(57)【要約】  本発明は、胃液の密度を下回る密度を有する薬学的剤形に関し、本剤形は、薬理学的活性成分及び空洞を含む。本発明は、三次元プリントステップを含む、当該剤形の調製のための工程にも関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
三次元プリント技術によって製造されており、胃液の密度を下回る密度を有する胃保持性薬学的剤形であって、前記剤形は、
− 薬理学的活性成分、及び
− 空洞であって、前記空洞は少なくとも０．１μｌの容積を有する前記空洞
を含む、前記剤形。
【請求項２】
前記三次元プリント技術は溶融積層モデリングを伴う、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
前記空洞は少なくとも１．０μｌの容積を有する、請求項１または２に記載の剤形。
【請求項４】
前記空洞は少なくとも５．０μｌの容積を有する、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
前記空洞は少なくとも２５μｌの容積を有する、請求項４に記載の剤形。
【請求項６】
前記空洞は多くとも３５０μｌの容積を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は少なくとも１０μｌである、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
前記総容積は少なくとも２０μｌである、請求項７に記載の剤形。
【請求項９】
前記総容積は少なくとも３０μｌである、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は多くとも５００μｌである、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１１】
前記空洞は、前記剤形の総容積の少なくとも１．０容積％の容積を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１２】
前記空洞は、前記剤形の総容積の多くとも５０．０容積％の容積を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記空洞は気体で満たされている、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記気体は空気である、請求項１３に記載の剤形。
【請求項１５】
多くとも０．９５０ｇ／ｍＬの密度を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１６】
多くとも０．９００ｇ／ｍＬの密度を有する、請求項１５に記載の剤形。
【請求項１７】
前記剤形は、多くとも４００μｌの総容積を有する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１８】
５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工胃液（ｐＨ１．２  ＨＣｌ）中のインビトロ条件下で、少なくとも３時間浮遊状態のまたは浮揚したままである、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１９】
生理学的条件下で、前記剤形は、前記剤形内にもともと含有された前記薬理学的活性成分の少なくとも９０重量％を前記胃液中に放出する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２０】
− 前記空洞を含む、浮遊ユニット、及び
− 前記薬理学的活性成分を含む、放出ユニット、及び
− 任意で、保護ユニット
を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２１】
− 前記浮遊ユニットは、前記空洞を取り囲み、胃液に不溶性であるもしくは溶けにくい材料を含み、及び／または
− 前記放出ユニットは、中に前記薬理学的活性成分が埋め込まれている、浸食性マトリックス材料を含み、及び／または
− 前記任意で存在する保護ユニットは、前記浮遊ユニットの外面の少なくとも一部分及び／または前記放出ユニットの外面の少なくとも一部分を覆い、ならびに胃液に可溶性である材料を含む
請求項２０に記載の剤形。
【請求項２２】
前記薬学的剤形の外面に開口部を有する１つまたは複数のポケットを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２３】
腸溶材料を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２４】
いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において前記胃液と接触するあらかじめ定められた側面を有し、前記あらかじめ定められた側面は、
− 胃液と接触すると胃液中に前記薬理学的活性成分を放出する、薬物放出エリア、及び
− 酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である腸溶コーティング材料を含むまたはそれで覆われている、腸溶エリア
を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２５】
前記いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において胃液と接触しない剤形の外面は、酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である腸溶コーティング材料を含むまたはそれでまた覆われている、請求項２４に記載の剤形。
【請求項２６】
前記空洞は腸溶材料によって包み込まれている、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２７】
前記空洞は腸溶材料によって包み込まれており、前記薬理学的活性成分は前記腸溶材料によって包み込まれていない、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２８】
第一の空洞を含む第一のセグメント、及び第二の空洞を含む第二のセグメントを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項２９】
前記第一の空洞及び／または前記第二の空洞は、腸溶材料によって包み込まれている、請求項２８に記載の剤形。
【請求項３０】
前記腸溶材料は、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３１】
前記第一の空洞及び前記第二の空洞は、異なる容積を有する、請求項２８〜３０のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３２】
前記薬学的剤形の外面に開口部を有する１つまたは複数のポケットを含み、前記ポケットは、前記第一のセグメントと前記第二のセグメントの間に配置される、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３３】
前記剤形は、２種もしくはそれを上回る種類の薬理学的活性成分の組み合わせ、または異なる塩など、２種もしくはそれを上回る種類のその誘導体及び同じ薬理学的活性成分の組み合わせを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３４】
前記第一のセグメントは第一の薬理学的活性成分を含み、前記第二のセグメントは第二の薬理学的活性成分を含み、前記第一の薬理学的活性成分は前記第二の薬理学的活性成分とは異なる、請求項２８〜３３のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３５】
前記剤形の平衡点は前記剤形の幾何学的中心の外側にある、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３６】
両凸または長方形の錠剤である、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３７】
前記剤形は１日１回または１日２回経口投与される、療法における使用のための、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３８】
前記薬理学的活性成分の長期にわたる放出を提供する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項３９】
５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、ｐＨ１．２  ＨＣｌにおける９００ｍＬの人工胃液中のインビトロ条件下で、本発明に従った前記薬学的剤形は、３０分後の前記薬学的剤形が、前記薬学的剤形内にもともと含有された前記薬理学的活性成分の多くて５０重量％を放出している、放出プロファイルを呈する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４０】
５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、ｐＨ１．２  ＨＣｌにおける９００ｍＬの人工胃液中のインビトロ条件下で、少なくとも３時間浮遊状態のままであり、ならびに前記薬学的剤形が、１時間後に、前記薬学的剤形内にもともと含有された前記薬理学的活性成分の多くて５０重量％を放出しており、及び３時間後に少なくとも８０重量％を放出している放出プロファイルを呈する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４１】
５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、ｐＨ１．２  ＨＣｌにおける９００ｍＬの人工胃液中のインビトロ条件下で、少なくとも６時間浮遊状態のままであり、ならびに前記薬学的剤形が、２時間後に、前記薬学的剤形内にもともと含有された前記薬理学的活性成分の多くて５０重量％を放出しており、及び６時間後に少なくとも８０重量％を放出している放出プロファイルを呈する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４２】
５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、ｐＨ１．２  ＨＣｌにおける９００ｍＬの人工胃液中のインビトロ条件下で、少なくとも９時間浮遊状態のままであり、ならびに前記薬学的剤形が、３時間後に、前記薬学的剤形内にもともと含有された前記薬理学的活性成分の多くて５０重量％を放出しており、及び９時間後に少なくとも８０重量％を放出している放出プロファイルを呈する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４３】
１、２、３、４、５、または６つの空洞を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４４】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は少なくとも５０μｌである、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４５】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は多くとも３５０μｌである、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４６】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、前記剤形の総容積の少なくとも１．０容積％である、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４７】
前記薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、前記剤形の総容積の多くとも５０．０容積％である、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４８】
前記剤形は、胃袋中での前記薬理学的活性成分の放出を提供する、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４９】
− 前記薬理学的活性成分は、６．８及びそれを上回るｐＨ値で安定でなく、及び／または
− 酸性条件下での前記薬理学的活性成分の生物学的利用能は、６．８及びそれを上回るｐＨ値においてよりも高く、及び／または
− 前記薬理学的活性成分は、腸での吸収と比較して、胃袋の酸性条件下で吸収される場合に、ほとんど副作用を有しないもしくは副作用を有しない
先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項５０】
三次元プリントステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形の調製のための工程。
【請求項５１】
前記三次元プリントステップは溶融積層モデリングを伴う、請求項５０に記載の工程。
【請求項５２】
前記三次元プリントステップは、少なくとも２種の異なる薬学的組成物をプリントすることを伴う、請求項５０または５１に記載の工程。
【請求項５３】
前記少なくとも２種の異なる薬学的組成物のうちの一方は１種または複数種の薬理学的活性成分を含有するのに対して、前記少なくとも２種の異なる薬学的組成物のうちの他方は薬理学的活性成分を含有しない、請求項５２に記載の工程。
【請求項５４】
前記少なくとも２種の異なる薬学的組成物のうちの他方は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる、請求項５３に記載の工程。
【請求項５５】
前記腸溶材料は、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテートフタレート、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、及びそれらの混合物からなる群より選択される、請求項５４に記載の工程。
【請求項５６】
請求項５０〜５５のいずれか１項に記載の工程によって得ることができる剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胃液の密度を下回る密度を有する薬学的剤形に関し、本剤形は、薬理学的活性成分及び空洞を含む。本発明は、三次元プリントステップを含む、当該剤形の調製のための工程にも関する。
【０００２】
経口用制御薬物送達システムの設計は、主として、薬物のより予測可能で増加した生物学的利用能を達成することを目標にすべきである。経口用制御放出薬物送達における主要な制約は、すべての薬物候補が胃腸管全体にわたって均一に吸収されるわけではないことである。一部の薬物は、特定の吸収ウィンドウに吸収される。吸収ウィンドウを越えた後、放出された薬物は、ごくわずかな吸収とともにまたは吸収なしで浪費される。ゆえに、薬物吸収に利用可能な時間は、劇的に減少する。また、薬物のほとんどは、胃液に難溶性または不溶性である。そのような薬物において、溶解及び生物学的利用能は、可溶化に利用可能な時間、ゆえに胃保持時間に直接依存する。ゆえに、そのような薬物の生物学的利用能は、胃保持時間を延長することによって増加し得る。胃保持性薬物送達システムは、薬物の胃滞留時間を増加させて、可溶化及び生物学的利用能の増加のためのより良い機会を提供する。またそれは、様々な膨張性ポリマー系を用いることによって、薬物放出速度を制御するのに役立ち得る。生体接着性剤形、密度に基づく手法または発泡性システム等による浮遊性薬物送達など、胃保持の様々な手法が利用可能である（Ｍｕｎｄａｄｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎａｎｏｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，２０１４，９（３），１０７７−１０８４を参照されたい）。
【０００３】
胃保持性薬物送達は、長時間の胃滞留、及び患者関連の変数とは無関係の薬物放出を呈する有望な技術を提供する。それは、通常、局所的な胃の治療を改善するのに、ならびに薬物関連の問題、すなわち狭い吸収ウィンドウ、短い半減期、または低い腸溶解度を有する薬物の問題を克服するのに有用である。
【０００４】
ＵＳ３，９７６，７６４は、高い浮揚性を有する材料の小さいサイズの空の球状シェルの本体または粒状の塊の中に、他の適切な添加物と一緒に活性成分を含浸することによって調製された、長い期間胃袋に留まり、胃袋に留まりながらその中に含有された薬理学的活性成分を胃液中に徐々に放出する、胃の疾患のための固形の治療用調製物を開示している。これらの調製物は、それらが、薬物を含有する外側のコーティング材料とともに提供され、それによって総容積をさらに増加させる従来的カプセルに頼るため、大きな総容積を有する。容積が大きいほど、患者コンプライアンスは乏しい。さらに、これらの剤形の機械的強度は比較的乏しい、というのも球状シェルの本体（例えば、カプセル）は乏しい機械的強度をも有するためである。ゆえに、輸送及び保管の間、本体への外側の材料の永久的接着を達成することは困難である。さらには、この参考文献は、三次元プリント技術によって製造されている剤形には関しない。
【０００５】
