(57)【要約】本発明は、被験体におけるある特定の活性化皮膚障害を処置する方法であって、エネルギー代謝を低減させることができる薬剤の有効量を、被験体に投与することを含む方法に関する。エネルギー代謝を低減させる薬剤は、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、パッチ、またはその他のものなどの皮膚科用製品として、局所的に投与され得る。一局面において、皮膚障害を処置しまたはその再発を予防するための方法が提供され、この方法は、治療有効量の、細胞エネルギー産生を阻害する薬剤を、そのような処置を必要とする被験体の皮膚に投与するステップを含み、上記皮膚障害が、細胞増殖を含む増大した細胞活性化に関連する。
2019514983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚障害を処置しまたはその再発を予防するための方法であって、
治療有効量の、細胞エネルギー産生を阻害する薬剤を、そのような処置を必要とする被験体の皮膚に投与するステップを含み、前記皮膚障害が、細胞増殖を含む増大した細胞活性化に関連する、方法。
【請求項２】
前記薬剤が、前記被験体の皮膚に見出される細胞内のＡＴＰ産生を低減させる能力を特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記薬剤が、２−デオキシグルコース、３−ブロモピルベート、オキサメート、アポプトリジン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤が、一般式
【化３】
2019514983.tif 000007
によって表される化合物の群から選択され、式中、
Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表し、Ｘは、フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記薬剤が解糖阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記解糖阻害剤が、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記解糖阻害剤がヘキソキナーゼ阻害剤である、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記薬剤が３−ブロモピルベートである、請求項４から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記活性化皮膚障害が、乾癬、湿疹、性器疣贅を含む疣贅、過角化症、魚鱗癬、角皮症、扁平苔癬、および子宮頸部異形成からなる群より選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性化皮膚障害が乾癬である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記活性化皮膚障害が、湿疹またはアトピー性皮膚炎である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
細胞エネルギー産生を阻害する前記薬剤が、抗生物質、レチノイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ、およびビタミンＤ類似体から選択される別の薬剤と組み合わせて投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
細胞エネルギー産生を阻害する前記薬剤が、局所投与のために製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
細胞エネルギー産生を阻害する前記薬剤が、スプレー、ミスト、エアロゾル、溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、膏薬、エマルジョン、または懸濁物として製剤化される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
乾癬などの活性化皮膚障害を処置しまたはその再発を予防するための方法であって、治療有効量の抗解糖剤を、そのような処置を必要とする被験体の皮膚に投与することを含む、方法。
【請求項１６】
前記抗解糖剤が、３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される３−ハロピルベートである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗解糖剤が、局所投与のために製剤化される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
前記薬剤が、皮膚細胞内のＡＴＰ産生を低減させる能力を特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
抗解糖剤および薬学的に許容される担体を含む、乾癬の症状を処置しまたは予防するための局所組成物。
【請求項２０】
前記抗解糖剤が、一般式
【化４】
2019514983.tif 000008
によって表される化合物の群から選択され、式中、
Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表し、Ｘは、フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である、請求項１９に記載の局所組成物。
【請求項２１】
前記抗解糖剤が、３−ブロモピルベートまたは薬学的に許容されるその塩である、請求項２０に記載の局所組成物。
【請求項２２】
前記抗解糖剤が、製剤の全重量の約０．０００１パーセントから約５０パーセントの範囲の量で存在する、請求項１９から２１のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２３】
前記組成物のｐＨ値が、約２．５から８の範囲にある、請求項１９〜２２のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２４】
前記薬学的に許容される担体が、水と、カルボマー、グリセリンポリアクリレート、およびこれらの混合物からなる群より選択される薬学的に許容されるゲル化剤とを含む、水性ゲルである、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２５】
前記薬学的に許容される担体が、ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、および水を含む、クリームまたは軟膏である、請求項１９から２３のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２６】
保存料をさらに含む、請求項１９から２５のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２７】
局所麻酔薬をさらに含む、請求項１９から２６のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２８】
皮膚湿潤剤をさらに含む、請求項１９から２７のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項２９】
抗解糖剤が、前記局所組成物で処置される被験体の皮膚でのグルコース代謝を減少させるのに十分な濃度で提供される、請求項１９から２８のいずれか一項に記載の局所組成物。
【請求項３０】
乾癬を処置しまたは予防するための薬剤を局所送達するための医薬を製造する方法であって、ＡＴＰ産生を阻害する薬剤と、薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、方法。
【請求項３１】
ＡＴＰ産生を阻害する前記薬剤が、抗解糖剤である、請求項３０に記載の医薬を製造する、方法。
【請求項３２】
ＡＴＰ産生を阻害する前記薬剤が、３−ブロモピルベートである、請求項３０に記載の医薬を製造する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１６年５月３日に出願された米国仮出願第６２／３３１，４０５号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚または粘膜などの生き物の外面または内面を冒す、多くの状態が存在する。皮膚の状態は多様な症状を有する可能性があり、多くの場合、原因はわからず、その状態を有効に処置することが難しくなる。しかし多くの真皮状態は、細胞の活性化および／または増殖に関連付けられる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本開示は、ある特定の皮膚障害が、エネルギー産生を標的とする療法、特に療法薬の真皮投与を含む療法に適し得る、という洞察を提供する。本開示は、エネルギー産生の１種または複数の阻害剤（例えば、解糖の阻害剤、ミトコンドリア機能の阻害剤など）の真皮投与が、本明細書では活性化皮膚障害と呼ばれる増殖を含めた増大した細胞活性化に関連する皮膚障害などの、ある特定の皮膚障害に対して有効な療法を提供することができる、という認識を包含する。とりわけ本開示は、エネルギー産生を標的にできず、代わりに例えば炎症および／または免疫過程を標的にする点において活性化皮膚障害（例えば、乾癬、疣贅、湿疹など）の処置に推奨されたある特定の既存の療法レジメンに伴う、問題の出所を明らかにする。
【０００４】
一部の実施形態では、活性化皮膚障害の処置のための療法は、エネルギー産生を標的とする１種または複数の化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、エネルギー産生を標的とする療法は、解糖を損ないもしくは阻害する薬剤（「抗解糖剤」）、ミトコンドリア機能を損ないもしくは阻害する薬剤、またはその他の手法で細胞のエネルギー（ＡＴＰ）生成を妨げる薬剤を、投与することを含んでもよい。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、有効量の抗解糖剤を投与することを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤はヘキソキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、抗解糖剤が、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、ミトコンドリア機能またはミトコンドリア毒を損なう有効量の薬剤を投与することを含む。
【０００５】
エネルギー産生（例えば、抗解糖剤）を標的とする薬剤は、がん細胞および／または微生物細胞などのエネルギー代謝に高度に依存する細胞に対して潜在的に毒性があり、一方、正常な組織に対しては毒性効果がわずかかまたは最小限であることが認識されてきた。したがって、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）は、抗がん剤および抗微生物剤として示唆されてきた。本開示はとりわけ、エネルギー産生を標的とする薬剤が、標的組織の細胞死を潜在的に最小限に誘導するかまたはそれを誘導することなく、ある特定の皮膚障害を処置するのに有効となり得るという驚くべき認識をもたらす。
【０００６】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする１種または複数の薬剤の無毒性または最小限の毒性レベルは、活性化皮膚障害を処置するのに有効である。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）は、標的組織の細胞（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、皮膚に見出される細胞）を死滅させるのに不十分な量で投与される。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）であって、標的組織中の非活性化細胞（例えば、皮膚に見出される細胞）の細胞死をほとんど誘発させないまたは全く誘発させない薬剤の、有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）であって、標的組織中の活性化または非活性化細胞（例えば、皮膚に見出される細胞）のいずれかの細胞死をほとんど誘発させないまたは全く誘発させない薬剤の、有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の処置は、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）を投与することであって、この薬剤を、標的組織中の活性化細胞を根絶させるのに不十分な量で投与することを含む。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）は、細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与される。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）は、細胞増殖を阻害するのに不十分な量（例えば、細胞増殖を部分的に阻害するか、最小限にしか阻害しないか、または阻害しない）で投与される。
【０００７】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする療法に適し得る、細胞の活性化に関連した皮膚障害には、乾癬、性器疣贅を含めた疣贅、過角化症、魚鱗癬、角皮症、扁平苔癬、湿疹、またはアトピー性皮膚炎、および子宮頸部異形成が含まれる。一部の実施形態では、細胞エネルギー産生を標的とする薬剤での処置に適した皮膚障害は、乾癬である。
【０００８】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、一般式：
【化１】
2019514983.tif 000003
によって表され、
式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す。ある特定の実施形態では、Ｘは：フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｘがスルホネートである。ある特定の実施形態では、スルホネートは：トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｘは、ジメチルアミンオキシドなどのアミンオキシドである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ、Ｈ、Ｎ（Ｒ”）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールを表す。独立して、他の実施形態では、Ｒ”はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールを表す。独立して、さらに他の実施形態では、Ｒは、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＣ（Ｏ）Ｒ’を表し；Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールを表す。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤が、３−ハロピルベートである。ある特定の実施形態では、３−ハロピルベートは：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一実施形態では、３−ハロピルベートが３−ブロモピルベートである。
【０００９】
ある特定の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、一般式：
Ｘ−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＯＯＨ
によって表され、
式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す。一部の実施形態では、Ｘは：フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｘは：トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群より選択されるスルホネートである。一部の、ある特定の実施形態では、Ｘは、ジメチルアミンオキシドなどのアミンオキシドである。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、３−ハロピルベートである。ある特定の実施形態では、３−ハロピルベートは：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一実施形態では、３−ハロピルベートが３−ブロモピルベートである。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、または代謝物、およびこれらの塩である。
【００１０】
一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ハロピルベートでありまたはそれを含む。ある特定の実施形態では、抗解糖剤は：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートである。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、または代謝物、またはこれらの塩である。
【００１１】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、２−デオキシグルコース、３−ブロモピルベート、オキサメート（ｏｘａｍａｔｅ）、アポプトリジン（ａｐｏｐｔｏｌｉｄｉｎ）、およびこれらの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物または塩からなる群より選択される。
【００１２】
一部の実施形態では、本開示は、被験体内または被験体上の１つまたは複数の表面に適用するための局所療法を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される療法は、皮膚への適用でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される療法は、粘膜表面への適用でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、局所製剤で送達される。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、局所製剤で送達される。一部の実施形態では、局所製剤は、水溶液、非水性溶液、懸濁物、クリーム、ローション、ゲル、もしくは軟膏であり、またはこれらを含む。一部の実施形態では、細胞エネルギー産生を阻害する薬剤は、スプレー、ミスト、エアロゾル、溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、膏薬（ｕｎｇｕｅｎｔ）、エマルジョン、または懸濁物として製剤化される。
