(57)【要約】  本明細書では、ＡＳＨ１Ｌ活性の小分子阻害剤及びＡＳＨ１Ｌの分解を促進する小分子、ならびに急性白血病、固形癌、及びＡＳＨ１Ｌの活性に依存する他の疾患を含む疾患の治療にそれを使用する方法を提供する。
2019516700.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019516700.tif 000317
の構造を含む化合物またはその塩。
［式中、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく；
【化２】
2019516700.tif 000318
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
【化３】
2019516700.tif 000319
は、場合により存在する、
【化４】
2019516700.tif 000320
と環系を形成する４〜７員の炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＧ１−ＲＧ５置換基により置換されていてもよく；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかが場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙの位置に
【化５】
2019516700.tif 000321
の共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかが場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置に
【化６】
2019516700.tif 000322
の結合はなく；
【化７】
2019516700.tif 000323
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
【化８】
2019516700.tif 000324
は、場合により存在する、
【化９】
2019516700.tif 000325
と環系を形成する５〜７員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく；
【化１０】
2019516700.tif 000326
は、場合により存在する、
【化１１】
2019516700.tif 000327
と環系を形成する４〜７員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、０〜５位がＲＭ１−ＲＭ５置換基により置換されていてもよく；かつ
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−Ｄ５、ＲＧ１−Ｇ５、ＲＡ１−Ａ５、ＲＥ１−Ｅ５、及びＲＭ１−Ｍ５置換基のいずれかが、式（ＩＩａ〜ＩＩｑ）：
【化１２】
2019516700.tif 000328
2019516700.tif 000329
2019516700.tif 000330
のうちの１つであり；
式中、Ｊ、Ｑ１、またはＪ１のうち１つは、存在する場合、Ｄ環、Ｇ環、Ａ環、Ｅ環、またはＭ環の１つに結合しており；
Ｊ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４はそれぞれ、存在する場合、共有結合、Ｈ、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば、化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、鎖に沿って２つ以上の位置に１〜３個のハロゲンを有するアルキル（例えば、化合物１２６、１４４、１９４、１９５、２００、２０７、２４５、２５１などを参照）、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ（例えば、化合物５２を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン（例えば、１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾール、アジリジン、チイラン（エピスルフィド類）、オキシラン（エチレンオキシド類、エポキシド類）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、トリチアン、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、及び表１ａ、１ｂ、２、３、４または５に示す環構造のいずれかからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、Ｑ環上の任意の位置に１つ以上の追加のＪ基が存在してもよく；
上記のいずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基も、直鎖であっても分枝鎖であってもよく；
上記のいずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基も、１個以上の炭素に、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ジハロアルキル、トリハロアルキル、またはハロゲンの置換基をさらに含んでもよく；
上記の基の末端位置の水素数は、上記の基が追加の基と結合されているか、または上記の基が末端にあるかに応じて調整される場合があり；ならびに
式（ＩＩａ〜ｑ）のいずれかが、末端フルオロフォア、固体表面、酵素リガンド、または親和性タグをさらに含んでもよい］
【請求項２】
前記化合物が以下の１つ以上である、請求項１に記載の化合物。
【化１３】
2019516700.tif 000331
2019516700.tif 000332
2019516700.tif 000333
2019516700.tif 000334
【請求項３】
前記化合物が、表６もしくは表７に示す化合物または表６もしくは表７に示す化合物に存在する置換基の組み合わせによって得られる化合物から選択される、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項５】
前記医薬組成物が経口投与用に製剤化される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記医薬組成物が注射用に製剤化される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＳＨ１Ｌを有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法。
【請求項８】
前記接触工程に、ＡＳＨ１Ｌを発現する細胞との接触を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
分解酵素のリガンドに結合された有効量の請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物とＡＳＨ１Ｌを接触させることを含む、ＡＳＨ１Ｌを分解する方法。
【請求項１０】
前記接触工程に、ＡＳＨ１Ｌを発現する細胞との接触を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害するのに有効な量で、請求項４〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法。
【請求項１２】
前記疾患ががんである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記疾患または病態が白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、または甲状腺癌を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記疾患または病態が、ＡＭＬ、ＡＬＬ、混合系統白血病、またはＭＬＬの部分的タンデム重複を伴う白血病を含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
１１ｑ２３番染色体の染色体再編成が媒介する障害の治療を必要とする対象での治療方法であって、前記方法が請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物の治療有効量を前記対象に投与することを含む、前記治療方法。
【請求項１６】
前記医薬組成物を追加治療薬と共投与する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象がヒトである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物の疾患治療への使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
〔関連出願の相互参照〕
本出願は、２０１６年５月１２日出願の米国仮特許出願第６２／３３５，１６０号に対する優先利益を主張するものであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本明細書では、ＡＳＨ１Ｌ活性の小分子阻害剤及びＡＳＨ１Ｌの分解を促進する小分子、ならびに急性白血病、固形癌、及びＡＳＨ１Ｌの活性に依存する他の疾患を含む疾患の治療にそれを使用する方法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
ＡＳＨ１Ｌ（Ａｂｓｅｎｔ  ｓｍａｌｌ  ａｎｄ  ｈｏｍｅｏｔｉｃディスクタンパク質１ホモログ；ＥＣ：２．１．１．４３）は、ヒストン３、リジン３６（Ｈ３Ｋ３６）をメチル化するヒストン−リジンＮ−メチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴａｓｅ）である。ＡＳＨ１Ｌは、重要な白血病標的遺伝子でのＭＬＬ融合タンパク質のクロマチン結合及びＭＬＬ融合タンパク質媒介性の発がん性形質転換に必須であり、これはＡＳＨ１ＬがＭＬＬ白血病及びおそらくはＨＯＸ高発現の他の白血病の治療標的であることを示唆している（参考文献１；その全体が参照により組み込まれる）。ＡＳＨ１Ｌはまた、甲状腺癌及び乳癌を含む種々の固形腫瘍で過剰発現する（参考文献２、３；その全体が参照により組み込まれる）。甲状腺癌では、ＡＳＨ１Ｌは腫瘍特異的切断型で過剰発現する。腫瘍抑制因子マイクロＲＮＡ、ｍｉＲ−１４２−３ｐは、ＡＳＨ１Ｌの３’ＵＴＲに結合することによりＡＳＨ１Ｌタンパク質発現を阻害し、コロニー形成の阻害及び甲状腺癌細胞増殖の遅延化と相関する効果を示す（参考文献２；その全体が参照により組み込まれる）。さらに、侵襲性の基底細胞様乳癌ではＡＳＨ１Ｌ遺伝子がコピー数の増幅を頻繁に受けており、ＡＳＨ１Ｌ  ｍＲＮＡの高発現が乳癌患者の寿命短縮と関連している（参考文献３；その全体が参照により組み込まれる）。最後に、肝細胞癌（ＨＣＣ）ではＡＳＨ１Ｌ遺伝子付近に構造変化が認められ、またＨＣＣ細胞においてＡＳＨ１Ｌをノックダウンすると増殖が遅延する（参考文献４；その全体が参照により組み込まれる）。
【０００４】
ＡＳＨ１Ｌは複数の発生及び発がん性に関連して、ＨＯＸＡ、ＨＯＸＢ、ＨＯＸＣ、及びＨＯＸＤ遺伝子ならびにＭＥＩＳ１を活性化する（参考文献５〜８；その全体が参照により組み込まれる）。マウス胚性幹細胞の分化時のＡＳＨ１Ｌ  ＳＥＴドメインの欠失がＨｏｘ及びＷｎｔファミリーのメンバーを含む１５２の遺伝子の発現欠損をもたらすことから、ＡＳＨ１ＬのＫＭＴａｓｅ活性は、その遺伝子活性化機能の少なくとも一部に必要とされる（参考文献８；その全体が参照により組み込まれる）。ＨＯＸ遺伝子は多様な血液腫瘍及び固形腫瘍において発がん性要因となることから、これらの知見は関連性が高い（参考文献９；その全体が参照により組み込まれる）。例えば、ＨＯＸＡ９の過剰発現は、ＡＭＬにおける予後不良との関連性が高く（参考文献１０；その全体が参照により組み込まれる）、ＨＯＸＡ９及びその共同因子ＭＥＩＳ１は、ＭＬＬが再構成された白血病細胞の生存に必要とされる（参考文献１１、１２；その全体が参照により組み込まれる）。ＡＳＨ１Ｌの欠損は、マウス骨髄における長期造血幹細胞（ＨＳＣ）の大幅な減少を引き起こすが、ＨＳＣ下流で前駆細胞の増殖が増加するため末梢血球数に対する影響はごく限られたものである（参考文献５；その全体が参照により組み込まれる）。ＡＳＨ１Ｌ欠損ＨＳＣはまた、致死量の放射線照射マウスに移植された場合に骨髄の産生を再現することができない（参考文献５；その全体が参照により組み込まれる）。これらの知見は、ＡＳＨ１Ｌが長期ＨＳＣの休止及び自己再生能を維持することを示している。
【０００５】
ＡＳＨ１Ｌはまた、がん以外の疾患においても重要な役割を果たす。例えば、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーでは、ノンコーディングＲＮＡによって染色体領域４ｑ３５にＡＳＨ１Ｌが動員され、それによってＨ３Ｋ３６のジメチル化、クロマチンのリモデリング、及び４ｑ３５遺伝子の異常転写が引き起こされる（参考文献１３；その全体が参照により組み込まれる）。肝線維症では、肝星状細胞の線維形成性筋線維芽細胞への分化転換中に、ＡＳＨ１Ｌが上方制御され、線維形成促進性遺伝子に結合してそれを活性化させる（参考文献１４；その全体が参照により組み込まれる）。
【発明の概要】
【０００６】
本明細書では、ＡＳＨ１Ｌ活性の小分子阻害剤及びＡＳＨ１Ｌの分解を促進する小分子、ならびに急性白血病、固形癌、及びＡＳＨ１Ｌの活性に依存する他の疾患を含む疾患の治療にそれを使用する方法を提供する。
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書で、式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2019516700.tif 000003
【０００９】
の構造を含む化合物またはその塩を提供する。
［式中、ＸはＳ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく；
【００１０】
【化２】
2019516700.tif 000004
【００１１】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり；
ＲＤ１−ＲＤ５は、存在する場合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから独立して選択され；
【００１２】
【化３】
2019516700.tif 000005
【００１３】
は、場合により存在する、
【００１４】
【化４】
2019516700.tif 000006
【００１５】
と環系を形成する４〜７員の炭素環、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＧ１−ＲＧ５置換基により置換されていてもよく；
ＲＧ１−ＲＧ５は、存在する場合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから独立して選択され；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかが場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙの位置に
【００１６】
【化５】
2019516700.tif 000007
【００１７】
の共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかが場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置に
【００１８】
【化６】
2019516700.tif 000008
【００１９】
の結合はなく；
【００２０】
【化７】
2019516700.tif 000009
【００２１】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環、または複素環であり；
ＲＡ１−ＲＡ５は、存在する場合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環（例えば、ピペリジン、テトラヒドロピラン、アルキルスルホニル置換ピペリジン（化合物２６３を参照）、スルホンアミド置換ピペリジン（化合物２６８を参照））、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから独立して選択され；
【００２２】
【化８】
2019516700.tif 000010
【００２３】
は、場合により存在する、
【００２４】
【化９】
2019516700.tif 000011
【００２５】
と環系を形成する５〜７員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく；
ＲＥ１−ＲＥ５は、存在する場合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、アルキルアミン、置換アルキルアミン（例えば、化合物２９０）、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、アルキルアミド、置換アルキルアミド（例えば、化合物２８９）、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから独立して選択され；
【００２６】
【化１０】
2019516700.tif 000012
【００２７】
は、場合により存在する、
【００２８】
【化１１】
2019516700.tif 000013
【００２９】
と環系を形成する４〜７員の炭素環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、０〜５位がＲＭ１−ＲＭ５置換基により置換されていてもよく；ならびに
ＲＭ１−ＲＭ５は、存在する場合、Ｈ、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから独立して選択される］。
【００３０】
いくつかの実施形態では、化合物は次の１つ以上である：
【００３１】
【化１２】
2019516700.tif 000014
2019516700.tif 000015
2019516700.tif 000016
2019516700.tif 000017
【００３２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、芳香族炭素環、アミン、アルキルアミン、エーテル、アルコール、チオエーテル、チオール、スルホンアミド、スルホニル、チオアミド、カルバメート、カルバミド、アミド、シアノ、ハロゲン、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、複数の位置にハロ置換基を有するアルキル基、複素環、ヘテロアリール、２〜３環（シクロアルキル環、芳香族炭素環、複素環及び／またはヘテロアリール環から選択される）を含む環系から選択されるかまたはそれを含む、いずれの好適な化学官能基であってよく、その場合、上述する官能基のいずれかが組み合わされていても、及び／またはさらに（例えば、複数回）置換されて化合物１〜３２４の置換基を含むがこれらに限定されない、好適な置換基を生じていてもよい。
【００３３】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基のいずれかは、式（ＩＩａ〜ＩＩｑ）：
【００３４】
【化１３】
2019516700.tif 000018
2019516700.tif 000019
2019516700.tif 000020
【００３５】
のうちの１つであり；
式中、Ｊ、Ｑ１、またはＪ１のうちの１つは、存在する場合、Ｄ環、Ｇ環、Ａ環、Ｅ環、またはＭ環の１つに結合しており；
Ｊ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４はそれぞれ、存在する場合、共有結合、Ｈ、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば、化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、鎖に沿って２つ以上の位置に１〜３個のハロゲンを有するアルキル（例えば、化合物１２６、１４４、１９４、１９５、２００、２０７、２４５、２５１などを参照）、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ（例えば、化合物５２を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン（例えば、１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾール、アジリジン、チイラン（エピスルフィド類）、オキシラン（エチレンオキシド類、エポキシド類）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、トリチアン、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、及び表１ａ、１ｂ、２、３、４、または５に示す環構造のいずれかからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、Ｑ環上の任意の位置に１つ以上の追加のＪ基が存在してもよく；
上記いずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基が、直鎖であっても分枝鎖であってもよく（例えば、化合物１０３、１０４、１３８、２４５などを参照）；
上記いずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基が、１個以上の炭素に、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ジハロアルキル（例えば、ＣＦ２Ｈ）、トリハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはハロゲン（例えばＦ）の置換基をさらに含んでもよく；
上記の基の末端位置の水素数は、上記の基が追加の基と結合されているか（例えば、ＣＨ３がＣＨ２に調整され、ＯＨがＯに調整されるなど）、または上記の基が末端にあるか（例えば、ＣＨ２がＣＨ３に調整され、ＯがＯＨに調整されるなど）に応じて調整される場合があり；ならびに
式（ＩＩａ〜ｑ）のいずれかが、末端フルオロフォア（例えば、フルオレセイン）、固体表面、酵素リガンド（例えば、サリドマイド（例えば、化合物１９８、１９９、３０１、２８６、２９１）、またはＶＨＬリガンド（例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例えば、化合物３０２）など）、または親和性タグをさらに含んでもよい。
【００３６】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ〜ｑ）のいずれかは、リンカーで連結されたＡＳＨ１Ｌ阻害剤とＥ３ユビキチンリガーゼリガンドで構成される二機能性化合物を表す場合があり、この化合物はＡＳＨ１Ｌに結合し、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン、ＶＨＬリガーゼなど）複合体を動員してユビキチン化するとともに、ＡＳＨ１Ｌのプロテオソーム媒介性分解を誘導するように機能する（例えば、化合物１９８、１９９、３０１、３０２、２８６、２９１）。ユビキチンリガーゼの関与によって標的タンパク質の分解を誘導する例示的な化合物は、例えば、米国公開第２０１５／０２９１５６２号；米国公開第２０１６／０２３５７３１号に記載されており、いずれもその全体が参照により組み込まれる。
【００３７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基は独立して、表６または表７に示す化合物１〜３２４に存在する置換基のいずれかであり、その位置は化合物１〜３２４の置換基の位置に限定されない。
【００３８】
いくつかの実施形態では、化合物は、表６または表７に示す化合物（例えば、化合物１〜３２４）から選択される。
【００３９】
いくつかの実施形態では、本明細書で、特許請求の範囲に記載する前述のいずれか１つの化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は注射用に製剤化される。
【００４０】
いくつかの実施形態では、本明細書で、ＡＳＨ１Ｌを有効量の本明細書に記載の化合物と接触させることを含む、ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、接触させることには、ＡＳＨ１Ｌを発現する細胞との接触を含む。
【００４１】
いくつかの実施形態では、本明細書で、ＡＳＨ１Ｌ及びＥ３ユビキチンリガーゼ複合体（例えば、セレブロン、ＶＨＬリガーゼなど）のタンパク質の両方を動員し、ユビキチン化及びＡＳＨ１Ｌのプロテアソーム媒介性分解をもたらすように機能する二機能性化合物によってＡＳＨ１Ｌを分解する方法を提供する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、本明細書で、ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害するかまたはＡＳＨ１Ｌを分解するのに有効な量で、本明細書に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、疾患の治療方法を提供する。いくつかの実施形態では、疾患はがんである。いくつかの実施形態では、疾患は増殖性障害である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加のがん治療薬と同時投与される。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、本明細書で、本明細書に記載する化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で、ＡＳＨ１Ｌ活性の阻害またはＡＳＨ１Ｌの分解に対する本明細書に記載の化合物の使用を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書で、疾患（例えば、がん）の治療に対する本明細書に記載の化合物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】ＡＳＨ１Ｌ阻害剤の生化学的特性決定。ＡＳＨ１Ｌのｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＫＭＴａｓｅアッセイでのＡＳＨ１Ｌ阻害剤（化合物：８９、９０、９５、１１５、１２６）の活性の比較。ＩＣ５０値を示す。
【図２】等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）によって測定した化合物１２６のＡＳＨ１Ｌ  ＳＥＴドメインへの結合。
【図３】化合物１２６及び６９（陰性対照化合物）の細胞活性。図３Ａは、処理後８日目に化合物１２６によって誘導された、ＭＬＬ−ＡＦ９（ＭＡ９）で形質転換されたマウス骨髄細胞における細胞増殖の阻害。図３Ｂは、処理後８日目に化合物１２６によって誘導された、Ｈｏｘａ９／Ｍｅｉｓ１（ＨＭ−２、陰性対照細胞株）で形質転換されたマウス骨髄細胞における細胞増殖の阻害。図３Ｃは、化合物１２６はＭＬＬ−ＡＦ９細胞の分化を誘導するが、陰性対照細胞株ＨＭ−２では分化を誘導しないことを示す。図３Ｄは、化合物１２６はＭＬＬ融合標的遺伝子（Ｈｏｘａ群、Ｍｅｉｓ１）の発現を下方制御するが、対照細胞株ＨＭ−２ではこの遺伝子の発現に影響を及ぼさないことを示す。陰性対照化合物６９は、両方の細胞株において遺伝子発現に影響しない。遺伝子発現データは、β−アクチンに基づいて正規化されている。
【図４】ヒト白血病細胞株における１２６の活性。図４Ａは、化合物１２６及び６９による処理から４日後のＭＶ４；１１細胞（ＭＬＬ−ＡＦ４を発現する）での細胞増殖の阻害。図４Ｂは、化合物１２６及び６９による処置から４日後のＭＬＬ−ＡＦ９を発現するＭＯＬＭ１３細胞での細胞増殖の阻害。１２６及び陰性対照化合物６９のＧＩ５０値を示す。
【図５】白血病細胞における２６０の活性。図５Ａは、化合物２６０がＭＬＬ−ＡＦ９形質転換マウス白血病細胞においてＭＬＬ融合標的遺伝子（Ｈｏｘａ９、Ｈｏｘａ１０、及びＭｅｉｓ１）の発現を下方制御することを示す。図５Ｂは、化合物２６０が様々なＭＬＬ転座を有するヒト急性白血病細胞パネルで細胞増殖を阻害することを示す。
【図６】ＨｅＬａ細胞において３０１が誘導するＡＳＨ１Ｌの分解。３０１の濃度を示す（０．０５〜５０μＭ）。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
〔定義〕
本明細書に記載するものと同様または同等であるいかなる方法及び材料も本明細書に記載の実施形態の実施または試験に使用することができるが、一部の好ましい方法、組成物、装置、及び材料を本明細書に記載する。しかしながら、本発明の材料及び方法を記載するにあたり、本発明は本明細書に記載される特定の分子、組成物、方法論、またはプロトコールに限定されず、通常の実験及び至適化に応じてこれらを変更できるものと理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は特定の変法または実施形態の記載のみを目的としており、本明細書に記載の実施形態の範囲を限定することを意図しないものと理解されるべきである。
【００４６】
特に定義しない限り、本明細書で使用される技術用語及び科学用語はすべて、本発明が属する技術分野の当業者に共通して理解されているものと同じ意味を有する。ただし、矛盾が生じる場合には、定義を含めて本明細書が優先される。したがって、本明細書に記載の実施形態に関連して以下の定義が適用される。
【００４７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈によって特に明示されない限り、複数の指示対象物を包含する。したがって、例えば「ＡＳＨ１Ｌ阻害剤（ａ  ＡＳＨ１Ｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」に関する言及は、当業者に既知である１つ以上のＡＳＨ１Ｌ阻害剤及びその等価物などを指すものである。
【００４８】
本明細書で使用される場合、用語「含む」及びその言語的変形は、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などが存在することを意味するが、その他の特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などの存在は除外されない。それとは反対に、用語「からなる」及びその言語的変形は、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などが存在することを意味するが、通常付随する不純物を除いて、列挙されていな特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などはいずれも除外される。「本質的に〜からなる」という語句は、列挙された特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などに加え、組成物、系、または方法の基本的な性質に実質的に影響を与えない、その他の何らかの特徴（複数可）、要素（複数可）、方法工程（複数可）などを意味する。本明細書の実施形態の多くは、開放形式の「含む」という文言を用いて記載されている。そのような実施形態は、「からなる」及び／または「本質的に〜からなる」という閉鎖式の複数の実施形態を包含しており、代わりにそのような文言を使用して特許請求または記載されていてもよい。
【００４９】
置換基の化学名はすべて、ＩＵＰＡＣ方式に照らして、及び／または改定方式に照らして、置換基内の官能基が足場もしくは主構造から分岐する順序で示されると解釈すべきである。例えば、改定された命名法ではメチル−スルホニル−プロパノールとは、ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは：
【００５０】
【化１４】
2019516700.tif 000021
【００５１】
を指す。
【００５２】
別の例として、改定された命名法によれば、メチル−アミン置換基は
【００５３】
【化１５】
2019516700.tif 000022
【００５４】
であるが、
アミノ−メチル置換基は
【００５５】
【化１６】
2019516700.tif 000023
【００５６】
である。
【００５７】
置換基の化学名はすべて、ＩＵＰＡＣ命名法及び／または改定された命名法に照らして、本明細書に記述及び／または記載される化学構造を参照して解釈されるべきである。
【００５８】
本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、広くヒト及び非ヒト動物（例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚類、甲殻類など）を含むがこれらに限定されないいずれの動物をも指す。本明細書で使用される場合、用語「患者」とは通常、疾患または病態を治療される対象を指す。
【００５９】
本明細書で使用される場合、用語「疾患のリスクがある対象」、例えば「がんのリスクがある対象」とは、疾患（例えば、がん）を発症させる１つ以上の危険因子を有する対象を指す。具体的な疾患に応じて、危険因子には、性別、年齢、遺伝的素因、環境曝露、感染症、及び疾患、生活習慣などに関する既往歴が含まれ得るが、これらに限定されない。
【００６０】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」とは、有益な結果または望ましい結果をもたらすのに十分な組成物の量を指す。有効量は１回以上の投与、塗布、または用量で投与でき、特定の製剤または投与経路に限定されることを意図しない。
【００６１】
本明細書で使用される場合、用語「投与」及び「投与する」とは、対象、またはｉｎ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、もしくはｅｘ  ｖｉｖｏの細胞、組織、及び臓器に薬物、プロドラッグ、もしくは他の薬剤、または治療的処置を与える行為を指す。例示的な人体への投与経路は、脳または脊髄のくも膜下領域（髄腔内）、眼（眼内）、口腔（経口）、皮膚（局所または経皮）、鼻（経鼻）、肺（吸入）、口腔粘膜（頬側）、耳、直腸、膣を経由するもの、注射（例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、腹腔内など）によるものなどであり得る。
【００６２】
本明細書で使用される場合、用語「共投与」及び「共投与する」とは、少なくとも２種の薬剤（複数可）（例えば、ＡＳＨ１Ｌ阻害剤と１種以上の追加治療薬）または療法を対象に投与することを指す。いくつかの実施形態では、２種以上の薬剤または療法の共投与は同時に行われる。他の実施形態では、第１の薬剤／療法が第２の薬剤／療法の前に投与される。使用する種々の薬剤または療法の製剤及び／または投与経路を変更できることを当業者は理解している。共投与の適切な用量は、当業者が容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、薬剤または療法を共投与する場合、それぞれの薬剤または療法は、それらの単独投与時に適する用量よりも低用量で投与される。したがって、共投与は、薬剤または療法の共投与により潜在的に有害な（例えば毒性の）薬剤（複数可）の必要用量が低下する実施形態、及び／または２種以上の薬剤を共投与すると、他の薬剤の共投与によって薬剤のうち１つの有益な効果に対して対象の感受性が得られる実施形態において特に望ましい。
【００６３】
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」とは、その組成物がｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｉｎ  ｖｉｖｏ、またはｅｘ  ｖｉｖｏでの診断用途または治療用途に特に適したものになるような、活性薬剤と不活性または活性を問わない担体との組み合わせを指す。
【００６４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される」または「薬理学的に許容される」とは、対象に投与された際に有害反応、例えば毒性反応、アレルギー反応、または免疫反応を実質的に生じない組成物を指す。
【００６５】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルジョン（例えば、油／水エマルジョンまたは水／油エマルジョンなど）、及び様々な種類の湿潤剤、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、ラウリル硫酸ナトリウム、等張剤及び吸収遅延剤、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはグリコール酸ナトリウムデンプン）などを含むがこれらに限定されない標準的な医薬担体のいずれかを指す。組成物はまた、安定剤及び防腐剤を含んでもよい。担体、安定剤、及びアジュバントの例については、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＭａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９７５）を参照のこと。
【００６６】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、対象に投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝産物もしくは残渣を提供することができる本発明の化合物の任意の薬学的に許容される塩（例えば、酸または塩基）を指す。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基に由来し得る。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。それ自体は薬学的に許容されないシュウ酸などの他の酸を、本発明の化合物及びその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用である塩の調製に用いてもよい。
【００６７】
塩基の例としては、アルカリ金属（例えばナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えばマグネシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４＋の化合物（式中、ＷはＣ１−４アルキルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６８】
塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられるが、これらに限定されない。塩の他の例としては、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、及びＮＷ４＋（式中、ＷはＣ１−４アルキル基）などの適切なカチオンと合成される本発明の化合物のアニオンが挙げられる。
【００６９】
治療用途の場合、本明細書の化合物の塩は薬学的に許容されるものであると意図される。しかしながら、薬学的に許容されない酸及び塩基の塩もまた、例えば、薬学的に許容される化合物の調製または精製に使用することができる。
【００７０】
本明細書で使用される場合、用語「前記化合物を対象に投与する際の説明書」及びその文法上の等価表現には、キットに含まれる組成物を使用して病態を治療する（例えば、治療にあたって患者特異的な特性と治療の行動方針とが相関する投薬、投与経路、決定樹を医師に示す）説明書を含む。
【００７１】
「アミノ」とは、−ＮＨ２部分を指す。
【００７２】
「カルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）−の部分を指す。
【００７３】
「カルボキシ」または「カルボキシル」とは、−ＣＯ２Ｈ部分を指す。
【００７４】
「シアノ」とは、−ＣＮ部分を指す。
【００７５】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」とは、−ＯＨ部分を指す。
【００７６】
「イミノ」とは、＝ＮＨ部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、イミノ基は置換されていてもよい。
【００７７】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２部分を指す。
【００７８】
「オキソ」とは、＝Ｏ部分を指す。
【００７９】
「チオキソ」とは、＝Ｓ部分を指す。
【００８０】
「アシル」とは、基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ（式中、Ｒａは、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）を指す。本明細書で特に明記しない限り、アシル基は置換されていてもよい。
【００８１】
「アルキル」とは、飽和または不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む）であり、１〜１２個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ１２アルキル）、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）を有し、分子の残りの部分に単結合で結合している炭素原子及び水素原子のみからなる直鎖または分枝鎖炭化水素部分を指し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、エテニル、プロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ペンタ−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。アルキルには、アルケニル（１つ以上の炭素−炭素二重結合）及びアルキニル（１つ以上の炭素−炭素三重結合）を含む。本明細書で特に明記しない限り、アルキル基は置換されていてもよい。
【００８２】
「アルコキシ」とは、式−ＯＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む本明細書で定義されるアルキル基である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アルコキシ基は置換されていてもよい。
【００８３】
「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲａまたは−ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、１〜１２個の炭素原子を含む本明細書で定義されるアルキル基である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アルキルアミノ基は置換されていてもよい。
【００８４】
「アルキルアミノアルキル」とは、少なくとも１つのアルキルアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アルキルアミノ置換基は、第３級炭素、第２級炭素、または第１級炭素に存在し得る。本明細書で特に明記しない限り、アルキルアミノアルキル基は置換されていてもよい。
【００８５】
「アミド（ａｍｉｄｅ）」または「アミド（ａｍｉｄｏ）」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）、ヘテロアルキル、及びヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される）を有する部分を指し、それぞれの部分が場合によりそれ自体置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、Ｃ１〜Ｃ４アミド基であり、その場合、アミド基の総炭素数にアミドカルボニルを含む。アミドの−ＮＲａＲｂのＲａＲｂは場合により、それが結合している窒素とともに４員環、５員環、６員環、または７員環を形成してもよい。本明細書で特に明記しない限り、アミド基は置換されていてもよい。
【００８６】
「アミノアルキル」とは、少なくとも１つのアミノ置換基を含むアルキル部分を指す。アミノ置換基は、第３級炭素、第２級炭素、または第１級炭素に存在し得る。本明細書で特に明記しない限り、アミノアルキル基は置換されていてもよい。
【００８７】
「アミノカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、Ｈまたはアルキルである）のアミド部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アミノカルボニル基は置換されていてもよい。
【００８８】
「アリール」とは、６〜１８個の炭素原子及び少なくとも１つの芳香環を含む炭化水素環系部分を指す。本発明の目的では、アリール部分とは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合環系または架橋環系を含んでもよい。アリール部分としては、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プリアアデン、ピレン、及びトリフェニレンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」など）は、置換されていてもよいアリール基を含むことを意味する。
