(57)【要約】本開示の主題は、ＦｃＲＬ５に結合する完全ヒト抗体またはその抗原結合性断片およびその使用方法を提供する。本開示の主題は、ＦｃＲＬ５のドメイン７、８または９に特異的に結合する完全ヒト抗体をさらに提供する。本開示の主題は、少なくとも一部において、ＦｃＲＬ５に特異的に結合するヒトファージディスプレイライブラリーからの７６種のクローンの発見に基づく。種々の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ヒトＦｃＲＬ５に特異的に結合する抗体、特に抗体の可変領域、ならびに前記抗体および可変領域をコードする核酸、前記核酸を含むベクターおよび前記抗体を作製する方法を提供する。
2019506842.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含み、該抗体またはその抗原結合性部分は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９、配列番号３０３およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００、配列番号３０４およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含み、該抗体またはその抗原結合性部分は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含み、該抗体またはその抗原結合性部分は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、該重鎖可変領域および該軽鎖可変領域は、
ｉ．配列番号３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｉｉ．配列番号７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｉｉｉ．配列番号１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｉｖ．配列番号１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｖ．配列番号１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｖｉ．配列番号２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｖｉｉ．配列番号２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｖｉｉｉ．配列番号３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｉｘ．配列番号３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘ．配列番号３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｉ．配列番号４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｉｉ．配列番号４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｉｉｉ．配列番号５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｉｖ．配列番号５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｖ．配列番号５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｖｉ．配列番号６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｖｉｉ．配列番号６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｖｉｉｉ．配列番号７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｉｘ．配列番号７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘ．配列番号７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｉ．配列番号８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｉｉ．配列番号８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｉｉｉ．配列番号９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｉｖ．配列番号９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｖ．配列番号９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｖｉ．配列番号１０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｖｉｉ．配列番号１０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｖｉｉｉ．配列番号１１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｉｘ．配列番号１１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘ．配列番号１１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｉ．配列番号１２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｉｉ．配列番号１２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｉｉｉ．配列番号１３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｉｖ．配列番号１３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｖ．配列番号１３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｖｉ．配列番号１４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｖｉｉ．配列番号１４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｖｉｉｉ．配列番号１５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｘｘｉｘ．配列番号１５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌ．配列番号１５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｉ．配列番号１６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｉｉ．配列番号１６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｉｉｉ．配列番号１７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｉｖ．配列番号１７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｖ．配列番号１７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｖｉ．配列番号１８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｖｉｉ．配列番号１８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｖｉｉｉ．配列番号１９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｘｌｉｘ．配列番号１９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号１９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌ．配列番号１９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域．
ｌｉ．配列番号２０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｉｉ．配列番号２０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｉｉｉ．配列番号２１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｉｖ．配列番号２１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｖ．配列番号２１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｖｉ．配列番号２２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｖｉｉ．配列番号２２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｖｉｉｉ．配列番号２３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｉｘ．配列番号２３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘ．配列番号２３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｉ．配列番号２４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｉｉ．配列番号２４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｉｉｉ．配列番号２５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｉｖ．配列番号２５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｖ．配列番号２５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｖｉ．配列番号２６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｖｉｉ．配列番号２６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｖｉｉｉ．配列番号２７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｉｘ．配列番号２７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘ．配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｉ．配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｉｉ．配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｉｉｉ．配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｉｖ．配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｖ．配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｖｉ．配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｖｉｉ．配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｖｉｉｉ．配列番号２９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号２９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；
ｌｘｘｉｘ．配列番号２９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号３００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域；ならびに
ｌｘｘｘ．配列番号３０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および配列番号３０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域
からなる群から選択される、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
ｉ．配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに
ｉｉ．配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
ｉ．配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｉｉｉ．配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｖ．配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｖ．配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに
ｖｉ．配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項７】
（ｉ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号４１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項８】
（ｉ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号５１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号５１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号５３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項９】
（ｉ）配列番号４０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号４０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号５３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号５３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号５３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１０】
（ｉ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号５４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号５４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号５４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１１】
（ｉ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号５７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号５７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号５７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１２】
（ｉ）配列番号４４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号４４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１３】
（ｉ）配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｉｉ）配列番号３１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｉｉｉ）配列番号４８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｉｖ）配列番号４９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｖ）配列番号３１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｖｉ）配列番号４９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１４】
ＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数が、最大約５つのアミノ酸置換を有する、請求項５から１３までのいずれか一項に記載の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１５】
ＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数が、最大約３つのアミノ酸置換を有する、請求項５から１３までのいずれか一項に記載の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項１６】
軽鎖可変領域、重鎖可変領域およびペプチドリンカーを含む単離された抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体であって、配列番号５９４、５９６、５９８、６００、６０２、６０４、６０６、６０８、６１０、６１２、６１４、６１６、６１８、６２０、６２２、６２４、６２６、６２８、６３０、６３２、６３４、６３６、６３８、６４０、６４２、６４４、６４６、６４８、６５０、６５２、６５４、６５６、６５８、６６０、６６２、６６４、６６６、６６８、６７０、６７２、６７４、６７６、６７８、６８０、６８２、６８４、６８６、６８８、６９０、６９２、６９４、６９６、６９８、７００、７０２、７０４、７０６、７０８、７１０、７１２、７１４、７１６、７１８、７２０、７２２、７２４、７２６、７２８、７３０、７３２、７３４、７３６、７３８、７４０、７４２および７４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項１７】
軽鎖可変領域、重鎖可変領域およびペプチドリンカーを含む単離された抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体であって、配列番号６５０、６６４、６７８、７００、７０２、７１０および７２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項１８】
軽鎖可変領域、重鎖可変領域、ペプチドリンカーならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む単離された抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体であって、配列番号８０２、８１６、８３０、８５２、８５４、８６２および８７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、抗体。
【請求項１９】
ヒト可変領域フレームワーク領域を含む、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２０】
完全ヒト抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２１】
キメラ抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２２】
ヒト化抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１から１８までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項２３】
前記抗体の抗原結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）である、請求項１から２２までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２４】
前記ＦｃＲＬ５が、配列番号８９９に記載のアミノ酸配列を含む、請求項１から２３までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２５】
配列番号９１５を含むエピトープに結合する、請求項１から２４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２６】
配列番号９１６を含むエピトープに結合する、請求項１から２４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２７】
請求項１から２６までのいずれか一項に記載の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片とＦｃＲＬ５への結合について交差競合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２８】
請求項１から２４までのいずれか一項に記載の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片とＦｃＲＬ５のドメイン９への結合について交差競合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２９】
参照抗体またはその参照抗原結合性部分とヒトＦｃＲＬ５への結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、該参照抗体またはその参照抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９、配列番号３０３およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００、配列番号３０４およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３０】
参照抗体またはその参照抗原結合性部分とヒトＦｃＲＬ５への結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、該参照抗体またはその参照抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｉｉｉ．配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｖ．配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｖ．配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに
ｖｉ．配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３１】
参照抗体またはその参照抗原結合性部分とヒトＦｃＲＬ５のドメイン９への結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、該参照抗体またはその参照抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９、配列番号３０３およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００、配列番号３０４およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３２】
参照抗体またはその参照抗原結合性部分とＦｃＲＬ５のドメイン８またはドメイン９への結合について交差競合する、単離された抗体またはその抗原結合性部分であって、該参照抗体またはその参照抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｉｉｉ．配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｖ．配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｖ．配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに
ｖｉ．配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３３】
前記参照抗体またはその参照抗原結合性部分と同じエピトープに結合する、請求項２９、３０、３１または３２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３４】
前記参照抗体またはその参照抗原結合性部分と、ヒトＦｃＲＬ５のドメイン９内の同じエピトープに結合する、請求項２９、３０、３１または３２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性部分。
【請求項３５】
請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３６】
請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を治療剤と連結した免疫コンジュゲート。
【請求項３７】
前記治療剤が、薬物、細胞毒、または放射性同位元素である、請求項３６に記載の免疫コンジュゲート。
【請求項３８】
請求項３６または３７に記載の免疫コンジュゲートと、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項３９】
請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を第２の機能性部分と連結した二重特異性分子。
【請求項４０】
前記第２の機能性部分が、前記抗体またはその抗原結合性断片とは異なる結合特異性を有する、請求項３９に記載の二重特異性分子。
【請求項４１】
前記第２の機能性部分が、免疫細胞に対する結合特異性を有する、請求項３９に記載の二重特異性分子。
【請求項４２】
前記第２の機能性部分が、ＣＤ３に対する結合特異性を有する、請求項３９に記載の二重特異性分子。
【請求項４３】
請求項３９から４２のいずれか一項に記載の二重特異性分子と、薬学的に許容される担体とを含む組成物。
【請求項４４】
請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片をコードする、単離された核酸。
【請求項４５】
請求項４４に記載の核酸分子を含む発現ベクター。
【請求項４６】
請求項４６に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
【請求項４７】
全細胞または組織中のＦｃＲＬ５を検出するための方法であって、
ｉ．細胞または組織を請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片と接触させるステップであり、該抗体またはその抗原結合性断片が検出可能な標識を含むステップと、
ｉｉ．該細胞または組織に付随する検出可能な標識の量を測定することによって該細胞または組織に結合した標識された抗体またはその抗原結合性断片の量を決定するステップであり、結合した抗体またはその抗原結合性断片の量により、該細胞または組織中のＦｃＲＬ５の量が示されるステップと
を含む方法。
【請求項４８】
被験体におけるがんを処置する方法であって、該被験体に請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を有効量で投与し、それにより、該被験体におけるがん細胞の死滅を誘導するステップを含む方法。
【請求項４９】
前記がん細胞の数を減少させる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記腫瘍のサイズを縮小させる、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記被験体における前記腫瘍を根絶する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記がんが、多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項４８から５１までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項４８から５２までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記被験体がヒトである、請求項４８から５３までのいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
がんを処置するための、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片の使用。
【請求項５６】
前記がんが多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項５５に記載の使用。
【請求項５７】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項５５または５６に記載の使用。
【請求項５８】
被験体におけるがんの処置において使用するための、請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５９】
前記がんが多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項５８に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６０】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項５８または５９に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６１】
請求項１から３４までのいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片を含む、がんを処置するためのキット。
【請求項６２】
