(57)【要約】  本発明は、細菌感染、特に薬剤耐性菌感染の治療に有用であり得る、カルバペネム化合物、それらの立体異性体、その薬学的に許容できる塩またはＮ−オキシド、ならびに化合物の調製方法、これらの化合物の医薬組成物および細菌感染の治療におけるそれらの使用に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2019512547.tif 000217
（式中：
Ａが、−ＮＲ０Ｒまたは−ＯＲｚを表し；
Ｚが、−Ｈまたは−ＣＨ３を表し；
Ｘが、−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒｚが、イソオキサゾリルを表し；
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
２）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、
４）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
５）−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、４、５および６から選択される整数であり；
Ｒ１が、
１）−（ＣＨ２）０〜６−ＡｒｙＣ、
２）−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣ、
３）−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または
４）以下のもので任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキル
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
ｂ）−ＮＲｘＲｙで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｃ）−ＣＲｘ＝ＮＲｘ、または
ｄ）−ＣＯＯ−フェニル
であり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルコキシ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＣＨＦ２、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ−ＡｒｙＡ、アゼチジン、およびＣ１〜６ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換されるアゼチジノンから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、
３）Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＮＲｘＲｙで置換されるＣ３〜８シクロアルキル、
４）−ＣＯＯＲｘで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｋ＝ＮＯＣ１〜６アルキル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
７）−ＮＲｘＲｙ、
８）−ＯＨ、
９）−ＣＯＯＨ、
１０）Ｃ１〜６アルコキシ、
１１）Ｃ１〜６ハロアルキル、
１２）Ｃ１〜６ハロアルコキシ、
１３）ＡｒｙＡ、または
１４）ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ４が、−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、カルボン酸保護基またはエステルプロドラッグ部分であり；
ＡｒｙＡが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換９員または１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員〜１０員飽和環であり、ここで、前記環中の任意のＳ原子が、任意選択的に酸化され；
ＡｒｙＣが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環（ここで、前記Ｎ原子が、−ＣＨ３で任意選択的に四級化される）、または
２）Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜８員飽和環であり；
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＲｘ（＝ＮＲｘ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−（ＣＨ２）１〜６ＯＲｘまたは−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒｂが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃが、
１）Ｈ、
２）−ＮＲｈＲｊ、−ＣＮまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
３）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
４）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
５）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、
６）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ、
７）−Ｃ１〜６アルコキシ、
８）ピリジニル、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピロリジニル、
１０）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
１１）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル、
１２）ＮＲｘＲｙで置換される−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
１３）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジン−１−イル、
１４）オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピラニル、
１５）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピリジニル、
１６）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙ、
１７）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、または
１８）−フェニル−（ＣＨ２）１〜３−ＮＲｘＲｙ
であり；
Ｒｄが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３シアノアルキルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜１２員複素環または環系を形成し、ここで、前記複素環系中の環が、架橋、縮合、スピロ結合またはそれらの２つの任意の組合せであり得；ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、前記複素環または環系が、
１）−（ＣＨ２）０〜３ハロゲン、
２）オキソ、
３）＝ＮＨ、
４）−（ＣＨ２）０〜３ＯＨ、
５）ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
６）−ＯＣ１〜６アルキル、
７）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
８）−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
１０）−ＣＨ３、−ＮＨ２またはハロゲンの１つまたは２つで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
１１）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
１２）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
１３）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ，
１４）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１５）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１６）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
１７）−ＮＨ２または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
１８）−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、
１９）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
２０）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
２１）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２２）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
２３）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２４）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ、
２５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
２６）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
２７）−ＯＮＨ２、
２８）−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
２９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル、
３０）−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼピニル、
３１）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
３２）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３３）オキソ、−ＣＨ３および−ＯＨから選択される１つまたは複数で任意選択的に置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル、
３４）−ＮＨ−ピリミジニル、
３５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
３６）−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル、
３７）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２アゼチジニル、
３８）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２ピロリジニル、
３９）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２トリアゾリル、および
４０）−（ＣＨ２）０〜２テトラゾリル
から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆが、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル−Ｎ（Ｒｘ）２；オキソ、−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジニル；−ＮＲａＲｂまたはハロゲンで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジニル、−ＳＯ２−ピペラジン、または−ＳＯ２−ピロリジニル−Ｎ（Ｒｘ）２であり；
Ｒｇが、水素またはＣ１〜３アルキルであり、または
ＲｆおよびＲｇが、それらが結合されるＮと一緒になって、モルホリニル；ピペラジニル；−ＣＨ３で任意選択的に置換されるピロリジニル；−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｒｘ）２で任意選択的に置換されるピペリジニルまたはチオモルホリニル；または−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリルを形成し；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒｉが、−Ｃ１〜５アミノアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３シアノアルキル；または−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒｋが、Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＨ２で置換されるチアゾールであり；
各ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣ、またはＲおよびＲ０を組み合わせることによって形成される環が置換される場合、前記置換基が、
１）ハロゲン、
２）−ＯＨ、
３）オキソ、
４）−ＣＯＯＨ、
５）−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、
６）Ｃ１〜６アルキル、
７）Ｃ１〜６アルコキシ、
８）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
９）Ｃ１〜６ハロアルキル、
１０）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
１５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＲｘＲｙ、
１６）−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ、
１７）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
１８）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
１９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ、
２０）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ、
２１）−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、
２２）−ＣＨ＝ＮＨ、
２３）−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２４）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２５）−（ＣＨ２）０〜２−チエニル、
２６）−（ＣＨ２）０〜２−テトラゾリル、
２７）−（ＣＨ２）０〜２−チアゾリル、
２８）−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＯＮＨ２で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピリジニル、
２９）−（ＣＨ２）０〜２−トリアゾリル、
３０）−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３または−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピペリジニル、
３１）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２の１つまたは複数で任意選択的に置換され、−ＣＨ３でさらに任意選択的に四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピラゾリル、
３２）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３３）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２−ピロリジニル、
３４）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジニル、および
３５）４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル
から選択される１〜４つの要素である）
の化合物またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
式（Ｉｂ）
【化２】
2019512547.tif 000218
（式中：
Ａが、−ＮＲ０Ｒまたは−ＯＲｚを表し；
Ｒｚが、イソオキサゾリルを表し；
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
２）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、
４）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
５）−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、４、５および６から選択される整数であり；
Ｒ１が、
１）−（ＣＨ２）０〜６−ＡｒｙＣ、
２）−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣ、または
３）以下のもので任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキル
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
ｂ）−ＮＲｘＲｙで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｃ）−ＣＲｘ＝ＮＲｘ、または
ｄ）−ＣＯＯ−フェニル
であり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルコキシ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、ＡｒｙＡ、−Ｓ−ＡｒｙＡ、およびＣ１〜６ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換されるアゼチジノンから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、
３）Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＮＲｘＲｙで置換されるＣ３〜８シクロアルキル、
４）−ＣＯＯＲｘで任意選択的に置換される−ＣＲｋ＝ＮＯＣ１〜６アルキル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
７）−ＮＲｘＲｙ、
８）−ＯＨ、
９）−ＣＯＯＨ、
１０）Ｃ１〜６アルコキシ、
１１）Ｃ１〜６ハロアルキル、
１２）Ｃ１〜６ハロアルコキシ、
１３）ＡｒｙＡ、または
１４）ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ４が、−ＣＯＯ−、または−ＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、カルボン酸保護基またはエステルプロドラッグ部分であり；
ＡｒｙＡが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換９員または１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員〜１０員飽和環であり、ここで、前記環中の任意のＳ原子が、任意選択的に酸化され；
ＡｒｙＣが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜６員飽和環であり；
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＲｘ（＝ＮＲｘ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、または−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒｂが、水素、またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃが、
１）Ｈ、
２）−ＮＲｈＲｊ、−ＣＮまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；
−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
３）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
４）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、
−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ、
５）−Ｃ１〜６アルコキシ；ピリジニル、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されるピロリジニル、
７）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
８）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル、
ＮＲｘＲｙで置換される−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
９）オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピラニル、
−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピリジニル、または
１０）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙ
であり；
Ｒｄが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜３シアノアルキルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜１２員複素環または環系を形成し、ここで、前記複素環系中の環が、架橋、縮合、スピロ結合またはそれらの２つの任意の組合せであり得；ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、前記複素環または環系が、
１）ハロゲン、
２）オキソ、
３）−ＯＨ、
４）−ＯＨ、ハロゲン、またはシアノで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
５）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
７）−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
８）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
９）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ，
１１）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１２）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１３）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
１４）−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
１５）−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、
１６）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１７）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
１８）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１９）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ、
２０）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
２１）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
２２）−ＯＮＨ２、
２３）−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
２４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル、
２５）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
２６）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
２７）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル、
２８）−ＮＨ−ピリミジニル、
２９）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
３０）−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル、
３１）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２アゼチジニル、
３２）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２ピロリジニル、
３３）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２トリアゾリル、および
３４）−（ＣＨ２）０〜２テトラゾリル
から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆが、
１）Ｈ、
２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、
３）−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
４）−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、
５）−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル−Ｎ（Ｒｘ）２、
６）オキソ、−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジニル、
７）−ＮＲａＲｂまたはハロゲンで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
８）−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジニル；−ＳＯ２−ピペラジン、または
９）−ＳＯ２−ピロリジニル−Ｎ（Ｒｘ）２
であり；
Ｒｇが、水素、またはＣ１〜３アルキルであり；または
ＲｆおよびＲｇが、それらが結合されるＮと一緒になって、モルホリニル；ピペラジニル；−ＣＨ３で任意選択的に置換されるピロリジニル；−Ｃ１〜６アルキル、または−Ｎ（Ｒｘ）２で任意選択的に置換されるピペリジニルまたはチオモルホリニル、または−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリルを形成し；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒｉが、−Ｃ１〜５アミノアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３シアノアルキル；または−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒｋが、Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＨ２で置換されるチアゾールであり；
各ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素、またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣまたはＲおよびＲ０を組み合わせることによって形成される環が置換される場合、前記置換基が、
１）ハロゲン；
２）−ＯＨ；
３）オキソ；
４）−ＣＯＯＨ；
５）−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
６）−ＮＲｆＲｇで任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル；
７）Ｃ１〜６アルコキシ；
８）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
９）Ｃ１〜６ハロアルキル；
１０）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；
１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル；
１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；
１５）−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ；
１６）−ＮＨＣＨ２ＣＮ；
１７）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ；
１８）−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＣＨ＝ＮＨ；
１９）−（ＣＨ２）０〜２−チエニル；
２０）−（ＣＨ２）０〜２−テトラゾリル；
２１）−（ＣＨ２）０〜２−チアゾリル；−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピリジニル；
２２）−（ＣＨ２）０〜２−トリアゾリル；および
２３）４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル
から選択される１〜４つの要素である）
の請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ａが−ＮＲ０Ｒを表す、請求項１または２に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ０が、水素、またはメチルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または
２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、
１）Ｃ１〜６アルキルで置換される［１，２，３−］トリアゾリル（ここで、前記Ｃ１〜６アルキルが、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、またはＣ１〜３アルコキシで置換される）、または
２）−ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されるテトラゾリル
を形成する、請求項１、２または３に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
ｎが、０または１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
ｎが０である、請求項５に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
Ｒ１が、−（ＣＨ２）０〜２−ＡｒｙＣ、または−（ＣＨ２）０〜１−ＨｅｔＣである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項８】
ＡｒｙＡが、
１）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、チエニル、およびテトラゾリルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する５員〜６員芳香環、または
２）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子環原子を有する９員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、ハロゲン、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環原子を有する５員〜１０員飽和環であり；
ＡｒｙＣが、
１）ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＨ、オキソ；メチルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＨ２で任意選択的に四級化されるピリジニルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換される、ＮおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員芳香環、または
２）Ｎから選択される３個のヘテロ原子環原子を有する７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ、−ＣＨ＝ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジニル；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、チアゾリル、および４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、１個または２個のＮまたはＯ環原子を有する４員〜８員飽和環である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項９】
Ｒｃが、
１）Ｈ、
２）−ＣＨ２ＣＮ、
３）−ＮＲｈＲｊ、ピロリジニルまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
４）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
６）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、
７）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ、
８）−Ｃ１〜６アルコキシ、
９）ピリジニル、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されるピロリジニル、
１１）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジン−１−イル、
１２）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
１３）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル、
１４）ＮＲｘＲｙで置換される−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
１５）オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピラニル、
１６）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソで任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピリジニル、
１７）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
１８）−フェニル−ＣＨ２−ＮＲｘＲｙ、または
１９）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙ
であり；
Ｒｄが、水素、またはＣ１〜３アルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜８員複素環、または
ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する６員〜１２員複素環式二環式または三環式環
を形成し、ここで、前記二環式環が、任意選択的に、架橋、縮合、スピロ環状またはそれらの２つの任意の組合せであり、
ここで、前記複素環または複素環式二環式環の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、前記複素環または複素環式二環式環が、
３８）ハロゲン、
３９）ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
４０）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
４１）−ＮＨ２または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
４２）−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
４３）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
４４）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
４５）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
４６）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
４７）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
４８）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ、
４９）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
５０）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、
５１）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
５２）−ＮＲｈＲｊ、
５３）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
５４）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
５５）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；
５６）−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
５７）−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
５８）−ＯＨ、
５９）−ＯＣ１〜６アルキル、
６０）−ＯＮＨ２、
６１）−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
６２）オキソ、
６３）＝ＮＨ、
６４）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
６５）−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル、
６６）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル、
６７）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
６８）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
６９）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
７０）−ＮＨ２で任意選択的に置換されるピロリジニル、
７１）オキソ、−ＣＨ３、および−ＯＨで置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル、
７２）−ＮＨ−ピリミジニル、
７３）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるトリアゾリル、および
７４）テトラゾリル
から独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１０】
Ｒ０が水素であり、Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＦ３、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−Ｃ１〜６アルキル、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣＨ３、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨＦ２、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
１６）−ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−テトラゾール、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−チエニル、
１８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−テトラゾール、
１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−ピラゾール、
２０）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＥｔで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール、
２１）−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−ＣＨ３および−ＣＦ３、または−ＣＦ３および−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−トリアゾール、
２２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−オキサジアゾール−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、
２３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−テトラゾール、
