(57)【要約】ガスを含む医療用液体を輸液する方法およびシステムであって、ガス源、真空ポンプ、ガス源および真空ポンプに連結した流体タンク、加熱および冷却システム、ならびに超音波処理器を含む温度制御性容器、ならびに真空ポンプを作動させることにより流体タンク中の液体を脱ガスし、第１の流体ラインを介してガス源から流体タンクにガスを放出することにより流体タンク中の液体を再ガス化し、第２の流体ラインを介して流体タンクからカテーテルに再ガス化された液体を送達するよう構成された制御装置を含むシステム。【選択図】図１
2019500195.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガスを含む医療用液体を輸液するシステムであって、
ガス源と、
真空ポンプと、
前記ガス源および前記真空ポンプに連結された流体タンク、加熱および冷却システム、および、超音波処理器を含む温度制御性容器と、
制御装置であって、
前記真空ポンプを作動させることにより前記流体タンク中の液体を脱ガスし、
第１の流体ラインを介して前記ガス源から前記流体タンクにガスを放出することにより前記流体タンク中の前記液体を再ガス化し、
第２の流体ラインを介して前記流体タンクからカテーテルに前記再ガス化された液体を送達するように構成された制御装置と、を備える、システム。
【請求項２】
前記制御装置が、前記加熱および冷却システムが前記流体タンクを加熱することを可能にすること、ならびに、前記超音波処理器を作動させて、前記流体タンクを超音波処理することにより、前記流体タンク中の前記液体を脱ガスするようさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記制御装置が、前記加熱および冷却システムが前記流体タンクを冷却することを可能にすること、ならびに、前記超音波処理器を作動させて、前記流体タンクを超音波処理することにより、前記流体タンク中の前記液体を再ガス化するようさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記ガスが、酸素、二酸化炭素および一酸化窒素からなる群から選択されるガスを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
気泡、ガス濃度および前記液体の温度を検出するためのセンサーをさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記第１の流体ラインおよび前記第２の流体ラインを安全なガスで洗い流す装置をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記安全なガスが、迅速に代謝される高溶解性且つ無毒性であるガスを含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
前記安全なガスが、二酸化炭素および酸素からなる群から選択されるガスを含む、請求項６に記載のシステム。
【請求項９】
前記制御装置が、前記液体の脱ガスの後に、前記第１の流体ラインおよび前記第２の流体ラインを前記液体で洗い流すようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
プログラマブルプロセッサにより実行されるとき、ガスを含む医療用液体を輸液する方法の実行を引き起こすプログラムコードを含む、非一時的コンピューター可読媒体であって、
真空ポンプを作動することにより流体タンク中の液体を脱ガスするためのコンピュータープログラムコードであって、前記流体タンクは、ガス源および前記真空ポンプに連結されるとともに、加熱および冷却システムならびに超音波処理器を含む温度制御性容器に備えられる、コンピュータープログラムコードと、
第１の流体ラインを介して前記ガス源から前記流体タンクにガスを放出することにより前記流体タンク中の前記液体を再ガス化するためのコンピュータープログラムコードと、
第２の流体ラインを介して前記流体タンクからカテーテルに前記再ガス化された液体を送達するためのコンピュータープログラムコードと、を含む、非一時的コンピューター可読媒体。
【請求項１１】
前記加熱および冷却システムが前記流体タンクを加熱することを可能にすること、ならびに、前記超音波処理器を作動させて前記流体タンクを超音波処理することにより、前記流体タンク中の前記液体を脱ガスするためのコンピュータープログラムコードをさらに含む、請求項１０に記載の非一時的コンピューター可読媒体。
【請求項１２】
前記加熱および冷却システムが前記流体タンクを冷却することを可能にすること、ならびに、前記超音波処理器を作動させて前記流体タンクを超音波処理することにより、前記流体タンク中の前記液体を再ガス化するためのコンピュータープログラムコードをさらに含む、請求項１０に記載の非一時的コンピューター可読媒体。
【請求項１３】
前記ガスが、酸素、二酸化炭素および一酸化窒素からなる群から選択されるガスを含む、請求項１０に記載の非一時的コンピューター可読媒体。
【請求項１４】
気泡、ガス濃度および前記液体の温度を検出するためのコンピュータープログラムコードをさらに含む、請求項１０に記載の非一時的コンピューター可読媒体。
【請求項１５】
前記液体の脱ガスの後に、前記第１の流体ラインおよび前記第２の流体ラインを前記液体で洗い流すためのコンピュータープログラムコードをさらに含む、請求項１０に記載の非一時的コンピューター可読媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［著作権表示］
