(57)【要約】  本発明は、特定の化合物の局所投与のための新規な医薬組成物、およびそれを必要とする被験体に組成物を投与することによる、癌もしくは前癌状態、もしくは良性の過剰増殖性障害の治療または予防方法に関する。特に本発明は、光線性角化症などの障害の治療に有用な特定の活性化合物の安定な製剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療的に有効量の以下の式Ｉの構造によって表される化合物、
2019512536.tif 000021
または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに飽和もしくは不飽和脂肪酸を有するグリコールジエステル、トリグリセリド、非プロトン性の有機溶媒、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される非水性賦形剤を含む、局所医薬組成物。
【請求項２】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、以下の構造によって表される化合物を含み：
2019512536.tif 000022
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、ＨおよびＲ４−ＣＯＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはＲ４−ＣＯＯであり、ならびに
Ｒ４−ＣＯＯ−は飽和または不飽和脂肪酸の残基である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、トリグリセリドを含む、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記トリグリセリドが、Ｃ８〜Ｃ１２の飽和または不飽和脂肪酸を含む、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、飽和または不飽和脂肪酸を有するプロピレングリコールジエステルを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記脂肪酸のそれぞれが、Ｃ８〜Ｃ１２の飽和または不飽和脂肪酸である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、ジカプリル酸プロピレングリコールを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記有機溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
油、ワックス、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
式Ｉの化合物、ジカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ペトロラタム、およびパラフィンワックスを含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
約５ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
約５％〜３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約１％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約３０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約０％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約２０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約０〜約１０ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１８】
約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約７．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４７．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約２．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４２．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
軟膏、クリーム、またはゲルの形態の、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
軟膏の形態の、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、水、アルコール性溶媒、およびカルボン酸を本質的に含まない、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
癌、前癌状態、または良性の過剰増殖性障害の治療または予防に用いるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
乾癬の治療における使用のための、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
光線性角化症の治療に使用するための、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌が、皮膚癌である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
前記皮膚癌が、メラノーマを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記皮膚癌が、非メラノーマ皮膚癌を含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記非メラノーマ皮膚癌が、基底細胞癌（ＢＣＣ）または扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記非メラノーマ皮膚癌が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を含む、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
癌または前癌状態、または良性の過剰増殖性障害を治療または予防する方法であって、治療的に有効量の以下の式Ｉの構造によって表される化合物、
2019512536.tif 000023
または薬学的に許容される塩、もしくはその溶媒、ならびに飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸を有するグリコールジエステル、トリグリセリド、非プロトン性の有機溶媒、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される非水性の賦形剤を含む医薬組成物を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む、方法。
【請求項３４】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、以下の構造によって表される化合物を含み、
2019512536.tif 000024
式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、ＨおよびＲ４−ＣＯＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはＲ４−ＣＯＯであり、ならびに
Ｒ４−ＣＯＯ−は飽和または不飽和脂肪酸の残基である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、トリグリセリドを含む、請求項３３または３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記トリグリセリドが、Ｃ８〜Ｃ１２の飽和または不飽和脂肪酸を含む、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドである、請求項３３〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、飽和または不飽和脂肪酸を有するプロピレングリコールジエステルを含む、請求項３３〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記脂肪酸のそれぞれが、Ｃ８〜Ｃ１２の飽和または不飽和脂肪酸である、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される非水性賦形剤が、ジカプリル酸プロピレングリコールを含む、請求項３３〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記有機溶媒が、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である、請求項３３〜４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物が、油、ワックス、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項３３〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、式Ｉの化合物、ジカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ペトロラタム、およびパラフィンワックスを含む、請求項３３〜４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記組成物が、約５ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項３３〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記組成物が、約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記組成物が、約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４７】
