(57)【要約】  【解決手段】  本開示は、注射に適したフルベストラント粒子の懸濁液を含むフルベストラント配合物を対象とする。配合物は、約３ミクロン未満、例えば、約１ミクロン〜約３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）、約３５ミクロン未満、例えば、約２ミクロン〜約３５ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約１２０ミクロン未満、例えば、約４ミクロン〜約１２０ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有するフルベストラント粒子を含むことができる。配合物は、約２００ミクロン未満、例えば、約１０ミクロン〜約２００ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約６０ミクロン未満、例えば、約５ミクロン〜約６０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約２５ミクロン未満、例えば、約１ミクロン〜約２５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有するフルベストラント粒子を含むことができる。  【選択図】      図１３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
フルベストラント粒子とビヒクルとを有する懸濁液であって、
選択的に前記フルベストラント粒子は、
約１ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、好ましくは約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）と、
約２ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、好ましくは約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）と、
約４ミクロン〜約１２０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、好ましくは約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）と
を有し、選択的に前記ビヒクルは、非油性ビヒクル、好ましくは水、または非水性ビヒクルであり、
選択的にフルベストラントは、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、
選択的に前記懸濁液は実質的に油を含まない、懸濁液。
【請求項２】
フルベストラントとビヒクルとを有する懸濁液であって、
前記フルベストラントは、約５０ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは約５０ｍｇ／ｍＬ、または約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、
選択的に前記ビヒクルは、非油性ビヒクル、好ましくは水、または非水性ビヒクルであり、
選択的に、前記懸濁液は、実質的に油を含まない、懸濁液。
【請求項３】
フルベストラント粒子と非油性ビヒクルとを有する医薬組成物であって、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質から成る群から選択される少なくとも１つの安定剤を有し、好ましくは前記少なくとも１つの安定剤は架橋ポリマーであり、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムであり、または前記少なくとも１つの安定剤は、
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油、パルミチン酸ソルビタン、レシチン、ポリ（ビニルアルコール）、ヒト血清アルブミン、及びこれらの混合物の群、
ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１７ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−３０ポビドン、ポリエチレングリコール３３５０、及びこれらの混合物から成る群、
塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及びこれらの混合物から成る群、または
デキストロース、グリセロール、マンニトール、及びこれらの混合物から成る群
から選択され、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはこれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの緩衝剤を有し、
選択的に、前記医薬組成物は、さらに、可溶化フルベストラントを有する、医薬組成物。
【請求項４】
フルベストラント粒子を有する医薬組成物であって、
前記フルベストラント粒子は、
約１ミクロン〜約３ミクロン、好ましくは約１ミクロン〜約２ミクロン、または約２ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２ミクロン〜約３５ミクロン、好ましくは約２ミクロン〜約６ミクロン、より好ましくは約２ミクロン〜約４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約４ミクロン〜約１２０ミクロン、好ましくは約７ミクロン〜約１５ミクロン、より好ましくは約１２ミクロン〜約１４ミクロン、または約９ミクロン〜約１１ミクロン、または好ましくは約６ミクロン〜約９ミクロン、より好ましくは約６ミクロン〜約８ミクロン、最も好ましくは約７ミクロン〜約８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
選択的に、前記医薬組成物は、懸濁液、好ましくは水性懸濁液の形態である、医薬組成物。
【請求項５】
フルベストラントを有する医薬組成物であって、
前記フルベストラントは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、かつ対象に投与されたときに、前記医薬組成物のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、参照リストのフルベストラント製品、例えば、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）が投与されたときのフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）のそれぞれの８０％〜１２５％以内であり、
選択的に前記参照リストのフルベストラント製品は、約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のフルベストラントを有し、
選択的に、対象に投与されたときに、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、前記参照リストのフルベストラント製品の投与後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの４０％〜８０％以内である、医薬組成物。
【請求項６】
フルベストラントを有する医薬組成物であって、
前記フルベストラントは約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し、かつ１日目の５００ｍｇのフルベストラントを有する前記医薬組成物の対象への初回投与、及び１５日目の５００ｍｇのフルベストラントを有する前記医薬組成物の前記対象への追加投与の後に、９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣを提供し、
選択的に、前記医薬組成物は、約５ｍＬの１回の注射として投与され、または約２．５ｍＬの２回の注射として投与される、医薬組成物。
【請求項７】
フルベストラント粒子を有する医薬組成物であって、前記フルベストラントが約４０〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する、医薬組成物。
【請求項８】
請求項７記載の医薬組成物において、
前記フルベストラントの少なくとも約７０％はフルベストラント粒子として存在し、好ましくは前記フルベストラントの少なくとも約８０％はフルベストラント粒子として存在し、より好ましくは前記フルベストラントの少なくとも約９０％はフルベストラント粒子として存在する、医薬組成物。
【請求項９】
請求項７または８のいずれか一項記載の医薬組成物において、
前記フルベストラントの約２０％以下は可溶化されており、好ましくは前記フルベストラントの約１０％以下は可溶化されており、より好ましくは前記フルベストラントの約５％以下は可溶化されている、医薬組成物。
【請求項１０】
請求項６〜９のいずれか一項記載の医薬組成物において、前記フルベストラント粒子は、
約１ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約４ミクロン〜約１２０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約１２〜１４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有し、
約９〜１１ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有し、
約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有し、
約６〜８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有し、または
約７〜８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する、医薬組成物。
【請求項１１】
水性フルベストラント懸濁液を生成する方法であって、
懸濁ビヒクルを生成するために水性媒体と少なくとも１つの安定剤とを混合する工程であって、前記少なくとも１つの安定剤は、好ましくは１つの界面活性剤および１つのポリマー、または１つの界面活性剤および１つの非電解質を有する、前記混合する工程と、
ある量のフルベストラントを前記懸濁ビヒクルに加える工程と、
前記水性フルベストラント懸濁液を生成するために前記フルベストラントを前記懸濁ビヒクル中に分散させる工程であって、好ましくは高剪断混合を利用して実施される、前記分散させる工程と
を有し、選択的に、さらに、前記水性フルベストラント懸濁液を均質化する工程を有し、前記均質化する工程は、好ましくは高圧均質化を利用し、好ましくは約１５，０００ｐｓｉ〜約４５，０００ｐｓｉの圧力で実施され、前記方法は、好ましくは、さらに、前記均質化された水性フルベストラント懸濁液に電解質を加えて、前記電解質を前記懸濁液中に混合する工程、または前記均質化された水性フルベストラント懸濁液に非電解質を加えて、前記非電解質を前記懸濁液中に混合する工程を有し、
前記方法は、選択的に、さらに、前記懸濁液を相分離し、上清の一部を除去することによって前記フルベストラント懸濁液を濃縮する工程を有し、
前記方法は、選択的に、さらに、乾燥医薬組成物を生成するために前記水性懸濁液を乾燥する工程を有し、前記方法は、好ましくは、さらに、ガンマ線照射を使用して前記乾燥医薬組成物を滅菌する工程を有し、前記方法は、より好ましくは、さらに、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水（ＮＳ）、および水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）のうちの少なくとも１つを加えることによって前記乾燥医薬組成物を第２の水性懸濁液中に還元する工程を有する、方法。
【請求項１２】
請求項１１に従って調製された水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１３】
請求項１２記載の水性フルベストラント懸濁液を有する医薬組成物であって、
選択的に、前記医薬組成物はフルベストラント粒子を有し、前記フルベストラント粒子は、
約１ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約４ミクロン〜約１２０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）、及び
約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、及び
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）を有し、
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）を有し、または
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する、医薬組成物。
【請求項１４】
水性フルベストラント懸濁液であって、
ある量のフルベストラント、好ましくは約５００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約２５０ｍｇのフルベストラントと、
約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの１またはそれ以上の安定剤と、
ある量の水性媒体と
を有し、単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−∞）のそれぞれの８０％〜１２５％以内であり、
選択的に、前記懸濁液は、約３．０〜約５．０ｍＬの体積、好ましくは約３．５〜約４．５ｍＬ、より好ましくは約４．０ｍＬの体積を有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１５】
請求項１４記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記１またはそれ以上の安定剤は、
界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、及び非電解質から成る群から選択され、
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油、パルミチン酸ソルビタン、レシチン、ポリ（ビニルアルコール）、ヒト血清アルブミン、及びこれらの混合物から成る群から選択され、
ポリビニルピロリドン、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１７ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−３０ポビドン、ポリエチレングリコール３３５０、及びこれらの混合物から成る群から選択され、
塩化ナトリウム、塩化カルシウム、及びこれらの混合物から成る群から選択され、または
デキストロース、グリセロール、マンニトール、及びこれらの混合物から成る群から選択される、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１６】
請求項１４記載の水性フルベストラント懸濁液において、前記１またはそれ以上の安定剤は、架橋ポリマー、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウムを有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１７】
請求項１２〜１４のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液であって、さらに、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはこれらの混合物から成る群から選択される少なくとも１つの緩衝剤を有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１８】
請求項１４〜１７のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記フルベストラント粒子は、
約１ミクロン〜約３ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２ミクロン〜約３５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約４ミクロン〜約１２０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、または
約１〜２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）、
約２〜４ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（５０）、及び
約６〜９ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項１９】
請求項１４〜１７のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、前記フルベストラント粒子は、
約４〜１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、
約１０〜３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、及び
約３５〜１１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、
約４〜８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、
約１０〜２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、及び
約２５〜６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有し、または
約４〜８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）、
約１０〜２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、及び
約２０〜３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）
のうちの１またはそれ以上を有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項２０】
請求項１４〜１５及び１８〜１９のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
前記懸濁液は約５６ｍｇ／ｍＬ〜約５９ｍｇ／ｍＬの１またはそれ以上の安定剤を有し、前記１またはそれ以上の安定剤は、
約１．０ｍｇ／ｍＬ〜約４．０ｍｇ／ｍＬの１またはそれ以上のポリビニルピロリドンと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、
約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は約５６．６ｍｇ／ｍＬ〜約５７．４ｍｇ／ｍＬの１またはそれ以上の安定剤を有し、前記１またはそれ以上の安定剤は、
約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．４ｍｇ／ｍＬの１またはそれ以上のポリビニルピロリドンと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、
約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約１．６ｍｇ／ｍＬ〜約２．４ｍｇ／ｍＬのＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ポビドンＫ１２、またはこれらの組み合わせと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、
約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラントと、
約１．６ｍｇ／ｍＬのＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ポビドンＫ１２、またはこれらの組み合わせと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、
約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールとを有し、または
前記懸濁液は、
約１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラントと、
約２．４ｍｇ／ｍＬのＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ポビドンＫ１２、またはこれらの組み合わせと、
約５．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０と、
約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトールとを有する、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項２１】
請求項６〜１０のいずれか一項記載の医薬組成物において、前記初回投与の後、前記追加投与は、
１０．０４〜１２．５５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１２．５５〜１５．０６ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１５．０６〜１７．５７ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１７．５７〜２０．０８ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１０．０４〜１１．２９５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１１．２９５〜１２．５５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１２．５５〜１３．８０５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１３．８０５〜１５．０６ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１５．０６〜１６．３１５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１６．３１５〜１７．５７ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１７．５７〜１８．８２５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１８．８２５〜２０．０８ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１５．０６〜１８．８２５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、
１２．５５〜１８．８２５ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方、または
