(57)【要約】本発明は全体として、関節リウマチ、炎症、および、炎症によって引き起こされる疾患、または症状として炎症を有する疾患を治療および予防する化合物を含む、組成物および使用方法に関する。2019507792.tif 000008
2019507792.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のバイオマーカー:
測定精密質量が232.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.53％である、バイオマーカー11;
測定精密質量が146.113amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー1;
測定精密質量が160.116amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.51％である、バイオマーカー2;
測定精密質量が176.128amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.35％である、バイオマーカー3;
測定精密質量が178.129amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.30％である、バイオマーカー4;
測定精密質量が180.106amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.10％である、バイオマーカー5;
測定精密質量が194.131amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー6;
測定精密質量が198.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.86％である、バイオマーカー7;
測定精密質量が204.188amuでありかつ相対存在量が少なくとも4.51％である、バイオマーカー8;
測定精密質量が218.167amuでありかつ相対存在量が少なくとも88.89％である、バイオマーカー9;
測定精密質量が220.178amuでありかつ相対存在量が少なくとも5.15％である、バイオマーカー10;
測定精密質量が234.166amuでありかつ相対存在量が少なくとも8.04％である、バイオマーカー12;
測定精密質量が236.177amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.80％である、バイオマーカー13;
測定精密質量が238.191amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.13％である、バイオマーカー14;
測定精密質量が248.145amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.54％である、バイオマーカー15;
測定精密質量が268.189amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.18％である、バイオマーカー16;
測定精密質量が316.209amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー17;
測定精密質量が326.234amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.28％である、バイオマーカー18;
測定精密質量が334.212amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.16％である、バイオマーカー19;
測定精密質量が350.230amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー20;および
測定精密質量が436.338amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.90％である、バイオマーカー21
を含む、組成物であって、
該バイオマーカーが、ウコン(Curcuma longa)中に見出され;かつ
該相対存在量が、500ng/mlの該組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている、組成物。
【請求項２】
前記組成物中に含まれる前記バイオマーカーの相対存在量が、最大でも
バイオマーカー11  4.70％;
バイオマーカー1  0.37％;
バイオマーカー2  0.94％;
バイオマーカー3  0.65％;
バイオマーカー4  0.55％;
バイオマーカー5  0.19％;
バイオマーカー6  0.39％;
バイオマーカー7  5.32％;
バイオマーカー8  8.38％;
バイオマーカー9  165.08％;
バイオマーカー10  9.56％;
バイオマーカー12  14.94％;
バイオマーカー13  1.49％;
バイオマーカー14  0.25％;
バイオマーカー15  1.01％;
バイオマーカー16  0.33％;
バイオマーカー17  0.38％;
バイオマーカー18  0.52％;
バイオマーカー19  0.30％;
バイオマーカー20  0.39％;および
バイオマーカー21  1.66％
であり;
該相対存在量が、500ng/mlの該組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている、請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
測定精密質量が216.151amuであるバイオマーカー22をさらに含む、請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
少なくとも5.54μg/mlのバイオマーカー22を含む、請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
最大でも10.29μg/mlのバイオマーカー22を含む、請求項3または4に記載の組成物。
【請求項６】
各バイオマーカーの質量が、リアルタイム直接分析-TOF(DART-TOF)質量分析計によって測定された質量である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記バイオマーカーの少なくとも1つが合成によって得られる、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記バイオマーカーの少なくとも1つが植物から単離される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記バイオマーカーの少なくとも1つがウコンから単離される、請求項8に記載の組成物。
【請求項１０】
前記バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
保存剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも1種類の薬物をさらに含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項14に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項13に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である、請求項13に記載の組成物。
【請求項１８】
前記DMARDが生物的製剤DMARD(生物製剤DMARD)である、請求項17に記載の組成物。
【請求項１９】
前記生物製剤DMARDが、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項18に記載の組成物。
【請求項２０】
経口投与用に製剤化されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/または溶解性フィルムである、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
注射による投与用に製剤化されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
局所適用用および/または鼻腔内投与用に製剤化されている、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
炎症を減少させるように製剤化されている、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも1種類の炎症誘発性サイトカインを阻害するように製剤化されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
TNF-αおよび/またはIL-6を阻害するように製剤化されている、請求項25に記載の組成物。
【請求項２７】
プロスタグランジンを阻害するように製剤化されている、請求項1〜26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
PGE-2を阻害するように製剤化されている、請求項1〜27のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
関節リウマチを治療するように製剤化されている、請求項1〜28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
関節リウマチを予防するように製剤化されている、請求項1〜29のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を治療するように製剤化されている、請求項1〜30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を予防するように製剤化されている、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/もしくは非伝染性全ブドウ膜炎のうちのいずれか1つもしくは複数の疾患のリスクがあるか、またはそれを有している対象を治療する方法であって、
請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物のいずれか1つを該対象に投与する段階を含み、該疾患の少なくとも1つの症状が該対象において改善され、かつ/または該疾患の発症が、患者が治療されなかった場合に予想される該疾患の発症と比べて遅延する、方法。
【請求項３４】
前記対象が、関節リウマチについて治療されているか、または関節リウマチを有しており、前記方法が、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物のいずれか1つを該対象に投与する段階を含み、関節リウマチの少なくとも1つの症状が該対象において改善され、かつ/または関節リウマチの発症が、患者が治療されなかった場合に予想される関節リウマチの発症と比べて遅延する、請求項33に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、関節リウマチを有していると診断されている、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象が、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/もしくは非伝染性全ブドウ膜炎のうちのいずれか1つもしくは複数の疾患について治療されているか、またはそれを有しており、前記方法が、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物のいずれか1つを該対象に投与する段階を含み、該疾患の少なくとも1つの症状が該対象において改善され、かつ/または該疾患の発症が、患者が治療されなかった場合に予想される該疾患の発症と比べて遅延する、請求項33に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象が、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を有していると診断されている、請求項34に記載の方法。
【請求項３８】
24時間の間中、1〜10,000mg、10〜5,000mg、50〜2,500mg、または100〜1,000mgの総量の前記バイオマーカーが前記対象に投与される、請求項33〜37のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが合成によって得られる、請求項33〜38のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが植物から単離される、請求項33〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記バイオマーカーの少なくとも1つがウコンから単離される、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
前記組成物の、前記バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも95％である、請求項33〜41のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記組成物が、少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む、請求項33〜42のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬である、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項43に記載の方法。
【請求項４７】
前記少なくとも1種類の抗炎症薬が疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
前記DMARDが生物学的製剤DMARD(生物製剤DMARD)である、請求項47に記載の方法。
【請求項４９】
前記生物製剤DMARDが、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記組成物が経口的に投与される、請求項33〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記組成物が、ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/または溶解性フィルムとして投与される、請求項50に記載の方法。
【請求項５２】
前記組成物が注射によって投与される、請求項33〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記組成物が、局所的にかつ/または鼻腔内投与によって投与される、請求項33〜49のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
炎症誘発性サイトカインが阻害される、請求項33〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
TNF-αおよび/またはIL-6が阻害される、請求項54に記載の方法。
【請求項５６】
プロスタグランジンが阻害される、請求項33〜55のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
PGE-2が阻害される、請求項33〜56のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与する段階を含み、該対象における炎症が軽減される、対象における炎症を軽減する方法。
【請求項５９】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与する段階を含み、該対象における炎症が予防される、対象における炎症を予防する方法。
【請求項６０】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与する段階を含み、炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌が減少する、対象における炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌を阻害する方法。
【請求項６１】
前記炎症誘発性サイトカインがTNF-αである、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
