(57)【要約】  本発明は、静的または準静的液体ハンドリングヘッドのうち、液体ハンドリングヘッドの操作や移送の代わりに、消耗品の操作及び移送により液体ハンドリングを行う方法並びに装置を提供する。準静的液体ハンドリングヘッド（またはピペット）は、吸引ステップと分注ステップとの間で移動しない。
2019514003.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の消耗品のうち適応性のある液体ハンドリングプロセスを行う方法において、
少なくとも１つのアームにより消耗品を移動させるステップと、
消耗品からアームを連結及び解除するステップと、
少なくとも１つの静的または準静的ピペットにより前記消耗品から液体を吸引し前記消耗品に液体を分注するステップと、を含み、
前記吸引及び分注動作は、前記ピペットを移動することなく行われる、方法。
【請求項２】
複数の消耗品のうち適応性のある液体ハンドリングプロセスを行うための装置であって、
消耗品を移動させる少なくとも１つのアームと、
アームと消耗品またはそれらのホルダーとの間における連結及び解除手段と、
静的または準静的ピペットと、を含み、
前記消耗品における吸引及び分注する液体ハンドリング作業は、前記ピペットを移動することなく行われる、装置。
【請求項３】
前記消耗品の操作は、コンピュータ画像により補助される、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記消耗品は、類似する装置と共有できる、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記アームは、サービス及び支援の目的で取り外し可能である、請求項２に記載の装置。
【請求項６】
前記装置は、標準的な生物学実験室の作業台に設置できる、請求項２に記載の装置。
【請求項７】
前記液体ハンドリング速度を向上させるために、前記消耗品を一時的に保存するように特定領域をさらに含む、請求項２に記載の装置。
【請求項８】
装置のフットプリントを減少させるために、消耗品を保存するように垂直キャビネットをさらに含む、請求項２に記載の装置。
【請求項９】
前記連結及び解除手段は、磁気引力に基づく、請求項２に記載の装置。
【請求項１０】
前記磁気引力は、前記消耗品及び前記アームに対するその相対的位置により変調される、請求項９に記載の装置。
【請求項１１】
前記吸引または分注作業は、デッドボリュームの減少のために、傾斜した消耗品で行われる、請求項２に記載の装置。
【請求項１２】
吸引または分注の前後における前記液体の混合は、前記移動するアームにより行われる、請求項２に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学的、生物学的及び生化学的プロセスまたは反応の自動化分野に関する。より具体的に、本発明は、静的ピペットステーションの中で消耗品操作により、液体ハンドリングを行う装置及び方法を開示している。
【背景技術】
【０００２】
液体ハンドリングプロセスは、生物学、生化学及び化学分野において、特に生体外（ｉｎ−ｖｉｔｒｏ）で実験を行うために非常に重要である。
【０００３】
一般に、本願では、ソース消耗品から試料を吸引することができ、目的消耗品に同一試料（または分取（ａｌｉｑｕｏｔ））を分注することができる任意の装置を「液体ハンドラー」または「液体ハンドリング装置」と規定する。特に、液体ハンドリングの使用者により典型的に識別され構成される多様な消耗品のうち、前記で規定したとおり液体ハンドリングを行うように設計されたシステムを包括的な液体ハンドラーとして識別する。包括的な液体ハンドラーの一部の例としては、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｂｉｏｍｅｋ、ＴＥＣＡＮ  Ｅｖｏ、Ｑｉａｇｅｎ  Ｑｉａｃｕｂｅ、Ａｎｄｒｅｗ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  Ａｎｄｒｅｗロボット、機械的手動ピペット、または電子的液体ハンドリングピペットがある。既存の全ての液体ハンドラーは、消耗品を置く作業台スペースと、１つまたは複数のソース消耗品から１つまたは複数の目的消耗品に試料を移送する「液体ハンドリングヘッド」により特徴付けられる。前記例において、手動ピペット（またはその一部）は、液体ハンドラーまたは液体ハンドリングヘッド（使用者及び実験室の作業台も液体ハンドラーの定義の一部である）の両方とみなすことができる。より具体的に、本願では、適応性のある液体ハンドラーを、厳密に予め規定されていない液体ハンドリングステップを提供するように設計された液体ハンドリング装置と規定し、時々、順次に、または順番に、または長さが、または厳格に予め規定されていない消耗品の中で変更され得る。適応性のある液体ハンドラーにより行われるプロセスを、適応性のある液体ハンドリングプロセスと規定する。
【０００４】
特に、本願では、例えば、チューブ、マイクロチューブ、真空採血器、チューブアレイ、あらゆるサイズのマイクロプレート、マイクロチップ、ペトリ皿、ストリップ及び同様のものに制限されることなく、液体または懸濁液の任意のコンテナを「消耗品」と規定する。より具体的に、本願では、液体ハンドリングヘッドに物理的に取り付けられる特定の消耗品を「チップ」と規定し、これは吸引ステップと分注ステップの間で液体を一時的に保存するように設計されている。液体ハンドリング用チップは、一般に、流体と液体ハンドリング装置の間において、除去可能なまたは永久的なインタフェースとして意図されている。特定の具現において、チップは液体ハンドラーにより吸引され分注される流体を収容するように意図することができる。チップは、１回使用する場合（通常の汚染防止）、使い捨てチップとみなされ、複数回再使用できる場合、永久的なチップとみなされ得る。チップは、典型的に、その開放面から試料を吸引して、収集した液体を同一のオリフィスを通じて分注することを可能とするさらに低いボアを特徴とする。液体は、１つの液体表面にわたる圧力下での作用と、液体粘度と表面張力特性の活用とを通じて、前記チップに液体を保持することにより、２つのステップが行われる間、チップの内部に保持される。
【０００５】
