(57)【要約】  本明細書中に開示されるのは、特に、疼痛、炎症性疾患または神経変性疾患を含む病的状態の処置のためのＮ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼの活性を調節するための、組成物及び方法である。
2019522632.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019522632.tif 000129
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数である］を有する化合物であって；
前記化合物が、式：
【化２】
2019522632.tif 000130
を有さない、前記化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃｌ３、−ＣＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が、式：
【化３】
2019522632.tif 000131
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が、式：
【化４】
2019522632.tif 000132
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が、式：
【化５】
2019522632.tif 000133
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
ｚ１が１である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がハロゲンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が−Ｆである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＳである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＹがＯである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
ｚ２が１〜２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ｚ２が２である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が非置換メチレンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ３が、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が、式：
【化６】
2019522632.tif 000134
2019522632.tif 000135
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害する方法であって、前記方法は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと、式：
【化７】
2019522632.tif 000136
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨＸ３２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数である］を有する化合物とを接触させることを含む、前記方法。
【請求項２７】
病的状態を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする対象に、有効量の、式：
【化８】
2019522632.tif 000137
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨＸ３２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数である］を有する化合物を投与することを含む、前記方法。
【請求項２８】
Ｒ１が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３が、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記化合物が、式：
【化９】
2019522632.tif 000138
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記化合物が、式：
【化１０】
2019522632.tif 000139
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項２６または２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記化合物が、式：
【化１１】
2019522632.tif 000140
を有し、式中、ｚ２が０〜２である、請求項２６または２８に記載の方法。
【請求項３２】
ｚ１が１である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
Ｒ１がハロゲンである、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
Ｒ１が−Ｆである、請求項２６〜３３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
ＹがＳである、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】
ＹがＯである、請求項２６〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
ｚ２が１〜２である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
ｚ２が２である、請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキルである、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
Ｒ２が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
Ｒ２が非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
Ｒ２が非置換メチレンである、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
Ｒ３が置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
Ｒ３が、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項２６〜４３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記化合物が、式：
【化１２】
2019522632.tif 000141
2019522632.tif 000142
2019522632.tif 000143
を有する、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項５１】
前記化合物が、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと可逆的に接触する、請求項２６に記載の方法。
【請求項５２】
前記病的状態が疼痛である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５３】
前記病的状態が炎症性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５４】
前記病的状態が神経変性疾患である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５５】
前記病的状態が、角膜血管新生、糖尿病網膜症、乾性黄斑変性症、片頭痛、疼痛、未熟児網膜症、副鼻腔炎に伴う頭痛または湿性黄斑変性症である、請求項２７に記載の方法。
【請求項５６】
前記疼痛が、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、神経障害、舌咽神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、神経原性疼痛、末梢性疼痛、多発神経障害性疼痛、中毒性神経障害、慢性神経障害または掻痒症である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５７】
前記炎症性疾患が、急性炎症、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器疾患、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、手根管症候群、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、大腸炎、結晶誘発性関節炎、嚢胞性線維症、皮膚炎、脂質異常症、気腫、線維筋痛症、胆嚢疾患、歯肉炎、高酸素誘発性炎症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、狼瘡、筋膜炎、腎炎、眼炎症、変形性関節症、歯周炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、再狭窄、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、血管炎である、請求項５３に記載の方法。
【請求項５８】
前記神経変性疾患が、多発性硬化症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症である、請求項５４に記載の方法。
【請求項５９】
前記神経変性疾患が多発性硬化症である、請求項５４または５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項５４または５８に記載の方法。
【請求項６１】
請求項２７〜６０のいずれか１項に記載の方法であって、前記方法が、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の有効量の化合物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
本出願は、２０１６年５月１７日に提出された米国仮出願第６２／３３７，７４４の利益を主張し、その全体があらゆる目的のために本明細書に参考として組み込まれる。
【０００２】
連邦支援研究開発の下でなされた発明に対する権利に関する記述
本発明は、国立衛生研究所から付与されたｇｒａｎｔ  Ｎｏ．１Ｒ４３ＮＳ０９２１２３の下で連邦政府の支援によりなされた。当該政府は本発明に一定の権利を有する。
【０００３】
Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ（ＮＡＡＡ）は、システインアミダーゼであり、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）などの飽和またはモノ不飽和脂肪酸エタノールアミド（ＦＡＥ）の異化に中心的役割を果たす。ＮＡＡＡは、他のＦＡＥよりもＰＥＡを優先する傾向を示す。ＰＥＡは、ほとんどの哺乳類細胞によって産生される脂質である。ＰＥＡは、炎症及び疼痛プロセスの調節に関与しており、末梢性炎症を軽減し、抗侵害受容作用を発揮する。ＰＥＡの局所投与及び全身投与は、化学的刺激物、神経損傷または炎症により誘発される疼痛行動を緩和する。ＮＡＡＡは、炎症細胞で高発現する。ＮＡＡＡ阻害は、炎症性ストレス条件下で内因性ＰＥＡ及びＯＥＡレベルを、これらの分解をブロックすることによって維持するという利点をもたらす。
【０００４】
全身投与に適した適切な薬理学的及び薬物動態学的プロファイルを示し、疼痛、炎症及び神経変性疾患などの疾患、ならびに疾患状態を処置するのに有用な化合物に対する要求が継続して存在している。本発明は、とりわけ、ＮＡＡＡの低分子阻害剤を提供すること、及び現在有益な薬理学的処置がない疼痛、炎症及び神経変性疾患を処置するための方法を提供することによってこれらの問題及び他の問題に対応する。
【発明の概要】
【０００５】
一態様では、式：
【化１】
2019522632.tif 000003
を有する化合物を本明細書では提供する。Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−Ｃｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号Ｙは、ＳまたはＯである。記号ｚ１は、独立して、０〜４の整数である。記号ｚ２は、独立して、０〜８の整数である。
【０００６】
他の態様では、式（Ｉ）の化合物を本明細書では提供し、該化合物は式：
【化２】
2019522632.tif 000004
を有さない。
【０００７】
一態様では、本明細書に記載される、薬学的に許容可能な賦形剤及び化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。
【０００８】
一態様では、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む。
【０００９】
別の態様では、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患の処置方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される、有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００１０】
別の態様では、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患の処置方法が提供され、該方法は、本明細書に記載される、有効量のＮＡＡＡ阻害剤及び追加薬剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ＮＡＡＡが、飽和及びモノ不飽和脂肪酸エタノールアミド（例えば、ＰＥＡ、１）を脂肪酸（例えば、パルミチン酸、２）及びエタノールアミンへと加水分解することを表す化学スキームである。
【図２】ＮＡＡＡ阻害剤の代表例及び化合物７のＳＡＲ研究の結果である。
【図３Ａ】化合物８は、非共有結合性機序を介してＮＡＡＡを阻害する。図３Ａは、挿入図に表されるように、共有結合性阻害剤４が、ＮＡＡＡの触媒性Ｃ１２６（Ｃ１２６ＴＳＩＶＡＱＤＳＲ）を含有するペプチドと付加物を形成することを示すＬＣ−ＭＳ追跡（最上部の追跡）を表すグラフであり、一方、化合物８またはそのビヒクル（ＤＭＳＯ）には、かかる効果はない（下部の追跡）ことを示す。図３Ｂは、共有結合性阻害剤４（上部ヒストグラム）または化合物８（下部ヒストグラム）が、ＮＡＡＡ（網掛けのビン）または緩衝液単独（網掛けされていないビン）とインキュベートされ、タンパク質沈殿後の上清中で定量された結果を表すヒストグラムである。バー：平均±ＳＥＭ，ｎ＝３。図３Ｃは、プローブ５の添加前に２時間、ビヒクル（２％  ＤＭＳＯ）、４または８とインキュベートされたｈＮＡＡＡ過剰発現ＨＥＫ２９３細胞のリソソーム抽出物を表すクロマトグラフィーゲルの写真である［上：蛍光データ；下、クーマシーブルー染色（ローディング対照）］。クリックケミストリーにより、ローダミン蛍光色素分子を挿入した。矢印はＮＡＡＡバンドを示す。
【図３Ｂ】化合物８は、非共有結合性機序を介してＮＡＡＡを阻害する。図３Ａは、挿入図に表されるように、共有結合性阻害剤４が、ＮＡＡＡの触媒性Ｃ１２６（Ｃ１２６ＴＳＩＶＡＱＤＳＲ）を含有するペプチドと付加物を形成することを示すＬＣ−ＭＳ追跡（最上部の追跡）を表すグラフであり、一方、化合物８またはそのビヒクル（ＤＭＳＯ）には、かかる効果はない（下部の追跡）ことを示す。図３Ｂは、共有結合性阻害剤４（上部ヒストグラム）または化合物８（下部ヒストグラム）が、ＮＡＡＡ（網掛けのビン）または緩衝液単独（網掛けされていないビン）とインキュベートされ、タンパク質沈殿後の上清中で定量された結果を表すヒストグラムである。バー：平均±ＳＥＭ，ｎ＝３。図３Ｃは、プローブ５の添加前に２時間、ビヒクル（２％  ＤＭＳＯ）、４または８とインキュベートされたｈＮＡＡＡ過剰発現ＨＥＫ２９３細胞のリソソーム抽出物を表すクロマトグラフィーゲルの写真である［上：蛍光データ；下、クーマシーブルー染色（ローディング対照）］。クリックケミストリーにより、ローダミン蛍光色素分子を挿入した。矢印はＮＡＡＡバンドを示す。
【図３Ｃ】化合物８は、非共有結合性機序を介してＮＡＡＡを阻害する。図３Ａは、挿入図に表されるように、共有結合性阻害剤４が、ＮＡＡＡの触媒性Ｃ１２６（Ｃ１２６ＴＳＩＶＡＱＤＳＲ）を含有するペプチドと付加物を形成することを示すＬＣ−ＭＳ追跡（最上部の追跡）を表すグラフであり、一方、化合物８またはそのビヒクル（ＤＭＳＯ）には、かかる効果はない（下部の追跡）ことを示す。図３Ｂは、共有結合性阻害剤４（上部ヒストグラム）または化合物８（下部ヒストグラム）が、ＮＡＡＡ（網掛けのビン）または緩衝液単独（網掛けされていないビン）とインキュベートされ、タンパク質沈殿後の上清中で定量された結果を表すヒストグラムである。バー：平均±ＳＥＭ，ｎ＝３。図３Ｃは、プローブ５の添加前に２時間、ビヒクル（２％  ＤＭＳＯ）、４または８とインキュベートされたｈＮＡＡＡ過剰発現ＨＥＫ２９３細胞のリソソーム抽出物を表すクロマトグラフィーゲルの写真である［上：蛍光データ；下、クーマシーブルー染色（ローディング対照）］。クリックケミストリーにより、ローダミン蛍光色素分子を挿入した。矢印はＮＡＡＡバンドを示す。
【図４Ａ】マウスにおける化合物８の薬物動態及び薬力学的プロファイルである。図４Ａは、経口投与（１０ｍg／kg）後の血漿（黒丸）または脳（灰色三角）中の化合物８のレベルを表すグラフである。図４Ｂは、脳中のＰＥＡ、ＯＥＡ及びアナンダミド（ＡＥＡ）レベルに対する化合物８（３０ｍｇ／ｋｇ）の効果のタイムコースを表すヒストグラムである。結果は、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３として表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１、一方向ＡＮＯＶＡ。
【図４Ｂ】マウスにおける化合物８の薬物動態及び薬力学的プロファイルである。図４Ａは、経口投与（１０ｍg／kg）後の血漿（黒丸）または脳（灰色三角）中の化合物８のレベルを表すグラフである。図４Ｂは、脳中のＰＥＡ、ＯＥＡ及びアナンダミド（ＡＥＡ）レベルに対する化合物８（３０ｍｇ／ｋｇ）の効果のタイムコースを表すヒストグラムである。結果は、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３として表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１、一方向ＡＮＯＶＡ。
【図５Ａ】実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス及び偽免疫化（ｓｈａｍ−ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）対照における臨床スコア（図５Ａ）及び体重（図５Ｂ）に対する化合物８またはビヒクルの効果のタイムコースを表すグラフである。結果は、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３０として表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１、双方向ＡＮＯＶＡ後にボンフェローニ事後検定。
【図５Ｂ】実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス及び偽免疫化（ｓｈａｍ−ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ）対照における臨床スコア（図５Ａ）及び体重（図５Ｂ）に対する化合物８またはビヒクルの効果のタイムコースを表すグラフである。結果は、平均±ＳＥＭ、ｎ＝３０として表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１、双方向ＡＮＯＶＡ後にボンフェローニ事後検定。
【図６】ＤＭＳＯ（下部のクロマトグラム）、共有結合性ＮＡＡＡ阻害剤化合物４（中央のクロマトグラム）及び化合物８（上部のクロマトグラム）を用いた対照インキュベーションの全ｈＮＡＡＡ消化物の抽出イオンクロマトグラムである。
【図７】非競合性（例えば、非共有結合性）機序を介して、化合物８がＮＡＡＡを阻害することを明らかにする動態分析を表すグラフ及び対応する表である。
【図８Ａ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図８Ｂ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図８Ｃ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図８Ｄ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図８Ｅ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図８Ｆ】図８Ａ〜８Ｃ、図８Ｄ（図Ｄ’挿入図を含む）、図８Ｅ（図Ｅ’挿入図を含む）及び図８Ｆ（図８Ｆ’挿入図を含む）である。未処置（図Ａ、Ｄ及びＤ’）、ビヒクル処置ＥＡＥマウス（図Ｂ、Ｅ及びＥ’）及び免疫化１５日後に屠殺した化合物８処置ＥＡＥマウスの脊髄横断面の顕微鏡写真である。切片は、Ｈ＆Ｅで染色した（図Ａ〜Ｃ）。髄膜表面、血管周囲領域及び間質領域における広範囲の炎症性浸潤領域が、ビヒクル処置マウスにおいて観察された（図Ｂ）。単核細胞浸潤は、化合物８の亜慢性投与により劇的に減少した（図Ｃ）。Ｉｂａ１で免疫染色された脊髄切片の分析（図Ｄ〜Ｆ）により、炎症領域が、活性化ミクログリア細胞により高密度になった（図Ｅ及びＥ’）一方で、Ｉｂａ１シグナルは８で処置したマウスの切片において著しく減少した（図Ｆ及びＦ’）ことが明らかとなった。
【図９Ａ】異なる濃度での血漿（図９Ａ）及び脳（図９Ｂ）における化合物１９７０２の薬物動態データを表すグラフである。
【図９Ｂ】異なる濃度での血漿（図９Ａ）及び脳（図９Ｂ）における化合物１９７０２の薬物動態データを表すグラフである。
【図１０Ａ】競合アッセイ結果を表すクロマトグラフィーゲルの写真である。図１０Ａ：化合物１６２６１は、表９の化合物１を指す。化合物１９６５８は、表９の化合物１１を指す。化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９６８５は、表９の化合物３５を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。図１０Ｂ〜図１０Ｄ：化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。化合物１９７３２は、表９の化合物２２を指す。化合物１９８０２は、表２の化合物４３を指す。阻害剤は、共有結合性フルオプローブ（ｆｌｕｏ−ｐｒｏｂｅ）と同じ活性部位で競合する。
【図１０Ｂ】競合アッセイ結果を表すクロマトグラフィーゲルの写真である。図１０Ａ：化合物１６２６１は、表９の化合物１を指す。化合物１９６５８は、表９の化合物１１を指す。化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９６８５は、表９の化合物３５を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。図１０Ｂ〜図１０Ｄ：化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。化合物１９７３２は、表９の化合物２２を指す。化合物１９８０２は、表２の化合物４３を指す。阻害剤は、共有結合性フルオプローブ（ｆｌｕｏ−ｐｒｏｂｅ）と同じ活性部位で競合する。
【図１０Ｃ】競合アッセイ結果を表すクロマトグラフィーゲルの写真である。図１０Ａ：化合物１６２６１は、表９の化合物１を指す。化合物１９６５８は、表９の化合物１１を指す。化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９６８５は、表９の化合物３５を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。図１０Ｂ〜図１０Ｄ：化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。化合物１９７３２は、表９の化合物２２を指す。化合物１９８０２は、表２の化合物４３を指す。阻害剤は、共有結合性フルオプローブ（ｆｌｕｏ−ｐｒｏｂｅ）と同じ活性部位で競合する。
【図１０Ｄ】競合アッセイ結果を表すクロマトグラフィーゲルの写真である。図１０Ａ：化合物１６２６１は、表９の化合物１を指す。化合物１９６５８は、表９の化合物１１を指す。化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９６８５は、表９の化合物３５を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。図１０Ｂ〜図１０Ｄ：化合物１９６６６は、表９の化合物１２を指す。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。化合物１９７１９は、表９の化合物３６を指す。化合物１９７３２は、表９の化合物２２を指す。化合物１９８０２は、表２の化合物４３を指す。阻害剤は、共有結合性フルオプローブ（ｆｌｕｏ−ｐｒｏｂｅ）と同じ活性部位で競合する。
【図１１Ａ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｂ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｃ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｄ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｅ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｆ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｇ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１１Ｈ】４．０μＭでの精製ｈＮＡＡＡ、ならびに選択されたベンゾチアゾール及び選択されたベンゾオキサゾールの１．０μＭ濃度での化合物を用いたリガンドベースアッセイのためのＬＣ／ＭＳ分析である。化合物１６２９６（図１１Ａ）は、表９の化合物２を指し、化合物１９７０２（図１１Ｂ）は、表９の化合物１９を指し、化合物１９８８１（図１１Ｃ）は、表９の化合物Ｘ４０を指し、化合物２００２２（図１１Ｄ）は、表９の化合物４１を指し、１７６３６（図１１Ｅ）は、表９の化合物６を指し、化合物１９８０２（図１１Ｆ）は、表９の化合物４３を指し、化合物１９８７７（図１１Ｇ）は、表９の化合物２８を指し、化合物１９８６２（図１１Ｈ）は、表９の化合物２７を指す。
【図１２Ａ】パーキンソン病の６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）モデルにおける化合物１９７０２の効果を表すヒストグラムである。マウスにＡＲＮ１９７０２の３０ｍｇ／ｋｇを２１日間、１日２回与えた。自発運動試験（ロータロッド、図１２Ａ）を病変後２２日目に実施し、アポモルヒネ誘発性（図１２Ｂ）の回転行動を病変後２３日目に評価した。すべてのマウスは、ロータロッド装置で事前に訓練された：該訓練は、各１８０秒間の３回のセッションで構成され、試験の前日に行われた。最終試験（３セッション、各２１０秒間）は、１５ｒｐｍ〜４０ｒｐｍの加速速度で実施した。試験の間に、ストレス及び疲労を軽減するために、マウスに少なくとも２分間の休息を与えた。アポモルヒネ誘発性反対側回転を、アポモルヒネ１ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与１時間後に測定した。＊ｔ検定  ｐ＜０．０５。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。
【図１２Ｂ】パーキンソン病の６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）モデルにおける化合物１９７０２の効果を表すヒストグラムである。マウスにＡＲＮ１９７０２の３０ｍｇ／ｋｇを２１日間、１日２回与えた。自発運動試験（ロータロッド、図１２Ａ）を病変後２２日目に実施し、アポモルヒネ誘発性（図１２Ｂ）の回転行動を病変後２３日目に評価した。すべてのマウスは、ロータロッド装置で事前に訓練された：該訓練は、各１８０秒間の３回のセッションで構成され、試験の前日に行われた。最終試験（３セッション、各２１０秒間）は、１５ｒｐｍ〜４０ｒｐｍの加速速度で実施した。試験の間に、ストレス及び疲労を軽減するために、マウスに少なくとも２分間の休息を与えた。アポモルヒネ誘発性反対側回転を、アポモルヒネ１ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与１時間後に測定した。＊ｔ検定  ｐ＜０．０５。化合物１９７０２は、表９の化合物１９を指す。
【図１３】温熱性痛覚過敏において、化合物１９７０２（単回経口投与、３〜３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルの効果のタイムコースを表すグラフである。慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ａ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ｂ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ｃ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ｄ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ｅ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１４Ｆ】化合物１９７０２及びガバペンチン（５０ｍｇ／ｋｇ）の反復投与の効果を表すヒストグラムであり、慢性神経原性疼痛は、坐骨神経の結紮によって雄スイスマウス（２０ｇ）において誘発され、ＡＲＮ１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。図１４Ａ〜図１４Ｃは、化合物１９７０２及びガバペンチンの７日間にわたる効果を表す。図１４Ｄ〜Ｆは、化合物１９７０２及びガバペンチンの１４日間にわたる効果を表す。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図１５】足容積に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルの効果のタイムコースを表すグラフであり、希釈ホルマリン溶液の足底内注射によって雄スイスマウス（２０ｇ）において、急性疼痛が誘発された。化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１６】足容積に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルの効果のタイムコースを表すヒストグラムであり、希釈ホルマリン溶液の足底内注射によって雄スイスマウス（２０ｇ）において、急性疼痛が誘発された。化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１７】足浮腫に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、０．１〜３ｍｇ／ｋｇ、カラギーナンの３０分前に与える）またはビヒクルの効果のタイムコースを表すグラフである。カラギーナンの足底内注射によって雄スイスマウス（２０ｇ）において、炎症性浮腫及び疼痛が誘発され、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に浮腫及び疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１８Ａ】機械的アロディニア（図１８Ａ）及び温熱性痛覚過敏（図１８Ｂ）に対する、化合物１９７０２またはそのビヒクル（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び〜３ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、カラギーナンの３０分前に与える）の経口投与の効果のタイムコースを表すヒストグラムである。カラギーナンの足底内注射によって雄スイスマウス（２０ｇ）において、炎症性浮腫及び疼痛が誘発され、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に浮腫及び疼痛関連行動を観察した。０，２，４，６，２４，４８，７２及び９６の時間（ｈ）で、左から右に示される各ヒストグラムビンは、それぞれ、ビヒクル、０．１ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２、０．３ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２、１ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２及び３ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２を表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１８Ｂ】機械的アロディニア（図１８Ａ）及び温熱性痛覚過敏（図１８Ｂ）に対する、化合物１９７０２またはそのビヒクル（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ及び〜３ｍｇ／ｋｇの単回経口投与、カラギーナンの３０分前に与える）の経口投与の効果のタイムコースを表すヒストグラムである。カラギーナンの足底内注射によって雄スイスマウス（２０ｇ）において、炎症性浮腫及び疼痛が誘発され、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に浮腫及び疼痛関連行動を観察した。０，２，４，６，２４，４８，７２及び９６の時間（ｈ）で、左から右に示される各ヒストグラムビンは、それぞれ、ビヒクル、０．１ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２、０．３ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２、１ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２及び３ｍｇ／ｋｇ化合物１９７０２を表す。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図１９】雄スイスマウス（２０ｇ）の右後肢での外科的切除を実施することにより誘発された急性疼痛に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、１〜３０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルの効果のタイムコースを表すヒストグラムである。機械的痛覚過敏（図１９）、温熱性（熱性）痛覚過敏（図２０）及び機械的アロディニア（図２０）において、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２０】雄スイスマウス（２０ｇ）の右後肢での外科的切除を実施することにより誘発された急性疼痛に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、１〜３０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルの効果のタイムコースを表すヒストグラムである。機械的痛覚過敏（図１９）、温熱性（熱性）痛覚過敏（図２０）及び機械的アロディニア（図２０）において、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２１】雄スイスマウス（２０ｇ）の右後肢での外科的切除を実施することにより誘発された急性疼痛に対する、化合物１９７０２（単回経口投与、１〜３０ｍｇ／ｋｇ）またはそのビヒクルの効果のタイムコースを表すヒストグラムである。機械的痛覚過敏（図１９）、温熱性（熱性）痛覚過敏（図２０）及び機械的アロディニア（図２０）において、化合物１９７０２（ｍｇ／ｋｇで表される用量）またはそのビヒクルの経口投与後に疼痛関連行動を観察した。＊Ｐ＜０．０５；＊＊Ｐ＜０．０１；＊＊＊Ｐ＜０．００１。
【図２２Ａ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図２２Ｂ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図２２Ｃ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図２２Ｄ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図２２Ｅ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【図２２Ｆ】６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）に曝露された野生型マウスを化合物１９７０２で処置すると、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加し（図２２Ｃ）、アポモルヒネへの行動反応が減弱し（図２２Ｄ）、ロータロッド試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率が減少する（図２２Ｆ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮されることを表すヒストグラムである。＊または＃Ｐ＜０．０５；＊＊または＃＃Ｐ＜０．０１；＊＊＊または＃＃＃Ｐ＜０．００１。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書では、ピペラジンベンゾチアゾールまたはベンゾオキサゾール骨格からなる新規なＮＡＡＡ阻害剤について記載する。
【００１３】
複数の実施形態では、本開示の化合物は、効力があり、ＮＡＡＡに対して選択的であり、経口的に利用可能である。
【００１４】
複数の実施形態では、本開示の化合物は、非共有結合性及び非競合性機序を通じてＮＡＡＡ活性を阻害する。
【００１５】
複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、血液脳関門を通過し、中枢神経系におけるパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）及びオレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）レベルを上昇させ、病的状態、例えば、炎症性疾患、神経変性疾患、疼痛、角膜血管新生、糖尿病網膜症、乾性黄斑変性症、片頭痛、神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、神経原性疼痛（神経障害性疼痛、中枢性疼痛及び求心路遮断痛を含むが、これらに限定されない）、末梢性もしくは多発神経障害性疼痛（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｏｒ  ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ）、中毒性神経障害、化学療法剤及び抗ウイルス剤により引き起こされる慢性神経障害、侵害受容性疼痛、もしくは尿毒症により誘発される掻痒症、がんに関連する疼痛、様々な原因の悪性疾患、赤血球増加症、黄疸もしくは胆汁うっ滞、鉄欠乏症、水虫、乾皮症、創傷治癒、甲状腺疾患、副甲状腺機能亢進症、もしくは閉経、舌咽神経痛、後頭神経痛、疼痛、帯状疱疹後神経痛、未熟児網膜症、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛、または湿性黄斑変性症などの処置において顕著な治療効果をもたらす。
【００１６】
複数の実施形態では、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛及び慢性的な健康状態（そのような状態は、多くの場合、相当なストレス要因である）に関連する慢性疼痛または間欠痛、ならびに神経炎症または神経変性障害（例えば、多発性硬化症及びパーキンソン病）を含む慢性疼痛疾患の処置方法が本明細書において提供される。
【００１７】
Ｉ．定義
本開示では、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」及び「有する（ｈａｖｉｎｇ）」などは、米国特許法に基づく意味を有することができ、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などを意味することができる。「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ  ｏｆ）」または「本質的に〜からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｓ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」は、同様に米国特許法に基づく意味を有し、該用語は、オープンエンドであり、列挙されているものの基本的または新規な特徴が、列挙されているもの以外の存在によって変化しない限り、列挙されているもの以外の存在を可能にするが、従来技術の実施形態は除外する。
【００１８】
本明細書で使用される略語は、化学的及び生物学的な技術の範囲内でこれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術において既知である化学の原子価の標準規則に従って構成される。
【００１９】
置換基が、従来の化学式によって記載される場合、左から右に書かれるが、これらの置換基は、構造を右から左に書くことにより得られる化学的に同一と思われる置換基を等しく包含する。例えば、−ＣＨ２Ｏ−は、−ＯＣＨ２−と同等である。
【００２０】
用語「アルキル」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、直鎖状（すなわち、非分枝）もしくは分枝状の炭素鎖（または炭素）またはこれらの組み合わせを意味し、それは、完全飽和、モノもしくはポリ不飽和であってよく、所定の炭素原子数を有する一価、二価及び多価基を含むことができる（すなわち、Ｃ１〜Ｃ１０は、１〜１０個の炭素を意味する）。アルキルは、非環式鎖である。飽和炭化水素基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチルの同族体及び異性体などの基が含まれるが、これらに限定されない。不飽和アルキル基は、１つ以上の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル、ならびに高級同族体及び異性体が含まれるが、これらに限定されない。アルコキシは、酸素リンカー（−Ｏ−）を介して分子の残りに付加するアルキルである。
【００２１】
用語「アルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、アルキルから誘導された二価基を意味し、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−が例として挙げられるが、これに限定されない。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、本明細書では１０個以下の炭素原子を有する基が好ましい。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキルまたはアルキレン基であり、一般に、８個以下の炭素原子を有する。用語「アルケニレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、アルケンから誘導された二価基を意味する。
【００２２】