前記組成物が、約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４８】
前記組成物が、約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記組成物が、約５％〜３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約１％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約３０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約０％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約２０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約０〜約１０ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が、約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約７．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４７．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物が、約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、
約２．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、
約４２．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、
約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、
約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、
約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
前記状態または障害が、乾癬である、請求項３３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記状態または障害が、光線性角化症である、請求項３３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記癌が、皮膚癌である、請求項３３〜５３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記皮膚癌が、メラノーマまたは非メラノーマ皮膚癌を含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記非メラノーマ皮膚癌が、基底細胞癌（ＢＣＣ）または扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記非メラノーマ皮膚癌が、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）を含む、請求項５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記組成物が、少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わせて投与される、請求項３３〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記組成物が、水、アルコール性溶媒、およびカルボン酸を本質的に含まない、請求項３３〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
前記組成物が、軟膏、クリーム、またはゲルの形態で投与される、請求項３３〜６１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６３】
前記組成物が、軟膏の形態で投与される、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記組成物が、１日１回投与される、請求項３３〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
前記組成物が、１日２回、３回または４回投与される、請求項３３〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６６】
前記組成物が、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回、９日に１回、または１０日に１回投与される、請求項３３〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６７】
前記組成物が、毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、毎月１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、隔月に１回、または３ヶ月毎に１回投与される、請求項３３〜６３のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後述の式Ｉの化合物（化合物Ｉ）を含む安定な局所医薬組成物、および、特に癌もしくは前癌状態、もしくは光線性角化症などの良性の過剰増殖性障害を治療または予防するためのこれらの組成物の使用方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
ジャスモン酸は、極端なＵＶ放射、浸透圧ショック、熱ショック、病原体攻撃などの場合に、様々なカスケードを開始するために放出される植物ストレスホルモンの一群である。哺乳動物の癌の治療のためのジャスモン酸の使用は、国際公開第０２／０８０８９０号（特許文献１）および米国特許第６，４６９，０６１号明細書（特許文献２）に開示されており、ジャスモン酸は、乳癌、前立腺癌、皮膚、および血液がんに由来する様々な種類のヒト癌細胞に直接細胞毒性を生じさせることが示されている。ジャスモン酸メチルは、マウスにおけるリンパ腫の発症を予防するのに有効であることが示されている（ＦｉｎｇｒｕｔおよびＦｌｅｓｃｈｅｒ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１６：６０８−６１６、２００２）（非特許文献１）。
【０００３】
国際公開第２００５／０５４１７２号（特許文献３）は、ハロゲン化ジャスモン酸誘導体、その誘導体を含む医薬組成物、ならびに癌細胞増殖の低減および癌の治療におけるそれらの使用を開示する。
【０００４】
国際公開第２００７／０６６３３６号（特許文献４）および国際公開第２００７／０６６３３７号（特許文献５）は、ジャスモン酸誘導体、それを含む医薬組成物、ならびに癌細胞増殖の低減および癌の治療におけるそれらの使用を開示する。
【０００５】
国際公開第２０１０／１４３１８０号（特許文献６）は、ジャスモン酸誘導体、良性の過剰増殖性皮膚障害におけるジャスモン酸エステル誘導体の治療効果を決定するための評価法、ジャスモン酸誘導体を含む医薬組成物、および皮膚の良性の過剰増殖性障害（特に光線性角化症）の治療におけるその使用を開示する。
【０００６】
エステル基を含む化合物は加水分解されやすく、これは活性化合物の構造的完全性を維持する好適な製剤の製造において障害となる。そのような化合物、特に本明細書に記載される式Ｉの化合物を含む安定な医薬組成物の必要性に対する要求は満たされていない。そのような化合物は、癌もしくは前癌状態、もしくは良性の過剰増殖性障害の治療または予防に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２／０８０８９０号
【特許文献２】米国特許第６，４６９，０６１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／０５４１７２号
【特許文献４】国際公開第２００７／０６６３３６号
【特許文献５】国際公開第２００７／０６６３３７号
【特許文献６】国際公開第２０１０／１４３１８０号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＦｉｎｇｒｕｔおよびＦｌｅｓｃｈｅｒ、Ｌｅｕｋｅｍｉａ、１６：６０８−６１６、２００２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、以下の式Ｉの構造によって表される局所投与のための化合物（化合物Ｉ）、
【化１】
2019512536.tif 000002
および薬学的に許容される賦形剤のための新規な製剤を提供する。
【００１０】
本発明の製剤は、求核性媒体（例えば、水、アルコール）中で溶解しやすいエステル基を含む化合物Ｉを安定化するように特別に設計されている。本明細書で実証されるように、従来使用されている局所賦形剤は、化合物Ｉの安定性を保つことができず、活性エステル成分の乏しい化学的適合性および分解を示した。驚くべきことに、賦形剤の特定の組み合わせが、局所投与による改善された治療効果のための、化合物Ｉを含有する安定な製剤を提供し得ることが見出された。これらの賦形剤は、ヒドロキシル（ＯＨ）または他の求核性官能基を欠いている。賦形剤は主として非極性化合物であり、これは化合物Ｉの親油性に適合する。
【００１１】
したがって、本発明は一態様において、治療的に有効量の式Ｉの構造によって表される化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに飽和もしくは不飽和脂肪酸を有するグリコールジエステル、トリグリセリド、非プロトン性の有機溶媒、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤を含む局所医薬組成物を提供する。一実施形態では、賦形剤の少なくとも１つは、非水性賦形剤である。必要に応じて、組成物は油、ワックス、またはそれらの組み合わせをさらに含む。
