(57)【要約】本発明は、がん、特に肝臓がんの治療におけるサングリフェリンマクロ環状類似体の使用に関する。【選択図】図１
2019535726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の予防又は治療における使用のための、式(I):
【化１】
2019535726.tif 000014
(式中、R1は、OR3又はNR3R4を表し、R2は、H又はFを表し;
かつR3及びR4は独立して、水素、いずれの基も単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アリールもしくはヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、又はアルケニルヘテロアリールを表し;
かつアリール又はヘテロアリール基の一部ではないR3及びR4の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)p(式中、pは、0、1、又は2を表す)から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられ、かつR3及びR4の1つ以上の炭素原子は、カルボニルで任意に置き換えられるか;
又はR3及びR4は、NR3R4が、該明記された窒素原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を表すように連結され、かつ該環の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)p(式中、pは、0、1、又は2を表す)から選択されるさらなるヘテロ原子で任意に置き換えられ、かつ該環の1つ以上の炭素原子は、カルボニルで任意に置き換えられ、かつ該複素環は、アリール又はヘテロアリール環に任意に縮合されていてもよく;
かつR3及びR4基の1つ以上の炭素原子は、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)
によるサングリフェリン類似体又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項２】
R3及びR4が独立して、水素、いずれの基も単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、又はヘテロアリールを表す、請求項1記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項３】
R3が、アルキルを表す、請求項1又は2記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項４】
R1が、NR3R4を表し、R2が、Fを表す、請求項1〜3のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項５】
R3及びR4が、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで任意に置換されているアルキル又はシクロアルキル基を表す、請求項1、2、4のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項６】
R1=OR3であり、かつR2=Fである、請求項1〜3又は5のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項７】
前記類似体が、以下の式II:
【化２】
2019535726.tif 000015
に示される構造を有し、かつR3が、請求項1〜3のいずれか1項で定義された通りである、請求項1〜6のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項８】
R3が、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、又はアルケニルヘテロアリールを表す、請求項7記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項９】
R3が、アルキルを表す、請求項8記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１０】
R3が、メチル、エチル、iPr、iBu、tBuから選択されるアルキルである、請求項1〜9のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１１】
以下のもの:
【化３】
2019535726.tif 000016
2019535726.tif 000017
2019535726.tif 000018
から選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１２】
以下の構造:
【化４】
2019535726.tif 000019
を有する、請求項1〜11のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１３】
肝臓がんの予防又は治療における使用のための、請求項1〜12のいずれか1項記載のサングリフェリン類似体。
【請求項１４】
肝細胞癌HCCの予防又は治療における使用のための、請求項1〜13のいずれか1項記載のサングリフェリン類似体。
【請求項１５】
1つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わされた、請求項1〜14のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１６】
前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、チロシンキナーゼ阻害剤、他のキナーゼの阻害剤、抗受容体抗体、遺伝毒性剤、DNA合成、DNA構造、又はトポイソメラーゼに影響を及ぼす阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びホルモン治療剤からなる群から選択される、請求項15記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１７】
前記他の治療上有効な薬剤が、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、スニチニブ、バンデタニブから選択されるチロシンキナーゼ阻害剤である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１８】
前記チロシンキナーゼ阻害剤が、ソラフェニブである、請求項17記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項１９】
前記他の治療上有効な薬剤が、他のキナーゼの阻害剤である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２０】
前記他のキナーゼの阻害剤が、コパンリシブのようなPI3K阻害剤、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブのようなMEK阻害剤、パルボシクリブ、リボシクリブのようなサイリン依存性キナーゼ阻害剤から選択される、請求項19記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２１】
前記他の治療上有効な薬剤が、抗受容体抗体である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２２】
前記抗受容体抗体が、ベバシズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、トラスツズマブから選択される、請求項21記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２３】
前記他の治療上有効な薬剤が、遺伝毒性剤である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２４】
前記遺伝毒性剤が、ブスルファンシクロホスファミド、クロルメチン、クロラムブシル、カルムスチン、ドキソルビシン、ウラムスチン、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、ミトキサントロン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチンから選択される、請求項23記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２５】
前記他の治療上有効な薬剤が、DNA合成、DNA構造、又はトポイソメラーゼに影響を及ぼす阻害剤である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２６】
前記DNA合成、DNA構造、又はトポイソメラーゼに影響を及ぼす阻害剤が、フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラベクテジンから選択される、請求項25記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２７】
前記他の治療上有効な薬剤が、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２８】
前記チェックポイント阻害剤が、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、イプリムマブから選択される、請求項27記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項２９】
