(57)【要約】  皮膚上の抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させる方法が提供される。当該方法は、石鹸およびローションのうちの少なくとも一つで皮膚を洗浄すること、および皮膚に局所組成物を適用することを含む。局所組成物は、表面の抗菌ペプチドの濃度を増加させる一つ以上のポリペプチドと抽出物とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌ペプチドの産生および／または活性を刺激するための局所洗浄組成物であって、前記組成物が、
約０．００５重量％〜約１５．０重量％の有効成分、および
少なくとも一つの一次界面活性剤および少なくとも一つの二次界面活性剤を含み、
前記有効成分が、一つ以上の抽出物およびポリペプチドを含み、前記局所洗浄組成物が、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約７％だけデフェンシンの前記産生および／または活性を増加させる、組成物。
【請求項２】
前記一次界面活性剤がラウレス硫酸ナトリウムである、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項３】
前記二次界面活性剤が、コカミドプロピルベタイン、ココアンホジ酢酸２Ｎａ、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、およびラウリルグルコシドのうちの一つ以上から選択される、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項４】
前記抽出物が、植物抽出物、種子抽出物、および果物抽出物のうちの一つ以上である、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項５】
前記抽出物が種子抽出物である、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項６】
前記種子抽出物は、アマニ抽出物、フラキシード抽出物、ヘンプ種子抽出物、ブドウ種子抽出物、およびグレープフルーツ種子抽出物のうちの少なくとも一つである、請求項５に記載の局所洗浄組成物。
【請求項７】
前記抽出物がタンパク質加水分解物である、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項８】
前記タンパク質加水分解物は、アマニ種子から抽出されたタンパク質加水分解物である、請求項７に記載の局所洗浄組成物。
【請求項９】
前記アマニタンパク質加水分解物は、約０．１〜約５．０ｇ／ｌのペプチド化合物、および約０．１〜約２．０ｇ／ｌの糖を含む、請求項８に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１０】
前記ペプチド化合物が約５．０ｋＤａ未満の分子量を有する、請求項９に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１１】
前記有効成分がポリペプチドである、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１２】
前記ポリペプチドがオリゴペプチドおよびヘキサペプチドのうちの少なくとも一つである、請求項１１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１３】
前記局所洗浄組成物が、前記局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０５〜約５．０重量％の有効成分を含む、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１４】
前記局所洗浄組成物が、前記局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．１〜約１．０重量％の有効成分を含む、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１５】
前記局所洗浄組成物が、一つ以上のスキンコンディショニング剤をさらに含む、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１６】
前記一つ以上のスキンコンディショニング剤が、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，４−ジヒドロキシヘキサン、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、ブチレングリコール、カプリリルグリコール、プロパンジオール、例えばメチルプロパンジオール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレンソルビトール、カプリル酸グリセリル／カプリン酸塩、およびそれらの組合せを含む一つ以上の湿潤剤を含む、請求項１５に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１７】
前記湿潤剤が、グリセリンを含む、請求項１６に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１８】
前記湿潤剤が、前記局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約２０．０重量％の量で存在する、請求項１６または１７に記載の局所洗浄組成物。
【請求項１９】
前記局所組成物がミリスチン酸セチル、セチルミリストレート、およびその他のセチルエステル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの組合せを含む一つ以上の保湿エステルをさらに含む、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２０】
前記保湿エステルが、前記局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約１０．０重量％の量で存在する、請求項１９に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２１】
前記局所洗浄組成物が、デフェンシンの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約１８％増加させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２２】
前記局所洗浄組成物が、デフェンシンの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約２０％増加させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２３】
前記局所洗浄組成物が、カテリシジン関連抗菌ペプチドの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約３２％増加させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２４】
前記局所洗浄組成物が、ケモカインの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約３０％減少させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２５】
前記局所洗浄組成物が、デフェンシンの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約４ｐｇ／ｍＬ増加させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２６】
前記局所洗浄組成物が、デフェンシンの産生および／または活性を、前記有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対して少なくとも約２５ｐｇ／ｍＬ増加させる、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２７】
前記局所洗浄組成物が、少なくとも一つ担体をさらに含む、請求項１に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２８】
前記担体が水である、請求項２７に記載の局所洗浄組成物。
【請求項２９】
皮膚上の少なくとも一つの抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させるための皮膚治療の方法であって、前記方法が、
局所洗浄組成物を皮膚表面に適用することであって、前記局所組成物が、
約０．００５重量％〜約１５．０重量％の有効成分、および
少なくとも一つの一次界面活性剤および少なくとも一つの二次界面活性剤を含み、
前記有効成分が、一つ以上の抽出物およびポリペプチドを含み、前記局所洗浄組成物が、前記有効成分を含まない別の同一の局所洗浄組成物に対して少なくとも約７％だけデフェンシンの前記産生および／または活性を増加させる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１６年１１月２３日に出願された「ＡＮＴＩＭＩＣＲＯＢＩＡＬ  ＰＥＰＴＩＤＥ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＮＧ  ＣＬＥＡＮＳＩＮＧ  ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ（抗菌ペプチド刺激性洗浄組成物）」と題する、米国仮特許出願番号第６２／４２５，７３０号の利益に対する優先権を主張し、その開示全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
皮膚殺菌および洗浄組成物は、一般大衆にとってだけでなく、医療産業においても、刺激を与えることなく皮膚に抗菌効果を提供するため、ますます一般的となっている。
【０００３】
最近のマイクロバイオーム研究では、皮膚の化学物質の作成と、細菌に対する皮膚防御と皮膚の先天性免疫の両方を改善するための殺菌および洗浄組成物の可能性を分析した。これには、内部および外部の両方の方法を介した細菌管理が含まれる。外部の方法には、細菌を直接殺すまたは成長を遅くする衛生用品が含まれる。内部方法には、細菌自体と闘うために生物体の免疫系を改善することが含まれる。
【０００４】
宿主防御ペプチドとしても知られる抗菌ペプチド（「ＡＭＰ」）は、数々のアミノ酸を含有するオリゴペプチドで作製された広範囲の天然および合成ペプチドを含む。ＡＭＰは、生命のすべての領域に存在する感染に対する宿主防御の不可欠な構成要素である。ＡＭＰは、すべての複雑な生物体によって産生され、多様で複雑な抗菌活性を持つ。全体として、これらのペプチドは、一連の作用様式を通して幅広い抗ウイルス活性および抗菌活性を示している。ＡＭＰは、グラム陰性細菌、グラム陽性細菌、特定のウイルス、寄生虫および真菌を殺すことが分かっている。一部の研究では、多様な細菌およびウイルスに対して複雑な生物体の内部免疫も増強することができることが示唆されている。すべての動物に存在する先天性免疫系に加えて、脊椎動物は抗原の特定の認識に基づいて適応免疫系を発生させた。増加する証拠は、微生物の浸入に応答して放出されたＡＭＰが、抗原提示樹状細胞を浸入部位に引き寄せることによって適応性免疫を活性化できることを示唆する。
【０００５】
従来の石鹸およびローション製剤は、皮膚上のＡＭＰの産生を刺激することができるが、そのレベルは、皮膚に対する長続きする微生物防御および自然免疫の望ましい効果を生み出すのに十分ではない。従って、皮膚が微生物と戦い、継続的な免疫を維持することを助けるレベルにまでＡＭＰ産生を刺激する、局所使用に安全である新しい石鹸および／またはローション組成物を設計することが望ましい。
【発明の概要】
【０００６】
一部の例示的な実施形態によれば、抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させるための組成物が提供される。局所洗浄組成物は、抽出物およびポリペプチドのうちの一つ以上である有効成分の約０．００５重量％〜約１５．０重量％を含む。局所洗浄組成物はまた、少なくとも一つの一次および少なくとも一つの二次界面活性剤を含む。局所洗浄組成物の適用は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、皮膚の表面上の抗菌ペプチドの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。
【０００７】
一部の例示的な実施形態では、一次界面活性剤はラウレス硫酸ナトリウムであり、二次界面活性剤はコカミドプロピルベタイン、ココアンホジ酢酸２Ｎａ、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ラウリルグルコシド、およびその組合せを含む。
