(57)【要約】  本発明は、下記の式(I)の化合物又はその医薬的に許容される鏡像異性体又はそれらの塩に関する。2019507773.tif 000027本発明はまた、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの選択的阻害剤として式(I)の化合物を使用する方法に関する。本発明はまた、癌、感染症、中枢神経系疾病又は障害、及び免疫に関連した障害の処置又は予防の為の式(I)の化合物を、単剤として又は他の療法との組み合わせにおいて使用する方法に関する。
2019507773.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2019507773.tif 000021
R1は、下記からなる群から選択され、
【化２】
2019507773.tif 000022
R11は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R12は、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(3〜8C)シクロアルキル、シアノ又はニトロであり、全てのアルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R13は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R14は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R15は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R2は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
R3は、下記からなる群から選択され：
ａ）  (6〜10C)アリール、
ｂ）  (1〜9C)ヘテロアリール、
ｃ）  (3〜8C)シクロアルキル、
ｄ）  (2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
ｅ）  (1〜6C)アルキル、
ｆ）  (1-6)アルキルアミノ、
ｇ）  (3〜6C)シクロアルキルアミノ、
ｈ）  (6〜10C)アリールアミノ、
ｉ）  (1〜9C)ヘテロアリールアミノ、
ｊ）  (2〜7C)ヘテロシクロアルキルアミノ、
ここで、全ての基は任意的に置換されていてもよい,
R4は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
R5は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
Aは、CH(Ra)、C(O)、S(O)又はSO2から選択され、
Raは、下記からなる群から選択され：
ｃ）  水素原子、
ｄ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは、フッ素原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよい、
上記の化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
R2が水素原子であり、及びAがC(O)又はCH(Ra)である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
R4及びR5は、水素原子、メチル基及びエチル基から選択され、より好ましくは水素原子であり、ただし、R4及びR5の一つが水素原子でない場合には、他方は水素原子でなければならない、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
R1が以下の通りであり、
【化３】
2019507773.tif 000023
R11は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R12は、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(3〜8C)シクロアルキル、シアノ又はニトロであり、全てのアルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R13は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R14は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R15は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
R1が以下の通りであり、
【化４】
2019507773.tif 000024
R11、R15、R14はH又はフッ素原子であり、
R12は、ハロゲン原子、ニトロ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル又は(2〜3C)アルキニルであり、全てのアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい、
R13は、H又はハロゲン原子である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
R3は、下記からなる群から選択され；(6〜10C)アリール、(1〜9C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル及び(1〜6C)アルキル、好ましくは(6〜10C)アリール、(1〜9C)ヘテロアリール及び(3〜8C)シクロアルキル、より好ましくは(6〜10C)アリール、ここで、全ての基は任意的に置換されていてもよい、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
R3が下記の通りであり、
【化５】
2019507773.tif 000025
R31及びR35は独立して、下記からなる群から選択され：
水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル及び(1〜2C)アルコキシ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R32及びR34は独立して、下記からなる群から選択され：
水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、アミノ、ニトロ、(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ又は(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R33は下記からなる群から選択され：
水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(6〜10C)アリールオキシ、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ(2〜6C)アルキニル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホニル(6〜10C)アリール、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい、
請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
R3が下記の通りであり、
【化６】
2019507773.tif 000026
R31及びR35は独立して、水素原子、フルオロ及びクロロからなる群から選択され；R32及びR34は水素原子であり；R33は、水素原子、ハロゲン原子、(1〜6C)アルキル
、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の阻害剤として請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を使用する方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩及び１以上の医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの追加の治療的に活性な剤をさらに含む、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
治療における医薬品として使用する為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
増加したインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)活性に関連付けられる疾病、障害又は状態の処置において使用する為の、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１０又は１１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
癌、ウィルス又は寄生虫による感染症、中枢神経系疾病又は障害、例えば神経精神医学的及び神経変性的疾病及び脳血管性疾病、並びに免疫に関連した障害、の処置において使用する為の、請求項１３に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物若しくはその医薬的に許容される塩又は請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、該化合物又はその塩が、25μM以下、好ましくは20μM以下、より好ましくは10μM以下、さらにより好ましくは5μM以下、特に好ましくは1μM以下、のIC50を有する、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)に対する阻害能力を有する、上記の化合物若しくは塩又は医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体に、これら化合物を含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。特に、本発明は、癌、感染症、中枢神経系疾病又は障害、及び免疫に関連した障害の処置及び／又は予防の為の3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼを調節する、特にはインドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼの活性を阻害する3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン化合物に関する。インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1, EC 1.13.11.52)は、L-トリプトファン分解のキヌレニン経路の第1段階及び律速段階を触媒する酸化還元酵素である。L-トリプトファンは、タンパク質の合成及び神経伝達物質5-ヒドロキシトリプタミン(セロトニン)及びナイアシン(ビタミンB3)の産生に必要な必須アミノ酸である。キヌレニン経路に沿って形成されたL-トリプトファン及びL-トリプトファンの代謝物の両方は、局所免疫応答の調節因子である。IDO1は、免疫寛容において重要な役割を果たす。哺乳動物の妊娠の研究は、胎盤で発現されたIDO1が母胎免疫応答に対して胎児を保護し、それによって至急における胎児拒絶を予防することを示している(Munn, D.H., 等，Science 281：1191；1998年)。IDO1を発現する腫瘍細胞は、免疫寛容の同様の状態を作り出す(Uyttenhove, C., 等，Nat. Med. 9：1269；2003年)。マウス腫瘍細胞において発現したIDO1は、前免役されたマウスによるそれらの拒絶を防ぎ、そしてこの効果は1-メチル-L-トリプトファン(1-MT)、IDO1の低有効性阻害剤によって戻されることができる(Uyttenhove, C., 等)。4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N’-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド(化合物5l)、強力なIDO1阻害剤、は、メラノーマについてのマウスモデルにおける腫瘍増殖の減少を示した(Yue, E.W., 等，J. Med. Chem. 52：7364；2009年)。同じ化学系列からの他の2つの強力なIDO1阻害剤は、結腸癌についてのマウスモデルにおける腫瘍増殖を抑制した(Koblish, H.K., 等，Mol. Cancer Ther. 9：489；2010年)。多くのヒト腫瘍は、構成的にIDO1を発現する(Uyttenhove, C., 等)。多様な組織型からの一連の866個のヒト腫瘍において、半数以上(すなわち56 %)がIDO1を発現した(Theate, I., 等，Cancer Immunol. Res. 3：161；2014年)。IDO1の高発現は、結腸直腸及び子宮内膜の癌を含む様々な癌において不良予後と相関した(Brandacher, G., 等，Clin. Cancer Res. 12：1144；2006年；Ino,K., 等，Br. J. Cancer 95：1555；2006年)。免疫学的刺激の非存在下で、IDO1は、ほとんどの正常なヒト組織及び細胞に一般的に存在しない(Theate, I., 等)。
【０００３】
上記のデータは、選択的な抗癌治療の為のアプローチとしてIDO1阻害剤の使用の為の生物学的基礎を提供する。
【０００４】
IDO1阻害剤は、IDO1-発現腫瘍に直接的に影響を及ぼすが又は腫瘍の微小環境における免疫細胞のIDO1を間接的に阻害することによってのいずれかでそれらの抗腫瘍活性を発揮することが理解される(Munn, D.H., 等，J. Immunol. 156：523；1996年)。
【０００５】
IDO1阻害剤は、単独の抗癌剤(単独療法)として又は他の抗癌剤と組み合わせで抗癌治療において適用されることができる。IDO1阻害剤1-メチル-トリプトファン(1-MT)の投与は、マウス乳癌モデルにおける有効性を増加させた(Muller, A.J., 等，Nat. Med. 11：312；2005年)。1-MTはまた、同系マウス肺癌モデルにおける(Ou, X., 等，J. Cancer Res. Clin. Oncol. 134：525；2008年)及びトランスジェニックマウスモデルにおける(Zeng, J., 等，Cancer Res. 69：3963；2009年)癌ワクチンの有効性を増加させた。1-MTはまた、メラノーマ及び膠芽細胞腫についてのマウス腫瘍モデルにおける免疫チェックポイントPD-1及びCTLA4を標的とする抗体の有効性を増加させた(Holmgaard, R.B., 等，J. Exp. Med. 210：1389；2013年；Wainwright, D.A., 等，Clin. Cancer Res. 20：5290；2014年)。
【０００６】
IDO1阻害剤はまた、免疫応答を活性化する他の剤を用いる抗癌治療、例えば放射線治療、又は腫瘍細胞を直接的に攻撃する細胞治療、例えばナチュラルキラー細胞若しくはT細胞治療、において適用されるうる。
【０００７】
或るウィルス感染症、例えばインフルエンザウィルス、は、局所IDO1活性を刺激することによって宿主免疫を弱める(Yoshida, R., 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76：4084；1979年)。IDO1阻害剤1-MTを用いてのインフルエンザウィルス感染したマウスの処置は、ウィルスに対するT細胞応答を増強した(Fox, J.M., 等，J. Gen. Virol. 94：1451；2013年)。また、或る寄生虫感染症、例えば森林型熱帯リーシュマニア(Leishmania major)での感染、は、IDO1発現を刺激することによって宿主免疫を弱める(Makala, L.H.C., 等，Journal of Infectious Diseases 203：715；2011年)。IDO1阻害剤1-MTを用いてのこれらの寄生虫感染症の処置は、寄生虫負荷を減少した(Makala, L.H.C., 等)。
【０００８】
上記のデータは、ウィルス及び寄生虫による感染症の処置におけるIDO1阻害剤の使用の為の生物学的基礎を提供する。
【０００９】
キヌレニン経路に沿って形成されるL-トリプトファン及び代謝物は、中枢神経系の機能の調節に多様な役割を果たす(Vecsei, L., 等，Nat. Rev. Drug Discov. 12：64；2013年)。L-トリプトファンは、セロトニンの前駆体(5-ヒドロキシトリプタミン)である。Ｃ型肝炎及び癌に適用されるアルファ-インターフェロン(IFNα)での炎症促進性サイトカイン療法は、神経精神医学的に関連付けられている(Bonaccorso, S., 等，J. Affect. Disord. 72：237；2002年)。抑うつ症状の進展は、とりわけ、末梢セロトニンの低下されたレベルに関連する(Maes,M., 等，Psychiatry Res. 49：151；1993年)。Ｃ型肝炎を有する患者におけるIFNα療法は、L-トリプトファンのレベルを低下させ、且つL-トリプトファン代謝物キヌレニンのレベルを増加させ、増加したIDO1活性を示す(Bonaccorso,S., 等，J. Clin. Psychopharmacol. 22：86；2002年)。IFNα及び他の 炎症促進性サイトカイン、例えばインターロイキン-1β(IL-1β)、IL-6及び腫瘍壊死因子α(TNFα)のマウス及びラットへの投与は、増加した睡眠及び減少した自発運動活性によって特徴付けられる行動パターン（「病気症候群」とも呼ばれ、それはヒトにおけるうつ病の自律神経症状に似ている）を誘発した(Bianchi, M., 等，Neurosci. Lett.148：76；1992年；Bluthe, R.M., 等，Psychoneuroendocrinology 19：197；1994年)。
【００１０】
セロトニンに対するL-トリプトファンの影響とは別に、キヌレニン経路において形成される代謝物は、神経毒性活性を有する。代謝物3-ヒドロキシ-キヌレニン及びキノリン酸の産生能力が、ハンチントン病(Reynolds, G.P., 等，J. Neurochem. 50：1959；1988年；Reynolds, G.P., and Pearson, S.J., Lancet 2：979；1989年)、パーキンソン病(Ogawa, T., 等，Neurology 42：1702；1992年)及び神経認知障害に関連付けられるヒト免疫不全ウィルス (HIV)(AIDS認知症複合体)(Heyes, M.P., 等，FASEB J., 12：881；1998年)を有する患者の脳において見つけられている。代謝物の増加した産生がまた、老化の認知機能低下Moroni, F., 等， Neurosci. Lett. 47：51；1984年)、中枢神経系の感染症(Heyes,M.P., 等，J. Neurol. Sci. 133：112；1995年)、マラリア(Sanni, L.A., 等，Am. J. Pathol. 152：611；1998年)、局所貧血(Saito, K., 等，J. Neurochem. 60：180；1993年)、誕生時の低酸素(Kazda, H., 等， Pediatr. Res. 44：368；1998年)、外傷性脳損傷(Sinze,E.H., 等，J. Cereb. Blood Flow Metab. 18：610；1998年)、てんかん(Heyes, M.P., 等，Epilepsia 31：172；1990年)、及び精神病の進展、例えば不安、うつ及び精神分裂症(Orlikov, A.B., 等，Psychiatry 36：97；1994年；Issa,F., 等，Psychiatry Res. 52：251；1994年)、における神経損傷に関与している。
【００１１】
上記のデータは、神経精神医学的及び神経変性的疾病並びに脳血管性疾の処置におけるIDO1阻害剤の施与のための生物学的基礎を提供する。
【００１２】
IDO1の増加した発現は、ヒト患者におけるクローン病において観察されており(Lee, A., 等，PLoS ONE 9：e115848；2014年)、一方、マウスにおけるIDO1遺伝子の不活性化が大腸炎の症状の重症度を低下させた(Shon, W.J., 等，Sci. Rep. 5：17305；2015年)。このことは、IDO1阻害剤が、免疫に関連した疾病及び障害、例えば炎症性腸疾患、大腸炎又はクローン病、の処置において適用されうることを示唆している。
【００１３】
食餌誘発性肥満は、サイトカイン、例えばIFNγ、の産生を活性化することができ、脳内の増加したIDO1及び神経精神医学的変化を結果として生じる(Andre, C. 等，Brain Behav. Immun. 41：10；2014年)。その上、IDO1及びキヌレニンの増加したレベルは、糖尿病患者において観察されている(Favennec, M., 等，Obesity (Silver Spring) 23：2066；2015年)。このことは、IDO1阻害剤が、代謝性疾患、例えば肥満及び糖尿病、の処置において施与されうることを示唆する。
【００１４】
従って、IDO1活性を阻害し、それによってL-トリプトファン濃度を増加し且つL-トリプトファン代謝物濃度を減少させることは、増加したL-トリプトファン分解から生じる疾病、障害及び他の病的状態を処置する有望な方法である。
【００１５】
IDO1の小分子阻害剤は、L-トリプトファンの増加した分解によって又はL-トリプトファンの代謝物の増加した形成と独立に又はそれに誘発される病理学的状態、例えば上記した疾病及び障害、を処置し又は予防する為に現在開発されている。
【００１６】
治療におけるIDO1小分子阻害剤の使用が記載されている。国際公開第99/29310号は、L-トリプトファン分解の阻害又は活性化によってL-トリプトファンの局所的細胞外濃度を変化させることによってT細胞媒介性免疫を変化させる方法を記載する。特に、IDO1阻害剤を使用してL-トリプトファン分解の阻害を達成することが記載されており、IDO1阻害剤1-メチル-トリプトファン(1-MT)を開示する。1-MTは、Cady, S. G., and Sono, M., Arch. Biochem. Biophys. 291：326；1991年において、IDO1の阻害剤としてまず記載されている。1-MTは、7 μMの阻害定数(Ki )を有するIDO1の低有効性 阻害剤である。
【００１７】
国際公開第2008/058178 A1号は、IDO1の阻害剤としてのN-ヒドロキシアミジンを記載する。これらの化合物のうちの一つ、化合物5l、は、メラノーマについてのマウスモデルにおける腫瘍増殖の減少を示した(Yue, E.W., 等，J. Med. Chem. 52：7364；2009年)。国際公開第2015/188085号は、IDO1酵素を調節するN’-ヒドロキシアセトイミドアミドを開示している。国際公開第2011/056652 A1号は、IDO1阻害剤としてのイミダゾール誘導体を記載する。国際公開第2015/173764 A1号及び国際公開第2015/150097 A1号は、IDO1の阻害剤としてのインドール誘導体を記載する。
【００１８】
IDO1阻害剤として記載されている幾つかの化合物、例えば、Yue, E.W., 等からの化合物5l、及び化合物S7111、縮合イミダゾール(Selleck Chemicals, Munich, 独国；カタログ番号S7111)などが、生化学的アッセイにおけるトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ(TDO)の活性をまた阻害することが見つけられている(Seegers, N., 等，J. Biomol. Screen. 19：1266；2014年)。
【００１９】
TDOは、キヌレニン経路におけるIDO1としての、同じ反応を触媒する構造的に無関係な酸化還元酵素である。TDOは、IDO1(6 μM)よりもL-トリプトファン(190 μM)についてより低い親和性(KM,Trp)を有する(Lu, C., 等，J. Am. Chem. Soc. 131：12866；Klockow,J.L. 等，Organic Lett. 15：235；2013年)。TDOは、主に、それが全身性L-トリプトファンレベル及びL-トリプトファンホメオスタシスを調節する肝臓において発現される(Schutz, G. 等，J. Biol. Chem.247：5237；1995年)。しかしながら、IDO1阻害剤によるTDOの阻害は、これらの全身性L-トリプトファンレベル及びL-トリプトファンホメオスタシスの望ましくない変化を引き起こす可能性がある。L-トリプトファンは、酸化還元反応において必須である共酵素であり且つ全ての生きている細胞中に存在する還元されたヌクレオチドアミンジヌクレオチド(NADH)のデノボ合成の為に必要とされる。TDOに対するIDO1阻害剤の交差反応性は、酵素アッセイにおいて決定されることができる。
【００２０】
イミダゾール、特には4-フェニルイミダゾール、は、ヘムの基地の結合剤である。IDO1及びTDOの両方が、ヘム補因子を含む。また、肝臓及び他の器官に関与する酵素であるシトクロムP450酵素(CYPs)は、ヘム補因子を含む。CYPの阻害によって第1の薬物が第２の薬物の代謝及びクリアランスに影響を及ぼしうる故に、CYP活性の阻害は、有害な薬物の相互作用を引き起こす可能性がある。結果的に、第２の薬物は、体内の毒性レベルまで蓄積し、そして投与量レベルの調整が必要であり得る。CYPに対するIDO1阻害剤の交差反応性は、酵素アッセイにおいて決定されることができる。
【００２１】
様々なヒト疾病、障害及び他の病的状態（の発症）の役割を考慮すると、現在のIDO1阻害剤の制限を有していないIDO1阻害剤についての明らかな必要性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、新規なIDO1阻害剤を提供することである。本発明の他の目的は、IDO1に選択的であり且つTDO及び／又はCYPと交差反応しない新規なIDO1阻害剤を提供することである。本発明のなお更なる目的は、良好な有効性を有する新規な、選択的なIDO1阻害剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明は、そのようなIDO1阻害剤を提供する。より特には、本発明は、式Iに従う3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体及びその医薬的に許容される塩を提供する。特に、本発明は、IDO1の強力阻害剤であることが見つけられている3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体を提供する。本発明は、IDO1活性を選択的に阻害する3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体、ヒトの疾病、障害、又はIDO1の増加した活性に関連付けられる状態の処置又は予防の為の、単剤として又は他の活性成分との組み合わせにおいてそれらを使用する方法、並びにそのような化合物及び医薬担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２４】
本発明は、3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体及びその医薬的に許容される塩、これらの化合物を含む医薬組成物、及び治療におけるそれらの使用を提供する。特に、本発明は、癌、感染症、中枢神経系疾病又は障害、及び免疫に関連した障害を含む、IDO1の増加した活性に関連付けられる多種多様な疾病、症状及び障害の処置及び／又は予防において3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体を使用する方法に関する。
【００２５】
より特には、本発明は、下記の式Iに従う3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【００２６】
【化１】
2019507773.tif 000003
【００２７】
R1は、下記からなる群から選択される：
【００２８】
【化２】
2019507773.tif 000004
【００２９】
R11は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R12は、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(3〜8C)シクロアルキル、シアノ又はニトロであり、全てのアルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R13は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R14は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R15は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい。
R2は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
R3は、下記からなる群から選択され：
ａ）  (6〜10C)アリール、
ｂ）  (1〜9C)ヘテロアリール、
ｃ）  (3〜8C)シクロアルキル、
ｄ）  (2〜7C)ヘテロシクロアルキル、
ｅ）  (1〜6C)アルキル、
ｆ）  (1-6)アルキルアミノ、
ｇ）  (3〜6C)シクロアルキルアミノ、
ｈ）  (6〜10C)アリールアミノ、
ｉ）  (1〜9C)ヘテロアリールアミノ、
ｊ）  (2〜7C)ヘテロシクロアルキルアミノ、
ここで、全ての基は任意的に置換されていてもよい、
R4は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
R5は、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは任意的に置換されていてもよい、
Aは、CH(Ra)、C(O)、S(O)又はSO2から選択され、
Raは、下記からなる群から選択され：
ａ）  水素原子、
ｂ）  (1〜6C)アルキル、
ここで、(1〜6C)アルキルは、フッ素原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよい。
【００３０】
興味深い実施態様において、IDO1阻害剤であることが証明されている式Iに従う化合物はTDO及び／又はCYPに対して選択性を有し、ここで、R1が下記の通りであり、
【００３１】
【化３】
2019507773.tif 000005
【００３２】
本明細書において使用される語は、下記を言及する：
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。フッ素原子、塩素原子又は臭素原子が好ましいハロゲン原子であり、フッ素原子又は臭素原子が好ましい。
(1〜2C)アルキルは、1〜2の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル基又はエチル基であり、メチル基が好ましい。メチル基は、Me又はCH3として表されうる。
(1〜3C)アルキルは、1〜3の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基である。
(1〜4C)アルキルは、1〜4の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基又はtert-ブチル基であり、(1〜3C)アルキル基が好ましい。
(1〜5C)アルキルは、1〜5の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基及びイソペンチル基であり、(1〜4C)アルキル基が好ましい。
(1〜6C)アルキルは、1〜6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基及びn-ヘキシル基である。(1〜5C)アルキル基が好ましく、(1〜4C)アルキル基がより好ましい。
(1〜2C)アルコキシは、1〜2の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルコキシ部分は先に定義されたのと同じ意味を有する。メトキシ基が好ましい。
(1〜3C)アルコキシは、1〜3の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル部分は先に定義されたのと同じ意味を有し、(1〜2C)アルコキシ基が好ましい。
(2〜3C)アルケニルは、2〜3の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルケニル基、例えばエテニル又は2-プロペニル、を意味する。
(2〜3C)アルキニルは、エチニル又は2-プロピニルを意味する。
(2〜6C)アルキニルは、2〜6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、3-メチルブチ-1-イン及び3,3-ジメチルブチ-1-インを意味する。(2〜3C)アルキニル基が好ましい。
(3〜8C)シクロアルキルは、3〜8の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルである。好ましい(3〜8C)シクロアルキル基は、シクロヘキシル、シクロペンチル又はシクロブチルであり、より好ましい(3〜8C)シクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。
(2〜7C)ヘテロシクロアルキルは、2〜7の炭素原子、好ましくは2〜5の炭素原子、を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、及び1又は2のヘテロ原子がN、O及び／又はSから選択される。好ましいヘテロ原子はN又はOである。好ましい(2〜7C)ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルであり、より好ましい(2〜7C)ヘテロシクロアルキル基はピロリジニル及びピペリジルである。可能であれば、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子を介して結合されていてもよい。
(6〜10C)アリールは、6〜10の炭素原子を有する芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル又はインデニル、を意味する。好ましい(6〜10C)アリール基はフェニルである。
(1〜5C)ヘテロアリールは、1〜5の炭素原子とN、O及び／又はSから選択される1〜4 のヘテロ原子との5〜6の環原子を有する置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。(1〜5C)ヘテロアリールは任意的に置換されていてもよい。典型的な(1〜5C)ヘテロアリール環の例は、5-員環の単環基、例えばチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど；6-員環の単環基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなどを含む。好ましい(1〜5C)ヘテロアリール基は、チエニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルであり、より好ましい(1〜5C)ヘテロアリールはピリジニル、ピラゾリル及びチエニルである。