２４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−アゼチジン、
２５）オキソ、ヒドロキシエチル、またはその両方で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−アゼチジン、
２６）１つまたは複数の−Ｆまたは−ＣＨ２ＮＨＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジニル、
２７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−チエニル、
２８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、
２９）ＦまたはＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３０）−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロフラン、
３１）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１ピペラジン、
３２）−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン、
３３）１つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジン、
３４）ＣＨ３およびＣＦ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピラゾール、
３５）−ＯＨまたはフェニルで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１〜６アルキル、
３６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣ１〜６アルキル、
３７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキル、
３８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、
３９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣＨ３；
４０）−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル、
４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４３）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、
４５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
４６）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
４７）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
４８）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、
４９）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＣ１〜６アルキル、
５０）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨＦ２、
５１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、
５２）ＣＦ３またはＮＨ２で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
５３）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、
５４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
５５）−（ＣＨ２）０〜６ＳＯ２（ＣＨ２）０〜４Ｒｅ、
５６）−ＣＨ（＝ＮＨ）、または
５７）−Ｃ１〜６アルキル
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で任意選択的に置換される［１，２，３−］トリアゾール、または−ＮＨ２で任意選択的に置換されるテトラゾールを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１１】
Ｒ０が水素であり、Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾリル、または
６）−ＳＯ２ＣＨ３
であり、または
ＲおよびＲ０が一緒に組み合わされて、−ＣＨ２−ＯＨで任意選択的に置換される−トリアゾリルを形成する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ１が、
１）以下のものの１つまたは２つで置換されるピロリジニル
ａ）−ＣＯＮＲｃＲｄ、
ｂ）ＮＨ２またはジアゼパニルで置換される−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
ｃ）−ＣＨ２ＮＲｆＲｇ、
ｄ）−ＣＨ＝ＮＨ、
ｅ）Ｆ、
ｆ）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｇ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピロリジニル−ＮＨ２、
ｈ）ＮＨ２またはＦで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｉ）オキソ、ＣＨ３およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピリジニル、
ｊ）−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−シクロペンチル−ＮＨ２、
ｋ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピペラジン、
ｌ）−ＣＨ３、または
ｍ）ＯＨ、
２）
【化３】
2019512547.tif 000219
３）−ＣＨ２−ピリジニル、
４）ピリジニルで置換されるチアゾール（ここで、前記ピリジニルが、−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意選択的に置換される）、
５）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、チアゾリルまたは４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルで置換されるアゼチジニル、
６）オキソ、ＣＨ２ＮＨ２およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、
７）アセチルおよび−ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２ＮＨ２で置換される−ＣＨ２−ピロリジニル、
８）−ＣＨ２−ピペラジン、
９）−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１０）
【化４】
2019512547.tif 000220
１１）−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ピロリジン；または−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるＣＨ２ピペリジン；で任意選択的に置換されるピラゾール、、
１２）−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−（ＣＨ２）３ＮＨ２で置換されるピラゾールで置換される−ＣＨ２−フェニル、または
１３）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル
である、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；
２）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または
３）−ＣＨ２−ピロリジニル−ＮＨ２、または
４）−ＣＨ２−ＣＯ−ピロリジニル−ＮＨ２
で置換されるピロリジニルであり；
ここで、
Ｒｃが−ＣＨ３であり、
Ｒｄが−ＣＨ３であり；
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
１）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるアゼチジニル、
２）以下のもので置換されるピロリジニル
ａ．１つまたは２つの−ＮＨ２、
ｂ．−ＮＨＣＨ３、
ｃ．−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、
ｄ．１つまたは２つの−ＯＨ、
ｅ．−ＣＨ２ＮＨ２、
ｆ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、
ｇ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
ｈ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｉ．−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
ｊ．−Ｆおよび−ＮＨ２、
ｋ．−ＮＨ２および−ＯＨ、
ｌ．−ＮＨ２および−ＣＨ３、
ｍ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｎ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｏ．−ＮＨ２および−ＯＭｅ、
ｐ．−ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、
ｑ．−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、
ｒ．−ＮＨ２および−ＣＯＯＨ、
ｓ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｔ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＯＨ、
ｕ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｖ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨ２、
ｗ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
ｘ．−ＣＨ２ＦおよびＮＨ２、
ｙ．−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｚ．−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、または
ａａ．−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル、
３）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３および−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｆおよび−ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２；または−ＯＨまたはピペラジニルで置換されるアゼチジニルで置換されるピペリジニル、
４）１つまたは２つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるピペラジニル；
５）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるモルホリニル；
６）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換される１，４−ジアゼパン；
７）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、
８）以下のもので任意選択的に置換されるオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
ａ．１つまたは２つの−ＮＨ２、
ｂ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｃ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｄ．−ＮＨ２、
ｅ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｆ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、または
ｇ．ｓ−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
９）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
１０）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、
１１）−ＣＨ２ＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、
１２）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１３）−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１４）５，５−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−５−イウム、
１５）−ＣＨ２ＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
１６）＝ＮＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、
１７）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１８）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン、
１９）３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
２０）１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２１）デカヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２２）−ＮＨ２で任意選択的に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、
２３）２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２４）２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２５）２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
２６）１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２７）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２８）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２９）１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
３０）−ＮＨ２で任意選択的に置換される５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
３１）３，８−ジアザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカン、または
３２）８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジン
を形成する、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項１４】
前記化合物が、式Ｉａ：
【化５】
2019512547.tif 000221
（式中：
Ａが、ＮＲ０Ｒ；または−ＣＨ２ＯＨで置換される−トリアゾリルであり；
Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨＦ２、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２アゼチジン、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピペラジン、
８）フッ素および−ＣＨ２ＮＨＭｅから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
９）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール、または
１０）−ＳＯ２ＣＨ３
であり；
Ｒ０がＨであり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＮＲｃＲｄの１つまたは２つで置換されるピロリジニル、
２）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または
３）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピロリジニル
であり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（＝ＮＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジニルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜１２員複素環または環系を形成し；
ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；前記環系が、架橋、縮合またはスピロ環系であり；前記４員〜１２員複素環または環系が、
１）＝ＮＨ、
２）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
４）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、
８）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
１０）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１１）−ＣＯＯＨ、
１２）−ＣＨ３、
１３）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
１４）−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
１５）−ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
１６）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
１７）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
１８）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
１９）−ＣＨ２ＯＨ、
２０）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、
２１）−ＣＨ２Ｆ、
２２）−ＯＨ、
２３）−ＯＭｅ、
２４）−Ｆ、
２５）−ＮＲｈＲｊ、
２６）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
２７）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
２８）−ＮＨＣＯＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
２９）−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２；
３０）−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
３１）−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
３２）ピペラジニル、および
３３）ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル
から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルである）
で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩。
【請求項１５】
以下のもの：
【化６】
2019512547.tif 000222
【化７】
2019512547.tif 000223
【化８】
2019512547.tif 000224
【化９】
2019512547.tif 000225
【化１０】
2019512547.tif 000226
【化１１】
2019512547.tif 000227
【化１２】
2019512547.tif 000228
【化１３】
2019512547.tif 000229
【化１４】
2019512547.tif 000230
【化１５】
2019512547.tif 000231
【化１６】
2019512547.tif 000232
【化１７】
2019512547.tif 000233
【化１８】
2019512547.tif 000234
【化１９】
2019512547.tif 000235
【化２０】
2019512547.tif 000236
【化２１】
2019512547.tif 000237
から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項１６】
以下のもの：
【化２２】
2019512547.tif 000238
【化２３】
2019512547.tif 000239
【化２４】
2019512547.tif 000240
【化２５】
2019512547.tif 000241
【化２６】
2019512547.tif 000242
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項１７】
以下のもの：
【化２７】
2019512547.tif 000243
【化２８】
2019512547.tif 000244
【化２９】
2019512547.tif 000245
から選択される、請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項１８】
以下のもの：
【化３０】
2019512547.tif 000246
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩。
【請求項１９】
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールを形成する場合、ＺはＨでない、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２０】
Ｒ１が、−ＣＲｘ＝ＮＲｘで任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキルである、請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩。
【請求項２１】
前記薬学的に許容できる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
細菌感染を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、（ｉ）治療的に有効な量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、または（ｉｉ）請求項１９に記載の医薬組成物、を投与することを含む方法。
【請求項２４】
細菌感染を治療するための、または細菌感染を治療するための薬剤の製造における、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩の使用。
【請求項２５】
前記細菌感染が、シュードモナス属（Pseudomonas spp.）、クラブシエラ属（Klebsiella spp.）、エンテロバクター属（Enterobacter spp.）、エシェリキア属（Escherichia spp.）、モルガネラ属（Morganella spp.）、シトロバクター属（Citrobacter spp.）、セラチア属（Serratia spp.）またはアシネトバクター属（fAcintetobacter spp.）によるものである、請求項２０に記載の方法または請求項２１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
細菌感染、特に薬剤耐性菌感染の治療に有用であり得る、カルバペネム化合物、それらの立体異性体、その薬学的に許容できる塩またはＮ−オキシドが、本明細書に記載されている。化合物の調製方法、これらの化合物の医薬組成物および細菌感染の治療におけるそれらの使用も本明細書に記載されている。
【背景技術】
【０００２】
背景
抗菌剤耐性は、抗菌治療における最も重大な危機である。耐性発現の機序は、加水分解によって特定の種類の抗生物質、例えばβ−ラクタム抗生物質のβ−ラクタム環を不活性化する酵素によるものである。１９８０年代半ばに、β−ラクタムの不活性化に関与する酵素が、β−ラクタマーゼ、特に、拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）であることが分かった。ＥＳＢＬは、主に、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）群によって産生される（Chaudhary et al.,Indian Journal of Medical Microbiology,2004,22(2),75-80,Extended Spectrum β-Lactamases(ESBL)-An Emerging Threat to Clinical Therapeutics）。
【０００３】
ＥＳＢＬの発現に関与する危険因子は、入院またはＩＣＵ滞在の長さの増加、疾患の重症度の増加、中心静脈または動脈カテーテルまたは尿道カテーテルの使用、換気補助、血液透析、腹部緊急手術、胃瘻造設術または空腸造瘻術、腸コロニー形成、抗生物質、特にオキシイミノ−β−ラクタムの事前投与である（Falagas et al.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2007,60,1124-1130,Risk factors of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae infections:a matched case-control study）。
【０００４】
広域スペクトルの抗菌活性のため、最終手段として使用される抗生物質は、カルバペネムである。イミペネム（米国特許第４１９４０４７  Ａ号）、メロペネム（欧州特許第０１２６５８７  Ｂ１号）、エルタペネム（欧州特許第０５７９８２６  Ｂ１号）およびドリペネム（欧州特許第０５２８６７８  Ｂ１号）などのカルバペネムは、超広域スペクトルの注射用抗生物質である。これらの抗生物質は、ペニシリン結合タンパク質（ＰＢＰ）への結合および細胞壁生合成の阻害によって細胞死を引き起こす。クラスＡおよびクラスＤのβ−ラクタマーゼに属するカルバペネマーゼの発生は、それらの抗生物質の臨床的有用性を脅かす。
【０００５】
カルバペネムにおけるヒドロキシエチル側鎖の存在が、これらの化合物に安定性を与えることが報告されている（Sumita,Y et al.,Journal of Antibiotics,1995,48(2),188-190）。
【０００６】
Sunagawa M et al.,Journal of Antibiotics,1997,50(7),621-627には、抗菌活性を有するカルバペネム化合物が開示されている。
【０００７】
カルバペネム耐性グラム陰性菌に対する効力を有するカルバペネム化合物は、報告されていない。したがって、広域抗菌スペクトルを有する新規なカルバペネム化合物、好ましくは、β−ラクタマーゼを産生する耐性菌に対する強力な活性を有する化合物の開発が望ましい。
【０００８】
現行の治療法を上回る細菌耐性の出現により、新規な抗菌剤に対する満たされていない大きな医学的ニーズが依然としてある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
目的
本発明の目的は、カルバペネム化合物、それらの立体異性体、その薬学的に許容できる塩またはＮ−オキシドを提供することである。
【００１０】
本発明のさらに別の目的は、カルバペネム化合物およびそれらの化合物を含有する医薬組成物の調製のための方法を提供することである。
【００１１】
本発明のさらなる目的は、細菌感染を予防または治療するための方法を提供すること、および広域スペクトル抗菌剤としてのカルバペネム化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
概要
本発明は、新規なカルバペネムに関する。特に、本発明は、式（（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関する。式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩は、細菌感染の治療に有用であり得る。本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2019512547.tif 000002
（式中：
Ａが、−ＮＲ０Ｒまたは−ＯＲｚを表し；
Ｚが、−Ｈまたは−ＣＨ３を表し；
Ｘが、−Ｓ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒｚが、イソオキサゾリルを表し；
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
２）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、
４）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
５）−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、４、５および６から選択される整数であり；
Ｒ１が、
１）−（ＣＨ２）０〜６−ＡｒｙＣ、
２）−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣ、
３）−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または
４）以下のもので任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキル
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
ｂ）−ＮＲｘＲｙで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｃ）−ＣＲｘ＝ＮＲｘ、または
ｄ）−ＣＯＯ−フェニル
であり；
Ｒ２が、
１）Ｈ、
２）ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルコキシ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、−ＳＣＨＦ２、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、−Ｓ−ＡｒｙＡ、アゼチジン、およびＣ１〜６ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換されるアゼチジノンから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、
３）Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＮＲｘＲｙで置換されるＣ３〜８シクロアルキル、
４）−ＣＯＯＲｘで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３−ＣＲｋ＝ＮＯＣ１〜６アルキル、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
６）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
７）−ＮＲｘＲｙ、
８）−ＯＨ、
９）−ＣＯＯＨ、
１０）Ｃ１〜６アルコキシ、
１１）Ｃ１〜６ハロアルキル、
１２）Ｃ１〜６ハロアルコキシ、
１３）ＡｒｙＡ、または
１４）ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ４が、−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、カルボン酸保護基またはエステルプロドラッグ部分であり；
ＡｒｙＡが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換９員または１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員〜１０員飽和環であり、ここで、前記環中の任意のＳ原子が、任意選択的に酸化され；
ＡｒｙＣが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環（ここで、前記Ｎ原子が、−ＣＨ３で任意選択的に四級化される）、または
２）Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜８員飽和環であり；
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＲｘ（＝ＮＲｘ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、−（ＣＨ２）１〜６ＯＲｘまたは−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒｂが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃが、
１）Ｈ、
２）−ＮＲｈＲｊ、−ＣＮまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
３）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
４）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
５）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、
６）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ、
７）−Ｃ１〜６アルコキシ、
８）ピリジニル、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピロリジニル、
１０）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
１１）−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル、
１２）ＮＲｘＲｙで置換される−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
１３）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジン−１−イル、
１４）オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピラニル、
１５）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピリジニル、
１６）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙ、
１７）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、または
１８）−フェニル−（ＣＨ２）１〜３−ＮＲｘＲｙ
であり；
Ｒｄが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３シアノアルキルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜１２員複素環または環系を形成し、ここで、前記複素環系中の環が、架橋、縮合、スピロ結合またはそれらの２つの任意の組合せであり得；ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、前記複素環または環系が、
１）−（ＣＨ２）０〜３ハロゲン、
２）オキソ、
３）＝ＮＨ、
４）−（ＣＨ２）０〜３ＯＨ、
５）ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
６）−ＯＣ１〜６アルキル、
７）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
８）−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
１０）−ＣＨ３、−ＮＨ２またはハロゲンの１つまたは２つで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
１１）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
１２）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
１３）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ，
１４）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１５）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１６）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
１７）−ＮＨ２または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
１８）−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）０〜２ＯＨ、
１９）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
２０）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜３ＮＨ２、
２１）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２２）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
２３）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２４）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ、
２５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
２６）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
２７）−ＯＮＨ２、
２８）−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
２９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル、
３０）−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼピニル、
３１）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
３２）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３３）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル、
３４）−ＮＨ−ピリミジニル、
３５）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
３６）−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル、
３７）−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２アゼチジニル、
３８）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２ピロリジニル、
３９）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２トリアゾリル、および
４０）−（ＣＨ２）０〜２テトラゾリル
から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆが、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２、−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル−Ｎ（Ｒｘ）２；オキソ、−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジニル；−ＮＲａＲｂまたはハロゲンで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジニル、−ＳＯ２−ピペラジン、または−ＳＯ２−ピロリジニル−Ｎ（Ｒｘ）２であり；
Ｒｇが、水素またはＣ１〜３アルキルであり、または
ＲｆおよびＲｇが、それらが結合されるＮと一緒になって、モルホリニル；ピペラジニル；−ＣＨ３で任意選択的に置換されるピロリジニル；−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｒｘ）２で任意選択的に置換されるピペリジニルまたはチオモルホリニル；または−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリルを形成し；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒｉが、−Ｃ１〜５アミノアルキル、−ＯＣ１〜６アルキル、−Ｃ１〜３シアノアルキル；または−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒｋが、Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＨ２で置換されるチアゾールであり；
各ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣ、またはＲおよびＲ０を組み合わせることによって形成される環が置換される場合、前記置換基が、
１）ハロゲン、
２）−ＯＨ、
３）オキソ、
４）−ＣＯＯＨ、
５）−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、
