(57)【要約】  フラクショナルローブ処理装置に関する。フラクショナルローブ処理装置は、直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に３つのゾーンを形成するシャフトとを備える。ゾーンは、活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、深型フライトショベル要素を各スクリューに備える吸入ゾーンと、活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成される溶融ゾーンと、排出ゾーンとを含み、溶融ゾーンは排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、溶融ゾーンは各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する。【選択図】図１Ａ
2019514762.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、前記２つの穴の中心距離が前記直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、前記穴の各々の中にスクリューを形成するシャフトであって、前記スクリューが噛み合い、前記スクリューが前記バレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備えるフラクショナルローブ処理装置であって、
前記ゾーンが、
ｉ．活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を互いに噛み合うスクリューの各々に備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．前記活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンと、
ｉｉｉ．排出ゾーンと
を含み、
前記溶融ゾーンが前記排出ゾーンの前及び前記吸入ゾーンの後に位置し、
前記溶融ゾーンが前記シャフトの各々に複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置。
【請求項２】
前記溶融ゾーンが、互いに噛み合う前記スクリューの各々に少なくとも２つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項３】
前記スクリューが、前記溶融ゾーンと前記排出ゾーンとの間に、互いに噛み合う前記スクリューの各々に複数の３ローブ右回りスクリュー要素を備えているゾーンを形成する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項４】
互いに噛み合う前記スクリューの各々の少なくとも３分の１が、吸入ゾーンから前記排出ゾーンまで、フラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項５】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、前記第１の先端角度及び前記第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又は、前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に前記第１の非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）前記活性物質及び／又は前記添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに前記供給物を通し、前記活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、
ｃ）前記粘性の塊又は溶融物を排出ゾーンに通して、前記排出ゾーンの最後に位置するダイに向けるステップと、
ｄ）前記粘性の塊又は溶融物を、前記ダイを通して押し出すステップと
を含む、ホットメルト押出し方法。
【請求項９】
前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが３ローブ型ショベル要素及び３ローブ型ショベル要素−３ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、前記溶融ゾーンが３ローブ動的撹拌要素、溶融形成要素、及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）前記活性物質及び／又は前記添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに前記供給物を通し、前記活性物質及び／又は前記添加剤を溶融させて粘性の塊を形成するステップと、
ｃ）前記粘性の塊を破砕ゾーンに通し、バレル内の前記粘性の塊を同時に冷却及び破砕して、冷却された多粒子を形成するステップと、
ｄ）前記冷却された多粒子を排出ゾーンに通して、前記排出ゾーンの最後に位置する出口に向けるステップと、
ｅ）前記冷却された多粒子を集めるステップと
を含む、ホットメルト破砕方法。
【請求項１１】
前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが３ローブ型ショベル要素及び３ローブ型ショベル要素−３ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、前記溶融ゾーンが３ローブ動的撹拌要素、溶融形成要素、及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
７５％超の粒子が１５０〜８５０μの粒径範囲にあり、粒子の約１０％未満が８５０μ超の粒径であり、粒子の１５％未満が１５０μ未満の粒径である粒度分布を有する多粒子の群を、請求項１０に記載のホットメルト破砕方法により調製するプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フラクショナルローブ処理装置及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
製品の仕様に応じて、連続製造に対するいくつかの固有の技術的課題がある。例えば、医薬品では、粉末の特徴付け及び取扱い、薬物負荷の少ない剤形、プロセスモデリングが挙げられる。他の課題としては、処理容器内での長い実行時間にわたる材料の堆積、凝集性材料の供給、システムを通る材料の追跡、生産品の粒度分布の制御などが挙げられる。
【０００３】
医薬品では、連続製造が、米国食品医薬局（ＦＤＡ）のクオリティバイデザイン（ＱｂＤ）の取組みに合致する。連続製造は、剤形の品質及び一貫性の保証を向上させ得る最新の製造手法である。医薬品の製造を、現在のバッチ処理からより優れた連続処理へと移行させる強い必要性があることが明らかである。
【０００４】
ツインスクリュー処理装置は、材料の加工を効率的に連続して行うことのできる、汎用性のある装置である。材料に対して行われる加工は、材料の伸長又は延伸を生じさせるせん断力、伸張力、圧力の蓄積及び材料の圧搾を生じさせる圧縮力、並びに繊維及び層を折り畳んで相互作用させる曲げ力を加えることによるものである。しかしながら、整数ローブ要素から完全に構成されたスクリュー構成を有する現在の整数ローブツインスクリュー処理装置は、これらのあらゆるタイプの加工の組合せの作用によって材料を処理することができない。例えば、ある状況では、材料が伸張力又は圧縮力を受けることが望ましくないことがある。伸張力又は圧縮力は、いくつかの半径方向平面に加えて各スクリューの軸線方向及び長手方向平面によって規定された処理装置内の３次元空間で生じる。異なる半径方向平面の要素間の材料の流れにより、処理中の材料に横方向のせん断が生じる。一般に、半径方向及び横方向のせん断速度は、軸線方向又は長手方向のせん断応力と比べて１０〜１００倍大きい。半径方向及び横方向のせん断を、処理中の材料のすべての粒子が均一に受けるわけではない。別の例は、ホットメルト押出しなどのプロセスの場合であり、処理中の材料に加わるせん断が均一でないことがある。ツインスクリュー処理装置における処理中の材料の停滞は、２ローブ要素に関する別の問題である。混合のために、スクリュージオメトリが搬送からニーディングへ推移すると、バレルのその部分に材料が堆積して停滞が生じる。これは、材料の熱伝達及び物理的な動きに悪影響を与え、最終的に材料を劣化させる。
【０００５】
