(57)【要約】  シクロデキストリンと医薬品有効成分との間の錯体化のプロセスが開示されており、少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との錯体の調製プロセスを含み、調製プロセスは、ａ．少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の溶媒とを含む第１の溶液（溶液Ａ）を調製するステップ；ｂ．溶解した、部分的に溶解した、又は懸濁した少なくとも１種の医薬品有効成分を含む第２の溶液（溶液Ｂ）を調製するステップ；ｃ．マイクロ流動化システムにより溶液Ａ及び溶液Ｂを混合して、少なくとも１種の錯体の溶液及び／又は懸濁液を生成するステップ；ｄ．溶液及び／又は懸濁液を単離し、及び／又は任意に乾燥するステップ；及びｅ．任意に粉末形態の錯体を収集するステップ：を含む。説明したプロセスは、従来技術の方法よりも短い時間内で高い錯体の収率を伴う高いスループットを有する。本発明により得られた錯体は、体液中での医薬品有効成分の溶解度及び／又は生物学的利用能がより向上していることを特徴とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との錯体の調製プロセスであって、
ｆ．少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の溶媒とを含む第１の溶液（溶液Ａ）を調製するステップと；
ｇ．溶解した、部分的に溶解した、又は懸濁した少なくとも１種の医薬品有効成分を含む第２の溶液（溶液Ｂ）を調製するステップと；
ｈ．少なくとも１種の前記錯体の溶液及び／又は懸濁液を生成するために、マイクロ流動化システムにより前記溶液Ａ及び前記溶液Ｂを混合するステップと；
ｉ．前記溶液及び／又は前記懸濁液を単離し、及び／又は任意にそれを乾燥するステップと；
ｊ．粉末形態の錯体を任意に収集するステップを含む調製プロセス。
【請求項２】
前記溶液Ａは、任意の置換基及び任意のキャビティサイズを含む少なくとも１種の前記シクロデキストリン、及び／又は高分子医薬賦形剤を含む請求項１又は２に記載の調製プロセス。
【請求項３】
前記溶液Ａは、任意の置換基及び任意のキャビティサイズを含む少なくとも１種の前記シクロデキストリン、及び／又は高分子医薬賦形剤を含む請求項１又は２に記載の調製プロセス。
【請求項４】
前記シクロデキストリンは、１種以上のα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及び／又はマルトシル−ベータ−シクロデキストリンである請求項３に記載の調製プロセス。
【請求項５】
前記シクロデキストリンはスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンである請求項４に記載の調製プロセス。
【請求項６】
前記溶液Ａは少なくとも１種の以下の溶媒：水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタンアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルアセトアミドを含む先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項７】
前記溶液Ａ中の前記シクロデキストリンの濃度は、１重量％から５０重量％までの範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項８】
高分子医薬賦形剤が前記溶液Ａ中に１重量％から２０重量％までの濃度で存在する先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項９】
前記溶液ＡのｐＨは１から１４までの範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１０】
前記ｐＨは６から８までである請求項９に記載の調製プロセス。
【請求項１１】
前記溶液Ａは、ジャケット付き撹拌反応器を用い、前記反応器に少なくとも１種の前記溶媒を添加し、及び同じ前記反応器に少なくとも１種の前記シクロデキストリンを添加し、及び／又は同じ前記反応器に少なくとも１種の高分子医薬賦形剤を添加し、続いてｐＨを調整することにより調製する先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１２】
前記成分の添加の順序は限定されず、どのような順序でもよい請求項１１に記載の調製プロセス。
【請求項１３】
前記溶液Ｂは、１種以上の溶媒に溶解され、１種以上の溶媒に部分的に溶解され、又は１種以上の溶媒に懸濁された、少なくとも１種の医薬品有効成分を含む先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１４】
前記医薬品有効成分又は該医薬品有効成分の薬学的に許容される誘導体は、チオエーテル、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、アミド、一級アミン、二級アミン、アンモニア、三級アミン、イミン、チオシアン酸塩、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール及びピリジンから選択された少なくとも１つの官能基を有する請求項１３に記載の調製プロセス。
【請求項１５】
前記溶液Ｂは、少なくとも１つの以下の前記溶媒：水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルアセトアミドを含む先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１６】
前記溶液Ｂ中の１種以上の前記溶媒は、前記溶液Ａ中の前記溶媒と同じ又は異なっており、異なる溶媒の場合には相互に混和性でも非混和性でもよい先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１７】
前記溶液Ｂ中の前記医薬品有効成分の濃度は０．０１から１００重量％の範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１８】