【００１３】
一部の実施形態では、局所製剤は、水性ゲルでありまたはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、エネルギー産生を標的とする薬剤、薬学的に許容される担体、およびゲル化剤を含む。ゲル化剤は、カルボマー、グリセリンポリアクリレート、およびこれらの混合物を含む。
【００１４】
一部の実施形態では、局所製剤は、クリームもしくは軟膏であり、またはこれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、エネルギー産生を標的とする薬剤、薬学的に許容される担体を含み、さらに：ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、および／または水を含む。
【００１５】
一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される局所療法は、皮膚への適用でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される局所療法は、粘膜表面への適用でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織でのＡＴＰ産生を減少させるのに十分な濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織での活性化細胞（例えば、局所製剤で処置した皮膚の細胞）を根絶させるのに不十分な濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、局所製剤で処置した皮膚）での細胞増殖を阻害するのに十分な濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、局所製剤で処置した皮膚の細胞）での細胞増殖を阻害するのに不十分な、または細胞増殖を最小限しか阻害しない濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。
【００１６】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、製剤の全重量の約０．０００１パーセントから約５０パーセントの範囲の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、下限および上限で囲まれた範囲内であって、上限が下限よりも大きい範囲内の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、下限は、約０．００１％、０．００２％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、または２０％であってもよい。一部の実施形態では、上限は、約０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％であってもよい。
【００１７】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、例えば、製剤の全重量の約２０％、約２％、約０．２％、約０．０２％、または約０．００２％に等しいまたはそれよりも多い量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、約２５％よりも少ない量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする製剤は、約０．００１％、０．００２５％、０．００８３％、０．０１％、０．０１６７％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、またはそれよりも多い％を上回る量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、またはそれよりも多い％を上回る量で；一部の実施形態では、約０．００１％、０．０１％、０．１％、１％、２％、３％、４％、５％、またはそれよりも多い量で存在してもよい。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、約０．００１％から約５０％、０．０１％から約４０％、０．０２％から約３０％、０．０３％から約２５％の範囲内の量で、局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．００２５％から約５％の範囲内；一部の実施形態では約１％から約２０％の範囲内で存在してもよい、などである。
【００１８】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．００１％から約２０％に相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、下限および上限で囲まれた範囲内であって、上限が下限よりも大きい範囲内の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、下限は、３−ＢＰの約０．００１％、０．００２％、０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、または２０％に相当する。一部の実施形態では、上限は、３−ＢＰの約０．００５％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．１％、０．２％、０．５％、１％、２％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％に相当する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．００２５％から約５％に相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む、一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．００４％から約１．６７％に相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．００８３％に相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。当業者なら、特定の薬剤の濃度は、その濃度で薬剤が、送達されるかまたは関連した結果もしくは活性であって、利用される系内で３−ＢＰの記述される濃度で送達されもしくは達成されるものと同等の結果もしくは活性を達成する場合、３−ＢＰの濃度に「相当する」と見なしてもよいことが理解されよう。
【００１９】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．１５ｍＭから約５００ｍＭに相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、下限および上限に囲まれた範囲内であって、上限が下限よりも大きい範囲内の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、下限は、３−ＢＰの約０．１５ｍＭ、０．２ｍＭ、０．２５ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、または２００ｍＭに相当する。一部の実施形態では、上限は、３−ＢＰの約０．２５ｍＭ、０．３ｍＭ、０．４ｍＭ、０．５ｍＭ、０．７５ｍＭ、１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、２０ｍＭ、３０ｍＭ、４０ｍＭ、５０ｍＭ、６０ｍＭ、７０ｍＭ、８０ｍＭ、９０ｍＭ、１００ｍＭ、２００ｍＭ、３００ｍＭ、４００ｍＭ、５００ｍＭに相当する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．２５ｍＭから約１００ｍＭに相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、３−ＢＰの約０．１ｍＭから約１０ｍＭに相当する濃度で、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む。
【００２０】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤の好ましい用量範囲は、０．００２５％（０．１５ｍＭ）から０．０２５％（１．５ｍＭ）以内であってもよい。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤を含む好ましい組成物は、製剤中に存在する水がないことまたは最小限の量で存在することによって特徴付けられるようである。
【００２１】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、３−ブロモピルベート、３−ＢＰである。一部の実施形態では、３−ＢＰの好ましい用量範囲は、０．００２５％（０．１５ｍＭ）から０．０２５％（１．５ｍＭ）以内であってもよい。一部の実施形態では、３−ＢＰを含む好ましい組成物は、製剤中の存在する水がないことまたは最小限の量で存在することによって特徴付けられるようである。
【００２２】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤の局所製剤は、ｐＨが約２．５から８、またはｐＨが約３から７、またはｐＨが約３から６の範囲にあるｐＨ値を有する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤に関する局所製剤は、ｐＨが約３のｐＨ値を有する。
【００２３】
一部の実施形態では、患者には、エネルギー産生を標的とする薬剤の局所製剤を、１単位または複数単位の用量で投与する。一部の実施形態では、単位用量が約５μＬから約１ｍＬである。一部の実施形態では、単位用量が、概ね約２５μＬから約５０μＬである。
【００２４】
一部の実施形態では、局所製剤は、エネルギー産生を標的とする薬剤、薬学的に許容される担体を含み、保存料をさらに含む。一部の実施形態では、局所製剤は、エネルギー産生を標的とする薬剤、薬学的に許容される担体を含み、局所麻酔薬をさらに含む。一部の実施形態では、局所製剤は、エネルギー産生を標的とする薬剤、薬学的に許容される担体を含み、皮膚湿潤剤をさらに含む。
【００２５】
一部の実施形態では、細胞エネルギー産生を阻害する薬剤が、抗生物質、レチノイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ、またはビタミンＤ類似体などの、活性化皮膚障害を処置する１種または複数の追加の薬剤と組み合せて投与される。
【００２６】
本開示は、１種または複数の抗解糖剤の局所投与が、乾癬などの活性化皮膚障害に有効な療法を提供できるという認識を包含する。一部の実施形態では、乾癬などの活性化皮膚障害を処置しまたはその再発を予防する療法は、抗解糖剤の有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤が３−ハロピルベートである。３−ハロピルベートは、３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートを含む。一実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートである。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、もしくは代謝物、またはこれらの塩である。一部の実施形態では、抗解糖剤は、ヘキソキナーゼ阻害剤である。ヘキソキナーゼ阻害剤は、３−ブロモピルベートおよび２−デオキシグルコースを含む。
【００２７】
一部の実施形態では、本開示は、被験体内または被験体上の１つまたは複数の表面に適用するための局所療法を提供する。一部の実施形態では、局所組成物は、抗解糖剤および薬学的に許容される担体を含む。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートまたは薬学的に許容されるその塩である。
【００２８】
一部の実施形態では、本開示は、被験体内または被験体上の１つまたは複数の表面に適用するための局所療法を提供する。一部の実施形態では、１つまたは複数の提供される療法は、皮膚への適用でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤の投与は、ヒト被験体の皮膚に見出される細胞内でのＡＴＰ産生を低減させる。一部の実施形態では、ヒト被験体の皮膚に見出される細胞は、例えば、ケラチノサイトなどの皮膚細胞、線維細胞などの結合組織細胞、リンパ球または樹状細胞などの免疫系細胞、およびこれらの組み合わせであってもよい。あるいは、または追加として、一部の実施形態では、ヒト被験体の皮膚に見出される細胞は、血管、神経系などのその他の組織のタイプに関連した細胞であってもよい。
【００２９】
一部の実施形態では、局所製剤は、局所組成物で処置された被験体の皮膚におけるグルコース代謝を減少させるのに十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、局所製剤で処置した皮膚の細胞）でのＡＴＰ産生を減少させるのに十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、局所製剤で処置した皮膚の細胞）で細胞死を誘発させるのに不十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織で活性化および／または非活性化細胞の細胞死を誘発させるのに不十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織で活性化細胞を根絶するのに不十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、局所製剤で処置した皮膚の細胞）で細胞増殖を阻害するのに十分な濃度で、抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、局所製剤は、標的組織（例えば、局所製剤で処置した皮膚の細胞）で細胞増殖を阻害するのにまたは最小限に阻害するのに不十分な濃度で、抗解糖剤を含む。
【００３０】
一部の実施形態では、抗解糖剤は、製剤の全重量の約０．０００１パーセントから約５０パーセントの範囲内の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、抗解糖剤は、例えば、製剤の全重量の０．００２％から２０％、または０．００２％から２％、または０．００２％から０．２％、または０．００２％から０．０２％、または０．０２％から２０％、または０．０２％から２％、または０．０２％から０．２％、または０．２％から２０％、または０．２％から２％、または２％から２０％の範囲内で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、抗解糖剤は、約２５％よりも低い量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、抗解糖剤は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、またはそれよりも多い％を上回る量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、またはそれよりも多い％を上回る量で；一部の実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、またはそれよりも多い量で存在してもよい。一部の実施形態では、抗解糖剤は、約０．０１％から約５０％、０．１％から約４０％、０．０２％から約３０％、０．０３％から約２５％の範囲内の量で、局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．０５％から約５％の範囲内であり；一部の実施形態では、約１％から約２０％の範囲内で存在してもよい、などである。
【００３１】
一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ブロモピルベートである。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約０．００２５％（０．１５ｍＭ）から約５％（３００ｍＭ）の濃度で３−ブロモピルベートを含む。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約０．００５％（０．３ｍＭ）から約２．６％（１５６ｍＭ）の濃度で３−ブロモピルベートを含む。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約０．５ｍＭ（０．００８３％）の濃度で３−ブロモピルベートを含む。
【００３２】
当業者は、「ピルベート」という用語がしばしば、その溶液形態にある関連した化合物を指すのに使用されることを知っており；「ピルビン酸」化合物の可溶化は、「ピルベート」溶液を発生させると言うことができる。したがって、特定の濃度（またはモル濃度）で３−ブロモピルベートを含む製剤は、典型的には、記述される濃度（またはモル濃度）にまで、製剤中で３−ブロモ−ピルビン酸とその他の成分とを組み合わせることによって調製されてもよい。したがって当業者なら、本明細書で使用される「３−ＢＰ」は、文脈から明らかにされるように、３−ブロモ−ピルビン酸（「ＢＰＡ」）の形で利用され得る３−ブロモピルベートを指してもよいことが理解されよう。
【００３３】
一部の実施形態では、局所製剤は、ｐＨが約２．５から８、またはｐＨが約３から７、またはｐＨが約３から６の範囲のｐＨ値を有する。
【００３４】
一部の実施形態では、抗解糖剤は、局所製剤で送達される。一部の実施形態では、局所製剤は、水溶液、非水性溶液、懸濁物、クリーム、ローション、ゲル、または軟膏である。
【００３５】
一部の実施形態では、抗解糖剤は、スプレー、ミスト、エアロゾル、溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、膏薬、エマルジョン、または懸濁物として製剤化される。
【００３６】
一部の実施形態では、局所製剤は、水性ゲルでありまたはそれを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、抗解糖剤、薬学的に許容される担体、およびゲル化剤を含む。ゲル化剤は、カルボマー、グリセリンポリアクリレート、およびこれらの混合物を含む。
【００３７】
一部の実施形態では、局所製剤は、クリームもしくは軟膏であり、またはこれらを含む。一部の実施形態では、局所製剤は、抗解糖剤、薬学的に許容される担体を含み：ステアリン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、グリセリン、および／または水をさらに含む。
【００３８】
