(57)【要約】  本明細書は、概して、式（Ｉ）の化合物：2019512512.tif 000055（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、本明細書に定義した意味のいずれかを有する）、および薬学的に許容し得るその塩に関する。本明細書はまた、癌を含めたＡＴＭキナーゼ介在疾患を治療または予防するためのこうした化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩の結晶形；こうした化合物およびその塩を含む医薬組成物；こうした化合物およびその塩を含むキット；こうした化合物およびその塩の製造方法；こうした化合物およびその塩の製造に有用な中間体に；そして式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩を単独で、または他の治療法と組み合わせて使用する、癌を含めたＡＴＭキナーゼ介在疾患を治療する方法に関する。
2019512512.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019512512.tif 000054
または薬学的に許容し得るその塩（式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルである）。
【請求項２】
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項３】
Ｒ１は、メチルである、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項４】
Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項５】
Ｒ２は、メチルである、請求項４に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項６】
Ｒ３は、ヒドロである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項７】
Ｒ３は、メチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項８】
前記化合物が、以下：
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；および
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物。
【請求項１０】
治療法における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１１】
癌の治療における使用のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１２】
前記式（Ｉ）の化合物が、放射線療法と同時に、別に、または連続して使用される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記式（Ｉ）の化合物が、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して投与される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
癌の治療のための医薬品の製造のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用。
【請求項１５】
こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、前記温血動物に、請求項１〜８のいずれか一項に記載の、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、一般に、置換されたシンノリン−４−アミン化合物および薬学的に許容し得るその塩に関する。これらの化合物は、血管拡張性失調症変異（「ＡＴＭ」）キナーゼを選択的に調節するので、本明細書はまた、癌を含めたＡＴＭキナーゼ介在疾患を治療または予防するためのこうした化合物およびその塩の使用にも関する。本明細書はさらに、置換されたシンノリン−４−アミン化合物および薬学的に許容し得るその塩の結晶形；こうした化合物およびその塩を含む医薬組成物；こうした化合物およびその塩を含むキット；こうした化合物およびその塩の製造方法；こうした化合物およびその塩の製造に有用な中間体に；そしてシンノリン−４−アミン化合物およびその塩を単独で、または他の治療法と組み合わせて使用する、癌を含めたＡＴＭキナーゼ介在疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＴＭキナーゼは、元々、血管拡張性失調症で変異した遺伝子の産物と特定された、セリントレオニンキナーゼである。血管拡張性失調症は、ヒト染色体１１ｑ２２−２３上に位置し、約３５０ｋＤａの大きなタンパク質をコードし、ＡＴＭキナーゼの活性および機能を調節するＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰおよびＦＡＴＣドメインに隣接するホスファチジルイノシトール（「ＰＩ」）３−キナーゼ様セリン／トレオニンキナーゼドメインの存在が特徴である。ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断によって誘発されるＤＮＡ損傷応答の主役と特定されている。これは、ＤＮＡ損傷後の細胞完全性を維持するために、主として、Ｓ／Ｇ２／Ｍ細胞周期移行において、また、剥離した（ｃｏｌｌａｐｓｅｄ）複製フォークで機能して、細胞周期チェックポイント、クロマチン修飾、ＨＲ修復、および生存促進性シグナル伝達カスケードを開始する（非特許文献１）。
【０００３】
ＡＴＭキナーゼシグナル伝達は、概して、２つのカテゴリー：二本鎖切断により、Ｍｒｅ１１−Ｒａｄ５０−ＮＢＳ１複合体と共にシグナルを発し、ＤＮＡ損傷チェックポイントを活性化する標準の経路と、他の形態の細胞ストレスによって活性化される、活性化のいくつかの非標準の機序とに分けることができる（非特許文献２）。
【０００４】
ＡＴＭキナーゼは、二本鎖切断に応答して迅速かつ確実に活性化され、８００を超える基質をリン酸化し（非特許文献３）、多数のストレス応答経路を連係させる（非特許文献４）ことが可能であると報告されている。ＡＴＭキナーゼは、大部分は細胞の核内に、不活性なホモ二量体型で存在するが、ＤＮＡ二本鎖切断を感知すると、Ｓｅｒ１９８１で、それ自体が自己リン酸化され（標準の経路）、完全なキナーゼ活性をもつ単量体への解離がもたらされる（非特許文献５）。これは、重要な活性化事象であり、したがって、ＡＴＭ  ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｓｅｒ１９８１は、腫瘍の経路依存性についての直接的薬力学的と患者選択との両方のバイオマーカーである。
【０００５】
ＡＴＭキナーゼは、電離放射線およびトポイソメラーゼ−ＩＩ阻害剤（例えばドキソルビシンまたはエトポシド）などの一般的な抗癌治療によって引き起こされる直接的な二本鎖切断に応答するだけでなく、複製中の一本鎖切断から二本鎖切断への転換を介して、トポイソメラーゼ−Ｉ阻害剤（例えばイリノテカンまたはトポテカン）にも応答する。ＡＴＭキナーゼ阻害は、これらのいずれの薬剤の活性も増強することができ、その結果、ＡＴＭキナーゼ阻害剤は、癌の治療に有用であることが期待される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｌａｖｉｎ，２００８
【非特許文献２】Ｃｒｅｍｏｎａ  ｅｔ  ａｌ．，２０１３
【非特許文献３】Ｍａｔｓｕｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，２００７
【非特許文献４】Ｋｕｒｚ  ａｎｄ  Ｌｅｅｓ  Ｍｉｌｌｅｒ，２００４
【非特許文献５】Ｂａｋｋｅｎｉｓｔ  ｅｔ  ａｌ．，２００３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡単に言えば、本明細書は、一つには、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019512512.tif 000003
（式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し；
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【０００８】
本明細書はまた、一つには、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物を記載する。
【０００９】
本明細書はまた、一つには、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１０】
本明細書はまた、一つには、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１１】
本明細書はまた、一つには、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を記載する。
【００１２】
本明細書はまた、一つには、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法を記載する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】フォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＸ線粉末回折パターン。
【図２】フォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＤＳＣサーモグラム。
【図３】フォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＸ線粉末回折パターン。
【図４】フォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＤＳＣサーモグラム。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
多くの実施態様が、本明細書全体を通して詳述され、当業者に明らかであろう。本発明は、いずれかの特定の実施態様に限定されると解釈されるべきではない。
【００１５】
第１の実施態様では、式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2019512512.tif 000004
（式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し；そして
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００１６】
本明細書に記載される化合物および塩は、それらの不斉炭素原子によって、光学活性形態またはラセミ形態で存在し得る。本発明は、例えば、本明細書に記載される試験を用いて測定されるＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する、式（Ｉ）の化合物のあらゆる光学活性形態またはラセミ形態を含む。光学活性形態の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準の技術によって、例えば光学活性物質を用いる合成によって、またはラセミ体の分解によって実行することができる。
【００１７】
したがって、一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物：
【化３】
2019512512.tif 000005
（式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し；そして
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００１８】
一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、≧９５％、≧９８％、または≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）にある。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）にある。
【００１９】
一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物：
【化４】
2019512512.tif 000006
（式中：
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；または
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、もしくはピペリジニル環を形成し；そして
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルである）
または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００２０】
一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、≧９５％、≧９８％、または≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）にある。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、≧９９％の鏡像体過剰率（％ｅｅ）にある。
【００２１】
用語「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、直鎖アルキル基および分枝鎖アルキル基の双方を指し、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」等の個々のアルキル基へのあらゆる言及は、直鎖バージョンのみに特有であり、「イソプロピル」等の個々の分枝鎖アルキル基への言及は、分枝鎖バージョンのみに特有である。
【００２２】
「Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、またはピペリジニル環を形成する」と言及される場合、これは、Ｒ１基およびＲ２基が、炭素−炭素の共有結合によって連結して、該当する環に適した長さの非置換アルキレン鎖を形成することを意味する。例えば、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する場合、Ｒ１基およびＲ２基は、両方の末端炭素が式（Ｉ）（あるいは式（ＩＡ）もしくは式（ＩＢ）、または他の関連するあらゆる実施態様）内の関連する窒素原子に付着されている非置換ブチレン鎖を表す。
【００２３】
用語「薬学的に許容し得る」は、ある物体（例えば、塩、剤形、希釈剤またはキャリアが、患者における使用に適していることを明記するために使用される。薬学的に許容し得る塩の例示的リストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２において参照することができる。式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の適切な薬学的に許容し得る塩は、例えば、酸付加塩である。式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物の酸付加塩は、該化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、例えば、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を使用して形成することができる。上で具体的に一覧にしなかった酸と共に塩を形成することが可能であり得ること、そして結果として、「薬学的に許容し得る」の最も広い定義は、具体的に列挙された酸と形成される塩にのみ限定されないことが理解されるべきである。
【００２４】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、薬学的に許容し得る塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。
【００２５】
さらなる実施態様は、実施例１、２、３、４、５、および６から選択される１以上の具体例（例えば１つ、２つ、または３つの具体例）が、個々に放棄されるという条件で、本明細書に定義した実施態様のいずれか（例えば請求項１の実施態様）を提供する。
【００２６】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、および（ＩＢ）中の可変の基の何らかの値は、次の通りである。こうした値は、さらなる実施態様を提供するための本明細書に定義した定義、特許請求の範囲（例えば請求項１）、または実施態様のいずれかと組み合わせて使用することができる。
ａ）Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、Ｒ２は、ヒドロもしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｂ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、ヒドロもしくはメチルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｃ）Ｒ１およびＲ２は、双方ともメチルであり；またはＲ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｄ）Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである。
ｅ）Ｒ１およびＲ２は、双方ともメチルである。
ｆ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する窒素原子と共に、ピロリジニル環を形成する。
ｇ）Ｒ１は、メチルである。
ｈ）Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである。
ｉ）Ｒ２は、ヒドロまたはメチルである。
ｊ）Ｒ２は、メチルである。
ｋ）Ｒ２は、ヒドロである。
ｌ）Ｒ３は、ヒドロである。
ｍ）Ｒ３は、メチルである。
【００２７】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、以下から選択される：
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；および
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド。
【００２８】
本発明の一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、これは、以下から選択される：
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；
４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド；
６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド；および
Ｎ−メチル−６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド。
【００２９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容し得る塩が提供され、該化合物は、６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドである。
【００３０】
本発明の一実施態様では、６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００３１】
本発明の一実施態様では、６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００３２】
本発明の一実施態様では、６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３３】
本発明の一実施態様では、４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド、または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【００３４】
本発明の一実施態様では、４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００３５】
本発明の一実施態様では、４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミドの薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００３６】
本明細書に記載する化合物および塩は、溶媒和形態および非溶媒和形態で存在することができる。例えば、溶媒和形態は、水和形態、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、またはその代替数量の水和物であり得る。本発明は、すべてのこうした溶媒和および非溶媒和形態の式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を、特にこうした形態が、例えば本明細書に記載する試験を使用して測定された場合に、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りは包含する。
【００３７】
本明細書に記載する化合物および塩の原子は、その同位体として存在することができる。本発明は、ある原子が１以上のその同位体によって置き換えられたすべての式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物（例えば、１以上の炭素原子が１１Ｃもしくは１３Ｃ炭素同位体である、または、１以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈ同位体である、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物）を包含する。
【００３８】
