(57)【要約】  本発明は、式Ｉ2019534295.tif 000411［式中、  ＨｅｔＡｒは、2019534295.tif 000412から選択される５員又は６員のヘテロアリール基であり、  ここで、  Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、２つのＲ１が存在する場合、同じでも異なっていてもよく；  Ｒ２は、    低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、    ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、    置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、    置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、    置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキルであり；  Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；  ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に、又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。  本化合物は、アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するために使用され得る。
2019534295.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2019534295.tif 000397
［式中、
ＨｅｔＡｒは、
【化２】
2019534295.tif 000398
から選択される５員又は６員のヘテロアリール基であり、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、２つのＲ１が存在する場合、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項２】
式Ｉ−ａ
【化３】
2019534295.tif 000399
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項３】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである、請求項２記載の式Ｉ−ａで示される化合物。
【請求項４】
式Ｉ−ｂ
【化４】
2019534295.tif 000400
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項５】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項４記載の式Ｉ−ｂで示される化合物。
【請求項６】
式Ｉ−ｃ
【化５】
2019534295.tif 000401
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項７】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項６記載の式Ｉ−ｃで示される化合物。
【請求項８】
式Ｉ−ｄ
【化６】
2019534295.tif 000402
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項９】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項８記載の式Ｉ−ｄで示される化合物。
【請求項１０】
式Ｉ−ｅ
【化７】
2019534295.tif 000403
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］、
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１１】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−［トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項１０記載の式Ｉ−ｅで示される化合物。
【請求項１２】
式Ｉ−ｆ
【化８】
2019534295.tif 000404
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１３】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［２−メトキシプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項１２記載の式Ｉ−ｆで示される化合物。
【請求項１４】
式Ｉ−ｇ
【化９】
2019534295.tif 000405
［式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２が、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３が、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎが、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３が、同じでも異なっていてもよい］
で示される請求項１記載の化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体。
【請求項１５】
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である、請求項１４記載の式Ｉ−ｇで示される化合物。
【請求項１６】
ａ）式ＩＩ
【化１０】
2019534295.tif 000406
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化１１】
2019534295.tif 000407
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１２】
2019534295.tif 000408
で示される化合物にすること
［これらの式中、各置換基は、請求項１に記載される意味を有し、Ｘは、ハロゲンである］、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式ＶＩ
【化１３】
2019534295.tif 000409
で示される化合物を、式
ＨｅｔＡｒ−Ｘ
で示される化合物と反応させて、式
【化１４】
2019534295.tif 000410
で示される化合物にすること
［これらの式中、各基は、請求項１に記載される意味を有し、Ｘは、ハロゲンである］、又は
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む、式Ｉで示される請求項１〜１５のいずれか一項に定義される化合物を調製するためのプロセス。
【請求項１７】
請求項１６に特許請求されるプロセスにより調製された請求項１〜１５のいずれか一項（any on）記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１〜１５に特許請求される１つ以上の化合物と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬。
【請求項１９】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群の処置用の医薬を製造するための、請求項１〜１５のいずれか一項中の化合物の使用。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜１５のいずれか一項中の化合物の使用。
【請求項２３】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２４】
アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群を処置するための方法であって、
有効量の請求項１〜１５のいずれか一項に定義される化合物を投与すること
を含む、方法。
【請求項２５】
本明細書で上記された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ
【化１】
2019534295.tif 000003
［式中、
ＨｅｔＡｒは、
【化２】
2019534295.tif 000004
から選択される５員又は６員のヘテロアリール基であり、
ここで、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、２つのＲ１が存在する場合、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物に、或いはその薬学的に活性な酸付加塩に、そのラセミ混合物に又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体に関する。
【０００２】
ここに、式Ｉで示される本化合物が、γ−セクレターゼのモジュレーターであり、それらが、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）及びその他の疾患（例えば、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー（dementia pugilistica）、及びダウン症候群）を治療又は予防するために有用であり得ることを見出した。
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、晩年における認知症の最も一般的な原因である。病理生理学的には、ＡＤは、細胞外斑におけるアミロイドの沈着、及び脳における細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。アミロイド斑は、一連のタンパク質分解的切断工程によってβ−アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）から生じるアミロイドペプチド（Ａβペプチド）で主に構成される。ＡＰＰの幾つかの形態が同定されており、そのうち最も量が多いのは、６９５、７５１及び７７０アミノ酸長のタンパク質である。これらは全て、ディファレンシャルスプライシングを通して単一の遺伝子から生じる。Ａβペプチドは、ＡＰＰの同じドメインに由来する。
【０００４】
Ａβペプチドは、β−及びγ−セクレターゼと呼ばれる２つのタンパク質分解酵素が逐次作用することを通してＡＰＰから生成される。β−セクレターゼは、まず、膜貫通ドメイン（ＴＭ）の直ぐ外側のＡＰＰの細胞外ドメインを切断して、ＴＭ及び細胞質のドメインを含有するＡＰＰのＣ末端断片（ＣＴＦβ）を生成する。ＣＴＦβは、ＴＭ内の幾つかの隣接する位置を切断してＡβ−ペプチド及び細胞質断片を生成するγ−セクレターゼの基質である。γ−セクレターゼによって媒介される様々なタンパク質分解的切断は、異なる鎖長のＡβペプチド（例えば、Ａβ３８、Ａβ４０及びＡβ４２）を生じさせる。後者は、神経毒性凝集体を形成するその強い傾向から、より病原的なアミロイドペプチドであると考えられる。
【０００５】
β−セクレターゼは、典型的なアスパルチルプロテアーゼである。γ−セクレターゼは、４つの必須サブユニット：プレセニリン（ＰＳ１及びＰＳ２を含むＰＳ）、ニカストリン、anterior pharynx defective 1（ＡＰＨ−１）及びプレセニリンエンハンサー２（ＰＥＮ−２）からなる高分子量複合体である。３．４Åの分解能でのヒトγ−セクレターゼの原子構造が公表されている（X. Bai, C. Yan, G. Yang, P. Lu, D. Ma, L. Sun, R. Zhou, S. H. W.  Scheres, Y. Shi, Nature 2015, 525, pages 212 - 217）。プレセニリンは、触媒部位を有し、その基質をＴＭ内で切断する非定型アスパルチルプロテアーゼのグループを表わし、それ自体がポリトピック型膜タンパク質である。γ−セクレターゼの他の必須成分であるニカストリン並びにａｐｈ１及びｐｅｎ−２遺伝子の産物は、基質の認識及びリクルートメントを担っていると考えられる。γ−セクレターゼの証明されている基質は、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈレセプターファミリーのタンパク質であるが、γ−セクレターゼは、ゆるい基質特異性を有し、ＡＰＰ及びＮｏｔｃｈとは無関係の多くの更なる膜タンパク質が、in vitroにおいてγ−セクレターゼにより切断されることが報告されている。
【０００６】
γ−セクレターゼ活性は、Ａβペプチドの産生に絶対的に必要である。これは、遺伝的手段、すなわち、プレセニリン遺伝子の除去及び低分子量阻害化合物の両方により示されている。ＡＤについてのアミロイドカスケード仮説によれば、Ａβの産生及び沈着は、この疾患についての最終的な原因である。したがって、γ−セクレターゼの選択的かつ強力な阻害は、ＡＤの予防及び治療に有用であり得ると考えられた。
【０００７】
代替的な処置様式は、γ−セクレターゼ活性のモデュレーションであり、同モデュレーションにより、Ａβ４２産生の選択的減少がもたらされる。これにより、より短いＡβアイソフォーム、例えば、Ａβ３８、Ａβ３７等の増加がもたらされ、より短いＡβアイソフォームは、凝集及びプラーク形成の能力を有さず又は同能力が低下しており、神経毒性がないか又は少ない。γ−セクレターゼ活性をモデュレーションすることにおいてこの効果を示す化合物は、特定の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）及び関連アナログを含む（Weggen et al., Nature, 414 (2001) 212-16）。
【０００８】
このため、本発明の化合物は、脳におけるβ−アミロイドの沈着に関連する疾患（特に、アルツハイマー病）及びその他の疾患（例えば、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、及びダウン症候群）の治療又は予防に有用であろう。
【０００９】
多くの文献、例えば、下記刊行物に、γ−セクレターゼのモデュレーションに関する現在の知識が記載されている。
【表１】
2019534295.tif 000005
【００１０】
式Ｉで示される化合物について以下の定義が使用される。
【００１１】
本明細書で使用する場合、「低級アルキル」という用語は、１〜７個の炭素原子を含有する飽和の直鎖又は分枝鎖基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチル等を指す。好ましいアルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１２】
本明細書で使用する場合、「ハロゲンにより置換されている低級アルキル」という用語は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記定義されたアルキル基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦＣＦ３、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＦ３）２、ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２ＣＦ３、（ＣＨ２）３ＣＦ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３等を指す。好ましい基は、ＣＦ３である。
【００１３】
「低級アルコキシ」という用語は、Ｏ原子を介して連結されている、上記定義された低級アルキル基を指す。
【００１４】
「ハロゲン」という用語は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１５】
「シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを指す。
【００１６】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、少なくとも１つの炭素環原子がＯ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子により置き換えられている、上記されたシクロアルキル基を指す。好ましいヘテロシクロアルキル基は、オキセタン基又はオキソラン基である。
【００１７】
「低級アルキルの単重水素化又は多重水素化誘導体」という用語は、少なくとも１つの水素原子が重水素により置き換えられている、上記された低級アルキル基、例えば、ＣＨ（ＣＤ３）２、ＣＤ（ＣＤ３）２、ＣＤ３又はＣＨ（Ｄ２）ＣＤ３を指す。
【００１８】
「低級アルケニル」という用語は、少なくとも１つの単結合が二重結合により置き換えられている、２〜４個の炭素原子を有する炭素鎖を指す。
【００１９】
「薬学的に許容し得る酸付加塩」という用語は、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩を包含する。
【００２０】
本発明の目的は、式Ｉで示される化合物；アルツハイマー病、脳アミロイドアンギオパチー、オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、多発梗塞性認知症、パンチドランカー、又はダウン症候群の処置用の医薬の製造のためのこのような化合物の使用；その製造；及び本発明に係る式Ｉで示される化合物に基づく医薬である。
【００２１】
本発明の更なる目的は、式Ｉで示される化合物についての光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体又はジアステレオマー混合物の全ての形態である。
【００２２】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ａ
【化３】
2019534295.tif 000006
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
である。
【００２３】
本発明の更なる１つの目的は、式Ｉ−ｂ
【化４】
2019534295.tif 000007
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２４】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ｃ
【化５】
2019534295.tif 000008
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２５】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ｄ
【化６】
2019534295.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２６】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ｅ
【化７】
2019534295.tif 000010
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり、同じでも異なっていてもよく；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−［トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２７】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ｆ
【化８】
2019534295.tif 000011
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［２−メトキシプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２８】
本発明の１つの目的は、式Ｉ−ｇ
【化９】
2019534295.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、又はハロゲンにより置換されている低級アルキルであり；
Ｒ２は、
低級アルキル、又はその単重水素化若しくは多重水素化誘導体、
ハロゲン又は低級アルコキシにより置換されている低級アルキル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されている低級アルケニル、
置換されていない又はハロゲンにより置換されているシクロアルキル若しくはＣＨ２−シクロアルキル、
置換されていない又は低級アルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル若しくはＣＨ２−ヘテロシクロアルキル
であり；
Ｒ３は、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルキル、ハロゲンにより置換されている低級アルコキシ、又はＳ（Ｏ）２−低級アルキルであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが＞１である場合には、Ｒ３は、同じでも異なっていてもよい］
で示される化合物、或いはその薬学的に活性な酸付加塩、そのラセミ混合物又はその対応するエナンチオマー及び／又は光学異性体及び／又は立体異性体、例えば、下記化合物
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン、又は
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミンである。
【００２９】
式Ｉで示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩を、当技術分野において公知の方法により、例えば、以下に記載された方法により調製することができる。同方法は、
ａ）式ＩＩ
【化１０】
2019534295.tif 000013
で示される化合物を、式ＩＩＩ
【化１１】
2019534295.tif 000014
で示される化合物と反応させて、式Ｉ
【化１２】
2019534295.tif 000015
で示される化合物にすること
［これらの式中、各置換基は、上記された意味を有し、Ｘは、ハロゲンである］、及び
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること；
又は
ｂ）式ＶＩ
【化１３】
2019534295.tif 000016
で示される化合物を、式
ＨｅｔＡｒ−Ｘ
で示される化合物と反応させて、式
【化１４】
2019534295.tif 000017
で示される化合物にすること
［これらの式中、各基は、上記された意味を有し、Ｘは、ハロゲンである］、又は
所望により、得られた化合物を、薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
を含む。
【００３０】
より詳細には、式Ｉで示される化合物及びその中間体をスキーム１〜７により及び２３９個の具体的な実施例の説明により調製することができる。
【００３１】
【化１５】
2019534295.tif 000018
【００３２】
式ＩＩ（式中、ヘテロ芳香環ＨｅｔＡｒは上記定義されたとおりである）で示される中間体を式ＩＩＩ（式中、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、上記定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、臭素である）で示される化合物と、スキーム１に示されたように反応させる。この反応を触媒量又は化学量論量の適切な遷移金属錯体、例えば、場合により溶媒付加物としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ[１１４８１４８−０１−９]）及びそれぞれ、触媒量又は化学量論量の適切なホスフィンリガンド、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「xantphos」、ＣＡＳ[１６１２６５−０３−８]）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ[３１２９５９−２４−３］）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ[７８７６１８−２２−８］）又はジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ[５６４４８３−１９−８］）の存在下で、並びに更に、適切な塩基、例えば、アルカリtertブトキシド、アルカリカーボナート又はアルカリホスファート、例えば、ナトリウムtertブトキシドの存在下で行うことができる。この反応を極性の非プロトン性溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン中において、１００℃〜１７０℃、好ましくは、１１０℃〜１４０℃の温度で、場合により密閉バイアル中でのマイクロ波照射下で行うことができる。
【００３３】
【化１６】
2019534295.tif 000019
【００３４】
或いは、式Ｉ（式中、ＨｅｔＡｒ、ｎ、Ｒ２及びＲ３は、上記定義されたとおりである）で示される化合物をスキーム２で概説されたようにアクセスすることができる。スキーム１に示された反応と同様に、式ＩＩＩ（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３は、上記定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、臭素である）で示される中間体を式ＩＶ（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である）で示される化合物と、触媒量又は化学量論量の適切な遷移金属錯体、例えば、場合により溶媒付加物としてのトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ[１１４８１４８−０１−９]）及びそれぞれ、触媒量又は化学量論量の適切なホスフィンリガンド、例えば、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「Xantphos」、ＣＡＳ[１６１２６５−０３−８]）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ[３１２９５９−２４−３］）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ[７８７６１８−２２−８］）又はジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ[５６４４８３−１９−８］）の存在下で、並びに更に、適切な塩基、例えば、アルカリtertブトキシド、アルカリカーボナート又はアルカリホスファート、例えば、ナトリウムtertブトキシドの存在下で反応させることができる。この反応を極性の非プロトン性溶媒、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン又は２−メチルテトラヒドロフラン中において、１００℃〜１７０℃、好ましくは、１１０℃〜１４０℃の温度で、場合により密閉バイアル中でのマイクロ波照射下で行うことができる。
【００３５】
次に、保護基ＰＧを、当技術分野において公知の方法を使用して開裂させることができる。ＰＧがＢｏｃである場合、脱保護を、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸（ＨＣｌ）の存在下で、例えば、ジオキサン、メタノール又は水中の溶液として、場合により適切な溶媒、例えば、ジクロロメタンの存在下で、式Ｖで示される中間体を撹拌することにより達成することができる。得られた式ＶＩで示される中間体をハロゲン化ヘテロアリールＨｅｔＡｒ−Ｙ（式中、ＨｅｔＡｒは、上記定義されたとおりであり、Ｙは、ハロゲン、好ましくは、塩素又は臭素である）と、適切な塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適切な極性プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば、エタノール中において、５０℃〜１３０℃、好ましくは、７０℃〜１００℃の温度で反応させることにより、式Ｉで示される化合物に変換することができる。
【００３６】
式Ｉ−ｃ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記定義されたとおりである）で示される化合物は、上記定義された式Ｉで示される化合物のサブグループを表わす。このサブグループの化合物をスキーム３に示された順序を使用して合成することができる。
【００３７】
【化１７】
2019534295.tif 000020
【００３８】
式ＶＩ（式中、Ｒ２、Ｒ３及びｎは、上記定義されたとおりである）で示される化合物を臭化シアンと、適切な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はエタノール中において、場合により水の存在下で反応させることができる。この反応を０℃〜７０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の温度で行うことができる。次に、得られた式ＶＩＩで示される化合物を［３＋２］双極子付加環化において、適切なヒドロキシアルカンイミドアミド、例えば、Ｒ１＝Ｍｅについてはヒドロキシエタンイミドアミドと、触媒量又は化学量論量の強酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸及び触媒量又は化学量論量のルイス酸、例えば、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下で、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中において、５０℃〜１００℃、好ましくは、７０℃〜９０℃の高温で反応させることができる。
【００３９】
【化１８】
2019534295.tif 000021
【００４０】
式ＩＩＩで示される構築ブロックをスキーム４に示された経路に従って合成することができる。第１の工程において、式ＩＸ（式中、Ｘは、それぞれ独立して、ハロゲン、好ましくは、臭素から選択される）で示される中間体を式Ｒ２−Ｙ（式中、Ｒ２は、上記定義されたとおりであり、Ｙは、アレーンスルホノイル、例えば、ｐ−トルエンスルホノイル、アルカンスルホノイル、例えば、メタンスルホノイル若しくはトリフルオロメタンスルホノイル、又はハロゲン、例えば、臭素若しくはヨウ素から選択される）で示される化合物と、適切な塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムの存在下で、極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中において反応させる。
【００４１】
単重水素化又は多重水素化置換基Ｒ２を含有する式Ｘ及びＩＩＩで示される中間体にアクセスするために、式ＩＸで示されるトリアゾールを上記と同様の条件下で、それぞれの構築ブロックＲ２−Ｙ（式中、Ｒ２は、単重水素化又は多重水素化低級アルキルであり、Ｙは、ｐ−トルエンスルホノイル、アルカンスルホノイル、例えば、メタンスルホノイル若しくはトリフルオロメタンスルホノイル、又はハロゲン、例えば、臭素若しくはヨウ素から選択される）と反応させることができる。構築ブロックＲ２−Ｙは、市販されているか又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。
【００４２】
或いは、式ＩＸで示される中間体をＣｈａｎ−Ｌａｍカップリングにおいて、式Ｒ２−Ｙ（式中、Ｒ２は、上記定義されたとおりであり、Ｙは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｂ（ｐｉｎ）又はＢＦ４Ｋ、好ましくは、Ｂ（ＯＨ）２である）で示されるホウ素含有化合物と、Ｃｕ（Ｉ）又はＣｕ（ＩＩ）塩、例えば、酢酸銅（ＩＩ）及び適切なリガンド、例えば、２，２’−ビピリジンの存在下、更に、適切な塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、１，２−ジクロロエタン又はジオキサン中において、２０℃〜１００℃、好ましくは、５０℃〜８０℃の温度で反応させることができる。
【００４３】
第２の工程、中間体Ｘと式ＸＩで示されるフェノールとの反応を適切な塩基、例えば、炭酸カリウム又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」）の存在下で、適切な極性非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中において、８０℃〜１５０℃、好ましくは、９０℃〜１３０℃の高温で、場合により密閉バイアル中でのマイクロ波照射下で行うことができる。
【００４４】
【化１９】
2019534295.tif 000022
【００４５】
式ＩＩ（式中、ＨｅｔＡｒは、上記定義されたとおりである）で示される中間体は、市販されているか又は当技術分野において公知の方法、例えば、ＷＯ第２０１２１１６９６５号に記載された方法により合成することができるかのいずれかである。或いは、スキーム５に示された一般的な経路に従ってこれらにアクセスすることができる。式ＸＩＩ（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、tertブトキシカルボニル(Ｂｏｃ)であり、ＷＯ第２０１２１１６９６５号に記載されている手順に従って（ＰＧ＝Ｂｏｃについて）合成することができる）で示される化合物を式ＨｅｔＡｒ−Ｘ（式中、ＨｅｔＡｒは、上記定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、塩素又は臭素である）で示される試薬と、適切な塩基、例えば、トリアルキルアミン、例えば、トリエチルアミンの存在下で、適切な極性プロトン性又は非プロトン性溶媒、例えば、エタノール中において、５０℃〜１３０℃、好ましくは、７０℃〜１００℃の温度で反応させることができる。
【００４６】
或いは、式ＸＩＩで示される化合物を式ＨｅｔＡｒ−Ｘ（式中、ＨｅｔＡｒは、上記定義されたとおりであり、Ｘは、ハロゲン、好ましくは、塩素又は臭素である）で示されるハロゲン化ヘテロアリールと、触媒量又は化学量論量の適切な遷移金属錯体、例えば、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）若しくはトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又は酢酸パラジウム（ＩＩ）及びそれぞれ、触媒量又は化学量論量の適切なホスフィンリガンド、例えば、ジシクロヘキシル［２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン（「X-Phos」）又は２，２’−ビス（ジフェニルホスファニル）−１，１’−ビナフチル（「BINAP」）の存在下で、並びに更に、適切な塩基、例えば、アルカリカーボナート、アルカリtertブトキシド又はアルカリホスファート、例えば、炭酸セシウム又はナトリウムtertブトキシドの存在下で反応させることができる。この反応を非プロトン性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン又はトルエン中において、８０℃〜１３０℃、好ましくは、９０℃〜１２０℃の温度で、場合により密閉バイアル中でのマイクロ波照射下で行うことができる。
【００４７】
次に、保護基を、当技術分野において公知の方法を使用して開裂させて、式ＩＩで示される所望の化合物を得ることができる。ＰＧがＢｏｃである場合、この変換を過剰の強酸、例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は塩酸と、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン、エタノール若しくは水又はそれらの混合物中で反応させることにより達成することができる。
【００４８】
式ＨｅｔＡｒ−Ｘで示されるハロゲン化ヘテロアリールは、市販されているか、当技術分野において公知の方法によって調製することができるように文献公知であるかのいずれかである。
【００４９】
【化２０】
2019534295.tif 000023
【００５０】
或いは、式ＩＩで示される特定の化合物をスキーム６に示された中間体を介して合成することができる。同様に、式ＸＩＶ（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃであり、Ｚは、Ｎ又はＣＨであり、式ＸＩＩＩで示される化合物の特別な場合であり、スキーム５に示された反応に従って調製することができる）で示される化合物を式ＭＯＲ（式中、Ｍは、アルカリ金属、例えば、ナトリウムであり、Ｒは、低級アルキル、例えば、メチルである）で示されるアルコキシドと、適切な極性溶媒、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン又はアルコール、好ましくは、ＲＯＨ（式中、Ｒは、試薬ＭＯＲ中のものと同じである）中において、５０℃〜１２０℃、好ましくは８０℃〜９０℃の高温で反応させることができる。再度、得られた式ＸＶで示される中間体は、式ＸＩＩＩで示される中間体の特別な場合であり、スキーム５で概説されたように、脱保護して、式ＩＩで示される化合物を得ることができる。
【００５１】
【化２１】
2019534295.tif 000024
【００５２】
或いは、式ＩＩで示される特定の化合物をスキーム７に示された中間体を介して合成することができる。同様に、式ＸＩＩ（式中、ＰＧは、適切な保護基、例えば、Ｂｏｃである）で示される化合物を臭化シアンと、適切な塩基、例えば、炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン又はエタノール中において、場合により水の存在下で反応させることができる。この反応を０℃〜７０℃、好ましくは、２０℃〜３０℃の温度で行うことができる。次に、得られた式ＸＶＩで示される化合物を［３＋２］双極子付加環化において、適切なヒドロキシアルカンイミドアミド、例えば、Ｒ１＝Ｍｅについてはヒドロキシエタンイミドアミドと、触媒量又は化学量論量の強酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸及び触媒量又は化学量論量のルイス酸、例えば、塩化亜鉛（ＩＩ）の存在下で、適切な溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−２−ピロリジノン中において、５０℃〜１００℃、好ましくは、７０℃〜９０℃の高温で反応させることができる。得られた式ＸＶＩＩで示される中間体は、式ＸＩＩＩで示される中間体の特別な場合であり、スキーム５で概説されたように、脱保護して、式ＩＩで示される化合物を得ることができる。
【００５３】
化合物を以下に与える試験に従って調査した。
【００５４】
γ−セクレターゼアッセイの説明
細胞性γ−セクレターゼアッセイ
スウェーデン人の二重突然変異（Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌ）を有するヒトＡＰＰ６９５を過剰発現するヒト神経膠腫Ｈ４細胞を１０％ ＦＣＳ、０．２mg/l ハイグロマイシンＢを含有するＩＭＤＭ培地中に、９６ウェルプレートにおいて３０，０００個の細胞/ウェル/１００μlで播種し、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベーションした。
【００５５】
播種後３〜４時間で、化合物を培地で希釈し、５０μｌを１．５倍濃縮物として加えて、最終濃度を達成する。化合物のインキュベーションを２４時間行う。最終用量は、典型的には、８点用量応答曲線をもたらす半対数（ｈａｌｆ−ｌｏｇ）段階で４μM〜０．００１３μMの範囲である。
【００５６】
媒体のみ及び参照化合物を使用する適切な対照をこのアッセイに適用した。Ｍｅ２ＳＯの最終濃度を０．４％とした。
【００５７】
３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベーションした後、上清をAlphaLisaアッセイキット（ヒトアミロイドベータ１−４２キット：Cat# AL203C, Perkin Elmer)による、分泌されたＡβ４２の定量に供した。細胞培養上清 ２０μlをアッセイプレートに移した。ついで、AlphaLisa結合捕捉抗体とビオチン化検出抗体との混合物 １０μlを加え、アッセイプレートを穏やかに振とうしながら、室温で３時間インキュベーションした。ドナービーズ ２０μlを更に加えた後、アッセイプレートを室温で直接光に曝すことなく一定の振とうで３０分間インキュベーションした。ついで、アッセイプレートを６８０nmでの励起及び５７０nmでの発光による組込みプログラムを使用して、Paradigm AlphaLisaリーダーで読み取った。
【００５８】
ついで、測定されたシグナルを使用して、XLfit 5.3ソフトウエア（IDBS）を使用する非線形回帰フィット解析により、Ａβ４２分泌の阻害についてのＩＣ５０値を計算した。
【００５９】
以下の表に、Ａβ４２分泌の阻害についての全ての化合物のデータ（nM）を示す。
【００６０】
【表２】
2019534295.tif 000025
2019534295.tif 000026
2019534295.tif 000027
2019534295.tif 000028
【００６１】
式Ｉの化合物及び式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与されることができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の形態で直腸内に、例えば注射液の形態で非経口的に達成できる。投与はまた、例えば経皮投与用で局所的に、又は点眼剤又は点耳剤の形態で達成できる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、医薬製剤を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工され得る。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用され得る。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、グリセロール、植物油等である。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール類等である。
【００６３】
医薬製剤はさらに、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。これらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有することができる。
【００６４】
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容し得る塩、及び治療上不活性な担体を含有する医薬はまた、１種以上の式Ｉの化合物及び／又は薬学的に許容し得る酸付加塩と、所望により、１種以上の他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共に、ガレヌス製剤投与形態にすることを含む、それらの製造のための方法と同様に、本発明の目的である。
【００６５】
本発明によると、式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容され得る塩は、アルツハイマー病のようなＡβ４２分泌の阻害に基づく疾患の制御又は防止に有用である。
【００６６】
投与量は、広い範囲内で変化させることができ、そして当然ながら各特定の症例における個々の要求に適合させる必要があろう。経口投与の場合には、成人の投与量は、１日に約０．０１mg〜約１０００mgの一般式Ｉの化合物、又は対応する量のその薬学的に許容し得る塩と変化させることができる。１日投与量は、１回用量として又は分割用量で投与されてもよく、加えて、必要性が示される場合、上限を超えることもできる。
【００６７】
【表３】
2019534295.tif 000029
【００６８】
製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製水と共に造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．品目５を加え、３分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
【００６９】
【表４】
2019534295.tif 000030
【００７０】
製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．品目４及び５を加え、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【００７１】
実験の部
以下の実施例は、本発明の例示のため提供される。これらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にその代表例として考慮されるべきである。
【００７２】
全体
分析法
ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient）
カラム：Agilent Zorbax Eclipse Plus C18、Rapid Resolution HT、２．１×３０mm、１．８μm、Part.no. 959731-902
溶媒Ａ：水  ０．０１％ギ酸； 溶媒Ｂ：アセトニトリル（ＭｅＣＮ）
勾配：
【表５】
2019534295.tif 000031
【００７３】
１Ｈ  ＮＭＲ
１Ｈ  ＮＭＲデータを以下のフォーマットで得る。化学シフト（ppm）（マルチプレット、カップリング定数、該当する場合には積分）。マルチプレットの略語：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｈｅｐｔ、ヘプテット；ｍ、マルチプレット。化学シフトは、それぞれの重水素化溶媒、ＣＤＣｌ３（７．２７ppm）又はｄ６−ＤＭＳＯ（２．５０ppm）を基準とする。
【００７４】
略語
以下の略語を実験部で使用した。
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＭＴＢＥ＝メチル−tert−ブチルエーテル
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ｒｔ＝室温、２０〜２５℃。
【００７５】
出発物質
基本的な化学物質及び溶媒は購入し、更に精製することなくそのまま使用した。中間体Ｉｎｔ−１、Ｉｎｔ−１７、Ｉｎｔ−９４は市販されているか、又は、例えば、Synthesis 2012, 44, pages 3055-3058（Ｉｎｔ−１）、ＷＯ第２０１０１１４９５８号（Ｉｎｔ−１７）又は同第２０１２１１６９６５号（Ｉｎｔ−９４）に記載されているように合成することができる。Ｉｎｔ−１３２をＷＯ第２０１２１１６９６５号に公表されている手順を使用して合成することができる。
【００７６】
中間体
Ｉｎｔ−３：
３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２２】
2019534295.tif 000032
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２）
ＤＭＦ（７０mL）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５．０ｇ、２２．０mmol）の溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃で、水素化ナトリウム（７９３mg、３３．１mmol）を加えた。添加が完了した後、反応物を２５℃で３０分間撹拌した。次に、２−ヨードプロパン（２．６mL、２６．４mmol）を加え、続いて４０℃で４時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を氷水に注ぎ、続いてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を黄色の液体として得（５．４ｇ、粗）、これは次の工程で用いるのに十分に純粋であった。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.64-4.71 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 270.0 [M+H]。
【００７７】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３）
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、３００mg、１．１mmol）及び３−フルオロフェノール（１２５mg、１．１mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０８mg、２．２mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１２０mg、３６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.62 (p, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.13 - 7.20 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1 H), 7.37 (dt, J = 10.0, 2.3 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.0 [M+H]。
【００７８】
Ｉｎｔ−４：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２３】
2019534295.tif 000033
８mLのマイクロ波バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、３００mg、１．１２mmol）を、ＤＭＦ（４．５mL）中に溶解し、２−クロロフェノール（１４３mg、１．１２mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（３０８mg、２．２３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で４５分間加熱した。冷却後、混合物を水（２０mL）に注ぎ、ＭＴＢＥ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭＴＢＥ／ｎ−ヘプタンの混合物（約１：１ v/v、約１０mL）でトリチュレートした。得られた固体を真空中で乾燥して、標題化合物を白色の結晶質固体として得た（２１０mg、５９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.70 (hept, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.31-7.37 (m, 1 H), 7.45 (dd, J = 1.8, 3.6 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 318.1 [M+H]。
【００７９】
Ｉｎｔ−５
３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２４】
2019534295.tif 000034
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）及び４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（２６７．９mg、１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１１mg、２．９mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３：９７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３２０mg、５９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.65 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.84 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 5.8, 3.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 370.0 [M+H]。
【００８０】
Ｉｎｔ−６：
３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２５】
2019534295.tif 000035
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）及び２−（トリフルオロメトキシ）フェノール（２６４．９mg、１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１１mg、２．９mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４８０mg、８８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.53 (td, J = 7.9, 1.5 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 368.0 [M+H]。
【００８１】
Ｉｎｔ−７：
３−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２６】
2019534295.tif 000036
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）及び２−フルオロフェノール（０．１mL、１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１１mg、２．９mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３２０mg、７２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.66 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.57 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.2 [M+H]。
【００８２】
Ｉｎｔ−８：
３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２７】
2019534295.tif 000037
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（０．２mL、１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１１mg、２．９mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３２５mg、６０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50 (q, J = 9.1 Hz, 4 H)。MS (ES+) m/z 365.8 [M+H]。
【００８３】
Ｉｎｔ−９：
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２８】
2019534295.tif 000038
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）及び４−フルオロフェノール（１６６．７mg、１．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１１mg、２．９mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２０mg、４９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.58 - 4.66 (m, 1 H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.36 - 7.48 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 302.1 [M+H]。
【００８４】
Ｉｎｔ−１０：
３−ブロモ−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化２９】
2019534295.tif 000039
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（３３４．８mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．８mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４００mg、５８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.64 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 368.0 [M+H]。
【００８５】
Ｉｎｔ−１１：
３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３０】
2019534295.tif 000040
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−（トリフルオロメチル）フェノール（０．４mL、３．２mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．６mL、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３：９７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２０mg、３４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.65 (hept, J = 6.7, 6.0 Hz, 1 H), 7.71-7.72 (m, 3 H), 7.87 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 352.1 [M+H]。
【００８６】
Ｉｎｔ−１３：
３−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３１】
2019534295.tif 000041
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２）
２５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、２．００ｇ、８．８２mmol）を、ＤＭＦ（６０mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．５mmol）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２．３２ｇ、１．３６mL、９．７０mmol）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、氷水（２００mL）と合わせ、そしてＭＴＢＥ（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、標題化合物を黄色の液体として得（２．７１ｇ、９９％）、これを更に精製することなく次の工程に用いた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 5.31 (q, J = 8.8 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 307.9、309.9、311.9 [M+H、2 Br同位体]。
【００８７】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３）
５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、２６５mg、８５８μmol）を、ＤＭＦ（１mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１８２mg、１．３２mmol）、続いて２−フルオロフェノール（７５．５mg、６６０μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２５：７５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１５mg、９６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.18-7.34 (m, 3 H), 7.39-7.46 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
【００８８】
Ｉｎｔ−１４：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３２】
2019534295.tif 000042
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３，５−ジフルオロフェノール（２４２mg、１．９mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．６mL、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３：９７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４００mg、６８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.55 - 4.66 (m, 1 H), 7.21 - 7.35 (m, 3 H)。MS (ES+) m/z 320.2 [M+H]。
【００８９】
Ｉｎｔ−１５：
３−ブロモ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３３】
2019534295.tif 000043
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び４−メタンスルホニルフェノール（０．４mL、３．２mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．５mL、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た（４２０mg、６３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.26 (s, 3H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 362.1 [M+H]。
【００９０】
Ｉｎｔ−１６：
３−ブロモ−５−（３−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化３４】
2019534295.tif 000044
ＤＭＦ（４mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−メタンスルホニルフェノール（３２０mg、１．９mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．５mL、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５０８mg、７６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 3.29 (s, 3 H), 4.65 (p, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.76-7.77 (m, 2 H), 7.86-7.88 (m, 1 H), 7.99 (s, 1H)。
【００９１】
Ｉｎｔ−２０：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート
【化３５】
2019534295.tif 000045
工程１：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−tert−ブチル ８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１８）
乾燥した２５０mLの丸底フラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−tert−ブチル ８−ヒドロキシ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１７、２．２８３ｇ、１０．０mmol）を、ジクロロメタン（７０mL）中に溶解し、ピリジン（７．１５ｇ、７．２７mL、９０．４mmol）を加えた。溶液を−７８℃〜−７４℃に冷却し（ドライアイス／アセトン浴）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（６．３６ｇ、３．７４mL、２２．１mmol）を滴下した。反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した（氷浴）。次に、それを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。水相をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３２：６８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の粘性油状物として得た（３．４４ｇ、９５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.48 (s, 9 H), 1.64-1.83 (m, 4 H), 2.29-2.44 (m, 2 H), 3.16-3.37 (m, 2 H), 3.66-3.91 (m, 2 H), 5.04 (t, J= 5.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 304.0, 345.0。
【００９２】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アジド−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１９）
１００mLの丸底フラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−tert−ブチル ８−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１８、３．３７ｇ、９．３８mmol）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中に溶解し、アジ化ナトリウム（１．２３ｇ、１８．８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。次に、室温まで冷ました後、混合物を水（２５mL）に注ぎ、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１０：９０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１．４１７ｇ、６０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.48 (s, 9 H), 1.51-1.64 (m, 2 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.16-2.33 (m, 2 H), 2.76-2.97 (m, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.79-4.07 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 197.1、238.1。
【００９３】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０）
メタノール（２５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アジド−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１９、１．４２５ｇ、５．６５mmol）の懸濁液に、パラジウム担持炭素（１０％ w/w、１３４mg、１２６μmol）を加えた。混合物を、水素雰囲気下で（バルーン）室温にて５時間撹拌した。その後、混合物をセライトのプラグに通して濾過し、メタノールで十分に洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮して、標題化合物を明黄色の粘性油状物として得た（１．１０ｇ、８６％）。MS (ES+) m/z 227.2 [M+H]。
【００９４】
Ｉｎｔ−２３：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化３６】
2019534295.tif 000046
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２１）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、４００mg、１．８mmol）及び３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５、９７６mg、２．７mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、１６５mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それにクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、２８２．３mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（６７８．６mg、７．０mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４５０mg、５０％）。MS (ES+) m/z 514.1 [M+H]。
【００９５】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２２）
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２１、１７０mg、０．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３mL、３．３mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（１６０mg、粗）。MS (ES+) m/z 414.0 [M+H]。
【００９６】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２３）
ジクロロメタン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２２、１５０mg、０．４mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（９１．４mg、１．１mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（４８．２mg、０．５mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１７０mg、粗）。MS (ES+) m/z 439.3。
【００９７】
Ｉｎｔ−２６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化３７】
2019534295.tif 000047
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２４）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６、４８５mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それにクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１０mg、４６％）。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
【００９８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２５）
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２４、２４０mg、０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、４．８mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（１５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 412.2 [M+H]。
【００９９】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２６）
ジクロロメタン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２５、１５０mg、０．４mmol）の溶液に、氷冷条件下で、Ｈ２Ｏ（１．５mL）中のＮａＨＣＯ３（９２mg、１．１mmol）の溶液を加えた。それにＢｒＣＮ（４６mg、０．４mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１７０mg、粗）。MS (ES+) m/z 437.3 [M+H]。
【０１００】
Ｉｎｔ−２７：
３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１，２，４−トリアゾール
【化３８】
2019534295.tif 000048
ＤＭＦ（２．５mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３３０．９mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．１mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５５０mg、８０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.23-1.32 (m, 2 H), 1.38 (s, 6 H), 1.40-1.45 (m, 2 H), 1.82-1.93 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.01 (d, J = 4.8 Hz, 3 H), 3.13-3.18 (m, 2 H), 3.62 (s, 2 H), 4.02 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.05-4.13 (m, 1 H), 4.56 (br s, 1 H), 4.71 (br s, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.4, 9.2 Hz, 2 H), 7.59-7.66 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 397.3 [M+H]。
【０１０１】
Ｉｎｔ−３０：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化３９】
2019534295.tif 000049
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２８）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２７、４８５mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２７０mg、６０％）。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
【０１０２】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２９）
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２８、２４０mg、０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、４．８mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、撹拌を同じ温度で２時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（１５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 411.8 [M+H]。
【０１０３】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３０）
ジクロロメタン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２９、１５０mg、０．４mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（９２mg、１．１mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（４６mg、０．４mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１７０mg、粗）。MS (ES+) m/z 437.4 [M+H]。
【０１０４】
Ｉｎｔ−３３：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化４０】
2019534295.tif 000050
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３１）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８、４８５mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２６０mg、５８％）。MS (ES+) m/z 511.7 [M+H]。
【０１０５】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３２）
ジクロロメタン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３１、２４０mg、０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、４．８mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（１５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 411.6 [M+H]。
【０１０６】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３３）
ジクロロメタン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３２、１５０mg、０．４mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（９２mg、１．１mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（４６mg、０．４mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１７０mg、粗）。MS (ES+) m/z 437.0 [M+H]。
【０１０７】
Ｉｎｔ−３６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化４１】
2019534295.tif 000051
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３４）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、３９７．６mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した、次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１３３mg、３４％）。MS (ES+) m/z 446.3 [M+H]。
【０１０８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３５）
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３４、１３０mg、０．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２mL、３．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（９０mg、粗）。MS (ES+) m/z 346.0 [M+H]。
【０１０９】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３６）
ジクロロメタン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３５、９０mg、０．３mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．０mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（６６mg、０．８mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（３３mg、０．３mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（８５mg、粗）。MS (ES+) m/z 371.1 [M+H]。
【０１１０】
Ｉｎｔ−３９：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化４２】
2019534295.tif 000052
工程１：  tert−ブチル−（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３７）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１１、４６３．９mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３７０mg、８５％）。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
【０１１１】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３８）
