(57)【要約】  反応混合物にフルオロスルホン酸アリールおよびフッ素化試薬を提供すること、ならびにフルオロスルホン酸アリールおよびフッ素化剤を反応させてフッ素化アリール種を提供することを含むフッ素化方法が開示される。反応混合物にカチオンおよびアリールオキシラートを含む塩ならびにＳＯ２Ｆ２を提供すること、ならびにＳＯ２Ｆ２およびアンモニウム塩を反応させてフッ素化アリール種を提供することを含むフッ素化方法もまた開示される。さらに、反応混合物に構造Ａｒ−ＯＨ（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである）を有する化合物を提供すること、反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供すること、反応混合物にフッ素化試薬を提供すること、ならびにＳＯ２Ｆ２、フッ素化試薬および構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を反応させて構造Ａｒ−Ｆを有するフッ素化アリール種を提供することを含むフッ素化方法が開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物に次の構造を有するフルオロスルホン酸アリールを提供するステップ、
【化１】
2019514982.tif 000019
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである）
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
前記フルオロスルホン酸アリールおよび前記フッ素化試薬を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化２】
2019514982.tif 000020
を含む、フッ素化方法。
【請求項２】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項１に記載のフッ素化方法。
【請求項３】
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項４】
反応混合物に次の構造を有する塩を提供するステップ、
【化３】
2019514982.tif 000021
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｍはカチオンである）
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２およびアンモニウム塩を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化４】
2019514982.tif 000022
を含む、フッ素化方法。
【請求項５】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項４に記載のフッ素化方法。
【請求項６】
前記カチオンが、ナトリウム、カリウム、セシウム、テトラメチルアンモニウム、およびテトラブチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項４または５のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項７】
反応混合物に構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を提供するステップ（式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）、
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２、フッ素化試薬および構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を反応させて、構造Ａｒ−Ｆを有するフッ化アリール種を提供するステップ
を含む、フッ素化方法。
【請求項８】
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項７に記載のフッ素化方法。
【請求項９】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項７または８のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項１０】
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、請求項７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月１４日に出願された米国仮特許出願第６２／４０８，２７０号明細書、および２０１６年８月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／３７６，９６７号明細書、および２０１６年７月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／３６２，７２１号明細書、および２０１６年５月２日に出願された米国仮特許出願第６２／３３０，３１１号明細書の優先権の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