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体でまたは別の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、少なくとも１個の炭素原子及び少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含む、安定した直鎖もしくは分枝鎖、またはこれらの組み合わせを意味し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化されてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されてもよい。ヘテロ原子（複数可）（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りに付加される位置に置かれてもよい。ヘテロアルキルは、非環式鎖である。例としては、以下が含まれるが、これらに限定されない：−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮ。最大２または３個のヘテロ原子が、例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３のように、連続してもよい。ヘテロアルキル部分は、１個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、任意の異なる２個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、任意の異なる３個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、任意の異なる４個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、任意の異なる５個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。ヘテロアルキル部分は、任意の異なる最大８個のへテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、Ｂ、ＡｓまたはＳｉ）を含んでもよい。
【００２３】
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、ヘテロアルキルから誘導された二価基を意味し、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−が例として挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子は、鎖末端（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）の一方または両方を占めることもできる。またさらに、アルキレン連結基及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の配向性は、連結基の式が記述される方向を意味しない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−は、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ’−及び−Ｒ’Ｃ（Ｏ）２−の両方を表す。上述したように、ヘテロアルキル基は、本明細書で使用する場合、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ’及び／または−ＳＯ２Ｒ’などの、ヘテロ原子を介して分子の残りに付加される基を含む。「ヘテロアルキル」が列挙され、その後に、例えば、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基の列挙が続く場合、ヘテロアルキルという用語と−ＮＲ’Ｒ’’は、重複しない、または相互排他的ではないことが理解されるであろう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを加えるために列挙される。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、本明細書において−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を含まないものとして解釈されるべきではない。
【００２４】
用語「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体でまたは他の用語と組み合わせて、特に指定のない限り、それぞれ、「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを意味する。シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、芳香族ではない。加えて、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに付加される位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニルなどが含まれるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルから誘導された二価基を意味する。
【００２５】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体でまたは別の置換基の一部として、特に指定のない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意図される。例えば、用語「ハロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
用語「アシル」は、特に指定のない限り、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、Ｒは、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。
【００２７】
用語「アリール」は、特に指定のない限り、ポリ不飽和、芳香族の炭化水素置換基を意味し、それは、単環もしくは共に縮合された（すなわち、縮合環アリール）または共有結合的に連結した多環（好ましくは、１〜３環）であることができる。縮合環アリールは、該縮合環のうち少なくとも１つがアリール環である、共に縮合された多環を指す。用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子を含有するアリール基（または環）を指し、窒素及び硫黄原子は、任意に酸化され、窒素原子（複数可）は、任意に四級化される。したがって、用語「ヘテロアリール」は、縮合環ヘテロアリール基（すなわち、該縮合環のうち少なくとも１つが芳香族複素環である、共に縮合された多環）を含む。５，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が５員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。同様に、６，６−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が６員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。そして、６，５−縮合環ヘテロアリーレンは、一方の環が６員を有し、他方の環が５員を有し、少なくとも１つの環がヘテロアリール環である、共に縮合された２つの環を指す。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りに付加されることができる。アリール及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、ピロリル、ピラゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラジニル、プリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾイル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラン、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、キノキサリニル、キノリル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが含まれる。上記のアリール環系及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、下記の許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は、単独で、または別の置換基の一部として、それぞれ、アリール及びヘテロアリールから誘導された二価の基を意味する。ヘテロアリール基の置換基は、環ヘテロ原子の窒素に結合している−Ｏ−でもよい。
【００２８】
スピロ環式環は２つ以上の環であり、隣接環は、単一の原子を介して付加している。スピロ環式環内の個々の環は、同一であっても異なっていてもよい。スピロ環式環内の個々の環は、置換または非置換であってよく、一組のスピロ環式環内に他の個々の環とは異なる置換基を有していてもよい。スピロ環式環内の個々の環の適当な置換基は、スピロ環式環の一部ではない場合、同一環に対して適当な置換基である（例えば、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環の置換基）。スピロ環式環は、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキレン、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキレンであってよく、スピロ環式環基内の個々の環は、１種類のすべての環（例えば、すべての環は、置換ヘテロシクロアルキレンであり、各環は、同一または異なる置換ヘテロシクロアルキレンであってよい）を有することを含む、直前のリストのいずれかであってよい。スピロ環式環系に言及する場合、複素環式スピロ環式環は、少なくとも１つの環が複素環であり、各環は、異なる環であってもよいスピロ環式環を意味する。スピロ環式環系に言及する場合、置換スピロ環式環は、少なくとも１つの環が置換されており、各置換基が任意に異なっていてもよいことを意味する。
【００２９】
記号「
【化３】
2019522632.tif 000005
」は、分子または化学式の残りへの、化学的部分の付加点を示す。
【００３０】
用語「オキソ」は、本明細書で使用する場合、炭素原子に二重結合する酸素を意味する。
【００３１】
用語「アルキルアリーレン」は、アルキレン部分（本明細書ではアルキレンリンカーとも称される）に共有結合したアリーレン部分である。複数の実施形態では、アルキルアリーレン基は、式：
【化４】
2019522632.tif 000006
を有する。
【００３２】
アルキルアリーレン部分は、アルキレン部分またはアリーレンリンカーにおいて（例えば、炭素２，３，４または６で）、ハロゲン、オキソ、−Ｎ３、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＣＨＯ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２ＣＨ３−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ５アルキル、または置換もしくは非置換２〜５員のヘテロアルキルで置換されていてもよい（例えば、置換基で）。複数の実施形態では、アルキルアリーレンは非置換である。
【００３３】
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロアリール」）には、示された基の置換及び非置換の形態の両方が含まれる。各種類の基の好ましい置換基を以下に示す。
【００３４】
アルキル及びヘテロアルキル基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと多くの場合称される基を含む）の置換基は、以下に限定されるわけではないが、０から（２ｍ’＋１）（ｍ’は、かかる基の炭素原子の総数である）の範囲の数の、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’から選択される種々の基の１つ以上とすることができる。Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ好ましくは独立して、水素、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール（例えば、１〜３個のハロゲンにより置換されたアリール）、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換アルキル、アルコキシもしくはチオアルコキシ（ｔｈｉｏａｌｋｏｘｙ）基、またはアリールアルキル基を指す。本明細書に記載される化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、２つ以上のこれらの基が存在する場合、各Ｒ基は、独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基として選択される。Ｒ’及びＲ’’が同一窒素原子に付加する場合、これらは該窒素原子と組み合わさって４，５，６または７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’には、以下に限定されるわけではないが、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルが含まれる。置換基の上記考察から、当業者であれば、用語「アルキル」が、例えばハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）及びアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３など）のような水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことが意図されることが理解されるであろう。
【００３５】
アルキル基について記載した置換基と同様に、アリール及びヘテロアリール基の置換基は様々であり、芳香族環系上で０から空いた原子価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅｓ）の総数までの範囲の数において、例えば−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）２Ｒ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＮＲ’ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＯＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’ＮＲ’’’Ｒ’’’’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ及びフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）−ＯＲ’’、−ＮＲ’ＯＲ’’、から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、好ましくは、独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。本明細書に記載される化合物が２つ以上のＲ基を含む場合、例えば、２つ以上のこれらの基が存在する場合、各Ｒ基は、独立して、それぞれＲ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基として選択される。
【００３６】
環（例えばシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン）の置換基は、環の特定の原子上ではなく、環上の置換基として図示されてもよい（一般に浮動置換基（ｆｌｏａｔｉｎｇ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）と称される）。そのような場合、該置換基は、環原子のいずれかに付加してもよく（化学原子価の規則に従う）、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環の１つの員に関連して図示された置換基（単環上の浮動置換基）は、縮合環またはスピロ環式環のいずれかの置換基（多環上の浮動置換基）であってよい。置換基が、特定の原子ではなく環に付加する場合（浮動置換基）及びその置換基の添え字が１よりも大きい整数である場合、前記複数の置換基は、同一原子、同一環、異なる原子、異なる縮合環、異なるスピロ環式環上にあってもよく、各置換基は任意に異なっていてもよい。分子の残りへの環の付加点が単一原子に限定されない場合（浮動置換基）、該付加点は、化学原子価の規則に従いながら、環の任意の原子とすることができ、縮合環またはスピロ環式環の場合、縮合環またはスピロ環式環のいずれかの任意の原子とすることができる。環、縮合環またはスピロ環式環が、１個以上の環ヘテロ原子を含有し、かつ該環、縮合環またはスピロ環式環が１つ以上の浮動置換基（分子の残りへの付加点を含むが、これに限定されない）と共に示される場合、該浮動置換基は、ヘテロ原子に結合していてもよい。環ヘテロ原子が、浮動置換基を有する構造または式中において、１個以上の水素に結合して示されている場合（例えば、環原子への２つの結合及び水素への第３の結合を有する環窒素）、該ヘテロ原子が、浮動置換基に結合していると、置換基は、化学原子価の規則に従いながら、水素を置きかえることが理解される。
【００３７】
２つ以上の置換基は、任意に一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。このような、いわゆる環形成置換基は、通常、必ずしも必要ではないが、環式基本構造に付加していることが見いだされる。一実施形態では、環形成置換基は、基本構造の隣接する員に付加している。例えば、環式基本構造の隣接する員に結合している２つの環形成置換基は、縮合環構造を作る。別の実施形態では、環形成置換基は、基本構造の単一の員に付加している。例えば、環式基本構造の単一の員に付加している２つの環形成置換基は、スピロ環式構造を作る。さらに別の実施形態では、前記環形成置換基は、基本構造の非隣接員に付加している。
【００３８】
アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは、独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−または単結合であり、ｑは、０から３の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基により置きかえられてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−または単結合であり、ｒは、１から４の整数である。こうして形成される新しい環の単結合の１つは、任意に、二重結合により置きかえられてもよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の置換基のうちの２つは、任意に、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基により置きかえられてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して、０から３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、好ましくは、独立してハロゲン、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール及び置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
【００３９】
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロ原子」または「環ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）、ホウ素（Ｂ）、ヒ素（Ａｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むことが意図される。
【００４０】
「置換基」は、本明細書で使用する場合、以下の部分から選択される基を意味する：
（Ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（Ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ｉ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｉｉ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：
（ａ）オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、及び
（ｂ）以下から選択される少なくとも１つの置換基により置換されたアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール：オキソ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル、非置換ヘテロアルキル、非置換シクロアルキル、非置換ヘテロシクロアルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール。
【００４１】
「サイズが制限される置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「サイズが制限される置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用する場合、「置換基」に関する上記の置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリールである。
【００４２】
「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」または「低級置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ  ｇｒｏｕｐ）」は、本明細書で使用する場合、「置換基」に関する上記の置換基のすべてから選択される基を意味し、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員のヘテロアリールである。
【００４３】
ある実施形態では、本明細書の化合物において記載されている各置換基は、少なくとも１つの置換基により置換されている。より具体的には、ある実施形態では、本明細書における化合物中に記載されている、各置換アルキル、置換ヘテロアルキル、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキレン、置換ヘテロアルキレン、置換シクロアルキレン、置換ヘテロシクロアルキレン、置換アリーレン及び／または置換ヘテロアリーレンは、少なくとも１つの置換基により置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つ、またはすべてが、少なくとも１つのサイズが制限される置換基により置換されている。他の実施形態では、これらの基の少なくとも１つ、またはすべてが、少なくとも１つの低級置換基により置換されている。
【００４４】
本明細書における化合物の他の実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルであってよく、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜２０員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／または、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリールである。本明細書における化合物のある実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜２０員のヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜８員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／または、各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜１０員のヘテロアリーレンである。
【００４５】
ある実施形態では、各置換または非置換アルキルは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、各置換または非置換ヘテロアルキルは、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルであり、各置換または非置換シクロアルキルは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキルは、置換または非置換３〜７員のヘテロシクロアルキルであり、各置換または非置換アリールは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、及び／または、各置換または非置換ヘテロアリールは、置換または非置換５〜９員のヘテロアリールである。ある実施形態では、各置換または非置換アルキレンは、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキレンであり、各置換または非置換ヘテロアルキレンは、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキレンであり、各置換または非置換シクロアルキレンは、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキレンであり、各置換または非置換ヘテロシクロアルキレンは、置換または非置換３〜７員のヘテロシクロアルキレンであり、各置換または非置換アリーレンは、置換または非置換Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンであり、及び／または、各置換または非置換ヘテロアリーレンは、置換または非置換５〜９員のヘテロアリーレンである。ある実施形態では、当該化合物は、下記の実施例のセクション、図または表に記載された化学種である。
【００４６】
本発明のある種の化合物は、不斉炭素原子（光学中心またはキラル中心）または二重結合を有しており；エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る立体異性体及び個々の異性体が、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、当該技術分野において、合成及び／または単離するには不安定すぎることが公知であるものを含まない。本発明は、ラセミ及び光学的に純粋な形態にある化合物を含むことが意図される。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得る、または従来技術を使用して分離され得る。本明細書に記載される化合物がオレフィン結合、または幾何学的不斉の他の中心を含有する場合、特に指定がない限り、該化合物は、Ｅ及びＺ両方の幾何異性体を含むことが意図されている。
【００４７】
本明細書で使用する場合、用語「異性体」とは、同一の原子数及び原子の種類、したがって、同じ分子量を有するが、原子の構造的な配列または配置に関して異なる、化合物を指す。
【００４８】
用語「互変異性体」とは、本明細書で使用する場合、平衡で存在する２つ以上の構造異性体のうちの１つを指し、一方の異性体から他方の異性体に容易に変換される。
【００４９】
本発明のある種の化合物は、互変異性形態で存在することができることが当業者に明白であり、該化合物のかかる互変異性形態のすべてが本発明の範囲内にある。
【００５０】
特に指定のない限り、本明細書に図示された構造は、該構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心に関して（Ｒ）配置及び（Ｓ）配置を含むことも意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物及びジアステレオマー混合物が、本発明の範囲内にある。
【００５１】
特に指定のない限り、本明細書に図示された構造は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置きかえ、または１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素による炭素の置きかえを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５２】
特に指定のない限り、本明細書に図示された構造は、１つ以上の同位体が豊富な原子の存在しか違いのない化合物を含むことも意図される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置きかえ、または１３Ｃもしくは１４Ｃが豊富な炭素による炭素の置きかえを除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
【００５３】
本発明の化合物はまた、かかる化合物を構成する１個以上の原子において、非天然比の原子同位体を含有してもよい。例えば、該化合物は、例えば、三重水素（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）または炭素−１４（１４Ｃ）のような放射性同位体により放射性標識されてもよい。本発明の化合物のすべての同位体の変形形態は、放射性であるかどうかに関わらず、本発明の範囲内に包含される。
【００５４】
本出願を通じて、代替物がマーカッシュ群で書かれていることに留意すべきである（例えば、２つ以上の適当なアミノ酸を含む各アミノ酸位置）。マーカッシュ群の各メンバーは別々に考慮されるべきであり、それにより別の実施形態を含み、マーカッシュ群は単一のユニットとして読み取られるべきではないと特に考えられる。
【００５５】
「類似体（Ａｎａｌｏｇ）」または「類似体（ａｎａｌｏｇｕｅ）」は、化学及び生物学におけるその明白な通常の意味に従って使用され、別の化合物と構造的に類似しているが（すなわち、いわゆる「参照」化合物）、組成が異なる化学化合物（例えば、異なる元素の原子により１個の原子が置きかえられている、または特定の官能基が存在している、または１つの官能基が別の官能基により置きかえられている、または参照化合物の１つ以上のキラル中心の絶対立体化学である）を指す。したがって、類似体は、参照化合物に対して、機能及び外観の点で類似または同等であるが、構造または起源の点で類似または同等ではない、化合物である。
【００５６】
用語「ａ」または「ａｎ」は、本明細書で使用する場合、１つ以上を意味する。加えて、「により置換された」という語句は、本明細書で使用される場合、記載の基が指定された置換基の１つ以上のいずれか、またはすべてにより置換されていてもよい。例えば、アルキルまたはヘテロアリール基などの基が、「非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキルまたは非置換２〜２０員のヘテロアルキルにより置換された」場合、当該基は、１つ以上の非置換Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及び／または１つ以上の非置換２〜２０員のヘテロアルキルを含み得る。
【００５７】
本発明の化合物の説明は、当業者に既知の化学結合の原理により制限される。したがって、ある基が多数の置換基の１つ以上により置換され得る場合、かかる置換基は化学結合の原理に従うように選択され、本質的に不安定ではなく、及び／または水性、中性及びいくつかの既知の生理学的条件のような周囲条件下で不安定である可能性があると当業者には既知である化合物をもたらすように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に既知の化学結合の原理に従って環ヘテロ原子を介して分子の残りに付加され、それにより本質的に不安定な化合物を回避する。
【００５８】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載される化合物において見出される特定の置換基に応じて、比較的非毒性の酸または塩基を用いて調製される活性化合物の塩を含むことが意図される。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、かかる化合物の中性形態と十分な量の所望の塩基を、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、もしくはマグネシウム塩または類似の塩が含まれる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのままで、または好適な不活性溶媒中のいずれかで、かかる化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸または亜リン酸などのような無機酸から誘導されるもの、及び酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、メタンスルホン酸などのような比較的非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。また、アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツノル（ｇａｌａｃｔｕｎｏｒｉｃ）酸などのような有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９７７，６６，１−１９）を参照）。本発明のある特定の化合物は、該化合物が塩基付加塩または酸付加塩のいずれかに変換されることを可能にする、塩基性及び酸性の両方の官能基を含有する。
【００５９】
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容可能な酸などとの塩として存在し得る。本発明は、かかる塩を含む。かかる塩の非限定的な例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩（ｐｒｏｐｒｉｏｎａｔｅ）、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセミ混合物を含む、これらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩、ならびに四級アンモニウム塩（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなど）が含まれる。これらの塩は、当業者に既知の方法により調製してよい。
【００６０】
化合物の中性形態は、好ましくは、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生される。化合物の親形態は、極性溶媒中での溶解度など特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なり得る。
【００６１】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、生理条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、投与後、インビボで変換され得る。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境において化学的または生化学的方法によって本発明の化合物に変換されることができる（例えば、好適な酵素または化学試薬と接触させた場合に）。
【００６２】
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態及び水和形態を含む溶媒和形態で存在することができる。一般的に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、複数の結晶性または非晶質形態で存在してもよい。一般的に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される使用に対して同等であり、本発明の範囲内に包括されることが意図される。
【００６３】
「薬学的に許容可能な賦形剤」及び「薬学的に許容可能な担体」は、対象への活性剤の投与及び対象による吸収を助け、患者に対して著しく有害な毒性効果を引き起こすことなく、本発明の組成物中に含まれることができる物質を指す。薬学的に許容可能な賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸リンゲル液、通常のスクロース、通常のグルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味剤、香料、塩溶液（リンゲル液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロースまたはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリビニルピロリジン及び着色剤などが含まれる。かかる調製物は、滅菌され得、所望により、本発明の化合物と有害に反応しない、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤及び／または芳香物質などの助剤と混合され得る。当業者は、他の薬学的賦形剤が、本発明において有用であることを理解するであろう。
【００６４】
用語「調製物」は、カプセル剤を提供する担体としての封入材料を伴う活性化合物の製剤を含むことを意図し、その中では、他の担体を伴うか、または伴わない活性成分が担体により取り囲まれ、かくしてそれと会合する。同様に、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ）及びトローチ剤が含まれる。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に好適な固体剤形として使用することができる。
【００６５】
用語「ポリペプチド」、「ペプチド」及び「タンパク質」は、本明細書では互換的に使用され、アミノ酸残基のポリマーを指し、該ポリマーは、アミノ酸で構成されない部分に、任意にコンジュゲートしてもよい（例えば、ブロックコポリマー）。該用語は、１つ以上のアミノ酸残基が、対応する天然に存在するアミノ酸の人工的な化学模倣物であるアミノ酸ポリマー、ならびに天然に存在するアミノ酸ポリマー及び非天然に存在するアミノ酸ポリマーにも適用される。
【００６６】
ポリペプチドまたは細胞は、それが人工的であるか、もしくは操作されている場合、または人工的もしくは操作されたタンパク質もしくは核酸（例えば、非天然、または野生型ではない）に由来するか、もしくは含む場合、「組換え」である。例えば、天然に見出されるポリヌクレオチドに通常隣接するヌクレオチド配列に関連しないように、ベクターまたは他の任意の非相同の位置（例えば組換え生物のゲノム中）に挿入されるポリヌクレオチドは、組換えポリヌクレオチドである。組換えポリヌクレオチドからインビトロまたはインビボで発現するタンパク質は、組換えポリペプチドの例である。同様に、天然に現れないポリヌクレオチド配列、例えば天然に存在する遺伝子の変異体は、組換え体である。
【００６７】
「接触させる」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子または細胞を含む化学化合物）が、反応、相互作用または物理的に接触するのに十分に近位となることを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加される試薬間の反応から直接的に、または反応混合物中で生成することができる、１種以上の添加される試薬からの中間体から生成可能であることが理解されるべきである。
【００６８】
用語「接触させる」は、２つの種が反応、相互作用または物理的に接触することを可能にすることを含んでもよく、該２つの種は、本明細書に記載される化合物、及びタンパク質または酵素であってもよい。ある実施形態では、接触させることは、本明細書に記載される化合物が、シグナル伝達経路に関与するタンパク質または酵素と相互作用することを可能にすることを含む。
【００６９】
本明細書で定義される場合、タンパク質に関して、用語「活性化」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｅ）」、「活性化する（ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ）」などは、最初の不活性な、または非活性化状態からタンパク質を生物学的に活性な誘導体へ変換することを指す。該用語は、シグナル伝達または酵素活性または疾患において減少したタンパク質の量を、活性化もしくは活性化すること、感度を高めること、または上方調節することを指す。
【００７０】
本明細書で定義される場合、タンパク質−阻害剤相互作用に関して、用語「阻害」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔ）」、「阻害する（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）」などは、阻害剤の不存在下でのタンパク質の活性または機能と比較して、タンパク質の活性または機能に負の影響を与える（例えば、低減させる）ことを意味する。複数の実施形態では、阻害は、阻害剤の不存在下でのタンパク質の濃度またはレベルと比較して、タンパク質の濃度またはレベルに負の影響を与える（例えば、低減させる）ことを意味する。複数の実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の軽減を指す。複数の実施形態では、阻害は、特定のタンパク質標的の活性の低下を指す。したがって、阻害は、少なくとも部分的に、刺激を部分的もしくは全体的に遮断すること、活性化を低減、防止もしくは遅延させること、またはシグナル伝達もしくは酵素活性もしくはタンパク質の量の、不活性化、感度の低下、もしくは下方調節することを含む。複数の実施形態では、阻害は、直接的相互作用（例えば、阻害剤が標的タンパク質に結合する）により生じる標的タンパク質の活性の低下を指す。複数の実施形態では、阻害は、間接的相互作用（例えば、阻害剤が標的タンパク質を活性化するタンパク質に結合することにより、標的タンパク質の活性化を妨げる）からの標的タンパク質の活性の低下を指す。
【００７１】
用語「処置する」または「処置」は、寛解；緩解；症状の減少、または患者にとってより耐えられる損傷、病状もしくは状態にすること；変性もしくは衰退速度の減速；変性の最終点をより衰弱ではないようにすること；患者の身体的もしくは精神的健康状態の改善、などの任意の客観的または主観的パラメータを含む、損傷、疾患、病状もしくは疾病（例えば、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患）の治療もしくは改善の成功の任意の兆候を指す。症状の処置または改善は、身体検査、神経精神医学的検査及び／または精神医学的評価の結果を含む、客観的または主観的パラメータに基づくことができる。用語「処置する」及びその活用は、損傷、病状、疾病または疾患（例えば、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患）の予防を含んでもよい。複数の実施形態では、処置は、予防することである。複数の実施形態では、処置は、予防することを含まない。複数の実施形態では、処置は、対照と比較して、バイオマーカー（例えば、タンパク質、ＰＥＡまたはＯＥＡ）のレベルの増加をもたらす。
【００７２】
「患者」または「それを必要とする対象」は、本明細書に提供されるように医薬組成物の投与によって処置することができる疾患または疾病を罹患する、またはその傾向のある生体を指す。非限定的な例としては、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、雌ウシ、シカ及び他の非哺乳類動物が含まれる。ある実施形態では、患者はヒトである。
【００７３】
「有効量」は、化合物の不存在下と比較して記載の目的を達成する（例えば、それが投与される効果の達成、疾患の処置、酵素活性の低下、酵素活性の増加、シグナル伝達経路の低減、または疾患もしくは疾病の１つ以上の症状の軽減）化合物にとって十分な量である。「有効量」の例は、損傷もしくは疾患（例えば、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患）の症状（複数可）の処置、予防または軽減に寄与するのに十分な量であり、「治療的有効量」とも称することができる。症状（複数可）（及びこの語句の文法上の同等物）の「軽減」は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の軽減または症状（複数可）の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与されたときに、例えば、損傷、疾患、病状、もしくは疾病の発症（もしくは再発）の予防もしくは遅延、または損傷、疾患、病状もしくは疾病、もしくはこれらの症状（例えば病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患）の発症（もしくは再発）の可能性の低減といった意図される予防効果を有するであろう薬物の量である。完全な予防効果は、１用量の投与によって必ずしも生じるとは限らず、一連の用量の投与後にのみ生じる場合もある。したがって、予防有効量は、１回以上の投与で投与してもよい。「活性低下量」は、本明細書で使用する場合、拮抗剤の不存在下と比較して、酵素の活性を低下させるのに必要とされる拮抗剤の量を指す。「機能破壊量」は、本明細書で使用する場合、拮抗剤の不存在下と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要とされる拮抗剤の量を指す。正確な量は、処置の目的、損傷または疾患の症状（複数可）の重症度（例えば梗塞サイズ及び場所）によって異なり、既知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１−３，  １９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ  Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ参照）。
