(57)【要約】  本発明は、デュタステリド及びタダラフィルの複合製剤、前立腺肥大の治療剤、並びにこれを含有する経口カプセル製剤に関する。複合製剤は、患者の利便性を高めるために、カプセルのサイズが患者に服用し易くなるように、カプセル内の組成物の総重量が４００ｍｇ以下であり、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを分散させるために、難溶性薬物であるデュタステリドの溶解度を高め、タダラフィルの安定性を向上させるグリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を含有する。【選択図】図２
2019514995.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１で表されるデュタステリドと、
式２で表されるタダラフィルと、
グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、を含み、
前記脂肪酸エステル誘導体が、前記デュタステリドを溶解し、前記タダラフィルを分散させる複合製剤。
【化１】
2019514995.tif 000021
【化２】
2019514995.tif 000022
【請求項２】
前記脂肪酸エステル誘導体において、グリセリン又はプロピレングリコールに結合する脂肪酸は炭素数が８〜１８である請求項１に記載の複合製剤。
【請求項３】
前記脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドの溶解度が１．０ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度が前記デュタステリドの溶解度の１／２倍以下である請求項１に記載の複合製剤。
【請求項４】
前記脂肪酸エステル誘導体が、グリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の複合製剤。
【請求項５】
前記脂肪酸エステル誘導体の含有量が７９．０重量％〜９８．９５重量％の範囲内である請求項１に記載の複合製剤。
【請求項６】
前記デュタステリドの含有量が０．０５重量％〜１．５重量％の範囲内であり、前記タダラフィルの含有量が１重量％〜２０重量％の範囲内であり、前記脂肪酸エステル誘導体の含有量が７９．０重量％〜９８．９５重量％の範囲内である請求項１に記載の複合製剤。
【請求項７】
請求項１に記載の複合製剤を含む経口カプセル製剤。
【請求項８】
式１で表されるデュタステリドと、
式２で表されるタダラフィルと、
グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、
界面活性剤と、を含み、
前記脂肪酸エステル誘導体が、前記デュタステリドを溶解し、前記タダラフィルを分散させる複合製剤。
【化３】
2019514995.tif 000023
【化４】
2019514995.tif 000024
【請求項９】
前記脂肪酸エステル誘導体において、グリセリン又はプロピレングリコールに結合する脂肪酸は炭素数が８〜１８である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１０】
前記脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドの溶解度が１．０ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度が前記デュタステリドの溶解度の１／２倍以下である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１１】
前記脂肪酸エステル誘導体が、グリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１２】
前記界面活性剤が、ポリオキシルヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル（polyoxyl stearic acid）、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される少なくとも１種を含む請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１３】
前記脂肪酸エステル誘導体の含有量が４９．０重量％〜９７．９５重量％の範囲内である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１４】
前記界面活性剤の含有量が１重量％〜３０重量％の範囲内である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１５】
前記デュタステリドの含有量が０．０５重量％〜１．５重量％の範囲内であり、前記タダラフィルの含有量が１重量％〜２０重量％の範囲内であり、前記脂肪酸エステル誘導体の含有量が４９．０重量％〜９７．９５重量％の範囲内であり、前記界面活性剤の含有量が１重量％〜３０重量％の範囲内である請求項８に記載の複合製剤。
【請求項１６】
請求項８に記載の複合製剤を含む経口カプセル製剤。
【請求項１７】
前記複合製剤が投与後に生体内で自発的にエマルションを形成する請求項７又は１６に記載の経口カプセル製剤。
【請求項１８】
前記複合製剤のカプセル充填量が１００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内である請求項７又は１６に記載の経口カプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物であるデュタステリド及びタダラフィルの両方を含む複合製剤及びこれを含む経口カプセル製剤に関する。より詳細には、本発明は、カプセルの内容液として、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を含有する複合製剤及びこれを含む経口用カプセル製剤に関する。グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、難溶性薬物であるデュタステリドの溶解度に優れ、内容量が大きいタダラフィルの溶解度が低く、安定性に優れているため、デュタステリドを溶解してタダラフィルを分散させることにより、カプセルサイズを最小限に抑え、投薬安定性を向上させ、経口投与での利便性を向上させる。
【背景技術】
【０００２】
前立腺肥大は病理学の用語であり、「良性前立腺肥大」とも呼ばれ、一般に、尿道抵抗を増加させる前立腺の拡大によって引き起こされる排尿障害の症状を指す。近年、前立腺肥大の特定レベルより高い結果を有する患者を診断するために、患者が感じる症状の数値スコア、尿流の強さを表す尿流量、及び前立腺のサイズが組み合わされている。前立腺肥大は老化や男性ホルモンと密接に関連しており、６０歳以上の４０〜７０％は前立腺肥大が原因となって下部尿路症状（ＬＵＴＳ）を有している。このように、前立腺肥大は高齢化社会において重要な問題であり、生活の質に影響を与える。前立腺肥大の主な原因は、テストステロン及び老化として知られている。老齢では、テストステロンレベルは低下するが、テストステロンの別の形態であるジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）は、前立腺の拡大を引き起こす原因となることが知られている。