炭素−フッ素（Ｃ−Ｆ）結合を有する選択的にフッ素化された芳香族化合物は、生物学的活性を有することが多く、多くの薬物および農薬の活性成分として使用することができる。これらのＣ−Ｆ結合を形成するための一般的な戦略では、アリール−Ｘ結合（Ｘは、例えばＣｌ、Ｂｒ、またはＮＯ２である）を置き換えることによる芳香族求核置換反応を経る。最近の方法論では、Ｘが例えばＯＨまたはトリフルオロメタンスルホナートである、フェノールおよびそれらの誘導体を使用できることが証明されているが、高価な試薬を必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
芳香族化合物をフッ素化する改善された方法が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
幅広い態様では、本開示は、任意選択で溶媒系中で、フルオロスルホン酸アリールおよびフッ素化試薬を含む反応混合物を形成することを含む、フッ化アリールを調製する方法を提供する。反応が一定時間進行するようにし、その後所望の生成物を単離し得る。
【０００５】
別の幅広い態様では、本開示は、任意選択で溶媒系中で、アリールオキシラート（aryloxlate）塩およびフッ化スルフリルを含む反応混合物を形成することを含む、フッ化アリールを調製する方法を提供する。生じた反応混合物が一定時間反応するようにし、その後所望の生成物を単離し得る。
【０００６】
さらに別の幅広い態様では、本開示は、任意選択で溶媒系中で、式Ａｒ−ＯＨ（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基を表す）のヒドロキシアリール化合物、フッ化スルフリル、およびフッ素化試薬を含む反応混合物を形成することを含む、フッ化アリールを調製する方法を提供する。生じた反応混合物が一定時間反応するようにし、その後所望の生成物を単離し得る。
【０００７】
第１の実施形態によると、本開示は、反応混合物または反応容器に溶媒を提供すること、反応混合物または容器にフルオロスルホン酸アリールを提供すること、反応混合物または容器にフッ素化試薬を提供すること、ならびにフルオロスルホン酸アリールおよびフッ素化試薬を反応させてフッ化アリール種を提供することを含むフッ素化方法を記載する。
【０００８】
第２の実施形態によると、本開示は、反応混合物または容器に溶媒を提供すること、反応混合物または容器にカチオンおよびアリールオキシラートを含む塩を提供すること、反応混合物または容器にＳＯ２Ｆ２を提供すること、ならびにＳＯ２Ｆ２およびアンモニウム塩を反応させてフッ化アリール種を提供することを含むフッ素化方法を記載する。
【０００９】
第３の実施形態によると、本開示は、反応混合物または反応容器に溶媒を提供すること、反応混合物または容器に構造Ａｒ−ＯＨ（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリール基である）を有する化合物を提供すること、反応混合物または容器にＳＯ２Ｆ２を提供すること、反応混合物または容器にフッ素化試薬を提供すること、ならびにＳＯ２Ｆ２、フッ素化試薬および構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を反応させて構造Ａｒ−Ｆを有するフッ化アリール種を提供することを含むフッ素化方法を記載する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書で使用される「アルキル」は、単独であれ、別の基の一部（例えばジアルキルアミノ中）であれ、示された数の炭素原子を有する直鎖、環状鎖および分枝鎖脂肪族基を包含する。数が示されない場合（例えばアリール−アルキル−）は、１〜１２個のアルキル炭素が考えられる。好ましいアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびｔｅｒｔ−オクチルが含まれ、これらに限定されない。
【００１１】
「ヘテロアルキル」という用語は、基、例えば、エーテルまたはチオエーテル内の１つまたは複数の炭素原子が１つまたは複数のヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄、リン）で置き換えられた、上記で定義されたアルキル基を指す。
【００１２】
「アリール」基は芳香環から誘導される任意の官能基または置換基を指す。一例では、アリールは、１つまたは複数の芳香環を含む芳香族部分を指す。一例では、アリール基はＣ６〜Ｃ１８のアリール基である。一例では、アリール基はＣ６〜Ｃ１０のアリール基である。一例では、アリール基はＣ１０〜Ｃ１８のアリール基である。アリール基は、４ｎ＋２個のパイ電子（ｎは整数である）を含有する。アリール環は、１つまたは複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族の炭化水素環、またはヘテロシクロアルキル環に縮合あるいは結合してもよい。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、アントラセニルおよびフルオレニルが含まれ、これらに限定されない。他に示されなければ、アリール基は、本明細書に記載される合成に適合する１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されている。このような置換基には、スルホネート基、ホウ素含有基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲン、シアノ基、カルボン酸、エステル、アミド、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、および他の芳香族基が含まれるが、これらに限定されない。他の置換基も当技術分野で知られている。
【００１３】