前記溶液Ｂは、ジャケット付き撹拌反応器を用い、前記反応器に少なくとも１種の前記溶媒を添加し、少なくとも１種の前記医薬品有効成分を添加することにより調製する請求項１３乃至１７のいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項１９】
成分の添加の順序は限定されず、どのような順序でもよい請求項１８に記載の調製プロセス。
【請求項２０】
固体医薬品有効成分が、スクリュー型供給システム又は空気圧システムのような容積式設備により連続的に供給される請求項１８又は１９に記載の調製プロセス。
【請求項２１】
前記固体医薬品有効成分はホッパーを使用して連続的に供給される請求項２０に記載の調製プロセス。
【請求項２２】
マイクロ流動化は、他の混和性又は非混和性の液体と混合された液体、あるいは固体化合物と混合された液体を、少なくとも１つのマイクロチャネル又はマイクロ反応器中に混合して移動させることができる少なくとも１つの増圧ポンプを含むシステム中で生ずる先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項２３】
前記マイクロチャネル又は前記マイクロ反応器は、１０００ミクロン以下の横寸法を有する連続フロー反応器である請求項２２に記載の調製プロセス。
【請求項２４】
前記横寸法は２００ミクロン以下である請求項２３に記載の調製プロセス。
【請求項２５】
前記プロセスの流体力学的動圧は１バールから１５００バールまでの範囲である請求項２３又は２４に記載の調製プロセス。
【請求項２６】
前記プロセスの流体力学的動圧は２５０バールから１０００バールまでの範囲である請求項２５に記載の調製プロセス。
【請求項２７】
前記溶液Ｂに対する前記溶液Ａの供給流量比は０．１から１０ｋｇ／ｋｇの範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項２８】
前記溶液Ａと添加された前記固体ＡＰＩの総量との供給流量比は０．０１から１０ｋｇ／ｋｇの範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項２９】
前記プロセスの温度は０℃から９０℃の範囲である先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項３０】
前記錯体の溶液及び／又は前記懸濁液からの前記錯体の単離は、１以上の乾燥技術を含む先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項３１】
前記乾燥技術はスプレードライを含む請求項３０に記載の調製プロセス。
【請求項３２】
前記錯体の溶液及び／又は懸濁液からの前記錯体の単離は、バッチプロセス又は連続プロセスである請求項３０又は３１に記載の調製プロセス。
【請求項３３】
前記錯体は粉末形態で単離される請求項３０乃至３２のいずれか１項に記載の調製プロセス。
【請求項３４】
溶液及び／又は懸濁液、又は粉末形態で得られた前記錯体が、薬学的目的で使用されることを特徴とする先行するいずれか１項に記載の調製プロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に医薬品有効成分（active pharmaceutical ingredients ）（ＡＰＩ’ｓ）の錯体（complexes）に関し、特に１以上のシクロデキストリン系錯体、及びこの錯体を提供するための改良されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの医薬品有効成分は低い水溶性を有し、これは体液中での医薬品有効成分の生物学的利用能（bioavailability）及び溶解度を低減する。現在、この課題を克服するためにいくつかの技術、例えば非晶質固体分散体(amorphous solid dispersions)、共結晶(co-drystals)、塩形成(salt formation)又はシクロデキストリン錯体化(cyclodextrin complexation)が使用できる。
【０００３】
シクロデキストリンは、６、７又は８の反復単位の環状オリゴ糖化合物であり、拡大された疎水性キャビティ径(hydrophobic cavity diameter)を有する。これらは反復単位の数によってアルファ、ベータ又はガンマで表すことができる。シクロデキストリンは、例えば、デンプン（starch）の酵素変換（enzymatic conversion）により調製することができる。その外面の基は親水性であり、化学的に装飾され得る一方、その内面のキャビティは疎水性にすることができ、これにより例えば水溶性が低減した医薬品有効成分のような親油性分子（lipophilic molecules）の包接(inclusion)を可能にする。
【０００４】
内面のシクロデキストリンキャビティ中の水溶性が低減された医薬品有効成分の包接、又はシクロデキストリン／医薬品有効成分錯体の形成は、水溶性の高い化合物、及びその結果として体液中での高い生物学的利用能につながる。
【０００５】
現在の可溶性／生物学的利用能の課題を克服するシクロデキストリンの利点及び応用のより詳細な説明は、他の文献、すなわちLima Guedes 及びその他の２００８年の刊行物「Ciclodextrinas: como adjuvante tecnologico para melhorar a biodisponiblidade de farmacos」中に見出される。このレビューは、一般論として、長年にわたるシクロデキストリンの医薬賦形剤としての利用の重要性を報告し、シクロデキストリンの主要な化学誘導体、その錯体化のメカニズム及びその生物製剤的及び毒性学的な意味合い(biopharmaceutical and toxicological implications)を詳細に説明している。
【０００６】
シクロデキストリン／医薬品有効成分錯体の形成に使用される最も一般的な方法は、通常、シクロデキストリンを水に溶解し、次に固体形態の医薬品有効成分を先の溶液に添加するプロセスで特徴付けられる。例えば、撹拌及び／又は加熱を使用することにより、医薬品有効成分は水に部分的に溶解し、次にシクロデキストリンとの錯体が形成されて、溶液中にさらなる医薬品有効成分の溶解が可能になる。粉末形態の錯体を得るためには、例えば、ろ過又は沈殿のステップを要し、その後に乾燥する。