前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、ホルモン療法のためのものである、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項３０】
前記ホルモン療法のための薬剤が、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、アビラテロン、デガレリクス、ロイプロリド、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミドから選択される、請求項29記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項３１】
放射線又は外科手術と組み合わされた、請求項1〜14のいずれか1項記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項３２】
前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、ドキソルビシン及び/又はソラフェニブである、請求項15又は16記載の使用のためのサングリフェリン類似体。
【請求項３３】
請求項1〜12のいずれか1項記載のサングリフェリン類似体、及び請求項15〜30のいずれか1項記載の1つ以上の他の治療上有効な薬剤の組合せ。
【請求項３４】
がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の予防又は治療における使用のための、請求項33記載の組合せ。
【請求項３５】
請求項33又は34記載の組合せを含む医薬組成物。
【請求項３６】
以下の構造:
【化５】
2019535726.tif 000020
を有するサングリフェリン類似体。
【請求項３７】
医薬における使用のための、請求項36記載のサングリフェリン類似体。
【請求項３８】
がん又はB細胞悪性腫瘍の予防又は治療における使用のための、請求項36記載のサングリフェリン類似体。
【請求項３９】
肝臓がんの予防又は治療における使用のための、請求項36記載のサングリフェリン類似体。
【請求項４０】
肝細胞癌HCCの予防又は治療における使用のための、請求項36記載のサングリフェリン類似体。
【請求項４１】
請求項15〜35のいずれか1項記載の1つ以上の他の治療上有効な薬剤と組み合わされた、請求項36記載のサングリフェリン類似体。
【請求項４２】
前記1つ以上の他の治療上有効な薬剤が、ドキソルビシン及び/又はソラフェニブである、請求項41記載のサングリフェリン類似体。
【請求項４３】
請求項36記載のサングリフェリン類似体を、1つ以上の医薬として許容し得る賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項４４】
がん又はB細胞悪性腫瘍を患う対象を治療するための方法であって、該対象に、有効量の請求項1〜43のいずれか1項記載のサングリフェリン類似体又はサングリフェリン類似体と1つ以上の治療上有効な薬剤との組合せを投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、がん又はB細胞悪性腫瘍の治療における使用のためのサングリフェリンマクロ環状類似体の使用に関する。本発明はまた、サングリフェリンマクロ環状類似体と、i)チロシンキナーゼ阻害剤、ii)他のキナーゼの阻害剤、iii)抗受容体抗体、iv)遺伝毒性剤、v)DNA合成、DNA構造、及び/又はトポイソメラーゼに影響を及ぼす阻害剤、vi)免疫チェックポイント阻害剤、又はvii)ホルモンとの組合せに関し、あるいは、該サングリフェリンマクロ環状類似体は、放射線療法又は外科手術と組み合わせて使用され得る。本発明はまた、新規サングリフェリンマクロ環状類似体に関する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
(シクロフィリン阻害剤)
シクロフィリン(CyP)は、タンパク質のコンホメーション変化及び折りたたみを促進する、ペプチジル-プロリル シス-トランスイソメラーゼ活性を示す細胞タンパク質のファミリーである。CyPは、転写制御、免疫応答、タンパク質分泌、及びミトコンドリア機能などの細胞プロセスに関与する。
【０００３】
シクロスポリンA(Inoueらの文献(2007年)、Hepatology 45(4): 921-8.)(「CsA」)並びにその構造的に密接に関連した非免疫抑制性臨床類似体DEBIO-025(Paeshuyseらの文献 (2006年). Hepatology 43(4): 761-70)、NIM811(Mathyらの文献、2008年、Antimicrob Agents Chemother 52(9): 3267-75)、及びSCY-635 (Hopkinsらの文献、2009年、J Gastroenterol 38(6): 567-72)(図1を参照されたい)は、シクロフィリンに結合することが知られており、かつシクロフィリン阻害剤として、HCV感染の治療においてインビトロ及び臨床でのエフィカシーを示している(Crabbeらの文献、2009年、Expert Opin Investig Drugs 18(2): 211-20)。
【０００４】
シクロスポリン類似体の抗HCV作用は、FK506と同じ標的であるカルシニューリンに対し依存的である免疫抑制的性質とは無関係である(Liuらの文献、Cell 1991 66:807-815)。
【０００５】
(サングリフェリン)
サングリフェリンA(SfA)及びその天然の同類物は、元々はそれらのシクロフィリンA(CyPA)に対する高親和性に基づいて発見された、ストレプトマイセス菌種(Streptomyces sp.)A92-308110(別名DSM 9954)によって産生される、混合非リボソーム性ペプチド/ポリケタイドのクラスに属する(WO97/02285を参照されたい)(例となる構造については図2を参照されたい)。SfAは、発酵ブロス中で最も大量に存在する成分であり、CsAと比較して、約20倍高いCyPAに対する親和性を示す。サングリフェリンはまた、混合リンパ球反応などのアッセイにおいてインビトロで試験される場合にCsAよりも低い免疫抑制活性を示すことが示されている(Sanglierらの文献、1999年;Fehrらの文献、1999年)。SfAは、CyPAのCsA結合部位に、高い親和性で結合する(Kallenらの文献、2005年、J Biol Chem 280(23): 21965-71)。
【０００６】
SfAの作用の「免疫抑制的」機構は、CsA、FK506、及びラパマイシンなどの他の公知のイムノフィリン結合性免疫抑制薬のものとは異なる。SfAは、CsAの標的であるカルシニューリンのホスファターゼ活性を阻害せず(Zenkeらの文献、2001年、J Immunol 166(12): 7165-71)、その代わりに、その「免疫抑制的」活性は、インターロイキン-6(Hartelらの文献、2005年、Scand J Immunol 63(1): 26-34)、インターロイキン-12(Steinschulteらの文献、2003年、J Immunol 171(2): 542-6)の阻害、及びインターロイキン-2-依存性T細胞増殖の阻害(Zhang及びLiuの文献、2001年、J Immunol 166(9): 5611-8)に起因するとされている。しかしながら、SfAが、その「免疫抑制的」作用を行使する分子標的及び機構は、これまでのところ知られていない。
【０００７】
SfAの分子構造は、複雑であり、そのCyPAとの相互作用が、主として、該分子のマクロ環状部分によって媒介されることが提案されている。実際に、SfAの酸化的開裂によって誘導されるマクロ環状化合物(ヒドロキシマクロサイクル)が、CyPAに対する強力な親和性を示している(Sedraniらの文献、2003年)。X線結晶構造データは、ヒドロキシマクロサイクルが、CsAと同じCyPAの活性部位に結合することを示している。SfAのマクロサイクル部分ベースの類似体も、「免疫抑制的」性質を欠くことが示されている(Sedraniらの文献、2003年、J Am Chem Soc 125(13): 3849-59)。強力なシクロフィリン阻害を有するいくつかのマクロ環状類似体が、公開されており(例えば、WO2011/098809、WO2011/144924、WO2011/098808、WO2012/085553、WO2011/098805、WO2012/131371、WO2012/131377、Hanssonらの文献、2015年、Chem Biol. 2015年2月19日; 22(2): 285-292)、特に、化合物9及びNV556、10(図2を参照されたい)が公開されている。これらのうちの第1のものである化合物9は、WO2011/098805に記載されており、3つのがん細胞株Huh7、HepG2、及びCEMに対して限られた作用を有することが示された。実際に、それは、「試験された4つの細胞株のうちの3つでサングリフェリンAよりも細胞傷害性が低い」ものとして記載されている。
【０００８】
(シクロフィリン阻害剤及びがん)
シクロフィリンは、それらが、クライアントペプチドを適切なやり方で折りたたむことによって、全プロテオームが正しく機能することを保証するという理由でタンパク質の最も重要なクラスの1つである。そのため、がん細胞は、シクロフィリンをコードする遺伝子を過剰発現し、それによって、それらの劇的な増殖速度を維持することができる非常に効率的なタンパク質折りたたみ機構を有している(Lavinらの文献、Curr Mol Pharmacol. 2015;9(2):148-64)。シクロフィリンを標的とすることには、少なくとも2つの利点がある:それは、がん細胞における細胞機能の過多に取り組み、かつ正常細胞に対する最小の毒性を有する。
【０００９】