【００７４】
本明細書に記載される任意の化合物の場合、治療的有効量は、細胞培養アッセイから初めに決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載され、当該技術分野において既知である方法を使用して測定する場合に、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度となる。
【００７５】
当該技術分野において周知であるとおり、ヒトにおける使用のための治療的有効量は、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された濃度を達成するように処方することができる。ヒトにおける投薬量は、上述のように、化合物の有効性を観察し、投薬量を上方または下方調整することによって調整することができる。上述の方法及び他の方法に基づく、ヒトにおける最大有効性を達成するための用量の調整は、十分に普通の当業者の能力の範囲内である。
【００７６】
投薬量は、患者及び用いられる化合物の要件に応じて変化してよい。患者に投与される用量は、本発明の文脈において、患者において有益な治療応答を経時的にもたらすのに十分であるべきである。用量のサイズもまた、有害な副作用の存在、性質及び程度によって決定される。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、実務者技能の範囲内である。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない少量の投薬量で開始される。その後、投薬量は、その状況下で最適な効果に到達するまで少しずつ増加される。投薬量及び間隔は、処置される特定の臨床兆候に有効な投与化合物レベルをもたらすように個別に調整することができる。これにより、個々の疾患状態の重症度に見合った治療レジメンが提供されるであろう。
【００７７】
「共投与」は、１つ以上の追加療法の投与と同時、直前に、または直後に、本明細書に記載される組成物が投与されることを意味する。本発明の化合物は、患者に単独で投与することができ、または共投与することができる。共投与は、個別の、または組み合わせた（２つ以上の化合物）化合物の同時または連続投与を含むことが意図される。したがって、調製物は、所望により、他の活性物質（例えば、ＰＥＡ、コルチコステロイド、抗炎症剤）と組み合わせることもできる。本発明の組成物は、局所経路によって経皮的に送達することができ、またはアプリケータスティック、溶液、懸濁液、乳濁液、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、塗布剤、粉末剤及びエアロゾル剤として製剤化することができる。
【００７８】
ある実施形態では、共投与は、１つの活性剤を、第２の活性剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０または２４時間以内に投与することを含む。共投与は、２つの活性剤を、同時に、ほぼ同時（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０または３０分以内）に、または任意の順番で連続して投与することを含む。ある実施形態では、共投与は、共製剤化、すなわち、両活性剤を含む単一の医薬組成物を調製することによって達成することができる。他の実施形態では、活性剤は、別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性剤及び／または補助剤は、互いに連結またはコンジュゲートされてもよい。
【００７９】
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、実験の対象または試薬が、実験の手順、試薬または変数の省略を除いて、並列実験として扱われる実験を指す。場合によっては、対照は、実験効果の評価における比較の基準として使用される。ある実施形態では、対照は、本明細書（実施形態及び実施例を含む）に記載される化合物の非存在下でのタンパク質の活性の尺度である。
【００８０】
本明細書で使用する場合、用語「約」は、当業者が、記載の値に類似していることが妥当であるとみなし得る、記載の値を含めた値の範囲を意味する。複数の実施形態では、約は、当該技術分野において一般に許容可能な測定を用いた標準偏差内であることを意味する。複数の実施形態では、約は、記載の値の＋／−１０％まで広がる範囲を意味する。複数の実施形態では、約は、記載の値を含む。
【００８１】
「疾患」または「疾病」は、本明細書に提供される化合物または方法で処置することができる、患者または対象の存在状態または健康状態を指す。複数の実施形態では、疾患は、病的状態、炎症性疾患または神経変性疾患である。
【００８２】
本明細書で使用する場合、用語「投与する」は、経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、腹腔内、筋肉内、病巣内、髄腔内、鼻腔内もしくは皮下投与、または例えば、小型浸透圧ポンプなどの持続放出デバイスの対象への埋め込みを意味する。投与は、調製物と適合する、非経口及び経粘膜（例えば、頬、舌下、口蓋、歯肉、鼻、膣、直腸または経皮）を含む、任意の経路による。非経口投与としては、例えば、静脈内、筋肉内、細動脈内、皮内、皮下、腹腔内、脳室内及び頭蓋内が含まれる。他の送達の様式としては、リポソーム製剤、静脈内注入、経皮パッチなどが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００８３】
「細胞」は、本明細書で使用する場合、ゲノムＤＮＡを保存または複製するのに十分な代謝または他の機能を果たす細胞を指す。細胞は、当該技術分野において周知の方法によって同定することができ、例えば、インタクトな膜の存在、特定の色素による染色、子孫を産生する能力または配偶子の場合、生存可能な子孫を産生するために第２の配偶子と合体する能力を含む。細胞は、原核細胞及び真核細胞を含み得る。原核細胞としては、バクテリアが含まれるが、これに限定されない。真核細胞としては、酵母細胞、ならびに植物及び動物由来の細胞（例えば、哺乳類、昆虫（例えば、ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ）及びヒト細胞）が含まれるが、これらに限定されない。細胞は、天然に非接着性であるか、または例えばトリプシン処理によって表面に接着しないように処理されている場合に有用であり得る。
【００８４】
「調節する」という用語は、その明白な通常の意味に従って使用され、１つ以上の性質を変化または変更する行為を指す。「調節」は、１つ以上の性質を変化または変更するプロセスを指す。例えば、標的タンパク質に対するモジュレーターの効果に適用されるように、調節は、標的分子の性質もしくは機能、または該標的分子の量を増加もしくは減少させることによって変化させることを意味する。
【００８５】
本明細書で使用する場合、「病的状態」は、炎症性疾患、神経変性疾患、疼痛、角膜血管新生、糖尿病網膜症、乾性黄斑変性症、片頭痛、神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、慢性疼痛、侵害受容性疼痛、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、神経原性疼痛（神経障害性疼痛、中枢性疼痛及び求心路遮断痛を含むが、これらに限定されない）、末梢性もしくは多発神経障害性疼痛、中毒性神経障害、化学療法剤及び抗ウイルス剤により引き起こされる慢性神経障害、侵害受容性疼痛、もしくは尿毒症により誘発される掻痒症、がんに関連する疼痛、様々な原因の悪性疾患、赤血球増加症、黄疸もしくは胆汁うっ滞、鉄欠乏症、水虫、乾皮症、創傷治癒、甲状腺疾患、副甲状腺機能亢進症、もしくは閉経、舌咽神経痛、後頭神経痛、疼痛、帯状疱疹後神経痛、未熟児網膜症、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛、または湿性黄斑変性症を指す。複数の実施形態では、疼痛、特に重度の疼痛は、ストレス要因となり得る。複数の実施形態では、神経障害性疼痛及び慢性的な健康状態（そのような状態は、多くの場合、相当なストレス要因である）に関連する慢性疼痛もしくは間欠痛を含む慢性疼痛疾患の処置方法が本明細書において提供される。
【００８６】
複数の実施形態では、「神経障害性疼痛」には、神経系の一次的病変または機能異常により引き起こされる疼痛が含まれ得る。かかる疼痛は、慢性であり得、疼痛感覚が増加した異常状態が維持されることを含み得、神経、神経叢、または周囲の軟部組織の損傷もしくは変性から引き起こされる持続的な機能異常のために、疼痛閾値の低下などが続く。このような損傷もしくは変性は、創傷、圧迫、感染、がん、虚血、または糖尿病などの代謝もしくは栄養障害により引き起こされ得る。神経障害性疼痛には、以下に限定されるわけではないが、通常は疼痛、神経障害性痛覚過敏（過度の疼痛が、通常経験されるよりも少ない苦痛の刺激に応答して生じる）を引き起こさない機械的、熱的または他の刺激によって、疼痛感覚が誘導される神経障害性アロディニアが含まれ得る。神経障害性疼痛の例には、糖尿病性多発神経障害、絞扼性神経障害、幻肢痛、脳卒中後の視床痛、帯状疱疹後神経痛、抜歯などの後の非定型顔面神経痛、脊髄損傷、三叉神経痛及びモルヒネなどの麻薬性鎮痛薬に耐性があるがん疼痛が含まれる。複数の実施形態では、該神経障害性疼痛には、中枢または末梢神経損傷のいずれかによって引き起こされる疼痛が含まれる。複数の実施形態では、該疼痛には、単神経障害または多発神経障害（例えば、家族性アミロイド多発神経障害）のいずれかによって引き起こされる疼痛が含まれる。複数の実施形態では、炎症性疼痛と比較して、神経障害性疼痛は、非ステロイド性抗炎症剤及びオピオイド物質（例えば、モルヒネ）による治療に対して耐性がある。神経障害性疼痛は、鏡像位置において両側性であってもよく、または損傷神経の神経支配にほぼ従って分布していてもよく、それは数ヶ月または数年間持続することがあり、灼けるような（ｂｕｒｎｉｎｇ）、刃物で突き刺されるような（ｓｔａｂｂｉｎｇ）、ビーンと走るような（ｓｈｏｏｔｉｎｇ）、ずきんずきんする（ｔｈｒｏｂｂｉｎｇ）、突き通すような電撃痛（ｐｉｅｒｃｉｎｇ  ｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｈｏｃｋ）または他の不快な感覚として経験することがある。
【００８７】
本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」は、異常な炎症を特徴とする疾患または疾病を指す（例えば、疾患に罹患していない健康なヒトのような対照と比較して炎症のレベルが上昇している）を指す。炎症性疾患の例としては、以下が含まれる：術後認知機能障害、外傷性脳損傷、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症糖尿病、１型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓ  ｅｎｃｅｐｈａｌｉｔｉｓ）、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、アレルギー性喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症及びアトピー性皮膚炎。
【００８８】
本明細書で使用する場合、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物または方法で処置され得る神経変性疾患の例には、以下が含まれる：アレキサンダー病、アルパーズ病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病（シュピールマイアー−フォークト−シェーグレン−バッテン病としても知られる）、ウシ海綿状脳症（ＢＳＥ）、カナバン病、慢性疲労症候群、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド−ジョセフ病（脊髄小脳失調症３型）多発性硬化症、多系統萎縮症、筋痛性脳脊髄炎、ナルコレプシー、神経ボロリア症、パーキンソン病、ペリツェウス−メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に伴う亜急性連合性脊髄変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー病、進行性核上性麻痺または脊髄癆。
【００８９】
用語「Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼ」、「ＮＡＡＡ」及び「ｈＮＡＡＡ」は、当該技術分野における明白な通常の意味に従って使用され、非ペプチドアミドの加水分解に関係のある同名の３１ｋＤａ酵素を指す。用語「ＮＡＡＡ」は、ヒトＮＡＡＡのヌクレオチド配列またはタンパク質配列を指すことができる（例えば、Ｅｎｔｒｅｚ  ２７１６３，Ｕｎｉｐｒｏｔ  Ｑ０２０８３，ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０１４４３５またはＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿０５５２５０）。用語「ＮＡＡＡ」は、野生型形態のヌクレオチド配列またはタンパク質の両方、及びその任意の変異体が含まれる。ある実施形態では、「ＮＡＡＡ」は、野生型のＮＡＡＡ受容体である。ある実施形態では、「ＮＡＡＡ」は、１つ以上の変異形態である。用語「ＮＡＡＡ」ＸＹＺは、変異体ＮＡＡＡのヌクレオチド配列またはタンパク質を指し、野生型では通常Ｘアミノ酸を有する、Ｙが付されたＮＡＡＡのアミノ酸は、変異体では代わりにＺアミノ酸を有する。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、ヒトＮＡＡＡである。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、参照番号ＧＩ：１０９１４８５４９に対応するヌクレオチド配列を有する。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＭ＿０１４４３５．３に対応するヌクレオチド配列を有する。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、参照番号ＧＩ：１０９１４８５５０に対応するタンパク質配列を有する。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、ＲｅｆＳｅｑ  ＮＰ＿０５５２５０．２に対応するタンパク質配列を有する。複数の実施形態では、ＮＡＡＡは、酸性条件（例えば、ｐＨ約４．５〜５．０）で機能する。
【００９０】
ＩＩ．化合物
一態様では、式（Ｉ）：
【化５】
2019522632.tif 000007
を有する化合物を本明細書で提供する。Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールである。記号Ｙは、ＳまたはＯである。記号ｚ１は、独立して、０〜４の整数である。記号ｚ２は、独立して、０〜８の整数である。
【００９１】
複数の実施形態では、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである。
【００９２】
複数の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、Ｒ４−置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ４−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）、Ｒ４−置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ４−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｒ４−置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）、またはＲ４−置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。
【００９３】
複数の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｃｌである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｂｒである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｉである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３またはフェニルである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＨ３である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＦ３である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＣＮである。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＯＣＨ３である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＯ２である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨ２である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。複数の実施形態では、Ｒ１は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。複数の実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。
【００９４】
複数の実施形態では、Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである。
【００９５】
複数の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、Ｒ５−置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ５−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）、Ｒ５−置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ５−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｒ５−置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）、またはＲ５−置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。
【００９６】
複数の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換メチレンである。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５−置換または非置換アルキル、Ｒ５−置換または非置換ヘテロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｒ５−置換または非置換２〜８員のヘテロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、Ｒ５−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、非置換メチルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ置換メチルである。複数の実施形態では、Ｒ２は、−ＯＨ置換エチルである。
【００９７】
複数の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、Ｒ６−置換もしくは非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）、Ｒ６−置換もしくは非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）、Ｒ６−置換もしくは非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、Ｒ６−置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）、Ｒ６−置換もしくは非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）、またはＲ６−置換もしくは非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。
【００９８】
複数の実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、Ｒ６−置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換フェニル、またはＲ６−置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである。
【００９９】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、Ｒ６−置換もしくは非置換フェニル、またはＲ６−置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、またはＲ６−置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１００】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである。
【０１０１】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）である。
【０１０２】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換Ｃ４シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ４シクロアルキルである。
【０１０３】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換４員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換４員のヘテロシクロアルキルである。
【０１０４】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）である。
【０１０５】
複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、Ｒ６−置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。
【０１０６】
複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、イソプロピル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、オキセタン−３−イル、ヘキシル、４−ピペリジル、−Ｎ（ＣＨ３）２または−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ３である。複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３である。複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。複数の実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ブチルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ペンチルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、オキセタン−３−イルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、ヘキシル、４−ピペリジルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ３）２である。複数の実施形態では、Ｒ３は、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２である。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３シクロアルキル、非置換Ｃ４シクロアルキル、非置換４員のヘテロシクロアルキルまたは非置換Ｃ２アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ４シクロアルキルまたは非置換４員のヘテロシクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３シクロアルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ２アルキルである。複数の実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ３アルキルである。
【０１０７】
複数の実施形態では、ＹはＳである。複数の実施形態では、ＹはＯである。
【０１０８】
複数の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立して、オキソ、ハロゲン、−ＣＣｌ３、−ＣＢｒ３、−ＣＦ３、−ＣＩ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＢｒ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＦ２、非置換アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ４アルキル）、非置換ヘテロアルキル（例えば、２〜８員のヘテロアルキル、２〜６員のヘテロアルキルまたは２〜４員のヘテロアルキル）、非置換シクロアルキル（例えば、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルまたはＣ５〜Ｃ６シクロアルキル）、非置換ヘテロシクロアルキル（例えば、３〜８員のヘテロシクロアルキル、３〜６員のヘテロシクロアルキルまたは５〜６員のヘテロシクロアルキル）、非置換アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１０アリールまたはフェニル）、または非置換ヘテロアリール（例えば、５〜１０員のヘテロアリール、５〜９員のヘテロアリールまたは５〜６員のヘテロアリール）である。
【０１０９】
複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、血液脳関門を通過することができる。
【０１１０】
複数の実施形態では、前記化合物は、式（Ｉａ）：
【化６】
2019522632.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｚ２及びＹは、本明細書で記載の通りである）を有する。
【０１１１】
複数の実施形態では、前記化合物は、式（Ｉｂ）：
【化７】
2019522632.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｚ２及びＹは、本明細書で記載の通りである）を有する。
【０１１２】
複数の実施形態では、前記化合物は、式（Ｉｃ）：
【化８】
2019522632.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｚ２及びＹは、本明細書で記載の通りである）を有する。
【０１１３】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化９】
2019522632.tif 000011
を有する。
【０１１４】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１０】
2019522632.tif 000012
を有する。
【０１１５】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１１】
2019522632.tif 000013
を有する。
【０１１６】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１２】
2019522632.tif 000014
を有する。
【０１１７】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１３】
2019522632.tif 000015
を有する。
【０１１８】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１４】
2019522632.tif 000016
を有する。
【０１１９】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１５】
2019522632.tif 000017
を有する。
【０１２０】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１６】
2019522632.tif 000018
を有する。
【０１２１】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１７】
2019522632.tif 000019
を有する。
【０１２２】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１８】
2019522632.tif 000020
を有する。
【０１２３】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化１９】
2019522632.tif 000021
を有する。
【０１２４】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２０】
2019522632.tif 000022
を有する。
【０１２５】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２１】
2019522632.tif 000023
を有する。
【０１２６】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２２】
2019522632.tif 000024
を有する。
【０１２７】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２３】
2019522632.tif 000025
を有する。
【０１２８】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２４】
2019522632.tif 000026
を有する。
【０１２９】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２５】
2019522632.tif 000027
を有する。
【０１３０】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２６】
2019522632.tif 000028
を有する。
【０１３１】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２７】
2019522632.tif 000029
を有する。
【０１３２】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２８】
2019522632.tif 000030
を有する。
【０１３３】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化２９】
2019522632.tif 000031
を有する。
【０１３４】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３０】
2019522632.tif 000032
を有する。
【０１３５】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３１】
2019522632.tif 000033
を有する。
【０１３６】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３２】
2019522632.tif 000034
を有する。
【０１３７】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３３】
2019522632.tif 000035
を有する。
【０１３８】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３４】
2019522632.tif 000036
を有する。
【０１３９】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３５】
2019522632.tif 000037
を有する。
【０１４０】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３６】
2019522632.tif 000038
を有する。
【０１４１】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３７】
2019522632.tif 000039
を有する。
【０１４２】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３８】
2019522632.tif 000040
を有する。
【０１４３】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化３９】
2019522632.tif 000041
を有する。
【０１４４】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化４０】
2019522632.tif 000042
を有する。
【０１４５】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化４１】
2019522632.tif 000043
2019522632.tif 000044
2019522632.tif 000045
を有する。
【０１４６】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化４２】
2019522632.tif 000046
2019522632.tif 000047
2019522632.tif 000048
を有する。
【０１４７】
複数の実施形態では、ｚ２は、０〜２である。複数の実施形態では、ｚ２は、０〜４である。複数の実施形態では、ｚ２は、１〜２である。複数の実施形態では、ｚ１は、０である。複数の実施形態では、ｚ１は、１である。複数の実施形態では、ｚ１は、２である。複数の実施形態では、ｚ１は、３である。複数の実施形態では、ｚ１は、４である。複数の実施形態では、ｚ２は、０である。複数の実施形態では、ｚ２は、１である。複数の実施形態では、ｚ２は、２である。複数の実施形態では、ｚ２は、３である。複数の実施形態では、ｚ２は、４である。複数の実施形態では、ｚ２は、５である。複数の実施形態では、ｚ２は、６である。複数の実施形態では、ｚ２は、７である。複数の実施形態では、ｚ２は、８である。
【０１４８】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化４３】
2019522632.tif 000049
を有さない。
【０１４９】
複数の実施形態では、前記化合物は、式：
【化４４】
2019522632.tif 000050
を有さない。
【０１５０】
ＩＩＩ．医薬組成物
別の態様では、実施形態を含む本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、図、表または特許請求の範囲）に記載される、薬学的に許容可能な賦形剤及び化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。該医薬組成物の実施形態では、該化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、治療的有効量の中に含まれる。
【０１５１】
前記医薬組成物の実施形態では、該医薬組成物は、第２の薬剤（例えば、治療薬）を含む。該医薬組成物の実施形態では、該医薬組成物は、治療的有効量中に第２の薬剤（例えば、治療薬）を含む。複数の実施形態では、該医薬組成物は、ＰＥＡを含む。
【０１５２】
ＩＶ．使用方法
一態様では、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害する方法が提供され、該方法は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと、実施形態を含む本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、図、表または特許請求の範囲）に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を接触させることを含む。複数の実施形態では、前記化合物は、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと可逆的に（例えば、非共有的に）接触する。
【０１５３】
別の態様では、疼痛、炎症性疾患または神経変性疾患を含むがこれらに限定されない病的状態の処置方法が提供され、該方法は、実施形態を含む本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、図、表または特許請求の範囲）に記載される、有効量の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【０１５４】
複数の実施形態では、前記病的状態は、角膜血管新生、糖尿病網膜症、乾性黄斑変性症、片頭痛、神経障害性疼痛、神経障害、舌咽神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、未熟児網膜症、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛または湿性黄斑変性症である。
【０１５５】
複数の実施形態では、前記病的状態は、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、神経障害、舌咽神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、神経原性疼痛、末梢性疼痛、多発神経障害性疼痛、中毒性神経障害、慢性神経障害または掻痒症を含むがこれらに限定されない疼痛である。複数の実施形態では、前記方法は、抗侵害受容作用を示す。複数の実施形態では、実施形態を含む本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、図、表または特許請求の範囲）に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩の投与は、化学的刺激物、神経損傷または炎症によって誘発される疼痛行動を緩和する。
【０１５６】
複数の実施形態では、前記病的状態が、急性炎症、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器疾患、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、手根管症候群、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、大腸炎、結晶誘発性関節炎、嚢胞性線維症、皮膚炎、脂質異常症、気腫、線維筋痛症、胆嚢疾患、歯肉炎、高酸素誘発性炎症（ｈｙｐｅｒｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、狼瘡、筋膜炎、腎炎、眼炎症、変形性関節症、歯周炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、再狭窄、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎または血管炎を含むがこれらに限定されない炎症性疾患である。
【０１５７】
複数の実施形態では、前記病的状態が、多発性硬化症、認知症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症を含むがこれらに限定されない神経変性疾患である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、多発性硬化症である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、アルツハイマー型認知症である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、パーキンソン病である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、ハンチントン病である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、認知症である。複数の実施形態では、前記神経変性疾患が、筋痛性脳脊髄炎または慢性疲労症候群である。
【０１５８】
複数の実施形態では、本明細書の特定の方法は、症状を処置することによって神経変性疾患を処置する（例えば、レビー小体の産生の軽減、α−シヌクレインの蓄積の軽減、細胞死の軽減、ドパミン産生細胞の消失の軽減、黒質における細胞消失の軽減、ドパミン産生消失の軽減、パーキンソン病の症状の軽減、運動機能喪失の軽減、ふるえの低減もしくはふるえ（振戦）の増加の鈍化、強剛もしくは強剛の増加の軽減、動作の緩慢さ（運動緩徐）もしくは動作の緩徐化の軽減、感覚症状の軽減、不眠症の軽減、眠気の軽減、精神的健康の向上、精神機能の向上、精神機能低下の緩徐化、認知症の軽減、認知症の発症の遅延、認知能力の向上、認知能力喪失の軽減、記憶の改善、記憶低下の軽減、または生存期間の延長）。
【０１５９】
複数の実施形態では、該方法は、本明細書に記載される有効量の化合物または医薬組成物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む。複数の実施形態では、本明細書に記載される化合物または医薬組成物は、錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤またはトローチ剤である。
【０１６０】
別の態様では、疼痛、炎症性疾患または神経変性疾患を含むがこれらに限定されない病的状態の処置方法が提供され、該方法は、有効量のＮＡＡＡ阻害剤及び追加薬剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。複数の実施形態では、前記ＮＡＡＡ阻害剤は、実施形態を含む本明細書（例えば、態様、実施形態、実施例、図、表または特許請求の範囲）に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。複数の実施形態では、前記ＮＡＡＡ阻害剤は、公開ＷＯ／２０１３／０７８４３０または公開ＷＯ／２００９／０４９２３８に記載のとおりである。複数の実施形態では、前記追加薬剤は、コルチコステロイド、グルココルチコイド、ステロイド、パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）または抗炎症剤（例えば、非ステロイド性抗炎症剤）を含む。複数の実施形態では、前記追加薬剤は、ＰＥＡである。
【０１６１】
本明細書に記載されている実施例及び実施形態は、単に例示することが目的であり、その種々の変更または変形が当業者に示唆され、本出願の趣旨及び範囲、ならびに添付の特許請求の範囲に含まれるべきであることが理解されよう。本明細書において引用したすべての刊行物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のためにその全体を参考として本明細書に組み込む。
【実施例】
【０１６２】
Ｖ．実施例
実施例１  第２世代非共有結合性ＮＡＡＡ阻害剤及び多発性硬化症におけるこれらの使用
【０１６３】
ＮＡＡＡは、ＰＥＡ及びＯＥＡの生分解を触媒するリソソームのシステイン加水分解酵素であり（図１）［１］、該ＰＥＡ及びＯＥＡは、リガンド作動性転写因子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−α（ＰＰＡＲ−α）を活性化することにより、炎症を抑制する２つの内因性脂質アミドである［２］。常在マクロファージ及び他の宿主防御細胞は、ＰＰＡＲ−αに完全に結合するのに十分な量でＰＥＡ及びＯＥＡを恒常的に生成する［３］。しかしながら、このプロセスは、炎症の間中断され、ＰＰＡＲ−α媒介シグナル伝達の減少及び炎症反応の加速をもたらす［３］。したがって、小分子ＮＡＡＡ阻害剤は、治療の有望な標的としてＮＡＡＡを狙い、炎症性組織において正常なＰＥＡ及びＯＥＡレベルを回復し、動物モデルにおいて十分な抗炎症効果を発揮する［４］。
【０１６４】
