(57)【要約】  本発明は、鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物であって、前記組成物が、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含み、前記組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする組成物に関する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物であって、前記組成物が、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含み、前記組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
オピオイドが、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、メタドン、レボメタドン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシモルホン、及びヒドロモルホンからなる群から選択され、好ましくは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、及び酒石酸ブトルファノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項３】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項４】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択され、好ましくは、ケタミンであることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項５】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項６】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項５に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項７】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項８】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項７に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項９】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１０】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項５〜９のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１１】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１２】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１３】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１４】
組成物が、０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項５〜１３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１５】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１１のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１６】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１５に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１７】
鎮静及び／又は麻酔のための方法であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする方法。
【請求項１８】
オピオイドが、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、メタドン、レボメタドン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシモルホン、及びヒドロモルホンからなる群から選択され、好ましくは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、及び酒石酸ブトルファノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択され、好ましくは、ケタミンであることを特徴とする、請求項１７〜１９のいずれかに記載の方法。
【請求項２１】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１７〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１７〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項２１〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１７〜２６のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
組成物が、０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項２１〜２９のいずれかに記載の方法。
【請求項３１】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１７〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項３２】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とするＭＫ−４６７。
【請求項３４】
オピオイドが、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、メタドン、レボメタドン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシモルホン、及びヒドロモルホンからなる群から選択され、好ましくは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、及び酒石酸ブトルファノールからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３３に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３５】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３３又は３４に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３６】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択され、好ましくは、ケタミンであることを特徴とする、請求項３３〜３５のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３７】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項３３〜３６のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３８】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３７に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３９】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３３〜３８のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４０】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３９に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４１】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項３３〜４０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４２】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項３７〜４１のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４３】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３３〜４２のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４４】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３３〜４３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４５】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３３〜４３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４６】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項３３〜４５のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４７】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３３〜４３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４８】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項４７に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＫ−４６７として知られる置換ベンゾフロキノリジン及び精神活性薬を含む、鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物に関する。また、本発明は、非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及び精神活性薬を含む組成物を使用した鎮静及び／又は麻酔のための方法に関する。また、本発明は、精神活性薬の吸収及び分配を容易にすることによって鎮静及び／又は麻酔の開始を促進するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
精神活性薬、特にオピオイド、ベンゾジアゼピン、及びケタミンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、医薬において、特に、動物の鎮静及び麻薬における獣医学用医薬において、並びに麻酔の質を改善するために麻酔との関連で使用されている。動物において通常使用されるオピオイドは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、及び酒石酸ブトルファノールである。ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムは獣医学用途において幅広く使用されるベンゾジアゼピンである。ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの例であり、このうちケタミンが特に獣医学用医薬において一般的に使用される。オピオイド、ベンゾジアゼピン、及びケタミンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、単独で又は相互に組み合わされて使用されることができる。
【０００３】
オピオイドは、特に脊髄の後角でオピオイド受容体（モルフィン受容体）を活性化することによって作用する。活性化の結果、脳への痛みの媒介が減少され、痛みの感覚が緩和される。オピオイドは主に、麻酔を含む痛覚脱失のために使用される。
【０００４】
ベンゾジアゼピンは、恐怖及び不安を減少させ、横紋筋に対して筋肉弛緩作用を有する。ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡＡの受容体複合体における神経伝達物質ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の作用を増大させ、そしてそれらは、自身のベンゾジアゼピン受容体に結合して、脳中でのＧＡＢＡの作用を強化し、それにより、鎮静、催眠（眠りの誘導）、不安緩解、抗痙攣、及び筋肉弛緩特性をもたらす。ＧＡＢＡは、媒介物質であり、脳中の神経細胞の活性を遅延させる。従って、ベンゾジアゼピンは、神経経路の一般的な減速、及び不安の減少をもたらす。
【０００５】
ケタミンは、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとして分類されるが、オピオイド受容体及びとりわけモノアミン輸送体にも作用する。ケタミンは主に麻酔の開始及び維持のために使用されるが、痛みの管理において、及び鎮静薬としても使用される。
【０００６】
実験的化合物ＭＫ−４６７（Ｌ−６５９，０６６としても知られる）のＩＶ投与は、α２−アドレナリン作用性アゴニストの末梢血管効果を減衰させることが示唆されている。ＭＫ−４６７は、血液脳関門をわずかしか通過しないか又は全く通過せず、その作用は、中枢神経系の外側の末梢α２−アドレナリン作用性受容体のみに指向されている。
【０００７】
意識のあるイヌにおいてメデトミジン投与によって誘導される血流力学的変化に対するＭＫ−４６７の影響は、Ｅｎｏｕｒｉ  Ｓ．ら、ＡＪＶＲ，Ｖｏｌ  ６９，Ｎｏ  ６，（２００８）７２８−７３６において研究された。０．２ｍｇ／ｋｇのＭＫ−４６７が前処置としてＩＶ投与され、その投与の１０分後に、イヌは、１０μｇ／ｋｇの用量のメデトミジンを受け取った。メデトミジンでの鎮静の前のＭＫ−４６７の前投薬は、イヌにおけるメデトミジン投与によって誘導される心臓血管パラメータの負の変化を減少させた。
【０００８】
Ｐａｇｅｌ  Ｐ．ら、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒ．Ｖａｓｃ．Ａｎａｅｓｔ．，Ｖｏｌ  １２，Ｎｏ  ４，（１９９８）４２９−４３４は、０．１，０．２及び０．４ｍｇ／ｋｇのＭＫ−４６７でのイヌの前投与（ＩＶ）、及びその３０分後の５μｇ／ｋｇの用量のデクスメデトミジンの投与（ＩＶ）を記述している。ＭＫ−４６７は、心拍数及び心拍出量の増加と組み合わされた全身血管抵抗の減少を用量依存的に誘導し、安定な平均動脈血圧を生じた。
【０００９】
イヌにおける双スペクトル指数（ＢＩＳ）及び臨床上の鎮静に対する、１０μｇ／ｋｇのデキサメデトミジン（ＩＶ）と組み合わせられた三種類の用量のＭＫ−４６７（２５０，５００及び７５０μｇ／ｋｇ）の効果は、Ｒｅｓｔｉｔｕｔｔｉ  Ｆ．ら、Ｖｅｔ．Ａｎａｅｓｔ．Ａｎａｌｇ．Ｖｏｌ  ３８，（２０１１）４１５−４２２において評価されている。ＢＩＳは、麻酔中の鎮静及び意識の喪失を監視するために使用される。デキサメデトミジンは、ＢＩＳ値を減少させ、ＭＫ−４６７は、特に高い用量ほどＢＩＳ値を増大させた。
【００１０】
イヌにおけるデキサメデトミジンの心臓血管効果に対する様々な用量のＭＫ−４６７の影響は、Ｈｏｎｋａｖａａｒａ  Ｊ．ら、Ｊ  Ｖｅｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒａｐ．（２０１１）３８，３３２−３３７において評価された。デキサメデトミジン１０μｇ／ｋｇと２５０，５００又は７５０μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７（ＩＶ）が使用された。ＭＫ−４６７は、デキサメデトミジンによって誘導される全身的な血管抵抗及び血圧の増大、及びその結果としての心拍数及び心臓指数の減少を用量依存的に減衰させた。
【００１１】
ＩＶ及びＩＭ投与を介してメデトミジンとブトルファノールで鎮静されたイヌにおけるＭＫ−４６７の心肺効果が、Ｓａｌｌａ  Ｋ．ら、Ｖｅｔ．Ａｎａｅｓｔ．Ａｎａｌｇ．（２０１４）４１，５６７−５７４において研究された。ＭＫ−４６７は、ＩＶ及びＩＭ投与後にメデトミジンとブトルファノールの組み合わせの心臓血管に対する効果を減衰させた。
【００１２】
α２−アドレナリン作用性受容体は、中枢神経系の前接合末端に位置しており、そこで、それらは負のフィードバックの形でノルエピネフリンの放出を阻害する。さらに、それらは、動脈や静脈に見出されるような特定の血管の管平滑筋細胞のシナプス後に位置されている。α２−アドレナリン作用性受容体は、交感神経の神経節後線維によって放出されるノルエピネフリン、及び副腎髄質によって放出されるエピネフリンの両方に結合する。
【００１３】
α２−アドレナリン作用性受容体の一般的な効果は、負のフィードバックによるノルエピネフリンの放出の抑制、一過的な高血圧及びそれに続く持続的な低血圧、心拍数の低下、特定の動脈の血管収縮、ある種の静脈の血管収縮、並びに平滑筋を弛緩させることによるＧＩトラックの運動性の減少、並びに鎮静及び痛覚脱失を含む。
【００１４】
α２−アドレナリン作用性受容体のアゴニスト（活性化剤）は、鎮静剤として、及び麻酔においてしばしば使用される。そこで、前記アゴニストは、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する効果を通して鎮静、筋肉弛緩、及び痛覚脱失に影響を及ぼす。
【００１５】
置換イミダゾール及び置換チアジンは、獣医学用医薬において鎮静、痛覚脱失、及び前投薬のために、及びヒトにおいて同様の目的のために広範囲に使用されているα２−アドレナリン作用性受容体アゴニストである。ＣＮＳの外側に位置するα２−アドレナリン作用性受容体（例えば、血管の平滑筋細胞のシナプス後に位置する受容体）の活性化は、血管収縮を誘導し、これにより、高血圧及び有意に減少した心拍数がもたらされる。その結果として、組織への酸素の送達が減少される。