１０．０４〜１５．０６ｎｇ／ｍＬのフルベストラントのＣｍａｘおよび９，１２０〜１４，２５０ｎｇ・ｈｒ／ｍＬのフルベストラントのＡＵＣの両方を提供する、医薬組成物。
【請求項２２】
請求項３〜７および２１のいずれか一項記載の医薬組成物、請求項１４〜１８のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液、または請求項１〜２のいずれか一項記載の懸濁液において、前記フルベストラント粒子は、
約３５ミクロン〜約１１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約１０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約４ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約１０ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約４ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約１０ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約４ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約３０ミクロン〜約１００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約１０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約４ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約５０ミクロン〜約１００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約２０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約６ミクロン〜約８ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約５０ミクロン〜約７５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約３０ミクロン〜約４０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約８ミクロン〜約１０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約５０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約４５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約２０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約４０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約３５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約２０ミクロン〜約４５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約９ミクロン〜約１５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約３ミクロン〜約７ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）を有し、
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）を有し、
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）を有し、
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、および
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）のうちの１またはそれ以上を有し、
約５ミクロン〜約６０ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（５０）、および
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有し、または
約１０ミクロン〜約２００ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（９０）、および
約１ミクロン〜約２５ミクロンのＣＥ  Ｄｖ（１０）のうちの１またはそれ以上を有する、医薬組成物、水性フルベストラント懸濁液、または懸濁液。
【請求項２３】
請求項１４〜２０のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液において、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの４０％〜８０％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの６０％〜８０％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの５０％〜７５％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの４０％〜５０％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの５０％〜６０％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの６０％〜７０％以内であり、
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの７０％〜８０％以内であり、または
単回筋肉内注射での前記水性フルベストラント懸濁液の対象への投与時に、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントが投与された後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘの７０％〜８０％以内である、水性フルベストラント懸濁液。
【請求項２４】
乳癌を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、
請求項１〜２、及び２２のいずれか一項記載の懸濁液、
請求項３〜１０、請求項１３、及び請求項２１〜２２のいずれか一項記載の医薬組成物、または
請求項１４〜２０及び請求項２２〜２３のいずれか一項記載の水性フルベストラント懸濁液
を投与する工程を有し、
選択的に前記懸濁液、医薬組成物、または水性フルベストラント懸濁液は、約５０ｍｇ／ｍＬまたは約１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラントを有し、
選択的に前記懸濁液、医薬組成物、または水性フルベストラント懸濁液は、１またはそれ以上の追加の治療薬、好ましくはパルボシクリブと組み合わせて投与される、方法。
【請求項２５】
請求項２４記載の方法において、前記乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌である、方法。
【請求項２６】
請求項２４または２５記載の方法において、前記対象は、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後のヒト女性である、方法。
【請求項２７】
請求項２４記載の方法において、前記乳癌はＨＲ陽性のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行乳癌または転移性乳癌である、方法。
【請求項２８】
請求項２４および２７のいずれか一項記載の方法において、前記対象は、内分泌療法後に疾患が進行しているヒト女性である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１６年５月６日付で出願された米国特許仮出願第６２／３３２，８４２号および２０１６年１１月１０日付で出願された米国特許仮出願第６２／４２０，５５５号の利益を主張し、これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本開示は、フルベストラント含有配合物および疾患の治療におけるその使用方法を対象とする。
【背景技術】
【０００３】
フルベストラント、すなわち７−（９−（４，４，５，５，５−ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル）エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３，１７−ジオールは、式（１）：
【化１】
2019516789.tif 000003
の構造を有する。
【０００４】
フルベストラントは、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後女性におけるホルモン受容体陽性転移性乳癌の治療のために示された選択的エストロゲン受容体分解剤（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｇｒａｄｅｒ：ＳＥＲＤ）である。
【０００５】
他のステロイド様化合物と同じく、フルベストラントは、フルベストラント医薬組成物の調製を困難にする物理的特性を有する。フルベストラントは、他のステロイド系化合物と比較したときでさえも特に親油性の分子であり、その水溶解度は極めて低い。
【０００６】
フルベストラントの乏しい溶解度および経口バイオアベイラビリティのために、この薬剤は現在、油性フルベストラント配合物の筋肉内注射により投与されている。現在のフルベストラントの市販の配合物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）は、５００ｍｇで投与され、５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント配合物の２回の５ｍＬ注射が筋肉内に投与される必要がある。各５ｍＬ注射は、１０％ｗ／ｖアルコール、１０％ｗ／ｖベンジルアルコール、および１５％ｗ／ｖ安息香酸ベンジルを共溶媒として含み、別の共溶媒および放出速度調整剤としてのヒマシ油で１００％ｗ／ｖにされる。フルベストラントを可溶化するために使用される粘性のある油性ビヒクルのために、配合物の投与は遅く（注射１回当たり１〜２分）、有痛性である。警告が、有痛性の注射、坐骨神経痛、神経障害性疼痛、および末梢性ニューロパチーに関してＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）のラベルに加えられている。
【０００７】
水性懸濁液の形態のフルベストラントの筋肉内注射は使用に適していないことが以前報告された（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａによる米国特許第６，７７４，１２２号）。それらの懸濁液は、固体粒子の形態のフルベストラントの存在のために、注射部位における広範で局所的な組織刺激ならびに不十分な放出プロファイルにつながった。さらに、フルベストラントの放出速度は、臨床的に意義がないと報告された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
投与特性が改善されたフルベストラント配合物が必要とされている。本開示は、これらおよび他の重要な必要性を対象とする。  
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本開示は、フルベストラント粒子を含む配合物を提供する。本開示は、フルベストラント懸濁液、好ましくは約５０ｍｇ／ｍＬ以上のフルベストラント濃度を有するフルベストラント懸濁液も提供する。本開示は、フルベストラント粒子と非油性ビヒクルとを含む配合物も提供する。本開示のいくつかの態様は、約７ミクロン以上のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有するフルベストラント粒子を含む医薬組成物を対象とする。本開示の別の態様は、約２００ミクロン未満、例えば、約１０ミクロン〜約２００ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約６０ミクロン未満、例えば、約５ミクロン〜約６０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および２５ミクロン未満、例えば、約１ミクロン〜約２５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有するフルベストラント粒子を含む医薬組成物を対象とする。本開示の他の態様は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度のフルベストラントを含む医薬組成物を対象とし、対象に投与すると、本開示の医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ｃｏｎｆｉｄｅｎｃｅ  ｉｎｔｅｒｖａｌ：ＣＩ）は、参照リストのフルベストラント製品の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。本開示の他の態様は、約１００ｍｇ／ｍＬの濃度および特定の薬物動態プロファイルを有するフルベストラント配合物を対象とする。他の態様において、本開示は、フルベストラント粒子を含む医薬組成物を対象とし、フルベストラント濃度は約４０〜１２５ｍｇ／ｍＬである。
【００１０】
本明細書に記載の生成物を調製および使用する方法も記載される。
【００１１】
発明の概要ならびに以下の発明を実施するための形態は、添付の図面と併せて読むとさらに理解される。本開示を例示する目的で、図面に本開示の例示的な実施形態が示されているが、本開示は、開示されている特定の方法、組成物、およびデバイスに限定されない。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図１Ｂ】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図２Ａ】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図２Ｂ】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図２Ｃ】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図３】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図４】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図５】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図６】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図７】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図８】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図９】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図１０】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図１１】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図１２】本開示のフルベストラント懸濁液のための例示的な調製方法の態様を示す図である。
【図１３】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図１４】市販のフルベストラント配合物（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））および本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の犬への投与における薬物動態データを示す図である。
【図１５】本開示のいくつかの例示的なフルベストラント配合物の調製方法の態様を示す概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図中のすべての付記および注釈が、これによって、本明細書に完全に記載されている場合と同様に本説明に組み込まれる。
【００１４】
本開示は、本開示の一部をなす添付の図面および実施例に照らして以下の詳細な説明を参照することによってさらに容易に理解することができる。本開示は、本明細書に記載かつ／または示された特定のデバイス、方法、使用、条件、またはパラメータに限定されないこと、および本明細書において用いられる専門用語は、特定の実施形態を単なる例として説明するためのものであり、特許請求の範囲に記載の開示を限定するためのものではないことが理解されるべきである。
【００１５】
添付の特許請求の範囲を含む明細書において用いられるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数を含み、特定の数値への参照は、文脈により特に明確に定められていない限り、少なくともその特定の値を含む。
【００１６】
ある範囲の値が表されているとき、別の実施形態は、ある特定の値から、かつ／または他の特定の値までを含む。すべての範囲が包括的かつ組み合わせ可能である。さらに、範囲内に記載された値への参照は、その範囲内のありとあらゆる値を含む。値が近似値で表されているとき、先行する「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。測定可能な値、例えば、量、時間長などを参照するとき本明細書において用いられる用語「約」は、値の妥当なばらつき、例えば、指定の値から±１０％などを包含することを意図する。例えば、語句「約５０％」は、５０の±１０％、すなわち４５％〜５５％を含むことができる。
【００１７】
明確にするために別個の実施形態の文脈において本明細書に記載される本開示の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて記載される場合もあると理解されるべきである。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈において記載される本開示の様々な特徴は、別個に、または任意のサブコンビネーションで記載される場合もある。
【００１８】
用語
本明細書において用いられるとき、単独であろうと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒であろうと、語句「を治療する方法」および「治療方法」は、特定の疾患「の治療における使用のための」という語句と同義で用いられるものと理解されるべきである。
【００１９】
本明細書において用いられるとき、単独であろうと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒であろうと、「医薬として許容される」は、例えば、医薬として許容される賦形剤などの指定の実体が、配合物中の他の成分と一般に化学的および／または物理的に適合すること、かつ／またはそのレシピエントと一般に生理学的に適合することを示す。
【００２０】
本明細書において用いられるとき、「医薬組成物」は、１若しくはそれ以上の医薬として許容される賦形剤を含む、対象への投与に適している本明細書に記載の配合物を指す。用語「医薬組成物」は、（ａ）懸濁液および（ｂ）これに限定されるものではないが、凍結乾燥ケーキを含む、１若しくはそれ以上の溶媒が蒸発または昇華により部分的または完全に除去されたような乾燥された懸濁液を包含するものと理解されるべきである。
【００２１】
本明細書において用いられるとき、単独であろうと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒であろうと、「（１若しくはそれ以上の）対象」、「（１若しくはそれ以上の）個人」、および「（１若しくはそれ以上の）患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。（１若しくはそれ以上の）ヒトという用語は、ヒトの子供、青年、または成人を指し、かつ含む。
【００２２】
本明細書において用いられるとき、単独であろうと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒であろうと、「を治療する（ｔｒｅａｔｓ）」、「を治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療された」、および「治療」は、寛解的、対症的、および／若しくは治癒的な使用ならびに結果、またはこれらの任意の組み合わせを指し、かつ含む。他の実施形態において、本明細書に記載の方法は、予防的に使用することができる。「予防法」または予防的な使用若しくは結果は、絶対的または全体的な防止（すなわち、１００％防止的若しくは保護的な使用または結果）を指しておらず、必要としないものと理解されるべきである。本明細書において用いられるとき、予防法または予防的な使用若しくは結果は、化合物または配合物の投与が、本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、若しくは疾患の重症度を減少または低下させる；本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、若しくは疾患を経験する可能性を減少または低下させる；あるいは本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、若しくは疾患の発生または再発（ｒｅｌａｐｓｅ、ｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）を遅延させる；あるいは前述の任意の組み合わせの使用および結果を指す。
【００２３】
本明細書において用いられるとき、単独で用いられようと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒に用いられようと、「治療の」および「治療上有効な量」は、（ａ）本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、または疾患を治療する、（ｂ）本明細書に記載の特定の状態、障害、または疾患の１若しくはそれ以上の症状を減弱、寛解、または除去する、（ｃ）本明細書に記載の特定の状態、症状、障害、若しくは疾患の発生または再発（ｒｅｌａｐｓｅ、ｒｅｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）を遅延させるある量の化合物または配合物を指す。用語「治療の」および「治療上有効な」は、上述の効果（ａ）〜（ｃ）のいずれか１つを、単独で、または他の（ａ）〜（ｃ）のいずれかとの組み合わせで包含するものと理解されるべきである。
【００２４】
本明細書において用いられるとき、単独で用いられようと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒に用いられようと、「治療薬」は、疾患、状態、若しくは障害または併存症（すなわち、乳癌と同時に存在する疾患、状態、または障害）の治療において有用であり、かつフルベストラントではない、配合物中に含まれる任意の物質を指す。
【００２５】