「ヘテロアリール」は、芳香環から誘導され、窒素、酸素、および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、任意の官能基または置換基を指す。好ましくは、ヘテロアリール基は五または六員環である。ヘテロアリール環は、１つまたは複数のヘテロアリール環、芳香族もしくは非芳香族の炭化水素環またはヘテロシクロアルキル環に縮合あるいは結合してもよい。ヘテロアリール基の例には、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、トリアジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、およびチアゾリルが含まれ、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、本明細書に記載される合成に適合する１つまたは複数の置換基で任意選択で置換されていてもよい。このような置換基には、フルオロスルホネート基、ホウ素含有基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、ニトロ基、ハロゲン、シアン基、カルボン酸、エステル、アミド、Ｃ２〜Ｃ８アルケン、および他の芳香族基が含まれるが、これらに限定されない。他の置換基も当技術分野で知られている。
【００１４】
「カルボキシエステル」は、カルボン酸エステル成分を有する任意の官能基または置換基を指し、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル、芳香族、またはペルフルオロアルキル置換基を含み得る。
【００１５】
「アルコキシ」は、エーテル成分を有する任意の官能基または置換基を指し、直鎖、分枝もしくは環状のアルキル、芳香族、ヘテロ芳香族、またはペルフルオロアルキル置換基を含み得る。
【００１６】
本開示は、下記の反応スキームＩにより記載される、芳香族化合物をフッ素化する改善した方法を記載する。
ＡｒＯ−Ｍ＋＋  ＳＯ２Ｆ２→ＡｒＦ  （スキームＩ）
【００１７】
スキームＩにおける反応の生成物はフッ化アリール化合物ＡｒＦである。
【００１８】
スキームＩにより表される実施形態では、フッ化スルフリルＳＯ２Ｆ２が、任意選択で溶媒を含有する反応容器に提供される。フッ化スルフリルは、燻蒸剤として商業的に入手可能な気体であり、溶媒中で発泡できる。
【００１９】
スキームＩに示すように、塩が反応容器に提供される。添加の順序は重要ではないが、塩は典型的にフッ化スルフリルの後に添加されて反応混合物を形成する。塩は、Ｍとして識別されるカチオンおよびＡｒＯとして識別されるアリールオキシラート、好ましくはフェノラートを含む。フェノラートをヒドロキシル型またはイオン型で反応混合物に添加してもよく、溶液は２つの型の間で平衡に到達することが理解される。Ａｒ基は、アリールまたはヘテロアリール基であり、あるいはさらに置換されている。フェノラートをさらに置換するのに適した置換基には、アルキル、ヘテロアルキル、シアン、ハロゲン化物、カルボキシエステル、ペルフルオロアルキルまたはアルコキシ基が含まれる。
【００２０】
フッ化スルフリルは典型的に、アリールオキシラートの量と比較してモル過剰量でスキームＩに記載の反応に使用される。フッ化スルフリルの、アリールオキシラートに対する適切なモル比は約１：１から約１０：１、または１：１から２：１、または１：１から５：１、または２：１から５：１、または２：１から３：１である。
【００２１】
カチオンは、その場でのフッ素化試薬の形成に適切であるように選択される。適切なカチオンの例には、テトラアルキルアンモニウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、またはそれらの組み合わせが含まれる。テトラアルキルアンモニウムの例には、テトラメチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムおよびテトラブチルアンモニウムが含まれる。一例では、テトラアルキルアンモニウムには、それぞれＣ１〜Ｃ４である４つのアルキル置換基が含まれる。
【００２２】
スキームＩでは、反応は溶媒の存在下で実行してもよい。あるいは、出発材料および生成物のいずれも、例えば室温で液体であるとき、反応を溶媒なしで、すなわちそのまま実行し生成物の単離および精製を容易にしてもよい。
【００２３】
溶媒を利用した反応では、溶媒は極性非プロトン性溶媒であってもよい。適切な極性非プロトン性溶媒の例には、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２−ピリミジノン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＴ）、および１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンが含まれる。あるいは、溶媒はアルコキシエーテル溶媒であってもよい。適切なアルコキシエーテル溶媒の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジグリム、およびジメトキシエタン（ＤＭＥ）が含まれる。他の適切な反応溶媒はニトリル溶媒である。ベンゾニトリルは適切なニトリル溶媒の一例である。反応に有用な他の溶媒は、例えばトルエンなどの芳香族溶媒である。
【００２４】
スキームＩで表されるフッ素化反応は、フッ素化試薬ＭＦ（Ｍは上記で定義された通りである）の存在下で任意選択で実行される。フッ素化試薬はアリールオキシラートの量のモル当量より少ない量で使用してもよい。
【００２５】
スキームＩで表される反応は、約０℃から２００℃、または室温、すなわち約２５℃から約１００℃の温度で好都合に進行する。反応の進行はさまざまな技術によって監視できるが、スキームＩにより記載される反応は典型的に、約１２〜３６時間、しばしば約２４時間以内に進行し完了するので、通常監視する必要はない。
