(57)【要約】  本開示は、進行した胃または胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、および肝細胞癌を含む特定の障害を治療するための、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体（ラムシルマブ）と抗ヒトＰＤ−Ｌ１（デュルバルマブ）抗体との組み合わせに関する。配列３および４はラムシルマブのＶＬおよびＶＨを表し、配列７および８は、デュルバルマブのものである。【特許請求の範囲】
【請求項１】
進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、方法。
【請求項２】
前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
非小細胞肺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
肝細胞癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と、を含む、キット。
【請求項８】
進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む第２の薬学的組成物と、を含む、キット。
【請求項９】
前記第１の薬学的組成物が１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤をさらに含み、前記第２の薬学的組成物が１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項１０】
進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１１】
前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１２に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１２】
前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１２または１３に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１３】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１４】
非小細胞肺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１５】
肝細胞癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１６】
進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【請求項１７】
前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１９に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１８】
前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項１６または１７に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項１９】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１６または１７に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項２０】
非小細胞肺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、請求項１６または１７に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項２１】
肝細胞癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項１６または１７に記載の使用のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【請求項２２】
進行した胃または胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１薬学的組成物と同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２薬学的組成物であって、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体が配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２薬学的組成物。
【請求項２３】
前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項２２に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２４】
前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、請求項２２または２３に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２５】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２６】
非小細胞肺癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【請求項２７】
肝細胞癌を治療し、前記抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ前記抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載の使用のための薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体と抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせ、および局所進行性および切除不能または転移性の胃腸または胸部悪性腫瘍などの特定の障害を治療するための当該組み合わせの使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍の増殖は、多くの場合、血管新生や免疫抑制と一致する。プログラム死受容体−１（プログラム死−１またはＰＤ−１）は、健康な条件下で活性化Ｔ細胞の細胞表面上に発現できる。そのリガンドであるプログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）またはプログラム死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）を介したＰＤ−１の関与は、抗腫瘍免疫応答を含む免疫応答を下方制御することが知られている。これに関して、ＰＤ−Ｌ１発現は、Ｔ細胞遊走の抑制、細胞傷害性メディエータの増殖および分泌をもたらし、そして腫瘍細胞の死滅を制限することが知られている。抗ＶＥＧＦＲ−２（血管内皮細胞増殖因子受容体−２）抗体は、前臨床試験において、腫瘍へのＴ細胞浸潤を改善し、腫瘍関連マクロファージの遊走を阻害することが示されている。
