(57)【要約】  本発明は、治療における６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、例えば、結核の治療における６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを含んでなる組成物；６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩とを含む組み合わせの抗マイコバクテリア剤としての使用を含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療方法。
【請求項３】
治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が結核である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項７または８に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記疾患が結核である、請求項７に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７または８に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための医薬の製造における、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩。
【請求項１６】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）第２の治療薬
の組み合わせ。
【請求項１８】
前記第２の治療薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、ＥＭＢアナログＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記オキサゾリジノンが、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）またはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）である、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記第２の治療薬が、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
第２の治療薬を含んでなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第２の治療薬が、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載されたものである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、前記マイコバクテリアを治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、または前記マイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、前記マイコバクテリアを死滅および／または前記マイコバクテリアの複製を阻害する、前記方法。
【請求項２５】
前記マイコバクテリアが結核菌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療における６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、例えば、結核の治療における６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物；６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩とを含む組み合わせの抗マイコバクテリア剤としての使用を含む。
【背景技術】
【０００２】
マイコバクテリウム属（Mycobacterium）は、マイコバクテリア科（Mycobacteriacae）として知られているそれ自体別個のファミリーを含む、アクチノバクテリア門（Actinobacteria）と呼ばれる細菌のクラスの属である。マイコバクテリウム属は、動物の様々な偏性の日和見病原体を含有し、ヒトに伝染し、ヒトにおいて疾患を引き起こし、深刻な人畜共通感染能を示す場合もある。過去数十年間、マイコバクテリウム・アビウム細胞内複合体複合体（ＭＡＩＣ）のメンバーは、小児におけるリンパ節炎、結核様疾患および伝染性感染症（主に免疫不全者、特にＡＩＤＳ患者において起こる）を含むヒト疾患の病原体として出現した。同様に、重要な動物疾患は、このグループのメンバーによる動物における感染、例えば、トリ結核および反芻動物における副結核によりもたらされる。ＭＡＩＣには、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）およびＭ．アビウム（M. avium）の４種の亜種、すなわちＭ．アビウム亜種アビウム（M. avium subsp. avium）、Ｍ．アビウム亜種ホミニススイス（M. avium subsp. hominissuisu）、Ｍ．アビウム亜種シルバティクム（M. avium subsp. silvaticum）およびＭ．アビウム亜種パラツベルクロシス（M. avium subsp. paratuberculosis）が含まれる。結核菌（M. tuberculosis）複合体のメンバーは、宿主と直接接触により伝染する一方、ＭＡＩＣ種は、主に土壌、水、塵、飼料等の環境源から獲得される。
【０００３】
結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＭＴＢ）は、非常に厚く、「ワックス状」で、疎水性であり、ミコール酸が豊富で、かつ極度に不透過性であり、マイコバクテリウム感染の治療を困難にする「外膜」を有する、小さな非運動性の好気性高ＧＣ桿菌である。世界の人口の３分の１が感染（潜在的なＭＴＢを含む）していると考えられているが、この数字は、多くのアジアおよびアフリカ諸国では人口の８０％超まで増加している。治療をしない場合、活動期のＭＴＢ感染による死亡率は５０％を超える。さらに、ＨＩＶとＭＴＢとが組み合わさると致死的となり、ＭＴＢ株の数が増加すると、標準治療薬物に対して耐性となり、毎年、約３００，０００件の新たな多剤耐性（ＭＤＲ）結核の症例が報告されている。多剤耐性（ＭＤＲ）結核菌は、イソニアジドおよびリファンピシンに耐性を示し、広範な薬剤耐性（ＸＤＲ）結核菌は、少なくとも１種のキノロンおよび１種のアミノグリコシドに対しても耐性を示し、ＸＤＲ結核菌は、世界中の多くの国で報告されてきた。
【０００４】
これらの問題に、伝染の容易さ、移動のグローバル化、および世界人口の多くのセグメントの継続的な移転と移住とが加わり、ＭＴＢが世界的な危機になっていることは明らかである。
【０００５】
結核（ＴＢ）を治療するための合成薬が利用可能となってから半世紀を超えるが、疾患の発生は世界中で増加し続けている。現在、結核菌に感染している人は２０億人を超えており、ほとんどが潜在的な潜在的な症例であり、毎年９００万を超える新たな症例が世界的に発生しており、年間１７０万人からおよそ２００万人が死亡すると推定されている。２００４年だけでも、毎日約２４，５００の新たな感染と５，５００人に近い死亡とが記録された。Zignol, M. et al.の“M. Surveillance of anti-tuberculosis drug resistance in the world: an updated analysis, 2007-2010” Bull. World Health Organ 2012, 90(2), 111-119Dを参照されたい。ＨＩＶとの共感染は、発病率の上昇を促進し（Williams, B. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535）、アフリカにおけるＡＩＤＳ患者の３１％の死因がＴＢに起因し得る。Corbett, E. L. et al., Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, A et al., Clin. Microbiol. Rev. 1995, 8, 180を参照されたい。
【０００６】
結核の治療および予防には限界があることは周知である。現在利用可能なワクチンであるＢＣＧは１９２１年に導入され、幼児期を過ぎた人々のほとんどは保護されない。米国疾病予防管理センター（Centers for Disease Control）、米国胸部疾患学会（American Thoracic Society）、結核財団（Tuberculosis Foundation）、ＫＮＣＶ、世界保健機関および国際結核肺疾患連合会議（International Union Against Tuberculois and Lung Disease）をパートナーとして含む世界結核技術支援連盟（Tuberculosis Coalition for Technical Assistance）（ＴＢＣＴＡ）によって著された文書である “International Standards for Tuberculosis Care”という２００６年の報告書によると、現在、活動性の疾患に罹患した患者は、５０〜６０年前に導入された薬であるイソニアジド（１９５２年）、リファンピン（１９６３年）、ピラジナミド（１９５４年）およびエタンブトール（１９６１）との２ヶ月間の併用療法、およびそれに続くイソニアジドおよびリファンピン（リファンピシンとしても知られている）の併用療法に耐性を有していた。あるいは、アドヒランスを課すことができない場合位は、その継続段階には、６ヶ月間のイソニアジドおよびエタンブトールが含まれ得るが、この報告書によれば、より長期の継続段階は、特にＨＩＶ感染患者においてより高い失敗率および再発率を伴う。さらに、この報告書に詳述されているように、使用される抗結核薬の用量は、国際的な推奨に従うべきであり、特に、治療薬が摂取されているかを確実にするための患者のモニターが不可能な場合、２種（イソニアジドおよびリファンピシン）、３種（イソニアジド、リファンピシンおよびピラジナミド）および４種（イソニアジド、リファンピシン、ピラジナミドおよびエタンブトール）の薬物の固定用量の組み合わせが高く推奨されている。
【０００７】
これらの治療段階では、毎日の投与が必要とされ、服用遵守が悪いと、治療が困難な多剤耐性株の出現および拡散が促進される。服用頻度をより少なくすることができ、耐性の出現に対する高い障壁を示すより活性な薬剤、すなわち多剤耐性株（ＭＤＲ−ＴＢ）に対して有効な薬剤により、治療単位を短くすることが緊急に必要とされている。２０１３年３月の報告（http://www.aidsmap.com/Once-weekly-continuation-phase-TB-treatment-equals-standard-of-care/page/2589498/）では、リファペンチン（リファンピシンの長時間作用型誘導体）とモキシフロキサシン（ＴＢ治療にこれまで使用されていなかったフルオロキノロン系抗生物質）とを併用することで、結核（ＴＢ）治療を４ヶ月間の継続期間に１週間に１回受けるようにし、イソニアジドとリファンピンとによる毎日の治療である従来の継続治療と同様の標準治療を達成できることが示唆されている。そのような治療段階は、継続段階全体を通して、治療の監督を拡大することを可能にし、それにより遵守が改善される。しかし、モキシフロキサシンはＴＢ治療薬としてまだ承認されておらず、１週間に１回の治療プロトコルは、以前として支持されていないか、または代替的な標準治療として承認されていない。国際および国内レベルのガイドラインパネルは、公開された証拠を再調査して、この代替的な継続治療プロトコルが推奨および採用されるべきであるかどうかを決定する必要があろう。さらに、リファペンチンは高価であり、リファペンチンと、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）およびプロテアーゼ阻害剤のクラスの抗レトロウイルス剤との間に相互作用があると、ＨＩＶ陽性であり、かつ抗レトロウイルス剤を服用しているＴＢ患者では、その使用が妨げられる場合がある。従って、現在のところ、リファンピシンによる毎日の継続治療に対するリファペンチンによる毎週の継続治療の費用／利益の分析は、まだ十分に評価されていない。
【０００８】
結核薬Sirturo（商標）（ベダクイリン）は、２０１２年１２月の後半に米国で承認され、現在ではＥＵでも承認されている。別の結核薬であるデラマニド（delamanid）も、Deltyba（商標）としてＥＵで規制当局の承認を得ている。しかしながら、両者とも薬剤耐性のために確保されているが、それは新規症例のわずか５％を占めるに過ぎない。Nature Medicineにおける、２００７年のEditorial and News Focusは、病因、疫学、創薬およびワクチン開発等、現在までのＴＢの多くの状況について論じており（Nature Medicine, 2007, Focus on tuberculosis, Vol 13(3), pages 263-312）、結核菌の発見の日から１２５年後において、世界中の３分の１を超える人々が結核菌に感染し、そのうち１０人に１人超が、その生涯において、結核として知られている疾患、以前は衰弱（consumption）として知られていた疾患を発症することになろうと述べている。
【０００９】
結核菌の多剤耐性株（ＭＤＲ−ＴＢ）の出現と相まって、問題の規模が拡大している。抗生物質および抗微生物薬に耐性を示す細菌および他の微生物の世界規模の増加は、一般に、大きな脅威をもたらす。過去６０年間の生物圏への大量の抗微生物薬の展開により、抗微生物薬耐性病原体の出現および拡散に対して強力な選択的圧力がもたらされた。したがって、ＴＢを治療するための新規化学物質の発見および開発が必要とされている（最近のリード化合物は、Grosset JH、Singer TG、Bishai WR、New Drugs for the Treatment of Tuberculosis: Hope and Reality. Int J Tuberc Lung Dis., 2012 Aug; 16(8): 1005-14において概説されている）。
【００１０】
本発明は、治療における６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの使用に関し、特に、結核菌に対するその予想外の活性に関する。
【発明の概要】
【００１１】
本発明の第１の態様では、治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１２】
本発明の第２の態様では、治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療方法が提供される。
【００１３】
本発明の第３の態様では、治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法が提供される。
【００１４】
本発明の第４の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１５】
本発明の第５の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１６】
本発明の第６の態様では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための医薬の製造における、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの使用が提供される。
【００１７】
本発明の第７の態様では、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩が提供される。
【００１８】
本発明の第８の態様では、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容可能な塩が提供される。
【００１９】
本発明の第９の態様では、
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
ｂ）第２の治療薬
の組み合わせが提供される。
【００２０】
本発明の第１０の態様では、
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；および
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明の第１１の態様では、マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製の阻害する方法であって、マイコバクテリアを治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、またはマイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【００２２】
