(57)【要約】  本明細書には、有効量のデュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を投与することを含む、ヒト患者における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療方法が提供される。デュルバルマブとトレメリムマブの併用は、ＰＤ−Ｌ１−を特徴とし、かつ高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を有する非小細胞肺がんの治療に有効であった。【選択図】図２
2019534303.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を含むＰＤ−Ｌ１−非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有すると同定された患者に、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブ、またはその抗原結合断片を投与することを含む、治療方法。
【請求項２】
前記ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルが、約３００〜３５０細胞／ｍｍ２を超える、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルが、約３００〜３２５細胞／ｍｍ２を超える、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルが、約３１７細胞／ｍｍ２を超える、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルが、治療前に測定される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルが、腫瘍生検中で測定される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記投与によって、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片の単独の投与と比較して、腫瘍サイズの縮小が起こる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記投与によって、腫瘍サイズが、ベースラインに対して少なくとも約３０％以上減少する、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記投与によって、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片の単独の投与と比較して、客観的奏効率が増加する、請求項に記載の方法。
【請求項１０】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、３、１０、１５、または２０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、２０ｍｇ／ｋｇで投与され、また、前記トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、４週間毎に２０ｍｇ／ｋｇで投与され、また、前記トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、１ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、２週間毎に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、４週間毎に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片、および前記トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、同時に投与される請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、静脈内注射により投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、静脈内注射により投与される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
がんは、主要な地球規模での健康上の負担であり続けている。がんの治療が進歩しているにもかかわらず、より有効かつ低毒性な治療、特に既存の治療薬に対して耐性を示す進行性疾患またはがんを有する患者においては満たされない医学的必要性が存続している。
【０００２】
腫瘍制御における免疫系、特にＴ細胞媒介性細胞傷害性の役割は、十分に理解されている。がん患者においては、Ｔ細胞が腫瘍成長および生存を疾患の初期および後期ステージの双方で制御するという証拠は増えつつある。しかし、がん患者において、腫瘍特異的Ｔ細胞応答は開始し、維持することが困難である。
【０００３】
今日まで多大な関心が払われている２つのＴ細胞経路は、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原−４（ＣＴＬＡ−４、ＣＤ１５２）およびプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１、Ｂ７−Ｈ１またはＣＤ２７４としても既知）を介してシグナル伝達する。
【０００４】
ＣＴＬＡ４は、活性化Ｔ細胞で発現され、ＣＤ２８媒介性Ｔ細胞活性化後、Ｔ細胞応答を抑制するための共阻害剤（ｃｏ−ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）として機能する。ＣＴＬＡ４は、ＴＣＲの会合後、ナイーブおよびメモリＴ細胞の初期活性化の振幅を調節し、抗腫瘍免疫および自己免疫の双方に影響する中心的阻害経路の一部をなすと考えられる。ＣＴＬＡ４は、Ｔ細胞で排他的に発現され、そのリガンドのＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）の発現は、主に抗原提示細胞、Ｔ細胞、および他の免疫媒介性細胞に制限される。ＣＴＬＡ４シグナル伝達経路を遮断する拮抗性抗ＣＴＬＡ４抗体は、Ｔ細胞活性化を増強することが報告されている。かかる抗体の１つであるイピリムマブは、転移性メラノーマの治療を目的として２０１１年に食品医薬品局（ＦＤＡ）によって認可された。別の抗ＣＴＬＡ４抗体であるトレメリムマブは、進行性メラノーマの治療を目的として第ＩＩＩ相試験で試験されたが、患者の全生存の増加は、当時の標準治療（テモゾロミドまたはダカルバジン）と比べて有意ではなかった。
【０００５】
ＰＤ−Ｌ１はまた、Ｔ細胞活性化の制御に関与する受容体およびリガンドの複雑系の一部である。正常組織内では、ＰＤ−Ｌ１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、間葉幹細胞、骨髄由来肥満細胞、ならびに様々な非造血細胞で発現される。その正常な機能は、その２つの受容体であるプログラム死１（ＰＤ−１またはＣＤ２７９としても既知）およびＣＤ８０（Ｂ７−１またはＢ７．１としても既知）との相互作用を介して、Ｔ細胞活性化および耐性の間での平衡を調節することである。ＰＤ−Ｌ１はまた、腫瘍によって発現され、複数の部位で作用し、宿主免疫系による検知および除去を腫瘍が回避することを助ける。ＰＤ−Ｌ１は、広範囲のがんにおいて高頻度で発現される。一部のがんでは、ＰＤ−Ｌ１の発現は、生存の低下および好ましくない予後に関連している。ＰＤ−Ｌ１とその受容体との相互作用を遮断する抗体は、インビトロでＰＤ−Ｌ１依存性の免疫抑制効果を軽減し、抗腫瘍Ｔ細胞の細胞傷害性活性を増強することができる。デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ヒトＰＤ−Ｌ１に特異的なヒトモノクローナル抗体であり、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０受容体双方への結合を遮断することができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
肺がん患者の生存を改善することは、医学的治療法の改善にもかかわらず、困難なままである。肺がんを特徴づける方法は、患者を層別化し、それにより彼らを迅速に有効な治療法に導くために有用である。肺がんを有する対象の応答性を予測するための方法の改善は、肺がんを治療するための新たな組成物および方法として急務である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を有するＰＤ−Ｌ１−非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有すると同定された患者に、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブ、またはその抗原結合断片を投与することを含む、ヒト患者における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療方法を提供する。
【０００８】
別の態様では、本発明は、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブ、またはその抗原結合断片による治療に対して応答性のＮＳＣＬＣを有する患者を同定する方法を提供し、この方法は、生体試料（例えば、腫瘍生検）中に高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を検出することを含む。特定の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＰＤ−Ｌ１−またはＰＤ−Ｌ１＋ＮＳＣＬＣである。
【０００９】
別の態様では、本発明は、高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を有するＰＤ−Ｌ１−非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有すると同定された患者の治療のための、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブ、またはその抗原結合断片を含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態において、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルは、約３００〜３５０細胞／ｍｍ２を超える。特定の実施形態では、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルは、約３００〜３２５細胞／ｍｍ２を超える。具体的な実施形態では、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルは、約３１７細胞／ｍｍ２を超える。様々な実施形態では、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルは、治療前に測定される。様々な実施形態では、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球のレベルは、腫瘍生検（すなわち、患者から採取したもの）において測定される。
