(57)【要約】  分析のために患者から呼気部分を収集するためのデバイス（１０であって、ハウジング構造であり、患者の呼気の一部分を受けるための、マスク構造と関連付けられる入口ポート（３０）と、患者の呼気に関する１つまたは複数のパラメータを検出するために、入口ポート（３０）に動作可能に結合された少なくとも１つのセンサ（２２）と、入口ポート（３０）に受け入れられた患者の呼気の一部を収集するための少なくとも１つの収集容器（２０）と、患者の呼気の選択部分を入口ポート（３０）から少なくとも１つの収集容器（２０）に圧送するための少なくとも１つのポンプ（２８）と、少なくとも１つのセンサと少なくとも１つのポンプ（３０）との動作を制御する制御システム（３２）とを備える、ハウジング構造を備える、デバイス（１０）が提供される。制御システム（３２）は、呼気サンプルを収集するために、ＣＯ２および／または圧力などの感知されたパラメータに基づいてポンプを選択的に作動させる。
2019516113.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析のために患者から呼気部分を収集するためのデバイスであって、
ハウジング構造であり、
前記患者の呼気の一部分を受けるための入口ポートと、
前記患者の呼気に関する１つまたは複数のパラメータを検出するために、前記入口ポートに動作可能に結合された少なくとも１つのセンサと、
前記入口ポートに受け入れられた前記患者の呼気の一部を収集するための少なくとも１つの収集容器と、
前記患者の呼気の選択部分を前記入口ポートから前記少なくとも１つの収集容器に圧送するための少なくとも１つのポンプと、
前記少なくとも１つのセンサと前記少なくとも１つのポンプとの動作を制御する制御システムとを備える、ハウジング構造を備える、デバイス。
【請求項２】
前記入口ポートは、前記患者の顔面に適合するように構成されたマスク構造を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記入口ポートは、細菌フィルタ要素を含む、請求項１または２に記載のデバイス。
【請求項４】
前記デバイスが、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）を含まないように洗浄された空気源を受け取る、請求項１〜３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項５】
前記ハウジング構造は、前記洗浄済み空気源を提供するために外部デバイスに結合するように構成された空気ポートをさらに含む、請求項４に記載のデバイス。
【請求項６】
前記少なくとも１つのセンサは、前記患者の呼気におけるＣＯ２レベルを検出して測定するように構成されたセンサデバイスを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項７】
前記少なくとも１つのセンサは、前記患者の呼気の圧力を検出して測定するように構成されたセンサデバイスを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項８】
前記少なくとも１つの収集容器は、前記ハウジング構造から取り外し可能に構成されている、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項９】
前記少なくとも１つの収集容器は、収着材料を備えている、請求項８に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの収集容器が円筒形である、請求項８または９に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記制御システムは、前記少なくとも１つのセンサによって決定される呼気パラメータに基づいて前記少なくとも１つのポンプを選択的に作動させる、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記制御システムは、前記少なくとも１つのセンサによって検出される前記患者の呼気の前記ＣＯ２レベルに基づいて前記少なくとも１つのポンプを動作させるように構成される、請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記制御システムは、前記少なくとも１つのセンサによって検出される前記患者の呼気の前記圧力に基づいて前記少なくとも１つのポンプを動作させるように構成される、請求項１１または１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
前記制御システムは、前記少なくとも１つのセンサによって検出される前記患者の呼気の前記ＣＯ２レベル、前記圧力レベル、または前記ＣＯ２レベルと前記圧力レベルの両方の数学的関数に基づいて前記少なくとも１つのポンプを動作させるように構成されている、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１５】
前記制御システムは、前記患者の呼気の肺胞、細気管支、鼻咽頭、口腔咽頭、胃腸、または患者の他の部分または前記部分の任意の組み合わせを収集するように構成される、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記ハウジング構造が、前記制御システムを外部コンピューティングデバイスに結合するためのコンピュータポートを含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記外部コンピューティングデバイスは、前記少なくとも１つのセンサ要素から捕捉されるセンサデータに対して分析を実行するように構成され、機能する、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
前記外部コンピューティングデバイスは、前記患者の呼気の一部分の選択的捕捉に関する動作パラメータを示すためのディスプレイを含む、請求項１６または１７に記載のデバイス。
【請求項１９】
前記ハウジング構造は、複数のセンサ、ポンプおよび収集容器を含む、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
１つまたは複数の収集容器内の第１の呼気サンプルまたは／および１つまたは複数の異なる収集容器内の第２の呼気サンプルを捕捉するように構成される、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記第１の呼気サンプルが前記第２の呼気サンプルと異なる、請求項２０に記載のデバイス。
【請求項２２】
前記入口ポートは、前記少なくとも１つの収集容器への流体接続とは別個に、出口ポートに流体的に結合される、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２３】
前記出口ポートは、患者の呼気を前記ハウジング構造から排出するための一方向弁を含む、請求項２２に記載のデバイス。
【請求項２４】
前記患者の呼気の選択部分が前記入口ポートから前記少なくとも１つの収集容器に移送されることを可能にするための少なくとも１つの機構をさらに備える、先行する請求項のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
前記患者の呼気の選択部分を移送することを可能にするための前記機構は、ポンプまたは弁である、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
分析のために患者から呼気部分を収集するためのデバイスであって、
ハウジング構造であり、
前記患者の呼気の一部分を受けるための入口ポートと、
前記入口ポートにおいて受け取られる前記患者の呼気の一部分を外部デバイスまたは収集容器に移送するための出口ポートと、
前記患者の呼気の選択部分が前記入口ポートから前記出口ポートに移送されることを可能にするための少なくとも１つの機構と、
前記少なくとも１つの機構の動作を制御するための制御システムとを備える、ハウジング構造を備える、デバイス。
【請求項２７】
前記患者の呼気の選択部分を移送することを可能にするための前記機構は、ポンプまたは弁である、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
