(57)【要約】  本明細書における開示は、式I、式II、式III、式IV、式V及び式VIの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、並びにこれらの多形体、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和物及び水和物を提供する。これらの塩は、医薬組成物として製剤化され得る。医薬組成物は、経口、口腔、直腸、局所、経皮、経粘膜、ロゼンジ剤、噴霧剤、静脈内、経口液剤、バッカル粘膜層錠剤、非経口投与、シロップ剤又は注射剤のために製剤化され得る。このような組成物は、胃腸ポリープ又はその関連合併症を処置するために使用され得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I
【化１】
2019535824.tif 000083
[式中、
R1、R3、R5は、それぞれ独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【化２】
2019535824.tif 000084
2019535824.tif 000085
を表し;
R2、R4、R6は、それぞれ独立して、
【化３】
2019535824.tif 000086
2019535824.tif 000087
2019535824.tif 000088
2019535824.tif 000089
2019535824.tif 000090
2019535824.tif 000091
2019535824.tif 000092
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項３】
経口投与、遅延放出もしくは持続放出、経粘膜、シロップ剤、局所、非経口投与、注射、皮下、経口液剤、直腸投与、口腔投与又は経皮投与によって、必要とする患者に投与する、有効量で基礎にある病因を処置するために製剤化される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
胃腸ポリープ、腸ポリープ及び炎症の処置のために製剤化される、請求項３に記載の化合物及び組成物。
【請求項５】
胃腸ポリープ、腸ポリープ及び炎症性疾患の少なくとも1つを処置する方法であって、式Iの化合物を、胃腸ポリープ、腸ポリープ及び炎症性疾患の少なくとも1つを患う患者に投与することを含む、方法。
【化４】
2019535824.tif 000093
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、一般に、胃腸ポリープの処置のための化合物及び組成物に関する。より具体的には、本発明は、化合物、結晶、溶媒和物、エナンチオマー、立体異性体、エステル、塩、水和物、プロドラッグ又はこれらの混合物の薬学的に許容される用量で対象を処置することに関する。
【背景技術】
【０００２】
家族性腺腫性ポリポーシス(FAP)は、すべての大腸腫瘍の診断のおよそ1%を占める。この疾患は、おおよそで出生8000人に1人から出生10000人に1人の間の頻度で新たに発生し、疾患の浸透率の年齢は、兄弟姉妹間でもかなり差がある。
【０００３】
FAPの症状は、結腸直腸がんの最も一般的な遺伝的素因であるリンチ症候群よりも早期に生じ、一般に、10歳代に現れ始める。しかしながら、患者は、5歳ぐらいの年齢でも報告されており、本発明者らの最も若年の患者群において、一例は、ポリープと診断されたときにわずか3歳であった。APC遺伝子は、β-カテニンの制御に関与する腫瘍抑制遺伝子である。APC機能の欠損は、最終的に細胞増殖をきたすβ-カテニンの構成的活性化をもたらす。
【０００４】
現在のところ、疾患のリスクがある患者は、思春期に開始する12カ月ごとのS状結腸鏡検査によってスクリーニングされる。これは、浸潤性新生物の発生のずっと以前に症状を発見することを可能にする。ポリープが現れると、悪性疾患の発生を予防するための唯一の有効な方策は、結腸及び直腸全体を外科的に切除することである。適切な年齢で行われる予防的結腸切除は、FAP患者の平均余命を、平均で、45歳から60歳を超えるまでに長くする。
【０００５】
NSAIDを使用する化学的予防が、FAP患者において提案されている。FAPにおいて有効であることが示された最初の薬物は、スリンダクであった。この薬物の長期使用は、結腸切除後の患者の結腸及び直腸において、結腸直腸腺腫の数を、50%超減少させたが、十二指腸ポリープ症においては減少させなかった。しかしながら、スリンダクは、FAPにおける腺腫の発生を予防しない。スリンダクよりも少ない胃腸の副作用を伴う選択的COX-2阻害剤(シクロオキシゲナーゼ-2)であるセレコキシブは、結腸直腸腺腫の数を28%減少させ、十二指腸腺腫の数も減少させることが見出された。しかしながら、心臓血管系への影響(心筋梗塞又は発作)が、別の選択的COX-2阻害剤(ロフェコキシブ)の長期使用者において記載されており、したがって、これらの薬物の役割には議論が残されており、心臓血管の危険因子のない選択された患者のみを考慮すべきである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、当技術分野において、胃腸ポリープ及びその関連合併症の進行の処置又は発症の遅延に対する、新たな組成物の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、化合物、これらの化合物を含有する組成物、並びに胃腸ポリープ等の状態の影響を、処置、予防及び/又は改善するために、これらを使用するための方法を提供する。
【０００８】
本発明は、本明細書において、式I又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物を提供する。本発明は、1種以上の式Iの化合物又はその中間体、及び1種以上の薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。これらの組成物は、胃腸ポリープ及びその関連合併症の処置において使用され得る。
【０００９】
【化１】
2019535824.tif 000002
【００１０】
ある特定の実施形態において、本発明は、式I
【００１１】
【化２】
2019535824.tif 000003
[式中、
R1、R3、R5は、それぞれ独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【化３】
2019535824.tif 000004
2019535824.tif 000005
を表し;
R2、R4、R6は、それぞれ独立して、
【化４】
2019535824.tif 000006
2019535824.tif 000007
2019535824.tif 000008
2019535824.tif 000009
2019535824.tif 000010
2019535824.tif 000011
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物及び組成物、又は薬学的に許容されるその塩並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体に関する。
【００１２】
ある特定の実施形態において、式II
【００１３】
【化５】
2019535824.tif 000012
[式中、
R1は、独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【００１４】
【化６】
2019535824.tif 000013
2019535824.tif 000014
を表し;
R2は、独立して、
【００１５】
【化７】
2019535824.tif 000015
2019535824.tif 000016
2019535824.tif 000017
2019535824.tif 000018
2019535824.tif 000019
2019535824.tif 000020
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００１６】
ある特定の実施形態において、式III
【００１７】
【化８】
2019535824.tif 000021
[式中、
R1は、独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【００１８】
【化９】
2019535824.tif 000022
2019535824.tif 000023
を表し;
R2は、独立して、
【００１９】
【化１０】
2019535824.tif 000024
2019535824.tif 000025
2019535824.tif 000026
2019535824.tif 000027
2019535824.tif 000028
2019535824.tif 000029
2019535824.tif 000030
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００２０】
ある特定の実施形態において、式IV
【００２１】
【化１１】
2019535824.tif 000031
[式中、
R1は、独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【００２２】
【化１２】
2019535824.tif 000032
2019535824.tif 000033
を表し;
R2は、独立して、
【００２３】
【化１３】
2019535824.tif 000034
2019535824.tif 000035
2019535824.tif 000036
2019535824.tif 000037
2019535824.tif 000038
2019535824.tif 000039
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００２４】
ある特定の実施形態において、式V
【００２５】
【化１４】
2019535824.tif 000040
[式中、
R1は、独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【００２６】
【化１５】
2019535824.tif 000041
2019535824.tif 000042
を表し;
R2は、独立して、
【００２７】
【化１６】
2019535824.tif 000043
2019535824.tif 000044
2019535824.tif 000045
2019535824.tif 000046
2019535824.tif 000047
2019535824.tif 000048
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００２８】
ある特定の実施形態において、式VI
【００２９】
【化１７】
2019535824.tif 000049
[式中、
