(57)【要約】  麻酔剤を保持するための、疎水性ポリ（４−メチル−１−ペンテン）中空糸膜であって、内面及び外面と、内面と外面の間の、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有する、マクロボイドを含まない、本質的に等方性の支持層と、外面側でこの支持層に隣接した、厚さ１．０〜３．５μｍの高密度の分離層と、を有する、膜。膜の多孔度は、３５体積％超〜５０体積％未満の範囲であり、ＣＯ２に対するパーミアンスは２０〜６０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）であり、ガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）は少なくとも５であり、ＣＯ２／麻酔剤の選択性は少なくとも１５０である。  この膜の製造方法は、熱誘起相分離プロセスに基づき、この方法において、成分Ａ及びＢを含有する溶媒系中のポリ（４−メチル−１−ペンテン）の均質な溶液が生成され、ここで成分Ａは強溶媒であり、成分Ｂはポリマー成分の弱非溶媒である。中空糸を形成した後、中空糸を液体冷却媒体中で冷却し、中空糸膜を形成する。溶液中のポリマー成分の濃度は、４２．５〜４５．８重量％の範囲であってもよく、型から出た中空糸は、型と冷却媒体との間のギャップを通って移動し、ギャップ長さは５〜３０ｍｍの範囲である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
麻酔剤を保持するための一体型非対称疎水性中空糸膜であって、当該膜は、主にポリ（４−メチル−１−ペンテン）を含み、その管腔に面した内面と、外側に面した外面と、内面と外面の間の、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有する支持層と、前記外面側でこの支持層に隣接した、緻密構造を有する分離層と、を有し、前記支持層がマクロボイドを含まず、前記支持層の孔が平均して本質的に等方性であり、
−前記分離層が、１．０〜３．５μｍの範囲の厚さを有することと、
−前記膜が、ＣＯ２に対して２０〜６０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンス、少なくとも５のガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）、及び少なくとも１５０のＣＯ２／麻酔剤の選択性を有することと、
−前記膜が、３５体積％超〜５０体積％未満の範囲の多孔度を有することと、
を特徴とする、膜。
【請求項２】
膜構造が、分離から支持層への移行において急激に変化することを特徴とする、請求項１に記載の膜。
【請求項３】
前記分離層が、１．０μｍ〜２．０μｍの厚さを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の膜。
【請求項４】
ＣＯ２に対して２５〜４０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンスを有することを特徴とする、請求項１〜３の１項以上に記載の膜。
【請求項５】
ＣＯ２に対して２５〜４０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンス、及びＯ２に対して少なくとも１０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンスを有することを特徴とする、請求項１〜４の１項以上に記載の膜。
【請求項６】
少なくとも２２０のＣＯ２／麻酔剤の選択性を有することを特徴とする、請求項１〜５の１項以上に記載の膜。
【請求項７】
少なくとも４００のＣＯ２／麻酔剤の選択性を有することを特徴とする、請求項１〜５の１項以上に記載の膜。
【請求項８】
少なくとも８のガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）を有することを特徴とする、請求項１〜７の１項以上に記載の膜。
【請求項９】
請求項１〜８の１項以上に記載の一体型非対称疎水性中空糸膜の製造方法であって、少なくとも：
ａ）溶解温度で液体であり互いに混和性である成分Ａ及び成分Ｂを含有する溶媒系中に、ポリ（４−メチル−１−ペンテン）からなるポリマー成分の均質な溶液を調製する工程であり、用いた前記ポリマー成分と成分Ａ及びＢとの混合物が、臨界脱混合温度及び凝固温度を有し、前記臨界脱混合温度未満での集合体の液体状態で混和性ギャップがあり、前記ポリマー成分の強溶媒を成分Ａに選択し、この溶媒中２５重量％の前記ポリマー成分の溶液の脱混合温度は、純ポリマー成分の融点より少なくとも１０％低く、ここでの脱混合温度及び融点は℃で測定されたものであり、成分Ｂは、前記ポリマー成分及び成分Ａからなる溶液の脱混合温度を上昇させ、成分Ｂは、成分Ｂの沸点まで加熱したときに前記ポリマー成分を溶解して均質な溶液を形成することがない、前記ポリマー成分にとって弱非溶媒であり、前記ポリマー成分２５重量％、前記弱非溶媒１０重量％、及び溶媒として使用される成分Ａ６５重量％からなる系の脱混合温度は、前記ポリマー成分２５重量％及び成分Ａ７５重量％からなる系の脱混合温度より最高で１０％高く、ここでの温度は℃で測定されたものである、調製する工程と、
ｂ）出口面及び前記臨界脱混合温度より高い型温度を有する型内で、前記溶液を、外面及び内面を有する中空糸に形成する工程と、
ｃ）入口面を有する液体冷却媒体を使用して中空糸を冷却する工程であり、当該冷却媒体が、前記型温度以下の温度で前記ポリマー成分を溶解せず又は前記ポリマー成分と化学反応せず且つ凝固温度未満の冷却温度まで調整され、前記冷却媒体が、前記冷却温度で均質な単相液体であり、冷却は、温度が凝固温度未満に低下すると、熱力学的非平衡液−液相分離から高ポリマー含有相及び低ポリマー含有相が生じ、後続して前記高ポリマー含有相の凝固が生じるような速度で行われる、冷却する工程と、
ｄ）場合により中空糸から成分Ａ及びＢを除去する工程と、
を含み、
前記均質な溶液中の前記ポリマー成分の濃度が４２．５〜４５．８重量％の範囲であり、前記溶媒系の濃度が５７．５〜５４．２重量％の範囲であり、前記型から出た中空糸が、前記冷却媒体に入る前に、前記型の出口面と前記冷却媒体の表面との間のギャップを通り、前記ギャップが５〜３０ｍｍの範囲の長さを有することを特徴とする、方法。
【請求項１０】
前記冷却媒体が、前記ポリマー成分にとって強非溶媒である液体であり、前記ポリマー成分２５重量％、前記強非溶媒１０重量％、及び溶媒として使用される成分Ａ６５重量％からなる系の脱混合温度が、前記ポリマー成分２５重量％及び成分Ａ７５重量％からなる系の脱混合温度より少なくとも１０％高いことを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記均質な溶液中の前記ポリマー成分の濃度が４３〜４５．５重量％の範囲であり、前記溶媒系の濃度が５７〜５４．５重量％の範囲であることを特徴とする、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、又はこれらの混合物を成分Ａとして使用することを特徴とする、請求項９〜１１の１項以上に記載の方法。
