(57)【要約】他の脂質低下療法及び／または修飾された食事に対する補助療法としてゲムカベンを投与することによる、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療方法。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者を治療する方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベンを投与することを含み、ここで前記患者は脂質低下療法を受けており、また更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法。
【請求項２】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベンを投与することを含み、ここで前記患者は脂質低下療法を受けており、また前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも１週間、脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも２週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも３週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも４週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも１週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも２週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも３週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも４週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有すると臨床的に判定される前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有すると遺伝学的に確認される前記方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記患者は、１０歳未満での皮膚または腱のキサントーマの出現または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠と共に、治療されたＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する前記方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記患者は、最大の許容可能な脂質低下薬剤療法において、ＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記脂質低下療法は、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ阻害剤、ＡｐｏＥ模倣剤、ＡｐｏＢ合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、ＡＣＬ阻害剤、魚油、ＥＰＡ、ロバザ（Ｌｏｖａｚａ）、エイコサペンタエン酸のエチルエステル、ドコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸のエチルエステル、ニコチン酸、胆汁酸抑制剤、ＣＥＴＰ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記脂質低下療法は、エボロクマブ、エゼチミブ、ミポメルセン、またはロミタピドを含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１５に記載の方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである前記方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンまたはピタバスタチンである前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が約２５ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は低脂肪食またはＬＤＬ−Ｃを低下させるための食事を取っている前記方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記患者はベースラインＬＤＬ−Ｃを有し、且つ前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも１５％低下される前記方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも２０％低下される前記方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも２５％低下される前記方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも３０％低下される前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜優先権主張＞
本願は、２０１６年２月２６日に提出された合衆国出願番号６２／３００，３９３の優先権を主張する。上記出願の内容の全体を本明細書に援用する。
【０００２】
＜分野＞
高コレステロール血症、特に、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）を含む家族性高コレステロール血症（ＦＨ）の治療。
【背景技術】
【０００３】
家族性高コレステロール血症（ＦＨ）は、個体が低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）クリアランスの実質的な欠陥を受け継ぐときに生じ、危険な高レベルの血中ＬＤＬコレステロールをもたらす稀な遺伝病である。治療しないと、これは早期冠動脈疾患や脳卒中の原因となる可能性がある。ＦＨの遺伝子が一方の親だけでなく両親から遺伝する場合に、状態はホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）と称され、ＦＨが特に重篤である。
【０００４】
ＨｏＦＨは、ＬＤＬ受容体の欠陥または欠損を特徴とする。ＨｏＦＨは、ＬＤＬ受容体活性が陰性／欠損（正常ＬＤＬ受容体活性の２％未満）であるか、または欠陥（正常ＬＤＬ受容体活性の３０％未満）であることに起因し得る。陰性の受容体を有するＨｏＦＨは、少なくとも１つの欠陥受容体を有するものよりも遥かに高レベルのＬＤＬ−Ｃを有する。未治療のＨｏＦＨ個体は、治療前には５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるＬＤＬ−Ｃレベル、皮膚及び腱の黄色腫、角膜環及び早期冠状動脈疾患を有する。未治療の患者は、通常、２０〜３０歳を超えて生存することはない。
【０００５】
ＬＤＬ受容体の変異に加えて、少なくとも３つの他の遺伝子変異によって、著しく上昇したレベルの血漿ＬＤＬ−Ｃ及び心臓血管系の結果が引き起こされる可能性がある。第１に、アポリポタンパク質Ｂの突然変異は、ＬＤＬ受容体を認識して結合する能力を低下させるか、または排除する可能性がある（「家族性欠損性アポリポタンパク質Ｂ」として知られる状態、）。第２に、著しく上昇したレベルのＰＣＳＫ９を生じる状態は、ＬＤＬ受容体の急速な分解をもたらし、その結果として、ＬＤＬ−Ｃレベルが上昇する可能性がある。第３に、ＬＤＬ−受容体アダプタ・タンパク質１（ＬＤＬ−ＲＡＰ１）の突然変異もまた、ＬＤＬ−Ｃのクリアランスを妨げ、血漿ＬＤＬ−Ｃの上昇を導く。
【０００６】
ＬＤＬ受容体突然変異は、世界の地理的に隔離された地域の始祖集団において発生している。一般に、これらの地理的場所内では、同じ対立遺伝子変異が局所遺伝子プールを五分化し（ｐｅｎｔｒａｔｅ）、２つの対立遺伝子のうちの１つに突然変異が提示されると、突然変異のヘテロ接合状態がもたらされる。前記遺伝子の両方の対立遺伝子が同じ変異で影響を受けると、ホモ接合状態が生じる。
【０００７】
経時的に、地理的に隔離された集団が広がるにつれて、遺伝的多様性は、同じ遺伝子上での複数の変異の導入を可能にした。ＬＤＬ受容体については、遺伝子上の異なる位置の突然変異が、ＬＤＬ受容体機能の様々な差異を可能にした。例えば、ＬＤＬ受容体に結合し、ＬＤＬ受容体を内在化させ（エンドサイトーシス）、ＬＤＬの細胞内分解を効果的に可能にして、効率的な再利用のためにＬＤＬ受容体を原形質膜に再循環させるような、ＬＤＬの能力における突然変異を発生させた始祖集団が存在した。
【０００８】
遺伝的多様性は、同じ個体におけるＬＤＬ受容体の別々の突然変異の承継を可能にし、依然として臨床的カテゴリー「ホモ接合性家族性高コレステロール血症」に該当するが、ＬＤＬ受容体についての遺伝子指定が「複合ホモ接合」である状態をもたらす。両方のＬＤＬ受容体対立遺伝子が突然変異しているが、異なる遺伝子座にある。
【０００９】
現在の治療には、一般に、食事介入、脂質調節薬物療法、及び血漿交換またはＬＤＬアフェレーシスの組み合わせが含まれる。ＦＤＡが承認した現在のＨｏＦＨの治療法には、脂質低下療法（ロミタピド及びミポメルセン）が含まれる。加えて、スタチン類、ＰＣＳＫ９阻害剤、エゼチミブ、胆汁酸抑制剤、ＬＤＬアフェレーシス、及び肝臓移植もまた、治療のために使用される。しかし、現在承認されている薬剤は有効性に限界があり、または安全性のリスクを有する。例えば、ロミタピド及びミポメルセンの製品箱ラベルには、肝毒性リスクがあることを枠付きの警告として記載している。更に、併用療法を利用する場合であっても、大部分の患者は、冠動脈性心疾患の進行を止めることに関して、最適または整合すると考えられるＬＤＬ−Ｃのレベルには未だ達していない。
【００１０】
ＨｏＦＨの現在の治療法に代わるか、またはこれと併用することができる追加の治療法が、明らかに必要とされている。
【発明の概要】
【００１１】
ここに記載する本発明は、ＨｏＦＨの現在の治療法の代替法を提供するものであり、更に、現在の治療法と組み合わせることができる。本出願は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）の患者を治療するための方法を開示する。本発明の１つの実施形態は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者を治療する方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）を投与することを含み、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、また更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法である。別の実施形態は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）を投与することを含み、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、また前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ及び１Ｃは、表形式の手順予定一覧を提供する。図１Ａは、スクリーニング手順、及び３００ｍｇのゲムカベンを用いた患者の治療の際の手順の要約を提供する。
【図１Ｂ】６００ｍｇのゲムカベンを用いた患者の治療の際の手順の要約を提供する。
【図１Ｃ】９００ｍｇのゲムカベンを用いた患者の治療の際の手順、及び追跡調査の際の手順の要約を提供する。
【図２】３００ｍｇ及び６００ｍｇのゲムカベンで治療した後の、２人のＨｏＦＨ患者におけるＬＤＬ−Ｃの減少パーセントのグラフ表示である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
ゲムカベンは、肝毒性のリスクの増大、またはＬＤＬアフェレーシスもしくは肝臓移植の侵襲性のような、以前の薬物治療で見られる安全性の懸念を伴わずに、ＨｏＦＨの現在の治療法に対する代替法を提供する。
【００１４】
ゲムカベンカルシウムは、以下に示す構造を有する、２つの末端ｇｅｍジメチルカルボキシレート部分を備えたジアルキルエーテルジカルボン酸のモノカリウム塩である。
【化１】
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【００１５】
ゲムカベンは、（１）トリグリセリド（ＴＧ）の肝臓産生及びコレステロール合成を遮断すること、（２）超低密度リポタンパク質のクリアランスを高めることを含む、二重の作用機構を備えた新規な脂質調節化合物である。以前の臨床研究に基づけば、これらの機構についての複合効果は、血漿超低密度リポタンパク質コレステロール（ＶＬＤＬ−Ｃ）、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、ＴＧの低下、並びに高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の上昇をもたらすことが認められている。ゲムカベンは、Ｃ反応性タンパク質を著しく低下させることも示されている。