(1〜9C)ヘテロアリールは、1〜9の炭素原子とN、O及び／又はSから選択される1〜5のヘテロ原子との8〜10の原子を有する置換された又は置換されていない芳香族基を意味する。(1〜9C)ヘテロアリールは任意的に置換されていてもよい。典型的な(1〜9C)ヘテロアリール環の例は、5-員環の単環基、例えばチエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソオキサゾリル、チアゾリルなど；6-員環の単環基、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルなど；及び、多環ヘテロ環状環基、例えばベンゾ[b]チエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾール、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルなど、を含む。(1〜5C)ヘテロアリール基が好ましい。
(3〜6C)シクロアルキルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する3〜6の炭素原子を含むシクロアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1〜6C)アルキルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する1〜6の炭素原子を含むアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(2〜7C)ヘテロシクロアルキルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する2〜7の炭素原子を含む(2-7)ヘテロシクロアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(6〜10C)アリールアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する(6〜10C)アリール基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1〜9C)ヘテロアリールアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜9C)ヘテロアリール基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜3C)アルコキシ基で一置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。
(1〜6C)アルキルカルボニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
(1〜6C)アルキルカルボニルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキルカルボニル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1〜6C)アルキルスルホニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。
(1〜6C)アルキルスルホニルアミノは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキルスルホニル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(6〜10C)アリールオキシは、環炭素を介して環外酸素に結合された、先に定義されたのと同じ意味を有する(6〜10C)アリール基を意味する。
(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキルは、アミノスルホニルアミノ基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(3〜8C)シクロアルキル基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ(2〜6C)アルキニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ基で置換された(2〜6C)アルキニル基を意味する。
アミノ(2〜6C)アルキニルは、アミンで置換された(2〜6C)アルキニル基を意味する。
アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニルは、アミノスルホニルアミノ基で置換された(2〜6C)アルキニル基を意味する。
(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(3〜8C)シクロアルキル基で置換された(2〜3C)アルキニル基を意味する。
(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ基で置換された(2〜6C)アルキニル基を意味する。
(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(6〜10C)アリール基で置換された(1〜6C)アルキル基を意味する。
(1〜3C)アルキルスルホニルは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜3C)アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。
(1〜3C)アルキルスルホニル(6〜10C)アリールは、先に定義されたのと同じ意味を有する(1〜3C)アルキルスルホニル 基で置換された(6〜10C)アリール基を意味する。
ジ[(1〜6C)アルキル]アミノは、1以上のアルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、当該アルキル基はそれぞれ独立に、1〜6の炭素原子を含み且つ先に定義されたのと同じ意味を有する。好ましい ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ基はジメチルアミノである。
【００３３】
多機能基を有する上記の定義において、結合点は最後の基である。
【００３４】
置換基の定義において、前記置換基の「全てのアルキル基」が任意に置換されていてもよいことが示されている場合、これはアルコキシ基のアルキル部分をまた含む。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
語「置換された」は、既存の状況下での指定された原子の通常の原子価は超えず且つ当該置換は安定した化合物を生じる限り、指定された1以上の原子上の1以上の水素原子が指定された基の選択肢で置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００３６】
「安定な化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び有効な治療剤への処方に耐えるのに十分に頑強な化合物又は構造として定義される。
【００３７】
語「任意的に置換されていてもよい」は、指定された基、ラジカル又は部分での任意の置換を意味する。
【００３８】
本発明の式Iに従う化合物はIDO1活性を阻害することを見出し、それは、当該化合物を、増加したL-トリプトファン分解に関連付けられる疾病、障害及び他の病的状態の処置又は予防において使用する為の優れた候補とする。
【００３９】
一つの実施態様において、本発明は式Iに従う化合物に関し、ここでR2は水素原子である。
【００４０】
他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物に関し、ここでAはC(O)又はCH(Ra)であり、好ましくはAはC(O)又はCH(Ra)であり、ここでRaは、メチル基、又はフッ素原子若しくは水酸基で置換されたメチル基から選択される。
【００４１】
さらに他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物に関し、ここでR4及びR5は、水素原子、メチル基及びエチル基から、好ましくは水素原子及びメチル基から、選択され、ただし、R4又はR5の一つが水素原子でない場合には、他方は水素原子でなければならない。より好ましくは、R4及びR5は水素原子である。
【００４２】
再び他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物に関し、ここでR1は、以下の通りである。
【００４３】
【化４】
2019507773.tif 000006
【００４４】
R11は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R12は、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(3〜8C)シクロアルキル、シアノ又はニトロであり、全てのアルキル基、アルコキシ基及びシクロアルキル基１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R13は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R14は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；
R15は、H、ハロゲン原子、(1〜2C)アルキル又は(1〜2C)アルコキシであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい。
【００４５】
さらに他の実施態様において、本発明は式Iに従う化合物に関し、ここでR3は、下記からなる群から選択され：(6〜10C)アリール、(1〜9C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル及び(1〜6C)アルキル、好ましくは(6〜10C)アリール、(1〜9C)ヘテロアリール及び(3〜8C)シクロアルキル、より好ましくは(6〜10C)アリール、ここで、全ての基は任意的に置換されていてもよい。特に好ましくは式Iに従う化合物であり、ここでR3が下記の通りであり、
【００４６】
【化５】
2019507773.tif 000007
【００４７】
R31及びR35は独立して、下記からなる群から選択され：水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル及び(1〜2C)アルコキシ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；R32及びR34は独立して、下記からなる群から選択され：水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜3C)アルキニル、(1〜2C)アルコキシ、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、アミノ、ニトロ、(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ、又は(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい；R33は下記からなる群から選択される：水素原子、ハロゲン原子、シアノ、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(2〜7C)ヘテロシクロアルキル、(3〜8C)シクロアルキル、(6〜10C)アリールオキシ、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルキルカルボニルアミノ(2〜6C)アルキニル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、(6〜10C)アリール(1〜6C)アルキル、(1〜3C)アルキルスルホニル(6〜10C)アリール、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい。より好ましくは、R31及びR35は独立して、下記からなる群から選択され：水素原子、フルオロ及びクロロ；R32及びR34は水素原子であり；R33 は、水素原子、ハロゲン原子、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい。
【００４８】
好ましい実施態様において、本発明は、TDO及び／又はCYPに対して優れた選択性を有するIDO1阻害剤であることが実証されている式Iに従う化合物を提供し、ここで、R1が下記の通りであり、
【００４９】
【化６】
2019507773.tif 000008
【００５０】
R11、R15、R14はH又はフッ素原子であり、R12は、ハロゲン原子、ニトロ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル又は(2〜3C)アルキニルであり、全てのアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよく、R13はH又はハロゲン原子である。特に好ましい選択的なIDO1阻害剤は、式Iに従うそれら化合物であり、ここでAはC(O)又はCH(Ra)であり；R1が下記の通りであり、
【００５１】
【化７】
2019507773.tif 000009
【００５２】
R11、R15、R14は、H又はフッ素原子であり、R12は、ハロゲン原子、ニトロ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル又は(2〜3C)アルキニルであり、全てのアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよく、R13はH又はハロゲン原子であり；R2は水素原子であり；R4及びR5は、水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子であり、但し、R4又はR5の一つが水素原子でない場合には、他方は水素原子でなければならない。より好ましい実施態様において、本発明は、優れた有効性を有することが見出されている選択的なIDO1阻害剤である式Iに従う化合物を提供することであり、ここで、さらにR3が下記の通りであり、
【００５３】
【化８】
2019507773.tif 000010
【００５４】
R31及びR35は独立して、下記からなる群から選択され：水素原子、フルオロ及びクロロ；R32及びR34は水素原子であり；R33は、水素原子、ハロゲン原子、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい。優れた有効性さらにより選択的なIDO1阻害剤は、式Iに従う化合物であることが見つけられており、ここでR1が下記の通りであり、
【００５５】
【化９】
2019507773.tif 000011
【００５６】
R11、R15、R14は、H又はフッ素原子であり、R12は、ハロゲン原子、ニトロ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル又は(2〜3C)アルキニルであり、全てのアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよく、R13はH又はハロゲン原子であり；R2は水素原子であり；R4及びR5は、水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子、であり、但し、R4又はR5の一つが水素原子でない場合には、他方は水素原子でなければならない；及びR3が下記の通りであり、
【００５７】
【化１０】
2019507773.tif 000012
【００５８】
ここで、R31及びR35は独立して、水素原子、フルオロ及びクロロからなる群から選択され；R32及びR3は水素原子であり；R33は、水素原子、ハロゲン原子、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキルアミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノであり、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい。
【００５９】
特に興味深い実施態様において、本発明は、TDO及び／又はCYPに対して優れた選択性を有する非常に強力なIDO1阻害剤であることが実証されている式Iに従う化合物を提供し、ここで、AはC(O)又はCH(Ra)であり；R1が下記の通りであり、
【００６０】
【化１１】
2019507773.tif 000013
【００６１】
R11、R15、R14は、H又はフッ素原子であり、R12は、ハロゲン原子、ニトロ、(1〜2C)アルキル、(2〜3C)アルケニル又は(2〜3C)アルキニルであり、全てのアルキル基は１以上のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよく、R13はH又はハロゲン原子；R2は水素原子であり；R4及びR5は、水素原子又はメチル基、好ましくは水素原子、であり、但し、R4又はR5の一つが水素原子でない場合には、他方は水素原子でなければならない；R3が下記の通りであり、
【００６２】
【化１２】
2019507773.tif 000014
【００６３】
ここで、R31及びR35は独立して、水素原子、フルオロ及びクロロからなる群から選択され；R32及びR34は水素原子であり；R33は、水素原子、ハロゲン原子、(1〜6C)アルキル、(2〜3C)アルケニル、(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ、(6〜10C)アリール、(1〜5C)ヘテロアリール、(3〜8C)シクロアルキル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、アミノスルホニルアミノ(1〜6C)アルキル、(3〜8C)シクロアルキル(1〜6C)アルキル、アミノ(2〜6C)アルキニル、アミノスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(3〜8C)シクロアルキル(2〜3C)アルキニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ(2〜6C)アルキニル、(1〜3C)アルコキシ(1〜6C)アルキルアミノカルボニル、ジ[(1〜6C)アルキル]アミノ、ここで、全てのアルキル基及びアルコキシ基は１以上のハロゲン原子又は水酸基で任意的に置換されていてもよく、全ての(1〜5C)ヘテロアリール基は１以上のハロゲン原子又は１以上の(1〜6C)アルキルで任意的に置換されていてもよい；R4及びR5は水素原子である。
【００６４】
本発明はまたそれらの化合物を提供し、ここで、本明細書の上記で定義された本発明の様々な観点においてR1〜R5、A、Ra、R11-15及びR31-35及び全ての置換基の全ての特定の定義は、式Iの化合物の定義内において任意の組み合わせで生じる。本発明に従う適切な化合物は、実施例1〜147の式Iに従う化合物である。式Iに従う化合物は、25μM以下、特には20 μM以下、より特には10μM以下、のIC50を有する、IDO1に対する阻害能力を有する。より好ましくは、式Iに従う化合物は、5μM以下のIC50を有する、IDO1に対する阻害能力を有し、例えば実施例1、2、7、8、10、14、16、17、18、20、23、24、25、28、29、30、31、38、39、40、43、47、48、50、57、60、61、63b、64、65、69、70、74、78、88、89、90、91、96、97、99、100、101、102、103、112、113、121、123、131、134、135、140a、142a及び143aの化合物などである。特に好ましくは、式Iに従う化合物は、1μM以下のIC50を有する、IDO1に対する阻害能力を有し、例えば実施例3、4、9、13、15、26、27、32、33、34、35、36、37、44、45、46、51、52、53、54、59、62、63a、66、67、71、72、73、75、76、77、82、85、86、87、98、105、106、107、108、109、110、111、114、115、116、117、118、119、120、124、125、126、127、128、129、130、132、137、138、139b、140b、141b、142b、143b、144a、144b、145a、145b、146a、146b及び147bの化合物などである。
【００６５】
語  IC50は、インビトロで最大効果の50%阻害の為に必要とされる試験化合物の濃度を意味する。
【００６６】
IDO1活性の阻害は、IDO1及び試験化合物を含む反応混合物中においてL-トリプトファンのN-ホルミルキヌレニン(NFK)への酵素的転化を決定することによって測定されることができる。NFKの形成は、例えば高速液体クロマトグラフィー(HPLC)方法によって直接的に又は内在蛍光によって検出されることができる。NFKの形成はまた、NFKと反応して蛍光産物を形成する化学プローブを用いることによって測定されることができる(Seegers, N. 等，J. Biomol. Screen. 19：1266；2014年)。代替的に、反応において形成されたNFKは、化学反応後に決定されることができ、すなわち、NFKが、吸光度、蛍光又はHPLC方法によって測定されることができるキヌレニンに加水分解されることができる(Matin, A.,等，Anal. Biochem. 349：96；2006年)。
【００６７】
IDO1阻害剤の生物学的活性は、上記検出方法を試験化合物で処置される細胞に施与することによって測定されることができる。IDO1の発現は、IFNγによる刺激によって多くの種々のT細胞において誘発されることができ(Takikawa, O., 等，J. Biol. Chem. 263：2041；1988年；Seegers,等)、又はIDO1は、IDO1  cDNAを含む発現ベクターのトランスフェクションによって内因性IDO1を欠く細胞において発現されることができる。
【００６８】
式Iの化合物は、本発明の範囲内にまたある塩を形成することができる。本明細書において式Iの化合物への言及は、他に指示がない限り、その塩への言及を含むと理解される。語「（1又は複数の）塩」は、本明細書において使用される場合に、無機塩及び／又は有機塩と形成される酸性塩、並びに無機塩及び／又は有機塩と形成される塩基性塩を意味する。加えて、式Iの化合物が塩基性部分、例えば限定されないがピリジン又はイミダゾール、及び酸性部分の両方を含みうる。両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、且つ本明細書で使用される場合に「（1又は複数の）塩」内に含まれる。医薬的に許容される(すなわち、無毒性、生理学的に許容される)塩が好ましい。式Iの化合物の塩は、例えば、媒体中で、例えば塩基沈殿物中で又は水性培地中で、式Iの化合物を酸又は塩基の量、例えば等量、と反応させ、引き続き凍結乾燥することによって形成されうる。
【００６９】
例示的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても知られている）などを包含する。さらに、塩基性医薬品からの薬学的に有用な塩の形成に一般に適していると考えられる酸が、例えばP. Stahl等，Camille G. (編集) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002年) Zurich：Wiley-VCH；S. Berge等，J. of Pharm. Sci. (1977年)66(1) 1-19；P. Gould, Int. J. Pharm. (1986年)33 201-21 7；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry (1996年), Academic Press, New York；及びThe Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. 彼らのウェブサイト上)中において議論されている。
【００７０】
例示的な塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム、リチウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム及びマグネシウムの塩、有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばジシクロヘキシルアミン、tert-ブチルアミン、を有する塩、並びに、アミノ酸、例えばアルギニン、リシンなど、を有する塩を包含する。塩基性窒素含有基は、剤、例えば低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル及びブチルのクロリド、ブロミド及びヨージド)、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル及びジブチルのサルフェート）、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル及びステアリルのクロリド、ブロミド及びヨージド)、アラルキルハライド(例えば、ベンジル及びフェネチルのブロミド)など、を用いて四級化されうる。
【００７１】
式Iの化合物は、1以上の形態で結晶化する能力、多形(polymorphism)として知られている、を有していてもよく、且つそのような多形体(polymorphic forms)(「多形体」(polymorphs))は式Iの範囲内にあると理解される。多形は、一般的に、温度又は圧力またはその両方の変化に対する応答して生じることができ、且つまた結晶化工程における変化に起因することができる。多形体は、当分野において知られている様々な物理的特性、例えばX線解析パターン、融解度及び融点、によって区別されることができる。
【００７２】
式Iの化合物は不斉中心又はキラル中心を含み、それ故に、異なる立体異性体形態で存在する。式Iの化合物並びにそれらの混合物（ラセミ混合物を含む）の全ての立体異性体形態は、本月名の一部を形成することが意図されている。さらに、本発明は、全ての幾何学的異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式Iの化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合に、シス形態及びトランス形態の両方並びに混合物が本発明の範囲内に包含される。
【００７３】
ジアステレオマーの混合物は、当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーによって及び／又は例えばM. Todd (編集) Deparation of Enantiomers：Synthetic Methods, 第1版編集., Wiley-VCH (2014年)によって議論されている分別結晶によって、それらの物理的化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離されることができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラル助剤、例えばキラルアルコール又はモッシャー酸クロリド）と反応することによって鏡像異性の混合物をジアステレオマーの混合物に転化し、当該ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化する（例えば加水分解する）ことによって分離されることができる。また、式Iの化合物の幾つかは、アトロプ異性体(例えば、置換されたビアリール)であってもよく、且つ本発明の一部と見なされる。鏡像異性体はまた、キラルHPLCカラムの使用によって分離されることができる。
【００７４】
式Iの化合物は、異なる互変異性形で存在してもよく、及びそのような全ての形は、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物のケト-エノール及びイミン-エナミンの全ての形が本発明に包含される。
【００７５】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルの及びプロドラッグの化合物並びに該製品の塩、溶媒和物及びエステルのそれらを包含する）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば様々な置換基上の不斉炭素の為に存在しうる立体異性体(鏡像異性の形を含む）(（不斉炭素の非存在下でされ存在しうる）鏡像異性の形態、回転異性体の形態、アトロプ異性体及びジアステレオマーの形態を含む)は、本発明の範囲内であると考えられる。本発明のキラル中心は、IUPAC 1974勧告によって定義されているS又はR立体配置を有することができる。語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明に従う化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることが意図される。
【００７６】
式Iを有する化合物又はその医薬的に許容される塩は、水和物又は溶媒和物を形成しうる。荷電した化合物は、水で凍結乾燥される場合に水和種を形成すること又は適切な有機溶媒で溶液中に濃縮される場合に溶媒和種を形成することは当業者に知られている。本発明の該化合物は、列挙された化合物の水和物又は溶媒和物を包含する。
【００７７】
式Iの化合物において、該原子は、その天然の同位体存在量を示してもよく、又は１以上の原子が、同じ原子番号を有するが天然で主に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する特定の同位体で人工的に高められうる。本発明は、式Iの化合物の全ての適切な同位体変形物を包含することを意味される。例えば、水素原子(H)の異なる同位体形態は、プロチウム(1H)及び重水素(2H)を含む。プロチウムは、自然界に見つけられる主な水素原子の同位体である。
【００７８】
重水素(すなわち、2H)のようなより重い同位体での置換は、より大きな代謝的安定性(例えばイン・ビボでの増加した半減期又は減少した投与量要求)に起因する或る治療的有利点を与えてもよく、従って幾つかの状況おいては好ましいかもしれない。同位体標識された式Iの化合物は一般的に、適切な同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬に置換することによって、下記のスキームにおいて及び／又は本明細書の下記の実施例において開示されている手順に類似の手順に従って調製されることができる。
【００７９】
本発明の第２の観点において、式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、治療における医薬品として使用されることができる。より特には、式Iに従う化合物又はその医薬的に許容される塩は、IDO1の増加した活性によって生じる又はそれに関連付けられる疾病又は状態、特には増加したトリプトファン代謝によって生じる又はそれに関連付けられる疾病又は障害、の処置の為に使用されることができる。
【００８０】
特に、式Iの化合物又はその塩及びその医薬的組成物が、癌を処置する為に使用されることができる。
【００８１】
他の実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物が、１以上の他の抗癌剤、例えば化学療法剤、ワクチン、抗体又は細胞療法、の有効性を増す為に使用されることができる。
【００８２】
さらに他の実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、ウィルス又は微生物による感染症を処置する為に使用されることができる。
【００８３】
再び他の観点において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、IDO1の増加した活性に関連し、特にはトリプトファン代謝が重要な役割を果たす、中枢神経系に対するサイトカインの悪影響、例えば神経精神医学的疾病、を処置し又は予防する為に使用されることができる。
【００８４】
さらに再び他の実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、中枢神経系に対するサイトカイン療法又は他の免疫に基づく療法の悪影響を処置し又は予防する為に使用されることができる。
【００８５】
更なる実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、代謝障害、例えば糖尿病又は肥満、におけるIDO1活性に対する悪影響のサイトカインを処置又は予防する為に使用されることができる。
【００８６】
なお更なる実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、神経変性的疾病、例えばパーキンソン病又はハンチントン病を処置又は予防する為に使用されることができる。
【００８７】
本発明の他の実施態様において、本発明の該化合物、それらの塩及びその医薬的組成物は、免疫に関連した疾病及び障害を処置する為に使用されることができる。
【００８８】
本発明の更なる観点は、過剰発現又はIDO1タンパク質の過剰活性によって生じる又は関連付けられる疾病、障害及び病的状態、特には増加したトリプトファン分解が顕著な役割を果たす疾病、障害及び状態、の処置において、式1の化合物、その医薬的に許容される塩及びその医薬的組成物を使用する方法にある。
【００８９】
単剤又は少なとも1つの他の活性剤との組み合わせにおいて投与される処置の方法及び／又は少なとも1つの式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩が投与されることが本明細書に包含される。該他の活性剤は、化学療法剤、抗体又は活性ポリペプチドであることができる。
【００９０】
従って、一つの実施態様において、本発明は、１以上の他の薬物との組み合わせにおける式Iの化合物又はその塩に関する。
【００９１】
第三の観点において、本発明はさらに、式Iの化合物及びその塩並びに１以上の医薬的に許容される担体、希釈剤又は添加剤を含む医薬組成物を提供する。1以上の担体、1以上の希釈剤又は1以上の添加剤は、他の製剤と適合性があり且つそのレシピエントに有害でないという意味において許容されるものでなければならない。
【００９２】
例えば標準の文献、Gennaro, A.R. 等，Remington：The Science and Practice of Pharmacy (20th Edition., Lippincott Williams & Wilkins, 2000年，特に Part 5：Pharmaceutical Manufacturingを参照)、に記載されている通り、そのような医薬的に許容される補助と混合され、該活性剤は、固体投与単位、例えばピル、錠剤、に圧縮されてもよく、又はカプセル又は坐剤に加工されてもよい。医薬的に許容される液体によって、該活性剤は、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で、又はスプレー、例えば鼻スプレー、として、液体組成物として、例えば注射剤として、適用されることができる。
【００９３】
