(57)【要約】免疫治療剤、例えば、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４チェックポイント阻害剤、およびグルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはトリグリルゾール（trigriluzole）の組合せを使用して癌を処置する方法が開示されている。免疫治療剤およびグルタミン酸調節剤を含む医薬組成物およびキットも開示されている。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置を必要とする患者における癌の処置方法であって、該患者に治療有効量のグルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤を投与することを含む、方法。
【請求項２】
グルタミン酸調節剤が、（ｉ）イオンチャネル型グルタミン酸受容体；（ｉｉ）代謝型グルタミン酸受容体；または（ｉｉｉ）グルタミン酸輸送体の調節、制御、減弱または増強を促進する薬剤である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
グルタミン酸調節剤が、グルタミン酸放出を阻害する薬剤である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
グルタミン酸調節剤が、グルタミン酸またはグルタミンの代謝を調節、調整、減弱または増強する薬剤である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）およびカイニン酸（kainite）から選択される、請求項２記載の方法。
【請求項６】
代謝型グルタミン酸受容体が、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５から選択される１型受容体；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３から選択されるＩＩ型受容体；またはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８から選択されるＩＩＩ型受容体のうち１つ以上である、請求項２記載の方法。
【請求項７】
グルタミン酸輸送体が、グリアまたはニューロンにおいて発現する、請求項２記載の方法。
【請求項８】
グルタミン酸調節剤が、リルゾール、メマンチン、ｎ−アセチルシステイン、アマンタジン、トピラマート、プレガバリン、ラモトリギン、ケタミン、ｓ−ケタミン、ＡＺＤ８１０８、ＡＺＤ６７６５（ラニセミン）、ＢＨＶ−４１５７（トリグリルゾール（trigriluzole））、デキストロメトルファン、ＡＶ−１０１、ＣＥＲＣ−３０１、ＧＬＹ−１３、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは類似体から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項９】
グルタミン酸調節剤が、下記式：
【化１】
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を有する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
免疫療法抗癌剤が、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
免疫療法抗癌剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
ＰＤ−１の阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびピディルズマブ（pidilzumab）から選択される抗ＰＤ−１抗体である、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
ＰＤ−Ｌ１の阻害剤が、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブおよびＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
ＰＤ−Ｌ１の阻害剤がペプチドである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
ＣＴＬＡ−４の阻害剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
グルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤が、少なくとも２.０の６０日目のマウス生存比（ＭＳＲ60）を提供する能力を有する、請求項１記載の方法。
【請求項１８】
免疫療法抗癌剤で処置されている患者においてグルタミン酸を調節する方法であって、免疫療法抗癌剤による処置に近い時期に、患者におけるグルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤とを接触させることを含む、方法。
【請求項１９】
グルタミン酸調節剤がリルゾールである、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
リルゾールが、静脈内に、筋肉内に、非経口的に、舌下に、経鼻的に、または経口的に投与される、請求項１９記載の方法。
【請求項２１】
リルゾールが、プロドラッグの形態で投与される、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
プロドラッグが、下記式：
【化２】
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を有する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
グルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤との接触が、免疫療法抗癌剤による処置の前、同時または後に行われる、請求項１８記載の方法。
【請求項２４】
近い時期が、免疫療法抗癌剤による処置の１週間以内である、請求項１８記載の方法。
【請求項２５】
免疫療法抗癌剤で処置されている癌を患っている患者を感作させる方法であって、免疫療法抗癌剤による処置と近い時期に、該患者に、治療有効量のグルタミン酸調節剤を投与することを含む、方法。
【請求項２６】
感作が、抗腫瘍効果の増強を促進する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
抗腫瘍効果の増強が、患者の客観的奏効率の増加または奏効期間の増大によって測定される、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
抗腫瘍効果の増強が、患者の全生存期間の増大を促進する、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
患者が、免疫療法抗癌剤の初回投与後、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１３か月間、少なくとも約１４か月間、少なくとも約１５か月間、少なくとも約１６か月間、少なくとも約１７か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約１９か月間、少なくとも約２０か月間、少なくとも約２１か月間、少なくとも約２２か月間、少なくとも約２３か月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示す、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
全生存期間が、治療有効量の免疫療法抗癌剤により処置されたがグルタミン酸調節剤によって処置されなかった患者の全生存期間の少なくとも約１.１倍、少なくとも約１.２倍、少なくとも約１.３倍、少なくとも約１.４倍、少なくとも約１.５倍、少なくとも約２.０倍、少なくとも約３.０倍、または少なくとも約３.０倍である、請求項２８記載の方法。
【請求項３１】
免疫療法抗癌剤で処置されている癌を患っている患者における応答を改善する方法であって、該改善を必要としている患者に、有効量の免疫療法抗癌剤およびリルゾールまたはそのプロドラッグを投与することを含む、方法。
【請求項３２】
免疫療法抗癌剤がチェックポイント阻害剤である、請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である、請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
患者が、さらに、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦｐ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、またはそれらの組合せから選択される抗体で処置される、請求項３１記載の方法。
【請求項３５】
患者が、さらに、放射線療法、化学療法、ワクチン、サイトカイン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、またはそれらの組合せで処置される、請求項３１記載の方法。
【請求項３６】
癌が、黒色腫癌（melanoma cancer）、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部分の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性もしくは急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を包含する）、幼児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎盂腎癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を包含する）、およびそれらの組合せから選択される、請求項３１記載の方法。
【請求項３７】
改善された応答が、全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、患者報告アウトカム、微小残存病変または免疫応答の１つ以上である、請求項３１記載の方法。
【請求項３８】
癌の処置を必要とする患者に請求項１〜３７のいずれか１項に記載のグルタミン酸調節剤と併せて免疫療法抗癌剤を投与することによる癌処置のための医薬組成物であって、有効量のグルタミン酸調節剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
請求項１〜３７いずれか１項記載の癌処置のための医薬組成物を調整するためのグルタミン酸調節剤の使用。
【請求項４０】
癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）免疫療法抗癌剤；および
（ｂ）請求項１〜３７いずれか１項記載の方法においてグルタミン酸調節剤と併せて免疫療法抗癌剤を投与することについての説明書
を含む、キット。
【請求項４１】
癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）グルタミン酸調節剤；および
（ｂ）請求項１〜３７いずれか１項記載の方法において免疫療法抗癌剤と併せてグルタミン酸調節剤を投与することについての説明書
を含む、キット。
【請求項４２】
グルタミン酸調節剤がリルゾールまたはそのプロドラッグである、請求項４１記載のキット。
【請求項４３】
プロドラッグが、下記式：
【化３】
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を有する、請求項４２記載のキット。
【請求項４４】
免疫療法抗癌剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディルズマブ（pidilzumab）、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、請求項４０記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１６年５月２０日に出願された米国仮出願番号第６２／３３９，４３３号の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、癌の処置におけるグルタミン酸調節剤および免疫療法の抗癌剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
グルタミン酸は、正常な能機能におけるシグナル伝達の調節に起因する主要な興奮性神経伝達物質である。グルタミン酸シグナル伝達の研究は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に重点を置いているが、他の研究は、末梢組織におけるそれらの機能的役割に光を当てている。例えば、非特許文献１および非特許文献２を参照。
【０００４】
グルタミン酸は、細胞表面にあるグルタミン酸受容体に作用することによって、そのシグナル伝達能を発揮することができる。グルタミン酸受容体は、イオンチャネル型受容体（ｉＧｌｕＲ）または代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）として存在する。ｉＧｌｕＲは、リガンド開口型イオンチャネルであり、Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体および非ＮＭＤＡ受容体［α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体］（ｉＧｌｕＲ１−４）およびカイニン酸（kainite）（ＫＡ）サブファミリー（ｉＧｌｕＲ５−７、ＫＡ１およびＫＡ２）を包含する。ｍＧｌｕＲは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）結合タンパク質（Ｇタンパク質）と共役することによってそれらのシグナルを媒介し、イノシトール１,４,５−三リン酸（ＩＰ３）、ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）、および環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）などのセカンドメッセンジャーを刺激する、ドメイン受容体である。種々のｍＧｌｕＲサブタイプは、同定され、それらの配列相同性、薬理反応および細胞内セカンドメッセンジャーに従って分類されている。リガンドが結合すると、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５からなる受容体Ｉ型は、Ｇqを介してホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）と共役し、ＩＰ３およびＤＡＧの形成をもたらす。ＩＩ型は、ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を含み、ＩＩＩ型は、ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を含む。ＩＩ型およびＩＩＩ型の両方が、Ｇi/oを介してアデニルシクラーゼとネガティブに共役し、ｃＡＭＰ形成をもたらす。例えば、非特許文献３を参照。
【０００５】
グルタミン酸はまた輸送され得る。グルタミン酸輸送体は、哺乳動物の中枢神経系からクローン化された。グリアにおいて主に２つが発現し［グリア型グルタミン酸・アスパラギン酸輸送体（ＧＬＡＳＴ）およびグリア型グルタミン酸輸送体（ＧＬＴ）］、ニューロンにおいて３つが発現する［ＥＡＡＣ１、興奮性アミノ酸輸送体（ＥＡＡＴ）４およびＥＡＡＴ５］。例えば、非特許文献４を参照。グルタミン酸輸送に関するさらなる情報は、文献に見ることができる。例えば、非特許文献５を参照。
【０００６】
グルタミン酸は、また、代謝され得る。グルタミン酸代謝反応は、アクチベーターおよび阻害剤によって調節される酵素によって触媒され得る。例えば、Ｎ−アセチルグルタミン酸シンターゼ（ＮＡＧＳ）の存在下でのＬ−グルタミン酸からＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸への変換は、Ｌ−アルギニンによって活性化され、コハク酸、補酵素Ａ、Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸およびＮ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸によって阻害される。例えば、非特許文献６を参照。同様に、グルタミンからグルタミン酸への変換は、グルタミナーゼ（ＧＬＳ／ＧＬＳ２）、ホスホリボシルピロリン酸アミドトランスフェラーゼ（ＰＰＡＴ）およびグルタミン−フルクトース−６−リン酸トランスアミナーゼ（ＧＦＰＴ１およびＧＦＰＴ２）を含む酵素によって触媒され得る。例えば、非特許文献７および非特許文献８を参照。
【０００７】
グルタミン酸の前駆体として機能するグルタミンは、栄養枯渇、酸化ストレスおよび腫瘍ストレスから体を保護することが知られている。例えば、非特許文献９を参照。グルタミナーゼの作用によりグルタミンから放出されるアンモニアが、グルタミノリシスとして知られている過程を介して癌細胞におけるオートファジーを調節することを示している報告がある。例えば、非特許文献１０を参照。癌細胞において、グルタミノリシスは、脂肪酸、ヌクレオチドおよびアミノ酸の合成を介して、細胞増殖（cell growth and proliferation）にとって燃料の役割を果たすことができる。例えば、非特許文献１１を参照。グルタミナーゼの発現は、転写因子ｃ−Ｍｙｃによって調節され得、そして次に、ヒト前立腺癌細胞の細胞増殖および細胞死を調節する。例えば、非特許文献１２を参照。神経膠腫のような脳腫瘍において、神経膠腫細胞が過剰のグルタミン酸を細胞外空間に放出して、腫瘍関連てんかんまたは発作を引き起こし得ることが示されている。例えば、非特許文献１３を参照。グルタミン酸放出が神経膠芽腫における細胞増殖、細胞浸潤および腫瘍壊死を促進することも示唆されている。例えば、非特許文献１４を参照。グルタミン酸およびグルタミン代謝に関するさらなる情報を文献に見ることができる。例えば、非特許文献１５および非特許文献１６を参照。
【０００８】
リルゾール（６−(トリフルオロメトキシ)ベンゾチアゾール−２−アミン）は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の処置に使用されている医薬品である。最近、リルゾールは、他の臨床的有用性を有することが示されてきた。例えば、総用量１００ｍｇ／日で１日２回リルゾールを経口投与することにより、気分障害、不安症、難治性うつ病、強迫性不安症などの精神神経症状および精神神経障害を緩和または処置することができる。例えば、非特許文献１７を参照。また、リルゾールには抗癌効果がある可能性があるといういくつかの指摘がある。例えば、非特許文献１８を参照。
【０００９】
ヒト癌は、多数の遺伝的およびエピジェネティック変異を内部に持っており、免疫系によって認識できる可能性があるネオアンチゲンを産生する。例えば、非特許文献１９を参照。ＴおよびＢリンパ球からなる適応免疫系は、強力な抗癌能を有しており、多様な腫瘍抗原に応答する広い能力および精巧な特異性を有する。また、該免疫系は、相当な柔軟性および記憶要素を示している。適応免疫系のこれらの特性をうまく利用することにより、免疫療法は現行の癌処置様式の中で独特なものとなる。
【００１０】
癌免疫療法は、活性化エフェクター細胞の養子移植、関連抗原に対する免疫化、またはサイトカインのような非特異的免疫賦活剤の提供による、抗腫瘍免疫応答を増強するアプローチを含む。癌免疫療法は、また、例えばプログラム死−１（ＰＤ−１）受容体を標的として阻害性ＰＤ−１／ＰＤ−１リガンド経路および細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４）受容体を遮断する阻害剤を包含する、癌処置のための新規免疫療法アプローチを提供している免疫チェックポイント経路阻害剤を含む。
【００１１】
ＰＤ−１は、活性化ＴおよびＢ細胞によって発現される重要な免疫チェックポイント受容体であり、免疫抑制を媒介する。ＰＤ−１は、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ−４、ＩＣＯＳ、ＰＤ−１およびＢＴＬＡを含むＣＤ２８ファミリーの受容体のメンバーである。ＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンド、プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）およびプログラム死リガンド−２（ＰＤ−Ｌ２）が同定されており、これらは、抗原提示細胞および多くのヒト癌上に発現され、ＰＤ−１への結合によりＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌をダウンレギュレートすることが示されている。ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の阻害は、前臨床モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を媒介し（例えば、特許文献１および２を参照）、臨床試験において、癌処置のためのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１相互作用の抗体阻害剤の使用が研究されている。例えば、非特許文献２０；非特許文献２１を参照。
【００１２】
ニボルマブ（商品名「オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯTM）」でBristol-Myers Squibb Company（Princeton, NJ, USA）によって販売されており、５Ｃ４、ＢＭＳ−９３６５５８、ＭＤＸ−１１０６またはＯＮＯ−４５３８としても知られている）は、ＰＤ−１リガンド（ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２）との相互作用を選択的に予防することによって抗腫瘍Ｔ細胞機能のダウンレギュレーションを遮断する、完全ヒトＩｇＧ４（Ｓ２２８Ｐ）ＰＤ−１免疫チェックポイント阻害剤抗体である。例えば、特許文献１；非特許文献２２を参照；比特許文献２３も参照。ペンブロリズマブ（商品名「キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡTM）」でMerck & Co., Inc（Whitehouse Station, NJ, USA）によって販売されており、ランブロリズマブおよびＭＫ−３４７５としても知られている）は、ヒト細胞表面受容体ＰＤ−１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。ペンブロリズマブは、例えば、特許文献３および４に記載されている；非特許文献２４も参照。
【００１３】
イピリムマブ（商品名「ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹTM）」でBristol-Myers Squibb Company（Princeton, NJ, USA）によって販売されている）は、ＣＴＬＡ−４とそのＢ７リガンドとの結合を阻害してＴ細胞活性化を刺激し、進行メラノーマ患者の全生存期間（overall survival）を改善する、完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。イピリムマブは、例えば、特許文献５に記載されている；非特許文献２５も参照。
【００１４】
免疫標的抗癌剤による癌への他の治療アプローチの例としては、種々の受容体、ならびにペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬を標的とする他の抗体が挙げられる。See、例えば、非特許文献２６および非特許文献２７を参照。
【００１５】
