(57)【要約】新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株、ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を含有する組成物、ならびにＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を使用して調製された発酵乳製品および生物活性化合物が、本明細書に提供される。対象の免疫系をモジュレートする方法も提供される。免疫系のモジュレーションは、全身性ＩｇＡおよび抗炎症性サイトカインのインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）のモジュレーションであり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、組成物。
【請求項２】
生物活性剤、添加物、賦形剤、乳化剤、治療剤、薬学的に許容される担体および／または保存料をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
医薬組成物または食用製品として製剤化された、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記医薬組成物が、固体剤形、半固体剤形または液体剤形である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記固体剤形が、錠剤、トローチ剤またはカプセルである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記錠剤または前記カプセルが、前記株の凍結乾燥粉末を含む、マイクロ錠剤、ミニ錠剤、ペレット剤または顆粒剤を含む、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記半固体剤形が、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤またはチュアブルトローチ剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項８】
前記液体が、乳剤または液剤である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
経口、直腸または非経口的投与のために製剤化された、上述の請求項のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記食用製品が、食品または栄養補助食品である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１１】
前記食品または栄養補助食品が、食物送達媒体を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記食品または栄養補助食品が、乳製品を含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記食用製品が、乳製品である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１４】
前記食用製品が、飲料である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１５】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、食用製品または医薬組成物。
【請求項１６】
生物活性剤、添加物、賦形剤、乳化剤、治療剤および／または保存料をさらに含む、請求項１５に記載の食用製品または医薬組成物。
【請求項１７】
食品または栄養補助食品である、請求項１５または１６に記載の食用製品。
【請求項１８】
前記食品または栄養補助食品が、食物送達媒体を含む、請求項１７に記載の食用製品。
【請求項１９】
前記食品または栄養補助食品が、乳製品を含む、請求項１７に記載の食用製品。
【請求項２０】
乳製品として調製された、請求項１５または１６に記載の食用製品。
【請求項２１】
飲料として調製された、請求項１５または１６に記載の食用製品。
【請求項２２】
それを必要とする対象における食事性疾患または障害、炎症性疾患または障害、および自己免疫性疾患または障害からなる群から選択される疾患または障害を処置する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２３】
それを必要とする対象における免疫系をモジュレートする方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２４】
それを必要とする対象における健康を改善する方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
前記対象における前記健康の改善が、前記対象の前記免疫系をモジュレートすることにより達成される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物が、前記対象に投与する前に、乳製品生物活性画分として調製される、請求項２２〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株の乳製品生物活性画分を含む食品、栄養補助食品または医薬組成物を調製する方法であって、前記生物活性画分が、前記食品、前記栄養補助食品または前記医薬組成物を調製するための生物学的に導かれる手順によって得られる、方法。
【請求項２８】
食用製品を調製するためのプロセスであって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株によりタンパク質含有出発材料を発酵させるステップを含むプロセス。
【請求項２９】
前記出発材料が、乳汁または乳汁ベースの製品である、請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
加水分解されていないタンパク質を除去するステップをさらに含む、請求項２９に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記食用製品が、生物活性画分を含む、請求項２８または２９に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記出発材料が、１種または複数の生物活性化合物をさらに含む、先行する請求項のいずれかに記載のプロセス。
【請求項３３】
前記１種または複数の生物活性化合物が、免疫調節活性を有する、請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
それを必要とする対象における免疫系をモジュレートする方法であって、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された前記食用製品の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３５】
それを必要とする対象における炎症を処置、予防および／または寛解する方法であって、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載のプロセスによって調製された前記食用製品の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項３６】
前記食用製品が、乳業、飲料産業、加工食品産業、加工肉産業、製パン産業および／または製菓産業における使用に適している、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記食用製品が、発酵乳汁製品である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記食用製品が、飲料である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３９】
前記食用製品が、医薬組成物である、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項４０】
それを必要とする対象における免疫系を改善する方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
それを必要とする対象におけるサイトカインの分泌を増強する方法であって、請求項１または２のいずれか一項に記載の組成物の有効量を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
前記組成物が、食品である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記製品が、医薬組成物である、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を濃縮することにより、増強された有効性を提供する、上述の請求項に記載の組成物、食用製品、方法およびプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１２月２４日に出願された米国仮特許出願６２／３８７，４７４号の利益および優先権を主張しており、この仮特許出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる配列表を含有する。２０１６年１２月２３日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーは、ＵＧＤ−００１−Ｓｅｑｕｅｎｃｅ−Ｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔと命名され、サイズは１，８３９バイトである。
【背景技術】
【０００３】
背景
Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ、ＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍおよびＰｅｄｉｏｃｏｃｃｕｓ属のものを含む乳酸菌は、食物の保存のため、ならびに乳汁からチーズ、ヨーグルトおよび他の発酵乳製品等の種々の異なる食糧を調製するための発酵剤として長く利用されてきた。さらに最近では、一部の乳酸菌株は、例えば、免疫系機能の増強を含む、ヒトおよび動物にとって有益な特性を呈することが判明した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
これまでも進歩してきたが、それでもなお免疫系機能の増強で使用するための追加的な乳酸菌株が引き続き求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
要旨
本開示は、生物活性発酵乳製品、特に、健康増進のために免疫系をモジュレートする製品を産生することができる、新たなＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株、およびこれを含有する細菌調製物に関する。
【０００６】
