(57)【要約】  本開示は、組み合わせ製剤及び医薬組成物を含む、（ａ）ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤及び（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせ、がんの治療または予防におけるこのような組み合わせの使用、ならびに、治療有効量のこのような組み合わせを投与することを含む、対象におけるがんを治療または予防するための方法に関する。
2019535687.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）式Ｉ、
【化１】
2019535687.tif 000021
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
前記式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるオーロラキナーゼ阻害剤と、
を含む、医薬品組み合わせ。
【請求項２】
前記式Ｉの化合物は、
【化２】
2019535687.tif 000022
またはその薬学的に許容される塩、
である、請求項１に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物は、
【化３】
2019535687.tif 000023
またはその薬学的に許容される塩、
である、請求項１に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項４】
前記オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項５】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は同一の製剤中にある、請求項１に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項６】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は別々の製剤である、請求項１に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項７】
前記組み合わせは同時投与または連続投与用である、請求項１に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項８】
がんの治療を必要とする対象においてその実施に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項９】
がんの治療用の薬剤の調製に使用するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項１０】
前記がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項８または請求項９に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項１１】
前記がんは固形腫瘍である、請求項８または請求項９のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせ。
【請求項１２】
がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法であって、治療有効量の、
（ａ）式Ｉ、
【化４】
2019535687.tif 000024
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
前記式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択されるオーロラキナーゼ阻害剤と、
を前記対象に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
前記式Ｉの化合物は、
【化５】
2019535687.tif 000025
またはその薬学的に許容される塩、
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記式Ｉの化合物は、
【化６】
2019535687.tif 000026
またはその薬学的に許容される塩、
である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記がんは固形腫瘍である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤はほぼ同じ時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＨＤＡＣ６阻害剤及び前記オーロラキナーゼ阻害剤は異なる時に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせと細胞を接触させることを含む細胞増殖及び生存能を低下させるための方法であって、前記細胞は骨髄腫細胞またはリンパ腫細胞である、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年１０月２８日出願の米国仮特許出願第６２／４１４，４６８号の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害によりがん細胞増殖の停止をもたらすことができる。しかしながら、ｐａｎ−ＨＤＡＣ阻害は重大な有害事象につながるため、代替のＨＤＡＣ阻害プロファイルが望ましい。
【０００３】
ＨＤＡＣ６はクラスＩＩｂ  ＨＤＡＣであり、α−チューブリン及びＨＳＰ９０を含む多くの細胞タンパク質からアセチル基を除去することが知られている。ＨＳＰ９０の高アセチル化が、ＥＲ及びＥＧＦＲを含むその標的タンパク質を不安定化させることが報告されている。ＨＤＡＣ６の阻害剤は様々ながん種における抗がん増殖活性を示している。ＨＤＡＣ６活性の阻害が、様々な機構を介してがん細胞増殖阻害を引き起こしていることが示されている。
【０００４】
がん患者には数多くの治療選択肢があるにもかかわらず、有効かつ安全な治療選択肢に対する要望は依然として存在している。詳細には、がん、特に現行療法に抵抗性及び／または難治性を示すがんを治療または予防するための有効な方法に対する要望が存在している。本明細書に記載するような組み合わせ治療を使用することにより、この要望を叶えることができる。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせを提供する。
【０００６】
一態様において、本明細書では、
（ａ）式Ｉ、
【化１】
2019535687.tif 000003
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
【０００７】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、環Ｂはアリールである。
【０００８】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはハロで任意選択的に置換されてもよい。
【０００９】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたアリールである。
【００１０】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたＣ５−Ｃ７アリールである。
【００１１】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００１２】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【００１３】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１はクロロで置換されたフェニルである。
【００１４】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１はハロで置換されたフェニルである。
【００１５】
式Ｉの別の実施形態では、環ＢはＣ５−Ｃ７アリールである。
【００１６】
式Ｉの別の実施形態では、環ＢはＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００１７】
式Ｉの更に別の実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【００１８】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、式ＩのＨＤＡＣ６阻害剤は、
【化２】
2019535687.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、式ＩのＨＤＡＣ６阻害剤は、
【化３】
2019535687.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
【００２１】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００２２】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は同一の製剤中にある。医薬品組み合わせのその他の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は別々の製剤である。
【００２３】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、組み合わせは同時投与または連続投与用である。
【００２４】
様々な実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うためである。
【００２５】
その他の様々な実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療用の薬剤の調製に使用するためである。
【００２６】
様々な実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）である。更なる実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫である。
【００２７】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、がんは固形腫瘍である。特定の実施形態では、がんは肺癌（例えば、小細胞肺癌）である。
【００２８】
一態様において、本明細書では、本明細書で提供する治療有効量の医薬品組み合わせを対象に投与することを含む、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００２９】
本方法の一実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である。本方法の特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）である。更なる実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫である。
【００３０】
本方法の様々な実施形態では、がんは固形腫瘍である。本方法の特定の実施形態では、がんは肺癌（例えば、小細胞肺癌）である。
【００３１】
本方法の様々な実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤はほぼ同じ時に投与される。その他の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は異なる時に投与される。
【００３２】
一態様において、本明細書では、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬品組み合わせと細胞を接触させることを含む細胞増殖及び生存能を低下させるための方法を提供し、細胞は骨髄腫細胞またはリンパ腫細胞である。
【００３３】
一態様において、本明細書では、
（ａ）式Ｉ、
【化４】
2019535687.tif 000006
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬組成物を提供する。
【００３４】
本組成物の一実施形態では、医薬組成物は１種または複数種の添加剤を更に含む。
【００３５】
本組成物の一実施形態では、環Ｂはアリールである。様々な実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００３６】
本組成物の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化５】
2019535687.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３７】
本組成物の別の実施形態では、式Ｉの化合物は、
【化６】