【０００８】
一部の例示的な実施形態では、有効成分は、植物抽出物、種子抽出物、および果物抽出物のうちの一つ以上である抽出物である。他の実施形態では、種子抽出物は、アマニ抽出物、フラキシード抽出物、ヘンプ種子抽出物、ブドウ種子抽出物、およびグレープフルーツ種子抽出物のうちの少なくとも一つである。
【０００９】
一部の例示的な実施形態では、有効成分はタンパク質の加水分解物であり、これはアマニ種子から抽出されたタンパク質でありうる。アマニタンパク質の加水分解物は、約０．１〜約５．０ｇ／ｌのペプチド化合物、および約０．１〜２．０ｇ／ｌの糖を含むことができる。ペプチド化合物は、約５．０ｋＤａ未満の分子量を有することができる。
【００１０】
一部の例示的な実施形態では、有効成分は、オリゴペプチドおよびヘキサペプチドのうちの一つ以上であるポリペプチドである。
【００１１】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０５〜約５．０重量％または約０．１〜約１．０重量％の有効成分を含む。
【００１２】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、一つ以上のスキンコンディショニング剤をさらに含む。
【００１３】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，４−ジヒドロキシヘキサン、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、ブチレングリコール、カプリリルグリコール、プロパンジオール、例えばメチルプロパンジオール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレンソルビトール、カプリル酸グリセリル／カプリン酸塩、およびそれらの組合せを含む、最大約２０．０重量％の湿潤剤を含む。
【００１４】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、ミリスチン酸セチル、セチルミリストレート、およびその他のセチルエステル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、およびそれらの組合せを含む、最大１０．０重量％の保湿エステルも含む。
【００１５】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、統計的に有意な量だけ少なくとも一つの抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させる。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、少なくとも約７％、または少なくとも約１８％、または少なくとも約２０％、または少なくとも約４ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５ｐｇ／ｍＬまでのデフェニンの産生および／または活性を増加させる。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、ケモカインの産生および／または活性を少なくとも約３０％増加させる。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、カテリシジン関連抗菌ペプチドの産生および／または活性を少なくとも約３２％増加させる。すべての割合は、有効成分を含まない別の同一の局所組成物に対するものである。
【００１６】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、水でありうる担体をさらに含む。
【００１７】
別の例示的実施形態では、抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させるための皮膚治療方法が提供される。その方法は、局所洗浄組成物を皮膚表面に適用することを含み、局所洗浄組成物には有効成分の約０．００５重量％〜約１５．０重量％を含む。有効成分は、抽出物およびポリペプチドのうちの一つ以上であってもよい。局所洗浄組成物はまた、少なくとも一つの一次界面活性剤および少なくとも一つの二次界面活性剤を含む。局所洗浄組成物の適用は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して統計的に有意な量で皮膚表面上のＡＭＰの産生および／または活性を増加させる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、様々な濃度のデコリニルおよびパミトイルペンタペプチド−３を用いた処理後のＨＢＤ−１濃度を図示したものである。
【図２】図２は、様々な濃度のデコリニルおよびパミトイルペンタペプチド−３を用いた処理後のＨＢＤ−２濃度を図示したものである。
【図３】図３は、様々な濃度のデコリニルおよびパミトイルペンタペプチド−３を用いた処理後のＨＢＤ−３濃度を図示したものである。
【図４】図４は、０．１％および１．０％のリピゲニン（商標）で処理した後のＨＢＤ−１濃度を図示したものである。
【図５】図５は、０．１％および１．０％のリピゲニン（商標）で処理した後のＨＢＤ−２濃度を図示したものである。
【図６】図６は、０．１％および１．０％のリピゲニン（商標）で処理した後のＨＢＤ−３濃度を図示したものである。
【図７】図７は、０．１％および１．０％のリピゲニン（商標）を用いた処理後のＬＬ−３７濃度を図示したものである。
【図８】図８は、０．１％および１．０％のリピゲニン（商標）で処理した後のＩＬ−８濃度を図示したものである。
【図９】図９は、様々な成分で処理後のＨＢＤ−１濃度を図示したものである。
【図１０】図１０は、様々な成分で処理後のＨＢＤ−２濃度を図示したものである。
【図１１】図１１は、様々な成分で処理後のＨＢＤ−３濃度を図示したものである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
別途定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本出願が関連する当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の他の方法および材料が例示的な実施形態の実施または試験で使用されてもよいが、例示的な適切な方法および材料は以下に記載されている。矛盾がある場合、定義を含めた本明細書が支配する。さらに、材料、方法、および例は例示的であり、包括的発明概念を制限することを意図していない。
【００２０】
本明細書に記載される用語は、例示的な実施形態の説明のみを目的とするものであり、その全体として本出願を限定するものとして解釈されるべきではない。別途指定されない限り、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および「少なくとも一つ」は互換的に使用される。さらに、本出願の明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、そのような文脈によって矛盾しない限り、その複数形を含む。
【００２１】
「統計的に有意な」という語句は、試験組成物対有効成分を含まない対照において、ｐ＜０．０５を意味する。一つの被験物と一つの対照のみを比較する場合の、１）Ｔ検定（二つの母集団の統計検査方法）を用いるか、または２）二つ以上の被験物と対照と比較する場合の、分散（ＡＮＯＶＡ）試験の分析を使用して分析が完了する。
【００２２】
「局所組成物」という語句は、皮膚、および／または毛および爪などのその他の表面を含む、ヒトまたは動物の身体の表面など、表面に直接適用するのに適した組成物を意味する。
【００２３】
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」および「ポリペプチド（複数形）」という用語は、二つ以上のペプチド結合を有するアミノ酸の鎖を指す。このようにして、これらの用語は、両方のオリゴペプチド（一般的に、二個から十個のアミノ酸のペプチド鎖とみなされる）とポリペプチド（一般的に、１０個を超えるアミノ酸を有するペプチド鎖とみなされる）の両方を包含することを意味する。
【００２４】
包括的発明概念は、抽出物および／または一つ以上のポリペプチドを含む、ＡＭＰ刺激有効成分を含む局所組成物に関する。一部の例示的な実施形態では、有効成分は抽出物である。抽出物は、修飾抽出物、非修飾抽出物、または抽出物誘導体とすることができる。一つの例示的な実施形態では、有効成分は天然抽出物であり、植物抽出物、果物抽出物、および／または種子抽出物から誘導され得る。天然抽出物の非限定的な例には、種子抽出物、果物抽出物、アマニ抽出物、フラキシード抽出物、ヘンプ種子抽出物、ブドウ種子抽出物、グレープフルーツ種子抽出物、スイカ果実抽出物、リンゴ果実抽出物、レンズマメ果実抽出物、ハイビスカスの花抽出物、梨果実抽出物、根抽出物、葉抽出物、サンショウモドキ種子抽出物、アスコフィラム・ノドサム抽出物、ダイズ抽出物、クリスムム抽出物、ストエカスラベンダー抽出物、茎抽出物、ムクロジ果実抽出物、ビャクダン抽出物、樹皮抽出物、オオムギ抽出物、ソバ種子抽出物、アボカド抽出物、ツルコケモモ果実抽出物、ブルーベリー果実抽出物、シレネ・ユニフォーラ抽出物、ノイバラ抽出物、ゴシュユ果実抽出物、藻類抽出物、カンゾウ葉抽出物、ジョビシード抽出物、種子油抽出物、ローズマリー抽出物、緑茶抽出物、プランクトン抽出物、ヒマンタリア・エロンガータ抽出物、ワカメ抽出物、クロレラ抽出物、ヨモギ抽出物などがある。
【００２５】
一部の例示的な実施形態では、抽出物は、タンパク質の加水分解物と呼ばれる天然タンパク質の加水分解から生成することができる。したがって、自然抽出物はそれ自体に一つ以上のペプチドおよび／またはポリペプチドを含んでもよく、または有効成分は独立してペプチドおよび／またはポリペプチドを含んでもよい。加水分解物は、任意の源からのタンパク質を含む、任意のタイプのタンパク質の加水分解を介して取得されうる。一部の例示的な実施形態では、抽出物はアマニタンパク質の加水分解物であり、これはアマニ種子から抽出されたタンパク質である。好ましくは、アマニ抽出物は、乾燥抽出物の重量で約０．１〜約５．０ｇ／ｌのペプチド化合物、および乾燥抽出物の重量で約０．１〜約２．０ｇ／ｌの糖を含有する。これらのペプチド化合物は、約５．０ｋＤａ未満、または約２．５ｋＤａ未満の分子量を持つことが好ましい。
【００２６】
タンパク質は任意のタイプのタンパク質とすることができ、植物の任意のタイプまたは一部から来ることができる。一部の例示的な実施形態では、植物は、キントラノオ目の、リアーチェ（Ｌｉａｃｅａｅ）科の、および／またはアマ属（アマニ）のものであってよい。タンパク質抽出物を調達および調製するために、任意の抽出および精製方法を用いることができる。
【００２７】
一部の例示的な実施形態では、天然抽出物は、以下の組成物のうちの一つ以上から選択される：（１）グリセリン、ヘラオオバコ葉抽出物およびキサンタンガム（セデルマ（Ｓｅｄｅｒｍａ）によりセネステム（商標）の商標名で販売）；（２）ベノイチン（水中のプランクトン抽出物）；（３）水、グリセリン、および加水分解真珠（クローダ・インク（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）によりクロダロム（Ｃｒｏｄａｒｏｍ（登録商標））の商標名で販売）、（４）レッドブッシュ（ルイボス）植物抽出物、（５）Ｐｈｙｋｏ−Ａｌ−ＰＦ（水、および加水分解アルギン）、および水、グリセリン、およびアマニ（アマ）種子抽出物（アシュランド・ケミカル・カンパニーによるリピゲニン（商標）の商標名で販売）。
【００２８】
一部の例示的な実施形態では、有効成分は一つ以上のペプチドを含む。ペプチドは、縮合反応によって形成されるアミド（ペプチド）結合によって結合されたアミノ酸モノマーの生物学的に発生する短鎖である。
【００２９】
他の例示的な実施形態では、有効成分は一つ以上のオリゴペプチドを含む。オリゴペプチドは、一般に１０個以下のアミノ酸を有するペプチド鎖として定義される。このようにして、オリゴペプチドには、オリゴペプチド、例えばジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド、ヘプタペプチド、オクタペプチド、ノナペプチド、およびデカペプチドが含まれるが、これらに限定されない。
【００３０】
他の例示的な実施形態では、有効成分は一つ以上のポリペプチドを含む。ポリペプチドは、長い連続的な非ブラッシング（ｕｎｂｒａｃｈｅｄ）ペプチド鎖である。ポリペプチドは、一般的に、１０個以上のアミノ酸を有するペプチド鎖として定義される。本明細書に記載される例示的実施形態のポリペプチドは特に限定されず、任意の数のペプチド結合で作製され得る。
【００３１】