免疫療法による癌処置を通して患者が受けてきた利益にもかかわらず、改善が望まれている。例えば、例えば、全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合（overall response rate）、奏効期間（duration of response）、無増悪生存期間（progression free survival）、患者報告アウトカム（patient reported outcome）、微小残存病変（minimal residual disease）または免疫応答などの分野における患者による応答の改善が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第８,００８,４４９号明細書
【特許文献２】米国特許第７,９４３,７４３号明細書
【特許文献３】米国特許第８,３５４,５０９号明細書
【特許文献４】米国特許第８,９００,５８７号明細書
【特許文献５】米国特許第６,９８４,７２０号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Skerry T, Genever P, Glutamate signalling in non-neuronal tissues. Trends Pharmacol Sci 2001, 22:174-181
【非特許文献２】Frati C, Marchese C, Fisichella G, Copani A, Nasca MR, Storto M, Nicoletti F, Expression of functional mGlu5 metabotropic glutamate receptors in humanmelanocytes. J Cell Physiol 2000, 183:364-372
【非特許文献３】Teh J, Chen S, Metabotrobic glutamate receptors and cancerous growth, WIREs Membr Transp Signal 2012, 1:211-220. doi: 10.1002/wmts.21, 2011 WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim. Volume 1, March/April 2012
【非特許文献４】Seal, R, Amara, S, (1999) Excitatory amino acid transporters: a family in flux. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 39: 431-456
【非特許文献５】Meldrum B, Glutamate as a Neurotransmitter in the Brain: Review of Physiology and Pathology, J. Nutr. 130:1007S-1015S, 2000
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【非特許文献１７】Riluzole Augmentation in Treatment-refractory Obsessive-compulsive Disorder, Yale University (2016) Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2 (Identification No. NCT00523718)
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【非特許文献１９】Sjoblom et al. (2006) Science 314:268-74
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【非特許文献２１】Pardoll D, The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nature Reviews Cancer (2012) 12: 252-264
【非特許文献２２】Wang et al. (2014)
【非特許文献２３】http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=695789 (last accessed: April 25, 2017)
【非特許文献２４】http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=539833 (last accessed: April 25, 2017)
【非特許文献２５】http://www.cancer.gov/drugdictionary?cdrid=38447 (last accessed: April 25, 2017)
【非特許文献２６】Ott P, et al. Combination immunotherapy: a road map Journal for ImmunoTherapy of Cancer (2017) 5:16 doi: 10.1186/s40425-017-0218-5
【非特許文献２７】Hoos A, Development of immuno-oncology drugs - from CTLA4 to PD1 to the next generations, Nat Rev Drug Discov. 2016 Apr;15(4):235-47. doi: 10.1038/nrd.2015.35
【発明の概要】
【００１８】
本発明は、疾患、特に癌処置のための、グルタミン酸調節剤および免疫治療薬を有する併用免疫療法を対象とする。本発明のおかげで、現在、より有効な免疫腫瘍処置を患者に提供することが可能になり得る。患者は、例えば、全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、患者報告アウトカム、微小残存病変または免疫応答を含む１つ以上の分野において応答の改善を経験し得る。
【００１９】
本発明の一の態様において、癌処置を必要とする患者における癌処置方法であって、該患者に治療有効量のグルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤を投与することを含む方法が提供される。
【００２０】
一の態様において、グルタミン酸調節剤は、（ｉ）イオンチャネル型グルタミン酸受容体;（ｉｉ）代謝型グルタミン酸受容体；または（ｉｉｉ）グルタミン酸輸送体の調節、制御、減弱または増強を促進する薬剤である。一の態様において、グルタミン酸調節剤は、グルタミン酸放出を阻害する薬剤である。一の態様において、グルタミン酸調節剤は、グルタミン酸またはグルタミンの代謝を調節するか、制御するか、減弱するか、または増強する薬剤である。一の態様において、イオンチャネル型グルタミン酸受容体は、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸（kainite）から選択される。一の態様において、代謝型グルタミン酸受容体は、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５から選択される１型受容体；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３から選択されるＩＩ型受容体；またはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８から選択されるＩＩＩ型受容体のうち１つ以上である。一の態様において、グルタミン酸輸送体は、グリアまたはニューロンにおいて発現する。
【００２１】
本発明の一の態様において、グルタミン酸調節剤は、リルゾール、メマンチン、ｎ−アセチルシステイン、アマンタジン、トピラマート、プレガバリン、ラモトリギン、ケタミン、ｓ−ケタミン、ＡＺＤ８１０８、ＡＺＤ６７６５（ラニセミン）、ＢＨＶ−４１５７（トリグリルゾール（trigriluzole））、デキストロメトルファン、ＡＶ−１０１、ＣＥＲＣ−３０１、ＧＬＹ−１３、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは類似体から選択される。
【００２２】
本発明の一の態様において、免疫療法抗癌剤は、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬から選択される。一の態様において、免疫療法抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。一の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である。一の態様において、ＰＤ−１の阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびピディルズマブ（pidilzumab）から選択される抗ＰＤ−１抗体である。一の態様において、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブおよびＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一の態様において、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ペプチドである。一の態様において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【００２３】
本発明の一の態様において、グルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤は、少なくとも２.０の６０日目のマウス生存比（ＭＳＲ60）を提供する能力を有する。
【００２４】
本発明の一の態様において、免疫療法抗癌剤による処置を受けている患者におけるグルタミン酸の調節方法であって、免疫療法抗癌剤による処置に近い時期に、該患者におけるグルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤とを接触させることを含む方法が提供される。一の態様において、グルタミン酸調節剤はリルゾールである。一の態様において、リルゾールは、静脈内に、筋肉内に、非経口的に、舌下に、経鼻的に、または経口的に投与される。一の態様において、リルゾールは、プロドラッグの形態で投与される。一の態様において、プロドラッグは、以下の式：
【化１】
2019516712.tif 000003
を有する。
【００２５】
一の態様において、グルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤との接触は、免疫療法抗癌剤による処置の前、同時または後に行われる。一の態様において、近い時期とは、免疫療法抗癌剤による処置の１週間以内である。
【００２６】
本発明の一の態様において、免疫療法抗癌剤による処置を受けている癌を患っている患者を感作させる方法であって、免疫療法抗癌剤による処置に近い時期に、該患者に治療有効量のグルタミン酸調節剤を投与することを含む方法が提供される。一の態様において、感作は、抗腫瘍効果の増強を促進する。一の態様において、抗腫瘍効果の増強は、患者の客観的奏効率の増加または奏効期間の増大によって測定される。
【００２７】
一の態様において、抗腫瘍効果の増強は、患者の全生存期間の増加を促進する。一の態様において、該患者は、免疫療法抗癌剤の初回投与後、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１３か月間、少なくとも約１４か月間、少なくとも約１５か月間、少なくとも約１６か月間、少なくとも約１７か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約１９か月間、少なくとも約２０か月間、少なくとも約２１か月間、少なくとも約２２か月間、少なくとも約２３か月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示す。一の態様において、全生存期間は、治療有効量の免疫療法抗癌剤により処置したがグルタミン酸調節剤によって処置しなかった患者の全生存期間の少なくとも約１.１倍、少なくとも約１.２倍、少なくとも約１.３倍、少なくとも約１.４倍、少なくとも約１.５倍、少なくとも約２.０倍、少なくとも約３.０倍、または少なくとも約３.０倍である。
【００２８】
本発明の一の態様において、免疫療法抗癌剤による処置を受けている癌を患っている患者における応答を改善する方法であって、該改善を必要とする患者に有効量の免疫療法抗癌剤およびリルゾールまたはそのプロドラッグを投与することを含む方法が提供される。一の態様において、免疫療法抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。一の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である。一の態様において、該患者は、加えて、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦｐ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、またはそれらの組合せから選択される抗体による処置を受ける。一の態様において、該患者は、加えて、放射線療法、化学療法、ワクチン、サイトカイン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、またはそれらの組合せによる処置を受ける。
【００２９】
本発明の一の態様において、癌は、黒色腫癌（melanoma cancer）、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部分の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性もしくは急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を包含する）、幼児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎盂腎癌、ＣＮＳ新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を包含する）、およびそれらの組合せから選択される。
【００３０】
一の態様において、改善された応答は、全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、患者報告アウトカム、微小残存病変または免疫応答のうちの１つ以上である。
【００３１】
本発明の一の態様において、癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）免疫療法抗癌剤；および
（ｂ）本発明の方法においてグルタミン酸調節剤と併せて免疫療法抗癌剤を投与することについての説明書
を含むキットが提供される。一の態様において、免疫療法抗癌剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディルズマブ（pidilzumab）、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される。
【００３２】
本発明の一の態様において、癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）グルタミン酸調節剤；および
（ｂ）本発明の方法において免疫療法抗癌剤と併せてグルタミン酸調節剤を投与することについての説明書
を含むキットが提供される。一の態様において、グルタミン酸調節剤は、リルゾールまたはそのプロドラッグである。
【００３３】
本発明のこれらおよび他の態様および特徴は、図面および詳細な説明から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、リルゾールプロドラッグ（ＢＨＶ−４１５７）、抗ＰＤ−１抗体を、単独で、および組み合わせて、対照と共に試験する神経膠芽腫動物モデルにおける生存率を示す実施例１に記載の試験の結果を例示する。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
発明の詳細な説明
以下の詳細な説明は、当業者が本発明を実施するのを助けるために提供される。当業者は、本開示の趣旨または範囲から逸脱せずに、本明細書に記載の実施態様に改変および変更を加えることができる。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施態様を説明するためだけのものであって、限定することを意図するものではない。
【００３６】
本願で使用される場合、本明細書において他に明示的に記載されている場合を除き、以下の用語は、各々、下記の意味を有するものとする。本願を通して追加の定義が記載される。ある用語が本明細書において具体的に定義されていない場合、その用語は、本発明を説明する際のその使用に関連してその用語を適用する当業者によって当該技術分野において認識された意味を与えられる。
【００３７】
冠詞「a」および「an」は、文脈上明白に他の意味が指示されていない限り、その冠詞の文法上の目的語の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指す。例として、「an element」とは、１つのelementまたは２つ以上のelementを意味する。
【００３８】
用語「約」とは、値または組成がどのように測定または決定されるかについて部分的に依存する、当業者によって決定されるような特定の値または組成についての許容誤差範囲内の値または組成、すなわち、測定系の限界をいう。例えば、「約」とは、当該技術分野の慣例に従って１以上の標準偏差内を意味し得る。別法として、「約」とは、最大１０％または２０％の範囲（すなわち、±１０％または±２０％）を意味し得る。例えば、約３ｍｇは、２.７ｍｇ〜３.３ｍｇ（１０％では）または２.４ｍｇ〜３.６ｍｇ（２０％では）の間の数字を包含することができる。さらにまた、特に生物学的系または過程に関しては、該用語は、値の最大１桁または最大５倍を意味し得る。特定の値または組成が本願および特許請求の範囲に記載されている場合、特に明記しない限り、「約」の意味は、この特定の値または組成の許容誤差範囲内であると想定されるべきである。
【００３９】
用語「ＡＬＳ」とは、筋萎縮性側索硬化症をいう。
【００４０】
用語「投与すること」とは、当業者に知られている種々の方法および送達系のいずれかを使用する、治療剤を含む組成物の対象体への物理的導入をいう。例えば、免疫チェックポイント阻害剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体）の投与経路は、静脈内投与経路、筋肉内投与経路、皮下投与経路、腹腔内投与経路、脊髄投与経路または他の非経口投与経路（例えば、注射または注入による）を包含することができる。本明細書で使用される語句「非経口投与」は、経腸投与および局所投与（通常、注射による）以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、被膜内（intracapsular）、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下（subcapsular）、くも膜下、脊髄内、硬膜外および胸骨内（intrasternal）への注射および注入、ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、免疫療法抗癌剤、例えば免疫チェックポイント阻害剤は、非−非経口経路によって投与され、いくつかの実施態様においては、経口投与される。グルタミン酸調節剤、例えばリルゾールの典型的な投与経路は、頬側、鼻内、眼部、経口、浸透圧式、非経口、直腸、舌下、局所、経皮、または膣を含むことができる。投与はまた、例えば、１回、複数回、および／または１回以上の長期間にわたり実施し得、治療有効量または治療量以下の用量であり得る。
【００４１】
用語「抗抗原」抗体とは、抗原に特異的に結合する抗体をいうが、これに限定されない。例えば、抗ＰＤ−１抗体は、ＰＤ−１に特異的に結合し、抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する。
【００４２】
抗体の「抗原結合部分」（「抗原結合性フラグメント」とも称される）とは、抗体全体によって結合される抗原に対する特異的結合能を保持する、抗体の１以上の断片をいうが、これに限定されない。
【００４３】
用語「抗体」（Ａｂ）とは、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合により相互連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンまたはその抗原結合部分をいうが、これに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域（本明細書では、ＶHと略す）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つの定常ドメインＣH1、ＣH2およびＣH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書では、ＶLと略す）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つの定常ドメインＣLを含む。ＶH領域およびＶL領域は、さらに、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域で分断される相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に細分化され得る。各ＶHおよびＶLは、アミノ末端からカルボキシ末端まで次の順序で配置される３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第一成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織または因子への結合を媒介することができる。
【００４４】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むがこれらに限定されない、一般的に知られているアイソタイプのいずれかに由来し得る。ＩｇＧサブクラスもまた当業者に周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を包含するがこれらに限定されない。「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）をいうが、これに限定されない。特定の実施態様において、アイソタイプの１つ以上のアミノ酸は、エフェクター機能を変更するように変異し得る。用語「抗体」としては、例として、天然に存在するＡｂおよび天然に存在しないＡｂの両者；モノクローナルＡｂおよびポリクローナルＡｂ；キメラＡｂおよびヒト化Ａｂ；ヒトＡｂまたは非ヒトＡｂ；完全合成Ａｂ；ならびに一本鎖抗体が挙げられる。非ヒト抗体は、ヒトにおけるその免疫原性を低減させるために、組換え法によってヒト化され得る。明示されない場合、また、文脈上他の意味が示されていない限り、用語「抗体」は、上記のいずれかの免疫グロブリンの抗原結合性フラグメントまたは抗原結合部分も包含し、一価および二価フラグメントまたは部分、ならびに一本鎖抗体を包含する。
【００４５】
用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）とは、対象体が吸収したか曝露された薬物の合計量をいう。一般に、ＡＵＣは、濃度がごくわずかになるまでの経時的な対象体中の薬物濃度のプロットにおける数学的方法から得られ得る。用語「ＡＵＣ」（曲線下面積）はまた、（より早い時間間隔でＡＵＣを増加させることになる舌下吸収の場合のように）特定の時間間隔での部分ＡＵＣをいうこともあり得る。
【００４６】