【００１２】
一実施形態では、上記の組成物の薬学的に許容される賦形剤は、以下の構造によって表される化合物を含み、
【化２】
2019512536.tif 000003
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、ＨおよびＲ４−ＣＯＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはＲ４−ＣＯＯであり、ならびに
Ｒ４−ＣＯＯ−は飽和または不飽和脂肪酸の残基である。
【００１３】
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、トリグリセリドを含む。いくつかの実施形態では、トリグリセリドは、中鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ１２）の飽和または不飽和脂肪酸を含む。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（一実施形態では、Ｌａｂｒａｆａｃ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９）である。
【００１４】
別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、グリコールジエステルを含む。いくつかの実施形態では、グリコールジエステルは、飽和または不飽和脂肪酸を有するプロピレングリコールジエステルである。一実施形態では、脂肪酸は、中鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ１２）の飽和または不飽和脂肪酸である。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ジカプリル酸プロピレングリコール（一実施形態ではＬａｂｒａｆａｃ  ＰＧ）である。
【００１５】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、トリグリセリドおよび飽和または不飽和脂肪酸を有するプロピレングリコールジエステルの混合物を含む。
【００１６】
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は有機溶媒であり、一実施形態では、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００１７】
別の実施形態では、本発明の組成物は、油、ワックスまたはそれらの組み合わせをさらに含む。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００１８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物、ジカプリル酸プロピレングリコール、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ペトロラタム、およびパラフィンワックスを含む。
【００１９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約５ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約５ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約１０ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約１５ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約２０ｗ／ｗ％の量で含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５％〜約３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約１％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約３０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約０％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約２０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約０〜約１０ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。用語「ｗ／ｗ」は重量／重量を意味する。
【００２１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００２２】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約７．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４７．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００２３】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００２４】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約２．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４２．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、局所医薬組成物は、軟膏、クリーム、またはゲルとして処方される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。一実施形態では、組成物は軟膏の形態である。
【００２６】
いくつかの実施形態では、上記の組成物は、本質的に水、アルコール性溶媒、およびカルボン酸を含まない。
【００２７】
別の態様では、本発明はさらに、癌、前癌状態、もしくは良性の過剰増殖性障害の治療または予防に用いるための上記組成物を提供する。
【００２８】
さらに別の態様では、本発明は、癌もしくは前癌状態を治療または予防する方法をさらに提供し、それを必要とする被験体に上記の組成物を投与する工程を含む。
【００２９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を軟膏、クリーム、またはゲルの形態で投与する工程を含む。特定の実施形態では、組成物は、軟膏の形態で投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、組成物は１日２回、３回または４回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は、２日に１回または３日に１回、または４日に１回、または５日に１回、または６日に１回、または７日に１回、または８日に１回、または９日に１回、または１０日に１回投与される。他の実施形態では、組成物は、毎週１回、または２週間に１回、または３週間に１回、または４週間に１回、または５週間に１回、または６週間に１回、または７週間に１回、または８週間に１回投与される。
【００３０】
一実施形態では、式Ｉの化合物は、光線性角化症または乾癬の治療に有用である。
【００３１】
いくつかの実施形態では、癌は、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌から選択される皮膚癌である。いくつかの実施形態では、非メラノーマ皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）および扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）から選択される。
【００３２】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
本発明は、式Ｉの化合物を含む組成物、および癌、前癌状態、もしくは良性の過剰増殖性障害を治療または予防するためのそれらの使用方法に関する。
【００３４】
式Ｉの化合物は、水およびアルコール溶媒のようなプロトン性環境との接触時に溶解する傾向があるエステル部分を含む。したがって、局所用製剤に有用な従来使用されている賦形剤の多くは、その存在下で不安定であり分解する化合物Ｉとの併用においては不適当である。本発明は、一方では式Ｉの化合物の安定性を維持しながら、他方では局所組成物での使用に適した医薬賦形剤を含む独特に設計された製剤を提供する。このような製剤は、化合物Ｉの親油性の性質と適合する賦形剤を含有する。本発明の製剤は、癌、前癌状態、および良性の過剰増殖性障害を予防するための有用性を有する。
【００３５】
本発明の原理によれば、化合物Ｉ：
【化３】
2019512536.tif 000004
は局所投与に有用な製剤中の安定化用賦形剤と混合され、賦形剤は水、アルコール溶媒およびカルボン酸のような求核特性を有する化合物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、本発明の局所医薬組成物は、治療的に有効量の式Ｉの構造によって表される化合物、またはその塩もしくはその溶媒和物、ならびに飽和もしくは不飽和脂肪酸を有するグリコールジエステル、トリグリセリド、非プロトン性の有機溶媒、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および任意に油および／またはワックスを含む。
【００３６】
一実施形態では、賦形剤の少なくとも１つは、非水性賦形剤である。
【００３７】
本発明の原理によれば、化合物Ｉ：
【化４】
2019512536.tif 000005
