(57)【要約】本発明はナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬（Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ）の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。本発明はさらに、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの新規な結晶形を含む医薬組成物及びＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの新規な結晶形及び医薬組成物を用いる疾患治療方法に関する。本発明で提供する結晶形は良好な安定性、低い吸湿性、プロセス開発可能性及び取扱容易性などの有利な特性を有し、そして製造方法が簡単でコストが低いので、当該薬の将来の最適化及び開発の観点から重要な価値を有するものである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
３．６°±０．２°、１２．７°±０．２°及び１４．１°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉ。
【請求項２】
１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．７°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項３】
９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２５．７°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１に記載の結晶形Ｉ。
【請求項４】
３．７°±０．２°、４．５°±０．２°及び１４．６°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩ。
【請求項５】
１３．４°±０．２°、１８．１°±０．２°及び６．２°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項６】
２２．０°±０．２°、１０．６°±０．２°及び１５．９°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項４に記載の結晶形ＩＩ。
【請求項７】
４．３°±０．２°、１４．６°±０．２°及び１９．６°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩＩ。
【請求項８】
４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°及び１７．５°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＩＩＩ。
【請求項９】
１２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°及び２６．４°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項７に記載の結晶形ＩＩＩ。
【請求項１０】
５．４°±０．２°、９．９°±０．２°及び１９．７°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖ。
【請求項１１】
１２．８°±０．２°、１３．６°±０．２°及び１５．１°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１０に記載の結晶形Ｖ。
【請求項１２】
６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°及び２０．４°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１０に記載の結晶形Ｖ。
【請求項１３】
４．８°±０．２°、９．５°±０．２°及び１４．５°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩ。
【請求項１４】
１１．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２１．５°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１４に記載の結晶形ＶＩ。
【請求項１５】
７．７°±０．２°、２０．０°±０．２°及び２５．４°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１４に記載の結晶形ＶＩ。
【請求項１６】
１０．５°±０．２°、１３．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩ。
【請求項１７】
１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°及び２２．６°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１６に記載の結晶形ＶＩＩ。
【請求項１８】
６．７°±０．２°、１８．５°±０．２°及び１９．１°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１６に記載の結晶形ＶＩＩ。
【請求項１９】
６．２°±０．２°、１０．９°±０．２°及び１７．７°±０．２°の２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩＩ。
【請求項２０】
１４．９°±０．２°、１５．７°±０．２°及び２０．９°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１９に記載の結晶形ＶＩＩＩ。
【請求項２１】
１０．４°±０．２°、１８．８°±０．２°、２４．１°±０．２°の２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項１９に記載の結晶形ＶＩＩＩ。
【請求項２２】
１）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルコール系、ケトン系又は環状エーテル系の溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、前記溶液に水を徐々に滴下するか又は前記溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
２）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を水に加えて懸濁液とし、室温で５〜１５日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、白色の固体を得ること、
を含むことを特徴とする請求項１に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法。
【請求項２３】
１）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルキルニトリル系溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、該溶液に水を徐々に滴下するか又は該溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
２）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を環状エーテル系又はエステル系の溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、該溶液にＮ−ヘプタンを徐々に滴下するか又は該溶液をＮ−ヘプタンに滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
３）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をケトン系の溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、該溶液にトルエンを徐々に滴下するか又は該溶液をトルエンに滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
４）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をケトン系溶媒と水との混合溶媒又はアルキルニトリル系溶媒と水との混合溶媒に加え、５０℃〜７５℃の温度で５〜２０日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥すること、
を含むことを特徴とする請求項４に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法。
【請求項２４】
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をハロゲン化アルカン又はハロゲン化アルカンとアルカンの混合溶媒に溶解させ、室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項７に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩＩの製造方法。
【請求項２５】
温度４０〜７０℃において、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルコール系溶媒と水との混合溶媒に溶解させて透明な溶液とし、得られた透明な溶液を０〜１０℃の冷却環境に移し、１２〜９６時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項１０に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖの製造方法。
【請求項２６】
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を水に入れ、３５〜６５℃の温度で２４〜９６時間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、前記Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩを得ることを含むことを特徴とする請求項１３に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩの製造方法。
【請求項２７】
請求項４に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩを、５〜１０℃／分間の昇温速度で９０〜１００℃に加熱し、９０〜１００℃に０．５〜５分間保持することで、白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項１６に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩの製造方法。
【請求項２８】
請求項１０に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖの固体を６０〜８０℃に加熱し、２分間以上保持することで、前記結晶形ＶＩＩＩである固体を得ることを含むことを特徴とする請求項１９に記載のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩＩの製造方法。
【請求項２９】
治療上有効な量の請求項１に記載の結晶形Ｉ、請求項４に記載の結晶形ＩＩ、請求項７に記載の結晶形ＩＩＩ、請求項１０に記載の結晶形Ｖ、請求項１３に記載の結晶形ＶＩ、請求項１６に記載の結晶形ＶＩＩ又は請求項１９に記載の結晶形ＶＩＩＩ又はこれら結晶形の任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬結晶技術の分野に関する。具体的には、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは、レキシコン・ファーマシューティカルズ（Ｌｅｘｉｃｏｎ）社によって開発されたナトリウム−グルコース共輸送体１及び２（ＳＧＬＴ−１およびＳＧＬＴ−２）の実験的な新規経口二重阻害剤で、現在臨床段階ＩＩＩにあり、糖尿病患者の治療の選択肢になる可能性がある。Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎは探索的（第ＩＩ相）試験において、血糖値の降下、血糖変動の改善、および、１型糖尿病に用いた場合の、プラセボと比較する食事時のインスリン投与量の減量などの有望な結果を示している。２型糖尿病患者（腎障害患者を含む）の探索的第ＩＩ相試験では、血糖値を下げ、体重を減らし、血圧を改善できることが示されている。Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの化学名は、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（４−クロロ−３−（４−エトキシベンジル）フェニル）−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオールであり、構造式は式（Ｉ）に示すとおりである。