前記患者の呼気に関する１つまたは複数のパラメータを検出するために、前記入口ポートに動作可能に結合された少なくとも１つのセンサをさらに含む、請求項２６または２７に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、呼気および身体揮発性バイオマーカ分析に基づく医学的状態の診断を容易にする医療デバイスおよびプロトコルに関し、特に、健康および疾患診断の評価、予後のモニタリングおよび評価のための揮発性バイオマーカを収集する装置、システムおよび方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メタボロームは、身体全体の代謝プロセスに由来する小分子の集合体である。メタボロミクス分析は、遺伝子発現またはタンパク質活性の比較的小さな変化が下流の代謝産物の濃度に多大な影響を及ぼす可能性があるため、生物医学用途には魅力的である。これらの代謝産物のかなりの部分は揮発性である。これらのバイオマーカは、呼気、尿、糞便および皮膚を通じて排出され、非侵襲的なアクセスを提供するため、健康および疾患において特に重要である。揮発性バイオマーカ（ＶＢ）は、揮発性有機化合物（ＶＯＣ）と揮発性無機化合物（ＶＩＣ）の両方からなる。健康および疾患に関与するＶＢの例には、アルカン、アルケン、アセトン、イソプレン、ＮＯ、ＣＯおよびアルデヒドが含まれる。
【０００３】
生物の機能のあらゆる変化は、本質的に細胞代謝を変化させる。結果として、これはメタボロームおよびその揮発性画分に影響を及ぼす。したがって、ＶＢの結果として生じる変化は、広範囲の正常な生理学的および病態生理学的プロセスの評価のためのバイオマーカとして役立ち得る。
【０００４】
ＶＢが吐き出される速度は、いくつかの相互作用する（生物）化学プロセス、すなわち、細胞内および細胞外分解、細胞外液、脂肪および血液中の化合物の溶解性、マトリックス中の化合物の溶解度、脂肪および血液、細胞外マトリックスおよび担体タンパク質との親和性、肺胞気と気管支の空気との間の濃度勾配、蒸気圧および肺胞換気量の正味の効果である。これは、呼気、血液および脂肪の間の所与の化合物の化学平衡をもたらし、これは、その物質の生理化学的分配係数によって記述することができる。
【０００５】
現在までに数千個の個々のＶＢが一般的に百万分の１／十億分の１の範囲で発生することが確認されている。ＶＢは、局所的、全身的、または外因性の起源であり得る（図１）。
【０００６】
呼気において、局所的に生成された化合物は、気道に沿って肺胞または気管内腔に直接拡散する。一例は、活性酸素種（ＲＯＳ）の存在下でのＶＯＣ形成の背景にある生物学的メカニズムである。ＲＯＳは、一般に疾患に関連する酸化的ストレスのレベルの増加の原因となる。ＲＯＳは細胞壁の脂質過酸化を引き起こし、結果としてエタンおよびｎ−ペンタンが生成される。これらの物質は、血液中での溶解性が低く、したがって組織内でのそれらの形成から数分以内に呼気へと排出される。したがって、吐き出されたエタンおよびｎ−ペンタンの濃度を用いて、体内の酸化的損傷の程度をモニタリングすることができる。
【０００７】
全身起源の揮発性物質は、他の場所の代謝過程から発生し、血液中に溶解した後の循環から得られる。したがって、非肺疾患であっても、呼気ＶＢに寄与し、呼気ＶＢは非肺悪性腫瘍の評価に首尾よく用いられている。全身起源のＶＯＣのよく知られたグループは、グルコース代謝の一部として末梢組織中のクレブス回路によって酸化されるアセトン、アセトアセテートおよびヒドロキシ酪酸塩のようなケトン体である。
【０００８】
外因性ＶＢは、皮膚を通して吸入または吸収され得る。それらは主に非ヒト起源から生じ、３つのカテゴリに存する。１つ目は、身体と一切相互作用することなく吸入および吐出されるＶＢである。第２のグループの外因性ＶＢはヒトの組織と相互作用し、長期間体内に保存され得る３。したがって、後者の揮発性物質は、環境曝露およびタバコ煙発癌物質Ｎ−ニトロソミンのような毒素の蓄積に対する潜在的なバイオマーカとして役立ち得る。第３のグループの外因性ＶＢは、（常在）微生物由来（主に細菌だが、真菌およびウイルスもある）のものであり、これによってそれらのＶＢは、微生物叢の変化に関連する感染性疾患または疾患を同定する際に特に興味深いものになる。呼気ＶＢはこの広範な（病態）生理学的プロセスを反映しているため、呼気ＶＢは、１．正常な代謝プロセスの評価、２．環境曝露の評価、２．治療の層別化、３．治療反応のモニタリング４．疾患活動性のモニタリングおよび増悪予測、５．宿主における微生物の同定および特性化、６．微生物に対する宿主応答の評価、７．発病前状態のスクリーニング、８．無症候性被験者における疾患の早期検出に使用できる可能性がある。これらの可能性のある用途は、肺および非肺疾患に関連する。
【０００９】
しかしながら、疾患診断およびモニタリングのための体液（血液、唾液、尿）の分析は日常的な臨床診療であるが、そのような診断の非侵襲性を利用するヒト呼気分析法は未だ開発されておらず、臨床診療では採用されていない。このように採用されていないことの根本的な原因には、以下が挙げられる。
【００１０】
１．技術の再現性：今日まで使用されてきたほとんどの技法は、配備を可能にするためには、デバイス間およびデバイス内の再現性が不十分であることを示している。
【００１１】
２．技術の感度：ＶＢ、特にＶＯＣは通常ｐｐｂ〜ｐｐｔの範囲内で行われるが、多くの分析システムにはこの感度がない。
【００１２】
３．技術の選択性：ＶＢの組成が複雑であるため、システムは標的化合物の検出において選択的である必要がある。
【００１３】
４．サンプル収集の信頼性の低さ：サンプル収集は、一般的に標準化および検証が不十分である。
【００１４】
５．技術コスト：従来の化学分析デバイスのコストでは、ＶＢベースの試験の展開は不可能である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
発明の概要
本発明によれば、特許請求の範囲に記載の好ましい特徴を有する、分析のために患者から呼気部分を収集するためのデバイスが提供される。
【００１６】
以下に説明され、図示される実施形態の目的および利点は、以下の説明に記載され、以下の説明から明らかになるであろう。例示されている実施形態のさらなる利点は、本明細書および特許請求の範囲において、ならびに、添付の図面から特に指摘されているデバイス、システムおよび方法によって実現され、達成されるであろう。
【００１７】
これらの利点および他の利点を達成するために、また例示されている実施形態の目的に応じて、１つの態様では、ポータブルマイクロプロセッサ制御式呼吸収集装置が、予め定められた分画の吸気および呼気（例えば、肺胞気）ＶＢを収着管へと収集し、ＶＢはその後、疾患診断のために、ガスクロマトグラフィおよび質量分析およびイオン移動度分光分析（ＩＭＳ）技法、特に電界非対称性イオン移動度分光分析（ＦＡＩＭＳ）技法などの化学分析技法によって分析される。
【００１８】
ヒトを含む生物（以下、「患者」と総称する）における健康および疾患（例えば、感染症、炎症および腫瘍性疾患）における生理学的および病態生理学的プロセスの評価のためのバイオマーカを収集および分析する装置、システムおよび方法が説明される。
【００１９】
１つまたは複数の例示されている実施形態では、患者からの測定呼気量（または他のＶＢ源）が収集され、その後、測定呼気量は、健康および疾患における代謝の評価のためのＶＢマーカの存在を検出する。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、その後の生体外分析のために患者の呼気中のＶＢの１つまたは複数のサンプル（ＶＯＣおよびＶＩＣを含む）を収集することであることを理解されたい。ＶＯＣサンプルを収集する目的は、肺癌などの炎症、感染症および腫瘍性疾患の診断、モニタリングおよび予後予測を容易にすることである。
【００２１】
したがって、高い正確度でのスクリーニングまたは診断試験においてこれらのバイオマーカを後に使用するために、経済的で、操作が容易で可搬性であり、呼気ＶＢを再現性のある方法で収集する、高精度の医療デバイスが提供される。本発明は、信頼性があり、低コストかつ非侵襲的な医療用途のために、吐き出されるＶＢならびに組織および／または生物学的サンプルから放出されるＶＢを診断分析するためのデバイスおよび方法を提供する。
【００２２】
このデバイスは、以下の特徴を与えることができる。
・カラムの終端部での凝縮を最小限に抑えるためのＧＣ−ＦＡＩＭＳ加熱ゾーン。
【００２３】
・水分に対処するための呼気サンプルの分割および除去。
・水分に対処するために冷却トラップを氷点よりも高い温度に設定すること。
【００２４】
・Ｔｅｎａｘ／Ｃａｒｂｏｔｒａｐ吸着剤が呼気中に見られる高いレベルの水蒸気をはじくように、両方の吸着剤が疎水性であることを保証しながら、呼気中に見つかると予想される化学物質の範囲をカバーする、Ｔｅｎａｘ／Ｃａｒｂｏｔｒａｐ吸着剤の選択。
【００２５】
・複数の呼気分画を収集する根拠。
・曝露評価のために吸気を収集する可能性。
【００２６】
・環境ＶＢに対する補正のために吸気を収集する可能性。
・微生物由来の揮発性バイオマーカを収集する可能性。
【００２７】
・洗浄および／または曝露実験を行うための構成要素によって吸気を充填するために空気供給源を使用する可能性。
【００２８】
選択的な呼気捕捉機能