は局所投与に有用な製剤中の安定化用賦形剤と混合され、賦形剤は水、アルコール溶媒およびカルボン酸のような求核特性を有する化合物を本質的に含まない。いくつかの実施形態では、本発明の局所医薬組成物は、治療的に有効量の式Ｉの構造によって表される化合物、または薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物、ならびに飽和もしくは不飽和脂肪酸を有するグリコールジエステル、トリグリセリド、非プロトン性の有機溶媒、ならびにそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤、および任意に油および／またはワックスを含む。
【００３８】
一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、以下の構造によって表される化合物を含み、
【化５】
2019512536.tif 000006
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、ＨおよびＲ４−ＣＯＯ−からなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つはＲ４−ＣＯＯであり、ならびに
Ｒ４−ＣＯＯ−は飽和または不飽和脂肪酸の残基である。
【００３９】
別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、式ＩＩＩのトリグリセリドを含み、
【化６】
2019512536.tif 000007
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−でありと、Ｒ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−は、不飽和または飽和脂肪酸の残基である。
【００４０】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、中鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ１２）の飽和または不飽和脂肪酸を有するトリグリセリドを含む。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（一実施形態ではＬａｂｒａｆａｃ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９）である。
【００４１】
別の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、飽和または不飽和脂肪酸を有するプロピレングリコールジエステルを含む。一実施形態では、脂肪酸は、中鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ１２）の飽和または不飽和脂肪酸である。一実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、ジカプリル酸プロピレングリコール（一実施形態ではＬａｂｒａｆａｃ  ＰＧ）である。
【００４２】
一実施形態では、有機溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）である。
【００４３】
本発明は、必要に応じて半固体コンシステンシーを提供するために、油またはワックスなどの任意の成分をさらに含んでもよい。このような任意の成分の例は、油および／またはワックスである。防腐剤、抗酸化剤、香料などのような追加の不活性賦形剤も添加することができる。
【００４４】
本発明の組成物中の任意の成分として使用することができる油としては、ペトロラタム（石油ゼリー）、ベジタブル油、果実油、植物油、動物油、鉱油、ヤシ油、オリーブ油、ラノリン、ピーナッツ油、綿実油、大豆油、アーモンド油、ゴマ油などの水素化および硫酸化油が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
本発明の組成物中の任意の成分として使用することができるワックスには、パラフィンワックス、蜜ロウ、カルナバワックス、セチルエステルワックス、マイクロクリスタリンワックス、鯨ろうなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの構造によって表される化合物、ジカプリル酸プロピレングリコール（Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド  （Ｌａｂｒａｆａｃ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ  １３４９）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ペトロラタム、およびパラフィンワックスを含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約５ｗ／ｗ％〜約３０ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約５ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約１０ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約１５ｗ／ｗ％の量で含む。いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、式Ｉの化合物を約２０ｗ／ｗ％の量で含む。
【００４８】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５％〜約３０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約１％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約３０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約０％〜約１０ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約２０％〜約５０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約０〜約１０ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態では、本発明の組成物は、約５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約１０ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約５０ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００５０】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約１０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約７．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４７．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００５１】
他の実施形態では、本発明の組成物は、約１５ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００５２】
ある種の実施形態では、本発明の組成物は、約２０ｗ／ｗ％の量の式Ｉの化合物と、約２．５ｗ／ｗ％の量のジカプリル酸プロピレングリコールと、約４２．５ｗ／ｗ％の量のカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドと、約１ｗ／ｗ％の量のジメチルスルホキシドと、約３０ｗ／ｗ％の量のペトロラタムと、約４ｗ／ｗ％の量のパラフィンワックスとを含む。
【００５３】
いくつかの実施形態では、局所医薬組成物は、軟膏、クリーム、またはゲルとして処方される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。一実施形態では、組成物は軟膏の形態である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、上記の組成物は、本質的に水、アルコール性溶媒、およびカルボン酸を含まない。
【００５５】
本発明の原理による薬学的に許容される賦形剤は、トリグリセリド、グリコールジエステル、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、トリグリセリドおよび／またはグリコールジエステルは、飽和または不飽和脂肪酸を含む。用語「飽和脂肪酸」は、細長い脂肪族飽和鎖を有するカルボン酸を包含する。用語「不飽和脂肪酸」は、炭素原子の間に１つ以上の二重結合を有する細長い脂肪族鎖を有するカルボン酸を包含する。炭素鎖の長さは変化し得るが、一般に４〜３０個の炭素原子（Ｃ４〜Ｃ３０）であり得る。いくつかの実施形態では、トリグリセリドおよび／またはグリコールジエステルは、中鎖（例えば、Ｃ８〜Ｃ１２）の飽和または不飽和脂肪酸を含む。
【００５６】
化合物Ｉは、塩の形態で存在してもよい。用語「塩」は、塩基性ならびに酸付加塩の両方を包含し、以下に説明する有機および無機陰イオンならびに陽イオンにより形成される塩を含む。酸付加塩の例としては、塩酸、フッ化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモ酸、ムチン酸、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸が挙げられる。
【００５７】
本発明は、化合物Ｉの溶媒和物およびその塩の使用も含む。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。ある場合には、溶媒和物は単離することができる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。
【００５８】
治療上の使用
一態様では、本発明は、上記の医薬組成物を被験体に投与することによって、癌もしくは前癌状態もしくは良性の過剰増殖性障害の治療または予防方法を提供する。
【００５９】
別の態様では、本発明はさらに、癌、前癌状態もしくは良性の過剰増殖性障害を治療または予防する際における上記の医薬組成物の使用を提供する。