本発明者らは、本明細書に記載の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、本明細書に記載のアッセイにおいて、新規な作用機序を示唆する活性プロフィールを示すことを見出した。この新規の生物学的プロファイルは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、現在の抗結核化合物と組み合わせた使用に特に適していることを示唆するものであり、結核菌に感染したヒトを含む動物の治療においてより大きな有効性を発揮することが想定される。
【００２３】
耐性は結核（ＴＢ）の治療において依然として問題であり、他の結核薬との早期の組み合わせに焦点を当て、患者における化合物の有効性の評価を早期に行うことが一つの臨床戦略である。６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、多剤耐性、広範囲の薬剤耐性、多剤併用における治療薬間の反応性および／または有害な相互作用、ならびに治療期間等の結核の治療中に生じる重大な問題に対処するめったにない機会を提供し、その結果潜在的な患者のニーズに対処する。
【００２４】
本発明は、治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン、すなわち化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【化１】
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【００２５】
一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法；またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し；哺乳動物はヒトである。
【００２６】
本発明の別の実施形態によれば、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法；またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法であって；マイコバクテリア感染が、リストＡ：マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、亜種であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム（Mycobacterium avium subsp. avium）、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス（Mycobacterium avium subsp. hominissuis）、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム（Mycobacterium avium subsp. silvaticum）およびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis）を含むマイコバクテリウム・アビウム；マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium chelonae）、マイコバクテリウム・ハエモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・パラフォルツイタム（Mycobacterium parafortuitum）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・ボビス  ＢＣＧ（Mycobacterium bovis BCG）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・カネッティ（Mycobacterium canetti）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium caprae）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・ピンニペディ（Mycobacterium pinnipedi）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Mycobacterium tuberculosis complex）（ＭＴＣ）、マイコバクテリウム・アビウム複合体（Mycobacterium avium comples）（ＭＡＣ）、マイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体（Mycobacterium avian-intracellulare complex）（ＭＡＩＣ）、マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群（Mycobacterium gordonae clade）；マイコバクテリウム・カンサシ分岐群（Mycobacterium kansasii clade）；マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群（Mycobacterium chelonae clade）；マイコバクテリウム・フォルツイタム分岐群（Mycobacterium fortuitum clade）；マイコバクテリウム・パラフォルツイタム分岐群（Mycobacterium parafortuitum clade）；およびマイコバクテリウム・バッカエ分岐群（Mycobacterium vaccae clade）から選択されるマイコバクテリアの感染である方法が提供される。
【００２７】
一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法；またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し；マイコバクテリア感染は結核菌感染である。
【００２８】
別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法；またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染を治療するための本明細書に記載の方法に関し；マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。
【００２９】
別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物、より具体的にはヒトにおけるマイコバクテリア感染に起因する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。
【００３０】
別の実施形態によれば、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療するための本明細書に記載の方法であって、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患が、リストＢ：結核、ハンセン病、ヨーネ病、BuruliもしくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患もしくは肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織の感染、レディ−ウィンンダミア症候群、ＭＡＣ肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＤＭＡＣ）、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラレ複合体（ＤＭＡＩＣ）、ホットタブ肺（hot-tub-lung）、ＭＡＣ乳腺炎、ＭＡＣ化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム（Mycobacterium avum）副結核または肉芽症から選択される方法が提供される。別の実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患を治療する方法に関して、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は結核である。
【００３１】
別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする動物に治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法を提供する。別の実施形態によれば、動物、特に哺乳動物におけるマイコバクテリア感染症を治療する方法であって、マイコバクテリア感染が結核菌である方法を提供する。
【００３２】
本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって：動物に：（ｉ）治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量；または（ｉｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の治療上有効量を投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療することを含む方法が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、動物に：（ｉ）治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量；または（ｉｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の医薬製剤の治療上有効量を投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療することを含む方法が提供される。
【００３４】
一つの実施形態では、それを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のため、またはそれを必要とする哺乳動物において、マイコバクテリア感染の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記リストＡから選択されるマイコバクテリア感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、結核菌感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。
【００３５】
本発明によれば、動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物がさらに提供される。関連する態様において、哺乳動物はヒトであり、マイコバクテリア感染は結核菌感染である。一つの実施形態では、結核菌に感染したヒトは、ヒト免疫不全ウイルスを含むレトロウイルスにも感染している。
【００３６】
本発明によれば、ヒトを含む動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。本発明の別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患であって、結核、ハンセン病、ヨーネ病、BuruliもしくはBairnsdale潰瘍、クローン病、肺疾患もしくは肺感染、肺炎、滑液包、滑膜、腱鞘、限局性の膿瘍、リンパ節炎、皮膚および軟組織の感染、レディ−ウィンンダミア症候群、ＭＡＣ肺疾患、伝播性マイコバクテリウム・アビウム複合体（ＤＭＡＣ）、伝播性マイコバクテリウム・アビウムイントラセルラレ複合体（ＤＭＡＩＣ）、ホットタブ肺（hot-tub-lung）、ＭＡＣ乳腺炎、ＭＡＣ化膿性筋炎、マイコバクテリウム・アブム（Mycobacterium avum）副結核または肉芽症から選択される疾患の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供される。別の実施形態では、動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患であっての治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩が提供され、疾患が肺炎である。
【００３７】
一つの実施形態では、結核菌に感染したは、ヒト免疫不全ウイルスを含むレトロウイルスにも感染している。
【００３８】
一つの実施形態では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための医薬の製造における、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用に関し、哺乳動物はヒトである。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記リストＡから選択されるマイコバクテリアの感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、結核菌感染である。別の実施形態において、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。一つの実施形態では、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は、上記のリストＢから選択される。別の実施形態であ、哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患は結核である。
【００３９】
別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染の治療のための医薬の製造における、（６−（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用が提供される。
【００４０】
一つの実施形態では、ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；およびｂ）リストＣ：イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される第２の治療薬の組み合わせに関する。さらなる実施形態では、オキサゾリジノンは、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）またはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）である。さらなる実施形態では、第２の治療薬は、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である。
【００４１】
一つの実施形態によれば、上述した組み合わせが提供され、抗レトロウイルス剤は、独立して、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビル、ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９，５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルならびにダルナビルから選択される。
【００４２】
本発明の特定の実施形態によれば、ヒトを含む動物における結核菌感染の治療における使用のための、抗結核薬および６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの組み合わせが提供される。特定の実施形態では、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、他の公知の抗結核薬と組み合わせて、結核菌に感染した動物対象、特にヒトレトロウイルス、特にヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）にさらに感染した動物対象を治療するために用いられる。
【００４３】
本発明の一つの実施形態によれば、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療薬と；第２の治療薬とを含み、任意に第３の治療薬；任意に第４の治療薬；任意に第５の治療薬；任意に第６の治療薬を含む組み合わせであって、前記第２および任意の第３、第４、第５または第６の治療薬が、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外である組み合わせが提供される。
【００４４】
一つの実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせであって、第２または任意の第３、第４、第５および第６治療薬が、独立して、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）またはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される組み合わせが提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせであって、第２または任意の第３、第４、第５および第６治療薬が、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬から選択される組み合わせが提供される。