【０００７】
文献に提示されている方法はいくつかの問題及び欠点を有する。すなわち水の大量の使用量、少量の錯体が形成されることによる低収率、及び高い工程所要時間(high process times)であり、最大の錯体濃度を達成するために２４−１７２時間を必要とする。よって溶液中の医薬品有効成分の安定時間も超過してしまう。これらの欠点は、低いスループット（throughput）のために、シクロデキストリンの工業的利用の魅力を薄くしていると考えられる。さらに、このようなプロセスのスケールアップは一般に困難且つ煩雑である。２００５年発行の米国特許第６８８４８８５号において、著者はシクロデキストリン濃度を増加させることにより第１の問題を解決することをクレームしているが、残りの問題に対する解決策を提供する他の指示は与えられていない。
【０００８】
米国特許第５６４６１３１号及び他の多くの学術論文において、１以上の親水性ポリマーが、形成された錯体の濃度を増加させるために使用されている。これによりプロセスの費用が高くつき、また不利であると考えられる遊離ポリマー(free polymer)が最終の粉末中に存在することになる。
【０００９】
米国公開第２００３／００１２７７４号及び国際公開第２００８／０５２４１０号においては均質化プロセスが使用されており、γ−シクロデキストリン中のコエンザイムＱ１０の錯体化を増加させるための均質化によるエネルギーの導入について述べられている。両方の特許出願において、コエンザイムＱ１０は固体状態で添加され、可溶化及びその次の錯体化が必要となる。均質化に使用されるエネルギーは、コエンザイムＱ１０を、特に粒径を減少させることにより、シクロデキストリン溶液中に可溶化することに役立つ。
【００１０】
国際公開第２０１５／１１４３２０号において、著者は医薬品有効成分及び／又は賦形剤の粒径及び粒径分布を制御可能な新規の大規模化可能なプロセスをクレームする。このプロセスは：当該医薬品有効成分及び／又は賦形剤が当該溶媒の一つの中に部分的に可溶である溶媒の混合物中に懸濁液を調製し；例えば均質化プロセスを使用して該懸濁液中の粒子のサイズを減少し；懸濁液を熟成し；溶媒の混合物を除去することにより熟成を停止することを含む。熟成ステップが粒径分布を制御するためのキーであることが示されたが、医薬品有効成分包接錯体の形成のためにはこのステップは不利になり得る。この錯体は急速に解離するからである。一般に、シクロデキストリン／ＡＰＩ錯体の形成及び解離の速度は近似しており、その半減期は溶液中でほんの数千秒（a few thousands of second）である。これは、この錯体が連続的に形成され且つ解離していることを意味する［Lima Guedes et al., 2008］。
【００１１】
刊行物「Physicochemical Characterizations of Ostholehydroxypropyl-β-cyclodextrin Inclusion Complexes with High-Pressure Homogenization Method」において、Liu及びその他は２０１０年に、マイクロ流動化(microfluidization)システムを利用した、医薬品有効成分としてオストール(Osthol)を含むヒドロキシプロピル−シクロデキストリン錯体化について報告している。この場合、高圧均質化装置(high pressure homogenizer)の次はろ過ステップ及び乾燥ステップが続く。この方法論は、高圧均質化装置の前の混合物や、高圧均質化装置中の３サイクル及び乾燥前のろ過の、より多くのプロセスステップを含むので、本発明よりも非効率である。
【００１２】
前述の刊行物においては、シクロデキストリン溶液中での医薬品有効成分の溶解度が低いにも拘わらず、シクロデキストリンが存在するため、著者はその条件下で医薬品有効成分を溶解しようと試みている。これは時間の無駄、エネルギーの浪費と考えられる。また、参照した刊行物のいずれも、プロセスの経済性にとって重要な特徴である連続的なプロセスを提供していない。
【００１３】
米国特許第６５５５１３９号、米国公開第２００２／００８６０６１号及び米国公開第２００３／００９１６２７号において、著者は、非溶媒、シクロデキストリンを溶解した水を使用して活性医薬成分を粉砕するマイクロ流動化システムを使用している。これらの刊行物の目的は、医薬品有効成分を錯体化せず、粒子サイズを減少させることである。これらの場合、医薬品有効成分はその固体形態を失わないが、本発明においては自発的な粒径の減少が医薬品有効成分とシクロデキストリンとの錯体化のために重要になる。これらの刊行物におけるシクロデキストリンは、液体の特定の特性を付与するためにのみ使用されており、医薬品有効成分の錯体化のためではない。
【００１４】
Kulkarni及びその他の２０１３年の刊行物「Microfluidic Assembly of Cationic-β-Cyclodextrin:Hyaluronic  Acid-Adamantane Host:Guest pDNA Nanoparticles」において、著者はマイクロ流体反応器(microfluidic reactor)を使用して全ての成分を混合し、生成した錯体の固体ナノ粒子をフラッシュナノ沈殿法(flash nanoprecipitation)を使用して沈殿させている。本発明は、錯体の溶液を得ることが、注射可能なシステムに液体状態で使用することができ、且つ任意に乾燥して経口送達に適した粒子を得ることができるため、有利であるということを考慮している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第６８８４８８５号
【特許文献２】米国特許第５６４６１３１号
【特許文献３】米国公開第２００３／００１２７７４号
【特許文献４】国際公開第２００８／０５２４１０号
【特許文献５】国際公開第２０１５／１１４３２０号
【特許文献６】米国特許第６５５５１３９号
【特許文献７】米国公開第２００２／００８６０６１号
【特許文献８】米国公開第２００３／００９１６２７号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ciclodextrinas: como adjuvante tecnologico para melhorar a biodisponiblidade de farmacos (2008)