前記炎症誘発性サイトカインがIL-6である、請求項60または61に記載の方法。
【請求項６３】
請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を対象に投与する段階を含み、プロスタグランジンの産生および/または分泌が減少する、対象におけるプロスタグランジンの産生および/または分泌を阻害する方法。
【請求項６４】
前記プロスタグランジンがPGE-2である、請求項63に記載の方法。
【請求項６５】
前記バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である組成物を作製する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
A  関連出願の相互参照
本出願は、内容が参照により本出願に組み入れられる、2016年3月8日に出願された米国仮特許出願第62/305,072号および2016年11月1日に出願された米国仮特許出願第62/415,713号の恩典を主張する。
【０００２】
B  発明の分野
本発明は、関節リウマチおよび/または炎症を予防および治療することができる化合物の混合物を含む製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
C  関連技術の説明
関節リウマチ(RA)は、滑膜、すなわち関節を取り囲む膜の内層の慢性炎症を引き起こす自己免疫障害である(Mayo Clinic, Rheumatoid arthritis, 2014)。RAの炎症は、骨びらん、関節変形、および疼痛をもたらし得る腫脹を引き起こす。同文献。RAはまた、眼、肺、血管、および皮膚など身体の他の部分も冒し、最終的に、骨粗しょう症、手根管症候群、硬くなり詰まった動脈、心臓を囲む嚢の炎症、ならびに肺組織の炎症および瘢痕化を招き得る。同文献。RAのいくつかの症状には、疲労、発熱、体重減少、腕の皮膚の下の組織の隆起、数時間続く場合がある朝の関節のこわばり、ならびに圧痛があり、熱を持ち、腫れている関節が含まれる。同文献。
【０００４】
現在、RAを治癒する方法は存在しないが、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)およびステロイドなどの抗炎症薬が、炎症を軽減し疼痛を緩和するのに使用され得る(Mayo Clinic, Rheumatoid arthritis, 2014)。さらに、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)および新しいクラスの生物学的製剤DMARD(「生物製剤」)を用いて、関節リウマチの進行を遅くすることもできる。
【０００５】
炎症は、関節リウマチならびに他の疾患、例えば、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎の根底にある要因である。以下を含む、炎症に関与している複数のタンパク質がある:シクロオキシゲナーゼCOX1、COX2、5LOX;IL-6およびTNF-αなどのサイトカイン;ならびにTヘルパー1(Th1)応答において産生されるサイトカイン、例えばIFNγ。特に、TNF-αおよびIL-6は、関節リウマチ患者において豊富であるサイトカインである(Gottenberg et al., 2012; Hennigan et al., 2008)。
【０００６】
炎症の抑制は、RAおよび他の炎症性疾患の原因および/または症状をなくそうとするのに使用される方法である。TNF-αおよびIL-6受容体に対する抗体、すなわちアダリムマブ(Humira、Abbvie、USA)およびトシリズマブ(Roactemra、Roche、USA)はそれぞれ、関節リウマチ患者のすべてではないが一部において症状を軽減するのに有効であることが示されている(Kremer et al., 2011; Nishimoto et al., 2014; Nishimoto et al., 2006)。アダリムマブはまた、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎の一部の患者にも有効であることが示されている。しかし、これらの抗体の使用には、発赤、そう痒、疼痛、挫傷、または注射部位の腫れ、頭痛、鼻詰まり、副鼻腔痛、または胃疼痛を含む、それらの使用に関連する顕著な副作用がある。さらに、入院および/または死亡に至り得る、結核および敗血症のような重篤な感染症のリスクも増大する。
【０００７】
一部のプロスタグランジン(PG)もまた、炎症に関与している。プロスタグランジンは、生理的ホルモンに似た効果を有している脂質分子である。様々なPG種のうちで、2種のプロスタノイド、すなわちPGI-2およびPGE-2はどちらも、炎症性滲出物および組織中で豊富であることから、炎症の最大の原因となっている種として示唆されている(Huwiler et al., 2009; Park et al., 2006; Qin et al., 2014; Tsai et al., 2014)。シクロオキシゲナーゼは、アラキドン酸代謝の最終産物としてのこれらのプロスタノイドの産生を媒介する。PGE-2は、関節リウマチのような疾患における炎症の主要メディエーターである(Choi et al., 2014; Huwiler et al., 2009; Wei Zuo et al., 2011)。PGE-2シグナル伝達は、4種類の異なるGタンパク質共役型受容体であるE-プロスタノイド(EP)受容体、すなわちEP1〜4との相互作用、および場合によっては拮抗的シグナル伝達カスケードによって、媒介される。PGE-2による活性化は、cAMPの産生および/またはホスホイノシトール代謝回転、ならびに細胞内Ca2+動員の変化を招く(Andreasson, 2010)。
【０００８】
PGE-2合成の阻害は、100年を超えて、治療のための重要な抗炎症戦略であった。アスピリンおよびその後NSAIDを用いる薬理学的PGE-2妨害は、一世紀を超えて、有用な抗炎症戦略であるが、NSAID長期使用に伴う胃毒性の程度および重大性が最近になって明らかになった(Park et al., 2006)。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、関節リウマチおよび/または炎症の治療および予防に直面する現在の問題に対する解決法を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、ターメリック中に見出されるいくつかの化合物の組合せが、関節リウマチおよび炎症を予防および治療できることを明らかにした。本発明者らはまた、これらの化合物の特定の相対濃度が、組み合わされた化合物が関節リウマチおよび炎症を予防および治療する能力を増強することも明らかにした。さらに、本発明者らは、関節リウマチおよび炎症を治療または予防するための追加の作用物質と共に本発明の化合物を使用することにより、組み合わされた化合物が関節リウマチおよび炎症を予防および治療する能力が増強されることも明らかにした。
【００１０】
驚くべきことに、本発明者らはまた、本明細書において開示される化合物および組成物が、以下の疾患を予防および治療できることも明らかにした:多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書において開示される化合物および組成物の作用機序の少なくとも一部は、これらの疾患の根底にある原因または症状に対処するものを含むと考えられている。さらに、追加の薬物と共に本発明の化合物および組成物を使用すると、組み合わされた化合物がこれらの疾患を予防および治療する能力が増強されることも予想されている。
【００１１】
1つの局面において、22種類のバイオマーカーのいずれか1つ、任意の組合せ、またはすべてを含む組成物が、開示される。1つの場合において、組成物は、以下のバイオマーカー:測定精密質量が232.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.53％である、バイオマーカー11;測定精密質量が146.113amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー1;測定精密質量が160.116amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.51％である、バイオマーカー2;測定精密質量が176.128amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.35％である、バイオマーカー3;測定精密質量が178.129amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.30％である、バイオマーカー4;測定精密質量が180.106amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.10％である、バイオマーカー5;測定精密質量が194.131amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー6;測定精密質量が198.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.86％である、バイオマーカー7;測定精密質量が204.188amuでありかつ相対存在量が少なくとも4.51％である、バイオマーカー8;測定精密質量が218.167amuでありかつ相対存在量が少なくとも88.89％である、バイオマーカー9;測定精密質量が220.178amuでありかつ相対存在量が少なくとも5.15％である、バイオマーカー10;測定精密質量が234.166amuでありかつ相対存在量が少なくとも8.04％である、バイオマーカー12;測定精密質量が236.177amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.80％である、バイオマーカー13;測定精密質量が238.191amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.13％である、バイオマーカー14;測定精密質量が248.145amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.54％である、バイオマーカー15;測定精密質量が268.189amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.18％である、バイオマーカー16;測定精密質量が316.209amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー17;測定精密質量が326.234amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.28％である、バイオマーカー18;測定精密質量が334.212amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.16％である、バイオマーカー19;測定精密質量が350.230amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー20;測定精密質量が436.338amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.90％である、バイオマーカー21のいずれか1つまたは任意の組合せまたはすべてを含み;これらのバイオマーカーは、ウコン(Curcuma longa)中に見出され、相対存在量は、500ng/mlの組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている。いくつかの場合において、上記に開示した組成物に含まれるバイオマーカーの相対存在量は、最大でも、バイオマーカー11  4.70％;バイオマーカー1  0.37％;バイオマーカー2  0.94％;バイオマーカー3  0.65％;バイオマーカー4  0.55％;バイオマーカー5  0.19％;バイオマーカー6  0.39％;バイオマーカー7  5.32％;バイオマーカー8  8.38％;バイオマーカー9  165.08％;バイオマーカー10  9.56％;バイオマーカー12  14.94％;バイオマーカー13  1.49％;バイオマーカー14  0.25％;バイオマーカー15  1.01％;バイオマーカー16  0.33％;バイオマーカー17  0.38％;バイオマーカー18  0.52％;バイオマーカー19  0.30％;バイオマーカー20  0.39％;およびバイオマーカー21  1.66％であり;相対存在量は、500mg/mlの組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている。いくつかの場合において、組成物は、測定精密質���が216.151amuであるバイオマーカー22をさらに含む。いくつかの場合において、バイオマーカー22は、少なくとも5.54μg/mlの濃度で組成物中に存在する。いくつかの場合において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、最大でも10.29μg/mlのバイオマーカー22を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、バイオマーカー1〜22の少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、または22個を含む。いくつかの場合において、各バイオマーカーの質量は、リアルタイム直接分析-TOF(DART-TOF)質量分析計によって測定された質量である。
【００１２】
いくつかの局面において、上記で開示される組成物のいずれか1つは、合成によって得られる少なくとも1つのバイオマーカーを含む。いくつかの局面において、上記で開示される組成物のいずれか1つは、植物から単離される少なくとも1つのバイオマーカーを含む。いくつかの場合において、植物は、ウコンである。いくつかの局面において、上記で開示される組成物のいずれか1つは、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である。
【００１３】
いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、保存剤をさらに含む。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、少なくとも1種類の薬物を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、非ステロイド性抗炎症薬である。いくつかの場合において、非ステロイド性抗炎症薬は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、生物学的製剤の疾患修飾性抗リウマチ薬(生物製剤DMARD)である。いくつかの場合において、生物製剤DMARDは、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、DMARDは、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである。
【００１４】
いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、経口投与用に製剤化される。いくつかの場合において、組成物は、ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/または溶解性フィルムである。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、注射による投与用に製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、局所適用用および/または鼻腔内投与用に製剤化される。
【００１５】
いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、炎症を減少させるように製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、少なくとも1種類の炎症誘発性サイトカインを阻害するように製剤化される。いくつかの場合において、阻害される炎症誘発性サイトカインは、TNF-αおよび/またはIL-6である。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、プロスタグランジンを阻害するように製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、PGE-2を阻害するように製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、関節リウマチを治療するように製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、関節リウマチを予防するように製剤化される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つは、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を予防および/または治療するように製剤化される。
【００１６】
本明細書において開示される組成物の使用方法もまた、開示される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを投与する段階を含み、関節リウマチの少なくとも1つの症状が対象において改善され、かつ/または関節リウマチの発症が、患者が治療されなかった場合に予想される関節リウマチの発症と比べて遅延する、関節リウマチのリスクがあるかまたは関節リウマチを有している対象を治療する方法が開示される。いくつかの場合において、対象は、関節リウマチを有していると診断されている。
【００１７】
いくつかの局面において、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/もしくは非伝染性全ブドウ膜炎のうちのいずれか1つもしくは複数の疾患のリスクがあるか、またはそれを有している対象を治療する方法であって、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを投与する段階を含み、疾患の少なくとも1つの症状が対象において改善され、かつ/または疾患の発症が、患者が治療されなかった場合に予想される疾患の発症と比べて遅延する、方法が開示される。いくつかの場合において、対象は、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を有していると診断されている。
【００１８】
いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、24時間の間中、1〜10,000mg、10〜5,000mg、50〜2,500mg、または100〜1,000mgの総量のバイオマーカーが対象に投与される場合を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが合成によって得られる場合を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが植物から単離される場合を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、バイオマーカーの少なくとも1つがウコンから単離される場合を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、組成物の、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも95％である場合を含む。
【００１９】
いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、組成物が少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む場合を含む。いくつかの場合において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、少なくとも1種類の抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬である場合を含む。いくつかの場合において、非ステロイド性抗炎症薬は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、生物学的製剤である。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、生物学的製剤DMARD(生物製剤DMARD)である。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである。いくつかの場合において、少なくとも1種類の抗炎症薬は、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである。
【００２０】
いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、組成物が経口的に投与される場合を含む。いくつかの場合において、組成物は、ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/または溶解性フィルムとして投与される。いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、組成物が注射によって投与される場合を含む。いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、組成物が局所的にかつ/または鼻腔内投与によって投与される場合を含む。
【００２１】
いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、炎症誘発性サイトカインが阻害される場合を含む。いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、TNF-αおよび/またはIL-6が阻害される場合を含む。いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、プロスタグランジンが阻害される場合を含む。いくつかの局面において、本明細書において開示される方法のいずれか1つは、PGE-2が阻害される場合を含む。
【００２２】
いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを対象に投与する段階を含み、対象における炎症が軽減される、対象における炎症を軽減する方法が開示される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを対象に投与する段階を含み、対象における炎症が予防される、対象における炎症を予防する方法が開示される。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを対象に投与する段階を含み、炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌が減少する、対象における炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌を阻害する方法が開示される。いくつかの場合において、炎症誘発性サイトカインは、TNF-αである。いくつかの場合において、炎症誘発性サイトカインは、IL-6である。いくつかの局面において、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを対象に投与する段階を含み、プロスタグランジンの産生および/または分泌が減少する、対象におけるプロスタグランジンの産生および/または分泌を阻害する方法が開示される。いくつかの場合において、プロスタグランジンは、PGE-2である。
【００２３】
本明細書において開示される組成物を作製する方法もまた、開示される。いくつかの局面において、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である組成物を作製する、本明細書において開示される組成物のいずれか1つを作製する方法が開示される。
【００２４】
本発明のいくつかの局面において、組成物は、1つまたは複数の栄養補助的(nutraceutical)および/または薬学的に許容される担体または希釈剤もさらに含んでよい。これらの担体/希釈剤は、天然物であることまたは天然に存在することができる。これらの担体/希釈剤は、補助剤、賦形剤、またはビヒクル、例えば、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、エマルジファイヤー、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、ビタミン、ポリマー、シロキサン含有化合物、精油、構造化剤、および分散剤であってよい。各担体は、製剤の他の成分と共存でき、対象に害を及ぼさないという意味で許容される。本発明のいくつかの局面において、担体は、ゴム、セルロースエーテル、アクリル樹脂、炭水化物担体、タルク、ラクトース、マンニトール、グルコース、水、ゼラチン、タンパク質由来の化合物、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される少なくとも1つの親水性ポリマー化合物を含み得る。希釈剤/担体の非限定的な例は、本明細書の全体を通して特定され、参照により本セクションに組み入れられる。このような成分の量は、本明細書の他のセクションで開示されるように、組成物の重量もしくは体積を基準として0.0001％〜99.9％の範囲であるか、または中間の任意の整数もしくは範囲であってよく、これらは参照によりこのパラグラフに組み入れられる。
【００２５】
前記組成物は、室温で1ヶ月、6ヶ月、12ヶ月、18ヶ月、または24ヶ月、保管することができる。本発明のいくつかの局面において、組成物は、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ビーズ、可食錠剤、溶解性フィルム、空気を介して分散され得る液剤、ゼラチン、ローション剤、経皮吸収型貼付剤、または経口投与向けの溶液剤として製剤化される。本発明のいくつかの局面において、製剤化された組成物は、中実ナノ粒子、脂質含有ナノ粒子、脂質を主成分とする担体、密閉された導管、ストロー、密閉バッグ、またはそれらの任意の組合せの中に含まれてよい。本発明の他の局面において、組成物は、注射投与用に製剤化され得る。
【００２６】
本発明の組成物を含むキットもまた、企図される。特定の態様において、組成物は、容器中に含まれる。容器は、瓶、ディスペンサー、パッケージ、またはストローであってよい。容器は、所定の量の組成物を分配することができる。特定の局面において、組成物は、丸剤、錠剤、カプセル剤、経皮吸収型貼付剤、食べられるかむ食べ物、クリーム剤、ローション剤、ゲル、スプレー、ミスト、半流動体の塊、散剤、または液剤として分配される。容器は、印字された指示を表面に含んでよい。印字された指示は、単語、略語、絵、または記号であってよい。
【００２７】
本明細書において考察される任意の態様は、本発明の任意の方法または組成物について実施できること、および逆もまた同様であることが企図される。さらに、本発明の組成物を用いて、本発明の方法を実現することができる。
【００２８】
本発明の組成物を含む製品もまた、企図される。非限定的な局面において、製品は、栄養補助食品製品であってよい。栄養補助食品製品は、本明細書の他のセクションで説明されるもの、または当業者に公知のものであってよい。他の非限定的な局面において、製品は、薬学的製品であってよい。薬学的製品および/または栄養補助食品製品は、本明細書の他のセクションで説明されるもの、または当業者に公知のものであってよい。製品の非限定的な例には、丸剤、錠剤、食べられるかむ食べ物、カプセル剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、スプレー、ミスト、溶解フィルム、経皮吸収型貼付剤、または液剤などが含まれる。
【００２９】
本発明の以下の態様1〜66もまた開示される。態様1は、以下のバイオマーカー:測定精密質量が232.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.53％である、バイオマーカー11;測定精密質量が146.113amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー1;測定精密質量が160.116amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.51％である、バイオマーカー2;測定精密質量が176.128amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.35％である、バイオマーカー3;測定精密質量が178.129amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.30％である、バイオマーカー4;測定精密質量が180.106amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.10％である、バイオマーカー5;測定精密質量が194.131amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー6;測定精密質量が198.146amuでありかつ相対存在量が少なくとも2.86％である、バイオマーカー7;測定精密質量が204.188amuでありかつ相対存在量が少なくとも4.51％である、バイオマーカー8;測定精密質量が218.167amuでありかつ相対存在量が少なくとも88.89％である、バイオマーカー9;測定精密質量が220.178amuでありかつ相対存在量が少なくとも5.15％である、バイオマーカー10;測定精密質量が234.166amuでありかつ相対存在量が少なくとも8.04％である、バイオマーカー12;測定精密質量が236.177amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.80％である、バイオマーカー13;測定精密質量が238.191amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.13％である、バイオマーカー14;測定精密質量が248.145amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.54％である、バイオマーカー15;測定精密質量が268.189amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.18％である、バイオマーカー16;測定精密質量が316.209amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.20％である、バイオマーカー17;測定精密質量が326.234amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.28％である、バイオマーカー18;測定精密質量が334.212amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.16％である、バイオマーカー19;測定精密質量が350.230amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.21％である、バイオマーカー20;測定精密質量が436.338amuでありかつ相対存在量が少なくとも0.90％である、バイオマーカー21のいずれか1つまたは任意の組合せまたはすべてを含む、組成物であり;これらのバイオマーカーはウコン中に見出され、かつ相対存在量は、500ng/mlの組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている。態様2は、態様1に記載の組成物であり、その中に含まれるバイオマーカーの相対存在量は、最大でも、バイオマーカー11  4.70％;バイオマーカー1  0.37％;バイオマーカー2  0.94％;バイオマーカー3  0.65％;バイオマーカー4  0.55％;バイオマーカー5  0.19％;バイオマーカー6  0.39％;バイオマーカー7  5.32％;バイオマーカー8  8.38％;バイオマーカー9  165.08％;バイオマーカー10  9.56％;バイオマーカー12  14.94％;バイオマーカー13  1.49％;バイオマーカー14  0.25％;バイオマーカー15  1.01％;バイオマーカー16  0.33％;バイオマーカー17  0.38％;バイオマーカー18  0.52％;バイオマーカー19  0.30％;バイオマーカー20  0.39％;バイオマーカー21  1.66％であり;相対存在量は、500ng/mlの組成物中にスパイクされた25mg/mlサリチル酸を基準としている。