(57)【要約】  本明細書において提供されているのは、例えば、うつ病を診断及び処置するシステム及び方法であり、ここで、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）治療が、これを必要とする対象に施行され、対象におけるＴＭＳ誘起応答を測定することが提供される。該システム及び方法は、個体の最大利益のための処置プロトコールの特注化又は最適化を可能にし、それによって、うつ病のような精神性障害のための個別化及び最適化処置プロトコールを提供する。
2019514538.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
うつ病を処置するための方法であって、
経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）治療を、これを必要とする対象に施行すること；及び
対象におけるＴＭＳ誘起応答を測定すること
を含む方法。
【請求項２】
ＴＭＳ治療を施行する前に、対象の脳活性を測定し、それによって、脳活性データの第１のデータセットを得ることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＴＭＳ誘起応答を測定した後に、測定されたＴＭＳ誘起応答から脳活性の第２のデータセットを得ることをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１のデータセット及び第２のデータセットに基づいて、対象のための処置プロトコールを決定することをさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが単一パルスＴＭＳ（ｓｐＴＭＳ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが対パルスＴＭＳ（ｐｐＴＭＳ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
ｐｐＴＭＳ初期パルスが、対パルスに５０〜２５０ミリ秒（ｍｓｅｃｓ）先行する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｐｐＴＭＳが、長間隔皮質内阻害（ＬＩＣＩ）を評価するために使用される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが、１ＨｚのＴＭＳ、３ＨｚのＴＭＳ、５ＨｚのＴＭＳ、７ＨｚのＴＭＳ、１０ＨｚのＴＭＳ、１５ＨｚのＴＭＳ、２０ＨｚのＴＭＳ、２５ＨｚのＴＭＳ、３０ＨｚのＴＭＳ又は間欠的なシータバーストＴＭＳである、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＴＭＳ治療が、左又は右の前頭前皮質に施行される、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
ＴＭＳ治療が、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）、右ＤＬＰＦＣ、背側帯状皮質、背内側前頭前皮質、前頭極皮質及び／又は腹外側前頭前皮質に施行される、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
ＴＭＳ誘起応答が、脳波図（ＥＥＧ）、脳磁気図検査（ＭＥＧ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）及び／又は近赤外分光法（ＮＩＲＳ）を介して測定される、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
ＴＭＳ誘起応答が、ＴＭＳ治療（ＴＭＳ／ＥＥＧ）と並行して又はＴＭＳ治療（ＴＭＳ／ＥＥＧ）の直後に、ＥＥＧを介して測定される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳがｓｐＴＭＳである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＴＭＳ／ＥＥＧを介して測定されたデータから１つ以上のアーチファクトを除去することをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
１つ以上のアーチファクトを除去することが、自動化アーチファクト拒絶アルゴリズムを使用することによって行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＴＭＳ誘起応答が、２５〜５０ｍｓｅｃｓ（ｐ３０）、３０〜７０ｍｓｅｃｓ（ｐ６０）、７０〜１２０ｍｓｅｃｓ（ｎ１００）、１５０〜２５０ｍｓｅｃｓ（ｐ２００）の間で測定される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
ＴＭＳ誘起応答が、ＴＭＳパルス後の最初の１秒内にシータ（５〜８Ｈｚ）、アルファ（８〜１２Ｈｚ）、ベータ（１２〜３０Ｈｚ）又はガンマ（３０〜６０Ｈｚ）での振動の振幅で測定される、請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
処置プロトコールを決定することが、ＴＭＳの周波数、ＴＭＳの強度、ＴＭＳの持続期間、ＴＭＳ波形、ＴＭＳのパターン及びＴＭＳ部位からなる群から選択される処置パラメータを適応させることを含む、請求項４〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
ＴＭＳ部位が、対象の頭部上に位置されているコイルの部位及び／又は角度を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳ誘起応答の実質的な調節を提供するＴＭＳプロトコールの選択を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
処置パラメータを適応させることが、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の実質的差異を引き起こすＴＭＳプロトコールの選択を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳ部位を変化させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
処置パラメータを適応させることが、コイルの部位及び／又は角度を変化させることを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳの周波数を増加又は減少させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳの強度を増加又は減少させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳ処置持続期間を延長又は低減することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳ波形を変化させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳのパターンを変化させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
処置パラメータを適応させることが、ＴＭＳ処置を停止させることを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
処置パラメータを適応させることが、機械学習プロトコールに従って実現される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
処置過程後に、施行ステップ及び測定ステップを反復することをさらに含む、請求項１〜３２のいずれかに記載の方法。
【請求項３４】
施行ステップ及び測定ステップを反復することが単一日内である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、初期の処置過程から１〜２時間内に行われる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、測定されたＴＭＳ誘起応答に応答してリアルタイムで行われる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、首尾よく完了した処置過程後１週以上、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月又は１年経ってから行われる、請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願は、２０１６年４月２８日に出願された米国仮出願第６２／３２８，７１９号、及び２０１７年２月１６日に出願された米国仮出願第６２／４５９，８１４号の利益を主張し、これらの内容をそれ全体で及び全ての目的で本明細書に組み込む。
【０００２】
本明細書で提供されている開示は、とりわけ、うつ病の診断及び処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
うつ病は、非常に蔓延した及び重篤な精神疾病であり、薬物治療及び心理療法の最も良く較正された組合せでさえ不満足な成功率である。経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）のような、より新たな処置は、特定の脳ネットワークを標的化し、薬物療法耐性である又は抗うつ薬からの耐えられない副作用を患う人々のための有望な非侵襲的治療を提供する。しかしながら、ＴＭＳがその抗うつ効果を発揮する機序についての理解は極めて乏しい。さらに、現在、臨床転帰を追跡及び予測する神経回路バイオマーカーの必要がある。
【０００４】
該集団の最大２０％までが、彼らの人生の過程にわたってうつ病と闘っており、うつ病は、世界中で能力障害により失われた数年の主要な原因、並びに青年及び若年成人における死亡の第３の主要な原因である。抗うつ薬物療法及び心理療法は、うつ病にとって頼みの綱の治療である；しかしながら、処置患者の５０％は、１年後の寛解の達成に失敗する。加えて、患者にとって最後の手段は、高度に有効である一方で麻酔を必要とするとともに逆行性健忘症をしばしば誘発する電気ショック治療（ＥＣＴ）である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、該分野において、うつ病の診断及び処置のための、より一貫した及び有効なシステム及び方法を有する必要がある。本明細書において提供されているのは、当技術分野におけるこれらの及び他の問題のための解決法である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
第１の態様において、うつ病を処置するための方法が提供されている。該方法は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）治療を、これを必要とする対象に施行することを含む。該方法は、対象におけるＴＭＳ誘起応答を測定することをさらに含む。一部の実施形態において、うつ病を処置するための方法は、有効量のＴＭＳ治療を施行することを含むことができ、ここで、有効量は、うつ病を処置することに有効なＴＭＳ治療の量であり得る。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１Ａは、実験プロトコールを示す図である。活性及び疑似の両方のアームについてのＴＭＳプロトコールの模式。各参加者は、毎日のｒＴＭＳの前後にｓｐＴＭＳ／ＥＥＧを使用して評価した。追加として、各参加者は、活性処置の前にｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ評価の一部として活性及び疑似の両方のプローブｒＴＭＳセッションを受けた。図１Ｂは、実験プロトコールを示す図である。プローブｒＴＭＳセッションは、短い６分ｒＴＭＳ遮断（４秒のオン、２６秒のオフ、４８０のパルス）を使用して、刺激ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ応答の部位上でＤＬＰＦＣ  ｒＴＭＳの急性効果を評価した。毎日のｒＴＭＳは、同じ刺激レジメンを使用するとともに３０００パルスを送達する２０回の３７．５分セッションからなっていた。各ｓｐＴＭＳセッションは、３秒のジッター化パルス間間隔で送達される６０の閾値上ｓｐＴＭＳパルスから構成されていた。疑似ｒＴＭＳは、特殊設計された活性／プラセボＴＭＳコイルの非マークシールド面上で行われたＴＭＳパルスと並行して電気的頭皮刺激を送達することによって行った。
【図２】図２Ａは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。毎日のｒＴＭＳの前後のｓｐＴＭＳ誘起ＴＭＳ誘起電位（ＴＥＰ）の分布及び強度。稲妻は、毎日のｒＴＭＳ刺激（これは、ＭＲＩベースのニューロナビゲーションによって誘導された。）の近似部位を示す。図２Ｂは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。毎日のｒＴＭＳ及び疑似ｒＴＭＳについて刺激の、部位に近い（局所）電極で及び中心での、毎日のｒＴＭＳアーム及び毎日の疑似アームの両方についての処置前後のＴＥＰ。図２Ｃは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。ＴＥＰ２００応答についての群×時間相互作用分析。図２Ｄは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。処置前ＴＥＰとＴＥＰ２００の変化との間の一致。各患者、電極及び時間期間について、ベースラインＴＥＰ振幅とＴＥＰ２００の変化との間の平均相関をコンピューター計算し、電極にわたって平均し、Ｚ変換し、対象にわたって平均した。図２Ｅは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。ｒＴＭＳ処置を受ける前の全ての患者についてのＴＥＰ２００電位のトポグラフィー及び発生源局在推定マップ。図２Ｆは、毎日のｒＴＭＳがＴＭＳ誘起電位を調節することを示す図である。毎日のｒＴＭＳによって誘発されたＴＥＰ２００の変化。脳マップは、毎日のｒＴＭＳを受けた全ての患者（「全ての患者、ｒＴＭＳ」）、処置に対する臨床応答（症状の＞５０％低減）を実証した患者（「応答者、ｒＴＭＳ」）、及び処置に応答しなかった患者（「非応答者、ｒＴＭＳ」）についての群平均比較である。Ｔ統計値は＋／−２．１３で閾値化されている。＊ｐ＜０．０５。
【図３】図３Ａは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。臨床転帰との処置前ＴＥＰ２００振幅の単一チャネル比較。図３Ｂは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。棒グラフは、処置応答によって層別化されたＡ）からのデータを表す。図３Ｃは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。単一チャネルでの臨床転帰とＴＥＰ２００振幅の変化との間の相関。図３Ｄは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。単一チャネルでの臨床転帰とＴＥＰ２００振幅の変化との間の相関。図３Ｅは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。臨床転帰と、対象とする発生源局在推定領域からの前処理ＴＥＰ２００規模又はこれらの部域からのＴＥＰ２００の変化との間の相関。図３Ｆは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。臨床転帰と、対象とする発生源局在推定領域からの前処理ＴＥＰ２００規模又はこれらの部域からのＴＥＰ２００の変化との間の相関。図３Ｇは、ｒＴＭＳを用いた処置前ＴＭＳ誘起脳活性及び変化が、臨床転帰を予測することを示す図である。ベースラインＴＥＰ２００  ＴＥＰ又はＴＥＰ２００の変化と臨床転帰との間のボクセル的回帰。暖色領域は、高い相関を有するボクセルを表す。＊ｐ＜．０５；＊＊ｐ＜．０１。