【００４６】
別の実施形態によれば、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、動物に：（ｉ）治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；（ｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組み合わせの治療上有効量；または（ｉｉｉ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたは薬学的に許容可能な塩を含む医薬製剤の治療上有効量のいずれか一つを投与して、動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法が提供され、マイコバクテリア感染が結核菌感染である。一つの実施形態では、マイコバクテリア感染は、上記のリストＡから選択されるマイコバクテリアの感染である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。
【００４７】
本明細書中に記載されるように、本発明の実施形態には、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、第２の治療薬と組み合わせて、任意に第３の治療薬と組み合わせて、任意に第４の治療薬と組み合わせて、任意に第５および／または第６の治療薬と組み合わせて、同時に、連続的にまたは組み合わせて、マイコバクテリウム・ツベルクローシス種を含むマイコバクテリア種に曝された、または感染した対象に併用することを含む。特定の実施形態では、第１の治療薬は６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、第２および／または第３および／または第４の治療薬は抗結核薬である。特定の実施形態では、マイコバクテリア種は薬剤耐性変異体であり；特定の実施形態では、マイコバクテリア種は多剤耐性変異体である。
【００４８】
一つの実施形態では、ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；およびｂ）薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる上述の医薬製剤は、第２の治療薬をさらに含む。別の実施形態では、第２の治療薬は、上記リストＣから選択される。さらなる実施形態では、リストＣのオキサゾリジノンは、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）またはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）である。さらなる実施形態では、第２の治療薬は、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である。
【００４９】
一つの実施形態によれば、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩；および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤を含んでなる医薬製剤が提供される。一つの実施形態では、医薬製剤は、第２の第２の治療薬を含む。
【００５０】
本発明の一つの実施態様によれば、第１の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第１の治療薬が治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である医薬製剤が提供される。関連する実施形態によれば、本明細書に記載の組み合わせおよび薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤が提供される。別の実施形態では、医薬製剤は、第２の治療薬をさらに含んでもよい。
【００５１】
一つの実施形態によれば、第１の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第１の治療薬が治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤である医薬製剤が提供される。
【００５２】
より具体的には、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療薬を含んでなる医薬製剤であって、第１の治療薬が治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、本明細書に記載の任意の実施形態において、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤；および６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の第２の治療薬を含む医薬製剤が提供される。
【００５３】
関連する実施形態では、医薬製剤は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、任意に６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の第２の治療薬を含んでなり、任意に第３の治療薬を含んでなり、任意に第４の治療薬を含んでなり、任意に第５の治療薬を含んでなり、任意に第６の治療薬を任意に含んでなる。関連する実施形態では、第２、第３、第４、第５および第６の治療薬は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の抗マイコバクテリア剤である。関連する実施形態では、第２、第３、第４、第５および第６の治療薬は、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）およびポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される。関連する実施形態では、第２、第３、第４、第５および第６の治療薬は、結核の治療のために承認および／または推奨されている治療薬である。
【００５４】
関連する実施形態によれば、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩、および第２の治療薬；および任意に第３、第４、第５または第６の治療薬を含んでなる医薬製剤が提供され、第２または任意の第３、第４、第５もしくは第６の治療薬は、ジノブジン、ジダノシン、ラミブジン、ザルシタビン、アバカビル、スタブジン、アデフォビル、アデフォビル、ジピボキシル、フォジブジン、トドキシル、エムトリシタビン、アロブジン、アムドキソビル、エルブシタビン、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ、ロビリド、イムノカル、オルチプラズ、カプラビリン、レルシビリン、ＧＳＫ２２４８７６１、ＴＭＣ−２７８、ＴＭＣ−１２５、エトラビリン、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォスアンプレナビル、ブレカナビル、ダルナビル、アタザナビル、チプラナビル、パリナビル、ラシナビル、エンフビルチド、Ｔ−２０、Ｔ−１２４９、ＰＲＯ−５４２、ＰＲＯ−１４０、ＴＮＸ−３５５、ＢＭＳ−８０６、ＢＭＳ−６６３０６８およびＢＭＳ−６２６５２９，５−ヘリックス、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ＧＳＫ１３４９５７２、ＧＳＫ１２６５７４４、ビクリビロク（Ｓｃｈ−Ｃ）、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ７７９、マラビロク、ＴＡＫ４４９、ジダノシン、テノホビル、ロピナビルならびにダルナビルである。
【００５５】
一つの実施形態では、マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリアを治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、またはマイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含む方法に関し、マイコバクテリアは結核菌である。さらなる実施形態では、マイコバクテリアは、コレステロールを炭素源として利用することができる。
【００５６】
別の実施形態によれば、動物において、疾患の原因となるマイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、マイコバクテリアを有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させて、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含む方法が提供される。
【００５７】
さらなる実施形態によれば、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒト等の動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、またはマイコバクテリア感染を治療する方法であって、マイコバクテリアを有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−オンと接触させ、それによりマイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害すること、またはマイコバクテリアに感染した動物に治療上有効量の化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む方法が提供される。例示的な実施形態では、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、本明細書に記載の医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、化合物のマイコバクテリアへの進入が可能な条件下で行われる。
【００５８】
他の特定の実施形態によれば、マイコバクテリアを死滅させる方法であって、マイコバクテリア、またはマイコバクテリアに曝されたもしくは感染したヒトを含む動物と、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第２の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第３の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第４の治療薬とを接触させ、任意に細胞または対象と第５および／または第６の治療薬とを接触させて、マイコバクテリア細胞を死滅させることを含む方法が提供される。特定の実施形態では、第１の治療薬は６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩であり、任意の第２、第３、第４、第５および／または第６の治療薬は抗結核薬またはその塩である。別の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されたか、または結核菌に感染している。
【００５９】
さらに別の特定の実施形態によれば、マイコバクテリア細胞の複製を阻害する方法であって、マイコバクテリア細胞、またはマイコバクテリア細胞に曝されたまたは感染したヒトを含む動物と、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第２の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第３の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第４の治療薬とを接触させ、任意にマイコバクテリア細胞または動物と第５および／または第６の治療薬とを接触させて、マイコバクテリア細胞の複製を阻害することを含む方法が提供される。特定の実施形態では、第１の治療薬は６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩であり、任意の第２、第３、第４、第５および／または第６の治療薬は抗結核薬またはその塩である。別の特定の実施形態では、対象は結核菌に曝されたか、または結核菌に感染している。
【００６０】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンのコレステロール依存性作用機序は特に重要である。この生物学的プロファイルにより、この化合物は既知の抗結核薬において独特なものとなる。新規な経路を標的とすることにより、この化合物は臨床現場に存在する結核耐性の機序を回避し、結核の新しい治療法に有用な成分を提供すると期待されている。さらに、コレステロール異化経路を標的とすることによって、この化合物は、標準的な薬物にはあまり感受性でない桿菌の亜集団を標的にすることができる可能性がある。したがって、この化合物は、コレステロールを分解して炭素源として利用することができる他の細菌に対しても活性を有する可能性がある。
【００６１】
本明細書で使用される「動物」とは、典型的には特化した感覚器官および神経系を有し、刺激に迅速に応答することができる有機物を摂食する界（動物界）の生物のいずれかを意味する。「動物」には、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒトが含まれる。
【００６２】
本明細書で使用される「哺乳動物」とは、髪または毛皮を有すること、子供の栄養のためにメスが乳を分泌すること、および（典型的には）生存する子供を産むことによって区別されるクラスの温血脊椎動物を意味する。
【００６３】
本明細書で使用される「本発明の化合物」とは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を意味する。
【００６４】
本明細書で使用される「本発明の組み合わせ」とは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩と；第２の治療薬；および任意に第３の治療薬；および任意に第４の治療薬；および任意に第５の治療薬；および任意に第６の治療薬との組み合わせを意味する。
【００６５】
化合物、その組み合わせまたはその製剤の「有効」な量とは、所望の局所的または全身に効果を提供するのに十分な量である、その製剤の組み合わせを含む、活性剤である化合物の量を意味する。「治療上有効」または「薬学的に有効」な量とは、所望の治療的または薬学的結果を達成するのに十分な、組み合わせまたは製剤を含む化合物の量を意味する。
【００６６】
一つの態様では、本発明は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩、例えばトリフルオロ酢酸塩に関する。さらなる態様では、本発明は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
【００６７】
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、比較的無毒性の酸または塩基を用いて調製された６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩を意味する。塩基付加塩は、中性形態の化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ（コリンもしくはジエチルアミ、ンまたはＤ−アルギニン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−リジンもしくはＬ−リジン等のアミノ酸等）、マグネシウムの塩、または類似の塩が挙げられる。酸付加塩は、中性形態の化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中で十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。薬学的に許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸等の無機酸に由来するもの、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的無毒の有機酸に由来する塩が挙げられる。また、アルギン酸塩等のアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)）。
【００６８】
本発明の一つの態様では、薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、窒化物、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、硫酸塩またはホスホン酸塩から選択される。
【００６９】