態様3は、測定精密質量が216.151amuであるバイオマーカー22をさらに含む、態様1〜2に記載の組成物である。態様4は、少なくとも5.54μg/mlのバイオマーカー22を含む、態様3に記載の組成物である。態様5は、最大でも10.29μg/mlのバイオマーカー22を含む、態様3〜4に記載の組成物である。態様6は、バイオマーカー1〜22の少なくとも2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、21個、または22個を含む、態様1〜5のいずれかに記載の組成物である。態様7は、各バイオマーカーの質量が、リアルタイム直接分析-TOF(DART-TOF)質量分析計によって測定された質量である、態様1〜6のいずれかに記載の組成物である。態様8は、バイオマーカーの少なくとも1つが合成によって得られる、態様1〜7のいずれかに記載の組成物である。態様9は、バイオマーカーの少なくとも1つが植物から単離される、態様1〜8のいずれかに記載の組成物である。態様10は、バイオマーカーの少なくとも1つがウコンから単離される、態様9に記載の組成物である。態様11は、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である、態様1〜10のいずれかに記載の組成物である。態様12は、保存剤をさらに含む、態様1〜11のいずれかに記載の組成物である。態様13は、少なくとも1種類の薬物をさらに含む、態様1〜12のいずれかに記載の組成物である。態様14は、少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む、態様1〜13のいずれかに記載の組成物である。態様15は、少なくとも1種類の抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬である、態様14に記載の組成物である。態様16は、非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである、態様15に記載の組成物である。態様17は、少なくとも1種類の抗炎症薬が、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである、態様14に記載の組成物である。態様18は、少なくとも1種類の抗炎症薬が疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である、態様14に記載の組成物である。態様19は、DMARDが生物的製剤DMARD(生物製剤DMARD)である、態様18に記載の組成物である。態様20は、生物製剤DMARDが、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである、態様19に記載の組成物である。態様21は、経口投与用に製剤化されている、態様1〜20のいずれかに記載の組成物である。態様22は、ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/または溶解性フィルムである、態様21に記載の組成物である。態様23は、注射による投与用に製剤化されている、態様1〜20のいずれかに記載の組成物である。態様24は、局所適用用および/または鼻腔内投与用に製剤化されている、態様1〜20のいずれかに記載の組成物である。態様25は、炎症を減少させるように製剤化されている、態様1〜24のいずれかに記載の組成物である。態様26は、少なくとも1種類の炎症誘発性サイトカインを阻害するように製剤化されている、態様1〜25のいずれかに記載の組成物である。態様27は、TNF-αおよび/またはIL-6を阻害するように製剤化されている、態様26に記載の組成物である。態様28は、プロスタグランジンを阻害するように製剤化されている、態様1〜27のいずれかに記載の組成物である。態様29は、PGE-2を阻害するように製剤��されている、態様1〜28のいずれかに記載の組成物である。態様30は、関節リウマチを治療するように製剤化されている、態様1〜29のいずれかに記載の組成物である。態様31は、関節リウマチを予防するように製剤化されている、態様1〜30のいずれかに記載の組成物である。態様32は、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を治療するように製剤化されている、態様1〜31のいずれかに記載の組成物である。態様33は、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を予防するように製剤化されている、態様1〜32のいずれかに記載の組成物である。態様34は、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/もしくは非伝染性全ブドウ膜炎のうちのいずれか1つもしくは複数の疾患のリスクがあるか、またはそれを有している対象を治療する方法であって、態様1〜33に記載の組成物のいずれかを対象に投与する段階を含み、疾患の少なくとも1つの症状が対象において改善され、かつ/または疾患の発症が、患者が治療されなかった場合に予想される疾患の発症と比べて遅延する、方法である。態様35は、対象が、関節リウマチについて治療されるか、または関節リウマチを有しており、前記方法が、態様1〜33に記載の組成物のいずれかを対象に投与する段階を含み、関節リウマチの少なくとも1つの症状が対象において改善され、かつ/または関節リウマチの発症が、患者が治療されなかった場合に予想される関節リウマチの発症と比べて遅延する、態様34に記載の方法である。態様36は、対象が、関節リウマチを有していると診断されている、態様35に記載の方法である。態様37は、対象が、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/もしくは非伝染性全ブドウ膜炎のうちのいずれか1つもしくは複数の疾患について治療されているか、それを有しており、前記方法が、態様1〜33に記載の組成物のいずれかを対象に投与する段階を含み、疾患の少なくとも1つの症状が対象において改善され、かつ/または疾患の発症が、患者が治療されなかった場合に予想される疾患の発症と比べて遅延する、態様34に記載の方法である。態様38は、対象が、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を有していると診断されている、態様35に記載の方法である。態様39は、24時間の間中、1〜10,000mg、10〜5,000mg、50〜2,500mg、または100〜1,000mgの総量のバイオマーカーが対象に投与される、態様34〜38のいずれかに記載の方法である。態様40は、バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが合成によって得られる、態様34〜39のいずれかに記載の方法である。態様41は、バイオマーカー1〜22の少なくとも1つが植物から単離される、態様34〜40のいずれかに記載の方法である。態様42は、バイオマーカーの少なくとも1つがウコンから単離される、態様41に記載の方法である。態様43は、組成物の、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が、少なくとも95％である、態様34〜42のいずれかに記載の方法である。態様44は、組成物が、少なくとも1種類の抗炎症薬をさらに含む、態様34〜43のいずれかに記載の方法である。態様45は、少なくとも1種類の抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬である、態様44に記載の方法である。態様46は、非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、1種類もしくは複数種類の疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、それらの塩、またはそれらの任意の組合せである、態様45に記載の方法である。態様47は、少なくとも1種類の抗炎症薬が、メトトレキサート、その塩、またはそれらの任意の組合せである、態様44に記載の方法である。態様48は、少なくとも1種類の抗炎症薬が疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)である、態様44に記載の方法である。態様49は、DMARDが生物学的製剤DMARD(生物製剤DMARD)である、態様48に記載の方法である。態様50は、生物製剤DMARDが、アダリムマブ、その塩、またはそれらの任意の組合せである、態様49に記載の方法である。態様51は、組成物が経口的に投与される、態様34〜50のいずれかに記載の方法である。態様52は、組成物が、ロゼンジ、散剤、錠剤、ジェルキャップ、ゼラチン、溶液剤、シロップ剤、油剤、および/ま
たは溶解性フィルムとして投与される、態様51に記載の方法である。態様53は、組成物が注射によって投与される、態様34〜50のいずれかに記載の方法である。態様54は、組成物が局所的にかつ/または鼻腔内投与によって投与される、態様34〜50のいずれかに記載の方法である。態様55は、炎症誘発性サイトカインが阻害される、態様34〜54のいずれかに記載の方法である。態様56は、TNF-αおよび/またはIL-6が阻害される、態様55に記載の方法である。態様57は、プロスタグランジンが阻害される、態様34〜56のいずれかに記載の方法である。態様58は、PGE-2が阻害される、態様34〜57のいずれかに記載の方法である。態様59は、態様1〜33のいずれかに記載の組成物を対象に投与する段階を含み、対象における炎症が軽減される、対象における炎症を軽減する方法である。態様60は、態様1〜33のいずれかに記載の組成物を対象に投与する段階を含み、対象における炎症が予防される、対象における炎症を予防する方法である。態様61は、態様1〜33のいずれかに記載の組成物を対象に投与する段階を含み、炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌が減少する、対象における炎症誘発性サイトカインの産生および/または分泌を阻害する方法である。態様62は、炎症誘発性サイトカインがTNF-αである、態様61に記載の方法である。態様63は、炎症誘発性サイトカインがIL-6である、態様61〜62に記載の方法である。態様64は、態様1〜33のいずれかに記載の組成物を対象に投与する段階を含み、プロスタグランジンの産生および/または分泌が減少する、対象におけるプロスタグランジンの産生および/または分泌を阻害する方法である。態様65は、プロスタグランジンがPGE-2である、態様64に記載の方法である。態様66は、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が少なくとも90％、好ましくは少なくとも95％、または少なくとも98％である組成物を作製する、態様1〜33のいずれかに記載の組成物を作製する方法である。
【００３０】
「治療物質」は、本明細書において具体的に請求される化合物を包含する。これはまた、栄養補助的および/または薬学的に許容されるそれらの塩と共に、このような化合物を包含する。有用な塩は当業者に公知であり、無機酸、有機酸、無機塩基、または有機塩基との塩が含まれる。本発明で有用な治療物質は、単独であるかまたは他の栄養補助的および/もしくは薬学的な賦形剤もしくは不活性成分と組み合わせてかを問わず、ヒトまたは動物に投与された際に、所望の有益でしばしば薬理学的な作用を及ぼすような化合物である。
【００３１】
「バイオマーカー」という用語は、バイオマーカーと定義される化合物、その類似体、その誘導体、その塩形態、またはその任意の類似体もしくは誘導体の塩形態を意味する。
【００３２】
「測定精密質量」という用語は、電荷が公知であるイオンについて実験的に測定された分子の測定質量を意味する。測定精密質量の単位には、原子質量単位(amu)およびミリ統一原子質量単位(mmu)が含まれる。「分子量」という用語は、化合物中に存在する異なる同位体組成のすべてを用いるが、それらの天然存在量に対して重み付けされた、分子の平均重量を意味する。
【００３３】
「相対存在量」という用語は、参照化合物の存在量を基準とした、関心対象の化合物の存在量を意味する。特定の局面において、相対存在量は、関心対象の化合物の質量分析ピークの処理が施されていない強度を、参照化合物の質量分析ピークの処理が施されていない強度で割った値である。1つの非限定的な例において、質量分析ピークは、DART-TOF質量分析を用いて得ることができる。別の特定の局面において、参照化合物は、関心対象の化合物を含む試料中にスパイクまたは添加された化合物である。さらに別の特定の局面において、参照化合物は、相対存在量を測定するために試料に添加される前は試料中に存在しない、化合物である。別の特定の局面において、参照化合物は、サリチル酸であってよい。
【００３４】
「実質的に」という用語およびその変形は、おおむね、当業者によって理解されるように特定されることであるが、必ずしも完全にそうではないことと定義され、1つの非限定的な態様において、実質的にとは、10％以内、5％以内、1％以内、または0.5％以内の範囲を意味する。
【００３５】
「患者」、「対象」、または「個体」とは、哺乳動物(例えば、ヒト、霊長類、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、またはモルモット)を意味する。特定の局面において、患者、対象、または個体は、ヒトである。
【００３６】
「阻害する(inhibiting)」もしくは「軽減する(reducing)」またはこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を実現するための任意の測定可能な減少または全面的な阻害を含む。用語「促進する」もしくは「増大させる」またはこれらの用語の任意の変形は、所望の結果を実現するためのタンパク質または分子の任意の測定可能な増大または産生を含む。
【００３７】
「有効な」またはこの用語の任意の変形は、所望の、予想される、または意図される結果を達成するために適切であることを意味する。結果は、活性、産生、疾患、病態、または症状の任意の測定可能な変化を含んでよいが、それらに限定されるわけではない。
【００３８】
「治療すること」またはこの用語の任意の変形は、治療されているか、または治療されている疾患、病態、もしくは症状に関連している、疾患、病態、または症状の任意の測定可能な改善を含む。
【００３９】
「予防すること」またはこの用語の任意の変形は、結果に向かう進行を遅らせるか、止めるか、または逆行させることを意味する。予防は、結果に向かう進行の任意の緩徐化であってよい。
【００４０】
ある化合物に言及する場合、「類似体」および「アナログ」とは、1つもしくは複数の原子が他の原子によって置換されているか、または1つもしくは複数の原子が化合物から欠失しているか、または1つもしくは複数の原子が化合物に付加されている、修飾化合物、またはそのような修飾の任意の組合せを意味する。このような原子の付加、欠失、または置換は、化合物を構成する一次構造沿いの任意の箇所、または複数の箇所で起こってよい。
【００４１】
親化合物に関しての「誘導体」とは、少なくとも1つの置換基が親化合物またはその類似体には存在していない、化学修飾された親化合物またはその類似体を意味する。1つのこのような非限定的な例は、共有結合的に修飾された親化合物である。典型的な修飾は、アミド、炭水化物、アルキル基、アシル基、エステル、およびペグ化などである。
【００４２】
「治療的に等価な」化合物とは、疾患または病態の治療において、1つまたは複数の他の化合物と本質的に同じ効果を有しているものである。治療的に等価である化合物は、化学的に等価、生物学的に等価、または包括的に等価であってもなくてもよい。
【００４３】
「非経口注射」とは、ヒトのような動物の1つもしくは複数の皮膚層もしくは粘膜の下への、またはそれらを通る注射による、低分子薬物の投与を意味する。
【００４４】
「バイオアベイラビリティ」とは、治療物質が製剤から吸収される程度を意味する。
【００４５】
「薬学的に許容される担体」とは、本発明の組成物または薬物化合物を動物またはヒトなどの哺乳動物に送達するための、薬学的に許容される溶剤、懸濁化剤、またはビヒクルを意味する。
【００４６】
「栄養補助的に許容される担体」とは、本発明の化合物を哺乳動物またはヒトなどの動物に送達するための、栄養補助的に許容される溶剤、懸濁化剤、またはビヒクルを意味する。
【００４７】
「薬学的に許容される」成分、賦形剤、または構成成分とは、過度の有害な副作用(毒性、刺激、およびアレルギー反応など)を伴わず、妥当な便益/リスク比に相応し、ヒトおよび/または動物に使用するのに適しているものである。
【００４８】