【００８９】
「アラルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは本明細書で定義される１つ以上のアリール部分である）の部分を指し、例えばベンジル、ジフェニルメチルなどである。本明細書で特に明記しない限り、アラルキル基は置換されていてもよい。
【００９０】
「アラルキルアミノ」とは、アラルキル−ＮＲａ−部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指す。本明細書で特に明記しない限り、アラルキルアミノは置換されていてもよい。
【００９１】
「アラルキルオキシ」とは、アラルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アラルキルオキシは置換されていてもよい。
【００９２】
「アリールアミノ」とは、−ＮＲａ−アリール部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指す。本明細書で特に明記しない限り、アリールアミノは置換されていてもよい。
【００９３】
「アリールオキシ」とは、−Ｏ−アリール部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アリールオキシは置換されていてもよい。
【００９４】
「ビシクロアルキル」とは、２つ以上の原子を共有する、２つのシクロアルキル部分を有する部分を指す。シクロアルキル部分がちょうど２つの隣接する原子を共有する場合、「縮合」と称する。例として、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ペルヒドロナフチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル部分が３つ以上の原子を共有する場合、「架橋」と称する。例として、アダマンチル、ビシクロ［３．２．１］ヘプチル（「ノルボルニル」）、ビシクロ［２．２．２］オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ビシクロアルキルは置換されていてもよい。
【００９５】
「カルボキシアルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは本明細書で定義されるカルボキシ基である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、カルボキシアルキル基は置換されていてもよい。
【００９６】
「シアノアルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｃは本明細書で定義されるシアノ基である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、シアノアルキル基は置換されていてもよい。
【００９７】
「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｅ）」または「炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ  ｒｉｎｇ）」とは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、縮合環系または架橋環系を含み得る飽和または不飽和の非芳香族単環式または非芳香族多環式炭化水素部分を指し、シクロアルキル、シクロアルケニルなどを含む。「シクロアルキル」とは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する、縮合環系または架橋環系を含み得る飽和非芳香族単環式または多環式炭化水素部分を指す。単環式シクロアルキル部分としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式シクロアルキル部分としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。「シクロアルケニル」とは、環内に１つ以上の炭素−炭素二重結合を含むシクロアルキルであり、例えばシクロペンテニル及びシクロヘキセニルである。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキル基は置換されていてもよい。
【００９８】
「シクロアルキルアルキル」とは、式−ＲｂＲｄ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｄは本明細書で定義されるシクロアルキル部分である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアルキル基は置換されていてもよい。
【００９９】
「シクロアルキルアルキルアミノ」とは、シクロアルキルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指し、シクロアルキルアルキル部分は炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアルキルアミノは置換されていてもよい。
【０１００】
「シクロアルキルアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキルアルキル部分を指し、シクロアルキルアルキル部分は炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアルキルオキシは置換されていてもよい。
【０１０１】
「シクロアルキルアミノ」とは、−ＮＲａ−シクロアルキル部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指す。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルアミノは置換されていてもよい。
【０１０２】
「シクロアルキルオキシ」とは、−Ｏ−シクロアルキル部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、シクロアルキルオキシは置換されていてもよい。
【０１０３】
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
【０１０４】
「ハロアルキル」とは、本明細書で定義される１個以上のハロ原子で置換された、本明細書で定義されるアルキル基を指し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨＦ２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＦ３、−ＣＨＦＣＨＦ２、−ＣＨＦＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦＣＨ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＨＦ２、−ＣＦ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨＦＣＨ３、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどである。本明細書で特に明記しない限り、ハロアルキル基は置換されていてもよい。
【０１０５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」または「環へテロ原子」とは、炭素または水素以外の任意の元素を含むことを意図する。好ましいヘテロ原子は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、及びリン（Ｐ）である。
【０１０６】
「ヘテロアルキル」は、特に記載がない限り、単独でまたは別の用語と組み合わせて、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳ）を含む直鎖もしくは分枝鎖；縮合環系もしくは架橋環系を含み得る単環式もしくは多環式部分；またはそれらの組み合わせを意味し、その場合、１個以上のヘテロ原子が酸化されていてもよい。へテロ原子（複数可）は、アルキル部分内に位置しても（例えば、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−）、分子の残部との結合箇所に位置しても（例えば、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）、またはそれらの組み合わせ（例えば、−ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２−）であってもよい。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアルキル基は置換されていてもよい。
【０１０７】
「ヘテロアリール」とは、１〜１３個の炭素原子；１〜６個の窒素、酸素、及び硫黄などのヘテロ原子；ならびに少なくとも１つの環が芳香族である単環または多環を含む、５員〜１４員の環系部分を指す。本発明の目的では、ヘテロアリール基は、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、縮合環系または架橋環系を含んでも、１つ以上のヘテロ原子が酸化されていてもよい。例として、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノニル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、及びチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【０１０８】
「ヘテロアリールアルキル」とは、式−ＲｂＲｆ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｆは本明細書で定義されるヘテロアリール基である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキル基は置換されていてもよい。
【０１０９】
「ヘテロアリールアルキルアミノ」とは、ヘテロアリールアルキル−ＮＲａ−部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキルアミノは置換されていてもよい。
【０１１０】
「ヘテロアリールアルキルオキシ」とは、ヘテロアリールアルキル−Ｏ−部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアルキルオキシは置換されていてもよい。
【０１１１】
「ヘテロアリールアミノ」とは、−ＮＲａ−ヘテロアリール部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールアミノは置換されていてもよい。
【０１１２】
「ヘテロアリールオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロアリール部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアリールオキシは置換されていてもよい。
【０１１３】
「ヘテロビシクロアルキル」とは、少なくとも１個の炭素原子が、酸素、窒素、及び硫黄などのヘテロ原子で置換されたビシクロアルキル構造を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロビシクロアルキルは置換されていてもよい。
【０１１４】
「ヘテロシクリル」または「複素環」とは、２〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素、及び硫黄などの１〜６個のヘテロ原子からなる３員〜１８員の非芳香環を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基とは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、縮合環系または架橋環系を含んでも、ヘテロ原子が場合により酸化されていても、ヘテロシクリルが不飽和であっても飽和であってもよい。そのようなヘテロシクリル部分の例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
【０１１５】
「ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、式−Ｒｂ−Ｒｅ（式中、Ｒｂは本明細書で定義されるアルキレン鎖であり、Ｒｅは本明細書で定義されるヘテロシクリル部分である）の部分を指し、ヘテロシクリルが窒素を含むヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルが窒素原子の位置でアルキル部分に結合されていてもよい。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキル基は置換されていてもよい。
【０１１６】
「ヘテロシクリルアルキルアミノ」とは、ヘテロシクリルアルキル−ＮＲａ−部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指し、シヘテロシクリルアルキル部分は炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキルアミノは置換されていてもよい。
【０１１７】
「ヘテロシクリルアルキルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル部分を指し、ヘテロシクリルアルキル部分は炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアルキルオキシは置換されていてもよい。
【０１１８】
「ヘテロシクリルアミノ」とは、−ＮＲａ−ヘテロシクリル部分（式中、ＲａはＨまたはアルキルである）を指し、シヘテロシクリル部分は炭素原子を介して窒素に結合しており、窒素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルアミノは置換されていてもよい。
「ヘテロシクリルオキシ」とは、−Ｏ−ヘテロシクリル部分を指し、ヘテロシクリル部分は炭素原子を介して酸素に結合しており、酸素はその部分を分子の残部に結合させるリンカーとして機能する。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロシクリルオキシは置換されていてもよい。
【０１１９】
「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシル置換基を含むアルキル基を指す。−ＯＨ置換基は、第１級炭素、第２級炭素、または第３級炭素に存在し得る。本明細書で特に明記しない限り、ヒドロキシルアルキル基は置換されていてもよい。
【０１２０】
「Ｎ−ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロアリール部分と分子の残部との結合箇所がヘテロアリール環の窒素原子を介する、本明細書で定義されるヘテロアリール部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロアリール基は置換されていてもよい。
【０１２１】
「Ｎ−ヘテロシクリル」とは、少なくとも１個の窒素を含み、ヘテロシクリル部分と分子の残部との結合箇所がヘテロシクリル環の窒素原子を介する、本明細書で定義されるヘテロシクリル部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、Ｎ−ヘテロシクリル基は置換されていてもよい。
【０１２２】
「チオアルキル」とは、式−ＳＲａ（式中、Ｒａは１〜１２個の炭素原子を含む本明細書で定義されるアルキル部分である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、チオアルキル基は置換されていてもよい。
【０１２３】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子内の２つの基を結合する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、これは、飽和でもあっても不飽和（すなわち、１つ以上の二重結合及び／または三重結合を含む）であってもよく、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ８アルキレン）または１〜６個の炭素原子（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン、エテニレン、プロペニレン、ｎ−ブテニレン、プロピニレン、ｎ−ブチニレンなどである。アルキレン鎖は、単結合または二重結合を介して分子の残部に結合する。アルキレン鎖と分子の残部との結合箇所は、１つの炭素を介していても（例えば、メチレン）、または鎖内の任意の２つの炭素を介していてもよい（例えば、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）。本明細書で特に明記しない限り、アルキレン鎖は置換されていてもよい。
【０１２４】
「アルキレンカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは本明細書で定義されるアルキレン鎖である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、アルキレンカルボニルは置換されていてもよい。
【０１２５】
「アルケニレン」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書で定義される不飽和アルキレンである。本明細書で特に明記しない限り、アルケニレンは置換されていてもよい。
【０１２６】
「アルケニレンカルボニル」とは、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、本明細書で定義される不飽和アルキレンカルボニルである。本明細書で特に明記しない限り、アルケニレンカルボニルは置換されていてもよい。
【０１２７】
「アリーレン」とは、分子のある部分を分子の別の部分に結合する二価のアリール基を指す。特に明記しない限り、アリーレンは置換されていてもよい。
【０１２８】
「ヘテロアルキレン」とは、少なくとも１つのへテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含むアルキレン基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロ原子はアルキレン鎖内にある（すなわち、ヘテロアルキレンは少なくとも１つの炭素−ヘテロ原子−炭素結合を含む）。他の実施形態では、ヘテロ原子はアルキレンの末端にあり、アルキレンと分子の残部を結合する（例えば、Ｍ１−Ｈ−Ａ−Ｍ２、式中、Ｍ１及びＭ２は分子の一部であり、Ｈはヘテロ原子であり、Ａはアルキレンである）。ヘテロアルキレンは、内部及び末端の両方にヘテロ原子を有してもよい（例えば、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−）。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアルキレンは置換されていてもよい。
【０１２９】
「ヘテロアルキレンカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは本明細書で定義されるヘテロアルキレン鎖である）の部分を指す。本明細書で特に明記しない限り、ヘテロアルキレンカルボニルは置換されていてもよい。
【０１３０】
「ヘテロアリーレン」とは、分子のある部分を分子の別の部分に結合する二価のヘテロアリール基を指す。特に明記しない限り、ヘテロアリーレンは置換されていてもよい。
【０１３１】
「ヘテロアリーレンカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは本明細書で定義されるヘテロアリーレンである）の部分を指す。特に明記しない限り、ヘテロアリーレンカルボニルは置換されていてもよい。
【０１３２】
「ヘテロシクリルアルキレン」とは、分子のある部分を分子の別の部分に結合する二価のヘテロシクリル基を指す。特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキレンは置換されていてもよい。
【０１３３】
「ヘテロシクリルアルキレンカルボニル」とは、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ−（式中、Ｒａは本明細書で定義されるヘテロシクロアルキレンである）の部分を指す。特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキレンカルボニルは置換されていてもよい。
【０１３４】
本明細書で使用される「置換（された）」という用語は、少なくとも１個の水素原子を上記の基（例えば、アミノ、カルボキシ、ヒドロキシル、イミノ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、へテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、及び／またはヘテロシクリルアルキレンカルボニル）のいずれかで置換することを指し、ここで少なくとも１個の水素原子は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩなどのハロゲン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、エステル基などの基中の酸素原子；チオール基、チオアルキル基、アルキルスルホン基などのスルホン基、スルホンアミド基などのスルホニル基、スルホニルメタンなどのスルホニルアルキル基、アルキルスルホキシド基などのスルホキシド基などの基中の硫黄原子；アミノ、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、及びエナミンなどの基中の窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基、及びトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子；ジアルキルホスフィンオキシド基などの基中のリン原子；ならびに種々の他の基中の他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない水素以外の原子との結合により置換される。「置換（された）」はまた、上記の基のいずれかにおいて１個以上の水素原子が、炭素原子またはヘテロ原子、例えば、オキソ基、カルボニル基、カルボキシル基、及びエステル基の酸素；ならびにイミン、オキシム、ヒドラゾン、及びニトリルなどの基の窒素への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置換されていることを意味する。「置換（された）」には、上記の基のいずれかにおいて１個以上の水素原子が、−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｇＲｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、または−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈ（式中、Ｒｇ及びＲｈは独立して、水素、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである）で置換されることを含む。「置換（された）」は、上記の基のいずれかにおいて１個以上の水素原子が、アミノ、カルボニル、カルボキシ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、アシル、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルアミノアルキル、アミド、アミノアルキル、アミノカルボニル、アリール、アラルキル、アラルキルアミノ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アリールオキシ、ビシクロアルキル、カルボキシアルキル、シアノアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルオキシ、ハロ、ハロアルキル、へテロ原子、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルキルアミノ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシアルキル、Ｎ−ヘテロアリール、Ｎ−ヘテロシクリル、チオアルキル、アルキレン、アルキレンカルボニル、アルケニレン、アルケニレンカルボニル、アリーレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレンカルボニル、ヘテロアリーレン、ヘテロアリーレンカルボニル、ヘテロシクリルアルキレン、ヘテロシクリルアルキレンカルボニル、トリメチルシラニル、ジアルキルホスフィンオキシド、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（式中、ｔは１または２）、−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（式中、ｔは１または２）、−ＰＯ（Ｒａ）２、または−ＰＯ（ＯＲａ）２基（各Ｒａは独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル基である）との結合により置換されることをさらに意味する。加えて、前述の置換基のそれぞれが、上記置換基の１つ以上で置換されていてもよい。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、用語「置換されていてもよい」とは、参照される基（例えば、アルキル、シクロアルキルなど）が１つ以上のさらなる基（複数可）で置換されていてもいなくてもよいことを意味する。
【０１３６】
本明細書で使用される場合、官能基または置換基に関して、特に化合物の化学構造に関して使用される用語「存在しない」とは、特定の官能基または置換基が、記載される化合物に存在しないことを意味する。置換基（例えば、連結基ではなくペンダント基）に関して使用される場合、置換基が存在しないとは通常、置換基への結合が存在せず、結合の不在がＨ原子で補われることを意味する。鎖または環（例えば、ペンダント基ではなく連結基）内の位置に関して使用される場合、その位置が存在しないとは通常、存在しない位置によって本来結合されるはずの２つの位置が、その構造から明らかであるか、明示的に示されるかのいずれを問わず、（１）共有結合によって直接結合されているか、または（２）結合されていないことを意味する。
【０１３７】
本明細書で使用される場合、用語「環系」及び「多環系」とは、少なくとも１つの結合（及び２つ以上の原子位置）を共有する２つ以上の環を含む化学構造または部分を指す。例えば、シクロヘキサンとシクロペンタンを含む多環系は、以下である：
【０１３８】
【化１７】
2019516700.tif 000024
【０１３９】
アリール環またはヘテロアリール環が多環系に含まれる場合、他に記載がない限り、環の芳香族性は維持され、例えば、ベンゼンとシクロヘキサンを含む多環系は以下である：
【０１４０】
【化１８】
2019516700.tif 000025
【０１４１】
〔詳細な説明〕
本明細書では、ＡＳＨ１Ｌ活性の小分子阻害剤及びＡＳＨ１Ｌの分解を促進する小分子、ならびに急性白血病、固形癌、及びＡＳＨ１Ｌの活性に依存する他の疾患を含む疾患の治療にそれを使用する方法を提供する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、本明細書で、ＡＳＨ１ＬのＳＥＴドメインを直接標的とし、その触媒活性をブロックする小分子阻害剤を提供する。本明細書の実施形態の開発中に実施された実験では、ＡＳＨ１Ｌの小分子阻害剤がＭＬＬ白血病細胞において抗増殖効果を示し、ＡＳＨ１Ｌのノックダウンにより、ＡＳＨ１Ｌが過剰発現する乳癌細胞の増殖を阻害し、ＭＬＬ白血病モデルにおいてＨｏｘａ９及びＭｅｉｓ１を含む標的遺伝子の発現を下方制御した。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患（例えば、がん（例えば、白血病、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、甲状腺癌、またはその転移）、筋ジストロフィー、肝線維症など）の治療もしくは予防及び／またはそれに関連する症状の緩和に使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する及び／または本明細書の範囲内の化合物を含む医薬組成物を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する及び／または本明細書の範囲内の化合物を含む医薬組成物を対象に投与して、疾患病態（例えば、がん（例えば、白血病、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、前立腺癌、甲状腺癌、またはその転移）、筋ジストロフィー、肝線維症など）を治療する。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ）：
【０１４５】
【化１９】
2019516700.tif 000026
【０１４６】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０１４７】
【化２０】
2019516700.tif 000027
【０１４８】
を直接結合する結合がない）；
【０１４９】
【化２１】
2019516700.tif 000028
【０１５０】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０１５１】
【化２２】
2019516700.tif 000029
【０１５２】
は、場合により存在する、
【０１５３】
【化２３】
2019516700.tif 000030
【０１５４】
と環系を形成する４〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＧ１−ＲＧ５置換基により置換されていてもよく、ＲＧ１−ＲＧ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙ（すなわち、
【０１５５】
【化２４】
2019516700.tif 000031
【０１５６】
の間）に共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置（すなわち、
【０１５７】
【化２５】
2019516700.tif 000032
【０１５８】
の間）に結合はなく；
【０１５９】
【化２６】
2019516700.tif 000033
【０１６０】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０１６１】
【化２７】
2019516700.tif 000034
【０１６２】
は、場合により存在する、
【０１６３】
【化２８】
2019516700.tif 000035
【０１６４】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０１６５】
【化２９】
2019516700.tif 000036
【０１６６】
は、場合により存在する、
【０１６７】
【化３０】
2019516700.tif 000037
【０１６８】
と環系を形成する４〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＭ１−ＲＭ５置換基により置換されていてもよく、ＲＭ１−ＲＭ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＧ１−ＲＧ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、ＲＭ１−ＲＭ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され、その場合、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＧ１−ＲＧ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、ＲＭ１−ＲＭ５は、それぞれ
【０１７０】
【化３１】
2019516700.tif 000038
【０１７１】
の任意の好適な位置に存在し得る。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ａ）：
【０１７３】
【化３２】
2019516700.tif 000039
【０１７４】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０１７５】
【化３３】
2019516700.tif 000040
【０１７６】
を直接結合する結合がない）；
【０１７７】
【化３４】
2019516700.tif 000041
【０１７８】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙ（すなわち、
【０１７９】
【化３５】
2019516700.tif 000042
【０１８０】
の間）に共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置（すなわち、
【０１８１】
【化３６】
2019516700.tif 000043
【０１８２】
の間）に結合はなく；
【０１８３】
【化３７】
2019516700.tif 000044
【０１８４】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０１８５】
【化３８】
2019516700.tif 000045
【０１８６】
は、場合により存在する、
【０１８７】
【化３９】
2019516700.tif 000046
【０１８８】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０１８９】
【化４０】
2019516700.tif 000047
【０１９０】
は、場合により存在する、
【０１９１】
【化４１】
2019516700.tif 000048
【０１９２】
と環系を形成する４〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＭ１−ＲＭ５置換基により置換されていてもよく、ＲＭ１−ＲＭ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、ＲＭ１−ＲＭ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０１９４】
いくつかの実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｂ）：
【０１９５】
【化４２】
2019516700.tif 000049
【０１９６】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０１９７】
【化４３】
2019516700.tif 000050
【０１９８】
を直接結合する結合がない）；
【０１９９】
【化４４】
2019516700.tif 000051
【０２００】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０２０１】
【化４５】
2019516700.tif 000052
【０２０２】
は、場合により存在する、
【０２０３】
【化４６】
2019516700.tif 000053
【０２０４】
と環系を形成する４〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＧ１−ＲＧ５置換基により置換されていてもよく、ＲＧ１−ＲＧ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙ（すなわち、
【０２０５】
【化４７】
2019516700.tif 000054
【０２０６】
の間）に共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置（すなわち、
【０２０７】
【化４８】
2019516700.tif 000055
【０２０８】
の間）に結合はなく；
【０２０９】
【化４９】
2019516700.tif 000056
【０２１０】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２１１】
【化５０】
2019516700.tif 000057
【０２１２】
は、場合により存在する、
【０２１３】
【化５１】
2019516700.tif 000058
【０２１４】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＧ１−ＲＧ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され；その場合、Ｒ６は、任意の好適な位置、例えば、
【０２１６】
【化５２】
2019516700.tif 000059
【０２１７】
の１つ以上の位置に存在でき、また存在してもよい。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｃ）：
【０２１９】
【化５３】
2019516700.tif 000060
【０２２０】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０２２１】
【化５４】
2019516700.tif 000061
【０２２２】
を直接結合する結合がない）；
【０２２３】
【化５５】
2019516700.tif 000062
【０２２４】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
Ｙは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｙの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｙの構成要素が０の場合、Ｙ（すなわち、
【０２２５】
【化５６】
2019516700.tif 000063
【０２２６】
の間）に共有結合があり；
Ｚは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ及び／またはＮで構成されるリンカーであり、その場合、Ｚの構成要素ＣまたはＮのいずれかは本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）で場合により置換されていてもよく、Ｚの構成要素が０の場合、Ｚの位置（すなわち、
【０２２７】
【化５７】
2019516700.tif 000064
【０２２８】
の間）に結合はなく；
【０２２９】
【化５８】
2019516700.tif 000065
【０２３０】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２３１】
【化５９】
2019516700.tif 000066
【０２３２】
は、場合により存在する、
【０２３３】
【化６０】
2019516700.tif 000067
【０２３４】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され；その場合、Ｒ６は、任意の好適な位置、例えば、
【０２３６】
【化６１】
2019516700.tif 000068
【０２３７】
の１つ以上の位置に存在でき、また存在してもよい。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｄ）：
【０２３９】
【化６２】
2019516700.tif 000069
【０２４０】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０２４１】
【化６３】
2019516700.tif 000070
【０２４２】
を直接結合する結合がない）；
【０２４３】
【化６４】
2019516700.tif 000071
【０２４４】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０２４５】
【化６５】
2019516700.tif 000072
【０２４６】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２４７】
【化６６】
2019516700.tif 000073
【０２４８】
は、場合により存在する、
【０２４９】
【化６７】
2019516700.tif 000074
【０２５０】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され；その場合、Ｒ６は、任意の好適な位置、例えば、
【０２５２】
【化６８】
2019516700.tif 000075
【０２５３】
の１つ以上の位置に存在でき、また存在してもよい。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｅ）：
【０２５５】
【化６９】
2019516700.tif 000076
【０２５６】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
【０２５７】
【化７０】
2019516700.tif 000077
【０２５８】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０２５９】
【化７１】
2019516700.tif 000078
【０２６０】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２６１】
【化７２】
2019516700.tif 000079
【０２６２】
は、場合により存在する、
【０２６３】
【化７３】
2019516700.tif 000080
【０２６４】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２６５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０２６６】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｆ）：
【０２６７】
【化７４】
2019516700.tif 000081
【０２６８】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
【０２６９】
【化７５】
2019516700.tif 000082
【０２７０】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０２７１】
【化７６】
2019516700.tif 000083
【０２７２】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２７３】
【化７７】
2019516700.tif 000084
【０２７４】
は、場合により存在する、
【０２７５】
【化７８】
2019516700.tif 000085
【０２７６】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２７７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＥ１−ＲＥ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択され；その場合、Ｒ６は、任意の好適な位置、例えば、
【０２７８】
【化７９】
2019516700.tif 000086
【０２７９】
の１つ以上の位置に存在でき、また存在してもよい。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｇ）：
【０２８１】
【化８０】
2019516700.tif 000087
【０２８２】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
Ｌは０〜３個のＣ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮで構成され、Ｌの構成要素が０の場合、Ｌの位置に結合はなく（例えば、Ｎと
【０２８３】
【化８１】
2019516700.tif 000088
【０２８４】
を直接結合する結合がない）；
【０２８５】
【化８２】
2019516700.tif 000089
【０２８６】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２８７】
【化８３】
2019516700.tif 000090
【０２８８】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２８９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｈ）：
【０２９１】
【化８４】
2019516700.tif 000091
【０２９２】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
【０２９３】
【化８５】
2019516700.tif 000092