国際出願ＰＣＴ／ＩＮ２０１４／０００３５８は、固形剤形を調製するためのツインスクリュー処理装置で実行される連続ワンポットプロセスを開示している。さらに、米国特許第６，３１８，６５０号、第７，９１０，０３０号、及び第８，２３１，３７５号も、連続プロセスを開示している。しかしながら、公報に開示されたプロセスに対する改良が必要である。
【０００６】
加えて、当技術分野で周知のように、ツインスクリュー処理装置及びプロセスは、スクリュー速度、供給速度、バレル温度、トルク、製品温度、滞留時間などのいくつかの独立変数及び従属変数により、かなり予測不可能であり、依然として、最適なプロセスパラメータ又は生産品の製品特性を予測するための正確な解決法を開発する必要がある。米国特許第６，７８３，２７０号、米国特許出願公開第２０１４／００３６６１４号、及び米国特許出願公開第２０１６／０２７９８２８号は、スクリュー要素のフラクショナルジオメトリについて記載している。しかしながら、これらの要素の可能性を様々な適用において最適に使用することにより、最適化されたプロセスを開発又は駆使して所望の製品特性を得ることについて、以下の開示で詳細に説明する。
【発明の概要】
【０００７】
フラクショナルローブ処理装置が開示される。フラクショナルローブ処理装置は、
直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備え、ゾーンが、
ｉ．活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンと、
ｉｉｉ．排出ゾーンと
を含み、溶融ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、溶融ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１Ａ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【図１Ｂ】様々なタイプのフラクショナルローブ要素の設計を示す図である。
【図２】本開示の様々な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）のスクリュー構成の１つを示す図である。
【図３】本開示の様々な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）のスクリュー構成の１つを示す図である。
【図４】本開示の様々な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）のスクリュー構成の１つを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本開示は、フラクショナルローブ処理装置に関する。フラクショナルローブ処理装置は、主に溶融ゾーンにおけるスクリュー構成のフラクショナルジオメトリを特徴とする次世代共回転ツインスクリュー処理装置である。
【００１０】
主な実施形態において、本開示は、
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備え、ゾーンが、
ｉ．活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンと、
ｉｉｉ．排出ゾーンと
を含み、溶融ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、溶融ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
【００１１】
吸入ゾーンは、供給物の吸入を連続的に助ける１対又は複数対の深型フライトショベル要素を有する。「深型フライトショベル」という用語は、米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号に開示された要素に関して理解することができる。
【００１２】
そのような要素のスクリューフライトは、スノープラウの加工と同様の材料によりプラウに設計される。ショベル要素は、前方への搬送能力がより大きいフラクショナルローブ要素を有するスクリュー構成の吸入ゾーンで必要とされる。特に粉末の場合、ショベル要素は処理装置の吸入能力を高める。そのようなショベル要素の例は、レギュラーフライトショベル要素（ＲＦＶ）、一条フライトショベル要素（ＳＦＶ）、右回りショベル要素（ＲＦＶ）、ＳＳＶ、及びＳＳＶ−３ＲＳＥである。また、右回り推移要素（ＲＦＮ）などのいくつかの推移要素をショベル要素と共に使用することができる。ＳＳＶは、大量搬送に使用する３ローブ型ショベル要素である。ＳＳＶ−３ＲＳＥは推移要素であり、通常、要素アセンブリでＳＳＶ要素と３ＲＳＥ要素とをつなぐものとして使用されて、材料の平滑な流れをもたらす。
【００１３】
フラクショナルローブ処理装置（ＦＬＰ）は、溶融造粒、ホットメルト破砕、及びホットメルト押出しなどの連続プロセスに有用である。ＦＬＰは、バレル及びスクリューのモジュラー設計を有する。ＦＬＰは交換可能な要素を有するため、それぞれ個々のスクリュー部分を搬送、混合、せん断、圧力蓄積などの特定の機能を実行するように設計することができ、したがって、スクリュー長さに沿った正確な状態の制御が可能になる。ＦＬＰは、途切れのないプロセスの連続性を維持しながら、ホットスポット及びデッドゾーンの除去によりプロセスを実行する際に、時間的制御及び空間的制御の両方の構築を大幅に向上させる。時間的制御及び空間的制御について、フラクショナルローブ処理装置は、供給物又は材料を順に移送する異なるゾーンから構成されていることを特徴とする。ゾーンは、搬送、溶融、混合、破砕、造粒などの特定の機能を実行するように設計されたスクリュー構成の部分を表す。これらの特定の機能の有効性は、スクリュー要素のジオメトリ及びゾーンの長さに大きく依存する。（１つ又は複数の）フラクショナルローブ要素（ＦＬＥ）を、ＦＬＰの（１つ又は複数の）処理ゾーンに個々に又は組み合わせて適切に配置することにより、材料が特定のタイプの加工のみを受けることが可能になる。材料に対して行われる加工の量も、スクリュー速度、バレル温度、及びバレル長さを同時に操作しながら、ＦＬＰの処理ゾーンの念入りに作られたスクリュー構成を通る材料の動きを制御することによって、操作することができる。
【００１４】
使用する（１つ又は複数の）ＦＬＥのタイプは、所望の処理材料の特性に応じて決まる。本開示によるＦＬＥは、フラクショナルニーディングブロック（ＦＫＢ）、右回りフラクショナルニーディングブロック（ＲＦＫＢ）、偏心フラクショナルニーディングブロック（ＥＫＢ）、連続混合要素（ＣＭＥ）、３ローブ右回りスクリュー要素（３ＲＳＥ）、３ローブ動的撹拌要素（３ＤＳＡ）、及び溶融形成要素（ＭＦＥ）を含む。
【００１５】
ＦＫＢは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有する、９０°左回りツイストニーディングブロック要素である。ＦＫＢは、溶融のために高いスミアリング作用をもたらす。ＦＫＢは、高い溶融効率、誘導溶融混合、及び均一で強度なせん断をもたらす。ＲＦＫＢは、フラクショナル部分を中央に有し、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有する、９０°右回りツイストニーディングブロック要素である。ＲＦＫＢは、溶融のために高いスミアリング作用をもたらす。ＥＫＢは、組立てを容易にするための２ローブ部分を両端部に有し、偏心フラクショナル３ローブ部分を中央に有する、９０°右回りツイストニーディングブロック要素である。ＥＫＢは、せん断強度の低い、最高レベルのせん断均一性をもたらす。ＣＭＥは、桜花型のフラクショナル５ローブ要素である。ＣＭＥは、通常、アセンブリにおいて順方向（右回り）要素及び逆方向（左回り）要素の組で使用されて、効率的な混合のための完璧な組合せを形成する。この要素は、一側に２ローブ輪郭の段を有する。ＣＭＥは、高いせん断強度及び均一性をもたらす。ＣＭＥは、分散混合に使用される。３ＲＳＥは、特別に設計された（１．３．８０の比）３ローブ型の順方向搬送要素である。３ＤＳＡは、順方向の混合及び搬送を促す、特別に設計された（１．３．８０の比）３ローブ動的撹拌要素である。ＭＦＥは、３ＤＳＡ部分が長さに沿ってより長いリードで平滑にツイストした、特別なタイプの要素である。ＭＦＥは、部分が固体に９０°露出する（レギュラーニーディング要素の場合のように）ことをなくしつつ、ストレスのない高効率の溶融を促すよう助ける。ＭＦＥは、停滞及び材料の再凝集なく、溶融流れに乱流を生じさせる。
【００１６】
本開示はまた、押出物又は多粒子の調製のためのプロセスに関する。
【００１７】
「活性物質」という用語は、本明細書で使用されるとき、プロセスの製品の医薬品有効成分又は主成分を意味し、スチレン及びポリフェニレンエーテルを除外する。