【請求項１３】
グリセリン三酢酸、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）獣脂アミン、大豆油、又はこれらの混合物を成分Ｂとして使用することを特徴とする、請求項９〜１２の１項以上に記載の方法。
【請求項１４】
アジピン酸ジオクチルを成分Ａとして使用することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
麻酔回路における請求項１〜８のうちの１項以上に記載の膜の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特にガス交換に適した、疎水性一体型非対称中空糸膜であって、この膜は、主にポリ（４−メチル−１−ペンテン）を含み、その管腔に面した内面と、外側に面した外面と、を有し、内面と外面の間の、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有する支持層と、外面側で支持層に隣接した、緻密構造を有する分離層と、を有し、支持層がマクロボイドを含まず、支持層の孔が平均して本質的に等方性である、膜に関する。
【０００２】
本発明は更に、熱誘起相分離プロセスを用いた、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有するこの膜の製造方法に関する。
【０００３】
化学、生化学又は医学の分野における多数の用途では、液体からの気体成分の分離又は液体へのこのような成分の添加に問題が生じる。このようなガス交換プロセスでは、気体成分が分離される又は気体成分が添加される各液体と、この気体成分を吸収又は放出させる働きをする流体との間の分離膜として機能する膜を使用することが増えている。医療分野における膜をベースとしたガス交換プロセスの重要な用途として、人工肺とも呼ばれる酸素供給器がある。こうした酸素供給器は、開心術において使用され、例えば、血液の酸素化及び血液からの二酸化炭素の除去が行われる。一般に、このような酸素供給器には、中空糸膜の束が用いられる。
【０００４】
血液に十分な酸素を供給し、同時に血液から十分な程度まで二酸化炭素を除去するために、膜は、高度なガス輸送を確保しなければならず、十分な量の酸素を膜の気体側から血液側に移動させ、逆に、十分な量の二酸化炭素を膜の血液側から気体側へ移動させなければならず、すなわち、単位時間当たりに輸送される気体量として表される気体流量又は気体移動速度及び膜の片側から他方側への膜表面積は高くなければならない。多孔度（porosity）が十分に高い場合にのみ、十分な移動速度を達成することができるため、移動速度への決定的な影響は、膜の多孔度によって与えられる。酸素化のための膜は、例えば、欧州特許第０，２９９，３８１（Ａ）号、米国特許第６，４０９，９２１号又は米国特許第６，４９７，７５２号に記載されている。
【０００５】
患者のストレスレベルを低く維持し、リラックスさせるために、多くの医療処置では患者を睡眠状態にしなければならない。したがって、外科的処置の間、患者を鎮静化させるために、麻酔剤、すなわち麻酔ガス混合物を呼吸気に添加する。これらの麻酔ガスは高価であるため、麻酔ガス混合気を循環させる。
【０００６】
麻酔剤が、患者に送達された後、部分的に再利用される麻酔回路システムは、当技術分野において公知である。その利点は、使用する麻酔剤が少なくて済む点である。ほとんどの麻酔剤は比較的高価であるため、これは経済的にも有利である。麻酔剤の使用量が少なければ、例えばハロゲン化炭化水素セボフルラン等の一部の麻酔剤は温室効果流体であるため、環境にも良好でありうる。
【０００７】
二酸化炭素は細胞内で形成され、呼気混合流体の約５％のレベルでの呼気中に肺の肺胞を通って放出される。呼気終了時の濃度は、呼気終末二酸化炭素値と呼ばれる。二酸化炭素の吸気レベルは、通常、０．５％をはるかに下回る。患者の血液中の二酸化炭素のレベルが過剰であることは、血液のｐＨ値を低下させ（アシドーシス）、適切に処置しなければ、患者の脳活動に影響を与え、最終的に意識消失及び死につながる恐れがある。
【０００８】
患者が混合流体中の麻酔剤を吸入すると、麻酔剤は、肺の肺胞を通過して患者の血液中に入る。患者は、いくつかある成分の中で特に、吐出麻酔薬、吐出酸素Ｏ２及び吐出二酸化炭素ＣＯ２を含む混合流体を吐き出す。ヒトの肺の作用により、吐出混合流体の二酸化炭素含有量は、吸入混合流体の二酸化炭素含有量よりも高い。更に、吐出混合流体の酸素含有量は、吸入混合流体の酸素含有量よりも低い。混合流体（吐出麻酔液を含む）再利用することができるように、吐出混合流体の二酸化炭素を再吸入に適したレベルまで減少させなければならない。
【０００９】
患者に再吸入される二酸化炭素流体の量を減少させることを目的とした麻酔回路は、当技術分野において公知である。当業界における一部では、吐出混合物中の二酸化炭素含有量を減少させることに集中すると共に、再吸入のために吐出酸素及び吐出分子麻酔剤を麻酔回路内に保存する試みがされている。吐出酸素流体を保存する要望は、適切な代謝を可能にするために十分高い患者の血液中の酸素飽和度を維持するために妥当なレベルで、吸入混合物の一部として酸素が供給される必要があるという概念を前提としている。多くの刊行物は、ＣＯ２を特異的に分離又は結合することによる、麻酔剤を含む混合流体からの分離に焦点を合わせている。
【００１０】
従来の麻酔回路のいくつかは、二酸化炭素吸収剤を使用して麻酔回路内の吐出二酸化炭素を減少させる。場合によっては、例えば、ソーダ石灰又はバラライム（baralyme）が使用される。セボフルラン及び他の麻酔蒸気は、これらの二酸化炭素吸収剤と反応して、化合物Ａ等の有害な化学物質を生成しうる。化合物Ａは、腎及び脳への毒性効果等の悪影響を及ぼすことが見出された。
【００１１】
吐出ＣＯ２を除去する吸収剤材料の使用によって生じる問題を回避するために、吐出分子麻酔剤に対して少なくとも部分的に不透過性であるが、酸素及び二酸化炭素に透過性である高分子中空糸膜を含む、患者の治療用の麻酔回路が提案されている（国際公開第２０１２／１７４６４９号、国際公開第２０１４／０９４１３９号参照）。
【００１２】
これらの麻酔回路に用いられる中空糸膜は、ポリメチルペンテン製であってもよく、多孔質支持層及び緻密な外層を有する非対称構造を有していてもよい。例えば、商標ＯＸＹＰＬＵＳ（登録商標）（３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）で販売されている中空糸膜が使用され、これはＱＵＡＤＲＯＸ−Ｄ（登録商標）酸素供給器（Ｍａｑｕｅｔ  Ｃａｒｄｉｏｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ＡＧ製）に含まれていた。
【００１３】