【００６０】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、乾癬の治療に有用である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、光線性角化症の治療に有用である。
【００６２】
他の実施形態では、癌は、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌から選択される皮膚癌である。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００６３】
他の実施形態では、非メラノーマ皮膚癌は、基底細胞癌（ＢＣＣ）および扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）から選択される。各可能性は、本発明の別個の実施形態を表す。
【００６４】
いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも１つの他の活性薬剤と組み合わせて投与することができる。
【００６５】
別の実施形態では、本明細書に記載の化合物Ｉを含む局所医薬組成物は、化合物Ｉを含む非局所医薬組成物と共に投与することができる。一実施形態では、非局所医薬組成物は、静脈または皮下投与用に処方された組成物を含む。非局所医薬組成物は、別の実施形態では、非経口、筋肉、皮下、鼻腔、経口、眼、または腹腔内投与などの、当業者に知られている任意の方法によって被験者に投与してよい。一実施形態では、化合物Ｉを含む局所および非局所医薬組成物は同時に投与される。別の実施形態では、化合物Ｉを含む局所および非局所医薬組成物は、連続的に投与される。一実施形態では、局所製剤は、非局所製剤の投与前に投与される。別の実施形態では、非局所製剤は、局所製剤の投与前に投与される。
【００６６】
いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、組成物は１日２回、３回または４回投与される。例えば、いくつかの実施形態では、組成物は１日２回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１日１回投与される。他の実施形態では、組成物は１日３回投与される。他の実施形態では、組成物は１日４回投与される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、７日に１回、８日に１回日、９日に１回、または１０日に１回投与することを含む。
【００６８】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を２日に１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は３日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は４日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は５日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は７日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は８日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は９日に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１０日に１回投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を毎週１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、５週間に１回、６週間に１回、７週間に１回、または８週間に１回投与することを含む。いくつかの実施形態では、組成物は毎週１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は２週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は隔週に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は３週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は４週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は５週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は７週間に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は８週間に１回投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態では、組成物は毎月１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は２ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は隔月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は３ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は４ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は５ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は６ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は７ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は８ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は９ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１０ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１１ヶ月に１回投与される。いくつかの実施形態では、組成物は１２ヶ月に１回投与される。
【００７１】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を、レジメン中の計画的または計画外の休止を有する本明細書の上記のスケジュール（例えば、毎日、毎週、毎月）で投与することを含む。この態様によれば、一実施形態では、本発明の方法は、組成物を１週間投与し、その後組成物を１週間投与しないことを含む。別の実施形態では、組成物は１週間投与され、その後２週間投与されない。別の実施形態では、組成物は１週間投与され、その後３週間投与されない。
【００７２】
別の実施形態では、組成物は２週間投与され、その後１週間投与されない。別の実施形態では、組成物は２週間投与され、その後２週間投与されない。別の実施形態では、組成物は２週間投与され、その後４週間投与されない。
【００７３】
別の実施形態では、組成物は１ヶ月間投与され、その後１ヶ月間投与されない。別の実施形態では、組成物は１ヶ月間投与され、その後２ヶ月間投与されない。別の実施形態では、組成物は１ヶ月間投与され、その後３ヶ月間投与されない。
【００７４】
別の実施形態では、組成物は２ヶ月間投与され、その後１ヶ月間投与されない。別の実施形態では、組成物は２ヶ月間投与され、その後２ヶ月間投与されない。別の実施形態では、組成物は２ヶ月間投与され、その後４ヶ月間投与されない。
【００７５】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を１〜３ヶ月の全期間投与することを含む。一実施形態では、治療レジメンは２８日間まで持続する。別の実施形態では、治療レジメンは５６日間まで持続する。別の実施形態では、治療レジメンは８４日間まで持続する。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を１週間までの全期間投与することを含む。別の実施形態では、組成物は２週間まで投与される。別の実施形態では、組成物は３週間まで投与される。別の実施形態では、組成物は１ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は２ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は３ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は４ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は５ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は６ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は９ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は１年間まで投与される。別の実施形態では、組成物は１８ヶ月間まで投与される。別の実施形態では、組成物は２年間まで投与される。
【００７７】
一実施形態では、医薬組成物は、有効量の化合物Ｉを含む。本明細書で使用される用語「治療的に有効量」または「有効量」は、一実施形態では、化合物が投与される被験体に有益な効果を与えるのに十分な化合物の量を意味する。本発明の原理による有効量は、当分野のあらゆる通常の技量によって決定することができ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの両方で様々なモデルで試験することができる。
【００７８】
