(57)【要約】  本発明は、コロニー刺激因子−１（ＣＳＦ−１）受容体の阻害剤を含む医薬組成物を投与することによって眼疾患を治療するための方法を一態様において提供する。別の態様では、本発明は、眼疾患を治療するための医薬組成物であって、組成物は、ＣＳＦ−１Ｒの少なくとも１つの阻害剤を含む医薬組成物を提供する。阻害剤はまた、ある実施形態では、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤にもなり得る。
2019534269.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＳＦ−１Ｒによって媒介される眼疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、
化合物（Ｉ）：
【化１】
2019534269.tif 000010
をその非塩または薬学的に許容可能な塩として含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項２】
ＣＳＦ−１Ｒによって媒介される眼疾患または障害を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、
有効量の化合物（Ｉ）：
【化２】
2019534269.tif 000011
をその非塩または薬学的に許容可能な塩として投与するステップを含む方法。
【請求項３】
前記眼疾患または障害は、眼球新生血管疾患である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記眼疾患は、
異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、糖尿病性黄斑浮腫、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、後区新血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、増殖性硝子体網膜症、前部新血管新生、移植片対宿主病、眼球腫瘍、角膜移植片拒絶反応、およびブドウ膜炎からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項５】
前記眼疾患または障害は、
糖尿病性網膜症、角膜血管新生、非感染性ブドウ膜炎、新生血管加齢性黄斑変性症、および糖尿病性黄斑浮腫からなる群から選択される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項６】
前記眼疾患または障害は、ドライアイ症候群（乾性角結膜炎）または緑内障である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項７】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩は、局所的に、硝子体内に、前房内に、経口的に、または静脈内に投与される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩は、毎日、１〜４回投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩は、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記方法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペグプレラニブ、ペガプタニブ、コンバセプト、スクアラミン、アビシパルペゴル、ＰＡＮ−９０８０６、ＲＴＨ２５８、（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４  ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、およびＲＥＧＮ２１７６−３からなる群から選択される、有効量のさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
化合物（Ｉ）は、
【化３】
2019534269.tif 000012
を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
化合物（Ｉａ）またはその薬学的に許容可能な塩が、投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
化合物（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩が、投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
化合物（Ｉ）：
【化４】
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またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であって、前記組成物は、点眼的に適合性の組成物である医薬組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、約０．０１パーセント重量／体積〜約５パーセント重量／体積の化合物（Ｉ）を含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物は、局所的組成物である、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物は、局所的に、硝子体内に、前房内に、経口的に、または静脈内に投与される、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記組成物は、経口組成物である、請求項１４または１５に記載の組成物。
【請求項１９】
前記経口組成物は、１〜１０００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
【化５】
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またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、または加齢性黄斑変性症を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）：
【化６】
2019534269.tif 000015
を医薬組成物におけるその非塩または薬学的に許容可能な塩として前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２２】
前記哺乳動物対象は、糖尿病性網膜症を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記哺乳動物対象は、糖尿病性黄斑浮腫を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物対象は、加齢性黄斑変性症を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物は、点眼用組成物である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記組成物は、約０．０１パーセント重量／体積〜約５パーセント重量／体積の化合物（Ｉ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記組成物は、局所的点眼用組成物である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記組成物は、局所的に、硝子体内に、前房内に、経口的に、または静脈内に投与される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記組成物は、経口組成物である、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記経口組成物は、１〜１０００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物は、
【化７】
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またはその薬学的に許容可能な塩を含む、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月１４日に提出された米国仮特許出願第６２／４０８，３４５号明細書に対する優先権および利益を主張し、この全内容は、その全体が参照により本明細書において援用される。
【０００２】
本発明は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）の阻害剤を使用して眼疾患を治療するための方法および医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）は、マクロファージ、単球、および他の造血前駆細胞の産生、分化、および機能の調節因子である分泌サイトカインである。コードされたＣＳＦ−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）タンパク質は、チロシンキナーゼ膜貫通受容体であり、チロシン−タンパク質キナーゼのＣＳＦ１／ＰＤＧＦ受容体ファミリーのメンバーである。ＣＳＦ−１ＲへのＣＳＦ−１の結合は、ＰＩ３ＫおよびＭＥＫなどのようなチロシンキナーゼの活性化を誘発する。ＣＳＦ−１受容体は、抗炎症性の活性を含むことができるこのサイトカインの生物学的効果の大部分を媒介する。ＣＳＦ−１受容体の阻害は、癌の治療において実用性を有することが理論付けられたが、治療技術として炎症性疾患の治療に有効となりそうな見込みがないと考えられた（Ｈｕｍｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｌｏｏｄ  １１９：１８１０−１８２０（２０１２））。
