに複屈折性であり、ロッド様の形態を有していた。
・周囲温度での２４時間の乾燥後におけるＴＧ分析は、開始から約９０℃までで約１．１％の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での２４時間の乾燥後におけるＤＴＡは、約６０．４℃、及びおそらく材料の融解により約２３０．７℃で吸熱事象を示した。
・周囲温度での４２時間の乾燥後におけるＴＧ分析は、開始から約９０℃までで約１．４％の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった（注記：１モル当量の水は約１．５５質量％に相当する）。
・周囲温度での４２時間の乾燥後におけるＤＴＡは、約６６．８℃、及びおそらく材料の融解により開始約２２２．９℃（２３１．１℃にピーク）で吸熱事象を示した。
・周囲温度での５８時間の乾燥後におけるＴＧ分析は、開始から約９０℃までで約１．３％の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での５８時間の乾燥後におけるＤＴＡは、約６５．４℃、及びおそらく材料の融解により開始約２２４．８℃（２３０．２℃にピーク）で吸熱事象を示した。
・周囲温度での５８時間の乾燥及び４０℃での４８時間の乾燥の後におけるＴＧ分析は、開始から約９０℃までで約１．３％の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での５８時間の乾燥及び４０℃での４８時間の乾燥の後におけるＤＴＡは、約６４．７℃、及びおそらく材料の融解により開始約２２３．７℃（２３０．５℃にピーク）で吸熱事象を示した。
・ＤＳＣは、おそらく水の損失により開始約１０８．３℃（約１３８．６℃にピーク）で吸熱事象を示し、またおそらく材料の融解により開始約２２４．３℃（約２３２．６℃にピーク）で更なる吸熱事象を示した。
・受取材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、トシル酸塩と一致し、約３当量のトシル酸塩が存在することを示唆した。
・トシル酸塩のＤＶＳ分析は、２０〜９０％ＲＨの間で約１．３％の質量の変化を有し、それがわずかに吸湿性であることを示した。
・トシル酸塩のＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、ＤＶＳ実験後にそれがパターン１のままであることを示した。ＤＶＳ後の材料の外見は変化していなかった。
・トシル酸塩のＫＦ分析は、約２．１％（３つのサンプルの平均）の水分含量を与えた。
・ＨＰＬＣ分析により、トシル酸塩の純度は９９．８％であった。
【０２０５】
実施例１５フマル酸塩パターン３の調製
二次塩スクリーニングにおけるトシル酸塩パターン３の調製及び特徴付けの間に以下の観察及び結果が得られた：
・手順２を用いて、水でスラリーを溶解させ、さらに１４時間温度サイクルを施した後、大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのＸＲＰＤ分析は、それがほとんど非晶質であることを示した。
・水を用いて再結晶化し、パターン１の材料を用いてシーディングし、さらに１９時間温度サイクルを施した後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、それが不良な結晶性(poorly crystalline)のパターン３であることを示した。
・水／ＩＰＡを用いた再結晶化、及び周囲温度での約２４時間の撹拌の後のサンプルのＸＲＰＤ分析は、結晶性パターン３を示した。
・単離及び周囲温度での１９時間の乾燥後、０．３７ｇの材料が得られた（３当量のフマル酸塩に基づき、５９％の収率）。
・乾燥した材料は、おそらく乾燥の際の溶媒／水の損失のせいで、ＸＲＰＤ分析により単離された材料とは異なるパターンを有することが観察された。このパターンはパターン４と指定された。
・フマル酸塩は、ＰＬＭ分析により複屈折性であり、針様の形態を有していた。
・１９時間の乾燥後におけるＴＧ分析は、開始から約１００℃までで約５．２％の重量損失を示し、その後、分解の開始前に、１００〜１４０℃の間で約０．５％の重量損失、及び１４０−１６０℃の間で約２．６％の重量損失が続いた（注記：３モル当量の水は約５．７８質量％に相当する）。
・ＤＴＡは、約６３．８℃、及びおそらく水の損失により開始約１４７．３℃（１５１．２℃にピーク）で吸熱事象を示した。
・ＤＳＣは、開始約６４．７℃（約８１．３℃、９６．３℃、及び１１７．６℃にピーク）でいくつかの重なり合う吸熱を示した。開始約１４４．７℃（約１５３．４℃にピーク）で更なる吸熱が観察された。