【００１１】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）またはその抗原結合断片が、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、または２０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＤ−Ｌ１−またはＰＤ−Ｌ１＋ＮＳＣＬＣを有すると同定された患者に投与される。本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片が、約１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇの用量で、ＰＤ−Ｌ１−またはＰＤ−Ｌ１＋ＮＳＣＬＣを有すると同定された患者に投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは２０ｍｇ／ｋｇで投与され、トレメリムマブは１ｍｇ／ｋｇで投与される。特定の実施形態では、デュルバルマブは２０ｍｇ／ｋｇで４週毎に投与され、トレメリムマブは１ｍｇ／ｋｇで投与される。
【００１２】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブは、４週毎に投与される。本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブは、２週毎に投与される。
【００１３】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片、およびトレメリムマブ、またはその抗原結合断片は、同時に投与される。
【００１４】
デュルバルマブ、またはその抗原結合断片が、静脈内注射により投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【００１５】
トレメリムマブ、またはその抗原結合断片が、静脈内注射により投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【００１６】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、投与の結果、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片の単独投与と比べて、腫瘍応答が増強されるか、腫瘍サイズが減少するか、または目標応答速度が増加する。特定の実施形態では、投与により、腫瘍サイズが、ベースラインに対して、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７５％、８０％９０％またはそれ以上、例えば最大１００％減少する。
【００１７】
本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与は、静脈内注入による。本明細書で詳述される任意の態様の様々な実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与は、静脈内注入による。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１Ａ−１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは中間用量投与のための変更ゾーンに基づく設計を描く。図１Ａは、主要Ｑ４Ｗ用量漸増スケジュールを示す概略図である。図１Ｂは、代替Ｑ２Ｗ用量漸増スケジュールを示す概略図である。
【図２】図２はＲＥＣＩＳＴ奏功までの時間（確定および未確定）ならびに奏功の持続時間を描くグラフである。ＰＤ＝進行性疾患；ＰＤ−Ｌ１＝プログラム細胞死リガンド−１；ＲＥＣＩＳＴ＝固形癌効果判定基準。
【図３Ａ−３Ｃ】図３Ａ−３Ｃは腫瘍サイズのベースラインからの変化を描く（≧２４週フォローアップの奏功評価可能集団）。図３Ａは、併用Ｔ１コホートについてのベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。図３Ｂは、併用Ｔ３コホートについてのベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。図３Ｃは、Ｔ１０コホートについてのベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。
【図４Ａ−４Ｄ】図４Ａ−４ＤはＰＤ−Ｌ１ステータスに応じた抗腫瘍活性を描く（≧２４週フォローアップの奏功評価可能集団）。図４Ａは、ＰＤ−Ｌ１−患者におけるベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。図４Ｂは、ＰＤ−Ｌ１＋患者におけるベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。図４Ｃは、ＰＤ−Ｌ１ステータスが不明の患者におけるベースラインからの腫瘍サイズの変化を描くスパイダープロットである。図４Ｄは、腫瘍サイズの最良の変化を、ＰＤ−Ｌ１ステータス別に描くスパイダープロットである。Ｄ＝デュルバルマブ；ｎａ＝ステータス不明；ＰＤ−Ｌ１＝プログラム細胞死リガンド−１；Ｑ＝毎；Ｔ＝トレメリムマブ；Ｗ＝週。
【図５Ａ−５Ｄ】図５Ａ−５Ｄはデュルバルマブとトレメリムマブの併用またはデュルバルマブ単剤療法で処置したＰＤ−Ｌ１−およびＰＤ−Ｌ１＋患者におけるＣＤ８＋ステータスに応じた抗腫瘍活性を描く。図５Ａは、ＰＤ−Ｌ１陰性または陽性と判定されたベースライン腫瘍生検における処置前ＣＤ８＋ステータス（ＣＤ８＋リンパ球密度の中央値、すなわち３１７細胞／ｍｍ２超／未満として定義される高／低ＣＤ８＋）別に、また、単剤療法（デュルバルマブ１０ｍｇ／ｋｇｑ２ｗで処置したＮＳＣＬＣ患者のコホート）８に対してトレメリムマブと組み合わせたデュルバルマブによる処置に関して、標的病変のベースラインからの最良の変化（％）を描くプロットである。エラーバーは、平均の標準誤差（ＳＥＭ）を描く。ＰＤ−Ｌ１−であるが、ベースラインでＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）レベルが高い生検を有し、併用療法を受ける患者は、デュルバルマブ単独で処置した患者と比較して、より大きな腫瘍縮小への傾向を示した（上のパネル）。反対に、ＣＤ８＋リンパ球レベルが低い患者は、２つの処置群の間で同程度の腫瘍サイズ変化への傾向を示した。ベースラインでＣＤ８＋リンパ球レベルが高いＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する患者の場合、処置群の間で腫瘍サイズ変化に明らかな差はなかった（下のパネル）。図５Ｂ〜５Ｄは、ＣＤ８＋ＴＩＬ高／ＰＤ−Ｌ１−患者からの組織の視覚化を描く。図５Ｂは、ＣＤ８＋ＴＩＬ高／ＰＤ−Ｌ１−患者からの組織のＣＤ８ＩＨＣ（未修正画像）を描く。図５Ｃは、図５Ｂの画像のＤｅｆｉｎｉｅｎｓ分類を描く。図５Ｄは、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍からの組織の画像である。
【図６】図６はデュルバルマブとトレメリムマブの併用により処置した患者（ｎ＝６９）で観察された血清中フリーｓＰＤ−Ｌ１の抑制を描くグラフである。２人の患者（Ｄ１０  ｑ４ｗ／Ｔ１、最初の疾患評価からの非標的病変によるＰＤ、ＰＤ後に処置；Ｄ１５  ｑ４ｗ／Ｔ１、未確定奏功、ＰＤ後に処置）は、何回かの来院で部分的なフリーｓＰＤ−Ｌ１抑制を示し、続いて、反復投与の後、完全な抑制を示した。ＰＫに対する影響と共に、ＡＤＡ陽性であった１人の患者（Ｄ１５  ｑ４ｗ／Ｔ１０、１回の疾患評価、およびＰＤの最良総合効果を有する）は、２９日目に部分的なフリーｓＰＤ−Ｌ１の抑制を示した。
【図７Ａ−７Ｄ】図７Ａ−７ＤはフローサイトメトリーによるＴ細胞増殖および活性化を描く。図７Ａ〜７Ｃでは、全てのデュルバルマブ用量が併用され、デュルバルマブ単剤療法データ８を比較して示す。図７Ａは、ＣＤ４＋  Ｋｉ６７＋増殖細胞のベースラインからの変化（％）を示すグラフである。図７Ｂは、ＣＤ８＋  Ｋｉ６７＋増殖細胞のベースラインからの変化（％）を示すグラフである。図７Ｃは、ＣＤ４＋  ＨＬＲ−ＤＲ＋増殖細胞のベースラインからの変化（％）を示すグラフである。図７Ｄは、１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブで、ＣＤ４＋  Ｋｉ６７＋増殖細胞のベースラインからの変化（％）を、デュルバルマブ用量別に示すグラフである。
【図８Ａ−８Ｂ】図８Ａ及び８Ｂは併用したデュルバルマブとトレメリムマブの血清中濃度を描く。図８Ａは、デュルバルマブ血清中濃度を描くグラフである。図８Ｂは、トレメリムマブ血清中濃度を描くグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
用語「ａ」または「ａｎ」の実体は、その実体の１つ以上を指すことは認められるべきであり、例えば「抗体（ａｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）」は、１つ以上の抗体を表すように理解される。このように、用語「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上（ｏｎｅ  ｏｒ  ｍｏｒｅ）」、および「少なくとも１つ（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ得る。
【００２０】
本明細書に提供されるのは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）およびトレメリムマブを用いて治療し、かつデュルバルマブおよびトレメリムマブを用いる治療に対して応答性であるものとしてＮＳＣＬＣを同定するための方法である。本明細書に記載の通り、デュルバルマブおよびトレメリムマブの組み合わせが、ＰＤ−Ｌ１−として特徴づけられ、かつ高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球を有する非小細胞肺がんの治療に有効であることが見出されている。本発明は、少なくとも一部にはこれらの発見に基づく。本方法は、高レベルのＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（例えば、３００〜３５０細胞／ｍｍ２）を有するＰＤ−Ｌ１−非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を治療するために、有効量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片を投与することを含む。
【００２１】
ＮＳＣＬＣには、扁平上皮がん、腺がん、および大細胞（未分化）がんという３つの主なサブタイプがある。他のサブタイプは、腺扁平上皮がんおよび肉腫様癌を含む。ＮＳＣＬＣは、ＫＲＡＳまたは上皮成長因子受容体に突然変異を含み得る。かかる突然変異は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒｉｅｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ  Ａｍ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｓｏｃ．２００９  Ａｐｒ  １５；６（２）：２０１−５（参照により本明細書中に援用される）によって記載されている。
【００２２】
プログラム細胞死−１／プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１）経路および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）経路ブロックの組み合わせは２つの区画を標的にする、すなわち、抗ＰＤ−Ｌ１／抗ＰＤ−１は、腫瘍微小環境内で作用し、Ｔ細胞機能の阻害を遮断する一方で、抗ＣＴＬＡ−４は、リンパ系区画内で作用し、腫瘍反応性Ｔ細胞の数およびレパートリーを拡大する１．２。メラノーマに対するニボルマブ（３週毎に１ｍｇ／ｋｇ）＋イピリムマブ（３週毎に３ｍｇ／ｋｇ）の試験では、ＰＤ−Ｌ１陽性（ＰＤ−Ｌ１＋）およびＰＤ−Ｌ１陰性（ＰＤ−Ｌ１−）３双方の腫瘍において、組み合わせによる進行のない生存は、いずれかの薬剤単独による場合に匹敵するかまたはそれより大きい。しかし、組み合わせの場合、いずれかの薬剤単独を受ける場合と比べてより高い百分率の患者が、治療に関連したグレード３／４の有害事象（ＡＥ）を経験した。さらに、同じ用量およびスケジュールが、ＮＳＣＬＣ４では耐容性があるように思われず、臨床活性を維持しながら、組み合わせレジメンの毒性を最小化するためのこの集団における至適用量選択の必要性が強調された。