本特許文書の開示の一部は、著作権保護の対象である資料を含む。著作権者は、それが、特許商標局特許ファイルまたは記録において記載される通り、特許文書または特許開示のいずれかによる複写に異議を唱えないが、それ以外の場合は、全ての著作権一切を有する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１５年１２月２１日に出願された、米国仮出願第６２／２７０，２１６号  発明の名称「ＭＥＴＨＯＤ  ＡＮＤ  ＳＹＳＴＥＭＳ  ＦＯＲ  ＴＨＥ  ＤＥＬＩＶＥＲＹ  ＯＦ  ＤＩＳＳＯＬＶＥＤ  ＧＡＳＥＳ」の優先権を主張し、その開示内容全体が参照により本明細書に取り込まれる。
【背景技術】
【０００３】
本出願は、規定量の、溶存医療用ガスを含有する液体を動脈系を介して直接的に送達するシステムおよび方法、ならびに、医療処置中、特に、身体への挿入に先立ち、ラインを流体で洗い流すとき、空気の不注意による注入の害を軽減するシステムおよび方法に関する。
【０００４】
［関連分野の説明］
多くの臨床状態において、患者に治療目的でガスを投与することが望ましい。例えば、酸素は、患者の血液内の酸素の分圧を増大させる目的によるため、患者に送達されてもよい。ある種の状態において、酸素付加装置を利用して、酸素が患者の血流に直接投与されてもよい。酸素付加装置の例は、米国特許第３，９３４，９８２号および第４，４４０，７２３号において開示されるものを含む。酸素付加装置は、酸素を含有するガスを血液と合わせ、酸素化された血液を血管または血液源に戻す。酸素の投与は、患者の症状を緩和し、器官機能を保つのを助けるという点で利益をもたらし得るが、患者の器官または複数の器官の細胞の代謝状態は、正常または正常より上を保持し得る。
【０００５】
空気の身体への、特に、動脈循環への不注意による注入は、非常に少量でさえ、深刻な合併症に通じ得る。挿入されようとしている医療用装置（例えば、ステント、コイル）から空気を取り除くこと、およびそれに続く動脈への流体注射のため使用される管類の所定の調製は、小さい気泡が管類の壁に付着し、そして、それを洗い流しながら管に定着させること、および気泡が管から洗い流されたことを確認しながら遠位末端を持ち上げることにより、取り除かれなければならないので、特に問題となる。複雑な、可視化できない装置および管類にとって、これは、さらにいっそう問題がある。
【０００６】
低体温は、心臓および／または脳のような、器官の代謝要求を低減することが示されている。低体温はまた、細胞死または損傷の望ましくない拡大を予防することにより、患者の器官に対して保護効果をもたらし得る。心臓または全身の低体温を誘導する１つの方法は、血管に挿入され、その血管を介して流れる血液を冷却するために使用される熱交換カテーテルの使用を介したものである。
【０００７】
既存の装置は、ガスを供給するという利益、および血流を介して低体温を誘導するという利益を兼ね備えていない。したがって、当該技術分野において、器官機能障害に罹患している患者において器官保存を改善する必要がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本出願は、規定の様式での溶存した臨床上有用な医療用ガスを含有する液体の送達のためのシステムおよびコンピュータープログラムコードを含む非一時的コンピューター可読媒体を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
一実施形態は、ガスを含む医療用液体を輸液するためのシステムを含む。システムは、ガス源と、真空ポンプと、ガス源および真空ポンプに連結した流体タンク、加熱および冷却システム、および、超音波処理器を含む温度制御性容器と、真空ポンプを作動させることにより流体タンク中の液体を脱ガスし、第１の流体ラインを介してガス源から流体タンクにガスを放出することにより流体タンク中の液体を再ガス化し、第２の流体ラインを介して流体タンクからカテーテルに再ガス化された液体を送達するよう構成される制御装置とを備える。
【００１０】
制御装置は、加熱および冷却システムが流体タンクを加熱することを可能にすること、ならびに、超音波処理器を作動させて流体タンクを超音波処理することにより、流体タンク中の液体を脱ガスするようさらに構成されていてもよい。制御装置はまた、加熱および冷却システムが流体タンクを冷却することを可能にすること、ならびに、超音波処理器を作動させて流体タンクを超音波処理することにより、流体タンク中の液体を再ガス化するようさらに構成されていてもよい。ガスは、酸素、二酸化炭素、および一酸化窒素からなる群から選択されるガスを含んでもよい。システムは、気泡、ガス濃度、および液体の温度を検出するためのセンサーをさらに含んでもよい。
【００１１】
１つの実施形態において、システムは、第１の流体ラインおよび第２の流体ラインを安全なガスで洗い流す装置をさらに備える。安全なガスは、迅速に代謝される、高溶解性且つ無毒性であるガスであり得る。安全なガスは、二酸化炭素および酸素からなる群から選択されるガスを含んでもよい。システムのさらなる実施形態は、液体を脱ガスした後に、第１の流体ラインおよび第２の流体ラインを液体で洗い流すようさらに構成される制御装置を含んでもよい。
【００１２】
非一時的コンピューター可読媒体は、真空ポンプを作動させることにより、ガス源および真空ポンプに連結した流体タンク中の液体を脱ガスするためのコンピュータープログラムコード、加熱および冷却システムならびに超音波処理器を含む温度制御性容器において含まれる。非一時的コンピューター可読媒体は、第１の流体ラインを介してガス源から流体タンクにガスを放出することにより、流体タンク中の液体を再ガス化するためのコンピュータープログラムコード、および、第２の流体ラインを介して流体タンクからカテーテルに再ガス化された液体を送達するためのコンピュータープログラムコードをさらに含む。
【００１３】