【０００４】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、脈管形成および新血管新生の既知の調節因子であり、腫瘍および眼内の障害に関連する新血管新生の鍵となる媒介物質であることが示された（Ｆｅｒｒａｒａ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｎｄｏｃｒ．Ｒｅｖ．１８：４−２５（１９９７））。眼の体液中のＶＥＧＦの濃度は、糖尿病性および他の虚血に関係のある網膜症を有する患者における血管の活性な増殖の存在に非常に相関する（Ｂｅｒｋｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９１：１５３−１５９（１９９３）；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｕｍａｎ  Ｐａｔｈｏｌ．２６：８６−９１（１９９５）；Ｂｒｏｗｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５３：４７２７−４７３５（１９９３）；Ｍａｔｔｅｒｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ．７３：９３１−９３４（１９９６）；およびＤｖｏｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４６：１０２９−１０３９（１９９５）；Ａｉｅｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３３１：１４８０−１４８７（１９９４））。そのうえ、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）に冒された患者における脈絡膜新生血管膜において局在性のＶＥＧＦの存在が研究によって示された（Ｌｏｐｅｚ  ｅｔ  ａｌ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔａｌｍｏ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．３７：８５５−８６８（１９９６））。いくつかの抗ＶＥＧＦ治療薬が、ＡＭＤおよび糖尿病性網膜症などのような眼疾患の治療のために開発されており、そのような治療薬は、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））およびアフリベルセプト（ＥＹＬＥＡ（登録商標））を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、ＣＳＦ−１受容体のアンタゴニストを使用して眼疾患を治療するための方法および医薬組成物に関する。
【０００６】
本発明の一態様は、ＣＳＦ−１受容体の選択的アンタゴニストを使用して眼疾患を治療するための方法および医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明のさらに別の態様は、化合物（Ｉ）：
【化１】
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をその非塩（遊離塩基）または薬学的に許容可能な塩として使用して眼疾患を治療するための方法および医薬組成物に関する。
【０００８】
本発明の別の態様は、糖尿病性網膜症および加齢性黄斑変性症を含むが、これらに限定されない新生血管眼疾患を治療するための方法および医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明の特定の好ましい実施形態は、以下のあるより好ましい実施形態についての詳細な説明および請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、ビヒクルと、化合物（Ｉａ）により治療した試験集団を比較するげっ歯動物ＣＮＶモデルからの新血管新生面積データの棒グラフを示す図である。
【図２】図２は、レーザーによって誘発された脈絡膜血管新生のげっ歯動物モデルにおける光凝固術後にアッセイしたマクロファージおよびミクログリアの細胞数を比較する棒グラフを示す図である。
【図３】図３は、レーザーによって誘発された脈絡膜血管新生のげっ歯動物モデルにおける光凝固術後にアッセイした新血管新生面積データならびにマクロファージおよびミクログリアの細胞数を比較する棒グラフを示す図である。
【図４】図４は、げっ歯動物モデルにおける毛様体のまわりのエリアにおけるマクロファージに対する化合物（Ｉａ）の効果を示す一連の顕微鏡写真を示す図である。パネル（ａ）、（ｅ）、および（ｇ）において矢印によって示される点は、染色されたマクロファージ細胞である。パネル（ａ）および（ｂ）は、ビヒクルによって治療したマウスの毛様体および角膜の一部をそれぞれ示し、パネル（ｃ）〜（ｈ）は、１４日間の２００ｍｇ／ｋｇ化合物（Ｉａ）の毎日の経口投与（図４において「ＢＬＺ」と呼ばれる）の後、１４、２１、および４４日目の、化合物（Ｉａ）によって治療したマウスの毛様体および角膜の一部をそれぞれ示す。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
「ＣＳＦ−１受容体」または「ＣＳＦ−１Ｒ」は、ヒトＣＳＦ−１受容体サブタイプの活性に対応する活性を有する受容体として定義される。ＣＳＦ−１受容体またはＣＳＦ−１Ｒ（ｃ−ｆｍｓとも称される）は、Ｒｏｕｓｓｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ３２５：５４９−５５２（１９８７）において詳述されるように、分子クローニングおよび薬理学を通して特徴付けられた。
【００１２】
「ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤」は、コロニー刺激因子１（ＣＳＦ−１）受容体を阻害することができる化合物を指す。選択的ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤は、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）に対してＣＳＦ−１Ｒの選択的な阻害を有する。好ましい実施形態では、そのような選択的な阻害は、ＶＥＧＦと比較して、ＣＳＦ−１Ｒに対する少なくとも２：１の、より好ましくは少なくとも５：１、さらにより好ましくは少なくとも１０：１の本開示による化合物の結合優先度を指す。
【００１３】
本明細書において記載される化合物の「有効量」という用語は、哺乳動物内でその意図される機能を実行する、たとえば、哺乳動物においてＣＳＦ−１Ｒに関連する障害または疾患状態を治療するのに必要なまたは十分な治療用化合物の量を指す。治療用化合物の有効量は、哺乳動物中に既に存在する原因物質の量、哺乳動物の年齢、性別、および体重、ならびに哺乳動物におけるＣＳＦ−１Ｒに関連する障害に作用する本開示の治療用化合物の能力などのような因子によって変動し得る。当業者は、過度の実験を伴うことなく、前述の因子について研究し、治療用化合物の有効量に関する決定をなすことができるであろう。インビトロまたはインビボにおけるアッセイもまた、本明細書において記載される治療用化合物の「有効量」を決定するために使用することができる。当業者は、前述のアッセイにおいてまたは治療上の処置として使用するための治療用化合物の適切な量を選択するであろう。
【００１４】
語句「点眼的に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）適合性の」は、当技術分野において認識されており、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間および動物の眼球組織に接する使用に適しており、当業者によって決定されるように妥当なベネフィット／リスク比に相応する製剤、ポリマー、ならびに他の材料および／または投薬形態を指す。
【００１５】
本明細書において使用されるように、疾患または障害に関する用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、一実施形態において、疾患または障害を寛解させる（すなわち、疾患または少なくとも１つのその臨床症状の発症を遅らせるまたは抑えるまたは低下させる）ことを指す。別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、患者によって識別可能でなくてもよいものを含む、少なくとも１つの身体的なパラメーターを軽減するまたは寛解させることを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、身体的に（たとえば、識別可能な症状の安定）、生理学的に（たとえば、身体的なパラメーターの安定）、またはその両方で、疾患または障害を調整することを指す。さらに別の実施形態では、「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、疾患または障害の発病または発症または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