【化１】
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【０００３】
特許ＣＮ１０１３４３２９６ＢにはＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの合成方法は記載されているが、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎに関する結晶形の情報は記載されていない。特許ＣＮ１０２１１２４８３Ａ（参照により本明細書に組み込まれる）には、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの無水結晶形である結晶形態１及び結晶形態２（本発明において以下それぞれ従来の結晶形態１、従来の結晶形態２という）が開示されている。しかし、本発明者らは、従来の結晶形態１は再現性が悪く、従来の結晶形態２は結晶形態１より再現しやすいものの、高い水分活性下では不安定であることを見出した。また、従来の結晶形態２は研磨安定性が不良であり、製剤の製造時に結晶転移が発生しやすく、さらに、従来の結晶形態２は広い粒子径分布や不均一な粒子径分布などの欠点もあり、医薬品開発の後段を考えると好ましくないことも分かった。
【０００４】
医薬的に有効な成分の新しい結晶形（無水物、水和物、溶媒和物などを含む）は、製剤学的に使用可能な原材料形態を拡張するとともに、例えば加工容易性、精製容易性、または他の結晶形態への変換を促進する中間結晶形態としての利用などのより多くの加工上の利点、または、より良い生物学的利用能、貯蔵安定性などのより優れた物理化学的特性を有し得る。特定の薬学的に有用な化合物の新しい結晶形は、薬物性能の改善にも役立ち得る。
【０００５】
したがって、工業上の医薬製剤のより良い製造を図るとともに、後の医薬品使用における結晶特性や医薬特性への厳しい要求を満たす観点から、例えば従来の結晶形態１及び結晶形態２のような従来の結晶形よりもいくつかの点で優れるＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの新規な結晶形の開発がまだ求められている。
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの高安定性の新規結晶形及びその製造方法並びに用途を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明は、それぞれ結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩという、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの複数の新規な結晶形を提供する。上述した目的を達成すべく、本発明の第一の形態は、３．６°±０．２°、１２．７°±０．２°及び１４．１°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉを提供する。
【０００８】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形Ｉは好ましくはさらに、１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°、２５．７°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【０００９】
本発明の好ましい一形態において、結晶形Ｉはさらに、１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．７°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形Ｉは１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°及び１８．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１０】
本発明の別の好ましい形態において、本発明の結晶形Ｉはさらに、９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２５．７°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形Ｉは９．０°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２５．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１１】
本発明の好ましい具体的な実施形態において、結晶形Ｉは３．６°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２５．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１２】
本発明の別の好ましい具体的な実施形態において、結晶形Ｉは３．６°±０．２°、９．０°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．１°±０．２°、１５．６°±０．２°、１７．１°±０．２°、１８．７°±０．２°、２１．０°±０．２°及び２５．７°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００１３】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１に示すようなものである。
【００１４】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形Ｉは水和物である。
【００１５】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、本発明の結晶形Ｉは６９℃付近に加熱すると脱水が始まり、図２に示すようなＤＳＣを有する。
【００１６】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、本発明の結晶形Ｉは１１５℃まで加熱したときに、約３．３％の質量損失があり、図３に示すようなＴＧＡを有する。
【００１７】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形Ｉの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８６−６．７６（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図４に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００１８】
本発明はさらに、下記の方法から選ばれる結晶形Ｉの製造方法を提供する。
【００１９】
（方法１）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルコール系、ケトン系又は環状エーテル系の溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形Ｉである白色の固体を得る。又は、
【００２０】
（方法２）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を水に加えて懸濁液とし、室温で５〜１５日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形Ｉを得る。
【００２１】
本発明の好ましい具体的な一形態において、方法１における上記アルコール系、ケトン系、環状エーテル系溶媒はそれぞれ、好ましくはメタノール、アセトン、テトラヒドロフランである。
【００２２】
本発明において、方法１における上記撹拌時間は好ましくは６〜７２時間であり、より好ましくは１２〜７２時間であり、具体的には例えば約２４時間である。
【００２３】
本発明において、方法２における上記撹拌時間は好ましくは６〜１５日間であり、より好ましくは７〜１２日間であり、さらには好ましくは８日間である。
【００２４】
本発明の第二の形態は、３．７°±０．２°、４．５°±０．２°及び１４．６°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩを提供する。
【００２５】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形ＩＩは好ましくはさらに、１３．４°±０．２°、１８．１°±０．２°、６．２°±０．２°、２２．０°±０．２°、１０．６°±０．２°及び１５．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２６】
本発明の好ましい一形態において、結晶形ＩＩはさらに、１３．４°±０．２°、１８．１°±０．２°及び６．２°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、結晶形ＩＩは１３．４°±０．２°、１８．１°±０．２°及び６．２°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２７】
本発明の別の好ましい形態において、結晶形ＩＩは２２．０°±０．２°、１０．６°±０．２°及び１５．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形ＩＩは２２．０°±０．２°、１０．６°±０．２°及び１５．９°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２８】
本発明の好ましい一実施形態において、結晶形ＩＩは３．７°±０．２°、４．５°±０．２°、６．２°±０．２°、１０．６°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．９°±０．２°、１８．１°±０．２°及び２２．０°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００２９】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図５に示すようなものである。
【００３０】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＩＩは水和物である。
【００３１】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、本発明の結晶形ＩＩは６２℃付近に加熱すると脱水が始まり、図６に示すようなＤＳＣを有する。
【００３２】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、本発明の結晶形ＩＩは１１２℃まで加熱したときに、約５．７％の質量損失があり、図７に示すようなＴＧＡを有する。
【００３３】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８５-６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１-３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｔｄｄ，Ｊ＝１２．１，９．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図８に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００３４】
本発明はさらに、下記の方法から選ばれる本発明の結晶形ＩＩの製造方法を提供する。
【００３５】
（方法１）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルキルニトリル系溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、溶液に水を徐々に滴下するか、又は溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形ＩＩである白色の固体を得る。又は、
