(57)【要約】ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩；ロンガリット；EDTA二ナトリウム；および溶媒を少なくとも含む医薬ヒドロコルチゾン溶液を提供する。本発明はまた、急性副腎不全および喘息の処置におけるその使用に関する。本発明はさらに、注射デバイスおよびこの医薬溶液を含む注射キットに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記：
・ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩；
・ロンガリット；
・エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（EDTA二ナトリウム）；
・溶媒
を少なくとも含む、医薬ヒドロコルチゾン溶液。
【請求項２】
ヒドロコルチゾンの医薬的に許容される塩が、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酪酸エステルおよびヒドロコルチゾン酢酸エステルより選択されることを特徴とする請求項1に記載の医薬溶液。
【請求項３】
ヒドロコルチゾンの医薬的に許容される塩が、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムであることを特徴とする請求項2に記載の医薬溶液。
【請求項４】
少なくとも1つの緩衝剤をさらに含むことを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬溶液。
【請求項５】
緩衝剤が、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムより選択されることを特徴とする請求項4に記載の医薬溶液。
【請求項６】
医薬溶液のpHが、7〜9、好ましくは7.5〜8.5であることを特徴とする請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬溶液。
【請求項７】
該医薬溶液中のヒドロコルチゾンの濃度が、150 mg/mL〜170 mg/mLであることを特徴とする請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬溶液。
【請求項８】
200 mLの溶液に対してgで：
・20 g〜60 g、好ましくは40 g〜45 gのヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩；
・0.2 g〜1.2 g、好ましくは0.3 g〜0.5 gのロンガリット；
・0.1 g〜0.6 g、好ましくは0.15 g〜0.25 gのEDTA二ナトリウム；
・160 g〜200 gの溶媒、好ましくは注射製剤用水
を含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬溶液。
【請求項９】
請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬溶液を製造するための方法であって、下記工程：
a) 少なくとも溶媒、ロンガリットおよびEDTA二ナトリウムを含む混合物を撹拌下調製する工程；
b) ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩を撹拌下加えて、該医薬溶液を得る工程
を少なくとも含み；
c) 工程b)の完了で得られた医薬溶液に対して少なくとも1つのろ過工程を実施する工程
を含んでもよいことを特徴とする方法。
【請求項１０】
急性副腎不全および喘息の処置における使用のための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬溶液。
【請求項１１】
該溶液が、非経腸経路、好ましくは筋肉内経路により投与されることを特徴とする請求項10に記載の医薬溶液。
【請求項１２】
下記：
・注射デバイス；
・請求項1〜8のいずれか一項に記載の医薬溶液
を含む、注射キット、好ましくは筋肉内経路による注射用キット。
【請求項１３】
注射デバイスが、火工カートリッジを有するニードルレス注射デバイスであることを特徴とする請求項12に記載の注射キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非経腸、特に筋肉内経路により注射されることを意図するヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩の医薬溶液（以下、「医薬ヒドロコルチゾン溶液」と略記する）に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒドロコルチゾンおよびヒドロコルチゾン塩は、抗炎症剤として用いられることが知られている。特に喘息、内分泌障害、皮膚障害およびアレルギー状態ならびに急性副腎不全の処置において、これらの活性物質を用いることが一般的である。