【図４】図４Ａは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。著しい効果のみを示す群（ｒＴＭＳ／疑似）×時間（前／後）相互作用のＥＲＳＰマップ。図４Ｂは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。一番上のパネル：全てのチャネルにわたるＥＲＳＰ相互作用マップ。ガンマパワー減少及びアルファパワー増加に留意されたい。下のパネル：毎日のｒＴＭＳの前（青色）及び後（赤色）に関するアルファ（左）及びガンマ（右）パワーについての全てのチャネルにわたる時間経過。図４Ｃは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。ＥＲＳＰに対する毎日のｒＴＭＳ及び疑似の効果。毎日のｒＴＭＳについての群ＥＲＳＰ差異マップ。著しい時間期間及び周波数のみがプロットされている。図４Ｄは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。ＥＲＳＰに対する毎日のｒＴＭＳ及び疑似の効果。毎日の疑似処置についての群ＥＲＳＰ差異マップ。著しい時間期間及び周波数のみがプロットされている。図４Ｅは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。早期ガンマパワーに対する毎日のｒＴＭＳの効果。左パネル：発生源局在推定による群×時間相互作用分析。中間パネル：毎日のｒＴＭＳ処置後のガンマパワー変化。右パネル：疑似処置後のガンマパワー変化。図４Ｆは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。早期（４０〜８０ミリ秒（ｍｓｅｃｓ又はｍｓ））ガンマパワーと臨床転帰との間のボクセル的相関マップ。処置前早期ガンマパワーを使用する表面マップは左であり、毎日のｒＴＭＳの後の早期ガンマパワーの変化（「調節ガンマ」）は右である。強い相関を有するボクセルのみが示されている。図４Ｇは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。後期（３００  ８００ｍｓ）アルファパワーを別にすればＥ〜Ｆと同じ。図４Ｈは、ｒＴＭＳが早期前頭ガンマパワーを抑制し、後期の中心に位置するアルファパワーを増加させることを示す図である。後期（３００  ８００ｍｓ）アルファパワーを別にすればＥ〜Ｆと同じ。
【図５】図５Ａは、ｒＴＭＳの急性対慢性の効果を示す図である。プローブｒＴＭＳセッションに対するｓｐＴＭＳ応答（毎日のｒＴＭＳの前後に行われた。）及び毎日の処置セッションの前／後のｓｐＴＭＳ応答の群ＴＥＰプロット。各プロットについて、青色及び赤色の波形は、セッションの前後のＴＥＰをそれぞれ示す。下は、脳活性におけるプローブｒＴＭＳ誘発変化又は毎日のｒＴＭＳ関連変化に基づく臨床転帰のボクセル的予測である。着色されたボクセルは、その、発生源局在推定によるＴＥＰ２００の変化が臨床転帰との強い相関を実証するものを表す。図５Ｂは、ｒＴＭＳの急性対慢性の効果を示す図である。プローブｒＴＭＳセッションに対するｓｐＴＭＳ応答（毎日のｒＴＭＳの前後に行われた。）及び毎日の処置セッションの前／後のｓｐＴＭＳ応答の群ＴＥＰプロット。各プロットについて、青色及び赤色の波形は、セッションの前後のＴＥＰをそれぞれ示す。下は、脳活性におけるプローブｒＴＭＳ誘発変化又は毎日のｒＴＭＳ関連変化に基づく臨床転帰のボクセル的予測である。着色されたボクセルは、その、発生源局在推定によるＴＥＰ２００の変化が臨床転帰との強い相関を実証するものを表す。図５Ｃは、ｒＴＭＳの急性対慢性の効果を示す図である。プローブｒＴＭＳセッションに対するｓｐＴＭＳ応答（毎日のｒＴＭＳの前後に行われた。）及び毎日の処置セッションの前／後のｓｐＴＭＳ応答の群ＴＥＰプロット。各プロットについて、青色及び赤色の波形は、セッションの前後のＴＥＰをそれぞれ示す。下は、脳活性におけるプローブｒＴＭＳ誘発変化又は毎日のｒＴＭＳ関連変化に基づく臨床転帰のボクセル的予測である。着色されたボクセルは、その、発生源局在推定によるＴＥＰ２００の変化が臨床転帰との強い相関を実証するものを表す。
【図６】図６Ａは、ｒＴＭＳ内パルスが、脳活性の調節をモニタリングすることを示す図である。トレイン数及びＧＭＦＰの関係。各トレインにおける最後のパルスのＴＥＰ２００時間枠からコンピューター計算されたＧＭＦＰ。図６Ｂは、ｒＴＭＳ内パルスが、脳活性の調節をモニタリングすることを示す図である。複数の脳領域にわたるＴＥＰ２００電位内のトレイン数及び領域ＭＦＰの関係。エラーバーは、対象にわたる標準エラーを表す。
【図７】図７Ａは、健康な対照（ＨＣ）及びＭＤＤを有する患者が、同様のパターンの誘起脳活性を実証していることを示す図である。健康な対照及びＭＤＤを有する患者の群ベースラインＴＥＰマップ。図７Ｂは、健康な対照（ＨＣ）及びＭＤＤを有する患者が、同様のパターンの誘起脳活性を実証していることを示す図である。ＭＤＤ及び健康な対照についてのプローブ前後のＴＥＰマップ。ＴＥＰ挿入図は、局所及び中心のＴＥＰ応答を示す。図７Ｃは、健康な対照（ＨＣ）及びＭＤＤを有する患者が、同様のパターンの誘起脳活性を実証していることを示す図である。ＭＤＤ及び健康な対照についてのプローブ前後のＴＥＰマップ。ＴＥＰ挿入図は、局所及び中心のＴＥＰ応答を示す。
【図８】研究登録フローチャートを示す図である。
【図９Ａ】ｄｌＰＦＣ  ｒＴＭＳが、うつ病におけるＤＬＰＦＣ内側ＦＰＣ  ｆＭＲＩ過剰結合性を正常化することを示す図である。
【図９Ｂ】ｄｌＰＦＣ  ｒＴＭＳが、単一のｓｐＴＭＳ／ＥＥＧパルスに対するｐ２００応答を低減することを示す図である。
【図９Ｃ】ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ  ｐ２００低減がｄｌＰＦＣ及び内側前頭前皮質において発生することを、発生源局在推定が示していることを示す図である。
【図１０】ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ  ｐ２００が、初期の単一パルスの２００ミリ秒（ｍｓｅｃｓ又はｍｓ）後に送達されたならば、第２のパルスについての鈍化ＴＥＰにより明らかな阻害電位であることを示す図である。つまり、第１のパルスは、第２のパルスに対する応答を鈍化させた２００ｍｓで皮質に関する阻害状態をもたらした。
【図１１Ａ】ベースライン時に静止状態のｆＭＲＩ中のｄｌＰＦＣ及び内側ＰＦＣにおける過剰結合が異常なほど、ｒＴＭＳ処置の転帰が良好であることを示す図である。
【図１１Ｂ】ベースラインｄｌＰＦＣ  ｐ２００  ＴＥＰが大きいほど（中央分割線として示されている。）、ｒＴＭＳ処置の転帰が良好であることを示す図である。
【図１１Ｃ】ｐ２００振幅がうつ病において増加し、症状と相関していることを示す図である。
【図１１Ｄ】ｒＴＭＳを用いるｄｌＰＦＣ  ｐ２００の減少が大きいほど、処置を用いる症候改善が大きいことを示す図である。
【図１２】ｄｌＰＦＣ皮質内阻害の作業モデルの１つ及びｒＴＭＳ機序を図示する単純化ダイアグラムを示す図である。皮質内阻害は、よりうつ病の重い患者において増加される（ｐ２００  ＴＥＰによる指数）。ベースライン時のより大きな皮質内阻害（ｐ２００より大きい。）は、より良好なｒＴＭＳ転帰を予測する。処置を用いる皮質内阻害の低減（ｐ２００の抑制）が大きいほど、処置転帰が良好である。Ｉｎｈ：阻害；ｅｘ：興奮。
【図１３】カスタムＥＥＧ電極モンタージュ上の刺激部位を示す図である。
【図１４】図１４Ａは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ａ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。図１４Ｂは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ａ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。図１４Ｃは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ａ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。図１４Ｄは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ｂ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。点線は、ｄ＝０．５カットオフにあり、星は、その個人についての最適化変動を示す。図１４Ｅは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ｂ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。点線は、ｄ＝０．５カットオフにあり、星は、その個人についての最適化変動を示す。図１４Ｆは、部位及び角度最適化研究のための２人の実施例参加者からのデータを示す図である。それぞれ、参加者Ｂ、左ＰＦＣ  ＴＥＰ（μＶ）、４５°の角度でのコーエンのｄ、及び角度を最適化するコーエンのｄ（Ｆ３で）。点線は、ｄ＝０．５のカットオフにあり、星は、その個体についての最適化変動を示す。
【図１５Ａ】ＴＭＳ／ＥＥＧ処理パイプライン及びＡＲＴＩＳＴアルゴリズムの概要を示す図である。
【図１５Ｂ】ＡＲＴＩＳＴを用いる自動化ＴＭＳ／ＥＥＧアーチファクト拒絶が、手動処理データとほぼ同一であるＴＥＰ規模をもたらすことを示す図である。
【図１５Ｃ】ＴＥＰ時間経過が、ＡＲＴＩＳＴと手動処理との間で同様にほぼ同一である（示されているのは、全体的平均場パワーである。）ことを示す図である。
【図１６】ｒＴＭＳ処置及び評価の予定表を示す図である。
【図１７Ａ】ｒＴＭＳの前後のｄｌＰＦＣ安静時結合性を実証する図である。
【図１７Ｂ】ｒＴＭＳの前後のｄｌＰＦＣ安静時結合性を実証する図である。
【図１８Ａ】ｒＴＭＳの前後のｄｌＰＦＣ安静時結合性を実証する図である。
【図１８Ｂ】ｒＴＭＳの前後のｄｌＰＦＣ安静時結合性を実証する図である。
【図１９】安静時結合性データ、及び該データとＴＭＳ／ＥＥＧデータとの関係を実証する図である。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
実施形態において、本明細書での開示は、とりわけ、うつ病のための適切な処置プロトコールの検出、診断及び同定のためのシステム及び方法を提供する。実施形態において、本明細書において提供されている方法は、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）に対する個々の応答のリアルタイム評価を利用し、その処置の効力を評価するための機序を提供する。実施形態において、本明細書での開示は、ＴＭＳ処置についてのフィードバックを提供して、処置プロトコールの個別化変更及び患者応答性の評価を可能にする。
【０００９】
定義
本明細書で使用される場合、「認知ネットワーク」又は「認知モジュール」という用語は、関連する認知プロセスを支持する認知領域又は認知ノードの群分けを指定する。認知ネットワークの例としては、前頭頭頂ネットワーク（実行制御ネットワーク、中心実行ネットワーク又は注意ネットワークとも呼ばれている。）、背側注意ネットワーク（視空間注意ネットワーク又は空間注意ネットワークとも呼ばれている。）、サリエンスネットワーク（腹側注意ネットワーク又は帯状−弁蓋ネットワークとも呼ばれている。）及びデフォルトモードネットワークが挙げられる。各認知ネットワークは、例えば、独立成分分析（ＩＣＡ）によって同定可能な多数の認知ノード又は認知領域を含むことができる。
【００１０】
本明細書で使用される場合、「認知領域」又は「認知ノード」という用語は、認知プロセスを支持する脳の連続的物理的部分（例えば大脳皮質、海馬、視床又は小脳）である。認知領域は、例えば回、溝、又は回若しくは溝の集まりをカバーする部域を含むことがある。認知領域は、関連する認知ネットワークへの機能、活性又は結合性（認知モジュールとも呼ばれている。）によってグループ化することができる。
【００１１】
本明細書で使用される場合、１つ以上の認知領域に関する「結合性」という用語は、認知領域間の解剖学的結合性、機能結合性又は因果的結合性を指す。解剖学的（又は構造的）結合性は、ニューロン経路、シナプス経路又は線維経路のような無傷の構造的連結を含む。機能結合性は、認知領域間の活性における同時変化又は同時に近い変化（例えば、電気刺激を介して読まれる場合に１秒未満、又は例えばｆＭＲＩによって分析された通り血流の変化によって見られる場合に数秒の時間スケールで）を含む。活性の変化は、平均レベル活性からの増加又は減少であり得る。機能結合性は、そのため、認知領域間の位相関係又は波形活性を含む。因果的結合性は、それが別の領域の刺激に応答して１つの領域で誘起された応答であるという点において機能活性に関連している。神経活性をアッセイする方法の例としては、血流分析（例えば、ｆＭＲＩ又は近赤外分光法（ＮＩＲＳ））、機能結合性分析（例えば、脳波図（ＥＥＧ）又は脳磁気図検査（ＭＥＧ））又は構造結合性分析（例えば、拡散重み付け構造結合性分析）が挙げられる。
【００１２】
本明細書で使用される場合、「うつ病」という用語は、どのように感じるか、考え方、及びどのように行動するかにネガティブに影響する軽度から重度を範囲とし得る状態又は障害を指すことができる。うつ病は、悲しみの感情及び／又はかつて楽しんだ活動における興味の喪失を引き起こすことがある。うつ病は軽度から重度に変動することがあり、以下が挙げられ得る：悲しく感じること又はうつ気分を有すること、かつて楽しんだ活動における興味又は喜びの喪失、食欲の変化−ダイエットに関連しない体重の損失又は獲得、睡眠困難又は寝過ぎること、エネルギーの喪失又は疲労の増加、目的のない身体活動（例えば、手をもむこと又は行きつ戻りつすること）の増加又は遅くなった動作及び発話（他者により観察可能な行為）、無価値又は罪悪と感じること、思考、集中又は決定の困難、並びに死又は自殺の考え。
【００１３】
「処置」、「治療」、「処置すること」及び「処置する」は、うつ病のような疾患、障害又は状態に作用することで、疾患、障害若しくは状態及び／又はその症状の有害な効果又は任意の他の所望されない効果を低減又は寛解させることとして定義されている。「処置」又は「治療」は、本明細書で使用される場合、これを必要とする対象の処置をカバーし、うつ病の処置を含む。それを必要とする状態又は対象の「処置すること」、「処置」又は「治療」は、（１）症状の低減のような臨床結果を含めて、有益若しくは所望の結果を得るための措置をとること；（２）疾患が再発するのを防止すること；（３）疾患を阻害すること、例えば、疾患若しくはその臨床症状の発症を抑止若しくは低減すること；（４）疾患を緩和すること、例えば、疾患若しくはその臨床症状の退行を引き起こすこと；又は（５）疾患を遅延させることを指す。一部の実施形態において、有益な又は所望の臨床結果としては、以下に限定されないが、処置の前又は処置を用いない症状と比較した場合の、処置を用いるうつ病に関連した任意の症状の低減及び／又は排除が挙げられる。
【００１４】
本明細書で使用される場合、「血流分析」という用語は、例えば脳の任意の部分又は全体における血流の変化を検出することができるアッセイ又は試験の任意の型を指す。
【００１５】