用語「癌」とは、体内の異常細胞の未制御の増殖により特徴付けられる広範な群の種々の疾患をいう。未制御の細胞分裂および増殖は、近隣組織に浸潤し、リンパ系または血流を通って体の遠位部分に転移し得る悪性腫瘍の形成をもたらす。「癌」は、原発癌、転移癌および再発癌、ならびに前癌状態、すなわち、癌のリスク増加に関連する細胞の異常形態の状態を包含する。用語「癌」としては、以下の増殖性疾患が挙げられるが、これらに限定されない：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、小児癌、ＡＩＤＳ関連癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、肛門癌、アストロサイトーマ、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、皮膚癌（非黒色腫）、胆管癌、膀胱癌、骨癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、骨肉腫および悪性線維性組織球腫、脳幹神経膠腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、胚芽腫、胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、脳室上衣腫、乳癌、気管支癌、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、カルチノイド腫瘍、消化器癌、心臓腫瘍、原発リンパ腫、子宮頚癌、胆管癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫およびセザリー症候群、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜癌、脳室上衣腫、食道癌、感覚神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、眼球内黒色腫、網膜芽細胞腫、卵管癌、骨悪性線維性組織球腫および骨肉腫（Fibrous Histiocytoma of Bone, Malignant, and Osteosarcoma）、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、卵巣および精巣の胚細胞腫瘍（Germ Cell Tumor, Ovarian, Testicular）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、ヘアリー細胞白血病、頭頚部癌、肝細胞（肝）癌、ランゲルハンス細胞組織球増殖症（Histiocytosis, Langerhans Cell）、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、膵島細胞腫瘍、膵神経内分泌腫瘍、カポジ肉腫、腎臓、腎細胞、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、喉頭癌、白血病（慢性リンパ性（ＣＬＬ）、慢性骨髄性（ＣＭＬ）、ヘアリー細胞）、口唇および口腔癌（Lip and Oral Cavity Cancer）、肝癌（原発）、肺癌（非小細胞、小細胞）、リンパ腫（ホジキン、非ホジキン）、マクログロブリン血症（ワルデンストレーム）、男性乳癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性頚部扁平上皮癌（Metastatic Squamous Neck Cancer with Occult Primary）、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌（Midline Tract Carcinoma Involving NUT Gene）、口部癌（Mouth Cancer）、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、骨髄性白血病（慢性（ＣＭＬ））（Myelogenous Leukemia, Chronic (CML)）、骨髄性白血病（急性（ＡＭＬ）骨髄腫）（Myeloid Leukemia, Acute (AML) Myeloma）、多発性骨髄増殖性腫瘍（Multiple, Myeloproliferative Neoplasms）、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、口腔癌（Oral Cancer）、口腔癌（Oral Cavity Cancer）、口唇および中咽頭癌、骨肉腫および骨悪性線維性組織球腫（Osteosarcoma and Malignant Fibrous Histiocytoma of Bone）、卵巣癌、低悪性度腫瘍（Low Malignant Potential Tumor）、膵癌、膵神経内分泌腫瘍（膵島細胞腫瘍）、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔および鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞腫／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、妊娠期乳癌（Pregnancy and Breast Cancer）、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎）癌（腎盂および尿管）（Renal Cell (Kidney) Cancer, Renal Pelvis and Ureter）、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、子宮横紋筋肉腫（Rhabdomyosarcoma, Uterine）、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、原発不明の転移性頚部扁平上皮癌（Squamous Neck Cancer with Occult Primary, Metastatic）、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、喉の癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌（Transitional Cell Cancer of the Renal Pelvis and Ureter）、原発不明の尿管および腎盂移行上皮癌（Unknown Primary, Ureter and Renal Pelvis, Transitional Cell Cancer）、尿管癌、子宮癌、子宮内膜子宮肉腫（Endometrial, Uterine Sarcoma）、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍。
【００４７】
用語「キメラ抗体」とは、可変領域がマウス抗体に由来し、定常領域がヒト抗体に由来する抗体のような、可変領域がある種に由来し、定常領域が別の種に由来する抗体をいうが、これに限定されない。
【００４８】
用語「Ｃｍａｘ」とは、初回用量の投与と二次用量（second dose）の投与との間の、対象体の血液、血清、特定のコンパートメントまたは試験領域における薬物の最大濃度をいう。用語Ｃｍａｘは、指定されている場合には、用量標準化比（dose normalized ratio）をいうこともできる。
【００４９】
用語「細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４」（ＣＴＬＡ−４）とは、ＣＤ２８ファミリーに属している免疫阻害性受容体をいう。ＣＴＬＡ−４は、インビボにてＴ細胞上で排他的に発現し、２つのリガンド、ＣＤ８０およびＣＤ８６（それぞれ、Ｂ７−１およびＢ７−２とも称される）と結合する。用語「ＣＴＬＡ−４」は、ヒトＣＴＬＡ−４（ｈＣＴＬＡ−４）、ｈＣＴＬＡ−４の変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＣＴＬＡ−４と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＣＴＬＡ−４配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＡＡＢ５９３８５の下に見ることができる。
【００５０】
用語「投与間隔」とは、対象体に投与されている本明細書に記載の製剤の複数回投与の間に経過する時間量をいう。したがって、投与間隔は、範囲として示すことができる
【００５１】
用語「投与回数」とは、一定時間に本明細書に記載の製剤の複数用量を投与する回数をいう。投与回数は、一定時間あたりの投与回数、例えば、週に１回または２週間に１回として示すことができる。
【００５２】
用語「有効量」とは、意図された結果をもたらすのに十分な量をいう。有効量は、処置されている対象体および病態、苦痛の重篤度および投与方法に応じて変わり、当業者はルーチン的に決定することができる。
【００５３】
用語「フラット用量（flat dose）」とは、患者の体重または体表面積（ＢＳＡ）に関係なく患者に投与される用量をいう。したがって、フラット用量は、用量ｍｇ／ｋｇとして提供されず、薬剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体）の絶対用量として提供される。例えば、６０ｋｇのヒトおよび１００ｋｇのヒトは同じ用量の抗体（例えば、抗ＰＤ−１抗体２４０ｍｇ）を受ける。
【００５４】
本発明の組成物に関する用語「固定用量（fixed dose）」とは、単一の組成物中に２つ異常の異なる治療剤がお互いに特定の（固定した）比で該組成物中に存在することをいう。いくつかの実施態様において、固定用量は、治療剤の重量（例えば、ｍｇ）に基づく。特定の実施態様において、固定用量は、２つの抗体の濃度（例えば、ｍｇ／ｍｌ）に基づく。いくつかの実施態様において、該比は、第１の抗体ｍｇ対第２の抗体ｍｇが、少なくとも約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：１５、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、約１：１００、約１：１２０、約１：１４０、約１：１６０、約１：１８０、約１：２００、約２００：１、約１８０：１、約１６０：１、約１４０：１、約１２０：１、約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１５：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、または約２：１である。例えば、第１の抗体および第２の抗体の比３：１は、バイアルが、第１の抗体約２４０ｍｇおよび第２の抗体８０ｍｇ、または第１の抗体約３ｍｇ／ｍｌおよび第２の抗体１ｍｇ／ｍｌを含有することができることを意味することができる。
【００５５】
用語「ヒト抗体」（ＨｕＭＡｂ）とは、フレームワーク領域およびＣＤＲ領域の両者がヒト生殖系免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体をいうが、これに限定されない。さらにまた、抗体が定常領域を含有する場合、該定常領域もまたヒト生殖系免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発により、またはインビボで体細胞変異により、導入される変異）を含むことができる。しかしながら、本明細書で使用される場合、用語「ヒト抗体」は、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことは意図されない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は、同義的に用いられる。
【００５６】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト抗体のＣＤＲドメインの外側にあるアミノ酸のうちいくつか、ほとんど、または全てがヒト免疫グロブリンに由来する対応アミノ酸と置き換えられた抗体をいうが、これに限定されない。抗体のヒト化形態の一に実施態様において、ＣＤＲドメインの外側にあるアミノ酸のうちいくつか、ほとんど、または全ては、ヒト免疫グロブリンからのアミノ酸と置き換えられているが、１つ以上のＣＤＲ領域内のいくつかの、ほとんどの、または全てのアミノ酸は変わらない。アミノ酸のわずかな付加、欠失、挿入、置換または修飾は、それらが該抗体の特定抗原に対する結合能を消失させない限り許容される。「ヒト化」抗体は、原抗体と同様の抗原特異性を保持する。
【００５７】
用語「免疫療法抗癌剤」、「免疫療法剤」および「癌免疫療法剤」とは、腫瘍を直接攻撃しないが、代わりに、対象体の適応免疫または自然免疫によって免疫系を起動する薬剤をいい、このような薬剤としては、例えば、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬を含む広範囲の薬剤を包含する。免疫療法抗癌剤は、免疫系を標的として抗癌治療効果をもたらす薬剤を含む。このような標的および薬剤としては、以下のものが挙げられるがこれらに限定されない：抗ＰＤ−１、抗ＰＤ−Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４または他の免疫療法もしくはチェックポイント阻害剤標的。
【００５８】
用語「免疫療法」とは、免疫応答を誘導するか、増強するか、抑制するか、または免疫応答に他の変更を与えること含む方法による、疾患に苦しんでいる対象体、または疾患に罹患するリスクもしくは疾患の再発を受けるリスクを有する対象体の処置をいう。
【００５９】
用語「免疫関連」応答パターンとは、癌特異的免疫応答を誘導することによって、または自然免疫応答を変更することによって、抗腫瘍効果を生じる免疫治療剤によって処置された癌患者においてしばしば観られる臨床応答パターンをいう。この応答パターンは、伝統的な化学療法剤の評価において病状悪化と分類され、薬物不全（drug failure）と同義である腫瘍量の初期増加または新たな病変の出現に続く有益な治療効果によって特徴付けられる。したがって、免疫治療剤の適正な評価には、標的疾患に対するこれらの薬剤の効果の長期モニタリングが必要とされ得る。
【００６０】
用語「と併せて」（in combination with）および「と組み合わせて」（in conjunction with）とは、１つの処置様式を別の処置様式に加えて施すことをいう。それ故、「と併せて」または「と組み合わせて」とは、対象体に対して、１つの処置様式を、他の処置様式の前、間、または後に施すことをいう。
【００６１】
「単離抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいうが、これに限定されない（例えば、ＰＤ−１に特異的に結合する単離抗体は、ＰＤ−１以外の抗原と特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＰＤ−１と特異的に結合する単離抗体は、異なる種からのＰＤ−１分子のような他の抗原との交差反応性を有し得る。さらにまた、単離抗体は、他の細胞性材料および／または化学物質を実質的に含まずにいられる。
【００６２】
用語「モノクローナル抗体」（「ｍＡｂ」）とは、単一の分子組成の抗体分子、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに対して単一の結合特異性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物をいうが、これに限定されない。ｍＡｂは、単離抗体の一例である。ｍＡｂは、ハイブリドーマ、組換え体、トランスジェニック、または当業者に知られている他の技術によって生産され得る。
【００６３】
「ＭＳＲx」とも称される用語「マウス生存比」とは、実施例１に記載の手順に従って、マウスに腫瘍を移植してから「ｘ」日後の、（ｉ）免疫療法抗癌剤＋グルタミン酸調節剤によって処置されたマウスの生存率を（ｉｉ）免疫療法抗癌剤単独で処置したマウスの生存率で割ることによって算出した値をいう。かくして、ＭＳＲ60とは、腫瘍移植から６０日目のマウス生存比をいう。
【００６４】
用語「薬学的に許容される塩」とは、化合物の溶出およびバイオアベイラビリティを向上させるために、患者の消化管の胃液または消化液への化合物の溶解性を増大させるために提供される、本明細書に記載の１つ以上の化合物またはプロドラッグの塩形態をいう。薬学的に許容される塩としては、該当する場合には、無機および有機の塩基および酸に由来するものが挙げられる。適切な塩としては、製薬技術分野において周知の多数の酸および塩基の中でも、カリウムおよびナトリウムのようなアルカリ金属、およびカルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ土類金属に由来するもの、ならびにアンモニウム塩が挙げられる。
【００６５】
「プログラム死−１（ＰＤ−１）」とは、ＣＤ２８ファミリーに属する免疫阻害性受容体をいう。ＰＤ−１は、インビボで以前に活性化されたＴ細胞の上で主に発現し、２つのリガンド、ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−Ｌ２と結合する。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−１」は、ヒトＰＤ−１（ｈＰＤ−１）、ｈＰＤ−１の変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ−１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｕ６４８６３の下に見ることができる。
【００６６】
プログラム死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）」は、ＰＤ−１と結合した後にＴ細胞活性化およびサイトカイン分泌をダウンレギュレートするＰＤ−１の２つの細胞表面糖タンパク質リガンドのうちの１つである（他方はＰＤ−Ｌ２である）。本明細書で使用される場合、用語「ＰＤ−Ｌ１」は、ヒトＰＤ−Ｌ１（ｈＰＤ−Ｌ１）、ｈＰＤ−Ｌ１の変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＰＤ−Ｌ１と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを含む。完全ｈＰＤ−Ｌ１配列は、ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  Ｑ９ＮＺＱ７の下に見ることができる。
【００６７】
用語「プロドラッグ」とは、変化した形態またはより活性の低い形態で投与され得る薬物の前駆体をいう。プロドラッグは、加水分解または他の代謝経路によって生理学的環境において活性薬物形態に変換され得る。プロドラッグの議論は、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Presssに記載されている。
【００６８】
用語「舌下投与」とは、化学薬品または薬物を対象体の舌の下に置くことによって投与する経路をいう。
【００６９】
用語「対象体」および「患者」とは、ヒトまたは非ヒト動物をいう。用語「非ヒト動物」としては、脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ならびにマウス、ラットおよびモルモットのような齧歯類が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、対象体はヒトである。用語「対象体」および「患者」は、本明細書において互換的に使用される。
【００７０】
用語「治療量以下の用量」とは、疾患（例えば、癌）の処置のために単独で投与された場合の治療剤（例えば、抗体またはグルタミン酸調節剤）の通常の用量または典型的な用量よりも低い治療剤の用量をいう。本発明のいくつかの態様において、治療有効量は、免疫療法抗癌剤もしくはグルタミン酸調節剤のいずれか、または両方の治療量以下の用量を含むことができる。
【００７１】
薬剤（本明細書において、しばしば、「薬物」とも称される）の「治療有効量」、「治療有効投与量」および「治療有効用量」という用語は、単独でまたは他の薬剤と併用した場合、対象体を疾患の発症から保護するか、または、疾患症状の重篤度の低下、無疾患症状期間の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛（disease affliction）に起因する機能障害（impairment）もしくは能力障害（disability）の予防によって証明される疾患退行を促進する、薬剤の量をいう。薬剤の疾患退行促進能は、当業者に知られている種々の方法を使用して、例えば、臨床試験中のヒト対象体において、ヒトにおける効力を予測する動物モデル系において、またはインビトロアッセイにおいて該薬剤の活性をアッセイすることによって、評価され得る。特定の実施態様において、治療有効量は、全体的に癌の発生または再発を予防する。癌の発生または再発を「阻害すること」とは、癌の発生もしくは再発の可能性を低めること、または全体的に癌の発生もしくは再発を予防することを意味する。
【００７２】
用語「Ｔｍａｘ」とは、対象体の血液、血清、特定のコンパートメントまたは試験領域において最大濃度（Ｃｍａｘ）に達した、薬物投与後の時または期間をいう。
【００７３】
用語「処置」とは、対象体における状態または疾患の処置をいい、以下のことを包含し得る：（ｉ）疾患にかかりやすい素因をもっているが該疾患を有するとまだ診断されていない対象体において該疾患または状態が生じることを予防すること;（ｉｉ）該疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発生を抑止すること；該疾患または状態を緩和すること、すなわち、該状態の退行を引き起こすこと；または（ｉｉｉ）該疾患によって生じる状態、すなわち、疾患の症状を寛解することまたは緩和すること。処置は、他の標準的な治療と併せてまたは単独で使用され得る。対象体の処置または「治療」は、f症状、合併症もしくは状態、または疾患に関連する生化学的兆候の発症、進行、発生、重篤度または再発を、回復に向かわせるか、軽減するか、寛解するか、阻害するか、遅延させるか、または予防する目的で、対象体に対して行われるあらゆるタイプの介入または過程、または対象体への薬剤の投与も包含する。
【００７４】
用語「体重ベース用量」とは、患者の体重に基づいて算出した患者に投与される用量をいう。例えば、体重６０ｋｇの患者が１ｍｇ／ｋｇの抗ＣＴＬＡ−４抗体と併せて３ｍｇ／ｋｇの抗ＰＤ−１抗体を必要とする場合、抗ＰＤ−１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体の３：１比固定用量製剤から直ちに適切な量の抗ＰＤ−１抗体（すなわち、１８０ｍｇ）および抗ＣＴＬＡ−４抗体（すなわち、６０ｍｇ）を引き出すことができる。
【００７５】
免疫チェックポイント阻害剤は、本発明に従って使用するのに好ましい。好ましい免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体および抗ＣＴＬＡ−４抗体、または所望の効力および安全性を提供するその組合せが挙げられる。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、またはその抗原結合部分は、キメラ、ヒト化またはヒトモノクローナル抗体、またはその一部分である。ヒト対象体を処置するための特定の実施態様において、抗体はヒト化抗体である。ヒト対象体を処置するための他の実施態様において、抗体はヒト抗体である。ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体を使用することができる。
【００７６】
本発明に従って使用するのに好適な好ましい免疫チェックポイント阻害剤は、高い特異性および親和性をもってＰＤ−１と結合し、ＰＤ−Ｌ１の結合を遮断し、ＰＤ−１シグナル伝達経路の免疫抑制効果を阻害する抗ＰＤ−１抗体を含む。本明細書に記載の治療方法において、抗ＰＤ−１または抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、リガンド結合の阻害および免疫系のアップレギュレートにおいて、それぞれＰＤ−１またはＰＤ−Ｌ１受容体と結合し、全抗体のものと同様の機能的特性を示す、抗原結合部分を包含する。一の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はニボルマブである。一の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体はペンブロリズマブである。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、米国特許第８,００８,４４９号に記載されているヒト抗体１７Ｄ８、２Ｄ３、４Ｈ１、４Ａ１１、７Ｄ３および５Ｆ４から選択される。さらに他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体は、ＭＥＤＩ０６０８（以前は、ＡＭＰ−５１４）、ＡＭＰ−２２４、またはＢＧＢ−Ａ３１７またはピディリズマブ（ＣＴ−０１１）である。
