(57)【要約】  本発明は、密閉された液密パッケージング、およびそれに密封され、活性化時に実質的に水からなる液相を遅れて放出する好ましくは寸法安定性の水性組成物からなるシステムに関する。本発明はさらに、前記システムを製造するための方法、および自己分解型経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）製造時のその使用に関する。
2019506389.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
密閉された液密パッケージングおよびそれに封入された好ましくは寸法安定性の含水組成物からなり、場合により十分な量の活性化剤を含むシステムであって、該組成物が、実質的に水からなる液相を一時的な遅延を伴い放出する、前記システム。
【請求項２】
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、低エステルペクチンまたは低エステルアミド化ペクチンに基づくヒドロゲルであり、該組成物が、活性化剤として、アルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムを、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、解重合グアーガム製品またはポリアクリレートに基づくヒドロゲルであり、該組成物が、活性化剤として、有機酸、好ましくはクエン酸を、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、冷却されたオレイン酸／水混合物または低融点の塩水和物、好ましくは塩化カルシウム六水和物、硫酸マンガン四水和物、リン酸水素ナトリウム十二水和物または硝酸リチウム三水和物であり、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出が、組成物が加熱されるときに起こる、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
密閉された液密パッケージングが、フィルムパッケージングである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項６】
密閉された液密パッケージングが、ポーチ、好ましくは密封された平坦なポーチ、より詳細には３つの端または４つの端が密封されたポーチである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項７】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段をさらに含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステムを製造するための方法であって、寸法安定性の含水組成物、場合により活性化剤、および場合によりパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を、耐湿パッケージング、好ましくはフィルムパッケージングに入れ、次いでこのパッケージングを好ましくは耐湿密封により密閉することを特徴とする前記方法。
【請求項９】
少なくとも１つの活性成分、活性成分を使用できなくする少なくとも１つの水溶性薬剤、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の少なくとも１つの分離、およびパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を含む自己破壊型経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）であって、請求項１〜７のいずれか１項に記載の活性化されたシステムから、実質的に水からなる液相が、活性成分を使用できなくする薬剤に到達することができ、このようにして活性成分および活性成分を使用できなくする薬剤が、互いに接触し、この接触が活性成分を破壊することを確実なものにすることにより、使用後にＴＴＳが除去される際に、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の分離が無効になる作用を有する前記システム。
【請求項１０】
経皮パッチであることを特徴とする、請求項９に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１１】
活性成分を固体またはペーストの状態で使用できなくする薬剤を含むことを特徴とする、請求項９または１０に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１２】
患者の皮膚からＴＴＳを除去後に、活性成分および活性成分を使用できなくする薬剤を、移動相の存在下で互いに化学的に反応させることを特徴とする、請求項７〜９のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１３】
活性成分が、鎮痛薬または麻薬、好ましくはモルヒネ誘導体、ヘロイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルまたはアルフェンタニルであることを特徴とする、請求項９〜１２のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１４】