・患者の呼吸パターンを追跡するために、デバイス内に圧力センサおよびＣＯ２センサを使用すること。
【００２９】
・これらのアルゴリズムを使用して、呼気器系からの空気の特定部分から呼気を選択することを可能にすること。呼気の例には、呼気全体、口呼気を除く呼気全体、上気道からの空気のみ、下気道からの呼気のみ、上気道と下気道からの呼気の組み合わせ、中咽頭および鼻咽頭からの空気ならびに胃からの空気が含まれる。肺の一部からの空気をサンプリングすることは、ＶＯＣを生成している肺の領域から呼気を局在化するために重要である。
【００３０】
・外因性ピークを排除するために使用できる対照群を提供するために、呼気の種々の部分をサンプリングすること。
【００３１】
・外因性ピークを減らすために口からのボリュームを排除する、呼気の部分のサンプリング。
【００３２】
・呼気の一部をサンプリングするのに十分速くオン／オフを切り替えることができる高周波ピエゾ技術に基づくポンプを使用すること。
【００３３】
・固定流れ抵抗アパーチャを使用してサンプリングチューブ抵抗の変動の影響を低減すること。
【００３４】
・外来化合物を補正するために吸気をサンプリングすること。
・後に分析して呼気収集が有効であったことを確認するために、呼気収集中に収集されたすべてのデータの詳細ログファイルを作成すること。
【００３５】
・同じ患者の呼気の異なる部分を比較することができ、２つのサンプルの間の差およびそれらの類似点を疾患診断に使用することができるように、２つの別々のサンプリングチャネルを使用すること。
【００３６】
・幅広い使用事例をカバーできるように、各ポンプ上で収着管を０本、１本または２本使用することができるようにすること。これは、ＭＳ−ＦＡＩＭＳとＧＣ−ＭＳの両方で各サンプルタイプからのサンプルを分析することができることを含む。
【００３７】
閾値の計算
・ポンプの起動をトリガするために肺の特定の部分で発生する呼気のポイントを計算するために圧力をモニタリングすること。
【００３８】
・ポンプの起動をトリガするために肺の特定の部分で発生する呼気のポイントを計算するために、圧力の第１の差分または第２の差分を使用すること。
【００３９】
・特定の患者の呼吸パターンに応じて圧力または圧力差の閾値をスケーリングすること。
【００４０】
・呼気の部分の少量の重なりが適用されることを可能にするために、学習された閾値に対してユーザが定義可能なオフセットを使用すること。
【００４１】
・異なる患者間で同じ挙動をするように、呼吸の大きさで任意のユーザ定義可能なオフセットをスケーリングすること。
【００４２】
・経時的な患者呼吸の変化を考慮に入れるために、計算されたポイントを経時的に能動的に変化させるためにいくつかの以前の呼気を使用すること。
【００４３】
・閾値を計算するために圧力の圧力または第１の差分を使用する前に、異常な呼吸パターン（話す、咳、または突然の吸気）を排除するために、学習した呼気データに対してフィルタを適用するかまたは外れ値を削除すること。
【００４４】
・サンプリング時の（患者がリラックスしてサンプリングに慣れてきたときの）長期間の傾向を考慮に入れるために固定数の最近の呼気の移動窓を適用すること。
【００４５】
・異常な呼吸パターンの影響を最小限に抑えるために、個々の呼気がサンプリングされる時間および呼気にわたる圧力差に対してハードリミットを使用すること。
【００４６】
・ポンプの起動をトリガするために、肺の特定の部分に由来する呼気のポイントを計算するためにＣＯ２を使用すること。
【００４７】
・ポンプの起動をトリガするために、肺の特定の部分を同定するために最大ＣＯ２点を使用すること。
【００４８】
・最大ＣＯ２点の圧力をポンプの起動のトリガとして使用すること。
・応答時間に起因してＣＯ２が呼気より遅れている場合、遅延を計算し、最大ＣＯ２点における正確な圧力を求めること。
【００４９】
・応答時間に起因してＣＯ２が呼気より遅れている場合、呼気の終端を使用して遅延を計算し、遅延を使用して最大ＣＯ２点における正確な圧力を求めること。
【００５０】
・患者の呼吸数をモニタリングし、呼気収集を最適化するためにソフトウェアのユーザにフィードバックを提供すること。
【００５１】
・適合不足のマスクを検出するために、マスク内の圧力をモニタリングし、検出された場合にソフトウェアのユーザにフィードバックを提供すること。
【００５２】
・システム漏れまたはポンプの故障を検出するために、特定の流速を生成するためのシステム内部の圧力降下を、経時的な予測されるポンプ挙動と比較すること。
【００５３】
患者の安全モニタリング
・ＣＯ２センサを使用して、患者の呼吸の妥当性をモニタリングし、高炭酸または低炭酸の場合のサンプリング手順を中止するための適切な閾値を設定することができる。
【００５４】
・圧力センサを使用して、呼気頻度をモニタリングし、低換気または過換気の場合にサンプリングを中止するための適切な閾値を設定することができる。
【００５５】
・医学的に指示されている場合、装置の空気供給源を使用して、サンプリング中に患者に追加の酸素を供給することができる。
【００５６】
ＶＯＣを検出するためのＦＡＩＭＳセンサ技術
・チューブ内に見出されるＶＯＣを正確に捕捉することを保証するために、サンプリングチューブと同じ吸着剤を使用する冷却トラップを使用すること。
【００５７】
・冷却トラップ上で水が凍らないように、冷却トラップを氷点よりも高い温度に保持すること。
【００５８】
・水による損傷の影響を減らし、分析機器への過負荷を回避するために、一部のみが分析機器を通過するように、サンプルを分割すること。
【００５９】
・分析測定の内部ＱＣチェックを可能にするために、内部標準を収着管または冷却トラップにロードすること。
【００６０】
・固定相における水との相互作用を低減し、大量のサンプルを実行するときによりロバストな方法を提供するために、非極性ＧＣカラムを使用すること。
【００６１】
・呼気サンプルの実行の合間に収着管上の既知のＱＣ混合物を定期的に試験し、その後、これらのＱＣ化合物がＧＣカラムを通過するのにかかる時間を測定し、これを使用して後の呼気サンプルからデータを修正することにより、ＧＣカラムを通じた保持時間を補正すること。
【００６２】
・Ｏｗｌｓｔｏｎｅ  Ｉｎｃ．製のもののようなＦＡＩＭＳシステムは非常に迅速に走査することができるため、分析物の分解能を向上させるために、呼気サンプルがＧＣカラムを通過している間に複数のＤＦ値を連続的に走査すること。ＧＣカラムを通過するのに同じ時間がかかるＶＯＣを分離するために、ＦＡＩＭＳシステムから利用可能な追加の分離を使用すること。
【００６３】
・水および他の化合物がＦＡＩＭＳ入口で凝縮するのを防ぐために、高温でＦＡＩＭＳを稼動させること。これにより、得られるスペクトルの品質が改善され、ＧＣカラムへの損傷が防止される。
【００６４】
・ＧＣ−ＦＡＩＭＳとＧＣ−ＭＳの両方で呼気サンプルを実行し、両方のプラットフォームからのデータを組み合わせて癌分類指標を生成すること。一部のＶＯＣはＧＣ−ＦＡＩＭＳによってより良好に検出することができ、また一部のＶＯＣはＧＣ−ＭＳによってより良好に検出することができるため、これは強力である。
【００６５】
・ＧＣ保持時間とＦＡＩＭＳ性能の両方をチェックするために、同族の一連の化合物を実行してシステムをチェックすること。これはＦＡＩＭＳが広い温度範囲で動作できるため、特に重要である。
【００６６】
完全なインプレースソリューション
・ＤＭＳシステムでの測定前にサンプルを集中させるために、冷却トラップに呼気の一部分を引き込むこと。
【００６７】
・順次のＤＭＳシステムでの測定前にサンプルを集中させるために、複数の冷却トラップに呼気の種々の部分を引き込むこと。
【００６８】
・それとともに、外来化合物を排除するために周囲空気中の呼気サンプルをトラップに引き込むこと。
【００６９】
・ＤＭＳシステム上でマイクロＧＣまたは短い空気互換ＧＣを使用して、基本的な事前分離を行うこと。
【００７０】
・呼気化合物の劣化を防ぐために低温の等温ＧＣ条件において実行すること。
・空気がキャリアガスとして使用されることを可能にするために、吸着剤として金属有機構造体を使用すること。
【００７１】
・追加の分離を提供するために、サンプルを再収集し、異なる熱脱離プロファイルまたはＧＣ温度で繰り返すこと。
【００７２】
・特定のピーク／特徴／パターンが観察された場合にのみ、再収集されたサンプルを実行し、出血のない（危険のない）方法に最適化すること。
【００７３】
・追加の化学的情報を提供するためにＮＤＩＲ／ＦＴＩＲ測定と組み合わせること。
・ＤＭＳシステムに直接サンプリングし、呼気の部分のマーカとしてアセトンまたは他の高強度化合物を使用すること。ＤＭＳを呼気の部分のセレクタとして使用し、冷却トラップまたは収着管を装填する。収集が完了したとき、予め濃縮されたサンプルを脱離してＤＭＳに戻す。
【００７４】
図面の簡単な説明