【００１８】
「添加剤」という用語は、本明細書で使用されるとき、処理装置において活性物質と共に処理可能な物質を意味し、スチレン及びポリフェニレンエーテルを除外する。
【００１９】
本開示は、以下の主な実施形態に関する。
【００２０】
主な実施形態において、本開示は、
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、２つの穴の中心距離が穴の直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、各穴の中にスクリューを形成するシャフトであって、スクリューが噛み合い、スクリューがバレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備え、ゾーンが、
ｉ．活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を噛み合う各スクリューに備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンと、
ｉｉｉ．排出ゾーンと
を含み、溶融ゾーンが排出ゾーンの前及び吸入ゾーンの後に位置し、溶融ゾーンが各シャフトに複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置に関する。
【００２１】
一態様において、本開示は、上記の実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、溶融ゾーンが、噛み合う各スクリューに少なくとも２つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている。
【００２２】
一態様において、本開示は、主な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、スクリューが、溶融ゾーンと排出ゾーンとの間に、噛み合う各スクリューに複数の３ローブ右回りスクリュー要素を備えているゾーンを形成する。
【００２３】
一態様において、本開示は、主な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、噛み合う各スクリューの少なくとも３分の１が、吸入ゾーンから排出ゾーンまでフラクショナルローブ要素を備えている。
【００２４】
一態様において、本開示は、主な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、第１の先端角度及び第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有する。
【００２５】
一態様において、本開示は、主な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又はフライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する。
【００２６】
一態様において、本開示は、主な実施形態によるフラクショナルローブ処理装置に関し、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトに戻るように変形する。
【００２７】
別の実施形態において、本開示は、
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）活性物質及び／又は添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに供給物を通し、活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、
ｃ）粘性の塊又は溶融物を排出ゾーンに通して、排出ゾーンの最後に位置するダイに向けるステップと、
ｄ）粘性の塊又は溶融物を、ダイを通して押し出すステップと
を含む、ホットメルト押出し方法に関する。
【００２８】
一態様において、本開示は、先の実施形態によるホットメルト押出し方法に関し、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがＳＳＶ要素及びＳＳＶ−３ＲＳＥ要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、溶融ゾーンが３ＤＳＡ、ＭＦＥ、及びＦＫＢからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する。
【００２９】
別の実施形態において、本開示は、
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）活性物質及び／又は添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに供給物を通し、活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊を形成するステップと、
ｃ）粘性の塊を破砕ゾーンに通し、バレル内の粘性の塊を同時に冷却及び破砕して、冷却された多粒子を形成するステップと、
ｄ）冷却された多粒子を排出ゾーンに通して、排出ゾーンの最後に位置する出口に向けるステップと、
ｅ）冷却された多粒子を集めるステップと
を含む、ホットメルト破砕方法に関する。
【００３０】
一態様において、本開示は、先の実施形態によるホットメルト破砕方法に関し、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがＳＳＶ要素及びＳＳＶ−３ＲＳＥ要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、溶融ゾーンが３ＤＳＡ、ＭＦＥ、及びＦＫＢからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する。
【００３１】
一態様において、本開示は、７５％超の粒子が１５０〜８５０μの粒径範囲にあり、粒子の約１０％未満が８５０μ超の粒径であり、粒子の１５％未満が１５０μ未満の粒径である粒度分布を有する多粒子の群を、先の実施形態によるホットメルト破砕方法、ホットメルト破砕プロセスにより調製するプロセスに関する。
【００３２】
ホットメルト破砕
ホットメルト破砕は、１つ又は複数の添加剤を押出機に供給するステップと、少なくとも１つの添加剤を軟化又は溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、粘性の塊又は溶融物を同時に破砕及び冷却して、冷却されたフラグメントを得た後に、冷却されたフラグメントを押出機から集めるステップとを含む、共回転ツインスクリュー処理装置内でフラグメントを形成する方法である。
【００３３】
ホットメルト破砕プロセスによりフラグメントが形成され、このフラグメントを多粒子の形の生産品として集める。生産品は制御された粒度分布を有して、さらなる処理又は粒径の減少及びふるい分けを避けることができるようになっていると非常に望ましい。一般に、粒子群の粒度分布は、粒子がどのように詰まっているかによって決まるため、流動性、圧縮性、及び含量均一性などの粒子群の特性に影響を与える。粒子群において、粒子の１０％以下、好ましくは５％以下が８５０μ超の粒径を有し、粒子の２０％以下、好ましくは１５％以下が１５０μ未満の粒径を有することが望ましい。そのような粒子群は、一般に、良好な流動性及び含量均一性を有する。ホットメルト破砕に使用されるフラクショナルローブ処理装置は、さらなるふるい分け又は粒径の減少を必要とすることなく、これらの要件に従う製品を提供することができる。
【００３４】
実施形態において、本開示は、活性物質及び１つ又は複数の添加剤をフラクショナルローブ処理装置のバレルに供給するステップと、少なくとも１つの添加剤及び／又は活性物質を軟化又は溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、粘性の塊又は溶融物を同時に破砕及び冷却して、冷却された粒子を得た後に、冷却された粒子を処理装置から集めるステップとを含み、集められた粒子群は、粒子の１０％以下が８５０μ超の粒径を有し、粒子の１５％以下が１５０μ未満の粒径を有する粒度分布を有する、フラクショナルローブ処理装置内でフラグメントを形成する方法に関する。