【００７７】
本発明に従って使用できる抗ＰＤ−１抗体としては、ヒトＰＤ−１と特異的に結合し、ヒトＰＤ−１との結合について別の抗体（例えば、ニボルマブ）と交差競合する、単離抗体も挙げられる。抗体の抗原との結合についての交差競合能は、これらの抗体が、抗原の同一エピトープ領域と結合し、他の交差競合抗体の、この特定エピトープ領域との結合を立体的に妨害することを示している。これらの交差競合抗体は、それらの、ＰＤ−１の同一エピトープ領域との結合により、このような抗体（例えば、ニボルマブ）と非常に類似した機能的特性を有することが期待される。交差競合抗体は、それらの、このような抗体（例えば、ニボルマブ）との交差競合能に基づいて、Ｂｉａｃｏｒｅ分析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーなどの標準的なＰＤ−１結合アッセイにおいて容易に同定することができる（例えば、国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照）。ヒト対象体への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体であり得る。このようなキメラｍＡｂ、ヒト化ｍＡｂまたはヒトｍＡｂは、当該技術分野で周知の方法によって調製して単離することができる。
【００７８】
本発明の方法で使用できる抗ＰＤ−１抗体としては、上記抗体の抗原結合部分も挙げられる。抗体の抗原結合機能は、全長抗体のフラグメントによって果たされ得る。抗体の「抗原結合部分」という用語の範囲内に包含される結合フラグメントの例としては、（ｉ）ＶLドメイン、ＶHドメイン、ＣLドメインおよびＣH1ドメインからなる一価のフラグメントであるＦａｂフラグメント；（ｉｉ）ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂフラグメントを含む二価のフラグメントであるＦ(ａｂ”)2フラグメント；（ｉｉｉ）ＶHドメインおよびＣH1ドメインからなるＦｄフラグメント；ならびに（ｉｖ）抗体の１本のアームのＶLドメインおよびＶHドメインからなるＦｖフラグメントが挙げられる。
【００７９】
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４アイソタイプの抗体は、本発明に従って使用され得る。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＩｇＧ１またはＩｇＧ４アイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。特定の他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分のＩｇＧ４重鎖定常領域の配列は、ヒンジ領域におけるセリン残基をＩｇＧ１アイソタイプ抗体において対応する位置に通常見ることができるプロリン残基に置き換えるＳ２２８Ｐ変異を含有する。ニボルマブに存在するこの変異は、野生型ＩｇＧ４抗体に関連するＦｃ受容体を活性化するための低い親和性を保持しながら、内在性ＩｇＧ４抗体とのＦａｂアーム交換を予防する。例えば、Wang et al. (2014)を参照。さらに他の実施態様において、抗体は、ヒトκまたはλ定常領域である軽鎖定常領域を含む。他の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、ｍＡｂまたはその抗原結合部分である。
【００８０】
抗ＰＤ−１および抗ＰＤ−Ｌ１は、同一のシグナル伝達経路を標的としており、臨床試験においてＲＣＣを包含する種々の癌において類似レベルの効力を示すことが示されている。例えば、Brahmer et al. (2012) N Engl J Med 366:2455-65; Topalian et al. (2012a) N Engl J Med 366:2443-54；国際公開第２０１３／１７３２２３号）を参照。したがって、抗ＰＤ−Ｌ１抗体は、本明細書に記載の治療方法のいずれかにおいて、抗ＰＤ−１抗体の代わりに用いることができる。特定の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＢＭＳ−９３６５５９（以前は、１２Ａ４またはＭＤＸ−１１０５）である（例えば、米国特許第７,９４３,７４３号；国際公開第２０１３／１７３２２３号を参照）。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６としても知られている）である。例えば、Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000 and Abstract；米国特許第８,２１７,１４９号を参照。他の実施態様において、抗ＰＤ−Ｌ１抗体はＭＥＤＩ４７３６である。例えば、Khleif (2013) In: Proceedings from the European Cancer Congress 2013; Sep. 27-Oct. 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 802)を参照。いくつかの実施態様において、本発明で使用される、免疫チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ−１アンタゴニストはＰＤ−１Ｆｃ融合タンパク質である。
【００８１】
本発明に従って使用するのに好適な好ましい免疫チェックポイント阻害剤としては、抗ＣＴＬＡ−４抗体も挙げられる。抗ＣＴＬＡ−４抗体は、ヒトＣＴＬＡ−４と結合して、ＣＴＬＡ−４とヒトＢ７受容体との相互作用を妨害することができる。ＣＴＬＡ−４とＢ７との相互作用は、ＣＴＬＡ−４受容体を有するＴ細胞の不活性化を導くシグナルを伝達するので、該相互作用の妨害は、そのようなＴ細胞の活性化を効果的に誘導、増強または延長し、それによって、免疫応答を誘導、増強または延長する。
【００８２】
高い親和性をもってＣＴＬＡ−４と特異的に結合するＨｕＭＡｂは、米国特許第６,９８４,７２０号および第７,６０５,２３８号に記載されている。他のＣＴＬＡ−４ｍＡｂは、例えば、米国特許第５,９７７,３１８号、第６,０５１,２２７号、第６,６８２,７３６号および第７,０３４,１２１号に記載されている。米国特許第６,９８４,７２０号および第７,６０５,２３８号に記載されているＣＴＬＡ−４ＨｕＭＡｂは、以下の特徴の１つ以上を示すことが示されている：（ａ）Ｂｉａｃｏｒｅ分析によって決定した、少なくとも約１０7Ｍ-1、または約１０9Ｍ-1、または約１０10Ｍ-1から１０11Ｍ-1までまたはそれ以上の平衡結合定数（Ｋα）に反映される結合親和性をもつ、ヒトＣＴＬＡ−４への特異的な結合；（ｂ）少なくとも約１０3、約１０4、または約１０5ｍ-1ｓ-1の動態結合定数（ｋa）；（ｃ）少なくとも約１０3、約１０4、または約１０5ｍ-1ｓ-1の動態解離定数（ｋd）；および（ｄ）ＣＴＬＡ−４とＢ７−１（ＣＤ８０）およびＢ７−２（ＣＤ８６）との結合の阻害。本発明における使用に好ましい抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、ヒトＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、上記特徴のうち少なくとも１つ、少なくとも２つ、または一の実施態様においては少なくとも３つを示すｍＡｂが挙げられる。一の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体はイピリムマブである。イピリムマブは、本明細書に記載の方法における費用に好適な抗ＣＴＬＡ−４抗体である。イピリムマブは、ＣＴＬＡ−４とそのＢ７リガンドとの結合を遮断して、Ｔ細胞活性化を刺激し、好ましくは癌（例えば、進行メラノーマ）患者において全生存期間（ＯＳ）を向上させる、完全ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体である。本発明の方法に有用な別の抗ＣＴＬＡ−４抗体は、トレメリムマブ（ＣＰ−６７５,２０６としても知られている）である。トレメリムマブは、ヒトＩｇＧ２モノクローナル抗ＣＴＬＡ−４抗体である。トレメリムマブは、例えば、国際公開第２０１２／１２２４４４号、米国特許出願公開第２０１２／２６３６７７号および国際公開第２００７／１１３６４８Ａ２号に記載されている。
【００８３】
本発明の記載された方法に使用できる抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、ヒトＣＴＬＡ−４と特異的に結合し、ヒトＣＴＬＡ−４との結合についてイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するかまたはイピリムマブまたはトレメリムマブと同一のヒトＣＴＬＡ−４エピトープ領域と結合する単離抗体も挙げられる。特定の実施態様において、ヒトＣＴＬＡ−４との結合についてイピリムマブもしくはトレメリムマブと交差競合するかまたはイピリムマブもしくはトレメリムマブと同一のヒトＣＴＬＡ−４エピトープ領域と結合する抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプの重鎖を含む抗体である。ヒト対象体への投与について、これらの交差競合抗体は、キメラ抗体、またはヒト化抗体もしくはヒト抗体である。使用できる抗ＣＴＬＡ−４抗体としては、Ｆａｂ、Ｆ(ａｂ”)2、ＦｄまたはＦｖフラグメントなどの上記抗体の抗原結合部分も挙げられる。
【００８４】
リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ−３）阻害剤もまた本発明に従って使用するのに好適であり得る。ＬＡＧ−３は、ヒトＬＡＧ−３（ｈＬＡＧ−３）、ｈＬＡＧ−３の変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＬＡＧ−３と少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを包含する。用語「ヒトＬＡＧ−３」とは、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ  ００２２７７を有するヒトＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のようなヒト配列ＬＡＧ−３をいう。用語「マウスＬＡＧ−３」とは、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿０３２５０５を有するマウスＬＡＧ−３の完全アミノ酸配列のようなマウス配列ＬＡＧ−３をいう。ＬＡＧ−３は、当該技術分野において、例えばＣＤ２２３としても知られている。ヒトＬＡＧ−３配列は、例えば保存変異または非保存領域における変異を有することによりＧｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ−３とは異なり得、ＬＡＧ−３は、Ｇｅｎｂａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  Ｎｏ．  ＮＰ＿００２２７７のヒトＬＡＧ−３と実質的に同一の生物学的機能を有する。例えば、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、本開示の抗体によって特異的に結合するＬＡＧ−３の細胞外ドメインにおけるエピトープを有することであるか、または、ヒトＬＡＧ−３の生物学的機能は、ＭＨＣクラスＩＩ分子と結合することである。ＬＡＧ−３と結合する抗体は、例えば、国際公開第２０１５／０４２２４６号ならびに米国特許出願公開第２０１４／００９３５１１号および第２０１１／０１５０８９２号に記載されている。本発明に有用であり得る例示的なＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７（米国特許出願公開第２０１１／０１５０８９２号に記載されている）である。本発明に有用であり得るさらなる例示的なＬＡＧ−３抗体は、ＢＭＳ−９８６０１６である。一の実施態様において、本発明に有用であり得る抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と交差競合する。別の実施態様において、本発明に有用であり得る抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６と同一のエピトープと結合する。他の実施態様において、抗ＬＡＧ−３抗体は、２５Ｆ７またはＢＭＳ−９８６０１６の６個のＣＤＲを含む。
【００８５】
抗ＣＤ１３７を標的とする薬剤は、本発明に従って使用するのに好適であり得る。抗ＣＤ１３７抗体は、ＣＤ１３７発現免疫細胞と特異的に結合して該細胞を活性化し、腫瘍細胞に対する免疫応答、特に細胞傷害性Ｔ細胞応答を刺激する。ＣＤ１３７と結合する抗体は、米国特許出願公開第２００５／００９５２４４号ならびに米国特許第７,２８８,６３８号、第６,８８７,６７３号、第７,２１４,４９３号、第６,３０３,１２１号、第６,５６９,９９７号、第６,９０５,６８５号、第６,３５５,４７６号、第６,３６２,３２５号、第６,９７４,８６３号および第６,２１０,６６９号に記載されている。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７,２８８,６３８号（２０Ｈ４.９−ＩｇＧ４［１０Ｃ７またはＢＭＳ−６６３５１３］）に記載されているウレルマブ（ＢＭＳ−６６３５１３）である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７,２８８,６３８号に記載されているＢＭＳ−６６３０３１（２０Ｈ４.９−ＩｇＧｌ）である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６,８８７,６７３号に記載されている４Ｅ９またはＢＭＳ−５５４２７１である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第７,２１４,４９３号、第６,３０３,１２１号、第６,５６９,９９７号、第６,９０５,６８５号または第６,３５５,４７６号に記載されている抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６,３６２,３２５号に記載されている１Ｄ８またはＢＭＳ−４６９４９２；３Ｈ３またはＢＭＳ−４６９４９７；または３Ｅ１である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６,９７４,８６３号（例えば、５３Ａ２）に記載されている抗体である。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、米国特許第６,２１０,６６９号（例えば、１Ｄ８、３Ｂ８または３Ｅ１）に記載されている抗体である。いくつかの実施態様において、抗体は、PfizerのＰＦ−０５０８２５６６（ＰＦ−２５６６）である。他の実施態様において、本発明に有用な抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体と交差競合する。いくつかの実施態様において、抗ＣＤ１３７抗体は、本明細書に記載の抗ＣＤ１３７抗体と同一のエピトープと結合する。
【００８６】
ＫＩＲを標的とする薬剤は、本発明に従って使用するのに好適であり得る。用語「キラーＩｇ様受容体」、「キラー細胞抑制受容体（Killer Inhibitory Receptor）」、または「ＫＩＲ」とは、ＫＩＲ遺伝子ファミリーの一員である遺伝子または該遺伝子から作成されたｃＤＮＡによってコードされたタンパク質またはポリペプチドをいう。ＫＩＲ遺伝子およびＫＩＲ遺伝子産物の命名、ならびに例示的なＫＩＲのGenbank登録番号を含むＫＩＲ遺伝子ファミリーの詳細なレビューは、BookshelfというNCBIウェブサイト（ncbi.nlm.nih.gov/booksでアクセス可能）で入手可能な、M. CarringtonおよびP. Normanによる「The KIR Gene Cluster」である。ＫＩＲという用語は、ヒトＫＩＲ（ｈＫＩＲ）、ｈＫＩＲの変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＫＩＲと少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを包含する。ヒトＫＩＲ遺伝子およびｃＤＮＡ、ならびにそれらのタンパク質産物の配列は、GenBankを含む公共のデータベースで入手可能である。ヒトＫＩＲの非限定的で例示的GenBankエントリーは、以下のアクセス番号を有する：ＫＩＲ２ＤＬ１：Genbankアクセス番号Ｕ２４０７６、ＮＭ＿０１４２１８、ＡＡＲ１６１９７またはＬ４１２６７；ＫＩＲ２ＤＬ２：Genbankアクセス番号Ｕ２４０７５またはＬ７６６６９；ＫＩＲ２ＤＬ３：Genbankアクセス番号Ｕ２４０７４またはＬ４１２６８；ＫＩＲ２ＤＬ４：Genbankアクセス番号Ｘ９７２２９；ＫＩＲ２ＤＳ１：Genbankアクセス番号Ｘ８９８９２；ＫＩＲ２ＤＳ２：Genbankアクセス番号Ｌ７６６６７；ＫＩＲ２ＤＳ３：Genbankアクセス番号ＮＭＯ１２３１２またはＬ７６６７０（スプライスバリアント）；ＫＩＲ３ＤＬ１：Genbankアクセス番号Ｌ４１２６９；およびＫＩＲ２ＤＳ４：Genbankアクセス番号ＡＡＲ２６３２５。ＫＩＲは、１〜３個の細胞外ドメインを含み得、長い（すなわち、４０個を超えるアミノ酸）または短い（すなわち、４０個未満のアミノ酸）細胞質側末端を有し得る。ＫＩＲは、さらに、国際公開第２０１４／０５５６４８号に記載されている。抗ＫＩＲ抗体の例は、国際公開第２０１４／０５５６４８号、国際公開第２００５／００３１６８号、国際公開第２００５／００９４６５号、国際公開第２００６／０７２６２５号、国際公開第２００６／０７２６２６号、国際公開第２００７／０４２５７３号、国際公開第２００８／０８４１０６号、国際公開第２０１０／０６５９３９号、国際公開第２０１２／０７１４１１号および国際公開第２０１２／１６０４４８号に記載されている。本発明に有用であり得る一の抗ＫＩＲ抗体は、国際公開第２００８／０８４１０６号に記載されているリリルマブ（ＢＭＳ−９８６０１５、ＩＰＨ２１０２、または１−７Ｆ９のＳ２４１Ｐ変種とも称される）である。本発明に有用であり得るさらなる抗ＫＩＲ抗体は、国際公開第２００６／００３１７９号に記載されている１−７Ｆ９（ＩＰＨ２１０１とも称される）である。
【００８７】
ＧＩＴＲを標的とする薬剤は、本発明に従って使用するのに好適であり得る。用語「ＧＩＴＲ」、「腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１８」、「活性化誘導ＴＮＦＲファミリー受容体」および「グルココルチコイド誘導性ＴＦＲ関連タンパク質」とは全て、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーの一員であるタンパク質をいう。ＧＩＴＲは、ヒトにおいてはＴＮＦＲＳＦ１８遺伝子によってコードされている。それは、細胞外ドメインにおける３つのシステインシュードリピートによって特徴付けられる２４１アミノ酸Ｉ型膜貫通タンパク質であり、Ｆａｓトリガー、デキサメタゾン処置、またはＵＶ照射を包含する他のアポトーシスシグナルから細胞を保護しないがＴ細胞受容体誘導アポトーシスを特異的に保護する。例えば、Nocentini, G, et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci, USA 94:6216-622)を参照。ＧＩＴＲという用語は、ヒトＧＩＴＲ（ｈＧＩＴＲ）、ｈＧＩＴＲの変種、アイソフォームおよび種ホモログ、ならびにｈＧＩＴＲと少なくとも１つの共通エピトープを有するアナログを包含する。ｈＧＩＴＲの３つのアイソフォームが同定されており、それらの全ては、そのＣ末端部分を除いて、同一の細胞外ドメインを共有する。変種１（アクセス番号ＮＰ＿００４１８６）は、２４１個のアミノ酸からなり、最長の転写物を表す。それは、変種２と比較して、フレームシフトを導く余分なコード化セグメントを含む。得られたタンパク質（アイソフォーム１）は、アイソフォーム２と比較して、明確で短いＣ末端を含む。変種２（アクセス番号ＮＰ６８３６９９）は、最長のタンパク質（アイソフォーム２）をコードしており、２５５個のアミノ酸からなり、可溶性である。変種３（アクセス番号ＮＰ６８３７００）は、変種２と比較して、フレームシフトを導く余分なコード化セグメントを含む。得られたタンパク質（アイソフォーム３）は、アイソフォーム２と比較して、明確で短いＣ末端を含み、２３４個のアミノ酸からなる。ＧＩＴＲ活性化は、エフェクターＴ細胞の増殖および機能、ならびに活性化制御性Ｔ細胞によって誘導された抑制の無効化を増大させる。加えて、ＧＩＴＲ刺激は、ＮＫ細胞、抗原提示細胞およびＢ細胞などの他の免疫細胞の活性を増大させることにより、抗腫瘍免疫を促進する。抗ＧＩＴＲ抗体の例は、国際公開第２０１５／０３１６６７、国際公開第２０１５／１８４,０９９号、国際公開第２０１５／０２６,６８４号、国際公開第２００６／１０５０２１号、米国特許第７,８１２、１３５号および第８,３８８,９６７号、ならびに米国特許出願公開第２００９／０１３６４９４号、第２０１４／０２２０００２号、第２０１３／０１８３３２１号および第２０１４／０３４８８４１号に記載されている。一の実施態様において、本発明に有用であり得る抗ＧＩＴＲ抗体は、ＴＲＸ５１８である（例えば、Schaer et a/. Curr Opin Immunol. (2012) Apr; 24(2): 217-224、および国際公開第２００６／１０５０２１号に記載されている）。別の実施態様において、本発明に有用であり得る抗ＧＩＴＲ抗体は、ＭＫ４１６６またはＭＫ１２４８、ならびに国際公開第２０１１／０２８６８３号および米国特許第８,７０９,４２４号に記載されており、例えば、配列番号１０４を含むＶＨ鎖および配列番号１０��を含むＶＬ鎖（ここで、該配列番号は、国際公開第２０１１／０２８６８３号または米国特許第８,７０９,４２４号からのものである）を含む、抗体である。特定の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、国際公開第２０１５／０３１６６７に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体、例えば、それぞれ国際公開第２０１５／０３１６６７号の配列番号３１、７１および６３を含むＶＨ  ＣＤＲ１〜３、ならびに国際公開第２０１５／０３１６６７号の配列番号５、１４および３０を含むＶＬ  ＣＤＲ１〜３を含む抗体である。特定の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、国際公開第２０１５／１８４０９９号に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体であり、例えば、抗体Ｈｕｍ２３＼＃＼もしくはＨｕｍ２３１＃２、またはそのＣＤＲ、またはその誘導体（例えば、ｐａｂｌ９６７、ｐａｂｌ９７５またはｐａｂｌ９７９）である。特定の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、日本特許出願公開第２００８２７８８１４号、国際公開第０９／００９１１６号、国際公開第２０１３／０３９９５４号、米国特許出願公開第２０１４００７２５６６号、米国特許出願公開第２０１４００７２５６５号、米国特許出願公開第２０１４００６５１５２号、または国際公開第２０１５／０２６６８４号に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体であるか、またはＩＮＢＲＸ−１１０（INHIBRx）、ＬＫＺ−１４５（Novartis）またはＭＥＤＩ−１８７３（Medlmmune）である。特定の実施態様において、抗ＧＩＴＲ抗体は、ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０３３９９１に記載されている抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、２８Ｆ３、１８Ｅ１０または１９Ｄ３の可変領域を含む抗体）である。
【００８８】