【００１６】
本発明のある実施形態では、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）などのような本開示の化合物は、驚いたことに、ＣＳＦ−１受容体のシグナル伝達が強くまたは完全に阻害される濃度では、ＶＥＧＦと強く相互作用しないことがわかった。好ましくは、本開示の化合物はまた、ＳｙｋまたはＣＤＫ受容体などのような他のチロシンキナーゼ受容体に関しても選択的である。
【００１７】
本明細書において使用されるように、医薬組成物は、薬学的な使用に適した組成物である。薬学的な使用に適した組成物は、無菌、均質、および／または等張であってもよい。医薬組成物は、ある実施形態では、水性形態で、たとえば、あらかじめ充填されたシリンジまたは他の１回もしくは複数回用量の容器において調製されてもよい。本発明のある実施形態では、医薬組成物は、点眼的に適合性であり、たとえば局所的な方法または送達の他の既知の方法によるヒト対象への点眼に適している。本発明の別の実施形態では、医薬組成物は、硝子体内投与に適している。本発明のさらに別の実施形態では、医薬組成物は、硝子体内注入による投与に適している。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、経口的に投与される。
【００１８】
本発明は、ある実施形態では、新規な医薬製剤、特に、活性成分が化合物（Ｉ）：
【化２】
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またはその薬学的に許容可能な塩を含む、新規な医薬製剤を提供する。
【００１９】
化合物（Ｉ）は、当技術分野において知られており、かつＳｕｔｔｏｎらの国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレットおよび米国特許第７，５５３，８５４号明細書（「６−Ｏ−Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  Ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｅ  ａｎｄ  Ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ  ＣＳＦ−１Ｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」）において記載される手順を使用して合成することができ、両方とも、それらの全体が参照により本明細書によって援用される。それぞれ以下の構造を有する４−（（２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物（Ｉａ））および４−（（２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）オキシ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（化合物（Ｉｂ）などのような化合物（Ｉ）の様々な立体異性体が、使用されてもよい。
【化３】
2019534269.tif 000005
【００２０】
そのうえまたはその代わりに、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、または（Ｉｂ）の様々な結晶形態および多形形態が、使用されてもよい。
【００２１】
本明細書において示される任意の化学式はまた、化合物の非標識形態および同位体標識形態を表すようにも意図される。同位体標識化合物は、１つまたは複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子と交換されるという点を除いて、本明細書において示される式によって描かれる構造を有する。本開示の化合物の中に組み込むことができる同位体は、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、および１５Ｎなどのような水素、炭素、窒素、および酸素の同位体を含む。したがって、本発明の方法、組成物、および併用療法は、たとえば、３Ｈおよび１４Ｃなどのような放射性同位体を含む、１つもしくは複数のいずれかの前述の同位体を組み込むまたは２Ｈおよび１３Ｃなどのような非放射性同位体が存在する化合物を含むことができるまたは含んでいてもよいことが理解されるべきである。そのような同位体標識化合物は、代謝の研究（１４Ｃにより）、反応動態学的研究（たとえば２Ｈもしくは３Ｈにより）、薬剤もしくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単光子射出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などのような検出技術もしくは画像処理技術において、または患者の放射線治療において有用である。同位体標識化合物は、概して、たとえば、以前に用いられていた標識されていない試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用し、当業者らに知られている一般的な技術によって調製することができる。
【００２２】
本発明は、本明細書において提供される、本発明による有用な化合物の薬学的に許容可能な塩をすべて含む実施形態を包含する。本明細書において使用されるように、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、存在している酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンなどのような塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、カルボン酸などのような酸性残基のアルカリ塩または有機塩、およびその他同種のものを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩は、たとえば無毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の一般的な無毒性の塩を含む。薬学的に許容可能な塩は、一般的な化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、そのような塩は、水中でもしくは有機溶媒中でまたは２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を化学量論的な量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができ、概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が、好ましい。適した塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８およびＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）において見つけられ、これらのそれぞれは、その全体が参照により本明細書において援用される。たとえば、好ましい薬学的に許容可能な塩は、アミンなどのような塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩を含むが、これらに限定されない。たとえば、塩は、塩酸塩とすることができる。適した塩の他の例は、米国特許第７，５５３，８５４号明細書において見つけることができ、この内容は、その全体が本明細書によって援用される。
【００２３】
本明細書において用いられる語句「薬学的に許容可能な」は、正しい医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、人間および動物の組織に接する使用に適しており、妥当なベネフィット／リスク比に相応する化合物、材料、組成物、および／または投薬形態を指す。
【００２４】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩は、送達のための様々な製剤に組み込まれてもよい。たとえば、局所的な製剤は、使用することができ、水性の点眼的に適合性の溶液および懸濁剤を形成するために、点眼的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘性促進剤、バッファー、塩化ナトリウム、および水を含むことができる。全身性の製剤（たとえば経口的に摂取される錠剤）および眼内注射のための製剤もまた、企図される。そのような全身性の製剤は、非限定的な例として、用量当たり１〜１０００ｍｇの化合物（Ｉ）、用量当たり５〜５００ｍｇの化合物（Ｉ）、または用量当たり１０〜１００ｍｇの化合物（Ｉ）を含む経口組成物用量を含む。
【００２５】
選択される特定のタイプの製剤は、使用されている化合物またはその塩、投薬頻度、および治療されている疾患の場所などのような様々な因子に依存するであろう。局所的な点眼的に適合性の水溶液、懸濁剤、外用薬、およびゲルは、眼の前部（角膜、虹彩、小柱網）の眼疾患または化合物を局所的に送達することができ、かつ化合物が眼の前部の組織に浸透することができるように化合物を製剤することができる場合には眼の後部の眼疾患の治療のための好ましい投薬形態である。化合物（Ｉ）は、通常、約０．０１〜約１０．０重量％の量でこれらの製剤に含有されるであろう。局所的な投与のための好ましい濃度は、約０．１〜約５．０重量％の範囲にわたる。したがって、局所的な投与については、これらの製剤は、熟練の臨床医の通常の判断に依存して、１日当たり１〜６回、眼の表面に送達される。たとえば、錠剤の形態をした、全身性の投与は、眼疾患、特に眼の後部、たとえば網膜の治療に有用である。たとえば、１０〜５００ｍｇの化合物（Ｉ）を含有する錠剤は、熟練の臨床医の判断に依存して、１日当たり１回または毎日１回よりも多く（１日当たり２〜３回など）服用することができる。