【０２９４】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０２９５】
【化８６】
2019516700.tif 000093
【０２９６】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０２９７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｉ）：
【０２９９】
【化８７】
2019516700.tif 000094
【０３００】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
【０３０１】
【化８８】
2019516700.tif 000095
【０３０２】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０３０３】
【化８９】
2019516700.tif 000096
【０３０４】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０３０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０３０６】
ある特定の実施形態では、本明細書で、式（Ｉ−Ｊ）：
【０３０７】
【化９０】
2019516700.tif 000097
【０３０８】
の構造を有する化合物またはその塩を提供し、
式中：
Ｘ＝Ｓ、Ｏ、ＮＨ、またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）であり；
【０３０９】
【化９１】
2019516700.tif 000098
【０３１０】
は、０〜５位がＲＤ１−ＲＤ５置換基により置換されていてもよい４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＤ１−ＲＤ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０３１１】
【化９２】
2019516700.tif 000099
【０３１２】
は、場合により存在する、
【０３１３】
【化９３】
2019516700.tif 000100
【０３１４】
と環系を形成する４〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＧ１−ＲＧ５置換基により置換されていてもよく、ＲＧ１−ＲＧ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；
【０３１５】
【化９４】
2019516700.tif 000101
【０３１６】
は、０〜５位がＲＡ１−ＲＡ５置換基により置換されていてもよい５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環であり、ＲＡ１−ＲＡ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択され；ならびに
【０３１７】
【化９５】
2019516700.tif 000102
【０３１８】
は、場合により存在する、
【０３１９】
【化９６】
2019516700.tif 000103
【０３２０】
と環系を形成する５〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、０〜５位がＲＥ１−ＲＥ５置換基により置換されていてもよく、ＲＥ１−ＲＥ５は、本明細書に記載の任意の好適な置換基（例えば、ペンダント基）から選択される。
【０３２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される好適な置換基（例えば、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＡ１−ＲＡ５、Ｒ１など）はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル（例えば、ハロゲン置換アルキル）、分枝鎖アルキル、置換分枝鎖アルキル（例えば、ハロゲン置換分枝鎖アルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ、アミン、置換アミン、チオアルキル、ハロゲン、ケトン、アミド、置換アミド、シアノ、スルホニル、カルボキシ、ジアルキルホスフィンオキシド、炭素環、置換炭素環、芳香環、置換芳香環、芳香族複素環、置換芳香族複素環、置換または非置換の非芳香族複素環、別の芳香環と縮合された芳香族炭素環または芳香族複素環、水素結合供与体、水素結合受容体、及びそれらの組み合わせから選択される。
【０３２２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０３２３】
【化９７】
2019516700.tif 000104
【０３２４】
は、４〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環である。いくつかの実施形態では、
【０３２５】
【化９８】
2019516700.tif 000105
【０３２６】
は、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員アリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、置換されていてもよい５員シクロアルキル、置換されていてもよい６員シクロアルキル、置換されていてもよい５員炭素環、置換されていてもよい６員炭素環、置換されていてもよい５員非芳香族複素環、または置換されていてもよい６員非芳香族複素環から選択される。
【０３２７】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０３２８】
【化９９】
2019516700.tif 000106
【０３２９】
は、
【０３３０】
【化１００】
2019516700.tif 000107
【０３３１】
の構造を有する。いくつかの実施形態では、
【０３３２】
【化１０１】
2019516700.tif 000108
【０３３３】
のＸ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４はそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４は、Ｏ、Ｎ、またはＳであると指定されない限り、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４は、別の位置がＯ、Ｎ、またはＳであると指定されている場合でも、それぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳである。いくつかの実施形態では、
【０３３４】
【化１０２】
2019516700.tif 000109
【０３３５】
は、表１ａに列挙した構造から選択される。
【０３３６】
【化１０３】
2019516700.tif 000110
【０３３７】
が表１ａに列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０３３８】
【表１ａ】
2019516700.tif 000111
2019516700.tif 000112
【０３３９】
いくつかの実施形態では、
【０３４０】
【化１０４】
2019516700.tif 000113
【０３４１】
は、表１ｂに列挙した構造から選択される。
【０３４２】
【化１０５】
2019516700.tif 000114
【０３４３】
が表１ｂに列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０３４４】
【表１ｂ】
2019516700.tif 000115
2019516700.tif 000116
2019516700.tif 000117
2019516700.tif 000118
【０３４５】
表１ａ及び１ｂに示すように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物の
【０３４６】
【化１０６】
2019516700.tif 000119
【０３４７】
が１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０３４８】
【化１０７】
2019516700.tif 000120
【０３４９】
が、０、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む場合もある。
【０３５０】
【化１０８】
2019516700.tif 000121
【０３５１】
が、２、３、４、５、または６個の環炭素原子を含む場合もある。
【０３５２】
いくつかの実施形態では、ＲＤ１、ＲＤ２、ＲＤ３、ＲＤ４、及び／またはＲＤ５（
【０３５３】
【化１０９】
2019516700.tif 000122
【０３５４】
の環の大きさに応じて存在する場合）は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される。ＲＤ１−５基は、
【０３５５】
【化１１０】
2019516700.tif 000123
【０３５６】
のいずれの環原子に結合していてもよい。ＲＤ１−５基が、
【０３５７】
【化１１１】
2019516700.tif 000124
【０３５８】
の環炭素に結合している場合もある。ＲＤ１−５基が、
【０３５９】
【化１１２】
2019516700.tif 000125
【０３６０】
の環へテロ原子に結合している場合もある。ＲＤ１−５基は、
【０３６１】
【化１１３】
2019516700.tif 000126
【０３６２】
の１、２、３、４、５、６、または７位の環原子に結合している場合がある。場合によっては、２つのＲＤ１−５基が、
【０３６３】
【化１１４】
2019516700.tif 000127
【０３６４】
の同じ環原子に結合していてもよい。場合によっては、ＲＤ１−５基が、
【０３６５】
【化１１５】
2019516700.tif 000128
【０３６６】
の各環原子に１つだけ結合していてもよい。
【０３６７】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、またはＳである。
【０３６８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノである。
【０３６９】
いくつかの実施形態では、Ｌは直鎖結合した長さ０〜３（例えば、０、１、２、３）個の構成要素（例えば、Ｃ、Ｓ、Ｏ、及び／またはＮ）である。いくつかの実施形態では、Ｌが存在しない場合、
【０３７０】
【化１１６】
2019516700.tif 000129
【０３７１】
とＮとの間の直接結合または結合は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｌは、
【０３７２】
【化１１７】
2019516700.tif 000130
【０３７３】
とＮとの間の直接結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２、Ｓ（ＣＨ２）２、ＮＨ（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＣＨ、及びＣＨ２ＣＨ＝ＣＨから選択され、いずれかの好適な配向である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｓ、Ｃ、Ｏ、及びＮ含有部分の任意の好適な組み合わせのリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｌ結合の任意の構成要素ＣまたはＮは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい。
【０３７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０３７５】
【化１１８】
2019516700.tif 000131
【０３７６】
は、場合により存在する３〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、
【０３７７】
【化１１９】
2019516700.tif 000132
【０３７８】
と環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０３７９】
【化１２０】
2019516700.tif 000133
【０３８０】
は存在しない。いくつかの実施形態では、
【０３８１】
【化１２１】
2019516700.tif 000134
【０３８２】
は、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員アリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、置換されていてもよい５員シクロアルキル、置換されていてもよい６員シクロアルキル、置換されていてもよい５員炭素環、置換されていてもよい６員炭素環、置換されていてもよい５員非芳香族複素環、または置換されていてもよい６員非芳香族複素環から選択される。いくつかの実施形態では、
【０３８３】
【化１２２】
2019516700.tif 000135
【０３８４】
は、表２に列挙した構造から選択される。
【０３８５】
【化１２３】
2019516700.tif 000136
【０３８６】
が表２に列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０３８７】
2019516700.tif 000137
2019516700.tif 000138
2019516700.tif 000139
2019516700.tif 000140
【０３８８】
表１ａに示すように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）の化合物の
【０３８９】
【化１２４】
2019516700.tif 000141
【０３９０】
が１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０３９１】
【化１２５】
2019516700.tif 000142
【０３９２】
が、０、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む場合もある。
【０３９３】
【化１２６】
2019516700.tif 000143
【０３９４】
が、２、３、４、５、または６個の環炭素原子を含む場合もある。
【０３９５】
いくつかの実施形態では、
【０３９６】
【化１２７】
2019516700.tif 000144
【０３９７】
は
【０３９８】
【化１２８】
2019516700.tif 000145
【０３９９】
と多環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０４００】
【化１２９】
2019516700.tif 000146
【０４０１】
は、結合及び原子対を共有する。いくつかの実施形態では、
【０４０２】
【化１３０】
2019516700.tif 000147
【０４０３】
の間で任意の好適な結合及び原子対を共有して、多環系が形成されていてもよい。
【０４０４】
いくつかの実施形態では、ＲＧ１、ＲＧ２、ＲＧ３、ＲＧ４、及び／またはＲＧ５（
【０４０５】
【化１３１】
2019516700.tif 000148
【０４０６】
の環の大きさに応じて存在する場合）は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される。ＲＧ１−５基は、
【０４０７】
【化１３２】
2019516700.tif 000149
【０４０８】
のいずれの環原子に結合していてもよい。ＲＧ１−５基が、
【０４０９】
【化１３３】
2019516700.tif 000150
【０４１０】
の環炭素に結合している場合もある。ＲＧ１−５基が、
【０４１１】
【化１３４】
2019516700.tif 000151
【０４１２】
の環へテロ原子に結合している場合もある。ＲＧ１−５基は、
【０４１３】
【化１３５】
2019516700.tif 000152
【０４１４】
の１、２、３、４、５、６、または７位の環原子に結合している場合がある。場合によっては、２つのＲＧ１−５基が、
【０４１５】
【化１３６】
2019516700.tif 000153
【０４１６】
の同じ環原子に結合していてもよい。場合によっては、ＲＧ１−５基が、
【０４１７】
【化１３７】
2019516700.tif 000154
【０４１８】
の各環原子に１つだけ結合していてもよい。
【０４１９】
いくつかの実施形態では、Ｚは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物に存在してもしなくてもよい。Ｚが存在しない場合、Ｚに結合または原子は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｚは直鎖結合した０〜３個の要素である（Ｚ＝０の場合、
【０４２０】
【化１３８】
2019516700.tif 000155
【０４２１】
の間の結合、原子、または接続はＺに存在しない）。いくつかの実施形態では、Ｚは直鎖結合した０〜３個の構成要素Ｏ、Ｃ、Ｎ、及び／またはＳである。いくつかの実施形態では、Ｚは、
【０４２２】
【化１３９】
2019516700.tif 000156
【０４２３】
の間の直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２、Ｓ（ＣＨ２）２、ＮＨ（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＣＨ、及びＣＨ２ＣＨ＝ＣＨから選択され、いずれかの好適な配向である。いくつかの実施形態では、Ｚは、Ｓ、Ｃ、Ｏ、及びＮ含有部分の任意の好適な組み合わせのリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｚ結合の任意の構成要素ＣまたはＮは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい。
【０４２４】
いくつかの実施形態では、Ｙは、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物に存在してもしなくてもよい。Ｙが存在しない場合、
【０４２５】
【化１４０】
2019516700.tif 000157
【０４２６】
の間の直接結合はＹに存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙは直鎖結合した０〜３個の要素である（Ｙ＝０の場合、
【０４２７】
【化１４１】
2019516700.tif 000158
【０４２８】
の間の直接共有結合はＹに存在しない）。いくつかの実施形態では、Ｙは直鎖結合した０〜３個の構成要素Ｏ、Ｃ、Ｎ、及び／またはＳである。いくつかの実施形態では、Ｙは、
【０４２９】
【化１４２】
2019516700.tif 000159
【０４３０】
の間の直接結合、Ｏ、ＮＨ、Ｓ、ＣＨ２、（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３、ＯＣＨ２、ＳＣＨ２、ＮＨＣＨ２、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、Ｏ（ＣＨ２）２、Ｓ（ＣＨ２）２、ＮＨ（ＣＨ２）２、ＣＨ＝ＣＨ、ＮＣＨ、及びＣＨ２ＣＨ＝ＣＨから選択され、いずれかの好適な配向である。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｓ、Ｃ、Ｏ、及びＮ含有部分の任意の好適な組み合わせのリンカーである。いくつかの実施形態では、Ｙ結合の任意の構成要素ＣまたはＮは、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される基で置換されていてもよい。
【０４３１】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０４３２】
【化１４３】
2019516700.tif 000160
【０４３３】
は、５〜７員のアリール、ヘテロアリール、炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、または複素環である。いくつかの実施形態では、
【０４３４】
【化１４４】
2019516700.tif 000161
【０４３５】
は、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員アリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、置換されていてもよい５員シクロアルキル、置換されていてもよい６員シクロアルキル、置換されていてもよい５員炭素環、置換されていてもよい６員炭素環、置換されていてもよい５員非芳香族複素環、または置換されていてもよい６員非芳香族複素環から選択される。
【０４３６】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０４３７】
【化１４５】
2019516700.tif 000162
【０４３８】
は、
【０４３９】
【化１４６】
2019516700.tif 000163
【０４４０】
の構造を有する。いくつかの実施形態では、
【０４４１】
【化１４７】
2019516700.tif 000164
【０４４２】
のＸ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４はそれぞれ独立して、Ｃ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４は、Ｏ、Ｎ、またはＳであると指定されない限り、Ｃである。他の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３（存在する場合）、及びＸ１４は、別の位置がＯ、Ｎ、またはＳであると指定されている場合でも、それぞれ独立してＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳである。いくつかの実施形態では、
【０４４３】
【化１４８】
2019516700.tif 000165
【０４４４】
は、表３ａに列挙した構造から選択される。
【０４４５】
【化１４９】
2019516700.tif 000166
【０４４６】
が表３ａに列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０４４７】
【表３ａ】
2019516700.tif 000167
2019516700.tif 000168
いくつかの実施形態では、
【０４４８】
【化１５０】
2019516700.tif 000169
【０４４９】
は、表３ｂに列挙した構造から選択される。
【０４５０】
【化１５１】
2019516700.tif 000170
【０４５１】
が表３ｂに列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０４５２】
【表３ｂ】
2019516700.tif 000171
2019516700.tif 000172
2019516700.tif 000173
表３ａ及び３ｂに示すように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物の
【０４５３】
【化１５２】
2019516700.tif 000174
【０４５４】
が１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０４５５】
【化１５３】
2019516700.tif 000175
【０４５６】
が、０、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む場合もある。
【０４５７】
【化１５４】
2019516700.tif 000176
【０４５８】
が、２、３、４、５、または６個の環炭素原子を含む場合もある。
【０４５９】
いくつかの実施形態では、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、及び／またはＲＡ５（
【０４６０】
【化１５５】
2019516700.tif 000177
【０４６１】
の環の大きさに応じて存在する場合）は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される。ＲＡ１−５基は、
【０４６２】
【化１５６】
2019516700.tif 000178
【０４６３】
のいずれの環原子に結合していてもよい。ＲＡ１−５基が、
【０４６４】
【化１５７】
2019516700.tif 000179
【０４６５】
の環炭素に結合している場合もある。ＲＡ１−５基が、
【０４６６】
【化１５８】
2019516700.tif 000180
【０４６７】
の環へテロ原子に結合している場合もある。ＲＡ１−５基は、
【０４６８】
【化１５９】
2019516700.tif 000181
【０４６９】
の１、２、３、４、５、６、または７位の環原子に結合している場合がある。場合によっては、２つのＲＡ１−５基が、
【０４７０】
【化１６０】
2019516700.tif 000182
【０４７１】
の同じ環原子に結合していてもよい。場合によっては、ＲＡ１−５基が、
【０４７２】
【化１６１】
2019516700.tif 000183
【０４７３】
の各環原子に１つだけ結合していてもよい。
【０４７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０４７５】
【化１６２】
2019516700.tif 000184
【０４７６】
は、場合により存在する３〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、
【０４７７】
【化１６３】
2019516700.tif 000185
【０４７８】
と環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０４７９】
【化１６４】
2019516700.tif 000186
【０４８０】
は存在しない。いくつかの実施形態では、
【０４８１】
【化１６５】
2019516700.tif 000187
【０４８２】
は、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員アリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、置換されていてもよい５員シクロアルキル、置換されていてもよい６員シクロアルキル、置換されていてもよい５員炭素環、置換されていてもよい６員炭素環、置換されていてもよい５員非芳香族複素環、または置換されていてもよい６員非芳香族複素環から選択される。いくつかの実施形態では、
【０４８３】
【化１６６】
2019516700.tif 000188
【０４８４】
は、表４に列挙した構造から選択される。
【０４８５】
【化１６７】
2019516700.tif 000189
【０４８６】
が表４に列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０４８７】
【表４】
2019516700.tif 000190
2019516700.tif 000191
2019516700.tif 000192
2019516700.tif 000193
【０４８８】
表４に示すように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物の
【０４８９】
【化１６８】
2019516700.tif 000194
【０４９０】
が１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０４９１】
【化１６９】
2019516700.tif 000195
【０４９２】
が、０、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む場合もある。
【０４９３】
【化１７０】
2019516700.tif 000196
【０４９４】
が、２、３、４、５、または６個の環炭素原子を含む場合もある。
【０４９５】
いくつかの実施形態では、
【０４９６】
【化１７１】
2019516700.tif 000197
【０４９７】
は
【０４９８】
【化１７２】
2019516700.tif 000198
【０４９９】
と多環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０５００】
【化１７３】
2019516700.tif 000199
【０５０１】
は、結合及び原子対を共有する。いくつかの実施形態では、
【０５０２】
【化１７４】
2019516700.tif 000200
【０５０３】
の間で任意の好適な結合及び原子対を共有して、多環系が形成されていてもよい。
【０５０４】
いくつかの実施形態では、ＲＥ１、ＲＥ２、ＲＥ３、ＲＥ４、及び／またはＲＥ５（
【０５０５】
【化１７５】
2019516700.tif 000201
【０５０６】
の環の大きさに応じて存在する場合）は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される。ＲＥ１−５基は、
【０５０７】
【化１７６】
2019516700.tif 000202
【０５０８】
のいずれの環原子に結合していてもよい。ＲＥ１−５基が、
【０５０９】
【化１７７】
2019516700.tif 000203
【０５１０】
の環炭素に結合している場合もある。ＲＥ１−５基が、
【０５１１】
【化１７８】
2019516700.tif 000204
【０５１２】
の環へテロ原子に結合している場合もある。ＲＥ１−５基は、
【０５１３】
【化１７９】
2019516700.tif 000205
【０５１４】
の１、２、３、４、５、６、または７位の環原子に結合している場合がある。場合によっては、２つのＲＥ１−５基が、
【０５１５】
【化１８０】
2019516700.tif 000206
【０５１６】
の同じ環原子に結合していてもよい。場合によっては、ＲＥ１−５基が、
【０５１７】
【化１８１】
2019516700.tif 000207
【０５１８】
の各環原子に１つだけ結合していてもよい。
【０５１９】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）いずれかの
【０５２０】
【化１８２】
2019516700.tif 000208
【０５２１】
は、場合により存在する３〜７員の炭素環（例えば、シクロアルキル環または不飽和非芳香族炭素環）、複素環、アリール環、またはヘテロアリール環であり、
【０５２２】
【化１８３】
2019516700.tif 000209
【０５２３】
と環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０５２４】
【化１８４】
2019516700.tif 000210
【０５２５】
は存在しない。いくつかの実施形態では、
【０５２６】
【化１８５】
2019516700.tif 000211
【０５２７】
は、置換されていてもよい５員ヘテロアリール、置換されていてもよい６員アリール、置換されていてもよい６員ヘテロアリール、置換されていてもよい５員シクロアルキル、置換されていてもよい６員シクロアルキル、置換されていてもよい５員炭素環、置換されていてもよい６員炭素環、置換されていてもよい５員非芳香族複素環、または置換されていてもよい６員非芳香族複素環から選択される。いくつかの実施形態では、
【０５２８】
【化１８６】
2019516700.tif 000212
【０５２９】
は、表５に列挙した構造から選択される。
【０５３０】
【化１８７】
2019516700.tif 000213
【０５３１】
が表５に列挙した１つ以上の構造ではない場合もある。
【０５３２】
【表５】
2019516700.tif 000214
2019516700.tif 000215
2019516700.tif 000216
2019516700.tif 000217
【０５３３】
表５に示すように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）のうちの１つである化合物の
【０５３４】
【化１８８】
2019516700.tif 000218
【０５３５】
が１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。
【０５３６】
【化１８９】
2019516700.tif 000219
【０５３７】
が、０、１、２、３、または４個の環ヘテロ原子を含む場合もある。
【０５３８】
【化１９０】
2019516700.tif 000220
【０５３９】
が、２、３、４、５、または６個の環炭素原子を含む場合もある。
【０５４０】
いくつかの実施形態では、
【０５４１】
【化１９１】
2019516700.tif 000221
【０５４２】
は
【０５４３】
【化１９２】
2019516700.tif 000222
【０５４４】
と多環系を形成する。いくつかの実施形態では、
【０５４５】
【化１９３】
2019516700.tif 000223
【０５４６】
は、結合及び原子対を共有する。いくつかの実施形態では、
【０５４７】
【化１９４】
2019516700.tif 000224
【０５４８】
の間で任意の好適な結合及び原子対を共有して、多環系が形成されていてもよい。
【０５４９】
いくつかの実施形態では、ＲＭ１、ＲＭ２、ＲＭ３、ＲＭ４、及び／またはＲＭ５（
【０５５０】
【化１９５】
2019516700.tif 000225
【０５５１】
の環の大きさに応じて存在する場合）は独立して、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、ジアルキルホスフィンオキシド、オキソ、カルボキシル、アミド、アシル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルアルキルオキシ、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルアルキルアミノ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアミノ、及びヘテロアリールアルキルアミノから選択される。ＲＭ１−５基は、
【０５５２】
【化１９６】
2019516700.tif 000226
【０５５３】
のいずれの環原子に結合していてもよい。ＲＭ１−５基が、
【０５５４】
【化１９７】
2019516700.tif 000227
【０５５５】
の環炭素に結合している場合もある。ＲＭ１−５基が、
【０５５６】
【化１９８】
2019516700.tif 000228
【０５５７】
の環へテロ原子に結合している場合もある。ＲＭ１−５基は、
【０５５８】
【化１９９】
2019516700.tif 000229
【０５５９】
の１、２、３、４、５、６、または７位の環原子に結合している場合がある。場合によっては、２つのＲＭ１−５基が、
【０５６０】
【化２００】
2019516700.tif 000230
【０５６１】
の同じ環原子に結合していてもよい。場合によっては、ＲＭ１−５基が、
【０５６２】
【化２０１】
2019516700.tif 000231
【０５６３】
の各環原子に１つだけ結合していてもよい。
【０５６４】
上記のように、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基は、以下のような任意の好適な化学官能基であり得る：
単一原子：Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、またはＩ；
アルキル基：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、または任意の好適な直鎖もしくは分枝鎖のＣ１〜Ｃ１０アルキル基；
アルケニル：エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、または任意の好適なＣ１〜Ｃ１０アルケニル基；
アルキニル：エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、または任意の好適なＣ１〜Ｃ１０アルケニル基；
シクロアルキル：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または任意の好適なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基；さらに置換されていてもよい（例えば、化合物１８６〜１９０）；
シクロアルケニル：シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン；さらに置換されていてもよい；
アリールまたはヘテロアリール：フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン（例えば、１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジンなど）、チアジアゾールなど；さらに置換されていてもよい；
非芳香族複素環：アジリジン、チイラン（エピスルフィド類）、オキシラン（エチレンオキシド類、エポキシド類）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、トリチアン、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピランなど；
ハロアルカン：ハロメタン（例えば、クロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン）、ジハロメタン及びトリハロメタン（例えば、トリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン）、１−ハロエタン、２−ハロエタン、１，２−ジハロエタン、１−ハロプロパン、２−ハロプロパン、３−ハロプロパン、１，２−ジハロプロパン、１，３−ジハロプロパン、２，３−ジハロプロパン、１，２，３−トリハロプロパン、及びアルカン（または置換アルカン）及びハロゲン（例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉなど）の任意の他の好適な組み合わせ、ならびに分枝鎖ハロアルカン（例えば、化合物１９５〜２００）；
アルコール：ＯＨ、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環式アルコール（例えばシクロヘキサノール）、芳香族アルコール（例えばフェノール）、またはＯＨ部分と第２の部分との任意の他の好適な組み合わせ、分枝鎖アルコール（例えば、化合物１２３及び１５１）；
ケトン：メチルメチルケトン（アセトン）、メチルエチルケトン（ブタノン）、プロピルエチルケトン（ペンタノン）、またはアルキル鎖と＝Ｏとの任意の他の好適な組み合わせ；
アルデヒド：メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、またはアルキル鎖と＝Ｏとの任意の他の好適な組み合わせ；
カルボキシレート：メタノアート、エタノアート、プロパノアート、ブタノアート、ペンタノアート、ヘキサノアート、またはアルキル鎖とＯＯ−との任意の他の好適な組み合わせ；
カルボン酸：メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸、またはアルキル鎖とＯＯＨとの任意の他の好適な組み合わせ；
エーテル：メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはＯ周囲のアルキル鎖の任意の他の好適な組み合わせ；
アミド：メタンアミド（ＣＯＮＨ２）、エタンアミド（ＣＨ２ＣＯＮＨ２）、プロパンアミド（（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ２）、アルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２）、ｎ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯＣＨ３）、ｎ−アルキルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）、ｃ−メチルアルカンｎアミド（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｍＣＨ３）など；
第１級アミン：ＮＨ２、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミンなど；
第２級アミン：アミノメチル（ＮＨＣＨ３）、アミノエチル（ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、メチル−アミノメチル（ＣＨ２ＮＨＣＨ３；別称メチルアミン−メタン）、アルキルｎ−アミノメタン（（ＣＨ２）ｎＮＨＣＨ３）など；
第３級アミン：ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、ジメチルアミン（Ｎ（ＣＨ３）２）、メチル−エチル−アミン（ＮＣＨ３ＣＨ２ＣＨ３）、メタン−ジエチルアミン（ＣＨ２Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２；別称メチルアミン−ジエタン）など；
アジド：メチルアジド（ＣＨ２ＮＮＮ）、エチルアジド（（ＣＨ２）２ＮＮＮ）、アルキルｎアジド（（ＣＨ２）ｎＮＮＮ）など；
シアネート：メチルシアネート（ＣＨ２ＯＣＮ）、エチルシアネート（（ＣＨ２）２ＯＣＮ）、アルキルｎシアネート（（ＣＨ２）ｎＯＣＮ）など；
シアノ：シアノ（−ＣＮ）、メチルカルボニトリル（ＣＨ２ＣＮ）、エチルカルボニトリル（（ＣＨ２）２ＣＮ）、アルキルｎカルボニトリル（（ＣＨ２）ｎＣＮ）など、
チオール：メタンチオール（ＣＨ２ＳＨ）、エタンチオール（（ＣＨ２）２ＳＨ）、アルカンｎチオール（（ＣＨ２）ｎＳＨ）など、
スルフィド：ジメチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ３）、メチル−エチルスルフィド（ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎ−アルキルｍスルフィド（（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）など；
スルホキシド：ジメチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ３）、メチル−エチルスルホキシド（ＣＨ２ＳＯＣＨ２ＣＨ３）、アルキルｎ−アルキルｍスルホキシド（（ＣＨ２）ｎＳＯ（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３）など；
スルホン：ジメチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；別名メチル−スルホン−メチル）、メチル−エチルスルホン（ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３；別名メチル−スルホン−エチル）、アルキルｎ−アルキルｍスルホン（（ＣＨ２）ｎＳＯ２（ＣＨ２）ｍ−１ＣＨ３；別名アルキルｎ−スルホン−アルキルｍ）、ＲｘＳＯ２Ｒｙ（式中、Ｒｘ及びＲｙは独立して、本一覧に示す部分のいずれかまたはその組み合わせから選択される）など；
スルホンアミド：ＳＯ２ＮＨ２、メチルスルホンアミド（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨ２）、エチルスルホンアミド（（ＣＨ２）２ＳＯ２ＮＨ２）、アルキルｎスルホンアミド（（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ２）、メチルメチルスルホンアミド（ＣＨ２ＳＯ２ＮＨＣＨ３）、アルキルｎアルキルｍスルホンアミド（（ＣＨ２）ｎＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｍＣＨ３など；
スルフィン酸：ＳＯ２Ｈ、メチルスルフィン酸（ＣＨ２ＳＯ２Ｈ）、エチルスルフィン酸（（ＣＨ２）２ＳＯ２Ｈ）、アルキルｎスルフィン酸（（ＣＨ２）ｎＳＯ２Ｈ）など；
チオシアネート：ＳＣＮ、メチルチオシアネート（ＣＨ２ＳＣＮ）、エチルチオシアネート（（ＣＨ２）２ＳＣＮ）、アルキルｎチオシアネート（（ＣＨ２）ｎＳＣＮ）など；
ホスフェート：ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、メチルホスフェート（ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、エチルホスフェート（（ＣＨ２）２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、アルキルｎホスフェート（（ＣＨ２）ｎＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）など；