ＣＯ２の除去及びＯ２のバランスは、ＯＸＹＰＬＵＳ（登録商標）膜を含むこれらの酸素供給器によって十分に実現できたことが見出されたが、依然として幾分かの麻酔剤は膜を通過した。一方、同様の膜を、商標ＵＬＴＲＡＰＨＯＢＩＣ（３Ｍ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で販売されている国際公開第２０１２／１７４６４９号の実施例において使用したところ、麻酔剤を良好に保持したが、ＣＯ２及びＯ２の膜を横切る移動は不十分であったことを示した。
【００１４】
したがって、本発明の目的は、改善されたガスのパーミアンス特性を有し、麻酔回路において利用可能な膜を提供することである。本発明の更なる目的は、このような膜の製造方法を提供することである。
【００１５】
本目的は、麻酔剤を保持するための一体型非対称中空糸膜であって、この膜は、主にポリ（４−メチル−１−ペンテン）を含み、その管腔に面した内面と、外側に面した外面と、内面と外面の間の、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有する支持層と、外面側でこの支持層に隣接した、緻密構造を有する分離層と、を有し、支持層がマクロボイドを含まず、支持層の孔が平均して本質的に等方性であり、
−分離層の厚さが、１．０〜３．５μｍの間の範囲にあることと、
−膜が、ＣＯ２に対して２０〜６０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンス、少なくとも５のガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）、及び少なくとも１５０のＣＯ２／分子麻酔剤の選択性を有することと、
−膜が、３５体積％超〜５０体積％未満までの範囲の多孔度を有することと、
を特徴とする、膜によって実現される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
（原文記載なし）
【００１７】
これらの膜は、患者を治療する麻酔回路において優れて適用され、膜の全体構造は、高いＣＯ２パーミアンス、すなわち、膜壁を越えた二酸化炭素の良好な輸送を可能にし、したがって麻酔回路内の吐出混合流体からのＣＯ２の除去率を十分に高くすることができる。一方、本発明の膜の分離層の構造に起因する少なくとも１５０の高いＣＯ２／麻酔剤の選択性は、膜による麻酔剤の保持を確実に非常に強力なものとし、したがって患者が吸入した混合流体に添加された麻酔剤は、ほぼ定量的に麻酔回路内に残留する。したがって、本発明の別の態様は、麻酔回路における本発明の一体型非対称疎水性中空糸膜の使用である。好ましい実施形態において、本発明の膜は、２２０〜１０００の範囲内のＣＯ２／麻酔剤の選択性を有する。特に好ましいのは、４００〜１０００の範囲内のＣＯ２／麻酔剤の選択性である。ＣＯ２／麻酔剤の選択性の値及び範囲は、麻酔剤としてのセボフルランに特に有効である。
【００１８】
麻酔剤は、分子麻酔剤であると理解され、ポリハロゲン化エーテルを含んでいてもよい。より具体的には、分子麻酔剤は、セボフルラン、イソフルラン又はデスフルランのうちの少なくとも１つを含んでもよい。分子麻酔剤は、好ましくは、１６８ｇ／ｍｏｌ超の分子量を有していてもよい。
【００１９】
本発明の中空糸膜は、膜壁の片側に、より粗い有孔性の支持層を覆う高密度の分離層を有する非対称構造を有する。本発明に関しては、一体型非対称膜は、分離層及び支持層が、同じ材料からなり、膜の製造中に直接一緒に形成され、結果として両方の層が互いに接合して一体になった一つのものであると理解される。分離層から支持層への移行では、膜構造に対する変化があるだけである。複合膜は、これとは対照的であり、例えば、個別のプロセス工程で、分離層として高密度の層を、多孔質の、多くの場合に微多孔質の支持層又は支持膜に適用することによって形成される多層構造を有する。その結果、支持層及び分離層を構成する材料は、複合膜の場合には異なる特質も有する。
【００２０】
その構造に起因して、本発明の中空糸膜は、高ガス流量及び高ガス移動速度又はガスのパーミアンスそれぞれを特徴とし、同時に麻酔剤の透過に関して高レベルの安全性を維持する。これを実現するために、本発明の膜の気孔率は、３５体積％〜５０体積％の間のやや狭い範囲で調整する必要があり、それによって実質的には支持層の構造によって気孔率が決定される。好ましくは、膜は、４０体積％〜５０体積％の範囲の気孔率を有する。
【００２１】
一方、本発明の膜は、酸素及び二酸化炭素の輸送を可能にするが麻酔ガスを安全に保持する高密度の構造を有する所定の分離層を有する必要がある。麻酔剤の安全な保持を実現するために、分離層の厚さを少なくとも１．０μｍにする必要があり、同時に、酸素及び二酸化炭素を十分に輸送するために、分離層の厚さが３．５μｍを超えないようにしなければならないことが見出された。好ましくは、本発明の中空糸膜の分離層は、１．０μｍ〜２．０μｍの厚さ、より好ましくは１．０μｍ〜１．８μｍの厚さを有してもよい。本発明の膜の更に好ましい実施形態では、膜構造は、分離から支持層への移行において急激に変化し、すなわち、膜構造は、微多孔支持構造から分離層への段階的な変化無しに、実質的に移行がなく、突然に変化する。本発明の膜の分離層の厚さは、走査電子顕微鏡法によって作成される断口画像を用いて層を測定することにより、又は透過電子顕微鏡法を用いた極薄切片のキャラクタリゼーションにより、単純な方法で決定することができる。
【００２２】
本発明の膜の支持層は、様々な構造を有することができる。本発明の膜の一実施形態では、支持層は、スポンジ様で空洞のある開放気孔性の構造を有してもよく、この構造中の細孔は、チャネル、より小さい孔又は通路によって相互連結された、包まれたマイクロセルとして説明することができる。本発明の膜の別の実施形態では、支持層は、空洞のない構造を有してもよく、ポリマー相及び細孔が、相互貫入型網目構造を形成する。しかし、いずれの場合も、支持層はマクロボイドを含まず、すなわち、多くの場合に文献中で指孔又は空洞と呼ばれるこのような細孔を有さない。
【００２３】
支持層の細孔は、任意の形状を有することができ、例えば、細長い、円筒状の、丸みを帯びた形であってもよく、又はある程度の凹凸形状を有してもよい。本発明によれば、支持層の細孔は、平均して実質的に等方性である。これは、個々の孔が細長い形状も有しうるが、平均して全ての空間方向で実質的に同じ延伸を有しており、それによって個々の空間方向の延伸間に２０％以下の偏差が存在しうることを意味すると理解されたい。
【００２４】
本発明の膜は、その外面側に分離層を有する。好ましい実施形態において、本発明の膜は、その管腔に面した内面上に、ほぼ円形の開口部を有する開放気孔性網目様構造を有する。ほぼ円形の開口部は、主軸と短軸の比が２：１を超えない開口部であると理解されている。その開放気孔性構造により、このような膜は、その側面に、例えば、ガス流に対して比較的低い抵抗性を有する。
【００２５】
分離層は、ガス流及びガス移動速度に影響を与える。ガス混合物中の種々のガスを、互いに分離することができるかどうか、またどのようにして分離することができるか、例えばガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）にも影響を与える。