ＵＳ５，６２６，８７６は、医薬の胃腸滞留時間の長期化及びその制御送達が、胃液よりもとりわけ軽く、後者に浮遊し、及びより下にある幽門に困難を伴ってのみ到達し得るシステムによって達成される、浮遊性の経口の治療用システムに関し、当該システムは、泡または中空体など、空洞または空所を有する少なくとも１種の構造要素を用いる。この参考文献は、三次元プリント技術によって製造されている剤形には関しない。
【０００６】
ＵＳ２００３／００２１８４６は、ａ）１種または複数種の活性成分、ｂ）ポリ酢酸ビニル及びポリビニルピロリドンの製剤化された混合物、ｃ）適当な場合には、剤形を産生するための慣習的な他の賦形剤、を含む経口用剤形であって、それらは胃液に浮遊し及び活性成分の遅延放出を呈示する経口用剤形、ならびにそれらの使用及び産生に関する。
【０００７】
ＵＳ２００６／０００３００３は、テジサミルまたはその薬学的に許容される塩を含む、胃保持特性を有する持続放出製剤、ならびに心房細動、心房粗動、及び心虚血の防止及び治療におけるこの製剤の使用に関する。
【０００８】
ＷＯ２０１０／１４３０５２は、１日１回の経口投薬に有用であるプレガバリンを含む薬学的組成物を提供する。プレガバリン及び１種または複数種の不水溶性成分を含む胃保持性錠剤が開示されており、不水溶性構成要素は、好ましくは、エチルセルロース及び水素化ヒマシ油の組み合わせを含む。
【０００９】
ＷＯ２０１６／０３８３５６は、薬学的錠剤などの固形剤形を産生する３Ｄプリント技術を開示しており、及び患者のニーズに合わせた個別化医療のインサイチュー（例えば、薬局内）３Ｄプリントに関する。この参考文献は、２ステップの工程、すなわち錠剤がｐＨ１．２の模倣胃液中で２時間検査され、その後にｐＨ６．８のリン酸バッファーへの１６時間の曝露が続く、で判定された異なる放出プロファイルを有する剤形にさらに関する。この参考文献は、胃袋中で浮遊状態のままであり及び２時間よりも長い期間の胃袋中への薬理学的活性成分の放出を提供する剤形に関するものではない。
【００１０】
Ｇｏｙａｎｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｆｕｓｅｄ−ｆｉｌａｍｅｎｔ  ３Ｄ  ｐｒｉｎｔｉｎｇ  ｆｏｒ  ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔａｂｌｅｔｓ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４７６，Ｎｏ．１−２，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  ２０１４，ｐ．８８．９２は、個々の錠剤を作り上げる溶融フィラメント３Ｄプリントの使用に関し、及びプリントされた錠剤の放出プロファイルが、錠剤をプリントするために用いられた充填物パーセンテージに依存していたことを開示している。この参考文献は、胃保持、及び胃液中への活性成分の放出を達成することを目標にはしていない。それどころか、インビトロ放出は、ｐＨ６．８で、すなわち腸の条件下で判定されている。
【００１１】
Ｂ．Ｋ．Ａｌｍｕｔａｉｒｙ  ｅｔ  ａｌ．，２０１６  ａｎｎｕａｌ  ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｓｔｓ，Ｃｏｌｏｒａｄｏ，Ｄｅｎｖｅｒ，ＵＳＡ，ｐｏｓｔｅｒ  ３０Ｗ１２３０は、熱に不安定なＡＰＩのための、加圧ＣＯ２と連結した加熱溶融押し出し技術によって調製された浮遊性薬物送達システムを開示している。加圧ＣＯ２は、結果として生じた泡が、ＣＯ２で満たされている細孔を含有するように、材料を発泡させる。
【００１２】
浮揚性は、剤形の胃保持のための最も有望な手法の１つと見なされている。浮遊性薬物送達システムは、胃液よりも低いかさ密度を有し、ゆえに胃袋中で浮揚したままであり、胃滞留時間の増加を引き起こす。これらのシステムの浮揚性は、低密度を作り出すことに関与する物質の助けによって成し遂げられる。気体発生剤、空気を取り込む膨潤性ポリマー、固有の低密度物質、多孔質賦形剤、中空／多孔質粒子を誘導する調製技法、または昇華剤のいずれか、種々のメカニズムを有する様々な作用物質が採択された（Ｉｓｈａｋ，Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  ２０１５，１８（１），７７−１００を参照されたい）。
【００１３】
先行技術の胃保持性剤形は、あらゆる点において満足のいくものではなく、及び改善された胃保持性剤形に対する需要がある。そのような改善された胃保持性剤形は、製造するのが容易であるべきであり、信頼性が高く及び再現性のある薬物放出を提供すべきであり、ならびに主に、多種多様の異なる薬物及びそれらの組み合わせに有用であるべきである。
【００１４】
それゆえ、先行技術の薬学的剤形を上回る利点を有する薬学的剤形を提供することが本発明の目的である。
【００１５】
この目的は、特許請求の範囲の対象物によって達成されている。
【００１６】
三次元プリント技術、好ましくは溶融積層モデリングは、薬学的剤形が胃液中で浮遊するような十分な浮揚性を提供する１つまたは複数の空洞を含む使用可能な薬学的剤形を作製することが驚くべきことに見出された。直接圧縮、造粒、または押出などの従来的製造過程とは対照的に、三次元プリント技術は、薬学的剤形の浮揚性（すなわち、胃保持）を引き起こす１つまたは複数の空洞の個々の容積を正確にあらかじめ定めることを可能にする。
【００１７】
空洞を含む薬学的剤形は、空洞が、従来的製造過程の条件下、とりわけ高圧下で破砕するであろう機械的脆弱性の部位を形成するため、従来的製造過程によっては使用可能ではなかった。さらには、従来的手段による薬学的剤形内への空洞の正確な配置は極めて困難であるのに対して、これは三次元プリントの手段によって容易に達成され得ることが予想外に見出された。
【００１８】
三次元プリント技術は、薬学的剤形内の各空洞の個々のサイズ、個々の形状、個々の配置等を正確にあらかじめ定めることを可能にする。これらのパラメーターを調整することによって、薬学的剤形の特性（例えば、薬理学的活性成分の放出、密度、浮揚性等）が、患者へのその投与前の薬学的剤形の状態に対してだけでなく、投与後の状態、すなわち剤形が、ある特定の程度、ある特定の期間、胃液中での浸食にすでに供されている場合に対してもあらかじめ定められ得る。胃液への曝露の間に生じる浸食及び他のメカニズムは、薬学的剤形の外面を形成する材料の溶解を引き起こすため（この材料のみが胃液と直接接触している）、経時的な、薬学的剤形の全体的容積の、結果として生じる収縮が予測され得る。
【００１９】
従来的な薬学的剤形は、典型的に胃液のものよりも大きい密度を有する材料から作製される（そうでなければ、従来的剤形は浮遊するであろう）。薬学的剤形が、その密度を低下させるために、例えば発泡材料から作製される場合、複数の細孔が剤形にわたって均一に分布される。泡の中の個々の細孔（気泡）のサイズは、制御するのが非常に困難である。それらの配置及びサイズ分布はランダムであり、それゆえまた、不可能ではないにしても制御するのが非常に困難である。そのような剤形が胃液に曝露された場合、周囲の球体に位置する細孔は連続的に浸食され及びそれぞれ胃液で満たされるであろうため、剤形の全体的密度は経時的に実質的に変化しない。
【００２０】
対照的に、薬学的剤形内の各空洞の個々のサイズ、個々の形状、個々の配置等を正確にあらかじめ定める場合、密度の変化、特に密度の減少が経時的に達成され得る。例えば、あらかじめ定められた巨視的なサイズ及び形状の１つまたは２つの空洞が、胃液よりも大きい密度を有する多量の材料によって取り囲まれている薬学的剤形のコア区域に位置する場合、全体的剤形は、空洞が原因で浮遊性であり得る。ある特定の期間の胃液への曝露後、材料は、１つまたは２つの空洞のサイズ及び形状にいかなる影響もなく、周囲から溶解されるであろう。ゆえに、浸食された剤形の、結果として生じた全体的密度は、投与前の剤形のものよりも低いであろう。
【００２１】
さらに、三次元プリント技術は、異なる材料から、すなわち異なる薬学的組成物から薬学的剤形を製造することも可能にし、それは薬学的剤形内で異なる位置に編成され、ゆえに剤形の別個のサブユニットを形成する。従来的技法、例えばコーティング技法と比較して、２種の異なる材料は、かなり複雑な編成で配置され得、ゆえに例えば互いと連動し得るが互いに単に重なり合う必要はない正確な形状を有する。別個のサブユニットは、異なる目的を果たし得る。一方のサブユニットは、例えば剤形が胃液中で浮遊状態のままでありながら薬理学的活性成分を放出するという目的を果たし得るが、もう一方のサブユニットは、例えば浮遊状態を提供し及び維持するという目的を果たし得る。
【００２２】
ゆえに、例えば、腸溶材料は、１つまたは複数の空洞を取り囲み得、ゆえに保護し得、それによりそれらは胃液で満たされ得ず（浸透され得ず）、経時的に剤形の浮揚性を維持し得、及び薬理学的活性成分を含有する非腸溶材料は胃液に曝露され得、それによって浮揚の間の浸食及び放出を可能にする。腸溶材料のそのような使用及び目的は、非従来的である。腸溶材料は、従来的腸溶剤形におけるように、活性薬学的成分が酸性条件下で放出されることから保護するのに有用であるだけでなく、浮遊（浮揚）特性、すなわち胃保持特性を提供する薬学的剤形のサブユニットが、胃液で満たされることから保護するのにも有用であることが驚くべきことに見出された。最初の場合（従来的）、腸溶材料の目的は、胃液中での薬理学的活性成分の放出を回避することである。後者の場合（発明的）、目的はちょうど逆であり、つまり胃保持を維持し、それによって胃液中で薬理学的活性成分のできるだけ多くを放出することである。
【００２３】
本発明の第一の態様は、胃液の密度を下回る密度を有する薬学的剤形に関し、本剤形は、薬理学的活性成分及び空洞を含む。好ましくは、剤形は、胃保持性であり及び胃袋中での薬理学的活性成分の放出を提供する。薬学的剤形は、胃液の密度を下回る密度を有するため、それは経口摂取後に胃液中で自然発生的に浮遊する。好ましくは、剤形は、薬理学的活性成分の大部分が、経口摂取後に胃袋中でその浮遊状態の間に放出されるように、十分な期間胃液中で浮遊する。好ましくは、剤形は、少なくとも０．１μｌ、好ましくは少なくとも０．５μｌ、より好ましくは少なくとも１．０μｌの容積を有する少なくとも１つの空洞を含む。
【００２４】
当業者であれば、胃保持性剤形と非胃保持性剤形とを区別する方法を知っている。本明細書の目的のために、胃保持性剤形は、すべての生理学的障壁（例えば、胃運動性、胃内容排出等）に対して十分な時間間隔、胃袋中で保持され、胃液中に薬理学的活性成分を放出し、及び最終的に身体によって排泄され、任意で代謝される。好ましくは、胃保持性剤形は、ハウスキーパーウェーブ（空腹期筋電周期または伝播性筋放電群のＩＩＩ相）の間、胃袋中で保持される。
【００２５】
本発明に従った剤形は、三次元プリント技術によって、好ましくは溶融積層モデリングによって製造されている。そのような剤形と、直接圧縮、押出、湿式造粒、乾式造粒などの従来的技法によって製造されている他の剤形とを区別する方法は、当業者に公知であり、ならびに顕微鏡法及び電子顕微鏡法を含むがそれらに限定されるわけではない。
【００２６】
胃液の密度は、典型的に１．００１〜１．０１０ｇ／ｍＬの間で変動する。本発明に従った薬学的剤形の密度は胃液のものを下回るため、薬学的剤形は胃液中で浮遊（遊泳）し得る。薬学的剤形の密度は、その全体的密度、すなわち薬学的剤形の総重量（空洞を含む）を薬学的剤形の総外部容積で割ったものである。総外部容積は、剤形の外部輪郭によって規定される。典型的に、空洞は気体で満たされ、ゆえにそれ自体は、剤形を形成する材料の残部よりも低い密度を有する。それゆえ、剤形の全体的密度は、空洞充填材（気体）の相対的に低い密度と、空洞を包み込む材料を含めた、剤形を形成する材料の残部の相対的に高い密度との組み合わせから生じる。本発明に従った薬学的剤形は、「浮遊性剤形」または「浮揚性剤形」とも称され得る。これらの特性の結果として、本発明に従った薬学的剤形は、胃保持特性を有し、及び胃袋では有利に放出されるが腸ではそうではない薬理学的活性成分に特に有用である。
【００２７】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、多くとも１．０００ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９９１ｇ／ｍＬ；より好ましくは多くとも０．９９０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９８１ｇ／ｍＬ；さらにより好ましくは多くとも０．９８０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９７１ｇ／ｍＬ；なおより好ましくは多くとも０．９７０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９６１ｇ／ｍＬ；なおさらにより好ましくは多くとも０．０６０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９５１ｇ／ｍＬ；最も好ましくは多くとも０．９５０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９４１ｇ／ｍＬ；及び特に多くとも０．９４０ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３９ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３８ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３７ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３６ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３５ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３４ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３３ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３２ｇ／ｍＬ、または多くとも０．９３１ｇ／ｍＬの密度を有する。
【００２８】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の密度は、０．９００±０．１００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．９００±０．０９０ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．９００±０．０８０ｇ／ｍＬ、なおより好ましくは０．９００±０．０７０ｇ／ｍＬ、なおさらにより好ましくは０．９００±０．０６０ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．９００±０．０５０ｇ／ｍＬ、及び特に０．９００±０．０４０ｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００２９】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の密度は、０．８５０±０．１００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８５０±０．０９０ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８５０±０．０８０ｇ／ｍＬ、なおより好ましくは０．８５０±０．０７０ｇ／ｍＬ、なおさらにより好ましくは０．８５０±０．０６０ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８５０±０．０５０ｇ／ｍＬ、及び特に０．８５０±０．０４０ｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００３０】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の密度は、０．８００±０．１００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．８００±０．０９０ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．８００±０．０８０ｇ／ｍＬ、なおより好ましくは０．８００±０．０７０ｇ／ｍＬ、なおさらにより好ましくは０．８００±０．０６０ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．８００±０．０５０ｇ／ｍＬ、及び特に０．８００±０．０４０ｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００３１】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の密度は、０．７５０±０．１００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．７５０±０．０９０ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．７５０±０．０８０ｇ／ｍＬ、なおより好ましくは０．７５０±０．０７０ｇ／ｍＬ、なおさらにより好ましくは０．７５０±０．０６０ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．７５０±０．０５０ｇ／ｍＬ、及び特に０．７５０±０．０４０ｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００３２】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の密度は、０．７００±０．１００ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．７００±０．０９０ｇ／ｍＬ、さらにより好ましくは０．７００±０．０８０ｇ／ｍＬ、なおより好ましくは０．７００±０．０７０ｇ／ｍＬ、なおさらにより好ましくは０．７００±０．０６０ｇ／ｍＬ、最も好ましくは０．７００±０．０５０ｇ／ｍＬ、及び特に０．７００±０．０４０ｇ／ｍＬの範囲内にある。
