(57)【要約】  本発明は、インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）抗体又はその抗原結合断片を含む組成物を、そのような治療を必要としている対象に投与することによって、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）及び喘息を含めた、ＩＬ−１３活性が有害である疾患を治療する方法に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与し、それにより、対象におけるＥｏＥを治療するステップを含む、方法。
【請求項２】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体の間の相互作用を防止する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、ヒト若しくはヒト化抗体、又はその抗原結合断片である、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項５】
抗体が、１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２を含む重鎖可変領域及び配列番号３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗体が、６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＺ−５７６、ＩＭＡ−６３８又はＩＭＡ−０２６である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
約１８０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を、対象に毎週皮下投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を、対象に毎週皮下投与するステップを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に伴う少なくとも１つの症状を示す対象を選択するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ＥｏＥに伴う症状が、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、食物拒絶、嘔吐、腹部痛、胸焼け、吐き戻し、嚥下障害及び食物のつかえからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
対象が、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患又は障害をも有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
対象が、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に関連するバイオマーカーのレベルの上昇に基づいて選択され、ここで、バイオマーカーは、食道好酸球、エオタキシン−３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、血清胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清ＥＣＰ及び好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、食道内視鏡検査の間に前記対象から得られた生検試料中の平均食道好酸球計数に基づいて選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
対象が、食道における高倍率視野（ＨＰＦ）当たり、１５以上のピーク好酸球計数に基づいて選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１６】
対象が、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片の投与の少なくとも１６週後にピークレベルからのＨＰＦ当たりの好酸球の数の少なくとも５０％の低下を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
対象が、ヒト対象である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
対象が、ステロイド治療を以前に受けていないステロイド未経験対象である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
対象が、ステロイド治療を以前に受けている、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
対象が、非ステロイド難治性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
対象が、ステロイド難治性である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
抗体又はその抗原結合部分が、対象に少なくとも約１６週間投与される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
抗体又はその抗原結合部分が、対象にＥｏＥ疾患の期間投与される、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、食道における５つの最も炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）で測定された平均食道好酸球計数を決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前の平均食道好酸球計数と比較した、投与後の平均食道好酸球計数の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、嚥下障害臨床症状を決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前の嚥下障害臨床症状と比較した、投与後の嚥下障害臨床症状の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
嚥下障害臨床症状が、好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）を使用して評価され、毎日症状日誌（ＤＳＤ）スコアとして記録される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアを決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前のＤＳＱスコアと比較した、投与後のＤＳＱスコアの低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、平均好酸球性食道炎（ＥｏＥ）内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦ）を決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前のＥＲＥＦと比較した、投与後のＥＲＥＦの低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】
ＥＲＥＦが、食道における炎症マーカーの存在、食道におけるリモデリングマーカーの存在又はそれらの組み合わせに基づいて決定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
ＥＲＥＦが、浮腫、固定リング、滲出液、溝及び狭窄部分又はそれらの組み合わせからなる群から選択される複数の特徴の有無に基づいて決定される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、疾患重症度の対象の全体的評価を決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前の疾患重症度の対象の全体的評価と比較した、投与後の疾患重症度の対象の全体的評価の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３２】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、疾患重症度の臨床医の全体的評価を決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前の疾患重症度の臨床医の全体的評価と比較した、投与後の疾患重症度の臨床医の全体的評価の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３３】
対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前及び投与後に、組織学的等級及び平均病期調整スコアを決定するステップをさらに含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前の組織学的等級又は平均病期調整スコアと比較した、投与後の組織学的等級又は平均病期調整スコアの低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す、請求項１に記載の方法。
【請求項３４】
対象に追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
追加の薬剤が、ステロイドである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ステロイドが、ブデソニドである、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
追加の薬剤が、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３８】
対象における喘息を治療又は防止する方法であって、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与し、それにより、対象における喘息を治療するステップを含む、方法。
【請求項３９】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体の間の相互作用を防止する、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片が、ヒト若しくはヒト化抗体又はその抗原結合断片である、請求項３８又は３９に記載の方法。
【請求項４２】
抗体が、１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４３】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２を含む重鎖可変領域及び配列番号３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
抗体が、６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＺ−５７６、ＩＭＡ−６３８又はＩＭＡ−０２６である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４５】
喘息が、軽度から中等度喘息である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４６】
約１８０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を、対象に毎週皮下投与するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４７】
約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を、対象に毎週皮下投与するステップを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４８】
喘息に伴う少なくとも１つの症状を示す対象を選択するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４９】
喘息に伴う症状が、粘着性粘液又は痰の分泌又は蓄積、咳、喘鳴、息切れ、胸苦しさ、胸痛及び胸部圧迫感からなる群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
対象が、ヒト対象である、請求項３８〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
対象が、ステロイド治療を以前に受けていないステロイド未経験対象である、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
対象が、ステロイド治療を以前に受けている、請求項３８〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
対象が、非ステロイド難治性である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
対象が、ステロイド難治性である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
抗体又はその抗原結合部分が、対象に少なくとも約１６週間投与される、請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
抗体又はその抗原結合部分が、対象に喘息疾患の期間投与される、請求項３８〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
喘息に関連するバイオマーカーを決定するステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項５８】
対象に追加の薬剤を投与するステップをさらに含む、請求項３８〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
追加の薬剤が、ステロイドである、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
ステロイドが、ブデソニドである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
追加の薬剤が、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項５８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１６年４月２７日に出願された、米国仮特許出願第６２／３２８，５３９号に対する優先権を主張するものであり、この全内容は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
好酸球障害は、好酸球の数及び／又は活性の異常（過好酸球増加症）によってしばしば特徴付けられる、多様な範囲の障害を構成する。この異常は、胃腸管に関わる多くのアレルギー状態とともにしばしば観察され、時にそれらの病理学的根拠を構成する。医学文献で最近特徴付けられたこのような好酸球性胃腸障害（ＥＧＩＣ）の例には、好酸球性食道炎（ＥｏＥ又はＥＥ）、好酸球性胃炎（ＥｏＧ又はＥＧ）、好酸球性十二指腸炎（ＥＤ）、好酸球性空腸炎（ＥＪ）、好酸球性回腸炎（ＥＩ）、及び好酸球性大腸炎（ＥＣ）が含まれる。例えば、Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１３：１１〜２８頁（２００４年）；Ｆｕｒｕｔａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３３：１３４２〜６３頁（２００７年）；及びＴａｌｌｅｙら、Ｇｕｔ  ３１：５４〜８頁（１９９０年）を参照されたい。
【０００３】
最も研究されているＥＧＩＤは、ＥｏＥであり、診断が行われている頻度が増加しているという一部の理由からである（Ｆｕｒｕｔａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３３：１３４２〜６３頁（２００７年））。ＥｏＥは、食道機能不全に関連する徴候及び症状によって最も頻繁に特徴付けられている（Ｌｉａｃｏｕｒａｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：３〜２０頁（２０１１年））。成人では、これらには、嚥下障害、胸痛、食物のつかえ、嘔吐及び上腹部痛が含まれる（Ｃｒｏｅｓｅら、Ｇａｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．、５８：５１６〜５２２頁（２００３年））。小児における臨床症状は、年齢で変わる。幼児は、しばしば摂食困難及び発育不全を示すが、一方で学齢児童は、嘔吐及び胸痛の増加を示すようにみえる（Ｌｉａｃｏｕｒａｓら、２０１１年；上記）。
【０００４】
ＥｏＥは、アレルギー性病因を有すると考えられ、患者の７０％は、食物又は他のアレルゲンに対する、現在又は過去のアレルギー疾患又は陽性皮膚プリックテストを有する（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．、１８：１３３〜４３頁（２００８年））。ＥｏＥの症状は、一般にプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）治療に抵抗性であるが、患者のごく一部は、ＰＰＩに対して臨床病理学的応答を確かに示す（Ｍｏｌｉｎａ−Ｉｎｆａｎｔｅら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、９：１１０〜１１７頁（２０１１年））。ＥｏＥで「承認適用外」で使用される局所コルチコステロイドは、食道の好酸球負荷を減少させる点で有効であり得る。例えば、臨床研究は、フルチカゾン及びブデソニドの両方が、ＥｏＥに罹っている小児及び成人の両方で好酸球負荷及び症状を減少させるための導入療法として有効であり得る（Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６：１６５〜１７３頁（２００８年）；Ｋｏｎｉｋｏｆｆら、Ｇａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３１：１３８１〜１３９１頁（２００６年）；Ｄｏｈｉｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３９：４１８〜４２９頁（２０１０年）；Ｓｔｒａｕｍａｎｎら、Ｇａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３９：１５２６〜１５３７頁（２０１０年））。しかしながら、ＥｏＥの臨床的性質及びステロイド剤の多くの副作用のために、圧倒的多数の患者、特に小児は、そのような薬剤に伴う中等度〜低度のレベルの有効性にもかかわらず、プロトンポンプ阻害剤にとどまることを強いられている。
【０００５】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）は、上述の胃腸障害に関与してきた。その上、ＩＬ−１３のような、炎症性サイトカインは、他のアレルギー／炎症性疾患についても関係がある。例えば、ＩＬ−１３は、高レベルのＩＬ−１３が喘息患者の肺に存在し、これらのレベルが疾患重症度に相関するという点で、ヒト喘息の病因で極めて重要であると考えられる。同様に、増加したＩＬ−１３は、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）又は全身性コルチコステロイドで治療されているが、継続して症状を示している中等度から重度の喘息に罹っている患者の痰及び肺の生検の両方に存在する。その上、ヒトＩＬ−１３の遺伝的多型は、喘息及びアトピー（アレルギー性過敏症）と関連している。
【０００６】
様々なヒト障害のヒトＩＬ−１３の役割のために、治療戦略は、ＩＬ−１３活性を阻害するか又はＩＬ−１３活性に反対に作用するように設計されてきた。しかしながら、ＥＧＩＤ及び喘息などの疾患を治療及び改善することに有用かつ有効である、改善されたＩＬ−１３阻害剤に対する必要性が当技術分野に存在する。さらに、治療剤の最適な投与量及び投与経路の発見は、発明の提供、大量のデータの分析及び数百人の患者の臨床試験を伴う複雑なプロセスであり、プロセスはルーチン的なものではない。したがって、ＥｏＥのような好酸球性障害及び喘息のような炎症性疾患の有効な治療を可能にする、治療剤、及び最適投与量レジメンを特定することに対して、満たされていない需要がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒｏｔｈｅｎｂｅｒｇら、Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１１３：１１〜２８頁（２００４年）
【非特許文献２】Ｆｕｒｕｔａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １３１：１３４２〜６３頁（２００７年）
【非特許文献３】Ｔａｌｌｅｙら、Ｇｕｔ  ３１：５４〜８頁（１９９０年）
【非特許文献４】Ｌｉａｃｏｕｒａｓら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２８：３〜２０頁（２０１１年）
【非特許文献５】Ｃｒｏｅｓｅら、Ｇａｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．、５８：５１６〜５２２頁（２００３年）
【非特許文献６】Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｅｎｄｏｓｃ．Ｃｌｉｎ．Ｎ．Ａｍ．、１８：１３３〜４３頁（２００８年）
【非特許文献７】Ｍｏｌｉｎａ−Ｉｎｆａｎｔｅら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．、９：１１０〜１１７頁（２０１１年）
【非特許文献８】Ｓｃｈａｅｆｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．６：１６５〜１７３頁（２００８年）
【非特許文献９】Ｋｏｎｉｋｏｆｆら、Ｇａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３１：１３８１〜１３９１頁（２００６年）
【非特許文献１０】Ｄｏｈｉｌら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３９：４１８〜４２９頁（２０１０年）
【非特許文献１１】Ｓｔｒａｕｍａｎｎら、Ｇａｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１３９：１５２６〜１５３７頁（２０１０年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
（要旨）
本開示は、抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を使用して、喘息及び好酸球性障害、例えば、好酸球性食道炎（ＥｏＥ又はＥＥ）のような、ＩＬ−１３活性が有害である疾患を有効に治療する問題に対する解決策を提供する。具体的には、本開示は、改善された治療効力を有する投与レジメンを提供する。例えば、抗ＩＬ−１３抗体を使用する治療の特許請求する方法は、意外なことに、ＥｏＥに罹っている患者の食道生検中の食道好酸球計数を有意に減少させることが示された。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一態様では、本発明は、対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）を治療する方法であって、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与し、それにより、対象におけるＥｏＥを治療することを含む、方法を提供する。
【００１０】
一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又は抗原結合断片は、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体との間の相互作用を防止する。一実施形態では、ＩＬ−１３抗体、又はその抗原結合部分は、モノクローナル抗体、又はその抗原結合部分である。一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化抗体又はその抗原結合部分である。一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分は、ヒト抗体又はその抗原結合部分である。
【００１１】
一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片は、抗体１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片である。一実施形態では、１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号：２を含む重鎖可変領域及び配列番号：３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００１２】
別の実施形態では、抗ＩＬ−１３抗体は、６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＺ−５７６、ＩＭＡ−６３８若しくはＩＭＡ−０２６又はその抗原結合部分である。
【００１３】
一実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与することを含む。別の実施形態では、本方法は、約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与することを含む。
【００１４】
一実施形態では、本方法は、ＥｏＥに関連している少なくとも１つの症状を示す対象を選択するステップをさらに含む。一実施形態では、ＥｏＥに関連している症状は、食道の好酸球浸潤、食道壁の肥厚、食物拒絶、嘔吐、腹部痛、胸焼け、吐き戻し、嚥下障害及び食物のつかえからなる群から選択される。
【００１５】
一実施形態では、本方法は、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患又は障害も有する対象を選択するステップを含む。
【００１６】