【００３６】
（方法２）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を環状エーテル系溶媒又はエステル系溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、溶液にＮ−ヘプタンを徐々に滴下するか、又は溶液をＮ−ヘプタンに滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形ＩＩである白色の固体を得る。又は、
【００３７】
（方法３）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をケトン系溶媒に溶解させてＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ溶液を得、溶液にトルエンを徐々に滴下するか、又は溶液をトルエンに滴下して固体を析出させ、室温で１〜７２時間撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形ＩＩである白色の固体を得る。又は、
【００３８】
（方法４）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（好ましくは従来の結晶形態２）を、ケトン系溶媒と水との混合溶媒又はアルキルニトリル系溶媒と水との混合溶媒に加え、５０℃〜７５℃の温度で５〜２０日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、本発明の結晶形ＩＩを得る。
【００３９】
本発明の結晶形ＩＩの製造方法において、
方法１における上記アルキルニトリル系溶媒は好ましくはアセトニトリルである。方法１における上記撹拌時間好ましくは６〜７２時間であり、より好ましくは６〜３６時間であり、さらに好ましくは１２〜３６時間であり、特に好ましくは２４〜３０時間である。
【００４０】
方法２における上記環状エーテル系溶媒、エステル系溶媒はそれぞれ、好ましくはテトラヒドロフランと酢酸エチルである。方法２における上記撹拌時間好ましくは６〜７２時間であり、より好ましくは６〜３６時間であり、さらに好ましくは１２〜３６時間であり、特に好ましくは２４〜３０時間である。
【００４１】
方法３における上記ケトン系溶媒は好ましくはアセトンである。方法３における上記撹拌時間好ましくは６〜７２時間であり、より好ましくは６〜３６時間であり、さらに好ましくは１２〜３６時間であり、特に好ましくは２４〜３０時間である。
【００４２】
方法４における上記ケトン系溶媒と水との混合溶媒は好ましくはアセトンと水との混合溶媒であり、二者の体積比は１／２〜１／１０であってもよく、好ましくは１／３〜１／８であってもよく、より好ましくは１／４〜１／６であってもよい。上記アルキルニトリル系溶媒と水との混合溶媒はアセトニトリルと水との混合溶媒であり、二者の体積比は１／２〜１／１０であってもよく、好ましくは１／３〜１／８であってもよく、より好ましくは１／４〜１／６であってもよい。方法４における撹拌時間は好ましくは８〜１８日間であり、より好ましくは１０〜１５日間であり、具体的には例えば１４日間である。
【００４３】
本発明の第三の形態は、４．３°±０．２°、１４．６°±０．２°及び１９．６°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩＩを提供する。
【００４４】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形ＩＩＩは好ましくはさらに、４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、１２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°及び２６．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４５】
本発明の好ましい一形態において、結晶形ＩＩＩは４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°及び１７．５°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、結晶形ＩＩＩは４．９°±０．２°、１５．３°±０．２°及び１７．５°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４６】
本発明の別の好ましい形態において、結晶形ＩＩＩは１２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°及び２６．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、結晶形ＩＩＩは１２．８°±０．２°、２５．０°±０．２°及び２６．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４７】
好ましい一実施形態において、本発明の結晶形ＩＩＩは４．３°±０．２°、４．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１４．６°±０．２°、１５．３°±０．２°、１７．５°±０．２°、２５．０°±０．２°、１９．６°±０．２°及び２６．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００４８】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図９に示すようなものである。
【００４９】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＩＩＩは無水物である。
【００５０】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、結晶形ＩＩＩは１３１℃付近に加熱すると溶け始め、図１０に示すようなＤＳＣを有する。
【００５１】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、結晶形ＩＩＩは１２５℃まで加熱したときに、約１．３％の質量損失があり、図１１に示すようなＴＧＡを有する。
【００５２】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＩＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２２-３．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図１２に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００５３】
本発明はさらに、下記の方法から選ばれる本発明の結晶形ＩＩＩの製造方法を提供する。
【００５４】
（方法１）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をハロゲン化アルカンに溶解させ、室温下で徐々に揮発させることで白色の固体を得る。
【００５５】
（方法２）Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をハロゲン化アルカンとアルカンとの混合溶媒に溶解させて、室温下で徐々に揮発させることで白色の固体を得る。
【００５６】
本発明の結晶形ＩＩＩの製造方法において、方法１における上記ハロゲン化アルカンは好ましくはクロロホルムである。方法２におけるハロゲン化アルカンとアルカンはそれぞれ、好ましくはクロロホルムとＮ−ヘプタンであり、ハロゲン化アルカンとアルカンの体積比は１／１〜１０／１であってもよく、より好ましくは３／１〜６／１であってもよく、具体的には例えば４／１である。
【００５７】
本発明の第四の形態は、５．４°±０．２°、９．９°±０．２°及び１９．７°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖを提供する。
【００５８】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形Ｖは好ましくはさらに、１２．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１５．１°±０．２°、６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°及び２０．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００５９】
本発明の好ましい一形態において、前記結晶形Ｖは１２．８°±０．２°、１３．６°±０．２°及び１５．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｖは１２．８°±０．２°、１３．６°±０．２°及び１５．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６０】
本発明の別の好ましい形態において、前記結晶形Ｖは６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°及び２０．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。好ましくは、前記結晶形Ｖは６．５°±０．２°、１８．２°±０．２°及び２０．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６１】
好ましい一実施形態において、本発明の結晶形Ｖは５．４°±０．２°、６．５°±０．２°、９．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１３．６°±０．２°、１５．１°±０．２°、１８．２°±０．２°、１９．７°±０．２°及び２０．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００６２】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１３に示すようなものである。
【００６３】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形Ｖは水和物である。
【００６４】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、本発明の結晶形Ｖは３０℃付近に加熱すると脱水が始まり、図１４に示すようなＤＳＣを有する。
【００６５】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、本発明の結晶形Ｖは１１５℃まで加熱したときに、約１２．７％の質量損失があり、図１５に示すようなＴＧＡを有する。
【００６６】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形Ｖの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１-３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７２-３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，Ｊ＝２１．５，９．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図１６に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００６７】
本発明はさらに、加熱温度４０〜７０℃において、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体をアルコール系溶媒と水との混合溶媒に溶解させて透明な溶液とし、得られた透明な溶液を温度０〜１０℃の冷却環境に移し、１２〜９６時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ることを含む、本発明の結晶形Ｖの製造方法を提供する。
【００６８】
本発明の結晶形Ｖの製造方法において、加熱温度は好ましくは５０〜６０℃である。冷却環境の温度は好ましくは約５℃である。アルコール系溶媒は好ましくはメタノールであり、アルコール系溶媒（メタノール）と水の体積比は２／１〜２／３であってもよく、より好ましくは１／１である。冷却環境において、撹拌の時間は好ましくは３６〜９６時間であり、より好ましくは４８〜９６時間であり、最も好ましくは７２〜８４時間である。