【００３５】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置は、１つ又は複数の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と共に経口投与するのに適した１つ又は複数の添加剤を受けるための吸入ゾーンと、少なくとも１つの添加剤及び／又はＡＰＩを軟化させて粘性の塊又は溶融物を形成するための溶融ゾーンと、粘性の塊を同時に破砕及び冷却して、冷却されたフラグメントにするための破砕ゾーンと、冷却されたフラグメントを処理装置から回収するための出口とを備えている。
【００３６】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置は、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置のバレルに適切な加熱手段及び冷却手段を備えて、希望に応じてバレルを加熱又は冷却する。当業者に公知の任意の適切な冷却手段を使用することができる。そのような冷却手段の例として、バレルを囲む流体冷却ジャケット、液体窒素、及びドライアイスが挙げられるが、これに限定されない。
【００３７】
溶融ゾーンは、前述した１つ又は複数のＦＬＥを備えている。実施形態によれば、１つ又は複数のＦＬＥが、破砕ゾーンの最初に配置される。１つ又は複数の搬送要素が、破砕ゾーンの最後に向けて配置される。溶融ゾーンに（１つ又は複数の）ＦＬＥを配置することにより、ＡＰＩ及び／又は（１つ又は複数の）溶融可能な添加剤をより低いバレル温度で処理することができる。さらに、溶融ゾーンの（１つ又は複数の）ＦＬＥにより施されるせん断は、処理中の材料の劣化若しくは望ましくない副産物を防ぐ又は減らすのに役立つ。また、溶融ゾーンの（１つ又は複数の）ＦＬＥは、溶融ゾーンの整数ローブニーディング要素と比べて、低い粘性を有する溶融材料の処理において有利である。また、（１つ又は複数の）ＦＬＥは、溶融ゾーン及び破砕ゾーンにおいてフラクショナルローブ処理装置の表面に残留物又は膜が形成されるのをかなり最小限にする。搬送要素は、冷却及び破砕された粒子を処理装置の出口へ搬送するのを助ける。
【００３８】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置は、材料に対して行われる加工についての空間的制御及び時間的制御の選択肢をもたらす。前述した適切な（１つ又は複数の）ＦＬＥ、或いはスクリュー速度及びバレル温度、又はスクリュー構成における（１つ又は複数の）ＦＬＥの位置などのプロセスパラメータを選択することにより、処理中の材料に対して行われる加工に定性制御及び定量制御を行うことができる。例に示すように、（１つ又は複数の）ＦＬＥを使用することにより、処理装置の長さと直径の比を操作することができる。
【００３９】
実施形態において、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがＳＳＶ要素及びＳＳＶ−３ＲＳＥ要素からなる群から選択された要素を備え、溶融ゾーンが３ＤＳＡ、ＭＦＥ、及びＦＫＢからなる群から選択された要素を備えているスクリュー構成を有する。
【００４０】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンにおいて、フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、第１の先端角度及び第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有するようになっている。
【００４１】
或いは、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又はフライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形するようになっている。
【００４２】
別の代替例では、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトに戻るように変形するようになっている。
【００４３】
実施形態において、破砕ゾーンは、１つ又は複数の混合要素を備えている。混合要素は完全自己払拭要素であってもよい。少なくとも１つの混合要素を、同時冷却を伴って使用することにより、プロセスを、脂肪酸、ベヘン酸グリセリル、及びワックス、特にステアリン酸を含むすべての添加剤に適用することができる。混合要素の例として、スクリュー−バレル間の間隔及びスクリュー−スクリュー間の間隔が２５０ミクロン未満と小さい要素が挙げられる。
【００４４】
添加剤としては、ＡＰＩ成分の担体、賦形剤、又は結合剤として機能する１つ又は複数の添加剤が挙げられる。添加剤は、固体、半固体、又は液体状の任意の医薬品グレードの材料であり得る。添加剤は、結晶性、非晶性、又は半結晶性であり得る。添加剤は、親水性、両親媒性、又は親油性であり得る。添加剤は、イオン性又は非イオン性であり得る。添加剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースであり得る。添加剤はまた、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリ酢酸ビニル、又はポリメタクリレートであり得る。添加剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセロールモノステアレートなどの可塑剤及び／又は加工助剤を含むことができる。特に、添加剤は、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びワックスなどの脂肪酸であってもよい。添加剤はまた、薬物放出調整剤、崩壊剤及び超崩壊剤、増粘剤、増量剤、結合剤、流動助剤、甘味料、及び酸化防止剤などの添加物であってもよい。添加剤の選択は、ＡＰＩの特性、医薬組成物の所望の特性、及び破砕従順性に基づいて当業者が決定することができる。溶融物又は粘性の塊の形成は、ＡＰＩ成分と添加剤成分との混合物を、軟化温度又はガラス転移温度Ｔｇ又は（１つ又は複数の）添加剤の融点より高くなるまで加熱することを伴う。
【００４５】
溶融物又は粘性の塊の形成は、ＡＰＩ成分と添加剤成分との混合物を、軟化温度又はガラス転移温度Ｔｇ又は（１つ又は複数の）添加剤の融点より高くなるまで加熱することを伴う。
【００４６】
溶融ゾーンの温度及びスクリュー構成は、（１つ又は複数の）添加剤のみ、又は（１つ又は複数の）添加剤及びＡＰＩの両方が軟化又は溶融して、粘性の塊又は溶融物を形成するようになっている。使用する（１つ又は複数の）添加剤又は（１つ又は複数の）ＡＰＩは、はっきりした融点を有する結晶性であっても、Ｔｇ又は軟化温度を有する非晶性であっても、広い融点及びＴｇを有する半結晶性であってもよい。適用及び処理温度に応じて、（１つ又は複数の）添加剤又は（１つ又は複数の）添加剤及びＡＰＩの両方を、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置内で連続的な粘性の塊又は溶融物の形とした後、処理装置内で冷却しながら破砕することができる。
【００４７】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置の適用としては、生物学的利用能の向上、制御放出、矯味を含むがこれに限定されない所望の特性の１つ又は複数を有する医薬品粒子の形成が挙げられる。高温の粘性の塊を押し出した後に冷却し、押出し後に粒径を減少させる従来のホットメルト押出し（一般にＨＭＥとしても知られる）とは異なり、このホットメルト破砕プロセスでは、粘性の塊又は溶融物が、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置内で、軟化温度又はＴｇ又は（１つ又は複数の）添加剤の融点以下の温度まで冷却されて、粘性の塊又は溶融物の凝固及び破砕が同時に始まる。これにより、冷却された固体フラグメントがフラクショナルローブ処理装置から直接得られる。凝固した塊は、破砕ゾーンでスクリュー要素によりバレル表面から擦り落とされ、破砕される。粘性の塊又は溶融物を、Ｔｇ又は融点からＴｇ又は融点未満までの温度で冷却し同時に破砕することにより、ますます小さいフラグメントを作り出すことが可能になる。担体のＴｇ又は融点より十分に低くなるまで冷却を継続して、凝固プロセスを促すことにより、さらなる粉砕及び破砕を可能にし、必要な粒度分布を達成することが好ましい。
【００４８】
最も簡単なプロセスでは、混合物が、典型的には、粉末又は細粒の固体混合物である。この混合物は、溶融ゾーンで溶融物又は粘性の塊に変わる。その後、粘性の塊又は溶融物は、破砕ゾーンで冷却されながら破砕されて、ＡＰＩ成分及び添加剤成分が均一に分散した、冷却された固体フラグメントが得られる。
【００４９】