添付の付属書および／または図面は、本開示による様々な非限定的で例示的な本発明の態様を示す。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】本発明の一実施形態のシステムレベル概要を示す図である。
【図２Ａ】本発明の一実施形態の呼気サンプル採取デバイスの斜視図である。
【図２Ｂ】本発明の一実施形態の呼気サンプル採取デバイスの断面図である。
【図３】図２のデバイスおよび図１のシステムを使用した患者の呼気の捕捉に関する試験データの分析を示す図である。
【図４】図２のデバイスおよび図１のシステムを使用した患者の呼気の捕捉に関する試験データの分析を示す図である。
【図５】図２のデバイスの様々な斜視図である。
【図６】図２のデバイスの様々な斜視図である。
【図７】図２のデバイスの様々な斜視図である。
【図８】図２のデバイスに使用される一方向弁を示す図である。
【図９】図２のデバイスと共に使用される、収着管および収着管を輸送するために使用される包装容器の斜視図である。
【図１０】図２のデバイスに使用されるポンプの動作に関するデータを示すグラフ図である。
【図１１】図２のデバイスに使用することができる例示的なコンピュータデバイス／システムを示す図である。
【図１２Ａ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【図１２Ｂ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【図１２Ｃ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【図１２Ｄ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【図１２Ｅ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【図１２Ｆ】コンピュータデバイス／システムによって提供されるユーザインタフェース、ならびに、ユーザに提供される様々な設定、オプションおよびガイダンスを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００７６】
詳細な説明
ここで、例示されている実施形態を、添付の図面を参照してより完全に説明する。図面において、同様の参照符号が類似の構造的／機能的特徴を識別する。下記に説明する例示されている実施形態は例示に過ぎないため、例示されている実施形態は決して例示されているものに限定されず、当業者によって理解されるように、様々な形態で具体化され得る。したがって、本明細書に開示された任意の構造的および機能的詳細は、限定として解釈されるべきではなく、単に特許請求の範囲の基礎として、および論じられている実施形態を様々に採用するために当業者を教示するための表現として解釈されるべきであることは理解されたい。さらに、本明細書で使用される用語および語句は、限定することを意図するものではなく、例示されている実施形態の理解可能な説明を提供することを意図する。
【００７７】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載された方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料はまた、例示されている実施形態の実践または試験においても使用され得るが、例示的な方法および材料をここで説明する。
【００７８】
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈が他に明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。したがって、例えば、「１つの刺激（ａ  ｓｔｉｍｕｌｕｓ）」への言及は、複数のそのような刺激を含み、「その信号（ｔｈｅ  ｓｉｇｎａｌ）」への言及は、当業者に知られている１つまたは複数の信号およびその等価物への言及を含む。
【００７９】
以下で論じる例示されている実施形態は、好ましくは、コンピュータプロセッサを有する機械上での実行を可能にするための制御論理を有するコンピュータ使用可能媒体上に存在するソフトウェアアルゴリズム、プログラムまたはコードであることを理解されたい。この機械は、通常、コンピュータアルゴリズムまたはプログラムの実行からの出力を提供するように構成されたメモリ記憶装置を含む。
【００８０】
本明細書で使用される場合、「ソフトウェア」という用語は、実施態様がハードウェア内、ファームウェア内、またはディスク、メモリ記憶デバイス上で利用可能なソフトウェアコンピュータ製品として、または遠隔マシンからのダウンロード向け、またはクラウド内で実行されるかにかかわらず、ホストコンピュータのプロセッサ内に存在し得る任意のコードまたはプログラムと同義であることを意味する。本明細書で説明する実施形態は、上述の式、関係およびアルゴリズムを実装するようなソフトウェアを含む。当業者であれば、上述した実施形態に基づく例示されている実施形態のさらなる特徴および利点を理解するであろう。したがって、例示されている実施形態は、添付の特許請求の範囲によって示されるものを除き、特に示され説明されているものによって限定されない。
【００８１】
呼気ＶＢ分析は非侵襲的な手順である。収集される分析の量は、呼気収集装置の容量および提供者の忍耐によってのみ制限されるため、呼気テストは血液検査よりも潜在的に感度が高い。そのような呼気ＶＢ分析は、血液の大部分の代謝分画の分析を可能にする。
【００８２】
１つまたは複数の例示的な実施形態によれば、下記において、別個の実験室環境（例えば、以下に示す図に示すデバイス１２）における後の生体外分析のために、患者または呼気中の揮発性バイオマーカ（ＶＢ）の複数（例えば、４つ）のサンプルを捕捉するように構成され、機能する呼気サンプル採取デバイス（例えば、以下に示す図中のデバイス１０）が説明される。本発明の呼気採取装置は、患者またはそれを使用する臨床スタッフに容認できない危険を生じさせないように設計され機能する。サンプル採取デバイス１０で利用される電子機器および／またはソフトウェアもまた、患者の重要な身体機能（例えば、呼吸）を妨害しない。第１に、サンプリングマスクは呼吸抵抗を一切増加させない。組み込まれている圧力およびＣＯ２センサは、呼吸頻度および有効性の追跡を可能にする。過換気／低換気または低炭酸／高炭酸が発生した場合、オペレータおよび／またはエンドユーザは、アラームを鳴らすようにプログラムすることができる。
【００８３】
呼気サンプル採取デバイス１０はまた、患者が口および／または鼻を通じて呼吸できるようにしながら、患者にとって快適であるように構成され、機能する。さらに、呼気サンプル採取デバイス１０は、再使用可能な任意の構成要素が患者の呼気中の生物学的汚染（細菌またはウイルス）と一切接触しないように設計および構成されている。さらに、呼気サンプル採取デバイス１０は、周囲の室内空気中に存在する一切のＶＢがデバイス１０によって捕捉されないように（例えば、清浄空気供給源１４から）清浄空気の供給を受け入れるように設計され、構成されていることを理解されたい。清浄空気供給源は、閉塞性および拘束性の肺疾患を有する患者における使用を容易にする、被験者の終末呼気陽圧を提供するように設計された。さらに、デバイス１０は、この清浄空気の供給源が、１００％の酸素を含むそれ以下の酸素を加えられている場合に作動する。これは、拡散試験において一般的なような、被験者によって吸入されるスパイクガスを用いた曝露実験において、換気補助および使用を必要とする患者におけるデバイスの用途を開拓する。呼気サンプル採取デバイス１０の材料は、後の生体外分析において収集される呼気に影響を及ぼすＶＢを一切放出しないことが好ましい。好ましい実施形態によれば、呼気サンプル採取デバイス１０は、患者の呼気中のＶＢの４つまでの別々のサンプルを捕捉し、その後、各サンプルはいずれの患者に由来するかを単純に追跡することができるように容易かつ正確に識別可能である。
【００８４】
捕捉された呼気サンプルに関して、呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、ユーザによって、呼気ＶＯＣサンプルの各対について、ａ）サンプリングされるべき吸気または呼気の部分（例えば、吸気、口気、肺胞気、細気管支気または呼気全体）、およびｂ）これらの分画の各々についてサンプリングされるべき呼気の体積を選択するように構成可能である。好ましい実施形態によれば、呼気サンプル採取デバイス１０は、所定時間（例えば、３０秒）以内にデバイスを通る患者の呼吸の呼気収集を開始し、同時に、呼気収集中に、その構成および指定されたセンサおよびアクチュエータの読み値を記録し、これらは好ましくは、呼気収集プロセス中に生成された任意の警告またはエラーを含め、中央データベースに記録される。この初期期間中に環境ＶＯＣが洗い流され、呼気収集ソフトウェア。また、呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、呼気収集プロセスを通じてデバイスユーザを案内し、収集の結果を確認し、任意の警告メッセージを提供するための表示装置を介してユーザインタフェースを提供する。