2019535687.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である。
【００３８】
医薬組成物の様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】記載した遺伝子転写物における、２４時間及び４８時間のＨ９２９多発性骨髄腫細胞のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）処理と比較した化合物Ａ処理による相対的な誘導倍率を示す一連の棒グラフである。測定した遺伝子転写物は、サバイビン、オーロラＡ、オーロラＢ、ＢｕｂＲ１、ＣＤＣ２０及びＭＡＤ２Ｌ１である。
【図２】化合物ＡまたはＤＭＳＯで処理したＨ９２９多発性骨髄腫細胞、Ｕ２６６多発性骨髄腫細胞及びＪｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞における、相対的な遺伝子発現（ハウスキーピング遺伝子ＲＰＬＰ１と比較した）を示す一連の棒グラフである。
【図３】用量を増加させた単剤の化合物Ｂ（左側のパネル）もしくはアリセルチブ（中央のパネル）でまたは組み合わせ（右側のパネル）で処理したＨ９２９細胞及びＭＭ．１ｓ多発性骨髄腫細胞における、ＩＣ５０データ、細胞生存能データ及び抑制率組み合わせ係数データを示す一連のグラフである。
【図４】用量を増加させた単剤の化合物Ｂ（左側のパネル）もしくはアリセルチブ（中央のパネル）でまたは組み合わせ（右側のパネル）で処理したジャーカットＴ細胞またはＪｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞における、ＩＣ５０データ、細胞生存能データ及び抑制率組み合わせ係数データを示す一連のグラフである。
【図５】ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、０．０１μＭもしくは０．０３μＭのアリセルチブ、または、両方の薬物の組み合わせのいずれかで７２時間処理した、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞、ＳＵ−ＤＨＬ−４Ｂ細胞リンパ腫細胞及びジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞における、細胞生存能及びアポトーシスの解析を示す一連のグラフである。死、後期アポトーシス、初期アポトーシスまたは生存のいずれかに細胞を特性決定した。
【図６】ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、３μＭの化合物Ａ、０．０１μＭのアリセルチブ、または、アリセルチブと一方のＨＤＡＣ阻害剤（すなわち、化合物Ｂまたは化合物Ａ）の組み合わせのいずれかで７２時間処理したジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞における、細胞生存能及びアポトーシスの解析を示すグラフである。
【図７】ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、０．０１μＭもしくは０．０３μＭのアリセルチブ、または、両方の薬物の組み合わせで４８時間処理したジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞における、相対的なＤＮＡ含有量を示す一連のフローサイトメトリードットプロットである。組み合わせ治療により、異常に高いＤＮＡ含有量（すなわち、＞２ｎの染色体）を有する細胞の頻度が劇的に上昇することが認められた（矢印を参照のこと）。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本明細書では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせを提供する。具体的には、本明細書では、
（ａ）式Ｉ、
【化７】
2019535687.tif 000009
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
【００４１】
本明細書で使用する特定の用語について以下で説明する。本発明の化合物は標準的な命名法を使用して記載される。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解する意味と同一の意味を有する。
【００４２】
定義
用語「アルキル」とは、特定の実施形態では、それぞれ１〜６個または１〜８個の炭素原子を含有する、飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素部分のことを意味する。Ｃ１−６アルキル部分の例としては、メチル部分、エチル部分、プロピル部分、イソプロピル部分、ｎ−ブチル部分、ｔｅｒｔ−ブチル部分、ネオペンチル部分、ｎ−ヘキシル部分が挙げられるがこれらに限定されず、Ｃ１−８アルキル部分の例としては、メチル部分、エチル部分、プロピル部分、イソプロピル部分、ｎ−ブチル部分、ｔｅｒｔ−ブチル部分、ネオペンチル部分、ｎ−ヘキシル部分、ヘプチル部分及びオクチル部分が挙げられるがこれらに限定されない。アルキル置換基中の炭素原子の数を接頭辞「Ｃｘ−ｙ」で示してもよく、式中、ｘは置換基中の炭素原子の最小数であり、ｙは置換基中の炭素原子の最大数である。
【００４３】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」単独または別の置換基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」とは、特に明記しない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素、より好ましくは、塩素のことを意味する。
【００４４】
用語「アリール」とは、１つまたは複数の芳香環（縮合または非縮合）を有する単環式または多環式の炭素環式環系のことを意味し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含むがこれらに限定されない。一部の実施形態では、アリール基は６個の炭素原子を有している。一部の実施形態では、アリール基は６〜１０個の炭素原子を有している。一部の実施形態では、アリール基は６〜１６個の炭素原子を有している。一実施形態において、本明細書ではＣ５−Ｃ７アリール基を提供する。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの芳香環（環構成原子のうちの１個または複数個は、酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である）を有する、単環式または多環式（例えば、２環式もしくは３環式またはそれ以上）の縮合もしくは非縮合部分または環系のことを意味する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は約１〜６個の炭素原子を有しており、更なる実施形態では、１〜１５個の炭素原子を有している。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、その１個の環原子が酸素、硫黄及び窒素から選択され、０、１、２または３個の環原子が酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される別のヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である、５〜１６個の環原子を含有している。ヘテロアリールとしては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニル、アクリジニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。一実施形態において、本明細書ではＣ４−Ｃ７ヘテロアリール基を提供する。
【００４６】
本明細書で使用する場合、用語「組み合わせ」、「治療薬組み合わせ」または「医薬品組み合わせ」とは、１つの投与単位剤形の固定組み合わせ、または、組み合わせ投与用の非固定組み合わせすなわちキットオブパーツ（２種またはそれ以上の治療薬を独立して、同じ時にまたは時間間隔内に別々に投与してもよく、特に、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが、協同性、例えば、相乗効果を示すことが可能となるように）のいずれかのことを意味する。
【００４７】
用語「組み合わせ治療」とは、本開示に記載の治療症状または疾患を治療するための、２種またはそれ以上の治療薬の投与のことを意味する。このような投与は、固定比率の活性成分を有する単一の製剤、または、それぞれの活性成分用の別々の製剤（例えば、カプセル剤及び／または静脈内製剤）などによる、これらの治療薬のほぼ同時の共投与を包含する。加えて、このような投与はまた、ほぼ同じ時または異なる時のいずれかで、それぞれの種類の治療薬の連続または別々の使用を包含する。活性成分を単一の製剤または別々の製剤で投与するかにかかわらず、同一治療過程の一部として薬物を同一患者に投与する。任意のケースにおいて、治療レジメンは、本明細書に記載の症状または疾患の治療における有益な効果を提供する。
【００４８】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される」とは、適切な医学的良識の範囲内において、過度の毒性、炎症アレルギー反応及びその他の問題の合併症を伴わずに、妥当な利益／リスク比に見合った、温血動物、例えば、哺乳動物またはヒトの組織との接触に適切な化合物、物質、組成物及び／または剤形のことを意味する。
【００４９】
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは開示化合物の誘導体のことを意味し、親化合物は、既存の酸部分または塩基部分をその塩形態に変換することにより改変される。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の通常の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法により塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これら化合物の遊離酸または塩基形態を、水中もしくは有機溶媒中で、またはこれら２種の混合液中で、化学量論量の好適な塩基または酸と反応させることにより調製することができるが、通常は、エーテル、エチルアセテート、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８、及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、それぞれの内容全体は参照により本明細書に組み込まれる。
【００５０】
本明細書で使用する場合、用語「固定組み合わせ」、「固定用量」及び「単一の製剤」とは、両方の治療薬の量（がんの治療に共同で治療的に有効な量）を患者に送達するように製剤化された単一の担体もしくは媒体または剤形のことを意味する。単一の媒体は、任意の薬学的に許容される担体または添加剤と共に薬剤のそれぞれの量を送達するように設計されている。一部の実施形態では、媒体は、錠剤、カプセル剤、丸剤または貼付剤である。その他の実施形態では、媒体は液剤または懸濁剤である。
【００５１】
用語「非固定組み合わせ」、「キットオブパーツ」及び「別々の製剤」とは、特定の時間制限を設けず同時に、一度にまたは連続的にのいずれかで、活性成分、すなわち、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を別々の要素で患者に投与することを意味し、このような投与は、それを必要とする対象の体内において２種類の化合物の治療有効濃度をもたらす。後者はまた、カクテル療法、例えば、３種またはそれ以上の活性成分の投与に適用される。
【００５２】
「経口剤形」は、経口投与を指示されたまたは意図した単位投与剤形を含む。本明細書で提供する医薬品組み合わせの一実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤（例えば、化合物ＡまたはＢ）を経口剤形で投与する。
【００５３】
本明細書で使用する場合、用語「治療すること」または「治療」は、対象における少なくとも１つの症状を軽減、抑制または緩和する治療、または、疾患の増悪の遅延をもたらす治療を含む。例えば、治療は、がんなどの疾患の１つまたはいくつかの症状の減少、または、疾患の完全な根絶であってもよい。
【００５４】
本明細書で使用する場合、用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、予防する状態、疾患または障害が関与するまたは引き起こす、少なくとも１つの症状の予防を含む。
【００５５】