R1、R3は、独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【００３０】
【化１８】
2019535824.tif 000050
2019535824.tif 000051
を表し;
R2、R4は、独立して、
【００３１】
【化１９】
2019535824.tif 000052
2019535824.tif 000053
2019535824.tif 000054
2019535824.tif 000055
2019535824.tif 000056
2019535824.tif 000057
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体が記載される。
【００３２】
本明細書において、本出願は、本明細書に開示の医薬組成物のいずれかを含むキットも提供する。キットは、胃腸ポリープ又はその関連合併症の処置における使用のための指示書を含んでいてもよい。
【００３３】
本出願は、薬学的に許容される担体及び本明細書における組成物のいずれかを含む医薬組成物も開示する。いくつかの態様において、医薬組成物は、全身投与、経口投与、持続放出、非経口投与、注射、皮下投与又は経皮投与のために製剤化される。
【００３４】
本明細書において、本出願は、本明細書に記載の医薬組成物を含むキットを、さらに提供する。キットは、胃腸ポリープ又はその関連合併症の処置における使用のための指示書をさらに含んでいてもよい。
【００３５】
本明細書に記載の組成物は、いくつかの使用を有する。本出願は、例えば、代謝又は遺伝的な状態又は障害、胃腸ポリープ、慢性疾患又は障害から現れる、胃腸ポリープ又はその関連合併症;神経変性障害、肝臓、がん、呼吸器官、血液、整形外科、心臓血管、腎臓、皮膚、血管又は眼の合併症を患う患者を処置する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】NMRスペクトルを示す図である。
【図２】NMRスペクトルを示す図である。
【図３】NMRスペクトルを示す図である。
【図４】NMRスペクトルを示す図である。
【図５】NMRスペクトルを示す図である。
【図６】NMRスペクトルを示す図である。
【図７】NMRスペクトルを示す図である。
【図８】NMRスペクトルを示す図である。
【図９】NMRスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
本明細書で使用される場合、以下の用語及び語句は、下記に説明する意味を有するものとする。他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、当業者に一般に理解されているものと同じ意味を有する。
【００３８】
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、薬学的に許容されるエステル(すなわち、プロドラッグとして使用される、式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの酸のメチル及びエチルエステル)の形態で存在することもできる。本発明の化合物はまた、溶媒和させる、すなわち、水和させることもできる。溶媒和は、製造プロセスの過程で影響され得、又は、すなわち、最初は無水の式I、式II、式III、式IV、式Vもしくは式VIの化合物の吸湿性の結果として起こり得る(水和)。
【００３９】
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、又は空間中におけるそれらの原子の配置が異なる化合物を、「異性体」と称する。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体を、「立体異性体」と称する。ジアステレオマーは、エナンチオマーではない1つ以上のキラル中心で逆の立体配置を有する立体異性体である。互いに重ね合わせられない鏡像である、1つ以上の不斉中心を有する立体異性体を、「エナンチオマー」と称する。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が、4つの異なる基と結合している場合、1対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心(単数又は複数)の絶対配置によって特徴付けることができ、Cahn、Ingold及びPrelogのR-及びS-順位則によって、又は分子が偏光面を回転させる方法によって記載され、右旋性又は左旋性(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異性体)として指定される。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はその混合物のいずれかとして、存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含有する混合物を、「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「代謝状態」という用語は、1つ以上の代謝経路の欠損からもたらされる遺伝的疾患である、先天性代謝異常(又は、遺伝的代謝状態)を指し、具体的には、酵素の機能が、影響を受け、不完全であるか又は完全に欠けているかのいずれかである。
【００４１】
本明細書で使用される「多形体」という用語は、当技術分野で認識されており、所与の化合物の1つの結晶構造を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「非経口投与」及び「非経口的に投与される」という語句は、注射等の経腸及び局所投与以外の投与様式を指し、限定されるものではないが、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射並びに注入が挙げられる。
【００４３】
主題の方法によって処置される「患者」、「対象」又は「宿主」は、ヒト、又は霊長類、哺乳動物及び脊椎動物等の非ヒト動物のいずれかを意味し得る。
【００４４】
「薬学的に許容される」という語句は、当技術分野で認識されている。ある特定の実施形態において、この用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、妥当なベネフィット/リスク比に相応して、過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題もしくは合併症がなく、哺乳動物、人間及び動物の組織と接触する使用のために適切である、組成物、ポリマー及び他の物質並びに/又は剤形を含む。
【００４５】
「薬学的に許容される担体」という語句は、当技術分野で認識されており、例えば、1つの臓器又は身体の一部分から、別の臓器又は身体の一部分への任意の主題の組成物の輸送又は運搬に関与する、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶媒又はカプセル化物質等の、薬学的に許容される物質、組成物又はビヒクルを含む。それぞれの担体は、主題の組成物の他の成分と適合し、患者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。ある特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、非発熱性である。薬学的に許容される担体としての機能を果たし得る物質のいくつかの例としては、以下が挙げられる:(1)ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖;(2)トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン;(3)カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体;(4)トラガント粉末;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)カカオバター及び坐薬ワックス;(9)ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及び大豆油等の油;(10)プロピレングリコール等のグリコール;(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール;(12)オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル;(13)寒天;(14)水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤;(15)アルギン酸;(16)パイロジェンフリー水;(17)等張生理食塩水;(18)リンゲル液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;並びに(21)医薬製剤に用いられる他の非毒性の適合物質。
【００４６】
「プロドラッグ」という用語は、生理学的条件下で、本発明の治療的に活性な薬剤に変換される化合物を包含することを意図する。プロドラッグを製造するための一般的な方法は、生理学的条件下で加水分解されて所望の分子を露出させる、選択した部分を含むことである。他の実施形態において、プロドラッグは、宿主動物の酵素活性によって変換される。
【００４７】
「予防的又は治療的」処置という用語は、当技術分野で認識されており、1つ以上の主題の組成物の宿主への投与を含む。望ましくない状態(例えば、宿主動物の疾患又は他の望ましくない状態)の臨床兆候の前に投与される場合、処置は予防的であり、すなわち、望ましくない状態の発生から宿主を保護し、一方で、望ましくない状態の兆候の後に投与される場合、処置は治療的である(すなわち、既存の望ましくない状態又はその副作用を、減少、改善又は安定化することを意図している)。
【００４８】
本明細書で使用される「予測する」という用語は、関連疾患患者が、未来の定義された時間ウィンドウ(予測ウィンドウ)内で、異常、又は合併症及び/もしくは末期の腸疾患、又は不全及び/もしくは死亡(すなわち、死亡率)を被るであろう確率を推定することを指す。死亡率は、中枢神経系又は合併症によって引き起こされ得る。予測ウィンドウは、対象が、予測された確率に従って、1つ以上の前記合併症を発生させる間隔である。予測ウィンドウは、本発明の方法による分析時の対象の残りの寿命全体としてもよい。
【００４９】