大部分の抗がん薬は、タンパク質を直接的標的とするか、又はそれらの介入を必要とする細胞傷害を引き起こすことによって作用するために、がん細胞は、シクロフィリンにその折りたたみを頼っている、より多くのこれらのタンパク質を合成することによって、これらの作用機構に対抗する(Obaczらの文献、Sci Signal. 2017 Mar 14;10(470)、McConkeyの文献、Biochem Biophys Res Commun. 2017年1月15日;482(3):450-453、Vahidらの文献、Recent Pat Anticancer Drug Discov. 2017;12(1):35-47。
【００１０】
シクロフィリンがいくつかのがんで過剰発現されること、及びシクロフィリンAが、悪性形質転換及び転移の鍵となる決定因子であることが長く知られている(Nigroらの文献、2013, Cell Death and Disease 4, e888; doi:10.1038/cddis.2013.410)。CsA及びサングリフェリンA(SfA)が、多形性膠芽腫におけるシスプラチンの化学療法効果を増加させることも注目されている(Hanらの文献、Oncol Rep 2010; 23: 1053-1062)。CyPA過剰発現はまた、シスプラチン誘導性細胞死を低減することが示されており、その一方で、CyPAのノックダウンは、細胞生存率を低下させる(Choiらの文献、Cancer Res 2007; 67: 3654-3662)。シクロフィリンノックダウンを用いるインビボでの研究も行われており、著しい効果に繋がっている(Howardらの文献、Cancer Res 2005; 65: 8853-8860)。CyPAの過剰発現が、空のベクターでトランスフェクトした細胞と比較して、SCIDマウスにおいてより速く増殖する異種移植片を生じさせるとも考えられている。Pgenesil-2-CypA-shRNAの腫瘍内注射も、ヌードマウスにおける腫瘍発達を低減させた(Liらの文献、Mol Cell Proteomics 2008; 7: 1810-1823)。
【００１１】
シクロフィリンD(CyPD)の遺伝子欠失又は薬理学的抑制は、異種移植及びK-Ras肺がんマウスモデルにおいてRas依存性腫瘍形成及び乳腺腫瘍増殖を効率的に予防する(Bigiらの文献、Oncogene. 2016 Sep 29;35(39):5132-43)。CyPDは、腫瘍抑制タンパク質として作用するp53と相互作用することが示されている。TP53エクソン-6短縮型変異は、期待される頻度よりも高い頻度で生じ、標準的なp53腫瘍抑制活性を欠くタンパク質を生じさせる。これらの変異は、ミトコンドリアに局在化することがあり、そこで、これらは、ミトコンドリア内孔透過性レギュレーターCyPDに結合し活性化させることによって、腫瘍表現型を促進する(Shiroleらの文献、eLife. 2016; 5: e17929)。
【００１２】
しかしながら、がんにおけるシクロフィリンの関連を示唆する文献がこのように一般的であるにもかかわらず、強力かつ特定のシクロフィリン阻害剤のうちのいずれかが、臨床の現場においてがんに対する強力なインビボ作用に繋がることを示唆している証拠は殆ど又は全くない。
【００１３】
本発明者らは、驚くべきことに、あるサングリフェリンマクロ環状類似体が、おそらく、他のシクロフィリン阻害剤、特に、シクロスポリンAに基づくものとは全く別の機構で、他のシクロフィリン阻害剤よりもはるかに強力ながん細胞増殖の阻害に繋がることを見出した。
【００１４】
従って、本発明は、サングリフェリンマクロ環状類似体の医学的な使用を提供し、これらのサングリフェリンマクロ環状類似体は、より強力ながん細胞増殖の阻害を有する。これらの化合物は、医薬において、特に、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療に有用である。本発明は、特に、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療におけるサングリフェリンマクロ環状エステルの使用を提供する。
【００１５】
本発明は、医薬におけるサングリフェリンマクロ環状類似体の新規かつ驚くべき使用、特に、がん又はB細胞悪性腫瘍の治療における、特に、サングリフェリンマクロ環状エステルの使用を提供する。特に、本発明は、がん及びB細胞悪性腫瘍の治療における、サングリフェリンマクロ環状類似体の使用を提供する。さらなる好ましい実施態様において、本発明は、肝臓がん、特に、肝細胞癌(HCC)の治療における、サングリフェリンマクロ環状類似体の使用を提供する。本発明の特定の態様において、サングリフェリン類似体は、サングリフェリンマクロ環状エステルである。
【発明の概要】
【００１６】
(発明の概要)
本発明は、特に、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療における、サングリフェリンマクロ環状類似体、特に、サングリフェリンマクロ環状エステルの医学的な使用に関する。特に、本発明は、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療のためのサングリフェリンマクロ環状類似体の使用に関する。実施態様において、本発明は、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療におけるサングリフェリンマクロ環状エステルの使用に関する。本発明はまた、特に、肝臓がんの治療におけるサングリフェリンマクロ環状類似体の使用、及びHCCの治療におけるサングリフェリンマクロ環状類似体又はサングリフェリンマクロ環状エステルの使用を提供する。本発明はまた、サングリフェリンマクロ環状類似体と、本明細書で触れる原薬のクラスに属する原薬のうちの1つ以上との組合せに関する。
【００１７】
(定義)
本明細書において、「1つの(a)」及び「1つの(an)」という冠詞は、1つ又は複数の(すなわち少なくとも1つの)、その冠詞の文法上の目的語を指すために用いられる。一例として、「類似体（an analogue）」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される、「がん」という用語は、皮膚におけるか又は体器官、例えば、限定するものではないが、乳房、前立腺、肺、腎臓、膵臓、脳、胃、又は腸における悪性又は良性の細胞の増殖を指す。がんは、隣接する組織内へと浸潤し、遠隔器官に、例えば、骨、肝臓、肺、又は脳に広がる(転移する)傾向がある。本明細書で使用される、がんという用語には、これらに限定されないが、メラノーマ、リンパ腫、白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫、及びマスト細胞腫等の転移性の腫瘍細胞タイプ、並びに、これらに限定されないが、結腸直腸がん、前立腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞性肺がん、乳がん、膵臓がん、膀胱がん、腎臓がん、胃がん、神経膠芽腫(gliobastoma)、原発性肝臓がん、並びに卵巣がん等の組織癌腫のタイプの双方が含まれる。
【００１９】
本明細書で使用される、「肝臓がん」という用語は、肝臓における悪性又は良性の細胞の増殖を指し、それは、原発性及び続発性(転移性)の腫瘍を含む。原発性肝臓がんとしては、限定するものではないが、肝細胞癌(肝細胞の癌腫)、肝内胆管細胞癌(末梢胆管癌腫)、胆管嚢胞腺癌、混合型肝細胞癌及び胆管細胞癌、肝芽腫、並びに未分化癌が挙げられる。「肝臓腫瘍」という用語もまた、上記の障害の一式を記述するのに用いられ、これらの用語は、本明細書において互換的に使用される。
【００２０】
本明細書で使用される、「B細胞悪性腫瘍」という用語には、慢性リンパ球性白血病(CLL)、多発性骨髄腫、及び非ホジキンリンパ腫(NHL)を含む一群の障害が含まれる。これらは、血液及び造血器官の腫瘍性疾患である。これらは、骨髄及び免疫系の機能障害を引き起こし、それによって、宿主を、感染症及び出血に対して高度に感受性とする。
【００２１】
本明細書で使用される、「1つ以上の既存の抗癌剤に対して耐性のがん又はB細胞悪性腫瘍」という用語は、少なくとも1つの一般に用いられる療法が有効ではないがん又はB細胞悪性腫瘍を指す。これらのがんは、正常細胞同等物(すなわち、同じ起源の増殖が制御されている細胞)であれば、細胞毒性、細胞死、又は細胞静止状態の兆候のいずれかを示すであろう(すなわち、分裂しないであろう)少なくとも1つの腫瘍薬の投与後に、生存できることを特徴とする。特に、これは、多剤耐性(MDR)がん又はB細胞悪性腫瘍を含み、特定の例は、高レベルのP-gpを発現するがん及びB細胞悪性腫瘍である。そのような耐性がん又はB細胞悪性腫瘍の同定は、医師又は他の同種の技術を有する者の能力及び通常の活動の範囲内である。
【００２２】
本明細書で使用される「サングリフェリンマクロ環状類似体」という用語は、
以下の式(I):
【化１】
2019535726.tif 000003
(式中、
R1は、OR3又はNR3R4を表し、R2は、H又はFを表し;
かつR3及びR4は独立して、水素、いずれの基も単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで任意に置換されていてもよいアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、もしくはヘテロアリールを表し;
かつアリール又はヘテロアリール基の一部ではないR3及びR4の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)p(式中、pは、0、1、又は2を表す)から選択されるヘテロ原子で任意に置き換えられ、かつR3及びR4の1つ以上の炭素原子は、カルボニルで任意に置き換えられるか;
又はR3及びR4は、NR3R4が、該明記された窒素原子を含有する飽和又は不飽和の複素環を表すように連結され、