本発明の医薬組成物は、単位用量当たり所定量の活性剤を含む投与量形態において提示されうる。そのような単位は例えば、患者の処置される状態、投与の経路並びに年齢、体重及び状態に依存して、式Iの化合物の5μg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、より好ましくは5 mg〜100 mgでありうる。それ故に、そのような単位用量は、1日に1回よりも多く投与されうる。好ましい単位用量組成物は、活性成分の上記に言及された通りに又はそれらの適切な画分として、(1日に1回以上の投与の為の)1日用量又は部分用量を含むものである。その上、そのような医薬組成物は、製薬業界において周知の何らかの方法によって調製されうる。
【００９４】
本発明の医薬組成物は、投与の為の全ての単位投与形態である何らかの適切な経路、例えば経口(口腔又は舌下を含む)、直腸、局所(topical)、吸入、鼻腔、眼内、舌下、皮下、局所(local)又は非経口(静脈及び筋肉を含む)経路、によって投与する為に適応されうる。そのような組成物は、薬物の分野における何らかの方法によって、例えば活性成分を1以上の担体又は1以上の添加剤と関連付けることによって、調製されることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤などが含まれる。
【００９５】
本発明の上記化合物はまた、タンパク質-薬物複合体として投与されることができる。該化合物は、リンカー分子とペプチド又はタンパク質、例えば結合タンパク質、例えば抗体、に任意的に共有結合されることができる。このアプローチを用いて、該複合体は、標的組織に送達されることができる。そのような複合体を調製する方法は、当業者に周知である。
【００９６】
本発明の上記化合物はまた、(バイオ)ポリマーナノ粒子-薬物システム(Park, W. 等，Nanomed. Nanobiotechnol. 7：494-508；2015年)として投与されることができる。該化合物はまた、リンカー分子とナノ粒子系、例えばこれに限定されるものではないがポリマーミセル、と任意的に共有結合されることができる。このアプローチを用いて、該ナノ粒子は、標的組織へ送達されることができる。そのようなナノ粒子を調製する方法は、当業者に周知である。
【００９７】
本発明の上記化合物が、他の治療剤と組み合わせて、吸入、静脈内、経口又は鼻腔内経路によって通常投与される場合に、結果として得られる医薬組成物は同じ経路によって投与されうることが理解されるだろう。
【００９８】
本発明の化合物の治療的に有効な量は例えば、動物の年齢及び体重、処置を必要とする正確な状態及びその重症度、式Iを有する特定の化合物、製剤の性質、及び投与の経路を含む多くの因子に依存し、且つ、最終的に主治医又は獣医師の裁量に委ねられるだろう。しかしながら、不適切なIDO1タンパク質に関連付けられる疾病又は状態の処置の為の式Iの化合物の有効量は一般に、1日当たりレシピエント(哺乳動物)の5 μg〜100 mg/kg体重の範囲で、及びより通常は1日当たり5 μg〜10 mg/kg体重の範囲で、あるだろう。この量は、1日当たり1回の用量で又はより通常は1日当たりの総容量が同じであるように1日当たり複数回（例えば2、3、4、5又は6）のサブ用量において与えられうる。塩又は溶媒和物の有効量は、式Iの化合物それ自体の有効量の割合として決定されうる。
【００９９】
一般に、非経口投与は、吸収により多く依存する他の投与方法よりも低い投与量を必要とする。しかしながら、ヒトの投与量は好ましくは、体重kg当たり、式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩の0.0001〜25 mgを含む。所望の用量は、一日を通じて適切な間隔で、又は女性レシピエントの場合には、月経周期を通して適切な一日間隔で投与される用量として、1回用量として又は複数回のサブ用量として提示されうる。投与量並びに投与計画は、女性及び男性のレシピエント間で異なりうる。
【０１００】
本発明はまた、医薬的に許容される補助剤及び任意的に他の治療剤との混合物において式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。本補助剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」ものでなければならない。
【０１０１】
本発明はさらに、少なとも1つの式Iの化合物又はその医薬的に許容される塩を少なとも1つの他の治療的に活性な剤と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
【０１０２】
癌の処置の為に、式Iの化合物は、１以上の抗癌剤と組み合わせられうる。そのような剤の例が、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (2月15日, 2001年), Lippincott Williams & Wilkins Publishersにおいて見つけられることができる。当業者は、薬物の特定の特徴及び関与する癌に基づいて、どのような薬物の組み合わせが有用であるかを識別することができるだろう。
【０１０３】
本発明の3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン誘導体は、有機化学の分野において周知の方法によって調製されることができる。例えば、J. March, ‘Advanced Organic Chemistry’ 4th Edition, John Wiley and Sonsを参照されたい。合成順序の間に、関係する分子のいずれか上で感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある、これは、例えばT.W. Greene and P.G.M. Wutts ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ 3rd Edition, John Wiley and Sons, 1999年において記載されている通りの慣用的な保護基によって達成される。該保護基は、当技術分野において周知である方法を用いて、好都合な後の段階で任意的に除かれる。
【０１０４】
必要に応じて、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含むがこれらに制限されない慣用的な方法を用いて、反応の生成物が任意的に分離され且つ精製される。そのような物質は、物理的定数及びスペクトルデータを含む慣用的な手段を用いて任意的に特徴付けられる。
【０１０５】
3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン（式Iの化合物、ここで、R1〜R5及びAは先に定義された意味を有する）は、スキームIにおいて示されている通りの一般的な合成経路によって調製されることができる。
【式１】
【０１０６】
2019507773.tif 000015
【０１０７】
置換されたベンジルN-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート(II)は、適切な温度で、溶媒、例えばDMF、ジクロロメタン又はTHF、中でHATU又はEDCI-塩酸塩のような適切なカップリング試薬を用いて、商業的に入手可能なCbz-保護されたアミノ酸及びO-ベンジルヒドロキシルアミンから調製されることができる。誘導体IIIは引き続き、触媒的水素化状態下、適切なパラジウム触媒及び溶媒の存在下において、誘導体IIから調製されることができる。誘導体IVへの環化は、過熱状態下で、誘導体IIIのアルデヒド又はケトンとの縮合反応によって達成されることができる。最後に、誘導体IVの式Iを有する化合物への転化は、当技術分野において周知の方法を用いて達成されることができる。試薬R3-COCl、R3COOH、R3SO2Cl又はR3NCOは、商業的に入手可能なものであるか又はそれらは当分野の有機化学者に知られている方法を用いて容易に調製されることができる。
【０１０８】
代替的に、3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン（式Iの化合物、ここで、R1〜R5及びAは先に定義された意味を有する）は、スキームIIにおいて示されている通りの一般的な合成経路によって調製されることができる。
【式２】
【０１０９】
2019507773.tif 000016
【０１１０】
商業的に入手可能なBoc-保護されたアミノ酸は、適切な溶媒、例えばDCM又はDMF、中、適切な温度で、適切なカップリング試薬、例えばHATU又はEDCI塩酸塩及びO-ベンジル保護されたヒドロキシアミン、を用いて、対応するO-ベンジル保護されたヒドロキサム酸誘導体Vに変換されることができる。適切な溶媒、例えばDCM、アセトニトリル又はエタノール中、加熱下で、アルデヒド又はケトンとの縮合後に、ジクロロメタン中のTFAを用いての誘導体Vの開裂及び保護基は、誘導体VIIを提供する未保護のアミンVIを与える。誘導体VIIの化合物VIIIへの転化は、当分野において周知の方法を用いて達成されることができる。試薬であるR3-COCl、R3COOH、R3SO2Cl又はR3NCOは、商業的に入手可能な又は当分野の有機化学者に知られている方法を用いて容易に調製されることができる。引き続き、式Iの化合物は、適切なパラジウム触媒及び溶媒の存在下、触媒の水素化状態下で調製されることができる。
【０１１１】
鏡像異性の3-ヒドロキシイミダゾリジン-4-オン（式Iの化合物、ここで、R1〜R5及びAは先に定義された意味を有する）の分離は、キラルHPLCを用いて実行されることができ、又はスキームIIIにおいて示されている通りのキラル助剤を用いて一般的な合成経路によって調製されることができる。
【式３】
【０１１２】
2019507773.tif 000017
【０１１３】
キラル助剤が式Iを有する化合物と反応して、当分野の有機化学者に知られている方法によって誘導体IXを得た。キラル酸クロリド、例えば(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニルプロパノイルクロリド(モッシャー酸クロリド)、(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-アセチルクロリド若しくは(2S)-2-フェニルブタノイルクロリド又はキラルアルコール、例えば(1S)-1-フェニルエタノール、が導入されることができ、従って、ジアステレオマーIXの得られた混合物は、クロマトグラフィー技術、例えばキラルHPLC、を用いて分離されることができる。適切な脱保護剤を用いて補助剤を開裂した後に、式1aの化合物及び式1bの化合物が単離されることができた。
【０１１４】
本発明が、以下の実施例によって説明される。
【０１１５】
実施例
【０１１６】
以下の実施例は本発明の例示的な実施形態であり、決して本発明の範囲を限定するものでない。試薬は商業的に入手可能なものであるか、又は文献において公知の手順に従って調製される。
【０１１７】
【表１】
2019507773.tif 000018
【０１１８】
【表２】
2019507773.tif 000019
【０１１９】
【表３】
2019507773.tif 000020
【０１２０】
以下の略語が、化学用語に関して、本出願を通じて使用されている：
HATU         7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
DCM          ジクロロメタン
EDCI.HCl     N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩
NEM          4-エチルモルホリン
DiPEA        N,N-ジイソプロピルエチルアミン
Pd(OH)2/C    炭素上の水酸化パラジウム(パールマン触媒)
HPLC         高速液体クロマトグラフィー
LCMS         質量分析検出を伴う液体クロマトグラフィー
HCl          塩化水素
NaHCO3       炭酸水素ナトリウム
Boc          tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz          ベンジルオキシカルボニル
DMSO         ジメチルスルホキシド
DMEM         ダルベッコ改変イーグル培地
TFA          トリフルオロ酢酸
EtOAc        酢酸エチル
LiOH         水酸化リチウム
Na2SO4       硫酸ナトリウム
PdCl2(dppf)  [1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd(PPh3)4    テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
BF3.OEt      ボロントリフルオリドジエチルエーテラート
DMF          N,N-ジメチルホルムアミド
NaH          水素化ナトリウム
THF          テトラヒドロフラン
MeOH         メタノール
【０１２１】
本実施例における最終製品の名称は、アクセルリスドロー（Accelrys Draw）(バージョン4.1)を使用して生成される。
【０１２２】
中間体1
2-アミノエタンヒドロキサム酸
(a) ベンジル  N-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート
酢酸エチル/DMF＝5/1 容量／容量% (132 mL)中のCbz-Gly-OH (2.75 g, 13.2 mmol)及びO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩(2.1 g, 13.2 mmol)の冷溶液(0 ℃)に、DiPEA(6.53 mL, 39.5 mmol)及びEDCI.HCl (2.57 g, 13.4 mmol)が添加され、その後該反応混合物が室温に温められ、そして3日間撹拌された。TLCが開始物質の完全な転化を示した後、該混合物が水/塩水 = 1/1 容量／容量%(250 mL)の撹拌された溶液に滴下された。有機層と水層との分離後に、該水層が酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出された。引き続き、組み合わせられた有機層が、1N  HCl(100 mL)、水(100 mL)、5%炭酸水素ナトリウム (100 mL)、水及び 塩水の溶液で洗われた。引き続き、有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、2.93 gのN-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメートを与えた(収率：71%)。
【０１２３】
(b) 2-アミノエタンヒドロキサム酸
木炭 (700 mg)上の10% パラジウムが、メタノール/酢酸エチル = 3/1 容量／容量% (400 mL)中のベンジル N-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート (7 g, 22.3 mmol)の懸濁液に加えられた。該混合物は、大気圧下、室温で、2時間、水素化された。パラジウム触媒が濾過により除去され、そして溶媒が減圧下で蒸発によって除去された。残渣が水中に溶解され、そして凍結乾燥して、2-アミノエタンヒドロキサム酸を白色粉末として与えた(4.3 g, 77%)。
【０１２４】
中間体2 
3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
2-アミノエタンヒドロキサム酸 (中間体1, 130 mg, 1.43 mmol)及び3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド (273 mg, 1.57 mmol)が、無水エタノール (2.5 mL)中に懸濁された。該混合物は、1時間加熱還流されて、透明な橙色／黄色の溶液を与えた。該反応混合物は室温に冷やされ、そして一晩撹拌された。引き続き、結果として得られた濁った溶液が減圧下で濃縮された。残渣がジクロロメタン(2 mL)中に溶解され、そしてヘプタン(4 mL)が激しい撹拌下で加えられた。結果として得られた結果として得られた沈殿物がデカンテーションによって集められて、淡褐色の固体として198 mgの 3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オンを与えた(収率：56%)。
【０１２５】
中間体3
3-(1-ヒドロキシ-5-オキソ-イミダゾリジン-2-イル)ベンゾニトリル
この化合物は、中間体1及び3-シアノベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(173 mg, 59%)。
【０１２６】
中間体 4
2-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(202 mg, 50%)。
【０１２７】
中間体5
2-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び3-フルオロベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(115 mg, 41%)。
【０１２８】
中間体 6
2-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び3-クロロベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(245 mg, 80%)。
【０１２９】
中間体7
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び3-ブロモベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(150 mg, 23%)。
【０１３０】
中間体8
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び3-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(333 mg, 47%)。
【０１３１】
中間体9
2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体1及び3-クロロ-4-フルオロベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(168 mg, 29%)。
【０１３２】
中間体10
4-エチニル-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
-20 ℃でメタノール (100 mL)を乾燥するために塩化チオニル (6.12 mL, 84.4 mmol)が滴下された。4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(10 g, 42.2 mmol)が加えられ、そして該反応混合物が一晩還流下で加熱された。該混合物は減圧下で濃縮され、そして痕跡量の塩酸がメタノールと共に共蒸発された(3回)。放置すると残渣が結晶化されて、11.8 gの上記表題化合物を与えた。
【０１３３】
(b) 2,6-ジフルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル) 安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル(250 mg, 1 mmol)がトリエチルアミン(5 mL)中に溶解され、そしてこの溶液に、ジクロロパラジウム(ビス)トリフェニルホスフィン(36 mg, 0.05 mmol)が加えられ、引き続きヨウ化銅 (10 mg, 0.05 mmol)及びトリメチルシリルアセチレン(170 μL, 1.2 mmol)が加えられた。該反応混合物は、1時間、100℃で、マイクロ波放射下、加熱された。該混合物は室温に冷やされ、Decalite(商標)を通して濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 9/1容量／容量%)によって精製されて、293.6 mgの上記表題化合物を与えた(定量的収率)。
【０１３４】
(c) 4-エチニル-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体10) 
2,6-ジフルオロ-4-(2-トリメチルシリルエチニル)安息香酸メチル(293.6 mg, 1.09 mmol)が、水中のメタノール(5 mL)及び5 mLの2M LiOH溶液中に溶解された。該混合物一晩撹拌され、その後メタノールが減圧下で濃縮によって除かれ、そして結果として得られた溶液がEtOAcで抽出され、酸性化され、そし再びEtOAcで抽出された。有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、そして濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(154.7 mg, 77.9%)。
【０１３５】
中間体11
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル(250 mg, 1 mmol)がトリエチルアミン(5 mL)中に溶解され、そしてジクロロパラジウム(ビス)トリフェニルホスフィン(36 mg, 0.05 mmol)が加えられ、引き続きヨウ化銅 (10 mg, 0.05 mmol)及びシクロプロピルアセチレン(85 μL, 1.2 mmol)が加えられた。該反応混合物は、1時間、100℃で、マイクロ波放射下で加熱された。該混合物は室温に冷やされ、そしてDecalite(商標)を通して濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 9/1 容量／容量%)によって精製されて、214 mgの上記表題化合物を与えた(収率：90.6%)。
【０１３６】
(b) 4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体11) 
4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(214 mg, 0.91 mmol)が水中のメタノール(5 mL)及び5mLの2M LiOH溶液中に溶解され、そして該混合物が一晩還流された。メタノールが減圧下で濃縮によって除かれ、そして結果として得られた 溶液がEtOAcで抽出され、酸性化され、そし再びEtOAcで抽出された。有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(193.5mg, 96.0%)。
【０１３７】
中間体12
2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル)安息香酸
(a) 2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル) 安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチルエステル(502 mg, 2 mmol)がトリエチルアミン(10 mL)中に溶解され、そしてジクロロパラジウム(ビス)トリフェニルホスフィン(70.2 mg, 0.1 mmol)が添加され、引き続きヨウ化銅 (19 mg, 0.1 mmol)及び3-メチル-1-ブチン(307 μL, 1.5 mmol) が加えられた。該反応混合物は、1時間、100℃で、マイクロ波放射下、加熱された。該混合物は室温に冷やされ、そしてCelite(登録商標) を通して濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 100/0〜9/1 容量／容量%)によって精製されて、440 mgの上記表題化合物を与えた(収率：92.4%)。
【０１３８】
(b) 2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル)安息香酸(中間体12) 
2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル) 安息香酸メチル(440 mg, 1.85 mmol)が水中の5 mLのメタノール及び5 mLの2M  LiOH溶液中に溶解された。該混合物が室温で、2時間撹拌され、その後該反応混合物は酸性化され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(367.8 mg, 88.7%)。
【０１３９】
中間体13
4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(502 mg, 2 mmol)が、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 及びトリエチルアミン(1.59 mL, 10 mmol)中に溶解された。該溶液が窒素で、5分間、パージされ、そしてヨウ化銅(I) (19 mg, 0.1 mmol)及びビス(トリフェニルホスフィン)塩化パラジウム(II)(70.2 mg,0.1 mmol)が加えられた。該混合物が5 分間撹拌され、その後シクロヘキシルアセチレン(1.29 mL, 10 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は、80 ℃で、2時間撹拌された。該反応混合物は、水/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (45 mL)の撹拌された混合物に加えられた。有機層が分離され、水、 塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 95/5 容量／容量%)によって精製されて、360 mgの上記表題化合物を与えた(収率：64.7%)。
【０１４０】
(b) 4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体13) 
4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(360 mg, 1.29 mmol) が、水中のメタノール (5 mL)及び5 mLの2M  LiOH溶液中に溶解された。該反応混合物は室温で、2時間撹拌され、その後該反応混合物は酸性化され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機層が分離され、そして塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(311.1 mg, 91.2%)。
【０１４１】
中間体14
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びtert-ブチル N-プロプ-2-インイルカルバメートから開始して、中間体13について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(185.3 mg, 97.6%)。
【０１４２】
中間体15
2,6-ジフルオロ-4-[3-(メタンスルホンアミド)プロプ-1-インイル]安息香酸
(a) N-プロプ-2-インイルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(10 mL)中のプロパルギルアミン(0.86 g, 15.6 mmol)及びトリエチルアミン(2.39 mL, 17.2 mmol)の冷(4℃)溶液に、ジクロロメタン(5 mL)中のメタンスルホニル クロリド (1.52 mL, 15.6 mmol)の溶液が滴下された。該反応混合物は、室温に温められ、1時間撹拌され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 8/2〜1/1 容量／容量%)によって精製されて、465 mgの上記表題化合物を与えた(収率：22.4%)。
【０１４３】
(b) 2,6-ジフルオロ-4-[3-(メタンスルホンアミド)プロプ-1-インイル]安息香酸(中間体15)
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びN-プロプ-2-インイルメタンスルホンアミドから開始して、中間体13について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(187.7 mg, 57.9%)。
【０１４４】
中間体16
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) tert-ブチル N-(プロプ-2-インイルスルファモイル)カルバメート
ジクロロメタン(10 mL)中のクロロスルホニルイソシアナート (1.63 mL, 18.7 mmol)の冷(4℃)溶液に、ジクロロメタン(5 mL)中のtert-ブタノール(2.24 mL, 23.4 mmol)を滴下した。該反応混合物は、15 分間、5 ℃で撹拌された。引き続き、トリエチルアミン(4.78 mL, 34.4 mmol) 及びプロパルギルアミン(1 mL, 15.6 mmol)が該反応混合物に添加され、そして該混合物が室温に温められ、そして1時間撹拌され、そして引き続き減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 8/2〜1/1 容量／容量%)によって精製され、2.79gの上記表題化合物を与えた(収率：76.3%)。
【０１４５】
(b) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体16) 
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びtert-ブチル N-(プロプ-2-インイルスルファモイル)カルバメートから開始して、中間体13について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(219.6 mg, 59.8%)。
【０１４６】
中間体17
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブト-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) tert-ブチル N-(1,1-ジメチルプロプ-2-インイル)カルバメート
溶媒無しの2-メチル-3-ブチン-2-アミン(1 mL)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(2.07 g) の混合物が、50℃まで、30 分間温められた。結果として得られた 溶液はn-ヘキサン(5 mL)で希釈され、そして引き続き、精製した結晶が濾過によって集められ、ヘキサンで洗われ、そして減圧下で乾燥され、620 mgの上記表題化合物を与えた(収率：35.6%)。
(b) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブト-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体17)
【０１４７】
この化合物は、 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びtert-ブチル N-(1,1-ジメチルプロプ-2-インイル)カルバメートから開始して、中間体13について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(608.4 mg, 93.4%)。
【０１４８】
中間体18
4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(502 mg, 2 mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(168 mg, 0.6 mmol)、炭酸セシウム (3.9 g, 12 mmol)及びシクロプロピルボロン酸 メチルイミノ二酢酸無水物 (552 mg, 2.8 mmol)がトルエン/水 = 5/1 容量／容量% (24 mL)中に溶解され、そして該溶液が窒素で、5分間、脱ガスされた。パラジウム(II)アセテート (67.3 mg, 0.3 mmol)が窒素環境下で加えられ、そして該反応混合物は、100℃で、3時間、還流された。粗反応混合物がDecalite(商標)を通して濾過された。濾過物が酢酸エチルで希釈され、そして水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 95/5 容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた(240 mg, 収率：56.6%)。
【０１４９】
(b) 4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体18) 
4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(240 mg, 1.13 mmol)が、水(5 mL)中のメタノール(5 mL)及び2M LiOH溶液中に溶解され、そして該混合物が、室温で、2時間撹拌された。
その後、該反応混合物が酸性化され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(200 mg, 89.3%)。
【０１５０】
中間体19
2,6-ジフルオロ-4-ビニル-安息香酸
(a) 2,6-ジフルオロ-4-ビニル-安息香酸メチル
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(251 mg, 1.0 mmol) がジオキサン(5 mL)中に溶解され、そして炭酸カリウム (207 mg, 1.5 mmol)が加えられた。該溶液が窒素で、5分間、脱ガスされ、そしてビニルボロン酸無水物ピリジン複合体(240.7 mg, 1.0 mmol)及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (40.8 mg, 0.05 mmol)が添加された。該反応混合物が、2時間、100 ℃で撹拌された。該反応混合物が、5% クエン酸 溶液/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (150 mL)の撹拌された混合物に添加された。有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 98/2 容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた(174 mg, 収率：87.7%)。
【０１５１】
(b) 2,6-ジフルオロ-4-ビニル-安息香酸(中間体19) 
この化合物は、2,6-ジフルオロ-4-ビニル-安息香酸メチルから開始して、中間体18bに記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(140.4 mg, 86.7%)。
【０１５２】
中間体20
2,6-ジフルオロ-4-メチル-安息香酸
この化合物は、 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びトリメチルボロキシンから開始して、中間体19に記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(468 mg, 84.2%)。
【０１５３】
中間体21