【００２６】
別段の定めがない限り、本明細書において記載される特定の化合物（たとえば化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）のいずれか）について本明細書において示される重量または投薬量は、化合物自体の重量または投薬量であって、その塩またはプロドラッグの重量または投薬量ではなく、重量または投薬量は、意図される治療効果を実現するのに異なり得る。たとえば、本明細書において開示される方法、組成物、または組み合わせに適した化合物の対応する塩の重量または投薬量は、塩および化合物自体の分子の重量の比に基づいて計算されてもよい。
【００２７】
化合物（Ｉ）（Ｉａ）（Ｉｂ）、および／またはその薬学的に許容可能な塩は、好ましくは、眼への送達のための点眼的に適合性の製剤に組み込まれる。化合物は、水性無菌点眼用懸濁剤または溶液を形成するために、眼科的に許容可能な保存剤、界面活性剤、粘性促進剤、浸透促進剤、バッファー、塩化ナトリウム、および水と組み合わせられてもよい。点眼用溶液製剤は、生理学的に許容可能な等張水性バッファー中で化合物を溶解することによって調製されてもよい。さらに、点眼用溶液は、化合物の溶解を助けるために眼科的に許容可能な界面活性剤を含んでいてもよい。さらに、点眼用溶液は、結膜嚢における製剤の保持を改善するために、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはその他同種のものなどのような、粘性を増加させるための作用物質を含有してもよい。ゲランおよびキサンタンガムを含むが、これらに限定されないゲル化剤もまた、使用することができる。無菌点眼用外用薬製剤を調製するために、活性成分は、鉱油、液体ラノリン、または白色ワセリンなどのような適切なビヒクルにおいて保存剤と組み合わせられる。無菌点眼用ゲル製剤は、類似の点眼用製剤について公開されている製剤に従って、たとえばｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）−９７４またはその他同種のものの組み合わせから調製される親水性のベースにおいて化合物を懸濁することによって調製されてもよく、保存剤および等張化剤を組み込むことができる。
【００２８】
医薬組成物は、ｐＨコントロールの改善をもたらすために、１つまたは複数の緩衝剤またはｐＨ調節剤を含んでいてもよい。本発明のある局所的な実施形態では、医薬組成物は、５．０〜８．０、５．０〜７．０、６．０〜８．０、または６．０〜７．０のｐＨを有する。一実施形態では、医薬組成物のｐＨは、約６．３〜約７．３である。特定の実施形態では、本発明の水性医薬組成物は、約６．８のほぼ中性のｐＨを有する。
【００２９】
本発明の医薬組成物において利用されてもよい他の企図される賦形剤は、たとえば、抗菌剤、酸化防止剤、静電防止剤、リン脂質または脂肪酸などのような脂質、コレステロールなどのようなステロイド、血清アルブミン（ヒト血清アルブミン）、組換えヒトアルブミン、ゼラチン、カゼインなどのようなタンパク質賦形剤、ナトリウムなどのような塩を形成する対イオン、およびその他同種のものを含む。本発明の製剤における使用に適したこれらのおよびさらなる既知の薬学的賦形剤および／または添加剤は、たとえば、「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００３）およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）に列挙されるように、当技術分野において知られている。
【００３０】
別の態様では、本発明は、本開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリヤを含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、本明細書において記載されるキャリヤなどのような、少なくとも２つの薬学的に許容可能なキャリヤを含む。本発明の目的のために、その他に指定されない限り、溶媒和化合物および水和物は、概して組成物と考えられる。好ましくは、薬学的に許容可能なキャリヤは、無菌である。医薬組成物は、経口投与、非経口投与、および直腸内投与などのような特定の投与ルートのために製剤することができる。そのうえ、本発明の医薬組成物は、固体形態（限定を伴うことなくカプセル、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉剤、もしくは坐剤を含む）でまたは液体形態（限定を伴うことなく溶液、懸濁剤、もしくは乳濁液を含む）で作ることができる。医薬組成物は、滅菌などのような一般的な薬学的操作にかけることができるおよび／または一般的な不活性希釈剤、潤滑剤、もしくは緩衝剤ならびに保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、およびバッファーなどのような補助剤を含有することができる。
【００３１】
別の実施形態では、医薬組成物は、
ａ）希釈剤、たとえばラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、たとえばシリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；錠剤については、さらに
ｃ）バインダー、たとえばケイ酸アルミウニムマグネシウム、デンプンのり、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；所望の場合
ｄ）崩壊剤、たとえばデンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性の混合物；ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤（ｆｌａｖｏｒｓ）、および／または甘味剤
の１つまたは複数と一緒に活性成分を含む錠剤またはゼラチンカプセルである。
【００３２】
錠剤は、当技術分野において知られている方法に従ってフィルムコーティングまたは腸コーティングされてもよい。
【００３３】
経口投与に適した組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性もしくは油性懸濁剤、分散性粉剤もしくは顆粒剤、乳濁液、ハードもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシル剤の形態をした有効量の本開示の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野において知られている任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりの良い調製物を提供するために、甘味料、調味料、着色料、および保存料からなる群から選択される１つまたは複数の作用物質を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に適した無毒な薬学的に許容可能な賦形剤と混合された活性成分を含有していてもよい。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどのような不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム；および潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、または滑石である。錠剤は、非コーティングであるまたは胃腸管における分解および吸収を遅延させるために知られている技術によってコーティングされ、それによって、より長い期間にわたって持続性の作用をもたらす。たとえば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどのような時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されるハードゼラチンカプセルとしてまたは活性成分が、水または油媒体、たとえばラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセルとして提供することができる。
【００３４】
化合物（Ｉ）を含む本発明の医薬組成物は、対象において新生血管眼疾患を治療するのに特に有用である。
【００３５】
本発明の医薬組成物を使用して治療することができる「新生血管眼疾患」は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、糖尿病性黄斑浮腫、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、および後区新血管新生を含むが、これらに限定されない眼球新血管新生に関連する状態、疾患、または障害を含む。
【００３６】