ジクロロメタン（２mL）中のtert−ブチル−（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）-フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−３７、２４０mg、０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、４．８mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（１５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 395.9 [M+H]。
【０１１２】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３９）
ジクロロメタン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３８、１５０mg、０．４mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（９５．６mg、１．１mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（４８．２mg、０．５mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 421.2 [M+H]。
【０１１３】
Ｉｎｔ−４０：
３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４３】
2019534295.tif 000053
１０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、７００mg、２．２７mmol）を、ＤＭＦ（３mL）中に溶解し、炭酸カリウム（６２６mg、４．５３mmol）、続いて３−フルオロフェノール（２６２mg、２１０μL、２．２７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物を、ジクロロメタン（１０mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２５：７５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４９８mg、６５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２２分。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.21 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 7.18-7.29 (m, 2 H), 7.39 (ddd, J = 2.4, 2.4, 9.9 Hz, 1 H), 7.54 (ddd, J = 6.7, 8.3, 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
【０１１４】
Ｉｎｔ−４２：
３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４４】
2019534295.tif 000054
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１）
２５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、８．００ｇ、３５．３mmol）を、ＤＭＦ（８０mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．６９ｇ、４２．３mmol）を数回に分けて加え、得られた混合物を、０〜５℃で４５分間、そして室温で１５分間撹拌した。その後、ヨードメタン（１０．０ｇ、４．４１mL、７０．５mmol）を０〜５℃で滴下した（氷浴）。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２００mL）及び水（２００mL）で希釈し、水相を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、標題化合物を明黄色の固体として得た（８．１５ｇ、９６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.89 (3 H)。MS (ES+) m/z 240.0、242.0、244.0 [M+H、2 Br同位体]。
【０１１５】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４２）
２５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、４４２mg、１．８４mmol）を、ＤＭＦ（４mL）中に溶解し、炭酸カリウム（４８３mg、３．５mmol）、続いて３−フルオロフェノール（２００mg、１．７５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３９７mg、８３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.78 (s, 3 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.14 (2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 272.1、274.1 [M+H、Br同位体]。
【０１１６】
Ｉｎｔ−４３：
３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４５】
2019534295.tif 000055
２５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、５３６mg、２．２３mmol）を、ＤＭＦ（４mL）中に溶解し、炭酸カリウム（６１５mg、４．４５mmol）、続いて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（４０１mg、３５０μL、２．２３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１５mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７３７mg、９７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.80 (s, 3 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.53-7.61 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 340.0、342.0 [M+H、Br同位体]。
【０１１７】
Ｉｎｔ−４４：
３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４６】
2019534295.tif 000056
５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、２．４２ｇ、７．８４mmol）を、ＤＭＦ（１４mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１．６７ｇ、１２．１mmol）、続いて４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（１．１２ｇ、９７８μL、６．０３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（３０mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×３０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２．４６ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.68 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.26-7.34 (m, 1 H), 7.54-7.61 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 408.0、410.0 [M+H、Br同位体]。
【０１１８】
Ｉｎｔ−４５：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４７】
2019534295.tif 000057
２５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．１９ｇ、３．８４mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中に溶解し、炭酸カリウム（８１７mg、５．９１mmol）、続いて３−クロロフェノール（３８４mg、３０８μL、２．９６mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：６ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（１．０２ｇ、９７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３５分。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ 5.20 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 7.37-7.46 (m, 2 H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 2.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z356.0、357.9、360.0 [M+H、Br、Cl同位体]。
【０１１９】
Ｉｎｔ−４６：
３−ブロモ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４８】
2019534295.tif 000058
１０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、４２１mg、１．３６mmol）を、ＤＭＦ（１．９mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２９０mg、２．１mmol）、続いて４−（トリフルオロメチル）フェノール（１７０mg、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３３：６７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３１０mg、７６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.5 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 390.1、392.1 [M+H、Br同位体]。
【０１２０】
Ｉｎｔ−４７：
３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化４９】
2019534295.tif 000059
５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、２２５mg、７３０μmol）を、ＤＭＦ（１mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１５５mg、１．１２mmol）、続いて３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１００mg、７２．５μＬ、５６１μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１０mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（２×１０mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３３：６７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の粘性油状物として得た（１３８mg、６０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.68 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.15-7.21 (m, 1 H), 7.22-7.25 (m, 1 H), 7.30-7.34 (m, 1 H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 406.1、408.1 [M+H、Br同位体]。
【０１２１】
Ｉｎｔ−４８：
３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５０】
2019534295.tif 000060
１０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、４２１mg、１．３６mmol）を、ＤＭＦ（１．９mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２９０mg、２．１mmol）、続いて３−（トリフルオロメチル）フェノール（１７０mg、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１５mL）及び飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５mL）中に溶解した。相を分離し、水層をジクロロメタン（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３３：６７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５０mg、８６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.69 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.57-7.60 (m, 4 H)。MS (ES+) m/z390.1、392.1 [M+H、Br同位体]。
【０１２２】
Ｉｎｔ−４９：
３−ブロモ−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化５１】
2019534295.tif 000061
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３３４．８mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．８mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の液体として得た（３７５mg、５５％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.00 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 367.8 [M+H]。
【０１２３】
Ｉｎｔ−５２：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化５２】
2019534295.tif 000062
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５０）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４９、４８７．９mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４５０mg、９９％）。MS (ES+) m/z 514.0 [M+H]。
【０１２４】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５１）
ジクロロメタン（６mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５０、４５０mg、０．９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７mL、８．７mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を白色の固体として得た（３６０mg、粗）。MS (ES+) m/z 413.9 [M+H]。
【０１２５】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−５２）
ジクロロメタン（４．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５１、３６０mg、０．９mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（２．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（２１９．５mg、２．６mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（１１０．６mg、１．０mmol）を加え、２５℃で達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（３８０mg、粗）。MS (ES+) m/z 439.4 [M+H]。
【０１２６】
Ｉｎｔ−５３：
３−ブロモ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５３】
2019534295.tif 000063
ＤＭＦ（１０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．０ｇ、３．７mmol）及び２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノール（６７０mg、３．７mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、１．１mL、７．４mmol）を加えた。撹拌をマイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４５０mg、３３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.67 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.73 (t, J = 9.5 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 8.19 (d, J = 5.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 370.0 [M+H]。
【０１２７】
Ｉｎｔ−５６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化５４】
2019534295.tif 000064
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５４）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５３、４８７．９mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）により精製して、標題化合物を粘着性の黄色の液体として得た（２５０mg、５５％）。MS (ES+) m/z 513.8 [M+H]。
【０１２８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５５）
ジクロロメタン（６mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５４、２５０mg、０．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、５．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を粘着性の固体として得た（２００mg、粗）。MS (ES+) m/z 414.0 [M+H]。
【０１２９】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−５６）
ジクロロメタン（３．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５５、２００mg、０．５mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（１２２mg、１．５mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（６１．５mg、０．５mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（２１０mg、粗）。MS (ES+) m/z 439.3 [M+H]。
【０１３０】
Ｉｎｔ−５７：
３−ブロモ−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化５５】
2019534295.tif 000065
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール（３６４．６mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．８mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５００mg、７０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.62 (hept, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 384.0 [M+H]。
【０１３１】
Ｉｎｔ−６０：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化５６】
2019534295.tif 000066
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５８）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、２００mg、０．９mmol）及び３−ブロモ−５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５７、５０９．２mg、１．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８２．５mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１４１．２mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（３３９．３mg、３．５mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を粘着性の黄色の液体として得た（４００mg、８５％）。MS (ES+) m/z 529.9 [M+H]。
【０１３２】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５９）
ジクロロメタン（６mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−５８、４００mg、０．８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．６mL、８．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物を粘着性の固体として得た（３３０mg、粗）。MS (ES+) m/z 429.8。
【０１３３】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−６０）
ジクロロメタン（４．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−５９、３００mg、０．７mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（２．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（１８３mg、２．１mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（９２．２mg、０．９mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（３２０mg、粗）。MS (ES+) m/z 454.9 [M+H]。
【０１３４】
Ｉｎｔ−６１：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５７】
2019534295.tif 000067
２５mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、４２４mg、１．７６mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、炭酸カリウム（３７５mg、２．７１mmol）、続いて３−クロロフェノール（１７６mg、１４１μL、１．３６mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３８８mg、９９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.78 (s, 3 H), 7.21-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 288.0, 290.0、292.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１３５】
Ｉｎｔ−６２：
３−ブロモ−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５８】
2019534295.tif 000068
１０mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、１８１mg、７５２μmol）を、ＤＭＦ（２mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）、続いて３−（トリフルオロメトキシ）フェノール（１０３mg、７４．７μL、５７８μmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の液体として得た（１８７mg、９５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.79 (s, 3 H), 7.11-7.16 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.29-7.33 (m, 1 H), 7.45 (t, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 338.1、340.1 [M+H、Br同位体]。
【０１３６】
Ｉｎｔ−６３：
３−ブロモ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化５９】
2019534295.tif 000069
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノール（３２７．２mg、１．９mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．５mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１１０℃にて４０分間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４３６mg、６４％）。MS (ES+) m/z 364.0 [M+H]。
【０１３７】
Ｉｎｔ−６６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化６０】
2019534295.tif 000070
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−６４）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（３mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、１５０mg、０．６mmol）及び３−ブロモ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６３、３６２mg、０．９mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、６２mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（II）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１０５．８mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（２５４．５mg、２．６mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２８０mg、８３％）。MS (ES+) m/z 509.8 [M+H]。
【０１３８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−６５）
ジクロロメタン（３．５mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−６４、２８０mg、０．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４mL、５．６mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２００mg、粗）。MS (ES+) m/z 410.0 [M+H]。
【０１３９】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６６）
ジクロロメタン（３．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−６５、２００mg、０．５mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（１．５mL）に溶解したＮａＨＣＯ３（１２３．１mg、１．４mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（６２．１mg、０．６mmol）を加え、２５℃で達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（１７０mg、粗）。MS(ES+) m/z 434.8 [M+H]。
【０１４０】
Ｉｎｔ−６８：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６１】
2019534295.tif 000071
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６７）
５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００mg、２．２mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、炭酸カリウム（６８０mg、４．８７mmol）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルトリフルオロメタンスルホナート（７０５mg、４１４μL、２．４２mmol）を加え、反応混合物を室温で２０時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ２０：８０〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４０９mg、５２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.78 (t, J = 13.4 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z357.9、359.9、361.9 [M+H、2 Br同位体]。
【０１４１】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６８）
２５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６７、３７４mg、１．０４mmol）を、ＤＭＦ（４mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２３４mg、１．６９mmol）、続いて３−クロロフェノール（１１０mg、８４７μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１５９mg、４６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.70 (t, J = 13.4 Hz, 2 H), 7.22-7.42 (m, 4 H)。MS (ES+) m/z406.0、408.0、410.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１４２】
Ｉｎｔ−６９：
３−ブロモ−５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６２】
2019534295.tif 000072
ＤＭＦ（１０．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．０ｇ、３．７mmol）及び３−クロロ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（７３１mg、３．７mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０ｇ、７．４mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６００mg、４２％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.63 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 385.8 [M+H]。
【０１４３】
Ｉｎｔ−７０：
３−ブロモ−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６３】
2019534295.tif 000073
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノール（３２７．２mg、１．９mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．５mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１５０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）により精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４００mg、５９％）。MS(ES+) m/z 363.8 [M+H]。
【０１４４】
Ｉｎｔ−７１：
３−ブロモ−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６４】
2019534295.tif 000074
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び２−クロロ−５−ヒドロキシベンゾトリフルオリド（３６５．４mg、１．９mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．５mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１５０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５０mg、４９％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.42 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 4.62-4.65 (m, 1 H), 7.79-7.86 (m, 2 H), 8.02 (s, 1 H)。
【０１４５】
Ｉｎｔ−７２：
３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−プロパン−２−イル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６５】
2019534295.tif 000075
ＤＭＦ（１０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．０ｇ、３．７mmol）及び２−フルオロ−５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾトリフルオリド（７２２mg、３．２mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、１．１mL、７．４mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４５０mg、３２％）。MS (ES+) m/z 384.0 [M+H]。
【０１４６】
Ｉｎｔ−７３：
５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６６】
2019534295.tif 000076
ＤＭＦ（５mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノール（０．５mL、３．２mmol）の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（「ＤＢＵ」、０．６mL、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１００℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５０mg、４５％）。MS (ES+) m/z 420.0 [M+H]。
【０１４７】
Ｉｎｔ−７４：
３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６７】
2019534295.tif 000077
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノール（４５７．３mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．１mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３：９７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２８０mg、４６％）。MS (ES+) m/z 435.8 [M+H]。
【０１４８】
Ｉｎｔ−７５：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６８】
2019534295.tif 000078
ＤＭＦ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−クロロフェノール（２３７．９mg、１．９mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５１３．７mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１４０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３００mg、５１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.58 - 4.64 (m, 1H), 7.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 317.9 [M+H]。
【０１４９】
Ｉｎｔ−７６：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−メチル−フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化６９】
2019534295.tif 000079
ＤＭＳＯ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−クロロ−４−メチル−フェノール（２６４．１mg、１．９mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．３mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１２０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２８０mg、４６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 4.61 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H)。MS(ES+) m/z 332.3 [M+H]。
【０１５０】
Ｉｎｔ−７７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−メチル−フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７０】
2019534295.tif 000080
ＤＭＳＯ（２．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−クロロ−２−メチルフェノール（２９１．５mg、２．０mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．３mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１２０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５０mg、５７％）。MS (ES+) m/z 330.0 [M+H]。
【０１５１】
Ｉｎｔ−７８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチル−フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７１】
2019534295.tif 000081
ＤＭＳＯ（５．０mL）中の３，５−ジブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、５００mg、１．９mmol）及び３−クロロ−５−メチル−フェノール（２９０．５mg、２．０mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１１．３mg、３．７mmol）を加えた。撹拌を、マイクロ波中で１２０℃にて１時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２：９８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２８０mg、４６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 2.34 (s, 3H), 4.60 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.36 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 332.2 [M+H]。
【０１５２】
Ｉｎｔ−７９：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７２】
2019534295.tif 000082
５０mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、１．４２ｇ、５．８９mmol）を、ＤＭＦ（１２mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１．３６mg、９．８２mmol）、続いて３−クロロ−５−メチルフェノール（７００mg、４．９１mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２５：７５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１．３７ｇ、９２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.37 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.99-7.02 (m, 1 H), 7.06-7.08 (m, 1 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 302.0、304.0、306.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１５３】
Ｉｎｔ−８１：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７３】
2019534295.tif 000083
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０）
１００mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、２．５０ｇ、１１mmol）を、ＤＭＦ（３２mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物、５７７mg、１３．２mmol）を数回に分けて加え、得られた混合物を、０〜５℃で５分間、そして室温で１５分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸エチル（２．７４ｇ、２．２７mL、２２mmol）を、室温で滴下した。得られた混合物を１００℃で１．５時間、そして室温で１６時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１００mL）及び水（１００mL）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２２：７８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１．９８ｇ、７０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z253.9、255.9、258.0 [M+H、2 Br同位体]。
【０１５４】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１）
１００mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０、１．９８ｇ、７．７７mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１．６５ｇ、１２mmol）、続いて３−クロロフェノール（７７６mg、５．９８mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２６：７４ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１．６１ｇ、８９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.20-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z302.0、304.0、306.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１５５】
Ｉｎｔ−８３：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７４】
2019534295.tif 000084
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２）
５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１．００ｇ、４．４１mmol）を、ＤＭＦ（１３mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃まで冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物、２３１mg、５．２９mmol）を数回に分けて加え、得られた混合物を０〜５℃で５分間、そして室温で１５分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸プロピル（１．２４ｇ、１．０８mL、８．８２mmol）を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で１５時間、続いて１００℃で１時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０mL）及び水（５０mL）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２８：７２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（６７２mg、５７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.85-1.98 (m, 2 H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 267.9、270.0、271.9 [M+H、2 Br同位体]。
【０１５６】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３）
１００mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２、６６８mg、２．４８mmol）を、ＤＭＦ（１１mL）中に溶解し、炭酸カリウム（５２８mg、３．８２mmol）、続いて３−クロロフェノール（２４８mg、１．９１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１４時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２２：７８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（４９６mg、８２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.84-1.97 (m, 2 H), 4.03 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 7.19-7.27 (m, 2 H), 7.31-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z316.0、318.0、320.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１５７】
Ｉｎｔ−８４：
３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７５】
2019534295.tif 000085
５０mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、１．４７ｇ、６．１mmol）を、ＤＭＦ（１３mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１．５３mg、１１．１mmol）、続いて３−フルオロ−５−メチルフェノール（７００mg、５．５５mmol）を加えた。バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２５：７５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（１．２３ｇ、７５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.38 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 6.84-6.91 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z286.0、288.0 [M+H、Br同位体]。
【０１５８】
Ｉｎｔ−８６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化７６】
2019534295.tif 000086
工程１：  tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−８５）
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（１２mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、８００mg、３．５mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、１．１ｇ、３．１mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、３２９．４mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、９４０．２mg、１．１mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（６７８．５mg、７．０mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で４時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を黄色の半固体として得た（４００mg、２５％）。MS (ES+) m/z 461.8 [M+H]。
【０１５９】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−８６）
ジクロロメタン（６．０mL）中のtert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−［［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−８５、４５０mg、０．４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５mL、０．４mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で１６時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ５：９０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６０mg、４０％）。MS (ES+) m/z 361.9 [M+H]。
【０１６０】
Ｉｎｔ−８８：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７７】
2019534295.tif 000087
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７）
２５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、２．００ｇ、８．８２mmol）を、ＤＭＦ（６０mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．５mmol）を加えた。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌した。次に、２，２−ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（２．０８ｇ、１．２９mL、９．７mmol）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ（１００mL）及び氷水（１００mL）で希釈し、水相をＭＴＢＥ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１００mL）及びブライン（１×１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物（白色の固体）を、更に精製することなく次の工程に用いた（２．４０２ｇ、９４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.52 (dt, J = 4.2, 12.6 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 54.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z289.9、291.9、293.9 [M+H、2 Br同位体]。
【０１６１】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８８）
２５mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、５８２mg、２．００mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、炭酸カリウム（４２６mg、３．０８mmol）、続いて３−クロロフェノール（２００mg、１６１μL、１．５４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：６ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の粘性油状物として得た（５１６mg、９９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.17 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z338.0、340.0、342.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１６２】
Ｉｎｔ−９０：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７８】
2019534295.tif 000088
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９）
５０mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１．５０ｇ、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃まで冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物、３１７mg、７．９３mmol）を数回に分けて加え、得られた混合物を０〜５℃で３０分間、そして室温で１５分間撹拌した。その後、１−フルオロ−２−ヨードエタン（１．１５ｇ、５３７μL、６．６１mmol）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を黄色の油状物として得た（１．５１ｇ、８４％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.46 (td, J = 4.7, 24.2 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.7, 46.3 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z271.9、273.9、275.9 [M+H、2 Br同位体]。
【０１６３】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９０）
５０mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、１．５１ｇ、５．５３mmol）を、ＤＭＦ（１２mL）中に溶解し、炭酸カリウム（１．５３ｇ、１１．１mmol）、続いて３−クロロフェノール（７１９mg、５７９μL、５．５３mmol）を加えた。管を密閉し、黄色の反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（７１９mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 4.37 (td, J = 4.8, 24.8 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.20-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z319.9、321.9、323.9 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１６４】
Ｉｎｔ−９２：
３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化７９】
2019534295.tif 000089
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９１）
５００mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、３．００ｇ、１３．２mmol）を、１，２−ジクロロエタン（１００mL）中に溶解し、シクロプロピルボロン酸（２．８４ｇ、３３．１mmol）、炭酸ナトリウム（３．５０ｇ、３３．１mmol）、酢酸銅（ＩＩ）（２．９４ｇ、１５．９mmol）及び２，２’−ビピリジン（２．５０ｇ、１５．９mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。その後、それをジクロロメタン（１００mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（６６０mg、１３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．００分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.12-1.31 (m, 4 H), 3.45-3.54 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z265.8、267.7、269.8 [M+H、2 Br同位体]。
【０１６５】
工程２：  ３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９２）
１０mLの圧力バイアル中で、３，５−ジブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９１、２１５mg、８０７μmol）を、ＤＭＦ（２mL）中に溶解し、炭酸カリウム（２１２mg、１．５４mmol）、続いて３，４−ジフルオロフェノール（１００mg、７６９μmol）を加えた。管を密閉し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。冷却後、それをＭＴＢＥ（５０mL）で希釈し、ブライン（３×１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（１８８mg、７７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.07-1.28 (m, 4 H), 3.39-3.47 (m, 1 H), 7.04-7.12 (m, 1 H), 7.16-7.27 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 315.9、317.9 [M+H、Br同位体]。
【０１６６】
Ｉｎｔ−９６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８０】
2019534295.tif 000090
工程１：  tert−ブチル （（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−９５）
１，４−ジオキサン（１７mL）中の４−メチル−６−スルファニリデン−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−１，３−チアジン−２−オン（Ｉｎｔ−９３、５００mg、３．１mmol）、tert−ブチル （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルカルバマート（Ｉｎｔ−９４、７５４．７mg、３．１mmol）、４−メチルモルホリン（１．０mL、９．４mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．８mg、０．０３mmol）の溶液を合わせて、明褐色の溶液を得た。この反応混合物を、１６時間撹拌しながら８０℃で加熱した。冷却後、ＤＩＰＥＡ（２．１mL、４．０mmol）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。次に、１，４−ジオキサン（２mL）中のヨウ素（１．５ｇ、６．３mmol）を加え、反応を、アップヒーティングアイスバス（up-heating ice bath）中で１６時間続けた。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（５５０mg、５４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 9 H), 1.44 (s, 2 H), 1.83 - 1.87 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.24 (s, 2 H), 3.07 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.18 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.53 (s, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 324.1 [M+H]。
【０１６７】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６）
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル （（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）カルバマート（Ｉｎｔ−９５、５５０mg、１．７mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９mL、１１．９mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で６時間続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン １０：９０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２６５mg、７０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.52 (s, 2 H), 1.88 - 1.93 (m, 2 H), 1.99 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.00-3.02 (m, 2 H), 3.13 - 3.17 (m, 2 H), 6.04 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 224.4 [M+H]。
【０１６８】
Ｉｎｔ−９９：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８１】
2019534295.tif 000091
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９８）
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（７mL）中の４−ヨード−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｉｎｔ−９７、１．０ｇ、３．７mmol）及びtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、１．１ｇ、４．８mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．９mL、５．１mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に１５０℃で６時間撹拌した。反応混合物を水（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３００mL）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、続いてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（９００mg、６６％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.40 (s, 9 H), 1.75 - 1.93 (m, 2 H), 2.31 (s, 2 H), 2.97 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.71 (d, J = 9.5 Hz, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 5.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 371.8 [M+H]。
【０１６９】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９）
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９８、９００mg、２．４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．９mL、２４．２mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた粗生成物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン １０：９０ v/vで溶離）で更に精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（６００mg、９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.47 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.85 - 1.93 (m, 2 H), 2.24 (s, 2 H), 2.97 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.73 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 5.17 - 5.22 (br s, 2 H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 271.7 [M+H]。
【０１７０】
Ｉｎｔ−１０２：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８２】
2019534295.tif 000092
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１００）
ジクロロメタン（２８mL）中の（tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、２．０ｇ、８．０mmol）の溶液に、氷冷条件下、Ｈ２Ｏ（８mL）中のＮａＨＣＯ３（２．２ｇ、２６．５mmol）を加えた。それに、ＢｒＣＮ（１．１ｇ、１０．６mmol）を加え、２５℃まで達しさせ、続いて同じ温度で５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、続いて減圧下で溶媒を蒸発させて、標題化合物を白色の固体として得た（２．０ｇ、粗）。MS (ES+) m/z 252.0 [M+H]。
【０１７１】
工程２：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０１）
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−シアノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１００、２．０ｇ、８．０mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（５９０mg、８．０mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３０３mg、１．６mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（２１７mg、１．６mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ６０：４０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１．５ｇ、６１％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):1.36-1.38 (m, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.80 - 1.87 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.23 (s, 2 H), 3.25 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.55 (d, J = 3.3 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 9.9 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 309.3 [M+H]。
【０１７２】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２）
ジクロロメタン（２０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０１、１．５ｇ、４．８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３．７mL、４８．６mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ５：９５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（７００mg、６９％）。MS (ES+) m/z 209.1 [M+H]。
【０１７３】
Ｉｎｔ−１０５：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８３】
2019534295.tif 000093
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０４）
ＭｅＯＨ（１．３mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、５０mg、０．２mmol）の溶液に、密閉管中、２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（Ｉｎｔ−１０３、７２mg、０．４mmol）及びトリエチルアミン（０．１ml、０．８mmol）を加えた。反応物を１３０℃で１６時間撹拌した。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を真空中で濃縮し、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ６０：４０ v/vで溶離）により、標題化合物を白色の固体として得た（５０mg、７３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 10 H), 1.79 - 1.87 (m, 2 H), 2.22 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 3.14 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 - 3.52 (m, 3 H), 6.81 (br s, 1 H)。MS(ES+) m/z 309.0 [M+H]。
【０１７４】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５）
ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０４、５００mg、１．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２mL、１６．２mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で２時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いてトルエン（３×５mL）と共沸して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン １０：９０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５０mg、７３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87 - 1.89 (m, 2 H), 1.97 (s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.99 (s, 1 H), 3.07 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.47 (d, J = 11.5 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 209.1 [M+H]。
【０１７５】
Ｉｎｔ−１０８：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８４】
2019534295.tif 000094
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０７）
乾燥エタノール（８１mL）中の４，６−ジクロロピリミジン（Ｉｎｔ−１０６、３２９．６ｇ、３．７mmol）及びtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、５００．０ｇ、２．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．５mL、１１．０mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に１３０℃で６時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーでモニターした反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗生成物を得、これをコンビフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４００mg、５３％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.28 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.39 (s, 9 H), 1.78-1.80 (m, 2 H), 2.25 (br s, 2 H), 2.97-3.00 (m, 2 H), 3.57 (s, 1 H), 6.79 (br s, 1 H), 6.85 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 339.1 [M+H]。
【０１７６】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８）
ジクロロメタン（５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１０７、４００mg、１．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．９mL、１１．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で４時間撹拌を続けた。得られた粗生成物を減圧下で濃縮し、続いてトルエンと共沸した（３×５mL）。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン １０：９０ v/vで溶離）で更に精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２４０mg、８５％）。1H (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.26 (m, 2 H), 1.55 (br s, 2 H), 1.84-1.86 (m, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 2.93 (br s, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 239.2 [M+H]。
【０１７７】
Ｉｎｔ−１１１：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８５】
2019534295.tif 000095
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１０）