【０００３】
ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））は、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ−２）に対するヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ラムシルマブ、ならびにラムシルマブを作製および使用する方法は、ＷＯ２００３／０７５８４０に開示されている。ラムシルマブは、以前のフルオロピリミジンまたは白金含有化学療法の途中または後に疾患の進行があった進行胃癌または食道胃接合部腺癌の治療のために、単剤としてまたはパクリタキセルと組み合わせて、および、白金ベースの化学療法の途中または後に疾患の進行があった転移性非小細胞肺癌の治療のために、ドセタキセルと組み合わせて、米国食品医薬品局によって認可されている。上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）または未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ゲノム腫瘍異常を有する患者は、ＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）を投与する前に、これらの異常に対してＦＤＡに認可された療法の施行中に疾患が進行しているはずであり、ベバシズマブ、オキサリプラチン、およびフルオロピリミジンを用いた以前の療法の途中または後に疾患の進行があった転移性結腸直腸癌の治療のためには、ＦＯＬＦＩＲＩ（イリノテカン、フォリン酸、および５−フルオロウラシル）と組み合わされる。
【０００４】
デュルバルマブ（Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）は、ヒトＰＤ−Ｌ１に対する治験用ヒトモノクローナル抗体である。デュルバルマブは現在、広範な臨床試験プログラムで研究中である。
【０００５】
多くの場合、胃癌または食道癌の患者は外科的治療が利用できなくなった段階で進行した段階で診断される。化学療法は依然としてこれらの進行した病気に苦しんでいる人々のための治療のモードであるが、第一線として化学療法で治療された彼らはしばしば１年未満の生存期間中央値を有する。進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療するために化学療法と組み合わせた場合、ラムシルマブ療法は相加的な利益をもたらす可能性があるが、これらの患者の有意な部分は２年以上生存しない。したがって、局所的に進行し切除不能または転移性の胃腸または胸部の悪性腫瘍を治療するための改善された療法が必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
本発明は、ラムシルマブとデュルバルマブとの組み合わせの進行中の第Ｉａ相臨床試験に由来する（局所進行および切除不能または転移性の胃腸または胸部悪性腫瘍を治療する患者（ｐｔ）におけるラムシルマブ（Ｒ）＋デュルバルマブ（Ｄ）の第１相試験（“Ｐｈａｓｅ  １  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ（Ｒ）ｐｌｕｓ  ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（Ｄ）ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｉｎｇ  ｌｏｃａｌｌｙ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ  ｏｒ  ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｏｒ  ｔｈｏｒａｃｉｃ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ（ＮＣＴ０２５７２６８７（当該「試験」）））。驚くべきことに、本発明は、進行した胃または胃食道接合部腺癌のための効果的かつ改善された治療レジメンの一部としての抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体と抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体との組み合わせを開示する。驚くべきことに、本発明はまた、進行した胃または胃食道接合部腺癌のための効果的かつ改善された治療レジメンの一部としてのラムシルマブとデュルバルマブとの組み合わせを開示する。
【０００７】
本明細書で使用される場合、「ヒトＶＥＧＦＲ−２」という用語は、配列番号９のアミノ酸配列を有する、ヒト血管内皮細胞増殖因子受容体２を指す。ＶＥＧＦＲ−２は、ＫＤＲとしても知られている。
【０００８】
本明細書で使用される場合、「ヒトＰＤ−Ｌ１」という用語は、配列番号１０のアミノ酸配列を有するヒトプログラム死受容体リガンドワンを指す。
【０００９】
ラムシルマブはＣＹＲＡＭＺＡ（登録商標）としても知られており、ＣＡＳ登録番号９４７６８７−１３−０を有する。ラムシルマブは、それぞれの軽鎖が配列番号３のアミノ酸配列を有する２つの軽鎖および、それぞれ重鎖が配列番号４のアミノ酸配列を有する２つの重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体である。ラムシルマブの軽鎖可変領域は、配列番号１に示されるものである。ラムシルマブの重鎖可変領域は、配列番号２で示されるものである。
【００１０】
選択された抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、ヒトＶＥＧＦＲ−２に対する十分に強い結合親和性を有する。例えば、抗体は、一般に、約１００ｎＭ〜約１ｐＭのＫｄ値でＶＥＧＦＲ−２に結合する。抗体の親和性は、例えば、表面プラズモン共鳴に基づくアッセイ（例えば、ＢＩＡｃｏｒｅアッセイがＷＯ２００５／０１２３５９に記載されている）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、および競合アッセイ（例えば、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ））によって決定され得る。一実施形態において、Ｋｄは、ラムシルマブを用いて行われるＲＩＡによって測定される。