活性成分を使用できなくする薬剤が、水溶性酸化剤、好ましくは過マンガン酸カリウムであることを特徴とする、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１５】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、複数の鋭いまたは尖った領域を有することを特徴とする、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１６】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、星状の形状を有することを特徴とする、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１７】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、鋭くない外側輪郭および鋭いまたは尖った内側領域を有することを特徴とする、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１８】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段に関して、ＴＴＳの構造を歪曲させることにより皮膚からＴＴＳを除去する際に、内部領域におけるそれに応じて配列された少なくとも１つの点が、その幾何形状により規定されるピボット点の回りで、隣接する層の方向の面から最大で９０°の角度で回転し、このようにして少なくとも１つの隣接する層の穿孔をもたらすことを特徴とする、請求項１７に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１９】
疼痛治療における、請求項９〜１８の１項に記載または２つ以上の項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システムの使用。
【請求項２０】
自己破壊型経皮吸収治療システムの製造における、請求項１〜７のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、密閉された液密パッケージング、好ましくはフィルムパッケージング、およびそれに含まれる、実質的に水からなる液相を活性化時に放出する好ましくは寸法安定性の含水組成物からなるシステム、ならびにその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１により、活性成分、活性成分を使用できなくする水溶性薬剤、例えば過マンガン酸カリウム、および穿孔のための機械的手段を含む自己破壊型経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）が公知である。穿孔のための機械的手段の作用は、使用後にＴＴＳが除去される際に、活性成分を使用できなくする水溶性薬剤に水が到達することができ、次いでそれが活性成分と接触し、次いで水の存在下で活性成分を破壊することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００９／１２１５１４号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
この国際公開の発明の一実施形態では、ＴＴＳの上部支持層は、穿孔のための機械的手段も備える水リザーバを有する密封されたポーチの上に位置する。しかし、そのようなシステムの製造において必要な水の添加を実現することは、密封端のポーチの不浸透性が不足しているため非常に困難である。密閉処置時の水蒸気の凝縮のため、ポーチは、必要とする不浸透性に欠けている。しかし、水は、自己破壊型ＴＴＳを活性化するために絶対的に必要である。
【０００５】
本発明の目的は、ポーチに水を加え、次いで不浸透性密封を有するこのポーチを提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
必須で信頼性のあるポーチへの水の導入およびその後のポーチの不浸透性の密封が、驚くべきことに低エステル／アミド化ペクチン（ＬＥペクチン）に基づくウエハの選択により解決できることが分かった（この場合「ウエハ」は、シート状、好ましくは寸法安定性の、フィルムまたは箔の形態の組成物を指す）。５０％未満のエステル化度（ＤＥ°）を有する、すなわち、エステル化５０％未満のポリガラクツロン酸単位を有するペクチンは、カルシウムイオンを用いゲル化することができる。得られるゲル強度は、ペクチンの量、ペクチンの種類、可溶性の乾物含量、ｐＨ、およびカルシウムイオン濃度により決定される。カルシウム塩をさらに添加すると、カルシウム最適条件を超える。この結果、離水（ゲルからの水の発生）に対する強い傾向を有する脆いゲル（ペクチニン酸カルシウム、不溶性のペクチンのカルシウム塩の形成）が生じる。そのようなウエハの使用、およびカルシウム塩、例えば塩化カルシウムの添加により、ウエハのゲル構造からの一時的な遅延を伴う離水のため水が発生し、このことは、密封処理時に水が蒸発しないことを意味する。したがって、ポーチの不浸透性が確実なものになる。
【０００７】
したがって、本発明は、密閉された液密パッケージング、好ましくは密閉された液密フィルムパッケージング、およびそれに封入された好ましくは寸法安定性の含水組成物からなり、場合により十分な量の活性化剤を含むシステムであって、該組成物は、実質的に水からなる液相を一時的な遅延を伴い放出する、システムに関し、好ましくはシステムでは、好ましくは寸法安定性の含水組成物が、低エステルペクチンまたは低エステルアミド化ペクチンに基づくヒドロゲルであり、また、組成物は、活性化剤として、アルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムを、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で含む。
【０００８】