非一時的コンピューター可読媒体は、加熱および冷却システムが流体タンクを加熱することを可能にすること、ならびに、超音波処理器を作動させて流体タンクを超音波処理することにより、流体タンク中の液体を脱ガスするためのコンピュータープログラムコードをさらに含んでもよい。別の実施形態において、非一時的コンピューター可読媒体は、加熱および冷却システムが流体タンクを冷却することを可能にすること、ならびに、超音波処理器を作動させて流体タンクを超音波処理することにより、流体タンク中の液体を再ガス化するためのコンピュータープログラムコードをさらに含んでもよい。ガスは、酸素、二酸化炭素、および一酸化窒素からなる群から選択されるガスを含んでもよい。なお、別の実施形態によると、非一時的コンピューター可読媒体は、気泡、ガス濃度および液体の温度を検出するためのコンピュータープログラムコードをさらに含んでもよい。非一時的コンピューター可読媒体はまた、液体を脱ガスした後に、第１の流体ラインおよび第２の流体ラインを液体で洗い流すためのコンピュータープログラムコードをさらに含んでもよい。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
本発明は、典型的であり、制限するものではないことを意味する添付の図面の図において説明され、そこで、同様の参照は、同様のまたは対応する部分を指すことを意図する。
【００１５】
【図１】本明細書において開示されるシステムの少なくとも１つの実施形態によるシステム略図を示す。
【図２】真水中の酸素溶解度のチャートを示す。
【図３】本明細書において開示される方法の少なくとも１つの実施形態による方法のフロー略図を示す。
【図４】酸素含有量に対する酸素分圧のチャートを示す。
【図５】本明細書において開示されるシステムの少なくとも１つの実施形態による別のシステム略図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
主題は、ここで、本明細書の一部をなし、説明の目的で、本発明が実施され得る典型的な実施形態を示す、添付の図面を参照して本明細書において以下でより完全に記載されるだろう。しかしながら、主題は、様々な異なる形態で具体化され得、故に、カバーされるか、または請求される主題は、本明細書において説明される任意の例示実施形態に制限されないとみなされることを意図し、例示実施形態は、単に実例であるよう提供される。他の実施形態が利用され得ること、および構造上の変更が、本発明の範囲を逸脱することなくなされ得ることは理解されるべきである。同様に、請求されるか、またはカバーされる主題について合理的な広い範囲が意図される。数ある中でも、例えば、主題は、方法、装置、構成要素、またはシステムとして具体化されてもよい。したがって、実施形態は、例えば、ハードウェア、ソフトウエア、ファームウェア、またはその任意の組み合わせ（ソフトウエア自体以外）の形態をとってもよい。それ故、以下の詳細な説明は、制限する意味でとられることを意図しない。
【００１７】
明細書および請求項を通じて、用語は、明確に述べられた意味を超え、文脈において示唆されるか、または暗示される微妙な意味を有してもよい。同様に、本明細書において使用される語句「１つの実施形態において」は、必ずしも同じ実施形態を指すわけではなく、本明細書において使用される語句「別の実施形態において」は、必ずしも異なる実施形態を指すわけではない。例えば、請求される主題は、典型的な実施形態の組み合わせを全体または一部で含むことが意図される。
【００１８】
本出願は、組織の範囲を灌流する動脈中のカテーテルを介してヒト組織に、溶存状態かつ公知の濃度の医療用ガスを送達することができるという医療上の要求に取り組む。酸素（Ｏ２）、二酸化炭素（ＣＯ２）、および、一酸化窒素（ＮＯ）のような非常に短い半減期のバイオメッセンジャー分子ガスなどの鍵となる代謝上活性なガスが、かかる手段により送達され得る。１つの実施形態は、濃縮した量の低粘度の流体中のＯ２を、低い血流状態（心筋梗塞、脳虚血など）を有する虚血組織において高い分圧にて送達することによる、動脈内（ＩＡ）療法中の虚血組織への顕著に増大するＯ２送達を含む。
【００１９】
したがって、流体送達装置は、患者の動脈に送達され得る流体中に溶解したＯ２の量を顕著に増大させるために提供され得る。装置は、注射用流体／液体保存液をまず脱ガスして、それから、その、例えば、窒素（Ｎ２）およびＯ２ガスを取り除き得る。これは、好ましくは、撹拌（例えば、超音波処理など）ありもしくは撹拌なしでの、加熱、真空（例えば、ヘンリーの法則）または２つの組み合わせで行われる。次に、流体／液体は、例えば、１００％酸素で再ガス化され得る。この流体とガスの混合物は、その温度および圧力における流体の潜在的ガス溶解度の全てが単一のガスによって取り込まれるので、モノ飽和流体とみなすことができる。さらなるＯ２を、増大した圧力および冷却で溶解させることができる。プロセスを繰り返して、液体に含有されるＯ２の総量を増すことが可能である。血液中で、通常、非ヘム含有流体は、たった３％の酸素を保有し、それは、生活を支えるのに十分ではない。しかしながら、本出願において記載される方法を使用して、非ヘム流体／液体により保有されるＯ２の量を顕著に増大させて、組織バイアビリティーを支えるのに有意義に貢献することができる。加えて、Ｏ２要求を低下させる低体温処置、および、血液粘度を低下させるさらなる流体の効果と併せて使用されるこれらの方法はまた、送達されるＯ２を増大する。これらの要因が一致協力して働いて、臨床上有用な量での３％のベースラインから、組織に必要なＯ２の５０％〜１００％超までで注入され得る水（Ｈ２Ｏ）または他の流体／液体のＯ２含有量を増大させる。
【００２０】
代わりの実施形態において、流体送達装置は、患者の動脈に送達され得る流体中に溶解するＮＯの量を顕著に増大させるために提供され得る。
【００２１】