他の眼疾患は、本発明のある実施形態を使用して治療されてもよい。そのような眼疾患の非限定的なリストには、新生血管眼疾患、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｏｉｄａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、増殖性硝子体網膜症、前部新血管新生、移植片対宿主病、眼球腫瘍、角膜移植片拒絶反応、ブドウ膜炎、地図状萎縮、乾性（萎縮性）または湿性（新生血管もしくは滲出性）ＡＭＤ、緑内障、およびシェーグレン症候群から結果として生じるドライアイなどのようなドライアイ症候群（乾性角結膜炎）が含まれる。
【００３７】
ドライアイ疾患において、乾燥ストレス、涙液膜の安定性を破壊する、涙液浸透圧（ｔｅａｒ  ｏｓｍｏｌａｒｉｔｙ）を増加させる因子、またはその任意の組み合わせは、眼球表面の損傷を誘発し、局在するマクロファージを活性化するよう炎症カスケードを開始し得る。次いで、マクロファージは、直接的な細胞傷害性を及ぼし得るおよび／または抗原提示細胞として作用して、局在するＴ細胞に抗原を提示し、それによって、サイトカイン放出のために、局在するＴ細胞を活性化し得る。理論によって束縛されることを望むものではないが、化合物（Ｉ）またはその単離立体異性体もしくはその塩によるマクロファージの調節は、ドライアイの原因である炎症免疫応答を止め、そのため、ドライアイまたはその症状を軽減するまたは治療することができる。
【００３８】
本発明の医薬組成物は、化合物（Ｉ）に加えてさらなる治療剤を含んでいてもよい。さらなる治療剤は、たとえば、眼疾患を治療するのに有用な他の化合物および抗体を含んでいてもよい。そのような作用物質の非限定的なリストには、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペグプレラニブ（ｐｅｇｐｌｅｒａｎｉｂ）、ペガプタニブ、コンバセプト（ｃｏｎｂｅｒｃｅｐｔ）、スクアラミン、アビシパルペゴル（ａｂｉｃｉｐａｒ  ｐｅｇｏｌ）、ＰＡＮ−９０８０６、ブロルシズマブ（ｂｒｏｌｕｃｉｚｕｍａｂ）、およびＲＥＧＮ２１７６−３が含まれる。他の作用物質は、（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（実施例５４−Ｂ）、５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４  ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（実施例５４−Ｏ）、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド（実施例５４−Ｑ）、およびＮ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（実施例１３７−Ｏ）を含むが、これらに限定されない、国際公開第２０１００６６６８４Ａ２号パンフレットにおいて開示されるＶＥＧＦ−Ｒ２阻害剤を含む。
【００３９】
本発明の医薬組成物は、患者に投与することができる。本明細書において使用されるように、用語「対象」または「患者」は、ヒトならびに霊長動物、ウサギ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、ヒツジ、および雌ウシを含むが、これらに限定されない非ヒト哺乳動物を指す。好ましくは、対象または患者は、ヒトである。一実施形態では、用語「患者」または「対象」は、本明細書において記載される状態（すなわち疾患または障害）の病気にかかっており、治療から利益を得ると思われる人間を指す。本明細書において使用されるように、対象（患者）は、そのような対象がそのような治療から生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、治療「を必要としている」。
【００４０】
医薬組成物の投与のための様々な送達方法が、企図され、たとえば、局所的、硝子体内、経口、静脈内（ＩＶ）、前房内、および当業者らに知られている他の方法を含んでいてもよい。
【００４１】
一実施形態では、投与は、典型的に、シリンジを介してのものであろう。したがって、本発明は、本発明の医薬組成物を含む送達デバイス（たとえばシリンジ）を提供する（たとえばあらかじめ充填されたシリンジ）。医薬組成物は、化合物（Ｉ）に加えて、さらなる治療剤を含んでいてもよい。患者は、主要な活性成分として有効量の化合物（Ｉ）またはその塩を受けるであろう。
【００４２】
本発明は、化合物（Ｉ）またはその塩を患者に送達するための方法であって、本発明の医薬組成物を毎日、１回または複数回、患者に投与するステップを含む方法をさらに提供する。
【００４３】
本発明のある特定の実施形態が、以下に付番されるように記載される。
【００４４】
実施形態１．眼疾患を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩（遊離塩基）または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含む方法。
【００４５】
実施形態２．病的な新血管新生に関連する眼疾患を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含む方法。
【００４６】
実施形態３．網膜疾患または網膜症を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含む方法。
【００４７】
実施形態４．糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、または加齢性黄斑変性症を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含む方法。
【００４８】
実施形態５．眼疾患を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含み、眼疾患は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、糖尿病性黄斑浮腫、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、後区新血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、増殖性硝子体網膜症、前部新血管新生、移植片対宿主病、眼球腫瘍、角膜移植片拒絶反応、およびブドウ膜炎からなる群から選択される方法。
【００４９】
実施形態６．ＣＳＦ−１Ｒに関連するまたはＣＳＦ−１Ｒによって媒介される眼疾患を有する哺乳動物対象を治療するための方法であって、有効量の化合物（Ｉ）を、その非塩または薬学的に許容可能な塩として対象に投与するステップを含む方法。
【００５０】
実施形態７．ＣＳＦ−１Ｒに関連するまたはＣＳＦ−１Ｒによって媒介される眼疾患を治療するための方法であって、それを必要としている対象に、化合物（Ｉ）をその非塩または薬学的に許容可能な塩として含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【００５１】
実施形態８．対象は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、糖尿病性黄斑浮腫、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、後区新血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、増殖性硝子体網膜症、前部新血管新生、移植片対宿主病、眼球腫瘍、角膜移植片拒絶反応、ブドウ膜炎、地図状萎縮、乾性ＡＭＤ、湿性ＡＭＤ、緑内障、およびシェーグレン症候群から結果として生じるドライアイなどのようなドライアイ症候群（乾性角結膜炎）からなる群から選択される眼疾患に罹患している、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５２】
実施形態９．対象は、異常な脈管形成、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）、網膜の血管透過性、網膜浮腫、糖尿病性網膜症（特に増殖性糖尿病性網膜症）、糖尿病性黄斑浮腫、ｎＡＭＤ（新生血管ＡＭＤ）に関連するＣＮＶを含む新生血管（滲出性）加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、網膜虚血に関連する続発症、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、後区新血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、増殖性硝子体網膜症、前部新血管新生、移植片対宿主病、眼球腫瘍、角膜移植片拒絶反応、およびブドウ膜炎からなる群から選択される眼疾患に罹患している、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５３】
実施形態１０．対象は、地図状萎縮、乾性ＡＭＤ、湿性ＡＭＤ、緑内障、およびシェーグレン症候群から結果として生じるドライアイなどのようなドライアイ症候群（乾性角結膜炎）からなる群から選択される眼疾患に罹患している、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５４】
実施形態１１．対象は、糖尿病性網膜症、角膜血管新生、非感染性ブドウ膜炎、新生血管加齢性黄斑変性症、および糖尿病性黄斑浮腫からなる群から選択される眼疾患に罹患している、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５５】