本明細書で使用される場合、「皮質内阻害」という用語は、皮質内の阻害性ニューロン突起の作用（例えば、刺激に対する阻害性神経応答）を指すことができる。これらは、異なる間隔で送達されたＴＭＳパルスの対を使用して、ともに評価される短間隔の皮質内阻害（ＳＩＣＩ）及び長間隔の皮質内阻害（ＬＩＣＩ）のような、様々な手技を用いて評価することができる。短間隔の皮質内阻害は、典型的に約＜１０ｍｓ離れている対パルスを指すことができ、長間隔の皮質内阻害は、典型的に約５０〜２５０ｍｓ離れている対パルスを指すことができる。
【００１６】
本明細書で使用される場合、「機能的磁気共鳴画像法又は機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）」という用語は、血流と関連した変化を検出することによって脳活性を測定するＭＲＩ技術を使用する機能的神経画像化手技を指す。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「近赤外分光法（ＮＩＲＳ）」という用語は、電磁スペクトルの近赤外領域（約７００ｎｍ〜２５００ｎｍ）を使用する分光学的方法を指す。例えば、ＮＩＲＳは、例えば認知心理学の部門において、神経活性と関連した血中ヘモグロビン濃度の変化を検出することによって、ヒト対象における無傷の頭蓋骨を介する脳機能の非侵襲的評価のために使用することができる。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「脳波記録法（ＥＥＧ）」という用語は、電子モニタリング機器を使用することで脳における電気活性を測定及び記録する神経学的試験を指す。
【００１９】
本明細書で使用される場合、「脳磁気図検査（ＭＥＧ）」という用語は、脳のニューロン活性によって発生された磁場を測定する非侵襲的神経生理学的技法を指す。該磁場の空間分布は、脳内の活性の発生源を局在推定するために分析される。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「拡散重み付け構造結合性分析」という用語は、水分子の拡散を使用することでＭＲ画像中にコントラストを発生させる画像化方法を指す。それは、インビボで及び非侵襲的に生体組織中の分子、例えば水の拡散プロセスのマッピングを可能にする。
【００２１】
生体神経ネットワークにおけるシグナル伝達は、電荷、神経伝達物質及び活動電位の高度に協調された系に基づく。特定の神経ネットワークにおける活性を調節する目的で頭部の外側からニューロン活性変化を信頼性よく及び非侵襲的に促すとともにモニタリングする能力は、精神状態、神経状態及び関連状態の検出、モニタリング及び処置における進歩を可能にする上での障害のままである。神経ネットワークは、軸索と樹状突起との間に形成されたシナプスを介して結合された多くのニューロンでできている複雑な電気回路と考えることができる。化学的シナプス及び電気的シナプスとして知られている両方の型のシナプスは、それぞれ、電場エネルギーを介して直接的又は間接的に隣接する軸索と樹状突起の間で情報を伝達する。その結果として、神経ネットワークは、外部電場に感受性である。現存の非侵襲的脳刺激方法としては、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）及び経頭蓋交流刺激（ｔＡＣＳ）が挙げられる。
【００２２】
本明細書で使用される場合、「結合性効率」という用語は、２個以上の認知領域（例えば１０個以上、２０個以上、又は３０個以上の認知領域）の間の結合性の程度を指す。１つの例において、結合性効率は、機能的結合性及び／又は解剖学的結合性の尺度であり得る。別の例において、結合性効率は、シナプス結合を介する直接的解剖学的結合性に近似し得る。これらの異なる型の結合性効率は相関し得るが、必ずしも相関しているわけでない。例えば、２つの脳ノードの中での密に相関した活性は、直接的解剖学的結合を示さないことがある。
【００２３】
結合性効率は、グラフ理論を適用して神経活性を測定することによって定量化することができる。グラフ理論から誘導された数学的モデルは、「全体的効率」、「システム隔離」、「関与係数」及び「近接中心性」を含めた結合性効率を定量化するために使用される測定基準の算出を可能にする。
【００２４】
「経頭蓋磁気刺激」又は「ＴＭＳ」という用語は、本明細書で使用される場合、頭部の近く又は上に適用された磁場発生器を用いることで脳内の電流を局所刺激する非侵襲的脳刺激方法を指す。ＴＭＳは、患者の頭部の近く又は上にコイルを置くことで脳のニューロンを脱分極又は過分極させることを典型的に伴う非侵襲的技法である。特に、ＴＭＳは、急速に変化する磁場を使用してニューロン電流を誘発する電磁誘発を使用する。変化する磁場は、ニューロン細胞膜にわたるイオンの過渡的シフトを引き起こすことによって電流の変化をもたらす。ＴＭＳコイルの下の脳領域は、ＴＭＳ効果のための一次標的であり、脳のさらに遠位の部域は、コイル下の標的化領域に送達された初期インパルスを介して影響を受ける。ＴＭＳ技法は、直径がおよそ２〜３センチメートルである脳組織の体積に対して典型的に作用する。ＴＭＳ処置は、そのため、所望の目的、例えばうつ病の処置のため、こうした処置を必要とする患者にＴＭＳを介して脳刺激を提供する処置又は治療を指す。ＴＭＳ処置としては、刺激型に依存して、反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）、単一パルスＴＭＳ（ｓｐＴＭＳ）又は対パルスＴＭＳ（ｐｐＴＭＳ）を挙げることができる。上に記載されている通り、ＴＭＳは、所与の時間中で又は１処置（又は治療）につき１つ以上の電気刺激又はパルスをコイルから提供する。処置中の又は任意の所与の時間（例えば、数ミリ秒から数分又は数時間）でのＴＭＳ刺激又はパルスの数が１つであるならば、それは単一パルスＴＭＳと考えられる。対パルスＴＭＳは、ある特定の間隔でコイルを介して２つの刺激又はパルスで刺激を提供することができ；２つの刺激又はパルスの強度は、同一であってよい又は独立して変動させることができる。反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）は、１処置につき又は所与の時間でコイルから発生された複数の刺激又はパルスを含み、複数の刺激又はパルスの各々は、それらの強度が同一であり又は異なっていてよい。その上、ｒＴＭＳにおける２つの刺激又はパルス間の時間間隔は、同一であり又は異なっていてよい。
【００２５】
実施形態において、用語が本明細書において相互交換可能に使用されているＴＭＳ処置又はＴＭＳ治療は、反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）のような経頭蓋磁気刺激を施行することを含む。ｒＴＭＳを用いる処置は、典型的に複数のセッションにおける複数のＴＭＳ施行（数日にわたって毎日、又は１日当たり及び数日にわたって複数回のいずれか）を含み、ここでＴＭＳは、可塑性（脳活性の変化として定義されている。）を誘発すると意図されるパターンで反復して送達される。この可塑性は、標的化されている脳領域の活性を増加又は減少させることができる。実施形態において、ｒＴＭＳは、＞５Ｈｚの刺激を伴う「高周波数」プロトコールである。実施形態において、ｒＴＭＳは、≦１Ｈｚの刺激を伴う「低周波数」プロトコールである。実施形態において、ｒＴＭＳは、連続的又は間欠的なシータバーストパターンのいずれかで刺激を伴う「シータバースト」プロトコールである。実施形態において、ｒＴＭＳは、約１Ｈｚ〜約５Ｈｚの任意の値の刺激又は約１Ｈｚ〜約５Ｈｚの刺激を伴うプロトコールを提供する。実施形態において、ｒＴＭＳは、１つ超の周波数を有する刺激を伴うプロトコールを提供する。
【００２６】
ＴＭＳの文脈における「周波数」という用語は、ＴＭＳの１つのパルスが発生する又は特別な時間期間にわたって反復される率を指すことができる。例えば、ＴＭＳの周波数は、例えば約１〜約３０Ｈｚ以上に変動することができる。一部の例において、ＴＭＳの周波数は、処置が続きながら処置の早期段階でＴＭＳの周波数が増加又は減少され得るように、時間の経過にわたって変動することができる。一部の他の例において、ＴＭＳの周波数は、処置過程の全体にわたって実質的に変化されないままであってよい。
【００２７】
ＴＭＳの文脈における「強度」又は「パワー」という用語は、単位面積当たりに伝達されるエネルギーの程度を指すことができる。例えば、ＴＭＳの周波数は、例えば約０．２５Ｈｚ〜１００Ｈｚ以上に変動することができる。一部の例において、ＴＭＳの強度又はパワーは、処置が続きながら処置の早期段階でのＴＭＳの強度又はパワーが増加又は減少され得るように、時間の経過にわたって変動することができる。一部の他の例において、ＴＭＳの強度又はパワーは、処置過程の全体にわたって実質的に変化されないままであってよい。
【００２８】
ＴＭＳの文脈における「持続期間」という用語は、ＴＭＳが１つのプロトコール又は処置の１過程当たりに続く時間期間を指すことができる。１つ以上の数のＴＭＳは、約数秒〜約１分、約数分〜約１時間、約１時間又は数時間、約１日〜数日、約１週〜数週、約１カ月〜数カ月以上の持続期間で対象に施行することができる。
【００２９】
ＴＭＳの文脈における「波形」という用語は、所与の時間での波の形状（又はＴＭＳパルス）を示す曲線を指すことができる。ＴＭＳ波形の一部の例としては、以下に限定されないが、単相性及び二相性が挙げられる。ＴＭＳの波形は、変動することができる、又は処置過程の全体にわたって実質的に変化されないままであってよい。
【００３０】
ＴＭＳの文脈における「パターン」という用語は、刺激の時系列を指すことができる。ＴＭＳパターンの一部の例としては、以下に限定されないが、１Ｈｚの固定パターン、安静期間によって分離される１０Ｈｚでの刺激のクラスター、又はシータバーストが挙げられる。ＴＭＳのパターンは、変動することができる、又は処置過程の全体にわたって実質的に変化されないままであってよい。
【００３１】
ＴＭＳの文脈における「部位」又は「ＴＭＳ部位」という用語は、刺激が対象に施行される、対象の頭部に対する位置又は部域を指すことができる。ＴＭＳが、対象の頭部の上にコイルを置くことによって施行され、ＴＭＳがコイルによって発生され、コイルから施行される一部の例において、該部位は、コイルが置かれる位置又は部域、並びに対象の頭部に対するコイルの角度を含むことができる。一部の例において、ＴＭＳの部位、例えばコイルの位置及び／又は角度は、個々に又は組合せで、時間の経過にわたって変動することができる。一部の他の例において、ＴＭＳの部位、例えばコイルの位置及び／又は角度は、個々に又は組合せで、処置過程の全体にわたって実質的に変化されないままであってよい。
【００３２】
処置プロトコールの例において、毎日のｒＴＭＳは、広域分布領域にわたって、長期持続性の皮質神経調節効果を誘発する。これらの効果は、刺激の開始及び位置から時間的及び空間的に除去されるが、臨床転帰が大いに予測される。機構的、非侵襲的及び侵襲的な研究は、ｒＴＭＳが、早期局所誘起ガンマパワー及び早期興奮性電気生理学的応答の低減、並びに後期アルファパワー及びより遅い阻害性電気生理学的応答の増加を誘発することを示唆し、脳ネットワークの興奮性における持続性の変更及び脳領域とネットワークとの間の相互作用の変更を示唆する。
【００３３】
各型のＴＭＳについての処置プロトコールは、持続期間、時間経過、パルスシーケンス、刺激の規模及び刺激の部域が変動する。処置過程は、持続期間が約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週以上変動することができる。ＴＭＳ刺激の周波数は変動することができる（例えば、約１０Ｈｚ、２０Ｈｚ又は３０Ｈｚ）。ＴＭＳ刺激は、１ＨｚのＴＭＳ、３ＨｚのＴＭＳ、５ＨｚのＴＭＳ、７ＨｚのＴＭＳ、１０ＨｚのＴＭＳ、１５ＨｚのＴＭＳ、２０ＨｚのＴＭＳ、２５ＨｚのＴＭＳ、３０ＨｚのＴＭＳ又は間欠的シータバーストＴＭＳであってよい。対パルスＴＭＳは、約１０ミリ秒（ｍｓｅｃｓ又はｍｓ）、２０ｍｓｅｃｓ、３０ｍｓｅｃｓ、４０ｍｓｅｃｓ、５０ｍｓｅｃｓ、１００ｍｓｅｃｓ、１５０ｍｓｅｃｓ、２００ｍｓｅｃｓ、２５０ｍｓｅｃｓ、３００ｍｓｅｃｓ以上の時間オフセットで施行することができる。実施形態において、ＴＭＳは、右又は左の前頭前皮質（例えば、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）、右ＤＬＰＦＣ、背側帯状皮質、背内側前頭前皮質、前頭極皮質、腹外側前頭前皮質）に施行することができる。
【００３４】
「バイオマーカー」という用語は、本明細書で使用される場合、患者の生体機能化の尺度に適用される。本文脈において、バイオマーカーは、神経機能化のパターン（例えば、神経ネットワークの結合性又は効率）、誘起応答（例えば、非侵襲的脳刺激によって導出された電位）、行動学機能化又は認知機能化のパターン（例えば、記憶欠損試験に対する性能）、又は遺伝子若しくは分子のマーカー又はこれらの組合せであってよい。
【００３５】
「低減する」、「減少させる」、「延長する」又は「増加させる」という用語は、負又は正にそれぞれ少なくとも５％変更すると意味される。変更は、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％であり得る、又は１００％でさえあり得る。
【００３６】
「測定可能な」、「注目に値する」、「実質的な」又は「実質的に」という用語は、知覚できる変更、変動又は変化を指すと意味される。一部の例において、実質的な変更、変動又は変化は、負又は正にそれぞれ少なくとも１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％であり得る、又は１００％以上でさえあり得る。一部の他の例において、実質的な変更、変動又は変化は、約２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２０倍、３０倍、５０倍又は１００倍以上の差異であってよい。
【００３７】
「対象」は、本明細書で使用される場合、生物体を指す。ある特定の実施形態において、生物体は動物である。ある特定の実施形態において、対象は生きている生物体である。ある特定の実施形態において、対象は死体となった生物体である。ある特定の好ましい実施形態において、対象は、以下に限定されないが、ヒト又は非ヒトの哺乳動物を含めた哺乳動物である。ある特定の実施形態において、対象は、家畜哺乳動物、又は非ヒト霊長類を含めた霊長類である。対象の例としては、ヒト、モンキー、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヤギ及びヒツジが挙げられる。ヒト対象は、患者と称されることもある。
【００３８】
特定の疾患、状態又は症候群を「患っている又は患っていると疑いがある」対象は、十分な数の危険因子を有する又は疾患、状態若しくは症候群の兆候若しくは症状の十分な数若しくは組合せを呈することで、適格な個体は、対象が疾患、状態又は症候群を患っていると診断する又は疑う。がんと関連した状態を患っている又は患っていると疑いがある対象の同定のための方法は、当業者の能力内である。特定の疾患、状態又は症候群を患っている及び患っていると疑いがある対象は、必ずしも２つの別個の群でない。
【００３９】
本明細書で使用される場合、特定の疾患又は状態など「に感受性」又は「になりやすい」又は「に罹りやすい」は、遺伝子因子、環境因子、健康因子及び／又は他の危険因子に基づいて疾患又は状態を発症する可能性が一般集団よりも高い個体を指す。疾患を発症する見込みの増加は、約１０％、２０％、５０％、１００％、１５０％、２００％以上の増加であり得る。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」及び「処置」などという用語は、これらと関連した障害及び／又は症状を低減すること又は寛解させることを指す。除外されることはないが、障害又は状態を処置することが、これと関連した障害、状態又は症状が完全に排除されるのを必要とするわけでないことは理解されよう。