【０００３】
前立腺肥大の治療に用いられる代表的な薬物は、５−α還元酵素阻害薬及びホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）５阻害剤を含み得る。特許文献１は、良性前立腺肥大、前立腺癌、及び男性脱毛症の治療のための式１で表される５−α還元酵素阻害薬である、デュタステリド（化学名：１７β−Ｎ−（２，５−ビス（トリフルオロメチル））フェニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン）の使用を開示する。５−α還元酵素阻害薬は、ＤＨＴへのテストステロンの変換を阻害し、それによってＤＨＴを低減し、前立腺の成長を阻害する。
【０００４】
【化１】
2019514995.tif 000003
【０００５】
デュタステリドは、０．５ｍｇのデュタステリドを含む軟質カプセル製剤であるＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）の商品名で市販されている。デュタステリドは、水に著しく難溶性の薬物であり、デュタステリドを体内に投与すると、溶解量が少ないので、吸収の問題が起こりやすい。したがって、ＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）は、軟質カプセルが油性の内容液で満たされた製剤を有する。
【０００６】
式２で表されるＰＤＥ５阻害剤であるタダラフィル（化学名：６Ｒ−トランス−６−（１，３−ベンソジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン）は、性機能障害の治療薬として開発されたが、毎日の投与だけに５ｍｇの用量を用いる場合に、前立腺肥大を治療するために使用される。
【０００７】
【化２】
2019514995.tif 000004
【０００８】
中等度から重度の下部尿路症状に対する有効な治療法として、単剤療法よりも２つの薬剤群の併用療法が推奨される。併用療法は、また、ＰＤＥ５阻害剤の使用が性機能に関連する副作用なしに勃起作用に追加の利益をもたらすので治療上有益である（非特許文献１）。
【０００９】
前立腺肥大の治療を最大限にするために、デュタステリドとタダラフィルとの組合せ剤が投与されることが多い。しかし、前立腺肥大症患者は、大部分が高齢であり、彼らが服用する医薬品の数も多い。これらの点を考慮して、投与の利便性のために、薬物の錠剤の数を減らし、複合薬物の処方のサイズを縮小して、患者の服薬遵守を改善する複合薬物を開発することが望ましい。
【００１０】
良性前立腺肥大を治療するためには、長期間投薬を受けなければならない。デュタステリドを主成分とする軟質カプセル製剤であるＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）の場合、デュタステリドを軟質カプセルに充填するために多量の油が使用され、軟質カプセルのサイズが大きくなり、経口投与の不便さのために、患者の服薬遵守が低い。タダラフィルを併用すると、処方のサイズが大きくなり、患者の服薬遵守がより問題になる可能性がある。良性前立腺肥大の患者の大部分が高齢であることを考えると、これらの問題は見過ごされるべきではない。
【００１１】
デュタステリドとタダラフィルの両方が難溶性薬物であるので、これらの２つの複合製剤を錠剤として開発する場合には多量の可溶化剤が必要であり、錠剤サイズが大きくなり過ぎて錠剤を服用できないほどになる。したがって、複合製剤は、カプセル製剤として開発することが好ましい。軟質カプセルの場合は、タダラフィルの量が平均でデュタステリドの約１０倍以上であり、両方の溶解した薬物を含むカプセルを調製するために多量の油が必要であるため、軟質カプセルのサイズが必然的に大きくなり、経口投与で問題となる。さらに、タダラフィルが溶解すると、安定性の問題を引き起こすことがある。デュタステリドの単一製剤を含有するＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）軟質カプセルは、楕円形の６号のサイズを有する。したがって、患者の服薬遵守を考慮すると、単一製剤のサイズである楕円形の６号以下のサイズの複合製剤を開発する必要がある。
【００１２】
したがって、本発明者らは、サイズが最小限に抑えられたデュタステリドとタダラフィルとの複合製剤を開発するために鋭意研究した。その結果、本発明者らは、油成分としてグリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を用いた場合、デュタステリドの溶解度は約１ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度は、デュタステリドの溶解度の約１／２以下であることを見出した。したがって、デュタステリドを効果的に溶解し、タダラフィルの大部分を分散させることができる複合カプセル製剤を開発することが可能であり、カプセル中の内容液量を約４００ｍｇ以下に減らしてカプセルサイズを楕円形の６号以下のサイズに縮小することができる。したがって、複合製剤の場合においても、経口投与での患者の服薬遵守が高く、溶解性及び生物学的利用能に優れた製剤を製造することが可能である。
【００１３】
一方、特許文献２にも、タダラフィルとデュタステリドとを含む複合製剤組成物及びその製造方法が開示されており、これはデュタステリド製剤とタダラフィル製剤とを混合することで調製されたものであり、デュタステリド製剤は、デュタステリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノ／ジグリセリド、及びポリオキシルヒマシ油を含有し、吸着剤に吸着された混合溶液と、吸着剤とを含むことを特徴とし、タダラフィル製剤は、タダラフィル、界面活性剤、水溶性高分子、及び溶媒を含む懸濁液が顆粒化されたことを特徴とする。文献では、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、モノ／ジグリセリド、及びポリオキシルヒマシ油を油成分として使用し、吸着剤をコーティングして製剤を製造する。しかし、油成分が多量に含まれていると、打錠障害により、工業化が困難であり、これらの油はデュタステリドの溶解度が低く、多量に使用する必要があるため、複合製剤のサイズは大きくなり、経口投与での患者の服薬遵守には不利である。
【００１４】
一方、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を本発明に係る油成分として使用する場合には、サイズが小さく、溶解度に優れ、工業化が容易な複合製剤を得ることができ、上記のような問題を克服する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，５６５，４６７号明細書