一態様では、本開示は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、組成物または食用製品を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、組成物を提供する。例えば、組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を含む。
【０００７】
一態様において、免疫系のモジュレーションは、全身性ＩｇＡおよび抗炎症性サイトカインのインターロイキン−１０（ＩＬ−１０）のモジュレーションである。別の態様において、免疫系のモジュレーションは、炎症促進性サイトカインのインターロイキン−６（ＩＬ−６）およびインターロイキン−２（ＩＬ−２）のモジュレーションである。この生物学的に活性な発酵乳製品は、機能性食品の産生のために製造することができる。別の態様は、この発酵乳製品からの生物学的に活性な画分の単離と、製剤の一部としてまたは栄養補助食品もしくは医薬調製物の一部としての、食物へのその添加に関する。
【０００８】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を使用して、ヒトまたは哺乳動物における免疫系をモジュレートする注目すべき能力を有する生物活性発酵乳製品を産生することができる。斯かる生物活性発酵乳製品またはその単離された生物学的に活性な画分は、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）等のサイトカインおよび抗体免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）の分泌を誘導、増加または刺激するための方法を提供する。他方では、斯かる生物活性発酵乳製品またはその活性画分は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）によって示されるもの等、炎症促進性応答を誘導しない。
【０００９】
本明細書に記載されている生物活性発酵乳製品またはその単離された画分は、一部の薬物によって産生される二次的効果を伴わずに、免疫系をモジュレートするための実行可能な選択肢である。その上、斯かる生物活性発酵乳製品またはその単離された画分は、全身性レベルで抗炎症性効果を誘導する。したがって、言及されているＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株、およびこれらによって産生される生物活性化合物は、医薬調製物ならびに食品において使用することができる。
【００１０】
新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０、および新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０を取り込むか、またはこれに由来する生物活性製品は、免疫系欠損、特に、サイトカインの分泌の欠損を患う者に投与して、その免疫系の機能およびサイトカインの分泌をモジュレートおよび改善することができる。
【００１１】
生物活性化合物は、乳製品の基質の発酵における、新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の作用によって生成することができる。一目的は、食物内の基質における特異的なＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の作用の結果としての機能性食品の産生のための、生物活性化合物を有する食品の製造である。また、このような生物活性化合物は、栄養補助食品等の食用製品において、または医薬組成物として使用することができる。新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０を、製造された食品中で濃縮することにより、有効性を増強させることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の細胞成長を示すグラフである。ムチンまたはグルコースを有する基本培地における細胞の２４時間のインキュベーション後に、光学密度（ＯＤ６００）を測定した。描写されている値は、平均であり（ｎ＝３）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００１３】
【図２】図２は、示されている時点での、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁における乳酸産生を示すグラフである。描写されている値は、平均であり（ｎ＝３）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００１４】
【図３】図３は、示されている時点での、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁のｐＨを示すグラフである。描写されている値は、平均であり（ｎ＝３）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００１５】
【図４】図４は、異なるインキュベーション時間における、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁の、３４０ｎｍ）における吸光度によって測定される、タンパク質分解（proteolyic）活性を示すグラフである。描写されている値は、平均であり（ｎ＝３）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００１６】
【図５】図５は、ラットの抗炎症性サイトカインＩＬ−１０産生における、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁の経口投与の効果を示すグラフである。描写されている値は、平均であり（ｎ＝６）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【００１７】
【図６】図６は、ラットの炎症促進性サイトカインＩＬ−６産生における、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁の経口投与の効果を示すグラフである。描写されている値は、平均であり（ｎ＝６）、共通の文字がない値毎の平均は、有意に異なる（ｐ＜０．０５）。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
詳細な説明
本開示は、一部には、以後ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０と称される、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの新規株を提供する。ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０は、アメリカ合衆国、米国農務省（United  States  Department  of  Agriculture）、国立農業利用研究センター（National  Center  for  Agricultural  Utilization  Research）に、２０１５年４月１７日に寄託された。
【００１９】
本明細書において使用される場合、ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの寄託された株と共に、寄託されたＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株の生物学的特性を維持する、単離された株の継代培養から得られる後代またはその突然変異体を指すものと理解される。実施形態では、本開示のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍは、寄託されたＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％のゲノム配列同一性を共有する。実施形態では、本開示のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍは、それぞれ配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％配列同一性を共有する。
【００２０】
本発明を通して次の略語が使用される：
【００２１】
Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ；ＬＡＢ、乳酸菌；ｃｆｕ、コロニー形成単位。
【００２２】
組成物
一態様では、本開示は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、組成物を提供する。実施形態では、本開示は、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、組成物を提供する。例えば、組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を含む。実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株は、精製される。実施形態では、組成物は、生物活性剤、添加物、賦形剤、乳化剤、治療剤および／または保存料を含むか、または含むことができる。
【００２３】
ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、医薬組成物または食用製品として製剤化される。例えば、医薬組成物は、固体剤形、半固体剤形または液体剤形であるか、または半固体剤形または液体剤形であってもよい。実施形態では、固体剤形は、錠剤、トローチ剤またはカプセル剤であるか、または錠剤、トローチ剤またはカプセル剤であってもよい。
【００２４】
実施形態では、錠剤またはカプセルは、株の凍結乾燥粉末を含む、マイクロ錠剤（microtablet）、ミニ錠剤（minitablet）、ペレット剤または顆粒剤（granulate）を含む。実施形態では、半固体剤形は、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤またはチュアブルトローチ剤である。実施形態では、液体は、乳剤または液剤であるか、または錠剤、トローチ剤またはカプセル剤であってもよい。
【００２５】
実施形態では、本開示の組成物または医薬組成物は、それを必要とする対象への経口、直腸または非経口的投与のために製剤化することができるか、または製剤化される。
【００２６】
実施形態では、本開示の食用製品は、食品または栄養補助食品である。食品または栄養補助食品は、食物送達媒体を含むまたは含むことができる。食品または栄養補助食品は、乳製品を含むか、または含むことができる。
【００２７】
実施形態では、本開示の食用製品は、乳製品である。
【００２８】
実施形態では、本開示の食用製品は、飲料である。
【００２９】
食用製品