一部の実施形態では、局所製剤は、抗解糖剤、薬学的に許容される担体を含み、保存料をさらに含む。一部の実施形態では、局所製剤は、抗解糖剤、薬学的に許容される担体を含み、局所麻酔薬をさらに含む。一部の実施形態では、局所製剤は、抗解糖剤、薬学的に許容される担体を含み、皮膚湿潤剤をさらに含む。
【００３９】
一部の実施形態では、本開示は、例えば、抗生物質、レチノイド、抗炎症剤、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、ビタミンＡ、ビタミンＡ誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体など、またはこれらの組み合わせのような１種または複数の追加の薬剤と組み合わせて抗解糖剤を投与することによる、乾癬の処置または予防に特に適した技術を提供する。
【００４０】
同様に、一部の実施形態では、本開示は、例えばＡＴＰ産生を阻害する薬剤と薬学的に許容される担体とを組み合わせることを含む、乾癬の処置または予防のためにエネルギー産生を標的とする薬剤を局所送達するための医薬を製造する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、抗解糖剤を含む局所投与するための医薬を、製造する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、３−ブロモピルベートを含む局所投与するための医薬を、製造するための方法を提供する。
【００４１】
また、一部の実施形態では、本明細書に記述される乾癬の処置または予防のための薬剤（例えば、抗解糖剤）を局所送達するための医薬は、水溶液、非水性溶液、懸濁物、クリーム、ローション、ゲル、または軟膏である。一部の実施形態では、乾癬の処置または予防のための薬剤（例えば、抗解糖剤）を局所送達するための医薬は、スプレー、ミスト、エアロゾル、溶液、ローション、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、膏薬、エマルジョン、または懸濁物として製剤化される。
【００４２】
一部の実施形態では、局所医薬は、標的組織（例えば、局所医薬で処置した皮膚）の活性化細胞を根絶するのに不十分な濃度で、薬剤（例えば、抗解糖剤）を含む。一部の実施形態では、局所医薬は、標的組織（例えば、局所製剤で処置した皮膚）での細胞増殖を阻害するのに十分な濃度で、薬剤（例えば、抗解糖剤）を含む。一部の実施形態では、局所医薬は、標的組織（例えば、局所製剤で処置した皮膚）での細胞増殖を阻害するのにまたは最小限に阻害するのに不十分な濃度で、薬剤（例えば、抗解糖剤）を含む。
【００４３】
一部の実施形態では、乾癬の処置または予防のためにエネルギー産生を標的とする薬剤を局所送達するための医薬は、保存料をさらに含む。一部の実施形態では、乾癬の処置または予防のためにエネルギー産生を標的とする薬剤を局所送達するための医薬は、局所麻酔薬をさらに含む。一部の実施形態では、乾癬の処置または予防のためにエネルギー産生を標的とする薬剤を局所送達するための医薬は、皮膚湿潤剤をさらに含む。
【００４４】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤を投与することを含む、活性化皮膚障害を処置するための方法であって、処置が、活性化皮膚障害の１つまたは複数の症状の低減を達成することが実証されている方法が、提供される。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の症状は、過剰増殖、炎症の徴候を示す銀白色の鱗屑によって覆われた、隆起した赤色病変を含む。一部の実施形態では、乾癬斑には痒みがありかつ／または容易に出血する可能性がある。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の１つまたは複数の症状は、少なくとも２週間、１カ月、３カ月、少なくとも４カ月、少なくとも５カ月、少なくとも６カ月、少なくとも７カ月、少なくとも８カ月、少なくとも９カ月、少なくとも１０カ月、少なくとも１１カ月、少なくとも１年、またはそれよりも長期間にわたって軽減される。
【００４５】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤による活性化皮膚障害の処置は、１週間以内の処置、２週間以内の処置、３週間以内の処置、４週間以内の処置、５週間以内の処置、６週間以内の処置、７週間以内の処置、または８週間以内の処置で、活性化皮膚障害の１つまたは複数の症状の低減を達成し得る。一部の実施形態では、本開示の局所製剤による活性化皮膚障害の処置は、２〜６週間以内の処置で活性化皮膚障害の１つまたは複数の症状の低減を達成することが実証されている。
【００４６】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤による活性化皮膚障害の処置は、被験体の１つまたは複数の乾癬病変を完全に消散させ得る。一部の実施形態では、本開示の局所製剤による活性化皮膚障害の処置は、処置した乾癬病変の２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれよりも多くを完全に消散させることが実証されている。
【００４７】
下記の図から構成される、本明細書に含まれる図面は、単なる例示を目的とし、限定を目的とするものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】図１は、例示的な３−ＢＰ製剤で処置する「前」と最後の処置から２０週「後」の被験体の左前腕上の第１の乾癬斑に対する処置効果を示す。左の画像は処置を開始する前に撮影し、右の画像は、ベースラインから２６週後（即ち、最後の処置の適用から２０週後）に撮影した。図１は、斑が、最後の処置の適用から２０週後であっても完全な寛解状態のままであることを示す。
【００４９】
【図２】図２は、例示的な３−ＢＰ製剤で処置中、一週間間隔での、被験体の右前腕上の第１の乾癬斑に対する処置効果を示す。画像は、処置の１日目（処置前）、７、１４、および２１日目を示す。
【００５０】
【図３】図３は、被験体で新たに発生した斑を示す。当初の斑＃２は左パネルに示され、新たに発生した斑＃３は右に見られ、皮膚の目印は、場所の相違を明らかに示す。
【００５１】
【図４】図４は、被験体の肘に位置付けられた乾癬斑の処置効果を示す。例示的な３−ＢＰ製剤による処置の４７日目に撮影された画像は、左（処置した）肘を、右（処置していない）肘と比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００５２】
定義
薬剤：本明細書で使用される「薬剤」という用語は、例えばポリペプチド、核酸、糖、脂質、小分子、金属、またはこれらの組み合わせを含む、任意の化学的な分類の化合物または実体を指してもよい。文脈から明らかにされるように、一部の実施形態では、薬剤は、細胞もしくは生物、または画分、抽出物、またはこれらの成分とすることができ、またはそれらを含むことができる。一部の実施形態では、薬剤は、自然に見られかつ／または自然から得られるという点で、天然生成物でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、薬剤は、人の手の動作で設計され、操作され、かつ／もしくは生成され、かつ／もしくは自然には見られないという点で、人が作製した１つもしくは複数の実体でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、薬剤は、単離されたまたは純粋な形で利用されてもよく；一部の実施形態では、薬剤は、粗製形態で利用されてもよい。一部の実施形態では、潜在的な薬剤は、例えば、それらの内部の活性剤を同定しまたは特徴付けるようにスクリーニングされ得る、収集物またはライブラリとして提供される。本開示により利用され得る薬剤の、一部の特定の実施形態は、小分子、抗体、抗体断片、アプタマー、核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム）、ペプチド、ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｍｉｍｅｔｉｃ）などを含む。
【００５３】
療法剤：本明細書で使用される「療法剤」という文言は、概して、生物に投与されたときに、所望の薬理学的効果を誘発させる任意の薬剤を指す。一部の実施形態では、薬剤は、適切な母集団全体にわたり統計的に有意な効果を実証する場合、療法剤であると見なされる。一部の実施形態では、適切な母集団は、モデル生物の母集団であってもよい。一部の実施形態では、適切な母集団は、ある特定の年齢群、性別、遺伝的背景、既存の臨床状態などの様々な基準により定義されてもよい。一部の実施形態では、療法剤は、疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の症状または特徴を軽減し、回復させ、緩和し、阻害し、予防し、その発症を遅延させ、その重症度を低減させ、かつ／またはその発生率を低減させるのに使用することができる物質である。一部の実施形態では、「療法剤」は、ヒトに投与するために販売することができる前に、政府機関により承認されたまたは承認される必要がある薬剤である。一部の実施形態では、「療法剤」は、ヒトに投与するために処方箋が必要とされる薬剤である。
【００５４】
被験体：本明細書で使用される「被験体」という用語は、本開示の化合物または局所製剤が投与されることになるまたは投与されている、哺乳動物を含めた任意の動物を意味する。本明細書で使用される「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどが含まれるが、これらに限定するものではない。好ましくは、被験体はヒトである。
【００５５】
患者：本明細書で使用される「患者」という用語は、例えば実験、診断、予防、美容、および／または療法の目的で、提供された組成物が投与されまたは投与され得る任意の生物を指す。典型的な患者には、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヒト以外の霊長類、および／またはヒトなどの哺乳動物）が含まれる。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、患者は、１つまたは複数の障害または状態に罹っており、あるいはそのような障害または状態に対して感受性である。一部の実施形態では、患者は、障害または状態の１つまたは複数の症状を示す。一部の実施形態では、患者は、１つまたは複数の障害または状態と診断されている。一部の実施形態では、障害または状態は、活性化皮膚障害でありまたはそれを含む。一部の実施形態では、患者は、疾患、障害、もしくは状態を診断しかつ／または処置するために、ある特定の療法を受けており、あるいはある特定の療法を受けた。
【００５６】
処置：本明細書で使用される「処置」（同様に「処置する」または「処置している」）という用語は、特定の疾患、障害、および／または状態（例えば、乾癬）の１つまたは複数の症状、特徴、および／または原因を部分的にまたは完全に軽減し、回復させ、緩和し、阻害し、その発症を遅延させ、その重症度を低減させ、かつ／またはその発生率を低減させる物質（例えば、抗解糖剤）の、任意の投与を指す。そのような処置は、関連した疾患、障害、および／または状態の徴候を示さない被験体のもの、および／または疾患、障害、および／または状態の初期徴候のみを示す被験体のものであってもよい。あるいは、または追加として、そのような処置は、関連した疾患、障害、および／または状態の１つまたは複数の確立された徴候を示す被験体のものであってもよい。一部の実施形態では、処置は、関連した疾患、障害、および／または状態に罹っていると診断された被験体のものであってもよい。一部の実施形態では、処置は、関連した疾患、障害、および／または状態の発症の、増大したリスクに統計的に相関する１つまたは複数の感受性因子を有することが、公知の被験体のものであってもよい。一部の実施形態では、疾患もしくは障害、またはその少なくとも１つの識別可能な症状の、回復、予防、または逆転を指す。例えば、皮膚の発赤を少なくすることによる、乾癬またはその症状の処置である。
【００５７】
予防：本明細書で使用される「予防」（同様に「予防する」または「予防している」）は、疾患、障害、および／または状態の出現に関連して使用されるとき、疾患、障害、および／または状態を発症するリスクを低減させ、かつ／または疾患、障害、または状態の１つまたは複数の特徴または症状の発症を遅延させることを指す。予防は、疾患、障害、または状態の発症が所定の期間にわたり遅延されている場合、完全であると見なしてもよい。一部の実施形態では、本開示の化合物は、障害の症状がなくてもまたは最小限であっても、皮膚障害（例えば、乾癬）に対する素因を有する被験体に、予防的方策として投与される。
【００５８】
治療有効量：本明細書で使用される、本開示の化合物の「治療有効量」は、状態またはその徴候もしくは症状を処置しまたはその再発を予防するのに有効な、化合物の量を意味する。十分な療法上の効果は、１回分の用量を投与することによって必ず生じるわけではなく、一連の用量を投与した後で初めて生じる可能性がある。したがって治療有効量は、単位剤形を１回または複数回投与で投与されてもよい。
【００５９】
予防有効量：本明細書で使用される、薬物の「予防有効量」は、被験体に投与したときに、意図される予防効果を有する、例えば疾患または症状の発症または再発を予防しまたは遅延させる、あるいは疾患または症状の発症または再発の可能性を低減させる、薬物の量である。十分な予防効果は、１回分の用量の投与により必ず生じるわけではなく、一連の用量を投与した後に初めて生じる可能性がある。したがって、予防有効量は、１回または複数回投与で投与されてもよい。
【００６０】
薬学的に許容される：本明細書で使用されるように、本明細書に開示される組成物を製剤化するのに使用される担体、希釈剤、または賦形剤に適用される「薬学的に許容される」という用語は、担体、希釈剤、または賦形剤が、組成物のその他の成分と適合性がなければならず、それらのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００６１】
薬学的に許容される担体：本明細書で使用される、「薬学的に許容される担体」という用語は、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、または溶媒であって、エネルギー産生を標的とする薬剤を、臓器または身体の部分に運びまたは運搬することに関わるものを意味し、例えば、局所投与のための組成物は、皮膚浸透に関わる（例えば、促進させかつ／または達成させる）薬学的に許容される担体を含んでいてもよい。各担体は、製剤のその他の成分と適合性がありかつ患者に有害ではないという意味で、「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる材料のいくつかの例には：糖、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、および酢酸セルロース；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座剤用ワックス；油、例えば落花生油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質不含水、等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール；ｐＨ緩衝溶液；ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物；および医薬製剤に用いられるその他の無毒性の適合性物質が含まれる。
【００６２】
類似体：「類似体」という用語は、親化合物に構造的に類似しており、親化合物と同様の化学的性質または薬学的活性を有する化合物を指す。類似体には、同族化合物、即ち類似体が親化合物に対して順に１つまたは複数の炭素原子が異なるもの；位置異性体；異なる原子による１つまたは複数の原子の交換、例えば酸素、硫黄、または窒素原子による炭素原子の置換えによって異なる化合物；および１つまたは複数の官能基の正体が異なる化合物、例えば親化合物が、１つまたは複数の適切な置換基の存在または不在によってその類似体とは異なっている化合物が含まれるが、これらに限定するものではない。適切な置換基には、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル：アリール；（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール；（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；Ｏ−アリール；ＣＮ；ＯＨ；オキソ；ハロ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＣＯハロ；Ｏ（ＣＯ）ハロ；ＣＦ３、Ｎ３；ＮＯ２、ＮＨ２；ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２；ＮＨ（アリール）；Ｎ（アリール）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）（アリール）；（ＣＯ）ＮＨ２；（ＣＯ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；（ＣＯ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２；（ＣＯ）ＮＨ（アリール）；（ＣＯ）Ｎ（アリール）２；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ２；ＮＨＯＨ；ＮＯＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；ＮＯＨ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）Ｎ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）２；Ｏ（ＣＯ）ＮＨ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）Ｎ（アリール）２；ＣＨＯ；ＣＯ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；ＣＯ（アリール）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）；Ｏ（ＣＯ）（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）（アリール）；Ｏ（ＣＯ）Ｏ（（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）；Ｏ（ＣＯ）Ｏ（アリール）；Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；Ｓ−アリール；Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；およびＳ（Ｏ）−アリール；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルケニル；Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキニル；およびＳ（Ｏ）２−アリールが含まれるが、これらに限定するものではない。当業者なら、本開示の化合物の安定性および薬理学的活性に基づいて、適切な置換基を容易に選択することができる。