本明細書に記載する化合物および塩は、互変異性体の混合物として存在することができる。「互変異性体」は、水素原子の転位に起因して平衡状態で存在する構造異性体である。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物のすべての互変異性体を、特にこうした互変異性体がＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する限りは含む。
【００３９】
本明細書に記載する化合物および塩は、結晶性であり得、また、１以上の結晶形を呈することができる。本発明は、ＡＴＭキナーゼ阻害活性を有する、あらゆる結晶または非結晶形態の式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物、またはこうした形態の混合物を包含する。
【００４０】
結晶性材料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、フーリエ変換赤外拡散反射分光法（Ｄｉｆｆｕｓｅ  Ｒｅｆｌｅｃｔａｎｃｅ  Ｉｎｆｒａｒｅｄ  Ｆｏｕｒｉｅｒ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍ）（ＤＲＩＦＴ）分光法、近赤外線（ＮＩＲ）分光法、溶液および／または固体状態の核磁気共鳴分光法などの、従来の技術を使用して特徴付けることができることが、一般に知られている。こうした結晶性材料の含水量は、カールフィッシャー分析によって決定することができる。
【００４１】
本明細書に記載する特有の結晶形は、図面に示したＸＲＰＤパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供し、本明細書に包含される表に示した通りの種々の２シータ値を有する。当業者は、使用される装置または機械などの記録条件に応じた１以上の測定誤差を有するＸＲＰＤパターンまたはディフラクトグラムが得られる可能性があることを理解するであろう。同様に、ＸＲＰＤパターンの強度が、好ましい方向付けの結果としての測定条件または試料調製に応じて変動する可能性があることが、一般に知られている。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ピークの相対強度も、例えば、３０μｍを超える大きさの粒子および非ユニタリー（ｎｏｎ−ｕｎｉｔａｒｙ）アスペクト比によって影響を受ける可能性があることを、さらに認識するであろう。当業者は、反射の位置が、回折計内で試料が置かれている厳密な高さ、また、回折計のゼロ較正によって影響を受ける可能性があることを理解している。試料の表面平面性も、小さな影響を有する可能性がある。
【００４２】
これらの考慮の結果として、提供される回折パターンデータは、絶対値として利用されるべきではない（Ｊｅｎｋｉｎｓ，Ｒ  ＆  Ｓｎｙｄｅｒ，Ｒ．Ｌ．‘Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｐｏｗｄｅｒ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ’  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  １９９６；Ｂｕｎｎ，Ｃ．Ｗ．（１９４８），‘Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ’，Ｃｌａｒｅｎｄｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ；Ｋｌｕｇ，Ｈ．Ｐ．＆  Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｌ．Ｅ．（１９７４），‘Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ’）。それに対応して、本明細書で具体化される結晶形態が、図面に示したＸＲＰＤパターンと同一であるＸＲＰＤパターンを提供するものに限定されず、図面に示したものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを提供するあらゆる結晶が、実施形態に対応する範囲内にあることを理解するべきである。ＸＲＰＤの分野の当業者は、ＸＲＰＤパターンの実質的同一性を判断することが可能である。一般に、ＸＲＰＤにおける回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス０．２°  ２シータであり、図面におけるＸ線粉末回折パターンを検討する場合、また、本明細書に含まれる表に含有されるデータを読み取る場合には、こうした程度の測定誤差が考慮されるべきである。
【００４３】
当業者は、ある特定の化合物のＤＳＣサーモグラムにおいて観察される値または値の範囲が、異なる純度の回分間で変動を示すこととなることも理解している。したがって、ある化合物については、その範囲は小さい可能性があるのに対して、他の化合物については、その範囲はかなり大きい可能性がある。一般に、ＤＳＣ熱事象における回折角度の測定誤差は、約プラスマイナス５℃であり、本明細書に含まれるＤＳＣデータを検討する場合には、こうした程度の測定誤差が考慮されるべきである。ＴＧＡサーモグラムは、ＴＧＡサーモグラムの実質的同一性を判断する場合に、測定誤差が考慮されるべきであると当業者が認識するような同程度の変異を示す。
【００４４】
実施例１の化合物は、結晶特性を呈し、２つの結晶形が、本明細書で特徴付けられている。
【００４５】
一実施態様では、６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドの結晶形、すなわちフォームＡが提供される。
【００４６】
一実施態様では、約２シータ＝４．９°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００４７】
一実施態様では、約２シータ＝８．１°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００４８】
一実施態様では、約２シータ＝４．９および８．１°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００４９】
一実施態様では、約２シータ＝４．９、８．１、９．８、１０．６、１４．５、１５．６、１８．８、２０．８、２１．３、および２３．８°での固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５０】
一実施態様では、図１に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５１】
一実施態様では、２シータ＝４．９°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５２】
一実施態様では、２シータ＝８．１°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５３】
一実施態様では、２シータ＝４．９および８．１°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５４】
一実施態様では、２シータ＝４．９、８．１、９．８、１０．６、１４．５、１５．６、１８．８、２０．８、２１．３、および２３．８°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５５】
フォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＤＳＣ分析は、約１２８．７℃の開始と約１３１．０℃でのピークを伴う融解吸熱を示す（図２）。
【００５６】
したがって、一実施態様では、約１２８．７℃での融解の開始と約１３１．０℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５７】
一実施態様では、１２８．７℃プラスマイナス５℃の融解の開始と１３１．０℃プラスマイナス５℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５８】
一実施態様では、１２８．７℃の融解の開始と１３１．０℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００５９】
一実施態様では、実質的に図２に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＡの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６０】
一実施態様では、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６１】
一実施態様では、約２シータ＝５．４°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６２】
一実施態様では、約２シータ＝１７．６°での少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６３】
一実施態様では、約２シータ＝５．４および１７．６°での少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６４】
一実施態様では、約２シータ＝５．４、８．９、９．５、１２．６、１７．０、１７．６、２１．６、２１．９、２３．２、および２３．４°での固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６５】
一実施態様では、図３に示されるＸ線粉末回折パターンと実質的に同じＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６６】
一実施態様では、２シータ＝５．４°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６７】
一実施態様では、２シータ＝１７．６°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも１つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６８】
一実施態様では、２シータ＝５．４および１７．６°プラスマイナス０．２°  ２シータでの少なくとも２つの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００６９】
一実施態様では、２シータ＝５．４、８．９、９．５、１２．６、１７．０、１７．６、２１．６、２１．９、２３．２、および２３．４°プラスマイナス０．２°  ２シータでの固有のピークを伴うＸ線粉末回折パターンを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００７０】
フォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドのＤＳＣ分析は、約１３０．０℃の開始と約１３１．５℃でのピークを伴う融解吸熱を示す（図４）。
【００７１】
したがって、一実施態様では、約１３０．０℃の融解の開始と約１３１．５℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００７２】
一実施態様では、１３０．０℃プラスマイナス５℃の溶融の開始と１３１．５℃プラスマイナス５℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００７３】
一実施態様では、１３０．０℃での溶融の開始と１３１．５℃でのピークを伴う吸熱を含むＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００７４】
一実施態様では、実質的に図４に示す通りのＤＳＣサーモグラムを有する、結晶形、すなわちフォームＢの６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００７５】
ある実施態様が、ある結晶形に関することが記述される場合、結晶化度の程度は、変わり得る。したがって、一実施態様では、結晶化度の程度が約６０％超である結晶形が提供される。一実施態様では、結晶化度の程度は、約８０％超である。一実施態様では、結晶化度の程度は、約９０％超である。一実施態様では、結晶化度の程度は、約９５％超である。一実施態様では、結晶化度の程度は、約９８％超である。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：
【化５】
2019512512.tif 000007
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン原子または代わりにフッ素原子）である）またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化６】
2019512512.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＴＨＦ）中で、そして塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、適切な温度（例えば、約２０〜５０℃の範囲内の温度）で実施される。
【００７７】
したがって、式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００７８】
一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘは、脱離基である。一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、フッ素原子である。
【００７９】
式（ＩＡ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＡ）の化合物：
【化７】
2019512512.tif 000009
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン原子または代わりにフッ素原子）である）またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2019512512.tif 000010
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＴＨＦ）中で、そして塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、適切な温度（例えば、約２０〜５０℃の範囲内の温度）で実施される。
【００８０】
したがって、式（ＩＩＡ）の化合物は、式（ＩＡ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００８１】
一実施態様では、式（ＩＩＡ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘは、脱離基である。一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、フッ素原子である。
【００８２】
一実施態様では、６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００８３】
一実施態様では、６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００８４】
式（ＩＢ）の化合物は、例えば、式（ＩＩＢ）の化合物：
【化９】
2019512512.tif 000011
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘは、脱離基（例えばハロゲン原子または代わりにフッ素原子）である）またはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化１０】
2019512512.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りである）またはその塩との反応によって調製することができる。この反応は、好都合には、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、またはＴＨＦ）中で、そして塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下で、適切な温度（例えば、約２０〜５０℃の範囲内の温度）で実施される。
【００８５】
したがって、式（ＩＩＢ）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００８６】
一実施態様では、式（ＩＩＢ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘは、脱離基である。一実施態様では、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘは、フッ素原子である。
【００８７】
式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＶ）の化合物：
【化１１】
2019512512.tif 000013
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基、あるいは代わりに臭素原子である）またはその塩と、式（Ｖ）の化合物：
【化１２】
2019512512.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム）である）またはその塩との反応によって調製することもできる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、パラジウム源（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィン配位子（例えばキサントホスまたはエスフォス（Ｓ−ｐｈｏｓ））、および適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００８８】
したがって、式（ＩＶ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００８９】
一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘ１は、臭素原子である。
【００９０】
式（ＩＡ）の化合物はまた、式（ＩＶＡ）の化合物：
【化１３】
2019512512.tif 000015
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基、あるいは代わりに臭素原子である）またはその塩と、式（Ｖ）の化合物：
【化１４】
2019512512.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム）である）またはその塩との反応によって調製することもできる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、パラジウム源（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィン配位子（例えばキサントホスまたはエスフォス）、および適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００９１】
したがって、式（ＩＶＡ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００９２】
一実施態様では、式（ＩＶＡ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘ１は、臭素原子である。
【００９３】
一実施態様では、６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００９４】
一実施態様では、６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドが提供される。
【００９５】
式（ＩＢ）の化合物はまた、式（ＩＶＢ）の化合物：
【化１５】
2019512512.tif 000017
（式中、Ｒ３は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基、あるいは代わりに臭素原子である）またはその塩と、式（Ｖ）の化合物：
【化１６】
2019512512.tif 000018
（式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の実施態様のいずれかにおいて定義した通りであり、Ｙは、ボロン酸、ボロン酸エステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム基（例えば、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル、またはトリフルオロホウ酸カリウム）である）またはその塩との反応によって調製することもできる。この反応は、当業者に周知の標準の条件下で、例えば、パラジウム源（例えばテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムまたは酢酸パラジウム（ＩＩ））、任意選択でホスフィン配位子（例えばキサントホスまたはエスフォス）、および適切な塩基（例えば炭酸セシウムまたはトリエチルアミン）の存在下で実施することができる。
【００９６】
したがって、式（ＩＶＢ）の化合物は、式（ＩＢ）の化合物の調製における中間体として有用であり、さらなる実施態様を提供する。
【００９７】
一実施態様では、式（ＩＶＢ）の化合物、またはその塩が提供され、式中：
Ｒ３は、ヒドロまたはメチルであり；
Ｘ１は、ヨウ素、臭素、もしくは塩素原子、またはトリフラート基である。一実施態様では、Ｘ１は、臭素原子である。