2,6-ジフルオロ-4-フェニル-安息香酸
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(300 mg, 1.2 mmol)がジオキサン/水 = 4/1 容量／容量% (10 mL)中に溶解され、そして炭酸ナトリウム (382 mg, 3.6 mmol)が加えられた。該溶液が窒素で、5分間、脱ガスされ、そしてフェニルボロン酸 (161 mg, 1.3 mmol)及びPd(PPh3)4 (69 mg, 0.06 mmol)が加えられた。該反応混合物は、1時間、100 ℃で、マイクロ波放射下、撹拌された。該反応混合物は冷やされ、そして水中の2M NaOH溶液が加えられた(4 mmol)。該混合物が、1時間、50℃で撹拌された。酢酸エチル(10 mL)が加えられ、そして水層が分離された。有機層が、水中の2N NaOH溶液で2回抽出された。水層のpHがpH < 2に調整され、そして酸性の水層が酢酸エチルで抽出された。酢酸エチル層が集められ、そして塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物が、ヘプタン/酢酸エチル = 7/3 容量／容量%で粉砕された。形成された白色固体が濾過によって集められ、ヘプタンで洗われ、そして真空下で乾燥されて、108 mgの上記表題化合物を与えた(収率：38%)。
【０１５４】
中間体22
2,6-ジフルオロ-4-(4-ピリジル)安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジンから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、165 mgの上記表題化合物を与えた。
【０１５５】
中間体23
2,6-ジフルオロ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及び1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、86 mgの上記表題化合物を与えた(収率：60%)
【０１５６】
中間体24
2,6-ジフルオロ-4-(2-チエニル)安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及び2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チオフェンから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、74 mgの上記表題化合物を与えた(収率：51%)。
【０１５７】
中間体25
2,6-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-チエニル)安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及び2-(5-フルオロ-2-チエニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロランから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、69 mgの上記表題化合物を与えた(収率：55%)。
【０１５８】
中間体26
2,6-ジフルオロ-4-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)安息香酸
この化合物は、ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及び1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステルから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、87 mgの上記表題化合物を与えた(収率：54%)。
【０１５９】
中間体27
2,6-ジフルオロ-4-(3-ピリジル)安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びピリジン-3-ボロン酸 1,3-プロパンジオール 環状エステルから開始して、中間体21に記載された類似の方法で調製されて、65 mgの上記表題化合物を与えた(収率：34%)。
【０１６０】
中間体28
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)-3-メチル-ブト-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
この化合物は、4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体10a)及びtert-ブチルN-(1,1-ジメチルプロプ-2-インイルスルファモイル)カルバメートから開始して、中間体13 及び中間体16に記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(221 mg, 76.7%)。
【０１６１】
中間体29
3-ヒドロキシ-2-(3-ビニルフェニル)イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ビニルベンズアルデヒド
3-ブロモベンズアルデヒド (185 mg, 1.0 mmol)がジオキサン(2 mL)中に懸濁され、そして炭酸カリウム (207 mg, 1.5 mmol)が添加された。該溶液が窒素で、5分間、パージされ、そしてビニルボロン酸 無水物 ピリジン 複合体 (240.7 mg, 1.0 mmol)及びPdCl2(dppf)・CH2Cl2 (40.8 mg, 0.05 mmol)が加えられた。該反応混合物は、2時間、100℃で撹拌された。該反応混合物は、5% クエン酸 溶液/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (30 mL)の撹拌された混合物に加えられた。有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 10/0〜1/1 容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた(91 mg, 収率：69%)。
(b)3-ヒドロキシ-2-(3-ビニルフェニル)イミダゾリジン-4-オン
【０１６２】
この化合物は、中間体1及び3-ビニルベンズアルデヒドから開始して、中間体2に記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(90 mg, 64%)。
【０１６３】
中間体30
2,6-ジフルオロ-4-(メタンスルホンアミドメチル)安息香酸
(a) tert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート
4-ブロモ-2,6-ジフルオロ安息香酸(1.5 g, 6.33 mmol)が、ジクロロメタン(10 mL)中に懸濁された。引き続き、シクロヘキサン(30 mL)中のtert-ブチル 2,2,2-トリクロロアセトアミド (1.38 g, 6.33 mmol)の溶液及びBF3.Et2O (47.5 μL, 0.38 mmol)が該懸濁液に加えられた。室温で、16 時間撹拌後、該反応は氷浴上で冷やされ、そして固体のNaHCO3(0.5 g)が一度に加えられた。この混合物は10分間撹拌され、そしてシリカプラグを通して濾過された。濾過物が減圧下で濃縮され、そして残留物がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 7/3 容量／容量%)によって精製されて、無色の油として上記表題化合物を与えた(1.43 g, 77.1%)。
【０１６４】
(b) tert-ブチル 4-シアノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート
DMF (10 mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート (1.4 g, 4.78 mmol)の溶液に、シアン化亜鉛 (561 mg, 4.78 mmol)及びPd(PPh3)4 (552 mg, 0.48 mmol)が添加された。該反応混合物は、80℃、窒素環境下で、一晩還流された。該反応混合物は、5% NaHCO3溶液/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (150 ml)の撹拌された混合物に加えられた。有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 100/0〜95/5 容量／容量%)によって精製されて、810 mgの上記表題化合物を与えた(収率：70.8%)。
【０１６５】
(c) tert-ブチル 4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート 塩酸塩
木炭(20 mg)上の10% パラジウム及び420 μLの2N 塩酸塩溶液が、エタノール (20 mL)中のtert-ブチル 4-シアノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート (200 mg, 0.84 mmol)の溶液に加えられた。該混合物は、大気圧、室温で、3時間、水素化された。パラジウム触媒が濾過により除去され、そして溶媒が減圧下で蒸発によって除去されて、tert-ブチル 4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート塩酸塩を定量的に与えた。
【０１６６】
(d) tert-ブチル 2,6-ジフルオロ-4-(メタンスルホンアミドメチル)ベンゾエート
DCM (10 mL)中のtert-ブチル 4-(アミノメチル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート 塩酸塩 (200 mg, 0.84 mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(240 μL, 1.68 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(65 μL, 0.84 mmol)が加えられた。該混合物は、室温で、一晩撹拌された。混合物が減圧下で濃縮され、そして粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール = 98/2〜 96/4 容量／容量%)によって精製されて、113.7 mgの上記表題化合物を与えた(収率：42.1%)。
【０１６７】
(e) 2,6-ジフルオロ-4-(メタンスルホンアミドメチル)安息香酸(中間体30) 
ジクロロメタン(2 mL)中の2,6-ジフルオロ-4-(メタンスルホンアミドメチル)安息香酸(113.7 mg, 0.35 mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸 (2 mL)が加えられた。該反応混合物は、室温で、 4時間、撹拌された。該混合物は減圧下で濃縮され、そしてジクロロメタン(3x)で共蒸発されて、定量的粗収量で上記表題化合物を与えた。
【０１６８】
中間体31
4-(2-シクロヘキシルエチル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸
木炭 (20 mg) 上の10% パラジウムが、メタノール (10 mL)中の4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(125 mg, 0.47 mmol)の溶液に加えられた。該混合物は、大気圧下、室温で、5時間、水素化された。パラジウム触媒が濾過により除去され、そして溶媒が減圧下で蒸発によって除去されて、4-(2-シクロヘキシルエチル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸を定量的に与えた。
【０１６９】
中間体32
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
木炭 (30 mg) 上の 10% パラジウムが、メタノール (10 mL) 中の4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(中間体16b, 300 mg, 0.74 mmol) の溶液に加えられた。該混合物は、大気圧下、室温で、5時間、水素化された。パラジウム触媒が濾過により除去され、そして溶媒が減圧下で蒸発によって除去されて、273.1 mgの4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(収率：90.4%)を与えた。
【０１７０】
(b) 4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体32) 
4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル(273.1 mg, 0.69 mmol)がメタノール (5 mL)及び2M LiOH溶液 (3.3 ml)中に溶解され、そして該混合物が室温で、2時間、撹拌された。塩基性層が酸性化され、そしてジクロロメタンで抽出された。有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、上記表題化合物を与えた(223.2 mg, 82.1%)。
【０１７１】
中間体33
2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-安息香酸
(a) 2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-安息香酸メチル
DMSO (6 mL)中の2,4,6-トリフルオロ安息香酸メチル(272 μL, 2 mmol)及びモルホリン(176 μL, 2 mmol)の溶液に炭酸カリウム (331 mg, 2.4 mmol)が添加され、そして該反応混合物は55℃で、1時間撹拌された。酢酸エチルが該混合物に加えられ、そして該混合物が水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして該溶媒が減圧下で蒸発により除去された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 10/0〜1/1 容量／容量%)により精製されて、191 mgの上記表題化合物を与えた(収率：22%)を与えた。
【０１７２】
(b) 2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-安息香酸(中間体33) 
この化合物は、2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-安息香酸メチルから開始して、中間体32bに記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(173 mg, 96%)。
【０１７３】
中間体34
4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸
この化合物は、2,4,6-トリフルオロ安息香酸メチル及びアゼチジンから開始して、中間体33に記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(188 mg, 84%)。
【０１７４】
中間体35
4-[2-ベンジルオキシエチル(メチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-安息香酸
(a) 2,6-ジフルオロ-4-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ] 安息香酸メチル
この化合物は、2,4,6-トリフルオロ安息香酸メチル及び2-(メチルアミノ)エタノールを用いて開始して、中間体33について記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(160 mg, 33%)。
【０１７５】
(b) 4-[2-ベンジルオキシエチル(メチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチル
DMF (3 mL)中の2,6-ジフルオロ-4-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]- 安息香酸メチル(160 mg, 0.65 mmol)の冷 (0℃) 溶液にNaH(鉱油中に60%分散，26 mg，0.65 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は、10分間、0℃で撹拌された。次に、DMF(0.5 ml)中のベンジルブロミド (77 μL, 0.65 mmol)の溶液が加えられ、そして該混合物が1時間撹拌され、温度が室温にされた。該反応混合物は、水/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (30 ml)の撹拌された混合物に加えられた。有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 10/0〜0/10 容量／容量%)によって精製されて、126 mgの上記表題化合物を与えた(収率：58%)。
(c) 4-[2-ベンジルオキシエチル(メチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体35)
【０１７６】
この化合物は、4-[2-ベンジルオキシエチル(メチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-安息香酸メチルを用いて開始して、中間体32bに記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(118 mg, 97%)。
【０１７７】
中間体36
2,6-ジフルオロ-4-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 1-イル]安息香酸
この化合物は、2,4,6-トリフルオロ安息香酸メチル及びL-プロリノールを用いて開始して、中間体33に記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(50 mg, 29%)。
【０１７８】
中間体37
2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)安息香酸
(a) 4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジフルオロ-安息香酸
THF (24 mL)中のtert-ブチル 4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾエート (中間体30a, 820 mg, 2.80 mmol)の冷(-78 ℃) 溶液に、n-ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M溶液，1.92 mL，3.1 mmol)が滴下で加えられた。該反応混合物は赤色の溶液に変化し、そして更に5分、-78 ℃で撹拌後に固体の破砕された CO2(大過剰)が加えられた。該混合物が室温に温められた。該混合物は、水(30 mL)を加えることによってクエンチされた。二相系が、15分間、室温で、完全に撹拌された。これらの相は分離され、そして有機相が水 (10 mL)で抽出された。組み合わせられた水相が酢酸エチル (20 mL)で洗われ、そして2N HCl溶液 (4 mL)を加えることによって酸性化された。水層が酢酸エチル(2x20 mL) で抽出された。組み合わせられた有機層が塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして濃縮されて、450 mgの 4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジフルオロ-安息香酸を与えた。
【０１７９】
(b) tert-ブチル 2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゾエート
HATU (491 mg, 1.29 mmol) が、DMF (11.7 mL)中の4-tert-ブトキシカルボニル-3,5-ジフルオロ-安息香酸(303 mg, 1.17 mmol)及びDiPEA (579 μL, 3.51 mmol)の冷 (0 ℃) 溶液に加えられた。10分間、0℃で撹拌後、2-メトキシエチルアミン(153 μL, 1.76 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は3時間撹拌され、該混合物が室温にされた。該反応混合物は、水/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (300 ml)の撹拌された混合物に加えられた。有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 10/0〜1/1 容量／容量%)によって精製されて、268 mgの上記表題化合物を与えた(収率：73%)。
【０１８０】
(c) 2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)安息香酸(中間体37) 
この化合物は、tert-ブチル 2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)ベンゾエートを用いて開始して、中間体30eについて記載された類似の方法で調製されて、定量的粗収量で上記表題化合物を与えた。
【０１８１】
中間体38
2-[[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸 塩酸塩
(a) メチル 2-[[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]アセテート
アセトニトリル (20 mL)中の(1S)-1-フェニルエチルアミン(500 mg, 3.9 mmol)の溶液に、メチル ブロモアセテート (371 μL, 3.9 mmol)及び炭酸カリウム (1.08 g, 7.8 mmol)が加えられた。該反応混合物は、一晩、室温で撹拌された。該混合物が濾過され、そして濾過物が減圧下で濃縮されて、粗製の標記化合物を与えた(703 mg, 93%)。
【０１８２】
(b) メチル 2-[tert-ブトキシカルボニル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]アセテート
水 (15 mL)中のメチル 2-[[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]アセテート (703 mg, 3.64mmol)の溶液に、ジオキサン(3 mL)中のジ-tert-ブチルジカルボネート(1.19 g, 5.46 mmol)の溶液が加えられ、そして該混合物が室温で、3時間撹拌された。該混合物が酢酸エチルで抽出された。有機層が分離され、そして水、 塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、定量的収率でメチル 2-[tert-ブトキシカルボニル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]アセテートを与えた。
【０１８３】
(c) 2-[tert-ブトキシカルボニル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]酢酸
THF/MeOH = 3/1 容量／容量% (40 mL)中のメチル 2-[tert-ブトキシカルボニル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]アセテート (1.3 g, 3.87 mmol)の溶液に、1N  LiOH溶液 (10 mL)が加えられ、そして該反応混合物は室温で、一晩撹拌された。冷水が該混合物に加えられ、そして5% クエン酸 溶液がpH < 3まで加えられた。酢酸エチルが加えられ、そして撹拌後、有機相が分離され、水、塩水で洗われ、乾燥され(Na2SO4)、濾過され、そして減圧下で濃縮されて947 mgの上記表題化合物を与えた(収率：88%)。
【０１８４】
(d) tert-ブチル N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシアミノ)エチル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]カルバメート
この化合物は、2-[tert-ブトキシカルボニル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]酢酸及びO-テトラヒドロピラン-2-イルヒドロキシルアミンを用いて開始して、中間体37bに記載された類似の方法で調製されて、1.68 gの上記表題化合物を与えた(定量的粗収量)。
【０１８５】
(e) tert-ブチル N-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]カルバメート
メタノール (25 mL)中のtert-ブチル N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロピラン-2-イルオキシアミノ)エチル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]カルバメート (1.64 g, 3.24 mmol)の溶液に、p-トルエンスルホン酸一水和物 (1.23 g, 6.48 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は1時間、室温で撹拌された。ジクロロメタン(225 mL)が加えられ、そして該混合物は、5% NaHCO3溶液、水、塩水で」洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 10/0〜1/3  容量／容量%)によって精製されて、775 mgの上記表題化合物を与えた(収率：81%)。
【０１８６】
(f) 2-[[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]エタンヒドロキサム酸 塩酸塩 (中間体38) 
ジオキサン(1.5 mL)中のtert-ブチル N-[2-(ヒドロキシアミノ)-2-オキソ-エチル]-N-[(1S)-1-フェニルエチル]カルバメート (775 mg, 2.63 mmol)の溶液に、ジオキサン(5 mL)中の4N HClが加えられた。該反応混合物は、室温で、2時間、撹拌された。該混合物は減圧下で濃縮され、そして痕跡量の塩酸がジクロロメタン(3x)で共蒸発によって除去されて、681 mgの上記表題化合物を与えた(定量的収率)。
【０１８７】
中間体39
2-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]エタンヒドロキサム酸塩酸塩
この化合物は、1-(2,6-ジフルオロフェニル)エタンアミンを用いて開始して、中間体38について記載された類似の方法で調製されて、100mgの上記表題化合物を与えた。
【０１８８】
中間体A
3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)イミダゾリジン-4-オン
(a) tert-ブチル N-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート
Boc-Gly-OH (2.5 g, 14.3 mmol)及びO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩 (2.07 g, 13.0 mmol)が、DCM (25 mL)中に懸濁された。引き続き、HATU (4.93 g, 13.0 mmol)及びNEM(3.3 mL, 25.9 mmol)が反応混合物に加えられ、そして該混合物が室温で、一晩、撹拌された。該反応混合物は小容量に濃縮され、そして引き続き、酢酸エチルで希釈された。有機層が5% NaHCO3溶液、0.2M HCl溶液、水及び塩水で洗われ、次に硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、油状として3.3 gの粗生成物を与えた(収率 90.6%)。この粗生成物は、更なる精製無しに、次の工程において用いられた。
【０１８９】
(b) 2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸
tert-ブチル N-[2-(ベンジルオキシアミノ)-2-オキソ-エチル]カルバメート (3.3 g, 11.8mmol)が、ジクロロメタン(20 mL)中に溶解された。水 (300 μL)及びトリフルオロ酢酸 (20 mL)が添加され、そして該反応混合物は室温で、3時間、撹拌された。該混合物小容量に濃縮され、そして激しい撹拌下で300 mLのジエチルエーテルに滴下で加えられた。追加の時間、室温で撹拌後に、ジエチルエーテル相がデカントされた。ジエチルエーテルが加えられ、残りの沈殿物に加えられ、そして再び1時間撹拌された。沈殿物が濾過され、ジエチルエーテルで洗われ、真空下で乾燥されて、白色粉末として2.87 gの 2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸を与えた(収率：82.7%)。
【０１９０】
生成物の一部がメタノール中に溶解され、そして次に、SCX-2カラムを通して濾過された。該カラムをメタノールで洗い流した後に、所望の生成物が0.7N アンモニア/メタノール 溶液で溶離されて、2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセトアミド(500 mg)を与えた。
【０１９１】
(c) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)イミダゾリジン-4-オン(中間体A) 
エタノール (5mL)中の2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセトアミド (500 mg, 2.77 mmol)の懸濁液に、3-ブロモベンズアルデヒド (356 μL, 3.05 mmol)が加えられた。該反応混合物は1時間還流され、そしてTLCが開始物質の完全な転化を示した後、該混合物が減圧下で濃縮され、そして粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 8/2〜1/1容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた：620 mg (64.5% 収率)。
【０１９２】
中間体B
(5S)-3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、Boc-L-Ala-OH及びO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて開始して、中間体Aについて記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(250 mg,67%)。
【０１９３】
中間体C
(5R)-3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、Boc-D-Ala-OH及びO-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて開始して、中間体Aについて記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(145 mg,80%)。
【０１９４】
中間体D 
3-ベンジルオキシ-2-(3-クロロフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、Boc-Gly-OH、O-ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩及び3-クロロベンズアルデヒドを用いて開始して、中間体Aについて記載された類似の方法で調製されて、上記表題化合物を与えた(260 mg,34%)。
【０１９５】
実施例1
1-ベンゾイル-3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
クロロトリメチルシラン(29.5μL, 0.23 mmol)が、ジクロロメタン(1 mL)中のDiPEA(57.8 μL, 0.35 mmol)の溶液に加えられた。結果として得られた混合物が、ジクロロメタン(1 mL)中の撹拌された懸濁液 3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン(中間体2,29.5 mg, 0.12 mmol)に滴下で加えられた。15分間、室温で撹拌後、該反応混合物は0℃に冷やされ、そしてDiPEA(37.9 μL, 0.23 mmol)が加えられ、引き続きジクロロメタン(0.5 mL)中の塩化ベンゾイル (13.9 μL, 0.12 mmol)の溶液が加えられた。結果として得られた溶液は、15分間、0℃で撹拌された。TLC分析が開始物質の完全な転化を示した後、該反応は、5%クエン酸溶液 (4 mL)でクエンチされた。水層がジクロロメタンで抽出された。組み合わせられた有機層が5% NaHCO3 (4 mL)の溶液で洗われ、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、油を与えた。精製が分取HPLCを用いて行われ、上記表題化合物を与えた(10.2 mg, 24%)。データ：LCMS(B) Rt ：9.800 分；m/z351.1 (M+H)+。
【０１９６】
実施例2
1-(2-クロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体2及び2-クロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(11.8 mg, 37%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.271 分；m/z 385.1/387.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０１９７】
実施例3
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体2及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(9.1 mg, 19%)。データ：LCMS (B) Rt：10.403分；m/z 403.0/405.0 (M+H)+(塩化物パターン)。
【０１９８】
実施例4
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体2及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(20 mg, 43%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.113分；m/z 387.0 (M+H)+。
【０１９９】
実施例5