「栄養補助的に許容される」成分、賦形剤、または構成成分とは、過度の有害な副作用(毒性、刺激、およびアレルギー反応など)を伴わず、妥当な便益/リスク比に相応し、ヒトおよび/または動物に使用するのに適しているものである。
【００４９】
「約」または「およそ」または「実質的に不変の」という用語は、当業者によって理解されるものに近いものと定義され、1つの非限定的な態様において、これらの用語は、10％以内、好ましくは5％以内、より好ましくは1％以内、および最も好ましくは0.5％以内であると定義される。さらに、「実質的に非水性の」とは、重量または体積に基づいて5％、4％、3％、2％、1％未満、またはそれ未満の水を意味する。
【００５０】
「1つの(a)」または「1つの(an)」という単語の使用は、特許請求の範囲および/または明細書中で「含む」という用語と一緒に使用される場合、「1つ」を意味し得るが、「1つまたは複数の」、「少なくとも1つの」、および「1つまたは1つより多い」という意味とも矛盾しない。
【００５１】
本明細書および特許請求の範囲中で使用される場合、「含む(comprising)」という単語(および任意の形態の含む、例えば「含む(comprise)」および「含む(comprises)」)、「有する(having)」(および任意の形態の有する、例えば「有する(have)」および「有する(has)」)、「含む(including)」(および任意の形態の含む、例えば「含む(includes)」および「含む(include)」)、または「含む(containing)」(および任意の形態の含む、例えば「含む(contains)」および「含む(contain)」)は、包括的または非限定的であり、追加の挙げられていない要素も方法段階も除外しない。
【００５２】
前記組成物およびそれらの使用のための方法は、本明細書の全体を通して開示される成分または段階のいずれか「を含む」、「から本質的になる」、または「からなる」ことができる。移行句「から本質的になる」に関して、1つの非限定的な局面において、本明細書で開示される組成物および方法の基本的かつ新規な特徴は、炎症、関節リウマチ、関節リウマチ様症状、ならびに/または関係する症状および/もしくは原因、例えば非限定的に炎症を低減または予防する組成物の能力を含む。
【００５３】
本発明の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかになると考えられる。しかし、詳細な説明および例は、本発明の特定の態様を示すものの、単に例証として与えられることが理解されるべきである。さらに、本発明の精神および範囲内の変化および修正は、この詳細な説明から当業者に明らかになるであろうことが予期される。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の局面をさらに説明するために含まれる。本明細書において提示される具体的な態様の詳細な説明と組み合わせてこれらの図面の1つまたは複数を参照することにより、本発明をより良く理解することができる。
【図１】HSRx458による、LPS負荷細胞からのTNF-α放出の阻害パーセンテージ。
【図２】HSRx458による、LPS負荷細胞からのIL-6放出の阻害パーセンテージ。
【図３】HSRx458による、LPS負荷細胞からのPGE-2放出の阻害パーセンテージ。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
詳細な説明
驚くべきことに、本発明者らは、ターメリック中に見出され得るいくつかの化合物の組合せが、関節リウマチおよび炎症を予防および治療できることを発見した。本発明者らはまた、これらの化合物の特定の相対濃度が、組み合わされた化合物が関節リウマチおよび炎症を予防および治療する能力を増強する役割を果たすことも発見した。さらに、本発明者らは、追加の薬物と共に本発明の化合物を使用すると、組み合わされた化合物が関節リウマチおよび炎症を予防および治療する能力が増強されることも発見している。
【００５６】
本明細書において開示される化合物および組成物は、関節リウマチおよび炎症に関連する症状、ならびに関節リウマチおよび炎症を治療するための薬物の摂取に関連する副作用を治療、改善、および予防することができる。関節リウマチの症状および/または原因の非限定的な例には、滑膜の炎症、骨びらん、関節変形、疼痛、骨粗しょう症、手根管症候群、硬くなり詰まった動脈、心臓を囲む嚢の炎症、肺組織の炎症および瘢痕化、疲労、発熱、体重減少、腕の皮膚の下の組織の隆起、関節のこわばり、ならびに圧痛があり、熱を持ち、腫れている関節が含まれる。
【００５７】
驚くべきことに、本発明者らはまた、本明細書において開示される化合物および組成物が、以下の疾患を予防および治療できることも発見した:多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書において開示される化合物および組成物の作用機序の少なくとも一部は、これらの疾患の根底にある原因または症状に対処するものを含むと考えられている。さらに、追加の薬物と共に本発明の化合物および組成物を使用すると、組み合わされた化合物がそれらの疾患を予防および治療する能力が増強されることも予想されている。
【００５８】
A  組成物中の化合物
いくつかの局面において、本発明の組成物は、ウコン(ターメリック)中に見出され、146.113amu、160.116amu、176.128amu、178.129amu、180.106amu、194.131amu、198.146amu、204.188amu、216.151amu、218.167amu、220.178amu、232.146amu、234.166amu、236.177amu、238.191amu、248.145amu、268.189amu、316.209amu、326.234amu、334.212amu、350.230amu、および436.338amuという測定精密質量に基づいて定義されるバイオマーカーの1つまたは複数、ならびにそれらの組合せを含み得る。理論に拘束されることを望むものではないが、これらのバイオマーカーは炎症を減少させると考えられている。
【００５９】
特定の態様において、バイオマーカーまたはバイオマーカーの組合せは、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が90％である。別の特定の態様において、化合物または化合物の組合せは、バイオマーカーの相対存在量のバッチ間の化学的一致が95％および/または98％である。
【００６０】
本発明のいくつかの局面において、組成物中の化合物ならびに誘導体および類似体は、公知の合成方法によって作製されてよい。本発明のいくつかの局面において、組成物中の化合物および/または組成物は、化学合成の当業者に公知の方法に従って化合物および/または組成物を製造することによって、合成的に得ることができる。いくつかの局面において、化合物および/または組成物は、有機化学の方法によって合成される。
【００６１】
本発明のいくつかの局面において、組成物に含まれる化合物および/または組成物は、果物、植物、動物、真菌、細菌、および/または古細菌などの生物の抽出物から単離することができる。植物の非限定的な例には、ウコンが含まれる。組成物に含まれる化合物または組成物は、公知の抽出方法を用いて、生物から抽出することができる。本明細書において開示される組成物を生成することができる抽出の非限定的な例には、35〜70℃および50〜350バールの範囲で抽出物をCO2と接触させるか、または抽出物をH2OもしくはEtOH:H2Oの任意の組合せと接触させ、ポリマーを利用する任意の方法を用いて抽出物を分離することを含む。ポリマー分離のために使用されるポリマーの非限定的な例は、ADS 5ポリマー(Nankai University, China)である。抽出物は、ウコン中に見出される、146.113amu、160.116amu、176.128amu、178.129amu、180.106amu、194.131amu、198.146amu、204.188amu、216.151amu、218.167amu、220.178amu、232.146amu、234.166amu、236.177amu、238.191amu、248.145amu、268.189amu、316.209amu、326.234amu、334.212amu、350.230amu、および436.338amuという測定精密質量に基づいて定義される化合物のいずれか1つまたは組合せを含み得る。
【００６２】
本発明のいくつかの局面において、組成物中の化合物ならびにそれらの誘導体および類似体の1つまたは複数は、当業者に公知である公知の合成方法によって作製することができ、組成物中の化合物ならびにそれらの誘導体および類似体の1つまたは複数は、限定されるわけではないが果物および植物の抽出物のような他の供給源から単離されてもよい。
【００６３】
B  DART TOF/MSによって明らかにされる活性
本明細書において説明する測定精密質量および相対存在量は、特定の測定機器および特定の設定を用いる実験に基づいており、測定機器によって変化し得る。各測定にはばらつきがある。したがって、測定精密質量および相対存在量は、当業者によって理解されるものに近いものと定義される。1つの非限定的な態様において、これらの用語は、20％以内、好ましくは10％、好ましくは5％以内、より好ましくは1％以内、最も好ましくは0.5％以内であると定義される。1つの非限定的な態様において、測定精密質量は、±20mmu以内、好ましくは10mmu、より好ましくは5mmu以内、および最も好ましくは1mmu以内の誤差を有する。1つの非限定的な態様において、相対存在量は、±20％、好ましくは10％、好ましくは5％以内、およびより好ましくは1％以内、および最も好ましくは0.5％以内の誤差を有する。
【００６４】
非限定的な例において、本発明の化合物は、リアルタイム直接分析(DART)飛行時間型/質量分析法(TOF/MS)を用いて同定することができる。具体的には、Peabody, MAのJeol USA製のJEOL DART(商標)AccuTOF質量分析計(JMS-T100LC)を使用することができる。化合物の質量は、Dip-IT試料採取器およびDip-IT試料採取器ホルダー(ionSense(商標))を用いてイオン流に試料を直接導入することによって、試料中で測定することができる。DARTを用いる単純な解析には試料調製は必要とされないものの、公知の量と比べる定量のために、化学物質を添加/スパイクされた溶液を使用することができる。非限定的な例として、参照化合物は、基準として働くように添加されるまでは試料中に存在せず、したがって、生物活性分子の定量的化学プロファイルを作成するのに使用することができる。DARTイオン源の設定は以下であってよい。
気体:He
流量:50PSIで2.52LPM
温度:250℃
ニードル電圧:3000V
グリッド電極電圧:250V
放電極電圧:400V
JEOL AccuTOF MSの設定は以下であってよい。
ピーク電圧:1000V
オリフィス1温度:120℃
検出器電圧:2600V
リフレクトロン電圧:990.0V
【００６５】
試料は、6つ組でDART-TOF MSによって解析することができる。これら6つのレプリケートを解析して、試料の単一の、平均され、選別され、統計学的に有意なDARTフィンガープリントを作製することができる。次いで、処理されたこのフィンガープリントを用いて、質量を比較することにより生物活性マーカーの存在を判定することができる。これらの生物活性マーカーを最初に発見および同定するので、単純な質量比較が、化学物質の任意の抽出物または混合物中におけるそれらの存在を判定するのに十分である。
【００６６】
質量許容誤差、すなわち、予測される[M+H]値または[M-H]値の周辺の許容される報告質量の範囲がどの質量分析計にもある。AccuTOFの場合、その質量許容誤差は、20ミリ質量単位(mmu)未満(予測される質量±10mmu)である。同じ試料およびイオン源を前提とする場合、他のTOF-MSの質量許容誤差が高い場合も低い場合もある。
【００６７】
別の非限定的な例において、本発明の化合物は、DARTイオン源について以下の設定を用いて、陽イオンモード([M+H]+)で実行される Peabody, MAのJeol USA製のJEOL DART(商標)AccuTOF質量分析計(JMS-T100LC)を用いることにより、DART TOF/MSによって測定することができる。
気体:He
流量:3.98L/分
ニードル電圧:3500V
温度:300℃
電極1電圧:150V
電極2電圧:250V
JEOL AccuTOF MSの設定は以下であってよい。
ピーク電圧:1000V
オリフィス1電圧:20V
リングレンズ電圧:5V
オリフィス2電圧:5V
検出器電圧: 2550V
【００６８】
較正は、必要とされる質量範囲100〜1000amuの全体にわたる質量マーカーを提供するUltra Chemical(North Kingston, RI)製のPEG600の10％(重量/体積)溶液を用いて、各試料を用いて内部で実施することができる。較正許容誤差は5mmuに維持することができる。試料は、トータルイオンクロマトグラム(TIC)においてシグナルが得られるまで、ホウケイ酸ガラス融点毛細管チューブの閉じた端を用いて、DART He血漿中に導入することができる。その後、TICがベースラインレベルに戻ったときに、次の試料を導入することができる。
【００６９】
C  抗炎症剤
本発明の組成物は、抗炎症剤を含み得ることが企図される。抗炎症剤は、対象における炎症応答を減少させるか、または炎症応答の影響を小さくするのに使用される化合物または組成物である。抗炎症剤の非限定的な例には、コルチコステロイドおよび非ステロイド性抗炎症薬が含まれる。非ステロイド性抗炎症薬の非限定的な例には、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ならびに生物学的製剤DMARD、アダリムマブ、メトトレキサート、レフルノミド、ヒドロキシクロロキン、スルファサラジン、アバタセプト、アナキンラ、セルトリズマブ、エタナーセプト、ゴリムマブ、インフリキシマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、およびトファシチニブなどのDMARDが含まれる。いくつかの抗炎症薬は、COX1もしくはCOX2、またはそれらの経路を阻害する。いくつかの抗炎症薬は、5LOXまたは5LOX経路を阻害する。いくつかの抗炎症剤は、TNF-αおよび/またはIL-6などの炎症誘発性サイトカインを減少させる。いくつかの態様において、本明細書において開示される組成物は、限定されるわけではないが、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、およびアダリムマブのような生物学的製剤DMARD、またはそれらの任意の組合せであり得る、少なくとも1種類の追加の抗炎症剤をさらに含む。
【００７０】
D  成分の量
本発明の組成物は、任意の量の本明細書で考察される成分を含み得ることが企図される。組成物はまた、本明細書の全体を通して説明される追加の成分(例えば、安定化剤、増量剤、薬学的および/もしくは栄養補助的に許容される塩、ならびに/または追加の薬学的および/もしくは栄養補助的な成分)の任意の数の組合せも含み得る。組成物内の任意の成分の濃度は、様々であってよい。非限定的な態様において、例えば、組成物は、その最終形態において、例えば、少なくとも約
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またはこの中から派生する任意の範囲の、本明細書および特許請求の範囲の全体を通して挙げられる成分のうちの少なくとも1つを含むか、本質的にそれからなるか、またはそれからなってよい。非限定的な局面において、パーセンテージは、組成物全体の重量もしくは体積、または相対存在量に基づいて算出することができる。当業者は、所与の組成物における成分の追加、置換、および/または除去に応じて濃度が変動し得ることを理解するであろう。
【００７１】
E  追加の構成成分
本発明の化合物は、ヒト患者または非ヒト動物患者に投与するための任意の適切な組成物形態に製剤化され得る。
【００７２】
この組成物は、投与様式および剤形の性質に応じて、特許請求の範囲の化合物のみからなってもよいか、または化合物ならびに任意の適切な追加の構成成分、例えば、1種類もしくは複数種類の薬学的および/もしくは栄養補助的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、賦形剤、もしくはビヒクル、例えば、保存剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、着香剤、抗菌剤、抗真菌剤、滑沢剤、および分散剤を含んでもよい。各担体は、製剤の他の成分と共存でき、患者に害を及ぼさないという意味で許容されなければならない。