用語、治療薬の組み合わせの「薬学的有効量」、「治療有効量」または「臨床的有効量」とは、組み合わせで治療した疾患の臨床的に観察可能な徴候及び症状のベースラインを超えて観察可能または臨床的に有意な改善をもたらすのに十分な量のことである。
【００５６】
本明細書で使用する場合、用語「共同で治療的に有効」または「共同治療効果」とは、好ましくは治療する温血動物、特に、ヒトにおいて、治療薬がなおも（好ましくは相乗的な）相互作用（共同治療効果）を示すような時間間隔で、治療薬を別々（時間的にずらした方法、特に、順序を特定した方法）に投与可能であることを意味する。このことが、とりわけ、化合物の血中濃度に続いて測定可能なケースであるかにかかわらず、両方の化合物が少なくとも一定期間の間、治療するヒトの血液中に存在していることを示している。
【００５７】
本明細書で使用する場合、用語「相乗効果」とは、例えば、がんまたはその症状の増悪を遅延させる効果をもたらすような、２種類の薬剤、例えば、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩及びオーロラキナーゼ阻害剤（例えば、アリセルチブ）の作用のことを意味し、その効果は、単独で投与したそれぞれの薬剤の効果を単純に足したものを超える。相乗効果は、例えば、好適な方法、例えば、シグモイドＥｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ  Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））などを使用して、算出することができる。上で言及したそれぞれの式を実験データに適用して、薬物組み合わせの効果を評価するのに役立つ、対応するグラフを生成することができる。上で言及した式に関連した対応するグラフはそれぞれ、濃度効果曲線、アイソボログラム曲線及び組み合わせ係数曲線である。本明細書で提供する医薬品組み合わせは、骨髄腫細胞株及びリンパ腫細胞株に関連する細胞増殖及び生存能に関連する相乗効果を示す（例えば、実施例５及び実施例６を参照のこと）。
【００５８】
本明細書で使用する場合、がん患者に言及する場合の用語、治療薬に「抵抗性を示す」または「難治性を示す」とは、がんが、治療薬との接触の結果、治療薬の効果に対し自然耐性または獲得耐性を有することを意味する。代替的に述べると、がんは、特定の治療薬に関連する通常の標準治療に抵抗性を示す。
【００５９】
本明細書で使用する場合、用語「対象」または「患者」は、がんまたはがんと直接または間接的に関係する任意の疾患に罹患するまたは苦しむことが可能な動物を含むことを意味している。対象の例としては、哺乳動物、例えば、ヒト、類人猿、サル、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット及びトランスジェニック非ヒト動物が挙げられる。一実施形態では、対象は、ヒト、例えば、がんに罹患したヒト、がんに罹患するリスクのあるヒト、または、潜在的にがんに罹患可能なヒトである。
【００６０】
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、本明細書において、特に明記しない限り、そのオープンエンドかつ非限定的な意味で使用される。
【００６１】
本発明を記述する文脈において（特に、以下の特許請求の範囲の文脈において）、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び同様の言及は、本明細書で特に明記しない限りまたは文脈上特に明確に矛盾しない限り、単数形と複数形の両方を対象として含むと解釈されるべきである。化合物、塩などに複数形を使用する際、この場合は、単数の化合物、塩なども意味するように捉えられる。
【００６２】
用語「約（ａｂｏｕｔ）」または「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」は通常、関連対象領域の当業者に理解されるが、特定の状況においては、任意の値または範囲の２０％以内、１０％以内または５％以内を意味し得る。あるいは、特に生物学的機構における用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、任意の値の約（ａｂｏｕｔ）１対数（すなわち、１桁）以内または２倍以内を意味する。用語「ヒストン脱アセチル化酵素」または「ＨＤＡＣ」とは、コアヒストン内のリジン残基からアセチル基を除去することにより、圧縮され転写的にサイレンシングされたクロマチンの形成をもたらす酵素のことを意味する。現時点で１８種類の既知のヒストン脱アセチル化酵素が存在し、４つのグループに分類される。クラスＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３及びＨＤＡＣ８を含む）は酵母ＲＰＤ３遺伝子に関連している。クラスＩＩ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９及びＨＤＡＣ１０を含む）は酵母Ｈｄａ１遺伝子に関連している。クラスＩＩＩ  ＨＤＡＣ（サーチュインとしても知られている）はＳｉｒ２遺伝子に関連し、ＳＩＲＴ１〜７を含む。クラスＩＶ  ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１１のみを含む）はクラスＩ  ＨＤＡＣとクラスＩＩ  ＨＤＡＣの両方の特徴を有している。用語「ＨＤＡＣ」とは、特に明記しない限り、１８種類の既知のヒストン脱アセチル化酵素のうちの任意の１つまたは複数のことを意味する。
【００６３】
本明細書で使用する場合、用語「ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤」（ＨＤＡＣ阻害剤、ＨＤＡＣｉ、ＨＤＩ）とは、ヒストン脱アセチル化酵素の少なくとも１つの活性を選択的に標的化、抑制または阻害する化合物のことを意味する。
【００６４】
ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
本明細書では、式Ｉ
【化８】
2019535687.tif 000010
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤（本明細書ではまた「式Ｉの化合物」と呼ぶ）
またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供し、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００６５】
式Ｉの化合物の一実施形態では、環Ｂはアリールである。様々な実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはハロで任意選択的に置換されてもよい。
【００６６】
式Ｉの一実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたアリールである。
【００６７】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたＣ５−Ｃ７アリールである。
【００６８】
式Ｉの別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００６９】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１は、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで置換されたフェニルである。
【００７０】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１はクロロで置換されたフェニルである。
【００７１】
式Ｉの更に別の実施形態では、Ｒ１はハロで置換されたフェニルである。
【００７２】
式Ｉの別の実施形態では、環ＢはＣ５−Ｃ７アリールである。
【００７３】
式Ｉの別の実施形態では、環ＢはＣ４−Ｃ７ヘテロアリールである。
【００７４】
式Ｉの更に別の実施形態では、環Ｂはフェニルである。
【００７５】
ある特定の実施形態では、式Ｉの化合物は、表１に示すとおり、化合物Ａもしくはその薬学的に許容される塩、または、化合物Ｂもしくはその薬学的に許容される塩である。
【表１】
2019535687.tif 000011
【００７６】
便宜上、式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤及びその塩の群を一括して式Ｉの化合物と呼び、式Ｉの化合物への言及が代替的に、化合物またはその薬学的に許容される塩のいずれかを指すことを意味する。
【００７７】
式Ｉの化合物（例えば、化合物Ａ及びＢ）は周知のＨＤＡＣ６阻害剤であり、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１１／０９１２１３に記載されている（その内容全体は参照により本明細書に組み込まれる）。化合物Ａ及びＢは、多発性骨髄腫の治療のための第１ｂ相臨床開発において現在調査中である。
【００７８】
化合物Ａ及びＢの調製についても本明細書の実施例１に記載されている。化合物Ａ及びＢは遊離塩基形態であることが好ましい。
【００７９】
式Ｉの化合物の塩は薬学的に許容される塩であることが好ましく、好適な、対イオンを形成する薬学的に許容される塩は当分野で周知である。
【００８０】
オーロラキナーゼ阻害剤
本明細書で使用する場合、用語「オーロラキナーゼ阻害剤」とは、オーロラキナーゼの少なくとも１つの活性を選択的に標的化、抑制または阻害する化合物のことを意味する。誤調節オーロラキナーゼ活性に関連する疾患は、例えば、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、黒色腫及び膵臓癌を含む固形腫瘍がんに加え、白血病及びリンパ腫、ＡＭＬ、ＡＬＬ及びＣＭＬを含む血液がんである（例えば、Ｇａｖｒｉｉｌｉｄｉｓ，Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．Ｒｅｓ．２０１５；７（１０）：７４２−７５１を参照のこと）。
【００８１】
オーロラキナーゼ阻害剤の非限定例としては、例えば、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩が挙げられる。これらの化合物の構造は表２に記載されている（Ｃｈｏｕｄａｒｙ，ｅｔ  ａｌ．Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｈｅｍａｔｏｌ．６：２８２．２０１５）。
【表２】
2019535687.tif 000012
2019535687.tif 000013
【００８２】
これらのオーロラキナーゼ阻害剤のいずれかを本明細書で提供する医薬品組み合わせに使用してもよい。特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。例えば、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部扁平細胞癌及び胃食道腺癌を含む様々なタイプの固形腫瘍においてアリセルチブを調査する臨床試験が完了している（Ｍｅｌｉｃｈａｒ，Ｂ，ｅｔ  ａｌ．，Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１６，Ｎｏ．４，ｐ．３９５−４０５，Ａｐｒｉｌ  ２０１５）。
【００８３】
そのため、医薬品組み合わせの様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はＡＴ−９２８３またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はバラセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はＥＮＭＤ−２０７６またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はＭＫ−５１０８またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はＭＳＣ１９９２３７１Ａまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はダヌセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。一実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００８４】
本明細書で提供するデータは、本明細書で提供する組み合わせ治療（例えば、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤）ががん細胞増殖を相乗的に抑制していることを示している（例えば、実施例５及び実施例６を参照のこと）。更に、本明細書で提供する組み合わせ治療は、いずれかの単剤のみの場合と比較して、アポトーシスをより著しい程度に増加させる（例えば、実施例７及び実施例８を参照のこと）。
【００８５】