【００２６】
本発明の膜の高密度分離層では、溶液の拡散を介してガスの移動又はガスの流れが生じる。分離層の気密性及び特にガス移動に対するその適性を、例えば走査型電子顕微鏡を用いた目視検査のみに基づいて、十分に高い信頼性で評価することはできないことが多い。この場合、既存の孔の大きさ、又は亀裂等の一般的な構造的欠陥だけでなく、その数も役割を果たす。しかし、高密度の分離層を有する膜では、分離層の特性は、ガス透過率及び膜を通るガス流並びにガス分離係数を検査することによってのみ評価することができる。
【００２７】
高分子膜におけるガス輸送の一般的な原理は、膜中の細孔サイズに依存することが周知である。高密度の分離層を有する膜において、ガスは溶液拡散機構を介してこの膜を透過する、すなわち、非多孔質膜を透過するガスは、溶液と拡散の二成分を有する。供給ガス中の成分は、高分子膜材料に高圧で溶解し、次いで膜を通してその濃度勾配を膜の透過側に拡散させる。膜選択性は、成分溶解度及び拡散率の差を組み合わせることにより決定される。
【００２８】
溶液拡散モデルは、膜を横切る圧力が、供給圧（ｐ０）で一定であり、したがって拡散は濃度差によって推進されることを想定する。モデルは、溶解度及び拡散率の関数として浸透率を記述することができる。ヘンリーの法則は、膜に印加されたバルク分圧に対する膜中の溶質の濃度に関し、バルクと膜の濃度との間の不連続性の原因となる。したがって、フラックスＪｉを、式１に従って溶解度係数を組み入れた分圧によって表すことができる：
【数１】
2019514671.tif 000002
［式中、Ｓｉは、膜相中の濃度に対する成分の分圧に関連する、成分ｉの溶解度係数（ｍｏｌ  ｍ−２  ｂａｒ−２）であり、ｐｉ０及びｐｉ１は、それぞれ供給及び透過膜界面での成分ｉの分圧（ｂａｒ）である］。
【００２９】
透過率Ｐｉは、時間、面積、推進力に正規化されたフラックスＪｉを説明する。Ｐｉは、膜中の溶解度係数Ｓｉと拡散係数Ｄｉの積である。膜厚を不変なものとして規定することは、多くの場合、特に支持層及び高密度の皮膜（dense skin）の厚さの比率が変動しうる非対称性膜の場合、難しいため、透過性及び膜厚は、パーミアンスＫｉと呼ばれる単一のパラメータにひとまとめにされることが多い。パーミアンスは、式２を使って、フラックスを推進力に正規化することによって直接計算することができる：
【数２】
2019514671.tif 000003
【００３０】
通常、各膜界面（０及び１）での成分の分圧が、供給及び透過それぞれの平均分圧と等しくなることは想定可能である。この適用例の膜は、外側に高密度層を有する中空糸膜である。
【００３１】
キャラクタリゼーションの間、供給は管腔側になり、透過は、これらの繊維を含むモジュールのシェル側になる。この場合、パーミアンスは、膜を横切る成分ｉのフラックスＪｉを、供給側と透過側との間のその成分の平均分圧差によって分割することによって計算することができる。シェル側では、透過物が完全に混合されていると想定されるので、分圧は測定された出口分圧と等しくなると想定される。
【００３２】
この場合、パーミアンスは、式３を用いて計算することができ、式中の分圧推進力は式４を用いて推定する：
【数３】
2019514671.tif 000004
【００３３】
透過性及びパーミアンスに加えて、膜選択性は、キャラクタリゼーションに用いられる追加の固有膜特質である。膜選択性（αｉｊ）は、式５に従って、膜を通る二成分（ｉ及びｊ）の透過性又はパーミアンスの比として定義される。
【数４】
2019514671.tif 000005
【００３４】
選択性は、純ガスのパーミアンス比として、又はいくつかの成分の混合物中で測定した場合、混合物中のガス成分のパーミアンスの比として記録することができる。
【００３５】
したがって、本発明のガス流特性を確保し、分離層の高い整合性を確保するために、中空糸膜は、好ましくは、少なくとも８、より好ましくは少なくとも１０のガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）を有しうる。
【００３６】
高密度の分離層の存在にもかかわらず、本発明の膜は、Ｏ２及びＣＯ２に対して高いパーミアンスを示す。特に、ＣＯ２に対するパーミアンスは、患者が吐き出した混合流体からＣＯ２を除去するための麻酔回路における重要な因子である。したがって、Ｏ２及びＣＯ２パーミアンスは、いずれの場合にも、大気圧下で保持される透過側に対する膜のガス移動能の尺度としてみなされる。膜は、ＣＯ２に対して２０〜６０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）、好ましくは２５〜４０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のパーミアンスを有してもよい。更に好ましい実施態様において、膜は、少なくとも１０ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）、より好ましくは少なくとも１５ｍｏｌ／（ｈ・ｍ２・ｂａｒ）のＯ２パーミアンスを有してもよい。
【００３７】
中空糸膜は、好ましくは、２００〜５００μｍ、特に好ましくは３００〜４００μｍの外径を有する。５０〜１５０μｍの中空糸膜の壁厚が有利であり、５０〜１００μｍの厚さが特に有利である。
【００３８】
本発明による中空糸膜は、膜形成が熱誘起相分離プロセスを介して行われる方法によって製造することができる。
【００３９】
本発明の目的は、本発明の一体型非対称疎水性中空糸膜の製造方法であって、この膜は、主にポリ（４−メチル−１−ペンテン）を含み、その管腔に面した内面と、外側に面した外面と、を有し、内面と外面の間の、スポンジ様で開放気孔性の微多孔構造を有する支持層と、外面側でこの支持層に隣接した、緻密構造を有する分離層と、を有し、支持層がマクロボイドを含まず、支持層の孔が平均して本質的に等方性であり、この方法は、少なくとも：
ａ）溶解温度で液体であり互いに混和性である成分Ａ及び成分Ｂを含有する溶媒系中にポリ（４−メチル−１−ペンテン）からなるポリマー成分の均質な溶液を調製する工程であり、用いたポリマー成分と成分Ａ及びＢとの混合物が、臨界脱混合温度及び凝固温度を有し、臨界脱混合温度未満での集合体の液体状態で混和性ギャップ（miscibility gap）があり、ポリマー成分の強溶媒を成分Ａに選択し、この溶媒中２５重量％のポリマー成分の溶液の脱混合温度は、純ポリマー成分の融点より少なくとも１０％低く、ここでの脱混合温度及び融点は℃で測定されたものであり、成分Ｂは、ポリマー成分及び成分Ａからなる溶液の脱混合温度を上昇させ、成分Ｂは、成分Ｂの沸点まで加熱したときにポリマー成分を溶解して均質な溶液を形成することがない、ポリマー成分にとって弱非溶媒であり、ポリマー成分２５重量％、弱非溶媒１０重量％、及び溶媒として使用される成分Ａ６５重量％からなる系の脱混合温度は、ポリマー成分２５重量％及び成分Ａ７５重量％からなる系の脱混合温度より最高で１０％高く、ここでの温度は℃で測定されたものである、調製する工程と、