一実施形態では、選択ステップは、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に関連するバイオマーカーのレベルの上昇に基づいて対象を選択するステップを含む。一実施形態では、バイオマーカーは、食道好酸球、エオタキシン−３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、血清胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ；ＣＣＬ１７）、胸腺間質性リンホポエチン（ＴＳＬＰ）、血清ＥＣＰ及び好酸球由来神経毒（ＥＤＮ）、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。
【００１７】
一実施形態では、選択ステップは、食道内視鏡検査の間に対象から得られた生検試料中の平均食道好酸球計数に基づいて対象を選択するステップを含む。一実施形態では、選択ステップは、食道における高倍率視野（ＨＰＦ）当たり１５以上のピーク好酸球計数に基づいて対象を選択するステップを含む。
【００１８】
一実施形態では、対象は、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片の投与の少なくとも１６週後に、ＨＰＦ当たりの好酸球の数の、ピークレベルからの少なくとも５０％の低下を示す。
【００１９】
一実施形態において、対象は、ステロイド治療を以前に受けていない、ステロイド未経験対象である。別の実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けているヒト対象である。一実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けておりかつ非ステロイド難治性である、ヒト対象である。別の実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けておりかつステロイド難治性であるヒト対象である。
【００２０】
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、対象に少なくとも約１６週間投与される。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、対象にＥｏＥ疾患の期間中投与される。
【００２１】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に食道における５つの最も炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）で測定される平均食道好酸球計数を決定するステップを含む。別の実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後に食道における５つの最も炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）で測定される平均食道好酸球計数を決定するステップを含む。一実施形態では、対象への抗体又はその抗原結合部分の、投与前の平均食道好酸球計数と比較した投与後の平均食道好酸球計数の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２２】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に嚥下障害臨床症状を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後に嚥下障害臨床症状を決定するステップを含み、対象への抗体又はその抗原結合部分の、投与前の嚥下障害臨床症状と比較した投与後の嚥下障害臨床症状の低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２３】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に、毎日症状日誌（ＤＳＤ）として記録される好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後に、毎日症状日誌（ＤＳＤ）として記録される好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）を決定するステップを含み；ここで、対象への抗体又は抗原結合部分の、投与前のＥＥｓＡＩと比較した投与後のＥＥｓＡＩの低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２４】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアを決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後にＤＳＱスコアを決定するステップを含み、ここで、対象への抗体又は抗原結合部分の、投与前のＤＳＱスコアと比較した投与後のＤＳＱスコアの低下は、抗体又はその抗原結合部分が対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２５】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦ）を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後にＥＲＥＦスコアを決定するステップを含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の、投与前のＥＲＥＦスコアと比較した投与後のＥＲＥＦスコアの低下は、抗体又はその抗原結合部分が、対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２６】
一実施形態では、ＥＲＥＦは、食道における炎症マーカーの存在、食道におけるリモデリングマーカーの存在、又はそれらの組み合わせに基づいて決定される。一実施形態では、ＥＲＥＦは、浮腫、固定リング、滲出液、溝及び狭窄部分、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される複数の特徴の有無に基づいて決定される。
【００２７】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に対象の疾患重症度の全体的評価を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後に対象の疾患重症度の全体的評価を決定するステップを含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の、投与前の対象の疾患重症度の全体的評価と比較した投与後の対象の疾患重症度の全体的評価の低下は、抗体又はその抗原結合部分が、対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２８】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に疾患重症度の臨床医の全体的評価を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後に臨床医の疾患重症度の全体的評価を決定するステップを含み、ここで、対象への抗体又はその抗原結合部分の、投与前の疾患重症度の臨床医の全体的評価と比較した投与後の疾患重症度の臨床医の全体的評価の低下は、抗体又はその抗原結合部分が、対象を治療するのに有効であることを示す。
【００２９】
一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与前に組織学的等級及び平均病期調整スコア（ｍｅａｎ  ｓｔａｇｅ−ａｄｊｕｓｔｅｄ  ｓｃｏｒｅ）（ＨＧＭＳＡＳ）を決定するステップを含む。一実施形態では、本方法は、対象への抗体又はその抗原結合部分の投与後にＨＧＭＳＡＳを決定するステップを含み、ここで、抗体又はその抗原結合部分の、投与前のＨＧＭＳＡＳに対して投与後のＨＧＭＳＡＳの低下は、抗体又はその抗原結合部分が、対象を治療するのに有効であることを示す。
【００３０】
一実施形態では、本方法は、追加の薬剤を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、追加の薬剤は、ステロイドである。一実施形態では、追加の薬剤は、ステロイド化合物ブデソニドである。一実施形態では、追加の薬剤は、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される。
【００３１】
一態様では、本開示は、喘息を治療するための組成物及び方法を提供する。一態様では、本開示は、対象における喘息を治療する方法であって、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与し、それにより、対象における喘息を治療するステップを含む、方法を提供する。
【００３２】
一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体との間の相互作用を防止する。一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、モノクローナル抗体である。一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒト化抗体である。一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、ヒト抗体である。
【００３３】
一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、１３Ｃ５．５抗体である。一実施形態では、１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片は、配列番号２を含む重鎖可変領域及び配列番号３を含む軽鎖可変領域を含む。
【００３４】
別の実施形態では、抗ＩＬ−１３抗体は、６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＺ−５７６、ＩＭＡ−６３８若しくはＩＭＡ−０２６、又はそれらの抗原結合部分である。
【００３５】
一実施形態では、本方法は、約１８０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与するステップを含む。一実施形態では、本方法は、約３６０ｍｇのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を対象に毎週皮下投与するステップを含む。
【００３６】
一実施形態では、喘息は、軽度から中等度の喘息である。
【００３７】
別の態様では、本方法は、喘息に伴う少なくとも１つの症状を示す対象を選択するステップをさらに含む。関連実施形態では、喘息に伴う少なくとも１つの症状は、粘着性粘液若しくは痰の分泌又は蓄積、咳、喘鳴、息切れ、胸苦しさ、胸痛及び胸部圧迫感からなる群から選択される。
【００３８】
一実施形態では、対象は、ヒト対象である。別の実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けていないステロイド未経験対象である。一実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けている。一実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けている対象であり、かつ対象は、非ステロイド難治性である。別の実施形態では、対象は、ステロイド治療を以前に受けている対象であり、かつ対象は、ステロイド難治性である。
【００３９】
一実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、対象に少なくとも約１６週間毎週投与される。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分は、対象にＥｏＥ疾患の期間に毎週投与される。
【００４０】
一実施形態では、本方法は、対象へのＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片の投与前後に喘息に関連するバイオマーカーを決定するステップをさらに含み、ここで、バイオマーカーレベルの変化は、対象の治療におけるＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片の効力を示す。
【００４１】
一実施形態では、本方法は、追加の薬剤を投与するステップをさらに含む。一実施形態では、追加の薬剤は、ステロイドである。別の実施形態では、追加の薬剤は、ブデソニドである。さらに別の実施形態では、追加の薬剤は、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン、及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される。
【００４２】
本開示の他の特徴及び利点は、それらの好ましい実施形態の以下の記載及び特許請求の範囲から明らかである。引用される参考文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００４３】
本明細書に記載される実施形態の様々な特徴及び利点は、それが添付の図面に照らして考慮されるとより良く理解されるので、十分に認識され得る。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】プラセボ群、低用量（１８０ｍｇ）治療群及び高用量（３６０ｍｇ）治療群における、ベースライン及び１６週目での平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインの平均食道好酸球計数について調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値を測定することによって計算した。
【図２（ａ）】プラセボ対低（１８０ｍｇ）用量のＲＰＣ４０４６で治療された対象における１６週目での平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）を示すグラフである。
【図２（ｂ）】プラセボ対高（３６０ｍｇ）用量のＲＰＣ４０４６で治療された対象における１６週目での平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）を示すグラフである。
【図３】低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、ＩＴＴ群に属する対象（少なくとも１回用量のＲＰＣ４０４６を受けた無作為化対象）における１６週目での平均嚥下障害症状複合日誌スコア（ｍｅａｎ  ｄｙｓｐｈａｇｉａ  ｓｙｍｐｔｏｍ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ  ｄｉａｒｙ  ｓｃｏｒｅ）（重要な副次的エンドポイント）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインの複合日誌スコアについて調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値を測定することによって計算した。結果は、表４に要約する。
【図４】低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、ＩＴＴ群に属する対象（ステロイド難治性状態によって下位群化された対象）における１６週目での平均嚥下障害症状複合日誌スコア（重要な副次的エンドポイント）を示すグラフである。結果は、表５に要約する。
【図５】低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、ＩＴＴ群に属する対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコア（時間にわたる）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインの複合日誌スコアについて調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値によって決定した。ｐ値は、多重比較について調整しなかった。
【図６】低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、非ステロイド難治性下位群に属する対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコア（時間にわたる）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインの複合日誌スコアについて調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値によって決定した。ｐ値は、多重比較について調整しなかった。
【図７】低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、ステロイド難治性下位群に属する対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコア（時間にわたる）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインの複合日誌スコアについて調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値によって決定した。ｐ値は、多重比較について調整しなかった。
【図８】経口ブデソニド懸濁液（ＯＤＳ）で治療された対象対プラセボにおけるベースラインからの嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアの平均変化を示すグラフである。バーは、標準偏差（ＳＤ）を示す。表６は、結果の要約を示す。
【図９】１６週目での対象における平均好酸球性食道炎（ＥｏＥ）内視鏡参照スコア（追加の副次的エンドポイント）を示すグラフである。ＥＲＥＦ合計スコアは、ベースライ及び１６週目での対象における（ＥＲＥＦＳ特徴）の分析からコンピュータで計算した。統計的有意性は、ｐ値＜０．０５で決定した。
【図１０】炎症マーカー（浮腫、滲出液及び／又は溝部分について陽性である）又はリモデリングマーカー（例えば、固定リング及び／又は狭窄部分について陽性である）の存在について評価された場合の、１６週目での対象における平均好酸球性食道炎（ＥｏＥ）内視鏡参照スコアを示すグラフである。統計的有意性は、ｐ値＜０．０５で決定した。
【図１１】プラセボ群、低用量（１８０ｍｇ）治療群及び高用量（３６０ｍｇ）治療群におけるベースライン及び１６週目での平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）を示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインピークｈｐｆ食道好酸球計数について調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値を決定することによって評価した。表７は、結果の要約を示す。
【図１２】プラセボ対低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象におけるベースライン及び１６週目での平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコアを示すグラフである。統計的有意性は、ステロイド難治性状態及びベースラインＥＥｓＡＩＰＲＯスコアについて調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからのｐ値によって評価した。表８は、結果の要約を示す。
【図１３】ステロイド難治性状態によって下位群化された対象におけるベースライン及び１６週目での平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコアを示すグラフである。各下位群は、プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療した。統計的有意性は、ｐ＜０．０５で決定した。＊は、ｐ＜０．０５を示す。結果は、表９に要約する。
【図１４】プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療した対象におけるベースライン及び１６週目での疾患重症度の平均の対象の全体的評価を示すグラフである。統計的有意性（ｐ＜０．０５での）は、ステロイド難治性状態及びベースラインの疾患重症度スコアの全体的評価について調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値をコンピュータで計算することによって決定した。結果は、表１０に要約する。
【図１５】プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療した対象におけるベースライン及び１６週目での疾患重症度の臨床医の平均全体的評価を示すグラフである。統計的有意性（ｐ＜０．０５での）は、ステロイド難治性状態及びベースラインの疾患重症度スコアの全体的評価について調整されたＡＮＣＯＶＡモデルからｐ値をコンピュータで計算することによって決定した。結果は、表１１に要約する。
【図１６】プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療した対象におけるベースライン及び１６週目での対象の全体的印象を示すグラフである。統計的有意性は、ｐ＜０．０５で決定した。
【図１７】プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療した対象におけるベースライン及び１６週目での組織学的等級及び平均病期調整スコアを示すグラフである。統計的有意性は、ｐ＜０．０５で決定した。＊は、ｐ＜０．０００１を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４５】
表の簡単な説明
表１は、研究に登録された対象の個体群統計学の要約を与える。
【００４６】
表２は、サンプル毎日症状日誌（ＤＳＤ）質問票及びＤＳＤスコアをコンピュータで計算するために用いられた方法を与える。
【００４７】
表３は、２週にわたって完了されたＤＳＤにより評価される場合の嚥下障害臨床症状頻度及び重症度におけるベースラインから１６週目の平均変化を示す。
【００４８】
表４は、低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療されたＩＴＴ群に属する対象において１６週目での嚥下障害症状複合日誌スコアを評価する研究からの結果の要約を与える。
【００４９】
表５は、低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療されたＩＴＴ群（ステロイド難治性状態によって下位群化された）に属する対象において１６週目での嚥下障害症状複合日誌スコアを評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５０】
表６は、３つの異なる研究にわたってのプラセボ、経口ブデソニド、ＲＰＣ４０４６及びＱＡＸ５７６の効力を評価する結果の要約を与える。
【００５１】
表７は、プラセボ対低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象における１６週目でのピーク食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）の平均変化を評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５２】
表８は、プラセボ対低用量（１８０ｍｇ）又は高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象におけるベースライン及び１６週目での平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコアを評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５３】
表９は、プラセボを与えられた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された、ステロイド難治性対象対非ステロイド難治性対象におけるベースライン及び１６週目での平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコアを評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５４】
表１０は、プラセボを与えられた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象におけるベースライン及び１６週目での疾患重症度の対象の全体的評価を評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５５】
表１１は、プラセボを与えられた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象におけるベースライン及び１６週目での疾患重症度の臨床医の全体的評価を評価する研究からの結果の要約を与える。
【００５６】
表１２は、ＲＰＣ４０４６で治療された対象における治療関連有害事象の要約を与える。
【００５７】
詳細な説明
本開示は、意外にも、抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を使用して、対象における好酸球性障害、例えば、ＥｏＥの少なくとも１つの症状を治療又は改善する方法を提供する。意外にも、数百人の患者によるヒトにおける第２相臨床試験を行った後、本発明は、１８０ｍｇ〜３６０ｍｇの投与量で毎週投与された抗ＩＬ−１３抗体の皮下用量が、例えば、嚥下障害臨床症状を低下させることによって、ＥｏＥを治療するのに有効であることが、意外にも見出されたことを、実証する。本発明の具体的実施形態は、以下の下位セクションでより詳細に記載される。
【００５８】
Ｉ．  ＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分
用語「ＩＬ−１３」及び「ＩＬ−１３野性型」（ＩＬ−１３、ＩＬ−１３ｗｔと本明細書で略記される）は、本明細書で使用される場合、主としてＴヘルパー２細胞により分泌されるサイトカインを含む。用語「ＩＬ−１３」及び「ＩＬ−１３野性型」（ＩＬ−１３、ＩＬ−１３ｗｔと本明細書で略記される）は、１３ｋＤａのポリペプチドの単量体タンパク質を含む。ＩＬ−１３の構造は、例えば、Ｍｏｙ，Ｄｉｂｌａｓｉｏら、Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ３１０２１９〜３０頁（２００１年）にさらに記載されている。用語ＩＬ−１３は、標準組換え発現法により調製され得る組換えヒトＩＬ−１３（ｒｈＩＬ−１３）を含むことが意図される。さらに、この用語は、他の種、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ニワトリなどにおけるＩＬ−１３のオルソログ／ホモログを含んでもよい。