【００３３】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、密度勾配によって、すなわち種々の密度の材料の不均一な分布によって特徴付けされる。三次元プリント技術によって、これは容易に達成され得ることが驚くべきことに見出された。密度勾配は、薬学的剤形の伸長の方向の１つに沿って伸長し得る。
【００３４】
薬学的剤形内に含有される薬理学的活性成分は、特に限定されない。薬学的剤形は、単一の薬理学的活性成分、または２種もしくはそれを上回る種類の薬理学的活性成分の組み合わせ、または異なる塩など、２種もしくはそれを上回る種類のその誘導体及び同じ薬理学的活性成分の組み合わせを含有し得る。
【００３５】
好ましくは、薬理学的活性成分は、胃袋中で有利に放出されるが腸ではそうではない。好ましい実施形態において、薬理学的活性成分は、それが胃袋中の酸性条件下で吸収されるように、６．８及びそれを上回るｐＨ値で安定でない。別の好ましい実施形態において、酸性条件下での薬理学的活性成分の生物学的利用能は、胃袋での吸収が望ましいように、６．８及びそれを上回るｐＨ値においてよりも高い。さらに別の好ましい実施形態において、薬理学的活性成分は、腸での吸収と比較して、胃袋の酸性条件下で吸収される場合に、ほとんど副作用を有しないまたは副作用を有しない。
【００３６】
好ましくは、剤形は、胃液中への、すなわち胃袋への薬理学的活性成分の放出を提供する。生理学的条件下で、剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の、好ましくは少なくとも４０重量％、より好ましくは少なくとも５０重量％、さらにより好ましくは少なくとも６０重量％、なおより好ましくは少なくとも７０重量％、なおさらにより好ましくは少なくとも８０重量％、最も好ましくは少なくとも９０重量％、及び特にほぼ全分量が、胃液中に（すなわち、胃袋内に）放出される。
【００３７】
上記の要件のいずれか１つまたは組み合わせを満足させる薬理学的活性成分は、当業者に公知である。例には、シタグリプチン、メトホルミン、ガバペンチン、シプロフロキサシン、ミソプロストール、Ｌ−ドーパ、ベンセラジド、ジアゼパム等が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３８】
好ましい実施形態において、薬理学的活性成分は、神経系の疾患または障害の治療のためのもの［ＡＴＣコードＮ］；より好ましくは鎮痛剤［ＡＴＣコードＮ０２］、または抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３］、または精神賦活剤［ＡＴＣコードＮ０６］；最も好ましくはオピオイド［ＡＴＣコードＮ０２Ａ］、抗てんかん薬［ＡＴＣコードＮ０３Ａ］、または精神刺激薬［ＡＴＣコードＮ０６Ｂ］である。他の薬理学的活性成分には、胃酸分泌阻害剤、胃酸中和剤、または抗ペプシン阻害剤（例えば、臭化プロパンテリンまたは塩酸ベナクチジン）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００３９】
好ましくは、剤形は、多くとも８００μｌ、または多くとも７７５μｌ、または多くとも７５０μｌ、または多くとも７２５μｌ、または多くとも７００μｌ、または多くとも６７５μｌ、または多くとも６５０μｌ、または多くとも６２５μｌ、または多くとも６００μｌ、または多くとも５７５μｌ、または多くとも５５０μｌ、または多くとも５２５μｌ、または多くとも５００μｌ、または多くとも４７５μｌ、または多くとも４５０μｌ、または多くとも４２５μｌ、または多くとも４００μｌ、または多くとも３９０μｌ、または多くとも３８０μｌ、または多くとも３７０μｌ、または多くとも３６０μｌ、または多くとも３５０μｌ、または多くとも３４０μｌ、または多くとも３３０μｌ、または多くとも３２０μｌ、または多くとも３１０μｌ、または多くとも３００μｌ、または多くとも２９０μｌ、または多くとも２８０μｌ、または多くとも２７０μｌ、または多くとも２６０μｌ、または多くとも２５０μｌ、または多くとも２４０μｌ、または多くとも２３０μｌ、または多くとも２２０μｌ、または多くとも２１０μｌ、または多くとも２００μｌ、または多くとも１９０μｌ、または多くとも１８０μｌ、または多くとも１７０μｌ、または多くとも１６０μｌ、または多くとも１５０μｌ、または多くとも１４０μｌ、または多くとも１３０μｌ、または多くとも１２０μｌ、または多くとも１１０μｌ、または多くとも１００μｌ、または多くとも９０μｌ、または多くとも８０μｌ、または多くとも７０μｌ、または多くとも６０μｌ、または多くとも５０μｌ、または多くとも４０μｌ、または多くとも３０μｌ、または多くとも２０μｌ、または多くとも１０μｌ、または多くとも５μｌの総容積を有する。
【００４０】
本発明に従った薬学的剤形は、空洞を含む。空洞は、薬学的剤形の内側に含有され、好ましくは肉眼で外側からは見えない（図１を参照されたい）。空洞は、薬学的剤形内に埋め込まれ、及び周囲への開口部を有しない（すなわち、閉ざされている）。ゆえに、本発明に従った薬学的剤形は、好ましくは中空体と見なされ得、空洞は中空の空間（空所）を形成する。空洞は巨視的サイズであり、すなわち粉末材料の圧縮の後に残る粉末粒子間の微視的な隙間は、本発明の意味において空洞と見なされるべきではない。
【００４１】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、少なくとも０．１μｌ、または少なくとも０．５μｌ、または少なくとも１．０μｌ、または少なくとも１．５μｌ、または少なくとも２．０μｌ、または少なくとも２．５μｌ、または少なくとも３．０μｌ、または少なくとも３．５μｌ、または少なくとも４．０μｌ、または少なくとも４．５μｌ、または少なくとも５．０μｌ；より好ましくは少なくとも５．５μｌ、または少なくとも６．０μｌ、または少なくとも６．５μｌ、または少なくとも７．０μｌ、または少なくとも７．５μｌ、または少なくとも８．０μｌ、または少なくとも８．５μｌ、または少なくとも９．０μｌ、または少なくとも９．５μｌ、または少なくとも１０μｌ；さらにより好ましくは少なくとも１１μｌ、または少なくとも１２μｌ、または少なくとも１３μｌ、または少なくとも１４μｌ、または少なくとも１５μｌ、または少なくとも１６μｌ、または少なくとも１７μｌ、または少なくとも１８μｌ、または少なくとも１９μｌ、または少なくとも２０μｌ；なおより好ましくは少なくとも２１μｌ、または少なくとも２２μｌ、または少なくとも２３μｌ、または少なくとも２４μｌ、または少なくとも２５μｌ、または少なくとも２６μｌ、または少なくとも２７μｌ、または少なくとも２８μｌ、または少なくとも２９μｌ、または少なくとも３０μｌ；なおさらにより好ましくは少なくとも４１μｌ、または少なくとも４２μｌ、または少なくとも４３μｌ、または少なくとも４４μｌ、または少なくとも４５μｌ、または少なくとも４６μｌ、または少なくとも４７μｌ、または少なくとも４８μｌ、または少なくとも４９μｌ、または少なくとも５０μｌ；最も好ましくは少なくとも５１μｌ、または少なくとも５２μｌ、または少なくとも５３μｌ、または少なくとも５４μｌ、または少なくとも５５μｌ、または少なくとも５６μｌ、または少なくとも５７μｌ、または少なくとも５８μｌ、または少なくとも５９μｌ、または少なくとも６０μｌ；及び最も好ましくは少なくとも６１μｌ、または少なくとも６２μｌ、または少なくとも６３μｌ、または少なくとも６４μｌ、または少なくとも６５μｌ、または少なくとも６６μｌ、または少なくとも６７μｌ、または少なくとも６８μｌ、または少なくとも６９μｌ、または少なくとも７０μｌの容積を有する少なくとも１つの空洞を含む。
【００４２】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、多くとも５００μｌ、または多くとも４９０μｌ、または多くとも４８０μｌ、または多くとも４７０μｌ、または多くとも４６０μｌ、または多くとも４５０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４２０μｌ、または多くとも４１０μｌ、または多くとも４００μｌ、または多くとも３９０μｌ、または多くとも３８０μｌ、または多くとも３７０μｌ、または多くとも３６０μｌ、または多くとも３５０μｌ、または多くとも３４０μｌ、または多くとも３３０μｌ、または多くとも３２０μｌ、または多くとも３１０μｌ、または多くとも３００μｌ、または多くとも２９０μｌ、または多くとも２８０μｌ、または多くとも２７０μｌ、または多くとも２６０μｌ、または多くとも２５０μｌ、または多くとも２４０μｌ、または多くとも２３０μｌ、または多くとも２２０μｌ、または多くとも２１０μｌ、または多くとも２００μｌ、または多くとも１９０μｌ、または多くとも１８０μｌ、または多くとも１７０μｌ、または多くとも１６０μｌ、または多くとも１５０μｌ、または多くとも１４０μｌ、または多くとも１３０μｌ、または多くとも１２０μｌ、または多くとも１１０μｌ、または多くとも１００μｌ、または多くとも９９μｌ、または多くとも９８μｌ、または多くとも９７μｌ、または多くとも９６μｌ、または多くとも９５μｌ、または多くとも９４μｌ、または多くとも９３μｌ、または多くとも９２μｌ、または多くとも９１μｌ；より好ましくは多くとも９０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；さらにより好ましくは多くとも８０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；なおより好ましくは多くとも７９μｌ、または多くとも７８μｌ、または多くとも７７μｌ、または多くとも７６μｌ、または多くとも７５μｌ、または多くとも７４μｌ、または多くとも７３μｌ、または多くとも７２μｌ、または多くとも７１μｌ、または多くとも７０μｌ；なおさらにより好ましくは多くとも６９μｌ、または多くとも６８μｌ、または多くとも６７μｌ、または多くとも６６μｌ、または多くとも６５μｌ、または多くとも６４μｌ、または多くとも６３μｌ、または多くとも６２μｌ、または多くとも６１μｌ、または多くとも６０μｌ；及び最も好ましくは多くとも５９μｌ、または多くとも５８μｌ、または多くとも５７μｌ、または多くとも５６μｌ、または多くとも５５μｌ、または多くとも５４μｌ、または多くとも５３μｌ、または多くとも５２μｌ、または多くとも５１μｌ、または多くとも５０μｌ、または多くとも４９μｌ、または多くとも４８μｌ、または多くとも４７μｌ、または多くとも４６μｌ、または多くとも４５μｌ、または多くとも４４μｌ、または多くとも４３μｌ、または多くとも４２μｌ、または多くとも４１μｌの容積を���する少なくとも１つの空洞を含む。
【００４３】
好ましくは、少なくとも１つの空洞は、５．０±４．５μｌの、または５．０±４．０μｌの、または５．０±３．５μｌの、または５．０±３．０μｌの、または５．０±２．５μｌの、または５．０±２．０μｌの、または５．０±１．５μｌの、または５．０±１．０μｌの範囲内；より好ましくは１０．０±９．０μｌの、または１０．０±８．０μｌの、または１０．０±７．０μｌの、または１０．０±６．０μｌの、または１０．０±５．０μｌの、または１０．０±４．０μｌの、または１０．０±３．０μｌの、または１０．０±２．０μｌの、または１０．０±１．０μｌの；または２０．０±１６．０μｌの、または２０．０±１４．０μｌの、または２０．０±１２．０μｌの、または２０．０±１０．０μｌの、または２０．０±９．０μｌの、または２０．０±８．０μｌの、または２０．０±７．０μｌの、または２０．０±６．０μｌの、または２０．０±５．０μｌの、または２０．０±４．０μｌの、または２０．０±３．０μｌの、または２０．０±２．０μｌの、または２０．０±１．０μｌの；または３０．０±２６．０μｌの、または３０．０±２４．０μｌの、または３０．０±２２．０μｌの、または３０．０±２０．０μｌの、または３０．０±１８．０μｌの、または３０．０±１６．０μｌの、または３０．０±１４．０μｌの、または３０．０±１２．０μｌの、または３０．０±１０．０μｌの、または３０．０±９．０μｌの、または３０．０±８．０μｌの、または３０．０±７．０μｌの、または３０．０±６．０μｌの、または３０．０±５．０μｌの、または３０．０±４．０μｌの、または３０．０±３．０μｌの、または３０．０±２．０μｌの、または３０．０±１．０μｌの；または４０．０±１５．０μｌの、または４０．０±１０．０μｌの、または４０．０±５．０μｌの、または５０．０±１５．０μｌの、または５０．０±１０．０μｌの、または５０．０±５．０μｌの、または６０．０±１５．０μｌの、または６０．０±１０．０μｌの、または６０．０±５．０μｌの、または７０．０±１５．０μｌの、または７０．０±１０．０μｌの、または７０．０±５．０μｌの、または８０．０±１５．０μｌの、または８０．０±１０．０μｌの、または８０．０±５．０μｌの、または９０．０±１５．０μｌの、または９０．０±１０．０μｌの、または９０．０±５．０μｌの、または１００．０±５０．０μｌの、または１００．０±４０．０μｌの、または１００．０±３０．０μｌの、または１００．０±２０．０μｌの、または１００．０±１０．０μｌの、または１５０．０±５０．０μｌの、または１５０．０±４０．０μｌの、または１５０．０±３０．０μｌの、または１５０．０±２０．０μｌの、または１５０．０±１０．０μｌの、または２００．０±５０．０μｌのまたは２００．０±４０．０μｌの、または２００．０±３０．０μｌの、または２００．０±２０．０μｌの、または２００．０±１０．０μｌの、または２５０．０±５０．０μｌの、または２５０．０±４０．０μｌの、または２５０．０±３０．０μｌの、または２５０．０±２０．０μｌの、または２５０．０±１０．０μｌの、または３００．０±５０．０μｌのまたは３００．０±４０．０μｌの、または３００．０±３０．０μｌのまたは３００．���±２０．０μｌの、または３００．０±１０．０μｌの、または３５０．０±５０．０μｌの、または３５０．０±４０．０μｌの、または３５０．０±３０．０μｌの、または３５０．０±２０．０μｌの、または３５０．０±１０．０μｌの、または４００．０±５０．０μｌのまたは４００．０±４０．０μｌの、または４００．０±３０．０μｌのまたは４００．０±２０．０μｌの、または４００．０±１０．０μｌの、または４５０．０±５０．０μｌの、または４５０．０±４０．０μｌの、または４５０．０±３０．０μｌの、または４５０．０±２０．０μｌの、または４５０．０±１０．０μｌの、または５００．０±５０．０μｌのまたは５００．０±４０．０μｌの、または５００．０±３０．０μｌのまたは５００．０±２０．０μｌの、または５００．０±１０．０μｌの、または５５０．０±５０．０μｌの、または５５０．０±４０．０μｌの、または５５０．０±３０．０μｌの、または５５０．０±２０．０μｌの、または５５０．０±１０．０μｌの範囲内の容積を有する。
【００４４】
好ましい実施形態において、少なくとも１つの空洞は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、少なくとも１．０容積％、または少なくとも２．０容積％、または少なくとも３．０容積％、または少なくとも４．０容積％、または少なくとも５．０容積％；より好ましくは少なくとも６．０容積％、または少なくとも７．０容積％、または少なくとも８．０容積％、または少なくとも９．０容積％、または少なくとも１０．０容積％；さらにより好ましくは少なくとも１１．０容積％、または少なくとも１２．０容積％、または少なくとも１３．０容積％、または少なくとも１４．０容積％、または少なくとも１５．０容積％；なおより好ましくは少なくとも１６．０容積％、または少なくとも１７．０容積％、または少なくとも１８．０容積％、または少なくとも１９．０容積％、または少なくとも２０．０容積％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１．０容積％、または少なくとも２２．０容積％、または少なくとも２３．０容積％、または少なくとも２４．０容積％、または少なくとも２５．０容積％；最も好ましくは少なくとも２６．０容積％、または少なくとも２７．０容積％、または少なくとも２８．０容積％、または少なくとも２９．０容積％、または少なくとも３０．０容積％；及び特に少なくとも３１．０容積％、または少なくとも３２．０容積％、または少なくとも３３．０容積％、または少なくとも３４．０容積％、または少なくとも３５．０容積％、または少なくとも３６．０容積％、または少なくとも３７．０容積％、または少なくとも３８．０容積％、または少なくとも３９．０容積％、または少なくとも４０．０容積％、または少なくとも４１．０容積％、または少なくとも４２．０容積％、または少なくとも４３．０容積％、または少なくとも４４．０容積％、または少なくとも４５．０容積％である容積を有する。