【特許文献２】韓国公開特許第１０−２０１４−０１０８８９３号公報
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Therapeutics and Clinical Risk Management, Volume 2015：11 pages 507-513
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の実施形態は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体をカプセルの内容物のための油成分として使用することによって、患者の服薬遵守を促進するために、サイズが最小限に抑えられ、薬物の安定性が改善された、難溶性薬物であるデュタステリド及びタダラフィルを含む複合製剤、並びに複合製剤を含む経口カプセル製剤を対象とすることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の一実施形態によれば、複合製剤は、式１で表されるデュタステリドと、式２で表されるタダラフィルと、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、を含む。グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを分散させる。
【００１９】
【化３】
2019514995.tif 000005
【００２０】
【化４】
2019514995.tif 000006
【００２１】
グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体において、グリセリン又はプロピレングリコールに結合する脂肪酸は、炭素数が８〜１８でもよい。
【００２２】
グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドの溶解度が１．０ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度がデュタステリドの溶解度の１／２倍以下でもよい。
【００２３】
グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、グリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート又はプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１つでもよい。
【００２４】
グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の含有量は、７９．０重量％〜９８．９５重量％の範囲内でもよい。
【００２５】
デュタステリドの含有量は０．０５重量％〜１．５重量％、タダラフィルの含有量は１重量％〜２０重量％、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコールの含有量は７９．０重量％〜９８．９５重量％の範囲内でもよい。
【００２６】
別の実施形態によれば、経口カプセル製剤は、複合製剤を含み、複合製剤は、上記の式１で表されるデュタステリドと、上記の式２で表されるタダラフィルと、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体とを含有する。グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを分散させる。
【００２７】
さらに別の実施形態によれば、複合製剤は、式１で表されるデュタステリドと、式２で表されるタダラフィルと、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、界面活性剤とを含む。グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを分散させる。
【００２８】
グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体において、グリセリン又はプロピレングリコールに結合する脂肪酸は、炭素数が８〜１８でもよい。
【００２９】
脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドの溶解度が１．０ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度がデュタステリドの溶解度の１／２倍以下でもよい。
【００３０】
前記脂肪酸エステル誘導体は、グリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、及びプロピレングリコールモノラウレートからなる群から選択される少なくとも１種でもよい。
【００３１】
界面活性剤は、ポリオキシルヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル（polyoxyl stearic acid）、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、及びポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される少なくとも１種でもよい。
【００３２】
グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の含有量は、４９．０重量％〜９７．９５重量％の範囲内でもよい。
【００３３】
界面活性剤の含有量は、１重量％〜３０重量％の範囲内でもよい。
【００３４】
デュタステリドの含有量は０．０５重量％〜１．５重量％の範囲内でもよく、タダラフィルの含有量は１重量％〜２０重量％の範囲内でもよく、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の含有量は４９．０重量％〜９７．９５重量％の範囲内でもよく、界面活性剤の含有量は１重量％〜３０重量％の範囲内でもよい。
【００３５】
さらに別の実施形態によれば、経口カプセル製剤は、複合製剤を含み、複合製剤は、上記の式１で表されるデュタステリドと、上記の式２で表されるタダラフィルと、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、界面活性剤とを含有する。グリセリン又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを分散させる。
【００３６】
複合製剤は投与後に生体内で自発的にエマルションを形成する。
【００３７】
経口用カプセル製剤において、複合製剤のカプセル充填量は１００ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内でもよい。
【００３８】
上記は例示的なものに過ぎず、決して限定することを意図するものではない。上記の例示的な態様、実施形態、及び特徴に加えて、さらなる態様、実施形態、及び特徴は、図面及び以下の詳細な説明を参照することによって明らかになるであろう。