【非特許文献２】Physicochemical Characterizations of Ostholehydroxypropyl-β-cyclodextrin Inclusion Complexes with High-Pressure Homogenization Method (2010), 34: 1039-1048
【非特許文献３】Microfluidic Assembly of Cationic-β-Cyclodextrin:Hyaluronic  Acid-Adamantane Host:Guest pDNA Nanoparticles (2013)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、公知のプロセスの欠点を伴わずに、シクロデキストリンと医薬品有効成分との間で錯体化するための改良されたプロセスを提供することにある。このプロセスは、所望の錯体を、より少ない時間、より高い錯体濃度、より低い溶媒量で、医薬品有効成分／シクロデキストリンの比率を増加できる可能性を有しつつ得ることができ、またエネルギー入力が自発的な方法で生じる。これら全ての要因は、プロセスの全体的な経済性に貢献する。
【００１８】
現在の最新技術とは異なり、本発明は、高度な混合及び自発的な発熱(high levels of mixing and spontaneous heat generation)を伴うマイクロ流動化システムを使用して適当な溶媒中に溶解したシクロデキストリンと医薬品有効成分とから成る錯体を得る連続的なプロセスを提示する。これは、驚くべきことに、より短い時間で、高い錯体化効率を伴いつつ錯体を得ることを可能にし、また任意に、続いてスプレードライして固体材料を得ることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、特に、短縮された時間でシクロデキストリン／医薬品有効成分錯体を得る、連続的な又は連続的でないプロセスを記述する。
【００２０】
本発明によると、少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との錯体の調製プロセスが提供され、当該調製プロセスは、
ａ．少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の溶媒とを含む第１の溶液（溶液Ａ）を調製するステップと；
ｂ．溶解した、部分的に溶解した、又は懸濁した少なくとも１種の医薬品有効成分を含む第２の溶液（溶液Ｂ）を調製するステップと；
ｃ．マイクロ流動化システムにより溶液Ａ及び溶液Ｂを混合して、少なくとも１種の錯体の溶液及び／又は懸濁液を生成するステップと；
ｄ．溶液及び／又は懸濁液を単離し、及び／又は任意に乾燥するステップと；
ｅ．任意に粉末形態の錯体を収集するステップ：を含んでいる。
【００２１】
従って本発明は、好ましくはマイクロ流動化システムを使用してシクロデキストリンと医薬品有効成分との錯体を連続的に形成することによる医薬品有効成分（ＡＰＩ）の増強された生物学的利用能に関する。別案として、調製プロセスは粉末形態の錯体を単離するスプレードライと組み合わせることもできる。より具体的には、本発明は、シクロデキストリンの第１の溶液を、医薬品有効成分（ＡＰＩ）の第２の溶液、部分的な溶液、又は懸濁液、あるいは固体形態の医薬品有効成分（ＡＰＩ）に、マイクロ流動化により組み合わせる連続的又は非連続的な錯体化方法に関する。第１の溶液と第２の溶液（又は部分的な溶液、懸濁液、固体等）とは、混和性でも非混和性でもよい。また本発明は、このような錯体を得るための時間の短縮に関し、及び錯体化ステップとその後に続くスプレードライステップとの組み合わせに関する。これは、高い錯体化効率を伴いつつ、本発明を連続的なプロセスにすることを可能にする。この得られた錯体を含む粉末は、高い薬物負荷(drug loading)を有する。従って本発明は、工程所要時間の短縮に関して利益を示す。
【００２２】
この方法はバッチプロセスでも連続プロセスでもよい。
【００２３】
溶液Ａは、好ましくは、いずれかの置換基及びいずれかのキャビティサイズを含む少なくとも１種のシクロデキストリン、及び／又は高分子医薬賦形剤（a polymeric pharmaceutical excipient）を含む。シクロデキストリンは、例えば１種以上のα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン(sulfobutylether・beta・cyclodextrin)、ヒドロプロピル−ベータ−シクロデキストリン(hydropropyl ・ beta- cyclodextrin)、メチル−ベータ−シクロデキストリン及び／又はマルトシル−ベータ−シクロデキストリン(maltosyl ・ beta ・ cyclodextrin)でもよい。特に好ましいシクロデキストリンはスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンある。
【００２４】
溶液Ａは、好ましくは少なくとも１種の以下の溶媒：水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタンアセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルアセトアミドを含む。
【００２５】
溶液Ａ中のシクロデキストリンの濃度は、好ましくは１重量％から５０重量％までの範囲である。
【００２６】
所望により、高分子医薬賦形剤が溶液Ａ中に、例えば１重量％から２０重量％までの濃度で、存在していてもよい。
【００２７】
溶液ＡのｐＨは、一般的に１から１４の範囲であり、好ましいｐＨは６から８までである。
【００２８】
本発明の方法において、溶液Ａは好ましくは、ジャケット付き撹拌反応器(jacketed reactor with agitation)を用い、反応器に少なくとも１種の溶媒を添加し、及び同じ反応器に少なくとも１種のシクロデキストリンを添加し、及び／又は同じ反応器に少なくとも１種の高分子医薬賦形剤を添加し、一般的には続いてｐＨを調整することにより、調製する。上記成分の添加の順序は限定されず、どのような順番でもよい。