【００５９】
好ましくは、本開示のＩＬ−１３ポリペプチド標的は、バリアント、断片、アイソフォーム、及びそれらの同族体（ｃｏｎｇｅｎｅｒ）を含めた、ヒトＩＬ−１３タンパク質を含む。ヒトＩＬ−１３のアミノ酸配列は、当技術分野で公知であり、配列番号１（ＮＣＢＩアクセション番号ＡＦ０４３３３４．１（バージョン１、２０１０年３月１０日更新；ＵＮＩＰＲＯＴアクセション番号Ｐ３５２２５（バージョン１７０；２０１６年３月１６日見直し）に記述されている。
【００６０】
ヒトＩＬ−１３野性型の配列：
【００６１】
【化１】
2019514919.tif 000003
【００６２】
用語「ＩＬ−１３バリアント」（ＩＬ−１３ｖと本明細書で略記される）は、本明細書で使用される場合、ＩＬ−１３の任意のバリアントを含む。ヒトＩＬ−１３バリアントの一例は、配列番号１のアミノ酸残基１３０が、アルギニンからグルタミンに変えられているものである（Ｒ１３０Ｑ）。この特定のヒトＩＬ−１３バリアント配列は、当技術分野で公知である（ＮＣＢＩアクセション番号ＡＡＨ９６１４１．２（バージョン２、２０１４年９月２３日更新））。
【００６３】
ＩＬ−１３リガンド／受容体系の受容体部分は、ＩＬ−４受容体のアルファ鎖（ＩＬ−４Ｒα）及び２つの公知のＩＬ−１３特異的結合鎖の少なくとも１つを含む多量体トランスメンブレン受容体を含む（Ｗｙｎｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２１：４２５〜５６頁（２００３年））。効果は、主として転写因子、シグナル伝達兼転写活性化因子６（ＳＴＡＴ６）によって媒介される。
【００６４】
特に、抗体又はその抗原結合断片は、ＩＬ−１３ポリペプチドに特異的に結合し、それにより、その同族受容体（ｃｏｇｎａｔｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）へのＩＬ−１３リガンドの結合を減少させる又は中和する。同時に、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分は、ＩＬ−１３リガンド／受容体系の生物学的活性の阻害及び／又は中和をもたらし得る。
【００６５】
本明細書で使用される場合の「生物学的活性」は、サイトカインの固有の生物学的特性すべてを指す。ＩＬ−１３の生物学的特性には、限定されないが、炎症を引き起こすためのＩＬ−１３受容体への結合、ケモカインの分泌の増強、アレルギーエフェクタ細胞の遊走の増加、ＧＩ管の粘膜を囲む上皮組織における異形成などが含まれる。さらに、ＩＬ−１３は、ＥＥトランスクリプトームの２０％を誘導すること、より特には初代食道上皮細胞におけるエオタキシン−３発現を誘導することが示された（Ｂｌａｎｃｈａｒｄら、Ｊ  Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１２０：１２９２頁、２００７年）。
【００６６】
用語「特異的結合」又は「特異的に結合する」は、抗体、タンパク質又はペプチドと第２の化学種との相互作用に関連して本明細書で使用される場合、相互作用が、化学種上の特定の構造（例えば、抗原決定基又はエピトープ）の存在に依存しており；例えば、抗体が、全体的なタンパク質ではなくある特定のタンパク質構造を認識しそしてそれに結合することを意味する。抗体がエピトープ「Ａ」に特異的である場合、標識「Ａ」及び抗体を含む反応において、エピトープＡ（又は遊離の非標識Ａ）を含む分子の存在は、抗体に結合された標識Ａの量を減少させることになる。
【００６７】
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖である、４つのポリペプチド鎖から構成される任意の免疫グロブリン（Ｉｇ）分子、又は
Ｉｇ分子の必須のエピトープ結合特徴を保持する、任意の機能性断片、突然変異体、バリアント若しくはそれらの誘導体を指す。そのような突然変異体、バリアント又は誘導抗体フォーマットは、当技術分野で公知である。これらの非限定的な実施形態は、本明細書で検討される。一実施形態では、本開示の組成物及び方法で使用される抗体は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号に記載された抗ＩＬ−１３抗体１３Ｃ５．５である。別の実施形態では、本開示の組成物及び方法で使用される抗体は、抗体６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、デクトレクマブ（ＱＡＸ−５７６）、ＩＭＡ−６３８又はＩＭＡ−０２６である。
【００６８】
完全長抗体では、各重鎖は、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ又はＶＨと本明細書で略記される）及び重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ又はＶＬと本明細書で略記される）及び軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成される。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称されるより保存されている領域に散在した、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される超可変性の領域に、さらに細分され得る。各ＶＨ及びＶＬは、以下の順：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４でアミノ末端からカルボキシ末端に配列された、３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成される。免疫グロブリン分子は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２）又はサブクラスのものであり得る。
【００６９】
用語抗体の「抗原結合性部分」（又は簡単に「抗体部分」）は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合する能力を保持する抗体（例えば、ＩＬ−１３）の１つ以上の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体の断片によって行われ得る。そのような抗体実施形態はまた、二重特異性（ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）、二重特異性（ｄｕａｌ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ）又は多重特異性のフォーマットであってもよく；２つ以上の異なる抗原に特異的に結合してもよい。用語抗体の「抗原結合部分」の範囲内に包含される結合断片の例には、（ｉ）Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２つのＦａｂ断片を含む二価断片；（ｉｉｉ）ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；（ｉｖ）抗体の単一アームのＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、（ｖ）単一可変ドメインを含むｄＡｂ断片（参照により本明細書に組み込まれる、Ｗａｒｄら、（１９８９年）Ｎａｔｕｒｅ  ３４１：５４４〜５４６頁、Ｗｉｎｔｅｒら、ＰＣＴ公開国際公開第９０／０５１４４Ａ１号）；並びに（ｖｉ）単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）が含まれる。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、それらをＶＬ及びＶＨ領域が対になって一価分子を形成する単一タンパク質鎖（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として知られる；例えば、Ｂｉｒｄら、（１９８８年）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４２；４２３〜４２６頁；及びＨｕｓｔｏｎら、（１９８８年）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８５：５８７９〜５８８３頁参照）とされることを可能にする合成リンカーによって、組換え法を使用して、連結され得る。そのような一本鎖抗体も、用語抗体の「抗原結合部分」の範囲内に包含されることが意図される。二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｙ）のような、一本鎖抗体の他の形態も包含される。二重特異性抗体は、ＶＨ及びＶＬドメインが単一ポリペプチド鎖上で発現される二価の二重特異性抗体であるが、同じ鎖上で２つのドメイン間の対形成を可能にするには短過ぎるリンカーを使用し、それにより、ドメインが別の鎖の相補性ドメインと対になることを強い、２つの抗原結合部位を生成させる（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８頁（１９９３年）；Ｐｏｌｊａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１〜１１２３頁（１９９４年）参照）。そのような抗体結合部分は、当技術分野で公知である（Ｋｏｎｔｅｒｍａｎｎ及びＤｕｂｅｌ編、Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ（２００１年）Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ．Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ．７９０頁（ＩＳＢＮ  ３−５４０−４１３５４−５））。
【００７０】
本明細書で使用される場合の用語「抗体構築物」は、リンカーポリペプチド又は免疫グロブリン定常領域に連結された、本開示の１つ以上の抗原結合部分を含むポリペプチドを指す。リンカーポリペプチドは、ペプチド結合によって連結された２つ以上のアミノ酸残基を含み、１つ以上の抗原結合部位を連結するために使用される。そのようなリンカーポリペプチドは、当技術分野で周知である（例えば、Ｈｏｌｌｉｇｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：６４４４〜６４４８頁（１９９３年）；Ｐｏｌｊａｋら、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ２：１１２１〜１１２３頁（１９９４年）参照）。免疫グルブリン定常領域は、重鎖又は軽鎖の定常ドメインを指す。ヒトＩｇＧ重鎖及び軽鎖定常ドメインアミノ酸配列は、当技術分野で公知であり、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７．９１５，３８８号の表２に開示されている。
【００７１】
なおさらに、抗体又はその抗原結合部分は、抗体又は抗体部分と、１つ以上の他のタンパク質又はペプチドとの共有結合性又は非共有結合性会合によって形成される、より大きい免疫接着分子の一部であってもよい。そのような免疫接着分子の例には、四量体ｓｃＦｖ分子を作るためのストレプトアビジンコア領域の使用（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら、Ｈｕｍａｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ  ６：９３〜１０１頁（１９９５年））並びに二価でビオチン化ｓｃＦｖ分子を作るための、システイン残基、マーカーペプチド及びＣ末端ポリヒスチジンタグの使用が含まれる（Ｋｉｐｒｉｙａｎｏｖら、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３１：１０４７〜１０５８頁（１９９４年））。Ｆａｂ及びＦ（ａｂ’）２断片のような抗体部分は、それぞれ、全抗体のパパイン又はペプシン消化のような従来の技法を使用して、全抗体から調製され得る。さらに、抗体、抗体部分及び免疫接着分子は、本明細書で記載されるとおりに、標準ＤＮＡ技法を使用して得られ得る。
【００７２】
「単離抗体」は、本明細書で使用される場合、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１３に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１３以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。しかしながら、ＩＬ−１３に特異的に結合する単離抗体は、他の種からのＩＬ−１３分子のような、他の抗原への交差反応性を有してもよい。さらに、単離抗体は、他の細胞物質及び／又は化学物質を実質的にもたなくてもよい。
【００７３】
用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列由来の可変及び定常領域を有する抗体を含むことが意図される。本開示のヒト抗体は、例えば、ＣＤＲ及び特定のＣＤＲ３において、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列によりコード化されていないアミノ酸残基を含んでもよい（例えば、インビトロでの無作為若しくは部位特異的突然変異生成又はインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、マウスのような別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体を含むことは意図されない。
【００７４】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、宿主細胞中にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号にさらに記載される）、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリから単離される抗体（Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、ＴＩＢ  Ｔｅｃｈ．１５：６２〜７０頁（１９９４年）；Ａｚｚａｚｙら、Ｃｌｉｎ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３５：４２５〜４４５頁（２００２年）；Ｇａｖｉｌｏｎｄｏら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２９：１２８〜１４５頁（２００２年）；Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：３７１〜３７８頁（２０００年））、ヒト免疫グロブリン遺伝子に対してトランスジェニックである動物（例えば、マウス）から単離される抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら、Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５頁（１９９２年）；Ｋｅｌｌｅｒｍａｎｎら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １３：５９３〜５９７頁（２００２年）；Ｌｉｔｔｌｅら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｔｏｄａｙ  ２１：３６４〜３７０頁（２００２年）又は他のＤＮＡ配列へのヒト免疫グロブリン遺伝子配列のスプライシングを伴う任意の他の手段により、調製、発現、作製若しくは単離される抗体のような、組換え手段により調製、発現、作製又は単離されるすべてのヒト抗体を含むことが意図される。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変及び定常領域を有する。しかしながら、ある特定の実施形態では、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（又は、ヒトＩｇ配列に対してトランスジェニックな動物が使用される場合、インビボ体細胞突然変異誘発）に供され、したがって、組換え抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨ及びＶＬ配列に由来及び関連する一方で、インビボでヒト抗体生殖系列レパートリー内に自然には存在し得ない配列である。一実施形態は、限定されないが、Ｊｅｒｍｕｔｕｓら、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００５／００７６９９Ａ２号に開示されたもののような、ヒトＩｇファージライブラリを使用するような、当技術分野で周知の技法を使用して生成され得るヒトＩＬ−１３に結合することができる完全ヒト抗体を提供する。
【００７５】
用語「キメラ抗体」は、ヒト定常領域に連結されたマウスの重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体のような、ある種からの重鎖及び軽鎖可変領域配列並びに別の種からの定常領域配列を含む抗体を指す。キメラ抗体を作製する方法は、当技術分野で公知であり、実施例２．１で詳細に検討される。例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２頁（１９８５年）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４頁（１９８６年）；Ｇｉｌｌｉｅｓら、（１９８９年）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１〜２０２頁；米国特許第５，８０７，７１５号；同第４，８１６，５６７号；及び同第４，８１６，３９７号参照）。さらに、「キメラ抗体」は、公知技術の技法によって作製されてもよい。それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｍｏｒｒｉｓｏｎら、１９８４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８１：８５１〜８５５頁；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら、１９８４年、Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：６０４〜６０８頁；Ｔａｋｅｄａら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：４５２〜４５４頁参照。
【００７６】
一実施形態では、本開示の組成物及び／又は方法における使用のためのキメラ抗体は、セクション１に記載されるマウスモノクローナル抗ヒトＩＬ−１３抗体の重鎖定常領域をヒトＩｇＧ１定常領域に置き換えることによって作製される。具体的な実施形態では、本開示のキメラ抗体は、米国特許第７，１９５，３８８号に開示された、配列番号３４；配列番号３６；配列番号４１；配列番号４２；又は配列番号４６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）及び配列番号３５；配列番号３７；配列番号４０；配列番号４３；又は配列番号４７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。上述のＶＨ及びＶＬ配列の任意の組み合わせが用いられてもよい。
【００７７】
用語「ＣＤＲ移植抗体」は、マウスＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ３）の１つ以上がヒトＣＤＲ配列に置き換えられたマウス重鎖及び軽鎖可変領域を有する抗体のような、ある種からの重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ＶＨ及び／又はＶＬのＣＤＲ領域の１つ以上の配列は、別の種のＣＤＲ配列に置き換えられている抗体を指す。
【００７８】
用語「ヒト化抗体」は、非ヒト種（例えば、マウス）からの重鎖及び軽鎖可変領域配列を含むが、ここで、ＶＨ及び／又はＶＬ配列の少なくとも一部が、より「ヒト様」である、すなわち、ヒト生殖系列可変配列により似ているように変更された抗体を指す。ヒト化抗体の１つのタイプは、ＣＤＲ移植抗体であり、ここで、ヒトＣＤＲ配列は、非ヒトＶＨ及びＶＬ配列中に導入されて、対応する非ヒトＣＤＲ配列を置き換える。一実施形態では、ヒト化抗ヒトＩＬ−１３抗体及び抗原結合部分が提供される。そのような抗体は、Ｋａｓｉａｎら、ＰＣＴ公開国際公開第２００５／１２３１２６Ａ２に開示されたもののような、伝統的なハイブリドーマ技術を使用してマウス抗ＩＬ−１３モノクローナル抗体を得、続いてインビトロ遺伝子工学を使用してヒト化することによって、作製された。ヒトＩｇ配列は、当技術分野で公知である。例えば、参照により本明細書に全体的に組み込まれる、Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐｔ．Ｈｅａｌｔｈ（１９８３年）を参照されたい。そのような移入された配列は、免疫原性を低下させる又は結合、親和性、結合速度（ｏｎ−ｒａｔｅ）、解離速度（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）、アビディティ、特異性、半減期、若しくは当技術分野で知られたとおりの、任意の他の適当な特性を低下、増強若しくは改変するために使用され得る。
【００７９】
ヒトフレームワーク領域におけるフレームワーク残基は、ＣＤＲドナー抗体からの対応する残基と置換されて、抗原結合性を変更し、好ましくは改善してもよい。これらのフレームワーク置換は、当技術分野で周知の方法、例えば、特定の位置における異常なフレームワーク残基を識別するための抗原結合性及び配列比較にとって重要なフレームワーク残基を識別するためにＣＤＲ及びフレームワーク残基の相互作用をモデリングすることによって識別される。（例えば、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｑｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３頁（１９８８年）を参照されたい。）３次元免疫グロブリンモデルが、一般に利用可能であり、当業者に良く知られている。選択された候補免疫グロブリン配列のまず確実な３次元立体配座構造を例証及び表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示の検査は、候補免疫グロブリン配列の機能性における残基のありそうな役割の分析、すなわち、その抗原に結合する候補免疫グロブリンの能力に影響する残基の分析を可能にする。このようにして、ＦＲ残基は、コンセンサス及び移入配列から選択及び組み合わされ得、標的抗原に対する親和性の増加のような、所望の抗体特性が達成される。一般に、ＣＤＲ残基は、抗原結合性への影響に直接及び最も実質的に関与する。抗体は、限定されないが、そこに引用された参考文献を含めて、それぞれが参照により本明細書に全体的に組み込まれる、Ｊｏｎｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ  ３２１：５２２頁（１９８６年）；Ｖｅｒｈｏｅｙｅｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２３９：１５３４頁（１９８８年）、Ｓｉｍｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６頁（１９９３年）；Ｃｈｏｔｈｉａ及びＬｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１頁（１９８７年）、Ｃａｒｔｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｉｃ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８９：４２８５（１９９２年）；Ｐｒｅｓｔａら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３頁（１９９３年）；Ｐａｄｌａｎ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９〜４９８頁（１９９１年）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５〜８１５頁（１９９４年）；Ｒｏｇｕｓｋａら、ＰＮＡＳ  ９１：９６９〜９７３頁（１９９４年）；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７号；ＵＳ９８／１６２８０、ＵＳ９６／１８９７８、ＵＳ９１／０９６３０、ＵＳ９１／０５９３９、ＵＳ９４／０１２３４、ＧＢ８９／０１３３４、ＧＢ９１／０１１３４、ＧＢ９２／０１７５５；ＷＯ９０／１４４４３、ＷＯ９０／１４４２４、ＷＯ９０／１４４３０、ＥＰ２２９２４６、ＥＰ５９２，１０６；ＥＰ５１９，５９６、ＥＰ２３９，４００、米国特許番号５，５６５，３３２号、同第５，７２３，３２３号、同第５，９７６，８６２号、同第５，８２４，５１４号、同第５，８１７，４８３号、同第５，８１４，４７６号、同第５，７６３，１９２号、同第５，７２３，３２３号；同第５，７６６８８６号，同第５，７１４，３５２号、同第６，２０４，０２３号、同第６，１８０，３７０号、同第５，６９３，７６２号、同第５，５３０��１０１号、同第５，５８５，０８９号、同第５，２２５，５３９号、同第４，８１６，５６７号に記載されたもののような、当技術分野で公知の様々な技法を使用してヒト化され得る。
【００８０】
他のタイプのライブラリが、抗原に結合するクローンに明示的に偏らない遺伝子の源からの抗体断片から構成されてもよい。したがって、「ナイーブ抗体」又は「天然抗体」ライブラリは、天然の、免疫されていない、再配列Ｖ遺伝子に由来する。「合成抗体」ライブラリは、１種以上のＶ遺伝子のＣＤＲ中に完全又はテイラード縮重の領域を導入して、全体的にインビトロ法によって構築される。「半合成ライブラリ」は、天然及び合成の多様性を組み合わせ、しばしば、所望のレベルの機能的多様性を維持したまま、天然多様性を増加させるために作成される。したがって、そのようなライブラリは、天然ＣＤＲ領域をシャッフルすること（Ｓｏｄｅｒｌｉｎｄら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１８：８５２〜８５６頁（２０００年））によって、又はヒトＢ細胞からの天然再配列ＣＤＲ配列と合成ＣＤＲ１及びＣＤＲ２多様性を組み合わせることに（Ｈｏｅｔら、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｈｎｏｌ．２３：４５５〜３８頁（２００５年））よって作成され得る。本開示は、ナイーブ／天然、合成及び半合成抗体ライブラリ、又はそれらの任意の組み合わせの使用を包含する。