図２は、ＮＡＡＡ阻害剤の代表的な例を表す。各クラスは、ＮＡＡＡの触媒性システイン（ヒトではＣ１２６、齧歯類ではＣ１３１）と共有結合的に反応して加水分解可能なチオエステル結合を形成することができる化学的ウォーヘッド（ｗａｒｈｅａｄ）であるβ−ラクトン、β−ラクタムまたはイソチオシアネートの存在によって定義される［５］。効力があり、且つ、場合により、全身的に活性である一方で、これらの分子は、経口薬物としての、これらの使用を制限する２つの特徴を共有する。第一に、反応性ウォーヘッドの存在は、これらの代謝安定性を低下させる（例えば、β−ラクトン３の場合）［６］、またはアレルギー反応のリスクを増加させる（例えば、β−ラクタム４及びイソチオシアナート６の場合）［７］；そして、第二に、これらの薬剤による標的認識を確実にする柔軟な疎水性フラグメントは、これらの薬剤類似性に負の影響を及ぼす。
【０１６５】
実施形態において、ＮＡＡＡを非共有的に阻害する一連の新規なピペラジンベンゾチアゾール誘導体（図２）が本明細書に記載されている。インビトロ及びインビボの実験では、化合物８（表９の化合物１９として図示されるこのクラスの代表的メンバー）が効力があり、ＮＡＡＡに対して選択的であり、経口的に利用可能であることを示す。さらに、化合物８は、血液脳関門を通過し、ＣＮＳにおけるＰＥＡ及びＯＥＡレベルを上昇させ、ＭＳのマウスモデルにおいて顕著な防御効果をもたらす。
【０１６６】
ＮＡＡＡ阻害のための新しい化学的骨格の発見を目的としたスクリーニング活動では、ヒットした化合物７が生成された（表１）。効力向上のために、ベンズアミドフラグメントの修飾により開始する特化した構造活性相関（ＳＡＲ）研究を実施した。ｏ−メチル基（９）の除去またはハロゲンによるかかる基の置換（１０，１１）は、活性を低下させた。対照的に、メトキシ（１２）、メチルスルホニル（１３）またはエチルスルホニル（１４）基による置換は、より効力のある化合物を生成した。エチルスルホニル置換基をフェニル環のメタ位またはパラ位に移動させることは、活性に強い悪影響を及ぼしたため（１５，１６）、直鎖状、分岐状または環状のアルキル基を含有するｏ−スルホニル誘導体での探索に焦点を当てた（表２）。この結果は、阻害効力が、アルキル基の長さ及びサイズに対して非常に敏感であり、よりかさ高い置換基がより弱い阻害を生じることを示した（例えば、化合物１８，２３）。
【表１】
2019522632.tif 000051
［ａ］値は３回以上の測定の平均値±ＳＥＭまたは１回の実験における３回繰り返し測定の平均値である。
［ｂ］１００μＭで＜３０％阻害
【０１６７】
ベンゾチアゾール（ｂｅｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ）誘導体の合成（表３）。６−Ｆフェニル置換基の除去は、効力に影響しなかった（２４）が、その一方で、電子求引性（２５，２６）または電子供与性（２７，２８）基の挿入は有害であった。環の様々な位置にハロゲンを導入することにより、効力に軽度の影響または低下のいずれかが生じた（２９〜３２）。
【表２】
2019522632.tif 000052
【０１６８】
表４に見られるさらなる誘導体化後、得られた化合物は、活性レベルの範囲を示した。ピペラジン環における立体配座の変化の影響を調べるために、この構造の種々の位置に１つまたは２つのメチル基を導入した（３６〜３９）。これらの試みにより、２，２−ジメチル置換基（３８）に起因する活性の低下によって示されるように、この位置におけるモノ置換ピペラジンの重要な役割が確認された。かかる役割をさらに裏付けるために、本発明者らは、阻害効力が、メチル基の絶対配置に対して非常に敏感であり、４０と共に、ラセミ体の（Ｒ）−エナンチオマー３６は、（Ｓ）−エナンチオマー８よりも１５倍効力が弱いことに着目した。
【表３】
2019522632.tif 000053
【表４】
2019522632.tif 000054
2019522632.tif 000055
【０１６９】
８、及び水性緩衝液中でより大きな溶解度を有する化合物に関する後続の機構的研究を、他の同様に効力がある化合物と比較して（表５；表７）実施した。
【表５】
2019522632.tif 000056
【０１７０】
本研究をサポートするために、スキーム１に記載されているように、収束的且つスケーラブルが容易な合成が開発された。
【０１７１】
スキーム１．ａ）（２Ｓ）−２−メチルピペラジン、ＮａＨＣＯ３、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ、還流、１５時間、ｑｕａｎｔ．；ｂ）ＥｔＩ、２Ｍ  ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、室温、１５時間、ｑｕａｎｔ．；ｃ）オキソン、Ｈ２Ｏ、４０℃、１５時間、９６％；ｄ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＣＨ３ＣＮ、室温、１５時間、４３％。
【化４５】
2019522632.tif 000057
【０１７２】
現在のＮＡＡＡ阻害剤は酵素の触媒性システインと共有結合的に反応する。８とＮＡＡＡとの相互作用を調べるために、４つのアプローチを利用した。第１に、精製したヒト（ｈ）ＮＡＡＡ（２μＭ）を８（５０μＭ）とインキュベートし、該試料をトリプシンで消化し、液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ−ＭＳ）を用いて共有結合性付加物について調べた。β−ラクタム４（２０μＭ）を、ＮＡＡＡとのその共有結合性相互作用が実証されている陽性対照として含んだ［８］。ｈＮＡＡＡを４とインキュベートすると、予想されたアシル化ペプチドが得られた一方で、該酵素を８またはそのビヒクルのいずれかに曝露した際には付加物は見つからなかった（図３Ａ）。同様に、ＮＡＡＡのペプチドマップ全体を通じた調査によって、共有結合性付加物は取得できなかった（図６）。第２に、精製したｈＮＡＡＡ（４．０μＭ）を４または８（１．０μＭ）とインキュベートし、タンパク質を沈殿させ、次いで、ＬＣ−ＭＳにより上清中の化合物を測定した。４は、ＮＡＡＡへのその共有結合から予想されるように酵素と共に定量的に沈殿したが、８は上清中で完全に回収された（図３Ｂ）。第３に、本発明者らは、８によって、共有結合活性ベースのプローブ５のＮＡＡＡへの結合が阻害されるのかどうかを評価した［９］。５は、細胞抽出物中のｈＮＡＡＡを強く標識し、この効果は、４とのプレインキュベーションによってブロックされた（図３Ｃ）。対照的に、５によって標識したＮＡＡＡに拮抗する化合物８とのプレインキュベーションは、部分的及び短時間のインキュベーション時間のみで（図３Ｃ）、可逆的相互作用と再び一致する。最後に、動態分析により、非競合性機序を介して８がＮＡＡＡを阻害することを明らかにした（図８）。まとめると、これらの結果により、化合物８が非共有結合性ＮＡＡＡ阻害剤として同定された。
【０１７３】
８の前例のない作用機序は、経口剤としての化合物について予想外の驚くべき有用性をもたらした。インビトロ研究は、８が水性緩衝液（ｐＨ７．４）に可溶性であり、マウス血漿中で安定であることを示した（表５）。同様に、８は、適切な補因子を補充したマウス肝ミクロソーム（ＭＬＭ）において安定である。
【表６】
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【０１７４】
マウスでの実験は、経口投与後に８が迅速且つ広範囲に吸収されることを示した（図５Ａ）。表６に列挙した薬物動態パラメーターは、優れた経口バイオアベイラビリティ及び適切な終末相半減期を示す。脳のＰＥＡ及びＯＥＡレベルを一時的に上昇させるのに十分であるため、終末相半減期は適切であると考えられる。
【表７】
2019522632.tif 000059
【０１７５】
重要なことに、化合物８は血液脳関門を通過し、脳対血漿比０．２５に達し、脳組織におけるＰＥＡ及びＯＥＡの実質的な可逆的蓄積を引き起こした（図５Ａ〜５Ｂ）。その代わりに、アナンダミド（ＮＡＡＡではなく脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によって分解されるエンドカンナビノイド脂質アミド）のレベルでは変化は見られなかった［３］。
【０１７６】
最初の標的選択スクリーニングでは、８（１０μＭ）が、５０超の共通受容体、イオンチャネル及び神経伝達物質トランスポータのパネルに、ほとんど、または全く影響を及ぼさなかったことが示された（表８）。さらに、図５Ｂに報告された標的結合研究から予想されるように、８はＦＡＡＨに対して弱い阻害効果を有し
【数１】
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[１０]、ＮＡＡＡと３３〜３４％の配列同一性を有する酸性セラミダーゼ、システインアミダーゼ[１]、エンドカナビノイドエステル、２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロールを分解するモノアシルグリセロールリパーゼ、セリンエステラーゼにも影響を及ぼさない[１１]。
【表８】
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【０１７７】
ＭＳは、ＰＥＡ及びＯＥＡの脳脊髄及び血漿レベルの変化を伴う慢性神経炎症性疾患である［８，１２］。ＰＥＡ投与は、ＭＳの実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおいて痙縮を減弱させるため［１３］、本発明者らは、化合物８での処置による内因性ＰＥＡ／ＯＥＡシグナル伝達の発生がこのモデルにおいて有益であるかどうかを試験した。ＥＡＥマウス及び偽免疫化対照を、臨床スコア及び体重増加を記録しながら８（３０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）またはそのビヒクルで２８日間処置した。化合物８による処置は、偽免疫したマウスには効果がなかったが、一方で、ＥＡＥ動物では、疾患症状の発症が遅れ、これらの強度が減弱し、体重増加が正常化した。さらに、ＥＡＥマウスの脊髄における単核細胞の浸潤及びミクログリアの活性化を低減した（図８）。これは、疾患の２つの重要な神経解剖学的相関である。
【０１７８】
複数の実施形態では、本実施例は、ＮＡＡＡ活性を阻害する新規なクラスのベンゾチアゾールピペラジン誘導体について記載する。複数の実施形態では、該化合物は、非共有結合性及び非競合性機序を通じてＮＡＡＡ活性を阻害する。本クラスの代表的メンバーである８は、ＭＳのバリデーション済みマウスモデルにおいて、優れた経口ＰＫ特性、良好な脳浸透度（例えば、血液脳関門を通過する能力）及び強力な防御活性を示す。この薬剤は、ＭＳなどの神経炎症性疾患の処置において治療的適用を見出し得る新世代の非共有結合性ＮＡＡＡ阻害剤を例示する。
【０１７９】
実施例２  一般的な実験の詳細
【０１８０】
溶媒及び試薬を市販の業者から入手し、それ以上精製することなく使用した。簡潔にするために、溶媒及び試薬を以下のように示す：アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）、１−［ビス−（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、ブチルリチウム（ｎＢｕＬｉ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、シクロヘキサン（Ｃｙ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、塩酸（ＨＣｌ）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、メタンスルホニルクロリド（ＭｓＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（商標））、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔＢｕＯＫ）、室温（ｒｔ）、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン（Ｔｏｌ）、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、水（Ｈ２Ｏ）。
【０１８１】
異なるサイズ（４ｇから１２０ｇまで）の充填済みシリカゲルカラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ装置（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆ）を使用して、自動化カラムクロマトグラフィー精製を行った。Ｃｙ及びＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ及びＭｅＯＨの極性を増加させる混合液を、溶離液として使用した。ＴＬＣ分析は、蛍光指示薬２５４ｎｍを含む、ＴＬＣ  Ａｌ箔０．２  ｍｍ上のＳｕｐｅｌｃｏシリカゲルを使用して実施した。
【０１８２】
ＢＢＩプローブ及びＺ−勾配を備えるＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ４００システム（１Ｈでは４００．１３ＭＨｚ及び１３Ｃでは１００．６２ＭＨｚ）で、ＮＭＲ実験を行った。スペクトルは、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）を溶媒として使用して、３００Ｋで取得された。１Ｈ及び１３Ｃスペクトルの化学シフトは、残存非重水素化溶媒を内部標準として使用してパーツ・パー・ミリオンで記録した（ＤＭＳＯ−ｄ６について：２．５０ｐｐｍ，１Ｈ；３９．５２ｐｐｍ，１３Ｃ）。データは、以下のように報告される：化学シフト（ｐｐｍ）、多重性（ｂｓ，ブロードシグナル；ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｐ，五重線；ｓｘ，六重線；ｍ，多重線及びこれらの組み合わせとして示される）、ヘルツ（Ｈｚ）での結合定数（Ｊ）及び積分強度。
【０１８３】
正確な質量測定は、ＥＳＩイオン源を備えたＳｙｎａｐｔ  Ｇ２四重極−ＴｏＦ装置（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）で実施し；化合物は、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮで５０μＭまで希釈し、分析された。ロイシンエンケファリン（２ｎｇ／ｍＬ）を、スペクトル較正のためのロックマス基準化合物として使用した。
【０１８４】
エレクトロスプレーイオン化インターフェース及びフォトダイオードアレイ検出器を備えるＳＱＤ（シングル四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を行った。ＰＤＡ範囲は、２１０〜４００ｎｍであった。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８プレカラム（５×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）を備えたＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）で実施した。移動相は、ＡｃＯＨで調節したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭのＮＨ４ＯＡｃのいずれかであった。ポジティブ及びネガティブモードでのエレクトロスプレーイオン化が適用された。分析は、３分間で５〜９５％Ｂのグラジエントで実施した。流量０．５ｍＬ／分。温度４０℃。
【０１８５】
旋光性は、光源としてナトリウムランプ（５８９ｎｍ）；溶媒としてＣＨＣｌ３、及び１ｄｍのセルを用いてｇ／１００ｍｌで表される濃度で、Ｒｕｄｏｌｆ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ａｕｔｏｐｏｌ  ＩＩ自動旋光計で測定した。すべての最終化合物は、ＮＭＲ及びＵＰＬＣ／ＭＳ分析によって決定され、≧９５％の純度を示した。
【０１８６】
基本手順Ａ。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に適切なピペラジン（１．０当量）を溶解した溶液に、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（３．０当量）を加え、続いて、適切な２−クロロベンゾチアゾール（１．０当量）を加えた。反応混合物を還流状態で１５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をカラムクロマトグラフィー（各場合において記載のように、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃまたはＤＣＭ／ＭｅＯＨにより溶出）によって精製した。
【０１８７】
基本手順Ｂ。ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中に、対応する安息香酸（１．０当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．１当量）及びＨＡＴＵ（１．０当量）を溶解した溶液に、適切なピペラジン（０．５当量）を５分後に加えた。反応物を室温にて１５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配し、前記有機相をＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をカラムクロマトグラフィー（各場合において記載のように、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃにより溶出）によって精製した。
【０１８８】
基本手順Ｃ。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に２−スルファニル安息香酸（１．０当量）を溶解した溶液に、対応する臭化アルキルまたはヨウ化アルキル（２．０当量）及び２ＭのＮａＯＨ（２．０当量）を加えた。混合物を室温にて１５時間撹拌し、次いで、溶媒を減圧下で蒸発させた。次いで、残留物を２ＭのＨＣｌ中で粉砕し、濾過し、減圧下で乾燥させて、対応する２−アルキルスルファニル安息香酸を得た。
【０１８９】
基本手順Ｄ。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中の適切な２−アルキルスルファニル安息香酸（１．０当量）の懸濁液に、オキソン（２．５当量）を加えた。混合物を４０℃で１５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗製物をさらに精製することなく、次工程にて使用した。
【０１９０】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（ｏ−トリル）メタノン（本明細書では７または化合物７と称される）：
【化４６】
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。
【０１９１】
化合物７は、４３及び２−メチル安息香酸（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、７を白色固体（６０ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．３３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ６．７，  １．８，  １Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．８，  １Ｈ），  ７．２５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．７，  １．６，  １Ｈ），  ７．２３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．７４  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６０  −  ３．４７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３２  −  ３．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２４  （ｓ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．７，  １６８．０，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．４），  １４８．９，  １３６．０，  １３３．８，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．２），  １３０．２，  １２８．８，  １２５．８，  １２５．８，  １１９．３  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．５  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．５），  ４８．１，  ４７．７，  ４５．５，  ４０．２，  １８．６．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５８分，  ３５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３５６．１２３３  測定値：３５６．１２４１  Δｐｐｍ２．２．
【０１９２】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において８または化合物８と称される）：
【化４７】
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。
【０１９３】
化合物８は、５４及び６０（５６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）、８を白色固体（４３ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ３．０７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３３  −  １．０７  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １６８．５，  １６７．５，  １６６．７，  １５８．４，  １５６．０，  １４９．０，  １３６．６，  １３６．４，  １３５．１，  １３４．４，  １３４．３，  １３１．３，  １３１．２，  １３０．６，  １３０．５，  １３０．２，  １２９．７，  １２９．６，  １２７．６５，  １２７．０，  １２５．４，  １２３．１，  １１９．１，  １１９．０，  １１８．７，  １１５．３，  １１４．７，  １１３．６，  １１３．４，  １１１．８，  １１０．２，  １０８．２，  １０８．１，  １０７．７，  ５２．１，  ５１．８，  ５１．６，  ５１．１，  ５０．５，  ５０．４，  ４７．０，  ４６．９，  ４４．６，  ４４．２，  ４１．６，  ４１．５，  １６．５，  １５．７，  １５．４，  １４．６，  １３．７，  ６．８，  ６．７．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２６分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１７７  Δｐｐｍ２．７．［α］２０Ｄ＝＋３９°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０１９４】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−フェニル−メタノン（本明細書では９または化合物９と称される）：
【化４８】
2019522632.tif 000068
。
【０１９５】
化合物９は、４３及び安息香酸（２６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、９を白色固体（６４ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．５２  −  ７．４２  （ｍ，  ６Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．９０  −  ３．４２  （ｍ，  ８Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６９．７９，  １６８．５３，  １５７．７６  （ｄ，  Ｊ＝２３７．３），  １４９．３７，  １３５．９８，  １３１．８２  （ｄ，  Ｊ＝１１．５），  １３０．２３，  １２８．９７，  １２７．５０，  １１９．８０  （ｄ，  Ｊ＝９．５），  １１４．０６  （ｄ，  Ｊ＝２３．１），  １０８．６２  （ｄ，  Ｊ＝２７．７），  ４８．８９  −  ４７．８１  （ｍ），  ４７．４２  −  ４６．４８  （ｍ），  ４１．７５  −  ４１．１５  （ｍ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３８分，  ３４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３４２．１０７６  測定値：３４２．１０７６  Δｐｐｍ０．
【０１９６】
（２−クロロフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において１０または化合物１０と称される）：
【化４９】
2019522632.tif 000069
。
【０１９７】
化合物１０は、４３及び２−クロロ安息香酸（７８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）、１０を白色固体（１５０ｍｇ、６８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝６．８，  １．７，  １Ｈ），  ７．５１  −  ７．４０  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８２  （ｄｑ，  Ｊ＝１３．１，  ７．８，  ６．６，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  ２Ｈ），  ３．６１  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  −  ３．２６  （ｍ，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６５．８，  １５７．４  （ｄ，  Ｊ＝２３７．７），  １４８．９，  １３５．４，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．３），  １３０．７，  １２９．５，  １２９．２，  １２８．１，  １２７．７，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．９），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２３．９），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２７．４），  ４８．０，  ４７．６，  ４５．５，  ４０．５．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３４分，  ３７６  ３７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦＮ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３７６．０６８７  測定値：３７６．０６９２  Δｐｐｍ１．３．
【０１９８】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−フルオロフェニル）メタノン（本明細書では１１または化合物１１と称される）：
【化５０】
2019522632.tif 000070
。
【０１９９】
化合物１１は、４３及び２−フルオロ安息香酸（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、１１を白色固体（６９ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．５４  （ｄｄｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ７．３，  ５．５，  １．８，  １Ｈ），  ７．５０  −  ７．４３  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  −  ７．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８２  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  ２Ｈ），  ３．６７  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．５５  （ｄｄ，  Ｊ＝６．５，  ４．０，  ２Ｈ），  ３．４０  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６４．２，  １５７．６  （ｄ，  Ｊ＝２４６．１），  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．７），  １４８．９，  １３１．７  （ｄ，  Ｊ＝８．１），  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．１），  １２８．９  （ｄ，  Ｊ＝３．６），  １２５．０  （ｄ，  Ｊ＝３．２），  １２３．７  （ｄ，  Ｊ＝１８．０），  １１９．３  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１５．９  （ｄ，  Ｊ＝２１．３），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２７．４），  ４８．１，  ４７．６，  ４５．８，  ４０．７．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５２分，  ３６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１８Ｈ１６Ｆ２Ｎ３ＯＳ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３６０．０９８２  測定値：３６０．０９８２  Δｐｐｍ０．
【０２００】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−メトキシフェニル）メタノン（本明細書では１２または化合物１２と称される）：
【化５１】
2019522632.tif 000071
。
【０２０１】
化合物１２は、４３及び２−メトキシ安息香酸（３２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、３０：７０）、１２をオフホワイト固体（６０ｍｇ、７８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．４２  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ７．４，  １．８，  １Ｈ），  ７．２４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １．７，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．８，  １Ｈ），  ７．１１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ０．８，  １Ｈ），  ７．０２  （ｔｄ，  Ｊ＝７．４，  ０．９，  １Ｈ），  ３．８１  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．８０  −  ３．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．６０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ３．２９  （ｔ，  Ｊ＝５．８，  １Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．５，  １６７．２，  １５７．８  （ｄ，  Ｊ＝２３７．５），  １５５．３，  １４９．３，  １３１．８  （ｄ，  Ｊ＝９．６），  １３１．１，  １２８．３，  １２５．６，  １２１．２，  １１９．８  （ｄ，  Ｊ＝９．６），  １１４．０  （ｄ，  Ｊ＝２４．２），  １１１．８，  １０８．６  （ｄ，  Ｊ＝２６．４），  ５５．９，  ４８．６，  ４８．２，  ４６．１，  ４０．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４８分，  ３７２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ３Ｏ２Ｓ  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値３７２．１１８２  測定値：３７２．１１８  Δｐｐｍ−０．５．
【０２０２】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−メチルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では１３または化合物１３と称される）：
【化５２】
2019522632.tif 000072
。
【０２０３】
化合物１３は、４３及び２−メチルスルホニル安息香酸（６６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０）、１３をオフホワイト固体（８０ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．７，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．８，  ６．８，  ３．５，  １Ｈ），  ３．７４  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．１，  ５．３，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．４８  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．４３  −  ３．１９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３０  （ｓ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．５，  １６７．２，  １５７．５  （ｄ，  Ｊ＝２３７．９），  １４９．０，  １３７．５，  １３５．９，  １３４．４，  １３１．５  （ｄ，  Ｊ＝１１．４），  １３０．１，  １２９．５，  １２７．７，  １１９．５  （ｄ，  Ｊ＝８．９），  １１３．８  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．３  （ｄ，  Ｊ＝２７．７），  ４７．４，  ４６．３，  ４５．１，  ４０．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０６分，  ４２０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ３ＦＳ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４２０．０８５２  測定値：４２０．０８５  Δｐｐｍ−０．５．
【０２０４】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において１４または化合物１４と称される）：
【化５３】
2019522632.tif 000073
。
【０２０５】
化合物１４は、４３及び６０（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９５：５）、１４をオフホワイト固体（５２ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  −  ３．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．３３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ４．９，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．９，  １６７．２，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．６），  １４８．９，  １３６．２，  １３５．２，  １３４．３，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．７），  １３０．４，  １２９．７，  １２７．７，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．７），  １１３．５  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．６），  ５０．４，  ４７．２，  ４６．１，  ４０．７，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３２分，  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１５  Δｐｐｍ１．６．
【０２０６】
（３−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において１５または化合物１５と称される）：
【化５４】
2019522632.tif 000074
。
【０２０７】
化合物１５は、４３及び３−エチルスルホニル安息香酸（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０）、１５を白色固体（７９ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｄｔ，  Ｊ＝７．７，  １．５，  １Ｈ），  ７．９５  （ｔ，  Ｊ＝１．７，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６，  １．４，  １Ｈ），  ７．７７  （ｔ，  Ｊ＝７．７，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．６，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．８１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．６１  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．４９  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．４，  ２Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．５，  １６８．０，  １５７．８  （ｄ，  Ｊ＝２３７．５），  １４９．４，  １３９．４，  １３７．２，  １３２．６，  １３１．９  （ｄ，  Ｊ＝１１．１），  １３０．４，  １２９．３，  １２６．８，  １１９．８  （ｄ，  Ｊ＝８．９），  １１４．０  （ｄ，  Ｊ＝２３．８），  １０８．７  （ｄ，  Ｊ＝２７．５），  ４９．５，  ４８．３  （ｂｓ），  ４６．２，  ４１．５，  ７．６．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分，  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１  Δｐｐｍ０．５．
【０２０８】
（４−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において１６または化合物１６と称される）：
【化５５】
2019522632.tif 000075
。
【０２０９】
化合物１６は、４３及び４−エチルスルホニル安息香酸（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０）、１６を白色固体（７９ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．４，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６７．８，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．３），  １４８．９，  １４０．６，  １３９．３，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．４），  １２８．２，  １２７．９，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２３．６），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２７．３），  ４９．０，  ４７．７  （ｂｓ），  ４６．０  （ｂｓ），  ４０．７  （ｂｓ），  ７．１．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３分  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１７  Δｐｐｍ２．１．
【０２１０】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−プロピルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では１７または化合物１７と称される）：
【化５６】
2019522632.tif 000076
。
【０２１１】
化合物１７は、４３及び２−プロピルスルホニル安息香酸（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、８５：１５）、１７をオフホワイト固体（５０ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．６，  ２Ｈ），  ３．４６  −  ３．３５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｓ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．０，  １Ｈ），  １．７５  −  １．５９  （ｍ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．１，  １６７．３，  １５７．４  （ｄ，  Ｊ＝２３７．２），  １４９．０，  １３６．２，  １３５．９，  １３４．４，  １３１．５  （ｄ，  Ｊ＝１１．０），  １３０．２，  １２９．８，  １２７．８，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．６），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２４．３），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２７．２），  ５７．５，  ４７．３，  ４６．２，  ４０．７，  １５．９，  １２．７．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５４分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１８５  Δｐｐｍ４．５．
【０２１２】
（２−ブチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において１８または化合物１８と称される）：
【化５７】
2019522632.tif 000077
。
【０２１３】