式Ｉの化合物もしくはオーロラキナーゼ阻害剤またはその両方を、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態で投与してもよい。
【００８６】
特に明記しない限り、または本文で明確に示さない限り、本明細書で提供する医薬品組み合わせにおいて有用な治療薬への言及は、化合物の遊離塩基と化合物の全ての薬学的に許容される塩の両方を含む。
【００８７】
本明細書ではまた、がんの増悪の遅延または治療に使用するための、その同時投与、別々の投与または連続投与を行うための取扱説明書と共に、治療薬として本明細書で提供する医薬品組み合わせを含む商業用パッケージを提供する。
【００８８】
治療方法
本明細書では、本明細書で提供する治療有効量の医薬品組み合わせ、すなわち、
（ａ）式Ｉ、
【化９】
2019535687.tif 000014
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを対象に投与することを含む、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００８９】
一実施形態において、本明細書では、本明細書で提供する治療有効量の医薬品組み合わせを対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００９０】
本明細書で提供する方法のある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９１】
本明細書で提供する方法の別の特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【００９２】
本明細書で提供する方法は固形腫瘍と液体腫瘍の両方に使用することができる。更に、腫瘍タイプ及び使用する個々の組み合わせに応じ、腫瘍容積の減少を達成することができる。本明細書で開示する組み合わせはまた、腫瘍の転移性伝播及び微小転移巣の増殖または進行を予防するのに適している。本明細書で開示する組み合わせは、予後不良患者の治療に適している。
【００９３】
本明細書で提供する方法のいずれかの一実施形態では、がんは、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、気管支、前立腺、胸（散発性乳癌、及びカウデン病患者を含む）、膵臓、胃腸管、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管（胆管癌を含む）、肝細胞、副腎、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）、胃（ｇａｓｔｒｉｃ）、神経膠腫、ＣＮＳ（膠芽腫、星状細胞腫及び上衣腫を含む）、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔及び咽頭、喉頭、小腸、の良性腫瘍または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、肉腫、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、真性多血症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群、巨核芽球性白血病、赤白血病及び骨髄性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫すなわちＭＣＬ）及びホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム病及びバレット腺癌、から選択される。
【００９４】
様々な実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）である。更なる実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫である。その上更なる実施形態では、がんはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【００９５】
一実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００９６】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００９７】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００９８】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【００９９】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１００】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１０１】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。この実施形態は、治療量以下の化合物Ａまたはアリセルチブが本方法に使用可能であるように、相乗効果を示す。
【０１０２】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０３】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０４】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０５】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０６】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０７】
更に別の実施形態は、治療有効量の化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩、ならびに、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１０８】
その他の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態では、方法は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、ならびに、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を対象に投与することを含む。
【０１０９】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１１０】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１１１】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１１３】
別の実施形態において、本明細書では、治療有効量の式ＩのＨＤＡＣ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。一部の実施形態において、本明細書では、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のオーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法を提供する。
【０１１４】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。この実施形態は、治療量以下の化合物Ｂまたはアリセルチブが本方法に使用可能であるように、相乗効果を示す。
【０１１５】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、固形腫瘍の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１１６】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、血液がんの治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１１７】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、白血病の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１１８】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、リンパ腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１１９】
別の実施形態は、治療有効量の化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩、及び治療有効量のアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、骨髄腫の治療を必要とする対象においてそれを行うための方法である。
【０１２０】
本明細書で検討する対象は一般にヒトである。しかしながら、対象は、治療が望まれる任意の哺乳動物であってもよい。それゆえ、本明細書に記載の方法は、ヒト用途と獣医学的用途の両方に適用可能である。
【０１２１】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、がんは固形腫瘍である。特定の実施形態では、がんは肺癌（例えば、小細胞肺癌）である。
【０１２２】
様々な実施形態では、がんは、少なくとも１つの前治療による治療に抵抗性または難治性を示す。
【０１２３】
医薬品組み合わせ及び組成物
本明細書では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬品組み合わせを提供する。
【０１２４】
一態様において、本明細書では、
（ａ）式Ｉ、
【化１０】
2019535687.tif 000015
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩、
を含む、医薬品組み合わせを提供する。
【０１２５】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、環Ｂはアリールである。
【０１２６】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはハロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１２７】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、式Ｉの化合物は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。別の実施形態では、式Ｉの化合物は化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２８】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１２９】
医薬品組み合わせのある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１３０】
医薬品組み合わせの別の特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１３１】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は同一の製剤中にある。代替的に、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は別々の製剤である。
【０１３２】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、組み合わせは同時投与または連続投与用である。
【０１３３】
様々な実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療または予防を必要とする対象においてそれを行うためである。特定の実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療を必要とする対象におけるその実施に使用するためである。
【０１３４】
一実施形態では、本明細書で提供する組み合わせは、有効量のＨＤＡＣ６阻害剤（すなわち、式Ｉの化合物）及び有効量のオーロラキナーゼ阻害剤を含む組み合わせ治療薬を対象に投与することを含む、がんの治療または予防に使用するためである。組み合わせる際に有益な効果をもたらす治療有効投与量でこれらの化合物を投与することが好ましい。投与は、同時または連続的にのいずれかによる、それぞれの成分の別々の投与を含んでいてもよい。
【０１３５】
様々な実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療または予防用の薬剤の調製に使用するためである。更なる実施形態では、医薬品組み合わせは、がんの治療用の薬剤の調製に使用するためである。