【００２６】
理論により限定されることなく、スキームＩで表されるフッ化スルフリルとアリールオキシラートの反応は、下記のスキームＩＩ（ＡｒおよびＭは上記で定義された通りであり、このスキームで示すそれぞれのＭが同じ化合物である必要はないことに留意されたい）に示されるように進行することが考えられる。
【００２７】
【化１】
2019514982.tif 000002
【００２８】
上記のように、フッ化スルフリルはアリールオキシラートと反応して、フルオロスルホン酸アリールを形成する。次いで、フルオロスルホナートは脱離基になり、フッ素は元の酸素原子の位置でアリール基に結合することが可能になる。
【００２９】
好ましくは、反応は実質的に無水の環境で実施される。反応中の水の量が増加するにしたがって、生成物の収率は減少する。
【００３０】
別の実施形態では、反応スキームＩＩＩ（ＡｒおよびＭは上記で定義された通りである）に示されるように、反応は出発材料としてフルオロスルホン酸アリールを使用して実施される。
【００３１】
【化２】
2019514982.tif 000003
【００３２】
スキームＩＩＩにおける出発材料となるフルオロスルホン酸アリールは、上記のように調製できる。一例では、フルオロスルホン酸アリールは、当技術分野で知られているような、ＳＯ２Ｆ２および塩基を含む反応混合物における−ＯＳＯ２Ｆ基の代わりに水酸基を有する対応する化合物から調製できる。スキームＩＩＩで表されるタイプの反応は、上記で定義した溶媒の存在下で実施できる。スキームＩＩＩでは、ＭＦはフッ素化試薬であり、Ｍは上記で定義された通りである。適切なフッ素化試薬には、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはそれらの組み合わせが含まれる。特定の実施形態では、反応混合物はさらにフッ素化試薬に加えて塩化物基、例えば塩化テトラメチルアンモニウムおよびフッ化ナトリウムの組み合わせを含む。典型的に、フッ素化試薬、例えばフッ化テトラメチルアンモニウムは、反応容器に加えたとき無水である。
【００３３】
スキームＩＩＩで表されるフッ素化反応は、モル過剰量のフッ素化試薬ＭＦの存在下で実行される。フッ素化試薬ＭＦのフルオロスルホン酸アリールに対する適切なモル比は、約１．１：１から約１０：１、または２：１から５：１、または２：１から３：１である。
【００３４】
スキームＩＩＩで表される反応は、約０℃から２００℃、または室温、すなわち約２５℃から約１００℃の温度で好都合に進行する。反応の進行はさまざまな技術によって監視できるが、スキームＩＩＩにより記載される反応は典型的に約１２〜３６時間、しばしば約２４時間以内に進行し完了するので、通常監視する必要はない。
【００３５】
別の実施形態では、反応はＡｒがアリールまたはヘテロアリールである、式Ａｒ−ＯＨを有する出発材料を使用して実施され、構造Ａｒ−Ｆを有する化合物を調製する。本実施形態では、下記のスキームＩＶに示されるように、式Ａｒ−ＯＨを有する化合物を溶媒、ＳＯ２Ｆ２、およびフッ素化試薬に加えて反応混合物に提供する。
【００３６】
【化３】
2019514982.tif 000004
【００３７】
適切なフッ素化試薬ＭＦには、フッ化テトラメチルアンモニウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウムまたはそれらの組み合わせが含まれる。あるいは、他のＭＦ、ＳＯ２Ｆ２およびＡｒ−ＯＨは異なるルイスまたはブレンステッド塩基と化合し、必要とされるフッ素化試薬の量を減少させることができる。一例では、反応混合物はさらにフッ素化試薬に加えて塩化物塩または第四級塩化アンモニウム化合物、例えば塩化テトラメチルアンモニウムおよびフッ化ナトリウムの組み合わせを含む。溶媒が存在するならば、本明細書に記載のように、極性非プロトン性溶媒である。
【００３８】
スキームＩＶで表されるフッ素化反応は、モル過剰量のフッ素化試薬ＭＦの存在下で実行される。フッ素化試薬ＭＦのＡｒ−ＯＨに対する適切なモル比は、約１．１：１から約１０：１、または約２：１から５：１、または約２：１から３：１、または約３：１から４：１である。
【００３９】
フッ化スルフリルは典型的に、スキームＩＶに記載の反応においてＡｒ−ＯＨの量と比較してモル過剰量で使用される。フッ化スルフリルのＡｒ−ＯＨに対する適切なモル比は、約２：１から約１０：１、または２：１から５：１、または２：１から３：１である。
【００４０】
スキームＩＶで表される反応は、約０℃から２００℃、または室温、すなわち約２５℃から約１００℃の温度で好都合に進行する。反応の進行はさまざまな技術によって監視できるが、スキームＩＶにより記載される反応は典型的に約１２〜３６時間、しばしば約２４時間以内に進行し完了するので、通常監視する必要はない。
【００４１】
一例では、反応混合物は触媒を含まない。本明細書に記載された反応スキームの利点の１つは、触媒の使用なしにスキームが進行することである。
【００４２】
下記の実施例は、本発明の特定の実施形態、およびそれらのさまざまな使用を例示するものである。実施例は説明する目的のみのために記載し、本発明を限定するものとみなすべきではない。
【００４３】
適切な保護基を導入することによってある特定の反応性官能基を保護することは、本開示の範囲内で変換を実現するために必要であることもある。通常、そのような保護基の性質および必要性ならびにそのような基を付加および除去するために必要な条件は有機合成の当業者にとって明らかであろう。練達した専門家が入手できる、多くの代案を記載する権威ある記述は、"Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Third edition, Wiley, New York 1999で見ることができる。当技術分野から知られる方法を使用して、好都合な後続の段階で保護基を除去してもよい。保護基の除去方法はGreene and Wutsの教科書にも記載されている。