【０００３】
ヒドロコルチゾンおよびその塩は、コルチコステロイドファミリーに属する。
【０００４】
ヒドロコルチゾンおよびその塩は、酸化を受けやすい。このため、これらの活性物質の医薬溶液は、常に少なくとも1つの抗酸化剤を含む。しかしながら、これらの医薬溶液中に含まれる抗酸化剤自体が、不安定である。
【０００５】
このため、これらの医薬溶液は、第2の抗酸化剤のエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（以下、「EDTA二ナトリウム」と略記する）を含むことが知られている。EDTA二ナトリウムの機能は、ヒドロコルチゾンを保護するために選択される抗酸化剤を安定化させ（言い換えると、保護する）、これによりヒドロコルチゾンの酸化を防ぐことである。
【０００６】
例えば、商品名Efcortesol（登録商標）でAMDIPHARM社により市販されている公知の医薬品があり、これは、13.39％ m/v（言い換えると、100 mLの溶液中に13.39 gのこの塩が存在する）の濃度のヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムの医薬溶液である。この製品は、100 mgのヒドロコルチゾンを含む1 mLアンプルまたは500 mgのヒドロコルチゾンを含む5 mLアンプル中に包装される。
【０００７】
Efcortesol（登録商標）は、下記：
・2つの抗酸化剤：ここで、EDTA二ナトリウムはキレート剤としても機能し、ホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウムは抗菌剤としても機能する、
・リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸（10体積％の濃度）、
・注射製剤用水
をさらに含む。
【０００８】
しかしながら、ホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウムは、FDA（「FDA」は「食品医薬品局」の略称、すなわち食品および医薬品に関する米国の監視機関である）のGRASリスト（「GRAS」は「一般的に安全と認められる」の略称である）にない。
【０００９】
また、この抗酸化剤は、医薬品添加剤に関する国際的な参考図書の「医薬品添加物ハンドブック」に記載されていない。
【００１０】
さらに、より少ない注射容量が関与する筋肉内注射の間に治療適応症（例えば、急性副腎不全、喘息、または相当量のコルチコステロイドの急速な摂取を必要とする任意の疾患）の必要用量に適合するために、医薬品Efcortesol（登録商標）により提案されるより高い濃度の医薬溶液が必要され得る。
【００１１】
このため、ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩の新規の医薬溶液であって、公知溶液Efcortesol（登録商標）より濃縮され得て、長期間完全に安定である医薬溶液を提供することが望ましい。不純物のプロファイルがこの公知溶液のEfcortesol（登録商標）に近く、特性評価および面倒な毒性試験が必要とされる未知の不純物が可能な限り最小限であることが有利である。
【発明の概要】
【００１２】
本発明の発明者らは、非経腸、特に筋肉内経路により注射されることを意図するヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩の新規の医薬溶液であって、ホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウムを別の抗酸化剤で置き換え、該溶液が：
・対象医薬品とみなされるEfcortisol（登録商標）の不純物レベルと、最大でも同等、好ましくはそれより低い不純物レベルを有し、
・特性評価を必要とするあらゆる未知の不純物を相当量で含まない
医薬溶液を開発することに努めた。
【００１３】
本発明の発明者らは、極めて驚くべきことに、ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩の医薬溶液においてロンガリット（「ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム」の名前でも知られている）およびEDTA二ナトリウムの2つの抗酸化剤の組合せが、これらの目的を完全に達成できることを見出した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の第1対象は、下記：
・ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩；
・ロンガリット；
・EDTA二ナトリウム；
・溶媒
を少なくとも含む医薬ヒドロコルチゾン溶液である。
【００１５】
EDTA二ナトリウムおよびロンガリットの2つの抗酸化剤の組合せは、経時的に完全に著しく安定なヒドロコルチゾン溶液をもたらし、これは、標準製剤Efcortesol（登録商標）と同等またはそれより優れている。
【００１６】
さらに、ロンガリットは、薬事管理部門により完全に認可された添加剤である。
【００１７】
最後に、本発明による医薬溶液は、様々で強制的な保存条件下（すなわち温度および相対湿度）で、標準製剤Efcortesol（登録商標）に近いか、それより低い不純物レベルを有することが観察された。
【００１８】
したがって、本発明は、医薬ヒドロコルチゾン溶液を安定化する2つの特定の抗酸化剤の組合せの選択による。したがって、本発明は、医薬ヒドロコルチゾン溶液を安定化するEDTA二ナトリウムおよびロンガリットの2つの抗酸化剤の組合せに関する。
【００１９】
ヒドロコルチゾンの医薬的に許容される塩は、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルナトリウム、コハク酸水素ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン酪酸エステルおよびヒドロコルチゾン酢酸エステルより選択され得る。
【００２０】
好ましくは、ヒドロコルチゾンの塩は、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムである。
【００２１】
溶媒は、ヒドロコルチゾンおよびその塩、ならびに本発明による該医薬溶液中に含まれる他の化合物に適合性である任意の医薬的に許容される溶媒であり得る。それは水、特に注射デバイスで用いられる水（言い換えると、注射製剤用水）、および等張化添加剤を含む水または塩化ナトリウム溶液からなり得る。注射製剤用水は、超純粋で、細菌夾雑物を含まない。
【００２２】
医薬溶液は、少なくとも1つの緩衝剤をさらに含み得る。例えば、それは酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムより選択される緩衝剤からなり得る。
【００２３】
好ましくは、緩衝剤は、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムより選択される。
【００２４】
本発明の一実施態様において、医薬溶液は、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムを緩衝剤として含む。
【００２５】
医薬溶液のpHは、有利には、7〜9、好ましくは7.5〜8.5である。
【００２６】
該医薬溶液は、少なくとも1つの医薬的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【００２７】
本発明の一実施態様において、医薬溶液は、下記：
・ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム；
・ロンガリット；
・EDTA二ナトリウム；
・少なくとも1つの緩衝剤；
・溶媒、好ましくは注射製剤用水
を含む。
【００２８】
好ましくは、本発明のこの実施態様において、医薬溶液は、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムを緩衝剤として含む。
【００２９】
有利には、該医薬溶液中のヒドロコルチゾンの濃度は、150 mg/mL〜170 mg/mLである。
【００３０】
極めて好ましくは、該溶液中のヒドロコルチゾンの濃度は、160 mg/mLである。
【００３１】
本発明による医薬溶液は、200 mLの溶液に対してgで：
・20 g〜60 g、好ましくは40 g〜45 gのヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩；
・0.2 g〜1.2 g、好ましくは0.3 g〜0.5 gのロンガリット；
・0.1 g〜0.6 g、好ましくは0.15 g〜0.25 gのEDTA二ナトリウム；
・160 g〜200 gの溶媒、好ましくは注射製剤用水
を含み得る。
【００３２】
該溶液は、最大10 gの少なくとも1つの医薬的に許容される添加剤をさらに含み得る。
【００３３】
本発明の対象はまた、上記の本発明による医薬溶液を製造するための方法であって、下記工程：
a) 少なくとも溶媒、ロンガリットおよびEDTA二ナトリウムを含む混合物を撹拌下調製する工程；