本発明の一つの態様では、薬学的に許容可能な塩は、酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、ガラクツロン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トリルスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩から選択される。
【００７０】
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、塩基性および酸性官能基の両方を有するため、が化合物は塩基付加塩または酸付加塩のいずれにも変換され得る。
【００７１】
中性形態の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、好ましくは、塩と、塩基または酸とを接触させ、従来の方法で親化合物を単離することにより再生成される。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性等の特定の物理的性質において様々な塩形態とは異なる。
【００７２】
当業者であれば、化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、多数の異なる互変異性体の形態で存在し得ることを理解するであろう。一つの実施形態では、化合物は、化学名６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとは異なる互変異性体の形態である。さらに、化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンはアミン基を有し、したがって、内部塩としても知られる双性イオンの形態でもあり得る。したがって、一つの実施形態では、化合物は双性イオン形態である。双性イオン形態は、当業者により互変異性形態とみなされ得る。双性イオンの例を含む６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの互変異性体の例を以下に示す。
【化２】
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【００７３】
本明細書において６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンとは、その全ての互変異性体、およびそれらの２つ以上の互変異性体の混合物が包含されることを理解されたい。
【００７４】
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、結晶形態または非結晶形態で調製することができ、結晶形態の場合、例えば水和物のように、溶媒和されていてもよい。溶媒和物は、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）の形態であってもよく、可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物であってもよい。化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、１個以上の原子が、自然界で最も一般的にみられる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子に置き換わっていること以外は６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンと一致している同位体標識化形態で調製されてもよい。６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンに組み込まれ得る同位体の例としては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉまたは１２５Ｉ等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素であるの同位体が挙げられる。
【００７５】
同位体標識された化合物、例えば、３Ｈまたは１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製および検出が容易であることから、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用である。
【００７６】
本明細書に記載の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンは、医薬組成物における使用を意図していることから、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％の純度の形態（％は重量基準の重量である）で提供されることが好ましい。６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩の不純な調製物は、医薬組成物において用いられるより純粋な形態を調整するために用いられ得る。
【００７７】
一つの実施形態によれば、本発明は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００７８】
本発明の別の実施形態によれば、本発明は、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染を治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療薬の有効量を投与することを含む方法がさらに提供される。関連する実施形態は、そのような治療を必要とする哺乳動物に、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩である第１の治療薬を投与すること、任意に有効量の第２の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第３の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第４の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第５の治療薬と組み合わせて投与すること、任意に有効量の第６の治療薬と組み合わせて投与することをさらに含む。
【００７９】
関連する実施形態では、任意の第２、第３、第４、第５および第６治療薬は、抗マイコバクテリア剤である。関連する実施形態では、第１の治療剤の投与、ならびに任意の第２、第３、第４、第５および第６の治療薬の投与は同時に行われるか、または第１の治療薬、ならびに第２、第３、第４、第５および第６の治療薬の投与は連続的に行われる。本発明の他の関連する実施形態では、第２、第３、第４、第５または第６の治療薬のいずれか１つは、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、鎮痛剤、ビタミン、栄養剤、抗炎症剤、鎮痛剤およびステロイドから選択される。
【００８０】
本発明によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供される。
【００８１】
本発明によれば、哺乳動物、特にヒトにおけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物も提供される。
【００８２】
特定の実施形態では、マイコバクテリア感染および／または疾患は、本発明の化合物または組み合わせの経口投与によって治療される。例示的な実施形態では、マイコバクテリア感染および／または疾患は、本発明の化合物または組み合わせの静脈内投与によって治療される。
【００８３】
医薬製剤
一つの実施形態では、本発明は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本発明の化合物または組み合わせを含んでなる医薬製剤である。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本明細書に記載された化合物または組み合わせを含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本明細書に記載された化合物または組み合わせ、またはその塩を含んでなる。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；（ｂ）本明細書に記載された化合物の塩または組み合わせを含んでなる。例示的な実施形態では、塩は薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態では、医薬製剤は、（ａ）薬学的に許容可能な賦形剤；および（ｂ）本明細書に記載された化合物または組み合わせを含んでなる。例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は単一の単位剤形である。
【００８４】
例示的な実施形態では、医薬製剤は単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は単一の単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は２単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は３単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は４単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は５単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は６単位剤形である。例示的な実施形態では、医薬製剤は、第１の単位剤形、および第２、第３、第４、第５および／または第６の単位剤形を含む１、２、３、４、５、６または７単位剤形であり、第１の単位剤形は、ａ）本明細書に記載された化合物の治療上有効量、およびｂ）第１の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなり；第２、第３、第４、第５および／または第６単位剤形は、ｃ）抗マイコバクテリア剤である追加の治療薬の治療上有効量、およびｄ）第２の薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる。
【００８５】
本発明の製剤において使用される賦形剤に関する情報は、参照により本明細書に組み込まれるRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Pharmaceutical Press (2011)中に見出すことができる。
【００８６】
組み合わせ
例示的な実施形態によれば、本発明は、ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンである第１の治療薬；ｂ）第２の治療活性を提供する。特定の実施形態では、第２の治療薬は抗菌剤、より具体的には抗結核薬、より具体的には抗結核菌約である。
【００８７】
例示的な実施形態では、この組み合わせは、本明細書に記載された医薬製剤の一部である。そのような条件は当業者に公知であり、特定の条件は本明細書に添付の実施例に記載されている。
【００８８】
化合物またはそれらの組み合わせの剤形
本発明の化合物または本発明の組み合わせ、例えば、本明細書に記載された組み合わせの個々の成分は、単位剤形で同時にまたは連続して投与することができる。単位剤形は、単一または複数の単位剤形であってもよい。例示的な実施形態によれば、本発明は、１単位剤形の化合物または組み合わせを提供する。単一の単位剤形の例は、本発明の化合物、または本発明の化合物および追加の治療薬の両方が同じカプセル内に含まれるカプセルである。例示的な実施形態では、本発明は、２単位剤形の組み合わせを提供する。２単位剤形の例は、本発明の化合物を含む第１のカプセル剤および追加の治療薬を含むる第２のカプセル剤である。したがって、「１単位」または「２単位」または「複数単位」という用語は、患者が摂取する物を指し、物の内部構成要素を指すものではない。本発明の化合物の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩以外の追加の治療薬の適切な用量は、当業者に容易に理解されるであろう。一つの特定の実施形態では、本発明の化合物は、単独で、または治療上有効量で組み合わせて存在する。一つの特定の実施形態では、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン以外の追加の治療薬は、本発明の化合物に曝された、結核菌を含むマイコバクテリアを死滅させるか、その存在、量または増殖速度を低下させるのに十分な量で組み合わせ中に存在する。
【００８９】
本発明の組み合わせ、例えば、本明細書に記載された組み合わせは、追加の治療薬または治療薬も含み得る。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの追加の治療薬を含んでなる組み合わせを提供する。したがって、本発明は、さらなる実施形態において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの追加の治療薬を含む組み合わせを提供する。例示的な実施形態では、追加の治療薬は、抗マイコバクテリア剤である。一つの実施形態では、本発明は、ａ）本発明の組み合わせ；およびｂ）少なくとも１つの追加の治療薬を含んでなる。別の例示的な実施形態では、本発明は、ａ）本発明の組み合わせ；ｂ）第１の追加の治療薬；およびｃ）第２の追加の治療薬を含んでなる。別の例示的な実施形態では、本発明は、ａ）本発明の組み合わせ；ｂ）第１の追加の治療薬；ｃ）第２の追加の治療薬；およびｄ）第３の追加の治療薬を含んでなる。第１の追加の治療薬または第２の追加の治療薬または第３の追加の治療薬は、本明細書に記載された追加の治療薬から選択することができる。
【００９０】
本発明の化合物または組み合わせは、医薬製剤の形態での使用のために好都合であるように提供されてもよい。本発明のさらなる実施形態によれば、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と共に、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬的組み合わせが提供される。このような組み合わせの個々の成分は、任意の好適な経路によって、個別にまたは組み合わせた医薬製剤として、連続的または同時に投与することができる。
【００９１】
追加の治療薬が、同じ疾患状態に対して本明細書に記載されるような組み合わせで用いられる場合、各化合物の用量は、化合物が単独で使用される場合とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。治療において使用するために必要とされる本明細書に記載の化合物の量は、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量で決定される。
【００９２】
組成物および製剤
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩は、抗マイコバクテリア剤の製剤または他の抗結核剤の製剤と同様に、ヒトまたは動物用医薬における使用のために好適な経路により投与されるように製剤化される。
【００９３】
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩は、必ずしも必要ではないが、通常、患者に投与する前に医薬組成物に製剤化することができる。一つの実施形態では、本発明は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩許容可能な塩を含んでなる医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および１種以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでなる医薬組成物に関する。担体、賦形剤または希釈剤は、製剤の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」なものでなければならない。
【００９４】
本明細書に記載された医薬組成物としては、経口または非経口での使用に適した形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳類におけるマイコバクテリア感染の治療に使用することができる。
【００９５】
本明細書に記載された医薬組成物としては、経口または非経口での使用に適した形態のものが挙げられ、ヒトを含む哺乳類におけるマイコバクテリア感染症の治療に使用することができる。
【００９６】
組成物は、任意の好適な経路による投与のために製剤化され得る。結核の治療のために、組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、エアロゾルまたは液体製剤、例えば、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００９７】