これらのペクチン系組成物は、好ましくは２．５〜７．５重量％のペクチン、９１〜９７重量％の水、および０．１〜３重量％のゲル形成アルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムを含む。３．５〜６．５重量％のペクチン、９３〜９６重量％の水、および０．２〜２重量％のゲル形成アルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムが特に好ましい。水の放出は、好ましくはさらに、０．１〜３重量％、より詳細には０．１〜３重量％のアルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムの添加により誘発される。
【０００９】
低エステルペクチン（ＬＥペクチン）は、エステル化が５０％未満のポリガラクツロン酸単位（ＤＥ＜５０％）を有するペクチンである。ＬＥペクチンは、カルシウムイオンをゲル化することができる。アミド化ペクチンの場合、アンモニアが酸の代わりに使用されて、エステル基の部分をアミド基が置き換える。このことにより、酸性的に脱エステル化したペクチンに関してゲル化特性が変更する。脱アミド化ペクチンと同様に、ＬＥ−アミド化ペクチンは、ゲル化するためにカルシウムイオンを必要とする。少量のカルシウムイオンの場合でも十分に堅固なゲルを形成する。
【００１０】
解重合グアーガム製品、例えば、Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０、またはポリアクリレート、好ましくはポリアクリル酸ナトリウム、例えば、Ａｒｏｎｖｉｓ（登録商標）製品に基づくヒドロゲルは、クエン酸の添加後の離水により水を放出できることも分かった。したがって、本発明の好ましくは寸法安定性の含水組成物は、解重合グアーガム製品またはポリアクリレートに基づくヒドロゲルであってもよく、この場合、活性化は、有機酸、好ましくはクエン酸を、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で添加することにより達成される。
【００１１】
解重合グアーガム製品に基づく組成物は、好ましくは２．５〜７．５重量％の解重合グアーガム製品および９１〜９７重量％の水を含む。３．５〜６．５重量％の解重合グアーガム製品および９３〜９６重量％の水が特に好ましい。水の放出は、０．１〜３重量％、より詳細には０．１〜３重量％の有機酸、好ましくはクエン酸の添加により誘発される。
【００１２】
ポリアクリレート、好ましくはポリアクリル酸ナトリウム、例えばＡｒｏｎｖｉｓ（登録商標）製品に基づく組成物は、好ましくは１０〜３４重量％のポリアクリレートおよび６６〜９０重量％の水を含む。１６〜２８重量％のポリアクリレートおよび７２〜８４重量％の水が特に好ましい。水の放出は、０．１〜３重量％、より詳細には０．１〜３重量％の有機酸、好ましくはクエン酸の添加により誘発される。
【００１３】
実質的に水からなる液相の放出が、十分な量の活性化剤の添加後に起こる組成物の場合、表現「放出の一時的な遅延」は、放出が、約０．５〜６分間後、好ましくは約０．７〜４分間後、より詳細には約１〜２分間後に始まることを意味する。この遅延の結果、好ましくは密封による、パッケージングの不浸透性密閉のために十分な時間が残っている。放出の工程は、約１〜３時間後、好ましくは約１〜５時間後、より詳細には約１〜１０時間後に終了する。
【００１４】
さらに、好ましくは寸法安定性の含水組成物は、冷却されたオレイン酸／水混合物または低融点の塩水和物、好ましくは塩化カルシウム六水和物、硫酸マンガン四水和物、リン酸水素ナトリウム十二水和物または硝酸リチウム三水和物であってもよい。活性化および水の放出は、加熱することにより達成される。
【００１５】
冷却されたオレイン酸／水混合物に基づく組成物は、好ましくは４０〜６０重量％のオレイン酸および４０〜６０重量％の水を含む。４５〜５５重量％のオレイン酸および４５〜５５重量％の水が特に好ましい。組成物は、室温でエマルション成分を調製することにより製造され、それは次いで０〜１℃、好ましくは０〜０．５℃に冷却され、堅い塊を生じ、それは、約６℃で貯蔵され、さらに、ウエハに加工することができる。水の放出は、約１７〜３０℃、好ましくは室温付近に加温することにより誘発される。
【００１６】
低融点の塩水和物は、その融点未満で貯蔵および加工されなければならない。例えば、塩化カルシウム六水和物は約３０℃で、硫酸マンガン四水和物は約２７℃で、リン酸水素ナトリウム十二水和物は約３５℃で、硝酸リチウム三水和物は約２８℃で、すなわち、すべては体温（３７℃）未満で融解する。活性化および水の放出は、融点より高く、例えば体温付近に加温することにより実現する。
【００１７】
低融点の塩水和物に基づく組成物は、体温付近に加温すると液相を放出するすべての工程に対して適切であり、その液相は、実質的に水からなり、次いで例えば、水溶性物質用の、その他、水で活性化可能なＴＴＳの活性化用の、または、例えば、固体有機酸と無機炭酸塩の混合物からの二酸化炭素の生成などのガス発生用の溶媒として作用することができる。
【００１８】
実質的に水からなる液相の放出が、加熱により誘発される組成物の場合、「放出の一時的な遅延」は、熱源の温度および供給される熱量により望み通りに制御することができる。冷却された状態では、オレイン酸／水混合物を、また、融点未満では、低融点の塩水和物を、実質的に水からなる液相の放出なしに比較的長期間貯蔵することができる。
【００１９】
本発明の密閉された液密パッケージングは、好ましくはフィルムパッケージング、例えばポーチ、好ましくは密封された平坦なポーチ、より詳細には３つの端または４つの端が密封されたポーチである。平坦なポーチは、フィルムをフィルム機械の方向に単に折ることにより生じる。必要な場合に、平坦なポーチは、３つの端が密封されたポーチまたは４つの端が密封されたポーチとして構成することができる。３つの端が密封されたポーチは、両側および上側のみで密封されるが、４つの端が密封されたポーチは、さらに底側に密封綴じ目を持つ。この方法によって、４つの端が密封されたポーチは、同じ外形寸法では、３つの端が密封されたポーチよりも容積が小さいが、ポーチの破損に対するより優れた防御をもたらすことができる。