【００４５】
好ましい実施形態において、少なくとも１つの空洞は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、多くとも５０．０容積％、または多くとも４９．０容積％、または多くとも４８．０容積％、または多くとも４７．０容積％、または多くとも４６．０容積％、または多くとも４５．０容積％、または多くとも４４．０容積％、または多くとも４３．０容積％、多くとも４２．０容積％、または多くとも４１．０容積％、または多くとも４０．０容積％；より好ましくは多くとも３９．０容積％、または多くとも３８．０容積％、または多くとも３７．０容積％；または多くとも３６．０容積％、または多くとも３５．０容積％、または多くとも３４．０容積％、または多くとも３３．０容積％；または多くとも３２．０容積％、または多くとも３１．０容積％、または多くとも３０．０容積％；さらにより好ましくは多くとも２９．０容積％、または多くとも２８．０容積％、または多くとも２７．０容積％；または多くとも２６．０容積％、または多くとも２５．０容積％、または多くとも２４．０容積％、または多くとも２３．０容積％；または多くとも２２．０容積％、または多くとも３１．０容積％、または多くとも２０．０容積％；なおさらにより好ましくは多くとも１９．０容積％、または多くとも１８．０容積％、または多くとも１７．０容積％；または多くとも１６．０容積％、または多くとも１５．０容積％、または多くとも１４．０容積％、または多くとも１３．０容積％；または多くとも１２．０容積％、または多くとも１１．０容積％、または多くとも１０．０容積％；最も好ましくは多くとも９．０容積％、または多くとも８．０容積％、または多くとも７．０容積％；または多くとも６．０容積％、または多くとも５．０容積％、または多くとも４．０容積％である容積を有する。
【００４６】
好ましくは、少なくとも１つの空洞は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、５．０±４．５容積％の、または５．０±４．０容積％の、または５．０±３．５容積％の、または５．０±３．０容積％の、または５．０±２．５容積％の、または５．０±２．０容積％の、または５．０±１．５容積％の、または５．０±１．０容積％の範囲内；より好ましくは１０．０±９．０容積％の、または１０．０±８．０容積％の、または１０．０±７．０容積％の、または１０．０±６．０容積％の、または１０．０±５．０容積％の、または１０．０±４．０容積％の、または１０．０±３．０容積％の、または１０．０±２．０容積％の、または１０．０±１．０容積％の範囲内；さらにより好ましくは１５．０±９．０容積％の、または１５．０±８．０容積％の、または１５．０±７．０容積％の、または１５．０±６．０容積％の、または１５．０±５．０容積％の、または１５．０±４．０容積％の、または１５．０±３．０容積％の、または１５．０±２．０容積％の、または１５．０±１．０容積％の、または２０．０±１６．０容積％の、または２０．０±１４．０容積％の、または２０．０±１２．０容積％の、または２０．０±１０．０容積％の、または２０．０±９．０容積％の、または２０．０±８．０容積％の、または２０．０±７．０容積％の、または２０．０±６．０容積％の、または２０．０±５．０容積％の、または２０．０±４．０容積％の、または２０．０±３．０容積％の、または２０．０±２．０容積％の、または２０．０±１．０容積％の範囲内；なおより好ましくは２５．０±１６．０容積％の、または２５．０±１４．０容積％の、または２５．０±１２．０容積％の、または２５．０±１０．０容積％の、または２５．０±９．０容積％の、または２５．０±８．０容積％の、または２５．０±７．０容積％の、または２５．０±６．０容積％の、または２５．０±５．０容積％の、または２５．０±４．０容積％の、または２５．０±３．０容積％の、または２５．０±２．０容積％の、または２５．０±１．０容積％の、または３０．０±２６．０容積％の、または３０．０±２４．０容積％の、または３０．０±２２．０容積％の、または３０．０±２０．０容積％の、または３０．０±１８．０容積％の、または３０．０±１６．０容積％の、または３０．０±１４．０容積％の、または３０．０±１２．０容積％の、または３０．０±１０．０容積％の、または３０．０±９．０容積％の、または３０．０±８．０容積％の、または３０．０±７．０容積％の、または３０．０±６．０容積％の、または３０．０±５．０容積％の、または３０．０±４．０容積％の、または３０．０±３．０容積％の、または３０．０±２．０容積％の、または３０．０±１．０容積％の範囲内；なおさらにより好ましくは３５．０±２０．０容積％の、または３５．０±１８．０容積％の、または３５．０±１６．０容積％の、または３５．０±１４．０容積％の、または３５．０±１２．０容積％の、または３５．０±１０．０容積％の、または３５．０±９．０容積％の、または３５．０±８．０容積％の、または３５．０±７．０容積％の、または３５．０±６．０容積％の、または３５．０±５．０容積％の、または３５．０±４���０容積％の、または３５．０±３．０容積％の、または３５．０±２．０容積％の、または３５．０±１．０容積％の範囲内；最も好ましくは４０．０±１６．０容積％の、または４０．０±１４．０容積％の、または４０．０±１２．０容積％の、または４０．０±１０．０容積％の、または４０．０±９．０容積％の、または４０．０±８．０容積％の、または４０．０±７．０容積％の、または４０．０±６．０容積％の、または４０．０±５．０容積％の、または４０．０±４．０容積％の、または４０．０±３．０容積％の、または４０．０±２．０容積％の、または４０．０±１．０容積％の；または４５．０±１０．０容積％の、または４５．０±９．０容積％の、または４５．０±８．０容積％の、または４５．０±７．０容積％の、または４５．０±６．０容積％の、または４５．０±５．０容積％の、または４５．０±４．０容積％の、または４５．０±３．０容積％の、または４５．０±２．０容積％の、または４５．０±１．０容積％の範囲内；及び特に５０．０±１０．０容積％の、または５０．０±９．０容積％の、または５０．０±８．０容積％の、または５０．０±７．０容積％の、または５０．０±６．０容積％の、または５０．０±５．０容積％の、または５０．０±４．０容積％の、または５０．０±３．０容積％の、または５０．０±２．０容積％の、または５０．０±１．０容積％の、または５５．０±５．０容積％の、または５５．０±４．０容積％の、または５５．０±３．０容積％の、または５５．０±２．０容積％の、または５５．０±１．０容積％の範囲内の容積を有する。
【００４７】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、単一の空洞（すなわち、１つを超えない空洞）を含む。
【００４８】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、１つを上回る数の空洞、例えば少なくとも２つの空洞、少なくとも３つの空洞、少なくとも４つの空洞、少なくとも５つの空洞、少なくとも６つの空洞、またはそれを上回る数を含む。少なくとも２つの空洞は、同程度のもしくは同じ容積、または異なる容積を実質的に有し得る。好ましくは、少なくとも２つの空洞は、ほぼ同じ容積を有する。
【００４９】
別の好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、多くとも６つの空洞、多くとも５つの空洞、多くとも４つの空洞、多くとも３つの空洞、または多くとも２つの空洞を含む。
【００５０】
好ましくは、薬学的剤形は、１、２、３、４、５、または６つの空洞を含む。
【００５１】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、互いの上にウェブ層を含み、それによって空洞を形成する。ウェブは、好ましくは三次元的にプリントすることよって形成され、それによって、材料がプリントされない場所に圧痕を残す。この実施形態によれば、ウェブ層は、好ましくは、ウェブ構造が肉眼で外側から見えないように閉殻によって取り囲まれている。好ましくは、三次元プリントに際し、ウェブの形状をとる第一の層がプリントされ、及びまたウェブの形状をとる第二の層が、第一の層の上部にプリントされ、一方で好ましくは、第一の層のウェブ構造における圧痕が、好ましくは第二のウェブ層のプリントされた材料によって閉じられるように、第一の層のウェブ構造は第二の層のウェブ構造に対して置き換えられ、それによって、好ましくは第一の層から第二の層には伸長しないが、それぞれ第一の層及び第二の層の内に配置される空洞を形成する。当業者であれば、第二の層の上部に、またウェブの形状をとる第三の層がプリントされ得ることなどを認識する。
【００５２】
好ましい実施形態において、薬学的剤形は、その内側に、ウェブの形状をとる少なくとも１つの層、好ましくはウェブの形状をとる少なくとも２つの層、より好ましくはウェブの形状をとる少なくとも３つの層、及びさらにより好ましくはウェブの形状をとる少なくとも４つの層を含む。
【００５３】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、少なくとも０．５μｌ、または少なくとも１．０μｌ、または少なくとも１．５μｌ、または少なくとも２．０μｌ、または少なくとも２．５μｌ、または少なくとも３．０μｌ、または少なくとも３．５μｌ、または少なくとも４．０μｌ、または少なくとも４．５μｌ、または少なくとも５．０μｌ；より好ましくは少なくとも５．５μｌ、または少なくとも６．０μｌ、または少なくとも６．５μｌ、または少なくとも７．０μｌ、または少なくとも７．５μｌ、または少なくとも８．０μｌ、または少なくとも８．５μｌ、または少なくとも９．０μｌ、または少なくとも９．５μｌ、または少なくとも１０μｌ；さらにより好ましくは少なくとも１１μｌ、または少なくとも１２μｌ、または少なくとも１３μｌ、または少なくとも１４μｌ、または少なくとも１５μｌ、または少なくとも１６μｌ、または少なくとも１７μｌ、または少なくとも１８μｌ、または少なくとも１９μｌ、または少なくとも２０μｌ；なおより好ましくは少なくとも２１μｌ、または少なくとも２２μｌ、または少なくとも２３μｌ、または少なくとも２４μｌ、または少なくとも２５μｌ、または少なくとも２６μｌ、または少なくとも２７μｌ、または少なくとも２８μｌ、または少なくとも２９μｌ、または少なくとも３０μｌ；なおさらにより好ましくは少なくとも４１μｌ、または少なくとも４２μｌ、または少なくとも４３μｌ、または少なくとも４４μｌ、または少なくとも４５μｌ、または少なくとも４６μｌ、または少なくとも４７μｌ、または少なくとも４８μｌ、または少なくとも４９μｌ、または少なくとも５０μｌ；最も好ましくは少なくとも５１μｌ、または少なくとも５２μｌ、または少なくとも５３μｌ、または少なくとも５４μｌ、または少なくとも５５μｌ、または少なくとも５６μｌ、または少なくとも５７μｌ、または少なくとも５８μｌ、または少なくとも５９μｌ、または少なくとも６０μｌ；及び最も好ましくは少なくとも６１μｌ、または少なくとも６２μｌ、または少なくとも６３μｌ、または少なくとも６４μｌ、または少なくとも６５μｌ、または少なくとも６６μｌ、または少なくとも６７μｌ、または少なくとも６８μｌ、または少なくとも６９μｌ、または少なくとも７０μｌである。
【００５４】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、多くとも５００μｌ、または多くとも４９０μｌ、または多くとも４８０μｌ、または多くとも４７０μｌ、または多くとも４６０μｌ、または多くとも４５０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４２０μｌ、または多くとも４１０μｌ、または多くとも４００μｌ、または多くとも３９０μｌ、または多くとも３８０μｌ、または多くとも３７０μｌ、または多くとも３６０μｌ、または多くとも３５０μｌ、または多くとも３４０μｌ、または多くとも３３０μｌ、または多くとも３２０μｌ、または多くとも３１０μｌ、または多くとも３００μｌ、または多くとも２９０μｌ、または多くとも２８０μｌ、または多くとも２７０μｌ、または多くとも２６０μｌ、または多くとも２５０μｌ、または多くとも２４０μｌ、または多くとも２３０μｌ、または多くとも２２０μｌ、または多くとも２１０μｌ、または多くとも２００μｌ、または多くとも１９０μｌ、または多くとも１８０μｌ、または多くとも１７０μｌ、または多くとも１６０μｌ、または多くとも１５０μｌ、または多くとも１４０μｌ、または多くとも１３０μｌ、または多くとも１２０μｌ、または多くとも１１０μｌ、または多くとも１００μｌ、または多くとも９９μｌ、または多くとも９８μｌ、または多くとも９７μｌ、または多くとも９６μｌ、または多くとも９５μｌ、または多くとも９４μｌ、または多くとも９３μｌ、または多くとも９２μｌ、または多くとも９１μｌ；より好ましくは多くとも９０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；さらにより好ましくは多くとも８０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；なおより好ましくは多くとも７９μｌ、または多くとも７８μｌ、または多くとも７７μｌ、または多くとも７６μｌ、または多くとも７５μｌ、または多くとも７４μｌ、または多くとも７３μｌ、または多くとも７２μｌ、または多くとも７１μｌ、または多くとも７０μｌ；なおさらにより好ましくは多くとも６９μｌ、または多くとも６８μｌ、または多くとも６７μｌ、または多くとも６６μｌ、または多くとも６５μｌ、または多くとも６４μｌ、または多くとも６３μｌ、または多くとも６２μｌ、または多くとも６１μｌ、または多くとも６０μｌ；及び最も好ましくは多くとも５９μｌ、または多くとも５８μｌ、または多くとも５７μｌ、または多くとも５６μｌ、または多くとも５５μｌ、または多くとも５４μｌ、または多くとも５３μｌ、または多くとも５２μｌ、または多くとも５１μｌ、または多くとも５０μｌ、または多くとも４９μｌ、または多くとも４８μｌ、または多くとも４７μｌ、または多くとも４６μｌ、または多くとも４５μｌ、または多くとも４４μｌ、または多くとも４３μｌ、または多くとも４２μｌ、または多くとも４１μｌである。
【００５５】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、５．０±４．５μｌの、または５．０±４．０μｌの、または５．０±３．５μｌの、または５．０±３．０μｌの、または５．０±２．５μｌの、または５．０±２．０μｌの、または５．０±１．５μｌの、または５．０±１．０μｌの範囲内；より好ましくは１０．０±９．０μｌの、または１０．０±８．０μｌの、または１０．０±７．０μｌの、または１０．０±６．０μｌの、または１０．０±５．０μｌの、または１０．０±４．０μｌの、または１０．０±３．０μｌの、または１０．０±２．０μｌの、または１０．０±１．０μｌの；または２０．０±１６．０μｌの、または２０．０±１４．０μｌの、または２０．０±１２．０μｌの、または２０．０±１０．０μｌの、または２０．０±９．０μｌの、または２０．０±８．０μｌの、または２０．０±７．０μｌの、または２０．０±６．０μｌの、または２０．０±５．０μｌの、または２０．０±４．０μｌの、または２０．０±３．０μｌの、または２０．０±２．０μｌの、または２０．０±１．０μｌの；または３０．０±２６．０μｌの、または３０．０±２４．０μｌの、または３０．０±２２．０μｌの、または３０．０±２０．０μｌの、または３０．０±１８．０μｌの、または３０．０±１６．０μｌの、または３０．０±１４．０μｌの、または３０．０±１２．０μｌの、または３０．０±１０．０μｌの、または３０．０±９．０μｌの、または３０．０±８．０μｌの、または３０．０±７．０μｌの、または３０．０±６．０μｌの、または３０．０±５．０μｌの、または３０．０±４．０μｌの、または３０．０±３．０μｌの、または３０．０±２．０μｌの、または３０．０±１．０μｌの；または４０．０±１５．０μｌの、または４０．０±１０．０μｌの、または４０．０±５．０μｌの、または５０．０±１５．０μｌの、または５０．０±１０．０μｌの、または５０．０±５．０μｌの、または６０．０±１５．０μｌの、または６０．０±１０．０μｌの、または６０．０±５．０μｌの、または７０．０±１５．０μｌの、または７０．０±１０．０μｌの、または７０．０±５．０μｌの、または８０．０±１５．０μｌの、または８０．０±１０．０μｌの、または８０．０±５．０μｌの、または９０．０±１５．０μｌの、または９０．０±１０．０μｌの、または９０．０±５．０μｌの、または１００．０±５０．０μｌの、または１００．０±４０．０μｌの、または１００．０±３０．０μｌの、または１００．０±２０．０μｌの、または１００．０±１０．０μｌの、または１５０．０±５０．０μｌの、または１５０．０±４０．０μｌの、または１５０．０±３０．０μｌの、または１５０．０±２０．０μｌの、または１５０．０±１０．０μｌの、または２００．０±５０．０μｌのまたは２００．０±４０．０μｌの、または２００．０±３０．０μｌの、または２００．０±２０．０μｌの、または２００．０±１０．０μｌの、または２５０．０±５０．０μｌの、または２５０．０±４０．０μｌの、または２５０．０±３０．０μｌの、または２５０．０±２０．０μｌの、または２５０．０±１０．０μｌの、または３００．０±５０．０μｌのまたは３００．０±４０．０μｌの、または３��０．０±３０．０μｌのまたは３００．０±２０．０μｌの、または３００．０±１０．０μｌの、または３５０．０±５０．０μｌの、または３５０．０±４０．０μｌの、または３５０．０±３０．０μｌの、または３５０．０±２０．０μｌの、または３５０．０±１０．０μｌの、または４００．０±５０．０μｌのまたは４００．０±４０．０μｌの、または４００．０±３０．０μｌのまたは４００．０±２０．０μｌの、または４００．０±１０．０μｌの、または４５０．０±５０．０μｌの、または４５０．０±４０．０μｌの、または４５０．０±３０．０μｌの、または４５０．０±２０．０μｌの、または４５０．０±１０．０μｌの、または５００．０±５０．０μｌのまたは５００．０±４０．０μｌの、または５００．０±３０．０μｌのまたは５００．０±２０．０μｌの、または５００．０±１０．０μｌの、または５５０．０±５０．０μｌの、または５５０．０±４０．０μｌの、または５５０．０±３０．０μｌの、または５５０．０±２０．０μｌの、または５５０．０±１０．０μｌの範囲内にある。