3-[1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-2-イル]ベンゾニトリル
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(16.8 mg, 43%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.223分；m/z 326.1 (M+H)+。
【０２００】
実施例6
3-[1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-2-イル]ベンゾニトリル
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体3及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(14.3 mg, 33%)。データ：LCMS (B) Rt：7.861分；m/z 360.0 (M+H)+。
【０２０１】
実施例7
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-2-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(26 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.615分；m/z 437.0/439.0 (M+H)+ (二塩化物パターン) 。 
【０２０２】
実施例8
2-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(29 mg, 60%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.144分；m/z 403.0/405.1 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２０３】
実施例9
2-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体4及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた (32 mg, 63%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.295分；m/z 421.0/423.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２０４】
実施例10
1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体2及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(7.6 mg, 17%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.889分；m/z 369.1 (M+H)+。
【０２０５】
実施例11
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(20 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.146 分；m/z 337.1 (M+H)+。
【０２０６】
実施例12
1-(2-フルオロベンゾイル)-2-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体5及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(17 mg, 44%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.017 分；m/z 319.1 (M+H)+。
【０２０７】
実施例13
2-(3-クロロフェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(27 mg, 67%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.992 分；m/z 335.1/337.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２０８】
実施例14
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-2-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(27 mg, 61%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.564 分；m/z 369.0/371.0 (M+H)+ (二塩化物パターン)。
【０２０９】
実施例15
2-(3-クロロフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体6及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(26 mg, 61%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.136 分；m/z 353.0/355.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２１０】
実施例16
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジクロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,4-ジクロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(32 mg, 62%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.483 分；m/z 430.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。 
【０２１１】
実施例17
1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び 塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(106 mg, 28%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.253 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１２】
実施例18
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及びp-アニソイルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(8.5 mg, 24%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.456 分；m/z 391.0/393.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１３】
実施例19
2-(3-ブロモフェニル)-1-(シクロヘキサンカルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及びシクロヘキサンカルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(19 mg, 43%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.698 分；m/z 367.1/369.1 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１４】
実施例20
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2-メチルベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及びo-トルイルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(21 mg, 47%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.932 分；m/z 375.0/377.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１５】
実施例21
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジクロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(13 mg,25%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.292 分；m/z 428.9/430.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２１６】
実施例22
2-(3-ブロモフェニル)-1-(フラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-フロイルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(21 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.144 分；m/z 351.0/353.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１７】
実施例23
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(シクロブタンカルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及びシクロブタンカルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(14 mg, 33%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.218 分；m/z 357.0/359.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１８】
実施例24
1-(2-ブロモベンゾイル)-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-ブロモ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(36 mg, 68%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.003 分；m/z 440.9/442.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２１９】
実施例25
4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-3-クロロ-5-フルオロ-ベンゾニトリル
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-クロロ-6-フルオロ-4-シアノ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(19 mg, 36%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.025 分；m/z 481.9/483.9 (M+H)+ (臭化物／塩化物パターン)。
【０２２０】
実施例26
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,5-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,5-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(27 mg, 57%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.745 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２２１】
実施例27
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(23.2 mg, 49%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.374 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２２２】
実施例28
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-[2-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(36 mg, 70%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.654 分；m/z 429.0/431.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２２３】
実施例29
2-(3-ブロモフェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(10 mg, 21%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.775 分；m/z 379.0/381.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２２４】
実施例30
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロ-4-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-クロロ-4-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(24.8 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt：10.231 分；m/z 412.9/414.9 (M+H)+(塩化物／臭化物パターン)。
【０２２５】
実施例31
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロ-5-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-クロロ-5-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(28.6 mg, 58%)。データ：LCMS (B) Rt：10.103 分；m/z 412.9/414.9 (M+H)+(塩化物／臭化物パターン)。
【０２２６】
実施例32
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(31 mg, 62%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.902 分；m/z 412.9/414.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２２７】
実施例33
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(28 mg, 62%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.395 分；m/z 379.0/381.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２２８】
実施例34
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-クロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(28 mg, 59%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.338 分；m/z 394.9/379.0 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２２９】
実施例35
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,3-ジクロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,3-ジクロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(8.97 mg, 17%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.889 分；m/z 428.9/430.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２３０】
実施例36
2-(3-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び3-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(25.1 mg, 55%)。データ：LCMS (B) Rt：9.790 分；m/z 378.9/380.9 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０２３１】
実施例37
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(13.9 mg, 26%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.579 分；m/z 447.0/449.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３２】
実施例38
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(37.1 mg, 69%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.744 分；m/z 447.0/449.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３３】
実施例39
1-ベンゾイル-2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び 塩化ベンゾイル から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(14 mg, 31%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.578 分；m/z 379.0/381.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３４】
実施例40
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(4-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び4-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(5 mg, 10%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.083 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３５】
実施例41
1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及びフェニルスルホニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(2.1 mg, 4.2%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.960 分；m/z 414.9/416.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３６】
実施例42
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(シクロプロパンカルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及びシクロプロパンカルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(10 mg, 24%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.048 分；m/z 343.0/345.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３７】
実施例43
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(3-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び3-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(26 mg, 55%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.135 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３８】
実施例44
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(30 mg, 60%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.745 分；m/z 415.0/417.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２３９】
実施例45
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、 中間体8及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(25 mg, 48%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.249 分；m/z 430.9/432.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２４０】
実施例46
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(12 mg, 25%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.780 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２４１】
実施例47
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び p-アニソイルクロリド から調製された。 精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(32 mg, 65%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.763 分；m/z 408.9/411.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２４２】
実施例48
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体8及び2,6-ジクロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(11 mg, 20%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.547 分；m/z 446.9/448.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２４３】
実施例49
2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジクロロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び2,6-ジクロロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(9 mg, 19%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.429 分；m/z 402.9/404.9 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２４４】
実施例50
1-ベンゾイル-2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(23 mg, 57%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.457 分；m/z 335.1/337.1 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２４５】
実施例51
2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(20 mg, 47%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.572 分；m/z 353.0/355.1 (M+H)+ (塩化物パターン) 。
【０２４６】
実施例52
2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(21.2 mg, 47%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.604 分；m/z 371.0/372.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２４７】
実施例53
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-2-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体9及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(18 mg, 47%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.087 分；m/z 387.0/389.0 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２４８】
実施例54
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
ジクロロメタン(5 mL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(38.1 μL, 0.23 mmol)中の3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)イミダゾリジン-4-オン(中間体A, 40 mg, 0.12 mmol)の冷(4℃)溶液に、ジクロロメタン(1 mL)中の2,4-ジフルオロ塩化ベンゾイル (14.2 μL, 0.12 mmol)の溶液が滴下で加えられた。該反応混合物は2時間撹拌され、室温にされた。該反応混合物は減圧下で濃縮され、そして粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 9/1〜1/1容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた：49.2 mg (84.1% 収率)。
【０２４９】
(b) 2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
酢酸エチル (10 mL)中の3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン(49.2 mg, 0.1 mmol)の溶液が、H-キューブ連続フロー反応器、20% Pd(OH)2/C、室温で、1バール、フルH2モジュラス、1 mL/分を用いて水素化された。プールされた溶離液が減圧下で濃縮され、そして粗生成物が分取HPLCを用いて精製されて、上記表題化合物を与えた(18 mg, 45.3%)。データ：LCMS (B) Rt：9.748 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０２５０】
実施例55
(5S)-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン(立体異性体 4) 
この化合物は、実施例54に記載された手順に従って、中間体B及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、表題化合物の2つの個々のジアステレオマーを与えた(7.53 mg, 16%)(立体異性体 4は、最後に溶出された異性体である)。 データ：LCMS (B) Rt ：10.035 分；m/z 393.0/395.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２５１】
実施例56
(5R)-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン(立体異性体1) 
この化合物は、実施例54に記載された手順に従って、中間体C及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、純粋なジアステレオマーの表題化合物を与えた(8.34 mg, 24%)(立体異性体1は、最初に溶出された異性体である)。データ：LCMS (B) Rt ：10.222 分；m/z 427.0/428.9 (M+H)+ (塩化物／臭化物パターン)。
【０２５２】
実施例57
(5R)-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-5-メチル-イミダゾリジン-4-オン(立体異性体1) 
この化合物は、実施例54に記載された手順に従って、中間体C及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、純粋なジアステレオマーの表題化合物を与えた(2.3 mg, 10%) (立体異性体1は、最初に溶出された異性体である)。データ：LCMS (B) Rt ：9.660 分；m/z 393.0/395.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２５３】
実施例58
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(ピラジン-2-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54aに記載された手順に従って、中間体A 及び2-ピラジンカルボニルクロリドから調製された。
【０２５４】
(b) 2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(ピラジン-2-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
ジクロロメタン(2 mL)中の3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(ピラジン-2-カルボニル) イミダゾリジン-4-オン(30 mg, 0.066 mmol)の冷 (0 ℃) 溶液に、BBr3(1M，DCM中，130 μL)の溶液が滴下で加えられた。該反応混合物は1時間、0℃で撹拌され、そして次に室温にされた。メタノール(200 μL)が該反応混合物に加えられ、引き続き1 mLの5% NaHCO3、1 mLの水、1 mLのNaOH及び2 mLのDCMが加えられた。水層がDCMで抽出された。水層が、pH5〜6に2mLのHClで注意深く酸性化された。水層は、ジクロロメタン/メタノール9/1 容量／容量% (2 mL)で2回抽出された。有機フラクションがPEフィルターを通して濾過され、そして濃縮された。精製が分取HPLCを用いて行われ、上記表題化合物を与えた(4.85 mg, 20%)。データ：LCMS (B) Rt ：6.847 分；m/z 363.0/365.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２５５】
実施例59
2-(3-クロロフェニル)-1-(2,4-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54a及び実施例58bに記載された手順に従って、中間体D及び2,4-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(13.9 mg, 59%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.193 分；m/z 353.1/355.1 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２５６】
実施例60
1-ベンゾイル-2-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54a及び実施例58bに記載された手順に従って、中間体D及び塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(11.1 mg, 53%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.451 分；m/z 317.1/319.1 (M+H)+ (塩化物パターン)。
【０２５７】
実施例61
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-クロロピリジン-3-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54a及び実施例58bに記載された手順に従って、中間体A及び2-クロロピリジン-3-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(3.3 mg, 12%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.203 分；m/z 396.0/398.0 (M+H)+ (臭化物／塩化物パターン)。
【０２５８】
実施例62