【００１６】
置換イミダゾール及び置換チアジンの効果は、脳に位置するシナプス前α２−アドレナリン作用性受容体の活性化に基づいており、これは、鎮静、痛覚脱失、並びに意識及び恐怖のレベルの低下を生じる。
【００１７】
クロニジン、ロミフィジン、メデトミジン、デクスメデトミジン及びデトミジンは、かかる置換イミダゾールの例であり、キシラジンは、α２−アドレナリン作用性アゴニストとして有用な置換チアジンの例である。
【００１８】
メデトミジンは、デクスメデトミジンとレボメデトミジンのラセミ混合物であり、小動物の治療において使用される一般的な鎮静剤及び前麻酔剤である。メデトミジンの投与は、心臓血管機能の有意な変化と関連している。これらは、例えば、動脈の血圧、全身及び肺の血管抵抗、及びＩＶ投与後の心筋作業負荷における劇的な増大である。さらに、心拍数及び心拍出量の減少が見られ、全体Ｄｏ２（酸素送達）は、少なくとも５０％減少する。さらに、血管収縮、徐脈及び呼吸数の減少などの副作用がメデトミジンによって通常生じる。ある場合には、鎮静及び痛覚脱失のレベル及び質は十分でないことがあり、従って、メデトミジンは、ブトルファノールなどのオピオイド（これは、純粋なκ−アゴニスト、部分的なμ−アゴニスト及びδ−アゴニスト特性を有する）と、ミダゾラムなどのベンゾジアゼピンと、又はケタミンなどのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合されることがある。
【００１９】
デクスメデトミジンは、メデトミジンの薬理学的に活性な異性体であり、メデトミジンと同様の副作用（例えば、血管収縮、α２−アドレナリン受容体アゴニストによって誘導される急性の徐脈性不整脈、及び呼吸数の減少）を有する。イヌなどの動物では、デクスメデトミジンとメデトミジンの両方は、用量依存性の鎮静効果を生じ、用量が多いほど鎮静効果が持続する。
【００２０】
デトミジンは、用量依存性の鎮静及び痛覚脱失効果を生じるα２−アドレナリン作用性アゴニストである。交感神経系の阻害のため、それは、心臓及び呼吸にも効果をもたらし、抗利尿作用を有する。例えば、ウマに投与すると、短時間の協調の減少の後、ウマは動けなくなり、前足を広げてしっかりとした姿勢になる。投与後、血圧が最初に増大し、次に、静脈洞の徐脈、洞房結節の障害、及び第二等級の房室間阻害が生じる。ウマは、一般的に、過剰に汗をかき、特に横腹及び首に汗をかく。
【００２１】
デトミジンは、通常、ウマや他の大型動物において、増大した痛覚脱失及び鎮静の深さのためにブトルファノール、ミダゾラム、又はジアゼパムとの組み合わせで鎮静及び麻酔前投薬のために使用される。それはまた、短時間の静脈内麻酔のためにケタミンとの組み合わせで使用されることもできる。
【００２２】
心臓血管の変化の用量依存性及び抗コリン作用性薬の共投与の効果を含むα２−アドレナリン作用性アゴニストの副作用を同時に最小化しながら、鎮静及び／又は麻酔の開始を促進して容易にするために、いくつかのアプローチが研究されている。
【００２３】
鎮静薬の静脈内投与は、気むずかしい又は非協力的な動物に対しては、難題である場合がある。従って、多くの場合、鎮静薬を筋肉内投与することが好ましい。
【００２４】
メデトミジンは、小動物用の医薬における鎮静薬又は前投与として使用される。従って、それは、静脈内、筋肉内、及び皮下（ＳＣ）投与されることができる。ＩＶ投与と比較して、メデトミジンのＩＭ又はＳＣ投与では、活性成分が循環中に吸収される必要性のため、動物の鎮静が手順や手術などを開始するのに十分になるまでに、より多くの時間が通常かかる。そのため、獣医師の時間がより多くかかり、一日のうちに治療されることができる患者（対象）の数がより少なくなる。この問題は、他の置換イミダゾール及び置換チアジンでも同様である。
【００２５】
Ｒｏｌｆｅら、ＡＪＶＲ，７３（５），（２０１２）５８７−９４は、イヌにおける無作為交差試験において、２０μｇ／ｋｇのメデトミジンのＩＭでの単独で又はＭＫ−４６７（０．４ｍｇ／ｋｇ，ＩＭ）との同時投与での、及び１０μｇ／ｋｇのメデトミジンのＩＶでの単独で又はＭＫ−４６７（０．２ｍｇ／ｋｇ，ＩＶ）との同時投与での使用を記述している。同時投与は、別個の注射器で異なる場所で行なわれた。基準線値と比較してメデトミジンのＩＭ又はＩＶ投与の後では、心拍数（ＨＲ）、酸素の混合静脈部分圧（Ｐｖｏ（２））、及び心臓指数（ＣＩ）は、有意に低く、平均動脈血圧（ＭＡＰ）、全身血管抵抗（ＳＶＲ）及び酸素抽出比（ＥＲ）は、有意に高かった。メデトミジン及びＭＫ−４６７のＩＭ投与は、メデトミジンの単独でのＩＭ投与と比較して、６０〜９０分間、有意に高い心拍数、ＣＩ及びＰｖｏ（２）を生じ、有意に低いＭＡＰ，ＳＶＲ及びＥＲを生じた。メデトミジンとＭＫ−４６７のＩＶ投与は、メデトミジンの単独でのＩＶ投与と比較して、４５〜９０分間、有意に高いＣＩ及びＰｖｏ（２）を生じ、有意に低いＭＡＰ，ＳＶＲ及びＥＲを生じた。鎮静における有意な差異は見られなかった。
【００２６】
非経口管外投与は、動物における鎮静薬などの精神活性薬及び麻酔薬の投与において一般的に使用されている。しかし、それは、十分な鎮静及び／又は麻酔効果が得られるまでにＩＶ経路よりも多くの時間がかかる。それはまた、所望の手順又は手術を実施するために必要な総時間を増加させる。さらに、それは、患者（対象）が鎮静又は麻酔から回復するのにより多くの時間がかかる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２７】
本発明の目的は、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における鎮静及び／又は麻酔の開始を促進するための方法を提供することである。
【００２８】
本発明の目的は、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における鎮静及び／又は麻酔の開始を促進するための方法を提供することである。
【００２９】
本発明の別の目的は、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における精神活性薬の非経口管外投与後の鎮静及び／又は麻酔の開始を増大及び／又は促進するためのＭＫ−４６７の使用を提供することである。
【００３０】
本発明の別の目的は、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及び精神活性薬を含む組成物を提供することである。
【００３１】
本発明のさらに別の目的は、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における精神活性薬の非経口管外投与後の鎮静及び／又は麻酔の開始を増大及び／又は促進するための方法を提供することである。
【００３２】
本発明のさらに別の目的は、改良された効果及び安全性を有する、鎮静及び／又は麻酔などの治療の必要な対象における非経口管外投与のためのＭＫ−４６７及び精神活性薬を含む組成物を提供することである。
【００３３】
本発明のさらに別の目的は、精神活性薬の吸収及び分配が増大及び／又は促進された、対象の鎮静及び／又は麻酔を誘導するための改良された方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明は、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象へ非経口管外投与法を使用して投与される、鎮静及び／又は麻酔の開始を増大及び／又は促進するためのＭＫ−４６７の使用に関する。
【００３５】
特に、本発明は、鎮静及び／又は麻酔において使用するためのＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物であって、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象への組成物の非経口管外投与によって、鎮静及び／又は麻酔の開始が増大及び／又は促進される組成物に関する。
【００３６】
また、本発明は、鎮静及び／又は麻酔のための方法であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
【００３７】
本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲において示されている。
【００３８】
定義
用語「麻酔」は、本明細書では、以下の特性：痛覚脱失（痛みの緩和又は痛みの防止）、動作不能性、麻痺（極度の筋肉弛緩）、記憶消失（記憶の喪失）、及び意識不明のうちの一つ以上を有する、誘導された一時的な状態を意味する。
【００３９】
用語「鎮静」は、本明細書では、中枢神経系（ＣＮＳ）に対する効果を通した鎮めを意味し、静穏化、動作不能、筋肉弛緩、及び痛覚脱失を含む。
【００４０】
用語「α２−アドレナリン受容体アゴニスト」は、本明細書では、鎮静に影響を与えるために使用されるα２−アドレナリン作用性受容体アゴニストを意味する。用語「精神活性薬」は、本明細書では、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせを意味する。これらは、哺乳動物及び脊椎動物一般において麻酔、痛覚脱失、及び鎮静用の医薬において使用される薬剤である。
【００４１】
用語「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体（ＮＭＤＡＲ）の作用に拮抗するか又はこの作用を阻害するように作用する麻酔薬のクラスである。それらは、動物及び人間の麻酔のために使用される。それらが誘導する麻酔の状態は、解離麻酔と称される。