【００２０】
液密フィルムパッケージングを製造するためのプラスチック適合性の前提条件は、機械的強度、低固有重量、適切な加工特性などの有利な物性以外に、衛生上の理由から第一に効果的な滅菌性である。例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリメタクリレート、ポリアミド、ポリエステル、およびポリカーボネートは、これらの要件を適切に満たす。これらのポリマーは、適切なポーチ材料である。ポリエチレン（ＰＥ、低密度ポリエチレンおよび高密度ポリエチレン）およびポリプロピレン（ＰＰ）が好ましい。ＯＰＰおよびＢＯＰＰは、ＰＰの改質物であり、特性が変更されている。この場合、ＯＰＰ（一方向に配向したＰＰ）とＢＯＰＰ（二方向に配向したＰＰ）は区別される。これらのポリマーは、同様に適性が高い。
【００２１】
好ましくは寸法安定性製造のパッケージングを密閉する前に場合により十分な量ですでに添加されている活性化剤、または温度の上昇は、パッケージングの密閉後に、好ましくは寸法安定性の含水組成物から、水および場合によりさらにそれに溶解した成分からなる液相の一時的な遅発を伴う放出を誘発する。
【００２２】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段が、場合によりポーチにさらに含まれる。この機械的手段を、例えば接着により、ポーチの外側に選択的に貼り付けることができる。パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段の代わりに、または追加で、ポーチに組み入れられた開封または破壊のための別のメカニズム、例えば弱化点または所定の破断点もあり得る。
【００２３】
本発明は、前記のシステムを製造するための方法にも関し、この方法は、好ましくは寸法安定性の含水組成物、場合により実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量の活性化剤、および場合によりパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を、耐湿フィルムパッケージングに導入し、次いでこのフィルムパッケージングを好ましくは耐湿密封により密閉することを特徴とする。
【００２４】
したがって本発明の別の目的は、意図した方法での使用後に、残りの活性成分のどんな悪用目的の除去もほとんど完全に不可能であるＴＴＳを提供することであり、さらにこのＴＴＳは、容易に比較的長期間の貯蔵が可能であり、さらに、液状の溶液中の薬剤の意図しない発生による輸送時の損傷の可能性がない。
【００２５】
この別の目的は、好ましくは使用後に、すなわち、患者の皮膚表面からＴＴＳを除去後に自己破壊する、患者の皮膚表面に適用するための経皮パッチの形態のＴＴＳを提供することにより達成される。自己破壊型ＴＴＳは、本発明によれば、ＴＴＳ中に存在する残留した活性薬物成分が、使用後に直接的または間接的に破壊されるか、化学的に分解されるか、および／または使用できなくなることを意味する。しかし、同時に、ＴＴＳの経皮投与の前または最中でもこの破壊の工程が始まらないのは常に確実である。
【００２６】
したがって本発明は、好ましくは経皮パッチの形態の自己破壊型経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）にも関し、該システムは、少なくとも１つの活性成分、活性成分を使用できなくする少なくとも１つの水溶性薬剤、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の少なくとも１つの分離、およびパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を含み、上記で定義される活性化システムから、実質的に水からなる液相が、活性成分を使用できなくする薬剤に到達することができ、また、このようにして活性成分および活性成分を使用できなくする薬剤が互いに接触し、この接触が活性成分を破壊し、すなわち、好ましくは、化学反応により、前記成分が破壊され、分解され、またはいずれにしても使用できなくすることを確実なものにすることにより、該システムは、使用後にＴＴＳが除去される際に、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の分離を無効にする作用を有する。
【００２７】
薬剤は、本発明では固体またはペーストとして存在し得る物質または物質の混合物であってもよい。薬剤は、好ましくは活性成分と化学的に反応することによりそれを破壊する水溶性物質であり、より詳細には、化学的酸化剤、例えば、無機試薬、例えば、過マンガン酸カリウムなどの過マンガン酸塩、セリウム（ＩＶ）塩、クロム酸塩、亜硝酸カリウムなどの亜硝酸塩、ペルオキソ化合物、次亜ハロゲン化物；好ましくは過マンガン酸カリウムおよび亜硝酸カリウムである。所与の活性成分と共に、薬剤は、好ましくは活性成分との化学的反応性を基にして選択される。
【００２８】