【００９８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、もしくは（ＩＶＢ）の化合物、またはこれらの化合物のそれぞれの塩が言及される実施態様のいずれにおいても、こうした塩は薬学的に許容し得る塩である必要はないことが理解されるべきである。式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、または（ＩＶＢ）の化合物の適切な塩は、例えば、酸付加塩である。式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）、（ＩＶ）、（ＩＶＡ）、または（ＩＶＢ）の化合物の酸付加塩は、該化合物を、当業者に公知の条件下で、適切な無機酸または有機酸と接触させることによって形成することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸から選択される無機酸を使用して形成することができる。酸付加塩はまた、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、フマル酸、酒石酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびパラ−トルエンスルホン酸から選択される有機酸を使用して形成することもできる。
【００９９】
したがって、一実施態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＩＡ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＩＢ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。
【０１００】
したがって、一実施態様では、式（ＩＶ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＶＡ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。一実施態様では、式（ＩＶＢ）の化合物またはその塩が提供され、ここでは、該塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、酢酸、ギ酸、安息香酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはパラ−トルエンスルホン酸の塩である。
【０１０１】
そのＡＴＭキナーゼ阻害活性の結果として、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩は、治療法において、例えば、癌を含めた、ＡＴＭキナーゼによって少なくともある程度介在される疾患または医学的状態の治療において有用であることが期待される。
【０１０２】
「癌」が言及される場合、これには、非転移性癌と転移性癌との両方が含まれ、その結果、癌を治療することは、原発腫瘍と腫瘍転移との両方の治療を含む。
【０１０３】
「ＡＴＭキナーゼ阻害活性」は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の存在に対する直接的または間接的応答としての、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩の非存在下でのＡＴＭキナーゼの活性に対するＡＴＭキナーゼの活性の低下を指す。こうした活性の低下は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩と、ＡＴＭキナーゼとの直接的相互作用が原因、または、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩と、ひいてはＡＴＭキナーゼ活性に影響を与える１以上の他の因子との相互作用が原因であり得る。例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物および薬学的に許容し得るその塩は、ＡＴＭキナーゼに直接的に結合することによって、または別の因子にＡＴＭキナーゼ活性を（直接的または間接的に）低下させることによって、または細胞または生物内に存在するＡＴＭキナーゼの量を（直接的または間接的に）低下させることによって、ＡＴＭキナーゼを低下させることができる。
【０１０４】
用語「治療法」は、その症状の１つ、いくつか、またはすべてを完全にまたは部分的に緩和するために、または根底にある病的状態を治すもしくは相殺するために疾患に対処するという、その通常の意味を有するものとする。用語「治療法」には、それに反する特定の指示が存在しない限り、「予防法」も含まれる。用語「治療的」および「治療的に」は、それに対応する方式で解釈されるべきである。
【０１０５】
用語「予防法」は、その通常の意味を有するものとし、疾患の発症を予防するための一次予防法、および、疾患が既に発症しており、患者が疾患の増悪もしくは悪化または疾患の新しい症状の発症から一時的または永続的に保護される二次予防法が含まれる。
【０１０６】
用語「治療」は、「治療法」と同義的に使用される。同様に、用語「治療する」は、「治療法を適用すること」（ここでは、「治療法」は、本明細書に定義した通りである）とみなすことができる。
【０１０７】
一実施態様では、治療法における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、治療法における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、治療法における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１０８】
一実施態様では、医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、医薬品の製造のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、医薬品の製造のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１０９】
一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。あらゆる実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される前記疾患は、癌である。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１１０】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。
【０１１１】
一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される疾患の治療のための医薬品の製造のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。あらゆる実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される前記疾患は、癌である。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１１２】
一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。一実施態様では、癌の治療のための医薬品の製造のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の使用が提供される。
【０１１３】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物において、ＡＴＭキナーゼの阻害が有益である疾患を治療するための方法であって、治療有効量の式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。あらゆる実施態様では、ＡＴＭキナーゼによって介在される前記疾患は、癌である。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１１４】
用語「治療有効量」は、対象において「治療法」を提供する、または対象における疾患または障害を「治療する」のに有効である、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物、または対応する薬学的に許容し得るその塩の量を指す。癌の場合では、治療有効量は、上の「治療法」、「治療」、および「予防法」の定義において記載した通りの、対象における観察可能または測定可能な変化のいずれかを引き起こすことができる。例えば、有効量は、癌もしくは腫瘍細胞の数を減少させる；癌全体の大きさを低下させる；例えば軟部組織および骨を含めた末梢器官への腫瘍細胞浸潤を抑制または停止させる；腫瘍転移を抑制または停止させる；腫瘍成長を抑制または停止させる；癌に伴われる１以上の症状をある程度緩和する；罹患率および死亡率を低下させる；生活の質を向上させることができる；またはこうした効果の組み合わせである。有効量は、ＡＴＭキナーゼ活性の阻害に応答して、疾患の症状を軽減するのに十分な量であり得る。癌治療法については、インビボの有効性は、例えば、生存期間、無増悪期間（ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）（ＴＴＰ）、奏効率（ＲＲ）、奏効期間、および／または生活の質を評価することによって測定することができる。当業者によって認識される通り、有効量は、投与経路、賦形剤使用量、および他の薬剤との同時使用量に応じて変動し得る。例えば、組み合わせ治療法が使用される場合、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得る塩の量と、医薬として活性な他の薬剤の量は、合わせられた場合に、動物の患者における標的とされる障害を治療するのに協働的に有効である。この状況では、合わせられた量は、これらが、合わせられた場合に、上に記載した通りにＡＴＭ活性の阻害に応答して疾患の症状を軽減するのに十分であるならば、「治療有効量」である。一般的に、こうした量は、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、または（ＩＢ）の化合物、または薬学的に許容し得るその塩について本明細書に記載する投薬量範囲、および医薬として活性な他の化合物の認可されたまたは他に公表された投薬量範囲から開始することによって、当業者によって決定することができる。
【０１１５】
「温血動物」には、例えば、ヒトが含まれる。
【０１１６】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療するための方法であって、治療有効量の式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することを含む方法が提供される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１１７】
本明細書に記載する抗癌治療は、単独の治療法として有用であり得るし、式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）の化合物、または対応する薬学的に許容し得るそれらの塩の投与に加えて、従来の手術、放射線療法、または化学療法；あるいはこうした追加の治療法の組合せを含むこともできる。こうした従来の手術、放射線療法、または化学療法は、式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）の化合物、または対応する薬学的に許容し得るそれらの塩での治療と同時に、連続して、または別に使用することができる。
【０１１８】
放射線療法には、１以上の次のカテゴリーの治療法が含まれ得る：
ｉ．電磁放射線を使用する外部放射線療法（例えば焦点外部照射放射線療法［「ＥＢＲＴ」］）、および電磁放射線を使用する術中放射線療法；
ｉｉ．内部放射線療法または密封小線源療法；（組織内放射線療法または腔内放射線療法が含まれる）；または
ｉｉｉ．全身放射線療法（限定はされないが、ヨウ素１３１およびストロンチウム８９が含まれる）。
【０１１９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、放射線療法と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。あらゆる実施態様では、癌は、膠芽腫である。あらゆる実施態様では、放射線療法は、焦点外部照射放射線療法である。
【０１２０】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すこと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すこと（ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とを、前記温血動物に施すこと（ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。あらゆる実施態様では、癌は、膠芽腫である。あらゆる実施態様では、放射線療法は、焦点外部照射放射線療法である。
【０１２１】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、または連続して施すことと（ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、放射線療法を同時に、別に、または連続して施すことと（ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、放射線療法とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。あらゆる実施態様では、癌は、膠芽腫である。
【０１２２】
あらゆる実施態様では、放射線療法は、上の項目（ｉ）〜（ｉｉｉ）で列挙した、１以上のカテゴリーの放射線療法から選択される。
【０１２３】
化学療法は、次のカテゴリーの抗腫瘍物質のうちの１つ以上を含むことができる：
ｉ．抗悪性腫瘍薬およびその組み合わせ、例えばＤＮＡアルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード（イホスファミド、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンのような）、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）、およびニトロソウレア（カルムスチンのような））；代謝拮抗剤（例えば、ゲムシタビンおよび葉酸代謝拮抗剤、例えばフルオロピリミジン（５−フルオロウラシルおよびテガフールのような）、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ尿素）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、ピラルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、アムルビシン、およびミスラマイシンのような））；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、およびビノレルビンのような）、ならびにタキソイド（タキソールおよびタキソテールのような）、ならびにポロキナーゼ（ｐｏｌｏｋｉｎａｓｅ）阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン（エトポシドおよびテニポシドのような）、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、およびカンプトテシン）；ＤＮＡ修復機構の阻害剤、例えばＣＨＫキナーゼ；ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ阻害剤；ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼの阻害剤（オラパリブを含めたＰＡＲＰ阻害剤）；ならびにＨｓｐ９０阻害剤、例えばタネスピマイシンおよびレタスピマイシン、ＡＴＲキナーゼの阻害剤（ＡＺＤ６７３８など）；ならびにＷＥＥ１キナーゼの阻害剤（ＡＺＤ１７７５／ＭＫ−１７７５など）；
ｉｉ．抗血管新生薬、例えば血管内皮増殖因子の効果を抑制するもの、例えば抗−血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、および例えばＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、ソラフェニブ、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ  ７８６０３４）、およびセジラニブ（ＡＺＤ２１７１）；国際特許出願・国際公開第９７／２２５９６号パンフレット、同第９７／３００３５号パンフレット、同第９７／３２８５６号パンフレット、および同第９８／１３３５４号パンフレットに開示されているものなどの化合物；ならびに他の機構によって働く化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）、またはアンジオポエチンおよびその受容体（Ｔｉｅ−１およびＴｉｅ−２）の阻害剤、ＰＬＧＦの阻害剤、δ様リガンド（ｄｅｌｔａ−ｌｉｋｅ  ｌｉｇａｎｄ）（ＤＬＬ−４）の阻害剤；
ｉｉｉ．免疫療法手法（例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を増大させるためのエクスビボおよびインビボ手法が含まれる）、例えばインターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインでの遺伝子導入；Ｔ細胞アネルギーまたは制御性Ｔ細胞機能を低下させるための手法；腫瘍に対するＴ細胞応答を増強する手法、例えば、ＣＴＬＡ４（例えばイピリムマブおよびトレメリムマブ）、Ｂ７Ｈ１、ＰＤ−１（例えばＢＭＳ−９３６５５８またはＡＭＰ−５１４）、ＰＤ−Ｌ１（例えばＭＥＤＩ−４７３６）に対するブロッキング抗体、およびＣＤ１３７に対するアゴニスト抗体；サイトカイン導入樹状細胞などの、遺伝子導入された免疫細胞を使用する手法；サイトカイン導入腫瘍細胞株を使用する手法、腫瘍関連抗原に対する抗体、標的細胞型を除去する抗体（例えば、非結合抗ＣＤ２０抗体、例えばリツキシマブ、放射標識された抗ＣＤ２０抗体ベキサールおよびゼヴァリン、および抗ＣＤ５４抗体キャンパス）を使用する手法；抗イディオタイプ抗体を使用する手法；ナチュラルキラー細胞機能を増強する手法；および抗体−毒素複合体を利用する手法（例えば抗ＣＤ３３抗体マイロターグ）；モキセツムマブシュードトクス（ｍｏｘｅｔｕｍｕｍａｂ  ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）などの免疫毒素；ｔｏｌｌ様受容体７またはｔｏｌｌ様受容体９のアゴニスト；
ｉｖ．ロイコボリンなどの有効性増強剤。
【０１２４】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。したがって、一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。したがって、一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。あらゆる実施態様では、１種の追加の抗腫瘍物質が存在する。あらゆる実施態様では、２種の追加の抗腫瘍物質が存在する。あらゆる実施態様では、３種以上の追加の抗腫瘍物質が存在する。
【０１２５】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、一定量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の量と、追加の抗腫瘍物質の量とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを、前記温血動物に投与すること（ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の量と、追加の抗腫瘍物質の量とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１２６】
一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を前記温血動物に同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、追加の抗腫瘍物質は、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を、前記温血動物に同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の量と、追加の抗腫瘍物質の量とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。一実施態様では、こうした治療を必要とする温血動物における癌を治療する方法であって、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩を、前記温血動物に投与することと、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質を、前記温血動物に同時に、別に、または連続して投与することと（ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩の量と、追加の抗腫瘍物質の量とは、抗癌効果をもたらすのに協働的に有効である）を含む方法が提供される。
【０１２７】
あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１２８】
あらゆる実施態様では、追加の抗腫瘍物質は、上の項目（ｉ）〜（ｉｖ）で列挙した、１以上の抗腫瘍物質から選択される。
【０１２９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が、少なくとも１種の抗悪性腫瘍薬と同時に、別に、または連続して使用される、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供される。あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）内の抗悪性腫瘍薬のリストから選択される。
【０１３０】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１３１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１３２】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。あらゆる実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１３３】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、ＦＯＬＦＩＲＩと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。あらゆる実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１３４】