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2,3,4,5,6-ペンタフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54a及び実施例58bに記載された手順に従って、中間体A及びペンタフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(3.3 mg, 9.7%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.697 分；m/z 450.8/452.8 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２５９】
実施例17の鏡像異性体の分離
実施例63
1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2)
ジクロロメタン(1.5mL)中の1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例17, 40 mg, 0.11 mmol)の冷 (0℃) 溶液に、そしてジクロロメタン(1.5 mL)中の(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メトキシ-2-フェニル-プロパノイルクロリド (22 μL, 0.12 mmol)の溶液に引き続き、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(37 μL,0.22 mmol)が加えられた。該反応混合物は30 分間撹拌され、そして、温度が室温にされた。該混合物が酢酸エチルで希釈され、そして水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして溶媒が減圧下で蒸発することによって除去されて、69 mgの粗生成物を与えた。2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/ジエチルエーテル = 3/1容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー (ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、20 mgを得た、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、39 mgを得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について20%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０２６０】
両方のジアステレオマーが、室温で、一晩、酢酸エチル中の5等量のモルホリンと別々に反応した。反応後、酢酸エチルが加えられ、そして該混合物が水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例63a，1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1, 2.8 mg, 22%)及び実施例63b，1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体2, 9 mg, 36%)を与えた。データ：実施例63a  LCMS (B) Rt ：9.021 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。実施例63b  LCMS (B)Rt ：9.024 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０２６１】
実施例17の鏡像異性体の分離
実施例64
1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2) 
これらのジアステレオマーが、実施例17及び(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-アセチルクロリドから開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。2つのジアステレオマーの混合物が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル = 1/1〜0/10 容量／容量%)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマーを与えた(カラムから最初に溶出するジアステレオマー1，74 mgで得られた、及び最後に溶出されるジアステレオマー2,，75 mgで得られた)。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 50%  ジアステレオマー過剰率を及び ジアステレオマー2について、< 50%  ジアステレオマー過剰率 を示した。
【０２６２】
ジアステレオマー1が、実施例63に記載された手順に従ってモルホリンと反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、1-ベンゾイル-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例64, 異性体1, 35.5 mg, 66%)を与えた。データ：LCMS (B) Rt ：9.022 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０２６３】
実施例65
2-(2-ブロモ-4-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(2-ブロモ-4-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
アセトニトリル(1 mL)中の2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸 (中間体Ab, 59 mg, 0.2 mmol)及び2-ブロモピリジン-4-カルボキシアルデヒド (37 mg, 0.2 mmol)の懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.0 μL, 0.2mmol)が加えられた。白色の懸濁液が、2時間、50℃で加熱された。該混合物が< 5 ℃に氷-水浴上で冷やされ、そしてN,N-ジイソプロピルエチルアミン(33.0 μL, 0.2 mmol)が加えられた。引き続き、アセトニトリル (0.1 mL)中の2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイル (30 μL,0.24 mmol)の溶液が、温度を5℃未満に保ちながら滴下で加えられた。該反応混合物の温度は、室温にされた。該混合物は、酢酸エチル (5 mL)で部分的に希釈され、そして水 (3 mL)がゆっくりと加えられた。結果として得られた相が分離され、そして水層が酢酸エチル(3 mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が水 (5 mL)、5% NaHCO3溶液(5 mL)、水(5 mL)、そして塩水(5 mL)で洗われ、Na2SO4で充填されたPEフィルターで濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 100/0〜0/100容量／容量%)によって精製されて、白色の固体として上記表題化合物を与えた(63 mg, 64%)。
【０２６４】
(b) 2-(2-ブロモ-4-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例65) 
この化合物は、3-ベンジルオキシ-2-(2-ブロモ-4-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オンから開始して、実施例58bに記載された類似の方法で調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた (5.0 mg, 10%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.553 分；m/z 397.9/400.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２６５】
実施例66
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54に記載された手順に従って、中間体A及び2,6-ジフルオロ-4-メトキシ-塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(3.0 mg, 5%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.319 分；m/z 426.9/428.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２６６】
実施例67
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-ニトロフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ニトロベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例58bに記載された手順に従って実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(27.1 mg, 53%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.492 分；m/z 362.0 (M-H)-。
【０２６７】
実施例68
2-(6-ブロモ-2-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、6-ブロモ-2-ピリジンカルボキシアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(49 mg, 72%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.281 分；m/z 397.9/399.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２６８】
実施例69
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(m-トリル)イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-(m-トリル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-トリルベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製されて、42 mgの上記表題化合物を与えた(収率50%)。
【０２６９】
(b)1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(m-トリル)イミダゾリジン-4-オン(実施例69)
ジクロロメタン(4 mL)中の3-ベンジルオキシ-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-(m-トリル)イミダゾリジン-4-オン(42 mg, 0.10 mmol)の冷 (0 ℃)溶液に、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体 (23 μL, 0.22 mmol)が加えられて、黄色/白色の懸濁液を与え、それは透明な溶液にゆっくりと変化した。該反応混合物は3時間撹拌されて、温度が室温に達するようにされた。該混合物がメタノール (0.5 mL)でクエンチされ、そして30分間、室温で撹拌された。水 (2 mL)の5% NaHCO3溶液とジクロロメタンとが添加された。相が分離された。水層は、ジクロロメタン(3 mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が水 (5 mL)で洗われ、そしてPEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて、35 mgの粗製の上記表題化合物を与えた。精製が分取HPLCを用いて行われて、上記表題化合物を与えた(18.3 mg, 55%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.970 分；m/z 333.1 (M+H)+。
【０２７０】
実施例70
2-(3-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(54 mg, 81%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.843 分；m/z 414.9/416.8 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２７１】
実施例71
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ヨードベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた (44.5 mg, 77%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.091 分；m/z 444.8 (M+H)+, 488.9 (M+HCOOH-H)-。
【０２７２】
実施例72
1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ヨードベンズアルデヒド及び2-クロロ-6-フルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(46.6 mg, 79%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.505 分；m/z 460.8 (M+H)+, 504.9 (M+HCOOH-H)- (塩化物パターン)。
【０２７３】
実施例73
1-(2-フルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ヨードベンズアルデヒド及び2-フルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(42.9 mg, 77%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.941 分；m/z 426.9 (M+H)+, 470.9 (M+HCOOH-H)-。
【０２７４】
実施例74
1-(4-ベンジルベンゾイル)-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び4-ベンジル塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(45 mg, 55%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.428 分；m/z 451.0/453.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２７５】
実施例75
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
(a) 2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-塩化ベンゾイル
2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-安息香酸(180 mg, 0.89 mmol)が塩化チオニル(3 mL)中に溶解され、そしてDMFの1滴が加えられた。該反応混合物は、75℃で、1時間撹拌された。該混合物が室温に冷やされた後に、溶媒が減圧下で蒸発された。塩化チオニル及び塩酸の痕跡がジクロロメタン(2x)との同時蒸発によって除去されて、定量的収率で上記表題化合物を与えた。
【０２７６】
(b) [2-(3-ブロモフェニル)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-5-オキソ-イミダゾリジン-1-イル] 2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾエート
アセトニトリル(5 mL)中の2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(中間体7, 100 mg, 0.39 mmol)の冷 (0 ℃)懸濁液に、そして引き続きアセトニトリル (1 mL)中の2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-塩化ベンゾイル (0.89 mmol)の溶液にDiPEA (257 μL, 1.56mmol)が加えられた。5 分間、0℃で撹拌後、氷浴が除かれ、そして該混合物が、温度が室温に達するように30 分間撹拌された。該混合物は酢酸エチルで希釈され、そして水で洗われた。有機層が分離され、そして水中の1M HCl溶液及び塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 100/0〜1/1容量／容量%)によって精製されて、上記表題化合物を与えた(205mg, 84%)。
【０２７７】
(c) 2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例75) 
酢酸エチル (9 mL)中の[2-(3-ブロモフェニル)-3-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-5-オキソ-イミダゾリジン-1-イル] 2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾエート (205 mg, 0.33 mmol)の溶液に、酢酸エチル (1 mL)中の1-メチルピペラジン(55 μL, 0.49 mmol)の溶液が加えられた。該反応混合物は、室温で、30 分間、撹拌された。酢酸エチルが加えられ、そして該混合物が水中の0.1M  HCl溶液及び塩水で洗われた。引き続き、有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発によって濃縮されて、166 mgの粗製の2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オンを与えた。精製が分取HPLCを用いて生成物の一部(18.5 mg)で行われて、上記表題化合物を与えた(6 mg, 32.4%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.194 分；m/z 485.9/487.9 (M+HCOOH-H)-(臭化物パターン)。
【０２７８】
実施例76
1-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
THF (5 mL)中の2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例75, 40 mg, 0.09 mmol)及び酢酸 (77 μL, 1.35 mmol)の冷 (0℃) 溶液に、亜鉛 (118 mg, 1.8 mmol)が一部ずつ加えられた。該混合物は室温で、1時間撹拌され、そして引き続きDecalite(商標)を通して濾過された。濾過物が、減圧下で濃縮された。精製が分取HPLCを用いて行われて、上記表題化合物を与えた(2.3 mg, 6%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.067 分；m/z 411.9/413.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２７９】
実施例77
N-[3-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]アセトアミド
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54aに記載された手順に従って、中間体A及び2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-塩化ベンゾイルから調製された(1.02 g, 84%)。
【０２８０】
(b) 1-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例76に記載された手順に従って、亜鉛／酢酸を用いて、3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-3-ニトロ-ベンゾイル)イミダゾリジン-4-オンから調製されて、945 mgの上記表題化合物を与えた(収率：98%)。
【０２８１】
(c) N-[3-[3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]アセトアミド
1-(3-アミノ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-イミダゾリジン-4-オン(18 mg, 0.036 mmol)の溶液に、トリエチルアミン(7.5 μL, 0.054 mmol)及び塩化アセチル (3.8 μL, 0.054 mmol)が加えられた。該反応混合物は、室温で、一晩撹拌された。該反応を完了するために、追加のトリエチルアミン(7.5 μL)及び塩化アセチル (3.8 μL)が加えられた。酢酸エチルが加えられ、そして該混合物が水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして該溶媒が減圧下で蒸発によって除かれて、20 mgの粗製のN-[3-[3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]アセトアミドを与え、それは次の工程において直接的に使用された。
【０２８２】
(d) N-[3-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]アセトアミド (実施例77) 
この化合物は、実施例69bに記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(4 mg, 24%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.951 分；m/z 453.9/456.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２８３】
実施例78
N-[3-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル]メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例77c及びメタンスルホニルクロリドから開始して、実施例77に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(14.6 mg, 83%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.058 分；m/z 487.9/489.9 (M-H)- (臭化物パターン)。
【０２８４】
実施例79
2-(5-ブロモ-3-ピリジル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、5-ブロモニコチンアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(5 mg,10%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.565 分；m/z 397.9/400.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２８５】
実施例80
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-メトキシフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-メトキシベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(28.1 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.123 分；m/z 393.1 (M+HCOOH-H)-。
【０２８６】
実施例81
2-(5-ブロモ-2-フルオロ-フェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(41 mg, 70%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.797 分；m/z 414.8/416.8 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２８７】
実施例82
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(2,4,6-トリフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び2,4,6-トリフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(24.6 mg, 59%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.381 分；m/z 458.9/461.0 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。
【０２８８】
実施例83
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(チオフェン-3-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及びチオフェン-3-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(17 mg, 46%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.971 分；m/z 367.0/368.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２８９】
実施例84
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び2-フルオロ-2-メチル-プロパノイル クロリドから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(31 mg, 45%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.254 分；m/z 345.0/347.0 (M+H+ (臭化物パターン)。
【０２９０】
実施例85
1-(4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-ブロモ-2,6-ジフルオロ-塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(17 mg, 24%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.665 分；m/z 518.8/520.8/522.8 (M+HCOOH-H)- (二臭化物パターン)。
【０２９１】
実施例86
2-(3-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロピリジン-4-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び3-フルオロピリジン-4-カルボニルクロリドから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(8 mg, 12%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.601 分；m/z 380.0/382.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９２】
実施例87
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロピリジン-3-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び2-フルオロピリジン-3-カルボニルクロリドから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(7 mg, 9%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.837 分；m/z 423.9/425.9 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。
【０２９３】
実施例88
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2-フルオロ-6-メチル-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び2-フルオロ-6-メチル塩化ベンゾイルから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(25 mg, 31%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.210 分；m/z 393.0/395.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９４】
実施例89
2-(3-ブロモフェニル)-1-(3-フルオロピリジン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び3-フルオロピリジン-2-カルボニルクロリドから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(19 mg, 11%)。データ：LCMS (B) Rt ：17.875 分；m/z 379.9/381.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９５】
実施例90
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(チオフェン-2-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び チオフェン-2-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(23 mg, 42%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.304 分；m/z 366.9/368.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９６】
実施例91
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(4-フェノキシベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-フェノキシ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(17 mg, 25%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.014 分；m/z 453.0/454.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９７】
実施例92
2-(3-ブロモフェニル)-1-(フラン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及びフラン-3-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(9 mg, 17%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.300 分；m/z 350.9/352.9 (M+H)+ (臭化物パターン) 。
【０２９８】
実施例93
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(5-メチルチオフェン-2-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び5-メチルチオフェン-2-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(1 mg, 2%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.425 分；m/z 381.9/383.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０２９９】
実施例94
2-(3-ブロモフェニル)-1-(4-エチルチオフェン-2-カルボニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-エチルチオフェン-2-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(3 mg, 5%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.705 分；m/z 395.0/397.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３００】
実施例95
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(4-フェニルベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-フェニル塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(31 mg, 47%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.888 分；m/z 437.0/439.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３０１】
実施例96