【実施例】
【００４４】
［実施例１］
【００４５】
【化４】
2019514982.tif 000005
【００４６】
グローブボックスで、テトラメチルアンモニウム４−シアノフェノラート（０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、フッ化テトラメチルアンモニウム（０．０３ｍｍｏｌ、０．５当量）、およびフッ化スルフリル（０．１４ＭのＤＭＦ溶液、０．１０ｍｍｏｌ、２当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることにより調製する）をバイアルに加えた。バイアルをテフロン（登録商標）ライナー栓で密封し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を加えた。未精製の反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法により分析した。
【００４７】
［実施例２］
【００４８】
【化５】
2019514982.tif 000006
【００４９】
グローブボックスで、４−シアノフェノール（０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、フッ化テトラメチルアンモニウム（０．１５ｍｍｏｌ、３当量）、およびフッ化スルフリル（０．１４ＭのＤＭＦ溶液、０．１０ｍｍｏｌ、２当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることにより調製する）をバイアルに加えた。バイアルをテフロン（登録商標）ライナー栓で密封し、室温で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を加えた。未精製の反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法により分析した。
【００５０】
［実施例３］
【００５１】
【化６】
2019514982.tif 000007
【００５２】
グローブボックスで、４−シアノフェノール（０．０５ｍｍｏｌ、１当量）、塩化テトラメチルアンモニウム（０．２５ｍｍｏｌ、５当量）、フッ化ナトリウム（０．２５ｍｍｏｌ、５当量）、およびフッ化スルフリル（０．１４ＭのＤＭＦ溶液、０．１０ｍｍｏｌ、２当量、ＤＭＦ中でフッ化スルフリルガスをバブリングすることにより調製する）をバイアルに加えた。バイアルをテフロン（登録商標）ライナー栓で密封し、１４０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、内部標準（４−フルオロアニソール）を加えた。未精製の反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法により分析した。
【００５３】
［実施例４］
【００５４】
【化７】
2019514982.tif 000008
【００５５】
グローブボックスで、一連の４ｍＬバイアル（撹拌子を含む）に、それぞれ表１で識別されるフルオロスルホン酸アリール基質の１つ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）および無水フッ化テトラメチルアンモニウム（１８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、表１に列挙した当量数、本明細書では「ＴＭＡＦ」と呼ぶ）を投入した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、各バイアルをテフロン（登録商標）ライナー栓で密封した。各バイアルをグローブボックスから取り出し、表１に列挙した温度（「ＲＴ」は室温を指す）で撹拌した。２４時間後、各バイアルをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、内部標準（１，３，５−トリフルオロベンゼン）を加えた。未精製の反応混合物を１９Ｆ−ＮＭＲ分光法およびＧＣＭＳにより分析し、表１に列挙した生成物および収率を確認した。
【００５６】
表１の構造の「Ｐｈ」はフェニルを表す。
【００５７】
【表１−１】
2019514982.tif 000009
【００５８】
【表１−２】
2019514982.tif 000010
【００５９】
【表１−３】
2019514982.tif 000011
【００６０】
［実施例５］
【００６１】
【化８】
2019514982.tif 000012
【００６２】
グローブボックスで、一連の４ｍＬバイアル（撹拌棒を含む）に、それぞれ表２で識別されるフルオロスルホン酸アリール基質の１つ（０．１ｍｍｏｌ、１当量）および無水フッ化テトラメチルアンモニウム（１８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）を投入した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加え、各バイアルをテフロン（登録商標）ライナー栓で密封した。各バイアルをグローブボックスから取り出し、８０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、各バイアルをジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、内部標準（１，３，５−トリフルオロベンゼン）を加えた。