液体ハンドリングは、生命科学及び診断分野で最も反復的且つ広範囲な活動の一つであるので、液体ハンドリング法の改善は業界の活動に重要な影響を与え、相当なコスト削減及び品質向上をもたらす。例えば、吸引及び分注装置は吸引及び分注するために最適に設計されているが、移送中に試料を分離することを目的としているのではないので、１つの消耗品から他の消耗品に試料を移送する動作は、移送中に試料損失の危険にさらす。それは底に穴のあるプラスチックチップの場合である。一部の場合において、例えば、ＰＣＲ増幅前の分子生物学的応用において、移送中の個別分子の損失は、試料汚染という結果を生じさせ、一部応用（例えば、法医学）では致命的であり得る。
【０００６】
また、ピペットヘッドの精巧さ及び複雑さは、時間と共にかなり増加し、一部のヘッドは、同時に若しくは独立して作業する８、１２、１６、９６、または３８４の同時吸引及び分注チャンネルを含み得る。かかるヘッドは相当重くなるので、消耗品に対するかかるヘッドの正確且つ迅速な移動は、機械的構造で重要な問題をもたらし、それに応じて大きさ及び寸法を決定しなければならない。
【０００７】
液体ハンドラーにおいて、チャンネルの数が次第に多くなるにつれて、試料汚染の危険は増加する。液体ハンドラーは、典型的に、空気と接触する上面から液体を吸引し分注するため、露出したオリフィスを底領域に有している。その結果、液体が滴下する可能性、エアロゾルや蒸気拡散の可能性を排除できない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願では、対象に物理的に連結させたり対象から分離させる動作を「ドッキング」と規定する。ドッキングは、機械的手段または非物質的手段を通じて、例えば、力場の作用により達成できる。
【０００９】
本発明の一様態において、本願では、静的または準静的液体ハンドリングヘッドの中で、液体ハンドリングヘッドの操作や移送の代わりに、消耗品の操作及び移送により液体ハンドリングを行う方法並びに装置を提供する。準静的液体ハンドリングヘッド（またはピペット）は、吸引ステップと分注ステップとの間で移動しないピペットとして規定される。静的ピペットは、決して移動しない、例えば、チップの挿入または取り換えの作業中でも移動しないピペットとしてより厳格に規定される。
【００１０】
本発明の他の様態において、液体ハンドリングは、静的または準静的液体ハンドリングヘッドへ、そして、静的または準静的液体ハンドリングヘッドからロボットアームを用いて、分離された個別の消耗品またはチップを移送することにより行われる。
【００１１】
本発明の他の様態において、液体ハンドリングは、拡張可能な液体ハンドリング作業のために、消耗品の移送により行われる。
【００１２】
本発明の他の様態において、液体ハンドリングは、耐久性のためにロボットアームにより消耗品を移送することで行われる。実際、装置の大きさにかかわらず、アームを個別に提供できる。
【００１３】
本発明の他の様態において、本願では、より容易な実験室の統合という理由から、標準的な実験室の作業台に統合できる液体ハンドリングのために消耗品を操作するロボットアームを提示する。
【００１４】
本発明の他の様態において、本願では、同一の移動ピペットヘッドに対する液体ハンドリングの性能を向上させるために、消耗品を操作することができ、静的または準静的ピペットヘッドに供給できる、複数のアームを導入する。
【００１５】
本発明の他の様態において、本願では、消耗品を操作するアームの液体ハンドリングの性能を向上させるために、消耗品のキャッシュ領域を活用する方法を導入する。
【００１６】
本発明のまた別の様態において、永久的または一時的な方法で消耗品を保存するための領域は、温度が制御されており、消耗品の移送による液体ハンドリングの作業中に試料を収容する消耗品の温度を決定する。
【００１７】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリングのために、１つまたは複数の消耗品を移動させるアームを含む装置のフットプリントを最小化するように、正面に接近可能な垂直配列の位置に組織されている消耗品用保存装置を導入する。
【００１８】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリングのために設計された消耗品移動装置で液体ハンドリング作業を持続させるために、自動的に開放可能且つ積層可能なチップボックスのための設計を導入する。
【００１９】
本発明のまた別の様態において、液体ハンドリングのために消耗品を移動させるアームは、液体の流出を避けると共に、迅速で振動のない作業が可能な磁気ドッキングコネクタ（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｄｏｃｋｉｎｇ  ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ）を特徴とする。
【００２０】
本発明のまた別の様態において、消耗品を移動させるアームは、対応する消耗品コネクタの磁性の存在を感知するように設計され、最適なドッキングのために磁場を能動的に変調させる磁気ドッキングコネクタを有する。
【００２１】
本発明のまた別の様態において、消耗品を移動させるアームは、その位置を正確に位置化させるために、対応する消耗品コネクタの存在により変調された磁気ベクトル場を感知するように設計された磁気ドッキングコネクタを有する。
【００２２】
本発明のまた別の様態において、本願では、色（色調）分析により、画像分析と対象の識別を通じて、対象の位置を識別する方法を開示している。
【００２３】
本発明のまた別の様態において、本願では、特定の色相に基づいて、環境から区別されるように特定の色で設計されたドッキングコネクタを開示している。
【００２４】
本発明のまた別の様態において、本願では、上部及び側面の位置から読取り可能なバーコードタグにより、消耗品識別タグを付着する装置を開示している。
【００２５】
本発明のまた別の様態において、本願では、身体的損傷から作業者を保護するために、ロボットアームの周囲に膨張可能なスリーブを開示している。
【００２６】
本発明のまた別の様態において、本願では、アームの汚染を避けるために、ロボットアームの周囲に膨張可能なスリーブを開示している。