【００１６】
背景技術の節で述べたように、ＨｏＦＨに関連した４つの遺伝子の何れかについて２以上の別個の変異体遺伝子のヘテロ接合性遺伝が存在する条件は、複合ヘテロ接合体として知られる状態をもたらし得るものであり、また臨床的に定義されたＨｏＦＨを導く可能性がある。例えば、ＬＤＬ受容体突然変異に関してヘテロ接合性であり、且つａｐｏＢ突然変異に対してヘテロ接合性である被験体は、複合ヘテロ接合として遺伝的に分類されるが、臨床的にはホモ接合性家族性高コレステロール血症被験体として存在し得る。
【００１７】
表１の例は、ＬＤＬ−Ｒ遺伝子の位置における２つの別個の対立遺伝子変異、及びａｐｏＢ遺伝子における１つの対立遺伝子変異を示している。ＰＣＳＫ９遺伝子またはＬＤＬＲ−ＲＡＰ１遺伝子における突然変異もまた、家族性高コレステロール血症の遺伝的承継を導く可能性がある。表１で使用されているように、位置１は対立遺伝子位置１を意味し、位置２は対立遺伝子位置２を意味する。
【表１】
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【００１８】
４つの遺伝子の各々についての遺伝子型解析は、分析が時間的に長くて高価であり、また結果の解釈に議論の余地があるので一般的には行われていない。例えば、単一アミノ酸の変化または小さな変化をもたらすＤＮＡの多型変化は、タンパク質における機能的変化を殆どまたは全くもたらさないが、この遺伝的変異は、集団における優勢な遺伝子の「突然変異」または「変異体」と考えられる。機能的活性の緩やかな解釈は、遺伝的分類の精度を可能にしない。更に、他の遺伝的及び環境的要因が表現型の変異をもたらす。
【００１９】
上記の理由から、医学の実務においては、家族性高コレステロール血症、より具体的にはホモ接合性家族性高コレステロール血症の分類は、一般的に臨床的解釈に基づいている。臨床的解釈は、ときには被験体患者、及び可能であれば両親、兄弟及び他の親類のＬＤＬ受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９及びＬＤＬ−ＲＡＰ１の両方の対立遺伝子についての遺伝子配列解析による追跡調査により支持される。
【００２０】
＜定義＞
【００２１】
「被験体」または「患者」は、互換的に使用される。
【００２２】
「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」の用語、または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」もしくは「治療する（ｔｒｅａｔ）」のような前記用語の他の形態は、本明細書においては、宿主における疾患または障害を緩和する化合物、及び／または疾患に関連した特定の特徴または事象を軽減、阻害または排除する化合物の投与を意味するために使用される。治療することという用語、及び治療することという語の他の形態は、予防的及び治療的処置を含むものである。
【００２３】
本明細書の説明及び特許請求の範囲の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」の語及びこの語の他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば他の添加物、成分、整数（ｉｎｔｅｇｅｒｓ）または工程（これらに限定されない）を含み、またこれらの排除を意図しないことを意味する。
【００２４】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他のことを示さない限り、言及した複数の事柄を含む。
【００２５】
本明細書で使用される「の間」は包括的であり、例えば「１ｍｇと５０００ｍｇの間」は１ｍｇ及び５０００ｍｇを含むものである。
【００２６】
「約」は、数と組み合わせて使用される場合はその数自体を含むものであり、例えば、「約１ｍｇから約５０００ｍｇまで」は、「１ｍｇから５０００ｍｇまで」の範囲を含む。
【００２７】
本明細書で使用される「から」は包括的であり、例えば、「１ｍｇから５０００ｍｇまで」には、１ｍｇ及び５０００ｍｇが含まれる。
【００２８】
ここでの特許請求の範囲及び実施形態で使用されるとき、「有効用量のゲムカベン」は、ＨｏＦＨ患者のＬＤＬ−Ｃレベルをベースラインから低下させる用量として定義される。
【００２９】
ここでの特許請求の範囲及び実施形態で使用されるとき、「ベースライン」または「ベースラインレベルのＬＤＬ−Ｃ」とは、ゲムカベンの投与前に測定された患者のＬＤＬ−Ｃレベルを意味する。
【００３０】
ここでの特許請求の範囲及び実施形態で使用されるとき、「脂質低下療法」には、ゲムカベンを除く脂質低下薬による患者の治療が含まれる。脂質低下療法は、非薬物治療（例えば、食事の変更またはＬＤＬアフェレーシス）を排除するものではない。
【００３１】
本明細書で使用されるとき、「安定な用量」とは、ゲムカベン投与前のＬＤＬ−Ｃ低下レベルが安定している期間に亘って、患者が同じ用量の脂質低下薬を受けていたことを意味する。
【００３２】
本明細書で使用されるとき、ＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬとは、ＬＤＬ−Ｃ血漿濃度＞５００ｍｇ／ｄＬを意味する。ＬＤＬ−Ｃのレベルに対する他の類似の言及は、文脈が明確に他のことを示さない限り同じと解釈される。
【００３３】
本願において使用されるとき、「ＨｏＦＨを伴う患者」または「ＨｏＦＨ患者」等は、遺伝的確認または臨床診断によりＨｏＦＨを有すると判定された患者である。ＨｏＦＨを伴う患者は、（１）ＬＤＬ受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９、またはＬＤＬ−ＲＡＰ１の遺伝子座において、２つの変異体対立遺伝子の遺伝的確認を有する。例えば、前記患者は、ＬＤＬ−受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＣＳＫ９、またはＬＤＬ−ＲＡＰ１遺伝子座上の対立遺伝子において、対合もしくは同じ（ホモ接合）であるか、または２つの不対合または異種（複合ホモ接合または複合ヘテロ接合）である突然変異を有し得る。或いは、（２）（ａ）患者が１０歳未満での皮膚または腱のキサントーマの出現と共に、未治療のＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）または治療されたＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬを有する場合、または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠を有するとき、または（ｂ）最大の許容可能な脂質低下薬剤療法においてＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）であるときに、患者はＨｏＦＨを有すると臨床的に判定される。ＨｏＦＨ表現型は指標であるに過ぎず、特に小児または治療された患者における低レベルは、診断としてのＨｏＦＨを排除しない。
【００３４】
ＣＦＲは、連邦規則集（Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）の略語である。
【００３５】
ＣＹＰは、シトクロムＰ４５０の略語である。
【００３６】
ＥＤＣは、電子データ収集システム（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ｄａｔａ  ｃａｐｔｕｒｅ）の略語である。
【００３７】
ＨＤＬ−Ｃは、高密度リポタンパク質コレステロールの略語である。
【００３８】
ＨｏＦＨは、ホモ接合性家族性高コレステロール血症の略語である。
【００３９】
ＨｓＣＲＰは、高感度Ｃ反応性タンパク質の略語である。
【００４０】
ＬＤＬは、低密度リポタンパク質の略語である。
【００４１】
ＬＤＬ−Ｃは、低密度リポタンパク質コレステロールの略語である。
【００４２】
Ｌｐ（ａ）は、リポタンパク質（ａ）の略語である。
【００４３】
ＭｅｄＤＲＡは、医薬品規制用語集（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｆｆａｉｒｓ）の略語である。
【００４４】
ＮＣＥＰ・ＡＴＰ−ＩＩＩは、全米コレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ）の略語である。
【００４５】
非ＨＤＬ−Ｃは、非高密度リポタンパクコレステロールの略語である。
【００４６】
ＰＣＳＫ９は、プロタンパク質変換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９の略語である。
【００４７】
ＱＤは、１日１回の略語である。
【００４８】
ＴＣは、総コレステロールの略語である。
【００４９】
ＴＧは、トリグリセリドの略語である。
【００５０】
Ｔｍａｘは、最大血漿濃度までの時間の略語である。
【００５１】
＜危険度／有益性＞
【００５２】
残留ＬＤＬ受容体活性に応じて、患者はしばしば、その他の点では非常に有効なスタチン療法に対して有意に限定された応答しか示さない。ＨｏＦＨの治療のために特に承認されている薬物には、ロミタピド及びミポメルセンが含まれる。残念なことに、両治療剤は製品ラベルに肝毒性についての枠付きの警告を有するので、これら治療法の臨床応用は限定されている。加えて、患者は屡々、これら薬物の他の副作用を容認できないが、これにはミポメルセンに関連した注射部位反応及びインフルエンザ様症状、並びにロミタピドに関連した胃腸不快感が含まれる。
【００５３】
ミポメルセン及びロミタピドのような化合物は、ＶＬＤＬのアセンブリープロセスの後期に作用するが、ゲムカベンは、前記プロセスの初期において、リポタンパク質のアセンブリーに必要とされる脂質の合成を減少させる。これは、コレステロール及び脂肪酸合成の前駆体が、脂肪肝を導く細胞内ＴＧまたは肝脂肪のその後の蓄積を引き起こすことなく、他の代謝過程で利用されることを可能にする。ゲムカベンはＴＧレベルを低下させるので、ゲムカベンは、ミポメルセンまたはロミタピドの投与により惹起される肝ＴＧ増加を低減するために有用であり得る。
【００５４】
食品医薬品局（ＦＤＡ）によって最近承認されたプロタンパク質変換酵素のサブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤であるエボロクマブ（レパタ（Ｒｅｐａｔｈａ：商標））は、実質的なＬＤＬ−Ｃ低下能を示したが、前記作用機構は幾らかの残存機能を有するＬＤＬ−Ｃ受容体の存在に依存するので、他の集団に見られるものと比較して、ＨｏＦＨを有する患者ではＬＤＬ−Ｃ低減効果が典型的に低下する。
【００５５】
＜実施形態＞
【００５６】
幾つかの実施形態において、ゲムカベンは、１日当たり約２５ｍｇ〜約９００ｍｇの用量で投与される。幾つかの実施形態において、ゲムカベンの用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは９００ｍｇである。幾つかの実施形態において、ゲムカベンの用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００または９００ｍｇである。幾つかの実施形態において、ゲムカベンの用量は、３００ｍｇ、６００または９００ｍｇである。幾つかの実施形態では、ゲムカベンの１日用量は、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇ、６００ｍｇまたは９００ｍｇである。幾つかの実施形態において、ゲムカベンの１日用量は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ、６００ｍｇまたは９００ｍｇである。幾つかの実施形態において、ゲムカベンの１日用量は、３００ｍｇ、６００ｍｇまたは９００ｍｇである。
【００５７】
ゲムカベンは、１日に１，２，３または４回投与され得る。好ましくは、ゲムカベンは１日に１回または２回投与される。より好ましくは、ゲムカベンは１日に１回投与される。
【００５８】
本発明の一実施形態は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）患者を治療する方法であって、有効量のゲムカベンを前記ＨｏＦＨ患者に投与することを含み、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、且つ更なるＬＤＬ−Ｃ低下を必要としている前記方法である。
【００５９】