本発明に従って使用するのに好適であり得る全ての癌免疫療法剤の網羅的なリストを提供しようとするものではないが、市販されているかまたは開発中のいくつかの薬剤を以下に列挙する。本発明に従って使用するのに好適であり得るＰＤ−１抗体の例としては、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ０６８０、ＡＭＰ−５１４およびＲＥＧＮ２８１０が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＰＤ−Ｌ１抗体の例としては、例えば、アテゾリズマブ、ＭＤＸ−１１０５、オールバルマブ（aurvalumab）、アベルマブが挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＴＬＡ−４抗体の例としては、例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブが挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＫＩＲ抗体の例としては、例えば、リリルマブおよびＮＮＣ０１４１−００００−０１００が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＬＡＧ３抗体の例としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６、ＩＭＰ３２１およびＭＫ−４２８０が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＧＩＴＲ抗体の例としては、例えば、ＴＲＸ５１８、ＭＫ−４１６６およびＭＫ−１２４８が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＯＸ４０抗体の例としては、例えば、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ６４６９およびＭＯＸＲ０９１６が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適で有り得るＩＤＯ／ＩＤＯ１剤の例としては、例えば、インドキシモド、ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｆ００１２８７およびＮＧＬ９１９が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＴＧＦ−β剤の例としては、例えば、ソタラセプト（sotaracept）、フレソリムマブ、トラベデルセン、ルカニックス（lucanix）、ＬＹ２１５７２９９およびＡＣＥ−５３６が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ１３７抗体の例としては、例えば、ウレルマブおよびウトミルマブが挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ２８９／ＴＬＴ９剤の例は、ＭＧＮ１７０３である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＭＵＣ−１／ＣＤ２２７剤の例としては、例えば、ＯＮＴ−１０およびＡＳＮ−００４が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＣＦ２剤の例は、ＰＦ−０４１３６３０９である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ２７抗体の例としては、例えば、バルリルマブおよびＡＭＧ１７２が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ４０抗体の例は、ダセツズマブである。本発明に従って使用するのに好適であり得るＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体の例は、エロツズマブである。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ２０剤の例は、ＤＩ−Ｌｅｕ１６−ＩＬ２である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ７０剤の例は、ＡＲＧＸ−１１０である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＩＬ−１０剤の例としては、例えば、ＡＭ００１０およびＭＫ−１９６６が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＰＳＡ剤の例、プロストバック（prostvac）である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＧＰ１００抗体の例は、��ＤＸ−１３７９である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＳＴＡＴ３剤の例は、ＡＺＤ９１５０である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＩＬ−１２剤の例としては、例えば、ベルジメックス（veledimex）、ＩＮＸＮ−２００１、ＭＳＢ００１０３６０Ｎ、イムノパルス（immunopulse）、Ｇｅｎ−１およびＩＮＯ−９０１２が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＩＬ−２剤の例としては、例えば、ＭＳＢ００１０４４５およびＲＧ７８１３／ＲＯ６８９５８８２が挙げられる。本発明に従って使用するのに好適であり得るＩＬ−３３剤の例は、アラーミン（alarmin）ＩＬ−３３である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＭ−ＣＳＦ剤の例は、ＰＤ−０３６０３２４である。本発明に従って使用するのに好適であり得るｈＴＥＲＴ剤の例は、ＩＮＯ−１４００である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＳＭＡＣミメティック剤の例はビリナパントである。本発明に従って使用するのに好適であり得るＩｍｍＴＡＣｓ剤の例はＩＭＣｇｐ１００である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ−４０剤の例は、ＲＯ７００９７８９である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＤ３９剤の例は、ＩＰＨ５２である。本発明に従って使用するのに好適であり得るＣＥＡＣＡＭ１剤の例は、ＭＫ−６０１８である。
【００８９】
ＶＥＧＦを標的とする薬剤は、本発明に従って使用するのに好適で有り得る。血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）は、内皮細胞特異的マイトジェンおよび血管新生促進剤である。ＶＥＧＦは、血管新生ならびに腫瘍増殖および発生において重要な役割を果たす。特定の実施態様において、抗ＶＥＧＦアンタゴニストは、抗ＶＥＧＦ抗体、抗原結合分子またはそのフラグメントである。特定の実施態様において、抗ＶＥＧＦ抗体は、ベバシズマブ（米国特許第７,１６９,９０１号に記載されている）、またはラニビズマブ（米国特許第７,２９７,３３４号）、ＶＧＸ−１００（米国特許第７,４２３,１２５）、ｒ８４（米国特許第８,０３４,９０５）、アフリベルセプト（米国特許第５,９５２,１９９）、ＩＭＣ−１８Ｆ１（米国特許第７,９７２,５９６）、ＩＭＣ−１Ｃ１１（ＰＣＴ／ＵＳ２０００／０２１８０）、およびラムシルマブ（米国特許第７,４９８,４１４号）を包含する当該技術分野で知られている他のＶＥＧＦ抗体である。
【００９０】
ＡＬＫを標的とする薬剤は、本発明に従って使用するのに好適であり得る。ＡＬＫ阻害剤は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転座のような未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の変動を伴う腫瘍に対して作用する。本発明に従って有用であり得るＡＬＫ阻害剤としては、WHO Drug Information, Vol. 28, No. 1, page 79 (2014)に記載されている構造を有するクリゾチニブ（Pfizer；ザーコリ（ＸａｌｋｏｒｉTM）、ＰＦ−０２３４１０６６）；WHO Drug Information, Vol. 28, No. 1, page 79 (2014)に記載されている構造を有するセリチニブ（Novartis；ジカディア（ＺｙｋａｄｉａTM）、ＬＤＫ３７８）；ならびにWHO Drug Information, Vol. 27, No. 3, page 70 (2013)に記載されている構造を有するアレクチニブ（Roche／Chugai；アレセンサ（ＡｌｅｃｅｎｓａTM）、ＲＯ５４２８０２、ＣＨ５４２８０２）が挙げられる。ＡＬＫ阻害剤のさらなる例としては、例えば、ＰＦ−０６４６３９２２（Pfizer）、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４（Novartis）、ＡＰ２６１１３（Ariad）、ＴＳＲ−０１１（Tesaro）、Ｘ−３９６（Xcovery）、ＣＥＰ−３７４４０（Cephalon／Teva）およびＲＸＤＸ−１０１（Igynta；ＮＭＳ−Ｅ６２８、Nerviano）が挙げられる。例えば、Wang et al., Med. Chem. Commun. 2014, 5:1266を参照。クリゾチニブは、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）およびその発癌変種（すなわち、ＡＬＫ融合事象および選択的発癌ＡＬＫ変異）、ならびに肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ）、ｃ−ｒｏｓ癌遺伝子１（ＲＯＳ１）およびその発癌変種、Recepteur d'Origine Nantais（ＲＯＮ）受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、ＬＴＫ、Ｔｒｋ（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）、および／またはインスリン受容体の阻害剤である。ザーコリ（ＸＡＬＫＯＲＩTM）（クリゾチニブ）は、米国において、腫瘍がＦＤＡ承認検査によって検出された未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性である転移性非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を有する患者の処置に対して承認されており、欧州、日本および他の管轄において、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの処置に対して承認されている。クリゾチニブおよびその薬学的に許容される塩は、国際公開第２００６／０２１８８４号、国際公開第２００６／０２１８８１号および国際公開第２００７／０６６１８５号、ならびに米国特許第７,８５８,６４３号、第８,２１７,０５７号および第８,７８５,６３２号に記載されている。ＡＬＫまたはｃ−ＭＥＴ／ＨＧＦＲによって媒介される癌のような異常細胞増殖の処置におけるクリゾチニブの使用は、国際公開第２００７／０６６１７号および米国特許第７,８２５,１３７号に記載されている。ＲＯＳ媒介癌の処置におけるクリゾチニブの使用は、国際公開第２０１３／０１７９８９号に記載されている。
【００９１】
他の抗体は、本発明に従って使用するのに好適であり得る。いくつかの実施態様において、これは、国際公開第２００９／０７３５３３号に記載されているような抗ＴＧＦｐ抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、国際公開第２００９／０７３５３３号に記載されているような抗ＩＬ−１０抗体である。他のいくつかの実施態様において、該抗体は、国際公開第２００９／０７３５３３号に記載されているような抗Ｂ７−Ｈ４抗体である。特定の実施態様において、該抗体は、国際公開第２００９／０７３５３３号に記載されているような抗Ｆａｓリガンド抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、米国特許出願公開第２０１４／０３２２２０８号に記載されているような抗ＣＸＣＲ４抗体（例えば、ウロクプルマブ（ＢＭＳ−９３６５６４））である。いくつかの実施態様において、該抗体は、米国特許第８,３９９,６２３号に記載されているような抗メソテリン抗体である。いくつかの実施態様において、該抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、例えば、ハーセプチン（米国特許第５,８２１,３３７号）、トラスツズマブ、またはアドトラスツズマブエムタンシン（カドサイラ、例えば、国際公開第２００１／０００２４４号）である。実施態様において、該抗体は、抗ＣＤ２７抗体である。実施態様において、抗ＣＤ−２７抗体は、例えば米国特許第９,１６９,３２５号に記載されているような、ヒトＣＤ２７に対するアゴニストであるヒトＩｇＧｌ抗体であるバルリルマブ（「ＣＤＸ−１１２７」および「１Ｆ５」としても知られている）である。いくつかの実施態様において、該抗体は、抗ＣＤ７３抗体である。特定の実施態様において、抗ＣＤ７３抗体は、ＣＤ７３.４.ＩｇＧ２Ｃ２１９Ｓ.ＩｇＧｌである。
【００９２】
上記の抗体に加えて、本発明に従って使用するのに好適な他の免疫療法の抗癌剤は、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬を包含する様式から機能するものを包含する。
【００９３】
本発明に従って、例えば、外科手術、放射線療法、他の薬剤による処置、抗体および化学療法を含む、さらなる腫瘍療法および薬剤を使用することができる。
【００９４】
いくつかの実施態様において、免疫治療剤は、当該技術分野で知られている化学療法と併せて投与される。特定の実施態様において、化学療法は、白金ベースの化学療法である。白金ベースの化学療法剤は、白金の配位錯体である。いくつかの実施態様において、白金ベースの化学療法は、白金ダブレット化学療法である。一の実施態様において、化学療法は、特定の適応症に対して承認された用量で投与される。いくつかの実施態様において、白金ベース化学療法は、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、ピコプラチン、ネダプラチン、トリプラチン、リポプラチン、またはそれらの組合せである。特定の実施態様において、白金ベース化学療法は、当該技術分野で知られている他の白金ベース化学療法である。いくつかの実施態様において、該化学療法は、ヌクレオチド類似体ゲムシタビンである。実施態様において、該化学療法は、葉酸代謝拮抗剤である。実施態様において、葉酸代謝拮抗剤は、ペメトレキセドである。特定の実施態様において、該化学療法は、タキサンである。他の実施態様において、タキサンは、パクリタキセルである。他の実施態様において、該化学療法は、ヌクレオシド類似体である。一の実施態様において、ヌクレオシド類似体は、ゲムシタビンである。いくつかの実施態様において、該化学療法は、当該技術分野で知られている他の化学療法である。
【００９５】
特定の実施態様において、免疫治療剤は、チロシンキナーゼ阻害剤と併せて投与される。特定の実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、エルロチニブ、それらの組合せ、または当該技術分野で知られている他のチロシンキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施態様において、チロシンキナーゼ阻害剤は、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）に対して作用する。特定の実施態様において、免疫治療剤は、ブルトンチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害剤と併せて投与される。癌の処置に有用なＢｔｋ阻害剤としては、米国特許第８,９４０,７２５号（Yamamoto et al.）および米国特許第７,５１４,４４４号（Honigberg et al.）、米国特許出願公開第２０１５／０１１８２２２号（Levy et al.）および国際公開第２０１７／０５９２２４号において教示されているものが挙げられる。
【００９６】
種々のタイプの癌に対する標準治療療法は当業者に周知である。例えば、米国における２１の主要な癌センターの連合である全米総合がん情報ネットワーク（National Comprehensive Cancer Network）（NCCN）は、多種多様の癌に対する標準治療療法に対する詳細な最新情報を提供するNCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology（ＮＣＣＮ  ＧＵＩＤＥＬＩＮＥＳTM）出版している（NCCN GUIDELINES, 2014を参照）。
【００９７】
腫瘍の処置の例として、免疫療法剤の治療有効量は、未処置の対象体と比較して、特定の実施態様においては標準治療療法で処置された患者と比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約４０％、少なくとも約６０％、または少なくとも約８０％細胞増殖または腫瘍増殖を阻害することができる。本発明の他の実施態様において、腫瘍退縮は、少なくとも約２０日間、少なくとも約４０日間、または少なくとも約６０日間、観察され、続くことができる。治療効果のこれらの最終的な測定にもかかわらず、免疫療法薬の評価は、また、「免疫関連」応答パターンを考慮に入れなければならない。
【００９８】
本発明は、単剤療法として、または他の抗癌剤およびグルタミン酸調節剤と併せて、１つ以上の免疫療法抗癌剤、例えば、抗ＰＤ−１抗体を使用する癌処置方法を提供する。一の実施態様において、癌は、固形腫瘍である。別の実施態様において癌は、原発癌である。他の実施態様において、癌は、転移または再発癌である。いくつかの実施態様において、対象体は、ヒト患者である。特定の実施態様において、対象体は、化学療法未経験患者（例えば、以前にいかなる化学療法も受けたことがない患者）である。他の実施態様において、対象体は、別の癌治療（例えば、化学療法）を受けていたが、このような別の癌治療に抵抗性を示すかまたは反応しない。
【００９９】
投与計画は、最適な所望の応答、例えば、最大治療応答および／または最小有害作用を提供するように調節される。特定の実施態様において、本発明の方法は、フラット用量または重量ベース用量で使用することができる。さらなる実施態様において、免疫治療剤は、フラット用量として投与される。さらなる実施態様において、免疫治療剤は、重量ベース用量として投与される。単剤療法としての、または別の抗癌剤と併せた抗ＰＤ−１抗体の投与について、用量は、約０.０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ、約０.１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０.１〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２〜約５ｍｇ／ｋｇ、約７.５〜約１２.５ｍｇ／ｋｇ、もしくは約０.１〜約３０ｍｇ／ｋｇ対象体体重の範囲、または約８０ｍｇ〜少なくとも８００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約７００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約６００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ〜約３００ｍｇの範囲であり得る。例えば、用量は、約０.１、約０.３、約１、約２、約３、約５もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ体重、または約０.３、約１、約２、約３もしくは約５ｍｇ／ｋｇ体重；または約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、もしくは約８００ｍｇであり得る。投与スケジュールは、典型的には、抗体の典型的な薬物動態特性に基づいて持続的な受容体占有（ＲＯ）をもたらす曝露を達成するように設計される。例示的な処置計画は、１週間に約１回、約２週間おきに１回、約３週間おきに１回、約４週間おきに１回、約１か月に１回、約３〜６か月おきまたはそれ以上の間おきに約１回の投与を伴う。特定の実施態様において、ニボルマブのような抗ＰＤ−１抗体は、対象体に、約２週間おきに１回投与される。他の実施態様において、該抗体は、約３週間おきに１回投与される。用量およびスケジュールは、治療過程の間に変更することができる。例えば、抗ＰＤ−１単剤療法の投与スケジュールは、Ａｂの以下の投与を含むことができる：（ｉ）約６週サイクルの間に約２週間おきの投与；（ｉｉ）約４週間おきの投与を約６回、次いで、約３か月間おきの投与；（ｉｉｉ）約３週間おきの投与；（ｉｖ）約３〜約１０ｍｇ／ｋｇで１回、次いで、約１ｍｇ／ｋｇで約２〜３週間おきの投与。ＩｇＧ４抗体の半減期が典型的に２〜３週間であることを考慮すると、本発明の抗ＰＤ−１抗体のための投与計画は、静脈内投与により、少なくとも約０.３〜少なくとも約１０ｍｇ／ｋｇ体重、少なくとも約１〜少なくとも約５ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約１〜少なくとも約３ｍｇ／ｋｇ体重、または少なくとも約８０〜少なくとも約８００ｍｇを含み、該抗体は、完全寛解までまたは進行性疾患が確認されるまで、最大約６週間または約１２週間のサイクルで、約１４〜２１日間おきに投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１単剤療法は、進行性疾患まで２週間おきに、進行性疾患または許容できない毒性まで数週間、３ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施態様において、抗体処置、または本明細書に記載の併用処置は、��なくとも約１か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約９か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２４か月間、少なくとも約３年間、少なくとも約５年間、または少なくとも約１０年間、続けられる。免疫療法抗癌剤についての用量の他の例は、約１〜１００ｍｇ／ｋｇ；例えば、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ、ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、７.５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、７５ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、または中間値であり得る。
【０１００】
他の抗癌剤と併用する場合、免疫治療剤の用量は、単剤療法用量と比較して少ない量であり得る。例えば、典型的な３ｍｇ／ｋｇよりも低いが０.００１ｍｇ／ｋｇ以上であるニボルマブの用量は、治療量以下の用量である。本明細書に記載の方法で使用される抗ＰＤ−１抗体の治療量以下の用量は、０.００１ｍｇ／ｋｇよりも多く、３ｍｇ／ｋｇよりも少ない。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約０.１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１.０ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様において、治療量以下のフラット用量は、２週間おきに約２４０ｍｇ未満、例えば、２週間おきに約１６０ｍｇまたは約８０ｍｇである。ニボルマブ０.３ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇを投与された１５人の対象体の受容体占有データは、この用量範囲において、ＰＤ−１占有が用量非依存であるように思われることを示しているしない。全用量において、平均占有率は、８５％（範囲、７０％〜９７％）であり、平均プラトー占有は７２％（範囲、５９％〜８１％）であった（Brahmer et al. (2010) J Clin Oncol 28:3167-75)。いくつかの実施態様において、０.３ｍｇ／ｋｇの投薬は、最大の生物学的活性をもたらすのに十分な曝露を可能にし得る。