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(5-イソプロピルイソキサゾール-3-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び5-イソプロピルイソキサゾール-3-カルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(17 mg, 29%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.727 分；m/z 394.0/396.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３０２】
実施例97
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-[4-(4-メチルスルホニルフェニル)ベンゾイル]イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体7及び4-(4-メチルスルホニルフェニル)塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(37 mg, 48%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.045 分；m/z 559.0/561.0 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。
【０３０３】
実施例98
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-(3-エチニルフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
アセトニトリル(50 mL)中の2-アミノ-N-ベンジルオキシ-アセタミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸 (中間体Ab, 10 g, 34 mmol)の懸濁液に、DiPEA (5.62 mL, 34 mmol)が加えられ、そして引き続き3-ブロモベンズアルデヒド (4 mL, 34.3 mmol)が加えられた。該反応混合物は、2時間、還流された。該混合物は室温に冷やされ、そして次に氷-水浴に置かれた。追加のDiPEA (6.2 mL, 37.4 mmol)が加えられ、そしてアセトニトリル (5 mL)中の,6-ジフルオロ塩化ベンゾイル (4.5 mL, 35.7 mmol)の溶液が、4 ℃で、滴下で加えられた。該反応混合物は15 分間撹拌され、室温にされた。酢酸エチル (100 mL)が、形成された沈殿物に加えられ、そして該混合物は、透明な溶液が得られるまで撹拌された。該混合物は、水 (2x100 mL)で洗われた。水層が分離され、そして酢酸エチル (100 mL)で抽出された。酢酸エチル層が、水 (100 mL)中の0.2N HCl溶液、水中の0.2N NaOH溶液 (100 mL)、水(50 mL)、及び 塩水 (50 mL)で洗われた。有機相が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして最初の固体が現れるまで減圧下で部分的に濃縮された。酢酸エチル (50 mL)が加えられ、スラリーが形成され、そして次のヘプタン(100 mL)が撹拌を通じて滴下で加えられた。結果として得られたスラリーは、室温で、一晩撹拌された。該懸濁液は濾過され、そして残留物がヘプタン/酢酸エチル = 2/1 容量／容量%(100 mL)で現れ、そしてさらにフィルター上で乾燥され、集められ、そして高真空下、40 ℃で乾燥されて、13.7gの 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-イミダゾリジン-4-オンを与えた(収率：82.7 %)。
【０３０４】
(b) 3-ベンジルオキシ-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-[3-(2-トリメチルシリルエチニル)フェニル]イミダゾリジン-4-オン
3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン(200 mg, 0.41 mmol)が、N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 L)中に溶解された。窒素環境下で、トリメチルシリルアセチレン(289 μL, 2.05 mmol)、トリエチルアミン(342 μL, 6.0 mmol)及びパラジウム(II)ビス(トリフェニルホスフィン)ジクロリド (14 mg, 0.05 mmol)が加えられた。結果として得られた 明るい黄色の懸濁液が、70℃で、1時間、撹拌された。該反応混合物は、水/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (45 mL)の撹拌された混合物に加えられた。該混合物は、Decalite(商標)を通して濾過され、そして有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 100/0〜1/1容量／容量%)によって精製されて、194 mgの上記表題化合物を与えた(収率：94%)。
【０３０５】
(c) 1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-(3-エチニルフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例98)
この化合物は、3-ベンジルオキシ-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-2-[3-(2-トリメチルシリルエチニル)フェニル]イミダ-ゾリジン-4-オンから開始して、実施例69bに記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(8 mg, 6%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.964 分；m/z 343.0 (M+H)+。
【０３０６】
実施例99
2-(3-シクロプロピルフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
(a) 3-ベンジルオキシ-2-(3-シクロプロピルフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オン
トルエン/水 = 5/1 容量／容量% (2.4mL)中の3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダ-ゾリジン-4-オン(100 mg, 0.21 mmol)の懸濁液に、シクロプロピルボロン酸 メチルイミノ二酢酸 無水物 (113 mg, 0.57 mmol)及び炭酸セシウム (390 mg, 1.2 mmol)が加えられた。該懸濁液は、窒素で、3 分間、パージされた。次に、トリシクロヘキシルホスフィン(16.8 mg, 0.06 mmol)及びパラジウム(II) アセテート (6.7 mg, 0.03 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は100℃で、3時間、撹拌された。該反応混合物は、水/塩水/酢酸エチル = 1/1/1 容量／容量% (30 mL)の撹拌された混合物に加えられた。該混合物は、Decalite(商標)を通して濾過され、そして有機層が分離され、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 1/1〜0/100容量／容量%)によって精製されて、62 mgの上記表題化合物を与えた(収率：62%)。
【０３０７】
(b)2-(3-シクロプロピルフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例99)
この化合物は、3-ベンジルオキシ-2-(3-シクロプロピルフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)イミダゾリジン-4-オンから開始して、実施例69bに記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(34 mg, 73%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.150 分；m/z 359.1 (M+H)+。
【０３０８】
実施例100
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
(a) tert-ブチル 4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレート
1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-カルボン酸 (750 mg, 3.27mmol)がジクロロメタン(11 mL)二溶解され、5滴のDMFが加えられ、そして該混合物が、4 ℃で、窒素環境下で撹拌された。塩化チオニル (261 μL, 3.59 mmol)が加えられ、そして該反応混合物が45 分、4℃で撹拌された。この混合物は次の工程で処理せずに使用された。
【０３０９】
(b) tert-ブチル 4-[3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
この化合物は、実施例54aに記載された手順に従って、中間体A及びtert-ブチル 4-クロロカルボニルピペリジン-1-カルボキシレートから調製された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 10/0〜1/9 容量／容量%)によって精製されて、1.11gの上記表題化合物を与えた(収率：64%)。
【０３１０】
(c) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(ピペリジン-4-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
ジクロロメタン(4 mL)中のtert-ブチル 4-[3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート (950 mg, 1.7 mmol)の冷(4℃)溶液にTFA (1 mL)が加えられ、そして結果として得られた 混合物が1.5時間撹拌され、温度が室温になるようにされた。pH~7まで水性飽和NaHCO3溶液を注意深く加えることによって、pHが調整された。水が該混合物に加えられ、引き続きDCM/メタノール = 9/1 容量／容量%が加えられた。有機相がPEフィルターを通して濾過され、そして濃縮されて、白色の泡として895 mgの上記表題化合物を得た。
【０３１１】
(d) 3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
ジクロロメタン(1 mL)中の3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(ピペリジン-4-カルボニル)-イミダゾリジン-4-オン(100 mg, 0.22 mmol)の冷(4℃)溶液に、そして引き続きジクロロメタン(0.2 mL)中のメタンスルホニル クロリド (24.7 μL, 0.33 mmol)の溶液に、DiPEA (73.2 μL,0.42 mmol)が加えられた。該反応混合物は15 分間、4℃で、そして引き続き1時間、室温で撹拌された。該反応は、50%水性NH4Cl溶液を加えることによってクエンチされた。該混合物はジクロロメタンで希釈され、そして層が分離された。有機層が水性0.1N HCl溶液、5% NaHCO3溶液、塩水で洗われ、PEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮されて89 mgの上記表題化合物を与えた(収率：75%)。
【０３１２】
(e) 2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン(実施例100) 
この化合物は、3-ベンジルオキシ-2-(3-ブロモフェニル)-1-(1-メチルスルホニルピペリジン-4-カルボニル)イミダ-ゾリジン-4-オンから開始して、実施例69bに記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(7 mg, 9%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.572 分；m/z 446.0/448.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１３】
実施例101
4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]ピペリジン-1-スルホンアミド
この化合物は、実施例54a及び実施例69bに記載された手順に従って、中間体A及びtert-ブチル N-クロロスルホニル-カルバメートから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(25 mg, 21%)。データ：LCMS (B) Rt ：6.569 分；m/z 446.9/449.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１４】
実施例102
(トランス)-エチル  N-[[4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]シクロヘキシル]-メチル]カルバメート
この化合物は、実施例100に記載された手順に従って、中間体A、トランス-4-[(tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸及びエチル クロロホルメートから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた (24 mg, 51%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.672 分；m/z 468.0/470.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１５】
実施例103
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(1H-インダゾール-6-カルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、中間体Ab、3-ブロモベンズアルデヒド及び1-テトラヒドロピラン-2-イルインダゾール-6-カルボニルクロリドから開始して、実施例65に記載された類似の方法で調製された。それに続くベンジル及びテトラヒドロピラニルの脱保護が、実施例69bに記載された手順に従って、三フッ化ホウ素硫化メチル錯体を用いて実行された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(7 mg, 9%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.875 分；m/z 401.0/403.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１６】
実施例104
(トランス)-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-(4-フェニルシクロヘキサンカルボニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54a及び実施例69bに記載された手順に従って、中間体A及びトランス-4-フェニルシクロヘキサンカルボニルクロリドから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(24 mg, 33%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.604 分；m/z 443.0/445.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１７】
実施例105
2-(3-ブロモフェニル)-1-(4-エチニル-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例100に記載された手順に従って、中間体A及び4-エチニル-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体10)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(40 mg, 63%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.672 分；m/z 468.0/470.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１８】
実施例106
2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体11)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(47 mg, 50%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.497 分；m/z 461.0/463.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３１９】
実施例107
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(3-メチルブト-1-インイル)安息香酸(中間体12)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(34 mg, 49%)。データ：LCMS (B) Rt ：14.494 分；m/z 463.0/465.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２０】
実施例108
2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-(2-シクロヘキシルエチニル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体13)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(25 mg, 33%)。データ：LCMS (B) Rt ：16.941 分；m/z 503.0/505.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２１】
実施例109
1-[4-(3-アミノプロプ-1-インイル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体14)から調製された。精製が、Boc-脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(7 mg, 19%)。データ：LCMS (B) Rt ：6.265 分；m/z 449.9/451.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２２】
実施例110
N-[3-[4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]プロプ-2-インイル]メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-[3-(メタンスルホンアミド)プロプ-1-インイル]安息香酸(中間体15)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(47 mg, 59%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.554 分；m/z 527.9/529.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２３】
実施例111
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[3-(スルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体16)から調製された。精製が、Boc-脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(12 mg, 25%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.710 分；m/z 572.9/574.9 (M+HCOOH-H)-(臭化物パターン)。
【０３２４】
実施例112
1-[4-(3-アミノ-3-メチル-ブト-1-インイル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチル-ブト-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体17)から調製された。精製が、Boc-脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた (5 mg, 7%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.235 分；m/z 522.0/524.0 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。
【０３２５】
実施例113
N-[3-[4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]-1,1-ジメチル-プロプ-2-インイル]アセトアミド
DCM (2mL)中の1-[4-(3-アミノ-3-メチル-ブト-1-インイル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(実施例112, 40 mg, 0.08 mmol)の冷(4℃)溶液、そして引き続きにDCM (0.2 mL)中の塩化アセチル (17.1 μL, 0.24 mmol)の溶液に、DiPEA (69.8 μL, 0.40 mmol)が加えられた。該反応混合物は、1時間、4 ℃で撹拌された。1-メチルピペラジン(88 μL, 0.4 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は15 分間、4 ℃で撹拌された。DCMが該混合物に加えられ、そしてpHが2N HCl溶液を加えることによってpH < 2に調整された。層が分離され、そして有機層が2N HCl溶液及び塩水で洗われ、次にPEフィルターを通して濾過され、そして減圧下で濃縮された。精製が分取HPLCを用いて行われて、上記表題化合物を与えた(11 mg, 26%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.058 分；m/z 520.0/522.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２６】
実施例114
2-(3-ブロモフェニル)-1-(4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-シクロプロピル2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体18)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(18 mg, 27%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.013 分；m/z 437.0/439.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２７】
実施例115
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-ビニル-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-ビニル-安息香酸(中間体19)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(22 mg, 35%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.466 分；m/z 422.9/424.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２８】
実施例116
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-メチル-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-メチル-安息香酸(中間体20)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(21 mg, 34%)。データ：LCMS (B) Rt ：10.826 分；m/z 410.9/412.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３２９】
実施例117
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-フェニル-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例54及び実施例69bに記載された手順に従って、中間体A及び2,6-ジフルオロ-4-フェニル-安息香酸(中間体21)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(63 mg, 67%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.344 分；m/z 472.9/474.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３０】
実施例118
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(4-ピリジル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(4-ピリジル)安息香酸(中間体22)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(20 mg, 28%)。データ：LCMS (B) Rt ：7.015 分；m/z 474.0/476.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３１】
実施例119
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(1-メチルピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体23)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(1 mg, 1%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.358 分；m/z 477.0/478.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３２】
実施例120
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(2-チエニル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(2-チエニル)安息香酸(中間体24)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(12 mg, 17%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.863 分；m/z 478.9/480.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３３】
実施例121
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-チエニル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(5-フルオロ-2-チエニル)安息香酸(中間体25)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(10 mg, 13%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.726 分；m/z 496.9/498.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３４】
実施例122
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)安息香酸(中間体26)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(4 mg, 5%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.900 分；m/z 505.0/507.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３５】
実施例123
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-(3-ピリジル)ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(3-ピリジル)安息香酸(中間体27)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(18 mg, 25%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.169 分；m/z 474.0/476.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３６】
実施例124
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン
(a) 2-[(2-フルオロフェニル)メチルアミノ]エタンヒドロキサム酸
メタノール (7mL)中の2-フルオロベンズアルデヒド (351 μL, 3.33 mmol)の溶液が、水 (1.33 mL)中の2-アミノエタンヒドロキサム酸 (300 mg, 3.33 mmol)の溶液及び水 (1.66 mL, 3.33 mmol)中の2N NaOH溶液に加えられた。該反応混合物は5 分間、室温で撹拌され、その後、沈殿が生じた。NaBH4(126 mg, 3.33 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は30 分間、室温で撹拌された。メタノールが減圧下で蒸発によって除去され、そして結果として得られた溶液は、水を加えることによって希釈された。pH〜7まで2M HClを加えた後に、ジクロロメタン/メタノール = 9/1 容量／容量%が該溶液に加えられた。次に、有機層がPEフィルターを通して分離され、そして減圧下で濃縮された。粗残渣がカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン対メタノール =9/1〜8/2 容量／容量%)によって精製されて、128mgの上記表題化合物を与えた(収率：19%)。
【０３３７】
(b) 1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン(実施例124) 
エタノール (2 mL)中の2-[(2-フルオロフェニル)メチルアミノ]エタンヒドロキサム酸(25 mg, 0.126 mmol)の溶液に3-ヨードベンズアルデヒド (29 mg, 0.126 mmol)が加えられ、そして該反応混合物は、還流温度で、1時間、撹拌された。溶媒が、減圧下で蒸発された。粗残渣が、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン対酢酸エチル = 10/0〜2/8容量／容量)によって精製された。精製が分取HPLCを用いて行われて、上記表題化合物を与えた(25 mg, 48%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.953 分；m/z 413.0 (M+H)+。
【０３３８】
実施例125
2-(3-ブロモフェニル)-1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、2-[(2-フルオロフェニル)メチルアミノ]エタンヒドロキサム酸及び3-ブロモベンズアルデヒドから開始して、実施例124に記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(53 mg, 54%)。データ：LCMS (A) Rt ：4.536 分；m/z 365.0/367.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３３９】
実施例126
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、2-[(2-フルオロフェニル)メチルアミノ]エタンヒドロキサム酸及び3-ブロモ-4-フルオロ-ベンズアルデヒドから開始して、実施例124に記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(11.5 mg, 24%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.791 分；m/z 383.0/385.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４０】
実施例127
2-(3-ブロモフェニル)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、2-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチルアミノ]エタンヒドロキサム酸及び3-ブロモ-ベンズアルデヒドから開始して、実施例124に記載された手順に従って調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(29 mg, 45%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.422 分；m/z 383.0/385.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４１】
実施例128
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[3-メチル-3-(スルファモイルアミノ)ブト-1-インイル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)-3-メチル-ブト-1-インイル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体28)から調製された。精製が、Boc-脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(10 mg, 15%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.972 分；m/z 555.0/557.0 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。