【００７３】
2  賦形剤
本発明の組成物中で使用される賦形剤は、固体、半固体、液体、またはそれらの組合せであってよい。好ましくは、賦形剤は固体である。賦形剤を含む本発明の組成物は、例えば、賦形剤と特許請求の範囲の化合物を混合する段階を含む任意の公知の技術によって調製することができる。本発明の薬学的組成物は、用量単位ごとに所望の量の特許請求の範囲の化合物を含み、経口投与向けの場合は、例えば、錠剤、カプレット、丸剤、硬もしくは軟カプセル剤、ロゼンジ、カシェ剤、分配可能な散剤、顆粒剤、懸濁剤、エリキシル剤、油、分散剤の形態、またはそのような投与にほどよく適している他の任意の形態で存在してよい。経鼻投与向けの場合には、例えば、乾燥粉末、ネブライザー、またはそのような投与にほどよく適している他の任意の形態で存在してよい。非経口投与向けの場合には、例えば、懸濁剤の形態、経皮吸収型貼付剤の形態、またはそのような投与にほどよく適している他の形態で存在してよい。直腸投与向けの場合には、例えば坐剤の形態、またはそのような投与にほどよく適している他の形態で存在してよい。現在、具体的であるのは、所定の量の特許請求の範囲の化合物をそれぞれが含む別個の用量単位、例えば錠剤またはカプセル剤である経口剤形である。
【００７４】
3  担体/希釈剤
例示的に、適切な担体または希釈剤には、個別にまたは組み合わせて、無水ラクトースおよびラクトース一水和物を含むラクトース;直接的に圧縮可能なデンプンおよび加水分解デンプン(例えばCelutab(商標)およびEmdex(商標))を含むデンプン;マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストロース(例えば、Cerelose(商標)2000)およびデキストロース一水和物、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、スクロースベースの希釈剤、菓子製造業者の糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物、顆粒状乳酸カルシウム三水和物、デキストラート、イノシトール、加水分解された穀物固形物、アミロース、結晶セルロースを含むセルロース、α-セルロースおよびアモルファスセルロースの食品グレードの供給源(例えばRexcelJ)、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)およびヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、炭酸カルシウム、グリシン、粘土、ベントナイト、ブロック共重合体、およびポリビニルピロリドンなど含まれるが、それらに限定されるわけではない。このような担体または希釈剤は、存在する場合、合わせて、組成物の総重量の約5％〜約99.999％、約10％〜約85％、および20％〜約80％を占める。好ましくは、選択される1つの担体、複数の担体、1つの希釈剤、または複数の希釈剤は、適切な流動特性を示し、錠剤が望ましい場合には、圧縮性を示す。
【００７５】
4  崩壊剤
本発明の組成物は、任意で、特に錠剤製剤の場合、賦形剤として1種類または複数種類の薬学的および/または栄養補助的に許容される崩壊剤を含んでよい。適切な崩壊剤には、個別にまたは組み合わせて、グリコール酸デンプンナトリウムおよびアルファ化トウモロコシデンプンを含むデンプン、粘土、セルロース、例えば、精製セルロース、結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムなど、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、クロスポビドン、ならびにゴム、例えば、カンテン、グアー、イナゴマメ、カラヤ、ペクチン、およびトラガカントゴムなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。崩壊剤は、組成物を調製する間の任意の適切な段階で、特に、顆粒化の前、または圧縮前の潤滑化段階の間に、添加されてよい。このような崩壊剤は、存在する場合、合わせて、組成物の総重量の好ましくは約0.2％〜約30％、好ましくは約0.2％〜約10％、およびより好ましくは約0.2％〜約5％を占める。
【００７６】
5  結合剤
本発明の組成物は、特に錠剤製剤の場合、結合剤または接着剤を含んでよい。このような結合剤および接着剤は、好ましくは、錠剤化される粉末に十分な粘着力を与えて、分粒、潤滑化、圧縮、および包装などの通常の加工処理作業を可能にするが、それでもなお、錠剤が崩壊し、摂取時に組成物が吸収されるようにする。このような結合剤は、塩が溶液中に溶解されると、本発明の共結晶の結晶化または再結晶を防止または阻害することもできる。適切な結合剤および接着剤には、個別にまたは組み合わせて、アカシア;トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、デンプン、例えば、非限定的にアルファ化デンプン、セルロース、例えば、非限定的に、メチルセルロースおよびカルメロースナトリウム、アルギン酸およびアルギン酸の塩;ケイ酸アルミニウムマグネシウム、PEG、グァーゴム、ポリサッカライド酸、ベントナイト、ポビドン、ポリメタクリラート、HPMC、ヒドロキシプロピルセルロース、およびエチルセルロースが含まれるが、それらに限定されるわけではない。このような結合剤および/または接着剤は、存在する場合、合わせて、薬学的組成物の総重量の好ましくは約0.5％〜約25％、好ましくは約0.75％〜約15％、およびより好ましくは約1％〜約10％を占める。結合剤の多くは、アミド基、エステル基、エーテル基、アルコール基、またはケトン基を含むポリマーであり、したがって、本発明の薬学的組成物中に含まれてよい。ポリビニルピロリドンは、徐放錠剤のために使用される結合剤の非限定的な例である。ポリマー結合剤の分子量、架橋の程度、およびポリマーのグレードは、様々であってよい。ポリマー結合剤はまた、コポリマー、例えば酸化エチレン単位および酸化プロピレン単位の混合物を含むブロックコポリマーであってもよい。所与のポリマー中のこれらの単位の比の変化は、特性および性能に影響を及ぼし得る。
【００７７】
6  湿潤剤
湿潤剤が、本発明の組成物中で使用されてよい。湿潤剤は、組成物のバイオアベイラビリティを向上させることができる条件である、水と密接に関連した状態で結晶を維持するように選択され得る。このような湿潤剤はまた、結晶を可溶化するのに、または結晶の溶解性を高めるのに有用であり得る。界面活性剤は、湿潤剤として使用され得る。本発明の組成物中で湿潤剤として使用され得る界面活性剤の非限定的な例には、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、および塩化セチルピリジニウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシナート、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポロキサマー(ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンブロックコポリマー)、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび油、例えばポリオキシエチレン(8)カプリル酸/カプリン酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ポリオキシエチレン(35)ヒマシ油およびポリオキシエチレン(40)硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えばポリオキシエチレン(20)セトステアリルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えばポリオキシエチレン(40)ステアラート、ポリオキシエチレンソルビタンエステル、例えばポリソルベート20およびポリソルベート80、プロピレングリコール脂肪酸エステル、例えばラウリン酸プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸およびそれらの塩、例えばオレイン酸、オレイン酸ナトリウム、およびオレイン酸トリエタノールアミン、グリセリル脂肪酸エステル、例えばモノステアリン酸グリセリル、ソルビタンエステル、例えばソルビタンモノラウラート、ソルビタンモノオレアート、モノパルミチン酸ソルビタンおよびモノステアリン酸ソルビタン、チロキサポール、ならびにそれらの混合物が含まれる。このような湿潤剤は、存在する場合、合わせて、薬学的組成物の総重量の約0.25％〜約15％、好ましくは約0.4％〜約10％、およびより好ましくは約0.5％〜約5％を占める。
【００７８】
7  滑沢剤
滑沢剤が、本発明の組成物中に含まれてよい。適切な滑沢剤には、個別にまたは組み合わせて、ベハプ酸グリセリル、ステアリン酸、ならびにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびステアリン酸ナトリウムを含む、その塩;硬化植物油、コロイドシリカ、タルク、ワックス、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、塩化ナトリウム、DL-ロイシン、PEG(例えば、Dow Chemical Company製のカーボワックス(商標)4000およびカーボワックス(商標)6000)、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにラウリル硫酸マグネシウムが含まれるが、それらに限定されるわけではない。このような滑沢剤は、存在する場合、合わせて、組成物の総重量の好ましくは約0.1％〜約10％、好ましくは約0.2％〜約8％、およびより好ましくは約0.25％〜約5％を占める。
【００７９】
8  他の作用物質
界面活性剤、エマルジファイヤー、または起泡剤が、組成物中で使用されてよい。乳化剤は、軟ゼラチンカプセル剤内の成分を可溶化するのを助けるのに使用され得る。界面活性剤、エマルジファイヤー、または起泡剤の非限定的な例には、D-ソルビトール、エタノール、カラゲナン、カルボキシビニルポリマー、カルメロースナトリウム、グァーゴム、グリセロール、グリセロール脂肪酸エステル、コレステロール、白色蜜ろう、ジオクチルナトリウムスルホサクシナート、スクロース脂肪酸エステル、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸ポリオキシル40、セスキオレイン酸ソルビタン、セタノール、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、タルク、トリオレイン酸ソルビタン、パラフィン、ジャガイモデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ペクチン、ポリオキシエチレン(105)ポリオキシプロピレン(5)グリコール、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシル35ヒマシ油、ポリソルベート20、ポリソルベート60、ポリソルベート80、マクロゴール400、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチルセルロース、ソルビタンモノオレアート、モノステアリン酸グリセロール、ソルビタンモノパルミタート、ソルビタンモノラウラート、ラウリルジメチルアミンオキシド溶液、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、乾燥炭酸ナトリウム、酒石酸、水酸化ナトリウム、精製ダイズレシチン、ダイズレシチン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、中鎖トリグリセリド、クエン酸無水物、綿実油-ダイズ油混合物、および液体パラフィンが含まれる。
【００８０】
F  ビヒクル
例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル中への封入、および受容体を介したエンドサイトーシスなどの様々な送達システムが当技術分野において公知であり、本発明の治療物質または組成物を投与するために使用することができる。投与方法には、非経口経路、動脈内経路、筋肉内経路、静脈内経路、鼻腔内経路、および経口経路が含まれるが、それらに限定されるわけではない。組成物は、錠剤、ロゼンジ、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、またはエアロゾル型の形態で提供されてよい。組成物はまた、水性もしくは非水性の希釈剤に溶かした活性成分の懸濁剤、液剤、および乳剤、シロップ剤、油、粒剤、または散剤の形態で提供されてもよい。
【００８１】
G  製剤および投与
前記組成物は、例えば、薬学的組成物(医薬)、および医師の処方箋なしで買える組成物(OTC)、栄養補助食品などであってよい。本発明による組成物には、鼻経路、経口経路、または非経口経路に適した製剤が含まれる。具体的な経路の非限定的な例には、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、局所注射、直腸、鼻腔内吸入、吹き入れ、局所(経皮、口腔内、および舌下を含む)、膣、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む)、ならびに肺投与が含まれる。製剤は、便宜的に、単位剤形で与えられてよく、かつ当技術分野において周知の任意の方法によって調製されてよい。このような方法は、1種類の活性成分(または複数種類の活性成分)を担体と結合させる段階を含み、この担体は1種類または複数種類の補助成分を構成する。一般に、製剤は、液状担体もしくは微粉砕した固形担体または両方などの適切な単体と活性成分を均一かつ密接に結合させ、次いで、必要な場合には、製品を成形することによって調製される。経口投与に適した本発明の製剤は、所定の量の活性成分をそれぞれ含む、カプセル剤、カシェ剤、もしくは錠剤など個別の単位として、または水中油型液体エマルジョン、油中水型液体エマルジョンとして、または水溶液中、例えばお茶中のサプリメントとして、与えられてよい。活性成分はまた、大型丸剤、舐剤、またはパスタ剤として与えられてもよい。有用な注射調製物には、水性ビヒクルまたは油性ビヒクル中の複合組成物の滅菌済み懸濁剤、液剤、または乳剤が含まれる。組成物はまた、懸濁化剤、安定化剤、および/または分散剤などの製剤用物質も含んでよい。注射用の製剤は、単位剤形で、例えば、アンプルまたは多回投与用容器に入れて与えられてよく、添加された保存剤を含んでよい。あるいは、注射剤は、使用前に、滅菌済みパイロジェンフリー水、緩衝液、デキストロース溶液などを非限定的に含む適切なビヒクルを用いて再構成するための粉末形態で提供されてもよい。このために、凍結乾燥のような当技術分野で公知の任意の技術によって複合組成物を乾燥させ、使用前に再構成することができる。
【００８２】
口の中に局所投与するのに適した製剤には、風味付きの基剤、通常はスクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴム中に活性成分を含むロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むトローチ剤、適切な液体単体中に活性成分を含む口内洗剤、ならびに活性成分を含むチョコレートが含まれる。
【００８３】
局所投与に適した本発明による製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、油、散剤、液剤、パスタ剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、またはオイル剤として製剤化されてよい。あるいは、製剤は、活性成分、および任意で1種類または複数種類の賦形剤または希釈剤を染み込ませた包帯または絆創膏などの貼付剤または包帯剤も含み得る。好ましくは、局所製剤は、皮膚を通って血流中に活性成分が吸収されるのを促進する化合物を含む。
【００８４】
鼻腔内投与に適した製剤は、担体が固体である場合、粒径が例えば約20〜約500ミクロンの範囲である粗末を含み、これは、嗅剤が摂取される様式で、すなわち鼻の近くに保持された粉末容器から鼻腔を通しての急速な吸入によって投与される。非限定的な例としてネブライザーによるような鼻腔内投与のための、担体が液体である適切な製剤には、作用物質の水性液剤または油性液剤が含まれる。好ましくは、製剤は、皮膚を通って血流中に活性成分が吸収されるのを促進する化合物を含んでよい。