及びそれらの好適な組み合わせ。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基（存在している場合）は独立して以下から選択される：Ｈ、アルキル基（例えば、直鎖アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、分枝鎖アルキル基（例えば、イソプロピル、２−メチル−ヘキシル、３−メチル、２−プロピル−オクチルなど）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど）、分枝鎖環状アルキル（例えば、メチルシクロヘキシル、エチルシクロブチル、プロピルシクロヘキシルなど））、置換アルキル基（例えば、ハロゲン置換アルキル基（例えば、トリハロブタン（例えば、トリフルオロブタン）、ジハロブタン（例えば、ジフルオロブタン）、モノハロブタン（例えば、モノフルオロブタン）、トリハロプロパン（例えば、トリフルオロプロパン）、ジハロプロパン（例えば、ジフルオロプロパン）、モノハロプロパン（例えば、モノフルオロプロパン）、トリハロエタン（例えば、トリフルオロエタン）、ジハロエタン（例えば、ジフルオロエタン）、ハロエタン（例えば、フルオロエタン）、ハロメタン（例えば、フルオロメタン）、ジハロメタン（例えば、ジフルオロメタン）、トリハロメタン（例えば、トリフルオロメタン）、複数の炭素がハロゲンで置換されたアルキル基（例えば、３−フルオロ，４−トリフルオロイソブタン（例えば、化合物２４５のＲＡ置換基を参照）、２−ジフルオロ，３−フルオロプロパンなど）など）、アルケン（例えば、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３など）、アルキン（例えば、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡ＣＣＨ３、ＣＨ２Ｃ≡ＣＨなど）、アルコキシ基（例えば、ヒドロキシル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、エーテル（（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）０−６））、ハロゲン置換アルコキシ（４−トリフルオロ，３−イソブタノール（例えば、化合物２５２を参照）、３−ジフルオロ，２−プロパノールなど）、アミン（例えば、ＮＨ２）、アルキルアミン（例えば、第１級アミン（例えば、エチルアミン、イソブチルアミン）、ｎ−プロピルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、ｎ−アミルアミンなど）、第２級アミン（例えば、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミンなど）、第３級アミン（例えば、トリメチルアミン、トリフェニルアミンなど）、チオアルキル（例えば、チオール（例えば、（ＣＨ２）０−６−ＳＨ）、チオエーテル（例えば、（ＣＨ２）０−６−Ｓ−（ＣＨ２）０−６）など）、置換エーテル及びチオエーテル（例えば、化合物２６６を参照）、それらの組み合わせなど）、置換シクロアルキル基（例えば、ハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミンなど）、ハロゲン置換アルキルアミン（例えば、トリフルオロメチルアミン、トリフルオロエチルアミン（例えば、化合物２４８を参照）、トリフルオロブチルアミンなど）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＡｔ）、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル（例えば、ＣＨ２ＣＮ）、−ＳＯ２ＣＨ３基、−ＳＯ２ＮＨ２基、スルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル）、置換アルキルスルホニル（例えば、トリフルオロエチルスルホニル）など）、スルホアミン（例えば、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２（例えば、化合物２６８を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）０−６（例えば、化合物３０９を参照）、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）０−６など）、ジアルキルホスフィンオキシド（例えば、−ＰＯ（ＣＨ３）２））、炭素環（置換または非置換）、複素環（置換（例えば、化合物２７４を参照）または非置換）、芳香環、置換芳香環（例えば、分枝鎖芳香環（例えば、エチルベンゼン、メチルベンゼンなど）、ハロベンゼン（例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼンなど））、炭素環式（置換または非置換）、炭素環アリール（置換または非置換）、ヘテロアリール（置換（例えば、スルホニル置換（例えば、化合物２６３を参照）、ハロ置換など）または非置換）、アルキル結合炭素環（置換または非置換）、アルキル結合複素環（置換または非置換）、アルキル結合芳香環（置換または非置換）、アルキル結合置換芳香環、アルキル結合ハロベンゼン（例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼンなど））、アルキル結合炭素環式（置換（例えば、ハロ置換（例えば、化合物２５８を参照）、トリハロ−アルキル置換（例えば、化合物２５７を参照）など）または非置換）、アルキル結合炭素環アリール（置換または非置換）、アルキル結合ヘテロアリール（置換または非置換）、アミン結合炭素環（置換または非置換）、アミン結合複素環（置換または非置換）、アミン結合芳香環（置換または非置換）、アミン結合置換芳香環、アミン結合ハロベンゼン、アミン結合炭素環式（置換または非置換）、アミン結合炭素環アリール（置換または非置換）、アミン結合ヘテロアリール（置換（例えば、化合物２７１を参照）または非置換）、アルキルアミン結合炭素環（置換または非置換）、アルキルアミン結合複素環（置換または非置換）、アルキルアミン結合芳香環（置換または非置換）、アルキルアミン結合置換芳香環、アルキルアミン結合ハロベンゼン、アルキルアミン結合炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミン結合炭素環アリール（置換または非置換）、アルキルアミン結合ヘテロアリール（置換または非置換）、エーテル結合炭素環（置換または非置換）、エーテル結合複素環（置換または非置換）、エーテル結合芳香環（置換または非置換）、エーテル結合置換芳香環、エーテル結合ハロベンゼン、エーテル結合炭素環式（置換または非置換）、エーテル結合炭素環アリール（置換または非置換）、エーテル結合ヘテロアリール（置換または非置換）、チオエーテル結合炭素環（置換または非置換）、チオエーテル結合複素環（置換または非置換）、チオエーテル結合芳香環（置換または非置換）、チオエーテル結合置換芳香環、チオエーテル結合ハロベンゼン、チオエーテル結合炭素環式（置換または非置換）、チオエーテル結合炭素環アリール（置換または非置換）、チオエーテル結合ヘテロアリール（置換または非置換）、スルホニル結合炭素環（置換または非置換）、スルホニル結合複素環（置換または非置換）、スルホニル結合芳香環（置換または非置換）、スルホニル結合置換芳香環、スルホニル結合ハロベンゼン、スルホニル結合炭素環式（置換または非置換）、スルホニル結合炭素環アリール（置換または非置換）、スルホニル結合ヘテロアリール（置換または非置換）、スルホンアミド結合炭素環（置換または非置換）、スルホンアミド結合複素環（置換または非置換）、スルホンアミド結合芳香環（置換または非置換）、スルホンアミド結合置換芳香環、スルホンアミド結合ハロベンゼン、スルホンアミド結合炭素環式（置換または非置換）、スルホンアミド結合炭素環アリール（置換または非置換）、スルホンアミド結合ヘテロアリール（置換または非置換）、アミド結合炭素環（置換または非置換）、アミド結合複素環（置換または非置換）、アミド結合芳香環（置換または非置換）、アミド結合置換芳香環、アミド結合ハロベンゼン、アミド結合炭素環式（置換または非置換）、アミド結合炭素環アリール（置換または非置換）、アミド結合ヘテロアリール（置換（例えば、アルキルピロール（例えば、化合物２９３を参照）、ピロールアミン（例えば、化合物２９６を参照）、ピロールエーテル（例えば、化合物２９７を参照）など）または非置換（例えば、イミダゾール（例えば、化合物２７３を参照）、インドール（例えば、化合物２９３及び２９４を参照）など））、アルキルアミド結合炭素環（置換または非置換）、アルキルアミド結合複素環（置換または非置換）、アルキルアミド結合芳香環（置換または非置換）、アルキルアミド結合置換芳香環（置換または非置換）、アルキルアミド結合ハロベンゼン、アルキルアミド結合炭素環式（置換または非置換）、アルキルアミド結合炭素環アリール（置換または非置換）、アルキルアミド結合ヘテロアリール（置換または非置換）、カルバミド結合炭素環（置換または非置換）、カルバミド結合複素環（置換または非置換）、カルバミド結合芳香環（置換または非置換）、カルバミド結合置換芳香環、カルバミド結合ハロベンゼン、カルバミド結合炭素環式（置換または非置換）、カルバミド結合炭素環アリール（置換または非置換）、カルバミド結合ヘテロアリール（置換または非置換（例えば、化合物３１４を参照））、架橋炭素環（置換または非置換）、架橋複素環（置換（例えば、化合物２７２を参照）または非置換）、架橋芳香環（置換または非置換）、架橋置換芳香環、架橋ハロベンゼン、架橋炭素環式（置換または非置換）、架橋炭素環アリール（置換または非置換）、架橋ヘテロアリール（置換または非置換）、及び／またはそれらの組み合わせ。
【０５６５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基のいずれかが、式（ＩＩａ〜ＩＩｑ）：
【０５６６】
【化２０２】
2019516700.tif 000232
2019516700.tif 000233
2019516700.tif 000234
【０５６７】
のうちの１つであり；
式中、Ｊ、Ｑ１、またはＪ１のうち１つは、存在する場合、Ｄ環、Ｇ環、Ａ環、Ｅ環、またはＭ環の１つに結合しており；
Ｊ、Ｊ１、Ｊ２、Ｊ３、及びＪ４はそれぞれ、存在する場合、共有結合、Ｈ、アルキル１−１５、アルケニル１−６、アルキニル１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）１−６、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６Ｎ（ＣＨ２）１−６（ＣＨ２）１−６（例えば、化合物８０を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＮＨＳＯ２（ＣＨ２）１−６、（ＣＨ２）０−６ＳＯ２ＮＨ２、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＨ２Ｆ、（ＣＨ２）０−３ＣＨＦ（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、ジハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ２Ｈ、（ＣＨ２）０−３ＣＦ２（ＣＨ２）０−２ＣＨ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、トリハロアルキル（例えば、（ＣＨ２）０−６ＣＦ３、またはＢｒ、Ｃｌ、もしくはＩでの同様のもの）、鎖に沿って２つ以上の位置に１〜３個のハロゲンを有するアルキル（例えば、化合物１２６、１４４、１９４、１９５、２００、２０７、２４５、２５１などを参照）、（ＣＨ２）１−４ＳＰ（Ｐｈ）２＝Ｓ（例えば、化合物５２を参照）、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｏ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６Ｓ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６ＮＨ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｏ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＯＨ、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＮＨ２、（ＣＨ２）０−６ＮＨ（ＣＨ２）１−６Ｓ（ＣＨ２）１−５ＳＨ、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３Ｃ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｏ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＯＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｏ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２）０−３ＳＣ（Ｓ）Ｓ（ＣＨ２）０−３、（ＣＨ２Ｏ）１−６、及びトリメチルメタンからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ［ｃ］チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、サリドマイド、トリアジン（例えば、１，２，３−トリアジン；１，２，４−トリアジン；１，３，５トリアジン）、チアジアゾール、アジリジン、チイラン（エピスルフィド類）、オキシラン（エチレンオキシド類、エポキシド類）、オキサジリジン、ジオキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ジアゼチジン、ジオキセタン、ジチエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、オキサン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサン、ジチアン、トリオキサン、トリチアン、アゼパン、オキセパン、チエパン、ホモピペラジン、アゾカン、テトラヒドロピラン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、１，３−シクロヘキサジエン、１，４−シクロヘキサジエン、１，５−シクロオクタジエン、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、任意の好適なＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基、及び表１ａ、１ｂ、２、３、４または５に示す環構造のいずれかからなる群から独立して選択され；
Ｑ、Ｑ１、及びＱ２はそれぞれ、存在する場合、Ｑ環上の任意の位置に１つ以上の追加のＪ基が存在してもよく；
上記のいずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基も、直鎖であっても分枝鎖であってもよく（例えば、化合物１０３、１０４、１３８、２４５などを参照）；
上記のいずれのアルキル基または（ＣＨ２）ｘ−ｙ基も、１個以上の炭素に、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ２、ＣＮ、ジハロアルキル（例えば、ＣＦ２Ｈ）、トリハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、またはハロゲン（例えばＦ）の置換基をさらに含んでもよく；
上記の基の末端位置の水素数は、上記の基が追加の基と結合されているか（例えば、ＣＨ３がＣＨ２に調整され、ＯＨがＯに調整されるなど）、または上記の基が末端にあるか（例えば、ＣＨ２がＣＨ３に調整され、ＯがＯＨに調整されるなど）に応じて調整される場合があり；ならびに
式（ＩＩａ〜ｑ）のいずれかが、末端フルオロフォア（例えば、フルオレセイン）、固体表面、酵素リガンド（例えば、サリドマイド（例えば、化合物１９８、１９９、３０１、２８６、２９１）、またはＶＨＬリガンド（例えば、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド（例えば、化合物３０２）など）、または親和性タグをさらに含んでもよい。
【０５６８】
いくつかの実施形態では、式（ＩＩａ〜ｑ）のいずれかは、リンカーで連結されたＡＳＨ１Ｌ阻害剤とＥ３ユビキチンリガーゼリガンドで構成される二機能性化合物を表す場合があり、この化合物はＡＳＨ１Ｌに結合し、Ｅ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン、ＶＨＬリガーゼなど）複合体を動員してユビキチン化するとともに、ＡＳＨ１Ｌのプロテオソーム媒介性分解を誘導するように機能する（例えば、化合物１９８、１９９、３０１、３０２、２８６、２９１）。ユビキチンリガーゼの関与によって標的タンパク質の分解を誘導する例示的な化合物は、例えば、米国公開第２０１５／０２９１５６２号；米国公開第２０１６／０２３５７３１号に記載されており、いずれもその全体が参照により組み込まれる。
【０５６９】
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｇ）または（Ｉ−Ｊ）のうち１つであり、その場合、環
【０５７０】
【化２０３】
2019516700.tif 000235
【０５７１】
はともにインドール環を形成し、ここで、インドール窒素（１位）が複素環（例えば、ピペリジン、架橋ピペリジン、アルキル置換ピペリジンなど）で置換され、その複素環がさらにアルキルスルホニル（例えば、化合物３１８を参照）またはスルホンアミド（例えば、化合物２６８を参照）で置換され；インドール環の６位がアルキルアミン（例えば（ＣＨ２）０−３ＮＨ（ＣＨ２）０−３）結合ヘテロアリール基（例えば、化合物３１９を参照）またはアルキルアミド（例えば（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３）結合ヘテロアリール基（例えば、化合物３１８を参照）で置換される。特定の実施形態では、化合物は式（Ｉ−Ｅ）であり、ＸはＳであり、Ｒ１はＨであり、環
【０５７２】
【化２０４】
2019516700.tif 000236
【０５７３】
はともにインドール環を形成し、ここで、インドール窒素（１位）がピペリジン（架橋または非架橋）で置換され、ピペリジンがさらにアルキルスルホニル（例えば、化合物３１８を参照）またはスルホンアミド（例えば、化合物２６８を参照）で置換され；インドール環の６位がアルキルアミン（例えば（ＣＨ２）０−３ＮＨ（ＣＨ２）０−３）結合ヘテロアリール基（例えば、化合物３１９を参照）またはアルキルアミド（例えば（ＣＨ２）０−３ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０−３）結合ヘテロアリール基（例えば、化合物３１８を参照）で置換される。
【０５７４】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基には、前述の置換基（またはそれらの組み合わせ）のいずれかに、生物活性または機能性小分子部分、例えば、フルオロフォア（例えば、化合物２８７及び２８８を参照）、薬物または薬物様部分（例えば、サリドマイド（例えば、化合物１９８、１９９、２８６、２９１などを参照））、親和性部分（例えば、ビオチン）などが存在してもよい。いくつかの実施形態では、置換基には目的の酵素に対するリガンドが存在する（例えば、ユビキチンリガーゼリガンド（例えば、サリドマイド）、フォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制リガンド（例えば、化合物３０２などを参照）。
【０５７５】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物に存在する場合、Ｒ１、ＲＤ１−５、ＲＧ１−５、ＲＡ１−５、ＲＥ１−５、及びＲＭ１−５置換基は、固体表面に結合されていてもよい。
【０５７６】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物は、表６に列挙した化合物１〜３２４から選択されてもよい。表６に列挙されていない式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）の化合物もまた本明細書の範囲内である。
【０５７７】
【表６】
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【０５７８】
いくつかの実施形態では、表６の化合物の置換基及び官能基を、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）内に組み込み、本明細書の範囲内の化合物を得てもよい。
【０５７９】
式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物は、表７に列挙した化合物３１９〜３２４から選択されてもよい。表７に列挙されていない式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び／または（Ｉ−Ｊ）の化合物もまた本明細書の範囲内である。
【０５８０】
【表７】
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【０５８１】
いくつかの実施形態では、表７の化合物の置換基及び官能基を、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）内に組み込み、本明細書の範囲内の化合物を得てもよい。
【０５８２】
本明細書に記載の化合物は、場合によってジアステレオマー、エナンチオマー、または他の立体異性体として存在してもよい。本明細書に提示される化合物には、すべてのジアステレオマー形態、エナンチオマー形態、及びエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって実施しても、ジアステレオマーを形成し、再結晶、クロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによる分離によって実施してもよい。（Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、本開示の参照により本明細書に組み込まれる）。立体異性体はまた、立体選択的合成によって得てもよい。
【０５８３】
いくつかの実施形態では、化合物は互変異性体として存在してもよい。すべての互変異性体が、本明細書に記載の式に含まれる。
【０５８４】
特に明記しない限り、本明細書に記載の二価の変数または基は、それらが表記されている配向で結合していても、またはそれとは逆の配向で結合していてもよい。
【０５８５】
本明細書に記載の方法及び組成物は、結晶形態（多形体としても知られる）と同様に非晶質形態の使用を含む。本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であってもよい。同様に、同種の活性を有するこれらの化合物の活性代謝物も本開示の範囲内に包含される。加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態でも、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いた溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態も、本明細書に開示されるとみなされる。
【０５８６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物または塩はプロドラッグであってもよい。「プロドラッグ」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、状況によって親薬物よりも容易に投与できるため有用な場合が多い。例えば、プロドラッグは経口投与によって生物学的に利用可能であり得るが、親薬物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物の溶解性を改善することができる。限定するものではないが、プロドラッグの一例は、移動には水溶性が有害であるが、代謝により活性要素であるカルボン酸に加水分解されて細胞内に入ると水溶性が有益である場合に、細胞膜への透過を促進するエステル（「プロドラッグ」）として投与される本明細書に記載の化合物である。プロドラッグのさらなる例は、酸性基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、このペプチドは代謝されて活性部分を放出する。ｉｎ  ｖｉｖｏ投与時の特定の実施形態では、プロドラッグは生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態の化合物に化学的に変換される。ある特定の実施形態では、プロドラッグは酵素により１つ以上の工程または過程によって生物学的、薬学的、または治療的に活性な形態の化合物に代謝される。
【０５８７】
プロドラッグを製造する際、薬学的に活性な化合物は、ｉｎ  ｖｉｖｏ投与時に活性化合物が再生されるように修飾される。プロドラッグは、薬物の代謝安定性もしくは輸送特性を変化させる、副作用もしくは毒性を遮断する、薬物の風味を改善する、または薬物の他の特徴もしくは特性を変化させるように設計することができる。いくつかの実施形態では、薬力学的工程及びｉｎ  ｖｉｖｏでの薬物代謝に関する知識を用いて、薬学的に活性な化合物を決定した後に化合物のプロドラッグを設計する。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ  ３８８−３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ  ３５２−４０１，Ｓａｕｌｎｉｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４），Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．４，ｐ．１９８５；Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３−１０２，２００４；Ｍｉｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．４６，ｎｏ．２４，５０９７−５１１６，２００３；Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ，“Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５−４０７，２００６を参照）。
【０５８８】
本明細書に記載の化合物は、同位体で（例えば、放射性同位体で）または他の手段により標識することができ、手段には発色団または蛍光部分、生物発光標識、光励起性標識または化学発光標識、親和性標識（例えば、ビオチン）、分解タグ（例えば、サリドマイド、コンジュゲート（例えば、化合物１９８、１９９など）、ＶＨＬリガンドコンジュゲート（例えば、化合物３０２）など）の使用を含むが、これらに限定されない。
【０５８９】
本明細書に記載の化合物及び塩には、同位体標識化合物を含む。一般に、同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、最も一般的に自然界に見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されているという点を除いて、本明細書に提示する種々の式及び構造に列挙したものと同一である。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、及び塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌが挙げられる。本発明に記載の特定の同位体標識化合物、例えば３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれたものは、薬物及び／または基質の組織分布アッセイに有用である。さらに、ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの同位体による置換は、代謝安定性の増加により得られる、ある種の治療上の利点、例えばｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加、または必要用量の低減などをもたらすことができる。
【０５９０】
追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、必要とする生物に投与すると代謝されて代謝産物を生成し、その後、その代謝産物を使用することで望ましい治療効果を含む望ましい効果が得られる。
【０５９１】
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩として形成してもよく、及び／または薬学的に許容される塩として使用されてもよい。薬学的に許容される塩の種類としては、（１）遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など；または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酪酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などと反応させることにより形成される酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンで置換されて形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、本明細書に記載の化合物は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどであるが、これらに限定されない有機塩基と配位結合されていてもよい。他の場合では、本明細書に記載の化合物は、アルギニン、リジンなどであるが、これらに限定されないアミノ酸との塩を形成してもよい。酸性プロトンを含む化合物と塩を形成するために使用する許容される無機塩基としては、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０５９２】
薬学的に許容される塩への言及には、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形体を含むものと理解されるべきである。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量いずれかの溶媒を含有しており、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いて結晶化過程中に形成することができる。溶媒が水である場合には水和物が形成され、または溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載の工程中に利便に調製または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態に加え、非溶媒和形態でも存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物及び方法の目的では、非溶媒和形態と等価であるとみなされる。
【０５９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物などの本明細書に記載の化合物は、非晶質形態、粉砕形態、及びナノ粒子形態を含むが、これらに限定されない様々な形態である。さらに、本明細書に記載の化合物には、多形体としても知られる結晶形態を含む。多形体には、元素組成が同じで結晶充填配列が異なる化合物を含む。多形体は通常、Ｘ線回折パターン、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性、安定性、及び溶解度が異なる。再結晶溶媒、結晶化速度、及び貯蔵温度などの様々な因子が原因で単結晶形態が優勢になる場合がある。
【０５９４】
薬学的に許容される塩、多形体、及び／または溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、熱分析、Ｘ線回折、分光法、蒸気吸着、及び顕微鏡法を含むがこれらに限定されない様々な技術を用いて行うことができる。熱分析方法は、多形体遷移を含むがこれに限定されない熱化学的分解過程または熱物理的過程に対応する方法であり、そのような方法は、多形体間の関係を分析するため、重量減少を決定するため、ガラス転移温度を検出するため、または賦形剤適合性試験に使用される。そのような方法としては、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、変調示差走査熱量測定（ＭＤＣＳ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、及び熱重量分析兼赤外線分析（ＴＧ／ＩＲ）が挙げられるが、これらに限定されない。Ｘ線回折方法としては、単結晶及び粉末回折計ならびにシンクロトロン源が挙げられるが、これらに限定されない。使用される様々な分光技術としては、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶ−ＶＩＳ、及びＮＭＲ（液体状態及び固体状態）が挙げられるが、これらに限定されない。様々な顕微鏡技術としては、偏光顕微鏡法、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）とエネルギー分散型Ｘ線分析（ＥＤＸ）の併用、環境制御型走査電子顕微鏡とＥＤＸの併用（気体または水蒸気雰囲気中）、ＩＲ顕微鏡法、及びラマン顕微鏡法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５９５】
本明細書全体を通じて、基及びその置換基は、安定な部分及び化合物を得られるように選択することができる。
【０５９６】
〔医薬組成物〕
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩を１種以上の追加薬剤と組み合わせて医薬組成物を形成する。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用可能な製剤への加工を容易にする賦形剤及び補助剤を含む１種以上の生理学的に許容される担体を使用して従来の方法で製剤化することができる。適切な製剤は、選択された投与経路に応じて異なる。本明細書に記載の医薬組成物に適した賦形剤に関するさらなる詳細については、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ  Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で参照することができ、このような開示の参照により本明細書に組み込まれる。
【０５９７】
本明細書で使用される場合、医薬組成物とは、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩と、担体、安定剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または賦形剤などの他の化学成分との混合物を指す。医薬組成物は、化合物の生物への投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法または使用方法を実施する際、本明細書に記載の治療有効量の化合物を医薬組成物として、治療される疾患、障害、または病態を有する哺乳動物に投与する。いくつかの実施形態では、哺乳動物はヒトである。治療有効量は、疾患の重篤度、対象の年齢及び相対的な健康状態、使用される化合物の効力、ならびに他の要因に応じて大幅に異なる可能性がある。本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩は単独で、または混合物の成分として１種以上の治療薬と組み合わせて（併用療法として）使用することができる。
【０５９８】
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、頬側、局所、直腸、または経皮といった投与経路を含むが、これらに限定されない複数の投与経路によって対象に投与することができる。さらに、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物を含む、本明細書に記載の医薬組成物は、水性経口分散液、液剤、ゲル、シロップ、エリキシル、スラリー、懸濁液、エアゾール、速溶製剤、発泡性製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、散剤、丸剤、糖衣錠、カプセルを含むがこれらに限定されない任意の好適な剤形に製剤化することができる。
【０５９９】
化合物及び／または組成物は、例えば臓器または組織への化合物の直接注射によって、多くの場合、デポー製剤または持続放出性製剤として全身的ではなく局所的に投与してもよい。そのような長時間作用性の製剤は、埋込（例えば、皮下または筋肉内）によって、または筋肉内注射によって投与してもよい。さらに、標的薬物送達系、例えば臓器特異的抗体で被覆されたリポソームで薬剤を投与してもよい。リポソームは標的に定めた臓器によって選択的に取り込まれる。さらに、薬物は、速放出性製剤の形態、持続放出製剤の形態、または中間放出製剤の形態で提供されてもよい。
【０６００】
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、例えば、単なる例示として混合、溶解、顆粒化、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、または圧縮といった従来の工程を用いた従来の方法で製造することができる。
【０６０１】
医薬組成物には、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである少なくとも１種の化合物が活性成分として遊離酸もしくは遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態で含まれる。
【０６０２】
ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、微生物活性を阻害する１種以上の防腐剤を含んでもよい。好適な防腐剤として、塩化ベンザルコニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、及び塩化セチルピリジニウムなどの第４級アンモニウム化合物が挙げられる。
【０６０３】
経口用途の医薬品は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである１つ以上の化合物または塩と１種以上の固体賦形剤を混合して得ることができ、場合により、得られた混合物を粉砕し、必要に応じて好適な補助剤を添加した後に顆粒の混合物を加工して、錠剤、丸剤、またはカプセル剤を得ることができる。好適な賦形剤としては、例えば、増量剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、もしくはソルビトールを含む糖など；セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなど；または他の賦形剤、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰまたはポビドン）もしくはリン酸カルシウムなどが挙げられる。必要に応じて、架橋クロスカルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
【０６０４】
糖衣錠コアには好適なコーティングが施される。この目的には濃縮糖溶液を使用することができ、これには場合によりアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒または溶媒混合物を含み得る。活性化合物用量の異なる組み合わせを識別する、またはそれぞれの特徴を表すために、色素または顔料を錠剤または糖衣錠のコーティングに添加してもよい。
【０６０５】
経口に使用することができる医薬品には、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびにゼラチン製及びグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤製の軟質封入カプセルが含まれる。押し込み式カプセルには、活性成分を、ラクトースなどの増量剤、デンプンなどの結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ならびに場合によっては安定剤と混合して含有してもよい。軟質カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解または懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
【０６０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される固体剤形は、錠剤（懸濁錠、速溶錠、噛砕型錠剤、速崩壊錠、発泡錠、またはカプレットを含む）、丸剤、散剤（滅菌包装散剤、分包散剤、または発泡性散剤を含む）、カプセル（軟質または硬質両方のカプセル、例えば、動物由来のゼラチンまたは植物由来のＨＰＭＣから作製されたカプセル、すなわち「スプリンクルカプセル」を含む）、固体分散体、固溶体、生分解性剤形、多粒子剤形、ペレット、顆粒、またはエアゾールの形態であってよい。他の実施形態では、医薬製剤は散剤の形態である。さらに他の実施形態では、医薬製剤は、速溶錠を含むがこれに限定されない錠剤の形態である。さらに、本明細書に記載の化合物の医薬製剤は、単一のカプセルとして、または複数のカプセル剤形で投与してもよい。いくつかの実施形態では、医薬製剤は、２つまたは３つまたは４つのカプセルまたは錠剤で投与される。
【０６０７】
いくつかの実施形態では、固体剤形、例えば、錠剤、発泡錠、及びカプセルは、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩の粒子を１種以上の医薬賦形剤と混合してバルクブレンド組成物を形成することにより調製される。バルクブレンド組成物が均質であるとは、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩の粒子が、組成物を錠剤、丸剤、及びカプセルなどの有効性の等しい単位剤形に再分割できるように組成物全体に均一に分散されていることを意味する。個々の単位用量にはまた、経口摂取時または希釈剤との接触時に崩壊するフィルムコーティングを含み得る。これらの製剤は、従来の薬理学的技術によって製造することができる。
【０６０８】
本明細書に記載の医薬固体剤形には、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物と、相溶性担体、結合剤、増量剤、懸濁剤、着香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、加湿剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせなどの１種以上の薬学的に許容される添加剤とを含み得る。さらに他の態様では、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０００）に記載されているような標準的なコーティング手順を使用して、本明細書に記載の化合物の製剤の周囲にフィルムコーティングが施される。一実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全部がコーティングされる。別の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子の一部または全部がマイクロカプセル化される。さらに別の実施形態では、本明細書に記載の化合物の粒子はマイクロカプセル化もコーティングもされない。
【０６０９】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した担体としては、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、マルトデキストリン、グリセリン、ケイ酸マグネシウム、カゼイン酸ナトリウム、大豆レシチン、塩化ナトリウム、リン酸三カルシウム、リン酸二カリウム、ステアロイル乳酸ナトリウム、カラギーナン、モノグリセリド、ジグリセリド、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート、スクロース、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１０】
本明細書に記載の固体剤形での使用に適した増量剤としては、ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、微結晶セルロース、セルロース粉末、デキストロース、デキストレート、デキストラン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルローフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（ＨＰＭＣＡＳ）、スクロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１１】