本発明の別の実施形態において、注入するのに安全であり、例えば、８０％窒素である大気と置き換わる迅速に代謝されるＯ２である酸素（Ｏ２）で、流体送達装置を効率的に洗い流すための洗浄装置である。洗浄装置は、流体の輸液に先立ち、患者に繋げられようとしている遠位ラインをＯ２またはＣＯ２で洗い流すことができる。洗浄装置はまた、流体送達装置と分けて使用することができる。かかる構成において、洗浄装置は、コネクタ、ガスミクロポアフィルター、およびラインにおける全ての先の室内の空気と関連するＮ２のＯ２での安全、完全かつ効率的な置換を確実にする弁を含んでもよい。次に、ラインは、患者に挿入する前に、流体ラインに連結され得る。
【００２２】
本発明のいっそう別の実施形態において、注入するのに安全であり、且つ、例えば８０％窒素である大気と置き換わる高溶解性ＣＯ２であるＣＯ２で、流体送達装置を効率的に洗い流すための洗浄装置である。洗浄装置は、コネクタ、ガスミクロポアフィルター、および全てのＮ２ガスのＯ２またはＣＯ２ガスでの安全、完全かつ効率的な置換を確実にする弁を含む。開示される実施形態の１つまたは複数は、水ラインから空気を取り除くことのような非医療上の使用にも適用可能である。
【００２３】
図１を参照すると、一実施形態において、システムは、溶液の種類、ガスの種類、温度および圧力、ならびに、可能な限りの組織血流特徴および要求を考慮しながら、医療用溶液（流体／液体）を脱ガスし、溶液を標的ガスで再ガス化することができる装置を備える。次に、このガス飽和溶液は、医療上の処置のため動脈に植え付けられ得る。流体の脱ガス化は、Ａ）熱撹拌、Ｂ）吸引器を使用した真空脱ガス、Ｃ）ガスと液体の分離膜を使用した真空脱ガス、Ｄ）ヘリウム浄化による脱ガス、および、Ｅ）凍結とポンプと解凍の繰り返しを含む様々な方法で行うことができる。これらの方法のうち全てが、使用されるガスおよび溶液に依存して、具体的な臨床症状において使用され得るし、使用されてもよい。冷却および加圧なしまたはありでの脱ガスならびに再ガス化の使用は、図２において示される通り、溶存ガスの量を増大させるために使用され得る。
【００２４】
図１において説明される実施形態において、調整器（レギュレータ）１０２を有する医療用ガスシリンダー、真空ポンプ１０４、ソレノイド１０６を備えた３方向弁、ソレノイド１０８Ａ、１０８Ｂ、１０８Ｃへの制御装置連結部、熱絶縁容器１１０、ガス／生理学的な層を備えた折り畳み可能な流体タンク１１２、３方向弁１１４（流体タンク１１２からの連結部、ならびにガス／真空および流体経路をソレノイドと共に含む）、流体インラインセンサー１１６（気泡検出器、ガス測定、および温度）であって、例えば、一方が１１４に隣接する（流体タンク１１２に近接する）ラインと結びつき、且つ、第２の部分が流体タンク１１２にとって遠位である１２４に隣接するライン（カテーテルへの流体経路）と結びついた流体インラインセンサー１１６、制御装置１２２（電力供給源を含む）、制御装置１２２に接続している超音波処理器１１８、温度センサーおよびソレノイドから制御装置１２２への連結部を介したコンピューターへの連結部を含む加熱器／冷却器１２０、ソレノイドを備えた３方向弁１２６、ならびに、カテーテルシステムへのコネクタを含み得るカテーテル１２４への流体経路１２４の組み合わせを備える、自動（プログラム化された制御装置またはコンピューター）脱ガス装置および医療用ガス再ガス化装置が提供される。
【００２５】
制御装置１２２は、流体タンク１１２中の医療用溶液の脱ガス、再ガス化、加熱／冷却、および超音波処置を制御するようプログラム化することができるマイクロコントローラまたはプロセッサであり得る。制御装置１２２は、真空ポンプ１０４（脱ガスする）および調整器１０２を備えた医療用ガスシリンダー（再ガス化する）から流体タンク１１２への経路を確立するように、ソレノイド１０８Ａおよび１０８Ｂへの制御装置連結部を介して弁１０６および１１４と関連するソレノイドを制御するよう構成可能である。医療用ガスシリンダーの調整器１０２は、流体タンク１１２において可能なガスの圧力の量を制限し得る。流体タンク１１２は、加熱／冷却チャンバーを含み、流体経路（調整器１０２を備えた医療用ガスシリンダーからカテーテルまで）および超音波処理器１１８に連結した熱絶縁容器１１０内に含まれる。流体インラインセンサー１１６からの読み取りに基づき、超音波処理器１１８および加熱器／冷却器１２０を、調整器１０２を備えた医療用ガスシリンダーと併せて作動させて、流体タンク１１２中の医療用溶液に所望のガス濃度までガスを供給し得る。医療用溶液が所望のガス濃度に達すると、制御装置１２２は、弁１２６を連結部１０８Ｃと共に制御して、ガス飽和溶液をカテーテル１２４への流体経路に送達し得る。
【００２６】
図３は、カテーテルラインへの送達のための医療用液体の医療用ガスでの濃縮を制御するためのマイクロコントローラにより行われる方法のフローチャートを提示する。マイクロコントローラは、流体タンクとの連結部の代表的な信号を受信し得る（工程２０２）。流体タンクは、無菌の食塩水のような医療用溶液または液体を含有し得る。
【００２７】
次に、マイクロコントローラは、自己診断を開始し得る（工程２０４）。自己診断は、流体タンクへのもしくは流体タンクからの流体経路弁のソレノイドとの、および流体タンクの流体経路に連結したセンサーとの通信または電子シグナル伝達を確立することを含み得る。脱ガス手段が開始される（工程２０６）。脱ガス手段は、ガスを取り除くこと、医療用液体を温めること、および、超音波処理することを含み得る。マイクロコントローラは、流体タンクと真空ポンプの間の経路を開くことができる。次に、マイクロコントローラは、真空ポンプが、流体タンクから空気を取り除くことを可能にし得る。制御装置は、それが、一連の流体または医療用液体が気泡センサーを介して気泡がないことを検出するとき、真空を止め得る。加熱器および超音波処理装置は、医療用液体が、予め決められた時間（例えば、９０分またはそれ以上）で、５０℃のような所定の温度に達するまで、制御装置により作動され得る。制御装置は、気泡センサーが一連の流体を同定するまで、流体タンクと真空ポンプの間の経路を再度開けて、さらなる空気を流体タンクから取り除き得る。