本明細書において用いられるとき、単独で用いられようと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒に用いられようと、「懸濁液」は、液体ビヒクル中に分散した固体粒子を指す。
【００２６】
本明細書において用いられるとき、単独で用いられようと、別の１若しくはそれ以上の用語と一緒に用いられようと、「配合物」は、成分の混合物を指す。用語「配合物」は、医薬組成物および懸濁液、ならびに１若しくはそれ以上の溶媒が部分的または完全に除去されたような乾燥された懸濁液（例えば、凍結乾燥ケーキ）を包含する。
【００２７】
本明細書において用いられるとき、「Ｄｖ（１０）」、「Ｄｖ（５０）」、および「Ｄｖ（９０）」は、累積の１０％、５０％、または９０％ｖ／ｖの粒子が、測定されたとき、等しいか、またはさらに小さい直径をそれぞれ有する体積加重粒径と定義される。例えば、粒子集団が、約２５ミクロンのＤｖ（５０）を有する場合、体積で５０％の粒子が、約２５ミクロン以下の直径を有する。
【００２８】
本明細書において用いられるとき、Ｄｎ（１０）」、「Ｄｎ（５０）」、および「Ｄｎ（９０）」は、累積の１０％、５０％、または９０％の粒子が、測定されたとき、等しいか、またはさらに小さい直径をそれぞれ有する数加重粒径と定義される。例えば、粒子集団が、約２５ミクロンのＤｎ（５０）を有する場合、数で５０％の粒子が、約２５ミクロン以下の直径を有する。
【００２９】
粒径および粒径分布は、レーザ回折による測定によって決定することができる。レーザ回折法による粒径解析は、当技術分野において既知であり、ＩＳＯ  １３３２０：２００９（Ｅ）、「粒径解析−レーザ回折法」（国際標準化機構）によりさらに詳しく説明されており、その全体が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。レーザ回折により決定される粒径は、光散乱のＭｉｅ理論により決定される粒子体積と等しい体積を有する球体の直径で表される。表１〜７および表２３〜２７ならびに図４〜１２は、本発明のいくつかの例示的な実施形態におけるレーザ回折粒径および粒径分布（「ＰＳＤ」）データを示し、測定は、調製方法の間、配合日（「０日目」）に、かつ配合後の様々な後の日付で、示した通り行われた。測定は、「そのまま」および「超音波処理済み」で行われた。「超音波処理済み」サンプルのデータは、ＩＳＯ  １３３２０：２００９（Ｅ）にさらに詳しく記載の通り、集塊物を分散させて、安定した繰り返し測定を可能にするために、測定サンプルに超音波処理が施されたことを示す。レーザ回折により測定された値は、そのように図および表に示され、または、本明細書において「レーザ回折Ｄｖ（＃＃）」、「ＬＤ  Ｄｖ（＃＃）」、「レーザ回折径」、または「ＬＤ径」と呼ばれる。
【００３０】
粒径および粒径分布は、顕微鏡画像の取り込みおよび分析により決定することもできる。顕微鏡画像の取り込みおよび分析は、３Ｄ粒子の二次元（２Ｄ）画像を取り込み、様々なサイズおよび形状パラメータを２Ｄ画像から計算する。顕微鏡画像の取り込みおよび分析により決定された粒径は、本明細書において円相当径または「ＣＥ」径と呼ばれる、粒子の２Ｄ画像と等しい面積を持つ円の直径で表される。顕微鏡画像の取り込みおよび分析による粒径分析は、当技術分野において既知であり、ＩＳＯ  １３３２２−１：２０１４、「粒径分析方法−画像分析方法−第１部：静止画像分析方法」（国際標準化機構）によりさらに詳しく説明されており、その全体が、あらゆる目的のために参照により本明細書に組み込まれる。顕微鏡画像の取り込みおよび分析により測定された値は、本明細書において「円相当径」、「ＣＥ径」、「円相当Ｄｖ（＃＃）」、「ＣＥ  Ｄｖ（＃＃）」、または「ＣＥ  Ｄｎ（＃＃）」と呼ばれる。表４１〜５０は、本発明のいくつかの例示的な実施形態における顕微鏡画像の取り込みおよび分析の粒径ならびに粒径分布データを示し、示した通り、調製方法の間、初期懸濁液が生成された後、または凍結乾燥および還元の後に採取された測定サンプルを使用した。
【００３１】
Ａ．配合物
フルベストラント粒子とビヒクルとを含む懸濁液
特定の実施形態において、本発明は、フルベストラント粒子とビヒクルとを含む懸濁液を対象とする。フルベストラント粒子は、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の異なる粒径分布を有する。本明細書において用いられるとき、「ビヒクル」は、懸濁媒体、好ましくは医薬として許容される懸濁媒体である。特定の実施形態において、ビヒクルは非油性ビヒクルである。本明細書において用いられるとき、「油」は、水との混和性がないか、または低い非極性物質である。ヒマシ油は、油の一例である。本発明の他の実施形態において、ビヒクルは、水を含み、すなわち水性である。本明細書において用いられるとき、「水性」ビヒクルは、少なくとも約５０％ｗ／ｗの水を含むビヒクルである。いくつかの実施形態において、水性ビヒクルは、少なくとも約６０％ｗ／ｗ、少なくとも約７０％ｗ／ｗ、少なくとも約８０％ｗ／ｗ、少なくとも約８５％ｗ／ｗ、少なくとも約９０％ｗ／ｗ、少なくとも約９５％ｗ／ｗ、少なくとも約９６％ｗ／ｗ、少なくとも約９７％ｗ／ｗ、少なくとも約９８％ｗ／ｗ、または少なくとも約９９％ｗ／ｗの水を含む。本発明の特定の実施形態において、ビヒクルは水である。本発明のさらに別の実施形態において、ビヒクルは非水性媒体である。いくつかの実施形態において、ビヒクルは、単一の懸濁媒体を含む。他の実施形態において、ビヒクルは、水性または非水性である２若しくはそれ以上の懸濁媒体の混合物を含む。本発明のさらに他の実施形態において、ビヒクルは、水および非水性溶媒の両方を含む。本発明の特定の実施形態において、懸濁液は、実質的に油を含まない。本明細書において用いられるとき、「実質的に油を含まない」懸濁液は、高々約１０％ｗ／ｗの油を含むビヒクルを含む懸濁液である。いくつかの好ましい実施形態において、実質的に油を含まない懸濁液は、約５％ｗ／ｗ未満の油、約２％ｗ／ｗ未満の油、約１％ｗ／ｗ未満の油、約０．５％ｗ／ｗ未満の油、約０．１％ｗ／ｗ未満の油を含むビヒクルを含み、または、油を含まないビヒクルを含む。
【００３２】
本開示のフルベストラント懸濁液は、約４０ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するフルベストラントをビヒクル中に有することができる。フルベストラント懸濁液中に存在するフルベストラントは、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の異なる粒径分布を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラントは、約４０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。別の実施形態において、フルベストラントは、約４０〜約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態において、フルベストラントは、約７５ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。さらに別の実施形態において、フルベストラントは、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、約６０ｍｇ／ｍＬ、約６５ｍｇ／ｍＬ、約７０ｍｇ／ｍＬ、または約７５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３３】
特定の実施形態において、フルベストラントは、懸濁液中に約７５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で存在する。別の実施形態において、フルベストラントは、懸濁液中に約７５〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。特定の実施形態において、フルベストラントは、懸濁液中に約８０ｍｇ／ｍＬ、約８５ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ、約１０５ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１２０ｍｇ／ｍＬ、または約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。他の実施形態において、フルベストラントは、懸濁液中にそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む約７５ｍｇ／ｍＬ〜約９５ｍｇ／ｍＬ、約８０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ、約９０ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍｌ、約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１０５ｍｇ／ｍＬ、約９５ｍｇ／ｍＬ〜約１１５ｍｇ／ｍＬ、約１００ｍｇ／ｍＬ〜約１１０ｍｇ／ｍＬ、約１１０ｍｇ／ｍＬ〜約１２５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３４】
フルベストラントを含む医薬組成物
本開示の他の実施形態は、フルベストラントを含む医薬組成物を含む。これらの医薬組成物は、本明細書に記載のフルベストラントを、１若しくはそれ以上の別の賦形剤、好ましくは医薬として許容される賦形剤と組み合わせることによって調製することができる。
【００３５】
特定の実施形態において、医薬組成物は、さらに、安定剤、または１若しくはそれ以上の安定剤、または２若しくはそれ以上の安定剤を含む。本発明のさらに別の実施形態において、安定剤は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質から成る群から選択される。本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、界面活性剤、ポリマー、架橋ポリマー、緩衝剤、電解質、および非電解質から成る群から選択される２若しくはそれ以上の安定剤の組み合わせを含む。
【００３６】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラントを含む医薬組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、ならびにその間のすべての範囲および部分範囲を含む。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．２〜０．７ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１ｍｇ／ｍＬ、１〜５ｍｇ／ｍＬ、２〜８ｍｇ／ｍＬ、５〜６ｍｇ／ｍＬ、５〜１０ｍｇ／ｍＬ、８〜１２ｍｇ／ｍＬ、１０〜１５ｍｇ／ｍＬ、１５〜２０ｍｇ／ｍＬ、２０〜３０ｍｇ／ｍＬ、３０〜４０ｍｇ／ｍＬ、４０〜５０ｍｇ／ｍＬ、４５〜５５ｍｇ／ｍＬ、５０〜６０ｍｇ／ｍＬ、または６０〜７５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約０．２ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１２ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、または約７５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤を含む。
【００３７】
本発明のさらに別の実施形態において、安定剤は界面活性剤である。例えば、安定剤は、これらに限定されるものではないが、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ＰＥＯ誘導体、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８（これに限定されるものではないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（米国ミシガン州Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）により販売されているＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ−６８  ｐｏｌｏｘａｍｅｒを含む）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４（これに限定されるものではないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（米国ミシガン州Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）により販売されているＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｌ４４  ｐｏｌｏｘａｍｅｒを含む）、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７（これに限定されるものではないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（米国ミシガン州Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）により販売されているＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７  ｐｏｌｏｘａｍｅｒを含む）、ポリエトキシル化植物油、ポリエトキシル化ヒマシ油（これに限定されるものではないが、ＢＡＳＦ  Ｃｏｒｐ．（米国ミシガン州Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ）により販売されているＣＲＥＭＯＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬとして以前は既知のＫＯＬＬＩＰＨＯＲ（登録商標）ＥＬを含む）、パルミチン酸ソルビタン（これに限定されるものではないが、Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｐｌｃにより販売されているＳＰＡＮ（商標）４０を含む）、レシチン、ポリ（ビニルアルコール）（「ＰＶＡ」）、ヒト血清アルブミン、およびこれらの混合物にすることができる。
【００３８】
本発明の特定の実施形態において、安定剤はポリマーである。例えば、安定剤は、これらに限定されるものではないが、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）（これらに限定されるものではないが、ポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１７ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−３０ポビドン、およびこれらの混合物など）、ポリエチレングリコール３３５０、およびこれらの混合物にすることができる。
【００３９】
本発明の他の実施形態において、安定剤は、電解質、すなわち、水溶液中で陰イオンと陽イオンとに解離する塩である。例えば、安定剤は、これらに限定されるものではないが、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、およびこれらの混合物にすることができる。
【００４０】
本発明のさらに他の実施形態において、安定剤は、非電解質であり、すなわち非イオン性である。例えば、安定剤は、これらに限定されるものではないが、デキストロース、グリセロール（グリセリンとも呼ばれる）、マンニトール、またはこれらの混合物にすることができる。
【００４１】
本発明の他の実施形態において、安定剤は架橋ポリマーである。例えば、安定剤は、これに限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）にすることができる。本発明のいくつかの実施形態において、安定剤は、ＣＭＣ  ７ＬＦ、ＣＭＣ  ７ＭＦ、ＣＭＣ  ７ＨＦ、またはこれらの混合物である。
【００４２】
本発明の他の実施形態において、安定剤は、緩衝剤、例えば、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはこれらの混合物である。
【００４３】
本発明の別の実施形態において、非電解質安定剤と電解質安定剤との組み合わせが使用される。いくつかの実施形態において、安定剤の組み合わせは、２若しくはそれ以上の非電解質安定剤を含む。他の実施形態において、安定剤の組み合わせは、２若しくはそれ以上の電解質安定剤を含む。別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、１若しくはそれ以上の非電解質安定剤および１若しくはそれ以上の電解質安定剤を含む。さらに別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、マンニトール、デキストロース、および塩化ナトリウムのうちの２若しくはそれ以上を含む。
【００４４】
本発明の特定の実施形態において、界面活性剤安定剤とポリマー安定剤との組み合わせが使用される。いくつかの実施形態において、安定剤の組み合わせは、２若しくはそれ以上の界面活性剤安定剤を含む。他の実施形態において、安定剤の組み合わせは、２若しくはそれ以上のポリマー安定剤を含む。別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、１若しくはそれ以上の界面活性剤安定剤および１若しくはそれ以上のポリマー安定剤を含む。さらに別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、およびｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８のうちの２若しくはそれ以上を含む。さらに別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０、およびｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８のうちの１若しくはそれ以上ならびにポビドンＫ１２、ポビドンＫ１７、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１７ポビドン、ＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−３０ポビドン、およびポリエチレングリコール３３５０のうちの１若しくはそれ以上を含む。さらに別の実施形態において、安定剤の組み合わせは、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０ならびにＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドンおよびポビドンＫ１２のうちの１若しくはそれ以上を含む。
【００４５】
特定の実施形態において、フルベストラントを含む医薬組成物はＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム）を含む。いくつかの実施形態において、ＣＭＣは、（本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の）調製方法の間、フルベストラントと組み合わせられる前に調製および加熱滅菌される。本発明の別の実施形態において、ＣＭＣ溶液の粘度は、施される加熱の程度により調整することができて、これは、同一成分を有するが、異なる粘度値を有する複数のフルベストラント医薬組成物の生成を可能にする。これらの異なる粘度値は、対象への投与時、フルベストラント医薬組成物の物理的安定性および薬物動態学的特性に影響を与えることができる。いくつかの実施形態において、ＣＭＣを含むフルベストラント医薬組成物は、各部分が異なる量のＣＭＣを含む２若しくはそれ以上の部分に調製することができる。他の実施形態において、１若しくはそれ以上のこのような部分は、ＣＭＣを全く含まない懸濁液である。別の実施形態において、この部分は、所望の医薬組成物を得るために適切な比で混合することができる。
【００４６】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラントおよび１若しくはそれ以上の安定剤を含む液体懸濁物の形態の医薬組成物は、保管時に凝集した、または固まった懸濁液を生成する異なる沈降挙動を示す。本発明のいくつかの実施形態において、保管された後、フルベストラントを含む液体懸濁物の形態の医薬組成物は、再分散させて、再分散時に許容される粒径分布を有する均質な懸濁液に戻すことができる。本明細書に記載の例示的な液体懸濁配合物が、沈降および再分散のために調製および試験された。試験された配合物は異なる沈降挙動を示したが、室温での３カ月の保管期間後、すべて再分散可能であり、許容される均質な懸濁液に戻った。
【００４７】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラントを含む医薬組成物は、約３〜１０、例えば、約３、４、５、６、７、８、９、または約１０のｐＨを有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５〜８のｐＨを有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約６〜８のｐＨを有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約３〜７のｐＨを有する。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約６．０〜８．０のｐＨを有する。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約６．０〜７．０、６．５〜７．０、６．５〜７．５、６．７〜７．２、７．０〜７．２、７．０〜７．５、または７．０〜８．０のｐＨを有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約７．０のｐＨを有する。
【００４８】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、さらに、これらに限定されるものではないが、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、無水ＮａＨ２ＰＯ４、クエン酸ナトリウム、クエン酸、トリス、水酸化ナトリウム、ＨＣｌ、またはこれらの混合物などの１若しくはそれ以上の緩衝剤、すなわち、医薬組成物に加えられたとき、ｐＨの変化に耐える、またはｐＨの変化を生じる医薬組成物を生じる薬剤を含む。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１ｍＭ〜２０ｍＭの１若しくはそれ以上の緩衝剤、ならびにその間のすべての範囲および部分範囲を含む。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１〜２ｍＭ、１〜３ｍＭ、１〜５ｍＭ、２〜８ｍＭ、５〜６ｍＭ、５〜１０ｍＭ、８〜１２ｍＭ、１０〜１５ｍＭ、または１５〜２０ｍＭの１若しくはそれ以上の緩衝剤、ならびにそれらの間のすべての範囲および部分範囲を含む。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１ｍＭ、２ｍＭ、３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、７ｍＭ、８ｍＭ、９ｍＭ、１０ｍＭ、１１ｍＭ、１２ｍＭ、１３ｍＭ、１４ｍＭ、１５ｍＭ、１６ｍＭ、１７ｍＭ、１８ｍＭ、１９ｍＭ、または２０ｍＭの１若しくはそれ以上の緩衝剤を含む。