b) ヒドロコルチゾンまたはその医薬的に許容される塩を撹拌下加えて、該医薬溶液を得る工程；
を少なくとも含み；
c) 工程b)の完了で得られた医薬溶液に対して少なくとも1つのろ過工程を実施する工程
を含んでもよい方法である。
【００３４】
医薬溶液が緩衝剤を含む場合、これらの緩衝剤を、有利には、工程a)の混合物に加える前に、工程a)に先立ち一緒に混合する。
【００３５】
医薬溶液が少なくとも1つの医薬的に許容される添加剤を含む場合、この添加剤を、工程a)の混合物へ加え得る。
【００３６】
製造方法全体を通じて、撹拌を伴う工程を、有利には、200〜400 rpm、より好ましくは250〜300 rpmの撹拌速度にて行う。
【００３７】
ろ過工程は、清澄ろ過および滅菌ろ過より選択される少なくとも1つのろ過を含み得る。
【００３８】
好ましくは、ろ過工程は、清澄ろ過とそれに続く滅菌ろ過からなる。
【００３９】
本発明の対象はまた、急性副腎不全、喘息、または相当量のコルチコステロイドの急速な摂取を必要とする任意の疾患より選択される疾患の処置における使用のための上記医薬溶液である。好ましくは、それは急性副腎不全および喘息の処置からなる。
【００４０】
該溶液は、有利には、非経腸経路、好ましくは筋肉内経路により投与される。
【００４１】
本発明の対象はまた、下記：
・注射デバイス；
・上記の本発明による医薬溶液
を含む注射キット、好ましくは筋肉内経路による注射用キットである。
【００４２】
有利には、注射デバイスの注射容量は、0.60 mL〜0.65 mLである。
【００４３】
該注射デバイスは、使い捨てであることが意図され得る。例えば、それは使用準備済みのプレフィルドチューブからなる。
【００４４】
本発明の好ましい実施態様において、該デバイスは、使い捨てのプレフィルド注射デバイスであり、ニードルレスであり、そしてそれが備えるガス発生器のおかげで自動である。それは火工カートリッジを有するニードルレス注射デバイスからなり得る。これに関して、特許出願FR 2 815 544 A1およびFR 2 807 946 A1には、この注射デバイスの例が記載されている。
【００４５】
極めて有利には、注射デバイスは、商品名ZENEO（登録商標）でCrossject社によって市販されているデバイスである。
【００４６】
したがって、本発明による注射キットの一実施態様において、注射デバイスは、火工カートリッジを有するニードルレス注射デバイスである。
【実施例】
【００４７】
3つのヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウム溶液の不純物含有量を比較するために実験を行った。2つの溶液は、「比較」溶液と称する溶液であり（以下、「比較例1」および「比較例2」と称する）、第3の溶液は、本発明による溶液（以下、「本発明」と称する）である。
【００４８】
より具体的には、比較溶液1および2は、ロンガリットを含まず、それぞれホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウムおよびピロ亜硫酸ナトリウムと置き換えられている点で、本発明と異なる。
【００４９】
比較溶液1は、医薬品Efcortesol（登録商標）、すなわち標準製剤と同じ抗酸化剤の組合せ（すなわち、EDTA二ナトリウムおよびホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウム）を含み、本発明は、この製剤の不純物レベルと最大でも同等、好ましくはそれより低い不純物レベルを示すこと目的する。
【００５０】
下記表1に、各3つの製造した溶液についての詳細を、検討溶液の総重量に対して各構成成分（水を除く）の重量％で表した。
【表１】
2019535668.tif 000002
【００５１】
表1において、Q.S.は、「適量」の略語であり、緩衝溶液の量は、溶液の容量が100 mLになるようにする量であることを意味する。
【００５２】
これらの溶液において、ヒドロコルチゾンの濃度は、160 mg/mLであった。
【００５３】
比較溶液1および2ならびに本発明をすべて次のように製造した：
a) 250 rpmにてマグネチックスターラーを用いて撹拌下、リン酸二水素ナトリウムおよびリン酸水素ナトリウムを含む混合物を調製した；
b) 300 rpmにてマグネチックスターラーを用いて撹拌下、水、2つの抗酸化剤（すなわち、本発明による溶液、比較溶液1および比較溶液2について、それぞれEDTA二ナトリウムと、ロンガリット、ホルムアルデヒド亜硫酸水素ナトリウムおよびピロ亜硫酸塩）を加え、9分間撹拌を続けた；
c) 300 rpmにてマグネチックスターラーを用いて撹拌下、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムを加え、この塩の溶解が完了し溶液が得られるまで撹拌を続けた；