活性成分は、好ましくは鎮痛薬、例えば、麻酔薬の群からの活性成分である。好ましくは、モルヒネおよびモルヒネ誘導体、ヘロインおよびブプレノルフィン、またはフェンタニルおよびその誘導体レミフェンタニル、スフェンタニル、およびアルフェンタニル、またコデイン、ジヒドロコデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デキストロプロポキシフェン、エチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボメタドン、レボルファノール、メタドン、メトポン、ナルブフィン、ニコモルフィン、オキシコドン、ナロキソン、オキシコドン、ペンタゾシン、ペチジン、タペンタドール、チリジン、またはトラマドールが挙げられる。好ましい活性成分は、モルヒネ誘導体、ヘロイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、またはアルフェンタニルである。原則として、依存性が高く、生命を脅かし、破壊的な不要な作用により、薬物として使用されるすべてのオピオイドは、したがって誤使用を防ぐために、本発明の主題の適用により使用後に使用できなくすることができる。
【００２９】
原則として、ＴＴＳによる経皮投与が適切な投与の形態である、活性成分と薬剤のすべての他の組み合わせを使用することも可能である。
【００３０】
活性成分と薬剤の分離は、液体は透過するが、固体は透過しない層、例えば紙、膜または不織ウェブにより通常実施される。この場合のウェブは、鉱物繊維、例えばガラス、ミネラルウールまたは玄武岩、動物繊維、例えばシルクまたはウール、植物繊維例えば綿、例えば、または天然（例えば、セルロース）および／または合成ポリマーから作られる化学繊維から構成されていてもよい。合成プラスチックとして、標準ポリマー例えば、ポリアミド、ポリイミド、ポリテトラフルオロエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、ポリスチレン、ポリエステルまたはポリカーボネートを使用することがこの目的では可能である。
【００３１】
患者の皮膚からパッチ／ＴＴＳを除去する際に、ポーチは、開封、穿孔または破壊され、ポーチから薬剤への水の侵入が起こり、活性成分と薬剤との分離が無効になる。液体は、薬剤に到達し、薬剤を溶解し、その過程で薬剤が、例えば、不織ウェブを通過し、活性成分と直接接触し、活性成分を破壊するのを手助けする。
【００３２】
液体の侵入を実現するまたは可能にする手段は、機械的手段であり、種々の形態をとることができる。この方法による意図は、ＴＴＳのいかなる除去時にも、剥離の方向に関わらず、手段がその意図した機能、すなわち、早い段階では起きてはいけない事象であるが、活性成分と薬剤との間の分離を無効にすることを直接的または間接的に可能にする機能を実行することを確実なものにすることである。この目的では、手段は複数の鋭いまたは尖った領域を有する。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
そのような手段の最も単純な実施形態は、星形である。
【００３４】
図１Ａに例として星を示す。そのような星は、鋭い点、スパイクまたは端を有していてもよく、それらは、曲げ半径またはＴＴＳへの機械的応力がある点に達すると、例えば、液体リザーバの壁または分離フィルムであり得る少なくとも１つの隣接する層を穿孔し、したがって、液体の侵入を実現するかまたは少なくとも可能にする。
【００３５】
一好ましい実施形態では、穿孔のための機械的手段は、鋭くない外側輪郭および鋭いまたは尖った内側領域を有する。
【００３６】
本発明で好ましいこの種の幾何形状の例を、図１Ｂおよび図１Ｃに示す。どちらの表示も、本発明で好んで使用される、丸く、鋭くなく、したがって先を丸めた外側縁を有する幾何形状を示す。実際、この幾何形状を用いると、製造、貯蔵、または輸送の過程で、または意図した取扱い時に、パッケージングの開封、穿孔または破壊が時期尚早に、非意図的に生じるリスクがなく、したがって活性成分が使用前に破壊されるリスクがない。尖った、鋭い領域は、幾何形状の内部で保護されて位置する。したがって、大きい曲げ半径では、および／またはＴＴＳへの弱い力の下では、穿孔は始まらない。ＴＴＳを皮膚から除去する場合のみが、構造を歪曲させることにより、幾何形状により規定されるピボット点の回りで、隣接する層の方向の面から最大で９０°の角度で、内部領域内の対応する点を回転させるために曲げ半径が十分に小さく、または機械力が十分大きく作用する。材料の剛性の結果生じるシステムの張力により、少なくとも１つの隣接する層に穿孔が生じる。
【００３７】
この場合、少なくとも１つの隣接する層を穿孔する機械的手段が、ＴＴＳの２次元の範囲に適合させた大きさを有することが特に有用であり、好ましくは、ＴＴＳの内面積よりわずかに小さいだけである。このことは、一方ではシステムの十分な可撓性を保証し、また他方では曲げることにより生じる構造内の張力が、隣接する層を穿孔するのに十分である。さらに、力方向の手段の全長に対する点の長さの比も役割を果たす。手段の全体の長さに対して点の長さを短くするとその剛性が高まるので、点の長さが短いほど、システムの感度は高くなる。ＴＴＳ除去の際の上向きの張力などの力の作用の結果、点は、そのピボット点（複数可）に関して旋回し、次いで、少なくとも１つの隣接する層を通して２０〜９０°の範囲の鋭角で押される。
【００３８】
機械的手段のための適切な材料は、例えば、十分な剛性を有する可撓性のプラスチックである。そのような特性を有するプラスチックは、例えば、標準ポリマー、例えば、ポリエチレンまたはポリプロピレン、ポリエステル、例えば、ポリエチレンテレフタレート、またその他のポリマー、例えばシクロオレフィンコポリマー、ポリアクリレートまたはポリメタクリレート、ポリテトラフルオロエチレン、ＰＶＣ、ポリカーボネート、ポリスチレン、パーフルオロアルコキシポリマー（ＰＦＡ）、パーフルオロエチレンプロピレンなどである。材料の厚さは、意図した使用の過程で有効性に影響を及ぼす。
【００３９】