【０１３６】
本明細書で提供する医薬品組み合わせはまた、固形腫瘍と液体腫瘍の両方における増殖を阻害することができる。更に、腫瘍タイプ及び使用する個々の組み合わせに応じ、腫瘍容積の減少を達成することができる。本明細書で開示する組み合わせはまた、腫瘍の転移性伝播及び微小転移巣の増殖または進行を予防するのに適している。本明細書で開示する組み合わせは、予後不良患者の治療に適している。
【０１３７】
本明細書で提供する医薬品組み合わせのいずれかの一実施形態では、がんは、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌を含む）、気管支、前立腺、胸（散発性乳癌、及びカウデン病患者を含む）、膵臓、胃腸管、結腸、直腸、結腸癌、結腸直腸癌、甲状腺、肝臓、胆道、肝内胆管（胆管癌を含む）、肝細胞、副腎、胃、胃、神経膠腫、ＣＮＳ（膠芽腫、星状細胞腫及び上衣腫を含む）、子宮内膜、腎臓、腎盂、膀胱、子宮、子宮頸部、膣、卵巣、多発性骨髄腫、食道、頸部または頭部、脳、口腔及び咽頭、喉頭、小腸、の良性腫瘍または悪性腫瘍、黒色腫、絨毛状結腸腺腫、肉腫、腫瘍形成、上皮性腫瘍形成、乳癌、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、光線性角化症、真性多血症、本態性血小板血症、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、骨髄異形成症候群、巨核芽球性白血病、赤白血病及び骨髄性白血病を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫すなわちＭＣＬ）及びホジキンリンパ腫を含む）、骨髄様化生を伴う骨髄線維症、ワルデンシュトレーム病及びバレット腺癌、から選択される。
【０１３８】
様々な実施形態では、がんは、リンパ腫、白血病または骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または多発性骨髄腫（ＭＭ）である。更なる実施形態では、がんはＴ細胞リンパ腫またはＢ細胞リンパ腫である。その上更なる実施形態では、がんはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【０１３９】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、がんは固形腫瘍である。特定の実施形態では、がんは肺癌（例えば、小細胞肺癌）である。
【０１４０】
様々な実施形態では、がんは、少なくとも１つの前治療による治療に抵抗性または難治性を示す。
【０１４１】
本明細書では、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１４２】
本明細書で使用する場合、用語「医薬組成物」は、本明細書において、哺乳動物に影響を及ぼす個々の疾患または症状を予防または治療するために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される治療薬（複数可）を含有する混合液または溶液を意味するように定義される。
【０１４３】
一態様において、本明細書では、
（ａ）式Ｉ、
【化１１】
2019535687.tif 000016
のヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
環Ｂはアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれは、ＯＨ、ハロまたはＣ１−６アルキルで任意選択的に置換されてもよく、
ＲはＨまたはＣ１−６アルキルである、
式Ｉのヒストン脱アセチル化酵素６（ＨＤＡＣ６）阻害剤またはその薬学的に許容される塩、及び、
（ｂ）オーロラキナーゼ阻害剤、
を含む、医薬組成物を提供する。
【０１４４】
本組成物の一実施形態では、環Ｂはアリールである。様々な実施形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、そのそれぞれはハロで任意選択的に置換されてもよい。
【０１４５】
本組成物の別の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩である。本組成物の別の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４６】
本明細書で提供する組成物のある特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ａまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４７】
本明細書で提供する組成物の別の特定の実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤は化合物Ｂまたはその薬学的に許容される塩であり、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４８】
医薬組成物の様々な実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤は、アリセルチブ、ＡＴ−９２８３、バラセルチブ、ＥＮＭＤ−２０７６、ＭＫ−５１０８、ＭＳＣ１９９２３７１Ａ、ダヌセルチブ及びトザセルチブまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。特定の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤はアリセルチブまたはその薬学的に許容される塩である。
【０１４９】
本組成物の一実施形態では、医薬組成物は１種または複数種の添加剤を更に含む。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される添加剤」または「薬学的に許容される担体」としては、当業者に周知（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）の全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、界面活性剤、酸化防止剤、防腐剤（例えば、抗菌薬、抗カビ剤）、等張化剤、吸収遅延剤、塩、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料など及びこれらの組み合わせが挙げられる。任意の通常の担体が活性成分と非相溶であることを除く限りにおいて、治療組成物または医薬組成物中における担体の使用を企図する。
【０１５０】
医薬組成物は、約０．１％〜約９９．９％、好ましくは約１％〜約６０％の治療薬（複数可）を含有していてもよい。
【０１５１】
経腸または非経口投与用の組み合わせ治療に好適な医薬組成物は、例えば、単位投与剤形の医薬組成物、例えば、糖衣錠、錠剤、カプセル剤もしくは坐剤またはアンプル剤などである。特に明記しない場合であっても、それ自体周知の方法、例えば、当業者にとって容易に明らかな様々な通常の混合法、粉砕法、直接圧縮法、造粒法、糖衣法、溶解法、凍結乾燥プロセス、溶融造粒法または製造技術を用いて、これらの医薬組成物を調製する。複数の投与単位を投与する ことにより必要有効量を達成することができるため、それぞれの剤形の個々の用量に含有される組み合わせパートナーの単位含有量がそれ自体で有効量を構成する必要がないことを理解されたい。
【０１５２】
投与／用量
本明細書で提供する本開示によるがんを治療するための方法は、同時または連続的な、任意の順序の、共同で治療有効量、好ましくは相乗的有効量の、例えば、毎日または断続的な投与量による、（ｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態のＨＤＡＣ６阻害剤（ａ）の投与、及び、（ｉｉ）遊離形態または薬学的に許容される塩形態のオーロラキナーゼ阻害剤（ｂ）の投与、を含んでいてもよい。本明細書で提供する医薬品組み合わせにおける個々の組み合わせパートナーを、別々または単一の組み合わせ形態で、治療過程の異なる時に別々に、または同時に、投与してもよい。それゆえ、本明細書で提供する方法は、同時または交互の治療の全てのこのようなレジメンを包含し、用語「投与すること」はそのように解釈されることを理解されたい。
【０１５３】
例えば、本方法の一実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤を最初に投与し、続いてオーロラキナーゼ阻害剤を投与する。本方法の別の実施形態では、オーロラキナーゼ阻害剤を最初に投与し、続いてＨＤＡＣ６阻害剤を投与する。
【０１５４】
単回または複数回用量の１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む）の量で、式Ｉの化合物を経口投与してもよい。それゆえ、本明細書で提供する治療方法の一実施形態では、１日あたり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で、式Ｉの化合物を投与する。更なる実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇの用量で、式Ｉの化合物を投与する。
【０１５５】
本医薬品組み合わせの一実施形態では、化合物Ａは、６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更なる実施形態では、化合物Ａは６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。本医薬品組み合わせの好ましい実施形態では、化合物Ａは１８０ｍｇ〜４８０ｍｇの量である。
【０１５６】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ａは、５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更に別の実施形態では、化合物Ａは１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１５７】
本医薬品組み合わせの一実施形態では、化合物Ｂは、６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更なる実施形態では、化合物Ｂは６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。本医薬品組み合わせの好ましい実施形態では、化合物Ｂは１８０ｍｇ〜４８０ｍｇの量である。
【０１５８】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ｂは、５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更に別の実施形態では、化合物Ｂは１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１５９】
単回または複数回用量の１日あたり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ（例えば、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇを含む）の量で、オーロラキナーゼ阻害剤を投与してもよい。それゆえ、本明細書で提供する治療方法の一実施形態では、１日あたり約１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇまたは５００ｍｇの用量で、オーロラキナーゼ阻害剤を投与する。更なる実施形態では、１日あたり約２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇまたは２００ｍｇの用量で、オーロラキナーゼ阻害剤を投与する。
【０１６０】
本医薬品組み合わせの一実施形態では、アリセルチブは、６００ｍｇ〜３０００ｍｇ（例えば、約６００、約８００、約１０００、約１２００、約１４００、約１６００、約１８００、約２０００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更なる実施形態では、アリセルチブは６００ｍｇ〜２０００ｍｇの量である。本医薬品組み合わせの好ましい実施形態では、アリセルチブは２５ｍｇ〜２００ｍｇの量である。
【０１６１】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、アリセルチブは、５ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、約５、約２５、約５０、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００ｍｇ）の量である。本医薬品組み合わせの更に別の実施形態では、アリセルチブは１０ｍｇ〜２００ｍｇである。
【０１６２】