【００１１】
デュルバルマブは、２本の軽鎖および２本の重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体であり、各軽鎖は配列番号７のアミノ酸配列を含み、および各重鎖は配列番号８のアミノ酸配列を含む。デュルバルマブの軽鎖可変領域は、配列番号５に示されるものである。デュルバルマブの重鎖可変領域は、配列番号６で示されるものである。デュルバルマブは以前に記載されている（例えば、Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ（２０１４）および”Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｎｏｎｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ  Ｎａｍｅｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ（ＩＮＮ），Ｐｒｏｐｏｓｅｄ  ＩＮＮ：Ｌｉｓｔ  １１２”ＷＨＯ  Ｄｒｕｇ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ２８（４），ｐａｇｅｓ  ４９６−４９７を参照されたい）。デュルバルマブのＣＡＳ登録番号は１４２８９３５−６０−７である。
【００１２】
別段の記載がない限り、「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって相互接続された２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を含む免疫グロブリン分子を指す。各鎖のアミノ末端部分は、その中に含まれる相補性決定領域（ＣＤＲ）を介した抗原認識を主に担う約１００〜約１１０個のアミノ酸からなる可変領域を含む。各鎖のカルボキシ末端部分は、エフェクター機能を主に担う定常領域を画定する。
【００１３】
本明細書で使用する場合、「軽鎖可変領域」または「ＬＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびフレームワーク領域（ＦＲ）のアミノ酸配列を含む抗体分子の軽鎖の一部を指す。
【００１４】
本明細書で使用する場合、「重鎖可変領域」「ＨＣＶＲ」という用語は、ＣＤＲおよびＦＲのアミノ酸配列を含む抗体分子の重鎖の一部を指す。
【００１５】
本明細書で使用する場合、「キット」という用語は、少なくとも２つの別個の容器を含むパッケージであって、第１の容器が抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を含み、第２の容器が抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を含む、パッケージを指す。いくつかの例では、第１の容器はラムシルマブを含み、第２の容器はデュルバルマブを含む。「キット」はまた、これらの第１および第２の容器の内容物のすべてまたは一部を癌患者、好ましくは進行した胃または胃食道接合部腺癌患者に投与するための指示書を含むことができる。
【００１６】
本明細書で使用する場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、既存の症状、障害、容態、もしくは疾患の進行もしくは重症度を抑制、減速、弱化、低下、もしくは逆転させること、または容態の臨床症状を緩解させることを指す。有益なまたは所望の臨床結果には、検出可能であろうと検出不可能であろうと、症状の緩和、疾患または障害の程度の低減、疾患または障害の安定化（すなわち、疾患もしくは障害が悪化していない場合）、疾患または障害の進行の遅延または減速、疾患または障害の緩解または緩和、および疾患または障害の寛解（部分的であろうと全体としてであろうと）が含まれるが、これらに限定されない。治療は、治療を受けていない場合に期待される生存期間と比較して、生存期間を延ばすことも意味することができる。治療を必要とする者には、すでにその疾患に罹患している者が含まれる。一実施形態では、本発明は薬剤として使用することができる。
【００１７】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、哺乳類動物、好ましくはヒトを指す。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「癌」という用語は、典型的には制御されていない細胞増殖を特徴とする、患者における生理学的状態を指すか、または説明する。この定義には、良性および悪性の癌が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、診断または治療下にある患者に有効な反応を提供する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体または抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはラムシルマブまたはデュルバルマブの、量または用量を指す。
【００２０】
本明細書で使用する場合、患者の「有効な反応」、または薬剤の組み合わせを用いた治療に対する患者の「反応性」の用語は、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはラムシルマブおよびデュルバルマブの投与の際に患者に付与される臨床上または治療上の利益を指す。
【００２１】
一般に、投薬レジメンは、最適な所望の反応（例えば、治療反応）を提供するように調整され得る。治療投薬量は、安全性および有効性を最適化するために、当業者に既知の日常的な方法を用いて滴定することができる。投与スケジュールは、典型的には、単一ボーラス投与または連続注入から、１日当たり複数回の投与（例えば、４〜６時間毎）までの範囲であるか、または治療する医師および患者の状態によって示される通りである。抗体の投与頻度は、患者を治療する医師によって決定され、毎日、１週間に３回、週１回、３週間毎、またはより少ない頻度で投与され得、より好ましくは２週間毎に投与され得る抗体の投与量もまた、患者を治療する医師によって決定され、常用範囲内であり得る。
【００２２】
いくつかの事例では、本明細書に記載の抗体の前述の投与量の下限よりも低い投薬レベルで十分過ぎる場合があり、一方他の場合には、許容可能な副作用を伴ってより多くの用量が用いられてもよく、したがって、前述の投薬量は、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００２３】
抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、腫瘍の種類および患者因子に応じて、週１回、２週間毎、または３週間毎に２〜２０ｍｇ／ｋｇ投与され得る。好ましくは、ラムシルマブは、２１日周期の１日目から始めて２週間毎に静脈内に８ｍｇ／ｋｇで投与され得る。
【００２４】
抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、腫瘍の種類および患者因子に応じて、２週間毎、または３週間毎に７５０ｍｇで投与され得る。好ましくは、デュルバルマブは、２８日周期の１日目から始めて２週間毎に静脈内に７５０ｍｇで投与され得る。
【００２５】
ラムシルマブは、腫瘍の種類および患者因子に応じて、週１回、２週間毎、または３週間毎に２〜２０ｍｇ／ｋｇ投与され得る。好ましくは、ラムシルマブは、２１日周期の１日目から始めて２週間毎に静脈内に８ｍｇ／ｋｇで投与され得る。
【００２６】
デュルバルマブは、腫瘍の種類および患者因子に応じて、２週間毎、または２週間毎に７５０ｍｇで投与され得る。好ましくは、デュルバルマブは、２８日周期の１日目から始めて２週間毎に７５０ｍｇで静脈内投与され得る。投与経路は、任意の形で変化し、薬物の物理的特性ならびに患者および介護人の利便性によって限定され得る。好ましくは、ラムシルマブおよびデュルバルマブは、静脈内投与または皮下投与等の非経口投与のために処方される。
【００２７】
本明細書で使用される場合、句「と組み合わせて」は、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、好ましくはラムシルマブおよびデュルバルマブの投与を指す。
【００２８】
本発明の治療の治療有効量は、限定されるものではないが、生存期間の延長（ＯＳおよびＰＦＳを含む）、客観的奏効（ＣＲまたはＰＲを含む）をもたらすこと、腫瘍退縮、腫瘍重量またはサイズ縮小、疾患進行までの期間の延長、生存期間の延長、より長期のＰＦＳ、ＯＳ率の改善、奏効期間の延長、ならびにクオリティ・オブ・ライフの改善および／または癌の徴候もしくは症状の改善を含む、癌治療を評価する際に一般的に使用される様々なエンドポイントによって測定することができる。
【００２９】
本明細書で使用する場合、「病勢進行」（ＰＤ）という用語は、試験で最小の径和（ベースライン径和が試験の最小値である場合はベースライン径和を含む）を基準として、標的病変の径和が少なくとも２０％増加することを指す。２０％の相対的増加に加えて、径和は、少なくとも５ｍｍの絶対的増加も示さなければならない。また、１つ以上の新たな病変の出現は、進行と考えられる。
【００３０】
本明細書で使用する場合、「部分奏効」（ＰＲ）という用語は、ベースライン径和を基準として、標的病変の径和が少なくとも３０％減少することを指す。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「完全奏効」（ＣＲ）という用語は、すべての標的病変が消失し、任意の標的リンパ節の短軸が＜１０ｍｍまで縮小することを指す。
【００３２】
本明細書で使用する場合、「病勢安定」（ＳＤ）という用語は、試験で最小の径和を基準として、ＰＲであると認めるには縮小が不十分であり、ＰＤであると認めるには増加が不十分であることを指す。
【００３３】
本明細書で使用する場合、「評価不能」（ＮＥ）という用語は、標的病変の不完全な放射線学的評価が行われる場合、または反応の信頼できる評価を行う能力に影響を及ぼすベースラインからの測定方法に変化がある場合を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、「客観的奏功率」（ＯＲＲ）という用語は、ＲＥＣＩＳＴ１．１に従って部分奏効または完全奏効（ＰＲ＋ＣＲ）の最良総合効果を達成する患者の割合に等しい。
【００３５】
本明細書で使用する場合、「全生存期間」（ＯＳ）という用語は、診断または治療の時点から１年、５年等の一定期間生存している患者の割合を指す。好ましい実施形態において、ＯＳは、当該試験におけるランダム化の日から任意の原因による死亡日までの期間を指す。患者が追跡期間の終了時に生存している場合、または追跡不能となった場合、ＯＳデータは、患者が生存していたことが分かっている最後の日に中途打ち切りとされる。全生存期間はＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法により評価され、９５％信頼区間（ＣＩ）が各治療群のＯＳ中央値に対して提供される。
【００３６】
本明細書で使用する場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）という用語は、癌が進行または増悪することなく生存している患者を指す。本発明の好ましい態様において、ＰＦＳは、当該試験におけるランダム化から、ＲＥＣＩＳＴ（バージョン１．１）によって定義された客観的進行が最初にＸ線撮影により記録されるまでの期間、または任意の原因による死亡までの期間として定義される。以前の進行が報告されずに死亡した患者は、死亡した日に進行があったとみなされる。進行がなかった、または追跡不能となった患者は、最後のＸ線撮影による腫瘍評価の日に中途打ち切りとされる。
【００３７】
本明細書で使用する場合、「病勢コントロール率」（ＤＣＲ）という用語は、疾患の進行およびその割合の欠如を指す。これは、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤ（特にＰＤを有する患者を除外する）に分類された最良総合効果を有する患者の群を指し、最良総合効果は、治療の開始からＰＤまで記録される最良の効果である。
【００３８】
本明細書で使用する場合、「臨床的有用率」という用語は、１２週間でＳＤまたはそれより良好であることを指す。１２週間でのＳＤまたはそれより良好な腫瘍反応率（すなわち、ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤ）は、治験薬の最初の投与後１２週間で、ＲＥＣＩＳＴ１．１によって定義されるＳＤまたはそれより良好な反応を有する患者の割合として定義される。１２週間またはそれ以前に患者が死亡した場合、またはＸ線撮影による評価がＰＤの反応を示した場合、患者は「失敗」であるとみなされる。
【００３９】
本明細書で使用する場合、「生存期間の延長」という用語は、ｉ）未治療の患者、ｉｉ）特定の併用療法においてすべての抗腫瘍剤を用いずに治療された患者、またはｉｉｉ）対照治療プロトコルと比較して、治療された患者においてＯＳまたはＰＦＳが増加することを意味する。生存期間は、治療の開始後または癌の初期診断後にモニタリングされる。