剤形が結合剤とともに圧縮されている場合は特に、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩を固体剤形基剤からできるだけ効率的に放出させるため、製剤に崩壊剤が使用される場合が多い。崩壊剤を用いると、剤形に水分が吸収されたときに膨潤または毛細管作用によって剤形基剤が破壊されやすくなる。本明細書に記載の固体剤形での使用に適した崩壊剤としては、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプンなどの天然デンプン、Ｎａｔｉｏｎａｌ  １５５１もしくはＡｍｉｊｅｌ（登録商標）などのアルファ化デンプン、またはＰｒｏｍｏｇｅｌ（登録商標）もしくはＥｘｐｌｏｔａｂ（登録商標）などのグリコール酸ナトリウムデンプン、木材製品、メチル結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０５、Ｅｌｃｅｍａ（登録商標）Ｐ１００、Ｅｍｃｏｃｅｌ（登録商標）、Ｖｉｖａｃｅｌ（登録商標）、Ｍｉｎｇ  Ｔｉａ（登録商標）、及びＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ（登録商標））、メチルセルロース、クロスカルメロース、もしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ（登録商標））、架橋カルボキシメチルセルロース、もしくは架橋クロスカルメロースなどの架橋セルロースなどのセルロース、グリコール酸ナトリウムデンプンなどの架橋デンプン、クロスポビドン、架橋ポリビニルピロリドンなどの架橋ポリマー、アルギン酸などのアルギネートもしくはアルギン酸ナトリウムなどのアルギン酸塩、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）ＨＶ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム）などの粘土、寒天、グアール、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、もしくはトラガカントなどのガム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ベントナイト、天然海綿、界面活性剤、カチオン交換樹脂などの樹脂、柑橘類パルプ、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムとデンプンとの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１２】
結合剤は固体経口剤形の製剤に凝集性を付与する。すなわち、粉末充填カプセルの製剤化では、軟質または硬質シェルカプセルへの充填を可能にするプラグ形成を促進し、錠剤の製剤化では、圧縮後に錠剤の完全性を確実に維持するとともに、圧縮または充填工程前に混合均一性を確保しやすくする。本明細書に記載の固体剤形に結合剤として使用するのに適した材料としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ヒプロメロースＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｏａｔ−６０３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートステアレート（Ａｑｏａｔｅ  ＨＳ−ＬＦ及びＨＳ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標））、エチルセルロース（例えば、Ｅｔｈｏｃｅｌ（登録商標））、及び微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標））、微結晶デキストロース、アミロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、多糖類の酸、ベントナイト、ゼラチン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、クロスポビドン、ポビドン、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、デキストリン、糖類、例えばスクロース（例えば、Ｄｉｐａｃ（登録商標））、グルコース、デキストロース、糖蜜、マンニトール、ソルビトール、キシリトール（例えば、Ｘｙｌｉｔａｂ（登録商標））、ラクトースなど、天然または合成ガム、例えばアカシア、トラガカント、ガティガム、イサポルハスクのガム溶液など、デンプン、ポリビニルピロリドン（例えば、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ＣＬ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＣＬ、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ−１０、及びＰｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）Ｋ−１２）、カラマツアラボガラクタン、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、ポリエチレングリコール、ワックス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１３】
一般に、粉末充填ゼラチンカプセルの製剤化には、２０〜７０％量の結合剤が使用される。錠剤製剤中の結合剤使用量は、直接圧縮、湿式顆粒化、ローラー圧縮、またはそれ自体が適度な結合剤として作用することができる増量剤などの他の賦形剤の使用によって変化する。いくつかの実施形態では、製剤に使用する結合剤量は配合者が決定するが、錠剤製剤中の結合剤使用量は最大７０％が一般的である。
【０６１４】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した滑沢剤または流動促進剤としては、ステアリン酸、水酸化カルシウム、タルク、トウモロコシデンプン、フマル酸ステアリルナトリウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、例えばアルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ステアリン酸、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ワックス、Ｓｔｅａｒｏｗｅｔ（登録商標）、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ポリエチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコール、例えばＣａｒｂｏｗａｘ（商標）、ＰＥＧ４０００、ＰＥＧ５０００、ＰＥＧ６０００など、プロピレングリコール、オレイン酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリン、安息香酸グリセリル、ラウリル硫酸マグネシウムまたはラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１５】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した希釈剤としては、糖類（ラクトース、スクロース、及びデキストロースを含む）、多糖類（デキストレート及びマルトデキストリンを含む）、ポリオール（マンニトール、キシリトール、及びソルビトールを含む）、シクロデキストリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１６】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した湿潤剤としては、例えば、オレイン酸、モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、第４級アンモニウム化合物（例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔ  １０（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ドクサートナトリウム、トリアセチン、ビタミンＥ  ＴＰＧＳなどが挙げられる。
【０６１７】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリソルベート、ポロキサマー、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）（ＢＡＳＦ）などが挙げられる。
【０６１８】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した懸濁剤としては、ポリビニルピロリドン、例えばポリビニルピロリドンＫ１２、ポリビニルピロリドンＫ１７、ポリビニルピロリドンＫ２５、またはポリビニルピロリドンＫ３０など、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコールは、約３００〜約６０００、または約３３５０〜約４０００、または約５４００〜約７０００の分子量を有することができる）、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー（Ｓ６３０）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、例えばトラガカントガム及びアカシアガムなどのガム、グアーガム、キサンタンガムを含むキサンタン、糖、セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなど、ポリソルベート８０、アルギン酸ナトリウム、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポリエトキシル化モノラウリン酸ソルビタン、ポビドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６１９】
本明細書に記載の固体剤形に使用するのに適した酸化防止剤としては、例えばブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、アスコルビン酸ナトリウム、及びトコフェロールが挙げられる。
【０６２０】
本明細書に記載の固体剤形に使用される添加剤の間にはかなりの重複がある。したがって、上記の添加剤は、本明細書に記載の医薬組成物の固体剤形に含めることができる添加剤の種類の単なる例示であって限定ではないとみなされるべきである。
【０６２１】
他の実施形態では、医薬製剤の１つ以上の層が可塑化されている。実例として、可塑剤は一般に高沸点の固体または液体である。好適な可塑剤を、コーティング組成物の約０．０１重量％〜約５０重量％（ｗ／ｗ）で添加することができる。可塑剤としては、フタル酸ジエチル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール、グリセロール、アセチル化グリセリド、トリアセチン、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、ステアリン酸、ステアロール、ステアレート、及びヒマシ油が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２２】
圧縮錠剤は、上記の配合のバルクブレンドを圧縮することによって調製された固体剤形である。さまざまな実施形態において、口内で溶解するように設計された圧縮錠剤は１種以上の着香剤を含む。他の実施形態では、圧縮錠剤は、最終圧縮錠を取り囲むフィルムを含む。いくつかの実施形態では、フィルムコーティングは、患者コンプライアンスに効果がある（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）コーティングまたは糖コーティング）。Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を含むフィルムコーティングは通常、錠剤重量の約１％〜約３％の範囲である。他の実施形態では、圧縮錠は１種以上の賦形剤を含む。
【０６２３】
カプセル剤は、例えば、カプセルの内部に上記の化合物のバルクブレンド製剤を入れることによって調製することができる。いくつかの実施形態では、製剤（非水性懸濁液及び溶液）を軟質ゼラチンカプセルに入れる。他の実施形態では、製剤を標準的なゼラチンカプセルまたは非ゼラチンカプセル、例えばＨＰＭＣを含むカプセルに入れる。他の実施形態では、製剤をスプリンクルカプセルに入れる。その場合、カプセルを丸ごと嚥下することも、またはカプセルを開いて、食前に内容物を食品に振りかけることもできる。いくつかの実施形態では、治療用量が複数（例えば、２つ、３つ、または４つ）のカプセルに分割される。いくつかの実施形態では、製剤の全用量がカプセル形態で送達される。
【０６２４】
さまざまな実施形態において、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩の粒子と１種以上の賦形剤は、乾燥混合され、経口投与後約３０分未満、約３５分未満、約４０分未満、約４５分未満、約５０分未満、約５５分未満、または約６０分未満でほぼ崩壊し、製剤が胃腸液に放出される医薬組成物を得るのに十分な硬度を有する錠剤などの塊に圧縮される。
【０６２５】
別の態様では、剤形にマイクロカプセル化製剤を含んでもよい。いくつかの実施形態では、１種以上の他の適合する材料が、マイクロカプセル化材料中に存在する。例示的な材料としては、ｐＨ調整剤、浸食促進剤、消泡剤、酸化防止剤、着香剤、ならびに担体物質、例えば結合剤、懸濁剤、崩壊剤、増量剤、界面活性剤、可溶化剤、安定剤、滑沢剤、湿潤剤、及び希釈剤などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２６】
本明細書に記載のマイクロカプセル化に有用な材料には、本明細書に記載の化合物と適合性があり、他の非適合性賦形剤から化合物を十分に隔離する物質を含む。
【０６２７】
さらに他の実施形態では、本開示に従って発泡粉末も調製される。発泡性塩は、経口投与の際に医薬品を水に分散させるために使用されている。発泡性塩は、通常は重炭酸ナトリウム、クエン酸、及び／または酒石酸からなる乾燥混合物中に医薬剤を含有する顆粒または粗粉である。そのような塩を水に加えると、酸と塩基が反応して二酸化炭素ガスが放出され、それによって「発泡」が生じる。発泡性塩の例としては、例えば以下の成分：重炭酸ナトリウムもしくは重炭酸ナトリウムと炭酸ナトリウムの混合物、クエン酸、及び／または酒石酸が挙げられる。成分が薬学的使用に適しており、約６．０以上のｐＨが得られる限り、重炭酸ナトリウムとクエン酸と酒石酸の組み合わせの代わりに、二酸化炭素の放出をもたらす任意の酸−塩基の組み合わせを使用することができる。
【０６２８】
他の実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩を含む本明細書に記載の製剤は固体分散体である。そのような固体分散体を製造する方法として、例えば、米国特許第４，３４３，７８９号、同第５，３４０，５９１号、同第５，４５６，９２３号、同第５，７００，４８５号、同第５，７２３，２６９号、及び米国特許公開第２００４／００１３７３４号が挙げられるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、本明細書に記載の製剤は固溶体である。固溶体には活性薬剤及び他の賦形剤と一緒に材料が取り込まれており、混合物を加熱して薬物を溶解させた後、得られた組成物を冷却して固体ブレンドを得て、これをさらに製剤化する、直接カプセルに加える、または錠剤に圧縮することができる。そのような固溶体を製造する方法としては、例えば、米国特許第４，１５１，２７３号、同第５，２８１，４２０号、及び同第６，０８３，５１８号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６２９】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩の粒子と、対象への経口投与のため少なくとも１種の分散剤または懸濁剤とを含む医薬製剤を提供する。この製剤は、懸濁用の粉末及び／または顆粒であってよく、水と混合するとほぼ均一な懸濁液が得られる。
【０６３０】
経口投与のための液体製剤剤形は、薬学的に許容される水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル、ゲル、及びシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液であり得る。例えば、Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ  Ｅｄ．，ｐｐ．７５４−７５７（２００２）を参照のこと。
【０６３１】
本明細書に記載の水性懸濁液及び分散液は、ＵＳＰ  Ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ’  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（２００５年版、第９０５章）で定義されているような均質な状態を少なくとも４時間維持することができる。組成物全体の均質性の決定に関して、一貫したサンプリング方法によって均質性が決定されるべきである。一実施形態では、水性懸濁液を１分未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。別の実施形態では、水性懸濁液を４５秒未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。さらに別の実施形態では、水性懸濁液を３０秒未満持続する物理的撹拌によって均質な懸濁液に再懸濁することができる。なおも別の実施形態では、撹拌を必要とせずに均質な水性分散液が維持される。
【０６３２】
本明細書に記載の医薬組成物は、アカシアシロップ、アセスルファムＫ、アリテーム、アニス、リンゴ、アスパルテーム、バナナ、ババロア、ベリー、クロスグリ、バタースコッチ、クエン酸カルシウム、カンファー、キャラメル、チェリー、チェリークリーム、チョコレート、シナモン、風船ガム、柑橘類、シトラスパンチ、シトラスクリーム、綿菓子、ココア、コーラ、クールチェリー、クールシトラス、チクロ、シラメート、デキストロース、ユーカリ、オイゲノール、フルクトース、フルーツパンチ、ショウガ、グリチルレチン酸、甘草（リコリス）シロップ、ブドウ、グレープフルーツ、蜂蜜、イソマルト、レモン、ライム、レモンクリーム、モノアンモニウムグリリジナート（ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標））、マルトール、マンニトール、メープル、マシュマロ、メントール、ミントクリーム、ミックスベリー、ネオヘスペリジンＤＣ、ネオテーム、オレンジ、梨、桃、ペパーミント、ペパーミントクリーム、Ｐｒｏｓｗｅｅｔ（登録商標）粉末、ラズベリー、ルートビア、ラム、サッカリン、サフロール、ソルビトール、スペアミント、スピアミントクリーム、イチゴ、イチゴクリーム、ステビア、スクラロース、スクロース、サッカリンナトリウム、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、マンニトール、タリン、スクラロース、ソルビトール、スイスクリーム、タガトース、タンジェリン、タウマチン、トゥッティフルッティ、バニラ、クルミ、スイカ、ワイルドチェリー、冬緑油、キシリトール、またはこれらの着香成分の任意の組み合わせ、例えば、アニス−メントール、チェリー−アニス、シナモン−オレンジ、チェリー−シナモン、チョコレート−ミント、蜂蜜−レモン、レモン−ライム、レモン−ミント、メントール−ユーカリ、オレンジ−クリーム、バニラ−ミント、及びこれらの混合物などであるが、これらに限定されない甘味剤を含んでもよい。
【０６３３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の医薬製剤は、自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）であり得る。エマルジョンは、ある非混和性の相が、通常は液滴の形態である別の相に分散したものである。一般に、エマルジョンは、激しい機械的分散によって生成される。ＳＥＤＤＳは、エマルジョンまたはマイクロエマルジョンとは対照的に、外部の機械的な分散または撹拌を伴わず、過剰の水に添加すると自然にエマルジョンを形成する。ＳＥＤＤＳの利点は、液滴を溶液全体に分散させる際に穏やかな混合しか必要としないことである。さらに、水または水相を投与の直前に添加できるため、不安定なまたは疎水性の活性成分が安定に保たれる。したがって、ＳＥＤＤＳにより、疎水性活性成分を経口及び非経口送達するための効果的な送達系が得られる。ＳＥＤＤＳは、疎水性活性成分のバイオアベイラビリティを改善することができる。自己乳化型剤形を製造する方法としては、例えば、米国特許第５，８５８，４０１号、同第６，６６７，０４８号、及び同第６，９６０，５６３号が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６３４】
当技術分野の実施者が異なるごとに所与の添加剤の分類が異なる場合が多いこと、あるいはいくつかの異なる機能の複数に所与の添加剤が共通して使用されることから、本明細書に記載の水性分散液または懸濁液に使用される上記の添加剤の間には重複が存在する。したがって、上記の添加剤は、本明細書に記載の製剤に含めることができる添加剤の種類の単なる例示であって限定ではないとみなされるべきである。
【０６３５】
鼻腔内製剤に有望である賦形剤としては、例えば、米国特許第４，４７６，１１６号、同第５，１１６，８１７号、及び同第６，３９１，４５２号が挙げられる。ベンジルアルコールまたは他の好適な防腐剤、フルオロカーボン、及び／または他の可溶化剤もしくは分散剤を用いた、生理食塩水中の製剤溶液である。例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈ．Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄ．（１９９５）を参照のこと。好ましくは、これらの組成物及び製剤は、好適な非毒性の薬学的に許容される成分を用いて調製される。好適な担体の選択は、望ましい経鼻剤形、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはゲルの厳密な性質によるところが大きい。経鼻剤形は一般に、活性成分に加えて多量の水を含有する。少量の他の成分、例えば、ｐＨ調整剤、乳化剤もしくは分散剤、防腐剤、界面活性剤、ゲル化剤、または緩衝剤、ならびに他の安定剤及び可溶化剤もまた存在してもよい。好ましくは、経鼻剤形は鼻分泌物と等張性にすべきである。
【０６３６】
吸入による投与の場合、本明細書に記載の化合物は、エアゾール、ミスト、または粉末の形態であり得る。本明細書に記載の医薬組成物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の好適なガスなどの好適な噴射剤を用いて、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー化した形態で送達すると有利である。加圧エアゾールの場合、計量された量を送達するバルブを設けることにより、用量単位を決定することができる。吸入器または通気器で使用される、単なる例示としてのゼラチンなどのカプセル及びカートリッジを、本明細書に記載の化合物及び好適な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの混合粉末を含有して製剤化することができる。
【０６３７】
本明細書に記載の化合物を含む頬側製剤は、米国特許第４，２２９，４４７号、同第４，５９６，７９５号、同第４，７５５，３８６号、及び同第５，７３９，１３６号が挙げられるが、これらに限定されない様々な製剤を使用して投与することができる。さらに、本明細書に記載の頬側剤形は、剤形を頬側粘膜に付着させる機能ももつ生分解性（加水分解性）ポリマー担体をさらに含むことができる。頬側剤形は、所定の時間にわたって徐々に分解されるように製造されており、本質的にその間ずっと化合物が送達される。頬側薬物送達は、経口薬物投与時に生じる不利益、例えば吸収遅延、胃腸管に存在する液体による活性薬剤の分解、及び／または肝臓における初回通過効果による不活性化などを回避する。生分解性（加水分解性）ポリマー担体に関しては、目的とする薬物放出プロファイルが損なわれず、かつ、担体が本明細書に記載の化合物及び頬側投与単位に存在し得る任意の他の成分と適合性である限り、そのような担体を実質的にどれでも使用することができる。一般に、ポリマー担体は、頬側粘膜の湿った表面に付着する親水性（水溶性及び水膨潤性）ポリマーを含む。本明細書で有用なポリマー担体の例としては、アクリル酸ポリマー及びコポリマー、例えば「カルボマー」として知られるもの（Ｂ．Ｆ．Ｇｏｏｄｒｉｃｈから入手可能なＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）は、このようなポリマーの１つである）が挙げられる。他の成分もまた、本明細書に記載の頬側剤形に組み込むことができ、これには崩壊剤、希釈剤、結合剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、防腐剤などを含むが、これらに限定されない。頬側または舌下投与の場合には、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤、トローチ剤、またはゲル剤などの形態を取ることができる。
【０６３８】
本明細書に記載の経皮製剤は、米国特許第３，５９８，１２２号、同第３，５９８，１２３号、同第３，７１０，７９５号、同第３，７３１，６８３号、同第３，７４２，９５１号、同第３，８１４，０９７号、同第３，９２１，６３６号、同第３，９７２，９９５号、同第３，９９３，０７２号、同第３，９９３，０７３号、同第３，９９６，９３４号、同第４，０３１，８９４号、同第４，０６０，０８４号、同第４，０６９，３０７号、同第４，０７７，４０７号、同第４，２０１，２１１号、同第４，２３０，１０５号、同第４，２９２，２９９号、同第４，２９２，３０３号、同第５，３３６，１６８号、同第５，６６５，３７８号、同第５，８３７，２８０号、同第５，８６９，０９０号、同第６，９２３，９８３号、同第６，９２９，８０１号、及び同第６，９４６，１４４号を含むが、これらに限定されない様々なデバイスを使用して投与することができる。
【０６３９】
本明細書に記載の経皮剤形には、当技術分野で一般的である特定の薬学的に許容される賦形剤を組み込んでもよい。一実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、次の少なくとも３つの成分を含む：（１）本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩の製剤；（２）浸透促進剤；（３）水性アジュバント。さらに、経皮製剤は、ゲル化剤、クリーム、及び軟膏基剤などであるがこれらに限定されない追加成分を含むことができる。いくつかの実施形態では、経皮製剤は、吸収を促進し、皮膚からの経皮製剤の除去を防止するために、織布または不織布のバッキング材料をさらに含むことができる。他の実施形態では、本明細書に記載の経皮製剤は、飽和状態または過飽和状態を維持して皮膚への拡散を促進することができる。
【０６４０】
本明細書に記載の化合物の経皮投与に適した製剤は、経皮送達デバイス及び経皮送達パッチを用いてもよく、ポリマーまたは粘着性物質に溶解及び／または分散された親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液であってもよい。そのようなパッチは、連続的、パルス状、またはオンデマンドに医薬品を送達するように製造してもよい。なおもさらに、本明細書に記載の化合物の経皮送達は、イオン導入パッチなどによって行うことができる。さらに、経皮パッチにより、本明細書に記載の化合物の制御送達を提供することができる。吸収速度は、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物をトラップすることによって遅らせることができる。逆に、吸収促進剤を使用して吸収性を高めることができる。吸収促進剤または担体には、皮膚を通過しやすくするために吸収性の薬学的に許容される溶媒を含むことができる。例えば、経皮デバイスは、バッキング部材、化合物と場合により担体とを収容するリザーバー、場合により化合物を長期にわたって制御された所定の速度で受容者の皮膚に送達する速度制御バリア、及びデバイスを皮膚に固定する手段を含んだ包帯の形態である。
【０６４１】
筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した製剤には、生理学的に許容される滅菌された水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに滅菌された注射溶液または注射用分散液に再構成される滅菌粉末を含み得る。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリセロール、ポリエチレングリコール、グリセロール、クレモフォアなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用の有機エステルが挙げられる。適切な流動性を、例えば、レシチンなどのコーティングの使用、分散液の場合には要求される粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。皮下注射に適した製剤はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの添加剤を含有してもよい。種々の抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、微生物の増殖を確実に防止することができる。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい場合もある。モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収遅延剤を使用することによって、注射用医薬形態の持続的な吸収をもたらすことができる。
【０６４２】
静脈内注射の場合、本明細書に記載の化合物は、水溶液、好ましくはハンクス液、リンゲル液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合する緩衝液として製剤化してもよい。経粘膜投与の場合、浸透の対象となるバリアに適した浸透剤を製剤に使用する。そのような浸透剤は一般に当技術分野で認識されている。他の非経口注射の場合、適切な製剤に、水溶液または非水溶液、好ましくは生理学的に適合する緩衝液または賦形剤を含んでもよい。そのような賦形剤は一般に当技術分野で認識されている。
【０６４３】
非経口注射には、ボーラス注射または連続注入を含み得る。注射用製剤は、単位剤形で、例えばアンプルまたは複数回量容器に、防腐剤を添加して提供してもよい。本明細書に記載の医薬組成物は、油性または水性ビヒクル中の滅菌懸濁液、溶液、または乳濁液のような非経口注射に適した形態であってもよく、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤などの製剤用添加剤を含有してもよい。非経口投与用の医薬製剤には、水溶性形態である活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性注射懸濁液として調製されていてもよい。好適な親油性溶媒またはビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有していてもよい。場合により、懸濁液はまた、化合物の溶解度を高めて高濃度溶液の調製を可能にする好適な安定剤または薬剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、使用前に好適なビヒクル、例えばパイロジェンフリーの滅菌水を用いて構成される粉末形態であってもよい。
【０６４４】
ある特定の実施形態では、例えば、リポソーム及びエマルジョンなどの医薬化合物用の送達系を使用してもよい。ある特定の実施形態では、本明細書で提供される組成物はまた、中でも、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボマー（アクリル酸ポリマー）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリアクリルアミド、ポリカルボフィル、アクリル酸／アクリル酸ブチルコポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びデキストランから選択される粘膜付着性ポリマーを含む。
【０６４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、局所投与することができ、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、香油、クリーム、または軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。そのような医薬化合物は、可溶化剤、安定剤、等張化剤、緩衝剤、及び防腐剤を含有することができる。
【０６４６】
本明細書に記載の化合物はまた、例えば、カカオバターまたは他のグリセリド、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧなどの合成ポリマーといった従来の坐剤基剤を含有する、浣腸、直腸用ゲル剤、直腸用フォーム剤、直腸用エアゾール剤、坐剤、ゼリー状坐剤、または停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化してもよい。坐剤形態の組成物では、必要に応じてカカオバターと組み合わされる脂肪酸グリセリドの混合物などであるがこれに限定されない低融点ワックスが最初に融解する。
【０６４７】
一般に、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物などの薬剤は、疾患または障害を改善する、またはその発症を予防するのに有効な量（すなわち、治療有効量）で投与される。したがって、治療有効量は、疾患または障害を少なくとも部分的に予防または逆転することができる量であり得る。有効量を得るために必要な用量は、薬剤、製剤、疾患または障害、及び薬剤を投与する個体に応じて異なる場合がある。
【０６４８】
有効量の決定にはまた、ｉｎ  ｖｉｖｏで要求される濃度を算出するために、様々な用量の薬剤を培養中の細胞に投与し、症状の一部またはすべてを改善する効果が得られる薬剤濃度を決定するｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイを必要とする場合がある。有効量はまた、ｉｎ  ｖｉｖｏ動物試験に基づいてもよい。
【０６４９】
薬剤は、疾患または障害の症状が出現する前、それと同時、及びその後に投与することができる。いくつかの実施形態では、疾患もしくは障害の家族歴を有する対象、または疾患もしくは障害の素因を示し得る表現型を有する対象、または疾患もしくは障害の素因を対象に与える遺伝子型を有する対象に薬剤が投与される。
【０６５０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の組成物は、医薬組成物及び／または治療組成物として提供される。本発明の医薬組成物及び／または治療組成物は、局所治療または全身治療いずれが望ましいかに応じて、及び治療する領域に応じて、複数の方法で投与することができる。投与は、局所（眼内、ならびに膣送達及び直腸送達を含む経粘膜を含む）、肺（例えば、ネブライザーによるものを含む、粉末またはエアゾールの吸引または吸入による；気管内、鼻腔内、上皮、及び経皮）、経口、または非経口であり得る。非経口投与には、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、もしくは筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えばくも膜下腔内もしくは脳室内投与が含まれる。局所投与用の組成物及び製剤は、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤、及び散剤を含み得る。従来の担体；水性、粉末、または油性の基剤；粘稠剤などが必要とされる、または望ましい場合がある。経口投与用の組成物及び製剤には、散剤もしくは顆粒剤、水または非水性媒体の懸濁液もしくは溶液、カプセル剤、サシェ剤、または錠剤を含む。粘稠剤、着香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、または結合剤が望ましい場合がある。非経口投与、くも膜下腔内投与、または脳室内投与用の組成物及び製剤には滅菌水溶液を含んでもよく、また滅菌水溶液に緩衝液、希釈液、ならびに例えば透過促進剤、担体化合物、及び他の薬学的に許容される担体または賦形剤などであるがこれらに限定されない他の好適な添加剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物及び／または治療用組成物には、溶液、エマルジョン、及びリポソーム含有製剤を含むが、これらに限定されない。これらの組成物は、事前に形成された液体、自己乳化型固体、及び自己乳化型半固体を含むがこれに限定されない様々な成分から生成することができる。
【０６５１】
単位剤形で利便に提供することができる薬学的製剤及び／または治療用製剤は、製薬業界／栄養業界に周知されている従来技術に従って調製することができる。そのような技術には、活性成分を薬学的担体（複数可）または賦形剤（複数可）と混和させる工程が含まれる。一般に、液体担体もしくは微粉化固体担体、またはその両方と活性成分を均一かつ緊密な混和状態にした後、必要に応じて製品を成形することにより製剤を調製する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、及び浣腸などであるがこれらに限定されない多くの可能な剤形のいずれかに製剤化することができる。本発明の組成物はまた、水性、非水性、油系、または混合媒体中の懸濁液として製剤化することができる。懸濁液はさらに、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、及び／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含有することができる。懸濁液はまた、安定剤を含有することができる。本発明の一実施形態では、医薬組成物をフォームとして製剤化して使用することができる。薬学的フォームには、エマルジョン、マイクロエマルジョン、クリーム、ゼリー、及びリポソームなどであるが、これらに限定されない製剤を含む。これらの製剤は基本的には本質的に類似しているが、最終製品の成分及び粘稠度は異なる。
【０６５２】
本明細書に記載の医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形であってよい。単位剤形では、適量の１種以上の化合物を含有する単位用量に製剤が分割される。単位用量は、異なった量の製剤を含有するパッケージ形態であってもよい。非限定的な例は、パッケージされた錠剤またはカプセル、及びバイアルまたはアンプル中の粉末である。水性懸濁組成物は、単回量の再密封不可能な容器に収容することができる。あるいは、複数回量の再密封可能な容器を使用することができ、この場合、組成物中に防腐剤を含むことが一般的である。単なる例として、非経口注射用製剤は、アンプルまたは複数回量容器を含むがこれらに限定されない単位剤形で、防腐剤を添加して提供してもよい。
【０６５３】
投与量レジメン及び投与レジメンは、望ましいレベルの治療効果及び実用レベルの得られる治療効果を含むがこれらに限定されない周知の薬理学的考察及び治療上の考察に基づいて、臨床医または薬理学分野の当業者が調整する。一般に、化学療法剤を投与するには周知の薬理学的原理に従うことが推奨される（例えば、用量を一度に５０％超変更せず、かつ３〜４回の薬剤半減期ごとにしか変更しないことが一般的に推奨される）。用量と関係する毒性を比較的ほとんどまたは全く考慮せずに、最大有効性が望ましい組成物の場合、用量が平均必要用量を超えることは稀ではない。この方法は一般に「最大投与量」戦略と呼ばれる。ある特定の実施形態では、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、さらにより好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの用量で化合物が対象に投与される。本明細書に記載される化合物が他の薬剤（例えば、増感剤）と共投与される場合、有効量は薬剤が単独で使用される場合よりも少なくてよい。投薬は、１日１回または１日に複数回、１日以上連続して行うことができる。
【０６５４】
〔治療方法〕
本開示は、ＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する化合物及び方法を提供する。ある特定の実施形態では、本開示は、ＡＳＨ１Ｌに結合する及び／またはその活性を阻害する化合物を提供する。
【０６５５】
ＡＳＨ１Ｌ活性の阻害は、当技術分野で知られる多種多様な方法によって評価し、実証することができる。非限定的な例として、（ａ）ＡＳＨ１Ｌ活性の直接的減少；（ｂ）細胞増殖及び／または細胞生存率の低下；（ｃ）細胞分化の増加；（ｄ）ＡＳＨ１Ｌ活性の下流標的のレベル低下；ならびに（ｅ）腫瘍体積及び／または腫瘍体積成長速度の低下の測定が挙げられる。キット及び市販のアッセイを用いて、上記の１つ以上を決定することができる。
【０６５６】
本開示は、疾患に罹患している対象を治療する化合物及び方法を提供し、その方法には、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれかである化合物または塩を対象に投与することを含む。ある特定の実施形態では、疾患は、ＡＳＨ１Ｌ発現（例えば、異常発現、過剰発現など）及び／または活性に関連する疾患（例えば、がん）から選択される。ある特定の実施形態では、疾患は、ＡＳＨ１Ｌの活性及び／または発現（例えば、異常発現、過剰発現など）によって媒介される。ある特定の実施形態では、疾患は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、神経膠腫、他のがん、筋ジストロフィー、肝線維症などである。
【０６５７】
いくつかの実施形態では、本開示は、対象のがんを治療する方法を提供し、その方法には、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれかである化合物または塩を対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、がんは、ＡＳＨ１Ｌの発現（例えば、異常発現、過剰発現など）及び／または活性によって媒介される。ある特定の実施形態では、がんは、白血病、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、肺癌、甲状腺癌、肝臓癌、皮膚癌、または脳腫瘍である。
【０６５８】
ある特定の実施形態では、本開示は、対象の疾患を治療する方法を提供し、その方法には、対象がＡＳＨ１ｌ媒介性の病態（例えば、がん）を有するかどうかを決定すること、及び本明細書に記載される治療有効量の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩を対象に投与することを含む。
【０６５９】
いくつかの実施形態では、ＡＳＨ１Ｌの発現（例えば、異常発現、過剰発現など）及び／または活性が、血液悪性腫瘍、例えば血液、骨髄、及び／またはリンパ節に影響を与えるがんにおいて同定されている。したがって、ある特定の実施形態は、本明細書に記載の化合物または塩、例えば、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つのいずれかである化合物または塩を、血液悪性腫瘍を有する対象に投与することを目的とする。そのような悪性腫瘍には、白血病及びリンパ腫が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明で開示される化合物は、ＡＬＬ、ＡＭＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、有毛細胞白血病、及び／または他の白血病などの疾患の治療に用いることができる。ある特定の実施形態では、本開示の化合物または塩を、あらゆるサブタイプのホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫などのリンパ腫の治療に用いることができる。
【０６６０】