【００６９】
本発明の第五の形態は、４．８°±０．２°、９．５°±０．２°及び１４．５°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩを提供する。
【００７０】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形ＶＩは好ましくはさらに、１１．１°±０．２°、１９．１°±０．２°、２１．５°±０．２°、７．７°±０．２°、２０．０°±０．２°及び２５．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７１】
本発明の好ましい一形態において、結晶形ＶＩは１１．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２１．５°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形ＶＩは１１．１°±０．２°、１９．１°±０．２°及び２１．５°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７２】
本発明の別の好ましい形態において、前記結晶形ＶＩは７．７°±０．２°、２０．０°±０．２°及び２５．４°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形ＶＩは７．７°±０．２°、２０．０°±０．２°及び２５．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７３】
好ましい一実施形態において、本発明の結晶形ＶＩは４．８°±０．２°、７．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１１．１°±０．２°、１４．５°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．０°±０．２°、２１．５°±０．２°及び２５．４°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００７４】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図１７に示すようなものである。
【００７５】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＶＩは水和物である。
【００７６】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、本発明の結晶形ＶＩは８０℃付近に加熱すると脱水が始まり、図１８に示すようなＤＳＣを有する。
【００７７】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、本発明の結晶形ＶＩは１１６℃まで加熱したときに、約３．６％の質量損失があり、図１９に示すようなＴＧＡを有する。
【００７８】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＶＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５-６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１-３．９６（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．４６（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図２０に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００７９】
本発明はさらに、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体を水に投入し、温度３５〜６５℃で２４〜９６時間懸濁撹拌して濾過、乾燥することで、結晶形ＶＩを得ることを含む、本発明の結晶形ＶＩの製造方法を提供する。
【００８０】
本発明の結晶形ＶＩの製造方法において、懸濁撹拌時の温度は好ましくは４５〜５５℃であり、より好ましくは約５０℃である。懸濁撹拌時間は好ましくは３６〜８４時間であり、より好ましくは４８〜８４時間であり、最も好ましくは約７２時間である。
【００８１】
本発明の第六の形態は、１０．５°±０．２°、１３．８°±０．２°及び１５．８°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩを提供する。
【００８２】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形ＶＩＩは好ましくはさらに、１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°、２２．６°±０．２°、６．７°±０．２°、１８．５°±０．２°及び１９．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８３】
本発明の好ましい一形態において、結晶形ＶＩＩは１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°及び２２．６°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、前記結晶形ＶＩＩは１６．７°±０．２°、２０．３°±０．２°及び２２．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８４】
本発明の別の好ましい形態において、結晶形ＶＩＩは６．７°±０．２°、１８．５°±０．２°及び１９．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、前記結晶形ＶＩＩは６．７°±０．２°、１８．５°±０．２°及び１９．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８５】
好ましい一実施形態において、本発明の結晶形ＶＩＩは６．７°±０．２°、１０．５°±０．２°、１３．８°±０．２°、１５．８°±０．２°、１６．７°±０．２°、１８．５°±０．２°、１９．１°±０．２°、２０．３°±０．２°及び２２．６°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００８６】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図２１に示すようなものである。
【００８７】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、本発明の結晶形ＶＩＩは１２０℃付近に加熱すると溶け始め、図２２に示すようなＤＳＣを有する。
【００８８】
１つの好ましい実施例において、熱重量分析（ＴＧＡ）では、本発明の結晶形ＶＩＩは１１４℃まで加熱したときに、約１．９％の質量損失があり、図２３に示すようなＴＧＡを有する。
【００８９】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＶＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルデータは、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）であり、図２４に示すような液体プロトン核磁気共鳴スペクトルを有する。
【００９０】
本発明はさらに、本発明のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ結晶形ＩＩを５〜１０℃／ｍｉｎの昇温速度で９０〜１００℃に加熱し、かつ、９０℃〜１００℃に０．５〜５分間保持することで、白色の固体を得ることを含む、本発明の結晶形ＶＩＩの製造方法を提供する。
【００９１】
１つの具体的な実施例において、本発明の結晶形ＩＩを１０℃／ｍｉｎの昇温速度で９０℃に加熱し、かつ９０℃に０．５ｍｉｎ保持することで、本発明の結晶形ＶＩＩである白色の固体を得る。
【００９２】
本発明の第七の形態は、６．２°±０．２°、１０．９°±０．２°及び１７．７°±０．２°の回折角２θに、Ｃｕ−Ｋα線による粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩＩを提供する。
【００９３】
上記特徴ピークのほか、本発明の結晶形ＶＩＩＩは好ましくはさらに、６．２°±０．２°、１０．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．９°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所以上に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９４】
本発明の好ましい一形態において、結晶形ＶＩＩＩはさらに、１４．９°±０．２°、１５．７°±０．２°及び２０．９°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形ＶＩＩＩは１４．９°±０．２°、１５．７°±０．２°及び２０．９°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９５】
本発明の別の好ましい形態において、本発明の結晶形ＶＩＩＩは１０．４°±０．２°、１８．８°±０．２°、２４．１°±０．２°の回折角２θのうちの１箇所又は２箇所又は３箇所に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。より好ましくは、本発明の結晶形ＶＩＩＩは１０．４°±０．２°、１８．８°±０．２°、２４．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９６】
好ましい一実施形態において、本発明の結晶形ＶＩＩＩは６．２°±０．２°、１０．４°±０．２°、１０．９°±０．２°、１４．９°±０．２°、１５．７°±０．２°、１７．７°±０．２°、１８．８°±０．２°、２０．９°±０．２°及び２４．１°±０．２°の回折角２θに、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
【００９７】
１つの好ましい実施例において、本発明の結晶形ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンは実質的に図２５に示すようなものである。
【００９８】
１つの好ましい実施例において、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）では、結晶形ＶＩＩＩは９１℃付近に加熱すると脱溶媒が始まり、図２６に示すようなＤＳＣを有する。
【００９９】
本発明はさらに、本発明の結晶形Ｖの固体を温度６０〜８０℃に加熱して２分間以上保持することで、本発明の結晶形ＶＩＩＩである固体を得ることを含む、本発明の結晶形ＶＩＩＩの製造方法を提供する。ここで、好ましい加熱速度は１０℃／分間であり、約６５℃まで加熱することが好ましい。
【０１００】
本発明のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ及び結晶形ＶＩＩＩは以下の有利な特性を有する。
(1)安定性に優れる。
(2)製造プロセスが簡単で、再現・規模拡大が可能である。
(3)結晶化度が良好である。
【０１０１】
さらに、従来の結晶形態２と比較して、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩは、高い水分活性環境でより安定であるという利点を有する。結晶形Ｉ及び結晶形ＶＩは従来の結晶形態２よりも良好な機械的安定性を有し、製薬及び貯蔵の観点から好適である。従来の結晶形態２は粒度分布が広く、凝集現象が見られる細い針状のものであるのに対して、結晶形Ｉ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩは粒度分布が均一であり、製剤プロセスの後処理工程の簡素化、品質制御の向上に寄与する。結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩは従来の結晶形態２よりも高い溶解度を有し、薬物吸収の観点から好適である。
【０１０２】