「処置する」という用語は、当技術分野で認識されており、疾患、障害及び/又は状態のになりやすい可能性があるが、それを有するとまだ診断されていない動物において、疾患、障害又は状態が生じるのを予防すること;疾患、障害又は状態を阻害すること、例えば、その進行を妨げること;並びに、疾患、障害又は状態を和らげること、例えば、疾患、障害及び/又は状態の退行を引き起こすことを含む。疾患又は状態を処置することには、たとえ基礎にある病態生理が影響を受けていなくても特定の疾患又は状態の少なくとも1つの症状を改善することを含み、例えば、メタボリックシンドローム及び糖尿病関連障害、例えば、胃腸ポリープ、例えば、胃底腺ポリープ、過形成性ポリープ、胃腺種(上皮内腫瘍の増加)、消化管間質腫瘍、炎症性線維性ポリープ、胃の神経内分泌腫瘍(カルチノイド)、バナヤン-ライリー-ルバルカバ症候群、カウデン症候群、家族性腺腫性ポリポーシス、若年性ポリポーシス症候群、セリアック病、果糖吸収不全症、軽症感染症、ジアルジア症のような寄生虫感染症、いくつかの炎症性腸疾患、胆汁酸吸収不良、機能性慢性便秘、小腸細菌過剰繁殖、及び慢性の機能性腹痛、並びに他の関連疾患又はその他の病状を処置することを含み、これは、当技術分野において十分に理解されており、たとえこのような薬剤が状態の原因を処置しなくても、対象への薬剤の投与によって、組成物を投与されていない対象と比較して、対象における医学的状態の症状の、頻度を低減するか、又は発病を遅延させる、組成物の投与を含む。本明細書で使用される「処置すること(treating)」、「処置する(treat)」又は「処置(treatment)」という用語は、治癒的、予防性(例えば、予防的)、補助的及び緩和的な処置を含む。
【００５０】
「治療有効量」という語句は、当技術分野で認識されている用語である。ある特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット/リスク比で、何らかの所望の効果をもたらす、本明細書に開示の塩又は組成物の量を指す。ある特定の実施形態において、この用語は、一定の期間に医学的症状を解消又は低減するために必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の標的の構造、対象のサイズ、又は疾患もしくは状態の重症度等の要因に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定し得る。
【００５１】
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、前記組成物が、予防的又は治療的処置の一部として、治療有効量で患者に送達されるような方法で製剤化される。患者に投与される組成物の所望の量は、薬物の吸収、不活性化及び排泄率、並びに主題の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投与量の値は、軽減される状態の重症度によっても変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、及び投与又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整しなければならないことを理解すべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を使用して、決定されるであろう。
【００５２】
加えて、任意の特定の塩又は組成物の、最適な濃度及び/又は量(quantity)もしくは量(amount)は、処置パラメータの変動に適応するように調整され得る。このような処置パラメータとしては、調製物が適用される臨床的使用、例えば、処置される部位、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、成体又は子ども、及び疾患又は状態の性質が挙げられる。
【００５３】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される主題の組成物の投与量は、治療組成物又は他のカプセル化された物質の血漿中濃度を参照することによって、決定され得る。例えば、最高血漿中濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿中濃度-時間曲線下面積を使用してもよい。
【００５４】
医薬組成物又は他の物質に関して使用される場合、「持続放出」という用語は、当技術分野で認識されている。例えば、経時的に物質を放出する主題の組成物は、物質の全量が一度に生物学的に利用可能にされるボーラスタイプの投与とは対照的に、持続放出特性を示し得る。例えば、特定の実施形態において、血液、髄液、粘液分泌物、リンパ液等を含む体液と接触すると、1種以上の薬学的に許容される賦形剤は、その中に組み込まれた任意の物質、例えば、治療的及び/又は生物学的に活性な塩及び/又は組成物の同時放出を伴って、(ボーラスからの放出と比較して)持続的又は長期間、漸進的又は遅延的な分解(例えば、加水分解による)を受け得る。この放出は、本明細書に開示の治療剤のいずれかの治療有効量の送達の延長をもたらし得る。
【００５５】
「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」及び「末梢的に投与」という語句は、当技術分野で認識されており、処置される疾患から離れた部位への、主題の組成物、治療物質又は他の物質の投与を含む。処置される疾患のための薬剤の投与は、それが患者の系に入り、したがって、代謝等のプロセスに付されるように、例えば、皮下投与によって、中枢神経系に直接投与するもの以外であれば、薬剤が、その後、全身的に分布する場合であっても、「局所(local)」又は「局所(topical)」又は「局所(regional)」投与と称され得る。
【００５６】
「治療有効量」という語句は、当技術分野で認識されている用語である。ある特定の実施形態において、この用語は、任意の医学的処置に適用可能な妥当なベネフィット/リスク比で、何らかの所望の効果をもたらす、本明細書に開示の塩又は組成物の量を指す。ある特定の実施形態において、この用語は、一定の期間に医学的症状を解消又は低減するために必要又は十分な量を指す。有効量は、処置される疾患もしくは状態、投与される特定の標的の構造、対象のサイズ、又は疾患もしくは状態の重症度等の要因に依存して変化し得る。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、特定の組成物の有効量を経験的に決定し得る。
【００５７】
本開示はまた、本明細書に開示の組成物のプロドラッグ、及び前記プロドラッグの薬学的に許容される塩を企図する。
【００５８】
本出願は、全身又は局所又は経口投与のために製剤化され得る、薬学的に許容される担体及び式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物の組成物を含む医薬組成物も開示する。医薬組成物はまた、経口投与、経口液剤、注射剤、皮下投与、又は経皮投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物は、薬学的に許容される安定剤、希釈剤、界面活性剤、充填剤、結合剤及び滑沢剤の少なくとも1つをさらに含んでいてもよい。
【００５９】
多くの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物には、予防的又は治療的処置の一部分として、式I、式II、式III、式IV、式Vもしくは式VIの化合物又は組成物の治療有効量を患者に送達するために十分な量で、送達される開示の化合物及び組成物(式I及び式II)が組み込まれる。式I、式II、式III、式IV、式Vもしくは式VI又はその薬学的に許容される塩の所望の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排泄率、並びに主題の組成物からの塩及び組成物の送達速度に依存するであろう。投与量の値は、軽減される状態の重症度によっても変化し得ることに留意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、特定の投薬レジメンは、個体の必要性、及び投与又は組成物の投与を監督する者の専門的判断に従って、経時的に調整しなければならないことを理解すべきである。典型的には、投薬は、当業者に公知の技術を使用して、決定されるであろう。
【００６０】
加えて、式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの特定の化合物のいずれかの、最適な濃度及び/又は量(quantities)もしくは量(amounts)は、処置パラメータの変動に適応するように調整され得る。このような処置パラメータとしては、調製物が適用される臨床的使用、例えば、処置される部位、患者のタイプ、例えば、ヒト又は非ヒト、成体又は子ども、及び疾患又は状態の性質が挙げられる。
【００６１】
式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物のいずれかの濃度及び/又は量は、適切なアッセイを使用して、問題になっている物質の濃度及び/又は量の範囲をスクリーニングすることによって、動物、例えば、ラットにおける日常的なスクリーニングによって、容易に特定され得る。公知の方法はまた、本明細書に開示の治療用製剤の投与前及び後に、局所組織濃度、塩又は組成物の拡散速度、及び局所血流をアッセイするために利用可能である。このような方法の1つは、T. E. Robinsonら、1991年、microdialysis in the neurosciences、Techniques、第7巻、第1章で概説されているような、マイクロダイアリシスである。Robinsonによって概説された方法は、簡潔には、以下の通り、適用することができる。マイクロダイアリシスループを、試験動物に、インサイチュで、配置する。透析液を、ループを通してポンプで送る。本明細書に開示のもの等の式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIを有する化合物が、ループに隣接して注入されると、放出された薬物は、それらの局所組織濃度に比例して透析液中に収集される。塩又は組成物の拡散の進行は、塩又は組成物の公知の濃度を使用して、適切な較正手順によって、決定され得る。
【００６２】
ある特定の実施形態において、本明細書において提供される式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの主題の組成物の投与量は、治療組成物又は他のカプセル化された物質の血漿中濃度を参照することによって、決定され得る。例えば、最高血漿中濃度(Cmax)及び時間0から無限までの血漿中濃度-時間曲線下面積を使用してもよい。
【００６３】