【００４１】
本明細書において提供されている範囲は、範囲内の値の全てについての省略表現であると理解される。
【００４２】
具体的に明記されていない又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用される場合、「又は」という用語は、包含的であると理解される。
【００４３】
具体的に明記されていない又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語は、単数形又は複数形であると理解される。
【００４４】
具体的に明記されていない又は文脈から明白でない限り、本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当技術分野における通常許容差の範囲内、例えば平均の２つの標準偏差内と理解される。約は、明記される値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％、０．０５％又は０．０１％内と理解することができる。別段に文脈から明確でない限り、本明細書において提供されている全ての数値は、約という用語によって修正され得る。
【００４５】
「含めること」、「含有すること」又は「特徴とする」と同義である「含むこと」という移行用語は、包含的又はオープンエンドであり、追加の非列挙の要素又は方法ステップを除外するわけでない。対照的に、「からなること」という移行句は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、ステップ又は成分を除外する。「から必須になること」という移行句は、特許請求の範囲に係る発明の特定されている材料又はステップ「並びに基本的な及び新規な特徴（単数又は複数）に著しく影響しないもの」への特許請求の範囲の範疇を限定する。
【００４６】
本発明の他の特色及び利点は、この好ましい実施形態の以下の記載から及び特許請求の範囲から明らかである。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的及び科学的用語は、この発明が属する当業者によって共通して理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様又は同等の方法及び材料が、各種実施形態の実践又は試験において使用することができるが、適当な方法及び材料は下に記載されている。本明細書において引用されている任意の公開外国特許及び特許出願は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書において引用されている任意の他の公開参照資料、文書、原稿及び科学文献は、参照により本明細書に組み込まれる。不一致の場合において、定義を含めた本明細書が優先する。加えて、材料、方法及び実施例は例示的なだけであり、限定していると意図されない。
【００４７】
非侵襲的脳刺激
生体神経ネットワークにおけるシグナル伝達は、電荷、神経伝達物質及び活動電位の高度に協調された系に基づく。特定の神経ネットワークにおける活性を調節する目的で頭部の外側からニューロン活性変化を信頼性よく及び非侵襲的に促すとともにモニタリングする能力は、精神的状態、神経状態及び関連状態の検出、モニタリング及び処置における進歩を可能にする上での障害のままである。神経ネットワークは、軸索と樹状突起との間に形成されたシナプスを介して結合された多くのニューロンでできている複雑な電気回路と考えることができる。化学的シナプス及び電気的シナプスとして知られている両方の型のシナプスは、それぞれ、電場エネルギーを介して直接的又は間接的に隣接する軸索と樹状突起の間で情報を伝達する。その結果として、神経ネットワークは、外部電場に感受性である。現存の非侵襲的脳刺激方法としては、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）、経頭蓋直流刺激（ｔＤＣＳ）及び経頭蓋交流刺激（ｔＡＣＳ）が挙げられる。
【００４８】
ＴＭＳは、患者の頭部の近くにコイルを置くことで脳のニューロンを脱分極又は過分極させることを典型的に伴う非侵襲的技法である。特に、ＴＭＳは、急速に変化する磁場を使用してニューロン電流を誘発する電磁誘発を使用する。変化する磁場は、ニューロン細胞膜にわたるイオンの過渡的シフトを引き起こすことによって電流の変化をもたらす。ＴＭＳコイルの下の脳領域は、ＴＭＳ効果のための一次標的であり、脳のさらに遠位の部域は、コイル下の標的化領域に送達された初期インパルスを介して影響を受ける。ＴＭＳ技法は、直径がおよそ２〜３センチメートルである脳組織の体積に対して典型的に作用する。ＴＭＳ方法としては、反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）、単一パルスＴＭＳ（ｓｐＴＭＳ）又は対パルスＴＭＳ（ｐｐＴＭＳ）を挙げることができる。
【００４９】
実施形態において、ＴＭＳの治療又は処置は、ｒＴＭＳを施行することを含むことができる。処置プロトコールの例において、毎日のｒＴＭＳは、広域分布領域にわたって、長期持続性皮質神経調節効果を誘発する。これらの効果は、刺激の開始及び位置から時間的及び空間的に除去されるが、臨床転帰が大いに予測される。機構的、非侵襲的及び侵襲的な研究は、ｒＴＭＳが、早期局所誘起ガンマパワー及び早期興奮性電気生理学的応答の低減、並びに後期アルファパワー及びより遅い阻害性電気生理学的応答の増加を誘発することを示唆し、脳ネットワークの興奮性における持続性の変更及び脳領域とネットワークとの間の相互作用の変更を示唆する。
【００５０】
各型のＴＭＳについての処置プロトコールは、持続期間、時間経過、パルスシーケンス、刺激の規模及び刺激の部域が変動する。処置過程は、持続期間が約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週、２週、３週、４週、５週、６週、７週、８週以上変動することができる。ＴＭＳ刺激の周波数は変動することができる（例えば、約１０Ｈｚ、２０Ｈｚ又は３０Ｈｚ）。ＴＭＳ刺激は、１ＨｚのＴＭＳ、３ＨｚのＴＭＳ、５ＨｚのＴＭＳ、７ＨｚのＴＭＳ、１０ＨｚのＴＭＳ、１５ＨｚのＴＭＳ、２０ＨｚのＴＭＳ、２５ＨｚのＴＭＳ、３０ＨｚのＴＭＳ又は間欠的シータバーストＴＭＳであってよい。対パルスＴＭＳは、約１０ミリ秒（ｍｓｅｃｓ又はｍｓ）、２０ｍｓｅｃｓ、３０ｍｓｅｃｓ、４０ｍｓｅｃｓ、５０ｍｓｅｃｓ、１００ｍｓｅｃｓ、１５０ｍｓｅｃｓ、２００ｍｓｅｃｓ、２５０ｍｓｅｃｓ、３００ｍｓｅｃｓ以上の時間オフセットで施行することができる。実施形態において、ＴＭＳは、右又は左の前頭前皮質（例えば、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）、右ＤＬＰＦＣ、背側帯状皮質、背内側前頭前皮質、前頭極皮質、腹外側前頭前皮質）に施行することができる。
【００５１】
非侵襲的脳刺激誘起応答
非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ）は、脳電気シグナル伝達を局所的に変更する。シグナル伝達におけるこれらの局所的変更は、脳の全体にわたってニューロンシグナル伝達に、より広い変更をもたらすことができる。非侵襲的脳刺激のこれらの回路幅広効果は、刺激の脳効果、並びに該系に入る活性のバーストに対するネットワーク反跳応答を反映する。この一連の事象は、本明細書において、非侵襲的脳刺激誘起応答（例えば、ＴＭＳ誘起応答）と称される。
【００５２】
実施形態において、本明細書での開示は、非侵襲的脳刺激誘起応答（例えば、ＴＭＳ誘起応答）のモニタリングを介して処置の進行又は転帰を評価するための方法を提供する。実施形態において、非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ）誘起応答は、脳波図（ＥＥＧ）、脳磁気図検査（ＭＥＧ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）又は近赤外分光法（ＮＩＲＳ）を介して測定することができる。実施形態において、非侵襲的脳刺激誘起応答の規模は、非侵襲的脳刺激に続いて２５〜５０ｍｓｅｃｓ、１００〜１５０ｍｓｅｃｓ、又は１８０ｍｓｅｃ及び２００ｍｓｅｃで測定される。ＴＭＳ誘起応答は、２５〜５０ｍｓｅｃｓ（ｐ３０）、３０〜７０ｍｓｅｃｓ（ｐ６０）、７０〜１２０ｍｓｅｃｓ（ｎ１００）、１５０〜２５０ｍｓｅｃｓ（ｐ２００）の間で測定することができる。代替として、ＴＭＳ誘起応答は、ＴＭＳパルス後の最初の１秒内にシータ（５〜８Ｈｚ）、アルファ（８〜１２Ｈｚ）、ベータ（１２〜３０Ｈｚ）又はガンマ（３０〜６０Ｈｚ）での振動の振幅で測定することができる。
【００５３】
非侵襲的脳刺激誘起（例えば、ＴＭＳ誘起応答）応答は、ＴＭＳの周波数、ＴＭＳの持続期間（以下に限定されないが、多数のセッション又はパルスを含める。）、ＴＭＳ刺激波形、ＴＭＳのパターン、並びにＴＭＳ刺激の部位（単数又は複数）（又はＴＭＳ部位）を含めた１つ以上の因子についてモニタリングすることができる。実施形態において、ＴＭＳ処置又はＴＭＳ治療は、反復経頭蓋磁気刺激又はｒＴＭＳを施行することを含む。
【００５４】
ＴＭＳ刺激は、対象、例えば患者の頭部上に位置されたコイルを介して対象に施行することができる。異なるコイル角度は、誘発された脳応答の方向を変化させることができる又は反転させることさえできることが観察され、シミュレーション及び経験的証拠は、頭部に対するＴＭＳコイルの角度が、導出された脳応答に対して実質的差異を与えることができるという事実を支持する。実施形態において、導出された脳応答に対する実質的差異は、脳応答を示す又は脳応答と関連する結果における任意の注目に値する変化を含むことがある。こうした結果は、例えば、血流分析（例えば、ｆＭＲＩ又は近赤外分光法（ＮＩＲＳ））、機能結合性分析（例えば、脳波図（ＥＥＧ）又は脳磁気図検査（ＭＥＧ））又は構造結合性分析（例えば、拡散重み付け構造結合性分析）を含めて、神経活性をアッセイする方法によって測定されたものを含むことができる。１つ以上のアッセイからの任意の結果又は読み取りが、コイルの部位又は角度を変化させることで任意の注目に値する差異を示すならば、それは、脳応答において実質的差異を発生させると考えられ得る。該角度が、どのように誘発電流が脳組織中を流れるかを決定又は影響を及ぼすことができるとともに、基礎をなす解剖学と相互作用することで、ＴＭＳによって影響を及ぼされる生理的プロセスを決定するので、コイルの角度を考慮し得る。同様に、コイルの形状又は設計の変更は、電流がコイル内を流れるやり方を変化させることができ、コイルの形状又は設計におけるこうした変化は、ＴＭＳ誘起応答についての因子の一部として考えることもできる。したがって、実施形態において、ＴＭＳ刺激の部位（単数又は複数）は、対象の頭部に相対するコイルの部位及び／又は角度を含むことができる。その上、コイルの形状及び／又は設計は、患者へのＴＭＳ刺激に対するそれらの効果のために変化させる及びモニタリングすることができる。
【００５５】
非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ）処置（治療）は、非侵襲的脳刺激誘起応答（例えば、ＴＭＳ誘起応答）のこれらの因子の１つ以上に対する変動に基づいて修正することができる。実施形態において、処置に対する修正は、ＴＭＳ部位を変化させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、コイルの部位及び／又は角度を変化させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ刺激）の周波数を増加させることを含む。実施形態において、処置に対する修正（例えば、ＴＭＳ処置）は、非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ）の周波数を減少させることを含む。実施形態において、処置に対する修正（例えば、ＴＭＳ処置）は、非侵襲的脳刺激（例えば、ＴＭＳ）の強度（例えば、パワー）を増加させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、非侵襲的脳刺激の強度（例えば、パワー）を減少させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、非侵襲的脳刺激の処置持続期間を増加させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、修正の前に使用された処置に相対して、例えば本来の予定処置プロトコールから、非侵襲的脳刺激の処置持続期間を減少させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、修正の前に使用された処置に相対して、例えば本来の予定パターンのＴＭＳ又は患者に前に施行された任意のＴＭＳから、個々のパルスの強度又はパルス間の時間間隔のようなＴＭＳのパターンを変化させることを含む。実施形態において、処置に対する修正は、ｒＴＭＳ処置を停止させることを含む。
【００５６】
処置プロトコールに対する修正は、閉ループ個別化処置について、非侵襲的脳刺激誘起応答のモニタリングを介してリアルタイムで行うことができる。例えば、ある型のアルゴリズム又はコンピュータープログラムコードであってよいとともにＴＭＳ処置中に収集された経頭蓋磁気刺激脳波図（ＴＭＳ−ＥＥＧ）データを同定及び処理するために構成することができる機械学習プロトコールは、非侵襲的脳刺激誘起応答の特徴を分析するとともに処置が続きながら処置を変更するように適応させることができる。実施形態において、処置プロトコールに対する修正は、次に続く処置セッション（例えば、数時間内、単一日内、数日内、数週内）にてリアルタイムで発生する。さらに、非侵襲的脳刺激誘起応答をモニタリングすることは、疾患モニタリング予防又は診断の方法として初期の処置過程後に行うことができる。実施形態において、非侵襲的脳刺激誘起応答のモニタリングは、首尾よく完了した処置過程後約１〜４週、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月、１年以上経ってから行うことができる。
【００５７】
並行ＴＭＳ／ＥＥＧ
実施形態において、ＴＭＳ刺激（単一パルス又は反復パルス）は、ＥＥＧの記録化がＴＭＳと並行して行われるように、ＥＥＧに連結することができる。実施形態において、ＴＭＳ処置又はＴＭＳ治療は、反復経頭蓋磁気刺激又はｒＴＭＳを施行することを含む。ＥＥＧは、ミリ秒時間スケールで神経活性の急速な変化を登録するためのツールを提供することができる。ＴＭＳ誘起電位（ＴＥＰ）は、刺激にわたって平均ＥＥＧ応答を表すことができ、皮質刺激部位にわたってタイミングが概ね同様の及び試験−再試験の信頼性が非常に高い一連の振れ（ｄｅｆｌｅｃｔｉｏｎ）によって特徴付けることができる。初期電位（例えば、３０ｍｓｅｃｓ；ｐ３０で）は、上記のネコ皮質研究において見られた興奮活性のバーストを反映することができる。これには、例えば、ネコ皮質研究における約３００ｍｓｅｃｓの阻害反跳に関連しそうな阻害を少なくとも部分的に反映する約６０ｍｓｅｃｓ、１００ｍｓｅｃｓ及び２００ｍｓｅｃｓ（ｐ６０、ｎ１００、ｐ２００）での電位が続くこともある。並行ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧは、どのようにＴＭＳがニューロン時間スケールで働くのかを理解するための機会を提供することによって、インビボヒト脳へのウィンドウを提供することができる。それは、ｒＴＭＳ（これは、動物研究が示唆するところでは、皮質内阻害を標的化する。）の神経生理学的影響を評価するためのツール、及びしたがって、どのようにＴＭＳ方法論的変動が神経生理学的応答を変更するのかを決定することによるｒＴＭＳ処置の個別化及び最適化のための直接経路でもあり得る。最終的に、ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧの装置及び操作は、ルーチン的臨床的使用（機能的ＭＲＩとは異なる。）のために標準化することができるので、それは、短期有用性を有するクリニックに優しいツールを得るための経路を提供することができる。