本発明は、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの新規な結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩを提供することにより、従来の結晶形に存在していた問題を解決した。これらの新規な結晶形は、高い溶解度、製造容易性及び使用する溶媒の低毒性、良好な結晶化度、好適な粒子形態、低い吸湿性、より良い流動性、より良い安定性から選ばれる少なくとも１つの有利な特性を有する。
【０１０３】
本発明において、「結晶」又は「結晶形」とは、示されるＸ線回折パターンの特徴によって確認されるものを指す。当業者なら、本発明において言及する物理化学的性質は特定可能なものであり、その実験誤差は機器の条件、試料の準備および試料の純度に依存することを理解できる。特に、Ｘ線回折パターンが一般に装置の条件によって変化することは、当業者には周知である。特に、Ｘ線回折パターンの相対強度も実験条件によって変化し得るため、ピーク強度の順番は唯一のまたは決定的な要素として考えるべきではない。さらに、試料の高さなどの実験的要素のために、ピーク角度の全体的なオフセットが生じる可能性があり、通常はある程度のオフセットを許容する。したがって、本発明における結晶形のＸ線回折パターンは、本明細書で言及する例のＸ線回折パターンと必ずしも一致しないことは、当業者には理解できる。これらのスペクトルにおける特徴ピークと同一または類似のパターンを有する結晶形であれば、本発明の範囲に属する。当業者は、本発明のスペクトルと未知の結晶形のスペクトルを比較することにより、２組のスペクトルにより表されるものが同じ結晶形か、異なる結晶形かを確認することができる。
【０１０４】
「結晶形」、「結晶多形」及び他の関連用語は、本発明において、固体化合物が結晶構造中に特定の結晶状態で存在することを意味する。結晶多形の物理化学的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮性、密度、溶出速度などに反映され得る。
【０１０５】
本発明でいう「有効治療量」や「治療上有効な量」とは、組織、系、動物、個体、またはヒトにおいて研究者、獣医、医師、または他の臨床医が求める生物学的反応または薬物反応を引き起こす活性化合物または薬剤の量を指す。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本発明のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの新規な結晶形では、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩは純粋で単一なものであり、他の結晶形を実質的に含まないものである。本発明において、新規な結晶形に関して「実質的に含まない」とは、この結晶形に含まれる他の結晶形が２０％（重量）未満であること、特に１０％（重量）未満であること、さらに５％（重量）未満であること、さらに１％（重量）未満であることを意味する。
【０１０７】
なお、本発明に記載の数値及び数値範囲は、数値又は数値範囲そのものとして狭義に解釈されるべきではなく、具体的な技術の環境に応じて、本発明の趣旨及び原則から逸脱しない限り、かかる数値付近で若干変動してもよいことは、当業者には理解されるところである。本発明では、当業者が予見できるこのような変動の範囲は、「約」という用語によって表現されることが多い。
【０１０８】
本発明で提供するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ又は結晶形ＶＩＩＩは、上述した剤形に適する有利な特性を有する。
【０１０９】
さらに、本発明は、ＳＧＬＴ阻害作用、特にＳＧＬＴ−２阻害作用を有する医薬を製造するための、Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ又は結晶形ＶＩＩＩのうちの１つ以上の使用を提供する。
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明のＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩ又はこれら結晶形の任意の組み合わせ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物は糖尿病の予防及び／又は治療に使用される。この医薬組成物は当業界の公知の方法により調製できるので、詳細な説明は省略する。
【図面の簡単な説明】
【０１１０】
【図１】図１は実施例１における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】図２は実施例２における結晶形Ｉの示差走査熱量測定グラフである。
【図３】図３は実施例２における結晶形Ｉの熱重量分析パターンである。
【図４】図４は実施例２における結晶形Ｉの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図５】図５は実施例７における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図６】図６は実施例７における結晶形ＩＩの示差走査熱量測定グラフである。
【図７】図７は実施例７における結晶形ＩＩの熱重量分析パターンである。
【図８】図８は実施例７における結晶形ＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図９】図９は実施例１３における結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１０】図１０は実施例１３における結晶形ＩＩＩの示差走査熱量測定グラフである。
【図１１】図１１は実施例１３における結晶形ＩＩＩの熱重量分析パターンである。
【図１２】図１２は実施例１３における結晶形ＩＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１３】図１３は実施例１５における結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１４】図１４は実施例１５における結晶形Ｖの示差走査熱量測定グラフである。
【図１５】図１５は実施例１５における結晶形Ｖの熱重量分析パターンである。
【図１６】図１６は実施例１５における結晶形Ｖの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図１７】図１７は実施例１７における結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図１８】図１８は実施例１７における結晶形ＶＩの示差走査熱量測定グラフである。
【図１９】図１９は実施例１７における結晶形ＶＩの熱重量分析パターンである。
【図２０】図２０は実施例１７における結晶形ＶＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図２１】図２１は実施例１９における結晶形ＶＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２２】図２２は実施例１９における結晶形ＶＩＩの示差走査熱量測定グラフである。
【図２３】図２３は実施例１９における結晶形ＶＩＩの熱重量分析パターンである。
【図２４】図２４は実施例１９における結晶形ＶＩＩの液体プロトン核磁気共鳴スペクトルである。
【図２５】図２５は実施例２０における結晶形ＶＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２６】図２６は実施例２０における結晶形ＶＩＩＩの示差走査熱量測定グラフである。
【図２７】図２７は実施例２における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２８】図２８は実施例３における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２９】図２９は実施例４における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３０】図３０は実施例５における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３１】図３１は実施例６における結晶形Ｉの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３２】図３２は実施例８における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３３】図３３は実施例９における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３４】図３４は実施例１０における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３５】図３５は実施例１１における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３６】図３６は実施例１２における結晶形ＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３７】図３７は実施例１４における結晶形ＩＩＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３８】図３８は実施例１６における結晶形Ｖの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図３９】図３９は実施例１８における結晶形ＶＩの粉末Ｘ線回折パターンである。
【図４０】図４０は実施例２２における結晶形ＩのＤＶＳパターンである。
【図４１】図４１は実施例２３における結晶形ＩＩのＤＶＳパターンである。
【図４２】図４２は実施例２４における結晶形ＩＩＩのＤＶＳパターンである。
【図４３】図４３は実施例２５における結晶形ＶＩのＤＶＳパターンである。
【図４４】図４４は本発明の結晶形Ｉの２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管後と保管前のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図４５】図４５は本発明の結晶形ＩＩの２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管後と保管前のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図４６】図４６は本発明の結晶形ＩＩＩの２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管後と保管前のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図４７】図４７は本発明の結晶形ＶＩの２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管後と保管前のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図４８】図４８は従来の結晶形態２の偏光顕微鏡写真である。
【図４９】図４９は本発明の結晶形Ｉの偏光顕微鏡写真である。
【図５０】図５０は従来の結晶形態２のＰＳＤパターンである。
【図５１】図５１は本発明の結晶形ＩのＰＳＤパターンである。
【図５２】図５２は本発明の結晶形ＶのＰＳＤパターンである。
【図５３】図５３は従来の結晶形態２の研磨前と研磨後のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図５４】図５４は本発明の結晶形Ｉの研磨前と研磨後のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図５５】図５５は本発明の結晶形ＶＩの研磨前と研磨後のＸＲＰＤの比較を示すものである。
【図５６】図５６は本発明の結晶形ＶＩＩの偏光顕微鏡写真である。
【図５７】図５７は本発明の結晶形ＶＩＩＩのＰＳＤパターンである。
【図５８】図５８は実施例３１における結晶形ＶＩＩのＤＶＳパターンである。
【図５９】図５９は実施例３２における結晶形ＶＩＩＩのＤＶＳパターンである。
【発明を実施するための形態】
【０１１１】
本発明をさらに以下の実施例により説明する。下記の実施例は本発明の結晶形の製造及び使用方法を詳細に説明するものである。本発明の範囲から逸脱しない限り、材料及び方法の両方を適宜変更して実施し得ることは当業者には明白である。
【０１１２】
本発明における略語の意味は以下のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折。ＤＳＣ：示差走査熱量測定。ＴＧＡ：熱重量分析。
ＤＶＳ：動的水分吸着。ＰＳＤ：粒子径分布。ＰＬＭ：偏光顕微鏡。１Ｈ  ＮＭＲ：液体プロトン核磁気共鳴スペクトル。