６）Ｃ１〜６アルキル、
７）Ｃ１〜６アルコキシ、
８）−（ＣＨ２）０〜３Ｏ−Ｃ１〜３アルキル、
９）Ｃ１〜６ハロアルキル、
１０）Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、
１１）Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、
１５）−（ＣＨ２）０〜１ＮＲｘＲｙ、
１６）−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ、
１７）−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
１８）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
１９）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ、
２０）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ、
２１）−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、
２２）−ＣＨ＝ＮＨ、
２３）−（ＣＨ２）０〜３Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２４）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２５）−（ＣＨ２）０〜２−チエニル、
２６）−（ＣＨ２）０〜２−テトラゾリル、
２７）−（ＣＨ２）０〜２−チアゾリル、
２８）−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３またはＣＨ２ＣＯＮＨ２で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピリジニル、
２９）−（ＣＨ２）０〜２−トリアゾリル、
３０）−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３または−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピペリジニル、
３１）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨ２の１つまたは複数で任意選択的に置換され、−ＣＨ３でさらに任意選択的に四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピラゾリル、
３２）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３３）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２−ピロリジニル、
３４）−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジニル、および
３５）４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル
から選択される１〜４つの要素である）
の化合物またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩に関する。
【００１３】
本発明は、式（Ｉｂ）
【化２】
2019512547.tif 000003
（式中：
Ａが、−ＮＲ０Ｒまたは−ＯＲｚを表し；
Ｒｚが、イソオキサゾリルを表し；
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２；
−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２；
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２；
−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；または
−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ｎが、０、１、２、３、４、５および６から選択される整数であり；
Ｒ１が、
１）−（ＣＨ２）０〜６−ＡｒｙＣ；
２）−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣ；または
３）以下のもので任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキル
ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、
ｂ）−ＮＲｘＲｙで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｃ）−ＣＲｘ＝ＮＲｘ、または
ｄ）−ＣＯＯ−フェニル
であり；
Ｒ２が、
Ｈ；
ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、−ＮＲａＲｂ、Ｃ１〜６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１〜６アルコキシ）２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、ＡｒｙＡ、−Ｓ−ＡｒｙＡ、およびＣ１〜６ヒドロキシアルキルで任意選択的に置換されるアゼチジノンから独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル；
Ｃ１〜６ハロアルキルまたは−ＮＲｘＲｙで置換されるＣ３〜８シクロアルキル；
−ＣＯＯＲｘで任意選択的に置換される−ＣＲｋ＝ＮＯＣ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ；
−ＮＲｘＲｙ；
−ＯＨ；
−ＣＯＯＨ；
Ｃ１〜６アルコキシ；
Ｃ１〜６ハロアルキル；
Ｃ１〜６ハロアルコキシ；
ＡｒｙＡ；または
ＨｅｔＡ
であり；
Ｒ４が、−ＣＯＯ−または−ＣＯＯＲ５であり；
Ｒ５が、水素、カルボン酸保護基またはエステルプロドラッグ部分であり；
ＡｒｙＡが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３、４、５または６個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換９員または１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員〜１０員飽和環であり、ここで、前記環中の任意のＳ原子が、任意選択的に酸化され；
ＡｒｙＣが、
１）Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５員または６員芳香環、または
２）Ｎ、Ｓ、およびＯから選択される０、１、２または３個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜６員飽和環であり；
Ｒａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＣＲｘ（＝ＮＲｘ）、−Ｃ（＝ＮＲｘ）Ｎ（Ｒｘ）２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２、または−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキルであり；
Ｒｂが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
Ｒｃが、Ｈ；−ＮＲｈＲｊ、−ＣＮまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ；−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３；−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ；−Ｃ１〜６アルコキシ；ピリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されるピロリジニル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル；ＮＲｘＲｙで置換される−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル；オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピラニル；−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）１〜３−ピリジニル；または−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒｄが、水素、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ヒドロキシアルキルまたはＣ１〜３シアノアルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換４員〜１２員複素環または環系を形成し、ここで、前記複素環系中の環が、架橋、縮合、スピロ結合またはそれらの２つの任意の組合せであり得；ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、前記複素環または環系が、
ハロゲン；
オキソ；
−ＯＨ；
−ＯＨ、ハロゲン、またはシアノで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ；
−ＮＨＣＨ２ＣＮ；
−ＮＨＣＨ＝ＮＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル；
−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）０〜２ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
−ＯＮＨ２；
−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル；
−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；
−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル；
−ＮＨ−ピリミジニル；
−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；
−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル；
−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２アゼチジニル；
−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２ピロリジニル；
−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２トリアゾリル；および
−（ＣＨ２）０〜２テトラゾリル
から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆが、Ｈ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜６アルキル）２；−ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｃ（＝Ｏ）−シクロペンチル−Ｎ（Ｒｘ）２；オキソ、−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＨから選択される１つまたは複数の基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピリジニル；−ＮＲａＲｂまたはハロゲンで置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジニル；−ＳＯ２−ピペラジン；または−ＳＯ２−ピロリジニル−Ｎ（Ｒｘ）２であり；
Ｒｇが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；または
ＲｆおよびＲｇが、それらが結合されるＮと一緒になって、モルホリニル；ピペラジニル；−ＣＨ３で任意選択的に置換されるピロリジニル；−Ｃ１〜６アルキルまたは−Ｎ（Ｒｘ）２で任意選択的に置換されるピペリジニルまたはチオモルホリニル；または−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリルを形成し；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
Ｒｉが、−Ｃ１〜５アミノアルキル；−ＯＣ１〜６アルキル；−Ｃ１〜３シアノアルキル；または−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６ハロアルキルであり；
Ｒｋが、Ｃ１〜６アルキル；または−ＮＨ２で置換されるチアゾールであり；
各ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素またはＣ１〜３アルキルであり；
ここで、ＨｅｔＡ、ＡｒｙＡ、ＡｒｙＣ、ＨｅｔＣまたはＲおよびＲ０を組み合わせることによって形成される環が置換される場合、前記置換基が、
ハロゲン；
−ＯＨ；
オキソ；
−ＣＯＯＨ；
−ＣＯＯＣ１〜６アルキル；
Ｃ１〜６アルキル；
Ｃ１〜６アルコキシ；
−（ＣＨ２）０〜３Ｏ−Ｃ１〜３アルキル；
Ｃ１〜６ハロアルキル；
Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル；
Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；
−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ；
−ＮＨＣＨ２ＣＮ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ；
−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；−ＣＨ＝ＮＨ；
−（ＣＨ２）０〜２−チエニル；
−（ＣＨ２）０〜２−テトラゾリル；
−（ＣＨ２）０〜２−チアゾリル；
−ＣＨ３で任意選択的に置換され、または−ＣＨ３で四級化される−（ＣＨ２）０〜２−ピリジニル；
−（ＣＨ２）０〜２−トリアゾリル；および
４，５−ジヒドロチアゾール−２−イル
から選択される１〜４つの要素である）
の化合物またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、または薬学的に許容できる塩にも関する。
【００１４】
本発明は、式（Ｉａ）
【化３】
2019512547.tif 000004
（式中：
Ａが、ＮＲ０Ｒ；または−ＣＨ２ＯＨで置換される−トリアゾリルであり；
Ｒが、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨＦ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２アゼチジン、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピペラジン、
フッ素および−ＣＨ２ＮＨＭｅから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール；または−ＳＯ２ＣＨ３であり；
Ｒ０がＨであり；
Ｒ１が、−ＣＯＮＲｃＲｄの１つまたは２つで置換されるピロリジニル；−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２；または−ＮＨ２で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピロリジニルであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（＝ＮＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル：−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジニルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜１２員複素環または環系を形成し；
ここで、前記複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；前記環系が、架橋、縮合またはスピロ環系であり；前記４員〜１２員複素環または環系が、
（＝ＮＨ）
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、
−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＣＯＯＨ、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、
−ＣＨ２Ｆ、
−ＯＨ、
−ＯＭｅ、
−Ｆ、
−ＮＲｈＲｊ、
−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ；
−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
ピペラジニル、および
ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル
から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルである）
の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩にも関する。
【００１５】
Ａ、Ｘ、Ｚ、Ｒ１、およびＲ４の組合せのいずれかが、本開示によって包含され、本発明によって具体的に提供される。
【００１６】
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドを含む医薬組成物も本明細書に記載される。
【００１７】
別の態様において、本明細書に記載される化合物はまた、抗菌スペクトルを増大させるために、適切なβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わされ得る。別の態様において、本明細書に記載される化合物はまた、適切なデヒドロペプチダーゼ阻害剤と組み合わされ得る。
【００１８】
別の態様において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩もしくはＮ−オキシドの調製方法が本明細書に記載される。
【００１９】
別の態様において、細菌感染を予防または治療するための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩、医薬組成物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法も本明細書に記載される。
【００２０】
別の態様において、グラム陰性菌および／またはグラム陽性菌感染を予防または治療するための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容できる塩、医薬組成物もしくはＮ−オキシドを投与することを含む方法も本明細書に記載される。
【００２１】
別の態様において、細菌感染を予防または治療するための方法であって、治療的に有効な量の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を、１つまたは複数の他の抗菌剤と組み合わせてまたはその代わりに投与することを含む方法も本明細書に記載される。
【００２２】
本発明の実施形態、部分実施形態、態様および特徴は、後続の説明、実施例および添付の特許請求の範囲にさらに説明されるか、またはそれらから明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
詳細な説明
本発明は、広域スペクトルの細菌に対して殺菌性があるカルバペネム誘導体の発見に部分的に基づいている。
【００２４】
第１の実施形態において、本発明は、上述されるような式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関する。
【００２５】
第２の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ａが、−ＮＲ０Ｒを表し、他の基が、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式に示されるとおりである。
【００２６】
別の実施形態において、Ａが−ＮＲ０Ｒを表す。別の実施形態において、Ｘが−Ｓ−である。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ３である。
【００２７】
第３の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒ０が、水素またはメチルであり；
Ｒが、
−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２；または
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、
１）Ｃ１〜６アルキルで置換される［１，２，３−］トリアゾリル（ここで、Ｃ１〜６アルキルが、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、またはＣ１〜３アルコキシで置換される）；または
２）−ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されるテトラゾリル
を形成し；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態に示されるとおりである。
【００２８】
別の実施形態において、Ｒ０が、水素またはメチルであり；
Ｒが、
−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２；または
−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、
１）Ｃ１〜６アルキルで置換される［１，２，３−］トリアゾリル（ここで、Ｃ１〜６アルキルが、ハロ、−ＮＲａＲｂ、−ＯＨ、またはＣ１〜３アルコキシで置換される）；または
２）−ＮＲａＲｂで任意選択的に置換されるテトラゾリル
を形成する。
【００２９】
第４の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、ｎが、０または１であり、他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態に示されるとおりである。この実施形態の一態様において、ｎが０である。
【００３０】
別の実施形態において、ｎが、０または１である。この実施形態の一態様において、ｎが０である。
【００３１】
第５の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０〜２−ＡｒｙＣまたは−（ＣＨ２）０〜１−ＨｅｔＣであり、他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態のいずれかに示されるとおりである。
【００３２】
別の実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０〜２−ＡｒｙＣまたは−（ＣＨ２）０〜１−ＨｅｔＣである。
【００３３】
別の実施形態において、Ｒ４が−ＣＯＯＨである。
【００３４】
第６の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
ＡｒｙＡが、１）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１ＮＲｘＲｙ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、チエニル、およびテトラゾリルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する５員〜６員芳香環、または
２）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子環原子を有する９員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、ハロゲン、−ＮＲｘＲｙ、−ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環原子を有する５員〜１０員飽和環であり；
ＡｒｙＣが、１）ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＯＨ、オキソ；メチルまたは−ＣＨ２ＣＯＮＨ２で任意選択的に四級化されるピリジニルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換される、ＮおよびＳから独立して選択される０、１または２個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員芳香環、または
２）Ｎから選択される３個のヘテロ原子環原子を有する７員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｆＲｇ、−ＣＨ＝ＮＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２；−ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−ＣＨ２−（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジニル；−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ、−ＮＲｘＲｙ、−ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ、−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ、チアゾリル、および４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、１個または２個のＮまたはＯ個の環原子を有する４員〜８員飽和環であり；他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態のいずれかに示されるとおりである。
【００３５】
別の実施形態において、ＡｒｙＡが、１）ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、−（ＣＨ２）０〜１ＮＲｘＲｙ、Ｃ１〜Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、チエニル、およびテトラゾリルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子環原子を有する５員〜６員芳香環；または
２）ハロ、Ｃ１〜６アルキル、およびＣ１〜６ハロアルキルから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜６個のヘテロ原子環原子を有する９員〜１０員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＡが、ハロ、−ＮＲｘＲｙ、−ＯＨ、およびオキソから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員飽和環であり；
ＡｒｙＣが、１）−ＣＨ２ＮＲｘＲｙ、−ＯＨ、オキソ；メチルで任意選択的に四級されるピリジニルから独立して選択される１〜３つの置換基で任意選択的に置換される、ＮおよびＳから独立して選択される１個または２個のヘテロ原子環原子を有する５員または６員芳香環；または
２）Ｎから選択される３個のヘテロ原子環原子を有する８員二環式芳香環であり；
ＨｅｔＣが、ハロ；−ＮＲｆＲｇで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＨ＝ＮＨ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アルキル；−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；−ＮＲｘＲｙ；−ＮＨＳＯ２ＮＲｘＲｙ；−ＳＯ２ＮＲｃＲｄ；チアゾリルおよび４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルから独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される、１個または２個のＮ環原子を有する４員〜６員飽和環である。
【００３６】
第７の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中：
Ｒｃが、
１）Ｈ、
２）−ＣＨ２ＣＮ、
３）−ＮＲｈＲｊ、ピロリジニルまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
４）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ、
５）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
６）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３、
７）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ、
８）−Ｃ１〜６アルコキシ、
９）ピリジニル、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されるピロリジニル、
１１）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジン−１−イル、
１２）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、
１３）−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル、
１４）ＮＲｘＲｙで置換される−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
１５）オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピラニル、
１６）−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソで任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピリジニル、
１７）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
１８）−フェニル−ＣＨ２−ＮＲｘＲｙ、または
１９）−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙ
であり；
Ｒｄが、水素、またはＣ１〜３アルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜８員複素環、または
ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する６員〜１２員複素環式二環式または三環式環
を形成し、ここで、二環式環が、任意選択的に、架橋、縮合、スピロ環状またはそれらの２つの任意の組合せであり、
ここで、複素環または複素環式二環式環の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、複素環または複素環式二環式環が、
１）ハロゲン、
２）ハロゲン、−ＣＮおよび−ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、
３）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
４）−ＮＨ２または−ＯＨで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ、
５）−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
６）−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
８）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
９）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
１０）−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１１）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ、
１２）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
１３）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、
１４）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３、
１５）−ＮＲｈＲｊ、
１６）−ＮＨＣＨ２ＣＮ、
１７）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
１８）−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；
１９）−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２、
２０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
２１）−ＯＨ、
２２）−ＯＣ１〜６アルキル、
２３）−ＯＮＨ２、
２４）−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
２５）オキソ、
２６）＝ＮＨ、
２７）−（ＣＨ２）０〜１−フェニル、
２８）−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル、
２９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル、
３０）−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル、
３１）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３２）−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
３３）−ＮＨ２で任意選択的に置換されるピロリジニル、
３４）オキソ、−ＣＨ３、および−ＯＨで置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル、
３５）−ＮＨ−ピリミジニル、
３６）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるトリアゾリル、および
３７）テトラゾリル
から独立して選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態のいずれかに示されるとおりである。
【００３７】
別の実施形態において、Ｒｃが、Ｈ；−ＣＨ２ＣＮ；−ＮＲｈＲｊまたは−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙ；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＣＨ３；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＢｎ；−Ｃ１〜６アルコキシ；ピリジニル；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｘＲｙで任意選択的に置換されるピロリジニル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ジアゼパニル；ＮＲｘＲｙで置換される−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル；オキソおよびメトキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピラニル；−ＣＨ３、−ＯＨ、およびオキソで任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピリジニル；または
−フェニル−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル−ＮＲｘＲｙであり；
Ｒｄが、水素またはＣ１〜３アルキルであり；または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
ａ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜８員複素環；または
ｂ）Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する６員〜１２員複素環式二環式環
を形成し、ここで、二環式環が、任意選択的に、架橋、縮合、スピロ環状またはそれらの２つの任意の組合せであり；
ここで、複素環または複素環式二環式環の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；ここで、複素環または複素環式二環式環が、
ハロ；
ハロ、−ＣＮ、−ＮＲｈＲｊ、および−ＯＨから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜２Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜２ＮＲｈＲｊ；
−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ；
−ＯＨで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜６アミノアルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）０〜１ＮＲｈＲｊ；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２；
−（ＣＨ２）０〜２ＮＨＳＯ２ＣＨ３；
−ＮＲｈＲｊ；
−ＮＨＣＨ２ＣＮ；
−ＮＨＣＨ＝ＮＨ；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒｉ；
−ＮＨＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２；
−ＯＨ；
−ＯＮＨ２；
−ＯＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
オキソ；
−（ＣＨ２）０〜１−フェニル；
−（ＣＨ２）０〜２−ピペラジニル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ピリジニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジニル；
−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；
−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨ２、または−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル；
−ＮＨ２で任意選択的に置換されるピロリジニル；
オキソ、−ＣＨ３および−ＯＨで置換される−ＮＨＣＨ２−ピリジニル；
−ＮＨ−ピリミジニル；
−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるトリアゾリル；および
テトラゾリル
から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される。
【００３８】
第８の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中：
Ｒ０が水素であり、Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＦ３、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−Ｃ１〜６アルキル、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣＨ３、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２、
８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、
１０）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３、
１１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、
１２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル、
１３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨＦ２、
１４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
１５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２、
１６）−ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−テトラゾール、
１７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−チエニル、
１８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−テトラゾール、
１９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−ピラゾール、
２０）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＥｔで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール、
２１）−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−ＣＨ３および−ＣＦ３、または−ＣＦ３および−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−トリアゾール、
２２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−オキサジアゾール−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、
２３）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−テトラゾール、
２４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−アゼチジン、
２５）オキソ、ヒドロキシエチル、またはその両方で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−アゼチジン、
２６）１つまたは複数の−Ｆまたは−ＣＨ２ＮＨＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−ピロリジニル、