ｂ）臨界脱混合温度より高い温度を有する型内で、溶液を、外面及び内面を有する中空糸に形成する工程と、
ｃ）入口面を有する液体冷却媒体を使用して中空糸を冷却する工程であり、この冷却媒体が、型温度以下の温度でポリマー成分を溶解せず又はポリマー成分と化学反応せず且つ凝固温度未満の冷却温度まで調整され、冷却媒体が、この冷却温度で均質な単相液体であり、冷却は、温度が凝固温度未満に低下すると、熱力学的非平衡液−液相分離から高ポリマー含有相及び低ポリマー含有相が生じ、後続して高ポリマー含有相の凝固が生じるような速度で行われる、冷却する工程と、
ｄ）場合により中空糸から成分Ａ及びＢを除去する工程と、
を含み、
均質な溶液中のポリマー成分の濃度が４２．５〜４５．８重量％の範囲であり、溶媒系の濃度が５７．５〜５４．２重量％の範囲であり、型から出た中空糸が、前記冷却媒体に入る前に、型の出口面と冷却媒体の表面との間のギャップを通り、ギャップが５〜３０ｍｍの範囲の長さを有することを特徴とする、方法によって更に満たされる。
【００４０】
一方でＯ２及びＣＯ２のパーミアンス、他方で麻酔剤のパーミアンスに対して必要とされるバランスのとれた特質を有する中空糸膜を得るために、均質な溶液中のポリマー成分の濃度を４２．５〜４５．８重量％の非常に狭い範囲に調整することが本発明の方法において必須であることが明らかになっている。それに加えて、所要の特質を有する分離層を得るために、中空糸は、冷却媒体に入る前に、型から出てギャップを通って移動する必要がある。本発明の方法において、型と冷却媒体の入口面との間のギャップは、５〜３０ｍｍの範囲の長さを有していてもよい。ギャップ長さを所定の範囲に調整するとき、十分に高密度の分離層を有する中空糸膜が得られるが、分離層は依然としてＣＯ２に対して十分に透過性である。
【００４１】
本発明による方法は、液−液相分離による熱誘起相分離プロセスに基づく。本発明によれば、ポリマー成分並びに成分Ａ及びＢは、集合体の液体状態において、系が均質な溶液として存在する範囲、及びそれが混和性ギャップを示す範囲を有する二成分系を形成する。このような系を、臨界脱混合又は相分離温度未満の、均一な溶液として存在する範囲から冷却した場合、２つの液相、すなわち高ポリマー含有量の相と低ポリマー含有量の相への液−液脱混合又は相分離が最初に生じる。凝固温度未満まで更に冷却すると、高ポリマー含有相が固化し、３次元膜構造を形成する。これにより、冷却速度は、生成される細孔構造に対して実質的な影響力を持つ。冷却速度が十分に高く、熱力学的平衡条件下では液−液相分離が生じ得ないが、むしろ熱力学的非平衡条件下で生じ得、一方で依然として比較的遅く生じる場合、液−液相分離は、実質的に同じサイズの多数の液滴の形成とほぼ同時に起こる。次いで、得られたポリマー物体は、スポンジ様で空洞のある開放気孔性の微細構造を有する。冷却速度が著しく高い場合には、液滴の大部分が形成されうる前にポリマーが固化する。この場合、網状の微細構造が形成される。熱誘起液−液相分離によるプロセスを介して形成された様々なスポンジ様の微多孔構造は、米国特許第４，５１９，９０９号に詳述されており、その開示の参照として、例えばＲ．Ｅ．Ｋｅｓｔｉｎｇ、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９８５、２６１〜２６４頁に明記され、図示されている。
【００４２】
用いた、ポリマー成分、成分Ａ、及び成分Ｂの組合せ（成分Ａ及びＢは一緒に溶媒系を形成する）は、共同で単一の均質な液相に転換可能でなければならず、臨界脱混合温度（これより低い温度で２つの液相への相分離が生じる）を有する。しかし、これは、等量のポリマーを含有するが、溶媒系として成分Ａのみを含む溶液の脱混合温度よりも高い。したがって集合体の液体状態で混和性ギャップを有するポリマー／成分Ａ系において、成分Ｂの添加は、臨界脱混合温度を上昇させる。成分Ｂの添加は、得られた多孔構造の孔径及び細孔容積を選択的に制御することを可能にする。
【００４３】
成分Ａについて言えば、ポリマー成分の溶媒であり、この成分の沸点に至るまで加熱すると、このポリマー成分が完全に溶解して均質な溶液を形成する成分が用いられる。本発明によれば、溶媒を成分Ａとして使用しなければならず、この溶媒中２５重量％のポリマー成分の溶液の脱混合温度は、少なくとも１種のポリマーからなる純成分の融点より少なくとも１０％低い（脱混合温度及び融点は℃で測定される）。本発明の範囲内において、このような溶媒は、強溶媒と呼ばれる。
【００４４】
脱混合又は相分離温度は、検査する溶媒中にポリマー成分が溶けた均質な溶液を最初に調製し、次いでこの溶液を溶解温度の約２０℃高い温度まで加熱することによって、容易に決定することができる。この溶液を攪拌し、この温度で約０．５時間維持して、十分な均質性を達成する。その後、溶液を１℃／分の速度で攪拌して冷却する。相分離温度は、混濁が視認可能となる温度として決定される。更に冷却すると、ポリマー含有率が高い相は凝固温度で固化する。
【００４５】
成分Ｂについては、本発明によれば、ポリマー成分のための弱非溶媒である成分が選択される。ポリマー成分のための非溶媒は、非溶媒中に濃度１重量％にてポリマー成分を溶解せずに、この非溶媒の沸点に至るまで加熱したときに均質な溶液を形成する成分を意味すると理解される。本発明の範囲において、非溶媒の強度を、ポリマー成分及び強溶媒からなる系の脱混合温度と、溶媒系として同じ溶媒及び検査する１０重量％の非溶媒を含有する対応する系の脱混合温度との間の差に基づいて評価する。ポリマー濃度は、いずれの場合にも２５重量％である。次いで弱い非溶媒は、溶媒及びポリマーのみからなる対応する系の脱混合温度に対して最高８％まで脱混合温度を上昇させるものと理解される（温度は℃で測定される）。強非溶媒は、定義上、脱混合温度を少なくとも１０％上昇させるものである。
【００４６】
成分Ａはまた、１種以上の液体、特に他の溶媒とブレンドしてもよい。成分Ｂはまた、１種以上の他の成分、特に追加の非溶媒との混合物として使用することができる。その結果、本発明に関しては、成分Ａは、単一成分だけでなく、全体の作用が強溶媒として維持される限り、異なる溶媒の混合物、例えば２種の強溶媒又は強溶媒と弱溶媒の混合物でもあると理解される。同様に、成分Ｂも、弱非溶媒としての作用が維持される限り、異なる非溶媒の混合物、例えばいくつかの弱非溶媒の混合物であると理解される。
【００４７】
膜の生成に必要なポリマー分率及び溶媒系中の成分Ａと成分Ｂの比は、簡単な実験で位相図を作製することにより決定することができる。このような位相図は、Ｃ．Ａ．Ｓｍｏｌｄｅｒｓ、Ｊ．Ｊ．ｖａｎ  Ａａｒｔｓｅｎ、Ａ．Ｓｔｅｅｎｂｅｒｇｅｎ、Ｋｏｌｌｏｉｄ−Ｚ．ｕｎｄ  Ｚ．Ｐｏｌｙｍｅｒｅ、２４３（１９７１）、１４〜２０頁に記載されるような公知の方法を用いて作ることができる。原則として、所定の溶媒Ａでは、ポリマー成分、成分Ａ、及び成分Ｂの混合物中の成分Ｂ、すなわち、弱非溶媒の割合は、非溶媒、すなわち成分Ｂの強度によって決まる。好ましくは、溶媒系中の成分Ｂ分率は、１〜４５重量％である。
【００４８】