【発明の効果】
【００３９】
本発明に係る複合製剤及び複合製剤を含む経口カプセル製剤は、カプセルに充填される内容液の量を減少させることができ、それによって製剤のサイズを最小限に抑え、したがって経口投与での患者の服薬遵守を促進することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】実施例１５に係る調製されたカプセルを比較例１のＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）軟質カプセルと比較する写真である。
【図２】実施例５、１０、及び３４の溶解試験のグラフである。
【図３】実施例１４、１５、及び１６の溶解試験のグラフである。
【図４】実施例１６の薬物動態実験のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
デュタステリド及びタダラフィルは、薬理学的に活性な成分であり、難溶性薬物である。
【００４２】
グリセリン脂肪酸エステル誘導体及びプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、デュタステリドを可溶化して薬物の溶解度を高める。また、グリセリン脂肪酸エステル誘導体及びプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体は、タダラフィルの表面の静電力を低下させ、他の難溶性薬物をデュタステリドよりも多く含有し、タダラフィルを溶解させるよりもむしろ、タダラフィルの分散力を向上させるため、タダラフィルは水溶液中に十分に溶解する間にカプセル内容液中に十分に分散することができる。
【００４３】
したがって、上記の誘導体を用いて複合カプセル製剤を調製する場合、最終的なカプセル製剤のサイズを最小限に抑えることができ、患者の服薬遵守が促進され、生物学的利用能が、難溶性薬物であるデュタステリド及びタダラフィルが６０分以内に約８５％以上の溶解速度を示す点において優れている。したがって、本発明に係るデュタステリド及びタダラフィルの複合カプセル製剤は、患者の服薬遵守及び生体内での吸収の点で従来の製剤より優れていることが理解される。
【００４４】
図１は、実施例１５に係る調製されたカプセルを例示する写真である。図１に示すように、実施例１５に係るカプセルは、デュタステリドの単一製剤であるＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）軟質カプセルのサイズの半分まで最小化された楕円形２号軟質カプセルであることが理解される。
【００４５】
本発明の一実施形態に係る複合カプセル製剤組成物において、内容液は、乳白色の溶液の相を有し、経口投与後に水と接触することにより、体内で自発的にエマルションを形成することができる。
【００４６】
本発明の複合カプセル製剤組成物の要点は、デュタステリドが溶解され、液体懸濁液の形態のタダラフィルが均一に分散された、硬質又は軟質カプセルに含有される内容物である。そのような性質を発揮させるためには、カプセルの内容物の油成分は、デュタステリドの溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルの溶解度がデュタステリドの溶解度の１／２倍以下である油脂原料を選択して、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを溶解するのではなく、分散させる。したがって、デュタステリド及びタダラフィルの両方を含む複合カプセル製剤を少量の内容溶液のカプセルに所望の量含有させて提供することができ、複合製剤のサイズを小さくして患者の利便性を高めることができる。一般に、高齢者が服用するのに適したカプセル、特に軟質カプセルのサイズは、楕円形の６号以下である。カプセルのサイズが上記より大きければ、服用が困難になり易く、嚥下困難な患者の場合には、服用時にカプセルが食道内に引っ掛かる可能性がある。本発明の対象領域である前立腺疾患の患者の大部分が高齢者であり、摂取する医薬品の数が多く、サイズが大きい製剤は高齢者が飲む込みにくいことを考慮すると、デュタステリド及びタダラフィルの複合製剤のカプセルサイズは、服薬遵守が促進されるように楕円形の６号以下に設計する必要がある。楕円形の６号以下のカプセルを設計するには、カプセル内容液の最大量を４００ｍｇにする必要がある。主成分であり、４００ｍｇ以下の内容液において０．５ｍｇ〜１ｍｇの有効量を有するデュタステリドの場合には、難溶性であるデュタステリドを完全に溶解するために約１ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する油成分を使用することが必要である。さらに、油は、５ｍｇ〜２０ｍｇの有効量を有するタダラフィルを良好に分散させ、２つの薬物の十分な溶解を可能にする。薬物の溶解特性に関しては、デュタステリドは、内容液に溶解すると高い溶解速度と高い生物学的利用能を有することができ、タダラフィルは内容液に溶解するか、又は静電力を伴わずに内容液に均一に分散すると、溶液に十分に溶解することができる。したがって、このような油成分を選択することが最も重要である。
【００４７】
すなわち、タダラフィルの溶解性を向上させるために、タダラフィルの静電力を除去して、水への分散性を高める一方で、複合製剤のカプセル内容液には、デュタステリドの溶解性を向上させ、その生物学的利用能を向上させるために、難溶性薬物であるデュタステリドを溶解することができる油成分を選択することが重要である。
【００４８】
このような特性を得るためには、デュタステリドの優れた溶解度、例えば１ｍｇ／ｍｌ以上の溶解度を有する油をカプセル充填剤として使用する必要がある。溶解度が十分でない場合、製剤のサイズが大きくなり、患者の服薬遵守が必然的に低下する。一方、タダラフィルについては、溶解度が低く、分散性の良い油を選択すると、溶解性に優れ、かつサイズが最小限の複合製剤が提供され、患者の服薬遵守が高まることが分かった。タダラフィルの溶解度は、デュタステリドの溶解度の１／２以下であることが最も適切であることが判明した。デュタステリドの治療用量が０．５ｍｇであり、タダラフィルの最小投与量が５ｍｇであることを考慮すると、デュタステリドの溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以上でタダラフィルの溶解度がデュタステリドの溶解度の１／２倍以下であるためには、デュタステリドの溶解度は、治療用量に基づくと、タダラフィルの溶解度の２０倍以上でなければならない。上記から、そのような溶解度を有する、タダラフィル及びデュタステリドを提供し、２つの薬物の溶解において優位性を有する油が、カプセルの内容物に最も適格であることが分かるであろう。したがって、デュタステリドの溶解度が１ｍｇ／ｍｌ以上の油のうち、デュタステリドの溶解度の１／２以下であるタダラフィルの溶解度を有する油を選択することにより、デュタステリドを溶解し、タダラフィルを溶解させるよりも分散させる複合製剤を提供することができ、複合製剤のサイズを最小化することができる。