【００２９】
溶液Ｂは好ましくは、１種以上の溶媒に溶解され、１種以上の溶媒に部分的に溶解され、又は１種以上の溶媒に懸濁された、少なくとも１種の医薬品有効成分を含む。好ましくは、医薬品有効成分又はその薬学的に許容される誘導体は、チオエーテル(thiother)、アルコール、チオール、アルデヒド、ケトン、チオケトン、硝酸エステル、リン酸エステル、チオリン酸エステル、エステル、チオエステル、硫酸エステル、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、アミド、一級アミン、二級アミン、アンモニア、三級アミン、イミン、チオシアン酸塩、シアナミド、オキシム、ニトリル、ジアゾ、有機ハロゲン化物、ニトロ、Ｓ−複素環、チオフェン、Ｎ−複素環、ピロール、Ｏ−複素環、フラン、エポキシド、過酸化物、ヒドロキサム酸、イミダゾール及びピリジンから選択された少なくとも１つの官能基を有する。
【００３０】
好ましい医薬品有効成分の例は、限定するものではないが、難溶性の(poorly soluble)有効化合物を含む。難溶性の化合物の例としては、限定するものではないが、フルコナゾール(fluoconazole)、テルコナゾール(terconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)又はサペルコナゾール(saperconazole)等のような、イトラコナゾール(itraconazole)又は関連薬物のような抗真菌剤（antifungal agents）；グリセオフルビン(griseofulvin)及び関連化合物（例えばグリセオベルジン(griseoverdin)）のような抗感染薬（anti-infective drugs）；抗マラリア薬（例えばアトバコン(Atovaquone)）；アファチニブ(Afatinib)、アキシチニブ(Axitinib)、ボスチニブ(Bosutinib)、セツキシマブ(Cetuximab)、クリゾチニブ(Crizotinib)、ダサチニブ(Dasatinib)、エルロチニブ(Erlotinib)、フォスタマチニブ(Fostamatinib)、ゲフィチニブ(Gefitinib)、イブルチニブ(Ibrutinib)、イマチニブ(Imatinib)、ゼムラセニブ(Zemurasenib)、ラパチニブ(Lapatinib)、レンバチニブ(Lenvatinib)、ムブリチニブ(Mubritinib)またはニロチニブ(Nilotinibのようなプロテインキナーゼ阻害薬（protein kinase inhibitors）；免疫システム変調薬(immune system modulators)（例えばシクロスポリン(cyclosporine)）；心臓血管薬［cardiovascular drugs］(例えばジゴキシン(digoxin)及びスピロノラクトン(spironolactone))；イブプロフェン(ibuprofen)；ステロール(sterols)又はステロイド(steroids)；ダナゾール(danazol)、アシクロビル(acyclovir)、ダプソン(dapsone)、インジナビル(indinavir)、ニフェジピン(nifedipine)、ニトロフラントイン(nitrofurantion)、フェニトイン(phentytoin)、リトナビル(ritonavir)、サキナビル(saquinavir)、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazole)、バルプロ酸(valproic acid)、トリメトプリム(trimethoprin)、アセタゾールアミド(acetazolamide)、アザチオプリン(azathioprine)、イオパノ酸(iopanoic acid)、ナリジクス酸(nalidixic acid)、ネビラピン(nevirapine)、プラジカンテル(praziquantel)、リファンピシン(rifampicin)、アルベンダゾール(albendazole)、アミトリプチリン(amitrptyline)、アルテムエーテル(artemether)、ルメファントリン(lumefantrine)、クロロプロマジン(chloropromazine)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、クロファジミン(clofazimine)、エファビレンツ(efavirenz)、ロピナビル(iopinavir)、葉酸(folic acid)、グリベンクラミド(glibenclamide)、ハロペリドール(haloperidol)、イベルメクチン(ivermectin)、メベンダゾール(mebendazole)、ニクロサミド(niclosamide)、ピランテル(pyrantel)、ピリメタミン(pyrimethamine)、レチノールビタミン(retinol vitamin)、スルファジアジン(sulfadiazine)、スルファサラジン(sulfasalazine)、トリクラベンダゾール(triclabendazole)、及びシンナリジン(cinnarizine)を含む群からの薬物が含まれる。
【００３１】
溶液Ｂは好ましくは、少なくとも１つの以下の溶媒：水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド(di-methyl sulfoxyde)、ジメチルホルムアルデヒド(di-methyl formaldehyde)又はジメチルアセトアミドを含む。
【００３２】
本発明において、溶液Ｂ中の１種以上の溶媒は、溶液Ａ中の溶媒と同じでも異なっていてもよく、異なる場合には相互に混和性でも非混和性でもよい。
【００３３】
溶液Ｂ中の医薬品有効成分の濃度は、好ましくは０．０１重量％から１００重量％までの範囲である。
【００３４】
溶液Ｂは一般に、ジャケット付き撹拌反応器を用い、この反応器に少なくとも１種の溶媒を添加し、少なくとも１種の医薬品有効成分を添加することにより調製される。成分の添加の順序は限定されておらず、どのような順番でもよい。
【００３５】
