(57)【要約】医薬組成物をヒト患者に投与するための組成物および方法が提供される。組成物は、ヒト患者に、経口により、毎日１回、治療有効用量で投与される。医薬組成物は、ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに少なくとも１種の賦形剤を含む。前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与える。医薬組成物は、特許請求の範囲に列挙された薬物動態学的性質を有する。
2019500353.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項２】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記薬物がラコサミドである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項６】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項７】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１から４の一項に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１から７の一項に記載の方法。
【請求項９】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から８の一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１から９の一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から１０の一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、４０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から１１の一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から１２の一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から１３の一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項１から１４の一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１から１５の一項に記載の方法。
【請求項１７】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項１８】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記薬物がラコサミドである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項１７から１９の一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１７から１９の一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１７から１９の一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１７から２２の一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から２３の一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１７から２４の一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から２５の一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から２６の一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から２７の一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から２８の一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項１７から２９の一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７から３０の一項に記載の方法。
【請求項３２】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、４０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項３３】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記薬物がラコサミドである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項３２から３４の一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項３２から３４の一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項３２から３４の一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項３２から３７の一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から３８の一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から３９の一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、５０％〜１００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４０の一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、６０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４１の一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項３２から４２の一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４３の一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４４の一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４５の一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４６の一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記医薬組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項３２から４７の一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項３２から４８の一項に記載の方法。
【請求項５０】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項５１】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記薬物がラコサミドである、請求項５０に記載の方法。
【請求項５３】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項５０から５２の一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項５０から５２の一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項５０から５２の一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項５０から５５の一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から５６の一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から５７の一項に記載の方法。
【請求項５９】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から５８の一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から５９の一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項５０から６０の一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から６１の一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から６２の一項に記載の方法。
【請求項６４】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から６３の一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から６４の一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項５０から６５の一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項５０から６６の一項に記載の方法。
【請求項６８】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなり、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項６９】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記薬物がラコサミドである、請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項６８から７０の一項に記載の方法。
【請求項７２】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項６８から７０の一項に記載の方法。
【請求項７３】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項６８から７０の一項に記載の方法。
【請求項７４】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項６８から７３の一項に記載の方法。
【請求項７５】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から７４の一項に記載の方法。
【請求項７６】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から７５の一項に記載の方法。
【請求項７７】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から７６の一項に記載の方法。
【請求項７８】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から７７の一項に記載の方法。
【請求項７９】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項６８から７８の一項に記載の方法。
【請求項８０】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から７９の一項に記載の方法。
【請求項８１】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から８０の一項に記載の方法。
【請求項８２】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から８１の一項に記載の方法。
【請求項８３】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から８２の一項に記載の方法。
【請求項８４】
前記組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項６８から８３の一項に記載の方法。
【請求項８５】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項６８から８４の一項に記載の方法。
【請求項８６】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回、既定の投与時間に治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、方法。
【請求項８７】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記薬物がラコサミドである、請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項８６から８８の一項に記載の方法。
【請求項９０】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項８６から８８の一項に記載の方法。
【請求項９１】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項８６から８８の一項に記載の方法。
【請求項９２】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項８６から９１の一項に記載の方法。
【請求項９３】
前記既定の投与時間が就寝時刻の０〜４時間前である、請求項８６から９２の一項に記載の方法。
【請求項９４】
前記既定の投与時間が午後８時〜午前１２時の間である、請求項８６から９３の一項に記載の方法。
【請求項９５】
前記既定の投与時間が目覚めの０〜３時間後である、請求項８６から９２の一項に記載の方法。
【請求項９６】
前記既定の投与時間が午前５時〜午前９時の間である、請求項８６から９２または９５の一項に記載の方法。
【請求項９７】
前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が、夜間の平均血漿濃度より３０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項８６から９６の一項に記載の方法。
【請求項９８】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から９７の一項に記載の方法。
【請求項９９】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から９８の一項に記載の方法。
【請求項１００】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、５〜１０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から９７の一項に記載の方法。
【請求項１０１】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１００の一項に記載の方法。
【請求項１０２】
前記医薬組成物が、ＩＲと同等のＡＵＣを与える、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆにより特徴付けられる、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０１の一項に記載の方法。
【請求項１０３】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０２の一項に記載の方法。
【請求項１０４】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０３の一項に記載の方法。
【請求項１０５】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０４の一項に記載の方法。
【請求項１０６】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０５の一項に記載の方法。
【請求項１０７】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０６の一項に記載の方法。
【請求項１０８】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項８６から１０７の一項に記載の方法。
【請求項１０９】
医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の前記医薬組成物を投与することを含み、
前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法。
【請求項１１０】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１１】
前記薬物がラコサミドである、請求項１０９に記載の方法。
【請求項１１２】
前記治療有効用量が３００〜９００ｍｇの前記薬物である、請求項１０９から１１１の一項に記載の方法。
【請求項１１３】
前記治療有効用量が４００〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１０９から１１１の一項に記載の方法。
【請求項１１４】
前記治療有効用量が４５０〜８００ｍｇの前記薬物である、請求項１０９から１１１の一項に記載の方法。
【請求項１１５】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１０９から１１４の一項に記載の方法。
【請求項１１６】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１１５の一項に記載の方法。
【請求項１１７】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１１６の一項に記載の方法。
【請求項１１８】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１０９から１１７の一項に記載の方法。
【請求項１１９】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１１８の一項に記載の方法。
【請求項１２０】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１１９の一項に記載の方法。
【請求項１２１】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１２０の一項に記載の方法。
【請求項１２２】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１２１の一項に記載の方法。
【請求項１２３】
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１０９から１２２の一項に記載の方法。
【請求項１２４】
前記組成物が、既定の投与時間で投与され、既定の投与時間が、前記医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、前記既定の時間が、前記薬物動態学的研究のヒト被験体への前記医薬組成物の毎日１回の投薬が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を与える時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される前記薬物の平均血漿濃度である、請求項１０９から１２３の一項に記載の方法。
【請求項１２５】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
医薬組成物が、前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項１２６】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５に記載の組成物。
【請求項１２７】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１２５または請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２８】
前記薬物がラコサミドである、請求項１２５または請求項１２６に記載の組成物。
【請求項１２９】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１２５から１２８の一項に記載の組成物。
【請求項１３０】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１２５から１２８の一項に記載の組成物。
【請求項１３１】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１２５から１２８の一項に記載の組成物。
【請求項１３２】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１２５から１２８の一項に記載の組成物。
【請求項１３３】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１２５から１３２の一項に記載の組成物。
【請求項１３４】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３３の一項に記載の組成物。
【請求項１３５】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１２５から１３４の一項に記載の組成物。
【請求項１３６】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３５の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３７】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３６の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３８】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３７の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３９】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３８の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４０】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１２５から１３９の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４１】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項１４２】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１４１に記載の組成物。
【請求項１４３】
前記薬物がラコサミドである、請求項１４１に記載の組成物。
【請求項１４４】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１４１から１４３の一項に記載の組成物。
【請求項１４５】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１４１から１４３の一項に記載の組成物。
【請求項１４６】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１４１から１４３の一項に記載の組成物。
【請求項１４７】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１４１から１４３の一項に記載の組成物。
【請求項１４８】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１４１から１４７の一項に記載の組成物。
【請求項１４９】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１４８の一項に記載の組成物。
【請求項１５０】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１４１から１４９の一項に記載の組成物。
【請求項１５１】
前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１５０の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５２】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１５１の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５３】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１５２の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５４】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１５３の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５５】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１４１から１５４の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５６】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、４０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項１５７】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１５６に記載の組成物。
【請求項１５８】
前記薬物がラコサミドである、請求項１５６に記載の組成物。
【請求項１５９】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１５６から１５８の一項に記載の組成物。
【請求項１６０】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１５６から１５８の一項に記載の組成物。
【請求項１６１】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１５６から１５８の一項に記載の組成物。
【請求項１６２】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１５６から１５８の一項に記載の組成物。
【請求項１６３】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１５６から１６２の一項に記載の組成物。
【請求項１６４】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６３の一項に記載の組成物。
【請求項１６５】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６４の一項に記載の組成物。
【請求項１６６】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、５０％〜１００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６５の一項に記載の組成物。
【請求項１６７】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、６０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６６の一項に記載の組成物。
【請求項１６８】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１５６から１６７の一項に記載の組成物。
【請求項１６９】
前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６８の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７０】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１６９の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７１】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１７０の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７２】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１７１の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７３】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１５６から１７２の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７４】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項１７５】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１７４に記載の組成物。
【請求項１７６】
前記薬物がラコサミドである、請求項１７４に記載の組成物。
【請求項１７７】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１７４から１７６の一項に記載の組成物。
【請求項１７８】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１７４から１７６の一項に記載の組成物。
【請求項１７９】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１７４から１７６の一項に記載の組成物。
【請求項１８０】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１７４から１７６の一項に記載の組成物。
【請求項１８１】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１７４から１８０の一項に記載の組成物。
【請求項１８２】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８１の一項に記載の組成物。
【請求項１８３】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８２の一項に記載の組成物。
【請求項１８４】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８３の一項に記載の組成物。
【請求項１８５】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８３の一項に記載の組成物。
【請求項１８６】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１７４から１８５の一項に記載の組成物。
【請求項１８７】
前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８６の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８８】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８７の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８９】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８８の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９０】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１８９の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９１】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１７４から１９０の一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９２】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項１９３】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項１９２に記載の組成物。
【請求項１９４】
前記薬物がラコサミドである、請求項１９２に記載の組成物。
【請求項１９５】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１９２から１９４の一項に記載の組成物。
【請求項１９６】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１９２から１９４の一項に記載の組成物。
【請求項１９７】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１９２から１９４の一項に記載の組成物。
【請求項１９８】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項１９２から１９４の一項に記載の組成物。
【請求項１９９】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項１９２から１９８の一項に記載の組成物。
【請求項２００】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から１９９の一項に記載の組成物。
【請求項２０１】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる、前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２００の一項に記載の組成物。
【請求項２０２】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０１の一項に記載の組成物。
【請求項２０３】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後最初の２時間にわたる０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０２の一項に記載の組成物。
【請求項２０４】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項１９２から２０３の一項に記載の組成物。
【請求項２０５】
前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０４の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０６】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０５の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０７】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０６の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０８】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０７の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０９】
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項１９２から２０８の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１０】
ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、
前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、
前記医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、前記溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、
前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物。
【請求項２１１】
前記薬物が、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される、請求項２１０に記載の組成物。
【請求項２１２】
前記薬物がラコサミドである、請求項２１０に記載の組成物。
【請求項２１３】
１５０ｍｇ〜９００ｍｇの前記薬物を含む、請求項２１０から２１２の一項に記載の組成物。
【請求項２１４】
２００ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項２１０から２１２の一項に記載の組成物。
【請求項２１５】
２２５ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項２１０から２１２の一項に記載の組成物。
【請求項２１６】
２５０ｍｇ〜８００ｍｇの前記薬物を含む、請求項２１０から２１２の一項に記載の組成物。
【請求項２１７】
前記少なくとも１種の賦形剤の少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える、請求項２１０から２１６の一項に記載の組成物。
【請求項２１８】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２１７の一項に記載の組成物。
【請求項２１９】
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２１８の一項に記載の組成物。
【請求項２２０】
前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルが、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる、請求項２１０から２１９の一項に記載の組成物。
【請求項２２１】
前記血漿濃度プロファイルの前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２２０の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２２】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２２１の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２３】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、
前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２２２の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２４】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２２３の一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２５】
絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、請求項２１０から２２４の一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
本特許出願は、２０１５年１２月３０日に出願された米国特許出願第６２／２７３，１８７号の利益を主張しており、この米国特許出願は、その全体が参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明の分野は、発作関連障害の処置のための抗てんかん化合物の持続放出組成物およびこれを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
てんかんおよび発作関連障害は、米国内で毎年ほぼ３００万人の人々に影響を与え、その年間経費は直接経費と間接経費で１７６億ドルと予測される。２００，０００件の発作の新規症例が米国において毎年報告されており、アメリカの人口のおよそ１０％がその生涯の中で少なくとも１回の発作を経験し得る。発作は、生活の質および毎日の生活の活動、特に調理、掃除、および運転など、日中に生じる活動に劇的に影響を与える。
【０００４】
症状を処置するか、またはてんかんおよび他の発作性疾患に対処するための多くの抗痙攣薬が現在市場に存在し、これらは、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、トピラメート、バルプロエート、およびゾニサミドを含む。これらの薬剤の効力は中程度であるか、または限定されており、単剤治療に応答するのは患者の約３分の１のみである。
【０００５】
ヒトの睡眠覚醒周期の間の発作の分布または１日２４時間にわたる発作の時間的分布についてのデータは少なく、変化している。てんかん３次医療機関および睡眠センターにおける大規模な回顧的研究に基づき、１７６人の患者（小児７６人、成人１００人）に、連続的な脳波検査（ＥＥＧ）およびビデオモニタリングを行った。８００回超の発作が記録された。１日の他のどの時間よりも有意に多くの発作が午前１１時〜午後５時の間に生じたのに対して、有意に少ない発作が午後１１時〜午前５時の間に検出された。この結果は、発作が、真昼の間のピークおよび夜間のより低い頻度に特徴付けられる日内パターンで生じる傾向があることを示唆している（Ｈｏｆｓｔｒａら、２００９年）。発作の日内パターンと同期しているＰＫプロファイルを有する抗てんかん薬（ＡＥＤ）の毎日１回の改変された放出製剤は臨床的に有利であり得る。
【０００６】
これらの疾患および障害の処置のための改善された治療剤および方法が必要とされる。現在承認されているＡＥＤ（即時および持続放出形態の両方）は、ピーク血漿濃度を発作感受性の最も高い時間にマッチさせておらず、最適以下の発作制御という結果になっている。例えば、短い半減期を有する即時放出製品（例えば、ラコサミドおよびレベチラセタム）は、高い発作負担がある日中の長い期間にわたり比較的低い血漿濃度を有すると予想されている。さらに、現在承認されている、長い半減期を有するＡＥＤは、黒枠警告（例えば、ラモトリジンおよびゾニサミド）ならびに出血および鼻血の増加の危険性（例えばトピラメート）を含む、安全性の懸念を伴う。
【０００７】
発作を処置するための理想的製品は、発作の頻度を低減することにおいて効力を実証しているべきであり、比較的十分に耐容性であるべきであり、毎日の発作の衝撃と同期したＰＫプロファイルを有するべきである。したがって、午前９時〜午後６時の間に持続したおよび高い血漿レベルを提供するＡＥＤのための新規の製剤であれば、より良い発作の制御を提供し得る。
【０００８】
さらに、臨床使用において承認されたＡＥＤの多くは、ＣｍａｘまたはＡＵＣとは対照的に、薬物が血漿に吸収される急速な速度に関係する限定的副作用を有する。ＡＥＤの最初の放出を遅らせ、血漿濃度の最初の上昇速度を低減させることにより、薬物の有効性を落とすことなく、ＡＥＤの耐容性を改善することが可能である。さらに、血漿濃度の最初の上昇速度を遅らせ、耐容性を改善することにより、用量設定を低減または排除し、現存する市販の即時放出製剤と比較してより高い強度のＡＥＤを投与することが可能となり、これによって、より大きな効力およびより良い発作制御を提供する。
抗てんかん薬（ＡＥＤ）
【０００９】
これらに限定されないが、カルバマゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、エスリカルバゼピンアセテート、エトトイン、エゾガビン、フェルバメート、ギャバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、チアガビン、トピラメート、バルプロ酸、ビガバトリン、およびゾニサミドを含む、多数の薬物が抗てんかん活性を示している。
ラコサミド
【００１０】
Ｒ−２−アセトアミド−Ｎ−ベンジル−３−メトキシプロピオンアミドとしても公知のラコサミドは、分子式Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３および分子量２５０．３０を有する官能化アミノ酸である。化学構造は、