本医薬品組み合わせの一実施形態では、式Ｉの化合物とオーロラキナーゼ阻害剤の比率は７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態では、式Ｉの化合物とオーロラキナーゼ阻害剤の比率は２：１〜１：２、例えば、２：１、１：１もしくは１：２、１７０：１〜１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１、３：１〜１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１、４：１〜１：１、例えば、４：１、３：１、２：１もしくは１：１、または、３０：１〜１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲である。
【０１６３】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ａとオーロラキナーゼ阻害剤の比率は７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態では、化合物Ａとオーロラキナーゼ阻害剤の比率は２：１〜１：２、例えば、２：１、１：１もしくは１：２、１７０：１〜１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１、３：１〜１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１、４：１〜１：１、例えば、４：１、３：１、２：１もしくは１：１、または、３０：１〜１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲である。
【０１６４】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ｂとオーロラキナーゼ阻害剤の比率は７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態では、化合物Ｂとオーロラキナーゼ阻害剤の比率は２：１〜１：２、例えば、２：１、１：１もしくは１：２、１７０：１〜１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１、３：１〜１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１、または、３０：１〜１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲である。
【０１６５】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ａとアリセルチブの比率は７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態では、化合物Ａとアリセルチブの比率は２：１〜１：２、例えば、２：１、１：１もしくは１：２、１７０：１〜１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１、３：１〜１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１、または、３０：１〜１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲である。
【０１６６】
本医薬品組み合わせの別の実施形態では、化合物Ｂとアリセルチブの比率は７００：１〜１：４０の範囲である。別の実施形態では、化合物Ｂとアリセルチブの比率は２：１〜１：２、例えば、２：１、１：１もしくは１：２、１７０：１〜１５０：１、例えば、１７０：１、１６０：１もしくは１５０：１、３：１〜１：１、例えば、３：１、２：１もしくは１：１、または、３０：１〜１０：１、例えば、３０：１、２０：１もしくは１０：１の範囲である。
【０１６７】
がんの性質は多要素からなるため、特定の状況下では、異なる作用機序を有する薬物を組み合わせてもよい。しかしながら、異なる作用機序を有する治療薬の任意の組み合わせは、必ずしも有利な効果を有する組み合わせにはつながらない。本明細書で提供する医薬品組み合わせの投与は、本明細書で提供する組み合わせに使用する医薬治療薬のうちの１種のみを投与する単剤治療と比較して、有益な効果、例えば、症状の増悪を緩和、遅延すること、またはその症状を阻害することに関する相乗的な治療効果だけではなく、更に驚くべき有益な効果、例えば、副作用がほとんどない、長続きする効果、生活の質の向上、または罹患率の低下もまた、もたらすことができる。
【０１６８】
更なる利点は、本明細書で提供するより低用量の治療薬の組み合わせを、例えば、用量を度々より少なくするだけではなくより少ない頻度で投与可能となるように使用できる点、または、組み合わせパートナーのうちの１種のみの場合に認められる副作用の発現率を低下させるために使用できる点である。このことは、治療する患者の要望及び要求に沿っている。
【０１６９】
本明細書で提供する医薬品組み合わせが本明細書において上で記載した有益な効果をもたらすことを、所定の試験モデルで示すことができる。当業者は、このような有益な効果を証明するための適切な試験モデルを選択することが十分に可能である。例えば、臨床試験または動物モデルにより、本明細書で提供する医薬品組み合わせの薬理活性を証明することができる。
【０１７０】
一実施形態では、本明細書で提供する医薬品組み合わせもしくは組成物またはその両方は相乗効果を示す。
【０１７１】
更なる実施形態において、本明細書では、本明細書で提供する組み合わせを含む、対象に投与するための相乗的な組み合わせを提供し、それぞれの成分の用量範囲は、好適な腫瘍モデルまたは臨床試験で示唆された相乗範囲に相当する。
【０１７２】
１種または複数種の成分間の相乗的な相互作用を確認するため、異なる重量／重量比範囲及び容量にわたる成分の、治療を必要とする患者への投与により、効果のための至適範囲及び効果のためのそれぞれの成分の絶対用量範囲を明確に測定してもよい。ヒトにおいて、この方式の試験を相乗効果用の一次モデルとして使用することは、患者の臨床試験を実施する複雑さ及び費用という点で非現実的となり得る。しかしながら、特定の実験における相乗効果の所見はその他の種における効果を予測可能であるため、既存の動物モデルを使用して相乗効果を更に定量化してもよい。このような試験の結果も使用して、有効量比範囲及び絶対用量ならびに血漿中濃度を予測してもよい。
【０１７３】
本明細書で提供する組み合わせに採用した組み合わせパートナーのそれぞれにおける有効投与量は、採用する個々の化合物または医薬組成物、投与方法、治療する症状、及び治療する症状の重症度に応じて変化し得る。それゆえ、本明細書で提供する組み合わせの投与レジメンは、投与経路ならびに患者の腎機能及び肝機能を含む様々な因子に従い選択される。
【０１７４】
毒性を伴わずに効果をもたらす最適比率、個々の用量及び組み合わせ用量、ならびに、本明細書で提供する組み合わせにおける組み合わせパートナー（例えば、式Ｉの化合物及びオーロラキナーゼ阻害剤）の濃度は、治療薬の標的部位への利用能の動態に基づいており、当業者に周知の方法を使用して決定される。
【０１７５】
組み合わせパートナーのそれぞれの有効投与量は、組み合わせの一方の化合物（複数可）と比較して、もう一方の化合物（複数可）のより頻繁な投与を必要とし得る。それゆえ、適切な投与を可能とするために、包装された医薬品は、化合物の組み合わせを含有する１つまたは複数の剤形を含有していてもよく、また、組み合わせの一方の化合物を含有するがもう一方の化合物（複数可）を含有しない１つまたは複数の剤形を含有していてもよい。
【０１７６】
本明細書で提供する組み合わせに採用する組み合わせパートナーを単一の薬物として市販されている形態で投与する場合、それらの用量及び投与方法については、本明細書で特に言及しない限り、それぞれの市販薬物の添付文書が提供する情報に従ってもよい。
【０１７７】
がん治療用のそれぞれの組み合わせパートナーのそれぞれの個人における至適用量を周知の方法を使用して実験的に決定することができ、また、限定するわけではないが、疾患の進行度合い、個人の年齢、体重、一般的な健康、性別及び食事、投与期間及び投与経路、ならびに個人が服用しているその他の薬剤を含む様々な因子によって決まる。当該技術分野において周知の常用試験及び手法を使用して至適用量を設定してもよい。
【０１７８】
単一剤形を調製するために担体物質と配合され得るそれぞれの組み合わせパートナーの量は、治療する個人及び個々の投与方法に応じて変化する。一部の実施形態では、本明細書に記載の薬物の組み合わせを含有する単位投与剤形は、組み合わせのそれぞれの薬物の、単独で薬物を投与する際に一般に投与される量を含有する。
【０１７９】
投与頻度は、使用する化合物及び治療または予防する個々の症状に応じて変化し得る。一般に、治療または予防する症状に好適なアッセイを使用して患者における治療効果をモニターしてもよく、それらのアッセイは当業者によく知られている。式Ｉの化合物及びオーロラキナーゼ阻害剤を独立して、同じ時にまたは時間間隔内に別々に投与してもよく、これらの時間間隔により、組み合わせパートナーが協同性、例えば、相乗効果を示すことが可能となる。
【０１８０】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は同一の製剤中にある。代替的に、ＨＤＡＣ６阻害剤及びオーロラキナーゼ阻害剤は別々の製剤である。
【０１８１】
医薬品組み合わせの様々な実施形態では、組み合わせは同時投与または連続投与用である。
【０１８２】
本出願中に列挙する全ての参照文献（参考文献、発行済み特許、公開特許出願及び同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明示的に組み込まれる。特に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術用語及び科学用語は、一般的に当業者に周知の意味と一致する。
【実施例】
【０１８３】
以下の実施例は上記の本発明を説明するものではあるが、本発明の範囲を限定することを何ら意図するものではない。本発明の医薬品組み合わせの有益な効果はまた、それ自体が関連技術分野の当業者に周知のその他の試験モデルにより確認することができる。
【０１８４】
実施例１：２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ａ）及び２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）の合成
Ｉ．  ２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ａ）の合成
【化１２】
2019535687.tif 000017
中間体２の合成：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、化合物１（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で一晩脱気及び攪拌した。反応混合液を室温まで冷ましてからＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、その後、飽和食塩水（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離してからＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてから、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（６．２ｇ、６４％）を得た。
【０１８５】
中間体３の合成：ＴＥＯＳ（２００ｍｌ）中の、化合物２（６．２ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、ヨードベンゼン（６．１２ｇ、３０ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（９５５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（１６．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で脱気及びパージした。得られた混合液を１４０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷ました後、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈した。９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）及びシリカゲル上のＮＨ４Ｆ−Ｈ２Ｏ［５０ｇ、シリカゲル（５００ｇ、１００〜２００メッシュ）に水（１５００ｍｌ）中のＮＨ４Ｆ（１００ｇ）を添加することにより予め調製した］を添加し、得られた混合液を室温で２時間保管した。固化物質を濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を蒸発乾固させてから、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で残渣を精製して、黄色固体（３ｇ、３８％）を得た。