【００４０】
本明細書で使用する場合、「最良総合効果」という用語は、確認のためのあらゆる要件を考慮して、試験治療の開始から、最も早期の客観的な進行または新しい抗癌治療の開始までに記録される最良の効果である。患者の最良総合効果の割り当ては、標的疾患および非標的疾患の両方の所見に依存し、新しい病変の外観も考慮される。最良総合効果は、治験の過程にわたって治験責任医師によって提供される評価反応を用いてアルゴリズムによって計算される。
【００４１】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含む、方法。
【００４２】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含み、任意に、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、方法。
【００４３】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含み、かつここで抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、方法。
【００４４】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、方法。
【００４５】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、方法。
【００４６】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、方法。
【００４７】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体はラムシルマブである、方法。
【００４８】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである、方法。
【００４９】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体はラムシルマブであり、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである、方法。
【００５０】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と、を含む、キット。
【００５１】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む第２の薬学的組成物と、を含む、キット。
【００５２】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と、を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体はラムシルマブであり、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである、キット。            
【００５３】
進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療するためのキットであって、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体と、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と、を含み、ここで、第１の薬学的組成物が１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含み、第２の薬学的組成物が１つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む、キット。
【００５４】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００５５】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００５６】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００５７】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００５８】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００５９】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００６０】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００６１】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、任意に、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体はラムシルマブであり、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体。
【００６２】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【００６３】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【００６４】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【００６５】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【００６６】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与される、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体。
【００６７】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、任意に、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、ここで抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体がラムシルマブであり、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体がデュルバルマブである、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体