別の実施形態は、ＨｏＦＨ患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、有効量のゲムカベンを前記ＨｏＦＨ患者に投与することを含み、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、且つ前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃ低下を必要としている前記方法である。
【００６０】
別の実施形態は、ＨｏＦＨ患者を治療するためのゲムカベンの使用であって、前記患者は有効用量のゲムカベンを投与され、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、且つ更なるＬＤＬ−Ｃ低下を必要としている前記使用である。
【００６１】
別の実施形態は、ＨｏＦＨ患者においてＬＣＬ−Ｃを低下させるためのゲムカベンの使用であって、有効量のゲムカベンを前記ＨｏＦＨ患者に投与することを含み、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、且つ前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃ低下を必要としている前記方法である。
【００６２】
更に別の実施形態は、ＨｏＦＨ患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させるための医薬の製造におけるゲムカベンの使用であって、ここでの前記患者は脂質低下療法を受けており、且つ前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃ低下を必要としている前記使用である。
【００６３】
一実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも１週間、脂質低下療法を受けている。別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも２週間、脂質低下療法を受けている。更に別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも３週間、脂質低下療法を受けている。更に別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも４週間、脂質低下療法を受けている。一実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも１週間、安定した用量の脂質低下療法を受けている。別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも２週間、安定した用量の脂質低下療法を受けている。更に別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも３週間、安定した療法の脂質低下療法を受けている。更に別の実施形態において、前記患者は、ゲムカベンの投与前の少なくとも４週間、安定した用量の脂質低下療法を受けている。
【００６４】
幾つかの実施形態において、前記患者は、ＨｏＦＨを有すると臨床的に決定される。幾つかの実施形態において、前記患者は、１０歳未満での皮膚または腱のキサントーマの出現と共に、未治療のＬＤＬ−Ｃ＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）を有し、または両親にヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症の証拠を有するので、ＨｏＦＨを有すると臨床的に判定される。別の実施形態において、前記患者は、１０歳未満での皮膚または腱のキサントーマの出現と共に、治療済みのＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有し、または両親にヘテロ接合性の家族性高コレステロール血症の証拠を有するので、ＨｏＦＨを有すると臨床的に判定される。別の実施形態において、前記患者は、最大限に許容される脂質低下薬物療法を受けているときにＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６）を有するので、ＨｏＦＨを有すると臨床的に判定される。
【００６５】
他の実施形態において、前記患者は、ＨｏＦＨを有すると遺伝的に確認される。一実施形態において、前記遺伝的に確認されたＨｏＦＨ患者は、２つの対立遺伝子における突然変異を有し、これら突然変異対立遺伝子は、ＬＤＬ受容体遺伝子、アポリポタンパク質Ｂ遺伝子、ＰＣＳＫ９遺伝子またはＬＤＬ−ＲＡＰ遺伝子における突然変異である。幾つかの実施形態において、前記ＨｏＦＨ患者は、ＬＤＬ受容体、アポリポタンパク質Ｂ、ＰＣＳＫ９、またはＬＤＬ−ＲＡＰ１遺伝子の対立遺伝子の対合もしくは同一（ホモ接合）の、または２つの不対合もしくは異種（複合ホモ接合または複合ヘテロ接合）の突然変異を有すると判定される。他の実施形態において、前記ＨｏＦＨ患者は、表１に示すヘテロ接合性、ホモ接合性、複合ヘテロ接合性、複合ホモ接合性または二重ホモ接合性であると判定される。
【００６６】
本発明の方法の幾つかの実施形態において、前記患者のベースラインＬＤＬ−Ｃレベルは少なくとも１５％低下する。他の実施形態において、前記患者のベースラインＬＤＬ−Ｃレベルは少なくとも２０％低下する。更に他の実施形態において、前記患者のベースラインＬＤＬ−Ｃレベルは少なくとも２５％低下する。さらに他の実施形態において、前記患者のベースラインＬＤＬ−Ｃレベルは少なくとも３０％減少する。一実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの４週間の治療後に、ベースラインから少なくとも１５％減少する。別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの８週間の治療後に、ベースラインから少なくとも１５％減少する。さらに別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンによる１２週間の治療後に、ベースラインから少なくとも１５％減少する。
【００６７】
開示された方法の一実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの４週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２０％減少する。別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンによる８週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２０％減少する。更に別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンによる１２週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２０％減少する。
【００６８】
開示された方法の別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの４週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２５％減少する。別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの８週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２５％減少する。更に別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの１２週間の治療後に、ベースラインから少なくとも２５％減少する
【００６９】
開示された方法の更に別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの４週間の治療後に、ベースラインから少なくとも３０％減少する。別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの８週間の治療後に、ベースラインから少なくとも３０％減少する。更に別の実施形態において、ＬＤＬ−Ｃレベルは、ゲムカベンでの１２週間の治療後に、ベースラインから少なくとも３０％減少する。
【００７０】
脂質低下療法は、脂質低下薬または脂質低下性食事の一方または組合せを含み得る。幾つかの実施形態において、前記脂質低下療法はスタチンを含む。幾つかの実施形態において、前記スタチンはアトルバスタチンであり、または前記スタチンはロスバスタチンであり、または前記スタチンはシンバスタチンであり、または前記スタチンはプラバスタチンであり、または前記スタチンはロバスタチンであり、または前記スタチンはフルバスタチンであり、または前記スタチンはピタバスタチンである。
【００７１】
他の実施形態において、前記脂質低下療法は、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ阻害剤、ＡｐｏＥ模倣剤、ＡｐｏＢ合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、ＡＣＬ阻害剤、魚油、ＥＰＡ、ロバザ（Ｌｏｖａｚａ）、エイコサペンタエン酸のエチルエステル、ドコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸のエチルエステル、ニコチン酸、胆汁酸抑制剤、ＣＥＴＰ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む。
【００７２】
一実施形態において、前記脂質低下療法はエゼチミブを含む。別の実施形態において、前記脂質低下療法はミポメルセンを含む。更に別の実施形態において、前記脂質低下療法はロミタピドを含む。更に別の実施形態において、前記脂質低下療法はエボロクマブを含む。
【００７３】
任意の特定の患者のための具体的な用量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排せつ速度、薬物の組合せ、治療する医師の判断及び治療される特定の疾患の重症度などを含む様々な要因に依存することも理解されるべきである。
【００７４】
＜ゲムカベンを用いた以前の臨床試験＞
【００７５】
ゲムカベンの安全性及び有効性プロファイルは、１８件のフェーズ１及びフェーズ２臨床試験（１７件が完了し、１件のフェーズ１試験は事業決定のため中止された）を介して実証され、１２７２名の健康な成人被験者及び患者が関与した。
【００７６】
今日までに実施された臨床プログラムは、ゲムカベンが十分に耐容性であることを実証している。様々な基礎症状（異常脂質血症、変形性関節症及び高血圧症を含む）を有する合計８９５人の健康な成人被験者及び患者が、１日１回（ＱＤ）２５ｍｇ〜１５００ｍｇの範囲の用量で、最低で少なくとも１用量のゲムカベンに曝露された。これには、１日９００ｍｇまでの複数用量を最大で１２週間まで投与された被験者８３７人が含まれる。これら被験者の安全性は、定期的な有害事象モニタリング、臨床検査室評価、心電図（ＥＣＧ）、健康診断、及びバイタルサイン評価によって評価された。
【００７７】
フェーズ１の薬物動態学（ＰＫ）研究により、ゲムカベンは経口投与後に急速に吸収され、曝露は用量と共にほぼ線形に増加することが実証された。シンバスタチン（８０ｍｇ）、アトルバスタチン（８０ｍｇ）、またはジゴキシン（０．２５ｍｇ）との間では、有意な薬物−薬物相互作用は観察されなかった。ＱＴｃ間隔または血圧に対しては、臨床的に意義のある効果は観察されなかった。
【００７８】
全ての臨床試験に亘って、治療で出現した有害事象の大部分は軽度ないし中等度の強度のものであった。報告された最も一般的な有害事象には、頭痛、無力症（衰弱感）、吐き気、めまい、消化不良（胸やけ）、感染、排便異常、筋肉痛、及び異常な腎機能検査が含まれていた。１０人の健康な成人患者は、以前の全ての研究において治療中に発生した重篤な有害事象（ＳＡＥ）を報告した。これらのＳＡＥは何れも治療関連とはみなされなかった。死亡例はなかった。
【００７９】
幾つかの研究では、血清クレアチニン及び血中尿素窒素（ＢＵＮ）の僅かな平均増加が観察されている。これらの変化は最初の２〜４週間以内に現れ、経時的に更に増加するようには見えなかった。イオヘキソールクリアランス試験では、糸球体濾過率（ＧＦＲ）が僅かに低下し、血清クレアチニンの僅かな増加を伴うことが示された。何れの被験者においても、確認されたタンパク尿または血尿の徴候はなかった。尿中のタンパク質に有意な変化は認められず、これはゲムカベンが尿細管傷害または糸球体傷害を引き起こさないことを示唆している。また、前記増加は可逆的であり、全てのクレアチニン値はゲムカベン停止の約２週間以内にベースラインに戻り、これは血管効果を示唆し、また腎障害ではないことを示唆した。
【００８０】
＜ＣＯＢＡＬＴ−１臨床試験＞
【００８１】
本明細書に記載されるのは、安定した脂質低下療法（ＣＯＢＡＬＴ−１）下のホモ接合性家族性高コレステロール血症患者におけるゲムカベンの有効性、安全性及び耐容性を評価するためのフェーズ２、オープンラベルの用量設定試験である。
【００８２】
この研究の第１の目的は、安定した脂質低下療法下の、ＨｏＦＨ患者におけるゲムカベンの複数回投与の有効性、安全性及び耐容性を評価することである。