一つの態様においては、所望により、固体医薬品有効成分が、例えば、スクリュー型供給システム(screw-based feeding system)又は空気圧システム(pneumatic system)のような容積式設備(positive displacement equipment)により、連続的に供給されてもよい。
【００３６】
一つの好ましい態様においては、３種の固体医薬品有効成分が、好ましくはホッパーを使用して連続的に供給される。
【００３７】
マイクロ流動化は好ましくは、他の混和性又は非混和性の液体と混合された液体、あるいは固体化合物と混合された液体を、少なくとも１つのマイクロチャネル又はマイクロ反応器(micro-channel or micro-reactor)中に混合して移動させる(mix and displace)ことができる少なくとも１つの増圧ポンプ(intensifier pump)を含むシステム中で起きる。所望により、２以上のマイクロチャネル又はマイクロ反応器を使用できる。
【００３８】
好ましくはマイクロチャネル又はマイクロ反応器は連続フロー反応器(continuous flow reactor)であり、好適には１０００ミクロン以下の横寸法(lateral dimension)を有する。横寸法は２００ミクロン以下でもよい。
【００３９】
本プロセスの流体力学的圧力は、好ましくは１バールから１５００バールまでの範囲であり、好適には２５０バールから１０００バールまでの範囲でもよい。
【００４０】
本発明の好ましい態様においては、溶液Ｂ又は固体医薬品有効成分に対する溶液Ａの供給流量比は、約０．１から１０ｋｇ／ｋｇの範囲である。溶液Ａと添加された医薬品有効成分の総量との供給流量比は、０．０１から１０ｋｇ／ｋｇの範囲である。
【００４１】
プロセス温度(process temperature)は、含まれる成分を考慮して、いずれかの適当な温度とすることができ、好適には０℃から９０℃の範囲である。
【００４２】
錯体の溶液及び／又は懸濁液からの錯体の単離は、どのような手段でもよいが、好ましくは１つ以上の乾燥技術を含む。特に好適な乾燥技術の一つはスプレードライを含む。
【００４３】
本発明のプロセスにおいて、錯体の溶液及び／又は懸濁液からの錯体の単離は、バッチプロセスでも連続プロセスでもよい。
【００４４】
好ましい態様においては、錯体は粉末形態で単離される。
【００４５】
本発明のプロセスにより生成された錯体は、例えば医薬組成物の一部として、医療において利用できることが認識されるだろう。よって本発明は、溶液及び／又は懸濁液、又は粉末形態で得られた錯体が薬学的目的で使用されることにより特徴付けられる、これらの使用方法あるいはプロセスを提供する。
【００４６】
好ましい態様においては、本発明は少なくとも１種のシクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との錯体の調製プロセスが提供され、調製プロセスは、
ａ）１種以上の溶媒中に少なくとも１種のシクロデキストリンを含む溶液Ａの調製ステップ；
ｂ）少なくとも１種の溶解又は懸濁した医薬品有効成分を含む溶液Ｂの調製。溶媒は溶液Ａと同じでも異なっていてもよく、異なっている場合は混和性でも非混和性でもよい。別案として医薬品有効成分は、好ましくはホッパーやスクリュー型供給器である容積式設備を用いて、固体状態で添加するステップ；
ｃ）キャビテーション(cavitation)を引き起こすように高圧チャンバに全ての成分を吸い出して混合する増圧ポンプを含むマイクロ流動化システムを使用しての前記溶液Ａと溶液Ｂ又は固体状態の医薬品有効成分との連続混合し、次に混合物を少なくとも１つのマイクロチャネルに移動させ、錯体溶液を形成するステップ；
ｄ）任意の、結晶化、ろ過又は乾燥、好ましくはスプレードライのようないずれかの分離方法による、任意の溶液からの錯体の連続的又は連続的でない分離のステップ；
を含む。
【００４７】
本発明は、シクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との間の錯体を形成するための、より短い錯体化時間を提示する。このことは、驚くべきことに、所望の錯体の高い濃度を引き起こす高度な混合及び自発的な発熱のために、本発明をシクロデキストリン錯体の連続的な製造に使用することを可能にしている。例えば、スプレードライを組み合わせれば、同じ錯体を含む粉末を得ることができる。
【００４８】
また本発明は、他の公知のプロセスよりも短い時間で、シクロデキストリンと錯体化した医薬品有効成分を高濃度で含む粉末を得るプロセスを提示する。
【００４９】
優先的には、本発明はシクロデキストリン／医薬品有効成分錯体の連続的な生成、及びスプレードライを用いたそれらの連続的な単離を可能にする。
【００５０】
本発明はマイクロ流動化システムを含む。マイクロ流動化システムは一般的に、他の混和性又は非混和性の液体と混合した液体、又は別案として固体化合物と混合した液体を、マイクロチャネルの組み合わせの中に混合して移動させる増圧ポンプを含む。マイクロチャネルは一般的に１０００μｍ未満の横寸法の連続フロー反応器である。
【００５１】
優先的には、本発明は２つの異なるセットアップ（setup）を用いている。
【００５２】
セットアップＡは、
ａ）溶液Ａを調製する反応器；
ｂ）固体医薬品有効成分を反応器ａ）に移動させるホッパー及びスクリュー型供給器のような容積式設備；
ｃ）増圧ポンプ；
ｄ）少なくとも1つのマイクロチャネルの組み合わせを含む。
任意に、スプレードライヤー、及び粉末の錯体を収集するサイクロン。
【００５３】
セットアップＢは、
ａ）溶液Ａを調製する反応器；
ｂ）溶液Ｂを調製する反応器；
ｃ）増圧ポンプ；
ｄ）少なくとも1つのマイクロチャネルの組み合わせ。
任意に、スプレードライヤー、及び粉末の錯体を収集するサイクロン。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】本発明のプロセスの概略フローチャートである。
【図２】セットアップＡの概略図であり、ａ）は混合反応器、ｂ）は容積式設備、ｃ）は増圧ポンプ、ｄ）は少なくとも１つのマイクロチャネルの組み合わせ、ｅ）は乾燥チャンバ、及びｆ）はサイクロンである。
【図３】セットアップＢの概略図であり、ａ）は混合反応器、ｂ）は第２の混合反応器、ｃ）は増圧ポンプ、ｄ）は少なくとも1つのマイクロチャネルの組み合わせ、ｅ）は乾燥チャンバ、及びｆ）はサイクロンである。