【０１０１】
特定の実施態様において、免疫治療剤の用量は、医薬組成物における固定用量である。他の実施態様において、本発明の方法は、フラット用量（患者の体重に関係なく患者に投与される用量）で使用され得る。例えば、ニボルマブのフラット用量は、約２４０ｍｇであり得る。例えば、ペンブロリズマブのフラット用量は、約２００ｍｇであり得る。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約２４０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約３６０ｍｇの用量で投与される。実施態様において、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分は、約４８０ｍｇの用量で投与される。一の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメント３６０ｍｇは、３週間おきに１回投与される。別の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗原結合フラグメント４８０ｍｇは、４週間おきに１回投与される。
【０１０２】
イピリムマブ（ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹTM））は、黒色腫の処置に対して、３ｍｇ／ｋｇで、３週間おきに１回、４回の静脈内投与が承認されている。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量は、体重に関係なく患者に投与されるフラット用量である。特定の実施態様において、抗ＣＴＬＡ−４抗体のフラット用量は約８０ｍｇである。
【０１０３】
かくして、いくつかの実施態様において、約３ｍｇ／ｋｇは、抗ＰＤ−１抗体と併用するイピリムマブの再考用量であるが、特定の実施態様において、イピリムマブのような抗ＣＴＬＡ−４抗体は、抗ＰＤ−１抗体、例えばニボルマブと併せる場合、約２または３週間おきに、約０.３〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０.５〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０.５〜約５ｍｇ／ｋｇ、または約１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内で投与され得る。他の実施態様において、イピリムマブは、抗ＰＤ−１抗体とは異なる投与スケジュールで投与される。いくつかの実施態様において、イピリムマブは、約１週間おきに、約２週間おきに、約３週間おきに、約４週間おきに、約５週間おきに、約６週間おきに、約７週間おきに、約８週間おきに、約９週間おきに、約１０週間おきに、約１１週間おきに、約１２週間おきに、または約１５週間おきに投与される。
【０１０４】
３週間おきに典型的な３ｍｇ／ｋｇよりも少ないが０.００１ｍｇ／ｋｇ以上であるイピリムマブの用量は、治療量以下の用量である。本明細書における方法で使用される抗ＣＴＬＡ−４抗体の治療量以下の用量は、０.００１ｍｇ／ｋｇよりも多く、３ｍｇ／ｋｇよりも少ない。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量は、約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０.１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約０.００１ｍｇ／ｋｇ〜約０.１ｍｇ／ｋｇ体重である。いくつかの実施態様において、治療量以下の用量は、少なくとも約０.００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも約０.５ｍｇ／ｋｇ、または少なくとも約１.０ｍｇ／ｋｇ体重である。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と抗ＣＴＬＡ−４抗体との組合せは、誘導期の対象体に、約２または３週間おきで、１、２、３または４回、静脈内投与される。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体および抗ＰＤ−Ｌ１抗体の組合せは、誘導期に、約２週間おきまたは約３週間おきで、約４回、静脈内投与される。誘導期の後、処置の有効性が証明される限り、または管理不能な毒性または疾患進行が生じるまで、該対象体に、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体だけを、約２または３週間おきに、約０.１、約０.３、約１、約２、約３、約５もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ、または約４０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１６０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３２０ｍｇもしくは約４００ｍｇの用量で投与する維持期が続く。特定の実施態様において、ニボルマブが、維持期の間、約２週間おきに、約３ｍｇ／ｋｇ体重または約２４０ｍｇの用量で投与される。
【０１０５】
特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量は、第２の抗癌剤を含む医薬組成物中の固定用量である。特定の実施態様において、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体と、抗ＣＴＬＡ−４抗体とを、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体の用量と抗ＣＴＬＡ−４抗体の用量が１：５０、１：４０、１：３０、１：２０、１：１０。１：５、１：３、１：１、３：１、５：１、１０：１、２０：１、３０：１、４０：１、または５０：１の比率で配合されている単一の組成物として製剤化する。
【０１０６】
免疫治療剤と他の抗癌剤との組合せのために、これらの薬剤は、典型的には、それらの承認された用量で投与される。臨床的有用性が観られる限り、または許容されない毒性または疾患進行が生じるまで、処置を続ける。それにもかかわらず、特定の実施態様において、投与されたこれらの抗癌剤用量は、承認された用量よりも著しく低く、すなわち、治療量以下の用量の該薬剤が免疫治療剤と併せて投与される。
【０１０７】
特定の実施態様において、免疫療法抗癌剤は、特定のタイプの癌の標準治療と併せて投与される。さらなる実施態様において、免疫療法抗癌剤は、５−ＦＵ、エトポシドおよび白金ベース薬物（例えば、カルボプラチンまたはシスプラチン）を包含する化学療法と併せて投与される。いくつかの実施態様において、免疫療法抗癌剤は、放射線療法の前、それと同時、またはその後に投与される。いくつかの実施態様において、免疫療法抗癌剤は、外科的切除の前、それと同時、またはその後に投与される。
【０１０８】
用量および回数は、対象体における免疫療法抗癌剤の半減期に応じて変わる。一般的に、ヒト抗体は、最長の半減期を示し、次にヒト化抗体、キメラ抗体および非ヒト抗体が続く。用量および投与回数は、処置が予防的であるか治療的であるかに応じて変わり得る。予防的用途においては、典型的には、比較的低用量が比較的頻度の低い間隔（relatively infrequent intervals）で長期間にわたって投与される。終生、処置を受け続ける患者もいる。治療的用途においては、しばしば、疾患の進行が低下もしくは停止するまで、または患者が疾患の症状の部分的もしくは完全寛解を示すまで、比較的短い間隔での比較的高用量が必要となる。その後、患者に予防的計画を施すことができる。
【０１０９】
本発明の医薬組成物における活性成分の実際の用量レベルは、患者に過度に有毒ではなく、特定の患者、組成物、および投与様式に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るように変えることができる。選択された用量レベルは、使用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与の時、使用される特定化合物の排泄率、処置の期間、使用される特定の組成物と併用する他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および前病歴、ならびに医療分野で周知の同様の因子を包含する種々の薬物動態因子に依存する。免疫治療剤を含む本発明の組成物は、当該技術分野で周知の種々の方法のうち１つ以上を使用して、１つ以上の投与経路により投与され得る。当業者には明らかであるように、投与の経路および／または様式は、所望の結果に応じて変わる。
【０１１０】
本発明の免疫治療剤は、組成物、例えば、抗体および薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物中に構成することができる。本明細書で用いる場合、「薬学的に許容される担体」としては、生理学的に適合性のあるすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに同類のものが挙げられる。一の実施態様において、抗体を含有する組成物のための担体は、静脈内投与、筋肉内投与、皮下投与、非経口投与、脊髄投与または表皮投与（例えば、注射もしくは注入による）に適しているものであるが、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬を含有する組成物のための担体は、非−非経口投与、例えば経口投与に適しているものである。本発明の医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容される塩、抗酸化剤、水性および非水性担体、および／またはアジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含むことができる。
【０１１１】
本発明に従って使用するのに好適なグルタミン酸調節剤としては、（ａ）（ｉ）イオンチャネル型グルタミン酸受容体；（ｉｉ）代謝型グルタミン酸受容体；もしくは（ｉｉｉ）グルタミン酸輸送体の調節、制御、減弱または増強を促進する薬剤；（ｂ）グルタミン酸放出を阻害する薬剤；または（ｃ）グルタミン酸もしくはグルタミンの代謝を調節、調整、減弱または増強する薬剤が挙げられる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体としては、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸（kainite）が挙げられる。代謝型グルタミン酸受容体としては、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を包含する１型受容体；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を包含するＩＩ型受容体；ならびにｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を包含するＩＩＩ型受容体が挙げられる。グルタミン酸輸送体は、グリアまたはニューロンにおいて発現し得る。好ましくは、グルタミン酸調節剤は、（ｉ）患者におけるグルタミン酸レベルを正常化するか；（ｉｉ）患者におけるグルタミン酸放出を減弱もしくは正常化するか；または（ｉｉｉ）患者におけるグルタミン酸の取り込みを正常化、亢進もしくは増強する。グルタミン酸調節剤は、グルタミン／グルタミン酸レベルの減少を引き起こし得るか、または興奮性アミノ酸輸送体の発現を増加させることによってグルタミン酸の循環を増加させて、増殖およびエフェクター機能の減少を減少させ得る。
【０１１２】
好ましいグルタミン酸調節剤は、リルゾール、メマンチン、ｎ−アセチルシステイン、アマンタジン、トピラマート、プレガバリン、ラモトリギン、ケタミン、ｓ−ケタミン、ＡＺＤ８１０８、ＡＺＤ６７６５（ラニセミン）、ＢＨＶ−４１５７（トリグリルゾール（trigriluzole））、デキストロメトルファン、ＡＶ−１０１、ＣＥＲＣ−３０１およびＧＬＹ−１３、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは類似体から選択される。リルゾールは、現在、リルテック（ＲＩＬＵＴＥＫ（登録商標））（リルゾール）として市販されており、Sanofi-Aventis（Bridgewater, NJ）から入手でき、以下に示される構造を有する。
【化２】
2019516712.tif 000004
【０１１３】
用語「リルゾール」とは、他に注記がなければ、すべてのプロドラッグ、エナンチオマーまたは誘導体、およびその薬学的に許容される塩もいう。用語「リルゾールプロドラッグ」とは、修飾を有するリルゾールからの誘導体である化合物をいう。リルゾールプロドラッグとは、身体によってリルゾールの活性形態に代謝される化合物をいうこともできる。
【０１１４】
特定の好ましいリルゾールプロドラッグは、エナンチオマー、ジアステレオマー、水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、ならびにそれらの複合体を包含する、構造：
【化３】
2019516712.tif 000005
［式中、Ｒ23は、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＣＣＨ、ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)2、ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ3、ＣＨ2Ｐｈ、ＣＨ2(シクロヘキシル）、ＣＨ2(４−ＯＨ−Ｐｈ)、(ＣＨ2)4ＮＨ2、(ＣＨ2)3ＮＨＣ(ＮＨ2)ＮＨ、ＣＨ2(３−インドール)、ＣＨ2(５−イミダゾール)、ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＯ2Ｈ、ＣＨ2ＣＯＮＨ2、およびＣＨ2ＣＨ2ＣＯＮＨ2からなる群から選択される］
を有する。当業者は、他のグルタミン酸調節剤から類似または変種プロドラッグが調製され得ることを認識する。このような薬剤は、本発明の組合せの一部として有用であり得る。
【０１１５】
一の特に好ましいグルタミン酸調節剤、トリグリルゾール（trigriluzole）は、以下の式：
【化４】
2019516712.tif 000006
を有する。
【０１１６】
リルゾールのプロドラッグは、例えば、米国特許出願第１４／３８５,５５１号、米国特許出願第１４／４１０,６４７号、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７７３号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０１９７８７号に記載されている。安定性および優れた特性を提供するリルゾールの舌下製剤は、ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１０６号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１１４号に記載されている。
【０１１７】
グルタミン酸調節剤は、本明細書に詳述されている化合物の同位体標識形態として存在し得る。同位体標識化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子に置き換わっていることを除いて、本明細書に記載される式によって表される構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、2Ｈ（重水素、Ｄ）、3Ｈ（トリチウム）、nＣ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｆ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、ＣＩおよびＩが挙げられるがこれらに限定されない。本開示の種々の同位体標識化合物、例えば3Ｈ、13Ｃおよび14Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものが提供される。このような同位体標識化合物は、薬物または物質の組織分布アッセイを包含する陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）または単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの、代謝研究、反応速度研究、検出または画像技術に、または対象体（例えば、ヒト）の放射線処置に有用であり得る。場合によっては、本明細書に記載の同位体標識化合物について、薬学的に許容される塩または水和物も提供される
【０１１８】
いくつかのバリエーションにおいて、本明細書に記載の化合物は、炭素原子に結合した１〜「ｎ」個の水素が重水素に置き換わるように変化し得る（ここで、「ｎ］は、分子中の水素の数である）。このような化合物は、代謝に対する抵抗性の増大を示すことができ、かくして、対象体に投与した場合に該化合物の半減期を増大させるのに有用である。例えば、Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)を参照。このような化合物は、当該技術分野で周知の手段によって、例えば、１つ以上の水素が重水素に置き換わった出発物質を用いることによって、合成される。
【０１１９】
本開示の重水素標識または置換治療化合物は、吸収・分布・代謝・排泄（ＡＤＭＥ）に関して、改善された薬物代謝および薬物動態（ＤＭＰＫ）特性を有し得る。重水素のような重い同位体との置換は、大きな代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、必要用量の減少および／または治療係数の向上により引き起こされる特定の治療上の利点を得ることができる。18Ｆ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は、一般に、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いることによって、当業者に知られている手順を行うことによって調製することができる。この文脈における重水素は本明細書に記載の化合物における置換基とみなされると解される。
【０１２０】
このような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮因子によって定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない原子は、その原子の安定な同位体をあら和すことを意味する。特記しない限り、位置が「Ｈ」または「水素」として具体的に指定されている場合、該位置は、その天然存在度同位体組成で水素を有すると解される。
【０１２１】
本発明のグルタミン酸調節剤は、経口的に、舌下に、鼻内に、頬側的に、皮下的に、または他の好適な送達手段で、投与され得る。グルタミン酸調節剤は、体内で薬剤を放出するプロドラッグ、持続放出ビヒクル、遅延放出ビヒクル、または他の好適な送達形態であり得る。グルタミン酸調節剤および免疫療法剤は、同時にまたは逐次送達され得る。薬剤が逐次送達される場合、どちらかの薬剤が最初に投与されてよく、時差（separation of time）は、他の薬剤の投与を開始する前に１つの薬剤の投与を完全に終了するか、またはそれらはやがて混ざり合うことができることを含み得る。典型的には、グルタミン酸調節剤は、免疫療法抗癌剤の投与に最も近い時、例えば、免疫療法抗癌剤投与の前または後の１週間、１時間、１分間以内、または免疫療法抗癌剤と同時に投与される。
【０１２２】
投与される免疫治療剤とともに用いるためのグルタミン酸調節剤の用量は、処置される対象体の年齢、性別、体重および総体的な健康状態を含めて、処置される対象体に依存し得る。これに関して、投与のための薬剤の正確な量は、医師の判断に依存する。該症状および障害に関連する状態の処置または軽減において投与されるグルタミン酸調節剤および免疫治療剤の有効量を決定する際に、医師は、症状の重篤度または障害の進行を含む臨床的因子を評価し得る。いくつかの状態において、グルタミン酸調節剤または免疫治療剤の急速な吸収が望まれ得る。該処置の有効量は、処置される対象体および病態、苦痛の重篤度、ならびに投与方法に応じて変わり、当業者によってルーチン的に決定され得る。
【０１２３】
癌または症状を処置するための製剤の一部としてのグルタミン酸調節剤は、約４００ｍｇ／日以下、約３００ｍｇ／日以下、約１５０ｍｇ／日以下、約１００ｍｇ／日以下、約７０ｍｇ／日以下、約６０ｍｇ／日以下、約５０ｍｇ／日以下、約４２.５ｍｇ／日以下、約３７.５ｍｇ／日以下、約３５ｍｇ／日以下、約２０ｍｇ／日以下、約１７.５ｍｇ／日以下、約１５ｍｇ／日以下、約１０ｍｇ／日以下、約５ｍｇ／日以下、または約１ｍｇ／日以下で投与され得る。
【０１２４】
グルタミン酸調節剤を含む本発明の医薬組成物は、典型的には、他の薬学的に許容される担体および／または賦形剤、例えば、結合剤、滑沢剤、希釈剤、コーティング剤、崩壊剤、障壁層成分、流動促進剤、着色剤、溶解性増強剤、ゲル化剤、充填剤、タンパク質、コファクター、乳化剤、可溶化剤、懸濁化剤およびそれらの混合物も含む。当業者は、他のどのような薬学的に許容される担体および／または賦形剤が本発明の製剤に含まれ得るか分かる。賦形剤の選択は、組成物の特徴および製剤中の他の薬学的に活性な化合物の性質に依存する。適切な賦形剤は、当業者に知られており（Handbook of Pharmaceutical Excipients, fifth edition, 2005 edited by Rowe et al., McGraw Hillを参照）、予想外の特性を有する新規舌下製剤を得るために用いられる。
【０１２５】
本発明の医薬組成物の調製に使用され得る薬学的に許容される担体の例としては、充填剤、例えば、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを包含する糖；セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニル−ピロリドン（ＰＶＰ）、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張生理食塩水、パイロジェンフリー水およびそれらの組合せを挙げることができるが、これらに限定されない。所望により、崩壊剤も同様に併せることができ、例示的な崩壊剤としては、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムのようなその塩を挙げることができるが、これらに限定されない。組成物は、調剤方法のいずれかによって調製され得るが、すべて方法は、１つ以上の上記化学薬剤を１つ以上の必要な成分を構成する担体と組み合わせる工程を含む。一般に、本発明の医薬組成物は、当該技術分野で知られている慣用の方法で、例えば、慣用の混合、溶解、造粒、糖衣製造、リビゲート（levigating）、乳化、カプセル化、封入、凍結乾燥のプロセスなどによって、製造され得る。リルゾールおよびその薬学的に許容される塩のようなグルタミン酸調節剤は、当該技術分野で周知の薬学的に許容される担体を使用して、舌下、経鼻または頬側投与に適した投与量に製剤化することができる。このような担体は、グルタミン酸調節剤を錠剤、散剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、フィルム剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などの剤形に製剤化することを可能にする。
【０１２６】