一般に、本出願に詳述される方法を行うにあたって、式Iの化合物についての有効投与量は、単回投与又は分割投与で約0.01mg/kg/日〜約100mg/kg/日の範囲、例えば、単回投与又は分割投与で0.01mg/kg/日〜約50mg/kg/日の範囲である。式Iの化合物は、例えば、0.2mg/kg/日、0.5mg/kg/日、1.0mg/kg/日、5mg/kg/日、10mg/kg/日、20mg/kg/日、30mg/kg/日又は40mg/kg/日未満の用量で、投与されてもよい。式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物はまた、例えば、0.1mg〜1000mgの間、5mg〜80mgの間、又は、1日あたり、1.0、9.0、12.0、20.0、50.0、75.0、100、300、400、500、800、1000、2000、5000mg未満の用量で、ヒト患者に投与されてもよい。ある特定の実施形態において、本明細書における組成物は、同じ治療的利益のために必要な、式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物の、95%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%又は10%未満の量で、投与される。
【００６４】
本明細書に記載の式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物の有効量は、疾患を阻害又は予防することが可能な、前記塩又は組成物の1つの量を指す。
【００６５】
有効量は、このような合併症のリスクがある患者において、神経損傷もしくは脱髄、及び/又は反応性酸化ニトロソ化種の上昇、及び/又は神経伝達物質のホメオスタシスの異常がもたらす合併症の重症度を、阻害、処置、軽減、改善、停止、抑制、進行の遅延もしくは逆行、又は低減するために十分であり得る。このように、これらの方法は、必要に応じて、医学的治療(急性)及び/又は予防的(予防)投与の両方を含む。投与される組成物の量及びタイミングは、当然ながら、処置される対象、苦痛の重症度、投与方法及び処方医師の判断に依存するであろう。したがって、患者-患者間の変動性のために、上述の投与量はガイドラインであり、医師は、医師が、患者のために適切であると考える処置を達成するための薬物の用量を設定し得る。所望の処置の程度を考慮するには、医師は、患者の年齢、既存の疾患の存在、及び他の疾患の存在等の様々な要因のバランスを取らなければならない。
【００６６】
本出願によって提供される組成物は、経口、局所、非経口、例えば、静脈内、皮下又は髄内を含む、様々な従来の投与経路によって、処置を必要とする対象に投与され得る。さらに、本組成物は、直腸坐剤のように、又は「フラッシュ」製剤、すなわち、水の使用を必要とせずに薬が口の中で溶解することを可能にする製剤を使用して、経鼻投与されてもよい。さらにまた、組成物は、徐放性の剤形、部位特異的薬物送達、経皮薬物送達、パッチ(能動的/受動的)媒介薬物送達によって、定位固定注射によって、又はナノ粒子で、処置を必要とする対象に、投与されてもよい。
【００６７】
本組成物は、単独で又は薬学的に許容される担体、ビヒクルもしくは希釈剤と組み合わせて、単回投与又は複数回投与のいずれかで、投与されてもよい。適切な薬学的担体、ビヒクル及び希釈剤としては、不活性固体希釈剤又は充填剤、無菌の水溶液及び様々な有機溶媒が挙げられる。本組成物及び薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、その後、錠剤、散剤、ロゼンジ、シロップ剤、注射用液剤等のような様々な剤形で、容易に投与される。これらの医薬組成物は、必要に応じて、香味剤、結合剤、賦形剤等のような追加成分を含有することができる。したがって、経口投与の目的のためには、L-アルギニン、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸カルシウム等の種々の賦形剤を含有する錠剤は、ポリビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシア等の結合剤と一緒に、デンプン、アルギン酸及びある種の複合ケイ酸塩等の種々の崩壊剤と共に、用いることができる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の滑沢剤は、錠剤化の目的のために、しばしば有用である。類似のタイプの固体組成物は、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として用いることもできる。このために適切な材料としては、ラクトース又は乳糖及び高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤又はエリキシル剤が、経口投与のために望ましい場合、その中の必須の有効成分は、種々の甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料と、必要に応じて、乳化剤又は懸濁化剤を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの組合せ等の希釈剤と一緒に組み合わせることができる。式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物は、製薬の技術分野において周知の、種々の賦形剤で構成される腸溶性コーティングを含むこともできる。
【００６８】
非経口投与について、本組成物の液剤は、(例えば)ゴマ油中もしくはピーナッツ油、水性プロピレングリコール中で調製されてもよく、又は無菌の水溶液中で用いられてもよい。このような水溶液は、必要に応じて、適切に緩衝されなければならず、液体希釈剤は、最初に十分な生理食塩水又はグルコースで等張にされなければならない。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内の投与のために特に適切である。これに関連して、用いられる無菌の水性媒体は、当業者に公知の標準的な技術によって、すべて容易に入手可能である。
【００６９】
本製剤、例えば、錠剤は、例えば、本明細書に開示の式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物、例えば、式I、式II、式III、式IV、式Vもしくは式VIの化合物、又は式I、式II、式III、式IV、式Vもしくは式VIの化合物の薬学的に許容される塩を、10〜100、50〜250、150〜500mg、又は、350〜800mg、例えば、10、50、100、300、500、700、800mg、含有していてもよい。
【００７０】
一般に、本明細書に記載の組成物は、経口又は非経口(例えば、静脈内、筋肉内、皮下又は髄内)で投与され得る。局所投与はまた、例えば、患者が、経口投与を妨げる胃腸障害を患っている場合、又は薬が、組織又は器官の表面に適用されるのが最適であると主治医によって決定される場合はいつでも、指示され得る。局部的な投与はまた、例えば、標的の組織又は器官で、高用量が望まれる場合に、指示される場合がある。口腔投与のためには、活性組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤又はロゼンジの形態を取ってもよい。
【００７１】
投与される投与量は、神経疾患の正体;年齢、健康及び体重を含む、関与する宿主のタイプ;もしあれば、同時処置の種類;処置の頻度、並びに治療率に依存するであろう。
【００７２】
例示的には、投与される有効成分の投与量のレベルは、宿主の体重に対して、静脈内で0.1〜から約200mg/kg;筋肉内で0.1〜約500mg/kg;経口で5〜約1000mg/kg;経鼻注入で5〜約1000mg/kg;及びエアゾールで5〜約1000mg/kgである。
【００７３】
濃度の観点から表すと、有効成分は、真皮、経鼻、咽喉頭、気管支、膣内、直腸内又は眼内に関して、局所的に使用するためには、組成物の約0.01〜約50%w/wの濃度で、好ましくは、組成物の約1〜約20%w/wの濃度で、非経口使用のためには、組成物の約0.05〜約50%w/wの濃度で、好ましくは、約5〜約20%w/wの濃度で、本発明の組成物中に存在することができる。
【００７４】
本発明の組成物は、好ましくは、適切な量の有効成分を含有する、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、滅菌腸管外液剤又は懸濁剤、滅菌非腸管外液剤又は懸濁剤、及び経口液剤又は懸濁剤等のような単位剤形で、ヒト及び動物への投与のために提供される。経口投与のためには、固体又は液体の単位剤形のいずれかで、調製することができる。
【００７５】
上述のように、錠剤のコアは、1種以上の親水性ポリマーを含有する。適切な親水性ポリマーとしては、限定されるものではないが、水膨潤性セルロース誘導体、ポリアルキレングリコール、熱可塑性ポリアルキレンオキシド、アクリルポリマー、親水コロイド、クレイ、ゲル化デンプン、膨潤架橋ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な水膨潤性セルロース誘導体の例としては、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ヒドロキシイソプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキシフェニルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシペンチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース、及びヒドロキシプロピルエチルセルロース、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切なポリアルキレングリコールの例としては、限定されるものではないが、ポリエチレングリコールが挙げられる。適切な熱可塑性ポリアルキレンオキシドの例としては、限定されるものではないが、ポリ(エチレンオキシド)が挙げられる。適切なアクリルポリマーの例としては、限定されるものではないが、カリウムメタクリル化ジビニルベンゼンコポリマー、ポリメチルメタクリレート、高分子量の架橋アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、例えば、CARBOPOL(商標)の商品名でNoveon Chemicalsから市販されているものが挙げられる。適切な親水コロイドの例としては、限定されるものではないが、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カッパカラジギーナン、イオタカラジーナン、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタンガム、ジェランガム、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、アラビアガム、イヌリン、ペクチン、ゼラチン、ウェラン、ラムザン、ゾーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なクレイの例としては、限定されるものではないが、ベントナイト、カオリン及びラポナイト等のスメクタイト、三ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なゲル化デンプンの例としては、限定されるものではないが、酸加水分解デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム及びその誘導体等の膨潤性デンプン、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な膨潤性架橋ポリマーの例としては、限定されるものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、架橋寒天、及び架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００７６】