経口投与のための錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態（unit dose presentation form）であってよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；錠剤化滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容可能な湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム等の従来の賦形剤を含んでいてもよい。錠剤は、通常の製薬実務において周知の方法に従って被覆することができる。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または他の適切な媒体で再構成するための乾燥生成物として提供されてもよい。このような液体調製物は、懸濁剤、例えば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂質、乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含み得る）、例えば、アーモンド油、油性エステル、例えば、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；防腐剤、例えば、メチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸、および必要に応じて従来の香味剤または着色剤等の従来の添加剤を含んでいてもよい。
【００９８】
坐剤は、従来の坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含む。
【００９９】
非経口投与のためには、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水を使用して液体単位剤形が調製される。化合物は、使用されるビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液を調製する際に、化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し、その後に適切なバイアルまたはアンプルに充填して密封することができる。
【０１００】
局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤等の薬剤は、ビヒクル中に溶解することができる。安定性を高めるために、バイアルに充填した後に組成物を凍結させ、真空下で水を除去することができる。次いで、乾燥した凍結乾燥粉末をバイアルに封入し、注射のための水の付属バイアルを、使用前に液体を再構成するために供給してもよい。非経口懸濁液は、化合物が溶解される代わりにビヒクル中に懸濁され、濾過によって滅菌が達成されないことを除いて、実質的に同じ方法で調製される。化合物は、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに曝露することによって滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するために、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【０１０１】
組成物は、投与方法に応じて、活性物質を０．１重量％、好ましくは１０〜６０重量％含むことができる。組成物が用量単位（dosage unit）を含む場合、各単位は、好ましくは、２０〜１０００ｍｇの活性成分を含有する。成人の治療に用いられる用量は、典型的には、投与の経路および頻度に依存して、５０〜３００ｍｇ／日、例えば１５０〜２００ｍｇ／日の範囲である。そのような用量は、１日当たり０．５〜５ｍｇ／ｋｇに相当する。好ましくは、用量は１日当たり０．５〜２ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは１日あたり１ｍｇ未満である。
【０１０２】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、本明細書に記載された組成物中の唯一の治療薬であってもよく、または、１つ以上の追加の治療薬と組み合わせて製剤中に存在してもよい。したがって、本発明によれば、さらなる実施形態において、１つ以上の追加の治療薬と共に、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる組み合わせが提供される。
【０１０３】
１つ以上の追加の治療薬は、例えば、哺乳動物における結核の治療に有用な薬剤である。そのような治療薬の例としては、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベタキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）およびポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）、ＥＭＢ類似体ＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、ならびに抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤、またはＥＢＡ試験におけるフェーズＩＩａの応答が陽性である、ＴＢ治療のために開発されたいずれかのＴＢ薬、またはＴＢアライアンス（Global Alliance for Tuberculosis）により開発中のいずれかのＴＢ薬が挙げられる。
【０１０４】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、１つ以上の更なる治療薬と組み合わせて使用する場合、化合物または薬剤の用量は、化合物または薬剤が単独で使用される場合とは異なる場合がある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるであろう。本明細書に記載された化合物、および治療における使用のために必要な１つ以上の追加の治療薬の量は、治療される状態の性質、患者の年齢および状態によって変化し、最終的には担当医師または獣医師の裁量による。
【０１０５】
組み合わせは、医薬製剤の形態での使用のために好適に提示することができる。本発明のさらなる実施形態によれば、１つ以上の追加の治療薬、１つ以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と共に、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬的組み合わせが提供される。このような組み合わせの個々の成分は、任意の好適な経路によって、個別にまたは組み合わせた医薬製剤として、連続的または同時に投与することができる。
【０１０６】
投与が連続的である場合、本発明の化合物または１つ以上の追加の治療薬のいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、組み合わせは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物のいずれかで投与することができる。同じ製剤で組み合わせる場合、化合物および薬剤は安定であり、互いに、および製剤の他の成分に対して相溶性でなければならないことが理解されるであろう。別々に製剤化される場合、それらはそのような化合物について当技術分野で知られているような好適な方法により、任意の好適な製剤として提供することができる。
【０１０７】
細菌増殖を抑制または細菌を死滅させる方法
本発明の化合物または組み合わせは、マイコバクテリアに対して効力を示すと予想され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる効力および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する効力を有する。本発明の化合物または組み合わせは、標準治療の抗マイコバクテリア剤に対する耐性を有するマイコバクテリアに対して効力を示すと予想され、したがって、マイコバクテリアを死滅させる効力および／またはそのような「耐性」マイコバクテリアの複製を阻害する効力を有する。本発明の実施形態では、本明細書に記載された化合物は、コレステロール含有培地で試験した場合、ＭＤＲ−ＴＢ（多剤耐性ＴＢ）の臨床分離株を含む薬剤感受性のマイコバクテリア単離物の選択に対して有意な活性を有する。
【０１０８】
さらなる実施形態によれば、本発明は、ウシ、ヒツジ、ヤギ、イヌおよびネコを含む家畜およびペット、または免疫が抑制されたヒトを含むヒト等の動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法、またはマイコバクテリア感染を治療する方法であって、マイコバクテリアを本明細書に記載された化合物または組み合わせの有効量に接触させ、それによりマイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害すること、またはマイコバクテリアに感染した動物に本発明の化合物または組み合わせの治療上有効量を投与することを含む方法であって、組み合わせが、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む方法が提供される。例示的な実施形態では、化合物または組み合わせは、本明細書に記載された医薬製剤の一部である。別の例示的な実施形態では、接触は、化合物または組み合わせのマイコバクテリアへの進入が可能な条件下で行われる。
【０１０９】
例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを経口投与することによって、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療する。例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを静脈内投与することにより、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療する。例示的な実施形態では、本明細書に記載された化合物または組み合わせを皮下投与することによって、マイコバクテリアを死滅させるか、またはその複製を阻害するか、またはマイコバクテリア感染を治療し、組み合わせは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる。
【０１１０】
例示的な実施形態では、任意の第３、第４、第５および第６の治療薬のいずれか一つ以上に対する耐性を付与する突然変異を有する耐性マイコバクテリアを含むマイコバクテリアの群において、マイコバクテリアを６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩である第１の治療薬および第２の治療薬を含んでなり、任意に第３、第４、第５および第６の治療薬を含む本明細書に記載された組み合わせと接触させるか、またはマイコバクテリア感染は前記組み合わせで治療する。関連する実施形態では、任意の第３、第４、第５および第６の治療薬またはそれらの塩は、抗マイコバクテリア剤、特に公知の抗マイコバクテリア剤、より好ましくは標準治療の抗マイコバクテリア剤である。
【０１１１】
別の例示的な実施形態によれば、動物において疾患を引き起こすかまたは疾患に関連するマイコバクテリアを死滅および／または複製を阻害する方法、または動物におけるマイコバクテリア感染を治療する方法が提供され、該方法は、有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩をマイコバクテリアに接触させて、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害することを含むか、または、動物に、治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその塩を含み、マイコバクテリアが、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、亜種であるマイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム（Mycobacterium avium subsp. avium）、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス（Mycobacterium avium subsp. hominissuis）、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクム（Mycobacterium avium subsp. silvaticum）およびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシス（Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis）を含むマイコバクテリウム・アビウム；マイコバクテリウム・バルネイ（Mycobacterium balnei）、マイコバクテリウム・シェルリシ（Mycobacterium sherrisii）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・ミクロティ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・シルバティクム（Mycobacterium silvaticum）、マイコバクテリウム・コロンビエンセ（Mycobacterium colombiense）、マイコバクテリウム・インディカス・パラニ（Mycobacterium indicus pranii,）、マイコバクテリウム・ガストリ（Mycobacterium gastri）
、マイコバクテリウム・ゴルドナエ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・ヒベルニアエ（Mycobacterium hiberniae）、マイコバクテリウム・ノンクロマゲニクム（Mycobacterium nonchromagenicum）、マイコバクテリウム・テルラエ（Mycobacterium terrae）、マイコバクテリウム・トリビアル（Mycobacterium trivial）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンセ（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium triplex）、マイコバクテリウム・ゲナベンセ（Mycobacterium  genavense）、マイコバクテリウム・フロレンティナム（Mycobacterium florentinum）、マイコバクテリウム・レンティフラバム（Mycobacterium lentiflavum）、マイコバクテリウム・パルストレ（Mycobacterium palustre）、マイコバクテリウム・クビカエ（Mycobacterium kubicae）、マイコバクテリウム・パラスクロフラセウム（Mycobacterium parascrofulaceum）、マイコバクテリウム・ヘイデルベルゲンセ（Mycobacterium heidelbergense）、マイコバクテリウム・インテルジェクタム（Mycobacterium interjectum）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）；マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium branderi）、マイコバクテリウム・コオキイ（Mycobacterium cookie）、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum）、マイコバクテリウム・ハエモフィラム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・レプラエムリウム（Mycobacterium lepraemurium）、マイコバクテリウム・レプロマトシス（Mycobacterium lepromatosis）、マイコバクテリウム・ボトニエンセ（Mycobacterium botniense）、マイコバクテリウム・キマエラ（Mycobacterium chimaera）、マイコバクテリウム・コンスピクウム（Mycobacterium conspicuum）、マイコバクテリウム・ドリカム（Mycobacterium doricum）、マイコバクテリウム・フォルシノゲネス（Mycobacterium forcinogenes）、マイコバクテリウム・ヘッケショルネンセ（Mycobacterium heckeshornense）、マイコバクテリウム・ラカス（Mycobacterium lacus）、マイコバクテリウム・モナセンセ（Mycobacterium monacense）、マイコバクテリウム・モンテフィオレンセ（Mycobacterium montefiorense）、マイコバクテリウム・ムラーレ（Mycobacterium murale）