・単離材料の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、フマル酸塩と一致し、約２．２当量のフマル酸塩が存在することを示唆した。ＩＰＡもそのスペクトル中に見えた。
・フマル酸塩のＤＶＳ分析は、２０〜９０％ＲＨの間で約１１．５％の質量の変化を有し、それが吸湿性であることを示した。
・フマル酸塩のＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、ＤＶＳ実験後にそれがパターン４のままであることを示したが、結晶化度の損失が観察された。ＤＶＳ後の材料の外見は変化していなかった。
・フマル酸塩のＫＦ分析は、約７．５％（３つのサンプルの平均）の水分含量を与えた。ＴＧＡは分解前に約８．３％の質量損失を示すため、この損失は、多少のＩＰＡも存在するが、おそらくほとんど水である。
・ＨＰＬＣ分析により、フマル酸塩の純度は９９．９％であった。
【０２０６】
手順３：
・手順３を用いて、水でスラリーを溶解させ、さらに周囲温度（約２３℃）で１時間撹拌した後、大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのＸＲＰＤ分析は、それが不良な結晶性のパターン３であることを示した。
・水／ＩＰＡを用いて再結晶化し、さらに周囲温度（約２３℃）で１７時間撹拌した後、サンプルのＸＲＰＤ分析は、それが結晶性パターン３であることを示した。
・単離及び周囲温度での２２．５時間の乾燥後、０．２６ｇの材料が得られた（３当量のフマル酸塩に基づき、４２％の収率）。
・乾燥した材料のＸＲＰＤ分析は、それがパターン４であることを示した。このバッチの材料を溶解度及び水和試験で用いた。
【０２０７】
実施例１６．安定性試験
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩に、４０℃／７５％ＲＨ、８０℃、並びに周囲温度及び光で７日間の安定性試験を施した。これらの安定性試験の間に以下の観察及び結果が得られた：
・トシル酸塩サンプルの安定性試験後のＸＲＰＤ分析は、安定性試験後に投入パターン１が変化していないことを示した。
・トシル酸塩サンプルの安定性試験後のＨＰＬＣ分析は、８０℃及び周囲光／温度での安定性試験後に純度のわずかな低下（＜０．５％）があったことを示した。４０℃／７５％  ＲＨでの安定性試験後に約１．３％の純度の低下が観察された。
・フマル酸塩サンプルの安定性試験後のＸＲＰＤ分析は、４０℃／７５％ＲＨ又は周囲条件下では有意な結晶化度の損失はなく、投入パターン４が低い温度では変化しなかったことを示した。８０℃では、結晶化度の損失が観察された。
・フマル酸塩サンプルの安定性試験後のＨＰＬＣ分析は、周囲光／温度での安定性試験後に純度のわずかな低下（＜０．５％）、及び４０℃／７５％ＲＨでの安定性試験後に約２．４％の純度の低下があったことを示した。しかしながら、８０℃での安定性試験後には、約１７％の純度の有意な低下が観察された。
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【０２０８】
実施例１７．塩不均化試験
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩に、周囲温度で塩不均化試験を施した。これらの不均化試験の間に以下の観察及び結果が得られた：
・脱イオン水中、２０℃で３０分間トシル酸塩を撹拌後、ｐＨ＝２．５８。２０℃で２０時間後、ｐＨを再測定し、２．５３であることが分かった。
・スラリー化後のトシル酸塩材料のＸＲＰＤ分析は、投入パターン１材料に変化はなかったことを示した。
・脱イオン水中、２０℃で３０分間フマル酸塩を撹拌後、ｐＨ＝３．５０。２０℃で２０時間後、ｐＨを再測定し、３．４８であることが分かった。
・スラリー化後のフマル酸塩材料のＸＲＰＤ分析は、投入パターン４材料が新規なパターン（パターン５と指定される）に変化したことを示し、さらなる水和物形成を示唆した。
【０２０９】
実施例１８．水和試験
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩を用い、周囲温度において、３つの異なる水分活性（ａｗ＝０．３６８、０．６０８及び０．９１１）でＩＰＡ中での水和試験を行った。これらの水和試験の間に以下の観察及び結果が得られた：
・調製したＩＰＡ／水混合物のそれぞれにおいてトシル酸塩を２０℃で２５時間撹拌後、単離固体のＸＲＰＤ分析は、水和試験後に投入パターン１が変化していないことを示した。
・調製したＩＰＡ／水混合物のそれぞれにおいてフマル酸塩を２０℃で２４時間撹拌後、単離固体のＸＲＰＤ分析は、水和試験後に投入パターン４が変化したことを示した。パターン３は低いａｗ値（ａｗ＝０．３６８及び０．６０８）で得られたが、パターン５はａｗ＝０．９１１で得られ、さらなる水和が生じたことを示唆した。その分析は湿った固体で行われたものであり、おそらく乾燥後にパターン３はパターン４に戻るであろう。