密閉管中、乾燥トルエン（２．５mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、５０mg、０．２mmol）及び４−ブロモ−２−メトキシピリジン（Ｉｎｔ−１０９、４１mg、０．２mmol）の溶液を、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、ナトリウムtertブトキシド（６３．７mg、０．７mmol）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「Xantphos」、ＣＡＳ［１６１２６５−０３−８］、１．３mg、２．２μmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで５分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、４．０mg、４．４μmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン １０：９０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３０mg、４０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (s, 9 H), 1.81 (s, 2 H), 2.26 (br s, 2 H), 2.84 (d, J= 11.2 Hz, 2 H), 3.48 (br s, 1 H), 3.56 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 5.97 (s, 1 H), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 7.74 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.2 [M+H]。
【０１７８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１）
ジクロロメタン（５．０mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１０、１００mg、０．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２mL、３．０mmol）を０℃で加えた。５分後、反応混合物を２５℃まで放温し、同じ温度で４時間撹拌を続けた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、続いて飽和炭酸カリウム溶液（１０mL）で希釈し、そしてジクロロメタン中の１０％  ＭｅＯＨ（６×２０mL）で抽出した。分離した有機部分を乾燥した後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を黄色の半固体として得た（５０mg、粗）。MS (ES+) m/z 234.3 [M+H]。
【０１７９】
Ｉｎｔ−１１４：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８６】
2019534295.tif 000096
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１３）
密閉管中で、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、５００mg、２．２１mmol）を、ＥｔＯＨ（１０mL）中に溶解し、４−クロロ−６−メチルピリミジン（８６９mg、６．６３mmol）を加え、続いてトリエチルアミン（８９４mg、１．２３mL、８．８４mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）及び水（２０mL）で希釈した。有機相をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（４９６mg、収率７１％）。MS (ES+) m/z: 319.2 [M+H]。
【０１８０】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４）
ＣＨ２Ｃｌ２（８mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１３、２６０mg、８１７μmol）の明黄色の溶液に、ＴＦＡ（９３１mg、６２９μl、８．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗物質を、イオン交換カラム（Ｓｉ−ＳＣＸ−２、１０ｇ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ（ＮＨ３２Ｍ）で遊離した）で精製して、標題化合物を得（１９５mg、８０４μmol、収率９８．５％）、それを更に精製することなく次の工程に用いた。MS (ES+) m/z: 219.2 [M+H]。
【０１８１】
Ｉｎｔ−１１７：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８７】
2019534295.tif 000097
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１６）
５mLの圧力バイアル中で、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、５０mg、２２１μmol）を、ＮＭＰ（１mL）中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（５７．１mg、４４２μmol）及び４−ブロモ−５−フルオロ−２−メチルピリジン（Ｉｎｔ−１１５、６３mg、３３１μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、反応混合物を１５０℃で１８時間撹拌した。その後、混合物を水（１５mL）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の粉末として得た（３９mg、５３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47 (s, 9 H), 1.74-1.82 (m, 4 H), 2.28-2.35 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.97-3.04 (m, 2 H), 3.50-3.59 (m, 2 H), 3.67-3.75 (m, 1 H), 4.41-4.50 (m, 1 H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
【０１８２】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１７）
５０mLのフラスコ中で、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチル−ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１６、１２６mg、３７６μmol）を、ジクロロメタン（１．８mL）中に溶解し、濃塩酸（３７％ m/m、２２２mg、１８５μl、２．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（６×１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮して、標題化合物（８１mg、９２％）を白色の粉末として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．１３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.65-1.76 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.06-2.14 (m, 2 H), 2.42 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.90-2.97 (m, 2 H), 3.06 (s, 1 H), 3.52-3.59 (m, 2 H), 6.50 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 8.05 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z236.2 [M+H]。
【０１８３】
Ｉｎｔ−１２０：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８８】
2019534295.tif 000098
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１９）
中間体（Ｉｎｔ−１１３）の調製と同様にして、１００℃で、密閉管中、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、２５０mg、１．１mmol）及び４−ヨード−６−メトキシピリミジン（Ｉｎｔ−１１８、３９１mg、１．６６mmol）から、Ｋ２ＣＯ３（４５８mg、３．３１mmol）の存在下で溶媒としてＤＭＦを用いて、標題化合物（３１５mg、収率８５％）を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 335.2 [M+H]。
【０１８４】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２０）
中間体（Ｉｎｔ−１１４）の調製と同様にして、ＴＦＡ（１．１３ｇ、７６０μl、９．８７mmol）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１１９、３３０mg、９８７μmol）から、標題化合物（２２２mg、収率９６％）を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 235.2 [M+H]。
【０１８５】
Ｉｎｔ−１２３：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化８９】
2019534295.tif 000099
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２２）
中間体（Ｉｎｔ−１１３）の調製と同様にして、１５０℃で、密閉管中、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、１２０mg、０．５３mmol）及び２−クロロ−４−フルオロ−ピリジン（Ｉｎｔ−１２１、７６mg、０．５８mmol）から、ＤＩＰＥＡ（１３７mg、０．１８５ml、１．０６mmol）の存在下で溶媒としてＮＭＰを用いて、標題化合物（１５０mg、収率８２％）を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 338.2 [M+H]。
【０１８６】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３）
中間体（Ｉｎｔ−１１４）の調製と同様にして、ＨＣｌ ３７％（２５７mg、２１４μl、２．６１mmol）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）−４−ピリジル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２２、１４７mg、４３５μmol）から、標題化合物（９０mg、収率８７％）を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 238.1 [M+H]。
【０１８７】
Ｉｎｔ−１２６：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化９０】
2019534295.tif 000100
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２５）
中間体（Ｉｎｔ−１１３）の調製と同様にして、９０℃で、密閉管中、tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−９４、２．００ｇ、８．８４mmol）及び３，５−ジクロロピリダジン（Ｉｎｔ−１２４、２．０ｇ、１３．４mmol）から、Ｅｔ３Ｎ（３．６３ｇ、５．０mL、３５．９mmol）の存在下で溶媒としてＥｔＯＨを用いて、標題化合物（１．７１ｇ、５４％）を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 339.2 [M+H]。
【０１８８】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６）
中間体（Ｉｎｔ−１１４）の調製と同様にして、ＨＣｌ ３７％（１．６１ｇ、１．３４mL、１６．３mmol）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２５、０．９３ｇ、２．７２mmol）から、標題化合物（０．６５ｇ、１００％）を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 239.1 [M+H]。
【０１８９】
Ｉｎｔ−１２８：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化９１】
2019534295.tif 000101
工程１：  tert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２７）
密閉管中、ＭｅＯＨ（２２mL）中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２５、９６３mg、２．７０mmol）の溶液に、メタノール中のＮａＯＭｅの溶液（２５％、１．９mL、８．３mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で一晩加熱した。反応混合物をＩｓｏｌｕｔｅ ＨＭ−Ｎに吸着させ、カラムクロマトグラフィーによって、標題化合物（３６２mg、３８％）を白色の固体として得た。MS (ES+) m/z: 335.2 [M+H]。
【０１９０】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８）
中間体（Ｉｎｔ−１１４）の調製と同様にして、ＴＦＡ（１．１２ｇ、０．７６mL、９．８６mmol）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２中のtert−ブチル Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル］カルバマート（Ｉｎｔ−１２７、０．９３ｇ、２．７２mmol）から、標題化合物（２２５mg、９６％）を白色の固体として得て、更に精製することなく次の工程にそのまま用いた。MS (ES+) m/z: 235.2 [M+H]。
【０１９１】
Ｉｎｔ−１３１：
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル
【化９２】
2019534295.tif 000102
工程１：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１２９）
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−アミノ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−２０、７５mg、３３１μmol）を、乾燥１，４−ジオキサン（４mL）中に溶解し、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、１２４mg、３６５μmol）、ナトリウムtertブトキシド（１２７mg、１．３３mmol）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、３２．６mg、６６．３μmol）及びクロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、５２．９mg、６６．３μmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間で脱気し、バイアルにキャップをし、混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６７：３３v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３６mg、２２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (s, 9 H), 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.71-1.80 (m, 2 H), 2.24-2.33 (m, 2 H), 2.87-3.07 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.77-4.02 (m, 2 H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 430.3 [M+H-CH2=CMe2]。
【０１９２】
工程２：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１３０）
５mLの丸底フラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−tert−ブチル ８−（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボキシラート（Ｉｎｔ−１２９、３６mg、７４．２μmol）を、ジクロロメタン（１mL）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（８４．６mg、５７μL、７４２μmol）を加えた。混合物を室温で１７時間撹拌した。その後、それを真空中で濃縮し、残留物をジクロロメタン（１mL）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２mL）中に再溶解した。水層をジクロロメタン（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、粗生成物を明黄色の固体として生成し、これを更に精製することなく次の工程に用いた（２８．５mg、９９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.19-2.27 (m, 2 H), 2.78 (dd, J = 3.2, 12.9 Hz, 2 H), 2.91 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.94-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 386.2 [M+H]。
【０１９３】
工程３：  （１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−１３１）
１０mLの丸底フラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１３０、２８mg、７３μmol）を、エタノール（１mL）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．７mg、８０μmol）、続いて臭化シアン（８．７mg、８０μmol）を加えた。反応混合物を室温で４２時間撹拌した。その後、更なる炭酸水素ナトリウム（２．４mg、２２μmol）及び臭化シアン（１．８mg、２１μmol）を加え、混合物を室温で１時間、そして５０℃で４．５時間撹拌した。次に、それを真空中で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２mg、７５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.79-1.94 (m, 4 H), 2.33-2.39 (m, 2 H), 3.23 (dd, J = 3.2, 12.1 Hz, 2 H), 3.38 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.56 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 2 H), 7.33-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 411.2 [M+H]。
【０１９４】
Ｉｎｔ−１３２：
３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９３】
2019534295.tif 000103
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．０６ｇ、３．９４mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３，４−ジフルオロフェノール（７６９mg、５．９１mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８５mmol）を加えた。反応混合物を密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物をオフホワイト色の固体として得た（１．２１ｇ、９６％）。更なる精製なし。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３２分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): 1.41 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.61 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.50-7.62 (m, 1H), 7.64-7.73 (m, 1H)。MS (ES+) m/z 318.3、320.3 [M+H、Br同位体]。
【０１９５】
Ｉｎｔ−１３３：
３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９４】
2019534295.tif 000104
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．００ｇ、３．２４mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３，４−ジフルオロフェノール（６３２mg、４．８６mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．１２ｇ、８．０９mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１０℃で２０時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（４４０mg、３８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.06-7.13 (m, 1 H), 7.19-7.29 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
【０１９６】
Ｉｎｔ−１３４：
３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９５】
2019534295.tif 000105
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．１４ｇ、４．２６mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、２，３−ジフルオロフェノール（８３１mg、６．３９mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（３０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を明褐色の固体として得た（１．３１ｇ、９７％）。更なる精製なし。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.54 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.66 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H), 7.21-7.28 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 318.3、320.3 [M+H、Br同位体]。
【０１９７】
Ｉｎｔ−１３５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９６】
2019534295.tif 000106
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、９０３mg、３．３６mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェノール（７３８mg、５．０４mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３９mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を淡褐色の固体として得た（１．１６ｇ、９３％）。更なる精製なし。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 4.60 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 7.14-7.25 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１９８】
Ｉｎｔ−１３６：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９７】
2019534295.tif 000107
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、１．１３ｇ、４．２mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（９２４mg、６．３mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮して、十分に純粋であった粗生成物を淡褐色の固体として得た（１．５５ｇ、９９％）。更なる精製なし。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 4.59 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 6.98-7.06 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０１９９】
Ｉｎｔ−１３７：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化９８】
2019534295.tif 000108
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．４２ｇ、４．６mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中に溶解し、３，５−ジフルオロフェノール（８９７mg、６．９mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．５９ｇ、１１．５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た（８３３mg、５１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.73-6.83 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
【０２００】
Ｉｎｔ−１３８：
３−ブロモ−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール
【化９９】
2019534295.tif 000109
ＤＭＦ（８mL）中の３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、８００．０mg、３．０mmol）の溶液に、５−クロロ−２−フルオロ−フェノール（４３６．０mg、３．０mmol）、続いてＤＢＵ（０．９mL、５．９mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応物をマイクロ波中で１４５℃にて１時間照射した。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３７０mg、３７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 4.62 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.25 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
【０２０１】
Ｉｎｔ−１３９：
３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１００】
2019534295.tif 000110
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．３８ｇ、４．４７mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中に溶解し、２，３−ジフルオロフェノール（８７２mg、６．７mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．５４ｇ、１１．２mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８８０mg、５５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.71 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.13-7.20 (m, 2 H), 7.21-7.27 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 358.3、360.3 [M+H、Br同位体]。
【０２０２】
Ｉｎｔ−１４０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０１】
2019534295.tif 000111
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル(trifluorethyl)）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．３１ｇ、４．２４mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中に溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェノール（９３２mg、６．３６mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％ トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５３０mg、３３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.17-7.26 (m, 2 H), 7.40-7.45 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 374.3、376.3、378.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２０３】
Ｉｎｔ−１４１：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０２】
2019534295.tif 000112
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、５２３mg、１．８mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェノール（３４３mg、２．３４mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（６２１mg、４．４９mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（５２０mg、８１％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H)。
【０２０４】
Ｉｎｔ−１４２：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０３】
2019534295.tif 000113
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、４７４mg、１．６３mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（３１０mg、２．１２mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５６３mg、４．０７mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（４８０mg、８３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.02-7.09 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２０５】
Ｉｎｔ−１４３：
３−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０４】
2019534295.tif 000114
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、４６１mg、１．５８mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、３，５−ジフルオロフェノール（２６８mg、２．０６mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５４８mg、３．９６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物をブライン（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（４９２mg、９１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 6.77 (tt, J = 2.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.91-7.00 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 339.8、341.8 [M+H、Br同位体]。
【０２０６】
Ｉｎｔ−１４４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０５】
2019534295.tif 000115
３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、７００mg、２．５７mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェノール（４８９mg、３．３３mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（８８６mg、６．４１mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（４０５mg、４４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.37 (td, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.80 (td, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 7.15-7.26 (m, 2 H), 7.39-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 338.0、340.0、342.0 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２０７】
Ｉｎｔ−１４５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０６】
2019534295.tif 000116
３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、７７１mg、２．８３mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（５３８mg、３．６７mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（９７６mg、７．０６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（６６２mg、６９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.36 (td, J = 4.7, 25.0 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.7, 46.5 Hz, 2 H), 7.00-7.08 (m, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1H)。MS (ES+) m/z 338.0、340.0、341.9 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２０８】
Ｉｎｔ−１４７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０７】
2019534295.tif 000117
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４６）
１００mLの丸底フラスコ中で、３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００．０mg、２．２mmol）を、ＤＭＦ（３２mL）中に溶解し、溶液を０〜５℃に冷却した（氷浴）。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散物、１０６mg、２．６４mmol）を数回に分けて加え、得られた混合物を０〜５℃で５分間、そして室温で１５分間撹拌した。その後、メタンスルホン酸２−メトキシエチル（８１５．５mg、５．２９mmol）を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。その後、それを酢酸エチル（２０mL）及び水（２０mL）で希釈し、水相を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（３６２mg、５８％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.33 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 4.29 (t, J = 5.3 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 285.8。
【０２０９】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４７）
３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４６、５７９mg、２．０３mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（３８７mg、２．６４mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（７０２mg、５．０８mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（５２３mg、７３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.34 (s, 3 H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 6.97-7.05 (m, 2 H), 7.13-7.16 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 350.3、352.3、354.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１０】
Ｉｎｔ−１４８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０８】
2019534295.tif 000118
３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４６、４４６mg、１．５７mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−４−フルオロフェノール（２９８mg、２．０３mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５４１mg、３．９１mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として生成し、これを冷蔵庫中で凝固させた（４１４mg、７５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.36 (s, 3 H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.37-7.41 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 350.3、352.3、354.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１１】
Ｉｎｔ−１４９：
３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１０９】
2019534295.tif 000119
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、４３９mg、１．５１mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、３−クロロフェノール（１５２mg、１．９６mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５２１mg、３．７７mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（３４０mg、６６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (dt, J = 4.2, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.2, 55.0 Hz, 1 H), 7.21-7.30 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１２】
Ｉｎｔ−１５０：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１０】
2019534295.tif 000120
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、７０５mg、２．２８mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中に溶解し、２−クロロフェノール（３８１mg、２．９７mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（７８９mg、５．７１mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（５０mL）、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２５ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６１０mg、７５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.72 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.24-7.31 (m, 1 H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.44-7.52 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１３】
Ｉｎｔ−１５１：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１１】
2019534295.tif 000121
３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、３１０mg、１．１４mmol）を、ＤＭＦ（３．２mL）中に溶解し、３，５−ジフルオロフェノール（１９２mg、１．４８mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（３９２mg、２．８４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として生成し、これを冷蔵庫中で凝固させた（２２８mg、６２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.37 (td, J = 4.7, 25.0 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.7, 46.5 Hz, 2 H), 6.74 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.89-6.98 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z322.3、324.3 [M+H、Br同位体]。
【０２１４】
Ｉｎｔ−１５２：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１２】
2019534295.tif 000122
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、５５９mg、１．９２mmol）を、ＤＭＦ（７mL）中に溶解し、２−クロロフェノール（３２１mg、２．５mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（６６４mg、４．８mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５７５mg、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.49 (dt, J = 4.2, 12.9 Hz, 2 H), 6.21 (tt, J = 4.3, 55.0 Hz, 1 H), 7.23-7.30 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H), 7.44-7.51 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１５】
Ｉｎｔ−１５４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１３】
2019534295.tif 000123
工程１：  ３，５−ビブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５３）
３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、８３４mg、３．６８mmol）を、ＤＭＦ（１５mL）中に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、２２１mg、５．５１mmol）を注意深く一度に加え（ガス発生）、そして反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、クロロ（メトキシ）メタン（３５５mg、４．４１mmol）を滴下し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。その後、反応混合物を水（４０mL）に注ぎ、ＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３０：７０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７９８mg、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.46 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H)。MS (ES+) m/z 270.2、272.2、274.2 [M+H、2 Br同位体]。
【０２１６】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５４）
３，５−ジブロモ−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５３、３９９mg、１．４７mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（２８１mg、１．９１mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５０９ｇ、３．６８mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の油状物として得た（２８３mg、５７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 3.50(s, 3 H), 5.36 (s, 2 H), 7.01-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.22 (m, 1 H)。MS(ES+) m/z 336.3、338.3、340.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１７】
Ｉｎｔ−１５５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１４】
2019534295.tif 000124
３，５−ジブロモ−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８７、５３９mg、１．８５mmol）を、ＤＭＦ（７mL）中に溶解し、３−クロロ−２−フルオロフェノール（３５３mg、２．４１mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（６４０mg、４．６３mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５８８mg、８９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.46 (dt, J = 4.2, 12.9 Hz, 2 H), 6.18 (tt, J = 4.3, 54.9 Hz, 1 H), 7.12-7.19 (m, 1 H), 7.33-7.40 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 356.3、358.3、360.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１８】
Ｉｎｔ−１５６：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１５】
2019534295.tif 000125
３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、５２５mg、１．９２mmol）を、ＤＭＦ（７mL）中に溶解し、２−クロロフェノール（３２２mg、２．５mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（６６５mg、４．８１mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２９３mg、４７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.43 (td, J = 4.9, 24.4 Hz, 2 H), 4.84 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.31-7.38 (m, 1 H), 7.44-7.50 (m, 2 H)。MS(ES+) m/z 320.3、322.3、324.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２１９】
Ｉｎｔ−１５７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１１６】
2019534295.tif 000126
３，５−ジブロモ−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８９、５０７mg、１．８６mmol）を、ＤＭＦ（７mL）中に溶解し、３−クロロ−２−フルオロフェノール（３５４mg、２．４２mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（６４２mg、４．６４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５０５mg、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.41 (td, J = 4.8, 24.6 Hz, 2 H), 4.82 (td, J = 4.8, 46.5 Hz, 2 H), 7.10-7.19 (m, 1 H), 7.30-7.41 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 338.3、340.3、342.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２２０】
Ｉｎｔ−１５８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール
【化１１７】
2019534295.tif 000127
ＤＭＦ（２mL）中の３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、６００．０mg、２．２mmol）の溶液に、３−クロロ−２−フルオロフェノール（４３６．０mg、３．０mmol）、続いてＫ２ＣＯ３（３０８．０mg、２．２mmol）をアルゴン雰囲気下で加えた。添加が完了した後、反応物を、マイクロ波中で１４５℃にて１時間照射した。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、そして硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（１０gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３５：６５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５０．０mg、３５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 4.64 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1 H), 7.12 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 336.2 [M+H]。
【０２２１】
Ｉｎｔ−１５９：
３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール
【化１１８】
2019534295.tif 000128
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、８４１mg、３．１３mmol）を、ＤＭＦ（６mL）中に溶解し、２−クロロ−３−フルオロフェノール（５９６mg、４．０７mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．０８ｇ、７．８２mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６５３mg、６２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 4.69 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.06-7.16 (m, 1 H), 7.29-7.35 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 334.3、336.3、338.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２２２】
Ｉｎｔ−１６０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール
【化１１９】
2019534295.tif 000129
ＤＭＦ（５mL）中の３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１５０mg、０．５mmol）及び３−クロロ−２−フルオロフェノール（７１mg、０．５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６７mg、０．５mmol）を加えた。撹拌を、通常加熱で１００℃にて１６時間続けた。出発物質の消費が完了した後（ＴＬＣでモニターしたとおり）、反応混合物を水に注ぎ、そしてＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル（８gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ３５：６５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７０．０mg、３７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.68 (q, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.14 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.2 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 376.0 [M+H]。
【０２２３】
Ｉｎｔ−１６１：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２０】
2019534295.tif 000130
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、４００mg、１．６６mmol）及び３，５−ジフルオロフェノール（３２４mg、２．４９mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した（４０８mg、収率８４．７％）。MS (ES+) m/z: 290.0 [(M+H)+]。
【０２２４】
Ｉｎｔ−１６２：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２１】
2019534295.tif 000131
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、２７０mg、１．１２mmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（２４６mg、１．６８mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３１８mg、収率９３％）。MS (ES+) m/z: 305.6 [(M+H)+]。
【０２２５】
Ｉｎｔ−１６３：
３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２２】
2019534295.tif 000132
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、２５０mg、１．０４mmol）及び４−クロロフェノール（２００mg、１．５６mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を白色の固体として単離した（２４２mg、収率８０．８％）。MS (ES+) m/z: 289.9 [(M+H)+]。
【０２２６】
Ｉｎｔ−１６４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２３】
2019534295.tif 000133
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、４００mg、１．６６mmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（３６５mg、２．４９mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を明赤色の固体として単離した（４９９．７mg、収率９８．２％）。MS (ES+) m/z: 307.9 [(M+H)+]。
【０２２７】
Ｉｎｔ−１６５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２４】
2019534295.tif 000134
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、２５０mg、１．０４mmol）及び３−クロロ−２−フルオロフェノール（２２８mg、１．５６mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した（２８８．６mg、収率９０．７％）。MS (ES+) m/z: 307.9 [(M+H)+]。
【０２２８】
Ｉｎｔ−１６６：
３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２５】
2019534295.tif 000135
標題化合物を、Ｉｎｔ−８４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４１、２５０mg、１．０４mmol）及び２−クロロ−３−フルオロフェノール（２２８mg、１．５６mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明黄色の固体として単離した（２９１．４mg、収率９１．６％）。MS (ES+) m/z: 308.0 [(M+H)+]。
【０２２９】
Ｉｎｔ−１６７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２６】
2019534295.tif 000136
標題化合物を、Ｉｎｔ−８１と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０、２５０mg、０．９８１mmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（２１６mg、１．４７mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明赤色の固体として単離した（２８３．７mg、収率９０．２％）。MS (ES+) m/z: 321.9 [(M+H)+]。
【０２３０】
Ｉｎｔ−１６８：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２７】
2019534295.tif 000137
標題化合物を、Ｉｎｔ−８１と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０、２５０mg、０．９８１mmol）及び３，５−ジフルオロフェノール（１９１mg、１．４７mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明赤色の固体として単離した（２２２mg、収率７４．４％）。MS (ES+) m/z: 304.0 [(M+H)+]。
【０２３１】
Ｉｎｔ−１６９：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１２８】
2019534295.tif 000138
標題化合物を、Ｉｎｔ−８１と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０、１００mg、０．３９２mmol）及び２−クロロフェノール（７５．６mg、０．５８８mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１０４mg、収率８７．６％）。MS (ES+) m/z: 303.9 [(M+H)+]。
【０２３２】
Ｉｎｔ−１７０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール
【化１２９】
2019534295.tif 000139
標題化合物を、Ｉｎｔ−８１と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８０、２５０mg、０．９８１mmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（２１６mg、１．４７mmol）から、ＤＭＦ中、１００℃で１５時間密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明赤色の固体として単離した（２５４．３mg、収率８０．９％）。MS (ES+) m/z: 321.9 [(M+H)+]。
【０２３３】
Ｉｎｔ−１７１：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール
【化１３０】
2019534295.tif 000140
標題化合物を、Ｉｎｔ−８３と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２、２５０mg、０．９３０mmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（２０４mg、１．３９mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明黄色の油状物として単離した（２７９．５mg、収率８９．９％）。MS (ES+) m/z: 335.9 [(M+H)+]。
【０２３４】
Ｉｎｔ−１７２：
３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール
【化１３１】
2019534295.tif 000141
標題化合物を、Ｉｎｔ−８３と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２、２５０mg、０．９３０mmol）及び３，５−ジフルオロフェノール（１８１mg、１．３９mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を明褐色の液体として単離した（２３５．２mg、収率７９．５％）。MS (ES+) m/z: 320.0 [(M+H)+]。
【０２３５】
Ｉｎｔ−１７３：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３２】
2019534295.tif 000142
標題化合物を、Ｉｎｔ−８３と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２、１００mg、０．３７２mmol）及び２−クロロフェノール（７１．７mg、０．５５８mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明黄色の液体として単離した（１１２mg、収率９５．１％）。MS(ES+) m/z: 317.9 [(M+H)+]。
【０２３６】
Ｉｎｔ−１７４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール
【化１３３】
2019534295.tif 000143
標題化合物を、Ｉｎｔ−８３と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８２、２５０mg、０．９３０mmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（２０４mg、１．３９mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明褐色の液体として単離した（２６８．５mg、収率８６．３％）。MS (ES+) m/z: 336.0 [(M+H)+]。
【０２３７】
Ｉｎｔ−１７６：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，４−トリアゾール
【化１３４】
2019534295.tif 000144
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７５）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２６４mg、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（２２ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１ｇ、４．４１mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１−ヨード−２−メチルプロパン（９７３mg、５．２９mmol）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した（１．０３３ｇ、収率８２．８％）。MS (ES+) m/z: 283.9 [(M+H)+]。
【０２３８】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７６）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７５、２５０mg、８８４μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１９４mg、１．３３mmol）の明黄色の溶液に、炭酸カリウム（３０５mg、２．２１mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した（２８８mg、収率９３．５％）。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
【０２３９】
Ｉｎｔ−１７７：
３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３５】
2019534295.tif 000145
標題化合物を、Ｉｎｔ−１７６と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７５、１００mg、３５３μmol）及び２−クロロフェノール（６８．１mg、５３０μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を橙色の油状物として単離した（１１１mg、収率９５％）。MS (ES+) m/z: 332.0 [(M+H)+]。
【０２４０】
Ｉｎｔ−１７８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１３６】
2019534295.tif 000146
標題化合物を、Ｉｎｔ−１７６と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７５、２５０mg、８８４μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１９４mg、１．３３mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を明褐色の液体として単離した（２９１mg、収率９４．５％）。MS (ES+) m/z: 350.3 [(M+H)+]。
【０２４１】
Ｉｎｔ−１８０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール
【化１３７】
2019534295.tif 000147
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７９）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２６４mg、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（２２ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１ｇ、４．４１mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、３−（ブロモメチル）−３−メチルオキセタン（８７３mg、５．２９mmol）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した（１．３５ｇ、収率９８．５％）。MS (ES+) m/z: 311.9 [(M+H)+]。
【０２４２】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８０）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７９、３００mg、９６５μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（２１２mg、１．４５mmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（３３３mg、２．４１mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明褐色の液体として単離した（３１６．７mg、収率８７．２％）。MS (ES+) m/z: 378.0 [(M+H)+]。
【０２４３】
Ｉｎｔ−１８１：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール
【化１３８】
2019534295.tif 000148
標題化合物を、Ｉｎｔ−１８０と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７９、４００mg、１．２９mmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（２８３mg、１．９３mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物を明赤色の油状物として単離した（４４１．８mg、収率９１．２％）。MS(ES+) m/z: 378.0 [(M+H)+]。
【０２４４】
Ｉｎｔ−１８３：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール
【化１３９】
2019534295.tif 000149
工程１：  ３，５−ビブロモ−１−（２−メトキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８２）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２６４mg、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（２２ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１ｇ、４．４１mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１−ブロモ−２−メトキシプロパン（８０９mg、５．２９mmol）を加え、そして反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を赤色の液体として単離した（３８３mg、収率１４．５％）。MS (ES+) m/z: 299.9 [(M+H)+]。
【０２４５】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８３）
ＤＭＦ（１．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−（２−メトキシプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８２、１２０mg、４０１μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（８８．２mg、６０２μmol）の明黄色の溶液に、炭酸カリウム（１３９mg、１mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そしてコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０で溶離）で精製した。標題化合物を黄色の液体として単離した（３０．２mg、収率２０．６％）。MS (ES+) m/z: 365.9 [(M+H)+]。
【０２４６】
Ｉｎｔ−１８５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール
【化１４０】
2019534295.tif 000150
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８４）
５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（１３２mg、３．３１mmol）を、ＤＭＦ（７ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００mg、２．２mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、ＤＭＦ（３ml）中に溶解した３，３，３−トリフルオロプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（５９１mg、２．２mmol）を加え、そして反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した（２８８mg、収率４０．５％）。MS (ES+) m/z: 323.8 [(M+H)+]。
【０２４７】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８５）
ＤＭＦ（１．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８４、１２０mg、４０１μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（６８．１mg、４６５μmol）の明黄色の溶液に、炭酸カリウム（１０７mg、７７４μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した（９３．２mg、収率７７．５％）。MS (ES+) m/z: 390.0 [(M+H)+]。
【０２４８】
Ｉｎｔ−１８７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４１】
2019534295.tif 000151
工程１前駆体の調製：（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルトリフルオロメタンスルホナート
ＤＣＭ（５．５ml）中の（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（５００mg、４．０９mmol）及びピリジン（３２４mg、４．０９mmol）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．２１ｇ、４．３mmol）を−１５℃で加えた。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷０．１Ｍ ＨＣｌ（５０ml）でクエンチし、ＤＣＭ（２×５０ml）で抽出した。有機層を０．１Ｍ ＨＣｌ（１×５０ml）で逆抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した（１．０４ｇ、収率９９．９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 2.33-2.54 (m, 2 H), 2.57-2.92 (m, 3 H), 4.49-4.63 (m, 2 H)。
【０２４９】
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８６）
５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２０４mg、５．０９mmol）を、ＤＭＦ（１５ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、７７０mg、３．３９mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチルトリフルオロメタンスルホナート（５９１mg、２．２mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を橙色の液体として単離した（１ｇ、収率８９％）。MS (ES+) m/z: 333.9 [(M+H)+]。
【０２５０】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８７）
ＤＭＦ（２．４ml）中の３，５−ジブロモ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８６、２００mg、６０４μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１３３mg、９０６μmol）の明黄色の溶液に、炭酸カリウム（２０９mg、１．５１mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。標題化合物を褐色の油状物として単離した（２２０mg、収率９１．８％）。MS (ES+) m/z: 398.0 [(M+H)+]。
【０２５１】
Ｉｎｔ−１８８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４２】
2019534295.tif 000152
標題化合物を、Ｉｎｔ−１８７と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８６、２００mg、６０４μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１３３mg、９０６μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を褐色の油状物として単離した（２２３mg、収率９３％）。MS (ES+) m/z: 398.0 [(M+H)+]。
【０２５２】
Ｉｎｔ−１９０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１４３】
2019534295.tif 000153