、マイコバクテリウム・ネブラスケンセ（Mycobacterium nebraskense）、マイコバクテリウム・サスカッチェワネンセ（Mycobacterium saskatchewanenese）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シモイデル（Mycobacterium shimoidel）、マイコバクテリウム・ツシアエ（Mycobacterium tusciae）、マイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi）、マイコバクテリウム・インテルメディウム（Mycobacterium intermedium）、マイコバクテリウム・ボレッティ（Mycobacterium bolletii）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・フォルツイタム亜種アセタミドリチカム（Mycobacterium foruitum subsp. acetamidolyticum）、マイコバクテリウム・ボエニッケイ（Mycobacterium boenickei）、マイコバクテリウム・ペリグリナム（Mycobacterium perigrinum）、マイコバクテリウム・ポルシナム（Mycobacterium porcinum）、マイコバクテリウム・セネガレンセ（Mycobacterium senegalense）、マイコバクテリウム・セプチカム（Mycobacterium septicum）、マイコバクテリウム・ネウオルレアンセンセ（Mycobacterium neworleansense）、マイコバクテリウム・ホウストネンセ（Mycobacterium houstonense）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium mucogenicum）、マイコバクテリウム・マゲリテンセ（Mycobacterium mageritense）、マイコバクテリウム・ブリスバネンセ（Mycobacterium brisbanense）、マイコバクテリウム・コスメティカム（Mycobacterium cosmeticum）、マイコバクテリウム・パラフォルツイタム（Mycobacterium parafortuitum）、マイコバクテリウム・アウストロアフリカナム（Mycobacterium austroafricanum）、マイコバクテリウム・ディエルンホフェリ（Mycobacterium diernhoferi）、マイコバクテリウム・ホディエリ（Mycobacterium hodieri）、マイコバクテリウム・ネオアウラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・プレデルキスベルゲンセ（Mycobacterium prederkisbergense）、マイコバクテリウム・アウラム（Mycobacterium aurum）、マイコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・キタエ（Mycobacterium chitae）、マイコバクテリウム・ファラックス（Mycobacterium fallax）、マイコバクテリウム・コンフルエンティス（Mycobacterium confluentis）、マイコバクテリウム・フラベンセンス（Mycobacterium flavenscens）、マイコバクテリウム・マダガスカリエンセ（Mycobacterium madagascariense）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、マイコバクテリウム・スメグマティス（Mycobacterium smegmatis）、マイコバクテリウム・ゴオディエ（Mycobacterium goodie）、マイコバクテリウム・コリンスクイ（Mycobacterium colinskui）、マイコバクテリウム・テルモレシストビレ（Mycobacterium thermoresistbile）、マイコバクテリウム・ガディウム（Mycobacterium gadium）、マイコバクテリウム・コルモスセンセ（Mycobacterium kormossense）、マイコバクテリウム・オブエンセ（Mycobacterium obuense）、マイコバクテリウム・スファグニ（Mycobacterium sphagni）、マイコバクテリウム・アグリ（Mycobacterium agri）、マイコバクテリウム・アイキエンセ（Mycobacterium aichiense）、マイコバクテリウム・アルベイ（Mycobacterium alvei）、マイコバクテリウム・アルペンセ（Mycobacterium arupense）、マイコバクテリウム・ブルマエ（Mycobacterium brumae）、マイコバクテリウム・カナリアセンセ（Mycobacterium canariasense）、マイコバクテリウム・クブエンセ（Mycobacterium chubuense）、マイコバクテリウム・コンセプチオネンセ（Mycobacterium conceptionense）、マイコバクテリウム・デュバリイ（Mycobacterium duvalii）、マイコバクテリウム・エレファンティス（Mycobacterium elephantis）、
マイコバクテリウム・ギルバム（Mycobacterium gilvum）、マイコバクテリウム・ハッシアカム（Mycobacterium hassiacum）、マイコバクテリウム・ホルサティカム（Mycobacterium holsaticum）、マイコバクテリウム・イムノゲナム（Mycobacterium immunogenum）、マイコバクテリウム・マッシリエンセ（Mycobacterium massiliense）、マイコバクテリウム・モリオカエンセ（Mycobacterium moriokaense）、マイコバクテリウム・サイクロトレランセ（Mycobacterium psychrotoleranse）、マイコバクテリウム・ピレニボランス（Mycobacterium pyrenivorans）、マイコバクテリウム・バンバアレニ（Mycobacterium vanbaalenii）、マイコバクテリウム・プルベリス（Mycobacterium pulveris）、マイコバクテリウム・アロシエンセ（Mycobacterium arosiense）、マイコバクテリウム・アウバグネンセ（Mycobacterium aubagnense）、マイコバクテリウム・カプラエ（Mycobacterium caprae）、マイコバクテリウム・クロロフェノリカム（Mycobacterium chlorophenolicum）、マイコバクテリウム・フルオロアンテニボランス（Mycobacterium fluoroanthenivorans）、マイコバクテリウム・クマモトネンセ（Mycobacterium kumamotonense）、
マイコバクテリウム・ノボカストレンセ（Mycobacterium novocastrense）、マイコバクテリウム・パルメンセ（Mycobacterium parmense）、マイコバクテリウム・フォカイカム（Mycobacterium phocaicum）、マイコバクテリウム・ポリフェラエ（Mycobacterium poriferae）、マイコバクテリウム・ロデシアエ（Mycobacterium rhodesiae）、マイコバクテリウム・セオレンセ（Mycobacterium seolense）、マイコバクテリウム・トカレンセ（Mycobacterium tokalense）、マイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi）；マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）；マイコバクテリウム・アブセッサス（Mycobacterium abscessus）；マイコバクテリウム・ケロナエ（Mycobacterium chelonae）；マイコバクテリウム・ハエモフィラム（Mycobacterium haemophilum）；マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）；マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）；マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）；マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）；マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）；マイコバクテリウム・シュードショットシ（Mycobacterium  pseudoshottsii）、マイコバクテリウム・ショットシ（Mycobacterium shottsii）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）；マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（Mycobacterium tuberculosis complex）（ＭＴＣ）；マイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体（Mycobacterium avian-intracellulare complex）（ＭＡＩＣ）メンバーおよびマイコバクテリウム・アビウム複合体（Mycobacterium avium complex）（ＭＡＣ）メンバーから選択される。
【０１１２】
関連する実施形態では、マイコバクテリアは結核菌である。別の実施形態では、マイコバクテリアは、マイコバクテリウム・アビウム、マイコバクテリウム・カンサシ、マイコバクテリウム・マルモエンセ、マイコバクテリウム・シミアエ、マイコバクテリウム・スズルガイ、マイコバクテリウム・キセノピ、マイコバクテリウム・スクロフラセウム、マイコバクテリウム・アブセサス、マイコバクテリウム・ケロナエ、マイコバクテリウム・ハエモフィルム、マイコバクテリウム・レプラエ、マイコバクテリウム・マリナム、Ｍ．フォルツイタム、マイコバクテリウム・ボビス、マイコバクテリウム・ボビス  ＢＣＧ、Ｍ．アフリカナム、Ｍ．カネッティ、Ｍ．カプラエ、Ｍ．ミクロティ、Ｍ．ピンニペディまたはマイコバクテリウム・ウルセランスである。関連する実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・アビウム亜種アビウム、マイコバクテリウム・アビウム亜種ホミニスイス、マイコバクテリウム・アビウム亜種シルバティクムおよびマイコバクテリウム・アビウム亜種パラツベルクローシスを含むマイコバクテリウム・アビウムの亜種（subsp.）である。別の実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・イントラセルラレである。関連するさらなる実施形態では、マイコバクテリウムは、マイコバクテリウム・ツベルクローシス複合体（ＭＴＣ）のメンバーであるマイコバクテリウム・アビウム複合体（ＭＡＣ）メンバーまたはマイコバクテリウム・アビアン−イントラセルラレ複合体（ＭＡＩＣ）メンバーである。関連する実施形態では、マイコバクテリウムは、非結核性（non-tuberculosis）複合体または分岐群であり、マイコバクテリウム・アビウム複合体；マイコバクテリウム・ゴルドナエ分岐群；マイコバクテリウム・カンサシ分岐群；マイコバクテリウム・ケロナエ分岐群；マイコバクテリウム・フォルツイタム分岐群；マイコバクテリウム・パラフォルツイタム分岐群；およびマイコバクテリウム・バッカエ分岐群を含む。
【０１１３】
例示的な実施形態では、本明細書に記載された方法におけるマイコバクテリアは、耐性マイコバクテリアを含む。例示的な実施形態では、耐性マイコバクテリアは、本明細書に記載されたマイコバクテリアの変異体である。別の実施形態では、マイコバクテリア感染は、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアの感染である。
【０１１４】
疾患を治療および／または予防する方法
本発明の化合物または組み合わせは、マイコバクテリアに対する効力を示し、したがって、ヒトを含む動物において治療有効性を達成する可能性を有する。
【０１１５】
別の実施形態によれば、本発明は、疾患を治療および／または予防する方法が提供される。該方法は、疾患を治療および／または予防するのに十分な治療上有効量の本発明の化合物または組み合わせを動物に投与することを含む。例示的な実施形態では、本発明の化合物または組み合わせは、ヒトまたは動物の薬物治療、特にマイコバクテリア関連疾患の治療または予防に使用することができる。
【０１１６】
別の例示的な実施形態では、動物は本明細書で定義される通りである。別の例示的な実施形態では、疾患は全身性疾患または皮膚疾患である。別の例示的な実施形態では、疾患は呼吸器疾患である。別の例示的な実施形態において、疾患は結核である。
【０１１７】
化合物の調製
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンおよびその塩を合成するために使用できる一般的手順は、反応スキーム１にまとめられており、実施例１ａおよび１ｂに例示されている。
【化３】
2019512524.tif 000004
【０１１８】
略語
本発明の説明において、化学元素は、元素の周期律表に従って識別される。本明細書で使用される略語および記号は、化学技術分野の当業者によるそれらの略語および記号の一般的な使用法による。以下の略語が本明細書で使用される：
【表１】
2019512524.tif 000005
2019512524.tif 000006
【実施例】
【０１１９】
以下の実施例は、本発明を説明するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための指針を当業者に提供するものである。本発明の特定の実施形態が記載されているが、当業者は、様々な変更および修正を行うことができることを理解するであろう。他の調製物と同様の方法で、または他の調製物の一般的な方法によって行われる調製物への言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量のわずかな変化等の所定のパラメーターの変化を包含し得る。
【０１２０】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを記録し、溶媒基準（ＤＭＳＯ−ｄ６＝２．５０、ＣＤＣｌ３＝７．２７）に対する化学シフトを百万分の１（・）で記録した。ＮＭＲデータに関する略語は、ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｄｔ＝トリプレットのダブレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロードである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化技術を用いて得た。すべての温度は摂氏で記録された。
【０１２１】
実施例１ａ：６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化４】
2019512524.tif 000007
２，３−ジメチルフェノール（２．１４ｇ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０４ｇ、１．６当量）および炭酸セシウム（１４．６ｇ、２．０当量）を、をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を９０℃で２０時間加熱した。次いで、溶媒を蒸発させ、得られたスラリーをジクロロメタン（２５０ｍＬ）および３Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ×２）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗油状物を得た。この油状物をカラムクロマトグラフィー（０〜１０％酢酸エチル：シクロヘキサン勾配で溶離）により部分的に精製した。蒸発により所望の画分から溶媒を除去し、続いてジクロロメタン（１５０ｍＬ）および３Ｍ  水酸化ナトリウム（１５０ｍＬ）で再度希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび除去副生成物ｔｅｒｔ−ブチル５，６−１（２Ｈ）−カルボキシレートを〜２：１混合物として得た。この混合物をさらに精製することなく次の工程でそのまま使用した。
【０１２２】