【００４２】
用語「α２−アドレナリン受容体アンタゴニスト」は、本明細書では、α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果を防止及び／又は逆転させるのに有用な化合物を意味する。
【００４３】
表現「非経口管外投与」は、本明細書では、筋肉内経路（ＩＭ）、皮下経路（ＳＣ）、経皮経路、経粘膜経路、及び腹腔内経路（ＩＰ）による投与を意味する。
【００４４】
表現「対象」は、本明細書では、ヒト及び動物を意味する。
【００４５】
表現「筋肉内経路」は、本明細書では、通常、注射を使用した筋肉中への物質の投与を意味する。
【００４６】
表現「皮下経路」は、本明細書では、通常、注射を使用した皮下中への物質の投与を意味する。「皮下」は、皮層及び表皮の直ぐ下の皮膚の層である。
【００４７】
表現「経皮経路」は、本明細書では、通常、経皮絆創膏やゲルやスプレーなどを使用することによる無傷の皮膚を通した拡散による物質の投与を意味する。
【００４８】
表現「経粘膜経路」は、本明細書では、通常、舌下、唇下、口腔、直腸、肺、又は膣内製剤などの粘膜を通した拡散による物質の投与を意味する。
【００４９】
表現「腹腔内経路」は、本明細書では、通常は注射を使用した腹部などの体腔中への物質の投与を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００５０】
【図１】図１は、同じ注射器中で混合された、メデトミジン及びミダゾラムの存在下での、ＭＫ−４６７あり又はなしの場合の血漿ブトルファノール濃度を示す。
【００５１】
【図２】図２は、同じ注射器中で混合された、メデトミジン及びブトルファノールの存在下での、ＭＫ−４６７あり又はなしの場合の血漿ミダゾラム濃度を示す。
【００５２】
【図３】図３は、ＭＫ−４６７あり又はなしの場合の組成物の視覚鎮静スコアを示す。
【００５３】
【図４】図４は、ＭＫ−４６７あり又はなしの場合の組成物の記述的鎮静スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
ＭＫ−４６７と精神活性薬を含む組成物を処置（特に鎮静及び／又は麻酔）を必要とする対象に非経口管外投与した後、精神活性薬の吸収速度及び分配速度が増大されることが驚くべきことに見出された。本発明によれば、精神活性薬の鎮静及び／又は麻酔効果の展開は、有意に加速され、特にオピオイドについては、ＭＫ−４６７なしで投与した場合と比較して３倍に加速され、ベンゾジアゼピンについては、ＭＫ−４６７なしで投与した場合と比較して４倍に加速された。
【００５５】
処置は、鎮静及び／又は麻酔を意味し、静穏化、動作不能、筋肉弛緩、痛覚脱失及び前投薬を含む。
【００５６】
活性化合物（ＭＫ−４６７と精神活性薬と所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニスト）は、非経口管外投与法を使用して、一つの組成物中で、局所的に、同時に、そして投与の同じ部位に投与される。これにより、精神活性薬及び所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストの驚くほど速い吸収及び分配が達成される。精神活性薬及び所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストと組み合わされた場合、ＭＫ−４６７は、非経口管外投与後に有効である。
【００５７】
精神活性薬は、静穏化、動作不能、痛覚脱失、及び前投薬を含む鎮静及び／又は麻酔のために哺乳類の種を処置するために使用される。ＭＫ−４６７は、血管の平滑筋細胞のシナプス後に位置する受容体に対するα２−アドレナリン受容体アンタゴニストとして作用する。鎮静及び／又は麻酔の開始は、有意に増大又は加速される。
【００５８】
組成物は、筋肉内経路（ＩＭ）、腹腔内経路（ＩＰ）、皮下経路（ＳＣ）、経皮経路、及び経粘膜経路から選択される非経口管外投与法を使用して投与される。
【００５９】
一つの好ましい実施形態によれば、組成物は、ＭＫ−４６７、精神活性薬、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む。α２−アドレナリン受容体アゴニストの副作用は、対象への組成物の非経口管外投与の後に減少されるか又は回避されることもできる。ＭＫ−４６７の血管拡張効果は、血管収縮を引き起こすα２−アドレナリン受容体アゴニストを組成物が含む場合に特に顕著である。ＭＫ−４６７は、生理学的又は異常生理学的な理由のために血管が収縮した場合にも血管拡張作用を有する。
【００６０】
別の好ましい実施形態によれば、組成物は、ＭＫ−４６７、精神活性薬、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含み、精神活性薬は、オピオイドとベンゾジアゼピンを含む。
【００６１】
別の好ましい実施形態によれば、組成物は、ＭＫ−４６７、精神活性薬、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含み、精神活性薬は、オピオイドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む。
【００６２】
別の好ましい実施形態によれば、組成物は、ＭＫ−４６７、精神活性薬、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含み、精神活性薬は、ベンゾジアゼピンとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む。
【００６３】
別の好ましい実施形態によれば、組成物は、ＭＫ−４６７、精神活性薬、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含み、精神活性薬は、オピオイドと、ベンゾジアゼピンと、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストを含む。
【００６４】
ＭＫ−４６７は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、及びＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの吸収及び分配を増大させる。これは特に、組成物がα２−アドレナリン受容体アゴニストも含む場合にそうである。これは、実施例において見られることができる。そこでは、ＭＫ−４６７、ブトルファノール（オピオイド）、ミダゾラム（ベンゾジアゼピン）、及びメデトミジン（α２−アドレナリン受容体アゴニスト）を含む液体組成物が、非経口管外投与法を使用してイヌに投与された。ブトルファノールの最大血漿濃度は、１０分後に到達された。一方、ＭＫ−４６７なしでは、３０分かかった。ミダゾラムについての対応する値はそれぞれ、５分及び２０分であった。
【００６５】
さらに驚くべきことに、処置、特に鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象への組成物、特にＭＫ−４６７、オピオイド、ベンゾジアゼピン、及びα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物の非経口管外投与後に、オピオイド及びベンゾジアゼピンの増大した吸収速度及び分配速度に加えて、オピオイドの最大血漿濃度は、３５％増大し、ベンゾジアゼピンの最大血漿濃度は、５７％増大した。
【００６６】
特に、獣医学用医薬では、痛覚脱失薬及び鎮静薬を投与する場合、投与の非経口管外経路は、最も一般的に使用されかつ好ましい経路である。
【００６７】
本発明の組成物によって、精神活性薬の十分な効果がより迅速に達成され、鎮静及び／又は麻酔の開始が有意に増大又は加速される。これは、組成物がα２−アドレナリン受容体アゴニストを追加的に含む場合にもそうである。
【００６８】
動物などの対象に所望の効果を迅速に与える組成物は、動物などの対象の福祉に有利な影響を与える。なぜなら、手術などのために必要な合計時間が減少され、獣医師などの専門家は、より多くの患者を処理することができるからである。動物などの処置される患者は、短縮された処置時間のためにより早く病院から解放されることができる。
【００６９】
ＭＫ−４６７は、動物などの対象においていかなるα２−アドレナリン受容体アゴニストの効果も防止及び／又は逆転させるために使用される他のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストと共に使用される場合にも効果的である。（本発明の組成物によって誘導された）α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果は、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストを好ましくはＩＭ投与によって対象に投与することによって、手術又は手順が終了した後に、又は別の理由によって効果を逆転させることが望ましい場合に、迅速に逆転されることができることが驚くべきことに見出された。
【００７０】
本発明の一つの実施形態は、鎮静及び／又は麻酔において使用するためのＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物に関し、そこでは、組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象へ非経口管外投与法を使用して投与され、これにより鎮静及び／又は麻酔の開始が促進及び／又は増大される。