化合物１８は、４３及び２−ブチルスルホニル安息香酸（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、３０：７０）、１８をオフホワイト固体（６５ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．７，  ６．９，  ３．６，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  １Ｈ），  ３．４９  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ４．９，  １Ｈ），  １．７３  −  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．５０  −  １．３８  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  −  １．２７  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．８３  （ｔ，  Ｊ＝７．２，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．２，  １６７．５，  １５７．５  （ｄ，  Ｊ＝２３７．５），  １４９．０，  １３６．２，  １３５．９，  １３４．５，  １３１．５  （ｄ，  Ｊ＝１０．１），  １３０．３，  １３０．０，  １２７．９，  １１９．６  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．８  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．３  （ｄ，  Ｊ＝２７．５），  ５５．７，  ４７．４，  ４６．３，  ４０．９，  ２４．１，  ２１．０，  １３．５．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．７３分，  ４６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６２．１３２１  測定値：４６２．１３２５  Δｐｐｍ０．９．
【０２１４】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２  イソプロピルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では１９または化合物１９と称される）：
【化５８】
2019522632.tif 000078
。
【０２１５】
化合物１９は、４３及び２−イソプロピルスルホニル安息香酸（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０）、１９をオフホワイト固体（８４ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７９  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．９１  −  ３．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７７  −  ３．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７１  −  ３．６５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６５  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３９  −  ３．２８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２２  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．６，  ５．０，  １Ｈ），  １．２９  （ｄ，  Ｊ＝６．９，  ３Ｈ），  １．０４  （ｄ，  Ｊ＝６．８，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．３，  １６７．５，  １５７．５  （ｄ，  Ｊ＝２３７．８），  １４９．０，  １３６．６，  １３４．５，  １３４．３，  １３１．５  （ｄ，  Ｊ＝１１．７），  １３１．１，  １２９．８，  １２８．０，  １１９．５  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．８  （ｄ，  Ｊ＝２２．６），  １０８．３  （ｄ，  Ｊ＝２８．４），  ５５．１，  ４７．４，  ４６．３，  ４０．９，  １６．５，  １３．１．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５３分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１７７  Δｐｐｍ２．７．
【０２１６】
（２−シクロプロピルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２０または化合物２０と称される）：
【化５９】
2019522632.tif 000079
。
【０２１７】
ＴＨＦ（４ｍＬ）中に５４（１０８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ｔＢｕＯＫ（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９９：１）、２０を白色固体（６０ｍｇ、６７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ０．９，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．７１  （ｔｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３，  １Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．０，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．６，  ６．５，  ３．６，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ７．５，  ３．７，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．３５  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ５．３，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．７，  ５．０，  １Ｈ），  ３．０２  （ｔｔ，  Ｊ＝８．０，  ４．８，  １Ｈ），  １．３７  −  １．２５  （ｍ，  １Ｈ），  １．１７  −  １．０６  （ｍ，  １Ｈ），  １．０５  −  ０．９７  （ｍ，  １Ｈ），  ０．９７  −  ０．８８  （ｍ，  １Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．９，  １６７．３，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．４），  １４８．９，  １３７．１，  １３５．９，  １３４．０，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．３），  １２９．９，  １２９．３，  １２７．６，  １１９．３  （ｄ，  Ｊ＝８．９），  １１３．５  （ｄ，  Ｊ＝２３．９），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．５），  ４７．３，  ４６．１，  ４０．６，  ３２．９，  ６．２，  ５．０．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２分，  ４４６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４６．１００８  測定値：４４６．１０２２  Δｐｐｍ  ３．１．
【０２１８】
（２−シクロブチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２１または化合物２１と称される）：
【化６０】
2019522632.tif 000080
。
【０２１９】
化合物２１は、４３及び２−シクロブチルスルホニル安息香酸（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９０：１０）、２１をオフホワイト固体（１４９ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  ７．０，  １．３，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ４．２８  （ｐ，  Ｊ＝８．０，  １Ｈ），  ３．８９  −  ３．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．３１  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．８，  ５．２，  １Ｈ），  ３．２１  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．１，  １Ｈ），  ２．５４  −  ２．４３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．２９  −  ２．１４  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．８３  （ｍ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６７．２，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．３），  １４８．９，  １３６．４，  １３４．４，  １３４．４，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．２），  １３０．５，  １２９．８，  １２７．８，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．９），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２３．６），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２６．６），  ５６．３，  ４７．３，  ４６．２，  ４０．７，  ２３．０，  ２０．６，  １６．３．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３１分，  ４６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６０．１１６５  測定値：４６０．１１７４  Δｐｐｍ  ２．
【０２２０】
（２−シクロペンチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２２または化合物２２と称される）：
【化６１】
2019522632.tif 000081
。
【０２２１】
化合物２２は、４３及び２−シクロペンチルスルホニル安息香酸（１２７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、２２を白色固体（１８３ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ０．９，  １Ｈ），  ７．８３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．０，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ４．０１  −  ３．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．４，  ６．６，  ３．７，  １Ｈ），  ３．７３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１８．０，  ８．０，  ３．４，  ２Ｈ），  ３．６２  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１１．０，  ７．２，  ３．８，  １Ｈ），  ３．５５  （ｔ，  Ｊ＝５．４，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２０  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ４．８，  １Ｈ），  ２．１６  −  ２．０２  （ｍ，  １Ｈ），  １．９６  −  １．８３  （ｍ，  １Ｈ），  １．７８  −  １．４６  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６７．３，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．４），  １４８．９，  １３６．２，  １３５．５，  １３４．２，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．７），  １３０．５，  １２９．７，  １２７．８，  １１９．３  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．５  （ｄ，  Ｊ＝２４．０），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．３），  ６３．５，  ４７．２，  ４６．１，  ４０．７，  ２８．０，  ２５．６，  ２５．４，  ２４．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４２分，  ４７４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４７４．１３２１  測定値：４７４．１３３  Δｐｐｍ  １．９．
【０２２２】
（２−シクロヘキシルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２３または化合物２３と称される）：
【化６２】
2019522632.tif 000082
。
【０２２３】
化合物２３は、４３及び２−シクロヘキシルスルホニル安息香酸（５６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、３０：７０）、２３を白色固体（７５ｍｇ、７３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９１  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．２，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．４，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．４，  ３．５，  １Ｈ），  ３．３２  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．０，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．０，  １Ｈ），  ２．０９  （ｄ，  Ｊ＝１２．７，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ＝１２．４，  １Ｈ），  １．７１  （ｄ，  Ｊ＝１０．９，  １Ｈ），  １．６１  （ｄ，  Ｊ＝９．６，  １Ｈ），  １．５７  −  １．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．４１  −  １．２９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２９  −  １．００  （ｍ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１５１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．２，  １６７．５，  １５７．５  （ｄ，  Ｊ＝２３７．１），  １４９．０，  １３６．６，  １３４．５，  １３４．３，  １３１．５  （ｄ，  Ｊ＝１０．９），  １３１．２，  １２９．７，  １２８．０，  １１９．６  （ｄ，  Ｊ＝８．５），  １１３．８  （ｄ，  Ｊ＝２４．０），  １０８．３  （ｄ，  Ｊ＝２８．４），  ６２．６，  ４７．４，  ４７．４，  ４６．３，  ４０．９，  ２６．３，  ２４．９，  ２４．６，  ２４．５，  ２２．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８３分，  ４８８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４８８．１４７８  測定値：４８８．１４８７  Δｐｐｍ  １．８．
【０２２４】
［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−エチルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では２４または化合物２４と称される）：
【化６３】
2019522632.tif 000083
。
【０２２５】
化合物２４は、４４及び２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（５８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、９０：１０）、２４を白色固体（６０ｍｇ、５４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．４８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．１，  ７Ｈ），  ７．２９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ７．３，  １．３，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．２，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６８  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝５．２，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．０，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １５２．２，  １３６．３，  １３５．３，  １３４．３，  １３０．４，  １３０．４，  １２９．７，  １２７．８，  １２６．０，  １２１．５，  １２１．３，  １１８．７，  ５０．４，  ４７．３，  ４６．２，  ４０．７，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３３分，  ４１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４１６．１１０３  測定値：４１６．１１０３  Δｐｐｍ０．
【０２２６】
［４−（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−エチルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では２５または化合物２５と称される）：
【化６４】
2019522632.tif 000084
。
【０２２７】
化合物２５は、４４及び２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（６１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）、２５を白色固体（８３ｍｇ、６５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．１，  １Ｈ），  ７．９４  （ｄ，  Ｊ＝２．３，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．２，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ＝８．６，  １Ｈ），  ７．３０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．３，  １Ｈ），  ３．８７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．９，  ６．７，  ２．８，  １Ｈ），  ３．８１  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５８  （ｔ，  Ｊ＝６．３，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３４  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．３，  ４．９，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６９．１，  １６７．８，  １５１．５，  １３６．６，  １３５．６，  １３４．８，  １３２．４，  １３０．８，  １３０．３，  １２８．２，  １２６．７，  １２５．７，  １２１．４，  １２０．１，  ５０．９，  ４７．７，  ４６．６，  ４１．２，  ７．２．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６５分，  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４５０．０７１３  測定値：４５０．０７２  Δｐｐｍ  １．６．
【０２２８】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２６または化合物２６と称される）：
【化６５】
2019522632.tif 000085
。
【０２２９】
化合物２６は、４４及び２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール（１４０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）、２６を白色固体（１２０ｍｇ、５１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５６  （ｍ，  ３Ｈ），  ３．９４  −  ３．８４  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８４  −  ３．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．７３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７３  −  ３．６７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６７  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．３２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２９  −  ３．２１  （ｍ，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０．３，  １６７．２，  １５５．２，  １３６．２，  １３５．２，  １３４．３，  １３０．９，  １３０．４，  １２９．７，  １２７．７，  １２３．１，  １２１．６  （ｑ，  Ｊ＝３０．５），  １２０．７  （ｑ，  Ｊ＝２４５．０），  １１９．１，  １１８．５，  ５０．４，  ４７．３，  ４６．１，  ４０．７，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３８分，  ４８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４８４．０９７６  測定値：４８４．０９８  Δｐｐｍ  ０．８．
【０２３０】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２７または化合物２７と称される）：
【化６６】
2019522632.tif 000086
。
【０２３１】
化合物２７は、４４及び２−クロロ−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、２７を白色固体（７１ｍｇ、５７％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．６３  −  ７．５４  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝８．２，  １Ｈ），  ７．１０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．７，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｔ，  Ｊ＝１１．８，  ４．６，  １Ｈ），  ３．７８  −  ３．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６６  −  ３．５７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５４  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ５．０，  １Ｈ），  ２．３４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．５，  １６７．３，  １５０．１，  １３６．３，  １３５．３，  １３４．４，  １３０．８，  １３０．６，  １３０．４，  １２９．８，  １２７．８，  １２７．２，  １２１．２，  １１８．５，  ５０．５，  ４７．３，  ４６．２，  ４０．８，  ２０．８，  ６．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５２分，  ４２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３０．１２５９  測定値：４３０．１２６７  Δｐｐｍ  １．９．
【０２３２】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２８または化合物２８と称される）：
【化６７】
2019522632.tif 000087
。
【０２３３】
化合物２８は、４４及び２−クロロ−６−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、３０：７０）、２８を白色固体（４９ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．２，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．４，  １．２，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．４，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．４３  （ｄ，  Ｊ＝２．６，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄ，  Ｊ＝８．８，  １Ｈ），  ６．８９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ６．８，  ３．７，  １Ｈ），  ３．７５  （ｓ，  ３Ｈ），  ３．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  ７．６，  ３．８，  １Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．４７  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２２  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ４．９，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．６，  １６７．０，  １５４．９，  １４６．４，  １３６．４，  １３５．４，  １３４．６，  １３１．７，  １３０．６，  １３０．０，  １２８．０，  １１９．５，  １１４．１，  １０５．７，  ５５．８，  ５０．７，  ４７．５，  ４７．５，  ４６．４，  ４１．０，  ７．０．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３分，  ４４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２４Ｎ３Ｏ４Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４６．１２０８  測定値：４４６．１２１４  Δｐｐｍ１．３．
【０２３４】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において２９または化合物２９と称される）：
【化６８】
2019522632.tif 000088
。
【０２３５】
化合物２９は、４４及び２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、２９を白色固体（７４ｍｇ、５９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．０，  １．２，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．３，  １Ｈ），  ７．７４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．２，  １Ｈ），  ７．５９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．１５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．２，  ８．１，  １．２，  １Ｈ），  ７．０８  （ｔｄ，  Ｊ＝８．０，  ４．８，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８３  −  ３．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６９  −  ３．６３  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６０  （ｔ，  Ｊ＝５．６，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３８  −  ３．２８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．８，  ５．０，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．３，  １６７．３，  １５２．５  （ｄ，  Ｊ＝２４８．６），  １４０．３  （ｄ，  Ｊ＝１３．３），  １３６．２，  １３５．３，  １３４．４，  １３３．１  （ｄ，  Ｊ＝４．４），  １３０．４，  １２９．８，  １２７．８，  １２２．０  （ｄ，  Ｊ＝６．８），  １１７．４  （ｄ，  Ｊ＝３．７），  １１２．２  （ｄ，  Ｊ＝１７．９），  ５０．５，  ４７．４，  ４７．３，  ４６．１，  ４０．７，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３９分，  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１３  Δｐｐｍ  １．２．
【０２３６】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３０または化合物３０と称される）：
【化６９】
2019522632.tif 000089
。
【０２３７】
化合物３０は、４４及び２−クロロ−５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、３０を白色固体（４０ｍｇ、３５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．１，  ２Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．８０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ５．５，  １Ｈ），  ７．７３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  ２Ｈ），  ７．２９  （ｄｄ，  Ｊ＝１０．４，  ２．５，  １Ｈ），  ６．９５  （ｔｄ，  Ｊ＝９．０，  ２．６，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．８２  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．７０  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．６１  −  ３．５５  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３６  −  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．５，  ４．９，  １Ｈ），  １．１２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １７０．２，  １６７．４，  １６１．６  （ｄ，  Ｊ＝２３８．９），  １５３．６  （ｄ，  Ｊ＝１２．４），  １３６．３，  １３５．３，  １３４．５，  １３０．５，  １２９．９，  １２７．９，  １２６．１，  １２２．４  （ｄ，  Ｊ＝１０．１），  １０９．０  （ｄ，  Ｊ＝２４．２），  １０５．３  （ｄ，  Ｊ＝２４．１），  ５０．６，  ４７．３，  ４６．２，  ４０．８，  ６．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３７分，  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１２  Δｐｐｍ０．９．
【０２３８】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３１または化合物３１と称される）：
【化７０】
2019522632.tif 000090
。
【０２３９】
化合物３１は、４４及び２−クロロ−７−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、３１を白色固体（６６ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．０，  １Ｈ），  ７．８６  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．８，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ＝７．６，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．０，  ２Ｈ），  ７．３９  −  ７．２９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．００  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．５，  ６．３，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．５，  ３．９，  ０Ｈ），  ３．８５  −  ３．７１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７１  −  ３．６５  （ｍ，  ０Ｈ），  ３．６５  −  ３．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４８  −  ３．３７  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３７  −  ３．２９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２６  （ｄｔ，  Ｊ＝８．３，  ４．６，  ０Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．５，  １６７．５，  １５６．２  （ｄ，  Ｊ＝２４４．７），  １５５．３  （ｄ，  Ｊ＝２．５），  １３６．３，  １３５．３，  １３４．５，  １３０．５，  １３０．０，  １２７．９，  １２７．６  （ｄ，  Ｊ＝７．７），  １１６．４  （ｄ，  Ｊ＝１６．１），  １１５．２  （ｄ，  Ｊ＝２．２），  １０７．６  （ｄ，  Ｊ＝１８．４），  ５０．６，  ４７．６，  ４６．２，  ４０．９，  ６．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４９分，  ４３３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４３４．１００８  測定値：４３４．１０１１  Δｐｐｍ  ０．７．
【０２４０】
［４−（７−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−（２−エチルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では３２または化合物３２と称される）：
【化７１】
2019522632.tif 000091
。
【０２４１】
化合物３２は、４４及び２，６−ジクロロ−１，３−ベンゾチアゾール（１０１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、３２を白色固体（１０３ｍｇ、４６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ３．９６  −  ３．５５  （ｍ，  ６Ｈ），  ３．５０  −  ３．１７  （ｍ，  ４Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．４  Ｈｚ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６７．５，  １６７．３，  １５３．２，  １３６．２，  １３５．３，  １３４．４，  １３０．４，  １３０．０，  １２９．８，  １２７．８，  １２７．６，  １２４．８，  １２１．０，  １１７．４，  ５０．４，  ４７．３  （２ｘＣ），  ４６．１，  ４０．７，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６５分，  ４５０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２０Ｈ２１ＣｌＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４５０．０７１３  測定値：４５０．０７１３  Δｐｐｍ  ０．９．
【０２４２】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３６または化合物３６と称される）：
【化７２】
2019522632.tif 000092
。
【０２４３】
化合物３６は、４６及び６０（１２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、５０：５０）、３６を白色固体（１２０ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  −  ７．９１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８９  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４１  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０８  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ３．０５  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３６  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １６８．５，  １６７．５，  １６６．７，  １５８．４，  １５６．０，  １４９．０，  １３６．６，  １３６．４，  １３５．１，  １３４．４，  １３４．３，  １３１．３，  １３１．２，  １３０．６，  １３０．５，  １３０．２，  １２９．７，  １２９．６，  １２７．６５，  １２７．０，  １２５．４，  １２３．１，  １１９．１，  １１９．０，  １１８．７，  １１５．３，  １１４．７，  １１３．６，  １１３．４，  １１１．８，  １１０．２，  １０８．２，  １０８．１，  １０７．７，  ５２．１，  ５１．８，  ５１．６，  ５１．１，  ５０．５，  ５０．４，  ４７．０，  ４６．９，  ４４．６，  ４４．２，  ４１．６，  ４１．５，  １６．５，  １５．７，  １５．４，  １４．６，  １３．７，  ６．８，  ６．７．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２２分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１７２  Δｐｐｍ  １．６．
【０２４４】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３７または化合物３７と称される）：
【化７３】
2019522632.tif 000093
。
【０２４５】
化合物３７は、５０及び６０（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、３０：７０）、３７を白色固体（３０ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０２  −  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．５０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４５  （ｄｔ，  Ｊ＝８．８，  ４．４，  １Ｈ），  ７．１７  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ４．５４  −  ２．８２  （ｍ，  ９Ｈ），  １．４２  −  １．０５  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．６，  １６８．４，  １６７．４，  １５８．４，  １５６．１，  １５６．０，  １４９．０，  １４８．９，  １３６．５，  １３６．３，  １３６．２，  １３５．５，  １３５．０，  １３４．９，  １３４．４，  １３４．３，  １３４．２，  １３１．２，  １３１．１，  １３０．３，  １３０．２，  １３０．１，  １２９．７，  １２８．０，  １２７．９，  １１９．３，  １１９．２，  １１９．１，  １１３．６，  １１３．４，  １０８．２，  １０８．０，  ５１．９，  ５１．３，  ５１．１，  ５０．８，  ５０．５，  ５０．４，  ４６．３，  ４５．３，  ４４．９，  ４２．６，  ４２．３，  ４１．０，  ２６．３，  １３．９，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１６５  Δｐｐｍ０．
【０２４６】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，２−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３８または化合物３８と称される）：
【化７４】
2019522632.tif 000094
。
【０２４７】