【００５６】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、少なくとも１．０容積％、または少なくとも２．０容積％、または少なくとも３．０容積％、または少なくとも４．０容積％、または少なくとも５．０容積％；より好ましくは少なくとも６．０容積％、または少なくとも７．０容積％、または少なくとも８．０容積％、または少なくとも９．０容積％、または少なくとも１０．０容積％；さらにより好ましくは少なくとも１１．０容積％、または少なくとも１２．０容積％、または少なくとも１３．０容積％、または少なくとも１４．０容積％、または少なくとも１５．０容積％；なおより好ましくは少なくとも１６．０容積％、または少なくとも１７．０容積％、または少なくとも１８．０容積％、または少なくとも１９．０容積％、または少なくとも２０．０容積％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１．０容積％、または少なくとも２２．０容積％、または少なくとも２３．０容積％、または少なくとも２４．０容積％、または少なくとも２５．０容積％；最も好ましくは少なくとも２６．０容積％、または少なくとも２７．０容積％、または少なくとも２８．０容積％、または少なくとも２９．０容積％、または少なくとも３０．０容積％；及び特に少なくとも３１．０容積％、または少なくとも３２．０容積％、または少なくとも３３．０容積％、または少なくとも３４．０容積％、または少なくとも３５．０容積％、または少なくとも３６．０容積％、または少なくとも３７．０容積％、または少なくとも３８．０容積％、または少なくとも３９．０容積％、または少なくとも４０．０容積％、または少なくとも４１．０容積％、または少なくとも４２．０容積％、または少なくとも４３．０容積％、または少なくとも４４．０容積％、または少なくとも４５．０容積％である。
【００５７】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、多くとも５０．０容積％、または多くとも４９．０容積％、または多くとも４８．０容積％、または多くとも４７．０容積％、または多くとも４６．０容積％、または多くとも４５．０容積％、または多くとも４４．０容積％、または多くとも４３．０容積％、多くとも４２．０容積％、または多くとも４１．０容積％、または多くとも４０．０容積％；より好ましくは多くとも３９．０容積％、または多くとも３８．０容積％、または多くとも３７．０容積％；または多くとも３６．０容積％、または多くとも３５．０容積％、または多くとも３４．０容積％、または多くとも３３．０容積％；または多くとも３２．０容積％、または多くとも３１．０容積％、または多くとも３０．０容積％；さらにより好ましくは多くとも２９．０容積％、または多くとも２８．０容積％、または多くとも２７．０容積％；または多くとも２６．０容積％、または多くとも２５．０容積％、または多くとも２４．０容積％、または多くとも２３．０容積％；または多くとも２２．０容積％、または多くとも３１．０容積％、または多くとも２０．０容積％；なおさらにより好ましくは多くとも１９．０容積％、または多くとも１８．０容積％、または多くとも１７．０容積％；または多くとも１６．０容積％、または多くとも１５．０容積％、または多くとも１４．０容積％、または多くとも１３．０容積％；または多くとも１２．０容積％、または多くとも１１．０容積％、または多くとも１０．０容積％；最も好ましくは多くとも９．０容積％、または多くとも８．０容積％、または多くとも７．０容積％；または多くとも６．０容積％、または多くとも５．０容積％、または多くとも４．０容積％である。
【００５８】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形内に含まれるすべての空洞の総容積は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、５．０±４．５容積％の、または５．０±４．０容積％の、または５．０±３．５容積％の、または５．０±３．０容積％の、または５．０±２．５容積％の、または５．０±２．０容積％の、または５．０±１．５容積％の、または５．０±１．０容積％の範囲内；より好ましくは１０．０±９．０容積％の、または１０．０±８．０容積％の、または１０．０±７．０容積％の、または１０．０±６．０容積％の、または１０．０±５．０容積％の、または１０．０±４．０容積％の、または１０．０±３．０容積％の、または１０．０±２．０容積％の、または１０．０±１．０容積％の範囲内；さらにより好ましくは１５．０±９．０容積％の、または１５．０±８．０容積％の、または１５．０±７．０容積％の、または１５．０±６．０容積％の、または１５．０±５．０容積％の、または１５．０±４．０容積％の、または１５．０±３．０容積％の、または１５．０±２．０容積％の、または１５．０±１．０容積％の、または２０．０±１６．０容積％の、または２０．０±１４．０容積％の、または２０．０±１２．０容積％の、または２０．０±１０．０容積％の、または２０．０±９．０容積％の、または２０．０±８．０容積％の、または２０．０±７．０容積％の、または２０．０±６．０容積％の、または２０．０±５．０容積％の、または２０．０±４．０容積％の、または２０．０±３．０容積％の、または２０．０±２．０容積％の、または２０．０±１．０容積％の範囲内；なおより好ましくは２５．０±１６．０容積％の、または２５．０±１４．０容積％の、または２５．０±１２．０容積％の、または２５．０±１０．０容積％の、または２５．０±９．０容積％の、または２５．０±８．０容積％の、または２５．０±７．０容積％の、または２５．０±６．０容積％の、または２５．０±５．０容積％の、または２５．０±４．０容積％の、または２５．０±３．０容積％の、または２５．０±２．０容積％の、または２５．０±１．０容積％の、または３０．０±２６．０容積％の、または３０．０±２４．０容積％の、または３０．０±２２．０容積％の、または３０．０±２０．０容積％の、または３０．０±１８．０容積％の、または３０．０±１６．０容積％の、または３０．０±１４．０容積％の、または３０．０±１２．０容積％の、または３０．０±１０．０容積％の、または３０．０±９．０容積％の、または３０．０±８．０容積％の、または３０．０±７．０容積％の、または３０．０±６．０容積％の、または３０．０±５．０容積％の、または３０．０±４．０容積％の、または３０．０±３．０容積％の、または３０．０±２．０容積％の、または３０．０±１．０容積％の範囲内；なおさらにより好ましくは３５．０±２０．０容積％の、または３５．０±１８．０容積％の、または３５．０±１６．０容積％の、または３５．０±１４．０容積％の、または３５．０±１２．０容積％の、または３５．０±１０．０容積％の、または３５．０±９．０容積％の、または３５．０±８．０容積％の、または３５．０±７．０容積％の、または３５．０±６．０容積％の、または３５．��±５．０容積％の、または３５．０±４．０容積％の、または３５．０±３．０容積％の、または３５．０±２．０容積％の、または３５．０±１．０容積％の範囲内；最も好ましくは４０．０±１６．０容積％の、または４０．０±１４．０容積％の、または４０．０±１２．０容積％の、または４０．０±１０．０容積％の、または４０．０±９．０容積％の、または４０．０±８．０容積％の、または４０．０±７．０容積％の、または４０．０±６．０容積％の、または４０．０±５．０容積％の、または４０．０±４．０容積％の、または４０．０±３．０容積％の、または４０．０±２．０容積％の、または４０．０±１．０容積％の；または４５．０±１０．０容積％の、または４５．０±９．０容積％の、または４５．０±８．０容積％の、または４５．０±７．０容積％の、または４５．０±６．０容積％の、または４５．０±５．０容積％の、または４５．０±４．０容積％の、または４５．０±３．０容積％の、または４５．０±２．０容積％の、または４５．０±１．０容積％の範囲内；及び特に５０．０±１０．０容積％の、または５０．０±９．０容積％の、または５０．０±８．０容積％の、または５０．０±７．０容積％の、または５０．０±６．０容積％の、または５０．０±５．０容積％の、または５０．０±４．０容積％の、または５０．０±３．０容積％の、または５０．０±２．０容積％の、または５０．０±１．０容積％の、または５５．０±５．０容積％の、または５５．０±４．０容積％の、または５５．０±３．０容積％の、または５５．０±２．０容積％の、または５５．０±１．０容積％の範囲内にある。
【００５９】
本発明に従った薬学的剤形の総重量は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、１００±５０ｍｇ、または２００±１００ｍｇ、または３００±１５０ｍｇ、または４００±２００ｍｇ、または５００±２５０ｍｇ、または６００±３００ｍｇ、または７００±３５０ｍｇ、または８００±４００ｍｇ、または９００±４５０ｍｇ、または１０００±５００ｍｇの範囲内の総重量を有する。
【００６０】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は単体である。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は多粒子ではなく、例えば多数の中空ミクロスフェアまたは多孔質材料を含有しない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は錠剤である。
【００６１】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、少なくとも１つの空洞を含むものの、ある程度の機械的強度を有する。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、少なくとも２５Ｎ、より好ましくは少なくとも３０Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも３５Ｎ、なおより好ましくは少なくとも４０Ｎ、なおさらにより好ましくは少なくとも４５Ｎ、最も好ましくは少なくとも５０Ｎ、及び特に少なくとも５５Ｎの破壊強度を有する。好ましくは、破壊強度は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．（２．９．８錠剤の粉砕に対する抵抗）に従って判定される。好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の破壊強度は、少なくとも６０Ｎ、または少なくとも７０Ｎ、または少なくとも８０Ｎ、または少なくとも９０Ｎ、または少なくとも１００Ｎ、または少なくとも１１０Ｎ、または少なくとも１２０Ｎ、または少なくとも１３０Ｎ、または少なくとも１４０Ｎ、または少なくとも１５０Ｎ、または少なくとも１６０Ｎ、または少なくとも１７０Ｎ、または少なくとも１８０Ｎ、または少なくとも１９０Ｎ、または少なくとも２００Ｎである。
【００６２】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、単一のまたは２種の異なる材料から作製されるが、さらなる材料から作製されるいかなるサブユニットも含まない。これに関して、「材料」とは、三次元プリント技術による薬学的剤形の製造に有用である物質の任意の均一な組成物を指す。そのような組成物は、薬理学的活性成分及び１種または複数種の賦形剤を含有し得る。
【００６３】
本発明に従った薬学的剤形の外側の形状は、特に限定されない。好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、
−円形もしくは長方形、及び／または
−平坦もしくは両凸
である。
【００６４】
典型的に、薬学的剤形は、いかなる害も引き起こすことなく患者によって飲み込まれ得る。好ましくは、薬学的剤形の外面は、いかなるくぼんだ部分も実質的に含まない。
【００６５】
好ましくは、薬学的剤形の単一の空洞または少なくとも２つの空洞は、気体で満たされている。気体は、薬学的剤形が胃液中で浮遊し得るような十分な浮揚性を本質的に提供する。空洞内の気体は、典型的には空気であるが、窒素またはアルゴンまたは二酸化炭素など、他の気体または気体混合物も可能である。
【００６６】
気体で満たされた空洞は、本発明に従った薬学的剤形の残部よりも局所的に低い密度を有するため、本発明に従った薬学的剤形は、質量の不均等及び／または不均一な分布によって特徴付けされる。材料対気体によるこの質量の不均等または不均一な分布に付け加えて、空洞の外側にある薬学的剤形の領域、すなわち固形材料から調製される領域は、薬学的剤形の伸長の方向の１つに沿って伸長し得る、密度の不均一な分布、例えば密度勾配を含み得る。
【００６７】
好ましい実施形態において、単一の空洞または少なくとも２つの空洞は、剤形の総容積のそれぞれの場合において、少なくとも１．０容積％、または少なくとも２．０容積％、または少なくとも３．０容積％、または少なくとも４．０容積％、または少なくとも５．０容積％；より好ましくは少なくとも６．０容積％、または少なくとも７．０容積％、または少なくとも８．０容積％、または少なくとも９．０容積％、または少なくとも１０．０容積％；さらにより好ましくは少なくとも１１．０容積％、または少なくとも１２．０容積％、または少なくとも１３．０容積％、または少なくとも１４．０容積％、または少なくとも１５．０容積％；なおより好ましくは少なくとも１６．０容積％、または少なくとも１７．０容積％、または少なくとも１８．０容積％、または少なくとも１９．０容積％、または少なくとも２０．０容積％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１．０容積％、または少なくとも２２．０容積％、または少なくとも２３．０容積％、または少なくとも２４．０容積％、または少なくとも２５．０容積％；最も好ましくは少なくとも２６．０容積％、または少なくとも２７．０容積％、または少なくとも２８．０容積％、または少なくとも２９．０容積％、または少なくとも３０．０容積％；及び特に少なくとも３１．０容積％、または少なくとも３２．０容積％、または少なくとも３３．０容積％、または少なくとも３４．０容積％、または少なくとも３５．０容積％、または少なくとも３６．０容積％、または少なくとも３７．０容積％、または少なくとも３８．０容積％、または少なくとも３９．０容積％、または少なくとも４０．０容積％、または少なくとも４１．０容積％、または少なくとも４２．０容積％、または少なくとも４３．０容積％、または少なくとも４４．０容積％、または少なくとも４５．０容積％である総容積を有する。
【００６８】
好ましくは、単一の空洞または少なくとも２つの空洞は、少なくとも０．５μｌ、または少なくとも１．０μｌ、または少なくとも１．５μｌ、または少なくとも２．０μｌ、または少なくとも２．５μｌ、または少なくとも３．０μｌ、または少なくとも３．５μｌ、または少なくとも４．０μｌ、または少なくとも４．５μｌ、または少なくとも５．０μｌ；より好ましくは少なくとも５．５μｌ、または少なくとも６．０μｌ、または少なくとも６．５μｌ、または少なくとも７．０μｌ、または少なくとも７．５μｌ、または少なくとも８．０μｌ、または少なくとも８．５μｌ、または少なくとも９．０μｌ、または少なくとも９．５μｌ、または少なくとも１０μｌ；さらにより好ましくは少なくとも１１μｌ、または少なくとも１２μｌ、または少なくとも１３μｌ、または少なくとも１４μｌ、または少なくとも１５μｌ、または少なくとも１６μｌ、または少なくとも１７μｌ、または少なくとも１８μｌ、または少なくとも１９μｌ、または少なくとも２０μｌ；なおより好ましくは少なくとも２１μｌ、または少なくとも２２μｌ、または少なくとも２３μｌ、または少なくとも２４μｌ、または少なくとも２５μｌ、または少なくとも２６μｌ、または少なくとも２７μｌ、または少なくとも２８μｌ、または少なくとも２９μｌ、または少なくとも３０μｌ；なおさらにより好ましくは少なくとも４１μｌ、または少なくとも４２μｌ、または少なくとも４３μｌ、または少なくとも４４μｌ、または少なくとも４５μｌ、または少なくとも４６μｌ、または少なくとも４７μｌ、または少なくとも４８μｌ、または少なくとも４９μｌ、または少なくとも５０μｌ；最も好ましくは少なくとも５１μｌ、または少なくとも５２μｌ、または少なくとも５３μｌ、または少なくとも５４μｌ、または少なくとも５５μｌ、または少なくとも５６μｌ、または少なくとも５７μｌ、または少なくとも５８μｌ、または少なくとも５９μｌ、または少なくとも６０μｌ；及び最も好ましくは少なくとも６１μｌ、または少なくとも６２μｌ、または少なくとも６３μｌ、または少なくとも６４μｌ、または少なくとも６５μｌ、または少なくとも６６μｌ、または少なくとも６７μｌ、または少なくとも６８μｌ、または少なくとも６９μｌ、または少なくとも７０μｌである総容積を有する。
