(57)【要約】  本発明は、難溶性の薬物である5-アルファ還元酵素阻害剤としてのデュタステリドの安定性が改善された、デュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物及びその調製方法に関する。さらに具体的には、本発明は、プロピレングリコールモノラウレート及びデュタステリドを含む、デュタステリドの安定性が改善され得る医薬組成物を調製することによる、市販のデュタステリドカプセル製剤であるAVODART（登録商標）よりもサイズが小さいが、同等の溶出速度を有するカプセル製剤にも関する。患者のコンプライアンスが向上し、安定性が改善されたデュタステリド製剤及びその調製方法が提供される。【選択図】図１
2019500416.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式(I)
【化１】
2019500416.tif 000011
のデュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物。
【請求項２】
デュタステリドの含有量が、医薬組成物全体に対して、0.1重量%以上及び3.0重量%以下であり、プロピレングリコールモノラウレートの含有量が97.0重量%以上及び99.9重量%以下でる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、経口軟又は硬カプセル製剤。
【請求項５】
前記医薬組成物が、液相に充填されている、請求項4に記載のカプセル製剤。
【請求項６】
デュタステリドの経口カプセル製剤の調製方法であって、
デュタステリドをプロピレングリコールモノラウレートに溶解して透明なデュタステリドの溶液を得ること、及び
得られた透明な溶液をカプセルに充填すること、
を含む、前記調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、デュタステリドを含む医薬組成物、それを含むカプセル製剤、及びその調製方法に関する。より具体的には、本発明は安定性が改善されたカプセルのサイズを小さくする医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
米国特許第5,565,467号には、良性前立腺過形成、前立腺がん及び男性型脱毛症(アンドロゲン性脱毛症)を治療するのに使用することが可能な、次式(I)
【０００３】
【化１】
2019500416.tif 000003
のデュタステリド(化学名:17β-N-(2,5-ビス(トリフルオロメチル))フェニルカルバモイル-4-アザ-5α-アンドロスタ-1-エン-3-オン)、5-アルファ還元酵素阻害剤が開示されている。
【０００４】
デュタステリドはAVODART(登録商標)軟ゼラチンカプセル（6オブロングのサイズ）として市販されているが、これはブチルヒドロキシトルエン(BHT)並びにカプリル酸/カプリン酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物349.5mgに溶解されたデュタステリド0.5mgを含有する。
【０００５】
しかし、有効成分、すなわちデュタステリドを軟ゼラチンカプセルの中に充填するために、大量の油及び界面活性剤を使用することが必要であり、カプセルのサイズが大きくなる。大型のカプセルは、患者が大型製剤を嚥下できないか又は嫌がることから、患者のコンプライアンス低下を引き起こす恐れがある。特に、良性前立腺過形成の患者の大多数が高齢患者であり、治療のためには長期使用が必要であることを考慮すると、デュタステリドカプセルが大型であると、そのような大きなカプセルを服薬することは高齢患者にとって極めて不便であり、したがって患者のコンプライアンスが低いという欠点を生じる。
【０００６】
韓国特許第10-1055412号公報は、自己乳化型薬物送達システムを用いてデュタステリドの錠剤を調製する方法を開示している。しかし、水難溶性薬物であるデュタステリドの溶解特性が改善された錠剤を調製するために、界面活性剤及び吸収剤のような賦形剤が必要であり、この調製法は2回のコーティングが必要であるので幾分複雑である。さらに、大量の吸収剤が必要であるので、カプセルのサイズが大きくなり、患者のコンプライアンスに問題を引き起こしやすい。
【０００７】
韓国公開特許第10-2013-0086551号公報は、自己乳化型薬物送達システムを用いてデュタステリドの溶解性及び生物学的利用率を改善する方法を開示している。しかし、この自己乳化型薬物送達システムには大量の界面活性剤（組成物全体の20％以上）が使用されるので、安定性を低下させる（水分の減少及びカプセル基剤に使用されるゼラチンの硬度の増大、その後の崩壊の遅延及び溶出速度の低下）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許第5,565,467号
【特許文献２】韓国特許第10-1055412号公報
【特許文献３】韓国公開特許第10-2013-0086551号公報