実施形態によれば、破砕ゾーンにおける溶融物の温度を、軟化温度又はＴｇ又は添加剤の融点未満に維持すべきである。破砕ゾーンにおける冷却が少ないほど、フラグメントは大きくなる。破砕ゾーンにおける冷却が多いほど、細かいフラグメントが形成される。実施形態によれば、溶融物の冷却勾配を、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置の出口に向かって維持することができる。
【００５０】
実施形態によれば、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置は共回転ツインスクリュー押出機である。一例では、処理装置の長さと直径の比は６０未満である。特定の例では、長さと直径の比は４０である。
【００５１】
ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置及びプロセスにより、所望の適用に従って制御された粒径を有する医薬組成物を製造することができる。所望の薬物剤形に応じて、様々な粒径範囲のフラグメントが得られる。例えば、経口懸濁液を形成するための細かいフラグメント、錠剤を形成するため又はカプセルに充填するための中度〜粗いフラグメントが得られる。
【００５２】
実施形態によれば、７５％超の粒子が１５０〜８５０μの粒径範囲にあり、粒子の約１０％未満が８５０μ超の粒径であり、粒子の１５％未満が１５０μ未満の粒径である粒度分布を有する、ホットメルト破砕プロセスによる多粒子の群を、一貫して得ることができる。この粒度分布は、良好な流動特性及び含量均一性のために非常に望ましい。
【００５３】
さらに、ホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置及びプロセスにより、追加の下流処理を行うことなく、フラグメント又は細粒を直接製造することができる。したがって、複雑な下流の補助装置を伴うことなく、錠剤の圧縮、カプセル充填のため、及び経口投与用の粒状剤又は懸濁液を調製するためのフラグメントを得ることができる。
【００５４】
ホットメルト押出し
ホットメルト押出し（ＨＭＥ）は、熱及び圧力を加えて材料（ポリマー）を溶融させ、オリフィスに通すことにより、押出物を得るプロセスである。ＦＬＰをＨＭＥに使用して、均一な形状及び密度のポリマー製品を作り出すことができる。押出物を必要に応じて成形するために、スリット又はフィルム及びシート押出ダイ、環状ダイ、開放型異形押出ダイ、中空異形押出ダイ、又はこれらの組合せなどの異なるタイプのダイを出口で使用することができる。
【００５５】
医薬品の適用の場合、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、１つ又は複数の医薬品有効成分（ＡＰＩ）と共に経口投与するのに適した１つ又は複数の添加剤を受けるための吸入ゾーンと、少なくとも１つの添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための溶融ゾーンと、粘性の塊又は溶融物（押出物）をホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置から回収するためのダイを有する出口とを備えている。
【００５６】
ゾーンは、搬送、溶融、混合などの特定の機能を実行するように設計されたスクリュー構成の部分を表す。したがって、本明細書では対応するバレル部分をゾーンと呼ぶ。例えば、吸入ゾーンでは、スクリュー構成は、供給物の吸入及び搬送に適したＳＳＶ又はＳＳＶ−３ＲＳＥ等の特別な要素を有する。
【００５７】
ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、フラクショナルローブ処理装置のバレルに適切な加熱手段及び冷却手段を備えて、希望に応じてバレルを加熱又は冷却する。当業者に公知の任意の適切な冷却手段を代わりに使用してもよい。そのような冷却手段の例として、バレルを囲む流体冷却ジャケット、液体窒素、及びドライアイスが挙げられるが、これに限定されない。
【００５８】
溶融ゾーンは、１つ又は複数のＦＬＥを備えている。（１つ又は複数の）ＦＬＥの選択は、生産品の所望の特性などの要因によって決まる。考慮する他の要因としては、ＡＰＩ（有効成分）又は添加剤のＴｇ、材料に対して行われる加工の量などが挙げられる。３ＤＳＡ、ＭＦＥなどのＦＬＥが、処理すべき医薬品グレードの材料に適切であり得る。
【００５９】
実施形態によれば、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、溶融ゾーンと出口との間に混合ゾーンをさらに含む。混合ゾーンは、１つ又は複数のＦＬＥを備えていてもよい。
【００６０】
添加剤としては、ＡＰＩ成分の担体、賦形剤、又は結合剤として機能する１つ又は複数の添加剤が挙げられる。添加剤は、固体、半固体、又は液体状の任意の医薬品グレードの材料であり得る。添加剤は、結晶性、非晶性、又は半結晶性であり得る。添加剤は、親水性、両親媒性、又は親油性であり得る。添加剤は、イオン性又は非イオン性であり得る。添加剤は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロースであり得る。添加剤はまた、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリ酢酸ビニル、又はポリメタクリレートであり得る。添加剤は、クエン酸トリエチル、トリアセチン、プロピレングリコール、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、グリセロールモノステアレートなどの可塑剤及び／又は加工助剤を含むことができる。特に、添加剤は、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びワックスなどの脂肪酸であってもよい。添加剤は、薬物放出調整剤、崩壊剤及び超崩壊剤、増粘剤、増量剤、結合剤、流動助剤、甘味料、及び酸化防止剤などの添加物であってもよい。添加剤の選択は、ＡＰＩの特性、医薬組成物の所望の特性、及び破砕従順性に基づいて当業者が決定することができる。溶融物又は粘性の塊の形成は、ＡＰＩ成分と添加剤成分との混合物を、軟化温度又はガラス転移温度Ｔｇ又は（１つ又は複数の）添加剤の融点より高くなるまで加熱することを伴う。
【００６１】
溶融ゾーンの温度及びスクリュー構成は、（１つ又は複数の）添加剤のみ、又は（１つ又は複数の）添加剤及びＡＰＩの両方が溶融して、粘性の塊又は溶融物を形成するようになっている。使用する（１つ又は複数の）添加剤又は（１つ又は複数の）ＡＰＩは、はっきりした融点を有する結晶性であっても、Ｔｇ又は軟化温度を有する非晶性であっても、広い融点及びＴｇを有する半結晶性であってもよい。
【００６２】
実施形態によれば、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は共回転ツインスクリュー押出機である。ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、完全払拭処理装置であってもよい。一例では、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置の長さと直径の比は６０未満である。特定の例では、長さと直径の比は４０である。追加の下流補助部品を、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置と共に使用してもよい。そのような部品の例としては、水槽、エアナイフ、コンベヤベルト、ストランドカッタ、及びスプーラが挙げられる。さらに、ペレタイザを使用して、押出物をカプセル充填に適したより小さい大きさに切断してもよい。
【００６３】
ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、狭い処理温度範囲を有する半結晶性ポリマーの処理に適しており、プロセス中に結晶化が確実に生じないようにする。処理装置では、フラクショナルローブ処理装置の各バレルの処理温度を別々に入念に制御することにより、この結晶化を避けることができる。処理装置は、ショベル要素ＳＳＶ及びＳＳＶ−３ＲＳＥの使用により形状が大きくなりすぎる、又は非対称となることのあるペレットの供給の問題に対処するのに特に有用である。
【００６４】
医薬品の適用の場合、ポリマーは、熱可塑性で、処理温度で安定であり、押出し中に（１つ又は複数の）活性成分又は（１つ又は複数の）薬物と化学的に適合する。ポリマーのうち、通常、ポリエチレングリコール及びポリビニルピロリドンなどの水溶性ポリマーが選択される。
【００６５】