用語「薬学的に許容される」は、一実施形態では、化合物が連邦政府もしくは州政府の規制機関によって承認されているか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められている薬局方に、動物、より具体的にはヒトに使用するものとして記載されていることを意味する。本発明の文脈における薬学的に許容される非水性賦形剤は、水または水に基づく材料ではない、承認された成分を指す。
【００７９】
本発明の文脈において、および一実施形態では、癌細胞に関連する「増殖の阻害」という用語は、以下の少なくとも１つの減少を意味する：対照と比較しての細胞数（壊死、アポトーシスもしくは任意の他のタイプの細胞死、またはそれらの組み合わせ）；細胞の増殖速度の減少、すなわち、細胞の総数は増加してよいが、対照の増加よりも低いレベルまたは低い割合である；それらの総数が変化しない場合でも対照と比較しての細胞の侵襲性の低下（例えば、軟寒天アッセイによって決定されるような）；より分化していない細胞型からより分化した細胞型への進行；腫瘍性形質転換における減速；あるいは癌細胞の進行をある段階から次の段階へと遅らせることができる。一実施形態では、本発明の方法は、転移の形成を予防、阻害または抑制する。別の実施形態では、本発明の方法は、転移の拡散を予防、阻害または抑制する。一実施形態では、本発明の方法は、他の器官への転移の拡散を予防、阻害または抑制する。一実施形態では、本発明の方法は、リンパ節への転移の拡散を予防、阻害または抑制する。別の実施形態では、本発明の方法は、皮下細胞である表皮下の転移の拡散を予防、阻害または抑制し、一実施形態では真皮細胞であり、別の実施形態では皮下組織細胞である。
【００８０】
本明細書で使用される場合、用語「投与する」は、一実施形態では、本発明の化合物と何かを接触させることを指す。一実施形態では、投与は、細胞または組織培養物、または生物、例えばヒトへの投与であり得る。したがって、一実施形態では、本発明は、本発明の化合物をヒト被験体に投与することを包含する。別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を哺乳動物対象に投与することを包含し、一実施形態ではネズミ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジまたはブタである。
【００８１】
本明細書中で使用される場合、用語「被験体」は、一実施形態では、ヒト被験体を指す。別の実施形態では、被験体はネズミであり、これは一実施形態ではマウスであり、別の実施形態ではラットである。別の実施形態では、被験体は、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジまたはブタである。別の実施形態では、被験体はサルおよびヒトなどの霊長類を含む、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ネコ、イヌ、ウサギを含む哺乳類、七面鳥、ニワトリおよびアヒルなどの鳥類、ならびにラット、マウス、モルモット、およびハムスターなどのげっ歯類が挙げられる。特定の実施形態では、治療される哺乳類はヒトである。他の科目には、科学研究、畜産学、または人間のコンパニオンとして一般的に使用される種が含まれる。
【００８２】
本明細書で使用される「治療する」という用語は、一実施形態では、疾患または障害の悪影響の緩和を指し、緩和は、以下の少なくとも１つの減少によって明示され得る：対照と比較しての異常な表皮細胞の数の減少（壊死、アポトーシスもしくは任意の他のタイプの細胞死、またはそれらの組み合わせであり得る細胞死による）；細胞の増殖の減少、すなわち、細胞の総数は増加してよいが、対照の増加よりも低いレベルまたは低い割合である；またはそれらの総数が変化しない場合でも対照と比較しての細胞の侵襲性の低下（例えば、軟寒天アッセイによって決定されるような）。
【００８３】
一実施形態では、本明細書で使用する「治療する」とは、治療的処置を指す。一実施形態では、本明細書で使用される「予防する」、「抑制する」または「阻害する」とは、予防法または予防的措置を指し、その目的は、本明細書に記載の標的状態または障害を予防または軽減することである。したがって、一実施形態では、「治療する」とは、とりわけ、進行を遅らせ、寛解を促し、寛解を誘導し、寛解を増進し、回復を加速し、代替治療薬または同じ薬物の他の製剤の効果を増大し、抵抗を減少させ、一実施形態では、別の投与経路を介して、またはそれらの組み合わせで行われる。一実施形態では、「予防する」とは、とりわけ、症状の発症の遅延、疾患の再発の防止、再発エピソードの数または頻度の減少、症候性エピソードの潜在時間の増加、またはそれらの組み合わせを指す。一実施形態では、「抑制する」または「阻害する」とは、とりわけ、症状の重症度の低減、急性発作の重症度の低減、症状の数の低下、疾患に関連する症状の発生率の低下、潜伏症状の減少、症状の改善、二次症状の軽減、二次感染の減少、患者の生存の延長、またはそれらの組み合わせを指す。
【００８４】
本発明の文脈における用語「局所的」または「局所製剤」は、身体の上のまたは体内の特定の部位に直接適用される製剤を含む。一実施形態では、局所投与は皮膚への投与を含む。別の実施形態では、局所投与は粘膜への投与（経粘膜）を含む。別の実施形態では、局所投与は吸入による投与を含む。別の実施形態では、局所投与は結膜、耳または歯への投与を含む。
【００８５】
別の実施形態では、医薬組成物は、体表面に局所投与されるため、局所投与に適した形態で製剤化される。いくつかの実施形態では、本発明の方法は、本明細書に記載の組成物を軟膏、クリーム、またはゲルの形態で投与することを含む。特定の実施形態では、組成物は、軟膏の形態で投与される。別の実施形態では、局所投与のためにローション、滴剤などが処方される。別の実施形態では、医薬組成物は、座薬、例えば、直腸座薬または尿道座薬として投与される。別の実施形態では、医薬組成物は、小胞内、例えばリポソームに送達される。
【００８６】
別の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、放出制御組成物、すなわち、投与後にわたって抗原が放出される組成物である。放出制御組成物または徐放性放出組成物は、親油性デポ（例えば、脂肪酸、ワックス、油）中の製剤を含む。別の実施形態では、組成物は、即放性放出組成物、すなわち、医薬組成物が投与直後に放出される組成物である。
【００８７】
別の実施形態では、医薬組成物は放出制御系で送達される。別の実施形態では、医薬組成物は、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を用いて投与される。別の実施形態では、例えばミクロスフェア内、インプラント内またはインプラントにポリマー材料が使用される。
【００８８】
本発明の文脈における「癌」という用語は、一実施形態では、固形腫瘍または非固形腫瘍のいずれの形態にかかわらず、すべてのタイプの腫瘍を含み、悪性および前悪性状態ならびにその転移を含む。一実施形態では、癌は、本明細書に記載の組成物で治療することができる任意の癌である。別の実施形態では、癌は、局所製剤で治療され得る任意の癌である。一実施形態では、癌は皮膚癌である。別の実施形態では、癌は乳がん、膀胱癌であり、一実施形態では筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、子宮頸癌、肛門癌、または口腔癌を含み、一実施形態では口腔または口腔咽頭癌を含む。
【００８９】
本発明の文脈における「癌の治療」という用語には、一実施形態では、以下の少なくとも１つが含まれる：癌の増殖速度の低下（すなわち、癌は依然として増殖するが、より遅い速度である）；癌性増殖の停止、すなわち、腫瘍増殖の停滞、および一実施形態では腫瘍は減少するかまたはサイズが縮小される。この用語はまた、転移の数の減少、形成される新たな転移の数の減少、一つの段階から他の段階への癌の進行の減速、および癌によって誘導される血管新生の減少を含む。一実施形態では、腫瘍は完全に排除される。
【００９０】
本発明の「皮膚癌」という用語は、一実施形態では、メラノーマおよび非メラノーマ皮膚癌を含む。メラノーマは、一実施形態では、表皮の基底層の色素生成メラノサイトに由来する癌性増殖を指す。非メラノーマ皮膚癌として、一実施形態では、表皮の最も深い層（皮膚の最外層）を覆っている皮膚の基底細胞に生じる異常、制御されない増殖、または病変である基底細胞癌（ＢＣＣ）が挙げられ、および、別の実施形態では、皮膚の上層（表皮）の大部分を構成する扁平上皮細胞に生じる異常細胞の制御されない成長を特徴とする、扁平上皮細胞癌（ＳＣＣ）が挙げられる。別の実施形態では、非メラノーマ皮膚癌は、血管肉腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、皮膚線維肉腫プロトルベラン、メルケル細胞癌、および皮脂腺癌を含む。
【００９１】
別の実施形態では、「癌」は、皮膚以外の器官におけるＢＣＣまたはＳＣＣを含む。一実施形態では、非皮膚器官は、肛門、子宮頸部、頭頸部、膣、乳房、膀胱、食道、尿道、前立腺、および肺を含む。これらの各々は、本発明の実施形態を含む。
【００９２】
本明細書で使用される用語「前癌」または「前悪性」は、一実施形態では、癌のリスクの増加に関連する疾患、症候群または他の状態を互換的に指す。本発明の文脈における前癌状態は、乳房石灰化、腟上皮内腫瘍、バレット食道、萎縮性胃炎、先天性角化不全症、シルデノペニック嚥下障害、扁平苔癬、口腔粘膜下線維症、日光弾性線維症、子宮頸部異形成、白板症および紅板症を含むがこれらに限定されない。別の実施形態では、前癌状態はボーエン病である。別の実施形態では、前癌状態は、上皮内での扁平上皮細胞癌である。別の実施形態では、前癌状態は、光線性角化症である。
【００９３】
本明細書で使用される「良性の過剰増殖性障害」という用語は、一実施形態では、細胞の異常な増殖および分化があり、細胞増殖に起因して有機組織の量が増加している状態を指す。良性の過剰増殖性障害は、応答の欠如または調節因子に対する不適切な応答、あるいは機能不全の調節因子に起因する可能性がある。良性の過剰増殖性障害の非限定的な例は、乾癬、こくし（肝斑）、および母斑（ほくろ）である。
【００９４】