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８９）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、２５０mg、１．１mmol、当量：１）及び３−ヨードオキセタン（２４３mg、１．３２mmol）の無色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０５mg、２．２mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出し、有機層を飽和ＮａＣｌ（３×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した（１９８mg、収率６３．５％）。MS (ES+) m/z: 283.9 [(M+H)+]。
【０２５３】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９０）
ＤＭＦ（１．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８９、９０mg、３１８μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（６９．９mg、４７７μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（１１０mg、７９５μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×２５mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した（６８mg、収率６１．３％）。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
【０２５４】
Ｉｎｔ−１９１：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１４４】
2019534295.tif 000154
標題化合物を、Ｉｎｔ−１９０と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８９、９０mg、３１８μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（６９．９mg、４７７μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。所望の化合物を白色の固体として単離した（８３mg、収率７４．９％）。MS (ES+) m/z: 350.0 [(M+H)+]。
【０２５５】
Ｉｎｔ−１９３：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１４５】
2019534295.tif 000155
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９２）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００mg、２．２mmol）及び３−ヨードテトラヒドロフラン（５２４mg、２．６４mmol）の無色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０５mg、２．２mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した（６１９mg、２．０８mmol、収率９４．６％）。MS (ES+) m/z: 297.9 [(M+H)+]。
【０２５６】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９３）
ＤＭＦ（２．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９２、１５０mg、５０５μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１１１mg、７５８μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（１７５mg、１．２６mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を白色の固体として単離した（１８２mg、収率９９．４％）。MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+]。
【０２５７】
Ｉｎｔ−１９４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４６】
2019534295.tif 000156
標題化合物を、Ｉｎｔ−１９３と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９２、１５０mg、５０５μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１１１mg、７５８μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物を白色の固体として単離した（１７７mg、収率９６．６％）。MS (ES+) m/z: 364.0 [(M+H)+]。
【０２５８】
Ｉｎｔ−１９６：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４７】
2019534295.tif 000157
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９５）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、２５０mg、１．１mmol、当量：１）及びブロモシクロブタン（１７９mg、１．３２mmol）の無色の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３０５mg、２．２mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を黄色の液体として単離した（２８８mg、収率９３％）。MS (ES+) m/z: 281.9 [(M+H)+]。
【０２５９】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９６）
ＤＭＦ（１．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９５、１３０mg、４６３μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１０２mg、６９４μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（１６０mg、１．１６mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１５６mg、収率９７．３％）。MS (ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+]。
【０２６０】
Ｉｎｔ−１９７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１４８】
2019534295.tif 000158
標題化合物を、Ｉｎｔ−１９６と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９５、１３０mg、４６３μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１０２mg、６９４μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１４９mg、収率９２．９％）。MS(ES+) m/z: 348.0 [(M+H)+]。
【０２６１】
Ｉｎｔ−１９９：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１４９】
2019534295.tif 000159
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９８）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２６４mg、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（２２ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１ｇ、４．４１mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオ−２−ブロモプロパン（６８３mg、５．２９mmol）を加え、そして反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した（６４４mg、２．３４mmol、収率５３．１％）。MS (ES+) m/z: 275.9 [(M+H)+]。
【０２６２】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９９）
ＤＭＦ（１．５ml）中の３，５−ジブロモ−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９８、１２０mg、４３６μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（９５．９mg、６５５μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（１５１mg、１．０９mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２５mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×２５mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×２５mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×２５mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明赤色の液体として単離した（１２４mg、収率８３．４％）。MS (ES+) m/z: 341.9 [(M+H)+]。
【０２６３】
Ｉｎｔ−２０１：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５０】
2019534295.tif 000160
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２００）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（２６４mg、６．６１mmol）を、ＤＭＦ（２２ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、１ｇ、４．４１mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオ−２−ヨードプロパン（９３６mg、５．２９mmol）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した（１．３５ｇ、収率１１１％）。MS (ES+) m/z: 276.9 [(M+H)+]。
【０２６４】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０１）
ＤＭＦ（３ml）中の３，５−ジブロモ−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２００、２５０mg、９０６μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１９９mg、１．３６mmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（３１３mg、２．２６mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、そしてｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を明黄色の液体として単離した（２８４．６mg、収率９２％）。MS (ES+) m/z: 343.0 [(M+H)+]。
【０２６５】
Ｉｎｔ−２０２：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５１】
2019534295.tif 000161
標題化合物を、Ｉｎｔ−２０１と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２００、２５０mg、９０６μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１９９mg、１．３６mmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（２５９．３mg、収率８３．８％）。MS (ES+) m/z: 343.1 [(M+H)+]。
【０２６６】
Ｉｎｔ−２０４：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５２】
2019534295.tif 000162
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０３）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（１３２mg、３．３１mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００mg、２．２mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、トリジュウテリオ（ヨード）メタン（３１９mg、２．２mmol）を加え、反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（４５６mg、収率８４．８％）。MS (ES+) m/z: 244.9 [(M+H)+]。
【０２６７】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０４）
ＤＭＦ（１．８ml）中の３，５−ジブロモ−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０３、１５０mg、６１５μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１３５mg、９２２μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（２１２mg、１．５４mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１７８．７mg、収率９３．９％）。MS (ES+) m/z: 311.0 [(M+H)+]。
【０２６８】
Ｉｎｔ−２０５：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５３】
2019534295.tif 000163
標題化合物を、Ｉｎｔ−２０４と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（トリジュウテリオメチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０３、１５０mg、６１５μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１３５mg、９２２μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１７６．２mg、収率９２．６％）。MS (ES+) m/z: 311.0 [(M+H)+]。
【０２６９】
Ｉｎｔ−２０７：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５４】
2019534295.tif 000164
工程１：  ３，５−ジブロモ−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０６）
２５０mLの丸底フラスコ中で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物）（１３２mg、３．３１mmol）を、ＤＭＦ（１０ml）中の３，５−ジブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１、５００mg、２．２mmol）の無色の溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で３０分間撹拌し、１，１，１，２，２−ペンタジュウテリオ−２−ヨードエタン（３５５mg、２．２mmol）を加え、そして反応物を４０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。有機層を飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物を無色の液体として単離した（４６５mg、収率８１．２％）。MS (ES+) m/z: 260.9 [(M+H)+]。
【０２７０】
工程２：  ３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０７）
ＤＭＦ（１．８ml）中の３，５−ジブロモ−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０６、１５０mg、５７７μmol）及び３−クロロ−５−フルオロフェノール（１２７mg、８６６μmol）の明褐色の溶液に、炭酸カリウム（１９９mg、１．４４mmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０mL）で希釈し、ｔＢｕＯＭｅ（２×５０mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＮａＯＨ（２×５０mL）及び飽和ＮａＣｌ（３×５０mL）で逆抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして真空中で濃縮した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１７３．６mg、収率９２．４％）。MS (ES+) m/z: 327.0 [(M+H)+]。
【０２７１】
Ｉｎｔ−２０８：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール
【化１５５】
2019534295.tif 000165
標題化合物を、Ｉｎｔ−２０７と同様にして、炭酸カリウムと共に３，５−ジブロモ−１−（１，１，２，２，２−ペンタジュウテリオエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０６、１５０mg、５７７μmol）及び３−クロロ−４−フルオロフェノール（１２７mg、８６６μmol）から、ＤＭＦ中、１１０℃で一晩密閉したバイアル中で加熱して、調製した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１７３．９mg、収率９２．６％）。MS (ES+) m/z: 327.0 [(M+H)+]。
【０２７２】
Ｉｎｔ−２０９：
３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５６】
2019534295.tif 000166
３，５−ジブロモ−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２、４００mg、１．５mmol）を、ＤＭＦ（８mL）中に溶解し、４−クロロフェノール（２４９mg、１．９３mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（５１４mg、３．７２mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製し、標題化合物を白色の固体として得た（４７９mg、９２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 4.61 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 316.3、318.3、320.3 [M+H、Br & Cl同位体]。
【０２７３】
Ｉｎｔ−２１０：
３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
【化１５７】
2019534295.tif 000167
３，５−ジブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１２、１．２６ｇ、４．０８mmol）を、ＤＭＦ（１０mL）中に溶解し、３−クロロ−５−フルオロフェノール（８６１mg、５．９mmol）を加え、続いて炭酸カリウム（１．３６ｇ、９．８４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、１１０℃で２０時間撹拌した。室温まで冷ました後、反応混合物を水（５０mL）に注ぎ、そしてＭＴＢＥ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液（３０mL）、水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製し、標題化合物を無色の油状物として得た（８９０mg、５８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 4.67 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.01-7.10 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 374.3、376.3、378.3 [M+H、Br&Cl同位体]。
【０２７４】
実施例１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１５８】
2019534295.tif 000168
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４、５０mg、１５８μmol）を、１，４−ジオキサン（１．７５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１３２、３５．４mg、１５８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３１．１mg、３２４μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「Xantphos」、ＣＡＳ［１６１２６５−０３−８］、１４．６mg、２５．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１３．１mg、１２．６μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。その後、水（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の無定形の粉末として得た（２０mg、２７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.54-1.65 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.40-2.48 (m, 2 H), 3.33-3.42 (m, 2 H), 3.58-3.70 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2 H), 4.55 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 1 H), 7.38-7.48 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 460.3、462.3 [M+H、Cl同位体]。
【０２７５】
実施例２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１５９】
2019534295.tif 000169
２mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４、５０mg、１５８μmol）を、１，４−ジオキサン（１．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、２０．０mg、８９．６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１７．６mg、１８４μmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（「Xantphos」、ＣＡＳ［１６１２６５−０３−８］、８．３mg、１４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．４mg、７．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下、１４５℃で３０分間加熱した。その後、水（３mL）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、そして真空中で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン ２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の油状物として得た（４．５mg、１１％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.60-1.69 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.22-3.26 (m, 2 H), 3.51-3.64 (m, 1 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.19 (ddd, J = 1.6, 7.7, 7.7 Hz, 1 H), 7.31 (ddd, J = 1.6, 8.1, 8.1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H)。
【０２７６】
実施例３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６０】
2019534295.tif 000170
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（１mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、４０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、８０．６mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、１６．７mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、２８．６mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（６８．８mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５mg、４４％）。ＨＰＬＣ 純度９７．９７％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.35 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43 (d, J = 7.7 Hz, 2 H), 1.87 - 1.90 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 21.9, 8.3 Hz, 2 H), 7.07-7.15 (m, 1 H), 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.7 [M+H]。
【０２７７】
実施例４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６１】
2019534295.tif 000171
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（１mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、４０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５、９８．９mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、１６．７mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、２８．６mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（６８．８mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１７mg、１９％）。ＨＰＬＣ 純度９８．６９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 3.49 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.39 - 4.50 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 8.3, 4.4 Hz, 1 H), 7.86 - 7.94 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.2 [M+H]。
【０２７８】
実施例５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６２】
2019534295.tif 000172
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６、２２９．６mg、０．６mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２９．２mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、５０mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１２０．４mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１７mg、１９％）。ＨＰＬＣ 純度９７．４９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.82 - 1.89 (m, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.41 (p, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.97 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 508.9 [M+H]。
【０２７９】
実施例６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６３】
2019534295.tif 000173
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−（２−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７、１４７．５mg、０．６mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２９．２mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、５０mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１２０．４mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８６．６mg、６２％）。ＨＰＬＣ 純度９７．５９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 7 H), 1.83 - 1.87 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.08 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.19 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.45 (p, J = 6.5 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 2 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.8 [M+H]。
【０２８０】
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６４】
2019534295.tif 000174
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、６０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８、１９６．８mg、０．５mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２５mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４２．９mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を無色の粘着性の固体として得た（８８．５mg、６５％）。ＨＰＬＣ 純度９５．８５％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41-1.43 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 10.9 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J = 10.8, 5.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.44 (s, 4 H)。MS(ES+) m/z 509.2 [M+H]。
【０２８１】
実施例８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６５】
2019534295.tif 000175
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、６０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８、１６１．３mg、０．５mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２５mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４２．９mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１４時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３０mg、２５％）。ＨＰＬＣ 純度９６．４２％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41-1.43 (d, J= 7.8 Hz, 2 H), 1.84 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 4.42 (dt, J = 13.1, 5.9 Hz, 1 H), 5.94 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.25 (t, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 443.2 [M+H]。
【０２８２】
実施例９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６６】
2019534295.tif 000176
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、６０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−［３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１０、１９７．９mg、０．５mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２５mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４２．９mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８０mg、５８％）。ＨＰＬＣ 純度９３．４８％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43-1.45 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 1.87 - 1.91 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 3.21 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.45 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 10.8 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 510.8 [M+H]。
【０２８３】
実施例１０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６７】
2019534295.tif 000177
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、６０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１１、１８８．２mg、０．５mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２５mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４２．９mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を無色の粘着性の固体として得た（５０mg、３８％）。ＨＰＬＣ 純度９８．２５％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.42-1.44 (d, J= 7.7 Hz, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.09 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.51 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 4.45 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.8 [M+H]。
【０２８４】
実施例１１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６８】
2019534295.tif 000178
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、６０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４、１７１mg、０．５mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２５mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４２．９mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８０mg、６５％）。ＨＰＬＣ 純度９６．６２％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.43-1.45 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (d, J = 9.4 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.41 (dt, J = 13.1, 6.3 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.18 (dd, J = 26.0, 8.1 Hz, 3 H)。MS(ES+) m/z 460.8 [M+H]。
【０２８５】
実施例１２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１６９】
2019534295.tif 000179
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、５０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−（４−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５、１６１．３mg、０．４mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．７mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４０mg、３６％）。ＨＰＬＣ 純度９９．３０％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.43 (d, J= 7.6 Hz, 2 H), 1.89 (d, J = 10.4 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.37 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.19-3.23 (m, 5 H), 4.43 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1 H), 6.03 - 6.08 (m, 2 H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.99 (d, J = 8.6 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 502.9 [M+H]。
【０２８６】
実施例１３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２−チアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７０】
2019534295.tif 000180
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチルイソチアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９６、５０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−（３−メタンスルホニルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６、１６１．３mg、０．４mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１０３．２mg、１．０mmol）を加えた。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５mg、３１％）。ＨＰＬＣ 純度９８．３５％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.43 (d, J= 7.5 Hz, 2 H), 1.88 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.38 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.20 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.51 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 4.45 (dt, J = 11.8, 6.1 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.07 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 502.9 [M+H]。
【０２８７】
実施例１４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７１】
2019534295.tif 000181
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５、１２２．１mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（８４．９mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ５０：５０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６８mg、５５％）。ＨＰＬＣ 純度９８．６９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41 (s, 2 H), 1.81 - 1.91 (m, 2 H), 2.44 (s, 2 H), 3.00 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 4.45 (dt, J = 12.5, 6.2 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.91 - 6.97 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.61 (t, J = 9.8 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 7.6, 4.2 Hz, 1 H), 7.90 (dd, J = 5.3, 2.7 Hz, 1 H), 8.24 (d, J = 5.9 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 559.2 [M+H]。
【０２８８】
実施例１５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７２】
2019534295.tif 000182
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４、１０５．５mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（８４．９mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６６mg、５９％）。ＨＰＬＣ 純度９６．４２％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.26 - 1.39 (m, 6 H), 1.41 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.01 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 6.04 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.12 - 7.25 (m, 3 H), 8.23 (d, J = 5.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z509.1 [M+H]。
【０２８９】
実施例１６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−［トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７３】
2019534295.tif 000183
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３、１１３mg、３３２μmol）を、１，４−ジオキサン（２．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、２２１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（８５mg、８８５μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２１．７mg、４４．２μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、４４．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。その後、ジクロロメタン（１０mL）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜９０：１０ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（５５mg、４７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.57-1.64 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 2.49-2.57 (m, 2 H), 3.11-3.19 (m, 2 H), 3.66 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.55 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.16-7.30 (m, 3 H), 7.35-7.42 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 531.3 [M+H]。
【０２９０】
実施例１７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７４】
2019534295.tif 000184
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１１、１１６．２mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０．６mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（８４．９mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４７．５mg、４０％）。ＨＰＬＣ 純度９８．１９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.41 (s, 1 H), 1.87 (dd, J = 8.8, 4.2 Hz, 2 H), 2.42 - 2.48 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 4.46 (dt, J = 13.3, 6.5 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 7.65 (q, J = 9.8, 7.5 Hz, 3 H), 7.79 (s, 1 H), 8.24 (d, J = 5.6 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 541.2 [M+H]。
【０２９１】
実施例１８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７５】
2019534295.tif 000185
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、９９．５mg、０．３mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、３５．３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、２０．６mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（８４．９mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で８時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ４０：６０ v/vで溶離）で２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２４mg、２２％）。ＨＰＬＣ 純度９５．３１％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.40 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 1.87-1.89 (m, 2 H), 2.45 (s, 2 H), 3.00 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.54 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 9.3 Hz, 2 H), 4.42 (p, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.05 - 7.18 (m, 3 H), 7.28 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 7.47 (q, J = 8.3 Hz, 1 H), 8.23 (d, J = 5.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 491.1 [M+H]。
【０２９２】
実施例１９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７６】
2019534295.tif 000186
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２３、２５０mg、０．６mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（４２．２mg、０．６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２．５mg、０．２mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（２３mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１００mg、３５％）。ＨＰＬＣ 純度９８．３９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 5.7 Hz, 6 H), 1.85 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.31-2.37 (m, 2 H), 2.41-2.47 (m, 1 H), 3.23 - 3.31 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.39 - 4.49 (m, 1 H), 5.97 - 6.03 (m, 1 H), 7.56 - 7.66 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 1 H), 7.90 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
【０２９３】
実施例２０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−（プロパン−２−イル）−５−（２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７７】
2019534295.tif 000187
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−２６、１５０mg、０．３mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２５．５mg、０．３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９．６mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１４mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５０mg、３０％）。ＨＰＬＣ 純度９９．５９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.32 (m, 2 H), 1.36 (dd, J = 19.5, 6.8 Hz, 6 H), 1.80 - 1.89 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 3.26 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.37 - 4.46 (m, 1 H), 5.96 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.2 [M+H]。
【０２９４】
実施例２１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７８】
2019534295.tif 000188
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３０、１５０mg、０．３mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２５．５mg、０．３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９．６mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１４mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の粘着性固体として得た（５０mg、３０％）。ＨＰＬＣ 純度９６．７０％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.0 Hz, 6 H), 1.84 - 1.91 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 4 H), 3.53 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 5.99 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 494.2 [M+H]。
【０２９５】
実施例２２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１７９】
2019534295.tif 000189
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３３、１５０mg、０．３mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２５．５mg、０．３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９．６mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１４mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の粘着性固体として得た（１００mg、５９％）。ＨＰＬＣ 純度９８．５６％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.80 - 1.90 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.33 (s, 2 H), 3.25-3.28 (m, 3 H), 3.52 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 4.39 - 4.45 (m, 1 H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.44 (s, 4 H)。MS (ES+) m/z 494.2 [M+H]。
【０２９６】
実施例２３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８０】
2019534295.tif 000190
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３６、１００mg、０．３mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２０mg、０．３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１５．４mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１１mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５０mg、４３％）。ＨＰＬＣ 純度９９．８５％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.83 - 1.91 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.26-3.29 (m, 3 H), 3.54 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 4.41 (dt, J = 13.0, 6.4 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.28 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (q, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 428.3 [M+H]。
【０２９７】
実施例２４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８１】
2019534295.tif 000191
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−｛［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］アミノ｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−３９、１５０mg、０．４mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２６．４mg、０．４mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２０．４mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１４mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７０mg、４１％）。ＨＰＬＣ 純度９５．１４％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.86 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.65 - 3.74 (m, 2 H), 4.42 - 4.48 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.71 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.2 [M+H]。
【０２９８】
実施例２５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８２】
2019534295.tif 000192
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、１１３mg、３３２μmol）を、１，４−ジオキサン（２．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、２２１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（８５mg、８８５μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２１．７mg、４４．２μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、４４．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１２０℃にて２２時間加熱した。その後、ジクロロメタン（１０mL）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５８mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.58-1.67 (m, 2 H), 1.87-1.95 (m, 2 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.12-3.20 (m, 2 H), 3.67 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.70 (dd, J = 2.6, 6.0 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 2 H), 7.06-7.12 (m, 2 H), 7.33-7.44 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 531.2 [M+H]。
【０２９９】
実施例２６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８３】
2019534295.tif 000193
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、９８mg、２８８μmol）を、１，４−ジオキサン（２．５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、５０mg、２４０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（９２．３mg、９６０μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２３．６mg、４８μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３８．４mg、４８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて２４時間加熱した。その後、ジクロロメタン（１０mL）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：１ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（２０．８mg、１８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61-1.70 (m, 2 H), 1.82-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 3.24-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.70-3.77 (m, 2 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.99 (dddd, J = 0.9, 2.3, 5.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
【０３００】
実施例２７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８４】
2019534295.tif 000194
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４２、９０．３mg、３３２μmol）を、１，４−ジオキサン（２．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−９９、６０mg、２２１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（８５mg、８８５μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２１．７mg、４４．２μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３５．３mg、４４．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１２０℃にて１６時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た（６５．２mg、６４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.58-1.66 (m, 2 H), 1.87-1.98 (m, 2 H), 2.51-2.58 (m, 2 H), 3.13-3.20 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.67 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J = 2.5, 6.0 Hz, 1 H), 6.91-6.99 (m, 2 H), 7.03-7.10 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 8.33 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 463.3 [M+H]。
【０３０１】
実施例２８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８５】
2019534295.tif 000195
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４３、４２．９mg、１２６μmol）を、１，４−ジオキサン（２．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、２０mg、８４．１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３２．３mg、３３７μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、８．３mg、１７μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１３．４mg、１７μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１２０℃にて１８時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.71 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1 H), 6.58-6.62 (m, 1 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.56-7.61 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 497.2 [M+H]。
【０３０２】
実施例２９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８６】
2019534295.tif 000196
２mLのフラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−１３１、２１．２mg、５１．７μmol）を、エタノール（０．５mL）中に溶解し、Ｎ−ヒドロキシアセトアミド（４．７mg、６２μmol）を加え、続いてエタノール（２５０μＬ）中の注意深く乾燥した塩化亜鉛（８．６mg、６２μmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、濃塩酸（１２．９μL）を加え、混合物を６５℃で５時間撹拌した。冷却後、それを真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：１ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１８．１mg、７５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.67 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.39 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
【０３０３】
実施例３０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８７】
2019534295.tif 000197
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４４、１３０mg、３１９μmol）を、１，４−ジオキサン（４．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、５０mg、２４０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（９２．３mg、９６０μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２３．６mg、４８μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３８．４mg、４８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて２０時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、２０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を無色の無定形の固体として得た（４mg、３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.30 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.48-7.54 (m, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 536.3 [M+H]。
【０３０４】
実施例３１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８８】
2019534295.tif 000198
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４４、５０．９mg、１２５μmol）を、１，４−ジオキサン（２mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、２０mg、９６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１９．４mg、１９２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、１１．５mg、１５．４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．２mg、７．７μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製し、そして凍結乾燥し、続いて凍結乾燥した粉末を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１mL）からジクロロメタン（４×５mL）で抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１６mg、３１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.97 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.22-7.31 (m, 1 H), 7.47-7.54 (m, 1 H), 7.60 (dd, J = 3.0, 5.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 536.3 [M+H]。
【０３０５】
実施例３２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１８９】
2019534295.tif 000199
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４３、１０５mg、３０９μmol）を、１，４−ジオキサン（５．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、４５mg、２０６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１０５mg、８２５μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２０．３mg、４１．２μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３２．９mg、４１．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１４５℃にて１８時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物を白色の粉末として得た（２５mg、２５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.77-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.74 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.04-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20-7.28 (m, 1 H), 7.46-7.54 (m, 2 H), 7.59 (dd, J = 2.9, 5.5 Hz, 1 H), 8.50 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.3 [M+H]。
【０３０６】
実施例３３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９０】
2019534295.tif 000200
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、４６．５mg、１３７μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、２５mg、１０５μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２１．３mg、２１０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、１２．６mg、１６．８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９mg、８．４μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配 １００：０〜２：１ v/vで溶離）で直接精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２０．２mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.84-1.93 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.07-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.1 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.06-7.13 (m, 2 H), 7.34-7.44 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 497.3、499.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３０７】
実施例３４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９１】
2019534295.tif 000201
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４４、７２．９mg、１７９μmol）を、１，４−ジオキサン（３．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０mg、１３７μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２７．８mg、２７５μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、１６．４mg、２２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．７mg、１１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：２ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１３．８mg、１８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.51-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.23-7.31 (m, 1 H), 7.48-7.55 (m, 1 H), 7.58-7.63 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 546.7 [M+H]。