【００２８】
医療用液体は、医療用ガスで再ガス化される（工程２０８）。マイクロコントローラは、流体タンクと医療用ガス源の間の経路を開けて、医療用ガスを流体タンクに、調整器により決定した圧力（例えば、１．２５ａｔｍ）まで膨張させるか、ポンプで注入するか、または放出し得る。冷却器および超音波処理装置は、医療用液体の温度が、予め決められた時間（例えば、３時間またはそれ以上）で、−２℃のような所定の温度であるまで、マイクロコントローラにより作動され得る。マイクロコントローラは、気泡検出器が一連の流体を同定するまで、流体タンクと真空ポンプの間の経路を再度開けて、いずれかの溶解していないさらなるガスを流体タンクから取り除き得る。
【００２９】
インラインセンサーを、流体タンクに連結して、医療用液体中の医療用ガス濃度を測定し得る。マイクロコントローラは、医療用液体中の医療用ガスの標的濃度が達成されたかどうかを決定する（工程２１０）。標的濃度が達成されないなら、インラインセンサーが標的濃度のガス濃度を示すまで、工程２０６および２０８が繰り返され得る。
【００３０】
マイクロコントローラが、標的濃度が達成されたことを決定するとき、マイクロコントローラは、経路を繋げて、ガス飽和医療用液体が流体タンクからカテーテルまで流れることを可能にする（工程２１２）。マイクロコントローラは、医療用液体を予め決定された冷却温度にて継続して冷却するか、または維持し得る。液体がカテーテルに移動することを可能にすることに先立ち、マイクロコントローラは、流体タンクに連結した流体経路に連結したセンサーからのデータ読み取りを回収して、医療用液体中に空気の気泡が存在しないこと、および液体の温度が予め決められた冷却温度にあることを確実にしてもよい（工程２１４）。流体が用意されると、調製された医療用液体を使用した輸液を開始し得る。
【００３１】
本明細書において開示されるシステムは、参照により本明細書に取り込まれる、米国特許第８，３４３，０９７号において開示される、Ｈｙｂｅｒｎｉａのカテーテル冷却システムと組み合わせて使用されるか、または組み合わされてもよい。それはまた、所定のカテーテルと共に、または幾つかの異なる方法で血流を測定するカテーテルと共に使用することができる。加えて、それは、動脈循環において使用されることが当初想定されるが、それが、静脈循環において使用され得る（例えば、肺、右心への、もしくは逆行性静脈灌流（冠静脈洞逆行性灌流）中のＯ２または薬物送達）ことは理解される。
【００３２】
ＩＡ注射のため食塩水に酸素を溶解する好ましい方法は、本明細書で開示される。注射された生理的溶液により運搬されるＯ２の関与は、大抵の流体の極めて低いＯ２含有量のため、臨床上重要ではないとみなされ、もしあっても、それは、ヘモグロビンの非常に効率的なＯ２運搬能（体積対体積で、ヘモグロビンは、残りの血液含有物より３３倍多くＯ２を運搬する）を弱めるので、有害であるとみなされてきた。開始時の、空気中の２１％Ｏ２は、海面でのＯ２１５９ｍｍＨｇと等しい。しかしながら、それが肺に達し、血液と平衡状態になるときまでに、Ｈ２Ｏ気化ガスおよびＣＯ２の分圧は、酸素の血液分圧（ＰａＯ２）が９５〜１００ｍｍＨｇしかないように、Ｏ２含有量の一部と置き換わる。このうち、Ｏ２の圧倒的多数、例えば、９７％が、３％（この３％は、考察をしやすくするため以下の考察において言及され得、Ｏ２０．６ｃｃ／血液１００ｃｃを表す）のみを運搬する血中の「水」と共に、血中のヘモグロビンにより運搬される。開示される考察のため、ヘモグロビン以外の全ての物質が「水」として言及され得、赤血球の７０％でさえ水である。開示される計算の目的で、他の非ヘム血液成分のＯ２溶解度は、Ｈ２Ｏのものと等しいとみなされてもよい。Ｈ２Ｏ中のＯ２の低い溶解度は、Ｏ２の低い分圧と相まって、高圧処置中のような高分圧下を除き、通常の食塩水を酸素の不十分な運搬体にする。加えて、非常に効率的なヘモグロビンＯ２運搬体の任意の希釈は、同等に効率的な何かにより、および通常の条件下で埋め合わされなければならないだろうし、これは難問ではない。それ故、Ｈ２Ｏ、または他の生理学的溶液において運搬されるＯ２の関与は、稀な条件下を除き、臨床上重要ではないとみなされる。組織虚血を有する患者は、しばしば、挿管を介して１００％Ｏ２で処置されるが、それを肺に送達する有益な効果は、高い分圧のＨ２Ｏ、およびＣＯ２、肺胞での不十分な移動、循環系による不十分な送達、高いＯ２濃度に対する肺胞の局所毒性を含む、多数の実際の要因により、大いに鈍らされる。しかしながら、これらの問題点は、本明細書において開示されるシステムにより軽減される。
【００３３】
図４は、Ｏ２含有量（ｍｌ／１００ｃｃ）に対するＯ２分圧（ｍｍＨＧ）を説明し、ここで、
・Ａ−Ｏ２２０ｍｌ／血液１００ｃｃ＝Ｏ２圧１００ｍｍＨｇでの正常な動脈Ｏ２含有量
・Ｂ−Ｏ２１５ｍｌ／血液１００ｃｃ＝Ｏ２圧６０ｍｍＨｇでの正常な静脈Ｏ２含有量
・Ｃ−Ｏ２５ｍｌ／血液１００ｃｃ＝Ｏ２圧３０ｍｍＨｇでの静脈Ｏ２含有量の最低点
・Ｄ−Ｏ２０．３３ｍｌ／血漿（血液）１００ｃｃ＝Ｏ２１００ｍｍＨｇでのＯ２含有量
・Ｅ−Ｏ２５ｍｌ／通常の食塩水１００ｃｃ＝Ｏ２圧７５０ｍｍＨｇかつ０℃でのＯ２含有量。
【００３４】