【００８３】
この試験の第２の目的は以下の通り、効力、薬物動態（ＰＫ）及び安全性データにより評価されるフェーズ３登録試験での使用のための適切な用量を確認すること（この試験の目的のために、有効用量は治療の４週間後のＬＤＬ−Ｃ＞１５％の平均減少を達成する用量として定義される）；脂質及びアポリポタンパク質パラメータ、高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓＣＲＰ）、並びにフィブリノーゲンの測定により評価したときに、ゲムカベン３００ｍｇを１日１回（ＱＤ）で４週間、ゲムカベン６００ｍｇをＱＤで４週間、及びゲムカベン９００ｍｇをＱＤで４週間投与した後のＨｏＦＨ患者におけるゲムカベンの有効性を更に評価すること；並びに、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの用量におけるゲムカベンのトラフ血漿濃度を評価することである。
【００８４】
この研究の探索目的は、血清プロタンパク質変換酵素のスブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）レベルに対するゲムカベンの効果を評価することである。
【００８５】
＜患者集団＞：
【００８６】
この研究のための集団は、遺伝的確認によって、または（１）１０歳以前のキサントーマの出現と共に未治療のＬＤＬ−Ｃ濃度＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）の履歴、または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠の何れかかに基づく臨床診断、或いは履歴が入手できない場合には、２）最大耐容性の脂質低下薬物療法に対してＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）であることに基づく臨床診断によって、ＨｏＦＨと診断された１７歳を超える男性及び女性の患者である。患者は、既存の規制当局が承認した除外されない脂質低下療法（即ち、スタチン類、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤、もしくははニコチン酸、またはそれらの任意の組み合わせ）と併用して、安定な低脂肪で低コレステロールの食事を受けている一方、スクリーニング来院時には、空腹時ＬＤＬ−Ｃ値＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３６ｍｍｏｌ／Ｌ）、トリグリセリド値（ＴＧ値）≦４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を有していなければならない。
【００８７】
＜研究設計及び期間＞：
【００８８】
これは、ＨｏＦＨ患者において、３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの連続的に漸増する用量のゲムカベンを使用したフェーズ２、オープンラベルの用量設定、３−期間、３−治療試験である。全ての患者は一度に、連続的な用量の各々を投与されるであろう。患者は、この研究の全体を通して、現在の安定した脂質低下療法を受け続けるであろう。患者は、アフェレーシスを受けているか、またはミポメレンまたはロミタピドを服用している場合には、研究への参加を許容されないであろう。
【００８９】
この試験の有効性、ＰＫ及び安全性のデータは、フェーズ３試験で使用するためのゲムカベンの適切な用量を確認するために、高コレステロール血症患者（ＧＥＭ−３０１）における以前に完了した試験及び計画された無作為化プラセボ対照試験と共に使用されるであろう。
【００９０】
約８人の患者がこの研究に登録されるであろう。合計試験期間は最大１８週間で、スクリーニング来院、治療期間、追跡調査来院で構成されるであろう。
【００９１】
スクリーニング来院は、第１日の１４日前から行われるであろう。治療期間は、各患者が４週間に亘って３００ｍｇＱＤのゲムカベンの投与を受ける連続的な設計である。同じ患者は、次いで４週間に亘って６００ｍｇＱＤの用量、最後に４週間に亘って９００ｍｇＱＤの用量を投与されるであろう。研究薬の一時的または永続的な中止を生じる臨床的に重要な安全性の問題がない限り、３００ｍｇから６００ｍｇへと用量を変更するとき、または６００ｍｇから９００ｍｇへと用量を変更するときにゲムカベン投薬の中断はないであろう。最初の３００ｍｇ用量の治験薬は、第１日に現場で投与されるであろう。患者が自己投与する日については、毎朝同じ時刻で、朝食の３０分〜６０分前の空腹時に治験薬を服用するよう指示されるであろう。また、胆汁酸抑制剤をも服用している患者の場合、治験薬は、胆汁酸抑制剤の投与の少なくとも２時間前に服用すべきである。評価は、各投与量レベルについて患者が治験薬を２週間服用した後、及び各用量の最終日に実施されるであろう。
【００９２】
増量された各用量については、ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからのパーセント変化が、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値及び各用量について測定された最終ＬＤＬ−Ｃ値を用いて計算されるであろう。ベースラインは、第１日の１４日前からのスクリーニング来院の測定及び第１日（投与前）の測定の平均として定義されるであろう。
【００９３】
薬物動態学のサンプルは、第２８日、第５６日及び第８４日に、投与前（前日の投与から２４±２時間でなければならない）及び投与の０．５、１、２、３、５及び１２時間後に、抗凝固剤としてエチレンジアミン四酢酸二カリウムを含有する採取チューブの中に採取されるであろう；ゲムカベンの反復投与ＰＫパラメータの決定のために、定常状態は２８日間のＱＤ投与後であると仮定され、従って投与後２４時間における血漿ゲムカベン濃度は投与前濃度に等しいと看做されるであろう。ルーチンの血漿中薬物モニタリングが行われる他の研究来院（第１日、第１４日、第４２日、第７０日、及び該当する場合は早期終了来院）については、サンプルは投与前に採取されるであろう（前日の投与が行われた場合は、前日の投与から２４±２時間でなければならない）。
【００９４】
追跡調査来院は、治験薬の最終投与の４週間後（±３日後）に行われるであろう。
【００９５】
剤形及び投与経路：
【００９６】
治験薬は、小児が開けられない閉鎖を有する高密度ポリエチレンボトルに包装されるであろう。患者は、３つの用量レベルの各々について下記を摂取するであろう：
【００９７】
３００ｍｇ：１錠の３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで、
６００ｍｇ：２錠の３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで、及び
９００ｍｇ：３錠の３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで。
【００９８】
患者達は、朝同時に、朝食の３０〜６０分前の空腹時に治験薬を服用するように指示されるであろう。また、胆汁酸抑制剤を服用している患者の場合、治験薬は、胆汁酸抑制剤の投与の少なくとも２時間前に服用されるべきである。
【００９９】
＜薬効変数＞：
【０１００】
主要な薬効分析は、ベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日までのＬＤＬ−Ｃにおけるパーセント変化である。
【０１０１】
二次薬効分析は以下の通りである：
ベースラインから第２８日、第５６日及び第８４日までのＬＤＬ−Ｃの変化；
【０１０２】
ベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日までの脂質パラメータ（非高密度リポタンパク質コレステロール［非ＨＤＬ−Ｃ］、総コレステロール［ＴＣ］、ＴＧ、高密度リポタンパク質コレステロール［ＨＤＬ−Ｃ］、及び超低密度リポタンパク質コレステロール［ＶＬＤＬ−Ｃ］）における変化及びパーセント変化；
脂質パラメータ（非ＨＤＬ−Ｃ、ＴＣ、ＴＧ、ＨＤＬ−Ｃ及びＶＬＤＬ−Ｃ）の、受容体変異状態に応じて、ベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日への変化及びパーセント変化；第２８日、第５６日、及び第８４日において、＞１５％、＞２０％、＞２５％及び＞３０％のＬＤＬ−Ｃ低下を達成した患者の数（％）；第２８日、第５６日、第８４日、及び試験中の何れかの時点での、ＬＤＬ−Ｃ値＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した患者の数（％）；ベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日までの、アポリポタンパク質（Ａｐｏ）Ｂ、ＡｐｏＡ−Ｉ、ＡｐｏＡ−ＩＩ、ＡｐｏＣ−ＩＩ、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、ＡｐｏＥ及びリポタンパク質（ａ）における変化及びパーセント変化；ベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４までのｈｓＣＲＰの変化及びパーセント変化；並びにベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日までのフィブリノーゲンの変化及びパーセント変化。
【０１０３】
探索的分析は、ベースラインから８４日目までの血清ＰＣＳＫ９の変化及びパーセント変化である。
【０１０４】
＜薬力学的変数＞：
【０１０５】
以下のＰＫパラメータは、第２８日、第５６日、及び第８４日のゲムカベンの個々の血漿濃度：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度、ｔｍａｘ（ｈ）：最大血漿濃度までの時間、ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈ／ｍＬ）：最後の定量化可能な時間までの濃度−時間曲線の下の面積、及びＡＵＣ０−２４（ｎｇ  ｈ／ｍＬ）：濃度−時間曲線の下の２４時間時点までの面積から適宜算出されるであろう。
【０１０６】
＜安全性変数＞：
【０１０７】
安全性変数には、有害事象；安全性実験室パラメータ（化学、血液学、凝集、及び尿検査）、特に肝臓（例えば、アラニンアミノトランスフェラーゼ／アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ）、腎臓（例えば、血液尿素窒素、血清クレアチニン、タンパク質：クレアチニン比、尿検査沈殿物、ｐＨ、電解質）、及び骨格筋（すなわち、クレアチンキナーゼ）毒性が注目される；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；健康診断；及びバイタルサインが含まれる。
【０１０８】
＜統計解析＞
【０１０９】
この研究の提案されたクロスオーバー設計が与えられると、用量群の比較のために患者内分析を行うことができる。連続変数については、投与群は、それらの変化及びベースラインからの減少率に関して比較されるであろう（治療前ベースライン値を用いて）。ＬＤＬ−Ｃの変化率を従属変数とし、来院を固定効果として、また患者をランダム効果として含む混合効果モデルの反復測定分析を用いて、縦方向分析が行われるであろう。投与量を増やした場合の追加の薬効は、前記混合効果モデルから推定されるであろう。３組の比較（３００対６００ｍｇ、３００対９００ｍｇ、及び６００対９００ｍｇ）の各々について、最小２乗平均差及び対応する９５％信頼区間が別々に提供されるであろう。加えて、ベースラインからの減少率ｖｓ．用量の回帰曲線フィッティングを有する散布図が実施されるであろう。患者のパーセンテージ等の２値変数の場合、各投与量群について記述統計量が計算されるであろう。
【０１１０】
前記ＰＫパラメータは、必要に応じて、ゲムカベンの個々の血漿濃度から非コンパートメントアプローチを用いて計算されるであろう。薬物動態変数は、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎプロフェッショナル（登録商標）または他の適切なソフトウェアを用いて計算されるであろう。次のＰＫパラメータは、必要に応じて、ゲムカベンの個々の血漿濃度から非コンパートメントアプローチを用いて計算されるであろう：Ｃｍａｘ：最大血漿濃度、Ｔｍａｘ（ｈ）：最大血漿濃度までの時間、ＡＵＣ０−ｔ（ｎｇ  ｈ／ｍＬ）：最後の定量化可能な時間までの濃度−時間曲線下の面積、及びＡＵＣ０−２４（ｎｇ  ｈ／ｍＬ）：２４時間時点までの濃度−時間曲線下の面積。
【０１１１】
任意の量の治験薬の投与を受けた全ての患者の集団を用いて、安全性が評価されるであろう。安全性の評価には、有害事象、臨床検査評価、ＥＣＧ、健康診断、及びバイタルサインが含まれるであろう。安全性分析は、主に新規または悪化した有害事象、検査室の異常及び重大な有害事象の頻度に基づくであろう。他の安全性データは適宜要約されるであろう。