２７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−チエニル、
２８）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、
２９）ＦまたはＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル、
３０）−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロフラン、
３１）−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）０〜１ピペラジン、
３２）−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン、
３３）１つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジン、
３４）ＣＨ３およびＣＦ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピラゾール、
３５）−ＯＨまたはフェニルで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１〜６アルキル、
３６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣ１〜６アルキル、
３７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキル、
３８）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ、
３９）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣＨ３；
４０）−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル、
４１）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
４２）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４３）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、
４４）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲａＲｂ、
４５）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
４６）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
４７）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル、
４８）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＨ、
４９）−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＣ１〜６アルキル、
５０）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨＦ２、
５１）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３、
５２）ＣＦ３またはＮＨ２で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル、
５３）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ、
５４）−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、
５５）−（ＣＨ２）０〜６ＳＯ２（ＣＨ２）０〜４Ｒｅ、
５６）−ＣＨ（＝ＮＨ）、または
５７）−Ｃ１〜６アルキル
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で任意選択的に置換される［１，２，３−］トリアゾール、または−ＮＨ２で任意選択的に置換されるテトラゾールを形成し；他の基が、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式に示されるとおりである。
【００３９】
他の実施形態において、Ｒ０が水素であり、Ｒが、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＦ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＦ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣＨ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＮＨ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２ＣＨ２ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＯＣＨ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＯ２Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＣＨＦ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）２；
−ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｓ−テトラゾール；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−チエニル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−テトラゾール；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−ピラゾール；
−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＥｔで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール；
−ＣＨ２ＮＲａＲｂ、または−ＣＨ３および−ＣＦ３、または−ＣＦ３および−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−トリアゾール；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−オキサジアゾール−ＣＨ２ＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２−テトラゾール；
オキソ、ヒドロキシエチル、またはその両方で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）−アゼチジン；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２−チエニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
ＦまたはＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジニル；
−Ｃ（＝Ｏ）−テトラヒドロフラン；
−Ｃ（＝Ｏ）−ピペラジン；
−Ｃ（＝Ｏ）−ピラジン；
１つまたは複数のオキソで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−チアゾリジン；
ＣＨ３およびＣＦ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）−ピラゾール；
−ＯＨまたはフェニルで任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦＣ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＨ）Ｃ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＲｋ＝ＮＯＣＨ３；
−Ｃ（＝Ｓ）ＯＣ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；
−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；
−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜６アルキル；
−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＨ；
−（ＣＨ２）０〜６Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜６ＯＣ１〜６アルキル；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨＦ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＦ３；
ＣＦ３またはＮＨ２で置換される−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜６シクロアルキル；
−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
−Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル；
−（ＣＨ２）０〜６ＳＯ２（ＣＨ２）０〜４Ｒｅ；
−ＣＨ（＝ＮＨ）；または
−Ｃ１〜６アルキル
であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３で任意選択的に置換される［１，２，３−］トリアゾール；または−ＮＨ２で任意選択的に置換されるテトラゾールを形成する。
【００４０】
別の実施形態において、Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、または
２）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成する。
【００４１】
別の実施形態において、Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
２）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
３）−ＣＨ（＝ＮＨ）であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成する。
【００４２】
第９の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒ０が水素であり、Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾリル、または
６）−ＳＯ２ＣＨ３
であり、または
ＲおよびＲ０が一緒に組み合わされて、−ＣＨ２−ＯＨで任意選択的に置換される−トリアゾリルを形成し；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式に示されるとおりである。
【００４３】
別の実施形態において、Ｒ０が水素であり、Ｒが、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾリル；または
−ＳＯ２ＣＨ３
であり；または
ＲおよびＲ０が一緒に組み合わされて、−ＣＨ２−ＯＨで任意選択的に置換される−トリアゾリルを形成する。
【００４４】
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ｒ１が、
１）以下のものの１つまたは２つで置換されるピロリジニル
ａ）−ＣＯＮＲｃＲｄ、
ｂ）ＮＨ２またはジアゼパニルで置換される−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル、
ｃ）−ＣＨ２ＮＲｆＲｇ、
ｄ）−ＣＨ＝ＮＨ、
ｅ）Ｆ、
ｆ）−（ＣＨ２）０〜１ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｇ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピロリジニル−ＮＨ２、
ｈ）ＮＨ２またはＦで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジニル、
ｉ）オキソ、ＣＨ３およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピリジニル、
ｊ）−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−シクロペンチル−ＮＨ２、
ｋ）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピペラジン、
ｌ）−ＣＨ３、または
ｍ）ＯＨ、
２）
【化４】
2019512547.tif 000005
３）−ＣＨ２−ピリジニル、
４）ピリジニルで置換されるチアゾール（ここで、ピリジニルが、−ＣＨ３または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意選択的に置換される）、
５）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、チアゾリルまたは４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルで置換されるアゼチジニル、
６）オキソ、ＣＨ２ＮＨ２およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル、
７）アセチルおよび−ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２ＮＨ２で置換される−ＣＨ２−ピロリジニル、
８）−ＣＨ２−ピペラジン、
９）−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１０）
【化５】
2019512547.tif 000006
１１）−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ピロリジン；または−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるＣＨ２ピペリジン；で任意選択的に置換されるピラゾール、
１２）−ＣＨ３で任意選択的に四級化され、−（ＣＨ２）３ＮＨ２で置換されるピラゾールで置換される−ＣＨ２−フェニル、または
１３）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ２−ｔｅｒｔ−ブチル
であり；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または第７もしくは第８の実施形態に示されるとおりである。
【００４５】
別の実施形態において、Ｒ１が、
１）以下のものの１つまたは２つで置換されるピロリジニル
−ＣＯＮＲｃＲｄ；
ＮＨ２またはジアゼパニルで置換される−ＣＯＮ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−ピロリジン−１−イル；
−ＣＨ２ＮＲｆＲｇ；
−ＣＨ＝ＮＨ；
Ｆ；
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピロリジニル−ＮＨ２；
ＮＨ２またはＦで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジニル；
オキソ、ＣＨ３およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−ピリジニル；
−ＣＨ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−シクロペンチル−ＮＨ２；
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２−ピペラジン；または
−ＣＨ３；
２）
【化６】
2019512547.tif 000007
３）−ＣＨ２−ピリジニル；
４）ピリジニルで置換されるチアゾール（ここで、ピリジニルが、ＣＨ３で任意選択的に置換される）；
５）チアゾリルまたは４，５−ジヒドロチアゾール−２−イルで置換されるアゼチジニル；
６）オキソ、ＣＨ２ＮＨ２およびＯＨで置換される−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジニル；
７）アセチルおよび−ＮＨ２、または−ＮＨＳＯ２ＮＨ２で置換される−ＣＨ２−ピロリジニル；または
８）−ＣＨ２−ピペラジン
である。
【００４６】
第１０の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、Ｒ１が、
１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；
２）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または
３）−ＣＨ２−ピロリジニル−ＮＨ２、または
４）−ＣＨ２−ＣＯ−ピロリジニル−ＮＨ２
で置換されるピロリジニルであり；
ここで、
Ｒｃが−ＣＨ３であり、
Ｒｄが−ＣＨ３であり；
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
１）−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるアゼチジニル、
２）以下のもので置換されるピロリジニル
ａ．１つまたは２つの−ＮＨ２、
ｂ．−ＮＨＣＨ３、
ｃ．−Ｃ（Ｍｅ）２ＮＨ２、
ｄ．１つまたは２つの−ＯＨ、
ｅ．−ＣＨ２ＮＨ２、
ｆ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、
ｇ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
ｈ．−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｉ．−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
ｊ．−Ｆおよび−ＮＨ２、
ｋ．−ＮＨ２および−ＯＨ、
ｌ．−ＮＨ２および−ＣＨ３、
ｍ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｎ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｏ．−ＮＨ２および−ＯＭｅ、
ｐ．−ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、
ｑ．−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、
ｒ．−ＮＨ２および−ＣＯＯＨ、
ｓ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｔ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＯＨ、
ｕ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｖ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＮＨ２、
ｗ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
ｘ．−ＣＨ２ＦおよびＮＨ２、
ｙ．−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｚ．−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、または
ａａ．−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル、
３）−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ３および−ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｆおよび−ＮＨ２、−ＯＨおよび−ＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２；または−ＯＨまたはピペラジニルで置換されるアゼチジニルで置換されるピペリジニル、
４）１つまたは２つの−ＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるピペラジニル；
５）−ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるモルホリニル；
６）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換される１，４−ジアゼパン；
７）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＮＨ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、
８）以下のもので任意選択的に置換されるオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール
ａ．１つまたは２つの−ＮＨ２、
ｂ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
ｃ．−ＮＨ２および−ＣＨ２ＮＨ２、
ｄ．−ＮＨ２、
ｅ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
ｆ．−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、または
ｇ．ｓ−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
９）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、
１０）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、
１１）−ＣＨ２ＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン、
１２）−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、または−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２で任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール；
１３）−ＣＨ２ＯＨ、または−ＣＯＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン；
１４）５，５−ジメチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−５−イウム、
１５）−ＣＨ２ＯＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール、
１６）＝ＮＨで任意選択的に置換されるオクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、
１７）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、
１８）オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン、
１９）３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン、
２０）１，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、
２１）デカヒドロ−１，６−ナフチリジン、
２２）−ＮＨ２で任意選択的に置換される５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、
２３）２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン、
２４）２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２５）２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン、
２６）１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２７）２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、
２８）１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン、
２９）１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン、
３０）−ＮＨ２で任意選択的に置換される５−オキサ−２−アザスピロ［３．４］オクタン、
３１）３，８−ジアザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカン、または
３２）８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジン
を形成し；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態に示されるとおりである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｒ１が、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄ；
−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２；または
−ＣＨ２−ピロリジニル−ＮＨ２
で置換されるピロリジニルであり；
ここで、
Ｒｃが−ＣＨ３であり、
Ｒｄが−ＣＨ３であり；
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、
以下のもので置換されるピロリジニル
１つまたは２つの−ＮＨ２、
−ＮＨＣＨ３、
２つの−ＯＨ、
−ＣＨ２ＮＨ２、
−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、
−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
−ＮＨ２および−ＯＨ、
−ＮＨ２および−ＣＨ３、
−ＮＨ２および−ＣＨ２ＯＨ、
−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２および−ＯＨ、または
−ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル；
以下のもので置換されるピペリジニル
−（ＣＨ２）０〜２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ３および−ＮＨ２、
Ｆおよび−ＮＨ２、または
−ＯＨまたはピペラジニルで置換されるアゼチジニル；
以下のもので任意選択的に置換されるピペラジニル
１つまたは２つの−ＣＨ３、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、または
−ＣＨ３および−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；
オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン；
１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン；
１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン；または
８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジン］
を形成する。
【００４８】
第１１の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
【化７】
2019512547.tif 000008
式中：
Ａが、ＮＲ０Ｒ；または−ＣＨ２ＯＨで置換される−トリアゾリルであり；
Ｒが、
１）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
２）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＳＣＨＦ２、
４）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ（ＣＨ２）２ＯＭｅ、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２アゼチジン、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピペラジン、
８）フッ素および−ＣＨ２ＮＨＭｅから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ピロリジン、
９）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール、または
１０）−ＳＯ２ＣＨ３
であり；
Ｒ０がＨであり；
Ｒ１が、
１）−ＣＯＮＲｃＲｄの１つまたは２つで置換されるピロリジニル、
２）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、または
３）−ＮＨ２で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピロリジニル
であり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（＝ＮＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜３アルキル；−ＮＨ２で任意選択的に置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジニルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択される０、１、２または３個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜１２員複素環または環系を形成し；
ここで、複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；環系が、架橋、縮合またはスピロ環系であり；４員〜１２員複素環または環系が、
１）＝ＮＨ、
２）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、
３）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
４）−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
５）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、
６）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｆ）ＣＨ２ＮＨ２、
７）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、
８）−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
９）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、
１０）−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
１１）−ＣＯＯＨ、
１２）−ＣＨ３、
１３）−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
１４）−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
１５）−ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
１６）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
１７）−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
１８）−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２、
１９）−ＣＨ２ＯＨ、
２０）−Ｃ（ＣＨ３）２ＮＨ２、
２１）−ＣＨ２Ｆ、
２２）−ＯＨ、
２３）−ＯＭｅ、
２４）−Ｆ、
２５）−ＮＲｈＲｊ、
２６）−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
２７）−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
２８）−ＮＨＣＯＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
２９）−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２；
３０）−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ、
３１）−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
３２）ピペラジニル、および
３３）ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル
から選択される１、２または３つの置換基で任意選択的に置換され；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルであり；
他の基が、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）のための一般式、または実施形態に示されるとおりである。
【００４９】
別の実施形態において、化合物は、式Ｉａ：
【化８】
2019512547.tif 000009
で表される構造を有し、式中：
Ａが、ＮＲ０Ｒ；または−ＣＨ２ＯＨで置換される−トリアゾリルであり；
Ｒが、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲａＲｂ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＦ２；
−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ３、−ＮＨ２−ＣＯＯＣ１〜６アルキル、チエニル、−ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３で任意選択的に置換される−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２−テトラゾール；または
−ＳＯ２ＣＨ３
であり；
Ｒ０がＨであり；
Ｒ１が、−ＣＯＮＲｃＲｄの１つまたは２つで置換されるピロリジニル；−ＣＨ２ＮＨＳＯ２ＮＨ２；または−ＮＨ２で任意選択的に置換される−ＣＨ２−ピロリジニルであり；
ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ（＝ＮＨ）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；
ＲｃおよびＲｄが、独立して、Ｃ１〜３アルキルであり、または
ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、ＮおよびＯから選択される０、１、または２個のさらなるヘテロ原子環原子を有する４員〜１０員複素環または環系を形成し；
ここで、複素環または環系の任意の窒素環原子が、任意選択的に四価であり；環系が、架橋、縮合またはスピロ環系であり；４員〜１２員複素環または環系が、
−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）１〜２ＮＨ２、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣＨ３、
−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＯＨ、
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、
−ＣＨ３、
−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＨＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、
−ＣＨ２ＮＲｈＲｊ、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、
−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＨ、
−Ｆ、
−ＮＲｈＲｊ、
−ＮＨＣＨ＝ＮＨ、
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、
−ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ２；
−ＮＨ２またはハロゲンで任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ；
−ＯＨで任意選択的に置換されるアゼチジニル、
ピペラジニル、および
ＣＨ２ＮＨ２で置換されるトリアゾリル
から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換され；
ＲｈおよびＲｊが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルである。
【００５０】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
２）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、
４）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
５）−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し、ただし、ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、トリアゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、
Ｒ０が、水素；またはハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、カルバモイル、−ＳＯ２ＮＨ２およびＣ１〜６アルコキシから選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキルであり；
Ｒが、
１）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、
２）−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、
３）−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、
４）−Ｃ３〜６シクロアルキルで任意選択的に置換される−Ｃ１〜６アルキル、または
５）−ＣＨ（＝ＮＨ）
であり、または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し、ただし、ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、トリアゾールまたはテトラゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールまたはテトラゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５４】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、式中、
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；および／または
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；および／または
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；および／または
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールまたはテトラゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５５】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールまたはテトラゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５６】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０である場合、Ｒ０はＨでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５７】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０である場合、Ｒ０はＨでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでなく；
ＲおよびＲｏが一緒に組み合わされて、トリアゾールまたはテトラゾールを形成する場合、ＺはＨでない。
【００５８】
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその立体異性体、分子内塩、Ｎ−オキシド、もしくは薬学的に許容できる塩に関し、
式中、
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０であり、Ｒ０がＨである場合、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜６アルキルでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０である場合、Ｒ０はＨでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでない。
【００５９】
別の実施形態において、
Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｓ）Ｒ２、−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２、または−ＣＨ（＝ＮＨ）であり；または
ＲおよびＲ０が、それらが結合されるＮと一緒に、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される０、１、２、３または４個のさらなるヘテロ原子環原子を有する置換または非置換５〜６員環式環を形成し；
ただし、
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０である場合、Ｒ０はＨでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２でなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０である場合、Ｒ０はＨでなく；