【００６８】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む第２の薬学的組成物と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む、第１の薬学的組成物。
【００６９】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）を含む第２の薬学的組成物と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号３のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号４のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を有する軽鎖および配列番号８のアミノ酸配列を有する重鎖をさらに含む、第１の薬学的組成物。
【００７０】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）を含む第２の薬学的組成物と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、第１の薬学的組成物。
【００７１】
進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）を含む第２の薬学的組成物と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む第１の薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、任意に、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体はラムシルマブであり、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体はデュルバルマブである、第１の薬学的組成物。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明は、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、方法を含む。
【００７３】
いくつかの実施形態では、本発明は、進行した胃または胃食道接合部腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）の有効量を、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体の有効量と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与することを含み、（ａ）抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、方法を含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、本発明は、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と、同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を含む。
【００７５】
いくつかの実施形態において、本発明は、進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、進行した胃または胃食道接合部腺癌の場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を含む。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌の治療において、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含みならびに抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を含む。
【００７７】
いくつかの実施形態では、本発明は、肝細胞癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体と同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ここで、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態では、本発明は、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【００７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域と、配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域とを含み、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、本発明は、非小細胞肺癌の治療用医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与される、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【００８１】
いくつかの実施形態では、本発明は、肝細胞癌の治療用の医薬の製造のための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体および抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を含む。
【００８２】
いくつかの実施形態では、本発明は、進行した胃または胃食道接合部腺癌、非小細胞肺癌、または肝細胞癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む薬学的組成物と同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、（ａ）進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌、または肝細胞癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与し、または（ｂ）非小細胞肺癌を治療する場合、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、薬学的組成物を含む。
【００８３】
いくつかの実施形態では、本発明は、進行した胃または胃食道接合部腺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む薬学的組成物と、同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、薬学的組成物を含む。