【００２７】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリングを目的として消耗品を操作するためのロボットアームを開示し、ここで、アームに装着されたカメラは、消耗品の位置確認や識別、及びサービスや支援活動のために用いられる。
【００２８】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリング装置を開示し、ここで、液体ハンドリングヘッド下のソース消耗品または目的消耗品の位置決めは、外部のアームにより行われる。
【００２９】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリング装置を開示し、ここで、適切で好ましい空間地点におけるソース消耗品または目的消耗品の位置決めは、外部のロボットアームにより行われる。
【００３０】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体ハンドリング装置を開示し、ここで、液体ハンドリング時のチップ内の品質制御は、静的カメラにより行われる。
【００３１】
本発明のまた別の様態において、本願では、チューブ用のキャップ取り付け又はキャップ取り外し装置を開示し、ここで、前記チューブは外部のロボットアームにより操作され、前記キャップは前記装置により操作される。
【００３２】
本発明のまた別の様態において、本願では、マイクロプレート上にカバーを適用または除去する装置を開示し、ここで、前記マイクロプレートは外部のロボットアームにより操作され、前記カバーは前記装置により操作される。
【００３３】
本発明のまた別の様態において、本願では、消耗品内部の試料の液体レベルを検出する装置を開示し、ここで、前記消耗品は外部のロボットアームにより操作され、前記液体レベルは消耗品の空間的位置に基づいて決定される。
【００３４】
本発明のまた別の様態において、本願では、消耗品を識別するための装置を開示し、ここで、前記消耗品は外部のロボットアームにより操作され、固定した空間体積の静的カメラ画像を通じて識別できる。
【００３５】
本発明のまた別の様態において、本願では、最適な液体ハンドリング性能を達成するために、液体ハンドリングステーション内部における温度または湿度等の環境パラメータが調節される方法を開示している。
【００３６】
本発明のまた別の様態において、本願では、不正確な挿入または損傷したり欠陥のあるチップを検出する方法として、液体ハンドリングステーション内部における画像化の使用を開示している。
【００３７】
本発明のまた別の様態において、本願では、液体の最適な吸引と分注、または液体体積内部の物質との干渉を最小化するために、ロボットアームで消耗品をティルティングさせる方法を開示している。
【００３８】
本発明のまた別の様態において、本願では、消耗品操作アームにより消耗品を移動させて液体の攪拌が達成される液体ハンドリングのために、消耗品が操作されるシステムにおける方法を開示している。
【００３９】
本発明のまた別の様態において、本願では、ロボットアームによりハンドリングされる消耗品に収容された液体の攪拌が振動ヘッドと接触する消耗品の移動により達成される方法を開示し、ここで、前記消耗品の振動ヘッドの力は、前記ロボットアームの力と同一であるか、またはこれを超える。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】現在具現されている概略的な液体ハンドラーを示す。
【図２】液体ハンドリングのための消耗品操作システムの例を示す。
【図３】可能なＭＩＤコネクタの例を示す。
【図４】磁気インタフェース装置の構成要素を示す。
【図５】磁気インタフェース装置のさらなる構成要素を示す。
【図６】磁気インタフェース装置のさらなる構成要素を示す。
【図７】磁気インタフェース装置のさらなる構成要素を示す。
【図８】カメラの視野におけるレーザダイオードスポットの画像を示す。
【図９】レーザビームの概略的な断面を含む画像を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
液体ハンドリングのプロセスにおいて、液体ハンドリングヘッドの代わりに、消耗品が取り換えられて移送される反転を導入する方法は、作業フローの観点から革新的な解決策である。特に、現代の生物学的及び生化学的分析では、求められる試料の量を減少させ、コストを削減するという主な理由から、より少ない体積で行われる。よって、試料の重量は時間と共に減少し、大半の生物学的実験で、試料は現在５０ｇ未満の重量範囲にあり、ほぼ体系的に２００ｇ未満の重量範囲にある。
【００４２】
低密度のプラスチック製品でガラス製品を代替しようとする傾向を考慮すると、本願では、液体ハンドリング溶液に対する消耗品及び試料の相当な重量減少が観察できる。逆に、正確性への要求が増加することで、液体ハンドリングヘッドの重量が体系的に増加し、そのため、重い液体ハンドリングヘッドを移動させる液体ハンドリング装置は段々と大きくなり、機械的構造は数十または数百キログラムの重量が加重されて非常に高価になる。図１は、液体ハンドラー装置の例を示す。２４で示されたピペットヘッドは、消耗品を含む空間１８上の線形移動１６，１４，１２を通じて前記空間１８で並進する（ｔｒａｎｓｌａｔｅ）。消耗品３２は、液体ハンドリングを目的としてヘッド２４による吸引及び分注に用いられる適応性のあるものである。
【００４３】
本発明によると、図２を参照して、テーブル１１０に置かれた軽量の機械的アーム１０９は、消耗品１０１，１０２，１０３，１０８等の軽量の消耗品を移動させるために設計される。消耗品の低質量は、より低い慣性に反映されるので、より速い加速度、何よりもアーム１０９の機械的解決のコストをかなり減少させ、典型的な軌跡の特定速度を達成することを可能とする。吸引及び分注作業に求められるピペットヘッドは、逆に相当簡単になり、変位の必要性が取り除かれ、より少ない制約下で設計できる。特に、図２の１０６及び１０７のように、単一若しくは多重チャンネルの標準電子式ピペットまたは機械式ピペットを活用できるので、設計及び製造コストをさらに減少させることができる。ピペットは、１つまたは複数のステーション１０４，１０５で完全に静的であるかまたは準静的であり、２番目の場合、一部の小さな及び簡単な移動を３次元空間で並進することなく、ピペットステーションに統合できる。例えば、必要時に簡単なチップ排出メカニズムを統合するか、２つの固定した位置の間を垂直移動してチップを挿入できる。チップを挿入するための垂直移動は、例えば、チップラックの直下に置かれるリフトテーブルによりピペット１０６，１０７の下で選択的に統合できる。実際、チップの挿入は、アームの設計の可能性よりも高い力を加える必要があるので、ピペットステーション自体にチップ挿入の機能性を具現するのに便利になる。明らかなことに、アーム１０９の液体ハンドリングの機能性は、従来の液体ハンドラーよりもシステムをより有用で生産的にする他の機能性により補完され、例えば、消耗品１０１，１０２及び１０３は、スタック状に保存でき、また、前記アームは必要な場合、消耗品を専用廃棄物として処理できる。
