(57)【要約】  本発明は、懸濁基剤を使用することによって有効成分の多重コーティングされたコアを含む安定な徐放性懸濁組成物を調製する方法に関し、該懸濁基剤は、該懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に該有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する。
2019514873.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
懸濁基剤を使用することによって有効成分の多重コーティングされたコアを含む安定な徐放性懸濁組成物を調製する方法であって、該懸濁基剤が、該懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に該有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する、方法。
【請求項２】
前記懸濁基剤が、以下の特徴を有することを特徴とする請求項１に記載の調製方法：
（ｉ）約５００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの範囲の粘度、及び
（ｉｉ）前記懸濁基剤１ｋｇ当たり少なくとも約１ｏｓｍｏｌの浸透圧。
【請求項３】
前記懸濁基剤が、
（ｉ）懸濁化剤；
（ｉｉ）浸透圧発生剤；及び
（ｉｉｉ）水性賦形剤
を含む、請求項１に記載の調製方法。
【請求項４】
前記安定な徐放性懸濁組成物が、懸濁液又は懸濁液用の再構成粉末である、請求項１に記載の調製方法。
【請求項５】
前記コーティングされたコアが、有効成分のコアと、１種以上の放出制御剤を含む、前記コア上のコーティング層と、を含む、請求項１に記載の調製方法。
【請求項６】
前記有効成分が、不活性粒子上に積層されてコアを形成する、請求項５に記載の調製方法。
【請求項７】
前記不活性粒子が、ノンパレルシード、微結晶性セルロース球体、二塩基性リン酸カルシウムビーズ、マンニトールビーズ、シリカビーズ、酒石酸ペレット、又はワックスベースのペレットを含む群から選択される、請求項６に記載の調製方法。
【請求項８】
前記浸透圧発生剤が、炭水化物、例えばキシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロース、及びラフィノース；無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三ナトリウム；有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸ナトリウム；水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン；尿素又はその誘導体；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレンオキシド；キサンタンガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；並びにそれらの混合物を含む群から選択される、請求項３に記載の調製方法。
【請求項９】
前記懸濁化剤が、セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの共処理された噴霧乾燥形態、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩／誘導体、並びに微結晶性セルロース；カルボマー；ガム類、例えばローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビノガラクタンガム、アガーガム、ゲランガム、グアーガム、アプリコットガム、カラヤガム、ステルクリアガム、アカシアガム、アラビアガム、及びカラギーナン；ペクチン；デキストラン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリビニル化合物、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン；糖アルコール類、例えばキシリトール及びマンニトール；コロイドシリカ；並びにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３に記載の調製方法。
【請求項１０】
前記放出制御剤が、ｐＨ依存性放出制御剤、ｐＨ非依存性放出制御剤、又はそれらの混合物を含む群から選択される、請求項５に記載の調製方法。
【請求項１１】
前記ｐＨ依存性放出制御剤が、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸・メチルメタクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、メタクリル酸・エチルアクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ジメチルアミノエチルメタクリラート・ブチルメタクリラート・メチルメタクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、メチルアクリラート・メタクリル酸・オクチルアクリラートコポリマー、スチレン・アクリル酸コポリマー、ブチルアクリラート・スチレン・アクリル酸コポリマー、及びエチルアクリラート・メタクリル酸コポリマー；酢酸フタル酸セルロース；酢酸コハク酸セルロース；フタル酸ヒドロキシルアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシルアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ビニル；酢酸コハク酸ビニル；酢酸トリメリット酸セルロース；ポリビニル誘導体、例えば酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ポリビニルアルコール、ブチル酸フタル酸ポリビニル、及びフタル酸ポリビニルアセトアセタール；ゼイン；シェラック；並びにそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１２】
前記ｐＨ非依存性放出制御剤が、セルロース系ポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース；アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ；酢酸セルロース；ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；ガム類、例えばグアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、及びキサンタンガム；トリグリセリド；ワックス類、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、及びＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）；脂質；脂肪酸又はそれらの塩／誘導体；ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ；並びにそれらの混合物を含む群から選択される、請求項１０に記載の調製方法。
【請求項１３】
前記有効成分が、メトホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、セフィキシム、セフジニル、セフプロジル、セファドロキシル、セフロキシム、セフポドキシム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン塩酸塩、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アジスロマイシン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾアート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドパ、クロルチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロプラノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、フルコナゾール、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロナート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバマート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸又はその塩、ジパルプロエクス、トピラマート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、及びイソトレチノインを含む群から選択される、請求項１に記載の調製方法。
【請求項１４】
前記懸濁基剤が更に、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、抗酸化剤、キレート剤、溶解度向上剤、ｐＨ調節剤、吸着剤、錯化剤、及びそれらの組合せ物を含む群から選択される１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含む、請求項３に記載の調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、懸濁基剤を使用することによって有効成分の多重コーティングされたコアを含む安定な徐放性懸濁組成物を調製する方法に関し、該懸濁基剤は、該懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に該有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する。
【背景技術】
【０００２】
徐放性固体組成物は、特に血漿中濃度の変動を示す有効成分及び短い半減期を有する有効成分にとって、即放性固体組成物に優る好ましい剤形である。徐放性固体組成物は、錠剤又はカプセル剤の形態であってもよく、有効成分の放出は、リザーバ又はマトリックス系を用いて制御される。しかしながら、徐放性固体経口組成物は、特に小児及び老人等の特定の群の患者にとって、嚥下が困難であり、患者コンプライアンスが悪くなるという特定の欠点がある。更に、有効成分が高用量の場合、組成物のサイズが大きくなることでこの問題を悪化させる。また、投与を容易にするために錠剤等の徐放性固体組成物を小片に分割する傾向は変わらず、最終的には不正確な投薬及び／又は用量ダンピングを招く可能性がある。この全てのことを考慮して、徐放性液体組成物は、徐放性固体組成物に優る最良の代替物を提供する。徐放性液体組成物は、投与が容易であり、それにより患者コンプライアンスが向上する。加えて、徐放性液体組成物は、柔軟な投薬計画を有する固有の利点を提供する。
【０００３】