溶融ゾーンに（１つ又は複数の）ＦＬＥを配置することにより、ＡＰＩ及び／又は（１つ又は複数の）溶融可能な添加剤をより低いバレル温度で処理することができる。さらに、溶融ゾーンの（１つ又は複数の）ＦＬＥにより施されるせん断は、最適なものであり、処理中の材料の劣化又は望ましくない副産物を防ぐ又は減らすのに役立つ。そのような、せん断に敏感で生産品中の不純物を最小限にして処理可能なＡＰＩの適切な例は、リトナビルである。溶融ゾーンで（１つ又は複数の）ＦＬＥを使用することにより、せん断ピークを除去し、処理中のポリマーにエネルギーを確実に均一に伝達し、そのような敏感な材料を扱う能力及び制御をもたらす。また、溶融ゾーンの（１つ又は複数の）ＦＬＥは、整数ローブニーディング要素と比べて低い粘性を有する溶融材料の処理において有利である。また、（１つ又は複数の）ＦＬＥは、溶融ゾーンにおいて表面に残留物又は膜が形成されるのを最小限にする。
【００６６】
ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、材料に対して行われる加工についての空間的制御及び時間的制御の選択肢をもたらす。前述したＦＬＥ、或いはスクリュー速度及びバレル温度、又はスクリュー構成における（１つ又は複数の）ＦＬＥの位置などのプロセスパラメータを適切に選択することにより、処理中の材料に対して行われる加工に定性制御及び定量制御を行うことができる。例に示すように、（１つ又は複数の）ＦＬＥを使用することにより、長さと直径の比を操作することができる。
【００６７】
実施形態において、フラクショナルローブ処理装置は、吸入ゾーンがＳＳＶ要素及びＳＳＶ−３ＲＳＥ要素からなる群から選択された要素を備え、溶融ゾーンが３ＤＳＡ、ＭＦＥ、及びＦＫＢからなる群から選択された要素を備えるスクリュー構成を有する。
【００６８】
ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンにおいて、フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、第１の先端角度及び第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有するようになっている。
【００６９】
或いは、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又はフライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形するようになっている。
【００７０】
別の代替例では、ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成は、溶融ゾーンのフラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、フライトがリード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトに戻るように変形するようになっている。
【００７１】
開示されたプロセスを、プラスチック工業、ゴム工業、及び食品工業に広く適用することができる。また、開示されたプロセスを使用して、医療機器を製造することができ、又は皮下インプラント及び眼内レンズ、コンタクトレンズ、及び膣内リングなどの、医療機器の前駆体を作ることもできる。さらに、開示されたホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置及びプロセスを使用して、医薬品有効成分をポリマーと調合し、生物学的利用能を向上させることができる。ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、処理ゾーンにおける材料の滞留時間を大幅に短縮し、熱及び湿気に敏感で時間的制約のあるポリウレタンなどの材料を押し出すのに有利である。ホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置は、固体（粉末、細粒、細粉）、液体、スラリ、及び場合により気体を含む様々な材料の処理に特化される。押出製品は、典型的には、プラスチック化合物、化学修飾ポリマー、テクスチャ付与食品及び飼料、セルロースパルプなどである。医薬品の適用において、処理装置は、医薬品規制局により承認された、エイズ治療用の多剤混合薬（ＦＤＣ）の調製に適している。食品処理において、処理装置は、短時間での連続的な高温調理、ダウンタイムの短縮及び材料損失の低減による高い生産性などのいくつかの利点をもたらす。プロセスを適切に調節して、様々な原料を処理し、広範囲の食品を製造することができる。
【００７２】
本発明を以下の非限定的な実施例によりさらに説明する。
【実施例】
【００７３】
実施例Ａ：アジスロマイシン徐放性フラグメントのホットメルト破砕
2019514762.tif 000003
【００７４】
手順：
両成分をメッシュ＃４０に通し、混合して、図２に示すスクリュー構成を有するホットメルト破砕用フラクショナルローブ処理装置で処理した。
2019514762.tif 000004
2019514762.tif 000005
注：実験を行うために、標準の共回転ツインスクリュー処理装置、Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  ＬｉｍｉｔｅｄのＢ５〜Ｂ１２のみを使用した。
【００７５】
結果：
2019514762.tif 000006
【００７６】
引き出された特性：
かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．４０、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５６、圧縮性指数（％）＝２８．０、ハウスナー比１．３８
【００７７】
所見
国際出願ＰＣＴ／ＩＮ２０１４／０００３５８の例と比較すると、フラクショナルローブ処理装置を用いて、より短いＬ／ＤでＨＭＦプロセスを実行することができた。また、溶融ゾーンの最初に（１つ又は複数の）ＦＬＥを位置決めしたことにより、処理中の材料が効率的に溶融及び混合された。
【００７８】
ホットメルト破砕の実施例
2019514762.tif 000007
【００７９】
手順：
塩化カリウム（９０μｍ未満）、ルブリタブ（登録商標）（２５０μｍ未満）を手動で混合し、フラクショナルローブ要素及びフラクショナルローブ処理装置のないスクリュー構成を有するツインスクリュー処理装置を用いて、様々なプロセスパラメータで処理した。
【００８０】
プロセスパラメータ：
機械−Ｏｍｅｇａ  ２０、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、長さ／直径＝６０、供給速度＝９．６ｋｇ／ｈ、スクリュー速度（ｒｐｍ）  ２５０、５００、及び１０００
2019514762.tif 000008
【００８１】
比較例−フラクショナルローブ要素のないツインスクリュー処理装置を用いたホットメルト破砕
【００８２】
比較例１
2019514762.tif 000009
【００８３】
比較例２
2019514762.tif 000010
【００８４】
比較例３
2019514762.tif 000011
【００８５】
実施例−フラクショナルローブ処理装置を用いたホットメルト破砕
2019514762.tif 000012
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2019514762.tif 000014
2019514762.tif 000015
【００８６】
所見：
フラクショナルローブ処理装置を用いた破砕により、粒子の大部分が所望の粒径範囲内（すなわち１５０〜８５０μ）にある粒度分布が得られる。フラクショナルローブ処理装置では、破砕ゾーンのＦＬＥの数の増加又はスクリュー速度の変化によって粒度分布が大きく変わることはない。それに対して、ＮＫＢ要素を有するツインスクリュー処理装置の場合には、要素の数の増加は粒度分布に大きな影響を与える。ＲＫＢ要素を有するツインスクリュー処理装置の場合には、スクリュー速度を変化させると、粒度分布が大きく変化する。
【００８７】
実施例４  塩酸メトホルミン二重マトリックス多粒子
2019514762.tif 000016
【００８８】
すべての成分を計量して配分した。塩酸メトホルミンの塊を分離した。他のすべての添加剤をメッシュ＃４０に通し、混合して、塩酸メトホルミンと調合した。
【００８９】
2019514762.tif 000017
2019514762.tif 000018
【００９０】
処理パラメータ：供給速度−１２．０Ｋｇ／時間、スクリュー速度−５００ｒｐｍ
【００９１】
結果：粒度分布  ふるい番号（保持された累積重量％）：