【００５８】
処置プロトコールの個別化及び最適化
実施形態において、うつ病を処置するための方法は、反復経頭蓋磁気刺激（ｒＴＭＳ）治療を、これを必要とする対象に施行すること及び対象におけるＴＭＳ誘起応答を測定することを含むことができる。一部の実施形態において、該方法は、有効量のｒＴＭＳ治療を施行することを含むことができ、該有効量は、うつ病を処置するのに有効な量を指すことができる。実施形態において、該方法は、ｒＴＭＳ治療を施行する前に、対象の脳活性を測定すること、それによって脳活性データの第１のデータセットを得ることをさらに含むことができる。実施形態において、該方法は、ＴＭＳ誘起応答を測定した後、測定されたＴＭＳ誘起応答から脳活性の第２のデータセットを得ることをさらに含むことができる。脳活性データは、少なくとも一部の実施形態において、対象の脳において互いに情報伝達するニューロンの集団からの電気パルスによって生成される脳波を含む。脳活性データの第１のデータセットは、そのため、ＴＭＳ処置前の患者の自然脳波を指すことができる。脳活性の第２のデータセットは、患者のＴＭＳ誘起応答を示し得る、ＴＭＳ処置に応答して発生させた脳波を指すことができる。実施形態において、該方法は、第１のデータセット及び第２のデータセットに基づいて対象のための処置プロトコールを決定することをさらに含むことができる。実施形態において、ＴＭＳ誘起応答は、ｒＴＭＳ治療と並行して又はｒＴＭＳ治療の直後にＥＥＧを介して測定することができる（ＴＭＳ／ＥＥＧ）。実施形態において、並行ＴＭＳ／ＥＥＧ測定において使用されるＴＭＳは、ｓｐＴＭＳであってよい。実施形態において、該方法は、ＴＭＳ／ＥＥＧを介して測定されるデータからの１つ以上のアーチファクトを除去することをさらに含むことができる。実施形態において、１つ以上のアーチファクトは、自動化アーチファクト拒絶アルゴリズムを使用することによって除去することができる。実施形態において、処置プロトコールの決定は、ＴＭＳの型（例えば、単一パルスＴＭＳ、対パルスＴＭＳ、反復ＴＭＳ又はこれらの任意の組合せの使用）、ＴＭＳの周波数、ＴＭＳの強度、ＴＭＳの持続期間、ＴＭＳ波形、ＴＭＳのパターン及び／又はＴＭＳ部位の任意の選択のような処置プロトコールを適応させることを含むことができる。実施形態において、処置プロトコールの適応は、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の測定可能な差異を引き起こす、ＴＭＳ誘起応答の測定可能な調節及び／又はＴＭＳプロトコールの選択を提供するＴＭＳプロトコールの選択を含むことができる。実施形態において、ＴＭＳ誘起応答の実質的な調節は、第１のデータセット及び第２のデータセットにおいて測定される脳波における任意の測定可能な調節、変更、変動又は変化を指すことができる。例えば、第１のデータセットと第２のデータセットとの間で対象から記録された電位（又は脳波）における任意の注目すべき変化は、実質的な調節と考えることができる。特に、記録された電位を例示するパルス、例えばパルスのパターン（又は形状）、所与の時間において測定されるパルスの数、パルス高度及びより多くの任意の変化が考えられ得る。一部の実施形態において、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の実質的差異は、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の任意の注目すべき又は測定可能な差異を指すことができる。ある特定の実施形態において、ＴＭＳ治療又は処置プロトコールは、第２のデータセットが、第１のデータセットと比較した場合の実質的な又は最もポジティブな変化を示すような方式で調整することができる。
【００５９】
実施形態において、脳波図（ＥＥＧ）は、ＴＭＳ処置中に適用される１つ以上の刺激に対する脳の応答を測定するために使用することができる。ＥＥＧ機器は、脳内の電気活性を記録するために、頭皮の表面に沿って置く及び／又は頭皮の真下に移植することができる複数の電極を含むことができる。ＴＭＳが様々な障害（例えば、うつ病）のための有効な診断的及び処置ツールであり得る一方で、１つ以上のＴＭＳ刺激に対する脳の即時応答のＥＥＧ測定は、ＴＭＳ手技中にリアルタイムガイダンスを提供することができる。例えば、刺激持続期間、刺激周波数、刺激規模、刺激部域及び／又は刺激間の時間間隔などのようなＴＭＳパラメータは、１つ以上のＴＭＳ刺激に対する脳の応答に基づいてリアルタイムで調整することができる。実施形態において、ＴＭＳと関連したＥＥＧデータ（これ以降、ＴＭＳ−ＥＥＧデータ）は、データの後続の分析を歪め得る様々なアーチファクトを含むことがある。例えば、ＴＭＳ−ＥＥＧデータは、ＴＭＳ刺激自体、対象の動き（例えば、頭皮筋肉活性化、眼の瞬き）、コイルクリック及び／又はコイル再荷電などから起こるアーチファクトを含むことがある。このように、一部の実例実施形態において、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、ＴＭＳ−ＥＥＧデータからのアーチファクトを自動的に拒絶するように構成することができる。
【００６０】
自動化アーチファクト拒絶は、クリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータがＴＭＳ手技中に利用可能である十分な速度で、クリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータを発生させることができる。このクリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータは、ＴＭＳ処置プロトコールを調整するために使用することができる。例えば、刺激持続期間、刺激周波数、刺激規模、刺激部域及び／又は刺激間の時間間隔は、自動化アーチファクト拒絶を介して発生させたクリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータに基づいて、リアルタイムで変化させることができる。
【００６１】
実施形態において、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、単一パルスＴＭＳ（ｓｐＴＭＳ）、対パルスＴＭＳ（ｐｐＴＭＳ）及び／又は反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）などのようなＴＭＳ手技の１つ以上の型を施行するように構成することができる。実施形態において、ＴＭＳ処置又はＴＭＳ治療は、反復経頭蓋磁気刺激又はｒＴＭＳを施行することを含む。さらに、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、対象に施行されているＴＭＳ刺激に対する対象の応答を示す対応ＴＭＳ−ＥＥＧデータを、ＴＭＳ処置中に収集するように構成することができる。一部の実例実施形態によると、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、自動化アーチファクト拒絶を実行することで、例えば、ＴＭＳ刺激、対象の動き（例えば、頭皮筋肉活性化、眼の瞬き）、コイルクリック及び／又はコイル再荷電などを含めて、様々なアーチファクト発生源に由来するアーチファクトを、ＴＭＳ−ＥＥＧデータから除去することができる。ＴＭＳ−ＥＥＧデータからアーチファクトを除去するために、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、（例えば、ＴＭＳ刺激及び／又はスペクトル的に非関連のアーチファクトを除去するため）前処理することができるＴＭＳ−ＥＥＧデータを複数の独立成分（ＩＣ）に分解し、１つ以上のアーチファクトＩＣを同定するようにトレーニングされた機械学習プロトコール（例えば、フィッシャー線形判別分析（ＦＬＤＡ）分類子などのような分類子）を適用することができる。一部の実施形態において、結果として得られたクリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータは、ＴＭＳ手技中にリアルタイムガイダンスを提供するために使用することができる。例えば、ＴＭＳ−ＥＥＧシステムは、クリーンＴＭＳ−ＥＥＧデータに基づいて、処置持続期間、刺激周波数、刺激規模、刺激部域及び／又は刺激間の時間間隔などのような１つ以上の処置プロトコールへのリアルタイム調整を行うことができる。
【００６２】
実施形態において、非侵襲的脳刺激誘起応答の測定は、うつ病の処置における処置プロトコールの効力のリアルタイム予測可能性を提供する。実施形態において、本明細書での開示の該システム及び方法は、個体の最大利益のために処置プロトコールを特注化又は最適化し、それによって、うつ病のような精神性障害のための個別化及び最適化処置プロトコールを提供することに特に価値があり得る。
【実施例】
【００６３】
本発明者らは、１０ＨｚのｒＴＭＳが、刺激されたネットワーク内で長期持続性の可塑性を誘発し、この神経調節効果の強度が臨床転帰を予測すると仮定した。大うつ病性障害のためのｒＴＭＳ処置を受けている患者のための二重盲検疑似制御無作為化臨床試験を行うことによって、これを試験した。ＴＭＳ−ＥＥＧ及び毎日のｒＴＭＳ処置を組み合わせることによって、単一セッション及び毎日のｒＴＭＳ処置によって調節されたネットワークを直接測定することが可能であった。ｒＴＭＳの一貫した神経調節効果は、前頭前皮質全体に位置する後期ＴＭＳ誘起電位において見出され、抑制の程度は、臨床転帰を高度に予測した。このバイオマーカーは、予測臨床転帰に基づいて層別化するために使用することができ、同様に、この神経調節効果を最大化する新規な刺激プロトコールの標的であり得る。
【００６４】
［実施例１］  材料及び方法
参加者。３３人の患者（１７人の女性、年齢平均／ＳＤ  ３２．９／８．０才）及び１５人の人口統計学的に同様の健康な対照対象（７人の女性、年齢平均／ＳＤ  ３４．０／１０．４才）から、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄによって承認されたこの研究に参加するインフォームドコンセントを得た。全ての参加者は、１８〜５０才、右利きであり、ＤＳＭ−ＩＶ定義の大うつ病についての基準を満たしていた。対象は、薬物療法なしである又は治療開始の≧２週前に彼らの薬物療法を徐々にやめている、のいずれかであった。疑似−本物のｒＴＭＳ比較を縮小することができるが、過剰処置耐性の集団を濃縮できない（２１）プラセボ応答率を限定するために、包含研究は、１つの、エピソード内の抗うつ薬の適切な試みの失敗、若しくは処置不耐性、又は精神薬理学処置を所望しないことを必要としたが（２２）、＞３の処置失敗を必要としなかった。除外基準は、ＭＲＩの禁忌（例えば、移植金属）、意識の喪失を有する頭部外傷の病歴、痙攣の病歴、神経学的又は非制御の内科的疾患、活性物質乱用、及び精神病性又は双極性の障害、並びにＥＣＴ又はｒＴＭＳ不全の前歴を含んでいた。ハミルトンうつ病評価尺度（ＨＡＭＤ）及びモンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の両方を使用して、処置開始の前に（１日目）、中間点で（１０日目）及び処置の終わりに（２０日目）、患者におけるうつ症状を評価した。応答者を、処置の終わりにうつ症状の＞５０％低減を有する応答者によって特徴付けた。
【００６５】
経頭蓋磁気刺激及び研究調査セッション。患者を、二重盲検疑似−制御設計における活性又は疑似のｒＴＭＳ処置に無作為化した。簡潔には、患者が活性又は疑似のｒＴＭＳを受けるかどうかについて、コンピューター発生コードが決定した。活性処置及び疑似処置の両方について、二重盲検疑似−制御設計の妥当性を最大化するために、１）方向−センサーＴＭＳコイルは、間違った側が使用されているならば、オペレーターに警告してコイルを裏返し、かつ２）コイル下に置かれた電極を、疑似アームでは低強度電気刺激を頭皮に適用して活性化したが、活性処置アームでは配置はしたが活性化はしなかった。この電気刺激疑似方法は、近年の多部位ＴＭＳ処置研究において首尾よく実現検証されている（２７）。両処置アームで、別のコホートにおける安静状態機能的磁気共鳴画像法データセットからの独立成分分析によって位置決定された通りに、ＴＭＳコイルを左ＤＬＰＦＣの上方に置いたが、これは「５ｃｍルール」に概ね対応しているものの、距離の測定よりはむしろ機能的ネットワーク（実行制御ネットワーク）と関連付けられている。理由は特に、「５ｃｍルール」で処置された患者の約１／３は、ＤＬＰＦＣにおける刺激を通常受けないことである（２９）。
【００６６】
活性ｒＴＭＳ処置に無作為化された人々は、１日当たり３７．５分かけて（３０００の合計パルス）適用された１０Ｈｚの４秒トレイン、続いて２６秒安静（２８）からなる毎日の左ＤＬＰＦＣ  ｒＴＭＳ処置を受けた（図１）。刺激を各対象の安静時運動閾値の１２０％で適用した。このプロトコールは、有効なｒＴＭＳ処置プロトコールと同様であるが（２７）、同じ時間量内でより多くのパルスを送達することによってそれを超えて拡張する。これは、忍容できること及び高度に有効であることの両方を証明している（２８）。患者は、毎日の処置を４週受け、続いてＨＡＭＤうつ病評価を受けた。ベースラインからＨＡＭＤスコアの＜２５％変化を有する患者は、活性ｒＴＭＳ処置アームを終了し、ＴＭＳ−ＥＥＧセッションを用いる追跡調査へ進み、一方、＞２５％変化を有する患者は、追跡調査ＴＭＳ−ＥＥＧセッションを受ける前に応答を最大化するために毎日の処置を別の２週受けることができる。
【００６７】
ＴＭＳ−ＥＥＧ獲得。小さいＡｇ／ＡｇＣｌ電極及びアクティブシールディングを有するシステムを使用してＴＭＳパルスによる飽和を回避するための大きな動的範囲を有するＴＭＳ適合性６４−チャネル増幅器（ＡＮＴ  Ｎｅｕｒｏ、Ｉｎｃ．）を使用して、ＥＥＧデータを記録した。全ての電極でのインピーダンスを５ｋＯｈｍ未満に保持し、５ｋＨｚでサンプリングすることで刺激アーチファクトを最小化した。鼻先を参照として使用した。ＴＭＳ放電クリックによって誘起された聴性電位によるＥＥＧデータの汚染を軽減するため、対象は、クリック音を模倣する連続マスキングノイズを出す耳栓を装着した。薄いパッドをコイルと電極との間に置くことで、ＴＭＳ誘発振動ノイズを最小化した。再荷電を遅延させることによって、ＴＭＳ再荷電アーチファクトを回避した。Ｖｉｓｏｒ２ニューロナビゲーションシステムを使用して、頭皮上の電極位置にマークを付けた。
【００６８】
ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）で開発されたカスタム・スクリプトパイプラインを使用して、記録ＥＥＧデータをオフラインで分析した。パイプラインは、以下の３つの段階からなる：１）アーチファクト拒絶：典型的なＥＥＧアーチファクト（例えば、眼球運動及びＥＫＧ）に加えて、ＥＥＧデータは、ＴＭＳパルスアーチファクト及びＴＭＳ誘発頭皮筋肉アーチファクトによっても汚染されていた。パルスアーチファクトは短期持続性（＜１０ｍｓｅｃｓ）であったので、影響されたデータを廃棄した。独立成分分析に基づく半自動方法を介して、全ての他のアーチファクトを有効に除去した（Ｊ．Ｃ．Ｍｏｓｈｅｒ、Ｒ．Ｍ．Ｌｅａｈｙ及びＰ．Ｓ．Ｌｅｗｉｓ、「ＥＥＧ  ａｎｄ  ＭＥＧ：  Ｆｏｒｗａｒｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｉｎｖｅｒｓｅ  ｍｅｔｈｏｄｓ」、ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、４６巻、２４５〜２５９頁、１９９９；  Ｔａｄｅｌ  Ｆ、Ｂａｉｌｌｅｔ  Ｓ、Ｍｏｓｈｅｒ  ＪＣ、Ｐａｎｔａｚｉｓ  Ｄ、Ｌｅａｈｙ  ＲＭ、「Ｂｒａｉｎｓｔｏｒｍ：Ａ  Ｕｓｅｒ−Ｆｒｉｅｎｄｌｙ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ＭＥＧ／ＥＥＧ  Ａｎａｌｙｓｉｓ」、Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１巻、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ  ８７９７１６、１３頁、２０１１）。２）発生源再構築：体積伝導を軽減するため、重み付け最小ノルム概算（ＷＭＮＥ）アルゴリズムを用いることで、皮質源活性を概算した。発生源局在推定の正確性を確実にするため、本発明者らは、本発明者らがＢｒａｉｎｓｔｏｒｍ（例えば、ウェブサイトｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ．ｕｓｃ．ｅｄｕ／ｂｒａｉｎｓｔｏｒｍ／で）を介して達成する順モデルを構築する時に対象自体の解剖学的ＭＲＩ走査及び電極位置を統一した。群分析の目的で、本発明者らは、当技術分野において知られている通りＦｒｅｅｓｕｒｆｅｒ分割を使用して、個々の対象の発生源活性を標準的な発生源空間に投影した。３）時空間スペクトルの分析：全ての時空間スペクトルの分析を、チャネル及び発生源空間の両方において行った。本発明者らは、トライアルにわたるＥＥＧシグナルの平均であるＴＭＳ誘起電位（ＴＥＰ）によって脳応答の時間力学を定量化した。チャネルにわたるＴＥＰパワーを平均化することによって、全体的平均場パワー（ＧＭＦＰ）を得た。各トライアルにおいてＴＭＳベースライン前の−４００〜−１００ｍｓｅｃｓでのウェーブレット変換を使用することによって、事象関連スペクトル摂動（ＥＲＳＰ）を算出した。
【００６９】
トレイン内ｒＴＭＳ分析。処置中の、処置に対立するものとしての、処置に続く、脳活性の変化を記録するという能力は、リアルタイムのモニタリング及び閉ループ手法のための電位を含めて、多くの利益を提供する。さらに、処置開始前の脳活性の動的変化を理解することは、現在の処置レジメンによって誘発することができる可塑性の程度への洞察を提供する。この目的のため、プローブｒＴＭＳ期間中のＥＥＧ活性を、毎日のｒＴＭＳの前後両方で記録した。ＥＥＧ設定の詳細は、該実験の他の成分と同一であった。試験に対する焦点は、本明細書に記載されている実験の前／後からの結果に基づいた、ＴＥＰ２００、即ち、ｐ２００応答又は単純にｐ２００とも称されるｐ２００（２００ｍｓｅｃｓパルス）成分におけるＥＥＧの振れに対する分析を含む。プローブ期間中の１０Ｈｚパルスの各トレインについて、トレインにおける最後のパルスに対する誘起応答を、＜１００ｍｓｅｃｓの電位に対するパルス間間隔制限分析として定量化した。ベースライン補正に続いて、各電極で、ＴＥＰ２００の強度を各トレインにおける最後のパルスに続いて定量化した。ＧＭＦＰ及び領域ＭＦＰ（上に記載されている。）を次いで定量化し、及びトレイン数の関係の線形回帰及びＭＦＰ算出を行った。
【００７０】
［実施例２］  毎日のｒＴＭＳは、臨床転帰に依存して誘起電気活性のパターンを調節する。
最初に、調査は、毎日のｒＴＭＳ刺激のために後に使用されたＤＬＰＦＣ部位へｓｐＴＭＳパルスを送達した場合の、毎日の１０Ｈｚ左ＤＬＰＦＣ  ｒＴＭＳの２０日の前後に、ｓｐＴＭＳ誘起ＥＥＧ電位（ＴＥＰ）に対するｒＴＭＳの効果を決定した。図２Ａに見られる通り、ｒＴＭＳはＴＥＰにおける局所及び分布センサーレベル変化の両方を誘発した。これらの変化は、同側頭頂、反対側頭頂及び両側ＤＬＰＦＣ領域において殊に明らかであった。刺激の部位の近くの電極に（図２Ｂにおける「局所」）又は中心に焦点を合わせると、ＴＭＳ誘起応答（ＴＥＰ２００、ｐ２００応答又は単純にｐ２００）のｐ２００（２００ｍｓｅｃｓパルス）成分の低減は、疑似ｒＴＭＳの後ではなく毎日のｒＴＭＳの後で特に観察される。この有意な相互作用は、図２Ｃで見られる。ＴＥＰ２００の変化の規模は、ＴＥＰ２００のベースライン規模によって最も良く予測された（図２Ｄ）。次に、該調査は、ＴＥＰ２００を特徴付けるとともにＴＥＰ２００がｒＴＭＳによって調節された領域及び機序をさらに理解しようとするために行われた。頭皮トポグラフィー及びＴＥＰ２００の発生源局在推定プロットは、電位が、側方及び内側の前頭前皮質、並びに運動領域及び体性感覚領域に主に位置することを実証している（図２Ｅ）。臨床応答（うつ症状の＞５０％低減）による層別化は、非応答者群（ｎ＝９）において変化がないこととともに、応答者群（図２Ｆ；ｎ＝６、ｔ統計＞２）において側方及び内側の前頭前皮質におけるｐ２００抑制を明らかにした。ＴＥＰ２００について応答群で観察された変化は、ＴＥＰの他の成分について又は疑似処置群については観察されなかった。
【００７１】
ベースラインＴＥＰ２００規模又はｒＴＭＳにわたるＴＥＰ２００の変化が処置転帰に関連するかどうかを検査するための実験を行った。図３Ａ〜３Ｂにおいて見られる通り、ベースライン時での前頭前チャネル、中心チャネル及び頭頂チャネルにおけるＴＥＰ２００のより大きい規模は、処置を用いたうつ病のより大きな低減と関連した（相関分析又は非応答者に対する応答者の比較に基づく。）。同様に、複数の電極にわたって、ＴＥＰ２００における変化の量は、うつ病（図３Ｃ〜３Ｄ）における臨床変化の量と相関し、ｒＴＭＳを用いたＴＥＰ２００の最も大きい減少を有した人々は、最も大きい臨床変化も示した。これらの結果を次いで発生源空間に可視化し、ここで、同様の効果が観察された（図３Ｅ〜３Ｇ）。
【００７２】
［実施例３］  ｒＴＭＳによる時間−周波数動力学の調節。
何の変化をｒＴＭＳが周波数ドメインにおいて誘発したか検査するための実験を行った。ベースライン時に、単一ＴＭＳパルスに対する応答を、最初の８０ｍｓｅｃｓ内における広帯域（１〜４０Ｈｚ）パワーの増加によって、続いて１５０〜８００ｍｓｅｃｓの＜１５Ｈｚのパワーの延長抑制によって特徴付けた（図４Ａ〜４Ｈ）。群（ｒＴＭＳ／疑似）×時間（処置の前／後）相互作用は、局所領域、同側頭頂領域及び両側前頭領域におけるガンマパワーの早期差異、並びに中心に位置するセンサーにわたるアルファパワーにおける後期差異を実証した（図４Ａ、４Ｂ）。具体的には、ｒＴＭＳアームは、より弱い抑制をより低い周波数においてのみ示した疑似アームよりも大きな早期広帯域抑制を示した。ｒＴＭＳアームは、左ＤＬＰＦＣ及び中心領域で、より大きな後期アルファパワー増加（ベースライン時に観察されたアルファ抑制の鈍化による。）も示した（図４Ｃ、４Ｄ）。発生源局在推定分析において、ｒＴＭＳは、内側及び側方の前頭前野に局在した広汎な早期ガンマパワー抑制を誘発することが見出された（図４Ｅ、中間パネル、Ｔ統計＞２）。疑似処置も早期ガンマ抑制を誘発したが、より限られた領域においてであった（図４Ｅ、右パネル）。
【００７３】
最終的に、早期ガンマベースラインパワーの強度及び早期ガンマパワー調節の強度の両方が臨床転帰を予測したかを検査するための実験を行った。ベースラインガンマパワーは、左角回、左視及び両側腹内側前頭前皮質における臨床転帰と相関し、他方、早期ガンマ調節の強度は、左視及び右腹内側前頭前皮質における臨床転帰と相関した（図４Ｆ；全てのＲ２は＞０．３５）。対照的に、後期アルファパワーは、ｒＴＭＳ処置に続いて変化を呈さず（図４Ｇ、中間パネル）、ベースライン後期アルファパワーも後期アルファパワーにおける強度も予測臨床転帰を調節しなかった（図４Ｈ）。
【００７４】
［実施例４］  ｒＴＭＳの急性対慢性効果。
単一ｒＴＭＳセッションが、ｒＴＭＳに続いて短期間であっても、毎日のｒＴＭＳ処置で見られるのと同じネットワーク変化を誘発するかどうかは、現在知られていない。急性ｒＴＭＳ変化と慢性ｒＴＭＳ変化との間の一致は、新たなｒＴＭＳ方法の開発を容易にする。変動は急性ｒＴＭＳプロトコールにおいてより容易に試験され得るからである。毎日のｒＴＭＳのために使用されるのと同じ刺激標的及びレジメンを使用して簡易な６分ｒＴＭＳ「プローブ」セッションの前／後にｓｐＴＭＳ応答を分析することによって急性ｒＴＭＳと慢性ｒＴＭＳとの間の関係を検査するための調査を行った（図５Ａ）。処置前プローブｒＴＭＳ及び毎日のｒＴＭＳの両方が、同様の同側ＤＬＰＦＣ、両側頭頂及び中心のＴＥＰ  ｐ２００抑制を導出した。際だったことに、処置後のｒＴＭＳプローブの反復は、ＴＥＰ２００処置後の急性抑制をもたらすのに失敗した（図５Ｃ）。
【００７５】
次に、プローブｒＴＭＳによって導出された脳活性の変化も、可塑性の能力と処置効力との間の一致を支持する臨床転帰を予測するかどうかにアクセスするための実験を行った。処置前プローブｒＴＭＳは、側方及び内側の前頭前野並びに右視覚領域における臨床転帰に対応するＴＥＰ２００変化を導出し（図５Ａ）；毎日のｒＴＭＳは、より広汎な前頭前野にわたり転帰を予測するＴＥＰ２００変化を導出した（図５Ｂ）。対照的に、処置後プローブｒＴＭＳ変化は、臨床転帰を予測しなかった（図５Ｃ）。
【００７６】
［実施例５］  ＴＭＳ誘起電位における変化は、ｒＴＭＳ処置セッションの過程中に見られる。
ｒＴＭＳによるＴＥＰにおける有意な変化が観察された一方で、ｒＴＭＳがリアルタイムで脳活性を調節する程度をモニタリングする能力は著しい利点を表す。ｒＴＭＳセッション中の各トレインの最後のパルスに続いてＴＥＰ２００を分析することによってプローブｒＴＭＳの効果を検査するための実験を行った。対象にわたって、全体的平均場パワーは、プローブセッションの全体にわたって増加した（Ｎ＝２２；Ｒ２＝０．１８、図６Ａ）。領域レベルで、これらの変化は、刺激領域の左ＤＬＰＦＣ部位（Ｎ＝２２；平均場パワーの３０％増加；Ｒ２＝０．６９）及び後頭領域（Ｎ＝２２；ＭＦＰにおける２０％増加；Ｒ２＝０．８２）において最も明らかであった。これらの変化は、より早期ＴＥＰ成分において明らかでなかった。
【００７７】
［実施例６］  閉ループｒＴＭＳ処置。
将来の用途としては、刺激部位を最適化するための、処置転帰を予測するための、処置効力をモニタリングするための、及び神経可塑性について最適化された新規な刺激プロトコールを提案するための、並びに閉ループｒＴＭＳを支持するための、このＥＥＧバイオマーカーの利用が挙げられる。機械学習アルゴリズムは、ｒＴＭＳ誘起応答のＥＥＧ分析を使用することで、リアルタイムでｒＴＭＳ処置プロトコールを調節することができる。処置プロトコールは、個体の後続のｒＴＭＳ誘起応答に基づいて必要とされる通りに追加的に修正することができる。
【００７８】
［実施例７］  ＴＭＳ／ＥＥＧデータの自動化分析のためのソフトウェア。
ｓｐＴＭＳ−ＥＥＧデータの分析は、アーチファクトによって複雑化し得る。典型的なＥＥＧアーチファクト（例えば、眼球運動及びＥＫＧ）に加えて、ｓｐＴＭＳ−ＥＥＧデータは、ＴＭＳパルスアーチファクト、ＴＭＳ誘発頭皮筋肉アーチファクト及び再荷電アーチファクトのような多数の独特のアーチファクトによって汚染されることもある。合わせると、これらのアーチファクトの振幅は、本当の神経シグナルの振幅よりも数桁高いことがあり、データからの有用な情報の抽出を妨げる。
【００７９】
ＥＥＧアーチファクト拒絶における独立成分分析（ＩＣＡ）の成功にもかかわらず、ＩＣの分類は、非常に時間のかかる及び主観的な方式にて手動でしばしば行われる。これの課題に取り組むため、ＩＣＡに基づく完全自動化ｓｐＴＭＳ−ＥＥＧアーチファクト拒絶アルゴリズムが開発される。較正段階において、トレーニングデータベースは、ＥＥＧ専門家によって標識化されたＩＣを用いて最初に構築される。各ＩＣは、それが本当の神経シグナルである又は違うかどうかを示す二元標識を有する。線形分類子は次いで、標識化ＩＣと関連する前定義された特色を使用することによってトレーニングされる。較正後、分類子のプロトコールが記憶されることで、機械が見知らぬＩＣを自動的に分類するのを可能にする。
【００８０】
該特色の設計は、アルゴリズムの性能についての重要な態様の１つである。開発アルゴリズムは、アーチファクトＩＣ及び非アーチファクトＩＣの時空間スペクトル的特徴を包括的に捕捉する一連の識別特色をコンピューター計算する。自家ｓｐＴＭＳ−ＥＥＧデータセット上の結果は、アルゴリズムの性能がＥＥＧ専門家と比肩し、９２％の平均試験精度を達成することを示す。開発アルゴリズムは、大規模な又はオンラインの調査研究において収集されたｓｐＴＭＳ−ＥＥＧデータセットの高速前処理に適当である。
【００８１】
［実施例８］  実験手法
うつ病における皮質回路網に対するｒＴＭＳの効果。
１７人のうつ病外来患者において安静状態ｆＭＲＩ結合性に対するうつ病のためのＦＤＡ認可標準ｒＴＭＳ処置プロトコールの影響を研究するための実験を行った。うつ病におけるデフォルトモードネットワーク内及びデフォルトモードネットワークと前頭頭頂実行ネットワーク（ｄｌＰＦＣが一部である。）との間の過剰結合を示す以前の文献に基づいて、これらのネットワークに対するｒＴＭＳの効果を検査するための実験を行った。ｒＴＭＳが、デフォルトモードネットワークのｄｌＰＦＣと内側前頭前部分との間の過剰結合を正常化することが見出された（図９Ａ）。この効果は、実行ネットワークｄｌＰＦＣノードへの単一パルス刺激が内側前頭前活性を調節したことを見出した健康な参加者における並行ＴＭＳ／ｆＭＲＩ研究とも一致する。より近年には、ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧは、うつ病におけるｒＴＭＳ処置との因果的回路動態の変化を特徴付けるために使用された。本発明者らが線形混合モデリングを使用する処置意図方式で分析した本物対疑似の左ｄｌＰＦＣ  ｒＴＭＳ（２：１の本物／疑似比）に無作為化された３０人のうつ病患者を試験した。本物ｒＴＭＳは、疑似ｒＴＭＳと比較して、ｐ６０（ｐ＜０．０５）電位及びｐ２００（ｐ＝０．００２；図９Ｂ）電位の有意な低減と関連したことが見出されており、このことはしたがって、皮質内阻害の低減を示すことができる。ｐ２００は、ＴＭＳ部位／コイル角度プロトコールを最適化する目的のために個々の患者において最も信頼性よく同定された電位であるので、調査はｐ２００所見に焦点を合わせているが、非常に同様の結果がｐ６０について得られた。重み付け最小ノルムベースの発生源局在推定は、安静状態ｆＭＲＩ研究とよく似て、ｐ２００の変化がｄｌＰＦＣ及び内側前頭前皮質に由来することを明らかにした（図９Ｃ）。
【００８２】
ｐ２００  ＴＥＰは、皮質内阻害、ｒＴＭＳの機序についての関わり合いを反映する。
【００８３】
対パルスプロトコールの大多数は運動皮質においてだけ行われ、＜１５０ミリ秒（ｍｓ）の間隔だけを検査し、ｄｌＰＦＣ対パルス実験は１００ｍｓの間隔だけを検査したので、ｐ２００の因果的有意性をさらに理解するため、対パルス実験は健康な個体において行った。第２のパルスは、初期ＴＭＳパルスの２００ｍｓ後にｄｌＰＦＣに送達されるのであるならば、単独で送達される場合よりもｐ２００の振幅がずっと小さいことが見出された（図１０）。したがって、皮質は、ＴＭＳパルスによる活性化の２００ｍｓ後に、より阻害された状態であり、そのため、ｐ２００の規模は、皮質内阻害の量を大部分反映する。これらの結果は、上記のネコ皮質研究からの予想、及びｎ１００電位が第２のＴＭＳパルスの送達に関して同様に阻害性であることを示す大規模のヒトｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ研究とも一致する。上記のｒＴＭＳ処置に続くｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ変化とこれらの所見を一緒にすると、ｒＴＭＳは、ｄｌＰＦＣにおける皮質内阻害を減少させると思われ（より小さいｐ２００によって指標付けされている。）、このことは、領域間結合性を正常化する助けとなり得る。