かつ該環の1つ以上の炭素原子は、O、N、及びS(O)p(式中、pは、0、1、又は2を表す)から選択されるさらなるヘテロ原子で任意に置き換えられ、かつ該環の1つ以上の炭素原子は、カルボニルで任意に置き換えられ、かつ該複素環は、アリール又はヘテロアリール環に任意に縮合されていてもよく;
かつR3及びR4基の1つ以上の炭素原子は、1つ以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい)
による化合物、又はその医薬として許容し得る塩を指す。
【００２３】
これらの化合物は、「本発明の化合物」とも称され、これらの用語は、本出願において互換的に使用される。新規のサングリフェリンマクロ環状類似体もまた、本発明の一部である。
【００２４】
本明細書で使用される、「サングリフェリンマクロ環状エステル」という用語は、R1=OR3であり、かつR2=Fである式(I)による化合物;又はその医薬として許容し得る塩を指す。別の形式において、これは、以下の式II:
【化２】
2019535726.tif 000004
として記述することができる。
【００２５】
本出願において、「サングリフェリンマクロ環状類似体」という用語は、サングリフェリンマクロ環状エステルを含む。
【００２６】
サングリフェリンマクロ環状類似体の医薬として許容し得る塩には、医薬として許容し得る無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣用塩、及び四級アンモニウム酸付加塩が含まれる。適当な酸塩のより具体的な例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ギ酸、乳酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、パルモ酸(palmoic)、マロン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化水素酸、リンゴ酸、ステロイック酸(steroic)、タンニン酸などの塩が挙げられる。シュウ酸等の他の酸は、それら自体は医薬として許容し得るものではないが、本発明の化合物類及びそれらの医薬として許容し得る塩類を得るための中間体として有用な塩の製造において有用なことがある。好適な塩基の塩のより具体的な例としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、カルシウム、亜鉛、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチルグルカミン、及びプロカイン塩が挙げられる。以下での本発明による化合物への言及は、サングリフェリンマクロ環状類似体及びサングリフェリンマクロ環状エステルの双方、並びにそれらの医薬として許容し得る塩を含む。
【００２７】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、水素原子で完全に飽和したsp3炭素原子のみからなる任意の直鎖又は分岐鎖を指し、例えば、直鎖アルキルについては、-CnH2n+1（式中、nは、1〜10の範囲であり得る）であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、又はデシル等が含まれる。本明細書で使用されるアルキルは、さらに置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、一般式:-CnH2n-1（式中、nは3〜10の間である）を有する環状/環構造の炭素鎖を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、又はシクロオクチル、ビサイクル[3.2.1]オクチル（bicycle[3.2.1]octyl）、スピロ[4,5]デシル、ノルピニル、ノルボニル（norbonyl）、ノルカプリル（norcapryl）、アダマンチル(adamantly)等が含まれる。本明細書で使用されるシクロアルキルは、さらに置換されていてもよい。
【００２９】
本明細書で使用される、「アルケニル」という用語は、少なくとも2つの炭素原子が、二重結合で結ばれている、炭素原子及び水素原子から構成される直鎖又は分岐鎖を指し、例えば、2〜10個の炭素原子及び少なくとも1つの二重結合を有するC2-10アルケニル不飽和炭化水素鎖等が含まれる。C2-6アルケニル基としては、ビニル、1-プロペニル、アリル、iso-プロペニル、n-ブテニル、n-ペンテニル、n-ヘキセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるアルケニルは、さらに置換されていてもよい。
【００３０】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも2つの炭素原子が、二重結合で結ばれている、一般式：-CnH2n-1(式中、nは、3〜10の間である)を有する環状/環構造の炭素鎖を指す。本明細書で使用されるシクロアルケニルは、さらに置換されていてもよい。
【００３１】
本文脈において、「C1-10アルコキシ」という用語は、単独又は組み合わせて用いられる-O-C-1-10アルキル基を意味する（式中、C1-10アルキルは上で定義した通りである）。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びヘキソキシである。分岐アルコキシの例は、iso-プロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、iso-ペントキシ、及びiso-ヘキソキシである。環状アルコキシの例は、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、及びシクロヘキシルオキシである。
【００３２】
本明細書で使用される「C3-7ヘテロシクロアルキル」という用語は、独立してその環に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む環状炭化水素のような、完全に飽和したヘテロ環を示す。ヘテロ環の例としては、ピロリジン(1-ピロリジン、2-ピロリジン、3-ピロリジン、4-ピロリジン、5-ピロリジン)、ピラゾリジン(1-ピラゾリジン、2-ピラゾリジン、3-ピラゾリジン、4-ピラゾリジン、5-ピラゾリジン)、イミダゾリジン(1-イミダゾリジン、2-イミダゾリジン、3-イミダゾリジン、4-イミダゾリジン、5-イミダゾリジン)、チアゾリジン(2-チアゾリジン、3-チアゾリジン、4-チアゾリジン、5-チアゾリジン)、ピペリジン(1-ピペリジン、2-ピペリジン、3-ピペリジン、4-ピペリジン、5-ピペリジン、6-ピペリジン)、ピペラジン(1-ピペラジン、2-ピペラジン、3-ピペラジン、4-ピペラジン、5-ピペラジン、6-ピペラジン)、モルホリン(2-モルホリン、3-モルホリン、4-モルホリン、5-モルホリン、6-モルホリン)、チオモルホリン(2-チオモルホリン、3-チオモルホリン、4-チオモルホリン、5-チオモルホリン、6-チオモルホリン)、1,2-オキサチオラン(3-(1,2-オキサチオラン)、4-(1,2-オキサチオラン)、5-(1,2-オキサチオラン))、1,3-ジオキソラン(2-(1,3-ジオキソラン)、3-(1,3-ジオキソラン)、4-(1,3-ジオキソラン))、テトラヒドロピラン(2-テトラヒドロピラン、3-テトラヒドロピラン、4-テトラヒドロピラン、5-テトラヒドロピラン、6-テトラヒドロピラン)、ヘキサヒドロピラジジン(hexahydropyradizine)、(1-(ヘキサヒドロピラジジン)、2-(ヘキサヒドロピラジジン)、3-(ヘキサヒドロピラジジン)、4-(ヘキサヒドロピラジジン)、5-(ヘキサヒドロピラジジン)、6-(ヘキサヒドロピラジジン))が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用される「C1-10アルキル-C3-10シクロアルキル」という用語は、上で定義したアルキル基のうち示された数の炭素原子を有するものを介して結合した、上で定義したシクロアルキル基を指す。
【００３４】
本明細書で使用される「アリール」という用語は、炭素芳香環系を含むことを意図している。アリールは、また、以下に列挙する炭素環系の部分水素化誘導体をも含むことを意図している。
【００３５】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、フリル、チエニル、ピロリル等の窒素、酸素、及び硫黄から選択される1個以上のヘテロ原子を含む複素環不飽和環系を含み、以下に列挙する複素環系の部分水素化誘導体をも含むことを意図する。
【００３６】