【００４９】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約２８０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３１０ｍＯｓｍ／Ｌ、例えば、約２８０、２８５、２９０、３００、３０５、または約３１０ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度を有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌ〜約３００ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度を有する。本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約２９０ｍＯｓｍ／Ｌのオスモル濃度を有する。いくつかの実施形態において、オスモル濃度は、適量の１若しくはそれ以上の安定剤、例えば、これらに限定されるものではないが、本明細書に記載の非電解質安定剤および電解質安定剤などの等張化剤としても作用する安定剤の使用を通じて選択される。いくつかの実施形態において、オスモル濃度は、これに限定されるものではないが、本明細書に記載の緩衝剤など、医薬組成物中の等張化剤として作用する適量の１若しくはそれ以上の緩衝剤の使用を通じて選択される。
【００５０】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１．０ｃＰ〜約１０００ｃＰ、ならびにその間のすべての範囲および部分範囲の２５℃で測定される絶対粘度を有する。本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約７５０ｃＰ〜約１０００ｃＰ、約５００〜約７５０ｃＰ、約２５０ｃＰ〜約５００ｃＰ、約１００ｃＰ〜約２５０ｃＰ、約５０ｃＰ〜約１００ｃＰ、約２５ｃＰ〜約５０ｃＰ、約１０ｃＰ〜約２５ｃＰ、約１ｃＰ〜約１０ｃＰ、約１ｃＰ〜約５ｃＰ、約１．０ｃＰ〜約４．０ｃＰ、約１．０ｃＰ〜約３．０ｃＰ、約１．０ｃＰ〜約２．５ｃＰ、約１．０ｃＰ〜約２．０ｃＰ、約１．５ｃＰ〜約２．０ｃＰの２５℃で測定される絶対粘度を有する。本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１．０ｃＰ、１．１ｃＰ、１．２ｃＰ、１．３ｃＰ、１．４ｃＰ、１．５ｃＰ、１．６ｃＰ、１．７ｃＰ、１．８ｃＰ、１．９ｃＰ、２．０ｃＰ、２．１ｃＰ、２．２ｃＰ、２．３ｃＰ、２．４ｃＰ、２．５ｃＰ、２．６ｃＰ、２．７ｃＰ、２．８ｃＰ、２．９ｃＰ、３．０ｃＰ、３．５ｃＰ、４．０ｃＰ、４．５ｃＰ、５．０ｃＰ、１０ｃＰ、１５ｃＰ、または２０ｃＰの２５℃で測定される絶対粘度を有する。
【００５１】
本発明のさらに別の実施形態において、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有する医薬組成物は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の約２分の１〜約５００分の１、ならびにその間のすべての範囲および部分範囲である２５℃で測定される絶対粘度を有する。本発明の別の実施形態において、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有するフルベストラント医薬組成物は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の５００分の１、約４００分の１、約３００分の１、約２５０分の１、約２００分の１、約１５０分の１、約１００分の１、約５０分の１、約４０分の１、約３０分の１、約２０分の１、約１０分の１、約５分の１、約４分の１、約３分の１、約２分の１、または約１．５分の１である２５℃で測定される絶対粘度を有する。本発明の別の実施形態において、例えば、５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有するフルベストラント医薬組成物は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と実質的に等しい２５℃で測定される絶対粘度を有する。表２１は、本開示のいくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物の密度測定値を示す。表２２は、本開示のいくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物の粘度測定値を示す。
【００５２】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、１若しくはそれ以上の別の医薬として許容される賦形剤を含む。本明細書において用いられるとき、医薬として許容される賦形剤は、医薬組成物中若しくは医薬組成物中の他の成分と一般に化学的および／または物理的に適合し、かつ／あるいはそのレシピエントと一般に生理学的に適合する。いくつかの実施形態において、１若しくはそれ以上の別の医薬として許容される賦形剤は、保存剤、酸化防止剤、またはこれらの混合物から成る群から選択される。本発明のさらに別の実施形態において、別の医薬として許容される賦形剤は、これらに限定されるものではないが、フェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール、またはこれらの混合物などの保存剤である。本発明のさらに別の実施形態において、別の医薬として許容される賦形剤は、これらに限定されるものではないが、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム、パルミチン酸、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール類、またはこれらの混合物などの酸化防止剤である。
【００５３】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５．８ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、および体積までの注射用水（ｗａｔｅｒ  ｆｏｒ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ：ＷＦＩ）（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５４】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約０．８ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上のポリマー、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５５】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約０．８ｍｇ／ｍＬのポビドンＫ１２（ＰＶＰ  １２Ｋ）、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５６】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５．８ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、約９ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の電解質、約１０ｍＭの１若しくはそれ以上の緩衝剤、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約０．８ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上のポリマー、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、約１０ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ、ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、および無水ＮａＨ２ＰＯ４のうちの１若しくはそれ以上（好ましくは約０．６１ｍｇ／ｍＬ  ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏおよび約０．８５ｍｇ／ｍＬの無水ＮａＨ２ＰＯ４の混合物）、ならびに体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５８】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約５０ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の非電解質、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６０】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約５０ｍｇ／ｍＬのデキストロース、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６２】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、約９ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の電解質、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６４】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約９ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６５】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約５０ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の非電解質、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６７】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５６．６ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００６９】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約１．６ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上のポリマー、約５０ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の非電解質、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７０】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．６ｍｇ／ｍＬのＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ポビドンＫ１２、またはこれらの混合物、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７１】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５７．４ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の安定剤、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の界面活性剤、約２．４ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上のポリマー、約５０ｍｇ／ｍＬの１若しくはそれ以上の非電解質、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７３】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約２．４ｍｇ／ｍＬのＰＬＡＳＤＯＮＥ（商標）Ｃ−１２ポビドン、ポビドンＫ１２、またはこれらの混合物、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７４】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１ｍｇ／ｍＬ〜２．４ｍｇ／ｍＬの間のＰＶＰ、パルミチン酸ソルビタン、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４２７、ポリエトキシル化ヒマシ油、ＰＶＡ、またはこれらの混合物、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７５】
本発明の別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約２．４ｍｇ／ｍＬのＰＶＡ、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７６】
本発明のさらに別の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．０ｍｇ／ｍＬのポリエトキシル化ヒマシ油、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７７】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約２．０ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７８】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １８８、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００７９】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．５ｍｇ／ｍＬのパルミチン酸ソルビタン、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００８０】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｏｘａｍｅｒ  １２４、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００８１】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、約１００ｍｇ／ｍＬフルベストラント、約５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０、約１．５ｍｇ／ｍＬのｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、約５０ｍｇ／ｍＬのマンニトール、および体積までのＷＦＩ（ｑ．ｓ．）を含む。
【００８２】
フルベストラントを含む医薬組成物のいくつかの例示的な実施形態の態様を表１〜２０および表２３〜２７に示す。
【００８３】
図および明細書において、例示的な配合物が参照される。いくつかの例示的な配合物は「Ｆ＃＃＃」と識別され、各「＃」は番号であり、例えば、Ｆ００１、Ｆ００２などである。最初の識別「Ｆ＃＃＃」を共有する例示的な配合物は、同一の濃度の構成成分（ｍｇ／ｍＬ）を共有するが、異なる調製方法、フルベストラントの粒径分布、または加工、保管、若しくは取り扱いにおける他の違いのために、それらの特性が異なる場合もある。最初の識別スキーム「Ｆ＃＃＃」を共有するこのような例示的な配合物は、さらに、追加の英数文字により識別される。例えば、例示的な配合物Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、およびＦ００３ｋ２は、同じ濃度の構成成分を有するが、例えば、基本となる調製方法および生じる粒径分布が異なる場合もある。場合によって、図中、配合物は、ゼロでない番号＃または＃＃とその後の英数文字で終わるだけで識別され、例えば、配合物Ｆ００３ａは「Ｖａｒｉａｎｔ  ３ａ」、配合物Ｆ００５ａ２は「Ｖａｒｉａｎｔ  ５ａ２」などと呼ばれることもある。いくつかの例示的な配合物は、「ロット」と識別され、かつ呼ばれ、同じロット番号への参照は、同じ濃度の構成成分を有する例示的な配合物を参照しているが、異なる調製方法、フルベストラントの粒径分布、または加工、保管、若しくは取り扱いにおける他の違いのために、それらの特性が異なる場合もある。
【００８４】
【表１】
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【００８５】
【表２】
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【００８６】
【表３】
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【００８７】
【表４】
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【００８８】
【表５】
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【００８９】
【表６】
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【００９０】
【表７】
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【００９１】
【表８】
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【００９２】
【表９】
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【００９３】
【表１０】
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【００９４】
【表１１】
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【００９５】
【表１２】
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【００９６】
【表１３】
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【００９７】
【表１４】
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【００９８】
【表１５】
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【００９９】
【表１６】
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【０１００】
【表１７】
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【０１０１】
【表１８】
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【０１０２】
【表１９】
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【０１０３】
【表２０】
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【０１０４】
【表２１】
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【０１０５】
【表２２】
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【０１０６】
Ｂ．フルベストラント粒子
本開示の特定の実施形態は、固体フルベストラント粒子、例えば、固体フルベストラント粒子を含むフルベストラント懸濁液を含む。本発明の特定の実施形態において、配合物中の全フルベストラントの少なくとも約９０％は固体粒子として存在する。本発明の別の実施形態において、配合物中の全フルベストラントの少なくとも約８０％は固体粒子として存在する。
【０１０７】
本発明の特定の実施形態において、固体フルベストラント粒子は、結晶質および／または非晶質のフルベストラントから成る粒子である。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、結晶質および／または非晶質のフルベストラントならびに他の賦形剤を含む。さらに他の実施形態において、フルベストラント粒子は、粒子の表面に吸着された表面改質剤によって被覆または表面改質された結晶質および／または非晶質のフルベストラントを含む。表面改質剤は、これらに限定されるものではないが、界面活性剤、ポリマー、電解質、および非電解質ならびにこれらの混合物などの安定剤にすることができる。
【０１０８】
本発明の他の実施形態は、さらに、これらに限定されるものではないが、自由分子としての可溶化フルベストラント、またはミセル、マイクロエマルション、エマルション、リポソーム、およびこれらの組み合わせなどの懸濁液に関連する可溶化フルベストラント、またはビヒクル中の他の配合物成分と複合した可溶化フルベストラントなど、固体粒子以外の形態のフルベストラントを含む。本発明の別の実施形態において、フルベストラントのこのような他の形態は、フルベストラント固体粒子と平衡にある。
【０１０９】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約９０〜９９．９重量％のフルベストラントおよび前記粒子の表面に吸着された０．１〜１０重量％の表面改質剤を含む。本発明の特定の実施形態において、表面改質剤は、これらに限定されるものではないが、界面活性剤、ポリマー、電解質、および非電解質ならびにこれらの混合物などの安定剤である。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、少なくとも約９０％のフルベストラントを含む。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、少なくとも約９２％、９５％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、または９９．９％のフルベストラントを含む。
【０１１０】
本発明の別の実施形態において、還元用の乾燥医薬組成物を生成するために、凍結乾燥または噴霧乾燥などの当技術分野で既知の適切な技術により、医薬組成物中に存在する水などの１若しくはそれ以上の溶媒を部分的または完全に除去することができる。本発明の特定の実施形態において、乾燥医薬組成物は、最大約１％、約２％、約５％、または約１０％の１若しくはそれ以上の溶媒を含むことができる。乾燥医薬組成物は、投与前に、これらに限定されるものではないが、注射用水（ＷＦＩ）、生理食塩水（ＮＳ）、および水中５％デキストロース（Ｄ５Ｗ）などの当技術分野で既知の適切な希釈剤を使用して還元することができる。本発明の別の実施形態において、希釈剤は、さらに、本明細書に記載の有機溶媒または賦形剤のうちの１若しくはそれ以上を含むことができる。凍結乾燥により生成される乾燥医薬組成物は、凍結乾燥ケーキの形態であってもよい。
【０１１１】
フルベストラントの粒径
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