プラスチックは、１００〜１０００μｍ、好ましくは２００〜７００μｍ、より好ましくは２５０〜５５０μｍの厚さで使用される。手段の好ましい幾何形状、すなわち全体の長さに対する点の長さの比の結果、およびピボット点の配置の結果、ＴＴＳの可撓性は高く、材料の剛性にもかかわらず、自己破壊機能性を損なわずに心地よく身に着けられる。
【００４０】
本発明の自己破壊型ＴＴＳは、原則として多層構造を有し、１つの可能性のある変形が、例として図２に添付する例示的実施形態で説明される。
【００４１】
図２は、１つの可能性のある多層構造を有する本発明のＴＴＳ縦断面の図式的な表示である。表示のこの構造は、例えば、液体を透過し、例えば、肌色に着色した織物でできていて、その底面は少なくとも局所的に接着剤の薄層でコーティングされている少なくとも１つの上部支持層１、および、意図したＴＴＳの使用では皮膚と直接接触し、活性成分が組み込まれている接着剤の底層５を含む。この層から、活性成分が、皮膚の最上層、表皮に送達される。穿孔のための機械的手段は図２に示されていない。
【００４２】
接着剤膜が活性成分リザーバと皮膚の間に配置された膜パッチの構成も可能であり、活性成分を表皮に送達し、送達速度を制御することができる。
【００４３】
上部支持層１の下に、少なくとも１つの穿孔のための機械的手段を含む密閉された液密フィルムパッケージング２があり、このパッケージング２は、活性化後に実質的に水からなる液相を放出する好ましくは寸法安定性の含水組成物を囲む。フィルムパッケージングの下に、活性成分、好ましくは酸化剤、例えば固体状の過マンガン酸カリウムを破壊するための薬剤用のリザーバ３があり；その下に不織ウェブ４があり、その下にすでに上述した接着剤の層５があり、活性成分を含む。ＴＴＳの貯蔵および輸送のために、接着剤の層５の下に透明保護フィルム６もあり、この層６は、ＴＴＳの使用前に除去されることになる。
【００４４】
本発明のＴＴＳまたは経皮パッチは、そのようなシステムについて当業者公知のすべての材料を使用して他の方法で製造することができる。したがって、本発明のＴＴＳを製造するために、当業者は、原則として、従来技術で公知のＴＴＳまたは経皮パッチの材料、製造方法、および構造を、追加で本発明により手段および薬剤を適切に組み合わせて使用することができる（これに関しては下記参照：Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｅ  Ｐｆｌａｓｔｅｒ；Ｓｐｅｋｔｒｕｍ  ｄｅｒ  Ｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔ  １０／２００３、４２；Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｙ．Ｗ．  Ｃｈｉｅｎ、Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、３１巻；Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｉｎ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｓ．Ｋａｎｄａｖｉｌｌｉら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、２００２年５月、６２〜８０）。
【００４５】
以下の実施例により本発明をより詳細に説明するが、それらに限定されない。それにもかかわらず、本発明の好ましい特徴として個々にまたは互いに組み合わせて実施例で記載される、本発明のシステムの特定の実施形態を、そのようなものとして一般化することが可能である。別段の指定がない限り、％データは重量％である。
【００４６】
ペクチンウエハの製造（表１、実施例１〜４を参照）
蒸留水を、約７３℃の水浴中の広口ガラス内で、分散撹拌機を用い毎分２００回転（ｒｐｍ）で撹拌した。ペクチンｃｌａｓｓｉｃ  ＣＵ７０１を５００ｒｐｍで撹拌しながら少量ずつゆっくり添加した。次いで、撹拌速度を１５００ｒｐｍに上げた。この結果、粘性の高い薄茶の混濁した塊を得た。温度約７５℃の水浴を用い撹拌しながら、秤取した塩化カルシウムを添加した。次いで、速度を２０００ｒｐｍに上げた。少なくとも３０分間後に、ガラス棒を用いて塊を試験した；ゲルが自発的に形成された。次いで、理想的には予め５０〜７０℃の温度に加熱していた、１００μｍポリエステルフィルムのシリコン側に塊を塗布した。塊は、速やかに硬化し、第２のポリエステルフィルムをシリコン側で敷くことができた。次いで、この積層品からウエハを製造することができた。
【００４７】
Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）ウエハの製造（表１、実施例５を参照）
蒸留水を広口ガラス内でパドル撹拌機を用い２００ｒｐｍで撹拌した。Ｍｅｙｐｒｏｇａｔ（登録商標）９０を２００〜５００ｒｐｍで撹拌しながら少量ずつゆっくり添加した。撹拌速度を２０００ｒｐｍに上げた。塊は均一になり、塊が撹拌できなくなるまで粘度が上昇する。次いで固体の塊からウエハを製造することができた。
【００４８】
オレイン酸ウエハの製造（表１、実施例６を参照）
オレイン酸を広口ガラスに透明な状態で導入した。蒸留水を添加し、分散撹拌機を用いて混合物を１０００ｒｐｍでホモジナイズした。この結果、乳白色のエマルションを生成した。エマルションを約０．３℃の氷浴中でさらに撹拌した。約３０分間後に、堅く白い塊を得た。次いで塊を約６℃で冷蔵庫に貯蔵した。次いで堅い塊からウエハを製造することができた。
【００４９】
ポリアクリル酸ナトリウムウエハの製造（表１、実施例７を参照）
Ａｒｏｎｖｉｓ（登録商標）を広口ガラスに導入した。蒸留水を添加し、混合物をガラス棒で撹拌した。固体ゲルを製造した。次いで、ウエハを固体の塊から製造することができた。
【００５０】
【表１】
2019506389.tif 000003
【００５１】
離水ペクチンウエハの製造（表２、実施例８〜１７を参照）