【０２１０】
実施例１９．熱力学的溶解度試験
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩を用い、周囲温度において、３つの異なるｐＨ値（ｐＨ＝１．２、４．５及び６．８）の緩衝液中で熱力学的溶解度試験を行った。これらの熱力学的溶解度試験の間に以下の観察及び結果が得られた：
・トシル酸塩のスラリーを作製し、２０℃で約１５分間撹拌後、ｐＨ値を確認し、それぞれ１．２１、４．２３及び６．５５であることが分かった。
・トシル酸塩スラリーをｐＨ４．５１及び６．８１に調整し、ｐＨ４．５の反応にさらにトシル酸塩を添加して飽和させた。
・各緩衝溶液中において２０℃で２２時間トシル酸塩を撹拌後、ｐＨ値を再度確認し、１．２２、４．４１及び６．５６であることが分かり、従って、最後のスラリーをｐＨ６．７６に調整した。
・各緩衝溶液中において２０℃で２４時間トシル酸塩を撹拌後、単離固体のＸＲＰＤ分析は、熱力学的溶解度試験後に投入パターン１が変化していないことを示した。溶液のＨＰＬＣ分析は、各ｐＨが約２５ｍｇ／ｍＬの濃度をもたらし（詳細は表１０を参照）、トシル酸塩の溶解度がｐＨによって比較的変化しなかったことを示した。
・フマル酸塩のスラリーを作製し、２０℃で約１５分間撹拌後、ｐＨ値を確認し、それぞれ３．３６、３．６３及び３．７３であることが分かった。
・フマル酸塩スラリーをｐＨ１．２６、４．５１及び６．８８に調整し、ｐＨ＝４．５及び６．８の反応にさらにフマル酸塩を添加して飽和させた。
・固体をさらに添加した反応のｐＨ値を再度チェックし、３．３６及び４．５０であることが分かり、従ってｐＨを４．４１及び６．７６に調整した。ｐＨ６．８緩衝溶液中に材料が全て溶解し、飽和させることができなかった。
・各緩衝溶液中において２０℃で２２時間フマル酸塩を撹拌後、ｐＨ値を再度確認し、１．４８、４．４５及び６．５６であることが分かり、従って最初のスラリーをｐＨ１．１７に調整した。
・各緩衝溶液中において２０℃で２４時間フマル酸塩を撹拌後、単離固体のＸＲＰＤ分析は、熱力学的溶解度試験によって投入パターン４が変化したことを示した。ｐＨ１．２緩衝溶液は、フマル酸のみの単離をもたらしたが、ｐＨ４．５緩衝溶液はパターン５の単離をもたらした。ｐＨ６．８反応からは固体は全く単離されなかった。
・溶液のＨＰＬＣ分析は、ｐＨ６．８で溶解度＞１７３ｍｇ／ｍＬであり、フマル酸塩の溶解度はｐＨが高くなるにつれ増加することを示した。
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【０２１１】
実施例２０．コレステリル硫酸塩パターン１（メタノール）−ＸＲＰＤピークリスト
【表１】
2019512542.tif 000010
【０２１２】
実施例２１．コレステリル硫酸塩パターン２（アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０ｖ／ｖ））−ＸＲＰＤピークリスト
【表２】
2019512542.tif 000011
【０２１３】
実施例２２．トシル酸塩パターン１（アセトニトリル：エチレングリコール（９０：１０ｖ／ｖ））ＸＲＰＤピークリスト
【表３】
2019512542.tif 000012
【０２１４】
実施例２３．トシル酸塩パターン２（２−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表４】
2019512542.tif 000013
【０２１５】
実施例２４．メシル酸塩パターン１（ジクロロメタン）：ＸＲＰＤピークリスト
【表５】
2019512542.tif 000014
【０２１６】
実施例２５．メシル酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））：ＸＲＰＤピークリスト
【表６】
2019512542.tif 000015
【０２１７】
実施例２６．シュウ酸塩パターン１（２−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表７】
2019512542.tif 000016
【０２１８】
実施例２７．シュウ酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））：ＸＲＰＤピークリスト
【表８】
2019512542.tif 000017
【０２１９】
実施例２８．エシル酸塩パターン１（２−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表９】
2019512542.tif 000018
【０２２０】