【化１】
2019500353.tif 000003
である。
【００１１】
ラコサミドは、１７歳およびそれより高齢のてんかん患者における部分的開始発作の処置の補助的治療として、米国においてＦＤＡにより２００８年に使用が承認された。２０１４年、ラコサミドは、部分的開始発作を有する患者における単剤治療に対して承認された。ラコサミドはまた、２００８年に欧州連合において使用が承認された。ラコサミドは「Ｖｉｍｐａｔ」（ＵＣＢ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）として市販されている。
【００１２】
ラコサミドの即時放出型（「ＩＲ」）は、経口投与用の５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、および２００ｍｇの錠剤、ならびに静脈内投与（「ＩＶ」）用の２００ｍｇ／２０ｍＬの溶液の形態で現在入手可能である。典型的な経口投薬量は、毎日２回の分割用量で毎日投与される２００〜４００ｍｇである。
【００１３】
ラコサミドＩＲは、およそ１００％の生物学的利用能と共に、ごくわずかな初回通過作用を有し、経口投与後、完全に吸収される。即時放出形態のＴｍａｘは、経口投薬に対して１〜４時間であり、排出半減期がおよそ１３時間である。定常状態血漿濃度は、３日間の毎日２回の繰り返し投与後に達成されている。ラコサミドの薬物動態は１００〜８００ｍｇの範囲内で用量に比例し、被験体間および被験体内でのばらつきは低い。ラコサミドと比較して、主要代謝物、Ｏ−デスメチル代謝物はより長いＴｍａｘ（０．５〜１２時間）および排出半減期（１５〜２３時間）を有する。
【００１４】
チトクロムＰ４５０の混合機能のオキシダーゼ系のメンバーであるチトクロムＰ４５０  ２Ｃ１９（ＣＹＰ２Ｃ１９）は、多くの抗てんかん薬の代謝に関与している。ラコサミドの薬物動態に対してＣＹＰ２Ｃ  １９多形の有意な作用はない。ＣＹＰ２Ｃ  １９の低代謝群と高代謝群との間で薬物動態に臨床的に関連する差異はないという報告はあるが、Ｏ−デスメチル代謝物の尿に排泄された濃度および量は、後者と比較して、前者が約７０％低減していた。
【００１５】
ラコサミドはいくつかの有害な副作用を伴う可能性がある。例えば、ラコサミドは、自殺の思考および挙動の危険性の増加と関係付けられている。ユーザーは、ラコサミドが、眩暈、頭痛、運動失調、傾眠、振戦、眼振、平衡障害、心臓律動および心伝導の異常、心房細動ならびに心房粗動を含む心臓合併症、ならびに失神を引き起こすことがあると警告される。臨床試験において、プラセボより高い発症率でラコサミドに伴う他の有害事象は、これらに限定されないが、回転性めまい、二重視、かすみ目、悪心、嘔吐、下痢、疲労、歩行障害、無力症、うつ病および掻痒症を含む。
【００１６】
臨床試験で報告された部分的開始発作を有する患者の有害反応として、好中球減少、貧血、心臓の動悸、耳鳴り、便秘、脱水、ドライマウス、口の感覚鈍麻、過敏性、発熱、転倒の発生率の増加、筋痙攣、錯感覚、認知障害、感覚鈍麻、構語障害、注意力障害、小脳症候群、錯乱、気分障害、およびうつ状態の気分が含まれる。補助的治療対照臨床試験では、最も共通して中断に繋がった有害反応は、眩暈、運動失調、嘔吐、二重視、悪心、回転性めまい、およびかすみ目であった。補助的治療対照臨床試験における最も共通する有害反応として、眩暈（３１％）、頭痛（１３％）、および二重視（１１％）が含まれる。
【００１７】
ラコサミドの長期安全性および効力を検討するための、長期（５年までの曝露）の非盲検延長臨床試験では、緊急処置を要する有害事象（ＴＥＡＥ）により１０．７％の患者が撤退した。しかし、著者らは、治験設計、研究の長さ、およびＡＥＤの同時使用、ならびに／または新規ＡＥＤの追加により、ＴＥＡＥＳをラコサミド治療のみのせいにすることが困難であることに注目した。報告されたＴＥＡＥは、眩暈、頭痛、挫傷、悪心、痙攣、鼻咽頭炎、転倒、嘔吐、および二重視を含んだ。最も共通してラコサミド処置の中断に繋がったＴＥＡＥは眩暈および痙攣であった。
【００１８】
ラコサミド組成物はＵＳ５，３７８，７２９、ＲＥ３８，５５１（米国特許第５，７７３，４７５号より）、およびＵＳ５，６５４，３０１に記載されている。これらの特許は、ＵＳ６，０４８，８９９と共にＣＮＳ状態を処置するためのラコサミドの使用について論じている。ＵＳ７，８８４，１３４は、ラコサミドの合成を対象とする。ＵＳ７，７１８，１６１は、運動ニューロン疾患を処置するためのラコサミドの使用について論じている。ＵＳ２００７００４３１２０、２００７００４８３７２、ＵＳ２００７０１９７６５７、ＵＳ２００８０２８０８３５、ＵＳ２０１００２５６１７９、ＵＳ２０１２０２２５１１９、およびＵＳ２０１００２６０７１６は、疼痛、非炎症性骨関節炎の疼痛、線維筋痛を伴う筋骨格疼痛、筋膜疼痛症候群を伴う筋痛、腰痛、頸部疼痛、および脱髄状態を含むいくつかの状態の処置、阻害、緩和または予防のためのラコサミドの使用を対象とする。ＵＳ２０１００３２４１４４は、ミオトニーを緩和または処置するための方法を対象とする。ＵＳ２０１４０１２８３７７は、反復する発作および発作クラスターを処置する方法を対象とする。ＵＳ２０１４００６６５１５は、ラコサミドを使用して、チャネル病を緩和または処置する方法を対象とする。ＵＳ２０１４０１２８３７８は、てんかん発生を緩和または処置する方法を対象とする。
【００１９】
ＣａｗｅｌｌｏらによるＵＳ２０１３０２５１８１３およびＵＳ２０１３０２５１８０３を含む他のＵＳ出願は、制御放出経口ラコサミド製剤の開発に基づく。ＫｕｌｋａｒｎｉらによるＵＳ２０１２０２１９６３１は、最小のＣｍａｘからＣｍｉｎまでのピークトラフ変動を有するラコサミドの改変された放出製剤について記載している。これらの組成物は、ＩＲ製剤と比較して、減少したＣｍａｘおよび遅延したＴｍａｘ、減少したピーク−トラフ変動（ＰＴＦ）、ならびに増加したＣｍｉｎを有すると特徴付けられる。ＷＯ２０１１／１０１８６３（Ｒｏｙ）は改変された放出ポリマーを含む持続放出ラコサミド組成物に基づく。
レベチラセタム
【００２０】
（Ｓ）−アルファ−エチル−２−オキソ−ピロリジンアセトアミドとしても公知のレベチラセタムは、エチラセタムのＳ−エナンチオマーであり、化学構造Ｃ８Ｈ１４Ｎ２Ｏ２および分子量１７０．２０９を有する。化学構造は、
【化２】
2019500353.tif 000004
である。
【００２１】
レベチラセタムは、成人における部分的開始発作の処置のための補助的治療として１９９９年にＦＤＡにより承認された。後にＦＤＡは、使用を２０１２年に４歳およびそれよりも高齢の小児まで、ならびに２０１２年には、１カ月齢またはそれよりも高齢の小児まで拡大した。レベチラセタムは、ＵＣＢ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりＫｅｐｐｒａとして市販されている。
【００２２】
レベチラセタムは、成人において、および若年性ミオクローヌスてんかんを有する１２歳またはそれよりも高齢の青年において、ミオクローヌス性発作の処置における補助的治療として、特発性全身性てんかんを有する患者において、原発性全身性強直性間代性発作の処置における補助的治療として、ならびに成人および１カ月齢の幼い小児における部分的開始発作に対して、一部の領域において使用が承認されている。
【００２３】
Ｋｅｐｐｒａ  ＩＲとして市販されているレベチラセタム（即時放出）は、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、および７５０ｍｇ錠剤、ならびに１００ｍｇ／ｍｌ経口溶液として入手可能である。典型的投薬は、５００ｍｇを毎日２回であり、これを、１０００ｍｇ増加させて、３０００ｍｇ／日まで増加することができる。
【００２４】
レベチラセタムは、絶食した被験体においておよそ１時間のＴｍａｘを有し、これは、食物により１．５時間遅延させることができる。レベチラセタムは、６〜８時間の血漿半減期、３００〜３５０のＡＵＣ０−２４（μｇ＊ｈ／ｍＬ）を有し、０．６ｍＬ／ｍｉｎ／ｋｇの速度で、大半が未代謝の形態で腎臓により排泄される。
【００２５】
レベチラセタムの使用に伴う有害事象として、１４．８％の患者における傾眠（プラセボを服用した患者での８％と比較して）が含まれる。４０００ｍｇのレベチラセタムを毎日服用したおよそ４５％の患者が１つの非用量設定研究において傾眠を報告した。
【００２６】
傾眠に加えて、レベチラセタムの使用に伴う他の一般的な有害事象として、無力症、運動失調、精神病、精神病性うつ病、侵襲、激越、怒り、不安、感情鈍麻、離人症、うつ病、情緒不安定、敵意、過敏性、および自殺の挙動を含む挙動症状が含まれる。小児患者において報告された有害事象として、傾眠、疲労および挙動異常が含まれる。
【００２７】
レベチラセタムの持続放出製剤は、ＵＣＢ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによりＫｅｐｐｒａ  ＸＲとして市販されている。これは、５００ｍｇおよび７５０ｍｇ錠剤として入手可能である。ＩＲ製剤のように、Ｋｅｐｐｒａ  ＸＲの用量は通常毎日１０００〜３０００ｍｇの間であるが、１日当たりの単回用量として服用される。
【００２８】
プラセボを服用する対応する患者より高いレベルの、レベチラセタムのＸＲ製剤に伴う有害事象として、自殺の挙動および観念作用、傾眠、眩暈、うつ病、神経質、疲労、悪心、不安、健忘性短気（ａｍｎｅｓｉａ  ｉｒｒｉｔａｂｉｌｉｔｙ）、敵意、錯感覚、運動失調、回転性めまい、情緒不安定、および二重視が含まれる。
【００２９】
レベチラセタム組成物は、ＵＳ４，８３７，２２３、ＵＳ４，９４３，６３９およびＵＳ６，１０７，４９２に記載されている。持続放出レベチラセタムは、ＵＳ７，８５８，１２２およびＵＳ７，８６３，３１６に記載されている。ＵＳ８，６０４，０７５は、レベチラセタムを使用して、加齢に伴う認知機能を処置するための方法を対象とする。
ブリバラセタム
【００３０】
ブリバラセタム（Ｂｒｉｖａ）はレベチラセタムの４−ｎ−プロピル類似体である。ブリバラセタムは（２Ｓ）−２−［（４Ｒ）−２−オキソ−４−プロピルピロリジン−１−イル］ブタンアミドとしても公知である。これは化学式Ｃ１１Ｈ２ＯＮ２Ｏ２を有し、分子量２１２．２９を有する。化学構造は、
【化３】
2019500353.tif 000005
である。
【００３１】
１つの臨床研究では、ブリバラセタムはおよそ２時間のＴｍａｘおよび７〜８時間の血漿半減期を有した。レベチラセタムとは異なり、投与されたブリバラセタムの用量の小さな画分（５〜８％）のみが尿中で未変化であり、残留する薬物は代謝物として排泄されるようであり、代謝性クリアランスを示している。
臨床試験では、用量依存性ＡＥは、鎮静および減少した警戒を含んだ。別の治験は傾眠、眩暈、ならびに減少した注目、警戒、および運動制御が健康な成人男性において用量に関連することを示した。
【００３２】
ブリバラセタムの合成、組成物、および方法は、ＵＳ６，９１１，４６１、ＵＳ６，７１３，６３５、ＵＳ６，７８４，１９７、ＵＳ７，３５８，２７６、およびＵＳ７，６９２，０２８に記載されている。ＵＳ８，４３５，５６４は、ブリバラセタム持続放出錠剤の開発に基づく。ＵＳ８，４６０，７１２およびＵＳ２０１１０２５０２８２は、持続放出用にコーティングされたブリバラセタム粒剤をカバーする組成物について記載している。ＵＳ２０１２００４０００６およびＵＳ２０１１００９１５４７はブリバラセタム持続放出固体剤形を対象とする。２０１３００３９９５７はブリバラセタムの制御放出製剤を対象とする。ＵＳ２０１１０２８１９２９およびＵＳ２０１１０２７５６９３は即時放出ブリバラセタム製剤を対象とし、ＵＳ２０１１００２１７８６は安定したブリバラセタム水溶液を対象とする。ＵＳ２０１００２４０５７６は、一部の実施形態では、レベチラセタムおよびブリバラセタムを含む群から選択されるラコサミドおよびラセタムを含む治療用化合物を対象とする。ＷＯ２００６／１３１３２２およびＵＳ２００９１３１５０８は、ブリバラセタムベースの化合物を使用した、ミオクローヌスてんかんを処置するための方法を対象とする。
オキシカルバゼピン
【００３３】
１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンズ（ｂ，ｆ）アゼピン−５−カルボキサミドとしても公知のオキシカルバゼピンは、抗てんかん剤カルバマゼピンの構造的誘導体である。オキシカルバゼピンは、化学式Ｃ１５Ｈ１２Ｎ２Ｏ２、および分子量２５２．２６８ｇ／モルを有する。これは、Ｔｒｉｌｅｐｔａｌの名称で市販されている。化学構造は、
【化４】
2019500353.tif 000006
である。
【００３４】
オキシカルバゼピンは肝臓酵素により、薬物の活性形態である１０−モノヒドロキシ代謝物（ＭＨＤ）、ならびに少量の不活性代謝物、１０，１１−ジヒドロキシ代謝物（ＤＨＤ）へと代謝される。正確な作用機序は未知ではあるが、この薬物は、電圧感受性ナトリウムチャネルを遮断し、これによって、過興奮性神経膜を安定化し、反復したニューロン発射を阻害し、シナプス発射の伝播を低減することによって作用すると考えられる。さらに、この薬物は、高電圧ＣＡ＋２チャネルのモジュレーションを行い、カリウム伝導性を増加させて、抗てんかん活性に寄与すると考えられる。
【００３５】
オキシカルバゼピンはおよそ２時間の半減期を有するが、代謝物（ＭＤＨ）は９時間の半減期を有する。Ｔｍａｘはおよそ３時間であり、６００ｍｇのＩＲ  ＢＩＤに対するＣｍａｘ（μｇ／ｍＬ）は２．７２であり、６００ｍｇのＩＲ  ＢＩＤに対するＡＵＣ０−２４（μｇ＊ｈ／ｍＬ）は１６．８である。Ｔｒｉｌｅｐｔａｌのラベルによると、オキシカルバゼピンおよびＭＤＨ代謝物は同様の生物学的利用能を共有する。食効はオキシカルバゼピンまたはその代謝物のいずれにも示されていない。
【００３６】
７つの多施設、無作為化、対照臨床試験により、成人における部分発作に対する補助的および単剤治療として、ならびに２〜１６歳の小児における補助的治療としてＴｒｉｌｅｐｔａｌの有効性が確立された。臨床試験で特定されたＡＥとして、精神運動性遅延、集中困難、発話能力および言語の問題、傾眠および疲労を含む認知症状、ならびに運動失調および歩行障害を含む協調運動異常が含まれる。
Ｔｒｉｌｅｐｔａｌを包含する特許として、オキシカルバゼピンを使用した処置の方法を包含するＵＳ７０３７５２５、およびオキシカルバゼピン懸濁剤を包含するＵＳ８１１９１４８が含まれる。オキシカルバゼピンを対象とする他の特許として、組成物を包含するＵＳ３６４２７７５、および消化管内での有効成分の放出のための浸透圧形態の薬物を包含するＵＳ５８６３５５８、ＵＳ５８７６７５０、ＵＳ５９０６８３２、ＵＳ５９５５１０３、ＵＳ６２１０７１２が含まれる。
ジバルプロエクスナトリウム／バルプロ酸
【００３７】
ジバルプロエクスナトリウムはバルプロ酸のナトリウム塩であり、２−プロピルペンタン酸としても公知である。ジバルプロエクスナトリウムは、化学式Ｃ８Ｈ１６Ｏ２、および化学構造：
【化５】
2019500353.tif 000007
を有する。
【００３８】
Ｄｅｐａｋｏｔｅ、Ｃｏｎｖｕｌｅｘ、Ｅｐｉｌｉｍ、Ｖａｌｐａｒｉｎ、Ｖａｌｐｒｏ、Ｖｉｌａｐｒｏ、およびＳｔａｖｚｏｒを含むいくつかの商品名の下で販売されているジバルプロエクスは、消化管内でバルプロエートイオンへと分離する。作用機序は完全には特徴付けられていないが、その抗てんかん活性は、脳内の増加したＧＡＢＡ濃度と関連付けられている。即時放出（ＩＲ）および持続放出形態の薬物が入手可能である。ジバルプロエクスナトリウムＥＲは、１６±３時間の半減期、１０００ｍｇのＥＲに対して７．７時間のＴｍａｘ、および１０００ｍｇのＥＲに対して１９７０のＡＵＣ０−２４（μｇ＊ｈ／ｍＬ）を有する。
【００３９】
バルプロ酸治療に付随する有害事象として、腹痛、不慮の傷害、脱毛症、弱視／かすみ目、健忘、摂食障害、無力症、運動失調、腰痛、気管支炎、便秘、うつ病、下痢、二重視、眩暈、消化不良、呼吸困難、斑状出血、情緒不安定、発熱、インフルエンザ症候群、頭痛、食欲増加、感染症、不眠症、悪心、神経質、眼振、末梢性浮腫、咽頭炎、発疹、鼻炎、傾眠、異常な思考、血小板減少症、耳鳴り、振戦、嘔吐、体重増加、および体重減少が含まれる。
【００４０】
ジバルプロエクスナトリウム／バルプロ酸を対象とする米国特許として、Ｕ．Ｓ．４，９８８，７３１、Ｕ．Ｓ．５，２１２，３２６、Ｕ．Ｓ．６，５１１，６７８、Ｕ．Ｓ．６，５２８，０９０、Ｕ．Ｓ．６，７１３，０８６、およびＵ．Ｓ．６，７２０，００４が含まれる。
ビガバトリン
【００４１】
（ＲＳ）−４−アミノヘキサ−５−エン酸およびガンマ−ビニル−ＧＡＢＡとしても公知のビガバトリンはＧＡＢＡ類似体である。ビガバトリンは、化学式Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２および分子量１２９．１５７ｇ／モルを有する。これは名称Ｓａｂｒｉｌで市販されている。化学構造は、
【化６】
2019500353.tif 000008
である。
【００４２】
ビガバトリンは、ＧＡＢＡ異化の原因酵素である、ガンマ−アミノ酪酸トランスアミナーゼ（ＧＡＢＡ−Ｔ）を不可逆的に阻害する。ビガバトリンは、定常状態で７．５時間のＴ１／２、およそ１時間のＴｍａｘ、定常状態で６１（μｇ／ｍＬ）のＣｍａｘを有する。
ビガバトリンは、潜在的利益が失明の潜在的危険性を上回る、点頭てんかんを有する１カ月齢から２歳の小児患者に対する単剤治療として、およびいくつかの代替処置への応答が不十分である、不応性の複雑部分発作（ＣＰＳ）を有し、潜在的利益が失明の危険性を上回る成人患者に対する補助的（追加的）治療として適応される。ビガバトリンは、高いパーセンテージの患者において永久の失明を引き起こし得る。この作用は、処置の開始後の数週間以内またはそれより早く生じ得る。この作用はまた数カ月または数年後に生じ得る。危険性はより高い用量および長期の使用と共に増加し得るが、いずれの用量または使用の長さでも生じ得る。失明は、ビガバトリンの停止後、継続して悪化し得る。一般的に報告されているビガバトリンの副作用として、錯乱、疲労、二重視、体重増加、関節痛、かすみ目、うつ病、咳、下痢、記憶障害、眠気、振戦、運動失調、異常歩行、過敏性、および咽喉頭痛が含まれる。他の副作用として、尿路感染症、てんかん重積状態、肺うっ血、うつ状態の気分、筋攣縮、錯感覚、衰弱、月経困難症、眼痛、勃起不全、副鼻腔炎性頭痛、思考の異常、末梢性浮腫、眼振、嗜眠、鎮静、腰痛、異常な挙動、便秘、筋痛、発熱、神経質、回転性めまい、貧血、胸痛、気管支炎、反射低下、上腹部痛、歯痛、感覚鈍麻、感覚障害、末梢神経障害、倦怠感、食欲増加、挫傷、および異常な夢が含まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００４３】
【特許文献１】米国特許第５，３７８，７２９号明細書
【特許文献２】米国特許第５，７７３，４７５号明細書
【特許文献３】米国特許第５，６５４，３０１号明細書
【特許文献４】米国特許第６，０４８，８９９号明細書
【特許文献５】米国特許第７，８８４，１３４号明細書
【特許文献６】米国特許第７，７１８，１６１号明細書
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７００４３１２０号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７００４８３７２号明細書
【特許文献９】米国特許出願公開第２００７０１９７６５７号明細書
【特許文献１０】米国特許出願公開第２００８０２８０８３５号明細書
【特許文献１１】米国特許出願公開第２０１００２５６１７９号明細書
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１２０２２５１１９号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２０１００２６０７１６号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２０１００３２４１４４号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２０１４０１２８３７７号明細書
【特許文献１６】米国特許出願公開第２０１４００６６５１５号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１４０１２８３７８号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２０１３０２５１８１３号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２０１３０２５１８０３号明細書
【特許文献２０】国際公開第２０１１／１０１８６３号
【特許文献２１】米国特許第４，８３７，２２３号明細書
【特許文献２２】米国特許第４，９４３，６３９号明細書
【特許文献２３】米国特許第６，１０７，４９２号明細書
【特許文献２４】米国特許第７，８５８，１２２号明細書
【特許文献２５】米国特許第７，８６３，３１６号明細書
【特許文献２６】米国特許第８，６０４，０７５号明細書
【特許文献２７】米国特許第６，９１１，４６１号明細書
【特許文献２８】米国特許第６，７１３，６３５号明細書
【特許文献２９】米国特許第６，７８４，１９７号明細書
【特許文献３０】米国特許第７，３５８，２７６号明細書
【特許文献３１】米国特許第７，６９２，０２８号明細書
【特許文献３２】米国特許第８，４３５，５６４号明細書
【特許文献３３】米国特許第８，４６０，７１２号明細書
【特許文献３４】米国特許出願公開第２０１１０２５０２８２号明細書
【特許文献３５】米国特許出願公開第２０１２００４０００６号明細書
【特許文献３６】米国特許出願公開第２０１１００９１５４７号明細書
【特許文献３７】米国特許出願公開第２０１３００３９９５７号明細書
【特許文献３８】米国特許出願公開第２０１１０２８１９２９号明細書
【特許文献３９】米国特許出願公開第２０１１０２７５６９３号明細書
【特許文献４０】米国特許出願公開第２０１１００２１７８６号明細書
【特許文献４１】米国特許出願公開第２０１００２４０５７６号明細書
【特許文献４２】国際公開第２００６／１３１３２２号
【特許文献４３】米国特許出願公開第２００９１３１５０８号明細書
【特許文献４４】米国特許第７０３７５２５号明細書
【特許文献４５】米国特許第８１１９１４８号明細書
【特許文献４６】米国特許第３６４２７７５号明細書
【特許文献４７】米国特許第５８６３５５８号明細書
【特許文献４８】米国特許第５８７６７５０号明細書
【特許文献４９】米国特許第５９０６８３２号明細書
【特許文献５０】米国特許第５９５５１０３号明細書
【特許文献５１】米国特許第６２１０７１２号明細書
【特許文献５２】米国特許第４，９８８，７３１号明細書
【特許文献５３】米国特許第５，２１２，３２６号明細書
【特許文献５４】米国特許第６，５１１，６７８号明細書
【特許文献５５】米国特許第６，５２８，０９０号明細書
【特許文献５６】米国特許第６，７１３，０８６号明細書
【特許文献５７】米国特許第６，７２０，００４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００４４】
発明の要旨
本発明者らは、ある特定のＡＥＤ薬学的化合物は、製剤化することによって、発作、特に部分的開始発作、およびこれらの化合物が使用される他の徴候のより有効な処置を提供することができることを見出した。一般的に、本発明は、本明細書でさらに定義されるような薬物動態学的な特徴を提供する抗てんかん薬の持続放出組成物、および本明細書で定義されるような投与により発作関連障害を処置する方法におけるその使用に関する。
【００４５】
一部の実施形態では、これらのＡＥＤ薬学的化合物の組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体（単数または複数）による経口摂取の際に、同じまたは同様の絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究における被験体（単数または複数）への即時放出経口形態の同じ薬学的化合物の摂取により提供されるＴｍａｘより大きいＴｍａｘを提供する持続放出形態を含む。一部の実施形態では、これらの化合物の組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への経口投薬の際に、同じ絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究において、前記被験体への同じ強度での即時放出経口形態の同じ薬学的化合物の経口投薬により提供されるＴｍａｘより大きいＴｍａｘを提供する持続放出形態を含み、好ましくは、Ｔｍａｘは５〜２０時間であり、より好ましくは、Ｔｍａｘは１０〜２０時間であり、さらにより好ましくは、Ｔｍａｘは１２〜２０時間であり、最も好ましくは、Ｔｍａｘは１４〜２０時間である。本明細書中に記載の組成物により提供される血漿濃度プロファイルは、以下の目的の１つまたは複数を達成するように設計されている：昼間変動の増大、治療に対する必要性と時間的に同期したピーク定常状態血漿濃度（すなわち、発作が最も頻繁なときに高濃度）、有害事象の低減（中断に繋がるまたはアドヒアランスを低下させ得るような有害事象を含む）、投薬頻度の低減、毎日用量の増加、効力の増加。一部の実施形態では、２つまたはそれよりも多くのこれらの目的が達成される。一部の実施形態では、目的の少なくとも３つが達成される。製剤は、上述の目的を達成するために特定の時間での投与のために設計することができる。一部の実施形態では、組成物は、投与の最初の２、３、４、５、または６時間の間、市販の経口即時放出形態の同じ量の同じ活性医薬成分と比較して、薬物血漿濃度の低減した上昇速度を与え、しかも、市販の経口即時放出形態の同じ活性医薬成分のものと同等の生物学的利用能（例えば、市販の経口即時放出形態の同じ活性医薬成分のＡＵＣ０−ｉｎｆの８０％〜１２５％）を与えるように設計することができる。例えば、ラコサミドの持続放出組成物は、即時放出製剤よりもさらにずっとゆっくりと薬物を放出するように（以下で例示されているように）設計することができる。ある特定のこのような製剤は、夕方、就寝時刻前に投与されてもよく、複数投与の際には、定常状態血漿濃度プロファイルは、ピーク濃度が患者のピーク発作活性と時間的に同期するように、日中の間のより高い血漿濃度プロファイル（および夜間のより低い濃度）により特徴付けられることになる。さらに、このような製剤により、全日の投薬が、毎日１回経口投与されることが可能となる。一部の実施形態では、活性医薬成分の合計毎日用量は、即時放出形態の同じ活性医薬成分が、分割用量（例えば、ＢＩＤ、ＴＩＤ）で通常利用されるより高い毎日用量で毎日１回経口投与されてもよい。一部の実施形態では、医薬組成物の毎日１回の投与は、変動（すなわち、（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／Ｃｍｉｎ，ｓｓ×１００％）が９０％、１００％、１１０％、または１２０％より大きくなるように増加する昼間変動により特徴付けられる活性医薬成分の血漿濃度プロフ���イルを提供する。
【００４６】
一部の実施形態では、ＡＥＤ薬は、ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、ならびにブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、およびビガバトリンの薬学的に許容され得る塩からなる群の１つまたは複数のメンバーである。
【００４７】
さらに、臨床使用において承認されたＡＥＤの多くは、ＣｍａｘまたはＡＵＣとは対照的に、薬物が血漿に吸収される急速な速度に関係する限定的副作用を有する。ＡＥＤの最初の放出を遅らせ、血漿濃度の最初の上昇速度を低減させることにより、薬物の有効性を落とすことなく、ＡＥＤの耐容性を改善することが可能である。さらに、血漿濃度の最初の上昇速度を遅らせ、耐容性を改善することにより、用量設定を低減または排除し、現存する市販の即時放出製剤と比較してより高い強度のＡＥＤを投与することが可能となり、これによって、より大きな効力およびより良い発作制御を提供する。一部の実施形態は、毎日１回投与され、４〜１５時間の間、好ましくは４〜１２時間の間のＴ１／２の昼間変動を有する薬物動態学的プロファイルを有する抗てんかん製剤を提供する。これらの実施形態は、これらに限定されないが、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、フェルバメート、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、およびビガバトリンの製剤を含む。ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、およびビガバトリンの製剤が好ましい。毎日１回の投与のためのレベチラセタム、ブリバラセタム、ラコサミド、オキシカルバゼピンおよびバルプロ酸の製剤が最も好ましい。
【００４８】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える、方法を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、１種または複数種の追加の活性医薬成分を含む。好ましい実施形態では、他の薬物は医薬組成物に含まれない。
【００４９】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える、方法を提供する。
【００５０】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ラコサミドおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える、方法を提供する。
【００５１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える少なくとも１種または複数の賦形剤を含む。
【００５２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、（ｉ）２時間以内で８％未満の放出、（ｉｉ）４時間以内で１７％未満の放出、（ｉｉｉ）６時間で４５％未満の放出のうちの少なくとも２つにより特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。本実施形態の好ましい態様では、３つの前記放出基準の全てが満たされる。本実施形態の好ましい態様では、４時間での薬物の放出は１０％未満である。
【００５３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、（ｉ）１時間で１０％未満の放出、（ｉｉ）２時間で１５％未満の放出、（ｉｉｉ）４時間で２５％未満の放出、（ｉｖ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｖ）１２時間で少なくとも６５％の放出のうちの少なくとも３つにより特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。
【００５４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、２時間で１８％以下の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。本実施形態の好ましい態様では、３つの前記放出基準の全てが満たされる。本実施形態の好ましい態様では、３つの前記放出基準の全てが満たされる。好ましい態様では、２時間での薬物の放出は１２％未満である。好ましい態様では、２時間での薬物の放出は９％未満である。好ましい態様では、２時間での薬物の放出は６％未満である。好ましい態様では、２時間での薬物の放出は３％未満である。好ましい態様では、２時間での薬物の放出は２％未満である。
【００５５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、４時間で２５％以下の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は２０％未満である。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は１５％未満である。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は１０％未満である。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は７．５％未満である。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は５％未満である。
【００５６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、６時間で３０％以下の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。好ましい態様では、６時間での薬物の放出は２５％未満である。好ましい態様では、６時間での薬物の放出は２０％未満である。好ましい態様では、６時間での薬物の放出は１５％未満である。好ましい態様では、４時間での薬物の放出は１２％未満である。好ましい態様では、６時間での薬物の放出は９％未満である。
【００５７】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、前記組成物は、９時間で少なくとも３５％の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。好ましい態様では、９時間での薬物の放出は少なくとも４０％であり、１２時間での放出は少なくとも６５％である。好ましい態様では、９時間での薬物の放出は少なくとも４５％であり、１２時間での放出は少なくとも６５％である。好ましい態様では、９時間での薬物の放出は少なくとも５０％であり、１２時間での放出は少なくとも６５％である。
【００５８】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による、ある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、５〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは５〜１０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは８〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１０〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１０〜１４時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１２〜２０時間である。より好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１３〜２０時間である。
【００５９】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による、ある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、０．２５〜９時間のＴｌａｇにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは０．２５〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは１〜９時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは２〜９時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは３〜８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは０．５〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは１〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは２〜５時間である。
【００６０】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−∞により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後に、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるＡＵＣ０−∞の１００％〜１５０％であるＡＵＣ０−∞により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。
【００６１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の１．４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、摂取後最初の１．４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の１．４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの５％未満である。
【００６２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１５％未満である、摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの５％未満である。
【００６３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２５％未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。
【００６４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの３０％未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定される、ｄＣ／ｄｔの１０％未満である。
【００６５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００６６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は０．８μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．２５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００６７】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．２５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００６８】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．５ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００６９】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．６ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００７０】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．６ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり１．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは前記医薬組成物の薬物１ｍｇ当たり０．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【００７１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の８％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の６％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の４％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の２％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１％未満である。
【００７２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満であるｐＡＵＣ０−８により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の７．５％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の５％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の３％未満である。
【００７３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の８％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の７％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の６％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の４％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の２．５％未満である。
【００７４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、５〜２０時間であるＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは５〜１０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１０〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１２〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１１〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１２〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１３〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１４〜１８時間である。
【００７５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、薬物１ｍｇ当たり１２〜３６ｎｇ／ｍｌであるＣｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり１６〜３２ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２０〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２２〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２３〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２４〜３２ｎｇ／ｍｌである。
【００７６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、薬物１ｍｇ当たり６〜１５ｎｇ／ｍｌであるＣｍｉｎ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｃｍｉｎ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり８〜１２．５ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍｉｎ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり９〜１２ｎｇ／ｍｌである。
【００７７】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への既定の投与時間での前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、夜間の平均血漿濃度より２０〜１００％大きい日中の平均血漿濃度により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記医薬組成物の薬物に対する前記定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿濃度より３０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度により特徴付けられる。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前５時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前６時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前７時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前８時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後８時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後９時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１０時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１１時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前１２時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後４時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前６時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後４時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１０時である。本明細書で使用される場合、１００％＊（（日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度）−１）は、この段落で列挙されたパーセンテージ増加と同等である。例えば、１．３の日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度比は、夜間の平均血漿濃度からの日中の平均血漿濃度の３０％増加と同等である。