【００８４】
いくつかの実施形態では、本発明は、非小細胞肺癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む薬学的組成物と、同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を３週間毎に１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体を３週間毎に１１２５ｍｇの用量で投与する、薬学的組成物を含む。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本発明は、肝細胞癌の治療における、抗ヒトＰＤ−Ｌ１（配列番号１０）抗体を含む薬学的組成物と、同時に、別々に、または逐次組み合わせて使用するための、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２（配列番号９）抗体を含む薬学的組成物であって、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体は、配列番号１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は、配列番号５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域および配列番号６のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含み、抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体を２週間毎に８ｍｇ／ｋｇの用量で投与し、かつ抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体は２週間毎に７５０ｍｇの用量で投与する、薬学的組成物を含む。
【００８６】
本明細書に記載される抗体は哺乳動物細胞において容易に産生され得、その非限定的な例としてはＣＨＯ、ＮＳ０、ＨＥＫ２９３またはＣＯＳ細胞が挙げられる。宿主細胞は、当該技術分野において周知の技術を使用して培養される。これに関して、適切な宿主細胞は、最適な所定のＨＣ：ＬＣベクター比、またはＨＣ（重鎖）およびＬＣ（軽鎖）の両方をコードする単一のベクター系を使用して、抗体を分泌するための発現系で一時的または安定的にトランスフェクトされ得る。関心のあるポリヌクレオチド配列（例えば、抗体のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよび発現制御配列）を含むベクターは、細胞宿主の型に応じて変動する周知の方法によって、宿主細胞に導入され得る。抗体が分泌された既知組成培地は、多くの一般的に使用される技術のうちのいずれかを使用して精製されてもよい。タンパク質精製の様々な方法が用いられ得、そのような方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｄｅｕｔｓｃｈｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８２：８３−８９（１９９０）、およびＳｃｏｐｅｓ，Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ（１９９４）に記載される。いくつかの例では、培地は、適合性緩衝液で平衡化されているカラムに都合よく適用され得る。カラムは、非特異的結合成分を除去するために洗浄され得る。結合した抗体を、例えばｐＨ勾配によって溶出する。抗体画分は、ＵＶ吸光度またはＳＤＳ−ＰＡＧＥなどによって検出され得、次いで、プールされ得る。意図する使用に応じて、さらなる精製は任意選択的である。抗体は、一般的な技術を使用して濃縮および／または滅菌濾過され得る。可溶性凝集体および多量体は、サイズ排除、疎水性相互作用、イオン交換、マルチモーダル、またはヒドロキシアパタイトクロマトグラフィーを含む一般的な技術によって効果的に除去され得る。これらのクロマトグラフィーステップ後の抗体の純度は、９５％を超える。生成物は、−７０℃ですぐに冷凍されてもよく、または凍結乾燥されてもよい。以下は、ラムシルマブとデュルバルマブの組み合わせで治療された患者の予想外の改善を示している。
【００８７】
局所進行および切除不能または転移性の胃腸または胸部悪性腫瘍を有する患者（ｐｔ）におけるラムシルマブ（Ｒ）＋デュルバルマブ（Ｄ）の第１相試験（ＮＣＴ０２５７２６８７）
進行した非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、進行した胃もしくは胃食道接合部腺癌（Ｇ／ＧＥＪ）、または以前の全身療法で進行した肝細胞癌（ＨＣＣ）の適格患者が登録された。２つの投与スケジュールを、次の６＋３デザイン：ＮＳＣＬＣについては、ラムシルマブ（１０ｍｇ／ｋｇ静脈内（ＩＶ））およびデュルバルマブ（１１２５ｍｇ  ＩＶ）Ｑ３Ｗ（２１日周期）、ならびにＧ／ＧＥＪおよびＨＣＣについては、ラムシルマブ（８ｍｇ／ｋｇ  ＩＶ）およびデュルバルマブ（７５０ｍｇ  ＩＶ）Ｑ２Ｗ（２８日周期）、の第１ａ相／用量制限毒性（ＤＬＴ）観察フェーズにおいて評価する第１ａ相の後、疾患の進行が確認されたまたは許容できない毒性があるまで試験治療を受ける２０人の患者に腫瘍コホートを拡大した（第１ｂ相）。主な目的は、デュルバルマブと組み合わせたラムシルマブの安全性／耐容性を評価することであり、予備的有効性は拡大コホートで検討される。
【００８８】
２０１６年６月２７日のデータカットオフの時点で、合計２０人の患者がフェーズ１ａで治療され、ＮＳＣＬＣとＧ／ＧＥＪのＤＬＴの観察が完了した。第１ａ相の１人のＧ／ＧＥＪ患者は、部分奏効（サイクル２）を確認し、その結果、１４．３％のＯＲＲが得られた。データカットオフの時点で、患者はＤＬＴ期間後にベースラインから約−４１．８９％の腫瘍パーセント変化を示した。
【００８９】