【００６３】
アルキル：「アルキル」という用語は、飽和した１価の非分枝状または分枝状炭化水素鎖を意味する。アルキル基の例には、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ならびに（Ｃ４〜Ｃ８）アルキル基、例えば２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが含まれるが、これらに限定するものではない。アルキル基は、非置換とすることができまたは１つもしくは２つの適切な結合基（ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ）で置換することができる。
【００６４】
アルケニル：「アルケニル」という用語は、１つまたは複数の二重結合を内部に有する、１価の非分枝状または分枝状炭化水素鎖を意味する。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に対して非共役または共役とすることができる。適切なアルケニル基には、（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基、例えばビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、４−（２−メチル−３−ブテン）ペンテニルが含まれるが、これらに限定するものではない。アルケニル基は、非置換とすることができまたは１つもしくは２つの適切な置換基で置換することができる。
【００６５】
アルキニル：「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を内部に有する１価の非分枝状または分枝状炭化水素鎖を意味する。アルキニル基の三重結合は、別の不飽和基に対して非共役または共役とすることができる。適切なアルキニル基には、（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル基、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルが含まれるが、これらに限定するものではない。アルキニル基は、非置換とすることができまたは１つもしくは２つの適切な置換基で置換することができる。
【００６６】
アリール：「アリール」という用語は、炭素および水素原子を含む単環式または多環式芳香族基を意味する。適切なアリール基の例には、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル（ｆｉｕｏｒｅｎｙｌ）、インデニル、アズレニル、およびナフチル、ならびにベンゾ縮合炭素環式部分、例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチルが含まれるが、これらに限定するものではない。アリール基は、非置換とすることができまたは１つもしくは２つの適切な置換基で置換することができる。好ましくは、アリール基は単環式環であり、この環は６個の炭素原子を含むものであり、本明細書では「（Ｃ６）アリール」と呼ばれる。
【００６７】
ヘテロアリール：「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子、水素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子、好ましくは１から３個のヘテロ原子を含む、単環式または多環式芳香族環を意味する。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、それら全てが炭素である対応部分よりも芳香族性が低い。したがって本開示の目的のため、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性しか有する必要はない。ヘテロアリール基の例示的な例には、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが含まれるが、これらに限定するものではない。ヘテロアリール基は、非置換とすることができ、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換することができる。好ましくは、ヘテロアリール基は、環が２から５個の炭素原子と１から３個のヘテロ原子とを含む単環式環であり、本明細書では「（Ｃ２〜Ｃ５）ヘテロアリール」と呼ばれる。
【００６８】
シクロアルキル：「シクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子を含む非芳香族単環式または多環式環を意味する。シクロアルキル基は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を、それらの存在によって環が芳香族にならない限り、その環内に有することができる。シクロアルキル基の例には、（Ｃ３Ｃ７）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチル、ならびに飽和環式および二環式テルペン、および（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルケニル基、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニル、ならびに不飽和環式および二環式テルペンが含まれるが、これらに限定するものではない。シクロアルキル基は、非置換とすることができ、または１つもしくは２つの適切な置換基により置換することができる。好ましくは、シクロアルキル基は単環式環または二環式環である。
【００６９】
ヘテロシクロアルキル：「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素および水素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子、好ましくは１から４個のヘテロ原子とを含む、非芳香族単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合または炭素−ヘテロ原子二重結合を、それらの存在によって環が芳香族にならない限り、その環内に有することができる。ヘテロシクロアルキル基の例には、アジリジニル、ピロリジニル、ピロリジノ、ピペリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ピペラジノ、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、テトラヒドロピラニル、およびピラニルが含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、非置換とすることができ、または１つもしくは２つの適切な置換基で置換することができる。好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式環であり、より好ましくは単環式環であって、その環が２から６個の炭素原子と１から３個のヘテロ原子とを含むものであり、本明細書では（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
【００７０】
水和物：本明細書で使用される「水和物」という用語は、典型的には非共有分子間力によって保持される化学量論的または非化学量論的な量の水を含む、化合物の（または薬学的に許容されるその塩の）形を指す。多くの実施形態では、溶媒和物形態は固体形態であり；一部の実施形態では、溶媒和物形態は結晶形態である。
【００７１】
ハロゲン：「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。それに相応して、「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。
【００７２】
カルボマー：本明細書で使用される「カルボマー」は、水中で分散性であるが不溶性の、様々なポリマー酸に関するＵＳＰ名称である。酸性分散物が塩基で中和されると、透明で安定なゲルが形成される。
【００７３】
純粋：本明細書で使用されるように、薬剤または実体は、その他の成分を実質的に含まない場合に「純粋」である。例えば、約９０％よりも多くの特定の薬剤または実体を含有する調製物は、典型的には純粋な調製物と見なされる。一部の実施形態では、薬剤または実体は、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％純粋である。
【００７４】
溶媒和物：本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、典型的には非共有分子間力によって保持される化学量論的なまたは非化学量論的な量の溶媒を含む、化合物の（または薬学的に許容されるその塩の）形を指す。多くの実施形態では、溶媒和物形態は固体形態であり、一部の実施形態では、溶媒和物形態が結晶形態である。
【００７５】
ある特定の実施形態の詳細な説明
多くの活性化皮膚障害の根底にある原因は、不明でありまたはわかっていない。多くの現行の処置は、免疫または炎症性応答を標的とするが、これらの処置には、一部の患者において不確実な効力および／または望ましくない副作用がある可能性があり、したがって新しい処置の選択肢および方法が求められている。本開示は、ある特定の活性化皮膚障害が、エネルギー産生を標的とする療法、特に療法の真皮投与を含む療法に適した可能性があるという洞察を提供する。
【００７６】
活性化皮膚障害
いくつかの皮膚障害は、増大した細胞活性化および／または増殖を伴う。活性化または増殖細胞は、必ずしも皮膚または粘膜細胞である必要はなく、その他の組織、例えば免疫系の細胞などを含むことができる。本開示の目的で、「活性化皮膚障害」という用語は、一部の実施形態において、細胞活性化および／または細胞増殖を伴う１つまたは複数の疾患、障害、または状態を指すのに使用されてもよい。一部の実施形態では、その用語は、細胞活性化および／または増殖を伴う疾患、障害、または状態を指すのに特に使用されてもよい。一部の実施形態では、本開示の教示が適用される皮膚障害は、例えば、乾癬、性器疣贅を含めた疣贅、過角化症、魚鱗癬、角皮症、扁平苔癬、湿疹、またはアトピー性皮膚炎、および／または子宮頸部異形成であってもよい。
【００７７】
乾癬
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が乾癬である。乾癬の原因は、完全に理解されていない。乾癬の診断は、通常、皮膚の外観をベースにする。乾癬は、白血球およびリンパ球の顕著な浸潤を伴う炎症の、顕著な徴候を示す。混合型白血球浸潤は、真皮および表皮の両方に見られる。乾癬病変の組織病理学的特徴として、好中性顆粒球が表皮を通って移行し、隠しきれないＭｕｎｒｏ微小膿瘍を角質層の下に形成する。病変が進行するにつれ、これらの微小膿瘍は角質層の上層に運搬され、そこから脱落する。乾癬に関する特別な血液検査または診断手順はない。乾癬は、動物で自然に生ずる疾患ではなく、それがこの疾患の研究を遅らせた。乾癬は、どの年齢でも生ずる可能性があるが、多くの場合、３５歳になる前に最初に出現する。乾癬は、尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、間擦疹型乾癬、脂漏性乾癬（ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、滴状乾癬（ｇｕｔｔａｔｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、ならびに局在化形態を含む。
【００７８】
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が尋常性乾癬である。尋常性乾癬は、最も一般的な形であり、皮膚上にはっきりと輪郭が描かれた赤色の落屑性斑を特徴とする。乾癬斑と呼ばれる、乾癬によって引き起こされた落屑性斑は、炎症および過剰な皮膚生成の領域である。斑は、肘および膝の皮膚上に頻繁に生じるが、頭皮および性器を含む任意の領域を冒す可能性がある。湿疹とは対照的に、乾癬は、関節の伸筋側で、より見出される可能性がある。斑形成は、１つまたは複数の局在化した斑から、完全に身体を覆うものまで様々である。一部の実施形態では、活性化皮膚障害は間擦疹型乾癬である。間擦疹型乾癬（逆または間擦性としても公知である）は、乳腺下、鼠径部、腋窩、性器、および殿裂部位での尋常性乾癬を指し、典型的にはそれほど落屑性ではない。一部の実施形態では、活性化皮膚障害が脂漏性乾癬（「脂漏乾癬」）である。脂漏乾癬は、外観および分布が脂漏性皮膚炎に類似しており（よってその名称になる）、単独で生じまたは他の場所の尋常性乾癬に関連して生じ得る。一部の実施形態では、活性化皮膚障害が滴状乾癬である。滴状乾癬は、１カ月程度にわたり現れる、また一部の被験体では連鎖球菌感染が先行する、乾癬の小さい（＜１ｃｍ）丘疹の急性発疹を特徴とする。一部の実施形態では、活性化皮膚障害は、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）ならびに局在化形態（例えば、掌蹠膿疱症およびＨａｌｏｐｅａｕの稽留性先端皮膚炎）を含む、膿疱性乾癬である。時折、異なるタイプの組み合わせが、同じ人物で経時的に同時にまたは順次発症する。一部の実施形態では、活性化皮膚障害は、尋常性乾癬、間擦疹型乾癬、脂漏性乾癬、滴状乾癬、膿疱性乾癬の１つまたは複数である。ある場合には、乾癬は、被験体における再発および寛解の過程に従う。
【００７９】
乾癬に関して最も広く許容される前臨床モデルは、正常な免疫系の主要な要素が欠けた重症複合型免疫不全（「ＳＣＩＤ」）マウスにある。機能性免疫系がない場合、ヒト乾癬皮膚をＳＣＩＤマウスに移植することが可能である。皮膚は、これらのマウスにおいて何週間か維持することができ、調査薬物を研究することができる。このモデルを使用した最近のデータの考察では、「このモデルは、乾癬がＴ細胞媒介型疾患であることを確定的に実証した」と言えた（Ｇｕｄｊｏｎｓｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（２００７年）１２７巻、１２９２〜１３０８頁）。この見方は、乾癬の臨床上有効な処置が、一般に、事実上抗炎症性または免疫抑制性であるという事実と一致する。したがって、少なくとも一部の実施形態において、エネルギー代謝を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）を乾癬の有効処置として使用できることは、驚くべきことである。
【００８０】
疣贅
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が疣贅である。疣贅は、ヒトパピローマウイルスによって起こされ得る小さい自己制限腫瘍である。一部の実施形態では、疣贅には、尋常性疣贅、扁平疣贅、足底疣贅、爪周囲疣贅、糸状疣贅および性器疣贅が含まれる。
【００８１】
過角化症
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が過角化症である。過角化症は、表皮の最外層の肥厚化を特徴とし、しばしば異常な量のケラチンの存在を伴う。過角化症には、毛孔性過角化症（ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、足底過角化症、乳首および乳輪の過角化症、恒久性レンズ形角質増加症、表皮剥離性過角化症、多発性微小指状過角化症（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｉｎｕｔｅ  ｄｉｇｉｔａｔｅ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、限局性末端過角化症（ｆｏｃａｌ  ａｃｒａｌ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、および毛孔角化症が含まれる。
【００８２】
魚鱗癬
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が魚鱗癬である。魚鱗癬は、乾燥した肥厚化落屑性および／または鱗状の皮膚を特徴とする、少なくとも２８種の皮膚障害の異種ファミリーである。魚鱗癬の傘下の皮膚障害には、尋常性魚鱗癬、後天性魚鱗癬（Ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｓ  ａｃｑｕｉｓｉｔａ）、Ｘ連鎖魚鱗癬、非水疱型先天性魚鱗癬様紅皮症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ  ｉｃｈｔｈｙｏｓｉｆｏｒｍ  ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍａ  ｎｏｎｂｕｌｌｏｕｓ）（ｎｂＣＩＥ）、表皮剥離性過角化症、道化師型魚鱗癬、Ｓｉｅｍｅｎｓ型水疱性魚鱗癬、ヤマアラシ状魚鱗癬、１〜５型葉状魚鱗癬、ＣＨＩＬＤ症候群、Ｃｏｎｒａｄｉ−Ｈｕｅｎｅｒｍａｎｎ症候群、脱毛および羞明症候群を伴う毛包性魚鱗癬、角膜炎−魚鱗癬−難聴症候群、Ｎｅｔｈｅｒｔｏｎ症候群、Ｓｊｏｅｇｒｅｎ−Ｌａｒｓｓｏｎ症候群、光感受性硫黄欠乏性毛髪発育異常症（Ｐｈｏｔｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｔｒｉｃｈｏｔｈｉｏｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＩＢＩＤＳ症候群）、およびＧａｕｃｈｅｒ疾患が含まれる。
【００８３】
角皮症
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が角皮症である。角皮症は、皮膚の顕著な肥厚化を特徴とする。角皮症には、単純、複合、および後天性角皮症、例えば掌蹠角皮症、メレダ病、限局性掌蹠角皮症（ｆｏｃａｌ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ）、線条掌蹠角皮症（ｓｔｒｉａｔｅ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ）、点状掌蹠角皮症（ｐｕｎｃｔａｔｅ  ｐａｌｍｏｐｌａｎｔａｒ  ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ）、とげ状角皮症（ｓｐｉｎｙ  ｋｅｒａｔｏｄｅｒｍａ）、限局性末端過角化症（ｆｏｃａｌ  ａｃｒａｌ  ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｏｓｉｓ）、変異性紅斑角皮症、Ｓｙｂｅｒｔの掌蹠角皮症、Ｏｌｍｓｔｅｄ症候群、Ｎａｅｇｅｌｉ−Ｆｒａｎｃｅｓｃｈｅｔｔｉ−Ｊａｄａｓｓｏｈｎ症候群、Ｐａｐｉｌｌｏｎ−Ｌｅｆｅｖｒｅ症候群、ＩおよびＩＩ型先天性爪肥厚症、口内粘膜過角化症を伴う限局性掌蹠角皮症、Ｃａｍｉｓａ疾患、外胚葉異形成症、Ｃｌｏｕｓｔｏｎの発汗性外胚葉異形成、先端角化症（Ａｃｒｏｋｅｒａｔｏｔｉｃ  ｐｏｉｋｉｌｏｄｅｒｍａ）、網状色素性皮膚症（Ｄｅｒｍａｔｏｐａｔｈｉｃ  ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ  ｒｅｔｉｃｕｌａｒｉｓ）、症候性角皮症、Ｖｏｈｗｉｎｋｅｌ症候群、Ｎａｘｏｓ疾患、角膜炎−魚鱗癬−難聴症候群、Ｃｏｒｎｅｏｄｅｒｍａｔｏｓｓｅｏｕｓ症候群、Ｈｕｒｉｅｚ症候群、眼皮膚チロシン血症（Ｏｃｕｌｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ  ｔｙｒｏｓｉｎｅｍｉａ）、心臓・顔・皮膚症候群、Ｓｃｈｏｅｐｆ−Ｓｃｈｕｌｚ−Ｐａｓｓａｒｇｅ症候群、ＡＩＤＳ関連角皮症、ヒ素角化症、仮骨、更年期角皮症、魚の目（タコ）、湿疹、ノルウェー疥癬、乾癬、扁平苔癬、および薬物誘発性角皮症が含まれる。