担体は、錠剤の製剤のための1種以上の適切な賦形剤を含有していてもよい。適切な賦形剤の例としては、限定されるものではないが、充填剤、吸着剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、放出調節賦形剤、超崩壊剤、抗酸化剤、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７７】
適切な結合剤としては、限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等の乾燥結合剤;アカシア、アルギン酸塩、寒天、グアーガム、ローカストビーン、カラゲナン、カルボキシメチルセルロース、タラ、アラビアガム、トラガカント、ペクチン、キサンタン、ジェラン、ゼラチン、マルトデキストリン、ガラクトマンナン、プスツラン、ラミナリン、スクレログルカン、イヌリン、ウェラン、ラムザン、ゾーグラン、メチラン、キチン、シクロデキストリン、キトサン、ポリビニルピロリドン、セルロース、スクロース及びデンプン等の親水コロイドを含む、水溶性ポリマー等の湿式結合剤;並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロース、デンプン、微結晶性セルロース、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７８】
適切な滑沢剤としては、限定されるものではないが、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸等の長鎖脂肪酸及びこれらの塩、タルク、グリセリドワックス、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な流動促進剤としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。適切な放出調節賦形剤としては、限定されるものではないが、不溶性食用物質、pH依存性ポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。
【００７９】
放出調節賦形剤としての使用のために適切な不溶性食用物質としては、限定されるものではないが、水不溶性ポリマー及び低融点疎水性物質、それらのコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な水不溶性ポリマーの例としては、限定されるものではないが、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニル、ポリカプロラクトン、酢酸セルロース及びその誘導体、アクリレート、メタクリレート、アクリル酸コポリマー、これらのコポリマー、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な低融点疎水性物質としては、限定されるものではないが、脂質、脂肪酸エステル、リン脂質、ワックス、及びこれらの混合物が挙げられる。適切な脂質の例としては、限定されるものではないが、例えば、カカオバター、水素化パーム核油、水素化綿実油、水素化ヒマワリ油、及び水素化大豆油等の水素化植物油、遊離脂肪酸及びそれらの塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。適切な脂肪酸エステルの例としては、限定されるものではないが、ショ糖脂肪酸エステル、モノ、ジ及びトリグリセリド、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、グリコワックス-932、ラウロイルマクロゴール-32グリセリド、ステアロイルマクロゴール-32グリセリド、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なリン脂質の例としては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、及びこれらの混合物が挙げられる。適切なワックスの例としては、限定されるものではないが、カルナバワックス、鯨ロウ、ミツロウ、キャンデリラワックス、セラックワックス、マイクロクリスタリンワックス及びパラフィンワックス、チョコレート等の脂質含有混合物、並びにこれらの混合物が挙げられる。超崩壊剤の例としては、限定されるものではないが、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及び架橋ポビドン(クロスポビドン)が挙げられる。1つの実施形態において、錠剤のコアは、このような超崩壊剤を約5重量パーセントまで含有する。
【００８０】
抗酸化剤の例としては、限定されるものではないが、トコフェロール、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、エデト酸及びエデト酸塩、並びにこれらの混合物が挙げられる。保存剤の例としては、限定されるものではないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、リンゴ酸、酢酸、安息香酸、及びソルビン酸、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００８１】
1つの実施形態において、即時放出コーティングは、少なくとも50ミクロン、例えば、約50ミクロン〜約2500ミクロン、例えば、約250ミクロンから約1000ミクロンの平均厚さを有する。実施形態において、即時放出コーティングは、典型的には、その特定の層の重量及び体積によって測定される、約0.9g/ccを超える密度で圧縮される。
【００８２】
1つの実施形態において、即時放出コーティングは、第1の部分及び第2の部分を含有し、少なくとも1つの部分は、第2の薬学的に活性な薬剤を含有する。1つの実施形態において、この部分は、錠剤の中心軸で、互いに接触する。1つの実施形態において、第1の部分は、第1の薬学的に活性な薬剤を含み、第2の部分は、第2の薬学的に活性な薬剤を含む。
【００８３】
1つの実施形態において、第1の部分は、第1の薬学的に活性な薬剤を含有し、第2の部分は、第2の薬学的に活性な薬剤を含有する。1つの実施形態において、この部分の1つは、第3の薬学的に活性な薬剤を含有する。1つの実施形態において、この部分の1つは、錠剤のコア中に含有されるものと同じ薬学的に活性な薬剤の第2の即時放出部分を含有する。
【００８４】
1つの実施形態において、外側のコーティング部分は、コーティングされた錠剤のコアに添加される前に、物質のドライブレンドとして調製される。別の実施形態において、外側のコーティング部分は、薬学的に活性な薬剤を含む乾燥した顆粒に含まれる。
【００８５】
上記に記載の異なる薬物放出メカニズムを有する製剤は、単一又は複数の単位を含有する最終の剤形中で、組み合わせることができる。複数の単位の例としては、多層錠剤、錠剤を含有するカプセル剤、ビーズ剤、又は固体もしくは液体の形態の顆粒剤が挙げられる。典型的には、即時放出製剤は、圧縮錠剤、ゲル剤、フィルム剤、コーティング剤、例えば、ゼラチンカプセル剤中にカプセル化することができる液体及び粒子が挙げられる。コーティング、被覆を調製するため、又は薬物を組み込むための多くの方法が、当技術分野で公知である。
【００８６】
剤形の即時放出投薬単位、すなわち、錠剤、複数の薬物含有ビーズ、顆粒もしくは粒子、又は被覆コア剤形の外層は、従来の薬学的賦形剤を有する治療有効量の活性な薬剤を含有する。即時放出投薬単位は、コーティングされていてもよく、又はコーティングされていなくてもよく、遅延放出投薬単位(単数又は複数)と混合されていてもよく、又は混合されていなくてもよい(即時放出薬物含有顆粒、粒子又はビーズ、及び遅延放出薬物含有顆粒又はビーズのカプセル化された混合物におけるように)。
【００８７】
徐放性製剤は、一般に、例えば、「Remington-The Science and Practice of Pharmacy」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、Md.、2000年に記載されているように、拡散又は浸透圧システムとして調製される。拡散システムは、典型的には、染色の技術分野において周知かつ記載されている、リザーバ及びマトリックスの2種類のデバイスの1つからなる。マトリックスデバイスは、一般に、薬物を、ゆっくり溶解するポリマー担体と共に、錠剤の形態に圧縮することによって、調製される。
【００８８】
即時放出部分は、徐放性コアの上に即時放出層を適用するか、コーティングもしくは圧縮プロセスを使用するか、又は徐放及び即時放出ビーズを含有するカプセル剤等の複数単位システム中でのいずれかの手段によって、持続放出システムに追加することができる。
【００８９】
遅延放出投薬製剤は、胃の酸性環境では不溶性であるが、小腸の中性環境では可溶性であるポリマーのフィルムで固体剤形をコーティングすることによって作製される。遅延放出投薬単位は、例えば、薬物又は薬物含有組成物を、選択されたコーティング物質でコーティングすることによって、調製することができる。薬物含有組成物は、錠剤又はカプセルのいずれかに組み込むために、カプセルに組み込むための錠剤、「コーティングされたコア」剤形中の内部コアとして使用するための錠剤、又は複数の薬物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であってもよい。
【００９０】
パルス放出剤形は、反復投薬なしに、複数の投薬プロファイルを模倣するものであり、典型的には、従来の剤形として(例えば、液剤又は即時薬物放出、従来の固体剤形として)提供される薬物と比較して、投薬頻度が少なくとも2分の1以下になる。パルス放出プロファイルは、放出がない時間(遅延時間)、又は放出の減少に続く迅速な薬物放出によって特徴付けられる。
【００９１】
それぞれの剤形は、治療有効量の活性な薬剤を含有する。1日2回の投薬プロファイルを模倣する剤形の1つの実施形態において、剤形中の活性な薬剤の合計量のおよそ30重量%〜70重量%、好ましくは40重量%〜60重量%が、初期パルス中に放出され、対応して、剤形中の活性な薬剤の合計量のおよそ70重量%〜3.0重量%、好ましくは60重量%〜40重量%が、第2のパルス中に放出される。1日2回の投薬プロファイルを模倣する剤形について、第2のパルスは、好ましくは、投与後、およそ3時間〜14時間未満、より好ましくはおよそ5時間〜12時間で放出される。