【００８４】
ｒＴＭＳを用いる臨床転帰の予測及び追跡。
【００８５】
ｆＭＲＩ及びＴＭＳ／ＥＥＧの両方を使用する以前の研究は、ベースライン回路機能化がｒＴＭＳ転帰を頑強に予測することを示唆している。安静状態ｆＭＲＩ研究において、内側前頭前皮質及びｄｌＰＦＣにおける過剰結合が異常なほど、患者はｒＴＭＳ処置に応答するのが良好であることが見出された（図１１Ａ）。同様の結果がｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ研究において得られ、ここで、ベースラインｄｌＰＦＣ  ｐ２００が大きいほど、該処置を用いるうつ病スコアの低減が大きく、ベースラインうつ病について制御さえする（図１１Ｂ；ｐ＜．００１；混合モデル分析からの結果を表すための中央分割線として示されている。）。一部の調査は、このシグナルが、提案された介入標的（即ち、左ｄｌＰＦＣ皮質内阻害）に最も密接に関するので、左ｄｌＰＦＣを覆う電極を用いる結果に焦点を合わせる一方で、中心及び右のｄｌＰＦＣ電極を用いて同様のｐ２００結果が得られた。ベースラインｄｌＰＦＣ  ｐ２００は、うつ病患者においてもより大きく、より大きなうつ病スコアと相関した（図１１Ｃ；ｐ＜０．０５）。上記安静時ｆＭＲＩ研究における通り、ＴＭＳに対するｄｌＰＦＣの応答が異常なほど、患者がｒＴＭＳ処置に応答するのが良好だった。最終的に、処置を用いるｄｌＰＦＣのｐ２００応答の低減が大きいほど、ベースラインｐ２００について制御しながら、うつ病スコアの低減が大きい（図１１Ｄ；ｐ＝０．０１７）。つまり、ベースラインｄｌＰＦＣ  ｐ２００、ベースラインｆＭＲＩ結合性が異常なほど、又はｐ２００におけるｒＴＭＳ処置誘発低減が大きいほど、ｒＴＭＳを用いる臨床転帰が良好である。
【００８６】
ｄｌＰＦＣ刺激に対するｐ２００  ＴＥＰは、うつ病において増加されており、皮質内阻害を反映し、ｒＴＭＳ処置によって特に低減されることが見出された（ここで、低減の程度は、症状改善の程度に相関する。）。標的係合の原理の文脈において、左ｄｌＰＦＣにおける皮質内阻害の低減は、処置の生理的標的であり、ｐ２００  ＴＥＰは、標的係合の読み取りである（図１２）。さらに、ベースライン時にｄｌＰＦＣ  ｐ２００応答又はｆＭＲＩ結合性が異常なほど、ｒＴＭＳを用いる臨床転帰は良好である。これは、臨床転帰が、最も大きいベースラインｐ２００（即ち、皮質内阻害の最も大きい係合）を得る部位及び／又はコイル角度を見出すことによって改善され得ることを示唆しており、これは次いで、ｒＴＭＳ処置によって標的化される。その上、ｐ２００におけるｒＴＭＳ駆動低減の程度は臨床的改善の程度に追随するので、処置の全体にわたってｐ２００を定期的に追うことは、十分な用量のｒＴＭＳ処置が送達されているかどうか及びさらなる処置によって獲得されるべきものがまだあるかどうかを示すことができる。
【００８７】
ｐ２００  ＴＥＰ振幅の個別化最適化。
【００８８】
ｐ２００の規模が、ＴＭＳがどのように行われるかにおける直接的変動に感受性であり、個体の不変の特色に感受性でない位置を支持するため、パイロット研究において刺激及びコイル角度の部位の予想影響を実証することを模索するための実験を行った。Ｆ３電極部位及び４５ｏのコイル角度をｒＴＭＳについての「デフォルト」手技ととらえて（図１３）、近くの電極位置での刺激又はＦ３で他のコイル角度を使用する刺激がｐ２００応答を変更したかどうかについて８人の個体において検査するための実験を行った。そうするため、コーエンのｄとして表される、各変動とデフォルトとの間のｐ２００効果サイズ差異を算出した。中程度の効果サイズ差異（ｄ＞０．５）を、デフォルトより優れていると考えられる変動の必要なカットオフと考えた。より早期の実験において、刺激は近くの電極位置で（約３ｃｍ離間されている。）行われたが、さらなる研究において、刺激は、Ｆ３辺りで１ｃｍのギャップ格子にわたって離間されている約１０個の部位で行うことができる。同様に、パイロットの時に自動化ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧアーチファクト拒絶アルゴリズムがまだ十分には進展していなかったので、初期の実験では該コイル角度は、Ｆ３部位のみに向かっていたが、さらなる研究におけるコイル角度は、各患者に最適と同定される部位で変動させることができる。ｐ２００電位を調査中８人のパイロット参加者の各々について明確に同定したが、彼らのうち２人は図１４Ａ及び１４Ｄにおいて例示的な例として示されている。棒グラフは、デフォルトＦ３部位及び４５°のコイル角度（これらはそのためゼロ値である。）に対するｐ２００振幅の増加又は減少のコーエンのｄを示している。参加者Ａからのデータは、刺激部位がｄ＞０．５でＦ３部位よりも大きいｐ２００を得なかったが（図１４Ｂ）、１つのコイル角度がデフォルト角度よりも明確に優れていた（図１４Ｃ、星によって示されている。）ことを示している。対照的に、参加者Ｂからのデータは、３つの刺激部位がＦ３よりも大きいｐ２００振幅を得たが（図１４Ｅ、星によって示されている最良の部位）、デフォルト４５°角度よりも優れているコイル角度はなかったことを示している（角度Ａ；図１４Ｆ）。８人のパイロット参加者のうち、４人がＦ３よりも優れた部位を有し、３人が４５度よりも優れた角度を有していた。Ｆ３よりも優れた部位を有する２人は、４５度を超えるコイル角度改善も示した。合計で、８人の参加者のうち５人が、デフォルト組合せを超える刺激部位又はコイル角度の改善のいずれかを示した。さらなる研究における解剖学的特異性は、より多くの領域上で及びＭＲＩニューロナビゲーションの使用を介して刺激標的検索を行うことによって、さらに改善することができる。つまり、これらのデータは、各参加者のｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ応答に基づいてｒＴＭＳ処置のための部位及びコイル角度を個別化及び最適化することが可能であることを実証している。これは、どのようにｒＴＭＳが行われるかを、その神経生理学的機序の新たな理解に結び付けられることにおける最初のステップである。
【００８９】
ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧデータのための完全自動化アーチファクト−拒絶アルゴリズムの開発。
【００９０】
従来のＥＥＧアーチファクトに加えて、ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧは、刺激パルス自体から誘導されたもの、頭皮筋肉活性化、眼の瞬き、聞き取れるコイルクリック、及びコイル再荷電を含めて、複数の刺激関連アーチファクトを被る。これらアーチファクトの一部は、実験操作を介して最小化することができる。例えば、連続的マスキング白色ノイズを用いるノイズ除去ヘッドホンは、聴覚誘起電位を最小化し；コイル再荷電の遅延は、対象とする時間期間を超えて再荷電アーチファクトをシフトすることができる。頭皮筋肉活性化アーチファクトは、しかしながら、大規模であり、前頭部標的にとって不可避である。結果として、ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧデータからアーチファクトを除去することは、アーチファクトのチャネル及びトライアルの手動の同定及び拒絶並びに独立成分分析（ＩＣＡ）によって抽出されたアーチファクト関連の独立成分（ＩＣ）の除去を介して典型的に行われる時間のかかる努力になる。効果的な及びクリニックに優しい方式において上記の個別化及び最適化手法を実現できるようにするために、ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧの処理は完全自動化されていることが必須である。ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧデータの自動アーチファクト拒絶は、同じアーチファクト型の形態が対象及び刺激部位にわたって変動し得るので難題であり、一連の時間隔離ＴＥＰを含めて、頑強な及び不変の特色が同定されることを必要とする。これらの課題のうちいずれもが、現存の自動化ＥＥＧ処理アルゴリズムによって適切に対処されていない。これらの難題に取り組むため、本発明者らは、時間的及びスペクトル的特色を組み合わせることで神経シグナルからアーチファクトを分離する初めて完全自動化されたＩＣＡ−ベースのアーチファクト拒絶アルゴリズムを開発及び検証した（単一パルスＴＭＳ−ＥＥＧデータのための自動化アーチファクト拒絶（ＡＲＴＩＳＴ：Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ａＲＴＩｆａｃｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  Ｓｉｎｇｌｅ−ｐｕｌｓｅ  ＴＭＳ−ＥＥＧ  Ｄａｔａ））。図１５Ａは、ＡＲＴＩＳＴアルゴリズムを含めたｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ処理作業フローを示している。このアルゴリズムの中心にあるのは、複数の刺激部位及び参加者（２１９８個のＩＣ）からの手動処理ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧデータ上でトレーニングされた分類子であり、分類子は、１３個の特色（空間範囲、領域活性化、境界活性化、水平眼球運動テンプレートとの相関、瞬きアーチファクトテンプレートとの相関、ＥＫＧ空間的特色、ＥＫＧ時間的特色、電流源密度、最大規模、短時間規模、歪度、帯域制限パワー及びスペクトル的特色）に基づいてアーチファクトを標識化する。トレーニングするために使用されなかったデータに対する検証は、ＡＲＴＩＳＴが、アーチファクトＩＣを９６％の正確性で分類し、従来のＥＥＧデータのための最先端の自動化アルゴリズム（複数のアーチファクト拒絶アルゴリズム）を有意にしのぐことを明らかにした。残りの誤分類されたＩＣは、非常に少量の変動を説明する、又は手動の拒絶が不確かであるＩＣである、のいずれかである。結果として得られたＴＥＰの規模は、手動処理と高度に相関しており（図１５Ｂ；ｐ２００ｒ＝０．９８９）、手動処理データと実質的に同一であるＴＥＰ時間経過をもたらす（図１５Ｃ）。
【００９１】
ｒＴＭＳプロトコールの最適化。
【００９２】
全てが皮質興奮性を増加させると思われるいくつかの共通使用されているｒＴＭＳ刺激パターン（即ち、１０Ｈｚ、２０Ｈｚ、間欠的なシータバースト）があるという事実に基づいて、本発明者らは、単一ｒＴＭＳセッション後にどれがｐ２００  ＴＥＰ振幅を最も低減するかを決定することによって、例えば、刺激部位及びコイル角度に焦点を合わせることによって、刺激パターンの個別化及び最適化を考えた。
【００９３】
ｒＴＭＳの持続期間の最適化（パルス数又はセッション数）：ｐ２００における処置誘発変化を追跡することは、適切な用量が送達されたかどうか及び追加の改善がより多くのｒＴＭＳを用いて予想されるべきかどうかを決定する助けとなり得る。
【００９４】
ＴＭＳ刺激器／コイルの選択：うつ病の処置のための、（ＭａｇＶｅｎｔｕｒｅから）使用することができる３種のＦＤＡ認可「従来のＴＭＳ」刺激器が現在ある。同様に、使用することができるいくつかのＴＭＳコイル幾何学構成がある（これらのうち、調査は６５ｍｍの液体冷却された図１５コイルを使用することができる。）。
【００９５】
ｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ獲得方法。
【００９６】
Ｆ３電極位置は、各人間に配置することができ、彼らの構造ＭＲＩ走査でマークすることができる（下記のプロトコール）。Ｖｉｓｏｒ２フレームなし定位ニューロナビゲーションソフトウェア（ＡＮＴ  Ｎｅｕｒｏ）は、ＴＭＳにアクセス可能な部位で側方前頭前皮質をカバー（即ち、ｒＴＭＳが神経及び筋肉の刺激により非常に有痛性であり得る前頭極及び腹外側の前頭前野を回避すること。）するように設計された各々が１ｃｍ離間されている約１０個の刺激部位（特定の患者の解剖に依存する。）の格子を作り出すために使用することができる。ＥＥＧは、小さいＡｇ／ＡｇＣｌ電極及びアクティブシールドシステムを有するＥａｓｙＣａｐシステムを使用するＴＭＳ適合性６４−チャネルＢｒａｉｎａｍｐ  ＤＣ増幅器（これは、ＴＭＳパルスによる飽和を回避するため大きな動的範囲を有する。）を使用して記録することができる。鼻先が参照として役立ち得る。ＴＭＳ放電クリックによって誘起された聴性電位によるＥＥＧデータの汚染を回避するため、対象は、クリック音を模倣する連続的マスキングノイズを出す耳栓を装着することができる。薄いパッドがコイルと電極との間に置かれることで、ＴＭＳ誘発振動ノイズを最小化することができる。ＴＭＳ再荷電アーチファクトは、再荷電を遅延させることによって回避することができる。頭皮上の電極位置は、Ｖｉｓｏｒ２ニューロナビゲーションシステムを使用してマークを付けることができる。ＴＭＳ刺激は、冷たいＢ６５  ＭａｇＶｅｎｔｕｒｅ  ＴＭＳコイルを使用する、各参加者の短母指外転筋（親指）安静時運動閾値（それによって刺激強度を較正する。）の１２０％で作動するＭａｇＶｅｎｔｕｒｅ  ＭａｇＰｒｏ  Ｘ１００刺激器を使用して、送達することができる。単一パルスＴＭＳ／ＥＥＧプロトコールは、各刺激部位又はコイル角度について２．５秒の平均刺激間間隔を用いる１５０のＴＭＳパルスのジッター化送達を必然的に伴う。コイル角度は、脳の前軸−後軸から４５°のデフォルト角度から９０ｏ角度で変動させることができる（即ち、図１３におけるコイル角度Ａ）。全てのコイル角度及び刺激部位は、Ｖｉｓｏｒ２ニューロナビゲーションソフトウェアを使用して記録することができる。
【００９７】
ｒＴＭＳ処置プロトコール及びｓｐＴＭＳ／ＥＥＧ評価ポイント。
【００９８】
１０ＨｚのｒＴＭＳ刺激の効力、及び十分多くのパルスを送達するのに重要である示唆（例えば、患者は、２つの主要な近年の研究において最大９０，０００パルスまで受けた。）、並びにＴＭＳコイルの冷却における改善を利用して、ｒＴＭＳは、１５秒毎に１０Ｈｚ（即ち、１０Ｈｚを４秒）で送達される４０パルスを用いて毎日運動閾値（ＭＴ）の１２０％で行うことができる（図１６を参照されたい。）。処置は、２０セッションにわたって発生することができ、最初の２日は、患者をｒＴＭＳの経験に順化させるために８０％ＭＴ及び１００％ＭＴでそれぞれ行われる。患者は次いで２週の漸減を受けることで、１週当たり３つ及び次いで１つのセッションを低減することができる。介入の耐久力は、漸減の終わった後１カ月経ってから再び評価することができる。
【００９９】
［実施例９］  安静時ｆＭＲＩ結合性及びそのＴＭＳ／ＥＥＧデータとの関係
安静時ｆＭＲＩ結合性データ及びそのＴＭＳ／ＥＥＧデータとの関係を示す図１７Ａ、１７Ｂ、１８Ａ、１８Ｂ及び１９に示されているデータは、処置のために標的化されている脳領域が異常なほど、対象（例えば、患者）の成果が良好であることを実証している。この型の結果は、処置を適応させるためのアクセスに良好な基礎を提供することができる。図１７Ａ及び１７Ｂに示されているデータにおいて、脳における各ボクセルの全体的結合性（３−Ｄポイント）が測定されている。この測定は、各ボクセルが脳において互いのボクセルとどのように結合されているかを見ることができる。所見は、この場合において低いＧＢＣを意味する全体的脳結合性（ＧＢＣ）が異常なほど、該人間の成果は良好であり得ることを示すことができる。図１７Ａでは、より異常な場合と、それ程異常ではない場合とを分けている（異常とは、対照がどの程度であるかを参照したのものである。）。より大きな異常性（より低いＧＢＣ）を有する人々は、急に低下する症状勾配を有し、一方、より高いＧＢＣを有する人々は、応答を示すのに失敗する。図１７Ｂで、全皮質にわたってどこに転帰へのベースラインＧＢＣの関係があるかを示す脳の画像があり、それは、刺激部位に直ぐ近いクラスターを明らかにしている。図１８Ａ上のグラフは、図１７Ａ及び１７Ｂとほぼ同じ徴候を実証しているが、中央上の任意分割線でなく、むしろ応答者／非応答者による分割線を示している。図１８Ａ上のデータからの所見の１つは、応答者だけにおける処置の結果が処置後の増加（正常化）だったということである。図１８Ｂは、全ての患者にわたるＧＢＣの変化の規模と彼らの症状の変化との間の相関を示しており、相関は、図１８Ａのデータからの所見と一致しており、即ち、ＧＢＣ異常性の正常化が多かったほど、該人間の成果が臨床的に良好であった。図１９からのデータは、ｆＭＲＩ  ＧＢＣ所見とＴＭＳ／ＥＥＧ  ｐ２００所見との間の相関を示しており、具体的には、ｆＭＲＩによる異常性が大きいほど、ＴＭＳ／ＥＥＧによる異常性が大きいことを示している。