【００８４】
扁平苔癬
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が扁平苔癬である。扁平苔癬は、苔癬に似ていることを特徴とする、皮膚および／または粘膜の疾患である。扁平苔癬の原因はわからないが、未知の初期誘因による自己免疫プロセスの結果と考えられる。現在、扁平苔癬は治癒しない。扁平苔癬に関連した病変は、環状、線状、異常肥大、萎縮性、水疱性、潰瘍性、および色素性を含めた多くの異なる形で生ずる可能性がある。扁平苔癬の１つの一般的な症状は、レース状の白線（Ｗｉｃｋｈａｍ線条）が散在している紫色の痒みのある扁平丘疹の、十分に画定された領域である。
【００８５】
湿疹
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が湿疹またはアトピー性皮膚炎である。ある場合には、「湿疹」および「アトピー性皮膚炎」という用語は、同義語として使用される。湿疹は、下記の症状：発赤、皮膚腫脹、痒みおよび乾燥、痂皮形成（ｃｒｕｓｔｉｎｇ）、剥離（ｆｌａｋｉｎｇ）、水疱形成、亀裂、滲出、または出血の１つまたは複数を特徴としてもよい、ある範囲の持続的な皮膚状態である。湿疹の原因は明らかではない。
【００８６】
子宮頸部形成異常
一部の実施形態では、活性化皮膚障害が子宮頸部形成異常である。子宮頸部形成異常は、被験体の子宮頸部または子宮頸管の表面内層における異常細胞増殖を特徴とする。
【００８７】
皮膚活性化障害の現行の処置
免疫抑制薬、例えばシクロスポリンＡ、メトトレキセート、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、またはエタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））が、乾癬などの活性化皮膚障害の処置に使用されてきた。これらの強力な免疫抑制薬は、外来臓器の拒絶が防止されるように臓器移植患者の処置にも使用され、または関節リウマチなどのその他の自己免疫疾患を処置するのに使用され、増大した感染リスクを含むいくつかの副作用を伴う。最近、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦα）など、免疫系のレセプタおよびシグナル伝達化合物と特に相互作用する生物学的製剤も開発されている。これらの薬物は、非常に有効であり、一般に十分耐容性を示すが、いくつかの欠点がある。生物学的製剤は、免疫抑制効果を有し得、例えば感染と闘う身体能力が減じられる。また、生物学的製剤は極めて高価であり、したがって活性化皮膚障害、例えば乾癬の最も重篤な症例にのみ適している。さらに、それらの生物学的性質に起因して、皮膚に直接適用することができず、または口で摂取することができず、注射しなければならない。
【００８８】
ステロイドは、乾癬または湿疹などの活性化皮膚障害に広く処方される局所処置である。しかしステロイドは、いくつかの副作用を抱えている。より高い用量でまたは長い期間にわたって使用される場合、ステロイドは、血流に進入し、かつ可逆的な視床下部−下垂体−副腎系（ＨＰＡ）軸の抑制をもたらす可能性があり、このとき、処置の中止後に糖質コルチコステロイドが不十分になる可能性がある。クッシング症候群、高血糖症、および糖尿の顕在化も、一部の患者では療法中に局所コルチコステロイドの全身吸収によって引き起こされる可能性がある。皮膚適用の部位で、ステロイドは、乾燥、多毛症、ざ瘡様発疹、色素減少、アレルギー性接触皮膚炎、二次感染、刺激、線条、および汗疹をもたらす可能性がある。これらの有害事象のいくつかは、不可逆的である可能性がある。
【００８９】
レチノイドなどのビタミンＡ誘導体（例えば、Ｔａｚｏｒａｃ（登録商標））およびカルシポトリエンなどのビタミンＤ誘導体（Ｄｏｖｏｎｅｘ（登録商標））も、乾癬などの活性化皮膚障害を処置するのに使用されてきた。ビタミンＤおよびその類似体、例えばカルシポトリエンは、より高い用量で有効とすることができる。しかしビタミンＤは、カルシウム恒常性にも影響を及ぼし、したがってその使用は、週当たり＜１００ｇの準最適用量に制限されていたことが示された。さらに、有意な数の患者が、皮膚刺激などの局所的副作用を経験するが、これはビタミンＡおよびその誘導体の頻繁な副作用でもある。
【００９０】
ジスラノール（アントラセン）またはコールタールなどのその他の局所的な薬物は、不確実な効力を有し、強い臭いまたは恒久的に衣服を汚す可能性など、実用的な態様によって制限される。したがって、乾癬などの活性化皮膚障害のための新しく、より良い処置が求められている。
【００９１】
乾癬などの、ある特定の活性化皮膚障害は免疫系の疾患として見られ、上述のように、免疫抑制または抗炎症薬によって一般に処置される。したがって、免疫系を標的とせずに代わりに細胞のエネルギー産生を妨げる化合物の使用によって、乾癬の新しい処置形態をここで発見したことは、予期しなかった驚くべきことである。
【００９２】
エネルギー規制
一部の実施形態では、本開示は、エネルギー産生および／または細胞代謝に影響を及ぼす可能性のある特定の薬剤は、ある特定の皮膚障害の処置に独自に役立てることができるという、洞察を包含する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本開示は、ＡＴＰ産生に影響を及ぼすことにより、活性化皮膚障害（例えば、乾癬）などのある特定の皮膚障害を有効に処置することができるという洞察を提供し、さらに、本明細書に記述されるエネルギー産生を標的とするある特定の薬剤は、潜在的な代替の薬剤の１つまたは複数の望ましくないまたは負の属性を回避しながら、有益な結果を達成できる可能性があるという特定の洞察を提供する。
【００９３】
一部の実施形態では、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の産生を標的とする１種または複数の化合物を投与することを含む、活性化皮膚障害を処置するための療法である。ＡＴＰは、細胞内で化学エネルギーを運搬する補酵素である。ＡＴＰは、エネルギー源として炭水化物または脂質を使用するレドックス反応によって、産生することができる。ＡＴＰは、解糖、酸化的リン酸化、および基質レベルのリン酸化によって、動物細胞内で産生することができる。解糖は、グルコースをピルベートに変換する代謝経路である。酸化的リン酸化は、ＡＴＰが形成されるように、細胞内のミトコンドリアがそれらの構造、酵素、および栄養素の酸化によって放出されたエネルギーを使用する代謝経路である。基質レベルのリン酸化は、リン酸化反応性中間体からアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）またはグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）にホスホリル基を直接移動し提供することによって、ＡＴＰまたはＧＴＰの形成をもたらす代謝反応を指す。
【００９４】
阻害剤
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする療法は、直接的または間接的に解糖を損なうまたは阻害する薬剤、ミトコンドリア機能を損なう薬剤、ミトコンドリア毒、または他の手法で細胞のエネルギー（ＡＴＰ）産生を妨げる薬剤（例えば、ベータ酸化の阻害剤、ヌクレオシド二リン酸キナーゼの阻害剤など）の投与を含んでもよい。
【００９５】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、一般式：
【化２】
2019514983.tif 000004
によって表され、
式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す。ある特定の実施形態では、Ｘは：フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｘがスルホネートである。ある特定の実施形態では、スルホネートは：トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群より選択される。一部の実施形態では、Ｘは、ジメチルアミンオキシドなどのアミンオキシドである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＯＲ、Ｈ、Ｎ（Ｒ”）２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、またはＣ６〜Ｃ１２ヘテロアリールを表す。独立して、他の実施形態では、Ｒ”はＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールを表す。独立して、さらに他の実施形態では、Ｒは、Ｈ、アルカリ金属、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、またはＣ（Ｏ）Ｒ’を表し；Ｒ’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル、またはＣ６〜Ｃ１２アリールを表す。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、３−ハロピルベートである。ある特定の実施形態では、３−ハロピルベートは：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一実施形態では、３−ハロピルベートが３−ブロモピルベートである。
【００９６】
ある特定の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、一般式：
Ｘ−ＣＨ２−ＣＯ−ＣＯＯＨ
によって表され、
式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホネート、カルボキシレート、アルコキシド、またはアミンオキシドを表す。一部のある特定の実施形態では、Ｘは：フッ化物、臭化物、塩化物、およびヨウ化物からなる群より選択されるハロゲン化物である。一部の実施形態では、Ｘは：トリフレート、メシレート、およびトシレートからなる群より選択されるスルホネートである。一部の、ある特定の実施形態では、Ｘは、ジメチルアミンオキシドなどのアミンオキシドである。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、３−ハロピルベートである。ある特定の実施形態では、３−ハロピルベートは：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一実施形態では、３−ハロピルベートが３−ブロモピルベートである。
【００９７】
解糖阻害剤
一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、有効量の抗解糖剤を投与することを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤は、解糖経路における１種または複数の酵素の阻害剤である。解糖は、１分子のグルコースをラクテートに変換して２分子のＡＴＰを発生させる、一連の酵素反応を指す。代謝ステップおよび関与する酵素は、当技術分野で十分理解される（詳細な記述に関しては、例えば、ｈｔｔｐｓ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ参照）。抗解糖剤は、グルコース代謝を損なうまたは阻害する化合物を指す。一部の実施形態では、抗解糖剤は、解糖経路に関わる酵素に結合し、それらの活性を損ないまたは阻害する。
【００９８】
ヘキソキナーゼ阻害剤
一部の実施形態では、抗解糖剤がヘキソキナーゼ阻害剤である。ヘキソキナーゼは、解糖の第１のステップを触媒し、ヘキソース（例えば、グルコース）をヘキソース−６−ホスフェートにリン酸化する。ヘキソキナーゼ阻害剤は、２−デオキシグルコース、５−チオグルコース、マンノヘプツロース、３−ハロピルベート（例えば、３−ブロモピルベート）、ロニダミン、およびジャスモン酸メチルを含む。類似体、誘導体、プロドラッグ、または代謝物、およびこれらの塩は、それらが抗解糖活性を有することを前提に、使用してもよい。一部の実施形態では、抗解糖剤は、３−ハロピルベートである。ある特定の実施形態では、抗解糖剤は：３−フルオロピルベート、３−クロロピルベート、３−ブロモピルベート、および３−ヨードピルベートからなる群より選択される。一部の実施形態では、解糖経路内のその他の酵素、例えばグリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）などが阻害される。
【００９９】
３−ブロモピルベート
一部の実施形態では、抗解糖剤が３−ブロモピルベートである。一部の実施形態では、３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、または代謝物、およびこれらの塩は、それらが抗解糖活性を有することを前提に使用してもよい。好ましくは、３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、または代謝物、およびこれらの塩は、例えば局所投与による乾癬の処置に関し、３−ブロモピルベートの場合に統計的に類似したまたはそれよりも大きい抗増殖効果を有する。本明細書で３−ブロモピルベートを使用した処置について言及するとき、処置は、適用可能な場合には３−ブロモピルベートの類似体、誘導体、プロドラッグ、代謝物、およびこれらの塩で実行されてもよいことが理解されるべきである。
【０１００】
抗解糖剤３−ブロモピルベートは、がんの処置用の薬剤として既に特徴付けられている。例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２０３１１０号および米国特許第７，５４７，６７３号を参照されたい。しかし、３−ブロモピルベートが、細胞の根絶を必要としない、活性化真皮障害などのその他の非悪性障害の有効な処置になり得るという兆候はない。本明細書で使用される、３−ブロモピルベートは、乾癬、湿疹、疣贅などの細胞の活性化を伴う皮膚障害に有望な療法である。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の処置は、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、皮膚の細胞）で細胞死を誘発するのに不十分な量または細胞死を最小限にしか誘発しない量で、３−ブロモピルベートを投与することを含む。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の処置は、標的組織（例えば、３−ブロモピルベートが投与される皮膚の細胞）で活性化細胞を根絶するのに不十分な量で、３−ブロモピルベートを投与することを含む。一部の実施形態では、活性化皮膚障害の処置は、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、皮膚の細胞）で細胞増殖を阻害するのに不十分な量または細胞増殖を最小限にしか阻害しない量で、３−ブロモピルベートを投与することを含む。
【０１０１】
その他の抗解糖標的
一部の実施形態では、抗解糖剤は、グリセルアルデヒド−３リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）阻害剤である。ＧＡＰＤＨは、グリセルアルデヒド−３−リン酸を１，３−ビスホスホ−グリセレートに変換し、同時にＮＡＤ＋からＮＡＤＨに還元する（ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド；それぞれ酸化型および還元型）。ＧＡＰＤＨ阻害剤は、例えば、アルファ−クロリドリン、オルニダゾール、ヒ素、ヨードアセテート、コニンギン酸（ｋｏｎｉｎｇｉｃ  ａｃｉｄ）、および３−ブロモピルベートを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤が、乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である。乳酸デヒドロゲナーゼは、嫌気性解糖の最後のステップとして、ラクテートからピルベートへの変換を触媒する。乳酸デヒドロゲナーゼ阻害剤は、例えば、オキサメートおよびオキサレートを含む。一部の実施形態では、抗解糖剤がゴシポールまたはゴシポール類似体である。
【０１０２】
ミトコンドリア機能の阻害剤およびミトコンドリア毒
一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、ミトコンドリア機能を損なう薬剤の、有効量を投与することを含む。一部の実施形態では、ミトコンドリア機能を損なう薬剤は、ＡＴＰａｓｅ阻害剤である。ＡＴＰａｓｅ阻害剤は、例えばアポプトリジンを含む。一部の実施形態では、ミトコンドリア毒の有効量を投与することを含む、活性化皮膚障害を処置するための療法である。ミトコンドリア毒には、例えば、複合体Ｉ阻害剤、複合体ＩＩ阻害剤、複合体ＩＩＩ阻害剤、複合体ＩＶ阻害剤、複合体Ｖ阻害剤、または脱カップリング剤が含まれる。
【０１０３】
阻害剤の同定および／または特徴付け
同様に、一部の実施形態では、本開示は、活性化皮膚障害の処置に役立てることができる、エネルギー産生を標的とする薬剤の、同定および／または特徴付けの方法を提供する。
【０１０４】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｒｔｏ  ＡＴＰアッセイを使用して同定および／または特徴付けされてもよい。これらのアッセイは商業的に利用可能であり、当技術分野で周知である。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＡＴＰアッセイの例には、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ（商標）（Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）ＡＴＰ決定キット、およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）アデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）生物発光アッセイキットが含まれる。一部の実施形態では、本開示の適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの細胞増殖を阻害するそれらの能力に関して同定および／または特徴付けされてもよい。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞増殖を評価するアッセイは、当技術分野で周知である。細胞増殖を評価するアッセイには、市販のキット、例えばＣｌｉｃｋ−ｉＴ  Ｐｌｕｓ  ＥｄＵ画像化キットのシリーズ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）が含まれるが、これに限定するものではない。