【００２３】
デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）は、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０４への結合をブロックするが、プログラム細胞死（ＰＤ−Ｌ２）５に結合しないことで、感受性動物モデルにて認められるＰＤ−Ｌ２ブロックに起因する潜在的な免疫関連毒性を回避する、選択的な高親和性ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である６．７。進行中の第１／２相試験では、デュルバルマブ単独療法は、管理しやすい耐容性特性を伴う、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者において耐久性応答をもたらしており、２週毎（ｑ２ｗ）の１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブによる確認された／未確認のＯＲＲが、ＰＤ−Ｌ１＋患者において２７％、ＰＤ−Ｌ１−患者において５％であった８。その試験では、用量漸増相中に最大耐容量（ＭＴＤ）に達することがなく、用量拡大コホートが１０ｍｇ／ｋｇの用量（ｑ２ｗ）を用いて開始された。８トレメリムマブ（ＣＰ−６７５，２０６）は、ＣＴＬＡ−４の選択的ヒトＩｇＧ２  ｍＡｂ阻害剤であり９；それはＣＴＬＡ−４阻害を通じてＴ細胞活性を促進するが、制御性Ｔ細胞を直接的に枯渇させるように思われない１０。デュルバルマブとトレメリムマブとの組み合わせは、強力な前臨床データに基づき、それは２つの経路が非重複性であることを示し、それは双方を標的化することが相加的または相乗的効果を有し得ることを示唆する１１。第１ｂ相試験の用量漸増部分の結果は、本明細書に記載され、それは進行性ＮＳＣＬＣを有する患者におけるこの組み合わせの耐容性および抗腫瘍活性をＰＤ−Ｌ１の発現状態にかかわらず評価している。
【００２４】
「デュルバルマブ」（「ＭＥＤＩ４７３６」とも呼ばれる）は、ＰＤ−Ｌ１ポリペプチドに選択的に結合し、かつ配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および／または配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む抗体またはその抗原結合断片を意味する。
【００２５】
本明細書に提供される方法において用いられるデュルバルマブ（またはその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（その開示はその全体が参照により本明細書中に援用される）中に見出され得る。デュルバルマブの結晶化可能断片（Ｆｃ）ドメインは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性（ＡＤＣＣ）の媒介に関与する補体成分Ｃ１ｑおよびＦｃγ受容体への結合を低下させるＩｇＧ１重鎖の定常ドメイン内に三重突然変異を有する。デュルバルマブは、ＰＤ−Ｌ１に対して選択的であり、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１およびＣＤ８０受容体への結合を遮断する。デュルバルマブは、インビトロでヒトＴ細胞活性化のＰＤ−Ｌ１媒介性抑制を軽減することができ、Ｔ細胞依存性機構を介して異種移植片モデルでの腫瘍成長を阻害する。
【００２６】
本明細書に提供される方法において用いられるデュルバルマブは、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで重鎖可変領域は配列番号３〜５のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、またここで軽鎖可変領域は配列番号６〜８のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａ−定義、Ａｂｍ−定義または他のＣＤＲ定義を容易に同定できることになる。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるデュルバルマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第８，７７９，１０８号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示される通りの２．１４Ｈ９ＯＰＴ抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【００２７】
「トレメリムマブ」は、ＣＴＬＡ４ポリペプチドに選択的に結合し、かつ配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域の少なくとも一部および／または配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域の少なくとも一部を含む抗体またはその抗原結合断片を意味する。代表的な抗ＣＴＬＡ４抗体は、例えば、米国特許第６，６８２，７３６号明細書；米国特許第７，１０９，００３号明細書；米国特許第７，１２３，２８１号明細書；米国特許第７，４１１，０５７号明細書；米国特許第７，８２４，６７９号明細書；米国特許第８，１４３，３７９号明細書；米国特許第７，８０７，７９７号明細書；および米国特許第８，４９１，８９５号明細書（トレメリムマブはその中の１１．２．１である）（参照により本明細書に援用される）に記載されている。トレメリムマブは、代表的な抗ＣＴＬＡ４抗体である。トレメリムマブ配列は下の配列表中に提供される。
【００２８】
本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブ（またはその抗原結合断片）に関する情報は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書中に見出され得（ここでそれは１１．２．１と称される）、その開示はその全体が参照により本明細書中に援用される。トレメリムマブ（ＣＰ−６７５、２０６、ＣＰ−６７５、ＣＰ−６７５２０６、およびチシリムマブとしても公知）は、ＣＴＬＡ４に対して高度に選択的であり、かつＣＴＬＡ４のＣＤ８０（Ｂ７．１）およびＣＤ８６（Ｂ７．２）への結合を遮断するヒトＩｇＧ２モノクローナル抗体である。トレメリムマブはインビトロでの免疫活性化をもたらすことが示されており、またトレメリムマブで治療された一部の患者が腫瘍退縮を示している。
【００２９】
本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブおよびその抗原結合断片は、重鎖および軽鎖または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域および配列番号１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、ここで重鎖可変領域は配列番号１１〜１３のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、また軽鎖可変領域は配列番号１４〜１６のＫａｂａｔ定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む。当業者であれば、当業者に公知のＣｈｏｔｈｉａ−定義、Ａｂｍ−定義または他のＣＤＲ定義を容易に同定できることになる。具体的な態様では、本明細書に提供される方法において用いられるトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、米国特許第６，６８２，７３６号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に開示される、１１．２．１抗体の可変重鎖ＣＤＲ配列および可変軽鎖ＣＤＲ配列を含む。
【００３０】
用語「抗原結合断片」はインタクトな抗体の一部を指し、および／またはインタクトな抗体の抗原決定可変領域を指す。抗体の抗原結合機能が完全長抗体の断片によって果たされ得ることは公知である。抗体断片の例として、限定はされないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ断片、直鎖抗体、一本鎖抗体、二重特異性抗体、および抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
【００３１】
特定の態様では、ＮＳＣＬＣを呈する患者に、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与される。デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、患者に依然として利益をもたらす間、１回限りまたは低頻度に投与され得る。さらなる態様では、患者は追加的な継続用量での投与を受ける。継続用量は、患者の年齢、体重、臨床評価、腫瘍量、および／または主治医の判断を含む他の要素に応じて、様々な時間間隔で投与され得る。
【００３２】
デュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は４週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は４週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は１２週毎であり得る。トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与間隔は６サイクルに対して４週毎、次いで１２週毎であり得る。
【００３３】
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片とほぼ同じ頻度で投与される。特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の約３倍の頻度で投与される。
【００３４】
一部の実施形態では、少なくとも２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。一部の実施形態では、少なくとも３用量、少なくとも４用量、少なくとも５用量、少なくとも６用量、少なくとも７用量、少なくとも８用量、少なくとも９用量、少なくとも１０用量、または少なくとも１５回以上の用量が患者に投与され得る。一部の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、４週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１６週間の治療期間にわたり、２０週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、または１年以上の治療期間にわたり投与される。一部の実施形態では、トレメリムマブまたはその抗原結合断片は、４週間の治療期間にわたり、８週間の治療期間にわたり、１２週間の治療期間にわたり、１６週間の治療期間にわたり、２０週間の治療期間にわたり、２４週間の治療期間にわたり、３６週間の治療期間にわたり、４８週間の治療期間にわたり、または１年以上の治療期間にわたり投与される。