有用量の溶存Ｏ２ガス：Ａ）約１００％Ｏ２下での通常の食塩水（ＮＳ）の脱ガスおよび再ガス化は、およそ７５０ｍｍＨｇまでのＯ２圧上昇、または約３％から約２２．５％までの約７．５×の効率的Ｏ２上昇をもたらすだろう、Ｂ）再ガス化中、約３８℃から約０℃まで温度を下げることは、およそ２つの要因によりＨ２Ｏ中のＯ２の溶解度を増大し、これにより、血液により通常運搬されるＯ２含有量の約２２．５％から約４５％まで溶存Ｏ２を増大する、Ｃ）溶存ガスの量は、それが置かれたところの圧力に直接比例する（理想気体の法則）。上で参照されたＨｙｂｅｒｎｉａのカテーテルシステムにおいて使用される高圧流体回路は、大気圧の約３〜１５倍で実行する。
【００３５】
表Ａは、全ての他の溶存ガスをＯ２で置き換え、冷却し、これにより、Ｏ２０．３４ｃｃ／流体１００ｃｃからＯ２５．１ｃｃ／流体１００までＯ２運搬を増大させるときの、液体に対する効果を提示する。低下した温度または増大する圧力のいずれかにより溶解させたガスは、圧力が低減されるとき、溶液から直ぐに現れ得る（気泡）。
【００３６】
【表Ａ】
2019500195.tif 000003
【００３７】
十分なＯ２の送達：
通常の休止状態下で、ヒト組織は、送達されるＯ２の約２１〜３２％の範囲内で血液により送達されるＯ２の約１／３未満を使用することは注意されるべきである。これは、利用可能な動脈血中の血液／分Ｏ２約１９〜２０ｃｃ／血液１００ｃｃ／分から、組織により使用されるＯ２約４〜６ｃｃ／血液１００ｃｃ／分と解釈する。短期組織バイアビリティーは、有意に少ない、このおよそ１／２、通常送達されるＯ２の約１０〜１５％、またはＯ２約２〜３ｍｌ／組織１００ｃｃ／分を要求する。血液は、動脈においてＯ２１９〜２０ｃｃ／血液１００ｃｃを通常運搬する。組織は、Ｏ２４〜６ｃｃを抽出し、静脈血中にＯ２１６〜１３ｃｃを残す。Ｏ２送達は、運搬される血液の量に基づき、血流速度と、組織により抽出される酸素を掛けたものである。
【００３８】
上の計算および図４におけるグラフから見ることができる通り、この量は、開示される装置および方法の十分範囲内である。そしてより重要なことに、限界状況において、Ｏ２送達のわずかな増加でさえも組織温存であり得る。ヘモグロビンは、Ｏ２の高い運搬能を有するが、それは、これをコストをかけて行う。Ｏ２は、ヘモグロビンに強固に保持され、多くが、非常に低いＯ２圧においてでさえ利用可能でない。加えて、多いヘモグロビンＯ２含有量は、高い分圧と関連せず、Ｏ２の組織、特に、毛細血管床の末端にある虚血組織への拡散をもたらすことができない。
【００３９】
血液の代わりに飽和した通常の食塩水で効率的なＯ２送達を増大する他の有益な結果：
血管系における閉塞により引き起こされる、本出願のシステムで処置されることが想定される疾患において、この閉塞の遠位の血流は、組織灌流圧の通常の降下を有する側副に依存性であり、血管拡張の局所代償性機序および増大した酸素抽出にもかかわらず、効率的な酸素送達は不十分である。有用なＯ２は、血液のＯ２含有量によってばかりでなく、血液の組織への送達の速度によっても決定される。注入される流体はまた、全血を希釈し、所定の圧力での流れを増大するであろう粘度を下げ得る。これは、灌流圧が低く、流れが流体の有効粘度と直接関連する虚血組織において特に当てはまる。全血は、通常の食塩水のものの約８倍である粘度を有する。血液の見かけ上より低い粘度は、大部分、直径３００ミクロンより小さい血管においてより小さいヘマトクリット値を有することによる。連続性の法則のこの明らかな隙は、循環を通じてほぼ３３％速く循環する血漿を有することにより、行われる（ファーレウス効果）。したがって、この飽和したＯ２の通常食塩水に溶解させた任意のＯ２は、それが希釈する全血よりもずっと高い速度で送達され得る。虚血組織において、局所灌流圧は低く、血管は最大限拡張され、流体の粘度は、主要な速度制限要因である。この装置および方法は、粘度を修正し、これにより、循環流量を好ましい方向に修正する。
【００４０】
Ｈｙｂｅｒｎｉａのシステムと併せたこの方法および装置の使用：
開示される装置は、好ましい実施形態において、Ｈｙｂｅｒｎｉａのカテーテル冷却システムの一部として使用されることが想定される。これらの例において、組織の温度は、約５〜７℃、低下してもよい。低減した組織代謝率で、Ｏ２の要求は、ベースラインから約８〜１４％／℃または少なくとも約４０％低下する。Ｈｙｂｅｒｎｉａのカテーテルシステムは、最適かつ安全なガス含有量および流速を決定する際に有用な、標的組織温度、代謝、ならびに血流と関連する情報を与える。
【００４１】
前兆となる気泡の回避：
流体が、ただ計７５０ｍｍＨｇ（すなわち、患者が置かれる局所気圧）まで、３７．８℃（すなわち、患者中核体温）にて飽和されるなら、気泡の発生が遅延され、装置および方法が、通常のカテーテルにおいてこのやり方で安全に使用され得る。Ｎ２の浪費は、最小である可能性が高い。図４において見られる通り、送達され得るＯ２の量は制限されるが、臨床上重要な、この適応において提案される、カテーテル中のＯ２飽和流体をより高い温度（０℃から３３℃対３７℃）である血流中の流体に戻すことは、脱飽和を生じ、過剰Ｏ２を気泡に生じさせ得る。加えて、流体が大気圧より高い圧力下で再ガス化されるなら、過剰のＯ２が存在し得る。これを軽減する要因に対処することができる。
【００４２】