【０１０５】
一部の実施形態では、本開示の適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏで細胞死を誘発させるそれらの能力に関して同定および／または特徴付けされてもよい。細胞死および／または細胞生存能力を評価するアッセイは、当技術分野で周知である。細胞死を評価するアッセイには、市販のキットが含まれるが、これに限定するものではない。細胞死または細胞生存能力を評価するアッセイの例には、色素の取り込み／排除を用いるアッセイ、例えば、共にＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能なＳＹＴＯＸ（登録商標）死細胞染色およびＬＩＶＥ／ＤＥＡＤ（登録商標）画像化キットが含まれるが、これらに限定するものではない。細胞死または細胞生存能力の評価では、「顕微鏡視野当たりのカウント数」を定量し、マイクロプレートアッセイ、および／またはフローサイトメトリー分析などを含んでいてもよい。
【０１０６】
一部の実施形態では、本開示の適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでアポトーシスまたはプログラミングされた細胞死を誘発させる、それらの能力に関して同定および／または特徴付けされてもよい。アポトーシスおよび／またはプログラミングされた細胞死を評価するアッセイは、当技術分野で周知であり、市販のキットを含むがこれに限定するものではない。
【０１０７】
一部の実施形態では、本開示の適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞に対する酸化ストレスまたは損傷を検出するアッセイによって、同定および／または特徴付けされてもよい。ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで細胞に対する酸化および／または酸化誘発性損傷を検出するアッセイは、当技術分野で周知である。細胞に対する酸化および／または酸化誘発性損傷を検出するｉｎ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイには、市販のキットが含まれるが、これに限定するものではない。
【０１０８】
一部の実施形態では、本開示の適切な薬剤は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害活性、ミトコンドリア毒性（ｍｉｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、および／または遺伝毒性を評価するアッセイによって、同定および／または特徴付けされてもよい。一部の実施形態では、細胞傷害毒性、ミトコンドリア毒性、および／または遺伝毒性を評価するアッセイは、当技術分野で周知であり、市販のキットを含むがこれに限定するものではない。
【０１０９】
投薬量
一部の実施形態では、投薬量および投薬頻度は、本開示の化合物の活性、特定の局所製剤の特性、ならびに処置されまたは予防される皮膚科障害の正体および重症度に応じて、訓練を受けた医療専門家によって決定されることになる。一般に、エネルギー産生を標的とする薬剤は、製剤の全重量の約０．０００１％から約５０％、または約０．００５％から約２５％、または製剤の全重量の約０．０１％から約１０％の量で、本開示の製剤中に存在する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、製剤の全重量の、例えば２０％、２％、０．２％、または０．０２％で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、約２５％よりも低い量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、またはそれよりも多い％を上回る量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、またはそれよりも多い％を上回る量で；一部の実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、またはそれよりも多い量で存在してもよい。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、約０．０１％から約５０％、０．１％から約４０％、０．０２％から約３０％、０．０３％から約２５％の範囲内の量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．０５％から約５％の範囲内で；一部の実施形態では、約１％から約２０％の範囲内の量で存在してもよい、などである。
【０１１０】
一部の実施形態では、製剤は、製剤の全重量の約０．０００１％から約５０％、または約０．００５％から約２５％、または製剤の全重量の約０．０１％から約１０％の量で本開示の製剤中に存在する抗解糖剤を含む。一部の実施形態では、抗解糖剤は、製剤の全重量の、例えば２０％、２％、０．２％、または０．０２％で局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、抗解糖剤は、約２５％よりも低い量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、抗解糖剤は、約０．０１％、０．０２％、０．０３％、０．０４％、０．０５％、またはそれよりも多い％を上回る量で局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、またはそれよりも多い％を上回る量で；一部の実施形態では、約１％、２％、３％、４％、５％、またはそれよりも多い量で存在してもよい。一部の実施形態では、抗解糖剤は、約０．０１％から約５０％、０．１％から約４０％、０．０２％から約３０％、０．０３％から約２５％の範囲内の量で、局所製剤中に存在してもよく；一部の実施形態では、約０．０５％から約５％の範囲内で；一部の実施形態では、約１％から約２０％の範囲内の量で存在してもよい、などである。
【０１１１】
一部の実施形態では、製剤は、製剤の全重量の約０．０００１％から約５０％の量で、または約０．００５％から約２５％、または製剤の全重量の約０．０１％から約１０％の量で製剤中に存在する、３−ブロモピルベート、またはその類似体、誘導体、プロドラッグ、もしくは代謝物、またはこれらの塩を含む。
【０１１２】
本開示は、とりわけ、エネルギー産生を標的とする無毒性のまたは最小限の毒性レベルの薬剤（例えば、抗解糖剤）が、ある特定の活性化皮膚障害を処置するのに有効になり得るという、驚くべき認識を提供する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）が、標的組織（例えば、活性化および／または非活性化細胞を含んでいてもよい、皮膚に見出される細胞）の細胞を死滅させるのに不十分な量で投与される。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）の有効量を投与することを含み、この薬剤は、標的組織の非活性化細胞において細胞死をほとんどまたは全く誘発させないものである。一部の実施形態では、活性化皮膚障害を処置するための療法は、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）の有効量を投与することを含み、この薬剤は、標的組織の活性化および非活性化細胞の両方において細胞死をほとんどまたは全く誘発させないものである。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、適切なｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイにおいて５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．１％未満の細胞死を誘発させる量で投与されてもよい。
【０１１３】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）が、細胞増殖を阻害するのに有効な量で投与される。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、抗解糖剤）は、細胞増殖を阻害するのに効果のない（例えば、細胞増殖の最小限の阻害または阻害なし）量で投与される。
【０１１４】
活性化皮膚状態を処置しまたはその再発を予防するために、本開示の局所製剤は、当技術分野で周知の任意の従来の手法で、罹患した領域に局所的に直接適用される。例えば、点滴ピペット（ｄｒｏｐｐｅｒ）もしくはアプリケータースティックによって、エアロゾルアプリケーターを介したミストとして、皮内もしくは経皮パッチもしくはフィルムを介して、または指で罹患した領域に製剤を単に拡げることによって適用される。一部の実施形態では、罹患した皮膚領域に適用される局所製剤の量は、皮膚表面積の約０．０００５ｇ／ｃｍ２から約０．５ｇ／ｃｍ２、好ましくは皮膚表面積の０．００１ｇ／ｃｍ２から約０．０１ｇ／ｃｍ２に及ぶ。一部の実施形態では、処置中に、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回の適用が推奨される。一部の実施形態では、適用は、１日当たり１回またはそれよりも少ない頻度であり、例えば１日おきまたは毎週である。一部の実施形態では、処置期間中、１日当たり１から４回の適用が推奨される。
【０１１５】
真皮製剤
局所製剤
一実施形態では、本開示の化合物は、薬学的に許容される局所担体で、皮膚の罹患した領域に送達される。本明細書で使用される、薬学的に許容される局所担体は、医薬品または医薬の局所、真皮、皮内、または経皮送達のために皮膚または粘膜表面に適用することができる、任意の薬学的に許容される製剤である。薬学的に許容される局所担体と、本開示の化合物との組み合わせを、局所製剤と呼ぶ。本開示の局所製剤は、本開示の化合物と局所担体とを、当技術分野で周知の方法により、例えば参照により共に本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  １５７７〜１５９１頁、１６７２〜１６７３頁、８６６〜８８５頁；（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年）；Ｇｈｏｓｈ，  Ｔ．  Ｋ．ら、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９９７年）などの標準的な参照テキストにより提供される方法によって混合することにより、調製される。
【０１１６】
本開示の化合物の局所送達に有用な局所担体は、医薬品を局所投与するための、当技術分野で公知の任意の担体とすることができ、例えば、限定するものではないが薬学的に許容される溶媒、例えばポリアルコールまたは水；エマルジョン（水中油または油中水のいずれかのエマルジョン）、例えばクリームまたはローション；マイクロまたはナノエマルジョン；ゲル；軟膏；リポソーム；粉末；および水性溶液または懸濁物、例えば標準的な眼科用調製物である。一部の実施形態では、乾癬などの活性化皮膚障害を処置しまたは予防するための薬剤は、ゲル、クリーム、軟膏、フォーム、パッチ、フィルム、またはその他のような皮膚科製品として局所的に投与される。
【０１１７】
一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、製剤の全重量の約０．０００１パーセントから約５０パーセントの範囲の量で、局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、エネルギー産生を標的とする薬剤は、製剤の全重量の０．０２から２０％として局所製剤中に存在する。一部の実施形態では、局所製剤は、約２．５から８、または約３〜６の範囲のｐＨ値を有する。
【０１１８】
局所担体としてのエマルジョン、ゲル、および軟膏
一部の実施形態では、本開示の化合物を送達するのに使用される局所担体は、エマルジョン、ゲル、または軟膏である。クリームおよびローションなどのエマルジョンは、本開示で使用するのに適切な局所製剤である。エマルジョンは、少なくとも２つの不混和相を含む分散系であり、１つの相がその他の相に、１０ｎｍから１，０００μｍに及ぶ直径の液滴として分散されている。乳化剤が、安定性を改善するために典型的に含まれる。水が分散相であり油が分散媒である場合、エマルジョンは油中水エマルジョンと呼ばれる。油が、液滴として水性相全体にわたって液滴として分散される場合、エマルジョンは水中油エマルジョンと呼ばれる。局所担体として使用することができるクリームおよびローションなどのエマルジョンとそれらの調製は、参照により本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  ２８２〜２９１頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年）に開示されている。
【０１１９】
一部の実施形態では、本開示の化合物を送達するのに使用される局所担体は、ゲルであり、例えば２相ゲルまたは単相ゲルである。ゲルは、液体と浸透し合う小さい無機粒子または大きい有機分子の懸濁物からなる半固体系である。ゲル塊が、小さい個別の無機粒子の網状構造を含む場合、２相ゲルとして分類される。単相ゲルは、分散された高分子と液体との間に明らかな境界が存在しないように、液体全体にわたって均一に分布された有機高分子からなる。本開示で使用するのに適切なゲルは、参照により本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  １５１７〜１５１８頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年）に開示されている。本開示で使用されるその他の適切なゲルは、参照によりそれぞれが本明細書に組み込まれる米国特許第６，３８７，３８３号（２００２年５月１４日発行）；米国特許第６，５１７，８４７号（２００３年２月１１日発行）；および米国特許第６，４６８，９８９号（２００２年１０月２２日発行）に開示されている。
【０１２０】
使用され得るポリマー増粘剤（ゲル化剤）は、美容および医薬品産業で頻繁に使用される親水性および含水アルコールゲル化剤など、当業者に公知のものを含む。親水性または含水アルコールゲル化剤は、「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」（Ｂ．Ｐ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、Ｏｈｉｏ）、「ＨＹＰＡＮ（登録商標）」（Ｋｉｎｇｓｔｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｙｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、「ＮＡＴＲＯＳＯＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」（Ａｑｕａｌｏｎ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、または「ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）」（ＩＳＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｗａｙｎｅ、Ｎ．Ｊ．）を含んでいてもよい。一部の実施形態では、本開示の製剤は、組成物の約０．２重量％から約４重量％の間の組成重量パーセントとしてゲル化剤を含む。一部の実施形態では、ゲル化剤は、組成物の０．１重量％から１０重量％、０．２重量％から８重量％、０．３重量％から６重量％、０．４重量％から６重量％、０．２重量％から５重量％、０．２重量％から２重量％、０．５重量％から４重量％、０．５重量％から２重量％を構成する。「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」に好ましい重量パーセント範囲は、約０．５％から約２％であるが、「ＮＡＴＲＯＬＳＯＬ（登録商標）」および「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」に好ましい重量パーセント範囲は、約０．５％から約４％の間である。「ＨＹＰＡＮ（登録商標）」および「ＳＴＡＢＩＬＥＺＥ（登録商標）」の両方に好ましい組成重量パーセント範囲は、０．５％から約４％の間である。
【０１２１】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、ゲル化ポリマーを含む。ゲル化ポリマーはカルボマーを含む。「ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）」は、一般に採用される名称、カルボマーが与えられた、数多くの架橋アクリル酸ポリマーの１種である。これらのポリマーは水に溶解し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、またはその他のアミン塩基などの苛性材料で中和することによって透明なまたは僅かに濁ったゲルを形成する。その他のカルボマーは、９１０、９３４Ｐ、９４０、９４１、および１３４２を含む。「ＫＬＵＣＥＬ（登録商標）」は、水中に分散されたセルロースポリマーであり、完全な水和によって均一なゲルを形成する。ゲル化ポリマーは、ヒドロキシ−エチル−セルロース、セルロースガム、ＭＶＥ／ＭＡデカジエンクロスポリマー、ＰＶＭ／ＭＡコポリマー、またはこれらの組み合わせも含む。
【０１２２】
別の実施形態では、本開示の化合物を送達するのに使用される局所担体は、軟膏である。軟膏は、水があったとしても僅かしか含有しない油性半固体である。好ましくは、軟膏は、ワックス、ワセリン、またはゲル化鉱油など、炭化水素をベースにする。使用するのに適切な軟膏は、当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  １５８５〜１５９１頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年）に開示されている。