一態様では、本開示は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、食用製品または医薬組成物を提供する。例えば、食用製品および／または医薬組成物は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を含む。実施形態では、本開示は、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む、食用製品および／または医薬組成物を提供する。実施形態では、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株は、精製されている。
【００３０】
実施形態では、本開示の食用製品または医薬組成物は、生物活性剤、添加物、賦形剤、乳化剤、治療剤および／または保存料を含むか、または含むことができる。ある特定の実施形態では、食用製品は、食品または栄養補助食品である。ある特定の実施形態では、食品または栄養補助食品は、食物送達媒体を含む。ある特定の実施形態では、食品または栄養補助食品は、乳製品を含む。ある特定の実施形態では、食用製品は、乳製品として調製される。ある特定の実施形態では、食用製品は、飲料として調製される。
【００３１】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、例えば、寄託されたＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株、ならびに生理学的に許容される送達媒体を含む、生理学的に許容される組成物も提供される。
【００３２】
本明細書において使用される場合、「生理学的に許容される担体」または「薬学的に許容される担体」は、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー性応答または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット／リスク比に釣り合った、人間および動物の組織と接触した使用に適した、バッファー、担体および賦形剤を意味する。担体（単数または複数）は、製剤の他の成分と適合性であり、レシピエントにとって有害でないという意味で「許容される」べきである。生理学的に許容される担体は、臨床的に許容できない生物学的効果を引き起こすことなく、またはこれが含有されている組成物の他の構成成分のいずれかと有害な様式で相互作用することなく、関連する活性化合物と共に個体に投与することができる。生理学的に許容される担体は、医薬品投与と適合性である、バッファー、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤その他を含む。生理学的に許容される担体は、リン酸緩衝食塩水溶液、水、エマルション（例えば、油／水型または水／油型エマルション等）および様々な種類の湿潤剤等、標準担体のいずれかを含む。組成物は、安定剤および保存料を含むこともできる。担体、安定剤およびアジュバントの例については、例えば、Martin、Remington's  Pharmaceutical  Sciences、第１５版、Mack  Publ.  Co.、Easton、PA［１９７５年］を参照されたい。生理学的に許容される担体は、医薬品投与と適合性である、バッファー、溶媒、分散媒、コーティング、等張剤および吸収遅延剤その他を含む。薬学的に活性な物質のための斯かる媒質および薬剤の使用は、本技術分野で公知である。
【００３３】
薬学的に活性な物質のための斯かる培地および／または薬剤の使用は、本技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、組成物は、経口投与され、消化器系または腸内における、被包された物質の吸収部位の調節に適した腸溶コーティングを含む。例えば、腸溶コーティングは、アクリル酸エチル−メタクリル酸コポリマーを含むことができる。用語「媒体」は、本明細書において使用される場合、活性薬剤を運ぶために使用される媒質を指す。本発明の媒体は典型的に、ポリマーおよび溶媒等の構成成分を含む。
【００３４】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、例えば、寄託されたＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を使用して産生された発酵乳製品も提供される。本明細書において使用される場合、用語「発酵乳製品」は、乳汁の凝固をもたらす、乳汁ベースにおける乳酸菌、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの増殖によって得られる製品を指す。発酵のための原材料として使用される乳汁調製物は、脱脂または非脱脂乳となることができ、任意選択で濃縮されていても、粉末の形態であってもよい。さらに、この乳汁調製物は、少なくとも低温殺菌と同じほど効率的な、熱加工操作に付されていてもよい。様々な発酵乳製品の特定の特徴は、乳汁ベースの組成、インキュベーション温度、乳酸フローラおよび／または非乳酸フローラ等、様々な要因に依存する。よって、本明細書で製造される発酵乳製品は、例えば、様々な種類の通常のヨーグルト、低脂肪ヨーグルト、無脂肪ヨーグルト、ケフィア、イメール（ymer）、バターミルク、バター脂、サワークリームおよびサワーホイップクリームならびにフレッシュチーズを含む。発酵乳製品を作製するためのプロセスは、本技術分野で周知である。本明細書において使用される場合、用語「生物活性乳製品」は、生物学的機能に影響を与えることができる発酵乳製品を指す。生物活性乳製品の生物学的活性は、例えば、乳製品の発酵の際にＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株によって生成された特定の化合物に起因し得る。したがって、生物活性乳製品と同じ生物学的特性を保有する、生物活性乳製品の単離された画分、すなわち、生物活性乳製品画分、または生物活性乳製品の単離された化合物、すなわち、生物活性化合物も本明細書に提供される。発酵乳製品を分画するためまたは発酵乳製品から化合物を単離するための方法は、本技術分野で周知である。
【００３５】
開示されているＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、生物活性乳製品、生物活性乳製品画分または生物活性化合物は、適切な生理学的に許容される担体との組合せによって、生理学的に許容される組成物へと製剤化することができる。
【００３６】
組成物の追加的な構成成分は、トレハロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、キトサンおよびその誘導体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、トリアセチン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ピロリドン、ジメチルスルホキシド、エタノール、Ｎ−（−ベータ−ヒドロキシエチル）−ラクトアミド（lactamide）、１−メチル−２−ピロリジノン、トリグリセリド、モノチオグリセロール、ソルビトール、レシチン、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリソルベート、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシドのジ−ブロックポリマーもしくはトリ−ブロックコポリマー、エトキシ化乳化剤、ポリエチレングリコールエステル、ラウリン酸スクロース（sucrose  laurate）、トコフェロール−ＰＥＧ−コハク酸塩、リン脂質およびその誘導体、および／または他の非イオン性自己乳化剤を含むことができる。組成物の追加的な構成成分は、トリアセチン、Ｌ−リシン、酢酸アンモニウムを含むことができる。
【００３７】
開示されているＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、生物活性乳製品、生物活性乳製品画分または生物活性化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアロゾルおよび局所的組成物を含む、調製物へと製剤化することができる。製剤は、例えば、経口、頬側、舌下、直腸、非経口的、腹腔内、皮内、経皮または気管内（intracheal）投与を含む、いくつかの異なる経路による投与のために設計することができる。
【００３８】
実施形態では、組成物は、食品である。目的の食品は、食物送達媒体と組み合わせた、開示されているＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む。食物送達媒体とは、食べられる、飲まれるか、または他の仕方で身体内に取り入れられて、生命を維持する、エネルギーを提供する、成長を促す等を行う、栄養価の高い物質である送達媒体を意味する。目的の食物送達媒体または食品の例として、乳児もしくは幼児用粉乳、ベビーフード（例えば、幼児または小児による消費に適した裏ごしされた食物）、チップス、クッキー、パン、スプレッド、クリーム、ヨーグルト、液体のドリンク、チョコレート含有製品、キャンディー、アイスクリーム、シリアル、コーヒー、裏ごしされた食品、水、流動性乳製品、乳汁、濃縮乳、発酵乳汁、ヨーグルト、酸乳、フローズンヨーグルト、乳酸菌発酵飲料、粉乳、アイスクリーム、クリームチーズ、乾燥チーズ、豆乳、発酵豆乳、野菜・フルーツジュース、ジュース、スポーツドリンク、菓子、ゼリー、キャンディー、幼児用粉乳、健康食品および／または動物用飼料が挙げられるがこれらに限定されない。実施形態では、組成物は、栄養補助食品である。栄養補助食品は、例えば、甘味料、安定剤、調味料、乳化剤および／または着色料をさらに含むことができる。
【００３９】
実施形態では、本開示の組成物（例えば、医薬組成物）および／または食用製品は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を、約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、約５ｍｇ、１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇまたは約２５０ｍｇ含む。
【００４０】
実施形態では、本開示の組成物（例えば、医薬組成物）および／または食用製品は、約０．０１％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）〜約５０％（ｗ／ｗまたはｗ／ｖ）の生物活性剤、添加物、賦形剤、乳化剤、治療剤、薬学的に許容される担体および／または保存料を含む。
【００４１】
処置および／または予防方法
前述の組成物を使用して、様々な医学的徴候を処置または予防することができる。
【００４２】