【００８１】
用語「Ｋａｂａｔ番号付け」、「Ｋａｂａｔ定義」及び「Ｋａｂａｔ標識」は、本明細書で交換可能に使用される。当技術分野で認識されているこれらの用語は、抗体又はその抗原結合部位の重鎖及び軽鎖可変領域における他のアミノ酸残基よりも可変性（すなわち、超可変性）であるアミノ酸残基を番号付けする系を指す（Ｋａｂａｔら、（１９７１年）Ａｎｎ．ＮＹＡｃａｄ．Ｓｃｉ．１９０：３８２〜３９１頁及びＫａｂａｔ，Ｅ．Ａ．ら、（１９９１年）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、第５版、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ公開番号９１−３２４２）。重鎖可変性領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位置３１〜３５、ＣＤＲ２についてアミノ酸位置５０〜６５、及びＣＤＲ３についてアミノ酸位置９５〜１０２の範囲である。軽鎖可変性領域の場合、超可変領域は、ＣＤＲ１についてアミノ酸位置２４〜３４、ＣＤＲ２についてアミノ酸位置５０〜５６、及びＣＤＲ３についてアミノ酸位置８９〜９７の範囲である。
【００８２】
本明細書で使用される場合、用語「アクセプター」及び「アクセプター抗体」は、フレームワーク領域の１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％を与え又はコード化する抗体又は核酸配列を指す。一部の実施形態では、用語「アクセプター」は、定常領域を与え又はコード化する抗体アミノ酸又は核酸配列を指す。さらに別の実施形態では、用語「アクセプター」は、フレームワーク領域及び定常領域の１つ以上を与え又はコード化する抗体アミノ酸又は核酸配列を指す。具体的な実施形態では、用語「アクセプター」は、フレームワーク領域の１つ以上のアミノ酸配列の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％又は１００％を与え又はコード化するヒト抗体アミノ酸又は核酸配列を指す。この実施形態によれば、アクセプターは、ヒト抗体の１つ以上の特定の位置には存在しない少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個又は少なくとも１０個のアミノ酸残基を含有してもよい。アクセプターフレームワーク領域及び／又はアクセプター定常領域は、生殖系列抗体遺伝子、成熟抗体遺伝子、機能性抗体（例えば、当技術分野で周囲の抗体、開発中の抗体又は市販の抗体）に由来しても、それらから得られてもよい。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤＲ」は、抗体可変配列内の領域を決定する相補性を指す。可変領域のそれぞれについて、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３と表され、重鎖及び軽鎖の可変領域のそれぞれに３種のＣＤＲがある。本明細書で使用される場合の用語「ＣＤＲセット」は、抗体に結合することができる単一可変領域に存在する３つのＣＤＲの群を指す。これらのＣＤＲの正確な境界は、異なる系によって異なって定義される。Ｋａｂａｔにより記載される系（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．（１９８７年）及び（１９９１年））は、抗体のいずれの可変領域にも適用可能な明確な残基番号付け系を提供するだけでなく、３種のＣＤＲを定義する正確な残基境界も提供する。これらのＣＤＲは、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと称されてもよい。Ｃｈｏｔｈｉａ及び共同研究者（Ｃｈｏｔｈｉａ  ＆  Ｌｅｓｋ、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９１７頁（１９８７年）及びＣｈｏｔｈｉａら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：８７７〜８８３頁（１９８９年））は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲ内のある特定の下位部分が、アミノ酸配列のレベルで大きな多様性を有するにもかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格立体配置を採用することを見出した。これらの下位部分は、Ｌ１、Ｌ２及びＬ３、又はＨ１、Ｈ２及びＨ３と表され、「Ｌ」及び「Ｈ」は、それぞれ、重鎖領域及び軽鎖領域を表す。これらの領域は、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複する境界を有する、Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲと称されもよい。Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するＣＤＲを定義する他の境界は、Ｐａｄｌａｎ（ＦＡＳＥＢ  Ｊ．９：１３３〜１３９（１９９５年））及びＭａｃＣａｌｌｕｍ（Ｊ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２６２（５）：７３２〜４５頁（１９９６年））により記載されている。なお他のＣＤＲ境界定義は、上記系の１つに厳格に従わなくてもよく、それにもかかわらず、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲと重複するが、それらは、特定の残基若しくは残基の群又はさらにはＣＤＲ全体が抗原結合性に有意には影響しないという予測又は実験的所見に照らしてみて短く又は長くされてもよい。本明細書で使用される方法は、これらの系のいずれかによって定義されるＣＤＲを用いてもよいが、好ましい実施形態は、Ｋａｂａｔ又はＣｈｏｔｈｉａにより定義されたＣＤＲを使用する。
【００８４】
本明細書で使用される場合、用語「カノニカル（ｃａｎｏｎｉｃａｌ）」残基は、Ｃｈｏｔｈｉａら（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１〜９０７頁（１９８７年）；Ｃｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２７：７９９頁（１９９２年）、両方ともが参照により本明細書に組み込まれる）により定義されるとおりの特定のカノニカルＣＤＲ構造を定義する，ＣＤＲ又はフレームワークにおける残基を指す。Ｃｈｏｔｈｉａらによれば、多くの抗体のＣＤＲの決定的に重要な部分は、アミノ酸配列のレベルでの大きな多様性にかかわらず、ほとんど同一のペプチド骨格立体配置を有する。それぞれのカノニカル構造は、ループを形成するアミノ酸残基の近接セグメントに対して主として一組のペプチド骨格ねじれ角を特定する。
【００８５】
本明細書で使用される場合、用語「ドナー」及び「ドナー抗体」は、１種以上のＣＤＲを与える抗体を指す。好ましい実施形態では、ドナー抗体は、フレームワーク領域が得られる又は由来する抗体と異なる種からの抗体である。ヒト化抗体の文脈では、用語「ドナー抗体」は、１種以上のＣＤＲを与える非ヒト抗体を指す。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「フレームワーク」又は「フレームワーク配列」は、ＣＤＲを引いた可変領域の残りの配列を指す。ＣＤＲ配列の正確な定義は、異なる系によって決定され得るので、フレームワーク配列の意味付けは、対応して異なる解釈に従う。６種のＣＤＲ（軽鎖のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２及びＣＤ−Ｌ３並びに重鎖のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２及びＣＤＲ−Ｈ３）はまた、軽鎖及び重鎖上のフレームワーク領域を各鎖上の４種の下位領域（ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３及びＦＲ４）に細分し、ここで、ＣＤＲ１は、ＦＲ１とＦＲ２の間、ＣＤＲ２は、ＦＲ２とＦＲ３の間、及びＣＤＲ３は、ＦＲ３とＦＲ４の間に位置付けられる。ＦＲ１、ＦＲ２、ＦＲ３又はＦＲ４として特定の下位領域を特定することなく、フレームワーク領域は、他により言及される場合、単一の天然に存在する免疫グロブリン鎖の可変領域内の組み合わせたＦＲを表す。本明細書で使用される場合、ＦＲは、４種の下位領域の１種を表し、ＦＲｓは、フレームワーク領域を構成する４種の下位領域の２種以上を表す。
【００８７】
ヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列は、当技術分野で公知である。本開示の一実施形態では、ヒト重鎖及び軽鎖アクセプター配列は、その内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号に開示された表３及び表４に記載された配列から選択される。
【００８８】
本明細書で使用される場合、用語「生殖系列抗体遺伝子」又は「遺伝子断片」は、特定の免疫グロブリンの発現のための遺伝子再配列及び突然変異をもたらす成熟過程を受けていない、非リンパ系細胞によりコード化された免疫グロブリン配列を指す。（例えば、Ｓｈａｐｉｒｏら、Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（３）：１８３〜２００頁（２００２年）；Ｍａｒｃｈａｌｏｎｉｓら、Ａｄｖ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４８４頁；１３〜３０頁（２００１年）を参照されたい）。本開示の様々な実施形態により提供される利点の一つは、生殖系列抗体遺伝子が、成熟抗体遺伝子に比べて種において個人に特徴的な必須アミノ酸配列構造をより保存する傾向があり、したがって、その種において治療的に使用される場合に外来供給源由来であると認識される傾向がより低いという認識から生じている。
【００８９】
本明細書で使用される場合、用語「キー」残基は、抗体、特にヒト化抗体の結合特異性及び／又は親和性により影響を与える可変領域内のある特定の残基を指す。キー残基には、限定されないが、以下の１つ以上が含まれる：ＣＤＲに隣接する残基、潜在性グルコシル化部位（Ｎ−又はＯ−グリコシル化部位であり得る）、希少残基、抗原と相互作用することができる残基、ＣＤＲと相互作用することができる残基、カノニカル残基、重鎖可変領域と軽鎖可変領域との間の接触残基、Ｖｅｒｎｉｅｒゾーン内の残基、及び可変重鎖ＣＤＲ１のＣｈｏｔｈｉａ定義と最初の重鎖フレームワークのＫａｂａｔ定義の間で重複する領域における残基。
【００９０】
本明細書で使用される場合、用語「ヒト化抗体」は、目的の抗原に免疫特異的に結合し、かつヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有するフレームワーク（ＦＲ）領域及び非ヒト抗体のアミノ酸配列を実質的に有する相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、抗体又はそのバリアント、誘導体、アナログ若しくは断片である。本明細書で使用される場合、ＣＤＲの文脈における用語「実質的に」は、非ヒト抗体ＣＤＲのアミノ酸配列に少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を有するＣＤＲを指す。ヒト化抗体は、ＣＤＲ領域のすべて又は実質的にすべてが非ヒト免疫グロブリン（すなわち、ドナー抗体）のものに対応し、かつフレームワーク領域のすべて又は実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列のものである、少なくとも１つ、典型的には２つの可変ドメイン（Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、ＦａｂＣ、Ｆｖ）の実質的にすべてを含む。好ましくは、ヒト化抗体は、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンのものも含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖と、重鎖の少なくとも可変ドメインとの両方を含有する。抗体はまた、重鎖のＣＨ１、ヒンジ、ＣＨ２、ＣＨ３及びＣＨ４領域を含んでもよい。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化軽鎖を含有するのみである。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒト化重鎖を含有するのみである。具体的な実施形態では、ヒト化抗体は、軽鎖のヒト化可変ドメイン及び／又はヒト化重鎖を含有するのみである。
【００９１】
ヒト化抗体は、ＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＤ、ＩｇＡ及びＩｇＥ、並びに限定することなく、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含めて、任意のアイソタイプを含む、免疫グロブリンの任意のクラスから選択され得る。ヒト化抗体は、２つ以上のクラス又はアイソタイプからの配列を含んでもよく、特定の定常ドメインは、当技術分野で周知の技法を使用して所望のエフェクタ機能を最適化するように選択されてもよい。
【００９２】
ヒト化抗体のフレームワーク及びＣＤＲ領域は、親配列に正確に対応する必要はなく、例えば、ドナー抗体ＣＤＲ又はコンセンサスフレームワークは、その部位でのＣＤＲ又はフレームワーク残基がドナー抗体又はコンセンサスフレームワークのいずれにも対応しないように、少なくとも１個のアミノ酸残基の置換、挿入及び／又は欠失によって突然変異誘発されてもよい。好ましいい実施形態では、しかしながら、そのような突然変異は、広範ではない。通常、ヒト化抗体残基の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少なくとも９５％は、親のＦＲ及びＣＣＤＲ配列のものに対応する。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサスフレームワーク」は、コンセンサス免疫グロブリン配列におけるフレームワーク領域を指す。本明細書で使用される場合、用語「コンセンサス免疫グロブリン配列」は、関連免疫グロブリン配列のファミリーにおける最も頻繁に存在するアミノ酸（又はヌクレオチド）から形成された配列を指す（例えば、Ｗｉｎｎａｋｅｒ、Ｆｒｏｍ  Ｇｅｎｅｓ  ｔｏ  Ｃｌｏｅｓ（Ｖｅｒｌａｇｓｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、独国  １９８７年を参照されたい）。免疫グロブリンのファミリーでは、コンセンサス配列の各位置は、ファミリーのその位置に最も頻繁に存在するアミノ酸によって占められている。２個のアミノ酸が等しく頻繁に存在する場合、いずれもコンセンサス配列に含めることができる。
【００９３】
本開示の一実施形態では、ヒト化抗ＩＬ−１３抗体は、１３Ｃ５．５である。１３Ｃ５．５は、配列番号２（重鎖可変領域）及び配列番号３（軽鎖可変領域）の配列を有する。その全内容が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号も参照されたい。
【００９４】
重鎖可変領域１３Ｃ５．５（配列番号２）
【００９５】
【化２】
2019514919.tif 000004
【００９６】
軽鎖可変領域１３Ｃ５．５（配列番号３）
【００９７】
【化３】
2019514919.tif 000005
１３Ｃ５．５は、インターロイキン１３（ＩＬ−１３）のヘリックスＡ及びＤに大きい親和性で結合するヒト化抗体である（米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１３号を参照されたい）。
【００９８】
ＩＬ−１３抗体の他の代表例は、当技術分野で公知である。一実施形態では、抗体は、６Ａ１、３Ｇ４、トラロキヌマブ、レブリキズマブ、ＱＡＺ−５７６、ＩＭＡ−６３８若しくはＩＭＡ−０２６、又はそれらの抗原結合部位である。例えば、米国特許第７，１９５，３８８号（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）の表５は、本開示の組成物及び／又は方法で使用される好ましい抗ＩＬ−１３抗体のＶＨ及びＶＬ領域のアミノ酸配列の一覧を提供する。これらの単離された抗ＩＬ−１３抗体ＣＤＲ配列は、本開示によって単離され、米国特許第７，１９５，３８８号（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）の表６に一覧化されたＣＤＲ配列を含むポリペプチドを含む、ＩＬ−１３結合タンパク質のファミリーを確立する。ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３に対して好ましいＩＬ−１３結合及び／又は中和活性を有する、本開示のＣＤＲを作製及び選択するために、限定されないが、本明細書で具体的に記載されるものを含めて、本開示の結合タンパク質を作製し、それらの結合タンパク質のＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３結合及び／又は中和特性を評価するために、当技術分野で公知の標準的方法が使用されてもよい。
【００９９】
本開示の抗体及びそれらの抗原結合対応物は、中和抗体である。本明細書で使用される場合、用語「中和する（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｉｎｇ）」は、結合タンパク質がサイトカインに特異的に結合する場合のサイトカインの生物学的活性の中和を指す。好ましくは、中和結合タンパク質は、ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３への結合がＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３の生物学的活性の阻害をもたらす中和抗体である。好ましくは、中和結合タンパク質は、ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３の生物学的活性を少なくとも約２０％、４０％、６０％、８０％、８５％以上低下させる。中和結合タンパク質によるＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３の生物学的活性の阻害は、当技術分野で周知のＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３生物学的活性の１種以上の指標を測定することによって評価され得る。例えば、Ａ−５４９細胞によるＴＡＲＣ（ＣＣＬ−１７）のヒトＩＬ−１３誘導産生の阻害は、測定され得る（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号の実施例１．１．Ｃを参照されたい）。
【０１００】
用語「活性」は、抗原に対する抗体、例えば、ＩＬ−１３抗原に結合する抗ＩＬ−１３抗体の結合特異性／親和性、及び／又は抗体、例えば、ＩＬ−１３へのその結合がＩＬ−１３の生物学的活性を阻害する抗ＩＬ−１３抗体の中和効力、例えば、Ａ−５４９細胞によるＴＡＲＣ（ＣＣＬ−１７）のヒトＩＬ−１３誘導産生の阻害（参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第７，９１５，３８８号の実施例１．１．Ｃを参照されたい）のような、活性が含まれる。
【０１０１】
用語「エピトープ」は、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に特異的に結合することができる任意のポリペプチド決定因子を含む。ある特定の実施形態では、エピトープ決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニルのような、分子の化学的に活性な表面化学基を含み、ある特定の実施形態では、特異的３次元構造特性及び／又は特異的電荷特性を有してもよい。エピトープは、抗体により結合される抗原の領域である。ある特定の実施形態では、抗体は、タンパク質及び／又はマクロ分子の複雑混合物中にその標的抗原を優先的に認識する場合に、抗原に特異的に結合すると言われている。
【０１０２】
任意の公知の方法が、抗体−抗原相互作用を検出すために用いられてもよい。例えば、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）は、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ系（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）を使用して、バイオセンサマトリックス内のタンパク質濃度の変化の検出によって二重特異性相互作用の分析を可能にする光学現象である。例えば、Ｊｏｎｓｓｏｎら（１９９３年）Ａｎｎ．Ｂｉｏｌ．Ｃｌｉｎ．５１：１９〜２６頁；Ｊｏｎｓｓｏｎら、（１９９１年）Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １１：６２０〜６２７頁；Ｊｏｈｎｓｓｏｎら、（１９９５年）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｒｅｃｏｇｎｉｔ．８：１２５〜１３１頁；及びＪｏｈｎｎｓｏｎ，Ｂ．ら、（１９９１年）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８：２６８〜２７７頁を参照されたい。
【０１０３】
本開示の方法の文脈で使用される抗ＩＬ−１３抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有してもよい。例えば、本開示の方法における使用のための抗ＩＬ−１３抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＩＬ−１３への結合性の低下を示し得る。あるいは、本開示の抗ＩＬ−１３抗体は、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでその抗原への結合性の増強を示し得る。表現「酸性ｐＨ」は、約６．２未満、例えば、約６．０、５．９５、５．９、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０又はそれ未満のｐＨ値を含む。本明細書で使用される場合、表現「中性ｐＨ」は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。表現「中性ｐＨ」は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７・２５、７．３、７．３５及び７．４のｐＨ値を含む。
【０１０４】
ある特定の場合では、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＩＬ−１３への結合性の低下」は、酸性ｐＨでのＩＬ−１３への抗体結合性のＫＤ値と、中性ｐＨでのＩＬ−１３への抗体結合性のＫＤ値との比によって表現される（又は逆の場合も同じ）。例えば、抗体又はその抗原結合断片は、抗体又はその抗原結合断片が約３．０以上の酸性／中性ＫＤ比を示す場合、本開示の目的のために「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでのＩＬ−１３への結合性の低下」を示すと見なされてもよい。ある特定の例示的な実施形態では、本開示の抗体又は抗原結合断片のための酸性／中性ＫＤ比は、約３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、２０．０、２５．０、３０．０、４０．０、５０．０、６０．０、７０．０、１００．０、又はそれより大きくあり得る。
【０１０５】
ｐＨ依存性結合特性を有する抗体は、例えば、中性ｐＨと比較して酸性ｐＨで特定の抗原への結合性の低下（又は増加）について抗体の集団を選別することによって、得られてもよい。さらに、アミノ酸レベルでの抗原結合ドメインの改変は、ｐＨ依存性特性を有する抗体をもたらし得る。例えば、抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤＲ内の）の１個以上のアミノ酸をヒスチジン残基に置換することによって、中性ｐＨに対して酸性ｐＨでの抗原結合性の低下を有する抗体が得られてもよい。本明細書で使用される場合、表現「酸性ｐＨ」は、６．０以下のｐＨを意味する。
【０１０６】
上述の抗体は、所望の特性、例えば、生理学的安定性、半減期の増加、生物学的利用率の増加などを達成するために他の部分及び／又は薬剤にコンジュゲートされてもよい。用語「コンジュゲート」は、治療剤又は細胞毒性剤のような、第２の化学的部分に化学的に連結された、抗体のような、結合タンパク質を指す。他の場合では、化学的部分は、診断剤、例えば、放射性リガンドであってもよい。用語「剤」は、化合物、化合物の混合物、生物学的マクロ分子又は生物学的材料から作られた抽出物を表すために本明細書で使用される。好ましくは、治療剤又は細胞毒性剤には、限定されないが、百日咳毒素、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルキシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、マイトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール及びプロマイシン、並びにそれらのアナログ又はホモログが含まれる。
【０１０７】
用語「調節する（ｒｅｇｕｌａｔｅ）」及び「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、交換可能に使用され、本明細書で使用される場合、目的の分子の活性の変化（ｃｈａｎｇｅ）又は変更（ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）を指す。調節は、目的の分子のある特定の活性又は機能の大きさの増加又は減少であってもよい。分子の例示的な活性及び機能には、限定されないが、結合特性、酵素活性、細胞受容体活性化及びシグナル伝達が含まれる。
【０１０８】
対応して、用語「調節物質」は、本明細書で使用される場合、目的の分子の活性又は機能（例えば、ＩＬ−１３の生物学的活性）を変化させ又は変更することができる化合物である。例えば、調節物質は、調節物質の非存在下で観察される活性又は機能の大きさと比較して、分子のある特定の活性又は機能の大きさの増加又は低下を引き起こし得る。ある特定の実施形態では、調節物質は、分子の少なくとも１つの活性又は機能の大きさを低下させる阻害剤である。例示的な阻害剤には、限定されないが、タンパク質、ペプチド、抗体、ペプチボディ、炭水化物又は小有機分子が含まれる。ペプチボディは、例えば、ＷＯ０１／８３５２５に記載されている。