＃２０（１０．８５）、＃４０（３０．３８）、＃６０（５６．７９）、＃８０（７９．３０）、＃１００（９２．９６）、中央径＝３００μ
【００９２】
細粒のパラメータ：かさ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．４１２、タップ密度（ｇ／ｃｃ）＝０．５４４、圧縮性指数（％）＝２４．３２４、ハウスナー比＝１．３２１
【００９３】
フラクショナルローブ処理装置を用いて、８５０μ超の粒子が１１％未満、１５０μ未満の粒子が８％未満のメトホルミンの流動性の直接圧縮性多粒子群が得られた。
【００９４】
実施例５  イブプロフェン多粒子
2019514762.tif 000019
【００９５】
イブプロフェンＡＰＩを計量して配分し、＃１０に通して塊を除去した。
【００９６】
2019514762.tif 000020
2019514762.tif 000021
【００９７】
処理パラメータ：供給速度−２０．０ｋｇ／時間、スクリュー速度−８００ｒｐｍ
【００９８】
結果：粒度分布  ふるい番号（保持された累積重量％）：
＃２０（５．３３）、＃３０（１０．７６）、＃４０（１８．４０）、＃６０（４２．４４）、＃８０（７０．２２）、＃１００（８１．２７）、中央径＝２４０μ
【００９９】
細粒のパラメータ：かさ密度（ｇ／ｃｃ）−０．５０８、タップ密度（ｇ／ｃｃ）−０．６２０、圧縮性指数（％）−１８．１８２、ハウスナー比−１．２２２
【０１００】
フラクショナルローブ処理装置を用いて、添加剤を加えることなく、イブプロフェンの流動性の直接圧縮性細粒が得られた。
【０１０１】
ホットメルト押出しの実施例
実施例６：ロピナビル及びリトナビルのホットメルト押出し
2019514762.tif 000022
【０１０２】
手順：
ロピナビル、リトナビル、及びコポビドンを＃４０スクリーンに通し、＃６０に通したコロイド状二酸化ケイ素と手動で混合した。この混合物を、ソルビタンモノラウレートを用いて造粒し、処理装置で処理した。
【０１０３】
処理パラメータ：
ツインスクリュー処理装置−Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、Ｓｔｅｅｒ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｌ／Ｄ−４０、供給速度−１２Ｋｇ／ｈ、スクリュー速度−５００ｒｐｍ、トルク−１９２Ｎｍ、真空−１００ｍｍＨｇ、溶融ゾーンにおける混合要素の長さ−ＦＫＢ３０／７／３０−３０ｍｍ、（１つ又は複数の）ＦＬＥの割合  ３．７５％
【０１０４】
この実施例で使用されるホットメルト押出し用フラクショナルローブ処理装置のスクリュー構成については、図３を参照されたい。
2019514762.tif 000023
【０１０５】
比較例４：（１つ又は複数の）ＦＬＥなし
組成、手順、及びバレルの温度プロファイルは、実施例４と同様である。
この例で使用した処理装置のスクリュー構成は、図４に示される。
【０１０６】
処理パラメータ：ツインスクリュー処理装置−Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、Ｌ／Ｄ＝４０、供給速度＝１２ｋｇ／ｈ、スクリュー速度＝５００ｒｐｍ、トルク＝６０−６５％、真空−適用なし
【０１０７】
所見：
両方の例において、１２ｋｇ／時間の産出量で透明な押出物が得られた。一般に、透明な押出物は、不純物含量の少ない、薬物の均一な分散の指標と考えられる。しかしながら、溶融及び混合ゾーンにおける長さ３０ｍｍのフラクショナルニーディングブロック１つのみで、長さ５０ｍｍの整数ローブ要素の組合せと同様の結果が得られることがわかった。このことは、（１つ又は複数の）ＦＬＥの使用を探究することで、処理装置における処理材料の滞留時間をさらに短縮できることを示す。
【０１０８】
実施例７：フラクショナルローブ処理装置によるリトナビルのホットメルト押出し
2019514762.tif 000024
【０１０９】
手順：
リトナビル、コポビドン、コロイド状二酸化ケイ素を混合し、＃３０メッシュに通して共にふるいにかけた。この混合物を、ソルビタンモノラウレートを用いて造粒した後、２０ｍｍ直径の共回転フラクショナルローブ処理装置（Ｏｍｅｇａ  ２０Ｐ、ＳＴＥＥＲ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｖｔ．Ｌｔｄ．、ベンガルール）で押し出した。すべての実施例において、処理装置の長さ／直径（Ｌ／Ｄ）は６０であった。処理は、表Ａに明記したスクリュー構成を用いて供給ゾーン又は吸入ゾーン（処理Ｌ／Ｄ−４０）で供給することにより行われ、プロセス中に４００ｍｍ／Ｈｇの真空が適用された。各ゾーンの機能は表Ｂに明記する。供給速度及びスクリュー速度は、表Ｃに明記したように変化した。
2019514762.tif 000025
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2019514762.tif 000027
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【０１１０】
実験中の不純物はＵＳＰ限界より十分に少なく、また全不純物は１．３１を超えなかった。これは、フラクショナルローブ処理装置の処理ゾーンにおける材料の停滞がないことによる。
【０１１１】
実験的実施例１：ジオメトリの効果
ツインスクリュー処理装置において、３０秒ごとにトルクを測定して実験を行った。供給装置を、広範囲の供給速度をもたらすように較正した。また、ロータメータを用いて処理装置のスクリュー速度を較正した。薬物であるフェノフィブラートとポリマーであるコリドンＶＡ６４とを、薬物とポリマーの比が１：３となるようにして使用した。
【０１１２】
フェノフィブラート：コリドンＶＡ６４（１：３）の混合物を使用して、異なる供給速度におけるトルク要求について、右回りニーディング要素（ＲＫＢ３０／７／３０）と３ローブフラクショナルローブ要素（３ＤＳＡ３０／３０）との間でリアルタイムの比較を行った。ヒューマンマシンインターフェースを使用して、３０秒ごとにトルクを記録した。各実験につき２分の実行時間を維持し、得られたトルク値をグラフに表示して比較した。
【０１１３】
処理装置の詳細  Ｌ／Ｄ＝９、Ｄｏ／Ｄｉ＝１．８０、ＳＴＥＥＲ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  Ｐｒｉｖａｔｅ  Ｌｉｍｉｔｅｄ
2019514762.tif 000029
2019514762.tif 000030
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【０１１４】
記録されたトルクの示度を、以下の通りグラフに表示した。
2019514762.tif 000033
2019514762.tif 000034
【０１１５】
結論
トルクプロファイルに基づき、より低い供給速度（３０ｇ／分及び４５ｇ／分）で、ＦＬＥ、すなわち３ＤＳＡのトルク要求が少なくなり、処理された材料が完全に溶融することがわかる。これは、フラクショナルローブ要素が、より高い供給速度及びより少ないトルク要求で材料を処理できることを示す。供給速度をさらに５５ｇ／分まで高めると、両要素は材料を溶融することができず、力学的エネルギー入力の飽和を示し、単位時間当たりの材料の量について、より高い熱エネルギーを要求し得る。したがって、様々な供給速度による研究設計に基づき、３ＤＳＡ（フラクショナルローブ要素）は、ＲＫＢ（２ローブ要素）と比べて、より良好な製品、より高い処理量、及びより低いトルクプロファイルをもたらす。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年12月18日(2018.12.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
吸入ゾーンは、供給物の吸入を連続的に助ける１対又は複数対の深型フライトショベル要素を有する。「深型フライトショベル」という用語は、米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号に開示された要素に関して理解することができる。米国特許出願公開第２００８／００５６０５８号は、「深型フライトショベル」要素を、鋭角の溝を形成する要素であると定義している。ここで、鋭角は、吸入要素の軸線に対して吸入要素から離れていく材料の流れ方向において計測されたものをいう。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