【０３０８】
実施例３５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９２】
2019534295.tif 000202
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４３、６３．７mg、１８７μmol）を、１，４−ジオキサン（３．０mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、３０mg、１４４μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２９．１mg、２８８μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、１７．２mg、２３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１２．３mg、１１．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルのプラグで濾過し（ジクロロメタン／メタノール １：１ v/vで溶離）、そして分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、続いて凍結乾燥して、標題化合物を褐色の固体として得た（１２mg、１８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.68 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.85-3.93 (m, 3 H), 7.22 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.46-7.53 (m, 1 H), 7.58 (dd, J = 3.1, 5.5 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.3 [M+H]。
【０３０９】
実施例３６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９３】
2019534295.tif 000203
２０mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、２８２mg、７９２μmol）を、１，４−ジオキサン（８mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、１５０mg、７２０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１４６mg、１．４４mmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）-フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、８６．２mg、１１５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（６１．５mg、５７．６μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、シリカゲルのプラグで濾過し（最初に酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで不純物を除去して、次にジクロロメタン／メタノール ９：１ v/vで溶離）、次にカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（７８mg、２２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.4, 12.5 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.20 (ddd, J = 1.2, 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.23-7.28 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 484.2、486.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３１０】
実施例３７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９４】
2019534295.tif 000204
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４６、１１２mg、２８８μmol）を、１，４−ジオキサン（２．５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、５０mg、２４０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（９２．３mg、９６０μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２３．６mg、４８μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３８．４mg、４８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて１５時間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（９mg、７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.60-1.70 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.01 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
【０３１１】
実施例３８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９５】
2019534295.tif 000205
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメトキシ）-フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４７、１１７mg、２８８μmol）を、１，４−ジオキサン（２．５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、５０mg、２４０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（９２．３mg、９６０μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２３．６mg、４８μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３８．４mg、４８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて１５時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１０mg、８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.22-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.53 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.11-7.17 (m, 1 H), 7.21-7.29 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 534.3 [M+H]。
【０３１２】
実施例３９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９６】
2019534295.tif 000206
８mLのマイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）-フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４８、１１２mg、２８８μmol）を、１，４−ジオキサン（２．５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、５０mg、２４０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（９２．３mg、９６０μmol）、［２’，６’−ビス（１−メチルエトキシ）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ジシクロヘキシルホスフィン（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２３．６mg、４８μmol）、及び（ＳＰ−４−４）−［２−［２−（アミノ−κＮ）エチル］フェニル−κＣ］クロロ［ジシクロヘキシル［３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリス（１−メチルエチル）［１，１’−ビフェニル］−２−イル］ホスフィン−κＰ］パラジウム（「Brettphos-palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、３８．４mg、４８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、油浴中で１３０℃にて１５時間加熱した。その後、混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で直接精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１３mg、１１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.60-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.5 Hz, 2 H), 4.02 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.48-7.57 (m, 3 H), 7.59-7.62 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
【０３１３】
実施例４０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９７】
2019534295.tif 000207
ＤＭＦ（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−５２、３５０mg、０．８mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（５９．１mg、０．８mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（４５．６mg、０．２mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（３２．６mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２２０mg、５６％）。ＨＰＬＣ 純度９７．４０％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.84 (d, J = 10.6 Hz, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 2.32 (s, 2 H), 3.26 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.50 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 10.5 Hz, 2 H), 4.47 (dt, J = 12.0, 6.1 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.70 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 495.8 [M+H]。
【０３１４】
実施例４１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９８】
2019534295.tif 000208
ＤＭＦ（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−５６、２００mg、０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（３３．８mg、０．５mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（２６mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１８．６mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（８０mg、３５％）。ＨＰＬＣ 純度９９．２６％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.80 - 1.87 (m, 1 H), 2.08 (s, 3H), 2.32 (s, 2 H), 3.22 - 3.30 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 4.40 - 4.52 (m, 1 H), 6.01 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.63 - 7.72 (m, 1 H), 7.74 (ddd, J = 6.6, 5.2, 3.7 Hz, 1 H), 8.08 - 8.15 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.0 [M+H]。
【０３１５】
実施例４２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化１９９】
2019534295.tif 000209
ＤＭＦ（３mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−６０、２５０mg、０．６mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（４２．２mg、０．６mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３２．５mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（２３．２mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物を、次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１００mg、３４％）。ＨＰＬＣ 純度９５．０６％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6 H), 1.86 (s, 2H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 3.14 - 3.29 (m, 2 H), 3.53 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.70 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 4.41 (dd, J = 13.5, 6.5 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 511.8 [M+H]。
【０３１６】
実施例４３
（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２００】
2019534295.tif 000210
２０mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６０mg、２７５μmol）を、１，４−ジオキサン（６mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、１２２mg、３５７μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．６mg、５５０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３２．９mg、４４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２３．５mg、２２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２：１ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１０mg、８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.60-1.70 (m, 2 H), 1.74-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.95-7.02 (m, 1 H), 7.05-7.12 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 8.50 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.3 [M+H]。
【０３１７】
実施例４４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０１】
2019534295.tif 000211
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、５０mg、２４０μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（３−（トリフルオロメチル）-フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４８、１２２mg、３１２μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４８．６mg、４８０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２８．７mg、３８．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０．５mg、１９．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（２４mg、１９％）。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間＝1.29分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.68 (m, 2 H), 1.82-1.92 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.29-3.38 (m, 2 H), 3.68-3.74 (m, 1 H), 3.89 (dd, J = 2.6, 12.9 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 7.48-7.58 (m, 3 H), 7.59-7.63 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
【０３１８】
実施例４５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−（１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０２】
2019534295.tif 000212
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、５０mg、２４０μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−５−（４−（トリフルオロメチル）-フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４６、１２２mg、３１２μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４８．６mg、４８０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２８．７mg、３８．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０．５mg、１９．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１０mg、８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.30-3.38 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.54 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)。MS (ES+) m/z 518.3 [M+H]。
【０３１９】
実施例４６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０３】
2019534295.tif 000213
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６０mg、２７５μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、１０３mg、３５７μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．６mg、５５０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３２．９mg、４４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２３．５mg、２２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物をマイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（４３mg、３７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.50-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.13 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 426.2、428.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３２０】
実施例４７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０４】
2019534295.tif 000214
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６０mg、２７５μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−１−メチル−５−（３−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６２、１０２mg、３０２μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．６mg、５５０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３２．９mg、４４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２３．５mg、２２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３９mg、３０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.51-1.59 (m, 2 H), 1.80-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.07-7.13 (m, 1 H), 7.20-7.24 (m, 1 H), 7.25-7.28 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.3 [M+H]。
【０３２１】
実施例４８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０５】
2019534295.tif 000215
ＭｅＯＨ（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３２、９０mg、０．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．１mL、０．９mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（７１mg、０．４mmol）を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で１３０℃にて６時間撹拌した。ＴＬＣでモニターしたとおり、出発物質（starting）の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ７０：３０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を無色の液体として得た（９０mg、８３％）。ＨＰＬＣ 純度９８．２０％。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.35-1.41 (m, 8 H), 1.84-1.87 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.33 (br s, 2 H), 3.15 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.48-3.54 (m, 3 H), 4.40-4.43 (m, 1 H), 5.95 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.43 (s, 4 H)。MS (ES+) m/z 493.9 [M+H]。
【０３２２】
実施例４９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０６】
2019534295.tif 000216
ＭｅＯＨ（３．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−３８、１７０mg、０．４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．２mL、１．７mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（１４０．１mg、０．９mmol）を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で１３０℃にて６時間撹拌した。ＴＬＣでモニターしたとおり、出発物質の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ６５：３５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１７５mg、８５％）。ＨＰＬＣ 純度９８．１７％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):1.36-1.40 (m, 7 H), 1.85 (br s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.34 (br s, 2 H), 3.15 (d, J= 11.5 Hz, 2 H), 3.50-3.53 (m, 3 H), 4.43-4.46 (m, 3 H), 5.99 (s, 1 H), 7.62-7.68 (m, 3 H), 7.79 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 477.8 [M+H]。
【０３２３】
実施例５０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０７】
2019534295.tif 000217
ＭｅＯＨ（０．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−２２、９０mg、０．２mmol）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１mL、０．９mmol）及び２−ブロモ−５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール（７１mg、０．４mmol）を加え、この混合物をスクリューキャップバイアル中で１３０℃にて６時間撹拌した。ＴＬＣでモニターしたとおり、出発物質の消費が完了した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ７０：３０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（７５mg、７０％）。ＨＰＬＣ 純度９７．３９％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.38-1.40 (m, 2 H), 1.84-1.86 (m, 2 H), 2.30-2.34 (m, 5 H), 3.15 (d, J= 11.5 Hz, 2 H), 3.47-3.54 (m, 3 H), 4.42-4.46 (m, 1 H), 5.98 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.58-7.62 (m, 1 H), 7.74-7.77 (m, 1 H), 7.88-7.91 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 495.9 [M+H]。
【０３２４】
実施例５１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０８】
2019534295.tif 000218
ＤＭＦ（２mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−８−（｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝アミノ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−カルボニトリル（Ｉｎｔ−６６、１５０mg、０．３mmol）及びＮ−ヒドロキシエタンイミドアミド（２５mg、０．３mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（１９．７mg、０．１mmol）及び固体のＺｎＣｌ２（１４．１mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、氷水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出した。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４８mg、２８％）。ＨＰＬＣ 純度９４．１０％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.83 - 1.90 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 2.35 (s, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 3.27 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 2 H), 4.44 (dt, J = 13.5, 7.2 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H)。MS(ES+) m/z 491.8 [M+H]。
【０３２５】
実施例５２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２０９】
2019534295.tif 000219
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、７２mg、３４６μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６８、１５５mg、３８０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（６９．９mg、６９１μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、４１．４mg、５５．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２９．５mg、２７．７μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチルで不純物を除去し、次にジクロロメタン／メタノール ９：１ v/vで溶離）、続いて別のカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（９mg、５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.61-1.70 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.23-3.32 (m, 2 H), 3.68 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.3, 12.4 Hz, 2 H), 4.00 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.56 (t, J = 13.5 Hz, 2 H), 7.17-7.28 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 534.2、536.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３２６】
実施例５３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１０】
2019534295.tif 000220
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−５３、１３７．９mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２４mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（５５mg、０．５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン ３０：７０ v/vで溶離）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ ２５０×２０mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで２回精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２０mg、１４％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.57 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.90 - 1.97 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42 (s, 2 H), 3.26 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.64 (s, 2 H), 3.67 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.51-4.58 (m, 1 H), 7.49 (t, J = 9.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1 [M+H]。
【０３２７】
実施例５４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１１】
2019534295.tif 000221
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４９、１６０mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３８mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（６４．５mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜１００：０で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２４．１mg、１４％）。ＨＰＬＣ 純度９９．３８％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.81 - 1.86 (m, 1 H), 2.30-2.31 (m, 5 H), 3.14 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.45 - 3.53 (m, 3 H), 4.47 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.71 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 496.1 [M+H]。
【０３２８】
実施例５５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１２】
2019534295.tif 000222
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７０、１３６．４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３３mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２４mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（５５．５mg、０．６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃で２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４０．１mg、２８％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.38-1.40 (m, 2 H), 1.86 (dd, J = 7.6, 3.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.34 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 3.15 (d, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.50 (dd, J = 16.3, 6.7 Hz, 3 H), 4.40 - 4.47 (m, 1 H), 5.96 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 1.7 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.1 [M+H]。
【０３２９】
実施例５６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−｛５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１３】
2019534295.tif 000223
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６３、１３６．４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３３mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２４mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（５５．５mg、０．６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１１．８mg、８％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93 - 1.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44 (s, 5 H), 3.30 (s, 2 H), 3.64 - 3.67 (m, 3 H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H)。
【０３３０】
実施例５７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１４】
2019534295.tif 000224
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、４０mg、０．２mmol）及び３−ブロモ−５−［４−フルオロ−３−メチル−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７２、９５．４mg、０．３mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、２１．８mg、０．０３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、１６mg、０．０１mmol）及びナトリウムtertブトキシド（３６．８mg、０．４mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ１００×３０mm、流速３０mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜１００：０で溶離）メソッドで精製して、褐色の固体として得た（６．２mg、６％）。1H NMR (MeOD, 300 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.92 - 1.97 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.34 (d, J = 2.1 Hz, 3 H), 2.43 (s, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 3.82 (dd, J = 12.8, 3.1 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 2 H)。MS(ES+) m/z 510.1 [M+H]。
【０３３１】
実施例５８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１５】
2019534295.tif 000225
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、６０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６９、１４４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３２．７mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２３．８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（５５．３mg、０．６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜１００：０で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（９mg、６％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.94 - 1.98 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.36 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.69 (s, 1 H), 3.82 (dd, J = 12.8, 3.0 Hz, 2 H), 4.53 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
【０３３２】
実施例５９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１６】
2019534295.tif 000226
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、２４mg、１１５μmol）を、１，４−ジオキサン（２mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、４１．１mg、１１５μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２３．３mg、２３０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、１３．８mg、１８．４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１：２ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（１４mg、２５％）。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間＝1.31分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.58-1.67 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.39-2.46 (m, 2 H), 3.31-3.39 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.89 (dd, J = 3.4, 12.9 Hz, 2 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.17-7.22 (m, 1 H), 7.23-7.29 (m, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 484.2、486.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３３３】
実施例６０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１７】
2019534295.tif 000227
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、８０mg、０．４mmol）及び３−ブロモ−５−［４−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７０、１８２mg、０．５mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、４３．７mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、３１．８mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７３．７mg、０．８mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜１００：０で溶離）メソッドで精製して、褐色の固体として得た（４mg、４％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.94 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.43 (s, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 3.34 (s, 1 H), 3.37 (s, 1 H), 3.68 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.51 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 2 H), 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 492.2 [M+H]。
【０３３４】
実施例６１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１８】
2019534295.tif 000228
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、８０mg、０．４mmol）及び３−ブロモ−５−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７１、１９２mg、０．５mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、４３．７mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、３１．８mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７３．７mg、０．８mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xbridge C18 ５μ２５０×１９mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ４０：６０〜１００：０で溶離）メソッドで精製して、褐色の固体として得た（２５mg、１２％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 12.7, 2.9 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 512.1 [M+H]。
【０３３５】
実施例６２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２１９】
2019534295.tif 000229
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、１００mg、０．５mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７４、２７０．８mg、０．６mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、５４．６mg、０．０７mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、４０mg、０．０４mmol）及びナトリウムtertブトキシド（９２mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（３７．６mg、１４％）。ＨＰＬＣ 純度９８．９６％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44 (s, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.34 (s, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 3 H), 4.53 (p, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 562.1 [M+H]。
【０３３６】
実施例６３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−｛５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル｝−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２０】
2019534295.tif 000230
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、８０mg、０．４mmol）及び５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７３、２０８．８mg、０．５mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、４３．７mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、３１．８mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７３．８mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Sunfire C18 １０μ１５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（２５mg、１２％）。ＨＰＬＣ 純度９４．６２％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.46 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.58 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.94 - 1.98 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45 (s, 2 H), 3.27 (s, 1 H), 3.66 (dd, J = 7.7, 4.1 Hz, 3 H), 4.57 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.04 (s, 2 H)。MS (ES+) m/z 546.1 [M+H]。
【０３３７】
実施例６４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２１】
2019534295.tif 000231
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、８０mg、０．４mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［４−（トリフルオロメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７４、２１６．７mg、０．５mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、４３．６mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、３１．８mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７３．７mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ４０：６０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の固体として得た（２５mg、１２％）。ＨＰＬＣ 純度９３．０１％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.48-1.55 (m, 2 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.43 (br s, 2 H), 3.35 (d, J= 12.4Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J= 2.9, 12.6 Hz, 2 H), 4.50-4.56 (m, 1 H), 7.60-7.62 (m, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.7, 9.1 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.7 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 562.1 [M+H]。
【０３３８】
実施例６５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２２】
2019534295.tif 000232
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、８０mg、０．４mmol）及び５−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］−３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７３、２０８．７mg、０．５mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、４３．６mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、３１．８mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７３．７mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ４０：６０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３．３mg、６％）。ＨＰＬＣ 純度９２．７９％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.54 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 1.95-1.97 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.45 (br s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.68 (s, 1 H), 3.81 (dd, J= 2.9, 12.6 Hz, 2 H), 4.53-4.59 (m, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 546.2 [M+H]。
【０３３９】
実施例６６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２３】
2019534295.tif 000233
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、５０mg、２０９μmol）を、１，４−ジオキサン（２mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、６０．４mg、２０９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４２．３mg、４４０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２３．８mg、３３．５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１７．３mg、１６．８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６０：４０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２．５mg、１３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.08-3.19 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-4.36 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.37 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 446.2、448.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３４０】
実施例６７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２４】
2019534295.tif 000234
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−フルオロ−２−メチルピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１７、７３．７mg、３１３μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、９０．４mg、３１３μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（６３．４mg、６２６μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３７．５mg、５０μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２６．７mg、２５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（６８mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.70-1.90 (m, 4 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 3.03-3.09 (m, 2 H), 3.57 (dd, J = 3.8, 12.1 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.66 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 443.2、445.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３４１】
実施例６８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２５】
2019534295.tif 000235
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、７４mg、３１７μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、９１．５mg、３１７μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（６４．２mg、６３４μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３８mg、５１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２７mg、２５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて２０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（６１mg、４４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.82-1.91 (m, 2 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.4, 11.9 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.70 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.0 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 441.2、443.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３４２】
実施例６９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２６】
2019534295.tif 000236
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（０．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、１３８mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３８．２mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２７．８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（６４．５mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た（２１．５mg、１４％）。ＨＰＬＣ 純度９９．０６％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 8.0, 3.1 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 3.35 (s, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 12.9, 3.2 Hz, 2H), 4.49 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.2 Hz, 1H)。MS(ES+) m/z 444.1 [M+H]。
【０３４３】
実施例７０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２７】
2019534295.tif 000237
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、１４０mg、０．６mmol）及び３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−５−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１１、３０８．８mg、０．９mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、９４mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、５４．８mg、０．１mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（２２５．８mg、２．３mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで２回精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１８．９mg、６％）。ＨＰＬＣ 純度９３．６０％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.44-1.46 (m, 8 H), 1.90-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 4.49-4.56 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 7.52-7.55 (m, 2 H), 7.60-7.62 (m, 2 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 508.2 [M+H]。
【０３４４】
実施例７１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２８】
2019534295.tif 000238
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、６５mg、２７３μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、７８．９mg、２７３μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．３mg、５４７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３２．７mg、４３．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２３．３mg、２１．９μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４２：５８ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３８mg、３１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 445.2、447.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３４５】
実施例７２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２２９】
2019534295.tif 000239
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２０、７２mg、３０７μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、８８．７mg、３０７μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（６２．２mg、６１５μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３６．８mg、４９．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２６．２mg、２４．６μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２８：７２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（５９mg、４３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.73 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.94 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.00-4.11 (m, 2 H), 5.78 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.2、444.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３４６】
実施例７３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３０】
2019534295.tif 000240
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７６、１４４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３８．２mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２７．８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（６４．５mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で７０℃にて１０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た（２５mg、１６％）。ＨＰＬＣ 純度９９．３５％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.93 - 1.98 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.44 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.82 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 2H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
【０３４７】
実施例７４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３１】
2019534295.tif 000241
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７７、１４４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３８．２mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２７．８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（６４．５mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で７０℃にて１０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２５．５mg、１７％）。ＨＰＬＣ 純度９８．６９％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.47 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.52 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 1.90 - 1.94 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.41 (s, 2 H), 3.35 (d, J = 12.4 Hz, 2 H), 3.66 (s, 1 H), 3.81 (dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 2 H), 4.52 (p, J = 6.7 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 1 H)。MS(ES+) m/z 458.2 [M+H]。
【０３４８】
実施例７５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３２】
2019534295.tif 000242
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７８、１４４mg、０．４mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、３８．２mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、２７．８mg、０．０２mmol）及びナトリウムtertブトキシド（６４．５mg、０．７mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で７０℃にて１０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性の固体として得た（１６．３mg、１１％）。ＨＰＬＣ 純度９９．５３％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.50 - 1.56 (m, 2H), 1.92 - 1.97 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.43 (s, 2H), 3.36 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 1H), 3.81 (dd, J = 12.7, 3.0 Hz, 2H), 4.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.33 (m, 2H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
【０３４９】
実施例７６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３３】
2019534295.tif 000243
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、５７．９mg、２４３μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、７０mg、２４３μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４９．１mg、４８５μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２９mg、３９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２０．７mg、１９．４μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８６：１４で溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６３：３７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４７mg、４３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.31-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 446.2、448.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３５０】
実施例７７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３４】
2019534295.tif 000244
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７９、５７mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．１mg、３７７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．６mg、３０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．１mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離、次にジクロロメタン／メタノール ９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４０mg、４６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.61-3.69 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.06 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３５１】
実施例７８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３５】
2019534295.tif 000245
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、１３９．４mg、０．４mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２７．４mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４７mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１１２．９mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、１２ｇ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ５：９５ v/vで溶離）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た（６．９mg、５％）。ＨＰＬＣ 純度９８．３１％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43-1.49 (m, 8 H), 1.90-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.11 (d, J = 11.7 Hz, 2 H), 3.71 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 4.46-4.52 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 7.16-7.41 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2 [M+H]。
【０３５２】
実施例７９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３６】
2019534295.tif 000246