本発明による方法において、ポリマー成分はポリ（４−メチル−１−ペンテン）である。ポリ（４−メチル−１−ペンテン）は、Ｏ２及びＣＯ２に対して高いガス透過係数を有しており、これにより、膜の良好な機械的特質を維持しながら、このポリマーを使用するとき、高いガス移動速度又はパーミアンスを実現することができることが発見されている。
【００４９】
成分Ａ及びＢは、共同して溶媒系を形成し、両成分とも、規定の条件を満たすものが使用される。本発明の方法では、成分Ａは、好ましくは、アジピン酸ジオクチル、ミリスチン酸イソプロピル、ジフェニルエーテル、ジベンジルエーテル、又はそれらの混合物である。グリセリン三酢酸、フタル酸ジエチル、ヒマシ油、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）獣脂アミン、大豆油、又はそれらの混合物が、成分Ｂとして有利であることが証明されている。グリセリン三酢酸を成分Ｂとして使用すると、特に良好な結果が得られる。方法の特に好ましい実施形態において、溶媒系は、アジピン酸ジオクチル、グリセリン三酢酸及びヒマシ油の混合物を含む。一方では、この溶媒系から生成された膜は、ガス移動速度（パーミアンス）及び選択性に関する所要の特性を示すが、良好な機械的特質も示す。
【００５０】
溶液のポリマー分率は、４２．５〜４５．８重量％の狭い範囲に設定する必要があり、成分Ａ及びＢからなる溶媒系の分率は、５７．５〜５４．２重量％の範囲となる。ポリマー分率は、好ましくは、４３〜４５．５重量％であり、成分Ａ及びＢの分率は、５７〜５４．５重量％である。必要に応じて、ポリマー成分、成分Ａ及びＢへの、又はポリマー溶液への添加剤として、抗酸化剤、核形成剤、充填剤及び類似物質のような追加の物質を用いることができる。
【００５１】
ポリマー成分及び溶媒系から形成されるポリマー溶液は、適切な型を用いて形状付与され、中空糸膜が製造される。従来の中空糸型を採用することができる。
【００５２】
中空糸膜を製造する本発明の方法において、ポリマー溶液を、中空糸型の環状間ギャップに通して押出して、中空糸を形成する。中空糸膜の管腔を成形し安定させるための内部充填材として作用する中空糸型の中心孔を通して流体が計量される。中空糸型から押し出された中空糸は、型の出口面で、管腔に面した面（内面）及び管腔から見て外方に向き、中空糸の壁により内面から離れた面（外面）を示す。
【００５３】
使用する内部充填材は、気体状又は液体状とすることができる。内部充填材として液体を使用する場合、ポリマー溶液の臨界脱混合温度未満で、成形ポリマー溶液中のポリマー成分を実質的に溶解しない液体を選択しなければならない。内面に開放気孔性構造を実現するために、使用される少なくとも１種のポリマーのための溶媒である内部充填材を好ましくは使用するところ、前述の条件を観察しなければならず、かつ／又は内部充填材の温度を、ポリマー溶液の温度に近い温度に設定する。内部充填材は、溶媒系と混和性であってもよい。好ましくは、内部充填材は気体状であり、空気、蒸気材料、又は好ましくは窒素若しくは他の不活性ガスであってもよい。
【００５４】
成形後、液体冷却媒体を用いて中空糸を冷却し、それにより、中空糸、すなわち成形されたポリマー溶液中で熱力学的非平衡液−液相分離が生じ、後続してポリマー構造が固化して硬化する。この方法では、液体冷却媒体は、凝固温度未満の温度に調整されている。本発明によれば、所望の、分離層を有する一体型非対称膜を製造するために、冷却媒体は、媒体が型温度に加熱されてもポリマー成分を溶解せず、化学的に反応しないものでなければならない。このような冷却媒体の使用は、分離層の形成のために決定的である。このような冷却媒体に設けられた必要条件は、例えば、溶媒系として用いられる成分Ａ及びＢの混合物の冷却媒体としての使用を除外する。このような系は、冷却温度でポリマー成分を溶解しないと考えられるが、前述したように、ポリマー成分は、型温度で均質な溶液を形成する。
【００５５】
本発明の方法において、型の出口面と冷却媒体の表面は、ギャップによって空間的に分離され、その長さは５〜３０ｍｍの範囲であってよく、押し出された中空糸がそこを通過し、その後に液体冷却媒体と接触する。本発明の方法の好ましい実施形態において、ギャップは、１５〜２５ｍｍの範囲の長さを有してもよい。上述のように、所定の特性を有する分離層を有する状態で、押し出された中空糸が、中空糸型の出口面と液体冷却媒体の入口面との間のギャップを通って移動することは極めて重要である。ギャップは、好ましくはエアギャップであってもよく、中空糸成形型によって少なくとも部分的に上端が加熱されていてもよい。中空糸の外面上への分離層の形成は、型と冷却媒体の表面との間のギャップにおいて既に開始されていると考えられている。中空糸が、５〜３０ｍｍの範囲、好ましくは１５〜２５ｍｍの範囲の長さを有するギャップを通って移動する場合のみ、冷却後に十分に高密度の分離層を有する中空糸膜が得られる。
【００５６】
冷却媒体として用いられる液体は、ポリマー成分の非溶媒であることが好ましく、すなわち、冷却媒体の沸点に至るまで加熱されたときにポリマー成分を溶解して均質な溶液を形成しないことが好ましい。冷却媒体として使用される液体はまた、ポリマー成分を全体的に溶解しない限り、ポリマー成分の溶媒である成分を含んでもよい、又は異なる非溶媒の混合物であってもよい。この場合、冷却媒体の非溶媒の性質の度合いが、形成される分離層の気密度に影響を与えることが観察される。したがって、本発明による方法の特に好ましい実施形態では、ポリマー成分の強非溶媒である冷却媒体として液体が使用される。非溶媒及び強非溶媒の定義に関しては、成分Ｂと共に前述の考察を参照されたい。好ましくは、冷却温度における冷却媒体は、均質な単相液体である。これは、特に均質な表面構造を有する膜の製造を確実にする。液体冷却媒体は、溶媒系と混和して均質な溶液を形成するもの、又は溶媒系を形成する成分を溶解しないものでありうる。
【００５７】
熱力学的非平衡液−液相分離を開始するために、冷却媒体の温度は、使用するポリマー溶液の臨界脱混合温度又は相分離温度より有意に低くなければならず、更に高ポリマー含有率の相を固化するためには凝固温度よりも低くなければならない。この場合、脱混合温度と冷却媒体の温度との間に可能な限り大きな差があるとき、分離層の形成が促進される。冷却媒体は、好ましくは相分離温度より少なくとも１００℃低い温度、特に好ましくは相分離温度より少なくとも１５０℃低い温度を有する。この場合の冷却媒体の温度が５０℃未満であれば、特に有利である。個々の場合には、周囲温度より低い温度に冷却することが必要でありうる。冷却は、数段階で行うことも可能である。
【００５８】
液体冷却媒体は、好ましくは、成形した物体を冷却するために通過させるシャフト又は紡糸管の中にある。冷却媒体及び成形した物体は一般に、同じ方向のシャフト又は紡糸管に通して供給する。成形物体及び冷却媒体は、紡糸管を通して同じ又は異なる線速度で供給することができるので、要求に応じて、成形物体又は冷却媒体のいずれかをより高い線速度にすることができる。このようなプロセスの変形は、例えば、米国特許第４，５６４，４８８号又は米国特許第４，６６６，６０７号に記載されている。