がんを有する被験体を処置するための前記抗体またはその抗原結合性断片の使用に関する使用説明書をさらに含む、請求項６１に記載のキット。
【請求項６３】
前記がんが多発性骨髄腫またはワルデンシュトレームマクログロブリン血症である、請求項６１または６２に記載のキット。
【請求項６４】
前記がんが多発性骨髄腫である、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
治療剤に連結した抗体またはその抗原結合性断片を含む免疫コンジュゲートであって、該抗体またはその抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｉｉ．配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
ｉｉｉ．配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
ｉｖ．配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
ｖ．配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに
ｖｉ．配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含み、
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、免疫コンジュゲート。
【請求項６６】
治療剤に連結した抗体またはその抗原結合性断片を含む免疫コンジュゲートであって、該抗体またはその抗原結合性部分は、
ｉ．配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９、配列番号３０３およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに
ｉｉ．配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００、配列番号３０４およびその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域
を含み、
前記抗体またはその抗原結合性部分が、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに特異的に結合する、免疫コンジュゲート。
【請求項６７】
前記治療剤が、薬物、細胞毒、または放射性同位元素である、請求項６５または６６に記載の免疫コンジュゲート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１５年１２月４日に出願した米国仮特許出願第６２／２６３，５８６号に対する優先権を主張する。この出願の内容は、その全体が参考として援用され、それに対して優先権が主張される。
【０００２】
主題の分野
本開示の主題は、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）に結合する完全ヒト抗体、およびその使用方法に関する。本開示の主題はさらに、ＦｃＲＬ５のドメイン９に結合する完全ヒト抗体に関する。
【背景技術】
【０００３】
主題の背景
Ｆｃ受容体様（ＦｃＲＬ）タンパク質は、ＦｃγＲＩと相同な細胞受容体のファミリーであり、主にＢ細胞によって発現される。ＦｃＲＬ５は、成熟Ｂ細胞および形質細胞のどちらにも発現し、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）タンパク質によって誘導される（Polsonら、Int.  Immunol.、１８巻：１３６３〜１３７３頁（２００６年）；Mohanら、Blood.、１０７巻：４４３３〜４４３９頁（２００６年））。ＦｃＲＬ５は、Ｂ細胞抗原受容体シグナル伝達を阻害することが示されており、また、ＦｃＲＬ５およびＢ細胞抗原受容体の共刺激はナイーブＢ細胞の増殖および分化を促進する（Dement-Brownら、J.  Leukoc.  Biol.、９１巻：５９〜６７頁（２０１２年））。ＦｃＲＬ５は、がんおよび自己免疫状態を含めたヒト疾患に関係づけられている（Kochiら、Nat.  Genet.、３７巻：４７８〜４８５頁（２００５年）；Liら、Blood.、１１２巻（１号）：１７９〜８７頁（２００８年））。特に、ＦｃＲＬ５は、ヘアリー細胞白血病、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫および多発性骨髄腫の患者の悪性Ｂ細胞上に過剰発現することが示されている（Polsonら、Int.  Immunol.、１８巻（９号）：１３６３〜７３頁（２００６年）；Liら（２００８年））。さらに、いくつかの型のＢ細胞腫瘍の患者では可溶性ＦｃＲＬ５の血清中レベルが上昇している（Iseら、Leukemia.、２１巻：１６９〜１７４頁（２００７年））。ＦｃＲＬ５とＢ細胞がんとの間の有意な関連性を考慮すると、ＦｃＲＬ５を標的とする治療薬が望まれる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Polsonら、Int.  Immunol.、１８巻：１３６３〜１３７３頁（２００６年）
【非特許文献２】Mohanら、Blood.、１０７巻：４４３３〜４４３９頁（２００６年）
【非特許文献３】Dement-Brownら、J.  Leukoc.  Biol.、９１巻：５９〜６７頁（２０１２年）
【非特許文献４】Kochiら、Nat.  Genet.、３７巻：４７８〜４８５頁（２００５年）
【非特許文献５】Liら、Blood.、１１２巻（１号）：１７９〜８７頁（２００８年）
【非特許文献６】Iseら、Leukemia.、２１巻：１６９〜１７４頁（２００７年）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
主題の概要
本開示の主題は、Ｆｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）に結合する完全ヒト抗体、およびその使用方法を提供する。本開示の主題は、ＦｃＲＬ５のドメイン７、８または９に特異的に結合する完全ヒト抗体をさらに提供する。本開示の主題は、少なくとも一部において、ＦｃＲＬ５に特異的に結合するヒトファージディスプレイライブラリーからの７６種のクローンの発見に基づく。
【０００６】
種々の非限定的な実施形態では、本開示の主題は、ヒトＦｃＲＬ５に特異的に結合する抗体、特に抗体の可変領域、ならびに前記抗体および可変領域をコードする核酸、前記核酸を含むベクターおよび前記抗体を作製する方法を提供する。本開示の主題は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体を含む医薬組成物および処置方法をさらに提供する。７６種の抗体、ならびに競合的に結合する抗体が提供される。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１−１】図１は、種々の正常組織およびヒトがん細胞株におけるＦｃＲＬ５発現を示す。
【図１−２】図１は、種々の正常組織およびヒトがん細胞株におけるＦｃＲＬ５発現を示す。
【図１−３】図１は、種々の正常組織およびヒトがん細胞株におけるＦｃＲＬ５発現を示す。
【図１−４】図１は、種々の正常組織およびヒトがん細胞株におけるＦｃＲＬ５発現を示す。
【図２】図２は、ＦｃＲＬ５またはＦｃＲＬ１、２、３、４または６を発現する３Ｔ３細胞を使用した抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖのスクリーニングを示す。
【図３Ａ】図３Ａ〜Ｄ。（Ａ）ＦｃＲＬ５、およびＦｃＲＬ５の可溶性形態、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形態および膜貫通形態のドメインの表示。（Ｂ）ドメイン９を欠く変異型のＦｃＲＬ５（本明細書ではＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９とも称される）を発現させるために使用したベクターの表示。（Ｃ）全長ＦｃＲＬ５およびドメイン９を欠く形態のＦｃＲＬ５のヌクレオチド配列。（Ｄ）全長ＦｃＲＬ５とドメイン９が欠失した変異型のＦｃＲＬ５（本明細書では、「ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９」と称される）のヌクレオチド配列の差異の表示。
【図３Ｂ】図３Ａ〜Ｄ。（Ａ）ＦｃＲＬ５、およびＦｃＲＬ５の可溶性形態、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形態および膜貫通形態のドメインの表示。（Ｂ）ドメイン９を欠く変異型のＦｃＲＬ５（本明細書ではＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９とも称される）を発現させるために使用したベクターの表示。（Ｃ）全長ＦｃＲＬ５およびドメイン９を欠く形態のＦｃＲＬ５のヌクレオチド配列。（Ｄ）全長ＦｃＲＬ５とドメイン９が欠失した変異型のＦｃＲＬ５（本明細書では、「ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９」と称される）のヌクレオチド配列の差異の表示。
【図３Ｃ】図３Ａ〜Ｄ。（Ａ）ＦｃＲＬ５、およびＦｃＲＬ５の可溶性形態、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形態および膜貫通形態のドメインの表示。（Ｂ）ドメイン９を欠く変異型のＦｃＲＬ５（本明細書ではＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９とも称される）を発現させるために使用したベクターの表示。（Ｃ）全長ＦｃＲＬ５およびドメイン９を欠く形態のＦｃＲＬ５のヌクレオチド配列。（Ｄ）全長ＦｃＲＬ５とドメイン９が欠失した変異型のＦｃＲＬ５（本明細書では、「ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９」と称される）のヌクレオチド配列の差異の表示。
【図３Ｄ−１】図３Ａ〜Ｄ。（Ａ）ＦｃＲＬ５、およびＦｃＲＬ５の可溶性形態、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形態および膜貫通形態のドメインの表示。（Ｂ）ドメイン９を欠く変異型のＦｃＲＬ５（本明細書ではＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９とも称される）を発現させるために使用したベクターの表示。（Ｃ）全長ＦｃＲＬ５およびドメイン９を欠く形態のＦｃＲＬ５のヌクレオチド配列。（Ｄ）全長ＦｃＲＬ５とドメイン９が欠失した変異型のＦｃＲＬ５（本明細書では、「ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９」と称される）のヌクレオチド配列の差異の表示。
【図３Ｄ−２】図３Ａ〜Ｄ。（Ａ）ＦｃＲＬ５、およびＦｃＲＬ５の可溶性形態、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカー形態および膜貫通形態のドメインの表示。（Ｂ）ドメイン９を欠く変異型のＦｃＲＬ５（本明細書ではＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９とも称される）を発現させるために使用したベクターの表示。（Ｃ）全長ＦｃＲＬ５およびドメイン９を欠く形態のＦｃＲＬ５のヌクレオチド配列。（Ｄ）全長ＦｃＲＬ５とドメイン９が欠失した変異型のＦｃＲＬ５（本明細書では、「ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９」と称される）のヌクレオチド配列の差異の表示。
【図４】図４は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−３９のスクリーニングを示す。
【図５】図５は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−１０４のスクリーニングを示す。
【図６−１】図６は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−１０５のスクリーニングを示す。
【図６−２】図６は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−１０５のスクリーニングを示す。
【図７】図７は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−１０９のスクリーニングを示す。
【図８】図８は、ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９を発現する３Ｔ３細胞における抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ  ＥＴ２００−１１７のスクリーニングを示す。
【図９Ａ】図９Ａ〜Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。
【図９Ｂ−１】図９Ａ〜Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。
【図９Ｂ−２】図９Ａ〜Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。
【図９Ｂ−３】図９Ａ〜Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。
【図９Ｂ−４】図９Ａ〜Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。
【図１０】図１０は、ＣＬＩＰＳ技術を例示する図である。ＣＬＩＰＳ反応は、ＣＬＩＰＳ足場のブロモ基とシステインのチオール側鎖の間で起こる。この反応は、穏やかな条件下で急速かつ特異的なものである。このエレガントな化学を使用して、ネイティブなタンパク質配列を、様々な構造を有するＣＬＩＰＳ構築物に変換する。左から右に：２つの異なる単一のＴ２ループ、Ｔ３二重ループ、コンジュゲートしたＴ２＋Ｔ３ループ、安定化されたベータシート、および安定化されたアルファヘリックス（Timmermanら、J.  Mol.  Recognit.、２００７年；２０巻：２８３〜２９頁）。
【図１１】図１１は、コンビナトリアルｃｌｉｐｓライブラリースクリーニングを例示する図である。不連続なコンフォメーショナルエピトープ（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｅｐｉｔｏｐｅ）を含有する標的タンパク質（左側）を、マトリックスライブラリー（中央）に変換する。コンビナトリアルペプチドを独自のミニカード（ｍｉｎｉｃａｒｄ）上で合成し、空間的に規定されたＣＬＩＰＳ構築物（右側）に化学的に変換する。
【図１２】図１２は、Ｔ３ループ状のＣＬＩＰＳＴＭ構築物を示す図である。
【図１３】図１３Ａ〜Ｄは、ヒートマップ技術を例示する図である。（Ａ）「ループ１」および「ループ２」で示される２つのサブ配列を有する組合せペプチドの表。（Ｂ）行列として示したＡからのデータ。（Ｃ）ヒートマップを表す色付きの棒。（Ｄ）Ａからのデータのヒートマップの可視化。
【図１４】図１４は、ハーセプチンについて記録されたデータのヒートマップ分析を示す。
【図１５】図１５は、ＥＴ２００−１０４について記録されたデータのヒートマップ解析を示す図である。
【図１６】図１６は、ＦｃＲＬ５のアミノ酸残基３８０〜７３１の３Ｄモデルを例示し、ペプチドストレッチ６５７ＳＲＰＩＬＴＦＲＡＰＲ６６７が強調されている。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本願主題の詳細な説明
本明細書において引用されている刊行物、特許および他の参考文献は全て、その全体が参照により本開示に組み込まれる。
【０００９】
本開示の主題の実施では、分子生物学、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学における従来の技法が多く使用され、これらは当技術分野の技術の範囲内に入る。これらの技法は、例えば、Molecular  Cloning:  a  Laboratory  Manual、第３版、J.F.  Sambrook  およびD.W.  Russell編、Cold  Spring  Harbor  Laboratory  Press、２００１年；Recombinant  Antibodies  for  Immunotherapy、Melvyn  Little編、Cambridge  University  Press、２００９年；「Oligonucleotide  Synthesis」（M.  J.  Gait編、１９８４年）；「Animal  Cell  Culture」（R.  I.  Freshney編、１９８７年）；「Methods  in  Enzymology」（Academic  Press,  Inc.）；「Current  Protocols  in  Molecular  Biology」（F.  M.  Ausubelら編、１９８７年、および定期的更新）；「PCR:  The  Polymerase  Chain  Reaction」、（Mullisら編、１９９４年）；「A  Practical  Guide  to  Molecular  Cloning」（Perbal  Bernard  V.、１９８８年）；「Phage  Display:  A  Laboratory  Manual」（Barbasら、２００１年）において、より詳細に記載されている。これらの参考文献、および、製造者の説明書を含めた、当業者に広範に知られており、信頼されている標準のプロトコールを含有する他の参考文献は、その内容がこれによって参照により本開示の一部として組み込まれる。
【００１０】
定義
以下の説明では、用語法の使用に関してはある特定の慣例に従う。一般に、本明細書で使用される用語は、一貫してそれらの用語の当業者に公知の意味で解釈されるものとする。
【００１１】
「抗原結合性タンパク質」とは、抗原結合性領域または抗原結合性断片を含む、すなわち、それが結合する別の分子に対して強力な親和性を有するタンパク質またはポリペプチドである。抗原結合性タンパク質とは、抗体、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）および融合タンパク質を包含する。
【００１２】
「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｙ）」および「抗体（ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）」とは、これらの用語が当技術分野で公知である通り、免疫系の抗原結合性タンパク質を指す。「抗体」という用語は、本明細書で言及される場合、抗原結合性領域を有する全長の抗体全体、および、「抗原結合性部分」、「抗原結合性断片」もしくは「抗原結合性領域」が保持されているその任意の断片、またはその単鎖、例えば、単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）を含む。天然に存在する「抗体」とは、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと略される）および重鎖定常（ＣＨ）領域で構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと略される）および軽鎖定常ＣＬ領域で構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬで構成される。ＶＨ領域およびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域と、間に散在するフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存された領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４で配置された３つのＣＤＲと４つのＦＲで構成される。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合性ドメインを含有する。抗体の定常領域は、種々の免疫系の細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的な補体系の第１の構成成分（Ｃ１  ｑ）を含めた、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。
【００１３】
「ヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、フレームワーク領域とＣＤＲ領域の両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、その定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来するものである。本開示の主題のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいてランダム変異誘発もしくは部位特異的変異誘発によって、またはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。
【００１４】
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団から得られた抗体を指す、すなわち、一般には微量で存在する、例えば自然に起こる変異を含有するかまたはモノクローナル抗体調製物の作製中に生じる、可能性のあるバリアント抗体は除いて、集団を構成する個々の抗体が同一であり、かつ／または同じエピトープに結合する。一般には異なる決定因子（エピトープ）を対象とする異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体調製物の各モノクローナル抗体は、抗原上の単一の決定因子を対象とする。したがって、「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られたものであるという抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の作製が必要であると解釈されるものではない。例えば、本開示の主題に従って使用するモノクローナル抗体は、これだけに限定されないが、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、ファージディスプレイ法、およびヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または一部を含有する遺伝子導入動物を利用する方法を含めた様々な技法によって作出することができ、そのような方法およびモノクローナル抗体を作出するための他の例示的な方法は本明細書に記載されている。
【００１５】
「組換えヒト抗体」という用語は、本明細書で使用される場合、（ａ）ヒト免疫グロブリン遺伝子を遺伝子導入もしくは染色体導入された動物（例えば、マウス）またはそれらから調製されたハイブリドーマ（下にさらに記載する）から単離された抗体、（ｂ）ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えば、トランスフェクトーマ（ｔｒａｎｓｆｅｃｔｏｍａ）から単離された抗体、（ｃ）組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、および（ｄ）ヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを伴う任意の他の手段によって調製、発現、創出または単離された抗体などの、組換え手段によって調製、発現、創出または単離された全てのヒト抗体を包含する。そのような組換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ領域がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。しかし、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはｉｎ  ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）に供すことができ、したがって、組換え抗体のＶＨ領域およびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列ＶＨ配列およびＶＬ配列に由来し、それに関連するものであるが、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてヒト抗体生殖細胞系列レパートリーに天然に存在するものではない可能性がある配列である。
【００１６】
「ヒト化抗体」という用語は、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列に移植された抗体を指すものとする。ヒトフレームワーク配列内で追加的なフレームワーク領域の改変を行うことができる。
【００１７】
「キメラ抗体」という用語は、可変領域配列が１つの種に由来し、定常領域配列が別の種に由来する抗体、例えば、可変領域配列がマウス抗体に由来し、定常領域配列がヒト抗体に由来する抗体を指すものとする。
【００１８】
本明細書で使用される場合、「ヒトＦｃＲＬ５に特異的に結合する」抗体とは、ヒトＦｃＲＬ５に、５×１０−７Ｍもしくはそれ未満、１×１０−７Ｍもしくはそれ未満、５×１０−８Ｍもしくはそれ未満、１×１０−８Ｍもしくはそれ未満、５×１０−９Ｍもしくはそれ未満、１×１０−９Ｍもしくはそれ未満、５×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、１×１０−１０Ｍもしくはそれ未満、５×１０−１１Ｍもしくはそれ未満、または１×１０−１１Ｍもしくはそれ未満のＫｄで結合する抗体を指すものとする。
【００１９】
抗原、例えばＦｃＲＬ５への結合について参照抗体と「結合について競合する抗体」または「結合について交差競合する抗体」とは、競合アッセイにおいて、参照抗体の抗原（例えば、ＦｃＲＬ５）への結合を約５０％またはそれよりも多く、例えば、約５５％またはそれよりも多く、約６０％またはそれよりも多く、約６５％またはそれよりも多く、約７０％またはそれよりも多く、約７５％またはそれよりも多く、約８０％またはそれよりも多く、約８５％またはそれよりも多く、約９０％またはそれよりも多く、約９５％またはそれよりも多く、約９８％またはそれよりも多くまたは約９９％またはそれよりも多く遮断する抗体を指し、逆に、参照抗体は、競合アッセイにおいて抗体の抗原（例えば、ＦｃＲＬ５）への結合を約５０％またはそれよりも多く、例えば、約５５％またはそれよりも多く、約６０％またはそれよりも多く、約６５％またはそれよりも多く、約７０％またはそれよりも多く、約７５％またはそれよりも多く、約８０％またはそれよりも多く、約８５％またはそれよりも多く、約９０％またはそれよりも多く、約９５％またはそれよりも多く、約９８％またはそれよりも多くまたは約９９％またはそれよりも多く遮断する。例示的な競合アッセイは、「Antibodies」、HarlowおよびLane（Cold  Spring  Harbor  Press、Cold  Spring  Harbor、NY）（１９８８年）に記載されている。
【００２０】
本明細書で使用される場合、「アイソタイプ」とは、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラス（例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１）を指す。
【００２１】
「抗原を認識する抗体」および「抗原に特異的な抗体」という句は、本明細書では、「抗原（例えば、ＦｃＲＬ５ポリペプチド）に特異的に結合する抗体」という用語と互換的に使用される。
【００２２】
抗体の「抗原結合性部分」、「抗原結合性断片」または「抗原結合性領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に結合する、抗体に抗原特異性を付与する抗体の領域または部分を指し、例えば、抗体は、抗原（例えば、ＦｃＲＬ５ポリペプチド）に特異的に結合する能力を保持する１つまたは複数の抗体の断片を含む。抗体の抗原結合性機能は全長抗体の断片により果たされ得ることが示されている。抗体の「抗体断片」という用語に包含される抗原結合性断片の例としては、ＦａｂもしくはＦａｂ’断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価断片；Ｆ（ａｂ’）２断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋によって連結した２つのＦａｂ断片を含む二価断片；ＶＨドメインおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬドメインおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、１９８９年、Nature、３４１巻：５４４〜５４６頁）；ならびに単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が挙げられる。
【００２３】
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされるが、これらは、組換え方法を使用して、これらをＶＬ領域とＶＨ領域が対合して一価分子を形成した単一のタンパク質鎖にすることが可能な合成リンカーにより、接合することができる。これらは、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である；例えば、Birdら、１９８８年、Science、２４２巻：４２３〜４２６頁；およびHustonら、１９８８年、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.、８５巻：５８７９〜５８８３頁を参照されたい。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技法を使用して得られ、この断片は、有用性についてインタクトな抗体と同じ様式でスクリーニングされる。
【００２４】
「単離された抗体」または「単離された抗原結合性断片」とは、その天然の環境の構成成分から同定され、分離および／または回収されたものである。「合成抗体」または「組換え抗体」は、一般に、当業者に公知の組換え技術を使用してまたはペプチド合成技法を使用して生成される。
【００２５】
「ＦｃＲＬ５」および「Ｆｃ受容体様５」という用語は、本明細書では互換的に使用され、バリアント、アイソフォーム、ヒトＦｃＲＬ５の種ホモログ、およびＦｃＲＬ５（例えばヒトＦｃＲＬ５）と共通のエピトープを少なくとも１つ有する類似体を包含する。ヒトＦｃＲＬ５配列の非限定的な例は、ＧｅｎＢａｎｋタンパク質受託番号：ＡＡＩ０１０７０．１；ＸＰ＿０１１５０８３３２．１；ＸＰ＿０１１５０８３３４．１；ＸＰ＿０１１５０８３３３．１；ＸＰ＿０１１５０８３３２．１；およびＮＰ＿００１１８２３１７．１の下に見出すことができる。ある特定の非限定的な実施形態では、ＦｃＲＬ５は、配列番号８９９に記載のアミノ酸配列を有するヒトＦｃＲＬ５またはその断片である。配列番号８９９が下で提供される：