化合物３８は、５１及び６０（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）、３８を白色固体（３０ｍｇ、３４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９３  （ｄ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  １Ｈ），  ７．７２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．５，  １Ｈ），  ７．６９  （ｔ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ），  ７．５２  （ｄ，  Ｊ＝７．４，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔｄ，  Ｊ＝９．３，  １．６，  １Ｈ），  ３．８０  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．６３  −  ３．５０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４９  −  ３．１６  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６１  （ｓ，  ３Ｈ），  １．５４  （ｓ，  ３Ｈ），  １．１１  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６７．２，  １５７．０  （ｄ，  Ｊ＝２３６．５），  １４９．３，  １３８．０，  １３４．４，  １３４．３，  １３１．０  （ｄ，  Ｊ＝１１．３），  １３０．１，  １２９．３，  １２７．２，  １１８．９  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．４  （ｄ，  Ｊ＝２３．７），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．３），  ５８．２，  ５５．１，  ５０．５，  ４６．７，  ４３．１，  ２３．３，  ２１．９，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３８分，  ４６２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６２．１３２１  測定値：４６２．１３２２  Δｐｐｍ  ０．２．
【０２４８】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２，６−ジメチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において３９または化合物３９と称される）：
【化７５】
2019522632.tif 000095
。
【０２４９】
化合物３９は、５２及び６０（４５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）、３９を白色固体（１１ｍｇ、１２％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｔｄ，  Ｊ＝７．９，  １．０，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｔ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．５７  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １．９，  １Ｈ），  ７．１２  （ｔｔ，  Ｊ＝９．２，  ２．２，  １Ｈ），  ５．１１  −  ３．０７  （ｍ，  ８Ｈ），  １．４０  −  １．２０  （ｍ，  ６Ｈ），  １．１６  −  １．０７  （ｍ，  ３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．６，  １６７．４，  １５７．２  （ｄ，  Ｊ＝２３３．９），  １４９．１，  １３６．９，  １３５．９  （ｄ，  Ｊ＝２６．８），  １３４．３，  １３４．３，  １３４．０，  １３０．９，  １３０．２，  １２９．６，  １２９．５，  １２８．３，  １２７．１，  １１９．０  （ｄ，  Ｊ＝８．５），  １１３．５  （ｄ，  Ｊ＝２３．３），  １０８．１  （ｄ，  Ｊ＝２７．３），  ５１．９，  ５１．６，  ５１．３，  ５１．０，  ５０．７，  ５０．２，  ５０．０，  ５０．０，  ４４．６，  ４３．９，  ２０．１，  １９．８，  １９．０，  １８．９，  ６．８，  ６．８．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３７分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６２．１３２１  測定値：４６２．１３１９  Δｐｐｍ  −０．２．
【０２５０】
（２−エチルスルホニルフェニル）−［（２Ｒ）−４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において４０または化合物４０と称される）：
【化７６】
2019522632.tif 000096
。
【０２５１】
化合物４０は、５３及び６０（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）、４０を白色固体（８１ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  −  ７．９０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９０  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．６５  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６３  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．３９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１６  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０３  −  ３．０７  （ｍ，  ９Ｈ），  １．３３  −  １．０７  （ｍ，  ６Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ）  δ  １６８．５，  １６７．５，  １６６．７，  １５８．４，  １５６．０，  １４９．０，  １３６．６，  １３６．４，  １３５．１，  １３４．４，  １３４．３，  １３１．３，  １３１．２，  １３０．６，  １３０．５，  １３０．２，  １２９．７，  １２９．６，  １２７．６５，  １２７．０，  １２５．４，  １２３．１，  １１９．１，  １１９．０，  １１８．７，  １１５．３，  １１４．７，  １１３．６，  １１３．４，  １１１．８，  １１０．２，  １０８．２，  １０８．１，  １０７．７，  ５２．１，  ５１．８，  ５１．６，  ５１．１，  ５０．５，  ５０．４，  ４７．０，  ４６．９，  ４４．６，  ４４．２，  ４１．６，  ４１．５，  １６．５，  １５．７，  １５．４，  １４．６，  １３．７，  ６．８，  ６．７．ＵＰＬＣ−ＭＳ  （２．２６分，  ４４８  ［Ｍ＋Ｈ］＋）．ＨＲＭＳ  Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４４８．１１６５  測定値：４４８．１１７  Δｐｐｍ  １．１．［α］２０Ｄ  ＝  −３６°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２５２】
［（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−（２−プロピルスルホニルフェニル）メタノン（本明細書では４１または化合物４１と称される）：
【化７７】
2019522632.tif 000097
。
【０２５３】
化合物４１は、５４及び４−プロピルスルホニル安息香酸（１７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、５０：５０）、４１を白色固体（２５０ｍｇ、７４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  −  ７．９６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．７７  −  ７．７０  （ｍ，  ３Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５９  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．４５  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．４，  １Ｈ），  １．１３  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．０，  １６７．８，  １５７．３  （ｄ，  Ｊ＝２３７．３），  １４８．９，  １４０．６，  １３９．３，  １３１．４  （ｄ，  Ｊ＝１１．４），  １２８．２，  １２７．９，  １１９．４  （ｄ，  Ｊ＝８．８），  １１３．６  （ｄ，  Ｊ＝２３．６），  １０８．２  （ｄ，  Ｊ＝２７．３），  ４９．０，  ４７．７  （ｂｓ），  ４６．０  （ｂｓ），  ４０．７  （ｂｓ），  ７．１．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３分，  ４３４  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６２．１３２１  測定値：４６２．１３２８  Δｐｐｍ  １．５．［α］２０Ｄ  ＝  ＋３５°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２５４】
（２−シクロプロピルスルホニルフェニル）−［（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］メタノン（本明細書において４２または化合物４２と称される）：
【化７８】
2019522632.tif 000098
。
【０２５５】
ＴＨＦ（７ｍＬ）中に５８（１８５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を溶解した溶液にｔＢｕＯＫ（５６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、化合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ  ３０：７０）、４２を白色固体（１３５ｍｇ、８８％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  −  ７．８６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８７  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．６６  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６５  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４６  −  ７．４０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１９  −  ７．０４  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１０  −  ２．８３  （ｍ，  ８Ｈ），  １．３８  −  ０．８６  （ｍ，  ７Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ  （１０１  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １６８．６，  １６８．５，  １６８．４，  １６８．３，  １６７．６，  １６７．０，  １６６．９，  １６６．８，  １５８．４，  １５６．１，  １４９．０，  １３７．４，  １３７．０，  １３６．２，  １３６．１，  １３５．８，  １３４．１，  １３４．０，  １３３．８，  １３１．３，  １３１．２，  １２９．９，  １２９．８，  １２９．６，  １２９．４，  １２９．２，  １２８．０，  １２７．６，  １２７．５，  １２６．９，  １１９．２，  １１９．１，  １１３．６，  １１３．４，  １０８．２，  １０８．０，  ５２．２，  ５１．８，  ５１．６，  ５１．１，  ５０．４，  ５０．１，  ４７．４，  ４７．１，  ４６．９，  ４４．６，  ４４．２，  ４１．６，  ４１．５，  ４０．１，  ３５．５，  ３５．４，  ３３．０，  ３２．９，  １５．７，  １５．４，  １４．５，  １３．７，  ６．３，  ６．２，  ５．１，  ５．０，  ４．９．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分，  ４６０  ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＨＲＭＳ  Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓ２  ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値４６０．１１６５  測定値：４６０．１１７３  Δｐｐｍ  １．７．［α］２０Ｄ  ＝  ＋４９°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２５６】
６−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では４３または化合物４３と称される）。化合物４３は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（３７４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、１：１）、４３を白色固体（３８４ｍｇ、８１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ３．５  −  ３．４  （ｍ，  ４Ｈ），  ２．８  −  ２．８  （ｍ，  ４Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５１分，  ２３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
（２−エチルスルホニルフェニル）−ピペラジン−１−イル−メタノン（本明細書において４４または化合物４４と称される）。化合物４４は、６０（１．０７ｇ、５．００ｍｍｏｌ）及びピペラジンを使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、９９：１）、４４を白色固体（１．２８ｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９  （ｄ，  Ｊ＝７．９，  １Ｈ），  ７．８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．２，  １Ｈ），  ７．５  （ｄ，  Ｊ＝７．４，  １Ｈ），  ３．６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．９，  ６．２，  ３．７，  １Ｈ），  ３．５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝９．２，  ６．９，  ３．５，  １Ｈ），  ３．４  −  ３．３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．１，  ６．４，  ３．５，  １Ｈ），  ３．０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．０，  ７．０，  ３．３，  １Ｈ），  ２．８  −  ２．６  （ｍ，  ３Ｈ），  ２．６  （ｄｄｔ，  Ｊ＝１０．６，  ７．０，  ３．５，  １Ｈ），  １．１  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０８分，  ２８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５８】
６−フルオロ−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では４５または化合物４５と称される）。
ステップ１：ＤＣＭ（ｘｘｍＬ）中に１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、塩化オキサリル（１．０３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、溶液を室温で３０分間撹拌した。次いで、２，４−ジフルオロアニリン（１．０２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加え、続いてピリジン（０．８１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させた。残留物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、７０：３０）、ｔｅｒｔ−ブチル４−［（２，４−ジフルオロフェニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシラートを白色固体（２．４３ｇ、７１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ９．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７６  （ｔｄ，  Ｊ＝９．０，  ６．４，  １Ｈ），  ７．２８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１１．４，  ９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ７．０９  −  ６．９９  （ｍ，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１２．７，  ２Ｈ），  ２．７６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．３，  ３．５，  １Ｈ），  １．７７  （ｄ，  Ｊ＝１１．１，  ２Ｈ），  １．４６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．３，  ４．０，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４７分，  ２８３  ［Ｍ−Ｃ４Ｈ９］＋，  ３３９  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２５９】
ステップ２：Ｔｏｌ（１４ｍＬ）中にステップ１の化合物（２．４３ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ローソン試薬（２．８９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流状態にて６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏで洗浄し、白色固体を得、さらに精製することなく、次工程にて使用した。該固体をＮＭＰ（２８ｍｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．９９ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）中に溶解し、混合物を１００℃で２時間撹拌した。該懸濁液をＨ２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて４５を黄色固体（０．５１ｇ、３９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．９，  ２．６，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ５．１，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．１８  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．５，  ３．７，  １Ｈ），  ３．０３  （ｄｔ，  Ｊ＝１２．４，  ３．２，  ２Ｈ），  ２．６３  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．１，  ２．０，  ２Ｈ），  ２．０１  （ｄｑ，  Ｊ＝１３．１，  ３．４，  ２Ｈ），  １．６６  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．１，  ３．９，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５１分，  ２３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
（２−エチルスルホニルフェニル）−（４−ピペリジル）メタノン（本明細書において４６または化合物４６と称される）。
ステップ１：ＤＭＦ（９ｍＬ）中に２−ブロモチオフェノール（０．５０ｇ、０．３１ｍＬ、２．６４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８６ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、続いてヨードエタン（０．５３ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏを加えた。２層を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥させて、褐色油として１−ブロモ−２−エチルスルホニル−ベンゼン（０．５３ｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．１，  ０Ｈ），  ７．３８  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  ７．０，  １．２，  １Ｈ），  ７．３４  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．８，  ０Ｈ），  ７．０９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ７．１，  １．８，  ０Ｈ），  ３．０１  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８５分。
【０２６１】
ステップ２：オーブン乾燥フラスコ中で、ステップ１の化合物（１８８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中に溶解し、該溶液を−７８℃まで冷却した。ｎＢｕｌｉ（０．４８ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下にて−７８℃で３０分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１０７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解した溶液を加え、反応物を４時間撹拌した。溶媒は減圧下で除去され、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、８０：２０）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−［（２−エチルスルホニルフェニル）−ヒドロキシ−メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（４８ｍｇ、２７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．４２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．１，  ２．２，  １Ｈ），  ７．３２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．７，  １Ｈ），  ７．２５  −  ７．１６  （ｍ，  ２Ｈ），  ５．２１  （ｄ，  Ｊ＝４．５，  １Ｈ），  ４．７８  （ｔ，  Ｊ＝５．０，  １Ｈ），  ３．９２  （ｂｓ，  ２Ｈ），  ２．９６  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  ２．５５  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．６２  （ｓ，  ２Ｈ），  １．５８  −  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．３８  （ｓ，  ９Ｈ），  １．３４  −  １．２６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．１７  （ｔ，  Ｊ＝７．１，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．９０分，  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６２】
ステップ３：ステップ２の化合物（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏを加えた。２相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発させてｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−エチルスルホニルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３８ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．７７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．４，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ３．９７  （ｄ，  Ｊ＝１３．３，  ２Ｈ），  ３．３８  （ｑ，  Ｊ＝７．５，  ２Ｈ），  ３．２０  （ｔｔ，  Ｊ＝１１．５，  ３．８，  １Ｈ），  ２．７６  （ｂｓ，  ２Ｈ），  １．８０  （ｄ，  Ｊ＝１２．８，  ２Ｈ），  １．４３  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．９，  ３．９，  ２Ｈ），  １．４０  （ｓ，  ９Ｈ），  １．１４  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５４分，  ３８１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ３８０  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２６３】
ステップ４：ステップ３の化合物（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍ  ＨＣＬに溶解し、混合物を室温にて１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて４６を白色固体（５７ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２９分，  ２８２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６４】
２−エチルスルホニルベンズアルデヒド（本明細書において４７または化合物４７と称される）。
ステップ１：ＴＨＦ（３ｍＬ）中に６０（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、２ＭのＬｉＡｌＨ４（０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温にて３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）でクエンチし、３０分間攪拌した。形成された固体は、セライトパッドに通して濾過され、該濾液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて（２−エチルスルホニルフェニル）メタノール（４６ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．３，  １Ｈ），  ７．６７  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．５，  １Ｈ），  ７．５３  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．４，  １Ｈ），  ４．９３  （ｓ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｑ，  Ｊ＝７．４，  ２Ｈ），  １．３１  （ｔ，  Ｊ＝７．５，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３９分，  ２０１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２１８  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０２６５】
ステップ２：Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中にステップ１の化合物（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、二酸化マンガン（８３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。該懸濁液を室温にて１５時間撹拌し、次いで、セライトパッドに通して濾過され、ＤＣＭで洗浄した。該濾液を蒸発させて４７を黄色油（４５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １０．８４  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  −  ８．０９  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．９０  −  ７．７８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３  （ｑ，  Ｊ＝７．５，  ２Ｈ），  １．３６  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６２分，  １９９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２１６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋．
【０２６６】
６−フルオロ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では４８または化合物４８と称される）。化合物４８は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２−メチルピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製し、４８を黄色固体（２５１ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１０．５，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１２．３，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．０，  ３．３，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．２，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．８，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４０分，  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６７】
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボキシラート（本明細書において４９または化合物４９と称される）。化合物４９は、２−クロロ−４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、基本手順Ａにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ、９５：５）、４９を白色固体（５８ｍｇ、３５％）として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６９分，  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６８】
６−フルオロ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では５０または化合物５０と称される）。ＤＣＭ中に４９（５８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ、１．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて５０を褐色油（４０ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．８，  １Ｈ），  ７．４４  −  ７．３７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．８，  １Ｈ），  ４．１３  −  ４．０２  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７２  −  ３．６０  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２５  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．８，  ３．８，  １Ｈ），  ３．０２  −  ２．９３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．８７  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ３．９，  １Ｈ），  ２．８０  （ｄ，  Ｊ＝１２．４，  １Ｈ），  ２．６６  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．３，  ３．７，  １Ｈ），  １．２８  （ｄ，  Ｊ＝６．７，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４９分，  ３５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６９】
２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では５１または化合物５１と称される）。化合物５１は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２，２−ジメチルピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製し、５１を黄色固体（２６５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．３８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．０９  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．４７  −  ３．４２  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２６  （ｓ，  ２Ｈ），  ２．８６  −  ２．８１  （ｍ，  ２Ｈ），  １．０７  （ｓ，  ６Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５１分，  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７０】
２−（３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では５２または化合物５２と称される）。化合物５２は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ジメチルピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製し、５２を黄色固体（２６５ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．９，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝９．２，  ２．８，  １Ｈ），  ３．８１  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．２，  ２．３，  ２Ｈ），  ２．８７  −  ２．７２  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝１２．０，  １０．９，  ２Ｈ），  １．０３  （ｄ，  Ｊ＝６．３，  ６Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５４分，  ２６６  ［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
６−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では５３または化合物５３と称される）。化合物５３は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−２−メチルピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製し、５３を黄色固体（２５１ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１０．５，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１２．３，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．０，  ３．３，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．２，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．８，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４０分，  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］２０Ｄ  ＝  ＋６６°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２７２】
６−フルオロ−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール（本明細書では５４または化合物５４と称される）。化合物５４は、２−クロロ−６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール（１８７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）−２−メチルピペラジンを使用して、基本手順Ａにしたがって作製し、５４を黄色固体（２５１ｍｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．６８  （ｄｄ，  Ｊ＝８．７，  ２．７，  １Ｈ），  ７．４１  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１０  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ３．８３  （ｄ，  Ｊ＝１０．５，  １Ｈ），  ３．７８  （ｄ，  Ｊ＝１２．３，  １Ｈ），  ３．０５  （ｔｄ，  Ｊ＝１２．０，  ３．３，  １Ｈ），  ２．９５  （ｄ，  Ｊ＝１２．２，  １Ｈ），  ２．７９  −  ２．６３  （ｍ，  ３Ｈ），  １．０２  （ｄ，  Ｊ＝５．８，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４０分，  ２５２  ［Ｍ＋Ｈ］＋．［α］２０Ｄ  ＝  −６４°  （ｃ  １．０，  ＣＨＣｌ３）．
【０２７３】
［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル］メタノン（本明細書では５５または化合物５５と称される）。化合物５５は、４３及び２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ）、５５を白色固体（３８３ｍｇ、８３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．９７  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ０．９，  １Ｈ），  ７．８４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．１，  １Ｈ），  ７．７８  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．５８  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  ０．９，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ４．６３  （ｔ，  Ｊ＝５．４，  １Ｈ），  ３．９２  −  ３．８１  （ｍ，  １Ｈ），  ３．７９  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６７  −  ３．５８  （ｍ，  １Ｈ），  ３．５６  （ｔ，  Ｊ＝５．３，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．３８  （ｍ，  ４Ｈ），  ３．３５  （ｄｄ，  Ｊ＝１４．５，  ６．０，  １Ｈ），  ３．２３  （ｄｔ，  Ｊ＝１３．４，  ４．８，  １Ｈ），  １．８７  −  １．７３  （ｍ，  １Ｈ），  １．６７  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９５分，  ４６４  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５２２  ［Ｍ＋ＡｃＯ］−．
【０２７４】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］スルホニルプロピルメタンスルホナート（本明細書では５６または化合物５６と称される）。ＤＣＭ（６ｍＬ）中に５５（２３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＭｓＣｌ（４６μＬ、０．６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＥｔ３Ｎ（８４μＬ、０．６０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて５６を白色固体（２５５ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．００  （ｄｄ，  Ｊ＝７．９，  １．０，  １Ｈ），  ７．８７  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．２，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．７４  （ｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ２．８，  １Ｈ），  ７．６０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．５，  １．０，  １Ｈ），  ７．４７  （ｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ４．８，  １Ｈ），  ７．１３  （ｔｄ，  Ｊ＝９．１，  ２．７，  １Ｈ），  ４．２５  （ｔ，  Ｊ＝６．２，  ２Ｈ），  ３．８８  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１２．４，  ６．６，  ３．４，  １Ｈ），  ３．８０  −  ３．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６５  −  ３．４８  （ｍ，  ５Ｈ），  ３．４０  −  ３．３５  （ｍ，  １Ｈ），  ３．２４  （ｄｄｄ，  Ｊ＝１３．５，  ５．９，  ４．１，  １Ｈ），  ３．１６  （ｓ，  ３Ｈ），  ２．１４  −  ２．０１  （ｍ，  １Ｈ），  １．９８  −  １．８６  （ｍ，  １Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１６分，  ５４２  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６００  ［Ｍ＋ＡｃＯ］−．