【００５９】
ポリマー構造の冷却硬化後に、通常、成分Ａ及びＢを、製造した膜構造から除去する。除去は、例えば、抽出によって行うことができる。好ましくは、１種又は複数のポリマーを溶解しないが、成分Ａ及びＢと混和性の抽出剤を使用する。後続して、膜から抽出剤を除去するために高温下の乾燥が必要となりうる。好適な抽出剤は、アセトン、メタノール、エタノール、好ましくはイソプロパノールである。
【００６０】
ここで本発明を、以下の実施例及び図面を参照してより詳細に説明する。
得られた膜をキャラクタライズするために次の方法が使用される。
【００６１】
気孔率の決定
調べる膜の少なくとも０．５ｇの試料を乾燥状態で秤量する。次いで膜試料を液体中に２４時間入れておき、それにより膜を湿らすが、膨潤はさせず、液体が全ての細孔内に侵入するようにする。これは、膜試料が不透明からガラス状に透明な状態に変わることで視覚的に検出することができる。次いで、膜試料を液体から取り出し、試料に付着している液体を約１８００ｇで遠心分離することによって除去し、こうして前処置して濡れた、すなわち液体に満ちた膜の質量を求めた。
【００６２】
以下の式６に従って気孔率（％）を求める。
【数５】
2019514671.tif 000006
［式中、
ｍ湿潤＝濡れた、液体に満ちた膜試料の重量
ｍ乾燥＝乾燥している膜試料の重量
ρ液体＝使用する液体の密度
ρポリマー＝膜ポリマーの密度］
【００６３】
パーミアンス及び選択性の決定
ガス及びガス混合物：
膜のパーミアンス及び選択性を決定するために、以下のガス及びガス混合物を用いた：
三元ガス混合実験におけるキャリアガスとして、質量分析計の較正を行うために、５％ＣＯ２と残りＯ２との認証混合物を使用した。Ｈｅ、Ｏ２及びＮ２の認証較正用ガス混合物も、質量分析計の較正に使用した。使用したガス及びガス混合物を表１に列挙する。
【表１】
2019514671.tif 000007
【００６４】
セボフルラン［Ａｂｂｖｉｅ（米国イリノイ州ノースシカゴ）製］、デスフルラン及びイソフルラン［両方ともＢａｘｔｅｒ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（米国イリノイ州ディアフィールド）製］を、麻酔薬気化器［Ｄｒａｅｇｅｒ（ドイツ、リューベック）製］で投与した。透過装置を、プラスチックＬｅｇｒｉｓ  １／４インチ真空用ＰＴＦＥ金具及び１／４インチのポリエチレン管、並びにＴｒｕＷａｖｅ１／８インチ管及び金具（透過ライン及び質量分析計）サンプリングポイント用）と共に組み立てた。
【００６５】
質量分析計
パーミアンス及び選択性を決定するためのガス濃度又はガス組成は、質量分析計を用いて測定した。四重極質量分析計［Ｏｍｎｉｓｔａｒ  Ｍｏｄｅｌ  ＰＴＭ８１２１７１３１、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ（ドイツ、アスラー）］を使用して、供給保持流れ並びに透過流れのガス組成を混合ガス試験のために測定した。質量分析計は、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ製のＱｕａｄｅｒａソフトウェア（ｖ４．５０．００４）によって制御した。質量分析計の動作、データ解析、表示及び記憶容量は全て、Ｑｕａｄｅｒａによって制御した。二次電子増倍管（ＳＥＭ）イオン検出を用いて動作させ、より高い分解能を実現し、低濃度での正確な検出を可能にした。これら実験（ＳＥＭ電圧９１０Ｖ、イオン電流５．１−０９Ａ、分光分解能５０、及び１秒の休止）の全てに、同じ動作条件を用いた。
【００６６】
質量分析計は、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ社の推奨する較正手順に従って、質量比濃度決定するために較正した。オフセット較正を行って、測定したＳＥＭ信号の固有のオフセットを全て削除した。次いで、質量スケール調整の較正を実施して質量スケールをチューニングし、対象の各質量の測定値を整数値に調整した。次いで、背景判定の較正を実施して、測定したガスに関連しない残留ガスから任意の質量ピークを識別した。この較正からのバックグラウンドスペクトルは、その後の測定から差し引かれる。最終較正は、ガス特異較正によってイオンピークを濃度に変換する、ガス特異較正であり、化合物を質量ピークに割り当てることを必要とする。次いで、認証された較正ガス混合物を用いて較正因子ライブラリが構築された。質量分析計の較正は、実験検査の間を通じて維持されていた。
【００６７】
酸素で充填した注射器に、所定量の液体セボフルラン、デスフルラン、又はイソフルランを手動で注入し、攪拌して液体を蒸気化することにより、麻酔較正用混合物を混合した。化合物特質と理想ガス法とを用いて組成を算出した。次いで、この混合物を用いて、質量分析計を較正した。次いで、気化器によって供給された濃度は、較正された装置によって検証した。
【００６８】
透過特性の判定
モジュールにおける膜の透過特性は、定圧可変容積法の変化を用いて測定される。
図１は、実験システムの概略図を示す。
【００６９】
針弁を用いて供給ガス流量を制御し、ガラス管流量計［Ｓｃｏｔｔ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｇａｓｅｓ（米国ＰＡ州Ｐｌｕｍｓｔｅａｄｖｉｌｌｅ）］を用いて流量を測定し、管腔出口流に接続されたアナログ圧力計［Ｓｐｅｉｄｅｌ  Ｋｅｌｌｅｒ（ドイツ、ユンギンゲン）、精度：±５ｍｍ  Ｈｇ又は約６．６７ｍｂａｒ）を用いて供給圧力を測定した。管腔側の送給圧は、実験毎に１．２ｂａｒで一定に保持した。シェル側の透過圧力は大気圧であった。モジュールのシェル側の一方のポートがプラグ接続され、他方のポートは、流量測定のための修正され水平に配置されたガラスピペット（Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、全体積５ｍＬ）へ又は濃度決定のための質量分析計へのいずれかに三方弁を介して接続された。
【００７０】
平均流量を算出するために、各試行の前にピペットを水で充填し、透過ガスを水に取って代えて０．５ｍＬの間隔で時間を計測した。体積流量率測定の直後に、透過物が質量分析計のサンプリングポートに供給され、ガス組成物は混合ガス実験用のみ供給された。モジュール上の両シェル側ポートがプラグ接続されたときに、供給ガス濃度を測定した。ガス組成物は、モジュールの保持部ポートから測定した。システムは、各試行の間に酸素でパージした。
【００７１】
純ガス透過測定値
１．２ｂａｒで供給される純二酸化炭素（ＣＯ２）、酸素（Ｏ２）、及び窒素（Ｎ２）について膜の純ガスのパーミアンスを決定した。ガスの濃度が安定化すると、透過液ラインはピペットセットアップに接続された。次いで透過物を水に取って代えて０．５ｍＬ毎に４回の読み取り値を測定した。これらの読み取り値を平均化し、一試行用にカウントした。各モジュールについて、動作条件のセット毎に、最低３つの試行を実行した。各モジュールについて、動作条件のセット毎に、最低３つの試行を実行した。式７に従って純ガスのパーミアンスを算出した。