「処置すること」は、状態、疾患、障害等の改善をもたらす、いずれかの効果、例えば、低減させること、低下させること、モジュレートすること、予防することまたは排除すること等を含む。病状を「処置すること」またはその「処置」は、（１）病状を阻害すること、すなわち、病状もしくはその臨床症状の発症を抑止すること；（２）病状を軽減すること、すなわち、病状もしくはその臨床症状の一時的もしくは永続的な退縮を引き起こすこと；（３）病状の症状を低下させるかもしくは低減させること；または（４）病状を予防すること、例えば、病状の臨床症状を、病状に曝露され得るか、もしくはその素因があり得るが、病状の症状を未だ経験していないか、もしくは呈していない対象において発症させないことを含む。本明細書において使用される場合、「予防すること」または「予防する」は、疾患、状態または障害の症状または合併症の発病を低下させることまたは排除することを記載する。用語「予防すること」は、状態に関して使用される場合、技術分野で認識されており、組成物を受けていない対象と比べて、対象における医学的状態の兆候および／または症状の頻度を低下させるか、またはその発病を遅延させる、製剤、組成物および／またはデバイスを指す。
【００４３】
「低下させる」またはこの単語の他の形態、例えば、「低下させること」もしくは「低下」とは、事象または特徴の下降を意味する。これは典型的に、いくつかの標準または予想値に関し、換言すると、これは、相対的であるが、標準または相対値が参照されるために必ずしも必要とは限らないことが理解される。
【００４４】
本開示の方法が、障害を予防することを対象にする限りにおいて、用語「予防する」は、病状が完全に阻止されることを要求しないことが理解される。むしろ、本明細書において使用される場合、予防することという用語は、疾患の発病に先立って本開示の化合物の投与がなされ得るように、障害に対して感受性がある集団を同定する当業者の能力を指す。この用語は、病状が完全に回避されることを暗示しない。
【００４５】
用語「症状を寛解すること」またはこの単語の他の形態、例えば、「症状を寛解する」は、本開示の治療剤の投与が、治療剤の投与に先立ちおよび／または投与後に、宿主における疾患もしくは障害の１種もしくは複数の症状を緩和する、および／または疾患もしくは障害に関連する特定の症状を低下、阻害もしくは排除することを意味するように本明細書において使用されている。
【００４６】
実施形態では、開示されている組成物、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、生物活性乳製品、生物活性乳製品画分または生物活性化合物を含む組成物は、免疫系欠損、例えば、サイトカイン、例えば、ＩＬ−１０、ＩＬ−６および／またはＩＬ−２の分泌の欠損を処置する方法において使用することができる。斯かる方法は、有効量の開示されている組成物を投与し、これにより、対象を処置するステップを含む。
【００４７】
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書において使用される場合、患者に投与されると、状態を少なくとも部分的に処置するのに十分な薬剤の量を指す。治療有効量は、状態、構成成分の投与経路、および処置されている患者の年齢、体重等に応じて変動し得る。したがって、組成物／食用製品の特異的な阻害剤の有効量は、患者において必要とされる目的に必要な組成物／食用製品の量である。有効量は、１または複数の投与、適用または投薬量において投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることは意図されない。
【００４８】
本明細書に記載されている「患者」は、哺乳動物、霊長類およびヒトが挙げられるがこれらに限定されない、疾患または障害を患うか、またはそれについて診断されたいずれかの動物を指す。ある特定の実施形態では、患者は、例えば、ネコ、イヌまたはウマ等、非ヒト哺乳動物であり得る。好ましい実施形態では、患者は、ヒト対象である。
【００４９】
本明細書において使用される場合、「対象」とは、個体を意味する。よって、「対象」は、飼い慣らされた動物（例えば、ネコ、イヌ等）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ等）、実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット等）および鳥類を含むことができる。「対象」は、霊長類またはヒト等、哺乳動物を含むこともできる。用語「対象」および「患者」は、互換的に使用することができるが、一部の実施形態では、対象は、治療が必要な状態であり得るとしても、疾患または障害と診断されない場合もあるし、またはそれらを患っていない場合もある。
【００５０】
本開示で使用される場合、用語「投与すること」は、対象への、坐剤としての投与、局所的接触（例えば、噴霧）、非経口的、筋肉内、病巣内、くも膜下腔内、鼻腔内または皮下的投与を意味する。投与は、非経口的および経粘膜的（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、腟、直腸または経皮）を含むいずれかの経路によって為される。他の送達機序として、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチ等の使用が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５１】
本開示で使用される場合、「逐次投与」は、２種の薬剤（例えば、本開示に記載されている組成物）の投与が、同日に別々になされること、または同日になされないこと（例えば、連続した日になされること）を含む。
【００５２】
本開示で使用される場合、「同時発生的投与」は、少なくとも部分的な持続時間の重複を含む。例えば、２種の薬剤（例えば、生物活性を有する本開示に記載されているいずれかの組成物）が、同時発生的に投与される場合、両者の投与は、ある特定の所望の時間内になされる。薬剤の投与は、同日に始まり同日に終わることができる。両方の薬剤が同日に少なくとも１回服用される限り、一方の薬剤の投与は、第２の薬剤の投与にある日数（単数または複数）だけ先行することもできる。同様に、両方の薬剤が、同日に少なくとも１回服用される限り、一方の薬剤の投与は、第２の薬剤の投与を越えて延長することができる。同時発生的投与を含むために、組成物／薬剤が、各日同時に服用される必要はない。
【００５３】
本開示で使用される場合、「間欠投与」は、ある期間（これは、「第１の投与期間」とみなすことができる）の薬剤の投与と、それに続く、薬剤が服用されないかまたはより少ない維持用量で服用される時間（これは、「オフ期間」とみなすことができる）と、それに続く、薬剤が再度投与される期間（これは、「第２の投与期間」とみなすことができる）を含む。一般に、第２の投与相において、薬剤の投薬量レベルは、第１の投与期間において投与されるものとマッチするであろうが、医学的な必要に応じて増加されても減少されてもよい。
【００５４】
「共投与する」とは、本開示に記載されている組成物が、追加的な治療法の投与と同時に、その直前にまたはその直後に投与されることを意味する。本開示の組成物は、患者に単独で投与することができるか、または共投与することができる。共投与は、個々のまたは組み合わせた（２種以上の組成物または薬剤）、組成物の同時的または逐次投与を含むことを意味する。調製物は、他の活性物質（例えば、創傷治癒のため）と適宜組み合わせることもできる。
【００５５】
実施形態では、開示されている組成物の投与は、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）および／または免疫グロブリンＡ（ＩｇＡ）抗体免疫グロブリンの分泌を刺激する。実施形態では、開示されている組成物の投与は、例えば、インターロイキン−２（ＩＬ−２）またはインターロイキン−６（ＩＬ−６）レベルによって測定される、炎症促進性応答を誘導しない。
【００５６】
実施形態では、開示されている組成物、例えば、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株、生物活性乳製品、生物活性乳製品画分または生物活性化合物を含む組成物の投与は、抗炎症性サイトカインＩＬ−１０の分泌を刺激する。したがって、実施形態では、開示されている組成物が使用されて、炎症性状態を処置する。本明細書において使用される場合、炎症性状態は、患者における炎症または炎症性応答によって全体的にまたは部分的に特徴付けられる疾患または状態である。炎症性は、例えば、罹患した一次組織、状態の根底にある作用機構、または誤調節されたもしくは過活動にされた免疫系の部分に基づき特徴付けることができる。ある特定の実施形態では、処置することができる炎症性状態の例として、肺（例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、気管支炎、肺炎症、肺線維症および嚢胞性線維症）、関節（例えば、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形性関節症、痛風関節炎および他の関節炎状態）、結合組織、眼（例えば、ぶどう膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎および乾性角結膜炎）、鼻部、腸（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群および遠位直腸炎）、腎臓（例えば、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー病に続発する腎炎、急性腎炎に続発する急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群および尿細管（tubular）虚血）、肝臓（例えば、肝炎（ウイルス感染、自己免疫性応答、薬物処置、毒素、環境要因から生じるか、または原発性障害の続発的結果としての）、肥満、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎）、皮膚（例えば、乾癬、湿疹および皮膚炎、例えば、湿疹性皮膚炎、アトピー性（topic）および脂漏性皮膚炎、アレルギー性または刺激性接触皮膚炎、亀裂性湿疹（eczema  craquelee）、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光線皮膚炎、放射線皮膚炎およびうっ滞性皮膚炎）、中枢神経系（例えば、多発性硬化症、およびアルツハイマー病、パーキンソン病またはＨＩＶ感染に伴う認知症等の神経変性疾患）、脈管系（例えば、冠血管梗塞損傷、末梢血管疾患、心筋炎、脈管炎、狭窄の血行再建、粥状動脈硬化、およびＩＩ型糖尿病に伴う血管疾患）、内分泌系（例えば、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病に伴う肝臓および脂肪組織における炎症、ならびに副腎皮質の急性および慢性炎症）、心臓または脂肪組織の炎症が挙げられる。本開示は、一部の炎症性状態に、複数の組織における炎症が関与することを企図する。さらに、本開示は、一部の炎症性状態が、複数のカテゴリーに分類され得ることを企図する。ある特定の実施形態では、炎症性状態は、自己免疫性疾患である。例示的な自己免疫性疾患として、関節リウマチ、乾癬（尋常性乾癬を含む）、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、ループス、脱毛症、自己免疫性膵炎、セリアック病、ベーチェット病、クッシング症候群およびグレーブス病が挙げられるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態では、炎症性状態は、リウマチ様障害である。例示的なリウマチ様障害として、関節リウマチ、若年性関節炎、滑液包炎、脊椎炎、痛風、強皮症、スチル病お��び脈管炎が挙げられるがこれらに限定されない。状態のある特定のカテゴリーが重複することに留意されたい。例えば、関節リウマチは、炎症性リウマチ様障害、炎症性関節障害かつ自己免疫性障害である。