MLLWVILLVLAPVSGQFARTPRPIIFLQPPWTTVFQGERVTLTCKGFRFYSPQKTKWYHRYLGKEILRETPDNILEVQESGEYRCQAQGSPLSSPVHLDFSSASLILQAPLSVFEGDSVVLRCRAKAEVTLNNTIYKNDNVLAFLNKRTDFHIPHACLKDNGAYRCTGYKESCCPVSSNTVKIQVQEPFTRPVLRASSFQPISGNPVTLTCETQLSLERSDVPLRFRFFRDDQTLGLGWSLSPNFQITAMWSKDSGFYWCKAATMPHSIISDSPRSWIQVQIPASHPVLTLSPEKALNFEGTKVTLHCETQEDSLRTLYRFYHEGVPLRHKSVRCERGASISFSLTTENSGNYYCTADNGLGAKPSKAVSLSVTVPVSHPVLNLSSPEDLIFEGAKVTLHCEAQRGSLPILYQFHHEDAALERRSANSAGGVAISFSLTAEHSGNYYCTADNGFGPQRSKAVSLSITVPVSHPVLTLSSAEALTFEGATVTLHCEVQRGSPQILYQFYHEDMPLWSSSTPSVGRVSFSFSLTEGHSGNYYCTADNGFGPQRSEVVSLFVTVPVSRPILTLRVPRAQAVVGDLLELHCEAPRGSPPILYWFYHEDVTLGSSSAPSGGEASFNLSLTAEHSGNYSCEANNGLVAQHSDTISLSVIVPVSRPILTFRAPRAQAVVGDLLELHCEALRGSSPILYWFYHEDVTLGKISAPSGGGASFNLSLTTEHSGIYSCEADNGLEAQRSEMVTLKVAVPVSRPVLTLRAPGTHAAVGDLLELHCEALRGSPLILYRFFHEDVTLGNRSSPSGGASLNLSLTAEHSGNYSCEADNGLGAQRSETVTLYITGLTANRSGPFATGVAGGLLSIAGLAAGALLLYCWLSRKAGRKPASDPARSPSDSDSQEPTYHNVPAWEELQPVYTNANPRGENVVYSEVRIIQEKKKHAVASDPRHLRNKGSPIIYSEVKVASTPVSGSLFLASSAPHR  [配列番号899]。
【００２６】
ある特定の実施形態では、ＦｃＲＬ５は、９つの膜貫通Ｉｇ様ドメイン、すなわち、ドメイン１、ドメイン２、ドメイン３、ドメイン４、ドメイン５、ドメイン６、ドメイン７、ドメイン８およびドメイン９を有する（図３Ａおよび３Ｂを参照されたい）。例えば、限定するものではなく、ドメイン１は、配列番号８９９のアミノ酸２３〜１００を含み得る；ドメイン２は、配列番号８９９のアミノ酸１０５〜１８５を含み得る；ドメイン３は、配列番号８９９のアミノ酸１９１〜２７３を含み得る；ドメイン４は、配列番号８９９のアミノ酸２８７〜３７３を含み得る；ドメイン５は、配列番号８９９のアミノ酸３８０〜４６６を含み得る；ドメイン６は、配列番号８９９のアミノ酸４９０〜５５５を含み得る；ドメイン７は、配列番号８９９のアミノ酸５６５〜６３８を含み得る；ドメイン８は、配列番号８９９のアミノ酸６５８〜７３１を含み得る；ドメイン９は、配列番号８９９のアミノ酸７５４〜８３５を含み得る。
【００２７】
本明細書で使用される場合、「単鎖可変断片」または「ｓｃＦｖ」という用語は、免疫グロブリン（例えば、マウスまたはヒト）の重鎖（ＶＨ）の可変領域と軽鎖（ＶＬ）の可変領域が共有結合により連結してＶＨ：：ＶＬヘテロ二量体を形成した融合タンパク質である。重鎖（ＶＨ）および軽鎖（ＶＬ）は、直接接合しているか、または、ＶＨのＮ末端とＶＬのＣ末端、もしくはＶＨのＣ末端とＶＬのＮ末端を接続する、ペプチドをコードするリンカー（例えば、１０アミノ酸、１５アミノ酸、２０アミノ酸、２５アミノ酸）によって接合している。リンカーは、通常、柔軟性のためにグリシンに富み、加えて、溶解性のためにセリンまたはトレオニンに富む。リンカーは、抗原結合性ドメインの重鎖可変領域と軽鎖可変領域を連結することが可能なものである。リンカーの非限定的な例は、その内容全体がこれによって参照により組み込まれる、Shenら、Anal.  Chem.  ８０巻（６号）：１９１０〜１９１７頁（２００８年）およびＷＯ２０１４／０８７０１０に開示されている。ある特定の実施形態では、リンカーは、Ｇ４Ｓリンカーである。
【００２８】
一つの非限定的な実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号８９７で表される配列を有するアミノ酸を含む：
ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号８９７］。一つの実施形態では、配列番号８９７のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、以下に提供される配列番号８９８で表される：
ＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＴＣＴ［配列番号８９８］。
【００２９】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下に提供される配列番号３０７で表される配列を有するアミノ酸を含む：
ＳＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＥＭＡ［配列番号３０７］。ある特定の実施形態では、配列番号３０７のアミノ酸配列をコードする核酸配列は、以下に提供される配列番号３０５で表される：
ＴＣＴＡＧＡＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＡＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＧＧＣＴＣＴＧＧＴＧＧＴＧＧＴＧＧＡＴＣＣＣＴＣＧＡＧＡＴＧＧＣＣ［配列番号３０５］。
【００３０】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳ［配列番号９０１］を有するアミノ酸を含む。
【００３１】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＳＧＧＳＧＧＳ［配列番号９０２］を有するアミノ酸を含む。
【００３２】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＳ［配列番号９０３］を有するアミノ酸を含む。
【００３３】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号９０４］を有するアミノ酸を含む。
【００３４】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＧＧＧＳ［配列番号９０５］を有するアミノ酸を含む。
【００３５】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号９０６］を有するアミノ酸を含む。
【００３６】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号９０７］を有するアミノ酸を含む。
【００３７】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号９０８］を有するアミノ酸を含む。
【００３８】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ［配列番号９０９］を有するアミノ酸を含む。
【００３９】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ［配列番号９１０］を有するアミノ酸を含む。
【００４０】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＳＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ［配列番号９１１］を有するアミノ酸を含む。
【００４１】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＥＬＫＴＰＬＧＤＴＴＨＴＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰＥＰＫＳＣＤＴＰＰＰＣＰＲＣＰ［配列番号９１２］を有するアミノ酸を含む。
【００４２】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＧＳＧＳＧＳ［配列番号９１３］を有するアミノ酸を含む。
【００４３】
ある特定の実施形態では、リンカーは、以下の配列ＡＡＡ［配列番号９１４］を有するアミノ酸を含む。
【００４４】
定常領域の除去およびリンカーの導入にもかかわらず、ｓｃＦｖタンパク質は、元の免疫グロブリンの特異性を保持する。単鎖Ｆｖポリペプチド抗体は、Hustonら（Proc.  Nat.  Acad.  Sci.  USA、８５巻：５８７９〜５８８３頁、１９８８年）に記載されている通り、ＶＨをコードする配列およびＶＬをコードする配列を含む核酸から発現させることができる。米国特許第５，０９１，５１３号、同第５，１３２，４０５号および同第４，９５６，７７８号；ならびに米国特許公開第２００５０１９６７５４号および同第２００５０１９６７５４号も参照されたい。阻害活性を有するアンタゴニスト性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Zhaoら、Hybridoma（Larchmt）２００８年、２７巻（６号）：４５５〜５１頁；Peterら、J  Cachexia  Sarcopenia  Muscle、２０１２年８月１２日；Shiehら、J  Imunol、２００９年、１８３巻（４号）：２２７７〜８５頁；Giomarelliら、Thromb  Haemost、２００７年、９７巻（６号）：９５５〜６３頁；Fife  eta.、J  Clin  Invst、２００６年、１１６巻（８号）：２２５２〜６１頁；Brocksら、Immunotechnology、１９９７年、３巻（３号）：１７３〜８４頁；Moosmayerら、Ther  Immunol、１９９５年、２巻（１０号：３１〜４０頁）を参照されたい。刺激活性を有するアゴニスト性ｓｃＦｖが記載されている（例えば、Peterら、J  Bio．  Chem．２００３年、２５２７８巻（３８号）：３６７４０〜７頁；Xieら、Nat  Biotech、１９９７年、１５巻（８号）：７６８〜７１頁；Ledbetterら、Crit  Rev  Immunol．１９９７年、１７巻（５〜６号）：４２７〜５５頁；Hoら、BioChim  Biophys  Acta、２００３年、１６３８巻（３号）：２５７〜６６頁を参照されたい）。
【００４５】
本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ）」または「Ｆａｂ」とは、抗原に結合するが、一価であり、Ｆｃ部分を有さない抗体構造の断片、例えば、パパイン酵素によって消化されて２つのＦ（ａｂ）断片およびＦｃ断片（例えば、重（Ｈ）鎖定常領域；抗原に結合しないＦｃ領域）を生じる抗体を指す。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「Ｆ（ａｂ’）２」とは、ＩｇＧ抗体全体のペプシン消化で生じる抗体断片を指し、この断片は、２つの抗原結合性（ａｂ’）（二価）領域を有し、各（ａｂ’）領域は、抗原への結合のためのＳ−Ｓ結合によって連結した２つの別々のアミノ酸の鎖、Ｈ鎖の一部および軽（Ｌ）鎖を含み、残りのＨ鎖部分は、一緒に連結している。「Ｆ（ａｂ’）２」断片は、２つの個々のＦａｂ’断片に分割することができる。
【００４７】
本明細書で使用される場合、「ベクター」という用語は、適切な制御エレメントに付随していると複製することができ、また、遺伝子配列を細胞に移入することができる、プラスミド、ファージ、トランスポゾン、コスミド、染色体、ウイルス、ビリオンなどの任意の遺伝学的エレメントを指す。したがって、この用語は、クローニングおよび発現ビヒクル、ならびにウイルスベクターおよびプラスミドベクターを包含する。
【００４８】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の超可変領域である、抗体の相補性決定領域アミノ酸配列と定義される。例えば、Kabatら、Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、4th  U.  S.  Department  of  Health  and  Human  Services、National  Institutes  of  Health（１９８７年）を参照されたい。「超可変領域」または「ＨＶＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、抗体可変ドメインの、配列が超可変である領域（「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」）および／または構造的に定義されたループを形成する領域（「超可変ループ」）および／または抗原と接触する残基を含有する領域（「抗原接触」）のそれぞれを指す。一般に、抗体は、可変領域内に３つの重鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域および３つの軽鎖ＣＤＲまたはＣＤＲ領域を含む。ＣＤＲにより、抗体の抗原またはエピトープへの結合のための大多数の接触残基がもたらされる。
【００４９】
「単離された抗体」とは、その天然の環境の構成成分から分離された抗体である。ある特定の実施形態では、抗体を、例えば、電気泳動的（例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、等電点電気泳動（ＩＥＦ）、キャピラリー電気泳動）またはクロマトグラフィー（例えば、イオン交換または逆相ＨＰＬＣ）によって決定して、９５％または９９％を超える純度まで精製する。抗体純度を評価するための方法についての総説に関しては、例えば、Flatmanら、J.  Chromatogr.  B、８４８巻：７９〜８７頁（２００７年）を参照されたい。
【００５０】
「単離された核酸」とは、その天然の環境の構成成分から分離された核酸分子を指す。単離された核酸は、普通に核酸分子を含有する細胞に含有される核酸分子であるが、染色体外にまたはその天然の染色体上の位置とは異なる染色体上の位置に存在する核酸分子を含む。
【００５１】
「抗体をコードする、単離された核酸」（特定の抗体、例えば抗ＦｃＲＬ５抗体への言及を含む）とは、単一のベクター、別々のベクター内の核酸分子（複数可）、および宿主細胞において１つまたは複数の位置に存在する核酸分子（複数可）を含めた、抗体重鎖および軽鎖（またはその断片）をコードする１つまたは複数の核酸分子を指す。
【００５２】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それが連結した別の核酸を伝播することができる核酸分子を指す。この用語は、自己複製する核酸構造としてのベクター、ならびに、それが導入された宿主細胞のゲノムに組み入れられるベクターを包含する。ある特定のベクターは、それが作動可能に連結した核酸の発現を導くことが可能なものである。そのようなベクターは、本明細書では「発現ベクター」と称される。
【００５３】
「免疫コンジュゲート」とは、これだけに限定されないが細胞傷害性薬剤を含めた１つまたは複数の異種分子とコンジュゲートした抗体である。
【００５４】
作用剤、例えば、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片、の「有効量」とは、所望の治療的または予防的結果、例えばがん（またはそのがんの腫瘍）（例えば、多発性骨髄腫）の処置を実現するために必要な投与量で必要な期間にわたって有効な量を指す。
【００５５】
「個体」または「被験体」は、哺乳動物である。哺乳動物としては、これだけに限定されないが、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、およびウマ）、霊長類（例えば、ヒト、およびサルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）が挙げられる。ある特定の実施形態では、個体または被験体は、ヒトである。
【００５６】
本明細書で使用される場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」（および「処置する（ｔｒｅａｔ）」または「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などのその文法上の変形）とは、処置される個体の自然経過を変更する試みにおける臨床的介入を指し、予防法として実施することもでき、臨床病理の経過中に実施することもできる。処置の望ましい効果としては、これだけに限定されないが、疾患の出現または再発の防止、症状の軽減、疾患の任意の直接または間接的な病理学的結果の減弱、転移の防止、疾患の進行の速度の低下、病態の好転または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。ある特定の実施形態では、疾患の発生を遅延させるため、または、疾患、例えば腫瘍（多発性骨髄腫）の進行を遅くするために本開示の主題の抗体を使用する。
【００５７】
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、当業者により決定される特定の値の許容される誤差範囲内にあることを意味し、この範囲は、一部において、値の測定または決定の仕方、すなわち、測定システムの限界に依存する。例えば、「約」とは、当技術分野における慣習に従って、３または３超の標準偏差の範囲内にあることを意味し得る。あるいは、「約」とは、所与の値の２０％まで、好ましくは１０％まで、より好ましくは５％まで、なおより好ましくは１％までの範囲を意味し得る。あるいは、特に生物システムまたはプロセスに関しては、この用語は、値の１桁以内、好ましくは５倍以内、より好ましくは２倍以内であることを意味し得る。
【００５８】
本明細書に記載の通り、別段の指定のない限り、濃度範囲、百分率範囲、比率範囲または整数範囲はいずれも、列挙された範囲内のあらゆる整数、および、適切な場合には、その分数（例えば、整数の１０分の１および１００分の１など）の値を含むものと理解されるべきである。
【００５９】
抗ＦｃＲＬ５抗体
本開示の主題は、ＦｃＲＬ５に特異的な完全ヒト抗体または抗原結合性断片を提供する。本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、そのアミノ酸配列が目的のＦｃＲＬ５ポリペプチドに対する分子の特異性を付与し、本開示の全てのＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片の基礎を形成するものである単鎖可変性断片（ｓｃＦｖ）の、ファージディスプレイを使用した同定および選択に基づく。したがって、ｓｃＦｖを使用して、例えば、全長抗体、その断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２など、ミニボディ（ｍｉｎｉｂｏｄｙ）、ｓｃＦｖ−Ｆｃ融合物を含めた融合タンパク質、多価抗体、すなわち、同じ抗原または異なる抗原に対して１つ超の特異性を有する抗体、例えば、二重特異性抗体、トリボディ（ｔｒｉｂｏｄｙ）などを含めた、「抗体」分子の多様なアレイを設計することができる（Cuestaら、Multivalent  antibodies:  when  design  surpasses  evolution.  Trends  in  Biotechnology、２８巻：３５５〜３６２頁、２０１０年を参照されたい）。
【００６０】
本開示の主題の抗体は、抗体の特定の機能的特徴または性質によって特徴付けられる。例えば、本開示の抗体は、高親和性で、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する（例えば、ヒトＦｃＲＬ５に結合し、マウスなどの他の種に由来するＦｃＲＬ５と交差反応し得る）。ある特定の実施形態では、本開示の抗体は、配列番号８９９に示されるアミノ酸配列を含むＦｃＲＬ５ポリペプチドの少なくとも一部分に、高親和性で結合し得る。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５のドメイン８の少なくとも一部分に高親和性で結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５のドメイン７の少なくとも一部分に高親和性で結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５のドメイン８の少なくとも一部分に高親和性で結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５のドメイン９に高親和性で結合する。例えば、限定するものではなく、ＦｃＲＬ５のドメイン９は、配列番号９００に記載のアミノ酸配列またはその断片を有し得る。配列番号９００は以下に提供される：
RPVLTLRAPGTHAAVGDLLELHCEALRGSPLILYRFFHEDVTLGNRSSPSGGASLNLSLTAEHSGNYSCEADNGLGAQRSETVTLYI[配列番号900]。ある特定の実施形態では、ＦｃＲＬ５のドメイン９は、配列番号９１７に記載のアミノ酸配列またはその断片を有し得る。配列番号９１７は以下に提供される：
GTHAAVGDLLELHCEALRGSPLILYRFFHEDVTLGNRSSPSGGASLNLSLTAEHSGNYSCEADNGLGAQRSETVTLYI[配列番号917]。
【００６１】
ある特定の実施形態では、ＦｃＲＬ５のドメイン９は、配列番号９００または９１７のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体は、ＦｃＲＬ５またはその一部、例えばＦｃＲＬ５のドメイン９に、１×１０−７Ｍまたはそれ未満、例えば、約１×１０−８Ｍまたはそれ未満、約１×１０−９Ｍまたはそれ未満、約１×１０−１０Ｍまたはそれ未満または約１×１０−１１Ｍまたはそれ未満のＫｄで結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体は、ＦｃＲＬ５（例えばヒトＦｃＲＬ５）に約１×１０−１１Ｍから約１×１０−７Ｍまで、例えば、約１×１０−１１Ｍから約１×１０−１０Ｍまで、約１×１０−１０Ｍから約１×１０−９Ｍまで、１×１０−９Ｍから約１×１０−８Ｍまで、または約１×１０−８Ｍから約１×１０−７ＭまでのＫｄで結合する。
【００６２】
本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体の重鎖および軽鎖は、全長のものであり得る（例えば、抗体は、少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の完全な重鎖、および少なくとも１つ（例えば、１つまたは２つ）の完全な軽鎖を含む）、または、抗原結合性部分（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖまたは単鎖Ｆｖ断片（「ｓｃＦｖ」））を含み得る。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体は、１つまたは複数の定常領域を含み得る。ある特定の実施形態では、開示されている抗体の重鎖定常領域は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、およびＩｇＥから選択される。ある特定の実施形態では、免疫グロブリンアイソタイプは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、およびＩｇＧ４、より詳細には、ＩｇＧ１（例えばヒトＩｇＧ１）から選択される。別の非限定的な実施形態では、抗体軽鎖定常領域は、例えば、カッパまたはラムダ、特にカッパから選択される。抗体のアイソタイプの選択は、抗体が免疫エフェクター機能を誘発するように設計された、その免疫エフェクター機能に依存し得る。組換え免疫グロブリンの構築において、種々の免疫グロブリンアイソタイプの定常領域に適したアミノ酸配列および幅広い抗体を作製するための方法は、当業者に公知である。
【００６３】
１．単鎖可変断片（ｓｃＦｖ）
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、ｓｃＦｖ配列と１つまたは複数の定常ドメインを融合してヒト免疫グロブリンのＦｃ領域を有する抗体を形成して二価タンパク質にし、それにより抗体の全体的な結合活性および安定性を増大させた抗体を含む。さらに、Ｆｃ部分により、例えば、抗原定量化試験において使用するため、親和性測定のために抗体を固定するため、治療剤の標的化送達のため、免疫エフェクター細胞を使用してＦｃ媒介性細胞傷害性を試験するためおよび多くの他の適用のために、これだけに限定されないが、蛍光色素、細胞毒、放射性同位元素などを含めた他の分子を抗体に直接コンジュゲートすることが可能になる。
【００６４】
本開示の主題は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに特異的に結合するｓｃＦｖを提供する。ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含み、当該ｓｃＦｖ抗体は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【００６５】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、当該ｓｃＦｖ抗体は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【００６６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、ならびに（ｂ）配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、当該ｓｃＦｖ抗体は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【００６７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体、任意選択で、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間に（ｃ）リンカー配列、例えばリンカーペプチドを含む。非限定的な一実施形態では、リンカーは、配列番号３０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、リンカーは、配列番号８９７に記載のアミノ酸配列を含む。
【００６８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００６９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００７９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００８９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【００９９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１００】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号１９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１１９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１３９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４１】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号２９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１４８】
本開示の主題は、重鎖可変領域および軽鎖可変領域ＣＤＲ、例えば、本明細書の表２２９に開示されているＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体をさらに提供する。ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔシステム（Kabat、E.  A.ら、（１９９１年）Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、Fifth  Edition、U.S.  Department  of  Health  and  Human  Services、NIH  Publication  No.  91-3242）を使用して表される。
【０１４９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、（ａ）配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、当該抗体は、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する。
【０１５０】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、重鎖可変領域を含み、重鎖可変領域は、（ａ）配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、当該ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する。
【０１５１】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体を提供する。
【０１５２】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、表２２９から選択される重鎖可変領域ＣＤＲ１、重鎖可変領域ＣＤＲ２、重鎖可変領域ＣＤＲ３、軽鎖可変領域ＣＤＲ１、軽鎖可変領域ＣＤＲ２および軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。例えば、限定するものではなく、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに（ｆ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２��４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、当該抗体は、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する。
【０１５３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５７】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号４４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、（ａ）配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０１６０】