「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、ロイコボリンと、５−フルオロウラシルと、イリノテカンとの組合せを含む投薬計画である。
【０１３５】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、タキソイドと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、タキソイドと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、タキソイドと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、タキソイドは、パクリタキセルまたはドセタキセルである。あらゆる実施態様では、タキソイドは、ドセタキセルである。あらゆる実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１３６】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、トポテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、タキソイドと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、トポテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、肺癌である。あらゆる実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。
【０１３７】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、肺癌である。あらゆる実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。
【０１３８】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドおよびプラチン（ｐｌａｔｉｎ）と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドおよびプラチンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、エトポシドおよびプラチンと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。あらゆる実施態様では、プラチンは、シスプラチン、オキサリプラチン、またはカルボプラチンである。あらゆる実施態様では、プラチンは、シスプラチンである。あらゆる実施態様では、癌は、肺癌である。あらゆる実施態様では、癌は、小細胞肺癌である。
【０１３９】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩が提供され、ここでは、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩は、オラパリブと、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１４０】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。あらゆる実施態様では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容し得る希釈剤またはキャリアを含む。あらゆる実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬である。
【０１４１】
一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。一実施態様では、癌の治療における使用のための、式（ＩＢ）の化合物と、少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質とを含む医薬組成物が提供される。あらゆる実施態様では、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容し得る希釈剤またはキャリアを含む。あらゆる実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬である。
【０１４２】
一実施態様では、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形およびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；および任意選択で
ｄ）使用のための説明書。一実施態様では、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形およびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；および任意選択で
ｄ）使用のための説明書。一実施態様では、以下を含むキットが提供される：
ａ）第１の単位剤形中の式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩；
ｂ）さらなる単位剤形中のさらなる追加の抗腫瘍物質；
ｃ）前記第１の単位剤形およびさらなる単位剤形を含有するための容器手段；および任意選択で
ｄ）使用のための説明書。あらゆる実施態様では、抗腫瘍物質は、抗悪性腫瘍薬を含む。
【０１４３】
抗悪性腫瘍薬が言及される、あらゆる実施態様では、抗悪性腫瘍薬は、上の項目（ｉ）で列挙した１以上の薬剤である。
【０１４４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、もしくは（ＩＢ）の化合物、または対応する薬学的に許容し得るそれらの塩は、薬学的に許容し得る１以上の希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物として使用することができる。
【０１４５】
したがって、一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物が提供される。したがって、一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物が提供される。したがって、一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む医薬組成物が提供される。
【０１４６】
該組成物は、経口使用のために（例えば、錠剤、ロゼンジ、ハードもしくはソフトカプセル、水性もしくは油性の懸濁剤、乳剤、分散性の散剤または顆粒剤、シロップまたはエリキシルとして）、局所使用のために（例えば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性もしくは油性の液剤または懸濁剤として）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末または液体エアロゾルとして）、吸入による投与のために（例えば微粉化された粉末として）、または非経口投与のために（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、または筋肉内投薬のための、無菌の水性もしくは油性の溶液として）、または直腸内投薬のための座剤として、適した形態であり得る。該組成物は、当技術分野で周知の、従来の薬学的賦形剤を使用する従来の手順によって得ることができる。ゆえに、経口使用を目的とする組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味料、着香剤、および／または保存剤を含有することができる。
【０１４７】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、治療法における使用のための医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、治療法における使用のための医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、治療法における使用のための医薬組成物が提供される。
【０１４８】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１４９】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、ピラルビシン、イリノテカン、トポテカン、アムルビシン、エピルビシン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ブレオマイシン、オラパリブ、ＡＺＤ１７７５、およびＡＺＤ６７３８から選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１５０】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＢ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、ドキソルビシン、イリノテカン、トポテカン、エトポシド、マイトマイシン、ベンダムスチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、メルファラン、およびブレオマイシンから選択される少なくとも１種の追加の抗腫瘍物質と、同時に、別に、または連続して使用される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。あらゆる実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１５１】
一実施態様では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、式（ＩＡ）の化合物または薬学的に許容し得るその塩と、薬学的に許容し得る少なくとも１種の希釈剤またはキャリアとを含む、癌の治療における使用のための医薬組成物が提供され、ここでは、該医薬組成物は、イリノテカンと、同時に、別に、または連続して使用される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択される。一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１５２】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、前記癌は、結腸直腸癌、膠芽腫、胃癌、卵巣癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、頭頸部扁平上皮癌、および肺癌から選択され得る。
【０１５３】
一般的な意味で癌が言及される、あらゆる実施態様では、次の実施態様を適用することができる。
【０１５４】
一実施態様では、癌は、結腸直腸癌である。
【０１５５】
一実施態様では、癌は、膠芽腫である。
【０１５６】
一実施態様では、癌は、胃癌である。
【０１５７】
一実施態様では、癌は、卵巣癌である。
【０１５８】
一実施態様では、癌は、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫である。
【０１５９】
一実施態様では、癌は、慢性リンパ性白血病である。
【０１６０】
一実施態様では、癌は、頭頸部扁平上皮癌である。
【０１６１】
一実施態様では、癌は、肺癌である。一実施態様では、肺癌は、小細胞肺癌である。一実施態様では、肺癌は、非小細胞肺癌である。
【０１６２】
一実施態様では、癌は、転移性癌である。
【０１６３】
一実施態様では、癌は、非転移性癌である。
【０１６４】
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）の化合物、または対応する薬学的に許容し得るそれらの塩は、通常、０．００５〜５０００ｍｇ／ｍ２（動物の体面積）、または代わりに約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内の単位用量で、温血動物に投与されることとなり、これは、通常、治療有効用量を提供する。錠剤またはカプセル剤等の単位剤形は、通常、例えば０．１〜２５０ｍｇの活性成分を含有することとなる。１日量は、必然的に、治療される受容者、個々の投与経路、同時に施されるいずれかの治療法、および治療される病気の重症度に応じて変動することとなる。したがって、いずれかの特定の患者を治療している医師は、最適投薬量を決定することができる。
【実施例】
【０１６５】
種々の実施態様を、以下の実施例によって例示する。本発明は、実施例に限定されると解釈されるべきではない。実施例の調製中、一般に：
ｉ．操作は、他に記述がない限り、周囲温度で、すなわち約１７から３０℃の範囲内で、かつ、窒素などの不活性気体の雰囲気中で実施し；
ｉｉ．蒸発は、真空中で、回転蒸発によってまたはＧｅｎｅｖａｃ装置を利用して実施し、濾過による残留固体の除去後に精製手順を実施し；
ｉｉｉ．フラッシュクロマトグラフィ精製は、充填されたＭｅｒｃｋ順相Ｓｉ６０シリカカートリッジ（粒度分布：１５〜４０または４０〜６３μｍ）（Ｍｅｒｃｋ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手）、ｓｉｌｉｃｙｃｌｅシリカカートリッジ、またはｇｒａｃｅｒｅｓｏｌｖシリカカートリッジを使用して、自動Ａｒｍｅｎ  Ｇｌｉｄｅｒ  Ｆｌａｓｈ：Ｓｐｏｔ  ＩＩ  Ｕｌｔｉｍａｔｅ（Ａｒｍｅｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｓａｉｎｔ−Ａｖｅ，Ｆｒａｎｃｅ）または自動Ｐｒｅｓｅａｒｃｈ  ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  ｃｏｍｐａｎｉｏｎで実施し；
ｉｖ．分取クロマトグラフィーは、溶出剤として、水（１％ＮＨ３を含有）とＭｅＣＮとの漸減的極性混合物、または水（０．１％ギ酸を含有）とＭｅＣＮとの漸減的極性混合物を使用して、ＺＭＤまたはＺＱ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ＴｅｒｒａまたはＷａｔｅｒｓ  Ｘ−ＢｒｉｄｇｅまたはＷａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ逆相カラム（Ｃ−１８、５ミクロンのシリカ、直径１９ｍｍまたは５０ｍｍ、長さ１００ｍｍ、４０ｍＬ／分の流速）を備え付けた、Ｗａｔｅｒｓ装置（６００／２７００または２５２５）で実施し；
ｖ．収率は、存在する場合、必ずしも、達成可能な最大値ではなく；
ｖｉ．式（Ｉ）の最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法によって確認され、ＮＭＲ化学シフト値は、δスケールで測定した。プロトン磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ａｄｖａｎｃｅ  ７００（７００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００（５００ＭＨｚ）、Ｂｒｕｋｅｒ  ４００（４００ＭＨｚ）、またはＢｒｕｋｅｒ  ３００（３００ＭＨｚ）装置を使用して決定し；１９Ｆ  ＮＭＲは、２８２ＭＨｚまたは３７６ＭＨｚで決定し；１３Ｃ  ＮＭＲは、７５ＭＨｚまたは１００ＭＨｚで決定し；測定は、他に指定がない限り、およそ２０〜３０℃で行い；次の略語を使用し：ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｑ＝四重線；ｐ＝五重線；ｍ＝多重線；ｄｄ＝二重線の二重線；ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線；ｄｔ＝三重線の二重線；ｔｄ＝二重線の三重線；ｑｄ＝二重線の四重線；ｂｓ＝広域シグナル（ｂｒｏａｄ  ｓｉｇｎａｌ）；
ｖｉｉ．式（Ｉ）の最終生成物はまた、液体クロマトグラフィー（ＬＣＭＳ）後の質量分析によって特徴付け；ＬＣＭＳは、９５％Ａ＋５％Ｃから９５％Ｂ＋５％Ｃの溶媒系（ここでは、Ａ＝水、Ｂ＝ＭｅＯＨ、Ｃ＝１：１ＭｅＯＨ：水（０．２％炭酸アンモニウムを含有）である）を４分にわたって使用して、２．４ｍＬ／分の流速で、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＥＳＣｉまたはＺＭＤ  ＥＳＣｉ質量分析計およびＸ  Ｂｒｉｄｇｅ  ５μＭ  Ｃ−１８カラム（２．１×５０ｍｍ）を備え付けたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ（２７９０＆２７９５）を使用して；または、９５％Ｄ＋５％Ｅから９５％Ｅ＋５％Ｄの溶媒系（ここでは、Ｄ＝水（０．０５％  ＴＦＡを含有）、Ｅ＝ＭｅＣＮ（０．０５％  ＴＦＡを含有）である）（酸性条件）を４分にわたって、または９０％Ｆ＋１０％Ｇから９５％Ｇ＋５％Ｆの溶媒系（ここでは、Ｆ＝水（６．５ｍｍ炭酸水素アンモニウムを含有、かつＮＨ３の添加によりｐＨ１０に調整）、Ｇ＝ＭｅＣＮである）（塩基性条件）を４分にわたって使用して、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ  Ｃ１８  ３．０×５０ｍｍ、３．０μＭカラムまたは等価物（塩基性条件）またはＳｈｉｍ  ｐａｃｋ  ＸＲ−ＯＤＳ  ３．０×５０ｍｍ、２．２μＭカラムまたはＷａｔｅｒｓ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μＭカラムまたは等価物を備え付けた、ＤＡＤ検出器、ＥＬＳＤ検出器、および２０２０ＥＶ質量分析計（または等価物）を連結したＳｈｉｍａｄｚｕ  ＵＦＬＣまたはＵＨＰＬＣを使用することによって実施し；
ｖｉｉｉ．中間体は、概して、十分には特徴付けせず、純度を、薄層クロマトグラフィー、質量スペクトル、ＨＰＬＣ、および／またはＮＭＲ分析によって評価し；
ｉｘ．Ｘ線粉末回折スペクトルは、結晶性材料の試料をＰａｎａｌｙｔｉｃａｌシリコン単結晶（ＳＳＣ）ウェーハ台に乗せ、スライドガラスを用いて試料を薄層に広げることによって（Ｐａｎｌｙｔｉｃａｌ  Ｃｕｂｉｘ装置を使用して）決定した。この試料を、（計数統計を向上させるために）３０回転／分で回転させ、１．５４１８オングストロームの波長をもつ、４５ｋＶおよび４０ｍＡで作動させた銅のロングファインフォーカス管によって生じたＸ線を照射した。Ｘ線束を、０．０４ｒａｄソーラースリットに、その後、２０ｍｍに設定した自動可変拡散スリットに、そして最後に２０ｍｍの光束マスクに通過させた。反射した放射線を、２０ｍｍ散乱防止スリットと０．０４ｒａｄソーラースリットを通過するように方向付けた。試料を、シータ−シータモードで２度から４０度２シータの範囲にわたって、０．００２５０６７°  ２シータ増分につき１．９０５秒間（連続スキャンモード）、曝露させた。この装置には、Ｘ−Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を備え付けた。制御およびデータ取込みは、Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙソフトウェアと共に動作させるＤｅｌｌ  Ｐｅｎｔｉｕｍ  ４ＨＴ  Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いた；
ｘ．示差走査熱量測定は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ２０００  ＤＳＣで実施した。典型的には、蓋を備え付けた標準のアルミニウムパンに含有されている５ｍｇ未満の材料を、１０℃／分の一定の加熱速度で、２５℃から３００℃の温度範囲にわたって加熱した。窒素を使用するパージ気体を、流速５０ｍＬ／分で使用した；
ｘｉ．次の略語が使用されており：ｈ＝時間；ｒ．ｔ．＝室温（約１７〜３０℃）；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＦＣＣ＝シリカを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｅｑ．＝当量；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＨＡＴＵ＝１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ＝塩化水素；ＩＰＡ＝イソプロピルアルコール；Ｋ２ＣＯ３＝炭酸カリウム；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；ＭｇＳＯ４＝無水硫酸マグネシウム；ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４＝無水硫酸ナトリウム；ＮＨ３＝アンモニア；ＮＨ４ＯＨ＝アンモニア水溶液；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＳＣＸ＝強陽イオン交換；ｓａｔ．＝飽和水溶液；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ｔＲ＝保持時間；また
ｘｉｉ．ＩＵＰＡＣ名は、ＯｐｅｎＥｙｅ  Ｌｅｘｉｃｈｅｍツールキット（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｙｅｓｏｐｅｎ．ｃｏｍ／ｌｅｘｉｃｈｅｍ−ｔｋ）を中心に構築した所有のプログラム、「ＳｍｉＴｏＳｄ」を使用して作成した。
【０１６６】
実施例１
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化１７】
2019512512.tif 000019