これらの実験を、ジッパーを有するＰＥポーチで実施した。この目的のために、約１０ｃｍ２の大きさの四角形をペクチンウエハ積層品から切り出した（表１、実施例１〜４を参照）。作製したウエハから、第２のポリエステルフィルムを除去し、さらに、塩化カルシウムを振りかけた。次いで、さらなる観察のため振りかけられたウエハを個々にＰＥポーチに挿入し、ジッパーを密閉した。
【００５２】
表２
ＣａＣｌ２の添加により誘発される離水により、ペクチンウエハの水損失を測定する実験シリーズ（使用したペクチン：ペクチンｃｌａｓｓｉｃ  ＣＵ７０１  ５％）
【表２】
2019506389.tif 000004
【００５３】
〔実施例１８〕
自己破壊型ＴＴＳの製造
酢酸エチル、ヘプタン、およびイソプロパノール／トルエンの有機溶媒混合物中の２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、アクリル酸ブチル、およびアクリル酸のモノマーからなる自己架橋性ポリアクリレートの液剤１．１４ｋｇに、レブリン酸１００ｇ、オレイン酸オレイル１５０ｇ、ポリビニルピロリドン１００ｇ、エタノール１５０ｇ、酢酸エチル２００ｇ、およびブプレノルフィンベース１００ｇを添加した。この混合物を均一になるまで約２時間撹拌した。ホモジナイザー処理後に、混合物を１００μｍポリエステルフィルムのシリコン側に塗布し、その後溶媒を７０℃の乾燥オーブン内で１０分間乾燥することにより除去した。溶媒の除去により、単位面積当りの重量約８０ｇ／ｍ２が生じるように、コーティングの塗布厚さを選択した。溶媒の除去後に、シリコン処理ポリエステルフィルムおよび活性成分含有ポリマー層からなる積層品に、第２の少し弱くシリコン処理したポリエステルフィルムを敷いた。その後、得られた積層品を、端の長さ５×５ｃｍを有する四角形に切断した。次いで、積層品の１つの側の５×５ｃｍのシリコン処理ポリエステルフィルムを除去し、例えば、４×４ｃｍの大きさを有する、例えば、吸収剤、液体透過性材料、不織ウェブを中央に貼付した。次いで、エンボス加工した縁を有し、粉末状の過マンガン酸カリウムで満たされたろ紙ポーチを、吸収剤、液体透過性の不織ウェブの上に置き、ポーチの設計では、その全体の面積は活性成分含有ポリマー層のものより小さかった。
【００５４】
本発明はそれに限定されないが、ポーチは、４×４ｃｍの寸法を有し得る。次いで、全面的密封および５×５ｃｍの大きさを有し、図１Ｃに示す方法で４点倒立のマルタ十字形が提供され、ハードポリマー材料で作られ、１．５ｍｌの量の水（実施例１のゲルウエハからの離水により放出される）を有する、液密ポーチを接合した。使用済みのＴＴＳを患者の皮膚から除去する際に、マルタ十字の少なくとも１つの点は、液体ポーチの低い方の壁に穴を開け、水の放出を起こし、水は直ちにその下に配置された過マンガン酸カリウムに入り接触する。
【００５５】
その使用目的でＴＴＳを投与する場合、最初にシリコン処理ポリエステル層（保護フィルム）を除去する必要があり、それは容易に実施できる。ＴＴＳが患者の皮膚に付着する際に、水を満たしたポーチは、最初は無傷のままである。過マンガン酸カリウム粉末への液体の侵入の可能性はない。しかし、１〜７日間の投与期間後にＴＴＳが患者の皮膚から除去される際に、ポリマー材料の剛性のため、４点倒立マルタ十字形の少なくとも１つの点がポーチのフィルムに穴を開け、自動的にフィルムを穿孔する。マルタ十字の形状により、ＴＴＳが患者から除去される方向に関係なく、ポーチがどんな場合でも穿孔されることが確実になる。
【００５６】
次いで水は、支持フィルムおよび分離層の穿孔を通してＴＴＳに浸透して、過マンガン酸カリウムを溶解し、それを、吸収剤不織ウェブを通して接着剤の底層中の残りの活性成分に短時間で輸送することができる。そこで酸化プロセスが直ちに始まり、例えば、ブプレノルフィンの場合は、その酸化的破壊が生じる。このことにより確実に活性成分は誤使用できない。
【符号の説明】
【００５７】
１  上部支持層
２  フィルムパッケージング
３  薬剤用のリザーバ
４  不織ウェブ
５  接着剤の層
６  透明保護フィルム
【図面の簡単な説明】
【００５８】
【図１Ａ】本発明の他の実施形態における幾何形状を表わす図である。
【図１Ｂ】本発明の他の実施形態における幾何形状を表わす図である。
【図１Ｃ】本発明の他の実施形態における幾何形状を表わす図である。
【図２】図２は、多層構造を有する本発明のＴＴＳ縦断面を示す図である。
【図１Ａ】
2019506389.tif 000005
【図１Ｂ】
2019506389.tif 000006
【図１Ｃ】
2019506389.tif 000007
【図２】
2019506389.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成29年11月20日(2017.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
密閉された液密パッケージングおよびそれに封入された好ましくは寸法安定性の含水組成物からなり、場合により十分な量の活性化剤を含むシステムであって、該組成物が、実質的に水からなる液相を一時的な遅延を伴い放出し、
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、低エステルペクチンまたは低エステルアミド化ペクチンに基づくヒドロゲルであり、該組成物が、活性化剤として、アルカリ土類または土類金属塩、好ましくはカルシウム塩、より詳細には塩化カルシウムを、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で含み、