【０１０９】
用語「アゴニスト」は、本明細書で使用される場合、目的の分子と接触したときに、アゴニストの非存在下で観察される活性又は機能の大きさと比較して、分子のある特定の活性又は機能の大きさの増加を引き起こす調節物質を指す。目的の特定のアゴニストには、限定されないが、ＩＬ−１３ポリペプチド若しくはポリペプチド、核酸、炭水化物、又はＩＬ−１３に結合する任意の他の分子が含まれ得る。
【０１１０】
用語「アンタゴニスト」又は「阻害剤」は、本明細書で使用される場合、目的の分子と接触したときに、アンタゴニストの非存在下で観察される活性又は機能の大きさと比較して、分子のある特定の活性又は機能の大きさの低下を引き起こす調節物質を指す。目的の特定のアンタゴニストには、ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３ｖの生物学的又は免疫学的活性を遮断又は調節するものが含まれる。ＩＬ−１３及び／又はＩＬ−１３ｖのアンタゴニスト及び阻害剤には、限定されないが、タンパク質；核酸、炭水化物、又はＩＬ−１３若しくはＩＬ−１３ｖに結合する任意の他の分子が含まれてもよい。
【０１１１】
用語「受容体への結合を阻害する」は、ＩＬ−１３の受容体の１つ以上へのＩＬ−１３の結合を防止するための結合タンパク質の能力を指す。受容体への結合のそのような阻害は、ＩＬ−１３の受容体（単数）又は受容体（複数）へのＩＬ−１３の結合によって媒介される生物学的活性の減少又は消失をもたらす。
【０１１２】
本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、障害若しくはその１つ以上の症状の重症度及び／若しくは期間を減少させ又は改善し、障害の前進を防止し、障害の回帰を引き起こし、障害に伴う１つ以上の症状の再発、進展、発症若しくは進行を防止し、障害を検出し、又は別の治療（例えば、予防剤又は治療剤）の予防若しくは治療効果を増強し若しくは改善するのに十分である、抗体又はその抗原結合部分の量を指す。
【０１１３】
Ａ．医薬組成物
本開示は、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を対象に投与するステップを含む方法を含み、ここで、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分が医薬組成物内に含有される。医薬組成物は、適当な担体、賦形剤、及び適当な移行、送達、耐容性などを与える他の薬剤と製剤化されてもよい。多数の適当な製剤が、すべての医薬化学者に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａに見出すことができる。これらの製剤には、例えば、散剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー剤、ワックス剤、油剤、脂質剤、ベシクルを含有する脂質剤（カチオン性又はアニオン性）（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）のような）、ＤＮＡコンジュゲート剤、無水吸収ペースト剤、水中油型及び油中水型エマルジョン剤、エマルジョンカーボワックス剤（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル剤、及びカーボワックスを含有する半固体混合物が含まれる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ  ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１頁も参照されたい。
【０１１４】
様々な送達系、例えば、リポソーム中のカプセル化、微粒子、マイクロカプセル、突然変異ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシスが、公知であり、医薬組成物を投与するために使用され得る（例えば、Ｗｕら、１９８７年、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２頁を参照されたい）。投与方法には、限定されないが、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外及び経口経路が含まれる。組成物は、任意の都合のよい経路、例えば、輸液又はボーラス注射、上皮又は粘膜皮膚層（例えば、口腔粘膜、直腸及び小腸粘膜など）を通しての吸収によって投与されてもよく、他の生物学的活性剤と一緒に投与されてもよい。
【０１１５】
医薬組成物は、標準的なニードル及びシリンジで皮下又は静脈内に送達され得る。さらに、皮下送達に関して、ペン送達デバイスは、医薬組成物の送達に容易に適用できる。そのようなペン送達デバイスは、再使用可能又は使い捨て可能であり得る。再使用可能ペン送達デバイスは、一般に医薬組成物を含む取り替え可能なカートリッジを用いる。一旦カートリッジ内の医薬組成物のすべてが投与されてしまい、カートリッジが空になると、空のカートリッジは容易に廃棄され、医薬組成物を含む新しいカートリッジと取り替えられ得る。次いで、ペン送達デバイスは、再使用され得る。使い捨て可能なペン送達デバイスでは、置き換え可能なカートリッジはない。むしろ、使い捨て可能なペン送達デバイスは、医薬組成物を事前に充填されて、それをデバイス内の貯槽に保持している。一旦貯槽が医薬組成物について空になると、デバイス全体が廃棄される。
【０１１６】
ある特定の状況では、医薬組成物は、制御放出システムで送達され得る。一実施形態では、ポンプが使用されてもよい。別の実施形態では、ポリマー材料が使用され得る；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｌａｎｇｅｒ及びＷｉｓｅ（編）、１９７４年、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．を参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムは、組成物の標的に近接して置かれ、したがって、全身用量のほんの一部だけを必要とし得る（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４年、ｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３頁による総説で検討されている。
【０１１７】
注射可能調製物は、静脈内、皮下、皮内及び筋内注射、点滴静注などのための剤形を含んでもよい。これらの注射可能調製物は、公知の方法で調製されてもよい。例えば、注射可能調製物は、例えば、上に記載された抗体又はその塩を注射に慣用的に使用される滅菌水性媒体又は油性媒体に溶解、懸濁又は乳化させることによって、調製されてもよい。注射用の水性媒体としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（水素化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０モル）付加物））のような適切な可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい、生理学的食塩水、グルコース及び他の補助剤を含有する等張液などである。油性媒体としては、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用されてもよい、ゴマ油、大豆油などが用いられる。そのように調製された注射剤は、好ましくは適切なアンプル内に充填される。
【０１１８】
好都合には、上に記載された経口又は非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量に合うのに適した単位用量で剤形に調製される。そのような単位用量での剤形には、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤（アンプル剤）、坐剤などが含まれる。
【０１１９】
本開示の文脈で使用され得る抗ＩＬ−１３抗体を含む、例示的な医薬組成物は、例えば、その全内容が参照により本明細書に明示的に組み込まれる、米国特許出願公開第２０１２／００９７５６５号に開示されている。
【０１２０】
本開示は、上述のＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分の１種以上並びに薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。さらに、関連実施形態では、本開示は、上述のＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分の１種以上並びに診断試験のための複数の試薬、緩衝剤及び担体を含む、診断組成物を提供する。この態様によれば、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、腹腔内投与又は筋内投与のために製剤化されてもよい。なおさらにこの態様によれば、医薬組成物は、マイクロニードルパッチとして皮下投与のために製剤化されてもよい。医薬組成物は、ボーラス注射又は時間にわたる漸進的灌流による非経口投与のために製剤化されてもよい。診断組成物は、インビトロ、インビボ又はエクスビボ適用のために製剤化されてもよい。
【０１２１】
上述のＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分を医薬組成物及び／又は診断組成物に製剤化する際に使用される例示的な薬剤は、本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１４／０３４１９１３号で与えられている。具体的には、上述のＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分をＥｏＥの治療のための医薬組成物に製剤化する際に使用される例示的な薬剤は、本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／００１７１７６号で与えられている。
【０１２２】
Ｂ．投与量及び投与
本開示の方法によって対象に投与される、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分の量は、一般に治療有効量である。本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」は、（ａ）好酸球性食道炎の症状の重症度又は期間の減少；（ｂ）食道における好酸球の数の減少；（ｃ）アレルギー反応の防止又は緩和；及び（ｄ）従来のアレルギー治療のための使用又は必要性の減少（例えば、抗ヒスタミン、充血除去剤、鼻又は吸入ステロイド、抗ＩｇＥ治療、エピネフリンなどの使用の減少又は排除）の１つ以上をもたらす、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分の量を意味する。
【０１２３】
抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分の場合では、本発明は、治療有効量が約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇの抗体又はその抗原結合部分であり、毎週投与レジメンで皮下に投与されたことを実証する、第２相臨床試験の意外な結果を提供する。一実施形態では、治療有効量は、約１８０ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。別の実施形態では、治療有効量は、約３６０ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。一実施形態では、治療有効量は、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ又はそれを超える抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分であり得る。別の実施形態では、治療有効量は、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。別の実施形態では、治療有効量は、約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。別の実施形態では、治療有効量は、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。別の実施形態では、治療有効量は、約１６０ｍｇ〜約２００ｍｇ、約１７０ｍｇ〜約２１０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約２２０ｍｇ、約１９０ｍｇ〜約２３０ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２４０ｍｇ、約２１０ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２２０ｍｇ〜約２６０ｍｇ、約２３０ｍｇ〜約２７０ｍｇ、約２４０ｍｇ〜約２８０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約２９０ｍｇ、約２６０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約２７０ｍｇ〜約３１０ｍｇ、約２８０ｍｇ〜約３２０ｍｇ、約２９０ｍｇ〜約３３０ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３４０ｍｇ、約３１０ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３３０ｍｇ〜約３７０ｍｇ、又は約３４０ｍｇ〜約３８０ｍｇの抗体又はその抗原結合部分である。
【０１２４】
一実施形態では、本開示の組成物は、１回投与される。別の実施形態では、組成物は、毎週投与される。別の実施形態では、組成物は、２週間投与される。別の実施形態では、組成物は、３週間投与される。別の実施形態では、組成物は、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、３ヶ月間、４ヶ月間、５ヶ月間、６ヶ月間、７ヶ月間、８ヶ月間、９ヶ月間、１０ヶ月間、１１ヶ月間、１２ヶ月間、１３ヶ月間、１４ヶ月間、１５ヶ月間、１６ヶ月間、１７ヶ月間、１８ヶ月間、１９ヶ月間、２０ヶ月間、２１ヶ月間、２２ヶ月間、２３ヶ月間、２年間、３年間、４年間、５年間、１０年間、疾患の期間又は対象の寿命の間投与される。
【０１２５】
一実施形態では、組成物は、皮下に投与される。別の実施形態では、組成物は、静脈内に投与される。一実施形態では、組成物は、１投与について静脈内に、続いて、毎週皮下投与量投与される。一実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の第１の投与は、静脈内に５ｍｇ／ｋｇの投与量であり、続いて、抗体又はその抗原結合部分の毎週皮下投与が、１８０ｍｇの投与量である。別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の第１の投与は、静脈内に１０ｍｇ／ｋｇの投与量であり、続いて、抗体又はその抗原結合部分の毎週皮下投与が、３６０ｍｇの投与量である。
【０１２６】
医薬組成物の用量は、受容者の年齢、性別、健康及び体重、もしあれば同時治療の種類、治療の頻度並びに所望される効果の性質に依存して、変更されてもよい。前臨床若しくは臨床治療剤及び臨床診断剤として使用される製剤は、診断及び治療の許容された原理を用いて、熟練者により作製されてもよい。組成物のための用量範囲は、所望の効果を生じるために十分に大きくてもよい。同様に、診断組成物の用量は、診断の性質、例えば、インビボに対してのインビトロでの適用に依存して変更されてもよい。例えば、放射性標識、比色分析部分、蛍光部分、化学発光部分、酵素部分及び免疫原性部分から選択される診断剤に抗体をキレートして、ＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分を診断剤に製剤化する方法は、当技術分野で公知である。
【０１２７】
上述の組成物及び医薬調製物は、キットの形態でパッケージされてもよい。本明細書で使用される場合の用語「キット」は、ＩＬ−１３関連障害の治療のために本開示の抗ＩＬ−１３抗体をそれと一緒に投与するための構成要素を含むパッケージ化製品を指す。キットは、好ましくはキットの構成要素を保持する箱又は容器を含む。箱又は容器は、標識又は食品医薬局承認プロトコルを添付される。箱又は容器は、好ましくはプラスチック、ポリエテイレン、ポリプロピレン、エチレン又はプロピレンベッセル内に収容される本開示の構成要素を保持する。ベッセルは、キャップ付きチューブ又はボトルであり得る。キットは、抗ＩＬ−１３抗体を投与するための使用説明書も含み得る。
【０１２８】
Ｃ．組み合わせ治療
用語「組み合わせ治療」は、本明細書で使用される場合、２種以上の治療物質、例えば、抗ＩＬ−１３抗体及び別の薬剤の投与を指す。他の薬物が、抗ＩＬ−１３抗体の投与と同時に、前に、又は続いて投与されてもよい。特に、追加の薬剤は、好酸球性障害の診断及び／又は治療に有用である薬剤である。とりわけ、追加の薬剤は、好酸球性胃腸障害（ＥＧＩＤ）の治療／診断に有用である薬剤である。
【０１２９】
ＥＧＩＤの診断及び／又は治療の文脈では、追加の薬剤は、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択されてもよい。
【０１３０】
特にＥＧＩＤの治療の文脈では、追加の薬剤は、ＩＬ−１β阻害剤、ＩＬ−５阻害剤、ＩＬ−９阻害剤、ＩＬ−１７阻害剤、ＩＬ−２５阻害剤、ＴＮＦ−α阻害剤、エオタキシン−３阻害剤、ＩｇＥ阻害剤、プロスタグランジンＤ２阻害剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、グルココルチコイド、プロトンポンプ阻害剤、ＮＳＡＩＤ、アレルゲン除去のための薬剤、食事管理を補助する薬剤からなる群から選択される。
【０１３１】
語句「第２の薬剤と組み合わせての第１の薬剤」における場合の用語「組み合わせ」は、例えば、同じ薬学的に許容される担体に溶解若しくは混ぜ合わされてもよい第１の薬剤及び第２の薬剤の共投与、又は第１の薬剤に続く第２の薬剤の投与、又は第２の薬剤に続く第１の薬剤の投与を含む。したがって、本開示は、組み合わせ治療処置の方法及び組み合わせ医薬組成物を含む。
【０１３２】
語句「同時治療処置」における場合の用語「同時の」は、第２の薬剤の存在下での薬剤の投与を含む。同時治療処置方法は、第１、第２、第３又は追加の薬剤が共投与される方法を含む。同時治療処置方法は、第１又は追加の薬剤が、第２又は追加の薬剤の存在下で投与され、ここで、例えば、第２又は追加の薬剤は、前に投与されていてもよい方法も含む。同時治療処置方法は、異なる行為者によって段階的に実行されてもよい。例えば、ある行為者が第１の薬剤を対象に投与してもよく、第２の行為者が第２の薬剤を対象に投与してもよく、投与ステップは、同時に、若しくはほとんど同時に、又は第１の薬剤（及び追加の薬剤）が、第２の薬剤（及び追加の薬剤）の存在下での投与後である限り、異なる時間で実行されてもよい。行為者と対象者は同じ存在（ヒト）であってよい。
【０１３３】
ＩＩ．ＩＬ−１３活性が有害である障害
本明細書で使用される場合、用語「ＩＬ−１３活性が有害である障害」は、障害を患っている対象におけるＩＬ−１３の存在が、障害の病態生理又は障害の悪化に寄与する要因の原因である又は疑われることが示されている疾患及び他の障害を含むことが意図される。一実施形態では、ＩＬ−１３活性が有害である障害は、喘息、例えば、軽度喘息又は中等度喘息である。別の実施形態において、ＩＬ−１３活性が有害である障害は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）である。
【０１３４】
したがって、ＩＬ−１３活性が有害である障害は、ＩＬ−１３活性の低下が、障害の症状及び／又は進行を緩和すると予想される障害である。例えば、そのような障害は、例えば、上に記載されたとおりの抗ＩＬ−１３抗体を使用して検出され得る、障害を患っている対象の生物体液中のＩＬ−１３の濃度の増加（例えば、対象の血清、血漿、滑液などの濃度の増加）によって証明されてもよい。本発明の抗体で治療され得る障害の非限定的な例には、喘息、例えば、軽度又は中等度喘息、好酸球性食道炎のみならず、本発明の抗体の医薬組成物に関連して以下のセクションで検討される障害も含まれる。
【０１３５】
ＩＬ−１３は、喘息及びＥｏｅに伴う病理学的応答を引き起こす際に極めて重要な役割を有すると暗示されている。しかしながら、異なる免疫学的経路の他の媒介物も、疾患病因に関与しており、ＩＬ−１３に加えて、これらの媒介物の遮断は、追加の治療利益を与え得る。
【０１３６】
Ａ．好酸球性食道炎（ＥｏＥ）のような、好酸球性障害
一実施形態では、本明細書に開示される抗ＩＬ−１３抗体及びその抗原結合部分を使用して治療され得る好酸球性障害は、好酸球性胃腸障害（ＥＧＩＤ）である。好酸球性胃腸障害は、好酸球増加の公知の原因（例えば、薬物反応、寄生虫感染及び悪性）の非存在下での好酸球に富む炎症によって胃腸管を選択的に冒す障害と定義される。本開示の組成物で治療可能であるＥＧＩＤ（「本開示の障害」と集合的に称される）の例には、限定されないが、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性胃炎（ＥｏＧ）、好酸球性十二指腸炎（ＥＤ）、好酸球性空腸炎（ＥＪ）、好酸球性回腸炎（ＥＩ）、及び好酸球性大腸炎（ＥＣ）が含まれる。
【０１３７】
上述の疾患は、対象に個別又は集合的に存在していてもよい。診断の頻度は、年齢、性別、人種並びに他の関連する遺伝的及び／又は環境的要因に依存して変わってもよい。例えば、好酸球性食道炎（アレルギー性食道炎）は、恐らく、人口のおよそ１％を冒している、最も一般的なＥＧＩＤである。ＥｏＥは、好酸球の浸潤を伴う、食道のアレルギー性炎症状態である（Ａｒｏｒａら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、第２巻、第７号、５２３〜５３０頁（２００４年））。他方で、好酸球性胃腸炎（ＥＧ）は、胃腸組織、例えば、胃を裏張りする組織、小腸及び大腸の斑状又は拡散性好酸球浸潤を特徴とする稀で、不均一な状態である（Ｗｈｉｔａｋｅｒら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｈｅｐａｔｏｌ．、１６（４）：４０７〜９頁（２００４年））。好酸球性十二指腸炎（ＥＤ）は、小児患者に最も頻繁に観察され、ロイコトリエンの産生をもたらす小腸の好酸球性炎症を特徴とする（Ｇａｅｒｔｎｅｒら、Ｇａｓｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、Ａｒｔｉｃｌｅ  ＩＤ８５７５０８（２０１１年））。好酸球性回腸炎（ＥＩ）は、回腸への好酸球及び肥満細胞の大量浸潤を特徴とし、腸壁の穿孔及びリモデリングを頻繁に特徴とする（Ｌｏｍｂａｒｄｉら、Ａｌｌｅｒｇｙ、６２、１３４３〜１３４５頁（２０１１年））。好酸球性空腸炎（ＥＪ）は、腸における好酸球の浸潤を特徴とする稀な障害であり、腹部痛、及び体重減少と同時の閉塞症状を特徴とする（Ｃａｌｉｓｋａｎら、Ｌａｎｇｅｎｂｅｃｋｓ  Ａｒｃｈ  Ｓｕｒｇ．、３９５：９９〜１０１頁（２０１０年））。
【０１３８】
「好酸球性食道炎」（ＥｏＥ）は、本明細書で使用される場合、食道内の異常な好酸球性炎症及び食道機能不全を特徴とする炎症性疾患を指す。ＥｏＥの主要な症状には、限定されないが、胸部及び腹部痛、嚥下障害、胸焼け、食物拒絶、嘔吐並びに食物のつかえが含まれる。ＥｏＥの臨床病理は、食道壁における隆起又は気管様リングの存在及び食道粘膜における好酸球浸潤を特徴とする。ＥｏＥは、現在、食道の内視鏡検査、続いて、食道粘膜層の顕微鏡的及び生化学的分析によって診断されている。ＥｏＥは、対象の状態に依存してアレルギー又は非アレルギーと分類されてもよい。一実施形態では、本明細書で開示される方法は、アレルギー性ＥｏＥを治療するために有用である。別の実施形態では、本明細書で開示される方法は、非アレルギー性ＥｏＥを治療するために有用である。
【０１３９】
本明細書で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」又は「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」などは、一時的又は永久的基準のいずれかで症状を緩和し、症状の因果関係を除去する又は食道における好酸球性炎症の症状の出現を防止若しくは遅延することを意味する。ある特定の実施形態では、本方法は、好酸球性障害、例えば、ＥｏＥに伴う症状又は適応の出現率を減少させるために有用である。本開示の特定の実施形態は、好酸球性障害に伴う少なくとも１つの症状又は適応を治療又は改善する方法に関する。
【０１４０】
これらの実施形態では、本方法は、好酸球性胃腸障害（ＥＧＩＤ）の少なくとも１つの症状又は適応を治療又は改善するために有用である。ＥＧＩＤは、特に好酸球性食道炎（ＥｏＥ）、好酸球性胃炎（ＥｏＧ）、好酸球性十二指腸炎（ＥＤ）、好酸球性空腸炎（ＥＪ）、好酸球性回腸炎（ＥＩ）、及び好酸球性大腸炎（ＥＣ）からなる群から選択される。この実施形態によって治療可能である症状又は適応は、限定されないが、好酸球浸潤、ＧＩ管のリモデリング、穿孔、炎症、排便の閉塞、便秘、腹部痛、体重減少などが含まれる。
【０１４１】
具体的には、本方法は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の少なくとも１つの症状又は適応を治療又は改善するために有用である。この実施形態によって治療可能であるＥｏＥに伴う症状又は適応には、限定されないが、食道の炎症、食道壁の肥厚、食道における気管様リング又は隆起の出現、胸部及び腹部痛、食物拒絶、嘔吐、嚥下障害並びに食物のつかえが含まれる。
【０１４２】