上記混合物をメタノール（２５ｍＬ）中の３Ｍ  塩酸溶液に溶解した。この反応物を、薄層クロマトグラフィーおよびＮＭＲ分取分析によって出発物質の完全な変換が観察されるまで、室温で７時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗固体をジクロロメタン（１００ｍＬ）および１Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（４×１００ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗油状物を得た。油を高真空下に１．５時間放置した後、依然として微量の不純物が検出された。試料をジクロロメタン（１００ｍＬ）および２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジンを得た（２．９３ｇ、定量的収率）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74 (1H, d, J, = 8.1 Hz), 4.35 (1H, m), 3.15 (2H, ddd, J = 3.8, 6.3, 12.4 Hz), 2.74 (2H, ddd, J = 3.3, 8.8, 12.4 Hz), 2.28 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.58 (1H, bs)
【化５】
2019512524.tif 000008
【０１２３】
６−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．５ｇ、１．１当量）、４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン（２．９３ｇ、１．０当量）およびＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ／ｇｒ）をフラスコに入れた。Ｅｔ３Ｎ（３．９５ｍＬ、２当量）を懸濁液に加え、混合物を還流下で２．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体をＮａＯＨ（０．５Ｍ、１５ｍＬ）で洗浄し、過剰の６−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを洗浄し、Ｈ２Ｏ（３×１５ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２×１５ｍＬ）で洗浄して、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを収率９６％で得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.49 (1H, m), 2.76 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.01 (2H, m), 1.86 (2H, m)
【０１２４】
実施例１ｂ：６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化６】
2019512524.tif 000009
６−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６６ｇ、１０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）および４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン塩酸塩（２５０ｇ、１０３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を１０Ｌのジャケット付きガラス容器中のＣＨ３ＣＮ（３Ｌ）に懸濁し、次いでトリエチルアミン（０．２８８Ｌ、２０６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を還流下で３時間３０分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物にＮａＯＨ（０．５Ｍ、１０７５ｍＬ、５３８ｍｍｏｌ、ｐＨ９〜１０）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。固体を１−ブタノール（１．７Ｌ）に溶解し、１４０℃で３０分間加熱し、次いで室温に３時間冷却した。沈殿物を濾別し、次いでＨ２Ｏ（２Ｌ）中に懸濁させ、還流下で１時間撹拌した。混合物を５℃に冷却し、次いで濾過した。固体をＴＢＭＥ（１０００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを７８％収率および高純度（９９．３５％）で得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (1H, s), 10.64 (1H, br s), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.47 (1H, s), 4.36 (1H, m), 3.20 (2H, s), 2.64 (2H, m), 2.35 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.89 (2H, m), 1.68 (2H, m); LCMS (ES) [M+H] 計算値C18H23N3O3 330.17, 実測値330
【０１２５】
化合物６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンもEnamineから購入した。
【０１２６】
生物学的活性
実施例２：マイコバクテリウム・ボビス  ＢＣＧ  パスツール１１７３Ｐ２株に対する活性
Ｍ．ボビス  ＢＣＧ（M.bovis BCG）に対する抗結核活性を、ハイスループットアッセイを用いて行った。
【０１２７】
細菌接種菌株を、グルコースを炭素源として含むＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（Ｄｉｆｃｏ社製、＃２７１３１０）で４〜５日間培養した。培養培地は、１リットルあたり４．７ｇのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９粉末、５ｇのアルブミン、１ｇのグルコース、０．８５ｇのＮａＣｌおよび０．２５ｇのＴｗｅｅｎ８０を含有していた。溶液を０．２μｍのフィルターで濾過して滅菌した。
【０１２８】
アッセイは、１５３６ウェルの滅菌プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ製、７８２０７４）で行った。アッセイ成分を添加する前に、Ｅｃｈｏ５５５機器（Ｌａｂｃｙｔｅ  Ｉｎｃ．製）を用いて、試験する化合物を純ＤＭＳＯ中の５０ｎＬ溶液としてプレートに添加した。次いで、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ  ＮＬ装置（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｃ．製）を用いて、アッセイプレートに５μＬの細菌溶液（１ｍＬあたり１０５細菌に調整）を充填した。細菌を接種したプレートを７〜８プレートのグループに積み重ね、最上部のプレートを無菌の蓋で覆った。蒸発を防ぐために、プレートをアルミニウム箔で注意深く包み、３７℃、相対湿度８０％で７日間インキュベートした。
【０１２９】
インキュベーション期間の後、プレートをインキュベーターから取り出し、室温で平衡化させた。新たに再構成したＢａｃＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（５μＬ、Ｐｒｏｍｅｇａ製）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて各ウェルに添加した。室温で７〜８分間放置した後、発光シグナルをＡｃｑｕｅｓｔ  ｒｅａｄｅｒ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ製）を用いて集束発光モードで定量した。各アッセイプレートは、１００％活性反応（最大発光）に対応する２つのカラムの陰性対照（ｃｔｒｌ１）、および公知の阻害剤（標準として２μＭのリファンピシン；細菌の増殖が完全に阻害された）を添加することにより１００％阻害に達した２つの陽性対照（ｃｔｒｌ２）を含んでいた。これらの対照を用いて、Ｚ’の決定ならびにプレートごとのデータの標準化のためのアッセイ品質をモニターした。所定の化合物の効果は、阻害％＝１００×［（データ−ｃｔｒｌ１）／（ｃｔｒｌ２−ｃｔｒｌ１）］として計算された。
【０１３０】
2019512524.tif 000010
【０１３１】
実施例３ａ：細胞外生存率アッセイ（方法１）
異なる炭素源（グルコースまたはコレステロール）中で増殖させた緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する結核菌（Mycobacterium tuberculosis）（ＡＴＣＣカタログ番号２７２９４由来のＨ３７Ｒｖ株）に対する抗結核活性を、３８４ウェルプレートで行った。出発培地を、５０ｍＬの７Ｈ９Ｃ培地（４．７ｇ／リットルのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９粉末、０．８１ｇ／リットルのＮａＣｌ、５ｇ／リットルのＢＳＡ、２ｇ／リットルのｄ−デキストロースおよび０．０５％のＴｗｅｅｎ  ８０）中で凍結アリコート（aliquot）を希釈することにより調製した。
【０１３２】
培養物を３７℃で３日間インキュベートして、ＯＤ６００が０．２〜０．３である増殖培養物を得た。
【０１３３】
標準アッセイ（グルコース培地）
作業用の接種細菌は、グリセロールを含まない７Ｈ９培地で増殖培養物を希釈し、アッセイマイクロプレートに添加する前にＯＤ６００を０．０２に調整することにより調製した。
【０１３４】
コレステロールアッセイ（コレステロール培地）
細菌懸濁液を調製するために、７Ｈ９培地で増殖させた対数期細胞を、規定の最小培地（４．７ｇ／リットルのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９粉末、１ｇ／リットルのＫＨ２ＰＯ４、２．５ｇ／リットルのＮａ２ＨＰＯ４、０．５ｇ／リットルのアスパラギン、５０ｍｇ／リットルのクエン酸第二鉄アンモニウム、１０ｍｇ／リットルのＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、０．５ｍｇ／リットルのＣａＣｌ２、および０．１ｍｇ／リットルのＺｎＳＯ４、２％のＢＳＡ、および１ｍｇ／ｍｌのコレステロール）に、初期Ａ６００が０．０２となるように添加した。チロキサポール／エタノール（１：１）中でコレステロール原液（１００ｍｇ／ｍｌ）を調製し、添加前に６５℃で３０分間加温した。
【０１３５】
試験化合物を、最大濃度２ｍＭで１００％ＤＭＳＯに連続希釈（３倍希釈、１０ポイント）した。
【０１３６】
ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ  Ｐｌｕｓ３８、４０μｌの細菌作業用ストックおよび１０μｌの培地を使用して、各ウェルから０．５μＬを移すことによって、化合物マスタープレートをアッセイプレート上に複製した。
【０１３７】
プレートを３７℃で５日間インキュベートした。細菌の増殖を、プレートリーダーＶＩＣＴＯＲ３を用いて相対蛍光強度を測定することによって決定した。５日後の無薬物対照と比較して増殖を阻害する化合物の濃度が５０％であるＩＣ５０を、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭ（登録商標）ソフトウェアを使用して決定した。
【０１３８】
【表３】
2019512524.tif 000011
【０１３９】
実施例３ｂ：細胞外生存率アッセイ、グルコース培地（方法２）
結核菌（M. tuberculosis）Ｈ３７Ｒｖ株を、１０％のＡＤＣおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎ８０を添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地で培養し、３７℃で約１０日間インキュベートした。
【０１４０】
次いで、純度を確認し、１０％のＡＤＣおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎを添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地でＯＤ（６００ｎｍ）＝０．０１となるまで継代培養し、３７℃で４〜６日間培養した。この接種物を、６００ｎｍでＯＤを測定することによって、１ｘ１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化した。培養物を、１０％のＡＤＣおよび０．０２５％のＴｗｅｅｎを添加したＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９ブロスで希釈した（１／１００）。ＤＭＳＯによる２倍薬物希釈をＶ底マイクロタイターウェルで１０個行い、５μｌの薬物溶液を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋに添加した。
【０１４１】
７Ｈ９培地（１〜１０列、Ａ〜Ｈ行）を平底マイクロタイタープレートに入れた。並行して、ＤＭＳＯで８倍希釈したイソニアジド対照（１６０μｇ／ｍｌで開始）についても行い、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地（１１列、Ａ〜Ｈ行）に５μｌの対照を添加した。
【０１４２】
５μｌのＤＭＳＯを１２列に添加した。１２Ａ〜１２Ｆ（ブランク対照）を除いて、１００μｌの接種物をプレート全体に添加した。１０％のＡＤＣを含む１００μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地をブランク対照に添加した。すべてのプレートを密封ボックスに入れて蒸発を防ぎ、３７℃で６日間インキュベートした。その後、２５μｌのレザズリン溶液を各ウェルに添加し（３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ中に１錠剤）、プレートを３７℃でさらに２日間インキュベートした。最後に、蛍光を測定した。ＭＩＣ値は、ブランク対照の平均蛍光の２．５倍未満の蛍光シグナルを与える化合物の最小濃度であった。ウェルは、マイクロタイターミラーリーダーおよび記録されるＭＩＣ値で視覚的に読み取ることもでき、ＭＩＣ値は、レサズリン（青色ウェル）の減少によって検出される、生物の可視的な増殖を完全に阻害する化合物の最小濃度とみなした。
【０１４３】
【表４】
2019512524.tif 000012
【０１４４】
実施例３ｃ：細胞外生存率アッセイ、Ｅｒｄｍａｎ株、コレステロール培地（方法３）
０．０１％のコレステロール培地の調製
基礎培地の調製
２Ｌの基本培地を２本調製した：
【表５】
2019512524.tif 000013
４４９．５ｍｌのミリＱ水に溶解した。
基本培地を６５℃で予熱した。
【０１４５】
コレステロール溶液
１００ｍｇのコレステロール（Ｓｉｇｍａ製、カタログ番号Ｃ８６６７−２５Ｇ）をエッペンドルフチューブ上で秤量した（培地４リットル当たり４アリコートのコレステロールを使用した）。
１００％のエタノール（Ｍｅｒｃｋ  Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ製、カタログ番号１５９０１０）および１００５のチロキサポール（Ｓｉｇｍａ製、カタログ番号Ｔ０３０７−６０Ｇ）の１：１溶液を調製した。
溶液を撹拌しながら乾燥浴中で７２℃まで加温した。
【０１４６】
コレステロール溶液：１００ｍｇのコレステロールを、１：１のチロキサポールおよびエタノール溶液１ｍｌ中で、乾燥浴中で７２℃で撹拌しながら希釈し、ボルテックスを用いて撹拌してコレステロールを完全に溶解させた。
６５℃で予熱した１リットルの基本培地に、１ｍｌのコレステロール溶液を再懸濁した。
コレステロールが完全に溶解するまで撹拌して煮沸した。
【０１４７】
レサズリン
１×ＰＢＳ  ３０ｍｌあたり１錠のレサズリン（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃｓ製、カタログ番号Ｒ／００４０／７４）を添加した。
【０１４８】
細胞培養物の調製
結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）Ｅｒｄｍａｎ株を、０．０１％のコレステロールを添加した基本培地中で、０．１５〜０．２６の間の光学密度［ＯＤ（６００ｎｍ）］に達するまで、１２〜１６日間増殖させた。細胞を新鮮なコレステロール培地で、初期ＯＤ（６００ｎｍ）＝０．０１５（１．２×１０６ＣＦＵ／ｍｌ）まで希釈し、２００ｍｌをウェルごとに分配した。プレートをパラフィルムで密封し、容器内で３７℃で７日間インキュベートした。
【０１４９】
インキュベーションの７日後、各ウェルに２５ｍｌのレサズリンを添加し（参照番号Ａ２参照）、３７℃で４８時間インキュベートした。その期間の後、プレートを室温で平衡化させ、終点蛍光を１６００ｎｍでマイクロプレートリーダーＳｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５分光光度計（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ製）で測定した。
【０１５０】