【０３４２】
実施例129
1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-2-(3-ビニルフェニル)イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1に記載された手順に従って、中間体29及び2,6-ジフルオロ塩化ベンゾイルから調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(24 mg, 31.7%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.526 分；m/z 345.1 (M+H)+。
【０３４３】
実施例130
N-[[4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-3,5-ジフルオロ-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(メタンスルホンアミドメチル)安息香酸(中間体30)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(27 mg, 36%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.247 分；m/z 503.9/505.9 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４４】
実施例131
2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロヘキシルエチル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-(2-シクロヘキシルエチル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体31)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(34 mg, 45%)。データ：LCMS (B) Rt ：17.712 分；m/z 507.0/509.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４５】
実施例132
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[3-(スルファモイルアミノ)プロピル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-[3-(tert-ブトキシカルボニルスルファモイルアミノ)プロピル]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体32)から調製された。精製が、Boc-脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(5 mg, 19%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.470 分；m/z 533.0/535.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４６】
実施例133
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-モルホリノ-安息香酸(中間体33)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(29 mg, 60%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.848 分；m/z 482.0/484.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４７】
実施例134
1-[4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び4-(アゼチジン-1-イル)-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体34)から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(3.8 mg, 2.9%)。データ：LCMS (B) Rt ：11.410 分；m/z 452.0/454.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４８】
実施例135
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[2-ヒドロキシエチル(メチル)アミノ]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例100a、 実施例54a及び実施例58bに記載された手順に従って、中間体A及び4-[2-ベンジルオキシエチル(メチル)アミノ]-2,6-ジフルオロ-安息香酸(中間体35) から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(13 mg, 8%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.599 分；m/z 470.0/472.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３４９】
実施例136
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 1-イル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン
この化合物は、実施例100a及び実施例54aに記載された手順に従って、中間体A及び2,6-ジフルオロ-4-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン- 1-イル]安息香酸(中間体36) から調製された。精製が、実施例54bに記載された手順に従って白金酸化物を用いて水素化を伴うベンジル脱保護後に、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(5.9 mg, 40%)。データ：LCMS (B) Rt ：9.794 分；m/z 496.0/498.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３５０】
実施例137
4-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-3,5-ジフルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例1及び実施例100aに記載された手順に従って、中間体7及び2,6-ジフルオロ-4-(2-メトキシエチルカルバモイル)安息香酸(中間体37) から調製された。精製が、分取HPLCを用いて実行されて、上記表題化合物を与えた(10 mg, 4.4%)。データ：LCMS (B) Rt ：8.205 分；m/z 498.0/500.0 (M+H)+ (臭化物パターン)。
【０３５１】
実施例138
6-ブロモ-3-[2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン-1-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
この化合物は、実施例137 (26 mg, 10%)の分取HPLC精製の間に分離された。データ：LCMS (B) Rt ：9.335 分；m/z 577.9 (M+H)+ (二臭化物パターン)。
【０３５２】
実施例139a及び実施例139b
2-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2) 
この化合物は、中間体38及び3-ブロモベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、2つのジアステレオマーの混合物として上記表題化合物を与えた。
【０３５３】
2つのジアステレオマーの混合物が分取HPLCによって分離されて、2つの個々のジアステレオマー(ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、活性が低い異性体、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、最も活性な異性体)を与えた。LCMSは、両方のジアステレオマーについて、> 95%  ジアステレオマー過剰率を示した。実施例139a, 異性体1, 2.7 mg, 7.5%)。データ：LCMS (B) Rt：12.866 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+(臭化物パターン) 。実施例139b, 異性体2, 3 mg, 8.3%)。データ：LCMS (B) Rt：13.375 分；m/z 361.0/363.0 (M+H)+(臭化物パターン) 。
【０３５４】
実施例140a及び 実施例140b
3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)-1-[(1S)-1-フェニルエチル]イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2) 
この化合物は、中間体38及び3-ヨードベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、2つのジアステレオマーの混合物として上記表題化合物を与えた。
【０３５５】
2つのジアステレオマーの混合物が分取HPLCによって分離されて、
2つの個々のジアステレオマー (ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、活性が低い異性体、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、最も活性な異性体)を与えた。LCMSは、両方のジアステレオマーについて、> 95%ジアステレオマー過剰率を示した。実施例140a, 異性体1, 12.2 mg, 6%)。データ：LCMS (B) Rt：13.273 分；m/z 409.0 (M+H)+。実施例140b, 異性体2, 48 mg, 23%)。データ：LCMS (B) Rt：13.782 分；m/z 409.0 (M+H)+。
【０３５６】
実施例141a及び実施例141b
2-(3-ブロモフェニル)-1-[1-(2,6-ジフルオロフェニル)エチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(ジアステレオマーのペアー1及びジアステレオマーのペアー2)
この化合物は、中間体39及び3-ブロモベンズアルデヒドから開始して、中間体2について記載された類似の方法で調製されて、4つのジアステレオマーの混合物として上記表題化合物を与えた。
【０３５７】
4つのジアステレオマーの混合物が分取HPLCによって分離されて、鏡像異性体のペアーとして2つの個々のジアステレオマー(鏡像異性のペアー1，最初にカラムから溶離され、活性が低い異性体、及び鏡像異性のペアー2，最後に溶離され、最も活性な異性体)を与えた。実施例141a, ジアステレオマーの ペアー1, 4.6 mg, 3%)。データ：LCMS (B) Rt ：12.618 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+(臭化物パターン) 。実施例142b, ジアステレオマーの ペアー2, 14 mg, 11%)。データ：LCMS (B) Rt ：13.610 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+(臭化物パターン) 。
【０３５８】
実施例27の鏡像異性体の分離
実施例142a及び実施例142b
2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2)
これらのジアステレオマーが、実施例17及び(2S)-2-メトキシ-2-フェニル-アセチルクロリドから開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３５９】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/ジエチルエーテル = 4/1容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー (ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、87 mgを得た、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、23 mgを得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 90%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、>80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３６０】
両方のジアステレオマーが、実施例63に記載された手順に従ってモルホリンと別々に反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例142a, 2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1，活性が低い異性体, 44 mg, 69%)及び実施例142b, 2-(3-ブロモフェニル)-1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体2，最も活性な異性体14 mg, 84%)を与えた。データ：実施例142a LCMS (B) Rt ：8.899 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+ (臭化物パターン) 。実施例142b LCMS (B) Rt：8.963 分；m/z 397.0/399.0 (M+H)+(臭化物パターン) 。
【０３６１】
実施例45の鏡像異性体の分離
実施例143a及び実施例143b
2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2) 
これらのジアステレオマーが、実施例45及び(2S)-2-フェニルブタン酸から開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３６２】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル = 97/3 容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー(ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、12mgを得た(収率：43%)、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、10mg(収率：36%)を得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３６３】
両方のジアステレオマーが、実施例63に記載された手順に従って1-メチルピペラジンと別々に反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例143a, 2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1，活性が低い異性体, 8.3 mg, 69%)及び実施例143b, 2-(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)-1-(2-クロロ-6-フルオロ-ベンゾイル)-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体2，最も活性な異性体, 6 mg, 77%)を与えた。データ：実施例142a LCMS (B) Rt：10.451 分；m/z 474.9/476.9 (M+HCOOH-H)-(臭化物／塩化物パターン)。実施例142b LCMS (B) Rt：10.456 分；m/z 474.9/476.9 (M+HCOOH-H)-(臭化物／塩化物パターン)。
【０３６４】
実施例106の鏡像異性体の分離
実施例144a及び実施例144b
2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2) 
これらのジアステレオマーが、実施例106及び(2S)-2-フェニルブタン酸から開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３６５】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル = 97/3 容量／容量% アイソクラティック) によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー(ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、12mg(収率：22%)を得た、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、8 mg(収率：15%)を得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３６６】
両方のジアステレオマーが、実施例63に記載された手順に従って1-メチルピペラジンと別々に反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例144a, 2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1，活性が低い異性体, 8.3 mg, 69%)及び実施例144b, 2-(3-ブロモフェニル)-1-[4-(2-シクロプロピルエチニル)-2,6-ジフルオロ-ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体2，最も活性な異性体, 4.9 mg, 66%)を与えた。データ：実施例144a LCMS (B) Rt：13.425 分；m/z 461.0/463.0 (M+H)+(臭化物パターン)。実施例144b LCMS (B) Rt：13.413 分；m/z 461.0/463.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０３６７】
実施例127の鏡像異性体の分離
実施例145a及び実施例145b
2-(3-ブロモフェニル)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2)
これらのジアステレオマーが、実施例127及び(2S)-2-フェニルブタン酸から開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３６８】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル = 97/3 容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー (ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、7mgを得た(収率：22%)、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、7mg(収率：22%)を得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３６９】
両方のジアステレオマーが、実施例63に記載された手順に従って1-メチルピペラジンと別々に反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例145a, 2-(3-ブロモフェニル)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体1，活性が低い異性体, 4.3 mg, 86%)及び実施例145b, 2-(3-ブロモフェニル)-1-[(2,6-ジフルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-イミダゾリジン-4-オン(異性体2，最も活性な異性体, 3.7 mg, 74%)を与えた：実施例145a LCMS (B) Rt：12.382 分；m/z 383.0/385.0 (M+H)+(臭化物パターン)。実施例145b LCMS (B) Rt：12.374 分；m/z 383.0/385.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０３７０】
実施例124の鏡像異性体の分離
実施例146a及び実施例146b
1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン(異性体1及び異性体2)
これらのジアステレオマーが、実施例124及び(2S)-2-フェニルブタン酸から開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３７１】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル = 97/3 容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー(ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、26 mg(収率：19%)を得た、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、27 mg (収率：20%)を得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３７２】
両方のジアステレオマーが、実施例63に記載された手順に従って1-メチルピペラジンと別々に反応した。鏡像異性豊富化化合物が分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例146a, 1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン(異性体1，活性が低い異性体, 32.5 mg, 69%)及び実施例146b, 1-[(2-フルオロフェニル)メチル]-3-ヒドロキシ-2-(3-ヨードフェニル)イミダゾリジン-4-オン(異性体2，最も活性な異性体19 mg, 56%)を与えた。データ：実施例146a LCMS (B) Rt ：12.921 分；m/z 413.0 (M+H)+. 実施例146b LCMS (B) Rt：12.920 分；m/z 413.0 (M+H)+(臭化物パターン)。
【０３７３】
実施例111の鏡像異性体の分離
実施例147a及び実施例147b
2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[3-(スルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン(異性体1及び異性体2) 
これらのジアステレオマーが、実施例111及び(2S)-2-フェニルブタン酸から開始して、実施例63a及び実施例63bに記載された類似の方法で調製された。
【０３７４】
2つのジアステレオマーの混合物がカラムクロマトグラフィー(トルエン/酢酸エチル = 85/15 容量／容量% アイソクラティック)によって分離されて、2つの個々のジアステレオマー(ジアステレオマー1，最初にカラムから溶離され、41.4 mg(収率：30%)を得た、及びジアステレオマー2，最後に溶離され、32 mg (収率：23.2%)を得た)を与えた。1H-NMRは、ジアステレオマー1について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示し、及びジアステレオマー2について、> 80%ジアステレオマー過剰率を示した。
【０３７５】
ジアステレオマー2が、実施例63に記載された手順に従って1-メチルピペラジンと反応した。鏡像異性豊富化化合物が、Boc-脱保護そして分取HPLCを用いての精製後に得られて、実施例147b, 2-(3-ブロモフェニル)-1-[2,6-ジフルオロ-4-[3-(スルファモイルアミノ)プロプ-1-インイル]ベンゾイル]-3-ヒドロキシ-4-オキソ-イミダゾリジン(異性体2，最も活性な異性体15.3 mg, 60%)を与えた。データ：実施例147b LCMS (A) Rt ：4.691 分；m/z 572.9/574.9 (M+HCOOH-H)- (臭化物パターン)。 
【０３７６】
実施例148
生化学的IDO1 アッセイ
IDO1に対する化合物の阻害活性を決定する為に、NFK GreenScreen(商標)アッセイが使用され、それは化学プローブを使用してNFKを検出する(Seegers,N., 等，J. Biol. Screen. 19：1266；2014)。化合物はジメチルスルホキシド (DMSO)中に連続的に希釈され、そして、0.05% Tween-20 (カタログ番号P7949；Sigma Aldrich)及び1 % グリセロールで補充され、50 mM NaH2PO4、pH7.0、からなるIDO1反応バッファ中で最終的に希釈された。組み換え全長IDO1(Seegers,N., 等)及び全ての他のアッセイ成分が、IDO1反応バッファ中で希釈された。10 μlの化合物溶液と、20 mMアスコルビン酸、20 μg/ml カタラーゼ及び20 μMメチレンブルーで補充された20 μlの酵素溶液とが、黒色の 384-ウェル プレート (カタログ番号3573；Corning, Corning, NY, 米国)のウェル中で一緒にされ、そして30 分間、室温でインキュベーションされた。引き続き、0.4 mMの基体 L-トリプトファンの10 μlが加えられた。すなわち、L-トリプトファンの最終濃度は100 μMであった。アッセイにおけるDMSO濃度が0.3%であった。IDO1の濃度は25nMであった。インキュベーションが、60分間、室温で続けられた。次に、10μlのNFK  Green(商標)(NTRC，Oss，オランダ)が加えられ、プレートが密封され、そして該反応が、3時間、37℃で展開された。N-ホルミルキヌレニン(NFK)の産生を決定する為に、該密封が除去され、そして蛍光がEnVisionマルチモードリーダー(Perkin Elmer，Waltham，MA, 米国)で読み取られた。IC50が、XLfit(商標)ソフトウェア(ID Business solutions, Ltd., Surrey, 英国)を用いて計算された。このアッセイにおける1-MTのIC50は、> 100 μMであった。全ての例示された化合物のIC50値は、25μM以下であることが見出された。実施例1、2、7、8、10、14、16、17、18、20、23、24、25、28、29、30、31、38、39、40、43、47、48、50、 57、60、61、63b、64、65、69、70、74、78、88、89、90、91、96、97、99、100、101、102、103、112、113、121、123、131、134、135、140a、142a及び143aの化合物は、IC50値 > 1 μM及び < 5μMを示し、並びに、実施例3、4、9、13、15、26、27、32、33、34、35、36、37、44、45、46、51、52、53、54、59、62、63a、66、67、71、72、73、75、76、77、82、85、86、87、98、105、106、107、108、109、110、111、114、115、116、117、118、119、120、124、125、126、127、128、129、130、132、137、138、139b、140b、141b、142b、143b、144a、144b、145a、145b、146a、146b及び147bの化合物は、< 1 μMのIC50を示した。
【０３７７】
実施例149
IDO1についての細胞ベースのアッセイ
A-375 メラノーマ細胞がLGC Standards  GmbH (Wesel, 独国)から購入され、そして10 % (容量／容量) 仔ウシ血清で補充されたDMEM 組織培地 (Life Technologies, Bleiswijk, オランダ)において培養された。化合物がDMSO中に溶解されて、DMEMで希釈された。アッセイ中の最終 DMSO 濃度は0.4 % (容量／容量)であった。35 μl の1ウェル当たり1万8千個の細胞が、黒色の384-ウェル組織 プレート (カタログ番号781086；Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, 独国)に播種され、そして37℃で、95 % 湿度及び5 % CO2で一晩インキュベーションされることによって付着することが許された。次に、5 μlの化合物溶液が、DMEM培地で希釈された500 ng/mlのインターフェロン-γ (R&D Systems, Minneapolis, MN, 米国)を有する細胞に、刺激の1時間前に加えられた。同時に、20 mM ヘペス(Hepes)バッファ(pH 7.4)中の5 μlのL-トリプトファンが加えられた。インキュベーションは、48時間続けられた。NFK レベルを決定する為に、12 μl NFK Green(商標) (NTRC, Oss, オランダ) が各ウェルに加えられ、そして該プレートは密封され、そして4時間、37 ℃でインキュベーションされた。蛍光がEnVisionマルチモードリーダー(Perkin  Elmer, Waltham, MA, 米国)で測定された。IC50がXLfit(商標)ソフトウェア (ID BusinessSolutions, Ltd., Surrey, 英国) を用いて計算された。実施例 2、3、4、7、9、10、13、15、17、25、26、27、32、33、34、35、39、43、44、45、46、51、52、53、54、59、62、66、67、71、72、73、76、82、85、86、87、98、99、105、106、107、108、114、115、116、118、119、120、124、125、127、129、137、138、139b、140a、140b、141b、142a及び142bの化合物は、< 5 μMの IC50 値を示した。
【０３７８】
実施例150
TDOの為の生化学的アッセイ
NFK  GreenScreen(商標) アッセイがまた、TDOに対する化合物の阻害活性を決定する為に使用された (Seegers, N., 等，J. Biol. Screen. 19：1266；2014)。化合物はDMSO中に連続的に希釈され、そして、0.01% Tween-20 (カタログ番号P7949；Sigma Aldrich)で補充され、100 mM NaH2PO4、pH 7.0、からなるTDO 反応バッファ中で希釈された。組み換えTDO(Seegers, N., 等)及び全ての他のアッセイ 成分が、TDO 反応バッファで希釈された。10 μlの化合物溶液と、200 μM アスコルビン酸で補充された20 μlの酵素溶とが、黒色の 384-ウェル プレート (カタログ番号3573；Corning, Corning, NY, 米国) のウェル中で一緒にされ、そして60分間、室温でインキュベーションされた。引き続き、0.8 mMの基体 L-トリプトファンの10μlが加えられた。すなわち、L-トリプトファンの最終濃度は200 μMであった。アッセイにおけるDMSO濃度が0.3 %であった。IDO1の濃度は50nMであった。インキュベーションが、15 分間、室温で続けられた。次に、10 μlのNFK Green(商標) (NTRC, Oss, オランダ) が加えられ、そして該反応が、IDO1アッセイの為に実施例58で記載された通りに展開された。蛍光が読み取られ、そしてIC50がまたIDO1について上記された通り計算された。全ての例示された化合物のIC50値は、25μM超であることが見出された。
【０３７９】
実施例151
シトクロムP450アッセイ
CYP3A4 酵素に対する化合物の阻害能力を決定する為に、P450-Glo CYP3A4 ルシフェリン イソプロピルアセタール(Luc-IP) アッセイが用いられた(Promega, Madison, WI, 米国,カタログ番号V9920)。該アッセイは、ビートル(beetle) ルシフェリンからの誘導体である発光性 イソプロピルアセタール(IPA) 基体、すなわちルシフェラーゼ 酵素の基体、を利用する。IPA基体はCYP3A4によってルシフェリンに転化され、それは次いでルシフェラーゼと反応して、CYP3A4の活性に正比例する量の光を生成する。化合物はDMSO中で連続的に希釈され、そして400 mM  K2HPO4、pH 7.4、で最終的に希釈された。5 μの 化合物溶液及び5μlのCYP3A4/基体溶液が、白色の 384-ウェル Optiplate (Perkin Elmer)ののウェル中で一緒にされた。アッセイにおけるDMSO濃度は0.1%であった。10分間、室温、暗所でインキュベーション後、10μlのNADPH 再生系が加えられ、そしてインキュベーションが10分間続けられた。次に、20μlのルシフェリン検出試薬が反応を止めるために加えられて、そしてインキュベーションが他の20分間続けられた。蛍光がEnVisionマルチモードリーダーで測定され、そしてIC50 値がXLfit(商標)を用いて計算された。酵素、 基体及び他の試薬の濃度 が、製造者の指示書(Promega document TB325, revision 3/15)に従って設定された。96-ウェル プレートの代わりに、アッセイが384-ウェル 白色のPerkin  Elmer Optiplate (カタログ番号6007290)において実行された。
【０３８０】
同様のアッセイが、CYP2D6に対する化合物の阻害能力を決定する為に使用された。P450-Glo CYP2D6 Luc-IPアッセイ(Promega；カタログ番号V9890)が、CYP2D6によってルシフェリンに転化される発光性 基体(ME EGE)を利用する。このアッセイは、製造者の指示書(Promega document TB325, revision 3/15)に従って行われ、但し、違いは、96-ウェルプレートの代わりに、384-ウェルの白色のPerkin Elmer Optiplates (カタログ番号6007290)で行われた点である。製造者の指示書に述べられた全ての容量は、因数2.5によって割られた。アッセイのインキュベーション段階の間のDMSO 濃度は0.1 %であった。全ての例示された化合物のIC50値は、両方のアッセイにおいて、10μM超であることが見出された。
【国際調査報告】
2019507773.tif 000028
2019507773.tif 000029