【０１２３】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約１０から約１，２５０，０００センチポアズ（ｃＰ）の範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約１０から約８０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約３０，０００から約７５０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約３０，０００から約３００，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約５００，０００から約１，２５０，０００ｃＰの範囲の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約３０，０００ｃＰよりも大きい粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約５００，０００ｃＰ未満の粘度を有する。一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、約３０，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
【０１２４】
水性局所製剤
別の実施形態では、本開示の局所製剤に使用される局所担体は、水性溶液または懸濁物であり、好ましくは水性溶液である。周知の眼科用の溶液および懸濁物は、本開示で使用するのに適切な局所担体である。本開示で使用するのに適切な水性局所製剤は、参照により本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  １５６３〜１５７６頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年）に開示されている。その他の適切な水性局所担体系は、参照によりそれら特許の全てが本明細書に組み込まれる米国特許第５，４２４，０７８号（１９９５年６月１３日発行）；米国特許第５，７３６，１６５号（１９９８年４月７日発行）；米国特許第６，１９４，４１５号（２００１年２月２７日発行）；米国特許第６，２４８，７４１号（２００１年６月１９日発行）；米国特許第６，４６５，４６４号（２００２年１０月１５日発行）に開示されている。
【０１２５】
本開示の水性局所製剤のｐＨは、好ましくは約２．５から約８の範囲内、またはｐＨが約３から７、またはｐＨが約３から６．５、またはｐＨが約３から６の範囲内である。ｐＨを安定化させるため、好ましくは、有効量の緩衝液が含まれる。一実施形態では、緩衝剤は、製剤の約０．０５から約１重量パーセントの量で、水性局所製剤中に存在する。酸または塩基を、必要に応じてｐＨを調整するのに使用することができる。適切な緩衝剤を以下に列挙する。一部の実施形態では、局所製剤は、ｐＨが約２．５から８またはｐＨが約３から７またはｐＨが約３から６の範囲にあるｐＨ値を有する。
【０１２６】
薬学的添加物
本開示の局所製剤は、医薬品またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、限定するものではないが局所副腎皮質ステロイドおよびその他の抗炎症剤、例えばベタメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノロン、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン；局所麻酔薬および鎮痛薬、例えばショウノウ、メントール、リドカイン、およびジブカイン、およびプラモキシン；抗真菌剤、例えばシクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｃｏｎｏｚｏｌｅ）、およびアムホテリシンＢ；抗生物質および抗感染症薬、例えばムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、およびスルファジアジン銀；および防腐剤、例えばヨウ素、ポビジン−ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、および塩化セチルピリジニウムを含むことができる。
【０１２７】
張度調整剤を、本開示の水性局所製剤に含めることができる。適切な張度調整剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールが含まれるが、これらに限定するものではない。張度剤の量は、製剤に望まれる性質に応じて、広く様々にすることができる。一部の実施形態では、張度調整剤は、約０．１ｗｔ％から約１０ｗｔ％、約０．２ｗｔ％から約５ｗｔ％、約０．３ｗｔ％から約３ｗｔ％、約０．４ｗｔ％から約２ｗｔ％、約０．５ｗｔ％から約１ｗｔ％、または約０．５ｗｔ％から約５ｗｔ％の量で、局所製剤中に存在する。一実施形態では、張度調整剤は、製剤の約０．５から約０．９重量パーセントの量で、水性局所製剤中に存在する。
【０１２８】
一部の実施形態では、本開示の水性局所製剤は、摂氏２０度で約０．５ｃｐｓから約２５０，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。本開示の水溶液の粘度は、粘度調整剤、例えば限定するものではないがポリビニルアルコール、ポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースを添加することによって、調整することができる。一部の実施形態では、水性局所製剤は、約０．５ｃｐｓから約２５０，０００ｃｐｓ；または約１ｃｐｓから約１０，０００ｃｐｓ；または約１００ｃｐｓから約５０，０００ｃｐｓ；または約１，０００ｃｐｓから約２００，０００ｃｐｓ；または約２，０００ｃｐｓから約２０，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。
【０１２９】
一部の実施形態では、水性局所製剤は、等張食塩水、塩化ベンザルコニウムまたは二酸化塩素などの保存料、ポリビニルアルコールなどの粘度調整剤、ならびにクエン酸ナトリウムおよびクエン酸などの緩衝系を含む。
【０１３０】
賦形剤
本開示の局所製剤は、保護剤、吸着剤、粘滑剤、軟化剤、保存料、抗酸化剤、加湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒ）（湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ））、緩衝剤、可溶化剤、皮膚浸透剤、および界面活性剤を含むがこれらに限定することのない、参照により本明細書に組み込まれるＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：  ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ  ８６６〜８８５頁（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９版、１９９５年；  Ｇｈｏｓｈ，  Ｔ．  Ｋ．ら、ＴＲＡＮＳＤＥＲＭＡＬ  ＡＮＤ  ＴＯＰＩＣＡＬ  ＤＲＵＧ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＳＹＳＴＥＭＳ（１９９７年）に列挙されるものなどの、薬学的に許容される賦形剤を含むことができる。
【０１３１】
適切な保護剤および吸着剤には、粉剤（ｄｕｓｔｉｎｇ  ｐｏｗｄｅｒ）、ステアレート、コロジオン、ジメチコン、シリコーン、カーボネート、アロエベラゲル、およびその他のアロエ生成物、ビタミンＥ油、アラトイン、グリセリン、ワセリン、および酸化亜鉛が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３２】
適切な粘滑剤には、ベンゾイン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルアルコールが含まれるが、これらに限定するものではない。適切な軟化剤には、動物および植物脂肪および油、ミリスチルアルコール、ミョウバン、および酢酸アルミニウムが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３３】
適切な保存料には、第四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化デカリニウム、および塩化セチルピリジニウム；水銀剤、例えば硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、およびチメロサール；アルコール剤、例えばクロロブタノール、フェニルエチルアルコール、およびベンジルアルコール；抗菌性エステル、例えばパラヒドロキシ安息香酸のエステル、およびその他の抗微生物剤、例えばクロルヘキシジン、クロロクレゾール、安息香酸、およびポリミキシンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３４】
一部の実施形態では、本開示の局所製剤は、二酸化塩素（ＣｌＯ２）または安定化二酸化塩素を保存料として含む。「安定化二酸化塩素」という用語は、業界および当業者に周知である。安定化二酸化塩素は、１種もしくは複数の二酸化塩素含有複合体、および／または１種もしくは複数のクロライト含有成分、および／または二酸化塩素が形成されるように水性媒体中で分解するもしくは分解されることが可能な１種もしくは複数のその他の実体などの、１種または複数の二酸化塩素前駆体を含む。参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５，４２４，０７８号（１９９５年６月１３日発行）は、安定化二酸化塩素の形およびそれを生成するための方法であって、水性眼科用溶液の保存料として使用することができかつ本開示の局所製剤に有用であるものを開示する。ある特定の安定化二酸化塩素生成物の製造または生成は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第３，２７８，４４７号に記載されている。本開示の実施において利用することができる、市販の安定化二酸化塩素は、商標Ｐｕｒｏｇｅｎｅ（商標）またはＰｕｒｉｔｅ（商標）の下で販売される、ＢｉｏＣｉｄｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．、Ｎｏｒｍａｎ、ＯＫの、所有権のある安定化二酸化塩素である。その他の適切な安定化二酸化塩素生成物は、Ｒｉｏ  Ｌｉｎｄａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．により商標ＤｕｒａＫｌｏｒの下で販売されているもの、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉｏｘｉｄｅ，Ｉｎｃにより商標Ａｎｔｈｅｉｕｍ  Ｄｉｏｘｉｄｅの下で販売されているものを含む。
【０１３５】
適切な抗酸化剤には、アルコルビン酸およびそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３６】
加湿剤（湿潤剤）は、水分の損失を防止する局所投与用の化合物であり、それによって、皮膚の自然な水分が保持される。いくつかの皮膚湿潤剤化合物は、水分を能動的に引き付ける能力も有する。適切な加湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、およびプロピレングリコールが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１３７】
適切な緩衝剤には、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、乳酸緩衝液、およびホウ酸緩衝液を含めることができるが、これらに限定するものではない。
【０１３８】
適切な可溶化剤には、第四級アンモニウム塩化物、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、およびポリソルベートが含まれるが、これらの限定するものではない。
【０１３９】
適切な皮膚浸透剤には、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクチル−フェニル−ポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ−デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、およびモノオレイン酸プロピレングリコール）、およびＮ−メチルピロリドンが含まれるが、これらに限定するものではない。
【０１４０】
薬学的添加物
本開示の局所製剤は、医薬品またはそれらの薬学的に許容される塩、例えば、限定するものではないが局所副腎皮質ステロイドおよびその他の抗炎症剤、例えばベタメタゾン、ジフロラゾン、アムシノニド、フルオシノロン、モメタゾン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、およびトリアムシノロン；局所麻酔薬および鎮痛薬、例えばショウノウ、メントール、リドカイン、およびジブカイン、およびプラモキシン；抗真菌剤、例えばシクロピロックス、クロロキシレノール、トリアセチン、スルコナゾール、ナイスタチン、ウンデシレン酸、トルナフテート、ミコニゾール、クロトリマゾール、オキシコナゾール、グリセオフルビン、エコナゾール、ケトコナゾール、およびアムホテリシンＢ；抗生物質および抗感染症薬、例えばムピロシン、エリスロマイシン、クリンダマイシン、ゲンタマイシン、ポリミキシン、バシトラシン、およびスルファジアジン銀；および防腐剤、例えばヨウ素、ポビジン−ヨウ素、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、クロルヘキシジン、ニトロフラジン、過酸化ベンゾイル、過酸化水素、ヘキサクロロフェン、フェノール、レゾルシノール、および塩化セチルピリジニウムを含むことができる。
【０１４１】
併用療法
本明細書に記述される製剤は、例えば、活性化皮膚状態およびその症状のより有効な処置または再発の予防を提供するために、その他の処置および／または薬物適用と組み合わせて使用することができる。一部の実施形態では、局所製剤は、参照により本明細書に組み込まれるＴＨＥ  ＭＥＲＣＫ  ＭＡＮＵＡＬ  ８１１〜８３０頁（Ｋｅｒｙｎ  Ａ．  Ｇ．  Ｌａｎｅら編、１７版、２００１年）に開示されるものなど、皮膚科的障害の処置で周知の別の処置レジメンおよび／または薬物適用と組み合せて使用される。
【０１４２】
本開示の製剤または化合物を、別の医薬または処置と組み合わせて使用することは、本開示の化合物および別の医薬または処置を、順におよびある時間間隔内で被験体に投与して、乾癬などの活性化皮膚状態およびその症状を処置しまたはその再発を予防するために一緒に作用できるようにすることを意味する。例えば、本開示の化合物は、別の医薬と同時に、別の医薬と同じもしくは別個の製剤で投与することができ、または異なる時間に投与することができる。
【０１４３】
任意の適切な投与経路は、経口、口内、直腸、非経口、局所、皮膚上（ｅｐｉｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、経皮、皮下、筋肉内、鼻内、舌下、頬側、硬膜内、眼内、呼吸器内、または鼻吸入を含むがこれらに限定されない追加の処置または薬物適用を送達するのに用いることができる。したがって本開示の製剤は、その他の薬物適用もしくは処置と一緒にまたは別々の時間に投与することができる。
【０１４４】
一部の実施形態では、局所製剤は、クリンダマイシン、テトラサイクリン、ミノシン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、およびドキシサイクリンなどの経口的に投薬される抗生物質、ならびにイソトレチノインなどの経口的に投薬されるレチノイド（例えば、ＡｃｃｕｔａｎｅまたはＲｏａｃｃｕｔａｎｅ）を含むがこれらに限定することのない、抗生物質またはレチノイドの全身投与と組み合わせて使用される。
【０１４５】
一部の実施形態では、局所製剤は、サリチル酸、「ｓａｌ酸」、タール、局所シャンプーおよび浴溶液、加湿剤、アントラリン、ビタミンＤ類似体、例えばカルシポトリエン、ベコカルシジオール、Ｔａｃｌｏｎｅｘ（登録商標）；ビタミンＡおよびその誘導体、例えばタザロテン；ステロイド；生物学的薬物、例えばＡｍｅｖｉｖｅ（登録商標）、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）、Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標）、またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）からなる局所製剤を含むがこれらに限定されないその他の局所処置を組み合わせて、使用される。
【０１４６】
一部の実施形態では、局所製剤は、ＵＶＢ、ＵＶＡ、混合光パルス療法（フォトデルム（ｐｈｏｔｏｄｅｒｍ））、および／またはパルス色素レーザ処置などの放射線療法と組み合わせて、化学療法薬および／またはソラレンなどの光感作化合物の追加を用いてまたは用いずに使用される。
【０１４７】
製造物品
一部の実施形態では、本開示は、エネルギー産生を標的とする薬剤の、局所送達用の医薬を製造する方法を提供する。一部の実施形態では、製造物品は、標識および使用についての指示と共に適切な容器に入れた本開示の局所製剤を含む。容器は、適切な小さいオリフィスサイズを持つ点滴ピペットまたはチューブ、例えば、任意の薬学的に適切な材料で作製された拡張チップチューブとすることができる。
【０１４８】
一部の実施形態では、局所製剤は、プラスチックのスクイーズボトルまたはチューブに充填し包装することができる。局所製剤を包装するための適切な容器閉鎖システムは、例えば、Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、１１０１  Ｗｈｅａｔｏｎ  Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｌｖｉｌｌｅ、Ｎ．Ｊ．、０８３３２から市販されている。
【０１４９】
一部の実施形態では、指示、例えばパンフレットまたはパッケージラベルが本開示の製剤と共に包装される。標識指示は、乾癬などの活性化皮膚障害およびその症状を処置しまたはその再発を予防するのに十分な量および期間で、本開示の局所製剤をどのように投与するかを説明する。組成物を、米国内で任意の特定の使用に向けて承認され得る前に、まず、米国食品医薬品局によって販売用に承認されなければならない。そのプロセスの部分は、最終的に販売される医薬組成物に添えられたラベルを提供することを含む。好ましくはラベルは、最終的に販売される局所製剤のための投薬量および投与の指示を含む。好ましくはラベルは、本開示の組成物に関連した投薬量および投与の指示、局所製剤の組成、臨床薬理学の記述、薬物耐性、薬物動態、吸収、バイオアベイラビリティ、および／または禁忌を含む。
【実施例】
【０１５０】
例証
（実施例１）