【００７８】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への既定の投与時間での前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、夜間の平均血漿濃度より４０〜１２０％大きい日中の平均血漿濃度により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前５時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前６時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前７時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前８時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後８時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後９時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１０時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１１時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前１２時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後４時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午前６時である。好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後４時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたる定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の時間は午後１０時である。本明細書で使用される場合、１００％＊（（日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度）−１）は、この段落で列挙されたパーセンテージ増加と同等である。例えば、１．５５の日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度比は、夜間の平均血漿濃度からの日中の平均血漿濃度の５５％増加と同等である。
【００７９】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、４０％〜２００％である変動により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記変動は６０％〜２００％である。好ましい態様では、前記変動は７５％〜２００％である。好ましい態様では、前記変動は８０％〜１８０％である。好ましい態様では、前記変動は８５％〜１６０％である。好ましい態様では、前記変動は８０％〜１５０％である。好ましい態様では、前記変動は１００％〜１５０％である。好ましい態様では、前記変動は５０％〜１００％である。
【００８０】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、５０％〜１００％であるＰＴＦにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ＰＴＦは５０％〜９０％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは５５％〜８５％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは６０％〜８０％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは４５％〜８５％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは４０％〜８０％である。
【００８１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、前記医薬組成物は遅延放出コーティングを含む。
【００８２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供し、前記医薬組成物の薬物の毎日用量は５０ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は１００ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は１５０ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は３００ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は２００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は２５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は３００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は３５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は４００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は４５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は５００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は５５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は６００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は６５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は４００ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物の毎日用量は４５０ｍｇ〜８００ｍｇである。
【００８３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、就寝時刻の０〜４時間前、好ましくは就寝時刻の０〜３時間前、より好ましくは就寝時刻の０〜２時間前に、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供する。
【００８４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、午後８時、午後９時、午後１０時、午後１１時、または午前１２時、好ましくは午後８時、午後９時、午後１０時、または午後１１時に、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供する。好ましい態様では、組成物は午後１０時に投与される。好ましい態様では、組成物は午後１１時に投与される。これらの投与時間は好ましい既定の投与時間の例である。
【００８５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、１日の目覚めの０〜４時間後、好ましくは１日の目覚めの０〜３時間後、より好ましくは１日の目覚めの０〜２時間後に、医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供する。
【００８６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、または午前９時、好ましくは午前６時、午前７時、または午前８時に医薬組成物をヒトに、経口的に、毎日１回投与する方法を提供する。好ましい態様では、組成物は午前６時に投与される。好ましい態様では、組成物は午前７時に投与される。これらの投与時間は好ましい既定の投与時間の例である。
【００８７】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える。一部の実施形態では、医薬組成物は１種または複数種の追加の活性医薬成分を含む。好ましい実施形態では、他の薬物は医薬組成物に含まれない。
【００８８】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える。
【００８９】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、（ｉ）ラコサミドおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに前述のうちのいずれかの混合物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤を含む、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える。
【００９０】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、医薬組成物を提供し、ここで、前記医薬組成物は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える少なくとも１種または複数種の賦形剤を含む。
【００９１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、（ｉ）２時間以内で８％未満の放出、（ｉｉ）４時間以内で１７％未満の放出、（ｉｉｉ）６時間で４５％未満の放出のうちの少なくとも２つにより特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、ここで、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。本実施形態の好ましい態様では、３つの前記放出基準の全てが満たされる。本実施形態の好ましい態様では、４時間での薬物の放出は１０％未満である。
【００９２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの医薬組成物を提供し、ここで、前記組成物は、（ｉ）１時間で１０％未満の放出、（ｉｉ）２時間で１５％未満の放出、（ｉｉｉ）４時間で２５％未満の放出、（ｉｖ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｖ）１２時間で少なくとも６５％の放出のうちの少なくとも３つにより特徴付けられる溶解プロファイルを提供し、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施される。
【００９３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、５〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは５〜１０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは８〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１０〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１０〜１４時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１２〜２０時間である。より好ましい態様では、前記Ｔｍａｘは１３〜２０時間である。
【００９４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、０．２５〜９時間のＴｌａｇにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは０．２５〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは１〜９時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは２〜９時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは３〜８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは０．５〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは１〜５時間である。好ましい態様では、前記Ｔｌａｇは２〜５時間である。
【００９５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−∞により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。
【００９６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の１．４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、摂取後最初の１．４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の１．４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの５％未満である。
【００９７】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１５％未満である、摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の２時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの５％未満である。
【００９８】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２５％未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の３時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。
【００９９】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの３０％未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの２０％未満である。好ましい態様では、前記組成物に対して決定されるｄＣ／ｄｔは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体による摂取後最初の４時間にわたる、即時放出形態の同等の用量の前記医薬組成物の薬物に対して決定されるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。
【０１００】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、０．８μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．２５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．４μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．２５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の２時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の２時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．５ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の３時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる、前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．６ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の３時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０５】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．６ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、摂取後最初の４時間にわたるｄＣ／ｄｔにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり１．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。好ましい態様では、摂取後最初の４時間にわたる前記ｄＣ／ｄｔは、前記医薬組成物の薬物の１ｍｇ当たり０．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０１０６】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の８％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の６％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の４％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の２％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−４は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１％未満である。
【０１０７】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満であるｐＡＵＣ０−８により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の７．５％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の５％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ０−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の３％未満である。
【０１０８】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体によるある用量の前記医薬組成物の経口摂取は、前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１２％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の１０％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の８％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の７％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の６％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の４％未満である。好ましい態様では、前記ｐＡＵＣ４−８は前記医薬組成物の薬物に対して、前記血漿濃度プロファイルから決定されるＡＵＣ０−∞の２．５％未満である。
【０１０９】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、５〜２０時間であるＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは５〜１０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１０〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１２〜２０時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１１〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１２〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１３〜１８時間である。好ましい態様では、前記Ｔｍａｘ，ｓｓは１４〜１８時間である。
【０１１０】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、薬物１ｍｇ当たり１２〜３６ｎｇ／ｍｌであるＣｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり１６〜３２ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２０〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２２〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２３〜３０ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍａｘ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり２４〜３２ｎｇ／ｍｌである。
【０１１１】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、薬物１ｍｇ当たり６〜１５ｎｇ／ｍｌであるＣｍｉｎ，ｓｓにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記Ｃｍｉｎ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり８〜１２．５ｎｇ／ｍｌである。好ましい態様では、前記Ｃｍｉｎ，ｓｓは薬物１ｍｇ当たり９〜１２ｎｇ／ｍｌである。
【０１１２】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、４０％〜２００％である変動により特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記変動は６０％〜２００％である。好ましい態様では、前記変動は７５％〜２００％である。好ましい態様では、前記変動は８０％〜１８０％である。好ましい態様では、前記変動は８５％〜１６０％である。好ましい態様では、前記変動は８０％〜１５０％である。好ましい態様では、前記変動は１００％〜１５０％である。好ましい態様では、前記変動は５０％〜１００％である。本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の毎日１回の経口投薬は、５０％〜１００％であるＰＴＦにより特徴付けられる前記医薬組成物の薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、前記ＰＴＦは５０％〜９０％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは５５％〜８５％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは６０％〜８０％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは４５％〜８５％である。好ましい態様では、前記ＰＴＦは４０％〜８０％である。
【０１１３】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、遅延放出コーティングを含む、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供する。
【０１１４】
本明細書中に記載の実施形態のうちのいずれかの一部の態様は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物を提供し、ここで、前記医薬組成物の薬物は５０ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は１００ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は１５０ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は３００ｍｇ〜９００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は２００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は２５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は３００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は３５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は４００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は４５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は５００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は５５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は６００ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は６５０ｍｇ〜８５０ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は２００ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は２２５ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は２５０ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は４００ｍｇ〜８００ｍｇである。好ましい態様では、前記組成物の薬物は４５０ｍｇ〜８００ｍｇである。
【０１１５】
本明細書中に記載の一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、ヒトに、経口的に、毎日１回ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤、ならびに前述のうちのいずれかの混合物を含むある用量の本明細書中に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜２０時間のＴｍａｘ、即時放出形態の同等の用量の薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８０％〜１２５％のＡＵＣ０−ｉｎｆ、および／または即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔのうちの１つまたは複数を好ましくは与える、方法を提供する。
【０１１６】
これらの実施形態の一部の態様では、組成物の部分的ＡＵＣは、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時であり、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％である。
【０１１７】
一部の実施形態では、絶食状態単回用量ヒト医薬組成物の被験体への前記医薬組成物の経口投与は、組成物の前記活性医薬成分に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの２％、４％、６％、８％、１０％、もしくは１２％未満である（例えば４％未満）組成物の少なくとも１種の活性医薬成分に対するｐＡＵＣ０−４、または組成物の前記活性医薬成分に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの３％、５％、７％、９％、１２％、もしくは１５％未満である（例えば７％未満）組成物の少なくとも１種の活性医薬成分に対するｐＡＵＣ４−８のうちの１つのまたは両方により特徴付けられる薬物血漿濃度プロファイルを提供する。好ましい態様では、組成物の活性医薬成分はブリバラセタム、ラコサミド、およびレベチラセタムからなる群から選択される。より好ましい態様では、組成物の活性医薬成分はラコサミドである。
【０１１８】
本発明の一部の実施形態では、本方法は、ヒトに、毎日１回ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物ならびに１種または複数種の賦形剤、ならびに前述のうちのいずれかの混合物からなる、ある用量の前記医薬組成物を経口投与することを対象とし、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および／または即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔのうちの１つまたは複数を好ましくは提供する。
【０１１９】
本発明の他の実施形態では、ヒトに、経口的に、毎日１回ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与する方法であって、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、（ｉ）２時間以内での８％未満の放出、（ｉｉ）４時間以内での１７％未満の放出、（ｉｉｉ）６時間で４５％未満の放出、および／または（ｉｖ）１２時間で少なくとも４５％の放出のうちの２つまたはそれよりも多くにより特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して典型的に実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施され、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および／または即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔのうちの１つまたは複数を提供する、方法。
【０１２０】
本発明の別の実施形態では、医薬組成物は就寝時刻の０〜４時間前に投与され、前記医薬組成物は、ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択されるＡＥＤを含み、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する。
【０１２１】
本発明の一部の実施形態では、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、ヒトに、毎日１回、ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を経口投与することを含み、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜１０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する、方法。本実施形態の一部の態様では、薬物は、その日の目覚めから０〜３時間後、好ましくは午前５時〜午前９時の間に投与される。
【０１２２】
別の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。本実施形態の好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される定常状態での平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される定常状態での平均血漿濃度である。本実施形態の好ましい態様では、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度の決定は、毎日１回経口投与される前記薬物の組成物に対する定常状態血漿濃度プロファイルのＷｉｎＮｏｎＬｉｎモデルまたはＧａｓｔｒｏＰｌｕｓモデルによる。本実施形態の別の好ましい態様では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より３０％、４０％、５０％、６０％から６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％大きい。
【０１２３】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）１２〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。
【０１２４】
一部の実施形態では、医薬組成物の投与は、就寝時刻の０〜４時間前であり、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘを提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に毎日１回投与される。これらの実施形態の一部の態様では、日中の平均血漿濃度は夜間の平均血漿濃度より２０〜１００％大きく、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。
【０１２５】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜１０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。
【０１２６】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回、目覚めから０〜３時間後に（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜１０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。
【０１２７】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記組成物の経口投薬が、以下のエレメントのうちの１つまたは複数：（ｉ）５〜２０時間のＴｍａｘ、（ｉｉ）ＩＲと同等のＡＵＣ、（ｉｉｉ）１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｖ）薬物１ｍｇ当たり２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｖ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４、（ｖｉ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる血漿プロファイルを提供する、方法を対象とする。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの２つまたはそれより多くにより特徴付けられる。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの３つまたはそれより多くにより特徴付けられる。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの４つまたはそれより多くにより特徴付けられる。これらの実施形態の一部では、血漿濃度プロファイルは１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。これらの実施形態の一部では、血漿濃度プロファイルは５〜１０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。
【０１２８】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）１種または複数種の賦形剤であって、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与える賦形剤、ならびに（ｉｉｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される１種または複数種の追加の薬物からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記組成物の経口投薬が、以下のエレメントのうちの１つまたは複数：（ｉ）５〜２０時間のＴｍａｘ、（ｉｉ）ＩＲと同等のＡＵＣ、（ｉｉｉ）１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｖ）薬物１ｍｇ当たり２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｖ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４、（ｖｉ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる血漿プロファイルを提供する、方法を対象とする。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの２つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の実施形態では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの４つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。これらの実施形態の一部では、血漿濃度プロファイルは１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。これらの実施形態の一部では、血漿濃度プロファイルは５〜１０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる。
【０１２９】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に毎日１回、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の溶解プロファイルが、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解が、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解が、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施され、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。
【０１３０】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の溶解プロファイルが、（ｉ）２時間以内で８％未満の放出、（ｉｉ）４時間以内で１７％未満の放出、（ｉｉｉ）６時間で４５％未満の放出のうちの少なくとも２つにより特徴付けられ、前記医薬組成物の溶解プロファイルが、１２時間で少なくとも４５％の放出により特徴付けられ、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）を３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解が、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）を３７．０±０．５℃でその後４時間使用して実施され、これに続く溶解が、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）を３７．０±０．５℃でその後１８時間使用して実施され、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の経口投薬が、５〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる血漿濃度プロファイルを提供する、方法を対象とする。本実施形態の一部の態様では、前記血漿濃度プロファイルはＩＲと同等のＡＵＣを提供する。本実施形態の一部の態様では、前記血漿濃度プロファイルは（ｉ）１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｉ）薬物１ｍｇ当たり２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｉｉ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４、（ｉｖ）薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８のうちの１つまたは複数により特徴付けられる。一部の態様では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの２つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の態様では、血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の実施形態では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、およびレベチラセタムからなる群から選択される。一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。
【０１３１】
以前の実施形態のいずれかの一部の態様では、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への組成物の経口投薬は、（ｉ）１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓ、（ｉｉ）１２〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓ、（ｉｉｉ）夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度（ｉｉｉ）７０％〜２００％の変動、（ｉｖ）７５％〜１６０％の変動、（ｖ）好ましくは５０％〜１００％のＰＴＦのうちの１つまたは複数により特徴付けられる、毎日１回の経口投薬に対する定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。一部の態様では、定常状態血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの２つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の態様では、定常状態血漿プロファイルはこれらのエレメントのうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる。一部の態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後４時の期間にわたり決定される。一部の態様では、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される。一部の態様では、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。一部の態様では、定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供するように既定の投与時間に対して調整される。一部の態様では、定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿濃度より４０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供するように既定の投与時間に対して調整される。