２０１６年１２月１２日のデータカットオフの時点で、２６人のＧ／ＧＥＪ患者が治療された。年齢の中央値は５５歳、７３％男性、６５％ＥＣＯＧ  ＰＳ１であった。治療期間の中央値は、ラムシルマブが２．３０ヶ月、デュルバルマブが２．４３ヶ月で、１３人の患者が治療を続けている。治療中に発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）は２３人（８８％）の患者に発生し、最も一般的には頭痛（３８％）、疲労（３８％）、高血圧（３５％）、下痢（３５％）、悪心（３５％）、腹痛（３１％）、嘔吐（３１％）、食欲減退（２７％）、発熱（２７％）が発生した。１３人（５０％）の患者がＴＥＡＥ≧グレード３を経験した。治療に関連した有害事象は、１７人（６５％）の患者に発生し、最も一般的には高血圧（３１％）、頭痛（２７％）、下痢（２３％）、疲労（２３％）、発熱（１２％）（発熱性好中球減少なし）が発生した。５人（１９％）の患者がグレード３のＴＲＡＥを経験した（タンパク尿ｎ＝１、高血圧ｎ＝４）。治療関連のグレード４または５の事象は発生しなかった。６人（２３％）の患者が重篤な有害事象を経験し、２人（７％）の患者が治療に関連したＳＡＥを経験した（グレード２下痢ｎ＝１、グレード３タンパク尿ｎ＝１）。４人（１５％）の患者が部分奏効を示し、８人（３１％）の患者が病勢安定を有し、１０人（３８％）の患者が病勢進行を有し、そして４人（１５％）の患者が評価不能だった。病勢コントロール率は４６％であった（１２／２６）。奏功率は１５％であり、奏効までの期間の中央値は１．４６ヶ月であった。４人中３人が治療を受けている。ラムシルマブおよびデュルバルマブのＰＫプロファイルは、ＩｇＧ１ｍＡｂについて典型的なものであった。ＰＤ−Ｌ１の発現状態および胃癌に関連する他の遺伝的要因が評価されている。
【００９０】
配列表
配列番号１（抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体、ＬＣＶＲ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫ
【００９１】
配列番号２（抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体、ＨＣＶＲ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳ
【００９２】
配列番号３（抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体、ＬＣ）（人工配列）
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＶＳＡＳＩＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＧＩＤＮＷＬＧＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＤＡＳＮＬＤＴＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＹＦＴＬＴＩＳＳＬＱＡＥＤＦＡＶＹＦＣＱＱＡＫＡＦＰＰＴＦＧＧＧＴＫＶＤＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【００９３】
配列番号４（抗ヒトＶＥＧＦＲ−２抗体、ＬＣ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＱＳＧＧＧＬＶＫＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＳＭＮＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＳＳＳＳＳＹＩＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＶＴＤＡＦＤＩＷＧＱＧＴＭＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＬＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００９４】
配列番号５（抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＣＶＲ）（人工配列）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
【００９５】
配列番号６（抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、ＨＣＶＲ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
【００９６】
配列番号７（抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、ＬＣ）（人工配列）
ＥＩＶＬＴＱＳＰＧＴＬＳＬＳＰＧＥＲＡＴＬＳＣＲＡＳＱＲＶＳＳＳＹＬＡＷＹＱＱＫＰＧＱＡＰＲＬＬＩＹＤＡＳＳＲＡＴＧＩＰＤＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＲＬＥＰＥＤＦＡＶＹＹＣＱＱＹＧＳＬＰＷＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨ  ＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
【００９７】
配列番号８（抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、ＨＣ）（人工配列）
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＲＹＷＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＮＩＫＱＤＧＳＥＫＹＹＶＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＡＫＮＳＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＧＷＦＧＥＬＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＦＥＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
【００９８】
配列番号９（ヒトＶＥＧＦＲ−２）（ホモサピエンス）
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【００９９】
配列番号１０（ヒトＰＤ−Ｌ１）（ホモサピエンス）
ＭＲＩＦＡＶＦＩＦＭＴＹＷＨＬＬＮＡＦＴＶＴＶＰＫＤＬＹＶＶＥＹＧＳＮＭＴＩＥＣＫＦＰＶＥＫＱＬＤＬＡＡＬＩＶＹＷＥＭＥＤＫＮＩＩＱＦＶＨＧＥＥＤＬＫＶＱＨＳＳＹＲＱＲＡＲＬＬＫＤＱＬＳＬＧＮＡＡＬＱＩＴＤＶＫＬＱＤＡＧＶＹＲＣＭＩＳＹＧＧＡＤＹＫＲＩＴＶＫＶＮＡＰＹＮＫＩＮＱＲＩＬＶＶＤＰＶＴＳＥＨＥＬＴＣＱＡＥＧＹＰＫＡＥＶＩＷＴＳＳＤＨＱＶＬＳＧＫＴＴＴＴＮＳＫＲＥＥＫＬＦＮＶＴＳＴＬＲＩＮＴＴＴＮＥＩＦＹＣＴＦＲＲＬＤＰＥＥＮＨＴＡＥＬＶＩＰＥＬＰＬＡＨＰＰＮＥＲＴＨＬＶＩＬＧＡＩＬＬＣＬＧＶＡＬＴＦＩＦＲＬＲＫＧＲＭＭＤＶＫＫＣＧＩＱＤＴＮＳＫＫＱＳＤＴＨＬＥＥＴ
【配列表】
2019534888000001.app
【国際調査報告】
2019534888.tif 000002