【００６３】
【表２】
2019514982.tif 000013
【００６４】
［実施例６］
【００６５】
【化９】
2019514982.tif 000014
【００６６】
グローブボックスで、表３で識別される反応物（１当量、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＦ（３当量、０．６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を有する６本の１ドラムバイアルに加えた。フッ化スルフリルの０．１４ＭのＤＭＦ溶液（２当量、２．９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、各バイアルを素早く密封した。エーテルで希釈する前に、各バイアルを２４時間、表３で特定される温度に加熱し、その後室温に冷却した。各反応混合物の有機層を水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。未精製の材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２０：１のペンタン：エーテル）。各反応混合物の生成物の収率を表３で報告する。
【００６７】
【表３】
2019514982.tif 000015
【００６８】
［実施例７］
【００６９】
【化１０】
2019514982.tif 000016
【００７０】
グローブボックスで、表４で識別される反応物（１当量、０．２ｍｍｏｌ）およびＴＭＡＦ（３当量、０．６ｍｍｏｌ）を、撹拌子を有する６本の１ドラムバイアルに加える（「Ｍｅ」はメチルであり、「Ａｃ」はアセチルである）。フッ化スルフリルの０．１４ＭのＤＭＦ溶液（２当量、２．９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、各バイアルを素早く密封する。エーテルで希釈する前に、各バイアルを２４時間８０℃に加熱し、その後室温に冷却した。各反応混合物の有機層を水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。未精製の材料をフラッシュクロマトグラフィにより精製した（２０：１のペンタン：エーテル）。
【００７１】
【表４−１】
2019514982.tif 000017
【００７２】
【表４−２】
2019514982.tif 000018
【００７３】
本発明ならびにそれを作成および使用する方式および方法は、それに関連する任意の当業者が同じものを作成および使用できるように、このように完全で、明らかで、簡潔で、正確な言葉で今記載される。前述のものは本発明の好ましい実施形態を記載し、特許請求の範囲で述べた本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくそれらを修正してもよい。本発明とみなす主題を特に示し、明確に主張するために、以下の特許請求の範囲により本明細書を結ぶ。
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月7日(2019.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応混合物に次の構造を有するフルオロスルホン酸アリールを提供するステップ、
【化１】
2019514982.tif 000023
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである）
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
前記フルオロスルホン酸アリールおよび前記フッ素化試薬を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化２】
2019514982.tif 000024
を含む、フッ素化方法。
【請求項２】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項１に記載のフッ素化方法。
【請求項３】
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項１または２のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項４】
反応混合物に次の構造を有する塩を提供するステップ、
【化３】
2019514982.tif 000025
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｍはカチオンである）
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２およびアンモニウム塩を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化４】
2019514982.tif 000026
を含む、フッ素化方法。
【請求項５】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項４に記載のフッ素化方法。
【請求項６】
前記カチオンが、ナトリウム、カリウム、セシウム、テトラメチルアンモニウム、およびテトラブチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項４または５のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項７】