【０１３２】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物；ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、５〜２０時間のＴｍａｘ、即時放出形態の同等の用量の薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８０％〜１２５％のＡＵＣ０−ｉｎｆを提供し、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣが、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％であり、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、日中の平均血漿濃度が夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい、方法を対象とする。
【０１３３】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物が、５〜２０時間のＴｍａｘおよび／または（ｉ）前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの２％、４％、６％、８％、１０％、１２％未満（好ましくは４％未満）の、薬物に対するＡＵＣ０−４もしくは（ｉｉ）前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの３％、５％、７％、９％、１２％、１５％未満（好ましくは７％未満）の、薬物に対するＡＵＣ４−８により特徴付けられる血漿濃度プロファイルを提供し、ＴｍａｘおよびＡＵＣ値が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の経口投与の際に、前記薬物に対する血漿濃度から決定される、方法を対象とする。一部の実施形態では、組成物の前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆは、前記絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の前記被験体に、経口即時放出形態で投与された場合、前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８０％〜１２５％である。一部の実施形態では、前記薬物はブリバラセタム、ラコサミド、およびレベチラセタムからなる群から選択される。一部の実施形態では、前記薬物はラコサミドである。
【０１３４】
別の実施形態は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる医薬組成物であり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する。
【０１３５】
別の実施形態は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる医薬組成物であり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する。
【０１３６】
追加の実施形態は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる医薬組成物を提供し、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、５〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに（ｉ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの５％、１０％、１５％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｉ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜３時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％、１５％、２０％未満の投与後０〜３時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、および（ｉｉｉ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％、１５％、２０％、２５％、３０％未満である、投与後０〜４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔのうちの１つまたは複数を提供し、ｄＣ／ｄｔ値は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定される。
【０１３７】
本実施形態の好ましい態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本実施形態のより好ましい態様では、薬物はラコサミドである。
【０１３８】
別の実施形態は、ラコサミドおよびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる医薬組成物であり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、５〜２０時間のＴｍａｘ、および（ｉ）薬物１ｍｇ当たり０．５、１．０、１．５、２．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、投与後０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｉ）薬物１ｍｇ当たり０．２５、０．５、１．０、１．５、２．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、投与後０〜３時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｉｉ）薬物１ｍｇ当たり０．２５、０．５０、０．７５、１．００、１．２５、１．５０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、投与後０〜４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｉｖ）０．２、０．４、０．６、０．８μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、投与後０〜２時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｖ）０．２、０．４、０．６、０．８μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である、投与後０〜３時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔ、（ｖｉ）０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である投与後０〜４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔのうちの１つまたは複数を提供し、薬物に対するＴｍａｘおよびｄＣ／ｄｔ値は、絶食状態経口単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定される。
【０１３９】
一部の実施形態では、医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜１０時間のＴｍａｘを提供する。
【０１４０】
別の実施形態において、医薬組成物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施され、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜２０時間のＴｍａｘ、ＩＲと同等のＡＵＣ、および即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する。
【０１４１】
本明細書中に記載の一部の実施形態では、医薬組成物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、５〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣを提供し、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣは、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％であり、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔは、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、即時放出形態の同等の用量の薬物の同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する。
【０１４３】
別の実施形態では、医薬組成物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）１２〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する。
【０１４４】
さらに別の実施形態では、医薬組成物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなり、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜１０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する。
【０１４５】
別の実施形態は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる医薬組成物を対象とし、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施され、前記医薬組成物の投与は、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘ、およびｂ）即時放出形態での等しい用量の薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８０％〜１２５％のＡＵＣ０−ｉｎｆ、ならびに夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する。
【０１４６】
一部の実施形態は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに１種または複数種の賦形剤からなる群から選択される医薬組成物を対象とし、ここで、前記１種または複数種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、５〜２０時間のＴｍａｘおよびＩＲと同等のＡＵＣを提供し、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣは、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％であり、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、日中の平均血漿濃度は夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい。
【０１４７】
一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびにｃ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する、方法を対象とする。
【０１４８】
その実施形態一部の態様では、医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘを提供する。
【０１４９】
その実施形態の一部の態様では、投与は就寝時刻の０〜４時間前である。
【０１５０】
その実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜１０時間のＴｍａｘを提供する。その実施形態の一部の態様では、投与は目覚めから０〜３時間後である。
【０１５１】
単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘを有する組成物を提供する本発明の一部の実施形態では、医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施される。
【０１５２】
（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなる医薬組成物の一部の実施形態では、前記賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘ、およびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、およびｃ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供し、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時からの部分的ＡＵＣは、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％である。
【０１５３】
本発明の一部の実施形態は、医薬組成物をヒトに投与する方法であって、前記ヒトに、経口的に、毎日１回（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなるある用量の前記医薬組成物を投与することを含み、前記賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与が、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘ、およびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、および夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する、方法を対象とする。
【０１５４】
上記実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘを提供する。これらの実施形態の一部では、投与は就寝時刻の０〜４時間前である。
【０１５５】
上記実施形態の他の態様では、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、５〜１０時間のＴｍａｘを提供する。これらの実施形態の一部では、投与は目覚めから０〜３時間後である。
【０１５６】
本発明の一部の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなるある用量の医薬組成物を対象とし、ここで、前記賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、および夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供し、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施される。
【０１５７】
上記実施形態の一部の態様では、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣは、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％である。
【０１５８】
本発明の一部の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなる医薬組成物を対象とし、ここで、前記賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘおよびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、およびｃ）即時放出形態の同等の用量の薬物の、投与後０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔの１０％未満である、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔを提供する。
【０１５９】
これらの実施形態の一部では、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣは、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％である。
【０１６０】
実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間または５〜１０時間のＴｍａｘを提供する。
【０１６１】
実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施される。これらの実施形態の一部では、
【０１６２】
本発明の一部の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクス、ビガバトリン、およびその薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなる医薬組成物を対象とし、ここで、前記賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物の投与は、ａ）５〜２０時間のＴｍａｘ、およびｂ）ＩＲと同等のＡＵＣ、ならびに絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する。これらの実施形態の一部では、医薬組成物の溶解プロファイルは、２時間以内で８％未満、４時間以内で１７％未満、６時間で４５％未満、および１２時間で少なくとも４５％であり、溶解は、１００ｒｐｍで回転するＵＳＰ  １型（バスケット）装置において、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌを３７．０±０．５℃で２時間使用して実施され、これに続く溶解は、同じ装置およびスピードで、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８を３７．０±０．５℃で使用して実施される。
【０１６３】
本発明の一部の実施形態では、前記医薬組成物の投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘを提供する。他の実施形態では、Ｔｍａｘは、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される５〜１０時間である。
【０１６４】
上記実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、午前８時および午後８時において等分で投与された前記薬物の即時放出形態での等しい合計毎日用量の薬物に対する部分的ＡＵＣの８０％〜１２５％である、午前８時〜午前１０時、午前１０時〜午後１２時、午後１２時〜午後２時、午後２時〜午後４時、および午後４時〜午後８時の部分的ＡＵＣを提供する。
【０１６５】
前の段落に記載の医薬組成物の実施形態の一部では、薬物はラコサミドである。
【０１６６】
前の段落に記載の一部の方法の実施形態では、薬物はラコサミドである。
【０１６７】
本発明の実施形態は、ヒト患者に、経口的に、毎日１回、治療有効用量の医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であり、ここで、医薬組成物は、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる、薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの薬物である。本発明の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。
【０１６８】
実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる、前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを提供するＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１６９】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる、薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法を対象とする。実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。実施形態の一部の態様では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの前記薬物である。本方法の一部の実施形態では、前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる、前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを提供するＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７０】
本発明の一部の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、４０％〜２００％の変動により特徴付けられる、前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、方法を対象とする。
【０１７１】
本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、治療有効用量は、３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの前記薬物である。本方法の一部の実施形態では、前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の他の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、５０％〜１００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、６０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物は、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。本発明の一部の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後の最初の２時間にわたる薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの薬物である。本方法の一部の実施形態では、前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。実施形態の他の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる前記薬物１ｍｇ当たり１．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７２】
本発明の一部の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、前記ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、前記医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤からなり、前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、前記薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、前記医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後の最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの前記薬物である。本方法の一部の実施形態では、前記少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７３】
本発明の別の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、ヒト患者に、経口的に、毎日１回、既定の投与時間に治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、既定の投与時間が、医薬組成物の絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される時間であり、既定の時間が、薬物動態学的研究のヒト被験体への医薬組成物の毎日１回の投薬が、夜間の平均血漿濃度より２０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供する時間であり、日中の平均血漿濃度が、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度が、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される薬物の平均血漿濃度である、方法を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの薬物である。本方法の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。本実施形態の一部の態様では、既定の投与時間は就寝時刻の０〜４時間前である。本実施形態の一部の態様では、既定の投与時間は午後８時〜午前１２時の間である。本実施形態の一部の態様では、既定の投与時間は目覚めから０〜３時間後である。本実施形態の一部の態様では、既定の投与時間は午前５時〜午前９時の間である。本実施形態の一部の態様では、既定の時間は、薬物動態学的研究のヒト被験体への医薬組成物の毎日１回の投薬が、夜間の平均血漿濃度より３０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度により特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える時間であり、日中の平均血漿濃度は午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される薬物の平均血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される薬物の平均血漿濃度である。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される５〜１０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、ＩＲと同等のＡＵＣを与える前記薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆにより特徴付けられる前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本発明の別の実施形態は、医薬組成物をヒト患者に投与する方法であって、ヒト患者に、経口的に、毎日１回治療有効用量の医薬組成物を投与することを含み、医薬組成物が、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、（ａ）１時間での１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％の未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％の放出、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解がＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、方法を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本方法の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、治療有効用量は３００〜９００ｍｇ、４００〜８００ｍｇ、または４５０〜８００ｍｇの薬物である。本方法の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイル���有する。一部の実施形態では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７４】
本発明の別の実施形態は、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含む、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であり、ここで、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物は、血漿濃度プロファイルの薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４による、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの４％未満であるｐＡＵＣ０−４により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの１４％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００、または２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、前記薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７５】
本発明の別の実施形態は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、薬物に対するＡＵＣ０−ｉｎｆの８％未満であるｐＡＵＣ４−８により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００ｍｇまたは２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。
【０１７６】
上記実施形態の一部では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７７】
本発明の別の実施形態は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有し、前記医薬組成物が、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、７５％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００ｍｇまたは２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。本組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を与える。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる、前記薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、５０％〜１００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、６０％〜２００％の変動により特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７８】
本発明のまた別の実施形態は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後の最初の２時間にわたる薬物１ｍｇ当たり２．２ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物を対象とする。本実施形態の一部の態様では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００ｍｇまたは２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。本組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる薬物１ｍｇ当たり１．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる薬物１ｍｇ当たり１．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。これらの実施形態の一部では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１７９】
本発明の一実施形態は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、８〜２０時間のＴｍａｘおよび投薬後の最初の２時間にわたる１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴの両方により特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物を対象とする。本発明の一部の実施形態では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００ｍｇまたは２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。本組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。一部の実施形態では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる０．６μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される、投薬後の最初の２時間にわたる０．３μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満のｄＣ／ｄＴにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。これらの実施形態の一部では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【０１８０】
本発明の別の実施形態は、ヒトへの経口投与のための医薬組成物であって、（ｉ）ブリバラセタム、ジバルプロエクス、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ビガバトリン、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される５０ｍｇ〜９００ｍｇの薬物、ならびに（ｉｉ）少なくとも１種の賦形剤を含み、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種が、薬物の放出を改変して持続放出形態を与え、医薬組成物が、（ａ）１時間で１０％未満の放出、（ｂ）２時間で１５％未満の放出、（ｃ）４時間で２５％未満の放出、（ｄ）９時間で少なくとも３５％、（ｅ）１２時間で少なくとも６５％のうちの３つまたはそれよりも多くにより特徴付けられる溶解プロファイルを有し、溶解が、９００ｍＬのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中３７±０．５℃で最初の２時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中３７±０．５℃でその後４時間行われ、これに続いて、９００ｍＬのリン酸緩衝液（ｐＨ７．５）中３７±０．５℃でその後１８時間行われ、全ての溶解が、ＵＳＰ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ１（バスケット）内で、１００ｒｐｍの回転速度で実施され、医薬組成物が、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される８〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する、医薬組成物を対象とする。本発明の一部の実施形態では、薬物は、ブリバラセタム、ラコサミド、レベチラセタム、および前述のうちのいずれかの薬学的に許容され得る塩からなる群から選択される。本組成物の一部の実施形態では、薬物はラコサミドである。本実施形態の一部の態様では、組成物は、１５０〜９００ｍｇ、２００〜８００ｍｇ、２２５〜８００ｍｇまたは２５０〜８００ｍｇの薬物を含む。本組成物の一部の実施形態では、少なくとも１種の賦形剤のうちの少なくとも１種は、薬物の放出を改変して遅延放出形態を提供する。本実施形態の一部の態様では、医薬組成物は、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究の被験体への医薬組成物の投薬により決定される１２〜２０時間のＴｍａｘにより特徴付けられる薬物に対する血漿濃度プロファイルを有する。一部の実施形態では、前記医薬組成物は、前記医薬組成物の毎日１回の投薬の際に、絶食状態ヒト薬物動態学的研究の被験体への前記医薬組成物の投薬により決定される、１０〜２０時間のＴｍａｘ，ｓｓにより特徴付けられる、前記医薬組成物の投薬により決定される、前記薬物に対する定常状態血漿濃度プロファイルを有する。本実施形態の一部の態様では、前記薬物に対する前記血漿濃度プロファイルは、ＩＲと同等のＡＵＣを与えるＡＵＣ０−ｉｎｆによりさらに特徴付けられる。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１Ａ】図１Ａは、ＥＲラコサミド製剤の形態１、形態２、形態３、形態４、および形態４．６の溶解プロファイルを表すグラフである。
【０１８２】
【図１Ｂ】図１Ｂは、ＥＲラコサミド製剤の形態２、形態２．２、形態２．４、形態２．６、および形態４．６の溶解プロファイルを表すグラフである。
【０１８３】
【図１Ｃ】図１Ｃは、ＥＲラコサミド製剤の形態２、形態４、形態４．２、形態４．４、および形態４．６の溶解プロファイルを表すグラフである。
【０１８４】
【図２Ａ】図２Ａは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、ラコサミド製剤形態１、形態２、形態３、形態４、形態４．６の単回用量投与、およびＩＲラコサミド製剤のＢＩＤ投薬に対する血漿プロファイルを表すグラフである。
【０１８５】
【図２Ｂ】図２Ｂは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、形態２、形態２．２、形態２．４、形態２．６、形態４．６の４００ｍｇラコサミド製剤の単回用量投与、およびＩＲ形態の４００ｍｇラコサミドの単回用量投与に対する血漿プロファイルを表すグラフである。
【０１８６】
【図２Ｃ】図２Ｃは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、ラコサミド製剤形態２．４、形態４、形態４．２、形態４．４、および形態４．６の単回用量投与に対する血漿プロファイルを表すグラフである。
【０１８７】
【図３Ａ】図３Ａは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、ラコサミド製剤形態１の毎日１回午前８時、形態２の夜毎に１回午前１２時、形態３の夜毎に１回午前１２時、形態４の夜毎に１回午後１０時、形態４．６の夜毎に１回午後１０時の単回用量（４００ｍｇ）投与、およびＩＲラコサミド製剤２００ｍｇのＢＩＤ投薬（午前８時および午後８時）に対する定常状態血漿プロファイルを示す、０〜１４４時間の複数回用量期間にわたって示されたグラフである。
【０１８８】
【図３Ｂ】図３Ｂは、図３Ａと同じデータであるが、ｘ軸スケールを、５日目の午後８時から開始する３６時間窓に限定したものである。
【０１８９】
【図３Ｃ】図３Ｃは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、ラコサミド製剤形態２、形態２．２、形態２．４、形態２．６の、それぞれ夜毎に１回、午前１２時の単回用量（４００ｍｇ）投与、およびＩＲラコサミド製剤２００ｍｇのＢＩＤ投薬（午前８時および午後８時）に対する定常状態血漿プロファイルを表すグラフである。
【０１９０】
【図３Ｄ】図３Ｄは、ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用してシミュレートした、ラコサミド製剤形態４、形態４．２、形態４．４、形態４．６のそれぞれ夜毎に１回、午後１０時の単回用量（４００ｍｇ）投与、およびＩＲラコサミド製剤の２００ｍｇのＢＩＤ投薬（午前８時および午後８時）に対する定常状態血漿プロファイルを表すグラフである。
【０１９１】
【図４】図４は、用量漸増法を用いた、２つの制御放出ラコサミド組成物およびラコサミドの即時放出組成物の投与を表すグラフである。
【０１９２】
【図５】図５は、実施例１８の溶解プロファイルを表すグラフである。
【０１９３】
【図６】図６は、実施例１９の血漿濃度プロファイルを表すグラフである。
【０１９４】
【図７Ａ】図７Ａは、異なる時間に投与された製剤Ａの定常状態プロファイルを表すグラフである。
【０１９５】
【図７Ｂ】図７Ｂは、異なる時間に投与された製剤Ｂの定常状態プロファイルを表すグラフである。
【０１９６】
【図７Ｃ】図７Ｃは、異なる時間に投与された製剤Ｃの定常状態プロファイルを表すグラフである。
【０１９７】
【図７Ｄ】図７Ｄは、異なる時間に投与された製剤Ｄの定常状態プロファイルを表すグラフである。
【０１９８】
【図８】図８は、およそ午前１０時〜午後２時の期間にＴｍａｘ，ｓｓを与えるように、特定された時間に投与された製剤Ａ〜Ｄの定常状態プロファイルを表すグラフである。
【０１９９】
【図９】図９は、ロータロッド上の試験動物の挙動に対する、ラコサミド投与レジメンの作用を表すチャートである。
【０２００】
【図１０】図１０は、実施例２１の研究薬物の血漿濃度プロファイルを表すグラフである。図の製剤１は、実施例２１の製剤Ａに対する血漿濃度プロファイルである。図の製剤２は、実施例２１の製剤Ｂに対する血漿濃度プロファイルである。図の製剤３は、実施例２１の製剤Ｃに対する血漿濃度プロファイルである。図の製剤４は、実施例２１の製剤Ｄに対する血漿濃度プロファイルである。図のＩＲは、実施例２１のＩＲラコサミドに対する血漿濃度プロファイルである。
【発明を実施するための形態】
【０２０１】
発明の詳細な説明
本発明は、抗てんかん薬が処方される任意の疾患または障害、例えば、てんかん、ミオクローヌスてんかんにおけるミオクローヌス性発作、特発性全身性てんかんを有する患者における原発性全身性強直性間代性発作、部分的開始発作を含む発作ベースの障害、てんかん重積状態、急性躁病の対処、発作性運動誘発性舞踏アテトーゼ、多発性硬化症における一過性痙直、ランドウ−クレフナー症候群、片頭痛の処置または予防法、小児の片頭痛、メージュ症候群、アルツハイマー病を有する患者における遅発性発作、不安障害、乳児重症ミオクローヌスてんかん、遅発性ジスキネジー、腰椎の神経根症、ダウン症候群における遅発性ミオクローヌスてんかん、非定型疼痛症候群、神経障害性疼痛、およびアルツハイマー病を処置または防止するための一次的または補助的治療のための組成物および方法を提供する。一部の実施形態では、本方法はてんかんを処置する。一部の実施形態では、本方法は発作ベースの障害を処置する。
【０２０２】
例示的な組成物には、持続放出形態のブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンが含まれる。
【０２０３】
本発明の組成物にはまた、これらに限定されないが、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、フェルバメート、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、およびビガバトリンの製剤も含まれる。ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、プレガバリン、チアガビン、およびビガバトリンの製剤が好ましい。毎日１回の投与のためのレベチラセタム、ブリバラセタム、ラコサミド、オキシカルバゼピンおよびバルプロ酸の製剤が最も好ましい。
【０２０４】
組成物に対して適切なＡＥＤは、４〜２０時間、好ましくは６〜１８時間、より好ましくは７〜１７時間の半減期を有するものであってよい。組成物に対して適切なＡＥＤは、即時放出形態で、経口投与後に典型的に十分吸収され、例えば、即時放出組成物中のＡＥＤの生物学的利用能は７０％超、好ましくは８０％超、より好ましくは９０％超、さらにより好ましくは９５％超である。組成物に対して適切なＡＥＤは、即時放出組成物として経口的に投与された場合、８時間未満、好ましくは６時間未満、より好ましくは５時間未満のピーク血漿濃度までの時間Ｔｍａｘを典型的に提供する。
【０２０５】
一部の実施形態では、本発明は、毎日１回投与され、４〜１５時間の間、好ましくは４〜１２時間の間のＴ１／２を有する、昼間変動がある薬物動態学的プロファイルを有する抗てんかん製剤を提供する。