【００７１】
また、本発明は、対象の鎮静及び／又は麻酔のための方法であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
【００７２】
また、本発明は、鎮静及び／又は麻酔の開始を促進及び／又は増大するための方法であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
【００７３】
また、本発明は、鎮静及び／又は麻酔の開始を促進及び／又は増大するためのＭＫ−４６７の使用であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される使用に関する。
【００７４】
鎮静、特にα２−アドレナリン受容体アゴニストによって誘導される鎮静は、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストを対象に投与することによって簡便に逆転されることができる。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、鎮静及び／又は麻酔において使用するためのＭＫ−４６７と、精神活性薬と、α２−アドレナリン受容体アゴニストとを含む組成物に関し、そこでは、組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象へ非経口管外投与法を使用して投与され、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストが鎮静及び／又は麻酔を逆転させるために対象に投与される。
【００７６】
本発明の組成物は、精神活性薬の予め規定された又は承認された用量を対象に与えるために投与される。精神活性薬の用量は、使用される化合物及び処置を受ける対象に依存する。ヒト又はいかなる家畜もしくは野生動物を処置するために使用される精神活性薬のいかなる用量も好適である。
【００７７】
本発明の組成物は、α２−アドレナリン受容体アゴニストの予め規定された又は承認された用量を対象に与えるために投与される。α２−アドレナリン受容体アゴニストの用量は、使用される化合物及び処置を受ける対象に依存する。ヒト又はいかなる家畜もしくは野生動物を処置するために使用されるα２−アドレナリン作用性アゴニストのいかなる用量も好適である。
【００７８】
対象は、ヒト及び動物からなる群から選択される。動物は、家畜及び野生動物からなる群から選択される脊椎動物を意味するものとして理解され、哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類を含む。前記動物の例は、野生動物、公園や動物園で飼育されている動物、実験動物、ペット、及び家畜である。家畜は、イヌ、ネコ、齧歯類、爬虫類、鳥類、及び他のペット、ウマ、ロバ、ブタ、ウシ科の動物を含む反芻動物、ヒツジ、ヤギ、家禽、魚などを含む。
【００７９】
本発明のさらに別の実施形態は、精神活性薬の吸収及び分配を増大及び／又は促進するための方法であって、ＭＫ−４６７と、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、処置の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与される方法に関する。
【００８０】
ＭＫ−４６７
ＭＫ−４６７は、末梢的に作用するα２−アドレナリン受容体アンタゴニストを本明細書では意味し、Ｌ−６５９０６６のコードによっても知られている。ＭＫ−４６７は、以下の系統的化学名を有する：Ｎ−［２−［（２Ｒ，１２ｂＳ）−２’−オキソスピロ［１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，５’−イミダゾリジン］−１’−イル］−エチル］−メタンスルホンアミド（ＩＵＰＡＣ）。それは、以下の化学式Ｉを有するスピロ環置換ベンゾフロキノリジンである：
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【００８１】
本発明の組成物は、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、好ましくは１０〜３０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、特に好ましくは５０〜１５００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７の用量を与えるために対象に投与される。
【００８２】
精神活性薬
精神活性薬は、オピオイド、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００８３】
オピオイドは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノール、メタドン、レボメタドン、アルフェンタニル、スフェンタニル、レミフェンタニル、ナルブフィン、ペンタゾシン、オキシモルホン、及びヒドロモルホンからなる群から選択され、好ましくは、フェンタニル、モルフィン、オキシモルフィン、ブプレノルフィン、酒石酸ブトルファノールからなる群から選択される。
【００８４】
ベンゾジアゼピンは、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択される。
【００８５】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択され、好ましくは、ケタミンである。
【００８６】
精神活性薬の用量は、好適には、１〜５０００μｇ／ｋｇである。
【００８７】
フェンタニルの用量は、好適には、１〜１０μｇ／ｋｇである。
【００８８】
モルフィンの用量は、好適には、１００〜２０００μｇ／ｋｇである。
【００８９】
オキシモルフィンの用量は、好適には、１０〜２０００μｇ／ｋｇである。
【００９０】
ブプレノルフィンの用量は、好適には、５〜１００μｇ／ｋｇである。
【００９１】
酒石酸ブトルファノールの用量は、好適には、１０〜１０００μｇ／ｋｇである。
【００９２】
ミダゾラムの用量は、好適には、５０〜５０００μｇ／ｋｇである。
【００９３】
ジアゼパムの用量は、好適には、５０〜５００μｇ／ｋｇである。
【００９４】
ゾラゼパルの用量は、好適には、１００〜２００００μｇ／ｋｇである。
【００９５】
ケタミンの用量は、好適には、５００〜２００００μｇ／ｋｇである。
【００９６】
チレタミンの用量は、好適には、１００〜２００００μｇ／ｋｇである。
【００９７】
α２−アドレナリン受容体アゴニスト
α２−アドレナリン受容体アゴニストは、末梢的に作用するα２−アドレナリン受容体アゴニストから選択される。好適なα２−アドレナリン受容体アゴニストは、置換イミダゾール及び置換チアジンである。好ましくは、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＩの（ＲＳ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール）、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＩＩの（Ｓ）−４−［１−（２，３−ジメチルフェニル）エチル］−３Ｈ−イミダゾール）、デトミジン（ｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）（式ＩＶの４−［（２，３−ジメチルフェニル）メチル］−３Ｈ−イミダゾール）、ロミフィジン（ｒｏｍｉｆｉｄｉｎｅ）（式Ｖの（Ｎ（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン）、クロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）（式ＶＩのＮ−（２，６−ジクロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−アミン）、又はキシラジン（ｘｙｌａｚｉｎｅ）（式ＶＩＩのＮ−（２，６−ジメチルフェニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン）である。これらは全て、相互に構造的に類似する。特に好ましくは、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、又はキシラジンである。また、前記化合物のいかなる医薬的に許容可能な塩も本発明において使用されることができる。
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【００９８】
α２−アドレナリン受容体アゴニストの用量は、好適には、０．０５〜２００００μｇ／ｋｇである。
【００９９】
デトミジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
【０１００】
メデトミジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
【０１０１】
デクスメデトミジンの用量は、好適には０．０５〜３０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．１〜２０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．１〜１０００μｇ／ｋｇである。