ＤＭＡ（９．３８ｍＬ）中３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（０．２５５ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（９．３８ｍＬ）中水素化ナトリウム（０．１９４ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で、窒素雰囲気下で５分間にわたって加えた。（Ｓ）−６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）アミノ）シンノリン−３−カルボキサミド（０．４４２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、生じた懸濁液を周囲温度でさらに１６ｈ、その後５０℃で１ｈ撹拌した。反応フラスコを、氷浴槽中で冷却して、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止させた。ＭｅＯＨを蒸発によって除去して、生じた混合物を、０．３５Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨによるＳＣＸカラム溶出を使用するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配）によって精製して、淡い黄色のゴムとして所望の材料をもたらし、これを高真空下で固体にして、クリーム状の固体をもたらした（０．４０２ｇ、７６％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２８−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．７６−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｔｔ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ），２．８６（３Ｈ，ｄ），３．２１−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．１−８．２（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｑ），１０．２５（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．
【０１６７】
実験は、実施例１の結晶形を生じさせるように実施した。先で述べたように得た材料を、磁気スターラーバーを有するバイアル内に入れて、約２ｍＬのＩＰＡを加えた。次に、バイアルをキャップで密閉して、磁気スターラープレート上で撹拌した。約５日後に、試料をプレートから取り出して、キャップを外して、スラリーを周囲条件下で乾燥させてから、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。この形態（フォームＡ）は、ＸＲＰＤによって結晶性であると判定され、融点は１２８．７℃（開始）であった。実施例１のフォームＡについての固有のＸＲＰＤピークを表１に示す。
【０１６８】
【表１】
2019512512.tif 000020
【０１６９】
別の実験では、先で述べたように得た約４０ｍｇのバッチ２の材料を、磁気スターラーバーを有するバイアル内に入れて、約２ｍＬのＭｅＣＮを加えた。次に、バイアルをキャップで密閉して、磁気スターラープレート上で撹拌した。約５日後に、試料をプレートから取り出して、キャップを外して、スラリーを周囲条件下で乾燥させた。その後、生じた固体を、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分析した。固体（「フォームＢ」）は、ＸＲＰＤによって結晶性であると判定され、融点は１３０．０℃（開始）であった。実施例１のフォームＢについての固有のＸＲＰＤピークを表２に示す。
【０１７０】
【表２】
2019512512.tif 000021
【０１７１】
実施例１をまた、以下のように規模を拡大して調製した。ＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散系、１０．４７ｇ、２６１．８１ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１０．８４ｍＬ、９１．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素下で６０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（２６．８ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて、追加のＤＭＡ（２０ｍＬ）を使用して、反応物を反応容器中にすすいだ。反応混合物を、窒素下で９０分間周囲温度で撹拌してから、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）の添加により反応を停止させた。生じた懸濁液を、真空（６５℃、５ｍｂａｒ）下で濃縮して、水（６００ｍＬ）を残渣に加えて、混合物を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液の添加によりｐＨ１０に調整した。混合物を、ＤＣＭで抽出して（４×５００ｍＬ）、組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発乾固させた。残渣を、フラッシュシリカクロマトグラフィー（０〜６％（ＤＣＭ中１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（水溶液））の溶出勾配）によって精製して、淡い黄色の泡として所望の材料をもたらした（２９．８５ｇ）。この手順を、６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミドの７．０ｇ（１７．１０ｍｍｏｌ）のみを用いて、より小さな規模で繰り返して、精製した材料を組み合わせた（合計３７．２ｇ）。その後、組み合わせた材料を、ＥｔＯＡｃ（１７０ｍＬ）中で３日間スラリー化して、生じた濃い白色の沈殿を濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させて、白色固体として所望の材料をもたらした（収穫物１、１７．１ｇ）。所望の材料の第２の収穫物を、液から、淡い黄色の固体として得た（１４．３ｇ）。２種の収穫物は、結晶形が異なるようであるので、これらを再度組み合わせると共に、先のスラリー実験から液を蒸発させると直ぐに、残渣が得られた。この組み合わせた材料を、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中に懸濁させて、混合物を５分間超音波処理した。懸濁液を周囲温度でさらに１６時間撹拌して、沈殿を濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＡｃで洗浄して、淡い黄色の結晶性固体として所望の材料をもたらした（２８．０ｇ、７１．５％）。ＸＲＰＤ分析は、この材料をフォームＢであると判定した。この材料のキラル純度を、キラルＨＰＬＣ法によって評価した。ここでは、１ｍｇの化合物を、１ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解して、２：１：１のヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨの混合物で２ｍＬ／分の流量により溶出して、分析ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃ４カラム、５μｍシリカ、直径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍを使用して、２８０ｎＭにてＵＶ分析するＡｇｉｌｅｎｔ  １１００ＬＣ系）によって分析した。材料は、９７．４％の所望のエナンチオ異性体と２．６％の反対側のエナンチオ異性体とを含有することが見出された（実施例６；６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル��４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド）。
【０１７２】
中間体Ａ：６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化１８】
2019512512.tif 000022
酢酸イソプロピル（５５０ｍＬ）中の２Ｍ炭酸カリウム溶液（７４．４ｍＬ、１４８．７５ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（９．０８ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）、および６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｂ、１９．５ｇ、４９．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３０分間パージした。別のフラスコに、脱ガスした水（６０ｍＬ）中の３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホネート（１．３３１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）およびテトラクロロパラジウム（ＩＩ）酸ナトリウム（０．７２９ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を装入して、周囲温度で３０分間不活性雰囲気下で撹拌した。触媒液を、主な反応混合物に加えて、混合物を、９０℃で１８ｈ不活性雰囲気下で加熱してから、冷却した。反応を、同一規模で繰り返して、２つの反応由来の反応混合物を組み合わせた。水（１．２Ｌ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。有機層を組み合わせて、水（２×１Ｌ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過した。混合物を、約５００ｍＬの体積に濃縮した。ここでは、沈殿が観察された。混合物を９０℃に加熱して、さらなるＥｔＯＡｃを加えてから（５００ｍＬ）、ヘプタンを加えて（約１Ｌ）、混合物を冷却しながら撹拌した。１６ｈの撹拌の後、固体沈殿を濾過によって収集して、約５００ｍＬの、ヘプタン中１５％ＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を乾燥させて、黄色の結晶性固体として未精製材料をもたらした（約３１ｇ）。これはパラジウム残渣を含有すると考えられた。溶解を助けるために超音波処理を使用して、未精製材料をＤＣＭ（４００ｍＬ）中に溶解した。ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ，Ｂｏｘ  ８，７５１０３  Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ（カタログナンバー８０１４７１）から得た２５ｇ）を加えて、混合物を２０分間撹拌してから、シリカのプラグを通して濾過した。プラグ／使い終った樹脂を、ＥｔＯＡｃで溶出して、所望の材料を含有する画分を組み合わせて、およそ５００ｍＬの体積に濃縮した。生じた懸濁液を、周囲温度で１６ｈ撹拌してから、固体を濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＡｃで洗浄して、白色の結晶性の固体として所望の材料をもたらした（２９．８ｇ、７３％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９−１．４１（２Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６６（１Ｈ，ｄ），１．７４−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．２１−３．３１（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｄ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．
【０１７３】
中間体Ｂ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化１９】
2019512512.tif 000023
ＤＩＰＥＡ（３６．３ｍＬ、２０７．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド（２５．０ｇ、８３．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミン（中間体Ｍ、７．７５ｇ、６０ｍｍｏｌ）、および（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリド（５．５ｇ、３３．２０ｍｍｏｌ）の混合物に加えて、生じた混合物を１００℃で２ｈ撹拌してから、冷却した。この手順をまた、８．０４ｇ（６２．２２ｍｍｏｌ）の（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンを使用して（（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリドは、この調製で少しも使用しなかった）、１７ｇ（５６．５７ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミドにも実行して、冷却した反応混合物を、以前の調製由来のものと組み合わせた。組み合わせた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間に分配した。だが、全ての材料が溶液中にあることを確実にするために、ＤＣＭ（１Ｌ）の添加が必要とされた。有機抽出物をブライン（１．５Ｌ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、およそ２００ｍＬの体積に濃縮し、この時点で沈殿が観察された。固体を濾過によって収集して、少量のＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させて、白色の結晶性固体として所望の材料をもたらした（４０．１ｇ、７３％）。濾液の蒸発および少量のＥｔＯＡｃとの粉砕によって、所望の材料の第２の収穫物（１０．４ｇ、１９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ），１．３３−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６２（１Ｈ，ｄｄ），１．７３−１．９（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．２１−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．１５（１Ｈ，ｄ），８．３７（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｄ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．
【０１７４】
中間体Ｃ：６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド
【化２０】
2019512512.tif 000024
６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸（３４．３ｇ、１２７．４８ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（３４３ｍＬ、４．７ｍｏｌ）中に懸濁させて、ＤＭＦ（０．９８３ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を、７５℃で１６ｈ撹拌してから、混合物を蒸発乾固させて、残渣をトルエンと３回共沸させた。残渣をＤＣＭ（９００ｍＬ）中に溶解して、ＤＩＰＥＡ（２７．８ｍＬ、１５９．３６ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（５１．０ｍＬ、１０１．９９ｍｍｏｌ）を、０℃で３０分間にわたって不活性雰囲気下で滴下した。生じた混合物を０℃でさらに１５分間撹拌してから、追加のメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）（８．２９ｍＬ、１６．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃でさらに１５分間撹拌してから、ＤＣＭ（７００ｍＬ）で希釈して、水（８００ｍＬ）、０．１Ｍクエン酸（８００ｍＬ）、および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（４００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を、相分離紙を通して濾過して、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を加えて、混合物を１Ｌの体積に濃縮した。固体を、濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＡｃで洗浄して、乾燥させて、ベージュ色の固体として所望の材料をもたらした（３０．２ｇ、７９％）。この材料を、さらなる精製なしで使用したが、約１０ｍｏｌ％の４，６−ジクロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミドが混入しているようであった。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．９１（３Ｈ，ｄ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．５２（１Ｈ，ｄ），８．５５（１Ｈ，ｄ），９．００（１Ｈ，ｑ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．
【０１７５】
中間体Ｄ：６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸
【化２１】
2019512512.tif 000025
２Ｍ水酸化ナトリウム（３７４ｍＬ、７４７．２１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｅ、４４．４ｇ、１４９．４４ｍｍｏｌ）の混合物に加えて、生じた混合物を６０℃で１ｈ撹拌した。水（６００ｍＬ）を加えて、混合物を６０℃でさらに２ｈ加熱した。反応混合物を水（１６００ｍＬ）で希釈して、ｐＨを、２Ｍ水性ＨＣｌの添加によってｐＨ３に調整した。沈殿を濾過によって収集して、水（１．６Ｌ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として所望の材料をもたらし（３８．６ｇ、９６％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ７．７７（１Ｈ，ｄ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ），１４．１４（１Ｈ，ｓ），１４．７１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．
【０１７６】
中間体Ｅ：エチル６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボキシレート
【化２２】
2019512512.tif 000026
ＴｉＣｌ４（１１６．７ｍＬ、１．０６５ｍｏｌ）を、ニトロベンゼン（１．６４Ｌ）中の２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパンジオイルジクロリド（中間体Ｆ、３２８．５ｇ、１．０１４ｍｏｌ）の混合物に１０分間にわたって加え、その後反応物を１２０℃に２０分間加熱してから９５℃に冷却して、一晩撹拌した。２Ｍ  ＮａＯＨ（４Ｌ、８Ｍｏｌ）の滴下によって反応を停止させて、生じた懸濁液を２ｈ撹拌した。反応物を２回濾過して、チタン塩と考えられる微粒子を除去して、濾液を分離して、水性層をＤＣＭで洗浄した（３×３００ｍＬ）。水性層をここでも濾過して、濾液を５℃に冷却した。混合物のｐＨを、濃水性ＨＣｌの滴下によってｐＨ１に調整して、生じたスラリーを３０分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を水で洗浄して（２×１００ｍＬ）、真空オーブン内で４０℃で乾燥させて、かなりの量の無機不純物およびニトロベンゼン不純物を含有する６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸をもたらした（１０２．７ｇ）。追加の不純な６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸（３２．２ｇ）を、周囲温度での１Ｍ  ＮａＯＨ（３Ｌ）中での２ｈのチタン塩のスラリー化、微粒子を除去するための混合物の２回の濾過、その後の水性層の、ＤＣＭによる洗浄（３×２００ｍＬ）、濾過、濾液の、濃水性ＨＣｌによるｐＨ１への酸性化、３０分間の撹拌、および濾過の後に、単離した。上記の手順から得た不純な６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸（１２３．１７ｇ）を、以下の手順に従って３つの別々のバッチで処理した。不純な６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボン酸を、ＥｔＯＨ中に溶解して（約４０体積）、濃硫酸（１．１５当量）を加えた。混合物を９０℃に５ｈ加熱してから、約５０℃に冷却した。デカントすることによって不溶性の残渣から液体を取り出して、残渣を破棄した。溶液を、周囲温度に冷却して、１６ｈ撹拌した。固体を濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＨで洗浄して、オレンジ色の固体として所望の材料をもたらした（３つのバッチについて８８．０８ｇ）。３つの手順由来の濾液を組み合わせて、元の体積の約２５％に濃縮して、５℃に冷却して沈殿を促進した。その後、懸濁液を周囲温度で１６ｈ撹拌して、固体を濾過によって収集して、少量の低温ＥｔＯＨで洗浄して、追加の所望の材料をもたらした（１０．７ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２９（３Ｈ，ｔ），４．３０（２Ｈ，ｑ），７．６５（１Ｈ，ｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ），１４．０２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．