【０１１２】
安全性の実験室データは、ベースライン、第２８日、第５６日、及び第８４日において、またベースラインから第２８日、第５６日、及び第８４日までの変化が要約されるであろう。新規または悪化した異常の頻度カウントもまた提供されるであろう。
【０１１３】
＜サンプルサイズの決定＞：
【０１１４】
この研究の主要な目的は、３つの用量レベルから、１２週間の治療に亘ってベースラインからのＬＤＬ−Ｃの平均パーセント変化を評価することである。１群当たり８人の患者に対する投薬は、ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの平均変化の推定において合理的な精度を与えるであろう。
【０１１５】
＜研究の目的＞：
【０１１６】
主目的
【０１１７】
この研究の主要な目的は、安定した脂質低下療法を受けているＨｏＦＨ患者において、複数回投与のゲムカベンの有効性、安全性及び耐容性を評価することである。
【０１１８】
二次的目的
【０１１９】
この研究の二次的目的は以下の通りである：
効力、ＰＫ、及び安全性データにより評価されるフェーズ３の登録試験で使用するための適切な用量を確認すること（有効用量は、４週間の治療後におけるＬＤＬ−Ｃの平均減少率≧１５％を達成する用量として定義される）；
脂質及びアポリポタンパク質パラメータ、ｈｓＣＲＰ、並びにフィブリノーゲンの測定により評価したときに、４週間のゲムカベン３００ｍｇＱＤの投与、４週間のゲムカベン６００ｍｇＱＤの投与、及び４週間のゲムカベン９００ｍｇＱＤの投与後に、ＨｏＦＨ患者におけるゲムカベンの有効性を更に評価すること；及び
３００ｍｇ、６００ｍｇ及び９００ｍｇの用量でのゲムカベンのトラフ血漿濃度を評価すること。
【０１２０】
探索的目的：
【０１２１】
この研究の探索的目的は、血清ＰＣＳＫ９レベルに対するゲムカベンの効果を評価することである。
【０１２２】
＜研究の説明＞：
【０１２３】
研究設計の要約
【０１２４】
これは、ＨｏＦＨ患者において３００ｍｇ、６００ｍｇ、及び９００ｍｇの連続的に漸増する用量のゲムカベンを使用した、フェーズ２、オープンラベル、用量設定、３−期間、３−治療の試験である。全ての患者は、一度に、前記連続的な用量の各々を４週間投与されるであろう。患者は、この研究の全体を通して、現在の安定した脂質低下療法に留まるであろう。アフェレーシスを受けているか、またはミポメレンまたはロミタピドを服用している場合、患者は研究への参加を許容されないであろう。
【０１２５】
この研究による有効性、ＰＫ及び安全性のデータは、フェーズ３で使用するためのゲムカベンの適切な用量を確認するために、高コレステロール血症患者における以前に完了した試験、及び計画された無作為化プラセボ対照試験（ＧＥＭ−３０１）と一緒に使用されるであろう。
【０１２６】
約８人の患者が研究に登録されるであろう。総試験期間は最大１８週間であり、スクリーニング来院、治療期間、及び追跡調査来院からなるであろう。
【０１２７】
スクリーニング来院は、第１日の１４日前から行われるであろう。患者は、研究手順が実施される前にインフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）に署名するであろう。患者は、研究参加資格を得るために、参入基準の全てを満たさなければならず、また何れの除外基準にも合致してはならない。
【０１２８】
前記治療期間は、各患者がそれによって３００ｍｇＱＤのゲムカベンを４週間投与される逐次計画である。次いで、この同じ患者は４週間に亘って６００ｍｇＱＤ用量を、最後に４週間に亘って９００ｍｇＱＤ用量の投与を受けるであろう。３００ｍｇから６００ｍｇの用量に変更する場合、または６００ｍｇから９００ｍｇの用量に変更する場合には、治験薬の一時的または永続的な中止が生じる臨床的に重要な安全性の問題がない限り、ゲムカベンの投薬に中断はないであろう。最初の３００ｍｇ用量の治験薬は、第１日に現場で投与されるであろう。患者が自己投与する日については、毎朝同じ時刻で、朝食の３０分〜６０分前の空腹時に、治験薬を服用するよう指示されるであろう。胆汁酸抑制剤をも服用している患者の場合、治験薬は、胆汁酸抑制剤の投与の少なくとも２時間前に服用されるべきである。評価は、各投与量レベルについて２週間の治験薬投与を受けた後、及び各投与量の最終日に実施されるであろう。
【０１２９】
各増量された用量について、それぞれの用量で測定されたベースラインＬＤＬ−Ｃ値及び最終ＬＤＬ−Ｃ値を用いて、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値からの変化率が計算されるであろう。ベースラインは、第１日の１４日前からのスクリーニング来院及び第１日（投与前）の測定の平均として定義されるであろう。
【０１３０】
薬物動態学サンプルは、第２８日、第５６日、及び第８４日の投与前（前日の投与から２４±２時間でなければならない）及び投与の０．５、１、２、３、５及び１２時間後に、抗凝固剤としてエチレンジアミン四酢酸二カリウム（Ｋ２ＥＤＴＡ）を含有する採取管の中に採取されるであろう；ゲムカベン反復投与ＰＫパラメータの決定のために、定常状態は２８日間のＱＤ投与後であると仮定され、従って、投与後２４時間の時点での血漿ゲムカベン濃度は投与前濃度に等しいと考えられる。日常的な血漿薬物モニタリングが行われるであろう他の研究来院（第１日、第１４日、第４２日、第７０日来院時、及び該当する場合、早期終了［ＥＴ］来院時）について、サンプルは、投与前（前日の投与が生じる場合は前日の投与から±２時間でなければならない）に採取されるであろう。
【０１３１】
追跡調査来院は、治験薬の最終投与の４週間後（±３日後）に始まるであろう。
【０１３２】
研究の適応症：この研究の適応症は、高コレステロール血症、特にＨｏＦＨ患者の治療のためのものである。
【０１３３】
＜患者の選択及び離脱＞
【０１３４】
参入基準
【０１３５】
以下の基準の全てを満たす患者は、この研究に参加する資格を有するであろう。
（１）研究に特有の手順の前に書かれ且つ署名されたインフォームドコンセント（患者または法的保護者による）の提供；（２）同意時に１７歳以上の男性または女性；（３）遺伝的確認（複合ヘテロ接合を含む）によるＨｏＦＨの診断、または（ａ）１０歳未満でのキサントーマの出現または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠と共に、未治療のＬＤＬ−Ｃ濃度＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）の病歴、または病歴が入手できないときは（ｂ）最大限に耐容性の脂質低下薬物療法に対してＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）の何れかに基づく臨床的な診断；（４）現時点で、安定した低脂肪低コレステロールの食事と、既存の規制認可された除外されない脂質低下療法（即ち、スタチン類、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤、もしくはニコチン酸、またはそれらの任意の組み合わせ）を、スクリーニング来院の前に少なくとも４週間安定した用量で投与されている；（５）スクリーニング来院時に、空腹時ＬＤＬ−Ｃ値＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３６ｍｍｏｌ／Ｌ）；（６）通常の限度内であるか、または治験責任医師が臨床的に許容できるバイタルサインを含む健康診断；（７）体重≧５０ｋｇ；（８）女性患者は妊娠または授乳中であってはならない。
【０１３６】
除外基準
【０１３７】
以下の基準の何れかを満たす患者は、研究への参加から除外されるであろう：他の形態の主要な高コレステロール血症、及び高コレステロール血症の副次的原因（例えば、ネフローゼ症候群または甲状腺機能低下症）；スクリーニング通院時の異常な肝機能検査（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ＞２×正常な上限［ＵＬＮ］；総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；または適切な年齢及び性別の正常値に基づいてアルカリ性ホスファターゼが＞２×［ＵＬＮ］）。ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ、またはギルバート症候群の病歴を有する患者が含まれてもよい；ギルバート症候群を確認するために、反射的な直接ビリルビン検査が使用されるであろう；チャイルド・ピュー（Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈ）分類に従う中等度（グレードＢ）または重度（グレードＣ）の慢性肝機能障害；活性な肝疾患（例えば肝硬変、アルコール性肝疾患、Ｂ型肝炎ウイルス［ＨＢＶ］、Ｃ型肝炎ウイルス［ＨＣＶ］、自己免疫性肝炎、肝不全、肝臓癌）、肝臓移植の病歴、またはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の既知の診断；スクリーニング来院時のトリグリセリド値＞４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）；スクリーニング来院時の推定ＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（慢性腎臓病疫学共同研究の式を用いて計算された）として定義される中程度ないし重度の腎不全；再帰性尿タンパク質：クレアチニン比試験により確認された異常尿検査（痕跡よりも大きいタンパク尿または痕跡血尿を有する男性または非月経血の女性）；制御されない甲状腺疾患：スクリーニング来院時にそれぞれ正常値の下限未満、または＞１．５×ＵＬＮの甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）によって定義される甲状腺機能亢進症または甲状腺機能低下症。管理されるならば、治療はスクリーニング訪問前に少なくとも３ヶ月は安定していなければならない；１型糖尿病または管理されない２型糖尿病（ヘモグロビンＡｌｃ［ＨｂＡｌｃ］値＞８％）、またはインスリン及び／またはチアゾリジンジオンを摂取している何らかの糖尿病患者；ニューヨーク心臓協会クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全；心筋梗塞、重度または不安定性の狭心症、冠動脈形成術、冠状動脈バイパス移植、またはスクリーニング来院の３ヶ月以内の入院をもたらすその他の主要な心臓血管事象が含まれる。治験責任医師の評価により、適切に治療された狭心症を有する患者は含めることができる；管理されない心臓不整脈、またはスクリーニング来院時もしくはＥＣＧ投与前第１日でのＱＴ延長（ＱＴｃＦが男性では＞４５０ｍｓｅｃ、及び女性では＞５００ｍｓｅｃ）、またはＱＴ延長や原因不明の突然の心臓死に関する家族歴；安静時収縮期血圧＞１８０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１１０ｍｍＨｇとして定義され、反復測定によって確認される管理不良高血圧；現時点で癌治療を受けているか、または最近のがん再発リスクがあるとの治験責任医師の見解；スクリーニング来院６週間前のフィブラート脂質低下剤の使用；フィブラート脂質低下剤に対する過敏症または重篤な有害反応の病歴；スクリーニング来院８週間前のアフェレーシス（ＬＤＬまたは血漿）の使用；スクリーニング来院２ヶ月前のロミタピドの使用；スクリーニング来院の５��月前のミポメルセンの使用；排除された医薬品またはサプリメント（例えば、強力なシトクロムＰ４５０［ＣＹＰ］３Ａ４阻害剤、付録Ｄ参照）使用；過去１年以内の薬物乱用やアルコール乱用の履歴、または被験者の制限（セクション[００１７３]を参照）を含むプロトコル要件を遵守できないこと；以前にゲムカベンで治療された；同時にまたはスクリーニング来院前１ヶ月以内に治験薬または治験装置の別の臨床試験に参加するか、またはスクリーニング来院前１月または５半減期（既知の場合）の何れか長い方の期間内での治験薬の使用；または治験責任医師の見解において、患者の安全性または研究への参加を損なう他の所見。
【０１３８】
離脱基準
この臨床研究における患者の参加は、以下の理由の何れかにより中止することができる：患者が何らかの理由で同意を取り消し、または中止を要請する；患者を実質的な危険に曝し、及び／または患者がプロトコルの要件に従うことを許容しない何らかの病状または状況の発生；ＳＡＥ、臨床的に重大な有害事象、重度の検査値の異常、付随する病気、または継続的な参加が患者にとって最善の利益ではないことを治験責任医師に示す他の病状；妊娠；併用禁止薬品の要求；患者がプロトコル要件または治験関連手順に従わない；またはスポンサーまたは規制当局による研究の終了。
【０１３９】
上記の基準または他の理由により患者が研究から早期に離脱した場合、研究スタッフは、ＥＴ来院に予定された十分な評価パネルを完成させるために、あらゆる努力をすべきである。患者離脱の理由は、電子症例報告書（ｅＣＲＦ）において文書化しなければならない。