【００８５】
非経口投与に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および対象とする受け手の血液とその製剤を等張性にする溶質を含み得る水性および非水性の等張性無菌注射液剤;懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤;ならびに化合物を血液構成成分または1つもしくは複数の器官に導くように設計されているリポソームまたは他の微粒子システムが含まれる。これらの製剤は、単位投与用容器または多回投与用容器もしくは多回投与用密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルに入れて与えられてよく、かつ使用する直前に、無菌の液状担体の添加、例えば注射用水の添加のみを必要とする状態で保存されてよい。用時溶解注射用の液剤および懸濁剤は、既に説明した種類の無菌の散剤、顆粒剤、および錠剤から調製することができる。
【００８６】
経口投与用の液体調製物は、例えば、エリキシル剤、液剤、シロップ剤、もしくは懸濁剤の形態をとってよいか、またはそれらは、使用前に水もしくは他の適切なビヒクルを用いて構成するための乾燥製品として与えられてもよい。このような液体調製物は、薬学的および/または栄養補助的に許容される添加剤、例えば、懸濁化剤(例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体、または食用硬化脂);乳化剤(例えば、レシチンまたはアラビアゴム);非水系ビヒクル(例えば、アーモンド油、油状エステル、エチルアルコール、または分別された植物油);および保存剤(例えばメチルpヒドロキシベンゾアートもしくはプロピルpヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸)を用いて従来手段によって調製することができる。この調製物はまた、適宜、緩衝塩、保存剤、矯味剤、着色剤、および甘味剤も含んでよい。
【００８７】
口腔内投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された、非限定的な例として錠剤またはロゼンジの形態をとってよい。
【００８８】
直腸経路および膣経路の投与のために、複合組成物を、ココアバターまたは他のグリセリドなど従来の坐剤基剤を含む、(停留浣腸用の)液剤、坐剤、または軟膏剤として製剤化することができる。
【００８９】
経鼻投与または吸入もしくは吹入による投与のために、複合組成物を、適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、フルオロカーボン、二酸化炭素、または他の適切な気体を用いて、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形態で便宜的に送達することができる。加圧したエアロゾルの場合、単位用量は、計量された量を送達するバルブを提供することによって決定することができる。化合物の粉末混合物および適切な粉末基剤、例えば、ラクトースまたはデンプンを含む、吸入器または吹入器において使用するためのカプセル剤およびカートリッジ(例えば、ゼラチンから構成されるカプセル剤およびカートリッジ)を調剤することができる。
【００９０】
持続性送達のために、複合組成物を、埋め込みまたは筋肉内注射による投与向けのデポ調製物として製剤化することができる。複合組成物は、適切なポリマー材料もしくは疎水性材料(例えば、許容される油中の乳剤として)またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性誘導体、例えば難溶性塩として、製剤化することができる。あるいは、経皮吸収されるように複合組成物をゆっくりと放出する、接着性のディスクまたは貼付剤として製造される経皮送達システムを使用することもできる。このために、透過促進剤を用いて、複合組成物の経皮浸透を促進することができる。適切な経皮吸収型貼付剤は、例えば、米国特許第5,407,713号;米国特許第5,352,456号;米国特許第5,332,213号;米国特許第5,336,168号;米国特許第5,290,561号;米国特許第5,254,346号;米国特許第5,164,189号;米国特許第5,163,899号;米国特許第5,088,977号;米国特許第5,087,240号;米国特許第5,008,110号;および米国特許第4,921,475号において説明されている。
【００９１】
あるいは、他の送達システムも使用することができる。リポソームおよびエマルジョンは、複合組成物を送達するのに使用され得る送達ビヒクルの周知の例である。ジメチルスルホキシド(DMSO)のようなある種の有機溶媒もまた使用され得るが、通常、毒性が大きいという代償を払う。
【００９２】
特に上記に挙げた成分の他に、本発明において有用な製剤は、当該製剤のタイプに関して当技術分野において慣例的な他の作用物質を含み得ることを理解すべきである。例えば、経口投与に適した製剤は、甘味剤、増粘剤、および矯味剤などのさらなる作用物質を含んでよい。本発明の作用物質、組成物、および方法は、他の適切な組成物および治療法と組み合わせられることもまた、意図される。
【００９３】
1つの態様において、本発明の薬学的および/または栄養補助的な組成物は、治療を必要とする部分に局部的に投与され得:このような局所投与は、例えば、局所注入によって、注射によって、またはカテーテルを用いて実現することができる。別の態様において、本発明の化合物または組成物は、疾患部位で活性化合物のピーク濃度を達成するような様式で投与される。疾患部位でのピーク濃度は、例えば、任意で生理食塩水中に溶かした作用物質を静脈内注射することによって、または例えば、活性成分を含む錠剤、カプセル剤、もしくはシロップ剤を経口投与することによって、達成することができる。
【００９４】
H  他の薬学的および/または栄養補助的な作用物質
本発明の薬学的製剤、OTC製剤、および/または栄養補助的製剤は、他の薬物または生物学的に活性な作用物質と同時にまたは逐次的に投与することができる。例には、抗酸化剤、フリーラジカル捕捉剤、鎮痛薬、麻酔薬、肛門直腸用物質、抗ヒスタミン薬、非ステロイド系抗炎症薬を含む抗炎症剤、抗生物質、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗微生物薬、抗癌活性物質、抗新生物薬、生物学的に活性なタンパク質およびペプチド、酵素、止血薬、ホルモンおよびコルチコステロイドを含むステロイドなどが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００９５】
I  治療方法および投与量
具体的な単位用量製剤は、作用物質の日用量もしくは1日単位量、分割日用量、またはその適切な小部分を含むものである。治療的量は、経験に基づいて決定することができ、治療される病理、治療される対象、ならびに作用物質の有効性および毒性によって変わる。同様に、適切な投薬製剤および作用物質を投与する方法も、当業者によって容易に決定され得る。
【００９６】
いくつかの態様において、本発明の治療方法は、疾患、病態、または障害を治療するのに有効な量の本明細書において説明する安定な製剤を、そのような疾患または病態を有している対象に投与することによって、疾患、病態、または障害を治療する段階を含み得る。いくつかの態様において、対象に、本明細書において請求される化合物を含む安定な製剤が投与される。疾患、病態、または障害は、関節リウマチ、炎症、ならびに/または同様の症状を有する疾患、ならびに関係する疾患、病態、および障害であってよい。予防的投与の場合、組成物は、先に説明した病態の1つを発症するリスクがある患者に投与されてよい。
【００９７】
投与される組成物の量は、例えば、治療される個々の徴候、投与様式、所望の利益が予防的であるか治療的であるか、治療される徴候の重症度、ならびに患者の年齢および体重などを含む様々な因子に応じて変わる。有効投与量の決定は、当業者の能力の範囲に十分収まる。本発明のいくつかの局面において、複合組成物の合計投与量は、典型的には、約0.0001または0.001または0.01mg/kg患者体重/日〜約100mg/kg患者体重/日の範囲であるが、様々な因子の中でも特に、組成物の活性、そのバイオアベイラビリティ、投与様式、および上記の様々な因子に応じて、それより多くても少なくてもよい。投与の量および間隔を個別に調整して、治療効果または予防効果を維持するのに十分な化合物の血漿レベルを与えることができる。例えば、化合物は、特に、投与様式、治療される具体的な徴候、および処方する医師の判断に応じて、1週間に1回、1週間に数回(例えば、1日おき)、1日に1回、または1日に複数回、投与されてよい。当業者は、過度に実験をすることなく、有効な局所投与量を最適化できるであろう。
【００９８】
J  キット
本発明の別の局面において、疾患、病態、または障害を治療するためのキットが、本明細書において説明される。例えば、本発明の組成物は、キット中に含まれてよい。キットは容器を含んでよい。容器には、瓶、金属チューブ、ラミネートチューブ、プラスチックチューブ、ディスペンサー、ストロー、加圧容器、バリア容器、パッケージ、仕切られた容器、または他のタイプの容器、例えば、分散体もしくは組成物または所望の瓶、ディスペンサー、もしくはパッケージがその中に保持される射出成形もしくは吹込成形されたプラスチック容器が含まれ得る。キットおよび/または容器は、印字された指示を表面に含んでよい。印字された指示は、例えば、単語、句、略語、絵、または記号であってよい。
【００９９】
前記容器は、所定の量の組成物を分配することができる。他の態様において、容器を押しつぶして(例えば、金属、ラミネート、またはプラスチック製のチューブ)、所望の量の組成物を分配することができる。組成物は、スプレー剤、エアロゾル剤、液剤、流体剤、半固形剤、または固形剤として分配されてよい。特定の態様において、組成物は、錠剤またはロゼンジとして分配される。容器は、スプレー、ポンプ、または圧搾のメカニズムを有してよい。キットはまた、キット構成要素を使用するため、さらに容器中に含まれる他の任意の組成物の使用のための取扱い説明書も含んでよい。取扱い説明書は、組成物を適用、使用、および維持する方法の説明を含んでよい。組成物は、所望の場合は、複合組成物を含む1つまたは複数の単位剤形を含むことができる容器またはディスペンサー器具に入れて与えられてよい。この容器は、例えば、ブリスターパックのような金属ホイルまたはプラスチックホイルを含んでよい。パックまたはディスペンサー器具には、投与用の取扱い説明書が添えられてよい。
【実施例】
【０１００】
具体的な例を用いて、本発明をより詳細に説明する。以下の実施例は例示のために提供され、本発明を限定することを決して意図しない。当業者は、本質的に同じ結果をもたらすように、変更または修正することができる重大ではない様々なパラメーターを容易に認識するであろう。
【０１０１】
実施例1
(測定精密質量および相対存在量による化合物の特徴決定)
驚くべきことに、本発明者らは、いくつかの化合物の組合せが、関節リウマチおよび炎症を予防および治療できることを発見した。本発明者らはまた、これらの化合物の特定の相対濃度が、組み合わされた化合物がこれらの疾患を予防および治療する能力を増強する役割を果たすことも発見した。本発明の化合物は、ウコン中に見出され、測定精密質量が146.113amu、160.116amu、176.128amu、178.129amu、180.106amu、194.131amu、198.146amu、204.188amu、216.151amu、218.167amu、220.178amu、232.146amu、234.166amu、236.177amu、238.191amu、248.145amu、268.189amu、316.209amu、326.234amu、334.212amu、350.230amu、および436.338amuである化合物によって定義される、バイオマーカー化合物を含む。これらの化合物は、合成によって製造されてもよく、または非限定的にウコンなどの生物から単離されてもよい。これらの化合物は、当業者に公知の方法によって特徴決定することができる。
【０１０２】
本明細書において説明する測定精密質量および相対存在量は、特定の測定機器および特定の設定を用いる実験に基づいており、測定機器によって変化し得る。各測定にはばらつきがある。したがって、測定精密質量および相対存在量は、当業者によって理解されるものに「近いもの」と定義される。
【０１０３】
測定精密質量のための方法:飛行時間型/質量分析法(TOF-MS)と組み合わされたリアルタイム直接分析(DART)イオン源を用いて、化合物を特徴決定し、相対存在量を測定した。具体的には、DART TOF-MSは、 Peabody, MAのJeol USA製のJEOL DART(商標)AccuTOF質量分析計(JMS-T100LC)であった。化合物の質量は、Dip-IT試料採取器およびDip-IT試料採取器ホルダー(ionSense(商標))を用いてイオン流に試料を直接導入することによって、ウコン抽出試料中で測定した。測定精密質量は、試料から生じたイオンの測定質量からプロトンの質量(1.007825amu)を引くことによって、測定することができる。
【０１０４】
DARTイオン源の設定は以下であった。
気体:He
流量:50PSIで2.52LPM
温度:250℃
ニードル電圧:3000V
グリッド電極電圧:250V
放電極電圧:400V
【０１０５】
JEOL AccuTOF MSの設定は以下であった。
ピーク電圧:1000V
オリフィス1温度:120℃
検出器電圧:2600V
リフレクトロン電圧:990.0V
【０１０６】
抽出試料は、6つ組でDART-TOF MSによって解析した。これら6つのレプリケートを解析して、抽出物の単一の、平均され、選別され、統計学的に有意なDARTフィンガープリントを作製した。次いで、処理されたこのフィンガープリントを用いて、質量を比較することにより生物活性マーカーの存在を判定した。これらの生物活性マーカーを最初に発見および同定するので、単純な質量比較が、化学物質の任意の抽出物または混合物中におけるそれらの存在を判定するのに十分であった。AccuTOFの場合、その質量許容誤差は、20ミリ質量単位(mmu)未満(予測される質量±10mmu)である。同じ抽出物およびイオン源を前提とする場合、他のTOF質量分析計の質量許容誤差が高い場合も低い場合もある。
【０１０７】
相対存在量のための方法:DARTを用いる単純な解析には試料調製は必要とされないものの、公知の量と比べる定量によって試験化合物の相対存在量を決定するために、サリチル酸を添加/スパイクされた溶液を使用した。クルクミンのような、周知でありターメリック中に天然に存在する標準物質は、生育条件、収穫時期、植物の健康状態などの任意の数の影響因子を前提として、変動すると思われる。バイオマーカーを定量する目的に対して、クルクミン(または他の天然に存在する標準物質)にはこれらの自然変動があるため、これらをバイオマーカーの絶対的定量のための基準として使用することは許容できない。この不整合性を取り除くために、ターメリックに固有ではない化合物(この場合、サリチル酸)を、生物活性分子の定量的化学プロファイルのための基準として使用した。
【０１０８】
本明細書において開示されるバイオマーカーの濃度が不明である試料の相対存在量を測定するために、無水の油の形態のバイオマーカーの組成物550nl(500ng)を溶媒としてのエタノール1ml中に希釈し(550nl/mlまたは500ng/ml)、25mg/mlサリチル酸を添加/スパイクした。次いで、上記に使用したDART-TOF方法によって試料を解析した。
【０１０９】
表1は、22種類のバイオマーカーすべてを含む組成物の非限定的な特定の態様において見出される、本明細書において開示されるバイオマーカーの相対存在量を明らかにする。
【０１１０】
（表１）500ng/mlの組成物を用いて測定され、かつ25mg/mLサリチル酸でスパイクされた、特定の活性組成物中のバイオマーカーの相対存在量
2019507792.tif 000004
【０１１１】
実施例2
(HSRx458製剤)