【０１７７】
中間体Ｆ：２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパンジオイルジクロリド
【化２３】
2019512512.tif 000027
２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン二酸（中間体Ｇ、１７０ｇ、０．５９２ｍｏｌ）および塩化チオニル（５１０ｍＬ、７．０３ｍｏｌ）の混合物を、４０℃に４４ｈ加熱してから、冷却した。反応物を、ヘプタン（２５０ｍＬ）で希釈して、濾過して、固体をヘプタンで洗浄して（２×１００ｍＬ）、所望の材料をもたらした（１８６．５ｇ、９７％）。
【０１７８】
中間体Ｇ：２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパン二酸
【化２４】
2019512512.tif 000028
ジエチル２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパンジオエート（６３３ｇ、１．８４ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（１２６５ｍＬ）の混合物を７８℃に加熱してから、２Ｎ  ＮａＯＨ（９３０ｍＬ、１．８６ｍｏｌ）を、温度を７５から７８℃の間に維持しながら１５分間にわたって滴下した。さらなる１Ｎ  ＮａＯＨ（３７００ｍＬ、３．７０ｍｏｌ）を、温度を７５から７８℃の間に維持しながら５０分間にわたって加えて、反応物を約５５℃に冷却して、濾過した。濾液を約３０℃に冷却してから、１０℃未満の温度を維持するようにイソプロピルアルコール／固体二酸化物炭素の槽内で冷却した濃水性ＨＣｌ（５６３ｍＬ、６．７６ｍｏｌ）および水（５Ｌ）の溶液に、滴下した。追加の水（１Ｌ）を加えて、スラリーを３０分間撹拌して、濾過して、固体を水（２Ｌ）中で、周囲温度で３０分間スラリー化した。懸濁液を濾過して、固体を真空オーブン内で４５℃で６日間乾燥させて、未精製材料をもたらした（４９４ｇ）。この材料を、ＥｔＯＡｃ（２．５Ｌ）中に懸濁させて、周囲温度で１ｈ撹拌することによって、さらに精製した。混合物を濾過して、固体をＥｔＯＡｃで洗浄して（２×５００ｍＬ）、真空オーブン内で一晩４０℃で乾燥させて、所望の材料をもたらした（４２５ｇ、８１％）。
【０１７９】
中間体Ｈ：ジエチル２−［（４−ブロモフェニル）ヒドラジニリデン］プロパンジオエート
【化２５】
2019512512.tif 000029
ジエチルオキソマロネート（３４９．３ｇ、２．０１ｍｏｌ）を、４−ブロモフェニルヒドラジンヒドロクロリド（４４８．３ｇ、２．０１ｍｏｌ）および５０％水性ＥｔＯＨ（７８００ｍＬ）の混合物に１０分間にわたって滴下して、反応物を周囲温度で一晩撹拌した。反応物を水（４８７５ｍＬ）で希釈して、３０分間撹拌してから、濾過した。固体を水で洗浄してから（４×５００ｍＬ）、真空オーブン内で４０℃で一晩乾燥させて、所望の材料をもたらし（６３３ｇ）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０１８０】
エチル６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｅ）もまた、以下に記載するようにして調製することができる。
【０１８１】
ＤＭＡ（６０ｍＬ）中の炭酸カリウム（５．４４ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ）およびエチル（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパノエート（中間体Ｉ、６．２４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）で希釈して、混合物を、２Ｍ水性ＨＣｌの添加によって、中性のｐＨに調整した。沈殿を濾過によって収集して、水（５０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、固体として所望の材料をもたらし（４．０５ｇ、６９％）、これをさらなる精製なしで使用した。分析データは、先に記載した経路によって調製した材料と一致した。
【０１８２】
中間体Ｉ：エチル（２Ｚ）−３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドラジニリデン−３−オキソプロパノエート
【化２６】
2019512512.tif 000030
トリメチルホスフィン（２．２０６ｍＬ、２１．４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５５ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−ジアゾニウム（中間体Ｊ、６．１３ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で不活性雰囲気下で加えて、反応物を２ｈ撹拌した。反応混合物の反応を、水（６０ｍＬ）で停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出して（３×７０ｍＬ）、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、シス異性体およびトランス異性体の混合物として所望の材料をもたらした（６．２４ｇ、１０１％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．０５（１Ｈ，ｔ），１．２５（２Ｈ，ｔ），４．２５（２Ｈ，ｑ），７．１７−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ），７．６１−７．６９（１Ｈ，ｍ），１０．５４（２Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．
【０１８３】
中間体Ｊ：１−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−エトキシ−１，３−ジオキソプロパン−２−ジアゾニウム
【化２７】
2019512512.tif 000031
４−アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（４．５７ｇ、１９．０２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のエチル３−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート（５．００ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３４ｍＬ、３１．１３ｍｍｏｌ）に周囲温度で少量ずつ加えて、混合物を１８ｈ撹拌した。混合物を濾過して、固体を破棄して、濾液を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）中に溶解して、塩化アンモニウム（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）の飽和水溶液で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、所望の材料をもたらし（６．１３ｇ、１１２％）、これは、微量のＮ−（４−スルファモイルフェニル）アセトアミドおよび未反応の出発材料を含有したが、さらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１４（３Ｈ，ｔ），４．１５（２Ｈ，ｑ），７．２５−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｍ）．
【０１８４】
エチル６−ブロモ−４−オキソ−１Ｈ−シンノリン−３−カルボキシレート（中間体Ｅ）もまた、以下に記載するようにして調製することができる。
【０１８５】
ＴＦＡ（８３７ｍＬ、１０．８６３ｍｏｌ）を、エチル３−（５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルジアゼニルフェニル）−３−オキソプロパノエート（中間体Ｋ、１６０ｇ、４３４．５２ｍｍｏｌ）に、０℃で３０分間にわたって不活性雰囲気下でゆっくり加えた。生じた溶液を、周囲温度で１６ｈ撹拌してから、反応混合物を氷水（２Ｌ）上に注いだ。沈殿を濾過によって収集して、水で洗浄して（５×１００ｍＬ）、真空オーブン内で乾燥させて、淡い黄色の固体として所望の材料をもたらし（１１８ｇ、９１％）、これをさらなる精製なしで使用した。分析データは、先に記載した経路によって調製した材料と一致した。
【０１８６】
中間体Ｋ：エチル３−（５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルジアゼニルフェニル）−３−オキソプロパノエート
【化２８】
2019512512.tif 000032
水素化ナトリウム（５５．３ｇ、１３８２．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の炭酸ジエチル（４６７ｇ、３．９５１ｍｏｌ）の溶液に、周囲温度で不活性雰囲気下で少量ずつ加えた。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１−（５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルジアゼニルフェニル）エタノン（中間体Ｌ、１１７ｇ、３９５．０５ｍｍｏｌ）の溶液を、６０分間にわたって不活性雰囲気下でゆっくり加えて、生じた混合物を７５℃で３ｈ撹拌した。反応混合物を冷却して、水（１００ｍＬ）で反応を停止させてから、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣を水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出して（４×５００ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、褐色の固体として所望の材料をもたらし（１６８ｇ、１１５％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．１１（３Ｈ，ｔ），１．９３−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ），３．９３（２Ｈ，ｔ），４．０３（２Ｈ，ｑ），４．１１（２Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｄ），７．６１−７．６４（２Ｈ，ｍ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１．
【０１８７】
中間体Ｌ：１−（５−ブロモ−２−ピロリジン−１−イルジアゼニルフェニル）エタノン
【化２９】
2019512512.tif 000033
１−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）エタノン（９４．８ｇ、４４２．８７ｍｍｏｌ）を２Ｍ水性ＨＣｌ（７００ｍＬ、１．４０ｍｏｌ）に加えて、生じた混合物を６０℃で２ｈ撹拌した。混合物を０℃に冷却して、水（１００ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３０．６ｇ、４４２．８７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分後に、混合物を濾過して、固体を破棄して、濾液を、水（５００ｍＬ）中のピロリジン（３１．５ｇ、４４２．８７ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（５６．０ｇ、１３９９．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。１５分後に、沈殿を濾過によって収集して、水で洗浄して、真空オーブン内で乾燥させて、赤色の固体として所望の材料をもたらし（１１７ｇ、８９％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９９（４Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｔ），３．９１（２Ｈ，ｔ），７．３７−７．６６（３Ｈ，ｍ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．
【０１８８】
（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンおよび（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリドは、文献で知られている化合物であり、それらの調製が記載されてきた（例えばＡｎｔｏｎｉｏｓ−ＭｃＣｒｅａ，Ｗ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、国際公開第２０１２１０１０６２号パンフレット）。また、（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンが、例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔ  １４，Ｇｒａｐｈｉｔｅ  Ｗａｙ，Ｈａｄｆｉｅｌｄ，Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，ＳＫ１３  １ＱＨ，ＵＫ（カタログナンバー３０１７８７）から市販されている。文献に記載される手順の他に、（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンは、以下のように調製することもできる。
【０１８９】
中間体Ｍ：（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミン
【化３０】
2019512512.tif 000034
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｎ、３８１ｇ、ボラン付加物であると考えられる）を、５分間にわたって、ＭｅＯＨ（２．５Ｌ、１０ｍｏｌ）中の塩化水素の４Ｍ溶液に、１０℃で少量ずつ加えて、生じた混合物を、約１０℃で２．２５ｈ撹拌した。ＭｅＯＨのバルクを減圧下で除去して、二相の混合物をもたらした。油を水（７５０ｍＬ）中に溶解して、ＤＣＭで洗浄した（３×３００ｍＬ）。水性相を、炭酸水素ナトリウム（１２０ｇ）の添加によってｐＨ７に調整して、ＤＣＭで洗浄した（２×２００ｍＬ）。水性相を、水酸化ナトリウム（６０ｇ）の添加によって約ｐＨ１３に調整して、ＤＣＭで抽出して（３×３００ｍＬ）、組み合わせた抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濾過して濃縮して、黄色の油として所望の材料をもたらした（６９ｇ）。試料のエナンチオマー純度を向上させるために、単離した生成物（６９ｇ）を、ＥｔＯＨ（６９０ｍＬ）中に溶解して、水（２８８ｍＬ）およびＬ−アスパラギン酸（７１．１ｇ、５３４．２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で加えた。混合物を３０分間加熱還流して、高温の混合物を濾過した。濾液を冷却して、一晩静置してから、ＥｔＯＨ（１．５Ｌ）で希釈して、懸濁液を濾過して、固体をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。固体を、減圧（５５℃）下で乾燥させて、白色の固体をもたらし（１０５ｇ）、これを、水（２００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）、および水酸化ナトリウム溶液（５０ｗ／ｖ％、１００ｍＬ）の混合物中に溶解した。溶液をＤＣＭで抽出して（３×１００ｍｌ）、組み合わせた抽出物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧（４０℃）下で濾過して濃縮して、淡い黄色の液体として所望の材料をもたらした（４６．５ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（３Ｈ，ｄ），１．１５（２Ｈ，ｂｒｓ），１．２５（３Ｈ，ｍ），１．４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ）．
【０１９０】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｎ）
【化３１】
2019512512.tif 000035
Ｌ−セレクトリド（ＴＨＦ中１Ｍ、５００ｍＬ、５００ｍｍｏｌ、１．５４当量）を、ＴＨＦ（９４０ｍＬ）中の２−メチル−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｏ、７５ｇ、３２４．０ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で３０分間にわたって不活性雰囲気下で加えた。２ｈ後、混合物を周囲温度に温めて、１０分間撹拌した。混合物を１０℃に冷却してから、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の水（２０ｍＬ）を、１５℃未満の温度を維持しながらゆっくり加えた。この手順を同一規模で繰り返して、反応混合物を組み合わせて、溶媒のバルクを、減圧（４０〜５０℃）下で除去した。生じた濁った油を、ＤＣＭ（１．２Ｌ）中に溶解して、水で洗浄した（２×３００ｍＬ）。有機層を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮して、濁った油をもたらし、これをさらに濾過して、淡い黄色の油として所望の材料をもたらした（２９５ｇ）。この材料は、引火性であり得るボラン種を含有すると考えられる。該材料を、さらなる精製なしで使用した。
【０１９１】
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−［１−（オキサン−４−イル）エチリデン］プロパン−２−スルフィンアミド（中間体Ｏ）
【化３２】
2019512512.tif 000036
（Ｒ）−２−メチルプロパンスルフィンアミド（１０６．９ｇ、８８２．０ｍｍｏｌ）およびチタンテトラエトキシド（２０１．６ｇ、８８３．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．４Ｌ）中の４−アセチルテトラヒドロピラン（１１２．５ｇ、８７７．７ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で加えて、混合物を１８ｈ加熱還流した。混合物を冷却して、ブライン（８５０ｍＬ）中に注いだ。生じたスラリーを、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈して、混合物を、セライトを通して濾過した。生じた二相を分離した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄して（４×１Ｌ）、組み合わせた有機物を乾燥させて（Ｎａ２ＳＯ４）、真空（４０〜４５℃）下で濾過して濃縮して、濁った油をもたらし、これを濾過して、黄色の油として所望の材料をもたらし（１９２．５ｇ、９５％）、これをさらなる精製なしで使用した。
【０１９２】
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（ＡＺ１３７３２６４１）（実施例１）もまた、以下で記載する手順に従って、６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｂ）から直接調製することができる。
【０１９３】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．１７５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（４ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン（中間体Ｐ、４．０５ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．６３ｇ、２０．３４ｍｍｏｌ）の混合物に、不活性雰囲気下で加えた。生じた混合物を、９０℃で３ｈ撹拌してから、冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）上に注いで、ＤＣＭで抽出して（３×７５ｍＬ）、有機層を蒸発させた。未精製材料を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィ、３から２０％の水中ＭｅＣＮの溶出勾配のフラッシュによって精製して、黄色の固体として所望の材料をもたらした（２．２ｇ、４０％）。分析データは、先に記載した経路によって調製した材料と一致した。
【０１９４】
中間体Ｐ：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン
【化３３】
2019512512.tif 000037
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｎ、４．８ｍＬ、５０．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン（中間体Ｑ、２．０７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパン−２−イルオキシ）−１，３，２−ジオキサボロラン（２．７９ｇ、１５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で１０分間にわたって不活性雰囲気下で加えた。生じた溶液を、１８℃で４ｈ撹拌した。次に反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止させてから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機層を真空中で濃縮して、残渣をＦＣＣによって精製して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１：３）で溶出して、黄色の固体として所望の材料をもたらした（２７０ｍｇ、１１％）。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．