Ｒが−（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｒ２であり、ｎが０でない場合、Ｒ２はＯＨでない。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、Ｒ１が、−ＣＲｘ＝ＮＲｘで任意選択的に置換されるＣ２〜６アミノアルキルである。
【００６１】
別の実施形態において、Ａが−ＮＲ０Ｒを表す。別の実施形態において、Ａが−ＯＲｚを表す。
【００６２】
別の実施形態において、Ｚが−Ｈを表す。別の実施形態において、Ｚが−ＣＨ３を表す。
【００６３】
別の実施形態において、Ｘが−Ｓ−を表す。別の実施形態において、Ｘが−ＣＨ２−を表す。
【００６４】
別の実施形態において、Ｒ０が水素である。
【００６５】
別の実施形態において、Ｒが、−（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）Ｒ２である。
【００６６】
別の実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１が、ＨｅｔＣまたは−（ＣＨ２）２−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００６７】
別の実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）０〜６−ＨｅｔＣである。別の実施形態において、Ｒ１が−ＨｅｔＣである。
【００６８】
別の実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）１〜６ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２である。別の実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）２−ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２である。
【００６９】
別の実施形態において、Ｒ２がＡｒｙＡである。別の実施形態において、Ｒ２がテトラゾールである。
【００７０】
別の実施形態において、Ｒ４が−ＣＯ２Ｈである。
【００７１】
一実施形態において、ＨｅｔＣが、置換または非置換ピロリジンである。
【００７２】
一実施形態において、Ｒｃが、ＮＨ２で置換される−Ｃ（＝ＮＨ）−ピロリジン−１−イルである。
【００７３】
別の実施形態において、Ｒｄが水素である。
【００７４】
別の実施形態において、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，７−ジアザスピロ［４，４］−ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、および３，８−ジアザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカンから選択される複素環または環系を形成し、ここで、複素環または環系が、＝ＮＨ、−（ＣＨ２）０〜３ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２；−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）０〜３ＮＲｈＲｊ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−（ＣＨ２）０〜３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換される。
【００７５】
別の実施形態において、ＲｃおよびＲｄが、それらが結合されるＮと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、２，７−ジアザスピロ［４，４］−ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール、および３，８−ジアザ−トリシクロ［５．２．１．０１，５］デカンから選択される複素環または環系を形成し、ここで、複素環または環系が、＝ＮＨ、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２；−ＮＨ２で任意選択的に置換される−（ＣＨ２）３ＮＨ２；−ＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、および−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換される。
【００７６】
別の実施形態において、各ＲｘおよびＲｙが、独立して、水素である。
【００７７】
別の実施形態において、ＨｅｔＣが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択される１つの置換基で置換される。
【００７８】
本発明の別の実施形態において、薬学的に許容できる塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩から選択される。
【００７９】
本発明の第１２の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示される実施例１〜６０１に示される例示的な種、およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００８０】
本発明の第１３の実施形態において、本発明の化合物は、以下に示される実施例３２、４４、９５、１０３、１０６、１１２、１２０、１２１、１２４、１２９、１３２、１３５、１４６、１４９、１５７、１５８、１５９、１６１、１６８、１６９、１７６、１７８、１８４、１８６、２１８、２１９、２２１、２４２、２６４、２７８、２８３、２９８、３１４、３２４、３５２、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３９１、３９５、３９６、３９７、３９８、４００、４０４、４１１、４１２、４１３、４１４、４１９、４２０、４２５、４２６、４２７、４２９、４３１、４３２、４３３、４３５、４３７、４３８、４３９．４５７、４８１、４９３、５０５、５２１、５２３、５４４、５４５、５６０、５６６、５６７、５７１、５７５、５７６、５８０、５８４、５８５、５９３に示される例示的な種、およびその薬学的に許容できる塩から選択される。
【００８１】
式Ｉまたは（Ｉ）の化合物に関する異なる実施形態への言及は、具体的に、式ＩａおよびＩｂなどの式Ｉの異なる実施形態、式ＩａおよびＩｂの部分実施形態、本明細書に示される他の実施形態、および本明細書に記載される個別の化合物を含む。
【００８２】
本発明の他の実施形態は、以下のものを含む：
（ａ）本明細書に定義される式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００８３】
（ｂ）β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含む、（ａ）の医薬組成物。
【００８４】
（ｃ）βラクタマーゼ阻害剤が、臨床的に承認されたクラブラン酸およびその塩、スルバクタムおよびその塩、タゾバクタムおよびその塩、アビバクタムおよびその塩、およびシラスタチンおよびその塩である、（ｂ）の医薬組成物。他のβラクタマーゼ阻害剤は、レレバクタム、ＲＰＸ  ７００９およびＢＡＬ  ３００７２を含む。
【００８５】
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、および（ｉｉ）βラクタマーゼ阻害剤を含む医薬組成物であって、式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物、およびβラクタマーゼ阻害剤がそれぞれ、この組合せを、細菌感染における薬剤耐性を克服するのに有効にする量で用いられる医薬組成物。
【００８６】
（ｅ）βラクタマーゼ阻害剤が、臨床的に承認されたクラブラン酸およびその塩、スルバクタムおよびその塩、タゾバクタムおよびその塩、アビバクタムおよびその塩、およびシラスタチンおよびその塩である、（ｄ）の組合せ。他のβラクタマーゼ阻害剤は、レレバクタム、ＲＰＸ  ７００９およびＢＡＬ  ３００７２を含む。
【００８７】
（ｆ）細菌ペプチドグリカン合成を阻害するための方法であって、治療を必要とする対象に、有効量の式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【００８８】
（ｇ）細菌感染を予防および／または治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法。
【００８９】
（ｈ）細菌感染を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）の組成物を投与することを含む方法。
【００９０】
（ｉ）（ｆ）、（ｇ）、または（ｈ）に記載されるような細菌感染を治療する方法であって、細菌感染が、エシェリキア属（Escherichia spp.）、またはシュードモナス属（Pseudomonas spp.）、ブドウ球菌属（Staphylococcus spp.）、または連鎖球菌属（Streptococcus spp.）によるものである方法。
【００９１】
本発明は、
（１）医療、または細菌ペプチドグリカン合成の阻害または細菌感染の治療に使用するための、
（２）医療、または細菌ペプチドグリカン合成の阻害または細菌感染の治療のための薬剤として使用するための、または
（３）医療、または細菌ペプチドグリカン合成の阻害または細菌感染の治療のための薬剤の調製（または製造）に使用するための、式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物、またはその薬学的に許容できる塩も含む。これらの使用において、本発明の化合物は、任意選択的に、１つまたは複数のβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせて用いられ得る。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態は、上記の（ａ）〜（ｉ）に記載される医薬組成物、組合せおよび方法および前の段落に記載される使用を含み、それに用いられる本発明の化合物は、上述される実施形態、部分実施形態、クラスまたはサブクラスのうちの１つの化合物である。化合物は、任意選択的に、これらの実施形態において薬学的に許容できる塩の形態で使用され得る。
【００９３】
上に示される化合物および塩の実施形態において、組合せが安定した化合物または塩を提供し、実施形態の説明と一致する程度に、各実施形態が、１つまたは複数の他の実施形態と組み合わされ得ることが理解されるべきである。上記の（ａ）〜（ｉ）として提供される組合せおよび方法の実施形態が、実施形態の組合せの結果としてのこのような実施形態を含む、化合物および／または塩の全ての実施形態を含むことが理解されることがさらに理解されるべきである。
【００９４】
本発明のさらなる実施形態は、前の段落に記載される医薬組成物、組合せ、方法および使用のそれぞれを含み、それに用いられる本発明の化合物またはその塩は、実質的に純粋である。式Ｉの化合物またはその塩と、薬学的に許容できる担体および任意選択的に１つまたは複数の賦形剤とを含む医薬組成物に関して、「実質的に純粋」という用語が、式Ｉの化合物またはその塩自体；すなわち、組成物中の活性成分の純度に関することが理解される。
【００９５】
定義：
「アルキル」は、炭素鎖が特に定義されていない限り、直鎖状または分枝鎖状またはその組合せであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシおよびアルカノイルなどの「アルク（ａｌｋ）」という接頭語を有する他の基も、炭素鎖が特に定義されていない限り、直鎖状または分枝鎖状、またはその組合せであり得る。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられる。
【００９６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、特に定義されていない限り、直鎖状または分枝鎖状、またはその組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが挙げられる。
【００９７】
「抗生物質」は、微生物の生存率を低下させ、または微生物の成長または増殖を阻害する化合物または組成物を指す。「成長または増殖を阻害する」という語句は、世代時間（すなわち、細菌細胞が分裂するかまたは集団が倍になるのに必要な時間）を少なくとも約２倍増加させることを意味する。好ましい抗生物質は、世代時間を少なくとも約１０倍以上（例えば、少なくとも約１００倍あるいは総細胞死の場合のように無限に）増加させ得るものである。本開示において使用される際、抗生物質は、抗菌剤、静菌剤、または殺菌剤を含むことがさらに意図される。
【００９８】
物質もしくは組成物の量（例えば、ｋｇ、Ｌ、もしくは当量）、または物理的特性の値、またはプロセス工程を特徴付けるパラメータ（例えば、プロセス工程が行われる温度）の値などを修飾する場合、「約」は、例えば、物質もしくは組成物の調製、特性評価および／または使用に関与する典型的な測定、取り扱いおよびサンプリング手順によって；これらの手順における不注意による誤りによって；組成物を作製もしくは使用するかまたは手順を行うのに用いられる成分の製造、供給源、または純度の差などによって生じ得る数量の変動を指す。特定の実施形態において、「約」は、適切な単位の±０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、または５．０の変動を意味し得る。特定の実施形態において、「約」は、±１％、２％、３％、４％、５％、１０％、または２０％の変動を意味し得る。
【００９９】
ＡｒｙＡ、ＡｒｙＢおよびＡｒｙＣによって本明細書において例示される際の「芳香環系」は、５〜１４個の環原子を含有する単環式、二環式または三環式芳香環または環系を意味し、ここで、環の少なくとも１つが芳香族である。本明細書において使用される際の芳香環系は、アリールおよびヘテロアリールを包含する。この用語は、アリール基に縮合された炭素環を表すのに使用され得る。例えば、５〜７員シクロアルキルは、２つの隣接する環原子を介して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子環原子を含有する５〜６員ヘテロアリールに縮合され得る。別の例において、複素単環式環は、２個の環原子を介して、フェニルまたはＮ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリールに縮合される。
【０１００】
「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含有する単環式、二環式または三環式炭素環式芳香環または環系を意味し、ここで、環の少なくとも１つが芳香族である。アリールの例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０１０１】
「シクロアルキル」は、所定の数の炭素原子を有する飽和単環式、二環式または架橋炭素環を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１０２】
「薬剤耐性」は、少なくとも１つのこれまで有効であった薬剤に対してもはや感受性でない細菌を意味し；このような細菌は、少なくとも１つのこれまで有効であった薬剤による抗生物質の攻撃に耐える能力を発達させている。薬剤耐性株は、その耐性能力を子孫に伝えることができる。前記耐性は、単一薬剤または様々な薬剤に対する感受性を変化させる、細菌細胞におけるランダムな遺伝子変異に起因し得る。
【０１０３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、および臭素を含む。
【０１０４】
「ヘテロアリール」は、５〜１４個の炭素原子を含有し、かつＮ、ＮＨ、第四級塩としてのＮ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式環または環系を意味し、ここで、ヘテロ原子を含有する環の少なくとも１つが芳香族である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル（Ｓ−オキシドおよびジオキシドを含む）、ベンゾトリアゾリル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル、キナゾリニル、ジベンゾフラニルなどが挙げられる。
【０１０５】
「複素環」は、３〜１４個の炭素原子を含有し、かつＮ、ＮＨ、第四級塩としてのＮ、Ｓ（ＳＯおよびＳＯ２を含む）およびＯから選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含有する単環式、二環式または三環式飽和または単価不飽和環または環系を意味する。複素環が、２つの環を含有する場合、環は、縮合、架橋またはスピロ結合され得る。単環式複素環の例としては、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンが挙げられる。複素環が、２つ以上の環を含有する場合、環は、縮合、架橋および／またはスピロ結合され得る。単環式複素環の例としては、ピペラジン、ピペリジン、およびモルホリンが挙げられる。三環式環系の例としては、８−アザスピロ［ビシクロ［３．２．１］オクタン−３，３’−ピロリジンが挙げられる。
【０１０６】
「オキソ」は、二重結合によって別の原子に結合された酸素原子を意味し、「＝Ｏ」と表され得る。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、元々定義されるような、または上記の実施形態、部分実施形態、態様、クラスまたはサブクラスのいずれかに定義されるような式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩であり、ここで、化合物またはその塩は、実質的に純粋な形態である。本明細書において使用される際、「実質的に純粋」は、式Ｉの化合物またはその塩を含有する生成物（例えば、反応混合物から単離されて、化合物または塩を提供する生成物）の、好適には、少なくとも約６０重量％、典型的に、少なくとも約７０重量％、好ましくは、少なくとも約８０重量％、より好ましくは、少なくとも約９０重量％（例えば、約９０重量％〜約９９重量％）、さらにより好ましくは、少なくとも約９５重量％（例えば、約９５重量％〜約９９重量％、または約９８重量％〜１００重量％）、最も好ましくは、少なくとも約９９重量％（例えば、１００重量％）が、化合物または塩からなることを意味する。化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、および／または質量分析法などの標準的な分析方法を用いて測定され得る。２つ以上の分析方法が用いられ、これらの方法が、測定される純度のレベルの実験的に有意な差をもたらす場合、最も高いレベルの純度をもたらす方法にしたがう。１００％の純度の化合物または塩は、標準的な分析方法によって測定した際に検出可能な不純物を含まないものである。
【０１０８】
特定の立体配置の表示を有さないか、または全てではないキラル中心のこのような表示を有する特許請求の範囲における特定の化合物（すなわち、種）の記載または描写は、化合物のラセミ体、ラセミ混合物、各個別の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物および各個別のジアステレオマーを包含することが意図され、このような形態は、１つまたは複数の不斉中心の存在により可能である。
【０１０９】
１つまたは複数の不斉中心を有し、立体異性体の混合物として存在し得る本発明の化合物に関して、実質的に純粋な化合物は、立体異性体の実質的に純粋な混合物または実質的に純粋な個別のジアステレオマーまたは鏡像異性体のいずれかであり得る。これらの化合物の全ての異性体は、個別にかまたは混合物中かにかかわらず、本発明の範囲内である。
【０１１０】
任意の変数（例えば、Ｒ１、Ｒａなど）が、いずれかの成分中または式Ｉ中で２回以上存在する場合、それぞれの場合のその定義は、他の全ての場合のその定義と無関係である。また、置換基および／または変数の組合せは、このような組合せが安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。置換基変数の結合を横断する波線は、結合点を表す。
【０１１１】
本開示の全体を通して使用される標準的な命名法では、示される側鎖の末端部分が最後に記載され、結合点に対して隣接する官能基が前に付く。
【０１１２】
本発明の化合物を選択する際、当業者は、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２などが、化学構造の結合性および安定性の周知の原理にしたがって選択されるべきであることを認識するであろう。
【０１１３】
「置換される」という用語は、指定された置換基による複数の置換度を含むものとみなされるべきである。複数の置換基部分が、開示または権利請求される場合、置換される化合物は、独立して、開示または権利請求される置換基部分の１つまたは複数で、１回または複数回置換され得る。独立して置換されるとは、（２つ以上の）置換基が、同じかまたは異なり得ることを意味する。
【０１１４】
基、例えば、Ｃ１〜８アルキルが、置換されているものとして示される場合、このような置換はまた、このような基が、より大きい置換基、例えば、−Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜７シクロアルキルおよび−Ｃ１〜８アルキル−アリールの一部である場合に存在し得る。
【０１１５】
式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在度を示すことがあり、または原子の１つまたは複数が、同じ原子数を有するが、自然界に主に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体において人工的に濃縮され得る。本発明は、式Ｉの化合物の全ての好適な同位体形態を含むことが意図される。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体形態としては、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２ＨまたはＤ）が挙げられる。プロチウムは、自然界に見られる主な水素同位体である。重水素の濃縮により、生体内半減期の延長または必要用量の減少などのいくつかの治療上の利点が得られ、または生体試料の特性評価のための標準として有用な化合物を提供することができる。式Ｉ中の同位体が濃縮された化合物は、適切な同位体が濃縮された試薬および／または中間体を用いて、当業者に周知の従来の技術によって、または本明細書の実施例に記載されるものと類似のプロセスによって、過度の実験を行わずに調製され得る。
【０１１６】
特定の文脈において相反する明示的な記載がない限り、安定した化合物が得られる限り、本明細書に記載される様々な環式環および環系のいずれも、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）において化合物の残りの部分に結合され得る。
【０１１７】
相反する明示的な記載がない限り、本明細書に記載される全ての範囲は、両端の値を含む。例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有するものとして記載される複素芳香環は、環が、１、２、３または４個のヘテロ原子を含有し得ることを意味する。本明細書に記載される任意の範囲が、その範囲内に、その範囲内の部分範囲の全てを含むことも理解されるべきである。したがって、例えば、「１〜４個のヘテロ原子」を含有するものとして記載される複素環は、その態様として、２〜４個のヘテロ原子、３または４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、および４個のヘテロ原子を含有する複素環を含むことが意図される。同様に、鎖、例えばアルキル鎖とともに使用される場合のＣ１〜６は、鎖が、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を含有し得ることを意味する。それは、Ｃ１〜５、Ｃ１〜４、Ｃ１〜３、Ｃ１〜２、Ｃ２〜６、Ｃ３〜６、Ｃ４〜６、Ｃ５〜６、および全ての他の考えられる組合せを含む、その中に含まれる全ての範囲も含む。
【０１１８】
「安定した」化合物は、調製および単離され得、その構造および特性が保たれ、または本明細書に記載される目的（例えば、対象への治療的投与）のためにその化合物の使用を可能にするのに十分な期間にわたって本質的に変化しないままにさせられ得る化合物である。本発明の化合物は、式Ｉによって包含される安定した化合物に限定される。
【０１１９】
「化合物」という用語は、遊離化合物および、それらが安定している範囲で、その任意の水和物または溶媒和物を指す。水和物は、水と複合体を形成する化合物であり、溶媒和物は、有機溶媒と複合体を形成する化合物である。
【０１２０】
上に示されるように、本発明の化合物は、薬学的に許容できる塩の形態で用いられ得る。「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の有効性を有し、かつ生物学的にまたは他の形で望ましくなくない（例えば、そのレシピエントに対して毒性でも他の形で有害でもない）塩を指す。薬学的に許容できる塩は、例えば、本発明の化合物（例えば、式Ｉの化合物）を、１モル当量の弱塩基（mild base）（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、または酢酸ナトリウム）で処理することによって形成され得る。この場合、Ｍは、ナトリウム塩基による処理の場合のＮａ＋などのカチオンである。
【０１２１】
本発明の化合物のプロドラッグも本明細書に記載され、これは、投与されると、代謝過程によって化学変換を起こし、その後、薬理学的な活性物質になる。一般に、このようなプロドラッグは、生体内で式（Ｉ）の化合物に容易に変換可能な、本発明の化合物の機能的誘導体である。
【０１２２】
上述されるように、本発明は、本発明の式Ｉの化合物、任意選択的に、１つまたは複数の他の活性成分と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を含む。担体の特性は、投与経路に応じて決まる。「薬学的に許容できる」とは、医薬組成物の成分が、互いに適合しなければならず、活性成分の有効性を妨げず、そのレシピエントに対して有害（例えば、毒性）でないことを意味する。したがって、本発明に係る組成物は、阻害剤に加えて、希釈剤、充填剤、塩、緩衝液、安定剤、可溶化剤、および当該技術分野において周知の他の材料を含有し得る。
【０１２３】
同様に上述されるように、本発明は、細菌感染を治療するための方法であって、このような治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を投与することを含む方法を含む。本明細書において使用される際の「対象」（または、代わりに、「患者」）という用語は、治療、観察または実験の対象であった動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを指す。式Ｉの化合物に関して「投与」という用語およびその変化形（例えば、化合物を「投与すること」）は、化合物、またはその薬学的に許容できる塩を、治療を必要とする個体に提供することを意味する。化合物またはその塩が、１つまたは複数の他の活性剤と組み合わせて提供される場合、「投与」およびその変化形はそれぞれ、同時にまたは異なる時点での化合物またはその塩および他の薬剤の提供を含むことが理解される。組合せの薬剤が同時に投与される場合、それらは、単一の組成物中で一緒に投与され得るか、またはそれらは、別々に投与され得る。活性剤の「組合せ」が、活性剤の全てを含有する単一の組成物または活性剤の１つまたは複数をそれぞれ含有する複数の組成物であり得ることが理解される。２つの活性剤の場合、組合せは、両方の薬剤を含む単一の組成物または薬剤の１つをそれぞれ含む２つの別個の組成物のいずれかであり得；３つの活性剤の場合、組合せは、３つ全ての薬剤を含む単一の組成物、薬剤の１つをそれぞれ含む３つの別個の組成物、または一方が薬剤のうちの２つを含み、他方が第３の薬剤を含む２つの組成物などのいずれかであり得る。
【０１２４】
本発明の組成物および組合せは、有効量で好適に投与される。ナルゲニシン化合物に関して本明細書において使用される際の「有効量」という用語は、ＤｎａＥを阻害し、および／または殺菌または静菌効果を生じるのに十分な活性化合物の量を意味する。一実施形態において、有効量は、細菌の薬剤耐性を克服することができ、細菌の複製を阻害し、および／または殺菌をもたらすのに十分な活性化合物の量を意味する「治療的に有効な量」である。活性化合物（すなわち、活性成分）が塩として投与される場合、活性成分の量への言及は、化合物の遊離酸または遊離塩基形態への言及である。
【０１２５】
本発明の組成物の投与は、好適には、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻腔内、気管内、眼内、または直腸内であり、ここで、組成物は、例えば、Remington-The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2006の３９、４１、４２、４４および４５章に記載される製剤を調製および投与するための方法を含む、当該技術分野において周知の製剤化方法を用いて、選択された経路による投与用に好適に製剤化される。一実施形態において、本発明の化合物は、病院内で静脈内投与される。別の実施形態において、投与は、錠剤またはカプセル剤などの形態の経口投与である。本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる塩の投与量は、広い範囲内で変化し得、必然的に、特定の各場合において、個別の条件および制御されるべき病原因子に合わせて調整されるべきである。一般に、細菌感染の治療への使用については、１日用量は、０．００５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇであり得る。経口投与については、組成物は、治療される患者への投与量の対症調整（symptomatic adjustment）のために、１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に、１．０、５．０、１０．０、１５．０．２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０、および１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で好ましくは提供される。化合物は、１日１〜４回、好ましくは、１日１回または２回の投与計画で投与され得る。
【０１２６】
ある実施形態において、本発明における化合物は、経口、静脈内、筋肉内、経鼻、または局所投与のための医薬製剤中で提供される。したがって、ある実施形態において、製剤は、限定はされないが、錠剤、カプセル剤、液体（溶液または懸濁液）、坐薬、軟膏、クリーム、またはエアロゾルなどの剤形で調製され得る。ある実施形態において、本明細書に開示される主題は、凍結乾燥されており、例えば、静脈内または筋肉内注射などによる投与のための薬学的に許容できる製剤を形成するようにもどされ得るこのような化合物および／または製剤を提供する。
【０１２７】
本発明の化合物の静脈内投与は、粉末状の化合物を、許容できる溶媒でもどすことによって行われ得る。好適な溶媒としては、例えば、生理食塩溶液（例えば、０．９％の塩化ナトリウム注射液）および滅菌水（例えば、注射用滅菌水、メチルパラベンおよびプロピルパラベンを含む注射用静菌水、または０．９％のベンジルアルコールを含む注射用静菌水）が挙げられる。粉末状の化合物は、化合物のγ線照射によって、または化合物の溶液の凍結乾燥によって得ることができ、その後、粉末は、それがもどされるまで室温または室温未満で（例えば、密閉バイアル中に）貯蔵され得る。もどされるＩＶ溶液中の化合物の濃度は、例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【０１２８】
本明細書に開示される主題の方法は、それらが病態の発生、成長、または広がりを阻害し、病態の軽減を引き起こし、病態を治療し、または病態に罹患した、または病態に罹患するリスクのある対象の一般的な健康状態を改善することから、これらの病態を治療するのに有用である。したがって、本明細書に開示される主題によれば、「治療する」、「治療すること」という用語、およびその文法的変化形、ならびに「治療する方法」という語句は、限定はされないが、対象における既存感染症を治療するための方法、および本明細書に開示される微生物に曝されたまたは本明細書に開示される微生物に曝されることが予想される対象などにおける感染症の予防（すなわち、予防すること）のための方法を含む、任意の所望の治療的介入を包含することが意図される。
【０１２９】
本発明の化合物によって治療可能であり得る感染は、真菌、藻類、原虫、細菌、およびウイルスを含む様々な微生物によって引き起こされ得る。ある実施形態において、感染は、細菌感染である。本発明の方法によって治療され得る例示的な微生物感染としては、限定はされないが、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureaus）、大便連鎖球菌（Enterococcus faecalis）、炭疽菌（Bacillus anthracis）、連鎖球菌属（Streptococcus）種（例えば、化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）および肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae））、大腸菌（Escherichia coli）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）、プロテウス属（Proteus）種（例えば、ミラビリス変形菌（Proteus mirabilis）およびプロテウス・ブルガリス（Proteus vulgaris））、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマニ（Acinetobacter baumannii）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Strenotrophomonas maltophillia）のうちの１つまたは複数によって引き起こされる感染が挙げられる。
【０１３０】
特定の実施形態において、感染は、シュードモナス属（Pseudomonas spp.）、クラブシエラ属（Klebsiella spp.）、エンテロバクター属（Enterobacter spp.）、エシェリキア属（Escherichia spp.）、モルガネラ属（Morganella spp.）、シトロバクター属（Citrobacter spp.）、セラチア属（Serratia spp.）またはアシネトバクター属（Acintetobacter spp.）から選択される細菌の感染である。
【０１３１】
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、（ａ）感染のリスクのある対象における細菌感染；（ｂ）細菌感染の再発；および（ｃ）それらの組合せ；のうちの１つの発生を予防的に防止または低減するために投与される。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、既存細菌感染を治療するために投与される。ある実施形態において、式（（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、細菌の多剤耐性株（すなわち、ｉ）セファロスポリンおよび特定のカルバペネムに対して耐性のあるカルバペネマーゼ産生腸内細菌科（Enterobacteriaceae）；ｉｉ）セファロスポリンおよびペニシリンに対して耐性のある拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生腸内細菌科（Enterobacteriaceae）；ｉｉｉ）アミノグリコシドおよびフルオロキノロン耐性腸内細菌科（Enterobacteriaceae）；ｉｖ）拡張型β−ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）産生緑膿菌（P.aeruginosa）およびｖ）アミノグリコシドおよびフルオロキノロン耐性緑膿菌（P.aeruginosa）などの２つ以上の既知の抗菌薬に耐性のある菌株）の感染を治療するために投与される。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、２５μｇ／ｍＬ以下の、１つまたは複数の細菌種に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物は、多剤耐性株の感染を治療するために投与される。
【０１３２】
ある実施形態において、式Ｉ、Ｉａの化合物は、２５μｇ／ｍＬ以下の、１つまたは複数の細菌種に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を有する。ＭＩＣは、例えば、Hurdle et al.,2008,J. Antimicrob.Chemother. 62:1037-1045に記載されるように、当該技術分野において公知の方法によって測定され得る。
【０１３３】
ある実施形態において、本発明の方法は、対象に、さらなる治療用化合物を投与することをさらに含む。ある実施形態において、本発明の化合物は、１つまたは複数のさらなる治療用化合物の前、後、または同時に、対象に投与される。ある実施形態において、さらなる治療用化合物は、抗生物質である。
【０１３４】
したがって、本発明は、さらなる態様において、１つまたは複数のさらなる治療剤と一緒に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容できる塩を含む組合せを提供する。このような１つまたは複数のさらなる治療剤の例としては、限定はされないが、β−ラクタム、アミノグリコシド、テトラサイクリン、大員環化合物、オキサゾリジノン、グリコペプチド、リポペプチド、キノロンなどが挙げられる。
したがって、式ＩまたはＩａもしくはＩｂの化合物と組み合わされ得る他の抗生物質は、例えば、バンコマイシン、リネゾリド、テジゾリド、セフタロリン、セフトビプロール、セフトロザン、ダプトマイシン、ダルババンシン、テラバンシン、オリタバンシン、アズトレオナム、デラフロキサシン、ＧＳＫ２１４０９４４、プラゾマイシン、チゲサイクリン、ソリスロマイシンなどであり、
本明細書に用いられる略語は、以下のものを含む：ＡＣＮ＝アセトニトリル；ａｑ．＝水溶液；Ｂｎ＝ベンジル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３＝重水素化クロロホルム；ＣＤＩ＝カルボジイミダゾール；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジンまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｈ２＝水素ガス、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析法；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭＩＣ＝最小発育阻止濃度；ＭＷ＝分子量；ＭＳ＝質量分析法；Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム炭素；ＰＮＢ−ｐ−ニトロベンジル；ＰＮＺ＝］カルバミン酸ｐ−ニトロベンジル；ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；ＲＢ＝丸底フラスコ；ＲＴ＝室温；ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル；ＴＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー。
【０１３５】
本明細書に開示される化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬および従来の合成手順を用いて、以下の反応スキームおよび実施例、またはその変更形態にしたがって調製され得る。これらの反応において、それ自体で当業者に公知であるが、より詳細に記載されていない変形例を使用することも可能である。さらに、本明細書に開示される化合物を調製するための他の方法が、以下の反応スキームおよび実施例を考慮して、当業者に容易に明らかになるであろう。
【０１３６】
一般的なスキーム１、２、２ａおよび３に示される式（（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製のための方法が以下に記載されており、式中、全ての基が、前に定義されるとおりである。
【化９】
2019512547.tif 000010
【０１３７】
工程１：式（１）の化合物を、文献において利用可能な公知の方法にしたがって調製した。反応を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメトキシエタン、エーテル、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトンなどの好適な溶媒中で、塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリの存在下で行った。
【０１３８】
工程２：式（１）の化合物中のシリル基を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、ジメチルホルムアミドなどの溶媒の存在下で、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４などの鉱酸によって脱保護して、式（２）の化合物を得た。
【０１３９】
工程３：ＴＨＦの存在下で、式（２）の化合物を、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、ギ酸およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）と反応させることによって、式（３）の化合物を得た。
【０１４０】
工程４：Bull Chem Soc Japan,1976,49,510に示される手順にしたがって、式（３）の化合物を加水分解して、式（４）の化合物を得た。
【０１４１】
工程５：Tetrahedron Letters,1983,49,554に示される手順にしたがって、式（４）の化合物を、トリフェニルホスフィン、アジ化水素酸およびＤＩＡＤと反応させて、式（５）の化合物を得た。
【０１４２】
工程６：公知のシュタウディンガー反応にしたがって、約１％〜５０％の水、好ましくは、約５％〜１０％の水などを含有する、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、アセトニトリル（ＡＣＮ）、アセトン、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの水性有機溶媒の存在下で、トリフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィン、メチルジフェニルホスフィンまたはエチルジフェニルホスフィンなどの還元試薬を用いて式（５）の化合物を還元させることにより、式（６）の化合物を得た。
【０１４３】