これらの実施形態では、本開示の治療組成物は、そのような組成物を必要としている対象に投与される。本明細書で使用される場合、表現「それを必要としている対象」は、好酸球性障害の１つ以上の症状若しくは適応を示し及び／又は好酸球性障害と診断されているヒト又は非ヒト哺乳動物を意味する。特に、対象は、ＥＧＩＤに伴う１つ以上の症状又は適応を示し、ここで、ＥＧＩＤは、ＥｏＥ、ＥＧ、ＥＤ、ＥＩ、ＥＪ及びＥＣからなる群から選択される。とりわけ、対象は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に伴う１つ以上の症状又は適応を示す。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、本開示の方法は、１つ以上のＥＧＩＤ関連マーカーのレベルの上昇を示す対象を治療するために使用されてもよい。例えば、本開示の方法は、血清ＩｇＥ（アレルゲン特異的ＩｇＥ若しくはＩｇＥの世界的プール又は両方）レベルの上昇又は上昇エオタキシン−３レベルの上昇を有する対象を治療するステップを含む。他の実施形態では、対象は、肥満細胞、粘膜の好酸球浸潤の増強、上皮内層の肥厚、嚥下障害、食物のつかえ、胸部及び腹部痛、又はそれらの組み合わせのような、例えば、炎症促進性媒介物の過剰発現のような他の生理学的マーカーを示してもよい。一実施形態では、レベルの上昇は、ＥｏＥを有しない対象におけるマーカーの対照レベルと比較してマーカー発現の２倍の増加である。一実施形態では、レベルの上昇は、ＥｏＥを有しない対象におけるマーカーの対照レベルと比較してマーカー発現の３倍、４倍又は５倍の増加である。
【０１４４】
ＥｏＥの治療に関する実施形態では、本開示の方法は、ＥｏＥ関連マーカーの上昇レベルを有する対象を治療するステップを含む。ＥｏＥ関連マーカーの例には、限定されないが、例えば、食道好酸球、エオタキシン−３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、血清胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）、血清好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）並びに好酸球増加由来神経毒素（ＥＤＮ）からなる群から選択される分子が含まれる。他の関連のＥｏＥ関連マーカーには、例えば、食道における高倍率視野（ＨＰＦ）当たり１５以上の好酸球数の計数、末梢好酸球計数の上昇（＞３００細胞／μＬ）若しくは血清ＩｇＥの上昇（＞１５０ｋＵ／Ｌ）、又はそれらの組み合わせが含まれる。一実施形態では、レベルの上昇は、ＥｏＥを有しない対象におけるマーカーの対照レベルと比較してマーカー発現の２倍の増加である。一実施形態では、レベルの上昇は、ＥｏＥを有しない対象におけるマーカーの対照レベルと比較してマーカー発現の３倍、４倍又は５倍の増加である。
【０１４５】
一実施形態では、対象又は患者は、動物、好ましくは哺乳動物又は鳥である。特に好ましくは、対象は、ヒト、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、バッファロー及びウマからなる群から選択される。最も好ましくは、対象はヒト対象である。
【０１４６】
一部の実施形態では、本明細書での方法は、３歳未満である小児対象における好酸球性障害（例えば、ＥｏＥ）を治療するために使用されてもよい。例えば、本方法は、１ヶ月齢未満、２ヶ月齢未満、３ヶ月齢未満、４ヶ月齢未満、５ヶ月齢未満、６ヶ月齢未満、７ヶ月齢未満、８ヶ月齢未満、９ヶ月齢未満、１０ヶ月齢未満、１１ヶ月齢未満又は１２ヶ月齢未満である、幼児対象を治療するために使用されてもよい。他の実施形態では、本開示の方法は、３年齢を超える、４年齢を超える、５年齢を超える、６年齢を超える、７年齢を超える、８年齢を超える、９年齢を超える、１０年齢を超える、１１年齢を超える、１２年齢を超える、１３年齢を超える、１４年齢を超える又は１５年齢を超える（間でのすべての年齢を含む）小児を治療するために使用されてもよい。
【０１４７】
関連実施形態では、本明細書での方法は、成人対象におけるＥｏＥを治療するために使用されてもよい。「成人」は、対象の年齢が、少なくとも１６歳であることを意味し、例えば、１６歳、１７歳、１８歳、１９歳、２０歳、２５歳、３０歳、４０歳、５０歳、６０歳、７０歳、８０歳、９０歳又はそれより大きい対象を含む（これらの間のすべての年齢を含む）。
【０１４８】
一実施形態では、本明細書で開示されるのは、好酸球性障害に伴う少なくとも１つの症状を示す対象を最初に選択し、その対象に治療有効量のインターロイキン−１３抗体又はその抗原結合部分を投与するステップを含む、好酸球性障害の少なくとも１つの症状の改善を必要としている対象における、症状を治療又は改善する方法である。
【０１４９】
１．対象の選択
一実施形態では、本方法は、ＥｏＥを有する対象を最初の選択するステップを含む。一実施形態では、本方法は、ＥｏＥと診断されている対象を最初に選択するステップを含む。特に、対象は、ＥＧＩＤに伴う少なくとも１つの症状又は適応を示すヒト対象である。とりわけ、対象は、ＥｏＥ、ＥＧ、ＥＤ、ＥＩ、ＥＪ及びＥＣからなる群から選択されるＥＧＩＤに伴う少なくとも１つの症状又は適応を示すヒト対象である。第２のステップは、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む本開示の組成物を投与するステップを含む。
【０１５０】
本実施形態の文脈では、選択ステップは、好酸球性障害により感受性である集団のサブセットを同定するために使用されてもよい。これらの実施形態では、対象は、好酸球性障害に伴う特定の形質又は状態を示してもよい。例えば、「治療を必要としている対象」は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎のような、アトピー性疾患又は障害を患っている対象を含んでもよい。ある特定の実施形態では、用語「治療を必要としている対象」は、好酸球性障害のための治療の前に又はその時点で、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎と診断された又は診断されている対象を含む。他の実施形態では、用語「治療を必要としている対象」は、遺伝性結合組織障害に罹っている対象のサブセットを含んでもよい。
【０１５１】
他の実施形態では、選択ステップは、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分による治療からより利益を受けるようである集団のサブセットを同定するために使用されてもよい。そのような集団のサブセットの例は、少なくとも１種のステロイド剤による治療を前に受けているが、反応しない、難治性又はステロイド剤による治療から再発していると思われるＥｏＥ患者である。
【０１５２】
感受性対象集団の選択を追加的に含む治療実施形態では、本方法は、ＥＧＩＤと関連している疾患特異的マーカーを検出するための１種以上の試薬及び／又はツールを実行するステップを含んでもよい。例えば、ＥＧＩＤ関連マーカーは、ＩｇＥレベルの上昇又はエオタキシン−３レベルのような、タンパク質マーカーを含んでもよい。他の実施形態では、ＥＧＩＤ関連マーカーは、生理学的マーカー、例えば、炎症促進性媒介物の食道過剰発現、粘膜内層の好酸球浸潤のレベルの増強、上皮の肥厚、嚥下障害、食物のつかえ、胸部及び腹部痛、又はそれらの組み合わせを含んでもよい。上述のマーカー、例えば、バイオマーカー及び生理学的マーカーの組み合わせがまた、用いられもよい。
【０１５３】
ＥｏＥ特異的対象を治療する文脈では、本開示の方法は、ＥｏＥ特異的マーカーの検出に基づいてＥｏＥを患っている対象のサブセットを第１に同定するステップを伴う。ＥｏＥ特異的マーカーの例には、バイオマーカー、例えば、タンパク質マーカー及び生理学的マーカーが含まれる。例えば、ＥｏＥ特異的バイオマーカーは、食道好酸球、エオタキシン−３、ペリオスチン、血清ＩｇＥ、ＩＬ−１３、ＩＬ−５、血清胸腺及び活性化調節ケモカイン（ＴＡＲＣ）、胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）、血清好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）並びに好酸球増加由来神経毒素（ＥＤＮ）からなる群から選択される分子であってよい。ＥｏＥ関連生理学的マーカーの例には、例えば、食道における高倍率視野（ＨＰＦ）当たり１５以上の好酸球数の計数、末梢好酸球計数の上昇（＞３００細胞／μＬ）若しくは血清ＩｇＥの上昇（＞１５０ｋＵ／Ｌ）、又はそれらの組み合わせが含まれる。上述のマーカー、例えば、バイオマーカー及び生理学的マーカーの組み合わせがまた、用いられてもよい。
【０１５４】
選択ステップは、交互に又は追加的に、好酸球浸潤の決定、ＧＩ管のリモデリング、穿孔、炎症、排便の閉塞、便秘、腹部痛、体重減少などの決定を伴ってもよい。ＥｏＥに関して、選択ステップは、食道の炎症、食道壁の肥厚、食道における隆起又は気管様リングの出現、胸部及び腹部痛、食物拒絶、嘔吐、嚥下障害並びに食物のつかえの決定を伴ってもよい。確実な確認は、上述のマーカーの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ以上の存在を必要とし得る。
【０１５５】
特に、本開示による治療のために選択される対象は、上述の形質、例えば、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性結膜炎の少なくとも１つを示し、かつまた、ＥＧＩＤ関連バイオマーカー、例えば、ＩｇＥ、エオタキシン−３、ペリオスチン、ＩＬ−５又はＩＬ−１３に対して陽性の結果がでる対象を含む。
【０１５６】
関連実施形態において、「それを必要としている対象」は、アレルゲンに感受性の対象を含む。例えば、「それを必要としている対象」は、以下の特性、すなわち、（ａ）１種以上のアレルゲンに曝された場合にアレルギー反応若しくは応答をする傾向ある；（ｂ）１種以上のアレルゲンに対してアレルギー応答若しくは反応を以前に示した；（ｃ）アレルギーの既知の病歴を有する；及び／又は（ｄ）アレルギー応答若しくはアナフィラキシーの徴候若しくは症状を示すことの１つを示し得る対象を含む。ある特定の実施形態では、対象は、ＥＧＩＤに関連している又は対象をＥＧＩＤの発症に感受性若しくはその傾向にさせるアレルゲンに対してアレルギーである。特に、対象は、ＥｏＥに関連している又は対象をＥＯＥの発症に感受性若しくはその傾向にさせるアレルゲンに対してアレルギーである。
【０１５７】
本明細書で使用される場合の用語「アレルゲン」には、感受性個人においてアレルギー応答を刺激することができる任意の物質、化学物質、粒子又は組成物が含まれる。アレルゲンは、例えば、乳製品（例えば、牛乳）、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、ライ麦、魚、貝、落花生及び木のナッツのような、食物品目内に含まれる又はそれに由来してもよい。あるいは、アレルゲンは、例えば、ちり（例えば、イエダニを含む）、花粉、昆虫毒（例えば、はち、カリバチ、蚊などの毒）、かび、動物の鱗屑（ａｎｉｍａｌ  ｄａｎｄｅｒ）、ラテックス、医薬、薬物、ブタクサ（ｒａｇｗｅｅｄ）、草及びカバノキのような、非食物品目内に含まれる又はそれに由来してもよい。
【０１５８】
ある特定の実施形態では、用語「治療を必要としている対象」は、食物アレルゲンに対してアレルギー反応を示す集団のサブセットを含む。例えば、「治療を必要としている対象」は、限定されないが、乳製品、卵、小麦、大豆、トウモロコシ、ライ麦、魚、貝、落花生、木のナッツ、牛肉、鶏肉、オート麦、大麦、豚肉、サヤマメ並びにリンゴ及びパイナップルのような果実を含む食物品目に含まれるアレルゲンに対してアレルギーを有する対象を含んでもよい。
【０１５９】
ある特定の実施形態では、この用語は、ちり、かび、昆虫、花粉を含む植物並びにネコ及びイヌのようなペットに由来するアレルゲンのような、非食物アレルゲンに対してアレルギーの対象を含む。非食物アレルゲン（環境アレルゲン又は空気アレルゲンとしても知られる）の例には、限定されないが、イエダニアレルゲン、花粉アレルゲン、動物の鱗屑、昆虫毒、草アレルゲン及びラテックスが含まれる。
【０１６０】
本明細書で使用される場合、語句「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、じんましん（ｕｒｔｉｃａｒｉａ）（例えば、じんましん（ｈｉｖｅｓ））、血管新生、鼻炎、喘息、嘔吐、くしゃみ、鼻水、洞炎症、涙目、喘鳴、気管支痙攣、最大呼気流量（ＰＥＦ）の減少、胃腸窮迫、顔面紅潮、腫れた唇、腫れた舌、血圧減少、アナフィラキシー及び臓器機能不全（ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）／不全（ｆａｉｌｕｒｅ）からなる群から選択される１つ以上の徴候又は症状を含む。「アレルギー応答」、「アレルギー反応」、「アレルギー症状」などは、例えば、ＩｇＥ産生の増加、アレルゲン特異的免疫グロブリン産生の増加及び／又は好酸球増加のような、免疫学的応答及び反応も含む。
【０１６１】
本開示の実施形態は、治療未経験対象のみならず、以前に治療された対象の治療に関する。対象は、応答者、非応答者、難治性又は再発した対象を含んでもよい。
【０１６２】
用語「治療未経験」は、いずれの好酸球性障害に対しても積極的に治療されていない対象を含むことが意味される。ＥＧＩＤの治療の既存の様式には、例えば、食事療法（すなわち、特定の食物を避けること）、機械的介入（例えば、手術を含めて、食道、大腸又は小腸の拡張）又は薬理学的治療（すなわち、医薬薬剤の使用）が含まれる。
【０１６３】
特に、この実施形態下では、以前に薬理学的治療を受けている、好酸球性障害を患っている対象を治療する方法が提供される。ＥＧＩＤの文脈では、薬理学的治療には、例えば、プロトンポンプ阻害剤のような酸懸濁化剤の使用、フルチカゾン、ブデソニド及びシクルソニドのようなグルココルチコイドによる治療、ＯＣ０００４５９のようなプロスタグランジンＤ２受容体アンタゴニストの使用、抗ヒスタミン及び／又はクロモリンのような肥満細胞安定剤の全身又は局所使用並びにメポリズマブ、レスリズマブ、オマリズマブ、インフリキシマブのような抗体又はＭＯＮＴＥＬＵＫＡＳＴのような実験的剤による治療が含まれる。とりわけ、この実施形態下では、対象は、上述の薬理学的剤の１種以上に非応答性であるか、又は再発したものである。
【０１６４】
したがって、本開示の実施形態は、ＥＧＩＤに対する治療を以前に受けた及びＥＧＩＤ治療に非応答性である又はそれから難治であった若しくは再発したと思われる対象における、ＥＧＩＤの少なくとも１つの症状又は適応を治療し、その出現率を低下させ、防止し又は改善する方法であって、治療有効量のインターロイキン−１３抗体又はその抗原結合部分を対象に投与するステップを含む、方法に関する。対象は、好ましくはＥｏＥ、ＥＧ、ＥＤ、ＥＩ、ＥＪ又はＥＣに伴う少なくとも１つの症状又は適応を示すヒト対象である。特に、これらの実施形態では、対象は、ステロイド治療、例えば、フルチカゾン、ブデソニド及びシクルゾニドによる、関連分子、例えば、上述のステロイド剤の互変異性体、アナログ、誘導体を含めて、それらによる治療から再発した又は難治性である。フルチカゾン、ブデソニド及びシクルゾニドなどの同族体の代表例は、例えば、ＰＵＢＣＨＥＭ化合物データベースによって公知である。
【０１６５】
難治性対象を同定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、経口治療について３０日又はＩＶ治療について７〜１０日以内に最大で２０〜８０ｍｇ／日（特に４０〜６０ｍｇ／日）のグルココルチコイドに対して意味ある臨床応答を有しない対象は、ステロイド難治性であると見なされる。好酸球性障害を治療する際のステロイド剤の意味のある臨床応答は、病理学的、組織学的又は臨床的に決定されてもよい。そのような方法は、実験室研究、内視鏡分析、検便、画像化研究（例えば、コンピュータトモグラフィ（ＣＴ）筋運動記録、磁気共鳴（ＭＲ）筋運動記録又は専用小腸造影検査）などを伴ってもよい。
【０１６６】
２．治療効力の決定
本開示の他の態様によれば、ＥｏＥを治療する方法は、治療の有効性の決定に関係している。この実施形態下では、対象は、治療有効量のＩＬ−１３アンタゴニストを含む組成物を投与され、ＥｏＥ関連マーカーの変化が治療前及び／又は後でモニターされる。治療は、少なくとも１種のＥｏＥ関連マーカー（例えば、食道好酸球計数、エオタキシン−３、ＩｇＥなど）が、投与前の対象におけるマーカーのレベルと比較して、組成物の投与後の時点で低下している場合、有効であると思われる。この実施形態下では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含有する組成物による治療後のマーカーのレベルでの、組成物による治療（又はプラセボによる治療）前のマーカーのレベルと比較して少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上の低下は、治療が有効であることを意味する。
【０１６７】
一実施形態では、本開示の方法は、それぞれ以下により詳細に記載される、（ａ）毎日症状日誌（ＤＳＤ）スコアにより評価される場合の嚥下障害臨床症状頻度／重症度；（ｂ）ピーク食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）；（ｃ）平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコア；（ｄ）対象の疾患重症度の全体的評価；（ｅ）疾患重症度の臨床医の全体的評価；並びに（ｆ）治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）の数及び／又は重症度から選択される、ＥｏＥ関連パラメータを決定するステップを含む。
【０１６８】
一実施形態では、平均食道好酸球計数は、治療に対する応答を決定するために、抗体又はその抗原結合部分による治療前及び後の両方で対象において決定される。好酸球数は、当業者に公知の任意の方法、例えば、限定されないが、組織学、フローサイトメトリを使用して評価されてもよい。それらにおける開示は本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１３／００９６０９６号及び同第２００９／０１８１０９９号並びにＲｏｄｒｉｇｏら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １０３、４３５〜４４２頁（２００８年）を参照されたい）。一実施形態では、平均食道好酸球計数は、食道における少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、少なくとも６つ、少なくとも７つ、少なくとも８つ、少なくとも９つ、少なくとも１０、少なくとも１５、少なくとも２０、少なくとも２５、少なくとも３０又はそれより多い炎症を起こした高倍率視野から測定される。一実施形態では、好酸球数は、市販のキットのいずれか一つによって測定されてもよい。
【０１６９】
一実施形態において、食道における少なくとも５つの炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）での平均食道好酸球計数は、抗体又はその抗原結合部分による治療前に、対象において決定される。一実施形態では、＞１５細胞／ＨＰＦの計数は、対象がＥｏＥを有することを示す。典型的には、ＥｏＥ対象における平均食道好酸球計数は、５０〜２００細胞／ＨＰＦ、８０〜１５０細胞／ＨＰＦ、特に９０〜１２５細胞／ＨＰＦである。関連実施形態では、１５〜４０細胞／ＨＰＦの計数は、ＥｏＥの軽度／重症度を示し、４１〜８０細胞／ＨＰＦの計数は、ＥｏＥの中等度／重症度を示し、計数＞８０細胞／ＨＰＦは、ＥｏＥの高悪性度／重症度を示す。
【０１７０】
一実施形態では、食道における少なくとも５つの炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）での平均食道好酸球計数は、治療に対する応答を決定するために抗体又はその抗原結合部分による治療前（ベースライン）及び治療後（治療後（ｐｏｓｔ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ））の両方で、対象において決定される。一実施形態では、治療前レベルと比較して治療後レベルにおける平均食道好酸球計数の低下は、治療の効力を示す。これらの実施形態では、ＥｏＥ対象におけるベースライン平均食道好酸球計数は、５０〜２００細胞／ＨＰＦ、８０〜１５０細胞／ＨＰＦ、又は好ましくは９０〜１２５細胞／ＨＰＦである。一実施形態では、０〜８５細胞／ＨＰＦ、好ましくは１０〜６０細胞／ＨＰＦ、特に好ましくは１５〜４０細胞／ＨＰＦの治療後平均食道好酸球計数は、治療への応答を示す。
【０１７１】
一実施形態では、食道における少なくとも５つの炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）でのピーク食道好酸球計数は、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方で、対象において決定され、ここで、ベースラインと比較して治療後ピーク食道好酸球計数の低下は、治療の効力を示す。一実施形態では、ＥｏＥ対象におけるベースラインピーク食道好酸球計数は、１８〜３８９細胞／ＨＰＦ、４０〜１６０細胞／ＨＰＦ又は７０〜１４０細胞／ＨＰＦである。一実施形態では、０〜１５７細胞／ＨＰＦ、好ましくは１０〜７０細胞／ＨＰＦ、特に好ましくは１４〜４０細胞／ＨＰＦの治療後ピーク食道好酸球計数は、治療に対する応答を示す。
【０１７２】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方での対象における嚥下障害臨床症状のスコアリングが行われ、ここで、ベースラインと比較して治療後の嚥下障害臨床症状の低下は、治療の効力を示す。嚥下障害臨床症状には、例えば、飲み込むことができない飲み込み中の疼痛を有すること（嚥下痛）、喉若しくは胸部に又は胸骨（ｂｒｅａｓｔｂｏｎｅ）（胸骨（ｓｔｅｒｎｕｍ））の後ろに食物が詰まっている感覚を有すること、よだれ、逆流、頻回胸焼け、酸還流、予想外の体重減少、飲み込むときの咳又は吐き気、しわがれた／聞き取れない話し方などが含まれる。嚥下障害臨床症状は、当業者に公知の任意の方法を使用して評価されてもよい。それらの中の開示が本明細書に参照により組み込まれる、Ｃｈｅｕｎｇら（Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｎｕｔｒ．、３７：４９８〜５０３頁（２００３年）及びＦｕｒｕｔａら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ；１３３：１３４２〜１３６３頁（２００７年））を参照されたい。一実施形態では、嚥下障害臨床症状は、患者の嚥下障害症状質問票（ＤＳＱ）スコアにより評価される。ＤＳＱスコアを決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、それらの中の開示が、本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１６／００７８１８６号及びＤｅｌｔｏｎら（Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．、３８（６）：６３４〜６４２頁（２０１３年）を参照されたい）。ＤＳＱを決定するための代表的方法は、以下の実施例のセクションで提供される。
【０１７３】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方での、対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコアのスコアリングが行われ、ここで、ベースラインと比較して治療後の平均嚥下障害症状複合日誌スコアの低下は、治療の効力を示す。一実施形態では、＞５の平均嚥下障害症状複合日誌スコアは、対象がＥｏＥを有することを示す。一実施形態では、治療前のＥｏＥ対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコアは、５〜５０、１９〜４０又は２５〜３５である。一実施形態では、５〜１５のベースラインスコアは、軽度／重症度ＥｏＥを示し、１６〜２５のスコアは、中等度／重症度ＥｏＥを示し、＞２５のスコアは、高悪性度／重症度ＥｏＥを示す。一実施形態では、０〜４０、好ましくは６〜３２、特に好ましくは１０〜２０の治療後スコアは、有効な治療を示す。ステロイド難治性であるＥｏＥを有する対象では、ベースラインスコアは、５〜５０、１９〜４０又は２５〜３５であってもよく；０〜４０、好ましくは１０〜２４、特に好ましくは１４〜１８の治療後スコアは、治療に対する応答を示す。
【０１７４】
別の実施形態では、好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ又はＥｏＥＡＩ）のスコアリングは、治療前及び治療後の両方で測定されてもよい。ＥＥｓＡＩは、当業者に公知の任意の方法を使用して評価されてもよい。米国特許出願公開第２０１５／００１７１７６号及びＳｃｈｏｅｐｆｅｒら（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ、１４７（６）：１２５５〜６６頁（２０１４年））を参照されたい。Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒら（Ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ、第３２巻、１〜２号（２０１４年））による総説論文も参照されたく、これには、（ａ）症状、（ｂ）生活の質、（ｃ）内視鏡検査、（ｄ）組織学、（ｅ）血液マーカー及び（ｆ）技術的評価、例えば、ＥＮＤＯＦＬＩＰの決定を伴う、ＥＥｓＡＩを決定するための多重パラメータ手法が記載されている。同様の技法は、以下の実施例セクションで例示される。
【０１７５】
一実施形態では、＞１０のベースラインスコアは、対象がＥｏＥを有することを示す。典型的には、ＥｏＥ対象におけるＥＥｓＡＩは、５〜１００、３０〜９０又は４０〜７０である。一実施形態では、０〜２０のＥＥｓＡＩスコアは、軽度／重症度ＥｏＥを示し、２１〜４０のスコアは、中等度／重症度ＥｏＥを示し、＞４１のスコアは、高悪性度／重症度ＥｏＥを示す。
【０１７６】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方で対象におけるＥＥｓＡＩの決定が行われ、ここで、ベースラインと比較してＥＥｓＡＩ治療後のＥＥｓＡＩの低下は、治療の効力を示す。これらの実施形態では、５〜９０、好ましくは１０〜６０、特に好ましくは２０〜４０の治療後レベルは、治療に対する応答を示す。ステロイド難治性であるＥｏＥ対象では、ベースラインレベルは、５〜１００、３０〜９０又は好ましくは４０〜７０であり、５〜９０、好ましくは２０〜５０、特に好ましくは３０〜４０の治療後レベルは、治療に対する応答を示す。一般に、４０未満のＥＥｓＡＩの低下は、有意に有効な治療を示す。
【０１７７】
別の実施形態では、内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦＳ）が決定される。ＥＲＥＦスコアは、当業者に公知の任意の方法、例えば、限定されないが、炎症性及びリモデリング食道の特徴の測定を使用して評価されてもよい。米国特許出願公開第２０１５／００１７１７６号及びｖａｎ  Ｒｈｉｊｎら（Ｅｎｄｏｓｃｏｐｙ  ４６（１２）：１０４９〜５５頁（２０１４年））を参照されたい。ＥＲＥＦスコアの測定のための代表的な方法は、以下の実施例セクションで提供される。ＥｏＥ対象におけるベースラインＥＲＥＦスコアは、４〜１０、５〜１０又は７〜９である。一実施形態では、０〜４のＥＲＥＦスコアは、軽度／重症度ＥｏＥを示し、４〜７のスコアは、中等度／重症度ＥｏＥを示し、＞７のスコアは、高悪性度／重症度ＥｏＥを示す。