その他の例示的な実施形態では、有効成分は、生物学的機能的な方法で配置される少なくとも一つの長いポリペプチドを含むタンパク質を含む。本明細書に記載される例示的実施形態のタンパク質は特に限定されず、任意の生物学的に活性な様式で配置された任意の数のポリペプチドを含むことができる。対象局所組成物を含むペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、およびタンパク質は、天然または合成のペプチドあるいはポリペプチドでありうる。それらはさらに修正または非修正が可能である。
【００３２】
例示的ポリペプチドには、Ｊｕｖｅｆｏｘｏ（商標）；アプレビティ（商標）、Ｒｅｌｉｓｔａｓｅ（登録商標）、およびデコリニル（登録商標）などのテトラペプチド；パルミトイルペンタペプチド−４、パルミトイルペンタペプチド−３、およびアセチルペンタペプチド−１などのペンタペプチド；アディフィリン（Ａｄｉｆｙｌｉｎｅ）（登録商標）およびアセチルヘキサペプチドなどのヘキサペプチド；および、Ｔｒｉｐｌｅ  Ａ  Ｃｏｍｐｌｅｘ、Ｔｒｙｌａｇｅｎ（登録商標）ＰＣＢなどの、ポリペプチドおよび天然抽出物の混合物などがある。例示的なアセチルヘキサペプチドには、アセチルヘキサペプチド−１、アセチルヘキサペプチド−３、アセチルヘキサペプチド−７、アセチルヘキサペプチド−８、アセチルヘキサペプチド−１９、アセチルヘキサペプチド−２０、アセチルヘキサペプチド−２２、アセチルヘキサペプチド−２４、アセチルヘキサペプチド−３０、アセチルヘキサペプチド−３１、アセチルヘキサペプチド−３７、アセチルヘキサペプチド−３８、アセチルヘキサペプチド−３９、アセチルヘキサペプチド−４６、およびアセチルヘキサペプチド−４９が含まれる。一部の例示的な実施形態では、ポリペプチドは、二つ以上のアセチルヘキサペプチドを含む。
【００３３】
一部の例示的な実施形態では、本明細書に記載の局所洗浄組成物は、例えば、皮膚上の少なくとも一つの抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させる有効量の有効成分を含む。局所洗浄組成物は、例えば、デフェンシンおよびカテリシジン関連ＡＭＰなどの幅広い抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させ、炎症促進因子を減少させうる。そのような増加した産生および／または活性は、細菌に対する皮膚の防御能力を助け、皮膚の先天性免疫の改善に役立つ。
【００３４】
一つの例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、デフェンシンの産生および／または活性を増加させる。デフェンシンは、脊椎動物、無脊椎動物、および一部の植物体に見られる宿主防御ペプチドとして機能するカチオン性タンパク質である。デフェニンには、少なくともα−デフェンシン、β−デフェンシン、およびθ−デフェンシンが含まれる。一部の例示的な実施形態では、局所組成物は、ＨＢＤ−１、ＨＢＤ−２、およびＨＢＤ−３などのβ−デフェンシンの産生および／または活性を増加させる。
【００３５】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、カテリシジン関連抗菌ペプチドの産生および／または活性を増加させる。カテリシジンは、浸入性細菌感染に対する哺乳類の先天性免疫において重要な役割を果たす。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、カテルシジン関連ＡＭＰ、ＬＬ−３７の産生および／または活性を増加させる。
【００３６】
他の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、炎症促進因子の産生および／または活性を減少させる。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、炎症促進因子、ＩＬ−８などのケモカインの産生および／または活性を増加させる。
【００３７】
従来、ＡＭＰの産生および／または活性を刺激するために使用される組成物は、皮膚炎症および／または皮膚刺激を引き起こすことが分かっていた。しかしながら、対象有効成分を含む局所洗浄組成物は、皮膚の刺激／炎症を引き起こすことなく、皮膚上の少なくとも一つのＡＭＰの産生および／または活性を増加する能力があることが発見された。
【００３８】
局所洗浄組成物中の有効成分の有効量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、有効成分の最大約１５．０重量％（ｗｔ．％）を含みうる。一部の例示的な実施形態では、有効成分の有効量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０２〜約５．０重量％、または約０．５〜約２．０重量％を含む。他の例示的な実施形態では、有効成分の有効量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．１〜約１．０重量％を含む。
【００３９】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、石鹸またはローションベースの洗浄剤などの洗浄剤の形態であり、皮膚への適用のために使用される。局所洗浄組成物は、皮膚洗浄剤、皮膚保湿剤、皮膚保護剤、シャンプー、ワイプ、ローション、軟膏、フォーム、石鹸、ゲル、クリームなどの形態でありうる。例えば、パッド、包帯、パッチ、スティック、エアロゾル分散剤、ポンプスプレー、トリガースプレー、キャニスター、発泡ポンプ、ワイプなどの幅広い種類の媒体を使用して、局所組成物を送達することができる。局所洗浄組成物は、皮膚洗浄の前、間、または後に皮膚に適用されうる。
【００４０】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は担体を含む。担体は、局所組成物を効果的に送達および／または運ぶことができる任意の適切な化合物とすることができる。一部の例示的な実施形態では、担体は水またはベース洗浄剤である。他の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は担体を含まず、濃縮物として送達される。
【００４１】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、担体としての適量の水を含む。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物の重量に基づいて、局所洗浄組成物は、少なくとも約４０．０重量％（Ｗｔ．％）の水を含み、別の実施形態では、局所組成物は、少なくとも約５０．０重量％の水を含み、別の実施形態では、局所組成物は、少なくとも約６０．０重量％の水を含み、別の実施形態では、局所組成物は、少なくとも約７０．０重量％の水を含み、別の実施形態では、局所組成物は、少なくとも約８０．０重量％の水を含み、さらに別の実施形態では、局所組成物は少なくとも約８３．０重量％の水を含み、およびなお別の実施形態では、局所組成物は、少なくとも約８５．０重量％の水を含む。他の実施形態では、局所組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約８０．０〜約９０．０重量％の水を含む。好ましい実施形態では、局所組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約８３．０〜約８７．０重量％の水を含む。特に他の成分および／またはその使用される量に応じて、特定の場合には多少の水が必要とされうる。
【００４２】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は、一つ以上のスキンコンディショナーを含む。皮膚への適用に伴い閉塞特性を示す湿潤剤、皮膚軟化剤、および他の種々雑多の化合物など、様々な種類またはタイプのスキンコンディショナーが使用されてきた。適切なスキンコンディショナーおよび皮膚軟化剤の非限定的な例としては、アロエ、ビタミンＥ、ビタミンＥ酢酸塩  （酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ3（ナイアシンアミド）、Ｃ6〜10アルカンジオール、ピログルタミン酸のナトリウム塩（ナトリウムＰＣＡ）、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ココグルコシドおよび／またはオレイン酸グリセリル（Ｌａｍｉｓｏｆｔ（登録商標）ＰＯ）、およびポリクオタニウム１０および３９などのポリクオタニウムが挙げられる。
【００４３】
そのような化合物の皮膚軟化剤または種々雑多のスキンコンディショナーの一つが、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０００１〜約１０．０重量％、他の実施形態では約０．０００５〜約５．０重量％の量で局所洗浄組成物中に含まれうる。一つの例示的な実施形態では、種々雑多のスキンコンディショナーは、局所洗浄組成物の重量に基づいて約０．１〜約２．０重量％の量で存在し、および別の例示的実施形態では、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．５〜約１．０重量％の量で存在する。
【００４４】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、スキンコンディショナーとしての一つ以上の湿潤剤を含む。湿潤剤の非限定的な例としては、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，４−ジヒドロキシヘキサン、１，２，６−ヘキサントリオール、ソルビトール、ブチレングリコール、カプリリルグリコール、プロパンジオール、例えばメチルプロパンジオール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、グリセリン（グリセロール）、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリエチレンソルビトール、カプリル酸グリセリル／カプリン酸塩（ＧＣＣ）、およびそれらの組合せが挙げられる。その他の湿潤剤には、グリコール酸、グリコール酸塩、乳酸塩、尿素、ホホバワックスＰＥＧ−１２０エステル（ＦｌｏｒａＴｅｃｈから市販されている）ヒドロキシエチル尿素、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば乳酸、ナトリウムピロリドンカルボン酸、ヒアルロン酸、キチン、などが含まれる。一つの例示的な実施形態では、湿潤剤はカプリリルグリコール、Ｌ−ピログルタミン酸ナトリウム（ＰＣＡナトリウム）およびグリセリンの混合物である。
【００４５】
ポリエチレングリコール湿潤剤の例には、ＰＥＧ−４、ＰＥＧ−６、ＰＥＧ−７、ＰＥＧ−８、ＰＥＧ−９、ＰＥＧ−１０、ＰＥＧ−１２、ＰＥＧ−１４、ＰＥＧ−１６、ＰＥＧ−１８、ＰＥＧ−２０、ＰＥＧ−３２、ＰＥＧ−３３、ＰＥＧ−４０、ＰＥＧ−４５、ＰＥＧ−５５、ＰＥＧ−６０、ＰＥＧ−７５、ＰＥＧ−８０、ＰＥＧ−９０、ＰＥＧ−１００、ＰＥＧ−１３５、ＰＥＧ−１５０、ＰＥＧ−１８０、ＰＥＧ−２００、ＰＥＧ−２２０、ＰＥＧ−２４０、およびＰＥＧ−８００が含まれる。
【００４６】
湿潤剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約２０．０重量％、または最大約１５．０重量％、または最大約１２．０重量％、または最大約１０．０重量％、または最大約８．０重量％、または最大約３．０重量％の量で、局所洗浄組成物中に含まれうる。一部の例示的な実施形態では、湿潤剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００１重量％より多くの、または約０．０１重量％より多くの、または約０．０５重量％より多くの、または約０．１重量％より多くの、または約０．５重量％より多くの、または約０．７重量％より多くの、または約１．０重量％より多くの、または約１．５重量％より多くの、または約２．０重量％より多くの量で含まれる。一部の例示的な実施形態では、湿潤剤は、局所洗浄組成物の総重量に基づいて、約０．４〜約３．０重量％、または約１．５〜約２．０重量％の量で含まれる。
【００４７】