本開示の主題は、重鎖可変領域、軽鎖可変領域および重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカーペプチドを含む抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体をさらに提供する。ある特定の実施形態では、リンカーペプチドは、配列番号３０８または８９７に記載のアミノ酸配列を含む。重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを含む本開示の抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体の非限定的な例は、表７７〜１５２に開示されている。例えば、限定するものではなく、本開示の重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号５９４、配列番号５９６、配列番号５９８、配列番号６００、配列番号６０２、配列番号６０４、配列番号６０６、配列番号６０８、配列番号６１０、配列番号６１２、配列番号６１４、配列番号６１６、配列番号６１８、配列番号６２０、配列番号６２２、配列番号６２４、配列番号６２６、配列番号６２８、配列番号６３０、配列番号６３２、配列番号６３４、配列番号６３６、配列番号６３８、配列番号６４０、配列番号６４２、配列番号６４４、配列番号６４６、配列番号６４８、配列番号６５０、配列番号６５２、配列番号６５４、配列番号６５６、配列番号６５８、配列番号６６０、配列番号６６２、配列番号６６４、配列番号６６６、配列番号６６８、配列番号６７０、配列番号６７２、配列番号６７４、配列番号６７６、配列番号６７８、配列番号６８０、配列番号６８２、配列番号６８４、配列番号６８６、配列番号６８８、配列番号６９０、配列番号６９２、配列番号６９４、配列番号６９６、配列番号６９８、配列番号７００、配列番号７０２、配列番号７０４、配列番号７０６、配列番号７０８、配列番号７１０、配列番号７１２、配列番号７１４、配列番号７１６、配列番号７１８、配列番号７２０、配列番号７２２、配列番号７２４、配列番号７２６、配列番号７２８、配列番号７３０、配列番号７３２、配列番号７３４、配列番号７３６、配列番号７３８、配列番号７４０、配列番号７４２および配列番号７４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む（表７７〜１５２に示されている通り）。
【０１６１】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号６６４のアミノ酸配列を含む。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号７００のアミノ酸配列を含む。
【０１６３】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号７０２のアミノ酸配列を含む。
【０１６４】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号７１０のアミノ酸配列を含む。
【０１６５】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号７２６のアミノ酸配列を含む。
【０１６６】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号６５０のアミノ酸配列を含む。
【０１６７】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号６７８のアミノ酸配列を含む。
【０１６８】
本開示の主題は、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカーペプチド、ならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体をさらに提供する。ある特定の実施形態では、ＨｉｓタグおよびＨＡタグのアミノ酸配列は、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む。配列番号３０８をコードするヌクレオチド配列は、配列番号３０６である。ＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む本開示の抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体の非限定的な例は表１５３〜２２８に開示されている。
【０１６９】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８１６のアミノ酸配列を含む。
【０１７０】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８５２のアミノ酸配列を含む。
【０１７１】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８５４のアミノ酸配列を含む。
【０１７２】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８６２のアミノ酸配列を含む。
【０１７３】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８７８のアミノ酸配列を含む。
【０１７４】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８０２のアミノ酸配列を含む。
【０１７５】
ある特定の実施形態では、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを有する抗ＦｃＲＬ５  ｓｃＦｖ抗体は、配列番号８３０のアミノ酸配列を含む。
【０１７６】
２．モノクローナル抗体
本開示の主題は、ＦｃＲＬ５（例えばヒトＦｃＲＬ５）に特異的に結合し、実施例１および２に記載されている通り単離され、構造的に特徴付けられた抗体（例えばヒトモノクローナル抗体）をさらに提供する。
【０１７７】
本明細書中に開示されるヒト抗ＦｃＲＬ５抗体ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＨアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４に示されており、そして表１〜７６に示される。
【０１７８】
本明細書中に開示されるヒト抗ＦｃＲＬ５抗体ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＬアミノ酸配列は、それぞれ、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３に示されており、そして表１〜７６に示される。
【０１７９】
開示された抗ＦｃＲＬ５抗体ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５  ａｎｄ  ＥＴ２００−１２４抗体のそれぞれがＦｃＲＬ５に結合することが可能であることを考えると、ＶＨ配列およびＶＬ配列（表１〜７６に示される）を「混合してマッチさせて」、他の抗ＦｃＲＬ５結合性分子を創出することができる。そのような「混合してマッチさせた」抗体のＦｃＲＬ５への結合は、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット、ＲＩＡおよびＢｉａｃｏｒｅ解析を含めた当技術分野で公知の結合アッセイを使用して試験することができる。ある特定の実施形態では、ＶＨ鎖およびＶＬ鎖を混合してマッチさせる場合、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＨ配列を、構造的に類似したＶＨ配列で置き換える。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対からのＶＬ配列を、構造的に類似したＶＬ配列で置き換える。
【０１８０】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、軽鎖可変領域を含む単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供し、軽鎖可変領域は、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、当該抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０１８２】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；ならびに（ｂ）配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供し、当該抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０１８３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２００】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２０９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２０７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２０８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２１１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２１２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２１５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２１６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２１９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２２３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２２７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２３１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２３２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２３５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２３６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２３９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２４３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２４７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２４８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２５１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２５２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２５５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２５６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２５９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２６３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２６７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２６８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２７１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２７２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２７５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２７６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２７９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８０に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２８３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２８７に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２８８に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２５９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２９１に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９２に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２６０】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２９５に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２９６に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２６１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２９９に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３００に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３０３に記載の配列を有するアミノ酸を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号３０４に記載の配列を有するアミノ酸を含む重鎖可変領域を含む。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、表２２９に示されているＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４の重鎖可変領域および軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３を含む抗体を提供する。
【０２６４】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＨ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２６５】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＨ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２６６】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２６７】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＬ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２６８】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＬ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２６９】
ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、表２２９に示されている。
【０２７０】
開示されている抗体のそれぞれがＦｃＲＬ５に結合することができ、抗原結合特異性が主にＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域によってもたらされるとすれば、他の抗ＦｃＲＬ５結合性分子を作り出すために、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列およびＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を「混合してマッチさせる（mixed  and  matched）」ことができる（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲを混合してマッチさせる（mixed  and  match）ことができるが、各抗体は、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、およびＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含有しなければならない）。そのような「混合してマッチさせた」抗体のＦｃＲＬ５への結合は、上記の結合アッセイを使用して試験することができる。ＶＨ  ＣＤＲ配列を混合してマッチさせる場合、特定のＶＨ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を、構造的に類似したＣＤＲ配列（複数可）と置き換える。同様に、ＶＬ  ＣＤＲ配列を混合してマッチさせる場合、特定のＶＬ配列に由来するＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列を、構造的に類似したＣＤＲ配列（複数可）と置き換えることが好ましい。１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ  ＣＤＲ領域配列を本明細書に開示されている抗体ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のＣＤＲ配列に由来する構造的に類似した配列で置換することによって新規のＶＨおよびＶＬ配列を作り出すことがで���ることは当業者には容易に明らかである。表２２９参照。
【０２７１】
例えば、限定するものではなく、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、軽鎖可変領域を含み、軽鎖可変領域は、（ａ）配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、当該抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、重鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供し、重鎖可変領域は、（ａ）配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含み、当該抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；ならびに（ｂ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号４１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号５１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号５３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号５３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７７】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号５４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号５４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７８】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号５７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号５７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２７９】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２８０】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号４８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；および（ｂ）配列番号４９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２８１】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；ならびに（ｆ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含み、ＦｃＲＬ５に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２８２】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４６３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８３】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号５１５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５１６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５１７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８４】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４０４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５３２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８５】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５４３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５４４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４４８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５４５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８６】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３７２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４７５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５７０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５７１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５７２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５７３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８７】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４４０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４４１のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４４２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３２９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４４３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８８】
ある特定の実施形態では、本開示の単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３０９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４８９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４９０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４９１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０２８９】
ある特定の実施形態では、細胞外抗原結合性ドメイン、例えばヒトｓｃＦｖは、重鎖可変領域、軽鎖可変領域、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間のリンカーペプチド、ならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む。ある特定の実施形態では、ＨｉｓタグおよびＨＡタグのアミノ酸配列は、配列番号３０８のアミノ酸配列を含む。配列番号３０８をコードするヌクレオチド配列は、配列番号３０６である。
【０２９０】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体は、完全ヒト抗体、例えば、ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４のいずれか１つである。マウス抗体をヒトに投与すると、ＨＡＭＡ（ヒト抗マウス抗体）応答（Azinovicら、Survival  benefit  associated  with  human  anti-mouse  antibody  (HAMA)  in  patients  with  B-cell  malignancies.  Cancer  Immunol  Immunother、２００６年；５５巻（１２号）：１４５１〜８頁；Tjandraら、Development  of  human  anti−murine  antibody（HAMA）response  in  patients.  Immunol  Cell  Biol、１９９０年；６８巻（６号）：３６７〜７６頁）として公知の免疫原性反応が引き起こされ、それにより、アナフィラキシーおよび過敏症反応を含めた重篤な副作用が引き起こされるので、ヒトにおける治療的使用に関しては完全ヒトｍＡｂが好ましい。この免疫原性反応は、天然のヒト抗体とはわずかに異なるアミノ酸配列が原因で、マウス抗体を外来として認識するヒト免疫系によって誘発される。
【０２９１】
完全ヒトファージディスプレイライブラリーの使用により、非常に規定されたエピトープに対する独特であり希少な抗体（Ａｂ）について多数のＡｂレパートリーを選択することが可能になった（ファージディスプレイに関するさらなる詳細については、McCaffertyら、Phage  antibodies:  filamentous  phage  displaying  antibody  variable  domains.  Nature、３４８巻：５５２〜５５４頁（１９９０年）を参照されたい）。したがって、腫瘍抗原由来のペプチド−ＭＨＣ複合体分子に高度に特異的なヒトＦａｂ、Ｆａｂ’または単鎖Ｆｖ（ｓｃＦＶ）断片の迅速な同定が可能になった。最近、黒色腫Ａｇ  ＭＡＲＴ−１  ２６−３５／Ａ２またはｇｐ１００  ２８０−２８８／Ａ２に特異的なＴＣＲ様Ｆａｂと短縮型のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ内毒素を融合することによって生成された免疫毒素により、ヒト黒色腫の成長がｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏのどちらにおいても阻害されることが示されている（Klechevskyら、Antitumor  activity  of  immunotoxins  with  T-cell  receptor-like  specificity  against  human  melanoma  xenografts.  Cancer  Res、２００８年；６８巻（１５号）：６３６０〜６３６７頁）。さらに、Ｆａｂ断片を使用して全長ｍＡｂを工学的に作製することにより、治療用ｍＡｂの開発に通常必要である数か月もの時間のかかる研究を回避して、治療用ヒトｍＡｂを直接生成することが可能である。
【０２９２】
本開示の主題は、がん治療のための、例えばヒトＦｃＲＬ５ポリペプチド（例えば、配列番号８９９に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド）を認識する完全ヒトｍＡｂの開発に関する。本開示の主題は、さらに、がん治療のための、ヒトＦｃＲＬ５ポリペプチド（例えば、配列番号９００または９１７に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド）のドメイン９の少なくとも一部を認識する完全ヒトｍＡｂの開発に関する。本開示の主題は、さらに、がん治療のための、ヒトＦｃＲＬ５ポリペプチドのドメイン８の少なくとも一部を認識する完全ヒトｍＡｂの開発に関する。本開示の主題は、さらに、がん治療のための、ヒトＦｃＲＬ５ポリペプチドのドメイン７の少なくとも一部を認識する完全ヒトｍＡｂの開発に関する。ある特定の実施形態では、本開示の主題は、がん治療のための、ＦｃＲＬ５のドメイン７、ドメイン８またはドメイン９に特異的な完全ヒトｍＡｂを提供する。
【０２９３】
３．相同な抗体
ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体は、本明細書に記載され、表１〜７６に開示されるとおりの抗体（例えば、ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４抗体）のアミノ酸配列と相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含み、当該抗体は、本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体の所望の機能的性質を保持する。