【００６９】
好ましくは、単一の空洞または少なくとも２つの空洞は、多くとも５００μｌ、または多くとも４９０μｌ、または多くとも４８０μｌ、または多くとも４７０μｌ、または多くとも４６０μｌ、または多くとも４５０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４４０μｌ、または多くとも４２０μｌ、または多くとも４１０μｌ、または多くとも４００μｌ、または多くとも３９０μｌ、または多くとも３８０μｌ、または多くとも３７０μｌ、または多くとも３６０μｌ、または多くとも３５０μｌ、または多くとも３４０μｌ、または多くとも３３０μｌ、または多くとも３２０μｌ、または多くとも３１０μｌ、または多くとも３００μｌ、または多くとも２９０μｌ、または多くとも２８０μｌ、または多くとも２７０μｌ、または多くとも２６０μｌ、または多くとも２５０μｌ、または多くとも２４０μｌ、または多くとも２３０μｌ、または多くとも２２０μｌ、または多くとも２１０μｌ、または多くとも２００μｌ、または多くとも１９０μｌ、または多くとも１８０μｌ、または多くとも１７０μｌ、または多くとも１６０μｌ、または多くとも１５０μｌ、または多くとも１４０μｌ、または多くとも１３０μｌ、または多くとも１２０μｌ、または多くとも１１０μｌ、または多くとも１００μｌ、または多くとも９９μｌ、または多くとも９８μｌ、または多くとも９７μｌ、または多くとも９６μｌ、または多くとも９５μｌ、または多くとも９４μｌ、または多くとも９３μｌ、または多くとも９２μｌ、または多くとも９１μｌ；より好ましくは多くとも９０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；さらにより好ましくは多くとも８０μｌ、または多くとも８９μｌ、または多くとも８８μｌ、または多くとも８７μｌ、または多くとも８６μｌ、または多くとも８５μｌ、または多くとも８４μｌ、または多くとも８３μｌ、または多くとも８２μｌ、または多くとも８１μｌ；なおより好ましくは多くとも７９μｌ、または多くとも７８μｌ、または多くとも７７μｌ、または多くとも７６μｌ、または多くとも７５μｌ、または多くとも７４μｌ、または多くとも７３μｌ、または多くとも７２μｌ、または多くとも７１μｌ、または多くとも７０μｌ；なおさらにより好ましくは多くとも６９μｌ、または多くとも６８μｌ、または多くとも６７μｌ、または多くとも６６μｌ、または多くとも６５μｌ、または多くとも６４μｌ、または多くとも６３μｌ、または多くとも６２μｌ、または多くとも６１μｌ、または多くとも６０μｌ；及び最も好ましくは多くとも５９μｌ、または多くとも５８μｌ、または多くとも５７μｌ、または多くとも５６μｌ、または多くとも５５μｌ、または多くとも５４μｌ、または多くとも５３μｌ、または多くとも５２μｌ、または多くとも５１μｌ、または多くとも５０μｌ、または多くとも４９μｌ、または多くとも４８μｌ、または多くとも４７μｌ、または多くとも４６μｌ、または多くとも４５μｌ、または多くとも４４μｌ、または多くとも４３μｌ、または多くとも４２μｌ、または多くとも４１μｌである総容積を有する。
【００７０】
好ましくは、単一の空洞または少なくとも２つの空洞は、５．０±４．５μｌの、または５．０±４．０μｌの、または５．０±３．５μｌの、または５．０±３．０μｌの、または５．０±２．５μｌの、または５．０±２．０μｌの、または５．０±１．５μｌの、または５．０±１．０μｌの範囲内；より好ましくは１０．０±９．０μｌの、または１０．０±８．０μｌの、または１０．０±７．０μｌの、または１０．０±６．０μｌの、または１０．０±５．０μｌの、または１０．０±４．０μｌの、または１０．０±３．０μｌの、または１０．０±２．０μｌの、または１０．０±１．０μｌの；または２０．０±１６．０μｌの、または２０．０±１４．０μｌの、または２０．０±１２．０μｌの、または２０．０±１０．０μｌの、または２０．０±９．０μｌの、または２０．０±８．０μｌの、または２０．０±７．０μｌの、または２０．０±６．０μｌの、または２０．０±５．０μｌの、または２０．０±４．０μｌの、または２０．０±３．０μｌの、または２０．０±２．０μｌの、または２０．０±１．０μｌの；または３０．０±２６．０μｌの、または３０．０±２４．０μｌの、または３０．０±２２．０μｌの、または３０．０±２０．０μｌの、または３０．０±１８．０μｌの、または３０．０±１６．０μｌの、または３０．０±１４．０μｌの、または３０．０±１２．０μｌの、または３０．０±１０．０μｌの、または３０．０±９．０μｌの、または３０．０±８．０μｌの、または３０．０±７．０μｌの、または３０．０±６．０μｌの、または３０．０±５．０μｌの、または３０．０±４．０μｌの、または３０．０±３．０μｌの、または３０．０±２．０μｌの、または３０．０±１．０μｌの；または４０．０±１５．０μｌの、または４０．０±１０．０μｌの、または４０．０±５．０μｌの、または５０．０±１５．０μｌの、または５０．０±１０．０μｌの、または５０．０±５．０μｌの、または６０．０±１５．０μｌの、または６０．０±１０．０μｌの、または６０．０±５．０μｌの、または７０．０±１５．０μｌの、または７０．０±１０．０μｌの、または７０．０±５．０μｌの、または８０．０±１５．０μｌの、または８０．０±１０．０μｌの、または８０．０±５．０μｌの、または９０．０±１５．０μｌの、または９０．０±１０．０μｌの、または９０．０±５．０μｌの、または１００．０±５０．０μｌの、または１００．０±４０．０μｌの、または１００．０±３０．０μｌの、または１００．０±２０．０μｌの、または１００．０±１０．０μｌの、または１５０．０±５０．０μｌの、または１５０．０±４０．０μｌの、または１５０．０±３０．０μｌの、または１５０．０±２０．０μｌの、または１５０．０±１０．０μｌの、または２００．０±５０．０μｌのまたは２００．０±４０．０μｌの、または２００．０±３０．０μｌの、または２００．０±２０．０μｌの、または２００．０±１０．０μｌの、または２５０．０±５０．０μｌの、または２５０．０±４０．０μｌの、または２５０．０±３０．０μｌの、または２５０．０±２０．０μｌの、または２５０．０±１０．０μｌの、または３００．０±５０．０μｌのまたは３００．０±４０．０μｌの、または３００．０±３０．０μｌ���または３００．０±２０．０μｌの、または３００．０±１０．０μｌの、または３５０．０±５０．０μｌの、または３５０．０±４０．０μｌの、または３５０．０±３０．０μｌの、または３５０．０±２０．０μｌの、または３５０．０±１０．０μｌの、または４００．０±５０．０μｌのまたは４００．０±４０．０μｌの、または４００．０±３０．０μｌのまたは４００．０±２０．０μｌの、または４００．０±１０．０μｌの、または４５０．０±５０．０μｌの、または４５０．０±４０．０μｌの、または４５０．０±３０．０μｌの、または４５０．０±２０．０μｌの、または４５０．０±１０．０μｌの、または５００．０±５０．０μｌのまたは５００．０±４０．０μｌの、または５００．０±３０．０μｌのまたは５００．０±２０．０μｌの、または５００．０±１０．０μｌの、または５５０．０±５０．０μｌの、または５５０．０±４０．０μｌの、または５５０．０±３０．０μｌの、または５５０．０±２０．０μｌの、または５５０．０±１０．０μｌの範囲内にある総容積を有する。
【００７１】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形の平衡点は、薬学的剤形の幾何学的中心の外側にある（図３を参照されたい）。ゆえに、好ましくは、本発明に従った薬学的剤形の１つまたは複数の空洞及び残部は、非中心対称的な様式で空間的に編成される。その結果、薬学的剤形の摂取後、それが胃液と接触した場合、薬学的剤形は浮遊し、及び平衡点が下側、好ましくは胃液の表面よりも下にあるようにそれ自身を向かわせる。
【００７２】
言い換えれば、この好ましい実施形態によれば、薬学的剤形は、いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において胃液と接触するあらかじめ定められた側面、及び胃液と接触しない別のあらかじめ定められた側面を有する。
【００７３】
本明細書の目的のために、別様に明示的に述べられていない限り、インビトロ条件下で胃液と接触するまたは胃液と接触しない、薬学的剤形の側面または外面についての任意の規定は、それぞれ、それが胃液または人工胃液と接触した直後の薬学的剤形の状態を指す。ゆえに、薬物放出の経過中に生じる薬学的剤形のいかなる変化も、考慮に入れられるものではない。
【００７４】
好ましくは、これらのインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形の外面の、少なくとも１．０％、または少なくとも２．０％、または少なくとも３．０％、または少なくとも４．０％、または少なくとも５．０％；より好ましくは少なくとも６．０％、または少なくとも７．０％、または少なくとも８．０％、または少なくとも９．０％、または少なくとも１０％；さらにより好ましくは少なくとも１１％、または少なくとも１２％、または少なくとも１３％、または少なくとも１４％、または少なくとも１５％；なおより好ましくは少なくとも１６％、または少なくとも１７％、または少なくとも１８％、または少なくとも１９％、または少なくとも２０％；なおさらにより好ましくは少なくとも２１％、または少なくとも２２％、または少なくとも２３％、または少なくとも２４％、または少なくとも２５％；最も好ましくは少なくとも２６％、または少なくとも２７％、または少なくとも２８％、または少なくとも２９％、または少なくとも３０％；及び特に少なくとも３１％、または少なくとも３２％、または少なくとも３３％、または少なくとも３４％、または少なくとも３５％は胃液と接触しない、すなわち流体表面よりも上にある。
【００７５】
好ましい実施形態によれば、薬学的剤形は、いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において胃液と接触するあらかじめ定められた側面を有し、ならびに前記あらかじめ定められた側面は、２つのエリアを含む：
−胃液と接触すると胃液中に薬理学的活性成分を放出する、薬物放出エリア、及び
−酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である腸溶コーティング材料を含むまたはそれで覆われている、腸溶エリア。
【００７６】
いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において、本発明に従った薬学的剤形の外面は、胃液と接触せず、すなわち流体表面よりも上にあり、任意でまた、酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である腸溶コーティング材料を含み得るまたはそれで覆われ得る。
【００７７】
適切な腸溶コーティング材料は市販されている（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商品名の下で）。
【００７８】
薬物放出エリアのサイズは、本発明に従った薬学的剤形によって達成されるべき所望のインビトロ放出プロファイルに合わせて調整され得る。一般的に、薬物放出エリアが大きいほど、薬理学的活性成分の放出は速い。本発明に従った薬学的剤形に薬物放出エリア及び腸溶エリアを提供することは、再現性のある、調整可能な、及び制御された薬物放出に関して有利である。好ましくは、薬物放出エリアは、その中に薬理学的活性成分が埋め込まれている、浸食されやすいマトリックス材料を含む。
【００７９】
好ましくは、薬物放出エリアは、いかなる撹拌、振とう、運動性等もないインビトロ条件下での浮遊状態において胃液と接触する、本発明に従った薬学的剤形の外面の；または本発明に従った薬学的剤形の全外面の、多くとも９９％、または多くとも９８％、または多くとも９７％、または多くとも９６％、または多くとも９５％；より好ましくは多くとも９４％、または多くとも９３％、または多くとも９２％、または多くとも９１％、または多くとも９０％；さらにより好ましくは多くとも８９％、または多くとも８８％、または多くとも８７％、または多くとも８６％、または多くとも８５％；なおより好ましくは多くとも８４％、または多くとも８３％、または多くとも８２％、または多くとも８１％、または多くとも８０％；なおさらにより好ましくは多くとも８９％、または多くとも８８％、または多くとも８７％、または多くとも８６％、または多くとも８５％；最も好ましくは多くとも８４％、または多くとも８３％、または多くとも８２％、または多くとも８１％、または多くとも８０％；及び特に多くとも７９％、または多くとも７８％、または多くとも７７％、または多くとも７６％、または多くとも７５％に及ぶ。
【００８０】
好ましい実施形態によれば（図４を参照されたい）、本発明に従った薬学的剤形は、
−好ましくは１つまたは複数の空洞を含む、浮遊ユニット、及び
−薬理学的活性成分を含む、放出ユニット、及び
−任意で、保護ユニット
を含む。
【００８１】
好ましくは、浮遊ユニットは、１つまたは複数の空洞を取り囲み、及び胃液に不溶性であるまたは溶けにくい材料（例えば、腸溶材料）を含む。言い換えれば、１つまたは複数の空洞は、好ましくは浮遊ユニットに埋め込まれている。好ましくは、浮遊ユニットは、酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である腸溶コーティング材料を含むまたはそれで覆われている。浮遊ユニットの目的は、好ましくは、長期間胃液中での薬学的剤形の浮揚性を確保することである。ゆえに、浮遊ユニット、それゆえ１つまたは複数の空洞も、好ましくは、放出ユニットが薬学的剤形の浮遊状態で薬理学的活性成分を放出し得る間、長期間無傷のままである。好ましくは、浮遊ユニットは、好ましくは溶融積層モデリングによって、三次元的にプリントされ得る材料から構成される。
【００８２】
好ましくは、放出ユニットは、その中に薬理学的活性成分が埋め込まれている、浸食されやすいマトリックス材料を含む。適切な浸食されやすいマトリックス材料は当業者に公知であり、なおまた薬理学的活性成分は、充填剤、結合剤、崩壊剤などの賦形剤の混合物を含み得る。好ましくは、放出ユニットは、好ましくは溶融積層モデリングによって、三次元的にプリントされ得る材料から構成される。
【００８３】
薬学的剤形の外側の総容積は、浮遊ユニット、放出ユニット、及び任意で存在する保護ユニットを包含する。任意で存在する保護ユニットがいったん溶解されると、浮遊ユニット及び放出ユニットを含む残部は、前記残部が浮遊し得るように、好ましくは胃液の密度を下回る密度を有する。
【００８４】
薬学的剤形の放出ユニットの形状は、特に限定されない。適切な形状には、円形、円筒形、円錐形、楕円形、四角形、または多角形が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００８５】
好ましい実施形態において、放出ユニットは、好ましくは互いに接続しならびにサイズ、形状、及び／または組成が異なるサブユニットを含んで、好ましくは、
−各サブユニットからの薬理学的活性成分の種々の放出速度論を達成し（例えば、それぞれより大きな及びより小さな表面に起因する）、及び／または
−薬学的剤形の浮遊特性に影響を与え、例えば浮遊の間の平衡を保ち及び維持し；及び／または
−薬学的剤形内の利用可能な空間を最適化する。
【００８６】
浮遊ユニット及び放出ユニットは、浮遊ユニットの浮揚性により放出ユニットが沈むのを阻止されるように好ましくは互いに連結し、一方で放出ユニットは好ましくは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【００８７】
好ましくは、任意で存在する保護ユニットは、浮遊ユニットの外面の少なくとも一部分及び／または放出ユニットの外面の少なくとも一部分を覆い、ならびに好ましくは胃液に可溶性である材料を含む。任意で存在する保護ユニットの目的は、好ましくは、例えば鋭い端が原因で、有害であることなく患者によって容易に飲み込まれ得る外側の形状を有する薬学的剤形を提供すること、ならびに薬学的剤形の摂取後に浮遊ユニット及び放出ユニットを解放することである。好ましくは、任意で存在する保護ユニットは、薬学的剤形の摂取後数分間以内に溶解し、それによって浮遊ユニット及び放出ユニットを解放する。好ましくは、任意で存在する保護ユニットは、好ましくは溶融積層モデリングによって、三次元的にプリントされ得る材料から構成される。
【００８８】