【００４９】
このような成分の例としては、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体が好ましい。エステル誘導体に用いられる脂肪酸の炭素数が８〜１８であるグリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体がより好ましい。特にグリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、プロピレングリコールモノカプリレート、プロピレングリコール（カプリレート／カプレート）、プロピレングリコールモノラウレート、及びこれらの組み合わせが最も好ましいが、本発明はこれらに限定されない。グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の含有量は、カプセルに充填された内容液の総重量に対して、７９．０重量％〜９８．９５重量％の範囲内であることが好ましい。含有量が７９重量％未満であると、カプセルのサイズが大きくなり、患者が飲むことが困難になる。９８．９５重量％を超えると、医薬成分であるデュタステリド及びタダラフィルの含有量が少なくなり、薬効が発現しにくくなるおそれがある。
【００５０】
実験例１は、油の種類によるデュタステリドとタダラフィルの溶解度を比較した結果である。実験例１の表１３に示すように、本発明に係る複合製剤のカプセル充填剤として用いられる炭素数８〜１８のグリセリン脂肪酸エステル誘導体及びプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の場合には、デュタステリドが楕円形の６号以下のサイズの軟質カプセルに完全に溶解するようにデュタステリドの溶解度は１ｍｇ／ｍｌ以上であり、タダラフィルが溶解するのではなくその中に分散されるようにタダラフィルの溶解度はデュタステリドの溶解度の１／２以下であることにより、製剤のサイズは実質的に最小化することができる。デュタステリドの溶解度の１／２を超えるタダラフィルの溶解度を有する油成分を用いると、タダラフィルの一部はカプセル内の内容液中に分散され、他の一部が溶解した形態で存在し、油中に部分的に溶解したタダラフィルは、冬期に温度降下により再沈降し、沈降中に粒子サイズ及び静電力が増加し、溶解速度が低下することがある。実験例１の結果によれば、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を複合製剤の油成分として使用すると、少量の油を使用しても、デュタステリドが溶解され、タダラフィルが溶解されるのではなく分散された、経口投与に便利な縮小サイズの製剤が提供され、溶解の観点から溶解速度は１００％に近い。
【００５１】
本発明によれば、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体の酸化安定性を高めるために、アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、硫酸硫酸塩のような抗酸化剤を使用することができ、ブチルヒドロキシトルエンを好ましく使用することができる。このような抗酸化剤の含有量は、カプセル製剤の内容液全量に対して１％以下であることが好ましい。
【００５２】
本発明に係る複合製剤の組成物は、内容液中に界面活性剤を含むことができる。カプセルが分解し、界面活性剤が生体内で胃腸液と接触すると、界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を安定に乳化して透明なエマルションを形成し、デュタステリド及びタダラフィルの溶解速度を速める。グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を安定に乳化できる界面活性剤の例としては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体（例えば、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１２４）、ポリエチレングリコール−（１５）−ヒドロキシステアリン酸（例えば、ソルトールＨＳ  １５）、ショ糖脂肪酸エステル、合成ビタミンＥ誘導体（例えばビタミンＥ  ＴＰＧ）、ポリオキシエチレングリコール化天然又は硬化ヒマシ油（クレモフォールＲＨ４０及びクレモフォールＲＨ６０）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばスパン８０）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンアルキルエステル（例えばｂｒｉｊ５２）、ステアリン酸ポリオキシエチレン（例えばｍｙｒｊ５２）、脂肪酸マクロゴールグリセリド（例えばｇｅｌｕｃｉｒｅ４４／１４）、ポリグリセリン脂肪酸エステル（例えば、プルロール・オレイク（plurol oleique））、レシチン及びグリセリル脂肪酸エステル（例えば、モノステアリン酸グリセリル）が挙げられる。これらの中でも、ポリエチレングリコール−（１５）−ヒドロキシステアリン酸、ポリオキシエチレングリコール化天然又は硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、合成ビタミンＥ誘導体、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、及びポリオキシエチレンアルキルエステルが好ましく用いられる。
【００５３】
界面活性剤は、ポリオキシル化ヒマシ油（例えば、ポリオキシル３５硬化ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０硬化ヒマシ油、ポリオキシル５０硬化ヒマシ油、ポリオキシル６０硬化ヒマシ油、ポリオキシル硬化ヒマシ油）、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシルソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシルグリセリド、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体からなる群から選択される１種以上とすることができるが、本発明はそれに限定されない。
【００５４】
界面活性剤の含有量は、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体が安定に乳化されて透明エマルションを形成し、カプセル外殻の特性を変化させない範囲内であることが好ましい。含有量は、含有量の合計重量に対して、１重量％〜３０重量％が好ましく、５重量％〜２０重量％がより好ましい。その含有量が１重量％未満では、乳化作用が弱くなり、３０重量％を超えると、カプセル外殻が硬くなり、カプセルの分解が遅れて溶解不良となるおそれがある。
【００５５】
本発明の一実施形態は、デュタステリド、タダラフィル、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を内容液充填剤として含む複合製剤組成物及び界面活性剤を充填した経口カプセル製剤を提供する。