【０１７８】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方で対象におけるＥＲＥＦの決定が行われ、ここで、ベースラインと比較して治療後のＥＲＥＦの低下は、治療の効力を示す。これらの実施形態では、ベースラインレベルは、４〜１０、５〜１０又は好ましくは＞９である。一実施形態では、３〜８、好ましく４〜７、特に好ましくは＜５，５の治療後レベルは、治療に対する応答を示す。
【０１７９】
一実施形態では、炎症特異的ＥＲＥＦのベースラインレベルは、４〜８、５〜８又は＞５である。別の実施形態では、１〜６、好ましくは２〜５、特に好ましくは＜３．０の炎症特異的ＥＲＥＦの治療後レベルは、治療に対する応答を示す。別の実施形態では、リモデリング特異的ＥＲＥＦのベースラインレベルは、２〜５、３〜４又は＞２．５である。一実施形態では、２〜４、好ましくは２．２〜３．１、特に好ましくは＜３．０の炎症特異的ＥＲＥＦの治療後レベルは、治療に対する応答を示す。
【０１８０】
別の実施形態では、疾患重症度の対象の全体的評価が決定される。別の実施形態では、疾患重症度の臨床医の全体的評価が決定される。さらに別の実施形態では、疾患重症度の対象の全体的評価及び疾患重症度の臨床医の全体的評価の組み合わせが決定される。ＥｏＥ疾患治療の全体的評価は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓｃｈｏｅｐｆｅｒら（Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １１０、４０２〜４１４頁（２０１５））には、食道胃十二指腸内視鏡検査後の生検サンプルの分析を伴い、スコアは、患者病歴並びに内視鏡及び組織学所見に基づいて０〜１０の範囲のリッカート尺度で出される、胃腸科専門医による評価（ＰｈｙｓＧＡ）を伴う方法が記載されている。やはり０（不活性）〜１０（最も活性）の範囲のリッカート尺度でスコアリングされる、患者によるＥｏＥ症状重症度の第２の全体的評価が、並行して行われた。個々のスコアとして報告された、ＥｏＥ症状並びに内視鏡及び組織学所見の変化が全体的評価に寄与した程度を定量化するために、線形回帰及び分散分析が使用された。同様の技法は、以下の実施例セクションで例示される。
【０１８１】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方での対象における疾患重症度の対象の評価の決定が行われ、ここで、ベースラインと比較して疾患重症度の対象の評価の低下は、治療の効力を示す。一実施形態では、＞１のベースラインスコアは、対象がＥｏＥを有することを示す。一実施形態では、２〜９、３〜８又は＞５のベースラインスコアは対象がＥｏＥを有することを示す。一実施形態では、１〜３の対象スコアは、軽度／重症度ＥｏＥを示し、４〜７のスコアは、中等度／重症度ＥｏＥを示し、＞７のスコアは、高悪性度／重症度ＥｏＥを示す。一実施形態では、０〜９、好ましくは２〜６、特に好ましくは＜３の治療後レベルは、治療に対する応答を示す。
【０１８２】
別の実施形態では、抗体又はその抗原結合部分の投与前（ベースライン）及び投与後（治療後）の両方での対象における疾患重症度の臨床医の評価の決定が行われ、ここで、ベースラインと比較して疾患重症度の臨床医の評価の低下は、治療の効力を示す。一実施形態では、＞２の臨床医スコアは、対象がＥｏＥを有することを示す。一実施形態では、ＥｏＥ対象における臨床医スコアのベースラインは、３〜１０、３〜９又は＞６である。一実施形態では、１〜３の臨床医スコアは、軽度／重症度ＥｏＥを示し、４〜７のスコアは、中等度／重症度ＥｏＥを示し、＞７のスコアは、高悪性度／重症度ＥｏＥを示す。一実施形態では、０〜８、好ましくは２〜６、特に好ましくは＜３．３の治療後レベルは、治療に対する応答を示す。
【０１８３】
関連実施形態では、組成物の投与前（ベースラインレベル）及び組成物の投与後（治療後レベル）の対象のスコア及び臨床医のスコアの複合物（複合スコア）が決定され、ここで、ベースラインと比較して治療後複合スコアの低下は、治療の効力を示す。一実施形態では、ベースライン複合スコアは、２〜２０、６〜１８又は＞１１である。別の実施形態では、０〜１７、好ましくは４〜１２、好ましくは＜６．３の治療後レベルは、治療に対する効力のある応答を示す。
【０１８４】
当業者により認識されるとおりに、ＥｏＥ関連バイオマーカーの増加又は低下は、（ｉ）ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物の投与後の規定時点で対象において測定されたバイオマーカーのレベルと、（ｉｉ）ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物の投与前の患者において測定されたバイオマーカーのレベル（すなわち、「ベースライン測定値」）とを比較することによって決定され得る。バイオマーカーが測定される規定時点は、例えば、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物の投与の約４時間、８時間、１２時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１５日、２０日、３５日、４０日、５０日、５５日、６０日、６５日、７０日、７５日、８０日、８５日又はそれより多い日後であり得る。
【０１８５】
本開示のある特定の実施形態によれば、対象は、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物の投与後にＩｇＥ及び／又はエオタキシン−３の１つ以上のレベルの低下を示してもよい。例えば、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇの抗ＩＬ−１３抗体（例えば、ＲＰＣ４０４６）を含む組成物の第１、第２、第３又は第４の用量の投与後の、約１日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目又は８５日目に、対象は、本開示によって、ベースラインから約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれより多いエオタキシン−３の低下を示してもよい（ここで、「ベースライン」は、第１の投与直前の対象におけるエオタキシン−３のレベルと定義される）。同様に、約７５ｍｇ〜約６００ｍｇの抗ＩＬ−１３抗体（例えば、ＲＰＣ４０４６）を含む組成物の第１、第２、第３又は第４の用量の投与後の、約１日目、４日目、８日目、１５日目、２２日目、２５日目、２９日目、３６日目、４３日目、５０日目、５７日目、６４日目、７１日目又は８５日目に、対象は、本開示によって、ベースラインから約１％、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％又はそれより多いＩｇＥの低下を示してもよい（ここで、「ベースライン」は、第１の投与直前の対象におけるＩｇＥのレベルと定義される）。
【０１８６】
本開示はまた、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物による治療に対象が適しているかどうかを決定する方法を含む。例えば、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を含む組成物を受ける前の個人が、疾患状態を意味するＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルを示す場合、個人は、したがって、本開示の組成物（抗ＩＬ−１３抗体を含む組成物）の投与が利益となる適当な患者と同定される。関連実施形態において、本開示は、適当な対象を治療する方法を含み、ここで、適当な対象は、例えば、食物アレルギー又はアトピー性疾患に起因して、ＥｏＥにより感受性が強くてもよい。例えば、本開示は、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎を有する対象に、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を投与するステップを含む方法を含む。別の例では、本開示は、メンデル遺伝性結合組織疾患、例えば、マルファン症候群、ロイスディーツ症候群、過剰運動エーラスダンロス症候群（ＥＤＳ）又は関節過剰運動症候群（ＪＨＳ）を有する対象に、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分を投与するステップを含む方法、を含む。そのような対象集団は、ＥｏＥ関連バイオマーカーのレベルの上昇を有してもよい。
【０１８７】
ある特定の例示的な実施形態によれば、個人が以下、すなわち、対象の食道における（ｉ）約３０ｐｇ／ｍｌより大きい、約４０ｐｇ／ｍｌより大きい、約５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約１００ｐｇ／ｍｌより大きい、約１５００ｐｇ／ｍｌより大きい、約２００ｐｇ／ｍｌより大きい、約２５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約３００ｐｇ／ｍｌより大きい、約３５０ｐｇ／ｍｌより大きい、約４００ｐｇ／ｍｌより大きい、約４５０ｐｇ／ｍｌより大きい若しくは約５００ｐｇ／ｍｌより大きいエオタキシン−３レベル、又は（ｉｉ）約１１４ｋＵ／Ｌより大きい、約１５０ｋＵ／Ｌより大きい、約５００ｋＵ／Ｌより大きい、約１０００ｋＵ／Ｌより大きい、約１５００ｋＵ／Ｌより大きい、約２０００ｋＵ／Ｌより大きい、約２５００ｋＵ／Ｌより大きい、約３０００ｋＵ／Ｌより大きい、約３５００Ｕ／Ｌより大きい、約４０００ｋＵ／Ｌより大きい、約４５００ｋＵ／Ｌより大きい若しくは約５０００ｋＵ／Ｌより大きい血清ＩｇＥレベル、又は（ｉｉｉ）高倍率視野当たり１５の好酸球の１つ以上を示す場合、対象は、抗ＩＬ−１３治療のための良い候補と同定されてもよい。ＥｏＥの他の臨床指標（例えば、食道壁の肥厚及びＥｏＥを示す食物アレルギー）のような、追加の基準が、本明細書に他の箇所で記載されるとおりに個人を抗ＩＬ−１３治療に適する候補として同定するために、上述のＥｏＥ関連バイオマーカーのいずれかと組み合わせて使用されてもよい。
【０１８８】
他の実施形態では、診断方法は、遺伝子発現アッセイの力によって補助されてもよい。遺伝子発現分析で使用されるチップ及びＥＧＩＤに特異的であるマーカーは、当技術分野、例えば、それらの内容がそれらの全体で本明細書に参照により組み込まれる、米国特許出願公開第２０１５／００４５３３４号及び同第２０１４／０２８６８９６号で公知である。
【０１８９】
本明細書で使用される場合、「好酸球浸潤」は、対象の血液、食道、胃、十二指腸、回腸、大腸を含む、臓器又は組織における好酸球の存在を指す。本開示の文脈では、用語「好酸球浸潤」は、限定されないが、食道、胃、回腸、十二指腸、大腸などを含む、胃腸管の領域の粘膜内層における好酸球の存在を指す。好酸球浸潤は、例えば、好酸球性障害を患っている対象の組織生検において分析されてもよい。特に、診断は、ＥｏＥ、ＥＧ、ＥＤ、ＥＪ、ＥＩ及びＥＣからなる群から選択されるＥＧＩＤを患っている対象の組織生検からなされてもよい。生検に有用である組織には、例えば、食道、腸（ｇｕｔ）、十二指腸、空腸、回腸、大腸又はそれらの組み合わせが含まれる。他の組織サンプル、例えば、ＧＩ管の臓器及び内層がまた、任意選択的及び／又は追加的に用いられてもよい。
【０１９０】
特定の実施形態によれば、「好酸球浸潤」は、食道における高倍率視野（ＨＰＦ）当たり１５以上の好酸球の存在を指す。用語「高倍率視野」は、例えば、対象の食道からの、組織中の好酸球を目視検査する（ｖｉｅｗ）ために使用される顕微鏡で２００倍（又はそれより大きい）の標準総合倍率を指す。特に、ＨＰＦは、顕微鏡で４００倍の標準総合倍率を指す。
【０１９１】
ある特定の実施形態では、「好酸球浸潤」は、白血球、例えば、リンパ球、好中球及び肥満細胞による組織中への浸潤を含む。例えば、食道組織中への白血球浸潤は、好酸球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｃＬｏｗ／Ｎｅｇ、ＳｉｇｌｅｃＦ＋、Ｆ４／８０＋、ＥＭＲ１＋、Ｓｉｇｌｅｃ８＋及びＭＢＰ２＋），マクロファージ特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ＋、Ｆ４／８０＋、ＣＤ１４＋、ＥＭＲ１＋及びＣＤ６８＋）、好中球特異的マーカー（例えば、ＣＤ１１ｂ＋、Ｌｙ６Ｇ＋、Ｌｙ６Ｃ＋、ＣＤ１１ｂ＋及びＣＤ６６ｂ＋）並びにＴ細胞特異的マーカー（例えば、ＣＤ３＋ＣＤ４＋ＣＤ８＋）のような、細胞表面マーカーによって検出され得る。
【０１９２】
本明細書で使用される場合、好酸球の減少は、ＩＬ−１３阻害剤、例えば、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分で治療されていない同じ対象又は同等の対象と比較して、ＥＧＩＤに罹っている対象の目的の特定の組織／部位、例えば、食道、腸（ｇｕｔ）、十二指腸、空腸、回腸及び／又は大腸で測定された好酸球及び他の白血球の数が、治療対象において減少していることを意味する。これらの実施形態では、本開示の組成物による治療は、未治療対象のものと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９９％の、組織／正常位置における好酸球及び／又は白血球の数の正味の減少をもたらす。
【０１９３】
特に、ＥＧＩＤがＥｏＥである場合、本開示の組成物による治療は、未治療対象のものと比較して少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％又は少なくとも９９％の、食道における好酸球及び／又は白血球の数の正味の減少をもたらす。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、好酸球浸潤の減少は、高倍率視野当たり５０より少ない好酸球、特に目的の組織／正常位置の生検において高倍率視野（ＨＰＦ）当たり３０より少ない好酸球、２０より少ない好酸球、１５より少ない好酸球、１０より少ない好酸球、８より少ない好酸球又は６より少ない好酸球の検出を意味する。ＥＧＩＤの治療に関連する実施形態では、好酸球浸潤の減少は、ＧＩ組織、例えば、食道を裏張りする上皮粘膜の生検における１５より少ない好酸球、１２より少ない好酸球、１０より少ない好酸球、８より少ない好酸球又は６より少ない好酸球の検出を意味する。ある特定の実施形態では、好酸球浸潤の減少は、好酸球が対象の食道粘膜でまったく検出されないことを意味する。
【０１９５】
一実施形態では、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分で治療されている対象は、複数の特異的及び全体的マーカーを使用して様々な時点で評価される。特異的マーカーは、前に記載されたバイオマーカー又は生理学的マーカーであってもよい。実施例セクションで詳細に記載されるとおりに、ベースライン（ｔ＝０）と目的の時点（ｔ＝ｔｉ）との間のマーカーの平均及び／又はピークレベルの調節は、追跡のための予測及び推奨を可能にする。例えば、治療の予後は、ＥｏＥ特異的マーカーの低下に応じて良好又は好ましいと記載されてもよい。このシナリオ下では、治療後のマーカーのレベルの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又はそれより大きい低下の観察レベルに基づいて、対象は、治療剤による治療を継続するように推奨される。
【０１９６】
さらに、本開示の関連実施形態は、治療前及び後にパラメータを決定するステップを含む、好酸球性障害のために治療を受けている対象をモニターする方法を提供する。より具体的には、好酸球性障害は、ＥｏＥ、ＥＧ、ＥＪ、ＥＩ、ＥＤ及びＥＣから選択されるＥＧＩＤである。そのようなパラメータの代表例は、ＥＧＩＤの上述の生理学的マーカー又はバイオマーカーにおける低下を含む。他の実施形態では、パラメータは、疾患重症度の対象の全体的評価；疾患重症度の臨床医の全体的評価；対象の全体的印象（例えば、ウェルネススコアリングに基づく）；疾患の組織学等級及び病期調整スコア；治療出現有害事象（ＴＥＡＥ）（「巨視的評価」と集合的に称される）から選択される。
【０１９７】
巨視的評価に基づくＥＧＩＤ（例えば、ＥｏＥ）の治療のモニタリングに関連する上述の実施形態では、治療前レベルと比較して疾患重症度の対象／臨床医の評価、組織学／病期スコア又はＴＥＡＥ数の少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％又はそれより大きい治療後低下は、有効な治療を示す。同様に、治療前に得られたものに比較して向上（ｂｅｔｔｅｒｍｅｎｔ）及び／又はウェルネススコアの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも１倍、少なくとも１．２倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．８倍、少なくとも２．０倍、少なくとも２．５倍、少なくとも３．０倍又はそれより大きい治療後増加は、有効な治療を示す。
【０１９８】
Ｂ．喘息
喘息は、喘鳴、息切れ、胸苦しさ及び咳を特徴とする気道の慢性炎症障害である。喘息は、米国でおよそ２０００万人の人々を冒し、喘息患者の約７５％は成人である。成人喘息患者の内で、喘息患者のおよそ６０％は、軽度疾患を有し、約２０％は、中等度疾患を有し、残りの２０％は、重度疾患を有する。
【０１９９】
インターロイキン−１３（ＩＬ−１３）は、ＩＬ−１３のレベルの上昇が喘息患者の肺に存在し、これらのレベルは疾患重症度と相関するという点で、ヒト喘息の病因において極めて重要であると考えられる。同様に、増加したＩＬ−１３が、吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）又は全身性コルチコステロイドで治療されており、継続して症候性である、中等度から重度喘息に罹っている患者の痰及び肺生検の両方に存在する。さらに、ヒトＩＬ−１３遺伝的多形は、喘息及びアトピー（アレルギー過敏症）と関連している。ＩＬ−１３は、２つの受容体、ＩＬ  １３Ｒα１及びＩＬ  １３Ｒα２に結合する。ＩＬ１３は、効力が喘息の複数の臨床前モデルでＩＬ−１３拮抗作用の様々な手段を使用して実証されているので、喘息に対する十分に確証された標的である。
【０２００】
本発明によって治療可能である喘息の例には、限定されないが、アレルギー及び非アレルギー喘息（例えば、より若い小児における、例えば、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）による、例えば、感染による喘息））、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）並びに気道炎症、好酸球増加、線維症及び過剰粘液産生を伴う他の状態、例えば、嚢胞性線維症及び肺線維症が含まれる。
【０２０１】
他の実施形態では、本出願は、呼吸器障害、例えば、喘息（例えば、アレルギー性及び非アレルギー性喘息）；アレルギー；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；気道炎症、好酸球増加、線維症及び過剰粘液産生を伴う状態、例えば、嚢胞性線維症及び肺線維症に伴う１つ以上の症状を治療（例えば、軽減、改善）又は防止する方法を提供する。例えば、喘息の症状は、限定されないが、喘鳴、息切れ、気管支収縮、気道過敏、肺気量の低下、線維症、気道炎症及び粘液産生を含む。この方法は、１つ以上の症状を治療（例えば、軽減、改善）又は防止するのに十分な量で、ＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１３抗体又はその断片を対象に投与するステップを含む。ＩＬ−１３抗体は、治療的若しくは予防的に、又は両方で投与され得る。ＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合部分は、単独又は本明細書に記載されるとおりの他の治療モダリティと組み合わせて、対象に投与され得る。好ましくは、対象は、哺乳動物、例えば、本明細書に記載されるとおりの、喘息のような、ＩＬ−１３関連障害を患っているヒトである。
【０２０２】
上述によれば、本発明の実施形態は、治療を必要としている対象に、ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片を、そのような抗体を含有する組成物を含めて、投与するステップを含む、喘息に罹っている患者の治療に関する。ＥｏＥの治療に有効と見出されている組成物の投与量及びタイプも、喘息の治療に有効であることが企図される。
【０２０３】
さらに、本発明の実施形態は、対象における喘息の重症度又は程度の低下において、そのような抗ＩＬ−１３抗体又はその抗原結合断片の効力を評価する方法に関する。ＥｏＥの治療の効力を評価するのに有効である方法及びアッセイも、喘息の治療におけるそのような薬剤の効力を決定するために適用可能であることが企図される。
【０２０４】
本発明の抗体又はその抗原結合部分は、そのような疾患を治療するために単独又は組み合わせて使用され得る。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、単独又は追加の薬剤、例えば、治療剤と組み合わせて使用することができ、前記追加の薬剤は、その意図された目的のために当業者によって選択されることが理解されるべきである。例えば、追加の薬剤は、本発明の抗体によって治療される疾患又は状態を治療するために有用であると当技術分野で認められている治療剤であり得る。追加の薬剤はまた、治療組成物に利益のある属性を付与する薬剤、例えば、組成物の粘度に影響をもたらす薬剤であり得る。
【０２０５】
本発明の範囲内に含まれることになる組み合わせは、それらの意図された目的に有用な組み合わせであることがさらに理解されるべきである。以下に示される薬剤は、目的のための例証であり、限定されることは意図されない。本発明の一部である組み合わせは、本発明の抗体及び以下の一覧から選択される少なくとも１種の薬剤であり得る。組み合わせはまた、組み合わせが、形成された組成物がその意図された機能を果たし得るようである場合、２種以上の追加の薬剤、例えば、２種又は３種の追加の薬剤を含み得る。
【０２０６】
組み合わせ治療は、本明細書でさらに記載されるとおりに、１種以上の追加の治療剤、例えば、１種以上のサイトカイン及び増殖因子阻害剤、免疫抑制剤、抗炎症剤（例えば、全身性抗炎症剤）、抗線維化剤、代謝阻害剤、酵素阻害剤並びに／又は細胞毒性若しくは細胞増殖抑制剤と共製剤化される及び／又は共投与される、１種以上のＩＬ−１３阻害剤、例えば、抗ＩＬ−１３抗体又はその断片を含み得る。
【０２０７】
１種以上のＩＬ−１３アンタゴニスト、例えば、抗ＩＬ−１３抗体又はその断片と共投与及び／又は共製剤化され得る好ましい追加の薬剤の例には、限定されないが、吸入ステロイド；ベータ−アゴニスト、例えば、短時間作用又は長時間作用型ベータ−アゴニスト；ロイコトリエン又はロイコトリエン受容体のアンタゴニスト；ＡＤＶＡＩＲのような組み合わせ薬物；ＩｇＥ阻害剤、例えば、抗ＩｇＥ抗体（例えば、ＸＯＬＡＲ）；ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、ＰＤＥ４阻害剤）；キサンタン；抗コリン薬物；クロモリンのような肥満細胞安定化剤；ＩＬ−４阻害剤；ＩＬ−５阻害剤；エオタキシン／ＣＣＲ３阻害剤；Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３及びＨ４を含む、ヒスタミン又はその受容体のアンタゴニスト並びにプロスタグランジンＤ又はその受容体（ＤＰ１及びＣＲＴＨ２）のアンタゴニストの１種以上が含まれる。そのような組み合わせは、喘息及び他の呼吸器障害を治療するために使用され得る。１種以上の抗ＩＬ−１３抗体又はその断片と共投与及び／又は共製剤化され得る治療剤のさらなる例には、とりわけ、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ受容体、例えば、ｐ５５又はｐ７５ヒトＴＮＦ受容体又はその誘導体、例えば、７５ｋＤ  ＴＮＦＲ−ＩｇＧ（７５ｋＤ  ＴＮＦ受容体−ＩｇＧ融合タンパク質、ＥＮＢＲＥＬ）の可溶性断片）；ＴＮＦ酵素アンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤；ムスカリン受容体アンタゴニト；ＴＧＦ−ベータアンタゴニスト；インターフェロンガンマ；ペルフェニドン；化学治療剤、例えば、メトトレキサート、レフルノミド若しくはシロリムス（ラパマイシン）又はそれらのアナログ、例えば、ＣＣＩ−７７９；ＣＯＸ２及びｃＰＬＡ２阻害剤；ＮＳＡＩＤ；免疫調節剤；ｐ３８阻害剤、ＴＰＬ−２、ＭＫ−２及びＮＦｋＢ阻害剤の１種以上が含まれる。
【０２０８】
他の好ましい組み合わせは、サイトカイン抑制性抗炎症薬（ＣＳＡＩＤ）；他のヒトサイトカイン又は増殖因子に対する抗体、又はそのアンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１、ＩＬ−３１、インターフェロン、ＥＭＡＰ−ＩＩ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ及びエドセリン−１、並びにこれらのサイトカイン及び増殖因子の受容体である。本発明の抗体又はその抗原結合部分は、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０。ＣＤ４５、ＣＤ６９、ＣＤ８０（Ｂ７．１）、ＣＤ８６（Ｂ７．２）、ＣＤ９０、ＣＴＬＡ又はそれらのリガンド（ＣＤ１５４（ｇｐ３９又はＣＤ４０Ｌ）を含む）のような、細胞表面分子に対する抗体と組み合わせることができる。
【０２０９】