ＭＶ：体積基準による平均粒子径。
Ｄ１０：粒子径分布（体積分布）において１０％を占める粒子径。
Ｄ５０：粒子径分布（体積分布）において５０％を占める粒子径、つまりメジアン径。
Ｄ９０：粒子径分布（体積分布）において９０％を占める粒子径。
【０１１３】
データの収集に使用する装置及び方法は下記のとおりである。
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により収集したものである。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件：ＣｕＫα
Ｋα１（Å）：１．５４０５９８、Ｋα２（Å）：１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
【０１１４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２００  ＭＤＳＣにより収集したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  Ａｄｖａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１〜１０ｍｇの試料を、（特に記載のない限り）蓋付きアルミニウム坩堝に入れ、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の熱量変化を記録する。本願において、融点は初期温度に基づいて報告する。
【０１１５】
熱重量分析（ＴＧＡ）データはＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５０００ＴＧＡにより収集したものである。機器制御ソフトウェアはＴｈｅｒｍａｌ  ＡｄＶａｎｔａｇｅで、解析ソフトウェアはＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、５〜１５ｍｇの試料をプラチナ坩堝に入れ、５０ｍＬ／ｍｉｎで乾燥Ｎ２のパージを維持しながら、試料を１０℃／ｍｉｎの昇温速度で室温から３００℃に加熱する。同時に、ＴＡソフトウェアは、試料の昇温中の重量変化を記録する。本発明の結晶形の含水量は、ＴＧＡ重量損失から推定して計算したものである。当業者に知られているように、ＴＧＡ重量損失は、結晶形の含水量の参考であるが、結晶形に含まれる水分子数を絶対的に表すものではない。
【０１１６】
本発明における動的水分吸着（ＤＶＳ）パターンは、ＳＭＳ社（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｌｔｄ．）製Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的水分吸着装置により収集したものである。上記動的水分吸着装置の測定条件は下記のとおりである。
温度：２５℃
キャリアガス、流量：Ｎ  ２、２００ｍｌ／分間
単位時間の質量変化：０．００２％／分間
相対湿度の範囲：２０％ＲＨ−９５％ＲＨ−０％ＲＨ−９５％ＲＨ
【０１１７】
プロトン核磁気共鳴スペクトルデータ（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡｖａｎｃｅＩＩ  ＤＭＸ  ４００ＭＨＺ核磁気共鳴分光計により収集したものである。１〜５ｍｇの試料を量って０．５ｍＬの重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化クロロホルムで溶解し、２〜１０ｍｇ／ｍＬの溶液とする。
【０１１８】
本発明における粒子径分布結果はＭｉｃｒｏｔｒａｃ社製Ｓ３５００型レーザー粒度分析装置により収集したものである。Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  Ｓ３５００は、ＳＤＣ（Ｓａｍｐｌｅ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）注入システムが付いている。この測定は湿式法を採用し、分散媒はＩｓｏｐａｒ  Ｇであった。上記レーザー粒度分析装置の測定条件は以下のとおりである。
【数１】
2019516804.tif 000004
【０１１９】
本発明における純度の測定は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。測定方法は下記のとおりである。
【数２】
2019516804.tif 000005
【０１２０】
本発明における溶解度の測定は、高速液体クロマトグラフィー法により行った。測定方法は下記のとおりである。
【数３】
2019516804.tif 000006
【０１２１】
以下の実施例は、特記しない限り、室温で操作した。
【０１２２】
以下の各実施例に使用するＳｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ原料は、特許ＣＮ１０１３４３２９６Ｂに記載の製造方法又は市販又は本発明の方法により入手できる。
【０１２３】
実施例１  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体４５６．４ｍｇを量り取って２０ｍＬガラス瓶に入れ、アセトン２．０ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、透明な溶液を徐々に水１８ｍＬに加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で３日間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。
【０１２４】
分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１に示し、ＸＲＰＤパターンを図１に示す。
【０１２５】
【表１】
2019516804.tif 000007
【０１２６】
実施例２  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体４１．４ｍｇを量り取って５ｍＬガラスバイアルに入れ、アセトン０．２ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水２．０ｍＬを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出し、２４時間撹拌した後、乾燥、濾過して白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。
【０１２７】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表２に示し、ＸＲＰＤパターンを図２７に示す。ＤＳＣパターンを図２に示し、ＴＧＡを図３に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図４に示す。
【０１２８】
【表２】
2019516804.tif 000008
【０１２９】
実施例３  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．１ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、メタノール０．２ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水１．５ｍＬを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で２４時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。
【０１３０】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表３に示し、ＸＲＰＤパターンを図２８に示す。
【０１３１】
【表３】
2019516804.tif 000009
【０１３２】
実施例４  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．５ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、アセトン０．０７５ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水１．５ｍＬを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で２４時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。
【０１３３】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表４に示し、ＸＲＰＤパターンを図２９に示す。
【０１３４】
【表４】
2019516804.tif 000010
【０１３５】
実施例５  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．０ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、テトラヒドロフラン０．０７５ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、透明な溶液を徐々に水１．５ｍＬに加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で２４時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。
【０１３６】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表５に示し、ＸＲＰＤパターンを図３０に示す。
【０１３７】
【表５】
2019516804.tif 000011
【０１３８】
実施例６  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｉの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（従来の結晶形態２）１０．４ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、水０．５ｍＬを加え、室温で８日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｉである。
【０１３９】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表６に示し、ＸＲＰＤパターンを図３１に示す。
【０１４０】
【表６】
2019516804.tif 000012
【０１４１】
実施例７  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体３９．５ｍｇを量り取って２０ｍＬガラス瓶に入れ、酢酸エチル０．８ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらＮ−ヘプタン５．０ｍＬを徐々に加え、２４時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１４２】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表７に示し、ＸＲＰＤパターンを図５に示す。ＤＳＣパターンを図６に示し、ＴＧＡを図７に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図８に示す。
【０１４３】
【表７】
2019516804.tif 000013
【０１４４】
実施例８  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．５ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラス瓶に入れ、アセトニトリル０．３ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水１．５ｍＬを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で２４時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１４５】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表８に示し、ＸＲＰＤパターンを図３２に示す。
【０１４６】
【表８】
2019516804.tif 000014
【０１４７】