【０１１２】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約０．５ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１．５ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１．５ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
【０１１３】
本発明の別の実施形態において、約９８％のフルベストラント粒子は、約０．５ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、約９８％のフルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、約９８％のフルベストラント粒子は、約１．５ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、約９８％のフルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。
【０１１４】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約１２０ミクロンの間、約４ミクロン〜約１００ミクロンの間、約４ミクロン〜約７５ミクロンの間、約４ミクロン〜約６０ミクロンの間、約４ミクロン〜約５０ミクロンの間、約４ミクロン〜約４０ミクロンの間、約４ミクロン〜約３０ミクロンの間、約４ミクロン〜約２０ミクロンの間、約４ミクロン〜約１５ミクロンの間、約４ミクロン〜約１０ミクロンの間、約２０ミクロン〜約６０ミクロンの間、約２０ミクロン〜約４５ミクロンの間、約２０ミクロン〜約３０ミクロンの間、約３０ミクロン〜約５０ミクロンの間、または約４ミクロン〜約９ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、または約１２０ミクロンに等しいＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０１１５】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１２０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１００ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約８０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約６０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約５０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約３０ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約２５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約１８ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約１６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約１４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約７ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の特定の実施形態において、粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約１２〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約９〜１１ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約７〜９ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約６〜８ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約６〜７ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約３〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０１１６】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン〜約３５ミクロンの間、約２ミクロン〜約２５ミクロンの間、約２ミクロン〜約２０ミクロンの間、約２ミクロン〜約１５ミクロンの間、約２ミクロン〜約１０ミクロンの間、約２ミクロン〜約８ミクロンの間、約２ミクロン〜約７ミクロンの間、約２ミクロン〜約６ミクロンの間、約２ミクロン〜約５ミクロンの間、約２ミクロン〜約４ミクロンの間、約５ミクロン〜約１０ミクロンの間、約５ミクロン〜約１５ミクロンの間、約７ミクロン〜約１０ミクロンの間、約８ミクロン〜約１０ミクロンの間、または約９ミクロン〜約１６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン、３ミクロン、４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、または約３５ミクロンに等しいＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０１１７】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約７ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態において、粒子は、約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約３ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約３〜５ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約３〜４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０１１８】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約３ミクロン、約２ミクロン、または約１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約１ミクロン〜約３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２ミクロン以上のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１．５ミクロン〜約２．５ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１ミクロン〜約２ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１．０ミクロン〜約１．５ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１．５ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０１１９】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態において、粒子は、約１６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約６ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約１１ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約５ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約９ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約８ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４ミクロン以下のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０１２０】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明のさらに他の実施形態において、粒子は、約９〜１１ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の特定の実施形態において、粒子は、約１２〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約６〜８ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）および約２〜４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
【０１２１】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約９〜１１ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約１２〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約６〜９ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約１〜２ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
【０１２２】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約３０ミクロン〜約１１０ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約５ミクロン〜約３０ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約１．５ミクロン〜約３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、粒子は、約９〜１４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約４〜６ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、および約２〜３ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約６〜９ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、約１〜２ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約６〜９ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（９０）、約２〜４ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（５０）、約１〜２ミクロンの間のＬＤ  Ｄｖ（１０）を有し、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約０．５ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに別の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約１ミクロン未満のレーザ回折径を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２ミクロン以上のレーザ回折径を有する。本発明のさらに他の実施形態において、フルベストラント粒子の少なくとも一部は、約２ミクロン未満のレーザ回折径を有する。
【０１２３】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン〜約２５ミクロンの間、約２ミクロン〜約２５ミクロンの間、約３ミクロン〜約７ミクロンの間、約４ミクロン〜約１５ミクロンの間、約４ミクロン〜約１０ミクロンの間、約４ミクロン〜約８ミクロンの間、約６ミクロン〜約８ミクロンの間、約６ミクロン〜約７ミクロンの間、または約１ミクロン〜約１０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１ミクロン、約２ミクロン、約３ミクロン、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２３ミクロン、約２４ミクロン、または約２５ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０１２４】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約５ミクロン〜約６０ミクロンの間、約５ミクロン〜約５０ミクロンの間、約９ミクロン〜約２０ミクロンの間、約９ミクロン〜約１５ミクロンの間、約１０ミクロン〜約５０ミクロンの間、約１０ミクロン〜約４０ミクロンの間、約１０ミクロン〜約３０ミクロンの間、約１０ミクロン〜約２０ミクロンの間、約１５ミクロン〜約３０ミクロンの間、約１５ミクロン〜約２５ミクロンの間、約１５ミクロン〜約２０ミクロンの間、または約１０ミクロン〜約１５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、約２０ミクロン、約２１ミクロン、約２２ミクロン、約２３ミクロン、約２４ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、または約６０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（５０）を有する。
【０１２５】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１０ミクロン〜約２００ミクロンの間、約２５ミクロン〜約１５０ミクロンの間、約２５ミクロン〜約１２５ミクロンの間、約２５ミクロン〜約１００ミクロンの間、約２５ミクロン〜約７５ミクロンの間、約２５ミクロン〜約５０ミクロンの間、約２５ミクロン〜約４０ミクロンの間、約２５ミクロン〜約３５ミクロンの間、約３５ミクロン〜約９０ミクロンの間、約３５ミクロン〜約７５ミクロンの間、約３５ミクロン〜約５０ミクロンの間、約３５ミクロン〜約４５ミクロンの間、約５０ミクロン〜約１００ミクロンの間、約５０ミクロン〜約７５ミクロンの間、または約２０ミクロン〜約４０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約１０ミクロン、約１５ミクロン、約２０ミクロン、約２５ミクロン、約３０ミクロン、約３５ミクロン、約４０ミクロン、約４５ミクロン、約５０ミクロン、約５５ミクロン、約６０ミクロン、約６５ミクロン、約７０ミクロン、約７５ミクロン、約８０ミクロン、約８５ミクロン、約９０ミクロン、約９５ミクロン、約１００ミクロン、約１０５ミクロン、約１１０ミクロン、約１１５ミクロン、約１２０ミクロン、約１２５ミクロン、約１３０ミクロン、約１３５ミクロン、約１４０ミクロン、約１４５ミクロン、約１５０ミクロン、約１５５ミクロン、約１６０ミクロン、約１６５ミクロン、約１７０ミクロン、約１７５ミクロン、または約２００ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｖ（９０）を有する。
【０１２６】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約３５ミクロン〜約９０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約３５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約１０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約２５ミクロン〜約６０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約２５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約８ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約３５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約２０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約８ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに他の実施形態において、粒子は、約３０ミクロン〜約１００ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約１０ミクロン〜約５０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約４ミクロン〜約１０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約５０ミクロン〜約１００ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約２０ミクロン〜約５０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、約６ミクロン〜約８ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約５０ミクロン〜約７５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約３０ミクロン〜約４０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、約８ミクロン〜約１０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約６０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約５０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約４５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約２０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに別の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約４０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明の別の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約３５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。本発明のさらに他の実施形態において、粒子は、約２０ミクロン〜約４５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（９０）、約９ミクロン〜約１５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（５０）、および約３ミクロン〜約７ミクロンの間のＣＥ  Ｄｖ（１０）を有する。
【０１２７】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約２０ミクロンの間、約６ミクロン〜約１５ミクロンの間、約６ミクロン〜約１２ミクロンの間、約８ミクロン〜約１２ミクロンの間、約８ミクロン〜約１１ミクロンの間、約４ミクロン〜約１０ミクロンの間、約４ミクロン〜約８ミクロンの間、約４ミクロン〜約７ミクロンの間、または約４ミクロン〜約６ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（９０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４ミクロン、約５ミクロン、約６ミクロン、約７ミクロン、約８ミクロン、約９ミクロン、約１０ミクロン、約１１ミクロン、約１２ミクロン、約１３ミクロン、約１４ミクロン、約１５ミクロン、約１６ミクロン、約１７ミクロン、約１８ミクロン、約１９ミクロン、または約２０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（９０）を有する。
【０１２８】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２．０ミクロン〜約１０．０ミクロンの間、約２．０ミクロン〜約８．０ミクロンの間、約２．０ミクロン〜約６．０ミクロンの間、約２．０ミクロン〜約５．０ミクロンの間、約３．０ミクロン〜約５．０ミクロンの間、約３．５ミクロン〜約４．５ミクロンの間、約２．０ミクロン〜約４．０ミクロンの間、約２．５ミクロン〜約４．５ミクロンの間、または約２．５ミクロン〜約３．５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（５０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約２．０ミクロン、約２．５ミクロン、約３．０ミクロン、約３．５ミクロン、約４．０ミクロン、約４．５ミクロン、約５．０ミクロン、約５．５ミクロン、約６．０ミクロン、約６．５ミクロン、約７．０ミクロン、約７．５ミクロン、約８．０ミクロン、約８．５ミクロン、約９．０ミクロン、約９．５ミクロン、または約１０．０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（５０）を有する。
【０１２９】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約０．５ミクロン〜約２．０ミクロンの間、約０．５ミクロン〜約１．５ミクロンの間、約１．０ミクロン〜約１．５ミクロンの間、約０．８ミクロン〜約１．２ミクロンの間、約０．９ミクロン〜約１．１ミクロンの間、または約０．５ミクロン〜約１．０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１．０、約１．１、約１．２、約１．３、約１．４、約１．５、約１．６、約１．７、約１．８、約１．９、または約２．０ミクロンに等しいＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。
【０１３０】