【００５６】
組成物は、従来の回転式自動充填器を使用して、典型的にカプセル基材として使用される、ゼラチン又はコハク酸ゼラチン、可塑剤（グリセリン及びソルビトール）、及び分解助剤（グリシン及びクエン酸）の手段により、軟質カプセル製剤内に調製することができる。
【００５７】
さらに、液体充填用の硬質カプセル充填機を用いて複合製剤を硬質カプセルに充填することによって、カプセルを調製することができる。硬質カプセルに用いられる基材としては、例えば、ゼラチン／ヒドロキシプロピルメチルセルロース、可塑剤（グリセリン、クエン酸、ソルビトール液、グリシン）が挙げられる。
【００５８】
カプセルに充填される本発明に係る複合製剤組成物である内容液は、油相としてグリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を用いて、デュタステリドを完全に溶解し、タダラフィルを分散させて、軟質カプセル又は硬質カプセルに充填され、カプセルを形成する。内容液の調製は、様々な薬学的な製造プロセスに応じて制御することができる。例えば、グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体を攪拌してデュタステリドを溶解させ、溶液を（例えば、プロペラ含有ミキサー、ホモジナイザー、微細流動装置、高圧ホモジナイザー、超音波振動機等の手段により）激しく分散させながらタダラフィルを加えることにより、懸濁液を形成し、この懸濁液を内容液として使用することができる。内容液は、上記の方法で軟質カプセル又は硬質カプセルに調製してもよい。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明の実施形態に係る複合製剤を詳細に説明する。しかしながら、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００６０】
〔実施例１及び２〕
撹拌機を備えた２リットルの調製用容器に、表１に示すように１，０９４．９ｇの油を加え、強く攪拌しながら、それに５ｇのデュタステリドをゆっくり加えた。デュタステリドが完全に溶解した後、０．１ｇのブチルヒドロキシトルエンを抗酸化剤として加え、その混合物を撹拌して透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散させて、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００６１】
これとは別に、表２に示す組成の軟質カプセル外殻を調製した。まず、濃グリセリンとＤ−ソルビトール溶液をゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００６２】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続し、回転式自動充填器を用いて、１１５ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２３５ｍｇになるまで楕円形２号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００６３】
【表１】
2019514995.tif 000007
【００６４】
【表２】
2019514995.tif 000008
【００６５】
〔実施例３〜１０〕
攪拌機を備えた２リットルの調製用容器に、下記の表３に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤を溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドを徐々に加えて完全に溶解させた後、抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加えた。この混合物を攪拌して透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００６６】
これとは別に、下記表４に示す組成の軟質カプセル外殻を準備した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を下記の表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００６７】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続し、回転式自動充填器を用いて、１１５ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２３５ｍｇになるまで楕円形２号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００６８】
【表３】
2019514995.tif 000009
【００６９】
【表４】
2019514995.tif 000010
【００７０】
〔実施例１１及び１２〕
撹拌機を備えた２リットルの調製用容器に、下記表５に示す量の１，０９４．９ｇの油を加え、激しく撹拌しながら、５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えた。デュタステリドが完全に溶解した後、抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを０．１ｇ加え、その混合物を攪拌して透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散させて、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００７１】
これとは別に、上記表４に示す組成の軟質カプセル外殻を作製した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を上記の表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００７２】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続し、回転式自動充填器を用いて、１１５ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２３５ｍｇになるまで楕円形２号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００７３】
【表５】
2019514995.tif 000011
【００７４】
〔実施例１３〜２３〕
攪拌機を備えた２リットルの調製用容器に、下記の表６及び表７に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤が溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、下記の表６及び７に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加え、攪拌して透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００７５】