【０１４０】
追跡調査ができなくなった患者の場合、患者に連絡するように試みなければならず、また患者の医療記録に文書化しなければならない。
【０１４１】
＜治験治療＞
【０１４２】
治療群
【０１４３】
１２週の治療期間のあいだ、全ての患者に対して、ゲムカベン３００ｍｇＱＤを４週間、次いで６００ｍｇＱＤを４週間、その後９００ｍｇＱＤを４週間投与する。
【０１４４】
投薬の根拠
【０１４５】
完了した臨床試験（試験１０２７−０１８）の結果に基づき、経口ゲムカベンは、安定したスタチン療法を受けている高コレステロール血症患者におけるプラセボ群の−６．２％に比較して、３００ｍｇ及び９００ｍｇにおいてそれぞれ−２３．４％及び２７．７％の平均変化率で、ＬＤＬを有意に低下させた。
【０１４６】
ゲムカベンは、１５００ｍｇ以下の単回用量及び９００ｍｇ以下の複数回用量に十分に耐容性であることが認められた。これには、様々な基礎症状を有する８３７人の被験者及び患者が含まれており、最大で１２週まで、９００ｍｇ以下の複数回投与を受けた。有害事象の強さは一般的に軽度から中程度であり、治療関連のＳＡＥは報告されなかった。
【０１４７】
無作為化及び盲検
【０１４８】
これはオープンラベル研究であり、従って、無作為化または盲検は必要とされない。
【０１４９】
盲検の破壊
【０１５０】
これはオープンラベルの研究であり、従って、盲検は必要とされない。
【０１５１】
製剤及び包装
【０１５２】
経口投与のための錠剤薬物製品は、以下の不活性成分：即ち、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、オパドリー（登録商標；ｏｐａｄｒｙ）ホワイトＹＳ１−７０４０、及びシメチコンを含む製剤中に、３００ｍｇの親ゲムカベンを含む即時放出性錠剤である。
【０１５３】
治験薬は、子供が開けられない閉鎖具を備えた高密度ポリエチレンボトルの中に包装されるであろう。患者は、３つの用量レベルのそれぞれについて、下記を摂取するであろう：即ち、３００ｍｇ（１つの３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで）、６００ｍｇ（２つの３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで）、及び９００ｍｇ（３つの３００ｍｇ錠剤を経口ＱＤで）。
【０１５４】
治験薬製剤及び配薬
【０１５５】
治験薬は、治療期間中に治験来院がなされる日に現場で投与される。患者は、治療期間中の他の全ての時点において自己投与を行うであろう。治験責任医師または被指名人は、次の予定された治験来院までの十分な治験薬を患者に提供するであろう。
【０１５６】
治験薬の投与
【０１５７】
患者は、朝の同じ時刻、朝食の３０分〜６０分前の空腹時に治験薬を摂取するよう指示されるであろう。服用を逸した用量は記録されるであろう。また、胆汁酸抑制剤を服用している患者の場合、胆汁酸抑制剤の投与の少なくとも２時間前に治験薬を服用すべきである。患者が服用を逸した場合、翌日には１回分の用量のみ（２回分ではない）を服用すべきである。
【０１５８】
治療遵守
【０１５９】
患者は、プロトコルに従って毎日治験薬を服用し、その後の各治験来院時に使用済み及び未使用の包装を定められた場所に戻すように指示されるであろう。治験薬投与の遵守は、治療期間中の第１日以降の各治験来院時及びＥＴ来院時（該当する場合）に、定められた場所に戻された空のボトルの評価に基づく錠剤計数によって評価されるであろう。錠剤計数は、適切なｅＣＲＦ及び治験薬管理記録に記録されるであろう。治験責任医師または被指名人は、治験薬を服用するプロトコルに定められた計画に従うことの重要性を各来院時に患者に思い出させるであろう。プロトコルに記載の治験薬投与計画に従わない理由は、ソース文書に明確に記録されるであろう。
【０１６０】
貯蔵及び責任
【０１６１】
治験薬は、権限を授けられた要員のみにアクセスが限定される安全な場所（ロックされた）に、室温（２０±５℃）で貯蔵されるであろう。保管温度が監視され記録されるであろう。治験薬を受領したら、治験責任医師または被指名人は、全ての治験薬の完全在庫調査を実施し、また、出荷中に損傷が発生していないことを確認するであろう。治験責任医師は、治験薬の受領、使用、紛失またはその他の処分を文書化した十分な記録を保持するであろう。治験薬管理記録は、治験薬のコード番号を特定し、また特定の日付及び数量を含めて患者ごとの処分を説明するであろう。治験薬管理記録は、治験薬を処方する個人によって署名され、コピーがスポンサーに提供されるであろう。使用済み及び未使用の消耗品はすべて、適切に在庫管理され、臨床研究アソシエイト（ＣＲＡ）によって検証されるであろう。未使用の治験薬は、標準操作手順（ＳＯＰ）に従って現場で破壊される可能性がある。現場が法律順守のための適切なＳＯＰを有していないときは、治験薬は試験終了時にスポンサーに返却されるであろう。
【０１６２】
先行的及び同時併用的な投薬及び／または手順
【０１６３】
患者は、治験の間、既存の規制認可された除外されない脂質低下療法（即ち、スタチン類、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤、もしくはニコチン酸、またはそれらの任意の組み合わせ）と組合わせて、低脂肪、低コレステロール食事療法を受けることが要求される。
【０１６４】
患者は、スクリーニング来院の２ヶ月前のロミタピドでの治療、スクリーニング来院の５ヶ月前のミポメルセンでの治療、またはスクリーニング来院の６週間前のフィブラート脂質低下剤での治療を受けることを許可されない。治験薬を受けている間に強いＣＹＰ３Ａ４阻害薬を使用することは許可されない。
【０１６５】
制限及び食事ガイドライン
【０１６６】
患者は、反復血液検査の前に少なくとも２４時間、如何なる形態の激しい身体活動も行わないように指示されることが重要である。患者は、治験来院前の４８時間、アルコールの使用を制限される。患者が絶食する必要があるとの評価は、検体を採取する前の少なくとも１０時間は食物またはカロリー飲料を摂取しないものとして定義されるであろう。患者は水を飲むことが許されるであろう。治験薬は、朝の同じ時刻で、朝食前３０〜６０分の空腹時に服用すべきである。また、胆汁酸抑制剤を服用している患者の場合は、胆汁酸抑制剤の投与の少なくとも２時間前に治験薬を服用すべきである。患者は本治験の全体を通して、低脂肪、低コレステロールの食事（全米コレステロール教育プログラム成人治療パネルＩＩＩ［ＮＣＥＰ  ＡＴＰ−ＩＩＩ］または同等のもの）を維持することについて助言されるであろう。
【０１６７】
先行的及び同時併用的な医薬品使用の証拠書類
【０１６８】
同時併用の医薬は、インフォームドコンセントの時点から追跡調査来院または該当する場合はＥＴ来院まで、前記治験に付随して患者が受け取り、または患者に処方された栄養補助食品、ビタミン、または店頭薬を含む任意の治療薬である。治験責任医師は、処方薬及び店頭薬の両方の、治験中に摂取された全ての併用薬の使用をｅＣＲＦ及びソース文書に記録すべきである。これには、慢性的に且つ必要に応じて使用される薬物が含まれる。新しい投薬が緊急的に必要とされない限り、処方薬でも店頭薬でも、治験責任医師に相談することなく新しい投薬を開始すること控えるべきである。
【０１６９】
＜治験手順＞
【０１７０】
予定手順の表形式の一覧を、図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃに見ることができる。患者が絶食する必要があるとの評価は、検体を採取する前に少なくとも１０時間は食物やカロリーを摂取しないことと定義されるであろう。患者は水を摂取することが許されるであろう。
【０１７１】
＜薬効解析＞
【０１７２】
主要な、二次的な、及び探索的なエンドポイントを得るために、以下の有効性評価が測定されるであろう：
【０１７３】
主要な、二次的な、及び探索的なエンドポイントを得るために、以下の有効性評価が測定されるであろう：ベースライン時、第２８日、第５６日、及び第８４日（または該当する場合はＥＴ来院時）における空腹時のＡｐｏＢ、ＡｐｏＡ−Ｉ、ＡｐｏＡ−ＩＩ、ＡｐｏＣ−ＩＩ、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ、ＡｐｏＥ、及びリポタンパク質（ａ）（Ｌｐ［ａ］）；ベースライン時、第２８日、第５６日、及び第８４日（または該当する場合はＥＴ来院時）におけるｈｓＣＲＰ；ベースライン時、第２８日、第５６日、及び第８４日（または該当する場合はＥＴ来院時）におけるフィブリノーゲン；及びベースライン及び第８４日（または該当する場合はＥＴ来院時）における血清ＰＣＳＫ９。
【０１７４】
＜薬力学的評価＞
【０１７５】
この治験のＰＫ評価は、第２８日、第５６日、及び第８４日におけるゲムカベンの全身曝露を評価し、第１日、第１４日、第４２日、第７０日にルーチンの血漿薬物のモニタリングを行うことである。薬物動態学サンプルは、第２８日、第５６日、及び第８４日に、投与前（前日の服用から２４±２時間でなければならない）及び投与後０．５、１、２、３、５及び１２時間の時点で、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有する採取管の中に採取されるであろう；ゲムカベン反復投与ＰＫパラメータの決定のために、定常状態はＱＤ投与後２８日間であると仮定され、従って、投与後２４時間での血漿ゲムカベン濃度は投与前濃度と等しいと考えられる。ルーチンの血漿中薬物モニタリングが行われる他の全ての治験来院（第１日、第１４日、第４２日、第７０日及び該当する場合はＥＴ来院）について、サンプルは投与前に収集されるであろう（前日の服用が生じた場合は、前日の投与から２４±２時間でなければならない）。時間間隔＜２４時間で得られたＰＫサンプルについてのウインドウは±１０分、２４時間で得られたサンプルのウインドウは±２時間であろう。
【０１７６】
＜安全性評価＞
【０１７７】
有害事象は、必ずしもこの治療と因果関係をもたない、医薬品を投与された臨床試験患者における、任意の不都合な医学的事件として定義される。従って、有害事象は、治験薬製品に関連するか否かに関わらず、治験薬製品の使用と時間的に関連する望ましくない、及び／または意図しない徴候（異常な検査値の所見を含む）、症状または病気であり得る。観察された、または自発的に提供された（ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｅｄ）問題、苦情、または症状を含む全ての有害事象は、適切なｅＣＲＦに記録されることになる。
【０１７８】
異常な及び臨床的に有意な臨床検査変数を含む有害事象は、試験薬物の第１回投与（第１日）から試験参加の完了（追跡調査来院）までモニターされ、文書化される。患者は、経験した有害事象を治験責任医師に報告するように指示されるべきである。インフォームドコンセントへの署名に始まり、治験薬の初回投与時（第１日）まで、治験責任医師は病歴を更新し、重篤度、頻度または深刻度が変化する既往の病状または徴候または症状を、病歴に記録すべきである。治験薬の初回投与（第１日）前に発生した重篤な有害事象は、病歴の更新として報告されるべきであり、同様に適切な有害事象ｅＣＲＦで報告されるべきである。治験薬の初回の投与から開始して、治験責任医師は、各来院時における有害事象を評価し、非重篤及び重篤な全ての有害事象を適切な有害事象ｅＣＦＲに記録すべきである。
【０１７９】
可能であれば常に、個々の関連する徴候及び症状ではなく、特定の疾患または症候群が治験責任医師によって同定され、ｅＣＲＦに記録されるべきである。しかし、観察されたまたは報告された兆候または症状が、治験責任医師によって特定の疾患または症候群の要素とみなされない場合は、別個の有害事象としてｅＣＲＦに記録すべきである。加えて、医学的または外科的処置（例えば、外科手術、内視鏡検査、抜歯、または輸血）に至った状態は、処置としてではなく有害事象として記録すべきである。付随する処置は、適切なｅＣＲＦにそのように記録されるべきである。
【０１８０】
治験薬の初回投与（第１日）の前に既に存在していた病状は、病歴において報告されるべきである。治験薬の初回投与（第１日）の前に発生したＳＡＥは、病歴及び有害事象の最新情報として報告されるべきである。患者が試験薬物の初回用量を摂取した（第１日）後、及び追跡調査来院を通じて、重症度、頻度または重症度が変化する既存の病状または徴候または症状は、有害事象として報告されるべきである。
【０１８１】
治験薬の初回投与（第１日）の時点で検出され、治験の間に悪化する臨床的に有意な異常な検査値または他の検査（例えば、ＥＣＧ）は、有害事象として報告されるべきである。反復試験によって確認されない異常な検査結果は、有害事象としての報告を必要としない。治験責任医師は、異常な検査所見または他の異常な評価が臨床的に有意であるかどうかを決定する際に、医学的、科学的及び臨床的判断を行うであろう。臨床試験中に生じる臨床的に有意な異常な検査値は、反復試験が正常に戻り、安定化し、またはもはや臨床的に有意ではなくなるまで追跡されるであろう。エラーであると判断された異常な試験は、何れも有害事象として報告する必要はない。