実施例２９．エシル酸塩パターン２（アニソール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１０】
2019512542.tif 000019
【０２２１】
実施例３０．フマル酸塩パターン１（２−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１１】
2019512542.tif 000020
【０２２２】
実施例３１．フマル酸塩パターン２（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））：ＸＲＰＤピークリスト
【表１２】
2019512542.tif 000021
【０２２３】
実施例３２．フマル酸塩パターン３（２−プロパノール／水（再調製））：ＸＲＰＤピークリスト
【表１３】
2019512542.tif 000022
【０２２４】
実施例３３．フマル酸塩パターン４（２−プロパノール／水（スケールアップ））：ＸＲＰＤピークリスト
【表１４】
2019512542.tif 000023
【０２２５】
実施例３４．フマル酸塩パターン５（水中にスラリー化後パターン４）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１５】
2019512542.tif 000024
【０２２６】
実施例３５．フマル酸塩パターン６（再調製中アセトニトリル）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１６】
2019512542.tif 000025
【０２２７】
実施例３６．フマル酸塩パターン７（再調製中１−ブタノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１７】
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【０２２８】
実施例３７．フマル酸塩パターン８（再調製中１−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１８】
2019512542.tif 000027
【０２２９】
実施例３８．安息香酸塩パターン１（２−プロパノール）：ＸＲＰＤピークリスト
【表１９】
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【０２３０】
実施例３９．コハク酸塩パターン１（アセトン：水（９０：１０ｖ／ｖ））：ＸＲＰＤピークリスト
【表２０】
2019512542.tif 000029
【０２３１】
実施例４０．トシル酸塩パターン２の調製
ＭＴＰ−１３１トシル酸塩（３５ｍｇ）を、２０ｍＬの透明ガラスバイアル中、最小量のメタノールに溶解させ、わずかな濁りに気づくまでｔＢＭＥ（約３００μＬ）を添加した。このバイアルに蓋をして、５℃と３０℃の間の温度サイクルを施した。１週間後、ラス様の結晶が、溶液メニスカスの下で成長しているのに気付き、それは単結晶Ｘ線回折による調査に適すると思われた。
【０２３２】
実施例４１．トシル酸塩パターン２の単結晶Ｘ線分析（ＳＸＲＤ）
ラス（０．４６×０．０７×０．０３ｍｍ）の無色断片を単結晶回折試験で用いた。その結晶をパラトン油（Paratone oil）でコーティングし、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｃｒｙｏｓｙｓｔｅｍｓ  ７００＋低温装置及びＡｔｌａｓ  ＣＣＤプレート検出器を用い、ミラー単色化Ｃｕ  Ｋα（λ＝１．５４１８４Å、４０ｋＶ／４０ｍＡ）放射線を用いて１２０（１）ＫでＲｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏｎ（Ｄｕａｌ  Ｓｏｕｒｃｅ）ＳｕｐｅｒＮｏｖａ回折計においてデータを収集した。１°のステップサイズ及び２秒／フレームの露光で、３．１４〜７７．１７°のθ範囲にわたり、ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏ  １．１７１．３８．４３ｈ，２０１５）により計算したωストラテジを用い、半球の反射について合計２６７２フレームを収集した。ＣｒｙｓＡｌｉｓＰｒｏ（Ｒｉｇａｋｕ  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｄｉｆｆｒａｔｉｏ  １．１７１．３８．４３ｈ，２０１５）を用いて、移動平均バックグラウンドを用い単斜セルにフレームを統合し、合計５２６３３の反射をもたらし、そのうち１７９７９が固有であった（Ｉ＞２σ（Ｉ））。データを２θｍａｘ＝１５４．３４°（９５．３％完全性）に統合し、さらに２θｆｕｌｌ＝９８．１°（９８．１％完全性）に固定した。マルチスキャンモデル（吸収補正＝１．７３２ｍｍ−１）を用い、ＳＡＤＡＢＳ（Ｂｒｕｋｅｒ  ２００１．  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ  Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）を用いて吸収補正を適用した。