【０１０２】
ロミフィジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１５００μｇ／ｋｇである。
【０１０３】
クロニジンの用量は、好適には０．１〜５０００μｇ／ｋｇであり、好ましくは０．２〜３０００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは０．５〜１０００μｇ／ｋｇである。
【０１０４】
キシラジンの用量は、好適には１〜２００００μｇ／ｋｇであり、好ましくは１０〜１００００μｇ／ｋｇであり、特に好ましくは５０〜５０００μｇ／ｋｇである。
【０１０５】
本発明によれば、化合物ＭＫ−４６７と、精神活性薬と、α２−アドレナリン受容体アゴニストは、非経口管外投与法を使用して、同時に、同じ組成物中で、対象の同じ投与部位に投与される。
【０１０６】
好ましくは、組成物の投与は、筋肉内経路（ＩＭ）、腹腔内経路（ＩＰ）、皮下経路（ＳＣ）、経皮経路、又は経粘膜経路によって実行される。
【０１０７】
組成物
非経口管外投与のための本発明の組成物の例は、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液（ＩＭ，ＩＰ及びＳＣ溶液）；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏（経皮ゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏）；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤（経粘膜ゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤）を含む。経粘膜使用は、本明細書では、舌下及び膣内投与も含む。
【０１０８】
筋肉内（ＩＭ）、腹腔内（ＩＰ）及び皮下（ＳＣ）使用のための溶液（ＩＭ，ＩＰ又はＳＣ組成物）は、生理的食塩水又は他の生理学的に許容可能な水性媒体を含むことができ、そこにＭＫ−４６７と、精神活性薬と、所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストが所望の濃度に溶解される。溶解性及び安定性増強剤、及び保存剤などの当該技術分野で公知の医薬的に許容可能な賦形剤は、必要により組成物に追加されてもよい。
【０１０９】
例えば、ＩＭ，ＩＰ又はＳＣ組成物は、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬、及び所望により０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニスト、並びに好適な保存剤を含むことができる。ＩＭ及びＳＣ使用のための滅菌溶液は、当該技術分野で公知のいかなるバイアル、瓶、注射器などの装置又は容器中に包装されることができる。
【０１１０】
経皮使用のための組成物は、医薬的に許容可能な媒体中に溶解された状態の一種以上の医薬的に許容可能な担体と、支持体と、ＭＫ−４６７と、精神活性薬と、所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストとを含むことができ、組成物が、ゲル、スプレー、クリーム、軟膏又は絆創膏などの形態にあるかどうかに依存して、当該技術分野で公知の保存剤を含む賦形剤をさらに含むことができる。
【０１１１】
例えば、経皮組成物は、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬、及び所望により０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことができる。
【０１１２】
経粘膜使用のための組成物は、医薬的に許容可能な媒体中に溶解された状態の一種以上の医薬的に許容可能な担体と、ＭＫ−４６７と、精神活性薬と、所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストとを含むことができ、組成物が、ゲル、スプレー、クリーム又は軟膏などの形態にあるかどうかに依存して、当該技術分野で公知の保存剤を含む賦形剤をさらに含むことができる。
【０１１３】
例えば、経粘膜組成物は、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬、及び所望により０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことができる。
【０１１４】
例えば、舌下使用のための口内粘膜ゲルは、水性媒体中に溶解された０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬、及び所望により０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことができ、所望により溶解性増強剤及び界面活性剤を含むことができ、前記組成物は、ヒドロキシプロピルセルロースなどのゲル化剤と共にゲルへと成形される。
【０１１５】
α２−アドレナリン受容体アゴニストの逆転効果
本発明のさらなる利点として、ＭＫ−４６７以外のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストが、本発明の組成物の対象（動物など）への投与後にα２−アドレナリン受容体アゴニストの中枢及び末梢効果を逆転させるために使用されたとき、対象の回復がより円滑にかつ迅速に行なわれる。これは、ＭＫ−４６７が前記α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの分配及び吸収も増大させ、これによりα２−アドレナリン受容体アゴニストの除去を促進するからである。
【０１１６】
ＭＫ−４６７以外のα２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、α２−アドレナリン受容体アゴニストの効果を防止及び／又は逆転させるために使用されることができる。置換イミダゾール及び置換チアジンの効果を逆転させるのに有用なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、トラゾリン（ｔｏｌａｚｏｌｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、ラウウォルスキン（ｒａｕｗｏｌｓｋｉｎｅ）、アティパメゾール（ａｔｉｐａｍｅｚｏｌｅ）、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚａｐｉｎｅ）、及び（±）−２−メチル−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンザゼピンからなる群から選択される。好ましい実施形態では、アティパメゾールが使用される。
【０１１７】
前記α２−アドレナリン受容体アンタゴニストは、非経口管外投与法を使用して、好適にはＩＭ，ＩＰ又はＳＣ投与によって投与される。α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの用量は、対象及び使用されるα２−アドレナリン受容体アゴニストに依存して一般的に１０〜１０００μｇ／ｋｇである。好ましくは、ＩＭ投与が使用される。
【０１１８】
アティパメゾールは、動物におけるメデトミジン及びデクスメデトミジンの中枢及び末梢効果を逆転させるために一般的に使用される特異的なα２−アドレナリン受容体アンタゴニストである。
【０１１９】
本発明は、対象及び開業医にいくつかの利点を与える。本発明者らは、鎮静及び／又は麻酔の必要な対象（動物など）にＭＫ−４６７と精神活性薬と所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物を非経口管外投与した後、精神活性薬と所望によりα２−アドレナリン受容体アゴニストの吸収速度及び分配速度は、ＭＫ−４６７なしで精神活性薬とα２−アドレナリン受容体アゴニストを投与したときと比較して４倍にも増大することを見出した。精神活性薬とα２−アドレナリン受容体アゴニストの作用（特に鎮静及び／又は麻酔の開始）の開始は、実施例からわかるようにずっと迅速である。手術又は手順が開始できるようになるまでに必要な時間が少ないので、長い待機時間を回避することができる。
【０１２０】
さらに、所望のα２−アドレナリン受容体アゴニストの効果は、α２−アドレナリン受容体アンタゴニストの改良された分配及び吸収のためにより速く逆転されることができ、対象（動物）は、より迅速に回復し、手術又は手順の後の長い回復時間を回避することができるか又は少なくとも有意に減少させることができる。
【０１２１】
動物などの患者の福祉は改善される。なぜなら、鎮静剤が使用された場合に副作用が少なく、投与が容易で、開始及び回復が迅速であり、獣医師などの専門家の元への来訪が短くて円滑であるからである。また、アティパメゾールなどの逆転作用のあるα２−アドレナリン受容体アンタゴニストによって誘導された鎮静からの回復後の潜在的な再鎮静は、本発明によって及びＭＫ−４６７と、精神活性薬と、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含む組成物によって阻害される。
【０１２２】