【００８５】
本明細書で説明する例示されている実施形態によれば、デバイス１０は、好ましくは、鼻咽頭、中咽頭、気管支および肺胞を含む患者の換気系内の吸気または呼気の所定部分から呼吸を収集するようにプログラム可能である。これは、特定の代謝プロセスが呼気の異なる部分においてＶＢに異なる影響を与えるため、これは特に有利であると理解されるべきである。例えば、肺胞内の疾患は、患者によって吐き出される呼気の最後の部分にＶＯＣを残し、細気管支の疾患は、呼気の早い段階で吐き出される呼気中にＶＯＣを残す。さらに、これにより、環境曝露量を定量化するための吸気の評価または標準化された誘発および曝露実験が可能になる。
【００８６】
本明細書に記載の呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは工具または特殊工具を使用せずに、容易に組み立ておよび分解されることが好ましく、再使用可能な任意の構成要素が、患者の呼気中の生物学的汚染（微生物）と一切接触しないように設計および構成される（呼気収集の後、チューブ２０が実験室環境に戻され、そこで分析後にそれらが完全にリサイクルされ、洗浄されるという点で、サンプル収集チューブ２０を除いて）。
【００８７】
捕捉された呼気サンプルは、好適には、チューブ２０内に捕捉された呼気サンプルが出荷プロセス中に冷凍または凍結を必要としないように、適切な保護包装に入れられて、分析のために出荷される。
【００８８】
上述した実施形態によれば（および上述したように）、本発明の呼気サンプル採取デバイス１０は、複数の患者呼気サンプル（例えば１〜４）を捕捉するように構成され、機能する。好ましくは、２つの独立したサンプル対照群が捕捉され、各々が互いに平行して２つまでのサンプルを集めることができる。例えば、各サンプル対照群について、呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、ユーザが、１）収集されるサンプルの数（０，１または２）、２）収集を制御するためにＣＯ２または圧力を使用するか、３）制御センサの読み値が上昇または下降しているときに収集ポンプを始動するか、４）収集を開始すべきセンサ読み値閾値の割合、５）制御センサの読み値が上昇または下降しているときにポンプを停止するか、６）収集を停止すべきセンサ読み値閾値の割合、および７）収集されるべき呼気の体積に応じて収集する呼気の部分を構成することを可能にする。
【００８９】
呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、サンプルチューブ（例えば、収着管２０）の各々に収集された容積を記録し、必要な体積に達する収集事象の終了時に収集を停止するように構成され機能する。例えば、呼気サンプル採取デバイス１０が１つのサンプリングチャネル上で２つのサンプルを収集しているとき、収集される呼気サンプル体積は、それぞれのチューブ内の２つのサンプルの間で均等に分割される。好ましい実施形態によれば、呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、肺胞気、気管支呼気および全呼気のうちの１つを捕捉するようにデバイス１０の動作を規定し、制御する設定で事前設定される。
【００９０】
ここで、同様の参照符号がいくつかの図全体を通じて同様の要素を示す図面を記述的に参照すると、図１は、揮発性バイオマーカまたは他の動物体を収集するためのシステムを示しており、蒸気サンプル採取デバイス１０および別個の検出器／分析器装置１２、清浄空気供給源１４、および、デバイス１０に結合される外部コンピューティングデバイス１６を含む。説明を容易にするために、本明細書で説明する例示されている実施形態は、生物医学的目的のために揮発性バイオマーカを収集するためにヒト患者から呼気サンプルを収集するための、呼気サンプル採取装置などの蒸気サンプル採取デバイス１０を参照して説明されることは理解されたい。しかしながら、例示されている実施形態は、当該デバイスが、結腸癌および前立腺癌の存在を検出するために対象となるような、便および尿から放出するもののような、身体から他の蒸気を捕捉するための蒸気サンプル採取デバイスを包含することができるため、それらに限定されるように理解されるべきではない。さらに、図１は、蒸気サンプル採取デバイス１０、検出器／分析デバイス１２、清浄空気供給源１４および外部コンピューティングデバイス１６を別個のユニットとして示しているが、これらの要素は、１つまたは複数の前述の補助構成要素を組み込んだデバイス１０を含むこともできるため、例示されている実施形態は、これに限定されるように理解されるべきではない。
【００９１】
図２Ａおよび図２Ｂを同時に参照すると、呼気サンプル採取デバイス１０（図２Ａ）の例示的な実施形態およびその断面図（図２Ｂ）が示されている。さらに、デバイス１０の図が図５〜図７にも示されている。
【００９２】
下記において、呼気サンプル採取デバイス１０を介して患者から得られ、その後、捕捉されて収着管２０内に保持される蒸気サンプル（例えば、呼気サンプル）が説明される。その後、収着管２０は、呼気サンプル採取デバイス１０から取り出され、好ましくは肺がんを診断するために呼気サンプルのＶＢを検出するためにＦＡＩＭ分析を実行するように、収着管２０から呼気サンプルを抽出するように機能する検出気／分析気装置１２内に配置される。理解されるように、図２のデバイス１０は２つの収着管を示すが、デバイス１０は任意の望ましい数の収着管２０を収容するように構成することができることを理解されたい。
【００９３】
上述したように、デバイス１０は、収着管２０内にＶＢを収集する（図９）。例えば、デバイス１０と共に使用される収着管２０は、好ましくは、長さが約３インチで、直径が１／４インチであり、ＶＢを吸収し、その後、チューブ２０が好ましくは検出器／分析器装置１２内で加熱されるときにＶＢを吸収してＶＢを再放出するように、特別に設計された収着材料（例えば、活性炭に類似する）を含むステンレス鋼チューブである。チューブ２０は数日間保管することができ、好ましくは包装容器４０（図９）を介して郵便および配送業者を介して出荷することができることを理解されたい。収着管２０は、好ましくは、ＶＢを捕捉するように設計された吸収性樹脂（収着剤）で充填されたガラス被覆ステンレス鋼チューブであることが理解されるべきである。その後、チューブが実験室環境１２で加熱されると、これらのチューブはＶＢを解放して分析できるようにする。図２、図５および図６に示すように、収着管２０は、好ましくは、マスク３０に形成された貫通孔を通り、次いでデバイス１０の底部のデバイスフレームへと接続する。収着管２０は、好ましくは、設置およびデバイス１０からの取り外しを簡単にするクランプデバイスを介して保持される。収着管２０は、好ましくは、収着管２０のブロックが設計された方向を介してのみ呼気捕捉ユニットに嵌合するように、不均一に（例えば、デバイス１０の前部では１２ｍｍの間隔、後部では１４ｍｍの間隔で）取り付けられる。
【００９４】
例えば、収着管２０は各々、好ましくは、患者の呼気に由来するＶＯＣを捕らえるように適合された収着剤混合物であるＴｅｎａｘ  ＧＲおよびＣａｒｂｏｇｒａｐｈ  ５ＴＤで充填された長さ８９ｍｍ×外径６．４ｍｍ（３．５インチ×１／４インチ）に寸法決めされた中空ガラス不動態化ステンレス鋼チューブである。呼気サンプルがチューブ２０に収集された後、チューブは密封され、分析／検出デバイス１２での後続の分析のためにデバイス１０から取り出され、チューブ２０は好ましくはＶＯＣを分析機器１２に放出するために加熱される。チューブ２０の各端部においてステンレス鋼ガーゼをガラス詰めして緊密に嵌合することによって、チューブ２０の各端部に収着材料が保持されることが理解されるべきである。これにより、収着材料がチューブ２０から逃げることができなくなる。図９を参照すると、各収着管２０は、識別を容易にするために固有のシリアル番号およびバーコードが付されていることが好ましく、呼気の流れの方向を示すために矢印指標が設けられていることが好ましい。また、図９には、呼気サンプルデバイス１０から取り出したチューブ２０を、好ましくは実験室環境にある遠隔配置の分析／検出デバイス１２に輸送するために使用される包装輸送デバイス４０が示されている。
【００９５】
デバイス１０の構成および組立に関して、デバイスは好ましくは、ＣＯ２および圧力センサ２２、交換可能な細菌フィルタ２４、清浄空気供給源２６、ポンプ（複数可）２８、交換可能な可撓性フェイスマスク３０、および、デバイス１０の前述の主要構成要素の動作を制御するための制御盤３２を含む。前述の主要な構成要素の機能は、以下にさらに説明され、制御盤３２は、図１１に示される１つまたは複数のシステム構成要素を含むと理解されるべきである（これも以下に記載される）。