【０２９４】
例えば、限定するものではなく、本開示の主題は、配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３、配列番号７、配列番号１１、配列番号１５、配列番号１９、配列番号２３、配列番号２７、配列番号３１、配列番号３５、配列番号３９、配列番号４３、配列番号４７、配列番号５１、配列番号５５、配列番号５９、配列番号６３、配列番号６７、配列番号７１、配列番号７５、配列番号７９、配列番号８３、配列番号８７、配列番号９１、配列番号９５、配列番号９９、配列番号１０３、配列番号１０７、配列番号１１１、配列番号１１５、配列番号１１９、配列番号１２３、配列番号１２７、配列番号１３１、配列番号１３５、配列番号１３９、配列番号１４３、配列番号１４７、配列番号１５１、配列番号１５５、配列番号１５９、配列番号１６３、配列番号１６７、配列番号１７１、配列番号１７５、配列番号１７９、配列番号１８３、配列番号１８７、配列番号１９１、配列番号１９５、配列番号１９９、配列番号２０３、配列番号２０７、配列番号２１１、配列番号２１５、配列番号２１９、配列番号２２３、配列番号２２７、配列番号２３１、配列番号２３５、配列番号２３９、配列番号２４３、配列番号２４７、配列番号２５１、配列番号２５５、配列番号２５９、配列番号２６３、配列番号２６７、配列番号２７１、配列番号２７５、配列番号２７９、配列番号２８３、配列番号２８７、配列番号２９１、配列番号２９５、配列番号２９９および配列番号３０３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域；ならびに（ｂ）配列番号４、配列番号８、配列番号１２、配列番号１６、配列番号２０、配列番号２４、配列番号２８、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４０、配列番号４４、配列番号４８、配列番号５２、配列番号５６、配列番号６０、配列番号６４、配列番号６８、配列番号７２、配列番号７６、配列番号８０、配列番号８４、配列番号８８、配列番号９２、配列番号９６、配列番号１００、配列番号１０４、配列番号１０８、配列番号１１２、配列番号１１６、配列番号１２０、配列番号１２４、配列番号１２８、配列番号１３２、配列番号１３６、配列番号１４０、配列番号１４４、配列番号１４８、配列番号１５２、配列番号１５６、配列番号１６０、配列番号１６４、配列番号１６８、配列番号１７２、配列番号１７６、配列番号１８０、配列番号１８４、配列番号１８８、配列番号１９２、配列番号１９６、配列番号２００、配列番号２０４、配列番号２０８、配列番号２１２、配列番号２１６、配列番号２２０、配列番号２２４、配列番号２２８、配列番号２３２、配列番号２３６、配列番号２４０、配列番号２４４、配列番号２４８、配列番号２５２、配列番号２５６、配列番号２６０、配列番号２６４、配列番号２６８、配列番号２７２、配列番号２７６、配列番号２８０、配列番号２８４、配列番号２８８、配列番号２９２、配列番号２９６、配列番号３００および配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０２９７】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号１４４に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０２９８】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２１５に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２１６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０２９９】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２１９に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および（ｂ）配列番号２２０に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０３００】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２３５に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変、および（ｂ）配列番号２３６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０３０１】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号２６７に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変、および（ｂ）配列番号２６８に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０３０２】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１１５に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変、および（ｂ）配列番号１１６に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０３０３】
ある特定の実施形態では、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号１７１に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変、および（ｂ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％相同であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。
【０３０４】
上記の配列のＶＨ領域およびＶＬ領域に対して高い（すなわち、８０％またはそれ超）相同性を有する、ＶＨ領域および／またはＶＬ領域を含む抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、変異誘発（例えば、部位特異的なまたはＰＣＲ媒介性変異誘発）を行い、その後、コードされる変更された抗体を、保持される機能（すなわち、結合親和性）について、本明細書に記載の結合アッセイを使用して試験することによって得ることができる。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一性を有するＶＬ配列は、参照配列に対して置換（例えば、配列の保存的改変を生成するための保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一性を有するＶＨ配列は、参照配列に対して置換（例えば、保存的置換）、挿入または欠失を含有するが、その配列を含む抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、ＦｃＲＬ５に結合する能力を保持する。ある特定の実施形態では、開示されている配列内で合計約１〜約１０アミノ酸の置換、挿入および／または欠失がなされている。保存的改変の非限定的な例は、以下に、例えば、表２３０中に提供される。
【０３０５】
本明細書で使用される場合、２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、２つの配列間のパーセント同一性と等しい。２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数（すなわち、％相同性＝同一の位置の数／位置の総数×１００）である。配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、以下の非限定的な例に記載の通り、数学的アルゴリズムを使用して実現することができる。
【０３０６】
２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられたE.  MeyersおよびW.  Miller（Comput.  Appl.  Biosci.、４巻：１１〜１７頁（１９８８年））のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み付け残基表（ｗｅｉｇｈｔ  ｒｅｓｉｄｕｅ  ｔａｂｌｅ）、ギャップ長ペナルティ（ｇａｐ  ｌｅｎｇｔｈ  ｐｅｎａｌｔｙ）１２およびギャップペナルティ（ｇａｐ  ｐｅｎａｌｔｙ）４を使用して決定することができる。さらに、２つのアミノ酸配列間のパーセント相同性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（ｗｗｗ．ｇｃｇ．ｃｏｍにおいて入手可能）中のＧＡＰプログラムに組み入れられたNeedlemanおよびWunsch（J.  Mol.  Biol.、４８巻：４４４〜４５３頁（１９７０年））アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２行列またはＰＡＭ２５０行列、およびギャップ重み付け（ｇａｐ  ｗｅｉｇｈｔ）１６、１４、１２、１０、８、６、または４、および長さ重み付け（ｌｅｎｇｔｈ  ｗｅｉｇｈｔ）１、２、３、４、５、または６を使用して決定することができる。
【０３０７】
それに加えて、またはその代わりに、本開示の主題のタンパク質配列は、さらに、例えば、関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Altschulら、（１９９０年）、J.  Mol.  Biol.、２１５巻：４０３〜１０頁のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ）＝３を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、本発明の抗体分子と相同であるアミノ酸配列を得ることができる。比較する目的でギャップを挿入したアラインメントを得るために、Altschulら、（１９９７年）、Nucleic  Acids  Res.、２５巻（１７号）：３３８９〜３４０２頁に記載されている通り、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期パラメータを使用することができる（ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖを参照されたい）。
【０３０８】
４．保存的改変を伴う抗体
本開示は、さらに、本明細書に開示されている抗体配列の保存的改変を含む抗体およびその抗原結合性断片を提供する。例えば、限定するものではなく、本開示の主題の抗体またはその抗原結合性断片は、ＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域、ならびにＣＤＲ１配列、ＣＤＲ２配列およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含み、これらのＣＤＲ配列のうちの１つまたは複数は、本明細書に記載の抗体（例えば、ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４抗体）に基づく特定のアミノ酸配列またはその保存的改変を含み、また、当該抗体は、本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体の所望の機能的性質を保持する。表２２９参照。
【０３０９】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０３１０】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、（ａ）配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ２；ならびに（ｃ）配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ３を含む重鎖可変領域を含み、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０３１１】
本開示の主題は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ３が、配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；ならびに（ｂ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３が、配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、当該抗体またはその抗原結合性断片が、ヒトＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０３１２】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域ならびにＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片であって、（ａ）重鎖可変領域ＣＤＲ１が、配列番号３０９、３１５、３２１、３２６、３３２、３３５、３４０、３４６、３５４、３６０、３６６、３７２、３７８、３８７、３９３、４０３、４１１、４２０、４２５、４３６、４４０、４４４、４７１、４８０、５００、５１０、５１５、５２０、５２５、５３７、５５１、５５９、５６５、５８２および５８９、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；（ｂ）重鎖可変領域ＣＤＲ２が、配列番号３１０、３１６、３２２、３２７、３３３、３３６、３４１、３５５、３６１、３６７、３７３、３７９、３８８、４０４、４１２、４２１、４２６、４３１、４４１、４４５、４５０、４６６、４７２、４７５、４８１、４９６、５０１、５０６、５１１、５１６、５２１、５２６、５３８、５５２、５６０、５６６、５８３および５９０、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；（ｃ）重鎖可変領域ＣＤＲ３が、配列番号３１１、３１７、３２３、３２８、３３４、３３７、３４２、３４７、３５１、３５６、３６２、３６８、３７４、３７６、３８０、３８４、３８９、３９４、３９６、４００、４０５、４０８、４１２、４１５、４２２、４２７、４３２、４３７、４４２、４４６、４５１、４５３、４５６、４５８、４５９、４６３、４６４、４６７、４７３、４７６、４８２、４８６、４８９、４９２、４９４、４９７、５０２、５０７、５１２、５１７、５２２、５２７、５２９、５３２、５３６、５３９、５４３、５４６、５５０、５５３、５５５、５６１、５６７、５７０、５７４、５７７、５７８、５７９、５８４、５７８、５８７および５９１、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；（ｄ）軽鎖可変領域ＣＤＲ１が、配列番号３１２、３１８、３２４、３２９、３３８、３４３、３４８、３５２、３５７、３６３、３６９、３８１、３９０、３９７、４０１、４０６、４１６、４２３、４２８、４３３、４４７、４６０、４６８、４７４、４７７、４８３、４９０、４９８、５０３、５０８、５１８、５３３、５４０、５４４、５４７、５５６、５６２、５６８、５７１、５８０、５８５および５８８、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；（ｅ）軽鎖可変領域ＣＤＲ２が、配列番号３１３、３１９、３３０、３４４、３４９、３５８、３６４、３７０、３８２、３８５、３９１、３９８、４０９、４１７、４２９、４３４、４３８、４４８、４５４、４６１、４６９、４７８、４８４、４８７、５０４、５１３、５２３、５３４、４２９、４４８、５４８、５５７、５６３、５７２、５７５および５８６、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み；ならびに（ｆ）軽鎖可変領域ＣＤＲ３が、配列番号３１４、３２０、３２５、３３１、３３９、３４５、３５０、３５３、３５９、３６５、３７１、３７７、３８３、３８６、３９２、３９５、３９９、４０２、４０７、４１０、４１４、４１８、４１９、４２４、４３０、４３５、４３９、４４３、４４９、４５２、４５５、４５７、４６２、４６５、４７０、４７９、４８５、４８８、４９１、４９３、４９５、４９９、５０５、５０９、５１４、５１９、５２４、５２８、５３０、５３１、５３５、５４１、５４２、５４５、５４９、５５４、５５８、５６４、５６９、５７３、５７６、５８１および５９２、ならびにその保存的改変からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、当該抗体またはその抗原結合性断片が、ＦｃＲＬ５に特異的に結合する、単離された抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。
【０３１３】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４６３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４１９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号５１５のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号５１６のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５１７のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３１８のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１５】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４０３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４０４のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５３２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５３３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５３４のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５３５のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４１１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４１２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５４３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５４４のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４４８のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５４５のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３７２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４７５のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号５７０のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号５７１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号５７２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５７３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号４４０のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号４４１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４４２のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３２９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３３０のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４４３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３１９】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、（ａ）配列番号３０９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号３１０のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号４８９のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号４９０のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号３１３のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号４９１のアミノ酸配列またはその保存的改変体を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
【０３２０】
本明細書で使用される場合、「保存的配列改変」という用語は、当該アミノ酸配列を含有する抗体の結合特性に有意な影響を及ぼさないまたはそれを変更させないアミノ酸の改変を指すものとする。そのような保存的改変は、アミノ酸の置換、付加および欠失を含む。改変は、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介性変異誘発などの当技術分野で公知の標準の技法によって本発明の抗体に導入することができる。
【０３２１】
保存的アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、同様の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられたものである。同様の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当技術分野で定義されている。例示的な保存的アミノ酸置換を表２３０に示す。アミノ酸置換を目的の抗体に導入し、産物を所望の活性、例えば、抗原結合性の保持／改善、免疫原性の低下、またはＡＤＣＣもしくはＣＤＣの改善についてスクリーニングすることができる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示されている配列、例えば、ＣＤＲ配列、ＶＨ配列またはＶＬ配列は、改変および／または置換されたアミノ酸残基を約１個まで、約２個まで、約３個まで、約４個まで、約５個まで、約６個まで、約７個まで、約８個まで、約９個までまたは約１０個まで有し得る。
【表２３０】
2019506842.tif 000003
【０３２２】
アミノ酸は、共通する側鎖の性質に応じて群分けすることができる：
・疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
・中性、親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
・酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
・塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
・鎖の方向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
・芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
【０３２３】
ある特定の実施形態では、非保存的置換は、これらのクラスのうちの１つのメンバーを別のクラスに交換することを伴う。
【０３２４】
５．本発明の抗ＦｃＲＬ５抗体と、ＦｃＲＬ５への結合について交差競合する抗ＦｃＲＬ５抗体
本出願は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体のいずれかと、ＦｃＲＬ５（例えばヒトＦｃＲＬ５）への結合について交差競合する抗体を提供する。本出願は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体のいずれかと、ＦｃＲＬ５のドメイン７、ドメイン８またはドメイン９（例えばヒトＦｃＲＬ５のドメイン７、ドメイン８またはドメイン９）への結合について交差競合する抗体をさらに提供する。例えば、限定するものではなく、交差競合する抗体は、本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体のいずれかと同じエピトープ領域、例えば、同じエピトープ、隣接するエピトープまたは重複したエピトープに結合することができる。ある特定の実施形態では、エピトープは、ＦｃＲＬ５の免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン内、例えば、ＦｃＲＬ５のドメイン１、ドメイン２、ドメイン３、ドメイン４、ドメイン５、ドメイン６、ドメイン７、ドメイン８またはドメイン９内に存在する（図３Ａおよび３Ｃを参照されたい）。ある特定の実施形態では、エピトープは、ＦｃＲＬ５のドメイン９内に存在する。ある特定の実施形態では、エピトープは、ＦｃＲＬ５のドメイン８内に存在する。ある特定の実施形態では、エピトープは、ＦｃＲＬ５のドメイン７内に存在する。
【０３２５】
ある特定の実施形態では、交差競合試験のための参照抗体は、本明細書に開示されている抗ＦｃＲＬ５抗体、例えば、ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４抗体のうちの任意の１つであってよい。
【０３２６】
そのような交差競合する抗体は、標準のＦｃＲＬ５結合アッセイにおいて本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体の任意の１つと交差競合する能力に基づいて同定することができる。例えば、Ｂｉａｃｏｒｅ解析、ＥＬＩＳＡアッセイまたはフローサイトメトリーを、本開示の主題の抗体との交差競合を実証するために使用することができる。試験抗体が、例えば、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体（例えば、ＥＴ２００−００１、ＥＴ２００−００２、ＥＴ２００−００３、ＥＴ２００−００６、ＥＴ２００−００７、ＥＴ２００−００８、ＥＴ２００−００９、ＥＴ２００−０１０、ＥＴ２００−０１１、ＥＴ２００−０１２、ＥＴ２００−０１３、ＥＴ２００−０１４、ＥＴ２００−０１５、ＥＴ２００−０１６、ＥＴ２００−０１７、ＥＴ２００−０１８、ＥＴ２００−０１９、ＥＴ２００−０２０、ＥＴ２００−０２１、ＥＴ２００−０２２、ＥＴ２００−０２３、ＥＴ２００−０２４、ＥＴ２００−０２５、ＥＴ２００−０２６、ＥＴ２００−０２７、ＥＴ２００−０２８、ＥＴ２００−０２９、ＥＴ２００−０３０、ＥＴ２００−０３１、ＥＴ２００−０３２、ＥＴ２００−０３３、ＥＴ２００−０３４、ＥＴ２００−０３５、ＥＴ２００−０３７、ＥＴ２００−０３８、ＥＴ２００−０３９、ＥＴ２００−０４０、ＥＴ２００−０４１、ＥＴ２００−０４２、ＥＴ２００−０４３、ＥＴ２００−０４４、ＥＴ２００−０４５、ＥＴ２００−０６９、ＥＴ２００−０７８、ＥＴ２００−０７９、ＥＴ２００−０８１、ＥＴ２００−０９７、ＥＴ２００−０９８、ＥＴ２００−０９９、ＥＴ２００−１００、ＥＴ２００−１０１、ＥＴ２００−１０２、ＥＴ２００−１０３、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０６、ＥＴ２００−１０７、ＥＴ２００−１０８、ＥＴ２００−１０９、ＥＴ２００−１１０、ＥＴ２００−１１１、ＥＴ２００−１１２、ＥＴ２００−１１３、ＥＴ２００−１１４、ＥＴ２００−１１５、ＥＴ２００−１１６、ＥＴ２００−１１７、ＥＴ２００−１１８、ＥＴ２００−１１９、ＥＴ２００−１２０、ＥＴ２００−１２１、ＥＴ２００−１２２、ＥＴ２００−１２３、ＥＴ２００−１２５、ＥＴ２００−００５およびＥＴ２００−１２４抗体）のうちの任意の１つのヒトＦｃＲＬ５への結合を阻害できることにより、当該試験抗体が、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体の任意の１つと、ヒトＦｃＲＬ５への結合について競合し得る、したがって、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体の任意の１つと同じヒトＦｃＲＬ５上のエピトープ領域に結合することが実証される。ある特定の実施形態では、交差競合する抗体は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体のうちの任意の１つと同じヒトＦｃＲＬ５上のエピトープに結合する。
【０３２７】
競合アッセイの非限定的な例では、固定化した抗原、例えばヒトＦｃＲＬ５ポリペプチドを、抗原に結合する第１の標識した抗体、および、抗原への結合について第１の抗体と競合するその能力について試験される第２の標識していない抗体を含む溶液中でインキュベートすることができる。ある特定の実施形態では、第２の抗体は、ハイブリドーマの上清中に存在してよい。対照として、固定化した抗原を、第１の標識した抗体を含むが第２の標識していない抗体は含まない溶液中でインキュベートする。第１の抗体の抗原への結合が許容される条件下でインキュベートした後、過剰な結合していない抗体を除去し、固定化した抗原に付随する標識の量を測定する。固定化した抗原に付随する標識の量が試験試料において対照試料と比べて実質的に減少した場合、例えば、約５０％超減少した場合、第２の抗体が抗原への結合について第１の抗体と競合していることが示される。HarlowおよびLane（１９８８年）Antibodies:  A  Laboratory  Manual、第１４章（Cold  Spring  Harbor  Laboratory、Cold  Spring  Harbor、NY）を参照されたい。
【０３２８】
ある特定の実施形態では、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体のいずれか１つと交差競合する抗体は、５×１０−７Ｍまたはそれ未満、１×１０−７Ｍまたはそれ未満、５×１０−８Ｍまたはそれ未満、１×１０−８Ｍまたはそれ未満、５×１０−９Ｍまたはそれ未満、１×１０−９Ｍまたはそれ未満、５×１０−１０Ｍまたはそれ未満、または１×１０−１０Ｍまたはそれ未満のＫｄを有する。