局所洗浄組成物は、詰り防止添加剤をさらに含みうる。一部の例示的な実施形態では、詰り防止添加剤は上述の通り、湿潤剤として作用することもできる。一つ以上の実施形態では、詰り防止は、一つ以上のジオールを含み、これは二つのヒドロキシル基を有する化合物である。多少のヒドロキシル基を含有する詰り防止添加剤（すなわち、一つのヒドロキシル基または三つ以上のヒドロキシル基）も本明細書に記載の例示的な実施形態の範囲内にある。一つ以上の例示的実施形態では、ジオールはＣ6〜10アルカンジオールであり、一部の例示的な実施形態では、直鎖Ｃ6〜10アルカンジオール、すなわち、６〜１０個の炭素原子の鎖を有する直鎖ジオールである。適切なジオールの非限定的な例としては、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール（しばしばカプリリルグリコールと呼称される）、１，９−ノナンジオール、１，２−デカンジオール、１，１０−デカンジオール、またはそれらの混合物が挙げられる。ジオールは、例えば、エステル、カルボン酸、エーテル、アミド、アミン、ハロゲン化アルキル、フェニル、およびその他のカルボニル含有官能基を含む任意の他の官能基を含むことができる。一部の例示的な実施形態では、詰り防止剤は、少なくとも一つのエステルおよび／または少なくとも一つのアミド基を含有する。こうした化合物の非限定的な例としては、カプリル酸グリセリル／カプリン酸塩、およびココアミドジエタノールアミンが挙げられる。
【００４８】
湿潤剤から分離される場合、詰り防止添加剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約２０．０重量％、または最大約１５．０重量％、または最大約１２．０重量％、または最大約１０．０重量％、または最大約８．０重量％、または最大約５．０重量％、または最大約３．０重量％の量で、局所洗浄組成物中に含まれうる。一部の例示的な実施形態では、詰り防止剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００１重量％より多い、または約０．０１重量％より多い、または約０．０５重量％より多い、または約０．１重量％より多い、または約０．５重量％より多い、または約０．７重量％より多い、または約１．０重量％より多い、または約１．５重量％より多い、または約２．０重量％より多い量で含まれる。一つの例示的な実施形態では、詰り防止添加剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０５〜約４．０重量％、または約０．１〜約１．０重量％、または約０．１５〜約０．７重量％、または約０．２〜約０．７重量％の量で含まれる。
【００４９】
特定の実施形態では、ジオール詰り防止添加剤は、溶液または乳濁液として局所洗浄組成物に添加される。すなわち、ジオールは、担体が、消毒する、および抗菌ペプチドの産生または活性を増加させるための局所洗浄組成物の能力を大幅にもたらすことはないという条件で、担体と予混合され、ジオール溶液または乳濁液をつくることができる。担体の非限定的な例としては、水、アルコール、グリコール、例えばプロピレン、またはエチレングリコール、ケトン、直鎖状炭化水素、および／または環状炭化水素、トリグリセリド、炭酸塩、シリコーン、アルケン、エステル、例えばアセテート、安息香酸塩、脂肪酸エステル、グリセリルエステル、エーテル、アミド、ポリエチレングリコール、およびＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、無機塩類溶液、例えば生理食塩水、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００５０】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、一つ以上のコンディショニングまたは保湿エステルをさらに含む。こうしたコンディショニングエステルまたは保湿エステルの例には、ミリスチン酸セチル、セチルミリストレート、およびその他のセチルエステル、セバシン酸ジイソプロピル、およびミリスチン酸イソプロピルが含まれる。エステルは、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約１０．０重量％、または最大約８．０重量％、または最大約５．０重量％、または最大約３．０重量％、または最大約２．０重量％、または最大約１．０重量％の量で存在してもよい。一部の例示的な実施形態では、保湿エステルは、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００１重量％〜、または約０．００５重量％〜、または約０．０１重量％〜、または約０．０５重量％〜、または約０．１重量％〜、または約０．５重量％〜、または約１．０重量％〜の量で存在する。一つの例示的な実施形態では、保湿エステルは、局所洗浄組成物の重量に基づいて０．０１〜０．３０重量％の量で存在する。別の例示的な実施形態では、保湿エステルは、局所洗浄組成物の重量に基づいて０．０５重量％〜０．２５重量％の量で存在する。
【００５１】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、一つ以上の沈着増強剤をさらに含む。適切な沈着増強剤は一方向に機能し、組成物内の成分をより深い角質層に浸透することができ、皮膚からの物質の損失を防止する。有利なことに、沈着増強剤は、製剤に美容的に許容可能な皮膚感触を提供する。
【００５２】
一つ以上の実施形態では、沈着増強剤は、界面活性剤、胆汁酸塩およびその誘導体、キレート剤、およびスルホキシドのうちの一つ以上を含む。
【００５３】
許容可能な沈着増強剤の一部の例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＡ、ＤＭＦ、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）、ピロリドン、例えば２−ピロリドン（２Ｐ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、長鎖脂肪酸、例えばオレイン酸、および約Ｃ10〜Ｃ12の飽和アルキル鎖長を有する脂肪酸、精油、テルペン、テルペノイド、オキサゾリジノン、例えば４−デシロキサゾリジン−２−オン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリン酸ナトリウム、ポリソルベート、ナトリウムグリアコレート、デオキシコール酸ナトリウム、カプリル酸、ＥＤＴＡ、ホスホリピド、Ｃ12〜15安息香酸アルキル、ペンチレングリコール、エトキシジグリコール、ポリソルベート−ポリエチレンソルビタン−モノラウレート、およびレクチンが挙げられる。
【００５４】
一つ以上の例示的実施形態では、沈着増強剤は、ポリクオタニウム−６、−７、−１０、−２２、−３７、−３９、−７４または−１０１などの四級アンモニウム化合物である。
【００５５】
一部の実施形態では、沈着増強剤は、局所洗浄組成物の総重量に基づいて、約０．００５重量％〜約１０．０重量％、他の実施形態では約０．０１重量％〜約５．０重量％、他の実施形態では約０．０５重量％〜約３．０重量％の量で局所洗浄組成物中に含まれうる。
【００５６】
一つ以上の例示的実施形態では、沈着増強剤は、ポリオールプレポリマー−２、ポリオールプレポリマー−１４、およびポリオールプレポリマー−１５から選択されるヒドロキシ末端ポリウレタン化合物を含む。ポリオールプレポリマー−２は、時々、ＰＰＧ−１２／ＳＭＤＩコポリマーと呼ばれる。ポリウレタン化合物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００５重量％〜約５．０重量％、他の実施形態では約０．０１重量％〜約３．０重量％、他の実施形態では約０．０５重量％〜約１．０重量％の量で局所洗浄組成物中に存在しうる。
【００５７】
一部の例示的な実施形態では、局所組成物は、一つ以上の防腐剤をさらに含む。防腐剤は、微生物増殖や望ましくない化学変化などの腐敗を防ぐために、パーソナルケア製品に追加できる天然または合成成分である。典型的な化粧品保存料は、天然の抗菌剤、広範囲の防腐剤、または安定剤として分類される。
【００５８】
多くの異なるタイプの防腐剤が、現在の局所組成物に適用されるものとして想定される。防腐剤の非限定的な例としては、メチルクロロイソチアゾリノン及びメチルイソチアゾリノンなどのイソチアゾリノン、ブチルパラベン、プロピルパラベン、メチルパラベン、およびゲルマブンＩＩを含むパラベン、フェノキシエチハノールおよびエチルヘキシルグリセリン、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウムおよびブリン酸などのなどの有機酸、フェノキシエタノールのうちの一つ以上を含む。
【００５９】
局所洗浄組成物の重量に基づいて、防腐剤を局所洗浄組成物中に最大約１０．０重量％、好ましくは約０．０５重量％〜約５．０重量％、より好ましくは約０．１重量％〜約２．０重量％の量で添加することができる。一つの例示的な実施形態では、防腐剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて１．０〜１．５重量％の量で存在する。
【００６０】
一部の例示的な実施形態では、局所組成物は、一つ以上の抗刺激剤をさらに含む。抗刺激剤は、腫脹、圧痛、痛み、痒みまたは赤みなどの皮膚の炎症の兆候を減少させる。抗刺激剤には三つの主なタイプがあり、その全てが本明細書に記載の例示的な実施形態において適用可能であると想定される：（１）刺激物それ自体を複合させることによって作動する化合物、（２）刺激が皮膚に直接作用することを防いで、反応する部位を遮断するための皮膚と反応する化合物、および（３）皮膚と刺激物の物理的接触を防ぐ化合物。
【００６１】
適切な抗刺激剤の一部の例示的な例には、アロエベラ、アラントイン、陰イオン陽イオン複合体、アリールオキシプロピオネート、アズレン、カルボキシメチルセルロース、セチルアルコール、フタル酸ジエチル、Ｅｍｃｏｌ  Ｅ６０７、エタノールアミン、グリコーゲン、ラノリンＮ−（２−ヒドロキシルチル）パルミトアミド、Ｎ−ラウロイルサルコシネート、Ｍａｙｐｏｎ  ４Ｃ、鉱油、ミラノール、乳酸ミリスチル、ポリプロピレングリコール、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、三級アミンオキシド、チオジグリコール酸、およびジルコニアが含まれる。一つの例示的な実施形態では、抗刺激剤はアベナンスルミド（ａｖｅｎａ  ｓａｔｉｖａ（オート麦）、カーネルオイル、およびグリセリン）およびナイアシンアミドである。
【００６２】
一部の例示的な実施形態では、抗刺激剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約１０．０重量％、他の実施形態では約０．００５重量％〜約３．０重量％、および他の実施形態では約０．０１重量％〜約１．０重量％の量で局所洗浄組成物中に含まれうる。
【００６３】
局所洗浄組成物は香料をさらに含みうる。フローラル、オリエンタル、ウッディ、およびフレッシュのような標準的なフレグランスチャート上の任意の香気分類を含むがこれに限定されない任意の香気が、局所組成物に使用されうる。例示的な香気には、シナモン、クローブ、ラベンダー、ペパーミント、ローズマリー、タイム、シーブス、レモン、シトラス、ココナッツ、アプリコット、プラム、スイカ、ショウガおよびその組合せが含まれる。
【００６４】
香料は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００５重量％〜約５．０重量％、他の実施形態では約０．０１重量％〜約３．０重量％、他の実施形態では約０．０５重量％〜約１．０重量％の量で局所洗浄組成物中に含めることができる。香料は、任意の香水、精油、芳香化合物、固定剤、テルペン、溶媒などの任意の作製でありうる。例示的な実施形態では、精油には、例えば、リモネン、シトラス・オーランティアム・ダルシス（オレンジ）果皮油、ユーカリ・グロブラスリーフ油、シトラス・グランディス（グレープフルーツ）果皮油、リナロール、リツェア・クベバ果実油、ラバンデュラ・ハイブリダ油、シベリアモミ油、ベルガモットミント葉抽出液、コリアンドルム・サチブム（コリアンダー）果実油、ピーパー・ニグラム（ペッパー）果実油、およびマニラエレミガム不揮発物の一つ以上が挙げられる。
【００６５】
局所洗浄組成物は、表面上のＡＭＰの産生および／または活性を増加させる組成物の能力、または皮膚上の細菌バランスを調整する組成物の能力に有害な影響を与えない幅広い範囲の任意の成分をさらに含みうる。ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｅｌｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００５、および２００４  ＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｕｙｅｒ≡ｓ  Ｇｕｉｄｅ（両方ともその全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、一般的に美容産業で用いられ、本明細書において記載される例示的な実施形態の組成物において使用に適している、様々な非限定的な美容および薬学的な成分が記載されている。これらの機能の種類の例としては、研磨剤、抗にきび剤、固化防止剤、抗酸化剤、結合剤、生物学的添加剤、充填剤、キレート剤、化学添加剤；着色剤、美容収れん剤、美容殺生物剤、変性剤、薬物収れん剤、乳化剤、外部鎮痛剤、フィルム形成体、香料成分、乳白剤、可塑剤、保存料（時々抗菌剤と呼ばれる）推進薬、還元剤、皮膚脱色剤、スキンコンディショニング剤（皮膚軟化剤、種々雑多、および閉塞性）、皮膚保護薬、溶剤、界面活性剤、発泡力増進剤、ハイドロトロープ、可溶化剤、懸濁剤（非界面活性剤）、日焼け止め剤、紫外線吸収剤、粘着防止剤、および増粘剤（水性および非水性）が挙げられる。当業者によく知られている、本明細書で有用な材料の他の機能の種類の例には、可溶化剤、補足剤、角質溶解薬、局所有効成分などが含まれる。