工程７：炭酸水素ナトリウムなどの有機塩基およびＴＨＦ、ジオキサンおよびアセトンなどの水溶性溶媒の存在下で、式（６）の化合物を、アミノ保護基と反応させ、続いて、ＬｉＯＨなどの塩基を用いて加水分解することによって、式（７）の化合物を合成した。好適なアミノ−保護基としては、例えば、アシル基、例えば、ホルミル、アセチルおよび置換アセチル（例えば、ハロゲン化アセチル）、ベンゾイルおよび置換ベンゾイル、アルコキシカルボニル、ハロゲン化アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ハロゲン化アラルコキシカルボニル、ベンジルおよびベンジル誘導体、トリチルおよびトリチル誘導体、スルフェニル誘導体、スルホニル誘導体、ジアシル誘導体、例えば、フタルイミドまたはスクシンイミドまたはその誘導体およびアルデヒドまたはケトンとともに形成されるシッフ塩基が挙げられる。カルバメート保護を、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトンなどの水溶性溶媒中で、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物（ＢＯＣ無水物）、および炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いることによって行った。
【０１４４】
工程８：D. G. Melillo et al.,Tetrahedron Letters,1980,21,2783に示される公知の方法によって、式（７）の化合物を、カルボジイミダゾールおよびマグネシウムモノｐ−ニトロベンジルマロネートエステルと反応させて、式（８）の化合物を得た。マロン酸マグネシウムと活性化カルボキシ部分との反応を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中で行った。
【０１４５】
工程９：式（８）の化合物を、ジアゾ転移反応に供して、式（９）の化合物を得た。式（８）の化合物を、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ジエチルアミン、ピリジンまたはルチジンなどの塩基およびアセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼンなどの溶媒の存在下で、ドデカベンゼンスルホニルアジド、４−カルボキシベンゼンスルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジドなどのアジドで処理して、式（９）の化合物を得た。
【０１４６】
工程１０：ジオキサンまたはエーテルなどの溶媒の存在下で、式（９）の化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）またはＨＣｌなどの酸で処理することによって、式（１０）の化合物を合成した。
【化１０】
2019512547.tif 000011
【０１４７】
工程１１ａ：カルボジイミド塩、ホスホニウム塩、ウロニウム塩、グアニジウム塩などのカップリング剤および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの溶媒の存在下で、式（１０）の化合物を、ＲＡＣＯＯＨと反応させることにより、式（１１）の化合物を得た。
【０１４８】
工程１１ｂ：酸結合剤、例えば、アルカリ酢酸塩、アルカリ水酸化物、酸化カルシウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムまたはピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ＴＥＡなどの有機塩基およびＤＣＭ、ジオキサン、トルエンなどの溶媒の存在下で、式（１０）の化合物を、ＲＡＸ（Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉである）と反応させることにより、式（１１）の化合物を得た。
【０１４９】
工程１１ｃ：ＤＣＭ、１，２−ジクロロメタン、トルエン、ＡＣＮなどの溶媒中で、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの塩基の存在下で、式（１０）の化合物を、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、チオホスゲン、チオカルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化剤と反応させ、引き続いてＲＡＯＨ／ＲＡＮＨ２で処理して、式（１１）の化合物を得た。
【化１１】
2019512547.tif 000012
【０１５０】
工程１１ｄ：ＴＨＦなどの溶媒中で、トリフェニルホスフィンおよびＤＩＡＤの存在下で、式（ａ）の化合物を、Ｒ３ＯＨと反応させて、式（１１）の化合物を得た。
【０１５１】
工程１１ｅ：トルエンなどの溶媒中で、ヨウ化銅およびＤＩＰＥＡの存在下で、式（ｂ）の化合物を、化合物（ｃ）と反応させて、式（１１）の化合物を得た。
【化１２】
2019512547.tif 000013
【０１５２】
工程１２：クロロリン酸ジフェニル、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの活性化剤およびビス（アセチルアセトネート）Ｃｕ（ＩＩ）、硫酸銅、銅粉末、酢酸ロジウム［Ｒｈ２（ＯＡｃ）４］、オクタン酸ロジウム（ＩＩ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｂ（ＯＡｃ）４などの触媒およびテトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンなどの溶媒の存在下で、式（１１）の化合物を、一般式Ｈ−ＳＲ１（式中、Ｒ１が、前に定義されるとおりである）の化合物と反応させることによって、式（１２）の化合物を調製した。
【０１５３】
工程１２ａ：ＴＨＦ−アセトンなどの溶媒の存在下で、式（１２）の化合物を、２−ヨードアセトアミドまたはヨードメタンなどと反応させることにより、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を得た。
【０１５４】
工程１３：ＴＨＦ−水などの溶媒の存在下および減圧下で、式（１２）の化合物または式（１２ａ）の化合物を、Ｐｄ／Ｃで還元させることによって、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を調製した。
【０１５５】
工程１４：カルバペネム−２−トリフレートとＢｕ３ＳｎＣＨ２ＯＨとの間のクロスカップリング反応によるヒドロキシメチル化。
【０１５６】
工程１５：ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰの存在下で、およびジクロロメタンおよびテトラヒドロフランのような溶媒中で、クロロギ酸イソブチルによって、炭酸アリル（１４）を調製した。
【０１５７】
工程１６：パラジウム触媒の存在下で、炭酸アリル（１４）とアミンとの反応によって、アリルアミン（１５）を調製した。
【０１５８】
工程１７：ＴＨＦ−水などの溶媒の存在下および減圧下で、式（１５）の化合物を、Ｐｔ／Ｃで還元させることによって、式（Ｉａ）を調製した。
【０１５９】
以下の実施例は、例示として示されるに過ぎず、本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
【実施例】
【０１６０】
調製１：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１３】
2019512547.tif 000014
（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパン酸（１ｇ、３．３２ミリモル）と、炭酸カリウム（０．６８ｇ、４．９５ミリモル）と、アセトン（１０ｍＬ）との混合物に、臭化ベンジル（０．６３ｇ、３．６７ミリモル）を加え、５時間にわたって加熱還流させた。反応混合物をろ過し、残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、表題化合物を油として得た。（１．２ｇ、９２．３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．０１（ｄ，６Ｈ）、０．７９（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｄ，６Ｈ）、２．３７−２．４６（ｍ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，１Ｈ）、３．６３−３．６５（ｄ，１Ｈ）、４．０２−４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．８３−４．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）．
【０１６１】
調製２：（Ｒ）−ベンジル−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１４】
2019512547.tif 000015
塩酸水溶液（２Ｎ、１０ｍＬ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解された１０ｇの（Ｒ）−ベンジル−２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ）に加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、原油を得て、それを酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解させた。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を、ヘキサン（１００ｍＬ）で研和し、ろ過し、乾燥させて、生成物を白色の固体（６．２ｇ、８７．５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０８−１．０９（ｄ，３Ｈ）、１．１７−１．１８（ｄ，３Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．８６−２．８７（ｄ，１Ｈ）、３．６３−３．６５（ｄ，１Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．８５−４．８６（ｄ，１Ｈ）、５．０８−５．３１（ｍ，２Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ，５Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）．
【０１６２】
調製３：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（ホルミルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１５】
2019512547.tif 000016
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ、３６．０５ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．２ｇ、５７．９５ミリモル）および９８％のギ酸（３．３３ｇ、７２．３４ミリモル）を氷冷条件で加えた。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．７ｇ、５７．８６ミリモル）を、１５分間の期間にわたってゆっくりと反応混合物に加えた。反応混合物を、３０分間の期間にわたって氷冷条件でさらに撹拌した。続いて、水（５０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で濃縮した。このように得られた残渣を、トルエン（１００ｍＬ）とともに撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、油性の粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油性物質（３．３２ｇ、３０．２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０３６（ｄ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、２．４９−２．５（ｑ，１Ｈ）、２．６５（ｔ，１Ｈ）、２．８１−２．８３（ｑ，１Ｈ）、３．５８−３．６（ｑ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｑ，１Ｈ）、４．８０（ｂｒ，１Ｈ）、５．０３−５．１２（ｄｄ，２Ｈ）、７．３０−７．３８（ｍ，５Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）．
【０１６３】
調製４：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１６】
2019512547.tif 000017
テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−（ホルミルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ、３２．７５ミリモル）の溶液に、３０ｍＬの水に溶解された水酸化リチウム（０．７６８ｇ、３２．０７ミリモル）を、氷冷条件で加えた。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮した。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た。（８ｇ、８８．１％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ）、２．６５−２．７０（ｑ，１Ｈ）、２．８４（ｑ，１Ｈ）、３．４８−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｄｄ，２Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６４】
調製５：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−アジドエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１７】
2019512547.tif 000018
２００ｍＬのテトラヒドロフラン：トルエン（１：１）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ、３６．０５ミリモル）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１５．１４ｇ、５７．７２ミリモル）および８５ｍＬの０．８５Ｍのアジ化水素酸（３．１ｇ、７２．０９ミリモル）を、窒素雰囲気下で、−１０℃で加えた。上記のものに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１１．７ｇ、５７．８６ミリモル）を、１５分間の期間にわたってゆっくりと加えた。混合物を、３０分間の期間にわたって氷冷条件でさらに撹拌した。反応混合物に、水（５０ｍＬ）を加え、半分の体積になるまで濃縮した。次に、反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮した。このように得られた残渣を、トルエン（１００ｍＬ）とともに撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、油性の粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油性物質として得た。（７．９５ｇ、７２．９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１２−１．１９（ｍ，６Ｈ）、２．６５−２．７１（ｑ，１Ｈ）、３．０１−３．０３（ｑ，１Ｈ）、３．５−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．８９−３．９２（ｍ，１Ｈ）、５．０６−５．１４（ｄｄ，２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）．
【０１６５】
調製６：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１８】
2019512547.tif 000019
トリフェニルホスフィン（６．５１ｇ、２４．８ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−アジドエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（５ｇ、１６．６ミリモル）の溶液に加え、混合物を、窒素雰囲気下で５時間にわたって室温で撹拌した。反応混合物に、水（５ｍＬ）を加え、それを、１６時間の期間にわたって室温で撹拌した。塩水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮した。このように得られた残渣を、トルエン（１００ｍＬ）とともに撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮して、油性の粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油性物質として得た。（４ｇ、８７．５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．９６３−０．９８（ｄ，３Ｈ）、１．００−１．１２（ｄ，３Ｈ）、２．６２−２．６６（ｍ，１Ｈ）、２．６９−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．９６−２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．５４（ｍ，１Ｈ）、５．０８−５．０９（ｄｄ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，５Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６６】
調製７：（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート
【化１９】
2019512547.tif 000020
１５０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（２：１）中の、炭酸水素ナトリウム（６．１ｇ、７２．０４ミリモル）と、（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ、３６．１８ミリモル）との混合物に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（９．５ｇ、４３．４７ミリモル）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、生成物を白色の固体（１０ｇ、７３．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０９−１．１１２（ｍ，６Ｈ）、１．３６（ｓ，９Ｈ）、２．６５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．６０−３．７４（ｍ，１Ｈ）、５．１０−５．１６（ｄｄ，２Ｈ）、６．７３−６．７５（ｄ，１Ｈ）、７．３２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、８．２（２，１Ｈ）．
【０１６７】
調製８：（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパン酸
【化２０】
2019512547.tif 000021
水酸化リチウム（０．７６８ｇ、３２．０７ミリモル）を、氷冷条件で５０ｍＬのテトラヒドロフラン：メタノール：水（１：１：０．５）中の（Ｒ）−ベンジル２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパノエート（１０ｇ、２６．５６ミリモル）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し続けた。反応混合物を濃縮し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄した。ここで、分離した水層を、ｐＨ２になるまでクエン酸で酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、生成物を白色の固体として得た。（７．０５ｇ、９２．７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０９−１．１１２（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．５０−２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８８−２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、１２．３５（ｓ，１Ｈ）．
【０１６８】
調製９：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２１】
2019512547.tif 000022
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）プロパン酸（１０ｇ、３４．９３ミリモル）の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．５２ｇ、４０．２１ミリモル）を加え、窒素雰囲気下で、氷冷条件で１時間の期間にわたって撹拌し続けた。上記の得られた溶液を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中のマロン酸モノ−ｐ−ニトロベンジル（２０．３２ｇ、７７．２６ミリモル）のマグネシウム塩の懸濁液にゆっくりと加え、室温で５時間撹拌し、窒素雰囲気下でさらに６時間の期間にわたって５０℃に加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチルで希釈した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、油性の粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（１０ｇ、６１．７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０９−１．１１２（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、２．８７−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．００（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８−３．９３（ｄｄ，２Ｈ）、５．２９（ｓ，２Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｄ，２Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、８．２３−８．２６（ｄ，２Ｈ）．
【０１６９】
調製１０：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【化２２】
2019512547.tif 000023
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート（１０ｇ、２１．５７ミリモル）の溶液に、氷冷条件でドデカベンゼンスルホニルアジド（トルエン中７０％、１３ｍＬ、２５．９ミリモル）およびトリエチルアミン（１２．７ｍＬ、９１．１ミリモル）を連続して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次に、それを濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、油性の粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体（１０ｇ、９４．６９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．００−１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．０６−１．０８（ｄ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７２（ｄ，２Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２５−８．２７（ｄ，２Ｈ）．
【０１７０】
調製１１：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【化２３】
2019512547.tif 000024
トリフルオロ酢酸（１．４０ｇ、１２．３ミリモル）を、氷冷条件でジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（２ｇ、４．０８ミリモル）の溶液に加え、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、ジエチルエーテルで研和して、生成物を白色の固体として得た。
【０１７１】
調製１２：２−（（Ｚ）−１−（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−ジアゾ−５−（４−ニトロベンジルオキシ）−３，５−ジオキソペンタン−２−イル）−４−オキソアゼチジン−３−イル）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イリデンアミノオキシ）−２−メチルプロパン酸
【化２４】
2019512547.tif 000025
（Ｚ）−２−（２−メチル−１−（４−ニトロベンジルオキシ）−１−オキソプロパン−２−イルオキシイミノ）プロパン酸（１ｇ、３．０８ミリモル）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）（１．１９ｇ、３．７ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．３２ミリモル）と、酢酸エチル（５０ｍＬ）との混合物を、窒素雰囲気下で３０分間にわたって室温で撹拌した。反応混合物に、（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１．２ｇ、３．０８ミリモル）を加え、それを、さらに３０分間の期間にわたって撹拌した。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、生成物をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．４７−１．４９（ｍ，９Ｈ）、１．５５（ｓ，３Ｈ）、２．０６−２．０８（ｄ，１Ｈ）、３．０６（ｔ，１Ｈ）、３．６４−３．７２（ｄ，１Ｈ）、４．３１−４．３４（ｑ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，４Ｈ）、７．２９−７．３４（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｄｄ，４Ｈ）、８．２５−８．３２（ｄｄ，４Ｈ）．
【０１７２】
調製１３：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２５】
2019512547.tif 000026
メタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２５．７ミリモル）を、窒素雰囲気下で、氷冷条件で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．５７ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５１．４ミリモル）との混合物に加えた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物をオフホワイトの固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１４−１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．１９−１．２２（ｄ，３Ｈ）、２．８５−２．８９（ｄ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６９−３．７２（ｍ，１Ｈ）、５．３９−５．４７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０８−７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｄ，２Ｈ）、８．２５−８．２７（ｄｄ，３Ｈ）．
【０１７３】
調製１４：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（メトキシカルボニルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２６】
2019512547.tif 000027
クロロギ酸メチル（０．２ｍＬ、２．５８ミリモル）を、窒素雰囲気下で、氷冷条件で、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−４−ニトロベンジル−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．５７ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍＬ、５１．４ミリモル）との混合物に加えた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラム精製により、オフホワイトの固体を生じる。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０１−１．０２（ｄ，３Ｈ）、１．０６−１．０９（ｄ，３Ｈ）、２．８２−２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．４４−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．６９（ｍ，２Ｈ）、５．４１−５．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１０−７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７３（ｄ，２Ｈ）、８．２５−８．２７（ｍ，３Ｈ）．
【０１７４】
調製１５：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（メトキシカルボノチオイルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２７】
2019512547.tif 000028
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．５７ミリモル）の氷冷溶液に、ＮａＨＣＯ３の水溶液（１０ｍＬ中０．６ｇ、７．１４ミリモル）を加えた。チオホスゲン（０．２５ｍＬ、３．３４ミリモル）を上記のものに加え、１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をろ過した。有機層を水で洗浄し、蒸発させて、粗生成物を得た。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製した。得られた化合物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、５時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１０−１．１５（ｄ，３Ｈ）、１．２１−１．２２（ｄ，３Ｈ）、２．００（ｄ，１Ｈ）、２．８８−２．８９（ｄ，１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．７０（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，２Ｈ）、６．８９−６．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｄ，２Ｈ）、８．２４−８．２６（ｄ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０１７５】
調製１６：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−メトキシ−２−オキソアセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２８】
2019512547.tif 000029
酢酸エチル（１０ｍＬ）中の、２−メトキシ−２−オキソ酢酸（０．１４ｇ、１．３５ミリモル）と、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、０．４３ｇ、１．３５ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４６ミリモル）との混合物を、３０分間撹拌した。上記の反応混合物に、酢酸エチル（５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（０．６ｇ、１．２２ミリモル）の溶液を加え、２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を油性物質として生じた。（０．２５ｇ−４２．８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１１−１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．２０−１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，１Ｈ）、２．８６−２．８８（ｄ，１Ｈ）、３．５０−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ）、５．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９１−６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．７０−７．７１（ｄ，２Ｈ）、８．２２−８．２５（ｄ，２Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）．
【０１７６】
調製１７：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロアセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化２９】
2019512547.tif 000030
調製１６に示される手順にしたがって、（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（５ｇ、１２．８４ミリモル）を、ジフルオロ酢酸で誘導体化して、表題生成物（３．７ｇ  ７８．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１０−１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｄ，１Ｈ）、２．８７−２．９１（ｄ，１Ｈ）、３．５１−３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６９（ｍ，１Ｈ）、５．４３（ｍ，２Ｈ）、６．９４−６．９６（ｔ，１Ｈ）、７．７０−７．７２（ｄ，２Ｈ）、８．１４−８．１６（ｄ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）．
【０１７７】
調製１８：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−シアナミドエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【化３０】
2019512547.tif 000031
臭化シアン（０．１４ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を、氷冷条件で、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（０．５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。トリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を上記のものに加え、１時間にわたって氷冷条件で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で処理した。有機層を分離し、水および塩水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色の固体として生じる。（０．３３ｇ、６２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１１−１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ）、２．０８（ｄ，１Ｈ）、２．８７−２．８９（ｄ，１Ｈ）、３．５１−３．５４（ｑ，１Ｈ）、３．６８−３．７１（ｑ，１Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．９５−６．９６（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｄ，２Ｈ）、８．２４−８．２６（ｄ，２Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）．
【０１７８】
調製１９：（Ｒ）−２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（イソオキサゾール−３−イルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタン酸４−ニトロ安息香酸無水物
【化３１】
2019512547.tif 000032
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート（２．１５ｇ、５．３４ミリモル）の溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（２．２４ｇ、８．５４ミリモル）およびイソオキサゾール−３−オール（０．９ｇ、１０．６２ミリモル）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（１．７３ｇ、８．５６ミリモル）を、１０分間にわたって０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を、室温で５時間撹拌した。（ＴＬＣによって測定した際）反応が完了すると、反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）および塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗生成物を油性物質として得た。粗生成物を、トルエン（１０ｍＬ）で処理し、０℃で３０分間撹拌し、ろ過し、１０ｍＬのトルエン（低温）で洗浄した。ろ液および洗浄液を一緒に混合し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％のＥｔＯＡｃ）による精製により、表題生成物（０．９ｇ、３４．６％）を生じる。
【０１７９】
調製２０：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（４−（（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化３２】
2019512547.tif 000033
トルエン（１０ｍＬ）中の、（４Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（３−（（Ｒ）−１−アジドエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．４１ミリモル）と、４−ニトロベンジルプロパ−２−イニルカルバメート（０．５６ｇ、２．４１ミリモル）と、ヨウ化銅（０．０９ｇ、０．４８ミリモル）との混合物を、１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。（６％のアセトン−ＤＣＭ中で溶離された）。
【０１８０】
調製２１：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化３３】
2019512547.tif 000034
酢酸エチル（６０ｍＬ）中の、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル−サルコシン（１０ｇ、３７．２８ミリモル）と、ジイソプロピルエチルアミン（９．３ｍＬ、５６．２６ミリモル）との混合物に、ＴＢＴＵ（１４．３６ｇ、４４．７２ミリモル）を加え、室温で０．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１４．５ｇ、３７．２４ミリモル）の溶液を、０℃で上記のものに加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を油性物質として得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％のアセトン）による精製により、表題化合物を淡黄色の固体として生じる。（１０．７ｇ、６５％）。
【０１８１】
調製２２：１−（２−アミノ−２−オキソエチル）−１−メチル−４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−２−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−３−イルチオ）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−２−カルボニル）ピペラジン−１−イウムヨウ化物
【化３４】
2019512547.tif 000035
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル４−メチル−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．５ｇ、０．６ミリモル）を、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）に溶解させた。２−ヨードアセトアミド（０．５５ｇ、２．９７ミリモル）を反応混合物に加え、４時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で研和して、固体を得た。得られた固体をろ過し、乾燥させて、生成物をオフホワイトの固体として得た。（０．３６ｇ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１５−１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．２４−１．２８（ｄ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、３．１６−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．５４−３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，４Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．８６−３．９１（ｍ，３Ｈ）、４．０−４．０３（ｍ，３Ｈ）、４．１５−４．２３（ｍ，４Ｈ）、５．２１−５．４７（ｍ，４Ｈ）、７．３３−７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．６９−７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．７６−７．７９（ｄ，１Ｈ）、８．２２−８．２４（４Ｈ）．