【０１００】
本開示の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されているが、こうした実施形態はほんの一例として提供されていることは、当業者に明白であろう。多数の変動、変化及び置換が、ここで、本発明から逸脱することなく当業者に想起されよう。本明細書に記載されている本発明の実施形態の様々な代替物が、本発明を実践する際に用いられ得ることは、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範疇を定義すること、並びにこれらの特許請求の範囲の範疇内の方法及び構造並びにそれらの均等物がそれらによってカバーされることが意図される。
【０１０１】
ある特定の実施形態
実施形態１
以下を含む、うつ病を処置するための方法であって、経頭蓋磁気刺激（ＴＭＳ）治療を、これを必要とする対象に施行すること；及び対象におけるＴＭＳ誘起応答を測定することを含む方法。
【０１０２】
実施形態２
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが反復ＴＭＳ（ｒＴＭＳ）である、実施形態１の方法。
【０１０３】
実施形態３
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが単一パルスＴＭＳ（ｓｐＴＭＳ）である、実施形態１の方法。
【０１０４】
実施形態４
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが対パルスＴＭＳ（ｐｐＴＭＳ）である、実施形態１の方法。
【０１０５】
実施形態５
ｐｐＴＭＳ初期パルスが、対パルスに５０〜２５０ミリ秒（ｍｓｅｃｓ）先行する、実施形態４の方法。
【０１０６】
実施形態６
ｐｐＴＭＳが、長間隔皮質内阻害（ＬＩＣＩ）を評価するために使用される、実施形態４又は５の方法。
【０１０７】
実施形態７
前記ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳが、１ＨｚのＴＭＳ、３ＨｚのＴＭＳ、５ＨｚのＴＭＳ、７ＨｚのＴＭＳ、１０ＨｚのＴＭＳ、１５ＨｚのＴＭＳ、２０ＨｚのＴＭＳ、２５ＨｚのＴＭＳ、３０ＨｚのＴＭＳ又は間欠的なシータバーストＴＭＳである、実施形態１〜６のいずれかの方法。
【０１０８】
実施形態８
ＴＭＳ治療が、左又は右の前頭前皮質に施行される、実施形態１〜７のいずれかの方法。
【０１０９】
実施形態９
ＴＭＳ治療が、左背外側前頭前皮質（ＤＬＰＦＣ）、右ＤＬＰＦＣ、背側帯状皮質、背内側前頭前皮質、前頭極皮質及び／又は腹外側前頭前皮質に施行される、実施形態１〜８のいずれかの方法。
【０１１０】
実施形態１０
ＴＭＳ誘起応答が、脳波図（ＥＥＧ）、脳磁気図検査（ＭＥＧ）、機能的磁気共鳴画像法（ｆＭＲＩ）及び／又は近赤外分光法（ＮＩＲＳ）を介して測定される、実施形態１〜９のいずれかの方法。
【０１１１】
実施形態１１
ＴＭＳ誘起応答が、前記ＴＭＳ治療（ＴＭＳ／ＥＥＧ）と並行して又はＴＭＳ治療（ＴＭＳ／ＥＥＧ）の直後にＥＥＧを介して測定される、実施形態１０の方法。
【０１１２】
実施形態１２
ＴＭＳ治療に提供されているＴＭＳがｓｐＴＭＳである、実施形態１１の方法。
【０１１３】
実施形態１３
ＴＭＳ／ＥＥＧを介して測定されたデータから１つ以上のアーチファクトを除去することをさらに含む、実施形態１１の方法。
【０１１４】
実施形態１４
１つ以上のアーチファクトを除去することが、自動化アーチファクト拒絶アルゴリズムを使用することによって行われる、実施形態１３の方法。
【０１１５】
実施形態１５
ＴＭＳ誘起応答が、２５〜５０ｍｓｅｃｓ、１００〜１５０ｍｓｅｃｓ及び１８０〜２００ｍｓｅｃｓの間で測定される、実施形態１〜１４のいずれかの方法。
【０１１６】
実施形態１６
ＴＭＳ誘起応答が、２５〜５０ｍｓｅｃｓ（ｐ３０）、３０〜７０ｍｓｅｃｓ（ｐ６０）、７０〜１２０ｍｓｅｃｓ（ｎ１００）、１５０〜２５０ｍｓｅｃｓ（ｐ２００）の間で測定される、実施形態１〜１４のいずれかの方法。
【０１１７】
実施形態１７
ＴＭＳ誘起応答が、ＴＭＳパルス後最初の１秒内にシータ（５〜８Ｈｚ）、アルファ（８〜１２Ｈｚ）、ベータ（１２〜３０Ｈｚ）又はガンマ（３０〜６０Ｈｚ）での振動の振幅で測定される、実施形態１〜１６のいずれかの方法。
【０１１８】
実施形態１８
ＴＭＳの周波数、ＴＭＳのパワー、ＴＭＳの持続期間、ＴＭＳ波形、ＴＭＳのパターン及びＴＭＳ部位からなる群から選択されるＴＭＳ誘起応答の少なくとも１つの因子の変動に応じて処置過程を適応させることをさらに含む、実施形態１〜１７のいずれかの方法。
【０１１９】
実施形態１９
処置過程を適応させることが、ＴＭＳへのより大きな応答を有するＴＭＳ部位の選択を含む、実施形態１８の方法。ある特定の実施形態において、対象（例えば、患者）は、複数の異なるＴＭＳ部位からＴＭＳを施行され得、ＴＭＳ部位の各々に対する対象の応答が測定され得る。複数のＴＭＳ部位の中で、１つ以上のＴＭＳ部位は、特定のＴＭＳ部位に対する対象の応答が、他のＴＭＳ部位と比較してより大きい応答を示す場合、対象のための個別化又は個人化処置プロトコールの一部として選択することができる。
【０１２０】
実施形態２０
処置過程を適応させることが、短い過程のｒＴＭＳに続いてＴＭＳ誘起応答の最大調節を提供することＴＭＳプロトコールの選択を含む、実施形態１８の方法。一部の実施形態において、短い過程のｒＴＭＳは、例えば、約５〜３０分間のｒＴＭＳを含むことができる。ある特定の実施形態において、対象（例えば、患者）は、複数のＴＭＳ処置を施行され得、ＴＭＳ処置の各々に対する対象の応答が測定され得る。複数のＴＭＳ処置の中で、ＴＭＳ処置及びこのプロトコールは、特定のＴＭＳ処置に対する対象の応答が、他のＴＭＳ処置と比較して最大応答を示す場合、対象のための個別化又は個人化処置プロトコールとして選択することができる。
【０１２１】
実施形態２１
処置過程を適応させることが、ｒＴＭＳの周波数を増加させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２２】
実施形態２２
処置過程を適応させることが、ｒＴＭＳ処置の本来の予定周波数又は対象に前に施行されたｒＴＭＳの周波数から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけｒＴＭＳの周波数を減少させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２３】
実施形態２３
処置過程を適応させることが、ｒＴＭＳ処置の本来の予定パワー又は対象に前に施行されたｒＴＭＳのパワーから少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけｒＴＭＳのパワーを増加させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２４】
実施形態２４
処置過程を適応させることが、ｒＴＭＳ処置の本来の予定周波数又は対象に前に施行されたｒＴＭＳの周波数から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけｒＴＭＳのパワーを減少させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２５】
実施形態２５
処置過程を適応させることが、ＴＭＳ処置の本来の予定持続期間又は対象に前に施行されたＴＭＳ処置の持続期間から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけ処置持続期間を延長することを含む、実施形態１８の方法。
【０１２６】
実施形態２６
処置過程を適応させることが、ＴＭＳ処置の本来の予定持続期間又は対象に前に施行されたｒＴＭＳの持続期間から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけ処置持続期間を減少させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２７】
実施形態２７
処置過程を適応させることが、ｒＴＭＳ処置を停止させることを含む、実施形態１８の方法。
【０１２８】
実施形態２８
処置過程を適応させることが、機械学習プロトコールに従って実現される、実施形態１８の方法。
【０１２９】
実施形態２９
ＴＭＳ治療を施行する前に、対象の脳活性を測定し、それによって、脳活性データの第１のデータセットを得ることをさらに含む、実施形態１〜１７のいずれかの方法。
【０１３０】
実施形態３０
ＴＭＳ誘起応答を測定した後、測定されたＴＭＳ誘起応答から脳活性の第２のデータセットを得ることをさらに含む、実施形態２９の方法。
【０１３１】
実施形態３１
第１のデータセット及び第２のデータセットに基づいて対象のための処置プロトコールを決定することをさらに含む、実施形態３０の方法。
【０１３２】
実施形態３２
処置プロトコールを決定することが、ＴＭＳの周波数、ＴＭＳの強度、ＴＭＳの持続期間、ＴＭＳ波形、ＴＭＳのパターン及びＴＭＳ部位からなる群から選択される処置プロトコールを適応させることを含む、実施形態３１の方法。
【０１３３】
実施形態３３
ＴＭＳ部位が、対象の頭部上に位置されているコイルの部位及び／又は角度を含む、実施形態３２の方法。
【０１３４】
実施形態３４
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳへのより大きい応答を有するＴＭＳ部位の選択を含む、実施形態３３の方法。ある特定の実施形態において、対象（例えば、患者）は、複数の異なるＴＭＳ部位からＴＭＳを施行され得、ＴＭＳ部位の各々に対する対象の応答が測定され得る。複数のＴＭＳ部位の中で、１つ以上のＴＭＳ部位は、特定のＴＭＳ部位に対する対象の応答が、他のＴＭＳ部位と比較してより大きい応答を示す場合、対象の個別化又は個人化処置プロトコールの一部として選択することができる。
【０１３５】
実施形態３５
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳ誘起応答の実質的な調節を提供するＴＭＳプロトコールの選択を含む、実施形態３３の方法。
【０１３６】
実施形態３６
処置プロトコールを適応させることが、第１のデータセットと第２のデータセットとの間の実質的差異を引き起こすＴＭＳプロトコールの選択を含む、実施形態３３の方法。
【０１３７】
実施形態３７
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳ部位を変化させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１３８】
実施形態３８
処置プロトコールを適応させることが、コイルの本来の予定部位及び／若しくは角度又は対象に前に配置及び処置されたコイルの部位及び／若しくは角度から、コイルの部位及び／又は角度を変化させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１３９】
実施形態３９
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳ処置の本来の予定周波数又は対象に前に施行されたＴＭＳの周波数から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけ負に又は正にＴＭＳの周波数を増加又は減少させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１４０】
実施形態４０
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳの本来の予定強度又は対象に前に施行されたＴＭＳの強度から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけ負に又は正にＴＭＳの強度を増加又は減少させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１４１】
実施形態４１
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳ処置の本来の予定持続期間又は対象に前に施行されたＴＭＳ処置の持続期間から少なくとも５％、１０％、２５％、３０％、５０％、７５％、又はさらに１００％だけ負に又は正にＴＭＳ処置持続期間を延長又は低減することを含む、実施形態３３の方法。
【０１４２】
実施形態４２
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳの本来の予定波形又は対象に前に施行されたＴＭＳの波形からＴＭＳ波形を変化させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１４３】
実施形態４３
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳの本来の予定パターン又は対象に前に施行されたＴＭＳのパターンから、ＴＭＳのパターンを変化させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１４４】
実施形態４４
処置プロトコールを適応させることが、ＴＭＳ処置を停止させることを含む、実施形態３３の方法。
【０１４５】
実施形態４５
処置プロトコールを適応させることが、機械学習プロトコールに従って実現される、実施形態３３の方法。
【０１４６】
実施形態４６
処置過程後に、施行ステップ及び測定ステップを反復することをさらに含む、実施形態１〜４５のいずれかの方法。
【０１４７】
実施形態４７
施行ステップ及び測定ステップを反復することが単一日内である、実施形態４６の方法。
【０１４８】
実施形態４８
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、初期の処置過程から１〜２時間内に行われる、実施形態４７の方法。
【０１４９】
実施形態４９
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、測定されたＴＭＳ誘起応答に応答してリアルタイムで行われる、実施形態４７の方法。
【０１５０】
実施形態５０
施行ステップ及び測定ステップを反復することが、首尾よく完了した処置過程後１週以上、１カ月、２カ月、３カ月、６カ月又は１年経ってから行われる、実施形態４７の方法。
【０１５１】
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
2019514538.tif 000033
【図１５Ｃ】
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【図１６】
2019514538.tif 000035
【図１７Ａ】
2019514538.tif 000036
【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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