本発明の特定の実施形態において、フルベストラント粒子は、約４ミクロン〜約２０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（９０）、約２．０ミクロン〜約１０．０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．５ミクロン〜約２．０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明の他の実施形態において、フルベストラント粒子は、約６ミクロン〜約１２ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（９０）、約２．０ミクロン〜約６．０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．５ミクロン〜約１．５ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。本発明の別の実施形態において、フルベストラント粒子は、約８ミクロン〜約１ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（９０）、約３．０ミクロン〜約５．０ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（５０）、および約０．８ミクロン〜約１．２ミクロンの間のＣＥ  Ｄｎ（１０）を有する。
【０１３１】
Ｃ．調製方法
本発明の特定の実施形態において、本発明の配合物は、例えば、再結晶した、微粒子化したフルベストラント、またはこれらの組み合わせなど、異なる粒径分布を有する市販のフルベストラントから調製することができる。本発明の別の実施形態において、配合物は、滅菌された市販のフルベストラントを使用して調製される。特定の実施形態において、市販のフルベストラントが、サイズ減少のためにさらに加工することなく本発明の配合物中で使用される。
【０１３２】
本発明の他の実施形態において、本発明の配合物中の使用に適したフルベストラント粒子は、当技術分野において既知の任意の適した方法によって、市販のフルベストラントから調製することができる。適した方法は、これらに限定されるものではないが、ミリング、摩砕、破砕、圧縮、摩擦、低剪断混合、高剪断混合、高圧均質化、凍結乾燥、落下、またはこれらの組み合わせなどのサイズ減少技術を含む。
【０１３３】
フルベストラント粒子の所望の粒径分布は、配合物調製の１若しくはそれ以上の段階における加工工程により得ることができる。いくつかの実施形態において、所望の粒径分布は、媒体中に懸濁させる前に、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の技術によってフルベストラント材料を加工することにより生成することができる。他の実施形態において、所望の粒径分布は、媒体中に懸濁させた後に、これらに限定されるものではないが、高剪断混合および高圧均質化を含む、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載の技術によって加工することにより生成することができる。さらに他の実施形態において、所望の粒径分布は、媒体中に懸濁させる前および懸濁させた後の加工の組み合わせにより生成することができる。
【０１３４】
適したミリング技術は、これらに限定されるものではないが、乾式ミリング、湿式ミリング、および極低温ミリングを含む。適したミリングマシンは、ボールミル、ペブルミル、ロッドミル、ローラーミル、コロイドミル、インパクトミル、およびジェットミルを含む。本発明の特定の実施形態において、１若しくはそれ以上の賦形剤またはこれらに限定されるものではないが、界面活性剤、ポリマー、電解質、および非電解質ならびにこれらの混合物などの安定剤の存在下で、粒子は、サイズを減少させることができる。あるいは、粒子は、サイズを減少させた後に、１若しくはそれ以上の賦形剤または安定剤に接触させることができる。
【０１３５】
本発明の特定の実施形態において、配合物は、ミリングしていない市販のフルベストラントから、高剪断混合によりフルベストラントの粒径を減少させることによって調製することができる。本発明のさらに別の実施形態において、配合物は、ミリングしていない市販のフルベストラントから、高剪断混合とその後の高圧均質化によりフルベストラントの粒径を減少させることによって調製することができる。
【０１３６】
本発明の特定の実施形態において、配合物は、市販の微粒子化フルベストラントから、高剪断混合（「ＨＳＭ」）により微粒子化フルベストラントの粒径を減少させることによって調製することができる。本発明のさらに別の実施形態において、配合物は、ミリングしていない市販のフルベストラントから、高剪断混合とその後の高圧均質化（「ＨＰＨ」）によりフルベストラントの粒径を減少させることによって調製することができる。
【０１３７】
本発明のいくつかの実施形態において、配合物は、高圧均質化を利用して調製することができる。本発明の別の実施形態において、高圧均質化プロセスは、均質化チャンバー内で約５，０００ｐｓｉ〜約４５，０００ｐｓｉ、例えば、約５，０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、３０，０００、３５，０００、４０，０００、または約４５，０００ｐｓｉの運転圧力下、キャビテーション、剪断、および衝撃のうちの１若しくはそれ以上に粒子集団を曝すことによって粒径を減少させる。本発明のさらに別の実施形態において、高圧均質化プロセスは、約４０，０００ｐｓｉで実施される。本発明のいくつかの実施形態において、高圧均質化プロセスは、約１５，０００ｐｓｉ〜約２０，０００ｐｓｉの運転圧力で実施される。別の実施形態において、配合物は、配合物懸濁液を均質化チャンバーに運転圧力下、１回若しくはそれ以上の通過回数、例えば、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、１５回、１６回、１７回、１８回、１９回、２０回、２１回、２２回、２３回、２４回、２５回、２６回、２７回、２８回、２９回、３０回、３１回、３２回、３３回、３４回、３５回、３６回、３７回、３８回、３９回、４０回、４１回、４２回、４３回、４４回、４５回、または５０回の通過回数通すことによって調製することができる。
【０１３８】
図および明細書において、例示的な配合物および例示的な配合物を調製するためのプロセスが参照される。いくつかの例示的な調製プロセスは、英数字の参照識別子、例えば、「プロセスＡ１」、「プロセスＡ２」などにより識別される。いくつかの例示的な配合物は、同一の濃度の構成成分（ｍｇ／ｍＬ）を共有することができるが、異なる調製プロセス、保管、または取り扱いのために、それらの特性が異なる場合もあり、これは、加工、保管、または取り扱いの間のより大きい若しくはより小さいサイズ減少、より多い若しくはより少ない凝集または集塊、あるいはその両方のために、異なる粒径分布を生じる可能性がある。
【０１３９】
水性フルベストラント懸濁液の生成方法
本発明のいくつかの実施形態において、水性フルベストラント懸濁液の生成方法は、懸濁ビヒクルを生成するために水性媒体と少なくとも１つの安定剤とを混合する工程と、ある量のフルベストラントを懸濁ビヒクルに加える工程と、水性フルベストラント懸濁液を生成するためにフルベストラントを懸濁ビヒクル中に分散させる工程とを含む。別の実施形態において、これらの方法は、さらに、水性フルベストラント懸濁液を均質化する工程を含むことができる。さらに別の実施形態において、均質化工程あり、またはなしの方法は、さらに、懸濁液を相分離し、上清の一部を除去することによってフルベストラント懸濁液を濃縮する工程を含むことができる。特定の別の実施形態において、濃縮工程の後、本方法は、さらに、均質化された水性フルベストラント懸濁液に１若しくはそれ以上の電解質、非電解質、緩衝剤、または架橋ポリマーを加えて、１若しくはそれ以上の電解質、非電解質、緩衝剤、または架橋ポリマーを懸濁液中に混合する工程を含むことができる。本発明のいくつかの実施形態において、本方法は、高剪断混合を利用して実施される分散工程、高圧均質化を利用して実施される均質化工程、または高剪断混合を利用して実施される分散工程および高圧均質化を利用して実施される均質化工程の両方を含む。
【０１４０】
１若しくはそれ以上の安定剤を含む本発明の別の実施形態において、１若しくはそれ以上の安定剤は、配合物の生成方法の１若しくはそれ以上の段階において配合物に取り込まれる。いくつかの実施形態において、任意の混合、均質化、若しくは上清除去工程の一部またはすべての前に、配合物の安定剤の少なくとも一部またはすべてが、ある量のフルベストラントと共に水性媒体に加えられる。さらに他の実施形態において、任意の混合、均質化、若しくは上清除去工程の一部またはすべてが完了した後、配合物の１若しくはそれ以上の安定剤の少なくとも一部またはすべてがフルベストラント懸濁液に加えられる。別の実施形態において、任意の混合、均質化、若しくは上清除去工程の一部またはすべての前に、配合物の界面活性剤およびポリマー安定剤の少なくとも一部またはすべてが、水性媒体およびフルベストラントと組み合わせられ、任意の混合、均質化、若しくは上清除去工程の一部またはすべての後に、配合物の電解質、非電解質、緩衝剤、および架橋ポリマーの少なくとも一部またはすべてが懸濁液に加えられる。
【０１４１】
本明細書に記載のフルベストラント粒子は、フルベストラント粒子を液体懸濁媒体中に分散させる工程と、フルベストラントの粒径を所望のサイズまで減少させるために摩砕媒体の存在下で機械的な手段を適用する工程とを含む方法において調製することができる。
【０１４２】
本発明の別の実施形態において、後の還元に適した乾燥配合物を生成するために、配合物中に存在する水などの溶媒は、凍結乾燥または噴霧乾燥などの当技術分野で既知の適切な技術により除去することができる。凍結乾燥は、凍結乾燥（ｌｙｏ）ケーキを生成するために使用することができる。乾燥配合物は、適切な希釈剤を使用して還元し、液体懸濁物に戻すことができる。必要に応じて異なるフルベストラント濃度を有する還元懸濁液を生成するために、異なる体積の希釈剤を使用することができる。希釈剤は、一般に水性にすることができるが、さらに、本明細書の他の場所に記載の有機溶媒および／または任意の賦形剤を含むことができる。
【０１４３】
本発明のいくつかの実施形態において、フルベストラント以外の配合成分の少なくとも一部を、懸濁液から省き、希釈剤の一部として取り込み、希釈剤による還元時に懸濁液に導入して最終配合物を得ることができる。別の実施形態において、投与用の所望の配合物を生成する希釈剤の後の還元においてバイアル当たりのフルベストラントの目標投与量を実現するために、懸濁液を、投与用配合物において望まれるよりも高濃度または低濃度の構成成分を使用して調製し、乾燥配合物に生成し、適量の乾燥配合物でバイアルに入れることができる。
【０１４４】
乾燥医薬組成物のいくつかの例示的な調製方法を図１５に概略的に示す。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、医薬組成物および乾燥医薬組成物は、無菌プロセスを使用して調製したり、これに限定されるものではないが、ガンマ線照射などの適合する滅菌技術により最終滅菌したりすることができる。ポリマーが医薬組成物中で賦形剤として使用されるとき、微結晶セルロース（ＣＭＣ）またはＣＭＣナトリウムを含むその塩などの前記ポリマーは、溶液中でオートクレーブにより滅菌し、次いで、無菌的に調製された、または最終滅菌された残りの医薬組成物と組み合わせることができる。
【０１４６】
本発明の調製方法の例示的な実施形態のいくつかの態様を、例示的なフルベストラント配合物の調製方法の態様を示す表４〜７および表２３〜２７ならびに図４〜１２および図１５に示す。
【０１４７】
【表２３】
2019516789.tif 000026
【０１４８】
【表２４】
2019516789.tif 000027
【０１４９】
【表２５】
2019516789.tif 000028
【０１５０】
【表２６】
2019516789.tif 000029
【０１５１】
【表２７】
2019516789.tif 000030
【０１５２】
Ｄ．薬物動態
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。５００ｍｇおよび１５日目の追加量の筋肉内投与のＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）が投与された閉経後の進行乳癌患者における単回投与ＰＫパラメータは、幾何平均および変動係数（％）で、Ｃｍａｘ  ２５．１（３５．３）ｎｇ／ｍＬ、Ｃｍｉｎ  １６．３（２５．９）ｎｇ／ｍＬ、およびＡＵＣ  １１，４００（３３．４）ｎｇ・ｈｒ／ｍＬと報告されている。
【０１５３】
本発明の別の実施形態において、本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、絶食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。本発明のさらに別の実施形態において、本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、摂食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。
【０１５４】
本発明の他の実施形態において、１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有する本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。本発明のさらに他の実施形態において、１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有する本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、絶食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。本発明のさらに別の実施形態において、１００ｍｇ／ｍＬのフルベストラント濃度を有する本発明の医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、摂食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。
【０１５５】
本発明の特定の実施形態において、医薬組成物は、表２８および２９に示す単回投与および複数回投与薬物動態パラメータを有する。表２８は、投与量５００ｍｇの本開示の医薬組成物の薬物動態パラメータを示す。表２８において「単回投与」と表したデータに関して、フルベストラント血漿濃度データは、初回量５００ｍｇおよび１５日目に投与した追加量５００ｍｇについて示した。表２８において「複数回投与定常状態」と表したデータに関して、フルベストラント血漿濃度データは、１日目、１５日目、２０日目、およびその後毎月１回の投与量５００ｍｇの後、３カ月目の測定について示した。表２９は、単回の投与量２５０ｍｇの本開示の医薬組成物の薬物動態パラメータを示す。表２９において、データは幾何平均（ＣＶ％）で表されている。ただし、括弧で示した範囲の中央値で示したＴｍａｘを除く。
【０１５６】
【表２８】
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【０１５７】
【表２９】
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【０１５８】
特定の実施形態において、用量約５００ｍｇの本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。特定の実施形態において、５００ｍｇ未満の用量の本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。別の実施形態において、用量約４００〜４５０ｍｇの本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。さらに別の実施形態において、用量約３５０〜４００ｍｇの本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。さらに別の実施形態において、用量約３００〜３５０ｍｇの本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。さらに別の実施形態において、用量約２５０〜３００ｍｇの本発明のフルベストラント医薬組成物は、５００ｍｇの市販の医薬組成物、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）と生物学的に同等である。
【０１５９】
本発明の他の実施形態において、用量５００ｍｇの本発明の医薬組成物は、用量５００ｍｇのＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を与える。
【０１６０】
本発明の他の実施形態において、５００ｍｇ未満の用量の本発明の医薬組成物は、用量５００ｍｇのＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内の相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）を与える。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与することができて、フルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）の９０％信頼区間（ＣＩ）は、２回の５ｍＬ注射として筋肉内に投与されたＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の形態の５００ｍｇのフルベストラントの投与後のフルベストラントの相対平均Ｃｍａｘ、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内である。別の実施形態において、単回筋肉内注射として投与されるこのようなフルベストラント医薬組成物は、用量約５００ｍｇのフルベストラントを含む。さらに別の実施形態において、単回筋肉内注射として投与されるこのようなフルベストラント医薬組成物は、約３．０ｍＬ〜約５．０ｍＬ、約３．５ｍＬ〜約４．５ｍＬ、または約４．０ｍＬの注射量中に用量約５００ｍｇのフルベストラントを含む。
【０１６２】
本発明の特定の実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満である。このような実施形態は、対象への治療上有効量のフルベストラント曝露を実現する一方、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の単回若しくはそれ以上の投与により治療上有効な量のフルベストラント曝露を受けることによって対象が経験する副作用または毒性の程度と比較して、１若しくはそれ以上のＣｍａｘに支配された副作用または毒性の程度を低減することによって利益を与えることができると考えられる。
【０１６３】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６４】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６５】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、摂食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、５０％未満、４５％未満、または４０％未満である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６６】
本発明のいくつかの実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％以内、約５５％〜約６５％以内、約６５％〜約７５％以内、約５０％〜約６０％以内、約６０％〜約７０％以内、または約７０％〜約８０％以内である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６７】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、絶食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％以内、約５５％〜約６５％以内、約６５％〜約７５％以内、約５０％〜約６０％以内、約６０％〜約７０％以内、または約７０％〜約８０％以内である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６８】
本発明のさらに別の実施形態において、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）、相対平均ＡＵＣ（０−∞）、またはその両方の９０％信頼区間（ＣＩ）は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均ＡＵＣ（０−ｔ）および相対平均ＡＵＣ（０−∞）それぞれの８０％〜１２５％以内であり、本発明のフルベストラント医薬組成物の相対平均Ｃｍａｘは、摂食状態でＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）の相対平均Ｃｍａｘの約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約４５％〜約５５％以内、約５５％〜約６５％以内、約６５％〜約７５％以内、約５０％〜約６０％以内、約６０％〜約７０％以内、または約７０％〜約８０％以内である。別の実施形態において、このようなフルベストラント医薬組成物は、単回筋肉内注射として投与され、用量約５００ｍｇのフルベストラントを約１００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む。
【０１６９】
Ｅ．治療方法
別の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの、それを必要とする患者への投与を含む治療方法を対象とする。特定の実施形態において、本発明は、医薬として許容される量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかを投与する工程を含む、乳癌を治療する方法を対象とする。特定の実施形態において、乳癌は転移性乳癌である。本発明の他の実施形態において、乳癌はホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌である。本発明のさらに他の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの投与を含む、閉経後女性におけるホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌を治療する方法を対象とする。さらに別の実施形態において、本発明は、医薬として有効な量の本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかの投与を含む、抗エストロゲン療法後に疾患が進行している閉経後女性におけるホルモン受容体（ＨＲ）陽性乳癌を治療する方法を対象とする。さらに別の実施形態において、本発明は、内分泌療法後に疾患が進行している女性におけるＨＲ陽性のヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）陰性の進行乳癌または転移性乳癌を治療する方法を対象とする。
【０１７０】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物が１日目、１５日目、２９日目に投与され、その後毎月１回投与される。本発明の別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが１日目、１５日目、２９日目に投与され、その後毎月１回投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが１日目、１５日目、２９日目に投与され、その後毎月１回投与される。