これらの要因は、以下を含む。１）Ｏ２代謝は極めて活性であり、血流からまず奪われるＯ２は、血漿中の溶存Ｏ２であり、ヘモグロビン上で運搬されるものではない。血流中の窒素の気泡が血管においてしぼむと、減圧症をほぼ無限に引き起こす。しかしながら、ここで論じられるものより５〜１０倍高いＯ２分圧での高圧処理後の前兆となるＯ２塞栓は、減圧中に混合されたガス転移のような稀な実験条件下（非常に高圧からの不活性な混合されたガス転移減圧のような、例外的な実験条件下で報告されたケース）を除き知られていない。それは恐らく、Ｏ２の気泡が生じ、優先的に代謝されること、および、それらの低い粘度が、何らかの形で循環を遅延させないか、または妨害しないことである。２）開示されるシステムは、送達されるＯ２を、代謝され得るものに制限するように構成されてもよい。この制限は、事前に設定され、組織Ｏ２送達要求より下で維持することができる。加えて、これは、注入速度アルゴリズムの一部として、制御装置により計算され得る。３）Ｏ２過飽和食塩水点滴は、全血と混合されてもよい。全血は、さらなるＯ２運搬能を、ａ）溶存ガスのわずかなＣＯ２およびＨ２Ｏ気化ガス圧、ｂ）未結合のヘモグロビン、ならびに、ｃ）ｉ．血漿および組織中のＯ２の溶解度を増大する状態、およびｉｉ．より低い温度でのヘモグロビン解離曲線の左シフトの状態に対するより低い温度［３０〜３３℃］のさらなる効果の形態で有する（ホールデンの効果）。４）脱ガスはまた、ある場合では、Ｏ２とＮ２気泡両方の形成に通じ得るＮ２を脱ガスすることなく、さらなるＯ２を溶解させるとして重要である。Ｎ２気泡は、毒性であり、危険である。５）Ｏ２気泡が生じるべきであり、これらの気泡の分圧は、大気または７５０ｍｍＨｇであり得、それらと組織の間で大規模な勾配を作り出し、ガスの組織への通り道を大いに増大し、気泡を迅速に消散させる。Ｏ２は、静脈血のＯ２を奪われたヘモグロビンにより取り込まれるだろうから、減圧障害に共通する静脈還流気泡は、恐らく、開示される装置を使用していない。
【００４３】
酸素毒性および腐食のような有害な意図されない結果の回避：
Ｏ２毒性は、Ｏ２代謝中に、免疫細胞により作り出されるフリーラジカルまたは活性酸素種（ＲＯＳ）に関連する複雑な現象である。装置は、ＲＯＳスカベンジャーと酵素の同時注入、およびＲＯＳにより除去されたＮＯのような鍵となる生体信号を可能にするよう操作可能である。加えて、過飽和Ｏ２溶液は、特に、高圧および高い流速にて、金属ならびに幾つかのプラスチックに対して高度に腐食性であることができ、ポリイミドのような生体適合耐食材料を使用することを必要とし得ることは注意されるべきである。
【００４４】
ＣＯ２は、酸素およびグルコース代謝の産物である。ヒトにおいて、血液のＣＯ２含有量は、４０ｍｍＨｇにておよそ２．７ｍｍｏｌ／１００ｍｌである（血中の溶解度は、ＣＯ２０．０６ｍｌ／血液１００ｍｌ／ｍｍＨｇである）。総血液ＣＯ２の５％（０．１３５ｍｍｏｌ／１００ｍｌ）のみが物理的に溶解し、一方、大多数は、タンパク質-カルバミノ化合物と結合するか、または重炭酸塩の形態で輸送されるかのいずれかである。過剰のＣＯ２は、通常、肺において取り除かれ、ここで、ＣＯ２は、毛細血管から肺胞腔に拡散し、吐き出される。ＣＯ２は、血液の酸-塩基ホメオスタシスの調節に関与し、強力な血管拡張剤である（細胞外のプロトンにおいて増大し、局所ｐＨにおいて低下させる）。脳自動調節が無傷であるとき、血液のＣＯ２レベルにおける増大は、脳血管の拡張を導き、これにより、脳組織の連続して十分な酸素化を維持するための脳血流の増大に通じる。脳血管または血管運動の反応性とも呼ばれる、この生理学的カップリングを臨床上利用して、ＣＯ２負荷の下で、通常、経頭蓋ドップラーと併せて、脳血管の拡張させる天然の能力（またはその病理学的不足）が測定され得る。これにより、室内の空気は、より高い肺胞のＣＯ２分圧（ＰＡＣＯ２）に通じる５〜１０％ＣＯ２で濃縮され、これが、ＣＯ２の毛細血管への反対向きの拡散をもたらし、これにより、動脈のＣＯ２分圧を、例えば、＞４０ｍｍＨｇに増大する。ＰａＣＯ２におけるこの増大は全身性であり、これが全身に関与することを意味する。
【００４５】
本発明により、脳のような標的器官の動脈のＣＯ２含有量を選択的に操作することが可能になる。水中のガス、例えば、ＣＯ２の溶解度は、温度および圧力に依存する。以下の表は、１ａｔｍ（７６０ｍｍＨｇ）にて温度０℃〜３７℃における水中のＣＯ２溶解度を挙げる：（ＣＯ２のモル質量は４４．０１ｇである）。
【００４６】
【表Ｂ】
2019500195.tif 000004
【００４７】
提示される値は、１ａｔｍにて注入液に溶解させたＣＯ２の理論的最大値を表す。動脈器官床に選択的に与えられるとき、これらの量を、ベースラインの動脈のＣＯ２含有量に加えて、標的器官においてＰａＣＯ２を増大することができる。ＣＯ２についてより低い圧力にて、さらなるガス、例えば、酸素での調製は、注入液中の制御された、より少ない量のＣＯ２をもたらし得る（ｐＯ２＞＞ｐＣＯ２）。実際、挙げられたＣＯ２量の分画は、器官血流を増大する所望の効果、例えば、動脈の血管拡張を達成するか、または血管運動反応性について試験することを必要とする。
【００４８】
ここで開示されるシステムはまた、空気中のＮ２を、あまり有害でない他のガスで置き換えることにより、医原性空気塞栓の問題を軽減し得る。医療手当のための動脈内注射中の空気の不注意による注入は、高度な訓練を受けた専門家が回避するために手技上警戒する重大な問題である。加えて、右心から左心へのシャントを有する患者において、不注意による静脈の空気は、動脈循環に入り、空気塞栓の損傷に通じ得る。ラインが流体で洗い流され、後の医療手当中に取り除かれ、動脈に注入されるとき、注射管類の壁上に初めに保持された小さな気泡が、特に問題である。これらの付着した空気の気泡は、少量のＣＯ２および水蒸気と共に、窒素およそ８０％、酸素２０％からなる。大抵の空気の塞栓は、サイズが小さく、直径０．０５〜５ｍｍの範囲にあるが、多数であり得る。血流に注入されたとき、Ｏ２成分は迅速に代謝され、ＣＯ２および水蒸気成分は、それらの非常に高い溶解度のため、迅速に溶解する。主要な体積の気泡であるＮ２成分は、吸着されるのが非常に遅く、医原性動脈内「湾曲（ｂｅｎｄｓ）」のケースとして本質的に作動する。
【００４９】
図５は、Ｏ２またはＣＯ２のようなガス源が提供されるコネクタ３１０に連結したガス源管類（示されていない）を備える別の実施形態によるシステムを提示する。コネクタ３１０は、ミクロポアフィルター３１２および前方向のみの弁３１４を通過し得る。前方向のみの弁３１４は、Ｔ字弁３１６に繋げられ得る。Ｔ字弁は、シリンジ３１８に繋げられた近位アーム３２４を含む。シリンジ３１８は、洗い流されるべきラインに対応する体積を含むチャンバーを含み得る。Ｔ字弁３１６は、流体ライン（示されていない）への連結のためのコネクタ３２２に通じる第２の前方向のみの弁３２０に連結され得る。加えて、１方向の前方向弁は、流体ラインに組み込まれ得る。