別の実施形態において、本開示は、
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）活性物質及び／又は添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに供給物を通し、活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、
ｃ）粘性の塊又は溶融物を排出ゾーンに通して、排出ゾーンの最後に位置するダイに向けるステップと、
ｄ）粘性の塊又は溶融物を、ダイを通して押し出すステップと
を含む、ホットメルト押出し方法に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
別の実施形態において、本開示は、
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、フラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）活性物質及び／又は添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに供給物を通し、活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊を形成するステップと、
ｃ）粘性の塊を破砕ゾーンに通し、バレル内の粘性の塊を同時に冷却及び破砕して、冷却された多粒子を形成するステップと、
ｄ）冷却された多粒子を排出ゾーンに通して、排出ゾーンの最後に位置する出口に向けるステップと、
ｅ）冷却された多粒子を集めるステップと
を含む、ホットメルト破砕方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．直径の等しい２つの平行な互いに交差する穴を有する加熱手段及び冷却手段を有し、前記２つの穴の中心距離が前記直径より小さいバレルと、
ｂ．複数のスクリュー要素に連結されて、前記穴の各々の中にスクリューを形成するシャフトであって、前記スクリューが噛み合い、前記スクリューが前記バレル内に少なくとも３つのゾーンを形成するシャフトと
を備えるフラクショナルローブ処理装置であって、
前記ゾーンが、
ｉ．活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を受けるための、少なくとも１つの深型フライトショベル要素を互いに噛み合うスクリューの各々に備えている吸入ゾーンと、
ｉｉ．前記活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するための、フラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンと、
ｉｉｉ．排出ゾーンと
を含み、
前記溶融ゾーンが前記排出ゾーンの前及び前記吸入ゾーンの後に位置し、
前記溶融ゾーンが前記シャフトの各々に複数のフラクショナルローブ要素を有する、フラクショナルローブ処理装置。
【請求項２】
前記溶融ゾーンが、互いに噛み合う前記スクリューの各々に少なくとも２つの異なるフラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項３】
前記スクリューが、前記溶融ゾーンと前記排出ゾーンとの間に、互いに噛み合う前記スクリューの各々に複数の３ローブ右回りスクリュー要素を備えているゾーンを形成する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項４】
互いに噛み合う前記スクリューの各々の少なくとも３分の１が、吸入ゾーンから前記排出ゾーンまで、フラクショナルローブ要素を備えている、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項５】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、第１の先端角度を規定する第１のローブと、第２の先端角度を規定する第２のローブと、前記第１の先端角度及び前記第２の先端角度とは異なる第３の先端角度を規定する第３のローブとを有する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項６】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」を有するらせん状に形成された連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトから非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に整数ローブフライトに戻るように変形するか、又は、前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトから整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項７】
前記溶融ゾーンの前記フラクショナルローブ要素の少なくとも１つが、リード「Ｌ」及びらせん状に形成された少なくとも１つの連続的なフライトを有し、
前記フライトが前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に第１の非整数ローブフライトから第２の非整数ローブフライトに少なくとも一度変形し、前記リード「Ｌ」の何分の１かの間に前記第１の非整数ローブフライトに戻るように変形する、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置。
【請求項８】
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）前記活性物質及び／又は前記添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに前記供給物を通し、前記活性物質及び／又は添加剤を溶融させて粘性の塊又は溶融物を形成するステップと、
ｃ）前記粘性の塊又は溶融物を排出ゾーンに通して、前記排出ゾーンの最後に位置するダイに向けるステップと、
ｄ）前記粘性の塊又は溶融物を、前記ダイを通して押し出すステップと
を含む、ホットメルト押出し方法。
【請求項９】
前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが３ローブ型ショベル要素及び３ローブ型ショベル要素−３ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、前記溶融ゾーンが３ローブ動的撹拌要素、溶融形成要素、及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ａ）活性物質及び／又は添加剤を含む供給物を、請求項１に記載のフラクショナルローブ処理装置の吸入ゾーンに導入するステップと、
ｂ）前記活性物質及び／又は前記添加剤の溶融温度又は軟化温度より高い温度に設定されたフラクショナルローブ要素のみから構成されている溶融ゾーンに前記供給物を通し、前記活性物質及び／又は前記添加剤を溶融させて粘性の塊を形成するステップと、
ｃ）前記粘性の塊を破砕ゾーンに通し、バレル内の前記粘性の塊を同時に冷却及び破砕して、冷却された多粒子を形成するステップと、
ｄ）前記冷却された多粒子を排出ゾーンに通して、前記排出ゾーンの最後に位置する出口に向けるステップと、
ｅ）前記冷却された多粒子を集めるステップと
を含む、ホットメルト破砕方法。
【請求項１１】
前記フラクショナルローブ処理装置は、前記吸入ゾーンが３ローブ型ショベル要素及び３ローブ型ショベル要素−３ローブ右回りスクリュー要素からなる群から選択された１つ又は複数の要素を備え、前記溶融ゾーンが３ローブ動的撹拌要素、溶融形成要素、及びフラクショナルニーディングブロックからなる群から選択された１つ又は複数の要素を備えているスクリュー構成を有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
７５％超の粒子が１５０〜８５０μの粒径範囲にあり、粒子の約１０％未満が８５０μ超の粒径であり、粒子の１５％未満が１５０μ未満の粒径である粒度分布を有する活性物質及び／又は添加剤からなる多粒子の群を、請求項１０に記載のホットメルト破砕方法により調製するプロセス。
【請求項１３】
８５０μ超の粒子が１１％未満、１５０μ未満の粒子が８％未満である、２つの添加剤とメトホルミンからなる流動性の二重マトリックス多粒子の群を、請求項１１に記載のホットメルト破砕方法により調製するプロセス。
【国際調査報告】
2019514762.tif 000040