本明細書で使用される「アリール」及び「ヘテロアリール」という用語は、任意に非置換体又は1、2、若しくは3置換体であり得るアリール、又は任意に非置換体又は1、2、又は3置換体であり得るヘテロアリールを指す。「アリール」及び「ヘテロアリール」の例としては、フェニル、ビフェニル、インデニル、ナフチル(1-ナフチル、2-ナフチル)、N-ヒドロキシテトラゾリル、N-ヒドロキシトリアゾリル、N-ヒドロキシイミダゾリル、アントラセニル(1-アントラセニル、2-アントラセニル、3-アントラセニル)、フェナントレニル、フルオレニル、ペンタレニル、アズレニル、ビフェニレニル、チオフェニル(1-チエニル、2-チエニル)、フリル(1-フリル、2-フリル)、フラニル、チオフェニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ピラニル、ピリダジニル、ピラジニル、1,2,3-トリアジニル、1,2,4-トリアジニル、1,3,5-トリアジニル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、テトラゾリル、チアジアジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル(チアナフテニル)、インドリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、キナゾリニル、フルオレニル、キサンテニル、イソインダニル、ベンズヒドリル、アクリジニル、ベンズイソオキサゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、フテリジニル(phteridinyl)、アゼピニル、ジアゼピニル、ピロリル(2-ピロリル)、ピラゾリル(3-ピラゾリル)、5-チオフェン-2-イル-2H-ピラゾール-3-イル、イミダゾリル(1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル、5-イミダゾリル)、トリアゾリル(1,2,3-トリアゾール-1-イル、1,2,3-トリアゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル)、オキサゾリル(2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリミジニル(2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル、6-ピリミジニル)、ピラジニル、ピリダジニル(3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、5-ピリダジニル)、イソキノリル(1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、5-イソキノリル、6-イソキノリル、7-イソキノリル、8-イソキノリル)、キノリル(2-キノリル、3-キノリル、4-キノリル、5-キノリル、6-キノリル、7-キノリル、8-キノリル)、ベンゾ[b]フラニル(2-ベンゾ[b]フラニル、3-ベンゾ[b]フラニル、4-ベンゾ[b]フラニル、5-ベンゾ[b]フラニル、6-ベンゾ[b]フラニル、7-ベンゾ[b]フラニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]フラニル))、ベンゾ[b]チオフェニル(2-ベンゾ[b]チオフェニル、3-ベンゾ[b]チオフェニル、4-ベンゾ[b]チオフェニル、5-ベンゾ[b]チオフェニル、6-ベンゾ[b]チオフェニル、7-ベンゾ[b]チオフェニル)、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル(2-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、3-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、4-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、6-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル)、7-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[b]チオフェニル))、インドリル(1-インドリル、2-インドリル、3-インドリル、4-インドリル、5-インドリル、6-インドリル、7-インドリル)、インダゾリル(1-インダゾリル、2-インダゾリル、3-インダゾリル、4-インダゾリル、5-インダゾリル、6-インダゾリル、7-インダゾリル)、ベンズイミダゾリル、(1-ベンズイミダゾリル、2-ベンズイミダゾリル、4-ベンズイミダゾリル、5-ベンズイミダゾリル、6-ベンズイミダゾリル、7-ベンズイミダゾリル、8-ベンズイミダゾリル)、ベンズオキサゾリル(1-ベンズオキサゾリル、2-ベンズオキサゾリル)、ベンゾチアゾリル(1-ベンゾチアゾリル、2-ベンゾチアゾリル、4-ベンゾチアゾリル、5-ベンゾチアゾリル、6-ベンゾチアゾリル、7-ベンゾチアゾリル)、カルバゾリル(1-カルバゾリル、2-カルバゾリル、3-カルバゾリル、4-カルバゾリル)が挙げられるが、これらに限定されない。部分水素化誘導体の非限定的な例は、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル、1,4-ジヒドロナフチル、ピロリニル、ピラゾリニル、インドリニル、オキサゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゼピニル等である。
【００３７】
本明細書で使用される「アシル」という用語は、カルボニル基:-C(＝O)R（式中、R基は、上で定義した基のいずれかである）を指す。具体例は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ベンゾイル等である。
【００３８】
任意の基に対して適用された「任意に置換された」は、該基が、望ましい場合、同一でも異なっていてもよい1つ以上の置換基で置換されていてもよいことを意味する。「任意に置換されたアルキル」は、「アルキル」及び「置換アルキル」の双方を含む。
【００３９】
「置換された」及び「任意に置換された」部位のための適当な置換基の例としては、ハロ(フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード)、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、C1-6アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-6アルキルアミノ、C1-6アシルアミノ、ジ-C1-6アシルアミノ、C1-6アリール、C1-6アリールアミノ、C1-6アロイルアミノ、ベンジルアミノ、C1-6アリールアミド、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、もしくは(C1-6アリール)(C1-10アルコキシ)カルボニル、カルバモイル、モノ-C1-6カルバモイル、ジ-C1-6カルバモイル、又は上記のもののうちの任意のものであって、ヒドロカルビル部分自体がハロ、シアノ、ヒドロキシ、C1-2アルコキシ、アミノ、ニトロ、カルバモイル、カルボキシ、又はC1-2アルコキシカルボニルで置換されたものが挙げられる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含む基において、酸素原子を、硫黄と置き換えて、チオ(SH)及びチオ-アルキル(S-アルキル)などの基を作ることができる。従って、任意の置換基には、S-メチルなどの基が含まれる。チオ-アルキル基において、硫黄原子は、さらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを形成してもよく、従って、任意の置換基には、S(O)-アルキル及びS(O)2-アルキルなどの基が含まれる。
【００４０】
置換は、二重結合の形態をとっていてもよく、ヘテロ原子を含んでいてもよい。従って、CH2の代わりにカルボニル(C=O)を有するアルキル基を、置換アルキル基とみなすことができる。
【００４１】
従って、置換された基としては、例えば、CFH2、CF2H、CF3、CH2NH2、CH2OH、CH2CN、CH2SCH3、CH2OCH3、OMe、OEt、Me、Et、-OCH2O-、CO2Me、C(O)Me、i-Pr、SCF3、SO2Me、NMe2、CONH2、CONMe2などが挙げられる。アリール基の場合には、置換は、アリール環内の隣接する炭素原子からの環の形態、例えば、O-CH2-Oなどの環状アセタールであってもよい。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
(発明の説明)
本発明は、医薬における、特に、がん及び/又はB細胞悪性腫瘍の治療におけるサングリフェリンマクロ環状類似体の使用に関する。実施態様において、本発明は、がん又はB細胞悪性腫瘍の治療における、サングリフェリンマクロ環状エステル又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。
【００４３】
本発明はまた、細胞増殖の阻害が重要である医学的状態の治療における、サングリフェリン類似体、すなわち、他の関連サングリフェリン類似体と比べて増加した細胞分裂阻害活性を有するサングリフェリン類似体、又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。本発明はまた、肝臓がんの治療における、サングリフェリンマクロ環状エステル又はその医薬として許容し得る塩の使用を提供する。好ましくは、本発明は、患者に対して有効量のサングリフェリン類似体を投与することを含むがん又はB細胞悪性腫瘍の治療の方法を提供する。実施態様において、本発明は、患者に対して有効量のサングリフェリン類似体を投与することを含む、肝臓がんの治療の方法を提供する。特定の態様において、前記サングリフェリン類似体は、サングリフェリンマクロ環状エステルである。
【００４４】
本明細書の実施例から分かるように、サングリフェリン類似体を、別の原薬と共に投与することによって、相乗効果が得られることもある。実施例4及び8において、サングリフェリン類似体とドキソルビシン(すなわち、遺伝毒性剤の例)との間、及びサングリフェリン類似体とソラフェニブ(すなわち、チロシンキナーゼ阻害剤の例)との間の相乗効果が実証されている。前記治療群のうちの他の原薬(下記を参照されたい)とでも、相乗効果が得られること、及び相乗効果が、サングリフェリン類似体と、関連治療群に属する他の原薬との間にみられることが想定される。
【００４５】
このように、本発明はまた、サングリフェリン類似体と以下で言及する原薬のうちの1つ以上との組合せ、並びにそのような組合せの使用及びそのような組合せを含有する医薬組成物又はキットに関する。さらに、サングリフェリン類似体は、がん又はB細胞悪性腫瘍の治療のための別の治療薬剤と共投与し得る。好ましい原薬としては、