【００４４】
本発明のまた別の様態において、消耗品は、集合してまたは個別に、ピペットステーションに移動する、またはピペットステーションから移動することができ、１番目の場合、並行作業の可能性は処理量を増加させることができ、２番目の場合、独立した方法で特定の試料に向けてプロセスの方向を提示するとき、より大きな柔軟性を達成するのに便利である。
【００４５】
本発明のまた別の様態において、消耗品を移動させるロボットアームの使用は、液体ハンドリングの二重機能性やより拡張した作業フローを達成するために活用できる。例えば、システムは、消耗品のスタックにアクセスでき、スタックにおいて最上部の消耗品のみが液体ハンドリング装置によりアクセスできるので、移動する液体ハンドリングハンドが達成できない方法で消耗品を連続して用いることができる。消耗品を移動させるロボットアームは、液体ハンドリング作業を達成することができ、同時にまたは直列方式で消耗品をプロセスの次のステップ、例えば、マイクロプレートリーダーまたは質量分析計に供給する機能を達成したり、または選択的に個別のステップに最適化したパイプラインで前の液体ハンドリングのステップを行う別のアームから供給できる。液体ハンドリングヘッドの周囲を移動する従来の液体ハンドラーには、液体ハンドリングのために消耗品を移動させるアームのパイプラインの可能性は存在せず、他の方法による作業者の時間またはワークフローの調和のためのさらなる自動化解決策を必要とする。かかる意味から、液体ハンドリングのために消耗品を移動させるアームは、従来の液体ハンドラーに対してより拡張可能な解決策とみなされる。
【００４６】
消耗品を移動させる軽量アームのまた別の利点は、より少ない工学的要求及び最適化した重量設計により、従来の液体ハンドラーよりもさらに有用であるという事実にある。特に、アームは、作業テーブルから取り外し可能であり、より効率的なサービス及び支援モデルのために容易に運送できる。かかる様態は、サービス及び支援の高い費用のため、重いピペットヘッドを代替する従来の液体ハンドラーシステムに対して、軽量の消耗品を移動させるアームの戦略的利点を構成する。
【００４７】
本発明のまた別の様態において、ロボットアームは標準的な実験室の作業台に固定されている。かかる構成において、新たな液体ハンドラーの採択は、複雑な基盤施設の変更を必要とせず、費用をより削減し、その採択を容易にする。
【００４８】
本発明の別の具現において、システムは、（必要な場合はさらにいっそう）、二重アームまたは三重アームの構成を活用するか、または二重アームまたは三重アームの構成にアップグレードできる。１つ以上のアームが同一の液体ハンドリングステーション上に作動する際、従来の液体ハンドラーに対して新たな興味深い利点が表れる。互いに移動しない消耗品に対してピペットヘッドが移動するという従来の液体ハンドラーにおいて、ソース、目的物及びチップラック間のピペットヘッドの軌跡は、全ての消耗品に対して最適化されず、とりわけ、ピペットヘッドにより連続的に行われる。２つ以上のアームが同一のプロセスで作動する構成において、チップを収集するアームは、ソース消耗品を収集するアームまたは目的消耗品を収集するアームと異なり得る。かかる方法で、多数の移動が同時に起こり得るので、プロセスを並行して時間の損失を最小化できる。
【００４９】
特に、本願では、液体ハンドリングヘッドの典型的な作動順序（サイクルともいう）が、チップ上の位置決め、チップの挿入、ソース上の位置決め、ソースの吸引、目的物上の位置決め、目的物への分注、チップ廃棄物上の位置決め、及びチップの排出からなることを強調する。単一のアーム組立体における同一のサイクルは、チップとの連結、液体ハンドリングステーションにおけるチップの位置決め、チップの滴下、ソースとの連結、液体ハンドリングステーションにおけるソースの位置決め、ソースの滴下、目的物との連結、液体ハンドリングステーションにおける目的物の位置決め、廃棄物収集器（または同一のチップラック）との連結、廃棄物（及び排出物）における廃棄物収集器の位置決めからなる。
【００５０】
任意に規定されたステップの数とは別に、それぞれのステップにより全体の時間がかかることは明らかであり、より大きくてより複雑な装置（連結真空配管、圧縮空気または電気接点を含む）よりも軽量の対象の移動がさらに速いということはほぼ間違いない。重要なことに、２つのアーム（例えば、Ａ及びＢという）を有する同一のシーケンスは、相当な並行で利益を得る。Ｂがソースと連結される間にＡはチップと連結され、ＡとＢはピペットステーションに向かって移動してＡはチップを挿入し、Ｂがソースをピペットステーション内部に移動させる間にＡはチップを再び取り、ピペットステーションが吸引する間にＡは目的物を収集し、Ａがソースを滴下する間にＢはピペットステーション内部に目的物を挿入し、ピペットステーションが吸引する間にＡは廃棄物収集器と連結され、Ｂがチップを滴下する間にＡはピペットステーション内部で廃棄物収集器を移動させ、Ａが廃棄物アームの内部で移動する廃棄物収集器に移動する間にＢはチップと連結される。３つのアーム（Ａ、Ｂ、Ｃという）がある場合、効率性はさらに高まる。Ｂが目的物を収集してＣがチップを収集する間にＡはソースを収集し、以降、全ての移動は衝突が避けられる最小距離まで最小化し、液体ハンドリングステーションがコンパクトで高速な液体ハンドラーに対して可能な限り最も速い方法で作動する構成を達成することができる。
【００５１】