【００５７】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における疾患または障害、例えば、食事性（dietary）疾患または障害、炎症性疾患または障害、および自己免疫性疾患または障害を処置する方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態では、本開示に記載されているその形態のいずれかで記載されている組成物は、疾患または障害を処置するために対象に投与される。
【００５８】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系および／または応答をモジュレートする方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態では、本開示に記載されているその形態のいずれかで記載されている組成物は、対象における免疫系および／または応答をモジュレートするために対象に投与される。実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系および／または応答をモジュレートする方法であって、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００５９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系を改善する方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系を改善する方法であって、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における免疫不全障害を処置するおよび／または寛解する方法であって、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。免疫不全障害には、免疫系の機能不全が関与し、これは、より高頻度で発症および再発し、より重篤であり、通常よりも長く持続する感染をもたらす。免疫不全障害は通常、薬物の使用または長く続く重大な障害（がん等）に起因するが、時に遺伝する。人々は通常、高頻度の、異様なまたは異様に重篤なまたは遷延した感染を有し、自己免疫性障害またはがんを発症し得る。医師は、症状に基づき免疫不全を疑い、血液検査を行って、特定の障害を同定する。人々は、抗菌薬（抗生物質等）を与えられて、感染を予防および処置することができる。抗体（免疫グロブリン）が少なすぎる場合、または正常に機能していない場合、免疫グロブリンが与えられることがある。障害が重篤である場合、幹細胞移植が為される場合もある。免疫不全障害は、身体に侵入または攻撃する外来性または異常細胞（細菌、ウイルス、真菌およびがん細胞等）から身体を防御する免疫系の能力を損なう。結果として、異様な細菌、ウイルスもしくは真菌感染またはリンパ腫もしくは他のがんが発症し得る。別の問題は、免疫不全障害を有する人々の最大２５％が、自己免疫性障害（免疫性血小板減少症等）も有することである。自己免疫性障害において、免疫系は、身体自身の組織を攻撃する。自己免疫性障害は、免疫不全がいずれかの症状を引き起こす前に発症する場合がある。
【００６１】
２種類の免疫不全障害が存在する：原発性および続発性。原発性障害は通常、出生時に呈しており、通常、遺伝性である。これは典型的に、幼児期または小児期において明らかとなる。しかし、一部の原発性免疫不全障害（分類不能型免疫不全等）は、成人期まで認識されない。１００種を超える原発性免疫不全障害が存在し、これらの全てが、相対的に稀少である。続発性障害は一般に、人生の後期に発症し、多くの場合、ある特定の薬物の使用、または糖尿病もしくはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染等の別の障害に起因する。これは、原発性免疫不全障害よりも一般的である。一部の免疫不全障害は、寿命を縮める。他の免疫不全障害は、生涯にわたって存続するが、寿命に影響を与えず、いくつかは、処置によりまたは処置によらず消散する。
【００６２】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における健康を改善する方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。実施形態では、本開示は、それを必要とする対象における健康を改善する方法であって、配列番号１または配列番号２の部分的１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子配列と少なくとも８０％〜１００％配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００６３】
実施形態では、本開示に記載されているその形態のいずれかで記載されている組成物は、対象の健康を改善するために対象に投与される。実施形態では、対象の健康の改善は、対象の免疫系をモジュレートすることにより達成される。
【００６４】
実施形態では、本開示の組成物は、本明細書に記載されている方法において、対象に投与する前に、乳製品生物活性画分として調製される。
【００６５】
調製方法
一態様では、本開示は、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株の乳製品生物活性画分を含む、食品、栄養補助食品または医薬組成物を調製する方法を提供し、この方法において、生物活性画分は、生物学的に導かれる（bioguided）手順によって得られ、食品、栄養補助食品または医薬組成物の調製に使用される。
【００６６】
一態様では、本開示は、食用製品を調製するためのプロセスであって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株によりタンパク質含有出発材料を発酵させるステップを含む方法を提供する。実施形態では、出発材料は、乳汁または乳汁ベースの製品である。実施形態では、食用製品を調製するためのプロセスには、乳汁または乳汁ベースの出発材料から加水分解されていないタンパク質を除去するステップが関与する。
【００６７】
実施形態では、食用製品を調製するためのプロセスは、１種または複数の乳製品生物活性画分を含む出発材料を含む。１種または複数の乳製品生物活性画分は、免疫調節活性を有することができる。
【００６８】
実施形態では、食用製品を調製するためのプロセスは、１種または複数の生物活性化合物を含む出発材料を含む。１種または複数の生物活性化合物は、免疫調節活性を有することができる。
【００６９】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系をモジュレートする方法であって、本明細書に開示されているプロセスによって調製された食用製品の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７０】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における炎症を処置、予防、および／または寛解する方法であって、本明細書に開示されているプロセスによって調製された食用製品の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７１】
本開示の食用製品は、乳業、飲料産業、加工食品産業、加工肉産業、製パン産業および／または製菓産業における使用に適するか、または適することができる。
【００７２】
本開示の食用製品は、発酵乳汁製品であるか、または発酵乳汁製品であってもよい。本開示の食用製品は、飲料であるか、または飲料であってもよい。本開示の食用製品は、医薬組成物であるか、または医薬組成物であってもよい。
【００７３】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象における免疫系を改善する方法であって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を含む組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７４】
一態様では、本開示は、それを必要とする対象におけるサイトカインの分泌を増強する方法であって、本開示に記載されている組成物の有効量を対象に投与するステップを含む方法を提供する。
【００７５】
実施形態では、それを必要とする対象における免疫系を改善する、および／またはサイトカインの分泌を増強するための組成物は、食品であるか、または食品であってもよい。
【００７６】
実施形態では、それを必要とする対象における免疫系を改善する、および／またはサイトカインの分泌を増強するための組成物は、医薬組成物であるか、または医薬組成物であってもよい。
【００７７】
本開示の組成物、食用製品、方法およびプロセスにおいて、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を濃縮することにより、有効性を増強させる。
【００７８】
本明細書を通して、組成物が、特異的な構成成分を有する、これを含む（including）もしくはこれを含む（comprising）ものとして記載されている場合、またはプロセスおよび方法が、特異的なステップを有する、これを含む（including）もしくはこれを含む（comprising）ものとして記載されている場合、それに加えて、列挙されている構成成分から本質的になるか、またはこれからなる本発明の組成物が存在し、列挙されている加工するステップから本質的になるか、またはこれからなる本発明に係るプロセスおよび方法が存在することが企図される。
【００７９】
本願において、エレメントまたは構成成分が、列挙されているエレメントまたは構成成分のリストに含まれるおよび／またはこれから選択されると述べられる場合、エレメントもしくは構成成分が、列挙されているエレメントもしくは構成成分のうちのいずれか１種であってもよいし、またはエレメントもしくは構成成分が、列挙されているエレメントもしくは構成成分のうちの２種またはそれよりも多くからなる群から選択されてもよいことを理解されたい。
【００８０】