【００６６】
一部の例示的な実施形態では、局所組成物は、約３．０〜約１２．０、または約４〜約８、または約４．５〜、および約７．０の範囲のｐＨを示す。必要に応じて、ｐＨ調整剤または成分を使用して、組成物のｐＨを提供および／または維持しうる。例示的なｐＨ調整剤としては、有機酸、例えば、クエン酸、乳酸、ギ酸、酢酸、プロポン酸（ｐｒｏｐｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、酪酸、カプロン酸、シュウ酸、マレイン酸、安息香酸、炭酸、などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００６７】
本明細書に記載される例示的な実施形態による局所洗浄組成物の形態は、特に限定されない。一つ以上の実施形態では、本明細書に記載の例示的な実施形態による局所洗浄組成物は、洗浄ローション、発泡性組成物、リンスオフ型石鹸洗浄組成物、増粘ゲル組成物として製剤化されてもよく、またはワイプに適用されてもよい。
【００６８】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は発泡性組成物として調製される。一つ以上の発泡剤は随意に、発泡性組成物に含まれうる。
【００６９】
従来的に知られており、使用されている任意の発泡剤が、局所洗浄組成物に用いられうる。一つ以上の実施形態では、発泡剤は、デシルグルコシドなどの非イオン性発泡剤またはコカミドプロピルベタインなどの両性発泡剤を含む。一つ以上の実施形態では、非イオン性または両性発泡剤の量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．５〜約３．５重量％、他の実施形態では約１．０〜約３．０重量％である。一つ以上の実施形態では、デシルグルコシドまたはコカミドプロピルベタインの量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．５〜約３．５重量％、他の実施形態では約１．０〜約３．０重量％である。
【００７０】
一部の例示的な実施形態では、発泡剤は、シリコーングリコールおよびフッ素系界面活性剤のうちの一つ以上を含む。シリコーングリコールは、ポリマー骨格中に一つ以上のＳｉ−Ｏ−Ｓｉ結合を含むことによって一般的に特徴付けられうる。シリコーングリコールには、オルガノポリシロキサンジメチコンポリオール、シリコーンカルビノール液、シリコーンポリエーテル、アルキルメチルシロキサン、アモジメチコン、トリシロキサンエトキシレート、ジメチコノール、四級化シリコーングリコール、ポリシリコーン、シリコーンクロスポリマー、およびシリコーンワックスを含む。
【００７１】
シリコーングリコールの例には、ジメチコンＰＥＧ−７ウンデシレネート、ＰＥＧ−１０ジメチコン、ＰＥＧ−８ジメチコン、ＰＥＧ−１２ジメチコン、ペルフルオロノニルエチルカルボキシデカルＰＥＧ１０、ＰＥＧ−２０／ＰＰＧ−２３ジメチコン、ＰＥＧ−１１メチルエーテルジメチコン、ビス‐ＰＥＧ／ＰＰＧ−２０／２０ジメチコン、シリコーンクアット、ＰＥＧ−９ジメチコン、ＰＰＧ−１２ジメチコン、フルオロＰＥＧ−８ジメチコン、ＰＥＧ−２３／ＰＰＧ−６ジメチコン、ＰＥＧ−２０／ＰＰＧ−２３ジメチコン、ＰＥＧ１７ジメチコン、ＰＥＧ−５／ＰＰＧ−３メチコン、ビス‐ＰＥＧ−１８メチルエーテルジメチルシラン、ビス‐ＰＥＧ−２０ジメチコン、ＰＥＧ／ＰＰＧ−２０／１５ジメチコンコポリオール、およびスルホコハク酸エステルブレンド、ＰＥＧ−８ジメチコン＼ダイマー酸ブレンド、ＰＥＧ−８ジメチコン＼脂肪酸ブレンド、ＰＥＧ−８ジメチコン＼冷却圧縮植物油＼ポリクオタニウムブレンド、ランダムブロックポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。
【００７２】
シリコーングリコール発泡剤の量は、発泡を生成する有効量が存在する限り、特に限定されない。特定の実施形態では、発泡を生成する有効量は、存在する他の成分の量に応じて変化しうる。一つ以上の実施形態では、組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．００２重量％のシリコーングリコール発泡剤を含む。別の実施形態では、組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．０１重量％のシリコーングリコール発泡剤を含む。さらに別の実施形態では、組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．０５重量％のシリコーングリコール発泡剤を含む。
【００７３】
一部の例示的な実施形態では、発泡剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．００２〜約４．０重量％の量で、または約０．０１〜約２．０重量％の量で存在する。より高い量は発泡体を製造するために効果的でありうることが想定されている。リスト化された成分に関連するそのような全ての重量は活性レベルに基づいているが、そのため、別段の指定がない限り、市販の材料に含まれうる担体または副産物は含まれない。
【００７４】
他の実施形態では、より高い量の発泡剤を使用することが望ましい場合がある。例えば、本明細書に記載の例示的な実施形態の発泡組成物が、表面に適用され、その後にすすぎ洗いされる、洗浄製品を含む特定の実施形態では、より高い量の発泡剤を使用しうる。これらの実施形態では、発泡剤の量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約３５．０重量％の量で存在する。
【００７５】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、エアロゾルまたは非エアロゾル発泡性組成物として製剤化される。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、非加圧または低圧ディスペンサーから分配され、これは組成物を空気と混合する。
【００７６】
一つ以上の例示的な実施形態では、非エアロゾル発泡性組成物の粘度は、約１００ｍＰａｓ未満、一実施形態では約５０ｍＰａｓ未満、および別の実施形態では約２５ｍＰａｓ未満である。
【００７７】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物はローションとして製剤化される。当該技術分野で知られるように、ローションは、水中油型エマルジョンならびに油中水型エマルジョン、油水油型、および水油水型を含む。エマルジョンの油または水相のいずれかに幅広い種類の成分が存在し得る。すなわち、ローション製剤は特に限定されない。
【００７８】
本明細書に記載される例示的実施形態の組成物は、粘度および／または流動学的性質を参照することにより特徴付けられ得る。一つ以上の実施形態では、粘度は、ブルックフィールドデジタル粘度計において約２０℃の温度で、スピンドルＴ−Ｄ、ヘリオパス（ｈｅｌｉｏｐａｔｈ）を用いて、１０ｒｐｍの速度で測定される標準的な単一点タイプの粘度として表現され得る。一つ以上の実施形態では、組成物は、約２，０００〜約１２０，０００センチポアズ（ｃＰ）の粘度を有し得る。
【００７９】
一つ以上の実施形態では、本明細書に記載の例示的実施形態の組成物は、約１２０，０００ｃＰ未満、他の実施形態では約１００，０００未満、およびその他の実施形態では約７５，０００ｃＰ未満の粘度を有するローションとして特徴付けられ得る。一つ以上の実施形態では、ローション組成物は、約３，０００〜約５０，０００ｃＰの粘度、他の実施形態では約４，０００〜約３０，０００ｃＰの粘度を有してもよい。
【００８０】
例示的なローション製剤には、水および／またはアルコールを含むもの、および炭化水素油およびワックス、シリコーン油、ヒアルロン酸、植物、動物または海洋生物脂肪または油、グリセリド誘導体、脂肪酸または脂肪酸エステルまたはアルコールまたはアルコールエーテル、ラノリンおよび誘導体、多価アルコールまたはエステル、ワックスエステル、ステロール、リン脂質およびそれに類するものなどの皮膚軟化剤、および概して乳化剤（非イオン性、カチオン性またはアニオン性）も含まれるが、皮膚軟化剤の一部は乳化性を本質的に有する。
【００８１】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は、約２，０００〜約３０００ｃＰの粘度を有するセラムとして特徴付けられる。
【００８２】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は、約３０，０００〜約１００，０００ｃＰ、他の実施形態では約５０，０００ｃＰ〜約８０，０００ｃＰの粘度を有するクリームとして特徴付けられる。
【００８３】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は室温、すなわち、約２０〜約２５℃の範囲の温度で、注ぐことができる。一つ以上の実施形態では、ローション製剤は、所望の期間、形状を保持するか、流れないために十分に粘性がある。その他の実施形態では、局所洗浄組成物は、クリームまたは軟膏であり、また室温では注ぐことができないか流れず、室温で容器内に置かれた時に容器の形に沿わない。
【００８４】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は、増粘剤および任意で一つ以上の安定剤を含む。増粘剤および安定剤の例には、ステアレス−１００／ＰＥＧ−１３６／ＨＤＩ  コポリマー（Ｒｈｅｏｌｕｘｅ（登録商標）８１１）などのポリウレタン系増粘剤、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、ＰＥＧ−１２０メチルグルコースジオレートおよびメチルグルセス−１０（Ｒｉｔａ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＲｉｔａｔｈｉｘ  ＤＯＥ）、ヒドロキシエチルセルロース、四級ヒドロキシエチルセルロース（ポリクエタニウム−１０）、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＶＰコポリマーが含まれる。
【００８５】
一つ以上の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、従来入手可能なおよび／または当技術分野で公知のものなどの、ポリアクリレート増粘剤で増粘され得る。ポリアクリレート増粘剤の例としては、カルボマー、アクリレート／Ｃ１０−３０アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリル酸とアルキル（Ｃ5−Ｃ10）アクリレートのコポリマー、アクリル酸と無水マレイン酸のコポリマー、およびそれらの混合物が挙げられる。一つ以上の実施形態では、ゲル組成物は、ゲルの粘度を約１，０００〜約６５，０００ｃＰの粘度範囲に調節するのに有効な量の高分子増粘剤を含む。一実施形態では、ゲルの粘性は約５，０００〜約３５，０００ｃＰであり、別の実施形態ではその粘度は約１０，０００〜約２５，０００ｃＰである。粘度は、２２℃＋／−３℃で、ＲＶおよび／またはＬＶスピンドルを使用してブルックフィールドＲＶ粘度計によって測定される。
【００８６】
当業者によって理解されるように、有効量の増粘剤は、局所洗浄組成物中の他の成分の量を含む多くの因子に依存して変化するであろう。一つ以上の実施形態では、有効量の増粘剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．０１重量％である。他の実施形態では、有効量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．０２重量％、または少なくとも約０．０５重量％、または少なくとも約０．１重量％である。一部の例示的な実施形態では、増粘剤の有効量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．５重量％、または少なくとも約０．７５重量％である。一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約１０．０重量％の高分子増粘剤を含む。特定の実施形態では、増粘剤の量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．０１〜約１．０重量％、または約０．０２〜約０．４重量％、または約０．０５〜約０．３重量％である。増粘剤の量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約０．１〜約１０．０重量％、または約０．５〜約５．０重量％、または約０．７５〜約２．０重量％でありうる。