【０１８２】
治験薬との因果関係を有する有害事象については、事象またはその後遺症が治験責任医師に受け入れられるレベルにまで解決または安定化するまで、治験責任医師による追跡調査が必要とされるであろう。
【０１８３】
予期せぬ有害な薬物反応
【０１８４】
予期しない有害な薬物反応は、有害反応として定義され、その性質または重篤度は、適用可能な製品情報と一致しない（治験薬概要書参照）。ゲムカベンについては、現在有効な治験薬概要書第８．４及び第１０節に、参照安全性情報が含まれている。参照安全情報は毎年再検討され、この再検討の周期は開発安全性更新レポートの報告期間と調和されるであろう。
【０１８５】
治験責任医師による有害事象の評価
【０１８６】
治験責任医師は、各有害事象の重篤度（強度）を軽度、中度または重度として評価し、以下に定義するように、治験薬との潜在的関係について、各有害事象をＹｅｓまたはＮｏのカテゴリーを使用して分類するであろう。
【０１８７】
重症度の評価：軽度−容易に許容され、一般に正常な日常活動を妨害しない事象。中程度−正常な日常活動を妨害するのに十分な不快感を伴う事象。重大−正常な日常活動を作業または実行できない、無能力な事象。
【０１８８】
因果関係の評価。治験薬の投与に対する有害事象の関連性が、以下の定義に従って評価される：Ｎｏ（関連性が低い、関連性がない、関連しない）−治験薬の投与と有害事象の発生または悪化との間の時間経過によって、因果関係が排除され、他の原因（例えば、病歴、併用薬物、療法及び合併症）が疑われる。Ｙｅｓ（多分関連している、関連性がある）−治験薬の投与と有害事象の発生または悪化との間の時間経過は、因果関係と一致しており、また他の原因（例えば、病歴、併用薬物、療法及び合併症）を特定できない。この定義は、事象と治験薬との間の因果関係の合理的な可能性を示唆している。これは、因果関係を示唆する事実（証拠）または議論が存在することを意味する。
【０１８９】
特別な安全基準
【０１９０】
ヘモグロビン減少
【０１９１】
治験の際、ベースラインからの＞１．５ｇ／ｄＬのヘモグロビン減少については、血液学的研究が繰り返され、また網状赤血球数の反射的評価が行われる。可能性のある病因を決定し、その所見の有意性を臨床的に評価するために、患者の過去の病歴、併用薬（店頭薬及びハーブサプリメントを含む）、及び何らかの最近の症候（例えば出血、息切れ、疲労）が検討されるであろう。
【０１９２】
クレアチニンの増加
【０１９３】
任意の来院時に、ベースラインから＞０．３ｍｇ／ｄＬ（２７μｍｏｌ／Ｌ）のクレアチニン増加、またはベースラインから＞１５ｍＬ／分のＧＦＲ減少が観察されたときは、反復化学分析が行われる。患者の過去の病歴、併用薬（店頭薬及びハーブサプリメントを含む）、最近の症状（例えば、疲労、倦怠感、多尿／乏尿または心悸亢進）を検討して、潜在的な病因が判定され、その所見の臨床的有意性が評価されるであろう。
【０１９４】
治験の際に、ＮＧＡＬにおける臨床的に有意な異常な結果は、評価時には顕著でないクレアチニン／ＢＵＮ試験を有するが、腎臓研究の追加またはより詳細な追跡調査を必要とし得る患者を特定する手段として用いられるであろう。
【０１９５】
可能性のある筋肉及び肝臓の損傷
【０１９６】
筋傷害については、クレアチンキナーゼ（ＣＫ）、肝臓及び腎機能の検査データが、筋障害の徴候及び症状と統合される。ＣＫ上昇＞３×ＵＬＮの取扱いについては、付録Ｅを参照されたい。肝障害については、検査データが肝臓徴候及び症状と統合される。肝炎の症状を伴ったアラニンアミノトランスフェラーゼの増加＞２×ＵＬＮ、または肝炎の症状を伴ったまたは伴わないアラニンアミノトランスフェラーゼの増加＞３×ＵＬＮは、ガイドラインに従って評価され取り扱われる。
【０１９７】
重篤な有害事象
【０１９８】
有害事象または有害反応は、治験責任医師またはスポンサーの何れかの観点から、下記の何れかの結果をもたらす場合には重篤と看做される：死亡；生命を脅かす有害事象；入院または既存の入院の延長が必要；正常な生命機能を行う能力の持続的または有意な障害／不能または実質的な中断；先天性異常／出生時欠陥；または重要な医学的事象。
【０１９９】
追跡調査報告
【０２００】
治験責任医師は、ＳＡＥが鎮静化するまで、または状態が本質的に慢性化し、安定化し（永続的な障害の場合）、または患者が死ぬまで、患者を追跡調査し続ける必要がある。
【０２０１】
妊娠報告
【０２０２】
前記治験に参加している患者が治験の最中または治験薬中止の３０日以内に妊娠した場合、治験責任医師は、告知されてから２４時間以内に前記妊娠を臨床安全グループに報告しなければならない。
【０２０３】
臨床検査評価
【０２０４】
臨床検査の評価は、予定手順（図１Ａ、図１Ｂ、及び図１Ｃ）に示した来院時に収集され、また捕捉されたデータは評価のために中央検査室に転送されるであろう。患者が絶食する必要があるとの判断は、検体の採取前に少なくとも１０時間は食物やカロリー飲料がないと定義されるであろう。患者は水を摂取することが許されるであろう。
【０２０５】
安全性化学、凝固及び血液学に関する標準的な臨床検査評価は、全ての治験来院及び追跡調査来院で行われるであろう（第８４日［または該当する場合はＥＴ来院時］に異常な結果を有する患者または進行中の治療関連有害事象を有する患者のみ）。第８４日（または該当する場合はＥＴ来院時）の臨床的に有意な異常なクレアチニンの結果は、４週間（±３日）の追跡調査来院に加えて、治験薬物の最終投与後２週間（±３日）でも追跡調査されるであろう。絶食脂質パネルは、追跡調査来院を除いて、全ての治験来院時に評価されるであろう。空腹時のアポリポタンパク質、ｈｓＣＲＰ、及びフィブリノーゲンは、第１日、第２８日、第５６日、第８４日、及び該当する場合はＥＴ来院時に評価されるであろう。これらの脂質パラメータに加えて、ＰＣＳＫ９もまた、第１日、第８４日、及び該当する場合はＥＴ来院時に測定されるであろう。
【０２０６】
尿検査のための尿サンプルは、全ての治験来院時及び追跡調査来院時に（８４日目［または該当する場合はＥＴ来院時］に異常な結果が出た患者、または進行中の治療関連の有害事象を有する患者のみ）、採取されるであろう。試験紙による尿検査の結果が異常（血液、白血球エステラーゼ、または亜硝酸塩について陽性）である場合は、検体の顕微鏡検査が実施されるであろう。尿タンパク質：クレアチニン比は、スクリーニング来院、第１日、第２８日、第５６日、第８４日、追跡調査訪問時（第８４日［または該当する場合はＥＴ来院時］に異常な結果を有する患者、または進行中の治療関連有害事象を有する患者のみ）、及び該当する場合はＥＴ来院時に実施されるであろう。尿中ＮＧＡＬは、第１日、第２８日、第５６日、第８４日、追跡調査来院時（第８４日［または該当する場合はＥＴ来院時］に異常な結果を有し、または進行中の治療関連有害事象を有する患者についてのみ）、または該当する場合はＥＴ来院時に測定されるであろう。
【０２０７】
ＨＢＶ、ＨＣＶ、及びＨＩＶについての血清学的検査は、スクリーニング来院時に行われるであろう。妊娠可能性のある女性の場合にのみ、スクリーニング来院時、第８４日、及び該当する場合にはＥＴ来院時において血清妊娠検査が行われるであろう。追跡調査来院を除き、他の全ての治験来院時に尿妊娠検査が実施されるであろう。甲状腺刺激ホルモン及びＨｂＡ１ｃは、スクリーニング来院時に測定されるであろう。
【０２０８】
バイタルサインの測定には、脈拍数、血圧、呼吸数、及び体温の評価が含められるであろう。バイタルサインは、追跡調査来院を除き、全ての治験来院時に測定されるであろう。血圧は、患者が少なくとも５分間快適に座った後、座位で測定すべきである。
【０２０９】
心電図は３回実施され、中央の校閲者に送られる。患者は、各１２誘導ＥＣＧの前に少なくとも１０分間、完全な仰臥位で静かに横たわるべきである。１２誘導ＥＣＧは、スクリーニング来院時、第１日、第１４日、第４２日、第７０日の投与前及び該当する場合はＥＴ来院時に行われるであろう。心電図は、第２８日、第５６日、及び第８４日において、投与前及び投与の２時間後に行われるであろう。治験責任医師は、ＥＣＧデータを、正常、臨床的に有意でない異常、または臨床的に有意な異常として評価するであろう。何れかの臨床的に有意な異常は、該当する場合、病歴／有害事象／ＳＡＥとして文書化されるべきである。全てのＥＣＧ追跡記録は、ソースデータとして保持されるであろう。
【０２１０】
適用可能であれば、スクリーニング来院時、第８４日及びＥＴ訪問時に完全な健康診断が行われ、治験責任医師の裁量により泌尿生殖器検査が含められ、直腸検査は含まれないであろう。キサントーマまたはアークスの評価もまた、完全な健康診断の一部であるべきである。
【０２１１】
症状に基づく健康診断は、他の全ての治験来院及び追跡調査来院時（第８４日［または該当する場合はＥＴ来院時］に異常な結果を有し、または進行中の治療関連有害事象を有する患者についてのみ）に行われるであろう。
【０２１２】
遺伝子試験
【０２１３】
ＨｏＦＨ遺伝子型突然変異状態の遺伝子検査を決定するための末梢血細胞ＤＮＡは、全ての患者について第１日に収集されるであろう。このデータは、診断を確認し、公表されたデータに従って受容体機能を分類し、また可能であれば、少なくとも１つの欠陥受容体を有する患者とは別に、受容体陰性患者（登録されている場合）についての応答を示すために使用されるであろう。
【０２１４】
追加のサンプル
【０２１５】
安全性の問題が発生した場合に、脂質代謝、反復脂質試験、血液薬物レベル及び／または反復もしくは追加の臨床検査及び尿試験に関連した探索的バイオマーカーの分析に利用できるようにするために、治療期間の全ての治験来院時及び該当する場合はＥＴ来院時において、追加の血液サンプルが収集されるであろう。
【０２１６】
欠失データ
【０２１７】
主要な及び二次的な結果変数の主要な分析は、線形混合効果モデルを使用するであろう。この分析方法は、欠失した値を有する患者を含めることを可能にして、分析のために最大のデータ量を使用し、従来のプロトコル当たりの分析と比較して欠失データについての仮定を少なくする。
【０２１８】
検査変数を要約するために、計画された各来院についての連続した時間ウインドウが作成されるであろう。検査変数の記述統計では、値が入手可能な場合は、予定された来院からの測定値のみが使用されるであろう。予定された来院からの値は入手できないが、予定外の来院からの値が入手可能である場合には、そのウインドウからの最後の予定外来院からの値が要約統計に使用されるであろう。予定外の反復測定から得られた全ての検査値の結果が、臨床データベースに記録されるであろう。一覧表及び注釈には、予定外の値及び反復値を含むすべての検査値が含められるであろう。
【０２１９】
安全性の分析
【０２２０】
安全性は、任意の量の治験を受ける全ての患者の集団を用いて評価されるであろう。安全性の評価には、有害事象、臨床検査評価、ＥＣＧ、健康診断、及びバイタルサインが含まれるであろう。安全性分析は、主に新規の、または悪化する有害事象、検査の異常及びＳＡＥの頻度に基づいて行われるであろう。その他の安全性データは適宜要約されるであろう。
【０２２１】
サンプルサイズの決定
【０２２２】
この研究の主目的は、３つの用量レベルから、１２週の治療に亘ってＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインからの平均変化率を評価することである。１群あたり８人の患者に投薬することにより、ＬＤＬ−Ｃのベースラインからの平均変化の推定において合理的な精度が得られるであろう。
【０２２３】
データ管理
【０２２４】
データは、ｅＣＲＦのサイトに記録され、モニター来院の際にＣＲＡにより検討されるであろう。ＣＲＡは、ソース文書を用いてＥＤＣシステムに記録されたデータを検証するであろう。ＥＤＣシステムにおける監査証跡においては、治験データに加えられた全ての修正または変更が適切に追跡されなければならない。ｅＣＲＦは、欠失した、間違った、及び／または一貫性のないデータがすべて考慮された時点で完了したとみなされるであろう。
【０２２５】
データは、検証されたＥＤＣシステムを使用して、収集及び処理されるであろう。システム及び手順は、連邦行政命令集第２１編パート１１（２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  １１）に準拠して設計される。
【０２２６】
医療情報については、以下のシソーラスが使用される：病歴及び有害事象のためのＭｅｄＤＲＡの最新版、及び以前の医薬品及び併用薬剤のための世界保健機構薬物辞書。
【０２２７】
正確で一貫した信頼できるデータを保証するために、ＥＤＣシステム内でプログラムされた妥当性チェック、並びにダウンロードされたデータのレビューを介して行われる補足的検証がデータに適用される。誤っていると識別されたデータまたは欠落しているデータは、データ照会による解決のために調査サイトを参照するであろう。
【０２２８】
＜治験責任医師の要件及び品質管理＞
【０２２９】
研究の倫理的行為。グッドクリニカルプラクティス（ＧＣＰ）は、ヒト患者が関与する研究の設計、実施、記録、報告に関する国際的な倫理的及び科学的品質基準である。この基準を遵守することにより、ヘルシンキ宣言に由来する原則に一致して、治験患者の権利、安全性、幸福が保護されること、及び臨床試験データが信頼できることの公的保証が与えられる。