グルタミン酸調節剤のいくつかは舌下投与され得る。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１０６号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１１４号には、好ましいグルタミン酸調節剤であるリルゾールの舌下製剤が記載されている。舌下製剤は、必要とする対象体に有効量で投与され得る。対象体は、動物またはヒトであり得る。グルタミン酸調節剤が舌下製剤として調製される場合、舌下投与された化学薬剤または薬物は、舌の下の粘膜を介して毛細血管に拡散し、次いで、対象体の静脈循環に入ることができる。このように、舌下投与は、消化管における分解、肝臓における薬物代謝による変質などのリスクなしで、静脈循環への直接またはより迅速な進入を可能にするという点で経口投与よりも有利であり得る。
【０１２７】
本発明に有用な舌下製剤は、リルゾールまたはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、アノマー、エナンチオマー、水和物もしくはプロドラッグの有効量を含む。該製剤は、リルゾールが比較的大量に舌下製剤に組み込まれて舌下送達されるのに十分な溶解性を提供する。該製剤は、好ましくは、リルゾールの改変された口腔内崩壊製剤である。マンニトールおよびゼラチンを包含する賦形剤を混合し、水で可溶化し、別々に製粉されている活性医薬成分（または「ＡＰＩ」）であるリルゾールと混合する前に脱気する。ＡＰＩの粒径（Ｄ５０）は、約２ミクロン未満である。該混合物を、フラッシュ冷凍により凍結乾燥し、次いで、凍結乾燥する。該製剤は、良好な経口嗜好性を有する。より低い治療用量を達成するために本発明において有用な舌下製剤のためのグルタミン酸調節剤の有効量は、経口投与した薬剤のものよりも少なくてよい。さらにまた、グルタミン酸調節剤の舌下製剤の有効用量は、経口投与した薬剤の約１〜９５％であり得る。免疫治療剤の舌下製剤を調製することができる程度まで、それはまた改善された特性を有し得る。
【０１２８】
本発明の一の態様において、グルタミン酸調節剤は、経口溶解性または崩壊性錠剤（ＯＤＴ）の剤形の舌下製剤で提供される。本明細書で用いられるＯＤＴは、グルタミン酸調節剤および／または免疫治療剤を水溶性希釈剤と混合することによって調製され、錠剤に打錠される。活性な生成物を含む懸濁液は、適切な賦形剤を用いて調製することができ、該懸濁液は、ブリスターパック剤に調剤され、凍結乾燥することができる。ＯＤＴに使用することができる例示的な凍結乾燥製剤プラットフォームは、ＺＹＤＩＳ（登録商標）（Catalent, Somerset, NJ, USA）製剤である。特に、水を包含する賦形剤を混合し、グルタミン酸調節剤をサイズに合わせて別に粉砕し、賦形剤と混合する。次いで、懸濁液を、急速冷凍および凍結乾燥によって凍結乾燥させる。他のＯＤＴ調製方法を制限なく使用することができ、その一般的な方法の詳細な記載は、例えば、米国特許第５,６３１,０２３号；第５,８３７,２８７号；第６,１４９,９３８号；第６,２１２,７９１号；第６,２８４,２７０号；第６,３１６,０２９号；第６,４６５,０１０号；第６,４７１,９９２号；第６,４７１,９９２号；第６,５０９,０４０号；第６,８１４,９７８号；第６,９０８,６２６号；第６,９０８,６２６号；第６,９８２,２５l号；第７,２８２,２１７号；第７,４２５,３４１号；第７,９３９,１０５号；第７,９９３,６７４号；第８,０４８,４４９号；第８,１２７,５１６号；第８,１５８,１５２号；第８,２２１,４８０号；第８,２５６,２３３号；および第８,３１３,７６８号に記載されている（各々、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）。グルタミン酸調節剤のいくつかは、舌下投与することができる。ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１０６号およびＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０６１１１４号には、好ましいグルタミン酸調節剤であるリルゾールの舌下製剤が記載されている。舌下製剤は、必要とする対象体に有効量で投与することができる。対象体は、動物またはヒトであり得る。
【０１２９】
舌下製剤化されたグルタミン酸調節剤の臨床的または治療的効果は、標準試験パラメータによって測定されるように、医薬薬剤について改善された薬物動態プロファイルを有し得る。グルタミン酸調節剤が舌下投与されると、該薬物のＴｍａｘ、ＣｍａｘおよびＡＵＣは、同じ用量の同じ化合物の経口投与型と比較して改善され得る。例えば、グルタミン酸調節剤の舌下製剤は、経口投与したグルタミン酸調節剤よりも大きいＣｍａｘを有して、治療上有益な効果を提供し得る。グルタミン酸調節剤の舌下製剤は、経口投与したグルタミン酸調節剤よりも早いかまたは小さいＴｍａｘを有して、治療上有益な効果、および場合によってはより迅速な治療効果を提供し得る。別法として、グルタミン酸調節剤の舌下製剤は、経口投与したグルタミン酸調節剤よりも大きい、薬剤１ｍｇあたりのＡＵＣを有し得る。加えて、グルタミン酸調節剤は免疫治療剤をより効果的にすることができるので、固有の副作用を減少させながら同じ結果を達成するために、より少ない量の免疫治療剤が必要とされ得る。
【０１３０】
一の態様において、本発明は、癌を処置する方法であって、該処置を必要とする対象体に、有効量のグルタミン酸調節剤またはその薬学的に許容される塩および抗癌免疫治療剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを舌下投与することを含む方法を提供する。これら２つの薬物の組合せは、組合せ製品として単回投与で投与すること、同一もしくは異なるフォーマットを使用して同時に投与すること、または同一または異なる送達形態を用いて逐次投与することができる。例えば、両者を錠剤にまたは舌下剤形の一部にすることができる場合、それらを一緒に投与することができる。同様に、免疫治療剤が注射（ボーラスまたは静脈内）によってのみ投与することができ、グルタミン酸調節剤が同じフォーマットで投与することができる場合、これはまた同時または逐次投与にも使用することができる。しかしながら、免疫治療剤が注射によってのみ送達することができ（例えば、抗体である場合）、グルタミン酸調節剤が錠剤として投与または舌下投与することができる場合、この２つの薬剤の送達は、異なるフォーマットによって起こり得る。免疫治療剤およびグルタミン酸調節剤の具体的な投与方法についてのさらなる詳細は、当業者によって決定され得る。
【０１３１】
かかる処置を必要とする対象体の同定は、対象体または医療専門家の判断であり得、主観的（例えば、意見）または客観的（例えば、試験または診断方法により測定可能）であり得る。同定された対象体は、該処置を必要とする動物またはヒト、特にヒトであり得る。このような処置は、疾患に苦しんでいる対象体、特にヒトに、適切に投与される。
【０１３２】
組合せ製品の治療効果は、特にそれが症状の処置に適用される場合、その投与から約数分〜約１時間以内に生じることが明らかであり得る。特に、治療効果は、投与から約１分以内、約２分以内、約３分以内、約４分以内、約５分以内、約６分以内、約７分以内、約８分以内、約９分以内、約１０分以内、約１１分以内、約１２分以内、約１３分以内、約１４分以内、約１５分以内、約１６分以内、約１７分以内、約１８分以内、約２０分以内、約６０分以内、約９０分以内に始まり得る。しかしながら、疾患の長期的な治癒または寛解は、投与から数週間または数ヶ月間は起こらないかもしれない。
【０１３３】
症状に対する効果は、その投与から約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１２時間、約１４時間、約１６時間、約１８時間、約２０時間、約２２時間、約２４時間、約２日間、または約３日間またはそれ以上の間維持され得る。うまくいけば、病態に対する長期的な効果が達成されると、疾患および症状は、永久に排除される。
【０１３４】
グルタミン酸調節剤の典型的な投与回数としては、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おきに１回、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、２週間おきに１回、１か月に１回または２回などが挙げられる。
【０１３５】
特定の実施態様において、グルタミン酸調節剤と併せた本発明の免疫療法（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体、および、所望により別の抗癌剤の投与）は、対象体の生存期間を有効に増加させる。いくつかの実施態様において、本発明の併用療法は、標準治療療法と比べて、対象体の生存期間を増加させる。特定の実施態様において、本発明の該療法は、対象体の全生存期間を増加させる。いくつかの実施態様において、対象体は、投与から少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１３か月間、少なくとも約１４か月間、少なくとも約１５か月間、少なくとも約１６か月間、少なくとも約１７か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約１９か月間、少なくとも約２０か月間、少なくとも約２１か月間、少なくとも約２２か月間、少なくとも約２３か月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間を示す。いくつかの実施態様において、対象体の生存期間または全生存期間は、標準治療療法のみで処置した別の対象体と低くした場合、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約７５％増加する。他の実施態様において、対象体の生存期間または全生存期間は、標準治療療法のみで処置した別の対象体と比較した場合、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、少なくとも約１年間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間増加する。
【０１３６】
特定の実施態様において、本発明の併用療法は、対象体の無増悪生存期間を効果的に増加させる。例えば、対象体の無増悪生存期間は、標準治療療法のみで処置した別の対象体と比較した場合、少なくとも約２週間、少なくとも約１か月間、少なくとも約２か月間、少なくとも約３か月間、少なくとも約４か月間、少なくとも約６か月間、または少なくとも約１年間増加する。特定の実施態様において、グルタミン酸調節剤と併せた免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体または抗ＰＤ−Ｌ１抗体療法）の投与後、対象体は、標準治療療法の投与後の応答率と比較して、少なくとも約３０％、３５％、３６％、３７％、３９％、４０％、４５％、または５０％の全奏効割合を示す。
【０１３７】
特定の実施態様において、本発明の併用療法は、例えば全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、患者報告アウトカム、微小残存病変または免疫応答のうち１つ以上であり得る処置応答の改善を提供する。
【０１３８】
好ましいグルタミン酸調節剤はリルゾールであり、好ましい免疫療法剤は、チェックポイント阻害剤、例えば抗ＰＤ−１抗体である。グルタミン酸調節剤は、癌細胞を免疫治療剤のような抗癌剤に対してより感受性にし得ると考えられる。また、グルタミン酸調節剤は、免疫治療剤による処置をより効果的にするために患者を感作させ得る。
【０１３９】
免疫治療剤（例えば、抗ＰＤ−１抗体またはおよび抗ＰＤ−Ｌ１抗体）および／またはグルタミン酸調節剤（例えば、リルゾール）、ならびに所望により別の抗癌剤を含む治療用キットもまた本発明の範囲内である。キットは、典型的には、キットの内容物の意図された使用を説明するラベルおよび使用説明書を含む。ラベルという用語は、キットの上またはキットと共に供給されるか、そうでなければキットに付随するあらゆる書面または記録された材料を含む。特定の実施態様において、ヒト患者を処置するために、キットは、本明細書に記載の抗ヒトＰＤ−１抗体または抗ヒトＰＤ−Ｌ１抗体、例えば、ニボルマブまたはペンブロリズマブを含む。他の実施態様において、キットは、本明細書に記載の抗ヒトＣＴＬＡ−４抗体、例えば、イピリムマブまたはトレメリムマブを含む。他の実施態様において、キットは、グルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはトリグリロゾール（trigrilozole）を含む。
【０１４０】
種々の固形悪性腫瘍は、グルタミンをグルタミン酸に変換するリン酸依存性グルタミナーゼ（ＧＬＳ）を過剰発現することが示されており、癌代謝におけるグルタミンの役割を強調している。しかしながら、グルタミン酸は、重要な窒素「廃棄物」バンクであり、種々の細胞代謝経路において重要である。このように、免疫細胞に対するグルタミン／グルタミン酸レベルの低下は、増殖およびエフェクター機能を低下させ、抗腫瘍免疫媒介応答を制限し得る。この効果はＧＬＳ産生腫瘍細胞に対して明らかであるが、グルタミン酸受容体は多数の他の腫瘍細胞に見られ、この併用療法はそれらの細胞に対しても同様に有効であり得ると考えられる。
【実施例】
【０１４１】
以下の実施例は本発明を例示するものであり、本発明の範囲を限定することを意図しない。いくつかの実施例においては、当業者に知られているか、または実施例に引用されている文書、例えばEuropean Medicines Agencyによって発行されている製品の特徴概要（Summary of Product Characteristics）から容易にアクセスできる略語が用いられている。
【０１４２】
実施例１
この実施例において、免疫治療剤である抗ＰＤ−１と併せたグルタミン酸調節剤であるＢＨＶ−４１５７の組合せの効果は、Zeng, J., et al., Int J Radiat Oncol Biol Phys., 2013 June 1; 86(2):343-349に実質的に記載されている神経膠腫モデル（その一部を以下に再現する）においていずれか単独のものと比較した。
【０１４３】
細胞
ＧＬ２６１−Ｌｕｃ細胞は、５％ＣＯおよび５％Ｏ2に維持した湿式インキュベーター（Gibco）において、ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）＋１０％ウシ胎仔血清＋１％ペニシリンストレプトマイシン中にて３７℃で増殖させる。
【０１４４】
腫瘍モデル
４〜６週齢または６〜８週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Harlan）を、Sonabend AM, Velicu S, Ulasov IV, et al. A safety and efficacy study of local delivery of interleukin12 transgene by PPC polymer in a model of experimental glioma. Anticancer Drugs. 2008;19:133-142に記載の同所性神経膠腫実験に使用する。同系神経膠腫を確立するために、１３０,０００個のＧＬ２６１−Ｌｕｃ細胞を１分間にわたって左線条体に１μＬの体積で定位的に以下の座標に注射する：前方１ｍｍ、ブレグマから側方１ｍｍ、および皮質表面から深さ３ｍｍ。移植から７日目、２１日目および３５日目にルシフェラーゼイメージングにより腫瘍負荷をモニターし、各群の平均腫瘍放射輝度がほぼ同等になるようにマウスを腫瘍放射輝度に基づいて無作為に処置アームに割り当てる。動物が予め決定された神経脱落の兆候（歩行不能（failure to ambulate）、体重減少＞２０％体重、嗜眠、猫背の姿勢）を示した時に、該動物を安楽死させる。腫瘍の発生率は１００％である。生存実験において、各アームは、マウス６〜１０匹を有する。全ての実験は少なくとも３回繰り返される。
【０１４５】
抗ＰＤ−１抗体
ハムスター抗マウスＰＤ−１モノクローナル抗体産生ハイブリドーマＧ４は、Hirano F, Kaneko K, Tamura H, et al. Blockade of B7-H1 and PD-1 by monoclonal antibodies potentiates cancer therapeutic immunity. Cancer Res. 2005;65:1089-1096に記載されているように抗体を産生するために使用される。
【０１４６】
具体的なプロトコール
４〜６週齢の雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスの左線条体に各々１３０,０００個のＧＬ２６１細胞を頭蓋内移植した。マウスは、Johns Hopkins University Animal FacilityのInstitutional Animal Care and Use Committeeプロトコルに従って収容および維持した。腫瘍負荷を評価するために７日目、２１日目および３５日目にマウスを生物発光ＩＶＩＳ（登録商標）イメージング（Perkin Elmer）によって画像化し、以下のように、１アーム当たり１０匹のマウスの群に無作為に割り当てた：
１．  対照
２．  抗ＰＤ−１
３．  トリグリルゾール１５ｍｇ／ｋｇ
４．  トリグリルゾール３０ｍｇ／ｋｇ
５．  トリグリルゾール４５ｍｇ／ｋｇ
６．  抗ＰＤ−１＋トリグリルゾール１５ｍｇ／ｋｇ
７．  抗ＰＤ−１＋トリグリルゾール３０ｍｇ／ｋｇ
８．  抗ＰＤ−１＋トリグリルゾール４５ｍｇ／ｋｇ
【０１４７】
プロトコルを以下の図に示す：
【化５】
2019516712.tif 000007
【０１４８】
０日目は、頭蓋内移植の日を表す。対照アーム１は処置を受けなかった。対照アーム２には、１０日目、１２日目、１４日目に腹腔内注射により２００μｇ／動物の用量でαＰＤ−１だけを投与した。対照アーム３、４および５には、１０日目から始めて毎日、腹腔内注射により１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ）の用量でＢＨＶ−４１５７だけを投与した。対照アーム６、７および８には、１０日目から始めて毎日、腹腔内注射により１５、３０および４５ｍｇ／ｋｇ（それぞれ）の用量でＢＨＶ−４１５７を投与し、１０日目、１２日目、１４日目に腹腔内注射により２００μｇ／動物の用量でαＰＤ−１を投与した。
【０１４９】
マウスがＩＶＩＳイメージングにより腫瘍負荷が無いことを示した時に処置を終了した。動物は、中枢神経系障害、猫背の姿勢（hunched posture）、嗜眠、体重減少および歩行不能を含むヒトのエンドポイントに従って安楽死させた。
【０１５０】
実験の目的は、併用療法がどちらかの療法単独よりも利益をもたらすかどうかを確かめることであった。結果を図１に示す。図１から明らかなように、併用療法は、いずれの個別療法よりも実質的に優れており、その効果は、単に相加的ではなく、相乗的に見える。かくして、グルタミン酸／グルタミン代謝に対するグルタミン酸調節剤の効果は腫瘍細胞を弱め、抗ＰＤ−１抗体をより効果的にすると思われる。まったく驚くべきことに、本発明によれば、移植から約３０日目、４０日目および６０日目のマウスの生存率について、免疫療法抗癌剤と併せてグルタミン酸調節剤で処置したマウスの生存率は、免疫療法抗癌剤単独と比較して、約２倍以上であった。下記の表１は実施例１からのデータを示す。
【０１５１】
【表１】
2019516712.tif 000008
【０１５２】
表１から、２６日目までに、アーム１（対照）のマウスは０％の生存率を有し、アーム２（ＰＤ−１）のマウスは、５０％の生存率を有し、アーム６、７および８のマウスは少なくとも７０〜８０％の生存率を有したことが分かる。したがって、２６日目に、マウス生存比（ＭＳＲ26）は約１.４〜１.６（すなわち、７０／５０および８０／５０）であった。２８日目には、アーム１（対照）のマウスは、０％の生存率を有し、アーム２（ＰＤ−１）のマウスは、３０％の生存率を有し、アーム６、７および８のマウスは、少なくとも６０〜８０％の生存率を有した。したがって、２８日目に、マウス生存比（ＭＳＲ28）は約２.０〜２.６（すなわち、６０／３０および８０／３０）であった。６０日目に、アーム１（対照）のマウスは０％の生存率を有し、アーム２（ＰＤ−１）のマウスは３０％の生存率を有し、アーム６、７および８のマウスは６０〜７０％の生存率を有した。したがって、６０日目に、マウス生存比（ＭＳＲ60）は約２.０〜２.３（すなわち、６０／３０および７０／３０）であった。好ましくは、本発明によれば、腫瘍移植から２６日目に測定したとき、マウス生存比（ＭＳＲ26）は、少なくとも１.４、より好ましくは少なくとも１.６である。好ましくは、本発明によれば、腫瘍移植から２８日目に測定したとき、マウス生存比（ＭＳＲ28）は、少なくとも２.０、より好ましくは少なくとも２.６である。好ましくは、本発明によれば、腫瘍移植から６０日目に測定したとき、マウス生存比（ＭＳＲ60）は、少なくとも２.０、より好ましくは少なくとも２.３である。好ましくは、本発明によれば、未処置マウスが０％の生存率に達した時点またはその後腫瘍移植から６０日目までに測定したマウス生存比は、少なくとも１.４、少なくとも１.６、少なくとも２.０、少なくとも２.３、または少なくとも２.６である。
典型的には、本発明による併用療法、すなわち、免疫療法抗癌剤およびグルタミン酸調節剤は、少なくとも２.０、より典型的には少なくとも２.３（６０日目に測定した、ＭＳＲ60）のマウス生存比をもたらす。
【０１５３】
実施例２
以下は、Merck & Co., Inc.（Whitehouse Station, NJ, USA）から入手可能なキートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（登録商標）（ペンブロリズマブ）との併用療法において本発明のグルタミン酸調節剤をどのように使用できるかの例を例示する。追加情報については、静脈内使用のための、静脈内用キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（ペンブロリズマブ）注射のための、注射用キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（ペンブロリズマブ）の重要事項説明書（HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION）（ｕｓｐｉ−ｍｋ３４７５−ｉｖ−１７０３ｒ００７）（「キートルーダ（ＫＥＴＲＵＤＡ）添付文書」）を参照のこと。
【０１５４】
キートルーダ（ＫＥＴＲＵＤＡ）添付文書によると、キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）は、以下の患者の処置に適応されるプログラム死受容体−１（ＰＤ−１)遮断抗体である：切除不能または転移性の黒色腫の患者；ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有さず、転移性ＮＳＣＬＣに対して事前に全身化学療法処置を受けていない、ＦＤＡ承認試験によって決定された、腫瘍が高いＰＤ−Ｌ１発現を有する転移性ＮＳＣＬＣの患者［（腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）≧５０％）］；白金含有化学療法以降に疾患進行がある、ＦＤＡ承認試験によって決定された、腫瘍がＰＤ−Ｌ１を発現する（ＴＰＳ≧１％）転移性ＮＳＣＬＣの患者。ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有する患者は、キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）を受ける前にこれらの異常に対するＦＤＡ承認の治療中に疾患進行がある。白金含有化学療法以降に疾患進行がある再発または転移性ＨＮＳＣＣの患者。この適応症は、腫瘍奏効割合および奏効の持続性に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。難治性ｃＨＬ、または過去３回異常の治療後に再発した、成人および小児患者。この適応症は、腫瘍奏効割合および奏効の持続性に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。
【０１５５】
European Medicines Agencyによって発行されているキートルーダ（ＫＥＴＲＵＤＡ）の製品特徴の概要（Summary of Product Characteristics）には、以下の臨床試験が記載されている。この試験は、本出願人が行ったものではないが、例示目的で提示する。
【０１５６】
黒色腫