【００３５】
一部の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片は、同じ日に投与される。一部の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片と同時に投与される。他の実施形態では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与から約１時間後に投与される。
【００３６】
患者に投与されるべきデュルバルマブまたはその抗原結合断片の量およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、腫瘍組織量および／または主治医の判断を含む他の要素などの様々なパラメータに依存することになる。
【００３７】
特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が１つ以上の用量で投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が１つ以上の用量で投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が１つ以上の用量で投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が１つ以上の用量で投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が１つ以上の用量で投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３８】
特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が少なくとも２用量で投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が少なくとも２用量で投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が少なくとも２用量で投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が少なくとも２用量で投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片が少なくとも２用量で投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも２用量は、約４週離れて投与される。
【００３９】
特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１５ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約２０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約４週毎に投与される。
【００４０】
特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、１用量以上のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。
【００４１】
特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも２用量は約４週毎に投与される。一部の実施形態では、少なくとも２用量は約１２週毎に投与される。
【００４２】
特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約３ｍｇ／ｋｇである。特定の態様では、患者には、少なくとも３用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が投与され、ここで用量は約１０ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約４週毎に投与される。一部の実施形態では、少なくとも３用量は約１２週毎に投与される。
【００４３】
特定の態様では、本明細書に提供される方法に従うデュルバルマブもしくはその抗原結合断片および／またはトレメリムマブもしくは抗原結合断片の投与は、非経口投与を介する。例えば、デュルバルマブもしくはその抗原結合断片および／またはトレメリムマブもしくは抗原結合断片は、静脈内注入または皮下注射により投与され得る。一部の実施形態では、投与は静脈内注入によるものである。
【００４４】
特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。
【００４５】
特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、３ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。
【００４６】
特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。
【００４７】
特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、１５ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。
【００４８】
特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および３ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。特定の態様では、２０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および１０ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が患者に投与される。
【００４９】
本明細書に提供される方法は、腫瘍成長を低減、遅延または安定化させ得る。一部の態様では、低減または遅延は、統計学的に有意であり得る。腫瘍成長における低減は、ベースラインでの患者の腫瘍の成長の、予想される腫瘍成長に対する、大患者集団に基づく予想される腫瘍成長に対する、または対照集団の腫瘍成長に対する比較により、評価され得る。特定の態様では、腫瘍応答は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて評価される。
【００５０】
いくつかの態様では、腫瘍応答は、８週目に検出可能である。いくつかの態様では、腫瘍応答は、３３週目に検出可能である。いくつかの態様では、腫瘍応答は、５０週目に検出可能である。
【００５１】
いくつかの態様では、腫瘍応答は、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片と、２用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片との投与後に検出可能である。いくつかの態様では、腫瘍応答は、８用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片と、７用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片との投与後に検出可能である。いくつかの態様では、腫瘍応答は、１３用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片と、９用量のトレメリムマブまたはその抗原結合断片との投与後に検出可能である。
【００５２】
特定の態様では、（抗腫瘍活性に関する）「客観的奏効」は、確認された完全または部分奏効（ＣＲまたはＰＲ）と定義される。特定の態様では、２４週目の「疾病管理」は、ＣＲ、ＰＲ、または安定疾患（ＳＤ）の≧２４週の持続時間と定義される。２４週目の客観的奏効率（ＯＲＲ）および疾病管理率（ＤＣＲ）が評価され、９５％信頼区間（ＣＩ）が正確な二項分布を用いて算出される。
【００５３】
特定の態様では、患者は、疾病管理（ＤＣ）を達成する。疾病管理は、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、または安定疾患（ＳＤ）であり得る。
【００５４】
「完全奏効」（ＣＲ）、「部分奏効」（ＰＲ）、および「安定疾患」（ＳＤ）は、下の表１に定義されるように判定され得る。
【００５５】
【表１−１】
2019534303.tif 000003
【００５６】
【表１−２】
2019534303.tif 000004
【００５７】
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与により、進行のない生存（ＰＦＳ）が増加し得る。
【００５８】
特定の態様では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与により、全生存（ＯＳ）が増加し得る。
【００５９】
一部の実施形態では、患者は、少なくとも１つの化学療法剤を用いる治療を予め受けている。一部の実施形態では、患者は、少なくとも２つの化学療法剤を用いる治療を予め受けている。化学療法剤として、例えば限定はされないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、および／またはペメトレキセドであり得る。
【００６０】
一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、少なくとも１つの化学療法剤に対して難治性または耐性を示す。一部の実施形態では、同腫瘍は、少なくとも２つの化学療法剤に対して難治性または耐性を示す。同腫瘍は、例えば限定はされないが、ベムラフェニブ、エルロチニブ、アファチニブ、セツキシマブ、カルボプラチン、ベバシズマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、および／またはペメトレキセドのうちの１つ以上に対して難治性または耐性を示し得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＰＤ−Ｌ１に対して陰性である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣはＰＤ−Ｌ１に対して陽性である。
【００６１】
一部の実施形態では、患者は、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与前に、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）（Ｏｋｅｎ  ＭＭ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．５：６４９−５５（１９８２））の０または１のパフォーマンスステータスを有する。
【００６２】
本明細書に提供される方法によると、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与により、一部の初期データ中に示されるような望ましい薬物動態学的パラメータが得られ得る。総薬物暴露は、「曲線下面積」（ＡＵＣ）を用いて評価され得る。「ＡＵＣ（τ）」は時刻０から時刻τまでの投与間隔のＡＵＣを指す一方、「ＡＵＣ（ｉｎｆ）」は無限時間までのＡＵＣを指す。投与により、ＡＵＣ（τ）が約６００〜約３，０００μｇ／ｍＬ＊日のデュルバルマブまたはその抗原結合断片および約２５０〜約３５０μｇ／ｍＬ＊日のトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。投与により、最高観測濃度（Ｃｍａｘ）が約６０〜約３００μｇ／ｍＬのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および約２５〜約３５μｇ／ｍＬのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。投与により、Ｃｔｒｏｕｇｈ（最低血漿薬物濃度）が約５〜約４０μｇ／ｍＬのデュルバルマブまたはその抗原結合断片および約４〜約６μｇ／ｍＬのトレメリムマブまたはその抗原結合断片が得られ得る。