【０１８２】
調製２３：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−エトキシ−２−オキソエチルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート
【化３５】
2019512547.tif 000036
ブロモ酢酸エチル（０．３４２ｇ  ２．０５ミリモル）を、０℃でジクロロメタン（１５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．０５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．５８ミリモル）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液に混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。通常の後処理（work up）の後、得られた粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３７ｇ、３０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．０８（ｄ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．２９（ｔ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，１Ｈ）、３．４０−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．６３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，２Ｈ）、５．４４（ｓ，２Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｓ，２Ｈ）．
【０１８３】
調製２４：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ブチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【化３６】
2019512547.tif 000037
工程（ｉ）：ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の、１−ブロモブタン（０．５６ｇ  ４．０９ミリモル）と、（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１ｇ、２．０５ミリモル）との混合物の溶液を、５０〜５５℃で１６時間加熱した。通常の後処理の後、得られた粗生成物を、クロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ブチルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（０．５ｇ、４３．７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：０．９３（ｔ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．６０（ｍ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、８．２５（ｍ，２Ｈ）．
【０１８４】
工程（ｉｉ）：クロロギ酸４−ニトロベンジル（０．４２ｇ、１．９６ミリモル）を、０℃で（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ブチルアミノ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（０．５ｇ、１．１２ミリモル）、トリエチルアミン（０．３４ｇ、２．４５ミリモル）および触媒量のジメチルアミノピリジンの溶液の混合物に加え、室温で１６時間撹拌した。通常の後処理の後、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．３１ｇ  ４４．２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：０．８４（ｔ，３Ｈ）、１．１（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，６Ｈ）１．５０（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，１）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、５．１９（ｄｄ，２Ｈ）、５．３４（ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｍ，２Ｈ）、８．２４（ｍ，４Ｈ）．
【０１８５】
調製２５：エチル２−ピバルアミドアセテート
【化３７】
2019512547.tif 000038
Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ、７０．８ｇ、０．２２ｍｏｌ）を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のピバル酸（１５ｇ、０．１４７ｍｏｌ）とトリエチルアミン（３５ｍＬ、０．２５ｍｏｌ）との混合物に加え、室温で０．５時間撹拌した。グリシンエチルエステルＨＣｌ（２０．５２ｇ、０．１４７ｍｏｌ）を、０℃で上記のものに加え、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡＣ（１５０ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で蒸発させて、粗生成物を油として得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン１０％のＭｅＯＨ）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として生じた。（１８．４ｇ、６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２６（ｓ，９Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１８６】
調製２６：エチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート
【化３８】
2019512547.tif 000039
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のエチル２−ピバルアミドアセテート（１０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液を、アジ化ナトリウム（１４ｇ、０．２２ｍｏｌ）およびテトラクロロシラン（１０ｍＬ、０．０８７ｍｏｌ）で処理した。溶液を、１６時間にわたって窒素下で９０℃に加熱した。さらなる量のアジ化ナトリウム（７ｇ、０．１ｍｏｌ）およびテトラクロロシラン（６ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）を加え、さらに１６時間にわたって還流させ続けた。反応混合物を、５％の冷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物固体（１．６８ｇ）を得た。固体を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を油（９．５ｇ、８３．８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）．
【０１８７】
調製２７：２−（５−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
【化３９】
2019512547.tif 000040
０℃で、テトラヒドロフラン−ＭｅＯＨ（９０ｍＬ：４５ｍＬ）中のエチル２−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート（９ｇ、０．０４２ｍｏｌ）の溶液を、４５ｍＬの水中の水酸化リチウム一水和物（２．６８ｇ  ０．０６４ｍｏｌ）の溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝６〜７になるまで１ＮのＨＣｌで中和し、濃縮した。粗生成物を、水酸化リチウム水溶液（１００ｍＬ中２．６ｇ）で処理し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。水層を、ｐＨ２になるまで１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、塩水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、表題生成物を白色の固体（６．８ｇ、８７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１．３９（ｓ，９Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、１３．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）．
【０１８８】
実施例１：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化４０】
2019512547.tif 000041
工程１：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４１】
2019512547.tif 000042
アセトン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル−２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート（調製１３）の溶液に、オクタン酸ロジウム（０．００８ｇ、０．０１ミリモル）を加え、１時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を、室温に、次に、ドライアイス−アセトン浴を用いて−５０〜−４０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ミリモル）、触媒量のジメチルアミノピリジンおよびクロロリン酸ジフェニル（０．２６ｍＬ、１．２８ミリモル）を、反応混合物に連続して加え、−５０〜−４０℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ，４Ｓ）−４−ニトロベンジル−２−（ジメチルカルバモイル）−４−メルカプトピロリジン−１−カルボキシレート（０．３７４ｇ、１．０６ミリモル）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４３ミリモル）を反応混合物に加え、−２０℃で１時間撹拌し続けた。次に、反応混合物を０℃に温め、さらに３時間の期間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を、水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得て、粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製により、白色の固体０．４ｇ−４８％（ジクロロメタン中２０〜３０％のアセトンで溶離された化合物）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ：１．１４−１．１８（ｄ，６Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．０１（ｄ，３Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．５９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．８８−４．２２（ｍ，３Ｈ）、４．２３−４．２７（ｍ，２Ｈ）４．７８−４．８８（ｍ，１Ｈ）、５．０９−５．３２（ｄ，２Ｈ）、５．４３−５．４７（ｄ，１Ｈ）、５．４７−５．５（ｄ，１Ｈ）、７．２０−７．２１（ｄ，１Ｈ）７．５５−７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．６６−７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ，２Ｈ）、８．１３−８．１５（ｄ，１Ｈ）、８．２５−８．２７（ｍ，４Ｈ）．
【０１８９】
工程２：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
ＴＨＦ：水（１５ｍＬ、１：１）中の工程１（０．２ｇ、０．２５８ミリモル）から得られた（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（メチルスルホンアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートの溶液を、Ｐｄ／Ｃの存在下で水素化に供した。反応混合物をセライト上でろ過した。ろ液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×６）で洗浄した。次に、水層を凍結乾燥させて、表題化合物を白色の固体（９０ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ：１．２１−１．２３（ｄ，３Ｈ）、１．３３−１．３９（ｄ，３Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９９−３．００（ｓ，３Ｈ）、３．０１−３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｓ，６Ｈ）、３．４６−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．９９（ｍ，２Ｈ）、４．０３−４．２１（ｄ，１Ｈ）、４．７３−４．７５（ｄ，１Ｈ）、４．８−４．８６（ｄ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４６０．７．
【０１９０】
調製１２、１６および１７に示される手順、続いて実施例１に示される手順にしたがって、式（１０）の化合物を、適切なＲＡＣＯＯＨで処理することによって、実施例２〜６、１７、２１、２６、２８、３１、３２、３５、３７〜３８、４０、４２〜４６、４９〜５０、５３〜５６、５８〜６８、７０〜８５および８７〜９４を調製した。
【０１９１】
調製１３および１４に示される手順、続いて実施例１に示される手順にしたがって、式（１０）の化合物を、適切なＲＡＸで処理することによって、実施例７〜１６、１８〜１９、２３〜２５、２７、２９〜３０、３３〜３４、３９、４８、５１、５７および８６を調製した。
【０１９２】
調製１５に示される手順、続いて実施例１に示される手順にしたがって、式（１０）の化合物を、適切なカルボニル化剤で処理することによって、実施例２０、２２、３６、４１、４７、５２および６９を調製した。調製１９に示される手順にしたがって、実施例３９、４５、４６、８０および９４における複素環の四級化を行った。
【０１９３】
【表１】
2019512547.tif 000043
【０１９４】
【表２】
2019512547.tif 000044
【０１９５】
【表３】
2019512547.tif 000045
【０１９６】
【表４】
2019512547.tif 000046
【０１９７】
【表５】
2019512547.tif 000047
【０１９８】
【表６】
2019512547.tif 000048
【０１９９】
【表７】
2019512547.tif 000049
【０２００】
【表８】
2019512547.tif 000050
【０２０１】
【表９】
2019512547.tif 000051
【０２０２】
【表１０】
2019512547.tif 000052
【０２０３】
【表１１】
2019512547.tif 000053
【０２０４】
【表１２】
2019512547.tif 000054
【０２０５】
【表１３】
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【０２０６】
【表１４】
2019512547.tif 000056
【０２０７】
【表１５】
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【０２０８】
【表１６】
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【０２０９】
【表１７】
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【０２１０】
【表１８】
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【０２１１】
実施例９５：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｓ）−１−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化４２】
2019512547.tif 000061
工程−１：（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４３】
2019512547.tif 000062
オクタン酸ロジウム（０．１ｇ、０．１２８ミリモル）を、アセトン（６０ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート（３ｇ、４．６９ミリモル）の溶液に加え、１．５時間にわたって加熱還流させた。反応混合物を−５０〜−４０℃に冷却し、クロロリン酸ジフェニル（１．６４ｇ、６．１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１ｍＬ、６．７１ミリモル）およびジメチルアミノピリジン（０．０５ｇ、０．４１ミリモル）を連続して加え、−１０℃で１時間の期間にわたって撹拌し続けた。反応混合物を、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で処理し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、油性生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物を淡黄色の固体として生じる。（２ｇ、４９．６％）。
【０２１２】
工程−２：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４４】
2019512547.tif 000063
アセトニトリル中の（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（５ｇ、８．７２ミリモル）および（２Ｓ，４Ｒ）−４−ニトロベンジル４−メルカプト−２−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７．５ｇ、８．７２ミリモル）の冷却された溶液（０℃）を、１０分間にわたって窒素を用いて脱気し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ、１３．３ｍＭ）を加え、さらに１０分間の期間にわたって窒素を用いて脱気した。反応混合物を、窒素下で、０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、０．５Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）で処理し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、油性生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１５〜１７％のメタノール）による精製により、表題化合物をオフホワイトの固体として生じる（６．２ｇ、６０％）。
【０２１３】
工程−３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（２−（メチルアミノ）アセトアミド）エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化４５】
2019512547.tif 000064
２０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（２：１）混合物中の（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル４−メチル−６−（（Ｒ）−１−（２−（メチル（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）アセトアミド）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．５ｇ）およびＰｄ／Ｃ（２ｇ）の懸濁液を、１．５時間の期間にわたって水素化した。反応混合物をセライト上でろ過し、３０ｍＬのテトラヒドロフラン：水（２：１）混合物で洗浄した。ろ液を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×６）で洗浄した。水層を、木炭（１ｇ）で処理し、ろ過した。ろ液を凍結乾燥させて、表題化合物（０．１ｇ、５０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）−１．０７−１．０８（ｄ，３Ｈ）、１．２０−１．２９（ｄ，３Ｈ）、１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｄ，３Ｈ）、３．６０−３．６４（ｄ，２Ｈ）、３．７６−３．７８（ｄ，３Ｈ）、３．９３−３．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ：４９３．６（Ｍ−１）．
【０２１４】
調製１２、１６および１７に示される手順、続いて、実施例１に示される手順にしたがって、式（１０）の化合物を、適切なＲＡＣＯＯＨで処理することによって、実施例９６、９７、１００〜１３５、１３７〜１４５、１４７〜１６６、１６８〜１７６、１７８〜１８６、１８８〜２００、２０２、２０５〜２０６、２０９〜２３１、２３５〜２３８、２４１〜２７３、２７５〜２９２、２９４〜２９７、２９９〜３１２、３１４〜３１８、３２０〜３２５、３２９〜３６１および３６３〜３６８を調製した。
【０２１５】
調製１３に示される手順にしたがって、実施例１３６、２０１、２０３、２０４、２３９、２４０および３６２を調製した。
【０２１６】
調製１９に示される手順にしたがって、実施例１８７を調製した。
【０２１７】
調製２３に示される手順にしたがって、実施例９８および９９を調製した。
【０２１８】
適切なアルキン（スキーム２ａを参照）を用いて、調製２０に示される手順にしたがって、実施例１４６、１６７、１７７、２０７、２０８、２３２〜２３４を調製した。
【０２１９】
調製２４に示される手順にしたがって、実施例２７４および２９３を調製した。
【０２２０】
【表１９】
2019512547.tif 000065
【０２２１】
【表２０】
2019512547.tif 000066
【０２２２】
【表２１】
2019512547.tif 000067
【０２２３】
【表２２】
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【０２２４】
【表２３】
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【０２２５】
【表２４】
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【０２２６】
【表２５】
2019512547.tif 000071
【０２２７】
【表２６】
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【０２２８】
【表２７】
2019512547.tif 000073
【０２２９】
【表２８】
2019512547.tif 000074
【０２３０】
【表２９】
2019512547.tif 000075
【０２３１】
【表３０】
2019512547.tif 000076
【０２３２】
【表３１】
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【０２３３】
【表３２】
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【０２３４】
【表３３】
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【０２３５】
【表３４】
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【０２３６】
【表３５】
2019512547.tif 000081
【０２３７】
【表３６】
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【０２３８】
【表３７】
2019512547.tif 000083
【０２３９】
【表３８】
2019512547.tif 000084
【０２４０】
【表３９】
2019512547.tif 000085
【０２４１】
【表４０】
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【０２４２】
【表４１】
2019512547.tif 000087
【０２４３】
【表４２】
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【０２４４】
【表４３】
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【０２４５】
【表４４】
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【０２４６】
【表４５】
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【０２４７】
【表４６】
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【０２４８】
【表４７】
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【０２４９】
【表４８】
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【０２５０】
【表４９】
2019512547.tif 000095
【０２５１】
【表５０】
2019512547.tif 000096
【０２５２】
【表５１】
2019512547.tif 000097
【０２５３】
【表５２】
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【０２５４】
【表５３】
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【０２５５】
【表５４】
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【０２５６】
【表５５】
2019512547.tif 000101
【０２５７】
【表５６】
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【０２５８】
【表５７】
2019512547.tif 000103
【０２５９】
実施例２９８の調製：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
工程１：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート
【化４６】
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１Ｈ−テトラゾール−１−酢酸（６．３３ｇ、４９ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ（ＲＢ）に取り込んだ。この酢酸エチル（１．５Ｌ）に、ＴＢＴＵ（１８．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍＬ、８０．３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で加え、反応混合物を１時間撹拌した。（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１７．５ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、０℃でジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）を用いて中和した。次に、この溶液を、Ｎ２雰囲気下で、０℃で上記の反応混合物に加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温にし、Ｎ２雰囲気下で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルによって抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１４ｇ、６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．４４−８．４２（１Ｈ，ｄ）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．２７−８．２５（２Ｈ，ｄ）、７．７２−７．７０（２Ｈ，ｄ）、５．４５−５．４４（２Ｈ，ｄ）、５．２３−５．０９（２Ｈ，ｍ）、４．０８−４．０２（１Ｈ，ｍ）、３．６４−３．６３（１Ｈ，ｔ）、３，４５−３．４３（１Ｈ，ｑ）、２．９４−２．７８（１Ｈ，ｑ）、１．２−１．１９（３Ｈ，ｄ）、１．１７−１．１６（３Ｈ，ｄ）．
【０２６０】
工程２：（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４７】
2019512547.tif 000105
（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（４ｇ、８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で１００ｍＬのアセトンに溶解させた。この溶液に、オクタン酸ロジウム（１００ｍｇ、０．１２８ミリモル）を加え、２．５時間にわたって６０℃に加熱した。反応の完了後、次に、反応混合物を−３０℃に冷却し、クロロリン酸ジフェニル（２．７２ｍＬ、１２．８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（２９２ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、連続して加えた。次に、反応混合物を−１０℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ）および緩衝液ｐＨ＝７を加え、反応混合物を水でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を、室温で、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（２．７ｇ、４７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ：９．３５（１Ｈ，ｓ）、８．６２−８．６０（１Ｈ，ｄ）、８．１４−８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．６２−７．６０（２Ｈ，ｄ）、７．４６−７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２０（６Ｈ、ｍ）、５．３３−５．３１（２Ｈ，ｄ）、５．２８−５．２４（２Ｈ，ｑ）、４．２３−４．２１（１Ｈ，ｄ）、４．１７−４．１４（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．５６（１Ｈ，ｑ）、３．５−３．４（１Ｈ，ｄ）、１．２３−１．２１（３Ｈ，ｄ）、１．１８−１．１７（３Ｈ，ｄ）．
【０２６１】
工程３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−メチル−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化４８】
2019512547.tif 000106
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、２１ミリモル）を、０℃でアセトニトリル（１５０ｍＬ）に取り込んだ。次に、溶液を、Ｎ２雰囲気を用いて１０分間にわたって脱気した。この溶液に、Ｎ２下で、０℃でチオール（１．２２ｇ、２１ミリモル）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、１．５当量）を加えた。得られた溶液を、１５分間にわたって再度脱気した。反応混合物を、２時間にわたって０℃で、Ｎ２下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、水を用いてクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。次に、有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１．４５ｇ、６６％）を固体として得た。Ｍ／Ｓ：１０２７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ：８５．３５％；１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．３４５（１Ｈ，ｄ）、８．６４−８．６１（１Ｈ，ｔ）、８．２４−８．２２（５Ｈ、ｍ）、７．７７−７．７０（２Ｈ，ｔ）、７．６５−７．６０（２Ｈ，ｔ）、７．５４−７．５２（１Ｈ，ｄ）、７．４９−７．４７（１Ｈ，ｄ）、５．７６−５．４５（２Ｈ，ｄ）、５．３３−５．２９（２Ｈ，ｄ）、５．２４−５．２０（１Ｈ，ｄ）、５．１７−５．１２（２Ｈ，ｄ）、５．０７−５．０４（２Ｈ，ｄ）、４．６４−４．６２（１Ｈ，ｄ）、４．２１−４．１２（４Ｈ、ｍ）、３．９１−３．８３（２Ｈ，ｄ）、３．５９−３．５３（２Ｈ，ｄ）、３．４６−３．４５（２Ｈ，ｄ）、３．２３−３．１４（２Ｈ，ｍ）、２．８５−２．８０（２Ｈ，ｄ）、１．７０−１．６８（３Ｈ，ｔ）、１．２４−１．２３（３Ｈ，ｄ）、１．１９−１．１７（３Ｈ，ｄ）
【０２６２】
工程４：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化４９】
2019512547.tif 000107
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−メチル−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（１．４５ｇ、１ｍｍｏｌ）を、Ｐａｒｒシェーカー容器に取り込み、これに、８０ｍＬのＴＨＦ、４０ｍＬの水および４．３５ｇのＰｄ／Ｃを加えた。反応を、５Ｋｇの水素圧力で、１．５時間にわたって保持した。次に、反応混合物を、ろ紙に通してろ過し、酢酸エチル（５×５０ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を、木炭で処理し、ろ過した。水層に、酢酸エチル洗浄液を再度加え、２日間にわたって凍結乾燥下に保って、最終生成物を白色の固体（４００ｍｇ、５１．３４％）として得た。
【０２６３】
実施例２９８のための手順にしたがって、実施例２９９〜３１２の化合物を調製した。
【０２６４】
【表５８】
2019512547.tif 000108
【０２６５】
【表５９】
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【０２６６】
【表６０】
2019512547.tif 000110
【０２６７】
実施例３１３の調製：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
工程２Ｂおよび３Ｂ：
【化５０】
2019512547.tif 000111
工程２Ａおよび工程３Ａに記載される手順と同様に、（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートへの（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（６００ｍｇ）を、そのエノールホスフェート（０．２８ｇ、３９．９％）に転化し、次に最後に、表題生成物（２７０ｍｇ、２７％）に転化した。１Ｈ  ＮＭＲ：９．５３（１Ｈ，ｓ）、８．２１−８．２６（４Ｈ、ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．６２（１Ｈ，ｍ）、７．５３−７．５１（１Ｈ，ｄ）、５．４７−５．４３（１Ｈ，ｍ）、５．２９−５．２０（２Ｈ，ｍ）、５．０６−５．０２（２Ｈ，ｍ）、４．８３−４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．２６−４．２１（１Ｈ，ｍ）、４．１２−４．０８（１Ｈ，ｍ）、４．０１−４．００（１Ｈ，ｍ）、３．８５−３．８１（１Ｈ，ｍ）、３．５９−３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．１８−３．１２（１Ｈ，ｍ）、３．０１−２．９５（３Ｈ，ｄ）、２．８６（３Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７０（３Ｈ，ｄ）、１．６２−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｄ）．
【０２６８】
工程４Ｂ：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（２７０ｍｇ）を、工程４Ａ（１００ｍｇ、６７％）に記載されるのと同様の手順にしたがって、上記の表題生成物に転化した。
【化５１】
2019512547.tif 000112
【０２６９】
【表６１】
2019512547.tif 000113
【０２７０】
【表６２】
2019512547.tif 000114
【０２７１】
実施例３１９の調製：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化５２】
2019512547.tif 000115
工程１：（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（Ａ）および（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（Ｂ）
【化５３】
2019512547.tif 000116
（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−３−オキソペンタノエート（９００ｍｇ、２．３０７ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（９６７ｍｇ、３．６９１ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（１９３ｍｇ、２．７６８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７４６ｍｇ、３．６９１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温にし、１０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸発させて、粗生成物を得て、それを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ａ（３００ｍｇ、２９．３％）およびＢ（４８０ｍｇ、４７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：生成物Ａ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｄ，２Ｈ）、８．２８−７．７０（ｄ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、５．１６−５．１２（ｔ，１Ｈ）３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４５−３．４２（ｄ，１Ｈ）、１．５９−１．５７（ｄ，３Ｈ）、０．９８−０．９６（ｄ，３Ｈ）．生成物Ｂ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：８．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｄ，２Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．４７（ｍ，２Ｈ）、１．６１−１．５９（ｄ，３Ｈ）、０．９６−０．９５（ｄ，３Ｈ）．
【０２７２】
工程２Ａ：（４Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化５４】
2019512547.tif 000117
（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（５３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で３０ｍＬのアセトンに取り込んだ。この溶液に、オクタン酸ロジウム（０．０２５ｇ、０．０３２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を、１．５時間にわたって６５〜７０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を−４０℃に冷却した後、クロロリン酸ジフェニル（０．４ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを加えた。反応混合物を−２０℃にし、１時間撹拌した。−２０℃で、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）を反応混合物に加え、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。次に、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、室温で、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（２５０ｍｇ、３２．２％）として得た。
【０２７３】
工程３Ａ：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化５５】
2019512547.tif 000118