【００８７】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物は中和剤をさらに含みうる。中和剤の例には、アミン、アルカノールアミン、アルカノーラミド、無機塩基、アミノ酸（塩、エステルおよびそのアシル誘導体を含む）が含まれる。例示的な中和剤としては、トリエタノールアミン、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミンおよびジメチルステアリルアミンが挙げられる。他の中和剤もまた知られており、例えば、ＨＯ（ＣmＨ2m）2ＮＨ、ここで、ｍは２から３の値を有し、およびアミノメチルプロパノール、アミノメチルプロパンジオール、およびエトキシ化アミン、例えばＰＥＧ−２５コカミン、ポリオキシエチレン（５）コカミン（ＰＥＧ−５コカミン）、ポリオキシエチレン（２５）コカミン（ＰＥＧ−２５コカミン）、ポリオキシエチレン（５）オクタデシルアミン（ＰＥＧ−５ステアラミン）、ポリオキシエチレン（２５）オクタデシルアミン（ＰＥＧ−２５ステアラミン）、ポリオキシエチレン（５）獣脂アミン（ＰＥＧ−５獣脂アミン）、ポリオキシエチレン（１５）オレイルアミン（ＰＥＧ−１５オレイルアミン）、ポリエチレン（５）ソイアミン（ＰＥＧ−５ソイアミン）、およびポリオキシエチレン（２５）ソイアミン（ＰＥＧ−１５ソイアミン）である。多くのこれらは、アクゾケミーアメリカアルマックケミカルズ（Ａｋｚｏ  Ｃｈｅｍｉｅ  Ａｍｅｒｉｃａ、Ａｒｍａｋ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（シカゴイリノイ州）からＥｔｈｏｍｅｅｎ（登録商標）の商標名で市販されている。
【００８８】
一部の例示的な実施形態では、中和剤は、水酸化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム前駆体のうちの少なくとも一つを含む。水中水酸化ナトリウムの溶液は、水酸化ナトリウムを含む中和剤の非限定的な例である。
【００８９】
中和剤は、増粘剤のカルボキシル基の一部分を中和するために有効量で用いられ、望ましいｐＨ範囲を生成する。水中に分散された非中和増粘剤のｐＨは一般的に酸性である。例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー分散液のｐＨは、ポリマー濃度に応じておよそ２．５〜３．５の範囲である。増粘剤分散液に添加されたとき、有効量の中和剤は、ｐＨを約４．１〜４．８、または約４．２〜４．６の望ましい範囲に調節する。このｐＨ範囲に作用するのに必要な中和剤の量は、増粘剤のタイプ、増粘剤の量などの因子に依存して変化する。しかしながら、一般に、中和剤の重量に基づく、１．０重量％未満、または約０．００１〜約０．３重量％の範囲の量が十分で効果的であると考えられる。
【００９０】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物はまた、洗浄組成物または石鹸として製剤化され得る。脂肪酸または脂肪酸エステルは、水相からのアルカリまたは塩基と併せて使用して、油溶性とともに優れた水溶性を有する石鹸を形成することができ、優れた乳化剤である。上述のように、石鹸は、ローション状石鹸、フォーム状石鹸、または当業者に公知の任意のその他の一般的形態であり得る。オレイン脂肪酸、ココナッツ脂肪酸、大豆脂肪酸およびトール油脂肪酸などの典型的な市販ブレンドを使用することができる。好ましくは、脂肪酸は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約５．０〜約１０．０重量％を含む。
【００９１】
上述のように、塩基は、脂肪酸と共に利用されて、１当量の塩基に対して約２．７〜０．８等量の石鹸を生成し得る。適切な塩基の例には、有機アルカリまたはモノエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびジイソプロパノールアミンなどの混合イソプロパノールアミンなどのアミンが含まれる。適切な塩基の例には、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、ソーダ灰およびアンモニアなどの無機アルカリも含まれる。
【００９２】
さらに、局所洗浄組成物の重量に基づいて、局所洗浄組成物の油相に、好ましくは最大約２５．０重量％までの範囲の量で一つ以上の界面活性剤を含めることができる。界面活性剤は概して、液体の表面張力を低減する任意の物質である。それらは、水と油／汚れの間の界面を破壊する。油／汚れの懸濁液を保持することによって、それらは簡単に表面（すなわち、皮膚）から除去することができる。
【００９３】
一部の例示的な実施形態では、界面活性剤は一次界面活性剤および二次界面活性剤の混合物を含む。非イオン性界面活性剤、すなわち、カチオン部位もしくはアニオン部位なしで荷電されていない（中性の）界面活性剤が、組成物を安定させる傾向がある、すなわち、それに望ましい二つの特性を与えるため、好ましい。第一の特性とは、好適な長い貯蔵寿命である。言い換えれば、エマルションは長時間室温で保持され得る。第二の望ましい特性とは、洗浄組成物を使用する際に、炭化水素油が容易に放出されるように、界面活性剤がエマルジョンの破壊またはその開放を許容することである。界面活性剤はまた、アニオン性界面活性剤とすることができ、負電荷を帯び、溶液中でイオン化される。界面活性剤はまた、カチオン性界面活性剤とすることができ、正電荷を帯び、溶液中でイオンする。界面活性剤はまた、ｐＨに応じて溶液中でアニオン性（負荷電）、カチオン性（正電荷電）、または非イオン性（非荷電、中性荷電）である能力を有する両性界面活性剤であり得る。
【００９４】
一つ以上の実施形態では、界面活性剤および／または界面活性剤の組合せを選択して、局所洗浄組成物の刺激を制限する、および／または有効成分の効果を高めることができることを当業者は理解するであろう。さらに別の実施形態では、界面活性剤および／または界面活性剤の組合せは、有効成分の最大生物学的利用能を許容するように選択され得る。界面活性剤の組合せの非限定的な例示的な例として、当業者に知られているレベルは、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）および／またはコカミドプロピルベタイン、および／またはココアンホジ酢酸２Ｎａおよび／または類似構造の界面活性剤である。
【００９５】
本局所洗浄組成物において想定される界面活性剤の非限定的な例示的な例としては、コカミドプロピルベタインなどのベタイン、ラウレス硫酸ナトリウム、ココ硫酸ナトリウム、トリデス硫酸ナトリウム、およびアルキルベンゼンスルホン酸塩などのスルホナートおよび硫酸塩、ラウリルグルコサイドおよびデシルグルコサイドなどのグルコサイド、ココイルイソチオネートナトリウム、ココイルグリシン酸ナトリウム、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウレート、ジアルキルスルホコハク酸、リグノスルホネート、ココアンホジ酢酸２Ｎａ、ラウリルグルコシド、およびＰＥＧ−８０ラウリン酸ナトリウムを含む。
【００９６】
一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、少なくとも一つの一次界面活性剤および少なくとも一つの二次界面活性剤を含む。一次界面活性剤は、例えば、ラウレス硫酸ナトリウムを含み得る。例示的な二次界面活性剤は、例えば、コカミドプロピルベタイン、ココアンホジ酢酸２Ｎａ、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン、およびラウリルグルコシドのうちの一つ以上を含み得る。
【００９７】
当業者によって理解されるように、界面活性剤の量は、局所組成物の他の成分の量を含むいくつかの因子に応じて変化するであろう。一部の例示的な実施形態では、界面活性剤は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、少なくとも約０．５重量％、または少なくとも約０．７５重量％、または少なくとも約１．０重量％、または少なくとも約２．０重量％の量で含まれる。一つ以上の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、最大約２５．０重量％、または最大約１８．０重量％、または最大約１５．０重量％、または最大約１２．０重量％、または最大約９．０重量％の一つ以上の界面活性剤を含む。特定の例示的な実施形態では、界面活性剤の量は、局所洗浄組成物の重量に基づいて、約２．０重量％〜約２０．０重量％、または約２．５重量％〜約１８．０重量％、または約３．０重量％〜約１３．０重量％である。
【００９８】
本明細書に記載の局所洗浄組成物は、ゲル製品に一般的に使用される任意のタイプのディスペンサー、例えば、ポンプディスペンサーで使用され得る。幅広い種類のポンプディスペンサーが適切である。ポンプディスペンサーは、ボトルまたはその他の自立式の容器に貼り付けられうる。ポンプディスペンサーは、壁取り付け式ディスペンサーに組み込まれてもよい。ポンプディスペンサーは、手動または足ポンプによってマニュアルで起動されてもよく、または自動的に起動されてもよい。有用なディスペンサーには、従来型バッグインボックスディスペンサーだけでなく、ＮＸＴ（登録商標）、ＴＦＸ（商標）、ＤＰＸ（商標）、ＦＭＸ（商標）、ＡＤＸ（商標）、ＬＴＸ（商標）、およびＣＸＴ（商標）の名称でおよびゴージョー（ＧＯＪＯ）Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なものが含まれる。ディスペンサーの例は、米国特許第５，２６５，７７２号、第５，９４４，２２７号、第６，８７７，６４２号、第７，０２８，８６１号、第７，６１１，０３０号、第７，６２１，４２６号、第８，７４０，０１９号、第８，９９１，６５７号、第９，０２７，７９０号、第９，０７３，６８５号、第９，１０１，２５０号、および第９，２０４，７６７号に記載され、すべて参照により本明細書に組み込まれる。一つ以上の実施形態では、ディスペンサーは、それを通して局所洗浄組成物が分注されるノズルなどの出口を含む。一部の例示的な実施形態では、局所洗浄組成物は、周囲空気または不活性ガスと組成物を混合チャンバー内で組合せ、混合物をメッシュスクリーンを通過させる泡ポンプを用いるディスペンサーで使用される。
【００９９】
一つ以上の実施形態では、局所洗浄組成物はワイプ組成物に組み込まれる。本明細書に記載の例示的な実施形態に従ったワイプ組成物は、少なくとも一つのアルコール、Ｃ1〜10アルカンジオールエンハンサーを含み、およびワイプ基材に適用される。一部の例示的な実施形態では、拭き取り組成物はアルコールフリーである。
【０１００】
抗菌拭き取り剤で使用される拭き取り基材は、米国特許第５，６８６，０８８号、第６，４１０，４９９号、第６，４３６，８９２号、第６，４９５，５０８号、第６，８４４，３０８号、第９，０９６，８２１号にさらに記載され、これらは参照により本明細書に組み込まれる。一つ以上の実施形態では、ワイプは、スパンボンド法／メルトブローイング法／スパンボンド法（ＳＭＳ）によって形成される積層物を含みうる。一般的に、ＳＭＳ材料は、二つの外側スパンボンドウェブの間に挟まれたメルトブローウェブを含む。ＳＭＳ材料はさらに、米国特許第４，０４１，２０３号、第５，１６９，７０６号、第５，４６４，６８８号、および第４，７６６，０２９号に記載され、例えば、キンバリー・クラーク・コーポレーションから例えば、スパンガード７およびエヴォリューション７などとして市販されている。ＳＭＳ積層物は、処理または未処理としうる。
【０１０１】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の局所組成物と比較して、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の局所組成物に比べて、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生を少なくとも２５％、または少なくとも１００％、または少なくとも５００％、または少なくとも８００％、または少なくとも１０００％増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の局所組成物と比較して、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生／活性を少なくとも１，４００％、または少なくとも１，７００％増加させる。