密閉管中、乾燥１，４−ジオキサン（１．５mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、７０mg、０．３mmol）及び３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、１３２．３mg、０．４mmol）の溶液に、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、２７．４mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、密閉管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「Brettphos palladacycle」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、４７mg、０．０６mmol）を加えた。反応混合物を、再びアルゴンで１０分間脱気し、続いてナトリウムtertブトキシド（１１２．９mg、１．２mmol）を加えた。反応混合物を１２０℃で５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトのプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０mL）及びジクロロメタン（１０mL）で洗浄した。合わせた有機濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン ５：９５ v/vで溶離）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Xterra RP18 １０μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の粘着性固体として得た（１２．８mg、１０％）。ＨＰＬＣ 純度９８．２６％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.42-1.49 (m, 8 H), 1.89-1.92 (m, 2 H), 2.46 (s, 2 H), 3.11 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.72 (s, 1 H), 3.77 (s, 1 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.96-7.44 (m, 4 H), 8.25 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.2 [M+H]。
【０３５３】
実施例８０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３７】
2019534295.tif 000247
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、４５mg、２１６μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７９、６５．４mg、２１６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．７mg、４３２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．９mg、３４．６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．４mg、１７．３μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離、次にジクロロメタン／メタノール ９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／トリエチルアミン ９７．２：２．５ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（１８mg、１９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.59-1.69 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.24-3.32 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.69 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.73 (dd, J = 3.2, 12.3 Hz, 2 H), 3.93 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 7.08-7.11 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 430.3、432.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３５４】
実施例８１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３８】
2019534295.tif 000248
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、５０mg、２１３μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、８０．７mg、２１３μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．２mg、４２７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．５mg、３４．１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．２mg、１７．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３９：６１ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９６．５：３．５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（４７mg、４８％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.87-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.56 (m, 2 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.3、458.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３５５】
実施例８２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２３９】
2019534295.tif 000249
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、５０mg、２１３μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、８４．４mg、２１３μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．２mg、４２７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．５mg、３４．１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．２mg、１７．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９６．５：３．５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３９mg、３９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.10-3.18 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.95 (m, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 470.3、472.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３５６】
実施例８３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４０】
2019534295.tif 000250
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、５０mg、２０９μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、８２．９mg、２０９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４２．４mg、４１９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．１mg、３３．５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１７．９mg、１６．８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９６．５：３．５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３５mg、３５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 1.92-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.19-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.94 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３５７】
実施例８４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４１】
2019534295.tif 000251
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、４０mg、１７１μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７９、５１．７mg、１７１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３４．５mg、３４１μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２０．４mg、２７．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４．６mg、１３．７μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて２５分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（９mg、１２％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.95 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.49-2.55 (m, 2 H), 3.10-3.17 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３５８】
実施例８５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４２】
2019534295.tif 000252
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、４０mg、１７１μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−６１、４９．３mg、１７１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３４．５mg、３４１μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２０．４mg、２７．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４．６mg、１３．７μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて２５分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を固体として得た（７mg、９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.56-3.65 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 6.01 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 442.2、444.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３５９】
実施例８６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４３】
2019534295.tif 000253
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、５０mg、２２９μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、８６．６mg、２２９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４６．３mg、４５８μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２７．４mg、３６．６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１９．６mg、１８．３μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８６：１４ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３４：６６ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３９mg、３９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90-4.02 (m, 3 H), 4.05-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.15-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3、442.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３６０】
実施例８７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４４】
2019534295.tif 000254
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、９５．１mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４４：５６ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９６．５：３．５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（４２mg、３６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.92-2.00 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.19-3.27 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.1, 12.0 Hz, 2 H), 3.78 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.14-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３６１】
実施例８８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４５】
2019534295.tif 000255
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、９５．１mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２８：７２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３４mg、３０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.83-1.91 (m, 2 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.10-3.19 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90-4.42 (m, 5 H), 6.49 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.2、462.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３６２】
実施例８９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４６】
2019534295.tif 000256
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、６０mg、２８８μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、１０９mg、２８８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５８．３mg、５７６μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３４．５mg、４６．１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２４．６mg、２３μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/v、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９７．７：２．３ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６６：３４ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（２０mg、１６％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.60-1.69 (m, 2 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.45 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.68-3.77 (m, 3 H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 430.4、432.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３６３】
実施例９０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４７】
2019534295.tif 000257
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、５０mg、２１４μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、８１mg、２１４μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．４mg、４２９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．７mg、３４．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．３mg、１７．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３０：７０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０ｇ、ジクロロメタン／酢酸エチル、勾配 １００：０〜４０：６０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明赤色の泡状物として得た（３８mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.84-1.91 (m, 2 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 3.03-3.10 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 455.3、457.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３６４】
実施例９１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４８】
2019534295.tif 000258
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、５０mg、２２９μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、９０．６mg、２２９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４６．３mg、４５８μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２７．４mg、３６．６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１９．６mg、１８．３μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３３：６７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（４３mg、４１％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.4、456.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３６５】
実施例９２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２４９】
2019534295.tif 000259
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、８９．６mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５７：４３ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５２mg、４０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.56-1.65 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.1 Hz, 2 H), 6.64 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.17-7.29 (m, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 514.2、516.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３６６】
実施例９３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５０】
2019534295.tif 000260
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６０mg、２７５μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、９８mg、２７５μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５５．６mg、５５０μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３２．９mg、４４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２３．５mg、２２μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０  v/v、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８５：１５ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３８：６２ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（４４mg、３２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.20 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.2、496.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３６７】
実施例９４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５１】
2019534295.tif 000261
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、９９．５mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチルで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２８：７２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３２mg、２７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.48-1.57 (m, 2 H), 1.80-1.93 (m, 4 H), 2.45-2.51 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.94 (m, 3 H), 3.85-4.39 (m, 2 H), 6.48 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３６８】
実施例９５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５２】
2019534295.tif 000262
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８４、５３．９mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．１mg、３７７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．６mg、３０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．１mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離、次にジクロロメタン／メタノール ９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（３４mg、４１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.18-3.26 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.64-3.70 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.67-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.87 (m, 2 H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.1、446.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３６９】
実施例９６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５３】
2019534295.tif 000263
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、５０mg、２１４μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、７６．４mg、２１４μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．４mg、４２９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．７mg、３４．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．３mg、１７．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜７３：２７ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４３：５７ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（４５mg、４１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.57-1.66 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.02 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 509.2、511.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３７０】
実施例９７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５４】
2019534295.tif 000264
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４５、８９．６mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６８：３２ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３０：７０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３８mg、２９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ1.50-1.63 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.10-3.20 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.82-4.44 (m, 2 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.49 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.18-7.26 (m, 2 H), 7.33-7.39 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 514.2、516.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３７１】
実施例９８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５５】
2019534295.tif 000265
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０８、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８４、５３．９mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．１mg、３７７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．６mg、３０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．１mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４０：６０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２５：７５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（１３mg、１５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.09-3.19 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-4.34 (m, 2 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.48 (d, J = 0.6 Hz, 1 H), 6.72-6.79 (m, 1 H), 6.80-6.88 (m, 2 H), 8.38 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.2、446.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３７２】
実施例９９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５６】
2019534295.tif 000266
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、４５mg、２０６μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７９、６２．４mg、２０６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４１．７mg、４１２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２４．７mg、３３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１７．６mg、１６．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/v、次にジクロロメタン／メタノール、９０：１０v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３９mg、４３％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.35 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.02-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3、442.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３７３】
実施例１００
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５７】
2019534295.tif 000267
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、４５mg、２０６μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８４、５９mg、２０６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４１．７mg、４１２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２４．７mg、３３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１７．６mg、１６．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/v、次にジクロロメタン／メタノール、９０：１０v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（５１mg、５８％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.58 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (2s, 6 H), 2.44-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.06-4.21 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 434.3 [M+H]。
【０３７４】
実施例１０１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５８】
2019534295.tif 000268
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、５０mg、２１０μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８１、７９．５mg、２１０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４２．６mg、４２１μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．２mg、３３．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８mg、１６．８μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ジクロロメタン、４５：５５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（４４mg、４５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.87-1.94 (m, 2 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 3.09-3.16 (m, 2 H), 3.60 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.94 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.30-7.36 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 459.2、461.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３７５】
実施例１０２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２５９】
2019534295.tif 000269
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、５０mg、２１４μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、８４．８mg、２１４μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４３．４mg、４２９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２５．７mg、３４．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．３mg、１７．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２８：７２ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル、１８：８２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３５mg、３５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.02-3.10 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.3, 11.8 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.84-3.95 (m, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.3、471.2 [M+H、Cl同位体]。
【０３７６】
実施例１０３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６０】
2019534295.tif 000270
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、４０mg、１６８μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、６６．６mg、１６８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３４mg、３３７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２０．１mg、２６．９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１４．４mg、１３．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、９０：１０ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４１：５９ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（３５mg、４４％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.79-1.95 (m, 4 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.93 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 473.4、475.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３７７】
実施例１０４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６１】
2019534295.tif 000271
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、４８mg、２３０μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８３、９１．２mg、２３０μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（４６．６mg、４６１μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２７．６mg、３６．９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１９．７mg、１８．４μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/v、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８４：１６ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜３５：６５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１７mg、１７％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H), 1.60-1.68 (m, 2 H), 1.79-1.93 (m, 4 H), 2.39 (s, 3 H), 2.39-2.45 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.68-3.76 (m, 3 H), 3.88 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.23 (m, 2 H), 7.29-7.36 (m, 2 H)。MS (ES+) m/z 444.4、446.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３７８】
実施例１０５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６２】
2019534295.tif 000272
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７９、５７．３mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．３mg、３７９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．７mg、３０．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．２mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（３６mg、４１％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.36 (d, J = 0.6 Hz, 3 H), 2.48-2.54 (m, 2 H), 3.08-3.15 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 1 H), 7.03-7.05 (m, 1 H), 7.09-7.12 (m, 1 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 459.3、461.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３７９】
実施例１０６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６３】
2019534295.tif 000273
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−クロロピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２３、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−フルオロ−５−メチルフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８４、５４．２mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．３mg、３７９μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．７mg、３０．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．２mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１２０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（２５mg、３０％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.85-1.94 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.47-2.55 (m, 2 H), 3.07-3.16 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.53 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.73-6.79 (m, 1 H), 6.81-6.88 (m, 2 H), 8.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 443.3、445.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３８０】
実施例１０７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６４】
2019534295.tif 000274
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、６０mg、２５１μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８８、８８．８mg、２５１μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５０．９mg、５０３μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．１mg、４０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．５mg、２０．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜４５：５５ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９６．５：３．５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４６mg、３７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．２２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.90-1.99 (m, 2 H), 2.53-2.60 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.28 (dt, J = 4.4, 13.1 Hz, 2 H), 6.15 (tt, J = 4.4, 55.5 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.16-7.25 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.1、498.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３８１】
実施例１０８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６５】
2019534295.tif 000275
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２６、４５mg、１８９μmol）を、１，４−ジオキサン（３mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９０、６０．４mg、１８９μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（３８．１mg、３７７μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、２２．６mg、３０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１６．１mg、１５．１μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜１００：０ v/v、次にジクロロメタン／メタノール ９：１v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（２１mg、２３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.89-2.00 (m, 2 H), 2.52-2.61 (m, 2 H), 3.17-3.26 (m, 2 H), 3.65 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.23 (dt, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.77 (dt, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.63 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.25 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.2、480.1 [M+H、Cl同位体]。
【０３８２】
実施例１０９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６６】
2019534295.tif 000276
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（６．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、２００mg、１．０mmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、３０４mg、１．０mmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、１０９mg、０．２mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、８０mg、０．１mmol）及びナトリウムtertブトキシド（１８４mg、１．９mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１２０℃にて２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Sunfire C18 １０μ１５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ３０：７０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物を褐色の半固体として得た（１７．４mg、４％）。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.42-1.45 (m, 6 H), 1.57 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43 (br s, 2 H), 3.27-3.30 (m, 2 H), 3.64-3.67 (m, 3 H), 4.45-4.51 (m, 1 H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (br s, 1H), 7.39 (t, J = 8.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 444.2 [M+H]。
【０３８３】
実施例１１０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６７】
2019534295.tif 000277
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、６０mg、２５６μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−８８、９０．５mg、２５６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５１．８mg、５１２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．７mg、４１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．９mg、２０．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８７：１３ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６４：３６ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（５６mg、４４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.85-1.95 (m, 2 H), 2.47-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.16 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.28 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.15 (tt, J = 4.3, 55.5 Hz, 1 H), 7.16-7.24 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 492.3、494.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３８４】
実施例１１１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６８】
2019534295.tif 000278
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、６０mg、２５６μmol）を、１，４−ジオキサン（４mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９０、８２．１mg、２５６μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（５１．８mg、５１２μmol）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、３０．７mg、４１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（２１．９mg、２０．５μmol）を続けて加えた。バイアルをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、混合物をジクロロメタン（１０mL）で希釈し、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、７０ｇ、酢酸エチル、次にジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜８５．５：１４．５ v/vで溶離）、続いてカラムクロマトグラフィー（アミノ修飾シリカゲル、５０ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜６５：３５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製し、凍結乾燥して、標題化合物を白色の固体として得た（１１mg、９％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.65 (m, 2 H), 1.86-1.96 (m, 2 H), 2.48-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.62 (dd, J = 3.1, 11.8 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.23 (dt, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.76 (dt, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.15-7.24 (m, 2 H), 7.30-7.37 (m, 2 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.3、476.3 [M+H、Cl同位体]。
【０３８５】
実施例１１２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２６９】
2019534295.tif 000279
５０mLのフラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２１５mg、９８６μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（９mL）中に懸濁し、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、３００mg、９４８μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（２７０mg、２．８１mmol）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、２４mg、５６．５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３０mg、２９μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×９０mL）で抽出した。有機抽出物を水（１０mL）及びブライン（１０mL）で別々に洗浄し、合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（３４３mg、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.92 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.15 (m, 2 H), 3.78 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.02-4.20 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.13-7.22 (m, 2 H), 7.29-7.35 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.4、456.4 [M+H、Cl同位体]。
【０３８６】
実施例１１３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７０】
2019534295.tif 000280
１０mLのフラスコ中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３５mg、６１９μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（６mL）中に懸濁し、３−ブロモ−１−シクロプロピル−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９２、１８８mg、５９５μmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１６９mg、１．７６mmol）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、１５．１mg、３５．４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１８．８mg、１８．２μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で２．５時間、続いて室温で１８時間撹拌した（strirred）。その後、水（３mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。有機抽出物を、水（３mL）及びブライン（３mL）で別々に洗浄し、合わせ、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（１４９mg、５５％）。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.00-1.05 (m, 2 H), 1.13-1.17 (m, 2 H), 1.50-1.56 (m, 2 H), 1.79-1.85 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.42-2.46 (m, 2 H), 3.07-3.13 (m, 2 H), 3.24-3.28 (m, 1 H), 3.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04-4.20 (m, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.01-7.05 (m, 1 H), 7.16-7.22 (m, 2 H), 8.50 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.2 [M+H]。
【０３８７】
実施例１１４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７１】
2019534295.tif 000281
２−メチルテトラヒドロフラン（１５．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１１０mg、０．５mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−７５、１５０mg、０．５mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、ナトリウムtertブトキシド（６８．３mg、０．７mmol）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、１２mg、２８．１μmol）を加えた。反応混合物を再びアルゴンで５分間脱気し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、１３mg、１４．２μmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら５０℃で１５分間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル（５０mL）で希釈し、そしてこの有機部分を水（２×２５mL）及びブライン（１×２５mL）で洗浄した。乾燥した後、これを減圧下で蒸発乾固して、粗生成物を得、これを逆相分取ＨＰＬＣ（Xbridge C18 ５μ２５０×１９mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ４０：６０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１３．３mg、６％）。ＨＰＬＣ 純度９８．６７％。1H NMR (MeOD, 400 MHz): 1.43 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.56 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 1.92-1.94 (m, 2 H), 2.47 (s, 2 H), 3.01 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.65-3.67 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.45-4.52 (m, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 6.47 (d, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 468.9 [M+H]。
【０３８８】
実施例１１５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７２】
2019534295.tif 000282
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、８３．２mg、３７７μmol）及び３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３２、１００mg、３１４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．６mg、０．９４mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．４μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明褐色の油状物として得た（１１６mg、８１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９３分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.33 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.40 (m, 2 H), 2.94 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 3.53 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.98-4.18 (m, 2 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.95 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.51 (ddd, J = 9.3, 9.3, 10.5 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 3.0, 4.6, 6.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
【０３８９】
実施例１１６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７３】
2019534295.tif 000283
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、８８mg、３７７μmol）及び３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３２、１００mg、３１４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．６mg、０．９４mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．４μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（５mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×１０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（２２mg、１５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.83-1.89 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.02-3.09 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.0, 11.7 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.3 Hz, 1 H), 6.98-7.05 (m, 1 H), 7.13-7.23 (m, 2 H), 7.87 (d, J = 6.3 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.7 [M+H]。
【０３９０】
実施例１１７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７４】
2019534295.tif 000284
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、８１mg、３４６μmol）及び３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３２、１００mg、３１４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９０．６mg、０．９４mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．４μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た（９９mg、６７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.43 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.80-1.91 (m, 2 H), 2.37-2.45 (m, 2 H), 2.91-3.00 (m, 2 H), 3.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.69 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 7.51 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 3.0, 4.6, 6.8 Hz, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.7 [M+H]。
【０３９１】
実施例１１８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７５】
2019534295.tif 000285
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１１４mg、５２３μmol）、３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３３、１５６mg、４３６μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８３．７mg、８７１μmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、４９．５mg、６９．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６．１mg、３４．９μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６１mg、２８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.23-1.34 (m, 2 H), 1.75-1.87 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.89-2.98 (m, 2 H), 3.52 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.01-4.20 (m, 2 H), 4.91 (q, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.26 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.55 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 4.65 (ddd, J = 3.2, 4.4, 7.0 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.6 [M+H]。
【０３９２】
実施例１１９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７６】
2019534295.tif 000286
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１２２mg、５２３μmol）、３−ブロモ−５−（３，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３３、１５６mg、４３６μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８３．７mg、８７１μmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、４９．５mg、６９．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６．１mg、３４．９μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（１０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（１９mg、８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.33-1.44 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 2.35-2.45 (m, 2 H), 2.81-2.90 (m, 2 H), 3.45 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.54-3.64 (m, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.90 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.26 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.21-7.29 (m, 1 H), 7.54 (ddd, J = 9.2, 9.2, 10.5 Hz, 1 H), 7.65 (ddd, J = 3.0, 4.4, 6.8 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
【０３９３】
実施例１２０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７７】
2019534295.tif 000287
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、８３．２mg、３８１μmol）及び３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４、１０１mg、３１７μmol）、そしてナトリウムtert−ブトキシド（９１．５mg、０．９５mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．９mg、９．５μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（７８mg、５４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９７分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.35 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.90-3.00 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.00-4.18 (m, 2 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.11-7.27 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
【０３９４】
実施例１２１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７８】
2019534295.tif 000288
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、９５．５mg、４３８μmol）及び３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３４、１１６mg、３６５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０５mg、１．０９mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．３mg、２１．９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．３mg、１０．９μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１１７mg、７０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.57 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 12.9 Hz, 2 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.04-4.16 (m, 2 H), 4.51 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.01-7.15 (m, 2 H), 7.17-7.24 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.7 [M+H]。
【０３９５】
実施例１２２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２７９】
2019534295.tif 000289