【００９２】
別の剤形は、薬物含有即時放出投薬単位、遅延放出投薬単位及び任意の第2の遅延放出投薬単位を有する、圧縮錠剤又はカプセルを含有する。この剤形において、即時放出投薬単位は、初期用量を提供するために、経口投与の直後に薬物を実質的に放出する、複数のビーズ、顆粒粒子を含有する。遅延放出投薬単位は、第2の用量を提供するために、経口投与のおよそ3時間〜14時間後に薬物を放出する、複数のコーティングビーズ又は顆粒を含有する。
【００９３】
経皮(例えば、局所)投与の目的のために、希釈された無菌の水溶液又は部分的な水溶液(通常、約0.1%〜5%の濃度)、そうでなければ、上記の非経口液剤と同様のものを調製することができる。
【００９４】
1種以上の式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物又は他の活性な薬剤のある特定の量を含む様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者には、公知であるか、又は本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、Remington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Company、Easton、Pa.、第19版(1995年)を参照されたい。
【００９５】
加えて、ある特定の実施形態において、本出願の主題の組成物は、凍結乾燥されてもよく、又は噴霧乾燥等の別の適切な乾燥技術に付されてもよい。主題の組成物は、1回で投与されてもよく、又は組成物の放出速度及び所望の投与量に部分的に依存して、様々な時間間隔で投与される多数のより少用量に分割されていてもよい。
【００９６】
本明細書で提供される方法において有用な製剤は、経口、経鼻、局所(口腔及び舌下を含む)、直腸、経膣、エアゾール及び/又は非経口投与のために適切なものを含む。製剤は、好都合には、単位剤形で提供されてもよく、薬学の技術分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。単一用量をもたらすために担体物質と組み合わせることができる主題の組成物の量は、処置される対象、及び特定の投与方法に依存して、変化し得る。
【００９７】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、主題の組成物を、担体及び任意の1種以上の補助成分と配合する工程を含む。一般に、製剤は、主題の組成物を、液体担体もしくは微粉化された固体担体又はその両方と、均一かつ密接に配合し、次いで、必要に応じて、製品に付形することによって、調製される。
【００９８】
本明細書に記載の式I、式II、式III、式IV、式V又は式VIの化合物は、吸入製剤又はエアゾール製剤で投与されてもよい。吸入製剤又はエアゾール製剤は、補助剤、診断剤、造影剤、又は吸入療法において有用な治療剤等の1種以上の薬剤を含み得る。最終のエアゾール製剤は、製剤の総重量に対して、薬を、例えば、0.005〜90%w/w、例えば、0.005〜50%w/w、0.005〜5%w/w、又は0.01〜1.0%w/w、含有していてもよい。
【００９９】
経口投与のための固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤等)において、主題の組成物は、1種以上の薬学的に許容される担体及び/又は以下のいずれかと混合される:(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び/又はケイ酸等の充填剤又は増量剤;(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び/又はアカシア等の結合剤;(3)グリセロール等の保湿剤;(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等の崩壊剤;(5)パラフィン等の溶解妨害剤;(6)第4級アンモニウム化合物等の吸収促進剤;(7)例えば、アセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等の湿潤剤;(8)カオリン及びベントナイトクレイ等の吸収剤;(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物等の滑沢剤;並びに(10)着色剤。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合において、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖、及び高分子量のポリエチレングリコール等を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用いることもできる。
【０１００】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容される乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤を含む。主題の組成物に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水、又はエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、ヒマワリ油、大豆油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル等の他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、並びにこれらの混合物を含有することができる。
【０１０１】
懸濁剤は、主題の組成物に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物等の懸濁化剤を含有していてもよい。
【０１０２】
直腸又は経膣投与のための製剤は、主題の組成物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックス、又はサリチル酸塩を含む1種以上の適切な非刺激性担体と混合することによって、調製することができ、これは、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、適切な体腔内で溶融してカプセル化された化合物(単数又は複数)及び組成物(単数又は複数)を放出する、坐剤として提供することができる。経膣投与のために適切な製剤には、適切であると当技術分野において公知の担体等を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤も含まれる。
【０１０３】
経皮投与のための剤形には、散剤、噴霧剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、液剤、パッチ剤及び吸入剤が含まれる。主題の組成物は、無菌の条件下、薬学的に許容される担体、及び必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合され得る。経皮投与のためには、複合体は、所望の水溶性及び輸送性を達成するために、脂溶性及び親水性の基を含んでいてもよい。
【０１０４】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤及びゲル剤は、主題の組成物に加えて、動物性及び植物性脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物等の他の担体を含有し得る。散剤及び噴霧剤は、主題の組成物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末、又はこのような物質の混合物等の賦形剤を含有し得る。噴霧剤は、加えて、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタン及びプロパン等の揮発性非置換炭化水素等の慣用の噴射剤を含有し得る。
【０１０５】
経皮パッチを介して組成物(単数又は複数)を送達する方法は、当技術分野において公知である。例示的なパッチ及びパッチ送達の方法は、米国特許第6,974,588号、第6,564,093号、第6,312,716号、第6,440,454号、第6,267,983号、第6,239,180号及び第6,103,275号に記載されている。
【０１０６】
別の実施形態において、経皮パッチは、100重量部のポリ塩化ビニル-ポリウレタン複合材料及び2〜10重量部のスチレン-エチレン-ブチレン-スチレン共重合体を含む樹脂組成物から形成された複合フィルムを含む基材シート、複合フィルムの片面上の第1の接着剤層、並びに第1の接着剤層によって複合フィルムの一方の面に接着されたポリアルキレンテレフタレートフィルム、飽和ポリエステル樹脂を含みポリアルキレンテレフタレートフィルムの表面に形成されたプライマー層、並びにプライマー層上に積層された医薬品を含有するスチレン-ジエン-スチレンブロック共重合体を含む第2の接着剤層を含んでいてもよい。上述の基材シートの製造方法は、上記の樹脂組成物を調製すること、樹脂組成物をカレンダープロセスによって複合フィルムに成形すること、次いで、ポリアルキレンテレフタレートフィルムを複合フィルムの片面に接着層によって接着させ、それによって、基材シートを形成すること、及びポリアルキレンテレフタレートフィルムの外側面に飽和ポリエステル樹脂を含むプライマー層を形成することを含む。
【０１０７】
別のタイプのパッチは、薬学的に許容される接着剤に薬物を直接組み込み、適切な裏打ち部材、例えば、ポリエステルの裏打ち膜上に薬物含有接着剤を積層することを含む。薬物は、接着性に影響を及ぼさない濃度で存在し、同時に、必要な臨床用量を送達しなければならない。
【０１０８】
経皮パッチは、受動的であっても能動的であってもよい。ニコチン、エストロゲン及びニトログリセリンパッチ等の現在入手可能な受動的経皮薬物送達システムは、低分子薬物を送達する。新たに開発されたタンパク質及びペプチド薬物の多くは、受動的経皮パッチによって送達するには大きすぎ、大分子薬物のための電気アシスト(イオントフォレシス)等の技術を使用して送達され得る。
【０１０９】
イオントフォレシスは、電流を印加することによって膜を通るイオン化された物質の流れを増強するために用いられる技術である。イオントフォレシス膜の一例は、Theeuwesに対する米国特許第5,080,646号に示されている。イオントフォレシスが皮膚を越えて分子の輸送を増強する主要なメカニズムは、(a)荷電したイオンを同じ電荷の電極から反発させること、(b)電気浸透、これは、電界が印加されたときに、対イオンの優先的な通過に応えて、荷電した細孔を通って生じる溶媒の対流移動、又は(c)電流の印加を介した皮膚透過性の増加である。
【０１１０】