I)チロシンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ、レゴラフェニブ、アカラブルチニブ、アファチニブ、アレクチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリガチニブ、カボザンチニブ、セリチニブ、クリゾチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パゾパニブ、ポナチニブ、ルキソリチニブ、スニチニブ、バンデタニブ、
II)他のキナーゼの阻害剤、例えば、コパンリシブのようなPI3K阻害剤、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ベムラフェニブのようなMEK阻害剤、パルボシクリブ、リボシクリブのようなサイリン(cylin)依存性キナーゼ阻害剤など、
III)抗受容体抗体、例えば、ベバシズマブ、セツキシマブ、ネシツムマブ、パニツムマブ、トラスツズマブなど、
IV)遺伝毒性剤、例えば、ブスルファンシクロホスファミド、クロルメチン、クロラムブシル、カルムスチン、ドキソルビシン、ウラムスチン、ベンダムスチン、イホスファミド、メルファラン、ミトキサントロン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ピコプラチンなど、
V)DNA合成、DNA構造、又はトポイソメラーゼに影響を及ぼす阻害剤、例えば、5-フルオロウラシル、6-メルカプトプリン、カペシタビン、シタラビン、フロクスウリジン、フルダラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、エトポシド、ヒドロキシカルバミド、メトトレキサート、ペメトレキセド、トラベクテジンなど、
VI)免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、アテゾリムマブ(atezolimumab)、アベルマブ、デュルバルマブ、イプリムマブ(iplimumab)など、
VI) ホルモン療法剤、例えば、タモキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、アビラテロン、デガレリクス、ロイプロリド、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミドなど
が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
更に、サングリフェリンマクロ環状類似体又はサングリフェリンマクロ環状エステルは、放射線療法又は外科手術を含むが、これらに限定されない他の療法と組み合わせて投与され得る。
【００４７】
特に興味深いものは、チロシンキナーゼ阻害剤、遺伝毒性剤、及び/又は免疫チェックポイント阻害剤である。
【００４８】
好ましい実施態様において、前記サングリフェリンマクロ環状類似体は、サングリフェリンマクロ環状エステルである。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、前記サングリフェリンマクロ環状類似体は、R1が、OR3を表し、かつR2が、Fを表す、式(I)の構造を有する。
【００５０】
より好ましい実施態様において、R3は、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルシクロアルキル、アルキルシクロアルケニル、アルケニルシクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルアリール、又はアルケニルヘテロアリールを表す。
【００５１】
好ましい実施態様において、R3は、アルキル又はアルケニルを表す。好ましいアルキル又はアルケニルは、1〜10個の炭素原子、特に1〜6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル又はアルケニルである。
【００５２】
別の好ましい実施態様において、サングリフェリンマクロ環状類似体は、R1が、NR3R4を表し、R2が、Fを表す式(I)の構造を有する。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、R3及びR4は、単環式アリール又は単環式ヘテロアリールで任意に置換されているアルキル又はシクロアルキル基を表す。
【００５４】
サングリフェリンマクロ環状類似体は、以下の構造:
【化３】
2019535726.tif 000005
2019535726.tif 000006
2019535726.tif 000007
のうちの1つを有していてもよい。
【００５５】
本明細書の実施例から分かるように、興味深い特定の化合物は、
【化４】
2019535726.tif 000008
である。
【００５６】
サングリフェリンマクロ環状類似体は、任意の慣用かつ適当な投与経路で投与され得る。それは、単独で又は他の原薬との治療計画の一部として投与され得る。本文脈において、共投与は、当業者にとって明らかであろうように、同じ治療計画の一部として2つ以上の治療薬剤と患者へと送達する任意の手段を意味するよう含まれる。該2つ以上の薬剤は、単一の製剤中で同時に投与されてもよいが、これは必須ではない。薬剤は、異なる製剤中で異なる時間に投与されてもよい。
【００５７】
好都合には、製剤は、単位剤形を含む適当な剤形で提供されてもよく、薬学分野において周知の方法のうちの任意のもので製造してもよい。このような方法は、活性原料(本発明の化合物)を、1以上の副原料を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、これらの製剤は、活性原料を、液状担体、又は、細かく分割した固体担体、又はその両者と均一にかつ密接に会合させ、その後、必要に応じて、得られたものを成形することにより製造される。
【００５８】
本明細書で既に触れたように、サングリフェリンマクロ環状類似体は、本明細書で触れた他の原薬のうちの1つ以上を含有していてもよい医薬組成物の形態で提供され得るか、又はそれは、そのうちの一つがサングリフェリンマクロ環状類似体を含み、かつその他が本明細書で触れた別の原薬を含む、1つ以上の成分を含む医薬キットの形態で提供され得る。特に興味深いものは、本明細書で既に触れた原薬の組合せである。
【００５９】
サングリフェリン類似体は、通常、活性原料を含む医薬製剤の形態で、任意に、無毒性の有機又は無機の酸又は塩基付加塩の形態で、医薬として許容し得る剤形で、任意の慣用経路、例えば、これらに限定されないが、経口、非経口、局所、経粘膜、例えば、頬側、舌下、経皮、経膣、経直腸、経鼻、又は点眼で投与されるであろう。治療される障害及び患者、並びに投与経路に応じて、本組成物は、様々な用量及び/又は頻度で投与され得る。
【００６０】
注射可能な用途に適した本発明の医薬組成物としては、無菌の水溶液又は水分散液が挙げられる。更に、本組成物は、そのような無菌の注射可能な溶液又は分散液を即時調製するための、無菌の粉末の形態であり得る。いずれの場合にも、この最終的な注射可能な形態は、無菌である必要があり、注射器で扱いやすいように、実質上流体である必要がある。
【００６１】
本医薬組成物は、製造及び保存条件下で安定である必要がある；従って、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存が効くことが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液状ポリエチレングリコール)、植物油、及びこれらの適当な混合物を含む溶媒又は分散媒とすることができる。
【００６２】
例えば、サングリフェリン類似体は、即放性、遅延放出性、又は徐放性の用途に、着香料又は着色剤を含んでいてもよい錠剤、カプセル剤、胚珠（ovules)、エリキシル剤、液剤、又は懸濁剤の形態で、経口、頬側、又は舌下投与することも可能である。
【００６３】
経口投与に適したサングリフェリン類似体の液剤又は懸濁剤は、水、アルコール、ポリオールなどを含む1つ以上の溶媒、及びpH調整剤、安定化剤、界面活性剤、可溶化剤、分散剤、防腐剤、香料などの1つ以上の賦形剤も含有し得る。具体例としては、賦形剤、例えば、N,N-ジメチルアセトアミド、分散剤、例えば、ポリソルベート80、界面活性剤、及び可溶化剤、例えば、ポリエチレングリコール、フォーサル（Phosal）50PG(ホスファチジルコリン、大豆脂肪酸、エタノール、モノ/ジグリセリド、プロピレングリコール、及びアスコルビン酸パルミテートからなる)が挙げられる。
【００６４】
このような錠剤は、結晶セルロース、ラクトース(例えば、ラクトース・一水和物又は無水ラクトース)、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、及びグリシン、ブチルヒドロキシトルエン(E321)、クロスポビドン、ヒプロメロース等の賦形剤、デンプン(好ましくは、トウモロコシ、ジャガイモ、又はタピオカデンプン)、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、及びある種の複合ケイ酸塩等の崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシ-プロピルセルロース(HPC)、マクロゴール8000、スクロース、ゼラチン、及びアラビアゴム等の顆粒結合剤を含有してもよい。更に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びタルク等の潤滑剤が含まれていてもよい。
【００６５】