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、８０mg、３６６μmol）及び３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３５、１０２mg、３０５μmol）、そしてナトリウムtert−ブトキシド（８７．９mg、０．９１mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．８mg、１８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．５mg、９．１μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６６mg、４６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.43-2.49 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.02-4.21 (m, 2 H), 4.45 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.13-7.19 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6、474.6 [M+H、Cl同位体]。
【０３９６】
実施例１２３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８０】
2019534295.tif 000290
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、９２．５mg、４２４μmol）及び３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−９、１０６mg、３５３μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９mg、２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１mg、１０．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（７８mg、５０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.48 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 13.1 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04-4.17 (m, 2 H), 4.47 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.03-7.12 (m, 2 H), 7.18-7.25 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 438.7 [M+H]。
【０３９７】
実施例１２４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８１】
2019534295.tif 000291
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、８９mg、４０８μmol）、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、１０２mg、３４０μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９８mg、１．０２mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．７mg、２０．４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１０．６mg、１０．２μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（８１mg、５４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.88-6.96 (m, 1 H), 7.01-7.07 (m, 2 H), 7.30-7.39 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 438.4 [M+H]。
【０３９８】
実施例１２５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８２】
2019534295.tif 000292
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１００mg、４２８μmol）、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、１０７mg、３５７μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０３mg、１．０７mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．１mg、２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．１mg、１０．７μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１０２mg、６３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.55-1.64 (m, 2 H), 1.89-1.98 (m, 2 H), 2.49-2.56 (m, 2 H), 3.14-3.24 (m, 2 H), 3.64 (dd, J = 2.7, 11.8 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.0, 6.6 Hz, 1 H), 6.88-6.97 (m, 1 H), 7.00-7.07 (m, 2 H), 7.30-7.40 (m, 1 H), 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 453.6 [M+H]。
【０３９９】
実施例１２６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８３】
2019534295.tif 000293
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、９９．３mg、４２４μmol）、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−３、１０６mg、３５３μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９mg、２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１mg、１０．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（１２８mg、８０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９８分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.43 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.70 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.98 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.05-7.18 (m, 2 H), 7.28 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.47 (dt, J = 6.8, 8.3 Hz, 1 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.6 [M+H]。
【０４００】
実施例１２７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８４】
2019534295.tif 000294
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、９４．７mg、４３４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３６、１２１mg、３６２μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０４mg、１．０８mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．２mg、２２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．２mg、１０．８μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（５７mg、３３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．００分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.24-1.34 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.42 (m, 2 H), 2.91-2.99 (m, 2 H), 3.55 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 4.00-4.18 (m, 2 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.01 (d, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.32-7.44 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.2、474.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４０１】
実施例１２８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８５】
2019534295.tif 000295
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１０２mg、４３８μmol）、３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３４、１１６mg、３６５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０５mg、１．０９mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．３mg、２２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．３mg、１０．９μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（１０７mg、６２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９８分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.34-1.40 (m, 2 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.34-2.41 (m, 2 H), 2.82-2.90 (m, 2 H), 3.45 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.58 (dd, J = 3.0, 12.1 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.94-6.01 (m, 2 H), 6.46 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 3 H), 7.74 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.4 [M+H]。
【０４０２】
実施例１２９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８６】
2019534295.tif 000296
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、８７．５mg、３７３μmol）、３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３４、９９mg、３１１μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８９．７mg、０．９３mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．９mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．７mg、９．３μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（９８mg、６７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.33-1.41 (m, 2 H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.35-2.43 (m, 2 H), 2.90-2.99 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.71 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23-7.44 (m, 3 H), 8.65 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.4 [M+H]。
【０４０３】
実施例１３０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８７】
2019534295.tif 000297
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１１５mg、５２６μmol）、３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３７、１５７mg、４３８μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０５mg、１．１mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、４９．９mg、７０．２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３６．３mg、３５．１μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（２６mg、１２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.63 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.15 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07-4.21 (m, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.74 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.3 [M+H]。
【０４０４】
実施例１３１
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８８】
2019534295.tif 000298
２−メチルテトラヒドロフラン（５．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６５．７mg、０．３mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（５−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３８、１００．０mg、０．３mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「tBuXPhos，」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．６mg、０．０６mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、８．２mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（８６．０mg、０．９mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ８０：２０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（８９．０mg、６３％）。ＨＰＬＣ 純度９９．４０％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.80 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.96 - 4.17 (m, 2H), 4.38 - 4.50 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.48 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 471.9 [M+H]。
【０４０５】
実施例１３２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２８９】
2019534295.tif 000299
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、９９．４mg、４２６μmol）及び３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４、１１３mg、３５５μmol）、そしてナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０７mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９mg、２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１mg、１０．７μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（１１７mg、７０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．００分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.36-1.43 (m, 2 H), 1.81-1.92 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 2 H), 2.84-2.92 (m, 2 H), 3.48 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.1, 6.1 Hz, 1 H), 7.11-7.26 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 471.6 [M+H]。
【０４０６】
実施例１３３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９０】
2019534295.tif 000300
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、７６mg、３２４μmol）及び３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４、８６mg、２７０μmol）、そしてナトリウムtert−ブトキシド（７８mg、０．８１mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、６．９mg、１６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．４mg、８．１μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８４mg、６４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０１分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.36-1.44 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.38-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.41 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.11-7.26 (m, 3 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6 [M+H]。
【０４０７】
実施例１３４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９１】
2019534295.tif 000301
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、９０mg、３８４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３５、１０７mg、３２０μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９２．２mg、０．９６mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．２mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．９mg、９．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（６４mg、４０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.56-1.64 (m, 2 H), 1.86-1.97 (m, 2 H), 2.47-2.55 (m, 2 H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 3.61 (dd, J = 3.2, 11.8 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.02 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.2、490.1 [M+H、Cl同位体]。
【０４０８】
実施例１３５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９２】
2019534295.tif 000302
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、８０．３mg、３４４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３５、９６mg、２８７μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８２．７mg、０．８６mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．３mg、１７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．９mg、８．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６５mg、４６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.57-1.65 (m, 2 H), 1.81-1.93 (m, 2 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.10 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.86-3.92 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.45 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.40 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 487.6、489.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４０９】
実施例１３６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９３】
2019534295.tif 000303
２−メチルテトラヒドロフラン（５．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン； エタン； ４−メチルピリミジン（Ｉｎｔ−１１４、２００．０mg、０．８mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５８、２００．０mg、０．８mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「tBuXPhos，」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、１５．０mg、０．０６mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、１６．４mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（１７２．０mg、１．８mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ８０：２０ v/vで溶離）、そしてこれに続いて逆相分取ＨＰＬＣ（YMC-ACTUS Triart Ｃ１８ ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（６７．７mg、１８％）。ＨＰＬＣ 純度９９．２２％。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.27 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 2.23 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.93 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.51 (s, 1H), 3.96 - 4.22 (m, 2H), 4.43 - 4.47 (m, 1H), 5.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.33 (s, 1H)。MS (ES+) m/z 471.9 [M+H]。
【０４１０】
実施例１３７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９４】
2019534295.tif 000304
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、９０mg、３８４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３６、１００mg、２９９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８７mg、０．９０mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．３mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．４mg、２０μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１０．１mg、９．８μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明褐色の固体として得た（５０mg、３３％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０９分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.35-1.44 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.80-1.94 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 2 H), 2.91-3.01 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.68 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.04 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.32-7.44 (m, 3 H), 8.66 (d, J = 2.4 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.6、490.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４１１】
実施例１３８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９５】
2019534295.tif 000305
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１４０mg、６００μmol）、３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３７、１７９mg、５００μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１２０mg、１．２５mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５６．８mg、８０μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１．４mg、４０μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２７mg、１０％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.34-1.45 (m, 2 H), 1.80-1.92 (m, 2 H), 2.37-2.46 (m, 2 H), 2.81-2.91 (m, 2 H), 3.47 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.91 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 5.75 (s, 1 H), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.17-7.32 (m, 3 H), 7.75 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
【０４１２】
実施例１３９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９６】
2019534295.tif 000306
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１５２mg、６５０μmol）、３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３９、１９４mg、５４２μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１３０mg、１．３５mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６１．６mg、８６．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４５mg、４３μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（１４mg、５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.65 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.00-3.08 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.7 Hz, 2 H), 3.68 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.55 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.4, 6.0 Hz, 1 H), 7.09-7.25 (m, 3 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 511.6 [M+H]。
【０４１３】
実施例１４０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９７】
2019534295.tif 000307
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３６mg、６２３μmol）、３−ブロモ−５−（２，３−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３９、１８６mg、５１９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１２５mg、１．３mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５９．１mg、８３．１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３mg、４１．６μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（２８mg、１１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.60 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.56 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.09-7.24 (m, 3 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 496.3 [M+H]。
【０４１４】
実施例１４１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９８】
2019534295.tif 000308
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１２４mg、５６７μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４０、１７７mg、４７３μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１１４mg、１．２mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５３．７mg、７５．６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３９．１mg、３７．８μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６４mg、２６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.08-3.14 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.21 (m, 2 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.1、514.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４１５】
実施例１４２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化２９９】
2019534295.tif 000309
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１４９mg、６３８μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４０、１９９mg、５３１μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１２８mg、１．３３mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６０．４mg、８５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４mg、４２．５μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（３５mg、１２％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.55-1.66 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.43-2.50 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.69 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.51 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 7.17-7.21 (m, 2 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.2 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 527.1、529.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４１６】
実施例１４３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３００】
2019534295.tif 000310
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、９２．７mg、４２５μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４、１１２mg、３５４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．０mg、２１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．０mg、１０．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（６８mg、３９％）。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.21-1.32 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.74-1.86 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31-2.40 (m, 2 H), 2.88-2.99 (m, 2 H), 3.51 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.98-4.18 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 5.91 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 7.30 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.42 (ddd, J = 1.6, 7.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.1、456.1 [M+H、Cl同位体]。
【０４１７】
実施例１４４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３０１】
2019534295.tif 000311
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、９９mg、４２４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３６、１１０mg、３２９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９５．６mg、９９５μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．８mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、９．２mg、２２μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１１．１mg、１０．８μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜５０：５０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６３mg、３９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 1.84-1.95 (m, 2 H), 2.43-2.52 (m, 2 H), 3.02-3.11 (m, 2 H), 3.59 (dd, J = 2.8, 11.7 Hz, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.87-3.96 (m, 4 H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.00 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.4, 6.2 Hz, 1 H), 6.91-7.03 (m, 2 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 487.6、489.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４１８】
実施例１４５及び実施例１４６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１４５）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１４６、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３０２】
2019534295.tif 000312
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３８mg、６３３μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４１、１８８mg、５２７μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１２７mg、１．３２mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６０．０mg、８４．４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３．７mg、４２．２μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１４５（２４mg、９％）及び白色の泡状物として実施例１４６（６６mg、２５％）を得た。実施例１４５：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.62 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.19 (m, 2 H), 4.28 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.20 (m, 2 H), 7.39-7.43 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.1, 496.0 [M+H、Cl同位体]。実施例１４６：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.77-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 6.13 & 6.23 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.38 & 6.63 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.41-7.46 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.6、476.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４１９】
実施例１４７及び実施例１４８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１４７）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１４８、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３０３】
2019534295.tif 000313
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１４４mg、６６０μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４２、１９６mg、５５０μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９５．１mg、０．９９mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６２．５mg、８８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４５．５mg、４４μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１４７（６４mg、２３％）及び白色の泡状物として実施例１４８（３３mg、１２％）を得た。実施例１４７：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.27 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.15 (tt, J = 4.3, 55.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.97-7.06 (m, 2 H), 7.15-7.18 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.1、496.1 [M+H、Cl同位体]。実施例１４８：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.09-4.20 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.12 & 6.22 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.98-7.09 (m, 2 H), 7.18-7.21 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.1、476.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４２０】
実施例１４９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３０４】
2019534295.tif 000314
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１４８mg、６３５μmol）、３−ブロモ−５−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４０、１８０mg、５２９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１２７mg、１．３２mmol）を、１，４−ジオキサン（１５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６０．２mg、８４．７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３．８mg、４２．３μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜２０：８０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明赤色の泡状物として得た（１２５mg、４７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.56-1.67 (m, 2 H), 1.81-1.91 (m, 2 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.58 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.52 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.35 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 6.95-7.03 (m, 1 H), 7.05-7.13 (m, 2 H), 7.34-7.43 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 493.4 [M+H]。
【０４２１】
実施例１５０
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３０５】
2019534295.tif 000315
２−メチルテトラヒドロフラン（３．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、２１４．０mg、０．９mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５８、４２０．０mg、１．１mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「tBuXPhos，」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、３０．５mg、０．１mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、３３．０mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（２１７．０mg、２．２５mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら１１０℃で１時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ４５：５５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を黄色の固体として得た（８２．０mg、１７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.23 (s, 1H), 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 7H), 1.81 - 1.85 (m, 2H), 2.37 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.45 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 1H), 7.47 - 7.57 (m, 2H), 7.74 (d, J = 6.1 Hz, 1H)。MS (ES+) m/z 486.8 [M+H]。
【０４２２】
実施例１５１及び実施例１５２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５１）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５２、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３０６】
2019534295.tif 000316
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１２８mg、５８６μmol）、３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４３、１６６mg、４８８μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９３．８mg、０．９８mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５５．５mg、７８．１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０．４mg、３９．１μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１５１（９２mg、３９％）及び白色の泡状物として実施例１５２（４８mg、２１％）を得た。実施例１５１：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９２分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.25-1.35 (m, 2 H), 1.76-1.89 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.34-2.44 (m, 2 H), 2.88-2.99 (m, 2 H), 3.54 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 4.00-4.21 (m, 2 H), 4.40 (td, J = 3.4, 14.8 Hz, 2 H), 6.20 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.36 (tt, J = 3.6, 54.7 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.15-7.29 (m, 3 H), 8.34 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 478.6 [M+H]。実施例１５２：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.81-1.89 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.45-2.53 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.21 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.13 & 6.23 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.35 (s, 3 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.73 (tt, J = 2.3, 8.8 Hz, 1 H), 6.89-7.00 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.6 [M+H]。
【０４２３】
実施例１５３及び実施例１５４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５３）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５４）
【化３０７】
2019534295.tif 000317
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１４２mg、６５２μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４４、１８４mg、５４４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０４mg、１．１mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６１．８mg、８７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４５．０mg、４３．５μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１５３（６３mg、２３％）及び白色の泡状物として実施例１５４（１２mg、４％）を得た。実施例１５３：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.78-1.89 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.97 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.23 (td, J = 4.8, 25.2 Hz, 2 H), 4.77 (tt, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 7.15-7.20 (m, 2 H), 7.37-7.42 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.2、478.2 [M+H、Cl同位体]。実施例１５４：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.52-1.61 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.47-2.54 (m, 2 H), 3.06-3.15 (m, 2 H), 3.82 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.21 (m, 2 H), 4.83 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.50 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 6.93 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1 H), 7.17-7.23 (m, 2 H), 7.40-7.45 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.1 [M+H、Cl同位体]。
【０４２４】
実施例１５５
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３０８】
2019534295.tif 000318
２−メチルテトラヒドロフラン（５．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、２００．０mg、０．９mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−イソプロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５８、３７２．６mg、１．１mmol）及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（「tBuXPhos，」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、２８．４mg、０．１mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」、ＣＡＳ［５１３６４−５１−３］、３０．６mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（２６７．６mg、２．８mmol）を加えた。反応混合物を、撹拌しながら８０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ８０：２０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の固体として得た（４１．３mg、１０％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.83 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 2.39 (s, 1 H), 2.95 (d, J = 11.6 Hz, 3 H), 3.47 (s, 1 H), 3.69 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.91 (s, 2 H), 4.44 - 4.47 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.1 [M+H]。
【０４２５】
実施例１５６及び実施例１５７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５６）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１５７）
【化３０９】
2019534295.tif 000319
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１４８mg、６７７μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４５、１９１mg、５６４μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０８mg、１．１mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６４．２mg、９０．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４６．７mg、４５．１μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１５６（７３mg、２７％）及び白色の泡状物として実施例１５７（１２mg、５％）を得た。実施例１５６：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.13-4.44 (m, 2 H), 4.22 (td, J = 4.8, 25.2 Hz, 2 H), 4.76 (td, J = 4.8, 46.7 Hz, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.95-7.04 (m, 2 H), 7.13-7.17 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.2、478.1 [M+H、Cl同位体]。実施例１５７：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．１１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.49-2.56 (m, 2 H), 3.08-3.17 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.10-4.22 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.51 (dd, J = 0.4, 15.4 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.91 (dd, J = 9.0, 15.4 Hz, 1 H), 6.98-7.08 (m, 2 H), 7.17-7.21 (m, 1 H), 8.53 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
【０４２６】
実施例１５８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１０】
2019534295.tif 000320
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、６０．５mg、２７７μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４７、８１mg、２３１μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（６６．６mg、６９３μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、５．９mg、１４μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（７．２mg、６．９μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（５６mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.43-2.51 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.35 (s, 3 H), 3.73 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.08 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.12-7.15 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.2、490.2 [M+H、Cl同位体]。
【０４２７】
実施例１５９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１１】
2019534295.tif 000321
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、７４．７mg、３４２μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４８、１００mg、２８５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８２．２mg、８５６μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．８mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．３mg、１７μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（８．９mg、８．６μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（７２mg、５１％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.89 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.50 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 3.71-3.78 (m, 3 H), 3.96 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.09-4.19 (m, 2 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.14-7.18 (m, 2 H), 7.36-7.41 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 488.6、490.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４２８】
実施例１６０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１２】
2019534295.tif 000322
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、８８．４mg、３７９μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−４、１００mg、３１６μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９１．１mg、９４８μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４．５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．０mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．５μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で４０分間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（８０mg、５４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.54-1.62 (m, 2 H), 1.81-1.90 (m, 2 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.01-3.09 (m, 2 H), 3.57 (dd, J = 3.2, 11.9 Hz, 2 H), 3.71 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 5.99 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.34 (dd, J = 2.3, 6.1 Hz, 1 H), 7.19 (ddd, J = 1.6, 7.4, 7.9 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 469.2、471.2 [M+H、Cl同位体]。
【０４２９】
実施例１６１及び実施例１６２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６１）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６２、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３１３】
2019534295.tif 000323
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３９mg、６３４μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１４９、１７９mg、５２９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６０．１mg、８４．６μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４３．８mg、４２．３μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１６１（５５mg、２１％）及び白色の泡状物として実施例１６２（６６mg、２７％）を得た。実施例１６１：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.78-1.88 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.73 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07-4.20 (m, 2 H), 4.28 (td, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.16 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.16-7.26 (m, 2 H), 7.31-7.38 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.1、478.1 [M+H、Cl同位体]。実施例１６２：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.45-2.52 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.09 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.14 & 6.24 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.37 & 6.62 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.19-7.27 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.2、458.2 [M+H、Cl同位体]。
【０４３０】
実施例１６３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１４】
2019534295.tif 000324
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、１４１mg、６０６μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５０、１８０mg、５０５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９７mg、１．０１mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５７．４mg、８１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１．８mg、４０μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン、勾配 ０：１００〜８０：２０ v/vで溶離）、続いて分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（３９mg、１５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９９分。1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz): δ 1.32-1.42 (m, 2 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 2.35-2.42 (m, 2 H), 2.80-2.89 (m, 2 H), 3.28-3.35 (m, 1 H), 3.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J = 3.0, 11.9 Hz, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 4.93 (q, J = 8.9 Hz, 2 H), 6.00 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.24 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.2, 6.2 Hz, 1 H), 7.34 (ddd, J = 1.8, 7.5, 7.9 Hz, 1 H), 7.44 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 1.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 509.2、511.1 [M+H、Cl同位体]。
【０４３１】
実施例１６４及び実施例１６５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６４）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６５）
【化３１５】
2019534295.tif 000325
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１２９mg、５８９μmol）、３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５１、１５８mg、４９１μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９４mg、０．９８mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５５．８mg、７８．５μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４０．６mg、３９．２μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１６４（８９mg、３９％）及び白色の泡状物として実施例１６５（４６mg、２１％）を得た。実施例１６４：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８８分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.60 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.14 (m, 2 H), 3.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.21 (td, J = 4.8, 25.0 Hz, 2 H), 4.75 (td, J = 4.7, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.65-6.73 (m, 1 H), 6.84-6.94 (m, 2 H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 460.3 [M+H]。実施例１６５：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９４分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.53-1.62 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.48-2.55 (m, 2 H), 3.06-3.16 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.09-4.22 (m, 2 H), 4.11 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 6.68-6.78 (m, 1 H), 6.86-6.99 (m, 3 H), 8.52 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 440.3 [M+H]。
【０４３２】
実施例１６６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１６】
2019534295.tif 000326
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３２mg、６０６μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５０、１８０mg、５０５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９７mg、１．０１mmol）を、１，４−ジオキサン（５．４mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５７mg、８１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４２mg、４０μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18、１００×３０mm×５μm、アセトニトリル／（水＋０．１％トリエチルアミン）、勾配 ２０：８０〜９８：２ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（６０mg、２４％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.58 (q, J = 8.2 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.21-7.28 (m, 1 H), 7.35 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.6, 8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 1.7, 8.0 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.6、496.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４３３】
実施例１６７
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３１７】
2019534295.tif 000327