実施形態１２．化合物は、ＣＳＦ−１Ｒの選択的阻害剤である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５６】
実施形態１３．方法は、有効量のさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５７】
実施形態１４．方法は、ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベルセプト、ペグプレラニブ、ペガプタニブ、コンバセプト、スクアラミン、アビシパルペゴル、ＰＡＮ−９０８０６、ブロルシズマブ、（Ｓ）−５−（６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（５−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、５−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４  ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルオキシ）−インドール−１−カルボン酸［５−（１−メチル−シクロプロピル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−アミド、Ｎ−（１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（（６−（（メチルアミノ）メチル）ピリミジン−４−イル）オキシ）−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド、およびＲＥＧＮ２１７６−３からなる群から選択される、有効量のさらなる治療剤を投与するステップをさらに含む、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５８】
実施形態１５．その非塩またはその薬学的に許容可能な塩としての化合物または医薬組成物は、局所的に、硝子体内に、前房内に、経口的に、または静脈内に投与される、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００５９】
実施形態１６．その非塩またはその薬学的に許容可能な塩としての化合物または医薬組成物は、経口的に投与される、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６０】
実施形態１７．その非塩またはその薬学的に許容可能な塩としての化合物または医薬組成物は、局所的に投与される、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６１】
実施形態１８．その非塩またはその薬学的に許容可能な塩としての化合物または医薬組成物は、硝子体内に、注射によって、または注入によって投与される、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６２】
実施形態１９ａ．化合物は、化合物（Ｉａ）またはその薬学的に許容可能な塩である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６３】
実施形態１９ｂ．化合物は、化合物（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩である、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６４】
実施形態２０．医薬組成物は、化合物（Ｉａ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６５】
実施形態２１．医薬組成物は、化合物（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６６】
実施形態２２．化合物または医薬組成物は、その非塩またはその薬学的に許容可能な塩として、毎日、１〜４回投与される、前述の実施形態のいずれかに記載の方法。
【００６７】
実施形態２３．化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００６８】
実施形態２４．化合物（Ｉａ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００６９】
実施形態２５．化合物（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物。
【００７０】
実施形態２６．前記組成物は、点眼的に適合性の組成物である、実施形態２３〜２５のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７１】
実施形態２７．前記組成物は、約０．０１パーセント重量／体積〜約５パーセント重量／体積の前記化合物を含む、実施形態２３〜２６のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７２】
実施形態２８．前記組成物は、局所的組成物である、実施形態２３〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７３】
実施形態２９．前記組成物は、経口組成物である、実施形態２３〜２７のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７４】
実施形態３０．前記経口組成物は、１〜１０００ｍｇの前記化合物を含む、実施形態２９に記載の医薬組成物。
【００７５】
実施形態３１．化合物（Ｉａ）および／または化合物（Ｉｂ）をその非塩または薬学的に許容可能な塩として含む、実施形態２３〜３０のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７６】
実施形態３２．前記経口組成物は、１〜１０００ｍｇの前記化合物を含む、実施形態２３〜３１のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７７】
実施形態３３．糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、または加齢性黄斑変性症を治療するための、実施形態２３〜３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７８】
実施形態３４．糖尿病性網膜症を治療するための、実施形態２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【００７９】
実施形態３５．糖尿病性黄斑浮腫を治療するための、実施形態２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【００８０】
実施形態３６．加齢性黄斑変性症を治療するための、実施形態２３〜３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【００８１】
実施形態３７．化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む送達デバイス。
【００８２】
実施形態３８．前述の実施形態のいずれかの方法において使用するための化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩。
【００８３】
実施形態３９．前述の実施形態のいずれかの方法において使用するための薬剤の製造のための化合物（Ｉ）、（Ｉａ）、もしくは（Ｉｂ）またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【００８４】
本明細書において使用されるように、パーセンテージはすべて、特に指定のない限り、重量パーセンテージである。別段の指示がない限り、用語「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、「１つの（ｏｎｅ）」、「少なくとも１つの」、または「１つまたは複数の」を意味するように理解される。文脈によって他に要求されない限り、本明細書において使用される単数の用語は、複数のものを含み、複数の用語は、単数形の語を含むものとする。明確にするために、本明細書の全体にわたって引用されるいずれの特許、特許出願、および参考文献の内容も、それらの全体が参照により本明細書によって援用される。
【００８５】
略語
ＣＮＶ  脈絡膜血管新生
ＣＴＧ  ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）発光細胞生存率
ＤＡＰＩ  ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＥＣＬ  電気化学発光
ＥＤＴＡ  エチレンジアミン四酢酸
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着アッセイ
ＦＩＴＣ  イソチオシアン酸フルオレッセイン
ＩＬ−＊  インターロイキン＊、たとえばＩＬ−８はインターロイキン８を意味する
Ｉｂａ１  イオン化カルシウム結合アダプター分子１
ｉ．ｐ．  腹腔内注射
ＬＰＳ  リポ多糖
ＭＣＰ−１  単球走化性タンパク質１
ＭＣＳＦ  マクロファージコロニー刺激因子
ＭＭＰ９  マトリックスメタロペプチダーゼ９
ＰＢＭＣ  末梢血単核細胞
ｐｃＫｉｔ  ホスホ−ｃ−キット
ｐＣＳＦ−１Ｒ  リン酸化ＣＳＦ−１Ｒ
ＰＥＣ  後部のアイカップ（ｅｙｅ  ｃｕｐ）
ｐＰＤＧＦＲβ  リン酸化血小板由来増殖因子受容体β