さらに、本明細書に記載されている組成物または方法のエレメントおよび／または特色は、本明細書において明示的であれ暗黙的であれ、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく、種々の仕方で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物について参照が為される場合、該化合物は、文脈からそれ以外のことが理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態においておよび／または本発明の方法において使用することができる。換言すると、本願の内で、実施形態は、明らかかつ簡潔な適用が書かれ、描かれることを可能にする仕方で記載および描写されてきたが、本教示および本発明（単数または複数）から逸脱することなく、実施形態を様々に組み合わせるか、または分けることができることが意図され、認識される。例えば、本明細書に記載および描写されているあらゆる特色が、本明細書に記載および描写されている本発明（単数または複数）のあらゆる態様に適用可能となり得ることが認識される。
【００８１】
本明細書に使用されている用語法は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、本開示の範囲を限定することを意図しない。本開示を通して使用されている通り、単数形「１つの（a）」、「１つの（an）」および「その（the）」は、文脈がそれ以外を明らかに指示しない限り、複数形の参照を含む。よって、例えば、「１つの組成物」の参照は、単一の組成物と共に複数の斯かる組成物を含み、「１つの治療剤」の参照は、１または複数の治療および／または医薬剤ならびに当業者に公知のこれらの均等物等の参照である。本明細書に使用されているあらゆるパーセンテージおよび比は、他に断りがなければ、重量に基づく。
【００８２】
他に規定がなければ、本明細書に使用されているあらゆる技術および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意義を有する。矛盾が生じる場合、本明細書が優先することになる。本明細書において、単数形は、文脈がそれ以外を明らかに指示しない限り、複数形も含む。本開示の実施または検査において、本明細書に記載されているものと同様または均等な方法および材料を使用することができるが、適した方法および材料について下に記載する。本明細書に言及されているあらゆる刊行物、特許出願、特許および他の参考文献を、参照により組み込む。本明細書に引用されている参考文献は、請求されている開示に対する先行技術であるとは了承されていない。矛盾が生じる場合、定義を含む本明細書が優先することになる。加えて、材料、方法および例は、単に説明的であり、限定的とは意図されない。
【００８３】
構成成分の重量パーセントは、それとは反対のことが特に記述されていなければ、構成成分が含まれている製剤または組成物の総重量に基づく。
【００８４】
用語「約」は、製剤の調製および疾患または障害の処置における薬剤の有効性を変化させない、薬剤の濃度または量におけるいずれか最小の変更を指す。本開示の薬剤（例えば、治療／活性剤）の濃度範囲に関する用語「約」は、有効量または範囲となるであろう、記述されている量または範囲のいずれかの変動も指す。実施形態では、用語「約」は、指定の数値またはデータ点の±１５％を含むことができる。範囲は、本開示において、「約」一方の特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして表現することができる。斯かる範囲が表現される場合、別の態様は、一方の特定の値から、および／または他方の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表現される場合、先行詞「約」の使用によって、特定の値が、別の態様を形成することが理解される。
【００８５】
範囲のそれぞれの終点が、他方の終点に関係して、および他方の終点とは独立に、の両方で有意であることがさらに理解される。本開示に開示されているいくつかの値が存在し、各値が、値それ自体に加えて、「約」この特定の値としても開示されていることも理解される。本願を通して、データがいくつかの異なる形式で提供されており、このデータが、データ点のいずれかの組合せの終点および始点および範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータ点「１０」および特定のデータ点「１５」が開示されている場合、１０〜１５の間と共に、１０および１５を超える、これを超えるかまたはこれに等しい、これ未満、これ未満またはこれに等しい、およびこれに等しいが開示されていると考慮されることが理解される。２つの特定の単位の間の各単位も開示されていることも理解される。例えば、１０および１５が開示されている場合、１１、１２、１３および１４も開示されている。
【００８６】
表現「のうちの少なくとも１つ」は、文脈および使用からそれ以外が理解されない限り、この表現の前に列挙されている対象のそれぞれを個々に含み、列挙されている対象のうちの２つまたはそれよりも多くの様々な組合せを含むことを理解されたい。３つまたはそれよりも多い列挙されている対象に関連した表現「および／または」は、文脈からそれ以外が理解されない限り、同じ意義を有するものと理解するべきである。
【００８７】
その文法上の均等物を含む、用語「含む（include）」、「含む（includes）」、「含むこと」、「有する（have）」、「有する（has）」、「有すること」、「含有する（contain）」、「含有する（contains）」または「含有すること」の使用は、文脈からそれ以外が特に記述または理解されない限り、例えば、追加的な列挙されていないエレメントまたはステップを除外することなく、一般に、オープンエンドおよび非限定として理解するべきである。
【００８８】
配列同一性は、当業者の技能範囲内の様々な仕方で、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ−２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等、公開されているコンピュータソフトウェアを使用して決定することができる。プログラムｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｎ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎおよびｔｂｌａｓｔｘによって用いられるアルゴリズムを使用したＢＬＡＳＴ（基本的なローカルアライメント検索ツール（Basic  Local  Alignment  Search  Tool））解析（Karlinら、（１９９０年）PROC.  NATL.  ACAD.  SCI.  USA  ８７巻：２２６４〜２２６８頁；Altschul、（１９９３年）J.  MOL.  EVOL.３６巻、２９０〜３００頁；Altschulら、（１９９７年）NUCLEIC  ACIDS  RES.２５巻：３３８９〜３４０２頁、参照により組み込む）は、配列類似性検索のために目的に合わせて仕立てられる。配列データベースの検索における基本的な課題の考察については、完全に参照により組み込む、Altschulら、（１９９４年）NATURE  GENETICS  ６巻：１１９〜１２９頁を参照されたい。当業者であれば、比較されている配列の全長にわたる最大アライメントの達成に必要とされるいずれかのアルゴリズムを含む、アライメントの測定に適切なパラメータを決定することができる。ヒストグラム、記載、アライメント、予想（すなわち、データベース配列に対するマッチを報告するための統計的有意性閾値）、カットオフ、マトリックスおよびフィルターのための検索パラメータは、デフォルト設定である。ｂｌａｓｔｐ、ｂｌａｓｔｘ、ｔｂｌａｓｔｎおよびｔｂｌａｓｔｘによって使用されるデフォルトスコアリングマトリックスは、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスである（Henikoffら、（１９９２年）PROC.  NATL.  ACAD.  SCI.  USA  ８９巻：１０９１５〜１０９１９頁、完全に参照により組み込む）。４種のｂｌａｓｔｎパラメータは、次の通りに調整することができる：Ｑ＝１０（ギャップ作成ペナルティ）；Ｒ＝１０（ギャップ伸長ペナルティ）；ｗｉｎｋ＝１（クエリーに沿った全ｗｉｎｋ．ｓｕｐ．ｔｈ位置にワードヒットを生成）；およびｇａｐｗ＝１６（その中にギャップ入りアライメントが生成されるウィンドウ幅を設定）。均等なＢｌａｓｔｐパラメータ設定は、Ｑ＝９；Ｒ＝２；ｗｉｎｋ＝１；およびｇａｐｗ＝３２となり得る。検索は、ＮＣＢＩ（国立バイオテクノロジー情報センター（National  Center  for  Biotechnology  Information））ＢＬＡＳＴ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｐｔｉｏｎパラメータ（例えば：−Ｇ、オープンギャップのコスト［整数］：デフォルト＝５（ヌクレオチド）／１１（タンパク質）；−Ｅ、伸長ギャップのコスト［整数］：デフォルト＝２（ヌクレオチド）／１（タンパク質）；−ｑ、ヌクレオチドミスマッチのペナルティ［整数］：デフォルト＝−３；−ｒ、ヌクレオチドマッチの見返り［整数］：デフォルト＝１；−ｅ、予想値［実際］：デフォルト＝１０；−Ｗ、ワードサイズ［整数］：デフォルト＝１１（ヌクレオチド）／２８（ｍｅｇａｂｌａｓｔ）／３（タンパク質）；−ｙ、ドロップオフ（Ｘ）、ビット単位でのｂｌａｓｔ伸長のため：デフォルト＝２０（ｂｌａｓｔｎ）／７（その他）；−Ｘ、Ｘドロップオフ値、ギャップ入りアライメントのため（ビット単位）：デフォルト＝１５（全プログラム；ｂｌａｓ���ｎには適用不能）；および−Ｚ、最終Ｘドロップオフ値、ギャップ入りアライメントのため（ビット単位）：５０（ｂｌａｓｔｎ）、２５（その他））を使用して実行することもできる。ペアワイズタンパク質アライメントのためのＣｌｕｓｔａｌＷを使用することもできる（デフォルトパラメータは、例えば、Ｂｌｏｓｕｍ６２マトリックスおよびギャップオープニングペナルティ＝１０およびギャップ伸長ペナルティ＝０．１を含むことができる）。ＧＣＧパッケージバージョン１０．０において利用できる配列間のベストフィット（Bestfit）比較は、ＤＮＡパラメータのＧＡＰ＝５０（ギャップ作成ペナルティ）およびＬＥＮ＝３（ギャップ伸長ペナルティ）を使用し、タンパク質比較における均等な設定は、ＧＡＰ＝８およびＬＥＮ＝２である。
【実施例】
【００８９】
次の実施例は、単に説明的であり、決して本発明の範囲または内容の限定を意図するものではない。
【００９０】
（実施例１）
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株の同定および特徴付け
【００９１】