ゼラチンカプセル剤中の充填剤として、同様のタイプの固形組成物を採用してもよい。この点において好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又は高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられる。水性懸濁剤及び/又はエリキシル剤については、本発明の化合物は、種々の甘味又は着香料、着色剤又は色素と共に、乳化及び/又は懸濁化剤と共に、及び水、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン等の希釈剤、及びそれらの組み合わせと共に組み合わせてもよい。
【００６６】
錠剤は、任意に、1以上の副原料と一緒に、圧縮又は成形することにより製造してもよい。圧縮錠は、任意に、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋型ポビドン、架橋型カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤又は分散剤と混合した散剤又は顆粒剤等の自由流動性の形態の活性原料を、適当な装置内で、圧縮することにより製造してもよい。湿製錠は、不活性液状希釈剤により湿らせた、粉末化した化合物の混合物を、適当な装置内で成形することにより製造してもよい。錠剤は、任意に、被覆され又は刻み目をつけられて（scored）いてもよく、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、望まれる放出プロファイルを提供する様々な比率で用いて、内部の活性原料の徐放又は制御された放出が提供されるように調剤されていてもよい。
【００６７】
経口投与に適した本発明に係る製剤は、それぞれが所定量の活性原料を含有するカプセル剤、カシェ剤、又は錠剤等の不連続な単位としてか;例えば、錠剤又はカプセル剤の形態で複数単位としてか:散剤又は顆粒剤としてか;水系液体又は非水系液体中の液剤又は懸濁剤としてか;又は水中油型乳剤又は油中水型乳剤として提供され得る。活性原料は、巨丸剤、舐剤、又はペースト剤として提供されてもよい。
【００６８】
口腔での局所投与に適した製剤としては、活性原料を、通常、スクロース及びアラビアゴム又はトラガカントである味付けした基剤中に含むロゼンジ;活性原料を、ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアラビアゴム等の不活性基剤中に含むトローチ（pastilles）;及び活性原料を適当な液状担体に含む口腔洗浄剤が挙げられる。
【００６９】
本発明の製剤が、問題となっている製剤の種類を考慮して、上記で特に言及した材料に加えて、本技術分野において慣用の他の薬剤を含んでいてもよく、例えば、経口投与に適した本発明の製剤は、着香料を含んでいてもよいことを理解すべきである。
【００７０】
局所投与に適した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、含浸包帯、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤、経皮デバイス、散粉剤等として調剤されてもよい。これらの組成物は、活性な薬剤を含んで、慣用方法により製造してもよい。従って、これらの組成物は、防腐剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、クリーム剤又は軟膏剤における軟化薬、及びローション剤におけるエタノール又はオレイルアルコール等の共存可能な慣用の担体及び添加剤をも含み得る。このような担体は、組成物のおよそ1％から最大でおよそ98％として存在していてもよい。より一般的には、このような担体は、最大で組成物のおよそ80％を形成するものである。単なる例示であるが、クリーム剤又は軟膏剤は、およそ5〜10重量％の化合物を含む十分な量の親水性材料及び水を、望ましい粘稠性（consistency）を有するクリーム剤又は軟膏剤を製造するのに十分な量で混合することで製造される。
【００７１】
経皮投与に適した医薬組成物は、長期間にわたり受容者の表皮と密着し続けることを意図した、不連続の貼付剤として提供されてもよい。例えば、活性な薬剤は、イオン泳動により貼付剤から送達されてもよい。
【００７２】
例えば、口腔及び皮膚等の外部組織への適用のためには、組成物は、好ましくは、局所用軟膏剤又はクリーム剤として塗布される。軟膏剤に調剤された場合には、活性な薬剤は、パラフィン系又は水混和性軟膏基剤のいずれかと共に採用されてもよい。
【００７３】
また、活性な薬剤は、クリーム剤において、水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤と共に調剤されてもよい。
【００７４】
非経口的投与に関しては、活性原料及び、例えば、これらに限定されないが、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、及び植物油等の無菌のビヒクルを利用して、流動性の単位剤形が製造される。なお、ここでは水が好ましい。活性原料は、用いたビヒクル及び濃度に応じて、ビヒクル中で、懸濁しているか又は溶解しているかのいずれかであり得る。液剤の製造においては、活性原料は、注射用水に溶解させることが可能であり、適当なバイアル又はアンプルに充填し密封する前に、フィルターにより滅菌可能である。
【００７５】
有利なことに、局所麻酔薬、防腐剤、及び緩衝剤等の薬剤は、ビヒクルに溶解させることが可能である。安定性を増すために、組成物は、バイアルに充填後、凍結可能であり、真空下で水を除去可能である。このドライな凍結乾燥粉末は、その後バイアルに密封される。使用の前に液剤を再構成するために、付属の注射用水のバイアルが提供されてもよい。
【００７６】
非経口懸濁剤は、活性原料を、ビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、及び滅菌が濾過では出来ないことを除き、液剤と実質的に同一の方法で製造される。活性原料は、無菌のビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝すことで滅菌可能である。有利には、活性原料が均一に分布することを容易とするために、組成物には、界面活性剤又は湿潤剤が含まれる。
【００７７】
サングリフェリン類似体は、当技術分野において公知の医療機器を用いて投与されてもよい。例えば、一実施態様において、本発明の医薬組成物は、無針皮下注射デバイス、例えば、U.S.5,399,163;U.S.5,383,851;U.S.5,312,335;U.S.5,064,413;U.S.4,941,880;U.S.4,790,824;又はU.S.4,596,556に開示されているデバイスを用いて投与することができる。本発明で有用な周知の植込錠及びモジュールの例としては:薬物を制御された速度で供給するための埋め込み型マイクロ注入ポンプを開示するUS4,487,603;皮膚を介して薬品を投与するための治療デバイスを開示するUS4,486,194;薬物を厳密な輸液速度で送達するための薬物輸液ポンプを開示するUS4,447,233;連続的な薬物送達のための可変流量埋め込み型輸液装置を開示するUS4,447,224;マルチチャンバ区画を有する浸透圧薬物送達システムを開示するUS4,439,196;及び浸透圧薬物送達システムを開示するUS4,475,196が挙げられる。
【００７８】
投与されるべき本発明の化合物の投薬量は、特定の化合物、関与する疾患、対象、並びに該疾患の性質及び重症度、並びに対象の体調、並びに選択された投与経路によって変化するものである。適切な投薬量は、当業者によって容易に決定することができる。
【００７９】
投与方法に応じて、組成物は、0.1重量％、5〜60％、又は10〜30重量％の発明の化合物を含有していてもよい。
【００８０】
当業者であれば、本発明の化合物の至適量及び各投薬間の間隔は、治療されている状態の性質及び程度、投与の形態、経路、及び部位、並びに治療されている個々の対象の年齢及び状態により決定されるものであること、及び、最終的には、医師が、使用すべき適切な用量を決定するものであることを認めるであろう。この投薬は、適切な頻度で繰り返されてもよい。副作用が生じた場合、投薬の量及び/又は頻度は、通常の臨床業務に従って変更又は削減可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
(図面の簡単な説明)
【図１】図1:シクロスポリンA及び類似体の構造
【図２】図2:サングリフェリンA及び類似体の構造
【図３】図3:肝細胞癌細胞株HepG2に対するサングリフェリンマクロ環状類似体NV556、並びにシクロスポリンベースのシクロフィリン阻害剤シルコスポリン(cylcosporin)A(CsA)及びアリスポリビル(ALV)の抗がん活性のインビトロ評価。生細胞数は、三連の試料から、試験化合物の存在下での4日間のインキュベーション後に決定された。
【図４】図4:単層増殖アッセイにおける、SK-Hep-1腫瘍細胞株に対する、サングリフェリンマクロ環状類似体と、抗癌剤ソラフェニブとの併用抗がん活性のインビトロ評価の結果を示す。
【図５】図5:単層増殖アッセイにおける、SK-Hep-1腫瘍細胞株に対するサングリフェリンマクロ環状類似体と、抗癌剤ドキソルビシンとの併用抗がん活性のインビトロ評価の結果を示す。
【図６】図6:マウスに皮下移植されたHuH-7腫瘍細胞株に対する、サングリフェリンマクロ環状類似体の抗がん活性のインビボ評価の結果を示す。
【図７】図7:単層増殖アッセイにおける、HepG2腫瘍細胞株の、種々の用量の化合物1及びキナーゼ阻害剤ソラフェニブでの同時処理による相乗的な増殖阻害効果を示す。
【実施例】
【００８２】
(実施例)
(材料及び方法)
(材料)
別途示されない限り、以下の実施例で用いた試薬は全て、商業的供給者から得た。
【００８３】
(化合物生成)