徐放性液体組成物は有利であるが、そのような組成物を処方する際には煩雑さがいくらか残る。これらの組成物の重要な前提条件は、有効成分の所望の徐放性をその保管寿命全体にわたり提供することであり、それというのも、不規則な放出が治療量以下又は毒性の効果をもたらすことがあるからである。貯蔵中のコーティングされたコアから懸濁基剤中への有効成分の浸出を克服するための重要な問題が残っている。科学研究者にとっての目的は、貯蔵中の懸濁基剤中への有効成分の放出が回避され、懸濁液が胃腸管に入ったときに初めて放出が許容されるような製剤を開発することに変わりない。
【０００４】
先行技術には、徐放性液体組成物の調製において浸出問題を克服するための様々なアプローチが開示されている。
【０００５】
国際公開第２０１２／０６３２５７号及び米国特許出願公開第２００８／０１１８５７０号明細書には、イオン交換樹脂を用いた徐放性懸濁液が開示されている。イオン交換樹脂系は、貯蔵中に著しい浸出を起こさずに有効成分の所望の徐放性を提供するが、これらの系は有効成分の樹脂への化学的結合を必要とし、複雑で多くの有効成分には適さない。
【０００６】
国際公開第２０１１／１０７８５５号には、シールコーティングで取り囲まれた不活性ペレット、シールコーティングされた不活性ペレットを取り囲む有効成分層、及び有効成分層を取り囲む速度制御ポリマーを含むコーティング層を含む使用準備済みの持続性経口懸濁液が開示されている。前記持続性ペレットは更に、有効成分の浸出を防止する保護コーティング層でコーティングされる。
【０００７】
国際公開第２００８／１２２９９３号には、ｐＨ非依存性ポリマーの少なくとも１つの被覆を有する微粒子を含有する有効成分の懸濁液が開示されている。更に、貯蔵中の再構成後の液相中への有効成分の浸出を回避することによって製剤に安定性を与えるｐＨ依存性ポリマーの追加の被覆が存在する。
【０００８】
これらの先行技術に開示されている製剤では、貯蔵中のコーティングユニットから媒体中への有効成分の浸出は、主として多重コーティング系の使用によって防止される。しかしながら、多重コーティング系を適用するプロセスは、時間がかかり、複雑であり、機能的に再現することが困難である。
【０００９】
米国特許第７，９０６，１４５号明細書には、有効成分で飽和された水性液相中に懸濁されたマイクロカプセルを含む持続性懸濁液が開示されており、各マイクロカプセルは、有効成分のコアと、胃腸液中への有効成分の調節放出を制御するコアに適用されたコーティング層とを含む。前記コーティング層は、皮膜形成ポリマー、窒素含有ポリマー、可塑剤、及び界面活性剤／潤滑剤を含む。コーティング層は、放出プロファイルが液相で乱されず、マイクロカプセルに含まれる有効成分が懸濁液の貯蔵全体にわたり液相中に漏出することが防止されるように設計される。しかしながら、この系はまた、有効成分で飽和された水相の強制的な使用を必要とし、低い水溶解度及び／又は低用量を有する有効成分には適さないことがある。更に、この系は、放出プロファイルにおいて即時投薬又は初期スパイクを必要とする有効成分のクラスに限定され、従って、有効成分の任意の即時投薬を必要としない有効成分には適さない。また、有効成分で飽和された水相は、物理的に不安定なままであり、それというのも、温度、ｐＨ、及び／又はイオン濃度のわずかな変動が有効成分の塩析又は沈殿をもたらすことがあるからである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第２０１２／０６３２５７号公報
【特許文献２】米国特許出願公開第２００８／０１１８５７０号明細書
【特許文献３】国際公開第２０１１／１０７８５５号公報
【特許文献４】国際公開第２００８／１２２９９３号公報
【特許文献５】米国特許第７，９０６，１４５号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
これらの全てを考慮して、単純化された堅牢な技術に基づいており、既存の先行技術を大きく上回る進歩を提供する有効成分の徐放性懸濁組成物を処方する必要性が当該技術分野において依然として存在する。本発明の徐放性懸濁組成物は、低い水溶解度を有する有効成分又は有効成分の任意の即時投薬を必要としない有効成分をはじめとした様々な有効成分に適している。本発明の徐放性懸濁組成物は、温度、ｐＨ、及び／又はイオン濃度のあらゆる変化に対して物理的に安定したままである。更に、本発明の徐放性懸濁組成物は、組成物の保管寿命全体にわたり所望の徐放性を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、比較的単純で、商業的に容易に製造され、機能的に再現可能なプロセスによって調製された、単純化された技術に基づく徐放性懸濁組成物を提供する。本発明は、貯蔵中のコーティングされたコアからの有効成分の浸出を防止する固有の懸濁基剤を使用する。従って、懸濁基剤は、組成物の保管寿命全体にわたる貯蔵時に有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する。この一貫したインビトロ放出は、組成物の保管寿命全体にわたり変動のない安定した血漿濃度を保証する。加えて、本発明の徐放性懸濁組成物は、異なる放出プロファイルを有する２種以上の有効成分又は２種以上の非相溶性有効成分を単一組成物に組み込むことができる。
【００１３】
本発明は、懸濁基剤を使用することによって有効成分の多重コーティングされたコアを含む安定な徐放性懸濁組成物を調製する方法に関し、該懸濁基剤は、該懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に該有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する。
【００１４】
本発明の徐放性懸濁組成物は、投与が容易であり、それにより患者コンプライアンスが向上する。更に、前記徐放性懸濁組成物は、患者の年齢及び体重に応じて、より良好な用量柔軟性を提供する。また、前記徐放性懸濁組成物は安定であり、商業的に製造が容易であり、再現可能な生物学的利用能を提供する。加えて、前記徐放性懸濁組成物は、苦味のある薬物に対してマスキングする心地よい口当たりと風味を提供し、それにより患者のコンプライアンスを更に向上させる。本発明は、そのような組成物を提供し、小児及び老人患者の投薬頻度を減らすことによって患者コンプライアンスを改善する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】室温での貯蔵時の実施例４に従って調製された徐放性懸濁組成物の０日目、３０日目、及び６６日目のインビトロ溶解放出を示す図である。この図はまた、加速条件で１ヶ月間貯蔵された粉末を再構成した後に形成された（室温での）徐放性懸濁組成物の０日目、３６日目、及び６６日目のインビトロ溶解放出を示す。
【図２】室温での貯蔵時の実施例５に従って調製された徐放性懸濁組成物の０日目及び３０日目のインビトロ溶解放出を示す図である。この図はまた、加速条件で３ヶ月間及び６ヶ月間貯蔵された粉末を再構成した後に形成された（室温での）徐放性懸濁組成物の０日目及び３２日目のインビトロ溶解放出を示す。
【図３】室温での貯蔵時の実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物の０日目及び３０日目のインビトロ溶解放出を示す図である。この図はまた、加速条件で１ヶ月間貯蔵された粉末を再構成した後に形成された（室温での）徐放性懸濁組成物の０日目及び３０日目のインビトロ溶解放出を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の第１の態様は、懸濁基剤を使用することによって有効成分の多重コーティングされたコアを含む安定な徐放性懸濁組成物を調製する方法であって、該懸濁基剤が、該懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に該有効成分の実質的に類似したインビトロ溶解放出プロファイルを保証する、方法に関する。
【００１７】
上記態様の１つの実施形態によれば、懸濁基剤は、以下の特徴を有することを特徴とする：
（ｉ）約５００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの範囲の粘度、及び
（ｉｉ）懸濁基剤１ｋｇ当たり少なくとも約１ｏｓｍｏｌの浸透圧。
【００１８】
上記態様の別の実施形態によれば、懸濁基剤は、
（ｉ）懸濁化剤；
（ｉｉ）浸透圧発生剤（ｏｓｍｏｇｅｎｔ）；及び
（ｉｉｉ）水性賦形剤
を含む。
【００１９】
上記態様の別の実施形態によれば、懸濁基剤は、有効成分の飽和溶液を含まない。
【００２０】
上記態様の別の実施形態によれば、懸濁基剤は、徐放性懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に有効成分のインビトロ溶解放出プロファイルに実質的な変化がないような高張条件を作り出す。
【００２１】
上記態様の別の実施形態によれば、安定な徐放性懸濁組成物は、少なくとも約１の浸透圧比を有することを特徴とする。
【００２２】
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされたコアは、有効成分のコアと、１種以上の放出制御剤を含む前記コア上のコーティング層とを含む。
【００２３】
上記態様の別の実施形態によれば、有効成分のコアは、ビーズ、ペレット、顆粒、回転楕円体等の形態である。
【００２４】
上記態様の別の実施形態によれば、有効成分は、不活性粒子上に積層されてコアを形成する。
【００２５】
上記態様の別の実施形態によれば、不活性粒子は、ノンパレルシード、微結晶性セルロース球体、二塩基性リン酸カルシウムビーズ、マンニトールビーズ、シリカビーズ、酒石酸ペレット、製剤用球形ビーズ、又はワックスベースのペレットを含む群から選択される。
【００２６】
上記態様の別の実施形態によれば、コーティングされたコアの平均直径は、約１０μｍ〜約２０００μｍの範囲である。好ましい実施形態では、コーティングされたコアの平均直径は、約５０μｍ〜約１０００μｍの範囲である。より好ましい実施形態では、コーティングされたコアの平均直径は、約１５０μｍ〜約５００μｍの範囲である。
【００２７】
上記態様の別の実施形態によれば、安定な徐放性懸濁組成物は、風味をマスクした組成物である。
【００２８】
上記態様の別の実施形態によれば、安定な徐放性懸濁組成物は、懸濁液又は懸濁液用の再構成粉末である。
【００２９】
上記態様の別の実施形態によれば、放出制御剤は、ｐＨ依存性放出制御剤、ｐＨ非依存性放出制御剤、又はそれらの混合物を含む群から選択される。
【００３０】
本発明の第２の態様は、安定な徐放性懸濁組成物の調製方法であって、該方法が、
（ｉ）有効成分及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むコアを調製する工程；
（ｉｉ）放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容されるコーティング添加剤を適切な溶媒に溶解／分散させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）のコーティング組成物を工程（ｉ）のコア上に適用する工程；
（ｉｖ）１種以上の懸濁化剤、１種以上の浸透圧発生剤、及び任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を水性賦形剤中に溶解／分散させて懸濁基剤を形成する工程；並びに