本発明の文脈における「良性の過剰増殖性障害の治療」という用語は、一実施形態では、以下の少なくとも１つを含む：病変の成長速度の低下；または障害の特徴的な病変の成長の停止を含む。一実施形態では、過剰増殖性障害に特徴的な病変は、減少され、サイズが縮小され、または完全に排除される。一実施形態では、本発明の原理による化合物Ｉを含む医薬組成物は、光線性角化症の治療に使用される。光線性角化症は、典型的には、悪性になる可能性のあるはっきりした輪郭を持ついぼまたは角質の増殖である。
【００９５】
本発明の文脈において使用される「光線性角化症」という用語は、一実施形態では、組織が癌に発展する傾向を示す皮膚の領域であるケラチノサイトの皮膚病変を含むが、組織の現在の状態は非癌性である。上皮内病変としては、光線性角化症（日光角化症または老人性角化症とも呼ばれる）、肥大型光線性角化症、ボーエン型光線性角化症、砒素角化症、炭化水素角化症、温熱性角化症、放射線角化症、慢性瘢痕角化症、ウイルス性疣贅、光線性口唇炎、ボーエン病、ケイラット紅色肥厚症、口腔紅板症、白斑症、および表皮内上皮腫を含む。
【００９６】
本明細書で使用される「乾癬」という用語は、一実施形態では、細胞が皮膚の表面上に急速に蓄積し、厚い銀白色の鱗屑、およびかゆみがあり乾燥した赤色のパッチ、または局面を形成する状態を指し、これは時に痛みを伴う。パッチは、小規模、局所的なものから完全に身体を覆うものまで、重症度が異なる場合がある。皮膚への傷害が、その部位に乾癬皮膚の変化を引き起こすことがあり、これはケブネル現象として知られている。一実施形態では、乾癬は自己免疫状態である。一実施形態では、乾癬は、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆型乾癬、膿疱性乾癬および乾癬性紅皮症を含む。
【００９７】
本発明の文脈における「乾癬の治療」という用語は、一実施形態では、曲面面積の減少、皮膚細胞の増殖の減少、鱗屑の減少、掻痒（痒み）の減少、または痛みの減少を含む。一実施形態では、乾癬における特徴的な局面もしくはパッチは、減少され、サイズが縮小され、または完全に排除される。一実施形態では、本発明の原理による化合物Ｉを含む医薬組成物は、乾癬の治療に使用される。別の実施形態では、化合物Ｉを含む医薬組成物は、乾癬の予防、阻害または抑制に使用され、一実施形態では、再発の頻度または重症度の低下もしくは寛解期間の増加を含む。
【００９８】
いくつかの実施形態では、「式Ｉ軟膏」という用語は、本発明の組成物を指す。他の実施形態では、用語「式Ｉ軟膏」は、実施例２に記載の組成物または製剤を指す。いくつかの実施形態では、用語「式Ｉの軟膏」は、５％の式Ｉ、１０％の式Ｉ、１５％の式Ｉおよび２０％の式Ｉを含む。いくつかの実施形態では、用語「５％の式Ｉ」および「式Ｉ（５％）」は、本明細書では同じ意味で用いられる；用語「１０％の式Ｉ」および「式Ｉ（１０％）」は、本明細書では同じ意味で用いられる；用語「１５％の式Ｉ」および「式Ｉ（１５％）」は、本明細書では同じ意味で用いられる；用語「２０％の式Ｉ」および「式Ｉ（２０％）」は、本明細書では同じ意味で用いられる。
【００９９】
略語のリスト：本明細書中で用いる略語のリストを以下に示す。
2019512536.tif 000008
【０１００】
本発明は、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものではない以下の実施例を参照してさらに説明する。
【実施例】
【０１０１】
実施例１：加速された単一の組合せ安定性試験
化合物Ｉの薬剤感受性を考慮しながら、化合物Ｉの局所製剤を慎重に設計した。化合物Ｉの安定性を、局所製剤に適した不活性成分の存在下で調べ、潜在的求核剤として機能し得る水およびアルコールを排除した。担体、浸透増強剤または増粘剤に適した成分を、化合物Ｉ：Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ（ジカプリル酸プロピレングリコール）；Ｌａｂｒａｆａｃ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド）；Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１（グリセリドおよびＰＥＧエステル）；（＋）−リモネン；ＰＥＧ４００ジオレエート；ＰＥＧ４００ジラウレート；オレイン酸およびＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と組み合わせて予備選択し、テストした。
【０１０２】
４０℃および６５％の相対湿度（ＲＨ）で短期間加速単一組み合わせ（化合物Ｉ＋１賦形剤）の安定性試験を行った。
【０１０３】
化合物Ｉの量は、化合物Ｉと予め選択された成分（表１）との適合性を評価するために、以下の時点：０時点、３日、１週間、および２週間で測定した。
【０１０４】
【表１】
2019512536.tif 000009
【０１０５】
結果：表１に示すように、驚くべきことに、化合物Ｉはグリセリド／ＰＥＧエステル混合物（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ  ４３／０１）、ＰＥＧエステル、および疎水性炭化水素リモネンの存在下で十分に安定ではないが、プロピレングリコールジカプリル酸およびカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドは、局所製剤において化合物Ｉと適合性であることが見出された。さらに、オレイン酸の存在は、化合物Ｉの急激な分解をもたらした。
【０１０６】
Ｌａｂｒａｆａｃ  ＰＧ、Ｌａｂｒａｆａｃ  ｌｉｐｏｐｈｉｌｅ  ＷＬ１３４９およびＤＭＳＯをこのグループから選択し、薬物製品の通常の保存温度として＋５℃を見込んで選択した。
【０１０７】
実施例２：局所組成物
活性化合物Ｉを安定化することが見出された３つの不活性成分は室温で液体であるため、半固体軟膏の粘稠度を得るために白色ワセリンおよびパラフィンワックスを導入し、化合物Ｉの次の安定な軟膏製剤を生じる：
【０１０８】
【表２】
2019512536.tif 000010
【０１０９】
本発明の化合物Ｉの軟膏製剤のための不活性成分は、認可された局所（皮膚）使用において使用される不活性成分に関するＦＤＡのデータベース（ＩＩＤ）から選択された。
【０１１０】
実施例３：第一相試験（試験Ａ）
試験Ａ：第一相用量漸増試験
試験のタイトル
式Ｉ軟膏の単一の局所皮膚適用の安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための、健康な高齢者のボランティアに対する、第一相ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、用量漸増試験。
【０１１１】
試験の目的
式Ｉ軟膏の安全性、忍容性および薬物動態（ＰＫ）。
【０１１２】
試験目標
健康な高齢者のボランティアにおける式Ｉ軟膏の全身および局所への単一の局所皮膚適用の忍容性および安全性を評価すること。
【０１１３】
健康な高齢者ボランティアにおける式Ｉ軟膏の単一の局所皮膚適用後の、式Ｉの主要代謝産物の血漿ＰＫプロファイルを決定すること。
【０１１４】
試験下の被験者集団
（既定の基準で）額の少なくとも２５ｃｍ２の健康な皮膚領域を有するフィッツパトリックスキンタイプＩ、ＩＩまたはＩＩＩの、スクリーニング時に３５〜７０歳の健康なボランティア。
【０１１５】
治療レジメン
額の２５ｃｍ２を治療領域として選択した。
【０１１６】
被験者は３回の逐次的な治療コホートのうちの１回（それぞれ５％、１０％、１５％、または２０％の式Ｉ）に順次割り当てられた。５名の被験者を、各用量コホートにおいて４名の被験者に活性式Ｉ軟膏を与え、１名の被験者に同等のプラセボ（０％式Ｉ；ビヒクル対照）を投与する二重盲検法でランダム化した。したがって、合計１２人の被験者が活性な式Ｉの軟膏を投与されるように割り当てられ、３人の被験者がプラセボを投与されるように割り当てられた。臨床試験には、スクリーニング、治療、および観察期間の３つの研究期間が含まれた。
【０１１７】
被験者登録状況
１．累積登録概要
【表３】
2019512536.tif 000011
【０１１８】
２．年齢、性別、および人種別の登録被験者の総数
【表４】
2019512536.tif 000012
【表５】
2019512536.tif 000013
【０１１９】
試験Ａの結果
人口統計学的および内訳
全体で１５人（１２人の活性化被験者および３人のプラセボ被験者）の被験体がこの研究に参加し、早期に中止された被験者はいなかった。概して治療群は、性別を除いて人口統計的特徴に関して類似していた。３人のプラセボ治療対象のうち２人は女性であった。女性被験者は１人も式Ｉ（５％）を投与されず、女性被験者の１人は式Ｉ（１０％）を投与され、女性被験者の１人は式Ｉ（２０％）を投与された。被験者はすべて白人であった。被験者の年齢は３５．６歳〜６９．４歳の範囲であった。式Ｉの軟膏処置被験者の平均年齢は５３．３歳であり、併合したプラセボ処置被験者の平均年齢は５２．３歳であった。すべての式Ｉの軟膏治療被験者の平均ＢＭＩ値は３０．１ｋｇ／ｍ２（２４．５〜３４．３ｋｇ／ｍ２の範囲）であり、併合したプラセボ治療被験者の平均ＢＭＩ値は２８．５ｋｇ／ｍ２（範囲２２．９〜３３．１ｋｇ／ｍ２）であった。
【０１２０】
薬物動態
すべての時点での式Ｉ（ＬＬＯＱ  １ｎｇ／ｍＬ）およびジャスモン酸（５０ｎｇ／ｍＬ  ＬＬＯＱ）の血漿濃度はＬＬＯＱ以下であった。したがって、ＰＫ分析は行われなかった。
【０１２１】
安全性
曝露と投薬：各被験者はそれぞれの治療を受けた。式Ｉ（５％）コホートの被験者は、不十分な量（試験薬物の平均量は１９５ｍｇ）での投与であった一方、式Ｉ（１０％）および（２０％）コホートの平均量はそれぞれ２５４ｍｇおよび２４７ｍｇ（目標量は２５０ｍｇ）であった。
【０１２２】
有害事象（ＡＥ）：本試験では、ＡＥによる死亡、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、または早期試験中断はなかった。治療発現ＡＥ（複数可）（ＴＥＡＥ（複数可））は計６つ報告された。全てのＡＥは軽度であった。用量関連または時間関連のＡＥのパターンはなかった。
【０１２３】
研究者によって試験薬物に関連していると見なされた唯一のＡＥは、コホート２（式Ｉ（１０％））の被験者１人であった。被験者は、試験薬物を額に適用（被験体は式Ｉ（１０％）を投与）した約４時間後に、軽度の「左眼の痛み」を報告した。この出来事は一時的であり、後遺症なしに解決された。