これとは別に、上記表２に示す組成の軟質カプセル外殻を作製した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を表２に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００７６】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続し、回転式自動充填器を用いて、１１５ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２３５ｍｇになるまで楕円形２号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００７７】
【表６】
2019514995.tif 000012
【００７８】
【表７】
2019514995.tif 000013
【００７９】
〔実施例２４〜２７〕
攪拌機を備えた３リットルの調製用容器に、下記の表８に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤を溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、表８に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加え、攪拌して透明な溶液を調製した。２００ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００８０】
これとは別に、上記表４に示す組成の軟質カプセル外殻を作製した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００８１】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続した。その後に、回転式自動充填器を用いて、１６０ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２８０ｍｇになるまで楕円形３号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００８２】
【表８】
2019514995.tif 000014
【００８３】
〔実施例２８〜３１〕
攪拌機を備えた３リットルの調製用容器に、下記の表９に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤が溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、表９に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加え、攪拌して透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００８４】
これとは別に、表４に示す組成の軟質カプセル外殻を準備した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００８５】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続した。その後に、回転式自動充填器を用いて、２２０ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が３７０ｍｇになるまで楕円形４号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００８６】
【表９】
2019514995.tif 000015
【００８７】
〔実施例３２〜３５〕
攪拌機を備えた５リットルの調製用容器に、下記の表１０に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤を溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、表１０に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加えて攪拌し、透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００８８】
これとは別に、表４に示す組成の軟質カプセル外殻を準備した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００８９】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続した。その後に、回転式自動充填器を用いて、３５０ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が６００ｍｇになるまで楕円形６号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００９０】
【表１０】
2019514995.tif 000016
【００９１】
〔実施例３６〜３９〕
攪拌機を備えた５リットルの調製用容器に、下記の表１１に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤を溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、表１１に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加えて攪拌し、透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００９２】
この充填内容物を薬剤調製槽に入れ、１号硬質カプセルに３５０ｍｇまで充填し、硬質カプセル製剤を調製した。
【００９３】
【表１１】
2019514995.tif 000017
【００９４】
〔実施例４０〜４４〕
攪拌機を備えた２リットルの調製用容器に、下記の表１２に示す量の油及び界面活性剤をそれぞれ加え、強く攪拌して界面活性剤を溶解した透明な溶液を調製した。これに５ｇのデュタステリドをゆっくりと加えて完全に溶解させた後、表１２に示す量の抗酸化剤としてのブチルヒドロキシトルエンを加えて攪拌し、透明な溶液を調製した。５０ｇのタダラフィルを加えた後、その混合物を１時間攪拌して分散させ、さらに分散度に応じて高速分散ホモジナイザーで１０分間分散した。発生した気泡を、ゆっくりと撹拌することによって除去し、その結果、デュタステリドとタダラフィルの複合製剤を調製した。
【００９５】
これとは別に、表４に示す組成の軟質カプセル外殻を準備した。まず、濃縮グリセリンとＤ−ソルビトール溶液を表４に示す組成のゼラチン調製槽に入れた。純水の後に、酸化チタンと酸化鉄を別々の容器に入れ、高圧高速分散機で均一に懸濁し、懸濁液をゼラチン調製槽に加えた。ゼラチン調製槽にゼラチンを加え、その混合物を２０分間攪拌しながら湿らせた。ゼラチン調製槽を真空ポンプで吸引し、熱交換器を作動させてゼラチンを溶融させ、完全に融解したゼラチンから発生した気泡を真空ポンプで除去して、充填物を調製した。