１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０．０mg、０．１mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６０、１５４．０mg、０．４mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos，」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、１５．０mg、０．０６mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「BrettPhos Pd G1」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、５０．０mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（３３．０mg、０．３mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中で１１０℃にて１時間照射した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル  １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ８０：２０ v/vで溶離）、そしてこれに続いて逆相分取ＨＰＬＣ（Sunfire C18（１９×１５０mm、１０μ）、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（２４．０mg、１７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 1.28 (d, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.78 (d, J = 4.6 Hz, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.36 (s, 2 H), 2.92 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 2 H), 3.98-4.20 (m, 2H), 4.97 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 6.28 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 14.7, 6.9 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 512.3 [M+H]。
【０４３４】
実施例１６８及び実施例１６９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６８）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１６９、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３１８】
2019534295.tif 000328
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１２１mg、５５６μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５２、１７１mg、５０５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９７mg、１．０１mmol）を、１，４−ジオキサン（５mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５７．４mg、８１μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１．８mg、４０．４μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１６８（２９mg、１１％）及び白色の泡状物として実施例１６９（５３mg、２３％）を得た。実施例１６８：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９３分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.40-2.48 (m, 2 H), 3.03-3.13 (m, 2 H), 3.72 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.99 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03-4.21 (m, 2 H), 4.34 (dt, J = 4.3, 13.0 Hz, 2 H), 6.20 (tt, J = 4.4, 55.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20-7.26 (m, 1 H), 7.33 (ddd, J = 1.6, 7.5, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.1、478.0 [M+H、Cl同位体]。実施例１６９：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.05-4.17 (m, 2 H), 4.07 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 6.23 & 6.33 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.37 & 6.63 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.20-7.27 (m, 1 H), 7.34 (ddd, J = 1.8, 7.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.0、458.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４３５】
実施例１７０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン  
【化３１９】
2019534295.tif 000329
８mLのマイクロ波バイアル中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、７４．２mg、３４０μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５４、１０４mg、３０９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８９mg、９２７μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．９mg、１８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．６mg、９．３μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（７７mg、４９％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９５分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.51-1.61 (m, 2 H), 1.80-1.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.44-2.52 (m, 2 H), 3.06-3.14 (m, 2 H), 3.48 (s, 3 H), 3.80 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.01 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.07-4.20 (m, 2 H), 5.23 (s, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 6.98-7.08 (m, 2 H), 7.17-7.20 (m, 1 H), 8.51 (d, J = 1.0 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.2、476.2 [M+H、Cl同位体]。
【０４３６】
実施例１７１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（４−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２０】
2019534295.tif 000330
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、８２．７mg、３７９μmol）、３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０９、１００mg、３１６μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９１mg、０．９５mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻し、次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．０mg、１９μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．８mg、９．５μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（１００mg、７０％）。HPLC (メソッド LCMS_fastgradient) 保持時間＝0.94分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.46 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.79-1.90 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.77 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 3.89 (d, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.02-4.19 (m, 2 H), 4.46 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 454.7、456.1 [M+H、Cl同位体]。
【０４３７】
実施例１７２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２１】
2019534295.tif 000331
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、８５．２mg、４０９μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３６、１１４mg、３４１μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（９８．２mg、１．０２mmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（４mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、８．７mg、２０μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１０．６mg、１０．２μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）で精製して、標題化合物を明黄色の泡状物として得た（７３mg、４５％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．３１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.44 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.61-1.70 (m, 2 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.25-3.32 (m, 2 H), 3.69-3.77 (m, 3 H), 3.91 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.43 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.93-7.02 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 462.1、464.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４３８】
実施例１７３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２２】
2019534295.tif 000332
１，４−ジオキサン（２．０mL）中の（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、６０．０mg、０．３mmol）の溶液に、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロ−フェノキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６０、２１１．９mg、０．６mmol）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル（「Ruphos，」、ＣＡＳ［７８７６１８−２２−８］、９．０mg、０．０６mmol）を加え、アルゴンで５分間かけて脱気した。次に、それに、クロロ［２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル］［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）（「BrettPhos Pd G1」、ＣＡＳ［１１４８１４８−０１−９］、１０．０mg、０．０３mmol）及びナトリウムtertブトキシド（７２．０mg、０．７５mmol）を加えた。反応混合物を、３０分間かけて撹拌しながらマイクロ波で１１０℃にて照射した。次に、反応混合物を濃縮し、続いて、粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル １５gm）、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン ８０：２０ v/vで溶離）、そしてこれに続いて逆相分取ＨＰＬＣ（YMC-Actus Triart C18（２５０×２０mm、５μ）、流速 １６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ２０：８０〜９５：５で溶離）メソッドで精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た（８．７mg、６％）。MS (ES+) m/z 527.4 [M+H]。
【０４３９】
実施例１７４及び実施例１７５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７４）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロビニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７５、Ｅ／Ｚ混合物）
【化３２３】
2019534295.tif 000333
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１２１mg、５５２μmol）、３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５５、１７９mg、５０２μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を、１，４−ジオキサン（７mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、５７．１mg、８０．３μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４１．６mg、４０．２μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９５：５ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで遊離）で精製して、白色の泡状物として実施例１７４（６８mg、２７％）及びオフホワイト色の泡状物として実施例１７５（１３mg、５％）を得た。実施例１７４：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.77-1.85 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 2 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.71 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 3.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06-4.18 (m, 2 H), 4.32 (dt, J = 4.4, 13.0 Hz, 2 H), 6.18 (tt, J = 4.4, 55.5 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.09-7.17 (m, 1 H), 7.29-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 494.6, 496.6 [M+H、Cl同位体]。実施例１７５：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９６分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.44-2.51 (m, 2 H), 3.04-3.13 (m, 2 H), 3.79 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.07-4.18 (m, 2 H), 6.18 & 6.28 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.34 (s, 3 H), 6.39 & 6.64 (2d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.10-7.18 (m, 1 H), 7.29-7.39 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 474.6、476.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４４０】
実施例１７６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２４】
2019534295.tif 000334
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１４７mg、６７４μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５６、１８０mg、５６２μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０８mg、１．１２mmol）を、１，４−ジオキサン（５．４mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６３．９mg、８９．８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４６．５mg、４４．９μmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（９７mg、３７％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．８７分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.48-1.58 (m, 2 H), 1.76-1.87 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.13 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 1 H), 4.05-4.19 (m, 2 H), 4.30 (td, J = 4.9, 24.2 Hz, 2 H), 4.81 (td, J = 4.9, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.32 (ddd, J = 1.6, 7.4, 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.6, 8.1 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 0.6 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 458.6、460.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４４１】
実施例１７７及び実施例１７８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７７）及び
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（１７８）
【化３２５】
2019534295.tif 000335
８mLのマイクロ波バイアル中で、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１３９mg、６３８μmol）、及び３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−（２−フルオロエチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５７、１８０mg、５３２μmol）を、１，４−ジオキサン（５．４mL）中に懸濁した。フラスコをアルゴンで十分に脱気した。１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］、６０．５mg、８５．１μmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）-ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４４．０mg、４２．５μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（１０２mg、１．０６mmol）を続けて加えた。バイアルを再びアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を、マイクロ波照射下で１１０℃にて３０分間加熱した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いて分取キラルＨＰＬＣ（Reprosil chiral-NR、ｎ−ヘプタン／エタノール、７０：３０ v/v アイソクラチックで溶離）で精製して、白色の泡状物として実施例１７７（７０mg、２８％）及びオフホワイト色の泡状物として実施例１７８（１０mg、４％）を得た。実施例１７７：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝０．９０分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.59 (m, 2 H), 1.78-1.86 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.48 (m, 2 H), 3.05-3.12 (m, 2 H), 3.74 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.95 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.05-4.18 (m, 2 H), 4.27 (td, J = 4.9, 24.6 Hz, 2 H), 4.79 (td, J = 4.9, 46.7 Hz, 2 H), 6.34 (s, 1 H), 7.08-7.15 (m, 1 H), 7.27-7.36 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 476.6、478.6 [M+H、Cl同位体]。実施例１７８：ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．０１分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.50-1.61 (m, 2 H), 1.78-1.87 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.47-2.53 (m, 2 H), 3.07-3.14 (m, 2 H), 3.81 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.06 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.08-4.19 (m, 2 H), 4.85 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.51 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 6.98 (dd, J = 8.9, 15.3 Hz, 1 H), 7.10-7.17 (m, 1 H), 7.30-7.38 (m, 2 H), 8.51 (s, 1 H)。MS (ES+) m/z 456.1、458.0 [M+H、Cl同位体]。
【０４４２】
実施例１７９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２６】
2019534295.tif 000336
１０mLのフラスコ中に、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、７８．３mg、３５９μmol）、３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１５９、１００mg、２９９μmol）、及びナトリウムtert−ブトキシド（８６．２mg、８９７μmol）を入れた。フラスコを排気し、アルゴンで充填し戻した。次に、２−メチルテトラヒドロフラン（５mL）、ジ−tert−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（「tBuXPhos」、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］、７．６mg、１８μmol）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（９．３mg、９．０μmol）を続けて加えた。フラスコをアルゴンで十分に脱気し、密閉した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。その後、水（３０mL）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、そして真空中で濃縮した。得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）で精製して、標題化合物をオフホワイト色の泡状物として得た（６５mg、４６％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．００分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.49-1.58 (m, 2 H), 1.50 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 3.05-3.14 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.03-4.17 (m, 2 H), 4.54 (hept, J = 6.7 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 7.03-7.11 (m, 1 H), 7.23-7.33 (m, 2 H), 8.51 (d, J = 0.8 Hz, 1 H)。MS (ES+) m/z 472.6、474.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４４３】
実施例１８０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２７】
2019534295.tif 000337
マイクロ波管中、乾燥１，４−ジオキサン（５．４mL）中の（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、１３４mg、６４６μmol）及び５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−３−ブロモ−１−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１３６、１８０mg、５３８μmol）の溶液に、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（「Q-phos」、ＣＡＳ３１２９５９−２４−３、６１．２mg、８６．１μmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波管中、アルゴンで１５分間かけて脱気した。次に、それに、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物（「Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＣＨＣｌ３」、ＣＡＳ５２５２２−４０−４、４４．６mg、４３μmol）及びナトリウムtertブトキシド（１０３mg、１．０８mmol）を加えた。反応混合物を、マイクロ波中、１２０℃で２０分間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１２ｇ、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０ v/vで溶離）、続いて逆相分取ＨＰＬＣ（YMC Triart C18 ５μ２５０×２０mm、流速１６mL/min、アセトニトリル／（水＋２０mM 重炭酸アンモニウム）、勾配 ４０：６０〜９５：５で溶離）で精製して、標題化合物を白色の泡状物として得た（４５mg、１８％）。ＨＰＬＣ（メソッド ＬＣＭＳ＿fastgradient） 保持時間＝１．４２分。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.58-1.66 (m, 2 H), 1.86-1.94 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.40-2.46 (m, 2 H), 3.32-3.39 (m, 2 H), 3.75 (d, J= 6.2 Hz, 1 H), 3.85-3.93 (m, 2 H), 4.43 (hept, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.93-7.01 (m, 2 H), 7.11-7.14 (m, 1 H)。MS (ES+) m/z 462.6、464.6 [M+H、Cl同位体]。
【０４４４】
実施例１８１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２８】
2019534295.tif 000338
アルゴン下、バイアル中で、３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６１、５０mg、１７２μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５mL）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン塩酸塩（Ｉｎｔ−１１４、５２．７mg、２０７μmol）を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド（４９．７mg、５１７μmol）を加えた。懸濁液を２分間注意深く脱気し（degased）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（５．３５mg、５．１７μmol）、続いて２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）（４．３９mg、１０．３μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、８０℃に２時間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９０：１０で溶離）で精製して、標題化合物を白色の固体として得た（４２．３mg、収率５７．４％）。MS (ES+) m/z 428.2 [M+H]。
【０４４５】
実施例１８２
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３２９】
2019534295.tif 000339
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６２、５０mg、１６３μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、４２．７mg、１９６μmol）から、調製した。反応物を８０℃に２時間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１３．８mg、収率１９．１％）。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
【０４４６】
実施例１８３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３０】
2019534295.tif 000340
アルゴン下、バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６２、４０mg、１３０μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ml）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、３６．７mg、１５７μmol）を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド（３７．６mg、３９１μmol）を加えた。懸濁液を注意深く２分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４．０５mg、３．９１μmol）、続いて２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）（３．３２mg、７．８３μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９４：６で溶離）で精製した。標題化合物を白色の固体として単離した（３４．５mg、収率５７．５％）。MS (ES+) m/z 460.2 [M+H]。
【０４４７】
実施例１８４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３１】
2019534295.tif 000341
バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６２、４０mg、１３０μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ml）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、３６．５mg、１５７μmol）を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド（３７．６mg、３９１μmol）を加えた。懸濁液を２分間注意深く脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（４．０５mg、３．９１μmol）、続いて２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）（３．３２mg、７．８３μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９４：６で溶離）で精製した。標題化合物を白色の固体として単離した（３０．５mg、収率５０．９％）。MS(ES+) m/z 459.2[M+H]。
【０４４８】
実施例１８５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３２】
2019534295.tif 000342
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（４−クロロフェノキシ）−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６３、４０mg、１３９μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３６．３mg、１６６μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（４０．３mg、収率６８．３％）。MS (ES+) m/z: 426.2 [(M+H)+]。
【０４４９】
実施例１８６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３３】
2019534295.tif 000343
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６４、５０mg、１６３μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、４９．９mg、１９６μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物を白色の固体として単離した（３９．７mg、収率５４．８％）。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
【０４５０】
実施例１８７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３４】
2019534295.tif 000344
マイクロ波バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６４、５０mg、１６３μmol）を、１，４−ジオキサン（１．５ml）中に懸濁した。（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０２、４０．８mg、１９６μmol、当量：１．２）を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド（３１．４mg、３２６μmol）を加えた。懸濁液を２分間注意深く脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（１３．５mg、１３μmol）、続いて１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−tert−ブチルホスフィノ）フェロセン（Ｑ−Ｐｈｏｓ、ＣＡＳ［３１２９５９−２４−３］）（１８．５mg、２６．１μmol）を加えた。バイアルにキャップをし、マイクロ波中で１２０℃にて３０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中、０％〜１０％ ＭｅＯＨで溶離）で精製して、標題化合物をを白色の固体として得た（１６．１mg、収率２２．７％）。MS (ES+) m/z 434.2 [M+H]。
【０４５１】
実施例１８８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３５】
2019534295.tif 000345
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−２−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６５、４０mg、１３０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３４．２mg、１５７μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した（４１．９mg、収率７２．３％）。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
【０４５２】
実施例１８９
（１Ｓ，５Ｒ．８ｓ）−Ｎ−［５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３６】
2019534295.tif 000346
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（２−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−１−メチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６６、４０mg、１３０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３４．２mg、１５７μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（９．４mg、収率１６．２％）。MS (ES+) m/z: 444.2 [(M+H)+]。
【０４５３】
実施例１９０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３７】
2019534295.tif 000347
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６７、４０mg、１２５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３２．７mg、１５０μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２７．９mg、収率４８．８％）。MS (ES+) m/z: 458.2 [(M+H)+]。
【０４５４】
実施例１９１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３８】
2019534295.tif 000348
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６８、４０mg、１３２μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３４．５mg、１５８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（３８．６mg、収率６６．５％）。MS (ES+) m/z: 442.3 [(M+H)+]。
【０４５５】
実施例１９２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３３９】
2019534295.tif 000349
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１６９、４０mg、１３２μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３４．５mg、１５８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（（４１．８mg、収率７１．９％）。MS (ES+) m/z: 440.1 [(M+H)+]。
【０４５６】
実施例１９３
（１Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４０】
2019534295.tif 000350
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７０、４０mg、１２５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３２．７mg、１５０μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（３３．６mg、収率５８．８％）。MS (ES+) m/z: 458.2 [(M+H)+]。
【０４５７】
実施例１９４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４１】
2019534295.tif 000351
標題化合物を、実施例１８３と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７０、４０mg、１２５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、３５．１mg、１５０μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２８mg、収率４７．３％）。MS (ES+) m/z: 474.2 [(M+H)+]。
【０４５８】
実施例１９５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４２】
2019534295.tif 000352
標題化合物を、実施例１８４と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−エチル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７０、４０mg、１２５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、３４．９mg、１５０μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を明褐色の固体として単離した（２７．１mg、収率４５．９％）。MS (ES+) m/z: 473.2 [(M+H)+]。
【０４５９】
実施例１９６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４３】
2019534295.tif 000353
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７１、４０mg、１２０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３１．３mg、１４３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（３０．５mg、収率５４．１％）。MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+]。
【０４６０】
実施例１９７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４４】
2019534295.tif 000354
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７２、４０mg、１２６μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、（３２．９mg、１５１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２９．５mg、収率５１．５％）。MS (ES+) m/z: 456.3 [(M+H)+]。
【０４６１】
実施例１９８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４５】
2019534295.tif 000355
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７３、４０mg、１２６μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、（３２．９mg、１５１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を明黄色の固体として単離した（２８．８mg、収率５０．２％）。MS (ES+) m/z: 454.1 [(M+H)+]。
【０４６２】
実施例１９９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４６】
2019534295.tif 000356
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７４、４０mg、１２０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３１．３mg、１４３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した（２９．５mg、収率５２．３％）。MS (ES+) m/z: 472.2 [(M+H)+]。
【０４６３】
実施例２００
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４７】
2019534295.tif 000357
標題化合物を、実施例１８３と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７４、４０mg、１２０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、３３．６mg、１４３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３０．１mg、収率５１．６％）。MS (ES+) m/z: 489.2 [(M+H)+]。
【０４６４】
実施例２０１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４８】
2019534295.tif 000358
標題化合物を、実施例１８４と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７４、４０mg、１２０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、３３．５mg、１４３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を黄色の固体として単離した（２７．７mg、収率４７．６％）。MS (ES+) m/z: 487.2 [(M+H)+]。
【０４６５】
実施例２０２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３４９】
2019534295.tif 000359
バイアル中で、３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−プロピル−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７４、４０mg、１２０μmol）を、２−メチルテトラヒドロフラン（１．５ml）中に懸濁し、（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１０５、２９．９mg、１４３μmol）を加え、続いてナトリウムtert−ブトキシド（３４．５mg、３５９μmol）を加えた。懸濁液を２分間注意深く脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物（３．７１mg、３．５９μmol）、続いて２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）（（３．０５mg、７．１７μmol）を加えた。バイアルをアルゴン下で密閉し、８０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ml）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール、勾配 １００：０〜９３：７で溶離）で精製した。この化合物を白色の固体として単離した（１１．１mg、収率２０％）。MS (ES+) m/z 462.2 [M+H]。
【０４６６】
実施例２０３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５０】
2019534295.tif 000360
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７６、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０．１mg、１３８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３１mg、収率５５．６％）。MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+]。
【０４６７】
実施例２０４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（２−クロロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５１】
2019534295.tif 000361
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（２−クロロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７７、４０mg、１２１μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３１．７mg、１４５μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３１．４mg、収率５５．５％）。MS (ES+) m/z: 468.1 [(M+H)+]。
【０４６８】
実施例２０５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５２】
2019534295.tif 000362
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７８、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０．１mg、１３８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（２８．７mg、収率５１．５％）。MS (ES+) m/z: 486.2 [(M+H)+]。
【０４６９】
実施例２０６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５３】
2019534295.tif 000363
標題化合物を、実施例１８３と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７８、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、３２．３mg、１３８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（２３．６mg、収率４１％）。MS (ES+) m/z: 502.3 [(M+H)+]。
【０４７０】
実施例２０７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５４】
2019534295.tif 000364
標題化合物を、実施例１８４と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１７８、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、３２．１mg、１３８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を明褐色の油状物として単離した（２０．８mg、収率３６．２％）。MS (ES+) m/z: 501.2 [(M+H)+]。
【０４７１】
実施例２０８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５５】
2019534295.tif 000365
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−イソブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８０、４０mg、１０６μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２７．８mg、１２７μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２５．７mg、収率４７．１％）。MS (ES+) m/z: 514.2 [(M+H)+]。
【０４７２】
実施例２０９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５６】
2019534295.tif 000366
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８１、５０mg、１３３μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３４．８mg、１５９μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３４．３mg、収率．３％）。MS (ES+) m/z: 514.2 [(M+H)+]。
【０４７３】
実施例２１０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−［２−メトキシプロピル］−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５７】
2019534295.tif 000367
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８３、２７．５mg、７５．４μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、１９．８mg、９０．５μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物を明黄色の（yellos）固体として単離した（２４．２mg、収率６３．９％）。MS (ES+) m/z: 502.2 [(M+H)+]。
【０４７４】
実施例２１１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５８】
2019534295.tif 000368
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８５、４０mg、１０３μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２７mg、１２４μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（３２．９mg、収率６０．８％）。MS (ES+) m/z: 526.2 [(M+H)+]。
【０４７５】
実施例２１２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３５９】
2019534295.tif 000369
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８７、４０mg、１０１μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２６．４mg、１２１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物を白色の固体として単離した（１６．３mg、収率３０．３％）。MS (ES+) m/z: 534.3 [(M+H)+]。
【０４７６】
実施例２１３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６０】
2019534295.tif 000370
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８８、４０mg、１０１μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２６．４mg、１２１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（１１．５mg、収率２１．４％）。MS (ES+) m/z: 534.3 [(M+H)+]。
【０４７７】
実施例２１４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６１】
2019534295.tif 000371
標題化合物を、実施例１８３と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８８、５０mg、１２６μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メトキシピリダジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１２８、３５．４mg、１５１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１５．９mg、収率２２．９％）。MS (ES+) m/z: 550.3 [(M+H)+]。
【０４７８】
実施例２１５
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（２−メトキシピリジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６２】
2019534295.tif 000372
標題化合物を、実施例１８４と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１８８、３０mg、７５．６μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（２−メトキシ−４−ピリジル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１１、２１．２mg、９０．８μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１８．５mg、収率４４．５％）。MS (ES+) m/z: 549.2 [(M+H)+]。
【０４７９】
実施例２１６
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６３】
2019534295.tif 000373
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９０、３０mg、８６．１μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２２．５mg、１０３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２０．７mg、収率４９．５％）。MS (ES+) m/z: 486.3 [(M+H)+]。
【０４８０】
実施例２１７
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６４】
2019534295.tif 000374
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキセタン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９１、３０mg、８６．１μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２２．５mg、１０３μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を白色の固体として単離した（２２．３mg、収率５３．３％）。MS (ES+) m/z: 486.3 [(M+H)+]。
【０４８１】
実施例２１８
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６５】
2019534295.tif 000375
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９３、４０mg、１１０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２８．９mg、１３２μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１９．４mg、収率３５．２％）。MS (ES+) m/z: 500.2 [(M+H)+]。
【０４８２】
実施例２１９
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６６】
2019534295.tif 000376
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（オキソラン−３−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９４、４０mg、１１０μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、２８．９mg、１３２μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１８．６mg、収率３３．７％）。MS (ES+) m/z: 500.3 [(M+H)+].
【０４８３】
実施例２２０
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６７】
2019534295.tif 000377
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９６、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３３．３mg、３４６μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１４．２mg、収率２５．４％）。MS (ES+) m/z: 484.3 [(M+H)+]。
【０４８４】
実施例２２１
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−（５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６８】
2019534295.tif 000378
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−シクロブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９７、４０mg、１１５μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３３．３mg、３４６μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物をオフホワイト色の固体として単離した（１０．３mg、収率１８．４％）。MS (ES+) m/z: 484.3 [(M+H)+]。
【０４８５】
実施例２２２
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３６９】
2019534295.tif 000379
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，３，３，３−ヘキサデュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−１９９、４０mg、１１７μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０．８mg、１４１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。標題化合物を明黄色の固体として単離した（２４．７mg、収率４４％）。MS (ES+) m/z: 478.2 [(M+H)+]。
【０４８６】
実施例２２３
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３７０】
2019534295.tif 000380
標題化合物を、実施例１８１と同様にして、ナトリウムtert−ブトキシド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加物及び２−ジ−tert−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（tBuXPhos、ＣＡＳ［５６４４８３−１９−８］）と共に３−ブロモ−５−（３−クロロ−５−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール（Ｉｎｔ−２０１、４０mg、１１７μmol）及び（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン（Ｉｎｔ−１１４、３０．７mg、１４１μmol）から、調製した。反応物を８０℃に３０分間加熱した。この化合物を明黄色の固体として単離した（１５．８mg、収率２８．２％）。MS (ES+) m/z: 479.4 [(M+H)+]。
【０４８７】
実施例２２４
（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−Ｎ−［５−（３−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−１−（１，１，１，２，３，３，３−ヘプタジュウテリオプロパン−２−イル）−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−３−（６−メチルピリミジン−４−イル）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−アミン
【化３７１】䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐳㤲⸵楴≦㈾㄰㔹㐳㤲⸵楴쉦゠〰㠳㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣璠牥銈菣袃苣랂菣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯꾂菣궃菣ꮃ菣颻諥ꦉ迥뎁볯銈苣銈整瑲裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯璈畂偘潨膀볯ꆼ볯뮼볯隼볯钼볯鎼裢醼볯銈볯붼볯ꢁ藥ꮁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯鎼裢颃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯邼杭胣醼볯鞼볎潭覼迥뎁볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ뷯钽裢醼볯钼胣鎼볯躼볯涗膀볯钼볯캑涼汯볯讁苣膀ꫨ붣臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁賥袐觧銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣袼볯銼볯醼杭胣躏軧鎼볯躼볯薼볯芀卍⠠卅⤫洠稯›㜴⸹″⡛⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰芀㰊䥄㹖胣邼볯颼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲕牢ਾ볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯鎼裢颃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣궂苣钃菣肃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐳㤲⸵楴≦㈾㄰㔹㐳㤲⸵楴쉦゠〰㠳㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣璠牥銈菣袃苣랂菣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯꾂菣궃菣ꮃ菣颻諥ꦉ迥뎁볯銈苣銈整瑲裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯璈畂偘潨膀볯ꆼ볯뮼볯隼볯钼볯鎼裢醼볯銈볯붼볯ꢁ藥ꮁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯鎼裢颃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯邼杭胣醼볯鞼볎潭覼迥뎁볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躽뷯銈볯銼볯膀볯銼볯馼杭胣醼볯醼볎潭覼臣覂胣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꮁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯醼볯躼볯涑膀迥螎볯鞼볯钼볯覼胣䶂⁓䔨⭓ ⽭㩺㐠㔹㌮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾胣ં䐼噉邀볯钼볯馼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯隼戼㹲袼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣鞃苣뢂菣Ꚃ菣ꪃ苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐳㤲⸵楴≦㈾㄰㔹㐳㤲⸵楴쉦゠〰㠳㰳愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣璠牥銈菣袃苣랂菣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯꾂菣궃菣ꮃ菣颻諥ꦉ迥뎁볯銈苣銈整瑲裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣銈볯馀볯钼胢貼볯馀裢袃菣ꒂ苣鞃菣钃菣鎃菣Ꞃ菣ꮃ볯璈畂偘潨膀볯ꆼ볯뮼볯隼볯钼볯鎼裢醼볯銈볯붼볯ꢁ藥ꮁ볯銈菣궃菣銈볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯鎼裢颃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯邼杭胣醼볯鞼볎潭覼迥뎁볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢鎼裢袼볯銈菣袃苣랂裢钼裢钃菣뢂菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ뷯钽裢醼볯醼胣鎼볯躼볯涘膀볯钼볯캑涼汯볯讁苣膀ꫨ붣臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁賥袐觧銂苣閃菣꾃苣袃觨꺁鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣袼볯邼볯閼杭胣躏軧閼볯躼볯薼볯芀卍⠠卅⤫洠稯›㤴⸴″⡛⭍⥈猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰⬾⼼畳㹰芀㰊䥄㹖胣邼볯馼볯醀⼼䥄㹖龮雦设볯銼볯㲗牢ਾ볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢꺼裢뮼볯銈볯鎼裢꾂菣궃裢钼裢閃菣ꪂ菣閃苣躃苣랂볯銈볯銈볯醼볯醼볯醼볯銼볯鎼볯鎼볯鎼裢颃菣뾂苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣궃菣뎃裢銼裢ꒂ菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯钼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㈴㔹琮晩㸢〲㤱㌵㈴㔹琮晩ꃂ〰㌰㐸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤銼볯銼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣誃菣ꪃ苣ꂃ整瑲裢隃菣궂苣覃胣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯뢂菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼苣궃菣鮃菣ꂃ믤ꂊ觧誏臣銼裢뢂裢璒牥銈菣膃菣鮃苣閃苣躃裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣袼䉴塵桐獯胣ꎼ볯뎼볯閼볯钼볯颼볯銈볯馼裢颼볯覼臣놅臣鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣鞃苣뢂菣Ꚃ菣ꪃ苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯ꦼ뷯钽裢銼볯銼胣钼볯涐膀볯醼볯캗涼汯볯誏臣袼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯銈볯閼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯鎼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯馼볯鎼杭胣醼볯醼볎潭覼臣覂胣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿觧銂볯邼蓢ꮁ볯邼裥鎖諥놆臣龁胣鎁臣隌郥ꦉ苣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯銼볯躼볯涕膀迥螎볯鞼볯鎼볯覼胣䶂⁓䔨⭓ ⽭㩺㐠㤶ㄮ嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾胣ં䐼噉邀볯钼볯醼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯颼戼㹲袼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣鞃苣뢂菣Ꚃ菣ꪃ苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ裢鎼裢ꒂ菣붼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣銈볯貼볯貼볯銈苣궂苣뢂苣뺂菣ꮃ裢閼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃戼㹲㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㄰㔹㐳㤲⸵楴≦㈾㄰㔹㐳㤲⸵楴쉦゠〰㠳㰵愯㰾䐯噉ਾ㰊牢ਾ†꣦財賥袐觧銂胣龮雦设볯颼볯ꢁ郥颧臣鞁臣膀菣袃菣Ꚃ菣璠牥銈菣袃苣랂菣膀菣ꪃ苣袼苣馃菣뢂菣螃菣ꊂ苣袃菣覼苣醃菣뢂苣ꂃ볯邼볯꾂菣궃菣ꮃ菣颻諥ꦉ迥뎁볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣뎃苣閃苣讃菣銈볯馀裢袼苣銈整瑲裢隃菣ꮃ菣릂菣ꎂ菣覼菣Ꞃ菣뮂菣袼ⵑ桐獯胣ꎼ볯뎼볯鎼볯銼볯閼볯銈볯钼裢鎼볯覼臣놅臣鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯貼볯銈菣鞃苣뢂菣Ꚃ菣ꪃ苣鞃菣醃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯貼볯貼볯銈菣ꪃ苣뺂菣ꮃ볯ꦼ뷯钽裢銼볯銼胣隼볯涐膀볯鞼볯캖涼汯볯誏臣袼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯銈볯鎼裢ꆃ菣ꮃ裢醼볯銼볯钼裢ꪂ苣떂苣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣龃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯鎼볯馼杭胣銼볯醼볎潭覼臣覂胣뾪ꏨ鞁臣芀迥鲿觧銂胣麃苣꾂菣ꊳ룤ꞁ볯銼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁賥袐觧銂飦邤觨꺁鯥鎽臣鞁臣颍鯩鞁臣袼볯躼볯涒膀迥螎볯醼볯銼볯覼胣䶂⁓䔨⭓ ⽭㩺㐠㤶㌮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢㰫猯灵崾胣ં䐼噉邀볯钼볯銼胣㲑䐯噉ਾ껥붖뻤銼볯馼戼㹲袼볯늼볯閼볯貼볯鎽볯銈볯銈볯閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼菣ꪃ苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣膃菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈볯隼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣龃菣㲳牢ਾ䐼噉邀賥鎼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲㤱㌵㈴㔹琮晩㸢〲㤱㌵㈴㔹琮晩ꃂ〰㌰㘸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ戼㹲 馨ꇩ隌郥ꦉ苣膀껥붖뻤醼볯醼臣貐꟦ꮁ臣ꚁ胣誃菣ꪃ苣ꂃ整瑲裢隃菣궂苣覃胣袃菣릂볯뢂菣뎃苣ꪃ菣뎃苣뮂菣뎃볯뢂菣ꦃ苣Ꚃ菣袼볯覼苣궃菣鮃菣ꂃ믤ꂊ觧誏臣銼裢뢂裢璒牥銈菣膃菣鮃苣閃苣躃裢銼胢貼볯馀볯隼胢銈菣ꪃ苣붂菣궃菣ꮃ菣閃苣讃菣袼䉴塵桐獯胣ꎼ볯뎼볯閼볯钼볯颼볯銈볯馼裢颼볯覼臣놅臣鎼裢隃菣ꊃ裢閼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈菣ꮃ苣궃菣Ꞃ菣궂苣覼裢醼裢袼菣ꪃ苣ꖃ苣蚃菣ꪂ菣膃菣覼裢醼볯銼볯钼裢袃菣ꊂ苣벃菣袼볯躽뷯銈볯邼볯膀볯邼杭胣醼볯馼볎潭覼迥뎁볯醼볯貼볯뎼볯颼뷯覼裢鎼裢袼볯銈菣膃菣钃菣龃苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼裢鎼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꊂ菣뎃볯ꦼ뷯钽裢醼볯钼胣鎼볯躼볯涙膀볯閼볯캕涼汯볯讁苣膀ꫨ붣臣龁胣趏뿥ꦉ苣颼볯莄臣鎼볯蚈雩ꂊ蛧鞁臣芀臣꺁賥袐觧銂駧늉臣몛뷤ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁볯銼볯躼볯涔膀迥螎볯钼볯覼胣䶂⁓䔨⭓ ⽭㩺㐠㜴㈮嬠䴨䠫㰩畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯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