【０１２４】
臨床検査値の評価：いかなる時点におけるいかなる被験者においても、臨床的に有意な検査異常または検査項目の変化はなかった。
【０１２５】
バイタルサイン、身体的所見および安全性に関連する他の観察項目：治療に関係なく、いかなる時点におけるいかなる個々の被験者においても、バイタルサイン、身体検査またはＥＣＧに臨床的に有意な変化はなかった。
【０１２６】
２４時間の治療期間中および試験薬物適用後最大７日間の各被験者の治療分野の試験ならびに評価は、紅斑、浮腫、滲出物／滲出液、小胞、びらん／潰瘍、フレーキング／鱗屑／乾燥、痂皮／かさぶた、かゆみ、痛みの徴候について実施された。式Ｉ（２０％）を投与された被験者１人の３日目の軽度のフレーキング／鱗屑／乾燥およびプラセボを受けた被験者１人の７日目の軽度の痛みを除き、治療発現はいかなる被験者、いかなる評価においても見出されなかった。
【０１２７】
進捗情報
試験Ａ（健康な被験者で実施）が完了し、治療コードが盲検化された。
【０１２８】
最も頻繁な有害事象
ＴＥＡＥは、いずれの式Ｉ軟膏群でも４名（３３．３％）、およびプラセボ群では２名（６６．７％）報告された（表６）。試験中にＳＡＥは報告されなかった。器官別大分類および基本語によるＴＥＡＥの頻度を表７に要約する。
【表６】
2019512536.tif 000014
【表７】
2019512536.tif 000015
【０１２９】
死亡および死亡以外の重篤な有害事象
試験Ａ中に死亡またはＳＡＥはなかった。
【０１３０】
有害薬物事象による試験被験者の脱落
試験ＡのＡＥによる早期の中止はなかった。
【０１３１】
薬物の作用を理解するのに適切な情報の要約（用量反応性、バイオアベイラビリティ、他の対照試験からの情報など）
１２人の被験者は、試験ＡのＰＫ分析のために時間計測血液試料採取を受けた。全ての試料は、式Ｉ（１ｎｇ／ｍＬ）およびその主代謝物ジャスモン酸（５０ｎｇ／ｍＬ）についてＬＬＯＱ以下であった。
【０１３２】
試験Ａでは、プラセボに対して評価された式Ｉの用量での、用量反応パターンを示唆する安全関連の所見はなかった。
【０１３３】
実施例４：光線性角化症の被験者における第二相試験
試験のタイトル
光線性角化症の被験者における２８日間の局所用の式Ｉ軟膏の１日１回適用の有効性、安全性、忍容性、および薬物動態を評価するための、第二相ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、平行コホート試験。
【０１３４】
試験の目的
安全性および有効性。
【０１３５】
試験目標
５６日目における１日１回局所式Ｉ軟膏（５％または１０％）を２８日間受けた被験者の治療領域の光線性角化症（ＡＫ）病変の減少数を、プラセボを投与された被験者のＡＫ病変の減少数と比較した。
【０１３６】
ＡＫを有する成人被験者への、式Ｉ軟膏（５％または１０％）またはプラセボの２８日間、１日１回局所適用の全身および局所（皮膚）安全性ならびに忍容性を評価した。
【０１３７】
ＡＫを有する成人被験者へ、式Ｉ軟膏（５％または１０％）またはプラセボを２８日間局所適用する間の選択された時点での、式Ｉおよびジャスモン酸（その主代謝物）の全身曝露を評価した。
【０１３８】
２８日間式Ｉ軟膏（５％または１０％）を投与された被験者と、プラセボを投与された被験者との５６日目のＡＫ病変の完全なクリアランスを有する被験者の割合を比較した。
【０１３９】
８４日目における１日１回局所式Ｉ軟膏（５％または１０％）を２８日間受けた被験者の治療領域の光線性角化症（ＡＫ）病変の減少数を、プラセボを投与された被験者のＡＫ病変の減少数と比較した。
【０１４０】
試験下の被験者集団
基準となる１８才以上の被験者（スクリーニングおよび１日目の初回投与前）は、頭皮または顔の皮膚の単一の２５ｃｍ２領域内に、最低でも４個および最大で８個の別個のグレード１−２のＡＫ病変を有した。
【０１４１】
治療レジメン
治療領域はスクリーニング時に選択され、１日目の初回投与前に確認される。ＡＫ病変適格基準に適合する４〜８個のＡＫ病変を含む、被験者の顔または頭皮上の任意の２５ｃｍ２の連続領域が試験治療領域とされる。
【０１４２】
被験者は、１：１：１の割合で、３回の並行な治療コホートのうちの１回（それぞれ５％式Ｉ軟膏、１０％式Ｉ軟膏、またはプラセボ）に二重盲検法でランダムに割り当てられた。ランダム化された被験者は、２８日間、その治療領域に、単一で薄く試験薬物の物品を適用する。
被験者登録状況
１．登録時間表
【表８】
2019512536.tif 000016
【表９】
2019512536.tif 000017
a 被験者は、式I軟膏（5％または10％）、またはプラセボにランダムに割り当てられた。
b 2017年2月4日の締め切り日
被験者の1人は、彼の長期冬季休暇計画のために、56日目の試験の同意を撤回した。被験者は、試験に参加している間、AEを経験しなかった。
３．年齢、性別、および人種別の登録被験者の総数
【０１４３】
試験には、男性患者８２人（８９．１％）と女性患者１０人（１０．９％）が登録されていた。患者の大半（５８．７％）は６５歳以上であり、９２人の患者（１００％）は白人であった。
【表１０】
2019512536.tif 000018
2019512536.tif 000019
【０１４４】
第二相試験の結果
第二相試験は現在進行中であり、したがって、試験は依然として盲検化されている。報告期間中に死亡または報告可能なＳＡＥはなかった。
【０１４５】
治験に登録された最初の１５（ＰＫおよび非ＰＫ）の被験者は、７日目に他の被験者全員について計画された安全試験に加え、身体検査、臨床検査およびＥＣＧ評価を受けた。このネストされた相１ｂ安全性サブコホートの全１５人の被験者が７日目の来院を完了すると、１日目から７日目までの安全性データ（ＡＥ、局所皮膚反応（ＬＳＲ）スコア、臨床検査結果、およびＥＣＧデータを含む）が、理事会で認定された３名の認定専門医と超専門医で構成された安全委員会によって盲検的に評価された。ＡＥは記録されておらず、安全性のシグナルも見られなかった。局所皮膚反応は軽度以上の個々のＬＳＲはなく、特に問題はなかった。
【０１４６】
被験者の約５０％が５６日目の来院を完了するとすぐに、１回の有効性の中間解析（ＩＥＡ）が実施された。ＩＥＡの目的は、試験の終了時に有効性の主要評価項目を達成する確率を評価することである。中間解析サブセットの盲検化されていないデータは、独立した統計学者によって分析され、ＩＥＡの時点で利用可能なデータに基づいて、２つの治療群の少なくとも１つが主要評価項目を達成する機会があった。
【０１４７】
進捗情報
第二相試験は対象となる患者集団で実施されている。この試験は進行中であり、治療法は依然として盲検である。
最も頻繁かつ最も重篤な有害事象
【表１１】
2019512536.tif 000020
a 被験者は、式I軟膏（5％または10％）、またはプラセボにランダムに割り当てられた。
【０１４８】
死亡例、予期しないＳＡＥ、治験薬関連ＳＡＥ、または重症ＡＥの報告はなかった。
【０１４９】
この試験では２つのＳＡＥが報告された（表１１）。どちらも治験責任医師またはスポンサーによって、治験薬に関連するとはみなされなかった。
【０１５０】
最初の被験者は７７歳の女性で、２０１６年５月（スクリーニングの３ヶ月前）に結腸膀胱瘻を発症した。被験者は、その後２０１７年６月２９日に腹腔鏡下Ｓ状結腸切除術を受け、その時点で粘液嚢胞腺腫が偶然発見された。被験者は、９月２８日に選択的外来の卵管卵巣摘出術を予定したが、８月２２日のスクリーニング来院時にこの情報を現場要員に伝えられなかった。その後、被験者は８月３０日に登録され、彼女は２７日目（２０１７年９月２６日）に最終治験薬を投与された。９月２７日の２８日目の来院で、被験者は翌日選択的手術を予定していたことを通知した。外科手術は計画どおりに無事に進行したが、外科医が、彼女が１人で一晩自宅にいたことを知った後、被験者は一晩入院した。外科手術で切除した標本を検査した病理学者によって、良性の粘漿液嚢胞腺腫が報告された。治験責任医師とスポンサーは、外科的病態がランダム化の約２ヶ月前に診断されたため、ＳＡＥが治験薬と無関係であることに同意した。
【０１５１】
第２の被験者は、血友病Ａおよび喘息の既往歴を有する８１歳の男性であり、両側下葉肺炎の治療のために４日間入院し、その間試験薬が一時的に中止された。被験者は後遺症なく回復し、退院時に試験薬を再開した。治験責任医師とスポンサーは、ＳＡＥが治験薬と無関係であることに同意した。
【０１５２】
試験被験者の死亡
第二相試験での死亡は報告されていない。
【０１５３】
有害薬物事象による試験被験者の脱落
１人の被験者は、治験責任医師およびスポンサーによって試験治療と無関係であると判断されたＡＥのために、早期に治療を中止した。
【０１５４】
被験者は、冠状動脈性心疾患、高コレステロール血症、憩室炎およびフックス角膜内皮変性症の既往歴を有する６３歳の白人男性であり、フルオロメトロン０．１％点眼薬、アスピリン８１ｍｇ経口、およびロスバスタチン１０ｍｇ経口の日常的薬物治療を行っていた。被験者は、１２日目に軽度の右目の疲労を報告し、１４日目に試験薬物の投与を中止した。ＡＥは２日後にいかなる介入または後遺症なく終了した。試験薬を中止したにもかかわらず、被験者は、予定された退院まで治験のフォローアップと処置に完全に参加し続けた。被験者は、式Ｉ軟膏を中止してから３日後の１７日目に、便秘と下痢の２つの追加のＡＥを報告した。軽度で自己限定的であり、治験責任医師とスポンサーにより試験薬とは無関係であるとみなされた。
【０１５５】
薬物の作用を理解するのに適切な情報の要約（用量反応性、バイオアベイラビリティ、他の対照試験からの情報など）
１２人の被験者は、第二相試験のＰＫ分析のために時間計測血液試料採取を受けた。全ての試料は、式Ｉ（１ｎｇ／ｍＬ）およびその主代謝物ジャスモン酸（２０ｎｇ／ｍＬ）についてＬＬＯＱ以下であった。
【０１５６】
本発明の特定の実施形態を図示し説明したが、本発明は本明細書に記載の実施形態に限定されないことは明らかである。以下の特許請求の範囲によって記載される本発明の精神および範囲から逸脱することなく、多くの修正、変更、変形、置換および等価物が当業者には明らかであろう。
【国際調査報告】
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