【０２７５】
［（２Ｓ）−４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−［２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）フェニル］メタノン（本明細書では５７または化合物５７と称される）。化合物５７は、５４及び２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸（２４４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｂにしたがって作製した。該粗製物は、カラムクロマトグラフィーによって精製し（ＥｔＯＡｃ）、５７を白色固体（２１５ｍｇ、４５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０３  −  ７．９２  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６８  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．４７  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．６，  ４．８，  ２．６，  １Ｈ），  ７．２４  −  ７．０７  （ｍ，  １Ｈ），  ５．１２  −  ３．００  （ｍ，  １２Ｈ），  １．３４  −  １．１８  （ｍ，  ３Ｈ），  １．１８  −  １．０６  （ｍ，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０３分，  ４７８  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ５３６  ［Ｍ＋ＡｃＯ］−．
【０２７６】
３−［２−［４−（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル］フェニル］スルホニルプロピルメタンスルホナート（本明細書では５８または化合物５８と称される）。ＤＣＭ（７ｍＬ）中に５８（２１５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液に、ＭｓＣｌ（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＥｔ３Ｎ（１２５μＬ、０．９０ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を室温にて３時間撹拌した。溶液をＤＣＭで希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ及びＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）によって精製し、５８を白色固体（２０１ｍｇ、８０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ８．０６  −  ７．９４  （ｍ，  １Ｈ），  ７．９１  −  ７．８０  （ｍ，  １Ｈ），  ７．８０  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ７．６７  −  ７．４６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．４８  −  ７．３８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．２１  −  ７．０６  （ｍ，  １Ｈ），  ５．０６  −  ３．０２  （ｍ，  １４Ｈ），  ２．１６  −  １．８３  （ｍ，  ２Ｈ），  １．３４  −  １．１６  （ｍ，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２４分，  ５５６  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ６１４  ［Ｍ＋ＡｃＯ］−．
【０２７７】
２−エチルスルファニル安息香酸（本明細書において５９または化合物５９と称される）。化合物５９は、２−スルファニル安息香酸（１．０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、５９を白色固体（１．０９ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．５，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．９，  ７．３，  １．６，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．１，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ２．９３  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．２７  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３７分，  １８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １８１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２７８】
２−エチルスルホニル安息香酸（本明細書において６０または化合物６０と称される）。化合物６０は、５９（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、６０を白色固体（３４０ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．３，  １Ｈ），  ７．８２  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．４，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．７，  １．６，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  １．３，  １Ｈ），  ３．５２  （ｑ，  Ｊ＝７．４，  ２Ｈ），  １．１６  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７８分，  １９７  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２１５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２３２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １６９  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２３１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２７９】
２−プロピルスルファニル安息香酸（本明細書において６１または化合物６１と称される）。化合物６１は、２−スルファニル安息香酸（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びヨウ化プロピルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、６１を白色固体（１．８９ｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．６，  １Ｈ），  ７．５１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．６，  ７．３，  １．６，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．１，  １Ｈ），  ７．２０  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．１，  １Ｈ），  ２．９０  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．６４  （ｈ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．０２  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５８分，  １７９  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  １９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １５１  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  １９５  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８０】
２−プロピルスルホニル安息香酸（本明細書において６２または化合物６２と称される）。化合物６２は、６１（１．８９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、６２を黄色油（１．９０ｇ、９１％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．４，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６，  ０Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  １．２，  ２Ｈ），  ３．５５  −  ３．４６  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６８  −  １．５８  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９５分，  ２１１  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２４６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １８３  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２２７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８１】
２−ブチルスルファニル安息香酸（本明細書において６３または化合物６３と称される）。化合物６３は、２−スルファニル安息香酸（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化ブチルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、６３を白色固体（４２６ｍｇ、９３％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．６，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．８，  ７．３，  １．６，  １Ｈ），  ７．３９  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．１，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．１，  １Ｈ），  ２．９３  −  ２．８７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ），  １．５１  −  １．３６  （ｍ，  ２Ｈ），  ０．９１  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８６分，  １９３  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２１１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １６５  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２０９  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８２】
２−ブチルスルホニル安息香酸（本明細書において６４または化合物６４と称される）。化合物６４は、６３（１．８９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、６４を白色固体（３７０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．７１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．５，  １Ｈ），  ７．８５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６，  １Ｈ），  ７．８１  −  ７．７８  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７３  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．５０  −  ３．４４  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６９  −  １．５２  （ｍ，  ４Ｈ），  １．４７  −  １．２８  （ｍ，  ４Ｈ），  ０．８５  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ４Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９５分，  ２２５  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２４３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２６０  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １９７  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２４１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８３】
２−イソプロピルスルファニル安息香酸（本明細書において６５または化合物６５と称される）。化合物６５は、２−スルファニル安息香酸（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化イソプロピルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、６５を白色固体（４１０ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １２．９５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．５，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．４，  ６．８，  １．５，  １Ｈ），  ７．４６  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．５，  １Ｈ），  ７．２１  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．１，  ６．９，  １．５，  １Ｈ），  ３．５８  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．６，  １Ｈ），  １．２７  （ｄ，  Ｊ＝６．６，  ６Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４９分，  １７９  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  １９７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １５１  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  １９５  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８４】
２−イソプロピルスルホニル安息香酸（本明細書において６６または化合物６６と称される）。化合物６６は、６５（４１０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、６６を黄色固体（３５０ｍｇ、７０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．７２  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９３  （ｄｄ，  Ｊ＝８．１，  １．３，  １Ｈ），  ７．８４  −  ７．７９  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７７  −  ７．７１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．８９  （ｈｅｐｔ，  Ｊ＝６．９，  １Ｈ），  １．２０  （ｄ，  Ｊ＝６．９，  ６Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９４分，  ２１１  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２２９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２４６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １８３  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２２７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８５】
２−（３−ヒドロキシプロピルスルファニル）安息香酸（本明細書において６７または化合物６７と称される）。化合物６７は、２−スルファニル安息香酸（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及び３−ヒドロキシプロピルブロミドを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、６７を白色固体（２．０ｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．５，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．２，  ７．２，  １．６，  １Ｈ），  ７．４０  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．０，  １Ｈ），  ７．１９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．４，  １．０，  １Ｈ），  ４．６１  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５２  （ｔ，  Ｊ＝６．２，  ２Ｈ），  ２．９４  （ｔ，  Ｊ＝７．４，  ２Ｈ），  １．７５  （ｐ，  Ｊ＝６．４，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９８分，  １９５  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２１３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２１１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８６】
２−（３−ヒドロキシプロピルスルホニル）安息香酸（本明細書において６８または化合物６８と称される）。化合物６８は、６７（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、６８を白色固体（２．０５ｍｇ、８４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．７０  （ｂｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．６，  １．０，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．４，  １Ｈ），  ７．７５  （ｔｄ，  Ｊ＝７．６，  １．６，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．３，  １．２，  １Ｈ），  ４．６４  （ｂｓ，  １Ｈ），  ３．５８  −  ３．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．４４  （ｔ，  Ｊ＝６．２，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６８  （ｍ，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分，  ２２７  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２４５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２６２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １９９  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２４３  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８７】
２−シクロブチルスルファニル安息香酸（本明細書において６９または化合物６９と称される）。化合物６９は、２−スルファニル安息香酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びシクロブチルブロミドを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、６９を褐色油（１３４ｍｇ、４０％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．４９  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．５，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ７．１，  １．５，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．４，  １．３，  １Ｈ），  ３．９５  （ｐ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ），  ２．５９  −  ２．５１  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０  −  １．８７  （ｍ，  ４Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７１分，  １９１  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２０９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２０７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８８】
２−シクロブチルスルホニル安息香酸（本明細書において７０または化合物７０と称される）。化合物７０は、６９（１３４ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、７０をオフホワイト固体（１４７ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６４  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９５  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．３，  １Ｈ），  ７．７９  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．４，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．４７  （ｐ，  Ｊ＝８．２，  １Ｈ），  ２．４５  −  ２．３３  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．２０  −  ２．０８  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．０４  −  １．８５  （ｍ，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０３分，  ２２３  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２４１  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２５８  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １９５  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２３９  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２８９】
２−シクロペンチルスルファニル安息香酸（本明細書において７１または化合物７１と称される）。化合物７１は、２−スルファニル安息香酸（１．５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロペンチルブロミドを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、７１を黄色油（２．２２ｇ、ｑｕａｎｔ．）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．９３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８３  （ｄｄ，  Ｊ＝７．８，  １．４，  １Ｈ），  ７．５０  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ６．９，  １．５，  １Ｈ），  ７．４５  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．５，  １Ｈ），  ７．１９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．０，  ６．９，  １．５，  １Ｈ），  ３．６９  （ｔｔ，  Ｊ＝７．５，  ５．９，  １Ｈ），  ２．１４  （ｄｑ，  Ｊ＝１２．７，  ６．７，  ２Ｈ），  １．７７  −  １．５４  （ｍ，  ４Ｈ），  １．５０  （ｄｑ，  Ｊ＝１３．０，  ６．３，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７０分，  ２０５  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２２３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １７７  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２２１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９０】
２−シクロペンチルスルホニル安息香酸（本明細書において７２または化合物７２と称される）。化合物７２は、７１（２．１２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、７２を白色固体（２．４１ｇ、９５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．６７  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９６  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．３，  １Ｈ），  ７．７９  （ｄｄ，  Ｊ＝７．４，  １．３，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．６９  （ｍ，  ２Ｈ），  ４．１９  （ｔｔ，  Ｊ＝８．８，  ６．６，  １Ｈ），  １．９４  （ｄｑ，  Ｊ＝１２．９，  ６．５，  ２Ｈ），  １．８７  −  １．６５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６５  −  １．５２  （ｍ，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５０分，  ２３９  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２５５  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２７２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  ２０９  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２３７  ［Ｍ−ＯＨ］−，  ２５３  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９１】
２−シクロヘキシルスルファニル安息香酸（７２）。化合物７２は、２−スルファニル安息香酸（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキシルヨージドを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、７２を褐色油（１２５ｍｇ、２９％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．０２  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．５，  １Ｈ），  ７．６２  （ｄｄ，  Ｊ＝８．２，  １．２，  １Ｈ），  ７．５６  （ｄｄｄ，  Ｊ＝８．３，  ７．１，  １．５，  １Ｈ），  ７．３４  （ｔｄ，  Ｊ＝７．５，  １．３，  １Ｈ），  ３．３４  （ｔｔ，  Ｊ＝６．５，  ３．３，  １Ｈ），  ２．０２  −  １．９０  （ｍ，  ２Ｈ），  １．７８  −  １．６７  （ｍ，  ２Ｈ），  １．６６  −  １．５４  （ｍ，  １Ｈ），  １．４７  −  １．１６  （ｍ，  ５Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０１分，  ２１９  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２３７  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  １９１  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２３５  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９２】
２−シクロヘキシルスルホニル安息香酸（本明細書において７４または化合物７４と称される）。化合物７４は、７３（１２５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、７４をオフホワイト固体（１２０ｍｇ、８５％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．２１  （ｓ，  １Ｈ），  ７．９０  （ｄｄ，  Ｊ＝７．７，  １．６，  １Ｈ），  ７．８５  −  ７．７６  （ｍ，  １Ｈ），  ７．７６  −  ７．７０  （ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３  （ｔｔ，  Ｊ＝１２．１，  ３．３，  １Ｈ），  １．９０  −  １．７５  （ｍ，  ４Ｈ），  １．６８  −  １．５８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４３  （ｑｄ，  Ｊ＝１２．８，  １１．５，  ３．５，  ２Ｈ），  １．２６  −  １．０８  （ｍ，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分，  ２５１  ［Ｍ−ＯＨ］＋，  ２６９  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２８６  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  ２２３  ［Ｍ−ＣＯＯＨ］−，  ２６７  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９３】
３−エチルスルファニル安息香酸（本明細書において７５または化合物７５と称される）。化合物７５は、３−スルファニル安息香酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、７５を白色固体（２８５ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ７．８２  （ｔ，  Ｊ＝１．８，  １Ｈ），  ７．７３  （ｄｔ，  Ｊ＝７．６，  １．４，  １Ｈ），  ７．４９  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ２．０，  １．２，  １Ｈ），  ７．４０  （ｔ，  Ｊ＝７．７，  １Ｈ），  ３．０１  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５９分，  １８１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９４】
３−エチルスルホニル安息香酸（本明細書において７６または化合物７６と称される）。化合物７６は、７５（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、７６を黄色固体（３００ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．３５  （ｔ，  Ｊ＝１．８，  １Ｈ），  ８．２８  （ｄｔ，  Ｊ＝７．８，  １．４，  １Ｈ），  ８．１３  （ｄｄｄ，  Ｊ＝７．８，  ２．０，  １．２，  １Ｈ），  ７．８１  （ｔ，  Ｊ＝７．８，  １Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９０分，  ２３２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  ２１３  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９５】
４−エチルスルファニル安息香酸（本明細書において７７または化合物７７と称される）。化合物７７は、４−スルファニル安息香酸（２５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチルを使用して、基本手順Ｃにしたがって作製し、７７を黄色固体（２５０ｍｇ、８６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １２．８３  （ｓ，  １Ｈ），  ７．８４  （ｄ，  Ｊ＝８．５，  １Ｈ），  ７．３６  （ｄ，  Ｊ＝８．５，  １Ｈ），  ３．０６  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  １Ｈ），  １．２８  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６８分，  １８３  ［Ｍ＋Ｈ］＋，  ２００  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  １８１  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９６】
４−エチルスルホニル安息香酸（本明細書において７９または化合物７９と称される）。化合物７９は、７７（２８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を使用して、基本手順Ｄにしたがって作製し、７９を黄色固体（３００ｍｇ、９６％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ＝  １３．５３  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．５，  ２Ｈ），  ８．０１  （ｄ，  Ｊ＝８．５，  ２Ｈ），  ３．３６  （ｑ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ），  １．１０  （ｔ，  Ｊ＝７．３，  ３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７９分，  ２３２  ［Ｍ＋ＮＨ４］＋，  ２１３  ［Ｍ−Ｈ］−．
【０２９７】
ＮＡＡＡアッセイ。酵素濃縮ライセートの調製。細胞を０．３２Ｍのスクロースを含む２０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）に懸濁し、超音波処理し、４℃で１５分間８００×ｇで遠心分離した。次に、上清を４℃で３０分間１２．０００×ｇで超遠心分離した。ペレットをＰＢＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、−８０℃で３回の凍結融解サイクルを実施した。懸濁液を４℃で１時間１０５．０００×ｇで最終的に超遠心分離し、上清を回収し、タンパク質濃度を測定し、試料を分取し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０２９８】
蛍光発生ｈ−ＮＡＡＡアッセイ。ヒト脾臓ｃＤＮＡライブラリー（カタログ番号６３９１２４，Ｃｌｏｎｔｅｃｈ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，ＣＡ，ＵＳＡ）からクローニングされたヒトＮＡＡＡコード配列で安定的にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞は、酵素源として使用された。９６ウェルマイクロプレート（Ｂｌａｃｋ  ＯｐｔｉＰｌａｔｅ（商標）−９６  Ｆ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）において、２００μＬの全反応体積でアッセイを行った。ｈＮＡＡＡタンパク質調製物（４．０μｇ）を、３．０ｍＭのＤＴＴ、０．１％  ＮＰ４０  ０．１％、０．０５％のＢＳＡ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌを含有する１００ｍＭクエン酸／リン酸緩衝液（ｐＨ４．５）中で様々な濃度の試験化合物またはビヒクル対照（５％ＤＭＳＯ）と１０分間プレインキュベートした。Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−クロメン−７−イル）−ヘキサデカンアミド（ＰＡＭＣＡ）を基質（５．０μＭ）として使用し、３７℃で５０分間、反応を継続した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  ２０１４マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）によって、３４０ｎｍの励起波長及び４５０ｎｍの発光を使用して蛍光を測定した。ＩＣ５０値は、標準勾配カーブフィッティングを適用するＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ５（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．，ＣＡ−ＵＳＡ）を使用して、ｌｏｇ［濃度］／阻害カーブの非線形回帰分析により計算した。
【０２９９】
Ｉｎ  ｖｉｔｒｏの代謝安定性。ミクロソーム安定性実験。マウスミクロソーム（ＮＡＤＰＨ及びＵＤＰＧ系）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏインキュベーション。化合物を１００ｍＭのＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ７．４中で１５分間ミクロソームとプレインキュベートした。０時点で、補因子を加えた。各試料の最終インキュベーション条件は：１．２５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム、５ｍＭの化合物（最終ＤＭＳＯ  ０．１％）及び１ｍＭのＮＡＤＰ、２０ｍＭのＧ６Ｐ、２ｍＭのＭｇＣｌ２、Ｇ６Ｐデヒドロゲナーゼ２ユニット（ＮＡＤＰＨ系）または５ｍＭのＵＤＰグルカル酸、５ｍＭのサッカリン酸１，４ラクトン及び２ｍＭのＭｇＣｌ２補因子（ＵＤＰＧ系）であった。混合物を振とう下で３７℃に保った。様々な時点で、アリコート（５０ｍＬ）を分取し、５００ｎＭのワルファリン（内部標準）を添加した０．１５ｍＬのＣＨ３ＣＮを用いて粉砕した。基準インキュベーションは、ミクロソームを用いたが補因子は用いず、３７℃に維持し、タイムコースの終わりにサンプリングした。ボルテックス及び遠心分離後、３ｍＬの上清をＬＣ  ＭＳ／ＭＳにより分析し、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）により検出した。
【０３００】
血漿安定性実験。化合物を、３７℃でプレインキュベートしたブランクラット血漿に加えた。最終分子濃度は２ｍＭであった。最終ＤＭＳＯ濃度は２．５％であった。混合物を振とう下で３７℃に保った。様々な時点で、アリコート（５０ｍＬ）を分取し、５００ｎＭのワルファリン（内部標準）を添加した１５０ｍＬのＣＨ３ＣＮを用いて粉砕した。ボルテックス及び遠心分離後、３ｍＬの上清を、ＬＣ  ＭＳ／ＭＳにより多重反応モニタリング（ＭＲＭ）によって分析した。
【０３０１】
動力学的水溶解度（Ａｑｕｅｏｕｓ  ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ）。ｐＨ７．４のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）中の試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液から動力学的水溶解度を測定した。この研究は、２５０μＭの標的濃度でＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ原液のアリコートをインキュベートすることにより実施し、最終濃度２．５％  ＤＭＳＯとした。このインキュベーションは２５℃で２４時間、振とう下で行い、続いて遠心分離し、上清中の溶解化合物をＵＰＬＣ／ＭＳにより定量した。特定の波長（２１５ｎｍ）でのＵＶ定量により最終的な動力学的水溶解度を測定し、上清のピーク面積を試験化合物標準のピーク面積で割ることにより算出し、さらに、試験化合物標準の濃度と希釈係数を掛けた。エレクトロスプレーイオン化インターフェース及びフォトダイオードアレイ検出器を備えるＳＱＤ（シングル四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳシステムで、ＵＰＬＣ／ＭＳ分析を実施した。ＰＤＡ範囲は、２１０〜４００ｎｍであった。分析は、ＶａｎＧｕａｒｄ  ＢＥＨ  Ｃ１８プレカラム（５×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）を備えたＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０×内径２．１ｍｍ、粒径１．７μｍ）で実施した。移動相は、ＡｃＯＨで調整したｐＨ５のＨ２Ｏ中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（Ａ）及びｐＨ５のＭｅＣＮ−Ｈ２Ｏ（９５：５）中の１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（Ｂ）であった。