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、放出ユニットが薬学的剤形の浮遊状態で薬理学的活性成分を放出し得る間、長期間無傷のままである１つまたは複数の空洞、ならびに気体でも満たされ得及び最初は空洞としても働く１つまたは複数のポケットを含む。一方の１つまたは複数の空洞、及び他方の１つまたは複数のポケットの違いは、ポケットは、好ましくは、放出ユニットが薬学的剤形の浮遊状態で薬理学的活性成分を放出し得る間、長期間無傷のままではないということである（図２を参照されたい）。
【００８９】
好ましい実施形態によれば、ポケットは、胃液と接触すると、流体がポケットに浸透し得、ゆえに薬学的剤形の内部エリアに達し得るように、薬学的剤形の外面に開口部を有する。
【００９０】
別の好ましい実施形態によれば、ポケットは、薬学的剤形の外面に開口部を有さず、一方でそのような開口部は、浸食されやすい材料で遮断されている。ゆえに、この好ましい実施形態によれば、ポケットは最初に閉ざされており、ゆえに同じように１つまたは複数の空洞は、薬学的剤形の浮揚性に寄与する。しかしながら、胃液と接触すると、薬理学的活性成分の浸食及び放出の経過において、開口部は、その後胃液がポケットに浸透し得、ゆえに薬学的剤形の内部エリアに達し得るように開放される。
【００９１】
いずれかの実施形態において、ポケットは、それらは胃液の拡散及び浸食経路を短縮するため、薬学的剤形からの薬理学的活性成分の全体的放出速度論に寄与する。他方で、薬学的剤形の浮揚性は、無傷のままである１つまたは複数の空洞によって確保されると同時に、１つまたは複数の空洞は胃液で溢れ得る。
【００９２】
好ましい実施形態によれば、本発明に従った薬学的剤形は、薬理学的活性成分の長期にわたる放出を提供する。
【００９３】
好ましくは、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工（模倣）胃液（ｐＨ１．２  ＨＣｌ）中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、３０分後の薬学的剤形が、薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の、多くて８０重量％、または多くて７５重量％、または多くて７０重量％、または多くて６５重量％、または多くて６０重量％、または多くて５５重量％、または多くて５０重量％、または多くて４５重量％、または多くて４０重量％、または多くて３５重量％、または多くて３０重量％、または多くて２５重量％、または多くて２０重量％を放出している、放出プロファイルを呈する。
【００９４】
好ましくは、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工（模倣）胃液（ｐＨ１．２  ＨＣｌ）中のインビトロ条件下で、本発明に従った薬学的剤形は、ここで下記の表にまとめられるように、実施形態Ａ１〜Ａ８のいずれかに従った放出プロファイルを呈する。
【００９５】
【表１】
2019512468.tif 000002
【００９６】
薬学的剤形が、単一を上回る種類の薬理学的活性成分を含有する場合、上記のインビトロ放出プロファイルは、薬理学的活性成分の少なくとも１種によって実現される。
【００９７】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、胃保持性であり；及び／または、１時間を上回って、もしくは少なくとも１．５時間、もしくは少なくとも２時間、もしくは少なくとも２．５時間、もしくは少なくとも３時間、もしくは少なくとも３．５時間、もしくは少なくとも４時間、もしくは少なくとも４．５時間、もしくは少なくとも５時間、もしくは少なくとも５．５時間、もしくは少なくとも６時間、もしくは少なくとも６．５時間、もしくは少なくとも７時間、もしくは少なくとも７．５時間、もしくは少なくとも８時間、もしくは少なくとも８．５時間、もしくは少なくとも９時間、もしくは少なくとも９．５時間、もしくは少なくとも１０時間、もしくは少なくとも１０．５時間、もしくは少なくとも１１時間、もしくは少なくとも１１．５時間、もしくは少なくとも１２時間、または経口摂取後、または模倣条件下、すなわち５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工（模倣）胃液（ｐＨ１．２  ＨＣｌ）中のインビトロ条件下で、浮遊状態のまたは浮揚したままである。
【００９８】
本発明に従った好ましい実施形態Ｂ１〜Ｂ１０において、５０ｒｐｍ及び３７℃にて、Ｐｈ．Ｅｕｒ．パドル法に従った、９００ｍＬの人工（模倣）胃液（ｐＨ１．２  ＨＣｌ）中のインビトロ条件下での剤形は、
−少なくともＸ時間浮遊状態のままであり、
薬学的剤形内にもともと含有された薬理学的活性成分の、
−多くて５０重量％、好ましくは多くて４０重量％をＹ時間後に放出しており、及び
−少なくとも８０重量％、好ましくは少なくとも９０重量％をＺ時間後に放出しており、
Ｘ、Ｙ、及びＺは、以下の意味のうちの１つを有する。
【００９９】
【表２】
2019512468.tif 000003
【０１００】
放出中の浮揚性を維持するために、１つまたは複数の空洞は、十分な期間無傷のままであることが重要である。これは、種々の手段によって達成され得る。
【０１０１】
好ましくは、空洞は材料によって包み込まれている。ゆえに、空洞に近接した、すなわち空洞内の気体と接触した材料の部分は、空洞の壁（外皮、被覆）と見なされ得る。
【０１０２】
好ましい実施形態において、空洞は腸溶材料によって包み込まれている、すなわち当該壁は、胃液が空洞壁を溶解し得ないように、腸溶材料から構成されるまたはそれで覆われる（図７を参照されたい）。好ましい実施形態において、壁は層状になっており、腸溶材料が層の１つを形成する。例えば、腸溶材料は、壁の外面、すなわち空洞から離れて（図８を参照されたい）、または壁の内面、すなわち空洞を向いて覆い得る。
【０１０３】
好ましい実施形態において、腸溶材料は、空洞の内側を向いて位置する、すなわち空洞に面する（図７を参照されたい）。別の好ましい実施形態において、腸溶材料は、空洞の外側を向いて位置する（図８を参照されたい）。その結果、いずれの場合においても、空洞が浮遊ユニットとして働き及び薬学的剤形に浮揚性を提供する間、少なくともある時間の間、腸溶材料は胃液に対する障壁を形成し及び空洞内への胃液の進入を阻止する。
【０１０４】
好ましい実施形態において、剤形は、
−空洞及び腸溶材料を含む浮遊ユニットであって、空洞は腸溶材料によって包み込まれている、浮遊ユニット、ならびに
−薬理学的活性成分を含む、放出ユニット
を含み、浮遊ユニットは放出ユニットによってすべての面で取り囲まれている、すなわち薬理学的活性成分は、腸溶材料によって包み込まれておらず、胃液に曝露されならびに浸食及び溶解に供される。その結果、空洞によって提供される浮揚性は剤形が沈むのを阻止し、一方で放出ユニットは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【０１０５】
好ましい実施形態において、剤形は、
−１つを上回る数の空洞及び腸溶材料を含む浮遊ユニットであって、少なくとも１つの空洞は腸溶材料によって包み込まれている、または少なくとも２つの空洞、より好ましくは少なくとも３つの空洞、なおさらにより好ましくは少なくとも４つの空洞は、腸溶材料によって包み込まれている、浮遊ユニット、ならびに
−薬理学的活性成分を含む、放出ユニット
を含み、浮遊ユニットは放出ユニットによってすべての面で取り囲まれている、すなわち薬理学的活性成分は、腸溶材料によって包み込まれておらず、胃液に曝露されならびに浸食及び溶解に供される。その結果、少なくとも１つの空洞または少なくとも２つ、３つ、もしくは４つの空洞によって提供される浮揚性は剤形が沈むのを阻止し、一方で放出ユニットは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【０１０６】
好ましい実施形態において、剤形は、
−単一の空洞及び腸溶材料を含む浮遊ユニットであって、当該単一の空洞は腸溶材料によって包み込まれている、浮遊ユニット、ならびに
−薬理学的活性成分を含む、放出ユニット
を含み、浮遊ユニットは放出ユニットによってすべての面で取り囲まれている、すなわち薬理学的活性成分は、腸溶材料によって包み込まれておらず、胃液に曝露されならびに浸食及び溶解に供される。その結果、単一の空洞によって提供される浮揚性は剤形が沈むのを阻止し、一方で放出ユニットは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【０１０７】
好ましくは、腸溶材料は、酸性条件下で胃液に本質的に不溶性である。好ましくは、空洞内への胃液の進入は、少なくとも３時間、もしくは少なくとも３．５時間、もしくは少なくとも４時間、もしくは少なくとも４．５時間、もしくは少なくとも５時間、もしくは少なくとも５．５時間、もしくは少なくとも６時間、もしくは少なくとも６．５時間、もしくは少なくとも７時間、もしくは少なくとも７．５時間、もしくは少なくとも８時間、もしくは少なくとも８．５時間、もしくは少なくとも９時間、もしくは少なくとも９．５時間、もしくは少なくとも１０時間、もしくは少なくとも１０．５時間、もしくは少なくとも１１時間、もしくは少なくとも１１．５時間、もしくは少なくとも１２時間、または経口摂取後、阻止される。
【０１０８】
好ましい実施形態において、剤形の外面はコートされていない。好ましくは、剤形の外面は、腸溶材料でコートされていない。
【０１０９】
別の好ましい実施形態において、空洞の壁は、浸食されやすい材料から構成されるが、浮揚状態で胃液に供される当該空洞の壁の厚みは、放出ユニットの厚みよりも大きい。材料の均等な浸食を想定すると、そのより大きな厚みに起因して、空洞の壁が消滅し、それによって薬学的剤形を沈ませる前に、放出ユニット全体は溶解されるであろう、すなわち薬理学的活性成分の全内容が胃液中に放出されるであろう（図５を参照されたい）。この実施形態によれば、薬学的剤形は、好ましくは一方の組成物が薬理学的活性成分を付加的に含有するという点においてのみ互いに異なる、２種の薬学的組成物から好ましくは製造され得る。次いで、当該一方の組成物は、放出ユニットを調製するために採用されるのに対し、他方の組成物は、薬学的剤形の残部を調製するために採用される。
【０１１０】
薬理学的活性成分の可溶化に利用可能な時間は、胃液中での剤形の浮揚性に依存し、浮揚性は、とりわけ空洞の容積に依存する。ゆえに、空洞の薬理学的活性成分の可溶化に利用可能な時間は、１つの空洞またはいくつかの空洞の容積の調整によって制御され得る。さらに、浮揚性は、胃液が空洞に進入するとすぐに終わる。それゆえ、可溶化時間を制御する別のやり方は、胃液が空洞に進入するのを阻止して、より長い可溶化時間を達成すること、または少なくとも１つの空洞を取り囲む本体の溶解を促して、より短い可溶化時間を達成することである。
【０１１１】
発明の薬学的剤形の好ましい実施形態は、少なくとも２種の異なる薬理学的活性成分を含む。
【０１１２】
好ましい実施形態において、本発明に従った薬学的剤形は、第一の空洞を含む第一のセグメント、及び第二の空洞を含む第二のセグメントを含む。好ましくは、薬学的剤形は、それぞれが付加的な空洞を含む付加的なセグメントを含み得る。好ましくは、胃液と接触すると、薬学的剤形は、少なくとも２つのセグメントが、互いに別個である独立した要素になるように、少なくとも２つのセグメントを開放する。
【０１１３】
好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、実質的に同一である。別の好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、互いに異なる。
【０１１４】
好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、異なる容積を有する。別の好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、本質的に同じ容積を有する。
【０１１５】
好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、異なる重量を有する。別の好ましい実施形態において、第一のセグメント及び第二のセグメントは、本質的に同じ重量を有する。
【０１１６】
好ましい実施形態において、第一のセグメントは第一の薬理学的活性成分を含み、及び第二のセグメントは第二の薬理学的活性成分を含み、第一の薬理学的活性成分は第二の薬理学的活性成分とは異なる。
【０１１７】
好ましい実施形態において、第一の空洞及び第二の空洞は、異なる容積を有する。別の好ましい実施形態において、第一の空洞及び第二の空洞は、本質的に同じ容積を有する。
【０１１８】
好ましい実施形態において、剤形は、
−第一の空洞及び腸溶材料を含む第一の浮遊ユニットを含む、第一のセグメント、ならびに
−第二の空洞及び腸溶材料を含む第二の浮遊ユニットを含む、第二のセグメント
であって、第一の空洞及び／または第二の空洞は、腸溶材料によって包み込まれており、ならびに
−薬理学的活性成分を含む、放出ユニット
を含み、第一の浮遊ユニット及び／または第二の浮遊ユニットは、放出ユニットによってすべての面で取り囲まれている、すなわち薬理学的活性成分は、腸溶材料によって包み込まれておらず、胃液に曝露されならびに浸食及び溶解に供される。その結果、第一及び／または第二の空洞によって提供される浮揚性は剤形が沈むのを阻止し、一方で放出ユニットは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【０１１９】
好ましい実施形態において、第一の空洞のみが腸溶材料によって包み込まれており、第二の空洞はそうではない。その結果、そのような剤形の摂取後、第二の空洞は胃液に曝露され、ゆえに第一のセグメントと比較してより速く消滅する。したがって、いったん空洞が胃液で満たされると、第二のセグメントの浮遊状態はもはや維持されず、それにより第二のセグメントは胃袋を離れ及び腸に進入する。ゆえに、この好ましい実施形態によれば、第二の空洞は、好ましくは、腸で放出され得る薬理学的活性成分を含み、一方で第一のセグメントは、好ましくは、胃袋で放出されるべき薬理学的活性成分を含む。
【０１２０】
好ましい実施形態において、本発明に従った剤形は、薬学的剤形の外面に開口部を有する１つまたは複数のポケットを含み、ポケットは、第一のセグメントと第二のセグメントの間に配置される。
【０１２１】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は少なくとも２つのセグメントを含み、一方で１つまたは複数のポケットは、前記少なくとも２つのセグメントの間に配置される。好ましくは、胃液と接触すると、剤形が、それぞれが少なくとも１つの空洞を含有する少なくとも２つのセグメントに分割され、ゆえに他方のセグメントから独立し及び別個になるようなやり方で、ポケットは配置される。
【０１２２】
好ましくは、本発明に従った薬学的剤形は、療法における使用のためのものであり、剤形は１日１回または１日２回経口投与される。
【０１２３】
本発明に従った薬学的剤形の好ましい実施形態は、また、図１〜８によって図解される。
【０１２４】
図１Ａは、薬理学的活性成分ならびに典型的に１種または複数種の薬学的賦形剤を含有する本体（２）、及び単一の空洞（３）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）の比較的単純な実施形態の横断面を概略的に図解している。図１Ｂは、ほぼ同じサイズの２つの空洞（３）を含む、本発明に従った同様の剤形（１）の横断面を概略的に図解している。図１Ｃは、３つの空洞（３ａ、ｂ）を含む、本発明に従った関連する薬学的剤形（１）の横断面を概略的に図解しており、空洞（３ａ）はほぼ同じサイズのものであり、及び空洞（３ｂ）はより大きい。
【０１２５】
図２Ａは、薬理学的活性成分ならびに典型的に１種または複数種の薬学的賦形剤を含有する本体（２）、空洞（３）、及びいったんそれらの末端が胃液に曝露されると、薬学的剤形（１）の内部コアにポケットを通じて外側から胃液を浸透させる水路として働く複数のポケット（４）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）の好ましい実施形態の横断面を概略的に図解している。図２Ｂは、図２Ｂの薬学的剤形の変形の横断面を概略的に図解している。図２Ｃは、ほぼ同じサイズの２つの空洞（３）を含む、図２Ａ及び２Ｂの薬学的剤形の別の変形の横断面を概略的に図解している。
【０１２６】
図３Ａは、薬理学的活性成分ならびに典型的に１種または複数種の薬学的賦形剤を含有する本体（２）、及び薬学的剤形（１）の幾何学的中心よりも上に位置する空洞（３）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）の好ましい実施形態の横断面を概略的に図解している。その結果、薬学的剤形の平衡点は、その幾何学的中心よりも下に位置する。図３Ｂは、両方が薬学的剤形（１）の幾何学的中心よりも上に位置するほぼ同じサイズの２つの空洞（３）を含む、図３Ｂの薬学的剤形の変形の横断面を概略的に図解している。図３Ｃは、図２Ａの薬学的剤形の別の変形の横断面を概略的に図解している。空洞（３）は左側に位置し、一方で右側はポケット（４）を含む。胃液と接触する場合、薬学的剤形は時計回りに回転して浮遊して、空洞（３）が上方に、及びポケット（４）が下方となる。
【０１２７】