食事と健康との間の関係性は今や、疾患を予防し、福祉を促進するための重大な要因の１つであることが周知となっている。これが、その栄養価を超えるおよび上回るヒトの健康に好ましい影響をもたらす食物である、機能性食品の市場に大規模な成長があったことの理由である。一部には、発酵乳製品の製造プロセスには、その多くがプロバイオティクス特性を保有することが公知であるか、またはこれ自体が、関連する健康促進効果を有する二次代謝産物を産生する、乳酸菌（ＬＡＢ）の添加が関与するという事実により、乳製品は、この市場の大きなシェアを抱える（Millsら、２０１１年、Int.  Dairy  J.２１巻：３７７〜４０１頁）。ラクトースから乳酸への転換は、ＬＡＢに関連する最も有意な現象であるが、発酵乳汁は、未だ包括的に特徴付けられていない、広範囲の潜在的活性構成成分も含有する。通常少量存在するこれらの化合物は、大部分は免疫賦活の分野において、特異的な特性を呈すると考えられる（Granierら、２０１３年、Pediatric  Research  ７４巻：２３８〜２４４頁）。
【００９２】
乳酸産生は、全ＬＡＢに共通している特色であるが、他の化合物の産生は、細菌株および発酵プロセスの条件に依存する。その上、一部のＬＡＢは、プロバイオティクス微生物としてのその使用に関して、最近数十年で特別な注目を集めた。プロバイオティクスは伝統的に、「適切な用量で投与されると宿主に健康利益をもたらす、生きた微生物」（ＦＡＯ／ＷＨＯ  ２００１年）として定義されてきた。にもかかわらず、科学的証拠は、不活性化された微生物（熱殺菌された）も、ヒトの健康にプラスに影響を与え得ることを示した（TavernitiおよびGuglielmetti、２０１１年、Genes  Nutr  ６巻：２６１〜２７４頁）。
【００９３】
依然として、栄養補助食品または医薬組成物として使用することができる、発酵乳製食物におけるスターターとして、ならびに免疫調節および抗炎症活性を有する生物活性化合物の産生のための両方で有用である、新たな有効なＬＡＢを見出す必要が大いにある。
【００９４】
生物活性発酵乳製品を産生することができ、ヒトまたは哺乳動物における免疫系をモジュレートする注目すべき能力を有する、特異的なＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を単離した。斯かる生物活性発酵乳製品またはその単離された生物学的に活性な画分は、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）等、サイトカインの分泌を誘導、増加または刺激するための方法を提供する。他方では、斯かる生物活性発酵乳製品またはその活性画分は、インターロイキン−６（ＩＬ−６）によって示されるもの等、炎症促進性応答を誘導しない。
【００９５】
本発明に含まれる生物活性発酵乳製品またはその単離された画分は、一部の薬物によって産生される二次的効果を伴わずに、免疫系をモジュレートするための実行可能な選択肢である。その上、斯かる生物活性発酵乳製品またはその単離された画分は、全身性レベルで抗炎症性効果を誘導する。したがって、本開示に含まれる、本明細書に開示されている単離されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株、およびこれらによって産生される生物活性化合物は、医薬調製物および食品において使用することができる。
【００９６】
本開示は、乳製品の基質の発酵における、新規Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の作用による生物活性化合物の生成を含む。本開示の一目的は、食物内の基質における特異的なＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の作用の結果としての機能性食品の産生のための、生物活性化合物を有する食品の製造である。また、このような生物活性化合物は、栄養補助食品等、食用製品においてまたは医薬組成物として使用することができる。
【００９７】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの新規株は、以後、ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０と称される。ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０を単離し、次いでアメリカ合衆国、米国農務省、国立農業利用研究センターに、２０１５年４月１７日に寄託した。
【００９８】
本発明は、主に、ヒトまたは哺乳動物における免疫系をモジュレートする注目すべき能力を有する、生物活性発酵乳製品を産生することができる、特異的なＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓであるＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株に関係する。
【００９９】
これらの細菌は、生乳製品から単離されており、グラム陽性、カタラーゼ陰性および桿菌形の生物であった。これらの細菌は、１６Ｓ  ｒＲＮＡ遺伝子を部分的に増幅し、配列決定することにより、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍとして同定された（表１）。これらの株を、そのプロバイオティクス潜在力に関して特徴付けた。よって、低ｐＨおよび酵素処理（Maragkoudakisら、２００６年、International  Dairy  Journal、１６巻、１８９〜１９９頁）ならびに胆汁酸塩に対する耐性（Thirabunyanonら、２００９年、Biotechnology  Letters、３１巻、５７１〜５７６頁）の条件下でその抵抗性（生存のパーセンテージ）を評価することにより、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株を査定した。一般に、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株は、ｐＨ３．０、酵素処理および胆汁酸塩において、それぞれ９４〜９９％、７１〜９９％および７９〜９６％の細胞生存のパーセンテージ範囲により、異なる胃腸管条件に対して高い生存率を示した（表２）。
【０１００】
【表１】
2019506448.tif 000002
【０１０１】
【表２】
2019506448.tif 000003
【０１０２】
【表３】
2019506448.tif 000004
【０１０３】
自己凝集（Colladoら、２００８年、European  Food  Research  and  Technology、２２６巻、１０６５〜１０７３頁）および疎水性（Marinら、１９９７年）を評価した。全体として、低レベルの両パラメータが観察された（表２）。これらは、上皮細胞および粘膜表面への接着の特性であり、プロバイオティクスにとって望ましい特色となり得る。Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの両方の株は、血液寒天培地上で育成した場合、溶血活性（Thirabunyanonら、２００９年、Biotechnology  Letters、３１巻、５７１〜５７６頁）を呈さなかった。溶血活性の非存在は、プロバイオティクスの選択の重要な特性である。同様に、Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株は、ムチンを分解することができなかった（図１）。ムチン分解は、プロバイオティクスにとって望ましくない特徴として考慮されている。
【０１０４】
全体として、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株の抗生物質感受性検査（Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃ  Ｇｒａｍ  ｐｏｓｉｔｉｖｅｓ  ＩＩ、ＢＩＯ−ＲＡＤ）は、検査した全抗生物質に対する抵抗性を示した（表３）。プロバイオティクスは、抗生物質の大部分に対して感受性であり得るが、その抵抗性は、プロバイオティクスが抗生物質と共に投与されて、胃腸管副作用を予防することができるように、様々な抗菌剤の投与によりバランスを失した腸管マイクロバイオータを有する人にとって有益であり得る（Courvalin、２００６年、Digestive  Liver  Diseases、３８巻、Ｓ２６１〜Ｓ２６頁）。
【０１０５】
その上、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株は、再構成された脱脂粉乳に接種されたときに、高い酸性化およびタンパク質分解活性等、重要な技術的特徴を呈した。実際に、乳酸産生は、両方の株で、発酵４８時間目に有意に（ｐ＜０．０５）より高かった（図２）。また、これらの株は、ＯＰＡ（ｏ−フタルジアルデヒド（phtaldialdehyde）方法）（Churchら、１９８３年、J.  Dairy  Sci.６６巻：１２１９〜１２２７頁）に従って、高い酸性化活性（４８時間でｐＨ＜４．０）（図３）および高いタンパク質分解活性（４８時間でＡｂｓ  ３４０＞０．２０）（図４）を呈した。
【０１０６】
細菌株のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株およびＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株を、３回連続した継代培養でＭＲＳブロス（Ｄｅ  Ｍａｎ、ＲｏｇｏｓａおよびＳｈａｒｐｅ、Ｄｉｆｃｏ）において活性化し、これらを１％レベルで接種し、３７℃でそれぞれ２４、１８および１２時間インキュベートした。同じ手順を反復することにより、新鮮な培養物を得た。Ｌ．ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株が、ＭＲＳ寒天上で数え上げたときに１０６〜１０７コロニー形成単位（ＣＦＵ）ｍＬ−１に達するようにすることにより、初期スターター培養物を調製した。
【０１０７】
（実施例２）
生物活性化合物を含有する発酵乳汁の産生
再構成した脱脂粉乳（１０％、ｗ／ｖ）を１１０℃で１０分間滅菌した。Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０の前培養物（１０７  ＣＦＵ  ｍＬ−１）を、滅菌した乳汁に１％レベルで接種し、１２時間インキュベートした。次に、乳汁（２０ｍＬ）に、３％の前培養物を接種した。試料を３７℃で４８時間インキュベートして、異なる発酵乳汁バッチ（１０９  ＣＦＵ  ｍＬ−１）を得た。発酵−低温殺菌乳汁調製物のため、発酵乳汁を７５℃に１５分間付した。
【０１０８】
（実施例３）
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍのＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株による発酵乳汁の投与後の免疫調節性効果