進行中の作動がアームＢ，Ｃにより完了する間、ソースを運搬するアームＡが次のソースに自由にドッキングするので、動作が行われる間、次のピペット動作が重なって始まり得る。消耗品は、液体ハンドリングステーションに対して最適な位置でなければ、必ずしも本来の位置に戻る必要はない。この重要な利点は、多重アーム及び単一アームの作動に存在し、例えば、臨界の作動期間中に消耗品を一時的に保存できる対象である特定の液体ハンドリングステーションの周囲にキャッシュ領域（または空間内体積）を生成することを可能とし、プロセッサの指示をローカルの高速メモリにキャッシュする際にプロセッサの動作を模倣して容易に検索することを可能とする。キャッシュ領域の空間及び大きさは、使用可能な物理的空間によって最適化でき、実行中の実際のプロセスを考慮して、軌道、位置及び移動を最適化できるシミュレーションソフトウェアを通じて作業の日程を効率よく構成することができる。
【００５２】
例えば、特定のピペットステーションに効率的にアクセスするために、Ａ，Ｂ，Ｃを同一の順序で最適に整列できる。同一のピペットステーションに複数回アクセスしなければならない消耗品を選好度に応じて位置Ａに割り当てすることができ、位置Ａが既に取られていれば位置Ｂに移動したり、位置Ｂが取られていれば位置Ｃに移動できる。同様の空間最適化は、所望の温度、例えば、室温に対して加熱または冷却された温度領域で、消耗品及び試薬を永久にまたは一時的に保存するために行われ得る。よって、液体ハンドリングのための消耗品を移動させるアームは、所望の温度と知られている表面または体積にそれらを単純に向けることにより、プロセス中に特定の消耗品の温度を同時に設定できる。ＵＶ照射、吸引の流れ、放射線照射または放射線閉じ込め等の他の物理的領域でも同様である。
【００５３】
従来の液体ハンドラーの構造に対して、軽量の消耗品を移動させる軽量アームの他の利点は、軽量アームの設計の結果として、より一般的且つ生産的な方法でアームの到達範囲を活用できるということである。特に、消耗品を液体ハンドリング処理のために準備しなければならなかった場合、不可能であった構成に今は消耗品を保存することができる。よって、消耗品は、ＬＩＦＯ構成のスタック、または、液体ハンドリングの目的で消耗品にアクセスできないものの（液体の開放面にアクセスするためにピペットヘッドが必要である）、消耗品を移動させるように設計されたアームによりアクセス可能な垂直ラックに保存できる。従って、消耗品は、従来の液体ハンドラー装置よりも遥かに高い密度で、また、実験室空間をより低く占めて、前面接近し、ラックに保存できる。
【００５４】
本発明のまた別の様態において、チップラックは、液体ハンドリングのために採択された同一の消耗品を移動させるアームにより操作できる。この接近で、チップにアクセスする際にまた別の主要問題が解決される。従来の液体ハンドラーにおいては、全ての作動を開始する前に、チップを開いて液体ハンドリングヘッドにアクセスできるようにしなければならない。その場合、消耗品を移動させる方法は、チップ自体からチップボックスカバーを分離して移動させるために特に活用して、液体ハンドリング作業に実際に活用される瞬間までチップを無菌状態に保存することを可能とする。この機能は、特定のプロトコルのための重要な改善であり、より長いプロトコルの実行を可能とするので、消耗品の移動に基づいた液体ハンドラー装置の可能性をさらに広げることができ、この機能でなければ、汚染をもたらし得る。
【００５５】
本発明のまた別の様態において、消耗品の移動に基づいた液体ハンドラーの主要特徴は、高速ドッキング作動にあるということが認識される。実際、ドッキングは標準的な液体ハンドラーには存在せず、その遅い実行は競争優位の損失を意味し得る。また、液体が部分的にまたは完全に流出して汚染と物質の損失をもたらし得るので、液体が入っている消耗品に振動と突然の移動を誘導することは好ましくないということを理解すべきである。よって、本発明によると、ドッキングコネクタは、通常雌型及び雄型ドッキングコネクタと呼ばれる２つの整合する半片（ｈａｌｖｅｓ）から構成され、２つの半片は磁力により連結される。本願では、様々な理由から静電気力や機械的な力のように、他の解決策により好適な磁力が考慮される。先ず、磁力は引き合ったり反発し得るので、アームが遠くから該当コネクタを捕捉し、アームの分離軌跡が予想できる斥力により、該当コネクタから取り外すことを可能とする。さらに、本発明の範囲内に可動部がないので、コネクタの費用を抑制し、寿命及び信頼性を改善させることができる。また、本発明の範囲内で、対応するコネクタの存在は、磁場感知、例えば、機械的コネクタ若しくは電気接点を意味しない３軸センサ、及び／または単純なホールセンサにより達成できる。
【００５６】
さらに、磁場摂動の存在は、好適なセンサまたは誘導により感知でき、ドッキングプロセスを制御しマスターするように磁力を調整するために活用できる。例えば、ドッキング姿勢の感知を通じて磁力を調整し、電流の調整または磁石の変位を通じて関連する場のうちの１つを調整することにより、過度なドッキングの加速が避けられる。しかし、アームドッキングコネクタに対する消耗品の相対的な位置（及び姿勢）の単純な感知のために、磁場ベクトル（例えば、その方向及び力）の感知もまた活用できる。
【００５７】
磁気感知は、消耗品の単距離の局所化を大きく活用できるものの、多くの消耗品が感知の範囲内にある場合、または一般に感知の範囲が非常に大きな場合（地磁場により影響され得る高い磁気感度を意味する）では効果的でない。よって、液体ハンドリング作業のために消耗品を移動させるように設計されたアームにおいて、消耗品の長距離識別のために、本願では、カメラ画像化及び類似技術の活用を選好し得る。カメラ画像化を通じて、ドッキングコネクタは、バーコードにより独自にまたは非独自に識別され得る。遠距離からバーコードを識別することは、カメラセンサまたは該当光学機器の解像度によって困難であり得る。
【００５８】