【０１８６】
中間体４の合成：２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を６０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出してから有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して茶色固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１８７】
中間体６の合成：化合物４（２．５ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）と、化合物５（２．５２ｇ、１２．８７ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３．９１ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．４３ｇ、３４．３２ｍｍｏｌ）の混合液を室温で一晩攪拌した。反応混合液を濾過した後、濾液を蒸発乾固させてから、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１）で残渣を精製して、茶色固体（２ｇ、５４％）を得た。
【０１８８】
２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：化合物６（２．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）とＤＣＭ（２５ｍｌ）中の水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）との混合液を０℃で１０分間攪拌した。ヒドロキシルアミン（５０％）（１０ｍｌ）を０℃に冷却してから混合液に加えた。得られた混合液を室温で２０分間攪拌した。溶媒を除去した後、混合液を１ＭのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。粗生成物を濾過してから分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（９５０ｍｇ、４８％）を得た。
【０１８９】
ＩＩ．  合成経路１：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）
【化１３】
2019535687.tif 000018
中間体２の合成：ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の、アニリン（３．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）と、エチル  ２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート  １（７．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、１２０℃で一晩脱気及び攪拌した。反応混合液を室温まで冷ましてからＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、その後、飽和食塩水（２００ｍｌ×３）で洗浄した。有機層を分離してからＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させてから、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）で精製して、白色固体として所望の生成物（６．２ｇ、６４％）を得た。
【０１９０】
中間体３の合成：ＤＭＳＯ（６９０ｍｌ）中の、化合物２（６９．２ｇ、１当量）と、１−クロロ−２−ヨードベンゼン（１３５．７ｇ、２当量）と、Ｌｉ２ＣＯ３（４２．０４ｇ、２当量）と、Ｋ２ＣＯ３（３９．３２ｇ、１当量）とＣｕ（１当量、４５μｍ）の混合液を窒素で脱気及びパージした。得られた混合液を１４０℃で３６時間攪拌した。反応の後処理で収率９３％の化合物３を得た。
【０１９１】
中間体４の合成：２ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）をＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中の化合物３（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を６０℃で３０分間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、溶液を２ＮのＨＣｌで中和し、白色沈殿物を得た。懸濁液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍｌ）で抽出してから有機層を分離し、水（２×１００ｍｌ）、食塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去して茶色固体（２．５ｇ、９２％）を得た。
【０１９２】
中間体５の合成：本実施例のパートＩにおける中間体６の合成に類似した手順を使用した。
【０１９３】
２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成：本実施例のパートＩにおける２−（ジフェニルアミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミドの合成に類似した手順を使用した。
【０１９４】
ＩＩＩ．  合成経路２：２−（（２−クロロフェニル）（フェニル）アミノ）−Ｎ−（７−（ヒドロキシアミノ）−７−オキソヘプチル）ピリミジン−５−カルボキサミド（化合物Ｂ）
【化１４】
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ステップ（１）：化合物１１の合成：エチル  ２−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（７．０Ｋｇ）、エタノール（６０Ｋｇ）、２−クロロアニリン（９．５Ｋｇ、２当量）及び酢酸（３．７Ｋｇ、１．６当量）を不活性雰囲気下の反応容器に充填した。混合液を加熱還流した。少なくとも５時間後に、ＨＰＬＣ分析（方法  ＴＭ−１１３．１０１６）用に反応液をサンプリングした。分析結果が反応の完了を示したときに、混合液を７０±５℃まで冷まし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を加えた。その後、反応液を２０±５℃まで冷まし、混合液を更に２〜６時間の間攪拌した。得られた沈殿物を濾過してから、エタノール（２×６Ｋｇ）及びヘプタン（２４Ｋｇ）で洗浄した。ケーキを減圧下、５０±５℃で一定重量になるまで乾燥させて、８．４Ｋｇの化合物１１（収率８１％、純度９９．９％）を生成した。
【０１９５】
ステップ（２）：化合物３の合成：銅粉末（０．６８Ｋｇ、１当量、＜７５マイクロメートル）、炭酸カリウム（４．３Ｋｇ、１．７当量）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１２．３Ｋｇ）を反応容器（容器Ａ）に加えた。得られた溶液を１２０±５℃まで加熱した。別の反応容器（容器Ｂ）内において、ＤＭＳＯ（５．６Ｋｇ）中の化合物１１（２．９Ｋｇ）とヨードベンゼン（４．３Ｋｇ、２当量）の溶液を４０±５℃で加熱した。その後、２〜３時間かけて混合液を容器Ａに移した。ＨＰＬＣ分析（方法  ＴＭ−１１３．９４２）で≦１％の化合物１１が残存することが確認されるまで、反応混合液を１２０±５℃で８〜２４時間加熱した。
【０１９６】
ステップ（３）：化合物４の合成：ステップ（２）の混合液を９０〜１００℃まで冷ましてから、精製水（５９Ｋｇ）を加えた。ＨＰＬＣで≦１％の化合物３が残存することが示されるまで、反応混合液を９０〜１００℃で２〜８時間攪拌した。反応容器を２５℃まで冷ました。反応混合液をセライト、次に０．２マイクロメートルフィルターに通して濾過してから、濾液を回収した。濾液をメチル−ｔ−ブチルエーテルで２回（２×１２．８Ｋｇ）抽出した。水層を０〜５℃まで冷却してから、温度を＜２５℃に保ちつつ６Ｎの塩酸（ＨＣｌ）でｐＨ２〜３となるまで酸性化した。その後、反応液を５〜１５℃まで冷却した。沈殿物を濾過してから冷水で洗浄した。ケーキを減圧下、４５〜５５℃で一定重量になるまで乾燥させて、ＡＵＣ純度９０．３％、２．２ｋｇ（収率６５％）の化合物４を得た。
【０１９７】
ステップ（４）：化合物５の合成：ジクロロメタン（４０．３Ｋｇ）、ＤＭＦ（３３ｇ、０．０４当量）及び化合物４（２．３Ｋｇ）を反応フラスコに充填した。溶液を０．２μｍのフィルターに通して濾過してからフラスコに戻した。添加漏斗を介して塩化オキサリル（０．９Ｋｇ、１当量）を＜３０℃で３０〜１２０分間かけて加えた。その後、ＨＰＬＣ（方法  ＴＭ−１１３．９４６）で反応の完了（化合物４≦３％）が確認されるまでバッチを＜３０℃で攪拌した。次に、ジクロロメタン溶液を濃縮してから、残存する塩化オキサリルを減圧下＜４０℃で除去した。ＨＰＬＣ分析で＜０．１０％の塩化オキサリルが残存することが示されると、濃縮液を新しいジクロロメタン（２４Ｋｇ）中に溶解させてから、反応容器（容器Ａ）に移し戻した。
【０１９８】
第２の容器（容器Ｂ）に、メチル  ７−アミノヘプタノエートヒドロクロリド（化合物Ａ１、１．５Ｋｇ、１．０９当量）、ＤＩＰＥＡ（２．５Ｋｇ、２．７当量）、４（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、４２ｇ、０．０５当量）及びＤＣＭ（４７．６Ｋｇ）を充填した。混合液を０〜１０℃まで冷却してから、温度を５℃〜１０℃に保ちつつ容器Ａ内の酸塩化物溶液を容器Ｂに移した。反応液を５〜１０℃で３〜２４時間攪拌し、その時点においてＨＰＬＣ分析による反応の完了が示された（方法  ＴＭ−１１３．９４６、化合物４≦５％）。それから、１ＭのＨＣｌ溶液（２０Ｋｇ）、精製水（２０Ｋｇ）、７％重炭酸ナトリウム（２０Ｋｇ）、精製水（２０Ｋｇ）及び２５％塩化ナトリウム溶液（２０Ｋｇ）で混合液を抽出した。その後、ジクロロメタンを＜４０℃で減圧蒸留し、イソプロピルアルコールを繰り返し追加した。分析結果で＜１ｍｏｌ％のＤＣＭが残存することが示されると、混合液を０〜５℃まで徐々に冷却し、０〜５℃で少なくとも２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過で回収してから、冷イソプロピルアルコール（６．４Ｋｇ）で洗浄した。ケーキをフィルター上で４〜２４時間吸引乾燥させてから、減圧下４５〜５５℃で一定重量になるまで更に乾燥させた。ＡＵＣ純度法９５．９％で、９９．９重量％、２．２Ｋｇ（収率７７％）を単離した。
【０１９９】
ステップ（５）：化合物（Ｉ）の合成：ヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３Ｋｇ、１０当量）及びメタノール（９．６Ｋｇ）を反応容器に充填した。得られた溶液を０〜５℃まで冷却してから、温度を０〜１０℃に保ちつつ２５％ナトリウムメトキシド（１１．２Ｋｇ、１１当量）をゆっくりと充填した。充填の完了次第、反応液を２０℃で１〜３時間混合してから濾過し、濾過ケーキをメタノール（２×２．１Ｋｇ）で洗浄した。濾液（ヒドロキシルアミン遊離塩基）を反応容器に戻して０±５℃まで冷却した。化合物５（２．２Ｋｇ）を加えた。反応が完了するまで反応液を攪拌した（方法  ＴＭ−１１３．９６４、化合物５≦２％）。混合液を濾過してから、水（２８Ｋｇ）及びエチルアセテート（８．９Ｋｇ）を濾液に加えた。６ＮのＨＣｌを使用してｐＨを８〜９に調節し、その後、最長３時間攪拌してから濾過した。濾過ケーキを冷水（２５．７Ｋｇ）で洗浄してから、一定重量になるまで減圧下で乾燥させた。粗固体化合物（Ｉ）は形態ＩＶ／パターンＤであると決定された。
【０２００】
粗固体（１．８７Ｋｇ）をイソプロピルアルコール（ＩＰＡ、２７．１Ｋｇ）中に懸濁させた。スラリーを７５±５℃まで加熱して固形分を溶解させた。溶液に化合物（Ｉ）の結晶（形態Ｉ／パターンＡ）を加えてから、周囲温度まで冷ました。得られた沈殿物を１〜２時間攪拌してから濾過した。濾過ケーキをＩＰＡ（２×９．５Ｋｇ）ですすいでから、一定重量になるまで減圧下４５〜５５℃で乾燥させて、収率８５％、純度９９．５％（ＡＵＣ％、表２のＨＰＬＣ法）の１．８６ｋｇの結晶性白色固体化合物（Ｉ）を得た。
【表３】
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【０２０１】
実施例２：ＨＤＡＣ酵素アッセイ