本実施例は、３−ブロモピルベート（「３−ＢＰ」）の局所製剤について記述する。本開示の範囲内の局所製剤は、３−ＢＰと、市販のクリーム「配合ベース」とを含むことができる。例示的な市販の配合ベースには、Ｖａｎｉｃｒｅａｍ（商標）スキンクリーム製品（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｉｎｃ．）、Ｆｒｅｅｄｏｍ配合ベース（Ｆｒｅｅｄｏｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、およびＥｕｃｅｒｉｎクリームベース（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ  Ｉｎｃ．）が含まれるが、これらに限定するものではない。３−ＢＰの局所製剤は、所望の最終濃度（例えば、０．００１％ｗ／ｗ、０．００２５％ｗ／ｗ、０．００５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ、０．０５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ、０．５％ｗ／ｗ、１％ｗ／ｗ、５％ｗ／ｗ、１０％ｗ／ｗなど）が達成されるよう、３−ＢＰの溶液を市販のクリーム配合ベースと混合することによって生成させてもよい。
【０１５１】
（実施例２）
本実施例は、乾癬の処置における３−ＢＰの例示的な局所製剤の使用について記述する。この研究の目標は、皮膚細胞の過剰増殖を低減させ、状態に関連した炎症応答を不活性化することである。したがって処置は、順次用量が漸増するように計画を立てた。用量漸増は、製剤強度および／または適用体積および頻度の段階的な増大によって達成される。１日量または１日２回の用量は、約０．００１％から約０．０５％に及ぶ初期強度で投与され、投与された用量は、製剤の全重量の約５％から約２５％に及ぶ最終強度まで漸進的に増加した。第１の目的として、最大耐量を確立したが、これは適用領域の局所刺激を観察することによって示されるものである。ある場合には、局所刺激が観察されたら、次いで投薬を約４分の１に低減させ、効力を評価するために必要に応じて継続しまたは再調整した。
【０１５２】
３−ＢＰの例示的な局所製剤は、以下に記述されるように調製した：
【０１５３】
例示的な３−ブロモ−ピルビン酸（「ＢＰＡ」）製剤を、低粘度のローションとして配合し、点滴ピペットボトル（例えば、３ｍＬの点滴ピペットボトル）に充填した。
【０１５４】
配合：３−ブロモ−ピルビン酸、ＢＰＡ、ＣＡＳ＃１１１３−５９−３を、ＡＫ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡから得て、凍結条件で保存した。より高いｐＨ（例えば、生理学的ｐＨ）でＢＰＡの公知の不安定性を考慮して、最終製剤は、約３．０のｐＨで、７５％の酢酸（５％ｗ／ｗ）および２５％の配合ベースからなるものであった。製剤化中、全ての成分を＋５℃に冷やし、全手順のために氷上で保持した。
【０１５５】
ストック溶液Ａは、適切な量の固体ブロモピルビン酸、ＢＰＡを、５％酢酸中に、２％から１０％（ｗ／ｗ）の濃度で溶解することによって調製した；所望の最終濃度に応じて、５％酢酸を使用した例えば１：５の中間希釈も、同様に調製することができた。
【０１５６】
ストック溶液Ｂは、５％酢酸中で１：１に希釈された、市販の配合ベース、Ｖａｎｉｃｒｅａｍ（商標）、ＮＤＣ  ４５３３４−３００−１６からなるものであった。最終製剤は、ＢＰＡ溶液（ストックＡ）を配合ベース（ストックＢ）と１：１の比でブレンドすることから構成された。得られた製剤は、低粘度のものであり、３ｍｌの眼科用点滴ピペットボトルに充填される。
【０１５７】
ＢＰＡの最終濃度は、０．１５ｍＭ（０．００２５％ｗ／ｗ）から３００ｍＭ（５．０％ｗ／ｗ）の間であった。活性成分の安定性を保存するために、製剤を、使用するまで−１８℃で凍結保存した。処置の適用が開始されたら、ボトルを冷蔵条件（＋５℃）で最長１週間保持し、次いで新たに作製された生成物で置き換えた。
【０１５８】
この研究は、最大１０名の被験体を含む、外来患者非盲検個体内対照反復測定実験として実行した。バイアスを最小限にするため、被験体を、選択された標的斑において処置した。隣接する斑は、個体内対照として働く。
【０１５９】
例示的な３−ＢＰ製剤は、処置領域のサイズに応じて、適用当たり１滴または２滴として自己投与された。液滴が点滴ピペット先端から自由に落下して、約２５〜５０μｌ／液滴の一貫した用量体積が確実になるように、注意を払った。ほとんどの処置の適用は朝行い、写真を大抵は夜に撮って、配合ベースの可能性ある加湿効果が消失するようにした。
【０１６０】
各処置領域内で、重症度を、３つの臨床的徴候：紅斑（発赤）、硬結（厚み）、および剥脱（落屑）により推定する。効力は、研究者による全般的評価スケールおよび乾癬領域重症度指標（ＰＡＳＩ）を使用して評価し、それらを以下の表１および２にまとめる。さらに、標的病変を写真に撮り、盲検にした独立の研究者によって判断する。これらの効力の変動を、毎回の来院ごとに評価した。
【０１６１】
【表１】
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【０１６２】
出典：２０１１年４月に推奨されたタザロテンに関するＦＤＡドラフトガイダンスから、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ／ｄｒｕｇｓ／ｇｕｉｄａｎｃｅｃｏｍｐｌｉａｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ／ｇｕｉｄａｎｃｅｓ／ｕｃｍ２８３４８９．ｐｄｆ
【０１６３】
【表２】
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【０１６４】
安全性は、研究事象の収集およびを併用処置の検討によって、評価する。臨床的有害事象の報告は、毎回の来院ごとに実行する。体重、身長、体温、安静時脈拍、血圧、および呼吸数を含むバイタルサインを記録する。
【０１６５】
以下に、上述のように乾癬斑を例示的な３−ＢＰ製剤で処置した被験体の、例示的な症例報告を記述する。被験体、５８歳女性を、その前腕および／または肘に関して局所的に処置した。種々の斑の処置を順次開始したが、処置期間にいくらかの重複が生じた。
【０１６６】
斑１、左前腕
【０１６７】
研究の開始時に、被験体は、その左前腕に２つの乾癬斑があった。１滴（約０．０２５ｍｌ）の例示的な３−ＢＰ製剤を、１日２回、局所的に適用した。最初の１週間の間、０．１％、０．２％、０．４％、０．７％、１．４％、２．６％から５．０％（６〜３００ｍＭ）に及ぶ、ますます高くなる強度の製剤をそれぞれ使用することによって、投薬を漸増させ、次いでそのレベルを維持した。
【０１６８】
例示的な製剤による処置は、乾癬斑の、素早く目に見える改善をもたらした。最初の１週間の間、処置される斑（複数可）は、より滑らかに、より平らになり、最終的には斑は完全に消散した。
【０１６９】
しかし、局所刺激、滲出、および痂皮形成も、約１週間の処置の後に観察された。その結果、投薬頻度はＢＩＤからＱＤに低減し、その後、製剤の強度は元の０．１％（６ｍＭ）レベルまで首尾良く低減した。処置を６週間後に全面的に停止した。刺激および痂皮形成は、次の数週間で後遺症なしに消散した。
【０１７０】
処置開始前と、ベースラインの２６週後、即ち最後の処置適用から２０週間後に撮影された写真を、図１に示す。処置する「前」と最後の処置から２０週「後」の被験体の左前腕が示されている。図１は、最後の処置適用から２０週後であっても、斑が完全寛解のままであることを例示する。最後の来院の日で、寛解は、最後の処置適用後に８カ月超にわたり維持されてきた。３２週目に、即ち最後の処置適用から２６週間後に、小さい斑が、先に処置した領域に隣接して発生した。したがってこのことは、例示的な製剤での処置を終了してから８カ月超が過ぎても、これら当初の斑が寛解状態のままになるように、乾癬斑を首尾良く消散させるという３−ＢＰの例示的な製剤の予期せぬ能力を実証する。
【０１７１】
斑＃２、右前腕
【０１７２】
同じ被験体の右前腕上の斑に、１日１回、３−ＢＰの例示的な製剤の局所適用を、０．１％（ｗ／ｗ）（６ｍＭ）の濃度で１週間、および０．０３％（ｗ／ｗ）（１．７５ｍＭ）濃度でさらに２週間行った。
【０１７３】
斑＃１の場合のように、この乾癬斑は、処置の最初の１週間で目に見えて滑らかになり平らになった。さらにこの斑は、１４日目までにさらなる改善を示し、２１日目までにはほとんど消散し、そこで処置を停止した。処置は十分耐容性を示し、いくらか軽度の局所刺激しか観察されなかった。週間隔で撮影された写真を図２に示す。
【０１７４】
さらにこれらの斑は、最後の処置適用から２０週間後であっても、完全寛解のままであることも観察された。事実、最後の来院の日において、例示的な製剤による最後の処置適用の約８カ月後で、この斑は完全寛解のままである。
【０１７５】
斑＃３、右前腕
【０１７６】
斑＃２が消散してから約５カ月後、３−ＢＰの例示的な製剤が投与された初期処置部位の側方に新しい斑が発生した。図３に例示されるように、当初の斑＃２は左パネルに示され、新たに発生した斑＃３は右側に見られる。皮膚の目印を使用することにより、場所の相違が明らかに示される。
【０１７７】
斑＃３は、１週間にわたり、１．７５ｍＭの濃度で１日当たり１滴で処置した。斑は改善されたが、痒みおよびピンヘッドサイズの痂皮形成も観察された。処置を１週間休止し、次いで１日置きに６ｍＭを適用することにより再開した。しかし局所刺激はより明白になり、処置を停止した。刺激は後遺症なしで消散し、しかし乾癬性皮膚の患部が残った。
【０１７８】
７週間後、１ｍＭで製剤化された３−ＢＰを、ＱＤで１０日間使用して、別の処置の試みを開始したが、これは小規模の局所刺激を引き起こした。その後、投薬を０．５ｎＭまで低減し、１日１回適用したが、これは十分耐容性を示した。乾癬斑の重症度の著しい改善が観察された。
【０１７９】
斑＃４、左前腕
【０１８０】
左前腕の斑＃１に対する、３−ＢＰの例示的な製剤の最後の処置適用から約２４週間後、小さい、約５ｍｍの直径の斑が、当初の処置領域の縁に出現した（斑＃４）。この新しい領域は、０．１５ｍＭ、ＱＤで２．５週間にわたり、３−ＢＰの例示的な製剤で処置した。処置は十分耐容性を示し、しかしほんの僅かな効力しか示さなかった。１８日目から４３日目の間に、３−ＢＰの例示的な製剤０．５ｍＭの強度を使用した。この濃度は、いかなる局所刺激もその他の望ましくない作用も誘発しなかった。継続処置は、この斑（斑＃４）を完全に消散させ、最後の処置から６週間超が過ぎても消散したままであることが観察された。
【０１８１】
斑＃５、左肘
【０１８２】
乾癬の好発部位は、四肢の伸筋側にあり、したがって肘および膝に位置付けられた斑は、処置するのが難しいことがわかっている。被験体の左肘に位置付けられた斑＃５を、３−ＢＰの例示的な製剤で、０．１５ｍＭの強度で１日１滴、１０日間処置した。処置は十分耐容性を示したが、僅かな改善しか最初は観察されなかった。１０〜１９日目に、３−ＢＰの例示的な製剤を、０．５ｍＭで、１滴ＱＤとして適用した。処置領域のサイズを考慮して、体積を、２０日目から開始して２滴ＱＤまで増加させた。処置効力の例示的な画像を図４に示す。図４の画像は、４７日目に撮影されたもので、左（処置した）肘を右（処置していない）と比較して示す。とりわけ、左肘には乾癬が完全にないが、右肘には小規模の乾癬患部が目に見える。
【０１８３】
例示的な症例報告の概要
【０１８４】
まとめると、３−ＢＰの例示的な製剤は、有効であり十分耐容性を示すことがわかった。上記症例研究で記述されたように、５つの異なるまたは再発した乾癬斑を、３−ＢＰの局所製剤で処置した。全ての処置された斑は、３から６週間の期間にわたって好ましく応答しまたは完全に消散した。開示される既存の製剤では、最小有効用量は０．１５ｍＭ近くになるようであり、１日１回適用した。０．５ｍＭの強度は、いかなる観察可能な悪影響もなく有効であった。１．０ｍＭおよびそれよりも大きい濃度は、滲出および痂皮形成を含めた局所刺激を誘発させた。これらの悪影響は、一般に無痛であるが、時には痒みを伴う可能性がある。全ての望ましくない作用は、処置の休止から数週間以内で、瘢痕または変色などの後遺症なしで消散した。
【０１８５】
この症例研究で使用されたような例示的な製剤の場合、０．１５ｍＭ程度の最小有効用量が観察され；０．５ｍＭの製剤が非常に有効であり；有害事象は１．０ｍＭまたはそれよりも高い強度で出現し始めた。その他の製剤は、活性成分のより良好なまたはより悪い生体送達（ｂｉｏ−ｄｅｌｉｖｅｒｙ）を有する可能性があり、したがって療法域（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｗｉｎｄｏｗ）がシフトし得る。
【０１８６】
また、処置される第１の斑が、８カ月超過ぎた後に完全寛解のままであることを考慮すると、ある特定のレベルの局所副作用は、乾癬皮膚細胞を完全に根絶させかつ長く続く寛解を誘発させるために許容可能である。
【０１８７】
上述の例示的な３−ＢＰ製剤は、約ｐＨ３のｐＨで製剤化し、低温で保存して化合物の安定性が保存されるようにした。この例示的な製剤は、低粘度のものであり、眼科用点滴ピペットボトルに充填した。この包装構成は、各液滴が一貫して２５〜５０μｌの、優れた用量体積制御を提供する。用量−体積の一貫性は、急勾配の用量応答関係および狭い療法域を持つ生成物に有利となり得る。しかし、低粘度液体の、より大きい体積制御および一貫性は、ランオフおよびオフターゲットの部位への意図しない曝露のリスクに対して重点を置かなければならない。
【０１８８】
室温で安定性を提供しかつ長期間にわたり保存することができる製剤は、有益になり得ると考えられる。理論に拘束されることを望まないが、エネルギー産生を標的とする薬剤（例えば、３−ＢＰ）のそのような製剤は、ゲルまたは軟膏などの低ｐＨの無水基剤、緩徐放出製剤、カプセル封入（シクロデキストランなど）、またはその他のそのような安定性保存手法の組み合わせを含んでいてもよい。
【０１８９】
（実施例３）
本実施例は、疣贅またはその他の異形成状態、例えば子宮頸部異形成の処置における、３−ＢＰの局所製剤の使用について記述する。この研究の目標は、異形成細胞を完全になくし／死滅させることである。したがって処置は、最大耐量が確立されるまで、逐次用量漸増様式で計画される。局所刺激が観察されると、投薬は、ほぼ同じレベルで最長４週間にわたって継続される。
【０１９０】
研究は、最大１０名の被験体が関与する、外来患者非盲検非制御実験として実行される。各処置領域内で、効力を、目視検査または顕微鏡的スワビングにより適宜推定する。さらに疣贅の写真を撮り、盲検にした独立の研究者が判断してもよい。これらの効力の変数を、毎回の来院ごとに評価する。
【０１９１】
安全性は、研究事象の収集および併用処置の検討によって評価する。臨床的有害事象の報告を、毎回の来院ごとに実行する。体重、身長、体温、安静時脈拍、血圧、および呼吸数を含むバイタルサインを記録する。
【０１９２】
（実施例４）
本実施例は、アトピー性皮膚炎または湿疹の処置での、３−ＢＰの局所製剤の使用について記述する。この研究の目標は、マスト細胞、リンパ球、顆粒球、およびその他を含む免疫系の炎症促進細胞の活性を低減させることである。したがって処置は、逐次用量漸増様式で計画され、さらなる局所刺激が回避される。用量漸増は、製剤の強度および／または適用体積および頻度の段階的な増加によって達成される。
【０１９３】
研究は、最大１０名の被験体が関与する、外来患者非盲検個体内対照反復測定実験で実行する。湿疹は、典型的には肘または膝の屈曲側を冒し；バイアスを最小限にするために、被験体の、一方の面を、他方の面が個体内対照として働く状態でのみ処置される。
【０１９４】
各処置領域内で、重症度を、４つの徴候に関する強度スコアの合計である重症度スコアによって推定する。４つの徴候は：発赤（紅斑、炎症）、厚み（硬結、丘疹、腫脹−急性湿疹）、引っ掻き傷（すり傷）、および苔癬化（線状皮膚（ｌｉｎｅｄ  ｓｋｉｎ）、結節性痒疹（ｐｒｕｒｉｇｏ  ｎｏｄｕｌｅ）−慢性湿疹）である。
【０１９５】
安全性は、研究事象の収集および併用処置の検討によって評価する。臨床上の有害事象の報告を、毎回の来院ごとに実行する。体重、身長、体温、安静時脈拍、血圧、および呼吸数を含むバイタルサインを記録する。
【０１９６】
本発明の少なくとも１つの実施形態のいくつかの態様について、このように記述してきたが、当業者なら、様々な変更例、修正例、および改善例が容易に明らかとなることが理解されよう。そのような変更例、修正例、および改善例は、本開示の部分になるものであり、本発明の精神および範囲内にあるものとする。したがって先の記述および図面は単なる例示であり、本発明は、以下の特許請求の範囲によって詳述される。
【０１９７】
均等物
本明細書および特許請求の範囲において使用される「ａ」および「ａｎ」という冠詞は、反対の内容が明示されない限り、複数の指示対象を含むと理解されるべきである。群の１つまたは複数の要素の間に「または」を含む特許請求の範囲または記述は、反対の内容が示されない限りまたは他に文脈から明らかではない限り、群要素の１つ、１つよりも多い、または全てが、所与の製品またはプロセス中に存在し、用いられ、またはその他の手法で関連する場合に満たされると見なされる。本発明は、群のまさに１つの要素が、所与の製品またはプロセス中に存在し、用いられ、またはその他の手法で関連する実施形態を含む。本発明は、１つよりも多いまたは全ての群要素が所与の製品またはプロセス中に存在し、用いられ、またはその他の手法で関連する実施形態も含む。さらに本発明は、列挙される特許請求の範囲の１つまたは複数からの１つまたは複数の制限、要素、節、記述用語などが、他の内容を示さない限りまたは矛盾もしくは不一致が生じ得ることが当業者に明らかである限り、同じベースクレームに応じて（または、関連する任意のその他のクレーム）別の特許請求の範囲に導入される、全ての変形例、組み合わせ、および順列を包含することを理解されたい。要素がリストとして提示される場合（例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群または類似のフォーマット）、要素の各下位群も開示され、任意の要素（複数可）を群から除去できることを理解されたい。一般に、本発明または本発明の態様が特定の要素、特徴などを含むことが言及される場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、そのような要素、特徴などからなりまたは本質的になることを、理解されるべきである。単純化する目的で、それらの実施形態は、全ての場合において、本明細書にはっきりと具体的に述べていない。本発明の任意の実施形態または態様は、特定の除外が本明細書に述べられているか否かに関係なく、特許請求の範囲から明らかに除外できることも理解されるべきである。本発明の背景について記述するために、およびその実施に関する追加の詳細を提供するために、本明細書で言及される刊行物、ウェブサイト、およびその他の参考資料は、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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