【０１０２】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−２などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＨＢＤ−２などのデフェンシンの産生を少なくとも２５％、または少なくとも１００％、または少なくとも５００％、または少なくとも８００％、または少なくとも１０００％増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−２などのデフェンシンの産生／活性を少なくとも１，１００％、または少なくとも１，２００％、または少なくとも２，０００％増加させる。
【０１０３】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の有効成分を含む局所組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生を少なくとも２５％、または少なくとも５０％、または少なくとも１００％、または少なくとも５００％、または少なくとも８００％、または少なくとも１０００％増加させる。一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％のポリペプチド有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生／活性を少なくとも２，０００％、または少なくとも２，５００％、または少なくとも４，０００％増加させる。
【０１０４】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、アマニタンパク質の加水分解物を最大約１５．０重量％含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生／活性を少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも５０％、または少なくとも７５％、または少なくとも９５％増加させる。
【０１０５】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−２などのデフェンシンの産生およびまたは活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、アマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−２などのデフェニンの産生／活性を少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも２３％増加させる。
【０１０６】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、アマニタンパク質の加水分解物を最大約１５．０重量％含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生／活性を少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも２９％増加させる。
【０１０７】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＬＬ−３７などのカテリシジン関連ＡＭＰの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、アマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＬＬ−３７などのカテリシジン関連ＡＭＰの産生／活性を、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも３８％を増加させる。
【０１０８】
一部の例示的な実施形態では、最大約１５．０重量％の抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＩＬ−８などの炎症促進因子の産生および／または活性を統計的に有意な量で減少させる。特に、アマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＩＬ−８などの炎症促進因子の産生／活性を、少なくとも５％、または少なくとも１０％、または少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも３３％減少させる。
【０１０９】
一部の例示的な実施形態では、リンスオフに最大約１５．０重量％の天然抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−１などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、リンスオフ型製剤のアマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＨＢＤ−１の濃度を、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約４ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約６ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１６ｐｇ／ｍＬ増加させる。
【０１１０】
一部の例示的な実施形態では、リンスオフ型製剤に最大約１５．０重量％の天然抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−２などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、リンスオフ型製剤のアマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＨＢＤ−２の濃度を、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約２５ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約４０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約６０ｐｇ／ｍＬ増加させる。
【０１１１】
一部の例示的な実施形態では、リンスオフ型製剤に最大約１５．０重量％の天然抽出有効成分を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物と比較して、ＨＢＤ−３などのデフェンシンの産生および／または活性を統計的に有意な量で増加させる。特に、リンスオフ型製剤のアマニタンパク質の加水分解物の最大約１５．０重量％を含む局所洗浄組成物は、有効成分を含まない別の同一の組成物に比べて、ＨＢＤ−３の濃度を、少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約５０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１００ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１５０ｐｇ／ｍＬ、または少なくとも約１８５ｐｇ／ｍＬ増加させる。
【実施例】
【０１１２】
以下の例は、例示の目的のために含まれており、本明細書に記載の方法の範囲を制限することを意図していない。
実施例１：
【０１１３】
有効成分の最適な用量を決定するために、デコリニル（登録商標）およびパミトイルペンタペプチド−３の両方を使用して試験用量反応研究を実施した。これらの試験用量反応研究は、有効成分の様々なレベルでＨＢＤ−１濃度を決定するために遂行された。新生児ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ；ライフテクノロジー、グランドアイランド、ニューヨーク州、米国）を、角化細胞増殖培地（ＫＧＭ、培地１５４：Ｍ−１５４−５００ライフテクノロジー、Ｓ−００１補給物と共に、ライフテクノロジーズ）で培養した。ＮＨＥＫは、ウェル当たり２００μｌ培地中、１００００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種された。４８時間後、細胞を、培養基（ＫＧＭ）中の各成分溶液の様々な濃度でインキュベートし、一晩（１６時間）、３７℃で、５％のＣＯ2および９５％の湿度で、各濃度で四回反復実験した。これらの有効成分の各々を、合計培養物の重量に基づいて以下の重量パーセントで試験した：０．０２重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％。これらの組成物の各々を、対照培養基と比較した。
【０１１４】
ＨＢＤ−１は、ＨＢＤ−１  ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）開発キット（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから市販されている）を使用して検出された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を加えることにより各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１１５】
結果が以下の表１に表示され、図１に図示される。以下に図示したように、デコリニル（登録商標）の１．０重量％および２．０重量％の濃度は、ＨＢＤ−１濃度において、それぞれデコリニル（登録商標）の１．０重量％および２．０重量％について１７６３％および１４６５％の増加が観察されたことを示した。それぞれ１．０重量％および２．０重量％のパミトイルペンタペプチド−３について、３１１％および１５６１％のＨＢＤ−１の濃度の増加が観察された。
【表１】
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実施例２：
【０１１６】
有効成分の最適な用量を決定するために、デコリニル（登録商標）およびパミトイルペンタペプチド−３の両方を使用して試験用量反応研究を実施した。これらの試験用量反応研究は、有効成分の様々なレベルでＨＢＤ−２濃度を決定するために遂行された。新生児ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ；ライフテクノロジー、グランドアイランド、ニューヨーク州、米国）を、角化細胞増殖培地（ＫＧＭ、培地１５４：Ｍ−１５４−５００ライフテクノロジー、Ｓ−００１補給物と共に、ライフテクノロジーズ）で培養した。ＮＨＥＫは、ウェル当たり２００μｌ培地中、１００００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種された。４８時間後、細胞を、培養基（ＫＧＭ）中の各成分溶液の様々な濃度でインキュベートし、一晩（１６時間）、３７℃で、５％のＣＯ2および９５％の湿度で、各濃度で四回反復実験した。これらの有効成分の各々を、合計培養物の重量に基づいて以下の重量パーセントで試験した：０．０２重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％。これらの組成物の各々を、対照培養基と比較した。
【０１１７】
ＨＢＤ−２は、ＨＢＤ−２  ＥＬＩＳＡ開発キット（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから市販されている）を使用して検出された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を加えることにより各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１１８】
結果が以下の表２に表示され、図２に図示される。それぞれ１．０重量％および２．０重量％のデコリニル（登録商標）について、１１，３７１％および１２，３２９％のＨＢＤ−２の濃度の増加が観察された。２．０重量％のパミトイルペンタペプチド−３に対し、ＨＢＤ−２の濃度の２８００％の増加が観察された。
【表２】
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実施例３：
【０１１９】
有効成分の最適な用量を決定するために、デコリニル（登録商標）およびパミトイルペンタペプチド−３の両方を使用して試験用量反応研究を実施した。これらの試験用量反応研究は、有効成分の様々なレベルでＨＢＤ−３濃度を決定するために遂行された。新生児ヒト表皮角化細胞（ＮＨＥＫ；ライフテクノロジー、グランドアイランド、ニューヨーク州、米国）を、角化細胞増殖培地（ＫＧＭ、培地１５４：Ｍ−１５４−５００ライフテクノロジー、Ｓ−００１補給物と共に、ライフテクノロジーズ）で培養した。ＮＨＥＫは、ウェル当たり２００μｌ培地中、１００００細胞の密度で９６ウェルプレートに播種された。４８時間後、細胞を、培養基（ＫＧＭ）中の各成分溶液の様々な濃度でインキュベートし、一晩（１６時間）、３７℃で、５％のＣＯ2および９５％の湿度で、各濃度で四回反復実験した。これらの有効成分の各々を、合計培養物の重量に基づいて以下の重量パーセントで試験した：０．０２重量％、０．０５重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．５重量％、１．０重量％、２．０重量％。これらの組成物の各々を、対照培養基と比較した。