治療剤の好ましい組み合わせは、炎症カスケードに異なる点で干渉し得；好ましい例には、キメラ、ヒト化又はヒトＴＮＦ抗体のようなＴＮＦアンタゴニスト、Ｄ２Ｅ７，（ＰＣＴ公開国際公開第９７／２９１３１号）、ＣＡ２（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、ＣＤ５７１、及びそれらの、可溶性ｐ５５又はｐ７５ＴＮＦ受容体、誘導体、（ｐ７５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｅｎｂｒｅｌ（商標））又はｐ５５ＴＮＦＲ１ｇＧ（Ｌｅｎｅｒｃｅｐｔ）、並びにＴＮＦ変換酵素（ＴＡＣＥ）阻害剤が含まれ；同様に、ＩＬ−１阻害剤（インターロイキン−１−変換酵素阻害剤、ＩＬ−１ＲＡなど）は、同じ理由で有効であり得る。他の好ましい組み合わせには、インターロイキン４が含まれる。さらに別の好ましい組み合わせは、ＩＬ−１３機能と並行に、それに依存して又はそれと協力して作用し得る、喘息応答の他の重要なプレーヤーであり；特に好ましいものは、Ｉｌ−９抗体を含むＩＬ−９アンタゴニストである。ＩＬ−１３及びＩＬ−９は、重複するが異なる機能を有し、両方に対するアンタゴニストの組み合わせは、最も有効であることが示されている。さらに別の好ましい組み合わせは、抗ＩＬ−５抗体である。さらに他の好ましい組み合わせには、ケモカイン（ＭＣＰ−１、ＭＣＰ−４、エオタキシン、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＤＣ、ＣＣＬ−１２及びＣＣＬ−１７（ＴＡＲＣ）を含む）及びケモカイン受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４及びＣＸＣＲ４を含む）のアンタゴニストが含まれる。なお、組み合わせは、酸性哺乳類キチナーゼ、ＣＲＨＴ２、キマーゼ、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｔｙｋ２、ＲＯＣＫＩＩ、Ｓｔａｔ６、ｐ３８、ＮＦｋＢ、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ−４）、肥満細胞トリターゼ、ＮＯ、アデノシン、ＩＫＫ２、ＧＡＴＡ３、ＩＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−１及びＩＣＯＳを含む、喘息介在物に対するアンタゴニストが含まれ得る。
【０２１０】
米国特許出願公開第２００８／０１７１０１４号の全体は、引用されたすべての参考文献を含めて、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２１１】
本開示は、限定すると解釈されるべきでない以下の実施例によってさらに例証される。本出願の全体を通して引用されたすべての参考文献、特許及び公開特許出願の内容全体、並びに図及び配列一覧は、参照により本明細書に本明細書によって組み込まれる。
【実施例】
【０２１２】
［実施例１］
好酸球性食道炎のための、組換え、ヒト化、高親和性、選択的抗インターロイキン−１３モノクローナル抗体の効力の試験
【０２１３】
緒言
原発性ヒト食道上皮細胞のインターロイキン（ＩＬ）−１３刺激は、好酸球化学誘引タンパク質であるエオタキシン−３及び細胞外マトリックス接着タンパク質であるペリオスチンの発現を誘導する。これらのＩＬ−１３誘導タンパク質は、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に罹っている患者の食道組織で過剰発現され、アレルギー性炎症を強く促進する。抗ＩＬ−１３抗体、ＲＰＣ４０４６（１３Ｃ５．５とも称される）は、ヒト型ＩＬ−１３及びＩＬ−１３配列変異体、Ｒ１１０Ｑに結合する。これらのサイトカインは、ヒトアレルギー性炎症を増強することが示されている。ＲＰＣ４０４６は、ＩＬ−１３に対して高度に選択的であり、他のサイトカインには結合しない。
【０２１４】
目的
ＲＰＣ４０４６の効力及び安全性は、ＥｏＥに罹っている患者における第２相臨床試験で評価した。試験の第１の目的は、症候性好酸球性食道炎（ＥｏＥ）に罹っている患者からの食道生検試料の好酸球計数に対するＲＰＣ４０４６の効果を特徴付けることであった。試験の第２の目的は、抗ＲＰＣ４０４６抗体の開発も含めて、ＥｏＥの臨床症状に対するＲＰＣ４０４６の効果を特徴付けし；ＥｏＥ内視鏡スコアに対するＲＰＣ４０４６の効果を特徴付けし；食道組織学的所見に対するＲＰＣ４０４６の効果を特徴付けし；及びＲＰＣ４０４６の安全性及び耐容性を特徴付けすることであった。
【０２１５】
試験設計
二重盲検プラセボ対照用量所見研究を、北米及びスイス国の４０のセンター（ｃａｎｔｅｒ）で行った。ＥｏＥに罹っている患者（ｎ＝１００、１８〜６５齢）を、１日目静脈内負荷用量で１８０ｍｇ（低用量；ＬＤ）又は３６０ｍｇ（高用量；ＨＤ）のＲＰＣ４０４６又はＰＢＯ（１：１：１）に無作為化し、続いて１５週間毎週の皮下用量を与えた。表１は、患者個体群統計学の要約を与える。食道好酸球計数は、１６週目及び利用可能であれば、早期終止時に、スクリーニング中の生検から測定した。嚥下障害臨床症状の頻度及び重症度は、好酸球性食道炎活性指数（ＥＥｓＡＩ）を使用して評価し、そして、標準質問票への回答を含む毎日症状日誌（ＤＳＤ）に記録して、そこからスコアをコンピュータ算出した（表２）。安全性は、試験全体を通してモニターした。主要エンドポイントは、平均食道好酸球計数におけるベースラインから１６週目への変化であった。試験は、主要エンドポイントに力を入れた。副次的エンドポイントは、嚥下障害臨床症状の頻度及び重症度におけるベースラインから１６週目への平均変化を含んでいた。
【０２１６】
【表１】
2019514919.tif 000006
【０２１７】
二重盲検相は、その後に非盲検延長（５２週）で追跡し、ここで、すべての対象を、高用量のＲＰＣ４０４６で治療した。
【０２１８】
対象選択：
対象を以下の基準に基づいて選択／除外した：
【０２１９】
包含基準
１．スクリーニング前の高用量ＰＰＩ治療の少なくとも８週後のＥｏＥの文書化された診断；
２．スクリーニング内視鏡検査での食道の３つ（近位、中位及び／又は遠位）レベルの２つからの、≧１５／ＨＰＦのピーク好酸球計数を有するＥｏＥの組織学的証拠；
３．対象は、最低４日間の嚥下障害を経験しており、かつスクリーニング期間の任意の連続する２週間及びベースライン訪問（ｂａｓｅｌｉｎｅ  ｖｉｓｉｔ）２週前における日の７０％以上でＤＳＱを終了していなければならなかった；
４．スクリーニング前４週において平均で１週当たり少なくとも２つの嚥下障害のエピソード（抗炎症治療から離れての固形分の摂取による）及びスクリーニングとベースラインの間の週において平均で１週当たり少なくとも２つの文書化された嚥下障害のエピソードの病歴；嚥下障害は、患者報告による、固形食物を飲み込む又は固形食物をくっつかせる困難と定義される；
５．スクリーニング訪問前に３ヶ月以上の安定規定食を受け続けていて、スクリーニング訪問時に事実上いずれかの食事治療及び／又は医療レジメンを継続していなければならない；
【０２２０】
除外基準
１．ＲＰＣ４０４６臨床試験への以前の参加；
２．対象は、対象の安全性を損なうか、又はＥｏＥの徴候若しくは症状の評価に干渉するか若しくはそれを複雑にする、何らかの状態又は異常を有する；
３．対象は、スクリーニング８週以内前に免疫調節治療を使用した；
４．対象は、ＥＧＤの評価の４週以内にＥｏＥのための飲み込み局所コルチコステロオイド若しくは何らかの状態のための全身性コルチコステロイドを使用してきている又は治療期間中の使用が予測される；
５．対象は、スクリーニング訪問前に吸入若しくは鼻腔内ステロイドを受けており、３ヶ月を超えて治療が安定しなかった又は試験中の変化が予測される。
６．対象は、何らかの状態のためのＰＰＩ、Ｈ２アンタゴニスト、制酸剤、抗ヒスタミン剤又はロイコトリエン阻害剤の投与レジメンを開始、中断、又は変化させた；
７．対象は、診断用成人上部内視鏡の通過を可能にしない食道狭窄を有するか又はスクリーニング３ヶ月前以内に食道拡張を有していた；
８．スクリーニングの２ヶ月又は５半減期（分かる場合）のいずれか長い方以内の、調査用薬物による治療。
【０２２１】
エンドポイント
試験の重要な主要エンドポイントは、食道生検からの５つの最も炎症を起こした高倍率視野（ＨＰＦ）で測定される平均食道好酸球計数におけるベースラインから１６週目の変化である。試験の重要な副次的エンドポイントは、２週にわたって終了した毎日症状日誌により評価して嚥下障害臨床症状の頻度及び重症度におけるベースラインから１６週目の平均変化である。さらに、様々な安全性及び耐容性エンドポイントも測定可能である。安全性及び耐容性パラメータは、有害事象（ＡＥ）の出現率、重症度及び関係、重大なＡＥ（ＳＡＥ）、臨床実験室異常性、バイタルサインの変化、物理的検査異常並びに抗薬物抗体の存在によって評価される。対象はまた、日誌における様々な症状関連質問への答えを記入するように要請され、日誌は、複合日誌スコア（ＣＤＳ）のコンピュータ化で使用された（表２）。
【０２２２】
【表２】
2019514919.tif 000007
【０２２３】
【数１】
2019514919.tif 000008
【０２２４】
試料採取
一貫性を最大化するために、生検を、スクリーニングにおいて近位及び遠位食道から得た（すなわち、各レベルから４つの生検断片）。中位食道からのさらなる生検を促し、同じレベルからその後の生検を得るように努めた。生検を盲検化し、一人の中心的病理学者が読み取った。試験について適格であるために、対象を、スクリーニング内視鏡において食道の３つ（近位、中位及び／又は遠位）のレベルの２つからの、≧１５／ＨＰＦのピーク好酸球計数について評価した。
【０２２５】
結果の要約
９０人の患者が、初期の１６週の試験を終了した。個体群統計学／疾患特性は、治療選択肢間で同等であった。ベースラインにおいて、平均食道好酸球計数は、９２．４（プラセボ；ＰＢＯ）、１１６．６（低用量；ＬＤ）、及び１２２．６（高用量；ＨＤ）であった。食道生検から５つの最も炎症を起こした高倍率視野で測定された平均食道好酸球計数は、１６週の治療期間にわたるＲＰＣ４０４６の両用量についてベースライン（ＢＬ）から有意に減少した（平均変化ＰＢＯ：−４．４、ＬＤ：−９４．８；及びＨＤ：−９９．９［両方ともプラセボに対してｐ＜０．００１］）。ベースラインにおいて、平均嚥下障害症状複合日誌スコアは、２９．４（ＰＢＯ）、２７．６３（ＬＤ）及び２９．０３（ＨＤ）であった。嚥下障害臨床症状の低下は、複合日誌スコアに基づいてＰＢＯと比較しＲＰＣ４０４６ＬＤ及びＨＤで治療した患者の間で観察した（ＰＢＯ：−６．４；ＬＤ：−５．３［ＰＢＯに対してｐ＝０．９９５９］及びＨＤ：−１３．３［ＰＢＯに対してｐ＝０．０７３３］。１６週でのステロイド難治性状態による下位群分析は、ＤＳＤにより報告されるとおりに嚥下障害で改善を示した。ＲＰＣ４０４６は、好都合な安全性プロファイルで十分に耐容した。ＤＳＤａにより測定した場合の１６週の治療期間にわたる嚥下障害の正味変化を、表３に示す。
【０２２６】
【表３】
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【０２２７】
詳細な結果
第１の試験において、対象に、プラセボ又は低用量若しくは高用量の治療剤を与えた。平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）は、ベースライン及び１６週目において計算した。低用量（１８０ｍｇ）及び高用量（３６０ｍｇ）ＲＰＣ４０４６の両方での治療は、対照と比較して１６週目で平均食道好酸球計数の統計的に有意な減少をもたらすことがわかった。結果を図１に提示する。図（２ａ）は、プラセボ対低用量（１８０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象での１６週目の平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）（患者の様々な下位群内でのさらなるハイライト細胞計数）を示す。図２（ｂ）は、プラセボ対高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象での１６週目の平均食道好酸球計数（細胞／ｈｐｆ）（患者の様々な下位群内でのさらなるハイライト細胞計数）を示す。
【０２２８】
第２の試験では、対象に、プラセボ又は低用量若しくは高用量の治療剤を与えた。平均嚥下障害症状複合日誌スコア（重要な副次的エンドポイント）は、ベースライン及び１６週目において計算した。低用量（１８０ｍｇ）及び高用量（３６０ｍｇ）ＲＰＣ４０４６の両方での治療は、対照と比較して１６週目で平均嚥下障害症状複合日誌スコアの減少をもたらすことがわかった。結果を図３に提示する。結果の要約は、表４で与える。
【０２２９】
【表４】
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【０２３０】
対象の下位群分析（ステロイド難治性状態に基づく）を行い、その結果を図４に示す。平均嚥下障害症状複合日誌スコアの用量依存性減少が、ステロイド難治性患者で観察された。結果を表５に要約する。
【０２３１】
【表５】
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【０２３２】
プラセボを与えた又は低用量（１８０ｍｇ）若しくは高用量（３６０ｍｇ）ＲＰＣ４０４６で治療した対象における平均嚥下障害症状複合日誌スコア（１６週の期間にわたる：２週毎に１回のモニタリング）を、図５に示す。高用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６による治療は、プラセボと比較して１６週目で平均嚥下障害症状複合日誌スコアの正味の低下をもたらしことがわかり、これは統計的有意性に接近した（ｐ＝０．０７３３）。下位群分析（対象のステロイド難治性状態に基づく）では、ステロイド難治性下位群（図７）が非ステロイド難治性下位群（図６）よりもより利益を受けることがわかった。
【０２３３】
好酸球性食道炎（ＥｏＥ）と診断された対象における蛍光ブデソニド懸濁液剤（ＯＢＳ）の効力を評価する並行試験の結果を図８に示す。経口ブデソニド懸濁液剤、ＲＰＣ４０４６及びＱＡＸ５７６の効力間の対照比較は、表６に示す。
【０２３４】
【表６】
2019514919.tif 000012
【０２３５】
さらなる分析では、１６週目での対象における平均好酸球性食道炎内視鏡参照スコア（ＥＲＥＦ）を、プラセボ及び２つの治療選択肢について分析した。ＥＲＥＦスコアは、炎症マーカー（例えば、浮腫、滲出液及び／又は溝に対して陽性である）及び／又はリモデリングマーカー（例えば、固定リング及び／又は狭窄部分に対して陽性である）の存在に基づいて評価される追加の副次的エンドポイントである。結果（総合スコアを示す）を、図９に提示する。ＲＰＣ４０４６による治療は、１６週目でのＥＲＥＦスコアの正味低下をもたらし、高用量のＲＰＣ４０４６（３６０ｍｇ）で達成された低下は、統計的に有意であった（ｐ＜０．０００１）ことがわかる。
【０２３６】
ＥＲＥＦ試験の結果は、炎症マーカー又はリモデリングマーカーについて複合ＥＲＥＦスコアを分析することによってさらに検査した。高用量のＲＰＣ４０４６（３６０ｍｇ）は、炎症について複合ＥＲＥＦスコアの統計的に有意な低下を達成することがわかった（ｐ＜０．０００１）。結果を図１０に示す。
【０２３７】
次に、１６週目でのＥｏＥ対象のピーク食道好酸球計数を低下させる際のＲＰＣ４０４６の有効性（プラセボを上回る）を分析した。低用量（１８０ｍｇ）及び高用量（３６０ｍｇ）の両方のＲＰＣ４０４６による治療は、平均食道好酸球計数の低下に関して統計的有意性を達成することがわかった。結果を図１１に示し、表７にさらに要約する。
【０２３８】
【表７】
2019514919.tif 000013
【０２３９】
さらに、プラセボ群と治療群との間のベースライン及び１６週目での平均ＥＥｓＡＩＰＲＯの比較を行った。結果を図１２に示し、表８にさらに要約する。
【０２４０】
【表８】
2019514919.tif 000014
【０２４１】
平均ＥＥｓＡＩＰＲＯの用量依存性低下が、１６週目で観察された。さらなる下位群分析（ステロイド難治性状態に基づく）では、平均ＥＥｓＡＩＰＲＯスコアの統計的に有意な低下が、ステロイド難治性下位群で観察されることがわかった。結果を図１３に示し、表９にさらに要約する。
【０２４２】
【表９】
2019514919.tif 000015
【０２４３】
なおさらに、１６週目での疾患重症度の対象の全体的評価を低下する際のＲＰＣ４０４６の有効性（プラセボを上回る）を分析した。用量依存性低下が、１６週目で治療選択肢に観察され、より高い用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象内で達成された低下は、プラセボを上回る統計的有意性を達成した。結果を図１４に示し、表１０にさらに要約する。
【０２４４】
【表１０】
2019514919.tif 000016
【０２４５】
１６週目での疾患重症度の臨床医の全体的評価では、低用量と高用量の両方のＲＰＣ４０４６が統計的有意性を達成した。結果を図１５に示し、表１１にさらに要約する。
【０２４６】
【表１１】
2019514919.tif 000017
【０２４７】
１６週目での対象の全体的印象の分析では、より高い用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６で治療された対象は、統計的有意性を達成した（ｐ＝０．０１４３）。治療選択肢における対象のより大きい数は、プラセボと比較して「とてもより良い」又は「少しより良い」感じとして応答した。結果を図１６に示す。
【０２４８】
最後に、食道生検の組織学的等級及び平均病期調整スコアでは、１６週目でのプラセボ群及び治療選択肢について分析した。結果を図１７に示す。治療群におけるより低い用量選択肢と高用量選択肢の両方は、統計的有意性を達成した（＊はｐ＜０．０００１を示す）。
【０２４９】
【表１２】
2019514919.tif 000018
【０２５０】
結論
ＲＰＣ４０４６による治療は、平均食道好酸球計数を減少させ、これは、両方の活性治療選択肢においてプラセボを上回って統計的に有意であった。嚥下障害スコアにおける改善の重要な副次的エンドポイントに関して、正の数値の傾向が、より高い用量（３６０ｍｇ）のＲＰＣ４０４６でプラセボを上回って観察された（統計的有意性に近い）。患者の様々な下位群に対するＲＰＣ４０４６の効果に関して、非ステロイド難治性下位群と比較してステロイド難治性下位群でより大きい治療効果が観察された。投与に関して、数値的により大きい改善が、ＲＰＣ３６０ｍｇ用量で観察された（ＤＳＤ及びＥＥｓＡＩにより測定して）。疾患重症度の全体的評価（対象のと臨床医のとの両方）に関して、ＲＰＣ４０４６による治療は、プラセボを上回る統計的に有意な改善をもたらした。全体としてＲＰＣ４０４６は、一般に安全で対象により十分耐容性であるように思われた。最も頻繁に報告された有害事象は、頭痛、ＵＲＩ、関節痛、鼻咽頭炎、副鼻腔炎、腹部痛及び口腔咽頭炎であった。治療群内で静注過敏症の事象の報告事例はまったくなかった。
【０２５１】
均等物
当業者は、本明細書に記載された具体的実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識し又は単なる日常実験を使用して確認することができる。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲の範囲により包含されることが意図される。
【図１】
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【図２（ａ）】
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【図２（ｂ）】
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【図３】
2019514919.tif 000022
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【配列表】
2019514919000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成30年12月27日(2018.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の治療に使用するための１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項２】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体の間の相互作用を防止する、請求項１に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項３】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約１８０ｍｇ〜３６０ｍｇの用量で対象に皮下投与される、請求項１又は２に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項４】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２を含む重鎖可変領域及び配列番号３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項５】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約１８０ｍｇの用量で対象に毎週皮下投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項６】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約３６０ｍｇの用量で、対象に毎週皮下投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項７】
対象が、ステロイド治療を以前に受けていないステロイド未経験対象である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項８】
対象が、ステロイド治療を以前に受けている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項９】
対象が、非ステロイド難治性である、請求項８に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１０】
対象が、ステロイド難治性である、請求項８に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１１】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合部分が、対象に少なくとも約１６週間投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１２】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合部分が、対象にＥｏＥ疾患の期間投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１３】
追加の薬剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１４】
追加の薬剤が、ステロイドであり、好ましくは、ステロイドはブデソニドである、請求項１３に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【請求項１５】
追加の薬剤が、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１３に記載の１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片。
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月14日(2019.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片を含む、好酸球性食道炎（ＥｏＥ）の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、ＩＬ−１３に結合し、ＩＬ−１３とＩＬ−１３受容体の間の相互作用を防止する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約１８０ｍｇ〜３６０ｍｇの用量で対象に皮下投与される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合断片が、配列番号２を含む重鎖可変領域及び配列番号３を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約１８０ｍｇの用量で対象に毎週皮下投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１３Ｃ５．５又はその抗原結合断片が、約３６０ｍｇの用量で、対象に毎週皮下投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象が、ステロイド治療を以前に受けていないステロイド未経験対象である、請求項３、５又は６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
対象が、ステロイド治療を以前に受けている、請求項３、５又は６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
対象が、非ステロイド難治性である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
対象が、ステロイド難治性である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合部分が、対象に少なくとも約１６週間投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１３Ｃ５．５抗体又はその抗原結合部分が、対象にＥｏＥ疾患の期間投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
追加の薬剤をさらに含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
追加の薬剤が、ステロイドであり、好ましくは、ステロイドはブデソニドである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
追加の薬剤が、治療剤、画像化剤、細胞毒性剤、血管新生阻害剤、キナーゼ阻害剤、共刺激分子遮断剤、接着分子遮断剤、抗サイトカイン抗体又はその機能性断片、メトトレキサート、シクロスポリン、ラパマイシン、ＦＫ５０６、検出可能標識又はレポータ、ＴＮＦアンタゴニスト、抗リウマチ剤、筋肉弛緩剤、麻薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＡＳＡＩＤ）、鎮痛剤、麻酔剤、鎮静剤、局所麻酔剤、神経筋遮断剤、抗微生物剤、抗乾癬剤、コルチコステロイド、タンパク質同化性ステロイド、エリトロポエチン、免疫付与剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、成長ホルモン、ホルモン補充薬、放射性医薬、抗鬱剤、抗精神病剤、刺激剤、喘息の医薬品、ベータアゴニスト、吸入ステロイド、経口ステロイド、エピネフリン又はアナログ、サイトカイン及びサイトカインアンタゴニストからなる群から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
【国際調査報告】
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