【０３２９】
６．抗原への抗体の結合の特徴付け
本開示の主題の抗体は、ＦｃＲＬ５への結合について、例えば、標準のＥＬＩＳＡによって試験することができる。選択された抗ＦｃＲＬ５抗体が独特のエピトープに結合するものであるかを決定するために、各抗体を、市販の試薬（Ｐｉｅｒｃｅ、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）を使用してビオチン化することができる。無標識モノクローナル抗体およびビオチン化モノクローナル抗体を使用した競合試験を、上記の通りＦｃＲＬ５をコーティングしたＥＬＩＳＡプレートを使用して実施することができる。ビオチン化ｍＡｂの結合をストレプトアビジン（strep-avidin）−アルカリホスファターゼプローブを用いて検出することができる。
【０３３０】
精製された抗体のアイソタイプを決定するために、アイソタイプＥＬＩＳＡを、特定のアイソタイプの抗体に特異的な試薬を使用して実施することができる。抗ＦｃＲＬ５ヒトＩｇＧを、ＦｃＲＬ５抗原との反応性についてウエスタンブロット法によってさらに試験することができる。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、放射標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）によってＫｄを測定する。ある特定の実施形態では、目的の抗体のＦａｂバージョンおよびその抗原を用いてＲＩＡを実施する。例えば、Ｆａｂを、タイトレーションした一連の無標識抗原の存在下で最小濃度の（１２５Ｉ）標識した抗原を用いて平衡化し、次いで、抗Ｆａｂ抗体をコーティングしたプレートに結合した抗原を捕捉することにより、Ｆａｂの抗原に対する溶液結合親和性を測定する（例えば、Chenら、J.  Mol.  Biol.、２９３巻：８６５〜８８１頁（１９９９年）を参照されたい）。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）表面プラズモン共鳴アッセイを使用してＫｄを測定する。例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−２０００またはＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）−３０００（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用したアッセイが、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｇｅｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ．ｃｏｍにおいて利用可能なＢｉａｃｏｒｅ  Ａｓｓａｙ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  （２０１２）において記載されている。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号８９９に記載のアミノ酸配列を含むヒトＦｃＲＬ５ポリペプチドに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ドメイン９（例えば、配列番号８９９のアミノ酸７５４〜８３５を含む）内のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、ドメイン８（例えば、配列番号８９９のアミノ酸６５８〜７３１を含む）内のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号８９９のアミノ酸８２９〜８４０を含む、ドメイン９内のエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、本開示の主題の抗体またはその抗原結合性断片は、配列番号８９９のアミノ酸６５７〜６６７を含む、ドメイン８内のエピトープに結合する。例えば、限定するものではなく、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、アミノ酸配列ＲＳＥＴＶＴＬＹＩＴＧＬ（配列番号９１５）を含むエピトープに結合する。ある特定の実施形態では、ある特定の実施形態では、本開示の抗体またはその抗原結合性断片は、アミノ酸配列ＳＲＰＩＬＴＦＲＡＰＲ（配列番号９１６）を含むエピトープに結合する。
【０３３４】
７．免疫コンジュゲート
本開示の主題は、細胞毒、薬物（例えば、免疫抑制剤）または放射性毒などの治療用部分（例えば、作用剤）とコンジュゲートした抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片を提供する。そのようなコンジュゲートは、本明細書では「免疫コンジュゲート」と称される。１つまたは複数の細胞毒を含む免疫コンジュゲートは、「免疫毒素」と称される。細胞毒または細胞傷害性薬剤は、細胞に対して有害である（例えば、死滅させる）任意の作用剤を含む。細胞傷害性薬剤の非限定的な例としては、タキソール（例えば、リシン、ジフテリアおよびゲロニンなど）、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド（tenoposide）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン（ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ  ａｎｔｈｒａｃｉｎ  ｄｉｏｎｅ）、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびピューロマイシンならびにその類似体またはホモログが挙げられる。治療剤としては、例えば、カリケアミシン（calecheamicin）、アウリスタチン（aureastatin）、代謝拮抗薬（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパ（thioepa）クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド（cyclothosphamide）、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂薬（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）も挙げられる。
【０３３５】
本明細書に開示されている抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片とコンジュゲートすることができる治療用細胞毒の他の例としては、デュオカルマイシン、カリチアマイシン、マイタンシンおよびアウリスタチン、ならびにそれらの誘導体が挙げられる。カリチアマイシン抗体コンジュゲートの例が市販されている（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）。
【０３３６】
細胞毒は、当技術分野において利用可能なリンカー技術を使用して、本明細書に開示されている抗ＦｃＲＬ５抗体とコンジュゲートすることができる。細胞毒を抗体にコンジュゲートするために使用されているリンカー型の例としては、これだけに限定されないが、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドおよびペプチドを含有するリンカーが挙げられる。例えば、リソソーム区画内の低ｐＨによる切断を受けやすい、またはプロテアーゼ、例えば、カテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などの腫瘍組織において優先的に発現するプロテアーゼなどによる切断を受けやすいリンカーを選択することができる。治療剤を抗体にコンジュゲートするための細胞毒、リンカーおよび方法の型に関するさらなる考察については、Saito,  G.ら、（２００３年）、Adv.  Drug  Deliv.  Rev.、５５巻：１９９〜２１５頁；Trail,  P.A.ら、（２００３年）、Cancer  Immunol.  Immunother.、５２巻：３２８〜３３７頁；Payne,  G.、（２００３年）、Cancer  Cell、３巻：２０７〜２１２頁；Allen,  T.M.、（２００２年）、Nat.  Rev.  Cancer、２巻：７５０〜７６３頁；Pastan,  I.およびKreitman,  R.  J.、（２００２年）、Curr.  Opin.  Investig.  Drugs、３巻：１０８９〜１０９１頁；Senter,  P.D.およびSpringer,  C.J.、（２００１年）、Adv.  Drug  Deliv.  Rev.、５３巻：２４７〜２６４頁も参照されたい。
【０３３７】
本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体を放射性同位元素とコンジュゲートして、放射性免疫コンジュゲートとも称される細胞傷害性放射性医薬品を生成することもできる。診断上または治療上で使用するために抗体とコンジュゲートすることができる放射性同位元素の例としては、これだけに限定されないが、９０Ｙ、１３１Ｉ、２２５Ａｃ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａおよび２２７Ｔｈが挙げられる。放射性免疫コンジュゲートを調製するための方法は、当技術分野において確立されている。放射性免疫コンジュゲートの例は、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（ＩＤＥＣ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）およびＢｅｘｘａｒ（商標）（Ｃｏｒｉｘａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を含め市販されており、また、同様の方法を使用して、本発明の抗体を使用した放射性免疫コンジュゲートを調製することができる。
【０３３８】
本開示の主題の抗体コンジュゲートは、所与の生物学的応答を改変するために使用することができ、薬物部分は、古典的な化学治療剤に限定されるとは解釈されない。例えば、薬物部分は、所望の生物学的活性を有するタンパク質またはポリペプチドであってよい。そのようなタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、シュードモナス外毒素、もしくはジフテリア毒素などの酵素的に活性な毒素もしくはその活性断片；腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）もしくはインターフェロン−γなどのタンパク質；または、例えば、リンフォカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、もしくは他の増殖因子などの生物学的反応修飾物質を挙げることができる。
【０３３９】
そのような治療用部分を抗体にコンジュゲートするための技法は周知である。例えば、Arnonら、「Monoclonal  Antibodies  For  Immunotargeting  Of  Drugs  In  Cancer  Therapy」、Monoclonal  Antibodies  And  Cancer  Therapy、Reisfeldら（編）、２４３〜５６頁（Alan  R.  Liss,  Inc.、１９８５年）；Hellstromら、「Antibodies  For  Drug  Delivery」、Controlled  Drug  Delivery（第２版）、Robinsonら（編）、６２３〜５３頁（Marcel  Dekker,  Inc.、１９８７年）；Thorpe、「Antibody  Carriers  Of  Cytotoxic  Agents  In  Cancer  Therapy:  A  Review」、Monoclonal  Antibodies  '84：Biological  And  Clinical  Applications、Pincheraら（編）、４７５〜５０６頁（１９８５年）；「Analysis,  Results,  And  Future  Prospective  Of  The  Therapeutic  Use  Of  Radiolabeled  Antibody  In  Cancer  Therapy」、Monoclonal  Antibodies  For  Cancer  Detection  And  Therapy、Baldwinら（編）、３０３〜１６頁（Academic  Press、１９８５年）、およびThorpeら、「The  Preparation  And  Cytotoxic  Properties  Of  Antibody-Toxin  Conjugates」、Immunol.  Rev.、６２巻：１１９〜５８頁（１９８２年）を参照されたい。
【０３４０】
８．二重特異性分子
本開示の主題は、本明細書に開示されている抗ＦｃＲＬ５抗体またはその断片を含む二重特異性分子を提供する。本開示の主題の抗体またはその抗原結合性断片を、誘導体化するか、または別の機能性分子、例えば、別のペプチドもしくはタンパク質（例えば、別の抗体または受容体のリガンド）と連結して、少なくとも２つの異なる結合性部位または標的分子に結合する二重特異性分子を生成することができる。実際、本開示の主題の抗体を、誘導体化するかまたは１つ超の他の機能性分子と連結して、２つ超の異なる結合性部位および／または標的分子に結合する多重特異性分子を生成することができ、そのような多重特異性分子も、本明細書で使用される「二重特異性分子」という用語に包含されるものとする。二重特異性分子を創出するために、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体を、別の抗体、抗体断片、ペプチドまたは結合模倣体などの１つまたは複数の他の結合性分子と機能的に連結し（例えば、化学的カップリング、遺伝子融合、非共有結合性の会合または他のやり方によって）、その結果、二重特異性分子をもたらすことができる。
【０３４１】
本開示の主題は、少なくとも、ＦｃＲＬ５に対する第１の結合特異性部分（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）および第２の標的エピトープに対する第２の結合特異性部分を含む二重特異性分子を提供する。第２の標的エピトープは、ＦｃＲＬ５エピトープであってもよく、または非ＦｃＲＬ５エピトープ、例えば異なる抗原であってもよい。ある特定の実施形態では、二重特異性分子は多重特異性であり、当該分子は、第３の結合特異性部分をさらに含んでよい。二重特異性抗体の第１の部分が、例えば腫瘍細胞上の抗原に結合し、二重特異性抗体の第２の部分がヒト免疫エフェクター細胞の表面上の抗原を認識する場合、当該抗体は、ヒト免疫エフェクター細胞上のエフェクター抗原に特異的に結合することによってそのエフェクター細胞の活性を動員することができる。したがって、ある特定の実施形態では、二重特異性抗体は、エフェクター細胞、例えばＴ細胞と腫瘍細胞の間の連結を形成し、それにより、エフェクター機能を増強することができる。ある特定の実施形態では、本開示の二重特異性抗体は、ＦｃＲＬ５への少なくとも第１の結合および免疫細胞への少なくとも第２の結合を含む。限定するものではなく、例えば、本開示の二重特異性抗体は、ＦｃＲＬ５への少なくとも第１の結合および免疫細胞の表面上に存在する受容体、例えばＣＤ３への少なくとも第２の結合を含む。
【０３４２】
本開示の主題の二重特異性分子は、当技術分野で公知の方法を使用して、構成物である結合特異性部分をコンジュゲートすることによって調製することができる。例えば、二重特異性分子の各結合特異性部分を別々に生成し、次いで、互いとコンジュゲートすることができる。結合特異性部分がタンパク質またはペプチドである場合、種々のカップリング剤または架橋剤を共有結合性コンジュゲーションのために使用することができる。架橋剤の例としては、プロテインＡ、カルボジイミド、Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチル−チオアセテート（ＳＡＴＡ）、５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）、ｏ−フェニレンジマレイミド（ｏＰＤＭ）、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸（ＳＰＤＰ）、およびスルホサクシニミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）が挙げられる（例えば、Karpovskyら、（１９８４年）、J.  Exp.  Med.、１６０巻：１６８６頁；Liu,  MAら、（１９８５年）、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８２巻：８６４８号を参照されたい）。他の方法としては、Paulus、（１９８５年）、Behring  Ins.  Mitt.、７８巻、１１８〜１３２頁；Brennanら、（１９８５年）、Science、２２９巻：８１〜８３頁）、およびGlennieら、（１９８７年）、J.  Immunol.、１３９巻：２３６７〜２３７５頁）に記載されているものが挙げられる。好ましいコンジュゲート剤はＳＡＴＡおよびスルホ−ＳＭＣＣであり、これらはどちらもＰｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）から入手可能である。
【０３４３】
結合特異性部分が抗体である場合、これらは、２つの重鎖のＣ末端ヒンジ領域のスルフヒドリル結合を介してコンジュゲートすることができる。一つの非限定的な実施形態では、コンジュゲーションの前に、ヒンジ領域を、スルフヒドリル残基が奇数、好ましくは１つ含有されるように改変する。
【０３４４】
あるいは、結合特異性部分の両方を同じベクターにコードさせ、同じ宿主細胞において発現および集合させることができる。この方法は、二重特異性分子がｍＡｂ×ｍＡｂ、ｍＡｂ×Ｆａｂ、Ｆａｂ×Ｆ（ａｂ’）２またはリガンド×Ｆａｂ融合タンパク質である場合に特に有用である。
【０３４５】
二重特異性分子の、それらの特異的な標的への結合は、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ＦＡＣＳ分析、バイオアッセイ（例えば、成長阻害）、またはウエスタンブロットアッセイによって確認することができる。これらのアッセイのそれぞれでは、一般に、特に目的とするタンパク質−抗体複合体の存在を、目的の複合体に特異的な標識された試薬（例えば、抗体）を使用することによって検出する。あるいは、複合体は、種々の他のイムノアッセイのいずれかを使用して検出することができる。例えば、抗体を放射標識し、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）において使用することができる（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Weintraub,  B.、Principles  of  Radioimmunoassays,  Seventh  Training  Course  on  Radioligand  Assay  Techniques、The  Endocrine  Society、１９８６年３月を参照されたい）。放射性同位元素は、γカウンターもしくはシンチレーションカウンターの使用などの手段によって、またはオートラジオグラフィーによって検出することができる。
【０３４６】
９．ＦｃＲＬ５ポリペプチドに対する高親和性ＳｃＦｖの選択
ファージディスプレイ技術は、目的の標的抗原に高親和性で結合するファージを、ヒトファージディスプレイライブラリー内の結合しないファージまたは低親和性で結合するファージから選択することを可能にする。これは、固体支持体、例えば、ビーズまたは哺乳動物細胞に結合させた抗原にファージを反復的に結合させ、その後、結合していないファージを除去し、特異的に結合したファージを溶出させることによって実現される。ある特定の実施形態では、まず、抗原を、例えば、ストレプトアビジンとコンジュゲートしたＤｙｎａｂｅａｄｓ  Ｍ−２８０に固定化するためにビオチン化する。ファージライブラリーを、細胞、ビーズまたは他の固体支持体と一緒にインキュベートし、洗浄することによって結合していないファージを除去する。結合するクローンを選択し、試験する。
【０３４７】
選択されたら、陽性ｓｃＦｖクローンを、生３Ｔ３細胞表面上のＦｃＲＬ５（例えば、ヒトＦｃＲＬ５）へのそれらの結合についてフローサイトメトリーによってさらに試験する。簡単に述べると、ファージクローンを、ＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞と一緒にインキュベートする。細胞を洗浄し、次いで、マウス抗Ｍ１３コートタンパク質ｍＡｂと一緒にインキュベートする。細胞を再度洗浄し、ＰＥ−ウマ抗マウスＩｇを用いて標識した後にフローサイトメトリーを行う。
【０３４８】
ある特定の実施形態では、ＦｃＲＬ５への選択的な結合は、陽性ｓｃＦｖクローンが、例えばこれだけに限定されないが、ＦｃＲＬ１、ＦｃＲＬ２、ＦｃＲＬ３、ＦｃＲＬ４またはＦｃＲＬ６およびＳＬＡＭＦ９の、ＦｃＲＬファミリーの他のメンバーに結合しないかどうかを試験することによってさらに確認することができる。
【０３４９】
他の非限定的な実施形態では、抗ＦｃＲＬ５抗体に、タンパク質の安定性、抗体の結合、発現レベルが改善されるように、または治療剤のコンジュゲーション部位が導入されるように設計された１つまたは複数のフレームワーク領域アミノ酸置換を含めることができる。次いで、当業者に公知の方法に従って、これらのｓｃＦｖを使用して組換えヒトモノクローナルＩｇＧを作製する。
【０３５０】
１０．選択されたＳｃＦｖ断片を使用した全長ｍＡｂの工学的作製
ファージディスプレイ技術により、それ自体として有用である、またはさらに発展させて完全な抗体、抗原結合性タンパク質もしくはその抗原結合性断片をもたらすことができる、抗原特異的なｓｃＦｖおよびＦａｂ断片の迅速な選択および作製が可能になる。Ｆｃドメインを有する完全なｍＡｂには、ｓｃＦｖおよびＦａｂ抗体に勝るいくつもの利点がある。第１に、全長Ａｂのみが、Ｆｃドメインを介したＣＤＣおよびＡＤＣＣ媒介性などの免疫学的機能を発揮する。第２に、二価ｍＡｂにより、単量体Ｆａｂ  Ａｂよりも強力な抗原結合性親和性がもたらされる。第３に、血漿中半減期および腎クリアランスがＦａｂと二価ｍＡｂとで異なる。それぞれの特定の特徴および利点を、計画されるエフェクター戦略に適合させることができる。第４に、二価ｍＡｂは、ｓｃＦｖおよびＦａｂとは異なる速度で内部移行し得、それにより、免疫機能または担体機能が変更される。例えば、アルファエミッターは標的を死滅させるために内部移行する必要はないが、多くの薬物および毒素には免疫複合体の内部移行が有益である。したがって、一つの非限定的な実施形態では、ＦｃＲＬ５に特異的なｓｃＦｖクローンがファージディスプレイライブラリーから得られたら、ｓｃＦｖ断片を使用して全長ＩｇＧ  ｍＡｂを作製した。
【０３５１】
チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において組換えヒトモノクローナルＩｇＧを産生させるために、当業者に公知の方法に基づいて全長ＩｇＧ  ｍＡｂを工学的に作製することができる（Tomomatsuら、Production  of  human  monoclonal  antibodies  against  FceRIa  by  a  method  combining  in  vitro  immunization  with  phage  display.  Biosci  Biotechnol  Biochem、７３巻（７号）：１４６５〜１４６９頁、２００９年）。簡単に述べると、抗体可変領域を哺乳動物の発現ベクターに、ラムダまたはカッパ軽鎖定常配列およびＩｇＧ１サブクラスＦｃ（例えば）を適合させてサブクローニングすることができる（Lidija  Pら、An  integrated  vector  system  for  the  eukaryotic  expression  of  antibodies  or  their  fragments  after  selection  from  phage  display  libraries.  Gene、１９９７年；１８７巻（１号）：９〜１８頁；Lisa  JHら、Crystallographic  structure  of  an  intact  lgG1  monoclonal  antibody.  Journal  of  Molecular  Biology、１９９８年；２７５巻（５号）：８６１〜８７２頁）。カイネティクス結合解析（Yasmina  NAら、Probing  the  binding  mechanism  and  affinity  of  tanezumab,  a  recombinant  humanized  anti-NGF  monoclonal  antibody,  using  a  repertoire  of  biosensors.  Protein  Science、２００８年；１７巻（８号）：１３２６〜１３３５頁）を使用して、全長ＩｇＧのＦｃＲＬ５へのナノモル範囲のＫｄでの特異的な結合を確認することができる。
【０３５２】
医薬組成物および処置の方法
本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片（例えば、ｓｃＦｖ）は、がん（例えば、多発性骨髄腫）に罹患している患者に対する治療的処置のために、がんの進行を防止する、阻害する、または低下させるために十分な量で投与することができる。進行とは、例えば、腫瘍の成長、侵襲、転移および／または再発を含む。ある特定の実施形態では、方法は、被験体において抗がん効果を生じさせるために、被験体に、有効量の抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片（またはその医薬組成物）を投与することを含み得る。この使用に関して有効な量は、疾患の重症度および患者自身の免疫系の一般的状態に依存する。投薬スケジュールも、病態および患者の状態と共に変動し、一般には、単回のボーラス投薬もしくは持続注入から１日に多数回の投与（例えば、４〜６時間ごと）までにわたるか、または処置にあたる医師および患者の状態によって指示される通りである。
【０３５３】
「抗がん効果」とは、凝集したがん細胞塊の減少、がん細胞成長速度の低下、がん細胞増殖の低減、腫瘍塊の減少、腫瘍体積の縮小、腫瘍細胞の増殖の低減、腫瘍成長速度の低下または腫瘍転移の減少のうちの１つまたは複数を意味する。ある特定の実施形態では、抗がん効果は、がん細胞の数の減少である。ある特定の実施形態では、がんが固形腫瘍である場合、抗がん効果は、腫瘍サイズの縮小および／または腫瘍成長の速度の低下であり得る。ある特定の実施形態では、抗がん効果は、凝集したがん細胞負荷量の減少である。ある特定の実施形態では、抗がん効果は、細胞増殖の速度の低下および／または細胞死の速度の増加である。ある特定の実施形態では、抗がん効果は、生存の延長である。ある特定の実施形態では、抗がん効果は、再発までの間隔の延長である。
【０３５４】
本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体によって処置可能な医学的状態の同定は、十分に当業者の能力および知見の範囲内である。例えば、多発性骨髄腫に罹患しているヒト個体または多発性骨髄腫が発生するリスクがあるヒト個体は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体の投与に適する。当技術分野における熟練臨床医は、例えば、臨床検査、身体検査および病歴／家族歴を使用することにより、個体がそのような処置の候補になるかどうかを容易に決定することができる。
【０３５５】
ある特定の実施形態では、本開示の主題は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体を、任意選択で１つまたは複数の他の作用剤と組み合わせて投与することによって、がん、例えば腫瘍を処置する方法を提供する。「と組み合わせて」または「と併せて」とは、本明細書では互換的に使用され、抗ＦｃＲＬ５抗体および他の作用剤を被験体に処置レジメンまたは処置計画の一部として投与することを意味する。ある特定の実施形態では、組み合わせて使用することには、抗ＦｃＲＬ５抗体と他の作用剤を投与前に物理的に組み合わせることも、それらを同じ時間枠にわたって投与することも必要ない。例えば、限定するものではなく、抗ＦｃＲＬ５抗体および他の作用剤は、処置される被験体に同時に投与することもでき、同時にまたは任意の順序で逐次的にまたは異なる時点で投与することもできる。ある特定の実施形態では、本開示の主題は、本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体を抗新生物剤と共に投与することによる、がんを処置する方法を提供する。抗ＦｃＲＬ５抗体は、化学的にまたは生合成により、抗新生物剤の１つまたは複数と連結することができる。
【０３５６】
本開示の抗体またはその抗原結合性断片を用いて処置することができる適切ながんの非限定的な例としては、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞）、ホジキンリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、ヘアリー細胞白血病、バーキットリンパ腫およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症が挙げられる。ある特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。
【０３５７】
本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体を投与するため、および必要に応じて、抗新生物剤を共投与するために、任意の適切な方法または経路を使用することができる。投与経路としては、例えば、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、または筋肉内投与が挙げられる。しかし、本開示の主題は任意の特定の方法または投与経路に限定されないことが強調されるべきである。
【０３５８】
本開示の抗ＦｃＲＬ５抗体は、受容体に特異的に結合し、リガンド−毒素の内部移行に伴って毒性の致死的なペイロードを送達するコンジュゲートとして投与することができることに留意する。
【０３５９】
本開示の主題の抗ＦｃＲＬ５抗体は、薬学的に許容される担体をさらに含む組成物の形態で投与することができる。適切な薬学的に許容される担体としては、例えば、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つまたは複数、ならびにこれらの組合せが挙げられる。薬学的に許容される担体は、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝液などの、結合性タンパク質の貯蔵寿命または効果を増強する微量の補助物質をさらに含んでよい。注射用の組成物を、当技術分野で周知の通り、哺乳動物への投与後に活性成分の急速放出、持続放出または遅延放出がもたらされるように製剤化することができる。