鎮静の開始及び回復の両方において長い待機時間が回避できるので、より多くの患者が同じ時間内に治療されることができ、その結果として、獣医師の生産性が増大し、経済的な利点をもたらす。
【０１２３】
さらに、鎮静及び／又は麻酔の開始が速いので、潜在的に危険な動物が、不要な遅延なしに鎮静されることができ、これも獣医師の安全性を増大させる。
【実施例】
【０１２４】
本発明は、今や、以下の実施例を用いて及び図面を参照して説明される。
【０１２５】
実施例１
ＭＫ−４６７なしの組成物と比較した、ＭＫ−４６７、ブトルファノール、ミダゾラム及びメデトミジンを含む組成物のＩＭ投与後のイヌにおけるブトルファノール及びミダゾラムの血漿濃度
【０１２６】
ＭＫ−４６７、酒石酸ブトルファノール、ミダゾラム及びメデトミジンを含む液体水性組成物は、イヌに筋肉内（ＩＭ）投与され、ＭＫ−４６７  ５００μｇ／ｋｇ、ブトルファノール  １００μｇ／ｋｇ、ミダゾラム  ２００μｇ／ｋｇ、及びメデトミジン  ２０μｇ／ｋｇの用量を与えた。ＭＫ−４６７は、ブトルファノール及びミダゾラム、並びにメデトミジンの吸収及び分配を増大させて改善した。
【０１２７】
ブトルファノールのピーク血漿濃度は、ＭＫ−４６７ありの場合は１７ｎｇ／ｍｌであり、ＭＫ−４６７なしの場合は１１ｎｇ／ｍｌ（２００μｇ／ｋｇ）であった。ブトルファノールのピーク血漿濃度は、ＭＫ−４６７ありの場合は、ＩＭ投与から１０分以内に到達され、ＭＫ−４６７なしの場合は、ＩＭ投与から３０分以内に到達された。ブトルファノールの血漿濃度は、図１にグラフ化されて示されている。
【０１２８】
ミダゾラムのピーク血漿濃度は、ＭＫ−４６７ありの場合は１３３ｎｇ／ｍｌであり、ＭＫ−４６７なしの場合は７１ｎｇ／ｍｌであった。ミダゾラムのピーク血漿濃度は、ＭＫ−４６７ありの場合は、ＩＭ投与から５分以内に到達され、ＭＫ−４６７なしの場合は、ＩＭ投与から３０分以内に到達された。ミダゾラムの血漿濃度は、図２にグラフ化されて示されている。
【０１２９】
放血目的の５匹の成体のビーグル犬が、この研究のために使用された。
【０１３０】
研究設計：予期された、無作為化された、実験的な交差研究
それぞれのイヌは、１４日の洗浄期間で以下の処置を２回受けた。
【０１３１】
処置１：メデトミジン（２０μｇ／ｋｇ）＋ブトルファノール（１００μｇ／ｋｇ）＋ミダゾラム（０．２ｍｇ／ｋｇ）
処置２：メデトミジン（２０μｇ／ｋｇ）＋ＭＫ−４６７（ＭＫ）（５００μｇ／ｋｇ）＋ブトルファノール（１００μｇ／ｋｇ）＋ミダゾラム（０．２ｍｇ／ｋｇ）
【０１３２】
処置１について、１ｍｌのメデトミジン（Ｄｏｒｂｅｎｅ  １ｍｇ／ｍｌ）は、１ｍｌの生理的食塩水で希釈された。処置２について、２５ｍｇのＭＫ−４６７は、１ｍｌのメデトミジンと混合され、１ｍｌの生理的食塩水が添加された。混合物、ブトルファノール（Ｔｏｒｐｕｄｏｒ  １０ｍｇ／ｍｌ）、及びミダゾラム（Ｍｉｄａｚｏｌａｍ  Ｈａｍｅｌｎ  ５ｍｇ／ｍｌ）は、単一の注射器中に吸入された。両方の処置において、注入可能な最終容積は、０．０９ｍｌ／ｋｇであった。
【０１３３】
イヌは横向きに配置され、薬物は、軸上筋肉にＩＭ注入された。中央静脈の血液が、薬物投与の０，３，６，１０，１５，２０，２５，３０，４０，５０，６０及び９０分後にＥＤＴＡチューブにサンプル採取された。血漿濃度は、デクスメデトミジン、ミダゾラム、及びブトルファノールの血漿濃度について、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析された。
【０１３４】
鎮静のレベルは、図３に示される視覚鎮静スコア（ＶＳＳ，０〜１００のアナログスケール）及び図４に示される記述的鎮静スコア（０＝鎮静なし；１＝立てる／歩けるが、運動失調；２＝横臥、横向き配置への強い抵抗；３＝横臥、横向き配置を許容する、拍手に反応する；４＝横臥、横向き配置に対して抵抗なし、拍手に反応しない）の両方を使用して評価された。これらのスコアは常に、注入の前及び注入の０，３，６，１０，１５，２０，２５，３０，４０，５０，６０及び９０分後に同一の一人の人物（処置について知らされていない）によって評価された。
【０１３５】
図３及び図４の両方は、組成物がＭＫ−４６７を含む場合には鎮静の開始が早いことを確認する。
【０１３６】
実施例２
ケタミン、メデトミジン及びＭＫ−４６７を含む組成物を使用したヒツジにおける無作為化された交差研究
【０１３７】
研究設計
それぞれのヒツジ（Ｎ＝９）は、無作為化された交差設計を有する以下の処置のそれぞれを受けるだろう。以下の全ての薬物は同一の注射器中で混合され、筋肉内（ＩＭ）投与される。
・  メデトミジン（３０μｇ／ｋｇ）＋ケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）
・  メデトミジン（３０μｇ／ｋｇ）＋ケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ−４６７（１５０μｇ／ｋｇ）
・  メデトミジン（３０μｇ／ｋｇ）＋ケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ−４６７（３００μｇ／ｋｇ）
・  メデトミジン（３０μｇ／ｋｇ）＋ケタミン（１ｍｇ／ｋｇ）＋ＭＫ−４６７（６００μｇ／ｋｇ）
【０１３８】
アティパメゾール（１５０μｇ／ｋｇ  ＩＭ）は、最初の注入６０分後にそれぞれの処置において投与される。
【０１３９】
血液は、最初の投与の３，６，１０，１５，２０，２５，３０，４０，５０及び９０分後に頸動脈から採取され、血漿メデトミジン及びケタミン濃度は、液体クロマトグラフィー及びタンデム質量分光分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって分析されるだろう。メデトミジン及びケタミンの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）及びメデトミジン及びケタミンが最大血漿濃度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ）は、血漿薬物濃度−時間データから計算されるだろう。
【０１４０】
本発明は、特定の実施形態を参照して記述されてきたが、当事者には、本発明は添付の特許請求の範囲の範囲内で変更可能であることは明らかである。
【図１】
2019514941.tif 000005
【図２】
2019514941.tif 000006
【図３】
2019514941.tif 000007
【図４】
2019514941.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成30年3月7日(2018.3.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物であって、前記組成物が、ＭＫ−４６７と、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含み、ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択され、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択され、前記組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与されることを特徴とする組成物。
【請求項２】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラムであることを特徴とする、請求項１に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項３】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミンであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項４】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項５】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項４に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項６】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項７】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項６に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項８】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１〜７のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項９】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項４〜８のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１０】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１１】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１２】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１３】