図４Ａ／Ｂは、本発明に従った薬学的剤形（１）の好ましい実施形態の横断面を概略的に図解している。図４Ａは、薬学的剤形が胃液に供される前の状態を概略的に図解している。これらの条件下で、薬学的剤形は、薬理学的活性成分ならびに典型的に１種または複数種の薬学的賦形剤を含有する本体（２）、及び薬学的剤形（１）の幾何学的中心よりも上に位置する空洞（３）を含む。空洞（３）は浮遊ユニットとして働き、一方で本体（２）は、その放出エリア（５）を通じて放出ユニットとして働く。浮遊ユニット（３）及び放出ユニット（２）は、保護ユニット（６）によって取り囲まれている。図４Ｂは、薬学的剤形が胃液に供され、及び保護ユニット（６）が溶解され、それによって放出ユニット（２）の放出エリア（５）を胃液（７）に曝露した後の状態を概略的に図解している。これらの条件下で、薬学的剤形は、放出エリア（５）を通じて放出ユニット（２）から薬理学的活性成分を胃液中に放出する（矢印によって示される）。
【０１２８】
図５Ａ／Ｂは、本発明に従った薬学的剤形（１）の好ましい実施形態の横断面を概略的に図解している。図５Ａに概略的に図解された薬学的剤形（１）は、薬学的剤形（１）の幾何学的中心よりも上に位置する空洞（３）を含む。空洞（３）は浮遊ユニットとして働き、一方で本体（２）は、その放出エリア（５）を通じて放出ユニットとして働く。放出ユニット（２）は厚み（ｂ）を有する。空洞（３）の壁（ａ）は、浸食されやすい材料から構成されるが、当該壁（ａ）の厚みは、放出ユニット（２）の厚み（ｂ）よりも大きい。図５Ｂは、胃液（７）にしばらく供された後の薬学的剤形（１）の横断面を概略的に図解している。材料の均等な浸食を想定すると、そのより大きな厚み（ａ）に起因して、空洞（３）の壁が消滅し、それによって薬学的剤形を沈ませる前に、放出ユニット（２）全体は溶解されるであろう、すなわち薬理学的活性成分の全内容は胃液（７）中に放出されるであろう。
【０１２９】
好ましくは、図５Ａ／Ｂに描写された他の特質とは無関係に、空洞の壁（ａ）は、放出ユニットの厚み（ｂ）よりも、少なくとも１０％厚い、より好ましくは少なくとも２０％、または少なくとも３０％、または少なくとも４０％、なおさらにより好ましくは少なくとも５０％、または少なくとも６０％、または少なくとも７０％、または少なくとも８０％、最も好ましくは少なくとも９０％厚い。
【０１３０】
図６Ａは、各部分が１種の薬理学的活性成分ならびに典型的に１種または複数種の薬学的賦形剤を含有する、本体の２つの部分（２ａ、２ｂ）を含む、本発明に従った薬学的剤形（１）の実施形態の横断面を概略的に図解している。部分（２ａ）における薬理学的活性成分は、部分（２ｂ）における薬理学的活性成分とは異なり得る。さらに、各部分（２ａ、２ｂ）は１つの空洞（３ａ、３ｂ）を含み、部分（２ａ）における空洞（３ａ）は、部分（２ｂ）における空洞（３ｂ）よりも大きな容積を有する。剤形は、２つの部分の間に配置され、及びいったん末端が胃液に曝露されると、薬学的剤形（１）の内部コアにポケットを通じて外側から胃液を浸透させる水路として働く２つのポケット（４）も含む。図６Ｂは、薬学的剤形が胃液に供され、胃液が薬学的剤形（１）の内部コアにポケットを通じて外側から浸透した後の状態を概略的に図解している。２つのポケット（４）に近接して、本体の部分（２ａ、２ｂ）は胃液中で部分的に溶解され、それにより剤形は２つの別個の部分にまさに分割されようとしており、各別個の部分は１つの空洞（３）を含有する。図６Ｃは、２つのポケットに近接した本体が胃液中で完全に溶解され、ならびに剤形が２つの別個の部分（２ａ）及び（２ｂ）に分割された後の状態を概略的に図解しており、各別個の部分は１つの空洞（３ａ、３ｂ）を含有する。空洞（３ａ）のより大きな容積に起因して、この空洞を含む別個の部分（２ａ）は、胃液へのより少ない接触を有し、それゆえより小さな容積を有する空洞（３ｂ）を含み及び別個の部分（２ａ）よりも胃液へのより多くの接触を有する別個の部分（２ｂ）よりもゆっくりと溶解するであろう。
【０１３１】
図７は、本発明に従った薬学的剤形（１）の好ましい実施形態の横断面を概略的に図解している。薬学的剤形（１）は、浮遊ユニットとして働く空洞（３）を含み、一方で本体（２）は放出ユニットとして働く。空洞（３）は、本体（２）、すなわち放出ユニットによるすべての面で腸溶材料（８）によって包み込まれている、すなわち薬理学的活性成分は、腸溶材料によって包み込まれておらず、胃液に曝露されならびに浸食及び溶解に供される。その結果、空洞によって提供される浮揚性は剤形が沈むのを阻止し、一方で放出ユニットは胃液と接触して、所望の放出速度論に従って胃液中に薬理学的活性成分を放出する。
【０１３２】
図８は、図７に図解された薬学的剤形の変形を概略的に図解している。薬学的剤形（１）は、浮遊ユニットとして働く空洞（３）を含み、一方で本体（２）は放出ユニットとして働き、一方で本体（２）は放出ユニットとして働く。この実施形態によれば、空洞（３）の内面は壁（９）によって形成され、それは今度はその外面で腸溶材料（８）によって覆われている。ゆえに、空洞（３）も、すべての面で腸溶材料（８）によって包み込まれているが、腸溶剤形（８）は空洞（３）の内面を形成しない。薬理学的活性成分は、腸溶材料（８）によって包み込まれていない。
【０１３３】
本発明の別の態様は、上で記載される本発明に従った剤形の調製のための工程に関し、当該工程は三次元プリントステップを含む。比較的大きな空洞を含む薬学的剤形は、三次元プリント技術によって製造され得ることが驚くべきことに見出された。
【０１３４】
好ましくは、三次元プリントステップは溶融積層モデリングを伴う。
【０１３５】
溶融積層モデリング（ＦＤＭ）のための機械は市販されている。機械は複数の材料を分配して、種々の目標を達成し得る。例えば、一つの材料を用いて薬学的剤形を構築し得、及び別の材料を用いて可溶性の支持構造を構築し得る。同じことが、上で記載される浮遊ユニット、放出ユニット、及び任意で存在する保護ユニットの材料に適用される。
【０１３６】
ＦＤＭにおいて、材料はノズルからの押出の直後に硬化するため、薬学的剤形は、融解した材料の小さい扁平な糸状のものを押し出して層を形成することによって産生される。熱可塑性フィラメントがコイルから解かれ、流れをオン及びオフにし得る押出ノズルに材料を供給する。ウォーム駆動は、制御された速度でフィラメントをノズル内に押し込み得る。ノズルを加熱して、材料を融解する。熱可塑性材料は、そのガラス転移温度よりも上に加熱され、次いで押出型打ち機によって堆積する。ノズルは、数値的に制御されたメカニズムによって、水平及び垂直の両方向に動き得る。ノズルは、コンピューター支援製造（ＣＡＭ）ソフトウェアパッケージによって制御された工具経路をたどり、薬学的剤形は、一度につき１つの層で、ボトムアップ式に構築される。ステッピングモーターまたはサーボモーターが典型的に採用されて、押出金型を動かす。用いられるメカニズムはＸ−Ｙ−Ｚ直線設計であることが多いが、デルタボットなどの他の機械的設計も採用されている。他の多くの中でもポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリアミド（ＰＡ）など、多数の材料が市販されている（Ｕｒｓａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ａｍ  Ｐｈａｒｍ  Ａｓｓｏｃ（２００３）２０１３，５３（２），１３６．４４；Ｐｒａｓａｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ  Ｉｎｄ  Ｐｈａｒｍ  ２０１５，１−１３を参照されたい）。
【０１３７】
本発明に従った三次元プリントステップにおいて、好ましくは溶融積層モデリングにおいて採用するのに適切である薬学的組成物は、従来の加熱溶融押し出し技術による加工に適切であることが公知である薬学的組成物と好ましくは同一であるまたは少なくとも同様である。溶融積層モデリングは、従来的加熱溶融押し出しと多くの類似点を有する。
【０１３８】
好ましくは、薬学的剤形は、好ましくはそれぞれが溶融積層モデリングに有用なフィラメントの形態で提供される、少なくとも２種の異なる薬学的組成物を三次元的にプリントすることによって調製される。好ましくは、一方の薬学的組成物は１種または複数種の薬理学的活性成分を含有するのに対して、他方の薬学的組成物は薬理学的活性成分を含有しない。
【０１３９】
好ましくは、薬理学的活性成分を含有しない薬学的組成物は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる。腸溶材料は当業者に公知である。好ましくは、腸溶材料は、メチルアクリレート−メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリレート−メタクリル酸コポリマー、シェラック、酢酸トリメリット酸セルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼイン、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
【０１４０】
好ましくは、少なくとも１つの空洞または単一の空洞は、腸溶材料を含むまたは本質的にそれからなる薬学的組成物によって包み込まれている。
【０１４１】
両組成物は、薬学的剤形の製造において、好ましくは三次元プリント技術、とりわけ溶融積層モデリングの経過において、従来的に採用される薬学的賦形剤を好ましくは含有する。以下の好ましい実施形態は、それらが薬理学的活性成分を含有するか否かにかかわらず、両薬学的組成物（以下では、「薬学的組成物」と称される）に適用される。
【０１４２】
好ましくは、薬学的組成物は可塑剤を含む。適切な可塑剤は当業者に公知である。例には、ＰＥＧ１５００またはＰＥＧ４０００またはＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコール；シトレート、フタレート、グリセリン、糖アルコール、様々な内容のコポリマー（例えば、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）／酢酸ビニル（ＶＡ））、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４３】
可塑剤の含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、０．１〜２０重量％、より好ましくは５．０〜１７．５重量％、さらにより好ましくは７．５〜１５重量％の範囲内にある。
【０１４４】
好ましくは、薬学的組成物は、１種または複数種のマトリックスポリマーを含む。適切なマトリックスポリマーは当業者に公知である。例には、ポリ乳酸（ＰＬＡ）；メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロースエーテル；ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標）ＰＦ１２）などのビニルポリマー、またはポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン（例えば、コリドン（登録商標）ＳＲ）などのそれらの混和物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。他の適切なポリマーには、エチレン酢酸ビニルコポリマー（ＥＶＡ）、ポリ塩化ビニル、テレフタル酸ポリエチレン（ＰＥＴ）、ポリウレタン（ＰＵ）、ポリアミド（ＰＡ）、ポリアクリレート、及び前述のもののいずれかの混合物が含まれる。ポリ乳酸（ＰＬＡ）が特に好ましい。
【０１４５】
薬学的組成物は、１種または複数種のマトリックスポリマーからなり得る。マトリックスポリマーの総含有量は、好ましくは、薬学的組成物の総重量に対して、５．０〜９５重量％、より好ましくは１０〜９０重量％、さらにより好ましくは２５〜８５重量％の範囲内にある。
【０１４６】
本発明の目的のために有用である代表的な薬学的組成物が、ここで下記の表にまとめられている。組成物１は薬理学的活性成分を含み、一方で組成物２は、同じ賦形剤を同じ絶対量で含むが、薬理学的活性成分を含まない。
【０１４７】
【表３】
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【０１４８】
フィラメント調製に関して、マトリックスポリマーまたは様々なマトリックスポリマーの混合物、例えばヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は、４０℃にてオーブン内で２４時間保管され得、必要な場合には、それは、ＰＥＧ１５００またはＰＥＧ４０００とすり鉢内で混合され得る（乾燥ポリマーに関して算出された重量で２％、５％、１０％）。加熱溶融押し出し（ＨＭＥ）は、アルミニウム棒の形状をした金型（φ２．００ｍｍ）を備えた２軸押出機（Ｈａａｋｅ  ＭｉｎｉＬａｂ  ＩＩ，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，ＵＳＡ）で実行され得る。押し出された棒は、目盛りを付けられ得、糸巻きに巻き上げられ得る。
【０１４９】
本発明の別の態様は、上で記載される本発明に従った工程によって得ることのできる薬学的剤形に関する。
【実施例】
【０１５０】
溶融積層モデリングを伴う三次元的にプリントによって、２種の錠剤を製造した。比較錠剤を、固形材料、すなわち空洞を含まないものから調製した。互いの上にウェブ層をプリントし、それによって空洞を形成することによって、発明の錠剤を調製した。両錠剤は、同じ材料（ポリ乳酸、ポリラクテート、ＰＬＡ）から作製された。
【０１５１】
図９及び１０は、沈む比較錠剤と比較した、発明の錠剤の浮遊性挙動を図解している。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図６Ｃ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【手続補正書】
【提出日】平成30年4月26日(2018.4.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
三次元プリント技術によって製造されており、及び胃液の密度を下回る密度を有する胃保持性薬学的剤形であって、前記剤形は、
−  薬理学的活性成分、及び
−  空洞であって、前記空洞は少なくとも０．１μｌの容積を有する前記空洞
を含み、ならびに前記剤形の平衡点は前記剤形の幾何学的中心の外側にある、前記剤形。
【請求項２】
前記空洞は少なくとも２５μｌの容積を有する、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
−  前記空洞を含む、浮遊ユニット、及び
−  前記薬理学的活性成分を含む、放出ユニット、及び
−  任意で、保護ユニット
を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項４】
前記浮遊ユニットは、前記空洞を取り囲み、胃液に不溶性であるまたは溶けにくい材料を含む、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
前記放出ユニットは、中に前記薬理学的活性成分が埋め込まれている、浸食性マトリックス材料を含む、請求項３または４に記載の剤形。
【請求項６】
前記任意で存在する保護ユニットは、前記浮遊ユニットの外面の少なくとも一部分及び／または前記放出ユニットの外面の少なくとも一部分を覆い、胃液に可溶性である材料を含む、請求項３〜５のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項７】
前記薬学的剤形の外面に開口部を有する１つまたは複数のポケットを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項８】
腸溶材料を含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項９】
第一の空洞を含む第一のセグメント、及び第二の空洞を含む第二のセグメントを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１０】
前記第一の空洞及び／または前記第二の空洞は、腸溶材料によって包み込まれている、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
前記第一の空洞及び前記第二の空洞は、異なる容積を有する、請求項９または１０に記載の剤形。
【請求項１２】
前記薬学的剤形の外面に開口部を有する１つまたは複数のポケットを含み、前記ポケットは、前記第一のセグメントと前記第二のセグメントの間に配置される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１３】
前記剤形は、２種もしくはそれを上回る種類の薬理学的活性成分の組み合わせ、または異なる塩など、２種もしくはそれを上回る種類のその誘導体及び同じ薬理学的活性成分の組み合わせを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１４】
前記薬学的剤形の前記１つまたは複数の空洞及び残部は、非中心対称的な様式で空間的に編成される、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形。
【請求項１５】
三次元プリントステップを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の剤形の調製のための工程。
【国際調査報告】
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