【００９６】
安静換気手順の間に、ＣＯ２および圧力センサ２２は、好ましくは、ポンプ（複数可）２８が患者の呼気の一部の通過および収着管２０内への捕捉を容易にしている間、呼吸の妥当性および頻度をモニタリングする。センサ２２は、マスク３０内の圧力および温度ならびにマスク３０内のＣＯ２レベルを測定するように構成されることがさらに好ましい。例えば、センサ２２は、マスク３０内のＣＯ２センサ２２構成要素（例えば、ＣＯ２のレベルを測定／検出するための、容易に入手可能なＳｐｒｉｎｔ（商標）ＩＲ−Ｗ−Ｘ型センサなど）を含むことができ、これは任意選択的に、デバイス１０が（本明細書で説明するように）収着管２０内に収集する患者の呼気の一部分を選択するために使用されてもよい。
【００９７】
例示されている実施形態によれば、センサ２２の圧力センサ構成要素は、本明細書において説明されているように、（収着管２０を介して）捕捉するための患者の呼気の所定の部分を選択するために利用される、マスク３０内の圧力をモニタリングするように構成され、機能する、容易に利用可能なＢｏｓｃｈ（登録商標）ＢＭＰ２８０複合圧力温度センサであってもよい。好ましくは、デバイス１０は、６つの絶対圧力温度センサ２２を含む。例えば、センサ２２は、患者の呼気の圧力および温度を測定するために、好ましくはマスク３０に取り付けられる。別のセンサ２２が、好ましくは、各ポンプ２８の入口および出口に取り付けられ、この別のセンサ（複数可）は、デバイス１０の周りの周囲圧力および温度をモニタリングする。例えば、前述のセンサ２２は、マスク圧力センサ２２がマスク内の圧力を測定するように利用され、マスク内の圧力は、収着管２０内に捕捉するための、患者の呼気（例えば肺胞気）の指定の部分を収集するために収集ポンプ２８のスイッチをオンおよびオフにするための正確なポイントを決定するために利用される。ＣＯ２センサ２２は、患者の呼気におけるＣＯ２レベルを測定し、これはポンプ制御のための圧力の代替物である。マスク圧力センサとポンプ入口圧力センサとの間の差は、好ましくは、収着管２０および関連する空気通路内の漏れおよび閉塞を検出し、収着管２０がデバイス１０内に適切に取り付けられていない場合を検出するために利用される。さらに、ポンプ入口圧力とポンプ出口圧力との間の差も、ポンプ２８が適切に作動しているか否かを判定し、閉塞または漏れをチェックし、各ポンプ２８を通る流速を測定するために利用されることを理解されたい。流速は、患者から収集される呼気量を決定するために積分される。さらに、ポンプ出口圧力と周囲圧力との間の差を使用して、ポンプ出口が閉塞されているか否かを判定することもできることがさらに理解される。
【００９８】
本発明の好ましい実施形態によれば、センサ２２は以下の仕様を有する。
【００９９】
【表１】
2019516113.tif 000003
【０１００】
前述のセンサ２２の出力は、外部コンピューティングデバイス１６上で実行される前述のソフトウェアに完全な測定の詳細が提供され得るようにデジタルであることが好ましいことが理解されるべきである。
【０１０１】
デバイス１０の好ましい実施形態の試験中、マスク３０内の圧力範囲は、大気圧のいずれかの側で典型的には±５００Ｐａ（±５ｍＢａｒ）であると判定された。呼気サンプル採取デバイス１０は、圧力を入力として使用するときのサンプリング精度を制御するために、好ましくは、各呼吸サイクルにおいて最大および最小圧力を確立し、その後、各呼吸サイクルにおいて最大および最小圧力を解決できるように構成され、機能する。動作中、好ましくは、マスク圧力測定のための以下の仕様は以下のとおりである。
【０１０２】
・測定範囲：７９０〜１，１００ｍＢａｒ
・相対精度：±１００Ｐａ（±１ｍＢａｒ）
・分解能：１０Ｐａ（±０．１ｍＢａｒ）
欧州およびアメリカにおける最も標高の高い都市（サンタフェ、ニューメキシコ２，２１３ｍ）において予想される大気圧は７９０ｍＢａｒであることを理解されたい。地球上で測定された最高気圧は１０８３ｍＢａｒ（アガタ、シベリア、ロシア、１９６８年１２月３１日）である。したがって、相対精度は、マスク圧力センサ２２が、マスク３０内の圧力と（環境圧力センサによって測定されるものとしての）室内の圧力との間の差を、これらの２つの間のオフセットが補正されたことを受けて（必要な場合）測定することができる精度であることが理解されるべきであり、このとき、好ましくはマスク３０は患者に取り付けられておらず、外部空気供給源１４はスイッチオフされている。
【０１０３】
ＣＯ２センサ２２に関して、例示的な仕様は以下を含む。
【０１０４】
【表２】
2019516113.tif 000004
【０１０５】
ＣＯ２センサ２２の出力は、好ましくは、取得されたデータを％ＣＯ２に変換するために既知の変換係数が必要とされるようなｐｐｍ単位であることに留意されたい。また、ＣＯ２検知の要件は、デバイス１０が、好ましくは、５Ｈｚで０〜１０％のＣＯ２の範囲内のマスクＣＯ２を、０．０５％の最小分解能、および、０〜５％ＣＯ２の通常呼気範囲に対して±０．５％ＣＯ２の全体精度で読み取ることであることに留意されたい。前述のＣＯ２センサ２２は、好ましくは、０．１ｐｐｍまたは１０〜５％の分解能および５％の±７０ｐｐｍ±５％＝±０．２５７％ＣＯ２の「最悪の場合」の絶対精度を有する。
【０１０６】
ＣＯ２の測定および精度に関して、ＣＯ２濃度は入力空気中で０．１％未満、呼気中では約４．５％であると予想される。圧力と同様に、呼気サンプル採取デバイス１０は、ＣＯ２を入力として使用するときのサンプリング精度を制御するために、好ましくは、各呼吸サイクルにおいて最大および最小ＣＯ２レベルを確立し、その後、各呼気サイクルにおいて最大および最小ＣＯ２レベルを解決できるように構成され、機能する。好ましい実施形態において、デバイスは以下のような検出率を有する。
【０１０７】
・測定範囲：０〜１０％（高レベルのカバーを提供する）
・測定確度：０〜５％にわたって±０．４％ＣＯ２（予想範囲の１０％）
・分解能：０．０４％ＣＯ２（予想範囲の１％）
ここで、交換可能な細菌フィルタ２４および可撓性フェイスマスク３０に関して、それらは、好ましくは、患者の呼気に対する交差汚染の事例を防止する。生物学的フィルタ２４は、好ましくは、マスク３０内に取り付けられ、患者の呼気（例えば、細菌またはウイルス）中の全ての生物学的汚染がマスク３０およびフィルタ２４（両方とも１回使用である）ならびに（各患者の前に約３００℃で好ましくは焼成される）収着管２０に確実に接触するように構成および構築される。フェイスマスク３０は、好ましくは、患者の快適性のために、また収着管２０、生物学的フィルタ２４、およびデバイス１０のハウジングの一部分（図２に示す）に接触するように設計されたシリコーン材料から形成される。マスク３０は、患者が口および／または鼻を通じて呼吸できるようにしながら、患者の視界を覆い隠さないことに留意されたい。
【０１０８】
さらに、交差汚染に関して、デバイス１０には、デバイス１０および患者を取り囲む周囲空気による患者の呼気の汚染を避けるために、外部源１４から清浄な空気を取り込む清浄空気供給弁２６が取り付けられている。図２の例示されている実施形態では、デバイス１０は、一対の収着管２０を含むように構成され、各収着管２０は、同じ呼気収集イベント中に異なる呼気分画を収集するように独立して開閉することができる。収着管２０は、実験室環境１２内のＧＣ−ＭＳおよびＧＣ−ＦＡＩＭＳプラットフォームを含む（が、これに限定されない）多数の試験プラットフォーム上で（デバイス１０とは別個に）オフラインで分析される患者呼気サンプルを収容することになることが理解されるべきである。
【０１０９】
代替の実施形態では、デバイス１０を検出器／分析器装置１２に直接結合することができ、したがって、収着管２０を別個に取り外す必要がないことも理解されたい。さらに、４つの較正されたオリフィスプレートが、好ましくは、収着管２０（図７）を通る流れを均衡させるために、デバイス１０に設けられてもよいことが理解されるべきである。
【０１１０】