ＡＳＨ１Ｌをコードするヌクレオチド配列を評価することによって、またはＡＳＨ１Ｌのアミノ酸配列を評価することによって、腫瘍またはがんがＡＳＨ１Ｌを発現（例えば、過剰発現、異常発現など）しているかどうかの決定を行うことができる。ＡＳＨ１Ｌヌクレオチド配列の検出方法は当業者に既知である。このような方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応制限断片長多型（ＰＣＲ−ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応一本鎖高次構造多型（ＰＣＲ−ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲ配列決定法、変異アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、直接配列決定法、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチドライゲーションアッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰジェノタイピングアッセイ、高解像度融解曲線分析、及びマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。ＡＳＨ１Ｌタンパク質の検出方法は当業者に既知である。このような方法としては、ＡＳＨ１Ｌに特異的な結合作用物質（例えば抗体）、タンパク質電気泳動、及びウェスタンブロッティングを使用した検出、ならびに直接ペプチド配列決定法が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６６１】
腫瘍またはがんがＡＳＨ１Ｌを発現（例えば、過剰発現、異常発現など）しているかどうか、またはＡＳＨ１Ｌ活性によって媒介されるかどうかを決定する方法には、様々な試料を使用することができる。いくつかの実施形態では、試料は、腫瘍またはがんを有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は、がんまたは腫瘍を有する対象から採取される。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍／がんの新鮮な試料である。いくつかの実施形態では、試料は腫瘍／がんの凍結試料である。いくつかの実施形態では、試料はホルマリン固定したパラフィン包埋試料である。いくつかの実施形態では、試料は処理して細胞溶解物にされる。いくつかの実施形態では、試料は処理してＤＮＡまたはＲＮＡにされる。
【０６６２】
ある特定の実施形態では、本開示は、試料中のＡＳＨ１Ｌ活性を阻害する方法を提供し、その方法には、本明細書に記載の化合物または塩をＡＳＨ１Ｌを含む上記試料に投与することを含む。
【０６６３】
本開示は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩であって、ＡＳＨ１Ｌに結合する及び／またはＡＳＨ１Ｌ活性を阻害する化合物を、疾患に罹患している対象に投与することにより疾患を治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、化合物はＡＳＨ１Ｌに共有結合する。ある特定の実施形態では、化合物はＡＳＨ１Ｌに非共有結合する。
【０６６４】
本開示はまた、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである治療有効量の化合物または塩を、哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖性障害を治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性肝外管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮体癌、上衣細胞腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、潜伏性原発巣を有する転移性扁平上皮癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃（ｓｔｏｍａｃｈ／ｇａｓｔｒｉｃ）癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児特殊癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、またはウイルス誘発性癌などのがんの治療に関する。いくつかの実施形態では、本方法は、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの非がん性過剰増殖性障害の治療に関する。場合によって、本方法は、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌（例えば去勢抵抗性前立腺癌）、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、膠芽腫、肝臓癌（例えば肝細胞癌）、または糖尿病の治療に関する。
【０６６５】
本発明の方法に従って、本発明の化合物、またはその化合物の薬学的に許容される塩、エステル、プロドラッグ、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、アイソトポログ、水和物、もしくは誘導体で治療できる対象としては、例えば、急性骨髄性白血病、青年期のがん、小児副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌（例えば、リンパ腫及びカポジ肉腫）、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、非定型奇形腫、胎児性腫瘍、胚細胞腫瘍、原発性リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、心臓腫瘍、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性肝外管癌（ＤＣＩＳ）、胎児性腫瘍、ＣＮＳ癌、子宮体癌、上衣細胞腫、食道癌、嗅神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、眼癌、骨線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部癌、心臓癌、肝臓癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内メラノーマ、膵島細胞腫瘍、膵臓神経内分泌腫瘍、腎臓癌、喉頭癌、口唇口腔癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺癌、リンパ腫、潜伏性原発巣を有する転移性扁平上皮癌、正中線癌、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫／形質細胞腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、多発性骨髄腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、悪性骨線維性組織球腫及び骨肉腫、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、口腔癌、口唇及び口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管の移行上皮癌、絨毛性腫瘍、小児特殊癌、尿道癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ウイルス誘発性癌、白血病、血液悪性腫瘍、固形腫瘍癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、乳癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、原発性骨肉腫、Ｔ細胞前リンパ球白血病、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、肝臓癌、または糖尿病を有すると診断された対象が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で治療される対象には、皮膚（例えば乾癬）、再狭窄、または前立腺（例えば良性前立腺肥大（ＢＰＨ））の良性過形成などの非がん性過剰増殖性障害を有すると診断された対象を含む。
【０６６６】
本発明はさらに、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである有効量の化合物または塩とＡＳＨ１Ｌを接触させる（例えば、ＡＳＨ１Ｌを発現する細胞、組織、または臓器と接触させる）ことによりＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである有効量の化合物または塩を対象に投与することにより、齧歯類及び哺乳動物、例えばヒトを含むが、これらに限定されない対象のＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、阻害パーセントは、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％を超える。
【０６６７】
いくつかの実施形態では、本開示は、活性を阻害するのに十分な量の本発明の化合物と細胞を接触させることによって細胞でのＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである、組織でのＡＳＨ１Ｌ活性を阻害するのに十分な量の化合物または塩と組織を接触させることにより、組織でのＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである、生物でのＡＳＨ１Ｌ活性を阻害するのに十分な量の化合物または塩と生物を接触させることにより、生物（例えば、哺乳動物、ヒトなど）でのＡＳＨ１Ｌの活性を阻害する方法を提供する。
【０６６８】
本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、予防的処置及び／または治療的処置のために投与することができる。治療用途の場合、組成物は、既に疾患に罹患している患者に、疾患の症状を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この用途の有効量は、疾患の重篤度及び経過、既存療法、患者の健康状態、体重、及び薬物に対する反応、ならびに治療臨床医の判断に応じて決定される。
【０６６９】
予防用途の場合、本明細書に記載の化合物またはその塩を含む組成物は、特定の疾患、障害、または病態に感受性であるか、またはそれ以外のリスクがある患者に投与される。そのような量は、「予防有効量または予防有効用量」として定義される。この用途において、その正確な量はまた患者の健康状態、体重などに応じて決定される。患者に使用される場合、この用途の有効量は、疾患、障害、または病態の重篤度及び経過、既存療法、患者の健康状態及び薬物に対する反応、ならびに治療臨床医の判断に応じて決定される。
【０６７０】
患者の病態が改善しない場合、臨床医の裁量により、患者の疾患の症状が改善するか、改善しないものの抑制または限定されるように、化合物の投与を慢性的に、すなわち患者の生存期間中を含む長期間にわたって投与してもよい。
【０６７１】
患者の状態が改善した場合、臨床医の裁量により、化合物の投与を継続することも、あるいは投与する薬物の用量を一時的に減らしたり、ある一定期間、一時的に休止（すなわち「休薬日」）したりすることもできる。休薬日の長さは２日〜１年の間で変動する可能性があるが、単なる例示として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日、または３６５日を含む。休薬日期間に減らす用量は、約１０％〜約１００％であってよく、単なる例示として、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％を含む。
【０６７２】
患者の病態に改善が認められたら、必要に応じて維持用量を投与する。それ以降は症状に応じて、用量もしくは投与頻度またはその両方を疾患、障害、または病態の改善が保持されるレベルまで減少させることができる。しかしながら、症状の再発時には患者が長期的に間欠療法を必要とする可能性がある。
【０６７３】
そのような量に相当すると思われる所与の薬剤の量は、個々の化合物、疾患及びその重篤度、治療を必要とする対象または宿主の本質（例えば体重）などの要因に応じて異なるものの、例えば、投与される具体的な薬剤、投与経路、治療される病態、及び治療される対象または宿主を含め、症例を取り巻く個々の状況に応じて当分野で認識されている方法で決定することができる。しかしながら、一般に成人の治療に用いられる用量は通常、１日あたり約０．０２〜約５０００ｍｇの範囲であり、いくつかの実施形態では１日あたり約１〜約１５００ｍｇである。利便上、単回投与で、あるいは同時に（または短期間の間に）または適切な間隔で投与される分割投与として、例えば１日あたり２回、３回、４回、またはそれ以上の分割量として望ましい用量を与えてもよい。
【０６７４】
そのような治療レジメンの毒性及び治療有効性は、細胞培養または実験動物において、ＬＤ５０（集団の５０％にとっての致死量）及びＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効な用量）の測定を含むがこれに限定されない標準的な薬学的手順によって決定することができる。毒性と治療効果との用量比が治療指数であり、ＬＤ５０とＥＤ５０との比で表すことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。ヒトに使用する用量範囲を導出する際に、細胞培養アッセイ及び動物試験から得たデータを利用することができる。そのような化合物の用量は、毒性が最小限となるＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内に収まることが好ましい。用いる剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で用量を変更することができる。
【０６７５】
〔併用療法〕
本明細書では、他の経路を調節することが知られている薬剤、または同じ経路の他の成分、あるいはさらに一連の重複する標的酵素を、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩と併用する併用療法の方法を提供する。一態様では、そのような療法は、相乗的または相加的な治療効果が得られる、本発明の１つ以上の化合物と化学療法剤、標的薬、治療抗体、及び放射線治療との組み合わせを含むが、これに限定されない。
【０６７６】
一般に、併用療法を用いる実施形態では、本明細書に記載の組成物と他の薬剤を同じ医薬組成物として投与する必要はなく、物理的及び化学的特性の違いを理由に異なる経路での投与が必要になる場合がある。可能であれば、同じ医薬組成物での投与様式及び投与の適否の決定は、十分に臨床医の知識の範囲内である。当分野で認識されている確立されたプロトコールに従って初期投与を行ない、その後、観察された効果に基づいて、用量、投与様式、及び投与時間を臨床医が変更することができる。
【０６７７】
場合によって、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物を別の治療薬と併せて投与することが適切な場合がある。単なる例示として、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩などの本明細書の化合物のいずれか１つを与えたとき患者が経験する副作用の１つが悪心である場合、最初の治療薬と併せて抗悪心剤を投与することが適切な場合がある。あるいは、単なる例示として、本明細書に記載の化合物の１つの治療有効性を、アジュバントの投与によって増強することができる（すなわち、アジュバント単独では最小限の治療効果を有することしかできないが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。または、単なる例示として、本明細書に記載の化合物の１つに加え、治療利益を同様に有する別の治療薬（治療レジメンも含む）を投与することにより、患者が受ける利益を増加させることができる。いずれにしても、治療される疾患、障害、または病態を問わず、患者が受ける全体的な利益が単に２つの治療薬の和である場合もあれば、または患者が相乗的利益を受ける場合もある。
【０６７８】
使用する化合物の具体的な選択は、患者の病態の診断及び判定ならびに適切な治療プロトコールに応じて決定される。疾患、障害、または病態の性質、患者の状態、及び使用する化合物の実際の選択に応じて、化合物を同時に（例えば、同時に、本質的に同時に、または同じ治療プロトコール内で）または逐次的に投与してもよい。治療プロトコール期間の各治療薬の投与順序及び投与反復回数は、治療される疾患及び患者の状態を評価した後に臨床医が知識の範囲内で十分に決定できる。
【０６７９】
併用治療で薬物を使用する場合、治療有効用量が異なる可能性がある。併用治療レジメンで使用される薬物及び他の薬剤の治療有効用量を実験的に決定する方法は、文献に記載されている。例えば、メトロノーム投与の使用、すなわち毒性副作用を最小限に抑えるために、低用量を高頻度で与える方法は広く文献に記載されている。併用治療にはさらに、患者の臨床管理に役立つように開始時期及び停止時期が様々である周期的治療を含む。
【０６８０】
本明細書に記載の併用療法では、共投与される化合物の用量は、当然ながら、使用される共投与薬の種類、使用される具体的な薬物、治療する疾患などに応じて異なる。さらに、１種以上の生物学的に活性な薬剤と共投与する場合、本明細書で提供される化合物は、生物学的に活性な薬剤（複数可）と同時に投与しても、または逐次的に投与してもよい。逐次的に投与する場合、タンパク質を生物学的に活性な薬剤（複数可）と併せて投与する適切な順序を主治医が決定する。
【０６８１】
いずれにしても、そのうちの１つが、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれか１つである化合物または塩である複数の治療薬はどの順序で投与しても、さらには同時に投与してもよい。同時の場合、複数の治療薬を単一の一体形態で提供しても、または複数の形態で提供してもよい（単なる例示として、単一の丸剤または２つの個別の丸剤のいずれでもよい）。治療薬のうち１つを複数回投与しても、あるいは両方の治療薬を複数回投与してもよい。同時ではない場合、複数回投与間の期間は、０週間超〜４週間未満までで変化し得る。さらに、併用方法、組成物、及び製剤は２つの薬剤のみの使用に限定されず、多数を治療に併用することもまた想定される。
【０６８２】
緩和が求められる病態（複数可）を治療、予防、または改善する投薬レジメンは、様々な要因に従って変更できるものと理解される。これらの要因には、対象が罹患している障害または病態に加え、対象の年齢、体重、性別、食事、及び健康状態も含まれる。したがって、実際に使用される投薬レジメンは大幅に異なる可能性があり、その結果、本明細書に記載の投薬レジメンから逸脱することがある。
【０６８３】
本明細書に開示される併用療法を構成する医薬品は、一体型の剤形であっても、実質的に同時投与を意図した個別の剤形であってもよい。併用療法を構成する医薬品はまた、逐次的に投与されてもよく、その場合、２段階投与を必要とするレジメンによって治療化合物のそれぞれを投与する。２段階投与レジメンは、活性薬剤の逐次投与または別々の活性薬剤の間隔を空けた投与を必要とする場合がある。複数の投与段階の間の期間は、医薬品の効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期、及び動態プロファイルなどの各医薬品の特性に応じて、数分から数時間の範囲であり得る。また標的分子濃度の概日変動によって至適投与間隔が決定される場合もある。
【０６８４】
さらに、本明細書に記載の化合物はまた、相加的または相乗的利益を患者にもたらし得る手順と併用してもよい。単なる例示として、本明細書に開示される化合物の医薬組成物及び／または他の治療薬との組み合わせを遺伝子検査と組み合わせて、その個体が、ある種の疾患または病態と相関することが知られている突然変異遺伝子のキャリアであるかどうかを決定して、本明細書に記載の方法において治療的及び／または予防的利益が認められる患者を予測する。
【０６８５】
本明細書に記載の化合物及び併用療法は、疾患の発症前、発症中、または発症後に投与することができ、また化合物を含有する組成物の投与タイミングが異なる可能性がある。したがって、例えば、疾患の発症を予防するために、化合物を予防薬として使用することができ、病態または疾患を発症する傾向のある対象に継続的に投与することができる。化合物及び組成物は、症状の発症中または発症のできるだけ直後に、対象に投与することができる。化合物の投与は、症状の発症の最初の４８時間以内に開始することができ、好ましくは症状の発症の最初の４８時間以内、より好ましくは症状の発症の最初の６時間以内、最も好ましくは症状の発症の３時間以内である。初期投与は、例えば、静脈内注射、ボーラス注射、約５分〜約５時間にわたる注入、丸剤、カプセル、経皮パッチ、頬側送達など、またはそれらの組み合わせのような実用的ないずれの経路によるものでもよい。化合物は、好ましくは、疾患の発症が検出されたまたは疑われた後、実施可能になり次第速やかに、疾患の治療に必要な期間、例えば１日〜約３か月間投与される。治療の長さは対象ごとに異なる可能性があり、その長さは既知の基準を用いて決定することができる。例えば、化合物または化合物を含有する製剤を少なくとも２週間、好ましくは約１か月〜約５年間投与することができる。
【０６８６】
本明細書の化合物及び医薬組成物ががんの治療に使用される場合は特に、それらを１種以上の化学療法剤と共投与してもよい。当技術分野で多くの化学療法剤が現在知られており、これらを本明細書の化合物と併用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、インターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、タンパク質−タンパク質相互作用阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。
【０６８７】
非限定的な例は、化学療法剤、細胞傷害剤、及び非ペプチド小分子であり、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシン、ならびに多数の化学療法剤などである。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、及びウレドパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、クロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎薬；フォリン酸などの葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォミチン；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ．ＲＴＭ．；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’、２’’−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）及びドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。また、好適な化学療法細胞調節剤として、腫瘍に対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン薬、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン薬など；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；カンプトテシン−１１（ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＦＯ）が挙げられる。必要であれば、本発明の化合物または医薬組成物を一般的に処方される抗がん剤、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、Ａｂａｇｏｖｏｍａｂ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン、アルファラディン、アルボシジブ、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍活性ハーブ、アパジコン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ  ２９９２、ビリコダル、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、ホスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ−１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、Ｌａｎｉｑｕｉｄａｒ、ラロタキセル、レナリドミド、ルカントン、ルルトテカン、マホスファミド、ミトゾロミド、ナホキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ−１、ポーポー、ピクサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ−３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、Ｓｔａｎｆｏｒｄ  Ｖ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール−ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２−クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダルなどと併用することができる。
【０６８８】
本明細書の実施形態はさらに、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれかである化合物もしくは塩、または本明細書で提供する医薬組成物を放射線療法と併用して、哺乳動物の異常細胞増殖を阻害するか、または過剰増殖性障害を治療する方法に関する。放射線療法を投与する技術は当技術分野で既知であり、このような技術を本明細書に記載の併用療法に使用することができる。この併用療法における本発明の化合物の投与は、本明細書に記載されるように決定することができる。
【０６８９】
放射線療法は、外照射療法、内照射療法、組織内照射療法、定位放射線外科治療、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な組織内小線源療法を含むが、これらに限定されない複数の方法のうちの１つ、または各方法の組み合わせによって投与することができる。本明細書で使用される場合、用語「小線源療法」とは、空間密封された放射性物質を腫瘍または他の増殖性組織疾患部位またはその付近の体内に挿入することによって送達する放射線療法を指す。この用語は、放射性同位体（例えば、Ａｔ−２１１、Ｉ−１３１、Ｉ−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８６、Ｒｅ−１８８、Ｓｍ−１５３、Ｂｉ−２１２、Ｐ−３２、及びＬｕの放射性同位体）の放出を含むことを意図するがこれらに限定されない。本発明の細胞調節薬としての使用に適した放射線源には、固体及び液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１、Ｙｂ−１６９、固体源であるＩｒ−１９２、固体源であるＩ−１２５などの放射性核種、または光子、ベータ粒子、ガンマ線、またはその他の治療線を放射するその他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、任意の放射性核種（複数可）の溶液、例えばＩ−１２５またはＩ−１３１の溶液から作製した流体であってよく、あるいはＡｕ−１９８、Ｙ−９０などの固体放射性核種の小粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して放射性流体を作製することもできる。さらに、放射性核種（複数可）がゲルまたは放射性マイクロスフィア内に含まれていてもよい。
【０６９０】
本明細書の化合物または医薬組成物はまた、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、またはオートファジー阻害剤から選択される、ある量の１種以上の物質と併用される。
【０６９１】
ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ−１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤などの抗血管新生剤を本発明の化合物及び本明細書に記載の医薬組成物と併用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例としては、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（商標）（アレコキシブ）、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２（１９９６年１０月２４日公開）、ＷＯ９６／２７５８３（１９９６年３月７日公開）、欧州特許出願第９７３０４９７１．１号（１９９７年７月８日出願）、欧州特許出願第９９３０８６１７．２号（１９９９年１０月２９日出願）、ＷＯ９８／０７６９７（１９９８年２月２６日公開）、ＷＯ９８／０３５１６（１９９８年１月２９日公開）、ＷＯ９８／３４９１８（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３４９１５（１９９８年８月１３日公開）、ＷＯ９８／３３７６８（１９９８年８月６日公開）、ＷＯ９８／３０５６６（１９９８年７月１６日公開）、欧州特許公開第６０６，０４６号（１９９４年７月１３日公開）、欧州特許公開第９３１，７８８号（１９９９年７月２８日公開）、ＷＯ９０／０５７１９（１９９０年５月３１日公開）、ＷＯ９９／５２９１０（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／５２８８９（１９９９年１０月２１日公開）、ＷＯ９９／２９６６７（１９９９年６月１７日公開）、ＰＣＴ国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ９８／０１１１３号（１９９８年７月２１日出願）、欧州特許出願第９９３０２２３２．１号（１９９９年３月２５日出願）、英国特許出願第９９１２９６１．１号（１９９９年６月３日出願）、米国仮出願第６０／１４８，４６４号（１９９９年８月１２日出願）、米国特許第５，８６３，９４９号（１９９９年１月２６日発行）、米国特許第５，８６１，５１０号（１９９９年１月１９日発行）、及び欧州特許公開第７８０，３８６号（１９９７年６月２５日公開）に記載されており、そのすべてが全体として参照により本明細書に組み込まれる。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１の阻害活性をほとんどまたは全く有さないものである。より好ましくは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、ＭＡＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２、及びＭＭＰ−１３）と比較してＭＭＰ−２及び／またはＡＭＰ−９を選択的に阻害するものを含む。本発明に有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ−３３４０、ＲＯ３２−３５５５、及びＲＳ１３−０８３０である。
【０６９２】
オートファジー阻害剤としては、クロロキン、３−メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５−アミノ−４−イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、プロテインホスファターゼ２Ａ型または１型を阻害するオートファジー抑制性藻類毒、ｃＡＭＰ類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６−メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、ＡＴＧ５を含むがこれに限定されない（オートファジーに関与する）タンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡを使用してもよい。
【０６９３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、滑沢剤としても知られる液体または固体の組織バリアと組み合わせて製剤化して投与される。組織バリアの例としては、多糖類、ポリグリカン、セプラフィルム、インターシード、及びヒアルロン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０６９４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物と併せて投与される医薬品としては、吸入による送達に有用な任意の好適な薬物、例えば、鎮痛剤、例えばコデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニル、またはモルヒネ、狭心症製剤、例えばジルチアゼム；抗アレルギー薬、例えばクロモグリク酸塩、ケトチフェン、またはネドクロミル；抗感染薬、例えばセファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、またはペンタミジン；抗ヒスタミン薬、例えばメタピリレン；抗炎症薬、ベクロメタゾン、フルニソリド、ブデソニド、チプレダン、トリアムシノロンアセトニド、またはフルチカゾン；鎮咳剤、例えば、ノスカピン；気管支拡張薬、例えばエフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リメテロール、サルブタモール、サルメテロール、テルブタリン、イソエタリン、ツロブテロール、オルシプレナリン、または（−）−４−アミノ−３，５−ジクロロ−α−［［［６−［２−（２−ピリジニル）エトキシ］ヘキシル］−アミノ］メチル］ベンゼンメタノール；利尿薬、例えばアミロリド；抗コリン作動薬、例えばイプラトロピウム、アトロピン、またはオキシトロピウム；ホルモン、例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、またはプレドニゾロン；キサンチン、例えばアミノフィリン、コリンテオフィリナート、リジンテオフィリナート、またはテオフィリン；ならびに治療用タンパク質及びペプチド、例えばインスリンまたはグルカゴンが挙げられる。必要に応じて、医薬品の活性及び／または安定性を最適化するために、塩の形態で（例えば、アルカリ金属塩もしくはアミン塩として、または酸付加塩として）、またはエステル（例えば、低級アルキルエステル）として、溶媒和物（例えば、水和物）として医薬品が使用されることは当業者に明らかであろう。
【０６９５】
併用療法に有用な他の例示的な治療薬には、上記の薬剤、放射線療法、ホルモンアンタゴニスト、ホルモン及びその放出因子、甲状腺薬及び抗甲状腺薬、エストロゲン及びプロゲスチン、アンドロゲン、副腎皮質刺激ホルモン、副腎皮質ステロイド及びその合成類似体；副腎皮質ホルモンの合成及び作用の阻害剤、インスリン、経口血糖降下薬、及び膵内分泌の薬理作用、石灰化及び骨代謝回転に影響する薬剤：カルシウム、リン酸塩、副甲状腺ホルモン、ビタミンＤ、カルシトニン、水溶性ビタミンなどのビタミン、ビタミンＢ複合体、アスコルビン酸、脂溶性ビタミン、ビタミンＡ、Ｋ及びＥ、増殖因子、サイトカイン、ケモカイン、ムスカリン受容体アゴニスト及びアンタゴニスト；抗コリンエステラーゼ薬；神経筋接合部及び／または自律神経節に作用する薬剤；カテコールアミン、交感神経様作用薬、及びアドレナリン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト；ならびに５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）受容体アゴニスト及びアンタゴニストが含まれるが、これらに限定されない。
【０６９６】
本明細書の化合物と共投与される他の好適な治療薬にはまた、疼痛及び炎症用の薬剤、例えば、ヒスタミン及びヒスタミンアンタゴニスト、ブラジキニン及びブラジキニンアンタゴニスト、５−ヒドロキシトリプタミン（セロトニン）、膜リン脂質の選択的加水分解の生成物の生体内変換によって生成される脂質物質、エイコサノイド、プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン、アスピリン、非ステロイド抗炎症薬、鎮痛解熱剤、プロスタグランジン及びトロンボキサンの合成を阻害する薬剤、誘導性シクロオキシゲナーゼの選択的阻害剤、誘導性シクロオキシゲナーゼ−２の選択的阻害剤、オータコイド、パラクリンホルモン、ソマトスタチン、ガストリン、体液性免疫応答及び細胞性免疫応答に関与する相互作用を媒介するサイトカイン、脂質由来のオータコイド、エイコサノイド、β−アドレナリンアゴニスト、イプラトロピウム、グルココルチコイド、メチルキサンチン、ナトリウムチャネル遮断薬、オピオイド受容体アゴニスト、カルシウムチャネル遮断薬、膜安定剤、及びロイコトリエン阻害剤などを含む。
【０６９７】
本明細書の化合物及び組成物との共投与が企図される追加治療薬には、利尿薬、バソプレッシン、腎臓の水分保持に影響を及ぼす薬剤、レニン、アンジオテンシン、心筋虚血の治療に有用な薬剤、抗高血圧剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、高コレステロール血症の治療薬、及び脂質異常症の治療薬を含む。
【０６９８】
本明細書の化合物及び組成物との共投与が企図される他の治療薬には、胃酸分泌の調節に使用される薬剤、消化性潰瘍の治療薬、胃食道逆流症の治療薬、消化管機能改善薬、制吐薬、過敏性腸症候群に使用される薬剤、下痢に使用される薬剤、便秘に使用される薬剤、炎症性腸疾患に使用される薬剤、胆道疾患に使用される薬剤、膵臓疾患に使用される薬剤を含む。原虫感染症の治療に使用される治療薬、マラリア、アメーバ症、ジアルジア症、トリコモナス症、トリパノソーマ症、及び／またはリーシュマニア症の治療に使用される薬物、及び／または蠕虫症の化学療法に使用される薬物。他の治療薬としては、抗菌剤、スルホンアミド、トリメトプリム−スルファメトキサゾールキノロン、及び尿路感染症用薬、ペニシリン、セファロスポリン、及び他のβ−ラクタム抗生物質、アミノグリコシドを含む薬剤、タンパク質合成阻害剤、結核、マイコバクテリウム・アビウムコンプレックス疾患及びハンセン病の化学療法に使用される薬剤、抗真菌剤、非レトロウイルス薬及び抗レトロウイルス薬を含む抗ウイルス薬が挙げられる。
【０６９９】
本明細書の化合物と併用できる治療用抗体の例としては、抗受容体型チロシンキナーゼ抗体（セツキシマブ、パニツムマブ、トラスツズマブ）、抗ＣＤ２０抗体（リツキシマブ、トシツモマブ）、及びアレムツズマブ、ベバシズマブ、及びゲムツズマブなどの他の抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
【０７００】
さらに、免疫調節のために使用される治療薬、例えば免疫調節剤、免疫抑制剤、免疫寛容原、及び免疫賦活剤などが本明細書の方法によって企図される。さらに、血液及び造血器官に作用する治療薬、造血剤、増殖因子、ミネラル、及びビタミン、抗凝固剤、血栓溶解薬、及び抗血小板薬。
【０７０１】
腎臓癌の治療には、本発明の化合物をソラフェニブ及び／またはアバスチンと併用することができる。子宮内膜症の治療には、本発明の化合物をドキソルビシン、タキソテール（タキソール）、及び／またはシスプラチン（カルボプラチン）と併用することができる。卵巣癌の治療には、本発明の化合物をシスプラチン（カルボプラチン）、タキソテール、ドキソルビシン、トポテカン、及び／またはタモキシフェンと併用することができる。乳癌の治療には、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン（カペシタビン）、タモキシフェン、レトロゾール、タルセバ、ラパチニブ、ＰＤ０３２５９０１、アバスチン、ハーセプチン、ＯＳＩ−９０６、及び／またはＯＳＩ−９３０と併用することができる。肺癌の治療には、本発明の化合物をタキソテール（タキソール）、ゲムシタビン、シスプラチン、ペメトレキセド、タルセバ、ＰＤ０３２５９０１、及び／またはアバスチンと併用することができる。
【０７０２】
本明細書の化合物と併用できるさらなる治療薬は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  “Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”  Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ｈａｒｄｍａｎ，Ｌｉｍｂｉｒｄ  ａｎｄ  ＧｉｌｍａｎまたはＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されており、そのいずれも全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０７０３】
本明細書に記載の化合物は、治療される病態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と併用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本明細書の１種以上の化合物が上記のような他の薬剤と共投与される。併用療法に使用する場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは個別に投与される。この併用投与には、剤形が同じ２種の薬剤の同時投与、別々の剤形での同時投与、及び個別投与を含み得る。すなわち、本明細書に記載の化合物及び上記のいずれかの薬剤を、一緒に同じ剤形に製剤化して同時に投与することができる。あるいは、本発明の化合物及び上記のいずれかの薬剤を、両方の薬剤が個別の製剤に存在する状態で同時に投与することができる。別の選択肢として、本発明の化合物を上記のいずれかの薬剤の直後に、またはその逆の順序で投与することができる。個別投与プロトコールのいくつかの実施形態では、本発明の化合物及び上記のいずれかの薬剤は数分間隔で、または数時間間隔で、または数日間隔で投与される。
【０７０４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、白血病及び／または他のがんの治療に有効な別の治療薬と共投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）の治療承認を受けた１種以上の治療薬、例えば、ＡＢＩＴＲＥＸＡＴＥ（メトトレキセート）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＲＲＡＮＯＮ（ネララビン）、アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、ＣＬＯＦＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＬＯＦＡＲＥＸ（クロファラビン）、ＣＬＯＬＡＲ（クロファラビン）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、エルウィナーゼ（アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ  ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ）、ＦＯＬＥＸ（メトトレキサート）、ＦＯＬＥＸ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、ＧＬＥＥＶＥＣ（メシル酸イマチニブ）、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、イマチニブメシル酸塩、ＭＡＲＱＩＢＯ（ビンクリスチン硫酸塩リポソーム）、メトトレキサート、ＭＥＴＨＯＴＲＥＸＡＴＥ  ＬＰＦ（メトレキセート）、ＭＥＸＡＴＥ（メトトレキサート）、ＭＥＸＡＴＥ−ＡＱ（メトトレキサート）、ネララビン、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＯＮＣＡＳＰＡＲ（ペグアスパラガーゼ）、ペグアスパラガーゼ、ポナチニブ塩酸塩、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩などと共投与される。
【０７０５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療承認を受けた１種以上の治療薬、例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＰＦＳ（ドキソルビシン塩酸塩）、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦ（ドキソルビシン塩酸塩）、三酸化ヒ素、ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ＲＵＢＩＤＯＭＹＣＩＮ（ダウノルビシン塩酸塩）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（三酸化ヒ素）、ＶＩＮＣＡＳＡＲ  ＰＦＳ（ビンクリスチン硫酸塩）、ビンクリスチン硫酸塩などと共投与される。