【００６３】
本明細書に提供される通り、デュルバルマブまたはその抗原結合断片はまた、遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１レベルを低下させ得る。遊離（可溶性）ＰＤ−Ｌ１は、（例えばデュルバルマブによって）結合されていないＰＤ−Ｌ１を指す。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の投与後、検出不能である。
【００６４】
一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、デュルバルマブまたはその抗原結合断片の単回投与後、検出不能である。
【００６５】
一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、少なくとも６５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、少なくとも８０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９０％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９５％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、少なくとも９９％低下する。一部の実施形態では、ＰＤ−Ｌ１レベルは、２用量のデュルバルマブまたはその抗原結合断片の投与後、検出不能である。
【００６６】
本明細書に提供されるデュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の双方を用いた固形腫瘍を有する患者の治療（すなわち併用療法）は相乗効果をもたらし得る。本明細書で使用されるとき、用語「相乗」は、治療薬の組み合わせ（例えば、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の組み合わせ）を指し、単一の治療薬の相加的効果より有効である。
【００６７】
治療薬の組み合わせ（例えば、デュルバルマブまたはその抗原結合断片およびトレメリムマブまたはその抗原結合断片の組み合わせ）の相乗効果により、より低用量の１つ以上の治療薬の使用および／または前記治療薬の固形腫瘍を有する患者へのより低頻度の投与が許容される。より低用量の治療薬を利用する能力および／または前記治療薬をより低頻度に投与する能力により、固形腫瘍の治療における前記治療薬の有効性が低下することなく、前記治療薬の被験者への投与に関連した毒性が低下する。さらに、相乗効果により、固形腫瘍の管理、治療、または寛解における治療薬の改善された有効性がもたらされ得る。治療薬の組み合わせの相乗効果により、いずれかの単一治療の使用に関連した有害または不必要な副作用が回避または低減され得る。
【００６８】
併用療法では、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、任意選択的にトレメリムマブまたはその抗原結合断片と同じ医薬組成物中に含まれ得るか、あるいは別の医薬組成物中に含まれ得る。この後者の場合、デュルバルマブまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物は、トレメリムマブまたはその抗原結合断片を含む医薬組成物の投与に対する前投与、同時投与、または後投与に適している。特定の場合、デュルバルマブまたはその抗原結合断片は、別の組成物中のトレメリムマブまたはその抗原結合断片と重複する時点に投与される。
【００６９】
肺がん（例えば、非小細胞肺がん）に罹患している対象は、治療方法を選択する過程で、ＰＤ−Ｌ１ポリヌクレオチドまたはポリペプチド発現について試験してもよい。ＰＤ−Ｌ１について陰性（例えば、ＣｔもしくはＩＨＣ−Ｍスコアにより定義される通り）の腫瘍を有する、または標準レベルと比較して低いもしくは検出不可能なレベルのＰＤ−Ｌ１を有するとして同定された患者は、抗ＰＤ−Ｌ１抗体とトレメリムマブの組み合わせを用いた治療に対して応答性であると同定される。こうした患者に、トレメリムマブまたはその抗原結合断片と組み合わせて、デュルバルマブ、またはその抗原結合断片を投与する。
【実施例】
【００７０】
実施例１：進行性非小細胞肺がんを有する患者におけるデュルバルマブおよびトレメリムマブの併用治療を評価する試験。
プログラム細胞死リガンド−１（ＰＤ−Ｌ１）および細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）免疫チェックポイントは、抗腫瘍Ｔ細胞活性を阻害する。抗ＰＤ−Ｌ１抗体デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）および抗ＣＴＬＡ−４抗体トレメリムマブは、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍を有する患者において単独療法よりも大きい抗腫瘍活性を提供し得る。進行中の、多施設、非ランダム化、オープンラベルの第１ｂ相試験の結果を本明細書に記載する。この試験では、進行性非小細胞肺がんを有する患者においてデュルバルマブおよびトレメリムマブを評価した。この試験は、過去に治療した局在進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有する患者におけるＣＴＬＡ−４阻害剤トレメリムマブと組み合わせたデュルバルマブの安全性および抗腫瘍活性を検証する最初のものである。
【００７１】
確認された局在進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有する免疫療法ナイーブ患者は、この試験に適格であった。適格患者は、年齢≧１８歳であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）に基づき、１つまたは複数の測定可能な病変を伴う、確認された局在進行性または転移性扁平上皮もしくは非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有した。特に、患者は、（免疫組織化学アッセイを用いて評価した）ＰＤ−Ｌ１の発現とは無関係に適格であった。
【００７２】
患者は、免疫療法に対してナイーブでなければならない（以前のワクチンを除く）が、他の全身療法を任意の回数で受けていてもよい。用量漸増段階に入る患者は、標準治療に対して応答しなかった、その後再発した、耐容できなかった、またはそれに対して適格でなかった。他の参加基準には、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス（ＰＳ）０〜１ならびに適切な臓器および骨髄機能が含まれた。ＣＮＳ転移を有する患者は、無症候性で、併用治療を受けていないこと、ならびにＣＮＳ転移の非進行≧２８日であることが要求された（但し、除外された軟髄膜疾患または脊髄圧迫患者は除く）。試験除外基準には、以下が含まれた：併用抗がん療法（局所的緩和治療を除く）；最初の試験薬投与の≦２８日前のあらゆる実験的抗がん療法；重度または持続性の免疫関連有害事象（ＡＥ）歴；過去の抗がん療法からの持続性ＡＥ（試験薬によって悪化する可能性が低いと判断されたものを除く）；免疫抑制剤（鼻内／吸入コルチコステロイドまたは全身コルチコステロイド≦１０ｍｇプレドニゾロン当量を除く）の現在または過去（最初の試験薬投与の≦１４日前）の使用；原発性免疫不全症候群の病歴；ならびにヒト免疫不全ウイルスまたはＡ、ＢもしくはＣ型肝炎。
【００７３】
用量組み合わせをゾーンに区分した。一般に、変更ゾーンに基づく設計（図１Ａおよび１Ｂ）は、より低いゾーンまたは１ゾーン内におけるコホートの探索（複数の用量組み合わせの比較）を可能にする。より低いゾーンを中間として使用すれば、より高いゾーンの探索の実施が可能である。所与の用量コホートにおいて１／６人の患者しかＤＬＴを経験しなかった場合、各薬剤についてのＭＴＤまたは最大プロトコル規定用量に達するまで用量漸増を継続した。１ゾーン内の２つ以上のコホートについて、または２つの隣接するゾーンの出発用量コホートがＭＴＤを超えると、それより低い中間ゾーンは評価されても、より高いゾーンに対するそれ以上の探索は実施することができない。
【００７４】
ＤＬＴは、１回目用量から以下：（ｉ）デュルバルマブ＋トレメリムマブの３回目用量（Ｄ３  ｑ４ｗ／Ｔ１を受けるコホートの場合）；（ｉｉ）デュルバルマブ＋トレメリムマブの２回目用量（デュルバルマブｑ４ｗを受ける全てのコホートの場合）；または（ｉｉｉ）デュルバルマブの３回目用量とトレメリムマブの２回目用量（デュルバルマブｑ２ｗを受けるコホートの場合）の投与までに起こったグレード３以上の薬物関連毒性として定義した。
【００７５】
ＭＴＤ評価は、（プロトコル割り当て治療を受け、かつＤＬＴ評価期間を終了したか、またはＤＬＴ評価期間中にＤＬＴを経験した）用量制限毒性（ＤＬＴ）評価可能集団に基づいて行った。用量漸増段階で評価不能集団は取り換えることができる。耐容性は、処置集団（いずれかの試験薬の任意の用量を受けた全ての患者）に基づいた。抗腫瘍活性は、データカットオフの前に≧２４週にわたって投与された奏功評価可能集団に基づいた。奏功評価可能集団は、≧１のフォローアップスキャンを有するか、またはフォローアップスキャンを一切実施せずに疾患の進行もしくは死亡のために処置を中止した、ベースラインで測定可能な疾患を有する処置患者を含んだ。効果持続時間の中央値は、カプラン・マイヤー法に基づいて計算する。
【００７６】
抗腫瘍活性においては、客観的奏効は確認された完全または部分奏効（ＣＲまたはＰＲ）と定義し、２４週目の疾病管理はＣＲ、ＰＲ、または安定疾患（ＳＤ）の持続時間が≧２４週と定義した。２４週目の客観的奏効率（ＯＲＲ）および疾病管理率（ＤＣＲ）を評価し、正確な二項分布を用いて９５％信頼区間（ＣＩ）を算出した。
【００７７】
安全性および抗腫瘍活性の尺度は、コホート毎に、また、Ｔ１およびＴ３については併用コホート毎に評価した。併用コホートＴ１は、これが、低ＰＫ曝露を伴い、治療量以下の用量であると考えられるため、Ｄ３  ｑ４ｗ／Ｔ１コホート（ｎ＝３）以外の全てのＴ１コホートを含んだ。
【００７８】
試験薬は、１３用量のデュルバルマブ（Ｄ）を４週毎（ｑ４ｗ）、６用量をｑ４ｗ、次いで３用量のトレメリムマブ（Ｔ）を１２週毎（ｑ１２ｗ）、静脈内投与した。患者は、標準的な３＋３および変更ゾーンに基づく設計１２（図１Ａおよび１Ｂ）に従って登録され、安全性評価を可能にするために、漸増コホートをさらに拡大した。デュルバルマブ３ｍｇ／ｋｇ（Ｄ３）〜２０ｍｇ／ｋｇ（Ｄ２０）とトレメリムマブ１ｍｇ／ｋｇ（Ｔ１）〜３ｍｇ／ｋｇ（Ｔ３）との複数の組み合わせについて探索した（表２）。
【００７９】
【表２−１】
2019534303.tif 000005
【００８０】
【表２−２】
2019534303.tif 000006
【００８１】
特に、４週毎（ｑ４ｗ）の３、１０、１５、もしくは２０ｍｇ／ｋｇまたはｑ２ｗの１０ｍｇ／ｋｇのデュルバルマブ用量は、１、３、もしくは１０ｍｇ／ｋｇをｑ４ｗの６用量として、次いでｑ１２ｗの３用量としてのトレメリムマブと組み合わせた（例えば、Ｄ１５  ｑ４ｗ／Ｔ１０の組み合わせを含む）。漸増期の間、Ｄ１０  ｑ２ｗについても、Ｔ１またはＴ３と組み合わせて試験した。
【００８２】