【００５０】
ガス源は、コネクタ３１０にある装置に繋げることができる。ガス源は、医療グレードのガスを供給し、Ｏ２について、タンクまたは壁源のいずれか、およびＣＯ２について、タンクからもたらすことができる。１つの実施形態によると、ガスは、低い圧力（例えば、１．２ａｔｍ）で、２〜４Ｌ／分のような低い流速にて提供され得る。洗い流されるべき流体ラインは、コネクタ３２２のシステムに安全かつ都合よく結び付けることができる。開示されるシステムは、ガスにより置き換えられるべき流体ライン中の室内の空気を洗い流し得る。ガスが流れていることの確認は、シリンジ３１８の動きにより示され得る。洗い流されるべき流体ラインが、ガス源から幾分かの距離にある（すなわち、延長された流体ライン）なら、シリンジは、アスピレーションおよび注入を介して、繰り返し循環され得る。
【００５１】
ガス２０ｃｃが、最長かつ最大の管が使用されるときでさえ因子６．８で、空気を選択されたガスで置き換え、一般に使用される洗浄ラインを洗い流すことができることは、以下の表Ｃから見ることができる。
【００５２】
【表Ｃ】
2019500195.tif 000005
【００５３】
別の実施形態により、流体ラインは、図１の記載に関して記載されるシステムにより産生される脱ガスされた流体で洗い流され得る。脱ガス化された流体は、幾つかの故意でなく保持されたガスを吸収し、これにより、軽減することができる。
【００５４】
図１ないし図５は、本発明の説明を可能にする概念図である。特に、他の実施形態が、記載されるかもしくは説明される要素の幾つかまたは全ての交換の目的で可能であるので、図および上の実施例は、本発明の範囲を単一の実施形態に制限することを意味しない。さらに、本発明のある種の要素を、公知の構成要素を使用して部分的または完全に実施することができる場合、本発明の理解に必要であるかかる公知の構成要素のその部分のみが記載され、かかる公知の構成要素の他の部分の詳細な説明は、本発明を曖昧にしないように除外される。本明細書において、唯一の構成要素を示す実施形態は、多数の同じ構成要素を含む他の実施形態に必ずしも制限されるべきではなく、本明細書において別段明白に述べられない限り、逆もまた同じである。さらに、出願人は、起因されるべき明細書または請求項における任意の用語について、そのようなものとして明白に説明されない限り、まれな意味または特別な意味を意図しない。さらに、本発明は、説明の目的で本明細書において言及される公知の構成要素の、現在および将来的な公知の均等物を包含する。
【００５５】
本発明の実施形態の様々な態様は、ハードウェア、ファームウェア、ソフトウエア、またはその組み合わせに実装され得ることは理解されるべきである。かかる実施形態において、様々な構成要素および／または工程は、ハードウェア、ファームウェア、および／またはソフトウエアに実装されて、本発明の機能が実施されるだろう。すなわち、ハードウェアの同じ部品、ファームウェア、またはソフトウエアのモジュールは、説明されるブロック（構成要素もしくは工程）の１つまたは複数を実施することができた。ソフトウエア実装において、コンピューターソフトウエア（例えば、プログラムもしくは他の指示）、および／またはデータは、機械可読媒体上にコンピュータープログラム製品の一部として保存され、コンピューターシステムまたは他の装置もしくは機械に取り外し可能なストレージドライブ、ハードドライブ、または通信用インターフェースを介して読み込まれる。コンピュータープログラム（コンピューター制御論理またはコンピューター可読プログラムコードとも呼ばれる）は、主なおよび／または第２のメモリーに保存され、１つもしくは複数のプロセッサ（コントローラーなど）により実行されて、１つまたは複数のプロセッサが、本明細書において記載される本発明の機能を実施させる。この書類において、用語「機械可読媒体」、「コンピューター可読媒体」、「コンピュータープログラム媒体」、および「コンピューター使用可能媒体」は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）；読み取り専用メモリー（ＲＯＭ）；取り外し可能な記憶装置（例えば、磁気または光ディスク、フラッシュメモリー素子など）；ハードディスクなどのような媒体を一般的に指すように使用される。
【００５６】
具体的な実施形態の前述の記載は、他者が、当業者の知識（本明細書において参照により引用および取り込まれる書類の内容を含む）を適用することにより、様々な出願について、かかる具外的な実施形態を、過度の実験なしに、本発明の一般的な概念から逸脱することなく、容易に修飾し、ならびに／または適応させることができる。それ故、かかる適応および修飾は、本明細書において提示される教示およびガイダンスに基づき、開示される実施形態の均等物の意味ならびに範囲内であることが意図される。本明細書の専門用語または用語は、説明を目的としたものであって、制限を意図したものではなく、本明細書における用語または専門用語は、本明細書において提示される教示およびガイダンスに照らして、当業者の知識と組み合わせて、当業者により解釈されるべきであることを理解されたい。
【図１】
2019500195.tif 000006
【図２】
2019500195.tif 000007
【図３】
2019500195.tif 000008
【図４】
2019500195.tif 000009
【図５】
2019500195.tif 000010
【国際調査報告】
2019500195.tif 000011