【０２３３】
位相決定及び構造精密化のためのインターフェースとしてＯＬＥＸ２グラフィカルソフトウェアパッケージを用いた。直接法（ＳＨＥＬＸＳ９７）を用いてデータを解き、単斜晶系空間群Ｐ２１（Ｅ２−１＝０．７３１）において、Ｆ２（ＳＨＥＬＸＬ９７）に基づく完全行列最小二乗法による精密化により展開させた。ＰＬＡＴＯＮのＡＤＤＳＹＭＭルーチンを用いたより高い対称性の探索を試みたが、より高次元の対称を発見することはできなかった。全ての非水素原子をフーリエマップに位置づけ、全ての非水素原子のそれらの熱運動を記述する前にそれらの位置を異方的に精密化する。非対称単位内に、１つの完全な結晶学的に独立したＭＴＰ−１３１式単位、３つの関連するｐ−トリル対イオン、１つの完全占有（fully occupied）水分子、及び１つの完全占有メタノール分子が見いだされた。最終構造において乱れは全くモデル化されなかった。全てのＣＨ及びＣＨ２基について１．２倍、及び全てのＣＨ３及びＯＨ基について１．５倍で固定Ｕｉｓｏを用い、ライディングモデルを用いて全ての水素原子を計算された位置に配置した。４７６０の選ばれた商（select quotients）についてフラックパラメータを０．０１７（１０）に精密化した。注記：フラックパラメータを用いて試験した結晶のキラリティ（対掌性）を特定し、その値は０に近い値であるべきであり、１の値はその立体化学が間違っていて、モデルを反転すべきことを意味する。０．５の値は、結晶が２つの光学異性体のラセミ混合物からなることを意味する。最高の残差フーリエピークは、約０．３９ｅ．Å−３、Ｏ（９）から約０．８７Åであり、最も深いフーリエホールは−０．４５ｅ．Å−３、Ｓ（３）から約０．７１Åであることが分かった。
【０２３４】
結晶データ
Ｃ５４Ｈ７９Ｎ９Ｏ１６Ｓ３（Ｍ＝１２０６．４４ｇ／モル）：単斜晶系、空間群Ｐ２１（ｎｏ．４）、ａ＝７．９８２５０（１０）Å、ｂ＝２６．９６７３（４）Å、ｃ＝１４．５５５６（３）Å、β＝１０４．７７０（２）°、Ｖ＝３０２９．８０（９）Å３、Ｚ＝２、Ｔ＝１２０．０１（１０）Ｋ、μ（ＣｕＫα）＝１．７３２ｍｍ−１、Ｄｃａｌｃ＝１．３２２ｇ／ｃｍ３、５２６３３の測定した反射（６．２８°≦２θ≦１５４．３４８°）、１２２３７固有（Ｒｉｎｔ＝０．０７５３、Ｒσ＝０．０７２３）それらを全ての計算で用いた。最終Ｒ１は０．０５１２（Ｉ＞２σ（Ｉ））であり、またｗＲ２は０．１３２５（全データ）であった。
【０２３５】
実施例４２．トシル酸塩パターン２の構造的特徴
サンプルの特徴は下記を含む：
・収集した構造の単位胞寸法は以下の通りであることが分かった：
単斜晶系Ｐ２１
ａ＝７．９８２５０（１０）Å        α＝９０°
ｂ＝２６．９６７３（４）Å          β＝１０４．７７０（２）°
ｃ＝１４．５５５６（３）Å          γ＝９０°
体積＝３０２９．８０（９）Å３
Ｚ＝２、Ｚ’＝１
・図に示すように、非対称単位が、１つの完全な結晶学的に独立したＭＴＰ−１３１式単位、３つの関連するｐ−トルエンスルホン酸塩対イオン、１つの完全占有された有利な水分子、及び１つの完全占有メタノール分子を含むことが見いだされた。
・最終精密化パラメータは以下の通りである：
Ｒ１［Ｉ＞２σ（Ｉ）］＝５．１２％
ＧｏｏＦ（適合度）＝１．０２９
ｗＲ２（全データ）＝１３．２５％
Ｒｉｎｔ＝７．５３％
・モデルは、下記に示す親ＭＴＰ−１３１分子の連結性及び立体化学を確認するのに適している。
【化２】
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・上記の構造から計算し、及び図３０又は図３４を参照として用い、分析したＭＴＰ−１３１トシル酸塩パターン２結晶に存在するキラル中心を下記に要約する。注記：この構造における番号付けは、体系的なＩＵＰＡＣガイドラインに従っていない。
Ｃ５−Ｒ
Ｃ７−Ｓ
Ｃ１８−Ｓ
Ｃ２４−Ｓ
・アルギニン側鎖のプロトン化を、グアニジニウムの結合長を調べることにより確認し、
Ｃ（１）−Ｎ（１）１．３３８（６）Å／Ｃ（１）−Ｎ（３）１．３３６（６）Åを測定して２つはほぼ同じであることが分かかったが、Ｃ（１）−Ｎ（２）は１．３２２（６）Åであることが分かった。窒素原子Ｎ（４）及びＮ（７）は第４級であることも分かった
・ＭＴＰ−１３１トシル酸塩、パターン２の構造は、化学量論的な水和形態、及びその形態の溶媒和物の性質を示し、ＭＴＰ−１３１式単位あたり１つの完全占有水分子及び１つの完全占有メタノール分子が認められた。