【０３６０】
本開示の主題は、抗体およびそれらをコードする核酸の、がん（例えば、多発性骨髄腫）を処置するため、診断および予後判定への適用のための使用、ならびに細胞および組織中のＦｃＲＬ５を検出するための研究ツールとしての使用も提供する。開示されている抗体および核酸を含む医薬組成物は本開示の主題に包含される。ベクターを用いた免疫療法（ｖｅｃｔｏｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ）による抗体に基づく処置のための、本開示の主題の核酸を含むベクターも本開示の主題により意図されている。ベクターとしては、抗体の発現および分泌を可能にする発現ベクター、ならびに、キメラ抗原受容体などの抗原結合性タンパク質の細胞表面発現を対象とするベクターが挙げられる。
【０３６１】
ある特定の実施形態では、本開示の抗体をコードする核酸配列（表１〜２２８において提供される）を、例えば細胞内での発現のためにベクターに挿入することができる。そのような核酸を含む細胞、例えば本発明のベクターをトランスフェクトされた細胞も本開示の主題に包含される。
【０３６２】
キット
本開示の主題は、がん（例えば、多発性骨髄腫）を処置または防止するためのキットを提供する。ある特定の実施形態では、キットは、有効量の抗ＦｃＲＬ５抗体を単位剤形で含有する治療用組成物を含む。ある特定の実施形態では、キットは、１つまたは複数の他の作用剤をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、キットは、治療用または予防用ワクチンを含有する滅菌容器を含み、そのような容器は、箱、アンプル、ビン、バイアル、チューブ、バッグ、ポーチ、ブリスター包装、または当技術分野で公知の他の適切な容器形態であってよい。そのような容器は、プラスチック製、ガラス製、ラミネート紙製、金属箔製、または医薬の保持に適した他の材料製であってよい。
【０３６３】
ある特定の実施形態では、抗ＦｃＲＬ５抗体またはその抗原結合性断片は、がん（例えば、多発性骨髄腫）を有するまたはそれが発生するリスクがある被験体への投与についての説明書と共に提供される。説明書は、一般に、がん（例えば、多発性骨髄腫）を処置または防止するための、組成物の使用に関する情報を含む。他の実施形態では、説明書は、以下の少なくとも１つを含む：治療剤についての記載；新形成（例えば、多発性骨髄腫）もしくはその症状を処置もしくは防止するための投薬スケジュールおよび投与；注意；警告；適応症；禁忌症；過量投与情報；有害反応；動物薬理；臨床試験；ならびに／または参照。説明書は、容器（存在する場合）に直接印刷されていてもよく、容器に貼付されたラベルであってもよく、容器内に入れられてまたは容器と一緒に供給される別個のシート、小冊子、カード、またはフォルダであってもよい。
【０３６４】
分析および産生方法
フローサイトメトリー分析。細胞表面染色のために、細胞を、適切なｍＡｂと一緒に氷上で３０分インキュベートし、洗浄し、必要であれば二次抗体試薬と一緒にインキュベートすることができる。フローサイトメトリーのデータをＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）で収集し、ＦｌｏｗＪｏ  Ｖ８．７．１および９．４．８ソフトウェアを用いて解析することができる。
【０３６５】
ＦｃＲＬ５に特異的なｓｃＦｖの選択および特徴付け。ｍＡｂクローンの選択のためにヒトｓｃＦｖ抗体ファージディスプレイライブラリーを使用することができる。ある特定の実施形態では、ＦｃＲＬ５に対するファージディスプレイ選択は、３１種のヒトｓｃＦｖナイーブファージサブライブラリーおよび半合成ファージサブライブラリーを用い、細胞パニング戦略を使用して行うことができる。ＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞を陽性パニングにおいて使用することができ、ＦｃＲＬ１、２、３、４および６を過剰発現する３Ｔ３細胞（全部で５つの細胞株）を陰性パニングにおいて使用することができる。次いで、結合したクローンを溶出し、Ｅ．ｃｏｌｉ  ＸＬ１−Ｂｌｕｅへの感染に使用することができる。細菌において発現させたｓｃＦｖファージクローンを以前に記載されている通り精製することができる（Yasminaら、Probing  the  binding  mechanism  and  affinity  of  tanezumab,  a  recombinant  humanized  anti-NGF  monoclonal  antibody,  using  a  repertoire  of  biosensors.  Protein  Science、２００８年、１７巻（８号）：１３２６〜１３３５頁；Robertsら、Vaccination  with  CD20  peptides  induces  a  biologically  active,  specific  immune  response  in  mice.  Blood、２００２年、９９巻（１０号）：３７４８〜３７５５頁）。パニングを約３〜約４サイクル実施して、ＦｃＲＬ５に特異的に結合するｓｃＦｖファージクローンを富化することができる。陽性クローンをＨｉｓタグＦｃＲＬ５に対してＥＬＩＳＡ法によって決定することができる。陽性クローンを、生細胞表面上のＦｃＲＬ５へのそれらの結合について、ＦｃＲＬ５を過剰発現する細胞株、例えば、ＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞および／またはＲａｊｉ細胞を使用してフローサイトメトリーによってさらに試験することができる。細胞を洗浄することができ、以下のステップを使用して染色を実施することができる：細胞をまず精製されたｓｃＦｖファージクローンを用いて染色し、その後、マウス抗Ｍ１３  ｍＡｂを用いて染色し、最終的に、ウマ抗マウスＩｇとＰＥとのコンジュゲートを用いて染色することができる。染色の各ステップを氷上で３０〜６０分行うことができ、染色の各ステップ間に細胞を２回洗浄した。ある特定の実施形態では、陽性クローンを、ＦｃＲＬ５のドメイン９への特異的な結合について、ドメイン９が欠失したＦｃＲＬ５（ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９）を過剰発現する細胞、例えば３Ｔ３細胞を使用してさらに特徴付けることができる。
【０３６６】
選択されたＳｃＦｖ断片を使用した全長ｍＡｂの工学的作製。選択されたファージクローンの全長ヒトＩｇＧを、記載されている通り、ＨＥＫ２９３およびチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において産生させることができる（Caron  PC、Class  K、Laird  W、Co  MS、Queen  C、Scheinberg  DA.、Engineered  humanized  dimeric  forms  of  IgG  are  more  effective  antibodies.  J  Exp  Med、１７６巻：１  １９１〜１  １９５頁（１９９２年）。簡単に述べると、抗体可変領域を、ヒトラムダまたはカッパ軽鎖定常領域およびヒトｌｇＧ定常領域配列を適合させて、哺乳動物の発現ベクターにサブクローニングすることができる。精製全長ＩｇＧ抗体の分子量を電気泳動によって還元条件下および非還元条件の両方で測定することができる。
【０３６７】
ＦｃＲＬ５に対する全長ヒトＩｇＧの特徴付け。最初に、完全ヒトＩｇＧ  ｍＡｂのＦｃＲＬ５に対する特異性を、ＦｃＲＬ５が過剰発現されるように形質導入した３Ｔ３細胞を染色し、その後、二次的なヤギ抗ヒトＩｇＧ  ｍＡｂとＰＥまたはＦＩＴＣのコンジュゲートで染色することによって決定することができる。蛍光強度はフローサイトメトリーによって測定することができる。同じ方法を使用して、ｍＡｂの新鮮な腫瘍細胞および細胞株への結合を決定することができる。
【０３６８】
抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）。ＡＤＣＣに使用する標的細胞は、ＦｃＲＬ５を過剰発現している３Ｔ３細胞であってよい。抗ＦｃＲＬ５抗体またはその対照ヒトＩｇＧを、様々な濃度で、標的細胞および新鮮なＰＢＭＣと一緒に、異なるエフェクター：標的（Ｅ：Ｔ）比で１６時間インキュベートすることができる。上清を収集することができ、ＰｒｏｍｅｇａからのＣｙｔｏｔｏｘ９６非放射性キットを説明書に従って使用し、ＬＤＨ放出アッセイによって細胞傷害性を測定することができる。細胞傷害性は、標準の４時間５１Ｃｒ放出アッセイによって測定することもできる。
【０３６９】
例示的な抗ＦｃＲＬ５抗体
【０３７０】
【表１】
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【０３７１】
【表２】
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【０３７２】
【表３】
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【０３７３】
【表４】
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【０３７４】
【表５】
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【０３７５】
【表６】
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【０３７６】
【表７】
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【０３７７】
【表８】
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【０３７８】
【表９】
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【０３７９】
【表１０】
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【０３８０】
【表１１】
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【０３８１】
【表１２】
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【０３８２】
【表１３】
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【０３８３】
【表１４】
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【０３８４】
【表１５】
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【０３８５】
【表１６】
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【０３８６】
【表１７】
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【０３８７】
【表１８】
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【０３８８】
【表１９】
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【０３８９】
【表２０】
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【０３９０】
【表２１】
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【０３９１】
【表２２】
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【０３９２】
【表２３】
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【０３９３】
【表２４】
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【０３９４】
【表２５】
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【０３９５】
【表２６】
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【０３９６】
【表２７】
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【０３９７】
【表２８】
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【０３９８】
【表２９】
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【０３９９】
【表３０】
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【０４００】
【表３１】
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【０４０１】
【表３２】
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【０４０２】
【表３３】
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【０４０３】
【表３４】
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【０４０４】
【表３５】
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【０４０５】
【表３６】
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【０４０６】
【表３７】
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【０４０７】
【表３８】
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【０４０８】
【表３９】
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【０４０９】
【表４０】
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【０４１０】
【表４１】
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【０４１１】
【表４２】
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【０４１２】
【表４３】
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【０４１３】
【表４４】
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【０４１４】
【表４５】
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【０４１５】
【表４６】
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【０４１６】
【表４７】
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【０４１７】
【表４８】
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【０４１８】
【表４９】
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【０４１９】
【表５０】
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【０４２０】
【表５１】
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【０４２１】
【表５２】
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【０４２２】
【表５３】
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【０４２３】
【表５４】
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【０４２４】
【表５５】
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【０４２５】
【表５６】
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【０４２６】
【表５７】
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【０４２７】
【表５８】
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【０４２８】
【表５９】
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【０４２９】
【表６０】
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【０４３０】
【表６１】
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【０４３１】
【表６２】
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【０４３２】
【表６３】
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【０４３３】
【表６４】
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【０４３４】
【表６５】
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【０４３５】
【表６６】
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【０４３６】
【表６７】
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【０４３７】
【表６８】
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【０４３８】
【表６９】
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【０４３９】
【表７０】
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【０４４０】
【表７１】
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【０４４１】
【表７２】
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【０４４２】
【表７３】
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【０４４３】
【表７４】
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【０４４４】
【表７５】
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【０４４５】
【表７６】
2019506842.tif 000079
【０４４６】
重鎖可変領域、軽鎖可変領域およびリンカーペプチドを含む例示的な抗ＦｃＲＬ５抗体
【表７７】
2019506842.tif 000080
【０４４７】
【表７８】
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【０４４８】
【表７９】
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【０４４９】
【表８０】
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【０４５０】
【表８１】
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【０４５１】
【表８２】
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【０４５２】
【表８３】
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【０４５３】
【表８４】
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【０４５４】
【表８５】
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【０４５５】
【表８６】
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【０４５６】
【表８７】
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【０４５７】
【表８８】
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【０４５８】
【表８９】
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【０４５９】
【表９０】
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【０４６０】
【表９１】
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【０４６１】
【表９２】
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【０４６２】
【表９３】
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【０４６３】
【表９４】
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【０４６４】
【表９５】
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【０４６５】
【表９６】
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【０４６６】
【表９７】
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【０４６７】
【表９８】
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【０４６８】
【表９９】
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【０４６９】
【表１００】
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【０４７０】
【表１０１】
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【０４７１】
【表１０２】
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【０４７２】
【表１０３】
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【０４７３】
【表１０４】
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【０４７４】
【表１０５】
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【０４７５】
【表１０６】
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【０４７６】
【表１０７】
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【０４７７】
【表１０８】
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【０４７８】
【表１０９】
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【０４７９】
【表１１０】
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【０４８０】
【表１１１】
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【０４８１】
【表１１２】
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【０４８２】
【表１１３】
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【０４８３】
【表１１４】
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【０４８４】
【表１１５】
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【０４８５】
【表１１６】
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【０４８６】
【表１１７】
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【０４８７】
【表１１８】
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【０４８８】
【表１１９】
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【０４８９】
【表１２０】
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【０４９０】
【表１２１】
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【０４９１】
【表１２２】
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【０４９２】
【表１２３】
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【０４９３】
【表１２４】
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【０４９４】
【表１２５】
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【０４９５】
【表１２６】
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【０４９６】
【表１２７】
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【０４９７】
【表１２８】
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【０４９８】
【表１２９】
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【０４９９】
【表１３０】
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【０５００】
【表１３１】
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【０５０１】
【表１３２】
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【０５０２】
【表１３３】
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【０５０３】
【表１３４】
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【０５０４】
【表１３５】
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【０５０５】
【表１３６】
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【０５０６】
【表１３７】
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【０５０７】
【表１３８】
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【０５０８】
【表１３９】
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【０５０９】
【表１４０】
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【０５１０】
【表１４１】
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【０５１１】
【表１４２】
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【０５１２】
【表１４３】
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【０５１３】
【表１４４】
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【０５１４】
【表１４５】
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【０５１５】
【表１４６】
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【０５１６】
【表１４７】
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【０５１７】
【表１４８】
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【０５１８】
【表１４９】
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【０５１９】
【表１５０】
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【０５２０】
【表１５１】
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【０５２１】
【表１５２】
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【０５２２】
重鎖可変領域、軽鎖可変領域、リンカーペプチドならびにＨｉｓタグおよびＨＡタグを含む例示的な抗ＦｃＲＬ５抗体
【表１５３】
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【０５２３】
【表１５４−１】