【０２０６】
本明細書中に記載の一部の組成物は、選択されたＡＥＤの治療有効量の投与を可能にする。治療有効量は、即時放出形態に典型的に適応される量より少なくてもよく、例えば、即時放出形態の場合典型的に必要とされる量の５０％であってよい。別の実施形態では、それを必要とする患者に対するＡＥＤの毎日用量は、即時放出形態の同じ原薬の毎日用量と同等、または等しい。別の実施形態では、それを必要とする患者に対するＡＥＤの毎日用量は、即時放出形態の同じ原薬の毎日用量よりも多く、例えば、毎日のように患者に普通投薬される同じＡＥＤの量の１２５％、１５０％、１７５％、２００％、２５０％（例えば、好ましくは１５０〜２００％）である。組成物の特徴により、特定のＡＥＤのより多くの用量が十分許容される。
【０２０７】
一部の実施形態では、ＡＥＤの耐容性は、即時放出形態の前記ＡＥＤの同等の用量と比べて改善されている。本明細書で使用される場合、他に明示的に述べられていない限り、耐容性の改善は、ＡＥＤを含む組成物の投与に伴う有害作用の発生率および／または重症度の、即時放出形態の前記ＡＥＤの同じ用量の投与に伴う有害作用の発生率および／または重症度の低減を意味する。一部の実施形態では、耐容性の改善は、本明細書中に記載の組成物の投与レジメンに伴う有害作用の低減を含み得る。一部の実施形態では、耐容性の改善は、本明細書中に記載の組成物の特性に伴う有害作用の低減を含み得る。したがって、有害事象の発生率および／または重症度の低減は、本明細書中に記載の方法および組成物を用いて達成し得る。一部の実施形態では、本明細書中に記載の昼間の血漿濃度プロファイルを有する組成物の投与は、１日当たり２回またはそれよりも多い回数で投与される同じ毎日用量の同じＡＥＤのＩＲ形態と比較して、睡眠障害の発生率および／または重症度を低減させる。一部の実施形態では、本明細書中に記載の低減したｄＣ／ｄｔの特徴を有する組成物の投与は、同じ用量の同じＡＥＤのＩＲ形態と比較して、有害作用の発生率および／または重症度を低減させる。一部の実施形態では、耐容性の増加は、眼障害の有害事象、例えば、二重視またはかすみ目の発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の増加は、神経系障害の有害事象、例えば、眩暈、頭痛、運動失調、傾眠、振戦、眼振、平衡障害、錯感覚、口の錯感覚、または記憶障害の発生率および／または重症度の低減を伴う。好ましい実施形態では、耐容性の増加は、眩暈の発生率および／または重症度の低減を伴う。好ましい実施形態では、耐容性の増加は、頭痛の発生率および／または重症度の低減を伴う。好ましい実施形態では、耐容性の増加は、錯感覚または口の錯感覚の発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の増加は、回転性めまいの発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の増加は、悪心の発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の増加は、嘔吐の発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の増加は、口の感覚鈍麻の発生率および／または重症度の低減を伴う。一部の実施形態では、耐容性の改善は、即時放出形態と比較して、ＡＥＤの毎日用量の増加を可能にする。一部の実施形態では、組成物の投与の結果として生じる日中のプロファイルまたは既定の投与時間の結果として生じる日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比に伴う耐容性の改善は、毎日１回投与、好ましくは、同じＡＥＤの即時放出形態を利用したものより高い用量を可能にする。
【０２０８】
本明細書中に記載の組成物および方法に対して適切な抗てんかん薬は、３０００ｍｇまでの毎日用量で、即時放出形態で投与されるものを含むが、潜在能力がより高い薬物が好ましい。組成物は、１日当たり３０００ｍｇまでのＡＥＤ、１日当たり２５００ｍｇまでのＡＥＤ、１日当たり２０００ｍｇまでのＡＥＤ、１日当たり１５００ｍｇまでのＡＥＤ、１日当たり１２００ｍｇまでのＡＥＤ、好ましくは１日当たり１０００ｍｇまで、より好ましくは１日当たり８００ｍｇまで、さらにより好ましくは１日当たり６００ｍｇまで、１日当たり５００ｍｇまで、１日当たり４００ｍｇまで、１日当たり３００ｍｇまで、１日当たり２５０ｍｇまで、または１日当たり２００ｍｇまでの投与に対して適切である。組成物および薬物の毎日用量に応じて、組成物は、１つまたは複数の単位剤形で投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の組成物は、１つの単位剤形として投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、２つの単位剤形として投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、３つの単位剤形として投与される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、４つの単位剤形として投与される。組成物は、１日当たり１回または２回、好ましくは１日当たり１回経口的に投与される。
【０２０９】
ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩をＡＥＤとして含む実施形態では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は、１日当たり２００〜９００ｍｇ、１日当たり２５０〜８５０ｍｇ、１日当たり３００〜８００ｍｇ、１日当たり３５０〜８００ｍｇ、１日当たり４００〜８００ｍｇ、１日当たり４５０〜８００ｍｇ、１日当たり５００〜８００ｍｇ、１日当たり３５０〜７５０ｍｇ、１日当たり４００〜７５０ｍｇ、１日当たり４５０〜７５０ｍｇ、１日当たり５００〜７５０ｍｇ、１日当たり３５０〜７００ｍｇ、１日当たり４００〜７００ｍｇ、１日当たり４５０〜７００ｍｇ、１日当たり５００〜７００ｍｇ、１日当たり３５０〜６５０ｍｇ、１日当たり４００〜６５０ｍｇ、１日当たり４５０〜６５０ｍｇ、１日当たり５００〜６５０ｍｇ、１日当たり３５０〜６００ｍｇ、１日当たり４００〜６００ｍｇ、１日当たり４５０〜６００ｍｇ、または１日当たり５００〜６００ｍｇであってよい。本実施形態の好ましい態様では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は１日当たり４００〜８００ｍｇであってよい。本実施形態の好ましい態様では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は１日当たり４５０〜８００ｍｇであってよい。本実施形態の好ましい態様では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩の毎日用量は１日当たり４５０〜７００ｍｇであってよい。本実施形態の好ましい態様では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩を含む組成物は、毎日１回経口的に投与される。
【０２１０】
本明細書で使用される場合、ラコサミド、レベチラセタム、ブリバラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、ビガバトリンおよび他のＡＥＤについての言及は、その薬学的に許容され得る塩、および、任意選択で、そのプロドラッグまたは多形を包含することを意図する。
【０２１１】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「持続放出」は、「制御放出」、「調節放出」、「徐放」、「時限式放出」、「遅延放出」、およびまた上記のうちのそれぞれとの遅延放出、即時放出、腸溶性コーティングなどとの混合物を含む。
【０２１２】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「遅延放出」組成物は、即時放出および／または持続放出組成物の上に遅延放出コーティングを含有する剤形を含む。
【０２１３】
本明細書で使用される場合、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究は、試験している組成物の薬物動態学的特徴を決定するための、１つまたは複数の健康な被験体における絶食状態での研究を意味する。研究は、基準組成物、例えば、典型的に同じ用量を有する同じ原薬の経口即時放出剤形を含んでもよい。基準組成物が含まれる場合、研究デザインは、並行またはクロスオーバー研究デザインであってよい。このような研究に対するデザインパラメーターは周知であり、様々なＦＤＡガイダンス、例えば、これらに限定されないが、２００２  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ：  Ｗａｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｓｏｌｉｄ  Ｏｒａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ａ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍおよびｔｈｅ  ２００３  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ    Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌｌｙ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ−Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓを含む、本明細書で参照されているものにも含まれている。このような単回用量ヒト薬物動態学的研究のアウトプットは典型的に、研究プロトコールにおいて特定された時間において採取された血液試料からの、原薬（およびもしある場合には、活性代謝物）に対する血漿濃度データを含む。次いで、これらの血漿濃度データを使用して、血漿濃度プロファイルを構築し、そこから本明細書中に記載の薬物動態学的パラメーターを決定することができる。
【０２１４】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「生物学的利用能」は、組成物中の薬物（例えば、「試験」製剤）に対するＡＵＣ０−∞を、即時放出形態での等しい用量の同じ薬物（例えば、「基準」製剤）に対するＡＵＣ０−∞で割ったものに１００％を掛けたものであり、両方とも絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定される。好ましい実施形態では、本明細書中に記載の組成物の生物学的利用能は、「ＩＲと同等のＡＵＣ」であり、これは、本明細書で使用される場合、等しい用量の同じ薬物に対して、組成物の薬物に対するＡＵＣ０−∞の幾何学的最小二乗平均（「ＧＬＳＭ」）、対、即時放出経口形態の同じ薬物に対するＡＵＣ０−∞のＧＬＳＭの比（１００％を掛けた）に対する９０％信頼区間が、８０％〜１２５％（端数を含む）の間にあることを意味する。
【０２１５】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「Ｔ１／２」、「排出半減期」、「末端期半減期」、「血漿半減期」および「薬物動態学的半減期」は、血漿からの薬物の消失の半減期を指す。
【０２１６】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「Ｔｍａｘ」は、生物学的利用能または生物学的同等性研究に含まれている被験体から観察された中央値Ｔｍａｘを指す。しかし、シミュレーションから決定されるＴｍａｘは、平均Ｔｍａｘを指すことを理解すべきである。同様に、他に特定されている場合を除いて、「Ｔｍａｘ，ｓｓ」は、製剤が定常状態に投薬された場合の中央値Ｔｍａｘ，ｓｓを指し、シミュレーションから決定されるＴｍａｘ，ｓｓは、平均Ｔｍａｘ，ｓｓを指す。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「Ｔｌａｇ」は、薬物投与と、血漿中の定量化の限界より上で最初に観察された濃度との間の時間の遅延である。
【０２１８】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、様々な期間にわたり決定される「Ｃｍｉｎ」、「Ｃｍａｘ」、「Ｃｍｉｎ，ｓｓ」、「Ｃｍａｘ，ｓｓ」およびＡＵＣ値は、それぞれ平均値を指す。
【０２１９】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「変動」は１００％＊（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／Ｃｍｉｎ，ｓｓである。
【０２２０】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「ＰＴＦ」は、定常状態での血漿中の特定された薬物に対する、ピークトラフ変動である。これは、１００％＊（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／（ＡＵＣｔａｕ，ｓｓ／ｔａｕ）（式中、ＡＵＣｔａｕ，ｓｓは、投薬間隔、ｔａｕにわたる定常状態ＡＵＣである）として決定される。本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、ヒト薬物動態学的研究の被験体は、前記ヒト薬物動態学的研究の１人または複数の被験体を含むものとする。ｔａｕが２４時間である場合、ＡＵＣｔａｕ，ｓｓは、定常状態でのＡＵＣ０−２４である。
【０２２１】
本明細書で使用される場合、特定された期間にわたるｄＣ／ｄｔは、特定された期間の冒頭から、前記特定された期間の最後までの原薬の平均血漿濃度の変化を期間の長さで割ったものであり、これは、絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究（他に特定されていない限り）からの血漿濃度プロファイルから決定され、ｄＣ／ｄｔに対する単位は、質量／容量／時間、例えば、ｎｇ／ｍｌ／ｈｒである。特定された場合、ｄＣ／ｄｔ値は、１用量当たりで報告されてもよい。これらの場合には、ｄＣ／ｄｔ値は、用量で割ることによって、薬物１ｍｇ当たりのｄＣ／ｄｔを提供する。また他の場合には、ｄＣ／ｄｔ値は、基準組成物に対して決定されたもの、典型的には、経口即時放出形態の原薬と比較される。このような場合、ｄＣ／ｄｔ値が決定される血漿濃度プロファイルにおけるばらつきを最小限に抑えるため、持続放出組成物および基準組成物は、絶食状態単回用量経口ヒト薬物動態学的研究における被験体にそれぞれ経口的に投与される。
【０２２２】
本明細書で使用される場合、「日中の平均血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−ｄａｙ）」および「夜間の平均血漿濃度（Ｃ−ａｖｅ−ｎｉｇｈｔ）」という用語は、定常状態血漿濃度プロファイルから特定された期間にわたり決定される、原薬に対する平均血漿濃度値であり、組成物の投与は既定の時間または特定された期間内、例えば、午前８時に毎日１回である。
【０２２３】
一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内で決定される平均ＡＥＤ血漿濃度であり、例えば、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の期間内（例えば、７時間の期間）で決定される平均ＡＥＤ血漿濃度である。好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後４時の期間にわたり決定される。好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される。一部の実施形態では、夜間の平均血漿濃度は、午後８時〜午前９時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内で決定される平均ＡＥＤ血漿濃度であり、例えば、午後８時〜午前９時の時間の間の任意の４、５、６、７、８，９、１０、１１または１２時間の期間内（例えば、９時間の期間）で測定される平均ＡＥＤ血漿濃度である。好ましい実施形態では、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。好ましい実施形態では、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前６時の期間にわたり決定される。
【０２２４】
定常状態血漿濃度プロファイルは、（ｉ）医薬組成物の複数回用量ヒト薬物動態学的研究から、または（ｉｉ）絶食状態単回用量ヒト薬物動態学的研究に基づく複数回用量モデル（ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３もしくはそれより上、または同等の方法を使用して調製）から、または（ｉｉｉ）ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓバージョン９．０もしくはそれより上を使用して調製した医薬組成物の溶解プロファイルに基づく、ヒト薬物動態の複数回用量のシミュレーションから決定することができる。これら３つのうち、（ｉｉ）が好ましい方法である。
【０２２５】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、「約」は、示されている値の１０％以内の値を指す。例えば、約１０時間のＴｍａｘは、他に特定されていない限り、９．０〜１１．０の値も含む。
【０２２６】
本明細書で使用される場合、移行用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、包括的またはオープンエンドであり、追加の、列挙されていないエレメントまたは方法ステップを排除しない。したがって、本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、その境界内に、本明細書で定義されたような「〜から本質的になる」および「〜からなる」を含む。したがって、本明細書の主題を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」実施形態および態様の開示は、列挙された主題「〜から本質的になる」および「〜からなる」実施形態および態様を含む。
【０２２７】
本明細書で使用される場合、移行句「〜から本質的になる」は、特許請求の範囲を特定された主題、物質またはステップならびに基本的および新規の特徴（単数または複数）に実質的に影響を与えないものに限定する。
【０２２８】
本明細書で使用される場合、移行句「〜からなる」は、列挙された主題を、特定された物質、エレメント、ステップ、または成分に限定し、特定されていない任意の主題、エレメント、ステップ、または成分を排除する。
【０２２９】
本明細書で使用される場合、他に特定されている場合を除いて、特定された期間にわたる分画ＡＵＣは、同じ期間にわたるｐＡＵＣを、ＡＵＣ０−ｉｎｆ（すなわちＡＵＣ０−∞）で割り、または定常状態の計算のために、ＡＵＣ２４（すなわちＡＵＣ０−２４）で割り、１００％を掛けたものと等しい。
【０２３０】
本明細書で使用される場合、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究は、ＦＤＡガイダンス文献すなわち２００２  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：  Ｆｏｏｄ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｆｅｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ａｎｄ／ｏｒ  ａｎａｌｏｇｏｕｓ  ＥＭＥＡ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに従い実施される臨床研究である。このような研究は、並行またはクロスオーバーデザインのいずれかを使用して、典型的には健康な被験体において実施し得る。絶食状態での研究に対して、研究薬物は、少なくとも１０時間の一晩の絶食後に典型的に投与される。投薬後少なくとも４時間の間いかなる食事も許されるべきではなく、水は、薬物投与の前後１時間を除いて、所望する場合、許すことができる。血液試料は、既定の時間（投薬に対して）に採取し、検証された方法を使用して分析することによって、薬物（および必要に応じて活性代謝物）のレベルを決定する。
【０２３１】
本明細書で使用される場合、絶食状態ヒト薬物動態学的研究は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究および複数回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究の両方を含む。複数回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究は、ＦＤＡガイダンス文献および／または類似のＥＭＥＡガイドラインに従い実施される。定常状態値に対する薬物動態学的パラメーターは、複数回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から直接的に決定してもよいし、または標準的方法もしくは業界の標準的ソフトウエア、例えば、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎバージョン５．３もしくはそれより上を使用して単回用量データの外挿により便利に決定してもよい。
【０２３２】
本明細書で使用される場合、時間的に同期したとは、治療用組成物が、必要性がより高い期間、例えば、部分的開始発作の活動のピーク期間中にわたり曝露を増加させ、必要性がより低い時間、例えば、部分的開始発作の活動が低減し得る睡眠期間中における曝露を低下させながら、治療有効用量の原薬を提供することを意味する。この場合、曝露は、定常状態での部分的ＡＵＣから、または定常状態で特定された期間にわたる平均血漿濃度から決定することができる。
【０２３３】
一部の実施形態では、時間的に同期したプロファイルは、ＡＥＤの治療的に有効な血漿濃度、例えば、Ｃｍｉｎ，ｓｓでのラコサミドおよびＴｍａｘ，ｓｓで実質的により高い血漿濃度を提供することにより、治療の必要性がより多い時間、例えば、発作活動がより頻繁である、またはより顕著である時間により大きな効力が得られる。好ましくは、Ｃｍｉｎ，ｓｓは、血漿濃度がより低い時間の間、発作の頻度および／または重症度を低減させるのに十分である。好ましくは、本明細書中に記載の通り選択される既定の投与時間は、低減した発作活動の期間中に生じるようにＣｍｉｎ，ｓｓを提供し、ならびに発作活動が増加する期間中に生じるようにＣｍａｘ，ｓｓを提供する。一部の実施形態では、記載されている方法において使用するための組成物は、定常状態に到達した際、夜の睡眠時間よりも、日中の目覚めの時間中により高い濃度を提供する昼間プロファイルの生成に適応させている。組成物は、本明細書に提供されている方法により、夕方の投与、例えば、就寝の０〜４時間前の投与に、または朝の投与に適応し得る。例えば、ラコサミドなどのＡＥＤの組成物は、以下の方法に従い製剤化して、持続放出製剤を提供することができ、この持続放出製剤は、就寝時刻の０〜４時間前の毎日１回の投与により、被験体が睡眠中、夜の間に定常状態Ｃｍｉｎ（Ｃｍｉｎ，ｓｓ）を提供し、昼間、例えば、午前９時〜午後３時の時間の間には、定常状態Ｃｍａｘ（Ｃｍａｘ，ｓｓ）を提供する。このような製剤は、１１〜２０時間の単回用量の中央値Ｔｍａｘおよび／または１１〜１８時間の間定常状態Ｔｍａｘを有することができる。
【０２３４】
一部の実施形態では、絶食状態での単回用量ヒト薬物動態学的研究から決定される、組成物に対するＴｍａｘは、１１〜２０時間、１１〜１８時間、１１〜１６時間、１２〜２０時間、１２〜１８時間、１２〜１６時間、１３〜２０時間、１３〜１８時間、１３〜１６時間、１４〜２０時間、１４〜１８時間、または１５〜２０時間であってよい。一部の実施形態では、１１〜１８時間、１１〜１６時間、１２〜１８時間、１２〜１６時間、１３〜１８時間、１３〜１６時間の、複数回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、定常状態Ｔｍａｘ（Ｔｍａｘ，ｓｓ）。一部の実施形態では、ＴｍａｘとＴｍａｘ，ｓｓの両方が上述の範囲内にある。
【０２３５】
一部の実施形態では、夜にＣｍｉｎ，ｓｓおよび昼間にＣｍａｘ，ｓｓを安定して提供する組成物は、朝に、典型的には、被験体が１日の活動のために目覚めた後０および１、２、３時間の間に投与される。このような組成物は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、３〜５時間のＴｍａｘを提供し得る。
【０２３６】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の複数投与後の定常状態血漿濃度プロファイルは、夜間の平均血漿ラコサミド濃度（絶食状態ヒトＰＫ研究から決定される、夜間の平均ラコサミド血漿濃度と定義される「夜間の平均血漿濃度」）の１．１〜２．０倍である、日中の平均血漿濃度ラコサミド濃度（絶食状態ヒトＰＫ研究から決定される、前記薬物に対する日中の平均血漿濃度と定義される「日中の平均血漿濃度」）により特徴付けられる。一部の実施形態では、定常状態での日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度の比は、１．２〜２．０、１．２〜１．９、１．３〜１．９、１．３〜１．８、１．３〜１．７、１．３〜１．６、１．４〜２．０、１．４〜１．９、１．４〜１．８、１．４〜１．７、１．５〜２．０、１．５〜１．９、１．５〜１．８、１．５〜１．７、１．６〜２．０、または１．６〜１．９の範囲のうちの１つの範囲内にある。一部の実施形態では、定常状態での日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度の比は、１．３、１．３５、１．４、１．４５、１．５、１．５５、１．６、１．６５、１．７、１．７５、１．８、１．８５、または１．９である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間から、午後４時、午後５時、午後６時、午後７時または午後８時の時間までの間に測定された平均ラコサミド血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は、午後８時、午後９時、午後１０時または午後１１時の時間から、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時または午前９時の時間までの間に測定された平均ラコサミド血漿濃度である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内に測定された平均ラコサミド血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は、午後８時〜午前９時の時間の間の任意の４〜１２時間の期間内に測定された平均ラコサミド血漿濃度である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前５時〜午後８時の時間の間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の期間内に測定された平均ラコサミド血漿濃度であり、夜間の平均血漿濃度は、午後８時〜午前９時の時間の間の任意の４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間の期間内に測定された平均ラコサミド血漿濃度である。好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比は１．２〜２．０であり、ここで、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後４時の期間にわたり決定され、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。より好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比は１．２〜１．８であり、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後４時の期間にわたり決定され、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。
【０２３７】
別の好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比は１．２〜２．０であり、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定され、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値は、投薬時間が午前８時である定常状態血漿濃度プロファイルから決定される。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値は、既定の投与時間に調整された定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の投与時間は、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値が列挙した比を与える時間である。より好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比は、１．４〜２．０であり、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後６時の期間にわたり決定され、夜間の平均血漿濃度は午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。
【０２３８】
一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約２０％、２５％、３５％、４５％、６０％、８０％、１００％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約２０％〜約８０％高く、好ましくは、夜間の平均血漿濃度より約２０％〜約５０％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値は、投薬時間が午前８時である定常状態血漿濃度プロファイルから決定される。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値は、既定の投与時間に対して調整された定常状態血漿濃度プロファイルから決定され、前記既定の投与時間は、日中の平均血漿濃度が夜間の平均血漿濃度よりも列挙されたパーセンテージだけ大きい時間である。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約３０％〜１５０％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約４０％〜１３０％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約５０％〜１２０％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約５０％〜１１０％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約５０％〜１００％高い。一部の実施形態では、日中の平均血漿濃度は、夜間の平均血漿濃度より約６０％〜１００％高い。好ましい実施形態では、日中の平均血漿濃度は、午前９時〜午後４時、午後５時、午後６時、午後７時の期間にわたり決定され、好ましくは午前９時〜午後６時の期間にわたり決定される。好ましい実施形態では、夜間の平均血漿濃度は、午後１１時〜午前６時、午前７時、午前８時、午前９時の期間にわたり決定され、好ましくは午後１１時〜午前８時の期間にわたり決定される。
【０２３９】
本発明の一部の実施形態では、組成物は既定の投与時間に毎日１回投与される。このような実施形態では、既定の投与時間は、定常状態血漿濃度プロファイルに基づき決定することによって、１日の特定の時間での日中の平均血漿濃度、夜間の平均血漿濃度、およびｐＡＵＣを含む、１日の特定の時間に関係する本明細書で開示されている薬物動態学的パラメーターを与えることができる。例えば、１．４〜２．０の日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度比を与える既定の投与時間は、Ｔｍａｘまでの時間が比較的短い組成物に対して、午前６時〜午前９時のうちの時間であり得る。代わりに、既定の投与時間は、１２〜１４時間のＴｍａｘ，ｓｓを与える組成物に対して午後８時〜午後１１時のうちの時間であり得る。組成物の薬物の定常状態血漿濃度プロファイルは、本明細書中に記載の通り決定することができる。また本明細書中に記載の通り投与時間を調整することによって、日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度値は容易に決定することができ、ｐＡＵＣ値、または日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比、または夜間の平均血漿濃度に対する日中の平均血漿濃度の増加を与える既定の投与時間もまた容易に決定することができる。ある特定の組成物は、投与時間に関わらず、これらのパラメーターを満たすには不十分な昼間変動を与えることがある。他の組成物は十分な昼間変動を与えることがあるが、既定の投与時間が、組成物の投与のために患者を目覚めさせることを必要とする場合のみ本発明の必要条件を満たすｐＡＵＣ値または日中の平均血漿濃度もしくは夜間の平均血漿濃度値を与え得る。好ましい実施形態では、既定の投与時間は、患者の平常の目覚めの時間の間の時間、例えば、午前５時、午前６時、午前７時、午前８時、午前９時、午前１０時、午後５時、午後６時、午後７時、午後８時、午後９時、午後１０時、午後１１時、または午前１２時である。一実施形態では、単回用量の組成物のヒト被験体への投与は、ＡＵＣ０−ｉｎｆの５％未満、好ましくは３％未満である、０〜４時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約５〜１５％、好ましくは約８〜１２％である、０〜８時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約１０〜４０％、好ましくは約１５〜３０％である、０〜１２時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ０−ｉｎｆの約２５〜６０％、好ましくは約３０〜５０％である、０〜１８時間の分画ＡＵＣ；およびＡＵＣ０−ｉｎｆの約４０〜７５％、好ましくは約５０〜７０％である、０〜２４時間の分画ＡＵＣにより特徴付けられる血漿濃度プロファイルを与える。
【０２４０】
別の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の経口投与は、ＡＵＣ２４の約２〜２５％、好ましくは約５〜２０％である、０〜４時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ２４の約１５〜５０％、好ましくは約２０〜４０％である、０〜８時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ２４の約３０〜７０％、好ましくは約４０〜６０％である、０〜１２時間の分画ＡＵＣ：およびＡＵＣ２４の約６０〜９５％、好ましくは約７５〜９０％である、０〜１８時間の分画ＡＵＣにより特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。
【０２４１】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の経口投与は、ＡＵＣ２４の約１５〜４０％、好ましくは約２０〜３２％である、０〜８時間の分画ＡＵＣ；ＡＵＣ２４の約３０〜５０％、好ましくは約３５〜４５％である、８〜１６時間の分画ＡＵＣ；およびＡＵＣ２４の約２０〜３５％、好ましくは約２５〜３３％である、１６〜２４時間の分画ＡＵＣにより特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。
【０２４２】
上記態様のいずれかの一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の経口投与は、即時放出製剤の０〜ｔの対応する分画ＡＵＣの８０〜１２５％の間である、０〜ｔの分画ＡＵＣ（式中、ｔは、投与後２４時間の期間内のいずれか２時間の増加）により特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。
【０２４３】
一部の実施形態では、ヒト被験体への組成物の毎日１回の経口投与は、（ｉ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の９０〜１１０％の間である、午前８時〜午前１０時の分画ＡＵＣ；（ｉｉ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の９０〜１１０％の間である、午前１０時〜正午１２時の分画ＡＵＣ；（ｉｉｉ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の１００％超である、正午１２時〜午後２時の分画ＡＵＣ；（ｉｖ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の１００％超である、午後２時〜午後４時の分画ＡＵＣ；（ｖ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の１００％超である、午後４時〜午後８時の分画ＡＵＣ；（ｖｉ）即時放出製剤の５０〜１００％の間、好ましくは即時放出製剤の８０％未満である、午後８時〜午前１２時の分画ＡＵＣ；（ｖｉｉ）即時放出製剤の８０〜１２５％の間、好ましくは即時放出製剤の１００％未満である、午前１２時〜午前８時の分画ＡＵＣのうちの１つまたは複数により特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを提供する。一部の実施形態では、これら分画ＡＵＣ条件のうちの３またはそれよりも多くが満たされる。一部の実施形態では、これら分画ＡＵＣ条件の５またはそれよりも多くが満たされる。一部の実施形態では、これら分画ＡＵＣ条件のうちの６またはそれよりも多くが満たされる。他の実施形態では、条件（ｉｖ）および（ｖ）の少なくとも１つが満たされ、条件（ｖｉ）および（ｖｉｉ）の少なくとも１つが満たされる。
【０２４４】
変動は、（１００％）＊（Ｃｍａｘ，ｓｓ−Ｃｍｉｎ，ｓｓ）／Ｃｍｉｎ，ｓｓと等しいパーセンテージとして定義される。これは、１つの投薬間隔の経過におけるピークからトラフの差異の尺度である。したがって、これは、用量間で生じる昼間変動の尺度である。一部の実施形態では、絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、毎日１回投与される組成物に対する変動は、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％〜５８％、６３％、６８％、７３％、７８％、８３％、８８％、９３％、９８％、１０３％、１０８％、１１３％、１２８％、１４０％、１５０％、１６０％、１８０％、２００％；好ましくは６０％〜１６０％、６０％〜１２８％、６５％〜１２８％、６５〜９８％；より好ましくは６５〜７８％である。一部の実施形態では、毎日１回投与される組成物は、１４〜２０時間の単回用量Ｔｍａｘおよび６３％〜７７％の変動を有する。別の実施形態では、毎日１回投与される組成物は、１４〜２０時間の単回用量Ｔｍａｘ、１３〜１７時間のＴｍａｘ，ｓｓ、および６３％〜７７％の変動を有する。別の実施形態では、組成物の毎日１回の投与は、１０〜１８時間、好ましくは１２〜１８時間のＴｍａｘ，ｓｓ、および８０％〜１８０％、好ましくは８５％〜１６０％の変動により特徴付けられる定常状態血漿濃度プロファイルを与える。一部の実施形態では、組成物は、経口的に、毎日１回、既定の投与時間に投与され、定常状態血漿濃度プロファイルは８０％〜１６０％の変動により特徴付けられ、ピーク血漿濃度は、午前９時〜午後３時の期間の間である。このような実施形態では、昼間変動はまた、日中の平均血漿濃度、対、夜間の平均血漿濃度の比が１．２〜２．０、好ましくは１．４〜２．０となるような、夜の低減した血漿濃度をもたらす。
【０２４５】
ｄＣ／ｄｔは、定義された期間にわたり組成物中の薬物がヒトに吸収される速度である。これは、ヒト薬物動態学的研究の血漿濃度プロファイルから、定義された期間にわたり決定するのが便利である。他に特定されている場合を除いて、ｄＣ／ｄｔ値は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される。絶対的言い回しで（例えば、特定された時間にわたる、原薬１ｍｇ当たりのｎｇ／ｍｌ／ｈｒ）または同じ原薬の即時放出組成物に対するｄＣ／ｄｔの分数として速度を表現することが便利である。一部の実施形態では、０〜１．４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔは、同じ用量での即時放出形態の同じ薬物のＩＲ形態の、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔの１５％未満である。好ましくは、ｄＣ／ｄｔは、ＩＲ形態の薬物に対するｄＣ／ｄｔの１０％未満であり、５％未満であり、３％、２％、１．５％未満である。一部の実施形態では、０〜２、３、４時間の期間にわたるｄＣ／ｄｔは、同じ用量での即時放出形態の同じ薬物のＩＲ形態の、同じ期間にわたるｄＣ／ｄｔの１５％未満である。好ましくは、ｄＣ／ｄｔは、ＩＲ形態の薬物に対するｄＣ／ｄｔの１２％未満であり、１０％未満であり、８％、６％、４％、２％、１．５％未満である。
【０２４６】
一部の実施形態では、投与後最初の２、３、４時間にわたるｄＣ／ｄｔは０．８、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２、０．１μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。一部の実施形態では、組成物はラコサミドを含み、組成物の投与後最初の４時間にわたる、ラコサミドに対するｄＣ／ｄｔは０．５μｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。
【０２４７】
したがって、絶食状態ヒト薬物動態学的研究において、単回用量の組成物の投与後の定義された期間にわたる、最大傾き（「ｍａｘ傾き」）は有用な薬物動態学的パラメーターである。一部の実施形態では、ｍａｘ傾きは、投与Ｔ０からＴｍａｘまでの期間にわたり決定される。別の実施形態では、ｍａｘ傾きは、Ｔ０から特定された時間ｔまでの期間にわたり決定される。一部の実施形態では、ｍａｘ傾きは、投与から特定された時間ｔまでの期間内の、２、３、４時間以上の時間間隔にわたる最大傾きとして、Ｔ０からｔまでの期間にわたる、濃度プロファイルモデルから傾きを決定するための標準的方法（例えば、シンプルな線形または非線形の最小２乗回帰、または対称差分商、シンプソン法、または台形則）を使用して決定される。一部の実施形態では、ラコサミド組成物に対するｍａｘ傾きは、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究からの血漿濃度プロファイルの非線形回帰モデルを使用して、投与から投与後１２時間まで３時間間隔にわたる最大傾きとして決定される。一部の実施形態では、ｍａｘ傾きは薬物１ｍｇ当たり４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満であり、好ましくは薬物１ｍｇ当たり３ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満であり、より好ましくは薬物１ｍｇ当たり２．５ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。一部の実施形態では、投与から投与後２４時間までの期間内の３時間間隔にわたるラコサミド組成物に対するｍａｘ傾きは、ラコサミド１ｍｇ当たり２．４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満であり、好ましくはラコサミド１ｍｇ当たり２．１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満であり、より好ましくはラコサミド１ｍｇ当たり１．８ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満である。一部の実施形態では、Ｔ０〜投与後２４時間の期間内の３時間間隔にわたるｍａｘ傾きは、ラコサミド１ｍｇ当たり約１．０〜２．０ｎｇ／ｍｌ／ｈｒであり、好ましくはラコサミド１ｍｇ当たり１．４〜１．９ｎｇ／ｍｌ／ｈｒである。重要なことに、組成物の最大傾きは、生物学的利用能が低減されている組成物では低減されていることがあり、好ましい実施形態では、ｍａｘ傾きは、「調整されたｍａｘ傾き」（すなわち、ｍａｘ傾き／生物学的利用能＝ＩＲ形態の同じ薬物の１００％と等しい生物学的利用能を有する組成物で達成されるｍａｘ傾き）を与えるように生物学的利用能について調整される。
【０２４８】