【図４】時間に対する形成された錯体濃度の表示を示す。点線は実施例１の方法を表す。１点鎖線は実施例２の方法を表す。実線は実施例３の方法を表す。
【図５】図４の実施例２（破線）及び３（実線）の最初の３時間の「ズームイン」に相当する。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明は、シクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との錯体化のための連続的又は連続的でないプロセスを提示し、任意にその次に乾燥ステップが続く。乾燥ステップは、例えばスプレードライプロセスであるが、他の適当な乾燥プロセスが利用されうる。
【００５６】
より具体的には、本発明は、少なくとも１種の溶解したシクロデキストリンを含む溶液Ａと、少なくとも１種の医薬品有効成分が溶解又は懸濁した溶液Ｂとの、又は別案として好ましくはスクリュー型供給器を備えたホッパー設備であって、ストリームＢを形成する、容積式設備により供給される固体医薬品有効成分との混合により、シクロデキストリンと少なくとも１種の医薬品有効成分との連続的又は連続的でない（すなわち非連続的な）錯体化のプロセスを提示する。次に増圧ポンプを使用して、ポンプ高圧チャンバ内にストリームＡとストリームＢを引き出してこれらを混合してキャビテーションを引き起こし、次に混合したストリームを少なくとも１つのマイクロチャネルに移動させる。これは、高せん断力混合を生じ、キャビテーションにより医薬品有効成分を粉砕すると摩擦により自発的に発熱し、そして驚くべきことに高濃度の錯体を含む錯体溶液が生成される。
【００５７】
スプレードライステップを組み合わせた場合には、得られた錯体溶液は連続的又は連続的でなく乾燥され、粉末形態のシクロデキストリンと医薬品有効成分との錯体が生成される。
【００５８】
溶液Ａは、１種以上の溶媒を含む溶液であり、溶媒は好ましくは水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、テトラハイドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルアセトアミドから選択される。また溶液Ａは、１種以上の溶解したシクロデキストリン又はシクロデキストリン置換体(substituted cyclodextrins)を含む。いずれのシクロデキストリン又はシクロデキストリン置換体も使用できるが、好ましい化合物は、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン、ヒドロプロピル−ベータ−シクロデキストリン、メチル−ベータ−シクロデキストリン及び／又はマルトシル−ベータ−シクロデキストリンを含む。また、いずれかの適当な医薬賦形剤は、例えば１重量％から２０重量％の濃度で、溶液Ａに添加可能である。１種以上のシクロデキストリンの濃度は、好ましくは１重量％から５０重量％までである。溶液Ａは１から１４の範囲のｐＨ値を有し、好ましくは６から８までのｐＨ値である。溶液Ａは、例えばジャケット付き撹拌反応器を使用して、反応器に溶媒を添加し、同じ反応器にシクロデキストリンを添加し、次にｐＨ調整することにより、調製することができる。添加の順序は限定されず、どのような順番でもよい。
【００５９】
溶液Ｂは１以上の溶媒を使用した溶液又は懸濁液からなり、溶媒は好ましくは水、エタノール、メタノール、イソプロパノール、ジクロロメタン、アセトン、メチルエチルケトン、テトラハイドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアルデヒド又はジメチルアセトアミドから選択される。また溶液Ｂは、溶媒中に溶解し、部分的に溶解し又は懸濁した少なくとも１種の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を含む。医薬品有効成分は好ましくは０．０１重量％から１００重量％までの濃度で存在する。別案として、医薬品有効成分は固体形態（solid form）で使用することもできる。溶液Ｂは、例えばジャケット付き撹拌反応器を使用し、１種以上の溶媒と少なくとも１種の医薬品有効成分を反応器に添加して調製される。添加の順序は限定されず、どのような順番でもよい。
【００６０】
別案として、少なくとも１種の固体形態の医薬品有効成分を混合物に直接添加することもできる。好ましくは、固体形態の医薬品有効成分は、好ましくはホッパー又はスクリュー型供給器のような容積式設備により、又は空気圧手段により添加される。
【００６１】
本発明によると、溶液Ａと溶液Ｂとの間の最適な供給流量比（an optimum feed flow ratio）が存在する。従って、例えば、マイクロ流動化システムへの溶液Ａの供給流量は、マイクロ流動化システムへの溶液Ｂの供給量の０．１から１０倍とすることができる。０．５から５の比率、又は０．５から３、又は１から３の比率でも使用することができる（上記の定義の通り）。
【００６２】
別案として、本発明においては、溶液Ａの供給流量と添加される固体医薬品有効成分の総量との間の最適な比率が存在する。従って、例えばマイクロ流体設備への溶液Ａの供給流量は添加される固体医薬品有効成分の総量の０．０１から１０倍とすることができる。０．１から１０の比率、又は０．１から５、０．５から３又は１から３でも使用することができる（上記の定義の通り）。
【００６３】