【０１７１】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物が、１回の注射として投与される。本発明の他の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の注射として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の５ｍＬ注射として投与される。本発明の別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の４ｍＬ注射として投与される。さらに別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の３ｍＬ注射として投与される。本発明のさらに他の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の注射として投与される。本発明の別の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の２．５ｍＬ注射として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、１回の５ｍＬ注射として投与される。
【０１７２】
本発明の特定の実施形態において、本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物が、２回の注射として投与される。本発明の別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、２回の注射として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、２回の５ｍＬ注射として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量５００ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、２回の２ｍＬ注射、２回の２．５ｍＬ注射、２回の３ｍＬ注射、２回の３．５ｍＬ注射、または２回の４ｍＬ注射として投与される。本発明の他の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、２回の注射として投与される。本発明のさらに別の実施形態において、用量２５０ｍｇの本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物のいずれかが、２回の２．５ｍＬ注射として投与される。
【０１７３】
本明細書に記載のフルベストラント医薬組成物は、単独で、または本明細書において定義される１若しくはそれ以上の別の治療薬と組み合わせて投与される。一般に癌または特に乳癌に関連する１若しくはそれ以上の中心的症状および／または併存症を治療するために別の治療薬が使用されてもよい。１つの態様において、フルベストラントは、固定用量として少なくとも１つの治療薬と共に配合（および投与）される。別の態様において、フルベストラントは、（１若しくはそれ以上の）治療薬とは別に配合（および投与）される。
【０１７４】
フルベストラントと組み合わせて使用される治療薬のいくつかの例は、これらに限定されるものではないが、例えば、ＥＧＦＲキナーゼ阻害薬、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害薬、ＦＧＦＲキナーゼ阻害薬、または他の細胞毒性薬のいずれか、化学療法薬、抗ホルモン薬、抗血管新生薬、増殖抑制薬、アポトーシス促進薬、抗ＨＥＲ２薬、放射線若しくは放射性医薬品、シグナル伝達阻害薬、あるいは他の抗癌薬または治療を含む。本開示のフルベストラント医薬組成物と組み合わせて使用することができる特定の薬剤の例は、パルボシクリブ、レトロゾール、アナストロゾール、ドキソルビシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビン、および５−フルオロウラシルを含む。他の実施形態において、フルベストラントと組み合わせて使用される治療薬は、これらに限定されるものではないが、疼痛、悪心、嘔吐、ほてり、便秘、およびめまいのうちの１若しくはそれ以上のための薬剤または治療を含む。
【０１７５】
本開示の好ましい実施形態に対して多くの変更および修正を行うことができること、ならびにこのような変更および修正は、本開示の趣旨から逸脱することなく行うことができることを当業者なら理解するであろう。したがって、以下の実施例および添付の特許請求の範囲が、すべてのこのような同等の変形を本開示の真の趣旨および範囲内に含むことが意図される。
【０１７６】
本文書に引用または記載された各特許、特許出願、および刊行物の開示は、これによって、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１７７】
実施例
実施例：フルベストラント医薬組成物／Ｖａｒｉａｎｔの調製
いくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物を、水性懸濁液中、５０ｍｇ／ｍＬおよび１００ｍｇ／ｍＬの濃度のフルベストラントを使用して調製した。表１〜２０は、表中、配合物、ｖａｒｉａｎｔ、またはロットとも呼ばれる医薬組成物の医薬組成物および医薬組成物のいくつかの調製方法の態様を示す。表４〜７および表２３〜２７ならびに図４〜１２および図１５は、医薬組成物のいくつかを調製するために使用された調製方法の態様を示す。
【０１７８】
表および図に示されている場合、以下の調査１〜３において試験された配合物Ｂ、Ｅ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ３Ｆ、Ｌ６、Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、Ｆ００３ｅ、Ｆ００４ａ、Ｆ００３ｋ２、Ｆ００３ｋ３、Ｆ００５ａ２、Ｆ００３ｌ、Ｆ００５ｂ１、Ｆ０１５ａ１、Ｆ０１５ａ３、Ｆ００５ｄ１、Ｆ００５ｃ３、Ｆ００５ｇ５は、（１）表２３〜２７および図４〜１２に「混合」工程または「ボルテックスミキサーを使用して混合する」工程として示された低剪断混合、（２）「ＨＳＭ」工程または「均質化する」工程として示された高剪断混合、（３）「ＨＰＨ」工程または「Ｎａｎｏ  ＤｅＢｅｅを使用して加工する」工程として示された高圧均質化、（４）上清除去による濃縮、および（５）超音波処理の適用のプロセス工程のうちの１若しくはそれ以上により調製された。示されている場合、医薬組成物に応じて５０ｍｇ／ｍＬまたは１００ｍｇ／ｍＬのいずれかのフルベストラントの目標濃度まで懸濁液を濃縮するために、医薬組成物を相分離し、所望の量の上清を取り除くことにより、上清除去を実施した。示されている場合、透明なガラス遠心管内で一晩沈降させることにより、相分離を実施した。相分離のための遠心分離機の適用も利用することができる。
【０１７９】
フルベストラント医薬有効成分（本明細書ならびに表および図において「ＡＰＩ」と呼ばれることもある）は、市販業者からミリングしていない形態で、またはミリングした形態、微粒子化した形態、若しくは再結晶した形態で入手した。ミリングしていないＡＰＩの入手したままの粒径分布は、約２４０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）から約２１３０ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）まで様々であった。ミリングしたＡＰＩ、微粒子化したＡＰＩ、および再結晶したＡＰＩの入手したままの粒径分布は、約７ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）から約１８ミクロンのＬＤ  Ｄｖ（９０）まで様々であった。フルベストラントＡＰＩは、商業的供給源から様々な粒径分布で入手することができて、所望の粒径分布を得るために本明細書の他の場所に記載の通り加工することができる。粒径分布は、本明細書の他の場所に記載のサンプルの分析により、加工工程全体にわたって監視することができる。
【０１８０】
表および図に示されている場合、以下の調査１〜３において試験された配合物Ｂ、Ｅ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ３Ｆ、Ｌ６、Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、Ｆ００３ｅ、Ｆ００４ａ、Ｆ００３ｋ２、Ｆ００３ｋ３、Ｆ００５ａ２、Ｆ００３ｌ、Ｆ００５ｂ１、Ｆ０１５ａ１、Ｆ０１５ａ３、Ｆ００５ｄ１、Ｆ００５ｃ３、Ｆ００５ｇ５は、高剪断混合（ＨＳＭ）工程により調製された。配合物の調製は、ＩＫＡ  Ｔ１０  Ｂａｓｉｃ  ＤｉｓｐｅｒｓｅｒおよびＩＫＡ  Ｓ１０Ｎ−１０Ｇ分散ツールを使用して実施することができる。示された速度（約２０，０００〜３０，０００ｒｐｍ）で、示された全加工時間に達するまでのサイクルでフルベストラントと懸濁ビヒクルとの混合物を加工した。各サイクル間に、ディスパーサーによる高剪断混合の間に発生した泡を除去または低減するために、配合物を約３０００ｒｐｍで３０秒間ボルテックスし、次いで、１分間超音波処理した。ディスパーサーを冷却させ、生成物および装置の過熱を避けるために、配合物はさらに、必要に応じてサイクル間に室温で静置した。超音波処理は、Ｂｒａｎｓｏｎ  ３８００  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｂａｔｈ（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  Ｃｏｒｐ．、コネティカット州Ｄａｎｂｕｒｙ）を使用して周波数４０ｋＨｚで実施した。所望の混合および粒径分布を実現するために、他の混合装置および超音波装置も使用することができる。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、高圧均質化を実施した。特定の実施形態において、高圧均質化（ＨＰＨ）工程は、Ｌａｂｃｏｎｃｏ  ＸＰｅｒｔ  Ｆｉｌｔｅｒｅｄ  Ｂａｌａｎｃｅ  Ｓｙｓｔｅｍ（Ｍｏｄｅｌ  ３９５０６３０）（Ｌａｂｃｏｎｃｏ、ミズーリ州Ｋａｎｓａｓ  Ｃｉｔｙ）内のＮａｎｏ  ＤｅＢＥＥ  Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ（ＢＥＥ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、マサチューセッツ州Ｓｏｕｔｈ  Ｅａｓｔｏｎ）を使用し、１００ｍｌサンプルホルダーおよびＺ５ノズルを並流構成でＮａｎｏ  ＤｅＢＥＥ  Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒに設置して実施した。プロセス圧力が表および図に示された加工圧力に達するまで、ホモジナイザーに充填水を入れた。残った呼び水によるバッチの希釈を最小限にするために、プランジャーを使用して、系から水を除去した。ＨＰＨ加工用のおおよそ約５０ｍｌの懸濁液を透明な５０ｍＬパイレックスガラス瓶からＮａｎｏ  ＤｅＢＥＥ  Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒに投入した。圧力が示した目標加工圧力に達するまでＮａｎｏ  ＤｅＢＥＥを連続モードで運転した。次いで、懸濁液を示した通過回数、加工圧力で加工した。系の呼び水を失って、その結果、加工圧力が低下しないように、合計でわずか約４０ｍＬ（約５ｍＬ／ストロークの８ストローク）の懸濁液を加工し、各通過から集めた。次いで、次の通過で懸濁液を加工するために、懸濁液４０ｍＬを貯槽に戻した。加工が完了した後、サンプルがポンプで押し出されなくなるまでＮａｎｏ  ＤｅＢＥＥ  Ｈｉｇｈ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ  Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒを運転して、微細懸濁液４０ｍｌを透明な１００ｍＬパイレックスガラス瓶に集めた。特定の実施形態において、他の装置を約５，０００ｐｓｉ〜約４５，０００ｐｓｉの範囲の加工圧力で使用して、高圧均質化を実施した。本明細書に記載の所望の粒径分布を実現するために、他の高圧均質化装置も使用することができる。
【０１８２】
以下の調査３用のいくつかの配合物を凍結乾燥し、以下の実施例に示す通り、投与前に滅菌注射用水（ＵＳＰ）を使用して還元した。
【０１８３】
「アッセイ」への参照は、中間加工工程または調製された最終結果における医薬組成物のフルベストラント濃度の高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を指す。「アッセイ」の結果は、絶対測定されたｍｇ／ｍＬで、またはパーセント（％）若しくは（％ＬＣ）として示されており、パーセントは、市販のＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）製品のラベル表示５０ｍｇ／ｍＬに対するフルベストラントの濃度を示す。全不純物も測定し、示されている場合、図中に面積パーセント（％ａ／ａ）で示されている。ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ  ＬＣ  ｍｏｄｕｌｅ  Ｇ１３１１Ｂ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カリフォルニア州Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ）を使用して実施した。フルベストラント濃度を分析するために、他のＨＰＬＣ装置も使用することができる。
【０１８４】
いくつかの態様において、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、英国ウスターシャー州Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用し、レーザ回折による解析前に集塊物を分散させるためのインライン超音波処理プローブを備えたサンプル分散ユニットを取り付けて、粒径および粒径分布を分析した。
【０１８５】
いくつかの態様において、顕微鏡画像の取り込みおよび分析により円相当（ＣＥ）径を決定するために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｌｔｄ．、英国ウスターシャー州Ｍａｌｖｅｒｎ）を使用して、粒径および粒径分布を分析した。
【０１８６】
ｐＨの測定値は、周囲の室温でＴｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｏｒｉｏｎ  Ｓｔａｒ  Ａ２１１  ｐＨ  Ｍｅｔｅｒ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．、マサチューセッツ州Ｗａｌｔｈａｍ）を使用して得た。
【０１８７】
実施例：雌犬への筋肉内投与の薬物動態学的調査１
フルベストラント医薬組成物Ｂ、Ｅ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、およびＬを、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。雌犬への１５．４ｍｇ／ｋｇの単回筋肉内投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。１５．４ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ  ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント注射、２５０ｍｇ／５ｍＬ）の薬物動態も決定し、３つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量１５．４ｍｇ／ｋｇは、ヒト使用の最大用量（５００ｍｇ）の犬相当量（ｍｇ／ｍ２）であり、用量（ヒト６０ｋｇに基づく）を犬種の換算係数０．５４で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
【０１８８】
２４頭の非ナイーブ雌ビーグル犬を試験において使用した。動物の体重は約５〜１０ｋｇの間であった。この調査の動物保護は、米国農務省の（ＵＳＤＡ）Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｃｔ（９  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）Ｐａｒｔｓ  １，２  ａｎｄ  ３）にしたがった。Ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．にしたがった。施設は、Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ＡｓｓｕｒａｎｃｅステートメントをＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅにより保持していた。
【０１８９】
ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）試験品は、受け入れたまま使用され、純度、塩補正などについて調整されていない小分子を含んでいた。ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）試験品を分配および用量送達の前に穏やかに撹拌した。医薬組成物Ｂ、医薬組成物Ｅ、医薬組成物Ｉ、医薬組成物Ｊ、医薬組成物Ｋ、および医薬組成物Ｌを使用するまで室温で保管し、かつ光から保護し、分配および用量送達の前に穏やかに撹拌した。
【０１９０】
動物は投与前に絶食させなかった。各動物は、以下の試験設計表、表３０で概説した適切な試験品医薬組成物のうちのただ１つの単回筋肉内（ＩＭ）投与を受けた。ＩＭ投与は、２０Ｇ針を使用してボーラス注入により、（Ｚトラック注射法を使用して）各動物の左後肢の同じ大きな筋肉塊中に投与した。動物間で一貫した注射を試みた［投与部位（筋肉）の選択、深さなど］。投与前に毛を注射部位から刈り取った。投与後、注射部位に印をつけ、試験を通して必要に応じて注目した。すべての用量送達の明細を試験レポート［これらに限定されるものではないが、針のゲージ／長さ、注射器サイズ／筒タイプならびにメーカーおよび部品番号、筋肉内への推定される注射の深さ、注射を投与するのに必要なおおよその時間；何らかの大きな抵抗（注射器／針内の流れおよび／または投与時の筋肉内への流れのいずれか）を含む］に記録および報告し、文書化した。
【０１９１】
【表３０】
2019516789.tif 000033
【０１９２】
すべての動物を少なくとも１日２回、病的状態、死亡率、負傷、ならびに飼料および水の利用可能性について観察した。健康状態が悪い動物は、さらなる監視および可能性のある安楽死のために識別した。
【０１９３】
フルベストラントの血漿濃度を測定するために、血液サンプルを様々な時間間隔で採取した。群１〜３の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間（１日目）；および２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、４５６時間（２０日目）、５２８時間（２３日目）、６００時間（２６日目）、および６７２時間（２９日目）に採取した。群４〜８の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間（１日目）；および２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、５２８時間（２３日目）、および６７２時間（２９日目）に採取した。
【０１９４】
フルベストラント曝露の測定のために、すべての動物の末梢静脈からそれぞれ約２ｍＬの全静脈血サンプルを採取した。ヘパリンナトリウム抗凝固剤（ガラス管、ゲルセパレータなし）を使用して血液を採取した。すべての血液サンプルを、採取後、遠心分離されるまで濡れた氷の上に置いた。血液を３５００ｒｐｍで７分間、２〜８℃で遠心分離した。血液採取から０．７５時間以内に血漿（最小体積０．８ｍＬ）を血液細胞から分離し、冷凍した。血漿サンプルを最初にドライアイス上に置いた後、適切な冷凍庫（−６０〜−９０℃）内で保管した。生物分析のために、サンプルをドライアイス上で輸送した。
【０１９５】
フルベストラント血漿濃度−時間データからＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を決定するために、モデルに依存しない方法を使用した。結果を表３１〜３７ならびに図１Ｂ、２Ａ、２Ｃ、および３に示す。表３１は、（各医薬組成物の目標フルベストラント濃度に基づく）表示用量の投与量１５．４ｍｇ／ｋｇによる薬物動態データを示す。「アッセイ％」は、試験において使用された本開示のフルベストラント医薬組成物について示されている。「アッセイ％」は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）ラベル表示フルベストラント濃度と比較した特定の医薬組成物の当量パーセントを表し、「アッセイ％」値はＨＰＬＣにより決定され、測定サンプルは投与前後に採取され、１つの値が規格化のために選択された。投与されたフルベストラントの実際のｍｇ／ｋｇに基づいてＰＫの結果を比較するために、直線的なスケーリングを仮定して、表３２〜３７のデータは「アッセイ％」値を使用して正規化されている。図１Ｂ、２Ａ、２Ｃ、および３は、用量で正規化したフルベストラント平均血漿濃度のグラフを示す。
【０１９６】
【表３１】
2019516789.tif 000034
【０１９７】
【表３２】
2019516789.tif 000035
【０１９８】
【表３３】
2019516789.tif 000036
【０１９９】
【表３４】
2019516789.tif 000037
【０２００】
【表３５】
2019516789.tif 000038
【０２０１】
【表３６】
2019516789.tif 000039
【０２０２】
【表３７】
2019516789.tif 000040
【０２０３】
実施例：雌犬への筋肉内投与の薬物動態学的調査２
フルベストラント医薬組成物Ｌ３ＦおよびＬ６を、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。雌犬への１５．４ｍｇ／ｋｇの単回筋肉内投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。１５．４ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ  ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント注射、２５０ｍｇ／５ｍＬ）の薬物動態も決定し、３つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量１５．４ｍｇ／ｋｇは、ヒト使用の最大用量（５００ｍｇ）の犬相当量（ｍｇ／ｍ２）であり、用量（ヒト６０ｋｇに基づく）を犬種の換算係数０．５４で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
【０２０４】
９頭の非ナイーブ雌ビーグル犬を試験において使用した。動物の体重は約５〜１３ｋｇの間であった。この調査の動物保護は、米国農務省の（ＵＳＤＡ）Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｃｔ（９  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）Ｐａｒｔｓ  １，２  ａｎｄ  ３）にしたがった。Ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．にしたがった。施設は、Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ＡｓｓｕｒａｎｃｅステートメントをＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅにより保持していた。