【０７０６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療承認を受けた１種以上の治療薬、例えば、アレムツズマブ、ＡＭＢＯＣＨＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＭＢＯＣＬＯＲＩＮ（クロラムブシル）、ＡＲＺＥＲＲＡ（オファトムマブ）、ベンダムスチン塩酸塩、ＣＡＭＰＡＴＨ（アレムツズマブ）、ＣＨＬＯＲＡＭＢＵＣＩＬＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ＦＬＵＤＡＲＡ（フルダラビンリン酸エステル）、フルダラビンリン酸エステル、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（クロラムブシル）、ＬＩＮＦＯＬＩＺＩＮ（クロラムブシル）、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、オファトムマブ、ＴＲＥＡＮＤＡ（ベンダムスチン塩酸塩）などと共投与される。
【０７０７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の治療承認を受けた１種以上の治療薬、例えば、ＢＯＳＵＬＩＦ（ボスチニブ）、ボスチニブ、ＣＬＡＦＥＮ（シクロホスファミド）、シクロホスファミド、シタラビン、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＣＹＴＯＸＡＮ（シクロホスファミド）、ダサチニブ、ＧＬＥＥＶＥＣ（イマチニブメシル酸塩）、ＩＣＬＵＳＩＧ（ポナチニブ塩酸塩）、イマチニブメシル酸塩、ＮＥＯＳＡＲ（シクロホスファミド）、ニロチニブ、オマセタキシンメペスクシナート、ポナチニブ塩酸塩、ＳＰＲＹＣＥＬ（ダサチニブ）、ＳＹＮＲＩＢＯ（オマセタキシンメペスクシナート）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）、ＴＡＳＩＧＮＡ（ニロチニブ）などと共投与される。
【０７０８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、髄膜白血病の治療承認を受けた１種以上の治療薬、例えば、ＣＹＴＡＲＡＢＩＮＥ、ＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（シタラビン）、ＴＡＲＡＢＩＮＥ  ＰＦＳ（シタラビン）などと共投与される。
【０７０９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ナイトロジェンマスタードＮ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンタムスティン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、マホスファミド、ベンダムスチン、ミトラクトール、シスプラチン、カルボプラチン、エププラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、及びサトラプラチンから選択される１種以上のアルキル化剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン、５−アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、メルファラン、ネララビン、ノラトレキセド、オクホスファイト、プレメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、及びビノレルビンから選択される１種以上の代謝拮抗剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、エキセメスタン、ルプロン、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、アビラテロン酢酸エステル、フィナステリド、エプリステリド、タモキシフェンクエン酸塩、フルベストラント、トレルスター、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、サゴピロン、イクサベピロン、エポチロンＢ、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、及びパクリタキセルから選択される１種以上のホルモン療法剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナフィド、ベロテカン、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、ジフロモテカン、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン、エトポシド、エキサテカン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、タフルポシドなどから選択される１種以上の細胞傷害性トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アシトレチン、アフリベルセプト、アンジオスタチン、アプリジン、アセンタール、アキシチニブ、レセンチン、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート、シレングチド、コンブレタスタチン、ＤＡＳＴ、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタト、レモバブ、レブラミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ、サリドマイド、ウクライン、及びバイタクシンから選択される１種以上の抗血管新生化合物（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１４】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ、ルミリキシマブ、カツマクソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、及びアレムツズマブから選択される１種以上の抗体（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ソラフェニブ、ＤＡＳＴ、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、及びラニビズマブから選択される１種以上のＶＥＧＦ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、及びザクティマから選択される１種以上のＥＧＦＲ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１７】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ラパチニブ、トラツズマブ、及びペルツズマブから選択される１種以上のＨＥＲ２阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。ＣＤＫ阻害剤は、ロスコビチン及びフラボピリドールから選択される。
【０７１８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ボルテゾミブ及びカルフィルゾミブから選択される１種以上のプロテアソーム阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７１９】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ＭＥＫ阻害剤及びソラフェニブなどのＲａｆ阻害剤から選択される１種以上セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７２０】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ダサチニブ、ニロチビブ、ＤＡＳＴ、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、ＡＺＤ２１７１、アキシチニブ、アフリベルセプト、テラチニブ、イマチニブメシル酸塩、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、及びペルツズマブから選択される１種以上チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７２１】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、ナンドロロンデカン酸エステル、フルオキシメステロン、アンドロイド、プロストエイド、アンドロムスチン、ビカルタミド、フルタミド、アポシプロテロン、アポフルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール、タビ、酢酸シプロテロン、及びニルタミドから選択される１種以上のアンドロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７２２】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミド、及びホルメスタンから選択される１種以上のアロマターゼ阻害剤（例えば、がん治療用）と共投与される。
【０７２３】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、例えば、アリトレチノイン、アンプリジェン、アトラセンタンベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、１−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケイド、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン、及びトレチノインを含む、１種以上の他の抗がん剤と共投与される。好ましい実施形態では、本開示の化合物は、化学療法（例えば、細胞傷害剤）、抗ホルモン療法及び／または標的療法、例えば他のキナーゼ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、及び血管新生阻害剤などと併用することができる。
【０７２４】
本明細書の化合物及び医薬組成物が非がん疾患及び／または病態の治療または予防に使用される実施形態では、そのような疾患及び／または病態の治療に適切である当業者に既知の治療薬及び／または療法と本明細書の化合物及び医薬組成物を共投与してもよい。
【０７２５】
〔キット〕
本明細書に記載の治療用途に使用されるキット及び製造物品も提供する。いくつかの実施形態では、そのようなキットは、担体、パッケージ、またはバイアル、チューブなどの１つ以上の容器を入れるように区画された容器を含み、各容器（複数可）は本明細書に記載の方法で使用される独立した構成要素のうち１つを含む。好適な容器としては、例えば、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの様々な材料から作製される。
【０７２６】
本明細書で提供する製造物品は包装材料を含む。医薬品の包装に使用される包装材料には、例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、同第５，０５２，５５８号、及び同第５，０３３，２５２号に記載されているものが挙げられる。医薬用包装材料の例としては、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、注射器、ボトル、ならびに選択された製剤ならびに意図される投与及び治療方法に適した任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、容器（複数可）には、場合により組成物中のまたは本明細書に開示される別の薬剤と組み合わせた、本明細書に開示される任意の好適な置換基及び官能基を有する、式（Ｉ）、（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｉ）、及び（Ｉ−Ｊ）のうちいずれかである化合物または塩が含まれている。容器（複数可）は場合によっては滅菌アクセスポートを有する（例えば、この容器は、点滴静注バッグまたは皮下注射針によって穿孔可能な栓を有するバイアルである）。そのようなキットは場合により化合物に加え、本明細書に記載の方法での化合物の使用と関連する識別用の記載もしくはラベルまたは説明書を含む。
【０７２７】
例えば、キットには一般的に、本明細書に記載の化合物を使用する際に、商業的観点及び使用者の観点から望ましい１つ以上の種々の材料（濃縮形態であってもよい試薬、及び／またはデバイスなど）をそれぞれ備えた１つ以上の追加容器が含まれる。そのような材料の非限定的な例としては、緩衝液、希釈液、フィルター、針、注射器；内容物及び使用上の注意が表記された、担体、パッケージ、容器、バイアル及び／またはチューブのラベル、ならびに使用上の注意を記載した添付文書が挙げられるが、これらに限定されない。通常は説明書一式も含まれる。ラベルは容器表面にあっても容器に付属していてもよい。例えば、ラベルを構成する文字、数字、または他の文字が容器自体に付着、成形、またはエッチングされている場合、ラベルは容器表面にあり、容器を同様に保有する容器または担体内に、例えば添付文書として存在する場合、ラベルは容器に付属している。さらにラベルは、その内容物を特定の治療用途に使用すべきであることを示すために使用される。さらに、本明細書に記載の方法などにおいて内容物を使用する方向をラベルが示す。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、本明細書で提供される化合物を含有する１つ以上の単位剤形を含むパックまたはディスペンサー装置内に存在する。パックには、例えばブリスターパックなどの金属ホイルまたはプラスチックホイルが含まれる。あるいは、パックまたはディスペンサー装置に投与にあたっての説明書が添付されている。あるいは、パックまたはディスペンサーには、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府当局によって定められた形態で容器に添付される通知が付属しており、この通知はヒトまたは動物投与用の薬物形態としての当局による承認を表す。そのような通知とは、例えば、処方薬として米国食品医薬品局により承認された旨のラベル記載、または承認済み添付文書である。いくつかの実施形態では、適合性のある医薬担体で製剤化された本明細書で提供する化合物を含有する組成物を調製し、適切な容器に入れ、指定された病態の治療に応じたラベルを付ける。
【実施例】
【０７２８】
以下に示す実施例及び調製物により、本明細書で提供する化合物及びそのような化合物の調製方法をさらに説明及び例示する。本発明の範囲は、いかなる場合も、以下の実施例及び調製物の範囲に限定されないものと理解すべきである。
【０７２９】
〔Ｉ．化学合成〕
スキーム１−式Ｉ−Ｅを有する化合物の一般的な合成戦略
【０７３０】
【化２０５】
2019516700.tif 000309
【０７３１】
式Ｉ−Ｅを有する化合物を合成する一般的な手順の第一段階は、環Ａの置換基としてハロゲン原子（すなわち臭素）を導入することである。選択化合物には、Ｉ−Ｅ．２として臭素を有する市販の出発物質を使用した。次いで、化合物Ｉ−Ｅ．２を、パラジウム錯体によって触媒されるカップリング反応に適したボロン酸（またはボロン酸エステル）部分を含むＩ−Ｅ．３とカップリングさせる。場合により置換基ＲＡ１−ＲＡ５、ＲＤ１−ＲＤ５、ＲＥ１−ＲＥ５を実施例２〜７に示すように修飾することができる。該当する修飾後に、構造Ｉ−Ｅ．４をさらにチオアミドまたはアミドＩ−Ｅに変換する。チオアミド（Ｘ＝Ｓ）は、Ｉ−Ｅ．４を水硫化ナトリウムで処理することにより得られ、アミド（Ｘ＝Ｏ）は、過酸化水素で処理することにより得られる。
【０７３２】
［実施例１．３−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾチオアミド（８１）の合成］
【０７３３】
【化２０６】
2019516700.tif 000310
【０７３４】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾニトリル（８１−１）。３−ブロモベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び（１Ｈ−インドール−４−イル）ボロン酸（６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ）を炭酸セシウム（３００ｍｇ）とともに加えた。混合物を３０分間還流した。ＴＨＦを蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル）を用いて精製した。１５６ｍｇの化合物を単離した（収率７１％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ６．６１ − ６．６８ （ｍ， １Ｈ） ７．１６ （ｄｄ， Ｊ＝７．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．２７ − ７．３３ （ｍ， ２Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ） ７．６５ （ｄｔ， Ｊ＝７．７， １．３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９３ （ｄｔ， Ｊ＝７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝１．４７ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １１１．３， １１２．６， １１９．１， １１９．９， １２２．４， １２５．１， １２５．９， １２９．３， １３０．４， １３１．９， １３２．２， １３３．１， １３６．３， １４２．６。
【０７３５】
３−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾチオアミド（８１）。３−（１Ｈ−インドール−４−イル）ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＳを加えた（１００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）。混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン、酢酸エチル）を用いて精製した。４２ｍｇの物質を得た（収率９４％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δｐｐｍ ６．６５−６．７１ （ｍ， １Ｈ） ７．１６ − ７．３２ （ｍ， ２Ｈ） ７．３５ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ ） ７．４７ − ７．６２ （ｍ， ２ Ｈ） ７．８４ − ７．９１ − ７．９８ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．２１ − ８．２４ （ｍ， １ Ｈ） ８．３７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ９．４９−９．５４ （ｍ， １ Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １００．１３， １１３．８， １１８．９， １２１．５， １２５．， １２５．５， １２６．７， １２８．２， １３１．２， １３２．３， １３６．２， １３９．５， １４０．９， ２０２．１；［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値２５２．０７、実測値：２５３．０７９５。
【０７３６】
［実施例２．３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２４）の合成］
【０７３７】
【化２０７】
2019516700.tif 000311
【０７３８】
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（１２４−１）。−２０℃で、１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に２０分かけてＮＢＳ（２．９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍｌ）を加えた。混合物を撹拌し、ゆっくりと５時間かけて室温まで加温した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜５０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４−１（２．９ｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７３９】
３−（６−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２４−２）。Ｎ２気流下で、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルバルデヒド（０．９５ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（１．２６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（０．３７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、無水ＫＦ（０．７４ｇ、１２．８３ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（２４ｍＬ）を混合し、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４−２（０．７６ｇ、７２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７４０】
３−（６−ホルミル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２４−３）。３−（６−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（０．７０ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１１ｍＬ）に、０℃、Ｎ２気流下でＮａＨ（０．２２ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。４−ブロモ−１，１，１−トリフルオロブタン（４９０ｕＬ、４．００ｍｍｏｌ）を上記混合物にシリンジを介して添加して、得られた混合物を撹拌し、２時間かけて徐々に室温まで加温した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ、３回）で後処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜４０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４−３（０．９８ｇ、９７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ １０．１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）。
【０７４１】
３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２４−４）。０℃で、３−（６−ホルミル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）にＮａＢＨ４（１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。メタノールを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ、３回）で後処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜４０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２４−４（２５ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｍ， ４Ｈ）。［Ｍ−ＯＨ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値３４１、実測値３４１。
【０７４２】
３−（６−（ヒドロキシメチル）−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２４）。３−（６−ホルミル−１−（４，４，４−トリフルオロブチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（２５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳ（７８ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（１３０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（４ｍＬ）を混合し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ、３回）で後処理し、酢酸エチル層を減圧濃縮して粗残渣を得、これをＤＣＭ及び５％ＮＨ４ＯＨ含有メタノール（メタノール：０〜５％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１２４（１５ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０４．１， １３９．９， １３６．８， １３５．８， １３５．７， １３０．６， １２４．９ （ｑ， Ｊ ＝２７６ Ｈｚ）， １２０．０， １１６．４， １０８．１， ６５．９， ４５．０， ３１．１ （ｑ， Ｊ ＝２８．５ Ｈｚ）， ２２．９ （ｑ， Ｊ ＝３．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値３９３．１２４３、実測値３９３．１２４１。
【０７４３】
［実施例３．３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２６）の合成］
【０７４４】
【化２０８】
2019516700.tif 000312
【０７４５】
（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタンスルホン酸メチル（１２６−１）。（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．４ｍＬ）に溶解した。混合物を−７８℃に冷却した。トリエチルアミン（１４３μＬ、１ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（３２μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を撹拌して−７８℃から０℃にした。３時間後、反応混合物を分液漏斗に移し、ＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水して濾過し、濃縮した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトン−ｄ６） δ ｐｐｍ １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ） ２．０３ （ｔｄ， Ｊ＝７．２， ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ３Ｈ） ３．７４ − ３．８３ （ｍ， ２Ｈ） ４．０４ − ４．１５ （ｍ， ２Ｈ） ４．３９ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）。
【０７４６】
３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２６−２）。（３−シアノフェニル）ボロン酸（８０５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５１２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（１５７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫＦ（４７７ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中で混合した。混合物を脱気した。反応物をアルゴン気流下に保ち、４０℃に加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して暗赤色の固体を得た。カラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ７．６３ − ７．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９３ − ７．９６ （ｍ， １ Ｈ） ７．９９ − ８．０５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．０５ − ８．０９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．４７ − ８．５０ （ｍ， １ Ｈ） １０．００ − １０．４０ （ｂｓ， １ Ｈ）。
【０７４７】
３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２６−３）。３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（５４０ｍｇ）及び炭酸セシウムを乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中で混合した。暗赤色の反応混合物を室温で数分間撹拌した。メシレート１２６−１のＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液を加えた。アルゴン下でフラスコを撹拌し、６０℃に加熱した。水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発後、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製した。４７０ｍｇ（５０％）の黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５１ （ｓ， ３Ｈ） １．５５ （ｓ， ３Ｈ） ２．０６ − ２．１３ （ｍ， １Ｈ） ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．３， ２．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．６１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５５ − ７．６７ （ｍ， ３Ｈ） ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８ − ７．９５ （ｍ， ２Ｈ） ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １９．６， ２８．３， ３４．８， ４６．１， ６１．０， ９８．９， １０７．２， １１３．３， １１６．１， １１６．１， １１８．７， １１９．６， １２９．８， １３０．１， １３０．２， １３０．８， １３１．６， １３２．０， １３５．４， １３５．８， １４３．７。
【０７４８】
３−（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２６−４）。３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（３５０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４．５ｍＬ）に溶解し、３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液、０．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。混合物を濃縮してＴＨＦを除去し、水で希釈し、数部の酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して明橙色の固体を得た（２８０ｍｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ２．２３ （ｔｄ， Ｊ＝１２．０， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ） ２．９６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ） ３．５１ − ３．６３ （ｍ， ４Ｈ） ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６２ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ） ７．９６ （ｍ， １Ｈ） ７．９９ − ８．１１ （ｍ， ４Ｈ） ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ４５．５， ４６．２， ６１．７， １０９．１， １１４．２， １１６．４， １１６．７， １２０．２， １２０．８， １３１．１， １３１．２， １３１．８， １３２．９， １３５．３， １３６．９， １３７．４， １４４．７。
【０７４９】
３−（１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２６−５）。ＴＥＡ．ＨＦ（９３ｕＬ、０．５７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．９ｍＬ）溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ  Ｅ（９７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、３−（１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間、室温で２時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出して、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。揮発物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）で精製して２９ｍｇの生成物を得た（収率５７％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．７１ − ２．８７ （ｍ， １Ｈ） ４．４５ − ４．５２ （ｍ， １Ｈ） ４．５３ − ４．５９ （ｍ， ４Ｈ） ４．６０ − ４．６６ （ｍ， １Ｈ） ７．６８ − ７．７３ （ｍ， １Ｈ） ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１３ − ８．１９ （ｍ， ２Ｈ） ８．３７ （ｍ， １Ｈ） ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
【０７５０】
３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２６−６）。３−（１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（２９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のアセトン（１．６ｍ）溶液に水（３２０ｕＬ）を加え、続いて塩化アンモニウム（１７６ｍｇ）及び亜鉛粉末（１０６ｍｇ）を加えた。混合物を６０分間撹拌した。アセトンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと濃アンモニア溶液とに分画した。混合物をセライトを通して濾過し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。化合物をそれ以上精製せずに次の工程に使用した。［Ｍ＋Ｈ＋ＡｃＣＮ］＋のＬＲ−ＭＳ計算値：３６７、実測値３６７．１０。
【０７５１】
３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２６）。３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（２３ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液に、ハイドロサルファイトナトリウム（６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を２時間撹拌した。水（０．４ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。黄色の残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製し、チオアミド１０ｍｇ（３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．５０ − ２．６４ （ｍ， １Ｈ） ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．３５ − ４．５３ （ｍ， ４Ｈ） ４．８８ （ｓ， ２Ｈ） ６．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ） ６．５４ （ｄ， Ｊ＝１．１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３３ − ７．３９ （ｍ， ２Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０５ （ｍ， １Ｈ） ９．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ） ９．８１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ４０．７ （Ｊ ＝ １８ Ｈｚ）， ４２．２， ８０．７， ８１．８， ９３．４， １１０．７， １１５．０， １１７．０， １１９．８， １２４．０， １２４．２， １２４．９， １２８．３， １２８．６， １３５．４， １３８．６， １４０．１， １４４．８， ２００．６ Ｃ１９Ｈ１９Ｆ２Ｎ３ＳのＨＲ−ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋］計算値：３６０．１３４６、実測値：３６０．１３４１。
【０７５２】
［実施例４．３−（６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２７）の合成］
【０７５３】
【化２０９】
2019516700.tif 000313
【０７５４】
３−（１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２７−１）。Ｎ２気流下で、３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、シクロペンタノール（３６ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＣＭ（３ｍＬ）の懸濁液に、ＤＩＡＤ（９０ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（０．１ｍＬ）溶液を０℃で１５分かけて滴加した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌し続けた。混合物をヘキサン及び酢酸エチル（酢酸エチル：０〜５０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２７−１（５２ｍｇ、８３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３２、実測値３３２。
【０７５５】
３−（６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１２７−２）。３−（１−シクロペンチル−６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）、アセトン（８ｍＬ）、及び水（１．５ｍＬ）を丸底フラスコに入れて混合し、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ、２回）で後処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ及び５％ＮＨ４ＯＨ含有メタノール（メタノール：０〜１５％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２７−２（３３ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄ， Ｊ ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＬＣＭＳ（ＥＳＩ）計算値３０２、実測値３０２。
【０７５６】
３−（６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１２７）。３−（６−アミノ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳ（２００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）を混合し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（８ｍＬ、３回）で後処理し、酢酸エチル層を減圧濃縮して粗残渣を得、これをＤＣＭ及び５％ＮＨ４ＯＨ含有メタノール（メタノール：０〜５％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して化合物１２７（１９ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９３ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２０４．１， １４２．６， １４１．７， １３９．９， １３７．７， １３４．５， １３０．６， １３０．２， １２９．９， １２６．９， １２４．８， １２２．４， １２１．２， １１６．９， １１２．８， ５８．１， ３３．３， ３０．６， ２７．７。［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値３３６．１５２９、実測値３３６．１５２９。
【０７５７】
［実施例５．３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンズアミド（１９４）の合成］
【０７５８】
【化２１０】
2019516700.tif 000314
【０７５９】
３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンズアミド（１９４）。３−（６−アミノ−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５ｍｇ）のＤＭＳＯ撹拌溶液に、過酸化水素（３０％、１５ｕＬ）を０℃で添加した。固体混合物を室温まで加温した。２０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させ、カラム（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）で精製した。粗生成物１９４．１をアセトン（０．８ｍＬ）に溶解し、水（０．１５ｍＬ）を加えた。次いで、塩化アンモニウム（８６ｍｇ）及び亜鉛粉末（５２ｍｇ）を加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製した。１０ｍｇの無色油状物を得た（収率７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， アセトニトリル−ｄ３） δ ｐｐｍ ２．５６ − ２．７３ （ｍ， １Ｈ） ４．２０ （ｄ， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．３９ − ４．６４ （ｍ， ４Ｈ） ６．０１ （ｂｓ， １Ｈ） ６．５６ − ６．６５ （ｍ， １Ｈ） ６．６８ − ６．７５ （ｍ， １Ｈ） ６．８３ （ｂｓ， １Ｈ） ７．３１ （ｍ， １Ｈ） ７．４６ − ７．５４ （ｍ， １Ｈ） ７．６３ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ） ７．７８ − ７．８６ （ｍ， １Ｈ） ８．０２ − ８．０９ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３， ＨＳＱＣ） δ ｐｐｍ ４０．４， ４１．７， ８０．２， ８１．３， ９３．８， １１０．２， １１９．６， １２３．７， １２３．７， １２４．８， １２８．２， １２９．０；Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３ＯのＨＲ−ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋］計算値：３４４．１５７４、実測値：３４４．１５６７。