本発明のまた別の様態において、コネクタの特徴である色相を活用して、周辺の環境ではよく見られないコネクタのカラー識別により可能な磁性及びバーコードの識別が本発明の範囲内にある。同様に、クロマキー技術において、液体ハンドリングのために消耗品を移動させるアームは、遠くからアームの存在を容易に検出し、位置を把握するために、青色または緑色のドッキングコネクタを活用してもよく、次いで、例えば、バーコードが読み取れる距離までカメラを拡大可能なアプローチにより（よって、消耗品を固有に識別できる）、磁場の構成により二次元または三次元で案内される単距離のドッキング軌道に従う。本発明によるまた別の例示的な具現において、２つのカラーは、アームの配向または高さを遠くから検出するために、例えば、１つの色相から最上部の水平面を有し、別の色相から垂直前面を有することにより活用でき、２つの面ともに環境から容易に区分される。
【００５９】
本発明の他の様態において、好適に構成されたバーコードは、少なくとも２つの方向、例えば、前部および上部から視認されるよう、消耗品に関するドッキングコネクタに連結される。このバーコードは、簡単に複製されるか、及び／または４５度の角度で配置され、上部ビュー及び正面ビューと同じ投影された面を有し得る。明らかな可能性はあるが、これに制限されず、線形バーコードは任意の投影補正を必要としない。
【００６０】
本発明のまた別の様態において、アームは、協力的な環境で作動するように好適に設計される。限られた力を用いて相当な加速を達成できる限られた質量にもかかわらず、作業者がアーム自体により傷づいたり影響され得る状況があり、また、例えば、アーム間接（または互いに近くで移動するアーム間接の間）に指を挟むことは好ましくない。本発明のまた別の様態において、本願では、使用者が間接間の空間に容易に接近できないようにするために、膨張可能なスリーブ（または軽量の気泡を含有するスリーブ）を活用しようとする。また別の様態において、かかる膨張可能なスリーブは、液体ハンドリングを目的とするアームによって変位した試薬により、アームに対する実質的な汚染を防止する役割をすることができる。
【００６１】
本発明のまた別の様態において、液体ハンドリングヘッドの下でソースまたは目的物の位置決めが液体ハンドリングステーションから物理的に分離された外部のロボットアームにより行われる、液体ハンドリングステーションが考慮される。例えば、液体ハンドリングヘッドは、試料への吸引及び試料からの吸引のために垂直に移動できるが、試料の選択及び水平面における正確な位置は外部である。本発明のまた別の様態において、外部のアームは、その垂直位置またはその力学を含む液体ハンドリングヘッドに対する消耗品を完全に局部的に位置させ、例えば、液体レベルの表面の下でチップの一定の浸透を維持させるために吸引時にソースを持ち上げる。
【００６２】
本発明のまた別の様態において、本願では、消耗品を移動させるアームの性質及び液体ハンドリングヘッドの静的または準静的性質により、静的カメラが挿入または吸引または分注またはその間のステップにおいてチップを観察しモニタリングする、液体ハンドリングステーションを開示している。静的カメラのモニタリングは、チップの挿入、液体の吸引、体積情報、気泡感知機能、及び液体排出の品質制御を可能とする。静的カメラは、チップを含有する液体から情報を抽出できる静的光度計または他の光学機器及び電磁気装置により補完されてもよい。
【００６３】
本発明のまた別の様態において、ロボットアームの機能を活用するキャップ取り付け装置及びキャップ取り外し装置は、液体ハンドリングのために消耗品を移動させるように設計され、ここで、チューブはアームにより操作され、キャップはキャップ取り付け装置及びキャップ取り外し装置により操作される。特に、装置は、アームと共にキャップを把持して回転させることにおいて制限され得る。キャップは、作業中に把持器に保持されるか、適切な廃棄物へシステムから簡単に落下し得る。
【００６４】
本発明のまた別の様態において、液体ハンドリングのために設計されたロボットアームにより操作される消耗品からの距離、及びアームの幾何学に関する知識を必須に測定する液体レベル検出器は、さらなる液体ハンドリング作業のための液体レベルの位置を決定し得ることが考慮される。
【００６５】
本発明のまた別の様態において、消耗品の識別は消耗品をロボットアームから対象の領域に移送させることにより起こり、ここで、カメラは固定された空間体積の静的画像をキャプチャーし、消耗品のラベル、消耗品のバーコード及び他の識別子は何れも、そこに収容された試薬または試薬の識別に部分的にまたは完全に寄与する。
【００６６】
本発明のまた別の様態において、最適な液体ハンドリングの性能を達成するために、液体ハンドリングステーション内部の温度または湿度（しかし、音響共振波及び／またはピペット保持構造物の振動等の多数の他の物理的特性が含まれ得る）等の環境的パラメータが調節されるという開示に従って、装置を用いる方法が本発明の開示の範囲内で構想される。特に、ピペットまたはチップ組立体と接触する環境及び空気の温度が液体ハンドリングの性能に影響を与えるということは、当業界によく知られている。静的または準静的ピペットステーションの利点は、小さくて空間的に局所化した環境でピペット動作が起こるので、例えば、温度及び湿度の観点からより制御しやすいという事実にある。また、例えば、局部的に空気の湿度を増加させるための圧電加湿器（即ち、蒸発減少）及び／または熱処理のためのペルチェ（Ｐｅｌｔｉｅｒ）セルにより局部的な雰囲気を熱処理し安定化できるように、使用しない時はステーションを部分的に閉鎖し得る。
【００６７】
本発明のまた別の様態において、液体ハンドリングステーションの内部における画像化の使用は、不正確な挿入、または損傷したチップ若しくは欠陥のあるチップを検出する方法として考慮される。静的または準静的ピペットステーションの利点は、カメラがステーションの構造に固定されているので、空間の静的領域を画像化する静的装置であるという事実にある。これは、ケーブルの移動、可変焦点及び具現時の不要な複雑さを最小化できるので、低価格カメラの使用は、カメラがピペットヘッドと共に移動しなければならない場合の経済的ではない適用に都合がよい。特に、カメラは、プロセスにおける品質管理のために活用でき、例えば、（チップの位置を測定し画像認識手段を通じて）正確に挿入されていないチップを識別し、視覚的に認識できる欠陥を含む。
【００６８】
本発明のまた別の様態において、最適な吸引及び液体の分注のために、または液体体積内部の物質との干渉を最小化するために、ロボットアームを用いて消耗品をティルティングさせる方法が開示されている。ティルティングさせることにより、チップのベクトルの軌跡を空間におけるその位置及び配向に対して、任意に連結され連続的な軌跡とする（誘導できない軌跡を含む）他の並進と結合するかまたは結合していない空間で消耗品を配向するために設計された任意の移動を意図する。