（ｖ）工程（ｉｉｉ）のコーティングされたコアを工程（ｉｖ）の懸濁基剤に分散させて安定な徐放性懸濁組成物を得る工程を含む、方法を提供する。
【００３１】
本発明の第３の態様は、安定な徐放性懸濁組成物の調製方法であって、該方法は、
（Ａ）懸濁液用粉末を調製する工程であって、
（ｉ）有効成分及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むコアを調製する工程；
（ｉｉ）放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容されるコーティング添加剤を適切な溶媒に溶解／分散させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）のコーティング組成物を工程（ｉ）のコア上に適用する工程；
（ｉｖ）１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を工程（ｉｉｉ）のコーティングされたコアと混合して懸濁液用粉末を得る工程を含む工程；
（Ｂ）１種以上の懸濁化剤、１種以上の浸透圧発生剤、及び任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を水性賦形剤に溶解／分散させることによって懸濁基剤を調製する工程；並びに
（Ｃ）工程（Ａ）の懸濁液用粉末を工程（Ｂ）の懸濁基剤で再構成して徐放性懸濁組成物を得る工程を含む、方法を提供する。
【００３２】
本発明の第４の態様は、安定な徐放性懸濁組成物の調製方法であって、該方法は、
（Ａ）懸濁液用粉末を調製する工程であって、
（ｉ）有効成分及び１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むコアを調製する工程；
（ｉｉ）放出制御剤及び１種以上の薬学的に許容されるコーティング添加剤を適切な溶媒に溶解／分散させる工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）のコーティング組成物を工程（ｉ）のコア上に適用する工程；
（ｉｖ）１種以上の懸濁化剤、１種以上の浸透圧発生剤、及び任意に１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を工程（ｉｉｉ）のコーティングされたコアと混合して懸濁液用粉末を得る工程を含む工程；並びに
（Ｂ）工程（Ａ）の懸濁液用粉末を水性賦形剤で再構成して徐放性懸濁組成物を得る工程を含む、方法を提供する。
【００３３】
本明細書で使用される「徐放性」という用語は、例えば４、６、８、１２、２４時間、又はそれ以上の期間にわたる、長期間にわたる有効成分の放出プロファイルを指す。
【００３４】
本明細書で使用される「浸透圧比」という用語は、内相の浸透圧に対する外相の浸透圧の比を意味する。本明細書における外相は、有効成分の多重コーティングされたコアを含まない懸濁基剤を意味する。本明細書における内相は、有効成分のコーティングされたコアを意味する。内相、即ちコーティングされたコアの浸透圧の直接測定は困難であるため、本明細書における内相の浸透圧は、コーティングされたコアから溶液中への有効成分の著しい浸出を防止する溶液の浸透圧として表される。コーティングされたコアからの有効成分の浸出は、コーティング層にわたる浸透圧の差によって決定され、コーティングされたコアからの任意の著しい浸出がないことは、溶液の浸透圧がコーティングされたコアの浸透圧に等しくなったことを指し示す。本発明の徐放性懸濁組成物の浸透圧比は、少なくとも約１である。
【００３５】
本明細書で使用される「高張条件」という用語は、懸濁基剤が、コーティングされたコアから懸濁基剤中への有効成分の浸出がないような高い浸透圧を生成するのに役立つ、より高い溶質濃度を有することを意味する。本発明では、溶質は、浸透圧発生剤、即ち懸濁基剤中で高張条件を作り出すのに寄与する薬学的に許容される不活性な水溶性化合物である。
【００３６】
本明細書で使用される「浸透圧」という用語は、液相１ｋｇ当たりの任意の水溶性化合物のモル数として表記される。液相は、懸濁基剤又は溶液であり得る。本発明では、浸透圧は、蒸気圧浸透圧計、コロイド浸透圧計、又は凝固点降下浸透圧計、例えばＯｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄ若しくはＯｓｍｏｍａｔ（登録商標）３０００を使用する等の公知の方法に従って、特に凝固点降下浸透圧計によって測定することができる。本発明の懸濁基剤は、懸濁基剤１ｋｇ当たり少なくとも約１ｏｓｍｏｌの浸透圧を有する。特に、本発明の懸濁基剤は、懸濁基剤１ｋｇ当たり少なくとも約２ｏｓｍｏｌの浸透圧を有する。本発明の懸濁基剤は、懸濁基剤１ｋｇ当たり約１ｏｓｍｏｌから少なくとも約２０ｏｓｍｏｌの範囲の浸透圧を有する。
【００３７】
本発明の徐放性懸濁組成物の懸濁基剤の浸透圧は、少なくとも７日間の貯蔵時に同等のままである。特に、１ヶ月後に測定された懸濁基剤の浸透圧は、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに測定された懸濁基剤の浸透圧と同等のままである。より具体的には、３ヶ月又は６ヶ月後に測定された懸濁基剤の浸透圧は、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに測定された懸濁基剤の浸透圧と同等のままである。懸濁基剤の同等の浸透圧は、コーティングされたコアから懸濁基剤中への有効成分の浸出がないことを保証する。
【００３８】
本発明の懸濁基剤の粘度は、約５００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの範囲である。好ましくは、懸濁基剤の粘度は、約１，０００ｃｐｓ〜約１０，０００ｃｐｓの範囲である。より好ましくは、懸濁基剤の粘度は、約２，０００ｃｐｓ〜約７，０００ｃｐｓの範囲である。本発明の懸濁基剤の粘度は、２５℃で、５ｒｐｍで回転する＃２スピンドルを有するブルックフィールド粘度計を用いて測定される。
【００３９】
本明細書で使用される「安定な」という用語は、化学的安定性を指し、５％ｗ／ｗ以下の全関連物質が、組成物の販売及び使用に必要な範囲で少なくとも３ヶ月間の期間にわたる４０℃及び７５％の相対湿度（ＲＨ）又は２５℃及び６０％のＲＨでの貯蔵時に形成される。
【００４０】
本明細書で使用される「不活性粒子」という用語は、ノンパレルシードとしても知られている製剤用球形粒、微結晶性セルロース球体、二塩基性リン酸カルシウムビーズ、マンニトールビーズ、シリカビーズ、酒石酸ペレット、又はワックスベースのペレット等から製造された粒子を指す。
【００４１】
本明細書で使用される「約」という用語は、値の±１０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００４２】
本明細書で使用される「同等の」という用語は、値の±３０％までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００４３】
本明細書で使用される「著しい浸出」という用語は、有効成分の２０％超がコーティングされたコアから溶液中に浸出されることを意味する。
【００４４】
本発明の徐放性懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時のインビトロ溶解放出プロファイルは、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに得られた初期インビトロ溶解放出プロファイルと実質的に類似したままである。特に、本発明の徐放性懸濁組成物の少なくとも１ヶ月間の貯蔵時のインビトロ溶解放出プロファイルは、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに得られた初期インビトロ溶解放出プロファイルと実質的に類似したままである。より具体的には、本発明の徐放性懸濁組成物の少なくとも３ヶ月間の貯蔵時のインビトロ溶解放出プロファイルは、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに得られた初期インビトロ溶解放出プロファイルと実質的に類似したままである。より具体的には、本発明の徐放性懸濁組成物の少なくとも６ヶ月間の貯蔵時のインビトロ溶解放出プロファイルは、徐放性懸濁組成物の調製後にできる限り速やかに得られた初期インビトロ溶解放出プロファイルと実質的に類似したままである。本発明では、広範囲の溶解方法論を異なる有効成分に利用することができる。これらの方法論は、異なる溶解装置、媒体の容量、１．０〜７．５の範囲の媒体のｐＨ、標準モル濃度を有する任意の標準的ＵＳＰ緩衝液、界面活性剤の添加、及び／又は酵素を使用することによって流体力学的メカニズムを変化させてインビボ条件をシミュレートするために採用することができる。
【００４５】
本発明の徐放性懸濁組成物は、組成物の保管寿命全体を通して最小限の被験体内及び被験体外変動を伴う安定した予測可能な有効成分放出を保証する一貫したインビボ放出を提供する。
【００４６】
本明細書で使用される「実質的な」という用語は、平均値から±１５までの変動によって定義される範囲内にある任意の値を指す。
【００４７】
本明細書で使用される「懸濁基剤」という用語は、有効成分のコーティングされたコアを懸濁させるのに使用される媒体を指す。本発明の懸濁基剤は、約５００ｃｐｓ〜約１５，０００ｃｐｓの範囲の粘度、及び懸濁基剤１ｋｇ当たり少なくとも約１ｏｓｍｏｌの浸透圧を有することを特徴とする。
【００４８】
懸濁基剤は、懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に有効成分のインビトロ溶解放出プロファイルに実質的な変化がないような高張条件を作り出す。あるいは懸濁基剤は、懸濁組成物の少なくとも７日間の貯蔵時に有効成分のインビトロ溶解放出プロファイルに実質的な変化がないようなｐＨを有してもよい。この場合、有効成分は、ｐＨ依存性の溶解度を有し、懸濁基剤のｐＨは、有効成分が実質的に不溶性のままである所定のｐＨに調整される。
【００４９】
本発明の徐放性懸濁組成物は、懸濁液又は懸濁液用の再構成粉末の形態であってもよい。
【００５０】
本発明の懸濁基剤は、１種以上の懸濁化剤、１種以上の浸透圧発生剤、及び水性賦形剤を含む。懸濁基剤は更に、１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含んでもよい。本発明の有効成分のコーティングされたコアを有する懸濁液用粉末は、懸濁化剤、浸透圧発生剤、薬学的に許容される医薬品添加剤、及び水性賦形剤を有する懸濁基剤で再構成することができる。あるいは懸濁化剤、浸透圧発生剤、又は他の薬学的に許容される医薬品添加剤を、水性賦形剤で再構成することができるコーティングされたコアと予め混合してもよい。懸濁液用粉末の場合、懸濁基剤は、予備形成されるか、又は再構成時に形成され得る。
【００５１】
水性賦形剤は、精製水又は精製水と１種以上の適切な有機溶媒との混合液を含むことができる。
【００５２】