【０２３０】
施設内治験審査委員会／倫理委員会
【０２３１】
連邦規制及びハーモナイゼーションに関する国際会議（ＩＣＨ）は、患者が研究治験に参加する前に、施設内治験審査委員会（ＩＲＢ）／倫理委員会（ＥＣ）の承認を得ることを要求している。ＩＲＢ／ＥＣは、患者の権利、安全、幸福を守るために、適切な研究文書をすべて審査するであろう。治験は、ＩＲＢ／ＥＣの承認が得られた現場でのみ実施されるであろう。プロトコル、治験薬概要書、ＩＣＦ、広告（該当する場合）、患者に対して書かれた情報、安全性アップデート、年次進捗報告、及びこれらの書類の改訂は、治験責任医師によってＩＲＢ／ＥＣに提供されるであろう。
【０２３２】
治験監視要件
【０２３３】
治験がヘルシンキ宣言、ＩＣＨ  ＧＣＰ、指令２００１／２０／ＥＣ、及び適用される規制要件（例えば、２１ＣＦＲ３１２パートＤ）に従って実施されるのを保証すること、及び有効なデータをｅＣＲＦｓに登録することは治験責任医師の責任である。治験監視者の役割は、患者の権利と幸福が保護されていること、データが正確で完全であり、且つソース文書から検証可能であること、及び治験の実施がプロトコル、ヘルシンキ宣言、ＩＣＨ  ＧＣＰ、及び適用される規制要件に従っていることを検証することである。この目的を達成するために、前記監視者の任務は、完全で読み易く、組織的で容易に取り出せるデータを維持することにおいて、治験責任医師、及び同時にスポンサーを補助することである。この治験において患者を登録する前に、スポンサーまたはその指名人は、治験責任医師及び現場要員と共に以下の文書、即ち、プロトコル、治験薬概要書、ｅＣＲＦ及びその完了手続き、インフォームドコンセントプロセス、治験薬の管理、及びＳＡＥなどの有害事象の報告手順を検討する。全ての監視活動が報告され、且つアーカイブされるであろう。加えて、監視来院は、治験実施場所において、治験別の監視ログに対する署名及び日付、並びに追跡調査レターに記載された所見によって文書化されるであろう。
【実施例】
【０２３４】
実施例１
【０２３５】
上記のプロトコルに従って治療された２人のＨｏＦＨ男性患者は、最大の脂質低下療法を超えて、ＬＤＬ−Ｃにおいて１５％よりも大きい減少を示した。両方の患者は、遺伝子型判定により複合ヘテロ接合体であると判定された。
【０２３６】
患者１は、１日１回のロスバスタチン４０ｍｇでの治療を継続した。３００ｍｇ／日のゲムカベンによる４週間の治療後、患者のＬＤＬ−Ｃレベルはベースラインレベルから２８．７％低下した。次いで、プロトコルに従って患者の用量を６００ｍｇ／日に増加させたところ、４週間の治療後に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルはベースラインから３２．４％低下した（表２参照）
【０２３７】
患者２は、アトルバスタチン８０ｍｇ／日及びエゼチミブ１０ｍｇ／日が維持された。３００ｍｇ／日のゲムカベンによる４週間の治療後、患者のＬＤＬ−Ｃレベルはベースラインレベルから１８．３％低下した。次いで、プロトコルに従って患者の用量を６００ｍｇ／日に増加させたところ、４週間の治療後に、患者のＬＤＬ−Ｃレベルはベースラインから２２．９％低下した。（表２参照）。
【０２３８】
結果を図２にグラフで示す。
【表２】
2019506423.tif 000005
【図１Ａ】
2019506423.tif 000006
【図１Ｂ】
2019506423.tif 000007
【図１Ｃ】
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【図２】
2019506423.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成30年10月30日(2018.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者を治療する方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベンを投与することを含み、ここで前記患者は脂質低下療法を受けており、また更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法。
【請求項２】
ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者においてＬＤＬ−Ｃを低下させる方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者に有効量のゲムカベンを投与することを含み、ここで前記患者は脂質低下療法を受けており、また前記患者は更なるＬＤＬ−Ｃの低下を必要としている前記方法。
【請求項３】
請求項１または２に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも１週間、脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも２週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも３週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項６】
請求項５に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも４週間、前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項７】
請求項１または２に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも１週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも２週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも３週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、前記患者はゲムカベンの投与前に少なくとも４週間、安定した用量の前記脂質低下療法を受けている前記方法。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れか１項に記載の方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有すると臨床的に判定される前記方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れか１項に記載の方法であって、前記ホモ接合性家族性高コレステロール血症の患者は、ホモ接合性家族性高コレステロール血症を有すると遺伝学的に確認される前記方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法であって、前記患者は、１０歳未満での皮膚または腱のキサントーマの出現または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠と共に、治療されたＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する前記方法。
【請求項１４】
請求項１１に記載の方法であって、前記患者は、最大の許容可能な脂質低下薬剤療法において、ＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）を有する前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記脂質低下療法は、コレステロール吸収阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＰＣＳＫ９阻害剤、ＡＣＣ阻害剤、ＡｐｏＣ−ＩＩＩ阻害剤、ＡｐｏＥ模倣剤、ＡｐｏＢ合成阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質阻害剤、ＡＣＬ阻害剤、魚油、ＥＰＡ、ロバザ（Ｌｏｖａｚａ）、エイコサペンタエン酸のエチルエステル、ドコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸のエチルエステル、ニコチン酸、胆汁酸抑制剤、ＣＥＴＰ阻害剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む前記方法。
【請求項１６】
請求項１〜１４の何れか１項に記載の方法であって、前記脂質低下療法は、エボロクマブ、エゼチミブ、ミポメルセン、またはロミタピドを含む前記方法。
【請求項１７】
請求項１〜１５の何れか１項に記載の方法であって、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤がスタチンである前記方法。
【請求項１８】
請求項１７に記載の方法であって、前記スタチンが、アトルバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチンまたはピタバスタチンである前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１８の何れか１項に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が約２５ｍｇ／日〜約９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が２５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４５０ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の方法であって、前記ゲムカベンの有効投与量が３００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または９００ｍｇ／日である前記方法。
【請求項２２】
請求項１〜２１の何れか１項に記載の方法であって、前記患者は低脂肪食またはＬＤＬ−Ｃを低下させるための食事を取っている前記方法。
【請求項２３】
請求項１〜２２の何れか１項に記載の方法であって、前記患者はベースラインＬＤＬ−Ｃを有し、且つ前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも１５％低下される前記方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも２０％低下される前記方法。
【請求項２５】
請求項２４に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも２５％低下される前記方法。
【請求項２６】
請求項２５に記載の方法であって、前記ベースラインＬＤＬ−Ｃが少なくとも３０％低下される前記方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
表１の例は、ＬＤＬ−Ｒ遺伝子の位置における２つの別個の対立遺伝子変異、及びａｐｏＢ遺伝子における１つの対立遺伝子変異を示している。ＰＣＳＫ９遺伝子またはＬＤＬＲ−ＲＡＰ１遺伝子における突然変異もまた、家族性高コレステロール血症の遺伝的承継を導く可能性がある。表１で使用されているように、位置１は対立遺伝子位置１を意味し、位置２は対立遺伝子位置２を意味する。
【表１】
2019506423.tif 000010

【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
この研究のための集団は、遺伝的確認によって、または（１）１０歳以前のキサントーマの出現と共に未治療のＬＤＬ−Ｃ濃度＞５００ｍｇ／ｄＬ（１２．９２ｍｍｏｌ／Ｌ）の履歴、または両親におけるヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の証拠の何れかかに基づく臨床診断、或いは履歴が入手できない場合には、２）最大耐容性の脂質低下薬物療法に対してＬＤＬ−Ｃ＞３００ｍｇ／ｄＬ（７．７６ｍｍｏｌ／Ｌ）であることに基づく臨床診断によって、ＨｏＦＨと診断された１７歳を超える男性及び女性の患者である。患者は、既存の規制当局が承認した除外されない脂質低下療法（即ち、スタチン類、ＰＣＳＫ９に対するモノクローナル抗体、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸抑制剤、もしくはニコチン酸、またはそれらの任意の組み合わせ）と併用して、安定な低脂肪で低コレステロールの食事を受けている一方、スクリーニング来院時には、空腹時ＬＤＬ−Ｃ値＞１３０ｍｇ／ｄＬ（３．３６ｍｍｏｌ／Ｌ）、トリグリセリド値（ＴＧ値）≦４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を有していなければならない。
【国際調査報告】
2019506423.tif 000011
2019506423.tif 000012