ポンプ（複数可）２８に関して、図示の実施形態では２つのコンピュータ制御式ポンプ２８が設けられており、各々が収着管２０を通って患者の呼気を引き込むように構成されている（例えば、チューブ２０の対毎に１つのポンプ２８）。各ポンプ２８は、好ましくは、ポンプ２８を通る流速を決定し、漏れおよび閉塞を検出するために（上述したように）、その直上流および下流に取り付けられた絶対圧センサを有する。ポンプ２８の一定の制御レベルを提供し、センサを読み取り、ＵＳＢ接続７０（図７）を介して好ましくは外部コンピューティングデバイス１６（図１）（例えば、デスクトップ、ラップトップ、タブレットまたはコンピューティングタイプのデバイスなど）にこの情報を提供するために、制御盤３２にマイクロプロセッサが設けられることが好ましい。ＵＳＢ接続７０は、デバイス１０への電力供給をさらに促進することを理解されたい。さらに、ソフトウェアは、データサンプリングを制御し、患者の呼気サンプルに関する結果を記録するために、好ましくは前述の外部コンピューティングデバイス１６上で実行されることが理解されるべきである。前述のマイクロプロセッサ３２は、ポンプ２８を作動させ、センサ２２を読み取り、そのようなデータを前記外部コンピューティングデバイス１６に通信するように構成された関連する駆動電子回路に結合されることも理解されたい。
【０１１１】
前述したように、例示されている実施形態のデバイス１０は、好ましくは、外部コンピューティングデバイス１６上で実行されるソフトウェアによって制御される。ソフトウェアに関して、その実行は、デバイス１０に設けられたセンサ（例えば、センサ２２）と通信して読み取り、患者の呼気の選択された部分を収集するために指定された時間にポンプ２８をオンおよびオフにするように制御し、各収着管２０内で収集される呼気量を追跡して十分な量の患者の呼気が収集されたときに収集を停止し、好ましくは適切なフィードバックの提供によって呼気収集プロセスを通じて、好ましくはユーザディスプレイまたは外部コンピューティングデバイス１６またはデバイス１０上に設けられたＧＵＩを介して、オペレータ／ユーザ（例えば、医療専門家）を案内するように機能する、ポンプ２８とのＵＳＢ接続７０を介した通信に影響を及ぼすことが理解されるべきである。
【０１１２】
例示されている本実施形態に関して、各ポンプ２８は、Ｂｏｓｃｈ（登録商標）ＢＭＰ２８０圧力センサをその上流および直ぐ下流に取り付けられることが好ましく、圧力センサは、ポンプ２８を通る流速を決定し、ポンプ２８および／または収着管２０に漏れまたは閉塞があるか否かを検出するために使用されることがさらに理解されるべきである。ポンプ２８は、好ましくは、デバイス１０を取り囲む周囲空気に排気するように構成されていることを理解されたい。さらに、正確な流れ抵抗を提供するように構成された小型の正確な流量制限器を有するオリフィスプレート（図７に示す）がデバイス１０上に提供され、これは、ポンプ２８を作動曲線の正しい部分に配置して、それらの流れ抵抗の差によって引き起こされるポンプ２８上の収着管２０管の間の流れの変動を軽減する。
【０１１３】
ここで図３および図４を参照すると、１００人の患者によるデバイス１０の使用に関する実際の試験結果データが示されている。図３は、圧力を使用した５０％開閉アルゴリズムによる収集事象からのＣＯ２濃度、圧力およびポンプ有効トレースを示す。また、図４Ａは、保持時間が一致し、ＮＩＳＴ識別を含む呼気サンプルからのＧＣ−ＭＳ結果を示し、図４Ｂは、ＧＣ−ＦＡＩＭＳ品質管理を示す。
【０１１４】
引き続きデバイス１０の動作について、患者は、好ましくは、患者が鼻および／または口を通じて呼吸できるように構成されている使い捨て可能なシリコーンマスク３０を患者の顔面に取り付けることが理解されるべきである。ユニットを患者の所定の位置に保持するために、フェイスマスク３０にヘッドストラップが取り付けられることが好ましい。呼気サンプル採取デバイス１０と接触する患者の呼気からの汚染を防ぐように設計された生物学的フィルタ２４が、好ましくは、マスク３０の出口部分に設けられる。上述したように、清浄空気供給源１４は、これらのＶＢが呼気サンプルを汚染するため、デバイス１０を取り囲む周囲の室内空気中に存在し得るＶＢを好ましくは含まない空気を患者が（バルブ２６を介して）呼吸することを可能にする。マスク３０の出口部分は、患者が（バルブ２６を介した）清浄空気供給源１４への結合を介して清浄空気を吸入（洗浄）しながら部屋に呼気することを可能にする一方向弁８０（図８）を含むことが理解されるべきである。前述の一方向弁８０は、好ましくは、空気をデバイス１０から流出させるが空気を流入させないプラスチック膜からなる機械的ユニットであることが理解されるべきである。
【０１１５】
呼気サンプル採取デバイス１０は、好ましくは、患者が呼吸することによってトリガされるデバイス起動（例えば、３０秒）から所定時間内に収集を開始し、その後、収集プロセスが完了したことをデバイス１０の操作に従事する医療従事者に確認することが好ましい。好ましくは、医療従事者は、患者呼気収集のための最大時間を規定することができ、所定の時間内に必要な呼気量が収集されなかった場合、収集が終了する（例えば、エラーメッセージが表示され得る）。
【０１１６】
収着管２０を通る呼気流速に関して、あまりにも遅い場合、患者はマスク３０へと呼吸するのに長時間を費やさなければならず、呼気流速が速すぎる場合、ほとんどの揮発性化学物質は収着管２０内に捕捉されないことによって失われる可能性が高い。試験データは、２００〜３００ｍＬ／分が各管２０を通る最適速度であり、それにより流速が４２．５ｍＢａｒの収着管２０にわたる圧力降下を生成することを示している。収集される呼気量は、患者の快適さと、分析するためのＶＯＣを収集するのに十分な時間の確保との間の妥協点であることに留意されたい。例示されている実施形態によれば、各管２０で１．２リットルが最適であり、約６分の試験長が必要である。実際の収集される体積および流速は、デバイス１０の医療専門家のユーザによって選択され得ることに留意されたい。
【０１１７】
ポンプ２８の動作に関して、各ポンプは、図１０に示すような流れ特性を有する。最適な収集のために、収着管２０は各々３００ｍＬ／分までの流速を必要とし、したがって、各ポンプ２８は６００ｍＬ／分まで供給するべきであることを理解されたい。さらに、図１０のポンプ流れ特性に示すように、各ポンプ２８は直列または並列に配管できる２つの別個のポンプユニットを有することが好ましい。図１０に示すグラフは、並列接続が好ましいことを示している。
【０１１８】
さらに、呼気サンプル採取デバイス１０の動作に関して、デバイスは好ましくは、医療従事者が期待する患者の呼気の９５％を収集し、５％以下の他の呼気を収集する必要がある。本明細書全体を通じて述べたように、患者の呼気の一部は、各呼気サイクルにおいてサンプル収集ポンプ２８がオンおよびオフに切り換えられるときまでに収集され、決定される。この精度は、ｉ）マスク圧力またはＣＯ２測定の精度、ｉｉ）センサ２２を読み取る際の待ち時間、およびｉｉｉ）ポンプ２８のオン／オフを切り替える際の待ち時間によって決定される。動作時、成人の典型的な呼吸速度は、毎分１６〜２０呼吸であり、８０歳を超える患者の場合、毎分１０〜３０呼吸に及ぶ。したがって、使用時、呼気サンプル採取デバイス１０は、２．０〜７．５秒あたり１呼吸に対応する毎分８〜３０呼吸で動作するように構成され、適合されることが好ましい。したがって、これらの動作パラメータを満足させるためには、正しい呼気の９５％が収集されることが好ましく、誤りを５％だけにするには、呼気収集の開始と終了の両方に対して呼気の±２．５％のタイミング精度が必要になる。したがって、デバイス１０に組み込まれたファームウェアの実行は、ファームウェアが制御センサ（マスク圧力またはＣＯ２）を読み取ること、（好ましくは、ＵＳＢ接続または無線接続を介して）外部に結合されたコンピューティングデバイス１６に読み値を送信することを必要とする。また、外部接続コンピューティングデバイス１６上で実行されるＰＣソフトウェアは、上記の捕捉されたデータを読み出して、ポンプの状態をオン／オフの間で切り替える時間を決定し、このソフトウェアはまた、デバイス組み込みファームウェアに、ポンプ２８の動作を実行するためのメッセージを送信する。
【０１１９】
デバイス１０の呼気流量測定精度に関して、デバイスは、好ましくは±５％の精度で５Ｈｚで０〜３００ｍＬ／分の範囲内で各サンプル収集器を通る流速を導出するように構成され、機能し、収集される呼気量が±５％までの精度であるという要件を満たすための精度は±５％である。流速は、好ましくは、ポンプ２８にわたる圧力降下を測定することによって決定される。したがって、流量精度は、圧力測定の精度および流量較正の精度によって生成される。２つの圧力測定値（ポンプ上流側とポンプ下流側）の間に予想される概算の総合誤差は±２．０ｍＢａｒ（上記のとおり）で、これは、流速測定誤差±０．６７ｍＬ／分または約２００ｍＬ／分の予想流速の±０．３４％に相当する。したがって、各システムの流速特性が±４．６％より良好に正確に較正されるという要件が存在することは明らかである。
【０１２０】
動作中、収着管２０を通る呼気サンプル（空気）のための流路は以下の通りである。第１に、呼気（空気）の収集はマスク３０内で開始され、マスクには圧力センサ（Ｐｍａｓｋ）が存在することが好ましい。患者から採取された空気は、次に収着管２０を通り、次いでオリフィスプレートを通過する（図７）。圧力が、ポンプ２８の上流で測定され（Ｐｕｐ）、ポンプ２８を通過する。圧力はまた、ポンプの下流で測定され（ＰＤｏｗｎ）、大気に排出される。