【０１９５】
中間体Ｑ：３−（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン
【化３４】
2019512512.tif 000038
３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３．０９ｇ、２９．９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．４ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）の混合物に、周囲温度で２０分間にわたって加えた。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（５．８１ｇ、３３．０１ｍｍｏｌ）を加えて、生じた溶液を３０℃で４ｈ撹拌した。次に反応物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止させてから、生じた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＦＣＣによって精製して、ＤＣＭ／ＭｅＯＨエーテル（１０：１）で溶出して、黄色の油として所望の材料をもたらした（５．２ｇ、６７％）。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．
【０１９６】
実施例２
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化３５】
2019512512.tif 000039
ＤＭＡ（１０ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１．３１５ｍＬ、１１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．２７ｇ、３１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に周囲温度で滴下して、生じた懸濁液を不活性雰囲気下で２０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｒ、３．１４ｇ、７．９４ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を周囲温度で１ｈ撹拌してから、５０℃に１０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈して、水（２×１００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、未精製生成物をもたらして、これを、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。さらなるＦＣＣ（ＤＣＭ中０から２０％のＭｅＯＨの溶出勾配）によって材料をさらに精製して、所望の材料をもたらした（２．１ｇ、５５％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．３４−１．５７（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．９３（３Ｈ，ｍ），１．９３−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４１−２．５３（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．４３（２Ｈ，ｔ），５．５７（１Ｈ，ｄ），６．８９（１Ｈ，ｄ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３６−８．４０（２Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｄ），１０．２０（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
【０１９７】
中間体Ｒ：６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化３６】
2019512512.tif 000040
テトラクロロパラジウム酸ナトリウムおよび３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（水中０．０５Ｍ）（９．９１ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ）の１：２混合物を、脱ガスした１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）および水（１７．５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｓ、３．７６ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１．５３７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．１１ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下で加えた。生じた混合物を８０℃で１８ｈ撹拌してから、冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、水（２×２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、淡い黄色の固体として所望の材料をもたらした（３．３９ｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３４−１．３８（５Ｈ，ｍ），１．５４（１Ｈ，ｄ），１．６５（１Ｈ，ｄ），１．７６−１．８３（１Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．８−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｔｄ），８．６１（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ），１０．３４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．
【０１９８】
中間体Ｓ：６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化３７】
2019512512.tif 000041
ＤＩＰＥＡ（４．４７ｍＬ、２５．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロシンノリン−３−カルボキサミド（２．９３ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）および（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリド（１．８６４ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）に一度で加えた。生じた混合物を、１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、水（２×２００ｍＬ）および飽和ブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、所望の材料をもたらした（３．７６ｇ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３２（５Ｈ，ｄ），１．５９（２Ｈ，ｄｄ），１．７６（１Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｔ），３．７５−３．９６（２Ｈ，ｍ），３．９９−４．１４（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ），８．１４（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９６．
【０１９９】
中間体Ｔ：６−ブロモ−４−クロロシンノリン−３−カルボキサミド
【化３８】
2019512512.tif 000042
水酸化アンモニウム（３５．５ｍＬ、９１０．４３ｍｍｏｌ）を、アセトン（６０ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｃ、３．８０ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で１０分間にわたって滴下した。生じた混合物を周囲温度で３０分間撹拌してから、沈殿を濾過によって収集して、アセトン（１０ｍＬ）で洗浄して、真空下で乾燥させて、固体として所望の材料をもたらして（２．９３ｇ、８２％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．１１（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄｄ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．４９−８．６８（２Ｈ，ｍ  質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．
【０２００】
（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリドおよび６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミドの調製は、先に記載した。
【０２０１】
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（ＡＺ１３７１３４７１）（実施例２）もまた、以下で記載する手順に従って、６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｓ）から直接調製することができる。
【０２０２】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１，２１９ｇ、１，０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（４ｇ、１０，５５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン（中間体Ｐ、４．２０ｇ、１３．７１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６．８７ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、不活性雰囲気下で加えた。生じた混合物を９０℃で３ｈ撹拌してから冷却した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）上に注いで、ＤＣＭで抽出して（３×７５ｍＬ）、有機層を蒸発させた。未精製材料を、Ｃ１８−フラッシュクロマトグラフィ、３から２０％の水中ＭｅＣＮの溶出勾配のフラッシュによって精製して、黄色の固体として所望の材料をもたらした（３．５ｇ、６３％）。分析データは、先に記載した経路によって調製した材料と一致した。
【０２０３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］オキシプロパン−１−アミン（中間体Ｐ）の調製は、先に記載した。
【０２０４】
実施例３
４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド
【化３９】
2019512512.tif 000043
ＤＭＡ（６ｍＬ）中の３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１７４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（６ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１５４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、周囲温度で不活性雰囲気下で滴下して、生じた懸濁液を２０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（３８０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を周囲温度で１８ｈ撹拌した。水（５ｍＬ）を加えて、未精製材料を、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から１５％のＭｅＯＨの溶出勾配）によって精製して、黄色の泡として所望の材料をもたらした（３５３ｍｇ、７２．８％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３２−１．４１（５Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６１−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．７６−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｐ），２．４９−２．６２（６Ｈ，ｍ），３．２２−３．３３（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．３３（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１３−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．２４−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｄ），１０．２７（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０５．
【０２０５】
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｒ）の調製は、先に記載した。
【０２０６】
４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］−６−［６−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン−３−イル］シンノリン−３−カルボキサミド（ＡＺ１３７３３４００）（実施例３）もまた、以下で記載する手順に従って、６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｓ）から直接調製することができる。
【０２０７】
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５４．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（中間体Ｕ、３１５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３０９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物に、不活性雰囲気下で加えた。生じた混合物を９０℃で２ｈ撹拌してから、冷却した。反応混合物を水（１５ｍＬ）上に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出して（３×１５ｍＬ）、有機層をブラインで洗浄してから蒸発させた。未精製材料を、溶離液として水（０．１％ＮＨ３を含有）およびＭｅＣＮの漸減的極性混合物を使用して、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤカラム、５μｍシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）によって精製して、白色の固体として所望の材料をもたらした（８５ｍｇ、３６％）。分析データは、先に記載した経路によって調製した材料と一致した。
【０２０８】
中間体Ｕ：２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化４０】
2019512512.tif 000044
ｎ−ブチルリチウム（５．６８ｍＬ、１４．２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン（中間体Ｖ、２．７ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）および２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（２．６４ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃で１０分間にわたって不活性雰囲気下で滴下した。生じた混合物を周囲温度に温めて、１２ｈ撹拌した。反応混合物を、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止させて、ＥｔＯＡｃで抽出して（２×５０ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、黄色の油として所望の材料をもたらした（３．１０ｇ、９９％）。生成物を、さらなる精製なしで次の工程に直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６−１．４１（１２Ｈ，ｍ），１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０４（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｔ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．６９（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄ），８．５２（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５１．
【０２０９】
中間体Ｖ：５−ブロモ−２−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）ピリジン
【化４１】
2019512512.tif 000045
水素化ナトリウム（０．５９１ｇ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１−オール（１．６１５ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少量ずつ加えてから、周囲温度で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−フルオロピリジン（２ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を周囲温度で２ｈ撹拌してから、塩化アンモニウムの飽和水溶液の添加によって反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出して（２×１００ｍＬ）、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、淡い黄色の固体をもたらした。未精製生成物を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から１０％のＭｅＯＨの溶出勾配）によって精製して、黄色の固体として所望の材料をもたらした（２．７０ｇ、８３％）。質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．
【０２１０】
実施例４
６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化４２】
2019512512.tif 000046
ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（１．８６８ｍＬ、７．４７ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［３−カルバモイル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−６−イル］ピリジン−２−イル］オキシプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート（中間体Ｗ、４２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣を、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から１０％（ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３）の溶出勾配）によって精製して、クリーム状の泡として所望の材料をもたらした（１４０ｍｇ、４０％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３５−１．３９（５Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．７３−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６４（２Ｈ，ｔ），３．１３−３．５（３Ｈ，ｍ），３．７６−４（２Ｈ，ｍ），４．１５−４．３１（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１５−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３８（２Ｈ，ｍ），８．５１−８．６８（２Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｄ）．
質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．
【０２１１】