データ解析のために、Ａｄｄ−ｉｎ  ＸＬＦｉｔ  ｆｏｒ  Ｅｘｃｅｌを使用して、用量応答曲線およびＩＣ５０の正規化された結果に適合する非線形回帰モデルを作成した。
【０１５１】
【表６】
2019512524.tif 000014
【０１５２】
実施例４ａ：細胞内生存率アッセイ１ａ
ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む結核菌Ｈ３７Ｒｖを用いて、ヒトＴＨＰ−１単球内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を測定した。
【０１５３】
ＴＨＰ１単球を、１０％ＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で懸濁状態に維持し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１５４】
単球をサブコンフルエンス（５×１０５細胞／ｍｌ）まで増殖させ、細胞ローラーボトル中で、感染多重度（ＭＯＩ）１で、ＲＰＭＩ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ８０中の無菌ガラスビーズ分散バクテリア懸濁液に４時間感染させた。過剰な細菌をＲＰＭＩ培地で５回洗浄して除去した（１５００ｒｐｍ、５分間）。
【０１５５】
感染した細胞を、化合物の１：２連続希釈物を含む９６ウェル白色プレート（５０．０００細胞／ウェル）に分注した。ＤＭＳＯのパーセンテージは０．５％未満でなければならない。
【０１５６】
５日後、Ｓｔｅａｄｙ−Ｇｌｏ  Ｐｒｏｍｅｇａキットを用いてＶｉｃｔｏｒ  １４２０システムで発光を測定した。
【０１５７】
結果を、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて処理した。用量−応答曲線から非線形回帰分析によりＩＣ５０値を算出した。
【０１５８】
【表７】
2019512524.tif 000015
【０１５９】
実施例４ｂ：細胞内生存率アッセイ１ｂ
ホタルルシフェラーゼ遺伝子を含む結核菌Ｈ３７Ｒｖを用いて、ヒトＴＨＰ−１単球内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を測定した。
【０１６０】
ＴＨＰ１単球を、１０％のＦＢＳ、１ｍＭのピルビン酸、２ｍＭのＬ−グルタミンを含有するＲＰＭＩ−１６４０培地で懸濁状態に維持し、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。
【０１６１】
単球をサブコンフルエンス（５ｘ１０５細胞／ｍｌ）まで増殖させ、細胞ローラーボトル中で、感染多重度（ＭＯＩ）１で４時間感染させた。過剰な細菌をＲＰＭＩ培地で４回洗浄することにより除去した（１５００ｒｐｍ、５分間）。
【０１６２】
感染した細胞を、９６ウェル白色プレート（５０．０００細胞／ウェル）に分注し、化合物の１：３連続希釈物を細胞プレートに添加した。ＤＭＳＯのパーセンテージは０．５％未満でなければならない。
【０１６３】
Ｂｒｉｇｈｔ−ＧｌｏＰｒｏｍｅｇａキットを用いて５日後に発光を測定した。
【０１６４】
結果を、Ｇｒａｆｉｔソフトウェアを用いて処理した。用量−応答曲線から非線形回帰分析によりＭＩＣ９０値を算出した。
【０１６５】
【表８】
2019512524.tif 000016
【０１６６】
実施例５：細胞内生存率アッセイ２
ＧＦＰ遺伝子の挿入によってＡＴＣＣ（カタログ番号２７２９４）から得られたＨ３７Ｒｖ株から改変された結核菌を用いて、ネズミＲａｗ２６４．７（カタログ番号ＴＩＢ−７１）細胞系内で増殖する結核菌に対する化合物の抗結核活性を判定した。
【０１６７】
未処理マクロファージ細胞をＡＴＣＣから入手し、胎児ウシ血清（Ｇｉｂｃｏ製、カタログ番号２６１４０−０７９）１０％を添加したＲＰＭＩ１６４０（Ｗｅｌｇｅｎｅ製、カタログ番号ＬＭ０１１−０１）から調製したマクロファージ培養培地（ＲＰＭＩＣ）に培養した。
【０１６８】
フィルターキャップを備えた７５ｃｍ２細胞培養フラスコに３０ｍＬのＲＰＭＩＣ中にマクロファージの凍結アリコートを希釈することにより、出発培養物を調製した。３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターのＲＰＭＩＣ中で維持し、８０％コンフルエンスに達したときに１：５に分割して継代した。化合物の細胞内活性を定量化するために、継代３代から継代１０代までを使用した。
【０１６９】
各実験において、品質管理のために、リファンピシンおよびイソニアジドの用量−応答の試験を行った。リファンピシンは１２μＭ〜０．４ｎＭ、イソニアジドは７３μＭ〜２ｎＭ（１６点用量−応答曲線）で試験した。
【０１７０】
試験化合物を２ｍＭ（１００×）濃度から出発して１００％のＤＭＳＯ中で段階希釈した（３倍希釈、１０点希釈）。次いで、ウェル当たり１０μＬのＲＰＭＩＣを既に含有するアッセイプレートに０．５μＬを移すことによって、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ  Ｐｌｕｓ３８４を使用して、化合物マスタープレートをアッセイプレート上に複製した。
【０１７１】
マクロファージ細胞を以下のように回収した。上清の一部を除去し、１０ｍＬのみを残した。次いで、セルスクレーパーを用いて、細胞を静かに剥がし、１５ｍＬのコニカルチューブに移し、１，１００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上清を除去し、細胞を１０ｍＬの新しいＲＰＭＩＣに再懸濁した。血球計数器を用いて細胞数を決定した。
【０１７２】
感染２時間後、細胞／細菌懸濁液を１１００ｒｐｍ未満で５分間遠心分離して、細胞外細菌を除去した。感染した細胞を、１％ＦＢＳのみを添加した３０ｍＬ／チューブのＲＰＭＩに穏やかに再懸濁し、１１００ｒｐｍで５分間再度遠心分離した。その操作を２回（合計３回の洗浄）繰り返し、最後の細胞ペレットを所定の用量のＲＰＭＩＣで３００，０００細胞／ｍＬの細胞濃度に再懸濁した。
【０１７３】
アッセイは、３８４ウェル平底マイクロプレート中で最終容量５０．５μＬで実施した。１０μｌの培地を添加した試験化合物を連続希釈した０．５μＬを含む各ウェルに、４０μＬの感染マクロファージを添加した。
【０１７４】
プレートを３７℃、５％ＣＯ２で５日間インキュベートした。
【０１７５】
５日後、３７℃で１時間、１０μＬ／ウェルのＳｙｔｏ６０（３０μＭ、最終濃度５μＭ）を添加して核を染色した。
【０１７６】
次いで、プレートを、Ａｃａｐｅｌｌａ獲得ソフトウェアを備えたＥｖｏｔｅｃ  ＯＰＥＲＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製）蛍光顕微鏡に移し、ウェル当たり少なくとも４つの視野において、核／細胞局在をＳｙｔｏ  ６０（６９０／５０フィルターで読み取る６３５ｎｍの励起）の青色チャネルで、細菌局在をＧＦＰ（５２０／３５フィルターで読み取る４８８ｎｍの励起）の緑色チャネルで、１０倍の倍率で読み取った。Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰＲＩＳＭを用いてデータを分析して、結核菌（Ｈ３７Ｒｖ−ＧＦＰ）に対するＩＣ５０値を決定した。
【０１７７】
【表９】
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【０１７８】
実施例６：急性マウスモデル
特定病原体を含まない８〜１０週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウスを、Ｈａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから購入し、１週間順化させた。マウスに１００．０００ＣＦＵ／マウス（結核菌Ｈ３７Ｒｖ株）を気管内感染させた。化合物を、感染後１日目から８日間連続して１日１回投与した。最後の投与から２４時間後に肺を採取した。すべての肺葉を無菌的に取り出し、蒸留水中で均質化し、凍結させた。ホモジネートを、０．４％活性炭を添加した１０％ＯＡＤＣ−７Ｈ１１に３７℃で１８日間播種した。
【０１７９】
未処理対照（９日目）に対する肺における微生物負荷の減少（ｌｏｇ１０ｃｆｕ／肺）として示される結果：
陽性対照（モキシフロキサシン）：３０ｍｇ／ｋｇで３．２ｌｏｇ１０  ＣＦＵの減少
試験化合物：２００ｍｇ／ｋｇで１．６ｌｏｇ0  ＣＦＵの減少
【０１８０】
実施例７：多剤耐性（ＭＤＲ）結核菌の細胞外アッセイ
結核菌の薬剤耐性株を、９７ｍｇ／ｍＬコレステロールを添加した２４ウェルプレート中の通常の７Ｈ９基本培地で０．２〜０．６のＯＤまで増殖させた。９６ウェルの透明丸底プレートにおいて、第１列を除いて、５０μＬの培地を添加した。同じ培地で希釈した各薬物１００μＬを第１列に１００μＭで添加した。５０ｕＬを１〜１２列目まで各ウェルに移した。各ウェルに２×１０４個の細菌を添加し、プレートを３７℃で３週間、ジップロックバッグでインキュベートした。様々な時点および反転した拡大ミラープレートリーダーを使用して、増殖または非増殖として等級分けした。ＭＩＣを、増殖を完全に阻害する濃度として確立した。耐性または調節適応機構に関連するより長い時点での増殖を避けるために、増殖がはっきりと見える場合には、ＭＩＣを早期に読み取らなければならなかった。この時点は系統に依存する（一般に１〜２週間）。
【０１８１】
第２週に、Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの１／１０量を７Ｈ９レギュラーおよびコレステロール培地を含むプレートに添加した。３７℃で２４時間インキュベートした後、視覚的スコアリング（青＝増殖阻害、ピンク＝増殖）によりプレートを読み取った。コレステロール培地へのＡｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅの添加は、コレステロール沈殿と、ＭＩＣセットアップ中に培地が冷却された場合に生じる増殖とを区別するために必要である。
【０１８２】
【表１０】
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【０１８３】
ディスカッション
上記実施例２〜７に示されたデータは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが、特定の条件下、すなわち、細菌がマクロファージ内部に存在する場合、またはコレステロール培地を用いた細胞外アッセイ等の様にコレステロールが存在する場合に、抗マイコバクテリア活性を有することを示す。マクロファージが高い細胞内コレステロール濃度を有することが知られていることから、これらの知見は矛盾のないものである。化合物のこのコレステロール関連生物学的プロフィールは独特なものであり、化合物が新規な作用機序を介して作用することを示唆している。既存の耐性が現場に存在する可能性が低いという期待から、新規の生物学的標的が結核治療に望ましい。さらに、コレステロールを炭素源として利用することができるマイコバクテリアを標的とすることによって、この化合物は、ＴＢ併用薬物レジメンにユニークな殺菌成分を提供することができる。最後に、マウスのｉｎ  ｖｉｖｏデータは、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンが経口で生物学的に利用可能であり、動物実験で見られる異種遺伝子型の条件下で細菌に対して有効であることを示す。
【０１８４】
本発明は、実施形態のすべての組み合わせを、本明細書に記載される他のすべての適切な実施形態および／または例示的な実施形態と組み合わせて網羅することを理解されたい。本発明は、例示的な実施形態と本明細書に記載された他のすべての適切な実施形態とのすべての組み合わせも網羅することを理解されたい。
【０１８５】
本明細書に記載された実施例および実施例は、説明を目的とするだけのものであり、それらを考慮して様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願および添付の請求項の思想および範囲に包含されることを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成30年11月27日(2018.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療方法。
【請求項３】
治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、該哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療方法。
【請求項４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
前記疾患が結核である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染に起因する疾患の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療における使用のための、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項７または８に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
前記疾患が結核である、請求項７に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項７または８に記載の使用のための６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
哺乳動物におけるマイコバクテリア感染の治療において使用するための医薬の製造における、６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩の使用。
【請求項１３】
前記マイコバクテリア感染が結核菌感染である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの塩。
【請求項１６】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）第２の治療薬
の組み合わせ。
【請求項１８】
前記第２の治療薬が、イソニアジド、リファンピン、ピラジナミド、エタンブトール、モキシフロキサシン、リファペンチン、クロファジミン、ベダキリン（ＴＭＣ２０７）、ニトロイミダゾ−オキサジンＰＡ−８２４、デラマニド（ＯＰＣ−６７６８３）、ＯＰＣ−１６７８３２、オキサゾリジノン、ＥＭＢアナログＳＱ１０９、ベンゾチアジノン、ジニトロベンズアミド、および抗レトロウイルス剤を含む抗ウイルス剤から選択される、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記オキサゾリジノンが、リネゾリド、テジゾリド、ラデゾリド、ステゾリド（ＰＮＵ−１００４８０）またはポジゾリド（ＡＺＤ−５８４７）である、請求項１８に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記第２の治療薬が、結核の治療のために承認または推奨されている治療薬である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
ａ）６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および
ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤
を含んでなる、医薬組成物。
【請求項２２】
第２の治療薬を含んでなる、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記第２の治療薬が、請求項１８〜２０のいずれか一項に記載されたものである、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
マイコバクテリアに感染した哺乳動物において、マイコバクテリアを死滅および／またはマイコバクテリアの複製を阻害する方法であって、前記マイコバクテリアを治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩に接触させるか、または前記マイコバクテリアに感染した哺乳動物を治療上有効量の６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩で治療して、前記マイコバクテリアを死滅および／または前記マイコバクテリアの複製を阻害する、前記方法。
【請求項２５】
前記マイコバクテリアが結核菌である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
６−（（４−（２，３−ジメチルフェノキシ）ピペリジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンまたはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバントまたは希釈剤を含んでなる、医薬製剤。
【国際調査報告】
2019512524.tif 000020
2019512524.tif 000021