【００９６】
複合製剤内容物を含有する薬剤調製槽を軟質カプセル自動充填機に取り付けられた撹拌槽に接続し、回転式自動充填器を用いて、１１５ｍｇの調製した複合製剤内容物を総重量が２３５ｍｇになるまで楕円形２号軟質カプセルに充填した。次に、乾燥及びスクリーニングプロセスを行い、経口軟質カプセル製剤を調製した。
【００９７】
【表１２】
2019514995.tif 000018
【００９８】
〔比較例１〕
０．５ｍｇのデュタステリドに相当する０．５ｍｇの市販のＡＶＯＤＡＲＴ（登録商標）軟質カプセルを使用した。
【００９９】
〔比較例２〕
５ｍｇのタダラフィルに相当する０．５ｍｇの市販のシアリス錠剤を使用した。
【０１００】
〔実験例１〕溶解度試験
油中のデュタステリド及びタダラフィルの溶解度を測定するために、大豆油、ヒマシ油、モノオレイン酸グリセリン、（カプリル酸／カプリン酸）グリセリン、モノカプリル酸プロピレングリコール、及びモノラウリン酸プロピレングリコールに対する溶解度を測定した。マグネチックバーを１０ｍｌの薬瓶内に配置し、３ｍｌの油を加えた。次いで、室温で攪拌しながら、１００ｍｇの主成分を加え、５００ｒｐｍ以上で攪拌した。２４時間攪拌した後、遠心分離器で上澄みのみを採取し、液体クロマトグラフを用いて油相に溶解した主成分の量を定量した。
【０１０１】
【表１３】
2019514995.tif 000019
【０１０２】
〔溶媒ごとのデュタステリドの溶解度〕
表１３に示す各油に係る溶解度試験結果によれば、一般的な油であるヒマシ油又は大豆油におけるデュタステリド及びタダラフィルの溶解度はいずれも低い。しかしながら、炭素数８〜１８のグリセリン及びプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体である（グリセロール（カプリレート／カプレート）、グリセロールモノオレエート、
プロピレングリコールモノカプリレート、及びプロピレングリコールモノラウレートの場合、デュタステリドの溶解度は２．５ｍｇ／ｍｌ以上であり、かつタダラフィルの溶解度はデュタステリドの溶解度の１／３以下である。したがって、デュタステリドは内容液に完全に溶解し、タダラフィルは溶解するのではなく、その中に分散され、最終的な製剤のサイズが最小限に抑えられ、患者の服薬遵守が促進される。
【０１０３】
〔実験例２〕軟質カプセルの厳しい安定性試験
軟質カプセル製剤において安定性を評価するために、実施例１５に係る製剤を不透明ＰＶＤＣブリスターに包装し、次いで種々の厳しい条件（光：６００Ｗ／ｍ２及び温度：５０℃）でそれぞれ保管して、関連物質の存在を特定した。
【０１０４】
【表１４】
2019514995.tif 000020
【０１０５】
〔軟質カプセル製剤の厳しい安定性試験の結果〕
この試験結果から、表１４に示すように、本発明の一実施例により製造された複合製剤は、光及び温度の厳しい条件下で保管された場合に関連物質が生成されず、安定性に優れていることが確認された。
【０１０６】
〔実験例３〕溶解試験
実施例５、１０、及び３４、並びに１４、１５、及び１６に係る複合製剤の溶解特性を、韓国薬局方（第１０版）の溶解試験方法ＩＩにしたがって評価した。回転速度は５０ｒｐｍであった。ラウリル硫酸ナトリウムの０．３％水溶液をデュタステリドの溶解試験の溶離液として使用し、ラウリル硫酸ナトリウムの０．０５％水溶液をタダラフィルの溶解試験の溶離液として使用した。
【０１０７】
図２に示すように、実施例５、１０、及び３４の複合製剤は、それぞれデュタステリドに対して９１％、９５％、及び９４％の最終溶解速度を有し、タダラフィルに対してそれぞれ８５％、９７％、及び８３％の最終溶解速度を有する。
【０１０８】
また、図３に示されるように、実施例１４、１５、及び１６の複合製剤は、３０分以内に１００％に近い優れた溶解速度を示すことが確認された。
【０１０９】
〔実験例４〕薬物動態試験
１０ヶ月齢のオスのビーグル犬を用いて、比較例１及び比較例２の併用投与の薬物動態特性を、実施例１６に係る薬物の薬物動態特性と比較した。薬物は経口投与し、時間（投与前、０．５、１、２、３、４、６、８、２４、４８、７２、及び１４４時間）に応じて、１０μｌ（５単位）のヘパリン処理チューブによって頸静脈から３ｍｌの血液を採取した。採取した血液を４℃、４，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血漿を得、これをＨＰＬＣで分析した。血液中のデュタステリド及びタダラフィルの濃度を分析し、その生物学的同等性を薬物動態パラメータを計算することによって比較した。結果を以下の図４に示す。
【０１１０】
図４に示すように、本発明の実施例に係るサイズが最小化された複合製剤は、生物学的に同等であると評価された。
【図１】
2019514995.tif 000025
【図２】
2019514995.tif 000026
【図３】
2019514995.tif 000027
【図４】
2019514995.tif 000028
【手続補正書】
【提出日】平成31年1月10日(2019.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
【化１】
2019514995.tif 000029
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
【化２】
2019514995.tif 000030
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
【化３】
2019514995.tif 000031
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
【化４】
2019514995.tif 000032
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
式１で表されるデュタステリドと、
式２で表されるタダラフィルと、
グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、を含み、
前記脂肪酸エステル誘導体が、前記デュタステリドを溶解し、前記タダラフィルを分散させる複合製剤。
【化１】
2019514995.tif 000033
【化２】
2019514995.tif 000034
【手続補正６】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項８】
式１で表されるデュタステリドと、
式２で表されるタダラフィルと、
グリセリン脂肪酸エステル誘導体又はプロピレングリコール脂肪酸エステル誘導体と、
界面活性剤と、を含み、
前記脂肪酸エステル誘導体が、前記デュタステリドを溶解し、前記タダラフィルを分散させる複合製剤。
【化３】
2019514995.tif 000035
【化４】
2019514995.tif 000036
【国際調査報告】
2019514995.tif 000037
2019514995.tif 000038