本発明のコーティングされたコアの平均直径は、約１０μｍ〜約２０００μｍ、特に約５０μｍ〜約１０００μｍ、より具体的には約１５０μｍ〜約５００μｍの範囲である。コーティングされたコアのより微細なサイズは、口内のざらつきを回避するのに役立ち、従って、より許容される。本発明のコアは、結合剤、放出制御剤、浸透圧発生剤、安定化剤、可溶化剤、又はｐＨ調節剤等の１種以上の薬学的に許容される医薬品添加剤を含むことができる。安定化剤は、ｐＨ調節剤、キレート剤、又は抗酸化剤を含むことができるが、これらに限定されない。可溶化剤は、溶解度向上剤、ｐＨ調節剤、吸着剤、又は錯化剤を含むことができるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明の有効成分には、抗糖尿病薬、抗生物質、抗菌薬、鎮痛薬、抗アレルギー薬、抗不安薬、抗喘息薬、抗癌薬、抗うつ薬、制吐薬、抗炎症薬、抗パーキンソン薬、抗てんかん薬、鎮咳薬、抗ウイルス薬、免疫抑制剤、利尿薬、抗片頭痛薬、抗高血圧薬、脂質降下薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、抗狭心症薬、交感神経作用薬、コリン様作用薬、アドレナリン作動薬、抗ムスカリン薬、神経弛緩薬、抗痙攣薬、骨格筋弛緩薬、去痰薬、及び注意欠陥多動性障害を治療するための薬物をはじめとした薬効分類に属する任意の有効成分が含まれるが、これらに限定されない。本発明の有効成分は、遊離塩基の形態で、又は薬学的に許容される塩の形態で存在してもよい。有効成分の具体例には、メトホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、レパグリニド、ナテグリニド、グリベンクラミド、グリメプリド、グリピジド、グリクラジド、クロロプロパミド、トルブタミド、フェンホルミン、アログリチン、シタグリプチン、リナグリプチン、サクサグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ファルグリタザル、エングリタゾン、ダルグリタゾン、イサグリタゾン、ゾルグリタゾン、リラグルチド、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ベラパミル、アルブテロール、サルメテロール、アセブトロール、ソタロール、ペニシラミン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、トロバフロキサシン、ガチフロキサシン、セフィキシム、セフジニル、セフプロジル、セファドロキシル、セフロキシム、セフポドキシム、テトラサイクリン、デメクロサイクリン塩酸塩、アモキシシリン、クラブラン酸カリウム、アジスロマイシン、ロサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、ジルチアゼム、一硝酸イソソルビド、ラノラジン、プロパフェノン、ヒドロキシ尿素、ヒドロコドン、デラビルジン、ペントサンポリサルフェート、アバカビル、アマンタジン、アシクロビル、ガンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、サキナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、ナブメトン、セレコキシブ、メフェナム酸、ナプロキセン、プロポキシフェン、シメチジン、ラニチジン、アルベンダゾール、メベンダゾール、チオベンダゾール、ピラジナミド、プラジカンテル、クロルプロマジン、スマトリプタン、ブプロピオン、アミノベンゾアート、臭化ピリドスチグミン、塩化カリウム、ナイアシン、トカイニド、クエチアピン、フェキソフェナジン、セルトラリン、クロルフェニラミン、リファンピン、メテナミン、ネファゾドン、モダフィニル、メタキサロン、モルヒネ、セベラマー、炭酸リチウム、酢酸フレカイニド、シメチコン、メチルドパ、クロルチアジド、メチロシン、プロカインアミド、エンタカポン、メトプロロール、塩酸プロプラノロール、クロルゾキサゾン、トルメチン、トラマドール、ベプリジル、フェニトイン、ガバペンチン、フルコナゾール、テルビナフィン、アトルバスタチン、ドキセピン、リファブチン、メサラミン、エチドロナート、ニトロフラントイン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、テオフィリン、ニザチジン、メトカルバモール、ミコフェノール酸モフェチル、トルカポン、チクロピジン、カペシタビン、オルリスタット、コルセベラム、メペリジン、ヒドロキシクロロキン、グアイフェネシン、グアンファシン、アミオダロン、キニジン、アトモキセチン、フェルバマート、プソイドエフェドリン、カリソプロドール、ベンラファキシン、エトドラク、コンドロチン、ランソプラゾール、パントプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾール、デクスメチルフェニデート、メチルフェニデート、ナトリウムオキシベート、バルプロ酸又はその塩、ジパルプロエクス、トピラマート、カルバマゼピン、オクスカルバゼピン、及びイソトレチノインを含む群が含まれるが、これらに限定されない。任意の有効成分の用量は、本発明の徐放性懸濁組成物において使用される個々の有効成分に依存する。更に、本発明の徐放性懸濁組成物は、即座の用量漸増、即ち所望の治療効果が達成されるまで推奨用量範囲及び頻度に基づいて有効成分の用量を調整することを可能にする。特に、本発明で使用される有効成分は、高用量の有効成分である。
【００５４】
懸濁基剤は、有効成分の即放性成分を追加で含むことができる。しかしながら、本発明の懸濁基剤は、有効成分の任意の飽和溶液を含まない。懸濁基剤は、有効成分の即放性成分を含むことができるが、有効成分は、初期段階又は貯蔵中に飽和溶液を形成するのに必要な量を超えない量で存在する。有効成分は、粉末、ペレット、ビーズ、回転楕円体、若しくは顆粒の形態で、又は徐放コーティングされたコア上の即放性コーティングの形態で存在してもよい。あるいは有効性成分の量は、飽和溶液を形成するのに必要な量を超えてもよい。しかしながら、貯蔵中の懸濁基剤中への有効成分の放出は防止されることから、有効成分の飽和溶液は形成されない。これは、有効成分のコア上のコーティング層を使用することによって達成され、該コーティング層は、貯蔵中に懸濁基剤に不溶性のままであり、一度摂取されたら有効成分を即放性形態で放出するポリマーを含む。あるいはこれは、イオン交換樹脂複合体等の複合体化アプローチを使用することによっても行うことができ、該複合体は、貯蔵中の懸濁基剤中への有効成分のあらゆる放出を防止し、摂取時に生理学的条件に曝されたときに初めて有効成分を放出する。ポリマーは、有効成分の放出を懸濁基剤中の高モル濃度の溶質を使用することによって防止する水溶性ポリマーであってもよく、該溶質は、ポリマーと比較して水に対するより高い親和性を有する。更に、ポリマーは、該ポリマーが懸濁基剤に溶解せずに、生理学的条件に曝されたときに初めて溶解するように、懸濁基剤の予め調整されたｐＨを使用することによって有効成分の放出を防止するｐＨ依存性の溶解度を有することができる。例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯの商品名で入手可能なアクリル酸ポリマーは、酸性ｐＨで可溶性である。懸濁基剤のｐＨは、コーティングが貯蔵中には溶解しないが、摂取されると胃に溶解するように、塩基性ｐＨに予め調整することができる。
【００５５】
即放性成分は、一度摂取されたらその後長期間にわたって持続治療効果が続く即時治療効果を提供するのに役立ち得る。ポリマーの種類及びコーティングの重量増加率に依存して、２相間の遅れを調整して所望の放出プロファイルを得ることができる。
【００５６】
更に、本発明の徐放性懸濁組成物は、異なるタイプの放出プロファイルを有する２種以上の類似した又は異なる有効成分を含むことができる。
【００５７】
本発明の徐放性懸濁組成物はまた、単一組成物中に存在する２種以上の非相溶性有効成分を含むことができる。有効成分の一方は、徐放性を提供するコーティングされたコアの形態で存在し、他方の非相溶性有効成分は、即放性若しくは徐放性を提供する粉末、ペレット、ビーズ、回転楕円体、又は顆粒の形態で存在してもよい。
【００５８】
本発明の徐放性懸濁組成物は均質であり、これは組成物が含量均一性を提供し、過剰投与又は過少投与の任意のリスクなしに使用毎に有効成分の所望の用量を送達することを意味する。
【００５９】
徐放性コーティングを形成するのに使用される放出制御剤は、ｐＨ依存性放出制御剤、ｐＨ非依存性放出制御剤、又はそれらの混合物を含む群から選択される。ｐＨ依存性放出制御剤を含む徐放性コーティングの場合、懸濁基剤のｐＨは、コーティングが貯蔵中に懸濁基剤に不溶性のままであるように予め調整される。あるいはｐＨ依存性放出制御剤を含む徐放性コーティングは、前記コーティング層が貯蔵中に懸濁基剤に不溶性のままであるように、ポリマーを含むコーティング層でコーティングされてもよい。コアは、有効成分を有するマトリックスの形態の放出制御剤を含むことができ、これは貯蔵中に懸濁液ベースに不溶性のままであるコーティング層でコーティングされてもよい。
【００６０】
ｐＨ依存性放出制御剤の適切な例は、アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸・メチルメタクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００、メタクリル酸・エチルアクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５、ジメチルアミノエチルメタクリラート・ブチルメタクリラート・メチルメタクリラートコポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＥＰＯ、メチルアクリラート・メタクリル酸・オクチルアクリラートコポリマー、スチレン・アクリル酸コポリマー、ブチルアクリラート・スチレン・アクリル酸コポリマー、及びエチルアクリラート・メタクリル酸コポリマー；酢酸フタル酸セルロース；酢酸コハク酸セルロース；フタル酸ヒドロキシルアルキルセルロース、例えばフタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシルアルキルセルロース、例えば酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸フタル酸ビニル；酢酸コハク酸ビニル；酢酸トリメリット酸セルロース；ポリビニル誘導体、例えば酢酸フタル酸ポリビニル、フタル酸ポリビニルアルコール、ブチル酸フタル酸ポリビニル、及びフタル酸ポリビニルアセトアセタール；ゼイン；シェラック；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６１】