・その構造において顕著なπ．．．π相互作用は認められず、構造内のパッキングが、多くの弱い分子間力（すなわち、短距離での原子接触間）と共に、ＭＴＰ−１３１トシル酸塩−対イオンと溶媒分子との間の水素結合によって、主に安定化されていることを暗示する。
・ｐ−トリル−対イオンは、近接するＭＴＰ−１３１親分子間の複雑な水素結合ネットワークをもたらすことが分かった。また、結晶化された溶媒分子は、適度な強度を有する一体の水素結合ドナー及びアクセプターであることも分かり、図３５に示すように同じポケット内に見られる。
主な分離は以下の通りであることが分かった：
Ｈ（５Ａ）・・・Ｏ（９）           １．９６３（４）Å
Ｏ（９）・・・Ｈ（１６）ｉ          ２．１３８（６）Å
Ｏ（１６）ｉ・・・Ｈ（７Ｂ）        ２．０６２（４）Å
Ｈ（７Ａ）・・・Ｏ（１５）         １．８３６（３）Å
Ｈ（１５）・・・Ｏ（２）Ｉ          １．９１８（３）Å
対称コード：（ｉ）＋ｘ、＋ｙ、−１＋ｚ
・図３０〜図３２に示され、又計算密度１．３２２ｇ．ｃｍ−３で確認されるように、単位胞軸ａ、ｂ及びｃに沿ってみた場合に、構造は密に詰まっていることが分かった。
・シミュレーションされたＸＲＰＤディフラクトグラムを計算し（図３５）、実験（室温）データ（図３６）と比較した。シミュレーションされたＸＲＰＤディフラクトグラムと以前調製したＭＴＰ−１３１トシル酸塩パターン２との間で優れた重なりが観察された。
【０２３６】
【表２１】
2019512542.tif 000031
【０２３７】
【表２２−１】
2019512542.tif 000032
【表２２−２】
2019512542.tif 000033
【０２３８】
【表２３】
2019512542.tif 000034
【０２３９】
【表２４】
2019512542.tif 000035
【０２４０】
【表２５−１】
2019512542.tif 000036
【表２５−２】
2019512542.tif 000037
【０２４１】
【表２６−１】
2019512542.tif 000038
【表２６−２】
2019512542.tif 000039
【０２４２】
【表２７−１】
2019512542.tif 000040
【表２７−２】
2019512542.tif 000041
【０２４３】
【表２８】
2019512542.tif 000042
【図１】
2019512542.tif 000066
【図２】
2019512542.tif 000067
【図３】
2019512542.tif 000068
【図４】
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【図５】
2019512542.tif 000070
【図６】
2019512542.tif 000071
【図７】
2019512542.tif 000072
【図８】
2019512542.tif 000073
【図９】
2019512542.tif 000074
【図１０】
2019512542.tif 000075
【図１１】
2019512542.tif 000076
【図１２】
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【図１３】
2019512542.tif 000078
【図１４】
2019512542.tif 000079
【図１５】
2019512542.tif 000080
【図１６】
2019512542.tif 000081
【図１７】
2019512542.tif 000082
【図１８】
2019512542.tif 000083
【図１９】
2019512542.tif 000084
【図２０】
2019512542.tif 000085
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2019512542.tif 000090
【図２６】
2019512542.tif 000091
【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
2019512542.tif 000096
【図３２】
2019512542.tif 000097
【図３３】
2019512542.tif 000098
【図３４】
2019512542.tif 000099
【図３５】
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【図３６】
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【国際調査報告】
2019512542.tif 000102