開示される組成物の特定の態様であるHSRx458を、500ng/mlの組成物中にスパイクされた25mg/mLサリチル酸と比べた以下の相対存在量または濃度でバイオマーカー1〜22を含む用量信頼性のあるターメリック抽出物を含む油剤として調製した:バイオマーカー1 - 0.28％;バイオマーカー2 - 0.73％;バイオマーカー3 - 0.50％;バイオマーカー4 - 0.43％;バイオマーカー5 - 0.14％;バイオマーカー6 - 0.30％;バイオマーカー7 - 4.09％;バイオマーカー8 - 6.44％;バイオマーカー9 - 126.98％;バイオマーカー10 - 7.35％;バイオマーカー11 - 3.62％;バイオマーカー12 - 11.49％;バイオマーカー13 - 1.15％;バイオマーカー14 - 0.19％;バイオマーカー15 - 0.78％;バイオマーカー16 - 0.26％;バイオマーカー17 - 0.29％;バイオマーカー18 - 0.40％;バイオマーカー19 - 0.23％;バイオマーカー20 - 0.30％;バイオマーカー21 - 1.28％;バイオマーカー22 - 7.92μg/mL。この態様は、関節リウマチおよび炎症の原因および症状に対してインビトロおよびインビボの活性を有している。この態様は、インビトロの細胞研究のためにDMSOに溶解した液剤として試験したか、またはヒト試験ではカプセル型で試験される。
【０１１２】
HSRx458を製造するための方法の非限定的な例には、以下の一般的方法が含まれる。ターメリック(ウコン)をすりつぶし、35〜70℃および50〜350バールの範囲で抽出物をCO2と接触させるか、または抽出物をH2OもしくはEtOH:H2Oの任意の組合せと接触させ、ポリマーを利用する任意の方法を用いて抽出物を分離することによって抽出した。ポリマー分離のために使用されるポリマーの非限定的な例は、ADS 5ポリマー(Nankai University, China)である。
【０１１３】
本明細書において開示される組成物は、下記に開示し表2に要約するように、リポ多糖で負荷した細胞におけるTNF-α、IL-6、およびPGE-2の産生を阻害した。曲線の当てはめは、図1、2、および3に表した曲線に基づいた。
【０１１４】
（表２）リポ多糖負荷細胞におけるTNF-α、IL-6、およびPGE-2の産生に対するHSRx458のIC50
2019507792.tif 000005
【０１１５】
下記に実証するように、これらの結果は、本明細書において開示される組成物および方法が、炎症、ならびに、炎症によって引き起こされる疾患、または症状として炎症を有する疾患、例えば、非限定的に、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を治療および/または予防するのに有効であることを示す。理論に拘束されることを望むものではないが、本明細書において開示される化合物および組成物はTNF-α、IL-6、およびPGE-2を阻害することが示された(表2を参照されたい)。同様に、関節リウマチの治療薬であるアダリムマブも、TNF-αを阻害することが公知である。したがって、本明細書において開示される化合物および組成物はまた、関節リウマチ、多関節型若年性特発性関節炎(JIA)、乾癬性関節炎(PsA)、強直性脊椎炎(AS)、クローン病(CD)、化膿性汗腺炎(HS)、潰瘍性大腸炎(UC)、慢性尋常性乾癬(Ps)、非伝染性中間部ブドウ膜炎、非伝染性後部ブドウ膜炎、および/または非伝染性全ブドウ膜炎を含む、アダリムマブが有効であるのと同じ疾患および病態を治療するのにも有効であると予想される。
【０１１６】
実施例3
(TNF-αおよびIL-6の放出の阻害)
リポ多糖(LPS)負荷に応答したTNF-αおよびIL-6の放出活性を、DMSOに溶解したHSRx458の存在または不在下で評価した。活性は、陰性対照と比べた放出率として計算した。IC50値を計算し、TNF-α阻害については25.6μg/mlであり、IL-6阻害については14.9μg/mlであることを見出した。
【０１１７】
簡単に説明すると、TNF-αおよびIL-6の阻害アッセイ法は、Sanofi,Bridgewater,NJによって行われた。脾細胞懸濁液をBalb/cマウスから調製した。脾細胞(7×105個/ウェル)を、10％FBS入りRPMI1640培地を入れた96ウェルプレートに添加した。脾細胞を1時間、HSRx458を用いて、または用いずに前処理し、次いで、LPS(1μg/ml)を添加し、続いて37℃、5％CO2で18時間インキュベーションした。細胞障害性をPromegaキット(品番G3582)を用いて測定し、TNF-αおよびIL-6をELISA(R&Dキット、DY410およびDY406)によって測定するために上清を収集した。HSRx458の各試験濃度における、対照ウェルと比べたTNF-αおよびIL-6放出の阻害パーセントを算出した。
【０１１８】
HSRx458の各試験濃度における阻害パーセントをプロットして、TNF-αおよびIL-6の阻害についてのIC50を決定した(それぞれ、図1および図2)。HSRx458の50％阻害値は、各エンドポイントについてSanofiによって作成されたデータを用いて決定した。いずれの場合も、線当てはめのr2値が0.85以上であった場合、対数的「最適当てはめ」解析を用いた。線当てはめのr2値が0.85未満であった場合、および抽出物がIC50値に達した場合、最良の当てはめ線(線形データ)および50％阻害線(y軸)の交差点を決定することによってIC50値を推定した。IC50値は、TNF-α阻害については25.6μg/mlであり、IL-6阻害については14.9μg/mlであることが決定された。
【０１１９】
実施例4
(PGE-2放出の阻害)
リポ多糖(LPS)負荷に応答したPGE-2放出活性を、DMSOに溶解したHSRx458の存在または不在下で評価した。活性は、陰性対照と比べた放出率として計算した。IC50値を計算し、PGE-2阻害については8.4μg/mlであることを見出した。
【０１２０】
簡単に説明すると、PGE-2の阻害アッセイ法は、Sanofi-Aventis,Bridgewater,NJによって行われた。アッセイ法を別々の2日に独立に行って、LPS(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)で刺激したRAW264.7細胞からのPGE-2分泌を定量した。RAW264.7細胞(ATCC番号TIB-71)を増殖させ、10％ウシ胎児血清(Invitrogen, Irvine, CA)を含むDMEM培地(Invitrogen, Irvine, CA)中で維持した。実験の1日前に、細胞を分け、新しい培地を与えた。調査実施日に、RAW264.7細胞を96ウェル平底プレート中に2.5×104細胞/ウェルの密度で播種し、5％CO2インキュベーター中、37℃で1時間、インキュベートした。10μLのHSRx458または50倍希釈したCelebrex(Toronto Research Chemicals Inc, Canada)を、指定のウェルに添加し、インキュベーター中で30分間、さらにインキュベートした。「なし」と印を付けたウェルを除くすべてのウェルにおいて、2μg/mLのLPSを含む培地100μLでRAW264.7細胞を刺激した。これらの対照ウェルには、100μLの培地のみが与えられた。これらの細胞を21時間培養した。各ウェルから180μLの上清を回収し、製造業者の取扱い説明書に従ってEIA PGE-2キット(Assay Designs, Ann Arbor, Michigan)を用いて、上清培地中のPGE-2レベルを定量した。製造業者の取扱い説明書に従って100μLの培地:MTTミックス(80:20)(Promega, Madison, WI)(20μLのCell Titer 96 Aqueous One Solutionを80μLの培地と混合)を添加することによって、細胞の生存率を測定した。プレートの吸光度を490nmで読み取った。HSRx458の各試験濃度における、対照ウェルと比べたPGE-2放出の阻害パーセントを算出した。
【０１２１】
HSRx458の各試験濃度における阻害パーセントをプロットして、PGE-2の阻害についてのIC50を決定した(図3)。HSRx458の50％阻害値は、各エンドポイントについてSanofiによって作成されたデータを用いて決定した。いずれの場合も、線当てはめのr2値が0.85以上であった場合、対数的「最適当てはめ」解析を用いた。線当てはめのr2値が0.85未満であった場合、および抽出物がIC50値に達した場合、最良の当てはめ線(線形データ)および50％阻害線(y軸)の交差点を決定することによってIC50値を推定した。IC50は、PGE-2阻害については8.4μg/mlであることが決定された。
【０１２２】
実施例5
(抗炎症性の能力)
本実施例は、HSRx458の安全性および忍容性ならびにヒトにおける炎症誘発性サイトカインの減少に対するその効果を明らかにするための、HSRx458を用いる計画された二重盲検臨床試験に関する。
【０１２３】
リポ多糖(LPS)負荷は、基礎疾患を伴わない全身的炎症を研究するためのモデルシステムである。健常ボランティアに低用量のLPS(エンドトキシンとも呼ばれる)を注射すると、関節リウマチを含むいくつかの疾患状態に関連していることが公知であるTNF-αおよびIL-6などの炎症マーカーが増大する。
【０１２４】
試験の主な目的は、健常個体を特定し、HSRx458製品が、プラセボと比べて、関節リウマチに関連している炎症のメディエーター(TNF-a、IL-6)を首尾よく減少させることを実証することである。具体的には、試験は、(1)1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、および6時間の時点で測定されるTNF-αおよびIL-6の減少を測定して、HSRx458を用いるボランティアをプラセボに対して比較する;(2)0〜3の尺度に基づいて評価される、報告される臨床症状、例えば、頭痛、悪寒などの変化を測定する;(3)体温、心拍数、および血圧を含む臨床徴候の変化を測定する;ならびに(4)試験期間中の有害な副作用を明らかにするように、設計される。
【０１２５】
方法論:年齢が18才〜35才の16名の健常なヒトボランティアをこの試験のために選ぶ。これらのボランティアは、過去12ヶ月間にいかなる免疫抑制薬も摂取しておらず、過去12週間にいかなるインスリンもワルファリンも摂取しておらず、過去4週間にいかなる糖尿病薬剤も、ならびに抗生薬剤および抗ウイルス薬剤も摂取しておらず、かつこの試験に登録する前の少なくとも1週間、いかなるNSAIDも、抗ヒスタミン薬も、ω3脂肪酸栄養補助食品も摂取していない。これらのボランティアは、試験期間中、いかなるNSAID/抗ヒスタミン薬も他の疼痛/炎症薬剤も摂取しないこと、いかなる新しい運動もダイエットプログラムも開始しないこと、ならびに試験期間中に現在の食生活および運動プログラムを変更しないこと、に同意する。
【０１２６】
試験の合計期間は6時間であり、以下の構成要素を含む:
来院1回目、ベースライン:
(1)2ng/kgの大腸菌(E. coli)LPS、すなわち炎症および炎症サイトカインの公知のメディエーターを静脈内(i.v.)投与する15分前に、ボランティアを、経口投与量175mgのHSRx458またはマルトデキストリンを含む経口プラセボのいずれかを与えられる2つの試験群のそれぞれに1:1で無作為に分ける。
(2)バイタルサイン:ボランティアが座った姿勢で少なくとも5分間休息した後に、血圧、脈拍数、呼吸数、および口腔体温を含むバイタルサインを測定する。身長および体重の測定値を、来院1回目に収集する。
(3)限定的な身体検査:スタッフは、最低でも以下を含むフォローアップ身体検査を実施する:全体的外観、HEENT (head, eyes, ears, nose and throat)、心臓、肺、筋骨格系、およびリンパ節の評価。
(4)臨床症状:以下の臨床症状:頭痛、悪寒、筋肉痛、悪心、嘔吐、腹痛、および背部痛のそれぞれについて0〜3の尺度に基づいて、ボランティアを評価する。
(5)臨床検査室での試験:試験薬剤またはプラセボを経口摂取する直前、およびその後、LPS投与の直前に再び、血液試料を採取し、炎症マーカーTNF-aおよびIL-6を検出および測定するために処理するための認定および登録された検査室に送る。
来院1回目、1時間目〜最終来院、6時間目:
(1)臨床徴候および臨床症状:以下の臨床症状:頭痛、悪寒、筋肉痛、悪心、嘔吐、腹痛、および背部痛のそれぞれについて0〜3の尺度に基づいて、ボランティアを評価する。スタッフは、血圧、脈拍数、呼吸数、および口腔体温を含むバイタルサインを測る。
(2)臨床検査室での試験:LPS注射後1時間、1.5時間、2時間、2.5時間、3時間、4時間、および6時間の時点に血液試料を採取し、炎症マーカーTNF-aおよびIL-6を検出および測定するために処理するための認定および登録された検査室に送る。
(3)有害事象の再調査:任意の有害事象についてボランティアに質問する。
【０１２７】
測定されるアウトカム:この臨床試験では、以下のアウトカムが測定される。各間隔におけるTNF-α濃度、IL-6濃度、体温、心拍数、および血圧が、スタッフによって測定される。スタッフは、0〜3の尺度に基づいて(0=なし、1=軽度、2=中度、3=重度)、各間隔における頭痛、悪寒、筋肉痛、悪心、嘔吐、腹痛、および背部痛に関する試験ボランティアの報告を記録する。スタッフは、有害事象の任意の証拠を記録する。
【０１２８】
統計学的解析:これらの結果の統計学的解析を行う。
【０１２９】
実施例6
(相乗作用)
本明細書において開示されるバイオマーカーの予測される作用方法は、異なる機序によって作用して関節リウマチおよび/または炎症を治療または予防する他の化合物と、これらのバイオマーカーが相乗的に作用することを可能にすると考えられている。このような相乗作用をさらに裏付け、他の化合物/組成物との相乗作用を明らかにするために、本明細書において開示されるバイオマーカーの1つまたは複数を、本明細書において開示される他のバイオマーカーの1つもしくは複数および/または1種類もしくは複数種類の薬物および処置と組み合わせて試験してよい。組合せ試験により、細胞培養、動物試験、ヒト試験などにおいて、関節リウマチおよび/もしくは炎症ならびに/またはそれらの症状を治療および/または予防するための競合的、相加的、または相乗的な相互作用を示すことができる。試験の非限定的な例には、前述および本明細書において説明したもの、ならびに当業者に公知のものが含まれてよい。非限定的な例として、HSRx458およびNSAIDの組合せが試験されてよい。
【０１３０】
組合せの競合的、相加的、または相乗的な相互作用を明らかにするために実施できる組合せアッセイ法の非限定的な例は、薬物の相互作用および相乗作用を調べるのによく使用される相互作用マトリックスを利用することができる。1つの場合において、相互作用マトリックスは、細胞培養で炎症の予防または治療を研究する際に使用される。簡単に説明すると、実験は25個の試料を有してよい:第1の試験化合物/組成物(例えばHSRx458)のみを用いる4個、第2の試験化合物/組成物(例えばアダリムマブ)のみを用いる4個、化学物質を用いない1個、そして残りの16個は、第1の試験化合物/組成物と第2の試験化合物/組成物の組合せであってよい。第1の試験化合物/組成物の出発濃度(例えばHSRx458の場合1mg/ml)からの1:4希釈物および第2の試験化合物/組成物の出発濃度(例えばアダリムマブの場合1.0μg/ml)からの1:4希釈物を試験することができる。炎症マーカーを減少させるなどの能力は、阻害性化合物が常時存在する場合に起こり得る。このように、実験は、予防的な処置を受けている患者をシミュレートし、第1の試験化合物/組成物のみ、第2の試験化合物/組成物のみ、およびある範囲の濃度での2つの組合せによる疾患発症の予防を検証する。Berenbaumの方法論を用いてデータを解析して、競合的、相加的、または相乗的な相互作用を明らかにすることができる。(Berenbaum 1977)。
【０１３１】
本明細書において開示および特許請求する組成物および/またはは方法はすべて、本発明の開示に照らして、過度に実験をすることなく作製および実行できる。本発明の組成物および方法を、特定の態様の立場から説明してきたが、本発明の概念、精神、および範囲から逸脱することなく、本明細書において説明する組成物および/または方法、ならびに方法の段階または段階の順序に変更を加えてよいことが、当業者には明らかであろう。より具体的には、本明細書において説明する作用物質の代わりに、化学的にも生理学的にも関係している特定の作用物質を用いてよく、さらに、同じまたは同様の結果が達成されるであろうことも明らかである。当業者に明らかなこのような同様の代用および改良はすべて、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の精神、範囲、および概念の範囲内にあるとみなされる。
【０１３２】
参照文献
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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