実施例９  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．４ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラス瓶に入れ、テトラヒドロフラン０．０７５ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらＮ−ヘプタン１．５ｍＬを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で２４時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１４８】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表９に示し、ＸＲＰＤパターンを図３３に示す。
【０１４９】
【表９】
2019516804.tif 000015
【０１５０】
実施例１０  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体８．４ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラス瓶に入れ、アセトン０．０７５ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらトルエン１．５ｍＬを徐々に加え、２４時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１５１】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１０に示し、ＸＲＰＤパターンを図３４に示す。
【０１５２】
【表１０】
2019516804.tif 000016
【０１５３】
実施例１１  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（特許の無水結晶形である結晶形態２）８．３ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、アセトニトリルと水との混合溶媒（アセトニトリルと水の体積比が１／６）０．３５ｍＬを加え、７０℃で１４日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１５４】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１１に示し、ＸＲＰＤパターンを図３５に示す。
【０１５５】
【表１１】
2019516804.tif 000017
【０１５６】
実施例１２  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（従来の結晶形態２）８．３ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、アセトンと水との混合溶媒（アセトンと水の体積比が１／６）０．３５ｍＬを加え、バイアルに蓋をして密封し、７０℃で１４日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩである。
【０１５７】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１２に示し、ＸＲＰＤパターンを図３６に示す。
【０１５８】
【表１２】
2019516804.tif 000018
【０１５９】
実施例１３  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体３９．２ｍｇを量り取って３ｍＬガラスバイアルに入れ、クロロホルム１．０ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩＩである。
【０１６０】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１３に示し、ＸＲＰＤパターンを図９に示す。ＤＳＣパターンを図１０に示し、ＴＧＡを図１１に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図１２に示す。
【０１６１】
【表１３】
2019516804.tif 000019
【０１６２】
実施例１４  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＩＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体５．４ｍｇを量り取って１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、クロロホルムとＮ−ヘプタンの混合溶媒（クロロホルムとＮ−ヘプタンの体積比が４／１）０．５ｍＬを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＩＩＩである。
【０１６３】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１４に示し、ＸＲＰＤパターンを図３７に示す。
【０１６４】
【表１４】
2019516804.tif 000020
【０１６５】
実施例１５  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体４４．３ｍｇを量り取って５ｍＬガラスバイアルに入れ、メタノールと水との混合溶媒（メタノールと水の体積比が１／１）４ｍＬを加え、５０℃で固体を溶解して透明な溶液を得た。透明な溶液を５℃の環境下で３日間撹拌し、白色の固体が析出した。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｖである。
【０１６６】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１５に示し、ＸＲＰＤパターンを図１３に示す。ＤＳＣパターンを図１４に示し、ＴＧＡを図１５に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図１６に示す。
【０１６７】
【表１５】
2019516804.tif 000021
【０１６８】
実施例１６  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形Ｖの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体１０１．８ｍｇを量り取って２０ｍＬガラス瓶に入れ、メタノールと水との混合溶媒（メタノールと水の体積比が２／３）１０ｍＬを加え、５０℃で固体を溶解して透明な溶液を得た。透明な溶液を５℃の環境下で２４時間撹拌し、白色の固体が析出した。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Ｖである。
【０１６９】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１６に示し、ＸＲＰＤパターンを図３８に示す。
【０１７０】
【表１６】
2019516804.tif 000022
【０１７１】
実施例１７  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（従来の結晶形態２）１１５．０ｍｇを５ｍＬガラスバイアルに入れ、水３ｍＬを加え、５０℃で７日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＶＩである。
【０１７２】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１７に示し、ＸＲＰＤパターンを図１７に示す。ＤＳＣパターンを図１８に示し、ＴＧＡを図１９に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図２２に示す。
【０１７３】
【表１７】
2019516804.tif 000023
【０１７４】
実施例１８  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（従来の結晶形態２）１８．８ｍｇを１．５ｍＬガラスバイアルに入れ、水０．８ｍＬを加え、５０℃で３日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＶＩである。
【０１７５】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１８に示し、ＸＲＰＤパターンを図３９に示す。
【０１７６】
【表１８】
2019516804.tif 000024
【０１７７】
実施例１９  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（本発明の結晶形ＩＩ）５．６ｍｇを量り取って、プログラム昇温により１０℃／ｍｉｎの加熱速度で９０℃に加熱し、９０℃に０．５ｍｉｎ保持することで、白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＶＩＩである。
【０１７８】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表１９に示し、ＸＲＰＤパターンを図２１に示す。ＤＳＣを図２２に示し、ＴＧＡを図２３に示し、１Ｈ  ＮＭＲを図２４に示す。
【０１７９】
【表１９】
2019516804.tif 000025
【０１８０】
実施例２０  Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎの結晶形ＶＩＩＩの製造方法
Ｓｏｔａｇｌｉｆｌｏｚｉｎ固体（本発明の結晶形Ｖ）１．７ｍｇを量り取って、プログラム昇温により１０℃／ｍｉｎの加熱速度で６５℃に加熱し、６５℃に２ｍｉｎ保持することで、白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形ＶＩＩＩである。
【０１８１】
本実施例で得られた固体の粉末Ｘ線回折データを表２０に示し、ＸＲＰＤパターンを図２５に示し、ＤＳＣを図２６に示す。
【０１８２】
【表２０】
2019516804.tif 000026
【０１８３】
実施例２１  安定性の比較研究実験
ＣＮ１０２１１２４８３Ａに記載の従来の結晶形態２と本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩを混ぜ、種々の水分活性系に投入して撹拌し、７０時間後、ＸＲＰＤで分析した。結果を表２１に示す。
【０１８４】
【表２１】
2019516804.tif 000027
【０１８５】
この実験によれば、高い水分活性（高湿度）の環境において、５０％相対湿度より高いとき、結晶形Ｉ、結晶形ＩＩは従来の結晶形態２よりも安定である。
【０１８６】
なお、本発明において種々の水分活性を調製するために採用する溶媒はＨ２Ｏ及びＩＰＡを含むが、これらに限定されず、種々の水分活性の調製に適する他の溶媒においても、本実験と同じ結論が得られる。
【０１８７】
実施例２２  本発明の結晶形Ｉの吸湿性実験
１３．８ｍｇの結晶形Ｉを量り取って動的水分吸着装置（ＤＶＳ）に入れ、２５℃の条件下で、２０％−９５％−０−９５％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が３．５５％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表２２に示し、ＤＶＳパターンを図４０に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０１８８】
【表２２】
2019516804.tif 000028
【０１８９】
実施例２３  本発明の結晶形ＩＩの吸湿性実験
１０．４ｍｇの結晶形ＩＩを量り取ってＤＶＳ装置に入れ、２５℃の条件下で、２０％−９５％−０−９５％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が２．４６％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表２３に示し、ＤＶＳパターンを図４１に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０１９０】
【表２３】
2019516804.tif 000029
【０１９１】
実施例２４  本発明の結晶形ＩＩＩの吸湿性実験
９．１ｍｇの結晶形ＩＩＩを量り取ってＤＶＳ装置に入れ、２５℃の条件下で、２０％−９５％−０−９５％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が０．１３％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表２４に示し、ＤＶＳパターンを図４２に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０１９２】