試験治療は、１２か月間または進行性疾患まで、ＤＬＴもしくは他の許容できない毒性、中止された同意、または他の理由での中断であった。疾病管理（すなわち、完全奏効［ＣＲ］、部分奏効［ＰＲ］、または安定疾患［ＳＤ］）を１２か月治療期間の終了まで達成し、維持した患者は、フォローアップに入った。フォローアップ期間中に進行性疾患が記録された場合、１回の再治療を施し、患者は、彼らの疾患に対して他の治療を受けていないが、試験の適格性判断基準を満たした。
【００８３】
用量漸増段階の主要評価項目は、トレメリムマブと組み合わせたデュルバルマブの安全性（ＭＴＤ、またはＭＴＤを超えない最大プロトコル規定用量により判定される）および併用の耐容性であった。ＡＥ、重篤なＡＥ（ＳＡＥ）、および検査所見の異常は、米国国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｃｏｍｍｏｎ  Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｆｏｒ  ＡＥｓ）バージョン４．０３（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３）に従って分類および等級付けし、試験開始から試験薬の最後の投与後９０日までモニターした。臨床責任医師により試験処置に関連すると考えられる、最後の投与から≧９０日後に起こったＳＡＥも報告された。
【００８４】
副次評価項目は、承認されたアッセイ（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙ  Ａｐｐｅｎｄｉｘ）で測定される抗腫瘍活性、薬物動態（ＰＫ）パラメータ（デュルバルマブおよびトレメリムマブの血清中濃度）、ならびに免疫原性（抗薬物抗体［ＡＤＡ］）を含んだ。抗腫瘍活性の評価は、固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）バージョン１．１に基づいて臨床責任医師が報告した効果を含んだ１３。
【００８５】
探索評価項目は、薬力学的パラメータ（フリー可溶性ＰＤ−Ｌ１［ｓＰＤ−Ｌ１］抑制、およびトレメリムマブと組み合わせたデュルバルマブの生物活性を評価するバイオマーカ）を含んだ。デュルバルマブの標的結合は、血清中のフリー可溶性ＰＤ−Ｌ１（ｓＰＤ−Ｌ１）抑制を用いて評価した。デュルバルマブにより結合されないｓＰＤ−Ｌ１は、承認された電気化学発光法（ＥＣＬ）を用いて定量した。ベースラインで実施した保存された腫瘍または新しい腫瘍の生検は、ＰＤ−Ｌ１およびＣＤ８の発現について評価した。ホルマリン固定パラフィン包埋試料のＰＤ−Ｌ１免疫組織化学（ＩＨＣ）染色は、Ｖｅｎｔａｎａ  ＰＤ−Ｌ１  ＳＰ２６３ウサギｍＡｂアッセイを用いる自動化ＢｅｎｃｈＭａｒｋ  ＵＬＴＲＡ（登録商標）プラットフォーム上で実施した。１４臨床評価は、ＮＳＣＬＣ患者におけるデュルバルマブ単独療法試験に基づいて行った。８腫瘍細胞の≧２５％が任意の強度でＰＤ−Ｌ１についての膜染色を示した場合、試料は陽性とみなされた。ＣＤ８＋リンパ球の自動化スコアリングでは、デジタル化ＩＨＣスライドに適用されるＤｅｆｉｎｉｅｎｓ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ  ＸＤ２．１．４ソフトウェアを用いた。
【００８６】
デュルバルマブの標的結合は、血清中のフリー可溶性ＰＤ−Ｌ１（ｓＰＤ−Ｌ１）の抑制を用いて評価した。デュルバルマブにより結合されなかったｓＰＤ−Ｌ１は、承認済のＥＣＬ法を用いて定量した。手短には、ＰＤ−Ｌ１結合についてデュルバルマブと競合するビオチン化抗ＰＤ−Ｌ１抗体クローン２．７Ａ４（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）によって、ｓＰＤ−Ｌ１を捕捉し、抗ＰＤ−Ｌ１抗体クローン１３００２１（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）およびルテニウム標識ヤギ抗マウスＩｇＧにより検出した。Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００または６０００（ＭＳＤ）によりＥＣＬシグナルを測定したところ、これは、ｓＰＤ−Ｌ１の血清濃度と比例した。血清ｓＰＤ−Ｌ１濃度は、ｓＰＤ−Ｌ１標準曲線から補間することにより定量した。Ｔ−細胞増殖および活性化は、フローサイトメトリーにより評価し；デュルバルマブ単剤療法についてのデータは、以前報告されている８。Ｐｈｏｅｎｉｘ  ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（Ｃｅｒｔａｒａ）およびＰｒｉｓｍ（バージョン６．０３  ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ）による記述的かつ図形的アプローチを用いて薬力学的データをまとめた。
【００８７】
予定患者数は、試験の進行と共に観察される毒性に応じて変動するが、最大約１１８人の評価可能患者（ｑ４ｗに７８人とｑ２ｗに４０人）が登録される可能性がある。
【００８８】
実施例２：結果は、デュルバルマブとトレメリムマブの併用が、ＰＤ−Ｌ１／高ＣＤ８＋患者をはじめとする進行性非小細胞肺がん患者の治療に有効であることを示す。
１０２人の患者が、２０１３年１０月２８日から２０１５年４月１日の間に米国の５つの施設で試験の用量漸増段階に動員された。２０１５年６月１日のカットオフ時点で、１０２人の全患者が、用量漸増段階中に試験処置を受けていたため、処置集団に組み込まれた。
【００８９】
全用量コホートについて、患者フォローアップ中央値は、１８．８週（範囲２〜６８）であった。患者は、中央値でデュルバルマブ３用量（範囲１〜１３）とトレメリムマブ３用量（範囲１〜９）を受けた。データカットオフの時点で、４人の患者が１年の処置を終了して、フォローアップに入り、２６人の患者（２５％）が、依然として処置を継続した。中止の一般的理由は、ＡＥ（２６％）、進行性疾患（２１％）、および死亡（１５％）であった。
【００９０】
平均年齢は、６５．３歳（２２〜８６の範囲）であり、患者の５４％が男性であり、９０％が、非扁平上皮ＮＳＣＬＣを有し、７０％が、米国東海岸がん臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）パフォーマンスステータス１を有し；３９％が、過去に１回の全身療法を受けたことがあり、５５％が、過去に≧２回の療法を受けたことがある（表２）。
【００９１】
（ａ）抗腫瘍活性
全コホートについて、６３人の患者が、評価可能であった（≧２４週のフォローアップ）。ＯＲＲは、１８％（９５％ＣＩ、９〜２９）であり、２４週でのＤＣＲは２９％（９５％ＣＩ、１８〜４１）であった（表３および４）。確定された客観的奏功を有する１１人の患者の間で、奏功までの時間の中央値は、７．１週（範囲、６．７〜１５．９）であり、奏功期間の中央値には到達せず（範囲、６．１＋〜４９．１＋週）（図２）；奏功は、データカットオフの時点で９人の患者において継続していた。１年の処置を終了し、フォローアップに入った４人の患者のうち、３人は、進行する病を有し、１人は、３ヵ月のフォローアップを有した。ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者（腫瘍細胞膜ＰＤ−Ｌ１染色のない患者を含む）において、ＯＲＲは、１６％（９５％ＣＩ、６〜３２）であり、ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する患者では、ＯＲＲは、２２％（９５％ＣＩ、６〜４８）であった。上皮成長因子受容体／未分化リンパ腫キナーゼ野生型集団（ｎ＝５８）では、ＯＲＲは、１９％（９５％ＣＩ、１０〜３１）であった。
【００９２】
最低用量のコホート（Ｄ３  ｑ４ｗ／Ｔ１、ｎ＝３）には奏功がなく、全患者について最初のスキャンで進行を有した。ＯＲＲは、併用Ｔ１コホート（ｎ＝２６）において２３％（９５％ＣＩ、９−４４）であり、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ１コホート（ｎ＝１８）では、３８％（９５％ＣＩ、９−７６）であった。トレメリムマブの用量増加は、奏功率の増加と関連していなかった。併用Ｔ１コホート、併用Ｔ３コホート、およびＴ１０コホートにおける腫瘍サイズのベースラインからの変化を図３Ａ〜３Ｃに示す。
【００９３】
【表３−１】
2019534303.tif 000007
【００９４】
【表３−２】
2019534303.tif 000008
【００９５】
【表４−１】
2019534303.tif 000009
【００９６】
【表４−２】
2019534303.tif 000010
【００９７】
（ｂ）ＰＤ−Ｌ１およびＣＤ８ステータス別の抗腫瘍活性
ＰＤ−Ｌ１−およびＰＤ−Ｌ１＋腫瘍の双方を有する患者において、抗腫瘍活性が観察され、投与コホート間でいくつかの差が記録された（図４Ａ〜４Ｄ；表３および４）。≧１６週のフォローアップを有する患者、２０人のＰＤ−Ｌ１−／高ＣＤ８＋患者（１１人は、０％ＰＤ−Ｌ１発現を有する）の探索分析において、１０人の患者（７人は、０％ＰＤ−Ｌ１発現を有する）は、＞３０％腫瘍縮小を有し、１８人のＰＤ−Ｌ１−／低ＣＤ８＋患者（９人は、０％ＰＤ−Ｌ１発現を有する）のうち、＞３０％腫瘍縮小を有する患者はいなかった（図５Ａ〜５Ｄ；表５）。併用Ｔ１コホートにおいて、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者の間のＯＲＲは、２９％（９５％ＣＩ、８〜５８）であり；０％ＰＤ−Ｌ１発現を有する患者の間で、ＯＲＲは、４０％（９５％ＣＩ、１２〜７４；ｎ＝１０）であった（表６）。ＰＤ−Ｌ１＋腫瘍を有する併用Ｔ１コホートの患者の間で、ＯＲＲは、２２％（９５％ＣＩ、３〜６０）であった。
【００９８】
（ｃ）薬力学
全用量についてほぼ全員の患者に、完全なフリーｓＰＤ−Ｌ１抑制が観察された（図６）。トレメリムマブ用量の増加と共に、ピークＣＤ４＋Ｋｉ６７＋細胞の単調増加が観察された（図７Ａ〜７Ｄ）。ピークＣＤ８＋Ｋｉ６７＋およびＣＤ４＋ＨＬＡ−ＤＲ＋細胞は、Ｔ１０用量で最も高く、Ｔ１およびＴ３用量は、ベースラインから同等の上昇をもたらした。最も低いトレメリムマブ用量（１ｍｇ／ｋｇ）では、デュルバルマブ用量依存性の傾向が、８日目および１５日目でベースラインからの平均ＣＤ４＋Ｋｉ６７＋変化について観察された。デュルバルマブとトレメリムマブの併用用量は、最も低いトレメリムマブ用量（１ｍｇ／ｋｇ）でも、デュルバルマブ単剤療法より高い末梢性Ｔ細胞活性化および増殖を示した８。従って、ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−Ｌ１のターゲティングは、ＰＤ−Ｌ１単独のターゲティングよりも高い生物活性を伴った。
【００９９】
（ｄ）薬物動態および免疫原性
デュルバルマブおよびトレメリムマブ双方のＰＫ曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣτ）のほぼ用量比例的増加が全用量について観察された（図８Ａおよび８Ｂ）。全ての投与レジメンの後、併用したデュルバルマブおよびトレメリムマブ双方のＰＫ曝露は、単剤療法データ８，１０，１７，１８と合致し、集団ＰＫモデル化によって予想した通りであった１５。これは、２つの薬物の間にＰＫ相互作用がないことを示した。さらに、ＰＫ分析から、ｑ４ｗおよびｑ２ｗ投与は同等と思われることも判明した。
【０１００】
【表５】
2019534303.tif 000011
【０１０１】
【表６】
2019534303.tif 000012
【０１０２】
全体として、デュルバルマブ（４／６０患者、６．６％）およびトレメリムマブ（１／５３、１．８％）の併用後に、低レベルのＡＤＡが観察された。特に、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ１コホートでは、ＡＤＡを発症した患者はいなかった。ＡＤＡと耐容性または抗腫瘍活性の間に関連はなかった。