【００６９】
消耗品のティルティングは様々である。例えば、液体が分注される場合、消耗品の側面で、所謂チップタッチオフ（ｔｉｐ  ｔｏｕｃｈ―ｏｆｆ）を行うことがしばしば有利である。チップで消耗品の側面に触れることは、手動作業者により用いられるよく知られている技術であり、ピペットヘッドを容易にティルティングできず、正しい軌跡でそれらを操作できないため、液体ハンドラーにより適用されない。液体ハンドリングのための消耗品の操作システムにおいて、この作業は非常に自然であるので、液体の分注は消耗品の中心から始まり、チップ外壁の湿潤を最小化するために分注中に液体レベルの展開を垂直に進み最終的に液体から出て、消耗品の壁に対抗してチップの末端部に接触させる軌跡を採択する。
【００７０】
本発明によるこの方法は、その表面張力特性及び液体に対するチップ親和性により、チップに連結されている液体の完全な排出を可能とする。他の様態において、重力を活用し吸引においてより好適な消耗品の領域に液体を閉じ込める明らかな目的のために、特に、デッドボリューム（例えば、プロセスにおける液体の損失）を最小化する等、液体の完全な排出または改善した排出のために、ティルティングを吸引時に用いてもよい。他の例において、ティルティングは、物質、例えば、消耗品の底にある接着細胞はチップの存在に影響されないが、同時に液体吸引または液体分注は正確な分注または徹底した液体の排出のために効果的に発生し得ることを保障し得る（物質の摂動を再び起こさない）。
【００７１】
本発明のまた別の様態において、消耗品を操作するアームによる消耗品の動きにより液体の攪拌が達成される液体ハンドリングのために消耗品が操作されるシステムにおける方法が開示されている。一具現において、アームの軌道は、液体の混合を達成するという単純な目的を有する。攪拌により、本願では、２つ以上の液体の均質な混合物を有するように設計され得る一連の広範囲な作業を含むが、例えば、ビーズまたは細胞またはバクテリア等の特定物質上に液体を分配して均質化するか、或いはワインの風味を放出するためにワインテイスターにより行われるプロセスのようにガスを放出または捕獲するか、或いは渦流等の急速な振動を達成するか、或いは液体内への気泡の封入及び／または発泡作業を含むか、或いはコンクリートまたは共融及び非ニュートン液体等の液体状のスラリー混合物を維持し得る。上述のように、前記軌跡は、空間または一般的なティルティングにおける単純な並進であり、また、消耗品の特定領域に堆積を誘発する目的を有し得る。
【００７２】
本発明の他の様態において、ロボットアームにより処理される消耗品に収容された液体の攪拌は、振動ヘッドと接触する消耗品の移動により達成されるということを開示しており、ここで、消耗品の振動ヘッドの力は、ロボットアームの力と同一であるかまたはロボットアームの力を超える。振動するヘッドは、例えば、楕円方向に移動するゴムボールであり得る。ロボットアームにより保持された消耗品がヘッドと接触する際、その移動は消耗品に移され、それに加えられた力は、アームの保持力及びアームと消耗品を連結するコネクタの保持力を超えることができる。これは消耗品に動きをもたらし、攪拌のために活用できる。
【００７３】
図３には、磁気インタフェース装置（ＭＩＤ）の具現が開示されている。前記システムの目的は、多様な方法（機械的または電気的）に変調された磁場により、静的対象に干渉することなく迅速且つ効果的に連結及び解除されることである。この作業をドッキングという。
【００７４】
磁気コネクタは、２つの部分から構成され、タグは周囲を移動する対象と連結され、ハンドは移動するアームに連結される。
【００７５】
タグ１００は、典型的に、磁気特性を有する金属体（鉄、鋼または類似物）である。タグ１００の一般的な寸法は、１ｍｍと１００ｍｍとの間であるが、液体ハンドリングのために設計された一部の用途では、一般に１０ｍｍ程度である。形状は、コストのために、正方形、丸い長方形または類似物であり得る。タグは、使用者が読取り可能な（または書込み可能な）情報、例えば、紙ラベルを含む領域１０２と、２Ｄまたは１Ｄバーコード１０１を含む領域１０４とを含み得る。領域１０４は好ましくは、ネイキッド金属と、ハンドに対抗してドッキングの目的で用いられる平坦領域とを露出させる。タグは、例えば、８×１６×１ｍｍの長方形の鋼タグであることが理解される。２Ｄバーコード１０１及び類似する情報は、レーザアブレーションまたは同様の方法によりタグ上に刻み込むことができる。
【００７６】
タグ１００は、その前面によりハンドに連結され、これはドッキング中の干渉の発生を避けるために平らである。図４に示すように、タグ１００の平面ビュー及びタグ１００の側面ビューは、２００として示されている。さらに図５に示すように、タグの側面ビューは４０５として示されている。図４で、ハンドは、領域３０７における平らな連結のために設計され、図５に示すように４０７である。図５に示すように、金属スラブ４０１及び４００（また、図４で上部３０７として示している）は、図４で示すように、コイル３０２により生成された磁場の磁気ガイドとしての働きをする。コイル３０２は、図５に示すように４０２及び４０３として示されている２つの部分、即ち、１つの電子コイル及び永久磁石で構成できる。かかる構成は、システムがタグ１００の保持状態を維持しなければならない場合、例えば、電力遮断中にコイルに電流が流れていない場合に好ましい。タグ１００に対するハンドの引力は、コイルに流れる電流により変調され、例えば、本明細書に記述するシステムの他の機能部に連結された外部制御器によりＰＷＭに変調されるか、システムに不変である。
【００７７】
さらに、コイルは、磁場を測定するホールセンサ、または、例えば、ハンドの磁気要素により生成された場で、タグ１００の存在により誘導される回路の磁束の変化を検出できる電流感知手段により補完され得る。また、かかる方法により、例えば、ハンドに対するタグの位置が検出できる。従って、ハンドとタグとで構成された磁気システムにより、所望の力と所望の瞬間にハンドをタグに連結することができる。経時に応じて変調されると、ソフトドッキングまたは簡単なアプローチがさらに可能となり、例えば、タグに連結された対象を移動させて、２つをしっかりと固く連結しなければならない。大きな磁場は、明らかに大きな力を発生させるはずであり、これにより対象とハンドを固く連結することができる。