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、解重合グアーガム製品またはポリアクリレートに基づくヒドロゲルであり、該組成物が、活性化剤として、有機酸、好ましくはクエン酸を、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出に十分な量で含み、
好ましくは寸法安定性の含水組成物が、冷却されたオレイン酸／水混合物または低融点の塩水和物、好ましくは塩化カルシウム六水和物、硫酸マンガン四水和物、リン酸水素ナトリウム十二水和物または硝酸リチウム三水和物であり、実質的に水からなる液相の一時的な遅発を伴う放出が、組成物が加熱されるときに起こる、前記システム。
【請求項２】
密閉された液密パッケージングが、フィルムパッケージングである、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
密閉された液密パッケージングが、ポーチ、好ましくは密封された平坦なポーチ、より詳細には３つの端または４つの端が密封されたポーチである、請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステム。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステムを製造するための方法であって、寸法安定性の含水組成物、場合により活性化剤、および場合によりパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を、耐湿パッケージング、好ましくはフィルムパッケージングに入れ、次いでこのパッケージングを好ましくは耐湿密封により密閉することを特徴とする前記方法。
【請求項６】
少なくとも１つの活性成分、活性成分を使用できなくする少なくとも１つの水溶性薬剤、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の少なくとも１つの分離、およびパッケージングを開封、穿孔または破壊するための少なくとも１つの機械的手段を含む自己破壊型経皮吸収治療システム（ＴＴＳ）であって、請求項１〜４のいずれか１項に記載の活性化されたシステムから、実質的に水からなる液相が、活性成分を使用できなくする薬剤に到達することができ、このようにして活性成分および活性成分を使用できなくする薬剤が、互いに接触し、この接触が活性成分を破壊することを確実なものにすることにより、使用後にＴＴＳが除去される際に、活性成分と活性成分を使用できなくする薬剤との間の分離が無効になる作用を有する前記システム。
【請求項７】
経皮パッチであることを特徴とする、請求項６に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項８】
活性成分を固体またはペーストの状態で使用できなくする薬剤を含むことを特徴とする、請求項６または７に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項９】
患者の皮膚からＴＴＳを除去後に、活性成分および活性成分を使用できなくする薬剤を、移動相の存在下で互いに化学的に反応させることを特徴とする、請求項４〜６のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１０】
活性成分が、鎮痛薬または麻薬、好ましくはモルヒネ誘導体、ヘロイン、ブプレノルフィン、フェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルまたはアルフェンタニルであることを特徴とする、請求項６〜９のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１１】
活性成分を使用できなくする薬剤が、水溶性酸化剤、好ましくは過マンガン酸カリウムであることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１２】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、複数の鋭いまたは尖った領域を有することを特徴とする、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１３】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、星状の形状を有することを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１４】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段が、鋭くない外側輪郭および鋭いまたは尖った内側領域を有することを特徴とする、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１５】
パッケージングを開封、穿孔または破壊するための機械的手段に関して、ＴＴＳの構造を歪曲させることにより皮膚からＴＴＳを除去する際に、内部領域におけるそれに応じて配列された少なくとも１つの点が、その幾何形状により規定されるピボット点の回りで、隣接する層の方向の面から最大で９０°の角度で回転し、このようにして少なくとも１つの隣接する層の穿孔をもたらすことを特徴とする、請求項１４に記載の自己破壊型経皮吸収治療システム。
【請求項１６】
疼痛治療における、請求項６〜１５の１項に記載または２つ以上の項に記載の自己破壊型経皮吸収治療システムの使用。
【請求項１７】
自己破壊型経皮吸収治療システムの製造における、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステムの使用。
【国際調査報告】
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