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らは、デュタステリドの製剤についての研究を行ってAVODART(登録商標)カプセルよりもカプセル中の含有量が少なく、充填されるカプセル内容物の量が少なくても良好な安定性を有する医薬組成物を開発した。本発明者らは、デュタステリドを溶解する良好な可溶化剤としてプロピレングリコールモノラウレートを使用すること。それにより、デュタステリドカプセルのサイズが縮小すると同時に、AVODART(登録商標)と同等の溶出速度と改善された安定性が得られることを見出した。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、デュタステリドの改善された溶解性、カプセルサイズの縮小、及び改善された安定性を特徴とする、デュタステリドを含有する医薬組成物、並びにその調製方法を提供する。
【００１１】
本発明の課題は上記の技術的問題に限定されるものではなく、記載されていないその他の技術的問題が、以下に提供される説明から当業者にとって明らかとなるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
一態様では、本発明は、デュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物に関する。
【００１３】
本発明の医薬組成物の一実施形態によれば、医薬組成物全体に対して、デュタステリドの含有量は0.1重量%以上及び3.0重量%以下であり、プロピレングリコールモノラウレートの含有量は97.0重量%以上及び99.9重量%以下である。
【００１４】
本発明の医薬組成物の別の実施形態によれば、医薬組成物は薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本発明の医薬組成物を含むカプセル製剤に関する。カプセル製剤は軟カプセル製剤又は硬カプセル製剤である。
【００１６】
本発明のカプセル製剤の一実施形態によれば、医薬組成物は、液相に充填される。
【００１７】
別の態様では、本発明は、デュタステリドをプロピレングリコールモノラウレートに溶解してデュタステリドの透明な溶液を得、その得られた透明な溶液をカプセル内に充填することを含む、カプセル製剤の調製方法に関する。
【００１８】
本発明の他の実施形態については、詳細な説明及び図面に挙げられている。
【発明の効果】
【００１９】
本発明のデュタステリドを含む医薬組成物は、可溶化剤としてデュタステリドに対して高い溶解性と安定性を有するプロピレングリコールモノラウレートを使用していることにより、デュタステリドの難溶性という課題を解決し、デュタステリドカプセル製剤のサイズを縮小し、患者のコンプライアンスを改善し、デュタステリドの安定性を増大する。
【００２０】
本発明の効果は上に説明の効果に限定されるものではなく、より多様な効果が本明細書に包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の一実施形態にしたがって調製されたカプセルと市販のAVODART(登録商標)カプセルとの外観の比較を示す。
【図２】比較例と本発明の実施例との溶出速度比較試験のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、デュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートを含む医薬組成物を提供する。すなわち、本発明は、難溶性薬物であるデュタステリドの溶解性の改善により最終の経口カプセル製剤のサイズが縮小され、よって患者のコンプライアンスを改善すると同時に、既存の製品と同等の溶出速度を有するためのカプセルの安定性を確保する医薬組成物、その医薬組成物の製造方法、及びその医薬組成物が充填された経口カプセル製剤に関する。本発明の一実施形態によるカプセル製剤は、経口投与の際に安定性が良好で吸収が速いという特徴を示すことが期待される。
【００２３】
本発明の一実施形態によるデュタステリドを含む医薬組成物において、プロピレングリコールモノラウレートがカプセル充填用油成分として使用される。なぜなら、プロピレングリコールモノラウレートは活性成分であるデュタステリドの優れた安定性改善作用を有し、溶解した場合にデュタステリドの安定性を確保する能力を有する薬学的に許容される賦形剤としての特性を有するからである。本発明の一実施形態は、プロピレングリコールモノラウレートの安定性を確保し得る抗酸化剤等をさらに使用してもよい。
【００２４】
以下、本発明の一実施形態による医薬組成物の詳細な組成及びその医薬組成物の製造方法を実施形態及び比較例を参照して説明する。
【００２５】
試験例１は、油の種類に依存するデュタステリドの溶解性を比較する試験結果である。試験例１の表５で特定されているように、本発明の活性成分であるデュタステリドは、グリセロールトリカプリレート、グリセロールトリカプリレート/カプレート、グリセロールトリカプリレート/カプレート/リノレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプレート、及びプロピレングリコールジカプリレート等の油にはあまり溶解性ではない。しかし、デュタステリドの溶解性は、プロピレングリコールモノラウレート中のほうが他の油中よりもかなり高い。
【００２６】
試験例２において、油中のデュタステリドの溶解性を確認するために、油及びデュタステリドを約１０：１の比率で混合し、次いで安定性試験を加速及びストレス条件下で行い、活性成分に対する生じた未知の分解産物の割合を算出し、分解産物が生じたかどうかを確認する。
【００２７】