d) 工程c)で得られた溶液に対して250 mL/分の速度にて清澄ろ過工程を行い、続いて56 Paの圧力で140 mL/分の速度にて滅菌ろ過工程を行った；
e) 工程d)で得られた溶液を窒素でバブリングした。
【００５４】
窒素でのバブリングは、部分的な不活性化であり、医薬溶液の窒素との接触を減少させ、これにより該溶液の酸化を制限することを可能にする。
【００５５】
このように得られた3つの溶液、すなわち比較溶液1および2ならびに本発明を、末端に2つの栓を備えるガラスチューブに包装した。
【００５６】
より具体的には、チューブに0.65 mLの溶液を充填した。これらのチューブのヘッドスペースに存在する酸素を除くために溶液の表面に窒素フラッシングを行った。最後にチューブを閉じた。
【００５７】
75％相対湿度下40℃および50℃の温度にて1ヵ月保存後、3つの溶液各々における不純物の面積百分率を、高速液体クロマトグラフィー（以下、「HPLC」と略記する）による分析から決定した。
【００５８】
これらの面積百分率を、検討溶液（すなわち、比較溶液1および2ならびに本発明）の主ピークの面積に対して表す。
【００５９】
HPLC分析を、下記条件で行った：
・厚さ5μm、寸法（250×4.6 mm）を有する商品名Luna（登録商標）C18(2)でPhenomenex社より市販されているカラム
・1.5 mL/分の流速；
・5μLの注入量；
・190〜400 nmの可変波長を有する紫外線検出器またはフォトダイオード検出器；
・254 mmの波長；
・25℃±2℃のカラム温度；
・周囲温度の試料；
・移動相A：精製水中0.1％(v/v)のトリフルオロ酢酸；
・移動相B：アセトニトリル中0.1％(v/v)のトリフルオロ酢酸。
【００６０】
下記表2に、経時的な移動相組成の詳細を示す。
【表２】
2019535668.tif 000003
【００６１】
下記表3に、40℃にて1ヵ月保存した溶液についての不純物の合計百分率および不純物数の詳細を示す。
【表３】
2019535668.tif 000004
【００６２】
本発明による溶液の不純物プロファイルは、比較溶液1より良好である。また、本発明による溶液では、0.2％を超える不純物は検出されなかった。
【００６３】
下記表4に、50℃にて1ヵ月保存した溶液についての上記不純物の面積百分率の詳細を示す。
【表４】
2019535668.tif 000005
【００６４】
表4に詳細を示した結果を考慮すると、本発明による溶液の不純物は、最も少ないことが認められる：1.12％に対して1.18％および1.35％（1.35が、標準製剤の不純物百分率である）。
【００６５】
したがって、本発明による溶液は、40℃または50℃いずれにおいても比較溶液1より良好な安定性を有する。
【００６６】
また、本発明による溶液は、比較溶液2と比較して、最も苛酷な条件下、すなわち50℃にて極めて良好な安定性を有し、これは極めて有利である。
【００６７】
したがって、これらの溶液は、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムの溶液におけるEDTA二ナトリウムとロンガリットとの2つの抗酸化剤の組合せが、経時的に完全に安定である本発明による医薬溶液を得ることを可能にすることを示す。実際、本発明による医薬溶液は、標準製剤Efcortesol（登録商標）より低い不純物レベルを有する。
【００６８】
また、40℃での6ヵ月保存において、本発明による溶液の不純物の合計面積百分率は、1.65％であった。最大規格が2％であり、ヒドロコルチゾンリン酸エステルナトリウムが温度に極めて感受性であることを考慮すると、この結果は、極めて満足のいくものである。
【００６９】
下記表5に、60％相対湿度下25℃にて保存した本発明による溶液の経時的な不純物の合計面積百分率の詳細を示す。
【表５】
2019535668.tif 000006
【００７０】
表5に詳細を示した結果を考慮すると、本発明による溶液の不純物プロファイルは、2％の最大規格と比較して理想的であることが認められる。
【００７１】
これらの実験結果は、本発明によるヒドロコルチゾンの医薬溶液が経時的に安定であり、強制条件下でさえ（すなわち、60％または75％相対湿度の高湿度下、および40℃または50℃の高温）安定であることを示す。
【国際調査報告】
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2019535668.tif 000008
2019535668.tif 000009
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