【表２４】
2019516804.tif 000030
【０１９３】
実施例２５  本発明の結晶形ＶＩの吸湿性実験
４．５ｍｇの結晶形ＶＩを量り取ってＤＶＳ装置に入れ、２５℃の条件下で、２０％−９５％−０−９５％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が１．８０％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表２５に示し、ＤＶＳパターンを図４３に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０１９４】
【表２５】
2019516804.tif 000031
【０１９５】
実施例２６溶解度実験
本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩＩ及び従来の結晶形態２をそれぞれＳＧＦ（模擬胃液）で飽和溶液とし、本発明の結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩ及び従来の結晶形態２をそれぞれｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ（空腹状態での模擬腸液）で飽和溶液とし、１時間後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。実験結果を表２６〜２７に示す。実験結果によれば、本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩＩ及び結晶形ＶＩＩの溶解度は従来の結晶形態２のＳＧＦにおける溶解度より顕著に高くなり、それぞれ従来の結晶形態２の１．７倍、２．２倍、２．５倍であった。本発明の結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩＩ、結晶形ＶＩＩＩのＦａＳＳＩＦでの溶解度は従来の結晶形態２より顕著に高くなり、それぞれ従来の結晶形態２の１．４倍、１．５倍、１．４倍であった。
【０１９６】
【表２６】
2019516804.tif 000032
【０１９７】
【表２７】
2019516804.tif 000033
【０１９８】
実施例２７  安定性実験
本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩのそれぞれを２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管し、ＸＲＰＤ分析を行った。結晶形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩの上記２つの条件で３ヶ月保管後と保管前のＸＲＰＤをそれぞれ図４４、図４５、図４６、図４７に示す。実験結果を表２８に示す。結果によれば、本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＩＩ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＶＩは、２５℃／６０％相対湿度、４０℃／７５％相対湿度の条件下で３ヶ月保管しても結晶形の安定性が良好であった。
【０１９９】
【表２８】
2019516804.tif 000034
【０２００】
実施例２８  形態分析実験
従来の結晶形態２と本発明の結晶形Ｉの偏光顕微鏡写真をそれぞれ撮影した。従来の結晶形態２の偏光顕微鏡写真を図４８に示し、本発明の結晶形Ｉの偏光顕微鏡写真を４９に示す。写真によれば、従来の結晶形態２は細い針状のものであり、本発明の結晶形Ｉは棒状で、比較的均一な粒子径を有するものである。均一な粒子径は製剤プロセスの後処理工程の簡素化、品質制御の向上に寄与する。本発明の結晶形ＶＩＩの偏光顕微鏡写真を図５６に示す。写真によれば、結晶形ＶＩＩは均一な粒度分布を有する不規則な塊状形態であり、結晶形態２の針状形態と比較して、塊状形態のほうがより良好な流動性を有し、原薬の濾過効率を著しく改善することができ、製剤プロセスにおける薬物の分散に役立つ。
【０２０１】
実施例２９  粒度比較実験
本発明の結晶形Ｉ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩＩＩ及び従来の結晶形態２のそれぞれの粒度分布を測定した。結果を表２９に示す。
【０２０２】
【表２９】
2019516804.tif 000035
【０２０３】
分析した結果、従来の結晶形態２のＰＳＤパターンを図５０に示し、本発明の結晶形ＩのＰＳＤパターンを図５１に示し、本発明の結晶形ＶのＰＳＤパターンを図５２に示し、本発明の結晶形ＶＩＩＩのＰＳＤパターンを図５７に示す。
【０２０４】
結果によれば、従来の結晶形態２は粒度分布が広く、二峰性であり、これは試料の凝集に起因したと推測される。粒度分布の不均一性および粒子の凝集は、製剤の均一性に大きな悪影響を与え、さらに薬物の溶解、薬物の吸収にも影響を及ぼし、その結果、吸収や溶解が不均一になり、バッチ間のバラツキが大きい。これに対して、本発明の結晶形Ｉ、結晶形Ｖ、結晶形ＶＩＩＩは粒度分布が狭く、ほぼ単一の正規分布となっている。均一な粒度分布は、製剤の均一性確保、製剤の前処理工程の簡素化に役立ち、医薬品の開発にプラスな影響を与える。
【０２０５】
実施例３０  機械的安定性実験
本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＶＩ、従来の結晶形態２をそれぞれすり鉢に入れ、手動で５分間磨砕し、固体のＸＲＰＤ分析を行った。従来の結晶形態２、本発明の結晶形Ｉ及結晶形ＶＩとの３つの研磨前と研磨後のＸＲＰＤの比較をそれぞれ図５３〜図５５に示す（上図は磨砕前のＸＲＰＤパターンであり、下図は５分間磨砕後のＸＲＰＤパターンである）。結果を表３０に示す。
【０２０６】
【表３０】
2019516804.tif 000036
【０２０７】
結果によれば、ある程度の機械的応力の作用下において、本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＶＩは変化しておらず、結晶化度が僅か少しだけ低くなり、少量のアモルファスは含むが、依然として安定した物理化学的特性を維持できる。一方、従来の結晶形態２は結晶化度が弱くなり、ほとんどがアモルファスとなって機械的安定性が悪くなった。本発明の結晶形Ｉ、結晶形ＶＩは従来の結晶形態２よりも機械的安定性に優れ、製薬、貯蔵及びプロセスの観点からより一層好適である。
【０２０８】
実施例３１  本発明の結晶形ＶＩＩの吸湿性実験
１１．５ｍｇの結晶形ＶＩＩを量り取ってＤＶＳ装置に入れ、２５℃の条件下で、０％−９５％−０％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が１．０８％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表３１に示し、ＤＶＳパターンを図５８に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０２０９】
【表３１】
2019516804.tif 000037
【０２１０】
実施例３２  本発明の結晶形ＶＩＩＩの吸湿性実験
１０．６ｍｇの結晶形ＶＩＩＩを量り取ってＤＶＳ装置に入れ、２５℃の条件下で、０％−９５％−０％の相対湿度変化サイクルを１回実施した結果、８０％相対湿度での重量増加が０．６０％であり、吸湿性が低かった。実験結果を表３２に示し、ＤＶＳパターンを図５９に示す。固体を収集してＸＲＰＤ分析した結果、結晶形は変化しなかった。
【０２１１】
【表３２】
2019516804.tif 000038
【０２１２】
当業者は、本明細書の教示に基づき、本発明を若干修正・変更してもよいことを理解できる。上記修正、変更も本発明の請求項に規定する範囲内である。
【図１】
2019516804.tif 000039
【図２】
2019516804.tif 000040
【図３】
2019516804.tif 000041
【図４】
2019516804.tif 000042
【図５】
2019516804.tif 000043
【図６】
2019516804.tif 000044
【図７】
2019516804.tif 000045
【図８】
2019516804.tif 000046
【図９】
2019516804.tif 000047
【図１０】
2019516804.tif 000048
【図１１】
2019516804.tif 000049
【図１２】
2019516804.tif 000050
【図１３】
2019516804.tif 000051
【図１４】
2019516804.tif 000052
【図１５】
2019516804.tif 000053
【図１６】
2019516804.tif 000054
【図１７】
2019516804.tif 000055
【図１８】
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【図１９】
2019516804.tif 000057
【図２０】
2019516804.tif 000058
【図２１】
2019516804.tif 000059
【図２２】
2019516804.tif 000060
【図２３】
2019516804.tif 000061
【図２４】
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【図２５】
2019516804.tif 000063
【図２６】
2019516804.tif 000064
【図２７】
2019516804.tif 000065
【図２８】
2019516804.tif 000066
2019516804.tif 000067
【図２９】
2019516804.tif 000068
【図３０】
2019516804.tif 000069
【図３１】
2019516804.tif 000070
【図３２】
2019516804.tif 000071
【図３３】
2019516804.tif 000072
【図３４】
2019516804.tif 000073
【図３５】
2019516804.tif 000074
【図３６】
2019516804.tif 000075
【図３７】
2019516804.tif 000076
【図３８】
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【図３９】
2019516804.tif 000078
【図４０】
2019516804.tif 000079
【図４１】
2019516804.tif 000080
【図４２】
2019516804.tif 000081
【図４３】
2019516804.tif 000082
【図４４】
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【図４５】
2019516804.tif 000084
【図４６】
2019516804.tif 000085
【図４７】
2019516804.tif 000086
【図４８】
2019516804.tif 000087
【図４９】
2019516804.tif 000088
【図５０】
2019516804.tif 000089
【図５１】
2019516804.tif 000090
【図５２】
2019516804.tif 000091
【図５３】
2019516804.tif 000092
【図５４】
2019516804.tif 000093
【図５５】
2019516804.tif 000094
【図５６】
2019516804.tif 000095
【図５７】
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【図５８】
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【図５９】
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【国際調査報告】
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2019516804.tif 000100
2019516804.tif 000101
2019516804.tif 000102
2019516804.tif 000103
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