下記の表６に示したように、油中のデュタステリドの安定性は下記のように確認される：既存のAVODART（登録商標）軟カプセルで使用されているカプリル酸/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリドにおいては、加速条件及びストレス条件の両方の条件下で、相対的に大量の分解産物が生じる。しかし、プロピレングリコールモノラウレートにおいては、加速条件下で４週間保存した場合でさえ、分解産物は生じなかった。さらに、ストレス条件下で４週間保存した場合でさえ、カプリル酸/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリドの場合と比較すると、生じた分解産物の量は相対的に少ない。
【００２８】
溶解性及び安定性試験に基づいて、プロピレングリコールモノラウレートは、本発明の一実施形態による医薬組成物においてデュタステリドの溶解性及び安定性を高める能力を有するということが確認された。
【００２９】
さらに、本発明の一実施形態による組成物は、本発明の目的を損なわない範囲内で、経口投与に対して薬学的に許容される賦形剤、例えば、抗酸化剤、着色剤、保存剤等を使用してもよい。抗酸化剤としては、例えば、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、ブチルヒドロキシアニオンソール(BHA)等が挙げられる。
【００３０】
さらに、本発明の実施形態は、プロピレングリコールモノラウレート中にデュタステリドを溶解するステップを含む、デュタステリドを含む医薬組成物の製造方法も提供する。上記製造方法において、デュタステリド及びプロピレングリコールモノラウレートは、デュタステリドがプロピレングリコールモノラウレート中に液相で均一に溶解するように混合され得る。
【００３１】
さらに、本発明の実施形態は、デュタステリドを含む医薬組成物を充填した経口カプセル製剤を提供する。医薬組成物を、一般に使用されるゼラチン（又はスクシニル化ゼラチン）及び可塑剤（例えば、グリセリン、クエン酸、ソルビトール溶液、グリシン及びプロピレングリコール）などのカプセル基剤を使用し、従来の回転型自動充填機を使用して軟カプセル製剤として製造してもよい。
【００３２】
さらに、医薬組成物を、液体充填用の硬カプセル製造装置を使用して、硬カプセルに充填してもよい。硬カプセルに使用される基剤としては、例えば、ゼラチン/ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び可塑剤（例えば、グリセリン、クエン酸、ソルビトール溶液、グリシン及びプロピレングリコール）が挙げられ得る。
【００３３】
経口カプセル製剤中に充填される医薬組成物の量は、92mg〜185mg、好ましくは100mg〜150mg、より好ましくは110mgとすることができる。本発明の経口カプセル製剤は、2オーバルサイズ(ミニム: 1.5-1.8、cc: 0.092-0.111)、3オーバルサイズ(ミニム: 2.4-3.0、cc: 0.148-0.185)、3オブロング(楕円形)サイズ(ミニム: 2.3-3.0、cc: 0.142-0.185)、4オブロングサイズ(ミニム: 3.0-4.0、cc: 0.185-0.246)等で調製することができる。
【００３４】
本発明の一実施形態によるデュタステリドを含む医薬組成物が充填された経口カプセル製剤は、デュタステリドの溶解性及び安定性を高め得るプロピレングリコールモノラウレートの使用により、市販の製剤AVODART（登録商標）に比べて、サイズが相対的に小さく、同等の溶出速度を有する。図１を参照すると、本発明の一実施形態による経口カプセル製剤のサイズは2オーバルであり（図１の左図参照）、AVODART（登録商標）のサイズ6オブロング（ミニム: 5.0-6.0、cc: 0.308-0.370、図１の右図参照）に比べて小さい。さらに、図２を参照すると、本発明の一実施形態による経口カプセル製剤の溶出速度（図２の角型参照）は、AVODART（登録商標）（図２の丸型参照）と同等である。
【００３５】
以下、本発明の実施形態をより詳細に説明する。しかしながら、本発明は、多くの様々な形態で具体化することができ、本明細書に記載されている実施形態に限定されると解釈されるべきものではない。
【実施例】
【００３６】
[実施例1]
攪拌機を備えた３Ｌの製造容器に1,094.9gのプロピレングリコールモノラウレートを加え、撹拌しながら5gのデュタステリドをゆっくり加えて、完全に溶解させた。そこに0.1gのブチルヒドロキシトルエンを加え、得られた混合物を撹拌してデュタステリドを含む医薬組成物を製造した。これとは別に、軟カプセルシェルを調製するため、下記表１に示した組成にしたがって、ゼラチン、可塑剤等を用いてシェル形成剤を調製した。サイズ2オーバルの軟カプセルに、110mgの調製した可溶化組成物を回転型の自動充填機を使用して総重量230mgになるまで充填した後、乾燥及びソーティングプロセスを行って経口軟カプセル製剤を製造した。
【００３７】
【表１】
2019500416.tif 000004
【００３８】
[実施例2]
攪拌機を備えた３Ｌの製造容器に194.9gのプロピレングリコールモノラウレートを加え、撹拌しながら5gのデュタステリドをゆっくり加えて、完全に溶解させた。そこに0.1gのブチルヒドロキシトルエンを加え、得られた混合物を撹拌してデュタステリドを含む医薬組成物を製造した。これとは別に、軟カプセルシェルを調製するため、下記表２に示した組成にしたがって、スクシニル化ゼラチン、可塑剤等を用いてシェル形成剤を調製した。サイズ2オーバルの軟カプセルに、110mgの調製した可溶化組成物を回転型の自動充填機を使用して総重量230mgになるまで充填した後、乾燥及びソーティングプロセスを行って経口軟カプセル製剤を製造した。