【０１２０】
ＨＢＤ−３は、ＨＢＤ−３  ＥＬＩＳＡ開発キット（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈから市販されている）を使用して検出された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を加えることにより各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１２１】
結果が以下の表３に表示され、図３に図示される。それぞれ１．０重量％および２．０重量％のデコリニル（登録商標）について、４４３８％および２６１６％のＨＢＤ−３の濃度の増加が観察された。それぞれ１．０重量％および２．０重量％のパミトイルペンタペプチド−３について、１００５％および１８９０％のＨＢＤ−３の濃度の増加が観察された。
【表３】
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実施例４：
【０１２２】
リピゲニン（商標）の、ＨＢＤ−１濃度の増加を刺激する能力について試験した。ＨＢＤ−１標準ＡＢＴＳ（２，２≡−アジノビス［３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸］−ジアンモニウム塩）ＥＬＩＳＡ開発キットは、ＰｅＰｒｏＴｅｃｈ（Ｃａｔ＃９００−Ｋ２０２）から得た。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を追加することにより、各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。リピゲニン（商標）培養物を、他の成分を含まない対照培地と比較した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１２３】
リピゲニン（商標）の添加は、対照と比較して、溶液中の０．１％および１％のリピゲニン（商標）の両方で、高ＨＢＤ−１濃度を示した。ＨＢＤ−１濃度の２０％の増加が０．１％のリピゲニン（商標）に対して観察された一方、ＨＢＤ−１濃度の９５％の増加が１％のリピゲニン（商標）について観察された。これらの結果は、図４で示される。
実施例５：
【０１２４】
リピゲニン（商標）の、ＨＢＤ−２濃度の増加を刺激する能力について試験した。ＨＢＤ−２標準ＡＢＴＳ  ＥＬＩＳＡ開発キットは、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｃａｔ＃９００−Ｋ１７２）から入手された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を追加することにより、各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。リピゲニン（商標）培養物を、他の成分を含まない対照培地と比較した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１２５】
リピゲニン（商標）の添加は、対照と比較して、溶液中の０．１％および１％のリピゲニン（商標）の両方で、増加したＨＢＤ−２濃度を示した。ＨＢＤ−２濃度の７％の増加が０．１％のリピゲニン（商標）製剤に対して観察された一方、ＨＢＤ−２発現の２３％の増加が１％のリピゲニン（商標）製剤について観察された。これらの結果は、図５で示される。
実施例６：
【０１２６】
リピゲニン（商標）の、ＨＢＤ−３濃度の増加を刺激する能力について試験した。ＨＢＤ−３標準ＡＢＴＳ  ＥＬＩＳＡ開発キットは、ＰｅｐｒｏＴｅｃｈ（Ｃａｔ＃９００−Ｋ２１０）から入手された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を追加することにより、各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。ＥＬＩＳＡ反応の基質はＲ＆Ｄシステム（ＤＹ９９９）から基質試薬を使用し、各ウェルに５０μｌの１Ｎ  Ｈ2ＳＯ4を加えることにより反応を停止した。リピゲニン（商標）培養物を、他の成分を含まない対照培地と比較した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。各試料の濃度は、ＥＬＩＳＡ標準曲線を使用して計算された。
【０１２７】
リピゲニン（商標）の添加は、対照と比較して、溶液中の０．１％および１％のリピゲニン（商標）の両方で、増加したＨＢＤ−３濃度を示した。２９％のＨＢＤ−３濃度の増加が０．１％のリピゲニン（商標）製剤に対して観察された一方、ＨＢＤ−３濃度の１８％の増加が１％のリピゲニン（商標）製剤について観察された。これらの結果は、図６で示される。
実施例７：
【０１２８】
リピゲニン（商標）との局所組成物は、カテリシジン（ＬＬ３７）、つまり炎症および創傷部位の病原体の局所感染および侵入に対する防御に重要な役割を果たす、両親媒性αヘリックスペプチドの濃度を増加させるその能力について試験された。ヒトＬＬ−３７  ＥＬＩＳＡキットは、Ｈｙｃｕｌｔ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｃａｔ＃ＨＫ３２１）から入手された。一晩処理した後、１００μｌ／ウェルの培養基を追加することにより、各キットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。
【０１２９】
リピゲニン（商標）の添加は、対照と比較して、溶液中の０．１％および１％のリピゲニン（商標）の両方で、増加したＬＬ−３７濃度を示した。ＬＬ−３７濃度３２％が０．１％のリピゲニン（商標）製剤で増加した一方、ＬＬ−３７濃度の３８％の増加が１％のリピゲニン（商標）製剤について観察された。これらの結果は、図７で示される。
実施例８：
【０１３０】
リピゲニン（商標）との局所組成物は、マクロファージと、上皮細胞などの他の細胞タイプとによって生成されるケモカインや炎症性サイトカインであるインターロイキン８（ＩＬ−８またはＣＸＣＬ８）の濃度を減少させる能力について試験された。炎症性刺激に反応して皮膚の角化細胞から分泌される。ＩＬ−８は分泌され、これは先天性免疫系応答における免疫反応の重要なメディエーターである。ＩＬ−８の過剰発現は皮膚刺激のバイオマーカーである。ＩＬ−８は炎症と関連付けられ、結腸直腸癌において役割を果たす。
【０１３１】
対照Ａについては、ヒト真皮角化細胞を未処理のままにした。刺激は予想されないため、対照Ａはベースラインを提供する（０として設定）。対照Ｂについては、ラウレス硫酸ナトリウムとポリクオタニウム−１０との組合せである界面活性剤混合物を適用することにより、ヒト真皮角化細胞においてＩＬ−８が誘発される（１００％として設定）。その他すべての試料について、ヒト真皮角化細胞を、界面活性剤混合物およびリピゲニン（商標）の指示された濃度を含有する組成物と共に共処理する。ＩＬ−８発現の減少は、成分の抗刺激活性を反映する。試験方法を実施するために、Ｒ＆Ｄシステムから取得されたアッセイキットを使用した：ヒトＣＸＣＬ８／ＩＬ−８  Ｄｕｏｓｅｔ  ＥＬＩＳＡキット（ＤＹ２０８）。１００μｌ／ウェルの培養基を適用することによって一晩処理した後に、ＥＬＩＳＡキットの製造指示書に従ってＥＬＩＳＡを実施した。結果を色彩計を使用して測定し、吸光度を４５０ナノメートル（ｎｍ）で３０分以内に測定した。波長補正は５７０ｎｍに設定された。
【０１３２】
リピゲニン（商標）の添加は、界面活性剤と比較して、溶液中の０．１％および１％のリピゲニン（商標）の両方で、ＩＬ−８濃度の減少を示した。３０％のＩＬ−８濃度の減少が０．１％のリピゲニン（商標）製剤に対して観察された一方、ＩＬ−８濃度の３３％の減少が１％のリピゲニン（商標）製剤について観察された。これらの結果は、図８で示される。
実施例９：
【０１３３】
テープ剥離試験はまた、石鹸溶液製剤（リンスオフ）中の５％のリピゲニン（商標）を用いて実施され、リピゲニン（商標）（リンスオフ）なしの石鹸溶液と比較して、皮膚に対するＨＢＤ−１、ＨＢＤ−２、およびＨＢＤ−３を含むＡＭＰの濃度を決定した。この例では、製剤が残留されていない代わりに皮膚から洗浄されていたため、この例ではより高濃度のリピゲニン（商標）が必要であった。７層のテープ剥離を、リピゲニン（商標）配合の石鹸溶液およびリピゲニン（商標）なしの石鹸溶液の両方について、皮膚の隣接する二か所に適用した。二つの石鹸溶液が各皮膚部位を清浄するために使用された後に、剥離が適用された。適用後、細片を適切に分析するためにはノイズが多すぎるため、テープの第一層を廃棄した。その後、層２〜４を組合せ（「上層」）、層５〜７を組合せた（「下層」）。これらのテープ剥離実験は、０日（適用前）、適用後５日、および適用後１０日に実行され、経時的ＡＭＰ濃度の増加が観察された。上層および下層の各々をガラスバイアル内に置き、分析するまで凍結させた。それぞれリピゲニン（商標）なしの石鹸溶液と比較したとき、リピゲニン（商標）を含む石鹸溶液について、５日後に上層に約１３ｐｇ／ｍＬの、および５日後の下層に約１６ｐｇ／ｍＬの、ＨＢＤ−１濃度の増加が観察された。リピゲニン（商標）なしの石鹸溶液と比較したとき、リピゲニン（商標）を含む石鹸溶液について、５日後に下層でＨＢＤ−２濃度の約６３ｎｇ／ｍＬの統計的に有意な（９５％信頼性）増加が観察された。リピゲニン（商標）なしの石鹸溶液と比較したとき、リピゲニン（商標）を含む石鹸溶液について、５日後に下層でＨＢＤ−３において１８９ｎｇ／ｍＬ超のＨＢＤ−３濃度における統計的に有意な（９０％信頼性）増加が観察された。これらの結果は、以下の表４に示される。
【表４】
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【０１３４】
本発明の実施形態は本明細書に記載されているが、包括的発明概念の精神および範囲から逸脱することなく、多くの修正を行うことができることが理解されるべきである。こうしたすべての修正は、本発明の範囲内に含まれることが意図されており、これは以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
【図１】
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【図２】
2019535766.tif 000007
【図３】
2019535766.tif 000008
【図４】
2019535766.tif 000009
【図５】
2019535766.tif 000010
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月19日(2019.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
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【図２】
2019535766.tif 000012
【図３】
2019535766.tif 000013
【図４】
2019535766.tif 000014
【図５】
2019535766.tif 000015
【図６】
2019535766.tif 000016
【図７】
2019535766.tif 000017
【図８】
2019535766.tif 000018
【手続補正書】
【提出日】令和1年8月20日(2019.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図９
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図９】
2019535766.tif 000019
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１０】
2019535766.tif 000020
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１１】
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【国際調査報告】
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2019535766.tif 000023
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