本明細書に記載の一部の実施形態では、ラコサミド組成物は、就寝時刻の０〜４時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、ラコサミド組成物は、就寝時刻の０〜３、０〜２または０〜１時間前に患者に投与される。一部の実施形態では、ラコサミド組成物は、就寝時刻の０〜２４０分、０〜１８０分、例えば、０〜１２０分、０〜６０分、０〜４５分、０〜３０分、０〜１５分または０〜１０分前に患者に投与される。一部の実施形態では、ラコサミド組成物は、就寝時刻の６０〜２４０分、６０〜１８０分、６０〜１２０分または６０〜９０分前に患者に投与される。
【０２４９】
本明細書中に別記されない限り、用語「就寝時刻」は、人が２４時間の期間の間の主な睡眠期間のために就寝するとき、時間の通常の意味を有する。一般大衆では就寝時刻は夜であるが、患者、例えば、夜に働く人が存在し、その人について、就寝時刻は日中である。このように、いくつかの実施形態では、就寝時刻は、日中または夜間の任意の時間であり得る。
【０２５０】
一部の実施形態では、本明細書中のラコサミド組成物は、患者に、朝、すなわち、１日の目覚めから０〜３時間後、好ましくは１日の目覚めから０〜１、０〜２時間後に投与される。「１日の目覚め」という用語は、被験体が１日の活動を開始するために起き上がる時間を意味する。多くの人々にとって、１日の目覚めは典型的に、午前５時〜午前９時の時間の間であるが、一部の人々では、個々の平常の睡眠習慣に応じて、１日の早朝または遅い時間、または夜であることもある。
【０２５１】
患者への投与は、保健医療の専門家による投与および／または患者による自己投与を含むことを理解されたい。
【０２５２】
一部の実施形態では、本発明は、それを必要とするヒト被験体へのラコサミドの投与に伴う有害作用を低減する方法を提供する。本方法は、経口持続放出形態のラコサミドの治療有効用量を、被験体に、１日当たり１回、就寝時刻のゼロ〜１、２、３、または４時間前に投与することを含む。ラコサミドの治療有効用量は、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ〜約２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、１日当たり４００ｍｇ、１日当たり６００ｍｇ、１日当たり６５０ｍｇ、１日当たり７００ｍｇ、１日当たり７５０ｍｇ、１日当たり８００ｍｇ、１日当たり８５０ｍｇ、または１日当たり９００ｍｇであってよい。一部の実施形態では、毎日１回投与されるラコサミドの量は、１００ｍｇ〜４００ｍｇ、２００〜４００ｍｇ、２２５ｍｇ〜３７５ｍｇ、１日当たり２５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、１日当たり４００〜６００ｍｇ、１日当たり５００〜７００ｍｇ、または１日当たり６００〜８００ｍｇである。
【０２５３】
一部の実施形態は、発作性疾患を有する被験体を処置する方法であって、経口持続放出形態の治療有効用量のラコサミドを、被験体に、１日当たり１回、就寝時刻のゼロ〜１、２、３時間前に投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、就寝時刻の０〜４時間前の投与のための組成物は単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１０〜２０時間の単回用量Ｔｍａｘおよび／または絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、１０、１１、もしくは１２時間〜１６、１８、もしくは２０時間のＴｍａｘ，ｓｓを提供する。
【０２５４】
一部の実施形態は、発作性疾患を有する被験体を処置する方法であって、１日の目覚めから１、２、３、４時間後、被験体に１日当たり１回、経口持続放出形態の治療有効用量のラコサミドを投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、１日の目覚めから１、２、３、４時間後の投与のための組成物は、好ましくは投与から３〜６、３〜５時間後、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、８、７、６、５時間未満のＴｍａｘを提供する。
【０２５５】
本方法は、１、２、３、または４個の単位剤形、好ましくは１または２個の単位剤形の制御放出ラコサミド組成物の毎日１回の投与を含む。
【０２５６】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の方法によるラコサミドの投与は、単回用量絶食状態ヒト薬物動態学的研究から決定される、即時放出形態のラコサミドに対するＣｍａｘ未満であるピーク血漿濃度Ｃｍａｘおよび８、９、１０、１１、１２、１３、１４時間〜１３、１４、１６、１８、２０、２２、２４時間、好ましくは１０時間〜２０時間、より好ましくは１１時間〜１８時間である、投与からＣｍａｘまでの時間、Ｔｍａｘを与えることによって、就寝時刻のゼロ〜１、２、３、４時間前の投与が、翌日の真昼に定常状態でのピーク濃度を提供する。本明細書中に記載の方法による投与は、有害作用の低減を提供し、および／または処置レジメンに対する耐容性、コンプライアンス、またはアドヒアランスを増加させることができる。
【０２５７】
本明細書中に記載のラコサミド組成物は、他の公知の抗てんかん薬と共に処置レジメンにおいて使用することができる。
制御放出性製剤の作製
【０２５８】
一部の実施形態では、医薬組成物は、ラコサミドなどのＡＥＤを、１種または複数種の追加成分と組み合わせることにより調製され、これらの１種または複数種の追加成分は、被験体に投与された場合、特定された期間にわたり、目標濃度範囲で、ラコサミドなどのＡＥＤを放出させる。ラコサミドなどのＡＥＤは、ラコサミドなどのＡＥＤが即時放出（ＩＲ）剤形から放出されるよりもゆっくりと組成物から放出される。より遅い放出は吸収速度の低減をもたらし、同じ強度のＩＲ剤形と比べて有意に低減したｄＣ／ｄｔを与える。
【０２５９】
所与の個体に対する正確な傾きは、ＡＥＤ、例えば、使用されるラコサミド組成物または他の因子、例えば、患者が食事を取ったか、取っていないかにより変動する。他の用量、例えば、上述されたものについては、傾きは、用量に直接的に関係して変動する。血漿濃度の最初の傾きの決定は、例えば、参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，９１３，７６８号または米国特許第８，３８９，５７８号により記載されている。
【０２６０】
本明細書中に記載の製剤を使用して、即時放出製剤に通常伴う消耗性副作用を最小限に抑えながら、治療的レベルを達成することができる。さらに、ピーク血漿レベルに到達するまでの時間を増加させ、治療的に有効な血漿レベルでの期間を延長させた結果、投薬頻度を、例えば、毎日１回の投薬に低減させ、これによって、患者コンプライアンスおよびアドヒアランスを改善することができる。
【０２６１】
驚くことに、有害作用の頻度は、即時放出形態の薬物の投与後、ラコサミドなどのＡＥＤの血漿濃度の急速な増加速度と関連し、本明細書中に記載の方法および組成物を使用してその激しさを低減または軽減することができることが判明した。例えば、これらに限定されないが、ラコサミドなどのＡＥＤの投与に伴う精神病、眩暈、および認知障害を含む副作用は、薬物のｍａｘ傾き、ｐＡＵＣ０−４、ｐＡＵＣ４−８、またはｄＣ／ｄＴを低減させるこれらの制御放出方法の使用を介して重症度および頻度を軽減することができる。
【０２６２】
次いで、各活性医薬成分に対する製剤は、ヒト試験で評価することによって、当業者に公知の方法を使用して、このような製剤のｄＣ／ｄｔ、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔ１／２、ｍａｘ傾きなどを含む薬物動態学的特徴を決定することができる。所与の製剤に対する薬物動態学的特徴を決定するための技術は、当技術分野において日常的である。組合せ組成物は、各薬物組成物に対する所望の量の製剤を組み合わせる、ブレンドする、各剤形に対する所望の量を硬質ゼラチンカプセルに充填することのいずれかにより便利に調製することができる。代わりに、組合せ組成物は、自動化された充填機器を使用して、薬物組成物のそれぞれの所望の量を硬質ゼラチンカプセルに直接充填して、好都合に調製することができる。
【０２６３】
特定された範囲に対して、医師または他の適当な健康専門家は典型的には、患者の性別、年齢、体重、病理学的状態、および他のパラメーターにより、所与の患者に対して最も良い用量を決定する。場合によっては、被験体を処置するために医薬品添付文書に述べられている範囲外の用量を使用することが必要となり得る。これらの事例は、処方する医師にとっては明らかである。
【０２６４】
一部の実施形態では、組成物は、即時放出製剤に通常伴う消耗性副作用を最小限に抑えながら治療的レベルを達成する。一部の実施形態では、持続放出組成物は、ＡＥＤの毎日１回の投与を可能にし、これによって、患者コンプライアンスおよびアドヒアランスを改善する。
投与モード
【０２６５】
組成物は経口製剤で投与され得る。一部の実施形態では、ラコサミドを製剤化することによって、制御、持続放出（本明細書中に記載）を提供し得る。例えば、ラコサミドの制御放出を提供する医薬組成物は、特定された期間の間、目標速度で薬剤を放出させる。
【０２６６】
医薬または薬理学的組成物の調製は、本開示に照らして当業者には公知である。製剤および投与に対する一般的技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版」、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．に見出される。錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、粒剤、糖衣錠、およびスラリーはこのような製剤の例である。
【０２６７】
「薬学的にまたは薬理学的に許容され得る」は、必要に応じて、動物またはヒトに投与した場合、有害な、アレルギー性または他の有害反応を生じない分子実体および組成物を含む。「薬学的に許容され得る担体」は、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と非相容性でない限り、治療用組成物におけるその使用が想定される。補助的活性成分はまた、組成物に組み込むこともできる。「薬学的に許容され得る塩」には、無機酸、例えば、塩酸もしくはリン酸、または酢酸、シュウ酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸と共に形成される酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基と共に形成される塩はまた、無機塩基、例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または水酸化第二鉄、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基から誘導することもできる。
経口投与用製剤
【０２６８】
ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、ビガバトリンまたは他の薬剤は、制御、持続放出形態で提供され得る。１つの例では、ラコサミドの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、ブリバラセタムの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、レベチラセタムの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、オキシカルバゼピンの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、ジバルプロエクスナトリウムの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、バルプロ酸の少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。別の例では、ビガバトリンの少なくとも５０％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９％超までもが持続放出剤形で提供される。所望する場合、ラコサミド、ブリバラセタム、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、ジバルプロエクスナトリウム、バルプロ酸、またはビガバトリンの放出は、単相または多相であってよい（例えば、二相）。
【０２６９】
ラコサミドの薬物動態学的半減期は約１３時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは１２〜２４時間）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７０】
ブリバラセタムの薬物動態学的半減期は約７〜８時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは２４時間にわたり）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７１】
レベチラセタムの薬物動態学的半減期は約７時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは２４時間にわたり）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７２】
オキシカルバゼピンの薬物動態学的半減期は約２０時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは２４〜３６）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７３】
ジバルプロエクスナトリウムの薬物動態学的半減期は約１５時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは１５〜２４時間）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７４】
バルプロ酸の薬物動態学的半減期は約９〜１６時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは１５〜２４時間）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
【０２７５】
ビガバトリンの薬物動態学的半減期は約１０時間である。したがって、適切な製剤を好都合に選択することによって、持続した期間にわたり（好ましくは１２〜２４時間）所望のプロファイルを達成し、これによって、有害作用を最小限に抑えながら、治療上の利益を最大にする最適な濃度範囲を維持することができる。
持続放出製剤
【０２７６】
本方法における使用に適した持続放出ラコサミド組成物は、種々の持続放出技術、例えば、本明細書において参照した特許公開に記載されているものを使用して作製することができ、これらの公開はその全体が本明細書中で参考として援用される。いくつかの実施形態では、持続放出形態は、ペレット・イン・カプセル投薬形態である。いくつかの実施形態では、ペレットは、少なくとも１つの薬物層および少なくとも１つの持続放出コーティング層でコーティングされているペレットコアを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、少なくとも１つの薬物層、中間層、例えば、シールコートおよび持続放出コーティング層でコーティングされている。いくつかの実施形態では、ペレット、薬物層または両方は、１種もしくは複数種の結合剤を含む。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、投薬単位は、複数のコーティングしたペレットを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、例えば、３００〜１７００ミクロン、場合によって、５００〜１２００ミクロンの直径を有する。ペレットは、例えば、不活性基材、例えば、糖スフェア、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）スフェア、デンプンペレットを含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、他のプロセス、例えば、ペレット化、押出、球形化など、またはこれらの組合せによって調製することができる。コアペレットは、ＡＥＤ（例えばブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンおよびその薬学的に許容され得る賦形剤）を含み得る。
遅延放出製剤
【０２７８】
一部の実施形態では、抗てんかん組成物の少なくとも一部分は、遅延放出製剤に製剤化する。米国薬局方（ＵＳＰ）によると、遅延放出錠剤は、薬物が胃液により破壊もしくは不活化されるのを防止するため、または胃では薬物が胃の粘膜を刺激し得るため場合、錠剤が胃を通過するまで薬物放出を遅延させるように腸溶性である。対照的に、持続放出錠剤は、「含有された医薬が、摂取後の持続した期間にわたり利用可能であるような方式で製剤化される」。一部の遅延放出製剤はカプセル剤、カプレット剤、または錠剤の形態であってよい。
【０２７９】
一部の実施形態では、遅延放出製剤は、活性成分の１時間、２時間、４時間、６時間、または８時間の放出を提供する。一部の実施形態では、放出の遅延は１〜３時間の間、１〜４時間の間、１〜５時間の間、１〜６時間の間、１〜７時間の間、１〜８時間の間、２〜３時間の間、２〜４時間の間、２〜５時間の間、２〜６時間の間、２〜７時間の間、２〜８時間の間、２〜９時間の間、２〜１０時間の間、３〜４時間の間、３〜５時間の間、３〜６時間の間、３〜７時間の間、３〜８時間の間、３〜９時間の間、３〜１０時間の間、４〜５時間の間、４〜６時間の間、４〜７時間の間、４〜８時間の間、４〜９時間の間、４〜１０時間の間、５〜６時間の間、５〜７時間の間、５〜８時間の間、５〜９時間の間、５〜１０時間の間、６〜７時間の間、６〜８時間の間、６〜９時間の間、６〜１０時間の間、７〜８時間の間、７〜９時間の間、７〜１０時間の間、８〜９時間の間、８〜１０時間の間、または９〜１０時間の間である。好ましくは、放出の遅延は２〜６時間の間である。
【０２８０】
一部の実施形態では、活性成分の一部分のみが遅延放出製剤である。一部の実施形態では、活性成分の９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％または５％がＤＲ製剤である。他の実施形態では、活性成分の１〜２５％の間、１０〜２５％の間、１０〜３０％の間、１０〜４０％の間、１０〜５０％の間、２５〜５０％の間、２５〜７５％の間、２０〜４０％の間、２０〜５０％の間、２０〜７５％の間、３０〜６０％の間、４０〜７５％の間、５０〜７５％の間、６０〜８５％の間、７０〜９０％の間、または８０〜９５％の間が、ＤＲ製剤である。
【０２８１】
他の実施形態では、抗てんかん剤の１００％が遅延放出用に製剤化される。一部の実施形態では、抗てんかん剤の一部分が遅延放出用に製剤化され、抗てんかん剤の残りは持続放出用に製剤化される。
放出プロファイル
【０２８２】
本明細書中に記載の通り調製した組成物は、投与後長期間にわたりヒト被験体に原薬を放出する。同様に、標準的な方法を使用して、組成物をｉｎ  ｖｉｔｒｏでの原薬の放出について試験することができる。例えば、本明細書中に記載のラコサミド組成物をＵＳＰ  １型または２型装置を使用して溶解することによって、経時的な放出プロファイルを与えることができる。ｐＨ依存性コーティングを用いた実施形態では、組成物の溶解は、本明細書中に記載のプロトコールを用いて、１型装置で行われる。１型（バスケット）装置を使用した場合、溶解は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で２時間実施することができ、これに続く溶解が同じ容量のＵＳＰリン酸緩衝液、ｐＨ６．８中で実施され、溶解は３７．０±０．５℃および１００ｒｐｍで実施される。代わりに、溶解は、３７．０±０．５℃および１００ｒｐｍで、以下の溶解媒体を使用して実施することができる：９００ｍｌのシミュレートした胃液（ｐＨ１．２）中で２時間、これに続く９００ｍｌのシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）中で４時間、これに続いて、９００ｍｌのＵＳＰリン酸緩衝液、ｐＨ７．５中で１８時間。ｐＨ依存性コーティングなし（すなわち、遅延放出、腸溶性コーティングなし）の実施形態では、組成物の溶解は、本明細書中に記載のプロトコールを用いて、１型装置または２型装置内で行うことができる。好ましくは、ｐＨ依存性コーティングなしの実施形態のための溶解は、２型装置で実施される。２型（パドル）装置を使用する場合、溶解は、９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ中で実施し得る。溶解は、３７．０±０．５℃および５０ｒｐｍで実施される。分析用試料は、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、１６時間、２０時間、２４時間などの時点において、１６〜２４時間にわたり採取され得る。
【０２８３】
一部の実施形態では、本明細書中に記載の組成物は、（ｉ）１時間以内に原薬の１０％未満、好ましくは１時間以内に５％未満、またはより好ましくは１時間以内に原薬の３．６％以下；（ｉｉ）２時間以内に原薬の１５％未満、好ましくは２時間以内に１２％未満、より好ましくは２時間以内に９％未満、およびさらにより好ましくは２時間以内に６％以下；（ｉｉｉ）４時間以内に原薬の２６％未満、好ましくは４時間以内に２２％未満、より好ましくは４時間以内に１８％未満、およびさらにより好ましくは４時間以内に１５％以下；（ｉｖ）６時間以内に原薬の４２％未満、好ましくは６時間以内に３６％未満、より好ましくは６時間以内に３２％未満、およびさらにより好ましくは６時間以内に２８％以下；または（ｖ）１２時間以内に原薬の少なくとも５０％、好ましくは１２時間以内に６３％超、より好ましくは１２時間以内に７７％超のうちの少なくとも２つにより特徴付けられる溶解プロファイルを有する（上記に記載されているような遅延放出コーティングの存在または不在に適当な装置およびプロトコールを使用）。一部の実施形態では、上述の基準のうちの少なくとも３つが満たされる。一部の実施形態では、上述の基準の全てが満たされる。一部の実施形態では、組成物は、２時間で原薬の０％〜９％、４時間で原薬の３％〜２４％、および１６時間で原薬の８５％〜１００％の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを有する。一部の実施形態では、組成物は、２時間で原薬の０％〜９％、４時間で原薬の３％〜１９％、６時間で１２％〜４１％、および１６時間で原薬の８５％〜１００％の放出により特徴付けられる溶解プロファイルを有する。
コーティングしたペレット
【０２８４】
ペレットコアは、活性成分、例えば、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンまたはその薬学的に許容され得る塩および／もしくは多形でコーティングされている。いくつかの実施形態では、有効成分に加えて、ペレットはまた、１種もしくは複数種の結合剤、例えば、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどを含む。いくつかの実施形態では、ペレットはまた、１種もしくは複数種のさらなる賦形剤、例えば、粘着防止剤（例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウムなど）を含有する。
【０２８５】
いくつかの実施形態では、ペレットコアは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングによって、有効成分、ならびに任意選択的に１種もしくは複数種の結合剤、粘着防止剤および／または溶媒を含む薬物層によってコーティングされる。
中間層コーティング
【０２８６】
いくつかの実施形態では、ペレットを、中間層、例えば、シールコートでコーティングする。いくつかの実施形態では、シールコートは、持続放出コーティング中の成分がペレットコア中の成分と相互作用することの防止、ペレットコア中の成分が移動してペレットコアから持続放出層中に拡散することの防止などに適応する。本明細書中に記載のように、シールコートは、これらに限定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、コポビドン、ポビドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたは任意のこれらの組合せなどを含む１種もしくは複数種のフィルム形成ポリマーを含むことができる。
【０２８７】
シールコートは、他の添加物、例えば、可塑剤、例えば、プロピレングリコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリブチル、ならびに任意選択的に抗粘着剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、およびコロイド状二酸化ケイ素またはタルクをさらに含むことができる。
【０２８８】
上記のような可塑剤および抗粘着剤とは別に、シールコートは、当業者には公知のバッファ、着色剤、乳白剤、界面活性剤または基剤を任意選択的に含有することができる。
【０２８９】
シールコーティングは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングなどを使用してコアに適用することができる。いくつかの実施形態では、薬物コーティングしたペレットコアは、流動化層コーティングまたはパンコーティングによって、１種もしくは複数種の結合剤、粘着防止剤および／または溶媒を任意選択的に含むシールコート層でコーティングされている。
結合剤
【０２９０】
いくつかの実施形態では、ペレットコア、中間コーティング層、または両方は、１種もしくは複数種の結合剤（例えば、フィルム形成ポリマー）を含み得る。本明細書中で使用するための適切な結合剤には、例えば、アルギン酸およびその塩；セルロース誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、および微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））；微結晶性デキストロース；アミロース；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；多糖酸（ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ａｃｉｄｓ）；ベントナイト；ゼラチン；ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー；クロスポビドン；ポビドン；デンプン；アルファ化デンプン；トラガント、デキストリン、糖、例えば、スクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、およびラクトース；天然もしくは合成ガム、例えば、アカシア、トラガント、ガティガム、イサポール外皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋｓ）の粘液、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０）、カラマツアラビノガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが含まれる。
持続放出コーティング
【０２９１】
ペレットは、持続放出コーティングでコーティングされ得る。持続放出コーティングは、使用環境への投薬形態の導入の後、コーティングされた薬物コアからの薬物の放出を一定の期間遅延するように適応される。いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、賦形剤を含む。非ｐＨ依存性持続放出ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルのコポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）  ＲＳ）などが含まれる。ｐＨ依存性持続放出賦形剤の例には、メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、および酢酸フタル酸セルロースなどが含まれる。持続放出コーティングはまた、ポア形成物質、例えば、ポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、糖、例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、および塩、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムなど、可塑剤、例えば、アセチル化クエン酸エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールを含み得る。持続放出コーティングはまた、１種もしくは複数種のさらなる賦形剤、例えば、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）を含み得る。
【０２９２】
持続放出コーティングは、従来のコーティング技術、例えば、流動化層コーティング、パンコーティングなどを使用して適用することができる。シールコートを任意選択的に含む薬物コーティングしたペレットコアは、流動化層コーティングによって持続放出コーティングでコーティングされる。
持続放出賦形剤（コーティングポリマー）
【０２９３】
本明細書中に記載のように、例示的な持続放出賦形剤には、これらに限定されないが、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物が含まれる。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および架橋アクリル酸ポリマー、例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびこれらの混合物が含まれる。脂肪化合物には、これらに限定されないが、種々のワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、および硬化ヒマシ油もしくは硬化植物性油を含むワックスタイプの物質、またはこれらの混合物が含まれる。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、プラスチック材料は、これらに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含む薬学的に許容され得るアクリルポリマーでよい。
【０２９５】
ある特定の他の実施形態では、アクリルポリマーは、１種もしくは複数種のメタクリル酸アンモニオコポリマーから構成される。メタクリル酸アンモニオコポリマーは当技術分野で周知であり、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全重合コポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩにおいて記載されている。
【０２９６】
また他の実施形態では、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカーであり、例えば、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている。さらなる実施形態では、アクリルポリマーは、それぞれ、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００はまた、本明細書中の使用に適している。コード名ＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの剤の透過性特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水中および消化液中で不溶性である。しかし、これらを含むように形成される多粒子系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性である。
【０２９７】
上記のポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳは、所望の溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一緒に混合し得る。他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌなどをまた使用し得ることを当業者は認識する。
ポア形成物質
【０２９８】
いくつかの実施形態では、持続放出コーティングは、ポア形成物質を含む。持続放出コーティングにおける使用に適したポア形成物質は、有機または無機の剤でよく、使用環境で溶解するか、抽出されるか、またはコーティングから浸出し得る材料を含む。ポア形成物質の例には、これらに限定されないが、有機化合物、例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ラクトース、ソルビトール、プルラン、デキストランを含む単糖類、オリゴ糖類、および多糖類；使用環境下で可溶性であるポリマー、例えば、水溶性親水性ポリマー、例えば、ポビドン、クロスポビドン、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、アクリル樹脂、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、カーボワックス、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）など、ジオール、ポリオール、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそのブロックポリマー、ポリグリコール、ポリ（ａ−Ｑ）アルキレンジオール；無機化合物、例えば、アルカリ金属塩、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、適切なカルシウム塩などが含まれる。ある特定の実施形態では、可塑剤はまた、ポア形成物質としても使用することができる。
遅延放出コーティング
【０２９９】
ペレットは、遅延放出コーティングでコーティングすることができる。米国薬局方（ＵＳＰ）で定義されているような遅延放出コーティングは、それが胃を通過するまで薬物の放出を遅延させ、小腸または大腸の所望のセグメントにおいて薬物を放出する腸溶性コーティングを指す。放出機序は、腸の異なる領域に位置する異なるｐＨで、膜の溶解により制御される。これは、一度ペレットが腸内の目標放出ゾーンに到達してしまえば、放出速度の最低限の変化で、薬物を放出するための最初の遅延を提供する（即時放出または持続放出）。最初の遅延のための期間ならびにその後の薬物放出速度は、膜の厚さおよび／またはポリマー組合せ比を変化させることにより変動させることができる。遅延放出ポリマーの例として、これらに限定されないが、ポリメタクリレートおよび誘導体（メタクリル酸およびアクリル酸エチル誘導体：Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５、Ｌ１００もしくはＳ１００、または任意の組合せ）、セルロースエステルおよび誘導体（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、トリメリト酸酢酸セルロース、および酢酸フタル酸セルロースなど）、およびポリビニル誘導体（ポリビニルアセテートフタレート）が含まれる。
【０３００】
ｐＨ依存性ＤＲ膜は、ｐＨ非依存性、徐放性ポリマーを含有することによって、薬物放出速度を制御するための遮断を作り出すことができる。例示的賦形剤には、これらに限定されないが、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳもしくはＲＬ、または２種のポリマーの組合せ）とセルロース誘導体（エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど）のコポリマーが含まれる。アクリルポリマーはそれぞれ、商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含有量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。
【０３０１】
膜中の可塑剤は、これらに限定されないが、アセチル化クエン酸エステル、アセチル化グリセリド、ヒマシ油、クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、グリセロール、中鎖トリグリセリド、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが含まれる。膜中の滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが含まれる。
【０３０２】
２時間を超える遅延放出を特徴とする組成物は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００を含むより大きなコート重量を使用して調製することができる。他の実施形態では、２時間を超える遅延放出は、ポリマーの混合物、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ１００とＳ１００を使用して達成することができる。
カプセル剤
【０３０３】
持続放出（ＥＲ）または持続放出／遅延放出ペレットは、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用することによって、適切なカプセル剤中に導入し得る。カプセルサイズは、００、００ＥＬ、０、０ＥＬ、１、１ＥＬ、２、２ＥＬ、３、４または５であり得る。理想的な薬物動態学的性質および血漿濃度プロファイルを与える特に適切な組成物は、典型的には、約５００μｍ〜１．２ｍｍ、好ましくは約７００μｍ〜１０００μｍの直径を有する、複数のペレットを含むペレット・イン・カプセル組成物であり、各ペレットは、上記の所望の薬物動態学的性質および血漿濃度プロファイルを与えるために、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンを含むコア、ならびに結合剤、および薬学的活性がある化合物の放出を持続させるコアを取り囲む持続放出コーティングを含む。
【０３０４】
一部の実施形態では、ペレット・イン・カプセルのカプセルは、サイズ０またはそれより小さく、好ましくはサイズ１またはそれより小さいカプセルである。平均ペレット直径は、一部の実施形態では、５００μｍ〜１２００μｍ、例えば、５００μｍ〜１１００μｍ、５００μｍ〜１０００μｍ、５００μｍ〜９００μｍ、５００μｍ〜８００μｍ、５００μｍ〜７００μｍ、６００μｍ〜１１００μｍ、６００μｍ〜１０００μｍ、６００μｍ〜９００μｍ、６００μｍ〜８００μｍ、６００μｍ〜７００μｍ、７００μｍ〜１１００μｍ、７００μｍ〜１０００μｍ、７００μｍ〜９００μｍまたは７００μｍ〜８００μｍの範囲であり得る。一部の実施形態では、平均粒径は、±１０％、例えば，：５００μｍ、５５０μｍ、６００μｍ、６５０μｍ、７００μｍ、７５０μｍ、８００μｍ、８５０μｍ、９００μｍ、９５０μｍ、１０００μｍ、１０５０μｍ、１１００μｍ、１１５０μｍまたは１２００μｍである。
【０３０５】
１つの適切な組成物は、ペレット・イン・カプセル組成物であって、各ペレットは、コアシード上にコーティングされたブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンと結合剤との混合物を有するコアシードを含むコア、およびエチルセルロースを含むコアを取り囲む持続放出コーティング、ポア形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポビドン、および可塑剤を含む。いくつかの実施形態では、ペレットは、ペレットコアおよび持続放出コーティングの間のシールコーティングをさらに含み得る。ペレットは、当技術分野において公知の方法、例えば、下記の実施例１に記載されているものを使用して製剤化される。特定の実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に基づいて、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンが、２０〜８０重量％、４５〜７０重量％、４０〜５０重量％、４５〜５５重量％、５０〜６０重量％、５５〜６５重量％、６０〜７０重量％、６５〜７５重量％、７０〜８０重量％、または４０〜６０重量％の量で存在し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、またはそれらの混合物である結合剤が、１〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは、糖スフェア（ノンパレイル）または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））が、８〜２５重量％の量で存在し、エチルセルロースが１０〜２０重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくはポビドン）が１〜４重量％の量で存在し、可塑剤が１〜４重量％の量で存在する。別の具体的な実施形態では、ペレットコアと持続放出コーティングとを合わせた重量に対して、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンが５０〜７０重量％の量で存在し、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、またはそれらの混合物である結合剤が１〜２５重量％の量で存在し、コアシード（好ましくは糖スフェア（ノンパレイル））または微結晶性セルロースシード（例えば、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（登録商標））が５〜１５重量％の量で存在し、エチルセルロースが１〜１５重量％の量で存在し、ポア形成剤（好ましくはポビドン）が０．２５〜４重量％の量で存在し、可塑剤が０．２５〜４重量％の量で存在する。好ましい実施形態では、ＡＥＤは組成物の４５〜７０重量％である。
【０３０６】
さらなる実施形態を、「種々のラコサミドＥＲカプセルサイズ１製剤」と名前を付ける下記の表１において例示する。本明細書中に記載の方法および組成物によって、所望の溶解特徴を達成し、本明細書中に記載の薬物動態学的プロファイルを目標とする製剤を作製することができる。さらに具体的には、治療有効用量のラコサミドは、これらの結果を達成するために本明細書中に記載の製造方法および組成物を使用して、２個以下のサイズ１（またはより小さい、例えば、サイズ２もしくは３）カプセルで夜毎に１回投与することができる。特に、より高い薬物充填量は、本明細書中に記載の組成物および製造方法を使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、必要とされる溶解プロファイルを伴うより高い薬物充填量は、より小さなコアペレットサイズおよび同時により小さなコア上の増加した薬物の層化を使用するが、持続放出コートは変化させずに達成し得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の代替の製造アプローチ、例えば、押出および球形化を使用して、さらにより高い薬物充填量を達成して、所望の溶解プロファイルを実現し、適切な薬物動態学的プロファイルを有する高いラコサミド薬物充填量を可能にして、治療的により有効であり、かつ少なくとも同様に耐容性を示し、かつ相対的に小さなサイズのカプセル（例えば、サイズ１、２または３）に充填することができ、患者への投与を容易にすることができる組成物をもたらすことができる。
【表１−１】
2019500353.tif 000009
より大きなカプセル、例えば、サイズ００または００ｅｌに対しては、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、または３２５ｍｇの強度を充填してもよい。
【０３０７】
さらなる実施形態を、「種々のブリバラセタムＥＲカプセルサイズ１製剤」と名前を付ける下記の表２において例示する。本明細書中に記載の方法および組成物によって、所望の溶解特徴を達成し、本明細書中に記載の薬物動態学的プロファイルを目標とする製剤を作製することができる。さらに具体的には、治療有効用量のブリバラセタムは、これらの結果を達成するために本明細書中に記載の製造方法および組成物を使用して、２個以下のサイズ１（またはより小さい、例えば、サイズ２もしくは３）のカプセルで夜毎に１回投与することができる。特に、より高い薬物充填量は、本明細書中に記載の組成物および製造方法を使用して達成することができる。いくつかの実施形態では、必要とされる溶解プロファイルを伴うより高い薬物充填量は、より小さなコアペレットサイズおよび同時により小さなコア上の増加した薬物の層化を使用するが、持続放出コートは変化させずに達成し得る。いくつかの実施形態では、本明細書中に記載の代替の製造アプローチ、例えば、押出および球形化を使用して、さらにより高い薬物充填量を達成して、所望の溶解プロファイルを実現し、適切な薬物動態学的プロファイルを有する高いブリバラセタム薬物充填量を可能にして、治療的により有効であり、かつ少なくとも同様に耐容性を示し、かつ相対的に小さなサイズのカプセル（例えば、サイズ１、２もしくは３）に充填することができ、患者への投与を容易にすることができる組成物をもたらすことができる。