特異的な発酵乳汁（先に記載した通りに調製）の試料（１ｍＬ、１０９  ＣＦＵ  ｍＬ−１）を、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＩＮＣ、（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ、ＵＳＡ、そのＭｅｘｉｃｏ  ｃｉｔｙ代理店経由）から得た雌ウィスターラット（６〜８週齢、１４０±２０ｇの重さ）にカニューレ（canula）を介して投与した。対照群には未発酵乳汁を投与した。ラットをランダムに６匹の群に割り当て、２３±２℃、１２時間の明／暗サイクル、５２±６％相対湿度で、標準食（Ｔｅｋｌａｄ、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、ＵＳＡ）および精製水の自由摂取により、ケージ当たり２匹１組で収容した。７および２１日間の処置投与後に、動物を屠殺する前に、各群から血液試料を得た。血液試料を遠心分離し（１８００×ｇ、１０分間、４℃）、サイトカイン解析まで血清試料を−２０℃で貯蔵した。科学研究のためのＣＩＡＤ、Ａ．Ｃ．倫理委員会のガイドラインおよび監督に従って、動物実験手順を行った。
【０１０９】
市販のＥＬＩＳＡキット（ＢＤ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によってサイトカイン（ＩＬ−１０およびＩＬ−６）の濃度を評価した。結果は、各サイトカインの濃度として表現した（ｐｇ  ｍＬ−１）。
【０１１０】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０を含有する発酵乳汁を投与した全群は、７日間の処置後に、対照群よりも有意に（ｐ＜０．０５）高い抗炎症性サイトカインＩＬ−１０を呈した（図５）。さらに、ＩＬ−１０の濃度は、２１日目に対照よりも高いレベルに維持されたが、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９によって発酵した乳汁による処置のみが、高度に有意であった（ｐ＜０．０５）（図５）。さらに、炎症促進性サイトカインＩＬ−６の濃度は、対照群に対して、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９による発酵−低温殺菌乳汁を消費した群において有意に（ｐ＜０．０５）減少した（図６）。したがって、免疫系における有益な効果は、発酵において産生された生物活性化合物（ポストバイオティクス（postbiotics））および／または生きたもしくは熱殺菌された細菌に帰することができる。
【０１１１】
よって、特異的な乳酸菌Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳汁の使用は、免疫系をモジュレートすることによる、健康の改善のためのコアジュバントとして考慮することができる。よって、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０によって発酵した乳製品は、潜在的な利益がある機能性食品として使用することができる。
【０１１２】
Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株の乳製品生物活性画分を含む、食品、栄養補助食品または医薬組成物を調製するための方法が行われ、生物活性画分は、生物学的に導かれる手順によって得られ、食品、栄養補助食品または医薬組成物を調製するために使用される。
【０１１３】
食用製品を調製するためのプロセスが記載されており、このプロセスは、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株および／またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株と少なくとも８０％〜１００％のゲノム配列同一性を共有する、１種または複数のＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ株によりタンパク質含有出発材料を発酵させるステップを含む。出発材料は、乳汁または乳汁ベースの製品である。この方法は、加水分解されていないタンパク質を除去するステップを含む。この食用製品は、生物活性画分を含む。このプロセスにおいて、出発材料は、１種または複数の生物活性化合物を含むことができる。
【０１１４】
対象には、食事性疾患もしくは障害、炎症性疾患もしくは障害、および／または免疫性疾患もしくは障害を処置するために、本開示の組成物、医薬組成物および／または食用製品が投与される。
番号が付けられた実施形態
【０１１５】
本開示の番号が付けられた実施形態を下に収載する：
【０１１６】
１．Ｌａｃｔｏｃｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０である、アメリカ合衆国、米国農務省、国立農業利用研究センターに２０１５年４月１７日に寄託されたＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍの新規株。
【０１１７】
２．Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０を含有する細菌調製物。
【０１１８】
３．固体（凍結乾燥粉末またはカプセル）、半固体（ゲル）または液体の形態であることによって特徴付けられる、請求項２に記載の細菌調製物。
【０１１９】
４．食品産業における使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株。
【０１２０】
５．乳業または飲料産業の製品が調製されることを特徴とする、請求項４に記載の使用。
【０１２１】
６．食品、栄養補助食品または医薬調製物等、食用製品における使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株またはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株。
【０１２２】
７．食品、栄養補助食品または医薬調製物等、食用製品における使用のための、請求項２に記載の細菌調製物。
【０１２３】
８．請求項１に記載の細菌または請求項２に記載の細菌調製物を含有することによって特徴付けられる、食用製品。
【０１２４】
９．乳製品であることによって特徴付けられる、請求項８に記載の食用製品。
【０１２５】
１０．飲料であることによって特徴付けられる、請求項８に記載の食用製品。
【０１２６】
１１．治療物質としての使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株もしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株または請求項２に記載の細菌調製物。
【０１２７】
１２．ヒトまたはペットにおける免疫系をモジュレートすることにより健康を改善する物質としての使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株もしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株または請求項２に記載の細菌調製物。
【０１２８】
１３．抗炎症性物質としての使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株もしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株または請求項２に記載の細菌調製物。
【０１２９】
１４．乳製品生物活性画分の調製における使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株もしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株または請求項２に記載の細菌調製物。
【０１３０】
１５．乳製品生物活性画分を含有する食品、栄養補助食品または医薬調製物の調製における使用のための、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０５９株もしくはＬａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ  ｆｅｒｍｅｎｔｕｍ  ＮＲＲＬ  Ｂ−６７０６０株または請求項２に記載の細菌調製物。
【０１３１】
１６．請求項１５に記載の乳酸菌によりタンパク質含有出発材料を発酵させるステップを含むことによって特徴付けられる、食品、栄養補助食品または医薬調製物等、食用製品を調製するためのプロセス。
【０１３２】
１７．出発材料が、乳汁または乳汁ベースの製品であることを特徴とする、請求項１６に記載のプロセス。
【０１３３】
１８．加水分解されていないタンパク質を除去するステップをさらに含むことによって特徴付けられる、請求項１７に記載のプロセス。
【０１３４】
１９．食用製品が、生物活性画分を含有することを特徴とする、請求項１６〜１８に記載のプロセス。
【０１３５】
２０．１種または複数の生物活性化合物を含むものとして特徴付けられる、先行する請求項のいずれかに記載のプロセス。
【０１３６】
２１．免疫調節活性を有する１種または複数の生物活性化合物を含む、請求項２０に記載のプロセス。
【０１３７】
２２．免疫調節剤としての使用のための、請求項１９に記載のプロセスによって調製される食用製品。
【０１３８】
２３．抗炎症剤としての使用のための、請求項１９に記載のプロセスによって調製される食用製品。
【０１３９】
２４．生物活性化合物の１種または混合物を含むことができることを特徴とする、請求項２２または２３のいずれかに記載の食用製品。
【０１４０】
２５．乳業、飲料産業、加工食品産業、加工肉産業、製パン産業または製菓産業における使用のための、請求項２２または２３のいずれかに記載の食用製品。
【０１４１】
２６．発酵乳汁製品であることによって特徴付けられる、請求項２２または２３のいずれかに記載の食用製品。
【０１４２】
２７．飲料であることによって特徴付けられる、請求項２２または２３のいずれかに記載の食用製品。
【０１４３】
２８．最終製品が医薬組成物であることを特徴とする、請求項２２または２３のいずれかに記載の食用製品。
【０１４４】
参照による援用
本明細書に参照されている特許文書および科学論文のそれぞれの開示全体を、あらゆる目的のため、参照により組み込む。
【０１４５】
均等物
本発明は、その主旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の特異的な形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、本明細書に記載されている本発明に関して限定的ではなく、あらゆる点で説明的であると考慮するべきである。よって、本発明の範囲は、前述の記載ではなく添付の特許請求の範囲によって示されており、特許請求の範囲の均等の意義および範囲内に収まるあらゆる変化が、これに包含されると意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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