(57)【要約】  本発明は、ピロロ縮合複素６員環化合物または該化合物の薬剤的に許容される塩を含有する医薬組成物を提供する。具体的には、本発明は、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬剤的に許容される塩、および少なくとも１つの水溶性フィラーを含有する医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、迅速な溶解性と良い安定性を特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性成分としての5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬理学的に許容される塩および少なくとも１つの水溶性フィラーを含有する、医薬組成物。
【請求項２】
水溶性フィラーが糖アルコール、好ましくは乳糖、グルコース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールの１以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶性フィラーが、組成物の全重量に対して、20重量%-95重量%、好ましくは30重量%-90重量%、より好ましくは40重量%-85重量%、最も好ましくは50重量%-80重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成物の溶出率が、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水を用いて、中国薬局方２０１５年版の第IV巻の一般試験法0931の第２法に従って測定して、４５分で80％以上である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
活性成分の粒子径がレーザー粒子径分布測定装置（laser particle size analyzer）により測定して、d0.9が100 μm以下、好ましくは80 μm以下、より好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
更に崩壊剤を含有し、該崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上であって、好ましくは崩壊剤が、組成物の全重量に対して、1-20重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
更に、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム（calcium hydrophosphate）およびアルファ化デンプンから成る群から選択される１以上、好ましくはアルファ化デンプンである少なくとも１つの他のフィラーを含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
更に滑沢剤を含有し、該滑沢剤がタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油およびコロイド状二酸化ケイ素から成る群から選択される１以上であり、好ましくは滑沢剤は、組成物の全重量に対して、0.5-5重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬理学的に許容される塩が、塩酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩およびエタンスルホン酸塩から選択され、好ましくはリンゴ酸塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
活性成分が、組成物の全重量に対して、3重量%-40重量%、好ましくは5重量%-30重量%、最も好ましくは10-20重量%の量で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
以下の成分：
１）10-20 重量%の5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬理学的に許容される塩で、その粒子径分布範囲d(0.9)が、好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である；
２）30-80重量%の乳糖またはマンニトール；
３）任意に5-50重量%のアルファ化デンプン；
４）1-30重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上である；および
５）0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクから成る群から選択される１以上である；
を含有する、医薬組成物。
【請求項１２】
組成物が錠剤またはカプセル剤である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
活性成分を水溶性フィラーと混合し、混合物を造粒するステップを含み、造粒方法が湿式造粒法または乾式造粒法である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
癌、好ましくは腎臓癌、消化管間質腫瘍、大腸癌、および膵内分泌腫瘍を治療するための薬物の製造における請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬製剤の分野に属する。具体的には、本発明は5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬理学的に許容される塩を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
分子生物学的技術および細胞の受容体と増殖制御の分子レベルからの腫瘍の病態形成の更なる理解の進展で、細胞受容体、キー遺伝子、および制御分子を標的とする治療法が“分子標的療法”と呼ばれる臨床に入り始めている。この分野には、上皮増殖因子受容体（EGFR）標的の遮断薬、ある特定の特異的細胞マーカーを標的とするモノクローナル抗体、ある特定の癌遺伝子および癌の細胞遺伝学的マーカーを標的とする薬物、抗腫瘍血管新生薬、抗腫瘍ワクチン、および遺伝子療法等が含まれる。
【０００３】
初めて臨床に入るチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の抗腫瘍メカニズムは、次の方法：腫瘍細胞の損傷修復の阻害、G1期における細胞分裂の阻止、細胞のアポトーシスの誘導と維持、および抗血管新生等により達成される。EGFRの過剰発現は、患者における不十分な予後、早い転移、化学療法薬への耐性、ホルモンへの耐性、および短い寿命等をしばしば示す。TKIは、また、腫瘍細胞の血管新生因子を減少させて腫瘍血管内皮細胞へのEGFRのシグナル伝達を阻害することによって、EGFRと血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）の２つのシグナル伝達経路の間の”対話”を阻害している。それは、両方の伝達経路を同時に臨床的に抑制する合理的な根拠を提供している。臨床試験の結果は、多標的阻害剤は治療の面から単一標的阻害剤より優れていることを示している。シグナル伝達の遮断と組み合わせた多標的は、腫瘍療法と薬物開発にとって新しい方向である。