【０２０５】
ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）試験品は、受け入れたまま使用され、純度、塩補正などについて調整されていない小分子を含んでいた。ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）試験品を分配および用量送達の前に穏やかに撹拌した。医薬組成物Ｌ３ＦおよびＬ６を使用するまで室温で保管し、かつ光から保護し、分配および用量送達の前に穏やかに撹拌した。
【０２０６】
【表３８】
2019516789.tif 000041
【０２０７】
動物は投与前に絶食させなかった。各動物は、以下の試験設計表、表３８で概説した適切な試験品医薬組成物のうちのただ１つの単回筋肉内（ＩＭ）投与を受けた。ＩＭ投与は、２０Ｇ針を使用してボーラス注入により、（Ｚトラック注射法を使用して）各動物の左後肢の同じ大きな筋肉塊中に投与した。動物間で一貫した注射を試みた［投与部位（筋肉）の選択、深さなど］。投与前に毛を注射部位から刈り取った。投与後、注射部位に印をつけ、試験を通して必要に応じて注目した。すべての用量送達の明細を試験レポート［これらに限定されるものではないが、針のゲージ／長さ、注射器サイズ／筒タイプならびにメーカーおよび部品番号、筋肉内への推定される注射の深さ、注射を投与するのに必要なおおよその時間；何らかの大きな抵抗（注射器／針内の流れおよび／または投与時の筋肉内への流れのいずれか）を含む］に記録および報告し、文書化した。
【０２０８】
すべての動物を少なくとも１日２回、病的状態、死亡率、負傷、ならびに飼料および水の利用可能性について観察した。健康状態が悪い動物は、さらなる監視および可能性のある安楽死のために識別した。
【０２０９】
フルベストラント曝露の測定のために、すべての動物の末梢静脈からそれぞれ約２ｍＬの全静脈血サンプルを採取した。サンプルを以下の目標時点で採取した；投与前、投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、５２８時間（２３日目）、および６７２時間（２９日目）。ヘパリンナトリウム抗凝固剤（ガラス管、ゲルセパレータなし）を使用して血液を採取した。すべての血液サンプルを、採取後、遠心分離されるまで濡れた氷の上に置いた。血液を３５００ｒｐｍで７分間、２〜８℃で遠心分離した。血液採取から０．７５時間以内に血漿（最小体積０．８ｍＬ）を血液細胞から分離し、冷凍した。血漿サンプルを最初にドライアイス上に置いた後、適切な冷凍庫（−６０〜−９０℃）内で保管した。生物分析のために、サンプルをドライアイス上で輸送した。
【０２１０】
フルベストラント血漿濃度−時間データからＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を決定するために、モデルに依存しない方法を使用した。結果を表３１〜３７ならびに図２Ａおよび２Ｃに示す。表３１は、（各医薬組成物の目標フルベストラント濃度に基づく）表示用量の投与量１５．４ｍｇ／ｋｇによる薬物動態データを示す。「アッセイ％」は、試験において使用された本開示のフルベストラント医薬組成物について示されている。「アッセイ％」は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）ラベル表示フルベストラント濃度と比較した特定の医薬組成物の当量パーセントを表し、「アッセイ％」値はＨＰＬＣにより決定され、測定サンプルは投与前後に採取され、１つの値が規格化のために選択された。投与されたフルベストラントの実際のｍｇ／ｋｇに基づいてＰＫの結果を比較するために、直線的なスケーリングを仮定して、表３２〜３７のデータは「アッセイ％」値を使用して正規化されている。図２Ａおよび２Ｃは、用量で正規化したフルベストラント平均血漿濃度のグラフを示す。
【０２１１】
実施例：雌犬への筋肉内および静脈内投与の薬物動態学的調査３
フルベストラント配合物Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、Ｆ００４ａ、Ｆ００３ｅ、Ｆ００３ｋ２、Ｆ００３ｋ３、Ｆ００５ａ２、Ｆ００３ｌ、Ｆ００５ｂ１、Ｆ０１５ａ１、Ｆ００５ｄ１、Ｆ００５ｃ３、Ｆ０１５ａ３、Ｆ００５ｇ５、Ｄｅｌ−１Ｓ、Ｄｅｌ−２Ｓ、Ｆ００５Ｈ３、ロット１５、ロット２６、ロット２７、ロット２８、ロット４２、ロット４３、ロット４５、ロット４６、ロット４７、およびロット４８を、本明細書の他の場所および図に記載の通り調製した。場合によって、配合物は、英数字のプロセス識別子、例えば、「プロセスＡ１」、「プロセスＡ２」などにより呼ばれる、示した異なるプロセスを使用して調製した。バッチＦＶ−００４／１５Ｍと呼ばれる静脈内注射用フルベストラント医薬組成物を、以下で説明する通り調製した。雌犬への１５．４ｍｇ／ｋｇの単回筋肉内（ＩＭ）投与後の医薬組成物の薬物動態を決定するために、前臨床試験を実施した。１５．４ｍｇ／ｋｇ  ＩＭ  ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）（フルベストラント注射、２５０ｍｇ／５ｍＬ）の薬物動態も決定し、３つのプロトタイプ医薬組成物との比較のために使用した。この調査において使用された用量１５．４ｍｇ／ｋｇは、ヒト使用の最大用量（５００ｍｇ）の犬相当量（ｍｇ／ｍ２）であり、用量（ヒト６０ｋｇに基づく）を犬種の換算係数０．５４で割ることによって犬における使用のためにスケールを変えた。
【０２１２】
体重範囲５．６５〜１１．４０キログラムの１５６頭の非ナイーブ雌ビーグル犬を試験において使用し、以下の表３９に示す通り群１〜４８に割り当てた。
【０２１３】
この調査の動物保護は、米国農務省の（ＵＳＤＡ）Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  Ａｃｔ（９  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）Ｐａｒｔｓ  １，２  ａｎｄ  ３）にしたがった。Ｔｈｅ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓ，Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．にしたがった。施設は、Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅ  ＡｓｓｕｒａｎｃｅステートメントをＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌ  Ｗｅｌｆａｒｅにより保持していた。
【０２１４】
【表３９】
2019516789.tif 000042
【０２１５】
【表４０】
2019516789.tif 000043
【０２１６】
医薬組成物Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、Ｆ００４ａ、Ｆ００３ｅ、Ｆ００３ｋ２、Ｆ００３ｋ３、Ｆ００５ａ２、Ｆ００３ｌ、Ｆ００５ｂ１、Ｆ０１５ａ１、Ｆ００５ｄ１、Ｆ００５ｃ３、Ｆ０１５ａ３、ＦＶ−００４／１５Ｍ、Ｄｅｌ−１Ｓ、およびＤｅｌ−２Ｓを使用するまで室温で保管し、かつ光から保護し、分配および用量送達の前に反転により穏やかに撹拌した。反転して３分後に、目に見える材料の塊がバイアル内壁またはバイアルキャップの内部シールに見られた場合、キャップをしっかり閉めたバイアルを中程度の強度で、塊が目に見えなくなるまで無期限でボルテックスした。ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）は、２本の透明な５ｍＬ中性ガラス（タイプ１）注射筒として供給され、それぞれ、筋肉内注射用の２５０ｍｇ／５ｍＬ（５０ｍｇ／ｍＬ）溶液を含んでいた。受け入れ次第、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）を冷蔵（２〜８℃）で保管し、光から保護した。メーカーの処方情報に概説の通り、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）を調製および投与する手順を実施した。
【０２１７】
配合物Ｆ００５ｇ５、Ｆ００５Ｈ３、Ｆ０１５ａ３、ロット１５、ロット２６、ロット２７、ロット２８、ロット４２、ロット４３、ロット４５、ロット４６、ロット４７、およびロット４８の凍結乾燥医薬組成物を投与前に還元した。空の注射器および皮下注射針を使用して、セプタムを通してバイアルのヘッドスペース（凍結乾燥した内容物の上方）から約５ｍＬの空気を吸引し、注射器および針を廃棄した。バイアルの内容物に触れずに凍結乾燥ケーキを湿らすために、滅菌した注射器および皮下注射針を使用して、セプタムを刺し、バイアルの首の内壁周りに水流をゆっくり注入することによって５ｍＬの滅菌注射用水（ＵＳＰ）をバイアルに加えた。針をセプタムから抜き、バイアルの内壁に付着した目に見える塊または材料がなく、目視で均質な粒子懸濁液が生成するまでバイアルを穏やかにかき混ぜた。５分かき混ぜた後に均質な懸濁液が生成しなかった場合、均質な懸濁液が生成するまでバイアルをボルテックスした。気泡または過剰な泡の発生を避けるため、バイアルは振盪しなかった。
【０２１８】
群１８に、（％ｗ／ｖ）で以下の通り調製したフルベストラントの静脈内バッチ（バッチＦＶ−００４／１５Ｍ）を投与した：２％フルベストラント、１０％  ＥｔＯＨ、７９％プロピレングリコール、１％  Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７、８％注射用水（ＵＳＰ）。フルベストラントＡＰＩは、２〜８℃で保管し、光から保護した。秤量時にＡＰＩを湿度から保護するよう注意した。フルベストラント粉末をエタノールに溶かし、かき混ぜ、必要に応じてボルテックスして完全に溶かした。プロピレングリコールを加え、混合し、透明な液体状態まで溶かした。Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７を、別の容器内の注射用水（ＵＳＰ）に溶かし、混合し、ボルテックスし、必要に応じて超音波処理して透明な液体状態まで溶かした。注射液用水中のＰｏｌｏｘａｍｅｒ  ４０７をフルベストラント／エタノール溶液に加えた。プロピレングリコールを加え、溶液を混合し、ボルテックスして透明な液体を得た。（すべての液体体積を使用可能にするよう）溶液を０．２μｍまたは０．２２μｍシリンジフィルター（ＰＶＤＦ）に通して濾過し、透明なガラス容器に入れた。調製した配合物は、光曝露からの保護下、投与するまで最大４時間、室温で保管した。静脈内投与は、橈側皮（または他の適した）静脈から約１分にわたる遅い注射として投与した。バッチＦＶ−００４／１５Ｍを用量２．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与した。
【０２１９】
動物は投与前に絶食させなかった。群４〜９、群１１〜１７、および群１９〜４８の各動物は、表３９で概説した適切な試験品医薬組成物のうちのただ１つの単回筋肉内（ＩＭ）投与を受けた。ＩＭ投与は、２０Ｇ針を使用してボーラス注入により、（Ｚトラック注射法を使用して）各動物の左後肢の同じ大きな筋肉塊中に投与した。動物間で一貫した注射を試みた［投与部位（筋肉）の選択、深さなど］。投与前に毛を注射部位から刈り取った。投与後、注射部位に印をつけ、試験を通して必要に応じて注目した。すべての用量送達の明細を試験レポート［これらに限定されるものではないが、針のゲージ／長さ、注射器サイズ／筒タイプならびにメーカーおよび部品番号、筋肉内への推定される注射の深さ、注射を投与するのに必要なおおよその時間；何らかの大きな抵抗（注射器／針内の流れおよび／または投与時の筋肉内への流れのいずれか）を含む］に記録および報告し、文書化した。群１３〜１７および群１９〜４８の動物は、（ＰＯ）ジフェンヒドラミンの錠剤またはカプセル（２５ｍｇ）１個が投与の約１時間前に投与された。
【０２２０】
すべての動物を少なくとも１日２回、病的状態、死亡率、負傷、ならびに飼料および水の利用可能性について観察した。健康状態が悪い動物は、さらなる監視および可能性のある安楽死のために識別した。
【０２２１】
フルベストラント曝露の測定のために、すべての動物の末梢静脈からそれぞれ約２ｍＬの全静脈血サンプルを採取した。群１〜７の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間（１日目）；および２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、５２８時間（２３日目）、および６７２時間（２９日目）に採取した。群８〜１４の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、および１２時間（１日目）；および２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、４５６時間（２０日目）、５２８時間（２３日目）、６００時間（２６日目）、６７２時間（２９日目）、６９６時間（３０日目）、７６８時間（３３日目）、８１６時間（３５日目）、８６４時間（３７日目）、９３６時間（４０日目）、および１００８時間（４３日目）に採取した。群１５〜１７および群１９〜２１の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間（１日目）、２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１９２時間（９日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、４５６時間（２０日目）、５２８時間（２３日目）、６００時間（２６日目）、６７２時間（２９日目）、６９６時間（３０日目）、７６８時間（３３日目）、８１６時間（３５日目）、８６４時間（３７日目）、９３６時間（４０日目）、１００８時間（４３日目）、および１１７６時間（５０日目）に採取した。群１８の血液サンプルを、投与前ならびに投与後１日目の０．０３３時間（２分）、０．１時間（６分）、０．１３時間（８分）、０．２７時間（１６分）、０．５２時間（３１分）、０．７７時間（４６分）、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、および１２時間ならびに投与後２４時間（２日目）、３０時間（２日目）、４８時間（３日目）、および７２時間（４日目）に採取し、用量投与の開始から投与後測定を行い、この測定は、完了するのに約１分かかった。群２２〜４８の血液サンプルを、投与前ならびに投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間（１日目）、２４時間（２日目）、４８時間（３日目）、７２時間（４日目）、９６時間（５日目）、１２０時間（６日目）、１４４時間（７日目）、１６８時間（８日目）、１９２時間（９日目）、２１６時間（１０日目）、２４０時間（１１日目）、２６４時間（１２日目）、３３６時間（１５日目）、３８４時間（１７日目）、４５６時間（２０日目）、５２８時間（２３日目）、６００時間（２６日目）、６７２時間（２９日目）、６９６時間（３０日目）、７６８時間（３３日目）、８１６時間（３５日目）、８６４時間（３７日目）、９３６時間（４０日目）、１００８時間（４３日目）、および１１７６時間（５０日目）に採取した。ヘパリンナトリウム抗凝固剤（ガラス管、ゲルセパレータなし）を使用して血液を採取した。すべての血液サンプルを、採取後、遠心分離されるまで濡れた氷の上に置いた。血液を３５００ｒｐｍで７分間、２〜８℃で遠心分離した。血液採取から０．７５時間以内に血漿（最小体積０．８ｍＬ）を血液細胞から分離し、冷凍した。血漿サンプルを最初にドライアイス上に置いた後、適切な冷凍庫（−６０〜−９０℃）内で保管した。血漿中の絶対的なフルベストラントｎｇ／ｍＬを決定する生物分析のために、サンプルをドライアイス上で輸送した。
【０２２２】
【表４１】
2019516789.tif 000044
【０２２３】
フルベストラント血漿濃度−時間データからＣｍａｘ値およびＡＵＣ値を決定するために、モデルに依存しない方法を使用した。結果を表３１〜３７および表４０ならびに図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、１３、および１４に示す。表３１は、（各医薬組成物の目標フルベストラント濃度に基づく）表示用量の投与量１５．４ｍｇ／ｋｇによる薬物動態データを示す。「アッセイ％」は、試験において使用された本開示のフルベストラント医薬組成物について表３１に示されている。「アッセイ％」は、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標）ラベル表示フルベストラント濃度と比較した特定の医薬組成物の当量パーセントを表し、「アッセイ％」値はＨＰＬＣにより決定され、測定サンプルは投与前後に採取され、１つの値が規格化のために選択された。投与されたフルベストラントの実際のｍｇ／ｋｇに基づいてＰＫの結果を比較するために、直線的なスケーリングを仮定して、表３２〜３７のデータは「アッセイ％」値を使用して正規化されている。図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、および２Ｃは、用量で正規化したフルベストラント平均血漿濃度のグラフを示す。表４０は、試験されたすべてのＦａｓｌｏｄｅｘロット（ｎ＝２２）の幾何平均と比較した、（各医薬組成物の目標フルベストラント濃度に基づく）表示用量の投与量１５．４ｍｇ／ｋｇによる薬物動態データを示す。図１３および１４は、ＦａｓｌｏｄｅｘロットＭＢ９４８の３頭の雌犬への投与およびプロセスＡ２により加工されたフルベストラント配合物ロット２７の３頭の雌犬（図１４において対象９２４、９２５、および９２６として表した）への投与のフルベストラント血漿測定値を示す。
【０２２４】
実施例：懸濁液中のフルベストラント粒子の顕微鏡イメージング
本開示のいくつかの例示的なフルベストラント医薬組成物を光学顕微鏡法および走査型電子顕微鏡法により調査した。フルベストラント医薬組成物Ｖａｒｉａｎｔ  Ｂ、Ｅ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｌ３Ｆ、Ｌ６、Ｆ００３ａ、Ｆ００３ｂ、Ｆ００４ａ、Ｆ００３ｅ、Ｆ００ｋ２、およびＦ００３ｋ３の懸濁液を光学顕微鏡法により調査した。光学顕微鏡法は、十分に分散した均質な懸濁液サンプルを使用して、偏光フィルターを使用して４００倍の倍率で実施した。
【０２２５】
実施例：フルベストラント医薬組成物の粒径分布特性評価
本明細書の他の場所に記載のフルベストラント医薬組成物ロット２７のバッチを図１５の調製方法１０１により調製した。何らかの高圧均質化工程の前に、高剪断混合の間にサンプルを定期的に採取した。「サンプル１」と呼ばれるいくつかの試験サンプルを約５時間の高剪断混合後採取し、「サンプル２」と呼ばれる他の試験サンプルを高剪断混合から約１３．７時間後採取した。顕微鏡画像の取り込みおよび分析のために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３装置を使用した光学顕微鏡法を利用して、試験サンプルの粒径を分析した。ＣＥ径を測定し、数加重および体積加重粒径分布パラメータを表４１および４２に示す通り決定した。測定アリコートのＣＥ径範囲も示し、より低い０．５４ミクロンの範囲値は、装置構成のより低い検出限界を表す。ＬＤ径のレーザ回折粒径特性評価のために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００装置を使用して試験サンプルを分析した。
【０２２６】
【表４２】
2019516789.tif 000045
【０２２７】
【表４３】
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【０２２８】
実施例：フルベストラント医薬組成物の粒径分布特性評価
本明細書の他の場所に記載のフルベストラント医薬組成物Ｆ００５ｇ５、ロット２７、ロット２８、およびロット４５を、図１５のプロセス１０１として概略的に示した調製方法により調製した。フルベストラントの粒径および粒径分布を実現するために、表４３〜５０に示した異なるプロセスを使用して各ロットのサンプルを調製した。調製プロセスは、英数字の識別子、例えば、「プロセスＡ１」、「プロセスＡ２」などにより呼ばれ、各プロセスは、本明細書の他の場所にさらに詳しく記載された、表４３〜５０に示す最終的なフルベストラントの粒径および粒径分布を実現するためのフルベストラント粒径減少工程の組を表す。表４３〜５０に「（１００倍懸濁液）」と示された凍結乾燥による乾燥の前の粒径ならびに「（１００倍還元懸濁液）」と示された凍結乾燥および還元の後の粒径の両方について試験サンプルを評価した。顕微鏡画像の取り込みおよび分析のために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉ  Ｇ３装置を使用して、サンプルを分析した。ＣＥ径を測定し、体積加重粒径分布パラメータを決定した。測定サンプルのＣＥ径範囲も示し、より低い０．５４ミクロンの範囲値は、装置構成のより低い検出限界を表す。ＬＤ径のレーザ回折粒径特性評価のために、Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ３０００装置を使用してサンプルを分析した。
【０２２９】
【表４４】
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【０２３０】
【表４５】
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【０２３１】
【表４６】
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【０２３２】
【表４７】
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【０２３３】
【表４８】
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【０２３４】
【表４９】
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【０２３５】
【表５０】
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【０２３６】
【表５１】
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【０２３７】
粒径若しくは粒径分布、配合成分濃度、または薬物動態学的特性などの化学的あるいは物理的特性について、範囲が本明細書において用いられるとき、その中の特定の実施形態の範囲のすべての組み合わせおよびサブコンビネーションが含まれることが意図される。
【０２３８】
本文書に引用または記載された各特許、特許出願、および刊行物の開示は、これによって、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０２３９】
本発明の好ましい実施形態に対して多くの変更および修正を行うことができること、ならびにこのような変更および修正は、本発明の趣旨から逸脱することなく行うことができることを当業者なら理解するであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が、すべてのこのような同等の変形を本発明の真の趣旨および範囲内に含むことが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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