いくつかの場合において、投与者にとって、キットの形態が望ましいことがあり、それは、分割されたボトル又は分割されたホイルパケット等の別々の組成物を含有する容器を含んでいてもよい。典型的には、キットは、別々の構成成分の投与のための指示書を含む。キットの形態は、別々の構成成分が、異なる剤形(例えば、経口及び非経口)で投与されることが好ましい場合、異なる投薬間隔で投与される場合、又は組合せの個々の構成成分の用量設定が、処方医師によって望まれる場合、特に有利である。
【０１１１】
このようなキットの例は、いわゆるブリスター包装である。ブリスター包装は、包装業界において周知であり、医薬品単位剤形(錠剤、カプセル剤等)の包装のために広く使用されている。ブリスター包装は、一般に、透明であってもよいプラスチック材料のホイルで被覆された比較的固い材料のシートからなる。
【０１１２】
胃腸ポリープの処置のための組成物及び方法。中でも、本明細書において、胃腸ポリープを処置する方法であって、治療有効量の式I
【０１１３】
【化２０】
2019535824.tif 000058
[式中、
R1、R3、R5は、それぞれ独立して、OD、OCH3、OCOCH3、無し、
【０１１４】
【化２１】
2019535824.tif 000059
2019535824.tif 000060
を表し;
R2、R4、R6は、それぞれ独立して、
【０１１５】
【化２２】
2019535824.tif 000061
2019535824.tif 000062
2019535824.tif 000063
2019535824.tif 000064
2019535824.tif 000065
2019535824.tif 000066
を表し;
nは、独立して、1、2、3、4又は5であり;
aは、独立して、2、3又は7であり;
それぞれのbは、独立して、3、5又は6であり;
eは、独立して、1、2又は6であり;
c及びdは、それぞれ独立して、H、D、-OH、-OD、C1〜C6アルキル、-NH2又は-COCH3である]
の化合物並びに薬学的に許容されるその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、エナンチオマー及び立体異性体を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
【０１１６】
製造方法
式Iの化合物を製造するために有用な合成経路の例を、下記の例で説明し、スキーム1、スキーム2、スキーム3、スキーム4及びスキーム5において、一般化する。
【０１１７】
【化２３】
2019535824.tif 000067
【０１１８】
2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタン酸の調製(ステップ-1):
【０１１９】
【化２４】
2019535824.tif 000068
エフロルニチン塩酸塩(30g、137.26mmol)のTHF/H2O(480mL、1:1v/v)中撹拌溶液に、NaHCO3(40.3g、480.32mmol)、続いて(Boc)2O(3.89g、178.34mmol)を添加し、反応混合物を、室温で48時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。THFを、減圧下除去し、水層を、1NのHClで中和し、減圧下濃縮した。残渣を、15%のMeOH/CH2Cl2で粉末化し、不溶物質を濾過した。濾液を、減圧下濃縮して、2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタン酸(28g、収率73%)を白色固体として得た。
【０１２０】
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエートの調製(ステップ-2):
【０１２１】
【化２５】
2019535824.tif 000069
2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタン酸(12g、42.55mmol)のDMF(100mL)中撹拌溶液に、DIPEA(27.44g、212.75mmol)、ソルケタール(5.62g、42.55mmol)、続いてHATU(19.40g、51.06mmol)を添加し、反応混合物を、室温で4時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、氷冷した水(500mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、15〜40%のヘキサン中EtOAcで溶出)によって精製して、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエート(5.5g、収率32%)を無色液体として得た。
【０１２２】
2,3-ジヒドロキシプロピル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエートの調製(ステップ-3):
【０１２３】
【化２６】
2019535824.tif 000070
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエート(5.5g、13.88mmol)のMeOH(60mL)中撹拌溶液に、PTSA(2.63g、13.88mmol)を添加し、反応混合物を、室温で20時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、減圧下濃縮し、残渣を、H2O(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液で塩基性化し、10%のMeOH/CH2Cl2(4×200mL)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、2〜5%のCH2Cl2中MeOHで溶出)によって精製して、2,3-ジヒドロキシプロピル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエート(3.7g、収率75%)を無色液体として得た。
【０１２４】
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)の調製(ステップ-4):
【０１２５】
【化２７】
2019535824.tif 000071
2,3-ジヒドロキシプロピル2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノエート(3.7g、10.38mmol)のDMF(32mL)中撹拌溶液に、EPA(6.90g、22.89mmol)、EDC.HCl(4.78g、24.91mmol)、続いてDMAP(506mg、4.15mmol)を添加し、反応混合物を、室温で20時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、EtOAc(500mL)で希釈し、H2O(3×200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、15〜20%のヘキサン中EtOAcで溶出)によって精製して、(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)(3g、収率31%)を黄色液体として得た。
【０１２６】
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2,5-ジアミノ-2-(ジフルオロメチル)ペンタノイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)塩酸塩の精製(ステップ-5):
【０１２７】
【化２８】
2019535824.tif 000072
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-アミノ-5-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-(ジフルオロメチル)ペンタノイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)(7g、7.56mmol)の1,4-ジオキサン(50mL)中撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中HCl(4M、60mL)を添加し、反応混合物を、室温で2時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、濃縮し、CH2Cl2と共に共蒸留して、(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2,5-ジアミノ-2-(ジフルオロメチル)ペンタノイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)塩酸塩(6.5g)を、99.08%のHPLC純度の茶色の粘着性の固体として得た。
【０１２８】
【化２９】
2019535824.tif 000073
【０１２９】
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾエートの調製(ステップ-1):
【０１３０】
【化３０】
2019535824.tif 000074
ソルケタール(6g、45.93mmol)、トルフェナム酸(13.04g、49.97mmol)のCH2Cl2(120mL)中撹拌溶液に、DCC(11g、54mmol)、続いてDMAP(549mg、4.50mmol)を添加し、反応混合物を、室温で3時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、CH2Cl2(50mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200メッシュ、1%のヘキサン中EtOAcで溶出)によって精製して、(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾエート(11g、収率64%)を淡黄色液体として得た。
【０１３１】
2,3-ジヒドロキシプロピル2-(3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ベンゾエートの調製(ステップ-2):
【０１３２】
【化３１】
2019535824.tif 000075
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル-2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾエート(8g、21.33mmol)及び80%の酢酸/H2O(80mL)の混合物を、80℃で3時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、氷冷した水(800mL)に注ぎ、形成した固体を、濾過し、真空下乾燥して、2,3-ジヒドロキシプロピル2-(3-クロロ-2-メチルフェニルアミノ)ベンゾエート(5.4g、収率75%)をオフホワイト固体として得た。