化合物をＤＭＳＯ中に終濃度の５０倍に希釈することにより化合物Ｂについて最初に試験を行い、１０点の３倍希釈系列を作製した。化合物をアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１００ｍＭ  ＫＣｌ、０．００１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％  ＢＳＡ、２０μＭ  ＴＣＥＰ）中に終濃度の６倍に希釈した。ＨＤＡＣ酵素（ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡから購入）をアッセイバッファー中に終濃度の１．５倍に希釈した。トリペプチド基質及び０．０５μＭ終濃度のトリプシンをアッセイバッファー中に終濃度の６倍に希釈した。これらのアッセイに使用した最終酵素濃度は、３．３ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ１）、０．２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ２）、０．０８ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ３）及び２ｎｇ／ｍｌ（ＨＤＡＣ６）であった。使用した最終基質濃度は、１６μＭ（ＨＤＡＣ１）、１０μＭ（ＨＤＡＣ２）、１７μＭ（ＨＤＡＣ３）及び１４μＭ（ＨＤＡＣ６）であった。５μｌの化合物及び２０μｌの酵素を、黒色不透明３８４ウェルプレートに二連で加えた。酵素及び化合物を室温で１０分間共にインキュベートした。それぞれのウェルに５μｌの基質を加え、プレートを６０秒間振盪し、Ｖｉｃｔｏｒ  ２マイクロタイタープレートリーダー内に置いた。蛍光の発現を６０分間モニターして反応の直線速度を計算した。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用し、４パラメータカーブフィッティングによりＩＣ５０を求めた。化合物Ａ及びＢに関するＩＣ５０については表１を参照されたい。
【０２０２】
実施例３．化合物Ａで処理したＨ９２９細胞のマイクロアレイ遺伝子発現解析
紡錘体形成チェックポイントは、有糸分裂中におけるゲノムＤＮＡの正確な分離を確保するように機能する。チェックポイントは染色体が紡錘体の両極に接着していない状態のときに活性化する。紡錘体形成チェックポイントにおいて細胞に異常がある場合、細胞はチェックポイントを迂回して、異数性（異数性の重度に応じて細胞死、老化または腫瘍形成亢進をもたらし得る）をもたらす未成熟分裂を受ける。
【０２０３】
Ｈ９２９多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞でマイクロアレイ遺伝子発現プロファイリングを実施して、主要な有糸分裂制御因子が化合物Ｂにより下方制御されるかどうかを確認した。２、３または４μＭの化合物ＡでＨ９２９多発性骨髄腫細胞を２４時間または４８時間処理した。細胞からトータルＲＮＡを抽出し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイシステム（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用した遺伝子発現プロファイリングを実施した。図１は、サバイビン、オーロラＡ、オーロラＢ、ＢｕｂＲ１、ＣＤＣ２０及びＭＡＤ２Ｌ１の遺伝子転写物を表すそれぞれ個々のプローブセットにおける、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した化合物Ａ処理細胞の相対的な誘導倍率のデータを示している。これら遺伝子のそれぞれは紡錘体形成チェックポイントの一部であり、結果は、化合物Ａによる処理がこれら主要な有糸分裂制御因子遺伝子の発現を抑制したことを示しており、化合物Ａによる処理が紡錘体形成チェックポイントの機能に影響を及ぼしていることを示唆している。
【０２０４】
実施例４．ＭＭ細胞株及びマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）細胞株における化合物Ａによる有糸分裂制御因子下方制御のｑＰＣＲ解析
Ｈ９２９  ＭＭ細胞株、Ｕ２６６  ＭＭ細胞株、及びＪｅｋｏ−１  ＭＣＬ細胞株を使用して、ＭＭ細胞株及びＭＣＬ細胞株における化合物Ａによる有糸分裂制御因子下方制御の独立したｑＰＣＲ確認を実施した。化合物Ａで細胞を処理した。トータルＲＮＡを抽出し、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）解析により遺伝子発現を測定した。図２は、記載したそれぞれの遺伝子転写物（すなわち、サバイビン、オーロラＡ、オーロラＢ、ＢｕｂＲ１、ＣＤＣ２０及びＭＡＤ２Ｌ１）における、ＤＭＳＯ処理細胞と比較した相対的な誘導倍率（ハウスキーピング遺伝子リボソームタンパク質ラテラルストークサブユニットＰ１（Ｒｉｂｏｓｏｍａｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｌａｔｅｒａｌ  Ｓｔａｌｋ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  Ｐ１）（本明細書ではＲＰＬＰ１遺伝子と記載）と比較した）を示している。これら遺伝子のそれぞれは紡錘体形成チェックポイントの一部であり、データは、化合物Ａによる処理が異なる腫瘍タイプ由来の複数の細胞株におけるこれら主要な有糸分裂制御因子遺伝子の発現を抑制していることを裏付けている。
【０２０５】
実施例５．化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせは骨髄腫細胞の増殖及び生存能を相乗的に低下させる
化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせについて解析を行い、その組み合わせが骨髄腫細胞の増殖及び生存能を低下させるかどうかを確認した。Ｈ９２９  ＭＭ細胞及びＭＭ１ｓ骨髄腫細胞を３８４ウェルプレートに播種し、化合物Ｂまたはアリセルチブを単剤でまたは組み合わせで用量を増加させる用量マトリックス形式により四連で処理した。細胞を４８時間インキュベートした。Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ  ＭＴＳアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．；Ｆｉｔｃｈｂｕｒｇ，ＷＩ）を使用して、総合的な細胞生存能を評価した。それに続いて、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を使用して、それぞれの用量組み合わせにおける抑制率（Ｆａ）を求め、組み合わせ係数（ＣＩ）を評価した。図３において、１未満のＣＩ値は相乗効果を示し、１に等しい値は相加効果を示唆し、また２超の値は拮抗効果を示している。図３（右側のパネル）に示すとおり、化合物Ｂとアリセルチブの両方で骨髄腫細胞を処理することにより、広範囲のＦａ値にわたり両方の骨髄腫細胞株における生存能の相乗的な抑制がもたらされた。このことは、１．０の相乗効果カットオフを下回るＦａ−ＣＩプロット内における多数のデータ点（個々の用量組み合わせを表す）により証明されている。
【０２０６】
実施例６．化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせはリンパ腫細胞の増殖及び生存能を相乗的に低下させる
化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせは、リンパ腫細胞の増殖及び生存能の相乗的な低下をもたらす。ジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞またはＪｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞を３８４ウェルプレートに播種し、化合物Ｂ、アリセルチブ、または化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせによる用量を増加させる用量マトリックス形式により四連で処理した（図４）。細胞を４８時間インキュベートし、ＭＴＳアッセイ（Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｏｎｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｉｎｃ．）により総合的な細胞生存能を評価した。それに続いて、Ｃｈｏｕ−Ｔａｌａｌａｙ法を使用して、それぞれの用量組み合わせにおける抑制率（Ｆａ）を求め、組み合わせ係数（ＣＩ）を評価した。図４の右側パネル内のＦａ−ＣＩプロットにより証明されているが、化合物Ｂ及びアリセルチブによる両方のリンパ腫細胞株の細胞の処理により、広範囲のＦａ値にわたる細胞増殖及び生存能の相乗的な低下がもたらされた。このことは、１．０の相乗効果カットオフを下回るＦａ−ＣＩプロット内における多数のデータ点（個々の用量組み合わせを表す）により証明されている。
【０２０７】
実施例７．化合物Ｂとアリセルチブの両方の投与はアポトーシスを増加させる
アポトーシス誘導を試験するために、ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、０．０１μＭのアリセルチブ、０．０３μＭのアリセルチブ、または、化合物Ｂとアリセルチブの両方の組み合わせのいずれかで、Ｊｅｋｏ−１マントル細胞リンパ腫細胞、ＳＵ−ＤＨＬ−４Ｂ細胞リンパ腫細胞及びジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞を７２時間処理した。その後、細胞を回収し、アポトーシス初期段階における細胞上のエピトープを認識するアネキシンＶで染色した。インタクトな膜を有する細胞から除外されることにより死細胞のみをマークするヨウ化プロピジウムでも細胞を染色した。その後、フローサイトメトリー解析を実施し、それぞれの処理条件下における健常細胞及びアポトーシス細胞の数を測定した。一部の細胞株では、低用量のそれぞれの化合物による処理により、個別に若干のアポトーシス誘導がもたらされた。最も重要なことに、化合物Ｂとアリセルチブによる組み合わせ治療は、いずれかの単剤と比較して、アポトーシスを起こす細胞のパーセンテージを著しく増加させた（図５）。
【０２０８】
実施例８．化合物Ａ／アリセルチブの組み合わせ及び化合物Ｂ／アリセルチブの組み合わせの投与はアポトーシスを増加させる
化合物Ａ／アリセルチブ及び化合物Ｂ／アリセルチブの組み合わせ治療がアポトーシス誘導を促進する度合いを確認するために、ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、３μＭの化合物Ａ、０．０１μＭのアリセルチブ、化合物Ｂ／アリセルチブの組み合わせ、または、化合物Ａ／アリセルチブの組み合わせで、ジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞を７２時間処理した。その後、細胞を回収し、上記のアネキシンＶ及びヨウ化プロピジウムで染色した。その後、フローサイトメトリー解析を使用し、それぞれの処理条件下における健常細胞及びアポトーシス細胞の数を測定した。低用量のそれぞれの化合物による処理がそれぞれ極めてわずかなアポトーシス誘導をもたらした一方で、アリセルチブに化合物Ａまたは化合物Ｂのいずれかを加えた組み合わせ治療は、アポトーシスを起こす細胞のパーセンテージを著しく増加させた（図６）。
【０２０９】
実施例９．化合物Ｂとアリセルチブの両方の投与は異数性頻度を上昇させる
ＤＮＡ含有量に対する組み合わせ治療の効果を試験するために、ＤＭＳＯ、３μＭの化合物Ｂ、０．０１μＭのアリセルチブ、０．０３μＭのアリセルチブ、または、化合物Ｂとアリセルチブの組み合わせのいずれかで、ジャーカットＴ細胞リンパ腫細胞を４８時間処理した。５−エチニル−２’−デオキシウリジン（ＥｄＵ）標識を使用して、ＤＮＡ複製を評価した。ＥｄＵはチミジンのヌクレオチド類似体であり、活性なＤＮＡ合成中にＤＮＡに取り込まれる。Ｆｘ  ＦａｒＣｙｃｌｅ  Ｒｅｄ  ｓｔａｉｎを使用して、総ＤＮＡ含有量を測定した。それから、フローサイトメトリー技術を使用して、ＤＮＡ複製及びＤＮＡ含有量を測定した。組み合わせ治療により、異常に高いＤＮＡ含有量（すなわち、＞２ｎ）を有する細胞の頻度が劇的に上昇することが認められ（図７中の矢印で示す）、データは、組み合わせ治療が有糸分裂を阻害して異常なＤＮＡ含有量を有する細胞をもたらすことを示し（図７）、上記の有糸分裂制御因子遺伝子の下方制御と一致した。
【０２１０】
本明細書に記載の本発明の特定の実施形態に対する多くの等価物について、当業者は理解し、または、通常の実験を使用するだけで確認することが可能であろう。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に包含されることを意味している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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2019535687.tif 000035