【０１２１】
各ポンプ２８にわたる圧力上昇は、（上述のように）それを通る流量の関数であり、その結果、ポンプ２８を横切る圧力上昇を印加される電圧について予測される圧力上昇と比較することによって、デバイス１０内の空気の閉塞の検出が促進される。例えば、２４Ｖにおいて予想される圧力上昇は５００ｍＬ／分（期待される流量）で約８０ｍＢａｒであるが、閉塞されると圧力上昇は１１０ｍＢａｒになる。圧力センサは、圧力上昇を±０．２４ｍＢａｒまで測定することができる。この同じ方法が漏れを検出するために使用されることに留意されたい。すなわち、収着管２０が呼気捕捉ユニットに接続する場所に漏れが存在する場合である（例えば、圧力の変化によって検出される）。したがって、このプロセスを使用すると、同じポンプ２８に接続された別のチューブ２０と比較した収着管２０の流れ抵抗の差が明らかになる。
【０１２２】
動作時、各チューブ２０は、それと直列のリーオリフィスプレートを有し、これらのプレートにわたる圧力降下は、２つのチューブ２０間の流れを平衡させ、結果、流れ抵抗の約１０％の差が、そのチューブ内の流れの４．８％の誤差および他のチューブ内の０．９％の誤差のみを引き起こすことがさらに留意される。したがって、デバイス１０は、流速が予想される半分（または２倍）になるときに、誤った数の収着管２０が取り付けられている場合を検出するように構成され機能し、この圧力降下は不正確になる。
【０１２３】
ここで、デバイス１０が収集した患者の呼気サンプルが正しいことの確認に関してデバイス１０が実施するプロセスについての議論が提供される。好ましくは、デバイス１０の動作中に、以下のデバイス読み値がモニタリングされて、それらが所定の限度内にあるか否かが判定される。１）患者の呼吸速度、２）呼気の間のＣＯ２レベル、３）吸気の間の圧力、および４）呼気の間の圧力。デバイス１０は、好ましくは、ポンプ２８が収集全体を通じて正確にオンおよびオフされたこと、および、呼気収集経路に漏れまたは閉塞がないこと、および、サンプル採取経路中に患者呼気サンプルの捕捉を損なう空気閉塞が存在するか否かをチェックするルーチンを実行する。
【０１２４】
図１〜図１０を参照して上述されているデバイス１０の１つまたは複数の例示されている実施形態の説明とともに、ここで、デバイス１０の動作に関連して使用される制御盤３２ならびに関連するコンピューティング構成要素およびシステムについて説明する。ここで図１１を参照すると、コンピュータシステム２００が示されており、その構成要素は、デバイス１０（例えば、制御盤３２）に含まれてもよい。
【０１２５】
システム２００の構成要素は、１つまたは複数のプロセッサまたは処理ユニット２１６、システムメモリ２２８、およびシステムメモリ２２８を含む様々なシステム構成要素をプロセッサ２１６に結合するバス２１８を含むことができるが、これらに限定されない。
【０１２６】
バス２１８は、様々なバスアーキテクチャのいずれかを使用するメモリバスまたはメモリコントローラ、周辺バス、高速グラフィックスポート、およびプロセッサまたはローカルバスを含むいくつかのタイプのバス構造のうちの１つまたは複数を表す。例として、限定ではないが、そのようなアーキテクチャは、業界標準アーキテクチャ（ＩＳＡ）バス、マイクロチャネルアーキテクチャ（ＭＣＡ）バス、拡張ＩＳＡ（ＥＩＳＡ）バス、ビデオ電子装置規格化協会（ＶＥＳＡ）ローカルバス、および周辺装置相互接続（ＰＣＩ）バスを含む。
【０１２７】
コンピューティングデバイス２００は、通常、様々なコンピュータシステム可読媒体を含む。そのような媒体は、デバイス２００によってアクセス可能な任意の利用可能な媒体であってよく、それは、揮発性および不揮発性媒体、取外し可能および取外し不可能媒体の両方を含む。
【０１２８】
システムメモリ２２８は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）２３０および／またはキャッシュメモリ２３２などの揮発性メモリの形態のコンピュータシステム可読媒体を含むことができる。コンピューティングデバイス２００は、他の取り外し可能／取り外し不能、揮発性／不揮発性コンピュータシステム記憶媒体をさらに含むことができる。単なる例として、取外し不能な不揮発性磁気媒体および／またはソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）（図示せず、典型的には「ハードドライブ」と呼ばれる）との間で読み書きするための、ストレージシステム２３４を提供することができる。図示していないが、取り外し可能不揮発性磁気ディスクに対して読み書きを行う磁気ディスクドライブ、および、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤまたは他の光媒体のような取り外し可能不揮発性光ディスクに対して読み書きを行う光ディスクドライブを、システム２００に関連付けることができる。そのような場合、それらは各々、１つまたは複数のデータ媒体インターフェースによってバス２１８に接続することができる。メモリ２２８は、本明細書に記載のデバイス１０の実施形態の機能を実行するように構成されたプログラムモジュールのセット（例えば、少なくとも１つ）を有する少なくとも１つのプログラム製品を含むことができる。
【０１２９】
限定ではなく例として、下書きモジュールのようなプログラムモジュール２１５のセット（少なくとも１つ）を有するプログラム／ユーティリティ２４０、ならびに、オペレーティングシステム、１つまたは複数のアプリケーションプログラム、他のプログラムモジュール、およびプログラムデータが、メモリ２２８に記憶されてもよい。オペレーティングシステム、１つまたは複数のアプリケーションプログラム、他のプログラムモジュール、およびプログラムデータの各々、またはそれらの何らかの組み合わせは、ネットワーク環境の実施態様を含むことができる。プログラムモジュール２１５は、一般に、本明細書で説明される本発明の実施形態の機能および／または方法を実行する。
【０１３０】
デバイス２００はまた、キーボード、ポインティングデバイス、ディスプレイ２２４等、ユーザがコンピューティングデバイス２００と対話できるようにする１つまたは複数のデバイス、および／または、コンピューティングデバイス２００が１つまたは複数の他のコンピューティングデバイスと通信することを可能にする任意のデバイス（例えば、ネットワークカード、モデムなど）のような１つまたは複数の外部デバイス２１４と通信することもできる。そのような通信は、入出力（Ｉ／Ｏ）インターフェース２２２を介して行うことができる。さらに、デバイス２００は、ネットワークアダプタ２２０を介して、ローカルエリアネットワーク（ＬＡＮ）、一般的な広域ネットワーク（ＷＡＮ）、および／または公衆ネットワーク（例えば、インターネット）などの１つまたは複数のネットワークと通信することができる。図示のように、ネットワークアダプタ２２０は、バス２１８を介してコンピューティングデバイス２００の他の構成要素と通信する。図示されていないが、他のハードウェアおよび／またはソフトウェア構成要素をデバイス２００と共に使用することができることを理解されたい。例としては、マイクロコード、デバイスドライバ、冗長処理ユニット、外部ディスクドライブアレイ、ＲＡＩＤシステム、テープドライブ、およびデータアーカイブストレージシステムなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１３１】
上述の特定の例示されている実施形態では、本明細書に記載された様々な非限定的な実施形態を、特定の用途のために別々に、組み合わせて、または選択的に組み合わせて使用できることを理解されたい。さらに、上記の非限定的な実施形態の様々な特徴のいくつかは、他の記載された特徴の対応する使用なしで使用されてもよい。したがって、前述の説明は、本発明の原理、教示および例示的実施形態を単に例示するものであり、それらを限定するものではないと考えられるべきである。
【０１３２】
上記の構成は、例示されている実施形態の原理の適用の単なる例示であることを理解されたい。当業者であれば、例示されている実施形態の範囲から逸脱することなく、数多くの変更および代替の構成を考案することができ、添付の特許請求の範囲はそのような変更および構成を包含することを意図している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１２Ｅ】
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【図１２Ｆ】
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【国際調査報告】
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