【０１３３】
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)の調製(ステップ-3):
【０１３４】
【化３２】
2019535824.tif 000076
2,3-ジヒドロキシプロピル2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾエート(3g、8.95mmol)のCH2Cl2(60mL)中撹拌溶液に、EPA(5.95g、19.70mmol)、DCC(4.06g、19.70mmol)、続いてDMAP(0.109g、0.89mmol)を添加し、反応混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、CH2Cl2(25mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2(25mL)で洗浄した。濾液を減圧下、30℃で濃縮して、粗化合物を得た。
【０１３５】
注意:4×3gのバッチを合わせ、得られた粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(複数回、シリカゲル100〜200メッシュ、2%のヘキサン中EtOAcで溶出)によって精製して、(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-((2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)ベンゾイル)オキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)(3.3g、収率10%)を、98.11%のHPLC純度の淡黄色液体として得た。
【０１３６】
【化３３】
2019535824.tif 000077
【０１３７】
(Z)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテートの調製(ステップ-1):
【０１３８】
【化３４】
2019535824.tif 000078
ソルケタール(12g、90.90mmol)のCH2Cl2(300mL)中撹拌溶液に、DCC(18.7g、90.90mmol)、DMAP(1.1g、9.09mmol)、続いてスリンダク(32.3g、90.90mmol)を添加し、反応混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、CH2Cl2(100mL)で希釈し、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2(100mL)で洗浄した。濾液を水(2×100mL)で洗浄した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル60〜120メッシュ、1%のCH2Cl中MeOHで溶出)によって精製して、(Z)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテート(22g、収率52%)を黄色の半固体として得た。
【０１３９】
(Z)-2,3-ジヒドロキシプロピル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテートの調製(ステップ-2):
【０１４０】
【化３５】
2019535824.tif 000079
(Z)-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテート(15g、31.91mmol)及び80%の酢酸(150mL)の混合物を、50℃で2時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、氷冷した水(1000mL)に注ぎ、酢酸エチル(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液(3×200mL)、水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。粗化合物を、酢酸エチル(100mL)で希釈し、室温で30分間、撹拌し、濾過し、真空下で乾燥して、(Z)-2,3-ジヒドロキシプロピル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテート(9g、収率65%)を黄色固体として得た。
【０１４１】
(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-(2-((Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセトキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)の調製(ステップ-3):
【０１４２】
【化３６】
2019535824.tif 000080
(Z)-2,3-ジヒドロキシプロピル2-(5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセテート(12g、27.90mmol)のDMF(240mL)中撹拌溶液に、EPA(18.6g、62.39mmol)、EDC.HCl(11.8g、62.39mmol)、続いてDMAP(681mg、5.58mmol)を添加し、反応混合物を、室温で16時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。濾液を、酢酸エチル(600mL)で希釈し、氷冷した水(3×250mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、30℃未満で、濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(複数回、シリカゲル60〜120メッシュ、4%のCH2Cl2中EtOAcで溶出)によって精製し、続いて、分取HPLC(5%のアセトニトリル中THF)により、(5Z,5'Z,8Z,8'Z,11Z,11'Z,14Z,14'Z,17Z,17'Z)-3-(2-((Z)-5-フルオロ-2-メチル-1-(4-(メチルスルフィニル)ベンジリデン)-1H-インデン-3-イル)アセトキシ)プロパン-1,2-ジイルビス(イコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート)(4.8g、収率17%)を、98.77%のHPLC純度の黄色液体として得た。
【０１４３】
【化３７】
2019535824.tif 000081
【０１４４】
(5Z,8Z,11Z,14Z,17Z)-2,3-ジヒドロキシプロピルエイコサ-5,8,11,14,17-ペンタノエート(5g、14mmol、中間体-B)及び2-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)安息香酸(10.41g、30.8mmol、スリンダク)の乾燥CH2Cl2(100mL)中撹拌溶液に、DCC(9.58g、49mmol)、続いてDMAP(649mg、5.6mmol)を、0〜5℃で添加した。反応混合物を、室温にし、アルゴン雰囲気下、16時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、CH2Cl2(30mL)で洗浄した。濾液を減圧下濃縮した。粗化合物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ、EtOAcで溶出)によって精製した。得られた化合物を、再度、分取HPLC(HPLCグレードのアセトニトリルで溶出)によって精製して、2.2gの所望の化合物であるCLX-SYN-G157-C06を得、1H NMRによって確認した。
【０１４５】
【化３８】
2019535824.tif 000082
【０１４６】
4-((3-エチニルフェニル)アミノ)キナゾリン-6,7-ジオール(1g、4mmol、化合物-5)の乾燥CH2Cl2(20mL)及びDMF(5mL)中撹拌溶液に、EPA(3.27g、12mmol)を添加し、反応混合物を、0〜5℃に冷却し、EDC HCl(1.73g、10mmol)を添加した。反応混合物を、室温にし、アルゴン雰囲気下、4時間、撹拌した。反応の進行を、TLCによって観察した。反応混合物を、冷水(30mL)でクエンチし、15分間撹拌した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を、減圧下、30℃で蒸発させた。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(13%の石油エーテル中EtOAcで溶出)によって精製した。得られた化合物(850mg)を、再度、分取HPLC(HPLCグレードのアセトニトリルで溶出)によって精製して、200mgの所望の化合物であるCLX-SYN-G157-C07を得、1H NMRによって確認した。
【０１４７】
均等
本開示は、とりわけ、胃腸ポリープ及びこれらの合併症を処置するための組成物及び方法を提供する。主題の開示の特定の実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示的なものであって、限定的なものではない。本明細書におけるシステム及び方法の多くの変形は、本明細書を検討することにより、当業者に明らかになるであろう。特許請求の範囲に係るシステム及び方法の完全な範囲は、特許請求の範囲と共にそれらの均等物の完全な範囲、及び明細書と共にこのような変形例を参照することによって、決定されるべきである。
【０１４８】
参照による援用
上記に列挙したものを含む、本明細書において言及されたすべての刊行物及び特許は、それぞれ個々の刊行物又は特許が参照によってあたかも具体的かつ個々に組み込まれることが示されるように、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。矛盾する場合、本明細書における任意の定義を含む、本出願が支配する。
【図１】
2019535824.tif 000094
【図２】
2019535824.tif 000095
【図３】
2019535824.tif 000096
【図４】
2019535824.tif 000097
【図５】
2019535824.tif 000098
【図６】
2019535824.tif 000099
【図７】
2019535824.tif 000100
【図８】
2019535824.tif 000101
【図９】
2019535824.tif 000102
【国際調査報告】
2019535824.tif 000103
2019535824.tif 000104
2019535824.tif 000105