組成物が、０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項４〜１２のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１４】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１５】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１４に記載の鎮静及び／又は麻酔において使用するための組成物。
【請求項１６】
鎮静及び／又は麻酔のための方法であって、ＭＫ−４６７と、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与され、ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択され、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択されることを特徴とする方法。
【請求項１７】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラムであることを特徴とする、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミンであることを特徴とする、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１６〜１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６〜２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２２】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１６〜２２のいずれかに記載の方法。
【請求項２４】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項１９〜２３のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項１６〜２４のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
組成物が、０．０１〜５００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項１９〜２７のいずれかに記載の方法。
【請求項２９】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項１６〜２５のいずれかに記載の方法。
【請求項３０】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７であって、ＭＫ−４６７と、ベンゾジアゼピン、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される精神活性薬とを含む組成物が、鎮静及び／又は麻酔の必要のある対象に非経口管外投与法を使用して投与され、ベンゾジアゼピンが、ミダゾラム、ゾラゼパム、及びジアゼパムからなる群から選択され、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミン、チレタミン、デクストロメトルファン、フェンサイクリジン、及びメトキセタミンからなる群から選択されることを特徴とするＭＫ−４６７。
【請求項３２】
ベンゾジアゼピンが、ミダゾラムであることを特徴とする、請求項３１に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３３】
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが、ケタミンであることを特徴とする、請求項３１又は３２に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３４】
組成物が、α２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項３１〜３３のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３５】
α２−アドレナリン受容体アゴニストが、メデトミジン、デクスメデトミジン、デトミジン、ロミフィジン、クロニジン、及びキシラジンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３４に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３６】
対象が、ヒト及び動物、好ましくは野生動物及び家畜からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３１〜３５のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３７】
動物が、脊椎動物、好ましくは哺乳類、魚類、鳥類、及び爬虫類からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３６に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３８】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７及び１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬の用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項３１〜３７のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項３９】
組成物が、１〜５０００μｇ／ｋｇのＭＫ−４６７、１〜５０００μｇ／ｋｇの精神活性薬、及び０．０５〜２００００μｇ／ｋｇのα２−アドレナリン受容体アゴニストの用量を与えるために対象に投与されることを特徴とする、請求項３４〜３８のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４０】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、及び皮下使用のための溶液；経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム及び絆創膏；並びに経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー及び坐剤からなる群から選択されることを特徴とする、請求項３１〜３９のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４１】
組成物が、筋肉内使用、腹腔内使用、又は皮下使用のための溶液であり、それが、０．１〜５００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３１〜４０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４２】
組成物が、経皮使用のためのゲル、スプレー、軟膏、クリーム又は絆創膏であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３１〜４０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４３】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項３１〜４０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４４】
組成物が、経粘膜使用のためのゲル、軟膏、クリーム、スプレー又は坐剤であり、それが、０．１〜１０００ｍｇ／ｍｌのＭＫ−４６７及び０．１〜５００ｍｇ／ｍｌの精神活性薬を含むことを特徴とする、請求項３１〜４０のいずれかに記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【請求項４５】
組成物が、０．０１〜１００ｍｇ／ｍｌのα２−アドレナリン受容体アゴニストを含むことを特徴とする、請求項４４に記載の鎮静及び／又は麻酔の開始を促進することにおいて使用するためのＭＫ−４６７。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
ＭＫ−４６７
ＭＫ−４６７は、末梢的に作用するα２−アドレナリン受容体アンタゴニストを本明細書では意味し、Ｌ−６５９０６６のコードによっても知られている。ＭＫ−４６７は、以下の系統的化学名を有する：Ｎ−［２−［（２Ｒ，１２ｂＳ）−２’−オキソスピロ［１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−［１］ベンゾフロ［２，３−ａ］キノリジン−２，５’−イミダゾリジン］−１’−イル］−エチル］−メタンスルホンアミド（ＩＵＰＡＣ）。それは、以下の化学式Ｉを有するスピロ環置換ベンゾフロキノリジンである：
2019514941.tif 000009
【国際調査報告】
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