工程２Ａから得られた生成物（０．２５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのアセトニトリルに取り込み、０℃に冷却し、１０分間にわたって脱気した。この反応混合物に、チオール（０．２２ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で加えた。反応混合物を、１０〜１５分間にわたって再度脱気した。さらに、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、水とともに加え、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を濃縮し、得られた粗混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２６０ｍｇ、３３．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：９．０５（１Ｈ，ｓ）、８．２６−８．２１（４Ｈ、ｍ）、７．７２−７．５１（４Ｈ、ｍ）、５．６５−５．６１（１Ｈ，ｑ）、５．４７−５．０６（４Ｈ、ｍ）、４．８１−４．７２（１Ｈ，ｍ）、４．０６−４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．８３−３．８１（２Ｈ，ｍ）、３．５８−３．５６（２Ｈ，ｍ）、３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．０２−２．９５（３Ｈ，ｄ）、２．８１（３Ｈ，ｄ）、２．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７３−１．７１（３Ｈ，ｄ）、１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．１８−１．１６（３Ｈ，ｄ）．
【０２７４】
工程４Ａ：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
【化５６】
2019512547.tif 000119
（４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（ジメチルカルバモイル）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、５Ｋｇの水素圧力で１．５時間にわたって、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏの混合物（２０ｍＬ：１０ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を用いて水素化した。通常の後処理の後、表題化合物が得られた（７０ｍｇ、４９％）。
【０２７５】
適切に置換されたテトラゾールを用いて、調製３１３および３１９に記載される手順にしたがって、実施例３２６〜３２８を調製した。
【０２７６】
工程２Ａによって得られた化合物を、適切なＲ１−ＳＨ基と反応させた後、工程３Ａおよび４Ａまたは実施例３１９の手順によって、実施例３２８を調製した。
【０２７７】
工程２によって得られた化合物を、適切なＲ１−ＳＨ基と反応させた後、実施例３４７の工程３の手順によって、実施例３３４および３３５を調製した。
【０２７８】
【表６３】
2019512547.tif 000120
【０２７９】
【表６４】
2019512547.tif 000121
【０２８０】
【表６５】
2019512547.tif 000122
【０２８１】
【表６６】
2019512547.tif 000123
【０２８２】
【表６７】
2019512547.tif 000124
【０２８３】
【表６８】
2019512547.tif 000125
【０２８４】
実施例３４７の調製：（（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−６−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸）
【化５７】
2019512547.tif 000126
Ｃの調製：
【化５８】
2019512547.tif 000127
工程（ｉ）：エチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセテート
【化５９】
2019512547.tif 000128
トリフルオロ酢酸エチル（１０．７ｇ、０．０７５モル）を、メタノール（ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。グリシンエステル塩酸塩（１０．５ｇ、０．０７５ｍｏｌ）をこの溶液に加え、反応混合物を５分間撹拌した。トリエチルアミン（１５．７ｍＬ、０．１１２モル）を、０℃で滴下して加え、１５分間撹拌した。次に、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下で蒸発させ、水を粗生成物に加えた後、酢酸エチルで抽出した。次に、有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１５ｇ）を得た。ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：６．８５（ｓ，１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３３（ｍ，３Ｈ）．
【０２８５】
工程（ｉｉ）：エチル２−（２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド）アセテート
【化６０】
2019512547.tif 000129
エチル２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）アセテート（１５ｇ、０．０７５３ｍｏｌ）を、トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。固体ＮａＨＣＯ３を反応混合物に加え、５分間撹拌した。Ｐ２Ｓ５（１０ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、０．６当量）を、非常にゆっくりと少しずつ加え、０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を、６時間にわたって７０℃に加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温にし、０℃でゆっくりと水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、５％のＮａＨＣＯ３溶液、水および塩水でそれぞれ洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。次に、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を、カラムクロマトグラフィー（１１ｇ、６７．８％）によって単離した。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：８．４６（ｓ，１Ｈ）、４．２９−４．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１２−４．１５（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．３５（ｍ，３Ｈ）．
【０２８６】
工程（ｉｉｉ）：エチル２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセテート
【化６１】
2019512547.tif 000130
エチル２−（２，２，２−トリフルオロエタンチオアミド）アセテート（１１ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を、周囲温度でジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させた。アジドトリメチルシラン（１３．５ｍｌ、０．１０２ｍｏｌ）を、この溶液に滴下して加え、１０分間撹拌した。ジクロロメタン（ｍＬ）中のＳｎＣｌ４（１３．３ｍＬ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して加え、１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、０℃でゆっくりと飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、セライト床に通してろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。次に、有機層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。次に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（６ｇ、５２．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：５．８３（ｓ，２Ｈ）、４．２０−４．２６（ｍ，２Ｈ）、１．１８−１．２３（ｍ，３Ｈ）．
【０２８７】
工程（ｉｖ）：２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸
【化６２】
2019512547.tif 000131
２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）酢酸（７．３ｇ、０．０３３モル）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解させた。水（８０ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の溶液を、室温で滴下して加え、得られた反応混合物を２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた粗生成物を水に溶解させた。水層を酢酸エチルで洗浄し、次に、２ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、所望の生成物（５．６ｇ、８７．６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６４００ＭＨｚ）：１４．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）．
【０２８８】
実施例３４７の調製：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−４−メチル−７−オキソ−６−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸
工程１：（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−オキソ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）アゼチジン−２−イル）ペンタノエート
【化６３】
2019512547.tif 000132
５−トリフルオロ−テトラゾール酢酸（２．１ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、０℃に冷却された酢酸エチル（ｍＬ）に溶解させ、この溶液に、ＴＢＴＵ（４．４７ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、同じ温度で５分間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ、０．０２２ｍｏｌ）を、滴下して加え、０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温にし、１時間にわたってさらに撹拌した。反応混合物を０℃に再度冷却し、それに、酢酸エチル（２５ｍＬ）中の（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−アミノエチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート、（３．７ｇ、０．００７ｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸塩の溶液、続いてジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍＬ）を滴下して加え、０℃で１０分間撹拌した。次に、反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、続いて塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、次に、それを、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（１ｇ、２３．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：１．１９−１．２１（３Ｈ，ｄ）、１．３５−１．３７（３Ｈ，ｄ）、２．８６−２．８８（１Ｈ，ｍ）、３．５８−３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．２４−４．３３（１Ｈ，ｍ）、５．２２−５．２９（２Ｈ，ｍ）、５．３５（２Ｈ，ｓ）、６．０４（１Ｈ，ｓ）、６．７１−６．７３（１Ｈ，ｄ）、７．５３−７．５５（２Ｈ，ｄ）、８．２５−８．２８（２Ｈ，ｄ）．
【０２８９】
工程２：（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６４】
2019512547.tif 000133
（Ｒ）−４−ニトロベンジル２−ジアゾ−３−オキソ−４−（（２Ｒ，３Ｒ）−４−オキソ−３−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）アゼチジン−２−イル）ペンタノエート（１．１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で５０ｍＬのアセトンに溶解させた。この溶液に、オクタン酸ロジウム（４０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加え、１時間にわたって７０℃に加熱した。次に、反応混合物を−４０℃に冷却し、クロロリン酸ジフェニル（０．６４ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを連続して加えた。次に、反応混合物を−２０℃で１時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（０．６ｍＬ）を、反応混合物に再度加え、水でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を、室温で、減圧下で蒸発させた。このように得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物を固体（８５０ｍｇ）として得た。
【０２９０】
工程３：（４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル４−メチル−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）−５−（（Ｒ）−３−（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）ピロリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−６−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６５】
2019512547.tif 000134
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル３−（ジフェノキシホスホリルオキシ）−４−メチル−７−オキソ−６−（（Ｒ）−１−（２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、０℃でアセトニトリル（１０ｍＬ）に取り込んだ。次に、溶液を、Ｎ２雰囲気を用いて１０分間にわたって脱気した。この溶液に、Ｎ２雰囲気下で、０℃でチオール（０．３７２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、１５分間にわたって再度脱気した。反応混合物を、２時間にわたって０℃で、Ｎ２下で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、水を用いてクエンチし、酢酸エチルによって抽出した。次に、有機層を、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（４５０ｍｇ、６４％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：１．１８−１．１９（３Ｈ，ｄ）、１．２２−１．２４（３Ｈ，ｄ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、２．８３（１Ｈ，ｍ）、３．１４−３．１７（２Ｈ，ｍ）、３．４７−３．６９（４Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９０（２Ｈ，ｍ）、４．１２−４．２２（４Ｈ、ｍ）、４．５４（１Ｈ，ｍ）、５．０７−５．０９（１Ｈ，ｍ）、５．１７−５．２（３Ｈ，ｍ）、５．４１−５．４４（１Ｈ，ｄ）、５．４８−５．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．６０−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．７０−７．７２（１Ｈ，ｍ）、８．２０−８．２４（６Ｈ、ｍ）、８．７５−８．７７（１Ｈ，ｄ）．
【０２９１】
工程２によって得られた化合物を、適切なＲ１−ＳＨ基と反応させた後、実施例３４７の工程３の手順によって、実施例３４８を調製した。
【０２９２】
【表６９】
2019512547.tif 000135
【０２９３】
【表７０】
2019512547.tif 000136
【０２９４】
【表７１】
2019512547.tif 000137
【０２９５】
【表７２】
2019512547.tif 000138
【０２９６】
【表７３】
2019512547.tif 000139
【０２９７】
調製１２、１６および１７に示される手順、続いて実施例１に示される手順にしたがって、式（１０）の化合物を、適切なＲＡＣＯＯＨで処理することによって、実施例３６９〜３７８および３８３〜４５１を調製した。
カルバペネムを得るための環化およびそのエノールホスフェートと様々なＲ１−ＳＨとの反応は、実施例１（工程１および工程２）または実施例９５（工程１〜３）または実施例２９８（工程２〜４）の調製について記載されるものと同様である。
【０２９８】
【表７４】
2019512547.tif 000140
【０２９９】
【表７５】
2019512547.tif 000141
【０３００】
【表７６】
2019512547.tif 000142
【０３０１】
【表７７】
2019512547.tif 000143
【０３０２】
【表７８】
2019512547.tif 000144
【０３０３】
【表７９】
2019512547.tif 000145
【０３０４】
【表８０】
2019512547.tif 000146
【０３０５】
【表８１】
2019512547.tif 000147
【０３０６】
【表８２】
2019512547.tif 000148
【０３０７】
【表８３】
2019512547.tif 000149
【０３０８】
【表８４】
2019512547.tif 000150
【０３０９】
【表８５】
2019512547.tif 000151
【０３１０】
【表８６】
2019512547.tif 000152
【０３１１】
【表８７】
2019512547.tif 000153
【０３１２】
【表８８】
2019512547.tif 000154
【０３１３】
【表８９】
2019512547.tif 000155
【０３１４】
【表９０】
2019512547.tif 000156
【０３１５】
実施例２９８を合成するための手順を用いて、以下の実施例４５２〜６０１を調製した。
【０３１６】
【表９１】
2019512547.tif 000157
【０３１７】
【表９２】
2019512547.tif 000158
【０３１８】
【表９３】
2019512547.tif 000159
【０３１９】
【表９４】
2019512547.tif 000160
【０３２０】
【表９５】
2019512547.tif 000161
【０３２１】
【表９６】
2019512547.tif 000162
【０３２２】
【表９７】
2019512547.tif 000163
【０３２３】
【表９８】
2019512547.tif 000164
【０３２４】
【表９９】
2019512547.tif 000165
【０３２５】
【表１００】
2019512547.tif 000166
【０３２６】
【表１０１】
2019512547.tif 000167
【０３２７】
【表１０２】
2019512547.tif 000168
【０３２８】
【表１０３】
2019512547.tif 000169
【０３２９】
【表１０４】
2019512547.tif 000170
【０３３０】
【表１０５】
2019512547.tif 000171
【０３３１】
【表１０６】
2019512547.tif 000172
【０３３２】
【表１０７】
2019512547.tif 000173
【０３３３】
【表１０８】
2019512547.tif 000174
【０３３４】
【表１０９】
2019512547.tif 000175
【０３３５】
【表１１０】
2019512547.tif 000176
【０３３６】
【表１１１】
2019512547.tif 000177
【０３３７】
【表１１２】
2019512547.tif 000178
【０３３８】
【表１１３】
2019512547.tif 000179
【０３３９】
【表１１４】
2019512547.tif 000180
【０３４０】
【表１１５】
2019512547.tif 000181
【０３４１】
【表１１６】
2019512547.tif 000182
【０３４２】
【表１１７】
2019512547.tif 000183
【０３４３】
【表１１８】
2019512547.tif 000184
【０３４４】
【表１１９】
2019512547.tif 000185
【０３４５】
実施例６００：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−グアニジノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【化６６】
2019512547.tif 000186
調製２８：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（イソブトキシカルボニルオキシ）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６７】
2019512547.tif 000187
（Ｒ）−４−ニトロベンジル４−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）−２−ジアゾ−３−オキソペンタノエート（１０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、Ｎ２雰囲気下で２００ｍＬのアセトンに溶解させた。この溶液に、オクタン酸ロジウム（７５０ｍｇ、０．９６ミリモル）を加え、２．５時間にわたって６０℃に加熱した。反応の完了後、次に、反応混合物を−４０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．６ｍＬ、２８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（８．８ｍＬ、５０．９ｍｍｏｌ）および触媒量のジメチルアミノピリジン（７５０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。次に、反応混合物を−４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を、０．１Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝７）の添加によりクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出し、有機層を、室温で、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物の部分的精製を、カラムクロマトグラフィーによって行って、（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−メチル−７−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（２．７ｇ、４７％）を得た。
【０３４６】
（４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−４−メチル−７−オキソ−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（２．６ｇ）、トリ−ｎ−ブチルスタンニルメタノール（５．４８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびヘキサメチルホスホルアミド（脱気された）を含有する混合物を、３０分間撹拌した。上記のものに、１０ｍＬのヘキサメチルホスホルアミド（脱気された）中のトリス（２−フリル）ホスフィン（０．３２ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．５１３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（０．５１３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）を含有する別々に調製された溶液を加え、密閉管中で１時間にわたって７０℃に加熱した。反応混合物を、ジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物のカラムクロマトグラフィー精製を行って、１ｇの（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレートを得た。１Ｈ  ＮＭＲＣＤＣｌ３１．１７（ｄ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，３Ｈ）、３．２２−３．２４（ｍ，１Ｈ）、３．４１−３．４３（ｍ，１Ｈ）、４．０９−４．１２（ｄ，１Ｈ）、４．３４−４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．３８−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．５８−４．６２（ｍ，１Ｈ）、５．１２−５．１３（ｄ，２Ｈ）、５．２６−５．２９（ｄｄ，１Ｈ）、５．４９−５．５２（ｄｄ，１Ｈ）、６．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６４−７．６６（ｍ，２Ｈ）、８．２２−８．２４（ｄ，２Ｈ）、８．９３（ｓ，１Ｈ）．
【０３４７】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｍＬ、７．８５ｍｍｏｌ）と、ジメチルアミノピリジン（０．０１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル（０．５ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。上記のものに、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解された（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で加え、室温で２４時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物、０．４ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲＣＤＣｌ３−０．９４−０．９６（ｄ，６Ｈ）、１．１８（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）、１．９４−２．０１（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．１１（ｍ，１Ｈ）、３．３０−３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．９３−３．９４（ｄ，２Ｈ）、４．１０−４．１２（ｄ，１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．７８−４．８２（ｍ，１Ｈ）、５．１７（ｄ，２Ｈ）、５．２５−５．２９（ｍ，１Ｈ）、５．４７−５．５１（ｍ，２Ｈ）、６．６７−６．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６３−７．６５（ｍ，２Ｈ）、８．２３−８．２５（ｄ，２Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）．
【０３４８】
調製２９：（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｅ）−２，３−ビス（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニル）グアニジノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート
【化６８】
2019512547.tif 000188
Ｐｄ（ｄｂａ）３ＣＨＣｌ３（０．０２６ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリエチル（０．１８ｍｌ、０．１０４ｍｍｏｌ）および１０ｍＬのテトラヒドロフラン−トルエンの混合物（脱気された、１：９）を、３０分間撹拌した。上記のものに、５ｍＬのテトラヒドロフラン−トルエン（脱気された１：９）中の、４−ニトロベンジル（（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルアミノ）（（４−ニトロベンジルオキシ）カルボニルアミノ）メチレンカルバメートと、トリフルオロ酢酸塩（０．０８５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、ジイソプロピルエチルアミンで中和された）と、（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−４−ニトロベンジル６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（イソブトキシカルボニルオキシ）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物を含有する溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび０．１Ｍのリン酸緩衝液７．０で希釈した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．０６ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ  ＣＤＣｌ３１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，３Ｈ）、１．９８−１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．５２−２．２４（ｍ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、４．０６（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．９１−４．９４（ｍ，２Ｈ）、５．１１−５．２１（ｍ，４Ｈ）、５．２４−５．３０（ｍ，４Ｈ）、５．４３−５．４９（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ，６Ｈ）、８．１９−８．２４（ｍ，６Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）
【０３４９】
上記の化合物を、実施例２９８の工程４と同様に水素化して、所要の化合物（４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（（３Ｓ，４Ｓ）−３−グアニジノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）−１．１６（ｄ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，３Ｈ）、３．１９−３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８４−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−４．０５（ｍ，１Ｈ）、４．１２−４．１６（ｍ，２Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、５．３０−５．４６（ｍ，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）Ｃ１９Ｈ２８Ｎ１０Ｏ５ＨＰＬＣ９０％質量（Ｍ＋１）４７７．１
【０３５０】
【表１２０】
2019512547.tif 000189
【０３５１】
実施例６０１：（５Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−１−（２−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アセトアミド）エチル）−３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−カルボニル）ピロリジン−３−イルチオ）−７−オキソ−１−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸の合成
【化６９】
2019512547.tif 000190
調製３０：２−（（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）酢酸
【化７０】
2019512547.tif 000191
ジクロロメタン（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−フェニル−３−アセチル−２−オキサゾリジノン（４２．８ｇ、０．２１ｍｏｌ）の溶液に、ＴｉＣｌ４（５０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を、−２０〜−２５℃で、３０分間で滴下して加えた。混合物を−２０〜−２５℃で３０分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン（５６ｇ、０．２４ｍｏｌ）を滴下して加え、同じ温度で１時間撹拌し続けた。上記のものに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解された（３Ｒ，４Ｒ）−４−アセトキシ−３−［（Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）エチル］−２−アゼチジノン（５０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、２０分間の期間にわたって−１５〜−１０℃で加えた。次に、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶離剤−ヘキサン中１５％のアセトン）によって精製して、（４Ｓ）−３−（２−（（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）アセチル）−４−フェニルオキサゾリジン−２−オン（２８．５ｇ）を得た。この化合物（２８．５ｇ）を、アセトンおよび水（２：１）の３００ｍＬの混合物に溶解させ、０℃に冷却した。冷却された過酸化水素（３０％、２２ｍＬ）を加えた後、３０分間で、０℃で１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（２００ｍＬ）を滴下して加えた。同じ温度で１５分間撹拌した後、反応物を水（１Ｌ）で希釈した。水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を０℃に冷却し、ｐＨを、６ＮのＨＣｌで８に調整した。水層を、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を、ｐＨ３になるまで希薄なＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ×２）で抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、有機層を蒸発させて、２−（（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）酢酸、１１．５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ−ＣＤＣｌ３−０．０５（ｄ，６Ｈ）、０．８（ｓ，９Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．８４（ｄ，１Ｈ）、３．９６−３．９８（ｄ，１Ｈ）、４．１２−４．１４（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｂｒｓ，ＮＨ）
【０３５２】
上で得られた出発材料（２−（（２Ｒ）−３−（（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４−オキソアゼチジン−２−イル）酢酸）を用いることによって、以下の化合物を調製するために、スキーム１にしたがった。
【化７１】
2019512547.tif 000192
１ＨＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）−１．３２（ｄ，３Ｈ）、１．６８−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．１７（ｍ，３Ｈ）、２．４８−２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｍ，３Ｈ）、３．００−３．０７（ｍ，３Ｈ）、３．２７−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．４２−３．４３（ｄ，３Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ，３Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．１１−４．１３（ｄ，１Ｈ）、４．２８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．３７−４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５３−４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，２Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３７Ｎ９Ｏ６Ｓ、ＨＰＬＣ  ９０％
質量５９２．２（Ｍ＋１）
【０３５３】
抗菌活性：
化合物を、グラム陽性およびグラム陰性菌株に対するそれらの抗菌活性について評価した。これらの菌株としては、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、カルバペネム感受性大腸菌（Escherichia coli）、拡張型βラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）ＳＨＶ１８産生肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、カルバペネマーゼ産生肺炎桿菌（K. pneumoniae）、エンテロバクター属（Enterobacter spp）；モルガネラ属（Morganello spp）；シトロバクター属（citrobacter spp）；セラチア属（serratia spp）；アシネトバクター属（acinetobacter）およびカルバペネム感受性緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）が挙げられる。
【０３５４】
実験：
ブロス微量希釈法（CLSI guidelines,M7-A7/Jan 2006,M100-S18/Jan 2008）によってこれらの化合物の最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定することによって、抗菌活性を評価した。ミューラー・ヒントンブロス中の試験化合物の２倍連続希釈物を、９６ウェルマイクロタイタープレート中で調製した。これらの希釈物に、細菌懸濁液を含有する等量のミューラー・ヒントンブロスを加えて、ｍＬ当たり５×１０５個のコロニー形成単位を得た。３５℃で２２時間にわたってマイクロタイタープレートをインキュベートした後、試験化合物のＭＩＣを測定した。細菌の視認可能な成長を阻害した化合物の最小濃度が、ＭＩＣとして定義される。
【０３５５】
結果：
試験化合物のＭＩＣが、表１に示される。
【０３５６】
【表１２１】
2019512547.tif 000193
【０３５７】
【表１２２】
2019512547.tif 000194
【０３５８】
【表１２３】
2019512547.tif 000195
【０３５９】
【表１２４】
2019512547.tif 000196
【０３６０】
【表１２５】
2019512547.tif 000197
【０３６１】
【表１２６】
2019512547.tif 000198
【０３６２】
【表１２７】
2019512547.tif 000199
【０３６３】
【表１２８】
2019512547.tif 000200
【０３６４】
【表１２９】
2019512547.tif 000201
【０３６５】
【表１３０】
2019512547.tif 000202
【０３６６】
【表１３１】
2019512547.tif 000203
【０３６７】
【表１３２】
2019512547.tif 000204
【０３６８】
【表１３３】
2019512547.tif 000205
【０３６９】
【表１３４】
2019512547.tif 000206
【０３７０】
【表１３５】
2019512547.tif 000207
【０３７１】
【表１３６】
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【０３７２】
【表１３７】
2019512547.tif 000209
【０３７３】
【表１３８】
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【０３７４】
【表１３９】
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【０３７５】
【表１４０】
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【０３７６】
【表１４１】
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【０３７７】
【表１４２】
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【０３７８】
【表１４３】
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【０３７９】
【表１４４】
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【国際調査報告】
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