【０００４】
現在まで、FDAはソラフェニブ、バンデタニブ、およびスニチニブ（Sutent、SU-11248）などの複数の多標的TKIを承認している。中でも、スニチニブは、GISTと進行性腎臓癌を治療するために２００６年１月に承認された。イマチニブを除いて臨床における進行性GISTの治療薬は現在なく、そして腎臓癌に対してわずかな薬があるだけなので、スニチニブの結果は明るい材料になる。特許文献１は、下記の式（I）に示すようなスニチニブに類似の化合物を開示しているが、上記腫瘍の治療により良く適用することができる。化合物の化学名は、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンである。それは、腫瘍増殖と血管新生を阻害し、血管内皮増殖因子（VEGF）受容体のキナーゼ活性を選択的に阻害することが知られている。それは、腎臓癌、消化管間質腫瘍、大腸癌、および膵内分泌腫瘍等の種々の腫瘍の治療に臨床的に使用することができる。
【化１】
2019507151.tif 000002
【０００５】
式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩は水溶性が乏しく、水分の存在下では不安定であるため、式（I）の化合物またはその薬剤的に許容される塩を慣用の医薬賦形剤を用いて医薬組成物に製剤化する場合、得られた組成物は、迅速に溶解させ、そしてその品質を安定に保つことが困難である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】WO2007085188
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、良い安定性と迅速な溶解性を有する医薬組成物を提供することである。該医薬組成物の製造方法は、シンプルで、大規模製造に適している。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の医薬組成物は、活性成分と少なくとも１つの水溶性フィラーを含有する。該活性成分は、5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬剤的に許容される塩である。
【０００９】
水溶性フィラーは、糖アルコール、好ましくは乳糖、グルコース、ショ糖、マンニトール、およびソルビトールの１以上である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、水溶性フィラーはマンニトールである。
【００１１】
上記水溶性フィラーは、活性成分の溶解を促進し、その安定性を保つことができる。本発明の水溶性フィラーの含量は、特に限定されない。本発明の好ましい実施態様において、水溶性フィラーは、組成物の全重量に対して、20重量%-95重量%、好ましくは30重量%-90重量%、より好ましくは40重量%-85重量%、最も好ましくは50重量%-80重量%の量で存在する。
【００１２】
本発明の医薬組成物において、活性成分の薬理学的に許容される塩は、塩酸塩、リンゴ酸塩、臭化水素酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩、およびエタンスルホン酸塩から選択され、好ましくはリンゴ酸塩である。活性成分は、組成物の全重量に対して、3重量%-40重量%、好ましくは5重量%-30重量%、最も好ましくは10重量%-20重量%の量で存在する。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、少なくとも１つの他のフィラー、例えばデンプン、アルファ化デンプン、デキストリン、および結晶セルロース等の１以上を含有してもよい。少なくとも１つの他のフィラーは、組成物の全重量に対して、約5重量%-50重量%の量で存在する。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、崩壊剤を含有してもよく、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上である。該崩壊剤は、組成物の全重量に対して、好ましくは約1重量%-20重量%の量で存在する。
【００１５】
本発明の医薬組成物は、更にカプセル充填や錠剤化を容易にする１以上の滑沢剤を含有してもよい。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ベヘン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、硬化植物油、およびコロイド状二酸化ケイ素等から成る群から選択される。該滑沢剤は、組成物の全重量に対して、好ましくは約0.5重量%-5重量%の量で存在する。
【００１６】
本発明は、また、以下の成分：
１）5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オンまたはその薬剤的に許容される塩、その粒子径分布の範囲d(0.9)は、好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である；
２）30-80重量%の乳糖またはマンニトール；
３）任意に5-50重量%のアルファ化デンプン；
４）1-30重量%の崩壊剤、該崩壊剤はクロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびクロスポビドンから成る群から選択される１以上である；および
５）0.5-5重量%の滑沢剤、該滑沢剤はステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、およびタルクから成る群から選択される１以上である；
を含有する又はから成る、医薬組成物を提供する。
【００１７】
本発明の医薬組成物は、技術分野で慣用の方法によって製造することができる。活性成分と水溶性フィラーを一緒に混合して造粒する。医薬組成物の顆粒は、高せん断湿式造粒法、乾式造粒法、および湿式一段階造粒法などの方法によって製造することができる。顆粒は、次いでカプセルに充填してハードカプセルを製造し、または圧縮して錠剤にする。本発明において、組成物の顆粒は、好ましくは乾式造粒により製造され、そして好ましくはハードカプセルに調製される。
【００１８】
本発明の医薬組成物の活性成分の粒子径分布が一定の要件を満たす場合、組成物のより迅速な溶解を促進することができる。活性成分の粒子径は、レーザー粒子径分布測定装置（laser particle size analyzer）により測定する。d(0.9)は、100 μm以下、好ましくは80 μm以下、より好ましくは60 μm以下、最も好ましくは40 μm以下である。
【００１９】