【０１０３】
ＮＳＣＬＣを有する一部の患者における単剤ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路遮断の利益が、明らかに実証された。しかし、ＮＳＣＬＣ患者の半分未満が、ＰＤ−Ｌ１を発現し１６、患者の大部分（ＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−の両方）は、単剤ＰＤ−１経路遮断からの持続的な利益を経験しないことから、併用療法の機会を提示している。
【０１０４】
この試験は、過去に治療した局在進行性または転移性ＮＳＣＬＣを有する患者におけるＣＴＬＡ−４阻害剤トレメリムマブと組み合わせたデュルバルマブの安全性および抗腫瘍活性を検証する最初のものである。
【０１０５】
最適用量を決定するユニークな設計を使用して、本試験の用量漸増部分は、デュルバルマブと１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブの併用が、管理可能な耐容性プロフィールを有し、かつ１ｍｇ／ｋｇ用量のトレメリムマブが、デュルバルマブの生物活性および臨床活性を増大させる上で十分であることを明らかにした。臨床活性は、ＰＤ−Ｌ１発現ステータスとは無関係に観察された。ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球の数は、特にＰＤ−Ｌ１陰性集団の場合、活性の重要な予測因子であり、単剤療法よりも併用療法から利益を受ける可能性が高い患者を同定するために役立ち得る。
【０１０６】
この試験では、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ３で、ＭＴＤを超えた。全体として、併用は、より高い用量のトレメリムマブと比較して、Ｔ１の用量で有望な耐容性プロフィールを示し、これは、トレメリムマブ用量と毒性の間の関係を示唆している。特に、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ１以下の用量は、耐容性が低いＤ２０  ｑ４ｗ／Ｔ３の用量と比較して、抗腫瘍活性の低下を示すことなく、良好な耐容性を示した。治療関連のいずれかのグレードおよびグレード３／４ＡＥの比率は、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ１投与よりも、Ｄ１０  ｑ２ｗ／Ｔ１投与で数値的に高かった。最も高頻度のＡＥは、デュルバルマブおよびトレメリムマブの既知の毒性プロフィールと一致した。観察されたＡＥの大部分は、管理可能で、一般に、標準治療ガイドラインを用いて可逆的である。
【０１０７】
抗腫瘍活性のエビデンスは、ＰＤ−Ｌ１ステータスとは無関係に、この試験の用量漸増段階で、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者におけるデュルバルマブとトレメリムマブの併用により認められた。比較すると、１０ｍｇ／ｋｇのｑ２ｗデュルバルマブ単剤療法を受けた、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者のＯＲＲは、５％であった８。ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者、特に、０％ＰＤ−Ｌ１発現を含め、十分に２５％カットオフ未満である患者において、活性は顕著であった。具体的には、併用Ｔ１コホートにおいて、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者のＯＲＲは、２９％（９５％ＣＩ、８〜５８）であり；併用Ｔ３コホートまたはＴ１０では、ＯＲＲまたはＤＣＲのいずれもこれより大きくなかった。理論に拘束されるものではないが、これは、ＰＤ−Ｌ１ステータスが、デュルバルマブ単剤療法についてみられたのと同じ程度で、デュルバルマブとトレメリムマブの併用療法に対する応答を予測しない可能性を示している。
【０１０８】
これらの患者における高い数のＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球の存在は、ＣＤ８ステータスが活性の重要な予測因子であり得るため、単剤療法と比較して併用療法から利益を受ける可能性が高い患者を同定することができることを示している。この観察結果はまた、ＰＤ−Ｌ１以外の別の因子が、活性免疫応答を抑制するのに関与することをも示している。理論に拘束されるものではないが、ＣＴＬＡ−４活性は、そうした患者において優勢であると考えられ、トレメリムマブが、抑制作用を除去して、抗腫瘍効果を駆動する。併用の抗腫瘍活性は、いずれの薬剤の単剤療法よりも高いと思われ８、１７、これは、恐らく、これらが、免疫抑制に関与する別の標的に影響を与えて、異なる局面の抗腫瘍効果に作用するためであろう。ＮＳＣＬＣおよび他の腫瘍タイプに関する以前の研究でも、ＰＤ−１とＣＴＬＡ−４の遮断の組み合わせは、単剤療法よりも高い臨床活性を伴うことがわかっている３、１９〜２２。
【０１０９】
本試験の結果は、抗腫瘍活性ではなく、毒性が、トレメリムマブの用量の増加につれて増大することを示す。ｑ４ｗスケジュールについて明らかな薬理学的制限がなく、Ｄ２０  ｑ４ｗおよびＤ１０  ｑ２ｗについて同等のＰＫプロフィールが認められたことを考慮すると、患者の便宜のためにｑ２ｗスケジュールではなく、ｑ４ｗを選択した。従って、第３相試験での評価のために、Ｄ２０  ｑ４ｗ／Ｔ１レジメンを選択した。この用量は、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者などにおいて、フリーｓＰＤ−Ｌ１の阻害を最大化し、管理可能な安全性プロフィールを有し、しかも、抗腫瘍活性を伴う生物活性用量のトレメリムマブを含む。Ｔ１を超える用量は、より高い抗腫瘍活性を起こさなかったが、概して、より高いＡＥ率を伴った。
【０１１０】
腫瘍細胞膜ＰＤ−Ｌ１染色のないものを含め、ＰＤ−Ｌ１−腫瘍を有する患者における臨床活性は、これらの患者が、ＰＤ−Ｌ１チェックポイント経路を遮断する単剤に対する応答性が低いため、特に重要な進歩である。これらの検証結果に基づいて、第３相試験のためにデュルバルマブとトレメリムマブの併用療法の用量を選択した。
【０１１１】
結論として、この試験の用量漸増段階で、ＰＤ−Ｌ１＋およびＰＤ−Ｌ１−患者の双方に観察された耐容性プロフィールおよび抗腫瘍活性は、１ｍｇ／ｋｇのトレメリムマブが、デュルバルマブの生物および抗腫瘍活性を増大する上で十分であることを示している。
【０１１２】
当業者は、本明細書に記載される開示の具体的態様に対する多数の均等物を理解するかまたは通常の実験を少し用いて確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲によって包含されることが意図される。
【０１１３】
前述の発明は、理解を明瞭にすることを意図して、図面および実施例を介して、ある程度詳細に説明されているが、添付の特許請求の範囲の範囲内で特定の変更および修飾がなされ得ることは明白であろう。
【０１１４】
様々な出版物が本明細書に引用され、それらの開示はそれら全体が参照により援用される。
【０１１５】
以下の参照文献が本明細書で引用される。
参照文献
１．Ｇａｊｅｗｓｋｉ  ＴＦ，Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  Ｈ，Ｆｕ  ＹＸ．Ｉｎｎａｔｅ  ａｎｄ  ａｄａｐｔｉｖｅ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏｒ  ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１４：１０１４−２２．
２．Ｋｖｉｓｔｂｏｒｇ  Ｐ，Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｄ，Ｋｅｌｄｅｒｍａｎ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉ−ＣＴＬＡ−４  ｔｈｅｒａｐｙ  ｂｒｏａｄｅｎｓ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｍａ−ｒｅａｃｔｉｖｅ  ＣＤ８＋Ｔ  ｃｅｌｌ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ．Ｓｃｉ  Ｔｒａｎｓｌ  Ｍｅｄ  ２０１４；６：２５４ｒａ１２８．
３．Ｌａｒｋｉｎ  Ｊ，Ｃｈｉａｒｉｏｎ−Ｓｉｌｅｎｉ  Ｖ，Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ａｎｄ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｏｒ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｕｎｔｒｅａｔｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１５；３７３：２３−３４．
４．Ａｎｔｏｎｉａ  ＳＪ，Ｇｅｔｔｉｎｇｅｒ  ＳＮ，Ｃｈｏｗ  ＬＱＭ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＰＤ−１；ＢＭＳ−９３６５５８，ＯＮＯ−４５３８）ａｎｄ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ＮＳＣＬＣ：Ｉｎｔｅｒｉｍ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；３２：Ｓｕｐｐｌ：８０２３．ａｂｓｔｒａｃｔ．
５．ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，Ｄａｔａ  ｏｎ  ｆｉｌｅ．２０１５．
６．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ，Ｆｕｋｕｙａｍａ  Ｓ，Ｅｇｕｃｈｉ−Ｔｓｕｄａ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ｂ７−ＤＣ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ＩＬ−１３  ｗｏｒｋｓ  ａｓ  ａ  ｆｅｅｄｂａｃｋ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｐｈａｓｅ  ｏｆ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ａｓｔｈｍａ．Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  Ｃｏｍｍｕｎ  ２００８；３６５：１７０−５．
７．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  Ｋ，Ｉｎｏｕｅ  Ｈ，Ｎａｋａｎｏ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．Ｂ７−ＤＣ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｓｔｈｍａｔｉｃ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｂｙ  ａｎ  ＩＦＮ−ｇａｍｍａ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２００４；１７２：２５３０−４１．