ｐＨ非依存性放出制御剤の適切な例は、セルロース系ポリマー、例えばエチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びカルボキシメチルセルロース；アクリル酸コポリマー、例えばメタクリル酸コポリマー、例えばＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ；酢酸セルロース；ポリエチレン誘導体、例えばポリエチレングリコール及びポリエチレンオキシド；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；ガム類、例えばグアーガム、ローカストビーンガム、トラガカントガム、カラギーナン、アルギン酸、アカシアガム、アラビアガム、ゲランガム、及びキサンタンガム；トリグリセリド；ワックス類、例えばＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標）、及びＧｅｌｕｃｉｒｅｓ（登録商標）；脂質；脂肪酸又はそれらの塩／誘導体；ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンとの混合物、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＳＲ；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６２】
本明細書で使用される「浸透圧発生剤」という用語は、水及び／又は水性生体液を吸収することができる全ての薬学的に許容される不活性な水溶性化合物を指す。浸透圧発生剤又は薬学的に許容される不活性な水溶性化合物の適切な例は、炭水化物、例えばキシリトール、マンニトール、ソルビトール、アラビノース、リボース、キシロース、グルコース、フルクトース、マンノース、ガラクトース、スクロース、マルトース、ラクトース、デキストロース、及びラフィノース；無機酸の水溶性塩、例えば塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸カリウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素リチウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、及びリン酸三ナトリウム；有機酸の水溶性塩、例えば酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、コハク酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、及びアスコルビン酸ナトリウム；水溶性アミノ酸、例えばグリシン、ロイシン、アラニン、メチオニン；尿素又はその誘導体；プロピレングリコール；グリセリン；ポリエチレンオキシド；キサンタンガム；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。特に、本発明で使用される浸透圧発生剤は、キシリトール、マンニトール、グルコース、ラクトース、スクロース、及び塩化ナトリウムである。
【００６３】
適切な懸濁化剤は、セルロース誘導体、例えば微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの共処理された噴霧乾燥形態、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びその塩／誘導体、並びに微結晶性セルロース；カルボマー；ガム類、例えばローカストビーンガム、キサンタンガム、トラガカントガム、アラビノガラクタンガム、アガーガム、ゲランガム、グアーガム、アプリコットガム、カラヤガム、ステルクリアガム、アカシアガム、アラビアガム、及びカラギーナン；ペクチン；デキストラン；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリビニル化合物、例えばポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン；糖アルコール類、例えばキシリトール及びマンニトール；コロイドシリカ；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。微結晶性セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの共処理された噴霧乾燥形態は、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５０１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５８１、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＲＣ−５９１、及びＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＣＬ−６１１の商品名で市販されている。懸濁化剤は、懸濁基剤の総重量を基準として約２０％ｗ／ｗ以下の量で存在する。
【００６４】
本明細書で使用される「薬学的に許容される医薬品添加剤」という用語は、医薬組成物において日常的に使用される医薬品添加剤を指す。薬学的に許容される医薬品添加剤は、流動化剤、甘味剤、固結防止剤、湿潤剤、防腐剤、緩衝剤、香味剤、抗酸化剤、キレート剤、溶解度向上剤、ｐＨ調節剤、吸着剤、錯化剤、及びそれらの組合せ物を含むことができる。
【００６５】
適切な流動化剤は、シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６６】
適切な甘味剤は、サッカリン又はナトリウム、カリウム若しくはカルシウム等のその塩、シクラマート又はその塩、アスパルテーム、アリテーム、アセスルファム又はその塩、ステビオシド、グリチルリチン又はその誘導体、スクラロース、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６７】
適切な固結防止剤は、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸三カルシウム、粉末セルロース、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００６８】
適切な湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、ノニオン性若しくは双性イオン性界面活性剤、又はそれらの組合せ物を含む群から選択される。湿潤剤の適切な例は、ラウリル硫酸ナトリウム；セトリミド；ポリエチレングリコール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー；ポリグリセリン脂肪酸エステル類、例えばモノラウリン酸デカグリセリル及びモノミリスチン酸デカグリセリル；ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；及びそれらの混合物である。
【００６９】
適切な防腐剤は、パラベン類、例えばメチルパラベン及びプロピルパラベン；安息香酸ナトリウム；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７０】
適切な緩衝剤は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸緩衝液、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７１】
適切な香味剤は、ペパーミント、グレープフルーツ、オレンジ、ライム、レモン、マンダリン、パイナップル、イチゴ、ラズベリー、マンゴー、パッションフルーツ、キウイ、リンゴ、ナシ、モモ、アプリコット、チェリー、グレープ、バナナ、クランベリー、ブルーベリー、ブラックカラント、レッドカラント、グースベリー、リンゴンベリー、クミン、タイム、バジル、カミル、バレリアン、フェンネル、パセリ、カモミール、タラゴン、ラベンダー、ディル、ベルガモット、サルビア、アロエベラバルサム、スペアミント、ユーカリ、及びそれらの組合せ物からなる群から選択される。
【００７２】
適切な抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、チオ尿素、トコフェロール、β−カロチン、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７３】
適切なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸又はその誘導体／塩、例えばエデト酸二ナトリウム；ジヒドロキシエチルグリシン；グルカミン；酸類、例えばクエン酸、酒石酸、グルコン酸、及びリン酸；並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７４】
適切な結合剤は、ポリビニルピロリドン、デンプン、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ガム類、アクリラートポリマー、及びそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７５】
適切なｐＨ調節剤は、フマル酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルビン酸、ピルビン酸、マロン酸、グルタル酸、アジピン酸、グルコン酸、乳酸、アスパラギン酸、スルファミン酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、及び炭酸カルシウム、並びにそれらの混合物を含む群から選択される。
【００７６】
好適な溶解度向上剤は、非イオン性界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンエーテル、アニオン性界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、特にビス−（２−エチルヘキシル）スルホコハク酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム及びオレイン酸ナトリウム、カチオン性界面活性剤、例えば塩化ベンザルコニウム及びビス−２−ヒドロキシエチルオレイルアミン、及び両性イオン性界面活性剤等の界面活性剤；ラウリル、セチル及びステアリルアルコール等の脂肪アルコール；天然に存在するモノ−、ジ−、及びトリグリセリド等のグリセリルエステル；脂肪アルコールと他のアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル；スクロース；ポリマー類、例えばＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）の商品名で入手可能なポロキサマー、ポリビニルピロリドン、グリセリド類、例えばトリアセチン、モノカプリル酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル；及びそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００７７】
適切な吸着剤は、シリカ（二酸化ケイ素）；ケイ酸塩；三ケイ酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムマグネシウム；ケイ酸カルシウム；水酸化マグネシウム；タルカム；クロスポビドン、カオリン；シクロデキストリン及びその誘導体；アルギン酸プロピレングリコール；セルロース類、例えばセルロース粉末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；架橋ポリメチルメタクリラート；ポロキサマー；ポビドン及びその誘導体；デンプングリコール酸ナトリウム；並びにそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００７８】