ＰＤＧＦＲβ  血小板由来増殖因子受容体β
ｑ．ｓ．  適量または十分な量
ＲＰＥ  網膜色素上皮
ＶＥＧＦａ  血管内皮増殖因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、本発明の実施形態を実証するために含まれる。当業者らは、本明細書において記載される特定の実施形態に対する変更を、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行い、なお、同様の結果を得ることができることを十分に理解するであろう。
【００８７】
実施例１−局所的点眼用調製物
【００８８】
【表１】
2019534269.tif 000006
【００８９】
実施例２−インビトロ細胞アッセイ
下記に詳述される手順は、ヒトＰＢＭＣ由来の単球および分化マクロファージの生存に対する化合物（Ｉ）の効果をインビトロにおいて評価する。そのうえ、インビトロにおけるヒトマクロファージによるサイトカインおよびケモカインの産生に対する化合物（Ｉ）の効果を評価した。
【００９０】
手順
新たに単離したヒトＰＢＭＣは、間接的な磁気標識系を使用するネガティブ選択によってヒト単球を精製するために使用した。精製ヒト単球は、様々な濃度の化合物（Ｉ）および／または炎症刺激（サイトカインもしくはＬＰＳなど）ありまたはなしで、ヒトマクロファージに分化するまで、ヒトＣＳＦ−１の存在下においてインビトロにおいて最大９日間、培養した。培養上清中のサイトカイン（ＶＥＧＦａ、ＩＬ−６など）およびケモカイン（ＩＬ−８、ＭＣＰ−１、ＭＭＰ９など）などのような可溶性因子を、市販のＥＬＩＳＡキットを使用して測定した。ヒトマクロファージのインビトロにおける生存を、市販で入手可能なＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（登録商標）システムを使用して測定した。観察されたほとんどの結果が、複数のドナー（ｎ＞５）において再現された。
【００９１】
結果
ＣＳＦ−１は、培養の６日後、ヒト単球をマクロファージに分化させ、ＣＳＦ−１の非存在において、ヒトＰＢＭＣ由来の単球は、インビトロにおいて増殖せず、生存した。１および１０μＭの濃度の化合物（Ｉ）は、インビトロにおいてヒトマクロファージの生存率を減少させた（ＣＴＧ値および光学顕微鏡写真によって示される）。
【００９２】
高用量での細胞生存率への作用に加えて、低用量（０．１μＭ）の化合物（Ｉ）は、ヒトマクロファージによるＭＭＰ−９産生をダウンレギュレートした。マクロファージと同様に、培養中の化合物（Ｉ）によるＣＳＦ−１シグナル伝達の阻害は、単球生存に有意に作用し、この効果は、濃度に依存した（すなわち０．６μＭ以上）。
【００９３】
化合物（Ｉ）は、完全に分化したサイトカイン極性化ヒトマクロファージ（Ｍ１またはＭ２）の生存に作用しなかった。化合物（Ｉ）は、用量に依存して、Ｍ２ａにおけるＣＤ２０６発現を減少させた。しかしながら、Ｍ２ｃマクロファージにおけるＣＤ１６３発現に対する化合物（Ｉ）の用量による効果は、観察されなかった。
【００９４】
化合物（Ｉ）による攻撃は、ヒト単球上でのＣＳＦ−１受容体の発現を増加させた（１日目〜３日目）。６日目に、ＣＳＦ−１受容体の発現は、その最大レベルであった。したがって、データは、化合物（Ｉ）が、ヒト単球におけるＣＳＦ−１受容体の発現を抑制しなかったことを実証する。
【００９５】
低用量（０．０５μＭ）の化合物（Ｉ）は、ヒト単球によるＭＭＰ−９（３０〜５０％）、ＭＣＰ−１（３０〜７０％）、およびＩＬ−８（７〜９０％）の産生を有意に阻害した。ある用量範囲（０〜１００ｎｇ／ｍｌ）のＣＳＦ−１またはＩＬ−３４について試験し、マクロファージの生存は、ＣＳＦ−１またはＩＬ−３４の用量の増加と正に相関し、２つの因子の間に差異は観察されなかった。したがって、化合物（Ｉ）（０．１〜１０μＭ）は、４人のドナーにおけるＣＳＦ−１およびＩＬ−３４媒介性のマクロファージ生存の両方に有意に作用する。
【００９６】
活性化ヒトマクロファージは、ＶＥＧＦａの供給源である。ヒトマクロファージは、ＭＣＳＦまたはＩＬ−３４による刺激の後にＶＥＧＦａを生成する。ＶＥＧＦａレベルは、おそらくヒトマクロファージの生存の低下のために、化合物（Ｉ）の存在下において有意に減少した。
【００９７】
実施例３−インビトロキナーゼ活性
化合物（Ｉ）がキナーゼ活性を阻害する能力を、インビトロアッセイによって評価した。化合物（Ｉ）キナーゼ選択性は、自己リン酸化アッセイ（たとえば当業者によって知られているものまたは社内ＥＣＬ  ＥＬＩＳＡアッセイ）およびＢａＦ３（マウスインターロイキン−３依存性プロＢ細胞株）増殖アッセイ（社内ＢａＦ３パネル、たとえばＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００７  Ｊａｎ；１９（１）：５５−６０を参照）によって判断されるように、細胞レベルで確認された。ｐＰＤＧＦＲβ、ＢＡＦ３−ＰＤＧＦＲβ、およびｐｃＫｉｔについての細胞ＥＣ５０は、≧２μＭであり、他のすべてのＢａＦ３細胞株は、＞１０μＭであったが、ｐＣＳＦ−１ＲおよびＭＣＳＦ依存性増殖細胞ＥＣ５０は、＜７１ｎＭであった。これらのアッセイからのさらなるデータを、下記の表１〜３に提供する。
【００９８】
【表２】
2019534269.tif 000007
【００９９】
【表３】
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【０１００】
【表４】
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【０１０１】
実験データは、化合物（Ｉ）がＣＳＦ−１Ｒに対して選択的であることを示し、１つの試験アッセイにおいて０．５μＭの濃度での９７％の阻害および０．００１μＭのＩＣ５０を実証する。ＶＥＧＦ受容体に関する化合物（Ｉ）についての試験ＩＣ５０は、１つの試験アッセイにおいて＞２５μＭであり、第２の試験において＞１０μＭであった（表１に示される、ＫＤＲ＝ＶＥＧＦ受容体）。
【０１０２】
実施例４−インビボモデル活性
眼球脈管形成および炎症に対するＣＳＦ−１Ｒ阻害の効果を調査するために、化合物（Ｉａ）を、レーザーによって誘発された脈絡膜血管新生（下記の方法）のげっ歯動物モデルにおいて、レーザー損傷後の血管増殖および細胞浸潤に対する効果について判断した。化合物（Ｉａ）を、単独療法としてまたは最適以下の用量のＶＥＧＦ抗体と組み合わせて判断した。
【０１０３】
１つの実験で、化合物（Ｉａ）またはビヒクルを、レーザーの約１時間前に開始して、３０、１００、または２００ｍｇ／ｋｇで経口的に投薬し、投与を組織回収の前日まで毎日継続した。
【０１０４】
第２の実験において、マウスに、５０ｍｇ／ｋｇの化合物（Ｉａ）を毎日ならびに０．３ｍｇ／ｋｇの用量のマウス抗ＶＥＧＦ抗体のｉ．ｐ．注射薬を０、２、および４日目に投薬した。実験におけるマウスの他の群に、より高用量の化合物（Ｉａ）または抗ＶＥＧＦ抗体を単独療法で投薬した。
【０１０５】
方法
レーザー光凝固術
マウス瞳孔を、１滴（約４０μＬ）の１％シクロペントラートにより拡大した。麻酔の直前に、瞳孔拡大を、さらに１滴のフェニレフリン（通常１０％であるが、有効性に依存して、場合によっては２．５％）により最大にした。次いで、マウスに、それぞれ８０〜１００ｍｇ／ｋｇおよび５〜１０ｍｇ／ｋｇの用量のケタミンおよびキシラジンの混合物のｉ．ｐ．注射により麻酔をかけた。レーザーパルス適用前に、それぞれの眼に局所的０．５％プロパラカインにより麻酔をかけた。ガラス製カバースリップ上の潤滑点眼剤（Ｇｅｎｔｅａｌ（登録商標）  Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ、ＴＸ）を、角膜に適用し、網膜を、細隙灯顕微鏡を通して調べた。各レーザーパルスを、視神経からおよそ０．５〜１ｍｍのところに適用し、３つの別々の各場所に１回のパルスをそれぞれの眼に適用し、各マウスにつきレーザー光凝固術部位を合計６つとした。パルスは、グリーンレーザー（波長＝５３２ｎｍ；Ｏｃｕｌｉｇｈｔ（登録商標）ＧＬｘ  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）とし、３０ミリ秒の持続時間、１２０ミリワットのパワー、および１００ミクロンのスポットサイズを有した。レーザーパルスの成功により、ブルッフ膜の破裂と関連する黄色の蒸発による気泡が生成された。蒸発による気泡が形成されなかった場合（発生率はレーザーパルス適用の＜１％である）、さらに１回のレーザーパルスを同じスポットに施すことができた。それぞれの眼について、３つの外傷を生成させるために最大４回のレーザーパルスが許可された。両方の眼へのレーザー熱傷の適用の後に、抗生物質外用薬（トブラマイシンまたはネオマイシン点眼用外用薬）を両方の眼に適用した。
【０１０６】
組織処理、画像処理、およびＣＮＶ面積の定量化