【００３９】
【表２】
2019500416.tif 000005
【００４０】
[実施例3〜9]
攪拌機を備えた500mLの製造容器に、下記の表３に示した量の油を加え、撹拌しながら、0.5gのデュタステリドをゆっくりと加えて、完全に溶解させた。これとは別に、軟カプセルシェルを調製するため、上記表２に示した組成にしたがって、スクシニル化ゼラチン、可塑剤等を用いてシェル形成剤を調製した。表３にしたがって製造した組成物を回転型の自動充填機を使用して充填した後、乾燥及びソーティングプロセスを行って経口軟カプセル製剤を製造した。
【００４１】
【表３】
2019500416.tif 000006
【００４２】
[実施例10〜11]
攪拌機を備えた500mLの製造容器に、下記の表４に示した量の油を加え、撹拌しながら、0.5gのデュタステリドをゆっくりと加えて、完全に溶解させた。これとは別に、軟カプセルシェルを調製するため、上記表２に示した組成にしたがって、スクシニル化ゼラチン、可塑剤等を用いてシェル形成剤を調製した。表４にしたがって製造した組成物を回転型の自動充填機を使用して充填した後、乾燥及びソーティングプロセスを行って経口軟カプセル製剤を製造した。
【００４３】
【表４】
2019500416.tif 000007
【００４４】
[比較例1]  市販の製剤
現在市販されているAVODART（登録商標）0.5 mg軟カプセル（0.5mgのデュタステリドに相当）を使用した。
【００４５】
[試験例1]  油溶解性の評価
デュタステリドの油中の溶解性を測定するために、グリセロールトリカプリレート、グリセロールトリカプリレート/カプレート、グリセロールトリカプリレート/カプレート/リノレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリレート及びプロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの溶解性を測定した。10mLのバイアルに、マグネットバーを入れた。そこに3mLの油を加え、室温（25℃）条件下で撹拌しながら約100mgのデュタステリドを加えて、得られた混合物を500rpm以上で撹拌した。24時間撹拌した後、得られた混合物1mLを取り出し、遠心分離機を用いて分離させ、上清のみを取り出して液体クロマトグラフィーを用いて油中に溶解したデュタステリドの量を定量した。試験結果から得られた各油中の溶解性に関して、プロピレングリコールモノラウレートは、表５に示したとおり、他の試験された油に比べて10倍以上高い溶解性を示した。
【００４６】
【表５】
2019500416.tif 000008
【００４７】
[試験例２]  油の種類によるデュタステリドの安定性についての試験
既存の市販の製剤であるAVODART（登録商標）の油相として使用されているカプリル酸/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド中のデュタステリドの安定性を測定するために、ストレス条件下(50℃、95%RH)及び加速条件下(40℃、75 %RH)でデュタステリドの安定性を比較した。比較試験において、10.0mgのプロピレングリコールモノラウレート中に1.0mgのデュタステリドを溶解することによって調製し、透明バイアルに保存したサンプルと、10.0mgのカプリル酸/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド中に1.0mgのデュタステリドを溶解することによって調製し、透明バイアルに保存したサンプルとを使用した。活性成分であるデュタステリドに関する分解産物の割合を算出し、下記の表６にまとめた。
【００４８】
【表６】
2019500416.tif 000009
【００４９】
表６から分かるとおり、プロピレングリコールモノラウレート中のデュタステリドの安定性は、加速条件(40℃、75%RH)及びストレス条件(50℃、95%RH)下の４週目のカプリル酸/カプリン酸のモノ-及びジ-グリセリド中の安定性と比べてより優れていた。
【００５０】
[試験例3]  AVODART（登録商標）との比較溶出試験
上記実施例２で製造された自己乳化型薬物送達システムの組成物を充填した経口軟カプセル製剤と、比較例１の市販のAVODART（登録商標）0.5mg軟カプセルについて、溶出評価を行った。溶出試験は、韓国薬局方第10版にある溶出試験法の方法２にしたがって、溶出液として0.3%ラウリル硫酸ナトリウム水溶液を用いて回転速度50rpmにて行った。
【００５１】
【表７】
2019500416.tif 000010
【００５２】
上記表７及び図２に示されたように、本発明の実施例２の経口軟カプセル製剤が比較例１のAVODART（登録商標）と同様の溶出速度を有していることがわかった。よって、本発明の一実施形態によれば、既存の製剤と比べてサイズが縮小しているが、同等の溶出速度を有する、デュタステリドを含む医薬組成物で充填された経口投与用の軟カプセル製剤が開発された。
【図１】
2019500416.tif 000012
【図２】
2019500416.tif 000013
【国際調査報告】
2019500416.tif 000014
2019500416.tif 000015