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【表１５４−２】
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【０５２４】
【表１５５】
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【０５２５】
【表１５６−１】
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【表１５６−２】
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【０５２６】
【表１５７】
2019506842.tif 000162
【０５２７】
【表１５８】
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【０５２８】
【表１５９】
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【０５２９】
【表１６０】
2019506842.tif 000165
【０５３０】
【表１６１】
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【０５３１】
【表１６２】
2019506842.tif 000167
【０５３２】
【表１６３】
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【０５３３】
【表１６４】
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【０５３４】
【表１６５】
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【０５３５】
【表１６６】
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【０５３６】
【表１６７】
2019506842.tif 000172
【０５３７】
【表１６８】
2019506842.tif 000173
【０５３８】
【表１６９】
2019506842.tif 000174
【０５３９】
【表１７０】
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【０５４０】
【表１７１】
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【０５４１】
【表１７２】
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【０５４２】
【表１７３】
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【０５４３】
【表１７４】
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【０５４４】
【表１７５】
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【０５４５】
【表１７６】
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【０５４６】
【表１７７】
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【０５４７】
【表１７８】
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【０５４８】
【表１７９】
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【０５４９】
【表１８０】
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【０５５０】
【表１８１】
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【０５５１】
【表１８２】
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【０５５２】
【表１８３】
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【０５５３】
【表１８４】
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【０５５４】
【表１８５】
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【０５５５】
【表１８６】
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【０５５６】
【表１８７】
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【０５５７】
【表１８８】
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【０５５８】
【表１８９】
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【０５５９】
【表１９０】
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【０５６０】
【表１９１】
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【０５６１】
【表１９２】
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【０５６２】
【表１９３】
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【０５６３】
【表１９４】
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【０５６４】
【表１９５】
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【０５６５】
【表１９６】
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【０５６６】
【表１９７】
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【０５６７】
【表１９８】
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【０５６８】
【表１９９】
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【０５６９】
【表２００】
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【０５７０】
【表２０１】
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【０５７１】
【表２０２】
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【０５７２】
【表２０３】
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【０５７３】
【表２０４】
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【０５７４】
【表２０５】
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【０５７５】
【表２０６】
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【０５７６】
【表２０７】
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【０５７７】
【表２０８】
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【０５７８】
【表２０９】
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【０５７９】
【表２１０】
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【０５８０】
【表２１１】
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【０５８１】
【表２１２】
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【０５８２】
【表２１３】
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【０５８３】
【表２１４】
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【０５８４】
【表２１５】
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【０５８５】
【表２１６】
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【０５８６】
【表２１７】
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【０５８７】
【表２１８】
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【０５８８】
【表２１９】
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【０５８９】
【表２２０】
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【０５９０】
【表２２１】
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【０５９１】
【表２２２】
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【０５９２】
【表２２３】
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【０５９３】
【表２２４】
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【０５９４】
【表２２５】
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【０５９５】
【表２２６】
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【０５９６】
【表２２７】
2019506842.tif 000232
【０５９７】
【表２２８】
2019506842.tif 000233
【０５９８】
例示的な抗ＦｃＲＬ５抗体のＣＤＲ配列
【表２２９−１】
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【表２２９−２】
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【表２２９−３】
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【表２２９−４】
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【表２２９−５】
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【実施例】
【０５９９】
以下の実施例は、本開示の主題の、抗体、二重特異性抗体、それを含む組成物の作出および使用の仕方、スクリーニング、ならびに治療方法についての完全な開示および記載を当業者に提供するために提示され、本発明者らが本開示の主題と考える範囲を限定するものではない。上で提供された一般的な説明を考慮すると、種々の他の実施形態を実施することができることが理解される。
【０６００】
（実施例１）
様々な組織におけるＦｃＲＬ５発現
ヒトＦｃＲＬ５の発現を様々な組織において評定し、評価した。図１に示されている通り、ヒトＦｃＲＬ５は、リンパ腫および多発性骨髄腫においては高度に発現したが、他の組織ではそうではなかった。図１の上のパネルは、がん細胞株エンサイクロペディア（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  Ｌｉｎｅ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ：ＣＣＬＥ）からの腫瘍細胞株におけるヒトＦｃＲＬ５の差次的発現を示す。図１の下のパネルは、ＢｉｏＧＰＳからの正常な組織におけるヒトＦｃＲＬ５の差次的発現を示す。図１に示されている通り、ヒトＦｃＲＬ５発現は、他の悪性細胞と比較して、ＭＭおよびリンパ腫に限定される。正常な発現はＢ細胞および形質細胞に限定されるようであった。
【０６０１】
（実施例２）
完全ヒトファージディスプレイライブラリーを使用した、ＦｃＲＬ５に特異的なｓｃＦｖの選択
【０６０２】
ＦｃＲＬ５に対するファージディスプレイを実施して、ＦｃＲＬ５に特異的に結合するｓｃＦｖファージクローンを富化させた。ＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞、または陰性対照としてＦｃＲＬ１、２、３、４もしくは６を発現する３Ｔ３細胞に対してスクリーニングを行った（図２）。１０８０種のファージクローンを富化されたパニングプールから単離し、ＦｃＲＬ５への特異的な結合についてファージＥＬＩＳＡを使用してスクリーニングした。ＥＬＩＳＡによって決定して、１０８０種のファージクローンのうち、独特のｓｃＦｖ配列を含有するクローン１２５種がＦｃＲＬ５に特異的であった。１２５種の独特のクローンのうち、７６種のクローンでＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞およびＲａｊｉ細胞への特異的な結合が示され、ＦｃＲＬ１、ＦｃＲＬ２、ＦｃＲＬ３、ＦｃＲＬ４およびＦｃＲＬ６を過剰発現する３Ｔ３細胞への交差結合は示されず、ＳＬＡＭＦ９タンパク質（別のＦｃＲＬ５サブファミリーメンバー、入手可能な細胞株なし）への交差結合も示されなかった（表１〜２２９および図２を参照されたい）。
【０６０３】
（実施例３）
ＦｃＲＬ５のドメイン９に特異的なｓｃＦｖの選択
【０６０４】
ＦｃＲＬ５は、９つの細胞外免疫グロブリン（Ｉｇ）様ドメイン（ドメイン１〜９）を含有し、細胞内に可溶性アイソフォーム、グリコシルホスファチジルイノシトール（glycosyl-phosphotidyl  inositol）（ＧＰＩ）アンカー型アイソフォームおよび膜貫通型アイソフォームで存在し得る（図３Ａ）。図３Ａに示されている通り、ＦｃＲＬ５の膜貫通型アイソフォームはドメイン９を含むが、可溶性アイソフォームおよびＧＰＩアンカー型アイソフォームはドメイン９を含まない。
【０６０５】
ｓｃＦｖがＦｃＲＬ５のドメイン９に特異的であるかどうかを試験するために、７６種のクローンを、ドメイン９が欠失したＦｃＲＬ５（ＦｃＲＬ５Δｄｏｍ９）をコードするベクターを過剰発現する３Ｔ３細胞に対してさらにスクリーニングし、また、全長ＦｃＲＬ５を過剰発現するＲａｊｉ細胞に対してさらにスクリーニングした（図３Ｂ〜Ｄ）。一部のクローンで、ＦｃＲＬ５を過剰発現する３Ｔ３細胞への結合と比較してＦｃＲＬ５−ドメイン９欠失を過剰発現する３Ｔ３細胞への結合の減少または減弱が示された。図４、５、６、７および８は、それぞれＥＴ２００−３９、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０９およびＥＴ２００−１１７のＦｃＲＬ５のドメイン９に対する特異性を示す。
【０６０６】
（実施例４）
ＦｃＲＬ５およびＣＤ３に特異的な二重特異性抗体
【０６０７】
本明細書に開示されているＥＴ２００−３１、ＥＴ２００−３９、ＥＴ２００−６９、ＥＴ２００−１０４、ＥＴ２００−１０５、ＥＴ２００−１０９およびＥＴ２００−１１７  ｓｃＦｖを使用して抗ＦｃＬＲ５／ＣＤ３二重特異性抗体を生成した。図９Ａおよび９Ｂは、抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体のＦＡＣＳ分析を示す。各抗体を３Ｔ３細胞または３Ｔ３−ＦｃＲＬ５細胞と一緒に、１０μｇ／ｍｌでインキュベートし、その後、ＦＩＴＣとコンジュゲートした抗Ｈｉｓタグ抗体と一緒にインキュベートした。ＦｃＲＬ５への結合をＦＡＣＳによって測定し、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表した。細胞を、二次抗体単独、ＥＴ９０１二重特異性抗体対照と一緒にインキュベートした、または、細胞のみを陰性対照として使用した。図９Ａおよび９Ｂに示されている通り、本開示のｓｃＦｖを使用して生成した抗ＦｃＲＬ５／ＣＤ３二重特異性抗体は、ＦｃＲＬ５を発現する３Ｔ３細胞に特異的に結合した。
【０６０８】
（実施例５）
ＦｃＲＬ５およびＣＤ３に特異的な二重特異性抗体
【０６０９】
２種の抗ＦｃＲＬ５二重特異性抗体、ＥＴ２００−１０４およびＥＴ２００−１１７をＰｅｐｓｃａｎによって分析してエピトープ特異性を決定した。表２３１参照。標的タンパク質は、配列番号８９９のアミノ酸１〜８５１を含むヒトＦｃＲＬ５である。
【表２３１】
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【０６１０】
方法
【０６１１】
ｃｌｉｐｓ技術の原理。ＣＬＩＰＳ技術は、ペプチドを定義済みの三次元構造に構造的に固定するものである。これにより、最も複雑な結合性部位の機能模倣体さえもたらされる。ＣＬＩＰＳ技術は現在、ペプチドライブラリーを単一、二重または三重ループ構造ならびにシート様フォールディングおよびへリックス様フォールディングに形づくるために常套的に使用されている（図１０）。
【０６１２】
コンビナトリアルｃｌｉｐｓライブラリースクリーニングの詳細。ＣＬＩＰＳライブラリースクリーニングは、標的タンパク質を、コンビナトリアルマトリックス設計を使用して、１０，０００種までの重複したペプチド構築物のライブラリーに変換することから開始される。固体担体上で、直鎖状ペプチドのマトリックスを合成し、その後、それを空間的に定義済みのＣＬＩＰＳ構築物に形づくる（図１１）。不連続なエピトープの両方の部分を正しいコンフォメーションで表す構築物は、抗体に高親和性で結合し、これは検出され、数量化される。不完全なエピトープを提示する構築物は抗体により低い親和性で結合し、エピトープを含有しない構築物は、全く結合しない。親和性情報は、反復的なスクリーニングにおいて、エピトープの配列およびコンフォメーションを詳細に定義するために使用される。
【０６１３】
ヒートマップ解析。ヒートマップは、２次元マップにおいて変数が取った値を色で表した、データの画像表示である。二重ループＣＬＩＰＳペプチドに関しては、そのような２次元マップは、第１のループおよび第２のループの独立した配列に由来するものであってよい。例えば、図１３に示されている１６種のＣＬＩＰＳペプチドの配列は、ループ１内の４つの独特のサブ配列（図１２において青色で示される）とループ２内の４つの独特のサブ配列（図１２において緑色で示される）の有効な順列である。したがって、観察されたＥＬＩＳＡデータ（図１３Ａにおいて赤色で示される）を、４×４行列にプロットすることができ、ここで、各Ｘ座標は第１のループの配列に対応し、各Ｙ座標は第２のループの配列に対応する。例えば、ＣＬＩＰＳペプチドＣＬＳＳＥＲＥＲＶＥＤＬＦＥＹＥＣＥＬＬＴＳＥＰＩＦＨＣＲＱＥＤＣ（図１２Ａにおいて矢印で示される）について観察されたＥＬＩＳＡ値は、図１３Ｂの３行目、３列目に見出すことができる（矢印および赤色の四角で示される）。可視化をさらに容易にするために、ＥＬＩＳＡ値を、連続的な勾配の色に置き換えることができる。この場合、非常に低い値は緑色で示され、非常に高い値は赤色で示され、平均値は黒色で示される（図１３Ｃ参照）。上述の例に関して、平均値は０．７１である。このカラーマップを図１３Ｂに示されているデータ行列に適用すると、カラーヒートマップが得られる（図１３Ｄ参照、特別明瞭にするために、元のデータもなお示されている）。
【０６１４】
ペプチドの合成。標的分子のエピトープを再構築するために、ペプチドのライブラリーを合成した。アミノ官能性をもたせたポリプロピレン支持体を、独自の親水性ポリマー製剤を移植し、その後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）をＮヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）と共に使用してｔ−ブチルオキシカルボニル−ヘキサメチレンジアミン（ＢｏｃＨＭＤＡ）と反応させ、その後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を使用してＢｏｃ基を切断することによって得た。特別に改変されたＪＡＮＵＳ  ｌｉｑｕｉｄ  ｈａｎｄｌｉｎｇ  ｓｔａｔｉｏｎｓ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）により、標準のＦｍｏｃ−ペプチド合成を使用してアミノ官能性をもたせた固体支持体上でペプチドを合成した。Ｐｅｐｓｃａｎの独自の足場上へのペプチドの化学的連結（Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ  Ｌｉｎｋｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｏｎ  Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ）（ＣＬＩＰＳ）技術を使用して構造模倣体の合成を行った。ＣＬＩＰＳ技術により、ペプチドを単一ループ、二重ループ、三重ループ、シート様フォールディング、へリックス様フォールディングおよびこれらの組合せの構造にすることが可能になる。ＣＬＩＰＳ鋳型はシステイン残基とカップリングする。ペプチド内の多数のシステインの側鎖を１つまたは２つのＣＬＩＰＳ鋳型にカップリングした。例えば、Ｐ２  ＣＬＩＰＳ（２，６−ビス（ブロモメチル）ピリジン）の０．５ｍＭ溶液を炭酸水素アンモニウム（２０ｍＭ、ｐＨ７．８）／アセトニトリル（１：３（ｖ／ｖ））中に溶解させた。この溶液をペプチドアレイに添加した。ＣＬＩＰＳ鋳型は、ペプチド−アレイ（３μｌのウェルを伴う４５５ウェルプレート）の固相結合ペプチド内に存在する２つのシステインの側鎖に結合した。ペプチドアレイを溶液中で、溶液で完全に覆いながら３０〜６０分にわたって穏やかに振とうした。最後に、ペプチドアレイを過剰なＨ２Ｏで広範囲にわたって洗浄し、ＰＢＳ中１％ＳＤＳ／０．１％ベータ−メルカプトエタノールを含有する破壊緩衝液（ｐＨ７．２）中、７０℃で３０分にわたって超音波処理し、その後、Ｈ２Ｏ中でさらに４５分にわたって超音波処理した。同様であるが今回は３つのシステインを用いて、Ｔ３  ＣＬＩＰＳを担持するペプチドを作出した。
【０６１５】
ＥＬＩＳＡスクリーニング。合成されたペプチドのそれぞれへの抗体の結合をＰＥＰＳＣＡＮに基づくＥＬＩＳＡにおいて試験した。ペプチドアレイを、一次抗体溶液と一緒にインキュベートした（４℃で一晩）。洗浄後、ペプチドアレイを、適切な抗体ペルオキシダーゼコンジュゲート（ＳＢＡ）の１／１０００希釈物と一緒に２５℃で１時間インキュベートした。洗浄後、ペルオキシダーゼ基質である２，２’−アジノ−ジ−３−エチルベンゾチアゾリンスルホン酸（ＡＢＴＳ）および２μｌ／ｍｌの３パーセントＨ２Ｏ２を添加した。１時間後、呈色を測定した。呈色を、電荷結合素子（ＣＣＤ）カメラおよび画像加工システムを用いて数量化した。
【０６１６】
データ処理。ＣＣＤカメラから得られた値は、０ｍＡＵから３０００ｍＡＵまでにわたり、これは標準の９６ウェルプレートＥＬＩＳＡリーダーと同様であった。結果を数量化し、Ｐｅｐｌａｂデータベースに保存した。時々、気泡を含有するウェルにより偽陽性値が生じ、カードを手動で検査し、気泡によって引き起こされた値は全て０とスコア化した。
【０６１７】
合成品質管理−−合成されたペプチドの品質を検証するために、陽性対照ペプチドおよび陰性対照ペプチドの別々のセットを並行して合成した。これらを、抗体５７．９を用いてスクリーニングした（Posthumusら、J.  Virology、１９９０年、６４巻：３３０４〜３３０９頁）。
【０６１８】
結果
スクリーニング。抗体の結合は、ＥＬＩＳＡ緩衝液中の抗体の濃度ならびに競合するタンパク質の量および性質を含めた因子の組合せに依存する。また、プレコーティング条件（実験試料と一緒にインキュベートする前のペプチドアレイの特定の処理）が結合に影響を及ぼした。これらの詳細を表２３２に要約する。Ｐｅｐｓｃａｎ緩衝液およびプレコンディショニング（ＳＱ）に関しては、数字は競合するタンパク質の相対量（ウマ血清とオボアルブミンの組合せ）を示す。
【表２３２】
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【０６１９】
ＥＬＩＳＡのために抗体ＥＴ２００−１０４およびＥＴ２００−１１７を１μｇ／ｍｌでＮｕｎｃ  Ｍａｘｉｓｏｒｐプレート上にコーティングし、ミニカード（ｍｉｎｉｃａｒｄ）スクリーニングにおいて使用されるものと同じコンジュゲートであるヤギ抗ヒトＩｇ−ＨＲＰ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ；＃２０１０／０５）を用いて検出した。ＥＴ２００−１０４およびＥＴ２００−１１７について、二次Ａｂの一部の希釈物に対してシグナル＞１  ＯＤが得られ、これは、当該二次抗体がこれらのｍＡｂの検出によく適していることを示す。
【０６２０】
内部陰性対照として、ブロッキング緩衝液の不在下、ハーセプチンを高濃度で使用した。ハーセプチンは、共通配列ＬＲＧＳＰＬＩＬＹＲＦ、ＬＲＧＳＳＰＩＬＹＷＦおよびＡＰＲＧＳＰＰＩＬＹＷを有するペプチドに結合した（図１４）。上述の配列を含有するペプチドを試験試料のエピトープ候補から除外した。
【０６２１】
低ストリンジェンシー条件下および高濃度で試験した場合、抗体ＥＴ２００−１０４は、全てのセットにおいて多数のペプチドモチーフに結合する（図１５）。結合したペプチドの大多数は、ハーセプチン（内部陰性対照）について得られた結果に基づいて、非特異的な疎水性相互作用の結果である疑いがあった。しかし、モチーフ６５７ＳＲＰＩＬＴＦＲＡＰＲ６６７を含有するペプチドの結合は特異的であることが提唱され、試料ＥＴ２００−１０４に唯一起因するものであった。
【０６２２】
低ストリンジェンシー条件下で試験した場合、全てのセットにおいて抗体ＥＴ２００−１１７により多数のペプチドモチーフの弱い結合がもたらされた。全てのセットについて得られたデータの累積的データ解析により、当該抗体が、ハーセプチン内部陰性対照およびＥＴ２００−１０４とは別個の、Ｆｃ受容体様タンパク質５のドメイン９内のペプチドストレッチ８２９ＲＳＥＴＶＴＬＹＩＴＧＬ８４０を含有する領域を唯一認識することが示唆される。重ねて、結合した大多数の他のペプチドは、低ストリンジェンシー条件下で抗体ＥＴ２００−１０４について同じ結合パターンが記録されたので、共有される非特異的な親水性（hydrophic）相互作用の結果である疑いがある。
【０６２３】
結論
ＥＴ２００−１０４およびＥＴ２００−１１７とそれに対してハーセプチンについて収集された結果の累積的データ解析により、抗体ＥＴ２００−１０４がＦｃ受容体様タンパク質５のドメイン８内の残基６５７ＳＲＰＩＬＴＦＲＡＰＲ６６７を標的とし、抗体ＥＴ２００−１１７がドメイン９内の残基８２９ＲＳＥＴＶＴＬＹＩＴＧＬ８４０を標的とすることが示唆される。さらに、どちらの試料についても、ハーセプチンが非特異的に結合したペプチドで多数のシグナルが記録された。ＥＴ２００−１０４に対して同定されたエピトープ候補を、公的に入手可能なＦｃ受容体様タンパク質５の３Ｄモデルを使用して可視化した（図１６）。ＥＴ２００−１１７のエピトープ候補は、標的の非モデリングされた部分の内に存在し、したがって、可視化することができない。
【０６２４】
理解を明瞭にするために前述の本開示の主題を図表および実施例によって一部詳細に記載したが、説明および実施例は、本開示の主題の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書において引用されている全ての特許および科学文献の開示は、それらの全体が参照により明白に組み入れられる。
【図１−１】
2019506842.tif 000241
【図１−２】
2019506842.tif 000242
【図１−３】
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【図１−４】
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【図２】
2019506842.tif 000245
【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ−１】
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【図３Ｄ−２】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
2019506842.tif 000254
【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ−１】
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【図９Ｂ−２】
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【図９Ｂ−３】
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【図９Ｂ−４】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
2019506842.tif 000266
【図１５】
2019506842.tif 000267
【図１６】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】平成29年10月2日(2017.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３Ｃ
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３Ｃ】
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【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０】
2019506842.tif 000270
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１１】
2019506842.tif 000271
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１２】
2019506842.tif 000272
【国際調査報告】
2019506842.tif 000273
2019506842.tif 000274
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