新血管新生の分析は、レーザー光凝固術の７日後に回収した組織について完了させた。７日目に、ＦＩＴＣコンカナバリン−Ａ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）の５ｍｇ／ｍｌ溶液の０．１ｍｌを、血管内皮を蛍光標識するために静脈内に（ｉ．ｖ．）注射した。動物は、二酸化炭素の吸入により１５〜３０分後に安楽死させた。眼を摘出し、室温でおよそ６０分間、４％パラホルムアルデヒド（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）中で固定し、次いで、固定液をＰＢＳと交換した。それぞれの眼に、残りの分析についてサンプルをマスクするために、無作為化した番号を割り当てた。後区を単離し、網膜を取り出した。網膜色素上皮（ＲＰＥ）、脈絡膜、および強膜を含んだ後部のアイカップ（ＰＥＣ）を、３つまたは４つに放射状にカットをした後、顕微鏡スライド上に水平にマウントした。各ＣＮＶ外傷の蛍光画像を、Ａｘｉｏ  Ｉｍａｇｅ  Ｍ１顕微鏡（Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ、Ｔｈｏｒｎｗｏｏｄ、ＮＹ）上のＡｘｉｏｃａｍ  ＭＲ３カメラにより撮影した。ＣＮＶ面積は、蛍光血管の輪郭を描く半自動化分析プログラム（Ａｘｉｏｖｉｓｉｏｎソフトウェア  バージョン４．５、Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）を使用して定量化した。画像取り込み、ＣＮＶ面積測定、および除外は、治療群に対してマスクした科学者らが、無作為化サンプルまたはデータに対して実行した。除外基準は、以前にレポートされるように適用した。
【０１０７】
細胞浸潤アッセイ
網膜、ＰＥＣ、またはＣＮＶ外傷の中への細胞浸潤は、レーザー適用の後に判断した。眼は、約９０分間、４％パラホルムアルデヒドにより固定した。固定の後、眼全体を網膜およびＰＥＣに解剖した。組織は、１〜２時間、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（ＥＭＤ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ）を有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）中でブロックした。網膜は、マクロファージを標識するために、染色バッファー（１％  ＢＳＡおよび０．５％  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ  １００、ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｓａｎｔａ  Ａｎａ、ＣＡ）中でラット抗マウスＦ４／８０（Ａｂｃａｍ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）１：１０００と共に一晩インキュベートした。ＰＥＣは、ミクログリアおよび／またはマクロファージを標識するためにウサギ抗マウスＩｂａ１（Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）１：１，０００ならびに好中球を標識するために染色バッファー中Ｇｒ１（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）としても知られているビオチン−Ｌｙ−６Ｇ／Ｃ、１：１，０００と共に一晩インキュベートした。組織は、それぞれ２０分間３回、洗浄バッファー（ＰＢＳ中１％  ＢＳＡ）により洗浄した。次いで、網膜は、染色バッファー中抗ラットａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ５９４（Ｔｈｅｒｍｏ、Ａ−１１００７）１：１，０００と共に２時間インキュベートし、ＰＥＣは、染色バッファー中抗ウサギａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ４８８（Ｔｈｅｒｍｏ、Ａ−２１２０６）１：１，０００およびストレプトアビジンＡｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ５９４（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｓ３２３５６）と共に２時間インキュベートした。次いで、組織は、それぞれ１５分間３回、洗浄バッファーにより洗浄した。組織は、ＤＡＰＩを有するＶｅｃｔａｓｈｉｅｌｄ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）により水平にマウントした。
【０１０８】
画像処理
水平にマウントした網膜およびＰＥＣは、様々な倍率でＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏ  Ｉｍａｇｅｒ  Ｍ１蛍光カメラにより画像化した。ＰＥＣおよびＣＮＶ中の浸潤Ｉｂａ１＋細胞を視覚化するために、ＰＥＣの５×倍率の画像を、組織のおよそ７０％をカバーする視神経を中心に取り込んだ。ＣＮＶ外傷中のＧｒ−１＋好中球の画像を２０×倍率で取り込んだ。硝子体側の網膜のＦ４／８０＋マクロファージの画像は、１０×倍率で取り込み、１つの網膜につき３つの重複しない画像を収集し、１つの画像は視神経中心とし、第２および第３の画像は視神経周辺の網膜の花弁状のもの（ｐｅｔａｌ）とし、この３つの画像は網膜の約４０％をカバーした。
【０１０９】
周辺の細胞数
ＣＮＶ外傷の周辺のＰＥＣにおけるＩｂａ１＋細胞を、異なる半自動式ＭａｔＬａｂコードを使用して数えた。コードは、個々の細胞候補（高ピクセル強度の小さなエリア）を同定する。次いで、オペレーターに、マスクし無作為化した画像を提示し、その機能性により雑多な蛍光（偽陽性）を除去し、かつ見落とされた細胞（偽陰性）を分析に追加することを可能にした。コンフルエントなミクログリア細胞およびＣＮＶ外傷は、定量化分析から除外した。研究において、それぞれの判断した状態は、５匹のマウス由来の１０個の眼からなり、典型的に１０のデータポイントをもたらすであろう。解剖による大きな出血または解剖学的損傷が組織の１０％超をカバーした場合、眼全体を分析から除外した。網膜におけるＦ４／８０＋細胞を、同様の半自動式のＭａｔＬａｂコードを使用して数え、上記と同じ手順に従った。解剖による大きな出血または解剖学的損傷が組織の１０％超をカバーした場合、眼全体を分析から除外した。
【０１１０】
結果
化合物（Ｉａ）は、図１において示されるように、ＣＮＶ面積の用量に依存する阻害を実証し、ビヒクルを投薬したマウスと比較して面積が７５％低下した。
【０１１１】
化合物（Ｉａ）は、２００ｍｇ／ｋｇで投薬した場合、図２において示されるように、網膜のＦ４／８０＋細胞（マクロファージにおいて８３〜８４％の低下）および網膜下のＩｂａ１＋細胞（ミクログリアにおいて６６〜９９％の低下）の著しい阻害を実証した。
【０１１２】
図３において示されるように、化合物（Ｉａ）および抗ＶＥＧＦ抗体（４Ｇ３と示される）を組み合わせて投薬したマウスは、ＣＮＶ面積の阻害に対する相加的効果を実証した。５０および２００ｍｇ／ｋｇで化合物（Ｉａ）を投薬したマウスは、網膜下の空間および網膜において、ミクログリアおよびマクロファージを有意に低下させた。細胞の数に対する統計的に有意な効果は、抗ＶＥＧＦ単独療法により治療したマウスにおいて観察されなかった。
【０１１３】
実施例５−インビボモデル活性
炎症に対するＣＳＦ−１Ｒ阻害の効果について調査するために、化合物（Ｉａ）を、ＣＸ３ＣＲ１−ＧＦＰレポーターマウス（マクロファージおよびミクログリアをレポートする）において判断した。眼の前部の毛様体のまわりのエリア（角膜ではない）におけるマクロファージの存在について検査し、抗ＧＦＰ免疫組織化学染色によって確認した（図４のパネル（ａ）および（ｂ）を参照）。矢印で示す点は、陽性染色マクロファージ細胞である）。
【０１１４】
この実験において、マウスは、１４日間、毎日、２００ｍｇ／ｋｇで経口的に化合物（Ｉａ）の塩により治療し、マクロファージの存在について直ちに検査した（図４のパネル（ｃ）および（ｄ）を参照）。図４において示されるように、マクロファージは、１４日目に毛様体のまわりのエリアにおいて減った。マクロファージは、２１日目に戻り始め（パネル（ｅ）および（ｆ））、４４日目にほぼ安定状態に戻った（パネル（ｇ）および（ｈ））。
【０１１５】
結果は、マクロファージが、マウスの眼球表面組織に存在し、化合物（Ｉａ）またはその塩によるマクロファージの調節が、ドライアイ疾患の原因である炎症免疫応答を止め、そのため、ドライアイまたはその症状を軽減するまたは治療し得ることを示す。
【０１１６】
本発明および本発明の実施形態を詳細に説明した。しかしながら、本発明の範囲は、本明細書において記載されるあらゆるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、および／またはステップの特定の実施形態に限定されるようには意図されない。本発明の精神および／または本質的な特徴から逸脱することなく、様々な修飾、置換、および変更を、開示される材料に対してなすことができる。したがって、当業者は、本明細書において記載される実施形態と同じ機能を実質的に実行するまたは同じ結果を実質的に実現する後からの修飾、置換、および／または変更が、本発明のそのような関係のある実施形態に従って利用されてもよいことを本発明から容易に認識するであろう。したがって、以下の請求項は、本明細書において開示されるプロセス、製造、合成物、化合物、手段、方法、および／またはステップに対する修飾、置換、および変更をそれらの範囲内に包含することが意図される。請求項は、そのような趣旨の記載がない限り、記載された順序または要素に限定されると解釈されるべきではない。形態および詳細における様々な変更が、添付される請求項の範囲から逸脱することなくなされてもよいことが理解されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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