適切な錯化剤は、クロスポビドン、ポビドン、シクロデキストリン及びその誘導体、並びにそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００７９】
イオン交換樹脂、例えばカチオン交換マトリックス及びアニオン交換マトリックスは、当該技術分野において周知である。本発明に従って使用することができる例示的な樹脂粒子には、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ製のＤｏｗｅｘ（登録商標）樹脂及びその他；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ製のＡｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ（登録商標）及び他の樹脂；Ｉｏｎ  Ｅｘｃｈａｎｇｅ，Ｌｔｄ（インド）製のＩｎｄｉｏｎ（登録商標）樹脂、三菱社のＤｉａｉｏｎ（登録商標）樹脂；ＢｉｏＲａｄ社のＡＧ（登録商標）タイプ及び他の樹脂；Ａｍｅｒｓｈａｍ製のＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）及びＳｅｐｈａｒｏｓｅ（登録商標）；Ｆｌｕｋａより販売されているＬｅｗａｔｉｔの樹脂；東洋曹達社のＴｏｙｏｐｅａｒｌ樹脂；ＶＷＲによって販売されるＩＯＮＡＣ（登録商標）及びＷｈａｔｍａｎ（登録商標）樹脂；及びＪＴ  Ｂａｋｅｒによって販売されているＢａｋｅｒＢｏｎｄ（登録商標）樹脂；コレスチラミン；Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ（フィラデルフィア）から入手可能であり、ＤＵＯＬＩＴＥ（商標）ＡＰＩ４３の商品名で販売されている、スチレン−ジビニルベンゼンコポリマーを含むポリマー骨格を有し、ペンダントアンモニウム又はテトラアルキルアンモニウム官能基を有する樹脂；又はそれらの任意の混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００８０】
有効成分を含む本発明のコアは、当技術分野で公知の任意の方法、例えば、押出／球状化、湿式造粒、乾式造粒、ホットメルト押出造粒、噴霧乾燥、及び噴霧凝固造粒によって調製することができる。あるいは有効成分を不活性粒子上に積層してコアを形成することもできる。
【００８１】
更に、有効成分粒子を放出制御剤で直接コーティングして、微粒子又はマイクロカプセルを形成することができる。微粒子又はマイクロカプセルは、均質化、溶媒蒸発、コアセルベーション相分離、噴霧乾燥、噴霧凝固造粒、ポリマー沈殿、又は超臨界流体抽出のプロセスによって調製することができる。
【００８２】
本発明の徐放性懸濁組成物は更に、機能性コーティング層の前及び／又は後に適用され得る１以上のシールコーティング層を含むことができる。シールコーティング層は、１以上の皮膜形成ポリマー及びコーティング添加剤を含むことができる。
【００８３】
皮膜形成ポリマーの例には、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース；ポリエチレングリコール等のワックス類；Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）等のメタクリル酸ポリマーが含まれる。あるいはＯｐａｄｒｙ（登録商標）等の様々な商品名で市販されている皮膜形成ポリマーを含む市販のコーティング組成物を使用することもできる。
【００８４】
本発明で使用されるコーティング添加剤は、可塑剤、乳白剤、粘着防止剤、界面活性剤、着色剤、及びそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００８５】
適切な可塑剤は、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、アセチル化トリアセチン、クエン酸トリブチル、グリセリルトリブチレート、ジアセチル化モノグリセリド、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセリン、ソルビトール、シュウ酸ジエチル、フタル酸ジエチル、リンゴ酸ジエチル、フマル酸ジエチル、コハク酸ジブチル、マロン酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、及びそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００８６】
適切な乳白剤は、二酸化チタン、二酸化マンガン、酸化鉄、二酸化ケイ素、及びそれらの組合せ物を含む群から選択される。
【００８７】
適切な粘着防止剤は、シリカ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、コーンスターチ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、水素化植物油、モノステアリン酸グリセリル、及びそれらの混合物の群から選択される。
【００８８】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、ノニオン性若しくは双性イオン性界面活性剤、又はそれらの組合せ物を含む群から選択される。界面活性剤の例には、ラウリル硫酸ナトリウム；セトリミド；ポリエチレングリコール；ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、例えばポロキサマー；ポリグリセリン脂肪酸エステル類、例えばモノラウリン酸デカグリセリル及びモノミリスチン酸デカグリセリル；ソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸ソルビタン；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン；ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油；及びそれらの混合物が含まれる。
【００８９】
適切な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ（連邦食品・医薬品・化粧品法）で承認された着色剤；天然着色剤；天然ジュース濃縮物；酸化鉄、二酸化チタン、及び酸化亜鉛等の顔料；並びにそれらの組合せ物からなる群から選択される。
【００９０】
コーティングは、コーティング組成物を、従来のコーティングパンにおける噴霧コーティング、流動床プロセッサー、浸漬コーティング、又は圧縮コーティング等の当該技術分野で公知の任意の従来のコーティング技術を用いて、溶液／懸濁液／ブレンドとして適用することによって行うことができる。コーティング付着率は、必要な徐放性に応じて変化させなければならない。
【００９１】
顆粒化又はコーティング用の溶液又は分散液を形成するために使用される適切な溶媒は、水、エタノール、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、メタノール、及びそれらの組合せ物からなる群から選択される。
【００９２】
本発明の徐放性懸濁組成物は、ボトル等の適切なパッケージに包装することができる。懸濁液用粉末は、ボトル又はサシェ等の適切なパッケージに包装することができる。サシェは更に、単回用量又は多回用量サシェとして充填することができる。本発明は更に、一方のパッケージ若しくは一方のコンポーネントが懸濁液用粉末を含み、他方のパッケージ若しくは他方のコンポーネントが懸濁基剤又は水性賦形剤を含む２つのコンポーネントを含む共パッケージ又はキットを含む。あるいは２つのデュアルチャンバーを有するデュアルチャンバーパックを使用することができる。この場合、一方のチャンバーは懸濁液用粉末を含み、他方のチャンバーは懸濁基剤又は水性賦形剤を含む。
【００９３】
本発明は、以下の実施例によって更に説明することができるが、これらは例示のみを目的としており、本発明の範囲を何ら限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００９４】
実施例１
【数１】
2019514873.tif 000003
【００９５】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．キシリトール、キサンタンガム、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びイチゴフレーバーを、工程４のコーティングされたビーズと混合した。
６．工程５の混合物を、必要量の精製水に分散させて、徐放性懸濁組成物を得た。
【００９６】
インビトロ試験
実施例１に従って調製された徐放性懸濁組成物からのメトホルミンのインビトロ放出を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いたメトホルミンの溶解によって測定した。放出試験の結果を第１表に示す。
【００９７】
第１表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表１】
2019514873.tif 000004
【００９８】
上記のデータから、実施例１に従って調製された徐放性懸濁組成物は、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を３０日間提供することが明らかである。
【００９９】
実施例２
【数２】
2019514873.tif 000005
【０１００】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．キシリトール、キサンタンガム、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及びイチゴフレーバーを、工程４のコーティングされたビーズと混合して懸濁液用粉末を得た。
６．工程５の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を得るのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１０１】
実施例３
【数３】
2019514873.tif 000006
【０１０２】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩、微結晶セルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを篩分けし、混合してブレンドを得た。
２．工程１のブレンドを精製水と混合して、湿った塊状物を得た。
３．工程２の湿った塊状物を、押出機を通して押し出した。
４．工程３の押出物を、球状化装置を通して球状化してビーズを得た。
５．工程４のビーズを乾燥させた。
６．エチルセルロースとジブチルセバケートを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
７．工程５の乾燥ビーズを、工程６のコーティング分散液でコーティングして懸濁液用粉末を得た。
８．キシリトール、キサンタンガム、微結晶性セルロース−カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びイチゴフレーバーを、精製水に分散させて賦形剤を得た。