【０３０２】
ポジティブモードでのエレクトロスプレーイオン化は、以下の一般的なＭＳ調整パラメータ：キャピラリー３．０ｋＶ；コーン電圧２５Ｖ；イオン源温度１２５℃；コーンガス１００Ｌ／ｈ；デソルベーションガス８００Ｌ／ｈ；デソルベーション温度４００℃を用いて質量スキャン範囲１００〜５００Ｄａで適用した。
【０３０３】
動物モデル。動物のハンドリング。雄のＣ５７ＢＬ／６マウス（２０〜３５ｇ，Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）を換気ケージで群飼育し、餌及び水は自由摂取とした。これらを１２時間の明／暗サイクル下（８時に点灯）に、制御された温度（２１℃±１℃）及び相対湿度（５５％±１０％）で維持した。動物の苦しみを最小限に抑え、信頼できる結果を生み出すために必要な最小限の数の動物を使用するために、あらゆる努力がなされた。すべての手順は、欧州評議会（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  Ｃｏｕｎｃｉｌ）の倫理ガイドライン（２０１０年９月２２日の指令２０１０／６３／ＥＵ）に従って実施され、イタリア保健省によって承認された。
【０３０４】
ＥＡＥの誘導及び臨床的疾患の評価。実験的アレルギー性脳脊髄炎は、Ｓｔｒｏｍｎｅｓ  Ｉ．Ｍ．  ＆  Ｇｏｖｅｒｍａｎ  Ｊ．Ｍ．，  ２００６により記載された方法に従って、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質３５−５５（ＭＯＧ３５−５５）（Ｈｏｏｋｅ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  Ｉｎｃ．Ｌａｗｒｅｎｃｅ、ＭＡ）を用いて１０週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）において活発に誘導された。各マウスに、８ｍｇ／ｍｌのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７Ｒａ株；Ｄｉｆｃｏ）を含有する不完全フロイントアジュバント中で乳化した２００μｇのＭＯＧ３５−５５を与えた。百日咳毒素（２００ｎｇ、Ｓｉｇｍａ）を、免疫化の日及び２日後に注射した。対照マウス（偽免疫した）には、ＭＯＧ３５−５５を除いて同じ処置をした。ＭＯＧ３５−５５免疫化マウス及び対照マウスを、８（１５％ＰＥＧ、１５％ＴＷＥＥＮ８０食塩水に溶解した３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルで、免疫化の１日後から開始して１日２回処置した。体重及び臨床スコア（０＝臨床的徴候なし；０．５＝部分的な尾の引きずり；１＝尾の麻痺；２＝協調運動の喪失、後肢の不全麻痺；２．５＝片後肢の麻痺；３＝両後肢の麻痺；３．５＝後肢の麻痺及び前肢の脱力；４＝前肢が麻痺した；５＝瀕死）を毎日観察した。
【０３０５】
組織病理及び免疫蛍光。免疫化の１５日後にマウスを安楽死させ、ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の氷冷した４％パラホルムアルデヒドで経心腔的灌流を行った。脊髄を取り出し、４℃で一晩同じ固定液で後固定し、凍結し、２０μｍの連続的な矢状切片を回収した。免疫細胞浸潤の評価は、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色切片で実施した。Ｉｂａ１免疫蛍光染色切片を、ミクログリア／マクロファージ活性化状態について分析した（Ｉｂａ−１，Ｗａｋｏ，Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ，ＵＳＡ）。Ｉｂａ１の免疫染色を５４６  Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ二次抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）で可視化した。
【０３０６】
薬物動態研究。化合物をＣ５７Ｂ６／Ｊマウスに、それぞれ３ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの用量で経口または静脈内投与した。ビヒクルは、容量がそれぞれ１５／１５／７０％のＰＥＧ４００／Ｔｗｅｅｎ８０／生理食塩水であった。１用量あたり３匹の動物を使用した。経口投与後、０，１５，３０，６０，１２０，２４０，４８０分の血液及び脳試料を回収した。静脈内投与後、０，１５，３０，６０，１２０及び２４０分の血液及び脳試料を回収した。ビヒクルで処置した対照動物もまた研究に含めた。動物を複数の時点で犠牲死させ、血液及び脳試料を回収した。血液から血漿を、３．２７０×ｇ、４℃で１５分間遠心分離することにより分離し、エッペンドルフチューブに回収し、凍結（−８０℃）した。脳試料をＲＩＰＡ緩衝液（１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１．０％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ドデシル硫酸ナトリウム、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ８．０）中でホモジナイズし、分析まで−８０℃に保った２つのアリコートに分割した。１つのアリコートは、血漿試料について以下に記載されているのと同じ手順に従って化合物の脳中レベルの評価に使用した。第２のアリコートは、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）アッセイによるタンパク質含量評価のために保持した。試料（血漿及び脳ホモジネート）を氷浴で解凍し、次いで２０分間遠心分離し、各アリコート（５０μＬ）を９６ディープウェルプレートに移し、内部標準として分析物自体と近接して溶出する２００ｎＭの分析物（１４）の構造類似体が添加された冷アセトニトリルからなる１５０μｌの抽出溶液を加えた。攪拌後（３分）、該プレートを３０００×ｇで２０分間４℃で遠心分離した。次いで、上清８０μｌを９６ウェルプレートに移し、８０μＬのＨ２Ｏを加えた。標準化合物を純溶媒（２０％ＣＨ３ＣＮを加えたＰＢＳ  ｐＨ７．４）中に添加し、１ｎＭ〜１０μＭの範囲で検量線を作成した。ブランクマウス血漿中で化合物を２０、２００及び２０００ｎＭの最終濃度になるまで添加して３つの品質対照試料も調製した。キャリブレータ及びＱＣは、血漿試料に使用されたのと同じ抽出溶液を用いて粉砕した。純溶媒で１０００００倍に事前に希釈した投与溶液もまた該試料に含まれ、試験した。血漿及び脳中レベルを、エレクトロスプレーイオン化インターフェースを備えたＴＱＤ（トリプル四重極検出器）質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ  ＡＣＱＵＩＴＹ  ＵＰＬＣ／ＭＳＴＱＤシステムで観察した；３μＬの各試料を逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒度）に注入し、直線的なＣＨ３ＣＮグラジエントにより分離した。カラム及びＵＰＬＣ−ＭＳシステムは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．Ｍｉｌｆｏｒｄ，  ＵＳＡから購入した。流量は０．５ｍＬ／分に設定した。溶離液は、Ａ＝Ｈ２Ｏ及びＢ＝ＣＨ３ＣＮであり、両方とも０．１％ギ酸が添加された。１０％のＢで０．５分後、Ｂの直線グラジエントが、２分間で１０％から１００％まで適用され、次いで１００％で１０秒間保持した。グラジエント後、システムを１０％Ｂで１分間再調整した。ＭＲＭピーク面積を観察して化合物を定量した：（親：４０ｅＶの衝突エネルギーでｍ／ｚ＝４４８−���１６９及び、２５ｅＶの衝突エネルギーでｍ／ｚ＝４４８−＞１９７；内部標準：４０ｅＶの衝突エネルギーでｍ／ｚ＝４３４−＞１６９及び、４０ｅＶの衝突エネルギーでｍ／ｚ＝４３４−＞１９７）及び内部標準ピーク面積に基づいて算出されたレスポンスファクターを検量線上にプロットした。ＭＳパラメーターは、ポジティブイオンモード；キャピラリー２．５ｋＶ；コーン３５Ｖ；供給源温度１３０℃；コーンガス１００Ｌ／ｈ；デソルベーションガス８００Ｌ／ｈ；デソルベーション温度４００℃。次いで、上記システムで測定した時間／濃度プロファイルをＰＫ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｅｘｃｅｌアプリケーション（Ｓｕｍｍｉｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ,  ＵＳＡ）を用いて分析し、薬物動態学的データを得た（最高観察濃度（Ｃｍａｘ）、最高時間（Ｔｍａｘ）、実験時点の累積曲線下面積（ＡＵＣ）、分布容積（Ｖｄ）、全身クリアランス（Ｃｌ））。
【０３０７】
阻害の機序。ｈＮＡＡＡの精製及び活性化。ｈＮＡＡＡは、記載のｈＮＡＡＡ過剰発現ＨＥＫ２９３細胞株より産生され、精製された（Ａ．  Ａｒｍｉｒｏｔｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１２，  ３，  ４２２−４２６）。該精製酵素を、３７℃で３時間、活性化緩衝液［１００ｍＭリン酸ナトリウム／クエン酸ナトリウム緩衝液、３ｍＭ  ＤＬ−ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．１％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００、ｐＨ４．５］中でインキュベートし、該酵素の活性化をＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びクマシーブルー染色によって調べた。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる共有結合性付加物の分析。ｈＮＡＡＡ上に、適当な阻害剤共有結合性付加物の存在を、高分解能ナノＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析によって調べた。精製されたｈＮＡＡＡの溶液（２μＭ）を、３７℃で１．５時間、８（２％ＤＭＳＯ中５０μＭ、最終濃度）とインキュベートした。４（２０μＭ）をＣ１２６アシル化の陽性対照として用いた。非阻害剤対照（ＤＭＳＯ  ２％）も含んだ。反応時間の後、試料を１０倍量の冷アセトンで沈殿させ、１２０００ｘｇで１０分間遠心分離した。ペレットを５０μｌの５０ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８中に再懸濁し、トリプシン（１:５０  ｗ／ｗ）を３７℃で１６時間加えた。該ペレットを５０μｌのＮＨ４ＨＣＯ３  ｐＨ８中に再懸濁し、プロテオームグレードトリプシン（１:５０  ｗ／ｗ）を３７℃で１６時間加えた。得られたペプチドを、ＢＥＨ  Ｃ１８逆相カラム（１×１００ｍｍ）を備えたＵＰＬＣクロマトグラフシステムで分析した。ペプチドは、水中ＣＨ３ＣＮ（両方に０．１％ギ酸を添加）の直線グラジエント、８分間で３〜５０％で溶出した。流量は０．０９ｍＬ／分であった。溶出したペプチドは、Ｓｙｎａｐｔ  Ｇ２  ｑＴＯＦ質量分析計（ＵＰＬＣ、カラム及びｑＴＯＦ装置は、Ｗａｔｅｒｓ，  Ｍｉｌｆｏｒｄ  ＭＡ，ＵＳＡから購入した）での高分解能タンデム質量分析によってポジティブイオンモードで分析した。直線傾斜の１５〜４５ｅＶの衝突エネルギーを用いて、溶出ペプチドの骨格断片化を誘導した。５００ｎＬ／分で注入した５００ｎＭのグルコフィブリノペプチド（ｇｌｕｃｏ−ｆｉｂｒｉｎｏ  ｐｅｐｔｉｄｅ）をロックスプレーマスとして使用した。ＭＳ／ＭＳデータは、ＭａｓｓＬｙｎｘソフトウェアスイートに埋め込まれたＢｉｏＬｙｎｘソフトウェアを使用して分析した。ＭａｓｓＬｙｎｘ及びＰｒｏｔｅｉｎＬｙｎｘソフトウェア（Ｗａｔｅｒｓ，ＵＳＡ）をＬＣ−ＭＳデータの解釈に使用した。
【０３０９】
競合活性ベースのタンパク質プロファイリング（ＡＢＰＰ）。競合ＡＢＰＰについて、ｈＮＡＡＡ過剰発現ＨＥＫ２９３細胞株の５０μｌのリソソーム濃縮物（０．５ｍｇ／ｍＬ）を、最終濃度２０μＭ（ＤＭＳＯ  ２％）の示された阻害剤と３７℃で２時間インキュベートした。このプレインキュベーション時間の最後に、活性ベースのプローブ５（Ｓ．  Ｒｏｍｅｏ  ｅｔ．ａｌ．ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１５，  １０，  ２０５７−２０６４）を、３７℃で１５分間または３．５時間、２０μＭで加えた。次に、クリックケミストリー反応を、示された最終濃度で以下の試薬を添加することにより実施した：１００μＭ  Ａｚｉｄｅ−ＰＥＧ３−Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ５４５  （ＣＬＫ−ＡＺ１０９，  Ｊｅｎａ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１ｍＭ  トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）塩酸塩、１００μＭ  トリス［（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］アミン（ＴＢＴＡ）、１ｍＭ  ＣｕＳＯ４．５Ｈ２Ｏ（Ａ．  Ｅ．  Ｓｐｅｅｒｓ，  Ｂ．  Ｆ．  Ｃｒａｖａｔｔ．Ｃｕｒｒ  Ｐｒｏｔｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００９，  １，  ２９−４１）。ＴＢＴＡを、まず８３．５ｍＭでＤＭＳＯに溶解し、次いで、４倍量のｔ−ブタノールで希釈した。反応物をボルテックスにより混合し、２５℃で２時間インキュベートした。試料（１０μＬ）をＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、ゲル蛍光を５３２ｎｍの波長でスキャンした（Ｆｕｊｉ  Ｆｉｌｍ  ＦＬＡ−９０００装置）。
【０３１０】
阻害剤回収アッセイ。ｈＮＡＡＡ（４μＭ溶液の２５μＬ）を、示された阻害剤と、３７℃で２時間、活性化緩衝液中１μＭの濃度でインキュベートした。次に、試料を１０倍量のアセトニトリルで沈殿させ、１２０００×ｇで１０分間遠心分離した。上清を回収し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより、加えた阻害剤の存在について分析した。無タンパク質対照試料（緩衝液のみ）を１００％回収基準として使用した。阻害剤は、薬物動態研究について上記したのと同一の方法を使用して検出及び定量した。
【０３１１】
実施例３  阻害データ
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【０３１２】
実施例４  競合アッセイ
競合アッセイ結果は図１０Ａ〜１０Ｄに見出すことができる。アッセイ条件には、ＨＥＫ２９−ｈＮＡＡＡリソソーム調製物（０．５ｍｇ／ｍＬ）が含まれる。化合物濃度は５００μＭであった。プローブ濃度は５μＭであった。クリックケミストリーによりＡｚｉｄｅ  Ｆｌｕｏｒ  ５４５を加え、蛍光検出は５３２ｎｍでなされた。
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【０３１３】
実施例５  パーキンソン病の６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）モデルにおけるＮＡＡＡの役割。
【０３１４】
パーキンソン病の６−ヒドロキシドパミン（６−ＯＨＤＡ）モデルにおけるＮＡＡＡの役割について、フレームシフトした触媒的に不活性な形態でタンパク質を発現する遺伝子改変マウス（ＮＡＡＡ−／−マウス）を使用して調査した。ＮＡＡＡ−／−マウスは、ＮＡＡＡ  ｍＲＮＡ、タンパク質及び酵素活性を構成的に欠き、同機能酵素（脂肪酸アミド加水分解酵素及び酸性セラミダーゼなどの脂質アミダーゼ）またはＰＥＡ生成酵素（Ｎ−アシル−ホスファチジルエタノールアミンホスホリパーゼＤ、ＮＡＰＥ−ＰＬＤ）の変化した発現を伴うこの欠如を補わない。ホモ接合型のＮＡＡＡ欠損は、６−ＯＨＤＡ投与の細胞学的、神経化学的及び行動の影響からマウスを保護した：毒素注射の３週間後、野生型同腹仔との比較は、ＮＡＡＡ−／−マウスでは、（ｉ）黒質ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）；（ｉｉ）ドパミンの線条体でのレベルがより高まり（図２２Ｂ）；及び（ｉｉｉ）線条体ＴＨ＋線維の密度がより大きい（図２２Ｃ）ことが示された。さらに、野生型対照と比較により、ＮＡＡＡ−／−マウスでは、（ｉｖ）ドパミン作動性アゴニストであるアポモルヒネ（０．１ｍｇ−ｋｇ−１、皮下；図２２Ｄ）への運動反応（反対側回転）が著しく減弱し；（ｖ）ロータロッドパフォーマンス試験における落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）；及び（ｖｉ）死亡率が著しく低い（図２２Ｆ）。ヘテロ接合型ＮＡＡＡ＋／−マウスにおいては、わずかに弱いが同等の６−ＯＨＤＡに対する耐性が観察された（図２２Ａ〜Ｆ）。遺伝的ＮＡＡＡ欠損に伴う顕著な神経保護表現型は、６−ＯＨＤＡに対する神経毒性反応におけるこの酵素にとって重要な役割を明らかにする。
【０３１５】
１９７０２（化合物１９）による処置は、遺伝的ＮＡＡＡ除去を表現型模写したことが見出された。６−ＯＨＤＡに曝露された野生型マウスにおいて、化合物１９７０２（３０ｍｇ−ｋｇ−１、腹腔内）を用いた３週間１日２回レジメンにより、ＳＮでは、ＴＨ＋ニューロンの生存が向上し（図２２Ａ）、線条体では、ドパミン及びドパミン代謝産物の含量が増加し（図２２Ｂ）、ＴＨ＋繊維密度が増加する（図２２Ｃ）ことを含む、一連の神経保護効果が発揮された。加えて、ＮＡＡＡ阻害剤での処置は、アポモルヒネへの行動応答を減弱させ（図２２Ｄ）、ロータロッド試験において落下までの潜時が延長され（図２２Ｅ）、死亡率を低下させた（図２２Ｆ）。より低用量の１９７０２（１０ｍｇ−ｋｇ−１）による同様のレジメンも致死率を低下させるが、アポモルヒネへの応答に著しい影響を与えなかった（図示せず）。したがって、ＮＡＡＡ遺伝子の部分的または完全な切除で見られるように、細胞内ＮＡＡＡ活性の薬理学的阻害は、６−ＯＨＤＡ神経毒性に強く対抗する。
【０３１６】
実施形態
【０３１７】
実施形態１
実施形態１の式を有する化合物であって
【化７９】
2019522632.tif 000113
式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数であり；
前記化合物は、式：
【化８０】
2019522632.tif 000114
を有さない化合物。
【０３１８】
実施形態２
実施形態１の化合物であって、式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである化合物。
【０３１９】
実施形態３
実施形態１または２の化合物であって、該化合物は、式：
【化８１】
2019522632.tif 000115
を有する化合物であり、式中、ｚ２は０〜２である化合物。
【０３２０】
実施形態４
実施形態１または２の化合物であって、該化合物は、式：
【化８２】
2019522632.tif 000116
を有する化合物であり、式中、ｚ２は０〜２である化合物。
【０３２１】
実施形態５
実施形態１または２の化合物であって、該化合物は、式：
【化８３】
2019522632.tif 000117
を有する化合物であり、式中、ｚ２は０〜２である化合物。
【０３２２】
実施形態６
実施形態１または２のいずれか１項の化合物であって、式中、ｚ１が１である化合物。
【０３２３】
実施形態７
実施形態１〜６のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ１がハロゲンである化合物。
【０３２４】
実施形態８
実施形態１〜７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ１が−Ｆである化合物。
【０３２５】
実施形態９
実施形態１〜８のいずれか１項の化合物であって、式中、ＹがＳである化合物。
【０３２６】
実施形態１０
実施形態１〜８のいずれか１項の化合物であって、式中、ＹがＯである化合物。
【０３２７】
実施形態１１
実施形態１〜５のいずれか１項の化合物であって、式中、ｚ２が１〜２である化合物。
【０３２８】
実施形態１２
実施形態１〜５のいずれか１項の化合物であって、式中、ｚ２が２である化合物。
【０３２９】
実施形態１３
実施形態１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである化合物。
【０３３０】
実施形態１４
実施形態１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキルである化合物。
【０３３１】
実施形態１５
実施形態１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである化合物。
【０３３２】
実施形態１６
実施形態１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである化合物。
【０３３３】
実施形態１７
実施形態１〜１２のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ２が、非置換メチレンである化合物。
【０３３４】
実施形態１８
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである化合物。
【０３３５】
実施形態１９
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである化合物。
【０３３６】
実施形態２０
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである化合物。
【０３３７】
実施形態２１
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである化合物。
【０３３８】
実施形態２２
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである化合物。
【０３３９】
実施形態２３
実施形態１〜１７のいずれか１項の化合物であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである化合物。
【０３４０】
実施形態２４
実施形態１の化合物であって、前記化合物が、式：
【化８４】
2019522632.tif 000118
2019522632.tif 000119
2019522632.tif 000120
を有する化合物。
【０３４１】
実施形態２５
実施形態１〜２４のいずれか１項の化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【０３４２】
実施形態２６
Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼを阻害する方法であって、該方法が、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと式：
【化８５】
2019522632.tif 000121
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨＸ３２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数である］を有する化合物とを接触させることを含む、方法。
【０３４３】
実施形態２７
病的状態を処置する方法であって、該方法は、それを必要とする対象に、有効量の式：
【化８６】
2019522632.tif 000122
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ１３、−ＣＨＸ１２、−ＯＣＨ２Ｘ１、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ１３、−ＯＣＨＸ１２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ２３、−ＣＨＸ２２、−ＯＣＨ２Ｘ２、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ２３、−ＯＣＨＸ２２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＸ３３、−ＣＨＸ３２、−ＯＣＨ２Ｘ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、−ＯＣＸ３３、−ＯＣＨＸ３２、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
Ｙは、ＳまたはＯであり；
Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉであり；
ｚ１は、独立して、０〜４の整数であり；
ｚ２は、独立して、０〜８の整数である］を有する化合物を投与することを含む、方法。
【０３４４】
実施形態２８
実施形態２６または２７の方法であって、式中、Ｒ１は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；Ｒ２は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールであり；Ｒ３は、独立して、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＩ３、−ＣＢｒ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＣＨＩ２、−ＣＨＢｒ２、−ＯＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２Ｃｌ、−ＯＣＨ２Ｉ、−ＯＣＨ２Ｂｒ、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＣｌ２、−ＯＣＨＩ２、−ＯＣＨＢｒ２、−ＯＣＦ３、−ＯＣＣｌ３、−ＯＣＩ３、−ＯＣＢｒ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２Ｈ、−ＮＨＣ＝（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨＯＨ、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである、方法。
【０３４５】
実施形態２９
実施形態２６〜２８のいずれか１項の方法であって、該化合物は、式：
【化８７】
2019522632.tif 000123
を有し、式中、ｚ２は０〜２である方法。
【０３４６】
実施形態３０
実施形態２６〜２８のいずれか１項の方法であって、該化合物は、式：
【化８８】
2019522632.tif 000124
を有し、式中、ｚ２は０〜２である方法。
【０３４７】
実施形態３１
実施形態２６〜２８のいずれか１項の方法であって、該化合物は、式：
【化８９】
2019522632.tif 000125
を有し、式中、ｚ２は０〜２である方法。
【０３４８】
実施形態３２
実施形態２６〜２８のいずれか１項の方法であって、式中、ｚ１が１である方法。
【０３４９】
実施形態３３
実施形態２６〜３２のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ１がハロゲンである方法。
【０３５０】
実施形態３４
実施形態２６〜３３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ１が−Ｆである方法。
【０３５１】
実施形態３５
実施形態２６〜３４のいずれか１項の方法であって、式中、ＹがＳである方法。
【０３５２】
実施形態３６
実施形態２６〜３４のいずれか１項の方法であって、式中、ＹがＯである方法。
【０３５３】
実施形態３７
実施形態２６〜３１のいずれか１項の方法であって、式中、ｚ２が１〜２である方法。
【０３５４】
実施形態３８
実施形態２６〜３７１のいずれか１項の方法であって、式中、ｚ２が２である方法。
【０３５５】
実施形態３９
実施形態２６〜３８のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ２が、置換もしくは非置換アルキル、または置換もしくは非置換ヘテロアルキルである方法。
【０３５６】
実施形態４０
実施形態２６〜３９のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ２が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキルである方法。
【０３５７】
実施形態４１
実施形態２６〜３９のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ２が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである方法。
【０３５８】
実施形態４２
実施形態２６〜３９のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ２が、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである方法。
【０３５９】
実施形態４３
実施形態２６〜３９のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ２が、非置換メチレンである方法。
【０３６０】
実施形態４４
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキル、置換もしくは非置換２〜８員のヘテロアルキル、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである方法。
【０３６１】
実施形態４５
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ８アルキルである方法。
【０３６２】
実施形態４６
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである方法。
【０３６３】
実施形態４７
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換５〜６員のヘテロアリールである方法。
【０３６４】
実施形態４８
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは非置換３〜６員のヘテロシクロアルキルである方法。
【０３６５】
実施形態４９
実施形態２６〜４３のいずれか１項の方法であって、式中、Ｒ３が、置換または非置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである方法。
【０３６６】
実施形態５０
実施形態２６または２７の方法であって、前記化合物が、式：
【化９０】
2019522632.tif 000126
2019522632.tif 000127
2019522632.tif 000128
を有する化合物である、方法。
【０３６７】
実施形態５１
実施形態２６の方法であって、前記化合物が、Ｎ−アシルエタノールアミン酸アミダーゼと可逆的に接触する方法。
【０３６８】
実施形態５２
実施形態２７の方法であって、前記病的状態が、疼痛である方法。
【０３６９】
実施形態５３
実施形態２７の方法であって、前記病的状態が、炎症性疾患である方法。
【０３７０】
実施形態５４
実施形態２７の方法であって、前記病的状態が、神経変性疾患である方法。
【０３７１】
実施形態５５
実施形態２７の方法であって、前記病的状態が、角膜血管新生、糖尿病網膜症、乾性黄斑変性症、片頭痛、神経障害性疼痛、神経障害、舌咽神経痛、後頭神経痛、疼痛、帯状疱疹後神経痛、未熟児網膜症、副鼻腔炎に伴う頭痛、三叉神経痛または湿性黄斑変性症である方法。
【０３７２】
実施形態５６
実施形態５２の方法であって、前記疼痛が、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、慢性疼痛、神経障害、舌咽神経痛、後頭神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、灼熱痛、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、神経原性疼痛、末梢性疼痛、多発神経障害性疼痛、中毒性神経障害、慢性神経障害または掻痒症である方法。
【０３７３】
実施形態５７
実施形態５３の方法であって、前記炎症性疾患が、急性炎症、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸器疾患、関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、手根管症候群、慢性気管支炎、慢性炎症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、大腸炎、結晶誘発性関節炎、嚢胞性線維症、皮膚炎、脂質異常症、気腫、線維筋痛症、胆嚢疾患、歯肉炎、高酸素誘発性炎症（ｈｙｐｅｒｏｘｉａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、狼瘡、筋膜炎、腎炎、眼炎症、変形性関節症、歯周炎、多発性筋炎、サルコイドーシス、再狭窄、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、血管炎である方法。
【０３７４】
実施形態５８
実施形態５４の方法であって、前記神経変性疾患が、多発性硬化症、アルツハイマー型認知症、パーキンソン病、ハンチントン病または筋萎縮性側索硬化症である方法。
【０３７５】
実施形態５９
実施形態５４または５８のいずれか１項の方法であって、前記神経変性疾患が、多発性硬化症である方法。
【０３７６】
実施形態６０
実施形態５４または５８の方法であって、前記神経変性疾患が、パーキンソン病である方法。
【０３７７】
実施形態６１
実施形態２７〜６０のいずれか１項の方法であって、前記方法が、実施形態１〜２４のいずれか１項の有効量の化合物を、それを必要とする対象に経口投与することを含む方法。
【０３７８】
参考文献
［１］  ａ）  Ｋ．  Ｔｓｕｂｏｉ，  Ｙ．  Ｘ．  Ｓｕｎ，  Ｙ．  Ｏｋａｍｏｔｏ，  Ｎ．  Ａｒａｋｉ，  Ｔ．  Ｔｏｎａｉ，  Ｎ．  Ｕｅｄａ，  Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２００５，  ２８０，  １１０８２−１１０９２；ｂ）  Ｋ．  Ｔｓｕｂｏｉ，  Ｎ．  Ｔａｋｅｚａｋｉ，  Ｎ．  Ｕｅｄａ，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｄｉｖｅｒｓ  ２００７，  ４，  １９１４−１９２５；ｃ）  Ｎ．  Ｕｅｄａ，  Ｋ．  Ｔｓｕｂｏｉ，  Ｔ．  Ｕｙａｍａ，  Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ  ２０１０，  ４９，  ２９９−３１５．  ［２］       Ｓ．  Ｐｏｎｔｉｓ，  Ａ．  Ｒｉｂｅｉｒｏ，  Ｏ．  Ｓａｓｓｏ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  Ｃｒｉｔ  Ｒｅｖ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏｌ  ２０１６，  ５１，  ７−１４．［３］    Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  Ｏ．  Ｓａｓｓｏ，  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２０１４，  １７，  １６４−１７４．  ［４］   Ｔ．  Ｂａｎｄｉｅｒａ，  Ｓ．  Ｐｏｎｚａｎｏ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ  ２０１４，  ８６，  １１−１７．  ［５］  ａ）  Ａ．  Ａｒｍｉｒｏｔｔｉ，  Ｅ．  Ｒｏｍｅｏ，  Ｓ．  Ｐｏｎｚａｎｏ，  Ｌ．  Ｍｅｎｇａｔｔｏ，  Ｍ．  Ｄｉｏｎｉｓｉ，  Ｃ．  Ｋａｒａｃｓｏｎｙｉ，  Ｆ．  Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，  Ｇ．  Ｇａｒａｕ，  Ｇ．  Ｔａｒｏｚｚｏ，  Ａ．  Ｒｅｇｇｉａｎｉ，  Ｔ．  Ｂａｎｄｉｅｒａ，  Ｇ．  Ｔａｒｚｉａ，  Ｍ．  Ｍｏｒ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  ＡＣＳ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ  ２０１２，  ３，  ４２２−４２６；ｂ）  Ａ．  Ｒｉｂｅｉｒｏ，  Ｓ．  Ｐｏｎｔｉｓ，  Ｌ．  Ｍｅｎｇａｔｔｏ，  Ａ．  Ａｒｍｉｒｏｔｔｉ，  Ｖ．  Ｃｈｉｕｒｃｈｉｕ，  Ｖ．  Ｃａｐｕｒｒｏ，  Ａ．  Ｆｉａｓｅｌｌａ，  Ａ．  Ｎｕｚｚｉ，  Ｅ．  Ｒｏｍｅｏ，  Ｇ．  Ｍｏｒｅｎｏ−Ｓａｎｚ，  Ｍ．  Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，  Ａ．  Ｒｅｇｇｉａｎｉ，  Ｇ．  Ｔａｒｚｉａ，  Ｍ．  Ｍｏｒ，  Ｆ．  Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，  Ｔ．  Ｂａｎｄｉｅｒａ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１５，  １０，  １８３８−１８４６．  ［６］  Ｓ．  Ｐｏｎｚａｎｏ，  Ｆ．  Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，  Ｌ．  Ｍｅｎｇａｔｔｏ，  Ｍ．  Ｄｉｏｎｉｓｉ，  Ａ．  Ａｒｍｉｒｏｔｔｉ，  Ｅ．  Ｒｏｍｅｏ，  Ａ．  Ｂｅｒｔｅｏｔｔｉ，  Ｃ．  Ｆｉｏｒｅｌｌｉ，  Ｇ．  Ｔａｒｏｚｚｏ，  Ａ．  Ｒｅｇｇｉａｎｉ，  Ａ．  Ｄｕｒａｎｔｉ，  Ｇ．  Ｔａｒｚｉａ，  Ｍ．  Ｍｏｒ，  Ａ．  Ｃａｖａｌｌｉ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  Ｔ．  Ｂａｎｄｉｅｒａ，  Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２０１３，  ５６，  ６９１７−６９３４．［７］       Ｉ．  Ｋａｒｌｓｓｏｎ，  Ｋ．  Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｐｏｎｔｉｎｇ，  Ｍ．  Ｔｏｒｎｑｖｉｓｔ，  Ｌ．  Ｌ．  Ｉｌａｇ，  Ｕ．  Ｎｉｌｓｓｏｎ，  Ｓｃｉ  Ｒｅｐ  ２０１６，  ６，  ２１２０３．  ［８］  Ｌ．  Ｊｅａｎ−Ｇｉｌｌｅｓ，  Ｓ．  Ｆｅｎｇ，  Ｃ．  Ｒ．  Ｔｅｎｃｈ，  Ｖ．  Ｃｈａｐｍａｎ，  Ｄ．  Ａ．  Ｋｅｎｄａｌｌ，  Ｄ．  Ａ．  Ｂａｒｒｅｔｔ，  Ｃ．  Ｓ．  Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎｅｓｃｕ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２００９，  ２８７，  ２１２−２１５．［９］  Ｅ．  Ｒｏｍｅｏ，  Ｓ．  Ｐｏｎｚａｎｏ，  Ａ．  Ａｒｍｉｒｏｔｔｉ，  Ｍ���  Ｓｕｍｍａ，  Ｆ．  Ｂｅｒｔｏｚｚｉ，  Ｇ．  Ｇａｒａｕ，  Ｔ．  Ｂａｎｄｉｅｒａ，  Ｄ．  Ｐｉｏｍｅｌｌｉ，  ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２０１５，  １０，  ２０５７−２０６４．  ［１０］     Ｋ．  Ａｈｎ，  Ｍ．  Ｋ．  ＭｃＫｉｎｎｅｙ，  Ｂ．  Ｆ．  Ｃｒａｖａｔｔ，  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  ２００８，  １０８，  １６８７−１７０７．［１１］  Ｊ．  Ｌ．  Ｂｌａｎｋｍａｎ，  Ｇ．  Ｍ．  Ｓｉｍｏｎ，  Ｂ．  Ｆ．  Ｃｒａｖａｔｔ，  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ２００７，  １４，  １３４７−１３５６．  ［１２］   Ｍ．  Ｄｉ  Ｆｉｌｉｐｐｏ，  Ｌ．  Ａ．  Ｐｉｎｉ，  Ｇ．  Ｐ．  Ｐｅｌｌｉｃｃｉｏｌｉ，  Ｐ．  Ｃａｌａｂｒｅｓｉ，  Ｐ．  Ｓａｒｃｈｉｅｌｌｉ，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ  ２００８，  ７９，  １２２４−１２２９．［１３］  Ｄ．  Ｂａｋｅｒ，  Ｇ．  Ｐｒｙｃｅ，  Ｊ．  Ｌ．  Ｃｒｏｘｆｏｒｄ，  Ｐ．  Ｂｒｏｗｎ，  Ｒ．  Ｇ．  Ｐｅｒｔｗｅｅ，  Ａ．  Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ，  Ａ．  Ｋｈａｎｏｌｋａｒ，  Ｌ．  Ｌａｙｗａｒｄ，  Ｆ．  Ｆｅｚｚａ，  Ｔ．  Ｂｉｓｏｇｎｏ，  Ｖ．  Ｄｉ  Ｍａｒｚｏ，  ＦＡＳＥＢ  Ｊ  ２００１，  １５，  ３００−３０２．  ［１４］  Ｈ．  Ｌａｓｓｍａｎｎ，  Ｇｌｉａ  ２０１４，  ６２，  １８１６−１８３０．
【図１】
2019522632.tif 000144
【図２】
2019522632.tif 000145
【図３Ａ】
2019522632.tif 000146
【図３Ｂ】
2019522632.tif 000147
【図３Ｃ】
2019522632.tif 000148
【図４Ａ】
2019522632.tif 000149
【図４Ｂ】
2019522632.tif 000150
【図５Ａ】
2019522632.tif 000151
【図５Ｂ】
2019522632.tif 000152
【図６】
2019522632.tif 000153
【図７】
2019522632.tif 000154
【図８Ａ】
2019522632.tif 000155
【図８Ｂ】
2019522632.tif 000156
【図８Ｃ】
2019522632.tif 000157
【図８Ｄ】
2019522632.tif 000158
【図８Ｅ】
2019522632.tif 000159
【図８Ｆ】
2019522632.tif 000160
【図９Ａ】
2019522632.tif 000161
【図９Ｂ】
2019522632.tif 000162
【図１０Ａ】
2019522632.tif 000163
【図１０Ｂ】
2019522632.tif 000164
【図１０Ｃ】
2019522632.tif 000165
【図１０Ｄ】
2019522632.tif 000166
【図１１Ａ】
2019522632.tif 000167
【図１１Ｂ】
2019522632.tif 000168
【図１１Ｃ】
2019522632.tif 000169
【図１１Ｄ】
2019522632.tif 000170
【図１１Ｅ】
2019522632.tif 000171
【図１１Ｆ】
2019522632.tif 000172
【図１１Ｇ】
2019522632.tif 000173
【図１１Ｈ】
2019522632.tif 000174
【図１２Ａ】
2019522632.tif 000175
【図１２Ｂ】
2019522632.tif 000176
【図１３】
2019522632.tif 000177
【図１４Ａ】
2019522632.tif 000178
【図１４Ｂ】
2019522632.tif 000179
【図１４Ｃ】
2019522632.tif 000180
【図１４Ｄ】
2019522632.tif 000181
【図１４Ｅ】
2019522632.tif 000182
【図１４Ｆ】
2019522632.tif 000183
【図１５】
2019522632.tif 000184
【図１６】
2019522632.tif 000185
【図１７】
2019522632.tif 000186
【図１８Ａ】
2019522632.tif 000187
【図１８Ｂ】
2019522632.tif 000188
【図１９】
2019522632.tif 000189
【図２０】
2019522632.tif 000190
【図２１】
2019522632.tif 000191
【図２２Ａ】
2019522632.tif 000192
【図２２Ｂ】
2019522632.tif 000193
【図２２Ｃ】
2019522632.tif 000194
【図２２Ｄ】
2019522632.tif 000195
【図２２Ｅ】
2019522632.tif 000196
【図２２Ｆ】
2019522632.tif 000197
【国際調査報告】
2019522632.tif 000198
2019522632.tif 000199
2019522632.tif 000200