８．Ｒｉｚｖｉ  Ｎ，Ｂｒａｈｍｅｒ  Ｊ，Ｏｕ  Ｓ−ＨＩ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＭＥＤＩ４７３６，ａｎ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ−ｌｉｇａｎｄ  １（ＰＤ−Ｌ１）ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；３３：Ｓｕｐｐｌ：８０３２．ａｂｓｔｒａｃｔ．
９．Ｒｉｂａｓ  Ａ，Ｃａｍａｃｈｏ  ＬＨ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ  Ｇ，ｅｔ  ａｌ．Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｍｅｌａｎｏｍａ  ａｎｄ  ａｎｔｉ−ｓｅｌｆ  ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｉｎ  ａ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｔｒｉａｌ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ａｎｔｉ−ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｔ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｇｅｎ  ４  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ＣＰ−６７５，２０６．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００５；２３：８９６８−７７．
１０．Ｔａｒｈｉｎｉ  ＡＡ．Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｔｏ  ｄａｔｅ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ２０１３；５：２１５−２９．
１１．Ｓｔｅｗａｒｔ  Ｒ，Ｍｕｌｌｉｎｓ  Ｓ，Ｗａｔｋｉｎｓ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ  ｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ｉｍｍｕｎｅ  ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ  ｂｌｏｃｋａｄｅ（Ｐ２０１２）．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ２０１３；１９０：Ｓｕｐｐｌ：２１４．７．
１２．Ｈｕａｎｇ  Ｘ，Ｂｉｓｗａｓ  Ｓ，Ｏｋｉ  Ｙ，Ｉｓｓａ  ＪＰ，Ｂｅｒｒｙ  ＤＡ．Ａ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｐｈａｓｅ  Ｉ／ＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｄｅｓｉｇｎ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｂｉｏｍｅｔｒｉｃｓ  ２００７；６３：４２９−３６．
１３．Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ  ＥＡ，Ｔｈｅｒａｓｓｅ  Ｐ，Ｂｏｇａｅｒｔｓ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｅｗ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｕｒｓ：ｒｅｖｉｓｅｄ  ＲＥＣＩＳＴ  ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  １．１）．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ２００９；４５：２２８−４７．
１４．Ｒｅｂｅｌａｔｔｏ  Ｍ，Ｍｉｓｔｒｙ  Ａ，Ｓａｂａｌｏｓ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａ  ＰＤ−Ｌ１  ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｓｓａｙ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ＭＥＤＩ４７３６  ｉｎ  ＮＳＣＬＣ  ａｎｄ  ＳＣＣＨＮ  ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；３３：Ｓｕｐｐｌ：８０３３．ａｂｓｔｒａｃｔ．
１５．Ｓｏｎｇ  Ｘ，Ｐａｋ  Ｍ，Ｃｈａｖｅｚ  Ｃ，ｅｔ  ａｌ．Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＭＥＤＩ４７３６，ａ  ｆｕｌｌｙ  ｈｕｍａｎ  ａｎｔｉ−ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｄｅａｔｈ  ｌｉｇａｎｄ  １（ＰＤ−Ｌ１）ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ２０１５  Ｓｅｐ  ２５−２９；Ｖｉｅｎｎａ，Ａｕｓｔｒｉａ：ＥＣＣ；２０１５．Ａｂｓｔｒａｃｔ  ２０３．
１６．Ｐａｎ  ＺＫ，Ｙｅ  Ｆ，Ｗｕ  Ｘ，Ａｎ  ＨＸ，Ｗｕ  ＪＸ．Ｃｌｉｎｉｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ  ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ  ｏｆ  ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ  ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ  ｌｉｇａｎｄ１（ＰＤ−Ｌ１）ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ：ａ  ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ  Ｔｈｏｒａｃ  Ｄｉｓ  ２０１５；７：４６２−７０．
１７．Ｚａｔｌｏｕｋａｌ  Ｐ，Ｈｅｏ  ＤＳ，Ｐａｒｋ  Ｋ，ｅｔ  ａｌ．Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｐｈａｓｅ  ＩＩ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｐａｒｉｎｇ  ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ（ＣＰ−６７５，２０６）ｗｉｔｈ  ｂｅｓｔ  ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ  ｃａｒｅ（ＢＳＣ）ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ（ｐｔｓ）ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ  ｃｅｌｌ  ｌｕｎｇ  ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２００９；２７：Ｓｕｐｐｌ：８０７１．ａｂｓｔｒａｃｔ．
１８．Ｌｕｔｚｋｙ  Ｊ，Ａｎｔｏｎｉａ  ＳＪ，Ｂｌａｋｅ−Ｈａｓｋｉｎｓ  Ａ，ｅｔ  ａｌ．Ａ  ｐｈａｓｅ  １  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ＭＥＤＩ４７３６，ａｎ  ａｎｔｉ−ＰＤ−Ｌ１  ａｎｔｉｂｏｄｙ，ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｏｌｉｄ  ｔｕｍｏｒｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；３２：Ｓｕｐｐｌ：３００１．ａｂｓｔｒａｃｔ．
１９．Ａｎｔｏｎｉａ  ＳＪ，Ｇｅｔｔｉｎｇｅｒ  ＳＮ，Ｃｈｏｗ  Ｌ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ（ａｎｔｉ−ＰＤ−１；ＢＭＳ−９３６５５８，ＯＮＯ−４５３８）ａｎｄ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ｆｉｒｓｔ−ｌｉｎｅ  ＮＳＣＬＣ：Ｉｎｔｅｒｉｍ  ｐｈａｓｅ  Ｉ  ｒｅｓｕｌｔｓ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１４；３２：Ｓｕｐｐｌ：８０２３．ａｂｓｔｒａｃｔ．
２０．Ａｎｔｏｎｉａ  ＳＪ，Ｌａｒｋｉｎ  Ｊ，Ａｓｃｉｅｒｔｏ  ＰＡ．Ｉｍｍｕｎｏ−ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ．Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０１４；２０：６２５８−６８．
２１．Ｓｗａｎｓｏｎ  ＭＳ，Ｓｉｎｈａ  ＵＫ．Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ＰＤ−１  ａｎｄ  ＣＴＬＡ−４  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｈｅａｄ  ａｎｄ  ｎｅｃｋ  ｓｑｕａｍｏｕｓ  ｃｅｌｌ  ｃａｎｃｅｒ−ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｄａｔａ．Ｏｒａｌ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１５；５１：１２−５．
２２．Ｗｏｌｃｈｏｋ  ＪＤ，Ｋｌｕｇｅｒ  Ｈ，Ｃａｌｌａｈａｎ  ＭＫ，ｅｔ  ａｌ．Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ  ｐｌｕｓ  ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ  ｉｎ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｍｅｌａｎｏｍａ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ  ２０１３；３６９：１２２−３３．
【図１Ａ】
2019534303.tif 000013
【図１Ｂ】
2019534303.tif 000014
【図２】
2019534303.tif 000015
【図３Ａ−Ｂ】
2019534303.tif 000016
【図３Ｃ】
2019534303.tif 000017
【図４Ａ】
2019534303.tif 000018
【図４Ｂ】
2019534303.tif 000019
【図４Ｃ−Ｄ】
2019534303.tif 000020
【図５Ａ】
2019534303.tif 000021
【図５Ｂ−Ｄ】
2019534303.tif 000022
【図６】
2019534303.tif 000023
【図７Ａ−Ｂ】
2019534303.tif 000024
【図７Ｃ−Ｄ】
2019534303.tif 000025
【図８Ａ−Ｂ】
2019534303.tif 000026
【配列表】
2019534303000001.app
【国際調査報告】
2019534303.tif 000027
2019534303.tif 000028