９．工程７の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を得るのに必要な場合、工程８の賦形剤で再構成する。
【０１０３】
実施例４
【数４】
2019514873.tif 000007
【０１０４】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．メトホルミン塩酸塩、キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、イチゴフレーバー、スクラロース、安息香酸ナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素を混合した。
６．工程４のコーティングされたビーズを、工程５の混合物と混合して懸濁液用粉末を得た。
７．工程６の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１０５】
インビトロ試験
実施例４に従って調製された徐放性懸濁組成物を、室温で６６日間貯蔵した。この徐放性懸濁液を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目、３０日目、及び６６日目のインビトロ溶解について分析した。放出試験の結果を第２表に示す。
【０１０６】
第２表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表２】
2019514873.tif 000008
【０１０７】
上記のデータから、実施例４に従って調製された徐放性懸濁組成物は、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を６６日間提供することが明らかである。
【０１０８】
実施例４（工程６まで）に従って調製された懸濁液用粉末を、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月間保持した。１ヶ月後、必要量の精製水で懸濁液用粉末を再構成し、この徐放性懸濁組成物を、室温で６６日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目、３６日目、及び６６日目に測定した。放出試験の結果を第３表に示す。
【０１０９】
第３表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表３】
2019514873.tif 000009
【０１１０】
上記のデータから、加速条件で１ヶ月間貯蔵された、実施例４に従って調製された徐放性粉末を、再構成して室温で６６日間貯蔵すると、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を６６日間提供することが明らかである。結果を図１に示す。
【０１１１】
実施例５
【数５】
2019514873.tif 000010
【０１１２】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．メトホルミン塩酸塩、キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、イチゴフレーバー、及びスクラロースを混合した。
６．工程４のコーティングされたビーズを、工程５の混合物と混合して懸濁液用粉末を得た。
７．工程６の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１１３】
インビトロ試験
実施例５に従って調製された徐放性懸濁組成物を、室温で３０日間貯蔵した。このインビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び３０日目に測定した。放出試験の結果を第４表に示す。
【０１１４】
第４表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表４】
2019514873.tif 000011
【０１１５】
上記のデータから、実施例５に従って調製された徐放性懸濁組成物は、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を３０日間提供することが明らかである。
【０１１６】
実施例５（工程６まで）に従って調製された懸濁液用粉末を、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で３ヶ月間保持した。３ヶ月後、必要量の精製水で懸濁液用粉末を再構成し、この徐放性懸濁組成物を、室温で３２日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び３２日目に測定した。放出試験の結果を第５表に示す。
【０１１７】
第５表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表５】
2019514873.tif 000012
【０１１８】
実施例５（工程６まで）に従って調製された懸濁液用粉末を、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で６ヶ月間保持した。６ヶ月後、必要量の精製水で懸濁液用粉末を再構成し、この徐放性懸濁組成物を、室温で３２日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び３２日目に測定した。放出試験の結果を第６表に示す。
【０１１９】
第６表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表６】
2019514873.tif 000013
【０１２０】
上記のデータから、加速条件で３ヶ月又は６ヶ月間貯蔵された、実施例５に従って調製された徐放性粉末を、再構成して室温で３２日間貯蔵すると、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を３２日間提供することが明らかである。結果を図２に示す。
【０１２１】
実施例６
【数６】
2019514873.tif 000014
【０１２２】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．メトホルミン塩酸塩、キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、イチゴフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を混合した。
６．工程４のコーティングされたビーズを工程５の混合物と混合して、懸濁液用粉末を得た。
７．工程６の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１２３】
インビトロ試験
実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物を、室温で３０日間貯蔵した。このインビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び３０日目に測定した。放出試験の結果を第７表に示す。
【０１２４】
第７表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表７】
2019514873.tif 000015
【０１２５】
上記のデータから、実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物は、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を３０日間提供することが明らかである。
【０１２６】
実施例６（工程６まで）に従って調製された懸濁液用粉末を、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月間保持した。１ヶ月後、必要量の精製水で懸濁液用粉末を再構成し、この徐放性懸濁組成物を、室温で３０日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び３０日目に測定した。放出試験の結果を第８表に示す。
【０１２７】
第８表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表８】
2019514873.tif 000016
【０１２８】
上記のデータから、加速条件で１ヶ月間貯蔵された、実施例６に従って調製された徐放性粉末を、再構成して室温で３０日間貯蔵すると、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を３０日間提供することが明らかである。結果を図３に示す。
【０１２９】
徐放性懸濁液の浸透圧測定
実施例６（工程６まで）に従って調製されたメトホルミン徐放性粉末を、必要量の精製水で再構成した。この懸濁液を、手動で少なくとも２０分間振盪した。次いでこの懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて浸透圧を測定した。
【０１３０】
懸濁基剤の浸透圧は、０日目に懸濁基剤１ｋｇ当たり４．１１２ｏｓｍｏｌであることが判明した。
【０１３１】
懸濁基剤の浸透圧は、７日目に懸濁基剤１ｋｇ当たり４．３２８オスモルであることが判明した。
【０１３２】
上記のデータから、実施例６に従った徐放性懸濁組成物の懸濁基剤の浸透圧は、７日間にわたって同等である。
【０１３３】
外相の浸透圧測定
実施例６の工程５に従って、メトホルミン塩酸塩、キシリトール、微結晶性セルロース−カルボキシメチルセルロースナトリウム、キサンタンガム、イチゴフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を混合した。必要量の精製水でこの混合物を再構成した。次いでこの懸濁液を濾過し、精製水で希釈し、Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて浸透圧を測定した。
【０１３４】
懸濁基剤、即ち外相の浸透圧は、懸濁基剤１ｋｇ当たり４．２０４ｏｓｍｏｌであることが判明した。
【０１３５】
内相の浸透圧測定
様々な濃度の浸透圧発生剤（塩化ナトリウム）を有する種々の溶液を、実施例６Ａ〜６Ｆに従って調製した。Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて、これらの溶液の浸透圧を測定した。
【０１３６】
【数７】
2019514873.tif 000017
【０１３７】
工程４のコーティングされたビーズを、実施例６Ａ〜６Ｆに従って異なる溶液に分散させた。これらの溶液を室温で７日間保持した。７日後、各溶液を、ＨＰＬＣによりメトホルミン含有量について分析した。結果を以下の第９表に示す。
【０１３８】
第９表：浸透圧がメトホルミン浸出に及ぼす影響
【表９】
2019514873.tif 000018
【０１３９】
上記のデータから、コーティングされたビーズから溶液へのメトホルミンの浸出は、溶液の浸透圧が実施例６Ａから６Ｆにかけて増加するにつれて減少することが明らかである。浸出は、実施例６Ｃから有意に減少することが判明している。実施例６Ｃの浸透圧、即ち３．５７４は、内相の浸透圧と考えられる。
【０１４０】
浸透圧比１．１７６
【０１４１】