本発明の医薬組成物において、薬物溶出率は水溶性フィラーが存在するために良い。溶出率は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水（好ましくは900 ml）を用いて、中国薬局方２０１５年版の第IV巻の一般試験法0931の第２法に従って測定する。溶出率は、４５分で80％以上である。
【００２０】
一方、本発明の医薬組成物は、良い安定性を有している。組成物を温度25℃および相対湿度75％で10日間置いたとき、分解生成物は0.5%以下であり、または組成物を温度25℃および相対湿度90％で10日間置いたとき、分解生成物は1%以下である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】精製水中の実施例１〜４および比較例１および２のカプセルの溶出プロフィールを示す。
【図２】精製水中の実施例５〜８および比較例３のカプセルの溶出プロフィールを示す。
【図３】精製水中の実施例９〜１１および比較例４のカプセルの溶出プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
発明の詳細な説明
本発明を以下の実施例および試験例により更に詳細に説明する。これらの実施例および試験例は説明するためだけのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１〜４、比較例１〜２
【００２３】
5-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-(5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-3-イリデン-メチル)-3-メチル-1,5,6,7-テトラヒドロ-ピロロ[3,2-c]ピリジン-4-オン リンゴ酸塩（以下、化合物Aという）、アルファ化デンプン、乳糖、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表１に示した実施例１〜４の処方比率に従ってよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
化合物A、結晶セルロース、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表1に示した比較例１および２の処方比率に従ってリン酸水素カルシウム（calcium hydrophosphate）またはアルファ化デンプンとよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填してカプセル剤を調製した。
【表１】
2019507151.tif 000003
単位：重量%
実施例５〜８、比較例３
【００２４】
化合物A、アルファ化デンプン、マンニトール、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表２に示した実施例５〜８の処方比率に従ってよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填して実施例５〜８のカプセル剤を調製した。
化合物A、アルファ化デンプン、リン酸水素カルシウム（calcium hydrophosphate）、クロスポビドン、および二酸化ケイ素を表２に示した比較例３の処方比率に従ってよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填して比較例３のカプセル剤を調製した。
【表２】
2019507151.tif 000004
単位：重量%
【試験例１】
【００２５】
溶出試験
実施例１〜８および比較例１〜３のカプセル剤の溶出率を、溶解および放出試験（中国薬局方２０１５年版の第IV巻の一般試験法0931の第２法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水900 mlを用いて実施した。結果は、製剤中にマンニトールまたは乳糖を含有する実施例１〜８のカプセル剤において、特にマンニトールを含有する実施例５〜８のカプセル剤について、化合物Aの溶解は迅速である；一方、マンニトールまたは乳糖を含有しない比較例１〜３のカプセル剤においては、化合物Aの溶解は遅く、不完全であることを示している。
溶出プロフィールを図１および２に示す。
実施例９〜１１、比較例４
【００２６】
表３に示した異なる粒子径を持つ実施例９〜１１および比較例４の化合物Aをそれぞれ、表２に示した実施例６の処方比率に従ってアルファ化デンプン、マンニトール、クロスポビドン、および二酸化ケイ素とよく混合した。乾式造粒を乾式造粒機により実施し、次いでステアリン酸マグネシウムの処方量を添加して顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒をカプセルに充填して実施例９〜１１および比較例４のカプセル剤を調製した。
【表３】
2019507151.tif 000005
注：表３に示した化合物Aの粒子径分布は、Malvern Laser Particle Size Analyzer Mastersizer2000により測定する。粒子の屈折率は、1.520である。インジェクターはScirocco2000 (A)、分析モードはuniversal（微粉末）、感度はnormalである。
【試験例２】
【００２７】
溶出試験
実施例９〜１１および比較例４のカプセル剤の溶出率を、溶解および放出試験（中国薬局方２０１５年版の第IV巻の一般試験法0931の第２法）に従って測定した。溶出試験は、37±0.5°Cおよびパドルスピード50rpmで溶出媒体として精製水900 mlを用いて実施した。結果は、実施例９〜１１のカプセル剤において、化合物Aの粒子径分布d0.9（100 μmより小さな粒子径分布d0.9を有する）が小さくなるほど、カプセル剤の溶出速度が徐々に早くなり、これは化合物Aの粒子径分布d0.9が小さいほど、カプセル剤の溶出速度が早いことを示している；一方、比較例４の化合物Aの粒子径は、100 μm以上であり、その溶出は遅い。
溶出プロフィールを図３に示す。
【試験例３】
【００２８】
安定性試験
実施例４および６のカプセル剤、および比較例１および３のカプセル剤を、それぞれ、温度２５℃、および相対湿度７５％、および温度２５℃、および相対湿度９０％で５日間および１０日間、開放条件下に置き、次いで分解生成物をHPLC法により測定した。結果は、高湿度環境において、乳糖またはマンニトールを含有する実施例４および６の分解生成物の増殖率が乳糖およびマンニトールを含有しない比較例１および３のものより著しく低く、乳糖またはマンニトールを含有するカプセル剤が高湿度環境においてより安定であることを示している。試験結果を表４に示す。
【表４】
2019507151.tif 000006
【図１】
2019507151.tif 000007
【図２】
2019507151.tif 000008
【図３】
2019507151.tif 000009
【国際調査報告】
2019507151.tif 000010
2019507151.tif 000011
2019507151.tif 000012
2019507151.tif 000013