【表２】
2019500353.tif 000010
【０３０８】
ラコサミドおよびブリバラセタムに対して記載されている製剤化技術は、他のＡＥＤに適用することができる。
【０３０９】
この組合せのうちの１つまたは両方の薬剤は、生体適合性、生分解性マイクロカプセル送達システムに関わる米国特許第４，８９７，２６８号に記載の通りさらに調製することができる。したがって、ラコサミドは、例えば、異なる速度で生分解し、したがってラコサミドを所定の速度で血液循環へと放出する異なるコポリマー賦形剤中で、個々にマイクロカプセル化される量のラコサミドによって得られる自由流動性球状粒子のブレンドを含有する組成物として製剤化することができる。これらの粒子の量は、コア有効成分が投与後すばやく放出され、これによって、最初の期間の間、有効成分を送達するこのようなコポリマー賦形剤の量であってよい。粒子の第２の量は、第１の量の送達が低下し始めると、封入された成分の送達が開始するようなタイプの賦形剤の量である。第３の量の成分は、第２の量の送達が低下し始めると、送達の開始が生じる依然として異なる賦形剤で封入されていてもよい。送達の速度は、例えば、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）の封入においてラクチド／グリコリド比を変動させることによって変えることができる。使用することができる他のポリマーには、ポリアセタールポリマー、ポリオルトエステル、ポリエステルアミド、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ポリカーボネート、ポリヒドロキシブテレートおよびそのコポリマー、ポリマレアミド、コポリアキサレートならびに多糖が含まれる。
【０３１０】
一部の実施形態では、ラコサミド、ブリバラセタムは、それぞれに伴う望ましくない副作用を低減しながら、それぞれの治療上の利益を最大にするために、即時放出成分を含むまたは含まない、制御または持続放出形態で提供され得る。これらの薬物が制御または持続放出成分の利益を有さない経口形態で提供される場合、これらは、数分から数時間の期間にわたり放出され、体液へと輸送される。したがって、組成物は、ラコサミドおよび徐放成分、例えば、コーティングした徐放マトリックス、徐放マトリックス、または徐放ビーズマトリックスなどを含有してもよい。１つの例では、ラコサミド（例えば、５〜８０ｍｇ）は、ポリマーマトリックス（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）およびポリマーコーティング（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）を使用して、即時放出成分なしで製剤化する。このような製剤は、固形の錠剤もしくは粒剤へと圧縮されるか、またはカプセル剤もしくは錠剤用のペレットにされる。任意選択で、コーティング、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）またはＳｕｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）が使用される。
【０３１１】
任意選択で、ブリバラセタム、ジバルプロエクスナトリウム、ラコサミド、レベチラセタム、オキシカルバゼピン、バルプロ酸、またはビガバトリンは、例えば、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第６，９１９，３７３号、第６，９２３，８００号、第６，９２９，８０３号、第６，９３９，５５６号、および第６，９３０，１２８号に記載されているＯＲＯＳ（登録商標）技術を使用して調製される。この技術は、浸透作用を利用して、２４時間までの間正確な、制御された薬物送達を提供し、難溶解性であるまたは非常に溶解性である薬物を含む様々な化合物と共に使用することができる。ＯＲＯＳ（登録商標）技術を使用して、高い薬物充填量の必要条件を満たす、高い薬物用量を送達することができる。消化管の比表面積を目標とすることにより、ＯＲＯＳ（登録商標）技術は、より効率的な薬物吸収および増強された生物学的利用能を提供し得る。ＯＲＯＳ（登録商標）の浸透圧推進力および放出時間までの薬物保護は、多くの場合胃のｐＨおよび運動性により引き起こされる薬物吸収および代謝のばらつきを排除する。
【０３１２】
代わりに、組合せは、多層化された制御放出医薬剤形について注目している米国特許第５，３９５，６２６号に記載の通り調製することができる。剤形は複数のコーティングした粒子を含有し、各粒子が、ラコサミドおよび／またはブリバラセタムを含有するコアの周囲に複数の層を有し、これによって、薬物を含有するコアおよび薬物活性がある少なくとも１つの他の層が制御放出バリア層でオーバーコートされ、したがって、多層化されたコーティング粒子からの水溶性薬物の少なくとも２つの制御された放出層を提供する。
【０３１３】
例として、持続放出経口製剤は、当技術分野で公知のさらなる方法を使用して調製することができる。例えば、活性医薬成分のいずれかまたは両方の適切な持続放出形態はマトリックス錠剤組成物であってよい。適切なマトリックス形成材料には、例えば、ワックス（例えば、カルナバ、蜜ろう、パラフィンワックス、セレシン、セラックワックス、脂肪酸、および脂肪族アルコール）、油、硬化油または脂肪（例えば、硬化ナタネ油、ヒマシ油、牛脂、パーム油、およびダイズマメ油）、およびポリマー（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレングリコール）が含まれる。他の適切なマトリックス打錠材料は、他の担体、および充填剤を有する微結晶性セルロース、粉末状セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースである。錠剤はまた、粒状体、コーティング粉末、またはペレットを含有してもよい。錠剤はまた多層化していてもよい。多層化した錠剤は有効成分が著しく異なる薬物動態プロファイルを有する場合特に適切である。任意選択で、完成した錠剤は、コーティングされていてもされていなくてもよい。
【０３１４】
コーティング組成物は、不溶性マトリックスポリマー（コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）および水溶性材料（例えば、コーティング組成物のおよそ１５〜８５重量％）を典型的に含有する。任意選択で、腸溶ポリマー（コーティング組成物のおよそ１〜９９重量％）を使用しても、または含めてもよい。適切な不溶性マトリックスポリマーには、エチルセルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸セルロース、第四級アンモニウム基含有ポリメタクリレートまたは他の薬学的に許容され得るポリマーが含まれる。適切な水溶性材料には、ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、およびモノマー材料、例えば、糖（例えば、ラクトース、スクロース、フルクトース、マンニトールなど）、塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、有機酸（例えば、フマル酸、コハク酸、乳酸、および酒石酸）、ならびにそれらの混合物が含まれる。適切な腸溶ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタレート、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、セラック、ゼイン、およびカルボキシル基含有ポリメタクリレートが含まれる。
【０３１５】
コーティング組成物は、コーティングブレンドの特性、例えば、主要薬剤または薬剤の混合物またはコーティング組成物を適用するために使用する溶媒のガラス転移温度に従い可塑化することができる。適切な可塑剤は、コーティング組成物の０〜５０重量％を加えることができ、例えば、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、アセチル化クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、およびヒマシ油を含む。所望する場合、コーティング組成物は充填剤を含んでもよい。充填剤の量はコーティング組成物の総重量に対して１重量％〜およそ９９重量％であってよく、不溶性材料、例えば、二酸化ケイ素、二酸化チタン、タルク、カオリン、アルミナ、デンプン、粉末状セルロース、ＭＣＣ、またはポラクリリンカリウムであってよい。
【０３１６】
コーティング組成物は、有機溶媒または水性溶媒またはそれらの混合物中の溶液またはラテックスとして適用することができる。溶液が適用される場合、溶媒は、溶解した固体の総重量に対して、およそ２５〜９９重量％の量で存在し得る。適切な溶媒は、水、低級アルコール、低級塩素化炭化水素、ケトン、またはそれらの混合物である。ラテックスが適用される場合、溶媒は、ラテックス中のポリマー材の量に対して、およそ２５〜９７重量％の量で存在する。溶媒は主に水であってよい。
【０３１７】
本明細書中に記載の医薬組成物はまた、担体、例えば、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤も含んでもよい。医薬活性物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は当技術分野で周知である。薬学的に許容され得る塩、例えば、ミネラル塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、または硫酸塩、ならびに有機酸塩、例えば、酢酸塩、プロプリオン酸塩、マロン酸塩、または安息香酸塩を組成物中に使用することもできる。組成物はまた、水、生理食塩水、グリセロール、およびエタノールなどの液体、ならびに湿潤剤、乳化剤、またはｐＨ緩衝剤などの物質を含有することもできる。例えば、米国特許第５，４２２，１２０号、ＷＯ９５／１３７９６、ＷＯ９１／１４４４５、またはＥＰ５２４，９６８Ｂ１に記載されているようなリポソームもまた担体として使用し得る。一部の実施形態では、ラクトースおよび／またはカゼインは組成物の好ましい構成成分ではない。本明細書中に記載の態様のいずれかの一部の実施形態では、組成物はラクトース、カゼイン、またはこれら両方を含有しない。
【０３１８】
制御放出製剤を作製するためのさらなる方法は、例えば、これらの全てが参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，４２２，１２３号；第５，６０１，８４５号；第５，９１２，０１３号；および第６，１９４，０００号に記載されている。
【０３１９】
所望する場合、薬剤はキットで提供することができる。キットは、てんかんまたは他の発作関連の状態を処置するための治療有効用量の薬剤を含む。剤形は、毎日の投与の利便性のため、およびアドヒアランスを改善するためにブリスターカードにパッケージ化することができる。
処置に対して適切な適応症
【０３２０】
ミオクローヌスてんかんにおけるミオクローヌス性発作、特発性全身性てんかんを有する患者における原発性全身性強直性間代性発作、部分的開始発作、てんかん重積状態、急性躁病の対処、発作性運動誘発性舞踏アテトーゼ、多発性硬化症における一過性痙直、ランドウ−クレフナー症候群、片頭痛の処置または予防法、小児片頭痛、メージュ症候群、アルツハイマー病を有する患者における遅発性発作、不安障害、乳児重症ミオクローヌスてんかん、遅発性ジスキネジー、腰椎の神経根症、ダウン症候群における遅発性ミオクローヌスてんかん、神経障害性疼痛、非定型疼痛症候群、ならびにアルツハイマー病を含む、発作関連障害を経験している、または経験するリスクがあるいかなる被験体も本明細書中に記載の化合物および方法を用いて処置することができる。好ましくは、本発明の方法は部分的開始発作を経験している、またはそのリスクがある被験体を処置する。
【０３２１】
本発明の被験体は、発作関連障害を経験している可能性がある、または経験するリスクがあり得る。被験体は、発作関連障害と診断されていてもよい。
【０３２２】
本明細書の処置の方法についての言及は、予防の方法を含むことができる。
組成物の投与
【０３２３】
ラコサミドなどのＡＥＤの即時放出製剤（例えば、Ｖｉｍｐａｔ）は、典型的には低用量（例えば、１００ｍｇ／日）で投与され、治療的に有効な定常状態血清濃度に到達するまで、経時的に増加する用量で連続的に投与される。製造業者の推奨に従い、ラコサミドの即時放出製剤、Ｖｉｍｐａｔは、５０ｍｇの用量で毎日２回被験体に最初に投与する。用量は、１週当たり１００ｍｇ／日ずつ、２００〜４００ｍｇ／日の毎日用量まで増加させる。徐放製剤（例えば、２００ｍｇの一定の毎日用量で）を使用して、用量段階的増加レジメンを使用せずに、または段階的増加を１ステップに低減して（例えば、２００ｍｇ／日を１週間、これに続いて、その後４００ｍｇ／日）、治療的に有効な定常状態濃度を実質的により早く達成することができる。さらに、徐放製剤に対する各吸収期間中の傾きは、ラコサミドなどのＡＥＤの即時放出形態での傾きよりも少ない（すなわち急ではない）。したがって、徐放製剤のｄＣ／ｄｔは即時放出製剤と比べて低減している。本モデルに基づいて、ラコサミドなどのＡＥＤの徐放製剤は、治療開始から、治療期間全体にわたりおよそ完全強度の用量である量（または治療有効用量に有効に到達する量）で被験体に投与することができる。したがって、用量段階的増加は必要とされないことがある。代わりに、ラコサミドなどのＡＥＤの徐放製剤は、即時放出ラコサミドと比較して加速されたスケジュールで用量設定することができる（例えば２００または３００ｍｇ／日を１週間、これに続いて、その後４００もしくは６００ｍｇ／日；または１５０ｍｇ／日を１週間、これに続いて、３００ｍｇ／日を１週間、これに続いて、その後６００ｍｇ／日）。
【０３２４】
部分的開始発作の処置に対して推奨される即時放出ラコサミド（例えばＶＩＭＰＡＴ（登録商標））の用量は、１００ｍｇ〜２００ｍｇを毎日２回（１日２００ｍｇ〜４００ｍｇ、ＶＩＭＰＡＴ添付文書）である。ＶＩＭＰＡＴを服用すべき１日の時刻についての処方情報はない。公開された文献からのデータは、部分的開始発作において、より多い回数の発作が午前９時〜午後６時の間に生じ得ることを示唆している。即時放出ラコサミドの公知のＰＫプロファイルに基づき、ラコサミドなどの即時放出ＡＥＤのＢＩＤレジメンは、この発作パターンと同期しないパルス的血漿プロファイルを提供し（すなわち、朝の投薬は高い発作負担が存在する期間の一部に対してある程度カバレージを提供し得るが、夕方の投薬はこの窓の外側で生じる）、１日を通して、高い発作感受性および低い血漿濃度が存在する期間が長く生じる結果となることが予想される。さらに、ラコサミドなどのＩＲ  ＡＥＤの夕方の用量は、発作制御に対する必要性が低減する夜間の時間に作用するより高いレベルのＡＥＤラコサミドを提供する。したがって、午前９時〜午後６時の間に、維持された、高い血漿レベルを提供するラコサミドなどのＡＥＤの徐放製剤はより良い発作制御を提供する。
薬物に対する薬物範囲
【０３２５】
本発明者らは、本明細書中に記載の薬物動態学的な特徴を有する持続放出形態で、就寝時刻の４時間未満前に投与された、治療有効用量のラコサミドなどのＡＥＤが、ＡＥＤを用いた治療に伴う有害作用の低減を提供することを驚くことに見出した。
【０３２６】
本明細書中に記載の通り、本明細書中に記載の通り投与されたラコサミドなどのＡＥＤの単位用量は、ＡＥＤの即時放出組成物に対して通常処方される範囲より一般的に多い。例えば、てんかんの処置に対して推奨されているラコサミドの用量は、毎日２回投与される１００ｍｇ〜２００ｍｇの即時放出ラコサミドである。臨床試験では、高用量に耐えることができる被験体において、より高い用量がより多くの利益をもたらすようにみえたが、より高い用量は、有害反応の増加およびより高い割合の脱落を伴った。本明細書中に記載の通り、５０〜６００ｍｇのラコサミドの用量（または８００ｍｇまで）を患者の処置のために投与することができ、本明細書中に記載の方法および組成物は、夜毎に１回、すなわち、午後４時の後、および／または就寝時刻の４時間以内に、４００、５００、６００ｍｇ、７００ｍｇ、または８００ｍｇまでの定義されているような用量の夜毎に１回の投与を含むことができる。さらなる実施形態では、このようなより高い用量の投与は、夜毎に１回投与される通常のまたはＥＬフォーマットの、サイズ００、０、１または２の１、２、３または４つのカプセル剤の形態であってもよい。
【０３２７】
本明細書中に記載の態様のいずれかの一部の実施形態では、５０ｍｇ〜６００ｍｇのラコサミド合計毎日用量が午後４時以降および／または就寝時刻の４時間以内に夜毎に１回の製剤として投与される。一部の実施形態では、投与されるラコサミドの夜毎に１回の用量は１日当たり３００ｍｇを超える。種々の特定の実施形態では、ラコサミドまたはその薬学的に許容され得る塩の夜毎に１回の用量は、５０ｍｇ〜７５ｍｇ、７０ｍｇ〜９５ｍｇ、９０ｍｇ〜１１５ｍｇ、１１０ｍｇ〜１３５ｍｇ、１３０ｍｇ〜１５５ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７０〜１９５ｍｇ、１９０ｍｇ〜２１５ｍｇ、２１０ｍｇ〜２３５ｍｇ、２３０ｍｇ〜２５５ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７０ｍｇ〜２９５ｍｇ、２９０ｍｇ〜３１５ｍｇ、３１０ｍｇ〜３３５ｍｇ、３３０ｍｇ〜３５５ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７０ｍｇ〜３９５ｍｇ、３９０ｍｇ〜４１５ｍｇ、４１０ｍｇ〜４３５ｍｇ、４３０ｍｇ〜４５５ｍｇ、４５０ｍｇ〜４７５ｍｇ、４７０ｍｇ〜４９５ｍｇ、４９０ｍｇ〜５１５ｍｇ、５１０ｍｇ〜５３５ｍｇ、５３０ｍｇ〜５５５ｍｇ、５５０ｍｇ〜５７５ｍｇ、５７０ｍｇ〜５９５ｍｇ、５９０ｍｇ〜６００ｍｇ、５９０〜６２０ｍｇ、６００〜６２５ｍｇ、６２０〜６４５ｍｇ、６４０〜６６５ｍｇ、６５０〜６７５ｍｇ、６７０〜６９５ｍｇ、６９０〜７２５ｍｇ、７００〜７５０ｍｇ、７２５〜７７５ｍｇ、または７５０〜８００ｍｇであってよい。
【０３２８】
本明細書中に記載の特定の実施形態では、ラコサミドなどのＡＥＤの、被験体の全毎日用量は、就寝時刻（すなわち、午後４時の後および／または被験体が夜の眠りにつきたい時間）前の約４、３、２または１時間未満の期間の間に１回投与される。上記態様のいずれかの一部の実施形態では、患者への組成物の投与は症状の有意な低減をもたらす。
【０３２９】
一部の実施形態では、本明細書でのラコサミドなどのＡＥＤ組成物は、患者に、朝、すなわち、１日の目覚めの０〜３時間後、好ましくは、１日の目覚めの０〜１、０〜２時間後に投与される。「１日の目覚め」という用語は、被験体が１日の活動を開始するために起き上がる時間を意味する。多くの人々にとって、１日の目覚めは、典型的には、午前５時〜午前９時の時間の間であり、一部の人々にとっては、個々の平常の睡眠習慣に応じて、１日の早期にまたは遅い時間、または夜であることもある。
【０３３０】
適切な可塑剤は、中鎖トリグリセリド、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、ヒマシ油などを含む。ペレットはカプセル中に充填され、所望の強度のラコサミドなどのＡＥＤを提供する。この組成物の利点は、組成物を就寝時刻の前の前記期間の間の投与に適したものとする所望の放出特性を与えることである。さらなる利点は、持続放出コーティングに十分に耐久性があることであり、その結果、組成物の放出特性に悪影響を与えることなく、カプセルを開けて、丸剤を嚥下することが困難である患者への投与のためにペレットを食品上に振りかけることができる。組成物を食品上に振りかけることによって投与する場合、３０分以内、好ましくは、１５分以内に消費される軟らかい食品、例えば、アップルソースまたはチョコレートプディング上に振りかけることができる。上記の組成物のまたさらなる利点は、それが非常に良好なバッチ毎の再現性および貯蔵寿命の安定性を有することである。
【０３３１】
適切なペレット・イン・カプセル組成物は、組成物を就寝時刻前の前記期間における投与に対して適切にするために、上記のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解特性および／または上に記載された薬物動態学的性質のいずれか（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ放出プロファイル、Ｔｍａｘ、ｐＡＵＣ０−４、ｐＡＵＣ４−８、Ｃｍａｘ／Ｃｍｉｎ比、ｍａｘ傾き、ｄＣ／ｄｔ、変動、日中の平均血漿濃度／夜間の平均血漿濃度比、ＰＴＦなど）を有することができる。組成物は、絶食状態でのヒト被験体への単回用量のカプセル剤の経口投与後、ラコサミド１ｍｇ当たり８〜２１ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよびラコサミド１ｍｇ当たり２００〜５５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−ｉｎｆを提供することによりさらに特徴付けることができる。適切なペレット・イン・カプセル組成物は、ヒト被験体へのカプセル剤の夜毎に１回の経口投与が、ラコサミド１ｍｇ当たり１２〜３６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ、ラコサミド１ｍｇ当たり６〜１５ｎｇ／ｍｌのＣｍｉｎ、およびラコサミド１ｍｇ当たり２００〜５５０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０−２４を提供する定常状態血漿濃度によりさらに特徴付けられる。
他の持続放出剤形
【０３３２】
持続放出組成物の他の実施形態を、上記のカプセル製剤に加えて想定し得ることを当業者は認識する。このような他の実施形態は、持続放出固体投薬形態、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルカプセル剤、散剤・粉剤（ｐｏｗｄｅｒ）、ペレット、小ビーズ（ｂｅａｄｌｅｔｓ）などを含む。このような持続放出組成物に含まれるのは、本明細書に記載の方法において好適に用いられる放出特徴およびｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物動態学的プロファイルを有するものである。いくつかの実施形態では、当業者は、本明細書中に記載の必要な薬物動態学的プロファイルを達成する設計特徴の適当な調整を伴って、それらのそれぞれがラコサミドの経口浸透圧投薬形態を開示しており、それらのそれぞれがその全体が本明細書中で参考として援用される、Ｇｕｉｔｔａｒｄらへの米国特許第５，３５８，７２１号、またはＥｄｇｒｅｎらへの米国特許第６，２１７，９０５号に記載されている持続放出技術を用い得る。他の実施形態では、当業者は、設計特徴の適当な調整をまた伴って、それらのそれぞれが、任意選択的に制御放出形態のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与を開示しており、それらのそれぞれがその全体が本明細書中で参考として援用されるＳｍｉｔｈらへの米国特許第６，１９４，０００号または米国特許出願公開第ＵＳ２００６／０２５２７８８号、同第ＵＳ２００６／０１８９６９４号、同第ＵＳ２００６／０１４２３９８号、同第ＵＳ２００８／０２２７７４３号および同第ＵＳ２０１１／０１８９２７３号（全てＷｅｎｔら）において記載されている技術を用い得る。
製造の検討
【０３３３】
組成物は、持続放出コーティングしたペレットとして調製することができる。これらの組成物は、例えば、流動化層プロセッサー内で調製することができる。このような例では、ラコサミドなどのＡＥＤは、水ならびに任意選択で、他の賦形剤、例えば、結合剤および／または粘着防止剤と組み合わせる。
【０３３４】
流動化層プロセッサーに使用される薬物層化懸濁液または溶液は、１５〜４５％ｗ／ｗ、好ましくは２０％〜３５％、より好ましくは２５％〜３５％の範囲の固形成分含有量を有するべきである。ラコサミドなどの一部のＡＥＤは、水系内で中程度の溶解度（約２０ｍｇ／ｍｌ）を有し、薬物充填量は有意である、すなわち、持続放出ペレット組成物の１０％〜６０％であることが予想される。非常に長い加工時間を回避するため、水性懸濁剤中のラコサミド含有量は、溶解度限界を超えることになる。
【０３３５】
したがって流動化層薬物コーティングのための薬物層化懸濁液に対して、ラコサミドなどのＡＥＤは、ｉ）コーティング時間を低減させるための高い固形成分含有量を有する懸濁液を提供する、ｉｉ）流動化層コーティング装置内のスプレーノズルを詰まらせない懸濁液を提供する、ｉｉｉ）製品の均一性を最大にするための均一な懸濁剤を提供するために定義された粒子特徴を有するべきである。
【０３３６】
ラコサミドなどのＡＥＤに対する粒径は、スプレーノズルの目詰まりを回避し、流動化層装置内で細分化されるのに十分小さくすべきである。これは幅の３倍未満の長さを有する、非晶質または結晶のいずれかであるラコサミドを用いて達成し得る。粒径は、目詰まりを起こさずに流動化層スプレーシステムを通り抜けるのに十分小さくすべきであり、好ましくは１５０μｍ未満、より好ましくは１００μｍ未満、さらにより好ましくは７５μｍ未満および最も好ましくは５０μｍ未満のサイズであるべきである。適当なサイズの篩いに材料を通すことは材料のサイズを確実にする典型的な方法であり、例えば、１００メッシュの篩いは、１４９μｍ未満の材料の通過を可能にする。ラコサミド粒径は、粉砕または当業者に公知の他の方法および装置により低減させることができる。流動化層プロセッサーで使用する懸濁液は、コーティングプロセス中均一性を維持するために、撹拌または混合および懸濁液の温度制御を必要とし得る。
【０３３７】
このような例において、次いで持続放出コーティングを薬物コーティングした粒子に加えることによって、本明細書中に記載の放出プロファイルを有する組成物を提供する。次いで、ＥＲコーティングした粒子を封入することによって、それを必要とする被験体への投与に適切な剤形を提供することができる。
【０３３８】
代わりに、コーティングした粒子は、ラコサミドを賦形剤と混合し、組成物を押し出し、押し出した組成物を球状化することによって調製したラコサミドの顆粒に持続放出コーティングを加えることにより調製することができる。持続放出コーティングは、流動化層プロセッサー内で、または当技術分野で公知の他の方法により加えることができる。
【実施例】
【０３３９】
（実施例１）
ラコサミド持続放出製剤
夜間投与のために設計されたラコサミド持続放出コーティングしたペレット組成物を、下記の表において示す成分および相対量を使用して調製する。各組成物について、連続的に撹拌しながらＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびコポビドンをイソプロピルアルコールに添加することによって薬物コーティング溶液を調製する。精製水をこの分散物に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌を続ける。次いで、薬物（ラコサミド）をこの結合剤溶液に添加し、薬物が完全に溶解するまで撹拌を続ける。最後に、タルクを添加し、撹拌することによって均一に分散させた。
【０３４０】
Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（篩サイズ＃３５〜＃５０、すなわち、３００〜５００ミクロン）を、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードする。薬物コーティング分散物をビーズ上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させる。このように得られた薬物コーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分（およそ７００μｍ〜１０００μｍの直径）を保持する。
【０３４１】
連続的に撹拌しながらＨＰＭＣ  ５ｃｐｓをイソプロピルアルコールに添加することによってシールコーティング溶液を調製する。精製水をこの分散物に添加し、透明な溶液が形成されるまで撹拌を続ける。タルクを添加し、撹拌することによって均一に分散させる。篩にかけた薬物コーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードする。シールコーティング分散物を薬物コーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期間乾燥させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。このように得られたシールコーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分を保持する。
【０３４２】
ＥＲコーティング溶液を、エチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって調製する。次いで、ポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、それに続いて、連続的に撹拌しながら可塑剤Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを添加し、透明な溶液を形成させる。篩にかけたシールコーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニット中にロードする。ＥＲコーティング溶液をシールコーティングしたペレット上に噴霧し、その後に一定期
間乾燥させ、ＥＲコートに影響を与え、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。乾燥した後、ステアリン酸マグネシウムを、アニュラス領域におけるコーティングしたペレットのベッド上部に広げ、それに続きＷｕｒｓｔｅｒユニット中でペレットを再循環させ、ステアリン酸マグネシウムとコーティングしたペレットとをブレンドする。このように得られたＥＲコーティングしたペレットを篩にかけて、篩＃１８および＃２４の間の画分を保持する。
【０３４３】
単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、空の＃１硬質ゼラチンカプセルシェル（１００ｍｇ強度のサイズ＃１）に充填する。以下の表に示された組成物に対して、２３７ｍｇのペレットは１００ｍｇのラコサミドを含有する。
【表１−２】
2019500353.tif 000011
（実施例２）
持続放出ラコサミド製剤
【０３４４】
以下に示す成分および相対量を使用して、毎日１回の投与のために設計されたラコサミド持続放出コーティングしたペレット組成物を調製する。各組成物に対して、透明な溶液が形成されるまで連続的に撹拌しながら、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓを精製水に加えることによって、薬物コーティング懸濁液を調製する。次いで、十分に分散した薬物懸濁液が形成されるまで連続的に撹拌しながら、薬物（ラコサミド）をこの結合剤溶液に加える。
【０３４５】
Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（３００〜５００ミクロン）をＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。薬物コーティング分散液をビーズ上にスプレーし、その後乾燥の期間をおく。
【０３４６】
エチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解することによって、ＥＲコーティング溶液を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶液に溶解し、これに続いて、可塑剤、フタル酸ジエチルを加える。篩い分けした薬物コーティングしたペレットをＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。ＥＲコーティング溶液を薬物コーティングしたペレット上にスプレーし、その後に一定期間乾燥させ、ＥＲコーティングに作用させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。生成したＥＲコーティングしたペレットを篩い分けする。
【０３４７】
ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを空の＃０硬質ゼラチンカプセルシェル（２００ｍｇ強度）に充填する。
【表２Ａ】
2019500353.tif 000012
【表２Ｂ】
2019500353.tif 000013
【０３４８】
形態３を、形態１＋３−ｈｒ  ＤＲとして製剤化する。
【表２Ｃ】
2019500353.tif 000014
（実施例３）
部分的遅延放出構成成分を有するＥＲラコサミド製剤
【０３４９】
以下に示す成分および相対量を使用して、夜間投与のために設計されたラコサミド持続放出コーティングしたペレット組成物を調製する。各組成物に対して、薬物コーティング懸濁液は、透明な溶液が形成されるまで連続的に撹拌しながら、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓを精製水に加えることによって調製する。次いで、十分に分散した薬物懸濁液が形成されるまで連続的に撹拌しながら、薬物（ラコサミド）をこの結合剤溶液に加える。
【０３５０】
Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（３００〜５００ミクロン）をＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。薬物コーティング分散液をビーズ上にスプレーし、その後乾燥の期間をおく。
【０３５１】
エチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解することによってＥＲコーティング溶液を調製する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースを溶液に溶解し、これに続いて、可塑剤、フタル酸ジエチルを加える。篩い分けした薬物をコーティングしたペレットを、Ｗｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。ＥＲコーティング溶液を、薬物コーティングしたペレット上にスプレーし、その後乾燥の期間をおくことによって、ＥＲコーティングに作用させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。次いで、生成したＥＲコーティングしたペレットを篩い分けする。
【０３５２】
水、クエン酸トリエチル、およびタルクと、メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー水性分散液とを混合することによって、遅延放出（ＤＲ）コーティング分散液を調製する。篩い分けしたＥＲコーティングしたペレットをＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。ＤＲコーティング溶液をＥＲコーティングしたペレット上にスプレーし、その後乾燥の期間をおく。次いで、生成したＤＲ／ＥＲコーティングしたペレットを篩い分けする。
【０３５３】
単位用量を含有する所望の重量のＤＲ／ＥＲコーティングしたペレットを、ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、空の＃０硬質ゼラチンカプセルシェル（２００ｍｇ強度）に充填する。
【表３Ａ】
2019500353.tif 000015
【０３５４】
より長い遅延放出、すなわち、４時間により特徴付けられるＥＲラコサミド製剤は、より高いＤＲコーティングレベルを含み、ＥＲペレットにおけるおよそ２０重量％の増加をもたらす。
【表３Ｂ】
2019500353.tif 000016
（実施例４）
ブリバラセタムをコーティングしたペレット製剤
【０３５５】
以下の表に示されている成分および相対量を使用して、夜間投与用に設計されたブリバラセタム持続放出コーティングしたペレット組成物を調製する。各組成物に対して、連続的に撹拌しながら、ＨＰＭＣ  ５ｃｐｓおよびコポビドンを、イソプロピルアルコールを加えることによって、薬物コーティング溶液を調製する。精製水をこの分散液に加え、透明な溶液が形成されるまで撹拌を継続する。次いで、薬物（ブリバラセタム）をこの結合剤溶液に加え、薬物が完全に溶解するまで撹拌を継続する。最後に、タルクを加え、撹拌により均一に分散させる。
【０３５６】
Ｃｅｌｐｈｅｒｅビーズ（スクリーニングサイズ＃３５〜＃５０、すなわち、３００〜５００ミクロン）をＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。薬物コーティング分散液をビーズ上にスプレーし、その後乾燥の期間をおく。生成した薬物コーティングしたペレットを篩い分けすることによって、スクリーン＃１８〜＃２４（直径およそ７００μｍ〜１０００μｍ）の間の画分を保持する。
【０３５７】
連続的に撹拌しながらＨＰＭＣ  ５ｃｐｓをイソプロピルアルコールに加えることによって、シールコーティング溶液を調製する。精製水をこの分散液に加え、透明な溶液が形成されるまで撹拌を継続する。タルクを加え、撹拌により均一に分散させる。篩い分けした薬物コーティングしたペレットをＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。シールコーティング分散液を薬物コーティングしたペレット上にスプレーし、その後に一定期間乾燥させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。生成したシールコーティングしたペレットを篩い分けすることによって、スクリーン＃１８〜＃２４の間の画分を保持する。これらのシールコーティングしたペレットの部分を使用して、以下に記載されている持続放出製剤を作製する。また、これらシールコーティングしたペレットの最初の部分もまた即時放出形態のブリバラセタムとして保持する。保持した部分に対して、ステアリン酸マグネシウムを、環領域内のコーティングしたペレットの上側床上に拡散し、これに続いて、Ｗｕｒｓｔｅｒユニット内でペレットを再循環させ、ステアリン酸マグネシウムをコーティングしたペレットとブレンドして、即時放出ブリバラセタムペレット（「形態Ａ」）を提供する。ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、単位用量を含有する所望の重量の形態Ａペレットを、空の＃１硬質ゼラチンカプセルシェル（１００ｍｇ強度のサイズ＃１）に充填する。以下の表に記載されている形態Ａ組成物に対して、１９７ｍｇのペレットは１００ｍｇのブリバラセタムを含有する。
【０３５８】
エチルセルロース（粘度７ｃｐｓ）をイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解し、透明な溶液が形成されるまで撹拌することによって、ＥＲコーティング溶液を調製する。次いでポビドンＫ−９０をこの透明な溶液に溶解し、これに続いて、連続的に撹拌しながら、可塑剤Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２Ｎを加えることによって、透明な溶液を形成する。篩い分けしたシールコーティングしたペレットをＷｕｒｓｔｅｒコーティングユニットに充填する。ＥＲコーティング溶液をシールコーティングしたペレットの一部にスプレーすることによって、より速い放出組成物（約８％のコーティング重量、「形態Ｂ」）が与えられ、ペレットの別の部分にスプレーすることによって、より遅い放出組成物（約１７％のコーティング重量、「形態Ｃ」）が与えられ、いずれの場合もその後に一定期間乾燥させ、ＥＲコーティングに作用させ、ペレット中の残留溶媒および水を除去する。乾燥後、ステアリン酸マグネシウムを環領域内のコーティングしたペレットの上側床上に拡散し、これに続いて、Ｗｕｒｓｔｅｒユニット内でペレットを再循環させて、ステアリン酸マグネシウムをコーティングしたペレットとブレンドする。サブバッチのそれぞれから得た、生成したＥＲコーティングしたペレットを篩い分けて、スクリーン＃１８〜＃２４の間の画分を保持する。
【０３５９】
ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを空の＃１硬質ゼラチンカプセルシェル（１００ｍｇ強度のサイズ＃１）に充填する。以下の表に示されている形態Ｂおよび形態Ｃペレットでは、１００ｍｇのブリバラセタムが２１６ｍｇのペレットおよび２５０ｍｇのペレット内にそれぞれ含有されている。
【表４】
2019500353.tif 000017
（実施例５）
ラコサミド製剤の溶解
【０３６０】
ＵＳＰ法＜７１１＞およびＰｈ．Ｅｕｒ．２．９．３は、それぞれ、医薬組成物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解試験を指す。９００ｍＬの溶解媒体を３７±０．５℃で、撹拌スピード１００ｒｐｍで用いる、米国薬局方（第３３版）の方法＜７１１＞および欧州薬局方（第６．８版）の第２．９．３章にそれぞれ記載されている回転するバスケット装置１を使用して、固体ラコサミド製剤からのラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出を決定する。最初に、溶解媒体は０．１Ｎ  ＨＣｌであり、２時間後、媒体を、０．１モルのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ６．８（同じ容量および温度）に変更する。既定の時点で分析用に試料を採取する（以下の表に示されている通り）。任意の時に放出されたラコサミドの量を、ＵＶ分光分析検出を介して決定する。別個の溶解槽（Ｎ＝６）からの複製試料の値を各時点に対して平均する。
【０３６１】
製剤１、２、形態２．２（形態２と、さらに２時間ＤＲコーティングした形態２との５０：５０混合物）、形態２．４、（形態２と、ＤＲコーティングを増加させた形態２との５０：５０混合物）、形態２．６（形態２と、ＤＲコーティングをさらに増加させた形態２との５０：５０混合物）、形態３、形態４、形態４．２（形態４と、さらに２時間ＤＲコーティングした形態４との５０：５０混合物）、形態４．４、（形態４と、ＤＲコーティングを増加させた形態４との５０：５０混合物）、および形態４．６（形態４と、ＤＲコーティングをさらに増加させた形態４との５０：５０混合物）に対する溶解速度が以下の表および図１Ａ〜１Ｃに示されている：
【表５Ａ】
2019500353.tif 000018
【表５Ｂ】
2019500353.tif 000019
（実施例６）
ブリバラセタム製剤の溶解
【０３６２】
ブリバラセタムを含有する本明細書中に記載の組成物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを、９００ｍＬの０．１モルのリン酸緩衝液ｐＨ６．８と共に、撹拌スピード１００ｒｐｍで、３７±０．５℃で、回転するバスケット装置１を使用して、ＵＳＰ＜７１１＞に従い実施する。ＧＣまたは当技術分野で公知の別の方法を使用して、試料の分析用アッセイを実施する。
（実施例７）
押出球形化により作製される持続放出製剤
【０３６３】
以下の表に示されている成分および相対量、ならびに以下に記載の製造プロセスを使用して、夜間投与用に設計された持続放出組成物を調製する。
【０３６４】
原薬、微結晶性セルロースおよびラクトース一水和物のブレンドを調製し、ポビドン水溶液を使用して、高剪断造粒機内で湿った塊を調製する。１ｍｍ篩いを使用して湿った塊を押し出し、球状化装置を使用して押し出した塊を球状化する。ペレットをトレイ乾燥器内で乾燥させて、コアペレットを生成する。パンコーター内で、コアペレットを持続放出コーティング溶液でコーティングする。ペレット投薬チャンバーを備えたエンカプスレータを使用して、単位用量を含有する所望の重量のＥＲコーティングしたペレットを空の１硬質ゼラチンカプセルシェル（１５０ｍｇ強度）に充填する。本明細書中に記載の方法を使用して、組成物に対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解プロファイルを実施する。
【表７】
2019500353.tif 000020
（実施例８）
ＩＲラコサミドと比較した、ラコサミドＥＲ製剤の薬物動態学的測定
【０３６５】
目的：研究の主要な目的は、絶食状態下の健康な成人被験体への単回用量として与えられる、ＥＲラコサミド（実施例１〜３において調製）のプロトタイプ製剤の薬物動態学的プロファイル、安全性および耐容性を、１００ｍｇのＩＲラコサミド錠剤（ＶＩＭＰＡＴ（登録商標））と比べて評価することである、
【０３６６】
研究デザイン：これは、第１相、無作為化、単回用量、非盲検、２期、２処置クロスオーバー、絶食時薬物動態学的研究であり、実施例１に従い調製した、単一の２００ｍｇ用量のラコサミドＥＲを、単一の２００ｍｇ用量の市販のラコサミドＩＲ錠剤（ＶＩＭＰＡＴ（登録商標））と比較する。
【０３６７】
方法：被験体は、研究スクリーニングの２１日以内の投与の第１の期間にユニットに入院する。期間１および２における投与の間の７日の休薬が存在する。各投与期間において、被験体はユニットに受け入れ後、その日に投与され、投与の７２時間後に退院する。最終の経過観察の研究終了は、第２の期間における投与の１４日以内に行う。
【０３６８】
一晩の絶食後、被験体は、座ったままの姿勢で、２４０ｍＬの水とともに、製剤を投与される。血液試料を、各投与の後０時間（投与前）、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１８時間、２４時間、３０時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間において収集する。血漿試料を、バリデートされた液体クロマトグラフィー／タンデム質量分析法（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）の方法によってラコサミドについてアッセイする。薬物動態学的パラメーターを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（バージョン５．３またはそれ以降；Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）による非コンパートメント解析を使用して計算する。