中間体Ｗ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［５−［３−カルバモイル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−６−イル］ピリジン−２−イル］オキシプロピル］−Ｎ−メチルカルバメート
【化４３】
2019512512.tif 000047
ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバメート（１６８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に不活性雰囲気下で滴下して、生じた混合物を２０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｒ、２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を周囲温度で１ｈ撹拌してから、５０℃に１ｈ加熱した。水（５ｍＬ）を加えて、未精製生成物を、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨの溶出勾配）によって精製して、ゴム状の固体として所望の材料をもたらし（４２２ｍｇ、１１８％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．２１−１．４６（１４Ｈ，ｍ），１．５１−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．７６−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．９４−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３７（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｔ），３．４６（１Ｈ，ｔ），３．８５−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．２５（２Ｈ，ｍ），８．２５−８．３７（２Ｈ，ｍ），８．５５−８．６９（２Ｈ，ｍ），１０．２７（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．
【０２１２】
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｒ）の調製は、先に記載した。
【０２１３】
実施例５
Ｎ−メチル−６−［６−（３−メチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化４４】
2019512512.tif 000048
ジオキサン中の４．０Ｍ塩化水素（０．１２１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［３−［５−［３−（メチルカルバモイル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−６−イル］ピリジン−２−イル］オキシプロピル］カルバメート（中間体Ｘ、２８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に加えて、混合物を周囲温度で１ｈ撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、残渣を、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から１０％（ＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３）の溶出勾配）によって精製して、クリーム状の泡として所望の材料をもたらした（１０９ｍｇ、４７％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３６（５Ｈ，ｄ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．７９−１．８４（１Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｐ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．６１（２Ｈ，ｔ），２．８６（３Ｈ，ｄ），３．２１−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．８４−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．１１−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．１２−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｄ），１０．２４（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．
【０２１４】
中間体Ｘ：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［３−［５−［３−（メチルカルバモイル）−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−６−イル］ピリジン−２−イル］オキシプロピル］カルバメート
【化４５】
2019512512.tif 000049
ＤＭＡ（４．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルカルバメート（１２９ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（４ｍＬ）中の水素化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、不活性雰囲気下で滴下して、生じた混合物を２０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ａ、２００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えて、反応物を周囲温度で１５分間撹拌してから、５０℃に１ｈ加熱した。水（５ｍＬ）を加えて、未精製生成物を、ＳＣＸカラムを使用してＭｅＯＨ中１Ｍ  ＮＨ３で溶出するイオン交換クロマトグラフィーによって精製した。単離した材料をさらに、ＦＣＣ（ＤＣＭ中０から５％のＭｅＯＨの溶出勾配）によって精製して、ゴム状の固体として所望の材料をもたらした（２８０ｍｇ、９９％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３３−１．４０（１５Ｈ，ｍ），１．５８（１Ｈ，ｄ），１．６８（１Ｈ，ｄ），１．７４−１．９（１Ｈ，ｍ），２．８１（２Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｄ），３．２３−３．３８（６Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｔ），４．１９−４．３（１Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．１７（２Ｈ，ｄｄ），８．２８（１Ｈ，ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ），８．６３（１Ｈ，ｄ），９．２４（１Ｈ，ｑ），１０．２５（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７９．
【０２１５】
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｓ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ａ）の調製は、先に記載した。
【０２１６】
実施例６
６−［６−（３−ジメチルアミノプロポキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化４６】
2019512512.tif 000050
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の３−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（３５．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中に懸濁させた水素化ナトリウム（油中６０％分散系、３９．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下で滴下して、生じた混合物を、周囲温度で２０分間撹拌した。６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｙ、１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を周囲温度で３ｈ撹拌してから、５０℃に８ｈ加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注いで、ｐＨを２Ｍ水性ＨＣｌでｐＨ９に調整した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出して（３×５０ｍＬ）、組み合わせた有機抽出物を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ＤＣＭ中３から５％（１０：１のＭｅＯＨ／濃ＮＨ３（水性）の溶出勾配）によって精製して、白色の固体として所望の材料をもたらした（２８ｍｇ、２３％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３６（３Ｈ，ｄ），１．４１（２Ｈ，ｓ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６７（１Ｈ，ｄ），１．７５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｔｔ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｔ），２．８６（３Ｈ，ｄ），３．２２−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８１−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ），４．３５（２Ｈ，ｔ），６．９７（１Ｈ，ｄ），８．１２−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｄ），９．２５（１Ｈ，ｑ），１０．２６（１Ｈ，ｄ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．
【０２１７】
中間体Ｙ：６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化４７】
2019512512.tif 000051
テトラクロロパラジウム酸ナトリウムおよび３−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）プロパン−１−スルホン酸（水中０．０５Ｍ）（０．５０９ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）の１：２混合物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１．２５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｚ、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、（６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および２Ｍ炭酸カリウム溶液（０．７６３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）に加えた。生じた混合物を、マイクロ波反応器内で８０℃で１２ｈ撹拌してから、冷却した。反応混合物を、水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間に分配して、有機層を水（５０ｍＬ）および飽和ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させて、残渣を、ヘプタン中４０から８０％ＥｔＯＡｃで溶出するＦＣＣによって精製して、固体として所望の材料をもたらした（１８０ｍｇ、８６％）。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３６（３Ｈ，ｄ），１．３−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６６（１Ｈ，ｄ），１．７４−１．８７（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｄ），３．２１−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），８．２０（１Ｈ，ｄ），８．３０（１Ｈ，ｄ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｄｄｄ），８．７１（１Ｈ，ｄ），９．２６（１Ｈ，ｑ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．
【０２１８】
中間体Ｚ：６−ブロモ−Ｎ−メチル−４−［［（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エチル］アミノ］シンノリン−３−カルボキサミド
【化４８】
2019512512.tif 000052
ＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）および（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミン（０．０９０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合物に加えて、生じた混合物を１００℃で２ｈ撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈して、水（２×２００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて、濾過して、蒸発させた。残渣を、ＦＣＣ（ヘプタン中３０から７０％のＥｔＯＡｃの溶出勾配）によって精製して、固体として所望の材料をもたらし（２１５ｍｇ、９１％）、これをさらなる精製なしで使用した。１Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．３０（３Ｈ，ｄ），１．３４−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．５６（１Ｈ，ｄ），１．６５（１Ｈ，ｄ），１．７１−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｄ），３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．８２−３．９３（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ），８．１３（１Ｈ，ｄ），８．３６（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｑ），１０．２４（１Ｈ，ｓ）．質量スペクトル：ｍ／ｚ（ＥＳ＋）［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．
【０２１９】
６−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メチルシンノリン−３−カルボキサミド（中間体Ｃ）の調製は、先に記載した。
【０２２０】
（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンおよび（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンヒドロクロリドは、文献で知られている化合物であり、それらの調製が記載されてきた（例えばＡｎｔｏｎｉｏｓ−ＭｃＣｒｅａ，Ｗ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．、国際公開第２０１２１０１０６２号パンフレット）。また、（１Ｒ）−１−（オキサン−４−イル）エタンアミンが、例えばＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  Ｌｔｄ，Ｕｎｉｔ  １４，Ｇｒａｐｈｉｔｅ  Ｗａｙ，Ｈａｄｆｉｅｌｄ，Ｄｅｒｂｙｓｈｉｒｅ，ＳＫ１３  １ＱＨ，ＵＫ（カタログナンバー３０１７６８）から市販されている。
【０２２１】
生物アッセイ
本発明の化合物の効果を測定するために、ＡＴＭ細胞の効力アッセイを使用した。これらのアッセイの説明中、概して：
ｉ．次の略語を使用した：Ａｂ＝抗体；ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン；ＣＯ２＝二酸化炭素；ＤＭＥＭ＝ダルベッコ変法イーグル培地；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＭＥＭ＝イーグル最小必須培地；ＦＢＳ＝ウシ胎児血清；ｈ＝時間；ＰＢＳ＝リン酸緩衝生理食塩水。
ｉｉ．ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａのスマートフィッティングモデル（ｓｍａｒｔ  ｆｉｔｔｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）を使用して算出した。ＩＣ５０値は、生物活性の５０％を抑制する試験化合物の濃度であった。
【０２２２】
アッセイａ）：ＡＴＭ細胞効力
原理：
細胞照射は、ＤＮＡ二本鎖切断、およびセリン１９８１の急速な分子間自己リン酸化を誘発し、これは二量体解離を引き起こし、細胞のＡＴＭキナーゼ活性を起動する。細胞内のほとんどのＡＴＭ分子は、０．５Ｇｙと同程度に低い放射線の照射の後、この部位で迅速にリン酸化され、細胞内のほんのわずかなＤＮＡ二本鎖切断の導入後に、リン酸化部位特異的抗体の結合が検出可能となる。
【０２２３】
ｐＡＴＭアッセイの原理は、細胞内のＡＴＭの阻害剤を特定することである。ＨＴ２９細胞を、Ｘ線照射の前に、試験化合物と共に１時間インキュベートする。１ｈ後、細胞を固定し、ｐＡＴＭ（Ｓｅｒ１９８１）に対して染色する。ａｒｒａｙｓｃａｎイメージングプラットフォームで蛍光を読み取る。
【０２２４】
方法詳細：
ＨＴ２９細胞（ＥＣＡＣＣ  ＃８５０６１１０９）を、１％  Ｌグルタミンと１０％  ＦＢＳを含有する４０μｌ  ＥＭＥＭ培地中、３５００細胞／ウェルの密度で３８４ウェルアッセイプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３７１２）に播種し、一晩接着させた。翌朝、式（Ｉ）の化合物（１００％  ＤＭＳＯ中）を、超音波分注によってアッセイプレートに添加した。３７℃および５％  ＣＯ２での１ｈインキュベーション後、プレート（一度に最大６枚まで）を、約６００ｃＧｙ相当を用いるＸ−ＲＡＤ  ３２０装置（ＰＸｉ）を使用して照射した。プレートをさらに１ｈ、インキュベーターに戻した。次いで、細胞を、２０μｌの３．７％ホルムアルデヒドのＰＢＳ溶液を添加し、室温で２０分間インキュベートし、その後、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで洗浄することによって固定した。次いで、２０μｌの０．１％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００（ＰＢＳ中）を添加し、室温で２０分間インキュベートして、細胞を透過処理した。次いで、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで１回洗浄した。
【０２２５】
Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＡＴＭ  Ｓｅｒ１９８１抗体（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＢ３８０６）を、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎと３％  ＢＳＡを含有するＰＢＳで１００００倍希釈し、２０μｌを各ウェルに添加し、室温で一晩インキュベートした。翌朝、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、次いで、０．０５％ポリソルベート／Ｔｗｅｅｎと３％  ＢＳＡを含有するＰＢＳで５００倍希釈したＡｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ（登録商標）４８８ヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ａ１１００１）および０．００２ｍｇ／ｍｌ  Ｈｏｅｓｃｈｓｔ色素（Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃Ｈ−３５７０）を含有する、２０μｌの二次Ａｂ溶液を添加した。室温での１ｈインキュベーション後、プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬ４０５プレートウォッシャーを使用して５０μｌ／ウェルのＰＢＳで３回洗浄し、プレートを密閉し、読み取りまで、４℃のＰＢＳ中で維持した。プレートを、１０×対物レンズと共にＸＦ５３フィルターを使用するＡｒｒａｙＳｃａｎ  ＶＴＩ装置を使用して読み取った。２種のレーザーの設定を使用して、Ｈｏｅｓｃｈｓｔ（４０５ｎｍ）での核染色と、ｐＳｅｒ１９８１（４８８ｎｍ）の二次抗体染色を分析した。
【０２２６】
アッセイａ）において実施例を試験した結果を、表３に示す。
【０２２７】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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