【０７６０】
［実施例６．３−（１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（２３６）の合成］
【０７６１】
【化２１１】
2019516700.tif 000315
【０７６２】
３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−６−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（２３６−１）。３−（６−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メタンスルホン酸メチル（１２５−１）（２０４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５９６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．６ｍＬ）中で６０℃で１８時間撹拌した。水を加え、化合物を酢酸エチルで抽出した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合一した有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。蒸発後、粗化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製した。５０ｍｇ（３３％）の黄色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５０ （ｓ， ３Ｈ） １．５３ （ｓ， ３Ｈ） ２．０８ − ２．１４ （ｍ， １Ｈ） ３．５９ − ３．６５ （ｍ， ２Ｈ） ４．０７ − ４．１３ （ｍ， ２Ｈ） ４．５９ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．５３ − ７．６２ （ｍ， ３Ｈ） ７．７６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．９２ （ｍ， １Ｈ） ７．９８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０１ − ８．０５ （ｍ， ２Ｈ） １０．１１ （ｓ， １Ｈ）。
【０７６３】
３−（３−シアノフェニル）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（２３６−３）。３−（１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−６−ホルミル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（６ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃でさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水、続いて酢酸エチルを加えた。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を蒸発させた。次いで残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（７６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて無水酢酸（５６μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）を用いて精製した。１０４ｍｇ（８５％）の無色の油状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．４９ （ｓ， ３Ｈ） １．５２ （ｓ， ３Ｈ） ２．０６ − ２．１１ （ｍ， １Ｈ） ２．１１ − ２．１４ （ｍ， ３Ｈ） ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．０２ − ４．１６ （ｍ， ２Ｈ） ４．４８ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ５．２６ （ｓ， ２Ｈ） ７．２５ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３９ （ｍ， １Ｈ） ７．４５ （ｍ， １Ｈ） ７．５１ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ） ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．９１ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２０．１， ２１．２， ２７．８， ３４．７， ４５．８， ６１．３， ６７．０， ９８．５， ９８．７， １１０．５， １１２．９， １１５．０， １１９．１， １１９．７， １２１．５， １２５．８， １２７．６， １２９．２， １２９．６， １３０．５， １３１．４， １３６．７， １３６．９， １７１．０。
【０７６４】
（３−（３−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（２３６−４）。３−（３−シアノフェニル）−１−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（３Ｍ水溶液、６４ｕＬ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣を酢酸アセチルと水とに分画した。水相を追加の酢酸エチルで抽出した。合一した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。それ以上精製せずに次の工程に使用した。
【０７６５】
（３−（３−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（２３６−５）。ＴＥＡ．ＨＦ（３３ｕＬ、０．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（０．３ｍＬ）溶液に、Ｘｔａｌｆｌｕｏｒ  Ｅ（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、（３−（３−シアノフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。この混合物を０℃で３０分間、室温で４時間撹拌した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、水相をＤＣＭで抽出して、有機相を硫酸ナトリウムで脱水した。揮発物を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル）で精製して１０ｍｇの生成物を得た（収率５５％）。１Ｈ １Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ） ２．５９ − ２．７５ （ｍ， １Ｈ） ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．４５ − ４．５３ （ｍ， ２Ｈ） ４．５３ − ４．６１ （ｍ， ２Ｈ） ５．２８ （ｓ， ２Ｈ） ７．２８ （ｍ， １Ｈ） ７．３７ （ｍ， １Ｈ） ７．４５ （ｍ， １Ｈ） ７．５３ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ） ７．８６ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ） ７．９２ （ｍ， １Ｈ） １３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ２１．０， ４１．７ （Ｊ ＝ １８Ｈｚ）， ４２．９， ６６．９， ８０．２， ８１．３， １１０．０， １１３．０， １１５．６， １１９．０， １２１．７， １２５．８， １２７．２， １２９．４， １２９．６， １３０．５， １３１．４， １３６．４， １３６．９， １７０．９。
【０７６６】
３−（１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（２３６、ＳＫＡ−１７４）。（３−（３−シアノフェニル）−１−（３−フルオロ−２−（フルオロメチル）プロピル）−１Ｈ−インドール−６−イル）酢酸メチル（１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２：１ｖ／ｖ）溶液に、２Ｍ炭酸カリウム溶液（２６．５ｕＬ）を加え、混合物を６０分間超音波処理した。揮発物を蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させた。ＤＭＦ（１００ｕＬ）、続いて水硫化ナトリウム（５０ｍｇ）及び塩化マグネシウム（１００ｍｇ）を加えた。３０分後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、分取ＴＬＣ（シリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル１：１ｖ／ｖ）を用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＡｃＣＮ−ｄ３） δ ｐｐｍ ２．６６ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ） ４．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．４６ − ４．６７ （ｍ， ４Ｈ） ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．１９ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ） ７．５２ （ｓ， ２Ｈ） ７．５９ （ｓ， １Ｈ） ７．７７ − ７．８２ （ｍ， １Ｈ） ７．８６ − ７．９０ （ｍ， １Ｈ） ７．９２ − ７．９９ （ｍ， １Ｈ） ８．１１ − ８．１９ （ｍ， １Ｈ） ８．２０ − ８．２３ （ｍ， １Ｈ） ８．３１ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＡｃＣＮ−ｄ３） δ ｐｐｍ ４１．７， ４２．７， ４４．２， ６５．８， ８２．２， ８３．３， １０９．７， １１７．１， １２０．９， １２１．３， １２５．９， １２６．４， １２６．８， １２８．６， １３０．１， １３１．２， １３６．９， １３８．１， １３８．７， １４１．６， ２０４．１；Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ２ＯＳのＨＲ−ＭＳ［ＥＳＩ，Ｍ＋Ｈ＋］計算値：３７５．１３４３、実測値：３７５．１３３５。
【０７６７】
［実施例７．３−（１−（３，３−ジフルオロプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１３１）の合成］
【０７６８】
【化２１２】
2019516700.tif 000316
【０７６９】
３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボキシレート（１３１−１）。Ｎ２気流下で、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、ＮＢＳ（１．０４ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を−６０℃で２０分かけて滴加し、撹拌し、３時間かけて室温までゆっくりと加温した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ、３回）で後処理し、酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（ＥＡ：０〜４０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．４１ｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）。
【０７７０】
３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３１−２）。Ｎ２気流下で、３−ブロモ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１．１２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、（３−シアノフェニル）ボロン酸（１．３０ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（３８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌｌ）、無水ＫＦ（７６９ｍｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）、及び無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を混合し、４０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜６０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１．０５ｇ、８６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．２０ （Ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｂｒｓ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
【０７７１】
１−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３１−３）。３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）に、０℃、Ｎ２気流下でＮａＨ（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。２−（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１２６ｕＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を上記混合物にシリンジを介して添加し、得られた混合物を撹拌し、２時間かけて徐々に室温まで加温した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ、３回）で後処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜５０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１２０ｍｇ、８９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７７２】
３−（３−シアノフェニル）−１−（３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３１−４）。１−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−３−（３−シアノフェニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及びＨＣｌ水溶液（３．５Ｍ、２ｍＬ）を混合し、ＴＬＣ分析によって進行が観察されなくなるまで０℃で撹拌した。空気吹き込みによりＴＨＦを除去し、残留混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で抽出した。ＥＡ層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、生成物（１００ｍｇ、９４％）を得た。
【０７７３】
３−（３−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３１−５）。Ｅｔ３Ｎ３ＨＦ（１２０ｕＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ＸｔａｌＦｌｕｏｒ−Ｅ（１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、３−（３−シアノフェニル）−１−（３−オキソプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した後、一晩かけて徐々に室温まで加温した。ＤＣＭを減圧除去し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＨＣＯ３（８ｍＬ、２回）で後処理した。酢酸エチル層を減圧濃縮し、残渣をヘキサン及び酢酸エチル（０〜４０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純物が多少含まれた表題化合物（３０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６０．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７７４】
３−（３−カルバモチオイルフェニル）−１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（１３１−６）。３−（３−シアノフェニル）−１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳ（２３０ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＭｇＣｌ２（２２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及び無水ＤＭＦ（２．５ｍＬ）を混合し、室温で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ、３回）で後処理した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧濃縮して、表題化合物（２５ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６０．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）。
【０７７５】
３−（１−（３，３−ジフルオロプロピル）−６−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾチオアミド（１３１）。３−（３−カルバモチオイルフェニル）−１−（３，３−ジフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチル（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ）に、ＤＩＢＡＬのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．５５ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を−７８℃、Ｎ２気流下で加えて撹拌し、２時間かけて室温まで徐々に加温した。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）で後処理し、酢酸エチル層を濃縮し、ヘキサン及び酢酸エチル（ＥＡ：０〜８０％）を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物（１０ｍｇ、４６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ  ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６０．０， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （１５０ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ２０４．５， １４１．８， １３８．３， １３７．１， １３０．９， １２９．５， １２７．５， １２７．３， １２６．９， １２５．１， １２１．１， １２０．８， １１７．５， １１７．４ （ｔ， Ｊ ＝ ２３７．０ Ｈｚ）， ６５．９， ４０．８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ）， ３５．８ （ｔ， Ｊ ＝ ２１．０ Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］＋のＨＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値３６１．１１８１、実測値３６１．１１７５。
【０７７６】
〔ＩＩ．実験手順〕
［タンパク質精製］
ＡＳＨ１Ｌ  ＳＥＴタンパク質を、２２℃でＥ．ｃｏｌｉ  ＢＬ２１（ＤＥ３）Ｔ１Ｒ細胞にＭＯＣＲ融合タンパク質として発現させた。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、５００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）、及び２０ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａに形質転換細胞を溶解した。細胞破片を遠心分離によりペレット化し、上清をニッケル−ニトリロ三酢酸ビーズを充填したカラムに入れた。カラムは緩衝液Ａで洗浄し、５００ｍＭイミダゾールを含有する緩衝液Ａまで１００ｍＬの直線勾配でタンパク質を溶出した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１ｍＭ  ＴＣＥＰに対する一晩の透析中に、タバコエッチウイルス（ＴＥＶ）プロテアーゼでＭＯＣＲタグを切断した。ニッケルカラム精製を繰り返し、フロースルー画分及び低イミダゾール画分中のＡＳＨ１Ｌを回収することによって、切断されたＡＳＨ１ＬをＭＯＣＲから単離した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、及び１ｍＭ  ＴＣＥＰを含有する緩衝液Ｂで平衡化したＳｕｐｅｒｄｅｘ−７５カラムを用いたゲル濾過クロマトグラフィーによりＡＳＨ１Ｌをさらに精製した。ＡＳＨ１ＬのＳＥＴ−ＰＨＤ及びＳＥＴ−ＢＡＨタンパク質を同様に精製したが、以下の違いがあった。発現は１８℃で行った。ＴＥＶによる切断及び第２のニッケルカラムを省略してタンパク質の安定性を維持し、ゲル濾過をＳｕｐｅｒｄｅｘ−２００カラムで行った。
【０７７７】
［ＡＳＨ１Ｌヒストンメチルトランスフェラーゼアッセイ（ＫＭＴａｓｅアッセイ）］
ニワトリモノ／ジヌクレオソーム（ＨＭＴ−３５−１７９）、ニワトリオリゴヌクレオソーム（ＨＭＴ−３５−１７７）、及びＨｅＬａヌクレオソーム（ＨＭＴ−３５−１２３）をＲｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙから購入した。試験化合物用に、０．２５μＭのＡＳＨ１Ｌ  ＳＥＴ−ＢＡＨ構築物（アミノ酸２０６９〜２８３３）を０．７μＭのＳＡＭ、０．２μＭのニワトリモノ／ジヌクレオソーム、及びＨＭＴａｓｅ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．５）、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、及び１ｍＭ  ＤＴＴ）中の濃度範囲５００〜０．２μＭの化合物、総容積１５μｌと３０℃で１時間インキュベートした。反応混合物５μＬをＰ８１セルロース角形（Ｒｅａｃｔｉｏｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）にスポットして反応を停止させた。Ｐ８１角形を４５分間乾燥させ、５０ｍＭ重炭酸ナトリウム（ｐＨ９．０）で５回、１回あたり１０分間洗浄した。次いで、Ｐ８１角形を１時間乾燥させ、１０ｍＬのＵｌｔｉｍａ  Ｇｏｌｄシンチレーションカクテル（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に加え、Ｂｅｃｋｍａｎシンチレーションカウンターを用いて分析した。
【０７７８】
［等温滴定熱量測定］
ＡＳＨ１Ｌ  ＳＥＴをＩＴＣ緩衝液（５０ｍＭリン酸ナトリウムｐＨ７．５、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＴＣＥＰ）に対して４℃で広範囲に透析した。化合物１２６をＤＭＳＯに溶解し、ＩＴＣ緩衝液で５％ＤＭＳＯ中０．１ｍＭの最終濃度に希釈した。タンパク質溶液はＤＭＳＯ最終濃度が５％になるように調整した。ＡＳＨ１Ｌの安定性を維持するために、タンパク質と化合物の両方の溶液を５０μＭ  ＳＡＭに調整した。滴定は、ＶＰ−ＩＴＣ滴定熱量測定システム（ＭｉｃｒｏＣａｌ）を使用して２５℃で行った。ＡＳＨ１Ｌ（１０μＭ）を含有する熱量測定細胞を、１０μｌ容積で注入される化合物（０．１ｍＭ）に滴定した。Ｏｒｉｇｉｎ  ７．０（ＯｒｉｇｉｎＬａｂ）を使用してデータを解析し、熱力学的パラメーターを得た。
【０７７９】
［細胞生存率アッセイ］
ＭＡ９（ＭＬＬ−ＡＦ９形質転換）、ＨＭ２（Ｈｏｘａ９／Ｍｅｉｓ１形質転換）マウス骨髄細胞（ＢＭＣ）、ＭＶ４；１１、及びＭＯＬ１３ヒト白血病細胞を、２４ウェルプレートに１×１０５細胞／ｍｌで播種し、０．２５％ＤＭＳＯまたは化合物で処理し、３７℃で１２日間培養した。４日ごとに、ＤＭＳＯ処理した細胞の１×１０５個の細胞に相当する容積を遠沈させ、新鮮な化合物を加えた新鮮な培地に再懸濁した。０日目及び４日間隔ごとに、１００μｌアリコートの細胞懸濁液を４連の９６ウェルプレートに移した。４連の試料を３７℃で４日間インキュベートした後、ＭＴＴ細胞増殖アッセイキット（Ｒｏｃｈｅ）を使用して生存細胞を測定した。ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（ＢＭＧ）マイクロプレートリーダーを使用して５７０ｎｍの吸光度を読み取った。
【０７８０】
［定量的ＲＴ−ＰＣＲ］
ＲＮｅａｓｙミニキット（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して全ＲＮＡを細胞から抽出した後、１００〜２０００ｎｇの全ＲＮＡをＨｉｇｈ  Ｃａｐａｃｉｔｙ  ｃＤＮＡ  Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  Ｋｉｔ（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して製造業者のプロトコールに従って逆転写した。ＣＦＸ９６リアルタイムＰＣＲ検出システム（Ｂｉｏｒａｄ）を使用してリアルタイムＰＣＲを実施した。マウスＧａｐｄｈ（Ｍｍ９９９９９９１５）、マウスＡｓｈ１ｌ（Ｍｍ００４６７３２２）、マウスＨｏｘａ７（Ｍｍ００６５７９６３）、マウスＨｏｘａ９（Ｍｍ００４３９３６４）、マウスＨｏｘａ１０（Ｍｍ００４３３９６６）、マウスＭｅｉｓ１（Ｍｍ００４８７６６４）、及びマウスＢ−アクチン（Ｍｍ００６０７９３９）用のＴａｑＭａｎ遺伝子発現マスターミックス及びＴａｑＭａｎ遺伝子発現アッセイをＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒから購入した。各遺伝子転写産物の相対的な定量化を、Ｂｉｏｒａｄ  Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ  ＰＣＲ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅに記載される通り、ΔΔＣｔ法を用いて実施した。
【０７８１】
［サイトスピン／ライトギムザ染色］
化合物で処理した１×１０５のＭＡ９マウスＢＭＣを採取し、Ｓｈａｎｄｏｎ  ＥＺ  Ｓｉｎｇｌｅ  Ｃｙｔｏｆｕｎｎｅｌ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）に入れた。試料を６００ｒｐｍで５分間遠心分離した。スライドを風乾した後、Ｈｅｍａ−３キット（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ）で染色した。
【０７８２】
本発明の範囲及び趣旨から逸脱しない、記載された本発明の方法及び組成物の様々な改変及び変形例が当業者には明らかであろう。本発明を特定の好ましい実施形態に関連して説明してきたが、特許請求される本発明はそのような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないものと理解されるべきである。実際には、関連分野の当業者には自明である、本発明を実施するための記載された態様の様々な変更が、添付の特許請求の範囲内であることを意図する。
【０７８３】
〔参考文献〕
以下の参考文献（その一部は、番号／文字によって上記に引用されている）は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
１．Ｌｉ  Ｚｈｕ  ，Ｑｉｎ  Ｌｉ２，Ｓｔｅｐｈｅｎ  Ｈ．Ｋ．Ｗｏｎｇ，Ｍｉｎ  Ｈｕａｎｇ  ，Ｂｒｉａｎｎａ  Ｊ．Ｋｌｅｉｎ  ，Ｊｉｎｆｅｎｇ  Ｓｈｅｎ，Ｌａｒｉｓｓａ  Ｉｋｅｎｏｕｙｅ  ，Ｍａｓａｙｕｋｉ  Ｏｎｉｓｈｉ  ，Ｄｏｍｉｎｉｋ  Ｓｃｈｎｅｉｄａｗｉｎｄ  ，Ｃｏｒｉｎａ  Ｂｕｅｃｈｅｌｅ  ，Ｌｏｒｅｎ  Ｈａｎｓｅｎ  ，Ｊｅｓｕｓ  Ｄｕｑｕｅ−Ａｆｏｎｓｏ  ，Ｆａｎｇｆａｎｇ  Ｚｈｕ  ，Ｇｌｏｒｉａ  Ｍａｓ  Ｍａｒｔｉｎ  ，Ｏｒ  Ｇｏｚａｎｉ  ，Ｒａｖｉｎｄｒａ  Ｍａｊｅｔｉ  ，Ｔａｔｉａｎａ  Ｇ．Ｋｕｔａｔｅｌａｄｚｅ，ａｎｄ  Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｌ．Ｃｌｅａｒｙ，（２０１６），ＡＳＨ１Ｌ  Ｌｉｎｋｓ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  Ｌｙｓｉｎｅ  ３６  ｄｉ−ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ＭＬＬ  Ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
２．Ｃｏｌａｍａｉｏ，Ｍ．，Ｐｕｃａ，Ｆ．，Ｒａｇｏｚｚｉｎｏ，Ｅ．，Ｇｅｍｅｉ，Ｍ．，Ｄｅｃａｕｓｓｉｎ−Ｐｅｔｒｕｃｃｉ，Ｍ．，Ａｉｅｌｌｏ，Ｃ．，Ｂａｓｔｏｓ，Ａ．Ｕ．，Ｆｅｄｅｒｉｃｏ，Ａ．，Ｃｈｉａｐｐｅｔｔａ，Ｇ．，Ｖｅｃｃｈｉｏ，Ｌ．Ｄｅｌ，Ｔｏｒｒｅｇｒｏｓｓａ，Ｌ．，Ｂａｔｔｉｓｔａ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｆｕｓｃｏ，Ａ．（２０１４）ｍｉＲ−１４２−３ｐ  ｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｔｏ  ｔｈｙｒｏｉｄ  ｆｏｌｌｉｃｕｌａｒ  ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ  ｂｙ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ＡＳＨ１Ｌ  ａｎｄ  ＭＬＬ１．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．１００，Ｅ５９−Ｅ６９．
３．Ｌｉｕ，Ｌ．，Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｓ．，Ｌｉｕ，Ｈ．，Ｈｏｌｏｗａｔｙｊ，Ａ．，ａｎｄ  Ｙａｎｇ，Ｚ．−Ｑ．（２０１４）Ｇｅｎｅｔｉｃ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  ｌｙｓｉｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｉｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．６，２４６６−２４８２．
４．Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ａ．，Ｆｕｒｕｔａ，Ｍ．，Ｔｏｔｏｋｉ，Ｙ．，Ｔｓｕｎｏｄａ，Ｔ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ，Ｙ．，Ｔａｎａｋａ，Ｈ．，Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｋａｗａｋａｍｉ，Ｙ．，Ｕｅｎｏ，Ｍ．，Ｇｏｔｏｈ，Ｋ．，Ａｒｉｉｚｕｍｉ，Ｓ．，Ｗａｒｄｅｌｌ，Ｃ．Ｐ．，Ｈａｙａｍｉ，Ｓ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ａｉｋａｔａ，Ｈ．，Ａｒｉｈｉｒｏ，Ｋ．，Ｂｏｒｏｅｖｉｃｈ，Ｋ．Ａ．，Ａｂｅ，Ｔ．，Ｎａｋａｎｏ，Ｋ．，Ｍａｅｊｉｍａ，Ｋ．，Ｓａｓａｋｉ−Ｏｋｕ，Ａ．，Ｏｈｓａｗａ，Ａ．，Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｔ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｈ．，Ｈａｍａ，Ｎ．，Ｈｏｓｏｄａ，Ｆ．，Ａｒａｉ，Ｙ．，Ｏｈａｓｈｉ，Ｓ．，Ｕｒｕｓｈｉｄａｔｅ，Ｔ．，Ｎａｇａｅ，Ｇ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｈ．，Ｔａｔｓｕｎｏ，Ｋ．，Ｏｊｉｍａ，Ｈ．，Ｈｉｒａｏｋａ，Ｎ．，Ｏｋｕｓａｋａ，Ｔ．，Ｋｕｂｏ，Ｍ．，Ｍａｒｕｂａｓｈｉ，Ｓ．，Ｙａｍａｄａ，Ｔ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｓ．，Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｍ．，Ｏｈｄａｎ，Ｈ．，Ｓｈｉｍａｄａ，Ｋ．，Ｉｓｈｉｋａｗａ，Ｏ．，Ｙａｍａｕｅ，Ｈ．，Ｃｈａｙａｍａ，Ｋ．，Ｍｉｙａｎｏ，Ｓ．，Ａｂｕｒａｔａｎｉ，Ｈ．，Ｓｈｉｂａｔａ，Ｔ．，ａｎｄ  Ｎａｋａｇａｗａ，Ｈ．（２０１６）Ｗｈｏｌｅ−ｇｅｎｏｍｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ  ｌａｎｄｓｃａｐｅ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏｎｃｏｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｌｉｖｅｒ  ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１０．１０３８／ｎｇ．３５４７．
５．Ｊｏｎｅｓ，Ｍ．，Ｃｈａｓｅ，Ｊ．，Ｂｒｉｎｋｍｅｉｅｒ，Ｍ．，Ｘｕ，Ｊ．，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．Ｎ．，Ｓｃｈｉｒａ，Ｊ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ａ．，Ｍａｌｅｋ，Ｓ．，Ｇｒｅｍｂｅｃｋａ，Ｊ．，Ｃｉｅｒｐｉｃｋｉ，Ｔ．，Ｄｏｕ，Ｙ．，Ｃａｍｐｅｒ，Ｓ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｉｌｌａｒｄ，Ｉ．（２０１５）Ａｓｈ１ｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ  ｑｕｉｅｓｃｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｓｅｌｆ−ｒｅｎｅｗａｌ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｉｎ  ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ  ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌｓ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１２５，２００７−２０２０．
６．Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，Ｋａｗａｈａｓｈｉ，Ｋ．，Ｋａｔａｇｉｒｉ，Ｚ．Ｉ．，Ｎａｋａｙａｍａ，Ｙ．，Ｍａｈａｊａｎ，Ｍ．，ａｎｄ  Ｋｉｏｕｓｓｉｓ，Ｄ．（２０１１）Ｄｕａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  ｌｙｓｉｎｅ  ３６  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＡＳＨ１  ｉｎ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｏｘ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．６，ｅ２８１７１．
７．Ｋａｎｅｌｌｏｐｏｕｌｏｕ，Ｃ．，Ｇｉｌｐａｔｒｉｃｋ，Ｔ．，Ｋｉｌａｒｕ，Ｇ．，Ｂｕｒｒ，Ｐ．，Ｎｇｕｙｅｎ，Ｃ．Ｋ．，Ｍｏｒａｗｓｋｉ，Ａ．，Ｌｅｎａｒｄｏ，Ｍ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｍｕｌｊｏ，Ｓ．Ａ．（２０１５）Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ  ｏｆ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ−Ｍｅｄｉａｔｅｄ  Ｇｅｎｅ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ  ｉｎ  Ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｉＲ−２９０  Ｆａｍｉｌｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  Ａｓｈ１ｌ．Ｓｔｅｍ  ｃｅｌｌ  ｒｅｐｏｒｔｓ．１０．１０１６／ｊ．ｓｔｅｍｃｒ．２０１５．１０．００１．
８．Ｍｉｙａｚａｋｉ，Ｈ．，Ｈｉｇａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｋ．，Ｙａｄａ，Ｙ．，Ｅｎｄｏ，Ｔ．ａ．，Ｓｈａｒｉｆ，Ｊ．，Ｋｏｍｏｒｉ，Ｔ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｍ．，Ｋｏｓｅｋｉ，Ｙ．，Ｎａｋａｙａｍａ，Ｍ．，Ｓｏｅｊｉｍａ，Ｈ．，Ｈａｎｄａ，Ｈ．，Ｋｏｓｅｋｉ，Ｈ．，Ｈｉｒｏｓｅ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｎｉｓｈｉｏｋａ，Ｋ．（２０１３）Ａｓｈ１ｌ  Ｍｅｔｈｙｌａｔｅｓ  Ｌｙｓ３６  ｏｆ  Ｈｉｓｔｏｎｅ  Ｈ３  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔｌｙ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ  Ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｃｏｕｎｔｅｒａｃｔ  Ｐｏｌｙｃｏｍｂ  Ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ．ＰＬｏＳ  Ｇｅｎｅｔ．９，ｅ１００３８９７．
９．Ｓｈａｈ，Ｎ．，ａｎｄ  Ｓｕｋｕｍａｒ，Ｓ．（２０１０）Ｔｈｅ  Ｈｏｘ  ｇｅｎｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｏｌｅｓ  ｉｎ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ．１０，３６１−３７１．
１０．Ａｎｄｒｅｅｆｆ，Ｍ．，Ｒｕｖｏｌｏ，Ｖ．，Ｇａｄｇｉｌ，Ｓ．，Ｚｅｎｇ，Ｃ．，Ｃｏｏｍｂｅｓ，Ｋ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｋｏｒｎｂｌａｕ，Ｓ．，Ｂａｒｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｄｒａｂｋｉｎ，Ｈ．Ａ．（２００８）ＨＯＸ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｙ  ａ  ｃｏｍｍｏｎ  ｓｉｇｎａｔｕｒｅ  ｆｏｒ  ｆａｖｏｒａｂｌｅ  ＡＭＬ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２２，２０４１−７．
１１．Ｆａｂｅｒ，Ｊ．，Ｋｒｉｖｔｓｏｖ，Ａ．Ｖ，Ｓｔｕｂｂｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｗｒｉｇｈｔ，Ｒ．，Ｄａｖｉｓ，Ｔ．Ｎ．，ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ−Ｅｉｂｒｉｎｋ，Ｍ．，Ｚｗａａｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｋｕｎｇ，Ａ．Ｌ．，ａｎｄ  Ａｒｍｓｔｒｏｎｇ，Ｓ．Ａ．（２００９）ＨＯＸＡ９  ｉｓ  ｒｅｑｕｉｒｅｄ  ｆｏｒ  ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ＭＬＬ−ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ  ａｃｕｔｅ  ｌｅｕｋｅｍｉａｓ．Ｂｌｏｏｄ．１１３，２３７５−８５．
１２．Ｋｒｏｏｎ，Ｅ．，Ｋｒｏｓｌ，Ｊ．，Ｔｈｏｒｓｔｅｉｎｓｄｏｔｔｉｒ，Ｕ．，Ｂａｂａｎ，Ｓ．，Ｂｕｃｈｂｅｒｇ，Ａ．Ｍ．，ａｎｄ  Ｓａｕｖａｇｅａｕ，Ｇ．（１９９８）Ｈｏｘａ９  ｔｒａｎｓｆｏｒｍｓ  ｐｒｉｍａｒｙ  ｂｏｎｅ  ｍａｒｒｏｗ  ｃｅｌｌｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｍｅｉｓ１ａ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  Ｐｂｘ１ｂ．ＥＭＢＯ  Ｊ．１７，３７１４−２５．
１３．Ｃａｂｉａｎｃａ，Ｄ．Ｓ．，Ｃａｓａ，Ｖ．，Ｂｏｄｅｇａ，Ｂ．，Ｘｙｎｏｓ，Ａ．，Ｇｉｎｅｌｌｉ，Ｅ．，Ｔａｎａｋａ，Ｙ．，ａｎｄ  Ｇａｂｅｌｌｉｎｉ，Ｄ．（２０１２）Ａ  ｌｏｎｇ  ｎｃＲＮＡ  ｌｉｎｋｓ  ｃｏｐｙ  ｎｕｍｂｅｒ  ｖａｒｉａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａ  ｐｏｌｙｃｏｍｂ／ｔｒｉｔｈｏｒａｘ  ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃ  ｓｗｉｔｃｈ  ｉｎ  ＦＳＨＤ  ｍｕｓｃｕｌａｒ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ．Ｃｅｌｌ．１４９，８１９−３１．
１４．Ｐｅｒｕｇｏｒｒｉａ，Ｍ．Ｊ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｃ．Ｌ．，Ｚｅｙｂｅｌ，Ｍ．，Ｗａｌｓｈ，Ｍ．，Ａｍｉｎ，Ｓ．，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｓ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｓ．Ａ．，Ｂｕｒｔ，Ａ．Ｄ．，Ｏａｋｌｅｙ，Ｆ．，Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ｈ．，Ｍａｎｎ，Ｄ．Ａ．，ａｎｄ  Ｍａｎｎ，Ｊ．（２０１２）Ｈｉｓｔｏｎｅ  ｍｅｔｈｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ  ＡＳＨ１  ｏｒｃｈｅｓｔｒａｔｅｓ  ｆｉｂｒｏｇｅｎｉｃ  ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｍｙｏｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  ｔｒａｎｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ．５６，１１２９−１１３９．
【図１】
2019516700.tif 000335
【図２】
2019516700.tif 000336
【図３】
2019516700.tif 000337
【図４】
2019516700.tif 000338
【図５】
2019516700.tif 000339
【図６】
2019516700.tif 000340
【国際調査報告】
2019516700.tif 000341
2019516700.tif 000342
2019516700.tif 000343
2019516700.tif 000344