【数６】
2019514671.tif 000008
式中、Ｑは透過モル流量（ｍｏｌ／ｈ）であり、ｐｆは供給物の絶対圧力（ｂａｒ）であり、ｐｐは透過物の絶対圧力（ｂａｒ）であり、Ａは内部活性膜領域（ｍ２）である。パーミアンスは、ｍｏｌ／ｈ／ｍ２／ｂａｒの単位で記録される。純ガス選択性
【数７】
2019514671.tif 000009
は、式８に従って２つの純ガスｉ及びｊの平均パーミアンスの比に基づいて計算した。
【数８】
2019514671.tif 000010
式中、Ｋｉｐ及びＫｊｐは、それぞれ成分ｉ及びｊの純ガスのパーミアンスである。
【００７２】
混合ガス透過測定値
混合ガス透過手法は、純ガスシステムと同様であるが、透過物の濃度測定も必要とした。供給及び保持組成物を、上記のとおりに決定した。加えて、流量測定に追従して、透過組成物の決定のために、透過物を質量分析計に向かわせた。
【００７３】
実験の麻酔蒸気濃度は、その最小肺胞内濃度（ＭＡＣ）あたりから選択した。ＭＡＣは、麻酔ガスの効き目の尺度であり、患者の５０％を動けなくするために必要な蒸気の最小濃度として定義される。セボフルラン、デスフルラン及びイソフルランのＭＡＣは、それぞれ２．１３％、６．０％及び１．１３％として規定される。各蒸気にＭＡＣの蒸気濃度を用いて蒸気実験を実施した。一連の実験は、臨床的に関連する手術条件に近い条件で、室温及び低供給圧力（１．２ｂａｒ）下にて実施し、セボフルラン、イソフルラン又はデスフルランのいずれかをそれらのＭＡＣで混合して５％二酸化炭素／酸素ガス混合物とし、麻酔投与中に呼気を模倣した。各膜タイプの３つのモジュールを使用し、各モジュールの動作を３回実施し、セボフルラン、イソフルラン及びデスフルランに対して合計ｎ＝９回試行した。
【００７４】
混合ガス試験は、流量に加えて、質量分析計により、供給、保持及び透過ガス組成物を監視することを必要とした。混合ガス成分のパーミアンスは、式９を用いて計算した：
【数９】
2019514671.tif 000011
【００７５】
対数平均推進力（式４）を用いてΔＰｉ，ａｖｅを計算した。混合ガス選択性、アルファＭを、式１０に従ってガス混合物中の２つの成分ｉ及びｊのパーミアンスを使用して計算した。
【数１０】
2019514671.tif 000012
【００７６】
実施例１〜３並びに比較例１ａ、１ｂ、２及び３：
実施例１〜３並びに比較例１ａ、１ｂ、２及び３において、以下の手順に従って膜を製造した：
ポリマー成分であるポリ（４−メチル−１−ペンテン）（ＴＰＸ  ＤＸ８４５）を、２６０℃の温度で攪拌子を有する容器中、窒素雰囲気下で、７０重量％のアジピン酸ジオクチル、２０重量％のグリセリン三酢酸、及び１０重量％のヒマシ油からなる溶媒系中に溶解させた。実施例１〜３並びに比較例１ａ、１ｂ、２及び３で使用されるポリマー及び溶媒系の濃度を、表１に列挙する。
【００７７】
脱気後、結果として得られた透明で均質な溶液を、ギヤポンプで、２４８℃に加熱しておいた外径１．２ｍｍの環状ギャップを有する中空糸型に供給し、押し出して中空糸を形成した。中空糸型の内部ボアを通して中空糸の管腔に窒素を計量して供給した。２４ｍｍのエアセクションの後、中空糸は、約１ｍの長い紡糸管を通過し、紡糸管を通ってグリセリン三酢酸が周囲温度に調整され、冷却媒体として流れた。紡糸管内の冷却工程の結果で固化した中空糸は、紡糸管から７２ｍ／分の速度で引き出され、スプールに巻き取られ、後続してイソプロパノールで抽出され、次いで約１２０℃で乾燥させた。
【００７８】
内径が約２００μｍ、壁厚が約９０μｍの中空糸膜が得られ、この膜は、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）画像において、６００００倍に拡大しても外面に細孔は観察できなかった。管腔に面する内面は、ほぼ円形の開口を有する開放気孔性の網目様構造を有していた。スポンジ様で開放気孔性の微多孔質支持構造は、約１．５〜２．０μｍの厚さの分離層によって覆われている。
【表２】
2019514671.tif 000013
【００７９】
各実施例及び比較例の膜を用いて試験モジュールを、膜の特質を試験するために調製した。この目的のために、中空糸膜を円筒状のハウジング中に配置し、ポリウレタン製の管シェル中の中空糸膜の端部をポッティングすることによって、各膜タイプのモジュールを最低限３つ製造した。中空糸膜の管腔を、供給入口及び供給出口それぞれと流体接続した。中空糸膜を囲むモジュール内の空間を、透過物出口と流体接続した。
【００８０】
膜モジュールの詳細を表２に列挙する。
【００８１】
各実施例及び比較例の膜について、ＣＯ２、Ｏ２及びＮ２のパーミアンス、ガス分離係数α（ＣＯ２／Ｎ２）及びＣＯ２／麻酔剤の選択性を、上記の試験方法に従って測定した。
【００８２】
二酸化炭素（ＣＯ２）、酸素（Ｏ２）及び窒素（Ｎ２）の純ガスのパーミアンスを表３に列挙し、図２に示す。意図される用途で最も対象とする特質は、二酸化炭素のパーミアンスである。加えて、実施例及び比較例の３種のガスの透過性を表２に挙げ、透過性は、各パーミアンスに基づき、パーミアンスと膜の厚さ（繊維壁の厚さ＝９０μｍ）との積によって計算される。
【表３】
2019514671.tif 000014
【００８３】
各実施例及び比較例の膜について、混合ガス実験、すなわち、セボフルラン（２．０体積％）、イソフルラン（６．１３体積％）、又はデスフルラン（１．１３体積％）のいずれかと、Ｏ２中５体積％のＣＯ２の残部と、を含有するガス混合物を用いた実験を実施し、これらの混合物中のＣＯ２パーミアンス、ＫＣＯ２（ｍｏｌ／ｍ２／ｂａｒ／ｈ単位）を純ガス実験で決定した純ＣＯ２のパーミアンス、ＫＣＯ２と比較した（上記参照）。得られた結果を表４に列挙し、図３に示す。
【表４】
2019514671.tif 000015
【００８４】
表５に、混合ガス実験で得られたセボフルランに対するＣＯ２の選択性を、実施例１〜３及び比較例１〜３の中空糸膜の純ＣＯ２パーミアンスと共に列挙する。十分に高いＣＯ２／セボフルランの選択性は、膜による麻酔ガスの保持を良好にし、同時に十分に高いＣＯ２パーミアンスが実施例１〜３の膜で得られる。図４は、純ＣＯ２パーミアンスに依存するＣＯ２／セボフルランの選択性の図を示す。
【表５】
2019514671.tif 000016
【００８５】
図５は、表５に列挙した実施例及び比較例のＣＯ２パーミアンスの関数としてのＣＯ２／セボフルランの選択性をグラフ化したものである。
【００８６】
本特許出願は、２０１６年４月２１日に出願された欧州特許出願第１６１６６４３４．７号の優先権を主張するものであり、これは明細書１〜４５頁及び図面１〜６頁に図１〜１０を有し、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
【図１】
2019514671.tif 000017
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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