本発明の化合物は、WO2011/098809、WO2011/144924、WO2011/098808、WO2012/085553、WO2011/098805、WO2012/131371、及びWO2012/131377に記載されているような方法を用いて生成させた。
【００８４】
(抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
細胞を、96ウェルプレートに播種し、試験化合物又はDMSOを加え、該プレートを、さらに4日間又は7日間インキュベートした(Calcein AMアッセイ)。生細胞数を、トリプシンでの処理による剥離後に、トリパンブルー排除、フローサイトメトリーのいずれかによってか、ATP測定試薬(CellTiter Glo)の添加によってATP含量を間接的に測定することによってか、又は製造業者の説明書に従い調製したCalcein AMで直接的に決定した。
【００８５】
ATP試験での百分率阻害を、以下に記載する式によって計算した:
成長阻害％:100−100×(実験-ブランク)/(DMSO-ブランク)
XLfitソフトウェア(カーブフィッティング及びIC50計算に対し(適合モデル:用量反応1サイト/F(x)205[fit＝(A＋((B−A)/(1＋((C/x)＾D))))]))を、カーブフィッティング及びIC50計算のために使用した。
【００８６】
(抗がん活性のインビボ評価)
HUH-7(ヒト肝臓腫瘍)細胞又は別の細胞株を、ウシ胎仔血清を10％の終濃度まで添加したDMEM(低グルコース)+2mM L-グルタミン中で培養した。細胞株を、培地を除去して廃棄することによって継代培養した。細胞層を、0.25％(w/v)トリプシン-0.53mM EDTA溶液で軽くすすぎ、トリプシン阻害剤を含有する血清を残らず除去した。その後、2.0〜3.0mLのトリプシン-EDTA溶液を、フラスコに加え、細胞層を、剥離するまで倒立顕微鏡下で観察した。細胞を、6.0〜8.0mLの完全増殖培地を添加した後に、穏やかなピペット操作によって吸引した。1:1〜1:2の継代培養比を用い、培養フラスコを、週2〜3回培地を更新しながら、37°Cでインキュベートした。
【００８７】
6〜8週齢、約18〜20gの体重のBALB/cヌード雌性マウスを、特定の病原体がいない環境で、個別換気ケージ内で維持した(1ケージあたりマウス4〜6頭)。動物を実験室環境に慣らすために、動物の受け取りと腫瘍接種との間に約1週間の順化期間を用いた。全てのケージ、床敷、及び水は、使用する前に滅菌した。マウスは、右側腹部に、基本培地と50％ Matrigelとの0.2mL混合物中のHUH-7腫瘍細胞(1×106細胞/マウス)の皮下接種を受けた。処置は、平均腫瘍サイズが、約150mm3〜180mm3に到達したときに開始された。週2回、体重を決定し、カリパスを用いて腫瘍サイズを測定した。
【００８８】
単層増殖アッセイにおける一連のヒト腫瘍細胞株での抗がん活性についての、化合物のインビトロ評価は、Shanghai Chempartnerで行われた。選択された細胞株の特性を、表1にまとめる。
【００８９】
(表1−試験細胞株)
【表１】
2019535726.tif 000009
【００９０】
(実施例1.化合物1の生成)
【化５】
2019535726.tif 000010
CH3CN(1mL)中の化合物2(Hanssonらの文献、2015、Chemistry & Biology 22, 285-292及びWO2012/131377、50mg、0.066mmol)、tert-ブチルジエチルホスホノアセテート(50mg、0.198mmol)、及びLiCl(8.3mg、0.198mmol)の混合物に、DBU(20mg、0.132mmol)のCH3CN(0.2mL)溶液を室温で滴加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー2回(1回目は、石油エーテル/EtOAcを溶離液として用い、その後、DCM/MeOHを用いた)によって精製して、化合物1を淡黄色固体として得た。
【００９１】
(実施例2.抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
サングリフェリンマクロ環状類似体NV556、並びにシクロスポリンベースのシクロフィリン阻害剤シクロスポリンA(CsA)及びアリスポリビル(ALV)の、肝細胞癌細胞株HepG2に対する抗がん活性のインビトロ評価。生細胞数を、三連の試料から、試験化合物の存在下での4日間のインキュベーション後に決定した。結果を、図3に示す。
【００９２】
(実施例3.抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
単層増殖アッセイにおける一連の11種のヒト腫瘍細胞株での抗がん活性についてのサングリフェリンマクロ環状類似体(NV556)のインビトロ評価を、上で一般方法に記載したように行った。データは、2連で10種の濃度(3nM〜25μM)を試験した2つの独立した実験から得られた平均値である。
【００９３】
【表２】
2019535726.tif 000011
【００９４】
(実施例4.抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
単層増殖アッセイにおけるSK-Hep-1腫瘍細胞株に対するサングリフェリンマクロ環状類似体と抗癌剤ソラフェニブ又はドキソルビシンとの併用抗がん活性のインビトロ評価を、上で一般方法に記載したように行った。結果を、図4及び図5に示す。
【００９５】
データから分かるように、NV556とソラフェニブ又はNV556とドキソルビシンの組合せは、ある濃度範囲にわたって、いずれかの化合物単独でよりも強力な細胞数の減少を示した。
【００９６】
(実施例5.抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
7日間増殖アッセイにおいて、NV556(10)と比較した、ヒト肝細胞がん細胞株に対する抗がん活性についてのサングリフェリンマクロ環状類似体(1)のインビトロ評価。細胞数は、方法のセクションに記載したようにCalcein AM染色によって決定された。データは、各細胞株が9種の濃度の各化合物の2連の試料を試験する、1つの実験からのものである。双方の化合物を、各実験に含めた。
【００９７】
【表３】
2019535726.tif 000012
【００９８】
データから分かるように、化合物1は、全ての場合でNV556(10)よりも強力であった(3〜10倍)。
【００９９】
(実施例6.抗がん活性のインビトロバイオアッセイ)
7日間の増殖アッセイにおいて、シクロフィリン阻害剤アリスポリビル及びキナーゼ阻害剤ソラフェニブと比較した、ヒト肝細胞がん細胞株に対するサングリフェリンマクロ環状類似体(1)の抗がん活性についてのインビトロ評価。細胞数は、方法セクションに記載されているようにCalcein AM染色によって決定された。データは、単一の実験からのものであるか、又は各化合物の9種の濃度の2連の試料を試験する2つの独立した実験の平均である。3つ全ての化合物が、各実験に含まれる。
【０１００】
【表４】
2019535726.tif 000013
【０１０１】
データから分かるように、化合物1は、全ての例でアリスポリビルよりも強力であり(3〜1000倍)、かつ9例中8例で、ソラフェニブよりも強力(3〜600倍)であった。
【０１０２】
(実施例7.抗がん活性のインビボ評価)
NV556を、ヌードマウスにおけるヒトHuH-7肝細胞癌細胞増殖に対する抗がん作用について評価した。腫瘍細胞は、右側腹部に皮下注射され、腫瘍サイズが、150mm3〜180mm3に到達したときに、NV556(10)での治療が開始された。NV556は、100mg/kg(N=8)の用量で、強制経口投与(PO)又は腹腔内注射(IP)によって、1日1回投与された。隔週での腫瘍測定の結果(平均及び標準誤差)が、図6に示されている。
【０１０３】
(実施例8.化合物1とソラフェニブとのインビトロ併用)
ソラフェニブとの有望な相乗的な活性を試験するために、7日間の増殖アッセイにおいて、肝臓がん細胞株HepG2に対して、ある範囲の濃度のソラフェニブ(B)と共に、化合物1(A)をある範囲の濃度で加えた(方法のセクションに記載したCalcein AMアッセイ)。データは、2連の試料を試験する2つの独立した実験を代表する単一の実験からのものである。データは、規格化されたアイソボログラムにプロットされ(Chou and Martinの文献、「薬物併用のためのCompuSyn:PCソフトウェア及びユーザー・ガイド:薬物併用における相乗性及び拮抗作用の定量化、及びIC50及びED50及びLD50値の決定のためのコンピュータープログラム(CompuSyn for Drug Combinations: PC Software and User's Guide: A Computer Program for Quantitation of Synergism and Antagonism in Drug Combinations, and the Determination of IC50and ED50 and LD50 Values)」、ComboSyn Inc, Paramus, (NJ), 2005)、図7に示されている。斜辺の下の左下の値は、相乗性を示す。
【図１】
2019535726.tif 000021
【図２】
2019535726.tif 000022
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2019535726.tif 000027
【国際調査報告】
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2019535726.tif 000029
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