【０３６９】
分散分析（ＡＮＯＶＡ）を、線形混合効果モデルを使用した研究薬物の単回用量後のデータから決定したＣｍａｘおよびＡＵＣ０−∞の自然対数に対して行う。モデルは、順序、期間、およびレジメンを固定効果として含み、順序を伴う被験体を変量効果として含む。ＡＵＣ（ＥＲ製剤についての相対的生物学的利用能）およびＣｍａｘの両方についてのＥＲとＩＲの比を計算する。研究を通して有害事象をモニターする。研究の間の様々な時点で、バイタルサイン（脈拍数、血圧および体温）、臨床検査室尺度（生化学、血液学、および尿検査）ならびにＥＣＧを収集する。
【０３７０】
本研究のＰＫの結果は、ＥＲ形態が、増加したＴｍａｘ（１１〜１９時間の範囲と、ＶＩＭＰＡＴに対する約１．５時間との対比）、用量比例ベースで低減したＣｍａｘ（ＥＲ形態での約２．５〜３．５μｇ／ｍｌに対して、ＩＲ形態での５μｇ／ｍｌ超）、およびＩＲ形態と生物学的同等性があるＡＵＣ０−∞（すなわち、等しい用量ベースでＩＲ形態の８０〜１２５％）を提供することを実証している。
（実施例９）
ＥＲおよびＩＲラコサミドＰＫプロファイルのシミュレーション
【０３７１】
ラコサミドの即時放出および持続放出組成物に対する溶解プロファイルを使用して、ソフトウエアパッケージＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０で血漿濃度プロファイルをモデル化した。ＡＤＭＥＴ  Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒ  ｖ．７．２を使用して、ラコサミドに対する物理化学的および生物薬剤学的特性を最初に決定した。次いで、それらのパラメーターを有するＧａｓｔｒｏＰｌｕｓモデルを、公開されたラコサミドデータに対して試験することによって、本明細書中に記載の組成物に対して血漿プロファイルを予測するための適性を検証した。形態４および即時放出形態の放出プロファイルをＧａｓｔｒｏＰｌｕｓモデルにインプットし、単回用量および複数回用量の血漿濃度を決定した。線形補間を使用して、介入するデータ点を決定することによって、０．１時間の均一な時間間隔で血漿プロファイルを生成した。次いで、血漿濃度曲線を使用して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−∞、０〜１．４時間のｄＣ／ｄｔ（ＩＲ組成物に対するＴｍａｘ）を含めた、組成物に対するＰＫパラメーターを決定した。複数回用量モデルもまた生成することによって、これらの組成物に対する定常状態ＰＫパラメーターを決定した。
【０３７２】
毎日１回投与される４００ｍｇの形態４および毎日２回（１２時間間隔で）ＩＲ投与される２００ｍｇのシミュレーションからの研究結果が以下の表および図２Ａに提供されている。ＩＲの結果は最初の用量（すなわち２００ｍｇ）に基づく。形態４の結果もまた最初の用量に基づくものであったが、用量は４００ｍｇであった。Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびｄＣ／ｄｔに対する用量正規化値の比較は、形態４のＡＵＣ０−∞がＩＲのＡＵＣ０−∞の９１％であり、ＥＲのＣｍａｘがＩＲのＣｍａｘの６５％であり、ｄＣ／ｄｔはＩＲのｄＣ／ｄｔの０．６％であることを示している。形態４のＴｍａｘは１４．５時間であり、ＩＲ形態のＴｍａｘは１．４時間である。
【表９】
2019500353.tif 000021
（実施例１０）
ラコサミドに対する定常状態血漿濃度
【０３７３】
ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を使用して、図１Ａ〜１Ｃに示されている組成物に対する定常状態血漿ラコサミド濃度を実施例９の方法に従いシミュレートした。血漿濃度プロファイルを、ここに示されている特定の投薬計画に対して指数化した。ＥＲ形態での投薬は毎日１回４００ｍｇであった。形態１に対して、投薬は、午前８時においてシミュレートし、形態２、２．２、２．４、２．６、および形態３に対して、投薬は夜毎に１回午前１２時においてシミュレートし、形態４、４．２、４．４、および４．６に対して、投薬は夜毎に１回午後１０時においてシミュレートした。ＩＲ形態での投薬は、午前８時および午後８時での２００ｍｇのＢＩＤであった。
【０３７４】
定常状態での血漿プロファイルは図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、および３Ｄに示されている。図に例示されているように、形態１およびＩＲ形態を除く全てでの最低濃度は、夜間約午前１２時〜約午前４時の間に生じ、形態１で、最低濃度は投薬時間である約午前８時に生じ、ＩＲ製剤では、２つの最低濃度はまた投薬時間の付近、すなわち、午前８時および午後８時において生じている。逆に、ＥＲ組成物の全ては、約午前１０時〜午後４時の間でＣｍａｘ，ｓｓを提供し（最終投与の１０〜１８時間後）、ＩＲ製剤は午前９時３０分および午後９時３０分の周辺でＣｍａｘ，ｓｓを提供する。
（実施例１１）
改変された投薬レジメンを有する定常状態血漿プロファイル
【０３７５】
ＩＲ形態の単回用量投与に対する血漿濃度プロファイルは、ＶＩＭＰＡＴに対するラベルに従い投与に対して用量を調整し、次いで、重ね合わせにより、１００ｍｇのＢＩＤ投薬を１週間（１日目の午前８時から開始）、これに続いて、１５０ｍｇのＢＩＤ投薬を１週間、これに続いて、２００ｍｇのＢＩＤの維持用量を投薬した。形態４．２の投与および４００ｍｇ  ＱＤとしての形態３の投与に対する複数回用量血漿濃度プロファイルは、ＩＲ形態での１日目の投薬の後、午後１０時および午前１２時のそれぞれの最初の投薬から開始して、時間の関数としてプロットした。
【０３７６】
シミュレーションの結果が図４に示されている。図を見てわかる通り、ＩＲ投与は、ＶＩＭＰＡＴラベルからの投与プロトコールを使用して、１日目の制御放出形態投与の前に開始し、治療開始から約１８日後に、２００ｍｇのＢＩＤで定常状態プロファイルを達成している。逆に、用量設定なしで夜毎に１回投与した制御放出形態は、治療開始から約４日後に定常状態を達成した。治療的に有効なレベルは、これらの制御放出製剤レジメンでは、ＩＲレジメンよりも約１４日早く達成されている。
（実施例１２）
マウスにおける運動協調に対するラコサミド（ＬＣＭ）の作用を決定するためのロータロッド研究
【０３７７】
ロータロッド試験を使用して、単回の静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投薬後の運動協調に対するラコサミドの作用を評価するために、マウスにおいて薬物動態学的（ＰＫ）−薬力学的（ＰＤ）研究を実施する。この研究の目的は、ラコサミドの血漿濃度の上昇速度の低減が、ＣＮＳ副作用の低減をもたらすことを実証することである。
ＰＫ相
【０３７８】
以下の表  実施例１２の研究デザインに従い、ＰＫ相に対して、雄のＣＤ−１マウスを、処置群に割り当てた。ラコサミドは、表  実施例１２に示された濃度で、０．９％生理食塩水中溶液として調製した。ＩＶ投薬は尾静脈注射を介して行われ、経口送達は強制経口投与チューブを用いて行われた。各経路による投薬レベルは、表  実施例１２に示されている通りである。
【表１２】
2019500353.tif 000022
結果
【０３７９】
単回の１０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後のラコサミドのＣｍａｘは、単回の３０ｍｇ／ｋｇの経口投与（約１５μｇ／ｍＬ）後のＣｍａｘと同等であり、単回の３０ｍｇ／ｋｇのＩＶ投薬後のＣｍａｘ値は、９０ｍｇ／ｋｇ経口投与（約４０μｇ／ｍＬ）後のものと同等であった。Ｔｍａｘ値は、投与経路（それぞれＩＶおよび経口経路により、５分未満〜約１５分）に基づき変動し、Ｃｍａｘには、ＰＯ群の動物において、ＩＶ群よりもゆっくりと到達したことを示している。
ＰＤ相
【０３８０】
ロータロッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）は、げっ歯類における運動協調の定量的測定を可能にするデバイスである。動物は、試験前にロータロッド上で予め訓練されている。
【０３８１】
試験日の２４時間前、２つの連続したトライアルにおいて加速するロータロッド上で少なくとも１２０秒間走行するようマウスを訓練する。この成績判定基準を達成するために、マウスには１２回までのトライアルが与えられる。この判定基準を満たさないあらゆるマウスをこの試験研究から除外する。
【０３８２】
マウスを処置群に無作為化する（ビヒクル；ＩＶ：３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ；ＰＯ：１０、３０、９０ｍｇ／ｋｇ）。試験当日、動物には試験品を投薬し、投薬の５分後、ロータロッド上に配置する。装置の内蔵機能を使用して、ロータロッドを５分間のセッションにわたり０から４０ｒｐｍに加速する。各マウスに対して、薬物投与後１５、３０および６０分の時点でロータロッド試験を繰り返す。ロータロッド上に留まった動物には、走行時間３００秒を割り当てる。各動物が落下前にロータロッド上に留まった時間は動物の落下潜時として自動的に記録される。
【０３８３】
各動物に対して記録されたロータロッド上での落下時間までの潜時が、投薬後の各時点において報告される。落下までの潜時は、各時点において各処置群内の１０匹の動物全体にわたり平均される（±ＳＥＭ）。ラコサミド群をビヒクル処置した平均値と比較して、ロータロッドの成績に対してラコサミド処置の有意な作用が存在するかどうか決定する。
結果
【０３８４】
同じ投与経路（ＩＶまたはＰＯ）により、用量の増加は、ロータロッド上での落下時間までの潜時において対応する低減をもたらし、これは、用量の増加がより多くのＣＮＳ機能障害をもたらすことを示している。しかし、異なる投与経路で等しいＣｍａｘを生成するが、Ｔｍａｘが異なる（例えば３０ｍｇ／ｋｇのＩＶおよび９０ｍｇ／ｋｇのＰＯ）用量では、上昇速度の低減をもたらすＰＯによる投与は、ＩＶによる投与と比較して、ロータロッド上でのより長い落下潜時をもたらす（機能障害が少ない）。
（実施例１３）
ラットへの７日間の連続的皮下点滴により投与されるラコサミドの薬物動態学研究
【０３８５】
この研究の目的は、ヒトにおける２００ｍｇのＩＲラコサミドＢＩＤの標準的レジメンからのＰＫプロファイルは、４００ｍｇのＥＲラコサミドＱＤの新規のＰＫプロファイルと共に、プログラミング可能な皮下点滴ポンプを使用してラットにおいて再現できることを実証することである。
【０３８６】
２４０〜２６０グラムの間の体重の、頸静脈をカニューレ処置した雄および雌のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットをこの研究に使用する。ラットには、プログラミング可能な点滴ポンプを埋め込む（ｉＰＲＥＣＩＯ  ＳＭＰ−２００）。
シミュレートしたＩＲ  ＢＩＤ投薬
【０３８７】
ラットは、それぞれ４匹のラットからなる２つの群に割り当てる。両方の群は、同じ点滴プロトコールを使用して等しく投薬されるが、各群に対する血液収集時間は異なる。動物は、全ての群にわたって同様の体重分布（群の間で、平均体重の＋／−１０％の差異）が確実となるよう、処置群に分配する。シミュレートしたＢＩＤプロファイルを達成するために、２つの異なる注入速度を１２時間の期間にわたり利用し、点滴プロトコールを１２時間毎に７日間繰り返す。プログラミング可能なポンプ内の溶液は、３日毎に再充填する。およそ０．１０ｍＬの血液を、表  実施例１３で特定されている時点において、各ラットから頸部カニューレを介して収集する。実際の血漿収集時間を各動物に対して記録する。最後の収集時間が各動物に対する最終時点である。
【表１３Ａ】
2019500353.tif 000023
シミュレートしたＥＲ  ＱＤ投薬
【０３８８】
ラットは、それぞれ４匹のラットからなる３つの群に割り当てる。全ての３つの群は、同じ点滴プロトコールを使用して等しく投薬されるが、各群に対する血液収集時間は異なる。シミュレートしたＱＤプロファイルを達成するために２つの異なる注入速度を２４時間の期間にわたり提供するよう、ｉＰＲＥＣＩＯポンプをプログラミングし、点滴プロトコールを２４時間毎に７日間繰り返す。ポンプは３日毎に再充填する。動物は、両方の群にわたって同様の体重分布（群の間で、平均体重の＋／−１０％差異）が確実となるよう、処置群に分配する。およそ０．１０ｍＬの血液を、表  実施例１３Ｂに特定されている時点において、各ラットから頸部カニューレを介して収集する。実際の血漿収集時間を各動物に対して記録する。最後の収集時間が各動物に対する最終点である。
【表１３Ｂ】
2019500353.tif 000024
【０３８９】
以下のパラメーターを計算する：
・経時的な個々のおよび平均血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）
・群ごとに各動物に対して一覧に示された、各時点における血漿ラコサミド濃度、および各群に対する平均（およびＳＤ）濃度
・時間の関数としてプロットされた各群に対する平均（およびＳＤ）濃度。
【０３９０】
記述的ＰＫパラメーター、例えば、これらに限定されないが、ＡＵＣ０−２４ｈ（ｎｇ×ｈ／ｍＬ）、ＡＵＣ０−２４（すなわちＡＵＣ，ｓｓ；ｎｇ×ｈ／ｍＬ）、Ｃａｖｅ，ｓｓ（ｎｇ／ｍＬ）、Ｃｍｉｎ，ｓｓ（μｇ／ｍＬ）およびＣｍａｘ，ｓｓ（μｇ／ｍＬ）を、個々の動物に対して計算し、平均値（およびＳＤ）を群ごとに一覧に示す。
結果
【０３９１】
ヒトにおける、２００ｍｇのＩＲラコサミドＢＩＤおよび４００ｍｇのＥＲラコサミドＱＤのＰＫパラメーター（Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｔ１／２、ＡＵＣ）は、プログラミング可能な皮下点滴ポンプを使用して、ラットにおいて再現することができる。
（実施例１４）
ラットにおける運動協調およびＣＮＳ挙動作用に対する、ＩＲまたはＥＲ点滴プロファイルとして投与されたラコサミドの作用の比較
この研究の主要な目的は、ヒトにおける１日１回の持続放出（ＥＲ）投薬プロファイルまたは１日２回（ＢＩＤ）の即時放出（ＩＲ）投薬プロファイルをシミュレートするよう、ラットにおいて皮下点滴として送達された場合のラコサミドのＣＮＳ副作用を比較することである。本実施例は、ＩＲプロファイルと比較して、ＥＲプロファイルでの血漿濃度の上昇速度の低減が、ＣＮＳ機能障害の低減をもたらすことを調べる。ＣＮＳ副作用は、ロータロッドを使用して、げっ歯類の運動協調の機能障害として測定する。点滴期間中に行われる一連の神経行動学的試験におけるげっ歯類の成績はＣＮＳ機能障害の尺度として副次的エンドポイントとして使用される。
【０３９２】
ラコサミドを点滴として７日間投与するプログラミング可能なポンプをラットの群に皮下に埋め込む。点滴プロトコールは、ＩＲ  ＢＩＤまたはＥＲ  ＱＤとして投与される異なる用量において、１日２回（ＢＩＤ）ヒトに投与されるＩＲラコサミドと同様のラコサミドの薬物動態学的プロファイル（ＩＲプロファイル）または１日１回（ＱＤ）ヒトに投与される持続放出プロファイル（ＥＲプロファイル）をもたらすように設計されている。
【０３９３】
ヒトにおける４００ｍｇ／日のＥＲおよびＩＲ（ＢＩＤ）用量は、定常状態の血漿Ｃｍａｘおよび１０．２〜１１．２μｇ／ｍＬおよび５．１〜７．１μｇ／ｍＬのＣｍｉｎをもたらすことが予測される。この研究では、これらの血漿レベルを達成するように設計されているラットに対する投薬は、４００ｍｇ／日のヒト等価用量（「ＨＥＤ」）と呼ばれる。６００ｍｇ／日のＨＥＤ（３００ｍｇのＢＩＤ用量）および８００ｍｇ／日のＨＥＤ（４００ｍｇのＢＩＤ用量）に対して、達成すべき目標のＣｍａｘ値はそれぞれ１４．５μｇ／ｍＬおよび１８．４μｇ／ｍＬである。
【０３９４】
動物は、試験前にロータロッド上で予め訓練し、これらの体重に基づき群に割り当てる。ラットの群にポンプを埋め込み、ラコサミド点滴の開始前、および最初の点滴期の間のおよび定常状態におけるＣｍａｘ、Ｃｍｉｎに対応する時点において、ロータロッド上で試験する。
【０３９５】
順応期間後、製造者の指示書に従い、皮下のプログラミング可能なポンプ（ｉＰＲＥＣＩＯ）をラットに外科的に埋め込む。埋め込み前、ポンプは、製造者の指示書に従い、予めプログラミングし、滅菌の０．９％生理食塩水を充填する。埋め込みは、無菌技術を使用することによって、麻酔下で行う。
【０３９６】
ポンプ埋め込み手術の３日後、ラットをロータロッド上で予め訓練し、これらの体重に基づき処置群に割り当てる。
【０３９７】
ラコサミドの点滴をポンプ埋め込み手術の４日後に開始する。４日目にベースライン測定をロータロッド上で行う。その直後、ｉＰＲＥＣＩＯポンプ内の生理食塩水を回収し、ポンプにラコサミド溶液（０．９％生理食塩水中２５ｍｇ／ｍＬ）を再充填する。７日間の期間中、必要に応じて、ｉＰＲＥＣＩＯポンプのアクセスポートを介してポンプに再充填する。
【０３９８】
最初の試験日（ポンプ埋め込みの３日後）の２４時間前、２つの連続したトライアルにおいて加速するロータロッド上で少なくとも１２０秒間走行するようラットを訓練する。この成績判定基準を達成するために、ラットには１２回までのトライアルが与えられる。この判定基準を満たさないあらゆるラットをこの試験研究から除外する。ラットがこの判定基準を一度達成すれば、これらのラットは完全に訓練されたと見なされ、ラットのホームケージに戻される。ロータロッド上での加速は、試験日の間に使用されたものと同じである（５分間にわたり０〜４０ｒｐｍ）。
【０３９９】
試験当日、特定された時点において、ラットをロータロッド上に配置し、装置の内蔵機能を使用して、ロータロッドを５分間のセッションにわたり０から４０ｒｐｍに加速する。各ラットは各時点において１回のみ走行させる。ロータロッド上に不正確に配置され、５秒未満で落下したラットは、処置群の識別情報を知らされていない実験者の判断で再走行させてもよい。全セッションの間ロータロッド上に留まった動物には、走行時間３００秒を割り当てる。各動物が落下前にロータロッド上に留まった時間は、動物の落下潜時として自動的に記録される。
【０４００】
ＩＲおよびＥＲプロファイルに対してＣＮＳ有害事象を特徴付けるために、一連のさらなる試験を行う。これらには、認知および運動機能の仕分けを評価するための神経行動学的試験が含まれる。
結果
【０４０１】
所与の点滴プロトコールにより、ロータロッド上で費やされる時間は、Ｃｍａｘでのデータを比較した場合、８００ｍｇ／日  ＨＥＤにより生じる機能障害が、４００ｍｇ／日  ＨＥＤで生じる機能障害より大きいように、用量依存性方式で低減させることができる。
【０４０２】
驚くことに、所与の用量レベルで、ＩＲで処置したラットと、ＥＲ点滴プロトコールで処置したラットとの、Ｃｍａｘでのロータロッド上で費やされた時間の比較は、ＩＲプロファイルのラットは、ＥＲ群のラットと比較して、ロータロッド上で費やした時間が有意に低減している（すなわちより多くの機能障害）ことを示している。これらの結果は、同様の血漿Ｃｍａｘ濃度において、ＥＲプロファイルを介して血漿ラコサミド濃度の上昇速度を遅らせることは、ロータロッド上で有意に低減した機能障害をもたらすことを示している。
【０４０３】
同様の結果が試験した他の副次的エンドポイントで観察されている。全体的には、複数の尺度で評価した場合、ＩＲプロファイルと比較して、ＥＲプロファイルで血漿濃度の上昇速度を低減させることによって、ＣＮＳ機能障害を低減させることに一貫した利益があることを結果が実証している。
（実施例１５）
ＩＲまたはＥＲプロファイルとして投与されたラコサミドの、ラットにおける運動協調に対する作用の比較
【０４０４】
この研究の主要な目的は、持続放出（ＥＲ）血漿プロファイルをシミュレートするラットへの連続注入として、または即時放出（ＩＲ）血漿プロファイルをシミュレートするボーラスとして送達された場合のラコサミドのＣＮＳ副作用を比較することであった。ＩＲプロファイルと比較して、ＥＲプロファイルでの血漿濃度の上昇速度の低減は、ＣＮＳ機能障害の低減をもたらすと仮定されている。ＣＮＳ副作用は、ロータロッドを使用して、げっ歯類における運動協調の機能障害として測定した。ロータロッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）は、げっ歯類における運動協調の定量的測定を可能にするデバイスである。眩暈などのＣＮＳ副作用を経験する動物は正常な動物より速くロータロッドから落下する。
【０４０５】
ラットを、試験前にロータロッド上で予め訓練し、トレーニング判定基準を満たさなかった動物（２つの連続したトライアルにおいてロータロッド上で少なくとも１２０秒間）は研究から除外した。トレーニングおよび試験セッションには加速プロトコールを使用し、ここで、ロータロッドは５分間のセッションにわたり０から４０ｒｐｍに加速した。次いで、全てのラットには、製造者の指示書に従い、麻酔下で、および無菌技術を使用して、プログラミング可能なポンプ（ｉＰＲＥＣＩＯ、Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を外科的に皮下に埋め込んだ。
【０４０６】
ポンプ埋め込み手術の３日後、全てのラットをロータロッド上で試験することによって、ベースライン成績値を得た。ロータロッド上で費やした平均時間が各群について同様となるように、ラットを処置群に割り当てた。１群当たり８〜１０匹のラットを有する、ラットの４つの群をこの研究で利用した：
【表Ａ】
2019500353.tif 000025
【０４０７】
ＥＲラコサミドの血漿プロファイル（ＥＲプロファイル、群２）を再現するため、腹腔内（ＩＰ）空間への連続注入としてラコサミドをラットに投与した。点滴プロトコールは、１８時間のＴｍａｘで、ラコサミド血漿濃度の直線的上昇を生成するように設計された。全ポンプ点滴期間は１８時間であった。対照動物（群１）には、同じ点滴プロトコールを使用して、ビヒクル（２０％のＮ−メチル−２−ピロリドン、ＮＭＰ）を注入した。即時放出（ＩＲ）プロファイル（群４）を再現するため、ラットには、ビヒクル（２０％のＮＭＰ）を含有するプログラミング可能なポンプを埋め込み、予想される０．５時間のＴｍａｘで、ラコサミドのＩＰボーラスを与えた。対照動物（群３）には、ビヒクルを含有するポンプを埋め込み、ビヒクルのＩＰボーラスを与えた。ＥＲプロファイルの血漿濃度の上昇速度の傾きは、ＥＲおよびＩＲプロファイルの両方に対して目標Ｃｍａｘを同様（約２０μｇ／ｍＬ）に保ちながら、ＩＲプロファイルの傾きの１０％以下であるように設計されていた。
【０４０８】
ＥＲ群に対する１８時間のポンプ点滴の直後、またはＩＲ群に対するＩＰ注射の１時間後、ラットをロータロッド上に配置し、装置の内蔵機能を使用して、５分間のセッションにわたりロータロッドを０から４０ｒｐｍに加速した。全セッションの間ロータロッド上に留まった動物には走行時間３００秒を割り当てた。各動物が落下前にロータロッド上に留まった時間は自動的に記録された。ロータロッド試験直後、ラットを安楽死させ、ラコサミド血漿濃度を決定するために血液を収集した。
【０４０９】
ＥＲおよびＩＲプロトコールにより投与されたラコサミドの血漿濃度−時間プロファイルを完全に明らかにするために、２つの群のＰＫサテライトラット（それぞれｎ＝４）には、上記群２および群４と同一のプロトコールを使用してラコサミドを投与し、ＥＲおよびＩＲプロファイルをそれぞれ再現した。異なる時点で血液を収集し、血漿ラコサミド濃度を決定した。ＰＫサテライトラットに対してロータロッド試験は実施しなかった。
結果
【０４１０】
ＰＫサテライト群の薬物動態学的分析は、ＥＲ点滴プロトコールが、中央値Ｔｍａｘ１５時間で、血漿ラコサミド濃度の遅いおよび直線的な上昇速度をもたらしたのに対して、ＩＰボーラスは中央値Ｔｍａｘ０．７５時間で血漿ラコサミド濃度に急速な上昇をもたらしたことを実証した。ＰＫサテライトラットにおけるＥＲおよびＩＲプロファイルに対するＣｍａｘは同様であった（それぞれ１９および２２μｇ／ｍＬ）。ＥＲプロファイルは、ＩＲと比較して、ラコサミド血漿濃度の上昇速度（傾き）に９８％の低減をもたらした（ＩＲプロファイルに対する６２μｇ／ｍＬ／ｈと比較して、ＥＲプロファイルに対して１．４μｇ／ｍＬ／ｈ、表Ｘ）。ＥＲおよびＩＲプロファイルは同様のＣｍａｘ値を生成したが、ＥＲプロファイルを生成するのに必要とされる１８時間の点滴時間により、ＥＲプロファイルによりラコサミドを投与されたラットは、ＩＲプロファイルによりラコサミドを投与されたラットと比較して、約６倍高い用量を受け、１２倍高い曝露（ＡＵＣ０−１８ｈ）を有した（表１５）。
【表１５】
2019500353.tif 000026
【０４１１】
ＥＲおよびＩＲプロファイルによりラコサミドで処置し、ロータロッド上で試験した（それぞれ群２および４）ラット間で、血漿濃度が同様であることを確認するため、ロータロッド試験後、血漿ラコサミド濃度をこれらの群で決定した。ロータロッド試験の直後に採取された血漿の分析は、ラコサミドレベルが群２（ＥＲプロファイル）および群４（ＩＲプロファイル）で同様であり、両方の群でおよそ１９μｇ／ｍＬであり、ＰＫサテライトラットのラコサミドレベルについてもまた同様であることを実証した（表１５）。
【０４１２】
驚くことに、同じＣｍａｘを達成するよう投薬された場合、ロータロッド上で費やされた時間の比較は、ビヒクル対照と比較した場合、ＩＲプロファイルで投薬されたラットが、ＥＲプロファイルで投薬されたラットよりも多くの機能障害を有したことを示した。具体的には、ベースラインのロータロッド値と比較した場合、ＥＲプロファイルを使用してラコサミドで処置したラット（群２）は、ビヒクル処置したラット（群１）に対するロータロッド値の２７％増加と比較して、薬物処置後、ロータロッド上での時間の４５％の増加を示した。図９を参照されたい。ロータロッド上での時間におけるベースラインからのパーセント変化は、ラコサミドＥＲ群（群２）と、ビヒクルＥＲ群（群１）との間で統計的に異ならなかった（ｐ＞０．０５）。対照的に、ＩＲプロファイルを生成するためにラコサミドのＩＰボーラスを投与されたラット（群４）は、ロータロッド上での時間においてベースライン値からの５５％低減を示したのに対して、合致させたビヒクル対照（群３）は５４％の増加を示した。ＩＲ群については、ラコサミド処置した群（群４）とビヒクル群（群３）との間での、ベースラインからのパーセント変化における差異は統計学的に有意であった（ｐ＝０．０２６）。
【０４１３】
これらの結果は、同様の血漿Ｃｍａｘ濃度において、ＥＲプロファイルを介して血漿ラコサミド濃度の上昇速度を遅らせることは、ロータロッド上で有意に低減した機能障害をもたらすことを示している。さらに、これらの結果は、上昇速度を低減することによって、有意な機能障害を誘発することなく、より高い用量のラコサミドを投与し、より多くの曝露を提供することが可能であることを実証している。
（実施例１６）
ＩＲまたはＥＲプロファイルとして投与されたブリバラセタムの、ラットにおける運動協調に対する作用の比較
【０４１４】
この研究の主要な目的は、持続放出（ＥＲ）血漿プロファイルをシミュレートするラットへの連続注入として、または即時放出（ＩＲ）血漿プロファイルをシミュレートするボーラスとして送達された場合のブリバラセタムのＣＮＳ副作用を比較することである。ＩＲプロファイルと比較して、ＥＲプロファイルでの血漿濃度の上昇速度の低減は、ＣＮＳ機能障害の低減をもたらすと仮定されている。ＣＮＳ副作用は、ロータロッドを使用して、げっ歯類における運動協調の機能障害として測定する。ロータロッド（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ、Ｉｔａｌｙ）は、げっ歯類における運動協調の定量的測定を可能にするデバイスである。眩暈などのＣＮＳ副作用を経験する動物は、正常な動物より速くロータロッドから落下する。
【０４１５】
ラットは、試験前にロータロッド上で予め訓練し、トレーニング判定基準を満たさなかった動物（２つの連続したトライアルにおいてロータロッド上での時間少なくとも１２０秒）は研究から除外する。トレーニングおよび試験セッションには加速プロトコールを使用し、ここで、ロータロッドは５分間のセッションにわたり０から４０ｒｐｍに加速する。次いで、全てのラットには、製造者の指示書に従い、麻酔下で、および無菌技術を使用して、プログラミング可能なポンプ（ｉＰＲＥＣＩＯ、Ｄｕｒｅｃｔ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ、ＣＡ）を外科的に皮下に埋め込んだ。
【０４１６】
ポンプ埋め込み手術の３日後、全てのラットをロータロッド上で試験することによって、ベースライン成績値を得る。ロータロッド上で費やした平均時間が各群で同様となるように、ラットを処置群に割り当てた。１群当たり８〜１０匹のラットを有する、ラットの４つの群をこの研究で利用した：
【表Ｂ】
2019500353.tif 000027
【０４１７】
ＥＲブリバラセタム（ＥＲプロファイル、群２）の血漿プロファイルを再現するため、腹腔内（ＩＰ）空間への連続注入としてブリバラセタムをラットに投与する。点滴プロトコールは、１０時間超のＴｍａｘで、ブリバラセタム血漿濃度の直線的上昇を生成するように設計されている。対照動物（群１）には、同じ点滴プロトコールを使用してビヒクルを注入する。即時放出（ＩＲ）プロファイル（群４）を再現するため、ラットには、ビヒクルを含有するプログラミング可能なポンプを埋め込み、１時間未満のＴｍａｘをもたらすブリバラセタムのＩＰボーラスを与える。対照動物（群３）には、ビヒクルを含有するポンプを埋め込み、ビヒクルのＩＰボーラスを与えた。ＥＲプロファイルの血漿濃度の上昇速度の傾きは、ＥＲおよびＩＲプロファイルの両方に対して目標Ｃｍａｘを同様に保ちながら、ＩＲプロファイルの傾きの１０％以下であるように設計されている。
【０４１８】
装置の内蔵機能を使用して、ＥＲまたはＩＲプロファイルに対してＴｍａｘのおよそ３０分後、ラットをロータロッド上に配置し、ロータロッドを５分間のセッションにわたり０から４０ｒｐｍに加速する。全セッションの間ロータロッド上で留まった動物には、走行時間３００秒を割り当てる。各動物が落下前にロータロッド上に留まった時間は、自動的に記録される。ロータロッド試験直後、ラットを安楽死させ、ブリバラセタム血漿濃度を決定するために血液を収集する。
【０４１９】
ＥＲおよびＩＲプロトコールにより投与されたブリバラセタムの血漿濃度−時間プロファイルを完全に明らかにするために、２つの群のＰＫサテライトラットには、上記群２および群４と同一のプロトコールを使用してブリバラセタムを投与し、ＥＲおよびＩＲプロファイルをそれぞれ再現する。異なる時点で血液を収集し、血漿ブリバラセタム濃度を決定する。ＰＫサテライトラットに対してロータロッド試験は実施しない。
結果
【０４２０】
ＰＫサテライト群の薬物動態学的分析は、ＥＲ点滴プロトコールが、ＩＲプロファイルの上昇速度の１０％未満である、血漿ブリバラセタム濃度の遅いおよび直線的上昇速度をもたらすことを実証している。ＰＫサテライトラットにおけるＥＲおよびＩＲプロファイルに対するＣｍａｘは同様である。
【０４２１】
同じＣｍａｘを達成するよう投薬された場合、ロータロッド上で費やされた時間の比較は、ＩＲプロファイルで投薬されたラットで、ＥＲプロファイルで投薬されたラットよりも多くの機能障害があること示している（それぞれビヒクル対照と比較した場合）。具体的には、ＥＲプロファイルを使用して処置したラットにおいて、ロータロッド上での時間におけるベースラインからの変化は、ブリバラセタム処置した動物とビヒクル動物との間で異ならない。対照的に、ＩＲプロファイルを生成するためにブリバラセタムのＩＰボーラスを投与されたラットはロータロッド上での時間において、合致させたビヒクル対照よりも多くの低減を有する。
【０４２２】
これらの結果は、同様の血漿Ｃｍａｘ濃度において、ＥＲプロファイルを介して血漿ブリバラセタム濃度の上昇速度を遅らせることは、ロータロッド上で有意に低減した機能障害をもたらすことを示している。さらに、これらの結果は、上昇速度を低減することによって、有意な機能障害を誘発することなく、より高い用量のブリバラセタムを投与し、より多くの曝露を提供することが可能であることを実証している。
（実施例１７）
ラコサミドコーティングしたペレット製剤
【０４２３】
以下の表に示されている成分および相対量を使用して、ラコサミド持続放出コーティングしたペレット組成物、製剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄを調製した。各組成物に対して、精製水中で活性医薬成分をヒプロメロースＵＳＰと合わせることによって、薬物コーティング懸濁液を調製した。この懸濁液をＷｕｒｓｔｅｒ流動化層プロセッサー内で微結晶性セルロース球上に塗布して、以下の表に示されている即時放出コアを与えた。エチルセルロース、ヒプロメロースＵＳＰ、およびフタル酸ジエチルをイソプロピルアルコールおよび精製水に溶解することによって、持続放出コーティング溶液を調製した。次いで、持続放出コーティングをＷｕｒｓｔｅｒ流動化層プロセッサー内で即時放出コアに塗布して、以下の表に記載の持続放出ペレットを与えた。製剤Ｂ、Ｃ、およびＤに対して、さらなる遅延放出コーティングを加えた。メタクリル酸（ｍｅｔｈｙａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）およびメタクリル酸メチルコポリマー（単数または複数）をクエン酸トリエチル、タルク、イソプロピルアルコールおよび精製水と合わせることによって、遅延放出コーティング懸濁液を調製した。次いで、Ｗｕｒｓｔｅｒ流動化層プロセッサー内で、これらのコーティング懸濁液を、持続放出コーティングしたペレットに、以下の表に示されたレベルまで塗布した。続いて、コーティングしたペレットは、２００ｍｇのラコサミドの強度で、サイズ００硬質ゼラチンカプセルに機器で封入した。
【表１７】
2019500353.tif 000028
（実施例１８）
ラコサミド組成物の溶解プロファイル
【０４２４】
上記実施例１７に従い調製したラコサミド製剤に対する溶解プロファイルを、米国薬局方（第３３版）のＵＳＰ方法＜７１１＞および欧州薬局方（第６．８版）の第２．９．３章に記載されている通り決定した。簡単に説明すると、上述の参考文献に記載の回転するバスケット装置を９００ｍＬの溶解媒体と共に、３７．０±０．５℃で、撹拌スピード１００ｒｐｍで使用して、ラコサミドのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの放出を決定した。最初に、溶解媒体は、シミュレートした胃液（ｐＨ１．２）であった。２時間後、ｐＨ１．２で、媒体をシミュレートした腸液（ｐＨ６．８）に変更した。４時間後、ｐＨ６．８で、媒体を最後の１８時間の間リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）に変更した。以下の表に示されている時点において試料を採取し、放出されたラコサミドの量をＵＶ分光分析検出により決定した。特定された時間における各製剤に対する平均溶解パーセンテージが、以下の表および図５に提供されている。
【表１８】
2019500353.tif 000029
（実施例１９）
ラコサミド血漿濃度プロファイルのシミュレーション
【０４２５】
上記実施例１８に示されているラコサミド組成物に対する溶解プロファイルを使用して、４００ｍｇの単回用量に対して上記実施例９に記載されている通り、ソフトウエアパッケージＧａｓｔｒｏＰｌｕｓ、バージョン９．０を用いて血漿濃度プロファイルをモデル化した。次いで、血漿濃度曲線を使用して、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０−∞、ＡＵＣ０−４、ＡＵＣ４−８、および０から１．４、２、３、４時間までのｄＣ／ｄｔを含めた、組成物に対するＰＫパラメーターを決定した。これらのパラメーターはまた、４００ｍｇの単回用量に調整された、実施例９の即時放出ラコサミド製剤に対する血漿濃度曲線から決定した。ＧａｓｔｒｏＰｌｕｓからのモデルに基づく血漿濃度曲線が図６に示されている。以下の表に示されている通り、即時放出製剤と比較した場合、調節放出製剤は全て、遅延したＴｍａｘ値を与え、ＩＲと同等のＡＵＣを与える。ｐＡＵＣ０−４値はＩＲｐＡＵＣ０−４値より実質的に低い。製剤Ｂ、製剤Ｃ、および製剤Ｄに対するｐＡＵＣ４−８およびｐＡＵＣ０−８値もまた、ＩＲおよび製剤Ａに対する対応する値よりずっと低い。表に示されている期間のそれぞれにわたるｄＣ／ｄＴ値は、対応するＩＲ値の５０％またはそれ未満である。単回用量の組成物または等しい用量のＩＲ製剤の投与後、最初の１．２、２、または３時間にわたり、組成物の製剤に対するｄＣ／ｄＴは、対応する値の３３％未満である。製剤Ｂ、製剤Ｃ、および製剤Ｄに対するｄＣ／ｄＴ値は全て、対応するＩＲ値の５％未満である。
【表１９Ａ】
2019500353.tif 000030
【０４２６】
それぞれ１日当たり４００ｍｇが毎日１回投薬されるＩＲおよび調節放出製剤に対する複数回用量の血漿濃度プロファイルもまたＧａｓｔｒｏＰｌｕｓから生成した。さらに、２００ｍｇがＢＩＤ投薬されるＩＲ製剤に対する複数回用量の血漿濃度プロファイルをＧａｓｔｒｏＰｌｕｓから生成した。これらの複数回用量の血漿濃度プロファイルは、６日間延長して、最終日に対する定常状態プロファイルを提供した。定常状態プロファイルを使用して、Ｔｍａｘ，ｓｓ、Ｃｍａｘ，ｓｓ、Ｃｍｉｎ，ｓｓ、ＡＵＣ０−２４、変動およびＰＴＦを含めた、組成物に対する定常状態ＰＫパラメーターを決定した。以下の表に示されている通り、実施例１７の製剤のそれぞれは、ＩＲのＴｍａｘ，ｓｓより実質的に大きいＴｍａｘ，ｓｓを与えている。製剤Ｂおよび製剤Ｄに対するＴｍａｘ，ｓｓは、両方とも１２時間超であり、毎日１回の夜間の投与に対する適性と一致する。実施例１７の製剤に対する変動値およびＰＴＦ値は、ＩＲに対するＢＩＤおよびＱＤ投薬レジメンにより与えられる変動より大きい。
【表１９Ｂ】
2019500353.tif 000031
（実施例２０）
調節投薬レジメンを用いた定常状態ラコサミド血漿プロファイル
【０４２７】
以前の実施例において調製した定常状態血漿濃度プロファイルは、調節放出ラコサミド組成物の午前８時の毎日１回、経口投薬に基づいた。投薬時間を調整することにより、図７Ａ〜７Ｄに示されている通り、Ｃｍａｘ，ｓｓおよびＣｍｉｎ，ｓｓもまたシフトした。日中の平均血漿濃度および夜間の平均血漿濃度の平均値をそれぞれ午前９時〜午後６時および午後１１時〜午前８時の期間にわたり、種々の投与時間について決定して、組成物のそれぞれに対する最適投与時間、すなわち、日中の平均血漿濃度が夜間の平均血漿濃度より５０％〜１００％大きい時間を決定した。以下の表に示されている通り、製剤Ａは、朝の時間に投与された場合（例えば、午前６時〜午前９時）、夜間の平均血漿濃度より実質的に高い日中の平均血漿濃度を提供する。同様に製剤Ｂおよび製剤Ｄは、夕方の時間に投与された場合（例えば、午後８時〜午後１１時）、夜間の平均血漿濃度より実質的に高い日中の平均血漿濃度を提供する。実施例１７からの製剤のいずれもが、投与時間が午前９時〜午後８時の間であった場合、５０％〜１００％基準を満たす日中の平均血漿濃度を提供しなかった。製剤Ｃは、夜遅く投与された場合（すなわち、深夜または深夜の後）、基準を満たした。重要なことに、実施例１７の製剤のそれぞれが既定の投与時間に投薬されることによって、夜間の平均血漿濃度より５０％〜１００％大きい日中の平均血漿濃度を提供することができた。さらに、これらの既定の投与時間での毎日１回の投薬は典型的に、図８に示されている通り約午前１０時〜約午後２時の定常状態ピーク濃度をもたらした。したがって、これらの増加した曝露の期間は、朝遅くから真昼の時間の間、部分的開始発作頻度の増加と時間的に同期するように設計されている。
【表２０】
2019500353.tif 000032
（実施例２１）
ラコサミド組成物の単回用量薬物動態学的研究
【０４２８】
目的：研究の主要な目的は、絶食状態下、健康な成人被験体へ単回用量として与えられたＩＲラコサミド錠剤（ＶＩＭＰＡＴ（登録商標））と比べて、ラコサミドのプロトタイプ調節放出製剤（上記実施例１７において調製した通り）の薬物動態学的プロファイル、安全性および耐容性を評価することであった。
【０４２９】
研究デザイン：これは、第１相、無作為化、単回用量、非盲検、３期、２つの並行した群、バランスのとれたクロスオーバー、絶食時薬物動態学的研究であり、実施例１７に従い調製したラコサミドＥＲの単一の４００ｍｇ用量を、市販のラコサミドＩＲ錠剤（ＶＩＭＰＡＴ（登録商標））の単一の４００ｍｇ用量と比較した。各群内では、以下の表２１Ａに例示されているように、個体を「順序」にランダムに割り当て、３つの処置期間にわたり調節放出製剤および即時放出製剤のうちの２つが与えられた。
【０４３０】
方法：最初の処置期間の最初の投薬の１４日以内に被験体をスクリーニングした。条件を満たした被験体は、最初の投薬（最初の処置期間）の１日前にクリニックに入り、第３の投薬（第３の処置期間）後７日間の安全性追跡調査が完了するまでクリニック内に隔離した。７日間の各処置期間は、投薬時間から開始して、初日の投薬、これに続くサンプリングからなった。各処置期間において、被験体にはおよそ８時に（少なくとも１０時間の一晩絶食後）、単回の経口投与が投与された。安全性モニタリングおよび研究薬物耐容性評価（有害事象、バイタルサイン、臨床検査室パラメーター）を、全ての被験体に対して研究全体にわたり行った。薬物動態学的血液試料を収集して、血漿ラコサミド濃度を測定した。
【０４３１】
クリニックに隔離されている間（最初の投薬の１日前から研究完了まで）、被験体は、標準的ミールスケジュールに従った。各投薬時間において、研究薬物（実施例１７に従い調製した４種の製剤のうちのいずれか１種またはＩＲラコサミド）を２４０ｍＬの非炭酸の、室温の水と共に４００ｍｇのラコサミドを含有する単回用量として投与した。被験体は、投薬を受ける前の１時間および投薬を受けた後の１時間は、水を飲むのを控える必要があった。被験体は、投薬から４時間後に食べることを許された。被験体は、各処置期間内の各研究薬物の投与後少なくとも２時間の間、座ったまままたはセミスパインの位置のままでいる必要があった（現場スタッフにより行われる、プロトコールにより必要とされる任意の評価を除く）。その後被験体は、激しくない活動に従事することを許された。各処置期間の投薬後、被験体は、１日目から７日目まで、研究評価およびスケジュールされている採血を完了する必要があった。
【０４３２】
各処置期間において以下の時点に対して、血漿ラコサミド濃度を測定した：投薬前（０）、投薬後、０．２５、０．５、１、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１８、２０、２４、３０、３６、４８、および７２時間。有害事象は、各処置期間全体にわたり各被験体に対して報告された。臨床検査室試験（血液学、臨床化学、および尿検査）は、各被験体に対して、チェックイン時、２日目（３６時間の時点）、各処置期間の間および最後日に完了した。バイタルサインは、スクリーニング時、チェックイン時、研究薬物投薬前ならびに投薬から６、８、２４、３６、および７２時間後ならびに各処置期間の終わりに収集した。心電図は、スクリーニングおよびベースラインで、ならびに各処置期間に対して投薬の２時間、１２時間、１日前ならびに研究の終わりに記録し、評価した。
【表２１Ａ】
2019500353.tif 000033
【０４３３】
研究基準を満たす２４人の被験体を２つの並行した研究群の１２の順序にランダムに割り当てた。これらのうち、２２人が３つの処置期間を完了した。研究を完了しなかった２人の被験体は、研究薬物とは関係のない理由で、処置期間Ｃの前に研究から外れた。
【０４３４】
検証された液体クロマトグラフィー／直列質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）方法を使用して、ラコサミド濃度測定のための試料を定量化した。
【０４３５】
結果：４種の試験製剤に対する血漿濃度は、ＩＲラコサミド錠剤と比較した場合、遅延したＴｍａｘおよび低減したＣｍａｘを確認し、実施例１９のＧａｓｔｒｏＰｌｕｓの結果と全般的に一致した。平均ラコサミド血漿濃度と、４種の試験製剤およびＩＲに対する時間とを対比したグラフが図１０に示されている。
この研究からの安全性結果が以下の表２１Ｂに示されている。実施例１７に従い調製したラコサミド組成物は、等しい用量のＩＲラコサミド組成物より少ない有害事象を有した。観察された有害事象のうち、口の感覚鈍麻が、ＩＲラコサミドを受けた２４人の被験体のうちの１１人（４５．８％）および製剤Ｂを受けた１２人の被験体のうちの１人のみ（８．３％）に観察された；同様に、眩暈、ＩＲラコサミドを受けた２４人の被験体のうちの８人（３３．３％）、製剤Ａを受けた１２人の被験体のうちの１人のみ（８．３％）、製剤Ｂを受けた１２人の被験体のうちの１人（８．３％）、製剤Ｃを受けた１２人の被験体のうちの１人（８．３％）、および製剤Ｄを受けた１０人の被験体のうちの１人（１０．０％）に観察された。所与の有害事象に対して、実験用製剤のいずれかにおいて、１人以下の被験体が事象を報告した。
【表２１Ｂ−１】
2019500353.tif 000034
【表２１Ｂ−２】
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【表２１Ｂ−３】
2019500353.tif 000036
【表２１Ｂ−４】
2019500353.tif 000037
【図１Ａ】
2019500353.tif 000038
【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【国際調査報告】
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