本発明によると、全ての化合物及び錯体の混合は、マイクロ流動化システム中で実行される。「マイクロ流動化」は当業者に理解されている用語である。用語「マイクロ反応」は、マイクロ反応器、マイクロミキサ、マイクロチャネル又はその他のマイクロ流体場(microfluidic field)を内部に有する構成物中における物理的及び／又は化学的な反応を含む技術を指す。用語「マイクロ流動化」は、これらのマイクロチャネルを通じての、高せん断力、キャビテーション、及びメソ−及びマイクロミキシングの範囲内の(in the meso- and micromixing range)均一な混合を含む、連続的な液体処理を包含する。マイクロ流動化システムは、例えば、連続的又は連続的でなく（すなわち非連続的に）、ポンプチャンバ内に、ストリームＡと溶液Ｂ又は少なくとも１種の固体形態の医薬品有効成分を引き出し、次に流れの混合物を少なくとも１つのマイクロチャネルを通して押し出して、高圧、自発的な発熱、摩擦、キャビテーション、高レイノルズ数の高せん断混合、及び医薬品有効成分が固体状態の場合には粉砕を生じる増圧ポンプを含む。我々は、驚くべきことに、この加圧された経路の終端で、高濃度の錯体が得られることを見出した。錯体の形成は、少なくとも１種の医薬品有効成分の溶解、及びその結果としての少なくとも１種のシクロデキストリンのキャビティ中への包含を含む。マイクロチャネルの数は限定されないが、少なくとも１つ、好ましくは１から１０の範囲である。マイクロチャネルの横寸法は約１０００μｍ未満であり、好適には約２００μｍ以下である。ポンプは１バールから１５００バールまでの範囲の圧力を生み出し（好ましいサブレンジをご教示下さい）、混合液体の温度は自発的に上昇する。これは、混合液体を乾燥するのに費やすエネルギーが少なくて済むので、効率が向上することを表す。プロセスの最後には、シクロデキストリン／医薬品有効成分錯体の高濃度の溶液が、以前に報告されていたよりも短い時間で得られる。
【００６４】
得られた溶液は、所望により、スプレードライヤー中に連続的に、又は連続的でなく、供給される。例えば、スプレードライヤーは錯体溶液を噴霧して小滴にするノズルを備えており、１から２０００Ｋｇ／ｈの流速で乾燥ガスを通し、０から２００度の範囲の温度を用いて、錯体溶液の小滴を乾燥して、サイクロン（cyclone）中に収集される固体の粒子とする。スプレードライ作業が終了すると、高い含有量のシクロデキストリン／医薬品有効成分錯体の粉末が得られる。
【００６５】
本発明は連続的なプロセス又は連続的でないプロセスのどちらも可能である。例えば、連続的でない実施例、セットアップ（setup）Ａにおいては、溶液Ａと溶液Ｂ又は固体医薬品有効成分とを反応器中で予備混合し、マイクロ流動化し、次に同じ反応器に戻して再利用して、錯体溶液を生成する。任意に、この実施例による錯体溶液は、例えばスプレードライ又はフリーズドライを用いて乾燥される。
【００６６】
連続的な実施例、例えばセットアップＢにおいては、本発明は、溶液Ａと溶液Ｂ又は固体医薬品有効成分とをマイクロ流動化して錯体溶液を生成する方法を開示する。任意に、錯体溶液は、例えばスプレードライヤーのような連続乾燥器に連続的に供給される。
【００６７】
本発明は、工程時間ごとに得られる固体錯体の総量が増加することによる高いスループットを有する。これは、３つの主要な効果により達成される。すなわち：溶液Ａ及び溶液Ｂにおける成分の短縮された溶解時間；錯体溶液中の錯体濃度を増加する、混合、粉砕及び自発的な温度のレベルの向上による短縮された錯体化時間；そして最後に、任意に、固体錯体を得るための、スプレードライヤーへの前記錯体溶液の連続的な供給である。
【００６８】
＜実施例＞
実施例１：
６０グラムの水を撹拌反応器に添加した。反応器に４０グラムのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを添加した。懸濁液を、澄んだ溶液が形成されるまで連続的に撹拌した。次に１ｇの医薬品有効成分（ここではモデル薬物としてイトラコナゾールを使用した）を前記溶液に加えて、直ちにタイマーをセットした。形成した懸濁液を２５℃で連続的に撹拌した。懸濁液は毎日２ｇをろ過してＨＰＬＣにより分析し、錯体濃度を測定した。結果を図４に示す（破線）。
【００６９】
実施例２：
水６０グラムを撹拌反応器に添加した。この反応器に４０グラムのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを添加した。懸濁液を澄んだ溶液が形成されるまで連続的に撹拌した。セットアップＡを使用して、１０グラムの医薬品有効成分（イトラコナゾール）を溶液に添加して、直ちにタイマーをセットした。形成した懸濁液を、圧力５５０バールで、室温で１時間、増圧ポンプに供給した。１０分ごとに、懸濁液からの２ｇの試料をろ過し、ＨＰＬＣにより分析して、錯体濃度を測定した。１時間後、溶液をスプレードライして粉末材料を生成した。結果を図４に示す（一点鎖線）。
【００７０】
実施例３：
水６０グラムを撹拌反応器に添加した。この反応器に４００グラムのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを添加した。懸濁液を澄んだ溶液が形成されるまで連続的に撹拌した。セットアップＡを使用して、１０グラムの医薬品有効成分（イトラコナゾール）を溶液に添加して、直ちにタイマーをセットした。形成した懸濁液を、圧力５５０バールで、室温で３時間、増圧ポンプに供給した。１０分ごとに、懸濁液から２ｇの試料をろ過し、ＨＰＬＣにより分析して、錯体濃度を測定した。３時間後、溶液をスプレードライして粉末材料を生成した。結果を図４に示す（実線）。
【００７１】
実施例４：
水６０グラムを撹拌反応器に添加した。この反応器に４０グラムのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを添加した。他の反応器に９０グラムのジクロロメタンを添加した。この反応器に１０グラムの医薬品有効成分（イトラコナゾール）を添加した。両方の溶液を澄んだ溶液が形成されるまで連続的に撹拌した。セットアップＢを使用して、両方の溶液を、溶液Ｂにつき溶液Ａが１０ｋｇ／ｋｇ(10 kg/kg of solution A per solution B)の供給流量比で増圧ポンプに供給し、５０℃で圧力１０００バールを生じさせた。得られた溶液から試料を抽出して、錯体濃度を測定した。溶液はスプレードライして粉末材料を形成した。
【図１】
2019507127.tif 000003
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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2019507127.tif 000008
2019507127.tif 000009
2019507127.tif 000010
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【国際調査報告】
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