【００７８】
かかるシステムがタグとハンドの間で容易に制御され部品を移動させずに連結できれば、ホールセンサまたは電流からの磁気フィードバックは、ドッキング中に相対位置に関する詳細な情報を提供することができない。前記目的のために、図４に示すように、光学システム３０６が導入される。光学システム３０６は、光とその反射によりタグ１００から情報を収集する。特に、図７に示すようなソース６０６（ＬＥＤ１）、及び図６に示すようなレーザダイオード５０１は、例えば、図６に示すように、ＰＣＢ５００上に装着され、また、図７に６００としてさらに示すように、ハンドの内部に図４に３０６及び図５に４０６として示されており、相違する情報を得るために用いられる光を生成する。ＰＣＢ５００及び６００は、必要な電力を提供し、さらなる情報を処理するために、図７に示すように、ケーブル６０４を通じてさらなるハードウェアに連結される。
【００７９】
図７にさらに示すように、光源６０６は、例えば、図５に示すように拡散方法でスラブ４０７間の開口を通じて照明されるＬＥＤであり、画像タグ１００（及び特にバーコード１０１）にカメラ５０２（レンズまたはピンホールが装着されたＣＣＤ１）を許容する。図６を参照すると、レーザダイオード５０１の目的は相違する。図８に示すように、位置７０１でカメラ５０２により画像化されるタグ１００（典型的に領域１０４であるが、外部バーコード１０４）に略円形のドットを投影する。カメラ軸とレーザダイオード軸との間の小さな角または単純な並行により、カメラ５０２の視野内のドット画像の位置は、カメラ５０２からタグ１００の距離、ハンドと接触領域に関する情報を含む。
【００８０】
前記角は、全ての作動条件において、レーザダイオードスポットの画像７０１がカメラ５０２の視野内に残るように十分に小さくなければならない。最後に、レーザダイオード５０１は第２の機能を有し、タグ１００上のレーザビームは、タグの合理的且つ適切に選択された角に対して、カメラ５０３（ＣＣＤ２）上に再度反射するように設計される。カメラ５０３は、レンズにより装着されないので、図９に示すように、その画像８００は、レーザビーム８０１の概略的な断面図を含む。タグが（画像位置７０１を介してカメラ５０２により測定された）特定の距離にあれば、ドットの位置は、ハンド組立体とタグ面との間の既知の角の場合に予測可能である。任意の相違する角度に対し、ドットの偏差がまた知られている。前記考慮事項と同様に、レーザダイオード角やカメラ５０２の位置は、反射されたスポットをカメラ５０２の活性表面上に保持するために選択される。
【００８１】
要約すると、上述のハンドとタグとの組立体は、リアルタイプで生成できる６つのパラメータを伝達するように考案されている。
【００８２】
カメラ５０２の視野７００内におけるバーコード７０２の位置は、画像内の再構成された２Ｄバーコードの位置によりＸ及びＹとして測定できる。
【００８３】
カメラ５０２の画像７００において、バーコード再構成アルゴリズムにより測定されたバーコード７０２の角α。
【００８４】
カメラ５０２の画像７００において、レーザダイオード５０１により生成されたスポット７０１の変位により測定されたハンド３０７からタグ１００の距離Ｚ。
【００８５】
接触平面３０７及び４０７に対抗してタグ１００を規定する２つの方向（φ及びθ）の空間的配向。かかる並行情報は、タグ１００に対抗するハンドの接近軌跡が垂直か否かを知るのにおいて重要である。
【００８６】
上記の全ての角及び空間の情報は、ドッキング軌跡を変調し、磁場強度の変調の結果として可能な対象変位を予測するのに用いられる。強度は、予想される重量及び対象の幾何学的構造により明らかに変調できる。例えば、テーブルに平らに置かれている対象に連結することは、まず距離Ｚほど案内できる。距離Ｚが特定値を超えると、角αは、バーコード１０１の自然な角度に関する情報を提供する。規定により対象が水平に置かれていると、角αの測定は、タグ１００が対象に装着される角に関する根本的な情報を提供する。情報Ｘ及びＹの収集は、ハンドに対して対象の側方変位を再現性よく知ることを可能とする。同様に、角θの収集は、ハンドに対して対象の回転に関する情報を提供する反面、方向φは、タグの装着時に自然な角に関する情報（「垂直性」）を報告することができる。かかる全ての情報を結合して、磁場を活性化する条件を決定することができる。一部の場合において、最小限の力を加えると、対象を方向φに回転させ、既知のＸＹ変位と共にＺに沿って測定されたアプローチを生成できるが、それを持ち上げるほど力が十分強くないと、対象を方向φに持ち上げることができない。対象が最小Ｚ距離ほど到達すると、ハンドの角度は平らなθ接点に対して変調可能となり、その後、磁場は対象の予想重量を大きく上回る連結力を有するよう増加し得るので、ハンドと対象とをしっかりと連結できる。
【００８７】
最終的に、対象が磁気インタフェース装置の技術を通じてハンドにしっかりと連結されれば、Ｚ、Ｘ、Ｙ、α、φ、θのパラメータの測定により、その位置を持続的にモニタリングできる。それらの数の任意の変化は、対象が障害物や単純に表面に当たっているということを意味し得る。この情報は、対象の繊細な操作、例えば、側面、下面または上面、或いは参照ピンまたは外部の対象に対してフラッシュするのに有用である（対象に対抗してタグの位置が先験的に知られていない場合）。微細な変化やさらに振動に敏感な画像化を通じたカメラの解像度のため、コンパクトなハンドは、ヒトの手と似た非常に効果的な多重媒介のパラメータの連続センサとなり、特定のタグに一層敏感である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
2019514003.tif 000010
【図９】
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【国際調査報告】
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2019514003.tif 000013
2019514003.tif 000014