用量均一性データ
実施例６に示す式に従って、１００ｍＬに相当する徐放性懸濁液を調製した。この懸濁液を手動で少なくとも２０分間振盪し、次いで７．５ｍＬのサンプル１０個を、目盛付きシリンジで採取した。各サンプルのメトホルミン含有量を、ＨＰＬＣ法［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル（９５：５ｖ／ｖ）；流速１．５ｍＬ／分；２３３ｎｍでＵＶ検出］によって測定する。結果を第１０表に示す。
【０１４２】
第１０表：各７．５ｍＬの懸濁液におけるメトホルミン含有率（％ｗ／ｗ）
【表１０】
2019514873.tif 000019
【０１４３】
上記のデータから、実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物は均質であることが明らかである。
【０１４４】
アッセイデータ
実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物のアッセイを、０日目及び室温で３０日間の貯蔵後に測定した。実施例６（工程６まで）に従って調製された懸濁液用粉末を、４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月間保持した。１ヶ月後、必要量の精製水で懸濁液を再構成し、次いでアッセイを、０日目及び室温で３０日間の貯蔵後に測定した。
【０１４５】
メトホルミンのアッセイを、ＨＰＬＣ法［Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳカラム（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相緩衝液（ｐＨ３．５）：アセトニトリル（９５：５ｖ／ｖ）；流速１．５ｍＬ／分；２３３ｎｍでのＵＶ検出］によって測定した。結果を第１１表に示す。
【０１４６】
第１１表：メトホルミンのアッセイ
【表１１】
2019514873.tif 000020
【０１４７】
上記のデータから、実施例６に従って調製された徐放性懸濁組成物が安定であることは明らかである。
【０１４８】
実施例７
【数８】
2019514873.tif 000021
【０１４９】
手順：
１．メトホルミン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを工程３のコーティング分散液でコーティングして、懸濁液用粉末を形成した。
５．精製水を加熱してメチルパラベンとプロピルパラベンを溶解させる。
６．メトホルミン塩酸塩、キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、キサンタンガム、イチゴフレーバー、スクラロース、及びコロイド状二酸化ケイ素を工程５の溶液中で混合して、懸濁基剤を形成した。
７．工程４の懸濁液用粉末を、デュアルチャンバーパックの第２のチャンバーに予め充填した。
８．工程７の懸濁基剤を、デュアルチャンバーパックの第１のチャンバーに予め充填した。
９．２つのチャンバーを組み立て、パックを活性化することで、必要な場合、徐放性懸濁組成物を形成した。
【０１５０】
インビトロ試験
（７５０ｍｇのメトホルミン塩酸塩に相当する用量の）実施例７に従って調製された徐放性懸濁組成物を、室温で１２０日間貯蔵した。このインビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目、４５日目、９０日目、及び１２０日目に測定した。放出試験の結果を第１２表に示す。
【０１５１】
第１２表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表１２】
2019514873.tif 000022
【０１５２】
上記のインビトロ放出データから、実施例７に従って調製された徐放性懸濁組成物は、実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を１２０日間提供することが明らかである。
【０１５３】
デュアルチャンバーパックを、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月間保持した。１ヶ月後、パックを活性化することで徐放性懸濁組成物を形成し、これを室温で１２０日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目、４５日目、９０日目、及び１２０日目に測定した。放出試験の結果を第１３表に示す。
【０１５４】
第１３表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表１３】
2019514873.tif 000023
【０１５５】
デュアルチャンバーパックを、加速条件、即ち４０℃／７５％の相対湿度で３ヶ月間保持した。３ヶ月後、パックを活性化することで徐放性液体組成物を形成し、これを室温で４５日間保持した。インビトロ溶解を、３７℃でｐＨ６．８のリン酸緩衝液１０００ｍＬ中、１００ｒｐｍでＵＳＰ−ＩＩ型装置を用いて、０日目及び４５日目に測定した。放出試験の結果を第１４表に示す。
【０１５６】
第１４表：ＵＳＰ−ＩＩ型装置におけるインビトロメトホルミン放出率（％）（媒体：リン酸緩衝液、ｐＨ６．８、１０００ｍＬ、及び１００ｒｐｍ）
【表１４】
2019514873.tif 000024
【０１５７】
上記のデータから、本発明のデュアルチャンバーパックに加速条件で１ヶ月間及び３ヶ月間貯蔵された懸濁液用粉末及び懸濁基剤が、パックを活性化すると徐放性組成物を形成し、これは室温でそれぞれ１２０日間及び４５日間貯蔵されたときに実質的に類似したインビトロメトホルミン放出を提供することが明らかである。
【０１５８】
安定性データ
実施例７に従って調製された徐放性懸濁組成物の関連物質を、０日目及び室温で４５日間及び１２０日間の貯蔵後に測定した。懸濁液用粉末及び懸濁基剤を、デュアルチャンバーパックに４０℃／７５％の相対湿度で１ヶ月間及び３ヶ月間保存した。１ヶ月又は３ヶ月後、パックを活性化して徐放性懸濁組成物を形成し、次いで関連物質を、０日及び室温で４５日間及び１２０日間の貯蔵後に測定した。
【０１５９】
メトホルミンのアッセイを、ＨＰＬＣ法によって測定した。結果を第１５表に示す。
【０１６０】
第１５表：メトホルミンの安定性データ
【表１５】
2019514873.tif 000025
【０１６１】
懸濁基剤の浸透圧：Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて測定して懸濁基剤１ｋｇ当たり３．９６０ｏｓｍｏｌ。
【０１６２】
懸濁基剤の粘度：５ｒｐｍで回転する＃２スピンドルを用いて、ブルックフィールド粘度計を用いて２５℃で測定して２８８０ｃｐｓ。
【０１６３】
実施例８；徐放性ビーズの調製
【数９】
2019514873.tif 000026
【０１６４】
手順：
１．グアファシン塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
【０１６５】
様々な濃度の浸透圧発生剤（塩化ナトリウム）を有する様々な溶液を、実施例８Ａ〜７Ｄに従って調製した。Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて、これらの溶液の浸透圧を測定した。
【０１６６】
【数１０】
2019514873.tif 000027
【０１６７】
実施例８Ａ〜８Ｄに従って、塩化ナトリウムを精製水に溶解した。Ｏｓｍｏｍａｔ（登録商標）０３０−Ｄを用いて、これらの溶液の浸透圧を測定した。
【０１６８】
工程４のコーティングされたビーズを、実施例８Ａ〜８Ｄに従って異なる懸濁ベースに分散させた。これらの懸濁液を室温で７日間保持した。７日後、各懸濁液を濾過し、精製水で希釈した。これらをグアンファシン含有量についてＨＰＬＣを用いて分析した。結果を以下の第１６表に示す。
【０１６９】
第１６表：浸透圧がグアンファシン浸出に及ぼす影響
【表１６】
2019514873.tif 000028
【０１７０】
上記のデータから、コーティングされたビーズから溶液へのグアファシンの浸出は、溶液の浸透圧が実施例８Ａから８Ｄにかけて増加するにつれて減少することが明らかである。
【０１７１】
実施例９
【数１１】
2019514873.tif 000029
【０１７２】
手順：
１．バラシクロビル塩酸塩とヒドロキシプロピルメチルセルロースを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、イチゴフレーバーを混合した。
６．工程４のコーティングされたビーズを工程５の混合物と混合して、懸濁液用粉末を得た。
７．工程６の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１７３】
実施例１０
【数１２】
2019514873.tif 000030
【０１７４】
手順：
１．アモキシシリンとポリビニルピロリドンを、精製水に溶解した。
２．微結晶性セルロース球を、工程１の溶液でコーティングした。
３．エチルセルロースとセバシン酸ジブチルを、アセトンと精製水の混合液に分散させた。
４．工程２のビーズを、工程３のコーティング分散液でコーティングした。
５．クラブラン酸、レモンフレーバー、キシリトール、微結晶性セルロース−ナトリウムカルボキシメチルセルロース、イチゴフレーバーを混合した。
６．工程４のコーティングされたビーズを工程５の混合物と混合して、懸濁液用粉末を得た。
７．工程６の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【０１７５】
実施例１１
【数１３】
2019514873.tif 000031
【０１７６】
手順：
１．エソメプラゾールマグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、及びクロスポビドンを、精製水に分散させ、撹拌して分散液を形成させる。
２．ノンパレルシードを、工程１の分散液でコーティングする。
３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、及びタルクを精製水に分散させて、分散液を得る。
４．工程２のコーティングされたペレットを、工程３の分散液でコーティングする。
５．ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー分散液、タルク、及び二酸化チタンを精製水に分散させて、分散液を得る。
６．工程４のコーティングされたペレットを、工程５の分散液でコーティングする。
７．工程６のコーティングされたペレットを、タルクで潤滑化する。
８．工程７の潤滑化されたペレットをキシリトールと混合して、懸濁液用粉末を得る。
９．工程８の懸濁液用粉末を、徐放性懸濁組成物を形成するのに必要な場合、必要量の精製水で再構成する。
【図１】
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【図２】
2019514873.tif 000033
【図３】
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【国際調査報告】
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