ＫＥＹＮＯＴＥ−００６：  イピリムマブ処置を受けていない黒色腫患者における対照試験。
ペンブロリズマブの安全性および効力は、イピリムマブで処置されたことがない患者における進行メラノーマの処置についての多施設の対照ＩＩＩ相試験ＫＥＹＮＯＴＥ−００６で研究された。患者は、２週間おき（ｎ＝２７９）または３週間おき（ｎ＝２７７）にペンブロリズマブ１０ｍｇ／ｋｇを受けるか、または３週間おき（ｎ＝２７８）にイピリムマブ３ｍｇ／ｋｇを受けるように無作為化した（１：１：１）。ＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅ変異体黒色腫の患者は、以前にＢＲＡＦ阻害剤治療を受けていることを必要としなかった。疾患進行または許容できない毒性があるまで患者をペンブロリズマブで処置した。疾患進行の初期証拠を有する臨床的に安定な患者は、疾患進行が確認されるまで処置を続けることが許された。腫瘍状態の評価は、１２週間目、次いで、６週間おきに４８週間目まで、その後、１２週間おきに行われた。８３４人の患者のうち、６０％が男性であり、４４％が６５歳以上であり（年齢の中央値は６２歳であった［範囲１８〜８９］）、９８％が白人であった。患者の６５％がステージＭ１ｃであり、９％が脳転移の病歴があり、６６％が以前に治療を受けておらず、３４％が以前に１回治療を受けていた。３１％が１のＥＣＯＧ活動指標（Performance Status）を有しており、６９％が０のＥＣＯＧ活動指標（Performance Status）を有しており、３２％が上昇したＬＤＨを有していた。ＢＲＡＦ変異は、３０２人（３６％）の患者で報告された。ＢＲＡＦ変異腫瘍を有する患者のうち、１３９（４６％）が以前にＢＲＡＦ阻害剤で処置されていた。主要効力評価基準は、無増悪生存期間（ＰＦＳ；固形腫瘍における奏効評価基準［ＲＥＣＩＳＴ］、バージョン１.１を用いた放射線学的および腫瘍学総合評価［ＩＲＯ］レビューによって評価される）および全生存期間（ＯＳ）であった。二次的効力評価基準は、全奏効割合（ＯＲＲ）および奏効期間であった。表２は、イピリムマブによる治療を受けていない患者における重要な効力基準を要約している。
【０１５７】
【表２】
2019516712.tif 000009
【０１５８】
本発明によれば、上記のような研究に参加している患者は、併用療法においてグルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはそのプロドラッグＢＨＶ−４１５７（２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾシアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド）で処置され得る。具体的な処置計画は、当業者によって決定され得る。しかしながら、例示目的で、処置計画を設計する際に以下のことを考慮することができる。以下で使用される略語は当業者に一般的に知られている。
【０１５９】
2019516712.tif 000010
【０１６０】
処置  −  例えば１週間、３週間、５週間、７週間、９週間および１１週間のような予め決められた間隔でのペンブロリズマブによるＩＶ処置を伴う、毎日のＢＨＶ−４１５７の経口投与で処置することができた。主要なエンドポイントは、ＢＨＶ−４１５７の最大耐容量（ＭＴＤ）および推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）である。二次的エンドポイントは以下のものが挙げられる：
・  客観的奏効率（ＯＲＲ）
・  有害事象の種類、重篤度および頻度
・  生存期間（ＯＳ）、１年目および２年目での画期的な生存率
・  応答している患者の奏効期間
・  進行性疾患への時間（ＰＦＳ)
・  処置が失敗するまでの時間
・  次の治療または死までの時間（ＴＴＮＴＤ）
・  新しい転移が存在しないこと
・  相関科学：以下のカテゴリーにおける腫瘍の微小環境および末梢血の変化：
・  ＴＩＬおよびＰＤ−Ｌ１発現
・  免疫細胞の表現型および遺伝子発現
・  血管新生マーカー
・  代謝エフェクター分子
・  エキソソーム形成。
【０１６１】
上記の試験が完了したら、グルタミン酸調節剤と併せて免疫腫瘍療法を受けている患者にとって有用な処置を同定するために、効力、投与量のリファインメント、副作用などを決定するためにさらなる試験を実施することができる。
【０１６２】
実施例３
以下は、Bristol-Myers Squibb Company（Princeton, NJ USA）から入手可能なオプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）（登録商標）（ニボルマブ）との併用療法において本発明のグルタミン酸調節剤をどのように使用できるかの例を例示する。追加情報については、静脈内使用のための、オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）（ニボルマブ）注射の重要事項説明書（１５０６ＵＳ１７００２５８−０１−０１）（「オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）添付文書」）を参照のこと。
【０１６３】
オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）添付文書によると、オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）は、以下の患者の処置に適応されるプログラム死受容体−１（ＰＤ−１）遮断抗体である：・ＢＲＡＦ  Ｖ６００野生型切除不能または転移性の黒色腫（単剤として）。・ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異陽性切除不能または転移性の黒色腫（単剤として）。この適応症は、無増悪生存期間に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。・切除不能または転移性の黒色腫（イピリムマブとの併用）。この適応症は、この適応症は、無増悪生存期間に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。・転移性非小細胞肺癌および白金ベース化学療法以降の進行。ＥＧＦＲまたはＡＬＫゲノム腫瘍異常を有する患者は、オプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）を受ける前にこれらの異常に対するＦＤＡ承認の治療中に疾患進行が見られる。・以前に抗血管新生療法を受けた進行性腎細胞癌。・自家造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）および移植後のブレンツキシマブベドチン投与の後に再発または進行した古典的ホジキンリンパ腫。この適応症は、全奏効割合に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。・白金ベース療法以降に疾患進行を有する再発性または転移性頭頚部扁平上皮癌。・白金含有化学療法の間またはその後に疾患進行を有する、・白金含有化学療法とネオアジュバントもしくはアジュバント療法の１２か月以内に疾患進行を有する、局所進行性または転移性の尿路上皮癌。この適応症は、腫瘍奏効割合および奏効期間に基づく早期承認の下に承認されている。この適応症に対する継続的な承認は、確認試験における臨床的有用性の検証および説明が条件であり得る。
【０１６４】
European Medicines Agencyによって発行されているオプジーボ（ＯＰＤＩＶＯ）の製品特徴の概要（Summary of Product Characteristics）には、以下の臨床試験が記載されている。この試験は、本出願人が行ったものではないが、例示目的で提示する。
【０１６５】
黒色腫  −  無作為化第３相試験対ダカルバジン（ＣＡ２０９０６６）
進行性（切除不能または転移性）黒色腫の処置のためのニボルマブ３ｍｇ／ｋｇの安全性および効力は、第３相無作為化二重盲検試験（ＣＡ２０９０６６）で評価された。該試験には、確認された未治療のステージＩＩＩまたはＩＶのＢＲＡＦ野生型黒色腫および０または１のＥＣＯＧ活動指標（performance-status）スコアを有する成人患者（１８歳以上）が含まれていた。活動性自己免疫疾患、眼球黒色腫、または活動性脳および軟膜髄膜転移を有する患者は、該試験から除外した。合計４１８人の患者が、２週間おきにニボルマブ（ｎ＝２１０）３ｍｇ／ｋｇを６０分間にわたる静脈内投与または３週間おきにダカルバジン（ｎ＝２０８）１０００ｍｇ／ｍ2を受けるように無作為化された。無作為化は、腫瘍ＰＤ−Ｌ１状態およびＭ期（Ｍ０／Ｍ１ａ／Ｍ１ｂ対Ｍ１ｃ）によって層別化された。処置は、臨床的有用性が観られる限り、または処置がもはや許容されなくなるまで、継続された。疾患進行後の処置は、研究者によって決定されるとおり、臨床的有用性を有するか、または試験薬物に対して実質的な有害作用を有しなかった患者に対して許可された。固形腫瘍効果判定基準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumours）（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１.１に従った腫瘍評価は、無作為化の９週間後に行われ、最初の１年間は６週間おきに続け、その後、１２週間おきに続けられた。主要効力評価基準は、全生存期間（ＯＳ）であった。重要な二次的効力評価基準は、研究者評価ＰＦＳおよび客観的奏効率（ＯＲＲ）であった。ベースライン特性は、２つのグループ間でバランスがとれていた。年齢の中央値は６５歳であり（範囲：１８〜８７）、５９％が男性であり、９９.５％が白人であった。ほとんどの患者は、０（６４％）または１（３４％）のＥＣＯＧ活動スコアを有していた。患者の６１％が試験参加時にＭ１ｃ期疾患を有していた。患者の７４％が皮膚黒色腫を有しており、１１％が粘膜黒色腫を有しており；患者の３５％がＰＤ−Ｌ１陽性黒色腫（＞５％腫瘍細胞膜発現）を有していた。患者の１６％が以前にアジュバント療法を受けており；最も一般的なアジュバント処置はインターフェロン（９％）であった。患者の４％が脳転移歴を有しており、患者の３７％が試験参加時にＵＬＮよりも高いベースラインＬＤＨレベルを有していた。効力の結果は、表３に示される。
【０１６６】
【表３】
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【０１６７】
本発明によれば、上記のような研究に参加している患者は、グルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはそのプロドラッグＢＨＶ−４１５７（２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド）で処置され得る。グルタミン酸調節剤を使用する処置計画は、例えば、実施例２に記載されているように特定され得る。
【０１６８】
実施例４
以下は、Bristol-Myers Squibb Company（Princeton, NJ USA）から入手可能なヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）（登録商標）（イピリムマブ）との併用療法において本発明のグルタミン酸調節剤をどのように使用できるかの例を例示する。追加情報については、静脈内使用のための、ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）（イピリムマブ）注射の重要事項説明書（１５０６ＵＳ１７００２５８−０１−０１)（「ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）添付書類」）を参照のこと。
【０１６９】
ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）添付書類によると、ヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）は、以下のことに適応するヒト細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ−４)遮断抗体である：・切除不能または転移性の黒色腫の処置。・リンパ節全摘術（total lymphadenectomy）を含む完全切除を受けた１ｍｍを超える局所リンパ節の病理学的関与を伴う皮膚黒色腫を有する患者のアジュバント処置。
【０１７０】
European Medicines Agencyによって発行されているヤーボイ（ＹＥＲＶＯＹ）の製品特徴の概要（Summary of Product Characteristics）には、以下の臨床試験が記載されている。この試験は、本出願人が行ったものではないが、例示目的で提示する。
【０１７１】
ＭＤＸ０１０−２０
第３相二重盲検試験に、以前に下記のうち１つ以上を含む処置計画で処置された進行性（切除不能または転移性）黒色腫を有する患者が登録された：ＩＬ−２、ダカルバジン、テモゾロミド、フォテムスチンまたはカルボプラチン。患者は、３：１：１の比率で、イピリムマブ３ｍｇ／ｋｇ＋治験用ｇｐ１００ペプチドワクチン（ｇｐ１００）、イピリムマブ３ｍｇ／ｋｇ単剤療法、またはｇｐ１００単独を受けるように、無作為化された。すべ点患者は、ＨＬＡ−Ａ２*０２０１タイプであった；このＨＬＡタイプは、ｇｐ１００の免疫提示を支持する。患者は、それらのベースラインＢＲＡＦ変異状態にかかわらず登録された。患者は、許容されるように、３週間おきにイピリムマブを４回投与された（導入療法)。導入期間の完了前に明らかな腫瘍負荷の増加を示した患者は、十分な活動指標を示し場合には、許容されるように、導入療法を続けた。イピリムマブに対する腫瘍応答の評価は、導入療法の完了から約１２週間後に行われた。初期臨床応答後（ＰＲまたはＣＲ）または最初の腫瘍評価から３か月以上経ってからのＳＤ（修正ＷＨＯ基準による）後にＰＤを発症した患者に、イピリムマブによるさらなる処置（再処置）が与えられた。主要なエンドポイントはイピリムマブ＋ｇｐ１００グループ対ｇｐ１００グループにおけるＯＳであった。重要な二次的エンドポイントは、イピリムマブ＋ｇｐ１００グループ対イピリムマブ単剤療法グループ、およびイピリムマブ単剤療法グループ対ｇｐ１００グループにおけるＯＳであった。合計６７６人の患者が以下のように無作為化された：イピリムマブ単剤療法グループに１３７人、イピリムマブ＋ｇｐ１００グループに４０３人、およびｇｐ１００単独グループに１３６人。大多数が導入の間に全４回の投与を受けた。３２人の患者が再処置を受けた：イピリムマブ単剤療法グループに人において８人、イピリムマブ＋ｇｐ１００グループにおいて２３人、ｇｐ１００グループにおいて１人。追跡調査期間は、５５か月間までであった。ベースライン特性は、グループ間で十分にバランスがとれていた。年齢の中央値は５７歳であった。患者の大多数（７１〜７３％）がＭ１ｃ期疾患を有しており、患者の３７〜４０％がベースラインで乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の上昇を有していた。合計７７人の患者が以前に処置された脳転移の病歴を有していた。イピリムマブを含有する処置計画は、ＯＳにおいてｇｐ１００対照グループに対して統計学的に有意な利点を示した。イピリムマブ単剤療法とｇｐ１００との間のＯＳの比較のためのハザード比（ＨＲ）は０.６６（９５％ＣＩ：０.５１、０.８７；ｐ＝０.００２６）であった。１７サブグループ分析により、観察されたＯＳ利点は、ほとんどのサブグループの患者内で一致していた（Ｍ［転移］期、以前のインターロイキン２、ベースラインＬＤＨ、年齢、性別、および以前の治療のタイプおよび数）。しかしながら、５０歳を超える女性に関しては、イピリムマブ処置のＯＳ利点を支持するデータは限られていた。したがって、５０歳を超える女性に対するイピリムマブの効力は不明である。サブグループ分析は少数の患者しか含まないので、これらのデータから決定的な結論を引き出すことはできない。１年目および２年目のＯＳの中央値および推定値を表４に示す。
【０１７２】
【表４】
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【０１７３】
イピリムマブ３ｍｇ／ｋｇ単剤療法グループにおいて、ＯＳの中央値は、ＳＤ患者およびＰＤ患者でそれぞれ２２か月および８か月であった。この分析時点で、ＣＲ患者またはＰＲ患者の中央値は到達していなかった。再処置が必要な患者に関しては、、ＢＯＲＲは、イピリムマブ単剤療法グループにおいて３８％（３／８患者）、ｇｐ１００グループにおいて０％であった。疾患制御率（ＤＣＲ）（ＣＲ＋ＰＲ＋ＳＤと定義される）は、それぞれ、７５％（６／８患者）および０％であった。これらの分析における患者数は限られているので、イピリムマブ再処置の効力に関する決定的な結論を引き出すことはできない。イピリムマブ処置後の臨床活性の発達または維持（development or maintenance of clinical activity）は、全身コルチコステロイドの使用の有無にかかわらず同様であった。
【０１７４】
本発明によれば、上記のような研究に参加している患者は、グルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはそのプロドラッグＢＨＶ−４１５７（２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド）で処置され得る。グルタミン酸調節剤を使用する処置計画は、例えば、実施例２に記載されているように特定され得る。
【０１７５】
実施例５
以下は、Merck & Co., Inc.（Whitehouse Station, NJ, USA）から入手可能なキートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（登録商標）（ペンブロリズマブ）との併用療法において本発明のグルタミン酸調節剤をどのように使用できるかの例を例示する。追加情報については、静脈内使用のための、静脈内用キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（ペンブロリズマブ）注射のための、注射用キートルーダ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ）（ペンブロリズマブ）の重要事項説明書（HIGHLIGHTS OF PRESCRIBING INFORMATION）（ｕｓｐｉ−ｍｋ３４７５−ｉｖ−１７０３ｒ００７）（「キートルーダ（ＫＥＴＲＵＤＡ）添付文書」）を参照のこと。
【０１７６】
European Medicines Agencyによって発行されているキートルーダ（ＫＥＴＲＵＤＡ）の製品特徴の概要（Summary of Product Characteristics）には、以下の臨床試験が記載されている。この試験は、本出願人が行ったものではないが、例示目的で提示する。
【０１７７】
ＮＳＣＬＣ  −  ＫＥＹＮＯＴＥ−０１０：  以前に化学療法で処置されたＮＳＣＬＣ患者の対照試験
ペンブロリズマブの安全性および効力は、以前に白金含有化学療法で処置された患者における進行ＮＳＣＬＣの処置についての多施設の非盲目対照試験ＫＥＹＮＯＴＥ−０１０において研究された。患者は、≧１％のＴＰＳをもってＰＤＬ１  ＩＨＣ  ２２Ｃ３  ｐｈａｒｍＤｘＴＭ  Ｋｉｔに基づいてＰＤ−Ｌ１発現を有した。ＥＧＦＲ活性化変異またはＡＬＫ転座を有する患者は、また、ペンブロリズマブの投与前にこれらの変異に対する承認された治療中に疾患進行を有した。患者は、疾患進行または許容できない毒性があるまで３週間おきに２ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３４４）もしくは１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝３４６）の用量でペンブロリズマブを受けるか、または３週間おきに７５ｍｇ／ｍ2の用量でドセタキセル（ｎ＝３４３）を受けるように無作為化された（１：１：１）。該試験では自己免疫疾患を有する患者；免疫抑制を必要とする病状を有する患者；または過去２６週間以内に３０Ｇｙを超える胸部照射を受けた患者は除外された。腫瘍状態の評価は、９週間おきに行われた。この母集団のベースライン特性は、以下を含んだ：年齢の中央値６３歳（６５歳以上４２％）；男性６１％；白人７２％およびアジア人２１％、ならびにＥＣＯＧ活動指標０および１を有する人それぞれ３４％および６６％。疾患特性は、扁平（２１％）および非扁平（７０％）；Ｍ１（９１％）；安定した脳転移（１５％）および変異の発生率ＥＧＦＲ（８％）またはＡＬＫ（１％）であった。以前の治療は、included白金ダブレット計画（１００％）を含んでいた；患者は、１（６９％）または２以上（２９％）の治療ラインを受けた。主要効力評価基準は、ＲＥＣＩＳＴ  １.１を用いて盲検独立中央判定（ＢＩＣＲ）によって評価されるＯＳおよびＰＦＳであった。二次的効力評価基準は、ＯＲＲおよび奏効期間であった。表５に、全集団（ＴＰＳ≧１％）およびＴＰＳ≧５０％を有する患者に対する重要な効力基準をまとめている。
【０１７８】
【表５】
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【０１７９】
効力結果は、ペンブロリズマブ２ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇアームについても同様であった。ＯＳの効力結果は、グループ間比較に基づくと、腫瘍標本の年齢（新規対アーカイブ）に関わらず一貫していた。サブグループ分析では、非喫煙者である患者または少なくとも白金ベース化学療法およびチロシンキナーゼ阻害剤を受けたＥＧＦＲ活性化変異を有する腫瘍を有する患者について、ドセタキセルと比較したペンブロリズマブの生存率低下が観察された；しかしながら、患者が少数であったため、これらのデータから決定的な結論を引き出すことはできない。ＰＤ−Ｌ１を発現しない腫瘍を有する患者におけるペンブロリズマブの効力および安全性は、確立されていない。
【０１８０】
本発明によれば、上記のような研究に参加している患者は、グルタミン酸調節剤、例えば、リルゾールまたはそのプロドラッグＢＨＶ−４１５７（２−アミノ−Ｎ−{[メチル({[６−(トリフルオロメトキシ)−１,３−ベンゾチアゾール−２−イル]カルバモイル}メチル)カルバモイル]メチル}アセトアミド）で処置され得る。グルタミン酸調節剤を使用する処置計画は、例えば、実施例２に記載されているように特定され得る。
【０１８１】
本出願を通して、様々な刊行物が、著者名および日付によって、特許番号もしくは特許出願公開番号によって、言及されている。これらの刊行物の開示は、本明細書および特許請求の範囲に記載された発明の日現在において当業者に知られている技術水準を完全に記載するために、出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する。しかしながら、本明細書中の参考文献の引用は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術であるという認識として解釈されるべきではない。
【０１８２】
当業者であれば、ルーチンに過ぎない実験法を用いて、本明細書に記載されている特定の手順に対する多数の等価物を認識するかまたは確認することができるであろう。そのような等価物は、本発明の範囲内であると考えられ、特許請求の範囲によってカバーされる。例えば、本発明によれば、本明細書の説明および実施例に記載の特定の癌以外の癌を処置するために、グルタミン酸調節剤および免疫治療剤を使用する併用療法を使用することができることが意図されている。さらに、本明細書の説明および実施例に記載されたグルタミン酸調節剤および免疫治療剤以外のグルタミン酸調節剤および免疫治療剤を使用することができる。さらにまた、アイテムのリスト内の特定のアイテム、またはより大きなアイテムグループ内のサブセットグループのアイテムは、他の特定のアイテム、アイテムサブセットグループのアイテムまたはより大きなグループのアイテムとの組み合わせが、そのような組合せを同定する本明細書の記載があるか否かに関係なく、可能である。
【図１】
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【国際調査報告】
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