反応混合物に構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を提供するステップ（式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）、
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２、フッ素化試薬および構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を反応させて、構造Ａｒ−Ｆを有するフッ化アリール種を提供するステップ
を含む、フッ素化方法。
【請求項８】
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、請求項７に記載のフッ素化方法。
【請求項９】
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、請求項７または８のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
【請求項１０】
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本発明ならびにそれを作成および使用する方式および方法は、それに関連する任意の当業者が同じものを作成および使用できるように、このように完全で、明らかで、簡潔で、正確な言葉で今記載される。前述のものは本発明の好ましい実施形態を記載し、特許請求の範囲で述べた本発明の趣旨または範囲から逸脱することなくそれらを修正してもよい。本発明とみなす主題を特に示し、明確に主張するために、以下の特許請求の範囲により本明細書を結ぶ。
本願発明には以下の態様が含まれる。
［１］
反応混合物に次の構造を有するフルオロスルホン酸アリールを提供するステップ、
【化１１】
2019514982.tif 000027
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールである）
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
前記フルオロスルホン酸アリールおよび前記フッ素化試薬を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化１２】
2019514982.tif 000028
を含む、フッ素化方法。
［２］
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、上記［１］に記載のフッ素化方法。
［３］
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化リチウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、上記［１］または［２］のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
［４］
反応混合物に次の構造を有する塩を提供するステップ、
【化１３】
2019514982.tif 000029
（式中、Ａｒはアリールまたはヘテロアリールであり、Ｍはカチオンである）
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２およびアンモニウム塩を反応させて、次の構造を有するフッ化アリール種を提供するステップ
【化１４】
2019514982.tif 000030
を含む、フッ素化方法。
［５］
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、上記［４］に記載のフッ素化方法。
［６］
前記カチオンが、ナトリウム、カリウム、セシウム、テトラメチルアンモニウム、およびテトラブチルアンモニウムからなる群から選択される、上記［４］または［５］のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
［７］
反応混合物に構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を提供するステップ（式中、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールである）、
前記反応混合物にＳＯ２Ｆ２を提供するステップ、
前記反応混合物にフッ素化試薬を提供するステップ、ならびに
ＳＯ２Ｆ２、フッ素化試薬および構造Ａｒ−ＯＨを有する化合物を反応させて、構造Ａｒ−Ｆを有するフッ化アリール種を提供するステップ
を含む、フッ素化方法。
［８］
前記フッ素化試薬が、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、フッ化テトラブチルアンモニウム、およびフッ化テトラメチルアンモニウムからなる群から選択される、上記［７］に記載のフッ素化方法。
［９］
溶媒が、極性非プロトン性溶媒、アルコキシエーテル溶媒、ニトリル溶媒、および芳香族溶媒からなる群から選択される、上記［７］または［８］のいずれか一項に記載のフッ素化方法。
［１０］
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、上記［１］に記載の方法。
［１１］
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、上記［４］に記載の方法。
［１２］
前記反応混合物に溶媒を提供することをさらに含む、上記［７］に記載の方法。
【国際調査報告】
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